ES2864800T3 - Compuesto de benzamida sustituida con alquinilo 5-aromático y procedimiento de preparación, composición farmacéutica, y uso del mismo - Google Patents

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Yu Zhou
Dong Zhang
Jian Li
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Abstract

Un compuesto de benzamida sustituida con alquinilo 5-aromático que tiene una estructura representada por la siguiente fórmula general I, y racemato, isómero R, isómero S, sal farmacéuticamente aceptable o mezcla de los mismos: **(Ver fórmula)** X es CH o N; R1 se selecciona del siguiente grupo: hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido con halógeno, ciano; R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, fenilo sustituido o no sustituido, heteroarilo de 3-7 miembros sustituido o no sustituido, arilo-metileno de 5-7 miembros sustituido o no sustituido, heterociclilo-metileno de 3-7 miembros, mientras que cada heterociclilo contiene independientemente de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno; y R2 y R3 no son simultáneamente hidrógeno; o R2 y R3 junto con el átomo de N unido forman un grupo seleccionado del grupo que consiste en un anillo heteroespirocíclico de 5-20 miembros sustituido o no sustituido, o un anillo heterocíclico fusionado de 4-20 miembros sustituido o no sustituido; en el que sustituido significa que uno o más átomos de hidrógeno del grupo están sustituidos con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, alquilo C1- C6 sustituido con halógeno, alcoxi C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6, alcoxi C1-C6 sustituido con halógeno, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, ciano, nitro, amino, hidroxi, hidroximetil, carboxi, mercapto, sulfonilo, arilo C6-C10 y heterociclilo de 3-12 miembros; en el que el anillo heteroespirocíclico, anillo heterocíclico fusionado o heterociclilo contiene cada uno independientemente de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno; en la que el anillo A se selecciona del grupo que consiste en **(Ver fórmula)** en las que R4, R5, R6 y R7 representan cada uno 1-4 sustituyentes en el heteroanillo, y cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido con halógeno, alcoxi C1-C6, ciano, nitro, amino, hidroxi y R8 representan cada uno 1-4 sustituyentes en el heteroanillo, y cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido con halógeno, alcoxi C1-C6, ciano, nitro, hidroxi o en la que el anillo A se selecciona del grupo que consiste en piridilo sustituido o no sustituido, tiazolilo sustituido o no sustituido, isoxazolilo sustituido o no sustituido o indazolilo sustituido o no sustituido; en el que el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido con halógeno, alcoxi C1-C6, ciano, nitro, amino, hidroxi y cuando R1 es H, el anillo A es un anillo heterocíclico aromático de 5 miembros sustituido o no sustituido; el halógeno es F, Cl, Br o I.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuesto de benzamida sustituida con alquinilo 5-aromático y procedimiento de preparación, composición farmacéutica, y uso del mismo
Campo de la invención
La presente invención se refiere al campo de la química farmacéutica y la terapéutica farmacéutica, y en particular a una clase de compuestos de benzamida sustituidos con alquinilo 5-aromático, un procedimiento de preparación de los mismos, una composición farmacéutica que contiene dicho compuesto y su uso como modulador alostérico negativo de receptor de glutamato metabotrópico subtipo 5 (MGluR5), en particular su uso en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central y relacionadas con la psiquiatría como el síndrome del cromosoma X frágil, discinesia inducida por levodopa en enfermedad de Parkinson (PD-LID), enfermedad por reflujo gastroesofágico (GERD), autismo, dolor, ansiedad, depresión, adicción a las drogas y similares.
Antecedentes de la invención
El glutamato, que es el neurotransmisor excitador más importante en el sistema nervioso central de mamíferos, juega un papel importante en el mantenimiento de la función normal del sistema nervioso y también juega un papel importante en muchos procesos fisiopatológicos como dolor, lesiones neurodegenerativas y epilepsia. Al mismo tiempo, la liberación masiva y acumulación de glutamato en el sistema nervioso es la base patológica de una variedad de daños en las células nerviosas y enfermedades neurodegenerativas, es decir, el efecto neurotóxico del glutamato, que eventualmente conduce a la muerte neuronal. La excitotoxicidad provocada por el glutamato que activa su receptor y la toxicidad oxidativa provocada por la inhibición de los transportadores de glutamato/cistina en la membrana celular son el origen de muchas enfermedades del sistema nervioso como la isquemia cerebral, enfermedad de Parkinson, epilepsia, haciendo que los receptores de glutamato se conviertan en dianas terapéuticas de estas enfermedades.
Los receptores de glutamato (GluR) se dividen principalmente en receptores de glutamato ionotrópicos (iGluR) y receptores de glutamato metabotrópicos (mGluR). El antagonista ionotrópico del receptor de glutamato ha logrado cierto efecto terapéutico en el modelo animal al bloquear directamente el efecto postsináptico del glutamato, pero también bloquea la transmisión excitadora normal y produce efectos secundarios graves, como síntomas psiquiátricos, mareos, fatiga, etc., limitando así la aplicación clínica de tales compuestos; y los receptores de glutamato metabotrópicos inhiben la liberación de glutamato a través del mecanismo presináptico, reduciendo así el efecto tóxico y secundario del antagonista del receptor de glutamato ionotrópico, y se espera que se conviertan en una nueva diana para el tratamiento de ciertas enfermedades neurológicas.
Los mGluR son uno de los miembros de la familia C de la superfamilia de receptores acoplados a proteínas G (GPCR). De acuerdo con su homología de secuencia de proteína, mecanismo de transducción de señales del sistema de segundo mensajero acoplado al receptor y especificidad para diferentes agonistas, se puede dividir en tres categorías. La primera categoría mGluRI (mGluR1, mGluR5) se distribuye principalmente en la región postsináptica, los receptores mGluR1 también se distribuyen en las células gliales, y los receptores mGluR5 se distribuyen en la corteza marginal y los ganglios basales, que están estrechamente relacionados con la morfología de espinas dendríticas y juegan un papel importante en la transmisión sináptica y plasticidad. La segunda categoría mGluR II (mGluR2, mGluR3) se localiza principalmente en la región presináptica, en la que los receptores mGluR2 se ubican en el cerebelo, corteza cerebral, axones sinápticos del tálamo, los receptores mGluR3 también se distribuyen ampliamente en el cerebro, incluida la glía. La tercera categoría mGluRIII (mGluR4, mGluR6, mGluR7, mGluR8) también se distribuye en la región presináptica, mGluR 4/7/8 se localiza en el bucle de movimiento de los ganglios basales y los receptores mGluR6 están en las neuronas retinianas. Hay aproximadamente un 70 % de homología en el mismo grupo mGluR, y solo aproximadamente un 45 % de homología entre los diferentes grupos. mGluR5 se localiza principalmente en el terminal excitador postsináptico neuronal y en la glía, se acopla con la proteína Ga/q, activa la fosfolipasa C y potencia la liberación de Ca2+ intracelular. Los estudios han demostrado que mGluR5 está altamente expresado en el sistema nervioso central (CNS), principalmente en las áreas asociadas al sistema nervioso y enfermedades mentales como la corteza cerebral, hipocampo y ganglios basales, etc. Así, mGluR5 es una de las diana importantes para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central y relacionadas con la psiquiatría.
Con respecto al diseño de medicamentos para la diana, los primeros estudios se centraron principalmente en el diseño de antagonistas competitivos de moléculas pequeñas para ligandos endógenos, pero debido al alto grado de conservación de los sitios de enlace del receptor mGlu, es difícil obtener un compuesto con buena selectividad a los subtipos de receptores. Además, muchos ligandos endógenos son a menudo derivados del ácido glutámico, que carecen de propiedades farmacocinéticas adecuadas y la permeabilidad del CNS hace que estos compuestos sean difíciles de usar en la investigación clínica. En los últimos años, los moduladores alostéricos de receptores mGlu han atraído atención generalizada. Los compuestos se enlazan a sitios de ligandos no endógenos, no activan ni antagonizan directamente la función del receptor, pero aumentan o disminuyen indirectamente la actividad inducida por glutamato, conocidos como moduladores alostéricos positivos (PAM) y moduladores alostéricos negativos (NAM). Los moduladores alostéricos del receptor mGlu actúan sobre los sitios alostéricos de la región transmembrana de GPCR, proporcionando así mayores posibilidades de superar defectos en la selectividad y pobre permeabilidad de los antagonistas competitivos del sitio endógeno del receptor mGlu.
En los últimos años, el modulador alostérico negativo mGluR5 ha causado una gran preocupación en la mayoría de los investigadores científicos y las principales compañías farmacéuticas como un fármaco de tratamiento potencial para el síndrome del cromosoma X frágil, como la discinesia inducida por levodopa en la enfermedad de Parkinson (PD-LID), enfermedad por reflujo gastroesofágico (GERD), autismo, dolor, ansiedad, depresión, adicción a las drogas y similares. Desde el año 2000, ha habido más de 190 solicitudes de patente de modulador alostérico negativo mGluR5, de las cuales 66 solicitudes de patente se han presentado desde el año 2009 hasta junio de 2013; hasta ahora, al menos 9 moléculas pequeñas han entrado en los ensayos clínicos, de los cuales 4 compuestos se encuentran actualmente en ensayos clínicos II o III como Mavoglurant, Diproglurant, RG7090 y Fenobam. Por lo tanto, el sitio regulador alostérico negativo mGluR5 se considera una diana farmacológica ideal, mientras que el diseño de un nuevo modulador alostérico negativo mGluR5 para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central y relacionadas con la psiquiatría sobre esta base tiene una importancia muy significativa y buenas perspectivas de aplicación.
El documento WO0153274 A1 divulga N-(4-isopropil-3-metil-fenil)-2-fluoro-5-(isoquinolin-4-iletinil)-benzamida.
El documento CN103596568A divulga N-(3-trifluorometilfenil)-5-etinil-nicotinamida en la que el grupo etino está sustituido por imidazo[2,3-b]piridin-4-ilo.
El documento WO2006044823A2 divulga 3-(2-amino-pirimidin-5-iletinil)-N-(3-trifluorometilfenil)benzamidas que pueden tener un sustituyente flúor en la posición 6.
El documento JPH10195063A proporciona la composición objeto que tiene acción antagonista sobre leucotrienos y acción para suprimir el aislamiento de histamina de mastocitos y es útil como un componente activo de un agente para el tratamiento y prevención de enfermedades alérgicas.
El documento WO2010124047A1 divulga 2-[4-fluoro-3-(piridin-2-iletinil)benzoil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
El documento WO2013162727A1 divulga N-(3-trifluorometilfenil)-2-fluoro-5-(2-amino-pirimidin-5-iletinil)-benzamidas en las que el fenilo también puede tener un sustituyente piperidina adicional.
Cee et al. divulga el reconocimiento de que la angiogénesis aberrante contribuye a la patología de enfermedades inflamatorias, cáncer e isquemia miocárdica ha generado un interés considerable en los mecanismos moleculares que regulan el crecimiento de los vasos sanguíneos.
El documento US2009042855A1 divulga compuestos que son útiles como moduladores alostéricos positivos del subtipo 5 del receptor de glutamato metabotrópico (mGluR5).
El documento US2011294858A1 divulga análogos de 6-metilnicotinamida sustituidos, derivados de los mismos y compuestos relacionados, que son útiles como moduladores alostéricos positivos del subtipo 5 de receptor de glutamato metabotrópico (mGluR5).
En sumario, existe una necesidad urgente en la técnica para el desarrollo de un nuevo modulador alostérico negativo mGluR5.
Sumario de la invención
El objeto de la presente invención es proporcionar un nuevo modulador alostérico negativo de mGluR5, en particular moduladores alostéricos negativos de mGluR5 que tienen una selectividad mejorada.
La invención se define en las reivindicaciones.
El primer aspecto de la presente invención proporciona un compuesto de benzamida sustituida con alquinilo 5-aromático que tiene una estructura representada por la siguiente fórmula general I, y racemato, isómero R, isómero S, sal farmacéuticamente aceptable o una mezcla de los mismos:
Figure imgf000003_0001
X es CH o N;
R1 se selecciona del siguiente grupo: hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido con halógeno, ciano;
R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, fenilo sustituido o no sustituido, heteroarilo de 3-7 miembros sustituido o no sustituido, arilmetileno de 5-7 miembros sustituido o no sustituido, heterociclilmetileno de 3-7 miembros, cada heterociclilo independientemente contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno; y el R2 y R3 no son simultáneamente hidrógeno; o R2 y R3 junto con el átomo de N unido forman un grupo seleccionado del grupo que consiste en un anillo heteroespirocíclico de 5-20 miembros sustituido o no sustituido, o un anillo heterocíclico fusionado de 4-20 miembros sustituido o no sustituido; en el que sustituido significa que uno o más átomos de hidrógeno del grupo están sustituidos con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido con halógeno, alcoxi C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6, alcoxi C1-C6 sustituido con halógeno, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, ciano, nitro, amino, hidroxi, hidroximetilo, carboxi, mercapto, sulfonilo, arilo C6-C10 y heterociclilo de 3-12 miembros; en el que el anillo heteroespirocíclico, anillo heterocíclico fusionado o heterociclilo contienen cada uno independientemente de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno;
en el que el anillo ® se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000004_0001
en el que R4, R5, R6 y R7 representan cada uno 1-4 sustituyentes en el heteroanilloanillo, y cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido con halógeno, alcoxi C1-C6, ciano, nitro, amino, hidroxi y R8 representan cada uno de 1-4 sustituyentes en el heteroanilloanillo, y cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido con halógeno, alcoxi C1-C6, ciano, nitro, hidroxi
o
en el que el anillo ® se selecciona del grupo que consiste en piridilo sustituido o no sustituido, tiazolilo sustituido o no sustituido, isoxazolilo sustituido o no sustituido o indazolilo sustituido o no sustituido; en el que el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido con halógeno, alcoxi C1-C6, ciano, nitro, amino, hidroxi
y cuando R1 es H, el anillo ® es un anillo heterocíclico aromático de 5 miembros sustituido o no sustituido;
el halógeno es F, Cl, Br o I.
En otra realización preferida, dichos R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, fenilo sustituido o no sustituido, heteroarilo de 3-7 miembros sustituido o no sustituido, arilmetileno de 5-7 miembros sustituido o no sustituido, heterociclilo-metileno de 3-7 miembros, mientras que cada heterociclilo contiene independientemente de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno; R2 y R3 no son simultáneamente hidrógeno;
o R2 y R3 junto con el átomo de N unido forman un grupo seleccionado del grupo que consiste en un anillo heteroespirocíclico sustituido o no sustituido, anillo heterocíclico fusionado sustituido o no sustituido; en el que sustituido significa que uno o más átomos de hidrógeno del grupo están sustituidos con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6 sustituido con halógeno, ciano, nitro, amino, hidroxi, hidroximetilo, carboxi, mercapto, sulfonilo o trifluorometilo.
En otra realización preferida, el anillo ® se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000004_0002
en el que R4, R5, R6y R7 representan cada uno 1-4 sustituyentes en el heteroanillo, y cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido con halógeno, alcoxi C1-C6, ciano, nitro, amino, hidroxi y R8 representan cada uno de 1-4 sustituyentes en el heteroanilloaniNo, y cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido con halógeno, alcoxi C1-C6, ciano, nitro, hidroxi. También se divulga el sustituyente que es amino.
En otra realización preferida, R2 se selecciona del grupo que consiste en fenilo sustituido o no sustituido, piridilo sustituido o no sustituido, pirazinilo sustituido o no sustituido; donde dicho sustituido significa que el átomo o átomos de hidrógeno del grupo está sustituido con el sustituyente o sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido con halógeno, alcoxi C1-C6, ciano, nitro, amino, hidroxi;
R3 es H;
o R2 y R3 junto con el átomo de N conectado forman un grupo sustituido o no sustituido seleccionado del grupo que consiste en
Figure imgf000005_0001
en el que R9, R10, R11, R12y R13 representan cada uno 1-4 sustituyentes en cualquier posición del anillo, y cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido con halógeno, alcoxi C1-C6, ciano, nitro, amino, hidroxi.
En otra realización preferida, ® se selecciona del grupo que consiste en piridilo sustituido o no sustituido, tiazolilo sustituido o no sustituido, isoxazolilo sustituido o no sustituido o indazolilo sustituido o no sustituido; en el que el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido con halógeno, alcoxi C1-C6, ciano, nitro, amino, hidroxi. También se divulga ® que es pirimidinilo sustituido o no sustituido.
En otra realización preferida, R1 se selecciona de H, F, Cl, CH3, CN.
En otra realización preferida, R2 se selecciona del grupo que consiste en fenilo sustituido o no sustituido, piridilo sustituido o no sustituido, o los siguientes grupos sustituidos o no sustituidos:
Figure imgf000005_0002
en el que dicho sustituido significa que el átomo o átomos de hidrógeno del grupo está sustituido con el sustituyente o sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ciano.
En otra realización preferida, ® se selecciona del grupo que consiste en piridilo sustituido o no sustituido, tiazolilo sustituido o no sustituido; en el que el sustituyente se define como anteriormente.
En otra realización preferida, el compuesto de fórmula I es un compuesto seleccionado de la tabla A.
En el segundo aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica, la composición farmacéutica comprende: (a) una cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto de benzamida sustituida con alquinilo 5-aromático de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, racemato, isómero R, isómero S del mismo o una combinación de los mismos; y (ii) un portador farmacéuticamente aceptable.
En otra realización preferida, la composición farmacéutica se usa en el tratamiento de enfermedades asociadas con el sistema nervioso central y el sistema psiquiátrico, preferiblemente para el tratamiento de enfermedades seleccionadas del grupo que consiste en síndrome del cromosoma X frágil, discinesia inducida por levodopa en la enfermedad de Parkinson (PD-LID), enfermedad por reflujo gastroesofágico (GERD), autismo, dolor, ansiedad, depresión, adicción a las drogas, ansiedad.
