RU2695371C2 - 5-ароматическое алкинилзамещенное бензамидное соединение и способ его получения, фармацевтическая композиция и их применение - Google Patents

5-ароматическое алкинилзамещенное бензамидное соединение и способ его получения, фармацевтическая композиция и их применение Download PDF

Info

Publication number
RU2695371C2
RU2695371C2 RU2017139564A RU2017139564A RU2695371C2 RU 2695371 C2 RU2695371 C2 RU 2695371C2 RU 2017139564 A RU2017139564 A RU 2017139564A RU 2017139564 A RU2017139564 A RU 2017139564A RU 2695371 C2 RU2695371 C2 RU 2695371C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
ethynyl
benzamide
fluoro
methylthiazol
substituted
Prior art date
Application number
RU2017139564A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2017139564A3 (ru
RU2017139564A (ru
Inventor
Хун Лю
Юй ЧЖОУ
Дон ЧЖАН
Цзянь ЛИ
Хуалян Цзян
Кайсянь ЧЭНЬ
Original Assignee
Шанхай Инститьют Оф Матириа Медика, Чайниз Экэдеми Оф Сайэнсиз
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Шанхай Инститьют Оф Матириа Медика, Чайниз Экэдеми Оф Сайэнсиз filed Critical Шанхай Инститьют Оф Матириа Медика, Чайниз Экэдеми Оф Сайэнсиз
Publication of RU2017139564A3 publication Critical patent/RU2017139564A3/ru
Publication of RU2017139564A publication Critical patent/RU2017139564A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2695371C2 publication Critical patent/RU2695371C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4402—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4409—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 4, e.g. isoniazid, iproniazid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4433—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к области фармацевтической химии и лекарственной терапии и, в частности, касается соединения формулы (I), способа получения и применения его в качестве отрицательного аллостерического модулятора метаботропного глутаматного рецептора (mGluR5, подтип 5). 5 н. и 4 з.п. ф-лы, 2 ил., 8 табл., 85 пр.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к области фармацевтической химии и фармацевтической терапии и, в частности, к классу 5-ароматических алкинилзамещенных бензамидных соединений, способу их получения, фармацевтической композиции, содержащей такое соединение, и используется в качестве отрицательного аллостерического модулятора метаботропного глутамата рецепторный подтип 5 (MGluR5), в частности, при приготовлении лекарственного средства для лечения центральной нервной системы и психических заболеваний, таких как синдром ломкой X-хромосомы, леводопа-индуцированные дискинезии при болезни Паркинсона (PD-LID), гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), аутизм, боль, беспокойство, депрессия, наркомания и тому подобное.
СВЕДЕНИЯ О ПРЕДШЕСТВУЮЩЕМ УРОВНЕ ТЕХНИКИ
Глутамат, который является самым важным возбуждающим нейромедиатором в центральной нервной системе млекопитающих, играет важную роль в поддержании нормальной функции нервной системы и также играет важную роль во многих патофизиологических процессах, таких как боль, нейродегенеративные повреждения и эпилепсия. В то же самое время массивный выброс и накопление глутамата в нервной системе - основа патологии множества повреждений нервной клетки и нейродегенеративного заболевания, то есть, нейротоксический эффект глутамата, в конечном счете, приводит к смерти нейронов. Эксайтотоксичность, возникающая в результате активации глутаматных рецепторов и оксидативная токсичность, возникающая в результате торможения глутаматных / цистин транспортеров на клеточной мембране, являются источниками многих болезней нервной системы, таких как ишемия головного мозга, болезнь Паркинсона, эпилепсия, таким образом заставляя глутаматные рецепторы стать одной из терапевтических мишеней этих болезней.
Глутаматные рецепторы (GluR), главным образом, разделяют на ионотропные глутаматные рецепторы (iGluRs) и метаботропные глутаматные рецепторы (mGluRs). Антагонист ионотропного глутаматного рецептора достиг некоторого терапевтического эффекта по результатам исследований на животных, непосредственно блокируя постсинаптический эффект глутамата, но он также блокирует нормальную возбуждающую передачу и производит серьезные побочные эффекты, такие как психиатрические симптомы, головокружение, усталость, и т.д., таким образом ограничивая клиническое применение таких составов; и метаботропные глутаматные рецепторы подавляют выброс глутамата через предсинаптический механизм, таким образом уменьшая токсичное вещество и побочный эффект антагониста ионотропного глутаматного рецептора, и, как ожидают, станут новой мишенью для лечения определенных неврологических болезней.
mGluRs (метаботропные глутаматные рецепторы) является одним из членов С-класса надсемейства рецепторов, сопряженных с G-белком (GPCRs). Согласно его гомологии последовательности белка, механизма передачи сигнала системы внутриклеточных вторичных посредников сопряженных рецепторов и специфичностью для разных агонистов, он может быть разделен на три категории. Первая категория mGluRI (mGluR1, mGluR5) в основном распределена в постсинаптической области, рецепторы mGluR1 также распределены в глиальных клетках, а рецепторы mGluR5 распределены в маргинальной зоне коры головного мозга и базальных ганглиях, которые тесно связаны с морфологией дендритных шипов и играют важную роль в синаптической передаче и пластичности. Вторая категория mGluR II (mGluR2, mGluR3) в основном располагается в пресинаптической области, где mGluR2-рецепторы расположены в мозжечке, коре головного мозга, синаптических аксонах таламуса, рецепторы mGluR3 также широко распространены в головном мозге, включая глии. Третья категория mGluRIII (mGluR4, mGluR6, mGluR7, mGluR8) также распределена в пресинаптической области, mGluR 4/7/8 локализуется в цикле движения базальных ганглиев, а рецепторы mGluR6 находятся в нейронах сетчатки. Гомология mGluR внутри группы составляет около 70% и только около 45% между разными группами. mGluR5 главным образом располагается в нейронном постсинаптическом возбуждающем окончании и глии, связывается с белком Gα/q, активирует фосфолипазу С и усиливает внутриклеточное выделение Са2+. Исследования показали, что mGluR5 экспрессируется на высоком уровне в центральной нервной системе (ЦНС), главным образом в областях, связанных с нервной системой и психическими заболеваниями, таких как кора головного мозга, гиппокампе и базальных ганглиях и т.д. Таким образом, mGluR5 является одной из важных мишеней для лечения центральной нервной системы и психических заболеваний.
Что касается разработки лекарства для определенной мишени, ранние исследования в основном были направлены на разработку низкомолекулярных конкурентных антагонистов для эндогенных лигандов, но из-за высокой степени сохранения участков связывания рецепторов mGlu трудно получить соединение с хорошей селективностью к подтипам рецепторов. Кроме того, многие эндогенные лиганды часто являются производными глутаминовой кислоты, не обладают подходящими фармакокинетическими свойствами и проницаемостью ЦНС, что затрудняет их использование в клинических исследованиях. В последние годы всеобщее внимание привлекают аллостерические модуляторы mGlu-рецепторов. Составляющие, связанные с неэндогенными участками лигандов, не активируют либо не антагонистируют рецепторную функцию напрямую, а косвенно усиливают или снижают активность, индуцированную глутаматом, известную как позитивные аллостерические модуляторы (РАМ) и отрицательные аллостерические модуляторы (NAM). Аллостерические модуляторы mGlu-рецептора действуют на аллостерические участки трансмембранной области GPCR, тем самым обеспечивая большие возможности для преодоления дефектов селективности и низкой проницаемости конкурентных антагонистов эндогенных участков рецептора mGlu.
В последние годы отрицательный аллостерический модулятор mGluR5 вызвал большую обеспокоенность у большинства научных работников и крупных фармацевтических компаний в качестве потенциального лекарственного средства для лечения таких заболеваний синдрома ломкой Х-хромосомы, как леводопа-индуцированные дискинезии при болезни Паркинсона (PD-LID), гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), аутизм, боль, беспокойство, депрессия, наркомания и тому подобное. С 2000 года было подано более 190 заявок на отрицательный аллостерический модулятор mGluR5, из которых 66 заявок на впатент были поданы с 2009 по июнь 2013 года. До настоящего момента были начаты клинические испытания по меньшей мере 9 низкомолекулярных составляющих, из которых в настоящее время 4 соединения проходят II или III этапы клинических испытаний, такие как Mavoglurant, Diproglurant, RG7090 и Fenobam. Следовательно, отрицательный аллостерический регуляторный участок mGluR5 считается идеальной мишенью лекарственных препаратов, в то время как разработка нового отрицательного аллостерического модулятора mGluR5 для лечения центральной нервной системы и заболеваний, связанных с психической системой, на основании изложенного, имеет очень важное значение и хорошие перспективы применения.
Таким образом, в данной области существует острая необходимость в разработке нового аллостерического модулятора mGluR5.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Задачей данного изобретения является разработка нового отрицательного аллостерического модулятора mGluR5, в частности, mGluR5 отрицательных аллостерических модуляторов с улучшенной селективностью.
Первый аспект данного изобретения представляет 5-ароматическое алкинилзамещенное бензамидное соединение, имеющее структуру, представленную общей формулой I, и рацемат, R-изомер, S-изомер, фармацевтически приемлемую соль, или их смесь:
Figure 00000001
X представляет собой СН или N;
R1 выбран из следующей группы: водород, галоген, С1-С6-алкил, галогензамещенный С1-С6-алкил, циано;
R2 и R3 каждый независимо выбран из группы, включающей водород, замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный 3-7-членный гетероарил, замещенный или незамещенный 5-7-членный арилметилен, 3-7-членный гетероциклилметилен, каждый гетероциклил независимо содержит от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота; и R2 и R3 не являются одновременно водородом; либо R2 и R3 вместе с присоединенным атомом азота образуют группу, выбранную из группы, состоящей из замещенного либо незамещенного 5-20-членного гетеро-спироциклического кольца или замещенного либо незамещенного 4-20-членного конденсированного гетероциклического кольца; где замещенное означает один или несколько атомов водорода в группе, замещенные заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, С1-С6-алкил, галогензамещенный С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси, С1-С6-алкоксикарбонил, галогензамещенный С1-С6-алкокси, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С3-С8-циклоалкил, циано, нитро, амино, гидрокси, гидроксиметил, карбокси, меркапто, сульфонил, С6-С10-арил и 3-12-членный гетероциклил; где гетероспироциклическое кольцо, конденсированное гетероциклическое кольцо или гетероциклил, каждый независимо, содержит от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота;
Figure 00000002
кольцо выбирают из группы, состоящей из замещенного или незамещенного 5-6-членного ароматического гетероцикла, замещенного или незамещенного 6-20-членного гетероароматического конденсированного кольца, где заместитель представляет собой 1, 2, 3 или 4 заместителя, выбранных из группы, состоящей из галогена, С1-С6-алкил, галогензамещенный С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси, галогензамещенный С1-С6-алкокси, С3-С8-циклоалкил, С3-С8-галогенированный циклоалкил, циано, нитро, амино (-NH2), амино (предпочтительно С1-С6-амино), гидрокси, гидроксиметил, карбокси, меркапто, сульфонил, С6-С10-арил и 3-12-членный гетероциклил, где ароматический гетероцикл, гетероароматическое конденсированное кольцо или гетероциклил, каждый независимо, содержит от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота;
И в случаях, когда R1 является Н,
Figure 00000003
кольцо представляет собой замещенное или незамещенное 5-членное ароматическое гетероциклическое кольцо;
галогеном является F, Cl, Br или I.
В другом предпочтительном варианте осуществления указанные R2 и R3 каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного фенила, замещенного или незамещенного 3-7-членного гетероарила, замещенного или незамещенного 5-7-членного арилметилена, 3-7-членного гетероциклил-метилена, тогда как каждый гетероциклил независимо содержит от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота; R2 и R3 не являются одновременно водородом;
либо R2 и R3 вместе с присоединенным атомом азота образуют группу, выбранную из группы, состоящей из замещенного или незамещенного гетеро-спироциклического кольца, замещенного или незамещенного конденсированного гетероциклического кольца; где замещенное означает один или несколько атомов водорода в группе, замещенные заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-С6 алкила, С1-С6 алкокси, галогензамещенного С1-С6 алкокси, циано, нитро, амино, гидрокси, гидроксиметил, карбокси, меркапто, сульфонила или трифторметила.
В другом предпочтительном варианте осуществления,
Figure 00000004
кольцо выбирают из группы, состоящей из
Figure 00000005
Figure 00000006
,
Figure 00000007
,
Figure 00000008
,
Figure 00000009
,
Figure 00000010
где R4, R5, R6, R7 и R8 каждый представляет 1-4 заместитель в гетерогруппе, и каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С1-С6-алкила, галогензамещенного С1-С6-алкила, С1-С6-алкокси, циано, нитро, амино, гидрокси.
В другом предпочтительном варианте осуществления R2 выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного фенила, замещенного или незамещенного пиридила, замещенного или незамещенного пиразинила; где указанное замещенное означает, что атом(ы) водорода замещен(ы) заместителем (заместителями), выбранным(ы) из группы, состоящей из галогена, С1-С6-алкила, галогензамещенного С1-С6-алкила, С1-С6-алкокси, циано, нитро, амино, гидрокси;
R3 является Н;
либо R2 и R3 вместе с присоединенным N-атомом образуют замещенную или незамещенную группу, выбранную из группы, состоящей из
Figure 00000011
,
Figure 00000012
,
Figure 00000013
,
Figure 00000014
,
где R9, R10, R11, R12 и R13 каждый представляет собой 1-4 заместителя при любом прообразе кольца, и каждый заместитель независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, С1-С6-алкила, галогензамещенного С1-С6-алкила, С1-С6 алкокси, циано, нитро, амино, гидрокси.
В другом предпочтительном варианте осуществления
Figure 00000015
выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного пиридила, замещенного или незамещенного тиазолила, замещенного или незамещенного изоксазолила, замещенного или незамещенного пиримидинила или замещенного или незамещенного индазолила; где заместитель выбирают из группы, состоящей из галогена, С1-С6-алкила, галогензамещенного С1-С6-алкила, С1-С6-алкокси, циано, нитро, амино, гидрокси.
В другом предпочтительном варианте осуществления R1 выбран из Н, F, Cl, СН3, CN.
В другом предпочтительном варианте осуществления R2 выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного фенила, замещенного или незамещенного пиридила или замещенных или незамещенных следующих групп:
Figure 00000016
,
Figure 00000017
,
Figure 00000018
,
Figure 00000019
, где указанным замещенным является(-ются) атом(ы) водорода группы замещенные заместителем (заместителями), выбранным(и) из группы, состоящей из галогена, С1-С6 алкила, С1-С6 алкокси, циано.
В другом предпочтительном варианте осуществления
Figure 00000020
выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного пиридила, замещенного или незамещенного тиазолила; где заместитель определяется, как указано выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления соединение формулы I представляет собой соединение, выбранное из таблицы А.
Во втором аспекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция. Фармацевтическая композиция включает: (а) терапевтически эффективное количество 5-ароматического алкинилзамещенного бензамидного соединения формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, рацемат, R-изомер, S-изомер или их комбинацию; и (ii) фармацевтически приемлемый носитель.
В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция используется для лечения заболеваний, связанных с центральной нервной системой и психической системой, предпочтительно для лечения заболеваний, выбранных из группы, состоящей из синдрома ломкой Х-хромосомы, леводопа-индуцированной дискинезии при болезни Паркинсона (PD-LID), гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), аутизма, болей, беспокойства, депрессии, наркомании, тревожности.
В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция представляет собой препарат для инъекций.
В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция представляет собой лекарственную форму для перорального применения.
Третий аспект настоящего изобретения представляет отрицательный аллостерический модулятор mGluR5, содержащий компонент, выбранный из 5-ароматического алкинилзамещенного бензамидного соединения вышеуказанной общей формулы I, его фармацевтически приемлемой соли, рацемата, R-изомера, S-изомера или их комбинации.
В другом предпочтительном варианте осуществления mGluR5 отрицательный аллостерический модулятор избирательно ингибирует mGluR5.
В другом предпочтительном варианте осуществления отрицательный аллостерический модулятор mGluR5 не оказывает ингибирующего действия на mGluR1 (предпочтительно, отношение между значением IC50 для mGluR5 и значением IC50 для mGluR1 составляет ≥1000, предпочтительно ≥2000, более предпочтительно ≥5000, наиболее предпочтительно ≥10000).
В четвертом аспекте настоящего изобретения используют соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, рацемат, R-изомер, его S-изомер или их смесь, как описано в первом аспекте изобретения, для приготовления лекарственного средства для лечения заболевания, связанного с mGluR5 (метаботропный глутаматный рецептор, подтип 5).
В другом предпочтительном варианте осуществления заболевание представляет собой заболевание, связанное с центральной нервной системой и психической системой, предпочтительно для лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из синдрома ломкой Х-хромосомы, леводопа-индуцированной дискинезии при болезни Паркинсона (PD-LID), гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), аутизма, болей, беспокойства, депрессии, наркомании, тревожности.
Подразумевается, что в данном изобретении каждая из технических функций, определенно описанных выше и ниже (таких как в Примерах), может сочетаться друг с другом, таким образом составляя новые или предпочтительные технические решения, которые не обязательно описывать один за другим из-за громоздкости.
