KR102117453B1 - 5-아릴알키닐기에 의해 치환된 벤즈아미드계 화합물 및 이의 제조방법, 약물 조성물과 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 약물 화학과 약물 치료 분야에 관한 것으로, 구체적으로, 일반식I의 화합물, 이의 제조방법 및 대사성 글루탐산 수용체(Metabolic glutamate receptor) 제5아형인 음성 알로오스테릭(allosteric) 조절제 용도에 관한 것이다.
Figure 112017113561469-pct00113

일반식I

Description

5-아릴알키닐기에 의해 치환된 벤즈아미드계 화합물 및 이의 제조방법, 약물 조성물과 용도
본 발명은 약물 화학과 약물 치료 분야에 관한 것으로, 구체적으로, 5-아릴알키닐기(5-Aryl alkynyl group)에 의해 치환된 벤즈아미드(Benzamide)계 화합물, 이의 제조방법, 이러한 화합물을 함유하는 약물 조성물 및 대사성 글루탐산 수용체(Metabolic glutamate receptor) 제5아형(mGluR5)인 음성 알로오스테릭(allosteric) 조절제에 관한 것으로, 특히 취약 X염색체 증후군, 파킨슨병 레보도파 유도 이상운동증(PD-LID), 위-식도 역류 질환(GERD), 자폐증, 통증, 초조함, 우울함 및 약물중독 등과 같은 중추 신경 계통과 정신 계통 관련 질병을 치료하기 위한 약물 제조에서의 용도에 관한 것이다.
글루탐산은 포유 동물 중추 신경 계통에서 가장 주요한 흥분성 신경 전달 물질로서, 신경 계통의 정상적인 기능 유지에 중요한 작용을 하며, 통증, 신경 퇴행성 병변 및 간질 등 수많은 병리생리 과정에서도 중요한 작용을 한다. 동시에, 신경 계통 내에서의 글루탐산의 방출과 퇴적은 다양한 신경 세포 손상과 신경 변성 질환의 병리적 기초인 바, 즉 글루탐산의 신경 독성 작용은 최종적으로 뉴런의 죽음을 초래한다. 글루탐산이 이의 수용체를 활성화시켜 생성한 독성과 세포막 상의 글루탐산/시스틴(Glutamic acid/cystine) 수송체를 억제하여 생성한 산화 독성은 뇌빈혈, 파킨스병, 간질 등과 같은 수많은 신경 계통 질환의 시작 절차이므로, 글루탐산 수용체는 이미 이러한 질환의 치료 타겟 중의 하나가 되었다.
글루탐산 수용체(GluR)는 주로 이온형 글루탐산 수용체(iGluRs)와 대사성 글루탐산 수용체(mGluRs)로 나뉜다. 이온형 글루탐산 수용체 길항제는 직접 글루탐산의 시냅스 뒤 효응을 차단하는 것을 통하여, 동물 모형에서 일정한 치료 효과를 얻었지만, 이는 동시에 정상적인 흥분성 전달도 차단하여, 정신병적 증상, 현기증, 피로 등과 같은 심각한 부작용을 생성하므로, 이러한 화합물의 임상 응용을 제한하였으며; 대사성 글루탐산 수용체는 시냅스 전 메커니즘에 의해 글루탐산의 방출을 억제하여, 이온형 글루탐산 수용체 길항제가 생성하는 독성 부작용을 감소시킴으로써, 일부 신경 계통 질환 치료의 새로운 타겟이 될 것으로 기대된다.
대사성 글루탐산 수용체는 G단백질 커플링 수용체(G protein coupled receptor GPCRs) 수퍼 패밀리 중 C 패밀리 성원 중의 일원에 속한다. 이의 단백질 서열의 상동성, 수용체가 커플링한 제2 전령 계통 신호 형질도입 메커니즘 및 상이한 작용제에 대한 특이성에 따라, 또 3가지 분류로 나눌 수 있다. 첫번째 (대사성 글루탐산 수용체 제1아형(mGluR1), 대사성 글루탐산 수용체 제5아형) 대사성 글루탐산 수용체 제Ⅰ아형(mGluRⅠ)는 시냅스 뒤에 분포되고, 대사성 글루탐산 수용체 제1아형 수용체는 신경교세포에도 분포되며, 대사성 글루탐산 수용체 제5아형 수용체는 가장자리 피질, 기질 신경절 상에 분포되어, 수상돌기 형태와 밀접한 관련이 있는 것으로, 시냅스의 전달과 가소성에서 중요한 작용을 하고; 두번째 (대사성 글루탐산 수용체 제2아형(mGluR2), 대사성 글루탐산 수용체 제3아형(mGluR3)) 대사성 글루탐산 수용체Ⅱ(mGluRⅡ)는 주로 시냅스 앞에 위치하며, 여기서 대사성 글루탐산 수용체 제2아형 수용체는 소뇌, 대뇌 피질, 시상의 시냅스 앞 축삭돌기에 위치하고, 대사성 글루탐산 수용체 제3아형 수용체은 뇌에서 신경교를 포함한 광범위하게 분포되며; 세번째 (대사성 글루탐산 수용체 제4아형(mGluR4), 대사성 글루탐산 수용체6(mGluR6), 대사성 글루탐산 수용체 제7아형(mGluR7), 대사성 글루탐산 수용체8(mGluR8)) 대사성 글루탐산 수용체Ⅲ(mGluRⅢ)도 시냅스 앞에 분포되고, 대사성 글루탐산 수용체 제4아형/대사성 글루탐산 수용체 제7아형/대사성 글루탐산 수용체 제8아형(mGluR 4/7/8)은 기질 신경절 운동 링에 위치하지만, 대사성 글루탐산 수용체 제6아형 수용체는 망막 뉴런 상에 집중되어 있다. 동일한 그룹 내 대사성 글루탐산 수용체는 약 70%의 서열 상동성이 있는데, 상이한 그룹 사이에서는 약 45%의 상동성만 있다. 대사성 글루탐산 수용체 제5아형는 주로 뉴런 시냅스 뒤 흥분성 말단과 신경교에 위치하여, Gα/q 단백질과 커플링되어, 포스포리파아제C(Phospholipase C)를 활성화시켜, 세포내 Ca2+ 방출을 증강시킨다. 연구에 따르면, 대사성 글루탐산 수용체 제5아형는 중추 신경 계통(CNS)에서 고도로 발현되는데, 주로 대뇌 피질, 해마와 기질 핵 신경 계통과 정신병 관련 구역에 집중되어 있다. 따라서, 대사성 글루탐산 수용체 제5아형는 중추 신경 계통과 신경 계통계 관련 질환의 중요한 타겟 중의 하나이다.
이 타겟에 대한 약물 설계에서, 초기 연구는 주로 내인성 리간드의 소분자 경쟁성 길항제 설계에 집중하였지만, 대사성 글루탐산(mGlu) 수용체 결합 위치의 고도의 보존성에 의해, 수용체 아형이 아주 좋은 선택성을 지닌 화합물을 얻기 어렵다. 이 외에, 많은 내인성 리간드는 종종 글루탐산 유도체이고, 적합한 약물동태학 성질과 중추 신경 계통의 투과성이 결핍하여, 이러한 화합물을 임상 연구에 사용하기 어렵다. 근래, 대사성 글루탐산 수용체의 알로오스테릭 조절제(allosteric modulators)가 사람들의 광범위한 관심을 받고 있다. 화합물을 비내인성 리간드 사이트에 결합하고, 직접 활성화시키거나 수용체 기능을 길항하지 않고, 간접적으로 글루탐산으로 유도한 활성을 증강하거나 약화시키는 것을 각각 양성 알로오스테릭 조절제(positive allosteric modulators, PAMs)와 음성 알로오스테릭 조절제(negative allosteric modulators, NAMs)라고 한다. 글루탐산 수용체의 알로오스테릭 조절제는 G단백질 커플링 수용체(GPCR) 막 관통 영역의 알로오스테릭 사이트에 작용하므로, 대사성 글루탐산 수용체 내인성 사이트 경쟁성 길항제 선택성과 투과성이 나쁜 결함을 극복하기 위하여 더욱 큰 가능성을 제공한다.
근래, 대사성 글루탐산 수용체 제5아형의 음성 알로오스테릭 조절제는 취약 X염색체 증후군, 파킨슨병 레보도파유도 이상운동증(PD-LID), 위-식도 역류 질환(GERD), 자폐증, 통증, 초조함, 우울함 및 약물중독 등 질환의 잠재적 치료 약물로서, 많은 과학 연주자와 각 주요 제약 회사의 높은 관심을 받고 있다. 2000년 이래, 대략 190 여편의 대사성 글루탐산 수용체 제5아형 음성 알로오스테릭 조절제의 특허 출원이 있는데, 여기서, 2009년 내지 2013년 6월에만 66편의 특허 출원이 있으며; 지금까지 적어도 9개 소분자 화합물이 임상 시험에 들어 갔고, 여기서, 4개 화합물은 현재 II기 또는 III기 임상 시험을 진행하고 있으며, 예를 들어, Mavoglurant, Diproglurant, RG7090과 Fenobam 등이 있다. 따라, 대사성 글루탐산 수용체 제5아형의 음성 알로오스테릭 조절 사이트는 하나의 아주 이상적인 약물 타겟으로 인정되어, 이 기초 상에서 새로운 대사성 글루탐산 수용체 제5아형 음성 알로오스테릭 조절제를 설계하여, 중추 신경 계통과 정신 계통계 관련 질환의 치료에 사용하는 것은, 매우 중요한 의의와 아주 좋은 응용 전망이 있다.
상기 내용을 종합해보면, 본 분야에서 신규의 대사성 글루탐산 수용체 제5아형 복성 알로오스테릭 조절제 개발이 시급하다.
본 발명은 신규의 대사성 글루탐산 수용체 제5아형 음성 알로오스테릭 조절제, 특히 선택성이 개선된 대사성 글루탐산 수용체 제5아형 음성 알로오스테릭 조절제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 제1양태에 있어서, 하기 일반식I로 표시되는 구조를 구비하는 5-아릴알키닐기에 의해 치환된 벤즈아미드계 화합물, 및 이의 라세미체, R-이성질체, S-이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 혼합물을 제공한다.
Figure 112017113561469-pct00001
일반식I
X는 CH 또는 N이고;
R1은 수소(Hydrogen), 할로겐(Halogen), C1-C6알킬기(Alkyl group), 할로겐으로 치환된 C1-C6알킬기, 시아노기(Cyano group)로부터 선택되며;
R2와 R3은 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 페닐기(Phenyl group), 치환 또는 비치환된 3~7원 헤테로아릴기(Heteroaryl group), 치환 또는 비치환된 5~7원 아릴-메틸렌기(Aryl-methylene), 3~7원 헤테로시클로-메틸렌기(Hetero cyclo-methylene group)로부터 선택되고, 각각의 헤테로시클로기(Hetero cyclo group)는 각각 독립적으로 산소(Oxygen), 황(Sulfur)과 질소(Nitrogen)로부터 선택되는 1~4개의 헤테로 원자를 함유하며; 상기 R2와 R3는 동시에 수소가 아니며; 또는 R2와 R3은 연결된 N원자와 공동으로 치환 또는 비치환된 5~20원 스피로헤테로고리(Spiro hetero ring) 또는 치환 또는 비치환된 4~20원 융합된 헤테로고리(Fused heterocyclic ring)로부터 선택되는 기를 구성하고; 여기서, 상기 치환은 기의 하나 또는 복수의 수소 원자가 할로겐, C1-C6알킬기, 할로겐으로 치환된 C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기(Alkoxy group), C1-C6알콕시카르보닐기(Alkoxycarbonyl group), 할로겐으로 치환된 C1-C6알콕시기, C2-C6알케닐기(Alkenyl group), C2-C6알키닐기(Alkynyl group), C3-C8시클로알킬기(Cycloalkyl group), 시아노기, 니트로기(Nitro group), 아미노기(Amino group), 히드록시기(Hydroxy group), 히드록시메틸기(Hydroxymethyl group), 카르복실기(Carboxyl group), 메르캅토기(Mercapto group), 설포닐기(Sulfonyl group), C6-C10아릴기(Aryl group) 및 3~12원 헤테로시클로기로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되는 것을 지칭하며; 여기서, 상기 스피로헤테로고리, 융합된 헤테로고리 또는 헤테로시클로기는 각각 독립적으로 산소, 황과 질소로부터 선택되는 1~4개의 헤테로 원자를 함유하고;
Figure 112017113561469-pct00002
고리는 치환 또는 비치환된 5~6원 방향족 헤테로고리(Hetero ring), 치환 또는 비치환된 6~20원 방향족 축합고리로(Aromatic hetero fused ring)로부터 선택되며, 여기서, 치환기는 할로겐, C1-C6알킬기, 할로겐으로 치환된 C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기, 할로겐으로 치환된 C1-C6알콕시기, C3-C8시클로알킬기, C3-C8할로겐화 시클로알킬기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 아민기(Amine group)(비교적 바람직하게는 C1-C6아민기), 히드록시기, 히드록시메틸기, 카르복실기, 메르캅토기, 설포닐기, C6-C10아릴기 및 3~12원 헤테로시클로기로부터 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기이고, 여기서, 상기 방향족 헤테로고방향족헤테로고리(Aromatic hetero ring), 방향족 축합고리(Aromatic fused ring) 또는 헤테로시클로기 각각 독립적으로 산소, 황과 질소로부터 선택되는 1~4개 헤테로 원자를 함유하며;
R1이 H일 경우,
Figure 112017113561469-pct00003
고리는 치환 또는 비치환된 5원 방향족 헤테로고리이고;
상기 할로겐이 F, Cl, Br 또는 I이다.
상기 R2와 R3은 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 페닐기, 치환 또는 비치환된 3~7원 헤테로아릴기, 치환 또는 비치환된 5~7원 아릴-메틸렌기, 3~7원 헤테로시클로-메틸렌기로부터 선택되고, 각각의 헤테로시클로기 각각 독립적으로 산소, 황과 질소로부터 선택되는 1~4개의 헤테로 원자를 함유하며; R2와 R3은 동시에 수소가 아니고;
또는 R2와 R3은 연결된 N원자와 공동으로 치환 또는 비치환된 스피로헤테로고리, 또는 치환 또는 비치환된 융합된 헤테로고리로부터 선택되는 기를 구성하며; 여기서, 상기 치환은 하나 또는 복수의 수소 원자가 할로겐, C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기, 할로겐으로 치환된 C1-C6알콕시기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 히드록시기, 히드록시메틸기, 카르복실기, 메르캅토기, 설포닐기, 트리플루오로메틸기(Trifluoromethyl group)로부터 선택된다.
상기
Figure 112017113561469-pct00004
고리는
Figure 112017113561469-pct00005
,
Figure 112017113561469-pct00006
,
Figure 112017113561469-pct00007
,
Figure 112017113561469-pct00008
,
Figure 112017113561469-pct00009
,
Figure 112017113561469-pct00010
로부터 선택되고, 여기서, R4, R5, R6, R7, R8은 각각 헤테로고리 상의 1~4개 치환기를 대표하며, 각각의 치환기는 각각 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬기, 할로겐으로 치환된 C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 히드록시기로부터 선택된다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 R2는 치환 또는 비치환된 페닐기(Phenyl group), 치환 또는 비치환된 피리딜기(Pyridyl group), 치환 또는 비치환된 피라지닐기(Pyrazinyl group)로부터 선택되고; 여기서, 상기 치환은 기 상의 수소 원자가 할로겐, C1-C6알킬기, 할로겐으로 치환된 C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 히드록시기로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되는 것을 지칭하며;
R3은 H이고;
또는 상기 R2와 R3은 연결된 N원자와 공동으로 치환 또는 비치환된
Figure 112017113561469-pct00011
,
Figure 112017113561469-pct00012
,
Figure 112017113561469-pct00013
,
Figure 112017113561469-pct00014
으로부터 선택되는 기를 구성하며;
여기서, R9, R10, R11, R12, R13은 각각 고리 상의 임의의 위치의 1~4개 치환기를 대표하고, 각각의 치환기는 각각 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬기, 할로겐으로 치환된 C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 히드록시기로부터 선택된다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기
Figure 112017113561469-pct00015
는 치환 또는 비치환된 피리딜기, 치환 또는 비치환된 티아졸릴기(Thiazolyl group), 치환 또는 비치환된 이소옥사졸릴기(Isoxazolyl group), 치환 또는 비치환된 피리미디닐기(Pyrimidinyl group), 또는 치환 또는 비치환된 인다졸기(Indazole group)로부터 선택되고; 여기서, 여기서, 상기 치환기는 할로겐, C1-C6알킬기, 할로겐으로 치환된 C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 히드록시기로부터 선택된다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 R1은 H, F, Cl, CH3, CN으로 부터 선택된다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 R2는 치환 또는 비치환된 페닐기, 치환 또는 비치환된 피리딜기로부터 선택되거나, 치환 또는 비치환된
Figure 112017113561469-pct00016
,
Figure 112017113561469-pct00017
,
Figure 112017113561469-pct00018
,
Figure 112017113561469-pct00019
로부터 선택되며; 여기서, 상기 치환은 기 상의 수소 원자가 하나 또는 복수의 할로겐, C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기, 시아노기로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되는 것을 지칭한다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기
Figure 112017113561469-pct00020
는 치환 또는 비치환된 피리딜기, 치환 또는 비치환된 티아졸릴기로부터 선택되고; 여기서, 치환의 정의는 상기에서와 같다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 화합물은 표A에서 표시되는 화합물이다.
본 발명의 제2양태에 있어서, 약물 조성물을 제공하는 것으로, 상기 약물 조성물은 (a) 치료 유효량의 식I로 표시되는 5-아릴알키닐기에 의해 치환된 벤즈아미드계 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 라세미체, R-이성질체, S-이성질체, 또는 이의 조합; 및 (b) 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다.
또 다른 바람직한 예에 있어서, 상기 약물 조성물은 중추 신경 계통과 정신 계통계 관련 질환을 치료하고, 바람직하게는 취약 X염색체 증후군, 파킨슨병 레보도파유도 이상운동증(PD-LID), 위-식도 역류 질환(GERD), 자폐증, 통증, 초조함, 우울함, 약물중독, 초조함으로부터 선택되는 질환을 치료한다.
또 다른 바람직한 예에 있어서, 상기 약물 조성물은 주사제이다.