En otra realización preferida, la composición farmacéutica es una preparación inyectable.
En otra realización preferida, la composición farmacéutica es una preparación de dosificación oral.
El tercer aspecto de la presente invención proporciona un modulador alostérico negativo mGluR5 que comprende un componente seleccionado de compuesto de benzamida sustituida con alquinilo 5-aromático de la fórmula general I anterior, sal farmacéuticamente aceptable del mismo, racemato, isómero R, isómero S o combinación de los mismos.
En otra realización preferida, el modulador alostérico negativo mGluR5 inhibe selectivamente mGluR5.
En otra realización preferida, el modulador alostérico negativo mGluR5 no tiene efecto inhibidor sobre mGluRI (preferiblemente, la proporción entre el valor IC50 para mGluR5 al valor IC50 para mGluR1 es > 1.000, preferiblemente > 2.000; más preferiblemente > 5.000, aún más preferiblemente > 10.000).
En el cuarto aspecto de la presente invención, se proporciona el uso del compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, racemato, isómero R, isómero S del mismo, o una mezcla de los mismos como se describe en el primer aspecto de la invención para el tratamiento de enfermedad asociada con mGluR5 (receptor de glutamato metabotrópico del subtipo 5).
En otra realización preferida, la enfermedad es una enfermedad asociada con el sistema nervioso central y el sistema psiquiátrico, preferiblemente para el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en síndrome del cromosoma X frágil, discinesia inducida por levodopa en la enfermedad de Parkinson (PD-LID), enfermedad por reflujo gastroesofágico (GERD), autismo, dolor, ansiedad, depresión, adicción a las drogas, ansiedad.
Debe entenderse que, en la presente invención, cada una de las características técnicas descritas específicamente anteriormente y a continuación (como las de los ejemplos) se pueden combinar entre sí.
Descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra el resultado de la prueba de suspensión de cola de ratón del Ejemplo 7.
La Figura 2 muestra el resultado de la prueba de contracción de cabeza del ratón.
Realizaciones para la llevar a cabo la invención
A través de un estudio intensivo y a largo plazo, el solicitante ha proporcionado un modulador alostérico negativo mGluR5 como se muestra en la Fórmula I. El modulador puede inhibir mGluR5 con alta selectividad sin mostrar un efecto inhibidor sobre otros metabolitos homólogos receptores de glutamato, o mostrar un efecto inhibidor débil, por lo que puede utilizarse para la preparación de medicina para el tratamiento de enfermedades relacionadas con mGluR5, como las enfermedades relacionadas con el sistema nervioso central y el sistema psiquiátrico. La presente invención se completa sobre esta base.
Términos
Como se usa en la presente memoria, el halógeno es F, Cl, Br o I.
Como se usa en la presente memoria, el término "alquilo C1-C6" se refiere a un alquilo lineal o ramificado con 1 a 6 átomos de carbono que incluyen, pero no se limitan a metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tertbutilo, pentilo y hexilo o similares.
Como se usa en la presente memoria, el término "alcoxi C1-C6" se refiere a un alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi o similares. Como se usa en la presente memoria, el término "alquenilo C2-C6" se refiere a un alquenilo lineal o ramificado que contiene un doble enlace que tiene 2-6 átomos de carbono que incluyen, pero no se limitan a, vinilo, propenilo, butenilo, isobutenilo, pentenilo y hexenilo.
Como se usa en la presente memoria, el término "alquinilo C2-C6" se refiere a un alquinilo lineal o ramificado que contiene un triple enlace que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, que incluye, entre otros, etinilo, propinilo, butinilo, isobutinilo, pentinilo, hexinilo y similares.
Como se usa en la presente memoria, el término "cicloalquilo C3-C10" se refiere a un alquilo cíclico que tiene de 3 a 10 átomos de carbono en el anillo que incluye, pero no se limita a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y ciclodecilo. Los términos "cicloalquilo C3-C8", "cicloalquilo C3-C7" y "cicloalquilo C3-C6" tienen significados similares.
Como se usa en la presente memoria, el término "arilo C6-C12" se refiere a un grupo arilo que tiene de 6 a 12 átomos de carbono que no comprende heteroátomos en el anillo, tales como fenilo, naftilo y similares. El término "arilo C6-C10" tiene un significado similar.
Como se usa en la presente memoria, el término "heterociclilo de 3-12 miembros" se refiere a un grupo de anillo de 3-12 miembros saturado o insaturado que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno en el anillo, tal como dioxolanilo. El término "heterociclilo de 3-7 miembros" tiene un significado similar. El término "anillo heteroespirocíclico de 5-20 miembros" se refiere a un anillo espiro saturado o insaturado que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, O o S.
El término "anillo heterocíclico fusionado de 4-20 miembros" se refiere a un anillo fusionado saturado, insaturado o aromático que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O o S.
En la presente invención, a menos que se especifique lo contrario, los términos utilizados tienen el significado general conocido por las personas experimentadas en la técnica.
Enfermedades relacionadas con el modulador alostérico negativo mGluR5
El síndrome de X frágil (FXS), también conocido como síndrome de Martin-Bell, es una enfermedad hereditaria de retraso mental común. La incidencia es de aproximadamente 1/1.250 en hombres y 1/2.500 en mujeres. Representa del 2 %-6 % del retraso mental inespecífico y 40 % del retraso mental asociado a X. Los síntomas clínicos son diversos grados de retraso mental, déficit de atención, hiperactividad, ansiedad con cambios de humor, trastorno obsesivo compulsivo, autismo, y también pueden presentarse mala coordinación del ejercicio y una mayor prevalencia de epilepsia, así como otros síntomas no neurológicos tales como rostro inusual, orejas grandes, extensión articular excesiva e hiperorquidismo pospuberal. El gen de virulencia-FMR1 fue clonado con éxito por Verkerk, et al. (1991). La amplificación anormal de la secuencia repetida del trinucleótido (CGG)n en el extremo 5' del gen y la metilación anormal de la isla CpG del sitio adyacente conducen a la terminación de la transcripción y traducción del gen FMR1, lo que resulta en la reducción o eliminación del producto codificado FMRP, es decir, proteína de retraso mental X frágil. La aparición de ratones anulados para FMR1 en 1994 fue un hito en el estudio del síndrome de X frágil. Bakker et al. insertó un fragmento de neomicina en la región del gen FMR1, evitando así que el gen expresara FMRP para producir un modelo de ratón del síndrome de X frágil. Muchas manifestaciones de comportamiento de los ratones anulados para FMR1 son muy similares a las de los pacientes con síndrome de X frágil, entre las que destacan el aumento de la actividad espontánea, la disminución de la capacidad del hábito de campo abierto, el aumento de la susceptibilidad a las convulsiones audiogénicas y la leve falta de capacidad de aprendizaje.
Para el síndrome del cromosoma X frágil, actualmente no existen fármacos aprobados para el tratamiento del síndrome del cromosoma X frágil, mientras que el tratamiento existente, como educación especial, terapia conductual, capacitación en habilidades sociales y tratamiento farmacológico, puede mejorar el pronóstico de algunas personas afectadas, y mejorar los síntomas secundarios, pero no puede resolver eficazmente los defectos centrales del síndrome del cromosoma X frágil. Actualmente, los fármacos de uso común son principalmente grandes dosis de ácido fólico (que pueden mejorar el comportamiento y capacidad de ejercicio del paciente, calidad del lenguaje, pero no pueden mejorar la inteligencia obviamente y no tienen ningún efecto en pacientes adultos), antidepresivos, estimulantes del sistema nervioso central (metilfenidato, dextroanfetamina, etc., que es eficaz para mejorar la falta de atención y actividad excesiva, pero de grandes efectos secundarios) y fármacos antimaníacos (tioridazina, para el tratamiento de trastornos conductuales y emocionales).
El síndrome de X frágil es causado por la mutación de un solo gen FMR1. La mutación del gen FMR1 obstaculizará la expresión de la proteína FMRP, lo que conducirá a la eliminación de FMRP en el cerebro. En circunstancias normales, la proteína FMRP puede controlar o bloquear la vía de señalización activada por mGluR5 en las células cerebrales. Cuando FMRP está ausente, la señal de mGluR5 se sobreactiva, lo que provoca anomalías en la relación y comportamiento de las neuronas cerebrales y deterioro cognitivo asociado con el síndrome de X frágil. Las anomalías de la espina dendrítica inducidas por el síndrome de X frágil pueden deberse a la sobreactivación de la vía mGluR-I inducida por la eliminación de FMRP, que afecta la movilización de Ca2+ intracelular y síntesis de proteínas. En el experimento, se observó que cuando se administró el inhibidor de mGluRI, PHCCC, a ratones anulados para el gen FMR1 cultivados en neuronas del hipocampo, el contenido de proteína 1B asociada a microtúbulos (MAP1B) fue significativamente menor que el de ratones KO no tratados, lo que confirma que el inhibidor podría interferir con la síntesis de proteínas inducida por activación de mGluR-I. También se observó que la espina dendrítica en el grupo inhibidor de ratón KO era más corta que en el grupo no tratado, lo que indica que el inhibidor podría revertir parcialmente la anomalía morfológica de la espina dendrítica del síndrome de X frágil. Esto indicó que el inhibidor de mGluR-I fue capaz de reemplazar parcialmente la función de regulación negativa de FMRP, afectando así la función de estas proteínas. Varios estudios también han demostrado que al inhibir específicamente mGluR5, los síntomas de pacientes con FXS pueden mejorar significativamente, por lo tanto, con una buena seguridad y menos efectos secundarios. Por lo tanto, el sitio regulador alostérico negativo mGluR5 se considera una diana farmacológica ideal para el cromosoma X frágil, mientras que el diseño de un nuevo modulador alostérico negativo mGluR5 para el tratamiento de tales enfermedades sobre esta base tiene una importancia muy significativa y buenas perspectivas de aplicación.
La enfermedad por reflujo gastroesofágico (GERD) se refiere a una enfermedad en la que las molestias y/o complicaciones son causadas por reflujo de contenidos gástricos. Además de la esofagitis erosiva, el esófago de Barrett y el adenocarcinoma esofágico, también causa tos crónica, laringitis crónica, asma bronquial, erosión dental y otras manifestaciones extraesofágicas. La encuesta epidemiológica de Beijing y Shanghai mostró que la prevalencia de GERD fue tan alta como 5,77 %, lo que afectó gravemente el trabajo diario y la calidad de vida de los pacientes. Con el cambio de estilo de vida y dieta, la incidencia de GERD en nuestro país está aumentando año tras año. En la actualidad, el fármaco principal para el tratamiento clínico de la GERD es inhibidor de la bomba de protones (PPI), pero hay pacientes resistentes a PPI cuyos síntomas no están necesariamente relacionados con el ácido. Además, a menudo conduce a la recurrencia de los pacientes después de la interrupción del fármaco, y el uso a largo plazo también conduce a reacciones adversas en los pacientes. Y la mayoría de otros fármacos como los inhibidores del receptor H2, agente procinético, reguladores del dolor visceral, antiácidos, etc. sólo son eficaces en pacientes leves, lo que limita su aplicación clínica. Los fármacos de tratamiento tradicionales solo pueden aliviar síntomas hasta cierto punto y no pueden lograr el efecto terapéutico para la patogénesis.
La anomalía de la relajación transitoria del esfínter esofágico inferior (TLESR) es una de las principales patogénesis de la GERD. Los estudios han demostrado que aproximadamente el 90 % del reflujo en pacientes con GERD está asociado con TLESR. El glutamato puede transmitir la información sensorial en el intestino al sistema nervioso central, incluida la señal vagal que desencadena la TLESR. Los estudios han demostrado que los moduladores alostéricos negativos selectivos de mGluR5 pueden inhibir eficazmente la TLESR, reducir el número de pacientes con reflujo y extender el intervalo de reflujo. Otros estudios han demostrado que los moduladores alostéricos negativos de mGluR5 pueden reducir la sensibilidad al dolor colorrectal. Y la hiperalgesia visceral juega un papel en la pirosis funcional y la GERD por resistencia a los PPI, lo que indica que tiene un cierto efecto sobre la GERD, especialmente la GERD con resistencia a los PPI.
Aunque el modulador alostérico negativo mGluR5 es prometedor como fármaco antirreflujo para el tratamiento de la GERD, los fármacos en la clínica tienen una eficacia limitada y existen algunas reacciones adversas. Por lo tanto, es necesario desarrollar moduladores alostéricos negativos de mGluR5 seguros, eficaces y altamente selectivos.
La enfermedad de Parkinson (PD), también conocida como parálisis por temblor, es la segunda mayor enfermedad degenerativa del sistema nervioso central después de la enfermedad de Alzheimer, los principales síntomas clínicos son retraso en el ejercicio, temblor en reposo, rigidez muscular, anomalías en la marcha y postura. El uso generalizado de levodopa ha dado como resultado un control más satisfactorio de los síntomas de Parkinson, pero la mayoría de los pacientes experimentan discinesia inducida por levodopa (LID) después de un uso prolongado (más de cinco años). La LID a menudo se expresa como movimientos de danza, distonía, atetosis o simples movimientos involuntarios repetitivos, la gravedad a menudo se asocia con el grado de lesiones degenerativas de neuronas dopaminérgicas.
En la PD, dado que se atenúa el efecto inhibidor del receptor D2 sobre las neuronas del estriatum-globus pallidus y la actividad de conducción de glutamato de la vía indirecta se potencia significativamente, por lo tanto, el objetivo principal del tratamiento de la PD es reducir la actividad de la vía indirecta, que se puede lograr mediante la inhibición de la neurotransmisión del glutamato. El bloqueo de la actividad del receptor de glutamato por parte del fármaco puede reducir la introducción de neuronas glutamatérgicas, bloquear la expresión anormal del gen intraestriatal causada por la levodopa y debilitar el LID. El mGluR5 se expresa en gran medida en las neuronas de proyección del cuerpo estriado, pero no en el órgano diana del sistema nervioso autónomo, lo que supera los efectos adversos de los fármacos tradicionales que actúan directamente sobre el sistema dopaminérgico. Los estudios también han demostrado que los moduladores alostéricos negativos de mGluR5 pueden reducir la probabilidad de LID en ratas con PD; y los fármacos clínicos también han demostrado que los moduladores alostéricos negativos de mGluR5 tienen buena seguridad, tolerancia y eficacia para el trastorno antiejercicio.
Compuesto de Fórmula I
La presente invención proporciona un compuesto de benzamida sustituida con alquinilo 5-aromático que tiene una estructura representada por la siguiente fórmula I general, y racemato, isómero R, isómero S, sal farmacéuticamente aceptable o la mezcla de los mismos:
Figure imgf000008_0001
en la que:
X es CH o N;
R1 se selecciona del siguiente grupo: hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido con halógeno, ciano;
R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, fenilo sustituido o no sustituido, heteroarilo de 3-7 miembros sustituido o no sustituido, arilmetileno de 5-7 miembros sustituido o no sustituido, heterociclilmetileno de 3-7 miembros, cada heterociclilo contiene independientemente de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno; y R2 y R no son simultáneamente hidrógeno; o R2 y R3 junto con el átomo de N unido forman un grupo seleccionado del grupo que consiste en un anillo heteroespirocíclico de 5-20 miembros sustituido o no sustituido, o un anillo heterocíclico fusionado de 4-20 miembros sustituido o no sustituido; en el que sustituido significa que uno o más átomos de hidrógeno del grupo están sustituidos con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido con halógeno, alcoxi C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6, alcoxi C1-C6 sustituido con halógeno, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, ciano, nitro, amino, hidroxi, hidroximetilo, carboxi, mercapto, sulfonilo, arilo C6-C10 y heterociclilo de 3-12 miembros; en el que el anillo heteroespirocíclico, anillo heterocíclico fusionado o heterociclilo contienen cada uno independientemente de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno;
en el que el anillo ® se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000009_0001
en el que R4, R5, R6y R7 representan cada uno 1-4 sustituyentes en el heteroanillo, y cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido con halógeno, alcoxi C1-C6, ciano, nitro, amino, hidroxi y R8 representan cada uno de 1-4 sustituyentes en el heteroanilloanillo, y cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido con halógeno, alcoxi C1-C6, ciano, nitro, hidroxi
o
en el que el anillo ® se selecciona del grupo que consiste en piridilo sustituido o no sustituido, tiazolilo sustituido o no sustituido, isoxazolilo sustituido o no sustituido o indazolilo sustituido o no sustituido; en la que el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido con halógeno, alcoxi C1-C6, ciano, nitro, amino, hidroxi
y cuando R1 es H, el anillo ® es heterociclo aromático de 5 miembros sustituido o no sustituido;
el halógeno es F, Cl, Br o I.
En otra realización preferida, dichos R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, fenilo sustituido o no sustituido, heteroarilo de 3-7 miembros sustituido o no sustituido, arilmetileno de 5-7 miembros sustituido o no sustituido, heterociclilo-metileno de 3-7 miembros, mientras que cada heterociclilo contiene independientemente de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno; R2 y R3 no son simultáneamente hidrógeno;
o R2 y R3 junto con el átomo de N unido forman un grupo seleccionado del grupo que consiste en un anillo heteroespirocíclico sustituido o no sustituido, un anillo heterocíclico fusionado sustituido o no sustituido; en el que sustituido significa que uno o más átomos de hidrógeno del grupo están sustituidos con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6 sustituido con halógeno, ciano, nitro, amino, hidroxi, hidroximetilo, carboxi, mercapto, sulfonilo o trifluorometilo.
