CN113056461A - 作为Kv3钾通道激活剂的芳基磺酰基吡咯甲酰胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了激活Kv3钾通道的新颖的化合物。这些化合物具有结构(式I)，本发明的单独方面涉及包含所述化合物的药物组合物以及这些化合物治疗对Kv3钾通道激活响应的障碍的用途。

Description

作为Kv3钾通道激活剂的芳基磺酰基吡咯甲酰胺衍生物
技术领域
本发明涉及激活Kv3钾通道的新颖的化合物。本发明的单独方面涉及包含所述化合物的药物组合物以及这些化合物作为药物的用途。
背景技术
电压依赖性钾(Kv)通道响应于膜电位的变化引导钾离子(K+)跨过细胞膜，并且可以因此通过调节(增加或降低)细胞的电活性来调节细胞的兴奋性。功能Kv通道作为由四个α亚基和四个β亚基缔合所形成的多聚体结构而存在。α亚基包含六个跨膜结构域、一个成孔环和一个电压感受器，并且围绕中心孔对称排列。β亚基或辅助亚基与α亚基相互作用，并且可以修饰通道复合体的特性以包括但不限于在通道的电生理学或生物物理学特性、表达水平或表达模式方面的改变。
已经鉴定了九种Kv通道α亚基家族并且称作Kv1至Kv9。因此，Kv通道功能存在巨大的多样性，该巨大的多样性的产生是由于亚家族的多重性、亚家族中同聚亚基和异聚亚基二者的形成以及与β亚基缔合的附加效应(Christie,25Clinical and ExperimentalPharmacology and Physiology[临床和实验药理学与生理学],1995,22,944-951)。
Kv3通道家族由Kv3.1(由KCNC1基因编码)和Kv3.2(由KCNC2基因编码)、Kv3.3(由KCNC3基因编码)和Kv3.4(由KCNC4基因编码)组成(Rudy和McBain,2001)。Kv3.1、Kv3.2和Kv3.3主要表达于中枢神经系统(CNS)中，而Kv3.4表达模式还包括周围神经系统(PNS)和骨骼肌(Weiser等人,1994)。尽管Kv3.1、Kv3.2和Kv3.3通道广泛地分布于脑(小脑、苍白球、丘脑下核、丘脑、听觉脑干、皮质和海马体)中，但它们的表达局限于能够触发短时程的动作电位(AP)并且保持高触发率的神经元群体，诸如快闪抑制性中间神经元(fast-spikinginhibitory interneurons)(Rudy和McBain,2001)。因此，Kv3通道展示出独特的生物物理学特性，使其区别于其他电压依赖性钾通道。Kv3通道在相对高的膜电位(正向大于-20mV)下开始打开并且展现出非常快的激活和失活动力学(Kazmareck和Zhang；2017)。这些特征确保快速复极化，并且使高频触发所需的后超极化的持续时间最小化，而不会影响随后的AP引发和高度。
在Kv3通道中，Kv3.1和Kv3.2特别富集于gaba能中间神经元，这些gaba能中间神经元包括小清蛋白(PV)和生长抑素中间神经元(SST)(Chow等人,1999)。已经显示，Kv3.2的遗传消除可增宽AP并且改变在此神经元群体中高频触发的能力(Lau等人,2000)。此外，这种遗传操纵增加了对惊厥的易感性。在缺乏Kv3.1和Kv3.3的小鼠中观察到相似的表型，证实了这些通道在癫痫中观察到的兴奋性/抑制性平衡中起着至关重要的作用。这在临床水平上得到了证实，因为已显示KCNC1(Kv3.1)基因内的若干个突变会导致人类中罕见形式的癫痫(Muona等人,2015；Oliver等人,2017)。因此，Kv3通道激活剂的正调节剂可以通过增加抑制性中间神经元的活性来恢复与癫痫相关的兴奋性/抑制性失衡。
除了惊厥易感性(seizure susceptibility)之外，还假定兴奋性/抑制性失衡参与了在许多精神障碍中观察到的认知功能障碍，这些精神障碍包括精神分裂症和自闭症谱系障碍(Foss-Feig等人,2017)以及双相障碍、ADHD(Edden等人,2012)、焦虑相关性障碍(Fuchs等人,2017)、和抑郁症(Klempan等人,2009)。尸体检查研究揭示出患有这些病状的患者中某些gaba能分子标志物的改变(Straub等人,2007；Lin和Sibille,2013)。重要的是，抑制小清蛋白和生长抑素中间神经元向锥体兴奋神经元的投射对于神经网络的同步振荡活动(诸如γ振荡)是至关重要的(Bartos等人,2007；Veit等人,2017)。最后一类振荡调节来自感觉统合、注意力、工作记忆和认知灵活性的多样认知过程，在精神障碍中特别受影响的区域(Herrmann和Demiralp；2005)。因此，Kv3通道激活剂可以通过增加中间神经元功能来拯救认知功能障碍及其相关的γ振荡改变。
在阿尔茨海默氏病的临床前水平以及临床水平上观察到癫痫样活动和在γ范围内的振荡改变两者(Palop和Mucke,2016)。尽管目前没有阿尔茨海默氏病中Kv3通道改变的证据，但Kv3激活剂通过其对中间神经元的作用，既可以缓解网络改变，又可以缓解在这种病状和其他神经退行性障碍中观察到的认知异常。
Kv3.1通道特别富集于听觉脑干中。这种特定神经元群体需要在高达600Hz的高频率下触发AP并且Kv3.1的遗传消除改变了这些神经元跟随高频刺激的能力(Macica等人,2003)。已经显示，此结构中的Kv3.1水平在影响听觉敏感性的各种病症(诸如听力损失(VonHehn等人,2004)、脆性X(Strumbos等人,2010)或耳鸣)下发生改变，这表明Kv3激活剂可能在这些障碍中具有治疗潜力。
Kv3.4通道以及在较低程度上的Kv3.1表达于背根神经节中(Tsantoulas和McMahon,2014)。慢性疼痛动物模型中对有害刺激的超敏反应与AP增宽相关(Chien等人,2007)。这种现象部分地是由于Kv3.4表达和功能的改变，从而支持了使用Kv3通道激活剂治疗某些慢性疼痛病症的合理性。
Kv3.1和Kv3.2广泛分布于视交叉上核内，视交叉上核是负责控制昼夜节律的结构。缺乏Kv3.1和Kv3.2两者的小鼠表现出零碎且改变的昼夜节律(Kudo等人,2011)。因此，Kv3.1通道激活剂可能与以下疾病的治疗有关：睡眠和昼夜节律障碍，以及作为精神障碍和神经退行性障碍的核心症状的睡眠中断。
KV3.1通道在位于纹状体中的小清蛋白阳性中间神经元中高度表达(Munoz-Manchado等人,2018)。尽管与纹状体的其他神经元群体相比在数量上很少，但它们强烈影响纹状体活动并且因此影响运动功能。对此群体的药理学抑制引发运动障碍性运动，证实了其在运动调节以及最终在运动障碍的病理生理学中的关键作用(Gittis等人,2011)。实际上，已在许多运动障碍中报道了在功能和密度水平两者上的纹状体小清蛋白中间神经元改变，这些运动障碍包括亨廷顿病(Lallani等人,2019，Reiner等人,2013)、左旋多巴诱导的运动障碍(Alberico等人,2017)、强迫性障碍(Burguiere等人,2013)、图雷特综合征(Kalanithi等人,2005，Kataoka等人,2010)。因此，通过调节纹状体小清蛋白中间神经元，KV3通道的正调节剂可发挥减弱在这些病状中观察到的异常运动的作用。
Autifony治疗公司(Autifony Therapeutics)正在开发AUT-00206(AUT-6；AUT-002006)，这是一种Kv3亚家族电压门控钾通道调节剂，用于精神分裂症和脆性X的潜在口服治疗。Autifony还在开发另一种Kv3亚家族电压门控钾通道调节剂AUT-00063，用于听力障碍(包括噪声诱导的听力损失)的潜在治疗。这些化合物披露于WO2017103604和WO2018020263中。
虽然患有上述障碍的患者可能有可用的治疗选择，但这些选择中的许多选择缺乏所希望的功效并且伴随有不希望的副作用。因此，对于用于治疗所述障碍的新颖的疗法的需求未得到满足。
在鉴定新疗法的尝试中，诸位发明人已经鉴定出一系列新颖的如由式I表示的化合物，这些化合物充当Kv3通道激活剂，特别是充当Kv3.1通道激活剂。因此，本发明提供了新颖的化合物，这些化合物作为用于治疗由钾通道调节的障碍的药物。
发明内容
本发明涉及具有式I的化合物(在下文也称为化合物(I))
Figure BDA0003041258680000051
其中
R1选自由以下组成的组：H、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷氧基、C3-C8环烷基、C1-C4硫代烷基、C1-C4硫代氟烷基、和卤素，诸如氟和氯；
R2和R6独立地选自由以下组成的组：H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、和卤素，诸如氟和氯；
R3选自由以下组成的组：H、氟和C1-C4烷基；
R4和R5选自由以下组成的组：H和氟；
R7选自由以下组成的组：H、C1-C4烷基、诸如氟和氯的卤素、C1-C4烷氧基、氟烷基、氟烷氧基、和C1-C4烷基氨基；
Y选自由以下组成的组：氧和硫；
HetAr选自由以下组成的组：5元杂芳基、6元杂芳基、和二环杂芳环体系，并且HetAr可以被一个或多个独立选择的R7取代基取代；
当R1是C1-C4烷氧基(特别是甲氧基)时，当R2或R6中的任一个是C1-C4烷基(特别是甲基)时，R1可以与R2或R6形成闭环；
或化合物(I)的药学上可接受的盐。
本发明还涉及一种包含根据本发明所述的化合物以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
此外，本发明涉及用作药物的化合物(I)。
此外，本发明涉及化合物(I)用于治疗或缓解以下疾病的用途：癫痫(epilepsy)，精神分裂症(schizophrenia)，特别是与精神分裂症相关的认知缺损(cognitiveimpairment associated with schizophrenia，CIAS)，自闭症谱系障碍(autism spectrumdisorder)，双相障碍(bipolar disorder)，ADHD，焦虑相关性障碍(anxiety-relateddisorders)，抑郁症(depression)，认知功能障碍(cognitive dysfunction)，阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease)，脆性X综合征(Fragile X syndrome)，慢性疼痛(chronicpain)，听力损失(hearing loss)，睡眠和昼夜节律障碍(sleep and circadiandisorders)，睡眠中断(sleep disruption)以及运动障碍(movement disorders)，诸如亨廷顿病(Huntington disease)、左旋多巴诱导的运动障碍(L-dopa-induced dyskinesia)、强迫性障碍(Obsessive compulsive disorders)和图雷特综合征(Tourette syndrome)。
本发明的某些方面是在创新药物计划(Innovative Medicines Initiative，拨款协议编号：115489)的财政支持下完成的。
附图说明
图1：化合物86(A)和化合物90(B)对Kv3.x通道家族的影响。上小图，激活阈值的浓度依赖性超极化位移。下小图，在IV曲线的-10mV步长处测量的电流幅度的浓度依赖性增加。虚线指示5mV或30％增加效能测量点。
图2：电生理学脑切片记录。化合物90增加了从FSI记录的外向K+电流。A：通过将电压步进至0mV引发外向电流。在之前(对照)或在10μM化合物90存在下进行记录。化合物介导的电流增加在很大程度上是可逆的(洗涤)。B：在0mV下记录的作为时间的函数的电流。如条所指示，将化合物90(10μM)施用于灌注液。C：在化合物90(10μM)的存在下相对于基线的外向电流。化合物90使电流增加近50％(144±4％，n＝7，基线100％)。D：在化合物86(10μM)的存在下相对于基线的外向电流。数据是从与A-C中总结的那些类似的实验中获得的。化合物86(10μM)使外向电流增加到基线水平的121±2％(n＝6)。注意，在这些实验中，Kv3通道对总电流水平的相对贡献是不清楚的。选择的两种化合物对从PYR细胞的外向电流都没有任何显著影响(未示出)。
图3：电生理学脑切片记录。化合物90在低浓度(0.1和1μM)下增加FSI兴奋性并且在较高浓度(10μM)下降低兴奋性。开放圆圈：低输入电流(在化合物施用之前为5-10个AP)，闭合圆圈：高输入电流(在化合物施用之前为15-20个AP)。
A：在不存在(基线)或存在递增(累积)浓度的化合物90的情况下，通过800ms长的方电流注入引发的AP。保持电位设定为-70mV。选择电流注入的大小以分别在基线下引发5-10个(低输入电流)和15-20个(高输入电流)AP。B：分别由低(白色圆圈)或高(灰色圆圈)输入电流引发的作为时间的函数的AP的数量。在稳定的基线之后，以如条所示递增浓度(每种浓度15min)施用化合物90。FSI兴奋性在0.3和1μM下有所增加，而在10μM下，兴奋性下降，达到低于基线的水平(n＝6)。C：与小图B总结的那些相似的数据，但其中以递增浓度施用化合物86。注意，化合物86在0.3和1μM下增加兴奋性，而在10μM下观察到兴奋性的轻微降低(当与1μM处的数据相比(n＝7)时)。
