EA039234B1 - 5-ароматические алкинилзамещенные бензамидные соединения и способ их получения, фармацевтические композиции и их применение - Google Patents

5-ароматические алкинилзамещенные бензамидные соединения и способ их получения, фармацевтические композиции и их применение Download PDF

Info

Publication number
EA039234B1
EA039234B1 EA201700504A EA201700504A EA039234B1 EA 039234 B1 EA039234 B1 EA 039234B1 EA 201700504 A EA201700504 A EA 201700504A EA 201700504 A EA201700504 A EA 201700504A EA 039234 B1 EA039234 B1 EA 039234B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
ddd
ethynyl
fluoro
replaced
benzamide
Prior art date
Application number
EA201700504A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201700504A1 (ru
Inventor
Хонг Лиу
Ю Чжоу
Донг Чжан
Цзянь Ли
Хуальянг Цзян
Каихиан Чен
Original Assignee
Шанхай Институт Оф Материа Медица, Чиниз Академи Оф Сайенс
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Шанхай Институт Оф Материа Медица, Чиниз Академи Оф Сайенс filed Critical Шанхай Институт Оф Материа Медица, Чиниз Академи Оф Сайенс
Publication of EA201700504A1 publication Critical patent/EA201700504A1/ru
Publication of EA039234B1 publication Critical patent/EA039234B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4402—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4409—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 4, e.g. isoniazid, iproniazid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4433—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области фармацевтической химии и лекарственной терапии и, в частности, касается соединения формулы 1, способа получения и применения его в качестве отрицательного аллостерического модулятора метаботропного глутаматного рецептора (MGluR5), подтип 5.

Description

Область техники
Настоящее изобретение относится к области фармацевтической химии и фармацевтической терапии и, в частности, к классу 5-ароматических алкинилзамещенных бензамидных соединений, способу их получения, фармацевтической композиции, содержащей такие соединения, и используется в качестве отрицательного аллостерического модулятора метаботропного глутамата рецепторный подтип 5 (MGluR5), в частности, при приготовлении лекарственных средств для лечения центральной нервной системы и психических заболеваний, таких как синдром ломкой Х-хромосомы, леводопа-индуцированные дискинезии при болезни Паркинсона (PD-LID), гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), аутизм, боль, беспокойство, депрессия, наркомания и тому подобное.
Сведения о предшествующем уровне техники
Глутамат, который является самым важным возбуждающим нейромедиатором в центральной нервной системе млекопитающих, играет важную роль в поддержании нормальной функции нервной системы и также играет важную роль во многих патофизиологических процессах, таких как боль, нейродегенеративные повреждения и эпилепсия. В то же самое время массивный выброс и накопление глутамата в нервной системе - основа патологии множества повреждений нервной клетки и нейродегенеративного заболевания, то есть нейротоксический эффект глутамата, в конечном счете, приводит к смерти нейронов. Эксайтотоксичность, возникающая в результате активации глутаматных рецепторов, и оксидативная токсичность, возникающая в результате торможения глутаматных/цистин транспортеров на клеточной мембране, являются источниками многих болезней нервной системы, таких как ишемия головного мозга, болезнь Паркинсона, эпилепсия, таким образом заставляя глутаматные рецепторы стать одной из терапевтических мишеней этих болезней.
Глутаматные рецепторы (GluR), главным образом, разделяют на ионотропные глутаматные рецепторы (iGluRs) и метаботропные глутаматные рецепторы (mGluRs). Антагонист ионотропного глутаматного рецептора достиг некоторого терапевтического эффекта по результатам исследований на животных, непосредственно блокируя постсинаптический эффект глутамата, но он также блокирует нормальную возбуждающую передачу и производит серьезные побочные эффекты, такие как психиатрические симптомы, головокружение, усталость и т.д., таким образом ограничивая клиническое применение таких составов; и метаботропные глутаматные рецепторы подавляют выброс глутамата через предсинаптический механизм, таким образом уменьшая токсичное вещество и побочный эффект антагониста ионотропного глутаматного рецептора, и, как ожидают, станут новой мишенью для лечения определенных неврологических болезней.
mGluRs (метаботропные глутаматные рецепторы) является одним из членов С-класса надсемейства рецепторов, сопряженных с G-белком (GPCRs). Согласно его гомологии последовательности белка, механизма передачи сигнала системы внутриклеточных вторичных посредников сопряженных рецепторов и специфичности для разных агонистов он может быть разделен на три категории. Первая категория mGluRI (mGluR1, mGluR5) в основном распределена в постсинаптической области, рецепторы mGluR1 также распределены в глиальных клетках, а рецепторы mGluR5 распределены в маргинальной зоне коры головного мозга и базальных ганглиях, которые тесно связаны с морфологией дендритных шипов и играют важную роль в синаптической передаче и пластичности. Вторая категория mGluRII (mGluR2, mGluR3) в основном располагается в пресинаптической области, где mGluR2-рецепторы расположены в мозжечке, коре головного мозга, синаптических аксонах таламуса, рецепторы mGluR3 также широко распространены в головном мозге, включая глии. Третья категория mGluRIII (mGluR4, mGluR6, mGluR7, mGluR8) также распределена в пресинаптической области, mGluR 4/7/8 локализуется в цикле движения базальных ганглиев, а рецепторы mGluR6 находятся в нейронах сетчатки. Гомология mGluR внутри группы составляет около 70% и только около 45% между разными группами. mGluR5 главным образом располагается в нейронном постсинаптическом возбуждающем окончании и глии, связывается с белком Ga/q, активирует фосфолипазу С и усиливает внутриклеточное выделение Са2+. Исследования показали, что mGluR5 экспрессируется на высоком уровне в центральной нервной системе (ЦНС), главным образом в областях, связанных с нервной системой и психическими заболеваниями, таких как кора головного мозга, гиппокампе и базальных ганглиях и т.д. Таким образом, mGluR5 является одной из важных мишеней для лечения центральной нервной системы и психических заболеваний.
Что касается разработки лекарства для определенной мишени, ранние исследования в основном были направлены на разработку низкомолекулярных конкурентных антагонистов для эндогенных лигандов, но из-за высокой степени сохранения участков связывания рецепторов mGlu трудно получить соединение с хорошей селективностью к подтипам рецепторов. Кроме того, многие эндогенные лиганды часто являются производными глутаминовой кислоты, не обладают подходящими фармакокинетическими свойствами и проницаемостью ЦНС, что затрудняет их использование в клинических исследованиях. В последние годы всеобщее внимание привлекают аллостерические модуляторы mGlu-рецепторов. Составляющие, связанные с неэндогенными участками лигандов, не активируют либо не антагонистируют рецепторную функцию напрямую, а косвенно усиливают или снижают активность, индуцированную глутаматом, известную как позитивные аллостерические модуляторы (РАМ) и отрицательные аллостерические модуляторы (NAM). Аллостерические модуляторы mGlu-рецептора действуют на аллостериче- 1 039234 ские участки трансмембранной области GPCR, тем самым обеспечивая большие возможности для преодоления дефектов селективности и низкой проницаемости конкурентных антагонистов эндогенных участков рецептора mGlu.
В последние годы отрицательный аллостерический модулятор mGluR5 вызвал большую обеспокоенность у большинства научных работников и крупных фармацевтических компаний в качестве потенциального лекарственного средства для лечения таких заболеваний синдрома ломкой Х-хромосомы, как леводопа-индуцированные дискинезии при болезни Паркинсона (PD-LID), гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), аутизм, боль, беспокойство, депрессия, наркомания и тому подобное. С 2000 года было подано более 190 заявок на отрицательный аллостерический модулятор mGluR5, из которых 66 заявок на патент были поданы с 2009 по июнь 2013 года. До настоящего момента были начаты клинические испытания по меньшей мере 9 низкомолекулярных составляющих, из которых в настоящее время 4 соединения проходят II или III этапы клинических испытаний, такие как Mavoglurant, Diproglurant, RG7090 и Fenobam. Следовательно, отрицательный аллостерический регуляторный участок mGluR5 считается идеальной мишенью лекарственных препаратов, в то время как разработка нового отрицательного аллостерического модулятора mGluR5 для лечения центральной нервной системы и заболеваний, связанных с психической системой, на основании изложенного имеет очень важное значение и хорошие пер спективы применения.
Таким образом, в данной области существует острая необходимость в разработке нового аллостерического модулятора mGluR5.
Сущность изобретения
Задачей данного изобретения является разработка нового отрицательного аллостерического модулятора mGluR5, в частности отрицательного аллостерического модулятора mGluR5 с улучшенной селективностью.
Первый аспект данного изобретения представляет соединение согласно приведенной формуле I или его фармацевтически приемлемую соль
X представляет собой СН или N;
R1 выбран из следующей группы: водород, галоген, С1-С6-алкил, галогензамещенный С1-С6-алкил, циано;
R2 и R3 каждый независимо выбран из группы, включающей водород, замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный 3-7-членный гетероарил, при этом каждый гетероарил независимо содержит от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота; и R2 и R3 не являются одновременно водородом; либо R2 и R3 вместе с присоединенным атомом азота образуют группу, представляющую собой замещенное либо незамещенное 5-20-членное гетероспироциклическое кольцо или замещенное либо незамещенное 4-20-членное конденсированное гетероциклическое кольцо; где замещенное означает, что один или несколько атомов водорода в группе заменены заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, С1-С6-алкил, галогензамещенный С1-С6-алкил, циано, где гетероспироциклическое кольцо или конденсированное гетероциклическое кольцо, каждый независимо, содержит от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота;
CD кольцо выбрано из группы, состоящей из RV\ О «° °^7
Ч, < л rv , где R4 представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из галогена, С1-С6-алкила, галогензамещенного С1-С6-алкила, циано, R5, R6 и R7 каждый представляет 1-4 заместителя в гетерогруппе, и каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С1-С6-алкила, галогензамещенного С1-С6-алкила, циано; R8 представляет 1-4 заместителя в гетерогруппе, и каждый заместитель независимо представляет собой С1-С6-алкил;
или CD кольцо представляет собой незамещенный индазолил, незамещенный пиридил, незамещенный тиазол или незамещенный пиримидинил;
И в случаях когда R1 является Н, CD кольцо представляет собой
галоген представляет собой F, Cl, Br или I.
В другом предпочтительном варианте осуществления указанные R2 и R3 каждый независимо выбран
- 2 039234 из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного фенила, замещенного или незамещенного 3-7-членного гетероарила, тогда как каждый гетероарил независимо содержит от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота; R2 и R3 представляют собой водород не одновременно;
либо R2 и R3 вместе с присоединенным атомом азота образуют группу, выбранную из группы, состоящей из замещенного или незамещенного 5-20-членного гетероспироциклического кольца, замещен ного или незамещенного 4-20-членного конденсированного гетероциклического кольца; где замещенное означает, что один или несколько атомов водорода в группе заменены заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-С6 алкила, галогензамещенного С1-С6-алкила, циано.
В другом предпочтительном варианте осуществления ® кольцо выбрано из группы, состоящей из
W R5^ r5F/> R6r nF ί Cb где R4 представляет собой галоген, С1-С6-алкил, галогензамещенный С1-С6-алкил, циано; R5, R6 и R7 каждый представляет 1-4 заместителя в гетерогруппе, и каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С1-С6-алкила, галогензамещенного С1-С6-алкила, циано; R8 представляет 1-4 заместителя в гетерогруппе, и каждый заместитель независимо представляет собой С1-С6-алкил.
В другом предпочтительном варианте осуществления R2 выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного фенила, замещенного или незамещенного пиридила, замещенного или незамещенного пиразинила; где указанное замещенное означает, что атом(ы) водорода заменен(ы) заместителем (ями), выбранным(и) из группы, состоящей из галогена, С1-С6-алкила, галогензамещенного С1-С6 алкила, циано;
R3 является Н;
либо R2 и R3 вместе с присоединенным N-атомом образуют замещенную или незамещенную группу, выбранную из группы, состоящей из м а а Аа> у , R11, О yR13 где R9, R10, R11, R12 и R13 каждый представляет собой 1-4 заместителя при любом прообразе кольца, и каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С1-С6-алкила, галогензамещенного С1-С6-алкила, циано.
В другом предпочтительном варианте осуществления R1 выбран из Н, F, Cl, СН3, CN.
В другом предпочтительном варианте осуществления R2 выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного фенила, замещенного или незамещенного пиридила или замещенных или незамещенных следующих групп:
где указанным замещенным является(-ются) атом(ы) водорода группы, замещенные заместителем (ями), выбранным(и) из группы, состоящей из галогена, С1-С6 алкила, С1-С6 алкокси, циано.
В другом предпочтительном варианте осуществления выбран из группы, состоящей из заме щенного или незамещенного пиридила, замещенного или незамещенного тиазолила; где заместитель оп ределяется, как указано выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления соединение формулы I представляет собой соединение, выбранное из табл. А.
Во втором аспекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция.
Фармацевтическая композиция для лечения заболевания, связанного с mGluR5 (метаботропный глутаматный рецептор, подтип 5), включающая:
(а) терапевтически эффективное количество соединения формулы I по п.1_или его фармацевтически приемлемой соли; и (б) фармацевтически приемлемый носитель.
В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция используется для лечения заболеваний, связанных с центральной нервной системой и психической системой, предпочтительно для лечения заболеваний, выбранных из группы, состоящей из синдрома ломкой Х-хромосомы, леводопа-индуцированной дискинезии при болезни Паркинсона (PD-LID), гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), аутизма, болей, беспокойства, депрессии, наркомании, тревожности.
В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция представляет собой препарат для инъекций.
В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция представляет собой лекарственную форму для перорального применения.
Третий аспект настоящего изобретения представляет отрицательный аллостерический модулятор mGluR5, представляющий собой соединение общей формулы I, и/или его фармацевтически приемлемую
- 3 039234 соль.
В другом предпочтительном варианте осуществления отрицательный аллостерический модулятор mGluR5, в котором соединение общей формулы I избирательно ингибирует mGluR5.
В другом предпочтительном варианте осуществления отрицательный аллостерический модулятор mGluR5 не оказывает ингибирующего действия на mGluR1 (предпочтительно отношение между значением IC50 для mGluR5 и значением IC50 для mGluR1 составляет >1000, предпочтительно >2000, более предпочтительно >5000, наиболее предпочтительно >10000).
В четвертом аспекте настоящего изобретения используют соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль или их смеси, как описано в первом аспекте изобретения, для приготовления лекарственного средства для лечения заболевания, связанного с mGluR5.
В другом предпочтительном варианте осуществления заболевание представляет собой заболевание, связанное с центральной нервной системой и психической системой, предпочтительно для лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из синдрома ломкой Х-хромосомы, леводопаиндуцированной дискинезии при болезни Паркинсона (PD-LID), гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), аутизма, болей, беспокойства, депрессии, наркомании, тревожности.
Подразумевается, что в данном изобретении каждая из технических функций, определенно описанных выше и ниже (таких как в примерах), может сочетаться друг с другом, таким образом составляя новые или предпочтительные технические решения, которые не обязательно описывать один за другим изза громоздкости.
Перечень фигур
На фиг. 1 показан результат теста подвешивания мыши за хвост примера 7.
На фиг. 2 показан результат теста на подергивание мышью головой.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
Через длительное и интенсивное изучение заявитель разработал mGluR5 отрицательный аллостерический модулятор, как показано в формуле I. Модулятор может ингибировать mGluR5 с высокой селективностью, не показывая ингибирующее действие на другие глутаматные рецепторы гомологических метаболитов, или показывая слабое ингибирующее действие, который может использоваться для подготовки медицины для лечения mGluR5-связанных заболеваний, таких как заболевания центральной нервной системы и связанные с системой психиатрические заболевания. Данное изобретение выполняется на этой основе.
Термины.
Используемый здесь галоген представляет собой F, Cl, Br или I.
Используемый здесь термин С1-С6-алкил относится к линейному или разветвленному алкилу с 1-6 атомами углерода, включая, но не ограничиваясь ими, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил и гексил или тому подобное.
Используемый здесь термин С1-С6-алкокси относится к линейному или разветвленному алкокси, содержащему от 1 до 6 атомов углерода, включая, но не ограничиваясь ими, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси или тому подобное.
Используемый здесь термин С2-С6-алкенил относится к линейному или разветвленному алкенилу, содержащему одну двойную связь, имеющую 2-6 атомов углерода, включая, но не ограничиваясь ими, винил, пропенил, бутенил, изобутенил, пентенил и гексенил.
Используемый здесь термин С2-С6-алкинил относится к линейному или разветвленному алкинилу, содержащему одну тройную связь, имеющую от 2 до 6 атомов углерода, включая, но не ограничиваясь ими, этинил, пропинил, бутинил, изобутинил, пентинил, гексинил и тому подобное.
Используемый здесь термин С3-С10-циклоалкил относится к циклическому алкилу, содержащему от 3 до 10 атомов углерода в кольце, включая, но не ограничиваясь ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и циклодецил. Термины С3-С8-циклоалкил, С3-С7циклоалкил и С3-С6-циклоалкил имеют сходные значения.
Используемый здесь термин С6-С12-арил относится к арильной группе, имеющей от 6 до 12 атомов углерода, которая не содержит гетероатомов на кольце, таких как фенил, нафтил и тому подобное. Термин С6-С10-арил имеет аналогичное значение.
Используемый здесь термин 3-12-членный гетероциклил относится к насыщенной или ненасыщенной 3-12-членной кольцевой группе, содержащей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота на кольце, таких как диоксоланил. Термин 3-7-членный гетероциклил имеет аналогичное значение.
Термин 5-20-членное гетероспироциклическое кольцо относится к насыщенному или ненасыщенному спирокольцу, имеющему от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, О или S.
Термин 4-20-членное конденсированное гетероциклическое кольцо относится к насыщенному, ненасыщенному или ароматическому конденсированному кольцу, имеющему 1-4 гетероатома, выбранных из N, О или S.
В настоящем изобретении, если не указано иное, используемые термины имеют общий смысл, из
- 4 039234 вестный специалистам в данной области техники.
Заболевания, связанные с отрицательным аллостерическим модулятором mGluR5.
Синдром ломкой Х-хромосомы (FXS), также известный как синдром Мартина-Белла, является распространенным наследственным заболеванием, связанным с задержкой умственного развития. Заболеваемость составляет около 1/1250 у мужчин и 1/2500 у женщин. Неспецифическая задержка умственного развития составляет 2-6%, а задержка умственного развития, связанная с синдромом ломкой Ххромосомы, составляет 40%. Клиническими симптомами являются различные степени психической отсталости, отсутствие концентрации внимания, гиперактивность, тревожность с перепадами настроения, обсессивно-компульсивное расстройство, аутизм, а также может проявляться в форме плохой координации движений и повышенной вероятности развития эпилепсии, а также других не-неврологических симптомов, таких как необычное лицо, большие уши, чрезмерное удлинение сустава и гиперфункция яичек, возникающая после полового созревания. Ген вирулентности-FMR1 был успешно клонирован Verkerk с соавторами (1991). Аномальная амплификация (CGG)n тринуклеотидной повторной последовательности на 5' конце гена и аномальное метилирование соседнего участка островка CpG приводят к завершению транскрипции и трансляции гена FMR1, что приводит к сокращению или удалению кодированного продукта FMRP , т.е. ломкого Х-белка задержки умственного развития. Появление нокаутных по FMR1 мышей в 1994 году стало важной вехой в изучении синдрома ломкой Х-хромосомы. Bakker с соавторами поместили неомициновый фрагмент в область гена FMR1, тем самым предотвращая экспрессию геном FMRP, чтобы получить мышиную модель синдрома ломкой Х-хромосомы. Многие особенности поведения нокаутных по FMR1 мышей очень сходны с таковыми у пациентов с синдромом ломкой Ххромосомы, в особенности, что касается повышения спонтанной активности, снижения способности привыкания при тесте открытое поле, повышения степени подверженности аудиогенным припадкам и небольшим дефицитом способности к обучению.
Что касается синдрома ломкой Х-хромосомы, в настоящее время нет одобренных препаратов для его лечения, в то время как применяемое лечение, такое как специализированное обучение, поведенческая терапия, социальная подготовка и лечение медикаментами, может положительно повлиять на прогнозы пациентов и облегчить вторичные симптомы, но не может эффективно исправить основные проблемы синдрома ломкой Х-хромосомы. В настоящее время широко употребляемыми лекарственными средствами являются в основном большие дозы фолиевой кислоты (которая может способствовать улучшению поведения и двигательной активности пациента, качества речи, но не может улучшить умственное развитие и не оказывает действия на взрослых пациентов), антидепрессанты, стимуляторы центральной нервной системы (метилфенидат, декстроамфетамин и т.д., которые эффективны для улучшения дефицита внимания и чрезмерной активности, но имеют много побочных эффектов) и противоманиакальных препаратов (тиоридазин для лечения поведенческих и эмоциональных расстройств).
Синдром ломкой Х-хромосомы вызывается мутацией одного гена FMR1. Мутация гена FMR1 препятствует экспрессии белка FMRP, что приводит к делеции FMRP головного мозга. В нормальных условиях белок FMRP может контролировать либо блокировать активированный сигнальный путь mGluR5 в клетках мозга. Когда FMRP отсутствует, сигнал mGluR5 активируется сверх нормы, что вызывает отклонения в связях и поведении нейронов мозга и когнитивные расстройства, связанные с синдромом ломкой Х-хромосомы. Аномалии дендритного шипика, вызванные синдромом ломкой Х-хромосомы, могут быть вызваны чрезмерной активацией пути mGluR-I, индуцированной делецией FMRP, которая влияет на внутриклеточную мобилизацию Са2+ и синтез белка. При эксперименте было обнаружено, что, когда нокаутные по гену FMR1 мыши, культивировавшие гиппокампальные нейроны, получали mGluRIингибитор РНССС, содержание связанного с микротрубочками белка 1B (MAP1B) было значительно ниже, чем у необработанных KO (нокаутных) мышей, что подтвердило, что ингибитор может препятствовать синтезу белка, индуцированного активацией mGluR-I. Было также отмечено, что дендритный шипик у ингибированной группы KO (нокаутных) мышей был короче, чем в необработанной группе, что указывает на то, что ингибитор может частично изменять морфологическую аномалию дендритного шипика синдрома ломкой Х-хромосомы. Это указывает на то, что ингибитор mGluR-I смог частично заменить функцию отрицательной регуляции FMRP, воздействуя таким образом на функцию этих белков. В ряде исследований также продемонстрировано, что специфически ингибируя mGluR5, можно значительно облегчить симптомы пациентов с FXS, обеспечивая полную безопасность и малое количество побочных эффектов. Следовательно, отрицательный аллостерический регуляторный участок mGluR5 считается идеальной лекарственной мишенью для ломкой Х-хромосомы, а разработка нового отрицательного аллостерического модулятора mGluR5 на данной основе для лечения таких заболеваний имеет очень важное значение и хорошие перспективы применения.
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) относится к заболеванию, при котором дискомфорт и/или осложнения вызваны рефлюксом содержимого желудка. В дополнение к эрозивному эзофагиту, пищеводу Барретта и аденокарциноме пищевода он также вызывает хронический кашель, хронический ларингит, бронхиальную астму, эрозию зубов и другие экстрасофагиальные проявления. Пекинское и Шанхайское эпидемиологические обследования показали, что распространенность ГЭРБ достигает 5,77%, что серьезно влияет на ежедневную деятельность и качество жизни пациентов. С изменением
- 5 039234 стиля жизни и питания заболеваемость ГЭРБ в нашей стране растет с каждым годом.
В настоящее время основным лекарственным средством для клинического лечения ГЭРБ является ингибитор протонной помпы (ИПП), но есть ИПП-устойчивые пациенты, симптомы которых не обязательно связаны с кислотой. Кроме того, он часто вызывает рецидив у пациентов после прекращения приема лекарств, а долговременное использование также вызывает у пациентов нежелательные реакции. И большинство других лекарств, таких как ингибиторы рецепторов Н2, прокинетики, регуляторы висцеральной боли, антациды и т.д., эффективны только для пациентов с легкой формой заболевания, что ограничивает их применение в медицинской практике. Традиционные лекарственные средства могут лишь облегчить симптомы в определенной степени и не могут достичь терапевтического эффекта для патогенеза.
Преходящие расслабления нижнего пищеводного сфинктера (ПРНПС) являются одним из основных патогенезов ГЭРБ. Исследования показали, что около 90% рефлюкса у пациентов с ГЭРБ связано с ПРНПС. Глутамат может передавать сенсорную информацию из кишечника в центральную нервную систему, включая блуждающий сигнал, который вызывает ПРНПС. Исследования показали, что селективные отрицательные аллостерические модуляторы mGluR5 могут эффективно ингибировать ПРНПС, уменьшать количество рефлюкса у пациентов и продлевать интервал рефлюкса. Другие исследования показали, что отрицательные аллостерические модуляторы mGluR5 могут снижать чувствительность к колоректальной боли. И висцеральная гипералгезия играет роль в функциональной изжоге и ИППустойчивой ГЭРБ, что указывает на то, что она оказывает определенное влияние на ГЭРБ, особенно на ИПП-устойчивую форму ГЭРБ.
Хотя отрицательный аллостерический модулятор mGluR5 является многообещающим препаратом против рефлюкса для лечения ГЭРБ, используемые в медицинской практике препараты имеют ограниченную эффективность и некоторые побочные реакции. Поэтому необходимо разработать безопасные, эффективные и высокоселективные аллостерические модуляторы mGluR5.
Болезнь Паркинсона (PD), также известная как дрожательный паралич, является вторым основным дегенеративным заболеванием центральной нервной системы после болезни Альцгеймера. Основными клиническими симптомами являются снижение двигательной активности, тремор в состоянии покоя, ригидность мышц, нарушение походки и поз. Широкое использование леводопы привело к более эффективному контролю симптомов болезни Паркинсона, но у большинства пациентов после длительного ее применения (более пяти лет) появляется леводопа-индуцированная дискинезия (LID). Леводопаиндуцированная дискинезия (LID) часто выражается в виде танцевальных движений, дистонии, атетоза или простых повторяющихся непроизвольных движениях. Тяжесть проявления часто связана со степенью дегенеративных поражений дофаминергических нейронов.
При болезни Паркинсона (PD) ввиду того, что ингибирующее действие D2-рецептора на бледный шар нейронов стриатума ослабляется и активность передачи глутамата непрямым путем значительно повышается, основной целью лечения болезни Паркинсона (PD) является снижение активности непрямого пути, что может быть достигнуто посредством ингибирования нейротрансмиссии глутамата. Блокирование активности рецептора глутамата лекарственным средством может уменьшить внедрение глутаматергических нейронов, блокировать вызванную леводопой аномальную экспрессию интрастриатного гена и ослабить леводопа-индуцированную дискинезию (LID). mGluR5 в большой мере экспрессируется в проекционных нейронах стриатума, а не в целевом органе вегетативной нервной системы, что является преимуществом по сравнению с неблагоприятным действием традиционных препаратов, действующих непосредственно на систему допамина.
Исследования также показали, что отрицательные аллостерические модуляторы mGluR5 могут снизить вероятность леводопа-индуцированной дискинезии (LID) у крыс с болезнью Паркинсона PD; и клинические испытанные лекарственные препараты также подтвердили, что отрицательные аллостерические модуляторы mGluR5 обладают хорошей безопасностью, толерантностью и эффективностью против двигательных расстройств.
Соединение формулы I.
Настоящее изобретение представляет собой соединение, согласно приведенной формуле I, или его фармацевтически приемлемую соль