En otra realización preferida, el anillo ® se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000009_0002
en el que R4, R5, R6y R7 representan cada uno 1-4 sustituyentes en el heteroanilloanillo, y cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido con halógeno, alcoxi C1-C6, ciano, nitro, amino, hidroxi y R8 representan cada uno de 1-4 sustituyentes en el heteroanilloanillo, y cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido con halógeno, alcoxi C1-C6, ciano, nitro, hidroxi. También se divulga el sustituyente que es amino.
En otra realización preferida, R2 se selecciona del grupo que consiste en fenilo sustituido o no sustituido, piridilo sustituido o no sustituido, pirazinilo sustituido o no sustituido; en el que dicho sustituido significa que el átomo o átomos de hidrógeno del grupo está sustituido con el sustituyente o sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido con halógeno, alcoxi C1-C6, ciano, nitro, amino, hidroxi;
R3 es H;
o R2 y R3 junto con el átomo de N conectado forman un grupo sustituido o no sustituido seleccionado del grupo que consiste en
Figure imgf000010_0001
en el que R9, R10, R11, R12 y R13 representan cada uno 1-4 sustituyentes en cualquier posición del anillo, y cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido con halógeno, alcoxi C1-C6, ciano, nitro, amino, hidroxi.
En otra realización preferida, ® se selecciona del grupo que consiste en piridilo sustituido o no sustituido, tiazolilo sustituido o no sustituido, isoxazolilo sustituido o no sustituido o indazolilo sustituido o no sustituido; en el que el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido con halógeno, alcoxi C1-C6, ciano, nitro, amino, hidroxi.
En otra realización preferida, R1 se selecciona de H, F, Cl, CH3, CN.
En otra realización preferida, R2 se selecciona del grupo que consiste en fenilo sustituido o no sustituido, piridilo sustituido o no sustituido, o los siguientes grupos sustituidos o no sustituidos:
Figure imgf000010_0002
en el que dicho sustituido significa que el átomo o átomos de hidrógeno del grupo está sustituido con el sustituyente o sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ciano.
En otra realización preferida, ® se selecciona del grupo que consiste en piridilo sustituido o no sustituido, tiazolilo sustituido o no sustituido; en el que el sustituyente se define como anteriormente.
En una realización más preferida de la presente invención, los compuestos de fórmula general I de la presente invención son preferiblemente compuestos específicos como sigue:
Tabla A
Figure imgf000010_0003
continuación
Figure imgf000011_0001
continuación
Figure imgf000012_0001
continuación
Figure imgf000013_0001
continuación
Figure imgf000014_0001
continuación
Figure imgf000015_0001
continuación
Figure imgf000016_0001
continuación
Figure imgf000017_0001
continuación
Figure imgf000018_0001
Sales farmacéuticamente aceptables
La presente invención proporciona una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula I, en particular un listón convencional farmacéuticamente aceptable formado por la reacción del compuesto de fórmula I con un ácido inorgánico u orgánico. Por ejemplo, la sal convencional farmacéuticamente aceptable se puede preparar haciendo reaccionar el compuesto de fórmula I con un ácido inorgánico que incluye ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido aminosulfónico, ácido fosfórico y similares, o un ácido orgánico que incluye ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido acético, ácido bencenosulfónico, ácido ptoluensulfónico, ácido metanosulfónico, ácido naftalenosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido trifluoroacético, ácido esteárico, ácido pamoico, ácido hidroximaleico, ácido fenilacético, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido glutámico, ácido ascórbico, ácido p-anilinosulfónico, ácido 2-acetoxibenzoico, ácido isetiónico, etc.; o puede ser sal de sodio, potasio, sal de calcio, sal de aluminio o sal de amonio formada por el compuesto de fórmula I con una base inorgánica; o puede ser sal de metanamina, sal de etilamina o sal de etanolamina formada por el compuesto de fórmula I con una base orgánica.
El procedimiento de preparación del compuesto de fórmula I
Otro aspecto de la presente invención proporciona un proceso para la preparación del compuesto de fórmula I, que se lleva a cabo de acuerdo con el siguiente esquema (ejemplo):
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Etapa a: se disuelve tricloruro de aluminio en un disolvente orgánico, y luego se añaden bis(trimetilsilil) acetileno y el compuesto 1 bajo un baño de hielo y se hacen reaccionar para dar el compuesto 2; el disolvente orgánico es tetrahidrofurano, éter dietílico, dimetilformamida, éter dimetílico de glicol, éter dietílico de etilenglicol, dioxano, etanol, metanol, acetato de etilo, diclorometano o mezclas de los mismos;
Etapa b: el compuesto 2 se disuelve en un disolvente orgánico y se añade tioacetamida y se agita hasta que se completa la reacción para dar el compuesto 3; el disolvente orgánico es tetrahidrofurano, éter dietílico, dimetilformamida, éter dimetílico de glicol, éter dietílico de etilenglicol, dioxano, etanol, metanol, acetato de etilo, diclorometano o mezclas de los mismos;
Etapa c: el compuesto 3 se disuelve en un disolvente orgánico y se añade una base fuerte para completar la reacción para obtener el compuesto 4; el disolvente orgánico es tetrahidrofurano, éter dietílico, dimetilformamida, éter dimetílico de glicol, éter dietílico de etilenglicol, dioxano, etanol, metanol, acetato de etilo, diclorometano o mezclas de los mismos; la base fuerte es NaOH, KOH, etóxido de sodio o metóxido de sodio;
Etapa d: Se añade cloruro de tionilo al compuesto 5 y se calienta a reflujo para dar un intermedio 6; la temperatura de calentamiento oscila entre 60 y 80 ° C;
Etapa e: Se disuelve una amina en un disolvente orgánico y se agrega una cierta cantidad de base. Después de que el compuesto 6 se disuelve en un disolvente orgánico, se añade gota a gota a la solución de amina bajo un baño de hielo para dar un intermedio 7; la amina se selecciona del grupo que consiste en anilina sustituida o no sustituida, piridinamina sustituida o no sustituida, tetrahidroisoquinolina, 2-metiltetrahidroisoquinolina, 7-oxa-2-azaespiro[3.5]nonano, 8-oxa-2-azaespiro[4.5]decano,
clorhidrato de 3-trifluorometil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina; el disolvente orgánico es tetrahidrofurano, éter dietílico, dimetilformamida, éter dimetílico de glicol, éter dietílico de etilenglicol, dioxano, etanol, metanol, acetato de etilo, diclorometano o mezclas de los mismos; la base es acetato de sodio, NaOH, KOH, etóxido de sodio, metóxido de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, trietilamina o diisopropilamina;
Etapa f: Se disuelve el intermedio 7 en un disolvente orgánico, se agrega una cierta cantidad de base y sustrato alquinilo, y luego se agrega yoduro de cobre y dicloruro de bis-trifenilfosfina paladio y se calienta a reflujo para obtener el compuesto 8; el disolvente orgánico es tetrahidrofurano, tolueno, éter dietílico, dimetilformamida, éter dimetílico de glicol, éter dietílico de etilenglicol, dioxano, etanol, metanol, acetato de etilo, diclorometano o mezclas de los mismos; y la base es acetato de sodio, NaOH, KOH, etóxido de sodio, metóxido de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, trietilamina o diisopropilamina; y la temperatura de calentamiento varía de 80 a 120 ° C.
Los otros compuestos se pueden preparar mediante procedimientos similares seleccionando diferentes materiales de partida.
Composición farmacéutica y la administración de la misma
Los compuestos de la presente invención poseen una destacada actividad de regulación alostérica negativa de mGluR5. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención, y diversas formas cristalinas, sales orgánicas e inorgánicas farmacéuticamente aceptables, hidratos o solvatos de los mismos, y la composición farmacéutica que comprende el compuesto de la presente invención como un ingrediente activo principal, pueden usarse para tratar, prevenir y aliviar enfermedades relacionadas con la regulación alostérica negativa de mGluR5, como enfermedades relacionadas con el sistema nervioso central y el sistema psiquiátrico, etc.
La composición farmacéutica de la invención comprende el compuesto de la presente invención o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo en un intervalo de dosificación seguro y eficaz y un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable. En el que la "dosificación segura y eficaz" significa que la cantidad de compuesto es suficiente para mejorar significativamente la condición sin causar efectos secundarios significativos. Generalmente, la composición farmacéutica contiene 1-3.000 (intervalo de dosis activa 3-30 mg/kg) mg de compuesto de la invención por dosis, preferiblemente, 10-2.000 mg de compuesto de la invención por dosis. Preferiblemente, la "dosis" es una cápsula o comprimido.
"Portador farmacéuticamente aceptable" significa uno o más agentes de relleno sólidos o líquidos compatibles, o materiales gelatinosos que son adecuados para uso humano y deben tener una pureza suficiente y una toxicidad suficientemente baja. "Compatibilidad" significa que cada componente de la composición se puede mezclar con los compuestos de la presente invención y entre sí sin reducir significativamente la eficacia de los compuestos. Algunos ejemplos de portadores farmacéuticamente aceptables incluyen celulosa y sus derivados (como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa de sodio, acetato de celulosa, etc.), gelatina, talco, lubricantes sólidos (como ácido esteárico, estearato de magnesio), sulfato de calcio, aceites vegetales (como aceite de semilla de soja, aceite de sésamo, aceite de cacahuete, aceite de oliva, etc.), polioles (como propilenglicol, glicerol, manitol, sorbitol, etc.), emulsionantes (como Tween®), agente humectante (como dodecil sulfato de sodio), agentes colorantes, agentes saborizantes, estabilizantes, antioxidantes, conservantes, agua libre de pirógenos, etc.
No existe una limitación especial del modo de administración para los compuestos o composiciones farmacéuticas de la presente invención, y el modo de administración representativo incluye (pero no se limita a): oral, intratumoral, rectal, parenteral (intravenoso, intramuscular o subcutáneo) y administración tópica.
Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En estas formas de dosificación sólidas, los compuestos activos se mezclan con al menos un excipiente (o portador) inerte convencional, como citrato de sodio o CaHPO4, o se mezclan con cualquiera de los siguientes componentes: (a) agentes de relleno o compatibilizadores, por ejemplo, almidón, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico; (b) aglomerantes, por ejemplo, hidroximetilcelulosa, alginato, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y goma arábiga; (c) humectantes, tales como glicerol; (d) agentes desintegrantes tales como agar, carbonato de calcio, almidón de patata o almidón de tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos compuestos y carbonato de sodio; (e) agentes retardadores de disolución, tales como parafina; (f) aceleradores de absorción, por ejemplo, compuestos de amonio cuaternario; (g) agentes humectantes, tales como alcohol cetílico y monoestearato de glicerilo; (h) adsorbentes, por ejemplo, caolín; y (i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicol sólido, lauril sulfato de sodio o la mezcla de los mismos. En cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas de dosificación también pueden contener agentes tamponantes.
Las formas de dosificación sólidas tales como comprimidos, píldoras de azúcar, cápsulas, píldoras y gránulos se pueden preparar usando materiales de recubrimiento y de cubierta, tales como recubrimientos entéricos y cualquier otro material conocido en la técnica. Pueden contener un agente opaco. La liberación de los compuestos activos o compuestos en las composiciones se puede liberar de forma retardada en una porción determinada del tracto digestivo. Los ejemplos de componentes de inclusión incluyen polímeros y ceras. Si es necesario, los compuestos activos y uno o más de los excipientes anteriores pueden formar microcápsulas.
Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes o tinturas farmacéuticamente aceptables. Además del compuesto activo, la forma de dosificación líquida puede contener cualquier diluyente inerte convencional conocido en la técnica, como agua u otros disolventes, solubilizantes y emulsionantes, por ejemplo, etanol, isopropanol, carbonato de etilo, acetato de etilo, propilenglicol, 1,3-butanodiol, dimetilformamida, así como aceite, en particular, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de germen de maíz, aceite de oliva, aceite de ricino y aceite de sésamo, o una combinación de los mismos. Además de estos diluyentes inertes, la composición también puede contener aditivos tales como agentes humectantes, emulsionantes y agentes de suspensión, edulcorantes, agentes saborizantes y perfumes.
Además del compuesto activo, la suspensión puede contener un agente de suspensión, por ejemplo, isooctadecanol etoxilado, polioxietilen sorbitol y éster de sorbitol, celulosa microcristalina, metóxido de aluminio y agar, o la combinación de los mismos.
Las composiciones para inyección parenteral pueden comprender soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o anhidras estériles fisiológicamente aceptables, y polvos estériles que se pueden redisolver en soluciones o dispersiones inyectables estériles. Los portadores, diluyentes, disolventes o excipientes acuosos y no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles y cualquier mezcla adecuada de los mismos.
Las formas de dosificación para la administración tópica de compuestos de la invención incluyen pomadas, polvos, parches, aerosoles e inhalantes. El ingrediente activo se mezcla con un portador fisiológicamente aceptable y cualquier conservante, tampón o propelente si es necesario, bajo condiciones estériles.
El compuesto de la presente invención se puede administrar solo o en combinación con cualquier otro compuesto farmacéuticamente aceptable.
Cuando se usa la composición farmacéutica, se aplica una cantidad segura y eficaz del compuesto de la presente invención a un mamífero (tal como un humano) que necesita tratamiento, en el que la dosis de administración es una dosis farmacéuticamente eficaz. Para una persona que pesa 60 kg, la dosis diaria suele ser de 1 a 2.000 mg, preferiblemente de 6-600 mg. Por supuesto, la dosis particular también debería depender de diversos factores, tales como la vía de administración, estado de salud del paciente, que están dentro de las habilidades de un médico experimentado.
La presente invención se ilustrará adicionalmente a continuación con referencia a los ejemplos específicos. Debe entenderse que estos ejemplos son solo para ilustrar la invención. Los procedimientos experimentales sin condiciones específicas descritos en los siguientes ejemplos se realizan generalmente bajo las condiciones convencionales o de acuerdo con las instrucciones del fabricante. A menos que se indique lo contrario, partes y porcentaje se calculan en peso. Los materiales de partida usados en la presente invención están disponibles comercialmente sin describirse específicamente.
Ejemplo 1 La preparación de 2-fluoro-5-(piridin-2-etinil)-N-(4-fluorofenil)benzamida (ZD001)
1.1 Síntesis de cloruro de 2-fluoro-5-yodo-benzoílo
Se añadieron 500 mg de ácido 2-fluoro-5-yodobenzoico a un matraz con forma de berenjena de 50 ml, y luego se añadieron 3 ml de cloruro de tionilo y se calentó a 77 ° C durante 2 horas. La reacción se monitorizó mediante cromatografía en capa fina (TLC). Una vez completada la reacción, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se secó por evaporación rotatoria para eliminar el cloruro de tionilo para dar 524 mg de cloruro de 2-fluoro-5-yodobenzoílo como un líquido incoloro.
1.2 Síntesis de 2-fluoro-N-(4-fluorofenil)-5-yodobenzamida
Se disolvieron 200 mg de 4-fluoroanilina en 5 ml de acetato de etilo y se añadieron 260 pl de trietilamina. Luego se añadió gota a gota cloruro de 2-fluoro-5-yodo-benzoílo en acetato de etilo con enfriamiento con hielo, y la reacción se completó después de 1,5 horas. Se añadieron 10 ml de acetato de etilo para diluir y se añadieron 20 ml de agua para extraer. La mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces, se lavó una vez con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se secó por evaporación rotatoria para obtener 620 mg de 2-fluoro-N-(4-fluorofenil)-5-yodobenzamida sólida de color amarillo claro.
1.3 Síntesis del producto final ZD001
Se disolvieron 625 mg de 2-fluoro-N-(4-fluorofenil)-5-yodobenzamida en tolueno, se añadieron 1,5 eq de 2-etinilpiridina y 2,2 eq de trietilamina seguidos de 0,2 eq de yoduro cuproso, 0,2 eq de dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio. La mezcla se calentó y se agitó a 100 ° C durante 6 horas bajo una atmósfera inerte. El líquido de reacción se secó mediante evaporación rotatoria y se purificó para dar 460 mg de ZD001 como un sólido de color tostado, rendimiento del 79 %. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 810,61 (s, 1H), 8,62 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 7,95­ 7,80 (m, 3H), 7,78-7,71 (m, 2H), 7,68 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,51-7,41 (m, 2H), 7,22 (t, J = 8,9 Hz, 2H). LRMS (EI) m/z 335(M+).
Ejemplo 2 La preparación de (2-cloro-5-(piridin-2-etinil)fenil) (7-oxa-2-aza-espiro[3.5]nonan-2-il)metanona (ZD002)
El ácido 2-fluoro-5-yodobenzoico se reemplazó por ácido 2-cloro-5-yodobenzoico, y la 4-fluoroanilina se reemplazó por 7-oxa-2-azaespiro[3.5]nonano, mientras que las materias primas restantes, reactivos y el procedimiento de preparación fueron los mismos que los del Ejemplo 1 para dar el producto ZD002, rendimiento del 80 %. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88,62 (m, J = 4,9, 1,8, 0,9 Hz, 1H), 7,70 (m, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,56-7,55 (m, 1H), 7,54-7,50 (m, 2H), 7,40 (dd, J = 8,1, 0,7 Hz, 1H), 7,30-7,26 (m, 1H), 3,94 (s, 4H), 3,65-3,49 (m, 4H), 1,89-1,70 (m, 4H). LRMS (EI) m/z367(M+).
Ejemplo 3 La preparación de (2-cloro-5-(piridin-2-etinil)fenil) (8-oxa-2-aza-espiro[4.5]dec-2-il)metanona (ZD003)
El ácido 2-fluoro-5-yodobenzoico se reemplazó por ácido 2-cloro-5-yodobenzoico y la 4-fluoroanilina se reemplazó por 8-oxa-2-azaespiro[4.5]decano, mientras que las materias primas restantes, reactivos y el procedimiento de preparación fueron los mismos que los del Ejemplo 1 para dar el producto ZD003, rendimiento del 80 %. RMN 1H (400 MHz, CDCta) 88,63 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,57-7,49 (m, 3H), 7,43-7,38 (m, 1H), 7,28 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,83-3,65 (m, 4H), 3,44 (dd, J = 104,9, 12,7 Hz, 2H), 1,87 (dt, J = 27,5, 7,2 Hz, 3H), 1,64 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 1,60-1,48 (m, 3H). LRMS (EI) m/z 381(M+).