ПЕРЕЧЕНЬ ЧЕРТЕЖЕЙ
На Фигуре 1 показан результат теста подвешивания мыши за хвост Примера 7.
На Фигуре 2 показан результат теста на подергивание мышью головой.
СВЕДЕНИЯ, ПОДТВЕРЖДАЮЩИЕ ВОЗМОЖНОСТЬ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ.
Через длительное и интенсивное изучение заявитель разработал mGluR5 отрицательный аллостерический модулятор как показано в Формуле I. Модулятор может ингибировать mGluR5 с высокой селективностью, не показывая ингибирующее действие на другие глутаматные рецепторы гомологических метаболитов, или показывая слабое ингибирующее действие, который может использоваться для подготовки медицины для лечения mGluR5-связанных заболеваний, таких как заболевания центральной нервной системы и связанные с системой психиатрические заболевания. Данное изобретение выполняется на этой основе.
Термины
Используемый здесь галоген представляет собой F, Cl, Br или I.
Используемый здесь термин «С1-С6-алкил» относится к линейному или разветвленному алкилу с 1-6 атомами углерода, включая, но не ограничиваясь ими, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил и гексил или тому подобное.
Используемый здесь термин «С1-С6 алкокси» относится к линейному или разветвленному алкокси, содержащему от 1 до 6 атомов углерода, включая, но не ограничиваясь ими, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси или тому подобное.
Используемый здесь термин «С2-С6 алкенил» относится к линейному или разветвленному алкенилу, содержащему одну двойную связь, имеющую 2-6 атомов углерода, включая, но не ограничиваясь ими, винил, пропенил, бутенил, изобутенил, пентенил и гексенил.
Используемый здесь термин «С2-С6 алкинил» относится к линейному или разветвленному алкинилу, содержащему одну тройную связь, имеющую от 2 до 6 атомов углерода, включая, но не ограничиваясь ими, этинил, пропинил, бутинил, изобутинил, пентинил, гексинил и тому подобное.
Используемый здесь термин «С3-С10 циклоалкил» относится к циклическому алкилу, содержащему от 3 до 10 атомов углерода в кольце, включая, но не ограничиваясь ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и циклодецил. Термины «С3-С8 циклоалкил», «С3-С7 циклоалкил» и «С3-С6 циклоалкил» имеют сходные значения.
Используемый здесь термин «С6-С12 арил» относится к арильной группе, имеющей от 6 до 12 атомов углерода, которая не содержит гетероатомов на кольце, таких как фенил, нафтил и тому подобное. Термин «С6-С10 арил» имеет аналогичное значение.
Используемый здесь термин «3-12-членный гетероциклил» относится к насыщенной или ненасыщенной 3-12-членной кольцевой группе, содержащей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота на кольце, таких как диоксоланил. Термин «3-7-членный гетероциклил» имеет аналогичное значение.
Термин «5-20-членное гетеро-спироциклическое кольцо» относится к насыщенному или ненасыщенному спиро-кольцу, имеющему от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, О или S.
Термин «4-20-членное конденсированное гетероциклическое кольцо» относится к насыщенному, ненасыщенному или ароматическому конденсированному кольцу, имеющему 1-4 гетероатома, выбранных из N, О или S.
В настоящем изобретении, если не указано иное, используемые термины имеют общий смысл, известный специалистам в данной области техники.
Заболевания, связанные с отрицательным аллостерическим модулятором mGluR5
Синдром ломкой Х-хромосомы (FXS), также известный как синдром Мартина-Белла, является распространенным наследственным заболеванием, связанным с задержкой умственного развития. Заболеваемость составляет около 1/1250 у мужчин и 1/2500 у женщин. Неспецифическая задержка умственного развития составляет 2%-6%, а задержка умственного развития, связанная с синдромом ломкой Х-хромосомы составляет 40%. Клиническими симптомами являются различные степени психической отсталости, отсутствие концентрации внимания, гиперактивность, тревожность с перепадами настроения, обсессивно-компульсивное расстройство, аутизм, а также может проявляться в форме плохой координации движений и повышенной вероятности развития эпилепсии, а также других не-неврологических симптомов, таких, как необычное лицо, большие уши, чрезмерное удлинение сустава и гиперфункция яичек, возникающая после полового созревания. Ген вирулентности-FMR1 был успешно клонирован Verkerk с соавторами (1991). Аномальная амплификация (CGG)n тринуклеотидной повторной последовательности на 5' конце гена и аномальное метилирование соседнего участка островка CpG приводят к завершению транскрипции и трансляции гена FMR1, что приводит к сокращению или удалению кодированного продукта FMRP, т.е. ломкого X-белка задержки умственного развития. Появление нокаутных по FMR1 мышей в 1994 году стало важной вехой в изучении синдрома ломкой Х-хромосомы. Bakker с соавторами поместили неомициновый фрагмент в область гена FMR1, тем самым предотвращая экспрессию геном FMRP, чтобы получить мышиную модель синдрома ломкой X-хромосомы. Многие особенности поведения нокаутных по FMR1 мышей очень сходны с таковыми у пациентов с синдромом ломкой Х-хромосомы, в особенности, что касается повышения спонтанной активности, снижения способности привыкания при тесте «открытое поле», повышения степени подверженности аудиогенным припадкам и небольшим дефицитом способности к обучению.
Что касается синдрома ломкой Х-хромосомы, в настоящее время нет одобренных препаратов для его лечения, в то время как применяемое лечение, такое, как специализированное обучение, поведенческая терапия, социальная подготовка и лечение медикаментами может положительно повлиять на прогнозы пациентов и облегчить вторичные симптомы, но не может эффективно исправить основные проблемы синдрома ломкой Х-хромосомы. В настоящее время широко употребляемыми лекарственными средствами являются в основном большие дозы фолиевой кислоты (которая может способствовать улучшению поведения и двигательной активности пациента, качества речи, но не может улучшить умственное развитие и не оказывает действия на взрослых пациентов), антидепрессанты, стимуляторы центральной нервной системы (метилфенидат, декстроамфетамин и т.д., которые эффективны для улучшения дефицита внимания и чрезмерной активности, но имеют много побочных эффектов) и противоманиакальных препаратов (тиоридазин для лечения поведенческих и эмоциональных расстройств).
Синдром ломкой Х-хромосомы вызывается мутацией одного гена FMR1. Мутация гена FMR1 препятствует экспрессии белка FMRP, что приводит к делеции FMRP головного мозга. В нормальных условиях белок FMRP может контролировать либо блокировать активированный сигнальный путь mGluR5 в клетках мозга. Когда FMRP отсутствует, сигнал mGluR5 активируется сверх нормы, что вызывает отклонения в связях и поведении нейронов мозга и когнитивные расстройства, связанные с синдромом ломкой Х-хромосомы. Аномалии дендритного шипика, вызванные синдромом ломкой X-хромосомы, могут быть вызваны чрезмерной активацией пути mGluR-I, индуцированной делецией FMRP, которая влияет на внутриклеточную мобилизацию Са2+ и синтез белка. При эксперименте было обнаружено, что, когда нокаутные по гену FMR1 мыши, культивировавшие гиппокампальные нейроны, получали mGluRI-ингибитор РНССС, содержание связанного с микротрубочками белка 1B (MAP1B) было значительно ниже, чем у необработанных KO (нокаутных) мышей, что подтвердило, что ингибитор может препятствовать синтезу белка, индуцированного активацией mGluR-I. Было также отмечено, что дендритный шипик у ингибированной группы KO (нокаутных) мышей был короче, чем в необработанной группе, что указывает на то, что ингибитор может частично изменять морфологическую аномалию дендритного шипика синдрома ломкой X-хромосомы. Это указывает на то, что ингибитор mGluR-I смог частично заменить функцию отрицательной регуляции FMRP, воздействуя таким образом на функцию этих белков. В ряде исследований также продемонстрировано, что специфически ингибируя mGluR5, можно значительно облегчить симптомы пациентов с FXS, обеспечивая полную безопасность и малое количество побочных эффектов. Следовательно, отрицательный аллостерический регуляторный участок mGluR5 считается идеальной лекарственной мишенью для ломкой Х-хромосомы, а разработка нового отрицательного аллостерического модулятора mGluR5 на данной основе для лечения таких заболеваний имеет очень важное значение и хорошие перспективы применения.
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) относится к заболеванию, при котором дискомфорт и/или осложнения вызваны рефлюксом содержимого желудка. В дополнение к эрозивному эзофагиту, пищеводу Барретта и аденокарциноме пищевода, он также вызывает хронический кашель, хронический ларингит, бронхиальную астму, эрозию зубов и другие экстрасофагиальные проявления. Пекинское и Шанхайское эпидемиологическое обследование показало, что распространенность ГЭРБ достигает 5,77%, что серьезно влияет на ежедневную деятельность и качество жизни пациентов. С изменением стиля жизни и питания заболеваемость ГЭРБ в нашей стране растет с каждым годом.
В настоящее время основным лекарственным средством для клинического лечения ГЭРБ является ингибитор протонной помпы (ИПП), но есть ИПП-устойчивые пациенты, симптомы которых не обязательно связаны с кислотой. Кроме того, он часто вызывает рецидив у пациентов после прекращения приема лекарств, а долговременное использование также вызывает у пациентов нежелательные реакции. И большинство других лекарств, таких как ингибиторы рецепторов Н2, прокинетики, регуляторы висцеральной боли, антациды и т.д., эффективны только для пациентов с легкой формой заболевания, что ограничивает их применение в медицинской практике. Традиционные лекарственные средства могут лишь облегчить симптомы в определенной степени и не могут достичь терапевтического эффекта для патогенеза.
Преходящие расслабления нижнего пищеводного сфинктера (ПРНПС) являются одним из основных патогенезов ГЭРБ. Исследования показали, что около 90% рефлюкса у пациентов с ГЭРБ связано с ПРНПС. Глутамат может передавать сенсорную информацию из кишечника в центральную нервную систему, включая блуждающий сигнал, который вызывает ПРНПС. Исследования показали, что селективные отрицательные аллостерические модуляторы mGluR5 могут эффективно ингибировать ПРНПС, уменьшать количество рефлюкса у пациентов и продлевать интервал рефлюкса. Другие исследования показали, что отрицательные аллостерические модуляторы mGluR5 могут снижать чувствительность к колоректальной боли. И висцеральная гипералгезия играет роль в функциональной изжоге и ИПП-устойчивой ГЭРБ, что указывает на то, что она оказывает определенное влияние на ГЭРБ, особенно на ИПП-устойчивую форму ГЭРБ.
Хотя отрицательный аллостерический модулятор mGluR5 является многообещающим препаратом против рефлюкса для лечения ГЭРБ, используемые в медицинской практике препараты имеют ограниченную эффективность и некоторые побочные реакции. Поэтому необходимо разработать безопасные, эффективные и высокоселективные аллостерические модуляторы mGluR5.
Болезнь Паркинсона (PD), также известная как дрожательный паралич, является вторым основным дегенеративным заболеванием центральной нервной системы после болезни Альцгеймера. Основными клиническими симптомами являются снижение двигательной активности, тремор в состоянии покоя, ригидность мышц, нарушение походки и поз. Широкое использование леводопы привело к более эффективному контролю симптомов болезни Паркинсона, но у большинства пациентов после длительного ее применения (более пяти лет) появляется леводопа-индуцированная дискинезия (LID). Леводопа-индуцированная дискинезия (LID) часто выражается в виде танцевальных движений, дистонии, атетоза или простых повторяющихся непроизвольных движениях. Тяжесть проявления часто связана со степенью дегенеративных поражений дофаминергических нейронов.
При болезни Паркинсона (PD), ввиду того, что ингибирующее действие D2-рецептора на бледный шар нейронов стриатума ослабляется и активность передачи глутамата непрямым путем значительно повышается, основной целью лечения болезни Паркинсона (PD) является снижение активности непрямого пути, что может быть достигнуто посредством ингибирования нейротрансмиссии глутамата. Блокирование активности рецептора глутамата лекарственным средством может уменьшить внедрение глутаматергических нейронов, блокировать вызванную леводопой аномальную экспрессию интрастриатного гена и ослабить леводопа-индуцированную дискинезию (LID). mGluR5 в большой мере экспрессируется в проекционных нейронах стриатума, а не в целевом органе вегетативной нервной системы, что является преимуществом по сравнению с неблагоприятным действием традиционных препаратов, действующих непосредственно на систему допамина. Исследования также показали, что отрицательные аллостерические модуляторы mGluR5 могут снизить вероятность леводопа-индуцированной дискинезии (LID) у крыс с болезнью Паркинсона PD; и клинические испытанные лекарственные препараты также подтвердили, что отрицательные аллостерические модуляторы mGluR5 обладают хорошей безопасностью, толерантностью и эффективностью против двигательных расстройств.
Соединение формулы I
Настоящее изобретение представляет собой 5-ароматическое алкинилзамещенное бензамидное соединение, имеющее структуру, представленную следующей общей формулой I, и рацемат, R-изомер, S-изомер, фармацевтически приемлемую соль или их смесь:
Figure 00000021
в которой:
X представляет собой СН или N;
R1 выбран из следующей группы: водород, галоген, С1-С6-алкил, галогензамещенный С1-С6-алкил, циано;
R2 и R3 каждый независимо выбран из группы, включающей водород, замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный 3-7-членный гетероарил, замещенный или незамещенный 5-7-членный арилметилен, 3-7-членный гетероциклилметилен, каждый гетероциклил независимо содержит от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота; и R2 и R3 не являются одновременно водородом; или R2 и R3 вместе с присоединенным атомом азота образуют группу, выбранную из группы, состоящей из замещенного или незамещенного 5-20-членного гетеро-спироциклического кольца либо замещенного или незамещенного 4-20-членного конденсированного гетероциклического кольца; где замещенное означает один или несколько атомов водорода в группе, замещенных заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-С6 алкила, галогензамещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкоксикарбонила, галогензамещенного С1-С6 алкокси, С2-С6 алкенила, С2-С6 алкинила, С3-С8 циклоалкила, циано, нитро, амино, гидрокси, гидроксиметила, карбокси, меркапто, сульфонила, С6-С10 арила и 3-12-членного гетероциклила; где гетероспироциклическое кольцо, конденсированное гетероциклическое кольцо или гетероциклил, каждый независимо, содержит от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота;
Figure 00000022
кольцо выбирают из группы, состоящей из замещенного или незамещенного 5-6-членного ароматического гетероцикла, замещенного или незамещенного 6-20-членного гетероароматического конденсированного кольца, где заместитель представляет собой 1, 2, 3 или 4 заместителя, выбранных из группы, состоящей из галогена, С1-С6 алкила, галогензамещенного С1-С6 алкила, С1-С6 алкокси, галогензамещенного С1-С6 алкокси, С3-С8 циклоалкила, С3-С8 галогенированного циклоалкила, циано, нитро, амино, амино (предпочтительно С1-С6 амино), гидрокси, гидроксиметила, карбокси, меркапто, сульфонила, С6-С10-арила и 3-12-членного гетероциклила, где ароматический гетероцикл, гетероароматическое конденсированное кольцо или гетероциклил, каждый независимо, содержит от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота;
и когда R1 представляет собой Н,
Figure 00000023
кольцо представляет собой замещенный или незамещенный 5-членный ароматический гетероцикл;
галогеном является F, Cl, Br или I.
В другом предпочтительном варианте осуществления указанные R2 и R3 каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного фенила, замещенного или незамещенного 3-7-членного гетероарила, замещенного или незамещенного 5-7-членного арилметилена, 3-7-членного гетероциклил-метилена, тогда как каждый гетероциклил независимо содержит от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота; R2 и R3 не являются одновременно водородом;
или R2 и R3 вместе с присоединенным атомом азота образуют группу, выбранную из группы, состоящей из замещенного или незамещенного гетеро-спироциклического кольца, замещенного или незамещенного конденсированного гетероциклического кольца; где замещенное означает один или несколько атомов водорода в группе, замещенные заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-С6 алкила, С1-С6 алкокси, галогензамещенного С1-С6 алкокси, циано, нитро, амино, гидрокси, гидроксиметила, карбокси, меркапто, сульфонила или трифторметила.
В другом предпочтительном варианте осуществления
Figure 00000024
кольцо выбирают из группы, состоящей из
Figure 00000025
,
Figure 00000026
,
Figure 00000027
,
Figure 00000028
,
Figure 00000029
,
Figure 00000030
, где R4, R5, R6, R7 и R8 каждый представляет 1-4 заместитель в гетерокольце, и каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С1-С6-алкила, галогензамещенного С1-С6-алкила, С1-С6-алкокси, циано, нитро, амино, гидрокси.
В другом предпочтительном варианте осуществления R2 выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного фенила, замещенного или незамещенного пиридила, замещенного или незамещенного пиразинила; где указанное замещенное означает, что атом(ы) водорода замещен(ы) заместителем (заместителями), выбранным(и) из группы, состоящей из галогена, С1-С6-алкила, галогензамещенного С1-С6-алкила, С1-С6-алкокси, циано, нитро, амино, гидрокси;
R3 обозначает Н;
или R2 и R3 вместе с присоединенным N-атомом образуют замещенную или незамещенную группу, выбранную из группы, состоящей из
Figure 00000031
,
Figure 00000032
,
Figure 00000033
,
Figure 00000034
,
где R9, R10, R11, R12 и R13 каждый представляет собой 1-4 заместитель при любом прообразе кольца, и каждый заместитель независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, С1-С6-алкила, галогензамещенного С1-С6-алкила, С1-С6 алкокси, циано, нитро, амино, гидрокси.
В другом предпочтительном варианте осуществления
Figure 00000035
выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного пиридила, замещенного или незамещенного тиазолила, замещенного или незамещенного изоксазолила, замещенного или незамещенного пиримидинила либо замещенного или незамещенного индазолила; где заместитель выбирают из группы, состоящей из галогена, С1-С6-алкила, галогензамещенного С1-С6-алкила, С1-С6-алкокси, циано, нитро, амино, гидрокси.
