JP2011098969A - 複素環化合物およびそれの使用方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】1個以上の窒素原子および1個以上の炭素原子を有する置換・不飽和の5員、6員または7員の複素環を有し、環窒素原子に隣接する環位に、アルケニレン部分またはアルキニレン部分を介して別の複素環に連結した部分を有する化合物。該化合物は、神経系における受容体の作働薬および拮抗薬として機能し、生理プロセスの調節などの各種用途が可能である。特に、興奮性アミノ酸受容体の活性を調節する。実施態様として、メタボトロピー性グルタミン酸受容体の調節方法、複素環化合物を用いる疾患の治療・予防方法、例えば、肺系の疾患、神経系の疾患、心血管系の疾患、消化管系の疾患、内分泌系の疾患、外分泌系の疾患、皮膚の疾患、癌、ならびに眼球系の疾患の治療および予防方法。
【選択図】なし
Description
残りのW、X、YおよびZは、それぞれ独立にO、NまたはSであり;
各Rは独立に、ハロゲン、置換もしくは未置換ヒドロカルビル、置換もしくは未置換アリール、複素環、メルカプト、ニトロ、カルボキシル、カーバメート、カルボキサミド、水酸基、エステル、シアノ、アミン、アミド、アミジン、アミド、スルホニルまたはスルホンアミドであり;
qは0、1、2または3であり;
Lは、置換もしくは未置換アルケニレン、アルキニレンまたはアゾであり;
Bは、置換もしくは未置換ヒドロカルビル、置換もしくは未置換シクロヒドロカルビル、1以上の二重結合を有していても良い置換もしくは未置換複素環、または置換もしくは未置換アリールであり;
ただし、以下の化合物は除く;
Aが6員環であり;
W、X、YおよびZが(CR)pであり;pが1であり;
W位のRが水素、低級アルキル、水酸基、ヒドロキシ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、低級アルキルアミノ−低級アルキル、ジ低級アルキルアミノ−低級アルキル、未置換もしくはヒドロキシ置換低級アルキレンアミノ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、アミノ−低級アルコキシ、低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、ジ低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、フタルイミド−低級アルコキシ、未置換またはヒドロキシ−もしくは2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル−置換低級アルキレンアミノ−低級アルコキシ、カルボキシ、エステル化もしくはアミド化カルボキシ、カルボキシ−低級アルコキシあるいはエステル化カルボキシ−低級アルコキシであり;X位のRが水素であり;Y位のRが、水素、低級アルキル、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アミド化カルボキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、水酸基、低級アルコキシまたは低級アルカノイルオキシであり;Z位のRが水素、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アミド化カルボキシ、未置換または低級アルキル−、低級アルコキシ−、ハロ−および/またはトリフルオロメチル置換N−低級アルキル−N−フェニルカルバモイル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルキルあるいはハロ−低級アルコキシであり;
Lが、置換もしくは未置換のアルケニレン、アルキニレンまたはアゾであり;
Bが、2個以上の二重結合を有する置換もしくは未置換のアリールまたは複素環であり;その置換基が独立に、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、フェニル、フェニル−低級アルキニル、水酸基、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、低級アルキレンジオキシ、低級アルカノイルオキシ、フェノキシ、フェニル−低級アルコキシ、アシル、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アミド化カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、N−アシル−N−低級アルキルアミノ、ハロゲンおよびハロ−低級アルキルであり;そのフェニル、フェニル−低級アルキニル、フェノキシおよびフェニル−低級アルコキシはさらなる置換基を有することができる化合物;ならびに
Aが6員環であり;
W、X、YおよびZが(CR)pであり;pが1であり;X位のRが水素ではなく;W位、Y位およびZ位のRが水素であり;
Lが、アルケニレンまたはアルキニレンであり;
Bが、2個以上の二重結合を有する置換もしくは未置換のアリールまたは複素環である化合物;ならびに
Aが5員環であり;
W、X、YおよびZのうちの1個が(CR)pであって、pが0であり;W、X、YおよびZのうちの2個が(CR)pであって、pが1であり;残りの可変環構成員がOまたはSであり;あるいは
W、X、YおよびZのうちの1個がNであり;W、X、YおよびZのうちの1個が(CR)pであって、pが1であり;W、X、YおよびZのうちの1個が(CR)pであって、pが0であり;残りの可変環構成員がO、Sまたは(CR)pであって、pが1であり;あるいは
W、X、YおよびZのうちの2個がNであり;W、X、YおよびZのうちの1個が(CR)pであって、pが0であり;残りの可変環構成員がOまたはSまたは(CR)pであり、pが1であり;
各Rが独立に、水素、ニトロ、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、C1〜C4アルキルチオ、C1〜C4ハロアルキルチオ、C3〜C6アルケニルまたはC3〜C8シクロアルキルであり;
Lがアルキニレンであり;および
Bが未置換またはニトロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、C1〜C4アルキルチオ、C1〜C4ハロアルキルチオ、C1〜C4アルコキシカルボニル、C3〜C6アルケニル、フェニルまたはフェノキシにより独立に置換されたアリールであり;そのフェニルおよびフェノキシはさらなる置換基を有していても良い化合物;ならびに
Aが6員環であり;
W、X、YおよびZが(CR)pであり;pが1であり;Rが水素であり;
Lがアルキニレンであり;
Bが未置換1−シクロペンテン−1−イルまたは未置換1−シクロヘキセン−1−イルである化合物;ならびに
Aが5員環であり;
Wが(CR)pであって、pが0であり;YおよびZが(CR)pであって、pが1であり;XがNまたはSであり;Rがフェニルであり;あるいは
Wが(CR)pであって、pが0であり;XおよびZが(CR)pであって、pが1であり;YがO、NまたはSであり;Rがフェニルであり;
Lが未置換アルケニレンであり;
Bが未置換フェニルである化合物;ならびに
Aが2個の二重結合を有する5員環であり;W、X、YおよびZのうちの1個が(CR)pであって、pが0であり;残りの環構成員が(CR)pであって、pが1である化合物;ならびに
Aが2個以上の二重結合を有する未置換複素環であり;Lがアルケニレンまたはアルキニレンであり;Bが未置換フェニルである化合物。
Aは下記の構造を有する5員、6員または7員環であり;
V、W、X、YおよびZのうちの少なくとも一つがO、NまたはSであり;
V、W、X、YおよびZの残りのものは、それぞれ独立にO、NまたはSであり;
各Rは独立に、ハロゲン、置換もしくは未置換ヒドロカルビル、置換もしくは未置換アリール、複素環、メルカプト、ニトロ、カルボキシル、カーバメート、カルボキサミド、水酸基、エステル、シアノ、アミン、アミド、アミジン、アミド、スルホニルまたはスルホンアミドであり;
qは0、1、2または3であり;
Lは、置換もしくは未置換アルケニレン、アルキニレンまたはアゾであり;
Bは、置換もしくは未置換ヒドロカルビル、置換もしくは未置換シクロヒドロカルビル、1以上の二重結合を有していても良い置換もしくは未置換複素環、または置換もしくは未置換アリールであり;
ただし、
Aが6員環であり;
V、W、XおよびYが(CR)pであり;pが1であり;
ZがNであり;
V位のRが水素、低級アルキル、水酸基、ヒドロキシ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、低級アルキルアミノ−低級アルキル、ジ低級アルキルアミノ−低級アルキル、未置換もしくはヒドロキシ置換低級アルキレンアミノ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、アミノ−低級アルコキシ、低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、ジ低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、フタルイミド−低級アルコキシ、未置換またはヒドロキシ−もしくは2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル−置換低級アルキレンアミノ−低級アルコキシ、カルボキシ、エステル化もしくはアミド化カルボキシ、カルボキシ−低級アルコキシあるいはエステル化カルボキシ−低級アルコキシであり;W位のRが水素であり;X位のRが、水素、低級アルキル、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アミド化カルボキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、水酸基、低級アルコキシまたは低級アルカノイルオキシであり;Y位のRが水素、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アミド化カルボキシ、未置換または低級アルキル−、低級アルコキシ−、ハロ−および/またはトリフルオロメチル置換N−低級アルキル−N−フェニルカルバモイル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルキルあるいはハロ−低級アルコキシであり;
Lが、置換もしくは未置換のアルケニレン、アルキニレンまたはアゾであり;
Bが、2個以上の二重結合を有する置換もしくは未置換のアリールまたは複素環であり;その置換基が独立に、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、フェニル、フェニル−低級アルキニル、水酸基、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、低級アルキレンジオキシ、低級アルカノイルオキシ、フェノキシ、フェニル−低級アルコキシ、アシル、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アミド化カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、N−アシル−N−低級アルキルアミノ、ハロゲンおよびハロ−低級アルキルであり;そのフェニル、フェニル−低級アルキニル、フェノキシおよびフェニル−低級アルコキシはさらなる置換基を有することができる化合物は除く。
トリフェニルホスフィン(570mg、2.0mmol)をテトラヒドロフラン(THF)(20mL)に溶かし、数分間にわたって溶液にアルゴンを吹き込んで、それの脱酸素を行った。酢酸パラジウム(II)(120mg、0.54mmol)を加え、反応混合物を60℃で0.5時間加熱し、冷却して室温とした。CuI(308mg、1.6mmol)、2−ブロモ−1,3−チアゾール(3.0g、18mmol)、1−エチニルシクロヘキセン(2.4g、20mmol)、炭酸カリウム(6g、45mmol)および水(1.0mL、58mmol)をジメトキシエーテル(DME)50mLに溶かし、数分間にわたって溶液にアルゴンを吹き込んで、混合物の脱酸素を行った。THF中トリフェニルホスフィンおよび酢酸パラジウム(II)の触媒溶液を反応フラスコに加え、それを75℃で2時間加熱した。2時間後、加熱を停止し、反応液を放冷して室温とした。16時間撹拌後、ガスクロマトグラフィー/質量分析(GC/MS)により、反応が完結していることが示された。混合物をセライト(商標)濾過し、フィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄し、合わせた濾液を減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル(200mL)に溶かし、水(200mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、溶離液としてヘキサンから97:3ヘキサン:酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィー精製を行って、2−(1−シクロヘキセン−1−イルエチニル)−1,3−チアゾール(2.56g、収率74%)を褐色油状物として得た。
2−ブロモ−1,3−チアゾール(6.0g、37mmol)およびCuI(1.3g、7.3mmol)をDME(150mL)中で混合し、懸濁液に数分間にわたってアルゴンガスを吹き込んで、混合物の脱酸素を行った。トリエチルアミン(25mL、180mmol)およびPdCl2(PPh3)2(2.5g、3.7mmol)を加え、2−メチル−3−ブチン−2−オール(4.6g、55mmol)を滴下した。室温で16時間撹拌後、GC/MSで反応が完結していないことが示された。そこで反応液を2時間還流した。混合物をセライト(商標)濾過し、フィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄し、合わせた濾液を減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル(600mL)に溶かし、水(600mL)、ブライン(600mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、溶離液としてヘキサンから7:3ヘキサン:酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィー精製を行って、2,7−ジメチル−ブト−3,5−ジイン−2,7−ジオール(2−メチル−3−ブチン−2−オールの二量体)を不純物として含む4−(2−チアゾリル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールを得た。その生成物を沸騰ヘキサンから結晶化させて、少量の2,7−ジメチル−ブト−3,5−ジイン−2,7−ジオールを不純物として含むオフホワイト固体として、2−メチル−4−(1,3−チアゾール−2−イル)−3−ブチン−2−オール(2.18g、収率36%)を得た。融点:69〜70℃。
無水トリフルオロメタンスルホン酸(5.0mL、30mmol)をCH2Cl2(100mL)に溶かし、冷却して0℃とした。5−クロロ−3−ピリジノール(3.10g、23.9mmol)およびトリエチルアミン(6.5mL、47mmol)をCH2Cl2(50mL)に溶かし、得られた溶液を、カニューレを介して前記の冷無水トリフルオロメタンスルホン酸溶液に滴下した。得られた暗褐色様赤色溶液を0℃で5分間撹拌し、氷浴を外し、反応混合物を昇温させて室温とした。室温で16時間撹拌した後、水に投入することで反応停止し、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えることで塩基性とした。塩基性水溶液をCH2Cl2で抽出し(50mLで2回)、合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた黒色粘稠油状物をシリカゲル層で濾過し、1:1ヘキサン:酢酸エチルで溶離しながら分画を回収した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮し、15:1から10:1ヘキサン:酢酸エチルを溶離液とするカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、トリフルオロメタンスルホン酸5−クロロ−3−ピリジニル(3.68g、収率59%)を金色液体として得た。
トリフルオロメタンスルホン酸5−クロロ−3−ピリジニル(4.0g、15mmol)およびCuI(580mg、3.0mmol)をDME(100mL)中で混合し、懸濁液に数分間にわたってアルゴンガスを吹き込んで、混合物の脱酸素を行った。トリエチルアミン(10.6mL、76.5mmol)およびPdCl2(PPh3)2(1.1g、1.5mmol)を加え、トリメチルシリル−アセチレン(3.3mL、23mmol)を滴下した。反応混合物を室温で1時間撹拌したところ、GC/MS分析で反応が完結していることが示された。混合物をセライト(商標)濾過し、フィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄した。合わせた濾液を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチル(300mL)に溶かし、水(300mL)、ブライン(300mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、溶離液としてヘキサンから99:1ヘキサン:酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィー精製を行って、3−クロロ−5−[(トリメチルシリル)エチニル]ピリジン(2.8g、収率87%)を褐色固体として得た。
3−クロロ−5−[(トリメチルシリル)エチニル]ピリジン(1.4g、6.7mmol)をメタノール(15mL)に溶かし、冷却して0℃とし、得られた溶液に炭酸カリウム(93mg、0.67mmol)を加えた。氷浴を外し、反応混合物を室温で1.5時間撹拌したところ、薄層クロマトグラフィー(TLC)およびGC/MS分析で、反応が完結していることが示された。溶媒を減圧下に除去し、残留物をジエチルエーテル(50mL)に溶かし、水(100mL)、ブライン(100mL)に溶かし、Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮して、3−クロロ−5−エチニルピリジン(822mg、収率90%)を得た。それはGC/MS分析により純粋であった。MS(EIイオン化):137(35ClM+)、139(37ClM+)。この取得物をそれ以上精製せずに次の段階に進んだ。
2−ブロモ−1,3−チアゾール(980mg、6.0mmol)およびCuI(230mg、1.2mmol)をDME(15mL)中で混合し、懸濁液に数分間にわたってアルゴンガスを吹き込んで、混合物の脱酸素を行った。トリエチルアミン(4.2mL、30mmol)およびPdCl2(PPh3)2(420mg、0.60mmol)を加え、3−クロロ−5−エチニルピリジン(820mg、19mmol)を滴下した。室温で16時間撹拌した後、GC/MS分析で原料が残っていることが示された。反応混合物を2時間加熱還流した。混合物をセライト(商標)濾過し、フィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄し、合わせた濾液を減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル(100mL)に溶かし、水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、溶離液としてヘキサンから9:1ヘキサン:酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィー精製を行って、3−クロロ−5−(1,3−チアゾール−2−イルエチニル)ピリジン(300mg、収率23%)を明橙赤色結晶として得た。融点:124〜125℃。
2−ブロモ−1,3−チアゾール(3.1g、19mmol)およびCuI(290mg、1.5mmol)をDME(30mL)中で混合し、懸濁液に数分間にわたってアルゴンガスを吹き込んで、混合物の脱酸素を行った。トリエチルアミン(13mL、95mmol)およびPdCl2(PPh3)2(530mg、0.76mmol)を加え、シクロヘキシルエチン(2.0g、19mmol)を滴下した。反応混合物を室温で16時間撹拌したところ、GC/MS分析で反応が完結していることが示された。混合物をセライト(商標)濾過し、フィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄した。合わせた濾液を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチル(300mL)に溶かし、水(300mL)、ブライン(300mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、溶離液としてヘキサンから99:1ヘキサン:酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィー精製を行って、2−(シクロヘキシルエチニル)−1,3−チアゾール(1.6g、収率44%)を黄色油状物として得た。
2−ブロモ−1,3−チアゾール(2.0g、12mmol)およびCuI(183mg、0.96mmol)をDME(30mL)中で混合し、懸濁液に数分間にわたってアルゴンガスを吹き込んで、混合物の脱酸素を行った。トリエチルアミン(8mL、60mmol)およびPdCl2(PPh3)2(337mg、0.48mmol)を加え、1−ペンチン(979mg、14.4mmol)を滴下した。反応混合物を室温で6時間撹拌したところ、GC/MS分析で反応が完結していないことが示された。追加の1−ペンチン(3.0mL、29mmol)を加え、冷却管を付けて反応液を35℃まで加熱した。16時間加熱した後、GC/MS分析で反応が完結していることが示された。混合物をセライト(商標)濾過し、フィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄した。合わせた濾液を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチル(300mL)に溶かし、水(300mL)、ブライン(300mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、溶離液としてヘキサン、99:1そして97:3ヘキサン:酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィー精製を行って、2−(1−ペンチニル)−1,3−チアゾール(820mg、収率44%)を黄色油状物として得た。
2−ブロモ−1,3−チアゾール(2.0g、12mmol)およびCuI(185mg、0.97mmol)をDME(30mL)中で混合し、懸濁液に数分間にわたってアルゴンガスを吹き込んで、混合物の脱酸素を行った。トリエチルアミン(8.5mL、61mmol)およびPdCl2(PPh3)2(340mg、0.49mmol)を加え、3−シクロヘキシル−1−プロピン(2.9g、24mmol)を滴下した。反応混合物を室温で16時間撹拌したところ、GC/MS分析で反応が完結していることが示された。混合物をセライト(商標)濾過し、フィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄した。合わせた濾液を減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル(300mL)に溶かし、水(300mL)、ブライン(300mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、溶離液としてヘキサン、次に98:2ヘキサン:酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィー精製を行って、2−(3−シクロヘキシル−1−プロピニル)−1,3−チアゾール(1.14g、収率46%)を黄色油状物として得た。
2−ブロモ−5−ニトロ−1,3−チアゾール(2.5g、12mmol)およびCuI(460mg、2.5mmol)をDME(30mL)中で混合し、懸濁液に数分間にわたってアルゴンガスを吹き込んで、混合物の脱酸素を行った。トリエチルアミン(8.4mL、60mmol)およびPdCl2(PPh3)2(840mg、1.2mmol)を加え、1−エチニルシクロヘキセン(1.5g、14.4mmol)を滴下した。反応液を16時間加熱還流したところ、GC/MS分析で反応が完結していることが示された。混合物をセライト(商標)濾過し、フィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄した。合わせた濾液を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチル(300mL)に溶かし、水(300mL)、ブライン(300mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、溶離液としてヘキサン、99:1、次に98.5:1.5ヘキサン:酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィー精製を行って、2−(1−シクロヘキセン−1−イルエチニル)−5−ニトロ−1,3−チアゾール(1.4g、収率51.8%)を黄色粉末として得た。融点:85〜86℃。
トリフェニルホスフィン(380mg、1.5mmol)をTHF(20mL)に溶かし、数分間にわたって溶液にアルゴンを吹き込んで、それの脱酸素を行った。酢酸パラジウム(II)(82mg、0.37mmol)を加え、反応混合物を60℃で0.5時間加熱し、冷却して室温とした。CuI(210mg、1.1mmol)、2−ブロモ−1,3−チアゾール(1.6g、9.8mmol)、炭酸カリウム(4.2g、31mmol)および水(0.70mL、39mmol)をDME(30mL)に溶かし、数分間にわたって混合物にアルゴンを吹き込んで、混合物の脱酸素を行った。THF中トリフェニルホスフィンおよび酢酸パラジウム(II)の触媒溶液を反応フラスコに加え、それを30℃で2時間加熱した。その後加熱を停止し、混合物を室温で撹拌した。16時間撹拌後、GC/MS分析により、反応が完結していることが示された。混合物をセライト(商標)濾過し、フィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄し、合わせた濾液を減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル(200mL)に溶かし、水(200mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、溶離液としてヘキサンから99:1ヘキサン:酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィー精製を行って、2−(3,3−ジメチル−1−ブチニル)−1,3−チアゾール(0.45g、収率28%)を黄色油状物として得た。
2−ブロモ−1,3−チアゾール(3.1g、19mmol)およびCuI(360mg、1.9mmol)をDME(30mL)中で混合し、懸濁液に数分間にわたってアルゴンガスを吹き込んで、混合物の脱酸素を行った。トリエチルアミン(13mL、94mmol)およびPdCl2(PPh3)2(660mg、0.94mmol)を加え、1−エチニルシクロペンタノール(2.5g、23mmol)を滴下した。反応液を50℃で16時間加熱したところ、GC/MS分析で反応が完結していることが示された。混合物をセライト(商標)濾過し、フィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄した。合わせた濾液を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチル(300mL)に溶かし、水(300mL)、ブライン(300mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、溶離液としてヘキサン、6:1、次に3:1ヘキサン:酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィー精製を行って、1−(1,3−チアゾール−2−イルエチニル)シクロペンタノール(2.3g、収率52%)を黄色粉末として得た。
1−(1,3−チアゾール−2−イルエチニル)シクロペンタノールをピリジン(20mL)に溶かし、オキシ塩化リン(1.2g、6.2mmol)をアルゴン下に滴下した。反応液を室温で1時間撹拌したところ、沈殿が認められた。その時点で、GC/MS分析から、反応が完結していることが示され、ピリジンを減圧下に除去した。残留物を酢酸エチル(200mL)に溶かし、水(200mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、溶離液としてヘキサンおよび次に99:1ヘキサン:酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィー精製を行って、2−(1−シクロペンテン−1−イルエチニル)−1,3−チアゾール(0.25g、収率24%)を明褐色固体として得た。融点:70.5〜72℃。
2−ブロモ−1,3−チアゾール(2.0g、12mmol)およびCuI(456mg、2.4mmol)をDME(30mL)中で混合し、懸濁液に数分間にわたってアルゴンガスを吹き込んで、混合物の脱酸素を行った。トリエチルアミン(8.6mL、60mmol)およびPdCl2(PPh3)2(842mg、1.2mmol)を加え、メチルプロパルギルエーテル(1.00g、14.4mmol)を滴下した。反応液を冷却管を取り付けて55℃で撹拌した。55℃で16時間後、GC/MS分析で反応が完結していることが示された。混合物をセライト(商標)濾過し、フィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄した。合わせた濾液を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチル(300mL)に溶かし、水(300mL)、ブライン(300mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、溶離液としてヘキサン、99:1、97:3、次に96:4ヘキサン:酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィー精製を行って、3−(1,3−チアゾール−2−イル)−2−プロピニルエーテル(250mg、収率13%)を黄色油状物として得た。
3−ブロモピリジン(3.0mL、31mmol)、トリエチルアミン(22mL、160mmol)、CuI(1.2g、6.2mmol)およびPdCl2(PPh3)2(1.1g、1.5mmol)をDME(92mL)中で混合し、冷却して0℃とした。2−メチル−3−ブチン−2−オール(9.0mL、93mmol)を加え、反応液をゆっくり昇温させて室温とした。混合物を55〜60℃で16時間加熱した。混合物をセライト(商標)濾過し、フィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄した。合わせた濾液をブラインで洗浄し(100mLで3回)、Na2SO4で脱水し、濾過した。溶液を減圧下に濃縮、残留物について、溶離液として90:10ヘキサン:酢酸エチル、次に酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィー精製を行って、2−メチル−4−(3−ピリジニル)−3−ブチン−2−オール(2.0g、収率40%)を褐色油状物として得た。
2−メチル−4−(3−ピリジニル)−3−ブチン−2−オール(611mg、3.79mmol)を室温でトルエン(12mL)に溶かした。少量(スパーテルの先端)のNaH(鉱油中60%分散液)を加え、反応液を加熱還流した。15分後、反応液を室温まで冷却し、1M HCl水溶液(30mL)を加えることで反応停止した。前記溶液からの粗生成物(約200mg)を後処理混合物に加えた。酸性水溶液を酢酸エチルで抽出し(20mLで2回)、飽和NaHCO3水溶液を加えることで塩基性とし、CH2Cl2で抽出した。CH2Cl2抽出液をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗3−エチニルピリジン(1.5g、>100%)を褐色油状物として得た。
2−ブロモ−1,3−チアゾール(0.15mL、1.6mmol)、CuI(98mg、0.51mmol)、PdCl2(PPh3)2(120mg、0.17mmol)およびトリエチルアミン(2.8mL、20mmol)をDMF(6.8mL)中で混合し、氷浴で冷却した。3−エチニルピリジン(520mg、5.04mmol)を混合物にDMF(3.0mL)溶液として加えた。氷浴を外し、反応液を室温で16時間撹拌した。反応混合物をセライト(商標)層で濾過し、その層を酢酸エチルで十分に洗浄した。濾液をブラインで洗浄した(20mLで3回)。一部乳濁が認められた。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をCH2Cl2に取り、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物について、溶離液として80:20から次に30:20ヘキサン:酢酸エチルを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、3−(1,3−チアゾール−2−イルエチニル)ピリジン(160mg)を、GC/MSで質量204を示す別の生成物(ピリジルアルキン二量体と決定)との混合物として得た。混合物の一部(100mg)を、20分間かけて80:20から0:100水:アセトニトリルとする勾配溶離を行う分取逆相HPLCによってさらに精製した。所望の生成物を含む分画を回収して(210nmのUVによって検出)、3−(1,3−チアゾール−2−イルエチニル)ピリジンを白色ロウ状固体として得た(15mg)。