또 다른 바람직한 예에 있어서, 상기 약물 조성물은 경구제제이다.
본 발명의 제3양태에 있어서, 대사성 글루탐산 수용체 제5아형 음성 알로오스테릭 조절제를 제공하는 것으로, 상기 음성 알로오스테릭 조절제는 상기 일반식I로 표시되는 5-아릴알키닐기에 의해 치환된 벤즈아미드계 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 라세미체, R-이성질체, S-이성질체, 또는 이의 조합으로부터 선택되는 것을 포함한다.
또 다른 바람직한 예에 있어서, 상기 대사성 글루탐산 수용체 제5아형 음성 알로오스테릭 조절제 대사성 글루탐산 수용체 제5아형을 선택적으로 억제한다.
또 다른 바람직한 예에 있어서, 상기 대사성 글루탐산 수용체 제5아형 음성 알로오스테릭 조절제는 대사성 글루탐산 수용체 제1아형에 대하여 억제 작용이 없다(바람직하게, 대사성 글루탐산 수용체 제5아형에 대한 IC50 값과 대사성 글루탐산 수용체 제1아형에 대한 IC50 값의 비값은 ≥1000이고, 비교적 바람직하게는 ≥2000이며, 더욱 바람직하게는 ≥5000이고, 가장 바람직하게는 ≥10000이다).
본 발명의 제4양태에 있어서, 대사성 글루탐산 수용체 제5아형 관련 질병을 치료하기 위한 약물 제조에서의 제1양태에 따른 상기 식I 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 라세미체, R-이성질체, S-이성질체 또는 이들의 혼합물의 용도를 제공한다.
또 다른 바람직한 예에 있어서, 상기 질환은 중추 신경 계통과 정신 계통계 관련 질환이고, 바람직하게 취약 X염색체 증후군, 파킨슨병 레보도파유도 이상운동증(PD-LID), 위-식도 역류 질환(GERD), 자폐증, 통증, 초조함, 우울함, 약물중독, 초조함으로부터 선택되는 질환을 치료하기 위한 것이다.
본 발명의 범위 내에서, 본 발명의 상기 각 기술 특징과 하기 문장(예를 들어 실시예)에서 구체적으로 기재한 각 기술 특징은 모두 서로 조합시킬 수 있음으로써, 새롭거나 바람직한 기술 수단을 구성할 수 있는 것을 이해하여야 한다. 편폭의 제한으로 일일이 설명하지 않는다.
도1은 실시예7에서의 마우스 꼬리 매달기 실험 결과이다.
도2는 마우스 두부 충동 실험 결과이다.
본 발명자는 장기간의 깊은 연구를 거쳐, 식I로 표시되는 대사성 글루탐산 수용체 제5아형 음성 알로오스테릭 조절제를 제공하는 것으로, 상기 조절제는 높은 선택성으로 대사성 글루탐산 수용체 제5아형을 억제하지만, 기타 상동성의 대사성 글루탐산 수용체에 대하여 억제 작용이 없거나, 억제 작용이 매우 약하므로, 중추 신경 계통과 정신 계통계 관련 질환 등과 같은 대사성 글루탐산 수용체 제5아형 관련 질환을 치료하기 위한 제조에 사용될 수 있다. 발명자는 상기 발견에 기반하여, 본 발명을 완성하였다.
용어
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 할로겐은 F, Cl, Br 또는 I이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 “C1-C6알킬기”는 1개 내지 6개 탄소 원자를 구비한 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭하는 바, 비제한적으로 메틸기(Methyl group), 에틸기(Ethyl group), 프로필기(Propyl group), 이소 프로필기(Isopropyl group), 부틸기(Butyl group), 이소부틸기(Isobutyl group), Sec-부틸기(Sec-butyl group), Tert-부틸기(Tert-butyl group), 펜틸기(Pentyl group)와 헥실기(Hexyl group) 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 “C1-C6알콕시기”는 1개 내지 6개 탄소 원자를 구비한 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기를 지칭하는 바, 비제한적으로 메톡시(Methoxy), 에톡시(Ethoxy), 프로폭시(Propoxy), 이소프로폭시(Isopropoxy)와 부톡시(Butoxy) 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 “C2-C6알케닐기”는 2개 내지 6개 탄소 원자를 구비하고 하나의 이중 결할을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기를 지칭하는 바, 비제한적으로 비닐기(Vinyl group), 프로필렌기(Propylene group), 부테닐기(Butenyl group), 이소부테닐기(Isobutenyl group), 펜테닐기(Pentenyl group)와 헥세닐기(Hexenyl group) 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 “C2-C6알키닐기”는 2개 내지 6개 탄소 원자를 구비하고 하나의 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알키닐기를 지칭하는 바, 비제한적으로 에티닐기(Ethynyl group), 프로피닐기(Propinyl group), 부티닐기(Butynyl group), 이소부티닐기(Isobutyryl group), 펜티닐기(Pentynyl group)와 헥시닐기(Hexynyl group) 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 “C3-C10시클로알킬기”는 고리 상에 3개 내지 10개 탄소 원자를 구비한 고리상 알킬기를 지칭하는 바, 비제한적으로 시클로프로필기(Cyclopropyl group), 시클로부틸기(Cyclobutyl group), 시클로펜틸기(Cyclopentyl group), 시클로헥실기(Cyclohexyl group), 시클로헵틸기(Cycloheptyl group), 시클로옥틸기(Cyclooctyl group)와 시클로데실기(Cyclodecyl group) 등을 포함한다. 용어 “C3-C8시클로알킬기”, “C3-C7시클로알킬기”와 “C3-C6시클로알킬기”는 유사한 함의를 가지고 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 “C6-C12아릴기(Aryl group)”는 고리상에 헤테로 원자를 함유하지 않은 6개 내지 12개 탄소 원를 구비한 방향족 시클로기(Aromatic cyclo group)를 지칭하는 바, 예를 들어, 페닐기(Phenyl group), 나프틸기(Naphthyl group) 등이 있다. 용어 “C6-C10아릴기”는 유사한 함의를 가지고 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 “3~12원 헤테로시클로기”는 고리 상에 산소, 황과 질소로부턴 선택되는 1~3개 헤테로 원자를 함유하는 포화 또는 불포화의 3~12원 시클로기를 지칭하는 바, 예를 들어, 디옥솔란기(Dioxolane group) 등이 있다. 용어 “3~7원 헤테로시클로기”는 유사한 함의를 가지고 있다.
용어 “5~20원 스피로헤테로고리”는 N, O 또는 S로부터 선택되는 1~4개 헤테로 원자를 구비한 포화 또는 불포화 스피로고리이다.
용어 “4~20원 융합된 헤테로고리”는 N, O 또는 S로부터 선태되는 1~4개 헤테로 원자를 구비한 포, 불포화 또는 방향족 융합된 고리이다.
본 발명에서, 기타 설명이 없는 한, 사용된 용어는 본 분야의 기술자들에게 공지된 일반적인 의미를 구비한다.
대사성 글루탐산 수용체 제5아형 음성 알로오스테릭 조절제 관련 질환
취약 X염색체 증후군(fragile X syndrome, FXS)은 Martin-Bell증후군이라고도 불리우는데, 흔히 볼 수 있는 유전적 지능 저하성 질환으로, 이의 발병율은 남성에서 약 1/1250이고, 여성에서 1/2500으로, 비 특이성 지능 저하의 2~6%를 차지하고, X연쇄 지능 저하에서 40%를 차지하며 임상 증상은 상이한 정도의 지능 저하, 주의력 결핍, 과잉 행동, 초조함에 따른 감정기복, 강박증, 자폐증으로 나타나고, 운동 조화 불량과 간질 유병율이 증가, 및 특수한 얼굴, 대이, 관절 과도 연신과 사춘기 이후의 거대 고환증 등과 같은 기타 비신경 계통 증상으로도 나타난다. Verkerk(1991) 등은 성공적으로 병을 일으키는 유전자-취약 X 정신지체1(FMR1)를 클론하였고, 상기 유전자 5’단 (CGG)n트리뉴클레오티드 중복 서열 이상 증폭 및 인접 부위 CpG섬 이상 메틸기화는 취약 X 정신지체1 유전자 전사 및 번역을 중지시킴으로써, 코팅 산물 FMRP, 즉 취약 X 정신지체 단백질(fragile X mental retardation protein, FMRP)의 감소 또는 결실을 초래한다. 1994년 취약 X 정신지체1 유전자 녹아웃 마우스의 출현은 취약 X 증후군 연구의 하나의 이정표이다. Bakker 등은 취약 X 정신지체1 유전자 구역에 네오 마이신 단편을 삽입하여, 상기 유전자가 취약 X 정신지체 단백질를 발현하지 못하도록 하여 취약 X 증후군을 생성하는 마우스 모형으로 하였다. 취약 X 정신지체1 유전자 녹아웃 마우스의 수많은 행위학 표현은 취약 X 증후군 환자와 매우 흡사하되, 가장 뚜렷한 것으로 자발적 활동 증가, 오픈 필드 (open field) 습관 능력 저하, 청각원성 발작 민간성 증가가 포함되고, 약간의 학습 능력 결핍도 있다.
취약 X염색체 증후군에 관하여, 현재 승인 된 취약 X염색체 증후군 치료 약물이 없으며, 특수 교육, 행위요법, 사회기능 훈련과 약물 치료 등과 같은 기존의 치료 수단은 부분적인 병에 걸린 개체의 예후를 개선할 수 있고, 속발적 증상에 도움이 되지만, 효과적으로 취약 X염색체 증후군의 핵심 결손을 해결하지 못한다. 현재 자주 사용하는 약물로는 주로 큰 조제량의 엽산(환자의 행위완 운동 능력, 언어 질량 등을 개선할 수 있지만, 지능에 대한 개선은 명확하지 않으며, 성인 환자에게는 효과가 없음), 항우울약, 중추 신경 계통 흥분제(메틸페니데이트(Methylphenidate), 덱스암페타민(Dexamphetamine) 등, 주의력 개선, 과잉 활동에 대하여 비교적 좋은 효과가 있지만 부작용이 큼) 및 항조병약물(티아디아진(Thiadiazine), 행위와 정서 장애를 치료함)이 있다.
취약 X 증후군은 단일 유전자 취약 X 정신지체1의 돌연변이에 의해 야기되는 것으로, 취약 X 정신지체1 유전자가 돌연변이될 때, 이의 코팅 단백질 취약 X 정신지체 단백질 발현을 저해하여, 대뇌 중의 취약 X 정신지체 단백질의 결실을 초래한다. 정상적인 경우, 취약 X 정신지체 단백질은 뇌세포 중의 대사성 글루탐산 수용체 제5아형이 활성화시킨 신호 경로를 제어하거나 차단한다. 취약 X 정신지체 단백질이 결실될 경우, 대사성 글루탐산 수용체 제5아형 신호가 과도하게 활성화 되어, 대뇌 뉴런 연결 이상 및 취약 X 증후군 관련 행위 및 인지 장애를 초래한다. 취약 X 증후군이 보여주는 수상돌기 형태 이상은 가능하게 취약 X 정신지체 단백질 결실에 의해 대사성 글루탐산 수용체-I 경로 과잉 활성화를 야기시켜, 세포 내 칼슘 이온 동원과 단백질 합성에 영향주기 때문이다. 실험에서 취약 X 정신지체1 유전자 녹아웃 마우스를 배양해 뉴런에 대사성 글루탐산 수용체 제I아형 억제제 PHCCC를 투여하면, 미소관 연관 단백질1B(MAP1B)의 함량은 무처리 KO 마우스보다 현저하게 감소되는 것을 관찰하였고, 억제제가 대사성 글루탐산 수용체-I 활성화에 의해 유발된 단백질 합성을 간섭할 수 있다는 것을 증명하였다. 동시에, KO 마우스 억제 그룹에서의 수상돌기는 무처리 그룹보다 수축되는 것도 관찰하였으며, 억제제가 취약 X 증후군의 수상돌기 형태 이상을 부분적으로 역전시킬 수 있는 것을 설명한다. 이는 대사성 글루탐산 수용체-I 억제제가 취약 X 정신지체 단백질 음성 조절 작용을 부분적으로 대체 가능하고, 이러한 단백질 기능에 영향을 미친다. 그러나, 많은 연구에서도, 대사성 글루탐산 수용체 제5아형을 특이적으로 억제함으로써, 취약 X염색체 증후군 환자 증상을 뚜렷하게 개선할 수 있으며, 안정성이 우수하고 부작용이 적다. 따라서, 대사성 글루탐산 수용체 제5아형의 음성 알로오스테릭 조절 사이트는 하나의 매우 이상적인 취약 X염색체 증후군의 약물 타겟으로 인정되고, 이 기초 상에서 새로운 대사성 글루탐산 수용체 제5아형 음성 알로오스테릭 조절제를 설계하여, 이런 질환의 치료에 사용하는 것은, 매우 중요한 의미와 아주 좋은 응용 전망이 있다.
위식도 역류 질환(gastroesophageal reflux disease, GERD)은 위의 내용물 역류로 인해 불편한 증상 및(또는) 합병증의 한가지 질환으로서, 부식성 식도염, 바레트(Barrett’s) 식도와 시도선암을 야기하는 외에, 만성 해수, 만성 후두염, 기관지 천식, 치아 침식증 등 식도 외 증상도 야기한다. 베이징(北京), 상하이(上海) 역학 조사에 따르면, 위식도 역류 질환 유병율은 최대 5.77%에 달하고, 환자의 일상 작업 및 생활 질에 심각한 영향을 미치는데, 생활 방식, 식이 구조의 변화에 따라, 중국의 위식도 역류 질환 발병율이 해마마 상승하는 추세이다.
현재, 임상에 위식도 역류 질환을 치료하는 주요한 약물은 프로톤펌프 억제제(PPI)이지만, 프로톤펌프 억제제 저항성 환자가 존재하므로, 증상이 반드시 산과 관련된 것은 아니기에, 약을 끊은 후 환자의 병세가 자주 재발되고, 장기적으로 복용하여도 환자에게 일정한 부작용을 가져다 준다. 그러나 H2 수용체 억제제, 촉진제, 내장 통증 조절제, 항산화제 등과 같은 약물은 다수 경미한 환자에게만 효과적이므로, 이들은 모두 임상 적 응용을 제한하였고; 전통적인 치료 약물은 일정 정도로 증상을 완화시킬 수 있으며, 발명 메커니즘에 대하여 치료 효과를 가질 수 없다.
일과성 하부식도 조임근 이완(TLESR) 이상은 위식도 역류 질환의 주요한 발병 메커니즘 중의 하나이다. 연구에 따르면, 위식도 역류 질환 환자에서 약 90%의 역류가 일과성 하부식도 조임근 이완과 관련이 있다. 글루탐산은 장 내의 감각 신호를 중추 신경 계통에 전달하는데, 그 중에 촉발 일과성 하부식도 조임근 이완의 미주신경 신호를 포함하고 있다. 연구에 따르면, 선택성 대사성 글루탐산 수용체 제5아형 음성 알로오스테릭 조절제는 일과성 하부식도 조임근 이완을 효과적으로 억제 가능하고, 환자의 역류 차수를 감소시키며, 역류 시간 간격을 연장시키는 것을 실증하였다. 또한, 연구에 따르면, 대사성 글루탐산 수용체 제5아형 음성 알로오스테릭 조절제는 직장 통증 민감성을 감소시킬 수 있는 것으로 나타났다. 그러나, 내장 통증 알레르기 기능성 가슴 쓰림 프로톤펌프(Proton pump) 억제제 저항성 위식도 역류 질환에서 일정한 작용을 발휘하는데, 이는 위식도 역류 질환, 특히 프로톤펌프 억제제 저항성 위식도 역류 질환에 일정한 효능이 있는 것을 설명한다.
대사성 글루탐산 수용체 제5아형 음성 알로오스테릭 조절제가 항역류 약물로서 위식도 역류 질환 치료에 전망이 있지만, 현재 임상 단계에 있는 약물은 모두 효능이 제한적이고, 일정한 부작용이 있다. 따라서, 안전하고, 효과적이고, 높은 선택성의 대사성 글루탐산 수용체 제5아형 음성 알로오스테릭 조절제를 시급히 개발할 필요가 있다.
파킨스병(Parkinson’s disease,PD)은 진전 마비라고도 불리우고, 알츠하이머증 다음으로 두번째로 큰 중추 신경 계통 퇴행성 질환으로, 주요한 임상 증상은 운동느림, 정지성떨림, 근육경직, 걸음새와 자세 이상이다. 현재, 레보도파의 광범위한 응용은 파킨스 환자의 증상이 비교적 만족스러운 제어를 받게 하지만, 장기간 응용(5년 이상) 후 대부분 환자에서 레보도파 유도 이상운동증(LID)이 나타난다. 레보도파 유도 이상운동증은 흔히 무도증, 근육긴장이상, 아테토시스(Athetosis) 또는 단순 반복적 비자발적 운동으로 나타나고, 이의 심각 정도 도파민성 뉴런의 퇴행성 병변 정도와 연관되어 있다.
파킨스병에서, D2 수용체가 매개한 선조체-창백핵(striatum-globus pallidus) 뉴런 억제 작용이 감소되어, 간접적 경로의 글루탐산 전도 활성이 증가함으로, 간접 경로의 활성을 감소시키는 것은 파킨스병을 치료하는 주요한 목표이고, 글루탐산성 시경 전도를 억제하는 것으로써 구현할 수 있다. 약물로써 글루탐산 수용체 활성을 차단하는 것을 통해 글루탐산성 뉴런의 유입을 감소시킬 수 있고, 레보도파에 의한 선조체 내 유전자 이상 발현을 차단하며, 레보도파 유도 이상운동증을 약화시킨다. 대사성 글루탐산 수용체 제5아형이 선조체의 투사 뉴런 상에 고도로 발현되지만, 자율 신경 계통의 타겟 기관에는 존재하지 않아, 전통적인 약물이 직접 도파민 계통에 작용하여 생성된 부작용을 극복하였다. 연구에 따르면, 대사성 글루탐산 수용체 제5아형 음성 알로오스테릭 조절제로 파킨스병 래트가 레보도파 유도 이상운동증에 걸릴 확률을 낮출 수 있는 것으로 나타났고; 기존의 임상 약물에서도, 대사성 글루탐산 수용체 제5아형 음성 알로오스테릭 조절제이 양호한 안정성, 내성 및 항운동 장의 유효성이 있는 것으로 나타났다.