Claims (9)

  1. X представляет собой СН или N;
    R1 выбран из следующей группы: водород, галоген, С1-С6-алкил, галогензамещенный С1-С6-алкил, циано;
    R2 и R3 каждый независимо выбран из группы, включающей водород, замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный 3-7-членный гетероарил, при этом каждый гетероарил независимо содержит от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота; и R2 и R3 не являются
    - 6 039234 одновременно водородом; либо R2 и R3 вместе с присоединенным атомом азота образуют группу, представляющую собой замещенное либо незамещенное 5-20-членное гетероспироциклическое кольцо или замещенное либо незамещенное 4-20-членное конденсированное гетероциклическое кольцо; где замещенное означает, что один или несколько атомов водорода в группе заменены заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, С1-С6-алкил, галогензамещенный С1-С6-алкил, циано, где гетероспироциклическое кольцо или конденсированное гетероциклическое кольцо, каждое независимо, содержит от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота;
    О кольцо выбрано из группы, состоящей из
    V;
    -О /> RT ’Ν где R4 представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из галогена, С1-С6-алкила, галогензамещенного С1-С6-алкила, циано; R5, R6 и R7 каждый представляет 1-4 заместителя в гетерогруппе, и каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С1-С6-алкила, галогензамещенного С1-С6-алкила, циано; R8 представляет 1-4 заместителя в гетерогруппе, и каждый заместитель независимо представляет собой С1-С6-алкил;
    или Θ кольцо представляет собой незамещенный индазолил, незамещенный пиридил, незамещенный тиазол или незамещенный пиримидинил;
    И в случаях, когда R1 является кольцо представляет собой
    галоген представляет собой F, Cl, Br или I.
    В другом предпочтительном варианте осуществления указанные R2 и R3 каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного фенила, замещенного или незамещенного 3-7-членного гетероарила, тогда как каждый гетероарил независимо содержит от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота; R2 и R3 представляют собой водород неодновременно;
    либо R2 и R3 вместе с присоединенным атомом азота образуют группу, выбранную из группы, состоящей из замещенного или незамещенного 5-20-членного гетероспироциклического кольца, замещенного или незамещенного 4-20-членного конденсированного гетероциклического кольца; где замещенное означает, что один или несколько атомов водорода в группе заменены заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-С6-алкила, галогензамещенного С1-С6-алкила, циано.
    В другом предпочтительном варианте осуществления, кольцо выбрано из группы, состоящей из
    где R4 представляет собой галоген, С1-С6-алкил, галогензамещенный С1-С6-алкил, циано; R5, R6 и R7 каждый представляет 1-4 заместителя в гетерогруппе, и каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С1-С6-алкила, галогензамещенного С1-С6-алкила, циано; R8 представляет 1-4 заместителя в гетерогруппе, и каждый заместитель независимо представляет собой С1-С6-алкил.
    В другом предпочтительном варианте осуществления R2 выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного фенила, замещенного или незамещенного пиридила, замещенного или незамещенного пиразинила; где указанное замещение означает, что атом(ы) водорода заменен(ы) заместителем (заместителями), выбранным(и) из группы, состоящей из галогена, С1-С6-алкила, галогензамещенного С1-С6-алкила, циано;
    R3 является Н;
    либо R2 и R3 вместе с присоединенным N-атомом образуют замещенную или незамещенную группу, выбранную из группы, состоящей из
    где R9, R10, R11, R12 и R13 каждый представляет собой 1-4 заместителя при любом прообразе кольца, и каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С1-С6-алкила, галогензамещенного С1-С6-алкила, циано.
    В другом предпочтительном варианте осуществления R1 выбран из Н, F, Cl, СН3, CN.
    В другом предпочтительном варианте осуществления R2 выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного фенила, замещенного или незамещенного пиридила или замещенных или незамещенных следующих групп:
    - 7 039234 где указанным замещенным является(-ются) атом(ы) водорода группы замещенные заместителем (заместителями), выбранным(и) из группы, состоящей из галогена, СгС6-алкила, С1-С6-алкокси, циано.
    В другом предпочтительном варианте осуществления выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного пиридила, замещенного или незамещенного тиазолила; где заместитель оп ределяется, как указано выше.
    В другом предпочтительном варианте осуществления R1 выбран из Н, F, Cl, СН3, CN.
    В более предпочтительном варианте осуществления данного изобретения составы основной формулы I данного изобретения являются предпочтительно специфическими следующими составами:
    Таблица А № Наименование Структура
    ZD001 2-фтор-5-(пиридин -2-этинил)-Ы-(4фторфенил) бензамид А w
    ZD002 (2-хлор-5-( пиридин -2-этинил)фенил)(7- окса-2-аза-спиро[3.5]нонан-2-ил) метанон QV А
    ZDOO3 (2- хлор -5-( пиридин -2 этинил) фенил)(8окса-2-аза- спиро [4.5]дек-2-ил) метанон о
    ZD004 2- фтор -Ы-(4-фторфенил)-5-((2метилтиазол-4-ил)этинил) бензамид W
    ZD005 (3-((2- метилтиазол -4-ил) этинил) фенил)(3-трифторметил1-5,6- дигидро [1,2,4] триазоло [4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил) метанон я
    ZDOO6 5-((1Н-индазол-5-ил) этинил)-2- фтор -N(4-фторфенил) бензамид н о
    ZD007 (3-((2- метилтиазол -4-ил) фенил)(7-окса2-аза- спиро [3.5]нонан-2-ил) метанон цг ΝΆ
    ZD008 (3-((2- метилтиазол -4-ил) фенил)(8-окса2-аза- спиро [4.5]дек-2-ил) метанон S-i Al η Ν Α /-χ [ΑίΛ/ '°
    - 8 039234
    ZD009 М-(4-фторфенил)-3-((2- метилтиазол -4-ил) этинил) бензамид S-, Αχ ХУ V н
    ZDO1O М-(4-цианофенил)-3-((2- метилтиазол -4ил) этинил) бензамид S-, ιχ«
    ZDO11 (1-мети л-3,4-диги дроизохи ноли н-2(1Н)ил-3-((2- метилтиазол -4-ил) этинил) фенил) метанон dV А Λ цг Оо
    ZDO12 (3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)(3-((2метилтиазол -4-ил) этинил 1) фенил) метанон
    ZDO13 3-((2- метилтиазол -4- илэтинил)-1\1(пиридин -3-ил) бензамид ΧΑχΧι ιχ«
    ZD014 3-((2- метилтиазол -4- илэтинил)-1\1фенилбензамид η
    ZDO15 3-((2- метилтиазол -4- илэтинил)-1\1-(4(трифторметил) фенил) бензамид Αχ rr и н
    ZD017 Ы-(3-фторфенил)-3-((2- метилтиазол -4-ил) этинил) бензамид A И
    ZD019 Ы-(3-цианофенил)-3-((2- метилтиазол -4ил) этинил) бензамид Xj NH CN
    ZDO36 2-хлор -Ы-(4-фторфенил)-5-(пиридин -2этинил) бензамид ζχ s rrF |l J η
    ZDO37 2- хлор -Ы-(4-фторфенил)-5-((2метилтиазол -4-ил) этинил) бензамид S'-ι АхД Он
    ZDO38 2- фтор -Ы-(4-фторфенил)-5-(пиридин -3этинил) бензамид Αχ A w
    ZDO39 2-фтор-М-(4-фторфенил)-5-(пиридин -4этинил) бензамид 'W.A Хн
    ZD040 М-(4-фторфенил)-2-метил-5-(пиридин -2этинил) бензамид Οα,Χ IXй
    ZD041 Ы-(4-фторфенил)-2-метил-5-((2метилтиазол -4-ил) этинил) бензамид Αχ£ί ιΧ«
    ZD042 2- фтор -5-(пиридин -2-этинил)-Ы(пиридин-3-ил) бензамид а л о
    ZD043 2- фтор -5-((2- метилтиазол -4- илэтинил)1\1-(пиридин -3-ил) бензамид УКхХ) 1Дн
    ZD044 N-(4-LJ,иaнoφeнил)-2- фтор -5-( пиридин -2этинил) бензамид О?
    ZD045 N-(4- цианофенил)-2- фтор -5-((2метилтиазол -4-ил) этинил) бензамид УХ i xCN
    ZD046 (3,4- дигидроизохинолин -2(1Н)-ил)(2фтор -5-(пиридин -2-этинил) фенил) метанон ΟΧ А ЖОО
    ZD047 (3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)(2фтор -5-((2-метилтиазол-4-ил) этинил) фенил) метанон х^А^ мхО
    ZD048 (2- фтор -5-( пиридин -2-этинил)фенил)(1метил-3,4- дигидроизохинолин -2(1Н)-ил) метанон УХ 8 1 χω
    ZD049 (2- фтор -5-((2- метилтиазол -4 ил)этинил)фенил)(1-метил-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-ил) метанон I 1 иССо
    ZD050 2- фтор -5-((2- метилтиазол -4- илэтинил)N-( пиридин -3-ил) никотинамид Αχχ IXй N F
    ZDO51 2- фтор -Ы-(4-фторфенил)-5-( пиридин -2илэтинил) никотинамид СА ϊ xF ΐΧS N F
    ZDO52 (3,4- дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)(2фтор-5-((2-метилтиазол-4-ил) этинил) пиридин -3-ил) метанон S-, ιΧΌΟ N^F
    ZDO53 2- фтор -Ы-(4-фторфенил)-5-((2метилтиазол -4-ил) этинил) никотинамид S-, -хХкХХУ N F
    ZD054 2- хлор -Ы-(4-фторфенил)-5-((2метилтиазол -4-ил) этинил) никотинамид Ax XAh
    ZDO55 2- фтор -5-(пиридин -2- илэтинил)-Ы(пиридин -3-ил) никотинамид УА ί Xi l Λ H N F
    - 9 039234
    ZDO56 (3,4- дигидроизохинолин -2(1Н)-ил)(2фтор -5-(пиридин-2-илэтинил) пиридин 3-ил) метанон А XX ОО N F
    ZDO57 2- фтор -5-((2- метилтиазол -4-ил) этинил)- N-бензоиланилин Χχν
    ZDO58 2-циано-5-((2- метилтиазол -4- илэтинил)1\1-(пиридин -3-ил) бензамид А\? а [1 1 н
    ZDO59 5-((2- метилтиазол -4- илэτинил)-N(пиридин -3-ил)-2-(трифторметил) бензамид Όν V/
    ZDO6O Ы-(4-фторфенил)-5-((2- метилтиазол -4-ил) этинил)-2-(трифторметил) бензамид ААлХ XVr [1 J H -^CF3
    ZDO61 2- циано -Ы-(4-фторфенил)-5-((2метилтиазол -4-ил) этинил) бензамид s—, Αχ? V
    ZDO62 4-((2- метилтиазол -4-ил) этинил)-2(1,2,3,4-дигидроизохинолин п-2карбонил)бензонитрил s—, ιΟοΟΟ
    ZDO63 (3,4- дигидроизохинолин -2(1Н)-ил)(5-((2метилтиазол -4-ил) этинил)-2(трифторметил) фенил) метанон Ozv [Ον ОО
    ZD064 2- фтор -N-(2-φτopφeнил)-5-((2метилтиазол -4-ил) этинил) бензамид Μ
    ZDO65 2- фтор -N-(3-φτopφeнил)-5-((2метилтиазол -4-ил) этинил) бензамид Oa Ai Vй F
    ZDO66 М-(3,4-дифторфенил)-2- фтор -5-((2метилтиазол -4-ил) этинил) бензамид AVv V W F
    ZDO67 Ы-(2,4-дифторфенил)-2- фтор -5-((2метилтиазол -4-ил) этинил) бензамид AVv AA
    ZDO68 Ы-(4-хлорфенил)-2- фтор -5-((2метилтиазол -4-ил) этинил) бензамид Oz v01 w
    ZDO69 2- фтор -5-((2-метилтиазол-4- илэтинил)Ы-(4-(трифторметил) фенил) бензамид Av i v w
    ZD070 2- фтор -Ы-(4-метоксифенил)-5-((2метилтиазол -4-ил) этинил) бензамид AV s V Ж
    ZD071 2- фтор -5-((2- метилтиазол -4- илэтинил)1\1-(пиридин -2-ил) бензамид TZ b
    ZD072 2- фтор -5-((2- метилтиазол -4- илэтинил)Ы-(пиридин -4-ил) бензамид V_ I Π1 Vй
    ZD073 2- фтор -Ы-(6-фторпиридин-3-ил)-5-((2метилтиазол -4-ил) этинил ) бензамид uv
    ZD074 N-(6-xлopπиpидин-3-ил)-2- фтор -5-((2метилтиазол-4-ил) этинил) бензамид s-, -V ϊ rV' w
    ZD075 2- фтор -5-((2- метилтиазол-4- илэтинил)М-(р-метилфенил) бензамид Όζ v
    ZD076 2- фтор -Ы-(пиридин -3-ил)-5-(тиазол-4илэтинил) бензамид <V Xl Vй
    ZD077 2- фтор -5-((2-фтортиазол-4-ил) этинил)-1\1(пиридин-3-ил) бензамид fO a A) U
    ZD078 5-((2-хлортиазол-4- илэтинил)-2- фтор -N(пиридин -3-ил) бензамид CAV α Λ TV
    ZD079 2- фтор -Ы-(пиридин -3-ил)-5-((2(трифторметил)тиазол -4-ил) этинил) бензамид f,0AV Xj oa
    ZD080 2- фтор -5-((6-метилпиридин-2-ил) этинил)-М-(пиридин -3-ил) бензамид ОлА χχ^
    ZD081 2- фтор -5-((6-фторпиридин-2- ил)этинил)1\1-(пиридин -3-ил) бензамид
    ZD082 5-((6-хлорпиридин-2-ил)этинил)-2- фтор 1\1-(пиридин -3-ил) бензамид А) о
    ZD083 2- фтор -N- (пиридин -3-ил)-5-((6(трифторметил) пиридин -2-ил) этинил) -AV? а χχν
    - 10 039234 бензамид
    ZD084 5-((6-цианопиридин-2-ил) этинил)-2- фтор -Ы-(пиридин -3-ил) бензамид Аи « а
    ZDO85 2- фтор -Ы-(пиридин -3-ил)-5-(пиримидин- 5- илэтинил) бензамид -,Ν Ό
    ZDO86 2- фтор -5-((2-метилпиридин-5-ил) этинил)-Ы-(пиридин -3-ил) бензамид А
    ZD087 2- фтор -М-(4-фторфенил)-5-((2метилпиридин -5-ил) этинил) бензамид A XJ τν
    ZD088 (3,4- дигидроизохинолин -2(1Н)-ил)(2фтор -5-((2- метилпиридин -5-ил) этинил) фенилметанон nXL о Жоо
    ZD089 2- фтор -5-((2- метилоксазол -4илэтинил)-Ы-(пиридин -3-ил) бензамид
    ZDO9O 2- фтор -М-(4-фторфенил)-5-((2метилоксазол -4-ил) этинил) бензамид aCX
    ZDO91 (3,4- дигидроизохинолин -2(1Н)-ил)(2фтор -5-((2-метилоксазол-4-ил) этинил) фенил) метанон woo
    ZDO92 (3,4- дигидроизохинолин -2(1Н)-ил)(5((3,5-диметилизоксазол-4-ил) этинил)-2фторфенил) метанон °A <1 о
    ZDO93 5-((3,5-диметилизоксазол-4-илэтинил)-2фтор -Ы-(пиридин -3-ил) бензамид о-/ ο Λ АХн-Э Ан
    ZD094 5-((3,5-диметилизоксазол-4- илэтинил)-2фтор -Ы-(4-фторфенил) бензамид Ά ° rvF
    Фармацевтически приемлемые соли.
    Настоящее изобретение представляет собой фармацевтически приемлемую соль соединения формулы I, в частности обычную фармацевтически приемлемую соль, образующуюся при взаимодействии соединения формулы I с неорганической или органической кислотой. Например, обычная фармацевтически приемлемая соль может быть получена путем взаимодействия соединения формулы I с неорганической кислотой, включая хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, аминосульфоновую кислоту, фосфорную кислоту и тому подобное, либо с органической кислотой, включая лимонную кислоту, винную кислоту, молочную кислоту, пировиноградную кислоту, уксусную кислоту, бензолсульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, метансульфоновую кислоту, нафталинсульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, нафталиндисульфоновую кислоту, малеиновую кислоту, яблочную кислоту, малоновую кислоту, фумаровую кислоту, янтарную кислоту, пропионовую кислоту, щавелевую кислоту, трифторуксусную кислоту, стеариновую кислоту, памовую кислоту, гидроксималевую кислоту, фенилуксусную кислоту, бензойную кислоту, салициловую кислоту, глутаминовую кислоту, аскорбиновую кислоту, п-анилинсульфоновую кислоту, 2ацетоксибензойную кислоту, изетионовую кислоту и т.д.; либо может быть натрием, калиевой солью, солью кальция, солью алюминия или солью аммония, образованной соединением формулы I с неорганическим основанием; либо может представлять собой соль метанамина, соль этиламина или соль этаноламина, образованную соединением формулы I с органическим основанием.
    Способ получения соединения формулы I.
    Другим аспектом настоящего изобретения является способ получения соединения формулы I, который осуществляют в соответствии со следующей схемой (примером):
    - 11 039234
    Стадия а: трихлорид алюминия растворяют в органическом растворителе, а затем бис(триметилсилил)ацетилен, добавляют на ледяной бане соединение 1 и подвергают взаимодействию для получения соединения 2; органический растворитель представляет собой тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диметилформамид, диметиловый эфир гликоля, диэтиловый эфир этиленгликоля, диоксан, этанол, метанол, этилацетат, дихлорметан или их смесь.
    Стадия b: соединение 2 растворяют в органическом растворителе и добавляют тиоацетамид и перемешивают до завершения реакции для получения соединения 3; органический растворитель представляет собой тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диметилформамид, диметиловый эфир гликоля, диэтиловый эфир этиленгликоля, диоксан, этанол, метанол, этилацетат, дихлорметан или их смесь.
    Стадия с: соединение 3 растворяют в органическом растворителе и добавляют сильное основание до завершения реакции для получения соединения 4; органический растворитель представляет собой тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диметилформамид, диметиловый эфир гликоля, диэтиловый эфир этиленгликоля, диоксан, этанол, метанол, этилацетат, дихлорметан или их смесь; сильным основанием являются NaOH, КОН, этоксид натрия или метоксид натрия.
    Стадия d: тионилхлорид добавляют к соединению 5 и нагревают до появления конденсата, получая промежуточное соединение 6; температура нагрева колеблется от 60 до 80°С.
    Стадия е: амин растворяют в органическом растворителе и добавляют определенное количество основания. После того как соединение 6 растворяют в органическом растворителе, его на ледяной бане добавляют по каплям к раствору амина с получением промежуточного соединения 7; амин выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного анилина, замещенного или незамещенного пиридинамина, тетрагидроизохинолина, 2-метилтетрагидроизохинолина, 7-окса-2-азаспиро[3,5]нонана, 8-окса2-азаспиро[4,5]декана, 3-трифторметил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразина гидрохлорид; органический растворитель представляет собой тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диметилформамид, диметиловый эфир гликоля, диэтиловый эфир этиленгликоля, диоксан, этанол, метанол, этилацетат, дихлорметан или их смесь; основание представляет собой ацетат натрия, NaOH, КОН, этоксид натрия, метоксид натрия, карбонат натрия, карбонат калия, триэтиламин или диизопропиламин;
    Стадия f: промежуточное соединение 7 растворяют в органическом растворителе, добавляют некоторое количество основания и алкинильного субстрата, а затем добавляют йодид меди и дихлорид бистрифенилфосфин палладия и нагревают до появления конденсата для получения соединения 8; органический растворитель представляет собой тетрагидрофуран, толуол, диэтиловый эфир, диметилформамид, диметиловый эфир гликоля, диэтиловый эфир этиленгликоля, диоксан, этанол, метанол, этилацетат, дихлорметан или их смесь; и основание представляет собой ацетат натрия, NaOH, КОН, этоксид натрия, метоксид натрия, карбонат натрия, карбонат калия, триэтиламин или диизопропиламин; и температура нагрева колеблется от 80 до 120°С.
    Другие соединения могут быть получены аналогичными методами путем выбора различных исходных материалов.
    Фармацевтическая композиция и способы применения