В другом предпочтительном варианте R1 выбран из Н, F, Cl, СН3, CN.
В другом предпочтительном варианте осуществления R2 выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного фенила, замещенного или незамещенного пиридила либо замещенных или незамещенных следующих групп:
Figure 00000036
,
Figure 00000037
,
Figure 00000038
,
Figure 00000039
, где указанный замещенный означает атом(ы) водорода группы, замещенный(-ые) заместителем (заместителями), выбранным(и) из группы, состоящей из галогена, С1-С6 алкила, С1-С6 алкокси, циано.
В другом предпочтительном варианте осуществления
Figure 00000040
выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного пиридила, замещенного или незамещенного тиазолила, где заместитель определяется, как указано выше.
В более предпочтительном варианте осуществления данного изобретения составы основной формулы I данного изобретения являются предпочтительно специфическими следующими составами:
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
Figure 00000047
Фармацевтически приемлемые соли
Настоящее изобретение представляет собой фармацевтически приемлемую соль соединения формулы I, в частности, обычную фармацевтически приемлемую соль, образующуюся при взаимодействии соединения формулы I с неорганической или органической кислотой. Например, обычная фармацевтически приемлемая соль может быть получена путем взаимодействия соединения формулы I с неорганической кислотой, включая хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, аминосульфоновую кислоту, фосфорную кислоту и тому подобное, либо с органической кислотой, включая лимонную кислоту, винную кислоту, молочную кислоту, пировиноградную кислоту, уксусную кислоту, бензолсульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, метансульфоновую кислоту, нафталинсульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, нафталиндисульфоновую кислоту, малеиновую кислоту, яблочную кислоту, малоновую кислоту, фумаровую кислоту, янтарную кислоту, пропионовую кислоту, щавелевую кислоту, трифторуксусную кислоту, стеариновую кислоту, памовую кислоту, гидроксималевую кислоту, фенилуксусную кислоту, бензойную кислоту, салициловую кислоту, глутаминовую кислоту, аскорбиновую кислоту, п-анилинсульфоновую кислоту, 2-ацетоксибензойную кислоту, изэтионовую кислоту и т.д.; либо может быть натрием, калиевой солью, солью кальция, солью алюминия или солью аммония, образованной соединением формулы I с неорганическим основанием; либо может представлять собой соль метанамина, соль этиламина или соль этаноламина, образованную соединением формулы I с органическим основанием.
Способ получения соединения формулы I
Другим аспектом настоящего изобретения является способ получения соединения формулы I, который осуществляют в соответствии со следующей схемой (примером):
Figure 00000048
Стадия а: Трихлорид алюминия растворяют в органическом растворителе, а затем бис(триметилсилил)ацетилен и добавляют на ледяной бане соединение 1 и подвергают взаимодействию для получения соединения 2; органический растворитель представляет собой тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диметилформамид, диметиловый эфир гликоля, диэтиловый эфир этиленгликоля, диоксан, этанол, метанол, этилацетат, дихлорметан или их смесь;
Стадия b: Соединение 2 растворяют в органическом растворителе и добавляют тиоацетамид и перемешивают до завершения реакции для получения соединения 3; органический растворитель представляет собой тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диметилформамид, диметиловый эфир гликоля, диэтиловый эфир этиленгликоля, диоксан, этанол, метанол, этилацетат, дихлорметан или их смесь;
Стадия с: Соединение 3 растворяют в органическом растворителе и добавляют сильное основание до завершения реакции для получения соединения 4; органический растворитель представляет собой тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диметилформамид, диметиловый эфир гликоля, диэтиловый эфир этиленгликоля, диоксан, этанол, метанол, этилацетат, дихлорметан или их смесь; сильным основанием является NaOH, КОН, этоксид натрия или метоксид натрия;
Стадия d: Тионилхлорид добавляют к соединению 5 и нагревают до появления конденсата, получая промежуточное соединение 6; температура нагрева колеблется от 60 до 80°С;
Стадия е: Амин растворяют в органическом растворителе и добавляют определенное количество основания. После того, как соединение 6 растворяют в органическом растворителе, его на ледяной бане добавляют по каплям к раствору амина с получением промежуточного соединения 7; амин выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного анилина, замещенного или незамещенного пиридинамина, тетрагидроизохинолина, 2-метилтетрагидроизохинолина, 7-окса-2-азаспиро[3,5]нонана, 8-окса-2-азаспиро[4,5]декана, 3-трифторметил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразина гидрохлорид; органический растворитель представляет собой тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диметилформамид, диметиловый эфир гликоля, диэтиловый эфир этиленгликоля, диоксан, этанол, метанол, этилацетат, дихлорметан или их смесь; основание представляет собой ацетат натрия, NaOH, КОН, этоксид натрия, метоксид натрия, карбонат натрия, карбонат калия, триэтиламин или диизопропил амин;
Стадия f: Промежуточное соединение 7 растворяют в органическом растворителе, добавляют некоторое количество основания и алкинильного субстрата, а затем добавляют йодид меди и дихлорид бис-трифенилфосфин палладия и нагревают до появления конденсата для получения соединения 8; органический растворитель представляет собой тетрагидрофуран, толуол, диэтиловый эфир, диметилформамид, диметиловый эфир гликоля, диэтиловый эфир этиленгликоля, диоксан, этанол, метанол, этилацетат, дихлорметан или их смесь; и основание представляет собой ацетат натрия, NaOH, КОН, этоксид натрия, метоксид натрия, карбонат натрия, карбонат калия, триэтиламин или диизопропиламин; и температура нагрева колеблется от 80 до 120°С.
Другие соединения могут быть получены аналогичными методами путем выбора различных исходных материалов.
Фармацевтическая композиция и способы применения
Соединения по настоящему изобретению обладают высочайшей активностью отрицательной аллостерической регуляции mGluR5. Следовательно, соединения по настоящему изобретению и различные кристаллические формы, фармацевтически приемлемые неорганические или органические соли, гидраты или сольваты и фармацевтическая композиция, содержащая соединение по настоящему изобретению в качестве основного активного ингредиента, могут быть использованы для лечения, профилактики и облегчение болезней, связанных с отрицательной аллостерической регуляцией mGluR5, таких как заболевания центральной нервной системы и психической системы и т.д.
Фармацевтическая композиция по изобретению включает соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль в безопасном и эффективном диапазоне доз и фармацевтически приемлемый эксципиент или носитель. В этих случаях «безопасная и эффективная доза» означает, что количество соединения является достаточным для значительного улучшения состояния, не вызывая значительных побочных эффектов. Как правило, фармацевтическая композиция содержит 1-3000 (активная доза 3-30 мг/кг) мг соединения по изобретению на дозу, предпочтительно 10-2000 мг соединения по изобретению на дозу. Предпочтительно, «доза» представляет собой капсулу или таблетку.
«Фармацевтически приемлемый носитель» означает один или несколько совместимых твердых или жидких наполнителей или желатиновых материалов, которые пригодны для использования человеком, и должны иметь достаточную чистоту и достаточно низкую токсичность. «Совместимость» означает, что каждый компонент композиции может смешиваться с соединениями по настоящему изобретению и друг с другом без значительного снижения эффективности соединений. Некоторые примеры фармацевтически приемлемых носителей включают целлюлозу и ее производные (такие как натрийкарбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза натрия, ацетат целлюлозы и т.д.), желатин, тальк, твердые лубриканты (такие, как стеариновая кислота, стеарат магния), сульфат кальция, растительные масла (такие как соевое масло, кунжутное масло, арахисовое масло, оливковое масло и т.д.), полиолы (такие как пропиленгликоль, глицерин, маннит, сорбит и т.д.), эмульгаторы (такие как Tween®), смачивающие агенты (такие, как додецилсульфат натрия), красители, ароматизаторы, стабилизаторы, антиоксиданты, консерванты, вода без пирогена и т.д.
Специального ограничения способа применения соединений или фармацевтических композиций по настоящему изобретению не существует, а типичные способы применения включают (но не ограничивается ими): пероральное, внутриопухолевое, ректальное, парентеральное (внутривенное, внутримышечное или подкожное) и местное применение (введение).
Твердые лекарственные формы для перорального применения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В этих твердых лекарственных формах активные соединения смешиваются с по меньшей мере одним обычным инертным эксципиентом (или носителем), таким как цитрат натрия или CaHPO4, или смешиваются с любым из следующих компонентов: (а) наполнители или совместители, например крахмал, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота; (b) связующие вещества, например гидроксиметилцеллюлоза, альгинат, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и аравийская камедь; (с) увлажнители, такие как глицерин; (d) разрыхлители, такие как агар, карбонат кальция, картофельный крахмал или крахмал тапиоки, альгиновая кислота, некоторые составные силикаты и карбонат натрия; (д) вещества, замедляющие растворение, такие как парафин; (f) ускорители абсорбции, например соединения четвертичного аммония; (g) смачивающие агенты, такие как цетиловый спирт и глицерилмоностеарат; (h) адсорбенты, например каолин; и (i) смазывающие вещества, такие как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердый полиэтиленгликоль, лаурилсульфат натрия или их смесь. В капсулах, таблетках и пилюлях лекарственные формы могут также содержать буферные агенты.
Твердые лекарственные формы, такие как таблетки, драже, капсулы, пилюли и гранулы, могут быть получены с использованием материалов покрытия и оболочки, таких как кишечнорастворимые покрытия и любые другие материалы, известные в данной области. Они могут содержать контрастные агенты. Высвобождение активных соединений или соединений в композициях может происходить замедленным образом заданными дозами в определенном участке желудочно-кишечного тракта. Примеры компонентов покрытия включают полимеры и воски. При необходимости активные соединения и один или несколько вышеуказанных эксципиентов могут образовывать микрокапсулы.
Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы или настойки. В дополнение к активному соединению жидкая лекарственная форма может содержать любой обычный инертный разбавитель, известный в данной области, такой как вода или другие растворители, солюбилизаторы и эмульгаторы, например, этанол, изопропанол, этилкарбонат, этилацетат, пропиленгликоль, 1,3-бутандиол, диметилформамид, а также масло, в частности, хлопковое масло, арахисовое масло, масло зародышей кукурузы, оливковое масло, касторовое масло и кунжутное масло или их комбинацию.
Помимо этих инертных разбавителей композиция может также содержать добавки, такие как смачивающие агенты, эмульгаторы и суспендирующие агенты, подсластители, ароматизаторы и отдушки.
В дополнение к активному соединению суспензия может содержать суспендирующий агент, например этоксилированный изооктадеканол, полиоксиэтиленсорбит и сложный эфир сорбитана, микрокристаллическую целлюлозу, метоксид алюминия и агар или их комбинацию.
Композиции для парентеральной инъекции могут содержать физиологически приемлемые стерильные водные или безводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии и стерильные порошки, которые могут быть повторно растворены в стерильных растворах или дисперсиях для инъекций. Подходящие водные и неводные носители, разбавители, растворители или эксципиенты включают воду, этанол, полиолы и любые подходящие их смеси.
Дозированные формы для местного применения соединений по изобретению включают мази, порошки, пластыри, аэрозоли и средства для ингаляций. Активный ингредиент при необходимости смешивают с физиологически приемлемым носителем и любым консервантом, буфером или пропеллентом в стерильных условиях.
Соединение по настоящему изобретению можно вводить отдельно или в комбинации с любым другим фармацевтически приемлемым соединением.
При использовании фармацевтической композиции безопасное и эффективное количество соединения по настоящему изобретению применяется к млекопитающему (например, человеку), нуждающемуся в лечении, где применяемая доза представляет собой фармацевтически эффективную дозу. Для человека весом 60 кг суточная доза обычно составляет 1-2000 мг, предпочтительно 6-600 мг. Конечно, конкретная доза также должна зависеть от различных факторов, таких как способ приема, состояние здоровья пациента, которые хорошо известны в рамках квалификации опытного врача.
Далее настоящее изобретение будет проиллюстрировано со ссылкой на конкретные примеры. Следует понимать, что эти примеры предназначены только для иллюстрации изобретения, но не для ограничения объема изобретения. Экспериментальные методы без каких-либо конкретных условий, описанных в следующих примерах, как правило, выполняются в соответствии с обычными условиями или в соответствии с инструкциями производителя. Если не указано иное, части и процентное содержание рассчитываются исходя из веса. Исходные материалы, используемые в настоящем изобретении, являются коммерчески доступными без специального описания.
Пример 1. Получение 2-фтор-5-Спиридин-2-этинил)-N-(4-фторфенил) бензамида (ZD001)
1.1. Синтез 2-фтор-5-йодбензоилхлорида
500 мл 2-фтор-5-йодбензойной кислоты помещали в колбу грушевидной формы на 50 мл, затем добавляли 3 мл тионилхлорида и нагревали при 77°С в течение 2 часов. Реакцию контролировали тонкослойной хроматографией (ТСХ). По завершении реакции смесь охлаждали до комнатной температуры и сушили с помощью ротационного выпаривания для удаления тионилхлорида с получением 524 мг 2-фтор-5-йодбензоилхлорида в виде бесцветной жидкости.
1.2 Синтез 2-фтор-N-(4-фторфенил)-5-йодбензамида
200 мг 4-фторанилина растворяли в 5 мл этилацетата и добавляли 260 μl триэтиламина. Затем добавляли по каплям 2-фтор-5-йодбензоилхлорид в этилацетате при охлаждении льдом, реакция завершалась через 1,5 часа. Для разбавления добавляли 10 мл этилацетата, а для экстрагирования добавляли 20 мл воды. Смесь экстрагировали этилацетатом трижды, один раз промывали насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и сушили с помощью ротационного выпаривания с получением 620 мг 2-фтор-N-(4-фторфенил)-5-йодбензамида в виде светло-желтого твердого вещества.
1.3 Синтез конечного продукта ZD001
625 мг 2-фтор-N-(4-фторфенил)-5-йодбензамида растворяли в толуоле, добавляли 1,5 экв. 2-этинилпиридина и 2,2 экв. триэтиламина, а затем 0,2 экв. йодистой меди, 0,2 экв. бис(трифенилфосфин)палладий дихлорида. Смесь нагревали и перемешивали при 100°С в течение 6 часов в инертной атмосфере. Реакционную жидкость сушили путем ротационного выпаривания и очищали с получением 460 мг ZD001 в виде желтовато-коричневого твердого вещества, выход 79%. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 10.61 (s, 1Н), 8.62 (d, J=4.1 Гц, 1Н), 7.95-7.80 (m, 3Н), 7.78-7.71 (m, 2Н), 7.68 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.51-7.41 (m, 2Н), 7.22 (t, J=8.9 Гц, 2Н). LRMS (EI) m/z 335(М+).
Пример 2. Получение (2-хлор-5-(пиридин-2-этинил) фенил) (7-окса-2-аза-спиро [3,5] нонан-2-ил) метанона (ZD002)
2-фтор-5-йодбензойную кислоту заменяли 2-хлор-5-йодбензойной кислотой, а 4-фторанилин заменяли 7-окса-2-азаспиро [3,5] нонаном, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD002, выход 80%. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 8.62 (m, J=4.9, 1.8, 0.9 Гц, 1Н), 7.70 (m, J=7.7, 1.8 Гц, 1H), 7.56-7.55 (m, 1Н), 7.54-7.50 (m, 2Н), 7.40 (dd, J=8.1, 0.7 Гц, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 3.94 (s, 4H), 3.65-3.49 (m, 4H), 1.89-1.70 (m, 4H). LRMS (EI) m/z367(M+).
Пример 3. Получение (2-хлор-5-(пиридин-2-этинил) фенил) (8-окса-2-аза-спиро [4,5] дек-2-ил) метанона (ZD003)
2-фтор-5-йодбензойную кислоту заменяли 2-хлор-5-йодбензойной кислотой, а 4-фторанилин заменяли 8-окса-2-азаспиро [4,5] деканом, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD003, выход 80%. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 8.63 (d, J=4.1 Гц, 1Н), 7.70 (t, J=7.8 Гц, 1H), 7.57-7.49 (m, 3H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.28 (d, J=7.5 Гц, 1H), 3.83-3.65 (m, 4H), 3.44 (dd, J=104.9, 12.7 Гц, 2H), 1.87 (dt, J=27.5, 7.2 Гц, 3H), 1.64 (t, J=5.3 Гц, 2H), 1.60-1.48 (m, 3H).LRMS (EI) m/z 381 (М+).
Пример 4. Получение 2-фтор-Н-(4-фторфенил)-5-((2-метилтиазол-4-ил) этинил) бензамида (ZD004)
2-этинилпиридина заменяли 4-этинил-2-метилтиазолом, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD004, выход 80%. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 8.34 (dd, J=7.5, 2.1 Гц, 1H), 7.68 (dd, J=5.4, 3.1 Гц, 1H), 7.65-7.58 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.18 (dd, J=11.7, 8.6 Гц, 1H), 7.08 (t, J=8.6 Гц, 2H), 2.75 (s, 3H).LRMS (EI) m/z 355(M+).
Пример 5. Получение 2-хлор-N-(4-фторфенил)-5-(пиридин-2-этинил) бензамида (ZD036)
2-фтор-5-йодбензойную кислоту заменяли 2-хлор-5-йодбензойной кислотой, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD036, выход 80%. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 8.65 (s, 1Н), 7.99 (s, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.63 (d, J=8.3 Гц, 4H), 7.45 (d, J=8.1 Гц, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.08 (t, J=8.3 Гц, 2H).LRMS (EI) m/z 351(M+)
Пример 6. Получение 2-хлор-Н-(4-фторфенил)-5-((2-метилтиазол-4-ил) этинил) бензамида (ZD037)
2-фтор-5-йодбензойную кислоту заменяли на 2-хлор-5-йодбензойную кислоту и 2-этинилпиридин заменяли 4-этинил-2-метилтиазолом, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD037, выход 80%. 1Н NMR (400 МГц, DMSO) δ 10.63 (s, 1Н), 7.96 (s, 1Н), 7.79 (d, J=1.7 Гц, 1Н), 7.76-7.70 (m, 2Н), 7.67 (dt, J=15.5, 5.2 Гц, 2Н), 7.21 (t, J=8.9 Гц, 2Н), 2.68 (s, 3H).LRMS (EI) m/z 371(М+)
Пример 7. Получение 2-фтор-N-(4-фторфенил)-5-(пиридин-3-этинил) бензамида (ZD038)
2-этинилпиридин заменяли 3-этинилпиридином, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD038, выход 80%. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 9.28-8.51 (s, 1Н), 8.47-8.30 (m, 2H), 7.85 (d, J=7.8 Гц, 1H), 7.73-7.55 (m, 3H), 7.53-7.32 (m, 1H), 7.21 (dd, J=11.7, 8.6 Гц, 1H), 7.08 (t, J=8.6 Гц, 2H).LRMS (EI) m/z 335(M+)