2−エチニルピリジン(1.0g、10mmol)のTHF溶液を−78℃とし、それにエチルマグネシウムブロマイドの1.0M THF溶液(10mL、10mmol)を加えた。低温で30分間撹拌した後、3,3,5,5−テトラメチルシクロヘキサノン(1.5g、10mmol)のTHF溶液を急速に加えた。混合物を16時間かけて昇温させて室温とし、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。得られた生成物について、溶離液として1:1ヘキサン:酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー精製を行って、3,3,5,5−テトラメチル−1−(2−ピリジニルエチニル)シクロヘキサノール(250mg、収率10%)を白色固体として得た。融点:126〜127℃。
3,3,5,5−テトラメチル−1−(2−ピリジニルエチニル)シクロヘキサノール(200mg、0.78mmol)をピリジンに溶かした。POCl3(153mg、1.0mmol)を加え、混合物を6時間加熱還流した。冷却後、POCl3およびピリジンを減圧下に除去した。残留物について、溶離液として2:1ヘキサン:酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー精製を行って、2−[(3,3,5,5−テトラメチル−1−シクロヘキセン−1−イル)エチニル]ピリジン(148mg、収率80%)を明黄褐色固体として得た。融点:55〜56℃。
適切な原料を用いた以外、実施例18および19における手順を用いて、2−[(5−メチル−1−シクロヘキセン−1−イル)エチニル]ピリジンおよび2−[(3−メチル−1−シクロヘキセン−1−イル)エチニル]ピリジンをラセミ位置異性体の混合物として得た。
2−エチニルピリジンのTHF溶液を冷却して−78℃とし、それにn−BuLi(1.6Mヘキサン溶液、1当量)を加えた。低温で20分間撹拌した後、その取得物を適切なケトン(1当量)のTHF溶液と混合した。溶液をゆっくり昇温させて室温とした。反応混合物の反応停止を行い、水と酢酸エチルの間で分配した。有機層をNa2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。残留生成物について、1:1ヘキサン:酢酸エチルを溶離液として用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー精製を行った。得られた生成物をピリジンまたはピリジンと塩化メチレンの混合液(1:1)に溶かした。POCl3(1.2当量)を加え、溶液を4〜8時間加熱還流した。得られた混合物を1M K2CO3と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をNa2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。得られた生成物について、溶離液として2:1ヘキサン:酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー精製を行った。
反応物:2−エチニルピリジン(620mg、6.0mmol)、3−メチルシクロペンタノン(0.64mL、6.0mmol)から、透明油状物(200mg、全体収率18%)としての2−[(4−メチル−1−シクロペンテン−1−イル)エチニル]ピリジンおよび2−[(3−メチル−1−シクロペンテン−1−イル)エチニル]ピリジン(1:1)を、位置異性体および立体異性体の混合物として得る。
反応物:2−エチニルピリジン(1.0g、10.0mmol)、ノルカンファー(1.1g、10.0mmol)からを黒色油状物として得る(215mg、2段階収率11%)。この取得物をフマル酸(128mg、1.11mmol)と混合し、メタノールに溶かし、得られた溶液を減圧下に濃縮して、暗褐色固体を得た。それを酢酸エチル:エタノールの混合液(1:1)で磨砕し、得られた固体をK2CO3水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をNa2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物について、2:1ヘキサン:酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製を行って、2−(ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エン−2−イルエチニル)ピリジン(30mg、全体収率1.5%)を半透明褐色油状物として得た。
反応物:2−エチニルピリジン(5.0mmol、515mg)、2,6−ジメチルシクロペンタノン(6.0mmol、0.82mL)から、透明油状物(200mg、全体収率19%)として2−[(2,6−ジメチル−1−シクロヘキセン−1−イル)エチニル]ピリジンを得る。
反応物:2−エチニルピリジン(5.0mmol、515mg)、シクロヘプタノン(6.0mmol、0.71mL)から、透明油状物(200mg、全体収率18%)として2−(1−シクロヘプテン−1−イルエチニル)ピリジンを得る。
反応物:2−エチニルピリジン(515mg、5.0mmol)、シクロオクタノン(756mg、6.0mmol)から、透明油状物(250mg、全体収率24%)として2−(1−シクロオクテン−1−イルエチニル)ピリジンを得る。
反応物:2−エチニルピリジン(6.0mmol、618mg)、4−メチルシクロヘキサノン(6.0mmol、672mg)から、透明油状物(250mg、全体収率21%)として2−[(4−メチル−1−シクロヘキセン−1−イル)エチニル]ピリジンを得る。
反応物:2−エチニルピリジン(6.0mmol、618mg)、テトラヒドロチオピラン−4−オン(6.0mmol、696mg)から、透明油状物(150mg、全体収率12%)として2−(3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イルエチニル)ピリジンを得る。
反応物:2−エチニルピリジン(6.0mmol、618mg)、テトラヒドロ−4H−ピラン−4−オン(6.0mmol、600mg)から、透明油状物(200mg、全体収率18%)として2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イルエチニル)ピリジンを得る。
反応物:2−エチニルピリジン(6.0mmol、618mg)、(1R)−(+)−カンファー(6.0mmol、912mg)から、透明黄色油状物(125mg、全体収率9%)として2−{[(1R)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エン−2−イル]エチニル}ピリジンを得る。
反応物:2−エチニルピリジン(6.0mmol、618mg)、3,5−ジメチルシクロヘキサノン(6.0mmol、0.85mL)から、透明黄色油状物(500mg、全体収率39%)として、ジアステレオマー混合物としての2−[(3,5−ジメチル−1−シクロヘキセン−1−イル)エチニル]ピリジンを得る。
反応物:2−エチニルピリジン(6.0mmol、618mg)、(3R)−(+)−3−メチルシクロヘキサノン(6.0mmol、0.73mL)から、透明黄色油状物(440mg、全体収率37%)として、位置異性体混合物としての2−{[(5R)−5−メチル−1−シクロヘキセン−1−イル]エチニル}ピリジンと2−{[(3R)−3−メチル−1−シクロヘキセン−1−イル]エチニル}ピリジン(1:1)を得る。
反応物:2−エチニルピリジン(6.0mmol、618mg)、2−ブタノン(6.0mmol、0.54mL)から、透明黄色油状物(135mg、全体収率14%)として、E、Zおよびエキソメチレン異性体混合物としての2−[(3E)−3−メチル−3−ペンテン−1−インイル]ピリジン、2−(3−エチル−3−ブテン−1−インイル)ピリジンおよび2−[(3Z)−3−メチル−3−ペンテン−1−インイル]ピリジンを得る。
2−クロロ−5−エチルピリミジン(500mg、3.5mmol)、PdCl2(PPh3)2(250mg、0.35mmol)、CuI(203mg、1.06mmol)、トリエチルアミン(6.0mL、43mmol)およびn−Bu4NI(3.85g、10.4mmol)をジメチルホルムアミド(DMF)(30mL)中で混合した。混合物を氷浴で冷却し、フェニルアセチレン(1.5mL、14mmol)を加えた。反応混合物を45〜50℃まで加熱し、1.5時間後に追加のフェニルアセチレン(1.5mL、14mmol)を加えた。さらに17時間後、反応液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し(15mLで4回)、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた黒色油状物について、ヘキサンから90:10ヘキサン:酢酸エチルを溶離液とするカラムクロマトグラフィー精製を行って、5−エチル−2−(フェニルエチニル)ピリミジン(770mg、>100%)を黒色油状物として得た。MS(EIイオン化):208(M+)。この取得物を、それ以上精製せずに塩形成に用いた。
2−クロロ−4,6−ジメトキシピリミジン(500mg、2.9mmol)、PdCl2(PPh3)2(200mg、0.28mmol)、CuI(160mg、0.84mmol)、トリエチルアミン(4.8mL、34mmol)およびn−Bu4NI(3.2g、8.7mmol)をジメチルホルムアミド(DMF)(24mL)中で混合した。混合物を氷浴で冷却し、フェニルアセチレン(1.25mL、11.4mmol)を加えた。反応混合物を昇温させて室温とした。室温で2.5時間後、反応混合物を45〜50℃まで加熱した。2時間後、追加のフェニルアセチレン(1.0mL、9.1mmol)を加えた。45〜50℃でさらに17時間撹拌した後、反応混合物をセライト(商標)層で濾過し、フィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄した。合わせた濾液をブラインで洗浄し(20mLで4回)、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた黒色油状物について、ヘキサン、90:10、次に85:15ヘキサン:酢酸エチルを溶離液とするカラムクロマトグラフィー精製を行って、不純物を含有する生成物を得た。この不純物を含有する取得物について、溶離液としてヘキサンから90:10ヘキサン:酢酸エチルを用いる注意深いカラムクロマトグラフィーを行って、4,6−ジメトキシ−2−(フェニルエチニル)ピリミジン(320mg、収率46%)を黄色固体として得た。この取得物を、それ以上精製せずに塩形成に用いた。
2,6−ジメチルピラジン(5.0g、46mmol)をTHF(200mL)に溶かし、冷却して0℃とした。カリウムt−ブトキシド(1.0M THF溶液46mL、46mmol)を加えて、暗赤色溶液を得た。その溶液を昇温させて室温とし、1時間撹拌した。溶液を冷却して0℃とし、3−フルオロベンズアルデヒド(4.9mL、46mmol)をシリンジポンプを用いて2時間かけて加えた。その後反応液をゆっくり昇温させて室温とした。室温で18時間撹拌後、反応混合物を冷却して0℃とし、濃HCl水溶液(10mL)を加えることで反応停止した。得られた懸濁液を昇温させて室温として15分間経過させ、冷却して0℃とし、固体NaHCO3を加えることでpH=8とした。分液を行い、水層を酢酸エチルで抽出した(200mLで3回)。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物について、90:10、85:15、次に80:20ヘキサン:酢酸エチルを溶離液とするカラムクロマトグラフィー精製を行って、2−[(E)−2−(3−フルオロフェニル)エチニル]−6−メチルピラジン(4.14g、収率42%)を明黄色固体として得た。融点:43〜44℃。
実施例36からの2−[(E)−2−(3−フルオロフェニル)エチニル]−6−メチルピラジン(4.14g、19.3mmol)をCCl4(40mL)に溶かした。この溶液に、臭素(1.2mL、23mmol)のCCl4(20mL)溶液を加えた。褐色混合物を加熱して60℃とした。6時間後、懸濁液を飽和NaHCO3水溶液(200mL)で処理し、酢酸エチル(700mL)で希釈した。有機層を5%Na2S2O3水溶液(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物について、溶離液として80:20ヘキサン:酢酸エチルから95:5、94:6そして90:10CH2Cl2:酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィー精製を行って、2−[1,2−ジブロモ−2−(3−フルオロフェニル)エチル]−6−メチルピラジン(2.97%、2段階収率17%)を白色固体として得た。その取得物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
2−[1,2−ジブロモ−2−(3−フルオロフェニル)エチル]−6−メチルピラジン(2.97%、7.94mmol)をTHF(40mL)に溶かし,DBU(8.7mL、63mmol)で処理し、加熱還流した。16時間後、反応混合物を冷却し、濾過し、減圧下に濃縮し、溶離液として80:20から75:25ヘキサン:酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィー精製を行って、2−[(3−フルオロフェニル)エチニル]−6−メチルピラジン塩酸塩(427mg、収率25%)を得た。この取得物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
無水ZnCl2(5.0g、37mmol)をTHF(25mL)に溶かし、溶液を氷浴で冷却して0℃とした。別のフラスコで、1−エチニルシクロヘキセン(4.3mL、36.3mmol)をTHF(25mL)に溶かし、氷浴で冷却して0℃とし、n−ブチルリチウム(2.2Mヘキサン溶液15.7mL、43.5mmol)で処理した。20分後、シクロヘキセニルエチニルリチウム溶液をカニューレを用いて、ZnCl2溶液に加えた。さらに20分後、Pd(PPh3)4(620mg、0.54mmol)をアルキニル亜鉛溶液に加えた。得られた黄色溶液に、クロロアセチルクロライド(4.2mL、55mmol)を10分間かけて滴下した。0℃で2時間後、飽和NH4Cl水溶液(500mL)で反応混合物の反応停止を行い、酢酸エチルで希釈した。水相を酢酸エチルで希釈し(200mLで3回)、合わせた有機層を水(200mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して暗褐色油状物を得た。それについて、溶離液としてヘキサン、次に99:1ヘキサン:酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィー精製を行って、1−クロロ−4−(1−シクロヘキセン−1−イル)−3−ブチン−2−オン(4.4g、収率67%)を橙赤色油状物として得た。
1−クロロ−4−(1−シクロヘキセン−1−イル)−3−ブチン−2−オン(2.0g、11.0mmol)をDMF(10.0mL)に溶かし、チオアセトアミド(950mg、12.6mmol)を加え、得られた淡褐色溶液を室温で64時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(300mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(300mL)、水(300mL)、ブライン(300mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶かし、シリカゲルに吸着させ、ヘキサン、99:1、そして98:2ヘキサン:酢酸エチルを溶離液とするカラムクロマトグラフィー精製を行って、4−(1−シクロヘキセン−1−イルエチニル)−2−メチル−1,3−チアゾール(620mg、収率28%)を黄色粉末として得た。
1−クロロ−4−(1−シクロヘキセン−1−イル)−3−ブチン−2−オン(2.0g、11mmol)をDMF(10.0mL)に溶かし、チオ尿素(996mg、13.1mmol)を加え、得られた淡褐色溶液を室温で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(100mL)、水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。暗色油状物を酢酸エチルに溶かし、シリカゲルに吸着させ、9:1、次に3:1ヘキサン:酢酸エチルを溶離液とするカラムクロマトグラフィー精製を行って、4−(1−シクロヘキセン−1−イルエチニル)−1,3−チアゾール−2−イルアミン(1.1g、収率49%)をオフホワイト固体として得た。MS(EIイオン化):204(M+)。
2−ブロモ−6−メチルピリジン(2.0g、12mmol)およびCuI(440mg、2.3mmol)をDME(30mL)中で混合し、懸濁液に数分間にわたってアルゴンガスを吹き込んで、混合物の脱酸素を行った。トリエチルアミン(8.0mL、58mmol)およびPdCl2(PPh3)2(814mg、1.16mmol)を加え、1−エチルシクロヘキセン(1.7g、15mmol)を滴下した。反応液を室温で終夜撹拌した。GC/MSでは、原料の2−ブロモ−6−メチルピリジンが残っていないことが示された。混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、セライト(商標)濾過した。フィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄し、合わせた濾液を水(200mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物について、溶離液としてヘキサンから99:1、次に98:2ヘキサン:酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィー精製を行って、2−(1−シクロヘキセン−1−イルエチニル)−6−メチルピリジン(1.8g、収率79%)を赤色油状物として得た。
2−ブロモ−6−メチルピリジン(2.0g、11.6mmol)およびCuI(440mg、2.3mmol)をDME(30mL)中で混合し、懸濁液に数分間にわたってアルゴンガスを吹き込んで、混合物の脱酸素を行った。トリエチルアミン(8.0mL、58mmol)およびPdCl2(PPh3)2(814mg、1.16mmol)を加え、シクロヘキシルエチン(1.25g、11.6mmol)を滴下した。反応液を室温で終夜撹拌した。GC/MSでは、原料の2−ブロモ−6−メチルピリジンが残っていないことが示された。混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、セライト(商標)濾過した。フィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄し、合わせた濾液を水(200mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物について、溶離液としてヘキサンから98:2、次に96:4ヘキサン:酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィー精製を行って、2−(シクロヘキシルエチニル)−6−メチルピリジン(1.78g、収率77%)を淡褐色液体として得た。それは冷凍庫で静置していると部分的に固化した。
シンナムアミド(2.0g、14mmol)、クロロアセトン(0.93mL、16mmol)およびK2CO3(940mg、6.8mmol)をアルゴン下に混合し、混合物を油浴で120℃にて加熱した。反応混合物が固化し、加熱時には撹拌を停止した。16時間後、冷却した反応混合物に水(20mL)を加えることで反応停止し、酢酸エチル(100mL)で希釈した。有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物について、90:10ヘキサン:酢酸エチルを溶離液とするカラムクロマトグラフィー精製を行った。得られた生成物(280mg)は、薄層クロマトグラフィー(TLC)で少量の近接して上昇する不純物を示していた。取得物を、95:5ヘキサン:酢酸エチルで複数回溶離を行う分取TLCによってさらに精製した。中央の帯域の中心部分を単離して、4−メチル−2−[(E)−2−フェニルエチニル]−1,3−オキサゾール(47.0mg、収率2%)を黄色油状物として得た。
以下に記載の方法で主要中間体を製造して、数段階で標題化合物を製造した。
チオオキサミン酸エチル(3.0g、22mmol)をアルゴン下でエタノール(30mL)に溶かした。クロロアセトン(1.8mL、22mmol)を加え、得られた溶液を80℃で16時間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、シリカゲルに吸着させ、溶離液として97:3から95:5ヘキサン:酢酸エチルを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、4−メチル−1,3−チアゾール−2−カルボン酸エチル(850mg、収率22%)を油状物として得た。
4−メチル−1,3−チアゾール−2−カルボン酸エチル(450mg、2.6mmol)をアルゴン下にテトラヒドロフラン(THF)(5mL)に溶かした。溶液を氷浴で冷却して0℃とし、水素化ジイソブチルアルミニウム(1.5Mトルエン溶液5.3mL、7.9mmol)で処理した。反応混合物を16時間かけてゆっくり昇温させて室温とし、冷却して−78℃とし、メタノールを滴下することで注意深く反応停止した。ガス発生が停止した後、飽和酒石酸ナトリウム−カリウム水溶液(10mL)を加え、反応混合物を昇温させて室温とした。水相を酢酸エチルで抽出し(30mLで3回)、合わせた有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物について、溶離液として90:10から1:1ヘキサン:酢酸エチルを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)メタノール(180mg、収率53%)を油状物として得た。
(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)メタノール(180mg、1.4mmol)をCH2Cl2(9mL)に溶かし、マグトリーブ(Magtrieve(商標)、2.5g)で処理した。得られた懸濁液を16時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、セライト(商標)濾過した。フィルター層をCH2Cl2で十分に洗浄し、合わせた濾液を減圧下に濃縮して、4−メチル−1,3−チアゾール−2−カルボアルデヒド(120mg、収率67%)を油状物として得た。取得物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。MS(EIイオン化):127(M+)。
水素化ナトリウム(鉱油中60%懸濁液102mg、4.3mmol)を脱水1,2−ジメトキシエタン(DME)中にアルゴン下で入れてスラリーとし、氷浴で冷却して0℃とし、ホスホン酸ジエチルベンジル(0.89mL、4.3mmol)を懸濁液に滴下した。ホスホン酸エステル滴下完了から30分後、4−メチル−1,3−チアゾール−2−カルボアルデヒド(120mg、0.94mmol)をDME(5mL)溶液として加えた。4時間撹拌後、追加のNaH(鉱油中60%懸濁液40mg、1.0mmol)を加え、反応混合物を昇温させて室温とし、16時間撹拌した。反応混合物に水(20mL)および酢酸エチル(50mL)を加えて反応停止した。水相を酢酸エチルで抽出し(30mLで2回)、合わせた有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物について、溶離液として90:10ヘキサン:酢酸エチルを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、4−メチル−2−[2−フェニルエチニル]−1,3−チアゾール(30mg、収率16%)を油状物として得た。1H NMR分析では、取得物がE異性体とZ異性体の10:1混合物であることが示された(スペクトルデータは主要異性体について報告する)。
以下に記載の方法で主要中間体を製造して、標題化合物を数段階で製造した。
チオアセトアミド(7.6g、100mmol)をエタノール(60mL)に溶かし、得られた懸濁液を冷却して0℃とし、ブロモピルビン酸エチル(12.5mL、100mmol)で処理した。得られた溶液を0℃で5分間撹拌し、氷浴を外し、溶液を昇温させて室温とした。室温で0.5時間後、溶液を加熱還流した。12時間後、溶媒を減圧下に除去し、得られた粗生成物を酢酸エチル(300mL)に取った。有機相を飽和NaHCO3水溶液(50mL)で洗浄し、塩基性水溶液を追加の酢酸エチルで抽出した(50mLで2回)。合わせた有機溶液をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、黄色ロウ状固体を得た。粗生成物を少量の熱酢酸エチルに溶かし、熱ヘキサンで希釈し、得られた溶液を放冷して室温とし、少量の粗生成物をシードとして加え、冷凍庫に移し入れた。16時間後、結晶生成物を回収し、冷8:1ヘキサン:酢酸エチルで洗浄し、高真空下に乾燥して、2−メチル−1,3−チアゾール−4−カルボン酸エチル(11.76g、収率69%)を大きい褐色様結晶として得た。融点:56〜58.5℃。
2−メチル−1,3−チアゾール−4−カルボン酸エチル(15g、60mmol)をTHF(40mL)に溶かし、冷却して0℃とした。水素化リチウムアルミニウム(1M THF溶液60mL)をゆっくり加え、反応混合物を昇温させて25℃とした。16時間後、水(2.28mL)、15%NaOH溶液(2.28mL)、次に水(6.84mL)を滴下することで反応停止した。酢酸エチル(100mL)を加え、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。粗残留物について、酢酸エチル:ヘキサン(1:1)を溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)メタノール(4.41g、収率57%)を油状物として得た。この取得物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)メタノール(4.4g、34mmol)をCH2Cl2(400mL)に溶かした。マグトリーブ(商標、44g)を加え、反応液を24時間加熱還流した。混合物をセライト(商標)濾過し、フィルター層をCH2Cl2で十分に洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して、2−メチル−1,3−チアゾール−4−カルボアルデヒド(3.7g、収率86%)を黄色油状物として得た。それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
水素化ナトリウム(鉱油中60%懸濁液120mg、3.0mmol)をDME(6mL)中に入れてスラリーとし、冷却して0℃とした。ホスホン酸ジエチルベンジル(1.1g、5.0mmol)を滴下し、15分後、2−メチル−1,3−チアゾール−4−カルボアルデヒド(320mg、2.5mmol)のDME(5mL)溶液を反応混合物に滴下した。0℃で3時間後、反応混合物を酢酸エチル(10mL)で希釈し、飽和NH4Cl水溶液(10mL)、飽和NaHCO3水溶液(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物について、溶離液として90:10ヘキサン:酢酸エチルを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、2−メチル−4−[(E)−2−フェニルエテニル]−1,3−チアゾール(330mg、収率65%)を油状物として得た。
以下に記載の方法で主要中間体を製造して、標題化合物を数段階で製造した。
無水ZnCl2(10g、73mmol)をTHF(50mL)に溶かし、溶液を氷浴で冷却して0℃とした。別のフラスコで、フェニルアセチレン(8.0mL、73mmol)をTHF(50mL)に溶かし、氷浴で冷却して0℃とし、n−ブチルリチウム(2.2Mヘキサン溶液32mL、70mmol)で処理した。20分後、フェニルエチニルリチウム溶液をカニューレを用いて、ZnCl2溶液に加えた。さらに20分後、Pd(PPh3)4(1.23g、1.06mmol)をアルキニル亜鉛溶液に加えた。得られた黄色溶液に、クロロアセチルクロライド(8.8mL、110mmol)を10分間かけて滴下した。0℃で2時間後、冷1M HCl水溶液(50mL)およびジエチルエーテル(500mL)を加えることで反応混合物の反応停止を行った。酸性水相をジエチルエーテルで抽出し(50mLで2回)、合わせた有機層を水(50mL)、飽和NaHCO3(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄した。暗色溶液を脱水し、Na2SO4および活性炭で脱色し、セライト(商標)層濾過した。濾過層を酢酸エチルンで十分に洗浄し、合わせた濾液を減圧下に濃縮して暗褐色油状物を得た。粗生成物について、溶離液として99:1、98:2、96:4、次に94:6ヘキサン:酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィー精製を行って、1−クロロ−4−フェニル−3−ブチン−2−オン(7.83g、収率60%)を橙赤色油状物として得た。それは冷凍庫で放置していると暗色となり、部分的に固化した。
1−クロロ−4−フェニル−3−ブチン−2−オン(1.6g、9.1mmol)を脱水アセトニトリル(15mL)に溶かし、チオアセトアミド(680mg、9.1mmol)で処理し、4時間加熱還流した。冷却後、アセトニトリルを減圧下に除去し、残留物を水(50mL)と酢酸エチル(150mL)との間で分配した。有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、シリカゲルに吸着させ、99:1、98:2、そして95:5ヘキサン:酢酸エチルを溶離液とするカラムクロマトグラフィー精製を行って、2−メチル−4−(フェニルエチニル)−1,3−チアゾール(240mg、収率13%)を赤色油状物として得た。
1−クロロ−4−フェニル−3−ブチン−2−オン(245mg、1.37mmol)をDMF(1.0ML)に溶かし、チオ尿素(126mg、1.66mmol)を加え、得られた淡褐色溶液を室温で5日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10mL)、水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。暗色油状物をメタノールに溶かし、シリカゲルに吸着させ、4:1、3:1、次に2:1ヘキサン:酢酸エチルを溶離液とするカラムクロマトグラフィー精製を行って、4−(フェニルエチニル)−1,3−チアゾール−2−アミン(56mg、収率20%)を油状物として得た。
以下に記載の方法で主要中間体を製造して、標題化合物を数段階で製造した。
N−ブロモコハク酸イミド(30g、170mmol)をCCl4(150mL)に懸濁させ、4−メチルチアゾール(15g、150mmol)を1回で加えた。混合物を4時間加熱還流してから、放冷して室温とした。反応混合物を酢酸エチル(500mL)で希釈し、水と次にブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、溶離液として9:1ヘキサン:塩化メチレンを用いるカラムクロマトグラフィー精製を行って、5−ブロモ−4−メチル−1,3−チアゾール(6.8g、収率24%)を暗赤色様油状物として得た。
5−ブロモ−4−メチル−1,3−チアゾール(570mg、3.2mmol)およびCuI(120mg、0.63mmol)をDME(5mL)中で混合し、懸濁液に数分間にわたってアルゴンガスを吹き込んで、混合物の脱酸素を行った。トリエチルアミン(2.0mL、14mmol)およびPdCl2(PPh3)2(220mg、0.32mmol)を加え、フェニルアセチレン(1.0mL、9.5mmol)を滴下した。室温で16時間撹拌後、追加のフェニルアセチレン(0.35mL、3.2mmol)、CuI(61mg、0.32mmol)およびPdCl2(PPh3)2(110mg、0.16mmol)を加え、反応混合物をさらに16時間撹拌した。次に反応液を加熱還流し、3時間後、反応混合物を冷却し、酢酸エチル(20mL)で希釈し、セライト(商標)濾過した。フィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄し、合わせた濾液を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、溶離液として95:5ヘキサン:酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィー精製を行って、4−メチル−5−(フェニルエチニル)−1,3−チアゾール(166mg、収率26%)を赤色油状物として得た。
5−ブロモ−4−メチル−1,3−チアゾール(500mg、2.8mmol)およびCuI(120mg、0.63mmol)をDME(5mL)中で混合し、懸濁液に数分間にわたってアルゴンガスを吹き込んで、混合物の脱酸素を行った。トリエチルアミン(2.0mL、14mmol)およびPdCl2(PPh3)2(220mg、0.32mmol)を加え、(2−フルオロフェニル)アセチレン(1.0g、8.3mmol)を滴下した。反応混合物を加熱し、3時間還流させた後、放冷し、酢酸エチル(20mL)で希釈し、セライト(商標)濾過した。フィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄し、合わせた濾液を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物について、溶離液として95:5ヘキサン:酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィー精製を行って、5−[(2−フルオロフェニル)エチニル]−4−メチル−1,3−チアゾール(690mg、収率56%)を赤色油状物として得た。