    Соединения по настоящему изобретению обладают высочайшей активностью отрицательной аллостерической регуляции mGluR5. Следовательно, соединения по настоящему изобретению и различные кристаллические формы, фармацевтически приемлемые неорганические или органические соли, гидраты или сольваты и фармацевтическая композиция, содержащая соединение по настоящему изобретению в качестве основного активного ингредиента, могут быть использованы для лечения, профилактики и облегчение болезней, связанных с отрицательной аллостерической регуляцией mGluR5, таких как заболевания центральной нервной системы и психической системы и т.д.
    Фармацевтическая композиция по изобретению включает соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль в безопасном и эффективном диапазоне доз и фармацевтически приемлемый эксципиент или носитель. В этих случаях безопасная и эффективная доза означает, что количество соединения является достаточным для значительного улучшения состояния, не вызывая значительных побочных эффектов. Как правило, фармацевтическая композиция содержит 1-3000 мг (активная доза 3-30 мг/кг) соединения по изобретению на дозу, предпочтительно 10-2000 мг соединения по изобретению на дозу. Предпочтительно доза представляет собой капсулу или таблетку.
    Фармацевтически приемлемый носитель означает один или несколько совместимых твердых или жидких наполнителей или желатиновых материалов, которые пригодны для использования человеком, и должны иметь достаточную чистоту и достаточно низкую токсичность. Совместимость означает, что каждый компонент композиции может смешиваться с соединениями по настоящему изобретению и друг с другом без значительного снижения эффективности соединений. Некоторые примеры фармацевтически приемлемых носителей включают целлюлозу и ее производные (такие как натрийкарбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза натрия, ацетат целлюлозы и т.д.), желатин, тальк, твердые лубриканты (такие как стеариновая кислота, стеарат магния), сульфат кальция, растительные масла (такие как соевое масло, кунжутное масло, арахисовое масло, оливковое масло и т.д.), полиолы (такие как пропиленгликоль, глицерин, маннит, сорбит и т.д.), эмульгаторы (такие как Tween®), смачивающие агенты (такие как доде- 12 039234 цилсульфат натрия), красители, ароматизаторы, стабилизаторы, антиоксиданты, консерванты, вода без пирогена и т.д.
    Специального ограничения способа применения соединений или фармацевтических композиций по настоящему изобретению не существует, а типичные способы применения включают (но не ограничивается ими): пероральное, внутриопухолевое, ректальное, парентеральное (внутривенное, внутримышечное или подкожное) и местное применение (введение).
    Твердые лекарственные формы для перорального применения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В этих твердых лекарственных формах активные соединения смешиваются с по меньшей мере одним обычным инертным эксципиентом (или носителем), таким как цитрат натрия или CaHPO4, или смешиваются с любым из следующих компонентов: (а) наполнители или совместители, например крахмал, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота; (b) связующие вещества, например гидроксиметилцеллюлоза, альгинат, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и аравийская камедь; (с) увлажнители, такие как глицерин; (d) разрыхлители, такие как агар, карбонат кальция, картофельный крахмал или крахмал тапиоки, альгиновая кислота, некоторые составные силикаты и карбонат натрия; (д) вещества, замедляющие растворение, такие как парафин; (f) ускорители абсорбции, например соединения четвертичного аммония; (g) смачивающие агенты, такие как цетиловый спирт и глицерилмоностеарат; (h) адсорбенты, например каолин; и (i) смазывающие вещества, такие как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердый полиэтиленгликоль, лаурилсульфат натрия или их смесь. В капсулах, таблетках и пилюлях лекарственные формы могут также содержать буферные агенты.
    Твердые лекарственные формы, такие как таблетки, драже, капсулы, пилюли и гранулы, могут быть получены с использованием материалов покрытия и оболочки, таких как кишечно-растворимые покрытия, и любые другие материалы, известные в данной области. Они могут содержать контрастные агенты. Высвобождение активных соединений или соединений в композициях может происходить замедленным образом заданными дозами в определенном участке желудочно-кишечного тракта. Примеры компонентов покрытия включают полимеры и воски. При необходимости активные соединения и один или несколько вышеуказанных эксципиентов могут образовывать микрокапсулы.
    Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы или настойки. В дополнение к активному соединению жидкая лекарственная форма может содержать любой обычный инертный разбавитель, известный в данной области, такой как вода или другие растворители, солюбилизаторы и эмульгаторы, например этанол, изопропанол, этилкарбонат, этилацетат, пропиленгликоль, 1,3-бутандиол, диметилформамид, а также масло, в частности хлопковое масло, арахисовое масло, масло зародышей кукурузы, оливковое масло, касторовое масло и кунжутное масло или их комбинацию.
    Помимо этих инертных разбавителей композиция может также содержать добавки, такие как смачивающие агенты, эмульгаторы и суспендирующие агенты, подсластители, ароматизаторы и отдушки.
    В дополнение к активному соединению суспензия может содержать суспендирующий агент, например этоксилированный изооктадеканол, полиоксиэтиленсорбит и сложный эфир сорбитана, микрокристаллическую целлюлозу, метоксид алюминия и агар или их комбинацию.
    Композиции для парентеральной инъекции могут содержать физиологически приемлемые стерильные водные или безводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии и стерильные порошки, которые могут быть повторно растворены в стерильных растворах или дисперсиях для инъекций. Подходящие водные и неводные носители, разбавители, растворители или эксципиенты включают воду, этанол, полиолы и любые подходящие их смеси.
    Дозированные формы для местного применения соединений по изобретению включают мази, порошки, пластыри, аэрозоли и средства для ингаляций. Активный ингредиент при необходимости смешивают с физиологически приемлемым носителем и любым консервантом, буфером или пропеллентом в стерильных условиях.
    Соединение по настоящему изобретению можно вводить отдельно или в комбинации с любым другим фармацевтически приемлемым соединением.
    При использовании фармацевтической композиции безопасное и эффективное количество соединения по настоящему изобретению применяется к млекопитающему (например, человеку), нуждающемуся в лечении, где применяемая доза представляет собой фармацевтически эффективную дозу. Для человека весом 60 кг суточная доза обычно составляет 1-2000 мг, предпочтительно 6-600 мг. Конечно, конкретная доза также должна зависеть от различных факторов, таких как способ приема, состояние здоровья пациента, которые хорошо известны в рамках квалификации опытного врача.
    Далее настоящее изобретение будет проиллюстрировано со ссылкой на конкретные примеры. Следует понимать, что эти примеры предназначены только для иллюстрации изобретения, но не для ограничения объема изобретения. Экспериментальные методы без каких-либо конкретных условий, описанных в следующих примерах, как правило, выполняются в соответствии с обычными условиями или в соответствии с инструкциями производителя. Если не указано иное, части и процентное содержание рассчитываются исходя из веса. Исходные материалы, используемые в настоящем изобретении, являются коммерчески доступными без специального описания.
    - 13 039234
    Пример 1. Получение 2-фтор-5-(пиридин-2-этинил)-N-(4-фторфенил)бензамида (ZD001).
    1.1. Синтез 2-фтор-5-йодбензоилхлорида.
    500 мл 2-фтор-5-йодбензойной кислоты помещали в колбу грушевидной формы на 50 мл, затем добавляли 3 мл тионилхлорида и нагревали при 77°С в течение 2 ч. Реакцию контролировали тонкослойной хроматографией (ТСХ). По завершении реакции смесь охлаждали до комнатной температуры и сушили с помощью ротационного выпаривания для удаления тионилхлорида с получением 524 мг 2-фтор-5йодбензоилхлорида в виде бесцветной жидкости.
    1.2. Синтез 2-фтор-N-(4-фторфенил)-5-йодбензамида.
    200 мг 4-фторанилина растворяли в 5 мл этилацетата и добавляли 260 мл триэтиламина. Затем добавляли по каплям 2-фтор-5-йодбензоилхлорид в этилацетате при охлаждении льдом, реакция завершалась через 1,5 ч. Для разбавления добавляли 10 мл этилацетата, а для экстрагирования добавляли 20 мл воды. Смесь экстрагировали этилацетатом трижды, один раз промывали насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и сушили с помощью ротационного выпаривания с получением 620 мг 2-фтор-N-(4-фторфенил)-5-йодбензамида в виде светло-желтого твердого вещества.
    1.3. Синтез конечного продукта ZD001.
    625 мг 2-фтор-N-(4-фторфенил)-5-йодбензамида растворяли в толуоле, добавляли 1,5 экв. 2этинилпиридина и 2,2 экв. триэтиламина, а затем 0,2 экв. йодистой меди, 0,2 экв. бис(трифенилфосфин)палладий дихлорида. Смесь нагревали и перемешивали при 100°С в течение 6 ч в инертной атмосфере. Реакционную жидкость сушили путем ротационного выпаривания и очищали с получением 460 мг ZD001 в виде желтовато-коричневого твердого вещества, выход 79%. 1H NMR (400 МГц, CDCI3) δ 10.61 (s, 1H), 8.62 (d, J=4.1 Гц, 1H), 7.95-7.80 (m, 3H), 7.78-7.71 (m, 2Н), 7.68 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.51-7.41 (m, 2Н), 7.22 (t, J=8.9 Гц, 2Н). LRMS (EI) m/z 335(M+).
    Пример 2. Получение (2-хлор-5-(пиридин-2-этинил)фенил)(7-окса-2-аза-спиро[3,5]нонан-2ил)метанона (ZD002).
    2-Фтор-5-йодбензойную кислоту заменяли 2-хлор-5-йодбензойной кислотой, а 4-фторанилин заменяли 7-окса-2-азаспиро[3,5]нонаном, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD002, выход 80%. 1H NMR (400 МГц, CDC13) δ 8.62 (m, J=4.9, 1.8, 0.9 Гц, 1H), 7.70 (m, J=7.7, 1.8 Гц, 1H), 7.56-7.55 (m, 1H), 7.54-7.50 (m, 2Н), 7.40 (dd, J=8.1, 0.7 Гц, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 3.94 (s, 4H), 3.65-3.49 (m, 4H), 1.89-1.70 (m, 4H). LRMS (El) m/z 367(M+).
    Пример 3. Получение (2-хлор-5-(пиридин-2-этинил)фенил)(8-окса-2-аза-спиро[4,5]дек-2ил)метанона (ZD003).
    2-Фтор-5-йодбензойную кислоту заменяли 2-хлор-5-йодбензойной кислотой, а 4-фторанилин заменяли 8-окса-2-азаспиро[4,5]деканом, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD003, выход 80%. 1Н NMR (400 МГц, CDCl·,) δ 8.63 (d, J=4.1 Гц, 1H), 7.70 (t, J=7.8 Гц, 1H), 7.57-7.49 (m, 3Н), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.28 (d, J=7.5 Гц, 1H), 3.83-3.65 (m, 4Н), 3.44 (dd, J=104.9, 12.7 Гц, 2Н), 1.87 (dt, J=27.5, 7.2 Гц, 3Н), 1.64 (t, J=5.3 Гц, 2Н), 1.60-1.48 (m, 3H).LRMS (EI) m/z 381(M+).
    Пример 4. Получение 2-фтор-N-(4-фторфенил)-5-((2-метилтиазол-4-ил)этинил)бензамида (ZD004).
    2-Этинилпиридина заменяли 4-этинил-2-метилтиазолом, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD004, выход 80%. 1Н NMR (400 МГц, CDC13) δ 8.34 (dd, J=7.5, 2.1 Гц, 1H), 7.68 (dd, J=5.4, 3.1 Гц, 1H), 7.65-7.58 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.18 (dd, J=11.7, 8.6 Гц, 1H), 7.08 (t, J=8.6 Гц, 2Н), 2.75 (s, 3H).LRMS (EI) m/z 355(M+).
    Пример 5. Получение 2-хлор-N-(4-фторфенил)-5-(пиридин-2-этинил)бензамида (ZD036).
    2-Фтор-5-йодбензойную кислоту заменяли 2-хлор-5-йодбензойной кислотой, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD036, выход 80%. 1H NMR (400 МГц, CDC13) δ 8.65 (s, 1H), 7.99 (s, 2Н), 7.80 (s, 1H), 7.63 (d, J=8.3 Гц, 4Н), 7.45 (d, J=8.1 Гц, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.08 (t, J=8.3 Гц, 2H).LRMS (EI) m/z 351(M+).
    Пример 6. Получение 2-хлор-N-(4-фторфенил)-5-((2-метилтиазол-4-ил)этинил)бензамида (ZD037).
    2-Фтор-5-йодбензойную кислоту заменяли на 2-хлор-5-йодбензойную кислоту и 2-этинилпиридин заменяли 4-этинил-2-метилтиазолом, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD037, выход 80%. 1Н NMR (400 МГц, DMSO) δ 10.63 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.79 (d, J=1.7 Гц, 1H), 7.76-7.70 (m, 2H), 7.67 (dt, J=15.5, 5.2 Гц, 2Н), 7.21 (t, J=8.9 Гц, 2Н), 2.68 (s, 3H).LRMS (EI) m/z 371(M+)
    Пример 7. Получение 2-фтор-N-(4-фторфенил)-5-(пиридин-3-этинил)бензамида (ZD038).
    2-Этинилпиридин заменяли 3-этинилпиридином, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD038, выход 80%. 1Н NMR (400 МГц, CDC13) δ 9.28 - 8.51 (s, 1H), 8.47-8.30 (m, 2H), 7.85 (d, J=7.8 Гц, 1H), 7.73-7.55 (m, 3H), 7.53-7.32 (m, 1H), 7.21 (dd, J=11.7, 8.6 Гц, 1H), 7.08 (t, J=8.6 Гц, 2H).LRMS (EI) m/z 335(M+).
    Пример 8. Получение 2-фтор-N-(4-фторфенил)-5-(пиридин-4-этинил)бензамида (ZD039).
    2-Этинилпиридин заменяли 4-этинилпиридином, в то время как остальные исходные вещества, реа- 14 039234 генты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD039, выход 80%.
    1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 8.44-8.34 (m, 3H), 7.93-7.79 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.63 (dd, J=8.6, 4.6 Гц, 3Н),
    7.24-7.18 (m, 1H), 7.09 (t, J=8.5 Гц, 3H).LRMS (EI) m/z 335(M+).
    Пример 9. Получение N-(4-фторфенил)-2-метил-5-(пиридин-2-этинил)бензамида (ZD040).
    2-Фтор-5-йодбензойную кислоту заменяли 2-метил-5-йодбензойной кислотой, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD040, выход 80%. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 8.57 (d, J=4.3 Гц, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.73-7.57 (m, 4H), 7.49 (td, J=6.7, 3.2 Гц, 2Н), 7.25-7.20 (m, 2Н), 7.02 (t, J=8.6 Гц, 2Н), 2.47 (s, 3H). LRMS (EI) m/z 331(M+).
    Пример 10. Получение N-(4-фторфенил)-2-метил-5-((2-метилтиазол-4-ил)этинил)бензамида (ZD041).
    2-Фтор-5-йодбензойную кислоту заменяли 2-метил-5-йодбензойной кислотой и 2-этинилпиридин заменяли 4-этинил-2-метилтиазолом, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD041, выход 80%. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7.79 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.60 (dd, J=8.5, 4.7 Гц, 2Н), 7.49 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.24 (d, J=7.8 Гц, 1H), 7.05 (t, J=8.5 Гц, 2Н), 2.74 (s, 3H), 2.50 (s, 3H). LRMS (EI) m/z 351 (M+).
    Пример 11. Синтез 2-фтор-5-(пиридин-2-этинил)-N-(пиридин-3-ил)бензамида (ZD042).
    4-Фторанилин заменяли 3-аминопиридином, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD042, выход 80%. 1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 8.72 (d, J=13.1 Гц, 2Н), 8.65-8.59 (m, 1H), 8.41 (d, J=3.5 Гц, 1H), 8.31 (dd, J=7.4, 2.2 Гц, 2Н), 7.74-7.68 (m, 2H), 7.53 (dt, J=7.8, 1.0 Гц, 1H), 7.35 (dd, J=8.3, 4.7 Гц, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.19 (dd, J=11.5, 8.6 Hz, 1H).LRMS (EI) m/z 318(M+).
    Пример 12. Синтез 2-фтор-5-((2-метилтиазол-4-илэтинил)-N-(пиридин-3-ил)бензамида (ZD043).
    2-Этинилпиридин заменяли 4-этинил-2-метилтиазолом, 4-фторанилин заменяли 3аминопиридином, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD043, выход 80%. 1H NMR (400 МГц z, CDCl3) δ 8.74 (s, 1H), 8.67 (d, J=13.8 Гц, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.33 (d, J=8.1 Гц, 1H), 8.27 (dd, J=7.4, 2.2 Гц, 1H), 7.67 (ddd, J=8.4, 4.9, 2.3 Гц, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.17 (dd, J=11.6, 8.6 Гц, 1H), 2.73 (s, 3H).LRMS (EI) m/z 338(M+).
    Пример 13. Получение N-(4-цианофенил)-2-фтор-5-(пиридин-2-этинил)бензамида (ZD044).
    4-Фторанилин заменяли на 4-цианоанилин, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD044, выход 80%. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 8.70 (d, J=14.4 Гц, 1H), 8.35 (d, J=7.2 Гц, 1H), 7.82 (d, J=8.7 Гц, 2Н), 7.75 (s, 2H), 7.67 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.62-7.50 (m, 1H), 7.39-7.27 (m, 1H), 7.21 (dd, J=11.6, 8.5 Гц, 1H). LRMS (EI) m/z 342(M+).
    Пример 14. Получение N-(4-цианофенил)-2-фтор-5-((2-метилтиазол-4-ил)этинил)бензамида (ZD045).
    2-Этинилпиридин заменяли 4-этинил-2-метилтиазолом, 4-фторанилин заменяли на 4-цианоанилин, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD045, выход 80%. 1H NMR (400 МГц, DMSO) δ 10.95 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.9-7.88 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.82-7.77 (т, 1H), 7.47 (s, 1H), 2.68 (s, 3H). LRMS (EI) m/z 362(M+).
    Пример 15. Получение (3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)(2-фтор-5-(пиридин-2-илэтинил)фенил)метанона (ZD046).
    4-Фторанилин заменяли 3,4-дигидроизохинолином, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD046, выход 80%. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 8.62 (s, 1H), 7.73-7.61 (m, 3Н), 7.54-7.49 (m, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.257.17 (m, 3H), 7.14 (dd, J=11.5, 6.5 Гц, 2H), 4.72 (d, J=170.6 Гц, 2Н), 3.58 (t, J=5.8 Гц, 2Н), 2.93 (dt, J=42.1, 5.6 Гц, 2H). LRMS (EI) m/z 357(M+).
    Пример 16. Получение (3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)(2-фтор-5-((2-метилтиазол-4ил)этинил)фенил)метанона (ZD047).
    2-Этинилпиридин заменяли 4-этинил-2-метилтиазолом, 4-фторанилин заменяли 3,4дигидроизохинолином, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD047, выход 80%. 1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7.62-7.56 (m, 2H), 7.36 (d, J=7.0 Гц, 1H), 7.25-7.16 (m, 3Н), 7.12 (t, J=9.0 Гц, 2Н), 4.71 (d, J=171.9 Гц, 2Н), 3.57 (t, J=5.8 Гц, 2Н), 2.92 (d, J=43.6 Гц, 2Н), 2.73 (d, J=3.6 Гц, 3H). LRMS (EI) m/z 377(M+).