식I 의 화합물
본 발명은 하기 식I로 표시되는 5-아릴알키닐기에 의해 치환된 벤즈아미드계 화합물, 및 이의 라세미체, R-이성질체, S-이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 혼합물을 제공한다.
Figure 112017113561469-pct00021
일반식I
여기서,
X는 CH 또는 N이고;
R1은 수소, 할로겐, C1-C6알킬기, 할로겐으로 치환된 C1-C6알킬기, 시아노기로부터 선택되며;
R2와 R3은 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 페닐기, 치환 또는 비치환된 3~7원 헤테로아릴기, 치환 또는 비치환된 5~7원 아릴-메틸렌기, 3~7원 헤테로시클로-메틸렌기로부터 선택되고, 각각의 헤테로시클로기 각각 독립적으로 산소, 황과 질소로부터 선택되는 1~4개 헤테로 원자를 함유하며; 상기 R2와 R3는 동시에 수소가 아니며; 또는 R2와 R3은 연결된 N원자와 공동으로 치환 또는 비치환된 5~20원 스피로헤테로고리 또는 치환 또는 비치환된 4~20원 융합된 헤테로고리로부터 선택되는 기를 구성하고; 여기서, 상기 치환은 기의 하나 또는 복수의 수소 원자가 할로겐, C1-C6알킬기, 할로겐으로 치환된 C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기, C1-C6알콕시카르보닐기, 할로겐으로 치환된 C1-C6알콕시기, C2-C6알케닐기, C2-C6알키닐기, C3-C8시클로알킬기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 히드록시기, 히드록시메틸기, 카르복실기, 메르캅토기, 설포닐기, C6-C10아릴기 및 3~12원 헤테로시클로기로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되는 것을 지칭하며; 여기서, 상기 스피로헤테로고리, 융합된 헤테로고리 또는 헤테로시클로기는 각각 독립적으로 산소, 황과 질소로부터 선택되는 1~4개의 헤테로 원자를 함유하고;
Figure 112017113561469-pct00022
고리는 치환 또는 비치환된 5~6원 방향족 헤테로고리, 치환 또는 비치환된 6~20원 방향족 축합고리로부터 선택되며, 여기서, 치환기는 할로겐, C1-C6알킬기, 할로겐으로 치환된 C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기, 할로겐으로 치환된 C1-C6알콕시기, C3-C8시클로알킬기, C3-C8할로겐화 시클로알킬기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 아민기(비교적 바람직하게는 C1-C6아민기), 히드록시기, 히드록시메틸기, 카르복실기, 메르캅토기, 설포닐기, C6-C10아릴기 및 3~12원 헤테로시클로기로부터 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기이고, 여기서, 상기 방향족 헤테로고리, 방향족 축합고리 또는 헤테로시클로기 각각 독립적으로 산소, 황과 질소로부터 선택되는 1~4개 헤테로 원자를 함유하며;
R1이 H일 경우,
Figure 112017113561469-pct00023
고리는 치환 또는 비치환된 5원 방향족 헤테로고리이고;
상기 할로겐은 F, Cl, Br 또는 I이다.
상기 R2와 R3 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 페닐기, 치환 또는 비치환된 3~7원 헤테로아릴기, 치환 또는 비치환된 5~7원 아릴-메틸렌기, 3~7원 헤테로시클로-메틸렌기로부터 선택되고, 각각의 헤테로시클로기 각각 독립적으로 산소, 황과 질소로부터 선택되는 1~4개의 헤테로 원자를 함유하며; R2와 R3은 동시에 수소가 아니고;
또는 R2와 R3은 연결된 N원자와 공동으로 치환 또는 비치환된 스피로헤테로고리, 또는 치환 또는 비치환된 융합된 헤테로고리로부터 선택되는 기를 구성하며; 여기서, 상기 치환은 하나 또는 복수의 수소 원자가 할로겐, C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기, 할로겐으로 치환된 C1-C6알콕시기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 히드록시기, 히드록시메틸기, 카르복실기, 메르캅토기, 설포닐기, 트리플루오로메틸기로부터 선택된다.
상기
Figure 112017113561469-pct00024
고리는
Figure 112017113561469-pct00025
,
Figure 112017113561469-pct00026
,
Figure 112017113561469-pct00027
,
Figure 112017113561469-pct00028
,
Figure 112017113561469-pct00029
,
Figure 112017113561469-pct00030
로부터 선택되고, 여기서, R4, R5, R6, R7, R8은 각각 헤테로고리 상의 1~4개 치환기를 대표하며, 각각의 치환기는 각각 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬기, 할로겐으로 치환된 C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 히드록시기로부터 선택된다.
상기 R2는 치환 또는 비치환된 페닐기, 치환 또는 비치환된 피리딜기, 치환 또는 비치환된 피라지닐기로부터 선택되고; 여기서, 상기 치환은 기 상의 수소 원자가 할로겐, C1-C6알킬기, 할로겐으로 치환된 C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 히드록시기로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되는 것을 지칭하며;
R3은 H이고;
또는 상기 R2와 R3은 연결된 N원자와 공동으로 치환 또는 비치환된
Figure 112017113561469-pct00031
,
Figure 112017113561469-pct00032
,
Figure 112017113561469-pct00033
,
Figure 112017113561469-pct00034
으로부터 선택되는 기를 구성하며;
여기서, R9, R10, R11, R12, R13은 각각 고리 상의 임의의 위치의 1~4개 치환기를 대표하고, 각각의 치환기는 각각 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬기, 할로겐으로 치환된 C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 히드록시기로부터 선택된다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기
Figure 112017113561469-pct00035
는 치환 또는 비치환된 피리딜기, 치환 또는 비치환된 티아졸릴기, 치환 또는 비치환된 이소옥사졸릴기, 치환 또는 비치환된 피리미디닐기, 또는 치환 또는 비치환된 인다졸기로부터 선택되고; 여기서, 상기 치환기는 할로겐, C1-C6알킬기, 할로겐으로 치환된 C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 히드록시기로부터 선택된다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 R1은 H, F, Cl, CH3, CN으로 부터 선택된다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 R2는 치환 또는 비치환된 페닐기, 치환 또는 비치환된 피리딜기로부터 선택되거나, 치환 또는 비치환된
Figure 112017113561469-pct00036
,
Figure 112017113561469-pct00037
,
Figure 112017113561469-pct00038
,
Figure 112017113561469-pct00039
로부터 선택되며; 여기서, 상기 치환은 기 상의 우소 원자가 하나 또는 복수의 할로겐, C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기, 시아노기로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되는 것을 지칭한다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기
Figure 112017113561469-pct00040
는 치환 또는 비치환된 피리딜기, 치환 또는 비치환된 티아졸릴기로부터 선택되고; 여기서, 치환의 정의는 상기한 바와 같다.
본 발명의 더욱 바람직한 실시 수단에 있어서, 바람직하게,본 발명의 일반식I의 화합물은 하기와 같은 구체적인 화합물이다.
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Figure 112017113561469-pct00042
Figure 112017113561469-pct00043
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Figure 112017113561469-pct00048
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Figure 112017113561469-pct00050
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Figure 112017113561469-pct00053
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Figure 112017113561469-pct00055
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Figure 112017113561469-pct00058
Figure 112017113561469-pct00059
Figure 112017113561469-pct00060
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Figure 112017113561469-pct00062
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약학적으로 허용 가능한 염
본 발명은 일반식I의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하였고, 구체적으로, 일반식I의 화합물이 무기산 또는 유기산과 반응하여 형성된 통상적인 약학적으로 허용 가능한 염이다. 예를 들어, 통상적인 약학적으로 허용 가능한 염은 일반식I의 화합물과 무기산 또는 유기산을 반응시켜 얻을 수 있고, 상기 무기산은 염산(Hydrochloric acid), 브롬화수소산(Hydrobromic acid), 술폰산(Sulfonic acid), 질산(nitric acid), 아미노술폰산(Aminosulfonic acid)과 인산 등을 포함하고, 및 상기 유기산은 구연산(Citric acid), 주석산(Tartaric acid), 락트산(Lactic acid), 피루베이트(Pyruvate), 아세트산(Acetic acid), 벤젠술폰산(Benzenesulfonic acid), p-톨루엔술폰산(p-Toluenesulfonic acid), 메탄술폰산(Methanesulfonic acid), 나프탈렌술폰산(Naphthalenesulfonic acid), 에탄술폰산(Ethanesulfonic acid), 나프탈렌디술폰산(Naphthalene disulfonic acid), 말레산(Maleic acid), 사과산(Malic acid), 말론산(Malonic acid), 푸마르산(Fumaric acid), 숙신산(Succinic acid), 프로피온산(Propionic acid), 옥살산(Oxalic acid), 트리플루오로아세트산(Trifluoroacetic acid), 스테아린산(Stearic acid), 팜산(Pamoic acid), 히드록시말레산(Hydroxymaleic acid), 페닐아세트산(Phenylacetic acid), 벤조산(Benzoic acid), 살리실산(Salicylic acid), 글루탐산(Glutamic acid), 아스코르브산(Ascorbic acid), P-아미노벤젠술폰산(P-aminobenzenesulfonic acid), 2-아세톡시벤조산(2-Acetoxybenzoic acid)과 이세티온산(Isethionate) 등; 또는 일반식I 화합물과 무기산염으로 형성한 나트륨염(Sodium salt), 칼륨염(Potassium salt), 칼슘염(Calcium salt), 알루니늄염(Arninium salt) 또는 암모늄염(Ammonium salt); 또는 일반식I의 화합물과 유기산염으로 형성한 메틸아민염(Methylamine salt), 에틸아민염(Ethylamine salt) 또는 에탄올아민염(Ethanolamine salt)을 포함한다.
식I의 화합물의 제조방법
본 발명의 다른 실시 수단은 일반식I로 표시되는 화합물의 제조 방법을 제공하였고, 상기 제조 방법은 하기 수단에 따라 진행 된다(예시).
Figure 112017113561469-pct00064
알루미늄트리클로라이드(Aluminum trichloride)를 유기 용매에 용해시키고, 아이스 배스(Ice bath) 하에서 비스(트리메틸실릴)아세틸렌(Bis (trimethylsilyl) acetylene), 화합물1을 넣어, 반응시켜 화합물2를 얻는 단계a; 상기 유기 용매는 테트라히드로푸란(Tetrahydrofuran), 에틸에테르(Ethyl ether), 디메틸포름아미드(Dimethylformamide), 에틸렌글리콜디메틸에테르(Ethylene glycol dimethyl ether), 에틸렌글리콜디에틸에테르(Ethylene glycol diethyl ether), 디옥산(Dioxane), 에탄올(ethanol), 메탄올(Methanol), 아세트산에틸(Ethyl acetate), 디클로로메탄(Dichloromethane) 또는 이의 혼합물이고;
화합물2를 유기 용매에 용해시키고, 티오아세트아미드(Thioacetamide)를 넣어, 반응이 완료될 때 까지 교반하여, 화합물3을 얻는 단계b; 상기 유기 용매는 테트라히드로푸란, 에틸에테르, 디메틸포름아미드, 에틸렌글리콜디메틸에테르, 에틸렌글리콜디에틸에테르, 디옥산, 에탄올, 메탄올, 아세트산에틸, 디클로로메탄 또는 이의 혼합물이며;
화합물3을 유기 용매에 용해시키고, 반응이 완료될때 까지 강염기를 넣어 화합물4를 얻는 단계c; 상기 유기 용매는 테트라히드로푸란, 에틸에테르, 디메틸포름아미드, 에틸렌글리콜디메틸에테르, 에틸렌글리콜디에틸에테르, 디옥산, 에탄올, 메탄올, 아세트산에틸, 디클로로메탄 또는 이의 혼합물이고; 상기 강염기는 NaOH, KOH, 나트륨에톡시드(Sodium ethoxide) 또는 나트륨메톡시드(Sodium methoxide)이며;
화합물5에 염화티오닐(Thionyl chloride)을 넣어, 가열 환류시켜, 중간체6을 얻는 단계d; 가열 온도 범위는 60~80 ℃이고;
아민을 유기 용매에 용해시키고, 일정한 량의 염기를 넣으며, 화합물6을 유기 용매에 용해시킨 후, 아이스 배스 조건 하에서 아민 용액에 적가하여, 중간체7을 얻는 단계e; 상기 아민은 치환 또는 비치환된 아닐린(aniline), 치환 또는 비치환된 피리딘아민(Pyridine amine), 테트라히드로이소퀴놀린(Tetrahydroisoquinoline), 2-메틸테트라히드로이소퀴놀린(2-methyltetrahydroisoquinoline), 7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난(7-oxa-2-azaspiro[3.5]nonane), 8-옥사-2-아자스피로[4.5]데칸(8-oxa-2-azaspiro[4.5]decane), 3-트리플루오로메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진염산염(3-Trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine hydrochloride)으로부터 선택되며; 상기 유기 용매는 테트라히드로푸란, 에틸에테르, 디메틸포름아미드, 에틸렌글리콜디메틸에테르, 에틸렌글리콜디에틸에테르, 디옥산, 에탄올, 메탄올, 아세트산에틸, 디클로로메탄 또는 이의 혼합물이고; 상기 염기는 나트륨아세테이트(Sodium acetate), NaOH, KOH, 나트륨에톡시드(Sodium ethoxide), 나트륨메톡시드(Sodium methoxide), 탄산나트륨(Sodium carbonate), 탄산칼륨(Potassium carbonate), 트리에틸아민(Triethylamine) 또는 디이소프로필아민(Diisopropylamine)이며;
중간체7을 유기 용매에 용해시키고, 일정 량의 염기, 알킨 기질을 넣으며, 요오드화구리(Cuprous iodide), 비스트리페닐포스핀팔라듐디클로라이드(Bistriphenylphosphine palladium dichloride)를 더 넣어, 가열 환류시키고, 정제하여 화합물8을 얻는 단계f; 상기 유기 용매는 테트라히드로푸란, 톨루엔(toluene), 에틸에테르, 디메틸포름아미드, 에틸렌글리콜디메틸에테르, 에틸렌글리콜디에틸에테르, 디옥산, 에탄올, 메탄올, 아세트산에틸, 디클로로메탄 또는 이의 혼합물이고; 상기 염기는 나트륨아세테이트, NaOH, KOH, 나트륨에톡시드, 나트륨메톡시드, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 트리에틸아민 또는 디이소프로필아민이며; 가열 온도 범위는 80~120 ℃이다.
기타 화합물은 상이한 원료를 선택하여, 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
약물 조성물과 사용 방법
본 발명 화합물이 우수한 대사성 글루탐산 수용체 제5아형 음성 알로오스테릭 조절 활성을 구비하므로, 본 발명 화합물 및 이의 각종 결정형, 약학적으로 허용 가능한 무기염 또는 유기염, 수화물 또는 용매화물, 및 본 발명 화합물을 주요 성분으로 함유하하는 약물 조성물을 중추 신경 계통 정신 계통계 관련 질환 등과 같은 대사성 글루탐산 수용체 제5아형 음성 알로오스테릭 조절 관련 질환의 치료, 예방 및 완화에 사용할 수 있다.
본 발명의 약물 조성물은 안전 유효량의 본 발명의 화합물또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염 및 약리학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 포함한다. 여기서 "안전 유효량"은 화합물의 량이 병세를 충분히 개선하지만, 심각한 부작용을 일으키지 않는 것을 의미한다. 통상적으로, 약물 조성물은 1~3000(활성 조제량 범위는 3~30 mg/kg임) mg의 본 발명 화합물/제를 함유하고, 더욱 바람직하게, 10~2000 mg의 본 발명 화합물/제를 함유한다. 비교적 바람직하게, 상기 “일제”는 하나의 캡슐 또는 정제이다.
“약학적으로 허용 가능한 담체”는 하나 또는 다수의 상용성 고체 또는 액체 충진제 또는 겔 물질이고, 이들은 사람들이 사용하기에 적합하며, 그리고 반드시 충분한 순도와 충분히 낮은 독성을 가져야 한다. “상용성”은 여기서 조성물 중 각 구성 요소와 본 발명의 화합물 및 이들 사이에 조제하되, 화합물의 약효를 감소시키지 않는 것을 지칭한다. 약학적으로 허용 가능한 담체의 부분적 예로서 셀룰로오스(cellulose) 및 이의 유도체(예를 들어 소듐카복시메틸셀룰로오스(Sodium carboxymethylcellulose), 에틸셀룰로오스나트륨(Sodium ethylcellulose), 셀룰로오스아세테이트(Cellulose acetate) 등), 젤라틴(gelatin), 탈크(Talc), 고체 윤활제(예를 들어 스테아린산, 스테아르산마그네슘(Magnesium stearate)), 황산칼슘(Calcium sulfate), 식물유(예를 들어 콩기름, 참기름, 땅콩 기름, 올리브오일 등), 폴리올(Polyol)(예를 들어 프로필렌글리콜(Propylene glycol), 글리세롤(Glycerol), 만니톨(Mannitol), 소르비톨(Sorbitol) 등), 유화제(예를 들어 트윈®(Tween®)), 습윤제(예를 들어 소듐라우릴설페이트(Sodium lauryl sulfate)), 착색제, 향미제, 안정제, 항산화제, 방부제, 무열원수 등이 있다.
본 발명 화합물 또는 약물 조성물의 사용 방식에 대하여 특별한 제한이 없으며, 대표적인 사용 방식으로 경구, 종 내, 직장, 장위 외(정맥 내, 근육 내 또는 피하) 및 국소 투여를 포함한다(하지만 이에 한정되지 않는다).