Ejemplo 4 La preparación de 2-fluoro-N-(4-fluorofenil)-5-((2-metiltiazol-4-il)etinil)benzamida (ZD004)
La 2-etinilpiridina se reemplazó por 4-etinil-2-metiltiazol, mientras que las materias primas restantes, reactivos y el procedimiento de preparación fueron los mismos que los del Ejemplo 1 para dar el producto ZD004, rendimiento del 80 %. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 88,34 (dd, J = 7,5, 2,1 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 5,4, 3,1 Hz, 1H), 7,65-7,58 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,18 (dd, J = 11,7, 8,6 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 2,75 (s, 3H).LRMS (EI) m/z 355(M+).
Ejemplo 5 La preparación de 2-cloro-N-(4-fluorofenil)-5-(piridin-2-etinil)benzamida (ZD036)
El ácido 2-fluoro-5-yodobenzoico se reemplazó por ácido 2-cloro-5-yodobenzoico, mientras que las materias primas restantes, reactivos y el procedimiento de preparación fueron los mismos que los del Ejemplo 1 para dar el producto ZD036, rendimiento del 80 %. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88,65 (s, 1H), 7,99 (s, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,3 Hz, 4H), 7,45 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,08 (t, J = 8,3 Hz, 2H). LRMS (EI) m/z 351(M+)
Ejemplo 6 La preparación de 2-cloro-N-(4-fluorofenil)-5-((2-metiltiazol-4-il)etinil)benzamida (ZD037)
El ácido 2-fluoro-5-yodobenzoico se reemplazó por ácido 2-cloro-5-yodobenzoico, y la 2-etinilpiridina se reemplazó por 4-etinil-2-metiltiazol, mientras que las materias primas restantes, reactivos y el procedimiento de preparación fueron los mismos que los del Ejemplo 1 para dar el producto ZD037, rendimiento del 80 %. RMN 1H (400 MHz, DMSO) 810,63 (s, 1 H), 7,96 (s, 1H), 7,79 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,76-7,70 (m, 2H), 7,67 (dt, J = 15,5, 5,2 Hz, 2H), 7,21 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 2,68 (s, 3H).LRMS (EI) m/z 371(M+)
Ejemplo 7 La preparación de 2-fluoro-N-(4-fluorofenil)-5-(piridin-3-etinil)benzamida (ZD038)
La 2-etinilpiridina se reemplazó por 3-etinilpiridina, mientras que las materias primas restantes, reactivos y el procedimiento de preparación fueron los mismos que los del Ejemplo 1 para dar el producto ZD038, rendimiento del 80 %. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 89,28-8,51 (s, 1H), 8,47-8,30 (m, 2H), 7,85 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,73-7,55 (m, 3H), 7,53-7,32 (m, 1H), 7,21 (dd, J = 11,7, 8,6 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 8,6 Hz, 2H). LRMS (EI) m/z 335(M+)
Ejemplo 8 La preparación de 2-fluoro-N-(4-fluorofenil)-5-(piridin-4-etinil)benzamida (ZD039)
La 2-etinilpiridina se reemplazó por 4-etinilpiridina, mientras que las materias primas restantes, reactivos y el procedimiento de preparación fueron los mismos que los del Ejemplo 1 para dar el producto ZD039, rendimiento del 80 %. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 88,44-8,34 (m, 3H), 7,93-7,79 (m, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,63 (dd, J = 8,6, 4,6 Hz, 3H), 7,24-7,18 (m, 1H), 7,09 (t, J = 8,5 Hz, 3H).LRMS (EI) m/z 335(M+)
Ejemplo 9 La preparación de N-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(piridin-2-etinil)benzamida (ZD040)
El ácido 2-fluoro-5-yodobenzoico se reemplazó por ácido 2-metil-5-yodobenzoico, mientras que las materias primas restantes, reactivos y el procedimiento de preparación fueron los mismos que los del Ejemplo 1 para dar el producto ZD040, rendimiento del 80 %. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 88,57 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,73-7,57 (m, 4H), 7,49 (td, J = 6,7, 3,2 Hz, 2H), 7,25-7,20 (m, 2H), 7,02 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 2,47 (s, 3H).LRMS (EI) m/z 331(M+) Ejemplo 10 La preparación de N-(4-fluorofenil)-2-metil-5-((2-metiltiazol-4-il)etinil)benzamida (ZD041)
El ácido 2-fluoro-5-yodobenzoico se reemplazó por ácido 2-metil-5-yodobenzoico, y la 2-etinilpiridina se reemplazó por 4-etinil-2-metiltiazol, mientras que las materias primas restantes, reactivos y el procedimiento de preparación fueron los mismos que los del Ejemplo 1 para dar el producto ZD041, rendimiento del 80 %. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 87,79 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,60 (dd, J = 8,5, 4,7 Hz, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,24 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,50 (s, 3H). LRMS (EI) m/z 351(M+)
Ejemplo 11 La síntesis de 2-fluoro-5-(piridin-2-etinil)-N-(piridin-3-il)benzamida (ZD042)
La 4-fluoroanilina se reemplazó por 3-aminopiridina, mientras que las materias primas restantes, reactivos y el procedimiento de preparación fueron los mismos que los del Ejemplo 1 para dar el producto ZD042, rendimiento del 80 %. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 88,72 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 8,65-8,59 (m, 1H), 8,41 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 7,4, 2,2 Hz, 2H), 7,74-7,68 (m, 2H), 7,53 (dt, J = 7,8, 1,0 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,3, 4,7 Hz, 1H), 7,30-7,26 (m, 1H), 7,19 (dd, J = 11,5, 8,6 Hz, 1H).LRMS (EI) m/z 318(M+)
Ejemplo 12 La síntesis de 2-fluoro-5-((2-metiltiazol-4-il)etinil)-N-(piridin-3-il)benzamida (ZD043)
La 2-etinilpiridina se reemplazó por 4-etinil-2-metiltiazol, la 4-fluoroanilina se reemplazó por 3-aminopiridina, mientras que las materias primas restantes, reactivos y el procedimiento de preparación fueron los mismos que los del Ejemplo 1 para dar el producto ZD043, rendimiento del 80 %. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 88,74 (s, 1 H), 8,67 (d, J = 13,8 Hz, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 8,33 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 8,27 (dd , J = 7,4, 2,2 Hz, 1H), 7,67 (ddd, J = 8,4, 4,9, 2,3 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,17 (dd, J = 11,6, 8,6 Hz, 1H), 2,73 (s, 3H).LRMS (EI) m/z 338(M+)
Ejemplo 13 La preparación de N-(4-cianofenil)-2-fluoro-5-(piridin-2-etinil)benzamida (ZD044)
La 4-fluoroanilina se reemplazó por 4-cianoanilina, mientras que las materias primas restantes, reactivos y el procedimiento de preparación fueron los mismos que los del Ejemplo 1 para dar el producto ZD044, rendimiento del 80 %. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 88,70 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,75 (s, 2H), 7,67 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,62-7,50 (m, 1H), 7,39-7,27 (m, 1H), 7,21 (dd, J = 11,6, 8,5 Hz, 1H).LRMS (EI) m/z 342(M+)
Ejemplo 14 La preparación de N-(4-cianofenil)-2-fluoro-5-((2-metiltiazol-4-il)etinil)benzamida (ZD045)
La 2-etinilpiridina se reemplazó por 4-etinil-2-metiltiazol, la 4-fluoroanilina se reemplazó por 4-cianoanilina, mientras que las materias primas restantes, reactivos y el procedimiento de preparación fueron los mismos que los del Ejemplo 1 para dar el producto ZD045, rendimiento del 80 %. RMN 1H (400 MHz, DMSO) 810,95 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,91-7,88 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,82-7,77 (m, 1H), 7,47 (s, 1H), 2,68 (s, 3H).LRMS (EI) m/z 362(M+)
Ejemplo 15 La preparación de (3,4-dihidro-isoquinolin-2(1H)-il)(2-fluoro-5-(piridin-2-iletinil)fenil)metanona (ZD046)
La 4-fluoroanilina se reemplazó por 3,4-dihidroisoquinolina, mientras que las materias primas restantes, reactivos y el procedimiento de preparación fueron los mismos que los del Ejemplo 1 para dar el producto ZD046, rendimiento del 80 %. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88,62 (s, 1H), 7,73-7,61 (m, 3H), 7,54-7,49 (m, 1H), 7,30-7,26 (m, 1H), 7,25­ 7,17 (m, 3H), 7,14 (dd, J = 11,5, 6,5 Hz, 2H), 4,72 (d, J = 170,6 Hz, 2H), 3,58 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,93 (dt, J = 42,1, 5,6 Hz , 2H).LRMS (EI) m/z 357(M+)
Ejemplo 16 La preparación de (3,4-dihidro-isoquinoNn-2(1H)-M)(2-fluoro-5-((2-metNtiazol-4-il)etinil)fenil)metanona (ZD047)
La 2-etinilpiridina se reemplazó por 4-etinil-2-metiltiazol, la 4-fluoroanilina se reemplazó por 3,4-dihidroisoquinolina, mientras que las materias primas restantes, reactivos y el procedimiento de preparación fueron los mismos que los del Ejemplo 1 para dar el producto ZD047, rendimiento del 80 %. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 87,62-7,56 (m, 2H), 7,36 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,25-7,16 (m, 3H), 7,12 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 4,71 (d, J = 171,9 Hz, 2H), 3,57 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,92 (d, J = 43,6 Hz, 2H), 2,73 (d, J = 3,6 Hz, 3H).LRMS (EI) m/z 377(M+)
Ejemplo 17 La preparación de (2-fluoro-5-(piridm-2-NetmN)fenM)(1-metN-3,4-dihidro-isoquinoNn-2(1H)-il)metanona (ZD048)
La 4-fluoroanilina se reemplazó por 1-metil-3,4-dihidroisoquinolina, mientras que las materias primas restantes, reactivos y el procedimiento de preparación fueron los mismos que los del Ejemplo 1 para dar el producto ZD048, rendimiento del 80 %. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 88,62 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,74-7,59 (m, 3H), 7,51 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,25-7,23 (m, 1H), 7,23-7,09 (m, 5H), 5,81 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 3,72-3,42 (m, 2H), 2,73 (d, J = 16,0 Hz, 2H), 1,60 (d, J = 6,8 Hz, 3H).LRMS (EI) m/z 371(M+)
Ejemplo 18 La preparación de (2-fluoro-5-((2-metN-tiazol-4-N)etmM)fenM)(1-metN-3,4-dihidro-isoquinoMn-2(1H)-il)metanona (ZD049)
La 2-etinilpiridina se reemplazó por 4-etinil-2-metiltiazol, la 4-fluoroanilina se reemplazó por 1-metil-3,4-dihidroisoquinolina, mientras que las materias primas restantes, reactivos y el procedimiento de preparación fueron los mismos que los del Ejemplo 1 para dar el producto ZD049, rendimiento del 80 %. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 7,62-7,55 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,18 (ddd, J = 11,5, 9,2, 5,7 Hz, 3H), 7,11 (dd, J = 11,8, 5,7 Hz, 2H), 5,80 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 3,54 (dd, J = 50,6, 6,1 Hz, 2H), 3,34-2,81 (m, 2H), 2,73 (s, 3H), 1,59 (d, J = 6,8 Hz, 3H).LRMS (EI) m/z 391(M+).
Ejemplo 19 La síntesis de 2-fluoro-5-((2-metiltiazol-4-iletinil)-N-(piridin-3-il)nicotinamida (ZD050)
La 2-etinilpiridina se reemplazó por 4-etinil-2-metiltiazol, la 4-fluoroanilina se reemplazó por 3-aminopiridina, el ácido 2-fluoro-5-yodobenzoico se reemplazó por ácido 2-fluoro-5-yodo-picolínico, mientras que las materias primas restantes, reactivos y el procedimiento de preparación fueron los mismos que los del Ejemplo 1 para dar el producto ZD050, rendimiento del 80 %. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 87,699 (s, 1H), 2,501 (s, 3H), 8,869 (1H, d), 8,894 (d, 1H), 8,402 (ddd, 1H), 7,476 (ddd, 1H), 7,316 (ddd, 1H,), 8,404 (ddd, 1H). LRMS (EI) m/z 339(M+).
Ejemplo 20 La preparación de 2-fluoro-N-(4-fluorofenil)-5-(piridin-2-iletinil)nicotinamida (ZD051)
El 2-fluoro-5-yodobenzoico se reemplazó por ácido 2-fluoro-5-yodopicolínico, mientras que las materias primas restantes, reactivos y el procedimiento de preparación fueron los mismos que los del Ejemplo 1 para dar el producto ZD051, rendimiento del 80 %. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 88,719 (1H, d), 8,813 (1H, d), 7,743 (1H, ddd), 7,743 (1H, ddd), 7,017 (1H, ddd), 7,017 (1H, ddd), 7,492 (1H, ddd), 8,729 (1H, ddd), 7,848 (1H, ddd), 7,221 (1H, ddd). LRMS (EI) m/z 336(M+).
Ejemplo 21 La preparación de (3,4-dihidro-isoquinolin-2(1H)-il)(2-fluoro-5-((2-metil-tiazol-4-il)etinil)piridin-3-il)metanona (ZD052)
La 2-etinilpiridina se reemplazó por 4-etinil-2-metiltiazol, la 4-fluoroanilina se reemplazó por 3,4-dihidroisoquinolina, el ácido 2-fluoro-5-yodobenzoico se reemplazó por el ácido 2-fluoro-5-yodo-picolínico, mientras que las materias primas restantes, reactivos y el procedimiento de preparación fueron los mismos que los del Ejemplo 1 para dar el producto ZD052, rendimiento del 80 %. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 87,264 (1H), 2,455 (s, 3H), 8,688 (1H, d), 8,758 (1H, d), 4,354 (1H, d), 4,467 (1H, d), 3,658 (1H, ddd), 3,359 (1H, ddd), 2,926 (1H, ddd), 3,020 (1H, ddd), 6,866 (1H, ddd), 7,240 (1H, ddd), 7,041 (1H, ddd), 7,168 (1H, ddd). LRMS (EI) m/z 378(M+).
Ejemplo 22 La preparación de 2-fluoro-N-(4-fluorofenil)-5-((2-metiltiazol-4-il)etinil)nicotinamida (ZD053) La 2-etinilpiridina se reemplazó por 4-etinil-2-metiltiazol, el ácido 2-fluoro-5-yodobenzoico se reemplazó por ácido 2-fluoro-5-yodo-picolínico, mientras que las materias primas restantes, reactivos y el procedimiento de preparación fueron los mismos que los del Ejemplo 1 para dar el producto ZD053, rendimiento del 80 %. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,265 (s, 1H), 2,454 (s, 3H), 8,690 (1H, d), 8,766 (1H, d), 7,743 (1H, ddd), 7,743 (1H, ddd), 7,017 (1H, ddd), 7,017 (1H, ddd). LRMS (EI) m/z 356(M+).
Ejemplo 23 La preparación de 2-cloro-N-(4-fluorofenil)-5-((2-metiltiazol-4-il)etinil)nicotinamida (ZD054) La 2-etinilpiridina se reemplazó por 4-etinil-2-metiltiazol, el ácido 2-fluoro-5-yodobenzoico se reemplazó por ácido 2-cloro-5-yodo-picolínico, mientras que las materias primas restantes, reactivos y el procedimiento de preparación fueron los mismos que los del Ejemplo 1 para dar el producto ZD054, rendimiento del 80 %. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 88,690 (1H, d), 8,703 (1H, d), 7,744 (1H, ddd), 7,744 (1H, ddd), 7,018 (1H, ddd), 7,018 (1H, ddd), 7,284 (s, 1 H), 2,408 (s, 3H). LRMS (EI) m/z 373(M+).
Ejemplo 24 La síntesis de 2-fluoro-5-(piridin-2-iletinil)-N-(piridin-3-il)nicotinamida (ZD055)
El ácido 2-fluoro-5-yodobenzoico se reemplazó por ácido 2-fluoro-5-yodopicolínico, la 4-fluoroanilina se reemplazó por 3-aminopiridina, mientras que las materias primas restantes, reactivos y el procedimiento de preparación fueron los mismos que los del Ejemplo 1 para dar el producto ZD055, rendimiento del 80 %. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 8,719 (1H, d), 8,813 (1H, d), 8,402 (1H, ddd), 7,476 (1H, ddd), 7,315 (1H, ddd), 7,492 (1H, ddd), 8,404 (1H, ddd), 8,729 (1H, ddd), 7,848 (1H, ddd), 7,221 (1H, ddd). LRMS (EI) m/z 319(M+).
Ejemplo 25 La preparación de (3,4-dihidro-isoqumoNn-2(1H)-N)(2-fluoro-5-(piridm-2-NetmN)piridm-3-il)metanona (ZD056)
El ácido 2-fluoro-5-yodobenzoico fue reemplazado por ácido 2-fluoro-5-yodopicolínico, la 4-fluoroanilina fue reemplazada por 3,4-dihidroisoquinolina, mientras que las materias primas restantes, reactivos y el procedimiento de preparación fueron los mismos que los del Ejemplo 1 para dar el producto ZD056, rendimiento del 80 %. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 88,718 (1H, d), 8,807 (1H, d), 4,356 (1H, d), 4,468 (1H, d), 3,659 (1H, ddd), 3,359 (1H, ddd), 2,926 (1H, ddd), 3,020 (1H, ddd), 6,866 (1H, ddd), 7,492 (1H, ddd), 7,240 (1H, ddd), 7,041 (1H, ddd), 8,729 (1H, ddd), 7,848 (1H, ddd), 7,168 (1H, ddd), 7,221 (1H, ddd). LRMS (EI) m/z 358(M+).