图4(A+B)：化合物90在大鼠中的体内药代动力学时间曲线。
图5(A+B)：化合物90在小鼠中的体内药代动力学时间曲线。
图6：化合物86在大鼠中的体内药代动力学时间曲线。
图7：化合物86在小鼠中的体内药代动力学时间曲线。
具体实施方式
在下文中，首先在总体上并且然后在本发明的实施方案和随后的实验部分中更详细地进一步详细描述了本发明。
本发明提供了新颖的化合物，这些化合物可用作治疗由钾通道调节的障碍的药物。本发明的化合物具有式I的一般结构：
Figure BDA0003041258680000081
其中R1至R7以及HetAr是如上文中和下文更具体的实施方案中所披露来选择的。
根据本发明的具体实施方案，该化合物选自如下所述化合物的组。
提及的本发明所涵盖的化合物包括这些化合物的外消旋混合物和手性混合物，与其相关的化合物的光学纯的异构体，以及与其相关的化合物的互变异构形式。此外，本发明包括其中一个或多个氢已经被氘交换的化合物。
此外，本发明的化合物可以潜在地以多晶型和无定形的形式存在，以及以非溶剂化形式以及以与诸如水和乙醇的药学上可接受的溶剂的溶剂化形式存在。本发明涵盖这些化合物的溶剂化形式和非溶剂化形式两者。
根据本发明所述的化合物可以在包含该化合物以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物中。
在一个实施方案中，本发明涉及一种用于在疗法中使用的根据本发明所述的化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种治疗有需要的患者的方法，该患者患有：癫痫，精神分裂症，分裂情感性障碍(schizoaffective disorder)，与精神分裂症相关的认知缺损，双相障碍，ADHD，焦虑症(anxiety)，抑郁症，认知功能障碍，阿尔茨海默氏病，听力损失，耳鸣(tinnitus)，脆性X综合征，疼痛，睡眠障碍(sleep disorder)和昼夜节律障碍(circandian disorders)，睡眠中断以及运动障碍，诸如亨廷顿病、左旋多巴诱导的运动障碍、强迫性障碍和图雷特综合征，该方法包括向受试者施用治疗有效量的根据本发明所述的化合物。
根据一个实施方案，本发明的化合物用作药物。在一个特定的实施方案中，本发明的化合物用于治疗或缓解：癫痫，精神分裂症，分裂情感性障碍，与精神分裂症相关的认知缺损，双相障碍，ADHD，焦虑症，抑郁症，认知功能障碍，阿尔茨海默氏病，听力损失，耳鸣，脆性X综合征，疼痛，睡眠障碍和昼夜节律障碍，睡眠中断以及运动障碍，诸如亨廷顿病、左旋多巴诱导的运动障碍、强迫性障碍和图雷特综合征。
在另一个实施方案中，本发明的化合物用于制造药物，该药物用于治疗：癫痫，精神分裂症，分裂情感性障碍，与精神分裂症相关的认知缺损，双相障碍，ADHD，焦虑症，抑郁症，认知功能障碍，阿尔茨海默氏病，听力损失，耳鸣，脆性X综合征，疼痛，睡眠障碍，昼夜节律障碍，睡眠中断以及运动障碍，诸如亨廷顿病、左旋多巴诱导的运动障碍、强迫性障碍和图雷特综合征。
取代基
在本发明上下文中，“任选经取代的”意指，所指示的部分可以被取代或可以不被取代，并且当被取代时是单取代的或二取代的。应理解，当针对“任选经取代的”部分指示无取代基时，则该位置被氢原子占据。
符号R1、R2、R3、R5、R6和R7可以与符号R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7可互换地使用。
可用“-”(短横线)或“至”互换地指示给定的范围，例如术语“C1-4烷基”等同于“C1至C4烷基”。
术语“C1-4烷基”是指具有从一个至四个(包括端点)碳原子的非支链或支链饱和烃。此类基团的实例包括但不限于甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基以及2-甲基-2-丙基。
术语“杂芳族的”包括杂芳族化合物的互变异构形式。
术语“C1-C4烷氧基”是指具有式-OR的部分，其中R指示如上所定义的C1-C4烷基。特别地，“C1-4烷氧基”是指这样的部分，其中烷基部分具有1、2、3或4个碳原子。“C1-4烷氧基”的实例包括甲氧基、乙氧基、正丁氧基和叔丁氧基。
术语“C1-4氟烷基”是指具有1至4个碳原子的烷基，其中至少一个氢原子被氟原子替代，诸如单氟烷基、二氟烷基或三氟烷基。氟烷基的实例包括但不限于单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、单氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、单氟丙基、二氟丙基、三氟丙基、单氟丁基、二氟丁基、三氟丁基。优选地，一个或多个氟原子定位于末端碳原子上。
术语“C1-4氟烷氧基”是指具有式-ORA的部分，其中RA指示如上所定义的C1-C4氟烷基。氟烷氧基的实例包括但不限于单氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、单氟乙氧基、二氟乙氧基、三氟乙氧基、单氟丙氧基、二氟丙氧基、三氟丙氧基、单氟丁氧基、二氟丁氧基、三氟丁氧基。
术语“C3-C8环烷基”典型地是指环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。
术语“C1-4硫代烷基”是指具有式-SR的部分，其中R指示如上所定义的C1-C4烷基。硫代烷基的实例包括但不限于硫甲基、硫乙基、1-硫丙基、2-硫丙基、1-硫丁基、2-硫丁基、和2-甲基-2-硫丙基。
术语“C1-4硫代氟烷基”是指具有式-SRA的部分，其中RA指示如上所定义的C1-C4氟烷基。硫代氟烷基的实例包括但不限于硫代单氟甲基、硫代二氟甲基、硫代三氟甲基、硫代单氟乙基、硫代二氟乙基、硫代三氟乙基、硫代单氟丙基、硫代二氟丙基、硫代三氟丙基、硫代单氟丁基、硫代二氟丁基、硫代三氟丁基。
术语“杂芳基”是指芳族环或稠合芳族环，其中一个或多个环原子选自O、N或S。杂芳基的实例包括但不限于嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、噁二唑基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、噻二唑基和咪唑并嘧啶基。
施用途径
包含以上定义的本发明的化合物的药物组合物可以被具体配制以通过任何合适途径施用，合适途径诸如口服、经直肠、经鼻、经颊、舌下、经皮和肠胃外(例如皮下、肌内和静脉内)途径；口服途径是优选的。
将领会的是，该途径将取决于待治疗的受试者的一般状况和年龄、待治疗的病症的性质以及活性成分。
药物制剂和赋形剂
在下文中，术语“赋形剂”或“药学上可接受的赋形剂”是指药物赋形剂，包括但不限于填充剂、抗粘附剂、粘合剂、包衣、着色剂、崩解剂、调味剂、助流剂、润滑剂、防腐剂、吸着剂、甜味剂、溶剂、媒介物和佐剂。
本发明还提供了一种包含根据本发明所述的化合物(诸如在本文实验部分中所披露的化合物之一)的药物组合物。本发明还提供了一种用于制造包含根据本发明所述的化合物的药物组合物的方法。根据本发明所述的药物组合物可以用药学上可接受的赋形剂根据常规技术进行配制，这些常规技术诸如披露于以下的那些：Remington,The Science andPractice of Pharmacy[药学科学与实践],第22版(2012),编辑Allen,Loyd V.,Jr。
在一个实施方案中，本发明涉及一种包含具有式I的化合物(诸如在本文实验部分中所披露的化合物之一)的药物组合物。
用于口服施用的药物组合物包括固体口服剂型，诸如片剂、胶囊、粉剂和颗粒剂；以及液体口服剂型，诸如溶液、乳剂、悬浮液和糖浆剂以及待溶解或悬浮在适当液体中的粉剂和颗粒剂。
固体口服剂型可以离散单位(例如，片剂或者硬胶囊或软胶囊)的形式呈现，这些离散单位各自含有预定量的活性成分，并且优选地含有一种或多种合适的赋形剂。适当时，根据本领域中熟知的方法，这些固体剂型可以制备为具有包衣，诸如肠溶衣，或者它们可以被配制以提供活性成分的改进释放，诸如延迟或延长释放。适当时，固体剂型可以是在唾液中崩解的剂型，诸如口腔分散片剂。
适于固体口服制剂的赋形剂的实例包括但不限于微晶纤维素、玉米淀粉、乳糖、甘露醇、聚维酮、交联羧甲纤维素钠、蔗糖、环糊精、滑石、明胶、果胶、硬脂酸镁、硬脂酸和纤维素的低级烷基醚。类似地，固体制剂可以包括本领域已知的用于延迟或延长释放制剂的赋形剂，诸如单硬脂酸甘油酯或羟丙甲纤维素。
如果将固体材料用于口服施用，则该制剂可以例如通过以下方式来制备：将活性成分与固体赋形剂混合，并且随后在常规压片机中压缩该混合物；或可以例如将该制剂以例如粉剂、丸剂或微型片剂的形式置于硬胶囊中。固体赋形剂的量将广泛变化，但将典型地在每剂量单位从约25mg至约1g的范围内。
液体口服剂型可以呈现为例如酏剂、糖浆剂、口服滴剂或充液胶囊。液体口服剂型还可以呈现为用于在水性或非水性液体中的溶液或悬浮液的粉剂。适于液体口服制剂的赋形剂的实例包括但不限于乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、泊洛沙姆、山梨醇、聚山梨醇酯、甘油单酯和甘油二酯、环糊精、椰子油、棕榈油和水。液体口服剂型可以例如通过将活性成分溶解或悬浮在水性或非水性液体中或通过将活性成分掺入水包油或油包水液体乳剂中来制备。
可以将另外的赋形剂(诸如着色剂、调味剂和防腐剂等)用于固体和液体口服制剂中。
用于肠胃外施用的药物组合物包括：用于注射或输注的无菌水性及非水性溶液、分散液、悬浮液或乳剂，用于注射或输注的浓缩物以及待在使用之前在用于注射或输注的无菌溶液或分散液中重构的无菌粉剂。适于肠胃外制剂的赋形剂的实例包括但不限于水、椰子油、棕榈油和环糊精溶液。必要时应该适当缓冲水性制剂，并且用足够盐水或葡萄糖使水性制剂变得等张。
其他类型的药物组合物包括栓剂、吸入剂、乳膏剂、凝胶剂、皮肤贴片、植入物和用于经颊或舌下施用的制剂。
用于任何药物制剂的赋形剂必须符合预期的施用途径并且与活性成分相容。
剂量
在一个实施方案中，以每天从约0.001mg/kg体重至约100mg/kg体重的量施用本发明的化合物。特别地，每日剂量可以在每天0.01mg/kg体重至约50mg/kg体重的范围内。确切剂量将取决于施用频率及方式，待治疗的受试者的性别、年龄、体重及一般状况，待治疗的病症、任何待治疗的伴发疾病的性质及严重程度，所希望的治疗效果以及本领域技术人员已知的其他因素。
针对成人的典型口服剂量将在以下范围内：0.1-1000mg/天的本发明的化合物，诸如1-500mg/天，诸如1-100mg/天或1-50mg/天。方便地，将本发明的化合物以单位剂型施用，该单位剂型以约0.1至500mg，诸如10mg、50mg、100mg、150mg、200mg或250mg的本发明的化合物的量含有所述化合物。
药学上可接受的盐
本发明的化合物通常以游离物质形式或以其药学上可接受的盐形式利用。当具有式I的化合物含有游离碱时，此类盐可以以常规方式通过用摩尔当量的药学上可接受的酸处理具有式I的游离碱的溶液或悬浮液来制备。合适的有机酸和无机酸的代表性实例描述于下文。
在本发明上下文中，药学上可接受的盐旨在指示无毒的，即生理上可接受的盐。术语药学上可接受的盐包括与无机酸和/或有机酸(诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、亚硝酸、硫酸、苯甲酸、柠檬酸、葡萄糖酸、乳酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、乙酸、丙酸、草酸、马来酸、富马酸、谷氨酸、焦谷氨酸、水杨酸、水杨酸和磺酸(诸如甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸和苯磺酸))形成的盐。以上列出的酸中的一些是二元酸或三元酸，即含有两个或三个酸性氢的酸(诸如磷酸、硫酸、富马酸和马来酸)。二元酸和三元酸可形成1:1、1:2或1:3(三元酸)盐，即在两或三分子的本发明化合物与一分子的酸之间形成的盐。
有用于形成药学上可接受的盐的酸和碱的另外实例可以例如在Stahl和Wermuth(编辑)“Handbook of Pharmaceutical salts.Properties,selection,and use[药用盐手册：特性，选择和使用]”,Wiley-VCH(威利-VCH出版社),2008中找到。
同分异构形式和互变异构形式
当本发明的化合物含有一个或多个手性中心时，除非另外说明，否则提及这些化合物中的任一个将涵盖对映异构体纯的或非对映异构体纯的化合物以及呈任何比率的对映异构体或非对映异构体的混合物。
此外，本发明的一些化合物可以不同的互变异构形式存在并且这些化合物能够形成的任何互变异构形式都旨在被包括在本发明的范围内。
氘化的化合物
本发明的范围还包括其中一个或多个氢已被氘交换的本发明的化合物。
治疗有效量
在本发明上下文中，术语化合物的“治疗有效量”意指足以在包括施用所述化合物的治疗性介入中缓解、阻滞、部分阻滞、除去或延迟给定疾病及其并发症的临床表现的量。将足以实现这的量定义为“治疗有效量”。用于各目的的有效量将取决于疾病或损伤的严重程度以及受试者的体重及一般状态。应理解的是，确定适当剂量可以使用常规实验通过构建值矩阵并且测试矩阵中的不同点来实现，这全部在受训医师的普通技术内。