경구 투여하기 위한 고체 제형으로 캡슐제, 정제, 환제, 분산제와 과립제를 포함한다. 이러한 고체 제형에서, 활성 화합물과을 적어도 하나의 구연산나트륨(Sodium citrate) 또는 인산이칼슘(Calcium phosphate)과 같은 통상적인 불활성 부형제(또는 담체)와 혼합하거나, 하기 성분: (a) 전분, 유당, 자당, 포도당, 만니톨(Mannitol)과 규산(Silicic acid)과 같은 충진제 또는 상용화제; (b) 히드록시메틸셀룰로오스(Hydroxymethylcellulose), 알긴산염(Alginate), 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈(Polyvinylpyrrolidone), 자당과 아카시아고무(Acacia Rubber)와 같은 접착제; (c) 글리세롤(Glycerol)과 같은 보습제; (d) 아가(Agar), 탄산칼슘(Calcium carbonate), 감자전분(Potato starch) 또는 타피오카전분(Tapioca starch), 알긴산(Alginic acid), 일부 복합 규산염(Silicate)과 탄산나트륨과 같은 붕괴제; (e) 파라핀(paraffin)과 같은 환용제; (f) 4차 암모늄(Quaternary amine) 화합물과 같은 흡수 가속제; (g) 세탄올(Cetanol)과 글리세릴모노스테아레이트(Glyceryl monostearate)와 같은 습윤제; (h) 고령토와 같은 흡착제; 및 (i) 탈크, 스테아린산칼슘(Calcium stearate), 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌글리콜(Polyethylene glycol), 소듐라우릴설페이트(Sodium dodecyl sulfate)와 같은 윤활제, 또는 이들 혼합물과 혼합한다. 캡슐제, 정제와 환제에서, 제형은 완충제도 포함한다.
정제, 당환, 캡슐제, 환제와 과립제와 같은 고체 제형은 케이싱과 기타 분야에서 공지된 소재와 같은 피복과 케이스 소재를 사용하여 제조할 수 있다. 이들은 불투명제를 포함하지 않을 수 있고, 또한, 이러한 조성물에서 활성 화합물 또는 화합물의 방출은 연장되는 방식으로 소화관 내의 일부분에서 방출될 수 있다. 사용 가능한 포매 조성 성분의 실시예로는 중합 물질과 왁스(Wax)계 물질이다. 필요할 경우, 활성 화합물은 상기 부형제 중의 하나 또는 다수의 미세 캡슐 형식을 형성할 수 있다.
경구 투여하기 위한 액체 제형으로 약학적으로 허용 가능한 유액, 용액, 현탁액, 시럽 또는 팅크를 포함한다. 활성 화합물 외에, 액체 제형으로 본 분야에서 통상적으로 사용하는 불활성 희석제를 포함할 수 있으며, 예를 들어 물 또는 기타 용매, 용해화제와 유화제가 있고, 예를 들어, 에탄올, 이소프로판올(Isopropanol), 에틸카보네이트(Ethyl carbonate), 아세트산에틸(Ethyl acetate), 프로필렌글리콜(Propylene glycol), 1,3-부탄디올(1,3-butanediol), 디메틸포름아미드(Dimethylformamide) 및 오일이 있으며, 특히는 면실유, 땅콩 기름, 옥수수배아유, 올리브유, 아주까리 기름과 참기름 또는 이러한 물질들의 혼합물 등이 있다.
이러한 불활성 희석제 외에, 조성물은 습윤제, 유화제와 현탁제, 감미제, 방취제와 향료와 같은 보조제를 더 포함할 수 있다.
활성 물질 외에, 현탁액은 예를 들어 에톡시화이소스테아릴알코올(Ethoxyphoisostearyl alcohol), 폴리옥시에틸렌소르비톨(Polyoxyethylene sorbitol)과 소르비탄에스테르(Sorbitan ester), 미세결정 셀룰로오스, 알루미늄메톡시드(Aluminum methoxide)와 아가 또는 이들 물질들의 혼합물 등과 같은 현탁제를 포함할 수 있다.
비경구 주사용 조성물은 생리적으로 허용 가능한 무균함수 또는 무수 용액, 분산액, 현탁액 또는 유액, 및 다시 무균으로 되게 용해시킨 주사 가능한 용액 또는 분산액의 무균 분말을 포함할 수 있다. 적합한 함수와 비수 담체, 희석제, 용매 또는 부형제로 에탄올, 폴리올 및 이의 적합한 혼합물을 포함한다.
국소 투여하기 위한 본 발명 화합물의 제형으로 연고제, 분산제, 패취, 분사제와 흡수제를 포함한다. 활성 성분은 무균 조건하에서 생리적으로 허용 가능한 담체 및 임의의 방부제, 완충제, 또는 필요할 경우 수요되는 추진제와 혼합한다.
본 발명 화합물은 단독으로 투여하거나, 기타 약학적으로 허용 가능한 화합물과 병용할 수 있다.
약물 조성물을 사용할 경우, 안전 유효량의 본 발명 화합물을 치료가 필요한 포유 동물(예를 들어 사람)에게 적용하되, 여기서 사용할때 조제량은 약학적으로 인정되는 유효 투여 조제량으로, 60 kg의 체중의 사람에 대하여, 하루 투여 조제량은 통상적으로 1~2000 mg이고, 바람직하게는 6~600 mg이다. 물론, 구체적인 조제량은 투여 경로, 환자의 건강 상황 등 인소를 고려하여야 하고, 이러한 것들은 모두 숙련된 의사 기능 범위 내에 있다.
아래, 구체적인 실시예에 결부하여, 본 발명을 더욱 설명하고자 한다. 이러한 실시예는 단지 본 발명을 설명하기 위한 것이지, 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아님을 이해하여야 한다. 하기 실시예에서 구체적인 조건을 표시하지 않은 실험 방법은 통상적으로 통상적인 조건 또는 제조업체에서 건의하는 조건에 따른다. 기타 설명이 없는 한, 백분율과 부수는 중량에 따라 계산한다. 본 발명에서 사용된 시작 원료에 대하여 특별한 설명이 없으면, 모두 상업적으로 구매한 것이다.
실시예1. 2-플루오로-5-(피리딘-2-에티닐)-N-(4-플루오로페닐)벤즈아미드의 제조(ZD001)
1.1. 2-플루오로-5-요오드-벤조일클로라이드(2-Fluoro-5-iodo-benzoyl chloride)의 합성
50 ml의 가지형 플라스크에 500 mg의 2-플루오로-5-요오드벤조산(2-Fluoro-5-iodobenzoic acid)을 넣고, 3 ml의 염화티오닐을 더 넣어, 77 ℃의 온도 하에서 2시간 동안 가열 환류시키며, 박층 크로마토그래피(TLC)로 반응을 모니터링한다. 반응 종료 후 실온까지 냉각시키고, 염화티오닐을 스핀 건조시켜 524 mg의 무색 액체를 얻으며, 이는 2-플루오로-5-요오드-벤조일클로라이드이다.
1.2. 2-플루오로-N-(4-플루오로페닐)-5-요오드벤즈아미드(2-fluoro-N- (4-fluorophenyl) -5-iodobenzamide)의 합성
200 mg 의 4-플루오로아닐린(4-fluoroaniline)을 5 ml의 아세트산에틸에 용해시키고, 260 μl의 트리에틸아민을 넣어, 아이스 배스 조건 하에서 2-플루오로-5-요오드-벤조일클로라이드의 아세트산에틸 용액을 적가하며, 1.5시간 후 반응이 완료된다. 10 ml의 아세트산에틸을 넣어 희석하고, 20 ml의 물로 추출하며,아세트산에틸로 세번 추출하고, 포화 식염수로 한번 세척하며, 무수 술폰산나트륨(Sodium sulfonate)으로 건조시키고, 스핀 건조시켜 620 mg의 담황색 고체를 얻으며, 이는 2-플루오로-N-(4-플루오로페닐)-5-요오드벤즈아미드이다.
1.3. 최종 산물 ZD001의 합성
625 mg의 2-플루오로-N-(4-플루오로페닐)-5-요오드벤즈아미드를 톨루엔에 용해시키고, 1.5 eq의 2-에티닐피리딘(2-ethynylpyridine), 2.2 eq의 트리에틸아민을 넣으며, 0.2 eq의 요오드화구리, 0.2 eq의 비스트리페닐포스핀팔라듐디클로라이드를 더 넣어, 불활성 기체 보호 하에서, 100 ℃로 6시간 동안 가열 교반 한다. 반응액을 스핀 건조시키고, 정제하여 460 mg의 갈색 고체를 얻으며, 이는 ZD001이고, 수율은 79%이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.61 (s, 1H), 8.62 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.95 - 7.80 (m, 3H), 7.78 - 7.71 (m, 2H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.51 - 7.41 (m, 2H), 7.22 (t, J = 8.9 Hz, 2H). LRMS (EI) m/z 335(M+).
실시예2. (2-클로로-5-(피리딘-2-에티닐)페닐)(7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)메타논의 제조(ZD002)
2-플루오로-5-요오드벤조산을 2-클로로-5-요오드벤조산(2-Chloro-5-iodobenzoic acid)으로 대체하고, 4-플루오로아닐린을 7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난(7-oxa-2-azaspiro[3.5]nonane)으로 대체하며, 기타 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같고, 산물 ZD002을 얻으며, 수율은 80%이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (m, J = 4.9, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.70 (m, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.56 - 7.55 (m, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 8.1, 0.7 Hz, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 3.94 (s, 4H), 3.65 - 3.49 (m, 4H), 1.89 - 1.70 (m, 4H). LRMS (EI) m/z367(M+).
실시예3. (2-클로로-5-(피리딘-2-에티닐)페닐)(8-옥사-2-아자스피로[4.5]데칸-2-일)메타논의 제조(ZD003)
2-플루오로-5-요오드벤조산을 2-클로로-5-요오드벤조산으로 대체하고, 4-플루오로아닐린을 8-옥사-2-아자스피로[4.5]데칸(8-oxa-2-azaspiro[4.5] decane)으로 대체하며, 기타 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같고, 산물 ZD003을 얻으며, 수율은 80%이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 3H), 7.43 - 7.38 (m, 1H), 7.28 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.83 - 3.65 (m, 4H), 3.44 (dd, J = 104.9, 12.7 Hz, 2H), 1.87 (dt, J = 27.5, 7.2 Hz, 3H), 1.64 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 1.60 - 1.48 (m, 3H).LRMS (EI) m/z 381(M+).
실시예4. 2-플루오로-N-(4-플루오로페닐)-5-((2-메틸티아졸-4-일)에티닐)벤즈아미드의 제조(ZD004)
2-에티닐피리딘을 4-에티닐-2-메틸티아졸(4-ethynyl-2-methylthiazole)로 대체하고, 기타 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같으며, 산물 ZD004를 얻고, 수율은 80%이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 5.4, 3.1 Hz, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 11.7, 8.6 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H).LRMS (EI) m/z 355(M+).
실시예5. 2-클로로-N-(4-플루오로페닐)-5-(피리딘-2-에티닐)벤즈아미드의 제조(ZD036)
2-플루오로-5-요오드벤조산을 2-클로로-5-요오드벤조산으로 대체하고, 기타 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같으며, 산물 ZD036을 얻고, 수율은 80%이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65 (s, 1H), 7.99 (s, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.08 (t, J = 8.3 Hz, 2H).LRMS (EI) m/z 351(M+).
실시예6. 2-클로로-N-(4-플루오로페닐)-5-((2-메틸티아졸-4-일)에티닐)벤즈아미드의 제조(ZD037)
2-플루오로-5-요오드벤조산을 2-클로로-5-요오드벤조산으로 대체하고, 2-에티닐피리딘을 4-에티닐-2-메틸티아졸로 대체하며, 기타 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같고, 산물 ZD037을 억으며, 수율은 80%이다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.63 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.79 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 2H), 7.67 (dt, J = 15.5, 5.2 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H).LRMS (EI) m/z 371(M+).
실시예7. 2-플루오로-N-(4-플루오로페닐)-5-(피리딘-3-에티닐)벤즈아미드의 제조(ZD038)
2-에티닐피리딘을 3-에티닐피리딘(3-ethynylpyridine)으로 대체하고, 기타 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같으며, 산물 ZD038을 얻고, 수율은 80%이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.28 - 8.51 (s, 1H), 8.47 - 8.30 (m, 2H), 7.85 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.73 - 7.55 (m, 3H), 7.53 - 7.32 (m, 1H), 7.21 (dd, J = 11.7, 8.6 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 8.6 Hz, 2H).LRMS (EI) m/z 335(M+).
실시예8. 2-플루오로-N-(4-플루오로페닐)-5-(피리딘-4-에티닐)벤즈아미드의 제조(ZD039)
2-에티닐피리딘을 4-에티닐피리딘(4-ethynylpyridine)으로 대체하고, 기타 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같으며, 산물 ZD039를 얻고, 수율은 80%이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 - 8.34 (m,3H), 7.93 - 7.79 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 8.6, 4.6 Hz, 3H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 7.09 (t, J = 8.5 Hz,3H).LRMS (EI) m/z 335(M+).
실시예9. N-(4-플루오로페닐)-2-메틸-5-(피리딘-2-에티닐)벤즈아미드의 제조(ZD040)
2-플루오로-5-요오드벤조산을 2-메틸-5-요오드벤조산(2-methyl-5-iodobenzoic acid)으로 대체하고, 기타 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같으며, 산물 ZD040을 얻고, 수율은 80%이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.73 - 7.57 (m, 4H), 7.49 (td, J = 6.7, 3.2 Hz, 2H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 7.02 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H).LRMS (EI) m/z 331(M+).
실시예10. N-(4-플루오로페닐)-2-메틸-5-((2-메틸티아졸-4-일)에티닐)벤즈아미드의 제조(ZD041)
2-플루오로-5-요오드벤조산을 2-메틸-5-요오드벤조산으로 대체하고, 2-에티닐피리딘을 4-에티닐-2-메틸티아졸로 대체하며, 기타 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예과 같고, 산물 ZD041을 얻으며, 수율은 80%이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 8.5, 4.7 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.74 (s,3H), 2.50 (s, 3H).LRMS (EI) m/z 351(M+).
실시예11. 2-플루오로-5-(피리딘-2-에티닐)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드의 제조(ZD042)
4-플루오로아닐린을 3-아미노피리딘(3-Aminopyridine)으로 대체하고, 기타 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같으며, 산물 ZD042를 얻고, 수율은 80%이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.72 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 8.65 - 8.59 (m, 1H), 8.41 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 7.4, 2.2 Hz, 2H), 7.74 - 7.68 (m, 2H), 7.53 (dt, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.3, 4.7 Hz, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 11.5, 8.6 Hz, 1H).LRMS (EI) m/z 318(M+).
실시예12. 2-플루오로-5-((2-메틸티아졸-4-일)에티닐)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드의 제조(ZD043)
2-에티닐피리딘을 4-에티닐-2-메틸티아졸로 대체하고, 4-플루오로아닐린을 3-아미노피리딘으로 대체하며, 기타 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같고, 산물 ZD043을 얻음, 수율은 80%이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.74 (s, 1H), 8.67 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 7.4, 2.2 Hz, 1H), 7.67 (ddd, J = 8.4, 4.9, 2.3 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.17 (dd, J = 11.6, 8.6 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H).LRMS (EI) m/z 338(M+).
실시예13. N-(4-시아노페닐)-2-플루오로-5-(피리딘-2-에티닐)벤즈아미드의 제조(ZD044)
4-플루오로아닐린을 4-시아노아닐린(4-cyanoaniline)으로 대체하고, 기타 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같으며, 산물 ZD044, 수율은 80%이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.70 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.75 (s, 2H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.62 - 7.50 (m, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 1H), 7.21 (dd, J = 11.6, 8.5 Hz, 1H).LRMS (EI) m/z 342(M+).
실시예14. N-(4-시아노페닐)-2-플루오로-5-((2-메틸티아졸-4-일)에티닐)벤즈아미드의 제조(ZD045)
2-에티닐피리딘을 4-에티닐-2-메틸티아졸로 대체하고, 4-플루오로아닐린을 4-시아노아닐린으로 대체하며, 기타 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같고, 산물 ZD045를 얻으며, 수율은 80%이다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.95 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.91 - 7.88 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.82 - 7.77 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 2.68 (s, 3H).LRMS (EI) m/z 362(M+).
실시예15. (3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)(2-플루오로-5-(피리딘-2-에티닐)페닐)메타논의 제조(ZD046)
4-플루오로아닐린을 3,4-디히드로이소퀴놀린(3,4-dihydroisoquinoline)으로 대체하고, 기타 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같으며, 산물 ZD046을 얻고, 수율은 80%이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 1H), 7.73 - 7.61 (m, 3H), 7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 3H), 7.14 (dd, J = 11.5, 6.5 Hz, 2H), 4.72 (d, J = 170.6 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.93 (dt, J = 42.1, 5.6 Hz, 2H).LRMS (EI) m/z 357(M+).
실시예16. (3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)(2-플루오로-5-((2-메틸티아졸-4-일)에티닐)페닐)메타논의 제조(ZD047)
2-에티닐피리딘을 4-에티닐-2-메틸티아졸로 대체하고, 4-플루오로아닐린을 3,4-디히드로이소퀴놀린(3,4-dihydroisoquinoline)으로 대체하며, 기타 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같고, 산물 ZD047을 얻으며, 수율은 80%이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 - 7.56 (m, 2H), 7.36 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 3H), 7.12 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 4.71 (d, J = 171.9 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.92 (d, J = 43.6 Hz, 2H), 2.73 (d, J = 3.6 Hz, 3H).LRMS (EI) m/z 377(M+).
실시예17. (2-플루오로-5-(피리딘-2-에티닐)페닐)(1-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논의 제조(ZD048)
4-플루오로아닐린을 1-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린(1-methyl-3,4-dihydroisoquinoline)으로 대체하고, 기타 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같으며, 산물 ZD048을 얻고, 수율은 80%이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.74 - 7.59 (m, 3H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 - 7.23 (m, 1H), 7.23 - 7.09 (m,5H), 5.81 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.72 - 3.42 (m, 2H), 2.73 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 1.60 (d, J = 6.8 Hz, 3H).LRMS (EI) m/z 371(M+).
실시예18. (2-플루오로-5-((2-메틸티아졸-4-일)에티닐)페닐)(1-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논의 제조(ZD049)
2-에티닐피리딘을 4-에티닐-2-메틸티아졸로 대체하고, 4-플루오로아닐린을 1-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린으로 대체하며, 기타 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같고, 산물 ZD049를 얻으며, 수율은 80%이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 - 7.55 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.18 (ddd, J = 11.5, 9.2, 5.7 Hz, 3H), 7.11 (dd, J = 11.8, 5.7 Hz, 2H), 5.80 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.54 (dd, J = 50.6, 6.1 Hz, 2H), 3.34 - 2.81 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 3H).LRMS (EI) m/z 391(M+).