Ejemplo 26 La preparación de 2-fluoro-5-((2-metiltiazol-4-il)etinil)-N-benzoil-anilina (ZD057)
La 2-etinilpiridina se reemplazó por 4-etinil-2-metiltiazol, la 4-fluoroanilina se reemplazó por anilina, mientras que las materias primas restantes, reactivos y el procedimiento de preparación fueron los mismos que los del Ejemplo 1 para dar el producto ZD057, rendimiento del 80 %. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 87,264 (s, 1H), 2,406 (s, 3H), 8,503 (1H, dd), 7,857 (1H, dd), 7,401 (1H, dd), 7,481 (1H, dddd), 7,481 (1H, dddd), 7,272 (1H, dddd), 7,272 (1H, dddd), 7,069 (1H, tt). LRMS (EI) m/z 337(M+).
Ejemplo 27 La síntesis de 2-ciano-5-((2-metiltiazol-4-il)etinil)-N-(piridin-3-il)benzamida (ZD058)
La 2-etinilpiridina se reemplazó por 4-etinil-2-metiltiazol, el ácido 2-fluoro-5-yodobenzoico se reemplazó por ácido 2-ciano-5-yodo-picolínico, la 4-fluoroanilina se reemplazó por 3-aminopiridina, mientras que las materias primas restantes, reactivos y el procedimiento de preparación fueron los mismos que los del Ejemplo 1 para dar el producto ZD058, rendimiento del 80 %. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 87,411 (s, 1H), 2,554 (s, 3H), 8,561 (1H, dd), 7,793 (1H, dd), 8,051 (1H, dd), 8,404 (1H, ddd), 7,455 (1H, ddd), 7,317 (1H, ddd), 8,405 (1H, ddd). LRMS (EI) m/z 345(M+). Ejemplo 28 La síntesis de 5-((2-metiltiazol-4-il)etinil)-N-(piridin-3-il)-2-(trifluorometil)benzamida (ZD059) La 2-etinilpiridina se reemplazó por 4-etinil-2-metiltiazol, el ácido 2-fluoro-5-yodobenzoico se reemplazó por el ácido 2-trifluorometil-5-yodo-picolínico, la 4-fluoroanilina se reemplazó por 3-aminopiridina, mientras que las materias primas restantes, reactivos y el procedimiento de preparación fueron los mismos que los del Ejemplo 1 para dar el producto ZD059, rendimiento del 80 %. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 87,461 (s, 1H), 2,478 (s, 3H), 8,585 (1H, dd), 7,899 (1H, dd), 7,781 (1H, dd), 8,404 (1H, ddd), 7,455 (1H, ddd), 7,317 (1H, ddd,), 8,405 (1H, ddd). LRMS (EI) m/z 388(M+).
Ejemplo 29 La preparación de N-(4-fluorofenil)-5-((2-metiltiazol-4-il)etinil)-2-(trifluorometil)benzamida (ZD060) La 2-etinilpiridina se reemplazó por 4-etinil-2-metiltiazol, el ácido 2-fluoro-5-yodobenzoico se reemplazó por ácido 2-trifluorometil-5-yodo-picolínico, mientras que las materias primas restantes, reactivos y el procedimiento de preparación fueron los mismos que los del Ejemplo 1 para dar el producto ZD060, rendimiento del 80 %. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,461 (s, 1H), 2,478 (s, 3H), 8,585 (1H, dd), 7,899 (1H, dd), 7,781 (1H, dd), 7,745 (1H, ddd), 7,746 (1H, ddd), 7,018 (1H, ddd), 7,018 (1H, ddd). LRMS (EI) m/z 405(M+).
Ejemplo 30 La preparación de 2-ciano-N-(4-fluorofenil)-5-((2-metiltiazol-4-il)etinil)benzamida (ZD061)
La 2-etinilpiridina se reemplazó por 4-etinil-2-metiltiazol, el ácido 2-ciano-5-yodobenzoico se reemplazó por ácido 2-ciano-5-yodo-picolínico, mientras que las materias primas restantes, reactivos y el procedimiento de preparación fueron los mismos que los del Ejemplo 1 para dar el producto ZD061, rendimiento del 80 %. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,379 (s, 1H), 8,556 (1H, dd), 7,794 (1H, dd), 8,044 (1H, dd), 7,745 (1H, ddd), 7,745 (1H, ddd), 7,018 (1H, ddd), 7,018 (1H, ddd). LRMS (EI) m/z 362(M+).
Ejemplo 31 La preparación de 4-((2-metiltiazol-4-il)etinil)-2-(1,2,3,4-dihidroisoquinolin-2-carbonil)benzonitrilo (ZD062)
La 2-etinilpiridina se reemplazó por 4-etinil-2-metiltiazol, el ácido 2-fluoro-5-yodobenzoico se reemplazó por ácido 2-ciano-5-yodo-picolínico, la 4-fluoroanilina se reemplazó por 3,4-dihidroisoquinolina, mientras que las materias primas restantes, reactivos y el procedimiento de preparación fueron los mismos que los del Ejemplo 1 para dar el producto ZD062, rendimiento del 80 %. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,410 (s, 1H), 2,554 (s, 3H), 8,544 (1H, dd), 7,790 (1H, dd), 8,046 (1H, dd), 4,330 (1H, d), 4,474 (1H, d), 3,665 (1H, ddd), 3,375 (1H, ddd), 2,928 (1H, ddd), 3,023 (1H, ddd), 6,867 (1H, ddd), 7,240 (1H, ddd), 7,042 (1H, ddd), 7,168 (1H, ddd). LRMS (EI) m/z 384(M+).
Ejemplo 31 La preparación de (3,4-dihidro-isoquinolin-2(1H)-il)(5-((2-metil-tiazol-4-il)etinil)-2-(trifluorometil)fenil)metanona (ZD063)
La 2-etinilpiridina se reemplazó por 4-etinil-2-metiltiazol, el ácido 2-fluoro-5-yodobenzoico se reemplazó por ácido 2-trifluorometil-5-yodo-picolínico, la 4-fluoroanilina se reemplazó por 3,4-dihidroisoquinolina, mientras que las materias primas restantes, reactivos y el procedimiento de preparación fueron los mismos que los del Ejemplo 1 para dar el producto ZD063, rendimiento del 80 %. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 87,459 (s, 1H), 2,477 (s, 3H), 8,567 (1H, dd), 7,896 (1H, dd), 7,779 (1H, dd), 4,325 (1H, d), 4,467 (1H, d), 3,663 (1H, ddd), 3,374 (1H, ddd), 2,928 (1H, ddd), 3,023 (1H, ddd), 6,867 (1H, ddd), 7,240 (1H, ddd), 7,042 (1H, ddd), 7,168 (1H, ddd). LRMS (EI) m/z 427(M+).
Ejemplo 33 La preparación de 2-fluoro-N-(2-fluorofenil)-5-((2-metiltiazol-4-il)etinil)benzamida (ZD064)
La 2-etinilpiridina se reemplazó por 4-etinil-2-metiltiazol, la 4-fluoroanilina se reemplazó por 2-fluoroanilina, mientras que las materias primas restantes, reactivos y el procedimiento de preparación fueron los mismos que los del Ejemplo 1 para dar el producto ZD064, rendimiento del 80 %. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 87,264 (s, 1H), 2,406 (s, 3H), 8,504 (1H, dd), 7,858 (1H, dd), 7,401 (1H, dd), 8,107 (1H, ddd), 7,025 (1H, ddd), 7,235 (1H, ddd), 7,035 (1H, ddd). LRMS (EI) m/z 355(M+).
Ejemplo 34 La preparación de 2-fluoro-N-(3-fluorofenil)-5-((2-metiltiazol-4-il)etinil)benzamida (ZD065)
La 2-etinilpiridina se reemplazó por 4-etinil-2-metiltiazol, la 4-fluoroanilina se reemplazó por 3-fluoroanilina, mientras que las materias primas restantes, reactivos y el procedimiento de preparación fueron los mismos que en el Ejemplo 1 para dar el producto ZD065, rendimiento del 80 %. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 87,264 (s, 1H), 2,406 (s, 3H), 8,503 (1H, dd), 7,858 (1H, dd), 7,401 (1H, dd), 7,722 (1H, ddd), 7,533 (1H, ddd), 7,335 (1H, ddd), 7,013 (1H, ddd). LRMS (EI) m/z 355(M+).
Ejemplo 35 La preparación de N-(3,4-difluorofenil)-2-fluoro-5-((2-metiltiazol-4-il)etinil)benzamida (ZD066) La 2-etinilpiridina se reemplazó por 4-etinil-2-metiltiazol, la 4-fluoroanilina se reemplazó por 3,4-difluoroanilina, mientras que las materias primas restantes, reactivos y el procedimiento de preparación fueron los mismos que los del Ejemplo 1 para dar el producto ZD066, rendimiento del 80 %. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 87,264 (s, 1H), 2,406 (s, 3H), 8,504 (1H, dd), 7,858 (1H, dd), 7,401 (1H, dd), 7,725 (1H, dd), 7,278 (1H, dd), 7,299 (1H, dd). LRMS (EI) m/z 373(M+).
Ejemplo 36 La preparación de N-(2,4-difluorofenil)-2-fluoro-5-((2-metiltiazol-4-il)etinil)benzamida (ZD067) La 2-etinilpiridina se reemplazó por 4-etinil-2-metiltiazol, la 4-fluoroanilina se reemplazó por 2,4-difluoroanilina, mientras que las materias primas restantes, reactivos y el procedimiento de preparación fueron los mismos que en el Ejemplo 1 para dar el producto ZD067, rendimiento del 80 %. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 87,566 (s, 1H), 2,523 (s, 3H), 7,887 (1H, dd), 7,988 (1H, dd), 7,516 (1H, dd), 7,538 (1H, dd), 7,397 (1H, dd), 6,877 (1H, dd). LRMS (EI) m/z 373(M+).
Ejemplo 37 La preparación de N-(4-clorofenil)-2-fluoro-5-((2-metiltiazol-4-il)etinil)benzamida (ZD068)
La 2-etinilpiridina se reemplazó por 4-etinil-2-metiltiazol, la 4-fluoroanilina se reemplazó por 4-cloroanilina, mientras que las materias primas restantes, reactivos y el procedimiento de preparación fueron los mismos que los del Ejemplo 1 para dar el producto ZD068, rendimiento del 80 %. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 87,417 (1H, ddd), 7,417 (1H, ddd), 7,750 (1H, ddd), 7,750 (1H, ddd), 8,503 (1H, dd), 7,392 (1H, dd), 7,903 (1H, dd), 7,264 (s, 1H), 2,406 (s, 3H). LRMS (EI) m/z 372(M+).
Ejemplo 38 La preparación de 2-fluoro-5-((2-metiltiazol-4-il)etinil)-N-(4-(trifluorometil)fenil)benzamida (ZD069) La 2-etinilpiridina se reemplazó por 4-etinil-2-metiltiazol, la 4-fluoroanilina se reemplazó por 4-trifluorometilanilina, mientras que las materias primas restantes, reactivos y el procedimiento de preparación fueron los mismos que los del Ejemplo 1 para dar el producto ZD069, rendimiento del 80 %. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 87,264 (s, 1H), 2,406 (s, 3H), 8,503 (1H, dd), 7,858 (1H, dd), 7,401 (1H, dd), 7,251 (1H, ddd), 7,251 (1H, ddd), 7,573 (1H, ddd), 7,573 (1H, ddd). LRMS (EI) m/z 405(M+).
Ejemplo 39 La preparación de 2-fluoro-N-(4-metoxifenil)-5-((2-metiltiazol-4-il)etinil)benzamida (ZD070)
La 2-etinilpiridina se reemplazó por 4-etinil-2-metiltiazol, la 4-fluoroanilina se reemplazó por 4-metoxianilina, mientras que las materias primas restantes, reactivos y el procedimiento de preparación fueron los mismos que los del Ejemplo 1 para dar el producto ZD070, rendimiento del 80 %. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,264 (s, 1H), 2,406 (s, 3H), 8,503 (1H, dd), 7,858 (1H, dd), 7,401 (1H, dd), 7,277 (1H, ddd), 7,277 (1H, ddd), 6,636 (1H, ddd), 6,636 (1H, ddd), 3,760 (s, 3H). LRMS (EI) m/z 367(M+).
Ejemplo 40 La preparación de 2-fluoro-5-((2-metiltiazol-4-il)etinil)-N-(piridin-2-il)benzamida (ZD071)
La 2-etinilpiridina se reemplazó por 4-etinil-2-metiltiazol, 4-fluoroanilina se reemplazó por 2-aminopiridina, mientras que las materias primas restantes, reactivos y el procedimiento de preparación fueron los mismos que los del Ejemplo 1 para dar el producto ZD071, rendimiento del 80 %. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,265 (s, 1H), 2,406 (s, 3H), 8,507 (1H, dd), 7,859 (1H, dd), 7,402 (1H, dd), 7,661 (1H, ddd), 8,404 (1H, ddd), 7,755 (1H, ddd), 7,106 (1H, ddd). LRMS (EI) m/z 338(M+).
Ejemplo 41 La preparación de 2-fluoro-5-((2-metiltiazol-4-il)etinil)-N-(piridin-4-il)benzamida (ZD072)
La 2-etinilpiridina se reemplazó por 4-etinil-2-metiltiazol, la 4-fluoroanilina se reemplazó por 4-aminopiridina, mientras que las materias primas restantes, reactivos y el procedimiento de preparación fueron los mismos que los del Ejemplo 1 para dar el producto ZD072, rendimiento del 80 %. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 87,264 (s, 1H), 2,406 (s, 3H), 8,505 (1H, dd), 7,858 (1H, dd), 7,401 (1H, dd), 7,971 (1H, ddd), 7,971 (1H, ddd), 8,501 (1H, ddd), 8,500 (1H, ddd). LRMS (EI) m/z 338(M+).
Ejemplo 42 La preparación de 2-fluoro-N-(6-fluoropiridin-3-il)-5-((2-metiltiazol-4-il)etinil)benzamida (ZD073) La 2-etinilpiridina se reemplazó por 4-etinil-2-metiltiazol, la 4-fluoroanilina se reemplazó por 6-fluoro-3-aminopiridina, mientras que las materias primas restantes, reactivos y el procedimiento de preparación fueron los mismos que en el Ejemplo 1 para dar el producto ZD073, rendimiento del 80 %. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 87,264 (s, 1H), 2,406 (s, 3H), 8,504 (1H, dd), 7,858 (1H, dd), 7,400 (1H, dd), 7,805 (1H, dd), 7,410 (1H, dd), 7,284 (1H, dd). LRMS (EI) m/z 356(M+).
Ejemplo 43 La preparación de N-(6-cloropiridin-3-il)-2-fluoro-5-((2-metiltiazol-4-il)etinil)benzamida (ZD074) La 2-etinilpiridina se reemplazó por 4-etinil-2-metiltiazol, la 4-fluoroanilina se reemplazó por 6-cloro-3-aminopiridina, mientras que las materias primas restantes, reactivos y el procedimiento de preparación fueron los mismos que los del Ejemplo 1 para dar el producto ZD074, rendimiento del 80 %. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 87,303 (1H, dd), 7,929 (1H, dd), 7,423 (1H, dd), 8,504 (1H, dd), 7,391 (1H, dd), 7,902 (1H, dd), 7,264 (s, 1H), 2,406 (s, 3H). LRMS (EI) m/z 373(M+).
Ejemplo 44 La preparación de 2-fluoro-5-((2-metiltiazol-4-il)etinil)-N-(p-metilfenil)benzamida (ZD075)
La 2-etinilpiridina se reemplazó por 4-etinil-2-metiltiazol, la 4-fluoroanilina se reemplazó por 6-metil-3-aminopiridina, mientras que las materias primas restantes, reactivos y el procedimiento de preparación fueron los mismos que los del Ejemplo 1 para dar el producto ZD075, rendimiento del 80 %. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 87,264 (s, 1H), 2,406 (s, 3H), 8,503 (1H, dd), 7,857 (1H, dd), 7,401 (1H, dd), 7,186 (1H, ddd), 7,187 (1H, ddd), 7,079 (1H, ddd), 7,079 (1H, ddd), 2,210 (s, 3H). LRMS (EI) m/z 351(M+).
Ejemplo 45 La preparación de 2-fluoro-N-(piridin-3-il)-5-(tiazol-4-iletinil)benzamida (ZD076)
La 2-etinilpiridina se reemplazó por 4-etiniltiazol, la 4-fluoroanilina se reemplazó por 3-aminopiridina, mientras que las materias primas restantes, reactivos y el procedimiento de preparación fueron los mismos que en el Ejemplo 1 para dar el producto ZD076, rendimiento del 80 %. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 88,388 (1H, d), 7,214 (1H, d), 8,514 (1H, dd), 7,858 (1H, dd), 7,411 (1H, dd), 8,402 (1H, ddd), 7,474 (1H, ddd), 7,315 (1H, ddd), 8,404 (1H, ddd). LRMS (EI) m/z 324(M+).
Ejemplo 46 La preparación de 2-fluoro-5-((2-fluorotiazol-4-il)etinil)-N-(piridin-3-il)benzamida (ZD077) La 2-etinilpiridina se reemplazó por 4-etinil-2-fluorotiazol, la 4-fluoroanilina se reemplazó por 3-aminopiridina, mientras que las materias primas restantes, reactivos y el procedimiento de preparación fueron los mismos que los del Ejemplo 1 para dar el producto. ZD077, rendimiento del 80 %. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 87,139 (s, 1H), 8,503 (1H, dd), 7,858 (1H, dd), 7,401 (1H, dd), 8,402 (1H, ddd), 7,474 (1H, ddd), 7,315 (1H, ddd), 8,404 (1H, ddd). LRMS (EI) m/z 342(M+).