Пример 8. Получение 2-фтор-N-(4-фторфенил)-5-(пиридин-4-этинил) бензамида (ZD039)
2-этинилпиридин заменяли 4-этинилпиридином, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD039, выход 80%. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 8.44-8.34 (m, 3H), 7.93-7.79 (m, 1H), 7.70 (s, 1Н), 7.63 (dd, J=8.6, 4.6 Гц, 3H), 7.24-7.18 (m, 1H), 7.09 (t, J=8.5 Гц, 3H).LRMS (EI) m/z 335(M+)
Пример 9. Получение N-(4-фторфенил)-2-метил-5-(пиридин-2-этинил) бензамида (ZD040)
2-фтор-5-йодбензойную кислоту заменяли 2-метил-5-йодбензойной кислотой, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD040, выход 80%. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 8.57 (d, J=4.3 Гц, 1Н), 8.23 (s, 1H), 7.73-7.57 (m, 4H), 7.49 (td, J=6.7, 3.2 Гц, 2H), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.02 (t, J=8.6 Гц, 2H), 2.47 (s, 3H).LRMS (EI) m/z 331(M+)
Пример 10. Получение N-(4-фторфенил)-2-метил-5-((2-метилтиазол-4-ил) этинил) бензамида (ZD041)
2-фтор-5-йодбензойную кислоту заменяли 2-метил-5-йодбензойной кислотой и 2-этинилпиридин заменяли 4-этинил-2-метилтиазолом, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD041, выход 80%. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7.79 (s, 1Н), 7.66 (s, 1H), 7.60 (dd, J=8.5, 4.7 Гц, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.24 (d, J=7.8 Гц, 1H), 7.05 (t, J=8.5 Гц, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.50 (s, 3H).LRMS (EI) m/z 351 (M+)
Пример 11. Синтез 2-фтор-5-(пиридин-2-этинил)-N-(пиридин-3-ил) бензамида (ZD042)
4-фторанилин заменяли 3-аминопиридином, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD042, выход 80%. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 8.72 (d, J=13.1 Гц, 2Н), 8.65-8.59 (m, 1H), 8.41 (d, J=3.5 Гц, 1Н), 8.31 (dd, J=7.4, 2.2 Гц, 2H), 7.74-7.68 (m, 2H), 7.53 (dt, J=7.8, 1.0 Гц, 1H), 7.35 (dd, J=8.3, 4.7 Гц, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.19 (dd, J=11.5, 8.6 Hz, 1H).LRMS (EI) m/z 318(M+)
Пример 12. Синтез 2-фтор-5-((2-метилтиазол-4-илэтинил)-N-(пиридин-3-ил) бензамида (ZD043)
2-этинилпиридин заменяли 4-этинил-2-метилтиазолом, 4-фторанилин заменяли 3-аминопиридином, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD043, выход 80%. lH NMR (400 МГц z, CDCl3) δ 8.74 (s, 1Н), 8.67 (d, J=13.8 Гц, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.33 (d, J=8.1 Гц, 1H), 8.27 (dd, J=7.4, 2.2 Гц, 1H), 7.67 (ddd, J=8.4, 4.9, 2.3 Гц, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.17 (dd, J=11.6, 8.6 Гц, 1H), 2.73 (s, 3H).LRMS (EI) m/z 338(M+)
Пример 13. Получение N-(4-цианофенил)-2-фтор-5-(пиридин-2-этинил) бензамида (ZD044)
4-фторанилин заменяли на 4-цианоанилин, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD044, выход 80%. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 8.70 (d, J=14.4 Гц, 1H), 8.35 (d, J=7.2 Гц, 1H), 7.82 (d, J=8.7 Гц, 2H), 7.75 (s, 2H), 7.67 (d, J=8.6 Гц, 2H), 7.62-7.50 (m, 1H), 7.39-7.27 (m, 1H), 7.21 (dd, J=11.6, 8.5 Гц, 1H).LRMS (EI) m/z 342(M+)
Пример 14. Получение N-(4-цианофенил)-2-фтор-5-((2-метилтиазол-4-ил) этинил) бензамида (ZD045)
2-этинилпиридин заменяли 4-этинил-2-метилтиазолом, 4-фторанилин заменяли на 4-цианоанилин, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD045, выход 80%. 1Н NMR (400 МГц, DMSO) δ 10.95 (s, 1Н), 7.94 (s, 1H), 7.92 (s, 1Н), 7.91-7.88 (m, 2Н), 7.85 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.82-7.77 (m, 1Н), 7.47 (s, 1Н), 2.68 (s, 3H).LRMS (EI) m/z 362(M+)
Пример 15. Получение (3,4-дигидроизохинолин-2(1H-ил)(2-фтор-5-(пиридин-2-илэтинил)фенил) метанона (ZD046)
4-фторанилин заменяли 3,4-дигидроизохинолином, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD046, выход 80%. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 8.62 (s, 1Н), 7.73-7.61 (m, 3Н), 7.54-7.49 (m, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.25-7.17 (m, 3H), 7.14 (dd, J=11.5, 6.5 Гц, 2H), 4.72 (d, J=170.6 Гц, 2H), 3.58 (t, J=5.8 Гц, 2H), 2.93 (dt, J=42.1, 5.6 Гц, 2H).LRMS (EI) m/z 357(M+)
Пример 16. Получение (3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)(2-фтор-5-((2-метилтиазол-4-ил)этинил)фенил) метанона (ZD047)
2-этинилпиридин заменяли 4-этинил-2-метилтиазолом, 4-фторанилин заменяли 3,4-дигидроизохинолином, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD047, выход 80%. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7.62-7.56 (m, 2Н), 7.36 (d, J=7.0 Гц, 1Н), 7.25-7.16 (m, 3Н), 7.12 (t, J=9.0 Гц, 2H), 4.71 (d, J=171.9 Гц, 2H), 3.57 (t, J=5.8 Гц, 2H), 2.92 (d, J=43.6 Гц, 2H), 2.73 (d, J=3.6 Гц, 3H).LRMS (EI) m/z 377(M+)
Пример 17. Получение (2-фтор-5-(пиридин-2-илэтинил)фенил)(1-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил) метанона (ZD048)
4-фторанилин заменяли 1-метил-3,4-дигидроизохинолином, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD048, выход 80%. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 8.62 (d, J=4.7 Гц, 1H), 7.74-7.59 (m, 3Н), 7.51 (d, J=7.8 Гц, 1H), 7.25-7.23 (m, 1H), 7.23-7.09 (m,5H), 5.81 (d, J=6.7 Гц, 1H), 3.72-3.42 (m, 2H), 2.73 (d, J=16.0 Гц, 2H), 1.60 (d, J=6.8 Гц, 3H).LRMS (EI) m/z 371(M+)
Пример 18. Получение (2-фтор-5-((2-метилтиазол-4-ил)этинил)фенил)(1-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил) метанона (ZD049)
2-этинилпиридин заменяли 4-этинил-2-метилтиазолом, 4-фторанилин заменяли 1-метил-3,4-дигидроизохинолином, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD049, выход 80%. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7.62-7.55 (m, 2Н), 7.37 (s, 1Н), 7.18 (ddd, J=11.5, 9.2, 5.7 Гц, 3Н), 7.11 (dd, J=11.8, 5.7 Гц, 2H), 5.80 (d, J=6.7 Гц, 1H), 3.54 (dd, J=50.6, 6.1 Гц, 2H), 3.34-2.81 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 1.59 (d, J=6.8 Гц, 3H).LRMS (EI) m/z 391(M+).
Пример 19. Синтез 2-фтор-5-((2-метилтиазол-4-илэтинил)-Ы-(пиридин-3-ил) никотинамида (ZD050)
2-этинилпиридин заменяли 4-этинил-2-метилтиазолом, 4-фторанилин заменяли 3-аминопиридином, 2-фтор-5-йодбензойную кислоту заменяли на 2-фтор-5-йодпиколиновую кислоту, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD050, выход 80%. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7.699 (s, 1H), 2.501 (s, 3H), 8.869 (1H, d), 8.894 (d, 1H), 8.402 (ddd, 1H), 7.476 (ddd, 1H), 7.316 (ddd, 1H,), 8.404 (ddd, 1H). LRMS (EI) m/z 339(M+).
Пример 20. Получение 2-фтор-Н-(4-фторфенил)-5-(пиридин-2-илэтинил) никотинамида (ZD051)
2-фтор-5-йодбензойную заменяли 2-фтор-5-йодпиколиновой кислотой, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD051, выход 80%. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 8.719 (1Н, d), 8.813 (1H, d), 7.743 (1H, ddd), 7.743 (1H, ddd), 7.017 (1H, ddd), 7.017 (1H, ddd), 7.492 (1H, ddd), 8.729 (1H, ddd), 7.848 (1H, ddd), 7.221 (1H, ddd). LRMS (EI) m/z 336(M+).
Пример 21. Получение (3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)(2-фтор-5-((2-метилтиазол-4-ил)этинил)пиридин-3-ил) метанона (ZD052)
2-этинилпиридин заменяли 4-этинил-2-метилтиазолом, 4-фторанилин заменяли 3,4-дигидроизохинолином, 2-фтор-5-йодбензойную кислоту заменяли на 2-фтор-5-йодпиколиновую кислоту, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD052, выход 80%. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7.264 (1H), 2.455 (s,3H), 8.688 (1Н, d), 8.758 (1Н, d), 4.354 (1Н, d), 4.467 (1Н, d), 3.658 (1Н, ddd), 3.359 (1Н, ddd), 2.926 (1Н, ddd), 3.020 (1Н, ddd), 6.866 (1H, ddd), 7.240 (1Н, ddd), 7.041 (1Н, ddd), 7.168 (1H, ddd). LRMS (EI) m/z 378(M+).
Пример 22. Получение 2-фтор-N-(4-фторфенил)-5-((2-метилтиазол-4-ил) этинил)никотинамида (ZD053)
2-этинилпиридин заменяли 4-этинил-2-метилтиазолом, 2-фтор-5-йодбензойную кислоту заменяли на 2-фтор-5-йодпиколиновую кислоту, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD053, выход 80%. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7.265 (s, 1Н), 2.454 (s, 3H), 8.690 (1H, d), 8.766 (1H, d), 7.743 (1H, ddd), 7.743 (1H, ddd), 7.017 (1H, ddd), 7.017 (1H, ddd). LRMS (EI) m/z 356(M+).
Пример 23. Получение 2-хлор-N-(4-фторфенил)-5-((2-метилтиазол-4-ил) этинил)никотинамида (ZD054)
2-этинилпиридин заменяли 4-этинил-2-метилтиазолом, 2-фтор-5-йодбензойную кислоту заменяли 2-хлор-5-йодпиколиновой кислотой, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1 с получением продукта ZD054, выход 80%. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 8.690 (1Н, d), 8.703 (1Н, d), 7.744 (1H, ddd), 7.744 (1H, ddd), 7.018 (1Н, ddd), 7.018 (1Н, ddd), 7.284 (s, 1Н), 2.408 (s, 3Н). LRMS (EI) m/z 373(M+).
Пример 24. Синтез 2-фтор-5-(пиридин-2-илэтинил)-N-(пиридин-3-ил) никотинамида (ZD055)
2-фтор-5-йодбензойную кислоту заменяли на 2-фтор-5-йодпиколиновую кислоту, 4-фторанилин заменяли на 3-аминопиридин, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как и в примере 1 с получением продукта ZD055, выход 80%. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 8.719 (1H, d), 8.813 (1H, d), 8.402 (1Н, ddd), 7.476 (1Н, ddd), 7.315 (1Н, ddd), 7.492 (1Н, ddd), 8.404 (1Н, ddd), 8.729 (1Н, ddd), 7.848 (1H, ddd), 7.221 (1Н, ddd). LRMS (EI) m/z 319(М+).
Пример 25. Получение (3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)(2-фтор-5-(пиридин-2-илэтинил)пиридин-3-ил) метанона (ZD056)
2-фтор-5-йодбензойную кислоту заменяли на 2-фтор-5-йодпиколиновую кислоту, 4-фторанилин заменяли 3,4-дигидроизохинолином, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1 с получением продукта ZD056, выход 80%. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 8.718 (1Н, d), 8.807 (1Н, d), 4.356 (1Н, d), 4.468 (1Н, d), 3.659 (1H, ddd), 3.359 (1H, ddd), 2.926 (1Н, ddd), 3.020 (1Н, ddd), 6.866 (1Н, ddd), 7.492 (1Н, ddd), 7.240 (1H, ddd), 7.041 (1Н, ddd), 8.729 (1H, ddd), 7.848 (1Н, ddd), 7.168 (1H, ddd), 7.221 (1H, ddd). LRMS (EI) m/z 358(M+).
Пример 26. Получение 2-фтор-5-((2-метилтиазол-4-ил)этинил)-N-бензоиланилина (ZD057)
2-этинилпиридин заменяли 4-этинил-2-метилтиазолом, 4-фторанилин заменяли анилином, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как и в примере 1, с получением продукта ZD057, выход 80%, 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7.264 (s, 1Н), 2.406 (s, 3Н), 8.503 (1H, dd), 7.857 (1H, dd), 7.401 (1H, dd), 7.481 (1H, dddd), 7.481 (1H, dddd), 7.272 (1H, dddd), 7.272 (1H, dddd), 7.069 (1H, tt). LRMS (EI) m/z 337(M+).
Пример 27. Синтез 2-циано-5-((2-метилтиазол-4-илэтинил)-N-(пиридин-3-ил) бензамида (ZD058)
2-этинилпиридин заменяли 4-этинил-2-метилтиазолом, 2-фтор-5-йодбензойную кислоту заменяли на 2-циано-5-йодпиколиновую кислоту, 4-фторанилин заменяли 3-аминопиридином, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как и в примере 1, с получением продукта ZD058, выход 80%). 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7.411 (s, 1Н), 2.554 (s, 3Н), 8.561 (1Н, dd), 7.793 (1Н, dd), 8.051 (1Н, dd), 8.404 (1Н, ddd), 7.455 (1Н, ddd), 7.317 (1Н, ddd), 8.405 (1Н, ddd). LRMS (EI) m/z 345(M+).
Пример 28. Синтез 5-((2-метилтиазол-4-илэтинил)-N-(пиридин-3-ил)-2-(трифторметил) бензамида (ZD059)
2-этинилпиридин заменяли 4-этинил-2-метилтиазолом, 2-фтор-5-йодбензойную кислоту заменяли 2-трифторметил-5-йодпиколиновой кислотой, 4-фторанилин заменяли 3-аминопиридином, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD059, выход 80%. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7.461 (s, 1H), 2.478 (s, 3Н), 8.585 (1H, dd), 7.899 (1Н, dd), 7.781 (1Н, dd), 8.404 (1Н, ddd), 7.455 (1Н, ddd), 7.317 (1Н, ddd,), 8.405 (1Н, ddd). LRMS (EI) m/z 388(M+).
Пример 29. Получение N-(4-фторфенил)-5-((2-метилтиазол-4-ил)этинил)-2-(трифторметил) бензамида (ZD060)
2-этинилпиридин заменяли 4-этинил-2-метилтиазолом, 2-фтор-5-йодбензойную кислоту заменяли 2-трифторметил-5-йодпиколиновой кислотой, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1 с получением продукта ZD060, выход 80%. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7.461 (s, 1H), 2.478 (s, 3Н), 8.585 (1H, dd), 7.899 (1H, dd), 7.781 (1H, dd), 7.745 (1H, ddd), 7.746 (1H, ddd), 7.018 (1H, ddd), 7.018 (1H, ddd). LRMS (EI) m/z 405(M+).
Пример 30. Получение 2-циано-N-(4-фторфенил)-5-((2-метилтиазол-4-ил)этинил) бензамида (ZD061)
2-этинилпиридин заменяли 4-этинил-2-метилтиазолом, 2-циано-5-йодбензойную кислоту заменяли на 2-циано-5-йодпиколиновую кислоту, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD061, выход 80%. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7.379 (s, 1Н), 8.556 (1Н, dd), 7.794 (1H, dd), 8.044 (1H, dd), 7.745 (1H, ddd), 7.745 (1H, ddd), 7.018 (1H, ddd), 7.018 (1H, ddd). LRMS (EI) m/z 362(M+).
Пример 31. Получение 4-((2-метилтиазол-4-ил)этинил)-2-(1,2,3,4-дигидроизохинолин-2-карбонил) бензонитрила (ZD062)
2-этинилпиридин заменяли 4-этинил-2-метилтиазолом, 2-фтор-5-йодбензойную кислоту заменяли на 2-циано-5-йодпиколиновую кислоту, 4-фторанилин заменяли 3,4-дигидроизохинолином, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD062, выход 80%. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7.410 (s, 1Н), 2.554 (s, 3Н), 8.544 (1Н, dd), 7.790 (1Н, dd), 8.046 (1H, dd), 4.330 (1Н, d), 4.474 (1H, d), 3.665 (1H, ddd), 3.375 (1Н, ddd), 2.928 (1Н, ddd), 3.023 (1H, ddd), 6.867 (1Н, ddd), 7.240 (1Н, ddd), 7.042 (1Н, ddd), 7.168 (1Н, ddd). LRMS (EI) m/z 384(M+).
Пример 32. Получение (3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)(5-((2-метилтиазол-4-ил)этинил)-2-(трифторметил)фенил) метанона (ZD063)
2-этинилпиридин заменяли 4-этинил-2-метилтиазолом, 2-фтор-5-йодбензойную кислоту заменяли 2-трифторметил-5-йодпиколиновой кислотой, 4-фторанилин заменяли 3,4-дигидроизохинолином, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD063, выход 80%. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7.459 (s, 1Н), 2.477 (s, 3Н), 8.567 (1H, dd), 7.896 (1H, dd), 7.779 (1H, dd), 4.325 (1H, d), 4.467 (1H, d), 3.663 (1H, ddd), 3.374 (1H, ddd), 2.928 (1H, ddd), 3.023 (1Н, ddd), 6.867 (1H, ddd), 7.240 (1H, ddd), 7.042 (1H, ddd), 7.168 (1H, ddd). LRMS (EI) m/z 427(M+).
Пример 33. Получение 2-фтор-N-(2-фторфенил)-5-((2-метилтиазол-4-ил) этинил) бензамида (ZD064)
2-этинилпиридин заменяли 4-этинил-2-метилтиазолом, 4-фторанилин заменяли на 2-фторанилин, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD064, выход 80%. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7.264 (s, 1H), 2.406 (s, 3Н), 8.504 (1H, dd), 7.858 (1Н, dd), 7.401 (1H, dd), 8.107 (1H, ddd), 7.025 (1H, ddd), 7.235 (1H, ddd), 7.035 (1H, ddd). LRMS (EI) m/z 355(M+).
Пример 34. Получение 2-фтор-N-(3-фторфенил)-5-((2-метилтиазол-4-ил)этинил) бензамида (ZD065)
2-этинилпиридин заменяли 4-этинил-2-метилтиазолом, 4-фторанилин заменяли на 3-фторанилин, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD065, выход 80%. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7.264 (s, 1H), 2.406 (s, 3Н), 8.503 (1H, dd), 7.858 (1H, dd), 7.401 (1H, dd), 7.722 (1H, ddd), 7.533 (1H, ddd), 7.335 (1H, ddd), 7.013 (1H, ddd). LRMS (EI) m/z 355(M+).
Пример 35. Получение N-(3,4-дифторфенил)-2-фтор-5-((2-метилтиазол-4-ил)этинил) бензамида (ZD066)
2-этинилпиридин заменяли 4-этинил-2-метилтиазолом, 4-фторанилин заменяли 3,4-дифторанилином, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD066, выход 80%. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7.264 (s, 1H), 2.406 (s, 3Н), 8.504 (1Н, dd), 7.858 (1Н, dd), 7.401 (1H, dd), 7.725 (1Н, dd), 7.278 (1H, dd), 7.299 (1Н, dd). LRMS (EI) m/z 373(M+).
Пример 36. Получение N-(2,4-дифторфенил)-2-фтор-5-((2-метилтиазол-4-ил)этинил) бензамида (ZD067)
2-этинилпиридин заменяли 4-этинил-2-метилтиазолом, 4-фторанилин заменяли 2,4-дифторанилином, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD067, выход 80%. 1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7.566 (s, 1H), 2.523 (s, 3Н), 7.887 (1H, dd), 7.988 (1Н, dd), 7.516 (1Н, dd), 7.538 (1H, dd), 7.397 (1Н, dd), 6.877 (1Н, dd). LRMS (EI) m/z 373(M+).
Пример 37. Получение N-(4-хлорфенил)-2-фтор-5-((2-метилтиазол-4-ил)этинил) бензамида (ZD068)
2-этинилпиридин заменяли 4-этинил-2-метилтиазолом, 4-фторанилин заменяли 4-хлоранилином, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD068, выход 80%. 1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7.417 (1H, ddd), 7.417 (1H, ddd), 7.750 (1H, ddd), 7.750 (1H, ddd), 8.503 (1H, dd), 7.392 (1H, dd), 7.903 (1H, dd), 7.264 (s, 1H), 2.406 (s, 3H). LRMS (EI) m/z 372(M+).
Пример 38. Получение 2-фтор-5-((2-метилтиазол-4-илэтинил)-N-(4-(трифторметил)фенил) бензамида (ZD069)
2-этинилпиридин заменяли 4-этинил-2-метилтиазолом, 4-фторанилин заменяли 4-трифторметиланилом, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD069, выход 80%. 1Н NMR (400 МГц, CDC13) δ 7.264 (s, 1Н), 2.406 (s, 3Н), 8.503 (1H, dd), 7.858 (1H, dd), 7.401 (1H, dd), 7.251 (1H, ddd), 7.251 (1H, ddd), 7.573 (1H, ddd), 7.573 (1H, ddd). LRMS (EI) m/z 405(M+).
Пример 39. Получение 2-фтор-N-(4-метоксифенил)-5-((2-метилтиазол-4-ил)этинил) бензамида (ZD070)
2-этинилпиридин заменяли 4-этинил-2-метилтиазолом, 4-фторанилин заменяли 4-метоксианилом, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как и в примере 1, с получением продукта ZD070, выход 80%. 1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7.264 (s, 1H), 2.406 (s, 3Н), 8.503 (1H, dd), 7.858 (1H, dd), 7.401 (1H, dd), 7.277 (1H, ddd), 7.277 (1H, ddd), 6.636 (1H, ddd), 6.636 (1H, ddd), 3.760 (s, 3H). LRMS (EI) m/z 367(M+).
Пример 40. Получение 2-фтор-5-((2-метилтиазол-4-илэтинил)-N-(пиридин-2-ил) бензамида (ZD071)
2-этинилпиридин заменяли 4-этинил-2-метилтиазолом, 4-фторанилин заменяли 2-аминопиридином, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как и в примере 1, с получением продукта ZD071, выход 80%. 1Н NMR (400 МГц, CDC13) δ 7.265 (s, 1Н), 2.406 (s, 3Н), 8.507 (1H, dd), 7.859 (1H, dd), 7.402 (1H, dd), 7.661 (1H, ddd), 8.404 (1H, ddd), 7.755 (1H, ddd), 7.106 (1H, ddd). LRMS (EI) m/z 338(M+).
Пример 41. Получение 2-фтор-5-((2-метилтиазол-4-илэтинил)-N-(пиридин-4-ил) бензамида (ZD072)
2-этинилпиридин заменяли 4-этинил-2-метилтиазолом, 4-фторанилин заменяли 4-аминопиридином, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD072, выход 80%. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7.264 (s, 1Н), 2.406 (s, 3Н), 8.505 (1H, dd), 7.858 (1H, dd), 7.401 (1H, dd), 7.971 (1H, ddd), 7.971 (1H, ddd), 8.501 (1H, ddd), 8.500 (1H, ddd). LRMS (EI) m/z 338(M+).
Пример 42. Получение 2-фтор-N-(6-фторпиридин-3-ил)-5-((2-метилтиазол-4-ил)этинил) бензамида (ZD073)
2-этинилпиридин заменяли 4-этинил-2-метилтиазолом, 4-фторанилин заменяли 6-фтор-3-аминопиридином, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как и в примере 1, с получением продукта ZD073, выход 80%. 1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7.264 (s, 1Н), 2.406 (s, 3Н), 8.504 (1H, dd), 7.858 (1H, dd), 7.400 (1H, dd), 7.805 (1H, dd), 7.410 (1H, dd), 7.284 (1H, dd). LRMS (EI) m/z 356(M+).
