JP6284158B2 - 新規ピラゾール誘導体 - Google Patents
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Description
[1]下記一般式(I)
R1は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、1以上の置換基を有してもよいC1−6アルキル基、1以上の置換基を有してもよいC1−6アルコキシ基、1以上の置換基を有してもよいモノ−若しくはジ−C1−6アルキルアミノ基、1以上の置換基を有してもよいC1−6アルキルチオ基、1以上の置換基を有してもよいC1−6アルキルスルホニル基、1以上の置換基を有してもよいC1−6アシル基、1以上の置換基を有してもよいC1−6アシルアミノ基、1以上の置換基を有してもよいC2−6アルケニル基、1以上の置換基を有してもよいC2−6アルケニルオキシ基、1以上の置換基を有してもよいモノ−若しくはジ−C2−6アルケニルアミノ基、1以上の置換基を有してもよいC2−6アルケニルチオ基、又は1以上の置換基を有してもよいカルバモイル基を示す。
R2は、下記一般式(II)
m及びnは、それぞれ0又は1の整数を示し、Aは、−O−、−NH−、−S−、−SO−又は−SO2−を示し、Yは、C1−6アルキレン基、C2−6アルケニレン基又はC2−6アルキニレン基を示し、R3は、1以上の置換基を有してもよい含窒素複素環基、1以上の置換基を有してもよいC1−6アルコキシ基、1以上の置換基を有してもよいモノ−若しくはジ−C1−6アルキルアミノ基、1以上の置換基を有してもよいモノ−若しくはジ−C2−6アルケニルアミノ基又は1以上の置換基を有してもよいカルバモイル基を示す。)
で表される基を示す。
R1及びR2はベンゼン環と一体となって環を形成してもよい。Arは、1以上の置換基を有してもよい同素環基又は複素環基を示す。〕
で表される化合物又はその塩。
[2]mが1であって、Aが−O−であることを特徴とする前記[1]に記載の化合物又はその塩。
[3]R2が、モルホリノメトキシ基、モルホリノエトキシ基、ピリジルメトキシ基、ピリジルエトキシ基、2−ピロリジノエトキシ基、2−ピペリジノエトキシ基、2−(4−(置換)ピペラジノ)エトキシ基又は2−(1,1−ジオキソ−1,4−チアジナン−4−イル)エトキシ基であることを特徴とする前記[2]に記載の化合物又はその塩。
[4]R2が、モルホリノエトキシ基であることを特徴とする前記[3]に記載の化合物又はその塩。
[5]R2が、モルホリノメチル基、(4−(置換)ピペラジノ)メチル基、(1,1−ジオキソ−1,4−チアジナン−4−イル)メチル基、ピペリジノメチル基、ピロリジノメチル基、2−モルホリノエチル基、2−(4−(置換)ピペラジノ)エチル基、2−(1,1−ジオキソ−1,4−チアジナン−4−イル)エチル基、2−ピペリジノエチル基、2−ピロリジノエチル基又は2−モルホリノエタンスルホニル基であることを特徴とする前記[1]に記載の化合物又はその塩。
[6]R2が、4−(置換)ピペラジノ基、4−(置換)−1,4−ジアゼパノ基であることを特徴とする前記[1]に記載の化合物又はその塩。但しArが置換基を有してもよい同素環である場合を除く。
[7]Arが、1以上の置換基を有してもよい、ベンゼン骨格を有する二環性の基であることを特徴とする前記[1]〜[6]のいずれかに記載の化合物又はその塩。
[8]前記ベンゼン骨格を有する二環性の基が、1,3−ベンゾジオキソール基、1,4−ベンゾジオキサン−5−イル基、1,4−ベンゾジオキサン−6−イル基、1,4−ベンゾジオキシン−2−イル基、キノリノ基、又はインドリル基であることを特徴とする前記[7]に記載の化合物又はその塩。
[9]Arが、1以上の置換基を有してもよいフェニル基、1以上の置換基を有してもよいピロリル基、1以上の置換基を有してもよいピリジル基、1以上の置換基を有してもよいピラジル基、1以上の置換基を有してもよいイミダゾリル基又は1以上の置換基を有してもよいフリル基であることを特徴とする前記[1]〜[5]のいずれかに記載の化合物又はその塩。
[10]Arが、1以上の置換基を有してもよいピロリル基、1以上の置換基を有してもよいピリジル基、1以上の置換基を有してもよいピラジル基、1以上の置換基を有してもよいイミダゾリル基又は1以上の置換基を有してもよいフリル基であることを特徴とする前記[6]に記載の化合物又はその塩。