治疗(Treatment和treating)
在本发明上下文中，“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”旨在指示出于缓解、阻滞、部分阻滞、除去疾病的临床表现或延迟其进展的目的而管理并且护理患者。待治疗的患者优选是哺乳动物，特别是人类。
本文所引用的所有文献(包括出版物、专利申请和专利)均通过引用以其全文特此并入，并且引用的程度如同每个文献被单独地并且明确地指示通过引用并入并且以其全文在此阐述(至法律允许的最大程度)。
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如适用的法律所允许，本发明包括随附在此的权利要求书中所述的主题的所有修改及等效物。
本发明的另外的实施方案
以下实施方案进一步详细描述本发明。这些实施方案从数字1开始连续编号。
实施方案
1.一种具有式I的化合物(I)
Figure BDA0003041258680000151
Figure BDA0003041258680000161
其中
R1选自由以下组成的组：H、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷氧基、C3-C8环烷基、C1-C4硫代烷基、C1-C4硫代氟烷基和卤素，诸如氟和氯；
R2和R6独立地选自由以下组成的组：H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和卤素，诸如氟和氯；
R3选自由以下组成的组：H、氟和C1-C4烷基；
R4和R5选自由以下组成的组：H和氟；
R7选自由以下组成的组：H、C1-C4烷基、诸如氟和氯的卤素、C1-C4烷氧基、氟烷基、氟烷氧基和C1-C4烷基氨基；
Y选自由以下组成的组：氧和硫；
HetAr选自由以下组成的组：5元杂芳基、6元杂芳基和二环杂芳环体系，并且HetAr可以被一个或多个独立选择的R7取代基取代；
当R1是C1-C4烷氧基(特别是甲氧基)时，当R2或R6中的任一个是C1-C4烷基(特别是甲基)时，R1可以与R2或R6形成闭环；
或其药学上可接受的盐。
2.根据实施方案1所述的化合物(I)或其药学上可接受的盐，其中R1选自由以下组成的组：氢、甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟、氯和甲氧基。
3.根据实施方案1和2中任一项所述的化合物(I)或其药学上可接受的盐，其中R2和R6独立地选自由以下组成的组：氢、氟、溴、氯、甲氧基和甲基。
4.根据实施方案1至3中任一项所述的化合物(I)或其药学上可接受的盐，其中R3选自由以下组成的组：氢和甲基。
5.根据实施方案1至4中任一项所述的化合物(I)或其药学上可接受的盐，其中R4和R5独立地选自由以下组成的组：氢、甲基和氟。
6.根据实施方案1至5中任一项所述的化合物(I)或其药学上可接受的盐，其中R7选自由以下组成的组：氢、氯、氟、甲基、甲氧基和甲基氨基。
7.根据实施方案1至6中任一项所述的化合物(I)或其药学上可接受的盐，其中HetAr选自由以下组成的组：嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、噁二唑基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、噻二唑基和咪唑并嘧啶基，特别是咪唑并[1,2-a]嘧啶基。
8.根据实施方案1至7中任一项所述的化合物(I)或其药学上可接受的盐，其中Y是氧。
9.根据实施方案1至8中任一项所述的化合物(I)或其药学上可接受的盐，选自由以下组成的组：
N-[(5-甲基嘧啶-2-基)甲基]-1-(对甲苯磺酰基)吡咯-3-甲酰胺
N-[(2-甲基嘧啶-5-基)甲基]-1-(对甲苯磺酰基)吡咯-3-甲酰胺
N-[(6-甲基哒嗪-3-基)甲基]-1-(对甲苯磺酰基)吡咯-3-甲酰胺
1-(2-氟苯基)磺酰基-N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]吡咯-3-甲酰胺
1-(3-氟苯基)磺酰基-N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]吡咯-3-甲酰胺
1-(4-氟苯基)磺酰基-N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]吡咯-3-甲酰胺
1-(4-甲氧基苯基)磺酰基-N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]吡咯-3-甲酰胺
4-甲基-N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-1-(对甲苯磺酰基)吡咯-3-甲酰胺
1-(对甲苯磺酰基)-N-(2-吡啶基甲基)吡咯-3-甲酰胺
N-[(3-甲氧基-2-吡啶基)甲基]-1-(对甲苯磺酰基)吡咯-3-甲酰胺
N-[(3-氟-2-吡啶基)甲基]-1-(对甲苯磺酰基)吡咯-3-甲酰胺
N-[(4-氟-2-吡啶基)甲基]-1-(对甲苯磺酰基)吡咯-3-甲酰胺
N-[(5-氟-2-吡啶基)甲基]-1-(对甲苯磺酰基)吡咯-3-甲酰胺
1-(对甲苯磺酰基)-N-(3-吡啶基甲基)吡咯-3-甲酰胺
N-[(6-甲基-2-吡啶基)甲基]-1-(对甲苯磺酰基)吡咯-3-甲酰胺
N-[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]-1-(对甲苯磺酰基)吡咯-3-甲酰胺
N-[(3-甲基-2-吡啶基)甲基]-1-(对甲苯磺酰基)吡咯-3-甲酰胺
N-[(5-甲氧基-2-吡啶基)甲基]-1-(对甲苯磺酰基)吡咯-3-甲酰胺
N-[(4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]-1-(对甲苯磺酰基)吡咯-3-甲酰胺
N-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基甲基)-1-(对甲苯磺酰基)吡咯-3-甲酰胺
N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-1-(对甲苯磺酰基)吡咯-3-甲酰胺
N-[(6-甲基-3-吡啶基)甲基]-1-(对甲苯磺酰基)吡咯-3-甲酰胺
N-[(5-甲基-2-吡啶基)甲基]-1-(对甲苯磺酰基)吡咯-3-甲酰胺
N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-1-(邻甲苯磺酰基)吡咯-3-甲酰胺
1-(对甲苯磺酰基)-N-(吡嗪-2-基甲基)吡咯-3-甲酰胺
N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-1-(间甲苯磺酰基)吡咯-3-甲酰胺
N-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-1-(对甲苯磺酰基)吡咯-3-甲酰胺
N-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]-1-(对甲苯磺酰基)吡咯-3-甲酰胺
N-[(5-甲基噁唑-2-基)甲基]-1-(对甲苯磺酰基)吡咯-3-甲酰胺
N-[(4-甲基噻唑-2-基)甲基]-1-(对甲苯磺酰基)吡咯-3-甲酰胺
N-[(3-甲基异噁唑-5-基)甲基]-1-(对甲苯磺酰基)吡咯-3-甲酰胺
N-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]-1-(对甲苯磺酰基)吡咯-3-甲酰胺
N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-1-(对甲苯磺酰基)吡咯-3-甲酰胺
N-[(2-甲基噁唑-5-基)甲基]-1-(对甲苯磺酰基)吡咯-3-甲酰胺
N-[(5-甲基噻唑-2-基)甲基]-1-(对甲苯磺酰基)吡咯-3-甲酰胺
N-[(1-甲基咪唑-4-基)甲基]-1-(对甲苯磺酰基)吡咯-3-甲酰胺
N-[(1-甲基三唑-4-基)甲基]-1-(对甲苯磺酰基)吡咯-3-甲酰胺
N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(对甲苯磺酰基)吡咯-3-甲酰胺
N-[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-1-(对甲苯磺酰基)吡咯-3-甲酰胺
1-(4-甲基苯-1-磺酰基)-N-[(2-甲基-1,3-噁唑-4-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
1-(苯磺酰基)-N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
1-(4-甲基苯-1-磺酰基)-N-[(1,3-噻唑-4-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
1-(4-甲基苯-1-磺酰基)-N-[(1,3-噁唑-5-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
1-(4-甲基苯-1-磺酰基)-N-[(1,3-噻唑-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
1-(4-甲基苯-1-磺酰基)-N-[(1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
1-(4-甲基苯-1-磺酰基)-N-[(1,2-噁唑-5-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
1-(4-甲基苯-1-磺酰基)-N-[(1,3-噁唑-4-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
1-(4-甲基苯-1-磺酰基)-N-[(1,2-噻唑-4-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
1-(4-甲基苯-1-磺酰基)-N-[(1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
1-(4-甲基苯-1-磺酰基)-N-[(1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
1-(4-甲基苯-1-磺酰基)-N-[(嘧啶-5-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
1-(2-氟苯-1-磺酰基)-N-[(吡嗪-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
1-(3-甲基苯-1-磺酰基)-N-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
1-(3-甲基苯-1-磺酰基)-N-[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
1-(3-甲基苯-1-磺酰基)-N-[(5-甲基嘧啶-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
1-(4-氟苯-1-磺酰基)-N-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
1-(4-氟苯-1-磺酰基)-N-[(吡嗪-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
1-(4-氟苯-1-磺酰基)-N-[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
1-(4-甲氧基苯-1-磺酰基)-N-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
1-(4-甲氧基苯-1-磺酰基)-N-[(吡嗪-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
1-(4-甲氧基苯-1-磺酰基)-N-[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
1-(4-甲氧基苯-1-磺酰基)-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
1-(4-甲氧基苯-1-磺酰基)-N-[(5-甲基吡啶-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
1-(4-甲氧基苯-1-磺酰基)-N-[(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
1-(4-甲氧基苯-1-磺酰基)-N-[(5-甲基嘧啶-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