    Пример 17. Получение (2-фтор-5-(пиридин-2-илэтинил)фенил)(1-метил-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил)метанона (ZD048).
    4-Фторанилин заменяли 1-метил-3,4-дигидроизохинолином, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD048, выход 80%. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 8.62 (d, J=4.7 Гц, 1H), 7.74-7.59 (m, 3Н), 7.51 (d, J=7.8 Гц, 1H),
    - 15 039234
    7.25-7.23 (m, 1H), 7.23-7.09 (m,5H), 5.81 (d, J=6.7 Гц, 1H), 3.72-3.42 (m, 2H), 2.73 (d, J=16.0 Гц, 2H), 1.60 (d, J=6.8 Гц, 3H). LRMS (EI) m/z 371(M+).
    Пример 18. Получение (2-фтор-5-((2-метилтиазол-4-ил)этинил)фенил)(1-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)метанона ( ZD049).
    2-Этинилпиридин заменяли 4-этинил-2-метилтиазолом, 4-фторанилин заменяли 1-метил-3,4дигидроизохинолином, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD049, выход 80%. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7.62-7.55 (m, 2Н), 7.37 (s, 1H), 7.18 (ddd, J=11.5, 9.2, 5.7 Гц, 3Н), 7.11 (dd, J=11.8, 5.7 Гц, 2Н), 5.80 (d, J=6.7 Гц, 1Н), 3.54 (dd, J=50.6, 6.1 Гц, 2H), 3.34-2.81 (m, 2H), 2.73 (s, 3Н), 1.59 (d, J=6.8 Гц, 3H). LRMS (EI) m/z 391(M+).
    Пример 19. Синтез 2-фтор-5-((2-метилтиазол-4-илэтинил)-N-(пиридин-3-ил)никотинамида (ZD050).
    2-Этинилпиридин заменяли 4-этинил-2-метилтиазолом, 4-фторанилин заменяли 3аминопиридином, 2-фтор-5-йодбензойную кислоту заменяли на 2-фтор-5-йодпиколиновую кислоту, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD050, выход 80%. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7.699 (s, lH), 2.501 (s, 3H), 8.869 (1H, d), 8.894 (d, 1H), 8.402 (ddd, 1H), 7.476 (ddd, lH), 7.316 (ddd, 1H,), 8.404 (ddd, 1H). LRMS (EI) m/z 339(M+).
    Пример 20. Получение 2-фтор-N-(4-фторфенил)-5-(пиридин-2-илэтинил)никотинамида (ZD051).
    2-Фтор-5-йодбензойную заменяли 2-фтор-5-йодпиколиновой кислотой, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD051, выход 80%. 1H NMR (400 МГц, CDCI3) δ 8.719 (1H, d), 8.813 (1H, d), 7.743 (1H, ddd), 7.743 (1H, ddd), 7.017 (1H, ddd), 7.017 (1H, ddd), 7.492 (1H, ddd), 8.729 (1H, ddd), 7.848 (1H, ddd), 7.221 (1H, ddd). LRMS (EI) m/z 336(M+).
    Пример 21. Получение (3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)(2-фтор-5-((2-метилтиазол-4ил)этинил)пиридин-3-ил)метанона (ZD052).
    2-Этинилпиридин заменяли 4-этинил-2-метилтиазолом, 4-фторанилин заменяли 3,4дигидроизохинолином, 2-фтор-5-йодбензойную кислоту заменяли на 2-фтор-5-йодпиколиновую кислоту, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD052, выход 80%. 1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7.264 (1H), 2.455 (s,3H), 8.688 (1H, d), 8.758 (1H, d), 4.354 (1H, d), 4.467 (1H, d), 3.658 (1H, ddd), 3.359 (1H, ddd), 2.926 (1H, ddd), 3.020 (1H, ddd), 6.866 (1H, ddd), 7.240 (1H, ddd), 7.041 (1H, ddd), 7.168 (1H, ddd). LRMS (EI) m/z 378(M+).
    Пример 22. Получение 2-фтор-N-(4-фторфенил)-5-((2-метилтиазол-4-ил)этинил)никотинамида (ZD053).
    2-Этинилпиридин заменяли 4-этинил-2-метилтиазолом, 2-фтор-5-йодбензойную кислоту заменяли на 2-фтор-5-йодпиколиновую кислоту, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD053, выход 80%. 1H NMR (400 МГц, CDCl·,) δ 7.265 (s, 1H), 2.454 (s,3H), 8.690 (1H, d), 8.766 (1H, d), 7.743 (1H, ddd), 7.743 (1H, ddd), 7.017 (1H, ddd), 7.017 (1H, ddd). LRMS (EI) m/z 356(M+).
    Пример 23. Получение 2-хлор-N-(4-фторфенил)-5-((2-метилтиазол-4-ил)этинил)никотинамида (ZD054).
    2-Этинилпиридин заменяли 4-этинил-2-метилтиазолом, 2-фтор-5-йодбензойную кислоту заменяли 2-хлор-5-йодпиколиновой кислотой, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD054, выход 80%. 1Н NMR (400 МГц, CDCI3) δ 8.690 (1H, d), 8.703 (1H, d), 7.744 (1H, ddd), 7.744 (1H, ddd), 7.018 (1H, ddd), 7.018 (1H, ddd), 7.284 (s, 1H), 2.408 (s, 3H). LRMS (EI) m/z 373(M+).
    Пример 24. Синтез 2-фтор-5-(пиридин-2-илэтинил)-N-(пиридин-3-ил)никотинамида (ZD055).
    2-Фтор-5-йодбензойную кислоту заменяли на 2-фтор-5-йодпиколиновую кислоту, 4-фторанилин заменяли на 3-аминопиридин, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как и в примере 1, с получением продукта ZD055, выход 80%. 1Н NMR (400 МГц, CDCI3) δ 8.719 (1H, d), 8.813 (1H, d), 8.402 (1H, ddd), 7.476 (1H, ddd), 7.315 (1H, ddd), 7.492 (1H, ddd), 8.404 (1H, ddd), 8.729 (1H, ddd), 7.848 (1H, ddd), 7.221 (1H, ddd). LRMS (EI) m/z 319(M+).
    Пример 25. Получение (3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)(2-фтор-5-(пиридин-2-илэтинил)пиридин3-ил)метанона (ZD056).
    2-Фтор-5-йодбензойную кислоту заменяли на 2-фтор-5-йодпиколиновую кислоту, 4-фторанилин заменяли 3,4-дигидроизохинолином, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD056, выход 80%. 1Н NMR (400 МГц, CDCI3) δ 8.718 (1H, d), 8.807 (1H, d), 4.356 (1H, d), 4.468 (1H, d), 3.659 (1H, ddd), 3.359 (1H, ddd), 2.926 (1H, ddd), 3.020 (1H, ddd), 6.866 (1H, ddd), 7.492 (1H, ddd), 7.240 (1H, ddd), 7.041 (1H, ddd), 8.729 (1H, ddd), 7.848 (1H, ddd), 7.168 (1H, ddd), 7.221 (1H, ddd). LRMS (EI) m/z 358(M+).
    Пример 26. Получение 2-фтор-5-((2-метилтиазол-4-ил)этинил)-N-бензоиланилина (ZD057).
    2-Этинилпиридин заменяли 4-этинил-2-метилтиазолом, 4-фторанилин заменяли анилином, в то
    - 16 039234 время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как и в примере
    1, с получением продукта ZD057, выход 80%, 1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7.264 (s, 1H), 2.406 (s, 3Н),
    8.503 (1H, dd), 7.857 (1H, dd), 7.401 (1H, dd), 7.481 (1H, dddd), 7.481 (1H, dddd), 7.272 (1H, dddd), 7.272 (1H, dddd), 7.069 (1H, tt). LRMS (EI) m/z 337(M+).
    Пример 27. Синтез 2-циано-5-((2-метилтиазол-4-илэтинил)-N-(пиридин-3-ил)бензамида (ZD058).
    2-Этинилпиридин заменяли 4-этинил-2-метилтиазолом, 2-фтор-5-йодбензойную кислоту заменяли на 2-циано-5-йодпиколиновую кислоту, 4-фторанилин заменяли 3-аминопиридином, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как и в примере 1, с получением продукта ZD058, выход 80%. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7.411 (s, 1H), 2.554 (s, 3H), 8.561 (1H, dd), 7.793 (1H, dd), 8.051 (1H, dd), 8.404 (1H, ddd), 7.455 (1H, ddd), 7.317 (1H, ddd), 8.405 (1H, ddd). LRMS (EI) m/z 345(M+).
    Пример 28. Синтез 5-((2-метилтиазол-4-илэтинил)-N-(пиридин-3-ил)-2-(трифторметил)бензамида (ZD059).
    2-Этинилпиридин заменяли 4-этинил-2-метилтиазолом, 2-фтор-5-йодбензойную кислоту заменяли 2-трифторметил-5-йодпиколиновой кислотой, 4-фторанилин заменяли 3-аминопиридином, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD059, выход 80%. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7.461 (s, 1H), 2.478 (s, 3Н), 8.585 (1H, dd), 7.899 (1H, dd), 7.781 (1H, dd), 8.404 (1H, ddd), 7.455 (1H, ddd), 7.317 (1H, ddd,), 8.405 (1H, ddd). LRMS (EI) m/z 388(M+).
    Пример 29. Получение N-(4-фторфенил)-5-((2-метилтиазол-4-ил)этинил)-2- (трифторметил) бензамида (ZD060).
    2-Этинилпиридин заменяли 4-этинил-2-метилтиазолом, 2-фтор-5-йодбензойную кислоту заменяли 2-трифторметил-5-йодпиколиновой кислотой, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD060, выход 80%. 1H NMR (400 МГц, CDCb) δ 7.461 (s, 1H), 2.478 (s, 3Н), 8.585 (1H, dd), 7.899 (1H, dd), 7.781 (1H, dd), 7.745 (1H, ddd), 7.746 (1H, ddd), 7.018 (1H, ddd), 7.018 (1H, ddd). LRMS (EI) m/z 405(M+).
    Пример 30. Получение 2-циано-N-(4-фторфенил)-5-((2-метилтиазол-4-ил)этинил)бензамида (ZD061)
    2-Этинилпиридин заменяли 4-этинил-2-метилтиазолом, 2-циано-5-йодбензойную кислоту заменяли на 2-циано-5-йодпиколиновую кислоту, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD061, выход 80%. 1H NMR (400 МГц, CDCU) δ 7.379 (s, 1H), 8.556 (1H, dd), 7.794 (1H, dd), 8.044 (1H, dd), 7.745 (1H, ddd), 7.745 (1H, ddd), 7.018 (1H, ddd), 7.018 (1H, ddd). LRMS (EI) m/z 362(M+).
    Пример 31. Получение 4-((2-метилтиазол-4-ил)этинил)-2-(1,2,3,4-дигидроизохинолин-2-карбонил)бензонитрила (ZD062).
    2-Этинилпиридин заменяли 4-этинил-2-метилтиазолом, 2-фтор-5-йодбензойную кислоту заменяли на 2-циано-5-йодпиколиновую кислоту, 4-фторанилин заменяли 3,4-дигидроизохинолином, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD062, выход 80%. 1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7.410 (s, 1H), 2.554 (s, 3H), 8.544 (1H, dd), 7.790 (1H, dd), 8.046 (1H, dd), 4.330 (1H, d), 4.474 (1H, d), 3.665 (1H, ddd), 3.375 (1H, ddd), 2.928 (1H, ddd), 3.023 (1H, ddd), 6.867 (1H, ddd), 7.240 (1H, ddd), 7.042 (1H, ddd), 7.168 (1H, ddd). LRMS (EI) m/z 384(M+).
    Пример 32. Получение (3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)(5-((2-метилтиазол-4-ил)этинил)-2(трифторметил)фенил)метанона (ZD063).
    2-Этинилпиридин заменяли 4-этинил-2-метилтиазолом, 2-фтор-5-йодбензойную кислоту заменяли 2-трифторметил-5-йодпиколиновой кислотой, 4-фторанилин заменяли 3,4-дигидроизохинолином, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD063, выход 80%. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7.459 (s, 1H), 2.477 (s, 3Н), 8.567 (1H, dd), 7.896 (1H, dd), 7.779 (1H, dd), 4.325 (1H, d), 4.467 (1H, d), 3.663 (1H, ddd), 3.374 (1H, ddd), 2.928 (1H, ddd), 3.023 (1H, ddd), 6.867 (1H, ddd), 7.240 (1H, ddd), 7.042 (1H, ddd), 7.168 (1H, ddd). LRMS (EI) m/z 427(M+).
    Пример 33. Получение 2-фтор-N-(2-фторфенил)-5-((2-метилтиазол-4-ил)этинил)бензамида (ZD064).
    2-Этинилпиридин заменяли 4-этинил-2-метилтиазолом, 4-фторанилин заменяли на 2-фторанилин, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD064, выход 80%. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7.264 (s, 1H), 2.406 (s, 3Н), 8.504 (1H, dd), 7.858 (1H, dd), 7.401 (1Н, dd), 8.107 (1H, ddd), 7.025 (1H, ddd), 7.235 (1H, ddd), 7.035 (1H, ddd). LRMS (EI) m/z 355(M+).
    Пример 34. Получение 2-фтор-N-(3-фторфенил)-5-((2-метилтиазол-4-ил)этинил)бензамида (ZD065).
    2-Этинилпиридин заменяли 4-этинил-2-метилтиазолом, 4-фторанилин заменяли на 3-фторанилин, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD065, выход 80%. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7.264 (s, 1H), 2.406 (s, 3Н),
    - 17 039234
    8.503 (1H, dd), 7.858 (1H, dd), 7.401 (1H, dd), 7.722 (1H, ddd), 7.533 (1H, ddd), 7.335 (1H, ddd), 7.013 (1H, ddd). LRMS (EI) m/z 355(M+).
    Пример 35. Получение №(3,4-дифторфенил)-2-фтор-5-((2-метилтиазол-4-ил)этинил)бензамида (ZD066).
    2-Этинилпиридин заменяли 4-этинил-2-метилтиазолом, 4-фторанилин заменяли 3,4дифторанилином, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD066 , выход 80%. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7.264 (s, 1H), 2.406 (s, 3Н), 8.504 (1H, dd), 7.858 (1H, dd), 7.401 (1H, dd), 7.725 (1H, dd), 7.278 (1Н, dd), 7.299 (1H, dd). LRMS (EI) m/z 373(M+).
    Пример 36. Получение N-(2,4-дифторфенил)-2-фтор-5-((2-метилтиазол-4-ил)этинил)бензамида (ZD067).
    2-Этинилпиридин заменяли 4-этинил-2-метилтиазолом, 4-фторанилин заменяли 2,4дифторанилином, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD067, выход 80%. 1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7.566 (s, 1H), 2.523 (s, 3Н), 7.887 (1H, dd), 7.988 (1H, dd), 7.516 (1H, dd), 7.538 (1H, dd), 7.397 (1Н, dd), 6.877 (1H, dd). LRMS (EI) m/z 373(M+).
    Пример 37. Получение N-(4-хлорфенил)-2-фтор-5-((2-метилтиазол-4-ил)этинил) бензамида (ZD068).
    2-Этинилпиридин заменяли 4-этинил-2-метилтиазолом, 4-фторанилин заменяли 4-хлоранилином, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD068, выход 80%. 1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7.417 (1H, ddd), 7.417 (1H, ddd), 7.750 (1H, ddd), 7.750 (1H, ddd), 8.503 (1H, dd), 7.392 (1H, dd), 7.903 (1Н, dd), 7.264 (s, 1H), 2.406 (s, 3Н). LRMS (EI) m/z 372(M+).
    Пример 38. Получение 2-фтор-5-((2-метилтиазол-4-илэтинил)-N-(4-(трифторметил)фенил)бензамида (ZD069).
    2-Этинилпиридин заменяли 4-этинил-2-метилтиазолом, 4-фторанилин заменяли 4трифторметиланилом, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD069, выход 80%. 1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7.264 (s, 1H), 2.406 (s, 3Н), 8.503 (1H, dd), 7.858 (1H, dd), 7.401 (1H, dd), 7.251 (1H, ddd), 7.251 (1H, ddd), 7.573 (1H, ddd), 7.573 (1H, ddd). LRMS (EI) m/z 405(M+).
    Пример 39. Получение 2-фтор-N-(4-метоксифенил)-5-((2-метилтиазол-4-ил)этинил)бензамида (ZD070).
    2-Этинилпиридин заменяли 4-этинил-2-метилтиазолом, 4-фторанилин заменяли 4-метоксианилом, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как и в примере 1, с получением продукта ZD070, выход 80%. 1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7.264 (s, 1H), 2.406 (s, 3Н), 8.503 (1H, dd), 7.858 (1H, dd), 7.401 (1H, dd), 7.277 (1H, ddd), 7.277 (1H, ddd), 6.636 (1H, ddd), 6.636 (1H, ddd), 3.760 (s, 3Н). LRMS (EI) m/z 367(M+).
    Пример 40. Получение 2-фтор-5-((2-метилтиазол-4-илэтинил)-N-(пиридин-2-ил)бензамида (ZD071).
    2-Этинилпиридин заменяли 4-этинил-2-метилтиазолом, 4-фторанилин заменяли 2аминопиридином, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как и в примере 1, с получением продукта ZD071, выход 80%. 1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7.265 (s, 1H), 2.406 (s, 3Н), 8.507 (1H, dd), 7.859 (1H, dd), 7.402 (1H, dd), 7.661 (1H, ddd), 8.404 (1H, ddd), 7.755 (1H, ddd), 7.106 (1H, ddd). LRMS (EI) m/z 338(M+).
    Пример 41. Получение 2-фтор-5-((2-метилтиазол-4-илэтинил)-N-(пиридин-4-ил)бензамида (ZD072).
    2-Этинилпиридин заменяли 4-этинил-2-метилтиазолом, 4-фторанилин заменяли 4аминопиридином, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD072, выход 80%. 1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7.264 (s, 1H), 2.406 (s, 3Н), 8.505 (1H, dd), 7.858 (1H, dd), 7.401 (1H, dd), 7.971 (1H, ddd), 7.971 (1H, ddd), 8.501 (1H, ddd), 8.500 (1H, ddd). LRMS (EI) m/z 338(M+).
    Пример 42. Получение 2-фтор-N-(6-фторпиридин-3-ил)-5-((2-метилтиазол-4-ил)этинил)бензамида (ZD073).
    2-Этинилпиридин заменяли 4-этинил-2-метилтиазолом, 4-фторанилин заменяли 6-фтор-3аминопиридином, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как и в примере 1, с получением продукта ZD073, выход 80%. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7.264 (s, 1H), 2.406 (s, 3Н), 8.504 (1H, dd), 7.858 (1H, dd), 7.400 (1H, dd), 7.805 (1H, dd), 7.410 (1Н, dd), 7.284 (1H, dd). LRMS (EI) m/z 356(M+).
    Пример 43. Получение N-(6-хлорпиридин-3-ил)-2-фтор-5-((2-метилтиазол-4-ил)этинил)бензамида (ZD074).
    2-Этинилпиридин заменяли 4-этинил-2-метилтиазолом, 4-фторанилин заменяли 6-хлор-3аминопиридином, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD074, выход 80%. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7.303 (1H, dd), 7.929 (1H, dd), 7.423 (1H, dd), 8.504 (1H, dd), 7.391 (1H, dd), 7.902 (1H, dd), 7.264 (s, 1H), 2.406 (s,
    - 18 039234
    3Н). LRMS (EI) m/z 373(M+).
    Пример 44. Получение 2-фтор-5-((2-метилтиазол-4-илэтинил)-N-(п-метилфенил)бензамида (ZD075).
    2-Этинилпиридин заменяли 4-этинил-2-метилтиазолом, 4-фторанилин заменяли 6-метил-3аминопиридином, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как и в примере 1, с получением продукта ZD075, выход 80%. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7.264 (s, 1H), 2.406 (s, 3Н), 8.503 (1H, dd), 7.857 (1Н, dd), 7.401 (1H, dd), 7.186 (1H, ddd), 7.187 (1H, ddd), 7.079 (1H, ddd), 7.079 (1H, ddd), 2.210 (s, 3Н). LRMS (EI) m/z 351(M+).
    Пример 45. Получение 2-фтор-N-(пиридин-3-ил)-5-(тиазол-4-илэтинил)бензамида (ZD076).
    2-Этинилпиридин заменяли 4-этинилтиазолом, 4-фторанилин заменяли 3-аминопиридином, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD076, выход 80%. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 8.388 (1H, d), 7.214 (1H, d), 8.514 (1H, dd), 7.858 (1H, dd), 7.411 (1H, dd), 8.402 (1H, ddd), 7.474 (1H, ddd), 7.315 (1H, ddd), 8.404 (1H, ddd). LRMS (EI) m/z 324(m+).
    Пример 46. Получение 2-фтор-5-((2-фтортиазол-4-ил)этинил)-N-(пиридин-3-ил)бензамида (ZD077).
    2-Этинилпиридин заменяли 4-этинил-2-фтортиазолом, 4-фторанилин заменяли 3-аминопиридином, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD077, выход 80%. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7.139 (s, 1H), 8.503 (1H, dd), 7.858 (1H, dd), 7.401 (1H, dd), 8.402 (1H, ddd), 7.474 (1H, ddd), 7.315 (1H, ddd), 8.404 (1H, ddd). LRMS (EI) m/z 342(M+).
    Пример 47. Получение 5-((2-хлортиазол-4-илэтинил)-2-фтор-N-(пиридин-3-ил)бензамида (ZD078).
    2-Этинилпиридин заменяли 4-этинил-2-хлортиазолом, 4-фторанилин заменяли 3-аминопиридином, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD078, выход 80%. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7.174 (s, 1H), 8.505 (1H, dd), 7.858 (1H, dd), 7.403 (1H, dd), 8.402 (1H, ddd), 7.474 (1H, ddd), 7.315 (1H, ddd), 8.404 (1H, ddd). LRMS (EI) m/z 359(M+).
    Пример 48. Получение 2-фтор-N-(пиридин-3-ил)-5-((2-(трифторметил)тиазол-4-ил)этинил)бензамида (ZD079).
    2-Этинилпиридин заменяли 4-этинил-2-трифторметилтиазолом, 4-фторанилин заменяли 3аминопиридином, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD079, выход 80%. 1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7.236 (s, 1H), 8.515 (1H, dd), 7.858 (1H, dd), 7.412 (1H, dd), 8.402 (1H, ddd), 7.474 (1H, ddd), 7.315 (1H, ddd), 8.404 (1H, ddd). LRMS (EI) m/z 392(M+).