2−ブロモ−1,3−チアゾール(2.0g、12mmol)およびCuI(460mg、2.4mmol)をDME(40mL)中で混合し、懸濁液に数分間にわたってアルゴンガスを吹き込んで、混合物の脱酸素を行った。トリエチルアミン(8.6mL、62mmol)およびPdCl2(PPh3)2(856mg、1.22mmol)を加え、フェニルアセチレン(3.7g、36.5mmol)を滴下した。反応液を加熱還流したところ、反応混合物が固化した。追加のDME(20mL)を加えて固体を溶かし、反応混合物を16時間還流撹拌したところ、GC/MSで2−ブロモチアゾールが残っていないことが明らかになった。冷却後、混合物を酢酸エチル200mLで希釈し、セライト(商標)濾過した。フィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄し、合わせた濾液を水(200mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物について、溶離液としてヘキサン、次に95:5ヘキサン:酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィー精製を行って、2−(フェニルエチニル)−1,3−チアゾール(1.3g、収率60%)を黄色様油状物として得た。
2,4−ジブロモ−1,3−チアゾール(2.0g、8.2mmol)およびCuI(312mg、1.64mmol)をDME(25mL)中で混合し、懸濁液に数分間にわたってアルゴンガスを吹き込んで、混合物の脱酸素を行った。トリエチルアミン(5.7mL、41mmol)およびPdCl2(PPh3)2(580mg、0.82mmol)を加え、フェニルアセチレン(0.90g、8.6mmol)を滴下した。反応液を室温で4時間撹拌したところ、GC/MS分析で反応が完結していることが明らかになった。混合物をセライト(商標)濾過し、フィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄し、合わせた濾液を減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル(200mL)に溶かし、水(200mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、溶離液としてヘキサン、次に97:3ヘキサン:酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィー精製を行って、4−ブロモ−2−(フェニルエチニル)−1,3−チアゾール(1.0g、収率46%)を無色固体として得た。融点:79〜82℃。
4−ブロモ−2−(フェニルエチニル)−1,3−チアゾール(500mg、1.89mmol)をアルゴン下に脱水THF(10mL)に溶かし、冷却して−78℃とし、t−ブチルリチウム(1.7Mペンタン溶液1.7mL、2.8mmol)を加えた。30分後、反応混合物0.4mLを飽和NH4Clで反応停止し、酢酸エチルで抽出した。この後処理からの粗生成物のGC/MSおよび標品の2−(2−フェニルエチニル)−チアゾールのGC/MSとの比較から、その2つが同一であることが示された。これによって、フェニルアセチレンとの最初のカップリング(実施例9)が4位ではなく2位で起こったことが確認された。GC/MSではさらに、反応が未完了であることも示された。追加のt−ブチルリチウム(1.7Mペンタン溶液1.7mL、2.8mmol)を加えた。30分後、ヨウ化メチル(0.36mL、5.7mmol)を反応混合物に加え、反応液を昇温させて室温とし、16時間経過させた。溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチル(50mL)に溶かし、水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物について、溶離液を99:1、98:2、97.5:2.5ヘキサン:酢酸エチルとするカラムクロマトグラフィー精製を行って、2−(2−フェニルエチニル)−5−メチル−1,3−チアゾール(90mg)を得た。取得物の1H NMR分析により、TLC分析では見かけ上均一であるが、純度が低いことが明らかになった。粗化合物をDMSOに溶かし、70:30水:アセトニトリルから100%アセトニトリルへの30分間での勾配を行う分取HPLCによって精製して、5−メチル−2−(フェニルエチニル)−1,3−チアゾールを白色粉末として得た(44mg、収率24%)。融点:82〜83℃。
2−ブロモ−1,3−チアゾール(2.0g、13mmol)およびCuI(330mg、1.7mmol)をDME(25mL)中で混合し、懸濁液に数分間にわたってアルゴンガスを吹き込んで、混合物の脱酸素を行った。トリエチルアミン(5.7mL、43mmol)およびPdCl2(PPh3)2(604mg、0.86mmol)を加え、m−トリルアセチレン(1.0g、8.6mmol)を滴下した。反応混合物を4時間加熱還流したところ、GC/MS分析で反応が完結していることが明らかになった。混合物をセライト(商標)濾過し、フィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄した。合わせた濾液を減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル(200mL)に溶かし、水(200mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、溶離液としてヘキサン、次に98:2ヘキサン:酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィー精製を行って、2−[2−(3−メチルフェニル)エチニル]−チアゾールを得たが(280mg、収率16%)、それは1H NMR分析でまだ不純物を含んでいた。その化合物(280mg)をDMSOに溶かし、70:30水:アセトニトリルから100%アセトニトリルへの30分間の勾配を用いる分取HPLCによって精製して、純粋な2−[(3−メチルフェニル)エチニル]−1,3−チアゾール(122mg、収率6%)を黄色油状物として得た。
2−ブロモ−1,3−チアゾール(1.0g、6.2mmol)およびCuI(152.4mg、0.8mmol)をDME(17mL)中で混合し、懸濁液に数分間にわたってアルゴンガスを吹き込んで、混合物の脱酸素を行った。トリエチルアミン(3mL、21mmol)およびPdCl2(PPh3)2(280mg、0.40mmol)を加え、1−エチニル−4−フルオロベンゼン(500mg、4.2mmol)を滴下した。反応液を4時間加熱還流したところ、GC/MS分析で反応が完結していることが明らかになった。混合物をセライト(商標)濾過し、フィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄した。合わせた濾液を減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル(100mL)に溶かし、水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、溶離液としてヘキサン、次に98:2ヘキサン:酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィー精製を行って、2−[(4−フルオロフェニル)エチニル]−1,3−チアゾールを白色固体として得たが、それは1H NMR分析で不純物を含んでいた。その化合物(280mg)をDMSOに溶かし、60:40水:アセトニトリルから100%アセトニトリルへの30分間の勾配を用いる分取HPLCによって精製して、2−[(4−フルオロフェニル)エチニル]−1,3−チアゾール(33mg、収率3%)を白色固体として得た。融点:78〜79℃。
2−ブロモ−1,3−チアゾール(2.0g、13mmol)およびCuI(316mg、1.6mmol)をDME(25mL)中で混合し、懸濁液に数分間にわたってアルゴンガスを吹き込んで、混合物の脱酸素を行った。トリエチルアミン(5.8mL、42mmol)およびPdCl2(PPh3)2(580mg、0.83mmol)を加え、1−エチニル−2−フルオロベンゼン(1.0g、8.3mmol)を滴下した。反応液を4時間加熱還流したところ、GC/MS分析で反応が完結していることが明らかになった。混合物をセライト(商標)濾過し、フィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄した。合わせた濾液を減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル(200mL)に溶かし、水(200mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、溶離液としてヘキサン、次に98:2ヘキサン:酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィー精製を行って、2−[(2−フルオロフェニル)エチニル]−1,3−チアゾール(700mg、収率41%)を黄色油状物として得たが、それは1H NMR分析で不純物を含んでいた。その化合物(140mg)をDMSOに溶かし、50:50水:アセトニトリルから100%アセトニトリルへの30分間の勾配を用いる分取HPLCによって精製して、2−[(2−フルオロフェニル)エチニル]−1,3−チアゾール(53.2mg、収率75%)を黄色油状物として得た。
以下に記載の方法に従って主要な中間体を製造して、標題化合物を数段階で製造した。
4,5−ジメチル−1,3−チアゾール(5.0g、44mmol)を四塩化炭素(60mL)に溶かし、N−ブロモコハク酸イミド(8.19g、46mmol)を加えた。アルミホイルで遮光保護しながら、得られた混合物を加熱還流した。1/2時間後還流後、暗懸濁液を冷却し、室温で16時間放置した。反応混合物をさらに4時間加熱還流し、冷却して室温とした。室温で16時間経過させた後、GC/MS分析でほとんどがモノブロマイドであって、原料の4,5−ジメチル−1,3−チアゾールが少量存在することが明らかになった。黄色上清溶液を黒色固体から傾斜法によって除去し、その固体はフラスコの壁に堆積していた。粗生成物を減圧下に濃縮し、ヘキサン、99:1、98:2、96:4、94:6、次に90:10ヘキサン:酢酸エチルを溶離液とするカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、2−ブロモ−4,5−ジメチル−1,3−チアゾール(1.34g、収率16%)を白色半固体として得た。融点:55〜60℃。
2−ブロモ−4,5−ジメチル−1,3−チアゾール(1.3g、6.8mmol)およびCuI(190mg、1.36mmol)をDME(30mL)中で混合し、懸濁液に数分間にわたってアルゴンガスを吹き込んで、混合物の脱酸素を行った。トリエチルアミン(5.0mL、34mmol)およびPdCl2(PPh3)2(477mg、0.68mmol)を加え、フェニルアセチレン(1.86g、18.9mmol)を滴下した。室温で16時間撹拌後、GC/MS分析で反応が完結していることが明らかになった。混合物をセライト(商標)濾過し、フィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄し、合わせた濾液を減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル(100mL)に溶かし、水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、溶離液としてヘキサン、次に95:5ヘキサン:酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィー精製を行って、4,5−ジメチル−2−(フェニルエチニル)−1,3−チアゾール(338mg、収率24%)を白色固体として得た。融点:55〜60℃。
以下に記載の方法に従って主要な中間体を製造して、標題化合物を数段階で製造した。
ヒドロキシルアミン塩酸塩(690mg、10mmol)のエタノール溶液に、NaOH(400mg、10mmol)を加え、次にシンナモニトリル(1.3g、10mmol)を加えた。この混合物を16時間加熱還流した。エタノールを減圧下に除去し、残留物を3M HCl(5mL)で酸性とし、溶液を30分間沸騰させた。冷却した溶液をNH4OHで塩基性とし(pH8)、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を濃縮して粘稠白色塊を得た。それをそれ以上精製せずに使用した。
(2E)−N−ヒドロキシ−3−フェニル−2−プロペンイミドアミド(1.6g、10mmol)を過剰の塩化アセチル(30mL)と混合し、加熱還流した。1時間後、溶液を冷却し、過剰の塩化アセチルを減圧下に除去した。得られた固体を熱酢酸エチル−ヘキサン−アセトン溶液中で磨砕し、上清を除去した。残った固体を高真空下で乾燥して、5−メチル−3−[(E)−2−フェニルエテニル]−1,2,4−オキサジアゾール(0.50g、シンナモニトリルからの収率27%)を淡黄色粉末として得た。融点:166〜168℃。
以下に記載の方法に従って主要な中間体を製造して、標題化合物を数段階で製造した。
シンナムアミド(4.4g、30mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド・ジメチルアセタール(9.9mL、75mmol)を2時間加熱還流した。過剰のホルムアミドおよび反応で生成したメタノールを減圧下に除去した。生成した固体を回収し、ヘキサンで洗浄し、次に酢酸エチルで2回洗浄し、40℃で真空乾燥して、N−[(ジメチルアミノ)メチレン]−シンナムアミド(3.5g、収率58%)を白色結晶固体として得た。融点:91〜93℃。
N−[(ジメチルアミノ)メチレン]−シンナムアミド(1.0g、5.0mmol)を、ヒドロキシルアミン塩酸塩(415mg、6.0mmol)の酢酸(70%水溶液5mL)およびNaOH水溶液(1.2mL、5M、6.0mmol)溶液に加えた。1.5時間撹拌後、水(5mL)を加え、反応混合物を氷浴で冷却して5℃とした。溶液を酢酸エチルと水との間で分配し、有機相をNa2SO4で脱水し、減圧下に濃縮して、N−[(ヒドロキシアミノ)メチレン]−シンナムアミド(850mg、90%)を得た。この取得物をそれ以上精製せずに次の段階で使用した。
N−[(ヒドロキシアミノ)メチレン]−シンナムアミド(850mg、4.5mmol)を酢酸/ジオキサン(1:1体積比、20mL)に溶かし、2時間加熱還流した。冷却した溶液をK2CO3で塩基性とし(pH8)、酢酸エチルと水との間で分配した。有機相をNa2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。得られた固体を熱酢酸エチルで磨砕し、可溶部分について、2:1ヘキサン:酢酸エチルを溶離液とするシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー精製を行って、5−[(E)−2−フェニルエテニル]−1,2,4−オキサジアゾール(60mg、収率8%)を白色粉末として得た。融点:53〜55℃。
N−[(ジメチルアミノ)メチレン]−シンナムアミド(2.0g、10mmol)を、酢酸(20mL)およびメチルヒドラジン(0.6mL、11mmol)の混合液に加えた。混合物を90℃まで加熱し、2時間経過させた。冷却した混合物を減圧下に濃縮し、固体K2CO3で塩基性とした(pH9)。水系残留物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機相をNa2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。得られた粉末を最少量の沸騰酢酸エチルから再結晶した。回収固体を酢酸エチルで磨砕し、それで洗浄して、1−メチル−5−[(E)−2−フェニルエテニル]−1H−1,2,4−トリアゾール(0.9g、収率49%)を淡黄色粉末として得た。融点:酢酸エチルから67〜70℃。
以下に記載の方法に従って主要な中間体を製造して、標題化合物を数段階で製造した。
シンナムアミド(1.8g、12mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド・ジメチルアセタール(2.8mL、19mmol)を120℃まで加熱し、2時間経過させた。過剰のアミドおよび反応で生成したメタノールを減圧下に除去した。得られた取得物について、酢酸エチルを溶離液とするシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー精製を行って、N−[(ジメチルアミノ)エチリデン]−シンナムアミド(2.1g、収率78%)を、1当量の酢酸エチルを含む淡黄色固体として得た。
N−[(ジメチルアミノ)エチリデン]−シンナムアミド(2.0g、9.0mmol)を、ヒドラジン水和物(0.59mL、10mmol)および酢酸(25mL)の溶液に加えた。混合物を90℃で3時間加熱し、冷却し、減圧下に濃縮した。取得物を固体K2CO3で塩基性とし(pH8)、酢酸エチルと水との間で分配した。有機相をNa2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。取得物について、1:2ヘキサン:酢酸エチルを溶離液とするシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー精製を行って、3−メチル−5−[(E)−2−フェニルエテニル]−1H−1,2,4−トリアゾール(1.6g、収率96%)を白色粉末として得た。融点:131〜134℃。
以下に記載の方法に従って主要な中間体を製造して、標題化合物を数段階で製造した。
シンナムアミド(1.9g、13mmol)およびクロロカルボニルスルフェニルクロライド(1.0mL、13mmol)とクロロホルム中で混合し、18時間加熱還流した。反応混合物を減圧下に濃縮し、取得物を沸騰ヘキサン(100mL)に取った。溶媒を傾斜法によって残留固体から除去し、その溶液の体積を半量に減じ、溶液を放冷した。生成した結晶固体を回収し、ヘキサンで洗浄して、5−[(E)−2−フェニルエテニル]−1,3,4−オキサチアゾール−2−オン(1.93g、収率72%)を淡黄色針状物として得た。融点:105〜106℃。
5−[(E)−2−フェニルエテニル]−1,3,4−オキサチアゾール−2−オン(1.4g、7.0mmol)をシアノギ酸エチル(2.4g、25mmol)とキシレン中で混合し、3時間加熱還流した。反応混合物を減圧下に濃縮し、取得物を酢酸エチル−エタノール(1:1)から再結晶して、3−[(E)−2−フェニルエテニル]−1,2,4−チアジアゾール−5−カルボン酸エチル(1.2g、収率66%)を明黄色固体として得た。融点:79〜80℃。
3−[(E)−2−フェニルエテニル]−1,2,4−チアジアゾール−5−カルボン酸エチル(1.0g、3.8mmol)をメタノール(50mL)に懸濁させ、NaBH4(220mg、5.8mmol)を少量ずつ加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、HCl水溶液(4M)でpH2の酸性とし、得られた取得物を酢酸エチルから再結晶して、{3−[(E)−2−フェニルエテニル]−1,2,4−チアジアゾール−5−イル}メタノール(0.6g、収率71%)を淡黄色固体として得た。融点:119〜120℃。
2−ヨード−5−メチルチオフェン(1.0g、4.5mmol)を、PdCl2(44mg、0.25mmol)、PPh3(200mg、0.75mmol)、CuI(140mg、0.75mmol)およびK2CO3(1.66g、12mmol)と、DMEおよび水(1:1)混合液中で混合した。懸濁液にアルゴンガスを20分間吹き込んで混合物の脱酸素を行った。1−エチニル−1−シクロヘキセン(1.06g、10.0mmol)を加え、混合物を加熱還流した。16時間後、反応液を冷却し、セライト(商標)で濾過した。得られた溶液を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。得られた生成物について、溶離液としてヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー精製を行って、2−(1−シクロヘキセン−1−イルエチニル)−5−メチルチオフェン(0.96g、収率86%)を明黄色油状物として得た。
2−インダノン(1.0g、7.6mmol)をTHF(60mL)に溶かし、アルゴン気流フラスコ中で−78℃まで冷却した。カリウムヘキサメチルジシラジド(9.1mmol、0.5Mトルエン溶液18.2mL)をこの撹拌溶液に滴下した。30分後、N−フェニルトリフルオロメタンスルホンアミド(4.05g、11.4mmol)をTHF(15mL)溶液として加えた。反応液を−78℃で15分間撹拌し、次に室温とし、さらに1時間撹拌した。その後それについて、H2O(15mL)で反応停止を行い、酢酸エチル(500mL)で希釈した。酢酸エチル溶液をH2O(100mLで3回)およびブライン(100mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、溶離液として30:1ヘキサン:酢酸エチルを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、2−[(トリフルオロメチル)スルホニル]−1H−インデン(1.28g、収率64%)を褐色油状物として得た。そのエノールトリフレート(500mg、1.89mmol)および2−エチニルピリジン(579mg、5.62mmol)をDME(10mL)に溶かし、アルゴンを20分間吹き込んで脱酸素を行い、トリフェニルホスフィン(100mg、0.38mmol)、ビス−トリフェニルホスフィンパラジウム・ジクロライド(133mg、0.19mmol)、CuI(72mg、0.38mmol)およびトリエチルアミン(954mg、1.32mL、9.45mmol)の脱酸素DME(25mL)溶液を注射器を用いて加えた。反応液に還流冷却管を取り付け、80℃で1.5時間撹拌してから、冷却して室温とし、酢酸エチル(300mL)の入った分液漏斗に投入し、それをH2O(100mLで2回)およびブライン(100ml)で洗浄した。酢酸エチル層を脱水し(MgSO4)、濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物について、6:1ヘキサン:酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、遊離塩基としての2−(1H−インデン−2−イルエチニル)ピリジン(309mg、収率75%)を得た。それをジエチルエーテル(25mL)に溶かし、1M HClのジエチルエーテル溶液(5mL)で処理することで塩酸塩(融点:170〜172℃)として沈殿させた。
β−テトラロン(500mg、3.4mmol)の塩化メチレン(30mL)溶液をアルゴン気流下に撹拌しながら、それに室温で、2,6−ルチジン(547mg、594μL、5.1mmol)を無希釈にて注射器を用いて加えた。5分後、無水トリフルオロメタンスルホン酸(1.439g、858μL、5.1mmol)を注射器を用いてゆっくり加えた。1.5時間後、反応を飽和NaHCO3水溶液(5mL)で停止し、酢酸エチル(200mL)とH2O(50mL)との間で分配を行った。酢酸エチル層を脱水し(MgSO4)、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、溶離液として20:1ヘキサン:酢酸エチルを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、3−[(トリフルオロメチル)スルホニル]−1,2−ジヒドロナフタレン(361mg、収率38%)を褐色油状物として得た。実施例65に関して記載の手順に従って、β−テトラロン・エノールトリフレート(275mg、1.0mmol)を、反応液中の2−エチニルピリジン(337mg、3.27mmol)と70℃で16時間かけて交差カップリングさせた。反応終了後、反応液を減圧下に濃縮し、残留物について、溶離液として7:1ヘキサン:酢酸エチルを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、2−(3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニルエチニル)ピリジン(193mg、収率84%)をオフホワイト半固体として得た。
2−エチニルピリジン(1.95g、18.93mmol)のTHF(80mL)溶液を−78℃で撹拌しながら、それにn−ブチルリチウム(18.93mmol、1.6Mヘキサン溶液11.8mL)を滴下した。15分後、固体の無水CeCl3(4.66g、18.93mmol)を加え、反応液をさらに1時間撹拌し、次に1−インダノン(1.00g、7.57mmol)のTHF(10mL)溶液を注射器を用いて加えた。反応液を昇温させて室温とし、1時間撹拌し、H2O 5mLで反応停止した。反応液を酢酸エチル(250mL)で希釈し、H2Oで抽出した(75mLで3回)。合わせた水層を酢酸エチルで逆抽出した(100mL)。酢酸エチル層を合わせ、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物について、溶離液として1:1ヘキサン:酢酸エチルを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、1−(2−ピリジニルエチニル)−1−インダノール(1.1g、収率62%)を濃厚琥珀色液体として得た。
2−インダノン(2.20g、16.6mmol)のTHF(60mL)溶液を−78℃で撹拌しながら、それにカリウムヘキサメチルジシラジド(19.9mmol、0.5Mトルエン溶液39.8mL)をゆっくり加えた。15分後、トリメチルシリルクロライド(2.64mL、20.8mmol)を加えて、1H−インデン−2−イル・トリメチルシリルエーテルを生成した。反応液を−78℃で10分間撹拌し、次に室温とし、さらに30分間撹拌した。次に溶媒を減圧下に除去し、脱水アセトニトリル(80mL)で置換した。固体のセレクトフルー(Selecfluor(商標);8.82g、24.9mmol)試薬を加え、得られたスラリーを室温で16時間撹拌した。反応液を酢酸エチル(400mL)で希釈し、H2Oで抽出した(100mLで3回)。酢酸エチル層を脱水し(MgSO4)、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、溶離液として4:1ヘキサン:酢酸エチルを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、1−フルオロ−2−インダノン(1.05g、収率42%)を粘稠褐色固体として得た。実施例67に記載の手順後、中間体の1−フルオロ−2−インダノン(1.05g、7.0mmol)を2−エチニルピリジン(1.44g、14.0mmol)と交差カップリングさせて、1−フルオロ−2−(2−ピリジニルエチニル)−2−インダノール(320mg、収率18%、全体収率8%)を黄褐色半固体として得た。
1−フルオロ−2−(2−ピリジニルエチニル)−2−インダノール(550mg、2.17mmol)およびLiBr(188mg、2.17mmol)のTHF(15mL)溶液を−78℃で撹拌しながら、それにn−ブチルリチウム(2.39mmol、1.6Mヘキサン溶液1.5mL)をゆっくり加えた。30分後、メタンスルホニルクロライド(274mg、185μL、2.39mmol)を加え、反応液を室温でさらに1.5時間撹拌してから、H2O(5mL)で反応停止した。反応フラスコの内容物を、酢酸エチル(100mL)の入った分液漏斗に移し入れ、次にH2Oで洗浄した(50mLで2回)。酢酸エチル層を脱水し(MgSO4)、濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物を塩化メチレン(25mL)に溶かし、DBU(1.982g、1.947mL、13.02mmol)で処理し、加熱還流した。16時間後、反応混合物を冷却して室温とし、塩化メチレンで希釈し(100mL)、H2Oで洗浄した(50mLで2回)。塩化メチレン層を脱水し(MgSO4)、濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物について、5:1ヘキサン:酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、2−[(3−フルオロ−1H−インデン−2−イル)エチニル]ピリジン(75mg、収率15%)を黄色油状物として得た。それを次にエーテル(15mL)に溶かし、1M HClのジエチルエーテル溶液(2mL)で処理して塩酸塩(融点:150〜152℃)として沈殿させた。
アントラニル酸(1.37g、10.0mmol)およびジ−tert−ブチル・ジカーボネート(3.12g、14.3mmol)を、0.5M NaOH(20.0mL)、ジオキサン(10.0mL)およびCH3CN(2.0mL)の撹拌混合物に0℃で加えた。冷却浴を外し、反応混合物を室温で16時間撹拌してから、10%クエン酸水溶液(30mL)で反応停止した。混合物を、分液漏斗中H2O(100mL)で希釈し、塩化メチレンで抽出した(100mLで3回)。合わせた塩化メチレン抽出液を脱水し(MgSO4)、濾過し、減圧下に濃縮して、2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]安息香酸(2.33g、収率98%)を白色固体として得た。それは次の合成段階に用いる上で好適な純度のものであった。
実施例70からのN−BOC−アントラニル酸(2.33g、9.8mmol)の塩化メチレン(100mL)溶液を撹拌しながら、それにEDC(2.82g、14.7mmol)、ヒドロキシベンゾトリアゾール・2水和物(1.459g、10.8mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(6.0mL、34.3mmol)およびN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.43g、14.7mmol)を加えた。反応液を16時間撹拌した後、それを減圧下で濃縮し、酢酸エチル(500mL)で希釈した。酢酸エチル溶液を1M HCl(100mL)、飽和NaHCO3(100mL)、ブライン(100mL)およびH2O(100mLで2回)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物について、4:1ヘキサン:酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、2−{[メトキシ(メチル)アミノ]カルボニル}フェニルカルバミン酸tert−ブチル(2.00g、収率73%)を淡黄色固体として得た。
実施例71からの2−{[メトキシ(メチル)アミノ]カルボニル}フェニルカルバミン酸tert−ブチル(1.87g、6.67mmol)のTHF(50mL)溶液を−78℃でArパージ下に撹拌しながら、それにLiAlH4(6.67mmol、1.0M THF溶液6.67mL)を加えた。撹拌を−78℃で15分間続け、その後反応液を室温とし、さらに1時間撹拌した。反応液を冷却して0℃とし、1N HCl水溶液(25mL)で処理して反応停止した。混合物を、H2O(250mL)の入った分液漏斗に投入し、塩化メチレンで抽出した(100mLで3回)。合わせた塩化メチレン層を脱水し(MgSO4)、濾過し、減圧下に濃縮して、2−ホルミルフェニルカルバミン酸tert−ブチル(1.48g、収率100%)を黄褐色固体として得た。
2−エチニルピリジン(1.44g、14.0mmol)のTHF(80mL)溶液を−78℃で撹拌しながら、それにn−ブチルリチウム(14.0mmol、1.6Mヘキサン溶液8.75mL)を滴下した。15分後、固体の無水CeCl3(3.45g、14.0mmol)を加え、反応液をさらに1時間撹拌し、実施例72からの2−ホルミルフェニルカルバミン酸tert−ブチル(1.48g、6.7mmol)のTHF(20mL)溶液を注射器を用いて加えた。反応液を昇温させて室温とし、1時間撹拌し、H2O(5mL)で反応停止し、酢酸エチル(250mL)で希釈し、H2Oで抽出した(75mLで3回)。酢酸エチル層を合わせ、脱水し(MgSO4)、濾過し、減圧下に濃縮して粗残留物を得た。それについて、溶離液として2:1ヘキサン:酢酸エチルを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、ラセミ体の2°アルカノール(1.71g、収率79%)を明桃色非晶質固体として得た。
実施例73からの2−ホルミルフェニルカルバミン酸tert−ブチル(250mg、0.77mmol)を、その化合物をジオキサン(10mL)に溶かし、それを4M HClのジオキサン溶液(30ml、120mmolHCl)で処理し、2.5時間撹拌することで良好に脱保護して、1−(2−アミノフェニル)−3−(2−ピリジニル)−2−プロピン−1−オールが溶液から塩酸塩として沈殿した。ジオキサン溶媒を傾斜法によって除去し、沈殿をジエチルエーテルで磨砕し(20mLで3回)、真空乾燥して、粗脱保護物を淡ピンク固体として得た。脱保護は定量的であったものと仮定し、従ってその粗取得物を次に段階に用い、それをジイソプロピルエチルアミン(500mg、674μL、3.87mmol)の塩化メチレン(20mL)溶液に溶かした。反応フラスコを冷却して0℃とし、ホスゲン(1.935mmol、1.89Mトルエン溶液1.02mL)を撹拌溶液に滴下した。0℃での撹拌を2.5時間続けた後、H2O(5mL)で反応停止した。2相混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、H2Oで洗浄した(50mLで2回)。酢酸エチル層を脱水し(MgSO4)、濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物について、溶離液を2:1ヘキサン:酢酸エチルとするシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、4−(ピリジニルエチニル)−1,4−ジヒドロ−2H−3,1−ベンゾオキサジン−2−オン(140mg、収率73%)を黄褐色半固体ガラス状物として得た。