실시예19. 2-플루오로-5-((2-메틸티아졸-4-일)에티닐)-N-(피리딘-3-일)니코틴아미드의 제조(ZD050)
2-에티닐피리딘을 4-에티닐-2-메틸티아졸로 대체하고, 4-플루오로아닐린을 3-아미노피리딘으로 대체하며, 2-플루오로-5-요오드벤조산을 2-플루오로-5-요오드-피콜린산(2-fluoro-5-iodo-picolinic acid)으로 대체하고, 기타 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같으며, 산물 ZD050을 얻고, 수율은 80%이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.699 (s,1H), 2.501 (s,3H), 8.869 (1H,d), 8.894 (d, 1H), 8.402 (ddd, 1H), 7.476 (ddd,1H), 7.316 (ddd, 1H,), 8.404 (ddd, 1H). LRMS (EI) m/z 339(M+).
실시예20. 2-플루오로-N-(4-플루오로페닐)-5-(피리딘-2-일에티닐)니코틴아미드의 제조(ZD051)
2-플루오로-5-요오드벤조산을 2-플루오로-5-요오드-피콜린산으로 대체하고, 기타 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같으며, 산물 ZD051을 얻고, 수율은 80%이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.719 (1H, d), 8.813 (1H, d), 7.743 (1H, ddd), 7.743 (1H, ddd), 7.017 (1H, ddd), 7.017 (1H, ddd), 7.492 (1H, ddd), 8.729 (1H, ddd), 7.848 (1H, ddd), 7.221 (1H, ddd). LRMS (EI) m/z 336(M+).
실시예21. (3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)(2-플루오로-5-((2-메틸메틸디아졸-4-일)에티닐)피리딘-3-일)메타논의 제조(ZD052)
2-에티닐피리딘을 4-에티닐-2-메틸티아졸로 대체하고, 4-플루오로아닐린을 3,4-디히드로이소퀴놀린으로 대체하며, 2-플루오로-5-요오드벤조산을 2-플루오로-5-요오드-피콜린산으로 대체하고, 기타 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같으며, 산물 ZD052를 얻고, 수율은 80%이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.264 (1H), 2.455 (s,3H), 8.688 (1H, d), 8.758 (1H, d), 4.354 (1H, d), 4.467 (1H, d), 3.658 (1H, ddd), 3.359 (1H, ddd), 2.926 (1H, ddd), 3.020 (1H, ddd), 6.866 (1H, ddd), 7.240 (1H, ddd), 7.041 (1H, ddd), 7.168 (1H, ddd). LRMS (EI) m/z 378(M+).
실시예22. 2-플루오로-N-(4-플루오로페닐)-5-((2-메틸티아졸-4-일)에티닐)니코틴아미드의 제조(ZD053)
2-에티닐피리딘을 4-에티닐-2-메틸티아졸로 대체하고, 2-플루오로-5-요오드벤조산을 2-플루오로-5-요오드-피콜린산으로 대체하며, 기타 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같고, 산물 ZD053을 얻으며, 수율은 80%이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.265 (s, 1H), 2.454 (s,3H), 8.690 (1H, d), 8.766 (1H, d), 7.743 (1H, ddd), 7.743 (1H, ddd), 7.017 (1H, ddd), 7.017 (1H, ddd). LRMS (EI) m/z 356(M+).
실시예23. 2-클로로-N-(4-플루오로페닐)-5-((2-메틸티아졸-4-일)에티닐)니코틴아미드의 제조(ZD054)
2-에티닐피리딘을 4-에티닐-2-메틸티아졸로 대체하고, 2-플루오로-5-요오드벤조산을 2-클로로-5-요오드-피콜린산으로 대체하며, 기타 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같고, 산물 ZD054를 얻으며, 수율은 80%이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.690 (1H, d), 8.703 (1H, d), 7.744 (1H, ddd), 7.744 (1H, ddd), 7.018 (1H, ddd), 7.018 (1H, ddd), 7.284 (s, 1H), 2.408 (s, 3H). LRMS (EI) m/z 373(M+).
실시예24. 2-플루오로-5-(피리딘-2-일에티닐)-N-(피리딘-3-일)니코틴아미드의 제조(ZD055)
2-플루오로-5-요오드벤조산을 2-플루오로-5-요오드-피콜린산으로 대체하고, 4-플루오로아닐린을 3-아미노피리딘으로 대체하며, 기타 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같고, 산물 ZD055를 얻으며, 수율은 80%이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.719 (1H, d), 8.813 (1H, d), 8.402 (1H, ddd), 7.476 (1H, ddd), 7.315 (1H, ddd), 7.492 (1H, ddd), 8.404 (1H, ddd), 8.729 (1H, ddd), 7.848 (1H, ddd), 7.221 (1H, ddd). LRMS (EI) m/z 319(M+).
실시예25. (3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)(2-플루오로-5-(피리딘-2-일에티닐)피리딘-3-일)메타논의 제조(ZD056)
2-플루오로-5-요오드벤조산을 2-플루오로-5-요오드-피콜린산으로 대체하고, 4-플루오로아닐린을 3,4-디히드로이소퀴놀린으로 대체하며, 기타 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같고, 산물 ZD056을 얻으며, 수율은 80%이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.718 (1H, d), 8.807 (1H, d), 4.356 (1H, d), 4.468 (1H, d), 3.659 (1H, ddd), 3.359 (1H, ddd), 2.926 (1H, ddd), 3.020 (1H, ddd), 6.866 (1H, ddd), 7.492 (1H, ddd), 7.240 (1H, ddd), 7.041 (1H, ddd), 8.729 (1H, ddd), 7.848 (1H, ddd), 7.168 (1H, ddd), 7.221 (1H, ddd). LRMS (EI) m/z 358(M+).
실시예26. 2-플루오로-5-((2-메틸티아졸-4-일)에티닐)-N-벤조일아닐린의 제조(ZD057)
2-에티닐피리딘을 4-에티닐-2-메틸티아졸로 대체하고, 4-플루오로아닐린을 아닐린으로 대체하며, 기타 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같고, 산물 ZD057을 얻으며, 수율은 80%이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.264 (s, 1H), 2.406 (s, 3H), 8.503 (1H, dd), 7.857 (1H, dd), 7.401 (1H, dd), 7.481 (1H, dddd), 7.481 (1H, dddd), 7.272 (1H, dddd), 7.272 (1H, dddd), 7.069 (1H, tt). LRMS (EI) m/z 337(M+).
실시예27. 2-시아노-5-((2-메틸티아졸-4-일)에티닐)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드의 제조(ZD058)
2-에티닐피리딘을 4-에티닐-2-메틸티아졸로 대체하고, 2-플루오로-5-요오드벤조산을 2-시아노-5-요오드-피콜린산으로 대체하며, 4-플루오로아닐린을 3-아미노피리딘으로 대체하고, 기타 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같으며, 산물 ZD058을 얻고, 수율은 80%이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.411 (s, 1H), 2.554 (s, 3H), 8.561 (1H, dd), 7.793 (1H, dd), 8.051 (1H, dd), 8.404 (1H, ddd), 7.455 (1H, ddd), 7.317 (1H, ddd), 8.405 (1H, ddd). LRMS (EI) m/z 345(M+).
실시예28. 5-((2-메틸티아졸-4-일)에티닐)-N-(피리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 제조(ZD059)
2-에티닐피리딘을 4-에티닐-2-메틸티아졸로 대체하고, 2-플루오로-5-요오드벤조산을 2-트리플루오로메틸-5-요오드-피콜린산으로 대체하며, 4-플루오로아닐린을 3-아미노피리딘으로 대체하고, 기타 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같으며, 산물 ZD059를 얻고, 수율은 80%이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.461 (s, 1H), 2.478 (s, 3H), 8.585 (1H, dd), 7.899 (1H, dd), 7.781 (1H, dd), 8.404 (1H, ddd), 7.455 (1H, ddd), 7.317 (1H, ddd,), 8.405 (1H, ddd). LRMS (EI) m/z 388(M+).
실시예29. N-(4-플루오로페닐)-5-((2-메틸티아졸-4-일)에티닐)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 제조(ZD060)
2-에티닐피리딘을 4-에티닐-2-메틸티아졸로 대체하고, 2-플루오로-5-요오드벤조산을 2-트리플루오로메틸-5-요오드-피콜린산(2-Trifluoromethyl-5-iodo-picolinic acid)으로 대체하며, 기타 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같고, 산물 ZD060을 얻으며, 수율은 80%이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.461 (s, 1H), 2.478 (s, 3H), 8.585 (1H, dd), 7.899 (1H, dd), 7.781 (1H, dd), 7.745 (1H, ddd), 7.746 (1H, ddd), 7.018 (1H, ddd), 7.018 (1H, ddd). LRMS (EI) m/z 405(M+).
실시예30. 2-시아노-N-(4-플루오로페닐)-5-((2-메틸티아졸-4-일)에티닐))벤즈아미드의 제조(ZD061)
2-에티닐피리딘을 4-에티닐-2-메틸티아졸로 대체하고, 2-플루오로-5-요오드벤조산을 2-시아노-5-요오드-피콜린산(2-Cyano-5-iodo-picolinic acid)으로 대체하며, 기타 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같고, 산물 ZD061을 얻으며, 수율은 80%이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.379 (s, 1H), 8.556 (1H, dd), 7.794 (1H, dd), 8.044 (1H, dd), 7.745 (1H, ddd), 7.745 (1H, ddd), 7.018 (1H, ddd), 7.018 (1H, ddd). LRMS (EI) m/z 362(M+).
실시예31. 4-((2-메틸티아졸-4-일)에티닐)-2-(1,2,3,4-디히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)벤조니트릴의 제조(ZD062)
2-에티닐피리딘을 4-에티닐-2-메틸티아졸로 대체하고, 2-플루오로-5-요오드벤조산을 2-시아노-5-요오드-피콜린산으로 대체하며, 4-플루오로아닐린을 3,4-디히드로이소퀴놀린으로 대체하고, 기타 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같으며, 산물 ZD062를 얻고, 수율은 80%이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.410 (s, 1H), 2.554 (s, 3H), 8.544 (1H, dd), 7.790 (1H, dd), 8.046 (1H, dd), 4.330 (1H, d), 4.474 (1H, d), 3.665 (1H, ddd), 3.375 (1H, ddd), 2.928 (1H, ddd), 3.023 (1H, ddd), 6.867 (1H, ddd), 7.240 (1H, ddd), 7.042 (1H, ddd), 7.168 (1H, ddd). LRMS (EI) m/z 384(M+).
실시예31. (3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)(5-((2-메틸티아졸-4-일)에티닐)-2-(트리플루오로메틸)페닐)메타논의 제조(ZD063)
2-에티닐피리딘을 4-에티닐-2-메틸티아졸로 대체하고, 2-플루오로-5-요오드벤조산을 2-트리플루오로메틸-5-요오드-피콜린산(2-Trifluoromethyl-5-iodo-picolinic acid)으로 대체하며, 4-플루오로아닐린을 3,4-디히드로이소퀴놀린으로 대체하고, 기타 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같으며, 산물 ZD063을 얻고, 수율은 80%이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.459 (s, 1H), 2.477 (s, 3H), 8.567 (1H, dd), 7.896 (1H, dd), 7.779 (1H, dd), 4.325 (1H, d), 4.467 (1H, d), 3.663 (1H, ddd), 3.374 (1H, ddd), 2.928 (1H, ddd), 3.023 (1H, ddd), 6.867 (1H, ddd), 7.240 (1H, ddd), 7.042 (1H, ddd), 7.168 (1H, ddd). LRMS (EI) m/z 427(M+).
실시예33. 2-플루오로-N-(2-플루오로페닐)-5-((2-메틸티아졸-4-일)에티닐)벤즈아미드의 제조(ZD064)
2-에티닐피리딘을 4-에티닐-2-메틸티아졸로 대체하고, 4-플루오로아닐린을 2-플루오로아닐린으로 대체하며, 기타 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같고, 산물 ZD064를 얻으며, 수율은 80%이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.264 (s, 1H), 2.406 (s, 3H), 8.504 (1H, dd), 7.858 (1H, dd), 7.401 (1H, dd), 8.107 (1H, ddd), 7.025 (1H, ddd), 7.235 (1H, ddd), 7.035 (1H, ddd). LRMS (EI) m/z 355(M+).
실시예34. 2-플루오로-N-(3-플루오로페닐)-5-((2-메틸티아졸-4-일)에티닐)벤즈아미드의 제조(ZD065)
2-에티닐피리딘을 4-에티닐-2-메틸티아졸로 대체하고, 4-플루오로아닐린을 3-플루오로아닐린(3-fluoroaniline)으로 대체하며, 기타 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같고, 산물 ZD065를 얻으며, 수율은 80%이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.264 (s, 1H), 2.406 (s, 3H), 8.503 (1H, dd), 7.858 (1H, dd), 7.401 (1H, dd), 7.722 (1H, ddd), 7.533 (1H, ddd), 7.335 (1H, ddd), 7.013 (1H, ddd). LRMS (EI) m/z 355(M+).
실시예35. N-(3,4-디플루오로페닐)-2-플루오로-5-((2-메틸티아졸-4-일)에티닐)벤즈아미드의 제조(ZD066)
2-에티닐피리딘을 4-에티닐-2-메틸티아졸로 대체하고, 4-플루오로아닐린을 3,4-디플루오로아닐린(3,4-difluoroaniline)으로 대체하며, 기타 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같고, 산물 ZD066을 얻으며, 수율은 80%이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.264 (s, 1H), 2.406 (s, 3H), 8.504 (1H, dd), 7.858 (1H, dd), 7.401 (1H, dd), 7.725 (1H, dd), 7.278 (1H, dd), 7.299 (1H, dd). LRMS (EI) m/z 373(M+).
실시예36. N-(2,4-디플루오로페닐)-2-플루오로-5-((2-메틸티아졸-4-일)에티닐)벤즈아미드의 제조(ZD067)
2-에티닐피리딘을 4-에티닐-2-메틸티아졸로 대체하고, 4-플루오로아닐린을 2,4-디플루오로아닐린(2,4-difluoroaniline)으로 대체하며, 기타 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같고, 산물 ZD067을 얻으며, 수율은 80%이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.566 (s, 1H), 2.523 (s, 3H), 7.887 (1H, dd), 7.988 (1H, dd), 7.516 (1H, dd), 7.538 (1H, dd), 7.397 (1H, dd), 6.877 (1H, dd). LRMS (EI) m/z 373(M+).
실시예37. N-(4-클로로페닐)-2-플루오로-5-((2-메틸티아졸-4-일)에티닐)벤즈아미드의 제조(ZD068)
2-에티닐피리딘을 4-에티닐-2-메틸티아졸로 대체하고, 4-플루오로아닐을 4-클로로아닐린(4-chloroaniline)으로 대체하며, 기타 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같고, 산물 ZD068을 얻으며, 수율은 80%이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.417 (1H, ddd), 7.417 (1H, ddd), 7.750 (1H, ddd), 7.750 (1H, ddd), 8.503 (1H, dd), 7.392 (1H, dd), 7.903 (1H, dd), 7.264 (s, 1H), 2.406 (s, 3H). LRMS (EI) m/z 372(M+).
실시예38. 2-플루오로-5-((2메틸티아졸-4-일)에티닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드의 제조(ZD069)
2-에티닐피리딘을 4-에티닐-2-메틸티아졸로 대체하고, 4-플루오로아닐린을 4-트리플루오로메틸아닐린(4-Trifluoromethylaniline)으로 대체하며, 기타 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같고, 산물 ZD069를 얻으며, 수율은 80%이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.264 (s, 1H), 2.406 (s, 3H), 8.503 (1H, dd), 7.858 (1H, dd), 7.401 (1H, dd), 7.251 (1H, ddd), 7.251 (1H, ddd), 7.573 (1H, ddd), 7.573 (1H, ddd). LRMS (EI) m/z 405(M+).
실시예39. 2-플루오로-N-(4-메톡시페닐)-5-((2-메틸티아졸-4-일)에티닐)벤즈아미드의 제조(ZD070)
2-에티닐피리딘을 4-에티닐-2-메틸티아졸로 대체하고, 4-플루오로아닐린을 4-메톡시아닐린(4-methoxyaniline)으로 대체하며, 기타 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같고, 산물 ZD070을 얻으며, 수율은 80%이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.264 (s, 1H), 2.406 (s, 3H), 8.503 (1H, dd), 7.858 (1H, dd), 7.401 (1H, dd), 7.277 (1H, ddd), 7.277 (1H, ddd), 6.636 (1H, ddd), 6.636 (1H, ddd), 3.760 (s, 3H). LRMS (EI) m/z 367(M+).
실시예40. 2-플루오로-5-((2-메틸티아졸-4-일)에티닐)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드의 제조(ZD071)
2-에티닐피리딘을 4-에티닐-2-메틸티아졸로 대체하고, 4-플루오로아닐린을 2-아미노피리딘(2-Aminopyridine)으로 대체하며, 기타 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같고, 산물 ZD071을 얻으며, 수율은 80%이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.265 (s, 1H), 2.406 (s, 3H), 8.507 (1H, dd), 7.859 (1H, dd), 7.402 (1H, dd), 7.661 (1H, ddd), 8.404 (1H, ddd), 7.755 (1H, ddd), 7.106 (1H, ddd). LRMS (EI) m/z 338(M+).
실시예41. 2-플루오로-5-((2-메틸티아졸-4-일)에티닐)-N-(피리딘-4-일)벤즈아미드의 제조(ZD072)
2-에티닐피리딘을 4-에티닐-2-메틸티아졸로 대체하고, 4-플루오로아닐린을 4-아미노피리딘(4-aminopyridine)으로 대체하며, 기타 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같고, 산물 ZD072를 얻으며, 수율은 80%이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.264 (s, 1H), 2.406 (s, 3H), 8.505 (1H, dd), 7.858 (1H, dd), 7.401 (1H, dd), 7.971 (1H, ddd), 7.971 (1H, ddd), 8.501 (1H, ddd), 8.500 (1H, ddd). LRMS (EI) m/z 338(M+).
실시예42. 2-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-3-일)-5-((2-메틸티아졸-4-일)에티닐)벤즈아미드의 제조(ZD073)
2-에티닐피리딘을 4-에티닐-2-메틸티아졸로 대체하고, 4-플루오로아닐린을 6-플루오로-3-아미노피리딘(6-fluoro-3-aminopyridine)으로 대체하며, 기타 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같고, 산물 ZD073을 얻으며, 수율은 80%이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.264 (s, 1H), 2.406 (s, 3H), 8.504 (1H, dd), 7.858 (1H, dd), 7.400 (1H, dd), 7.805 (1H, dd), 7.410 (1H, dd), 7.284 (1H, dd). LRMS (EI) m/z 356(M+).