Пример 43. Получение N-(6-хлорпиридин-3-ил)-2-фтор-5-((2-метилтиазол-4-ил) этинил) бензамида (ZD074)
2-этинилпиридин заменяли 4-этинил-2-метилтиазолом, 4-фторанилин заменяли 6-хлор-3-аминопиридином, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD074, выход 80%. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7.303 (1Н, dd), 7.929 (1H, dd), 7.423 (1Н, dd), 8.504 (1H, dd), 7.391 (1H, dd), 7.902 (1Н, dd), 7.264 (s, 1Н), 2.406 (s, 3Н). LRMS (EI) m/z 373(M+).
Пример 44. Получение 2-фтор-5-((2-метилтиазол-4-илэтинил)-N-(п-метилфенил) бензамида (ZD075)
2-этинилпиридин заменяли 4-этинил-2-метилтиазолом, 4-фторанилин заменяли 6-метил-3-аминопиридином, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как и в примере 1, с получением продукта ZD075, выход 80%. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7.264 (s, 1Н), 2.406 (s, 3Н), 8.503 (1H, dd), 7.857 (1H, dd), 7.401 (1H, dd), 7.186 (1H, ddd), 7.187 (1H, ddd), 7.079 (1H, ddd), 7.079 (1H, ddd), 2.210 (s, 3H). LRMS (EI) m/z 351(M+).
Пример 45. Получение 2-фтор-N-(пиридин-3-ил)-5-(тиазол-4-илэтинил) бензамида (ZD076)
2-этинилпиридин заменяли 4-этинилтиазолом, 4-фторанилин заменяли 3-аминопиридином, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD076, выход 80%. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 8.388 (1Н, d), 7.214 (1Н, d), 8.514 (1Н, dd), 7.858 (1Н, dd), 7.411 (1H, dd), 8.402 (1Н, ddd), 7.474 (1H, ddd), 7.315 (1Н, ddd), 8.404 (1Н, ddd). LRMS (EI) m/z 324(M+).
Пример 46. Получение 2-фтор-5-((2-фтортиазол-4-ил)этинил)-N-(пиридин-3-ил) бензамида (ZD077)
2-этинилпиридин заменяли 4-этинил-2-фтортиазолом, 4-фторанилин заменяли 3-аминопиридином, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD077, выход 80%. 1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7.139 (s, 1H), 8.503 (1H, dd), 7.858 (1H, dd), 7.401 (1H, dd), 8.402 (1H, ddd), 7.474 (1H, ddd), 7.315 (1H, ddd), 8.404 (1H, ddd). LRMS (EI) m/z 342(M+).
Пример 47. Получение 5-((2-хлортиазол-4-илэтинил)-2-фтор-N-(пиридин-3-ил) бензамида (ZD078)
2-этинилпиридин заменяли 4-этинил-2-хлортиазолом, 4-фторанилин заменяли 3-аминопиридином, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD078, выход 80%. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7.174 (s, 1Н), 8.505 (1H, dd), 7.858 (1H, dd), 7.403 (1H, dd), 8.402 (1H, ddd), 7.474 (1H, ddd), 7.315 (1H, ddd), 8.404 (1H, ddd). LRMS (EI) m/z 359(M+).
Пример 48. Получение 2-фтор-N-(пиридин-3-ил)-5-((2-(трифторметил)тиазол-4-ил)этинил) бензамида (ZD079)
2-этинилпиридин заменяли 4-этинил-2-трифторметилтиазолом, 4-фторанилин заменяли 3-аминопиридином, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD079, выход 80%. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7.236 (s, 1H), 8.515 (1Н, dd), 7.858 (1H, dd), 7.412 (1H, dd), 8.402 (1H, ddd), 7.474 (1H, ddd), 7.315 (1H, ddd), 8.404 (1H, ddd). LRMS (EI) m/z 392(M+).
Пример 49. Получение 2-фтор-5-((6-метилпиридин-2-ил)этинил)-N-(пиридин-3-ил) бензамида (ZD080)
2-этинилпиридин заменяли 2-этинил-6-метилпиридином, 4-фторанилин заменяли 3-аминопиридином, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD080, выход 80%. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7.567 (1Н, dd), 8.587 (1Н, dd), 7.954 (1Н, dd), 8.402 (1Н, ddd), 7.474 (1H, ddd), 7.315 (1Н, ddd), 8.404 (1Н, ddd), 7.294 (1Н, dd), 7.653 (1Н, dd), 7.008 (1Н, dd), 2.565 (s, 3Н). LRMS (EI) m/z 332(M+).
Пример 50. Получение 2-фтор-5-((6-фторпиридин-2-ил)этинил)-N-(пиридин-3-ил) бензамида (ZD081)
2-этинилпиридин заменяли 2-этинил-6-фторпиридином, 4-фторанилин заменяли 3-аминопиридином, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD081, выход 80%. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7.660 (1Н, dd), 7.723 (1Н, dd), 7.396 (1Н, dd), 8.605 (1Н, dd), 7.784 (1H, dd), 7.571 (1Н, dd), 8.402 (1Н, ddd), 7.474 (1Н, ddd), 7.315 (1Н, ddd), 8.404 (1Н, ddd). LRMS (EI) m/z 336(M+).
Пример 51. Получение 5-((6-хлорпиридин-2-ил)этинил)-2-фтор-N-(пиридин-3-ил) бензамида (ZD082)
2-этинилпиридин заменяли 2-этинил-6-хлорпиридином, 4-фторанилин заменяли на 3-аминопиридин, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD082, выход 80%. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7.455 (1Н, dd), 7.718 (1Н, dd), 7.426 (1H, dd), 8.604 (1Н, dd), 7.780 (1H, dd), 7.572 (1H, dd), 8.402 (1H, ddd), 7.474 (1Н, ddd), 7.315 (1Н, ddd), 8.404 (1Н, ddd). LRMS (EI) m/z 353(M+).
Пример 52. Получение 2-фтор-N-(пиридин-3-ил)-5-((6-(трифторметил)пиридин-2-ил)этинил) бензамида (ZD083)
2-этинилпиридин заменяли 2-этинил-6-трифторметилпиридином, 4-фторанилин заменяли 3-аминопиридином, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD083, выход 80%. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7.572 (1Н, dd), 8.615 (1Н, dd), 7.961 (1Н, dd), 8.402 (1Н, ddd), 7.474 (1Н, ddd), 7.315 (1Н, ddd), 8.404 (1Н, ddd), 7.331 (1H, dd), 7.916 (1Н, dd), 7.346 (1H, dd). LRMS (EI) m/z 386(M+).
Пример 53. Получение 5-((6-цианопиридин-2-илэтинил)-2-фтор-N-(пиридин-3-ил) бензамида (ZD084)
2-этинилпиридин заменяли 2-этинил-6-цианопиридином, 4-фторанилин заменяли 3-аминопиридином, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD084, выход 80%. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7.575 (1Н, dd), 8.647 (1Н, dd), 7.783 (1Н, dd), 8.402 (1Н, ddd), 7.474 (1H, ddd,), 7.315 (1Н, ddd), 8.404 (1Н, ddd), 7.507 (1Н, dd), 7.892 (1Н, dd), 7.780 (1H, dd). LRMS (EI) m/z 343(M+).
Пример 54. Получение 2-фтор-N-(пиридин-3-ил)-5-(пиримидин-5-илэтинил) бензамида (ZD085)
2-этинилпиридин заменяли 5-этинилпиримидином, 4-фторанилин заменяли 3-аминопиридином, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD085, выход 80%. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7.645 (1Н, dd), 8.552 (1Н, dd), 7.859 (1H, dd), 8.402 (1Н, ddd), 7.474 (1H, ddd), 7.315 (1H, ddd), 8.404 (1H, ddd), 9.058 (1H, dd), 8.767 (1Н, dd), 8.849 (1H, dd). LRMS (EI) m/z 319(M+).
Пример 55. Получение 2-фтор-5-((2-метилпиримидин-5-ил)этинил)-N-(пиридин-3-ил) бензамида (ZD086)
2-этинилпиридин заменяли 2-метил-5-этинилпиримидином, 4-фторанилин заменяли 3-аминопиридином, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как и в примере 1, с получением продукта ZD086, выход 80%. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7.640 (1H, dd), 8.552 (1H, dd), 7.859 (1H, dd), 8.402 (1H, ddd), 7.474 (1H, ddd), 7.315 (1H, ddd), 8.404 (1H, ddd), 8.751 (1H, d), 8.726 (1H, d), 2.603 (s, 3H). LRMS (EI) m/z 333(M+).
Пример 56. Получение 2-фтор-N-(4-фторфенил)-5-((2-метилпиримидин-5-ил)этинил) бензамида (ZD087)
2-этинилпиридин заменяли 2-метил-5-этинилпиримидином, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD087, выход 80%. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7.640 (1Н, dd), 8.552 (1H, dd), 7.859 (1H, dd), 7.741 (1Н, ddd), 7.741 (1Н, ddd), 7.017 (1Н, ddd), 7.018 (1H, ddd), 8.751 (1Н, d), 8.726 (1H, d), 2.603 (s, 3Н). LRMS (EI) m/z 350(M+).
Пример 57. Получение (3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)(2-фтор-5-((2-метилпиримидин-5-ил)этинил) фенилметанона (ZD088)
2-этинилпиридин заменяли 2-метил-5-этинилпиримидином, 4-фторанилин заменяли 3,4-дигидроизохинолином, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD088, выход 80%. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7.614 (1Н, dd), 8.513 (1Н, dd), 7.856 (1Н, dd), 4.270 (1Н, d), 4.461 (1Н, d), 3.652 (1H, ddd), 3.376 (1H, ddd), 2.927 (1Н, ddd), 3.020 (1Н, ddd), 6.867 (1Н, ddd), 7.240 (1Н, ddd), 7.042 (1Н, ddd), 8.751 (1H, d), 8.727 (1Н, d), 7.168 (1H, ddd), 2.603 (s, 3Н). LRMS (EI) m/z 372(M+).
Пример 58. Получение 2-фтор-5-((2-метилоксазол-4-илэтинил)-N-(пиридин-3-ил) бензамида (ZD089)
2-этинилпиридин заменяли 2-метил-4-этинилоксазолом, 4-фторанилин заменяли 3-аминопиридином, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD086, выход 80%. 1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7.392 (1H, dd), 8.492 (1H, dd), 7.892 (1Н, dd), 8.402 (1H, ddd), 7.474 (1Н, ddd), 7.315 (1Н, ddd), 8.404 (1H, ddd), 7.383 (s, 1Н), 2.547 (s, 3Н). LRMS (EI) m/z 322(M+).
Пример 59. Получение 2-фтор-N-(4-фторфенил)-5-((2-метилоксазол-4-ил)этинил) бензамида (ZD090)
2-этинилпиридин заменяли 2-метил-4-этинилоксазолом, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD090, выход 80%. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7.393 (1Н, dd), 8.492 (1Н, dd), 7.892 (1Н, dd), 7.741 (1H, ddd), 7.741 (1Н, ddd), 7.017 (1H, ddd), 7.018 (1Н, ddd). 7.383 (s, 1Н), 2.547 (s, 3Н), LRMS (EI) m/z 339(M+).
Пример 60. Получение (3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)(2-фтор-5-((2-метилоксазол-4-ил)этинил)фенил) метанона (ZD091)
2-этинилпиридин заменяли 2-метил-4-этинилоксазолом, 4-фторанилин заменяли 3,4-дигидроизохинолином, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD091, выход 80%. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7.390 (1Н, dd), 8.481 (1Н, dd), 7.847 (1Н, dd), 4.269 (1Н, d), 4.460 (1H, d), 3.651 (1Н, ddd), 3.353 (1H, ddd,), 2.927 (1Н, ddd), 3.034 (1Н, ddd), 6.867 (1H, ddd), 7.240 (1H, ddd), 7.042 (1Н, ddd), 7.382 (1Н), 7.168 (1Н, ddd), 2.547 (s, 3H). LRMS (EI)m/z361(M+).
Пример 61. Получение (3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)(5-((3,5-диметилизоксазол-4-ил)этинил)-2-фторфенил) метанона (ZD092)
2-этинилпиридин заменяли 3,5-диметил-4-этинилизоксазолом, 4-фторанилин заменяли 3,4-дигидроизохинолином, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD092, выход 80%. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7.380 (1Н, dd), 8.483 (1Н, dd), 7.895 (1Н, dd), 4.269 (1Н, d), 4.460 (1Н, d), 3.652 (1Н, ddd), 3.375 (1Н, ddd), 2.927 (1H, ddd), 3.020 (1H, ddd), 6.867 (1H, ddd), 7.240 (1Н, ddd), 7.042 (1Н, ddd), 7.168 (1Н, ddd), 2.546 (s, 3H), 2.234 (s, 3H). LRMS (EI) m/z 375(M+).
Пример 62. Получение 5-((3,5-диметилизоксазол-4-илэтинил)-2-фтор-N-(пиридин-3-ил) бензамида (ZD093)
2-этинилпиридин заменяли 3,5-диметил-4-этинилизоксазолом, 4-фторанилин заменяли 3-аминопиридином, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD093, выход 80%. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7.382 (1H, dd), 8.495 (1Н, dd), 7.899 (1Н, dd), 8.402 (1Н, ddd), 7.474 (1H, ddd), 7.315 (1Н, ddd), 8.404 (1Н, ddd), 2.546 (s, 3H), 2.234 (s, 3H). LRMS (EI) m/z 336(M+).
Пример 63. Получение 5-((3,5-диметилизоксазол-4-илэтинил)-2-фтор-N-(4-фторфенил) бензамида (ZD094)
2-этинилпиридин заменяли 3,5-диметил-4-этинилизоксазолом, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD094, выход 80%. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7.383 (1H, dd), 8.494 (1H, dd), 7.899 (1Н, dd, J=8.455), 7.741 (1Н, ddd), 7.741 (1H, ddd), 7.017 (1H, ddd), 7.018 (1H, ddd), 2.546 (s, 3H), 2.234 (s, 3H). LRMS (EI) m/z 353(M+).
Пример 64. Получение N-(4-фторфенил)-3-((2-метилтиазол-4-ил)этинил) бензамида (ZD009)
2-этинилпиридин заменяли 4-этинил-2-метилтиазолом, 2-фтор-5-йодбензойную кислоту заменяли 3-йодбензойной кислотой, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как и в примере 1, с получением продукта ZD009, выход 80%. 1Н NMR (400 МГц, DMSO) δ 10.41 (s, 1Н), 8.16 (s, 1H), 8.02-7.95 (m, 2Н), 7.79 (m, J=10.9, 8.1, 6.4 Hz, 3Н), 7.61 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=12.3, 5.5 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H). LRMS (EI) m/z 336(M+).
Пример 65. Получение (3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)(3-((2-метилтиазол-4-ил)этинил)фенил) метанона (ZD012)
2-этинилпиридин заменяли 4-этинил-2-метилтиазолом, 2-фтор-5-йодбензойную кислоту заменяли на 3-йодбензойную кислоту, 4-фторанилин заменяли 3,4-дигидроизохинолином, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD012, выход 80%. 1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7.61 (m J=4.0, 1.6 Гц, 2Н), 7.42 (d, J=6.8 Гц, 2Н), 7.38 (d, J=3.2 Гц, 1H), 7.24-7.12 (m, 4H), 4.74 (d, J=123.5 Гц, 2H), 3.81 (d, J=140.1 Гц, 2H), 2.93 (d, J=36.6 Гц, 2H), 2.74 (s, 3Н). LRMS (EI) m/z 358(M+).
Пример 66. Получение 3-((2-метилтиазол-4-илэтинил)-N-(пиридин-3-ил) бензамида (ZD013)
2-этинилпиридин заменяли 4-этинил-2-метилтиазолом, 2-фтор-5-йодбензойную кислоту заменяли на 3-йодбензойную кислоту, 4-фторанилин заменяли на 3-аминопиридин, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD013, выход 80%. 1Н NMR (400 МГц, DMSO) δ 10.56 (s, 1Н), 8.94 (s, 1Н), 8.33 (d, J=4.0 Гц, 1H), 8.21 (d, J=11.1 Гц, 2Н), 8.02 (d, J=7.8 Гц, 1Н), 7.97 (s, 1H), 7.79 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 7.63 (t, J=7.7 Гц, 1Н), 7.41 (dd, J=8.2, 4.7 Гц, 1Н), 2.69 (s, 3Н). LRMS (EI) m/z 319(М+).
Пример 67. Получение 3-((2-метилтиазол-4-илэтинил)-N-фенилбензамида (ZZD014)
2-этинилпиридин заменяли 4-этинил-2-метилтиазолом, 2-фтор-5-йодбензойную кислоту заменяли на 3-йодбензойную кислоту, 4-фторанилин заменяли анилином, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такие же, как в примере 1, с получением продукта ZD014, выход 80%. 1Н NMR (400 МГц, DMSO) δ 10.36 (s, 1Н), 8.17 (s, 1H), 7.99 (dd, J=5.3, 4.2 Гц, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.78 (dd, J=12.4, 4.4 Гц, 3Н), 7.61 (t, J=7.8 Гц, 1H), 7.36 (t, J=7.9 Гц, 2H), 7.12 (t, J=7.4 Гц, 1H), 2.72-2.65 (m, 3H). LRMS (EI) m/z 318(M+).
Пример 68. Получение (3-(2-метилтиазол-4-ил)этинил)фенил)(3-трифторметил-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил) метанон (ZD005)
2-фтор-5-йодбензойную кислоту заменяли 3-йодбензойной кислотой, 4-фторанилин заменяли 3-трифторметил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразином, 2-этинилпиридин заменяли 4-этинил-2-метилтиазолом, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD005, выход 80%. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7.68 (s, 1Н), 7.65 (s, 1H), 7.47 (d, J=5.6 Гц, 2Н), 7.41 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 2.74 (s, 3H).LRMS (EI) m/z 418(M+).
Пример 69. Получение 5-(1H-индазол-5-ил)этинил)-2-фтор-N-(4-фторфенил) бензамида (ZD006)
2-этинилпиридин заменяли 5-этинил-1Н-индазолом, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD006, выход 80%. 1Н NMR (400 МГц, DMSO) δ 13.31 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.86 (dd, J=6.7, 2.2 Гц, 1H), 7.79-7.72 (m, 3H), 7.60 (d, J=8.6 Гц, 1H), 7.53-7.48 (m, 1H), 7.47-7.40 (m, 1H), 7.21 (dd, J=12.2, 5.6 Гц, 2H).LRMS (EI) m/z 374(M+).
Пример 70. Получение (3-((2-метилтиазол-4-ил)этинил)фенил)(7-окса-2-азаспиро[3,5]нонан-2-ил) метанона (ZD007)
2-фтор-5-йодбензойную кислоту заменяли 3-йодбензойной кислотой, 4-фторанилин заменяли 7-окса-2-азаспиро[3,5]нонаном, 2-этинилпиридин заменяли 4-этинил-2-метилтиазолом, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD007, выход 80%. 1Н NMR (400 МГц, DMSO) δ 7.95 (s, 1H), 7.77 (s, 2Н), 7.52 (t, J=7.7 Гц, 2Н), 4.08 (s, 4Н), 3.79 (t, 4Н), 2.68 (s, 3Н), 1.71 (s, 4H).LRMS (EI) m/z 353(M+).
Пример 71. Получение (3-((2-метилтиазол-4-ил)этинил)фенил)(8-окса-2-азаспиро[4,5]дец-2-ил) метанона (ZD008)
2-фтор-5-йодбензойную кислоту заменяли 3-йодбензойной кислотой, 4-фторанилин заменяли 8-окса-2-азаспиро[4,5]деканом, 2-этинилпиридин заменяли 4-этинил-2-метилтиазолом, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD008, выход 80%. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7.65 (s, 1Н), 7.60 (t, J=7.2 Гц, 1H), 7.51-7.46 (m, 1H), 7.39 (m, J=7.2, 4.2 Гц, 2H), 3.80-3.61 (m, 4H), 3.60-3.45 (m, 4H), 2.73 (s, 3H), 1.69-1.43 (m, 6H). LRMS (EI) m/z 367(M+).
Пример 72. Получение N-(4-цианофенил)-3-((2-метилтиазол-4-ил)этинил) бензамида (ZD010)
2-фтор-5-йодбензойную кислоту заменяли 3-йодбензойной кислотой, 4-фторанилин заменяли 4-цианоанилином, 2-этинилпиридин заменяли 4-этинил-2-метилтиазолом, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD010, выход 80%. 1H NMR (400 МГц, DMSO) δ 10.74 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.99 (t, J=9.4 Гц,4Н), 7.82 (dd, J=15.8, 8.2 Гц, 3Н), 7.61 (dd, J=20.0, 12.4 Гц, 1H), 2.69 (s, 3H).LRMS (EI) m/z 344(M+).
Пример 73. Получение (1-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)(3-((2-метилтиазол-4-ил)этинил)фенил) метанона (ZD011)
2-фтор-5-йодбензойную кислоту заменяли 3-йодбензойной кислотой, 4-фторанилин заменяли 1-метил-3,4-дигидроизохинолином, 2-этинилпиридин заменяли 4-этинил-2-метилтиазолом, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD011, выход 80%. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7.64-7.53 (m, 2Н), 7.39 (d, J=7.5 Гц, 3Н), 7.24-7.06 (m, 4Н), 5.77 (d, J=6.0 Гц, 1Н), 4.81 (s, 1H), 3.75 (s, 1H), 3.53-2.90 (m, 2Н), 2.74 (s, 3Н), 1.70-1.53 (m, 3H).LRMS (EI) m/z373 (М+).
Пример 74. Синтез 3-((2-метилтиазол-4-илэтинил)-N-(4-(трифторметил) фенил) бензамида (ZD015)
2-фтор-5-йодбензойную кислоту заменяли на 3-йодбензойную кислоту, 4-фторанилин заменяли на 4-трифторметиланилином, 2-этинилпиридин заменяли 4-этинил-2-метилтиазолом, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD015, выход 80%. 1Н NMR (400 МГц, DMSO) δ 10.68 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.02 (t, J=6.3 Гц, 3Н), 7.97 (s, 1H), 7.79 (d, J=7.7 Гц, 1H), 7.74 (d, J=8.6 Гц, 2H), 7.63 (t, J=7.8 Гц, 1H), 2.69 (s, 3H).LRMS (EI) m/z387 (M+).
Пример 75. Получение N-[-(3-фторфенил)-3-((2-метилтиазол-4-ил)этинил) бензамида (ZD017)
2-фтор-5-йодбензойную кислоту заменяли 3-йодбензойной кислотой, 4-фторанилин заменяли на 3-фторанилин, 2-этинилпиридин заменяли 4-этинил-2-метилтиазолом, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD017, выход 80%. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 8.05 (s, 1Н), 7.87 (dd, J=7.9, 1.3 Гц, 1Н), 7.72-7.65 (m, 2Н), 7.48 (t, J=7.8 Гц, 1H), 7.41 (s, 1Н), 7.32-7.30 (m, 1Н), 6.85 (m, J=9.5 Гц, 2Н), 6.69 (s, 1Н), 2.76 (s, 3Н). LRMS (EI) m/z 337(М+).
Пример 76. Получение N-(3-цианофенил)-3-((2-метилтиазол-4-ил)этинил) бензамида (ZD019)
2-фтор-5-йодбензойную кислоту заменяли 3-йодбензойной кислотой, 4-фторанилин заменяли 3-цианоанилином, 2-этинилпиридин заменяли 4-этинил-2-метилтиазолом, в то время как остальные исходные вещества, реагенты и способ получения были такими же, как в примере 1, с получением продукта ZD019, выход 80%. 1Н NMR (400 МГц, DMSO) δ 10.66 (s, 1Н), 8.26 (d, J=1.1 Гц, 1H), 8.18 (d, J=1.5 Гц, 1H), 8.06 (m, J=6.0, 3.6, 2.2 Гц, 1H), 8.03-7.99 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.82-7.77 (m, 1H), 7.66-7.57 (m, 3H), 2.69 (s, 3H).LRMS (EI) m/z 344(M+).
Пример теста на фармологическую активность
Пример 1. Физические и химические свойства состава
Figure 00000049
Figure 00000050
Figure 00000051
Примечание. Физические и химические свойства соединений (значения LogP, CLogP и tPSA) представляют собой расчеты программного обеспечения Chemdraw пакета программ ChemOffice.
Результаты показывают, что физические и химические свойства этих соединений (LogP, CLogP и tPSA и т.д.) сопоставимы с физическими и химическими свойствами этих препаратов, что приводит к высокой степени эффективности препаратов.