    Пример 49. Получение 2-фтор-5-((6-метилпиридин-2-ил)этинил)-N-(пиридин-3-ил)бензамида (ZD080).
    2-Этинилпиридин заменяли 2-этинил-6-метилпиридином, 4-фторанилин заменяли 3аминопиридином, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD080, выход 80%. 1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7.567 (1H, dd), 8.587 (1H, dd), 7.954 (1H, dd), 8.402 (1H, ddd), 7.474 (1H, ddd), 7.315 (1Н, ddd), 8.404 (1H, ddd), 7.294 (1H, dd), 7.653 (1H, dd), 7.008 (1H, dd), 2.565 (s, 3Н). LRMS (EI) m/z 332(M+).
    Пример 50. Получение 2-фтор-5-((6-фторпиридин-2-ил)этинил)-N-(пиридин-3-ил)бензамида (ZD081).
    2-Этинилпиридин заменяли 2-этинил-6-фторпиридином, 4-фторанилин заменяли 3аминопиридином, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD081, выход 80%. 1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7.660 (1Н, dd), 7.723 (1Н, dd), 7.396 (1H, dd), 8.605 (1H, dd), 7.784 (1H, dd), 7.571 (1H, dd), 8.402 (1H, ddd), 7.474 (1H, ddd), 7.315 (1H, ddd), 8.404 (1H, ddd). LRMS (EI) m/z 336(M+).
    Пример 51. Получение 5-((6-хлорпиридин-2-ил)этинил)-2-фтор-N-(пиридин-3-ил)бензамида (ZD082).
    2-Этинилпиридин заменяли 2-этинил-6-хлорпиридином, 4-фторанилин заменяли на 3аминопиридин, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD082, выход 80%. 1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7.455 (1Н, dd), 7.718 (1Н, dd), 7.426 (1H, dd), 8.604 (1H, dd), 7.780 (1H, dd), 7.572 (1H, dd), 8.402 (1H, ddd), 7.474 (1H, ddd), 7.315 (1H, ddd), 8.404 (1H, ddd). LRMS (EI) m/z 353(M+).
    Пример 52. Получение 2-фтор-N-(пиридин-3-ил)-5-((6-(трифторметил)пиридин-2ил)этинил)бензамида (ZD083).
    2-Этинилпиридин заменяли 2-этинил-6-трифторметилпиридином, 4-фторанилин заменяли 3аминопиридином, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD083, выход 80%. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7.572 (1H, dd), 8.615 (1H, dd), 7.961 (1Н, dd), 8.402 (1H, ddd), 7.474 (1H, ddd), 7.315 (1H, ddd), 8.404 (1H, ddd), 7.331 (1H, dd), 7.916 (1H, dd), 7.346 (1H, dd). LRMS (EI) m/z 386(M+).
    Пример 53. Получение 5-((6-цианопиридин-2-илэтинил)-2-фтор-N-(пиридин-3-ил)бензамида
    - 19 039234 (ZD084).
    2-Этинилпиридин заменяли 2-этинил-6-цианопиридином, 4-фторанилин заменяли 3аминопиридином, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD084, выход 80%. 1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7.575 (1H, dd), 8.647 (1H, dd), 7.783 (1H, dd), 8.402 (1H, ddd), 7.474 (1H, ddd,), 7.315 (1H, ddd), 8.404 (1H, ddd), 7.507 (1H, dd), 7.892 (1H, dd), 7.780 (1H, dd). LRMS (EI) m/z 343(M+).
    Пример 54. Получение 2-фтор-N-(пиридин-3-ил)-5-(пиримидин-5-илэтинил)бензамида (ZD085).
    2-Этинилпиридин заменяли 5-этинилпиримидином, 4-фторанилин заменяли 3-аминопиридином, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD085, выход 80%. 1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7.645 (1H, dd), 8.552 (1H, dd), 7.859 (1H, dd), 8.402 (1H, ddd), 7.474 (1H, ddd), 7.315 (1H, ddd), 8.404 (1H, ddd), 9.058 (1H, dd), 8.767 (1H, dd), 8.849 (1H, dd). LRMS (EI) m/z 319(M+).
    Пример 55. Получение 2-фтор-5-((2-метилпиримидин-5-ил)этинил)-N-(пиридин-3-ил)бензамида (ZD086).
    2-Этинилпиридин заменяли 2-метил-5-этинилпиримидином, 4-фторанилин заменяли 3аминопиридином, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как и в примере 1, с получением продукта ZD086, выход 80%. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7.640 (1Н, dd), 8.552 (1Н, dd), 7.859 (1H, dd), 8.402 (1H, ddd), 7.474 (1H, ddd), 7.315 (1H, ddd), 8.404 (1H, ddd), 8.751 (1H, d), 8.726 (1H, d), 2.603 (s, 3H). LRMS (EI) m/z 333(M+).
    Пример 56. Получение 2-фтор-N-(4-фторфенил)-5-((2-метилпиримидин-5-ил)этинил)бензамида (ZD087).
    2-Этинилпиридин заменяли 2-метил-5-этинилпиримидином, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD087, выход 80%. 1Н NMR (400 МГц, CDCl·,) δ 7.640 (1H, dd), 8.552 (1H, dd), 7.859 (1H, dd), 7.741 (1H, ddd), 7.741 (1H, ddd), 7.017 (1H, ddd), 7.018 (1H, ddd), 8.751 (1H, d), 8.726 (1H, d), 2.603 (s, 3Н). LRMS (EI) m/z 350(M+).
    Пример 57. Получение (3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)(2-фтор-5-((2-метилпиримидин-5ил)этинил)фенилметанона (ZD088).
    2-Этинилпиридин заменяли 2-метил-5-этинилпиримидином, 4-фторанилин заменяли 3,4дигидроизохинолином, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD088 , выход 80%. 1Н NMR (400 МГц, CDC13) δ 7.614 (1H, dd), 8.513 (1H, dd), 7.856 (1H, dd), 4.270 (1H, d), 4.461 (1H, d), 3.652 (1H, ddd), 3.376 (1H, ddd), 2.927 (1H, ddd), 3.020 (1H, ddd), 6.867 (1H, ddd), 7.240 (1H, ddd), 7.042 (1H, ddd), 8.751 (1H, d), 8.727 (1H, d), 7.168 (1H, ddd), 2.603 (s, 3Н). LRMS (EI) m/z 372(M+).
    Пример 58. Получение 2-фтор-5-((2-метилоксазол-4-илэтинил)-N-(пиридин-3-ил)бензамида (ZD089).
    2-Этинилпиридин заменяли 2-метил-4-этинилоксазолом, 4-фторанилин заменяли 3аминопиридином, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD086, выход 80%. 1Н NMR (400 МГц, CDC13) δ 7.392 (1H, dd), 8.492 (1H, dd), 7.892 (1H, dd), 8.402 (1H, ddd), 7.474 (1H, ddd), 7.315 (1Н, ddd), 8.404 (1H, ddd), 7.383 (s, 1H), 2.547 (s, 3Н). LRMS (EI) m/z 322(M+).
    Пример 59. Получение 2-фтор-N-(4-фторфенил)-5-((2-метилоксазол-4-ил)этинил)бензамида (ZD090).
    2-Этинилпиридин заменяли 2-метил-4-этинилоксазолом, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD090, выход 80%. 1Н NMR (400 МГц, CDCI3) δ 7.393 (1H, dd), 8.492 (1H, dd), 7.892 (1H, dd), 7.741 (1H, ddd), 7.741 (1H, ddd), 7.017 (1H, ddd), 7.018 (1H, ddd), 7.383 (s, 1H), 2.547 (s, 3Н). LRMS (EI) m/z 339(M+).
    Пример 60. Получение (3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)(2-фтор-5-((2-метилоксазол-4ил)этинил)фенил)метанона (ZD091).
    2-Этинилпиридин заменяли 2-метил-4-этинилоксазолом, 4-фторанилин заменяли 3,4дигидроизохинолином, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD091, выход 80%. 1Н NMR (400 МГц, CDC13) δ 7.390 (1H, dd), 8.481 (1H, dd), 7.847 (1H, dd), 4.269 (1H, d), 4.460 (1H, d), 3.651 (1H, ddd), 3.353 (1H, ddd,), 2.927 (1H, ddd), 3.034 (1H, ddd), 6.867 (1H, ddd), 7.240 (1H, ddd), 7.042 (1H, ddd), 7.382 (1H), 7.168 (1H, ddd), 2.547 (s,3H). LRMS (EI) m/z 361(M+).
    Пример 61. Получение (3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)(5-((3,5-диметилизоксазол-4-ил)этинил)2-фторфенил)метанона (ZD092).
    2-Этинилпиридин заменяли 3,5-диметил-4-этинилизоксазолом, 4-фторанилин заменяли 3,4дигидроизохинолином, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD092, выход 80%. 1Н NMR (400 МГц, CDC13) δ 7.380 (1H, dd), 8.483 (1H, dd), 7.895 (1H, dd), 4.269 (1H, d), 4.460 (1H, d), 3.652 (1H, ddd), 3.375 (1H, ddd),
    - 20 039234
    2.927 (1H, ddd), 3.020 (1H, ddd), 6.867 (1H, ddd), 7.240 (1H, ddd), 7.042 (1H, ddd), 7.168 (1H, ddd), 2.546 (s,3H), 2.234 (s,3H). LRMS (EI) m/z 375(M+).
    Пример 62. Получение 5-((3,5-диметилизоксαзол-4-илэтинил)-2-фтор-N-(nиридин-3-ил)бензαмидα (ZD093).
    2-Этинилпиридин заменяли 3,5-диметил-4-этинилизоксазолом, 4-фторанилин заменяли 3аминопиридином, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD093, выход 80%. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7.382 (1Н, dd), 8.495 (1Н, dd), 7.899 (1H, dd), 8.402 (1H, ddd), 7.474 (1H, ddd), 7.315 (1H, ddd), 8.404 (1H, ddd), 2.546 (s,3H), 2.234 (s,3H). LRMS (EI) m/z 336(M+).
    Пример 63. Получение 5-((3,5-диметилизоксазол-4-илэтинил)-2-фтор-N-(4-фторфенил)бензамида (ZD094).
    2-Этинилпиридин заменяли 3,5-диметил-4-этинилизоксазолом, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD094, выход 80%. 1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7.383 (1H, dd), 8.494 (1H, dd), 7.899 (1H, dd, J=8.455), 7.741 (1H, ddd), 7.741 (1H, ddd), 7.017 (1H, ddd), 7.018 (1H, ddd), 2.546 (s, 3H), 2.234 (s,3H). LRMS (EI) m/z 353(M+).
    Пример 64. Получение N-(4-фторфенил)-3-((2-метилтиазол-4-ил)этинил)бензамида (ZD009).
    2-Этинилпиридин заменяли 4-этинил-2-метилтиазолом, 2-фтор-5-йодбензойную кислоту заменяли 3-йодбензойной кислотой, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как и в примере 1, с получением продукта ZD009, выход 80%. 1H NMR (400 МГц, DMSO) δ 10.41 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.02-7.95 (m, 2H), 7.79 (m, J=10.9, 8.1, 6.4 Hz, 3H), 7.61 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=12.3, 5.5 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H). LRMS (EI) m/z 336(M+).
    Пример 65. Получение (3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)(3-((2-метилтиазол-4-ил)этинил)фенил)метанона (ZD012).
    2-Этинилпиридин заменяли 4-этинил-2-метилтиазолом, 2-фтор-5-йодбензойную кислоту заменяли на 3-йодбензойную кислоту, 4-фторанилин заменяли 3,4-дигидроизохинолином, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD012, выход 80%. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7.61 (m, J=4.0, 1.6 Гц, 2Н), 7.42 (d, J=6.8 Гц, 2Н), 7.38 (d, J=3.2 Гц, 1H), 7.24-7.12 (m, 4H), 4.74 (d, J=123.5 Гц, 2Н), 3.81 (d, J=140.1 Гц, 2Н), 2.93 (d, J=36.6 Гц, 2Н), 2.74 (s, 3Н). LRMS (EI) m/z 358(M+).
    Пример 66. Получение 3-((2-метилтиазол-4-илэтинил)-N-(пиридин-3-ил)бензамида (ZD013).
    2-Этинилпиридин заменяли 4-этинил-2-метилтиазолом, 2-фтор-5-йодбензойную кислоту заменяли на 3-йодбензойную кислоту, 4-фторанилин заменяли на 3-аминопиридин, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD013, выход 80%. 1Н NMR (400 МГц, DMSO) δ 10.56 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.33 (d, J=4.0 Гц, 1H), 8.21 (d, J=11.1 Гц, 2Н), 8.02 (d, J=7.8 Гц, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.79 (d, J=7.7 Гц, 1H), 7.63 (t, J=7.7 Гц, 1H), 7.41 (dd, J=8.2, 4.7 Гц, 1H), 2.69 (s, 3Н). LRMS (EI) m/z 319(M+).
    Пример 67. Получение 3-((2-метилтиазол-4-илэтинил)-N-фенилбензамида (ZZD014).
    2-Этинилпиридин заменяли 4-этинил-2-метилтиазолом, 2-фтор-5-йодбензойную кислоту заменяли на 3-йодбензойную кислоту, 4-фторанилин заменяли анилином, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такие же, как в примере 1, с получением продукта ZD014, выход 80%. 1Н NMR (400 МГц, DMSO) δ 10.36 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.99 (dd, J=5.3, 4.2 Гц, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.78 (dd, J=12.4, 4.4 Гц, 3Н), 7.61 (t, J=7.8 Гц, 1H), 7.36 (t, J=7.9 Гц, 2Н), 7.12 (t, J=7.4 Гц, 1H), 2.722.65 (m, 3Н). LRMS (EI) m/z 318(M+).
    Пример 68. Получение (3-(2-метилтиазол-4-ил)этинил)фенил)(3-трифторметил-5,6-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон (ZD005).
    2-Фтор-5-йодбензойную кислоту заменяли 3-йодбензойной кислотой, 4-фторанилин заменяли 3трифторметил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразином, 2-этинилпиридин заменяли 4-этинил2-метилтиазолом, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD005, выход 80%. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7.68 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.47 (d, J=5.6 Гц, 2Н), 7.41 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 2.74 (s, 3H).LRMS (EI) m/z 418(M+).
    Пример 69. Получение 5-((1Н-индазол-5-ил)этинил)-2-фтор-N-(4-фторфенил)бензамида (ZD006).
    2-Этинилпиридин заменяли 5-этинил-1Н-индазолом, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD006, выход 80%. 1H NMR (400 МГц, DMSO) δ 13.31 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.86 (dd, J=6.7, 2.2 Гц, 1H), 7.79-7.72 (т, 3Н), 7.60 (d, J=8.6 Гц, 1H), 7.53-7.48 (т, 1H), 7.47-7.40 (т, 1Н), 7.21 (dd, J=12.2, 5.6 Гц, 2H).LRMS (EI) m/z 374(M+).
    Пример 70. Получение (3-((2-метилтиазол-4-ил)этинил)фенил)(7-окса-2-азаспиро[3,5]нонан-2ил)метанона (ZD007).
    2-Фтор-5-йодбензойную кислоту заменяли 3-йодбензойной кислотой, 4-фторанилин заменяли 7окса-2-азаспиро[3,5]нонаном, 2-этинилпиридин заменяли 4-этинил-2-метилтиазолом, в то время как ос- 21 039234 тальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD007, выход 80%. 1Н NMR (400 МГц, DMSO) δ 7.95 (s, 1H), 7.77 (s, 2H), 7.52 (t, J=7.7 Гц,
    2Н), 4.08 (s, 4Н), 3.79 (t, 4Н), 2.68 (s, 3Н), 1.71 (s, 4H).LRMS (EI) m/z 353(M+).
    Пример 71. Получение (3-((2-метилтиазол-4-ил)этинил)фенил)(8-окса-2-азаспиро[4,5]дец-2ил)метанона (ZD008).
    2-Фтор-5-йодбензойную кислоту заменяли 3-йодбензойной кислотой, 4-фторанилин заменяли 8окса-2-азаспиро[4,5]деканом, 2-этинилпиридин заменяли 4-этинил-2-метилтиазолом, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD008, выход 80%. 1Н NMR (400 МГц, CDCI3) δ 7.65 (s, 1H), 7.60 (t, J=7.2 Гц, 1H), 7.51-7.46 (m, 1H), 7.39 (m, J=7.2, 4.2 Гц, 2Н), 3.80-3.61 (m, 4H), 3.60-3.45 (m, 4H), 2.73 (s, 3Н), 1.69-1.43 (m, 6H). LRMS (EI) m/z 367(M+).
    Пример 72. Получение N-(4-цианофенил)-3-((2-метилтиазол-4-ил)этинил)бензамида (ZD010).
    2-Фтор-5-йодбензойную кислоту заменяли 3-йодбензойной кислотой, 4-фторанилин заменяли 4цианоанилином, 2-этинилпиридин заменяли 4-этинил-2-метилтиазолом, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD010, выход 80%. 1Н NMR (400 МГц, DMSO) δ 10.74 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.99 (t, J=9.4 Гц,4Н), 7.82 (dd, J=15.8, 8.2 Гц, 3Н), 7.61 (dd, J=20.0, 12.4 Гц, 1H), 2.69 (s, 3H). LRMS (EI) m/z 344(M+).
    Пример 73. Получение (1-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)(3-((2-метилтиазол-4-ил)этинил)фенил)метанона (ZD011).
    2-Фтор-5-йодбензойную кислоту заменяли 3-йодбензойной кислотой, 4-фторанилин заменяли 1метил-3,4-дигидроизохинолином, 2-этинилпиридин заменяли 4-этинил-2-метилтиазолом, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD011, выход 80%. 1Н NMR (400 МГц, CDCl·,) δ 7.64-7.53 (m, 2H), 7.39 (d, J=7.5 Гц, 3Н), 7.24-7.06 (m, 4H), 5.77 (d, J=6.0 Гц, 1H), 4.81 (s, 1H), 3.75 (s, 1H), 3.53 - 2.90 (m, 2Н), 2.74 (s, 3Н), 1.70-1.53 (m, 3H).LRMS (EI) m/z373 (M+).
    Пример 74. Синтез 3-((2-метилтиазол-4-илэтинил)-N-(4-(трифторметил)фенил)бензамида (ZD015).
    2-Фтор-5-йодбензойную кислоту заменяли на 3-йодбензойную кислоту, 4-фторанилин заменяли на 4-трифторметиланилином, 2-этинилпиридин заменяли 4-этинил-2-метилтиазолом, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD015, выход 80%. 1H NMR (400 МГц, DMSO) δ 10.68 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.02 (t, J=6.3 Гц, 3Н), 7.97 (s, 1H), 7.79 (d, J=7.7 Гц, 1H), 7.74 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.63 (t, J=7.8 Гц, 1H), 2.69 (s, 3H). LRMS (EI) m/z 387(M+).
    Пример 75. Получение N-(3-фторфенил)-3-((2-метилтиазол-4-ил)этинил)бензамида (ZD017).
    2-Фтор-5-йодбензойную кислоту заменяли 3-йодбензойной кислотой, 4-фторанилин заменяли на 3фторанилин, 2-этинилпиридин заменяли 4-этинил-2-метилтиазолом, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD017, выход 80%. 1H NMR (400 МГц, CDO3) δ 8.05 (s, 1H), 7.87 (dd, J=7.9, 1.3 Гц, 1H), 7.72-7.65 (m, 2H), 7.48 (t, J=7.8 Гц, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.32-7.30 (m, 1H), 6.85 (m, J=9.5 Гц, 2Н), 6.69 (s, 1H), 2.76 (s, 3Н). LRMS (EI) m/z 337(M+).
    Пример 76. Получение N-(3-цианофенил)-3-((2-метилтиазол-4-ил)этинил)бензамида (ZD019).
    2-Фтор-5-йодбензойную кислоту заменяли 3-йодбензойной кислотой, 4-фторанилин заменяли 3цианоанилином, 2-этинилпиридин заменяли 4-этинил-2-метилтиазолом, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD019, выход 80%. 1H NMR (400 МГц, DMSO) δ 10.66 (s, 1H), 8.26 (d, J=1.1 Гц, 1H), 8.18 (d, J=1.5 Гц, 1H), 8.06 (m, J=6.0, 3.6, 2.2 Гц, 1H), 8.03-7.99 (т, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.82-7.77 (т, 1H), 7.66-7.57 (т, 3Н), 2.69 (s, 3H). LRMS (EI) m/z 344(M+).
    Пример теста на фармологическую активность.
    Пример 1. Физические и химические свойства состава.
    - 22 039234
    Таблица 1
    Параметры физико-химических свойств составов № LogP С LogP tPSA
    ZDOO1 4.18 3.99516 41.46
    ZD002 3.04 2.2036 41.9
    ZDOO3 3.32 2.7626 41.9
    ZD004 4.93 4.33516 41.46
    ZD005 4.19 2.18697 60.63
    ZD006 4.25 4.97516 53.49
    ZD007 3.23 1.755 41.9
    ZD008 3.51 2.314 41.9
    ZD009 4.77 4.5316 41.46
    ZDO1O 4.65 4.162 65.25
    ZDO11 5.22 5.08 32.67
    ZD012 4.9 4.561 32.67
    ZDO13 3.28 3.462 53.82
    ZD014 4.61 4.131 41.46
    ZD015 5.54 5.4648 41.46
    ZD017 4.77 4.5316 41.46
    ZD019 4.65 4.162 65.25
    ZDO36 4.58 4.14516 41.46
    ZD037 5.33 4.48516 41.46
    ZD038 3.76 3.99516 41.46
    ZD039 3.76 3.99516 41.46
    ZD040 4.51 4.3506 41.46
    ZD041 5.26 4.6906 41.46
    ZD042 2.69 2.92556 53.82
    ZD043 3.44 3.26556 53.82
    ZD044 4.06 3.62556 65.25
    ZD045 4.81 3.96556 65.25
    ZD046 4.31 4.4396 32.67
    ZD047 5.06 4.7796 32.67
    ZD048 4.63 4.9586 32.67
    ZD049 5.37 5.2986 32.67
    ZDO5O 2.57 2.05432 66.18
    ZDO51 3.31 3.03768 53.82
    ZDO52 4.19 3.64034 45.03
    ZD053 4.06 3.37768 53.82
    ZD054 4.34 3.52768 53.82
    ZDO55 1.82 1.71432 66.18
    ZDO56 3.44 3.30034 45.03
    ZD057 4.77 4.0656 41.46
    ZD058 3.31 3.0588 77.61
    ZD059 4.2 3.25848 53.82
    ZDO6O 5.69 4.38996 41.46
    ZDO61 4.81 4.26516 65.25
    ZDO62 4.93 4.1695 56.46
    ZD063 5.82 5.5763 32.67
    ZD064 4.93 3.73516 41.46
    ZDO65 4.93 4.33516 41.46
    ZD066 5.09 4.45246 41.46
    ZD067 5.09 3.92246 41.46
    ZD068 5.33 4.90516 41.46
    ZD069 5.69 5.26836 41.46
    ZD070 4.65 4.03934 50.69