실시예43. N-(6-클로로피리딘-3-일)-2-플루오로-5-((2-메틸티아졸-4-일)에티닐)벤즈아미드의 제조(ZD074)
2-에티닐피리딘을 4-에티닐-2-메틸티아졸로 대체하고, 4-플루오로아닐린을 6-클로로-3-아미노피리딘(6-Chloro-3-aminopyridine)으로 대체하며, 기타 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같고, 산물 ZD074를 얻으며, 수율은 80%이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.303 (1H, dd), 7.929 (1H, dd), 7.423 (1H, dd), 8.504 (1H, dd), 7.391 (1H, dd), 7.902 (1H, dd), 7.264 (s, 1H), 2.406 (s, 3H). LRMS (EI) m/z 373(M+).
실시예44. 2-플루오로-5-((2-메틸티아졸-4-일)에티닐)-N-(p-톨루엔)벤즈아미드의 제조(ZD075)
2-에티닐피리딘을 4-에티닐-2-메틸티아졸로 대체하고, 4-플루오로아닐린을 6-메틸-3-아미노피리딘(6-methyl-3-aminopyridine)으로 대체하며, 기타 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같고, 산물 ZD075를 얻으며, 수율은 80%이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.264 (s, 1H), 2.406 (s, 3H), 8.503 (1H, dd), 7.857 (1H, dd), 7.401 (1H, dd), 7.186 (1H, ddd), 7.187 (1H, ddd), 7.079 (1H, ddd), 7.079 (1H, ddd), 2.210 (s, 3H). LRMS (EI) m/z 351(M+).
실시예45. 2-플루오로-N-(피리딘-3-일)-5-(티아졸-4-일에티닐)벤즈아미드의 제조(ZD076)
2-에티닐피리딘을 4-에티닐기티아졸로 대체하고, 4-플루오로아닐린을 3-아미노피리딘으로 대체하며, 기타 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같,고 산물 ZD076을 얻으며, 수율은 80%이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.388 (1H, d), 7.214 (1H, d), 8.514 (1H, dd), 7.858 (1H, dd), 7.411 (1H, dd), 8.402 (1H, ddd), 7.474 (1H, ddd), 7.315 (1H, ddd), 8.404 (1H, ddd). LRMS (EI) m/z 324(M+).
실시예46. 2-플루오로-5-((2-플루오로티아졸-4-일)에티닐)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드의 제조(ZD077)
2-에티닐피리딘을 4-에티닐-2-플루오로티아졸(4-ethynyl-2-fluorothiazole)로 대체하고, 4-플루오로아닐린을 3-아미노피리딘으로 대체하며, 기타 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같고, 산물 ZD077을 얻으며, 수율은 80%이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.139 (s, 1H), 8.503 (1H, dd), 7.858 (1H, dd), 7.401 (1H, dd), 8.402 (1H, ddd), 7.474 (1H, ddd), 7.315 (1H, ddd), 8.404 (1H, ddd). LRMS (EI) m/z 342(M+).
실시예47. 5-((2-클로로티아졸-4-일에티닐)-2-플루오로-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드의 제조(ZD078)
2-에티닐피리딘을 4-에티닐-2-클로로티아졸로 대체하고, 4-플루오로아닐린을 3-아미노피리딘으로 대체하며, 기타 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같고, 산물 ZD078을 얻으며, 수율은 80%이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.174 (s, 1H), 8.505 (1H, dd), 7.858 (1H, dd), 7.403 (1H, dd), 8.402 (1H, ddd), 7.474 (1H, ddd), 7.315 (1H, ddd), 8.404 (1H, ddd). LRMS (EI) m/z 359(M+).
실시예48. 2-플루오로-N-(피리딘-3-일)-5-((2-(트리플루오로메틸)티아졸-4-일)에티닐)벤즈아미드의 제조(ZD079)
2-에티닐피리딘을 4-에티닐-2-트리플루오로메틸티아졸로 대체하고, 4-플루오로아닐린을 3-아미노피리딘으로 대체하며, 기타 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같고, 산물 ZD079를 얻으며, 수율은 80%이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.236 (s, 1H), 8.515 (1H, dd), 7.858 (1H, dd), 7.412 (1H, dd), 8.402 (1H, ddd), 7.474 (1H, ddd), 7.315 (1H, ddd), 8.404 (1H, ddd). LRMS (EI) m/z 392(M+).
실시예49. 2-플루오로-5-((6-메틸피리딘-2-일)에티닐)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드의 제조(ZD080)
2-에티닐피리딘을 2-에티닐-6-메틸피리딘(2-ethynyl-6-methylpyridine)으로 대체하고, 4-플루오로아닐린을 3-아미노피리딘으로 대체하며, 기타 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같고, 산물 ZD080을 얻으며, 수율은 80%이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.567 (1H, dd), 8.587 (1H, dd), 7.954 (1H, dd), 8.402 (1H, ddd), 7.474 (1H, ddd), 7.315 (1H, ddd), 8.404 (1H, ddd), 7.294 (1H, dd), 7.653 (1H, dd), 7.008 (1H, dd), 2.565 (s, 3H). LRMS (EI) m/z 332(M+).
실시예50. 2-플루오로-5-((6-플루오로피리딘-2-일)에티닐)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드의 제조(ZD081)
2-에티닐피리딘을 2-에티닐-6-플루오로피리딘(2-ethynyl-6-fluoropyridine)으로 대체하고, 4-플루오로아닐린을 3-아미노피리딘으로 대체하며, 기타 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같고, 산물 ZD081을 얻으며, 수율은 80%이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.660 (1H, dd), 7.723 (1H, dd), 7.396 (1H, dd), 8.605 (1H, dd), 7.784 (1H, dd), 7.571 ( 1H, dd), 8.402 (1H, ddd), 7.474 (1H, ddd), 7.315 (1H, ddd), 8.404 (1H, ddd). LRMS (EI) m/z 336(M+).
실시예51. 5-((6-클로로피리딘-2-일)에티닐)-2-플루오로-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드의 제조(ZD082)
2-에티닐피리딘을 2-에티닐-6-클로로피리딘(2-ethynyl-6-chloropyridine)으로 대체하고, 4-플루오로아닐린을 3-아미노피리딘으로 대체하며, 기타 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같고, 산물 ZD082를 얻으며, 수율은 80%이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.455 (1H, dd), 7.718 (1H, dd), 7.426 (1H, dd), 8.604 (1H, dd), 7.780 (1H, dd), 7.572 (1H, dd), 8.402 (1H, ddd), 7.474 (1H, ddd), 7.315 (1H, ddd), 8.404 (1H, ddd). LRMS (EI) m/z 353(M+).
실시예52. 2-플루오로-N-(피리딘-3-일)-5-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)에티닐)벤즈아미드의 제조(ZD083)
2-에티닐피리딘을 2-에티닐-6-트리플루오로메틸피리딘(2-ethynyl-6-trifluoromethylpyridine)으로 대체하고, 4-플루오로아닐린을 3-아미노피리딘으로 대체하며, 기타 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같고, 산물 ZD083을 얻으며, 수율은 80%이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.572 (1H, dd), 8.615 (1H, dd), 7.961 (1H, dd), 8.402 (1H, ddd), 7.474 (1H, ddd), 7.315 (1H, ddd), 8.404 (1H, ddd), 7.331 (1H, dd), 7.916 (1H, dd), 7.346 (1H, dd). LRMS (EI) m/z 386(M+).
실시예53. 5-((6-시아노피리딘-2-일)에티닐)-2-플루오로-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드의 제조(ZD084)
2-에티닐피리딘을 2-에티닐-6-시아노피리딘으로 대체하고, 4-플루오로아닐린을 3-아미노피리딘으로 대체하며, 기타 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같고, 산물 ZD084를 얻으며, 수율은 80%이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.575 (1H, dd), 8.647 (1H, dd), 7.783 (1H, dd), 8.402 (1H, ddd), 7.474 (1H, ddd,), 7.315 (1H, ddd), 8.404 (1H, ddd), 7.507 (1H, dd), 7.892 (1H, dd), 7.780 (1H, dd). LRMS (EI) m/z 343(M+).
실시예54. 2-플루오로-N-(피리딘-3-일)-5-(피리미딘-5-일에티닐)벤즈아미드의 제조(ZD085)
2-에티닐피리딘을 5-에티닐피리미딘(5-ethynylpyrimidine)으로 대체하고, 4-플루오로아닐린을 3-아미노피리딘으로 대체하며, 기타 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같고, 산물 ZD085를 얻으며, 수율은 80%이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.645 (1H, dd), 8.552 (1H, dd), 7.859 (1H, dd), 8.402 (1H, ddd), 7.474 (1H, ddd), 7.315 (1H, ddd), 8.404 (1H, ddd), 9.058 ( 1H, dd), 8.767 (1H, dd), 8.849 (1H, dd). LRMS (EI) m/z 319(M+).
실시예55. 2-플루오로-5-((2-메틸피리미딘-5-일)에티닐)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드의 제조(ZD086)
2-에티닐피리딘을 2-메틸-5-에티닐피리미딘(2-methyl-5-ethynylpyrimidine)으로 대체하고, 4-플루오로아닐린을 3-아미노피리딘으로 대체하며, 기타 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같고, 산물 ZD086을 얻으며, 수율은 80%이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.640 (1H, dd), 8.552 (1H, dd), 7.859 (1H, dd), 8.402 (1H, ddd), 7.474 (1H, ddd), 7.315 (1H, ddd), 8.404 (1H, ddd), 8.751 (1H, d), 8.726 (1H, d), 2.603 (s, 3H). LRMS (EI) m/z 333(M+).
실시예56. 2-플루오로-N-(4-플루오로페닐)-5-((2-메틸피리미딘-5-일)에티닐)벤즈아미드의 제조(ZD087)
2-에티닐피리딘을 2-메틸-5-에티닐피리미딘으로 대체하고, 기타 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같고, 산물 ZD087, 수율은 80%이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.640 (1H, dd), 8.552 (1H, dd), 7.859 (1H, dd), 7.741 (1H, ddd), 7.741 (1H, ddd), 7.017 (1H, ddd), 7.018 (1H, ddd), 8.751 (1H, d), 8.726 (1H, d), 2.603 (s, 3H). LRMS (EI) m/z 350(M+).
실시예57. (3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)(2-플루오로-5-((2-메틸피리미딘-5-일)에티닐)페닐메타논의 제조(ZD088)
2-에티닐피리딘을 2-메틸-5-에티닐피리미딘으로 대체하고, 4-플루오로아닐린을 3,4-디히드로이소퀴놀린으로 대체하며, 기타 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같고, 산물 ZD088을 얻으며, 수율은 80%이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.614 (1H, dd), 8.513 (1H, dd), 7.856 (1H, dd), 4.270 (1H, d), 4.461 (1H, d), 3.652 (1H, ddd), 3.376 (1H, ddd), 2.927 (1H, ddd), 3.020 (1H, ddd), 6.867 (1H, ddd), 7.240 (1H, ddd), 7.042 (1H, ddd), 8.751 (1H, d), 8.727 (1H, d), 7.168 (1H, ddd), 2.603 (s, 3H). LRMS (EI) m/z 372(M+).
실시예58. 2-플루오로-5-((2-메틸옥사졸-4-일)에티닐)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드의 제조(ZD089)
2-에티닐피리딘을 2-메틸-4-에티닐옥사졸(2-methyl-4-ethynyloxazole)로 대체하고, 4-플루오로아닐린을 3-아미노피리딘으로 대체하며, 기타 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같고, 산물 ZD089를 얻으며, 수율은 80%이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.392 (1H, dd), 8.492 (1H, dd), 7.892 (1H, dd), 8.402 (1H, ddd), 7.474 (1H, ddd), 7.315 (1H, ddd), 8.404 (1H, ddd), 7.383 (s, 1H), 2.547 (s, 3H). LRMS (EI) m/z 322(M+).
실시예59. 2-플루오로-N-(4-플루오로페닐)-5-((2-메틸옥사졸-4-일)에티닐)벤즈아미드의 제조(ZD090)
2-에티닐피리딘을 2-메틸-4-에티닐옥사졸로 대체하고, 기타 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같으며, 산물 ZD090를 얻고, 수율은 80%이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.393 (1H, dd), 8.492 (1H, dd), 7.892 (1H, dd), 7.741 (1H, ddd), 7.741 (1H, ddd), 7.017 (1H, ddd), 7.018 (1H, ddd), 7.383 (s, 1H), 2.547 (s, 3H). LRMS (EI) m/z 339(M+).
실시예60. (3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)(2-플루오로-5-((2-메틸옥사졸-4-일)에티닐)페닐)메타논의 제조(ZD091)
2-에티닐피리딘을 2-메틸-4-에티닐옥사졸로 대체하고, 4-플루오로아닐린을 3,4-디히드로이소퀴놀린으로 대체하며, 기타 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같고, 산물 ZD091을 얻으며, 수율은 80%이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.390 (1H, dd), 8.481 (1H, dd), 7.847 (1H, dd), 4.269 (1H, d), 4.460 (1H, d), 3.651 (1H, ddd), 3.353 (1H, ddd,), 2.927 (1H, ddd), 3.034 ( 1H, ddd), 6.867 (1H, ddd), 7.240 (1H, ddd), 7.042 ( 1H, ddd), 7.382(1H), 7.168 (1H, ddd), 2.547 (s,3H). LRMS (EI) m/z 361(M+).
실시예61. (3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)(5-((3,5-디메틸이소옥사졸-4-일)에티닐)-2-플루오로페닐)메타논의 제조(ZD092)
2-에티닐피리딘을 3,5-디메틸-4-에티닐이소옥사졸(3,5-dimethyl-4-ethynylisoxazole)로 대체하고, 4-플루오로아닐린을 3,4-디히드로이소퀴놀린(3,4-dihydroisoquinoline)으로 대체하며, 기타 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같고, 산물 ZD092를 얻으며, 수율은 80%이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.380 (1H, dd), 8.483 ( 1H, dd), 7.895 (1H, dd), 4.269 (1H, d), 4.460 (1H, d), 3.652 (1H, ddd), 3.375 (1H, ddd), 2.927 (1H, ddd), 3.020 (1H, ddd), 6.867 (1H, ddd), 7.240 (1H, ddd), 7.042 (1H, ddd), 7.168 (1H, ddd), 2.546 (s,3H), 2.234 (s,3H). LRMS (EI) m/z 375(M+).
실시예62. 5-((3,5-디메틸이소옥사졸-4-일)에티닐)-2-플루오로-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드의 제조(ZD093)
2-에티닐피리딘을 3,5-디메틸-4-에티닐이소옥사졸로 대체하고, 4-플루오로아닐린을 3-아미노피리딘으로 대체하며, 기타 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같고, 산물 ZD093을 얻으며, 수율은 80%이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.382 (1H, dd), 8.495 (1H, dd), 7.899 (1H, dd), 8.402 (1H, ddd), 7.474 (1H, ddd), 7.315 (1H, ddd), 8.404 (1H, ddd), 2.546 (s,3H), 2.234 (s,3H). LRMS (EI) m/z 336(M+).
실시예63. 5-((3,5-디메틸이소옥사졸-4-일)에티닐)-2-플루오로-N-(4-플루오로페닐)벤즈아미드의 제조(ZD094)
2-에티닐피리딘을 3,5-디메틸-4-에티닐이소옥사졸로 대체하고, 기타 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같고, 산물 ZD094를 얻으며, 수율은 80%이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.383 (1H, dd), 8.494 (1H, dd), 7.899 (1H, dd, J=8.455), 7.741 (1H, ddd), 7.741 (1H, ddd), 7.017 (1H, ddd), 7.018 (1H, ddd), 2.546 (s,3H), 2.234 (s,3H). LRMS (EI) m/z 353(M+).
실시예64. N-(4-플루오로페닐)-3-((2-메틸티아졸-4-일)에티닐)벤즈아미드의 제조(ZD009)
2-에티닐피리딘을 4-에티닐-2-메틸티아졸로 대체하고, 2-플루오로-5-요오드벤조산을 3-요오드벤조산(3-iodobenzoic acid)으로 대체하며, 기타 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같고, 산물 ZD009를 얻으며, 수율은 80%이다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.41 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.02 - 7.95 (m, 2H), 7.79 (m, J = 10.9, 8.1, 6.4 Hz, 3H), 7.61 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 12.3, 5.5 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H). LRMS (EI) m/z 336(M+).
실시예65. (3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)(3-((2-메틸티아졸-4-일)에티닐)페닐)메타논의 제조(ZD012)
2-에티닐피리딘을 4-에티닐-2-메틸티아졸로 대체하고, 2-플루오로-5-요오드벤조산을 3-요오드벤조산으로 대체하며, 4-플루오로아닐린을 3,4-디히드로이소퀴놀린으로 대체하고, 기타 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같으며, 산물 ZD012을 얻고, 수율은 80%이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (m J = 4.0, 1.6 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.12 (m, 4H), 4.74 (d, J = 123.5 Hz, 2H), 3.81 (d, J = 140.1 Hz, 2H), 2.93 (d, J = 36.6 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H). LRMS (EI) m/z 358(M+).
실시예66. 3-((2-메틸티아졸-4-일에티닐)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드의 제조(ZD013)
2-에티닐피리딘을 4-에티닐-2-메틸티아졸로 대체하고, 2-플루오로-5-요오드벤조산을 3-요오드벤조산으로 대체하고, 4-플루오로아닐린을 3-아미노피리딘으로 대체하며, 기타 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같고, 산물 ZD013을 얻으며, 수율은 80%이다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.56 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.33 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.2, 4.7 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H). LRMS (EI) m/z 319(M+).
실시예67. 3-((2-메틸티아졸-4-일)에티닐)-N-페닐벤즈아미드의 제조(ZZD014)
2-에티닐피리딘을 4-에티닐-2-메틸티아졸로 대체하고, 2-플루오로-5-요오드벤조산을 3-요오드벤조산으로 대체하고, 4-플루오로아닐린을 아닐린으로 대체하며, 기타 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같고, 산물 ZD014를 얻으며, 수율은 80%이다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.36 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 5.3, 4.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 12.4, 4.4 Hz, 3H), 7.61 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.12 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 2.72 - 2.65 (m, 3H). LRMS (EI) m/z 318(M+).