Пример 2. Тест активности mGluR5 in vitro
Материал эксперимента: клеточная линия HEK293/mGluR5, флуоресцентный кальциевый краситель Fluo-8, положительный контроль МРЕР, СТЕР.
Инструмент эксперимента: система анализа флуоресценции в реальном времени FLIPR Tetra.
Метод эксперимента: метод детекции флуоресценции кальция HDB Fluo-8.
Принцип эксперимента: метод детекции флуоресценции ионов кальция HDB Fluo-8 представляет собой быстрый, простой и надежный метод детекции флуоресценции внутриклеточных изменений концентрации кальция. Флуоресцентный краситель Fluo 8-AM представляет собой производное ацетилметилового эфира Fluo 8, который может легко проникать через клеточную мембрану в клетку по культуре. Флуоресцентный краситель в клетке будет гидролизоваться внутриклеточной эстеразой, полученный Fluo 8 не может легко проходить через липидную бимолекулярную мембрану как полярная молекула и будет удерживаться в клетке и объединяться с кальцием (Са2+) для продуцирования флуоресценции.
Сначала клетки, экспрессирующие белок рецептора GPCR (mGluR5), калибровались с помощью чувствительного к ионам кальция флуоресцентного зонда и затем стимулировались вместе с соединением. После стимуляции активация рецептора вызывает мобилизацию ионов кальция, а флуоресцентный зонд захватывает ион кальция для индуцирования сигнала флуоресценции. Сигнал считывается с помощью флуоресцентного планшета-ридера. Флуоресцентный планшет-ридер имеет головку для проб для добавления соединений, что позволяет считывать изменения значения флуоресценции соединения в реальном времени. Если выбранное соединение может активировать mGluR5, реакция кальция в потоке может значительно повыситься; и наоборот, если выбранное соединение способно противодействовать mGluR5, реакция кальция в потоке может значительно снизиться. Результаты эксперимента:
Figure 00000052
Figure 00000053
Структуры положительных составов следующие:
Figure 00000054
В оценке биоактивности мы используем молекулярный инструмент МРЕР в качестве положительного контроля, в котором значение IC50 составляет 4 нмоль. Из данных, уже полученных в приведенной выше таблице, можно видеть, что значения IC50 для некоторого недавно синтезированного соединения сравнимы с данными, полученными из соединения положительного контроля, а значения IC50 для mGluR5 нескольких соединений составляют менее 10 нмоль, что доказывает хорошее ингибирующее действие на mGluR5.
Пример 3. Тест селективности mGluR5/1
Материал эксперимента: клеточная линия HEK293/mGluR5, клеточная линия HEK293/mGluRl, флуоресцентный кальциевый краситель Fluo-8, положительный контроль JNJ16259685.
Составы с лучшим mGluR5 IC50 использовались в тесте селективности, результаты представлены в Таблице 3:
Figure 00000055
Figure 00000056
Заключение: большинство этих составов имеет слабое ингибирующее действие на mGluR1, который имеет высокую гомологию к mGluR5 (почти нет ингибирующего действия), указывая, что эти составы обладают хорошей селективностью и высокой специфичностью.
Пример 4. Тест активности на животных in vivo
Принцип эксперимента: синдром хрупкой Х-хромосомы является общим генетическим заболеванием, возникающий по причине мутаций при формировании Х-хромосомы в организме человека, и является наиболее распространенной генетической причиной аутизма и задержки умственного развития. Основные клинические проявления включают умеренную и тяжелую умственную отсталость, и, в частности, отсутствие способности к обучению, когнитивное расстройство и предрасположенность к эпилепсии. Несмотря на то, что было подтверждено, что патогенный ген является геном Fmr1, до сих пор не существует эффективной профилактики и лечения в клинической терапии.
Вставка неомицинового фрагмента в область гена Fmr1 для предотвращения экспрессии гена FMRP может привести к модели мышиного синдрома хрупкой Х-хромосомы. Многие поведенческие проявления нокаутных по Fmr1 мышей очень похожи на те, которые имеют пациенты с синдромом хрупкой Х-хромосомы, особенно, что касается повышенной спонтанной активности, снижением способности привыкания при тесте «открытое поле», повышенной степени подверженности аудиогенным припадкам и небольшим дефицитом способности к обучению.
В данном исследовании в качестве экспериментальной модели животных с индуцированной аутогенной эпилепсией мы использовали нокаутных по Fmr1 мышей и оценили эффективность соединения ZD043 в отношении задержки эпилептических припадков, уровня припадков и эпилептической смертности в качестве показателей оценки.
Лабораторные животные и условия разведения:
Вид, линия: нокаутные по Fmr1 мыши, FVB.129P2-Pde6b+ Tyrc-ch Fmr1tm/Cgr/J (номер линии 004624)
Возраст: 19-21 дней
Вес: около 7-10 г
Пол: женский и мужской
Количество животных: 24
Условия кормления: комната животных класса SPF Института биологических наук, Китайской академии наук, температура: 22-24°С, влажность: 50-70%, свет: 150-300 Lx, чередующийся 12 часовой день/ночь (дневное время 7:00-19:00).
Испытуемый реагент и способ получения: перед экспериментом 2,0 мг ZD043 взвешивали в 2 мл центрифужной пробирке, для растворения порошка ZD043 брали 10 мкл DMSO с помощью прецизионной пипетки, затем добавляли 10 мкл Tween80, перемешивали и добавляли 980 мкл физиологического раствора, хорошо перемешивали до образования суспензионной жидкости.
Проверка растворителя: 0,9% раствор NaCl, содержащий 1% DMSO, 1% Tween80.
Основное оборудование эксперимента: цилиндрическое прозрачное ведро из органического стекла (диаметр 10 см, высота 25 см).
Система видеонаблюдения: Shanghai Panorama Digital Technology Co., Ltd., Модель: IPC-5201-BNS.
Сигнальный динамик высокого уровня громкости (≥120 дБ): компания AIDEXIN, модель: ES626.
Тестер уровня громкости: Tektronix Electronic Instrument Holdings Limited, модель: TM824.
Методы.
Мышей взвешивали в день эксперимента. Нокаутных по Fmrl мышей инъецировали внутрибрюшинно в период с 19 до 22 дней по группам согласно плану эксперимента за 30 минут до проведения судорожного теста. Мышь, подлежащую тестированию, переносили в лабораторию испытаний акустических припадков, помещали в прозрачное ведро из органического стекла, а сигнальный динамик высокого уровня громкости фиксировался на верхней части ведра из органического стекла. Перед подачей стимулирующего звука мыши позволяли свободно перемещаться в течение 1 минуты, затем включался динамик и видеозапись всего процесса системой наблюдения; стимулирование звуком (≥120 дБ) длилось в течение 3 минут либо до момента смерти животного, после этого эксперимент завершался.
Метод испытания: после окончания эксперимента задержка эпилептических припадков (2 степень проявления считалась припадками, а самый длительный зарегистрированный период задержки составил 300 секунд, в течение которых не наблюдалось эпилепсии) и уровень припадков (Уровень 0: отсутствие эпилептического ответа; Уровень 1: быстрый бег и непрерывные прыжки; Уровень 2: пароксизмальная эпилепсия; Уровень 3: тоническая эпилепсия; Уровень 4: смерть) были проанализированы в соответствии с видеозаписью.
Обработка данных: вычисление средней и стандартной погрешности периода задержки эпилепсии и уровня припадков, а также процент смертности от эпилепсии каждой группы.
Чем короче период задержки эпилепсии, тем выше степень заболеваемости, указывающая на большую вероятностью возникновении эпилепсии, в то время как длительный период задержки после введения медикаментов и снижение уровня эпилептических припадков указывают на то, что соединение может препятствовать возникновению эпилепсии либо ослаблять степень эпилептических припадков.
После окончания эксперимента задержка эпилептических припадков (2 степень проявления считалась припадками, а самый длительный зарегистрированный период задержки составил 300 секунд, в течение которых не наблюдалось эпилепсии) и уровень припадков (Уровень 0: отсутствие эпилептического ответа; Уровень 1: быстрый бег и непрерывные прыжки; Уровень 2: пароксизмальная эпилепсия; Уровень 3: тоническая эпилепсия; Уровень 4: смерть) были проанализированы в соответствии с видеозаписью.
Результаты эксперимента:
Figure 00000057
Примечание: Несущий раствор: 1% DMSO, 1% Tween80, 0,9% NaCl; Возраст: средний 20 дней; уровень припадков (Уровень 0: отсутствие эпилептического ответа; Уровень 1: быстрый бег и непрерывные прыжки; Уровень 2: пароксизмальная эпилепсия; Уровень 3: тоническая эпилепсия; Уровень 4: смерть).
Вывод: по сравнению с контрольной группой раствора однократная инъекция ZD043 (10 и 20 мг/кг) может эффективно продлить задержку эпилептических припадков при аудиогенной эпилепсии у нокаутных по Fmrl мышей, ингибировать уровень судорог и снизить смертность от эпилепсии (Несущий раствор 100%; ZD043-10 мг/кг25%). То есть соединение ZD043 может эффективно влиять на фенотип поведения при аудиогенной эпилепсии у нокаутных по Fmr1 мышей.
Пример 5. Фармакокинетический эксперимент у крыс
Режим дозирования:
Шесть здоровых крыс весом 150-200 г были случайным образом разделены на 3 группы (n=3). Крысам давали 10 мл/кг ZD043 через желудочный зонд и внутривенную инъекцию. Доза введения через желудочный зонд составляла 20 мг/кг, а доза внутривенного введения составляла 10 мг/кг. Препарат был приготовлен в соотношении DMSO/Tween80/физиологический раствор (соотношение объемов 5:5:90). Крысы голодали в течение 12 часов перед испытанием и пили воду по желанию. Через 2 часа после введения все крысы приняли пищу вместе.
Контрольное время отбора проб и подготовка проб:
Введение через желудочный зонд: 0, 0,25, 0,5, 1,0, 2,0, 4,0, 6,0, 8,0 и 24 ч после введения;
Внутривенное введение: 0, 5 мин, 0,25, 0,5, 1,0, 2,0, 4,0, 6,0, 8,0 и 24 ч после введения;
0,3 мл крови собирали в вышеуказанные моменты времени из венозного сплетения глазницы крысы, помещали в гепаринизированную пробирку и центрифугировали при 11000 об/мин в течение 5 мин. Плазму отделяли и образец замораживали в холодильнике при температуре -20°С.
Результаты эксперимента:
Figure 00000058
Figure 00000059
После того, как крысам дали 20 мг/кг ZD043 через зонд, время пика концентрации в плазме Tmax составляло 0,25 ч, максимальная концентрация Cmax составляла 7124,8 нг/мл; лощадь под кривой AUC0-t составляла 10491,2 нг*ч/мл; и период полувыведения в конечной фазе t1/2 составляет 1,302 часа. После введения крысам 10 мг/кг ZD043 путем внутривенной инъекции AUC0-t составлял 66417,0 нг*ч/мл; после нормализации дозы абсолютная биодоступность составила 31,6% после того, как крысам дали 20 мг/кг ZD043 через зонд.
Заключение по эксперименту:
Из приведенных выше результатов эксперимента видно, что в фармакокинетических экспериментах на крысах соединение ZD043 показало хороший уровень абсолютной биодоступности, до 31,6%.
Пример 6. Определение содержания в мозговой ткани у крыс
Порядок проведения эксперимента:
Шесть здоровых крыс весом 150-200 г были случайным образом разделены на 3 группы (n=3). Крысам давали 10 мл/кг ZD043 через желудочный зонд и внутривенную инъекцию. Доза введения через желудочный зонд составляла 20 мг/кг, а доза внутривенного введения составляла 10 мг/кг. Препарат был приготовлен в соотношении DVSO/Tween80/физиологический раствор (соотношение объемов 5:5:90). Крысы голодали в течение 12 часов перед испытанием и пили воду по желанию. Через 2 часа после введения все крысы приняли пищу вместе.
Через 24 ч после введения крыс умертвляли посредством цервикальной дислокации, а левый и правый гиппокамп, переднюю кору и кору головного мозга удаляли на ледяной бане и замораживали в холодильнике при температуре -20°С.
Затем добавлялся физиологический солевой раствор (соотношение 1:10, масса : объем) и смесь была достаточным образом гомогенизирована до образования гомогената. К 100 мл гомогената добавляли 300 мл дихлорметана: раствор метанола (3:2), перемешивали равномерно по вихревым колебаниям и центрифугировали при 14000 об/мин в течение 10 мин. Затем брался прозрачный ликвор. Образец высушивался азотом и хранился в холодильнике при температуре 4°С.
Результаты эксперимента:
Figure 00000060
Figure 00000061
Заключение по эксперименту:
После введения соединение ZD043 быстро абсорбировалось и пересекало гематоэнцефалический барьер в тканях головного мозга, а соотношение концентрации лекарственного средства в мозге и плазме достигало 1/2. Поэтому соединение ZD043 имеет хорошую степень ориентированности воздействия на головной мозг.
Пример 7. Исследование фармакодинамики in vivo - эксперимент подвешивания мыши за хвост
Принцип эксперимента: Тест принудительного подвешивания за хвост (TST) - это классический метод, который позволяет быстро оценить эффективность антидепрессантов, возбуждающих препаратов и седативных препаратов. Принцип состоит в том, чтобы зафиксировать момент, в который мышь перестает бороться и переходит в состояние депрессии (отчаяния) после подвешивания за хвост и осуществления неудачной попытки бегства. Во время процесса эксперимента фиксировалось время неподвижности животных для отражения состояния депрессии, а антидепрессанты и возбуждающие препараты значительно сокращают это время.
Метод эксперимента: отбирали самцов мышей массой 20-24 г, участок 2 см от конца хвоста прикрепляли к горизонтальной палочке, переворачивали животных вниз головой на расстоянии около 5 см от стола, а с обеих сторон животного размещали дощечки для ограничения угла зрения животного. В течение 6 мин было проведено сравнение времени неподвижности группы, которой были введены медикаменты, и контрольной группы.
Результаты эксперимента: Результаты показаны на фигуре 1.
Заключение по эксперименту: флуоксетин с положительным контролем может значительно улучшить «время неподвижности» в тесте подвешивания мыши за хвост. Соединение ZD043 значительно сокращало «время неподвижности» в тесте подвешивания мыши за хвост при дозировке 20 мг/кг.
Пример 8. Исследование фармакодинамики in vivo - тест на подергивание головой
Принцип эксперимента: модельный тест на подергивание головой (НТТ) был впервые проведен Corne с соавторами в 1963 году; синдром подергивания головы, вызванный возбуждением рецепторов 5-НТ, может быть опосредован с помощью рецептора 5-НТ2. Поведение с подергиваниями головы, индуцированное посредством 5-НТР у мышей, более чувствительно к антидепрессантам с различными механизмами действия, таким как циталопрам, флувоксамин и другие ингибиторы 5-НТ, дезипрамин, мапротилин, номифенсин и другие ингибиторы NA, а также имипрамин, действующие на 5-НТ и NA.
Метод эксперимента: отбирали самцов мышей массой 20-24 г. За 3 ч до испытания вводили 100 мг/кг паргилина внутрибрюшинно, а затем внутрибрюшинно вводили исследуемые медикаменты либо физиологический раствор. Через 30 минут производили введение 5-НТР (5 мг/кг, внутрибрюшинно). Спустя 10 мин начиналось наблюдение и фиксировалось количество подергиваний мышей в течение 6 мин. Было произведено сравнение числа подергиваний головы экспериментальной группы и контрольной группы, которой вводился физиологический раствор.
Результаты эксперимента показаны на фигуре 2.
Заключение по эксперименту: флуоксетин с положительным контролем может значительно улучшить показатель «количества подергиваний головы» в тесте на подергивание головой у мышей. Соединение ZD043 было способно снизить «количество подергиваний головы» в эксперименте подергивание головой у мышей при дозировке 20 мг/кг, что показало хорошую фармакодинамику in vivo.
Пример 9. Исследование фармакодинамики in vivo - эксперимент по принудительному плаванию мышей.
Принцип эксперимента: Принцип теста на принудительное плавание мышей (FST) заключается в том, что мышь помещается для плавания в ограниченное пространство, из которого она не может убежать, что в конце концов приводит к замиранию животного, означающее возникновение состояния отчаяния.
Название эксперимента: тест на депрессию при принудительном плавании.
Цели эксперимента: наблюдать влияние испытуемого соединения на депрессивное состояние мышей.
Экспериментальные животные: мыши ICR, 20-28 г, мужские и женские особи.
Экспериментальное оборудование: ведро из органического стекла: цилиндрическое, 25 см в высоту, внутренний диаметр 15 см.
Обработка образца. Испытуемые соединения смешивали с водным раствором 1% CMC (натрийкарбоксиметилцеллюлозы) для получения гомогенного раствора. Доза in vivo составляла 5 мг/кг, 10 мг/кг и 20 мг/кг, это соединение вводили перорально в соотношении 0,1 мл/10 г объем/масса тела. Препараты с положительным контролем (амитриптилин и флуоксетин) растворяли с физиологическим раствором 0,9%, доза для in vivo составляла 10 мг/кг, вводили внутрибрюшинную инъекцию в соотношении 0,1 мл/10 г объем/масса тела. (Примечание: до введения соединения мыши в течение 8 ч голодали и пили воду по желанию).
Методы эксперимента: мышей группировали случайным образом. В первый день после 15 минут моделирования принудительного плавания были отобраны мыши с аналогичными характеристиками. На второй день теста мышам перорально вводили соединение. Затем спустя 1 ч (через 0,5 часа после внутрибрюшинной инъекции) мышей помещали в воду для отслеживания времени неподвижности в течение последних 4 мин из общих 6 мин. Соединение проверялось на предмет того, может ли оно значительно сократить время неподвижности мышей при вынужденном плавании, таким образом, демонстрируя, оказывает ли испытуемое соединение эффект антидепрессанта.
Результаты: (* Р<0,05; ** Р<0,01, *** Р<0,005 по сравнению с контрольной группой).
Результаты показали, что амитриптилин с положительным контролем может значительно улучшить показатель «время неподвижности» во время принудительного плавания мышей. Соединение ZD043 уменьшило показатель «время неподвижности» во время процесса принудительного плавания мышей в разной степени при дозировках 5 мг/кг, 10 мг/кг и 20 мг/кг, в то время как эффект улучшения увеличивается с увеличением дозы.
Figure 00000062
Результаты показали, что амитриптилин с положительным контролем может значительно улучшить показатель «время неподвижности» во время принудительного плавания мышей. Соединение ZD043 уменьшило показатель «время неподвижности» во время процесса принудительного плавания мышей в разной степени при дозировках 5 мг/кг, 10 мг/кг и 20 мг/кг, в то время как эффект улучшения увеличивается с увеличением дозы.
Вся литература, упомянутая в настоящей заявке, считается внесенной в нее путем ссылки, как если бы каждая была включена индивидуально посредством ссылки. Дополнительно, нужно подразумевать, что после ознакомления с вышеуказанными идеями, специалисты в данной области техники могут произвести различные изменения и модификации к данному изобретению. Эти эквиваленты также охватываются объемом приведенной формулы изобретения.