N−カルボエトキシ−4−トロピノン(500mg、2.54mmol)をTHF(25mL)に溶かし、アルゴン気流フラスコ中で冷却して−78℃とした。カリウムヘキサメチルジシラジド(3.05mmol、0.5Mトルエン溶液6.1mL)をこの撹拌溶液に滴下した。15分後、N−フェニルトリフルオロメタンスルホンアミド(1.36g、3.81mmol)をTHF(10mL)溶液として加えた。反応液を−78℃で15分間撹拌し、次に室温とし、さらに1時間撹拌した。その後それについて、H2O(10mL)で反応停止を行い、酢酸エチル(200mL)で希釈した。酢酸エチル溶液をH2Oで洗浄し(50mLで3回)、脱水し(MgSO4)、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、溶離液として5%から50%酢酸エチル/ヘキサンという勾配を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、3−[(トリフルオロメチル)スルホニル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−2−エン−8−カルボン酸エチル(820mg、収率98%)を黄褐色液体して得た。3−[(トリフルオロメチル)スルホニル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−2−エン−8−カルボン酸エチル(820mg、2.50mmol)および2−エチニルピリジン(516mg、5.00mmol)をDME(15mL)に溶かし、アルゴンを20分間吹き込んで脱酸素を行った。その溶液を、トリフェニルホスフィン(131mg、0.50mmol)、ビス−トリフェニルホスフィンパラジウム・ジクロライド(176mg、0.25mmol)、CuI(95mg、0.50mmol)およびトリエチルアミン(1.265g、1.74mL、12.50mmol)の脱酸素DME(25mL)溶液に注射器を用いて加えた。反応液を50℃まで昇温させ、1.5時間撹拌してから、冷却して室温とし、酢酸エチル(350mL)の入った分液漏斗に投入し、それをH2O(100mLで2回)およびブライン(100ml)で洗浄した。酢酸エチル層を脱水し(MgSO4)、濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物について、1:1ヘキサン:酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、遊離塩基としての3−(2−ピリジニルエチニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−2−エン−8−カルボン酸エチル(400mg、収率57%)を得た。3−(2−ピリジニルエチニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−2−エン−8−カルボン酸エチル(200mg、0.69mmol)のエタノール(10mL)溶液に固体のトルエンスルホン酸を加えることで、トルエンスルホン酸塩を製造した。固体が全て溶解するまで混合物を5分間撹拌し、その後溶液を減圧下に濃縮した。得られた赤色油状物をエーテルで磨砕し(10mLで3回)、高真空下に置いたところ、発泡して暗赤色半固体となった。
塩化アルミニウム(21.9g、164mmol)をCH2Cl2(250mL)に懸濁させ、氷浴で冷却した。ビス(トリメチルシリル)アセチレン(20.0g、117mmol)およびクロロアセチルクロライド(10.3mL、129mmol)をCH2Cl2(150mL)中で混合し、溶液を滴下漏斗から、AlCl3懸濁液に1時間かけて加えた。暗褐色様−赤色溶液を0℃で1時間撹拌し、氷浴を外した。室温で1時間後、反応液を冷却して0℃とし、1M HCl(250mL)をゆっくり加えることで反応停止した。酸性溶液をCH2Cl2で抽出し(500mLで2回)、合わせた有機層をH2O(500mL)、NaHCO3(500mL)、ブライン(500mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水した。有機層をシリカゲルで処理し、濾過して透明溶液を得た。それを減圧下に濃縮した。残留物をビグローカラムを用いて高真空下に蒸留した。蒸留物の主要部分をヘッド温度58℃(下側の温度計は68℃)で回収して、1−クロロ−4−(トリメチルシリル)−3−ブチン−2−オン(11.25g、収率54%)を明黄色油状物として得た。
実施例76からの1−クロロ−4−(トリメチルシリル)−3−ブチン−2−オン(10g、57.2mmol)をDMF(100mL)に溶かし、チオアセトアミド(5.6g、74mmol)を1回で加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。その時点でのTLCでは1−クロロ−4−(トリメチルシリル)−3−ブチン−2−オンが残留していないことが示された。混合物を酢酸エチル(400mL)で希釈し、H2O(300mLで3回)、ブライン(300mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物について、ヘキサン、98:2、次に96.5:3.5ヘキサン:酢酸エチルを溶離液とするカラムクロマトグラフィー精製を行って、2−メチル−4−[(トリメチルシリル)エチニル]−1,3−チアゾール(8.0g、収率72%)を赤色様−褐色油状物として得た。
実施例76からの1−クロロ−4−(トリメチルシリル)−3−ブチン−2−オン(4.25g、24.3mmol)をDMF(20mL)に溶かし、チオ尿素(2.45g、32.2mmol)を1回で加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。その時点でのTLCでは1−クロロ−4−(トリメチルシリル)−3−ブチン−2−オンが残留していないことが示された。混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、H2O(200mLで3回)、ブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物について、ヘキサン、9:1、次に4:1ヘキサン:酢酸エチルを溶離液とするカラムクロマトグラフィー精製を行って、4−[(トリメチルシリル)エチニル]−1,3−チアゾール−2−イルアミン(4.1g、収率86%)を黄色固体として得た。
4−ブロモイソキノリン(276mg、1.33mmol)および実施例77からの2−メチル−4−[(トリメチルシリル)エチニル]−1,3−チアゾール(200mg、1.02mmol)をDMF(5mL)に溶かし、アルゴンを20分間吹き込んで脱酸素を行った。この溶液を注射器で、トリフェニルホスフィン(71mg、0.27mmol)、ビス−トリフェニルホスフィン・パラジウムジクロライド(93mg、0.13mmol)、CuI(51mg、0.27mmol)、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(377mg、1.02mmol)およびトリエチルアミン(515mg、710μL、5.1mmol)の脱酸素40℃DMF(15mL)溶液に加えた。反応混合物を昇温させて60℃とし、フッ化テトラブチルアンモニウム(1.33mmol、1.0M THF溶液1.33mL)を1.5時間かけてゆっくり加えた。反応液を冷却して室温とし、1:1ヘキサン:酢酸エチル(200mL)の入った分液漏斗に投入し、それを50%希ブラインで洗浄し(75mLで3回)、脱水し(MgSO4)、濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物について、溶離液として1.5:1ヘキサン:酢酸エチルを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、4−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)エチニル]イソキノリン(195mg、収率76%)をオフホワイト固体として得た。それをエーテル(15mL)に溶かし、1M HClのジエチルエーテル(5mL)溶液で処理して、白色塩酸塩(融点:209〜210℃)として沈殿させた。
実施例79に示した手順およびモル当量に従って、4−ブロモイソキノリン(691mg、3.32mmol)および実施例78からの4−[(トリメチルシリル)エチニル]−1,3−チアゾール−2−イルアミン(500mg、3.32mmol)を交差カップリングさせて、4−(4−イソキノリニルエチニル)−1,3−チアゾール−2−アミン(262mg、収率41%)を、シリカゲルカラムから2:1ヘキサン:酢酸エチルで溶離した後に黄褐色−橙赤色固体として得た。この取得物をエーテル(15mL)に溶かし、1M HClのジエチルエーテル(5mL)溶液で処理して、黄色塩酸塩(融点>150℃、分解)として沈殿させた。
PdCl2(166mg、0.93mmol)、CuI(481mg、2.52mmol)およびトリエチルアミン(18mL、129mmol)をDME(50mL)中でアルゴン下に混合した。得られた暗色懸濁液にアルゴンガスを吹き込みながら、油浴でそれを70℃まで昇温させた。トリフェニルホスフィン(987mg、3.73mmol)を加え、アルゴン気流を10分間続けた。アルゴン気流を停止し、加熱浴を外し、2−ブロモピリミジン(5.14g、32.3mmol)およびトリメチルシリルアセチレン(9.1mL、64mmol)をDME(30mL)溶液として加え、次にフラスコおよび注射器をDME(10mL)で洗浄した。添加終了後に、固体がフラスコに認められた。反応混合物を加熱して45℃とした。1時間後、加熱を停止し、反応混合物を放冷して室温とした。室温で16時間後、TLC分析によって、原料の2−ブロモピリミジンが存在しないことが示された。反応混合物を減圧下に濃縮し、ジエチルエーテル(300mL)で希釈し、濾過した。濾液を飽和NaHCO3水溶液(100mL),H2O(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して暗色油状物を得た。それは高真空下で吸引することで部分的に固化した。粗生成物について、ヘキサン、9:1、8:1、6:1、4:1、次に3:1ヘキサン:酢酸エチルを溶離液とするカラムクロマトグラフィーを行って、2−[(トリメチルシリル)エチニル]ピリミジン(5.2g、収率91%)を黄色固体として得た。
4−ブロモイソキノリン(499mg、2.40mmol)および実施例81からの2−[(トリメチルシリル)エチニル]ピリミジン(352mg、2.00mmol)をDMF(10mL)に溶かし、アルゴンを20分間吹き込んで脱酸素を行った。この溶液を注射器で、トリフェニルホスフィン(84mg、0.32mmol)、ビス−トリフェニルホスフィン・パラジウムジクロライド(112mg、0.16mmol)、CuI(61mg、0.32mmol)、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(369mg、1.00mmol)およびトリエチルアミン(1.01g、1.39mL、10.00mmol)の脱酸素DMF(20mL)溶液に40℃で加えた。反応液を昇温させて50℃とし、フッ化テトラブチルアンモニウム(2.10mmol、1.0M THF溶液2.10mL)を1.5時間かけてゆっくり加えた。反応液を冷却して室温とし、1:1ヘキサン:酢酸エチル(200mL)の入った分液漏斗に投入し、それを50%希ブラインで洗浄し(75mLで3回)、脱水し(MgSO4)、濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物について、溶離液として1.5:1ヘキサン:酢酸エチルを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、4−(2−ピリミジニルエチニル)イソキノリン(210mg、収率45%)をオフホワイト固体として得た。それをジエチルエーテル(15mL)に溶かし、1M HClのジエチルエーテル(3mL)溶液で処理して、黄褐色塩酸塩(融点:158〜159℃)として沈殿させた。
β−テトラロンに代えて6,7−ジメトキシ−1−テトラロンを用いた以外、実施例66に記載の手順を用いて、6,7−ジメトキシ−3,4−ジヒドロ−1−ナフタレニル・トリフルオロメタンスルホン酸を収率90%で製造した。実施例66に関して記載の手順に従って、6,7−ジメトキシ−3,4−ジヒドロ−1−ナフタレニル・トリフルオロメタンスルホン酸(1.48g)を良好に2−エチニルピリジンと交差カップリングさせた。粗反応取得物について、生成物を2:1ヘキサン:酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、2−[(6,7−ジメトキシ−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル)エチニル]ピリジン(265mg、2段階での全体収率40%)を淡黄色固体として得た。それをジエチルエーテル(15mL)に溶かし、1M HClのジエチルエーテル(5mL)溶液で処理して、黄色−橙赤色塩酸塩として沈殿させた。融点:148〜150℃。
5−ブロモニコチン酸(10.1g、50.0mmol)のメタノール(300mL)溶液を撹拌しながら、それに濃硫酸(18mL)を加えた。反応液を加熱還流し、18時間撹拌し、冷却して室温とし、飽和NaHCO3で反応停止し、pHを約9に調節した。メタノールを減圧下に除去し、得られた水系混合物をH2O(250mL)でさらに希釈し、酢酸エチルで抽出した(100mLで3回)。酢酸エチル層を合わせ、脱水し(MgSO4)、濾過し、減圧下に濃縮して、それ以上精製せずに5−ブロモニコチン酸メチル(10.09g、収率93%)を白色結晶として得た(融点=98〜99℃)。この取得物(3.02g、14.0mmol)および実施例77からの2−メチル−4−[(トリメチルシリル)エチニル]−1,3−チアゾール(2.48g、12.7mmol)をDMF(20mL)中に溶かし、アルゴンを20分間吹き込むことで脱酸素を行った。この溶液を注射器で、トリフェニルホスフィン(534mg、2.04mmol)、ビス−トリフェニルホスフィン・パラジウムジクロライド(713mg、1.02mmol)、CuI(388mg、2.04mmol)、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(1.88g、5.08mmol)およびトリエチルアミン(6.414g、8.8mL、63.5mmol)の脱酸素40℃DMF(60mL)溶液に加えた。反応液を昇温させて50℃とし、フッ化テトラブチルアンモニウム(14.0mmol、1.0M THF溶液14.0mL)を1.5時間かけてシリンジポンプで加えた。反応液を冷却して室温とし、1:1ヘキサン:酢酸エチル(400mL)の入った分液漏斗に投入し、それを50%希ブラインで洗浄した(100mLで3回)。水層を1:1ヘキサン:酢酸エチル(100mL)で逆抽出した。有機層を合わせ、脱水し(MgSO4)、濾過し、減圧下に濃縮し、粗残留物について、溶離液として3:1ヘキサン:酢酸エチルを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、5−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)エチニル]ニコチン酸メチル(2.56g、収率78%)をオフホワイト固体として得た。融点:124〜125℃。
ヒドロキシルアミン塩酸塩(13.8g、200mmol)を、NaOHの1Mエタノール溶液(200mL)に溶かした。それにアセトニトリル(8.2g、10.43mL、200mmol)を無希釈で注射器によって加えた。反応液を17時間加熱還流し、冷却して室温とし、12M HClを加えた(35.4mL、425mmol)。混合物を減圧下に濃縮して白色固体を得た。それに沸騰エタノール(200mL)を加えた。不溶物を濾過し、濾液を回収し、減圧下に濃縮して、N−ヒドロキシエタンイミドアミド塩酸塩(19.45g、収率88%)を白色結晶固体として得た。
N−ヒドロキシエタンイミドアミド塩酸塩(1.27g、11.5mmol)のTHF(50mL)懸濁液に、NaH(23.4mmol、鉱油中60%懸濁物936mmol)を加えた。混合物を昇温させて50℃とし、30分間撹拌し、その後実施例84からの5−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)エチニル]ニコチン酸メチル(1.00g、3.9mmol)をTHF(20mL)溶液として加えた。45分後、H2O(15mL)で反応停止し、酢酸エチル(250mL)とH2O(100mL)との間で分配した。酢酸エチル層を脱水し(MgSO4)、濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物について、2.5%メタノール/塩化メチレンを溶離液とするシリカゲルの短い層での濾過を行い、次に1:1ヘキサン:酢酸エチルからの再結晶を行って、3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−5−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)エチニル]ピリジン(596mg、収率54%)を白色結晶薄片として得た。融点:153〜154℃。
インドール(1.0g、8.6mmol)のDMF(40mL)溶液を室温で高撹拌しながら、それにKOHペレット(1.8g、32.1mmol)を加え、次にヨウ素(4.34g、17.1mmol)を加えた。15分後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(200mL)の入った分液漏斗に反応液を投入し、それを1:1ヘキサン:酢酸エチルで抽出した(100mLで3回)。合わせた有機層を最初に1:1H2O:ブラインで逆抽出し(75mLで3回)、次に脱水し(MgSO4)、濾過し、減圧下に濃縮した。粗3−ヨード−1H−インドール生成物をベンゼン(15mL)に溶かし、その溶液にヨウ化テトラブチルアンモニウム(332mg、0.9mmol)、H2O(10mL)および50体積%NaOH水溶液(10mL)を加えた。この2相混合物を室温で高撹拌しながら、メタンスルホニルクロライド(1.47g、993μL、12.8mmol)のベンゼン(15mL)溶液を注射器から滴下した。その滴下後、反応液を1時間撹拌し、酢酸エチル(200mL)とH2O(100mL)との間で分配した。酢酸エチル層を脱水し(MgSO4)、濾過し、減圧下に濃縮して粗残留物を得た。それを4:1ヘキサン:酢酸エチルを用いてシリカの短い層で溶出した。得られた褐色固体(2.26g)をメタノールから再結晶して、3−ヨード−1−(メチルスルホニル)−1H−インドール(1.44g、2段階収率43%)を黄褐色針状物として得た。実施例79について上記で示した手順およびモル当量に従って、3−ヨード−1−(メチルスルホニル)−1H−インドール(350mg、1.09mmol)および実施例77からの2−メチル−4−[(トリメチルシリル)エチニル]−1,3−チアゾール(150mg、0.77mmol)を交差カップリングさせて、1−(メタンスルホニル)−3−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)エチニル]−1H−インドール(55mg、収率23%)を、シリカゲルカラムから4:1ヘキサン:酢酸エチルで溶出した後に、黄褐色固体として得た。この取得物をエーテル(10mL)に溶かし、1M HClのジエチルエーテル溶液(2mL)で処理して、オフホワイトの塩酸塩(融点:152〜154℃)として沈殿させた。
2−クロロ−5−ヨード−ピリジン(3.0g、12.53mmol)および実施例77からの2−メチル−4−[(トリメチルシリル)エチニル]−1,3−チアゾール(2.57g、13.16mmol)をDMF(15mL)に溶かし、アルゴンを20分間吹き込んで脱酸素を行った。この溶液を注射器で、トリフェニルホスフィン(394mg、1.50mmol)、ビス−トリフェニルホスフィン・パラジウムジクロライド(528mg、0.75mmol)、CuI(286mg、1.50mmol)、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(927mg、2.51mmol)およびトリエチルアミン(6.33g、8.7mL、62.7mmol)のDMF(60mL)溶液に40℃で加えた。反応液を昇温させて50℃とし、フッ化テトラブチルアンモニウム(13.8mmol、1.0M THF溶液13.8mL)を1.5時間かけてシリンジポンプで加えた。反応液を冷却して室温とし、1:1ヘキサン:酢酸エチル(200mL)の入った分液漏斗に投入し、それを50%希ブラインで洗浄し(75mLで3回)、脱水し(MgSO4)、濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物について、溶離液として0.5%から1.0%メタノール/塩化メチレンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、2−クロロ−5−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)エチニル]ピリジン(2.29g、収率78%)をオフホワイト固体として得た。融点:138〜139℃。
フェニルボロン酸(569mg、4.26mmol)および実施例88からの2−クロロ−5−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)エチニル]ピリジン(1.00g、4.26mmol)をDME(10mL)に溶かし、アルゴンを20分間吹き込んで脱酸素を行った。この溶液を注射器で、脱酸素したトリフェニルホスフィン(112mg、0.43mmol)、ビス−トリフェニルホスフィン・パラジウムジクロライド(150mg、0.21mmol)および炭酸カリウム(1.18g、8.52mmol)のDME(15mL)およびH2O(25mL)溶液に40℃で加えた。反応液を3時間還流撹拌し、冷却して室温とし、酢酸エチル(250mL)の入った分液漏斗に投入した。酢酸エチル層を飽和NaHCO3(50mL)およびH2O(50mLで2回)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物について、溶離液として4:1ヘキサン:酢酸エチルを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、5−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)エチニル]−2−フェニルピリジン(1.00g、収率85%)を淡黄色固体として得た。融点:102〜103℃。
実施例89に示した手順およびモル当量に従って、4−クロロフェニルボロン酸(74mg、0.47mmol)および実施例88からの2−クロロ−5−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)エチニル]ピリジン(100mg、0.43mmol)を交差カップリングさせて、2−(4−クロロフェニル)−5−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)エチニル]ピリジン(105mg、収率79%)を、シリカゲルカラムから3:1ヘキサン:酢酸エチルで溶離した後に白色固体として得た。この取得物をエーテル(10mL)に溶かし、1M HClのジエチルエーテル溶液(4mL)で酸性とした。この溶液を減圧下に濃縮し、ジエチルエーテルで磨砕することで(10mLで3回)、淡黄色塩酸塩(融点:193〜194℃)を得た。
実施例89に示した手順およびモル当量に従って、4−メトキシフェニルボロン酸(106mg、0.70mmol)および実施例88からの2−クロロ−5−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)エチニル]ピリジン(150mg、0.64mmol)を交差カップリングさせて、2−(4−メトキシフェニル)−5−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)エチニル]ピリジン(156mg、収率80%)を、シリカゲルカラムから2:1ヘキサン:酢酸エチルで溶離した後に、融点125〜126℃の白色固体として得た。
実施例89に示した手順およびモル当量に従って、ピリジン−3−ボロン酸(86mg、0.70mmol)および実施例88からの2−クロロ−5−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)エチニル]ピリジン(150mg、0.64mmol)を交差カップリングさせて、2−(3−ピリジル)−5−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)エチニル]ピリジン(80mg、収率45%)を、シリカゲルカラムから1:1ヘキサン:酢酸エチルで溶離した後に淡黄色固体として得た。この取得物をエーテル(10mL)に溶かし、1M HClのジエチルエーテル溶液(2mL)で処理し、新鮮なジエチルエーテルで磨砕(5mLで3回)することで、淡ピンク色の塩酸塩として沈殿させた。
実施例89に示した手順およびモル当量に従って、ピリジン−4−ボロン酸(86mg、0.70mmol)および実施例88からの2−クロロ−5−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)エチニル]ピリジン(150mg、0.64mmol)を交差カップリングさせて、2−(4−ピリジル)−5−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)エチニル]ピリジン(30mg、収率17%)を、シリカゲルカラムから2:1酢酸エチル:ヘキサンで溶離した後にオフホワイト固体として得た。この取得物をエーテル(10mL)に溶かし、1M HClのジエチルエーテル溶液(2mL)で処理し、新鮮なジエチルエーテルで磨砕(5mLで3回)することで、淡黄色塩酸塩(融点:>185℃、分解)として沈殿させた。
3,6−ジクロロピリダジン(299mg、2.00mmol)および実施例77からの2−メチル−4−[(トリメチルシリル)エチニル]−1,3−チアゾール(391mg、2.00mmol)をDMF(10mL)に溶かし、アルゴンを20分間吹き込んで脱酸素を行った。この溶液を注射器で、トリフェニルホスフィン(105mg、0.40mmol)、ビス−トリフェニルホスフィン・パラジウムジクロライド(140mg、0.20mmol)、CuI(76mg、0.40mmol)、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(369mg、1.00mmol)およびトリエチルアミン(1.01g、1.39mL、10.0mmol)のDMF(15mL)溶液に40℃で加えた。反応液を昇温させて50℃とし、フッ化テトラブチルアンモニウム(2.10mmol、1.0M THF溶液2.10mL)を1.5時間かけてシリンジポンプで加えた。反応液を冷却して室温とし、1:1ヘキサン:酢酸エチル(200mL)の入った分液漏斗に投入し、それを50%希ブラインで洗浄し(75mLで3回)、脱水し(MgSO4)、濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物について、溶離液として1.5:1ヘキサン:酢酸エチルを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行い、次に2:1酢酸エチル:ヘキサンから再結晶を行って、3−クロロ−6−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)エチニル]ピリダジン(182mg、収率39%)を淡ピンク針状結晶として得た。融点:197〜198℃。
フェニルボロン酸(47mg、0.38mmol)および実施例94からの3−クロロ−6−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)エチニル]ピリダジン(75mg、0.32mmol)をDME(2mL)に溶かし、アルゴンを20分間吹き込んで脱酸素を行った。この溶液を注射器で、脱酸素したトリフェニルホスフィン(8.4mg、0.032mmol)、ビス−トリフェニルホスフィン・パラジウムジクロライド(11.2mg、0.016mmol)および炭酸カリウム(89mg、0.64mmol)のDME(2mL)およびH2O(4mL)溶液に40℃で加えた。反応液を16時間還流撹拌し、冷却して室温とし、酢酸エチル(100mL)の入った分液漏斗に投入した。酢酸エチル層を飽和NaHCO3(50mL)およびH2O(50mLで2回)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物について、溶離液として1:1ヘキサン:酢酸エチルを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、3−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)エチニル]−6−フェニルピリダジン(43mg、収率49%)を白色固体として得た。
フェニルボロン酸(566mg、4.4.64mmol)および2,5−ジブロモピリジン(1.00g、4.22mmol)をDME(10mL)に溶かし、アルゴンを20分間吹き込んで脱酸素を行った。この溶液を注射器で、脱酸素したトリフェニルホスフィン(111mg、0.42mmol)、ビス−トリフェニルホスフィン・パラジウムジクロライド(148mg、0.21mmol)および炭酸カリウム(1.17g、8.44mmol)のDME(15mL)およびH2O(25mL)溶液に40℃で加えた。反応液を1時間還流撹拌し、冷却して室温とし、酢酸エチル(250mL)の入った分液漏斗に投入した。酢酸エチル層を飽和NaHCO3(50mL)およびH2O(50mLで2回)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物について、溶離液として14:1ヘキサン:酢酸エチルを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、5−ブロモ−2−フェニルピリジン(783mg、収率78%)を白色結晶固体として得た。
α−テトラロン(1.00g、6.84mmol)のCH2Cl2(70mL)溶液を室温でアルゴン下に撹拌しながら、それにルチジン(1.20mL、6.84mmol)を加え、次に無水トリフルオロメタンスルホン酸(1.73mL、10.3mmol)を滴下した。反応混合物を1時間撹拌し、減圧下に濃縮し、溶離液を10:1ヘキサン:酢酸エチルとするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、トリフルオロメタンスルホン酸3,4−ジヒドロ−1−ナフタレニル(1.64g、収率87%)を淡黄色油状物として得た。
CuI(159mg、0.834mmol)、トリフェニルホスフィン(219mg、0.834mmol)、PdCl2(PPh3)2(293mg、0.417mmol)およびトリエチルアミン(2.90mL、20.8mmol)のDME(30mL)懸濁液を撹拌しながら、数分間にわたってアルゴン気流で脱気した。2−エチニルピリジン(1.30g、12.5mmol)および実施例97からのトリフルオロメタンスルホン酸3,4−ジヒドロ−1−ナフタレニル(1.15g、4.17mmol)のDME(10mL)溶液を混合物に加えた。混合物を80℃で1.5時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、セライト(商標)層で濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、粗取得物について、8:1から5:1ヘキサン:酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、2−(3,4−ジヒドロ−1−ナフタレニル)エチニルピリジン(798mg、収率72%)を淡黄色油状物として得た。
5−ブロモニコチン酸(2.5g、12.4mmol)のCH2Cl2(100mL)溶液を撹拌しながら、それにN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.44g、14.8mmol)、HOBT(1.84g、13.6mmol)およびEDC(2.61g、13.6mmol)をその順序で固体として加え、次にジイソプロピルエチルアミン(6.46mL、37.1mmol)を加えた。混合物をアルゴン下に室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルに再度溶解させた。その有機取得物を1M HClおよびブライン(25mLで3回)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物について、1:1ヘキサン:酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行って、5−ブロモ−N−メトキシ−N−メチルニコチンアミド(2.99g、収率51%)を無色油状物として得た。
CuI(257mg、1.35mmol)、トリフェニルホスフィン(354mg、1.35mmol)、PdCl2(PPh3)2(467mg、0.665mmol)、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(1.89g、5.12mmol)およびトリエチルアミン(3.57mL、25.6mmol)のDMF(50mL)懸濁液を撹拌しながら、数分間にわたってアルゴン気流で脱気し、昇温させて40℃とした。実施例77からの2−メチル−4−[(トリメチルシリル)エチニル]−1,3−チアゾール(1.00g、5.12mmol)および実施例99からの5−ブロモ−N−メトキシ−N−メチルニコチンアミド(1.63g、6.65mmol)を反応混合物に加えた。混合物を加熱して70℃とし、TBAFのTHF溶液(6.65mL、1.0M溶液、6.65mmol)をシリンジポンプで2時間かけて加えた。反応混合物を冷却して室温とし、1:1ヘキサン:酢酸エチルで希釈した。有機取得物を希ブラインで洗浄し(25mLで3回)、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物について、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製(2:1から1:1ヘキサン:酢酸エチル)を行って、N−メトキシ−N−メチル−5−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)エチニル]ニコチンアミド(708mg、収率48%)を橙赤色油状物として得た。