[11]Arが下記一般式(III)
R1´は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、1以上の置換基を有してもよいC1−6アルキル基、1以上の置換基を有してもよいC1−6アルコキシ基、1以上の置換基を有してもよいモノ−若しくはジ−C1−6アルキルアミノ基、1以上の置換基を有してもよいC1−6アルキルチオ基、1以上の置換基を有してもよいC1−6アルキルスルホニル基、1以上の置換基を有してもよいC1−6アシル基、1以上の置換基を有してもよいC1−6アシルアミノ基、1以上の置換基を有してもよいC2−6アルケニル基、1以上の置換基を有してもよいC2−6アルケニルオキシ基、1以上の置換基を有してもよいモノ−若しくはジ−C2−6アルケニルアミノ基、1以上の置換基を有してもよいC2−6アルケニルチオ基、又は1以上の置換基を有してもよいカルバモイル基を示す。
R2´は、下記一般式(IV)
m´及びn´は、それぞれ0又は1の整数を示し、A´は、−O−、−NH−、−S−、−SO−又は−SO2−を示し、Y´は、C1−6アルキレン基、C2−6アルケニレン基又はC2−6アルキニレン基を示し、R3´は、1以上の置換基を有してもよい含窒素複素環基、1以上の置換基を有してもよいC1−6アルコキシ基、1以上の置換基を有してもよいモノ−若しくはジ−C1−6アルキルアミノ基、1以上の置換基を有してもよいモノ−若しくはジ−C2−6アルケニルアミノ基又は1以上の置換基を有してもよいカルバモイル基を示す。)
で表される基を示す。
R1´及びR2´はベンゼン環と一体となって環を形成してもよい。)
で表されることを特徴とする前記[1]に記載の化合物又はその塩。
[12]前記[1]〜[11]のいずれかに記載の化合物又はその塩を有効成分として含有することを特徴とするタウ凝集阻害剤。
[13]前記[1]〜[11]のいずれかに記載の化合物又はその塩を有効成分として含有することを特徴とするβ−セクレターゼ阻害剤。
[14]前記[1]〜[11]のいずれかに記載の化合物又はその塩を有効成分として含有することを特徴とするAβ凝集阻害剤。
[15]前記[1]〜[11]のいずれかに記載の化合物又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする医薬組成物。
[16]タウ、β−セクレターゼ、又はAβが関与する疾患の予防又は治療のために用いられることを特徴とする前記[15]に記載の医薬組成物。
[17]タウ、β−セクレターゼ、又はAβが関与する疾患を予防又は治療するための製剤の製造における、前記[1]に記載の化合物又はその塩の使用。
[18]タウ、β−セクレターゼ、又はAβが関与する疾患の予防又は治療における使用のための前記[1]〜[11]のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
[19]前記[1]に記載の化合物を、患者に投与する工程を含む、タウ、β−セクレターゼ、又はAβが関与する疾患の予防又は治療方法。
[20]アルツハイマー病の予防又は治療のために用いられることを特徴とする前記[15]に記載の医薬組成物。
[21]アルツハイマー病の予防又は治療のための製剤の製造における、前記[1]に記載の化合物又はその塩の使用。
[22]アルツハイマー病の予防又は治療における使用のための前記[1]〜[11]のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
[23]前記[1]に記載の化合物を、患者に投与する工程を含む、アルツハイマー病の予防又は治療方法。
[24]前記[1]〜[11]のいずれかに記載の化合物又はその塩及び1以上の薬理学的に許容される担体を配合したことを特徴とする経口又は非経口製剤。