    ZD071 4.15 3.26556 53.82
    ZD072 3.44 3.26556 53.82
    ZD073 4.06 3.47806 53.82
    ZD074 4.34 4.04806 53.82
    ZD075 5.26 4.5646 41.46
    ZD076 2.76 2.76656 53.82
    ZD077 3.66 2.95897 53.82
    ZD078 3.93 3.52897 53.82
    ZD079 4.34 3.76528 53.82
    ZD080 3.39 3.42456 53.82
    ZD081 3.31 3.15256 53.82
    ZD082 3.59 3.72256 53.82
    ZDO83 4.03 3.95556 53.82
    ZD084 3.15 2.75356 77.61
    ZD085 1.67 1.96856 66.18
    ZD086 2.58 2.46756 66.18
    - 23 039234
    ZD087 4.07 3.53716 53.82
    ZD088 4.2 3.9816 45.03
    ZD089 2.07 2.37056 63.05
    ZD090 3.56 3.44016 50.69
    ZD091 3.69 3.8846 41.9
    ZD092 4.44 4.4536 41.9
    ZD093 2.82 2.93956 63.05
    ZD094 4.31 4.00916 50.69
    МРЕР 3.77 3.782 12.36
    СТЕР 5.7 5.70617 37.19
    Примечание: физические и химические свойства соединений (значения LogP, CLogP и tPSA) представляют собой расчеты программного обеспечения Chemdraw пакета программ ChemOffice.
    Результаты показывают, что физические и химические свойства этих соединений (LogP, CLogP и tPSA и т.д.) сопоставимы с физическими и химическими свойствами этих препаратов, что приводит к высокой степени эффективности препаратов.
    Пример 2. Тест активности mGluR5 in vitro.
    Материал эксперимента: клеточная линия HEK293/mGluR5, флуоресцентный кальциевый краситель Fluo-8, положительный контроль МРЕР, СТЕР.
    Инструмент эксперимента: система анализа флуоресценции в реальном времени FLIPR Tetra.
    Метод эксперимента: метод детекции флуоресценции кальция HDB Fluo-8.
    Принцип эксперимента: метод детекции флуоресценции ионов кальция HDB Fluo-8 представляет собой быстрый, простой и надежный метод детекции флуоресценции внутриклеточных изменений концентрации кальция. Флуоресцентный краситель Fluo 8-AM представляет собой производное ацетилметилового эфира Fluo 8, который может легко проникать через клеточную мембрану в клетку по культуре. Флуоресцентный краситель в клетке будет гидролизоваться внутриклеточной эстеразой, полученный Fluo 8 не может легко проходить через липидную бимолекулярную мембрану как полярная молекула и будет удерживаться в клетке и объединяться с кальцием (Са2+) для продуцирования флуоресценции.
    Сначала клетки, экспрессирующие белок рецептора GPCR (mGluR5), калибровались с помощью чувствительного к ионам кальция флуоресцентного зонда и затем стимулировались вместе с соединением. После стимуляции активация рецептора вызывает мобилизацию ионов кальция, а флуоресцентный зонд захватывает ион кальция для индуцирования сигнала флуоресценции. Сигнал считывается с помощью флуоресцентного планшета-ридера. Флуоресцентный планшет-ридер имеет головку для проб для добавления соединений, что позволяет считывать изменения значения флуоресценции соединения в реальном времени. Если выбранное соединение может активировать mGluR5, реакция кальция в потоке может значительно повыситься; и наоборот, если выбранное соединение способно противодействовать mGluR5, реакция кальция в потоке может значительно снизиться. Результаты эксперимента:
    Таблица 2
    Ингибирующее действие составов на mGluR5 № mGluR5 1С50 № mGluR5 1С50
    ZD001 13.9 нмоль ZD048 71.32 нмоль
    ZD004 11 нмоль ZD049 37.99 нмоль
    ZD036 20.29 нмоль ZD009 40.6 нмоль
    ZD037 7.312 нмоль ZD012 14.4 нмоль
    ZD039 382 нмоль ZD010 86.6 нмоль
    ZD040 104.1 нмоль ZD011 32.56 нмоль
    ZD041 108. нмоль ZD013 14.2 нмоль
    ZD042 19.4 нмоль ZD014 14.8 нмоль
    ZD043 5.601 нмоль ZD017 133 нмоль
    ZD044 86.53 нмоль ZD019 134 нмоль
    ZD045 53.53 нмоль СТЕР 539 нмоль
    ZD046 15.15 нмоль МРЕР 4 нмоль
    ZD047 6.647 нмоль
    Структуры положительных составов следующие:
    МРЕР СТЕР
    В оценке биоактивности мы используем молекулярный инструмент МРЕР в качестве положительного контроля, в котором значение IC50 составляет 4 нмоль. Из данных, уже полученных в приведенной выше таблице, можно видеть, что значения IC50 для некоторого недавно синтезированного соединения сравнимы с данными, полученными из соединения положительного контроля, а значения IC50 для
    - 24 039234 mGluR5 нескольких соединений составляют менее 10 нмоль, что доказывает хорошее ингибирующее действие на mGluR5.
    Пример 3. Тест селективности mGluR5/1.
    Материал эксперимента: клеточная линия HEK293/mGluR5, клеточная линия HEK293/mGluR1, флуоресцентный кальциевый краситель Fluo-8, положительный контроль JNJ16259685.
    Составы с лучшим mGluR5 IC50 использовались в тесте селективности, результаты представлены в табл. 3:
    Таблица 3
    Результаты теста mGluR5/1 селективности
    №. mGluR5 IC50 mGluRl IC50 mGluR5/mGluRl
    ZD001 13.9 нмоль >100мкм >7194
    ZD004 11 нмоль >100 мкм >9091
    ZD012 14.4 нмоль >100 мкм >6944
    ZD013 14.2 нмоль >100 мкм >7042
    ZD014 14.8 нмоль >100 мкм >6757
    ZD016 29.2 нмоль >100 мкм >3425
    ZD036 20.29 нмоль >100 мкм >4929
    ZD037 7.312 нмоль >100 мкм >13676
    ZD042 19.4 нмоль >100 мкм >5155
    ZD043 5.601 нмоль >100 мкм >17854
    ZD046 15.15 нмоль >100 мкм >6601
    ZD047 6.647 нмоль >100 мкм >15044
    ZD049 37.99 нмоль >100 мкм >2632
    JNJ16259685 — 91.23 нмоль —
    Заключение: большинство этих составов имеет слабое ингибирующее действие на mGluR1, который имеет высокую гомологию к mGluR5 (почти нет ингибирующего действия), указывая, что эти составы обладают хорошей селективностью и высокой специфичностью.
    Пример 4. Тест активности на животных in vivo.
    Принцип эксперимента: синдром хрупкой Х-хромосомы является общим генетическим заболеванием, возникающий по причине мутаций при формировании Х-хромосомы в организме человека, и является наиболее распространенной генетической причиной аутизма и задержки умственного развития. Основные клинические проявления включают умеренную и тяжелую умственную отсталость и, в частности, отсутствие способности к обучению, когнитивное расстройство и предрасположенность к эпилепсии. Несмотря на то, что было подтверждено, что патогенный ген является геном Fmr1, до сих пор не существует эффективной профилактики и лечения в клинической терапии.
    Вставка неомицинового фрагмента в область гена Fmr1 для предотвращения экспрессии гена FMRP может привести к модели мышиного синдрома хрупкой X-хромосомы. Многие поведенческие проявления нокаутных по Fmr1 мышей очень похожи на те, которые имеют пациенты с синдромом хрупкой Ххромосомы, особенно, что касается повышенной спонтанной активности, снижением способности привыкания при тесте открытое поле, повышенной степени подверженности аудиогенным припадкам и небольшим дефицитом способности к обучению.
    В данном исследовании в качестве экспериментальной модели животных с индуцированной аутогенной эпилепсией мы использовали нокаутных по Fmr1 мышей и оценили эффективность соединения ZD043 в отношении задержки эпилептических припадков, уровня припадков и эпилептической смертности в качестве показателей оценки.
    Лабораторные животные и условия разведения.
    Вид, линия: нокаутные по Fmr1 мыши, FVB.129P2-Pde6b+ Tyrc-ch Fmrltm1Cgr/J (номер линии 004624).
    Возраст: 19-21 дней.
    Вес: около 7-10 г.
    Пол: женский и мужской.
    Количество животных: 24.
    Условия кормления: комната животных класса SPF Института биологических наук, Китайской академии наук, температура: 22-24°С, влажность: 50-70%, свет: 150-300 Lx, чередующийся 12-часовой день/ночь (дневное время 7:00-19:00).
    Испытуемый реагент и способ получения: перед экспериментом 2,0 мг ZD043 взвешивали в 2 мл центрифужной пробирке, для растворения порошка ZD043 брали 10 мкл DMSO с помощью прецизионной пипетки, затем добавляли 10 мкл Tween80, перемешивали и добавляли 980 мкл физиологического раствора, хорошо перемешивали до образования суспензионной жидкости.
    Проверка растворителя: 0,9% раствор NaCl, содержащий 1% DMSO, 1% Tween80.
    Основное оборудование эксперимента: цилиндрическое прозрачное ведро из органического стекла (диаметр 10 см, высота 25 см).
    Система видеонаблюдения: Shanghai Panorama Digital Technology Co., Ltd., Модель: IPC-5201-BNS.
    - 25 039234
    Сигнальный динамик высокого уровня громкости (>120 дБ): компания AIDEXIN, модель: ES626.
    Тестер уровня громкости: Tektronix Electronic Instrument Holdings Limited, модель: ТМ824.
    Методы.
    Мышей взвешивали в день эксперимента. Нокаутных по Fmr1 мышей инъецировали внутрибрюшинно в период с 19 до 22 дней по группам согласно плану эксперимента за 30 мин до проведения судорожного теста. Мышь, подлежащую тестированию, переносили в лабораторию испытаний акустических припадков, помещали в прозрачное ведро из органического стекла, а сигнальный динамик высокого уровня громкости фиксировался на верхней части ведра из органического стекла. Перед подачей стимулирующего звука мыши позволяли свободно перемещаться в течение 1 мин, затем включался динамик и видеозапись всего процесса системой наблюдения; стимулирование звуком (> 120 дБ) длилось в течение 3 мин либо до момента смерти животного, после этого эксперимент завершался.
    Метод испытания: после окончания эксперимента задержка эпилептических припадков (2 степень проявления считалась припадками, а самый длительный зарегистрированный период задержки составил 300 с, в течение которых не наблюдалось эпилепсии) и уровень припадков (уровень 0: отсутствие эпилептического ответа; уровень 1: быстрый бег и непрерывные прыжки; уровень 2: пароксизмальная эпилепсия; уровень 3: тоническая эпилепсия; уровень 4: смерть) были проанализированы в соответствии с видеозаписью.
    Обработка данных: вычисление средней и стандартной погрешности периода задержки эпилепсии и уровня припадков, а также процент смертности от эпилепсии каждой группы.
    Чем короче период задержки эпилепсии, тем выше степень заболеваемости, указывающая на большую вероятностью возникновении эпилепсии, в то время как длительный период задержки после введения медикаментов и снижение уровня эпилептических припадков указывают на то, что соединение может препятствовать возникновению эпилепсии либо ослаблять степень эпилептических припадков.
    После окончания эксперимента задержка эпилептических припадков (2 степень проявления считалась припадками, а самый длительный зарегистрированный период задержки составил 300 с, в течение которых не наблюдалось эпилепсии) и уровень припадков (уровень 0: отсутствие эпилептического ответа; уровень 1: быстрый бег и непрерывные прыжки; уровень 2: пароксизмальная эпилепсия; уровень 3: тоническая эпилепсия; уровень 4: смерть) были проанализированы в соответствии с видеозаписью.
    Результаты эксперимента.
    Таблица 4
    Результаты эксперимента по воздействию ZD043 на аудиогенную эпилепсию у нокаутных по Fmr1 мышей
    Идентиф. № Медикамент (мг/кг) Задержка (с) Уровень Смертность припадка (%)
    1 Несущий раствор 37.8 4 100
    2 10 133.9 1.4 25
    3 20 123.1 1.5 12.5
    4 30 180 0 0
    Примечание: несущий раствор: 1% DMSO, 1% Tween80, 0,9% NaCl; возраст: средний 20 дней; уровень припадков (уровень 0: отсутствие эпилептического ответа; уровень 1: быстрый бег и непрерывные прыжки; уровень 2: пароксизмальная эпилепсия; уровень 3: тоническая эпилепсия; уровень 4: смерть).
    Вывод: по сравнению с контрольной группой раствора однократная инъекция ZD043 (10 и 20 мг/кг) может эффективно продлить задержку эпилептических припадков при аудиогенной эпилепсии у нокаутных по Fmr1 мышей, ингибировать уровень судорог и снизить смертность от эпилепсии (несущий раствор 100%; ZD043-10 мг/кг25%). То есть соединение ZD043 может эффективно влиять на фенотип поведения при аудиогенной эпилепсии у нокаутных по Fmr1 мышей.
    Пример 5. Фармакокинетический эксперимент у крыс.
    Режим дозирования:
    Шесть здоровых крыс весом 150-200 г были случайным образом разделены на 3 группы (n=3). Крысам давали 10 мл/кг ZD043 через желудочный зонд и внутривенную инъекцию. Доза введения через желудочный зонд составляла 20 мг/кг, а доза внутривенного введения составляла 10 мг/кг. Препарат был приготовлен в соотношении DMSO/Tween80/физиологический раствор (соотношение объемов 5:5:90). Крысы голодали в течение 12 ч перед испытанием и пили воду по желанию. Через 2 ч после введения все крысы приняли пищу вместе.
    Контрольное время отбора проб и подготовка проб:
    Введение через желудочный зонд: 0, 0,25, 0,5, 1,0, 2,0, 4,0, 6,0, 8,0 и 24 ч после введения;
    Внутривенное введение: 0, 5 мин, 0,25, 0,5, 1,0, 2,0, 4,0, 6,0, 8,0 и 24 ч после введения;
    0,3 мл крови собирали в вышеуказанные моменты времени из венозного сплетения глазницы крысы, помещали в гепаринизированную пробирку и центрифугировали при 11000 об/мин в течение 5 мин. Плазму отделяли и образец замораживали в холодильнике при температуре -20°С.
    Результаты эксперимента:
    - 26 039234
    Таблица 3
    Фармакокинетические параметры крыс после введения через желудочный зонд и внутривенного введения ZD043
    Способ введения Дозировка мг/кг т 1 max Ч Стах нг/мл AUCo-t нг/мл *ч AUC0 , нг/мл *ч MRT 0/2 ч F %
    Желудочный зонд 20 0.25 7124.8 10491.2 10491.2 1.06 1.30 31.6
    Вена 10 0.083 75448.5 66417.0 66417.0 0.62 0.43 /
    После того как крысам дали 20 мг/кг ZD043 через зонд, время пика концентрации в плазме Tmax составляло 0,25 ч, максимальная концентрация Cmax составляла 7124,8 нг/мл; лощадь под кривой AUC0-t составляла 10491,2 нг-ч/мл; и период полувыведения в конечной фазе t1/2 составляет 1,302 ч. После введения крысам 10 мг/кг ZD043 путем внутривенной инъекции AUC0-t составлял 66417,0 нг-ч/мл; после нормализации дозы абсолютная биодоступность составила 31,6%, после того как крысам дали 20 мг/кг ZD043 через зонд.
    Заключение по эксперименту.
    Из приведенных выше результатов эксперимента видно, что в фармакокинетических экспериментах на крысах соединение ZD043 показало хороший уровень абсолютной биодоступности, до 31,6%.
    Пример 6. Определение содержания в мозговой ткани у крыс.
    Порядок проведения эксперимента.
    Шесть здоровых крыс весом 150-200 г были случайным образом разделены на 3 группы (n=3). Крысам давали 10 мл/кг ZD043 через желудочный зонд и внутривенную инъекцию. Доза введения через желудочный зонд составляла 20 мг/кг, а доза внутривенного введения составляла 10 мг/кг. Препарат был приготовлен в соотношении DMSO/Tween80/физиологический раствор (соотношение объемов 5:5:90). Крысы голодали в течение 12 ч перед испытанием и пили воду по желанию. Через 2 ч после введения все крысы приняли пищу вместе.
    Через 24 ч после введения крыс умертвляли посредством цервикальной дислокации, а левый и правый гиппокампы, переднюю кору и кору головного мозга удаляли на ледяной бане и замораживали в холодильнике при температуре -20°С.
    Затем добавлялся физиологический солевой раствор (соотношение 1:10, масса:объем) и смесь была достаточным образом гомогенизирована до образования гомогената. К 100 мл гомогената добавляли 300 мл дихлорметана:раствор метанола (3:2), перемешивали равномерно по вихревым колебаниям и центрифугировали при 14000 об/мин в течение 10 мин. Затем брался прозрачный ликвор. Образец высушивался азотом и хранился в холодильнике при температуре 4°С.
    Результаты эксперимента:
    Таблица 8
    Концентрация препарата в мозговой ткани крыс после введения через желудочный зонд и внутривенного введения ZD043 „ Спинномозговая ,,
    Время отбора Плазма Мозг Сп.мозг.ж- . _ „ г . жидкость . „ Мозг/Плазма проб, ч нг/мл , нг/г сть/11лазма нг/мл
    0.25 1240 25.5 589 1/48.6 1/2
    1 ИЗО 21.3 559 1/53 1/2
    3 358 7.99 164 1/45 1/2.2
    Заключение по эксперименту.
    После введения соединение ZD043 быстро абсорбировалось и пересекало гематоэнцефалический барьер в тканях головного мозга, а соотношение концентрации лекарственного средства в мозге и плазме достигало 1/2. Поэтому соединение ZD043 имеет хорошую степень ориентированности воздействия на головной мозг.
    Пример 7. Исследование фармакодинамики in vivo - эксперимент подвешивания мыши за хвост.
    Принцип эксперимента. Тест принудительного подвешивания за хвост (TST) - это классический метод, который позволяет быстро оценить эффективность антидепрессантов, возбуждающих препаратов и седативных препаратов. Принцип состоит в том, чтобы зафиксировать момент, в который мышь перестает бороться и переходит в состояние депрессии (отчаяния) после подвешивания за хвост и осуществления неудачной попытки бегства. Во время процесса эксперимента фиксировалось время неподвижности животных для отражения состояния депрессии, а антидепрессанты и возбуждающие препараты значи тельно сокращают это время.
    Метод эксперимента: отбирали самцов мышей массой 20-24 г, участок 2 см от конца хвоста прикрепляли к горизонтальной палочке, переворачивали животных вниз головой на расстоянии около 5 см от стола, а с обеих сторон животного размещали дощечки для ограничения угла зрения животного. В течение 6 мин было проведено сравнение времени неподвижности группы, которой были введены медикаменты, и контрольной группы.
    Результаты эксперимента: результаты показаны на фиг. 1.
    - 27 039234
    Заключение по эксперименту: флуоксетин с положительным контролем может значительно улучшить время неподвижности в тесте подвешивания мыши за хвост. Соединение ZD043 значительно сокращало время неподвижности в тесте подвешивания мыши за хвост при дозировке 20 мг/кг.