1-(4-甲氧基苯-1-磺酰基)-N-[(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
1-(2-甲基苯-1-磺酰基)-N-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
1-(2-甲基苯-1-磺酰基)-N-[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
1-(2-甲基苯-1-磺酰基)-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
1-(2-甲基苯-1-磺酰基)-N-[(5-甲基吡啶-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
1-(2-甲基苯-1-磺酰基)-N-[(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
1-(2-甲基苯-1-磺酰基)-N-[(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
1-(4-氯苯-1-磺酰基)-N-[(吡嗪-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
1-(苯磺酰基)-N-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
1-(苯磺酰基)-N-[(5-甲基吡啶-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
1-(苯磺酰基)-N-[(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
1-(4-氟苯-1-磺酰基)-N-[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
1-(4-甲基苯-1-磺酰基)-N-[(1,3-噁唑-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
5-氟-1-(4-甲基苯-1-磺酰基)-N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
2-氟-1-(4-甲基苯-1-磺酰基)-N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
N-[(5-氯吡嗪-2-基)甲基]-1-(4-甲基苯-1-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酰胺
1-(4-氟-2-甲基苯-1-磺酰基)-N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-1-[4-(三氟甲基)苯-1-磺酰基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
1-(3-氯-4-氟苯-1-磺酰基)-N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
1-[4-(二氟甲基)苯-1-磺酰基]-N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
1-(4-甲基苯-1-磺酰基)-N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-硫代甲酰胺
1-(2-氟-4-甲基-苯基)磺酰基-N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]吡咯-3-甲酰胺
1-(2-氟-4-甲氧基-苯基)磺酰基-N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]吡咯-3-甲酰胺
1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)磺酰基-N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]吡咯-3-甲酰胺
1-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)磺酰基-N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]吡咯-3-甲酰胺
1-(4-氟-2,6-二甲基-苯基)磺酰基-N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]吡咯-3-甲酰胺
1-(4-氟-3,5-二甲基-苯基)磺酰基-N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]吡咯-3-甲酰胺
1-(4-氟-3-甲基-苯基)磺酰基-N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]吡咯-3-甲酰胺
1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基磺酰基)-N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]吡咯-3-甲酰胺
N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-1-(2,4,6-三甲基苯基)磺酰基-吡咯-3-甲酰胺
1-(2-氯-4-甲氧基-苯基)磺酰基-N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]吡咯-3-甲酰胺
1-(2-溴-4-甲氧基-苯基)磺酰基-N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]吡咯-3-甲酰胺
1-(2-氟-4-甲基苯-1-磺酰基)-N-{[5-(甲基氨基)吡嗪-2-基]甲基}-1H-吡咯-3-甲酰胺
1-[4-(二氟甲氧基)苯-1-磺酰基]-N-{[5-(甲基氨基)吡嗪-2-基]甲基}-1H-吡咯-3-甲酰胺
1-(2-氟-4-甲基苯-1-磺酰基)-N-[(2-甲基嘧啶-5-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
1-(4-甲基苯-1-磺酰基)-N-[(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
1-(2-氟-4-甲基苯-1-磺酰基)-N-[(2-甲氧基嘧啶-5-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
1-(苯磺酰基)-N-[(3,5-二甲基吡嗪-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
1-[4-(二氟甲氧基)苯-1-磺酰基]-N-[(2-甲氧基嘧啶-5-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
1-(苯磺酰基)-N-[(3-氯-5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
1-(4-甲基苯-1-磺酰基)-N-[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
1-(4-甲基苯-1-磺酰基)-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
1-(4-甲基苯-1-磺酰基)-N-[(3-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
1-(2-氯-4-甲氧基苯-1-磺酰基)-N-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；以及
1-(2-氯-4-甲氧基苯-1-磺酰基)-N-[(5-甲基嘧啶-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺。
10.一种药物组合物，该药物组合物包含根据实施方案1-9中任一项所述的化合物(I)或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
11.根据实施方案1-9中任一项所述的化合物(I)或其药学上可接受的盐或者根据实施方案10所述的药物组合物，用于在疗法中使用。
12.根据实施方案1-9中任一项所述的化合物(I)或其药学上可接受的盐或者根据实施方案10所述的药物组合物，用于在治疗神经或精神障碍的方法中使用。
13.一种用于治疗神经或精神障碍的方法，该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的根据实施方案1-9中任一项所述的化合物(I)或其药学上可接受的盐或者根据实施方案10所述的药物组合物。
14.根据实施方案1-9中任一项所述的化合物(I)或其药学上可接受的盐或者根据实施方案10所述的药物组合物用于制造治疗神经或精神障碍的药物的用途。
15.根据实施方案1-9中任一项所述的化合物(I)或其药学上可接受的盐，用于实施方案12中指定的用途，其中该神经或精神障碍选自由以下组成的组：癫痫，精神分裂症，例如偏执型(paranoid)、错乱型(disorganized)、紧张型(catatonic)、未分化型(undifferentiated)或残余型(residual type)精神分裂症；精神分裂症样障碍；分裂情感性障碍，例如妄想型(delusional type)或抑郁型(depressive type)分裂情感性障碍，与精神分裂症相关的认知缺损(CIAS)，自闭症谱系障碍，双相障碍，ADHD，焦虑相关性障碍，抑郁症，认知功能障碍，阿尔茨海默氏病，脆性X综合征，慢性疼痛，听力损失，睡眠和昼夜节律障碍，睡眠中断以及运动障碍，诸如亨廷顿病、左旋多巴诱导的运动障碍、强迫性障碍和图雷特综合征。
16.根据实施方案10所述的药物组合物，用于实施方案12中指定的用途，其中该神经或精神障碍选自由以下组成的组：癫痫，精神分裂症，例如偏执型、错乱型、紧张型、未分化型或残余型精神分裂症；精神分裂症样障碍；分裂情感性障碍，例如妄想型或抑郁型分裂情感性障碍，与精神分裂症相关的认知缺损(CIAS)，自闭症谱系障碍，双相障碍，ADHD，焦虑相关性障碍，抑郁症，认知功能障碍，阿尔茨海默氏病，脆性X综合征，慢性疼痛，听力损失，睡眠和昼夜节律障碍，睡眠中断以及运动障碍，诸如亨廷顿病、左旋多巴诱导的运动障碍、强迫性障碍和图雷特综合征。
17.根据实施方案1-9中任一项所述的化合物(I)或其药学上可接受的盐用于制造治疗神经或精神障碍的药物的用途，其中该神经或精神障碍选自由以下组成的组：癫痫，精神分裂症，例如偏执型、错乱型、紧张型、未分化型或残余型精神分裂症；精神分裂症样障碍；分裂情感性障碍，例如妄想型或抑郁型分裂情感性障碍，与精神分裂症相关的认知缺损(CIAS)，自闭症谱系障碍，双相障碍，ADHD，焦虑相关性障碍，抑郁症，认知功能障碍，阿尔茨海默氏病，脆性X综合征，慢性疼痛，听力损失，睡眠和昼夜节律障碍，睡眠中断以及运动障碍，诸如亨廷顿病、左旋多巴诱导的运动障碍、强迫性障碍和图雷特综合征。
18.根据实施方案1-9中任一项所述的化合物(I)，其条件是该化合物不是N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-1-(对甲苯磺酰基)吡咯-3-甲酰胺。
19.根据实施方案10-11中任一项所述的化合物(I)，其条件是该化合物不是N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-1-(对甲苯磺酰基)吡咯-3-甲酰胺。
实验部分
具有式I的化合物可以通过以下描述的方法以及有机化学领域已知的合成方法或本领域技术人员熟悉的修饰来制备。在本文中使用的起始材料是可商购的或可以通过本领域已知的常规方法，诸如在标准参考书籍(诸如“Compendium of Organic SyntheticMethods[有机合成方法纲要],I-XII卷”(威利国际科学公司(Wiley-Interscience)出版))中描述的那些方法来制备。优选的方法包括但不限于以下所描述的那些。
这些方案是有用于合成本发明的化合物的方法的代表。它们不以任何方式限制本发明的范围。
分析方法
在下文中描述了评估化学纯度的色谱系统和方法(LCMS方法)：
方法A：装置：具有ELS检测器的安捷伦(Agilent)1200LCMS系统。
Figure BDA0003041258680000251
Figure BDA0003041258680000261
方法B：装置：具有ELS检测器的安捷伦1200LCMS系统。
Figure BDA0003041258680000262
方法C：具有TQD MS检测器的Waters Aquity UPLC