本発明において、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子を示す。「C1−6アルキル基」とは、直鎖又は分岐鎖状の炭素原子数1〜6個のアルキル基を示し、例えば、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、ノルマルブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ノルマルペンチル基、ネオペンチル基、ノルマルヘキシル基等が挙げられる。「ハロC1−6アルキル基」とは、同一又は異なってもよい1以上のハロゲン原子により置換された直鎖又は分岐鎖状の炭素原子数1〜6個のアルキル基を示し、例えばトリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、パーフルオロエチル基、ヘキサフルオロイソプロピル基、パーフルオロイソプロピル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、1−ブロモエチル基、2,3−ジブロモプロピル基等を示す。
なお、前記縮合環における前記置換基としては、特に限定されないが、上記したR1、R2、及びR3で例示したもの等が挙げられる。
前記対象としては、特に限定されないが、例えば、ヒト、サル、マントヒヒ、チンパンジー、マウス、ラット、モルモット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ウシ等の哺乳動物が挙げられる。
本発明の前記飲食品は、一般的に飲食品に用いられる食品添加剤、例えば甘味料、着色料、保存料、増粘安定剤、酸化防止剤、発色料、漂白料、防かび剤、ガムベース、苦味料、酵素、光沢剤、酸味料、調味料、乳化剤、強化剤、製造用剤、香料、香辛料抽出物等の一種以上が添加されてもよい。なお、本発明の前記飲食品には、健康食品、機能性食品、特定保健用食品、乳児用食品、幼児用食品、妊産婦用食品、高齢者用食品、病者用食品が含まれる。
(a)前記一般式(I)で表される化合物又はその塩を、タウが関与する疾患の患者に投与する工程を含む、タウが関与する疾患の治療方法。
(b)前記一般式(I)で表される化合物又はその塩を、β−セクレターゼが関与する疾患の患者に投与する工程を含む、β−セクレターゼが関与する疾患の治療方法。
(c)前記一般式(I)で表される化合物又はその塩を、Aβが関与する疾患の患者に投与する工程を含む、Aβが関与する疾患の治療方法。
なお、タウ、β−セクレターゼ、又はAβが関与する疾患とは、好ましくは、タウ、β−セクレターゼ、又はAβが、発症メカニズムに関わっている疾患を包含する。具体的には、例えば、アルツハイマー病(家族性アルツハイマー病及び孤発性アルツハイマー病)、老年期痴呆、ダウン症、パーキンソン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、筋萎縮性脊髄側索硬化症、糖尿病性ニューロパシー、ハンチントン舞踏病、多発性硬化症等が挙げられる。これらのなかでも、好ましくは、アルツハイマー病である。
また、本発明の化合物の投与形態、剤形、投与量、及び投与対象は、上記した本発明の化合物を含有する製剤と同様であってよい。
(d)前記一般式(I)で表される化合物又はその塩を、ヒトを含む哺乳動物に投与し、ヒトを含む哺乳動物の生体内のタウの凝集を阻害する工程を含む、タウの凝集阻害方法。
(e)前記一般式(I)で表される化合物又はその塩を、タウと接触させる工程を含む、タウの凝集阻害方法。
(f)前記一般式(I)で表される化合物又はその塩を、ヒトを含む哺乳動物に投与し、ヒト生体内のβ−セクレターゼを阻害する工程を含む、β−セクレターゼの阻害方法。
(g)前記一般式(I)で表される化合物又はその塩を、β−セクレターゼと接触させる工程を含む、β−セクレターゼの阻害方法。
(h)前記一般式(I)で表される化合物又はその塩を、ヒトを含む哺乳動物に投与し、ヒトを含む哺乳動物の生体内のAβの凝集を阻害する工程を含む、Aβの凝集阻害方法。
(i)前記一般式(I)で表される化合物又はその塩を、Aβと接触させる工程を含む、Aβの凝集阻害方法。
なお、上記において、塩は薬理学的に許容される塩であってよい。
(E)-6-(1H-インドール-6-イル)ヘキサ-5-エン-2,4-ジオン 2.5 gにAcOEt 44 mL及び酸化ホウ素 1.07 gを加え70℃にて40分間撹拌した後、4-(2-モルホリノエトキシ)ベンズアルデヒド 2.27 g、及びほう酸トリブチル 7.07 mLを順次添加し同温にて40分間撹拌した。その後 ピペリジン 0.11 mLを添加しさらに70℃にて1.5時間撹拌した後、室温に戻した。反応液に20% K2CO3水溶液 22 mL、THF 20 mLを加え室温にて10分間撹拌した後、有機層を分取した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄、MgSO4乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製(CHCl3/アセトン系、もしくはCHCl3/メタノール系)を行うことにより、表題化合物 1.62 g(収率 33%)を得た。