Claims (25)

1. 5-ароматическое алкинилзамещенное бензамидное соединение, включающее структуру, представленную общей формулой I:
Figure 00000063
X - это CH или N;
R1 выбран из следующей группы: водород, галоген, C1-C6-алкил, галогензамещенный C1-C6-алкил, циано;
R2 и R3 каждый независимо выбран из группы, включающей водород, замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный 3-7-членный гетероарил, замещенный или незамещенный 5-7-членный арилметилен, 3-7-членный гетероциклилметилен, при этом каждый гетероциклил независимо содержит от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота; и R2 и R3 не являются одновременно водородом; либо R2 и R3 вместе с присоединенным атомом азота образуют группу, выбранную из группы, состоящей из замещенного либо незамещенного 5-20-членного гетероспироциклического кольца или замещенного либо незамещенного 4-20-членного конденсированного гетероциклического кольца; где замещенное означает один или несколько атомов водорода в группе, замещенные заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, C1-C6-алкил, галогензамещенный C1-C6-алкил, C1-C6-алкокси, C1-C6-алкоксикарбонил, галогензамещенный C1-C6-алкокси, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C8-циклоалкил, циано, нитро, амино, гидрокси, гидроксиметил, карбокси, меркапто, сульфонил, C6-C10-арил и 3-12-членный гетероциклил; где гетероспироциклическое кольцо, конденсированное гетероциклическое кольцо или гетероциклил, каждый независимо, содержит от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота;
Figure 00000064
кольцо выбрано из группы, состоящей из
Figure 00000065
где R4, R5, и R7 каждый представляет собой 1-4 заместитель в гетерокольце, и каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C1-C6-алкила, галогензамещенного C1-C6-алкила, C1-C6-алкокси, циано, нитро, амино, гидроксила;
при этом, когда R1 является H,
Figure 00000064
кольцо представляет собой замещенное или незамещенное 5-членное ароматическое гетероциклическое кольцо;
галоген представляет собой F, Cl, Br или I.
2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R2 и R3 каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного фенила, замещенного или незамещенного 3-7-членного гетероарила, замещенного или незамещенного 5-7-членного арилметилена, 3-7-членного гетероциклилметилена, тогда как каждый гетероциклил независимо содержит от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота; R2 и R3 представляют собой водород не одновременно;
либо R2 и R3 вместе с присоединенным атомом азота образуют группу, выбранную из группы, состоящей из замещенного или незамещенного гетероспироциклического кольца, замещенного или незамещенного конденсированного гетероциклического кольца; где замещенное означает один или несколько атомов водорода в группе, замещенные заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-С6-алкила, С1-С6-алкокси, галогензамещенного С1-С6-алкокси, циано, нитро, амино, гидрокси, гидроксиметил, карбокси, меркапто, сульфонила или трифторметила.
3. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что
R2 выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного фенила, замещенного или незамещенного пиридила, замещенного или незамещенного пиразинила; где указанное замещенное означает, что атом(ы) водорода замещен(ы) заместителем (заместителями), выбранным(ы) из группы, состоящей из галогена, C1-C6-алкила, галогензамещенного C1-C6-алкила, C1-C6-алкокси, циано, нитро, амино, гидрокси;
R3 является Н;
либо R2 и R3 вместе с присоединенным N-атомом образуют замещенную или незамещенную группу, выбранную из группы, состоящей из
Figure 00000066
где R9, R10, R11, R12 и R13 каждый представляет собой 1-4 заместителя при любом прообразе кольца, и каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C1-C6-алкила, галогензамещенного C1-C6-алкила, C1-C6-алкокси, циано, нитро, амино, гидрокси.
4. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что
Figure 00000064
выбран из группы, состоящей из замещенного тиазолила, замещенного изоксазолила, где заместитель выбран из группы, состоящей из галогена, C1-C6-алкила, галогензамещенного C1-C6-алкила, C1-C6-алкокси, циано, нитро, амино, гидрокси.
5. 5-ароматическое алкинилзамещенное бензамидное соединение, выбранное из следующей группы:
№ Наименование Структура ZD001 2-фтор-5-(пиридин-2-этинил)-N-(4-фторфенил)бензамид
Figure 00000067
 ZD002 (2-хлор-5-(пиридин-2-этинил)фенил)(7-окса-2-аза-спиро[3.5]нонан-2-ил)метанон
Figure 00000068
 ZD003 (2-хлор-5-(пиридин-2-этинил)фенил)(8-окса-2-аза-спиро [4.5]дек-2-ил)метанон
Figure 00000069
 ZD004 2-фтор-N-(4-фторфенил)-5-((2-метилтиазол-4-ил)этинил)бензамид
Figure 00000070
 ZD005 (3-((2- метилтиазол-4-ил)этинил)фенил)(3-трифторметил-l-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло [4,3-a]пиразин-7(8H)-ил)метанон
Figure 00000071
 ZD006 5-((1H-индазол-5-ил)этинил)-2-фтор-N-(4-фторфенил)бензамид
Figure 00000072
 ZD007 (3-((2-метилтиазол-4-ил)фенил)(7-окса-2-аза-спиро[3.5]нонан-2-ил)метанон
Figure 00000073
 ZD008 (3-((2-метилтиазол-4-ил)фенил)(8-окса-2-аза-спиро[4.5]дек-2-ил)метанон
Figure 00000074
 ZD009 N-(4-фторфенил)-3-((2-метилтиазол-4-ил)этинил)бензамид
Figure 00000075
 ZD010 N-(4-цианофенил)-3-((2-метилтиазол-4-ил)этинил)бензамид
Figure 00000076
 ZD011 (1-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил-3-((2-метилтиазол-4-ил)этинил)фенил)метанон
Figure 00000077
 ZD012 (3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)(3-((2-метилтиазол-4-ил)этинил l)фенил)метанон
Figure 00000078
 ZD013 3-((2-метилтиазол-4-илэтинил)-N-(пиридин-3-ил)бензамид
Figure 00000079
 ZD014 3-((2-метилтиазол-4-илэтинил)-N-фенилбензамид
Figure 00000080
 ZD015 3-((2-метилтиазол-4-илэтинил)-N-(4-(трифторметил)фенил)бензамид
Figure 00000081
 ZD017 N-(3-фторфенил)-3-((2-метилтиазол-4-ил)этинил)бензамид
Figure 00000082
 ZD019 N-(3-цианофенил)-3-((2-метилтиазол-4-ил)этинил)бензамид
Figure 00000083
 ZD036 2-хлор-N-(4-фторфенил)-5-(пиридин-2-этинил)бензамид
Figure 00000084
 ZD037 2-хлор-N-(4-фторфенил)-5-((2-метилтиазол-4-ил)этинил)бензамид
Figure 00000085
 ZD038 2-фтор-N-(4-фторфенил)-5-(пиридин-3-этинил)бензамид
Figure 00000086
 ZD039 2-фтор-N-(4-фторфенил)-5-(пиридин-4-этинил)бензамид
Figure 00000087
 ZD040 N-(4-фторфенил)-2-метил-5-(пиридин-2-этинил)бензамид
Figure 00000088
 ZD041 N-(4-фторфенил)-2-метил-5-((2-метилтиазол-4-ил)этинил)бензамид
Figure 00000089
 ZD042 2-фтор-5-(пиридин-2-этинил)-N-(пиридин-3-ил)бензамид
Figure 00000090
 ZD043 2-фтор-5-((2-метилтиазол-4-илэтинил)-N-(пиридин-3-ил)бензамид
Figure 00000091
 ZD044 N-(4-цианофенил)-2-фтор-5-(пиридин-2-этинил)бензамид
Figure 00000092
 ZD045 N-(4-цианофенил)-2-фтор-5-((2-метилтиазол-4-ил)этинил)бензамид
Figure 00000093
 ZD046 (3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)(2-фтор-5-(пиридин-2-этинил)фенил)метанон
Figure 00000094
 ZD047 (3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)(2-фтор-5-((2-метилтиазол-4-ил)этинил)фенил)метанон
Figure 00000095
 ZD048 (2-фтор-5-(пиридин-2-этинил)фенил)(1-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)метанон
Figure 00000096
 ZD049 (2- фтор -5-((2- метилтиазол-4-ил)этинил)фенил)(1-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)метанон
Figure 00000097
 ZD050 2-фтор-5-((2-метилтиазол-4-илэтинил)-N-(пиридин-3-ил)никотинамид
Figure 00000098
 ZD051 2-фтор-N-(4-фторфенил)-5-(пиридин-2-илэтинил)никотинамид
Figure 00000099
 ZD052 (3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)(2-фтор-5-((2-метилтиазол-4-ил)этинил)пиридин-3-ил)метанон
Figure 00000100
 ZD053 2-фтор-N-(4-фторфенил)-5-((2-метилтиазол-4-ил)этинил)никотинамид
Figure 00000101
 ZD054 2-хлор-N-(4-фторфенил)-5-((2-метилтиазол-4-ил)этинил)никотинамид
Figure 00000102
 ZD055 2-фтор-5-(пиридин-2-илэтинил)-N-(пиридин-3-ил)никотинамид
Figure 00000103
 ZD056 (3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)(2-фтор-5-(пиридин-2-илэтинил)пиридин-3-ил)метанон
Figure 00000104
 ZD057 2-фтор-5-((2-метилтиазол-4-ил)этинил)-N-бензоиланилин
Figure 00000105
 ZD058 2-циано-5-((2-метилтиазол-4-илэтинил)-N-(пиридин-3-ил)бензамид
Figure 00000106
 ZD059 5-((2-метилтиазол-4-илэтинил)-N-(пиридин-3-ил)-2-(трифторметил)бензамид
Figure 00000107
 ZD060 N-(4-фторфенил)-5-((2-метилтиазол-4-ил)этинил)-2-(трифторметил)бензамид
Figure 00000108
 ZD061 2-циано-N-(4-фторфенил)-5-((2-метилтиазол-4-ил)этинил)бензамид
Figure 00000109
 ZD062 4-((2-метилтиазол-4-ил)этинил)-2-(1,2,3,4-дигидроизохинолин n-2-карбонил)бензонитрил
Figure 00000110
 ZD063 (3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)(5-((2-метилтиазол-4-ил)этинил)-2-(трифторметил)фенил)метанон
Figure 00000111
 ZD064 2-фтор-N-(2-фторфенил)-5-((2-метилтиазол-4-ил)этинил)бензамид
Figure 00000112
 ZD065 2-фтор-N-(3-фторфенил)-5-((2-метилтиазол-4-ил)этинил)бензамид
Figure 00000113
 ZD066 N-(3,4-дифторфенил)-2-фтор-5-((2-метилтиазол-4-ил)этинил)бензамид
Figure 00000114
 ZD067 N-(2,4-дифторфенил)-2-фтор-5-((2-метилтиазол-4-ил)этинил)бензамид
Figure 00000115
 ZD068 N-(4-хлорфенил)-2-фтор-5-((2-метилтиазол-4-ил)этинил)бензамид
Figure 00000116
 ZD069 2- фтор-5-((2-метилтиазол-4- илэтинил)-N-(4-(трифторметил)фенил)бензамид
Figure 00000117
 ZD070 2-фтор-N-(4-метоксифенил)-5-((2-метилтиазол-4-ил)этинил)бензамид
Figure 00000118
 ZD071 2-фтор-5-((2-метилтиазол-4-илэтинил)-N-(пиридин-2-ил)бензамид
Figure 00000119
 ZD072 2-фтор-5-((2-метилтиазол-4-илэтинил)-N-(пиридин-4-ил)бензамид
Figure 00000120
 ZD073 2-фтор-N-(6-фторпиридин-3-ил)-5-((2-метилтиазол-4-ил)этинил)бензамид
Figure 00000121
 ZD074 N-(6-хлорпиридин-3-ил)-2-фтор-5-((2-метилтиазол-4-ил)этинил)бензамид
Figure 00000122
 ZD075 2-фтор-5-((2-метилтиазол-4-илэтинил)-N-(p-метилфенил) бензамид
Figure 00000123
 ZD076 2-фтор-N-(пиридин-3-ил)-5-(тиазол-4-илэтинил)бензамид
Figure 00000124
 ZD077 2-фтор-5-((2-фтортиазол-4-ил)этинил)-N-(пиридин-3-ил)бензамид
Figure 00000125
 ZD078 5-((2-хлортиазол-4-илэтинил)-2-фтор-N-(пиридин-3-ил)бензамид
Figure 00000126
 ZD079 2-фтор-N-(пиридин-3-ил)-5-((2-(трифторметил)тиазол-4-ил)этинил) бензамид
Figure 00000127
 ZD080 2-фтор-5-((6-метилпиридин-2-ил)этинил)-N-(пиридин-3-ил) бензамид
Figure 00000128
 ZD081 2-фтор-5-((6-фторпиридин-2-ил)этинил)-N-(пиридин-3-ил)бензамид
Figure 00000129
 ZD082 5-((6-хлорпиридин-2-ил)этинил)-2-фтор-N-(пиридин-3-ил)бензамид
Figure 00000130
 ZD083 2-фтор-N-(пиридин-3-ил)-5-((6-(трифторметил)пиридин-2-ил)этинил)бензамид
Figure 00000131
 ZD084 5-((6-цианопиридин-2-ил)этинил)-2-фтор-N-(пиридин-3-ил)бензамид
Figure 00000132
 ZD085 2-фтор-N-(пиридин-3-ил)-5-(пиримидин-5-илэтинил)бензамид
Figure 00000133
 ZD086 2-фтор-5-((2-метилпиридин-5-ил)этинил)-N-(пиридин-3-ил)бензамид
Figure 00000134
 ZD087 2-фтор-N-(4-фторфенил)-5-((2-метилпиридин-5-ил)этинил)бензамид
Figure 00000135
 ZD088 (3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)(2-фтор-5-((2-метилпиридин-5-ил)этинил) фенилметанон
Figure 00000136
 ZD089 2-фтор-5-((2-метилоксазол-4-илэтинил)-N-(пиридин-3-ил)бензамид
Figure 00000137
 ZD090 2-фтор-N-(4-фторфенил)-5-((2-метилоксазол-4-ил)этинил)бензамид
Figure 00000138
 ZD091 (3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)(2-фтор-5-((2-метилоксазол-4-ил)этинил)фенил)метанон
Figure 00000139
 ZD092 (3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)(5-((3,5-диметилизоксазол-4-ил)этинил)-2-фторфенил)метанон
Figure 00000140
 ZD093 5-((3,5-диметилизоксазол-4-илэтинил)-2-фтор-N-(пиридин-3-ил)бензамид
Figure 00000141
 ZD094 5-((3,5-диметилизоксазол-4-илэтинил)-2-фтор-N-(4-фторфенил)бензамид
Figure 00000142
6. Фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения заболевания, связанного с mGluR5 (метапробный глутаматный рецептор, подтип 5), включающая:
(а) терапевтически эффективное количество 5-ароматического алкинилзамещенного бензамидного соединения формулы I; и (ii) фармацевтически приемлемый носитель.
7. Отрицательный аллостерический модулятор mGluR5, содержащий компонент, выбранный из 5-ароматического алкинилзамещенного бензамидного соединения общей формулы I по п. 1.
8. Отрицательный аллостерический модулятор по п. 7, отличающийся тем, что отрицательный аллостерический модулятор mGluR5 избирательно ингибирует mGluR5.
9. Применение соединения по п. 1 формулы I для приготовления лекарственного средства для лечения заболевания, связанного с mGluR5 (метаботропный глутаматный рецептор, подтип 5).
RU2017139564A 2015-04-15 2016-04-15 5-ароматическое алкинилзамещенное бензамидное соединение и способ его получения, фармацевтическая композиция и их применение RU2695371C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510179677.0 2015-04-15
CN201510179677.0A CN106146391A (zh) 2015-04-15 2015-04-15 5-芳香炔基取代的苯甲酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
PCT/CN2016/079496 WO2016165658A1 (zh) 2015-04-15 2016-04-15 5-芳香炔基取代的苯甲酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2017139564A3 RU2017139564A3 (ru) 2019-05-15
RU2017139564A RU2017139564A (ru) 2019-05-15
RU2695371C2 true RU2695371C2 (ru) 2019-07-23