    Пример 8. Исследование фармакодинамики in vivo - тест на подергивание головой.
    Принцип эксперимента: модельный тест на подергивание головой (НТТ) был впервые проведен Corne с соавторами в 1963 году; синдром подергивания головы, вызванный возбуждением рецепторов 5НТ, может быть опосредован с помощью рецептора 5-НТ2. Поведение с подергиваниями головы, индуцированное посредством 5-НТР у мышей, более чувствительно к антидепрессантам с различными механизмами действия, таким как циталопрам, флувоксамин и другие ингибиторы 5-НТ, дезипрамин, мапротилин, номифенсин и другие ингибиторы NA, а также имипрамин, действующие на 5-НТ и NA.
    Метод эксперимента: отбирали самцов мышей массой 20-24 г. За 3 ч до испытания вводили 100 мг/кг паргилина внутрибрюшинно, а затем внутрибрюшинно вводили исследуемые медикаменты либо физиологический раствор. Через 30 мин производили введение 5-НТР (5 мг/кг, внутрибрюшинно). Спустя 10 мин начиналось наблюдение и фиксировалось количество подергиваний мышей в течение 6 мин. Было произведено сравнение числа подергиваний головы экспериментальной группы и контрольной группы, которой вводился физиологический раствор.
    Результаты эксперимента показаны на фиг. 2.
    Заключение по эксперименту: флуоксетин с положительным контролем может значительно улучшить показатель количества подергиваний головы в тесте на подергивание головой у мышей. Соединение ZD043 было способно снизить количество подергиваний головы в эксперименте подергивание головой у мышей при дозировке 20 мг/кг, что показало хорошую фармакодинамику in vivo.
    Пример 9. Исследование фармакодинамики in vivo - эксперимент по принудительному плаванию мышей.
    Принцип эксперимента: принцип теста на принудительное плавание мышей (FST) заключается в том, что мышь помещается для плавания в ограниченное пространство, из которого она не может убежать, что в конце концов приводит к замиранию животного, означающему возникновение состояния отчаяния.
    Название эксперимента: тест на депрессию при принудительном плавании.
    Цели эксперимента: наблюдать влияние испытуемого соединения на депрессивное состояние мышей.
    Экспериментальные животные: мыши ICR, 20-28 г, мужские и женские особи.
    Экспериментальное оборудование: ведро из органического стекла: цилиндрическое, 25 см в высоту, внутренний диаметр 15 см.
    Обработка образца. Испытуемые соединения смешивали с водным раствором 1% CMC (натрийкарбоксиметилцеллюлозы) для получения гомогенного раствора. Доза in vivo составляла 5, 10 и 20 мг/кг, это соединение вводили перорально в соотношении 0,1 мл/10 г объем/масса тела. Препараты с положительным контролем (амитриптилин и флуоксетин) растворяли с физиологическим раствором 0,9%, доза для in vivo составляла 10 мг/кг, вводили внутрибрюшинную инъекцию в соотношении 0,1 мл/10 г объем/масса тела (примечание: до введения соединения мыши в течение 8 ч голодали и пили воду по желанию).
    Методы эксперимента: мышей группировали случайным образом. В первый день после 15 мин моделирования принудительного плавания были отобраны мыши с аналогичными характеристиками. На второй день теста мышам перорально вводили соединение. Затем спустя 1 ч (через 0,5 ч после внутрибрюшинной инъекции) мышей помещали в воду для отслеживания времени неподвижности в течение последних 4 мин из общих 6 мин. Соединение проверялось на предмет того, может ли оно значительно сократить время неподвижности мышей при вынужденном плавании, таким образом, демонстрируя, оказывает ли испытуемое соединение эффект антидепрессанта.
    Результаты: * - Р<0,05; ** - Р<0,01, *** - Р<0,005 по сравнению с контрольной группой.
    Таблица 9
    Время неподвижности при экспериментах по принудительному плаванию мышей после перорального введения ZD043
    Группа Доза Количество животных Время неподвижности (%) мг/кг Среднее ± Стандартная ошибка среднего значения
    Контрольная группа / 10 100.00±22.38
    Амитриптилин 10 10 15.34±5.96**
    Флуоксетин 10 10 84.79±12.73
    ZD043 5 10 74.97±18.79
    10 10 66.01±21.08
    20 10 46.50±13.03
    Результаты показали, что амитриптилин с положительным контролем может значительно улучшить показатель время неподвижности во время принудительного плавания мышей. Соединение ZD043 уменьшило показатель время неподвижности во время процесса принудительного плавания мышей в
    - 28 039234 разной степени при дозировках 5, 10 и 20 мг/кг, в то время как эффект улучшения увеличивается с увеличением дозы.
    Вся литература, упомянутая в настоящей заявке, считается внесенной в нее путем ссылки, как если бы каждая была включена индивидуально посредством ссылки. Дополнительно, нужно подразумевать, что после ознакомления с вышеуказанными идеями, специалисты в данной области техники могут произвести различные изменения и модификации к данному изобретению. Эти эквиваленты также охватываются объемом приведенной формулы изобретения
    ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение согласно приведенной формуле I или его фармацевтически приемлемая соль
    X представляет собой СН или N;
    R1 выбран из следующей группы: водород, галоген, С1-С6-алкил, галогензамещенный С1-С6-алкил, циано;
    R2 и R3 каждый независимо выбран из группы, включающей водород, замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный 3-7-членный гетероарил, при этом каждый гетероарил независимо содержит от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота; и R2 и R3 не являются одновременно водородом; либо R2 и R3 вместе с присоединенным атомом азота образуют группу, представляющую собой замещенное либо незамещенное 5-20-членное гетероспироциклическое кольцо или замещенное либо незамещенное 4-20-членное конденсированное гетероциклическое кольцо; где замещенное означает, что один или несколько атомов водорода в группе заменены заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, С1-С6-алкил, галогензамещенный С1-С6-алкил, циано, где гетероспироциклическое кольцо или конденсированное гетероциклическое кольцо каждый независимо содержит от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота;
    Θ кольцо выбрано из группы, состоящей из
    V;
    nJ
    Т, , N , АГ , ^r8? где R4 представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из галогена, С1-С6-алкила, галогензамещенного С1-С6-алкила, циано, R5, R6 и R7 каждый представляет 1-4 заместителя в гетерогруппе, и каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С1-С6-алкила, галогензамещенного С1-С6-алкила, циано; R8 представляет 1-4 заместителя в гетерогруппе, и каждый заместитель независимо представляет собой С1-С6-алкил;
    или CD кольцо представляет собой незамещенный индазолил, незамещенный пиридил, незамещенный тиазол или незамещенный пиримидинил;
    при этом, когда R1 является Н, CD кольцо представляет собой
    галоген представляет собой F, Cl, Br или I.
  2. 2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R2 и R3 каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного фенила, замещенного или незамещенного 3-7членного гетероарила, тогда как каждый гетероарил независимо содержит от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота; R2 и R3 представляют собой водород неодновременно;
    либо R2 и R3 вместе с присоединенным атомом азота образуют группу, выбранную из группы, состоящей из замещенного или незамещенного 5-20-членного гетероспироциклического кольца, замещенного или незамещенного 4-20-членного конденсированного гетероциклического кольца; где замещенное означает, что один или несколько атомов водорода в группе заменены заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-С6 алкила, галогензамещенного С1-С6-алкила, циано.
  3. 3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что CD кольцо выбрано из группы, состоящей из
    где R4 представляет собой галоген, С1-С6-алкил, галогензамещенный С1-С6-алкил, циано; R5 R6 и R7 каждый представляет 1-4 заместителя в гетерогруппе, и каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С1-С6-алкила, галогензамещенного С1-С6-алкила, циано; R8 представляет
    - 29 039234
    1-4 заместителя в гетерогруппе, и каждый заместитель независимо представляет собой С1-С6-алкил.
  4. 4. Соединение по п.1, отличающееся тем, что
    R2 выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного фенила, замещенного или незамещенного пиридила, замещенного или незамещенного пиразинила; где указанное замещенное означает, что атом(ы) водорода заменен(ы) заместителем (заместителями), выбранным(ы) из группы, состоящей из галогена, С1-С6-алкила, галогензамещенного С1-С6-алкила, циано;
    R3 является Н;
    либо R2 и R3 вместе с присоединенным N-атомом образуют замещенную или незамещенную группу, выбранную из группы, состоящей из
    где R9, R10, R11, R12 и R13 каждый представляет собой 1 -4 заместителя при любом прообразе кольца, и каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С1-С6-алкила, галогензамещенного С1-С6-алкила, циано.
  5. 5. Соединение по п.1, отличающееся тем, что соединение выбрано из следующей группы:
    № Наименование Структура
    ZD001 2-фтор-5-(пиридин-2-этинил)-М-(4фторфенил)бензамид СА? ду а»
    ZD002 (2-хлор-5-(пиридин-2-этинил)фенил)(7окса-2- аза-спиро[3.5 ] нонан-2-ил)метанон 0¼ А
    ZD003 (2-хлор-5-(пиридин-2-этинил)фенил)(8окса-2-аза-спиро[4.5]дек-2-ил)метанон 0¼ A
    ZD004 2-фтор-М-(4-фторфенил)-5-((2- метилтиазол-4-ил)этинил)бензамид τύ
    ZD005 (3-((2-метилтиазол-4-ил)этинил) фенилХЗ-трифтор метил!-5.6-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)ил)метанон A a
    ZD006 5-((1Н-индазол-5-ил)этинил)-2-фтор-М-(4фторфенил)бензамид W
    ZD007 (3-((2-метилтиазол-4-ил)фенил)(7-окса-2аза-спиро[3.5]нонан-2-ил)метанон A LA 4% A'0
    ZD008 (3-((2-метилтиазол-4-ил)фенил)(8-окса-2- аза-спиро[4.5]дек-2-ил)метанон AX °
    - 30 039234
    ZD009 Н-(4-фторфенил)-3-((2-метилтиазол-4-ил) этинил)бензамид ^ЖуХУ
    ZD010 М-(4-цианофенил)-3-((2-метилтиазол-4ил)этинил)бензамид О% 9 fY™
    ZD011 (1 -метил-3,4-д игидроизохинолин-2( 1Н)ил-3-((2-метилтиазол-4ил)этинил)фенил)метанон цг ОО
    ZD012 (3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)(3-((2- метилтиазол-4-ил)этинил)фенил)метанон S-, и ОО
    ZD013 3-((2-метилтиазол-4-илэтинил)-К(пиридин-З-ил)бензамид 4% 9 О О«
    ZD014 3-((2-метилтиазол-4-илэтинил)-Мфенилбензамид ч\лХ> и н
    ZD015 3-((2-метилтиазол-4-илэтинил)-М-(4(трифторметил)фенил)бензамид ιχΧ
    ZD017 М-(3-фторфенил)-3-((2-метилтиазол-4-ил) этинил)бензамид
    ZD019 М-(3-цианофенил)-3-((2-метилтиазол-4ил)этинил)бензамид j χχ
    ZD036 2-хлор-М-(4-фторфенил)-5-(пиридин-2этинил)бензамид XX Ii J н
    ZD037 2-хлор-Ы-(4-фторфенил)-5-((2- метилтиазол-4-ил)этинил)бензамид 'XvOXX
    ZD038 2-фтор-М-(4-фторфенил)-5-(пиридин-3этинил)бензамид oo
    ZD039 2-фтор-М-(4-фторфенил)-5-(пиридин-4этинил)бензамид XT xo
    ZD040 М-(4-фторфенил)-2-метил-5-(пиридин-2этинил)бензамид VO
    ZD041 М-(4-фторфенил)-2-метил-5-((2- метилтиазол-4-ил)этинил)бензамид
    ZD042 2-фтор-5-(пиридин-2-этинил)-М(пиридин-З-ил)бензамид
    ZD043 2- фтор-5-((2-метилтиазол-4-илэтинил)-М(пиридин-З-ил)бензамид
    ZD044 М-(4-цианофенил)-2-фтор-5-(пиридин-2этинил)бензамид Cl 0 ro<CN
    ZD045 Н-(4-цианофенил)-2-фтор-5-((2- метилтиазол-4-ил)этинил)бензамид yy»
    ZD046 (3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)(2фтор-5-(пиридин-2этинил)фенил)метанон νςΟΟ
    ZD047 (3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)(2фтор-5-((2-метилтиазол-4ил)этинил)фенил)метанон ЖОС
    ZD048 (2-фтор-5-(пиридин-2-этинил)фенил)(1метил-3,4-д игидроизохинолин-2( 1 Н)-ил) метанон Μω
    ZD049 (2-фтор-5-((2-метилтиазол-4ил)этинил)фенил)( 1 -метил-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)метанон Α λ
    ZD050 2-фтор-5-((2-метилтиазол-4-илэтинил)-М(пиридин-З-ил)никотинамид S-^ A ОТ» N F
    ZD051 2-фтор-М-(4-фторфенил)-5-(пиридин-2илэтинил)никотинамид N F
    - 31 039234
    ZD052 (3,4-дигидроизохинолин-2( 1 Н)-ил)(2фтор-5-((2-метилтиазол-4-ил)этинил) пиридин-3-ил)метанон S-—. Λ4χ ХСО
    ZD053 2-фтор-М-(4-фторфенил)-5-((2- метилтиазол-4-ил)этинил)никотинамид 44? X 1Λ н N F
    ZD054 2-хлор-М-(4-фторфенил)-5-((2- метилтиазол-4-ил)этинил)никотинамид 44? χ l Λ н N CI
    ZD055 2-фтор-5-(пиридин-2-илэтинил)-М(пиридин-З-ил)никотинамид 04? Xj l Λ H N F
    ZD056 (3,4-дигидроизохинолин-2( 1 Н)-ил)(2фтор-5-(пиридин-2-илэтинил)пиридин-3ил)метанон C4 Ϊ XCO
    ZD057 2-фтор-5-((2-метилтиазол-4-ил)этинил)N-бензоиланилин
    ZD058 2-циано-5-((2-метилтиазол-4-илэтинил)- М-(пиридин-3-ил)бензамид 44? XJ [1 J H
    ZD059 5-((2-метилтиазолХилэтинил)-Ь1- (пиридин-3-ил)-2(трифторметил)бензамид 44?X ιχ» UI-3
    ZD060 М-(4-фторфенил)-5-((2-метилтиазол-4-ил) этинил)-2-(трифторметил)бензамид u ^^CF3
    ZD061 2-циано-М-(4-фторфенил)-5-((2- метилтиазол-4-ил)этинил)бензамид 43— ?4F |l J н ^^CN
    ZD062 4-((2-метилтиазол-4-ил)этинил)-2-(1,2,3,4- дигидроизохинолин-2- карбонил)бензонитрил S-, LX OO
    ZD063 (3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)(5-((2метилтиазол-4-ил)этинил)-2(трифторметил)фенил)метанон S-η Lx CO
    ZD064 2-фтор-М-(2-фторфенил)-5-((2- метилтиазол-4-ил)этинил)бензамид
    ZD065 2-фтор-М-(3-фторфенил)-5-((2- метилтиазол-4-ил)этинил)бензамид Ц
    ZD066 М-(3,4-дифторфенил)-2-фтор-5-((2метилтиазол-4-ил)этинил)бензамид S—1 -χχ
    ZD067 М-(2,4-дифторфенил)-2-фтор-5-((2метилтиазол-4-ил)этинил)бензамид VCF H 7
    ZD068 М-(4-хлорфенил)-2-фтор-5-((2- метилтиазол-4-ил)этинил)бензамид X.A.O' LA/
    ZD069 2-фтор-5-((2-метилтиазол-4-илэтинил)-М(4-(трифторметил)фенил)бензамид -41 0 i^CF3 Ui
    ZD070 2-фтор-М-(4-метоксифенил)-5-((2метилтиазол-4-ил)этинил)бензамид s-, yx0
    ZD071 2-фтор-5-((2-метилтиазол-4-илэтинил)-М(пиридин-2-ил)бензамид X^ N N UF H
    ZD072 2-фтор-5-((2-метилтиазол-4-илэтинил)-М(пиридин-4-ил)бензамид Жй
    ZD073 2-фтор-М-(6-фторпиридин-3-ил)-5-((2метилтиазол-4-ил)этинил)бензамид s-, 41 о YNYF ill X
    ZD074 М-(6-хлорпиридин-3-ил)-2-фтор-5-((2метилтиазол-4-ил)этинил)бензамид X
    ZD075 2-фтор-5-((2-метилтиазол-4-илэтинил)-М(р-метилфенил)бензамид S-, 44? nr
    - 32 039234
    ZD076 2-фтор-М-(пиридин-3-ил)-5-(тиазол-4илэтинил)бензамид 8 А
    ZD077 2-фтор-5-((2-фтортиазол-4-ил)этинил)-М(пиридин-З-ил)бензамид 9 А V/
    ZD078 5-((2-хлортиазол-4-илэтинил)-2-фтор-Х(пиридин-З-ил)бензамид с'АА 8 А АууА%АА V/
    ZD079 2-фтор-М-(пиридин-3-ил)-5-((2(трифторметил)тиазол-4ил)этинил)бензамид НК 8 А хО
    ZD080 2-фтор-5-((6-метилпиридин-2-ил) этинил)-М-(пиридин-3-ил)бензамид Х%8 х
    ZD081 2-фтор-5-((6-фторпиридин-2-ил)этинил)- М-(пиридин-3-ил)бензамид XX о FNA A LJ
    ZD082 5-((6-хлорпиридин-2-ил)этинил)-2-фтор - М-(пиридин-3-ил)бензамид »Χ^Αώ w
    ZDO83 2-фтор-М-(пиридин-3-ил)-5-((6(трифторметил)пиридин-2ил)этинил)бензамид А. 8 А хан
    ZD084 5-((6-цианопиридин-2-ил)этинил)-2-фтор -М-(пирид ин-3 -ил)бензамид ХА ϊ XX/
    ZD085 2-фтор-М-(пиридин-3-ил)-5-(пиримидин- 5-илэтинил)бензамид ТА о л ”аА ΙΑ
    ZD086 2- фтор- 5 -((2- метил пиридин- 5 -ил) этинил)-М-(пиридин-3-ил)бензамид ύ\ανΑ А-
    ZD087 2-фтор-М-(4-фторфенил)-5-((2- метилпиридин-5-ил)этинил)бензамид Г Т ν*Α о кА ^КлА £ J ΧΧΗ
    ZDO88 (3,4-дигидроизохинолин-2( 1 Н)-ил)(2фтор-5-((2-метилпиридин-5-ил)этинил) фенилметанон χΝχι Жоо
    ZD089 2-фтор-5-((2-метилоксазол-4-илэтинил)- М-(пиридин-3-ил)бензамид Xя
    ZD090 2-фтор-М-(4-фторфенил)-5-((2- метилоксазол-4-ил)этинил)бензамид Ο—. ΧΓ w
    ZD091 (3,4-дигидроизохинолин-2( 1 Н)-ил)(2фтор-5-((2-метилоксазол-4-ил)этинил) фенил)метанон Ха. иСсо
    ZD092 (3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)(5((3,5-д иметилизоксазол-4-ил)этинил)-2фторфенил)метанон ° г т£оо
    ZD093 5-((3,5-диметилизоксазол-4-илэтинил)-2фтор-М-(пиридин-3-ил)бензамид
    ZD094 5-((3,5-диметилизоксазол-4-илэтинил)-2фтор-М-(4-фторфенил)бензамид vXaxf
  6. 6. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания, связанного с mGluR5 (метаботропный глутаматный рецептор, подтип 5), включающая:
    (а ) терапевтически эффективное количество соединения формулы I по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли; и (б ) фармацевтически приемлемый носитель.
  7. 7. Отрицательный аллостерический модулятор mGluR5, представляющий собой соединение общей формулы I по п.1 и/или его фармацевтически приемлемую соль.
  8. 8. Отрицательный аллостерический модулятор mGluR5 по п.7, отличающийся тем, что соединение общей формулы I по п.1 избирательно ингибирует mGluR5.
  9. 9. Применение соединения формулы I по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли или их смеси для приготовления лекарственного средства для лечения заболевания, связанного с mGluR5.
EA201700504A 2015-04-15 2016-04-15 5-ароматические алкинилзамещенные бензамидные соединения и способ их получения, фармацевтические композиции и их применение EA039234B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510179677.0A CN106146391A (zh) 2015-04-15 2015-04-15 5-芳香炔基取代的苯甲酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
PCT/CN2016/079496 WO2016165658A1 (zh) 2015-04-15 2016-04-15 5-芳香炔基取代的苯甲酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201700504A1 EA201700504A1 (ru) 2018-10-31
EA039234B1 true EA039234B1 (ru) 2021-12-21