(1E,6E)-1-(1H-インドール-6-イル)-7-[4-(2-モルホリノエトキシ)フェニル]ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオン 1.5 gにAcOH 13.5 mL、ヒドラジン一水和物 1.31 mLを加え60℃にて3時間撹拌した。反応液を室温に戻しK2CO3 18.7 g、氷水 95 mL、AcOEt 30 mL、及びTHF 20 mLの混合液に撹拌下に注入した後、有機層を分取した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄、MgSO4乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製(CHCl3/アセトン系、もしくはCHCl3/メタノール系)を行うことにより、表題化合物 0.62 g(収率 42%)を得た。
表題化合物は、実施例 1-1 と同様の方法で得られた。
表題化合物は、実施例 1-2 と同様の方法で得られた。
表題化合物は、実施例 1-1 と同様の方法で得られた。
表題化合物は、実施例 1-2 と同様の方法で得られた。
エタノール 100 mLに1-メチルピペラジン 10.0 g及びトリエチルアミン 20.2 gを加え、氷冷下、4-(ブロモメチル)-2-メトキシ-安息香酸メチル 24.6 gのエタノール溶液 25 mLを滴下し、室温にて18時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣に水 75 mL、塩化メチレン 250 mLを加え有機層を分取した。得られた有機層をNa2SO4乾燥後、濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマト精製 (ヘプタン/AcOEt系)を行うことにより、表題化合物 22.4 g(収率 85%)を得た。
アルゴン気流下、LAH 5.21 gのTHF懸濁液 200 mLに氷冷下にて2-メトキシ-4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]安息香酸メチル 25.5 gのTHF溶液 50 mLを滴下した。氷冷下にて1時間撹拌後、室温にて22時間撹拌した。反応液を氷冷し、10% NaOH水 25 mLを滴下した。30分撹拌後、セライトろ過し、THF 150 mLにて洗浄した。ろ液を濃縮後、残渣に飽和食塩水 50mL、ジクロロメタン 300 mLを加え有機層を分取し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製(CHCl3/メタノール系)を行うことにより表題化合物 22.4 g(収率98%)を得た。
[2-メトキシ-4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]フェニル]メタノール 22.2 gのCHCl3溶液 220 mLに二酸化マンガン 61.8 gを加え、55℃にて13時間撹拌した。
反応液を放冷後、不溶物を濾別し、母液を濃縮することにより、表題化合物 21.8 g(収率99%)を得た。
(E)-6-(1H-インドール-6-イル)ヘキサ-5-エン-2,4-ジオン 7.56 gのAcOEt溶液 200 mLに酸化ホウ素 3.24 gを加え70℃にて1時間撹拌した後、2-メトキシ-4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ベンズアルデヒド 8.68 gのAcOEt溶液 15mL及びほう酸トリイソプロピル 18.3 mLを順次添加し同温にて40分間撹拌した。その後ピペリジン 0.35 mLのAcOEt溶液 10 mLを添加しさらに70℃にて3時間撹拌した後、室温に戻した。反応液に10% K2CO3水溶液 100 mLを加え、1時間撹拌後、有機層を分取し濃縮した。得られた残渣を、アミノシリカゲルカラムクロマト精製(ヘプタン/AcOEt系)を行うことにより表題化合物 7.14 g(収率47%)を得た。