Ejemplo 47 La preparación de 5-((2-clorotiazol-4-MetmM)-2-fluoro-N-(piridm-3-M)benzamida (ZD078)
La 2-etinilpiridina se reemplazó por 4-etinil-2-clorotiazol, la 4-fluoroanilina se reemplazó por 3-aminopiridina, mientras que las materias primas restantes, reactivos y el procedimiento de preparación fueron los mismos que los del Ejemplo 1 para dar el producto ZD078, rendimiento del 80 %. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 87,174 (s, 1H), 8,505 (1H, dd), 7,858 (1H, dd), 7,403 (1H, dd), 8,402 (1H, ddd), 7,474 (1H, ddd), 7,315 (1H, ddd), 8,404 (1H, ddd). LRMS (EI) m/z 359(M+).
Ejemplo 48 La preparación de 2-fluoro-N-(piridin-3-il)-5-((2-(trifluorometil)tiazol-4-il)etinil)benzamida (ZD079) La 2-etinilpiridina se reemplazó por 4-etinil-2-trifluorometiltiazol, la 4-fluoroanilina se reemplazó por 3-aminopiridina, mientras que las materias primas restantes, reactivos y el procedimiento de preparación fueron los mismos que los del Ejemplo 1 para dar el producto ZD079, rendimiento del 80 %. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,236 (s, 1H), 8,515 (1H, dd), 7,858 (1H, dd), 7,412 (1H, dd), 8,402 (1H, ddd), 7,474 (1H, ddd), 7,315 (1H, ddd), 8,404 (1H, ddd). LRMS (EI) m/z 392(M+).
Ejemplo 49 La preparación de 2-fluoro-5-((6-metilpiridin-2-il)etinil)-N-(piridin-3-il)benzamida (ZD080)
La 2-etinilpiridina se reemplazó por 2-etinil-6-metilpiridina, la 4-fluoroanilina se reemplazó por 3-aminopiridina, mientras que las materias primas restantes, reactivos y el procedimiento de preparación fueron los mismos que los del Ejemplo 1 para dar el producto ZD080, rendimiento del 80 %. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 87,567 (1H, dd), 8,587 (1H, dd), 7,954 (1H, dd), 8,402 (1H, ddd), 7,474 (1H, ddd), 7,315 (1H, ddd), 8,404 (1H, ddd), 7,294 (1H, dd), 7,653 (1H, dd), 7,008 (1H, dd), 2,565 (s, 3H). LRMS (EI) m/z 332(M+).
Ejemplo 50 La preparación de 2-fluoro-5-((6-fluoropiridin-2-il)etinil)-N-(piridin-3-il)benzamida (ZD081)
La 2-etinilpiridina se reemplazó por 2-etinil-6-fluoropiridina, la 4-fluoroanilina se reemplazó por 3-aminopiridina, mientras que las materias primas restantes, reactivos y el procedimiento de preparación fueron los mismos que los del Ejemplo 1 para dar el producto ZD081, rendimiento del 80 %. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 87,660 (1H, dd), 7,723 (1H, dd), 7,396 (1H, dd), 8,605 (1H, dd), 7,784 (1H, dd), 7,571 (1H, dd), 8,402 (1H, ddd), 7,474 (1H, ddd), 7,315 (1H, ddd), 8,404 (1H, ddd). LRMS (EI) m/z 336(M+).
Ejemplo 51 La preparación de 5-((6-cloropiridin-2-il)etinil)-2-fluoro-N-(piridin-3-il)benzamida (ZD082)
La 2-etinilpiridina se reemplazó por 2-etinil-6-cloropiridina, la 4-fluoroanilina se reemplazó por 3-aminopiridina, mientras que las materias primas restantes, reactivos y el procedimiento de preparación fueron los mismos que en el Ejemplo 1 para dar el producto ZD082, rendimiento del 80 %. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 87,455 (1H, dd), 7,718 (1H, dd), 7,426 (1H, dd), 8,604 (1H, dd), 7,780 (1H, dd), 7,572 (1H, dd), 8,402 (1H, ddd), 7,474 (1H, ddd), 7,315 (1H, ddd), 8,404 (1H, ddd). LRMS (EI) m/z 353(M+).
Ejemplo 52 La preparación de 2-fluoro-N-(piridin-3-il)-5-((6-(trifluorometil)piridin-2-il)etinil)benzamida (ZD083) La 2-etinilpiridina se reemplazó por 2-etinil-6-trifluorometilpiridina, la 4-fluoroanilina se reemplazó por 3-aminopiridina, mientras que las materias primas restantes, reactivos y el procedimiento de preparación fueron los mismos que los del Ejemplo 1 para dar el producto ZD083, rendimiento del 80 %. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 87,572 (1H, dd), 8,615 (1H, dd), 7,961 (1H, dd), 8,402 (1H, ddd), 7,474 (1H, ddd), 7,315 (1H, ddd), 8,404 (1H, ddd), 7,331 (1H, dd), 7,916 (1H, dd), 7,346 (1H, dd). LRMS (EI) m/z 386(M+).
Ejemplo 53 La preparación de 5-((6-cianopiridin-2-iletinil)-2-fluoro-N-(piridin-3-il)benzamida (ZD084)
La 2-etinilpiridina se reemplazó por 2-etinil-6-cianopiridina, la 4-fluoroanilina se reemplazó por 3-aminopiridina, mientras que las materias primas restantes, reactivos y el procedimiento de preparación fueron los mismos que en el Ejemplo 1 para dar el producto ZD084, rendimiento del 80 %. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 87,575 (1H, dd), 8,647 (1H, dd), 7,783 (1H, dd), 8,402 (1H, ddd), 7,474 (1H, ddd,), 7,315 (1H, ddd), 8,404 (1H, ddd), 7,507 (1H, dd), 7,892 (1H, dd), 7,780 (1H, dd). LRMS (EI) m/z 343(M+).
Ejemplo 54 La preparación de 2-fluoro-N-(piridin-3-il)-5-(pirimidin-5-iletinil)benzamida (ZD085)
La 2-etinilpiridina se reemplazó por 5-etinilpirimidina, la 4-fluoroanilina se reemplazó por 3-aminopiridina, mientras que las materias primas restantes, reactivos y el procedimiento de preparación fueron los mismos que los del Ejemplo 1 para dar el producto ZD085, rendimiento del 80 %. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 87,645 (1H, dd), 8,552 (1H, dd), 7,859 (1H, dd), 8,402 (1H, ddd), 7,474 (1H, ddd), 7,315 (1H, ddd), 8,404 (1H, ddd), 9,058 (1H, dd), 8,767 (1H, dd), 8,849 (1H, dd). LRMS (EI) m/z 319(M+).
Ejemplo 55 La preparación de 2-fluoro-5-((2-metilpirimidin-5-il)etinil)-N-(piridin-3-il)benzamida (ZD086) La 2-etinilpiridina se reemplazó por 2-metil-5-etinilpirimidina, la 4-fluoroanilina se reemplazó por 3-aminopiridina, mientras que las materias primas restantes, reactivos y el procedimiento de preparación fueron los mismos que en el Ejemplo 1 para dar el producto ZD086, rendimiento del 80 %. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 87,640 (1H, dd), 8,552 (1H, dd), 7,859 (1H, dd), 8,402 (1H, ddd), 7,474 (1H, ddd), 7,315 (1H, ddd), 8,404 (1H, ddd), 8,751 (1H, d), 8,726 (1H, d), 2,603 (s, 3H). LRMS (EI) m/z 333(M+).
Ejemplo 56 La preparación de 2-fluoro-N-(4-fluorofenil)-5-((2-metilpirimidin-5-il)etinil)benzamida (ZD087) La 2-etinilpiridina se reemplazó por 2-metil-5-etinilpirimidina, mientras que las materias primas restantes, reactivos y el procedimiento de preparación fueron los mismos que los del Ejemplo 1 para dar el producto ZD087, rendimiento del 80 %. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 87,640 (1H, dd), 8,552 (1H, dd), 7,859 (1H, dd), 7,741 (1H, ddd), 7,741 (1H, ddd), 7,017 (1H, ddd), 7,018 (1H, ddd), 8,751 (1H, d), 8,726 (1H, d), 2,603 (s, 3H). LRMS (EI) m/z 350(M+).
Ejemplo 57 La preparación de (3,4-dihidro-isoquinolin-2(1H)-il)(2-fluoro-5-((2-metilpirimidin-5-il)etinil) fenilmetanona (ZD088)
La 2-etinilpiridina se reemplazó por 2-metil-5-etinilpirimidina, la 4-fluoroanilina se reemplazó por 3,4-dihidroisoquinolina, mientras que las materias primas restantes, reactivos y el procedimiento de preparación fueron los mismos que los del Ejemplo 1 para dar el producto ZD088, rendimiento del 80 %. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,614 (1H, dd), 8,513 (1H, dd), 7,856 (1H, dd), 4,270 (1H, d), 4,461 (1H, d), 3,652 (1H, ddd), 3,376 (1H, ddd), 2,927 (1H, ddd), 3,020 (1H, ddd), 6,867 (1H, ddd), 7,240 (1H, ddd), 7,042 (1H, ddd), 8,751 (1H, d), 8,727 (1H, d), 7,168 (1H, ddd), 2,603 (s, 3H). LRMS (EI) m/z 372(M+).
Ejemplo 58 La preparación de 2-fluoro-5-((2-metiloxazol-4-il)etinil)-N-(piridin-3-il)benzamida (ZD089)
La 2-etinilpiridina se reemplazó por 2-metil-4-etiniloxazol, la 4-fluoroanilina se reemplazó por 3-aminopiridina, mientras que las materias primas restantes, reactivos y el procedimiento de preparación fueron los mismos que en el Ejemplo 1 para dar el producto ZD086, rendimiento del 80 %. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 87,392 (1H, dd), 8,492 (1H, dd), 7,892 (1H, dd), 8,402 (1H, ddd), 7,474 (1H, ddd), 7,315 (1H, ddd), 8,404 (1H, ddd), 7,383 (s, 1H), 2,547 (s, 3H). LRMS (EI) m/z 322(M+).
Ejemplo 59 La preparación de 2-fluoro-N-(4-fluorofenil)-5-((2-metiloxazol-4-il)etinil)benzamida (ZD090) La 2-etinilpiridina se reemplazó por 2-metil-4-etiniloxazol, mientras que las materias primas restantes, reactivos y el procedimiento de preparación fueron los mismos que los del Ejemplo 1 para dar el producto ZD090, rendimiento del 80 %. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 87,393 (1H, dd), 8,492 (1H, dd), 7,892 (1H, dd), 7,741 (1H, ddd), 7,741 (1H, ddd), 7,017 (1H, ddd), 7,018 (1H, ddd), 7,383 (s, 1H), 2,547 (s, 3H). LRMS (EI) m/z 339(M+).
Ejemplo 60 La preparación de (3,4-dihidro-isoquinolin-2(1H)-il)(2-fluoro-5-((2-metiloxazol-4-il)etinil)fenil)metanona (ZD091)
La 2-etinilpiridina se reemplazó por 2-metil-4-etiniloxazol, la 4-fluoroanilina se reemplazó por 3,4-dihidroisoquinolina, mientras que las materias primas restantes, reactivos y el procedimiento de preparación fueron los mismos que los del Ejemplo 1 para dar el producto ZD091, rendimiento del 80 %. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 87,390 (1H, dd), 8,481 (1H, dd), 7,847 (1H, dd), 4,269 (1H, d), 4,460 (1H, d), 3,651 (1H, ddd), 3,353 (1H, ddd,), 2,927 (1H, ddd), 3,034 (1H, ddd), 6,867 (1H, ddd), 7,240 (1H, ddd), 7,042 (1H, ddd), 7,382 (1H), 7,168 (1H, ddd), 2.547 (s,3H). LRMS (EI) m/z 361(M+).
Ejemplo 61 La preparación de (3,4-dihidro-isoquinolin-2(1H)-il)(5-((3,5-dimetil-isoxazol-4-il)etinil)-2-fluorofenil) metanona (ZD092)
La 2-etinilpiridina se reemplazó por 3,5-dimetil-4-etinilisoxazol, la 4-fluoroanilina se reemplazó por 3,4-dihidroisoquinolina, mientras que las materias primas restantes, reactivos y el procedimiento de preparación fueron los mismos que los del Ejemplo 1 para dar el producto ZD092, rendimiento del 80 %. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 87,380 (1H, dd), 8,483 (1H, dd), 7,895 (1H, dd), 4,269 (1H, d), 4,460 (1H, d), 3,652 (1H, ddd), 3,375 (1H, ddd), 2,927 (1H, ddd), 3,020 (1H, ddd), 6,867 (1H, ddd), 7,240 (1H, ddd), 7,042 (1H, ddd), 7,168 (1H, ddd), 2,546 (s,3H), 2,234 (s,3H). LRMS (EI) m/z 375(M+).
Ejemplo 62 La preparación de 5-((3,5-dimetilisoxazol-4-il)etinil)-2-fluoro-N-(piridin-3-il)benzamida (ZD093) La 2-etinilpiridina se reemplazó por 3,5-dimetil-4-etinilisoxazol, la 4-fluoroanilina se reemplazó por 3-aminopiridina, mientras que las materias primas restantes, reactivos y el procedimiento de preparación fueron los mismos que los del Ejemplo 1 para dar el producto ZD093, rendimiento del 80 %. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 87,382 (1H, dd), 8,495 (1H, dd), 7,899 (1H, dd), 8,402 (1H, ddd), 7,474 (1H, ddd), 7,315 (1H, ddd), 8,404 (1H, ddd), 2,546 (s,3H), 2,234 (s,3H). LRMS (EI) m/z 336(M+).
Ejemplo 63 La preparación de 5-((3,5-dimetilisoxazol-4-il)etinil)-2-fluoro-N-(4-fluorofenil)benzamida (ZD094) La 2-etinilpiridina se reemplazó por 3,5-dimetil-4-etinilisoxazol, mientras que las materias primas restantes, reactivos y el procedimiento de preparación fueron los mismos que los del Ejemplo 1 para dar el producto ZD094, rendimiento del 80 %. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 87,383 (1H, dd), 8,494 (1H, dd), 7,899 (1H, dd, J=8,455), 7,741 (1H, ddd), 7,741 (1H, ddd), 7,017 (1H, ddd), 7,018 (1H, ddd), 2,546 (s,3H), 2,234 (s,3H). LRMS (EI) m/z 353(M+).
Ejemplo 64 La preparación de N-(4-fluorofenil)-3-((2-metiltiazol-4-il)etinil)benzamida (ZD009)
La 2-etinilpiridina se reemplazó por 4-etinil-2-metiltiazol, el ácido 2-fluoro-5-yodobenzoico se reemplazó por ácido 3-yodobenzoico, mientras que las materias primas restantes, reactivos y el procedimiento de preparación fueron los mismos que los del Ejemplo 1 para dar el producto ZD009, rendimiento del 80 %. RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 10,41 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,02-7,95 (m, 2H), 7,79 (m, J = 10,9, 8,1, 6,4 Hz, 3H), 7,61 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 12,3, 5,5 Hz, 2H), 2,69 (s, 3H). LRMS (EI) m/z 336(M+).
Ejemplo 65 La preparación de (3,4-dihidro-isoquinolin-2(1H)-il)(3-((2-metiltiazol-4-il)etinil)fenil)metanona (ZD012)
La 2-etinilpiridina se reemplazó por 4-etinil-2-metiltiazol, el ácido 2-fluoro-5-yodobenzoico se reemplazó por ácido 3-yodobenzoico, la 4-fluoroanilina se reemplazó por 3,4-dihidroisoquinolina, mientras que las materias primas restantes, reactivos y el procedimiento de preparación fueron los mismos que los del Ejemplo 1 para dar el producto ZD012, rendimiento del 80 %. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 87,61 (m J = 4,0, 1,6 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,24-7,12 (m, 4H), 4,74 (d, J = 123,5 Hz, 2H), 3,81 (d, J = 140,1 Hz, 2H), 2,93 (d, J = 36,6 Hz, 2H), 2,74 (s, 3H). LRMS (EI) m/z 358(M+).
Ejemplo 66 La preparación de 3-((2-metiltiazol-4-iletinil)-N-(piridin-3-il)benzamida (ZD013)
La 2-etinilpiridina se reemplazó por 4-etinil-2-metiltiazol, el ácido 2-fluoro-5-yodobenzoico se reemplazó por ácido 3-yodobenzoico, la 4-fluoroanilina se reemplazó por 3-aminopiridina, mientras que las materias primas restantes, reactivos y el procedimiento de preparación fueron los mismos que los del Ejemplo 1 para dar el producto ZD013, rendimiento del 80 %. RMN 1H (400 MHz, DMSO) 810,56 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,33 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 11,1 Hz, 2H), 8,02 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,79 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,2, 4,7 Hz, 1H), 2,69 (s, 3H). LRMS (EI) m/z 319(M+).
Ejemplo 67 La preparación de 3-((2-metiltiazol-4-il)etinil)-N-fenilbenzamida (ZZD014)
La 2-etinilpiridina se reemplazó por 4-etinil-2-metiltiazol, el ácido 2-fluoro-5-yodobenzoico se reemplazó por ácido 3-yodobenzoico, la 4-fluoroanilina se reemplazó por anilina, mientras que las materias primas restantes, reactivos y el procedimiento de preparación fueron los mismos que los del Ejemplo 1 para dar el producto ZD014, rendimiento del 80 %. RMN 1H (400 MHz, DMSO) 810,36 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,99 (dd, J = 5,3, 4,2 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,78 (dd, J = 12,4, 4,4 Hz, 3H), 7,61 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,12 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 2,72-2,65 (m, 3H). LRMS (EI) m/z 318(M+).