Family

ID=57125840

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017139564A RU2695371C2 (ru) 2015-04-15 2016-04-15 5-ароматическое алкинилзамещенное бензамидное соединение и способ его получения, фармацевтическая композиция и их применение

Country Status (11)

Country Link
US (1) US10618900B2 (ru)
EP (1) EP3284738B1 (ru)
JP (1) JP6795517B2 (ru)
KR (1) KR102117453B1 (ru)
CN (2) CN106146391A (ru)
AU (1) AU2016248388B2 (ru)
CA (1) CA2988861C (ru)
EA (1) EA039234B1 (ru)
ES (1) ES2864800T3 (ru)
RU (1) RU2695371C2 (ru)
WO (1) WO2016165658A1 (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2019533022A (ja) 2016-10-24 2019-11-14 ユマニティ セラピューティクス，インコーポレーテッド 化合物及びその使用
CN108456163A (zh) * 2017-02-20 2018-08-28 中国科学院上海药物研究所 含邻氨基杂芳环炔基的化合物及其制备方法和用途
US11873298B2 (en) 2017-10-24 2024-01-16 Janssen Pharmaceutica Nv Compounds and uses thereof
CA3088288A1 (en) * 2018-01-26 2019-08-01 Recordati Industria Chimica E Farmaceutica S.P.A Triazole, imidazole and pyrrole condensed piperazine derivatives and their use as modulators of mglu5 receptors
WO2020198026A1 (en) * 2019-03-22 2020-10-01 Yumanity Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof
US20230014226A1 (en) * 2019-06-24 2023-01-19 Benevolentai Bio Limited New compounds and methods
WO2021038419A1 (en) * 2019-08-23 2021-03-04 Insilico Medicine Ip Limited Kinase inhibitors and methods of synthesis and treatment
JP2023536137A (ja) * 2020-07-29 2023-08-23 ヴィヴォゾン・インコーポレイテッド ｍＧｌｕＲ５及び５－ＨＴ２Ａ受容体の二重調節剤及びその使用
CN113861203B (zh) * 2021-11-09 2023-08-08 安徽大学 4-芳香炔基取代的7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶酰胺类化合物及其制备方法和用途
WO2023122212A2 (en) * 2021-12-21 2023-06-29 Southern Research Institute Substituted phenyl ethynyl pyridine carboxamides as potent inhibitors of sars virus
CN116730978A (zh) * 2022-03-11 2023-09-12 中国科学院上海药物研究所 一类含杂芳环炔基化合物及其制备方法和用途

Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996033181A1 (en) * 1995-04-21 1996-10-24 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Ethynylthiazole derivative
JPH10195063A (ja) * 1996-10-21 1998-07-28 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd エチニルチアゾール誘導体
WO2001053274A1 (en) * 2000-01-21 2001-07-26 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Amide compounds for inhibiting protein kinases
RU2203889C2 (ru) * 1997-07-11 2003-05-10 Новартис Аг Производные пиридина, фармацевтическая композиция, обладающая антагонистическим действием на mglu r5 человека
WO2005094882A1 (en) * 2004-03-03 2005-10-13 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Modified antibodies to prostate-specific membrane antigen and uses thereof
WO2006029980A1 (de) * 2004-09-14 2006-03-23 Grünenthal GmbH Substituierte bizyklische imidazo-3-yl-amin-verbindungen
WO2009143404A1 (en) * 2008-05-23 2009-11-26 Wyeth Piperazine metabotropic glutamate receptor 5 (mglur5) negative allosteric modulators for anxiety/depression
US7776869B2 (en) * 2004-10-18 2010-08-17 Amgen Inc. Heteroaryl-substituted alkyne compounds and method of use
WO2010124047A1 (en) * 2009-04-23 2010-10-28 Wyeth Llc Bisaryl alkynylamides as negative allosteric modulators of metabotropic glutamate receptor 5 (mglur5)
WO2012173521A2 (ru) * 2011-06-16 2012-12-20 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фьюжн Фарма" Ингибиторы протеинкиназ (варианты), их применение для лечения онкологических заболеваний и фармацевтическая композиция на их основе
WO2013101281A1 (en) * 2011-04-07 2013-07-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating parkinson's disease
WO2013162727A1 (en) * 2012-04-25 2013-10-31 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for raf kinase mediated diseases

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001016121A1 (en) * 1999-08-31 2001-03-08 Merck & Co., Inc. Heterocyclic compounds and methods of use thereof
US20040110802A1 (en) * 2002-08-23 2004-06-10 Atli Thorarensen Antibacterial benzoic acid derivatives
EP1729771B1 (en) * 2004-03-22 2009-10-14 Eli Lilly &amp; Company Pyridyl derivatives and their use as mglu5 receptor antagonists
AU2007267183B2 (en) * 2006-05-31 2011-10-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Aryl-4-ethynyl-isoxazole derivatives
US8853392B2 (en) * 2007-06-03 2014-10-07 Vanderbilt University Benzamide mGluR5 positive allosteric modulators and methods of making and using same
SG185285A1 (en) * 2007-06-03 2012-11-29 Univ Vanderbilt Benzamide mglur5 positive allosteric modulators and methods of making and using same
EA201291327A1 (ru) * 2010-05-24 2013-05-30 Вандербилт Юниверсити Замещенные 6-метилникотинамиды как позитивные аллостерические модуляторы mglur5
EP2694064A1 (en) 2011-04-07 2014-02-12 Ariad Pharmaceuticals, Incorporated Methods and compositions for treating neurodegenerative diseases
WO2013049255A1 (en) * 2011-09-26 2013-04-04 Vanderbilt University Substitued 5-(prop-1-yn-1-yl)picolinamide analogs as allosteric modulators of mglur5 receptors

Patent Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996033181A1 (en) * 1995-04-21 1996-10-24 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Ethynylthiazole derivative
JPH10195063A (ja) * 1996-10-21 1998-07-28 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd エチニルチアゾール誘導体
RU2203889C2 (ru) * 1997-07-11 2003-05-10 Новартис Аг Производные пиридина, фармацевтическая композиция, обладающая антагонистическим действием на mglu r5 человека
WO2001053274A1 (en) * 2000-01-21 2001-07-26 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Amide compounds for inhibiting protein kinases
WO2005094882A1 (en) * 2004-03-03 2005-10-13 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Modified antibodies to prostate-specific membrane antigen and uses thereof
WO2006029980A1 (de) * 2004-09-14 2006-03-23 Grünenthal GmbH Substituierte bizyklische imidazo-3-yl-amin-verbindungen
US7776869B2 (en) * 2004-10-18 2010-08-17 Amgen Inc. Heteroaryl-substituted alkyne compounds and method of use
WO2009143404A1 (en) * 2008-05-23 2009-11-26 Wyeth Piperazine metabotropic glutamate receptor 5 (mglur5) negative allosteric modulators for anxiety/depression
WO2010124047A1 (en) * 2009-04-23 2010-10-28 Wyeth Llc Bisaryl alkynylamides as negative allosteric modulators of metabotropic glutamate receptor 5 (mglur5)
WO2013101281A1 (en) * 2011-04-07 2013-07-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating parkinson's disease
WO2012173521A2 (ru) * 2011-06-16 2012-12-20 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фьюжн Фарма" Ингибиторы протеинкиназ (варианты), их применение для лечения онкологических заболеваний и фармацевтическая композиция на их основе
WO2013162727A1 (en) * 2012-04-25 2013-10-31 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for raf kinase mediated diseases

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
V. J. Cee et al. "Alkynynpyrimidine Amide Derivatuve as Potent, Selective, and Orally active Inhibitors of Tie.2 Kinase", Journal of Medicinal Chemistry, 25.01.2007, Vol.50, P. 627-640. *
V. J. Cee et al. "Alkynynpyrimidine Amide Derivatuve as Potent, Selective, and Orally active Inhibitors of Tie.2 Kinase", Journal of Medicinal Chemistry, 25.01.2007, Vol.50, P. 627-640. База данных CAS on STN Online соединения с RN 351324-84-0 CA, RN 211939-02-5 CA, RN 211939-07-0 CA, RN 184154-52-7 CA, RN 184154-53-8 CA, RN 1402749-49-8 CA, RN 1416248-30-0 CA, RN 1253290-93-5 CA, RN 884601-80-3 CA, RN 884602-22-6 CA, RN 884603-66-1 CA, RN 884604-37-9 CA, RN 884604-39-1 CA, RN 884604-59-5 CA, RN 884604-60-8 CA. *
База данных CAS on STN Online соединения с RN 351324-84-0 CA, RN 211939-02-5 CA, RN 211939-07-0 CA, RN 184154-52-7 CA, RN 184154-53-8 CA, RN 1402749-49-8 CA, RN 1416248-30-0 CA, RN 1253290-93-5 CA, RN 884601-80-3 CA, RN 884602-22-6 CA, RN 884603-66-1 CA, RN 884604-37-9 CA, RN 884604-39-1 CA, RN 884604-59-5 CA, RN 884604-60-8 CA. *

Also Published As

Publication number Publication date
RU2017139564A3 (ru) 2019-05-15
ES2864800T3 (es) 2021-10-14
EP3284738A1 (en) 2018-02-21
CA2988861C (en) 2021-09-28
RU2017139564A (ru) 2019-05-15
WO2016165658A1 (zh) 2016-10-20
CN107531633B (zh) 2020-11-06
CN107531633A (zh) 2018-01-02
JP2018514524A (ja) 2018-06-07
AU2016248388B2 (en) 2019-06-06
AU2016248388A1 (en) 2017-12-07
EP3284738B1 (en) 2020-11-25
EP3284738A4 (en) 2018-09-12
US10618900B2 (en) 2020-04-14
CN106146391A (zh) 2016-11-23
EA201700504A1 (ru) 2018-10-31
JP6795517B2 (ja) 2020-12-02
EA039234B1 (ru) 2021-12-21
KR20170137197A (ko) 2017-12-12
KR102117453B1 (ko) 2020-06-01
US20180194767A1 (en) 2018-07-12
CA2988861A1 (en) 2016-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2695371C2 (ru) 5-ароматическое алкинилзамещенное бензамидное соединение и способ его получения, фармацевтическая композиция и их применение
CN108368127B (zh) 化合物及其作为ep4受体拮抗剂的用途
JP6301842B2 (ja) 複素環アミド誘導体及びそれを含有する医薬
AU2014362391A1 (en) Substituted nicotinamide derivatives as kinase inhibitors
MX2011004570A (es) Antagonistas del receptor p2x3 para el tratamiento del dolor.
US12024505B2 (en) Heterocyclic compounds useful as modulators of acetylcholine receptors
JP7114594B2 (ja) 複素環化合物
TW201643143A (zh) 抑制氧化壓迫引發的神經細胞死亡之化合物
EA037264B1 (ru) Гетероциклическое сульфонамидное производное и содержащее его лекарственное средство
AU2010340745B2 (en) Sulfone compounds as 5-HT6 receptor ligands
US10800776B2 (en) Fluorine-containing triazolopyridine, and manufacturing method, pharmaceutical composition, and application thereof