表題化合物は、実施例 1-2 と同様の方法で得られた。
ペンタン-2,4-ジオン 2.0 gに AcOEt 10.0 mL及び酸化ホウ素 0.70 gを加え70℃にて1時間撹拌した反応液に、4-(2-モルホリノエトキシ)ベンズアルデヒド 9.4 gのAcOEt 30 mL溶液、及びほう酸トリブチル 10.7 mLを順次添加し同温にて1時間撹拌した。1-ブチルアミン 0.4 mLを添加しさらに70℃に2.5時間撹拌した後、室温に戻した。反応液に10% K2CO3水溶液 50 mL、THF 30 mLを加え室温にて10分間撹拌した後、有機層を分取した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄、MgSO4乾燥後、濃縮した。ジエチルエーテル 100 mLにより粉末化することにより、表題化合物 2.51 g(収率 24%)を得た。
表題化合物は、実施例 1-2 と同様の方法で得られた。
アルゴン気流下、(E)-3-[4-(2-モルホリノエトキシ)フェニル]-2-プロペン酸 30.0 gにTHF 600 mLを加え氷冷し、トリエチルアミン 12.1 g及びIBCF 15.5 gを順次滴下した後、室温にて2時間撹拌し、酸無水物を得た。別の容器でアルゴン気流下、塩化マグネシウム 15.5 gにTHF 200 mL及びアセチルアセトン 16.3 gを加え氷冷下、ピリジン 17.5 mLを25分間かけて滴下し、室温にて2時間撹拌し氷冷した反応液に、上記で調製し氷冷した酸無水物を45分間かけて滴下した後、室温にて終夜撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液 2 L、CHCl3 2 Lに加え、有機層を分取した。得られた有機層をNa2SO4乾燥後、濃縮した。
得られた残渣をTHF 100 mLに溶解し氷冷撹拌下、28%アンモニア水 40 mLを滴下し、同温にて1時間撹拌した。反応液をCHCl3 1 L、飽和食塩水 1 Lに添加し、有機層を分取した。得られた有機層をNa2SO4乾燥後、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマト精製(CHCl3/メタノール系)を行うことにより、表題化合物 26.5 g(収率 77%)を得た。
表題化合物は、実施例 4-4 と同様の方法で得られた。
N,N-ジメチル-2-[4-[(1E,6E)-7-[4-(2-モルホリノエトキシ)フェニル]-3,5-ジオキソ-ヘプタ-1,6-ジエニル]フェノキシ]アセトアミド 2.70 gに、ヒドラジン二塩酸塩 2.80 g及びメタノール 54 mLを加え、40℃にて終夜撹拌した。反応液を放冷後、飽和NaHCO3水溶液 200 mLに注入し、AcOEt 600 mLを加え有機層を分取した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄、Na2SO4乾燥後、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマト精製(CHCl3/メタノール系)を行うことにより、表題化合物 1.76 g(収率 66%)を得た。
表題化合物は、実施例 4-4 と同様の方法で得られた。
表題化合物は、実施例 6-3 と同様の方法で得られた。
表題化合物は、実施例4-4と同様の方法で得られた。
表題化合物は、実施例 6-3 と同様の方法で得られた。
表題化合物は、実施例 1-1 と同様の方法で得られた。
(1E,6E)-1-[2-メトキシ-4-(2-ピリジルメトキシ)フェニル]-7-(1H-ピロール-2-イル)ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオン 30 mgにTHF 1 mL、AcOH 3 μL、ヒドラジン一水和物 4 μLを加え60℃にて4時間撹拌した。AcOH 500 μLを追加し、80℃で1時間撹拌した。ヒドラジン一水和物 4 μLを追加し、80℃で1時間撹拌した。反応液を室温に戻し飽和NaHCO3水溶液を加え、AcOEtで抽出し、有機層を分取した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄、MgSO4乾燥後、濃縮した。得られた残渣をPTLC精製(CHCl3/メタノール系、もしくはAcOEt系)を行うことにより、表題化合物 8 mg(収率 27%)を得た。