実施例100からのN−メトキシ−N−メチル−5−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)エチニル]ニコチンアミド(50mg、0.174mmol)の溶液を室温でアルゴン下に撹拌しながら、それに4−フルオロフェニルマグネシウムブロマイドのTHF溶液(0.696mL、1.0M溶液、0.696mmol)を加えた。反応混合物を24時間撹拌し、H2Oで希釈した。水溶液を酢酸エチルで抽出した(25mLで3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し(25mLで2回)、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物について、溶離液として3:1から2:1ヘキサン:酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、(4−フルオロフェニル){5−[2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)エチニル]−3−ピリジニル}メタノン(15mg、収率27%)を淡黄色固体として得た。融点:132〜134℃。
実施例100からのN−メトキシ−N−メチル−5−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)エチニル]ニコチンアミド(50mg、0.174mmol)の溶液を室温でアルゴン下に撹拌しながら、それに4−アニシルマグネシウムブロマイドのTHF溶液(1.39mL、0.5M溶液、0.696mmol)を加えた。反応混合物を24時間撹拌し、H2Oで希釈した。水溶液を酢酸エチルで抽出した(25mLで3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し(25mLで2回)、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物について、溶離液として3:1から2:1ヘキサン:酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、(4−メトキシフェニル){5−[2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)エチニル]−3−ピリジニル}メタノン(13mg、収率22%)を淡黄色固体として得た。融点:97〜99℃。
2−ブロモ−1,3−チアゾール(1.31g、8.0mmol)、CuI(143mg、0.75mmol)、PdCl2(45mg、0.75mmol)、PPh3(197mg、0.75mmol)およびK2CO3(4.5g、33mmol)をDME(50mL)およびH2O(25mL)中で混合し、アルゴンガスを懸濁液に数分間吹き込んで混合物の脱酸素を行った。シクロプロピルトリメチルシリルアセチレン(1.8g、13.3mmol)を加え、反応液を12時間加熱還流した。混合物をセライト(商標)濾過し、フィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄し、合わせた濾液を減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル(200mL)に溶かし、H2O(200mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。この取得物について、溶離液として4:1ヘキサン:酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィー精製を行って、2−(2−シクロプロピルエチニル)チアゾール(800mg、収率67%)を明褐色油状物として得た。
2−エチニルピリジン(10.3g、100mmol)のTHF(200mL)溶液を冷却して−50℃とし、溶液温度を−40℃以下に維持しながら、n−BuLi(100mmol、2.0Mヘキサン溶液)をゆっくり加えた。低温で30分後、溶液は不透明で褐色の若干粘稠性のものとなった。3−エトキシ−2−シクロヘキセン−1−オン(15.4g、110mmol)を1回で加え、溶液を撹拌しながら、徐々に昇温させて室温とした。12時間後、暗色溶液をHCl(400mmol、2.0M)で酸性とし、30分後に固体K2CO3で塩基性とした。混合物を酢酸エチルとH2Oとの間で分配し、H2O層を別の酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機層をH2O(200mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、溶離液として2:1から1:1ヘキサン:酢酸エチルを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、黄色油状物(10.5g、53%)を得た。この取得物を酢酸エチルから結晶化して、明黄色フレーク塊2個を得た(5.9g、30%)。融点:74〜75℃。
ヒドロキシルアミン塩酸塩(350mg、5.0mmol)およびKOH(560mg、10mmol)を含水エタノール(15mL)に溶かした。実施例104からの3−(2−ピリジニルエチニル)−2−シクロヘキセン−1−オン(0.5g、2.5mmol)を加え、混合物を2時間加熱還流した。溶液を放冷し、固体を濾過した。エタノール可溶部分を減圧下に濃縮し、残留物について、溶離液として酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー精製を行って、3−(2−ピリジニルエチニル)−2−シクロヘキセン−1−オン・オキシム(375mg、70%)を黄褐色固体として得た。融点:125〜127℃。
10mLテフロン(登録商標)製反応管中で、実施例104からの3−(2−ピリジニルエチニル)−2−シクロヘキセン−1−オン(10mg、0.05mmol)のエタノール(0.3mL)溶液に、メトキシルアミン塩酸塩(30〜35重量%H2O溶液;7μL、0.05mmol)を加えた。ピペリジノメチルポリスチレン(3.63mmol/gのビーズ28mg、0.1mmol)を加え、得られた懸濁液を軌道振盪装置で80℃にて加熱した。80℃で16時間振盪した後、反応液を冷却して室温とし、クロロホルメートポリスチレン(1.0mmol/gのビーズ47.5mg、0.05mmol)を加えた。反応液を40℃で1時間振盪し、冷却して室温とし、トリス(2−アミノエチル)アミンポリスチレン(4.5mmol/gのビーズ11mg、0.05mmol)を加えた。反応液を40℃で1時間振盪し、冷却し、ジエチルエーテル(0.3mL)を加えた。反応液を渦撹拌し、真空ブロックに取り付けられたフリット注射器を用いて濾過した。回収サンプルについて、サバント(Savant)ロータリーエバポレータを用いて減圧下に濃縮を行って、3−(2−ピリジニルエチニル)−2−シクロヘキセン−1−オン・O−メチルオキシムをE,Z異性体の混合物として(12mg、収率90%)明褐色油状物で得た。
10mLテフロン(登録商標)製反応管中で、実施例104からの3−(2−ピリジニルエチニル)−2−シクロヘキセン−1−オン(20mg、0.10mmol)のエタノール(0.6mL)溶液に、O−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩(10mg、0.10mmol)を加えた。ピペリジノメチルポリスチレン(3.63mmol/gのビーズ56mg、0.2mmol)を加え、得られた懸濁液を軌道振盪装置で80℃にて加熱した。80℃で16時間振盪した後、反応液を冷却して室温とし、クロロホルメートポリスチレン(1.0mmol/gのビーズ95mg、0.10mmol)を加えた。反応液を40℃で1時間振盪し、冷却して室温とし、トリス(2−アミノエチル)アミンポリスチレン(4.5mmol/gのビーズ22mg、0.10mmol)を加えた。反応液を40℃で1時間振盪し、冷却し、ジエチルエーテル(0.6mL)を加えた。反応液を渦撹拌し、真空ブロックに取り付けられたフリット注射器を用いて濾過した。回収サンプルについて、サバントロータリーエバポレータを用いて減圧下に濃縮を行って、3−(2−ピリジニルエチニル)−2−シクロヘキセン−1−オン・O−エチルオキシムをE,Z異性体の混合物として(22mg、収率91%)明褐色油状物で得た。
実施例104からの3−(2−ピリジニルエチニル)−2−シクロヘキセン−1−オン(513mg、2.60mmol)のエタノール(15mL)溶液に、O−アリルヒドロキシルアミン塩酸塩(393mg、3.59mmol)を加えた。ピペリジノメチルポリスチレン(3.63mmol/gのビーズ1.54g、5.6mmol)を加え、得られた懸濁液を油浴で80℃に加熱した。80℃で16時間撹拌後、TLCで原料の3−(2−ピリジニルエチニル)−2−シクロヘキセン−1−オンが残っていないことが示された。反応混合物を冷却し、エーテルで希釈し、フリットガラスで濾過して樹脂を除去した。濾液を濃縮して黄色油状物を得て、それについて、ヘキサン、20:1、9:1、次に8.5:1.5ヘキサン:酢酸エチルを溶離液として用いるカラムクロマトグラフィー精製を行って、E,Z−3−(2−ピリジニルエチニル)−2−シクロヘキセン−1−オン・O−アリルオキシム(550mg、収率83%)を明褐色油状物として得た。
トリメチルホスホノアセテート(462mg、2.5mmol)をTHF(20mL)に溶かし、その溶液を冷却して0℃とし、LiHDMS(2.6mL、1.0M THF溶液)をゆっくり加えた。30分後、実施例104からの3−(2−ピリジニルエチニル)−2−シクロヘキセン−1−オン(0.5g、2.5mmol)を加え、溶液を昇温させて室温とした。さらに3時間後、混合物を酢酸エチルとH2Oとの間で分配し、水層を別の酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機層をH2O(50mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、溶離液として1.5:1から1:1ヘキサン:酢酸エチルを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、[3−(2−ピリジニルエチニル)−2−シクロヘキセン−1−イリデン]エタン酸メチルを、EおよびZ二重結合異性体の混合物として得た。この混合物を逆相HPLCによってさらに精製して、主要異性体と少量異性体を得た。主要異性体、2個のビニルプロトン間にNOESY相関がないことに基づいてZ異性体と同定された。融点:65〜68℃。
2−エチニルピリジン(0.6mL、6.0mmol)のTHF(2mL)溶液を冷却して−40℃とし、それにn−ブチルリチウム(3.75mL、6.0mmol)を加えた。低温で30分撹拌した後、溶液をただちに(R)−(+)−3−メチルシクロペンタノン(0.65mL、6.0mmol)のTHF(10mL)溶液に加えた。混合物を16時間かけて昇温させて室温とし、H2Oと酢酸エチルとの間で分配した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物について、1:1ヘキサン:酢酸エチルを溶離液として用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー精製を行って、(R)−(+)−3−メチル−1−(2−ピリジニルエチニル)シクロペンタノールを暗色油状物として得た。この取得物をピリジン/CH2Cl2(10mL、1:1)に溶かし、POCl3(0.55mL、6.0mmol)を加え、混合物を4時間加熱還流した。冷却後、POCl3およびピリジンを減圧下に除去し、残留物をH2Oと酢酸エチルとの間で分配した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物について、溶離液として2:1ヘキサン:酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー精製を行って、2−{[(3S)−3−メチル−1−シクロペンテン−1−イル]エチニル}ピリジンおよび2−{[(4S)−4−メチル−1−シクロペンテン−1−イル]エチニル}ピリジン(0.425g、38%)を暗褐色油状物として得た。
3,5−シス−ジメチルシクロヘキサノン(756mg、6.0mmol)を用い、実施例110に関してと同様の手順を行って、2−[(3,5−ジメチル−1−シクロヘキセン−1−イル)エチニル]ピリジン(0.325g、25%)を黄色油状物として得た。
3,4−ジメチルシクロペンタノン(672mg、6.0mmol)を用い、実施例110に関してと同様の手順を行って、シスおよびトランスの2−[(3,4−ジメチル−1−シクロペンテン−1−イル)エチニル]ピリジン(0.51g、43%)を黄色油状物として得た。
3−トリフルオロメチルシクロヘキサノン(960mg、6.0mmol)を用い、実施例110に関してと同様の手順を行って、2−{[5−(トリフルオロメチル)−1−シクロヘキセン−1−イル]エチニル}ピリジンおよび2−{[3−(トリフルオロメチル)−1−シクロヘキセン−1−イル]エチニル}ピリジンの3:1混合物(0.51g、43%)を褐色油状物として得た。
シス/トランス2−デカロン(1.83g、12mmol)を用いて、実施例110に記載の手順を行って、それぞれ2−(1,4,4a,5,6,7,8,8a−オクタヒドロ−2−ナフタレニルエチル)ピリジンおよび2−(3,4,4a,5,6,7,8,8a−オクタヒドロ−2−ナフタレニルエチル)ピリジンの4種類の立体異性体の混合物(0.50g、9%)を褐色油状物として得た。
3−メチル−2−シクロヘキセン−1−オン(990mg、9.0mmol)のTHF溶液を冷却して−78℃とし、L−セレクトリド(9.5mmol、1.0M THF溶液)を注射器でゆっくり加えた。低温で1時間後、N−フェニルトリフルイミド(phenyltriflimide)(3.2g、9.0mmol)を全量1回で加えた。反応液を、終夜撹拌しながら昇温させて室温とした。反応液を2倍体積のヘキサンで希釈し、有機相をH2O、10%NaOH水溶液で洗浄し、減圧下に濃縮した。残留物について、ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー精製を行って、トリフルオロメタンスルホン酸3−メチル−1−シクロヘキセン−1−イル(400mg、18%)を得た。
5−メチル−1,3−シクロヘキサンジオン(1.0g、7.9mmol)のエタノール(25mL)溶液に、p−トルエンスルホン酸(85mg、0.5mmol)を加え、反応液を60℃で16時間加熱した。反応液を冷却し、減圧下に濃縮した。残留物について、溶離液としてヘキサンを用いるシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー精製を行って、3−エトキシ−5−メチル−2−シクロヘキセン−1−オン(1.2g、定量的収率)を透明油状物として得た。
トリフルオロメタンスルホン酸5−メチル−1−シクロヘキセン−1−イル(450mg、1.8mmol)、CuI(57mg、0.3mmol)、PdCl2(18mg、0.1mmol)、PPh3(79mg、0.3mmol)およびK2CO3(640mg、4.7mmol)をDME(20mL)およびH2O(20mL)中で混合し、アルゴンガスを懸濁液に数分間吹き込んで混合物の脱酸素を行った。2−エチニルピリジン(484mg、4.7mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌し、次に1時間加熱還流した。混合物をセライト(商標)濾過し、フィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄し、合わせた濾液を減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル(200mL)に溶かし、H2O(100mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、溶離液として3:1ヘキサン:酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィー精製を行って、2−[(5−メチル−1−シクロヘキセン−1−イル)エチニル]ピリジン(290mg、82%)を明黄色油状物として得た。
実施例104からの3−(2−ピリジニルエチニル)−2−シクロヘキセン−1−オン(294mg、1.5mmol)およびCeCl3・4水和物(381mg、1.0mmol)をCH3OH(16mL)に溶かした。NaBH4(127mg、3.4mmol)を5分間かけて少量ずつ加えた。15分後、反応をH2Oで停止し、H2Oと酢酸エチルとの間で分配した。有機相をNH4Cl水溶液で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、1:1ヘキサン:酢酸エチルを溶離液とするカラムクロマトグラフィー精製を行って、透明油状物(275mg、92%)を得た。
4,6−ジメチル−2−ヒドロキシピリミジンの脱水CH2Cl2(100mL)溶液を撹拌しながら、それにトリエチルアミン(11.2mL、80mmol)を加え、次にアルゴン下0℃で、無水トリフルオロメタンスルホン酸(6.8mL、40mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を昇温させて22℃とし、終夜撹拌した。反応混合物をCH2Cl2(100mL)で希釈した。有機相を飽和NaClで洗浄し(20mLで3回)、脱水し(MgSO4)、濾過し、減圧下に濃縮して、暗色油状物を得た。溶離液として3:1ヘキサン:酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、トリフルオロメタンスルホン酸4,6−ジメチル−2−ピリミジニル(6.0g、58%)を褐色油状物として得た。
実施例119からのトリフルオロメタンスルホン酸4,6−ジメチル−2−ピリミジニル(5.0g、19.5mmol)の2:1DME:H2O(100mL)溶液を撹拌しながら、アルゴンで10分間脱気した。K2CO3(6.7g、48.8mmol)、CuI(0.37g、1.95mmol)、PdCl2(Ph3P)2(0.68g、0.98mmol)およびフェニルアセチレン(5.4mL、48.8mmol)を22℃で加えた。得られた混合物をアルゴン下に90℃で2時間加熱した。反応混合物を冷却して22℃とし、セライト層(商標)で濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、溶離液として3:1ヘキサン:酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製後に、所望の化合物を褐色結晶として得た。それを次に1M HClのジエチルエーテル溶液(20mL)で処理して、4,6−ジメチル−2−(フェニルエチニル)ピリミジン・塩酸塩を黄色固体として得た(3.0g、55%)。融点:149〜150℃。
2−ブロモ−6−メチルピリジン(2.5g、14.5mmol)の2:1DME:H2O(30mL)溶液を、アルゴンで10分間脱気した。PdCl2(Ph3P)2(1.0g、1.4mmol)、CuI(0.8g、4.3mmol)、K2CO3(5.0g、36.3mmol)を加え、次にプロパルギルアルコール(2.1mL、36.3mmol)を加えた。得られた混合物をアルゴン下に90℃で2時間加熱し、冷却して22℃とし、セライト層(商標)で濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物について溶離液として2:1酢酸エチル:ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製して、交差カップリング生成物3−(6−メチル−2−ピリジニル)2−プロピン−1−オールを黄色固体として得た(1.0g、47%)。
実施例121からの3−(6−メチル−2−ピリジニル)2−プロピン−1−オール(1.0g、6.8mmol)の脱水CH2Cl2(20mL)溶液を撹拌しながら、それにアルゴン下で0℃にて、トリエチルアミン(1.0mL、7.5mmol)を加え、次にメタンスルホニルクロライド(0.6mL、7.5mmol)を加えた。2時間後、反応混合物をCH2Cl2(50mL)で希釈し、有機相を飽和NaHCO3(10mLで3回)および飽和NaCl(10mLで3回)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、減圧下に濃縮して、メタンスルホン酸3−(6−メチル−2−ピリジニル)−2−プロピニルを褐色油状物として得た(1.4g、89%)。それをそれ以上精製せずに次に段階で用いた。
実施例122からのメタンスルホン酸3−(6−メチル−2−ピリジニル)−2−プロピニル(1.2g、5.3mmol)の脱水THF(10mL)溶液をアルゴン下に0℃で撹拌し、それにフェニルマグネシウムブロマイド(2.1mL、6.4mmol)を加えた。反応混合物を昇温させて22℃とし、1時間撹拌し、酢酸エチル(50mL)で希釈した。有機相を飽和NaHCO3(10mLで3回)、H2O(10mLで3回)および飽和NaCl(10mLで3回)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、減圧下に濃縮して、溶離液として4:1ヘキサン:酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、2−メチル−6−(3−フェニル−1−プロピニル)ピリジンを褐色油状物として得た(360mg、33%)。
実施例123からの2−メチル−6−(3−フェニル−1−プロピニル)ピリジン(100mg、0.48mmol)の脱水THF(10mL)溶液を−78℃でアルゴン下に撹拌しながら、それにn−BuLi(2.5Mヘキサン溶液0.23mL、0.58mmol)をゆっくり加えた。得られた赤色様反応混合物を30分間撹拌し、次にメタノール(1mL)で反応停止した。反応混合物を昇温させて22℃とし、酢酸エチル(50mL)に取った。有機相をH2O(15mLで3回)および飽和NaCl(15mLで3回)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、減圧下に濃縮した。溶離液として6:1ヘキサン:酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、2−メチル−6−(3−フェニル−1,2−プロパジエニル)ピリジンを黄色油状物として得た(40mg、40%)。
2−オキソシクロペンタンカルボン酸メチル(5.0g、35.2mmol)の脱水CH2Cl2溶液をアルゴン下に0℃で撹拌しながら(40mL)、それにNaH(オイル中60%品1.4g、35.2mmol)を加えた。10分間撹拌した後、得られた濁った黄色懸濁液を無水トリフルオロメタンスルホン酸(7.1mL、42.2mmol)で処理した。反応混合物を昇温させて22℃とし、2時間後、反応液を10%HCl(100mL)で処理した。水相をCH2Cl2で抽出し(40mLで3回)、合わせた有機抽出液を飽和NaClで洗浄し(50mLで3回)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。得られた残留物について、溶離液として20:1ヘキサン:酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、2−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−1−シクロペンテン−1−カルボン酸メチルを無色油状物として得た(6.5g、67%)。
実施例125からの2−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−1−シクロペンテン−1−カルボン酸メチル(2.0g、7.2mmol)のDMF溶液を22℃でアルゴンで10分間脱気した。トリエチルアミン(2.5mL、18mmol)、CuI(0.41g、2.2mmol)、PdCl2(Ph3P)2(0.5g、0.72mmol)、n−Bu4NI(8.0g、21.6mmol)および2−エチニルピリジン(1.9g、18.0mmol)を22℃で加え、得られた混合物をアルゴン下に90℃で2時間加熱した。反応混合物を冷却して22℃とし、セライト(商標)層で濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、4:1ヘキサン:酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製後に、2−(2−ピリジニルエチニル)−1−シクロペンテン−1−カルボン酸メチルを褐色固体として得た(1.2g、72%)。融点:45〜46℃。
実施例126からの2−(2−ピリジニルエチニル)−1−シクロペンテン−1−カルボン酸メチル(1.0g、4.4mol)の3:1メタノール:H2O(20mL)溶液に、LiOH・H2O(0.55g、13.2mmol)を加えた。22℃で5時間撹拌後、反応混合物を10%HCl(100mL)で処理した。水相をCH2Cl2で抽出し(40mLで3回)、合わせた有機抽出液を飽和NaClで洗浄し(50mLで3回)、脱水し(MgSO4)、濾過し、減圧下に濃縮して粗固体を得た。溶離液として10:1CH2Cl2:CH3OHを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、2−(2−ピリジニルエチニル)−1−シクロペンテン−1−カルボン酸を灰色固体として得た(330mg、50%)。融点:151〜152℃。
実施例127からの2−(2−ピリジニルエチニル)−1−シクロペンテン−1−カルボン酸(100mg、0.47mmol)のCH2Cl2(2mL)溶液を撹拌しながら、それにHOBT(95mg、0.70mmol)、EDCI(135mg、0.70mmol)、トリエチルアミン(0.2mL、1.4mmol)およびピペリジン(0.07mL、0.70mmol)を22℃で加えた。反応混合物を18時間撹拌し、CH2Cl2(50mL)で希釈した。有機相を飽和NaHCO3(25mLで2回)および飽和NaCl(25で2回)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、減圧下に濃縮して黄色油状物を得た。溶離液として1:1ヘキサン:酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、1{[2−(2−ピリジニルエチニル)−1−シクロペンテン−1−イル]カルボニル}ピペリジン塩酸塩を黄色泡状物として得た(40mg、27%)。
実施例127からの2−(2−ピリジニルエチニル)−1−シクロペンテン−1−カルボン酸(100mg、0.47mmol)のCH2Cl2(2mL)溶液を撹拌しながら、それにHOBT(95mg、0.70mmol)、EDCI(135mg、0.70mmol)、トリエチルアミン(0.2mL、1.4mmol)および1−メチルピペラジン(123mg、0.70mmol)を22℃で加えた。反応混合物を18時間撹拌し、追加のCH2Cl2(50mL)で希釈した。有機相を飽和NaHCO3(25mLで2回)および飽和NaCl(25で2回)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、減圧下に濃縮して黄色油状物を得た。溶離液として10:1CH2Cl2:CH3OHを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、1−メチル−4−{[2−(2−ピリジニルエチニル)−1−シクロペンテン−1−イル]カルボニル}ピペラジン塩酸塩を黄色泡状物として得た(130mg、78%)。
4−(4−ピリミジニル)フェノール(250mg、1.45mmol)の脱水CH2Cl2(100mL)溶液を撹拌しながら、それにアルゴン下0℃で、トリエチルアミン(0.4mL、2.9mmol)を加え、次に無水トリフルオロメタンスルホン酸(0.25mL、1.45mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を昇温させて22℃とし、終夜撹拌し、CH2Cl2(100mL)で希釈した。有機相を飽和NaClで洗浄し(20mLで3回)、脱水し(MgSO4)、濾過し、減圧下に濃縮して、暗色油状物を得た。溶離液として4:1ヘキサン:酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、トリフルオロメタンスルホン酸4−(4−ピリミジニル)フェニルを褐色油状物として得た(210mg、48%)。
実施例130からのトリフルオロメタンスルホン酸4−(4−ピリミジニル)フェニル(200mg、0.66mmol)のDMF(8mL)溶液を撹拌しながら、アルゴンで10分間脱気した。PdCl2(Ph3P)2(46mg、0.07mmol)、CuI(38mg、0.2mmol)、トリエチルアミン(0.23mL、1.64mmol)およびn−Bu4NBr(243mg、0.66mmol)を加え、次に実施例77からの2−メチル−4−[(トリメチルシリル)エチニル]−1,3−チアゾール(169mg、0.86mmol)を加えた。反応混合物をアルゴン下に70℃で加熱し、TBAF(1.0M THF溶液0.86mL、0.86mmol)を20分間かけてゆっくり加えた。反応混合物を放冷して22℃とし、セライト(商標)層で濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物について、1:1ヘキサン:酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、交差カップリング生成物4−{4−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)エチニル]フェニル}ピリミジンを黄色固体として得た。その取得物を1M HClのジエチルエーテル溶液で処理して、黄色固体を得た(130mg、51%)。融点:190〜192℃。
3,5−ジブロモピリジン(5.1g、21.5mmol)のDMF(100mL)溶液を、アルゴンで10分間脱気した。PdCl2(Ph3P)2(0.75g、1.1mmol)、CuI(0.61g、3.2mmol)およびトリエチルアミン(3.7mL、26.9mmol)を加え、次に実施例77からの2−メチル−4−[(トリメチルシリル)エチニル]−1,3−チアゾール(2.1g、10.7mmol)を加えた。反応混合物をアルゴン下に73℃で加熱した。次に、TBAF(1.0M THF溶液11.8mL、11.8mmol)を20分間かけてゆっくり加えた。反応混合物を放冷して22℃とし、セライト(商標)層で濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物について、4:1ヘキサン:酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、2種類の交差カップリング生成物、すなわち融点123〜124℃の白色固体としての3−ブロモ−5−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)エチニル]ピリジン(1.7g、57%)
実施例132からの3−ブロモ−5−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)エチニル]ピリジン(75mg、0.27mmol)のTHF(15mL)溶液を、アルゴンで10分間脱気した。Pd(Ph3P)4(15mg、0.013mmol)、KOH(45mg、0.81mmol)およびn−Bu4NBr(43mg、0.13mmol)を加え、次にジエチル(3−ピリジル)ボラン(51mg、0.35mmol)を加えた。反応混合物をアルゴン下に5時間加熱還流し、放冷して22℃とし、セライト(商標)層で濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物について、2:1酢酸エチル:ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、3−(3−ピリジニル)−5−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)エチニル]ピリジンを褐色油状物として得た。その取得物を1M HClのジエチルエーテル溶液で処理して、3−(3−ピリジニル)−5−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)エチニル]ピリジン塩酸塩を黄色固体として得た(60mg、58%)。融点:164〜166℃。
実施例132からの3−ブロモ−5−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)エチニル]ピリジン(48mg、0.17mmol)の2:1DME:H2O(30mL)溶液を、アルゴンで10分間脱気した。Pd(Ph3P)4(10mg、0.009mmol)、KOH(59mg、0.43mmol)およびn−Bu4NBr(48mg、0.15mmol)を加え、次にピリジン−4−ボロン酸(32mg、0.26mmol)を加えた。反応混合物をアルゴン下に90℃で1時間加熱し、放冷して22℃とし、セライト(商標)層で濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物について、2:1酢酸エチル:ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、3−(4−ピリジニル)−5−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)エチニル]ピリジンを無色油状物として得た。その取得物を1M HClのジエチルエーテル溶液で処理して、3−(4−ピリジニル)−5−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)エチニル]ピリジン塩酸塩を黄色固体として得た(20mg、30%)。融点:115〜117℃。