Ejemplo 68 La preparación de (3-(2-metiltiazol-4-il)etinil)fenil)(3-trifluorometil-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona (ZD005)
El ácido 2-fluoro-5-yodobenzoico se reemplazó por ácido 3-yodobenzoico, la 4-fluoroanilina se reemplazó por 3-trifluorometil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina, la 2-etinilpiridina se reemplazó por 4-etinil-2-metiltiazol, mientras que las materias primas restantes, reactivos y el procedimiento de preparación fueron los mismos que los del Ejemplo 1 para dar el producto ZD005, rendimiento del 80 %. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,68 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,47 (d, J = 5,6 Hz,2H), 7,41 (s, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,26 (s, 2H), 4,12 (s, 2H), 2,74 (s, 3H).LRMS (EI) m/z 418(M+).
Ejemplo 69 La preparación de 5-((1H-indazol-5-il)etinil)-2-fluoro-N-(4-fluorofenil)benzamida (ZD006)
La 2-etinilpiridina se reemplazó por 5-etinil-1H-indazol, mientras que las materias primas restantes, reactivos y el procedimiento de preparación fueron los mismos que los del Ejemplo 1 para dar el producto ZD006, rendimiento del 80 %. RMN 1H (400 MHz, DMSO) 813,31 (s, 1H), 10,58 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,86 (dd, J = 6,7, 2,2 Hz, 1H), 7,79-7,72 (m, 3H), 7,60 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,53-7,48 (m, 1H), 7,47-7,40 (m, 1H), 7,21 (dd, J = 12,2, 5,6 Hz, 2H).LRMS (EI) m/z 374(M+).
Ejemplo 70 La preparación de (3-((2-metiltiazol-4-il)etinil)fenil)(7-oxa-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona (ZD007)
El ácido 2-fluoro-5-yodobenzoico se reemplazó por ácido 3-yodobenzoico, la 4-fluoroanilina se reemplazó por 7-oxa-2-azaespiro[3.5]nonano, la 2-etinilpiridina se reemplazó por 4-etinil-2-metiltiazol, mientras que las materias primas restantes, reactivos y el procedimiento de preparación fueron los mismos que los del Ejemplo 1 para dar el producto ZD007, rendimiento del 80 %. RMN 1H (400 MHz, DMSO) 87,95 (s, 1H), 7,77 (s, 2H), 7,52 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 4,08 (s, 4H), 3,79 (t, 4H), 2,68 (s, 3H), 1,71 (s, 4H).LRMS (EI) m/z 353(M+).
Ejemplo 71 La preparación de (3-((2-metiltiazol-4-il)etinil)fenil)(8-oxa-2-azaespiro[4.5]dec-2-il)metanona (ZD008)
El ácido 2-fluoro-5-yodobenzoico fue reemplazado por ácido 3-yodobenzoico, la 4-fluoroanilina fue reemplazada por 8-oxa-2-azaespiro[4.5]decano, la 2-etinilpiridina fue reemplazada por 4-etinil-2-metiltiazol, mientras que las materias primas restantes, reactivos y el procedimiento de preparación fueron los mismos que los del Ejemplo 1 para dar el producto ZD008, rendimiento del 80 %. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 87,65 (s, 1H), 7,60 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,51-7,46 (m, 1H), 7,39 (m, J = 7,2, 4,2 Hz, 2H), 3,80-3,61 (m, 4H), 3,60-3,45 (m, 4H), 2,73 (s, 3H), 1,69-1,43 (m, 6H). LRMS (EI) m/z 367(M+).
Ejemplo 72 La preparación de N-(4-cianofenil)-3-((2-metiltiazol-4-il)etinil)benzamida (ZD010)
El ácido 2-fluoro-5-yodobenzoico se reemplazó por ácido 3-yodobenzoico, la 4-fluoroanilina se reemplazó por 4-cianoanilina, la 2-etinilpiridina se reemplazó por 4-etinil-2-metiltiazol, mientras que las materias primas restantes, reactivos y el procedimiento de preparación fueron los mismos que los del Ejemplo 1 para dar el producto ZD010, rendimiento del 80 %. RMN 1H (400 MHz, DMSO) 810,74 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,99 (t, J = 9,4 Hz,4H), 7,82 (dd, J = 15,8, 8,2 Hz, 3H), 7,61 (dd, J = 20,0, 12,4 Hz, 1H), 2,69 (s, 3H).LRMS (EI) m/z 344(M+)
Ejemplo 73 La preparación de (1-metil-3,4-dihidro-isoqumolm-2(1H)-il)(3-((2-metiltiazol-4-il)etiml)feml)metanona (ZD011)
El ácido 2-fluoro-5-yodobenzoico se reemplazó con ácido 3-yodobenzoico, la 4-fluoroanilina se reemplazó por 1-metil-3,4-dihidroisoquinolina, la 2-etinilpiridina se reemplazó por 4-etinil-2-metiltiazol, mientras que las materias primas restantes, reactivos y el procedimiento de preparación fueron los mismos que los del Ejemplo 1 para dar el producto ZD011, rendimiento del 80 %. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,64-7,53 (m, 2H), 7,39 (d, J = 7,5 Hz, 3H), 7,24-7,06 (m, 4H), 5,77 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,81 (s, 1H), 3,75 (s, 1H), 3,53-2,90 (m, 2H), 2,74 (s, 3H), 1,70-1,53 (m, 3H).LRMS (EI) m/z373 (M+).
Ejemplo 74 La síntesis de 3-((2-metiltiazol-4-il)etinil)-N-(4-(trifluorometil)fenil)benzamida (ZD015)
El ácido 2-fluoro-5-yodobenzoico se reemplazó por ácido 3-yodobenzoico, la 4-fluoroanilina se reemplazó por 4-trifluorometilanilina, la 2-etinilpiridina se reemplazó por 4-etinil-2-metiltiazol, mientras que las materias primas restantes, reactivos y el procedimiento de preparación fueron los mismos que los del Ejemplo 1 para dar el producto ZD015, rendimiento del 80 %. RMN 1H (400 MHz, DMSO) 810,68 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,02 (t, J = 6,3 Hz, 3H), 7,97 (s, 1H), 7,79 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,63 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 2,69 (s, 3H).LRMS (EI) m/z387 (M+).
Ejemplo 75 La preparación de N-(3-fluorofenil)-3-((2-metiltiazol-4-il)etinil)benzamida (ZD017)
El ácido 2-fluoro-5-yodobenzoico se reemplazó por ácido 3-yodobenzoico, la 4-fluoroanilina se reemplazó por 3-fluoroanilina, la 2-etinilpiridina se reemplazó por 4-etinil-2-metiltiazol, mientras que las materias primas restantes, reactivos y el procedimiento de preparación fueron los mismos que los del Ejemplo 1 para dar el producto ZD017, rendimiento del 80 %. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 88,05 (s, 1H), 7,87 (dd, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H), 7,72-7,65 (m, 2H), 7,48 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,32-7,30 (m, 1H), 6,85 (m, J = 9,5 Hz, 2H), 6,69 (s, 1H), 2,76 (s, 3H). LRMS (EI) m/z 337(M+).
Ejemplo 76 La preparación de N-(3-cianofenil)-3-((2-metiltiazol-4-il)etinil)benzamida (ZD019)
El ácido 2-fluoro-5-yodobenzoico se reemplazó por ácido 3-yodobenzoico, la 4-fluoroanilina se reemplazó por 3-cianoanilina, la 2-etinilpiridina se reemplazó por 4-etinil-2-metiltiazol, mientras que las materias primas restantes, reactivos y el procedimiento de preparación fueron los mismos que los del Ejemplo 1 para dar el producto ZD019, rendimiento del 80 %. RMN 1H (400 MHz, DMSO) 810,66 (s, 1H), 8,26 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,06 (m, J = 6,0, 3,6, 2,2 Hz, 1H), 8,03-7,99 (m, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,82-7,77 (m, 1H), 7,66-7,57 (m, 3H), 2,69 (s, 3H).LRMS (EI) m/z 344(M+)
Ejemplo de prueba de actividad farmacológica
Ejemplo 1. Propiedades físicas y químicas del compuesto
Tabla 1. Parámetros de las propiedades fisicoquímicas de los compuestos
Figure imgf000030_0001
continuación
Figure imgf000031_0001
continuación
Figure imgf000032_0001
continuación
Figure imgf000033_0003
Los resultados muestran que las propiedades físicas y químicas de estos compuestos (LogP, CLogP y tPSA, etc.) son comparables a las de los fármacos positivos, lo que conduce a una buena farmacobilidad.
Ejemplo 2. Prueba de actividad in vitro para mGluR5
Material experimental: línea celular HEK293/mGluR5, pigmento fluorescente de iones de calcio Fluo-8, control positivo MPEP, CTEP
Instrumento experimental: sistema de análisis de imágenes de fluorescencia en tiempo real FLIPR Tetra Procedimiento experimental: procedimiento de detección de fluorescencia de calcio HDB Fluo-8
Principio experimental: el procedimiento de detección de fluorescencia de iones de calcio HDB Fluo-8 es un procedimiento de detección de fluorescencia rápido, simple y confiable de cambios en la concentración de calcio intracelular. El pigmento fluorescente Fluo 8-AM es un derivado de éster de acetilmetilo de Fluo 8 que puede penetrar fácilmente la membrana celular en la célula mediante cultivo. El pigmento fluorescente en la célula será hidrolizado por la esterasa intracelular, el Fluo 8 resultante no puede pasar fácilmente a través de la membrana bimolecular lipídica como una molécula polar, y se retiene en la célula y se combina con calcio (Ca2+) para producir fluorescencia.
Las células que expresan la proteína receptora de GPCR (mGluR5) se calibraron primero con una sonda fluorescente sensible al ión calcio y luego se estimularon con el compuesto. Después de la estimulación, la activación del receptor conduce a la movilización del ión de calcio y la sonda fluorescente captura el ión de calcio para inducir la señal de fluorescencia. La señal puede leerse mediante un lector de placas fluorescentes. El lector de placas fluorescentes contiene una cabeza de muestreo para adición de compuestos, lo que permite leer el cambio del valor de fluorescencia del compuesto en tiempo real. Si el compuesto seleccionado puede activar mGluR5, la reacción de flujo de calcio puede incrementarse en gran medida; a la inversa, si el compuesto seleccionado es capaz de antagonizar mGluR5, la reacción de flujo de calcio puede reducirse en gran medida. Resultados experimentales:
Tabla 2. Efectos inhibidores de compuestos sobre mGluR5
No. mGluR5 IC50 No. mGluR5 IC50
ZD001 13,9 nM ZD048 71,32 nM
ZD004 11 nM ZD049 37,99 nM
ZD036 20,29 nM ZD009 40,6 nM
ZD037 7,312 nM ZD012 14,4nM
ZD039 382 nM ZD010 86,6nM
ZD040 104,1 nM ZD011 32,56nM
ZD041 108,5 nM ZD013 14,2nM
ZD042 19,4 nM ZD014 14,8nM
ZD043 5,601 nM ZD017 133nM
ZD044 86,53 nM ZD019 134nM
ZD045 53,53 nM CTEP 539nM
ZD046 15,15 nM MPEP 4nM
ZD047
Figure imgf000033_0002
6,647 nM
Figure imgf000033_0001
Las estructuras de los compuestos positivos son las siguientes:
Figure imgf000034_0001
Resultados experimentales: En la evaluación de bioactividad, utilizamos como control positivo la molécula de herramienta MPEP, cuyo valor de IC50 es de 4 nM. A partir de los datos ya obtenidos en la tabla anterior, se puede ver que los valores de IC50 de algunos de los compuestos recién sintetizados son comparables a los del compuesto de control positivo, y los valores de IC50 a mGluR5 de varios compuestos son inferiores a 10 nM, lo que muestran un buen efecto inhibidor sobre mGluR5.
Ejemplo 3. Prueba de selectividad mGluR5/1
Material experimental: línea celular HEK293/mGluR5, línea celular HEK293/mGluR1, pigmento fluorescente de iones de calcio Fluo-8, control positivo JNJ16259685
Se utilizaron compuestos con mejor IC50 de mGluR5 en la prueba de selectividad, los resultados se muestran en la Tabla 3:
Tabla 3. Resultados de la prueba de selectividad de mGluR5/1
Figure imgf000034_0002
Conclusión: La mayoría de estos compuestos tienen un efecto inhibidor débil sobre mGluR1 que es de alta homología con mGluR5 (casi ningún efecto inhibidor), lo que indica que estos compuestos tienen buena selectividad y alta especificidad.
Ejemplo 4. Prueba de actividad animal in vivo
Principio experimental: el síndrome del cromosoma X frágil es una enfermedad genética común por mutaciones durante la formación del cromosoma X en el cuerpo humano, y es la causa genética más común de autismo y retraso mental. Las principales manifestaciones clínicas incluyen retraso mental moderado y severo, como falta de capacidad de aprendizaje, trastorno cognitivo y susceptibilidad a la epilepsia. Aunque se ha confirmado que el gen patógeno es el gen Fmr1, hasta el momento no existe una intervención y un tratamiento eficaces en terapia clínica.
La inserción de un fragmento de neomicina en la región del gen Fmr1 para evitar que el gen exprese FMRP puede producir un modelo de ratón del síndrome de X frágil. Muchas manifestaciones de comportamiento de los ratones anulados para Fmr1 son muy similares a las de los pacientes con síndrome de X frágil, más notablemente el aumento de la actividad espontánea, disminución de la capacidad del hábito de campo abierto, aumento de la susceptibilidad a las convulsiones audiogénicas y una ligera falta de capacidad de aprendizaje.
En este estudio, usamos un modelo animal de epilepsia audiogénica inducida en ratones anulados para Fmr1 y evaluamos la eficacia del compuesto ZD043 con latencia de convulsiones epilépticas, nivel de convulsiones y mortalidad epiléptica como índices de evaluación.
Animales de laboratorio y cría:
Especie, cepa: ratones anulados para Fmr1, FVB.129P2-Pde6b+ Tyrc-hFmr1tm1Cgr/J (número de cepa 004624) Edad: 19-21 días
Peso: aproximadamente 7-10 g
Género: hebra y macho
Número de animales: 24
Condiciones de alimentación: sala de animales de clase SPF del Instituto de Ciencias Biológicas, Academia de Ciencias de China, temperatura: 22-24 ° C, humedad: 50-70 %, luz: 150-300 Lx, 12 horas alternando día y noche (7:00-19:00 horas diurnas).
Reactivo de prueba y procedimiento de preparación: antes del experimento, se pesaron 2.0 mg de ZD043 en un tubo de centrífuga de 2 ml, se tomaron 10 ul de DMSO con una pipeta de precisión para disolver el polvo de ZD043, luego se agregaron 10 ul de Tween80, se mezclaron y se agregaron 980 ul de solución salina, bien mezclado para formar una suspensión líquida.
Control de disolventes: solución de NaCl al 0,9 % que contiene DMSO al 1 %, Tween 80 al 1 %.
El equipo experimental principal: cubo cilíndrico de vidrio orgánico transparente (diámetro 10 cm, 25 cm de alto) Sistema de videovigilancia: Shanghai Panorama Digital Technology Co., Ltd., Modelo: IPC -5201-BNS Altavoz de sirena de alto decibelio (> 120 dB): empresa AIDEXIN, modelo: ES626.
Probador de decibelio: Tektronix Electronic Instrument Holdings Limited, modelo: TM824
Procedimientos: Los ratones se pesaron el día del experimento. Los ratones se inyectaron intraperitonealmente en ratones anulados para Fmr1 de 19 a 22 días, respectivamente, de acuerdo con el grupo de diseño experimental, 30 minutos antes de la prueba convulsiva. Los ratones que se iban a probar se transfirieron a un laboratorio de prueba de convulsiones sónicas, se colocaron en un cubo de vidrio orgánico transparente y se fijó un altavoz de sirena de alto decibelio en la parte superior del cubo de vidrio orgánico. Antes de emitir el sonido de estimulación, se permitió al ratón explorar libremente durante 1 minuto, luego se encendió el altavoz, se grabó el video de todo el proceso mediante el sistema de vigilancia, se estimuló con sonido (>120 dB) durante 3 minutos o se detuvo después de que el animal muriera, y se terminó el experimento.
Procedimiento de prueba: Después del final del experimento, la latencia de las convulsiones epilépticas (la aparición de 2 grados se consideró como convulsiones, y el período de latencia más largo se registró como 300 segundos si no se observó epilepsia) y nivel de convulsiones (Nivel 0: sin respuesta epiléptica; Nivel 1: corrida rápida y salto continuo; Nivel 2: epilepsia paroxística; Nivel 3: epilepsia tónica; Nivel 4: muerte) se analizaron de acuerdo con registro de video.
Procesamiento de datos: calcular la media y error estándar de la latencia de la convulsión epiléptica y el nivel de convulsión, así como el porcentaje de muerte por epilepsia de cada grupo.
Cuanto más corta es la latencia de la epilepsia, mayor es el nivel de incidencia, lo que indica que es más probable inducir la epilepsia, mientras que una latencia prolongada después de la intervención farmacológica y una disminución en el nivel de epilepsia indican que el compuesto puede inhibir la aparición de epilepsia o reducir el grado de epilepsia.