실시예68. (3-((2-메틸티아졸-4-일)에티닐)페닐)(3-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)메타논의 제조(ZD005)
2-플루오로-5-요오드벤조산을 3-요오드벤조산으로 대체하고, 4-플루오로아닐린을 3-트리플루오로메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진으로 대체하며, 2-에티닐피리딘을 4-에티닐-2-메틸티아졸로 대체하고, 기타 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같으며, 산물 ZD005를 얻고, 수율은 80%이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.47 (d, J = 5.6 Hz,2H), 7.41 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.12 (s,2H), 2.74 (s, 3H).LRMS (EI) m/z 418(M+).
실시예69. 5-((1H-인다졸-5-일)에티닐)-2-플루오로-N-(4-플루오로페닐)벤즈아미드의 제조(ZD006)
2-피리딘아세틸렌을 5-에티닐1H-인다졸(5-ethynyl 1H-indazole)로 대체하고, 기타 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같으며, 산물 ZD006을 얻고, 수율은 80%이다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.31 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 6.7, 2.2 Hz, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 3H), 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 1H), 7.21 (dd, J = 12.2, 5.6 Hz, 2H).LRMS (EI) m/z 374(M+).
실시예70. (3-((2-메틸티아졸-4-일)에티닐)페닐)(7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)메타논의 제조(ZD007)
2-플루오로-5-요오드벤조산을 3-요오드벤조산으로 대체하고, 4-플루오로아닐린을 7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난으로 대체하며, 2-에티닐피리딘을 4-에티닐-2-메틸티아졸로 대체하고, 기타 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같으며, 산물 ZD007을 얻고, 수율은 80%이다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.95 (s, 1H), 7.77 (s, 2H), 7.52 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 4.08 (s, 4H), 3.79 (t, 4H), 2.68 (s, 3H), 1.71 (s, 4H).LRMS (EI) m/z 353(M+).
실시예71. (3-((2-메틸티아졸-4-일)에티닐)페닐)(8-옥사-2-아자스피로[4.5]데칸-2-일)메타논의 제조(ZD008)
2-플루오로-5-요오드벤조산을 3-요오드벤조산으로 대체하고, 4-플루오로아닐린을 8-옥사-2-아자스피로[4.5]데칸으로 대체하며, 2-에티닐피리딘을 4-에티닐-2-메틸티아졸로 대체하고, 기타 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같으며, 산물 ZD008을 얻고, 수율은 80%이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (s, 1H), 7.60 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 1H), 7.39 (m, J = 7.2, 4.2 Hz, 2H), 3.80 - 3.61 (m, 4H), 3.60 - 3.45 (m, 4H), 2.73 (s, 3H), 1.69 - 1.43 (m, 6H). LRMS (EI) m/z 367(M+).
실시예72. N-(4-시아노페닐)-3-((2-메틸티아졸-4-일)에티닐)벤즈아미드의 제조(ZD010)
2-플루오로-5-요오드벤조산을 3-요오드벤조산으로 대체하고, 4-플루오로아닐린을 4-시아노아닐린으로 대체하며, 2-에티닐피리딘을 4-에티닐-2-메틸티아졸로 대체하고, 기타 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같으며, 산물 ZD010을 얻고, 수율은 80%이다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.74 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.99 (t, J = 9.4 Hz,4H), 7.82 (dd, J = 15.8, 8.2 Hz, 3H), 7.61 (dd, J = 20.0, 12.4 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H).LRMS (EI) m/z 344(M+).
실시예73. (1-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일3-((2-메틸티아졸-4-일)에티닐)페닐)메타논의 제조(ZD011)
2-플루오로-5-요오드벤조산을 3-요오드벤조산으로 대체하고, 4-플루오로아닐린을 1-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린으로 대체하며, 2-에티닐피리딘을 4-에티닐-2-메틸티아졸로 대체하고, 기타 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같으며, 산물 ZD011을 얻고, 수율은 80%이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 - 7.53 (m, 2H), 7.39 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 7.24 - 7.06 (m, 4H), 5.77 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.81 (s, 1H), 3.75 (s, 1H), 3.53 - 2.90 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 1.70 - 1.53 (m, 3H).LRMS (EI) m/z373 (M+).
실시예74. 3-((2-메틸티아졸-4-일)에티닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드의 제조(ZD015)
2-플루오로-5-요오드벤조산을 3-요오드벤조산으로 대체하고, 4-플루오로아닐린을 4-트리플루오로메틸아닐린으로 대체하며, 2-에티닐피리딘을 4-에티닐-2-메틸티아졸로 대체하고, 기타 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같으며, 산물 ZD015를 얻고, 수율은 80%이다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.68 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.02 (t, J = 6.3 Hz, 3H), 7.97 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.63 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H).LRMS (EI) m/z387 (M+).
실시예75. N-(3-플루오로페닐)-3-((2-메틸티아졸-4-일)에티닐)벤즈아미드의 제조(ZD017)
2-플루오로-5-요오드벤조산을 3-요오드벤조산으로 대체하고, 4-플루오로아닐린을 3-플루오로아닐린으로 대체하며, 2-에티닐피리딘을 4-에티닐-2-메틸티아졸로 대체하고, 기타 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같으며, 산물 ZD017을 얻고, 수율은 80%이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.72 - 7.65 (m, 2H), 7.48 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.32 - 7.30 (m, 1H), 6.85 (m, J = 9.5 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 2.76 (s, 3H). LRMS (EI) m/z 337(M+).
실시예76. N-(3-시아노페닐)-3-((2-메틸티아졸-4-일)에티닐)벤즈아미드의 제조(ZD019)
2-플루오로-5-요오드벤조산을 3-요오드벤조산으로 대체하고, 4-플루오로아닐린을 3-시아노아닐린으로 대체하며, 2-에티닐피리딘을 4-에티닐-2-메틸티아졸로 대체하고, 기타 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같고, 산물 ZD019를 얻으며, 수율은 80%이다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.66 (s, 1H), 8.26 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.06 (m, J = 6.0, 3.6, 2.2 Hz, 1H), 8.03 - 7.99 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.82 - 7.77 (m, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 3H), 2.69 (s, 3H).LRMS (EI) m/z 344(M+).
약리 활성 시험 실시예
실시예1. 화합물 물리 화학 속성 파라미터
Figure 112017113561469-pct00065
Figure 112017113561469-pct00066
Figure 112017113561469-pct00067
Figure 112017113561469-pct00068
주의: 화합물의 물리 화학 속성(LogP, CLogP와 tPSA 값)은 ChemOffice 소프트웨어 패키지 중의 Chemdraw 소프트웨어 예측 수치이다.
결과적으로, 상기 화합물의 물리 화학 속성(LogP, CLogP와tPSA 값)은 양성 약물에 대응되고, 양호한 조제약성도 구비한다.
실시예2. 대사성 글루탐산 수용체 제5아형 생체외 활성 테스트
실험 소재: HEK293/대사성 글루탐산 수용체 제5아형 세포계, Fluo-8 칼슘 이온 형광 염료, 양성 대조 MPEP, CTEP
실험 기기: FLIPR Tetra 실시간 형광 영상 분석 시스템
실험 방법: HDB Fluo-8 칼슘 형광 검출법
실험 원리: HDB Fluo-8 칼슘 이온 형광 검출법은 세포 내 칼슘 이온 농도 변화를 빠르고, 간편하며, 정확하게 검출하는 형광 검출 방법이다. Fluo 8-AM 형광 염료는 Fluo 8의 아세틸메틸에스테르(Acetyl methyl ester)의 유도체로서, 배양을 통해 세포막에 쉽체 침투되어, 세포에 진입할 수 있다. 상기 형광 염료는 세포로 진입한 후 세포 내 에스테라아제(Esterase)에 의해 가수분해되고, 생성된 Fluo 8이 극성 분자이므로, 지질 이중 분자막을 쉽게 투과하지 못하여, 세포 내에 머물며, 이후 칼슘 이온(Ca2+)과 결합되어 형광을 나타낸다.
목적 G단백질 커플링 수용체 단백질(대사성 글루탐산 수용체 제5아형)을 발현하는 세포을 먼저 칼슘 이온에 민감한 형광 프로브로 표지한 후, 화합물로 자극한다. 자극한 후, 수용체를 활성화시켜 칼슘 이온 동원을 일으켜, 형광 프로브로 칼슘 이온을 포획한 후 형광 신호를 일으킬 수 있다. 신호를 형광 리더로 읽을 수 있고, 사용된 형광 리더 내에 화합물을 추가할 수 있는 샘플 추가 헤드가 있으므로, 실시간으로 화합물 추가 후 세포 형광 값의 변화를 읽을 수 있다. 만약 선별된 화합물이 대사성 글루탐산 수용체 제5아형을 활성화시킬 수 있으면, 칼슘 반응을 크게 향상시킬 수 있고; 반대로, 만약 선별된 화합물이 대사성 글루탐산 수용체 제5아형에 대하여 길항할 수 있으면, 칼슘 반응을 크게 저하시킬 수 있다.
Figure 112017113561469-pct00069
양성 화합물의 구조는 하기와 같다.
Figure 112017113561469-pct00070
Figure 112017113561469-pct00071
실험 결론: 생물 활성 평가에서, 우리는 도구 분자 MPEP를 양성 대조로 하고, 이의 IC50 값은 4 nM이다. 상기 표에서 얻은 데이터로부터 알 수 있다싶이, 새로 합성한 부분적 화합물 IC50 값은 양성 대조 화합물에 대응되고, 여기서 다수의 화합물이 대사성 글루탐산 수용체 제5아형에 대한 IC50 값은 10 nM보다 작으며, 모두 대사성 글루탐산 수용체 제5아형에 대하여 비교적 바람직한 억제 작용이 있다.
실시예3. 대사성 글루탐산 수용체 제5아형/대사성 글루탐산 수용체 제1아형 선택성 테스트
실험 재료: HEK293/대사성 글루탐산 수용체 제5아형 세포계, HEK293/대사성 글루탐산 수용체 제1아형 세포계, Fluo-8 칼슘 이온 형광 염료, 양성 대조 JNJ16259685
전기 대사성 글루탐산 수용체 제5아형 IC50이 비교적 우수한 화합물을 선택하여 선택성 테스트를 진행한 결과 표 3과 같다.
Figure 112017113561469-pct00072
실험 결론: 상기 화합물은 대사성 글루탐산 수용체 제5아형과 상동성 비교적 높은 대부분의 대사성 글루탐산 수용체 제1아형에 대하여 억제 작용이 매우 약하고(억제 작용이 거의 없음), 이러한 화합물 선택성이 우수하고, 특이성이 비교적 높은 것을 설명한다.
실시예4. 동물 생체내 활성 테스트
실험 원리: 취약 X염색체 증후군은 인체 내 X염색체 형성과정에서 돌연변이에 의해 야기된 일반적인 유전병으로, 고독증과 정신 지체가 가장 보편적인 유전병이기도 하며, 임상에서 주로, 중등 정도, 중증 정도 지능 저하로 나타나고, 예를 들어, 학습 능력 부족, 인지 장애와 간질병에 쉽게 감염되는 등이 있다. 발병 원인이 취약 X 정신지체1 유전자인 것을 확인하였지만, 임상에서 현재까지 효과적인 간섭 치료 수단이 나타나지 않았다.
취약 X 정신지체1 유전자 구역에 네오 마이신 절편을 삽입하여, 상기 유전자가 취약 X 정신지체 단백질을 발현하지 못하도록하여, 취약 X 증후군의 마우스 모델을 생성한다. 취약 X 정신지체1 유전자 녹아웃 마우스의 수많은 행위학 표현은 취약 X 증후군 환자와 매우 유사하고, 가장 뚜렷한 것으로, 자발적 활동 증가, 오픈 필드 습관 능력 저하, 청각원성발작 민간성 증가가 포함되고, 약간의 학습 능력 결핍도 있다.
본 연구는 취약 X 정신지체1 유전자 녹아웃 마우스 청각성 간질 유도 동물 모형을 이용하여, 간질의 발작 잠복기, 발작 단계와 간질 사망율을 평가 지표로 하여, 화합물 ZD043에 대하여 약효를 평가하였다.
실험 동물 및 사육:
종속, 종족: 취약 X 정신지체1 유전자 녹아웃 마우스, FVB.129P2-Pde6b + Tyr c-ch Fmr1 tm1Cgr /J(종족 번호: 004624)
연령: 19~21 일령
체중: 7~10 g 정도
성별: 수컷과 암컷
동물 수: 24 마리
사육 조건: 중국 과학원 생명 과학 연구원 SPF급 동물실에서 사육하고, 온도는 22~24 ℃이며, 습도는 50~70%이고, 조명은 150~300 Lx이며, 12시간으로 주야 교체한다(7:00~19:00를 낮으로 함).
피시험물 및 조제 방법: 실험 전에 2.0 mg의 ZD043을 칭량하여 2 ml의 원심관에 넣고, 정밀한 피펫으로 10 uL의 DMSO을 칭량하여 ZD043 분말을 용해시키며, 10 uL의 트윈80(Tween80)을 더 넣어, 균일하게 혼합한 후 980 uL의 생리 식염수를 넣어, 현탁액이 될 때까지 충분히 혼합한다.
용매 대조: 1%의 DMSO, 1%의 트윈80을 함유한0.9%의NaCl 용액
주요 실험 기기: 원주형 투명 유기 유리통(직경은 10 cm이고, 높이는 25 cm임)
영상 모니터링 시스템: 상하이 파노라마 디지털 과학 기술 코. 엘티디, 모델명: IPC-5201-BNS
하이 데시벨 사이렌 라우드 스피커(≥120데시벨): AIDEXIN회사, 모델명: ES626
데시벨 측정 기기: 텍맨 전자기기 홀딩스 리미티드(Tecman Electronic Instrument Holdings Limited), 모델명: TM824
실험 방법: 실험 당일 마우스 무게를 칭량한다. 소리 발작 테스트 30분 전에, 실험 설계 그룹에 따라 19~22일령의 취약 X 정신지체1 유전자 녹아웃 마우스 복강에 용매 대조 또는 화합물ZD043 제제를 주사한다. 피테스트 마우스를 소리 발작 시험실로 옮겨, 투명한 유기 유리통 내에 놓고, 유기 유리통 위에 하이 데시벨 사이렌 라우드 스피커를 고정시킨다. 소리 자극을 주기 전에, 마우스가 자유로 1분간 탐색하도록 한 후, 스피커를 켜고, 영상 모니터링 시스템으로 전부 녹화하며, 소리 자극(≥120데시벨)을 3분간 지속하거나 동물이 사망한 후 정지하고, 실험을 마친다.
테스트 방법: 실험이 끝난 후 영상 녹화에 따라 간질 발작잠복기(2급 표현이 나타난 것을 간질 발작으로 하고, 간질이 발작하지 않으면, 가장 긴 잠복기를 300초로 기록함)와 발작 등급(0급: 간질 반응이 없음; 1급: 신속하게 달리고 연속적으로 뜀; 2급: 발작성 간질; 3급: 강직성 간질; 4급: 사망)을 분석한다.
데이터 처리: 각 그룹 동물 간질 발작 잠복기와 발작 등급의 평균치와 표준 오차, 및 간질 사망 백분율을 계산한다.
간질이 발생하는 잠복기가 짧을 수록, 발병 등급이 더 높고, 더욱 쉽게 간질을 유발 할 수 있다는 것을 설명하며, 약물 간섭 후, 잠복기가 연장되고 간질 등급이 낮아지는 것은 상기 화합물이 간질의 발생을 억제하거나 간질의 발작 정도를 감소시키는 것을 나타낸다.
실험이 끝난 후, 영상 녹화에 따라 마우스 간질 발작 잠복기(2급 표현이 나타난 것을 간질 발작으로 하고, 간질이 발작하지 않으면, 가장 긴 잠복기를 180초로 기록함)와 발작 등급(0급: 간질 반응이 없음; 1급: 신속하게 달리고 연속적으로 뜀; 2급: 발작성 간질; 3급: 강직성 간질; 4급: 사망)을 분석한다.
실험 결과:
Figure 112017113561469-pct00073
주의: Veh: 1%의 DMSO, 1%의 트윈80, 0.9%의 NaCl; Age: P20; 발작 등급(0급: 간질 반응이 없음; 1급: 신속하게 달리고 연속적으로 뜀; 2급: 발작성 간질; 3급: 강직성 간질; 4급: 사망)
실험 결론: 실험 결과로부터 보면, 1회에 ZD043(10 mg/kg 및 20 mg/kg)를 주사하는 것은 대조 용매보다 취약 X 정신지체1 유전자 녹아웃 마우스 성원성 간질의 발작 잠복기를 효과적으로 연장할 수 있고, 간질 발작 등급 및 간질 사망율(Veh 100%; ZD043-10 mg/kg 25%)을 억제한다. 즉 화합물ZD043는 취약 X 정신지체1 유전자 녹아웃 마우스의 성원성 간질 행위 표현형을 효과적으로 간섭할 수 있다.
실시예5. 래트 약동학적 실험
투여 수단:
체중이 150~200 g인 건강한 래트 6마리를 무작위로 하나의 그룹에 3마리씩 3그룹으로 나눈다. ZD043을 각각 위 내 직접 투여와 정맥 주사로 투여하고, 투여 체적은 10 mL/kg이며, 투여 조제량은 위 내 직접 투여에서 20 mg/kg이고, 정맥 주사에서는 10 mg/kg이며, 약물은 DMSO/트윈80/생리 식염수(5: 5: 90, v/v/v)로 조제한다. 시험 전에 12시간 동안 금식하고, 자유로 물을 마신다. 투여 2시간 후 통일적으로 음식을 섭취한다.
샘플링 시간 및 샘플 처리:
위 내 직접 투여: 투여 후 0시간, 0.25시간, 0.5시간, 1.0시간, 2.0시간, 4.0시간, 6.0시간, 8.0시간과 24시간; 정맥 투여: 투여 후 0, 5분, 0.25시간, 0.5시간, 1.0시간, 2.0시간, 4.0시간, 6.0시간, 8.0시간과 24시간;
이상에서 설정한 시간에 따라 래트 안구에 투여한 후, 정맥에서 0.3 mL의 혈액을 취하여, 헤파린화한 시험관에 넣어, 11000 rpm로 5분 동안 원심분리하고, 혈장을 분리하여,-20℃의 냉장고에서 냉동시킨다.