実施例132からの3−ブロモ−5−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)エチニル]ピリジン(100mg、0.36mmol)の2:1DMF:H2O(5mL)溶液を、アルゴンで10分間脱気した。Pd(Ph3P)4(21mg、0.018mmol)、K2CO3(124mg、0.9mmol)およびn−Bu4NBr(115mg、0.36mmol)を加え、次に5−ピリミジニルボロン酸(67mg、0.54mmol)を加えた。反応混合物をアルゴン下に90℃で1時間加熱し、放冷して22℃とし、セライト(商標)層で濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物について、2:1酢酸エチル:ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、5−{5−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)エチニル]−3−ピリジニル}ピリミジンを無色油状物として得た。その取得物を1M HClのジエチルエーテル溶液で処理して、5−{5−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)エチニル]−3−ピリジニル}ピリミジン塩酸塩を黄色固体として得た(20mg、30%)。融点:135〜137℃。
実施例132からの3−ブロモ−5−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)エチニル]ピリジン(100mg、0.36mmol)の2:1DMF:H2O(5mL)溶液を、アルゴンで10分間脱気した。Pd(Ph3P)4(21mg、0.018mmol)、K2CO3(124mg、0.9mmol)およびn−Bu4NBr(115mg、0.36mmol)を加え、次に3,5−ジメチル−4−イソオキサゾリルボロン酸(78mg、0.54mmol)を加えた。反応混合物をアルゴン下に90℃で終夜加熱し、放冷して22℃とし、セライト(商標)層で濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物について、2:1ヘキサン:酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、3−(3,5−ジメチル−4−イソオキサゾリル)−5−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)エチニル]ピリジンを黄色固体として得た。その取得物を1M HClのジエチルエーテル溶液で処理して、3−(3,5−ジメチル−4−イソオキサゾリル)−5−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)エチニル]ピリジン塩酸塩を黄色固体として得た(19mg、13%)。
実施例132からの3−ブロモ−5−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)エチニル]ピリジン(100mg、0.36mmol)の2:1DMF:H2O(5mL)溶液を、アルゴンで10分間脱気した。Pd(Ph3P)4(21mg、0.018mmol)、K2CO3(124mg、0.9mmol)およびn−Bu4NBr(115mg、0.36mmol)を加え、次に4−メトキシフェニルボロン酸(82mg、0.54mmol)を加えた。反応混合物をアルゴン下に90℃で終夜加熱し、放冷して22℃とし、セライト(商標)層で濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物について、1:1ヘキサン:酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、3−(4−メトキシフェニル)−5−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)エチニル]ピリジンを黄色固体として得た。その取得物を1M HClのジエチルエーテル溶液で処理して、3−(4−メトキシフェニル)−5−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)エチニル]ピリジン塩酸塩を黄色泡状物として得た(90mg、66%)。
オフホワイト固体として単離した。融点:175〜176℃。
無色ガラス状物として単離した。
オフホワイト泡状物として単離した。
オフホワイト固体として単離した。
オフホワイト固体として単離した。融点:184〜186℃。
白色固体として単離した。
低融点/吸湿性固体として単離した。
吸湿性固体として単離した。
(1−シクロヘキセン−1−イルオキシ)(トリメチル)シラン(3.5g、21mmol)の脱水MeCN(200mL)溶液をアルゴン下で撹拌しながら、れにセレクトフルー試薬(8.0g、23mmol)を加えた。混合物を室温で3時間撹拌し、−20℃で終夜撹拌し、その時点でのGC/MSでは反応が完結していることが示された。混合物を酢酸エチル(600mL)で希釈し、希ブライン(300mL)および次に飽和ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。得られた液体をクーゲルロール蒸留(20Torrで130℃の空気浴)によって精製して、2−フルオロシクロヘキサノン(1.6g、67%)を透明無色油状物として得た。
アルゴン下、トリメチルシリルアセチレン(2.3mL、16mmol)の脱水THF(30mL)溶液を撹拌しながら、それに−40℃でn−BuLiの溶液(2.2Mヘキサン溶液7.6mL、17mmol)をゆっくり加えた。混合物を−40℃で20分間撹拌し、冷却して−78℃とし、実施例146からの2−フルオロシクロヘキサノン(1.6g、14mmol)の脱水THF(20mL)溶液を注射器を用いて加えた。混合物を1時間かけて徐々に昇温させて室温とし、室温で4時間撹拌した。反応混合物についてのその時点でのGC/MS分析で、反応が完結したことが示された。飽和NH4Cl水溶液(20mL)を加えることで反応停止し、5分間撹拌し、H2O(50mL)に投入し、酢酸エチルで抽出した(30mLで3回)。合わせた有機層をH2O(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、2−フルオロ−1−[(トリメチルシリル)エチニル]シクロヘキサノール(3.4g、97%)を、ジアステレオマー混合物としての明褐色油状物として得た。
PdCl2(45mg、0.25mmol)をDME(20mL)に懸濁させ、数分間にわたってその溶液にアルゴンを吹き込んで、それの脱酸素を行った。H2O(6.6mL)、K2CO3(4.5g、32mmol)、CH3OH(20mL)、2−ブロモ−1,3−チアゾール(2.63g、16.1mmol)、PPh3(280mg、1.07mmol)およびCuI(204mg、1.07mmol)を加え、反応混合物を加熱して50℃とした。数分後、実施例147からの2−フルオロ−1−[(トリメチルシリル)エチニル]シクロヘキサノール(2.3g、11mmol)を暗褐色懸濁液に加えた。反応液を加熱して60℃とし、60℃で16時間後、GC/MSで2−ブロモ−1,3−チアゾールが残留していないことが示された。反応混合物を減圧下に濃縮し、酢酸エチル(200mL)で希釈し、セライト(商標)で濾過した。フィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄し、合わせた濾液を、H2O(200mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、溶離液としてヘキサン、9:1、次に7.5:2.5ヘキサン:酢酸エチルを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、2−フルオロ−1−[(トリメチルシリル)エチニル]シクロヘキサノール(1.1g、収率45%)を黄色様固体およびジアステレオマーの5:1混合物として得た。
5−メチル−1,3−シクロヘキサンジオン(9.83g、77.9mmol)およびTsOH・H2O(636mg、6重量%)のエタノール(80mL)溶液を加熱還流した。15分後、オルトギ酸トリエチル(5mL、30mmol)を加えた。10分後、TLCで反応が完了していないことが示され、追加のオルトギ酸トリエチル(5mL、30mmol)を加えた。さらに10分後、GC/MSで反応が完了していることが示された。反応混合物を減圧下に濃縮し、ジエチルエーテル(300mL)で希釈し、NaHCO3、H2O(300mL)、ブライン(300mLで2回)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、3−エトキシ−5−メチル−2−シクロヘキセン−1−オンを黄色様−橙赤色油状物として得た(11.04g、92%)。
アルゴン下、ジイソプロピルアミン(2.8mL、19mmol)の脱水THF(20mL)溶液を撹拌しながら、それに0℃でn−BuLiの溶液(2.2Mヘキサン溶液8mL、18mmol)をゆっくり加えた。混合物を0℃で30分間撹拌し、2−エチニルピリジン(2.27g、22.0mmol)の脱水THF(20mL)溶液を注射器を用いて加えた。混合物を0℃で1時間撹拌し、実施例149からの3−エトキシ−5−メチル−2−シクロヘキセン−1−オン(2.0g、13mmol)を加えた。室温で16時間撹拌した後、GC/MSで反応が完結していることが示された。飽和NH4Cl水溶液(100mL)を加えることで反応混合物の反応停止を行い、5分間撹拌し、H2O(50mL)に投入し、酢酸エチルで抽出した(100mLで3回)。合わせた有機層をH2O(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物について、ヘキサン、9:1、4:1、次に3:1ヘキサン:酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、5−メチル−3−(2−ピリジニルエチニル)−2−シクロヘキセン−1−オン(1.0g、36%)を明緑色固体として得た。融点=62.5〜65℃。
5,5−ジメチル−1,3−シクロヘキサンジオン(25.2g、180mmol)のエタノール(200mL)溶液に、TsOH・H2O(1.06g、4.2重量%)を加え、次にオルトギ酸トリエチル(30mL、180mmol)を加えた。得られた淡黄色溶液を加熱還流した。15分間加熱した後、溶液は明橙赤色に変色していた。1時間後の反応液についてのGC/MS分析で、原料が残留していないことが示された。橙赤色−褐色溶液を減圧下に濃縮し、酢酸エチル(300mL)で希釈し、飽和NaHCO3(75mLで2回)、ブライン(150mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、橙赤色半固体を得た。粗生成物について、ヘキサン、次に3:1ヘキサン:酢酸エチルを溶離液として用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、3−エトキシ−5,5−ジメチル−2−シクロヘキセン−1−オン(13.5g、44%)を橙赤色油状物として得た。それは徐々に固化した。
アルゴン下、ジイソプロピルアミン(2.5mL、18mmol)の脱水THF(20mL)溶液を撹拌しながら、それに0℃でn−BuLiの溶液(2.2Mヘキサン溶液7.0mL、15mmol)をゆっくり加えた。混合物を0℃で30分間撹拌し、2−エチニルピリジン(2.1g、20mmol)の脱水THF(20mL)溶液を注射器を用いて加えた。混合物を0℃で1時間撹拌し、実施例151からの3−エトキシ−5,5−ジメチル−2−シクロヘキセン−1−オン(2.0g、12mmol)を加え、反応混合物を昇温させて室温とした。室温で16時間後、GC/MSで反応が完結していることが示された。飽和NH4Cl水溶液(100mL)を加えることで反応停止を行った。5分後、反応液をH2O(50mL)に投入し、酢酸エチルで抽出した(100mLで3回)。合わせた有機層をH2O(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物について、ヘキサン、9:1、次に4:1ヘキサン:酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、5,5−ジメチル−3−(2−ピリジニルエチニル)−2−シクロヘキセン−1−オン(0.563g、12%)を赤色油状物として得た。
アルゴン下、トリメチルシリルアセチレン(10g、100mmol)の脱水THF(100mL)溶液を撹拌しながら、それに−78℃でn−BuLiの溶液(2.2Mヘキサン溶液46mL、100mmol)をゆっくり加えた。混合物を−78℃で30分間撹拌し、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−オン(ノルカンファー)(7.7g、70mmol)の脱水THF(70mL)溶液を注射器を用いて加えた。混合物を徐々に昇温させて室温とし、1.5時間撹拌した。その時点でのGC/MS分析で、反応が完結したことが示された。飽和NH4Cl水溶液(300mL)を加えることで反応停止し、混合物を5分間撹拌し、H2O(100mL)に投入し、酢酸エチルで抽出した(300mLで3回)。合わせた有機層をH2O(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過した。粗取得物について、ヘキサン、次に20:1ヘキサン:酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、2−[(トリメチルシリル)エチニル]ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−オール(10g、47%)を赤色油状物として得た。
PdCl2(27mg、0.15mmol)をDME(20mL)に懸濁させ、数分間にわたってその溶液にアルゴンを吹き込んで、それの脱酸素を行った。H2O(10mL)、K2CO3(2.5g、18mmol)、CH3OH(20mL)、2−ブロモ−1,3−チアゾール(1.0g、6.1mmol)、PPh3(160mg、0.61mmol)およびCuI(118mg、0.61mmol)を加え、反応液を加熱して50℃とした。数分後、実施例153からの2−[(トリメチルシリル)エチニル]ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−オール(1.3g、6.1mmol)を暗褐色懸濁液に加えた。反応液を加熱して60℃とし、16時間撹拌したところ、GC/MSで2−ブロモ−1,3−チアゾールが残留していないことが示された。反応混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、セライト(商標)で濾過した。フィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄し、合わせた濾液を、H2O(200mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物について、溶離液としてヘキサン、9:1、次に4:1ヘキサン:酢酸エチルを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、2−(1,3−チアゾール−2−イルエチニル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−オール(550mg、収率42%)を赤色油状物として得た。
実施例154からの2−(1,3−チアゾール−2−イルエチニル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−オール(300mg、1.37mmol)のCH2Cl2(20mL)溶液にアルゴン下で、触媒量の4−(ジメチルアミノ)ピリジンおよびトリエチルアミン(0.57mL、4.1mmol)を加えた。2分後、メタンスルホニルクロライド(0.16mL、2.0mmol)を加えた。1時間後、GC/MSで反応が完結していることが示された。混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、NaHCO3(200mL)、H2O(200mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物について、ヘキサンから98:2ヘキサン:酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、2−(ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エン−2−イルエチニル)−1,3−チアゾール(203mg、74%)を赤色油状物として得た。
PdCl2(PPh3)2(320mg、0.45mmol)をDME(20mL)に懸濁させ、アルゴンを溶液に数分間吹き込んで、その脱酸素を行った。2−ブロモ−6−メチルピリジン(1.9g、11mmol)、トリエチルアミン(6.3mL、45mmol)およびCuI(170mg、0.91mmol)を加え、反応液を加熱して50℃とした。数分後、1−エチニルシクロペンタノール(1.0g、9.1mmol)を暗褐色懸濁液に加えた。反応液を加熱して60℃とし、60℃で16時間後、GC/MSおよびTLC分析で、反応が完結していることが示された。混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、セライト(商標)で濾過した。フィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄し、合わせた濾液をH2O(200mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物について、ヘキサン、9:1、8:2、そして7:3ヘキサン:酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、1−[(6−メチル−2−ピリジニル)エチニル]シクロペンタノール(1.2g、57%)を黄色固体として得た。MS(EIイオン化):201(M+)。
実施例156からの1−[(6−メチル−2−ピリジニル)エチニル]シクロペンタノール(190mg、1.0mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液にアルゴン下で、5塩化リン(355mg、2.5mmol)を加えた。混合物を室温で16時間撹拌したところ、その時点でTLCでは反応が完結したことが示された。飽和Na2CO3水溶液を加えることで反応停止し(塩基性pHまで)、5分間撹拌し、酢酸エチルで抽出した(100mLで3回)。合わせた有機層をH2O(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物について、ヘキサン、次に9:1ヘキサン:酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、2−(1−シクロペンテン−1−イルエチニル)−6−メチルピリジン(110mg、63%)を黄色固体として得た。
アルゴン下、ジイソプロピルアミン(5.9mL、42mmol)の脱水THF(40mL)溶液を撹拌しながら、それに0℃でn−BuLiの溶液(2.5Mヘキサン溶液16.8mL、42.0mmol)を徐々に加えた。混合物を0℃で30分間撹拌し、冷却して−78℃とし、シス−3,4−ジメチルシクロペンタノン[Mori, K., Ueda, H.; Tetrahedron, (1982), pp. 1227-1233](3.6g、32mmol)の脱水THF(20mL)溶液を注射器を用いて加えた。混合物を−78℃で1時間撹拌した後、N−フェニルトリフルオロメタンスルホンアミド(13.8g、38.6mmol)の脱水THF(40mL)溶液を15分間かけて注射器で加えた。反応液を徐々に昇温させて室温とし、室温で16時間後、GC/MSでシス−3,4−ジメチルシクロペンタノンが残留していないことが示された。飽和NaHCO3(2mL)を加えることで反応停止し、DME(30mL)を加え、溶液にアルゴンを数分間吹き込んでその脱酸素を行った。得られたラセミ体のトリフルオロメタンスルホン酸(シス)−3,4−ジメチル−1−シクロペンテン−1−イルの溶液に、PdCl2(PPh3)2(1.1g、1.6mmol)、トリエチルアミン(22mL、160mmol)、CuI(1.2g、6.4mmol)、Ph3P(0.50g、1.9mmol)および2−エチニルピリジン(4.0g、38mmol)を加え、反応液を50℃まで加熱した。50℃で16時間後、TLC分析で、ラセミ体のトリフルオロメタンスルホン酸(シス)−3,4−ジメチル−1−シクロペンテン−1−イルが残っていないことが示された。混合物を酢酸エチル(400mL)で希釈し、セライト(商標)層で濾過した。フィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄し、合わせた濾液をH2O(200mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物について、ヘキサン、次に96:4ヘキサン:酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、ラセミ体の2−{[(シス)−3,4−ジメチル−1−シクロペンテン−1−イル]エチニル}ピリジン(4.6g、73%)を明褐色油状物として得た。
アルゴン下、ジイソプロピルアミン(2.4mL、17mmol)の脱水THF(20mL)溶液を撹拌しながら、それに0℃でn−BuLiの溶液(2.5Mヘキサン溶液6.7mL、17mmol)をゆっくり加えた。混合物を0℃で30分間撹拌し、冷却して−78℃とし、(3S,4S)−3,4−ジメチルシクロペンタノン[Kokke, W. C. M. C., Varkevisser, F. A.; J. Org. Chem. (1974), pp1535-1539; Heathcock, C. H., Davis, B. R., Hadley, C. R.; J. Med. Chem. (1989), pp 197-202)(1.45g、13.0mmol]の脱水THF(10mL)溶液を注射器を用いて加えた。混合物を−78℃で1時間撹拌した後、N−フェニルトリフルオロメタンスルホンアミド(5.5g、16mmol)の脱水THF(20mL)溶液を15分間かけて注射器で加えた。反応液を撹拌し、徐々に昇温させて室温とした。16時間撹拌後、GC/MSで(3S,4S)−3,4−ジメチルシクロペンタノンが残留していないことが示された。飽和NaHCO3水溶液(1mL)を加えることで反応停止し、DME(15mL)を加え、溶液にアルゴンを数分間吹き込んでその脱酸素を行った。得られたトリフルオロメタンスルホン酸(3R,4S)−3,4−ジメチル−1−シクロペンテン−1−イルの溶液に、PdCl2(PPh3)2(460mg、0.65mmol)、トリエチルアミン(9.0mL、65mmol)、CuI(0.50g、2.6mmol)、Ph3P(0.46g、0.65mmol)および2−エチニルピリジン(1.3g、13mmol)を加え、反応液を50℃まで加熱した。50℃で16時間撹拌後、TLC分析で、トリフルオロメタンスルホン酸(3R,4S)−3,4−ジメチル−1−シクロペンテン−1−イルが残っていないことが示された。混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、セライト(商標)層で濾過した。フィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄し、合わせた濾液をH2O(200mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物について、ヘキサン、98:2、次に96:4ヘキサン:酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、2−{[(3S,4R)−3,4−ジメチル−1−シクロペンテン−1−イル]エチニル}ピリジン(1.5g、64%)を黄色油状物として得た。
2−[(3,4−ジメチル−1−シクロペンテン−1−イル)エチニル]ピリジンのシス−トランス混合物を、分取逆相HPLC(ゾルバックス(Zorbax)SB−C18 15cm×21mm×5μm dp;移動相A:100:0.1H2O:TFA、移動相B:100:0.1アセトニトリル:TFA;20mL/分で39%B)によって分離した。得られたトランス異性体のトリフルオロ酢酸塩をK2CO3水溶液に懸濁させ、得られた水系懸濁液を酢酸エチルで抽出した。水層を固体NaClで飽和させ、酢酸エチルで抽出した(100mLで5回)。合わせた抽出液をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、褐色油状物を得た。暗色生成物について、6:1から4:1ヘキサン:酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、ラセミ体の2−{[(トランス)−3,4−ジメチル−1−シクロペンテン−1−イル]エチニル}ピリジン(155.3mg)を淡黄色油状物として得た。
CuI(50mg、0.26mmol)、PdCl2(PPh3)2(93mg、0.13mmol)、Ph3P(70mg、0.26mmol)およびヨウ化テトラブチルアンモニウム(377mg、1.02mmol)を脱水DMF(20mL)中で混合し、混合物にアルゴンを数分間吹き込んでその脱酸素を行った。トリエチルアミン(0.8mL、5mmol)を加え、反応混合物を昇温させて40℃とし、2−ブロモ−1,3−チアゾール(218mg、1.32mmol)および実施例77からの2−メチル−4−[(トリメチルシリル)エチニル]−1,3−チアゾール(200mg、1.02mmol)のDMF(10mL)溶液を加えた。反応液を70℃まで昇温させ、フッ化テトラブチルアンモニウム(1.0M THF溶液1.3mL、1.3mmol)を1時間かけてシリンジポンプで加えた。さらに2時間撹拌後、GC/MS分析で、反応が完結していることが示された。混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、セライト(商標)で濾過し、フィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄した。合わせた濾液をH2O(200mLで2回)、ブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、ヘキサン、9:1、4:1次に3:1ヘキサン:酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、2−メチル−4−(1,3−チアゾール−2−イルエチニル)−1,3−チアゾール(165mg、78%)を褐色固体として得た。融点=57〜58℃。
CuI(50mg、0.26mmol)、PdCl2(PPh3)2(93mg、0.13mmol)、Ph3P(70mg、0.26mmol)、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(377mg、1.02mmol)を脱水DMF(20mL)中で混合し、混合物にアルゴンを数分間吹き込んでその脱酸素を行った。トリエチルアミン(0.8mL、5mmol)を加え、反応混合物を昇温させて40℃とし、3−ブロモピリジン(210mg、1.32mmol)および実施例78からの4−[(トリメチルシリル)エチニル]−1,3−チアゾール−2−アミン(200mg、1.02mmol)のDMF(10mL)溶液を加えた。反応液を70℃まで昇温させ、フッ化テトラブチルアンモニウム(1.0M THF溶液1.3mL、1.3mmol)を1時間かけてシリンジポンプで加えた。さらに2時間撹拌後、GC/MS分析で、反応が完結していることが示された。混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、セライト(商標)で濾過し、フィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄した。合わせた濾液をH2O(200mLで2回)、ブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、ヘキサン、4:1、1:1次に1:4ヘキサン:酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行った。生成物を熱CHCl3からの再結晶によってさらに精製して、4−(3−ピリジニルエチニル)−1,3−チアゾール−2−アミン(90mg、43%)を褐色固体として得た。融点=165〜170℃。
CuI(60mg、0.31mmol)、PdCl2(PPh3)2(109mg、0.15mmol)、Ph3P(82mg、0.31mmol)およびヨウ化テトラブチルアンモニウム(440mg、1.2mmol)を脱水DMF(20mL)中で混合し、混合物にアルゴンを数分間吹き込んでその脱酸素を行った。トリエチルアミン(0.8mL、5mmol)を加え、反応混合物を昇温させて40℃とし、4−ブロモイソチアゾール(200mg、1.2mmol)および実施例77からの2−メチル−4−[(トリメチルシリル)エチニル]−1,3−チアゾール(360mg、1.8mmol)のDMF(10mL)溶液を加えた。反応液を70℃まで昇温させ、フッ化テトラブチルアンモニウム(1.0M THF溶液1.6mL、1.6mmol)を1時間かけてシリンジポンプで加えた。さらに2時間撹拌後、GC/MS分析で、反応が完結していることが示された。混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、セライト(商標)で濾過した。フィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄し、合わせた濾液をH2O(200mLで2回)、ブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、ヘキサン、9:1、次に4:1ヘキサン:酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、4−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)エチニル]イソチアゾール(140mg、37%)を黄色固体として得た。融点=113〜114℃。
CuI(60mg、0.31mmol)、PdCl2(PPh3)2(110mg、0.15mmol)、Ph3P(82mg、0.31mmol)およびヨウ化テトラブチルアンモニウム(440mg、1.2mmol)を脱水DMF(20mL)中で混合し、混合物にアルゴンを数分間吹き込んでその脱酸素を行った。トリエチルアミン(0.8mL、5mmol)を加え、反応混合物を昇温させて40℃とし、4−ブロモ−1,3−チアゾール(200mg、1.2mmol)および実施例77からの2−メチル−4−[(トリメチルシリル)エチニル]−1,3−チアゾール(360mg、1.8mmol)のDMF(10mL)溶液を加えた。反応液を70℃まで昇温させ、フッ化テトラブチルアンモニウム(1.0M THF溶液1.6mL、1.6mmol)を1時間かけてシリンジポンプで加えた。さらに2時間撹拌後、GC/MS分析で、反応が完結していることが示された。混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、セライト(商標)で濾過し、フィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄し、合わせた濾液をH2O(200mLで2回)、ブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、ヘキサン、9:1、4:1、次に3:1ヘキサン:酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、2−メチル−4−(1,3−チアゾール−4−イルエチニル)−1,3−チアゾール(112mg、30%)を黄色固体として得た。融点=102〜103℃。
CuI(60mg、0.31mmol)、PdCl2(PPh3)2(110mg、0.15mmol)、Ph3P(82mg、0.31mmol)およびヨウ化テトラブチルアンモニウム(440mg、1.2mmol)を脱水DMF(20mL)中で混合し、混合物にアルゴンを数分間吹き込んでその脱酸素を行った。トリエチルアミン(0.8mL、5mmol)を加え、反応混合物を昇温させて40℃とし、5−ブロモイソチアゾール(200mg、1.2mmol)および実施例77からの2−メチル−4−[(トリメチルシリル)エチニル]−1,3−チアゾール(360mg、1.8mmol)のDMF(10mL)溶液を加えた。反応液を70℃まで昇温させ、フッ化テトラブチルアンモニウム(1.0M THF溶液1.6mL、1.6mmol)を1時間かけてシリンジポンプで加えた。さらに2時間撹拌後、GC/MS分析で、反応が完結していることが示された。混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、セライト(商標)で濾過した。フィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄し、合わせた濾液をH2O(200mLで2回)、ブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、ヘキサン、9:1、次に4:1ヘキサン:酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、5−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)エチニル]イソチアゾール(160mg、42%)を黄色固体として得た。融点=79〜80℃。