表題化合物は、実施例 6-1 と同様の方法で得られた。
表題化合物は、実施例 1-1 と同様の方法で得られた。
表題化合物は、実施例 9-2 と同様の方法で得られた。
表題化合物は、実施例 1-1 と同様の方法で得られた。
表題化合物は、実施例 9-2 と同様の方法で得られた。
表題化合物は、実施例 1-1 と同様の方法で得られた。
表題化合物は、実施例 9-2 と同様の方法で得られた。
2-ヒドロキシ-4-(2-ピリジルメトキシ)ベンズアルデヒド 1.0 gにアセトニトリル 30 mL、炭酸セシウム 4.26 g、4-(2-クロロエチル)モルホリン塩酸塩 0.85 gを順次加え90℃にて2時間撹拌した。反応液に水 50 mL、AcOEt 150 mLを加え有機層を分取した。得られた有機層をNa2SO4乾燥後、濃縮し、表題化合物 1.56 gを定量的に得た。
表題化合物は、実施例 1-1 と同様の方法で得られた。
表題化合物は、実施例 9-2 と同様の方法で得られた。
表題化合物は、実施例 1-1 と同様の方法で得られた。
表題化合物は、実施例 1-2 と同様の方法で得られた。
表題化合物は、実施例 1-1 と同様の方法で得られた。
表題化合物は、実施例 1-2 と同様の方法で得られた。
表題化合物は、実施例 1-1 と同様の方法で得られた。
表題化合物は、実施例 1-2 と同様の方法で得られた。
表題化合物は、実施例 1-1 と同様の方法で得られた。
表題化合物は、実施例 1-2 と同様の方法で得られた。
表題化合物は、実施例 1-1 と同様の方法で得られた。
表題化合物は、実施例 1-2 と同様の方法で得られた。
マロン酸 1.8 gにピリジン 18 mL、2-フルオロ-4-(2-ピリジルメトキシ)ベンズアルデヒド 2.0 g、ピペリジン 0.21 mLを加え、75℃にて1.5時間撹拌した後、95℃にて1時間撹拌した。反応液を氷冷し、水を加え、10% 塩酸でpH 4とし、生じた沈殿をろ取することにより、表題化合物 2.0 g(収率 85%)を得た。
表題化合物は、実施例 6-1 と同様の方法で得られた。
表題化合物は、実施例 1-1 と同様の方法で得られた。
表題化合物は、実施例 1-2 と同様の方法で得られた。
表題化合物は、実施例 6-1 と同様の方法で得られた。
表題化合物は、実施例 1-1 と同様の方法で得られた。
表題化合物は、実施例 1-2 と同様の方法で得られた。
表題化合物は、実施例 1-1 と同様の方法で得られた。
表題化合物は、実施例 1-2 と同様の方法で得られた。
表題化合物は、実施例 1-1 と同様の方法で得られた。
表題化合物は、実施例 1-2 と同様の方法で得られた。
表題化合物は、実施例 1-1 と同様の方法で得られた。
表題化合物は、実施例 1-2 と同様の方法で得られた。
表題化合物は、実施例 1-1 と同様の方法で得られた。
表題化合物は、実施例 1-2 と同様の方法で得られた。
表題化合物は、実施例 1-1 と同様の方法で得られた。
表題化合物は、実施例 1-2 と同様の方法で得られた。
表題化合物は、実施例 1-1 と同様の方法で得られた。
表題化合物は、実施例 1-2 と同様の方法で得られた。
表題化合物は、実施例 6-1 と同様の方法で得られた。
表題化合物は、実施例 1-1 と同様の方法で得られた。
表題化合物は、実施例 1-2 と同様の方法で得られた。
表題化合物は、実施例 1-1 と同様の方法で得られた。
表題化合物は、実施例 1-2 と同様の方法で得られた。
表題化合物は、実施例 1-1 と同様の方法で得られた。
表題化合物は、実施例 1-2 と同様の方法で得られた。
-70℃ に冷却した 1-[2-(4-ブロモフェニル)エチル]-4-メチルピペラジン 8.7 g の THF 87 mL 溶液に n-ブチルリチウムのヘキサン溶液 (1.6 moL/L) 21.1 mL を滴下した後、同温にて30分間撹拌した。反応液に同温撹拌下、N,N-ジメチルホルムアミド 3.6 mL を滴下した後、同温にて30分間撹拌した。冷却浴を外し -10℃ まで昇温させ 1N-塩酸 12 mL と氷水 100 mL の混合液に注入した後、CHCl3 にて抽出した。得られた抽出液を MgSO4 乾燥後、濃縮することにより表題化合物 7.04 g (98%) を得た。