실험 결과:
Figure 112017113561469-pct00074
20 mg/kg의 ZD043을 래트 위내 직접 투여한 후, 혈장 농도가 피크에 도달할 때의 시간 Tmax는 0.25 시간이고, 피크에 도달하는 농도 Cmax는 7124.8 ng/ml이며; 약 시간 곡선 하의 면적 AUC0-t은 10491.2 ng·h/ml이고; 말단 제거 반감기 t1/2는 1.302 시간이다. 10 mg/kg의 ZD043을 정맥 주사 투여한 후, AUC0-t은 66417.0 ng·h/ml이고; 조제량을 표준화 한 후, 20 mg/kg ZD043을 래트 위 내 직접 투여한 후의 절대적 생물 이용도는 31.6%이다.
실험 결론:
이상의 실험 결과로부터 알 수 있다 싶이, 래트 약동학적 실험에서, 화합물ZD043이 비교적 우수한 절대적 생물 이용도를 나타내는 바, 31.6%에 달하였다.
실시예6. 래트 뇌 조직 함량 측정
실험 단계:
체중이 150~200 g인 건강한 래트 6마리를 무작위로 하나의 그룹에 3마리씩 3그룹으로 나눈다. ZD043을 각각 위 내 직접 투여와 정맥 주사 투여하고, 투여 체적은 10 mL/kg이며, 투여 조제량은 위 내 직접 투여에서 20 mg/kg이고, 정맥 주사에서는 10 mg/kg이며, 약물은 DMSO/트윈80/생리 식염수(5: 5: 90, v/v/v)로 조제한다. 시험 전에 12시간 동안 금식하고, 자유로 물을 마신다. 투여 2시간 후 통일적으로 음식을 섭취한다.
투여 24시간 후, 래트 머리를 끊어 희생시키고, 아이스 배스조건 하에서 좌우 해마, 전피질, 피질을 취하여, EP튜브에 넣고, -20℃의 냉장고에서 냉동시킨다.
중량 체적비가 1:10인 생리 식염수를 넣고, 호모게나이저로 충분히 혼합한다. 100 uL의 균질액을 취하고, 300 uL의 디클로로메탄: 메탄올(3:2) 용액을 넣으며, 와선시켜 혼합하고, 14000 rpm으로 10분 동안 원심분리시키며, 상층액을 취하여, 질소 기체로 건조시키고, 4℃의 냉장고에 보존하여 사용한다.
실험 결과:
8. ZD043을 래트 위내 직접 투여 및 정맥 주사 투여한 후, 뇌 조직에서의 약물 농도
Figure 112017113561469-pct00075
실험 결론:
투여 후, 화합물 ZD043이 신속하게 흡수되고, 뇌 혈관 장벽을 넘어 뇌 조직에 도달하며, 약물이 뇌 내와 혈장에서의 농도비가 1/2에 달한다. 이로써, 화합물 ZD043이 우수한 뇌 타켓성이 있는 것을 알 수 있다.
실시예7. 동물 생체내 약효학적 연구-마우스 꼬리 매달기 실험
실험 원리: 꼬리 매달기 실험(Tail Suspension Test, TST)은 전형적이고 또한 항우울 약물, 흥분 약물, 진정 약물 약효를 빠르게 평가할 수 있는 방법이다. 이의 원리는 마우스 꼬리를 매단 후 탈출하려고 시도하지만 탈출하지 못함으로써 몸부림 치는 것을 포기하는 것을 이용하여, 특유의 우울한 부동 상태에 들어서고, 실험 과정에서 동물이 부동 시간을 기록하여 우울 상태를 반영하며, 항우울 약물, 흥분 약물이 이 상태를 뚜렷하게 축소 개변시킬 수 있다.
실험 방법: 체중이 20~24g의 암컷 마우스를 선택하고, 동물이 매달린 상태가 되도록 꼬리단에서 2cm의 부위를 수평 나무 막대기 상에 붙여 놓고, 머리부는 탁자 위에서 약 5cm 떨어지며, 매단 양측은 판으로 동물의 시선을 격리시켰다. 투여군 및 대조군이 6분 내의 부동 시간을 비교한다.
실험 결과: 결과는 도 1에서 도시한 바와 같다.
실험 결론: 양성 대조 플루옥세틴(Fluoxetine)은 마우스 꼬리 매달기 실험 과정에서의 "부동 시간"을 뚜렷하게 개선할 수 있다. 피시험 화합물 ZD043은 20 mg/kg의 투여 조제량 하에서 마우스 꼬리 매달기 실험 과정에서의 "부동 시간"을 뚜렷하게 감소시킬 수 있다.
실시예8. 동물 생체내 약효학적 연구-두부 충동 실험
실험 원리: 두부 충동 시험(Head Thrust Test, HTT)에서, 상기 모형은 최초로 Corne등이 1963년에 제기하였고, 5-HT 수용체 흥분으로 인한 두부 충동 합병증은 5-HT2 수용체에 의해 매개될 수 있다. 마우스에서 5-HTP에 의해 유도된 두부 충동 행위는 상이한 작용 메커니즘의 항우울 약물에 대하여 모두 비교적 민감하다. 예를 들어, 시탈로프람(Citalopram), 플루복사민(Fluvoxamine) 등과 같은 5-HT 재흡수 억제제, 데시프라민(Desipramine), 마프로틸린(Mafrotiline), 노미펜신(Nomifensine) 등과 같은NA 재흡수 억제제 및 5-HT와 NA 계통에 혼합으로 작용하는 이미프라민(Imipramine)이있다.
실험 방법: 20~24g의 암컷 마우스를 사용한다. 먼저 테스트 3시간 전에 복강에 100 mg/kg의 파르길린(Pargyline)을 주사한다. 이후 복강에 피시험 약물 또는 생리 식염수를 주사하고, 30분 후에 5-HTP(5 mg/kg, ip)를 주사한다. 10분 후에 관찰을 시작하고, 6분 내의 마우스 두부 충동 회수를 기록한다. 실험군과 생리 식염수 대조군 두부 충동 회수 차이를 비교한다.
실험 결과는 도 2에서 도시한 바와 같다.
실험 결론: 양성 대조 플루옥세틴은 마우수 두부 충동 실험 과정에서의 "두부 충동 회수"를 뚜렷하게 증가시킬 수 있다. 피시험 화합물 ZD043은 20 mg/kg의 조제량 하에서 마우수 두부 충동 실험 과정에서의 "두부 충동 회수"를 뚜렷하게 증가시킬 수 있는 것으로, 우수한 생체내 약효학을 나타냈다.
실시예9. 동물 생체내 약효학적 연구-마우스 강제 수영 실험
실험 원리: 마우스 강제 수영 실험(Forced Swimming Test, FST)에서, 이의 원리는 마우스를 제한적이고 탈출할 수 없는 공간 내어 넣어 수영시키는 것으로, 동물에서 부동 상태를 유도할 수 있으며, 이 상태는 동물의 절망적인 행위를 반영한다.
실험 명칭: 마우스 수영 우울 실험
실험 목적: 피실험 화합물이 마우스 우울 정황에 대한 영향을 관찰
실험 동물: ICR 마우스, 20~28g, 수컷과 암컷을 겸용
실험 기기: 유기 유리통: 원주형이고, 높이는 25cm이며, 내경은 15cm
샘플 처리: 피시험 화합물을 모두 1%의 소듐카복시메틸셀룰로오스(sodium carboxymethyl cellulose, CMC) 수용액으로 연마하여, 균일한 용액으로 만든다. 체내 약효 조제량은 5 mg/kg, 10 mg/kg과 20 mg/kg에서 선택하여 사용하고, 0.1 ml/10 g의 체중 체적에 따라 화합물을 경구 투여한다. 양성 대조 약물(아미트리프틸린(Amitriptyline)과 플루옥세(Fluoxetine))은 모두 0.9%의 생리 식염수로 용해시키고, 체내 조제량은 10 mg/kg을 선택하여 사용하며, 0.1 ml/10g의 체중 체적에 따라 복강 주사한다(주의: 화합물을 주기 전에 8시간 금식하지만, 금수하지는 않는다).
실험 방법: 마우스를 무작위로 그룹을 나누고, 첫날에는 15분 동안의 수영 우울 모델링하여, 성적이 비슷한 마우스를 선별한다. 둘째 날에는 테스트를 하며, 화합물을 경구 투여(복강 주사 0.5시간) 1시간 후, 물에 넣어 테스트를 하고, 6분 내 후 4분 내 부동 시간을 기록한다. 화합물이 강제 수영 마우스 부동 시간을 뚜렷하게 축소시키는지 여부를 테스트함으로써, 피시험 화합물이 항우울 작용이 있는지 여부를 반영한다.
실험 결과: (*P < 0.05; ** P < 0.01, *** P < 0.005vs control.)
Figure 112017113561469-pct00076
실험 결론: 양성 대조 아미트리프틸린이 마우스 강제 수영과정에서의 "부동 시간"을 뚜렷하게 개선할 수 있고; 피시험 화합물 ZD043이 조제량이 5 mg/kg, 10 mg/kg, 20 mg/kg인 3개 투여 조제량 하에서, 모두 상이한 정도로 마우스 강제 수영 과정에서의 "부동 시간"을 감소시키며, 조제량의 증가 개선 효과에 따라 점차 증가된다.
본 발명에서 언급된 모든 문헌은 본 출원에서 모두 참고로인용되고, 매 하나의 문헌이 단독으로 참고로 인용되는 것과 같다. 이 외에, 본 발명의 상기 내용을 열독한 후, 본 분야 기술자들이 본 발명을 변경하거나 수정할 수 있으며, 이런한 균등물 또한 본 출원에 첨부된 청구 범위에서 제한한 범위에 속하는 것을 이해하여야 한다.

Claims (10)

  1. 하기 일반식I로 표시되는 구조를 구비하는 5-아릴알키닐기(5-Aryl alkynyl group)에 의해 치환된 벤즈아미드(Benzamide)계 화합물, 이의 라세미체, R-이성질체, S-이성질체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서,
    Figure 112020020168531-pct00129

    일반식I
    X는 CH이고;
    R1은 수소(Hydrogen), 할로겐(Halogen), CF3, 시아노기(Cyano group)로부터 선택되며;
    R2는 치환 또는 비치환된 페닐기(Phenyl group), 치환 또는 비치환된 피리딜기(Pyridyl group)이고, 상기 치환은 기의 하나 또는 복수의 수소 원자가 할로겐, 메톡시기(Alkoxy group), 시아노기(Cyano group), CF3 로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되는 것을 지칭하며;
    R3은 H이고;
    또는 상기 R2와 R3은 연결된 N원자와 공동으로 치환 또는 비치환된
    Figure 112020020168531-pct00130
    으로부터 선택되는 기를 구성하며;
    R12, R13은 각각 고리 상의 1~4개 치환기를 대표하고, 각각의 치환기는 각각 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬기, 할로겐으로 치환된 C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 히드록시기로부터 선택되며;
    Figure 112020020168531-pct00131
    고리는 치환 또는 비치환된 5원 방향족 헤테로고리로부터 선택되며, 치환기는 할로겐, 메틸기, 트리플로오로메틸기로부터 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기이고, 상기 방향족헤테로고리(Aromatic hetero ring)는 산소, 황과 질소로부터 선택되는 1~4개의 헤테로 원자를 함유하며;
    상기 할로겐이 F, Cl, Br 또는 I인 것을 특징으로 하는 일반식I로 표시되는 구조를 구비하는 5-아릴알키닐기(5-Aryl alkynyl group)에 의해 치환된 벤즈아미드(Benzamide)계 화합물, 이의 라세미체, R-이성질체, S-이성질체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  2. 제1항에 있어서,
    상기
    Figure 112020020168531-pct00132
    고리는
    Figure 112020020168531-pct00133
    ,
    Figure 112020020168531-pct00134
    ,
    Figure 112020020168531-pct00135
    ,
    Figure 112020020168531-pct00136
    로부터 선택되고, R4, R5, R6, 및 R7은 각각 헤테로고리 상의 1~4개 치환기를 대표하며, 각각의 치환기는 각각 독립적으로 할로겐, 메틸기, 트리플루오로메틸기로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 일반식I로 표시되는 구조를 구비하는 5-아릴알키닐기(5-Aryl alkynyl group)에 의해 치환된 벤즈아미드(Benzamide)계 화합물, 이의 라세미체, R-이성질체, S-이성질체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    상기
    Figure 112020020168531-pct00137
    고리는
    Figure 112020020168531-pct00138
    로부터 선택되고, R4는 헤테로고리 상의 1~4개 치환기를 대표하며, 각각의 치환기는 각각 독립적으로 할로겐, 메틸기, 트리플루오로메틸기로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 일반식I로 표시되는 구조를 구비하는 5-아릴알키닐기(5-Aryl alkynyl group)에 의해 치환된 벤즈아미드(Benzamide)계 화합물, 이의 라세미체, R-이성질체, S-이성질체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    상기
    Figure 112020020168531-pct00139
    는 치환 또는 비치환된 티아졸릴기(Thiazolyl group), 치환 또는 비치환된 이소옥사졸릴기(Isoxazolyl group)로부터 선택되고; 상기 치환기는 할로겐, 메틸기, 트리플루오로메틸기로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 일반식I로 표시되는 구조를 구비하는 5-아릴알키닐기(5-Aryl alkynyl group)에 의해 치환된 벤즈아미드(Benzamide)계 화합물, 이의 라세미체, R-이성질체, S-이성질체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 하기로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
    Figure 112020020168531-pct00140


    Figure 112020020168531-pct00141


    Figure 112020020168531-pct00142


    Figure 112020020168531-pct00143


    Figure 112020020168531-pct00144


    Figure 112020020168531-pct00145

    Figure 112020020168531-pct00146
  6. (a) 치료 유효량의 하기 일반식I로 표시되는 5-아릴알키닐기에 의해 치환된 벤즈아미드계 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 라세미체, R-이성질체, S-이성질체, 또는 이의 조합; 및
    (b) 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 중추 신경 계통계 관련 질환 또는 정신 계통계 관련 질환의 치료용 약물 조성물:
    Figure 112019121538330-pct00147

    일반식I
    X는 CH이고;
    R1은 수소(Hydrogen), 할로겐(Halogen), CF3, 시아노기(Cyano group)로부터 선택되며;
    R2는 치환 또는 비치환된 페닐기(Phenyl group), 치환 또는 비치환된 피리딜기(Pyridyl group)이고, 상기 치환은 기의 하나 또는 복수의 수소 원자가 할로겐, 메톡시기(Alkoxy group), 시아노기(Cyano group), CF3 로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되는 것을 지칭하며;
    R3은 H이고;
    또는 상기 R2와 R3은 연결된 N원자와 공동으로 치환 또는 비치환된
    Figure 112019121538330-pct00148
    으로부터 선택되는 기를 구성하며;
    R12, R13은 각각 고리 상의 1~4개 치환기를 대표하고, 각각의 치환기는 각각 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬기, 할로겐으로 치환된 C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 히드록시기로부터 선택되며;
    Figure 112019121538330-pct00149
    고리는 치환 또는 비치환된 5원 방향족 헤테로고리로부터 선택되며, 치환기는 할로겐, 메틸기, 트리플로오로메틸기로부터 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기이고, 상기 방향족헤테로고리(Aromatic hetero ring)는 산소, 황과 질소로부터 선택되는 1~4개의 헤테로 원자를 함유하며;
    상기 할로겐이 F, Cl, Br 또는 I이고;
    상기 중추 신경 계통계 관련 질환 또는 정신 계통계 관련 질환은 취약 X염색체 증후군, 파킨슨병 레보도파 유도 이상운동증(PD-LID), 위-식도 역류 질환(GERD), 자폐증, 통증, 초조함, 우울함 및 약물중독으로부터 선택되는 것을 특징으로 한다.
  7. 하기 일반식I로 표시되는 5-아릴알키닐기에 의해 치환된 벤즈아미드계 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 라세미체, R-이성질체, S-이성질체, 또는 이의 조합으로부터 선택되는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 중추 신경 계통계 관련 질환 또는 정신 계통계 관련 질환의 치료용 대사성 글루탐산 수용체(Metabolic glutamate receptor) 제5아형(mGluR5) 음성 알로오스테릭(allosteric) 조절제:
    Figure 112019121538330-pct00150

    일반식I
    X는 CH이고;
    R1은 수소(Hydrogen), 할로겐(Halogen), CF3, 시아노기(Cyano group)로부터 선택되며;
    R2는 치환 또는 비치환된 페닐기(Phenyl group), 치환 또는 비치환된 피리딜기(Pyridyl group)이고, 상기 치환은 기의 하나 또는 복수의 수소 원자가 할로겐, 메톡시기(Alkoxy group), 시아노기(Cyano group), CF3 로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되는 것을 지칭하며;
    R3은 H이고;
    또는 상기 R2와 R3은 연결된 N원자와 공동으로 치환 또는 비치환된
    Figure 112019121538330-pct00151
    으로부터 선택되는 기를 구성하며;
    R12, R13은 각각 고리 상의 1~4개 치환기를 대표하고, 각각의 치환기는 각각 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬기, 할로겐으로 치환된 C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 히드록시기로부터 선택되며;
    Figure 112019121538330-pct00152
    고리는 치환 또는 비치환된 5원 방향족 헤테로고리로부터 선택되며, 치환기는 할로겐, 메틸기, 트리플로오로메틸기로부터 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기이고, 상기 방향족헤테로고리(Aromatic hetero ring)는 산소, 황과 질소로부터 선택되는 1~4개의 헤테로 원자를 함유하며;
    상기 할로겐이 F, Cl, Br 또는 I이고;
    상기 중추 신경 계통계 관련 질환 또는 정신 계통계 관련 질환은 취약 X염색체 증후군, 파킨슨병 레보도파 유도 이상운동증(PD-LID), 위-식도 역류 질환(GERD), 자폐증, 통증, 초조함, 우울함 및 약물중독으로부터 선택되는 것을 특징으로 한다.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 대사성 글루탐산 수용체 제5아형 음성 알로오스테릭 조절제는 선택적으로 대사성 글루탐산 수용체 제5아형를 억제하는 것을 특징으로 하는 대사성 글루탐산 수용체 제5아형 음성 알로오스테릭 조절제.
  9. 삭제
  10. 삭제
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