Figure BDA0003041258680000263
Figure BDA0003041258680000271
方法D：具有TQD MS检测器的Waters Aquity UPLC
Figure BDA0003041258680000272
通过色谱分离后，使用1H NMR分析化合物。在Bruker Avance III400仪器上于400.13MHz下、在Bruker Avance 300仪器上于300.13MHz下或者在600MHz Bruker AvanceIII HD上于600.16MHz下记录1H NMR波谱。使用氘化的二甲亚砜或氘化的氯仿作为溶剂。使用四甲基硅烷作为内参考标准品。
以ppm值表示相对于四甲基硅烷的化学位移值。以下缩写用于NMR信号的多重性：s＝单峰、d＝双重峰、t＝三重峰、q＝四重峰、qui＝五重峰、h＝七重峰、dd＝双双重峰、dt＝双三重峰、dq＝双四重峰、tt＝三三重峰、m＝多重峰并且brs＝宽单峰。
本发明的化合物的合成
一般方法：
Figure BDA0003041258680000281
简言之，本发明的化合物可以从可商购的吡咯并甲酸酯(F)诸如1H-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(CAS 40318-15-8)或1H-吡咯-3-甲酸甲酯(CAS 2703-17-5)开始制备。具有式E的化合物可以通过在碱(示例为但不限于氢化钠)的存在下使F与芳基磺酸衍生物(示例为但不限于芳基磺酰氯(G))在诸如四氢呋喃的溶剂中反应来制备。可以在标准水解条件(示例为但不限于在四氢呋喃中的氢氧化锂水溶液)下由E制备中间体D。通过在溶剂中(示例为但不限于二氯甲烷)使用诸如HATU(氮杂苯并三唑四甲基脲鎓六氟磷酸盐)的偶联剂和碱(示例为但不限于三乙胺)在标准酰胺形成条件下由中间体D与胺偶联而形成化合物C。可以在溶剂(诸如乙腈)中使用亲电氟化剂(示例为但不限于N-氟-N-(氯甲基)三亚乙基二胺双(四氟硼酸盐))而由C制备具有式B的化合物。可以通过在溶剂(示例为但不限于甲苯)中用2,4-双-(4-甲氧基-苯基)-[1,3,2,4]二硫二磷丁环2,4-二硫化物进行处理而由C制备具有式A的化合物。
实例1
化合物8的合成：
甲基-4-甲基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯-3-甲酸酯的制备：
Figure BDA0003041258680000291
在-40℃在N2下，向甲基-4-甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯(300mg，2.2mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加NaH(104mg，2.6mmol，60％在矿物油中)。将混合物在20℃下搅拌1小时，然后在0℃下添加4-甲基苯磺酰氯(411mg，2.2mmol)，并且允许将反应混合物加温至20℃并且搅拌2小时。将反应用饱和NH4Cl溶液(水溶液，10ml)猝灭。将水相用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯)纯化以提供甲基-4-甲基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯-3-甲酸酯(464mg，73％产率)。
4-甲基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯-3-甲酸的制备：
Figure BDA0003041258680000292
在20℃在N2下，向甲基-4-甲基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯-3-甲酸酯(200mg，0.68mmol)在THF(4mL)和H2O(2mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(588mg，1.36mmol)。将混合物在20℃下搅拌12小时。将反应使用HCl(水溶液，2mol/L)酸化至pH＝5，并且用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且浓缩以提供4-甲基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯-3-甲酸(210mg，粗品)，将其直接用于下一步中。
4-甲基-N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-1-(对甲苯磺酰基)吡咯-3-甲酰胺(化合物8)：
Figure BDA0003041258680000301
在20℃在N2下，向(5-甲基吡嗪-2-基)甲胺(168mg，1.36mmol)和4-甲基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯-3-甲酸(383mg，1.36mmol)在DCM(10mL)中的混合物中添加HATU(517mg，1.63mmol)和DIEA(527mg，4.08mmol)。将混合物在20℃搅拌12小时并且然后浓缩以提供粗产物。将粗产物通过制备型HPLC纯化以提供4-甲基-N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-1-(对甲苯磺酰基)吡咯-3-甲酰胺(65mg，24％产率)。
1H NMR(DMSO-d6 400MHz):δ8.68(t,1H),8.47(s,2H),7.91(d,1H),7.85(d,2H),7.47(d,2H),7.15(s,1H),4.44(d,2H),2.47(s,3H),2.39(s,3H),2.09(s,3H)。LC-MS：tR＝2.286min(方法A),m/z＝385.1[M+H]+。
通过类似方法制备表1中的化合物1至86和89-118。
对于化合物111，(3,5-二甲基吡嗪-2-基)甲胺是由可商购的2-氯-3,5-二甲基-吡嗪通过钯催化引入氰化物，随后使用拉尼镍还原为胺来制备的。
实例2：
5-氟-1-(4-甲基苯-1-磺酰基)-N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物87)和
2-氟-1-(4-甲基苯-1-磺酰基)-N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物88)的制备：
将N-氟-N-(氯甲基)三亚乙基二胺双(四氟硼酸盐)(247mg，0.668mmol)添加到在乙腈(10mL)中的N-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯-3-甲酰胺(200mg，0.535mmol)。将混合物在70℃在氩气下搅拌44小时。将反应混合物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并且在真空中浓缩。将粗材料通过快速色谱法(乙酸乙酯(含5％Et3N)/庚烷)纯化。获得化合物87和88的混合物。使用质量导向的HPLC(参见以下方法)进行进一步纯化，并且得到：
第一个洗脱峰，10mg化合物88(5％)：
LC-MS：tR＝0.63min(方法C),m/z＝389.2[M+H]+。
1H NMR(600MHz,氯仿-d)δ8.48(d,1H),8.38(d,1H),7.85(d,2H),7.36(d,2H),6.81(d,1H),6.79(dd,1H),6.49(t,1H),4.65(d,2H),2.55(s,3H),2.45(s,3H)。
第二个洗脱峰，10mg化合物87(5％)：
LC-MS：tR＝0.64min(方法C),m/z＝389.2[M+H]+。
1H NMR(600MHz,氯仿-d)δ8.50(d,1H),8.39(d,1H),7.85(d,2H),7.38-7.34(m,3H),6.81(t,1H),5.88(dd,1H),4.66(d,2H),2.56(s,3H),2.44(s,3H)。
制备型LC-MS
质量导向的制备型LC-MS在以正/负模式运行的配备有二极管阵列检测器和QDa质量检测器的沃特斯自动纯化系统(Waters AutoPurifification system)上进行。柱是Waters XSelect CSH Prep C18，5μm OBD，30x 100mm。
流动相A：水+0.1％甲酸
流动相B：乙腈+0.1％甲酸
流量：70ml/min，室温，总运行长度5.0min
梯度：
T＝0.0min：65％A
T＝0.2min：65％A
T＝4.0min 55％A
T＝4.1min 10％A
T＝4.5min 65％A
实例3：
1-(4-甲基苯-1-磺酰基)-N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-硫代甲酰胺(化合物94)的制备：
在氩气下，将2,4-双-(4-甲氧基-苯基)-[1,3,2,4]二硫二磷丁环2,4-二硫化物(134mg，0.324mmol)添加到在甲苯(2.5mL)中的N-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯-3-甲酰胺(100mg，0.270mmol)。将反应混合物通过微波辐射在160℃下加热30分钟。
向混合物中添加水并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并且在真空中浓缩。将粗材料通过快速色谱法(乙酸乙酯(含5％Et3N)/庚烷)纯化以提供30mg(26％)1-(4-甲基苯-1-磺酰基)-N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-硫代甲酰胺(化合物94)。
1H NMR(600MHz,氯仿-d)δ8.70(t,1H),8.55(d,1H),8.40(d,1H),7.83–7.77(m,3H),7.35–7.30(m,2H),7.14(dd,1H),6.68(dd,1H),5.03(d,2H),2.58(s,3H),2.41(s,3H)。
LC-MS：tR＝0.71min(方法D),m/z＝387.1[M+H]+。
本发明的化合物
表1：
Figure BDA0003041258680000321
Figure BDA0003041258680000331
Figure BDA0003041258680000341
Figure BDA0003041258680000351
Figure BDA0003041258680000361
Figure BDA0003041258680000371
Figure BDA0003041258680000381
Figure BDA0003041258680000391
Figure BDA0003041258680000401
Figure BDA0003041258680000411
Figure BDA0003041258680000421
Figure BDA0003041258680000431
Figure BDA0003041258680000441
Figure BDA0003041258680000451
Figure BDA0003041258680000461
Figure BDA0003041258680000471
Figure BDA0003041258680000481
Figure BDA0003041258680000491
Figure BDA0003041258680000501
Figure BDA0003041258680000511
Figure BDA0003041258680000521
Figure BDA0003041258680000531
Figure BDA0003041258680000541
Figure BDA0003041258680000551
Figure BDA0003041258680000561
Figure BDA0003041258680000571
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Figure BDA0003041258680000681
Figure BDA0003041258680000691
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Figure BDA0003041258680000731
Figure BDA0003041258680000741
Figure BDA0003041258680000751
Figure BDA0003041258680000761
Figure BDA0003041258680000771
Figure BDA0003041258680000781
Figure BDA0003041258680000791
Figure BDA0003041258680000801
Figure BDA0003041258680000811
生物学评估：
细胞培养