表題化合物は、実施例 1-1 と同様の方法で得られた。
表題化合物は、実施例 1-2 と同様の方法で得られた。
40% アゾジカルボン酸ジエチルのトルエン溶液 15.8 g を 4-ヒドロキシ-2-メトキシベンズアルデヒド 5.0 g、2-(2-ピリジル)エタノール 4.5 g、及び トリフェニルホスフィン 10.3 g の混合液に氷冷撹拌下滴下した後、室温にて 5時間撹拌した。反応液を濃縮しシリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン/アセトン系)を行った後、再度シリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン/AcOEt系)を行うことにより、表題化合物 5.84 g(収率 69%)を得た。
表題化合物は、実施例 1-1 と同様の方法で得られた。
表題化合物は、実施例 1-2 と同様の方法で得られた。
4-ヒドロキシ-2-メチル-安息香酸メチル 0.85 gにアセトニトリル 12 mL、K2CO3 2.12 g、2-(クロロメチル)ピリジン塩酸塩 0.84 gを加え90℃にて4時間撹拌した。反応液を室温に戻し5% 塩酸を加え中性とし、AcOEt 150 mLを加え有機層を分取した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄、MgSO4 乾燥後、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン/AcOEt系)を行うことにより、表題化合物 1.18 g(収率 89%)を得た。
アルゴン雰囲気下、2-メチル-4-(2-ピリジルメトキシ)安息香酸メチル 1.0 gにトルエン 8 mLを加え、-78℃にて水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液 (1.0 mol/L) 8.7 mLを滴下し、同温にて6時間撹拌後、-35℃にて1時間撹拌した。反応液に飽和ロッシェル塩水溶液を加え、室温にて30分間撹拌した後、ジエチルエーテル 150 mLを加え有機層を分取した。得られた有機層をNa2SO4乾燥後、濃縮を行うことにより、表題化合物 0.83 g(収率93%)を得た。
[2-メチル-4-(2-ピリジルメトキシ)フェニル]メタノール 0.72 gにCHCl3 30 mL、二酸化マンガン 7.2 gを加え、室温にて2時間撹拌した。反応液から不溶物を濾別し、母液を濃縮することにより、表題化合物 0.70 g(収率99%)を得た。
表題化合物は、実施例 1-1 と同様の方法で得られた。
表題化合物は、実施例 1-2 と同様の方法で得られた。
表題化合物は、実施例 1-1 と同様の方法で得られた。
表題化合物は、実施例 1-2 と同様の方法で得られた。
表題化合物は、実施例 32-1 と同様の方法で得られた。
表題化合物は、実施例 1-1 と同様の方法で得られた。
表題化合物は、実施例 1-2 と同様の方法で得られた。
表題化合物は、実施例 1-1 と同様の方法で得られた。
表題化合物は、実施例 1-2 と同様の方法で得られた。
表題化合物は、実施例 1-1 と同様の方法で得られた。
表題化合物は、実施例 1-2 と同様の方法で得られた。
表題化合物は、実施例 1-1 と同様の方法で得られた。
表題化合物は、実施例 1-2 と同様の方法で得られた。
表題化合物は、実施例 1-1 と同様の方法で得られた。
表題化合物は、実施例 1-2 と同様の方法で得られた。
表題化合物は、実施例 1-1 と同様の方法で得られた。
表題化合物は、実施例 1-2 と同様の方法で得られた。
表題化合物は、実施例 1-1 と同様の方法で得られた。
表題化合物は、実施例 1-2 と同様の方法で得られた。
表題化合物は、実施例 1-1 と同様の方法で得られた。
表題化合物は、実施例 1-2 と同様の方法で得られた。
表題化合物は、実施例 1-1 と同様の方法で得られた。
表題化合物は、実施例 1-2 と同様の方法で得られた。
表題化合物は、実施例 1-1 と同様の方法で得られた。