CuI(84mg、0.44mmol)、PdCl2(PPh3)2(155mg、0.22mmol)、Ph3P(110mg、0.44mmol)およびヨウ化テトラブチルアンモニウム(630mg、1.7mmol)を脱水DMF(25mL)中で混合し、混合物にアルゴンを数分間吹き込んでその脱酸素を行った。トリエチルアミン(1mL、8mmol)を加え、反応混合物を昇温させて40℃とし、4−ブロモビフェニル(515mg、2.2mmol)および実施例81からの2−[(トリメチルシリル)エチニル]ピリミジン(300mg、1.7mmol)のDMF(10mL)溶液を加えた。反応液を70℃まで昇温させ、フッ化テトラブチルアンモニウム(1.0M THF溶液2.2mL、2.2mmol)を2時間かけてシリンジポンプで加えた。さらに2時間撹拌後、GC/MS分析で、反応が完結していることが示された。混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、セライト(商標)で濾過した。フィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄し、合わせた濾液をH2O(200mLで2回)、ブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、ヘキサン、9:1、次に8.5:1.5ヘキサン:酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、2−([1,1′−ビフェニル]−4−イルエチニル)ピリミジン(200mg、46%)を黄色固体として得た。この生成物をジエチルエーテル(20mL)に溶かし、HClのジエチルエーテル溶液(1.0M溶液12mL、12mmol)を加えて、明黄色沈殿を得た。沈殿を濾過し、真空乾燥して、2−([1,1′−ビフェニル]−4−イルエチニル)ピリミジン塩酸塩(170mg、34%)を黄色固体として得た。融点=135〜137℃。
2−フロヒドラジド(61mg、0.48mmol)のエタノール(1mL)溶液を酢酸(1滴)で処理し、実施例104からの3−(2−ピリジニルエチニル)−2−シクロヘキセン−1−オン(86mg、0.44mmol)をエタノール(1mL)溶液として加え、次にフラスコおよび注射器を洗浄した(0.5mL)。得られた溶液を90℃油浴で45分間加熱した。反応溶液を冷却して室温とし、減圧下に濃縮して橙赤色油状物を得た。粗油状物をシリカゲルに吸着させ、溶離液として40:1CHCl3:CH3OHを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、N′−{3−[2−(2−ピリジニル)エチニル]−2−シクロヘキセン−1−イリデン)−2−フロヒドラジド(40.2mg、30%)を黄色油状物として得た。この取得物はLC/MS分析では1成分であるように見えたが、恐らくは二重結合異性体の混合物が存在することが原因と考えられるNMRスペクトラムでの別のピークがいくつか認められた。
実施例41からの4−(1−シクロヘキセン−1−イルエチニル)−1,3−チアゾール−2−イルアミン・トシレート(65mg、0.17mmol)のTHF(2.0mL)懸濁液に、トリエチルアミン(0.10mL、0.72mmol)を加えて黄色溶液を得た。塩化ベンゾイル(40μL、0.34mmol)を加えて懸濁液を得た。室温で16時間撹拌後、TLCおよびLC/MS分析で、原料のアミンが存在することが示された。反応混合物を50℃油浴で加熱した。50℃で3時間後、TLCおよびLC/MS分析で反応がほとんど進行していないことが明らかになった。追加の塩化ベンゾイル(50μL、0.43mmol)を反応液に加えた。第2回目の塩化ベンゾイル添加から26時間にわたって撹拌した後、反応液を冷却して室温とし、飽和NaHCO3水溶液(10mL)を加えることで反応停止し、酢酸エチル(30mL)で希釈した。水層を酢酸エチルで抽出し(10mLで2回)、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物について、12:1、次に10:1ヘキサン:酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、N−{4−[2−(1−シクロヘキセン−1−イル)エチニル]−1,3−チアゾール−2−イル}ベンズアミド(37mg、70%)を油状物として得た。それは高真空下で部分的に固化した。その取得物はNMR分析で完全に純粋ではなかったことから、15:1から12:1ヘキサン:酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって注意深く精製して、N−{4−[2−(1−シクロヘキセン−1−イル)エチニル]−1,3−チアゾール−2−イル}ベンズアミド(30mg、57%)を白色泡状物として得た。
PdCl2(15mg、85μmol)およびCuI(23mg、120μmol)をDME(50mL)中でアルゴン下に混合した。H2O(1mL)を加え、得られた暗色懸濁液にアルゴンを吹き込みながら、それを油浴で40℃まで昇温させた。トリフェニルホスフィン(84mg、320μmol)を加え、アルゴン気流を10分間続けた。アルゴン気流を停止し、固体の炭酸カリウム(277mg、2.0mmol)を加え、次に実施例77からの2−メチル−4−[(トリメチルシリル)エチニル]−1,3−チアゾール(90mg、0.46mmol)および3−ブロモピリジン(56μL、0.58mmol)をDME(2mL)溶液として加え、次にフラスコおよび注射器をDME(1mL)で洗浄した。昇温させて75℃とした。16時間後、GC/MS分析で2−メチル−4−[(トリメチルシリル)エチニル]−1,3−チアゾールの残留が認められた。その時点で、Bu4NF(1.0M THF溶液1.0mL、1.0mmol)を反応混合物に加えた。10分後、GC/MS分析で反応が完結していることが示された。反応混合物を冷却して室温とし、酢酸エチル(50mL)およびH2O(10mL)で希釈した。水層を酢酸エチルで抽出し(10mLで2回)、合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物について、2:1、1:1、次に2:3ヘキサン:酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、少量の近接して溶離する不純物を含む生成物が得られた。その取得物を、2:1、次に1:1ヘキサン:酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって注意深く精製して、3−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)エチニル]ピリジン(48.6mg、52%)を単褐色油状物として得た。それは高真空下での吸引後に部分的に固化した。融点=75〜76℃。
2,4−ジメチル−6−ヒドロキシピリミジン(4.0g、32mmol)およびトリエチルアミン(7.5mL、53mmol)の脱水CH2Cl2(125mL)溶液をアルゴン下に0℃で撹拌し、それに無水トリフルオロメタンスルホン酸(6.5mL、39mmol)の溶液をゆっくり加えた。混合物を室温で16時間撹拌したところ、TLC分析で反応が完結していることが示された。混合物をCH2Cl2で希釈し(200mL)、飽和NaHCO3水溶液(200mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物の半量(4g、16mmol)をDME(10ml)に溶かし、アルゴンを溶液に数分間吹き込んで、それの脱酸素を行った。トリメチルシリルアセチレン(2.9g、30mmol)を加えた。得られた溶液を、PdCl2(83mg、0.47mmol)、トリエチルアミン(8.7mL、1.8mmol)、CuI(259mg、1.35mmol)およびトリフェニルホスフィン(483mg、1.84mmol)のDME(20mL)の脱酸素混合物に45℃で加えた。45℃で16時間撹拌後、TLCでトリフルオロメタンスルホン酸2,6−ジメチル−4−ピリミジニルが残っていないことが示された。混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、セライト(商標)濾過した。フィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄し、合わせた濾液をH2O(200mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物について、ヘキサン、20:1、次に9:1ヘキサン:酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、2,4−ジメチル−6−[(トリメチルシリル)エチニル]ピリミジン(600mg、18%)を黄色油状物として得た。
CuI(73mg、0.38mmol)、PdCl2(PPh3)2(130mg、0.19mmol)、トリフェニルホスフィン(100mg、0.38mmol)およびヨウ化テトラブチルアンモニウム(543mg、1.47mmol)を脱水DMF(25mL)中で混合し、混合物にアルゴンを数分間吹き込んでその脱酸素を行った。トリエチルアミン(1.0mL、7.4mmol)を加え、反応混合物を昇温させて40℃とし、4−ブロモ−1,1′−ビフェニル(446mg、1.9mmol)および実施例170からの2,4−ジメチル−6−[(トリメチルシリル)エチニル]ピリミジン(300mg、1.47mmol)のDMF(10mL)溶液を加えた。反応混合物を70℃まで昇温させ、フッ化テトラブチルアンモニウム(1.0M THF溶液1.9mL、1.3mmol)を2時間かけてシリンジポンプで加えた。さらに2時間撹拌後、TLCおよびGC/MS分析で、反応が完結していることが示された。混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、セライト(商標)で濾過した。フィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄し、合わせた濾液をH2O(200mLで2回)、ブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、ヘキサン、18:1、次に9:1ヘキサン:酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、4−([1,1′−ビフェニル]−4−イルエチニル)−2,6−ジメチルピリミジン(12mg、3%)を黄色固体として得た。融点=145〜148℃。
PdCl2(60mg、0.34mmol)、CuI(151mg、0.79mmol)およびトリエチルアミン(3.8mL、27mmol)をDME(10mL)中でアルゴン下に混合した。懸濁液にアルゴンを吹き込み、10分後にトリフェニルホスフィン(349mg、1.33mmol)を加え、反応フラスコを50℃の油浴に浸漬した。さらに5分後にアルゴン気流を停止し、トリメチルシリルアセチレン(2.4mL、17mmol)および2−ヨードピラジン(1.66g、8.06mmol)をDME(5mL)溶液として加え、次にフラスコおよび注射器をDME(3mL)で洗浄した。50℃で16時間撹拌後、暗褐色懸濁液のGC/MS分析によって、2−ヨードピラジンが残っていないことが示された。反応混合物を冷却して室温とし、固体を酢酸エチルで十分に洗浄した。合わせた濾液を減圧下に濃縮して、暗色油状物を得た。それをジエチルエーテル(100mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(25mL)で洗浄した。塩基性有機層をジエチルエーテル(50mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(25mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、ベンゼンで希釈し、再度減圧下に濃縮して、共沸物として残りのH2Oを除去した。粗取得物について、ヘキサン、30:1、次に20:1ヘキサン:酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、2−[(トリメチルシリル)エチニル]ピラジン(1.2g、88%)を黄色油状物として得た。
CuI(84mg、0.44mmol)、PdCl2(PPh3)2(155mg、0.22mmol)、Ph3P(116mg、0.442mmol)およびヨウ化テトラブチルアンモニウム(630mg、1.7mmol)を脱水DMF(25mL)中で混合し、混合物にアルゴンを数分間吹き込んでその脱酸素を行った。トリエチルアミン(0.8mL、8mmol)を加え、反応混合物を昇温させて40℃とし、4−ブロモ−1,1′−ビフェニル(515mg、2.2mmol)および実施例172からの2−[(トリメチルシリル)エチニル]ピラジン(300mg、1.7mmol)のDMF(10mL)溶液を加えた。反応液を70℃まで昇温させ、フッ化テトラブチルアンモニウム(1.0M THF溶液2.2mL、2.2mmol)を2時間かけてシリンジポンプで加えた。さらに2時間撹拌後、TLCおよびGC/MS分析で、反応が完結していることが示された。混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、セライト(商標)で濾過した。フィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄し、合わせた濾液をH2O(200mLで2回)、ブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、ヘキサン、18:1、9:1、次に8.5:1.5ヘキサン:酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、2−([1,1′−ビフェニル]−4−イルエチニル)ピラジン(100mg、23%)を黄色固体として得た。融点=112〜113℃。
PdCl2(234mg、1.32mmol)、CuI(737mg、3.87mmol)およびトリエチルアミン(23mL、165mmol)をDME(50mL)中でアルゴン下に混合した。懸濁液にアルゴンを吹き込み、10分後にトリフェニルホスフィン(1.37g、5.22mmol)を加え、反応フラスコを50℃の油浴に浸漬した。さらに5分後にアルゴン気流を停止し、トリメチルシリルアセチレン(12mL、85mmol)およびトリフルオロメタンスルホン酸4,6−ジメチル−2−ピリミジニル(11.3g、44.1mmol)をDME(10mL)溶液として加え、次にフラスコおよび注射器をDME(10mL)で洗浄した。トリフルオロメタンスルホン酸4,6−ジメチル−2−ピリミジニル溶液を加えると、反応混合物は暗橙赤色から黒色に急速に変色した。50℃で30分間撹拌後、黒色懸濁液のGC/MS分析によって、リフルオロメタンスルホン酸4,6−ジメチル−2−ピリミジニルが残っていないことが示された。反応混合物を放冷して室温とした。反応混合物を減圧下に濃縮し、ジエチルエーテル(200mL)で希釈し、濾過し、固体をジエチルエーテルで十分に洗浄した。合わせた濾液を飽和NaHCO3水溶液(50mL)で洗浄したところ、多量の固体が生じた。懸濁液を再度濾過した。濾液の2層を分液し、水層をジエチルエーテル(50mLで2回)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物について、ヘキサン、20:1、10:1、次に8:1ヘキサン:酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、少量の白色羽状固体が存在する橙赤色油状物を得た。それをヘキサンで希釈し、セライト(商標)層で濾過して、白色固体を除去した。濾液を減圧下に濃縮して、4,6−ジメチル−2−[(トリメチルシリル)エチニル]ピリミジン(4.63g、51%)を透析色油状物として得た。所望の化合物が溶出しているカラム溶離時に、流量が低下し、カラムが閉塞したことから、それ以上の溶離ができなくなった。カラムからのシリカゲルを酢酸エチルおよびCH2Cl2でスラリーとし、濾過した。次に、シリカゲルを酢酸エチルで十分に洗浄した。合わせた濾液を混合し、減圧下に濃縮して暗色油状物を得た。それはNMR分析で全く清浄であり、別のフェニルシグナルを示す何らかの物質(可能性としては、トリフェニルホスフィン)を不純物として含む所望の生成物が示された。
CuI(84.0mg、0.442mmol)、PdCl2(PPh3)2(155mg、0.22mmol)、トリフェニルホスフィン(116mg、0.44mmol)およびヨウ化テトラブチルアンモニウム(630mg、1.7mmol)を脱水DMF(25mL)中で混合し、混合物にアルゴンを数分間吹き込んでその脱酸素を行った。トリエチルアミン(0.8mL、8mmol)を加え、反応混合物を昇温させて40℃とし、4−ブロモ−1,1′−ビフェニル(515mg、2.2mmol)および実施例174からの4,6−ジメチル−2−[(トリメチルシリル)エチニル]ピリミジン(340mg、1.7mmol)のDMF(10mL)溶液を加えた。反応液を70℃まで昇温させ、フッ化テトラブチルアンモニウム(1.0M THF溶液2.2mL、2.2mmol)を2時間かけてシリンジポンプで加えた。さらに2時間撹拌後、TLCおよびGC/MS分析で、反応が完結していることが示された。混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、セライト(商標)で濾過した。フィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄し、合わせた濾液をH2O(200mLで2回)、ブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、ヘキサン、18:1、9:1、次に8.5:1.5ヘキサン:酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、2−([1,1′−ビフェニル]−4−イルエチニル)−4,6−ジメチルピリミジン(180mg、42%)を黄色固体として得た。2−([1,1′−ビフェニル]−4−イルエチニル)−4,6−ジメチルピリミジンをジエチルエーテル(20mL)に溶かし、HCl(1.0Mジエチルエーテル溶液12mL、12mmol)を加えた。得られた沈殿を濾過し、沸騰酢酸エチルから結晶化させて、2−([1,1′−ビフェニル]−4−イルエチニル)−4,6−ジメチルピリミジン塩酸塩(50mg、11%)を黄色結晶として得た。融点=163〜165℃。
三塩化アルミニウム(6.85g、51.4mmol)をCH2Cl2(100mL)に懸濁させ、氷浴で冷却した。4−ビス(トリメチルシリル)1,3−ブタジイン(10.0g、51.4mmol)およびクロロアセチルクロライド(4.1mL、51mmol)のCH2Cl2(100mL)溶液を、1時間かけて滴下漏斗からAlCl3懸濁液に滴下した。暗褐色様−赤色溶液を0℃で1時間撹拌し、氷浴を外した。室温で1時間後、反応液を冷却して0℃とし、1M HCl(150mL)をゆっくり加えることで反応停止した。酸性水溶液をCH2Cl2で抽出し(300mLで2回)、合わせた有機層をH2O(500mL)、飽和NaHCO3水溶液(500mL)、ブライン(500mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水した。有機層を濾過して透明溶液を得た。それを減圧下に濃縮した。粗1−クロロ−6−(トリメチルシリル)−3,5−ヘキサジイン−2−オン(10g)を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。MS(EIイオン化):183(M+)。
実施例176からの粗1−クロロ−6−(トリメチルシリル)−3,5−ヘキサジイン−2−オン(5.0g、25mmol)をDMF(70mL)に溶かし、チオアセトアミド(2.4g、33mmol)を1回で加えた。混合物を室温で16時間撹拌したところ、TLCで1−クロロ−6−(トリメチルシリル)−3,5−ヘキサジイン−2−オンが残っていないことが示された。混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、H2O(300mLで3回)、ブライン(300mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物について、ヘキサン、20:1ヘキサン:酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、2−メチル−4−[4−(トリメチルシリル−1,3−ブタジイニル]−1,3−チアゾール(1.2g、24%)を赤色様−褐色油状物として得た。
syn−ベンズアルデヒドオキシム(12g、99mmol)のDMF(70mL)溶液に、N−クロロコハク酸イミド(15.8g、118moml)を加えた。室温で64時間撹拌後、TLC分析で原料のオキシムが存在しないことが示された。反応混合物をジエチルエーテル(600mL)で希釈し、H2O:飽和NaCl水溶液の1:1混合液(200mLで2回)、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して油状物を得た。それをトルエンで希釈し、減圧下に濃縮して、残留H2Oを除去した。得られた粗生成物について、溶離液としてヘキサン、30:1、次に20:1ヘキサン:酢酸エチルを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、N−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドイルクロライド(5.77g、37%)を白色結晶として得た。融点=52〜53℃。
実施例177からの2−メチル−4−[4−(トリメチルシリル−1,3−ブタジイニル]−1,3−チアゾール(220mg、1.0mmol)の脱水ジエチルエーテル(20mL)溶液にアルゴン下で、フッ化テトラブチルアンモニウム(1.0M THF溶液1.1mL、1.1mmol)を注射器で15分間かけて加えた。0.5時間撹拌後、TLCおよびGC/MS分析で反応が完結していることが示された。実施例178からのN−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドイルクロライド(233mg、1.5mmol)をアルゴン下に1回で加えた。トリエチルアミン(脱水ジエチルエーテル20mL中0.20mL、1.5mmol)を滴下漏斗で2時間かけて加えた。さらに2時間撹拌後、TLCおよびGC/MS分析で、反応が完結していないことが示されたので、追加のN−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドイルクロライドおよびトリエチルアミン1.5mmolを上記の方法に従って加えた。さらに2時間撹拌後、混合物をジエチルエーテル(50mL)で希釈し、H2O(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、ヘキサン、18:1、次に9:1ヘキサン:酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、5−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)エチニル]−3−フェニルイソオキサゾール(195mg、73%)を黄色固体として得た。その生成物をジエチルエーテル(20mL)に溶かし、HCl(1.0Mジエチルエーテル溶液15mL、15mmol)を加え、得られた沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、5−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)エチニル]−3−フェニルイソオキサゾール(90mg、34%)を黄色結晶として得た。融点=118〜120℃。取得物についてのC、H、NおよびClに関する元素分析から、その取得物が遊離塩基であって、塩酸塩ではないことが明らかになった。
実施例177からの2−メチル−4−[4−(トリメチルシリル−1,3−ブタジイニル]−1,3−チアゾール(150mg、0.68mmol)の脱水ジエチルエーテル(20mL)溶液にアルゴン下で、フッ化テトラブチルアンモニウム(1.0M THF溶液0.75mL、0.75mmol)を注射器で15分間かけて加えた。0.5時間撹拌後、TLCおよびGC/MS分析で反応が完結していることが示された。次に、市販の(2−E,Z)−クロロ(ヒドロキシイミノ)エタン酸エチル(155mg、1.0mmol)をアルゴン下に1回で加えた。トリエチルアミン(0.14mL、1.0mmol)を、脱水ジエチルエーテル(20mL)溶液として、滴下漏斗で2時間かけて加えた。さらに2時間撹拌後、TLCおよびGC/MS分析で、反応が完結していないことが示されたので、追加の(2−E,Z)−クロロ(ヒドロキシイミノ)エタン酸エチル(155mg、1.0mmol)およびトリエチルアミン(0.14mL、1.0mmol)を上記の方法に従って加えた。さらに2時間撹拌後、混合物をジエチルエーテル(50mL)で希釈し、H2O(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、ヘキサン、18:1、次に9:1ヘキサン:酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、5−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)エチニル]−3−イソオキサゾールカルボン酸エチル(120mg、72%)を黄色固体として得た。その5−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)エチニル]−3−イソオキサゾールカルボン酸エチルをジエチルエーテル(20mL)に溶かし、HCl(1.0Mジエチルエーテル溶液16mL、16mmol)を加えた。得られた沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、5−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)エチニル]−3−イソオキサゾールカルボン酸エチル(75mg、42%)を黄色結晶として得た。融点=125〜127℃。取得物についてのC、H、NおよびClに関する元素分析から、その化合物が遊離塩基であって、塩酸塩ではないことが明らかになった。
CuI(40mg、0.2mmol)、PdCl2(PPh3)2(72mg、0.10mmol)、トリフェニルホスフィン(54mg、0.2mmol)およびヨウ化テトラブチルアンモニウム(376mg、1.0mmol)を脱水DMF(20mL)中で混合し、混合物にアルゴンを数分間吹き込んでその脱酸素を行った。トリエチルアミン(0.71mL、5.1mmol)を加え、反応混合物を昇温させて40℃とし、5−ブロモ−2−メトキシピリジン(231mg、1.23mmol)および実施例77からの2−メチル−4−[(トリメチルシリル)エチニル]−1,3−チアゾール(200mg、1.0mmol)のDMF(10mL)溶液を加えた。反応混合物を70℃まで昇温させ、フッ化テトラブチルアンモニウム(1.0M THF溶液1.3mL、1.3mmol)を2時間かけてシリンジポンプで加えた。さらに2時間撹拌後、TLCおよびGC/MS分析で、反応が完結していることが示された。混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、セライト(商標)で濾過した。フィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄し、合わせた濾液をH2O(200mLで2回)、ブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、ヘキサン、18:1、次に9:1ヘキサン:酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、2−メトキシ−5−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)エチニル]ピリジン(150mg、20%)を黄色固体として得た。生成物を、沸騰ヘキサンからの結晶化によってさらに精製して、2−メトキシ−5−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)エチニル]ピリジン(120mg、51%)を黄色結晶として得た。融点=110〜111℃。
PdCl2(27.8mg、160μmol)、CuI(77mg、400μmol)およびトリエチルアミン(3.0mL、22mmol)をDME(10mL)中でアルゴン下に混合した。懸濁液にアルゴンを吹き込み、10分後にトリフェニルホスフィン(166mg、630μmol)を加え、反応フラスコをマントルヒーターで加熱した。さらに5分後にアルゴン気流を停止し、5−ブロモピリミジン(830mg、5.2mmol)および実施例77からの2−メチル−4−[(トリメチルシリル)エチニル]−1,3−チアゾール(826mg、4.2mmol)をDME(5mL)溶液として加え、次にフラスコおよび注射器をDME(2mL)で洗浄した。フッ化テトラブチルアンモニウム(1.0M THF溶液5.0mL、5.0mmol)を反応混合物に10分間かけて滴下した。65℃でさらに2.5時間撹拌後、GC/MS分析によって、2−メチル−4−[(トリメチルシリル)エチニル]−1,3−チアゾールも脱シリル化アルキンも存在しないことが示された。反応混合物を16時間かけて徐々に冷却して室温とし、減圧下に濃縮し、酢酸エチル(150mL)、H2O(50mL)および飽和NaHCO3水溶液(25mL)で希釈した。塩基性水層を酢酸エチルで抽出した(50mLで2回)。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、褐色固体を得た。粗取得物について、ヘキサン、3:1、2:1、次に3:2ヘキサン:酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、5−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)エチニル]ピリミジン(687mg、81%)を褐色様−黄色固体として得た。融点:118.5〜119.5℃。
PdCl2(25mg、140 mol)、CuI(78mg、410 mol)およびトリエチルアミン(3.0mL、22mmol)をDME(10mL)中でアルゴン下に混合した。懸濁液にアルゴンを吹き込み、10分後にトリフェニルホスフィン(150mg、570 mol)を加え、反応フラスコをマントルヒーターで加熱した。さらに5分後にアルゴン気流を停止し、5−ブロモニコチノニトリル(980mg、5.3mmol)および実施例77からの2−メチル−4−[(トリメチルシリル)エチニル]−1,3−チアゾール(867mg、4.4mmol)をDME(5mL)溶液として加え、次にフラスコおよび注射器をDME(2mL)で洗浄した。フッ化テトラブチルアンモニウム(1.0M THF溶液5.0mL、5.0mmol)を反応混合物に10分間かけて滴下した。55℃でさらに16時間撹拌後、GC/MS分析によって、2−メチル−4−[(トリメチルシリル)エチニル]−1,3−チアゾールも脱シリル化アルキンも存在しないことが示された。反応混合物を終夜放冷して室温とし、減圧下に濃縮し、酢酸エチル(150mL)、H2O(50mL)および飽和NaHCO3水溶液(25mL)で希釈した。塩基性水層を酢酸エチルで抽出した(50mLで2回)。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、褐色固体を得た。粗生成物について、100:1CHCl3:CH3OHを溶離液とするバイオテージ・フラッシュ(Biotage Flash)システムでの精製を行って、5−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)エチニル]ニコチノニトリル(201mg、20%)を黄色固体として得た(カラムからは、非常に多くの低純度の分画があった)。融点:173〜175℃。
マウス線維芽細胞Ltk−細胞(hmGluR5a/L38−20細胞系)で安定に発現されるhmGluR5a受容体に対して、化合物の活性を調べた(Daggett et al., Neurophamacology 34: 871-886 (1995)参照)。受容体活性は、蛍光カルシウム感受性色素フラ(fura)−2を用いて測定される細胞内カルシウム([Ca++]i)の変化によって検出した。hmGluR5a/L38−20細胞を96ウェルプレートに入れ、3μMのフラ−2を加えて1時間経過させた。組み込まれなかった色素を細胞から洗い、細胞プレートを、全自動プレート操作・液体供給システムに組み込まれた特注の96チャンネル螢光計(SIBIA-SAIC, La Jolla, CA)に移した。光学フィルターと組み合わせたキセノン光源を用い、細胞を350nmと385nmで興奮させた。ダイクロイックミラーおよび510nm干渉フィルターを通して、サンプルからの発光を集光し、冷却したCCDカメラ(Princeton Instruments)に進入させた。画像対を約1秒ごとに取り込み、バックグラウンドを減算することで、比画像を得た。20秒の基底線値読み取り後、EC80濃度のグルタミン酸(10μM)をウェルに加え、さらに60秒間にわたって応答を評価した。スクリーニング化合物存在下での[Ca++]iにおけるグルタミン酸誘発の上昇を、グルタミン酸単独(陽性対照)の応答と比較した。本アッセイから、ある種の化合物例について調べて得られた結果を表1に示してある。
ベリッジらの報告(Berridge et al., (1982) Biochem. J. 206: 587-5950;およびNakajima et al., J Biol. Chem. 267: 2437-2442 (1992))に記載の方法に若干の変更を加えたものに従って、イノシトールホスフェートアッセイを行った。hmGluR5を発現するマウス線維芽細胞Ltk細胞(hmGluR5a/L38−20細胞)を、細胞8×105個/ウェルの密度で24ウェルプレートに接種した。各ウェルに1μCiの[3H]−イノシトール(Amersham PT6-271; Arlington Heights, Ill.;比放射能=17.7Ci/mmol)を加え、37℃で16時間インキュベートした。細胞を2回洗浄し、標準的なヘーペス(Hepes)緩衝生理食塩水緩衝液(HBS;125mM NaCl、5mM KCl、0.62mM MgSO4、1.8mM CaCl2、20mM HEPES、6mMグルコース、pH7.4まで)0.5mL中、45分間インキュベートした。細胞を、10mM LiClを含むHBSで洗浄し、各ウェルに緩衝液400μLを加えた。細胞を37℃で20分間インキュベートした。試験のため、本発明の実施で使用される10倍化合物(HBS/LiCl(100mM)中で調製)50μLを加え、10分間インキュベートした。10μMのグルタミン酸を加えることで細胞を活性化し、プレートを37℃で1時間放置した。