稳定表达hKv3.1b的HEK-293细胞用于实验。将细胞在补充有10％胎牛血清、100ug/mL遗传霉素(Geneticidin)和100u/mL青霉素/链霉素(均来自Gibco公司)的DMEM培养基中培养。使细胞在37℃和5％CO2下生长至80％-90％融合。在实验当天，通过Detachin将细胞从组织培养瓶中分离，并且重悬于含25mM HEPES的无血清培养基中并且转移至QPatch的细胞库。分离后0-5小时，将细胞用于实验。
电生理学
使用自动记录系统QPatch-16x(丹麦索菲恩生物科技公司(Sophion Bioscience,Denmark))进行膜片钳记录。离心细胞，除去SFM，并且将细胞重悬于细胞外缓冲液中，该细胞外缓冲液含有(以mM计)：145NaCl、4KCl、1MgCl2、2CaCl2、10HEPES和10葡萄糖(在实验当天新鲜添加)；pH 7.4(用NaOH调节)，305mOsm(用蔗糖调节)。
使用细胞内溶液进行单细胞全细胞记录，该细胞内溶液含有(以mM计)：120KCl、32.25/10KOH/EGTA、5.374CaCl2、1.75MgCl2、10HEPES、4Na2ATP(在当天新鲜添加)，pH 7.2(用KOH调节)，395mOsm(用蔗糖调节)。将细胞膜电位保持在-80mV，并且通过从-70mV至+10mV(以10mV增量)的电压步长(200ms持续时间)来诱发电流。施用媒介物(0.33％DMSO)或递增浓度的化合物(I)，并且将电压方案运行3次(导致3min cpd孵育时间)。将五个递增浓度的化合物(I)施用于每个细胞。
在扫描幅度的-33％处应用漏减方案，并且连续监测串联电阻值。
从后续分析中消除其中串联电阻超过25MOhm、膜电阻小于200MOhm、或电流大小在-10mV下小于200pA的任何细胞。
数据分析
使用索菲恩的QPatch分析软件与Microsoft ExcelTM(美国华盛顿雷德蒙德)组合进行数据分析。
从在10mV下相对媒介物添加归一化的单独电压步长的峰电流绘制电流电压关系。用于通道激活的电压阈值被定义为在媒介物存在下在10mV下峰电流的5％激活。化合物的活性被描述为将此电流电压关系转变为更超极化的电位的能力，并且以在测试浓度(0.37、1.11、3.33、10、30μM)下可能的最大绝对位移给出。从在各个浓度下的阈值位移绘制浓度响应曲线，并且拟合excel拟合模型205S形剂量反应模型(拟合＝A+((B-A)/1+((C/x)^D))))，其中A是最小值，B是最大值，C是EC50值，并且D是曲线的斜率。从此曲线读出将阈值位移5mV所需的浓度(ECΔ5mV)。
化合物作用
在以上描述的测定中，本发明的化合物具有以下生物学活性：
Figure BDA0003041258680000821
Figure BDA0003041258680000831
Figure BDA0003041258680000841
Figure BDA0003041258680000851
Figure BDA0003041258680000861
手动膜片钳电生理学评估hKv3.1、hKv3.2、hKv3.3、hKv3.4：
细胞培养
稳定表达人Kv3.1b、Kv3.2、Kv3.3或Kv3.4的HEK-293细胞用于实验。
Kv3.1b、Kv3.2：将细胞在补充有10％胎牛血清、1％青霉素/链霉素、2mM谷氨酰胺和0.6mg/mL遗传霉素的MEM培养基中培养。使细胞在37℃和5％CO2下生长至80％-90％融合。
Kv3.3或Kv3.4：将细胞在补充有10％胎牛血清、500ug/mL遗传霉素和1％青霉素/链霉素的DMEM培养基中培养。使细胞在37℃和5％CO2下生长至80％-90％融合。
在实验当天，将细胞通过TrypLE分离并且重悬于培养基中。离心细胞，除去培养基，并且将细胞重悬于细胞外缓冲液中，该细胞外缓冲液含有(以mM计)：130葡萄糖酸钠、20NaCl、4KCl、1MgCl2、1.8CaCl2、10HEPES和5葡萄糖，pH 7.3(用NaOH调节)，310-320mOsm
电生理学
使用具有快速灌注系统(RSC-160快速施药系统(Rapid solution Changer)，BioLogic公司)的手动膜片钳系统(Axon Multiclamp 700B，Digidata 1440，pCLAMP 10，分子设备公司(Molecular Devices Corporation))进行膜片钳记录。使用细胞内溶液进行全细胞记录，该细胞内溶液含有(以mM计)：100葡萄糖酸钾、40KCl、10HEPES、1EGTA、1MgCl2，pH7.2(用KOH调节)，290-300mOsm。将细胞膜电位保持在-80mV，并且通过从-100mV至+10mV(以10mV增量)的电压步长(50ms持续时间)，然后回到-100mV持续50ms，生成电流电压关系，其中扫描间间隔为3s。通过使用一步电压方案，监测-10mV的峰电流幅度直至稳定(<5％变化)。一种IV方案作为基线运行，然后观察化合物灌注，并且在IV方案之前使用单步方案监测峰电流稳定性。每个细胞测量单一浓度。可接受的细胞具有封接电阻>500MOhm、接入电阻<10MOhm、和漏电流<200pA。
数据分析：
数据分析是使用Clampfit(V10.2)与Microsoft ExcelTM(美国华盛顿雷德蒙德)组合进行的。从在10mV下相对媒介物添加归一化的各个电压步长的峰电流(减去基线)绘制电流电压关系。用于通道激活的电压阈值被定义为在媒介物存在下在10mV下峰电流的5％激活。化合物的活性被描述为将此电流电压关系转变为更超极化的电位的能力，并且以在测试浓度(0.37、1.11、3.33、10、30μM)下可能的最大绝对位移给出。从在各个浓度下的阈值位移绘制浓度响应曲线，并且拟合excel拟合模型205S形剂量反应模型(拟合＝A+((B-A)/1+((C/x)^D))))，其中A是最小值，B是最大值，C是EC50值，并且D是曲线的斜率。从此曲线读出将阈值位移5mV所需的浓度(ECΔ5mV)，以及在-10mV步进时增加峰电流的能力(EC30％增加)。从数据分析中排除抑制电流而不是增强电流的浓度。
总体上观察到，最高浓度(30μM)会抑制电流而不是增强电流，从而形成钟形的浓度响应曲线。对于曲线拟合，仅包括增强数据点。
化合物作用：
所选化合物实例(化合物86和90)的作用展示在图1和表2中。
表2：
通过手动膜片钳电生理学测量的对Kv3.x的效能。效能以可以在超极化方向上将激活阈值位移5mV的有效浓度给出，或者以在-10mV去极化步进时将电流增加30％所需的浓度给出。所有浓度均以μM计给出。对于Kv3.1，提供通过自动膜片钳电生理学(Qpatch)测量的效能作为参考。
Figure BDA0003041258680000881
关键离子通道靶标上的脱靶曲线：
测量所选化合物实例对三个关键离子通道脱靶(即Nav1.1、Kv1.1/1.2和Kv7.2/7.3)的活性。
已知电压门控钠通道Nav1.1具有状态依赖性药理学，因此通过电生理学在直到30μM的浓度下测试化合物实例对静息状态通道抑制或激活的影响(使用依赖性读数和失活状态读数)。
还通过电生理学以使用依赖性方式在直到30μM的浓度下测试所选实例对电压门控异聚钾通道Kv1.1/1.2抑制的影响。
在基于荧光的离子流测定中，在直到30μM的浓度下测试所选实例对电压门控异聚钾通道Kv7.2/7.3激活的影响。
结果总结在表3中。
表3：对关键离子通道脱靶的影响的总结
Figure BDA0003041258680000891
离体评估
动物
使用来自上海实验动物中心(Shanghai Laboratory Animal Center)(中国上海)的雄性斯普拉-道来(Sprague Dawley)大鼠(18至24日龄)进行脑切片实验。它们以五只为一组被关养在受控条件下(温度为23℃±3℃，湿度为40％–70％，光-暗周期为12:12，并且在上午5:00时开灯)并且可以自由获取食物和水。所有程序均按照睿智化学公司(ChemPartner)的机构动物护理和使用委员会(Institutional Animal Care and UseCommittee)的指导进行。通过丹麦动物实验检查员(Danish Animal ExperimentationInspectorate)得到了伦理批准(期刊编号2014 15 0201 00339)。
海马脑切片制备
将动物通过铡除刀断头，并且将其大脑迅速取出并且置于冰冷的改良人工脑脊髓液(ACSF)中，该改良人工脑脊髓液含有(以mM计)：110蔗糖、60NaCl、3KCl、5葡萄糖、28NaHCO3、1.25NaH2PO4、0.5CaCl2和7MgCl2，用95％O2/5％CO2充气。将大脑进行块修剪并且粘贴到振动切片机(VT1200S，徕卡显微系统公司(Leica Microsystems Inc.)，美国伊利诺州班诺克本)的平台上。将旁矢状面海马切片(300μm)切下并且在35℃下在常规卡波金化(carbogenated)ACSF中孵育前60min，该卡波金化ACSF含有(以mM计)：119NaCl、2.5KCl、1.2Na2HPO4、25NaHCO3、2.5CaCl2、1.3MgCl2、10葡萄糖，并且然后将其转移至室温，然后进行记录。
电生理学脑切片记录
在海马CA1锥体细胞层中，使用微分干涉对比-红外(DIC-IR)辅助的显微镜法观察到快闪中间神经元(FSI)或锥体(PYR)细胞，并且使用Axon Multiclamp 700B放大器(分子设备公司，加利福尼亚州联合市)进行全细胞膜片钳记录。FSI是基于非锥体形和多极树突选择的。推定的FSI仅在其满足以下电生理学标准的情况下才被接受用于实验：短时动作电位(AP<1ms)，大的后超极化，以及-响应于持续的电流注入-高频AP触发(>100Hz)，其中尖峰频率适应有限。从厚壁硼硅酸盐玻璃管(O.D.：1.5mm，I.D.：0.75mm；萨特仪器公司(SutterInstrument)，美国加利福尼亚州诺瓦托)中拉出膜片微电极(Patch pipette)(4-5MΩ)。
使用电流钳模式的全细胞膜片钳记录来研究神经元兴奋性。在50μM APV、10μMDNQX和10μM Gabazine的存在下记录AP触发，以阻断由NMDA、AMPA和GABAA受体介导的所有突触传递。膜片微电极被细胞内溶液充满，该细胞内溶液含有(以mM计)：110KMeSO4、10HEPES、1EGTA、2MgCl2、4Na2-ATP、0.4TRIS-GTP、10Tris2-磷酸肌酸，用KOH将pH调节至7.3。用蔗糖将渗透浓度调节至290mOsm。通过手动DC注入将保持电位连续保持在-70mV。串联电阻(在“插入”后为10–20MΩ)得到90％补偿，并且在整个实验过程中通过在每次去极化刺激递送之前对超极化电流脉冲的瞬时电压响应进行“桥”平衡来进行恒定监测。每3min施加一系列的去极化电流步长(800ms长)。在至少15min的稳定活性后，将Kv3通道调节剂以递增的浓度施用于ACSF。
使用电压钳位模式的全细胞膜片钳记录来研究从FSI或PYR细胞的外向K+电流。该细胞内溶液含有(以mM计)：130葡萄糖酸钾、10HEPES、10BAPTA、1MgCl2、0.2Na2-ATP、0.3TRIS-GTP、4Tris2-磷酸肌酸，用KOH将pH调节至7.3。用蔗糖将渗透浓度调节至295mOsm。在ACSF中存在1μM TTX和10μM DNQX的情况下记录外向K+电流，以分别抑制电压门控Na+通道和AMPA通道。将细胞电压钳制在-70mV。为了使瞬时电流失活，施加50ms脉冲至-50mV，然后通过300ms步进至0mV来激活外向电流。该方案每2min重复一次。在稳定的基线记录之后，将Kv3通道调节剂施用于ACSF。对于所有记录，在整个实验中监测接入电阻。从分析中排除其中串联电阻变化>15％的神经元。实验温度为26℃-27℃。结果展示于图2和图3中。
体内药代动力学时间曲线：
动物
使用来自中国上海SLAC实验动物有限公司(SLAC Laboratory Animal Co.Ltd.)或中国上海SIPPR/BK实验动物有限公司(SIPPR/BK Laboratory Animal Co.Ltd.)的雄性斯普拉-道来大鼠或雄性C57小鼠进行药代动力学研究。将动物在适应期间群居关养并且在生活期间单独关养。控制动物室内环境(条件：温度20℃至26℃，相对湿度30％至70％，12小时人造光和12小时黑暗)，并且所有动物均可随意获取经过认证的啮齿动物饮食(北京科澳协力饲料有限公司(Beijing KEAO XIELI Feed Co.,Ltd.)，中国北京)。动物在给药前禁食食物过夜并且在给药后大约4小时饲喂。将水高压灭菌，然后随意提供给动物。
对于口服给药，通过口服强饲法施用剂量制剂。
血液样品的收集与处理：
通过异氟烷将动物麻醉。在最终时间点，从心脏穿刺或腹静脉收集约200μL血液。将所有血液样品转移至含5μL的K2EDTA(0.5M)作为抗凝剂的微量离心管中，并且将其置于湿冰上直到在收集半小时内通过离心(以3,000rpm在2℃至8℃下持续5分钟)处理成血浆，并且保持在-70℃±10℃下直至LC/MSMS分析。
脑样品收集和处理：