Después del final del experimento, la latencia de la convulsión epiléptica (la aparición del grado 2 se consideró como convulsiones, y el período de latencia más largo se registró como 300 segundos si no se observó epilepsia) y el nivel de convulsiones (Nivel 0: sin respuesta epiléptica; Nivel 1: corrida rápida y salto continuo; Nivel 2: epilepsia paroxística; Nivel 3: epilepsia tónica; Nivel 4: muerte) se analizaron de acuerdo con registro de video.
Resultados experimentales:
Tabla 4. Resultados experimentales de la epilepsia audiogénica que interfiere con ZD043 en ratones anulados para Fmr1
ID Fármaco (mg/kg) Latencia (s) Nivel de convulsiones Mortalidad (%) 1 Veh 37,8 4 100
2 10 133,9 1,4 25
3 20 123,1 1,5 12,5
4 30 180 0 0
Nota: Veh: DMSO al 1 %, Tween 80 al 1 %, NaCl al 0,9 %; Edad: P20; nivel de convulsiones (nivel 0: sin respuesta epiléptica; nivel 1: corrida rápida y salto continuo; nivel 2: epilepsia paroxística; nivel 3: epilepsia tónica; nivel 4: muerte)
Conclusión: En comparación con el grupo de disolventes de control, la inyección única de ZD043 (10 y 20 mg/kg) puede prolongar eficazmente la latencia de las convulsiones de la epilepsia audiogénica en ratones anulados para Fmr1, inhibir el nivel de convulsiones y reducir la mortalidad por epilepsia (Veh 100 %; ZD043 10 mg/kg 25 %). Es decir, el compuesto ZD043 puede intervenir eficazmente en el fenotipo de comportamiento de la epilepsia audiogénica en ratones anulados para Fmr1.
Ejemplo 5. Experimento farmacocinético en ratas
Régimen de dosificación:
Se dividieron aleatoriamente seis ratas sanas que pesaban 150-200 g en 3 grupos (n = 3). Las ratas recibieron 10 ml/kg de ZD043 mediante gavaje e inyección intravenosa. La dosis de gavaje fue de 20 mg/kg y la dosis de administración intravenosa fue de 10 mg/kg. El fármaco se formuló en DMSO/Tween 80/solución salina (5:5:90, v/v/v). Las ratas se mantuvieron en ayunas durante 12 horas antes de la prueba y bebieron agua ad libitum. 2 horas después de la administración, todas las ratas comieron juntas.
Punto de tiempo de muestreo y preparación de la muestra:
Administración por gavaje: 0, 0,25, 0,5, 1,0, 2,0, 4,0, 6,0, 8,0 y 24 horas después de la administración; Administración intravenosa: 0, 5 min, 0,25, 0,5, 1,0, 2,0, 4,0, 6,0, 8,0 y 24 horas después de la administración; Se recolectaron 0,3 ml de sangre en los momentos anteriores del plexo venoso de la vena del ojo de la rata, se colocaron en un tubo de ensayo heparinizado y se centrifugaron a 11.000 rpm durante 5 minutos. Se separó el plasma y la muestra se congeló en un refrigerador a -20 ° C.
Resultados experimentales:
Tabla 3. Parámetros farmacocinéticos de ratas después de gavaje y administración intravenosa de ZD043
Procedimiento de administración Dosificación Tmáx Cmáx AUC0-t AUC0-~ MRT t1/2 F mg/kg h ng/ml n/ml*h n/ml*h h h % gavaje 20 0,25 7124,8 10491,2 10491,2 1,06 1,30 31,6 vena 10 0,083 75448,5 66417,0 66417,0 0,62 0,43 /
Después de que las ratas recibieron 20 mg/kg de ZD043 por gavaje, el tiempo máximo de concentración plasmática Tmáx fue de 0,25 horas, la concentración máxima Cmáx fue de 7124,8 ng/ml; el área bajo la curva AUCü-t fue 10491,2 ng ■ h/ml; y la vida media de eliminación terminal t-i/2 fue 1,302 h. Después de administrar a las ratas 10 mg/kg de ZD043 mediante inyección intravenosa, el AUCü-t fue 66417,0 ng ■ h/ml; después de normalizar la dosis, la biodisponibilidad absoluta fue del 31,6 % después de que se administrara a las ratas 20 mg/kg de ZD043 por gavaje. Conclusión experimental:
A partir de los resultados experimentales anteriores, puede verse que en los experimentos farmacocinéticos en ratas, el compuesto ZD043 mostró una buena biodisponibilidad absoluta, hasta el 31,6 %.
Ejemplo 6. Determinación del contenido de tejido cerebral en ratas
Procedimientos experimentales:
Se dividieron aleatoriamente seis ratas sanas que pesaban 150-200 g en 3 grupos (n = 3). Las ratas recibieron 10 ml/kg mediante gavaje e inyección intravenosa, y la dosis de gavaje fue de 20 mg/kg y la dosis de administración intravenosa fue de 10 mg/kg. El fármaco se formuló en DMSO/Tween 80/solución salina (5:5:90, v/v/v). Las ratas se mantuvieron en ayunas durante 12 horas antes de la prueba y bebieron agua ad libitum. 2 horas después de la administración, todas las ratas comieron juntas.
24 horas después de la administración, las ratas se sacrificaron mediante dislocación cervical, y el hipocampo izquierdo y derecho, la corteza anterior y la corteza se extrajeron bajo un baño de hielo y se congelaron en un refrigerador a -20 ° C.
Se añadió una solución salina fisiológica (1:10, peso:volumen) y la mezcla se homogeneizó suficientemente para formar un homogeneizado. Se tomaron 100 ul de homogeneizado y se añadieron 300 ul de solución de diclorometano:metanol (3:2), se mezcló uniformemente mediante oscilación de vórtice y se centrifugó a 14.000 rpm durante 10 minutos. Se tomó el licor claro. La muestra se secó con nitrógeno y se almacenó en el refrigerador a 4 ° C.
Resultados experimentales:
Tabla 8. La concentración del fármaco en el tejido cerebral de ratas después de gavaje y administración intravenosa de ZD043
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Conclusión experimental:
Después de la administración, el compuesto ZD043 se absorbió rápidamente y cruzó la barrera hematoencefálica hasta el tejido cerebral, y la proporción de concentración de fármaco en el cerebro y plasma puede llegar a 1/2. Por lo tanto, el compuesto ZD043 tiene un buen direccionamiento al cerebro.
Ejemplo 7. Estudio de farmacodinamia in vivo: experimento de suspensión de cola de ratón
Principio experimental: la prueba de suspensión de la cola (TST) es un procedimiento clásico que puede evaluar rápidamente la eficacia de fármacos antidepresivos, fármacos estimulantes y fármacos sedantes. El principio es utilizar el estado en el que el ratón abandona la lucha y entra en el estado de depresión único después de que la cola se suspendió y el intento de escapar falló. Durante el proceso experimental, se registró el tiempo de inmovilidad de los animales para reflejar el estado de depresión, y antidepresivos, fármacos excitadores pueden acortar significativamente el tiempo.
Procedimiento experimental: se seleccionaron ratones machos de 20-24 g y el sitio a 2 cm de la parte final de la cola se unió a un palo horizontal, de modo que el animal entró en estado invertido, y su cabeza estaba a unos 5 cm de la mesa, y se colocaron tablas colgadas a ambos lados para separar la vista del animal. Se comparó el tiempo de inmovilidad del grupo de administración y el grupo de control dentro de 6 minutos.
Resultados experimentales: Los resultados se muestran en la Figura 1.
Conclusión experimental: la fluoxetina de control positivo puede mejorar significativamente el "tiempo de inmovilidad" en la prueba de suspensión de la cola del ratón. El compuesto ZD043 redujo significativamente el "tiempo de inmovilidad" en la prueba de suspensión de la cola de ratón a una dosis de 20 mg/kg.
Ejemplo 8. Estudio de farmacodinamia in vivo: prueba de contracciones de la cabeza
Principio experimental: La prueba de impulso cefálico modelo (HTT) fue planteada por primera vez por Corne et al. en 1963, el síndrome de espasmos de cabeza causado por la excitación del receptor 5-HT puede estar mediado por el receptor 5-HT2. El comportamiento de espasmos de cabeza inducido por 5-HTP en ratones es más sensible a antidepresivos con diferentes mecanismos de acción, como citalopram, fluvoxamina y otros inhibidores de recaptación de 5-HT, desipramina, maprotilina, nomifensina y otros inhibidores de recaptación de NA y la imipramina actúa sobre ambos 5-HT y sistema de NA.
Procedimiento experimental: se seleccionaron ratones macho de 20-24 g. 3 horas antes de la prueba, se inyectaron por vía intraperitoneal 100 mg/kg de pargilina y luego se inyectaron intraperitonealmente con fármacos de prueba o solución salina. Se inyectó 5-HTP (5 mg/kg, ip) 30 minutos después. Después de 10 minutos, se inició la observación y se registró el número de contracciones de cabeza de los ratones en 6 minutos. Se compararon los números de contracciones de cabeza del grupo experimental y del grupo de control con solución salina.
Los resultados experimentales se muestran en la Figura 2.
Conclusión experimental: la fluoxetina de control positivo puede mejorar significativamente el "número de contracciones de cabeza" en la prueba de contracciones de cabeza del ratón. El compuesto ZD043 fue capaz de aumentar el "número de contracciones de cabeza" en el experimento de contracciones de cabeza del ratón a 20 mg/kg, que ha mostrado una buena farmacodinamia in vivo.
Ejemplo 9. Estudio de farmacodinamia in vivo: experimento de natación forzada con ratones
Principio experimental: El principio de la prueba de natación forzada del ratón (FST) es permitir que el ratón nade en un espacio limitado del que no puede escapar, induciendo así al animal a un estado sin movimiento que refleja el comportamiento desesperado del animal.
Nombre del experimento: prueba de depresión en natación en ratones
Objetivos del experimento: observar el efecto del compuesto de prueba sobre el estado depresivo de los ratones Animales experimentales: ratones ICR, 20-28 g, machos y hembras
Equipo experimental: cubo de vidrio orgánico: cilíndrico, 25 cm de alto, 15 cm de diámetro interno.
Tratamiento de muestra: Los compuestos de prueba se trituraron con una solución acuosa de CMC (carboximetilcelulosa de sodio) al 1 % para preparar una solución homogénea. La dosis in vivo fue de 5 mg/kg, 10 mg/kg y 20 mg/kg, el compuesto se administró por vía oral a 0,1 ml/10 g de volumen/peso corporal. Los fármacos de control positivo (amitriptilina y fluoxetina) se disolvieron con solución salina al 0,9 %, la dosis in vivo fue de 10 mg/kg, administrada por inyección intraperitoneal a 0,1 ml/10 g de volumen/peso corporal. (Nota: los ratones se mantuvieron en ayunas durante 8 horas y bebieron agua ad libitum antes de administrar el compuesto). Procedimientos experimentales: los ratones se agruparon aleatoreamente. El primer día se seleccionaron ratones con desempeños comparables después de 15 minutos de modelado de depresión en natación. El segundo día de la prueba, se administró el compuesto por vía oral a los ratones. Después de 1 hora (0,5 horas después de la inyección intraperitoneal), los ratones se pusieron en agua para registrar el tiempo de inmovilidad en los últimos 4 minutos de 6 minutos. Se probó si el compuesto puede acortar significativamente el tiempo de inmovilidad de los ratones que nadan forzados, reflejando así si el compuesto de prueba tiene efectos antidepresivos. Resultados: (*P <0,05; **P <0,01, ***P <0,005 frente al control.)
Tabla 9. Después de que a los ratones se les administró por vía oral ZD043, el experimento de tiempo de inmovilidad durante natación forzada de los ratones
Figure imgf000038_0001
Los resultados mostraron que el control positivo amitriptilina puede mejorar significativamente el "tiempo de inmovilidad" durante la natación forzada de los ratones. El compuesto ZD043 ha reducido el "tiempo de inmovilidad" durante el proceso de natación forzada del ratón en diversos grados a dosis de 5 mg/kg, 10 mg/kg y 20 mg/kg, mientras que el efecto de mejora aumenta con el aumento de la dosis.

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de benzamida sustituida con alquinilo 5-aromático que tiene una estructura representada por la siguiente fórmula general I, y racemato, isómero R, isómero S, sal farmacéuticamente aceptable o mezcla de los mismos:
Figure imgf000039_0001
X esCH o N;
R1 se selecciona del siguiente grupo: hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido con halógeno, ciano;
R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, fenilo sustituido o no sustituido, heteroarilo de 3-7 miembros sustituido o no sustituido, arilo-metileno de 5-7 miembros sustituido o no sustituido, heterociclilo-metileno de 3-7 miembros, mientras que cada heterociclilo contiene independientemente de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno; y R2 y R3 no son simultáneamente hidrógeno; o R2 y R3 junto con el átomo de N unido forman un grupo seleccionado del grupo que consiste en un anillo heteroespirocíclico de 5-20 miembros sustituido o no sustituido, o un anillo heterocíclico fusionado de 4-20 miembros sustituido o no sustituido; en el que sustituido significa que uno o más átomos de hidrógeno del grupo están sustituidos con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido con halógeno, alcoxi C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6, alcoxi C1-C6 sustituido con halógeno, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, ciano, nitro, amino, hidroxi, hidroximetil, carboxi, mercapto, sulfonilo, arilo C6-C10 y heterociclilo de 3-12 miembros; en el que el anillo heteroespirocíclico, anillo heterocíclico fusionado o heterociclilo contiene cada uno independientemente de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno;
en la que el anillo A se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000039_0002
en las que R4, R5, R6y R7 representan cada uno 1-4 sustituyentes en el heteroanillo, y cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido con halógeno, alcoxi C1-C6, ciano, nitro, amino, hidroxi y R8 representan cada uno 1-4 sustituyentes en el heteroanillo, y cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido con halógeno, alcoxi C1-C6, ciano, nitro, hidroxi
o
en la que el anillo A se selecciona del grupo que consiste en piridilo sustituido o no sustituido, tiazolilo sustituido o no sustituido, isoxazolilo sustituido o no sustituido o indazolilo sustituido o no sustituido; en el que el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido con halógeno, alcoxi C1-C6, ciano, nitro, amino, hidroxi
y cuando R1 es H, el anillo A es un anillo heterocíclico aromático de 5 miembros sustituido o no sustituido; el halógeno es F, Cl, Br o I.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, fenilo sustituido o no sustituido, heteroarilo de 3-7 miembros sustituido o no sustituido, arilo-metileno de 5-7 miembros sustituido o no sustituido, heterociclilo-metileno de 3-7 miembros, mientras que cada heterociclilo contiene independientemente de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno; R2 y R3 no son simultáneamente hidrógeno; o R2 y R3 junto con el átomo de N unido forman un grupo seleccionado del grupo que consiste en un anillo heteroespirocíclico sustituido o no sustituido, anillo heterocíclico fusionado sustituido o no sustituido; en el que sustituido significa que uno o más átomos de hidrógeno del grupo están sustituidos con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6 sustituido con halógeno, ciano, nitro, amino, hidroxi, hidroximetilo, carboxi, mercapto, sulfonilo o trifluorometilo.
3. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en el que el anillo ® se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000040_0001
en las que R4, R5, R6, y R7 representan cada uno 1-4 sustituyentes en el heteroanillo, y cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido con halógeno, alcoxi C1-C6, ciano, nitro, amino, hidroxi y R8 representan cada uno 1-4 sustituyentes en el heteroanillo, y cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido con halógeno, alcoxi C1-C6, ciano, nitro, hidroxi.
4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R2 se selecciona del grupo que consiste en fenilo sustituido o no sustituido, piridilo sustituido o no sustituido, pirazinilo sustituido o no sustituido; en el que dicho sustituido significa que el átomo o átomos de hidrógeno del grupo está sustituido con el sustituyente o sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido con halógeno, alcoxi C1-C6, ciano, nitro, amino, hidroxi;
R3 es H;
o R2 y R3 junto con el átomo de N conectado forman grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados del grupo que consiste en
Figure imgf000040_0002
en las que R9, R10, R11, R12y R13 representan cada uno 1-4 sustituyentes en cualquier posición del anillo, y cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido con halógeno, alcoxi C1-C6, ciano, nitro, amino, hidroxi.
5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que el anillo A se selecciona del grupo que consiste en piridilo sustituido o no sustituido, tiazolilo sustituido o no sustituido, isoxazolilo sustituido o no sustituido, o indazolilo sustituido o no sustituido; en el que el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido con halógeno, alcoxi C1-C6, ciano, nitro, amino, hidroxi.
6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que el compuesto se selecciona del siguiente grupo:
Figure imgf000040_0003
continuación
Figure imgf000041_0001
continuación
Figure imgf000042_0001
continuación
Figure imgf000043_0001
continuación
Figure imgf000044_0001
continuación
Figure imgf000045_0001
continuación
Figure imgf000046_0001
continuación
Figure imgf000047_0001
continuación
Figure imgf000048_0001
continuación
Figure imgf000049_0001
7. Una composición farmacéutica que comprende: (a) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de benzamida sustituido con alquinilo 5-aromático de fórmula I en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, racemato, isómero R, isómero S o una combinación de los mismos; y (ii) un portador farmacéuticamente aceptable.
8. Un modulador alostérico negativo mGluR5 que comprende un componente seleccionado del compuesto de benzamida sustituido con alquinilo 5-aromático de la fórmula general I anterior en la reivindicación 1, sal farmacéuticamente aceptable del mismo, racemato, isómero R, isómero S o una combinación de los mismos.
9. El modulador alostérico negativo de la reivindicación 8, en el que el modulador alostérico negativo mGluR5 inhibe selectivamente mGluR5.
10. El compuesto de fórmula I en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable, racemato, isómero R, isómero S del mismo, o una mezcla de los mismos para su uso en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central y relacionadas con la psiquiatría, asociadas con mGluR5 (receptor de glutamato metabotrópico de subtipo 5).
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