Family

ID=57125840

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201700504A EA039234B1 (ru) 2015-04-15 2016-04-15 5-ароматические алкинилзамещенные бензамидные соединения и способ их получения, фармацевтические композиции и их применение

Country Status (11)

Country Link
US (1) US10618900B2 (ru)
EP (1) EP3284738B1 (ru)
JP (1) JP6795517B2 (ru)
KR (1) KR102117453B1 (ru)
CN (2) CN106146391A (ru)
AU (1) AU2016248388B2 (ru)
CA (1) CA2988861C (ru)
EA (1) EA039234B1 (ru)
ES (1) ES2864800T3 (ru)
RU (1) RU2695371C2 (ru)
WO (1) WO2016165658A1 (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2019533022A (ja) 2016-10-24 2019-11-14 ユマニティ セラピューティクス，インコーポレーテッド 化合物及びその使用
CN108456163A (zh) * 2017-02-20 2018-08-28 中国科学院上海药物研究所 含邻氨基杂芳环炔基的化合物及其制备方法和用途
US11873298B2 (en) 2017-10-24 2024-01-16 Janssen Pharmaceutica Nv Compounds and uses thereof
CA3088288A1 (en) * 2018-01-26 2019-08-01 Recordati Industria Chimica E Farmaceutica S.P.A Triazole, imidazole and pyrrole condensed piperazine derivatives and their use as modulators of mglu5 receptors
WO2020198026A1 (en) * 2019-03-22 2020-10-01 Yumanity Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof
US20230014226A1 (en) * 2019-06-24 2023-01-19 Benevolentai Bio Limited New compounds and methods
WO2021038419A1 (en) * 2019-08-23 2021-03-04 Insilico Medicine Ip Limited Kinase inhibitors and methods of synthesis and treatment
JP2023536137A (ja) * 2020-07-29 2023-08-23 ヴィヴォゾン・インコーポレイテッド ｍＧｌｕＲ５及び５－ＨＴ２Ａ受容体の二重調節剤及びその使用
CN113861203B (zh) * 2021-11-09 2023-08-08 安徽大学 4-芳香炔基取代的7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶酰胺类化合物及其制备方法和用途
WO2023122212A2 (en) * 2021-12-21 2023-06-29 Southern Research Institute Substituted phenyl ethynyl pyridine carboxamides as potent inhibitors of sars virus
CN116730978A (zh) * 2022-03-11 2023-09-12 中国科学院上海药物研究所 一类含杂芳环炔基化合物及其制备方法和用途

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH10195063A (ja) * 1996-10-21 1998-07-28 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd エチニルチアゾール誘導体
WO1999002497A2 (en) * 1997-07-11 1999-01-21 Novartis Ag Pyridine derivatives
WO2001053274A1 (en) * 2000-01-21 2001-07-26 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Amide compounds for inhibiting protein kinases
WO2005094822A1 (en) * 2004-03-22 2005-10-13 Eli Lilly And Company Pyridyl derivatives and their use as mglu5 receptor antagonists
WO2006029980A1 (de) * 2004-09-14 2006-03-23 Grünenthal GmbH Substituierte bizyklische imidazo-3-yl-amin-verbindungen
WO2006044823A2 (en) * 2004-10-18 2006-04-27 Amgen Inc. Heteroaryl-substituted alkyne compounds and method of use
WO2009143404A1 (en) * 2008-05-23 2009-11-26 Wyeth Piperazine metabotropic glutamate receptor 5 (mglur5) negative allosteric modulators for anxiety/depression
WO2010124047A1 (en) * 2009-04-23 2010-10-28 Wyeth Llc Bisaryl alkynylamides as negative allosteric modulators of metabotropic glutamate receptor 5 (mglur5)
CN103596568A (zh) * 2011-04-07 2014-02-19 阿里亚德医药股份有限公司 治疗帕金森病的方法以及组合物

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996033181A1 (en) * 1995-04-21 1996-10-24 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Ethynylthiazole derivative
WO2001016121A1 (en) * 1999-08-31 2001-03-08 Merck & Co., Inc. Heterocyclic compounds and methods of use thereof
US20040110802A1 (en) * 2002-08-23 2004-06-10 Atli Thorarensen Antibacterial benzoic acid derivatives
WO2005094882A1 (en) 2004-03-03 2005-10-13 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Modified antibodies to prostate-specific membrane antigen and uses thereof
AU2007267183B2 (en) * 2006-05-31 2011-10-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Aryl-4-ethynyl-isoxazole derivatives
US8853392B2 (en) * 2007-06-03 2014-10-07 Vanderbilt University Benzamide mGluR5 positive allosteric modulators and methods of making and using same
SG185285A1 (en) * 2007-06-03 2012-11-29 Univ Vanderbilt Benzamide mglur5 positive allosteric modulators and methods of making and using same
EA201291327A1 (ru) * 2010-05-24 2013-05-30 Вандербилт Юниверсити Замещенные 6-метилникотинамиды как позитивные аллостерические модуляторы mglur5
EP2694064A1 (en) 2011-04-07 2014-02-12 Ariad Pharmaceuticals, Incorporated Methods and compositions for treating neurodegenerative diseases
RU2477723C2 (ru) * 2011-06-16 2013-03-20 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фьюжн Фарма" Ингибиторы протеинкиназ (варианты), их применение для лечения онкологических заболеваний и фармацевтическая композиция на их основе
WO2013049255A1 (en) * 2011-09-26 2013-04-04 Vanderbilt University Substitued 5-(prop-1-yn-1-yl)picolinamide analogs as allosteric modulators of mglur5 receptors
EP2841062A4 (en) * 2012-04-25 2015-11-25 Ariad Pharma Inc METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF DISEASES MEDIATED BY RAF KINASE

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH10195063A (ja) * 1996-10-21 1998-07-28 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd エチニルチアゾール誘導体
WO1999002497A2 (en) * 1997-07-11 1999-01-21 Novartis Ag Pyridine derivatives
WO2001053274A1 (en) * 2000-01-21 2001-07-26 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Amide compounds for inhibiting protein kinases
WO2005094822A1 (en) * 2004-03-22 2005-10-13 Eli Lilly And Company Pyridyl derivatives and their use as mglu5 receptor antagonists
WO2006029980A1 (de) * 2004-09-14 2006-03-23 Grünenthal GmbH Substituierte bizyklische imidazo-3-yl-amin-verbindungen
WO2006044823A2 (en) * 2004-10-18 2006-04-27 Amgen Inc. Heteroaryl-substituted alkyne compounds and method of use
WO2009143404A1 (en) * 2008-05-23 2009-11-26 Wyeth Piperazine metabotropic glutamate receptor 5 (mglur5) negative allosteric modulators for anxiety/depression
WO2010124047A1 (en) * 2009-04-23 2010-10-28 Wyeth Llc Bisaryl alkynylamides as negative allosteric modulators of metabotropic glutamate receptor 5 (mglur5)
CN103596568A (zh) * 2011-04-07 2014-02-19 阿里亚德医药股份有限公司 治疗帕金森病的方法以及组合物

Also Published As

Publication number Publication date
RU2017139564A3 (ru) 2019-05-15
ES2864800T3 (es) 2021-10-14
EP3284738A1 (en) 2018-02-21
CA2988861C (en) 2021-09-28
RU2017139564A (ru) 2019-05-15
WO2016165658A1 (zh) 2016-10-20
CN107531633B (zh) 2020-11-06
CN107531633A (zh) 2018-01-02
JP2018514524A (ja) 2018-06-07
AU2016248388B2 (en) 2019-06-06
AU2016248388A1 (en) 2017-12-07
EP3284738B1 (en) 2020-11-25
EP3284738A4 (en) 2018-09-12
US10618900B2 (en) 2020-04-14
CN106146391A (zh) 2016-11-23
EA201700504A1 (ru) 2018-10-31
JP6795517B2 (ja) 2020-12-02
KR20170137197A (ko) 2017-12-12
KR102117453B1 (ko) 2020-06-01
US20180194767A1 (en) 2018-07-12
CA2988861A1 (en) 2016-10-20
RU2695371C2 (ru) 2019-07-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2695371C2 (ru) 5-ароматическое алкинилзамещенное бензамидное соединение и способ его получения, фармацевтическая композиция и их применение
JP6204975B2 (ja) Ａｂｌ１、ａｂｌ２およびｂｃｒ−ａｂｌ１の活性を阻害するためのベンズアミド誘導体
TW201514157A (zh) 環丙胺化合物及其用途
WO2021102204A1 (en) Heteroaryl compounds
CN105254557A (zh) 作为钙或钠通道阻滞剂的芳基取代羧酰胺衍生物
WO2001087855A1 (fr) Derives de triazole
US12024505B2 (en) Heterocyclic compounds useful as modulators of acetylcholine receptors
TW201643143A (zh) 抑制氧化壓迫引發的神經細胞死亡之化合物
JPWO2013154109A1 (ja) 新規１位置換インダゾール誘導体
KR20130122531A (ko) Ｍｇｌｕｒ５ 양성 알로스테릭 조절물로서 치환된 ６­메틸니코틴아미드
EA037264B1 (ru) Гетероциклическое сульфонамидное производное и содержащее его лекарственное средство
KR20160017026A (ko) 대사형 글루타메이트 수용체 길항제로서의 에틴일 유도체
AU2010340745A1 (en) Sulfone compounds as 5-HT6 receptor ligands
CN113056461A (zh) 作为Kv3钾通道激活剂的芳基磺酰基吡咯甲酰胺衍生物
US10800776B2 (en) Fluorine-containing triazolopyridine, and manufacturing method, pharmaceutical composition, and application thereof
JP6088476B2 (ja) 新規１位置換インダゾール誘導体からなる医薬
TW201144311A (en) Azaisoquionolinone derivatives as NK3 antagonists
TW201225955A (en) Glycine transporter inhibitory substance