在血液收集后，收获脑并且用冷的去离子水洗涤两次，并且将其印迹在滤纸上，称重并其冷冻直至被处理。将脑样品解冻并且使用Covaris(峰值功率450.0，工作系数20.0，循环/爆发200)用4倍的冷水匀浆3min，每1min涡旋10秒。将样品进一步保存在-79℃(稀释系数＝5)，直到进行生物分析。
结果：
所选化合物实例(化合物86和化合物90)在大鼠和小鼠中的体内药代动力学时间曲线展示在图4-7中并且总结在表4-7中。
化合物90
表4：
大鼠：(媒介物＝10％HP-βCD)
Figure BDA0003041258680000921
*基于测量的脑/血浆比率0.5和脑中未结合分数＝8％。
**血浆中未结合分数＝10％。
表5：
小鼠：媒介物＝10％HP-βCD
Figure BDA0003041258680000922
Figure BDA0003041258680000931
*基于测量的脑/血浆比率0.4和脑中未结合分数＝10％
**血浆中未结合分数＝10％
化合物86
表6：
大鼠：(媒介物＝10％HP-βCD)
Figure BDA0003041258680000932
*基于测量的脑/血浆比率0.25和脑中未结合分数＝12％。
**血浆中未结合分数＝12％。
表7：
小鼠：媒介物＝10％HP-βCD
Figure BDA0003041258680000933
*基于测量的脑/血浆比率0.3和脑中未结合分数＝11％
**血浆中未结合分数＝8％
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Figure BDA0003041258680000981
-Manchado AB,Bengtsson Gonzales C,Zeisel A,Munguba H,BekkoucheB,Skene NG,
Figure BDA0003041258680000982
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Claims (17)

1.一种具有式I的化合物(I)
Figure FDA0003041258670000011
其中
R1选自由以下组成的组：H、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷氧基、C3-C8环烷基、C1-C4硫代烷基、C1-C4硫代氟烷基和卤素，特别是氟和氯；
R2和R6独立地选自由以下组成的组：H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和卤素，特别是氟和氯；
R3选自由以下组成的组：H、氟和C1-C4烷基；
R4和R5选自由以下组成的组：H和氟；
R7选自由以下组成的组：H、C1-C4烷基、诸如氟和氯的卤素、C1-C4烷氧基、氟烷基、氟烷氧基和C1-C4烷基氨基；
Y选自由以下组成的组：氧和硫；
HetAr选自由以下组成的组：5元杂芳基、6元杂芳基、和二环杂芳环体系，并且HetAr可以被一个或多个独立选择的R7取代基取代；
当R1是C1-C4烷氧基时，当R2或R6中的任一个是C1-C4烷基时，R1可以与R2或R6形成闭环；
或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物(I)或其药学上可接受的盐，其中R1选自由以下组成的组：氢、甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟、氯和甲氧基。
3.根据权利要求1和2中任一项所述的化合物(I)或其药学上可接受的盐，其中R2和R6独立地选自由以下组成的组：氢、氟、氯、溴、甲氧基和甲基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物(I)或其药学上可接受的盐，其中R3选自由以下组成的组：氢和甲基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物(I)或其药学上可接受的盐，其中R4和R5独立地选自由以下组成的组：氢、甲基和氟。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物(I)或其药学上可接受的盐，其中R7选自由以下组成的组：氢、氯、氟、甲基、甲氧基和甲基氨基。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物(I)或其药学上可接受的盐，其中HetAr选自由以下组成的组：嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、噁二唑基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、噻二唑基和咪唑并嘧啶基，特别是咪唑并[1,2-a]嘧啶基。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物(I)或其药学上可接受的盐，其中Y是氧。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物(I)或其药学上可接受的盐，选自由以下组成的组：
N-[(5-甲基嘧啶-2-基)甲基]-1-(对甲苯磺酰基)吡咯-3-甲酰胺
N-[(2-甲基嘧啶-5-基)甲基]-1-(对甲苯磺酰基)吡咯-3-甲酰胺
N-[(6-甲基哒嗪-3-基)甲基]-1-(对甲苯磺酰基)吡咯-3-甲酰胺
1-(2-氟苯基)磺酰基-N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]吡咯-3-甲酰胺
1-(3-氟苯基)磺酰基-N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]吡咯-3-甲酰胺
1-(4-氟苯基)磺酰基-N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]吡咯-3-甲酰胺
1-(4-甲氧基苯基)磺酰基-N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]吡咯-3-甲酰胺
4-甲基-N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-1-(对甲苯磺酰基)吡咯-3-甲酰胺
1-(对甲苯磺酰基)-N-(2-吡啶基甲基)吡咯-3-甲酰胺
N-[(3-甲氧基-2-吡啶基)甲基]-1-(对甲苯磺酰基)吡咯-3-甲酰胺
N-[(3-氟-2-吡啶基)甲基]-1-(对甲苯磺酰基)吡咯-3-甲酰胺
N-[(4-氟-2-吡啶基)甲基]-1-(对甲苯磺酰基)吡咯-3-甲酰胺
N-[(5-氟-2-吡啶基)甲基]-1-(对甲苯磺酰基)吡咯-3-甲酰胺
1-(对甲苯磺酰基)-N-(3-吡啶基甲基)吡咯-3-甲酰胺
N-[(6-甲基-2-吡啶基)甲基]-1-(对甲苯磺酰基)吡咯-3-甲酰胺
N-[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]-1-(对甲苯磺酰基)吡咯-3-甲酰胺
N-[(3-甲基-2-吡啶基)甲基]-1-(对甲苯磺酰基)吡咯-3-甲酰胺
N-[(5-甲氧基-2-吡啶基)甲基]-1-(对甲苯磺酰基)吡咯-3-甲酰胺
N-[(4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]-1-(对甲苯磺酰基)吡咯-3-甲酰胺
N-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基甲基)-1-(对甲苯磺酰基)吡咯-3-甲酰胺
N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-1-(对甲苯磺酰基)吡咯-3-甲酰胺
N-[(6-甲基-3-吡啶基)甲基]-1-(对甲苯磺酰基)吡咯-3-甲酰胺
N-[(5-甲基-2-吡啶基)甲基]-1-(对甲苯磺酰基)吡咯-3-甲酰胺
N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-1-(邻甲苯磺酰基)吡咯-3-甲酰胺
1-(对甲苯磺酰基)-N-(吡嗪-2-基甲基)吡咯-3-甲酰胺
N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-1-(间甲苯磺酰基)吡咯-3-甲酰胺
N-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-1-(对甲苯磺酰基)吡咯-3-甲酰胺
N-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]-1-(对甲苯磺酰基)吡咯-3-甲酰胺
N-[(5-甲基噁唑-2-基)甲基]-1-(对甲苯磺酰基)吡咯-3-甲酰胺
N-[(4-甲基噻唑-2-基)甲基]-1-(对甲苯磺酰基)吡咯-3-甲酰胺
N-[(3-甲基异噁唑-5-基)甲基]-1-(对甲苯磺酰基)吡咯-3-甲酰胺
N-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]-1-(对甲苯磺酰基)吡咯-3-甲酰胺
N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-1-(对甲苯磺酰基)吡咯-3-甲酰胺
N-[(2-甲基噁唑-5-基)甲基]-1-(对甲苯磺酰基)吡咯-3-甲酰胺
N-[(5-甲基噻唑-2-基)甲基]-1-(对甲苯磺酰基)吡咯-3-甲酰胺
N-[(1-甲基咪唑-4-基)甲基]-1-(对甲苯磺酰基)吡咯-3-甲酰胺
N-[(1-甲基三唑-4-基)甲基]-1-(对甲苯磺酰基)吡咯-3-甲酰胺
N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(对甲苯磺酰基)吡咯-3-甲酰胺
N-[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-1-(对甲苯磺酰基)吡咯-3-甲酰胺
1-(4-甲基苯-1-磺酰基)-N-[(2-甲基-1,3-噁唑-4-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
1-(苯磺酰基)-N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
1-(4-甲基苯-1-磺酰基)-N-[(1,3-噻唑-4-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
1-(4-甲基苯-1-磺酰基)-N-[(1,3-噁唑-5-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
1-(4-甲基苯-1-磺酰基)-N-[(1,3-噻唑-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
1-(4-甲基苯-1-磺酰基)-N-[(1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
1-(4-甲基苯-1-磺酰基)-N-[(1,2-噁唑-5-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
1-(4-甲基苯-1-磺酰基)-N-[(1,3-噁唑-4-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
1-(4-甲基苯-1-磺酰基)-N-[(1,2-噻唑-4-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
1-(4-甲基苯-1-磺酰基)-N-[(1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
1-(4-甲基苯-1-磺酰基)-N-[(1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
1-(4-甲基苯-1-磺酰基)-N-[(嘧啶-5-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
1-(2-氟苯-1-磺酰基)-N-[(吡嗪-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
1-(3-甲基苯-1-磺酰基)-N-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
1-(3-甲基苯-1-磺酰基)-N-[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
1-(3-甲基苯-1-磺酰基)-N-[(5-甲基嘧啶-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
1-(4-氟苯-1-磺酰基)-N-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
1-(4-氟苯-1-磺酰基)-N-[(吡嗪-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