受容体介在鎮痛応答を調節する化合物を動物モデルで調べた。雄のスプレーグ−ドーリーラット(150〜750g)の後足に、完全フロイントアジュバント(CFA、10mg/mL)を皮下注射することで、強い炎症を誘発した。CFAに対する炎症応答はCFA注射後約12時間で開始し、接種後数日間にわたって持続した。炎症を起こした後足は、反対側の後足と比較して、有害刺激(足の挟持、足蹠試験)または無害刺激(冷たいプレート、フォン・フレイ(Von Frey)フィラメント)に対して感受性となった。被験化合物(240μmol/kg)を腹腔内注射によって投与した。投与から1〜24時間にわたり、(1)鎮痛効果の期間;(2)応答を誘発する閾値;(3)疼痛刺激から応答までの時間を評価することで、化合物の鎮痛活性を評価した。鎮痛効果の期間、疼痛刺激に対する閾値または化合物投与後の応答までの時間における上昇は、鎮痛効力を示唆するものであった。各動物群について、ある種の化合物例の投与後における応答を、化合物投与前の応答と比較した。結果を表1に示してある。
2−(フェニルエチニル)−1,3−チアゾールの各種塩型を製造し、それの溶解度、吸湿性および物理的状態を評価した。化合物2−フェニルエチニル−1,3−チアゾールを製造し(実施例8参照)、その化合物の塩酸塩、フマル酸塩、メチルスルホン酸塩およびトルエンスルホン酸塩も製造した。2−(フェニルエチニル)−1,3−チアゾールの塩酸塩型は油状物であった。フマル酸型は、ジエチルエーテルでの磨砕などの製造段階によっては得られなかった。メチルスルホン酸塩型の製造では、半固体の吸湿性物質が得られる。これらの塩型は、錠剤、カプセルなどのある種の医薬製剤には適さないのが普通である。前述の2−(フェニルエチニル)−1,3−チアゾールの塩型とは対照的に、トシル酸型(すなわち、トルエンスルホン酸塩)は、約129〜131℃の融点を有する固体であり、非吸湿性である。従って現在のところ、錠剤、カプセルなどの医薬製剤には、この型が好ましい。
Claims (71)
- 下記式の構造を有する化合物、またはエナンチオマー、ジアステレオマー異性体もしくはその2種類以上の混合物、または該化合物の医薬的に許容される塩。
Aは下記の構造を有する5員、6員または7員環であり;
残りのW、X、YおよびZは、それぞれ独立にO、NまたはSであり;
各Rは独立に、ハロゲン、置換もしくは未置換ヒドロカルビル、置換もしくは未置換アリール、複素環、メルカプト、ニトロ、カルボキシル、カーバメート、カルボキサミド、水酸基、エステル、シアノ、アミン、アミド、アミジン、アミド、スルホニルまたはスルホンアミドであり;
qは0、1、2または3であり;
Lは、置換もしくは未置換アルケニレン、アルキニレンまたはアゾであり;
Bは、置換もしくは未置換ヒドロカルビル、置換もしくは未置換シクロヒドロカルビル、1以上の二重結合を有していても良い置換もしくは未置換複素環、または置換もしくは未置換アリールであり;
ただし、以下の化合物を除く;
Aが6員環であり;
W、X、YおよびZが(CR)pであり;pが1であり;
W位のRが水素、低級アルキル、水酸基、ヒドロキシ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、低級アルキルアミノ−低級アルキル、ジ低級アルキルアミノ−低級アルキル、未置換もしくはヒドロキシ置換低級アルキレンアミノ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、アミノ−低級アルコキシ、低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、ジ低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、フタルイミド−低級アルコキシ、未置換またはヒドロキシ−もしくは2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル−置換低級アルキレンアミノ−低級アルコキシ、カルボキシ、エステル化もしくはアミド化カルボキシ、カルボキシ−低級アルコキシあるいはエステル化カルボキシ−低級アルコキシであり;X位のRが水素であり;Y位のRが、水素、低級アルキル、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アミド化カルボキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、水酸基、低級アルコキシまたは低級アルカノイルオキシであり;Z位のRが水素、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アミド化カルボキシ、未置換または低級アルキル−、低級アルコキシ−、ハロ−および/またはトリフルオロメチル置換N−低級アルキル−N−フェニルカルバモイル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルキルあるいはハロ−低級アルコキシであり;
Lが、置換もしくは未置換のアルケニレン、アルキニレンまたはアゾであり;
Bが、2個以上の二重結合を有する置換もしくは未置換のアリールまたは複素環であり;その置換基が独立に、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、フェニル、フェニル−低級アルキニル、水酸基、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、低級アルキレンジオキシ、低級アルカノイルオキシ、フェノキシ、フェニル−低級アルコキシ、アシル、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アミド化カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、N−アシル−N−低級アルキルアミノ、ハロゲンおよびハロ−低級アルキルであり;そのフェニル、フェニル−低級アルキニル、フェノキシおよびフェニル−低級アルコキシはさらなる置換基を有することができる化合物;ならびに
Aが6員環であり;
W、X、YおよびZが(CR)pであり;pが1であり;X位のRが水素ではなく;W位、Y位およびZ位のRが水素であり;
Lが、アルケニレンまたはアルキニレンであり;
Bが、2個以上の二重結合を有する置換もしくは未置換のアリールまたは複素環である化合物;ならびに
Aが5員環であり;
W、X、YおよびZのうちの1個が(CR)pであって、pが0であり;W、X、YおよびZのうちの2個が(CR)pであって、pが1であり;残りの可変環構成員がOまたはSであり;あるいは
W、X、YおよびZのうちの1個がNであり;W、X、YおよびZのうちの1個が(CR)pであって、pが1であり;W、X、YおよびZのうちの1個が(CR)pであって、pが0であり;残りの可変環構成員がO、Sまたは(CR)pであって、pが1であり;あるいは
W、X、YおよびZのうちの2個がNであり;W、X、YおよびZのうちの1個が(CR)pであって、pが0であり;残りの可変環構成員がOまたはSまたは(CR)pであり、pが1であり;
各Rが独立に、水素、ニトロ、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、C1〜C4アルキルチオ、C1〜C4ハロアルキルチオ、C3〜C6アルケニルまたはC3〜C8シクロアルキルであり;
Lがアルキニレンであり;および
Bが未置換またはニトロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、C1〜C4アルキルチオ、C1〜C4ハロアルキルチオ、C1〜C4アルコキシカルボニル、C3〜C6アルケニル、フェニルまたはフェノキシにより独立に置換されたアリールであり;そのフェニルおよびフェノキシはさらなる置換基を有していても良い化合物;ならびに
Aが6員環であり;
W、X、YおよびZが(CR)pであり;pが1であり;Rが水素であり;
Lがアルキニレンであり;
Bが未置換1−シクロペンテン−1−イルまたは未置換1−シクロヘキセン−1−イルである化合物;ならびに
Aが5員環であり;
Wが(CR)pであって、pが0であり;YおよびZが(CR)pであって、pが1であり;XがNまたはSであり;Rがフェニルであり;あるいは
Wが(CR)pであって、pが0であり;XおよびZが(CR)pであって、pが1であり;YがO、NまたはSであり;Rがフェニルであり;
Lが未置換アルケニレンであり;
Bが未置換フェニルである化合物;ならびに
Aが2個の二重結合を有する5員環であり;W、X、YおよびZのうちの1個が(CR)pであって、pが0であり;残りの環構成員が(CR)pであって、pが1である化合物;ならびに
Aが2個以上の二重結合を有する未置換複素環であり;Lがアルケニレンまたはアルキニレンであり;Bが未置換フェニルである化合物。] - W、X、YおよびZのうちの1個がSであり;W、X、YおよびZの残りのものが(CR)pである請求項1に記載の化合物。
- Lが置換または未置換アルケニレンである請求項2に記載の化合物。
- W、X、YおよびZのうちの1個がSであり;W、X、YおよびZのうちの1個が(CR)pであってpが0であり;W、X、YおよびZの残りのものが(CR)pであってpが1である請求項3に記載の化合物。
- Lがアルキニレンである請求項2に記載の化合物。
- W、X、YおよびZのうちの1個がSであり;W、X、YおよびZのうちの1個が(CR)pであってpが0であり;W、X、YおよびZの残りのものが(CR)pであってpが1である請求項5に記載の化合物。
- W、X、YおよびZのうちの1個がOであり;W、X、YおよびZの残りのものが(CR)pである請求項1に記載の化合物。
- Lが置換または未置換アルケニレンである請求項7に記載の化合物。
- W、X、YおよびZのうちの1個がOであり;W、X、YおよびZのうちの1個が(CR)pであってpが0であり;W、X、YおよびZの残りのものが(CR)pであってpが1である請求項8に記載の化合物。
- Lがアルキニレンである請求項7に記載の化合物。
- W、X、YおよびZのうちの1個がOであり;W、X、YおよびZのうちの1個が(CR)pであってpが0であり;W、X、YおよびZの残りのものが(CR)pであってpが1である請求項10に記載の化合物。
- W、X、YおよびZのうちの1個がNであり;W、X、YおよびZの残りのものが(CR)pである請求項1に記載の化合物。
- Lが置換または未置換アルケニレンである請求項12に記載の化合物。
- W、X、YおよびZのうちの1個がNであり;W、X、YおよびZの残りのものが(CR)pであってpが1である請求項13に記載の化合物。
- Lがアルキニレンである請求項12に記載の化合物。
- W、X、YおよびZのうちの1個がNであり;W、X、YおよびZの残りのものが(CR)pであってpが1である請求項15に記載の化合物。
- W、X、YおよびZのうちの2個がNであり;W、X、YおよびZの残りのものが(CR)pである請求項1に記載の化合物。
- Lが置換または未置換アルケニレンである請求項17に記載の化合物。
- W、X、YおよびZのうちの2個がNであり;W、X、YおよびZのうちの1個が(CR)pであってpが0であり;残りの環構成員が(CR)pであってpが1である請求項18に記載の化合物。
- W、X、YおよびZのうちの2個がNであり;残りの環構成員が(CR)pであってpが1である請求項18に記載の化合物。
- Lがアルキニレンである請求項17に記載の化合物。
- W、X、YおよびZのうちの2個がNであり;W、X、YおよびZのうちの1個が(CR)pであってpが0であり;残りの環構成員が(CR)pであってpが1である請求項21に記載の化合物。
- W、X、YおよびZのうちの2個がNであり;残りの環構成員が(CR)pであってpが1である請求項21に記載の化合物。
- W、X、YおよびZのうちの3個がNであり;Nではない残りの環構成員が(CR)pである請求項1に記載の化合物。
- Lが置換または未置換アルケニレンである請求項24に記載の化合物。
- Lがアルキニレンである請求項24に記載の化合物。
- W、X、YおよびZが(CR)pである請求項1に記載の化合物。
- Lがアルケニレンである請求項27に記載の化合物。
- W、X、YおよびZが(CR)pであってpが1である請求項28に記載の化合物。
- Lがアルキニレンである請求項27に記載の化合物。
- W、X、YおよびZが(CR)pであってpが1である請求項30に記載の化合物。
- W、X、YおよびZのうちの1個がNであり;W、X、YおよびZのうちの1個がSであり;W、X、YおよびZの残りのものが(CR)pである請求項1に記載の化合物。
- Lが置換または未置換アルケニレンである請求項32に記載の化合物。
- W、X、YおよびZのうちの1個がNであり;W、X、YおよびZのうちの1個がSであり;W、X、YおよびZのうちの1個が(CR)pであってpが0であり;残りの環構成員が(CR)pであってpが1である請求項33に記載の化合物。
- Lがアルキニレンである請求項32に記載の化合物。
- W、X、YおよびZのうちの1個がNであり;W、X、YおよびZのうちの1個がSであり;W、X、YおよびZのうちの1個が(CR)pであってpが0であり;残りの環構成員が(CR)pであってpが1である請求項35に記載の化合物。
- W、X、YおよびZのうちの1個がNであり;W、X、YおよびZのうちの1個がOであり;W、X、YおよびZの残りが(CR)pである請求項1に記載の化合物。
- Lが置換または未置換アルケニレンである請求項37に記載の化合物。
- W、X、YおよびZのうちの1個がNであり;W、X、YおよびZのうちの1個がOであり;W、X、YおよびZのうちの1個が(CR)pであってpが0であり;残りの環構成員が(CR)pであってpが1である請求項38に記載の化合物。
- Lがアルキニレンである請求項37に記載の化合物。
- W、X、YおよびZのうちの1個がNであり;W、X、YおよびZのうちの1個がOであり;W、X、YおよびZのうちの1個が(CR)pであってpが0であり;残りの環構成員が(CR)pであってpが1である請求項40に記載の化合物。
- Lがアゾ基である請求項1に記載の化合物。
- Lがアルケニレンである請求項1に記載の化合物。
- Lがアルキニレンである請求項1に記載の化合物。
- Bが置換または未置換ヒドロカルビルである請求項1に記載の化合物。
- Lがアルケニレンである請求項45に記載の化合物。
- Lがアルキニレンである請求項45に記載の化合物。
- Bがシクロヒドロカルビルである請求項1に記載の化合物。
- Lがアルケニレンである請求項48に記載の化合物。
- Lがアルキニレンである請求項48に記載の化合物。
- Bが置換または未置換アリールである請求項1に記載の化合物。
- Lがアルケニレンである請求項51に記載の化合物。
- Lがアルキニレンである請求項51に記載の化合物。
- Bが、1以上の二重結合を有していても良い置換または未置換複素環である請求項1に記載の化合物。
- Lがアルケニレンである請求項54に記載の化合物。
- Bが、二重結合を持たないか1個の二重結合を有する置換または未置換複素環である請求項55に記載の化合物。
- Lがアルキニレンである請求項54に記載の化合物。
- Bが、二重結合を持たないか1個の二重結合を有する置換または未置換複素環である請求項57に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 興奮性アミノ酸受容体の活性調節方法において、該興奮性アミノ酸受容体の活性を調節するだけの量で構造A−L−Bを有する少なくとも1種類の化合物またはエナンチオマー、ジアステレオマー異性体またはそれの2種類以上の混合物あるいはそれの医薬的に許容される塩
[式中、
Aは下記の構造を有する5員、6員または7員環であり;
V、W、X、YおよびZのうちの少なくとも一つがO、NまたはSであり;
残りのV、W、X、YおよびZは、それぞれ独立にO、NまたはSであり;
各Rは独立に、ハロゲン、置換もしくは未置換ヒドロカルビル、置換もしくは未置換アリール、複素環、メルカプト、ニトロ、カルボキシル、カーバメート、カルボキサミド、水酸基、エステル、シアノ、アミン、アミド、アミジン、アミド、スルホニルまたはスルホンアミドであり;
qは0、1、2または3であり;
Lは、置換もしくは未置換アルケニレン、アルキニレンまたはアゾであり;
Bは、置換もしくは未置換ヒドロカルビル、置換もしくは未置換シクロヒドロカルビル、1以上の二重結合を有していても良い置換もしくは未置換複素環、または置換もしくは未置換アリールであり;
ただし、
Aが6員環であり;
V、W、XおよびYが(CR)pであり;pが1であり;
ZがNであり;
V位のRが水素、低級アルキル、水酸基、ヒドロキシ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、低級アルキルアミノ−低級アルキル、ジ低級アルキルアミノ−低級アルキル、未置換もしくはヒドロキシ置換低級アルキレンアミノ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、アミノ−低級アルコキシ、低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、ジ低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、フタルイミド−低級アルコキシ、未置換またはヒドロキシ−もしくは2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル−置換低級アルキレンアミノ−低級アルコキシ、カルボキシ、エステル化もしくはアミド化カルボキシ、カルボキシ−低級アルコキシあるいはエステル化カルボキシ−低級アルコキシであり;W位のRが水素であり;X位のRが、水素、低級アルキル、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アミド化カルボキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、水酸基、低級アルコキシまたは低級アルカノイルオキシであり;Y位のRが水素、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アミド化カルボキシ、未置換または低級アルキル−、低級アルコキシ−、ハロ−および/またはトリフルオロメチル置換N−低級アルキル−N−フェニルカルバモイル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルキルあるいはハロ−低級アルコキシであり;
Lが、置換もしくは未置換のアルケニレン、アルキニレンまたはアゾであり;
Bが、2個以上の二重結合を有する置換もしくは未置換のアリールまたは複素環であり;その置換基が独立に、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、フェニル、フェニル−低級アルキニル、水酸基、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、低級アルキレンジオキシ、低級アルカノイルオキシ、フェノキシ、フェニル−低級アルコキシ、アシル、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アミド化カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、N−アシル−N−低級アルキルアミノ、ハロゲンおよびハロ−低級アルキルであり;そのフェニル、フェニル−低級アルキニル、フェノキシおよびフェニル−低級アルコキシはさらなる置換基を有することができる化合物は除く。]と該受容体を接触させる段階を有することを特徴とする方法。 - 前記興奮性アミノ酸受容体が、メタボトロピー性グルタミン酸受容体である請求項60に記載の方法。
- 前記メタボトロピー性グルタミン酸受容体がI群メタボトロピー性グルタミン酸受容体である請求項61に記載の方法。
- 疾患状態の治療方法において、疾患状態の患者に対して、治療上有効量の構造A−L−Bを有する少なくとも1種類の化合物またはエナンチオマー、ジアステレオマー異性体またはそれの2種類以上の混合物あるいはそれの医薬的に許容される塩
[式中、
Aは下記の構造を有する5員、6員または7員環であり;
V、W、X、YおよびZのうちの少なくとも一つがO、NまたはSであり;
残りのV、W、X、YおよびZは、それぞれ独立にO、NまたはSであり;
各Rは独立に、ハロゲン、置換もしくは未置換ヒドロカルビル、置換もしくは未置換アリール、複素環、メルカプト、ニトロ、カルボキシル、カーバメート、カルボキサミド、水酸基、エステル、シアノ、アミン、アミド、アミジン、アミド、スルホニルまたはスルホンアミドであり;
qは0、1、2または3であり;
Lは、置換もしくは未置換アルケニレン、アルキニレンまたはアゾであり;
Bは、置換もしくは未置換ヒドロカルビル、置換もしくは未置換シクロヒドロカルビル、1以上の二重結合を有していても良い置換もしくは未置換複素環、または置換もしくは未置換アリールであり;
ただし、
Aが6員環であり;
V、W、XおよびYが(CR)pであり;pが1であり;
ZがNであり;
V位のRが水素、低級アルキル、水酸基、ヒドロキシ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、低級アルキルアミノ−低級アルキル、ジ低級アルキルアミノ−低級アルキル、未置換もしくはヒドロキシ置換低級アルキレンアミノ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、アミノ−低級アルコキシ、低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、ジ低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、フタルイミド−低級アルコキシ、未置換またはヒドロキシ−もしくは2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル−置換低級アルキレンアミノ−低級アルコキシ、カルボキシ、エステル化もしくはアミド化カルボキシ、カルボキシ−低級アルコキシあるいはエステル化カルボキシ−低級アルコキシであり;W位のRが水素であり;X位のRが、水素、低級アルキル、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アミド化カルボキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、水酸基、低級アルコキシまたは低級アルカノイルオキシであり;Y位のRが水素、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アミド化カルボキシ、未置換または低級アルキル−、低級アルコキシ−、ハロ−および/またはトリフルオロメチル置換N−低級アルキル−N−フェニルカルバモイル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルキルあるいはハロ−低級アルコキシであり;
Lが、置換もしくは未置換のアルケニレン、アルキニレンまたはアゾであり;
Bが、2個以上の二重結合を有する置換もしくは未置換のアリールまたは複素環であり;その置換基が独立に、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、フェニル、フェニル−低級アルキニル、水酸基、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、低級アルキレンジオキシ、低級アルカノイルオキシ、フェノキシ、フェニル−低級アルコキシ、アシル、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アミド化カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、N−アシル−N−低級アルキルアミノ、ハロゲンおよびハロ−低級アルキルであり;そのフェニル、フェニル−低級アルキニル、フェノキシおよびフェニル−低級アルコキシはさらなる置換基を有することができる化合物は除く。]を投与する段階を有することを特徴とする方法。 - 前記疾患状態が、脳虚血、慢性神経変性、精神障害、精神分裂病、気分障害、情緒障害、錐体外路運動機能障害、肥満、呼吸、運動調節および機能の障害、注意欠乏障害、集中力障害、疼痛障害、神経変性障害、癲癇、痙攣性疾患、摂食障害、睡眠障害、性障害、日周期障害、薬物禁断症状、薬剤耽溺、強迫性障害、不安、パニック障害、抑鬱障害、皮膚障害、腎臓虚血、腎臓変性、緑内障、臓器移植関連の障害、喘息、虚血または星状細胞腫である請求項63に記載の方法。
- 前記気分障害が、不安、抑鬱、精神病、薬物禁断症状、煙草禁断症状、記憶喪失、認識障害、痴呆またはアルツハイマー病である請求項64に記載の方法。
- 前記錐体外路運動機能障害が、パーキンソン病、進行性筋肉上麻痺、ハンチントン病、ジル−ド−ラ−ツレット病または遅発性ジスキネジーである請求項64に記載の方法。
- 前記疼痛障害が、神経病性疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、疼痛性糖尿病性神経症、帯状疱疹後神経痛、癌関連疼痛、化学療法に関連する疼痛、脊髄損傷に関連する疼痛、多発性硬化症に関連する疼痛、灼熱痛および反射交感神経性ジストロフィー、幻肢痛、卒中後(中枢)疼痛、HIVまたはAIDS関連の疼痛、三叉神経痛、下部腰痛、顔面筋障害、片頭痛、骨関節痛、術後疼痛、歯痛、火傷後疼痛、全身性狼瘡関連の疼痛、圧迫性神経障害、有痛性多発性神経炎、眼球痛、炎症関連の疼痛または組織損傷による疼痛である請求項64に記載の方法。
- 疾患状態の危険性がある対象者における該疾患状態の予防方法において、該対象者に対して、治療上有効量の構造A−L−Bを有する少なくとも1種類の化合物またはエナンチオマー、ジアステレオマー異性体またはそれの2種類以上の混合物あるいはそれの医薬的に許容される塩
[式中、
Aは下記の構造を有する5員、6員または7員環であり;
V、W、X、YおよびZのうちの少なくとも一つがO、NまたはSであり;
残りのV、W、X、YおよびZは、それぞれ独立にO、NまたはSであり;
各Rは独立に、ハロゲン、置換もしくは未置換ヒドロカルビル、置換もしくは未置換アリール、複素環、メルカプト、ニトロ、カルボキシル、カーバメート、カルボキサミド、水酸基、エステル、シアノ、アミン、アミド、アミジン、アミド、スルホニルまたはスルホンアミドであり;
qは0、1、2または3であり;
Lは、置換もしくは未置換アルケニレン、アルキニレンまたはアゾであり;
Bは、置換もしくは未置換ヒドロカルビル、置換もしくは未置換シクロヒドロカルビル、1以上の二重結合を有していても良い置換もしくは未置換複素環、または置換もしくは未置換アリールであり;
ただし、
Aが6員環であり;
V、W、XおよびYが(CR)pであり;pが1であり;
ZがNであり;
V位のRが水素、低級アルキル、水酸基、ヒドロキシ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、低級アルキルアミノ−低級アルキル、ジ低級アルキルアミノ−低級アルキル、未置換もしくはヒドロキシ置換低級アルキレンアミノ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、アミノ−低級アルコキシ、低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、ジ低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、フタルイミド−低級アルコキシ、未置換またはヒドロキシ−もしくは2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル−置換低級アルキレンアミノ−低級アルコキシ、カルボキシ、エステル化もしくはアミド化カルボキシ、カルボキシ−低級アルコキシあるいはエステル化カルボキシ−低級アルコキシであり;W位のRが水素であり;X位のRが、水素、低級アルキル、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アミド化カルボキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、水酸基、低級アルコキシまたは低級アルカノイルオキシであり;Y位のRが水素、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アミド化カルボキシ、未置換または低級アルキル−、低級アルコキシ−、ハロ−および/またはトリフルオロメチル置換N−低級アルキル−N−フェニルカルバモイル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルキルあるいはハロ−低級アルコキシであり;
Lが、置換もしくは未置換のアルケニレン、アルキニレンまたはアゾであり;
Bが、2個以上の二重結合を有する置換もしくは未置換のアリールまたは複素環であり;その置換基が独立に、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、フェニル、フェニル−低級アルキニル、水酸基、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、低級アルキレンジオキシ、低級アルカノイルオキシ、フェノキシ、フェニル−低級アルコキシ、アシル、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アミド化カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、N−アシル−N−低級アルキルアミノ、ハロゲンおよびハロ−低級アルキルであり;そのフェニル、フェニル−低級アルキニル、フェノキシおよびフェニル−低級アルコキシはさらなる置換基を有することができる化合物は除く。]を投与する段階を有することを特徴とする方法。 - 前記疾患が、肺系の疾患、神経系の疾患、心血管系の疾患、消化管系の疾患、内分泌系の疾患、外分泌系の疾患、皮膚疾患、癌または眼球系の疾患である請求項68に記載の方法。
- 式A−L−Bの構造を有する化合物またはエナンチオマー、ジアステレオマー異性体またはそれの2種類以上の混合物の医薬的に許容される塩型[式中、
Aは下記の構造を有する5員、6員または7員環であり;
V、W、X、YおよびZのうちの少なくとも一つがO、NまたはSであり;
残りのV、W、X、YおよびZは、それぞれ独立にO、NまたはSであり;
各Rは独立に、ハロゲン、置換もしくは未置換ヒドロカルビル、置換もしくは未置換アリール、複素環、メルカプト、ニトロ、カルボキシル、カーバメート、カルボキサミド、水酸基、エステル、シアノ、アミン、アミド、アミジン、アミド、スルホニルまたはスルホンアミドであり;
qは0、1、2または3であり;
Lは、置換もしくは未置換アルケニレン、アルキニレンまたはアゾであり;
Bは、置換もしくは未置換ヒドロカルビル、置換もしくは未置換シクロヒドロカルビル、1以上の二重結合を有していても良い置換もしくは未置換複素環、または置換もしくは未置換アリールであり;
前記塩が、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、ヘミ硫酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N−メチル−D−グルカミン、フェニルエチルアミンまたはアミノ酸塩であり;
ただし、
Aが6員環であり;
V、W、XおよびYが(CR)pであり;pが1であり;
ZがNであり;
V位のRが水素、低級アルキル、水酸基、ヒドロキシ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、低級アルキルアミノ−低級アルキル、ジ低級アルキルアミノ−低級アルキル、未置換もしくはヒドロキシ置換低級アルキレンアミノ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、アミノ−低級アルコキシ、低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、ジ低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、フタルイミド−低級アルコキシ、未置換またはヒドロキシ−もしくは2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル−置換低級アルキレンアミノ−低級アルコキシ、カルボキシ、エステル化もしくはアミド化カルボキシ、カルボキシ−低級アルコキシあるいはエステル化カルボキシ−低級アルコキシであり;W位のRが水素であり;X位のRが、水素、低級アルキル、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アミド化カルボキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、水酸基、低級アルコキシまたは低級アルカノイルオキシであり;Y位のRが水素、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アミド化カルボキシ、未置換または低級アルキル−、低級アルコキシ−、ハロ−および/またはトリフルオロメチル置換N−低級アルキル−N−フェニルカルバモイル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルキルあるいはハロ−低級アルコキシであり;
Lが、置換もしくは未置換のアルケニレン、アルキニレンまたはアゾであり;
Bが、2個以上の二重結合を有する置換もしくは未置換のアリールまたは複素環であり;その置換基が独立に、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、フェニル、フェニル−低級アルキニル、水酸基、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、低級アルキレンジオキシ、低級アルカノイルオキシ、フェノキシ、フェニル−低級アルコキシ、アシル、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アミド化カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、N−アシル−N−低級アルキルアミノ、ハロゲンおよびハロ−低級アルキルであり;そのフェニル、フェニル−低級アルキニル、フェノキシおよびフェニル−低級アルコキシはさらなる置換基を有することができる化合物は除く。]。 - 前記化合物の医薬的に許容される塩であって、該塩がトルエンスルホン酸塩である塩。
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