1-(4-氟苯-1-磺酰基)-N-[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
1-(4-甲氧基苯-1-磺酰基)-N-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
1-(4-甲氧基苯-1-磺酰基)-N-[(吡嗪-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
1-(4-甲氧基苯-1-磺酰基)-N-[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
1-(4-甲氧基苯-1-磺酰基)-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
1-(4-甲氧基苯-1-磺酰基)-N-[(5-甲基吡啶-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
1-(4-甲氧基苯-1-磺酰基)-N-[(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
1-(4-甲氧基苯-1-磺酰基)-N-[(5-甲基嘧啶-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
1-(4-甲氧基苯-1-磺酰基)-N-[(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
1-(2-甲基苯-1-磺酰基)-N-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
1-(2-甲基苯-1-磺酰基)-N-[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
1-(2-甲基苯-1-磺酰基)-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
1-(2-甲基苯-1-磺酰基)-N-[(5-甲基吡啶-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
1-(2-甲基苯-1-磺酰基)-N-[(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
1-(2-甲基苯-1-磺酰基)-N-[(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
1-(4-氯苯-1-磺酰基)-N-[(吡嗪-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
1-(苯磺酰基)-N-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
1-(苯磺酰基)-N-[(5-甲基吡啶-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
1-(苯磺酰基)-N-[(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
1-(4-氟苯-1-磺酰基)-N-[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
1-(4-甲基苯-1-磺酰基)-N-[(1,3-噁唑-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
5-氟-1-(4-甲基苯-1-磺酰基)-N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
2-氟-1-(4-甲基苯-1-磺酰基)-N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
N-[(5-氯吡嗪-2-基)甲基]-1-(4-甲基苯-1-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酰胺
1-(4-氟-2-甲基苯-1-磺酰基)-N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-1-[4-(三氟甲基)苯-1-磺酰基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
1-(3-氯-4-氟苯-1-磺酰基)-N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
1-[4-(二氟甲基)苯-1-磺酰基]-N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
1-(4-甲基苯-1-磺酰基)-N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-硫代甲酰胺
1-(2-氟-4-甲基-苯基)磺酰基-N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]吡咯-3-甲酰胺
1-(2-氟-4-甲氧基-苯基)磺酰基-N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]吡咯-3-甲酰胺
1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)磺酰基-N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]吡咯-3-甲酰胺
1-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)磺酰基-N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]吡咯-3-甲酰胺
1-(4-氟-2,6-二甲基-苯基)磺酰基-N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]吡咯-3-甲酰胺
1-(4-氟-3,5-二甲基-苯基)磺酰基-N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]吡咯-3-甲酰胺
1-(4-氟-3-甲基-苯基)磺酰基-N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]吡咯-3-甲酰胺
1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基磺酰基)-N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]吡咯-3-甲酰胺
N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-1-(2,4,6-三甲基苯基)磺酰基-吡咯-3-甲酰胺
1-(2-氯-4-甲氧基-苯基)磺酰基-N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]吡咯-3-甲酰胺，和
1-(2-溴-4-甲氧基-苯基)磺酰基-N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]吡咯-3-甲酰胺
1-(2-氟-4-甲基苯-1-磺酰基)-N-{[5-(甲基氨基)吡嗪-2-基]甲基}-1H-吡咯-3-甲酰胺
1-[4-(二氟甲氧基)苯-1-磺酰基]-N-{[5-(甲基氨基)吡嗪-2-基]甲基}-1H-吡咯-3-甲酰胺
1-(2-氟-4-甲基苯-1-磺酰基)-N-[(2-甲基嘧啶-5-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
1-(4-甲基苯-1-磺酰基)-N-[(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
1-(2-氟-4-甲基苯-1-磺酰基)-N-[(2-甲氧基嘧啶-5-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
1-(苯磺酰基)-N-[(3,5-二甲基吡嗪-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
1-[4-(二氟甲氧基)苯-1-磺酰基]-N-[(2-甲氧基嘧啶-5-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
1-(苯磺酰基)-N-[(3-氯-5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
1-(4-甲基苯-1-磺酰基)-N-[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
1-(4-甲基苯-1-磺酰基)-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
1-(4-甲基苯-1-磺酰基)-N-[(3-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
1-(2-氯-4-甲氧基苯-1-磺酰基)-N-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；以及
1-(2-氯-4-甲氧基苯-1-磺酰基)-N-[(5-甲基嘧啶-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺。
10.一种药物组合物，该药物组合物包含根据权利要求1-9中任一项所述的化合物(I)或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
11.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物(I)或其药学上可接受的盐或者根据权利要求10所述的药物组合物，用于在疗法中使用。
12.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物(I)或其药学上可接受的盐或者根据权利要求10所述的药物组合物，用于在治疗神经或精神障碍的方法中使用。
13.一种用于治疗神经或精神障碍的方法，该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的根据权利要求1-9中任一项所述的化合物(I)或其药学上可接受的盐或者根据权利要求10所述的药物组合物。
14.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物(I)或其药学上可接受的盐或者根据权利要求10所述的药物组合物用于制造治疗神经或精神障碍的药物的用途。
15.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物(I)或其药学上可接受的盐，用于权利要求12中指定的用途，其中该神经或精神障碍选自由以下组成的组：癫痫，精神分裂症，例如偏执型、错乱型、紧张型、未分化型或残余型精神分裂症；精神分裂症样障碍；分裂情感性障碍，例如妄想型或抑郁型分裂情感性障碍，与精神分裂症相关的认知缺损(CIAS)，自闭症谱系障碍，双相障碍，ADHD，焦虑相关性障碍，抑郁症，认知功能障碍，阿尔茨海默氏病，脆性X综合征，慢性疼痛，听力损失，睡眠和昼夜节律障碍，睡眠中断以及运动障碍，诸如亨廷顿病、左旋多巴诱导的运动障碍、强迫性障碍和图雷特综合征。
16.根据权利要求10所述的药物组合物，用于权利要求12中指定的用途，其中该神经或精神障碍选自由以下组成的组：癫痫，精神分裂症，例如偏执型、错乱型、紧张型、未分化型或残余型精神分裂症；精神分裂症样障碍；分裂情感性障碍，例如妄想型或抑郁型分裂情感性障碍，与精神分裂症相关的认知缺损(CIAS)，自闭症谱系障碍，双相障碍，ADHD，焦虑相关性障碍，抑郁症，认知功能障碍，阿尔茨海默氏病，脆性X综合征，慢性疼痛，听力损失，睡眠和昼夜节律障碍，睡眠中断以及运动障碍，诸如亨廷顿病、左旋多巴诱导的运动障碍、强迫性障碍和图雷特综合征。
17.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物(I)或其药学上可接受的盐用于制造治疗神经或精神障碍的药物的用途，其中该神经或精神障碍选自由以下组成的组：癫痫，精神分裂症，例如偏执型、错乱型、紧张型、未分化型或残余型精神分裂症；精神分裂症样障碍；分裂情感性障碍，例如妄想型或抑郁型分裂情感性障碍，与精神分裂症相关的认知缺损(CIAS)，自闭症谱系障碍，双相障碍，ADHD，焦虑相关性障碍，抑郁症，认知功能障碍，阿尔茨海默氏病，脆性X综合征，慢性疼痛，听力损失，睡眠和昼夜节律障碍，睡眠中断以及运动障碍，诸如亨廷顿病、左旋多巴诱导的运动障碍、强迫性障碍和图雷特综合征。
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