表題化合物は、実施例 1-2 と同様の方法で得られた。
表題化合物は、実施例 1-1 と同様の方法で得られた。
表題化合物は、実施例 1-2 と同様の方法で得られた。
表題化合物は、実施例 1-1 と同様の方法で得られた。
表題化合物は、実施例 1-2 と同様の方法で得られた。
表題化合物は、実施例 1-1 と同様の方法で得られた。
表題化合物は、実施例 1-2 と同様の方法で得られた。
表題化合物は、実施例 1-1 と同様の方法で得られた。
表題化合物は、実施例 1-2 と同様の方法で得られた。
表題化合物は、実施例 1-1 と同様の方法で得られた。
表題化合物は、実施例 1-2 と同様の方法で得られた。
表題化合物は、実施例 1-1 と同様の方法で得られた。
表題化合物は、実施例 1-2 と同様の方法で得られた。
表題化合物は、実施例 1-1 と同様の方法で得られた。
表題化合物は、実施例 1-2 と同様の方法で得られた。
表題化合物は、実施例 1-1 と同様の方法で得られた。
表題化合物は、実施例 1-2 と同様の方法で得られた。
表題化合物は、実施例 1-1 と同様の方法で得られた。
表題化合物は、実施例 1-2 と同様の方法で得られた。
表題化合物は、実施例 1-1 と同様の方法で得られた。
表題化合物は、実施例 1-2 と同様の方法で得られた。
表題化合物は、実施例 1-1 と同様の方法で得られた。
表題化合物は、実施例 1-2 と同様の方法で得られた。
表題化合物は、実施例 6-1 と同様の方法で得られた。
表題化合物は、実施例 1-1 と同様の方法で得られた。
表題化合物は、実施例 1-2 と同様の方法で得られた。
表題化合物は、実施例 5-1 と同様の方法で得られた。
表題化合物は、実施例 1-2 と同様の方法で得られた。
表題化合物は、実施例 1-1 と同様の方法で得られた。
表題化合物は、実施例 1-2 と同様の方法で得られた。
表題化合物は、実施例 1-1 と同様の方法で得られた。
表題化合物は、実施例 1-2 と同様の方法で得られた。
表題化合物は、実施例 1-1 と同様の方法で得られた。
表題化合物は、実施例 1-2 と同様の方法で得られた。
Ex.:実施例番号; St.:化学構造; Dat.:分析データ
E. coliを用いてタウMicrotubule domain リピート配列(3R-MBD)のリコンビナントタンパクを発現、精製して使用した。精製後のタウ溶液を50 mMトリス−HCl緩衝液(pH 7.6)で最終濃度10 μMとなるよう希釈した。試験化合物はジメチルスルホキシド(以下、DMSO ともいう。)で最終濃度の20倍に調製し、DMSO濃度が 5%になるよう前記タウ溶液に添加した。この溶液にヘパリンを最終濃度10 μMとなるよう添加し37℃で16時間静置した後、チオフラビンTを10 μMとなるよう添加し蛍光プレートリーダー(パーキンエルマー社製)で蛍光強度を測定した(励起波長440 nm、蛍光波長486 nm)。
β−セクレターゼ阻害作用はBACE-1 FRET assay kit (Invitrogen製)を用いて測定した。試験化合物はDMSOで最終濃度の30倍に調製した後、DMSO濃度が 10%となるようにアッセイバッファーに添加した。この溶液に、アッセイバッファーに溶解したヒト遺伝子組み換えβ−セクレターゼ(1 U/mL)及び蛍光基質ペプチド(750 nM)を等量ずつ添加して1時間静置した後、蛍光プレートリーダーで蛍光強度を測定した(励起波長545 nm、蛍光波長590 nm)。
各化合物の測定時における最終濃度は0.1, 0.3, 1, 3, 10 μMあるいは0.3, 1, 3, 10, 30 μM, あるいは1, 3, 10, 30, 100 μMとした。陰性対照としてDMSOのみを添加したものをとり、その蛍光強度を阻害作用0%とし、各化合物の50%阻害濃度(IC50)を算出し、各化合物のβ−セクレターゼ阻害作用を評価した。なお、蛍光基質ペプチドは、Ser-Glu-Val-Asn-Leu-Asp-Ala-Glu-Lys-Argのアミノ酸配列を有し、1番目残基のSerに蛍光供与体(Cy3)、9番目のLysに蛍光消光体(Cy5Q)でそれぞれ標識されている。
Aβ1-42(ペプチド研究所製)を0.1%アンモニア水で0.5 mMとなるように溶解した後、PBSで20 μMに希釈した。試験化合物はDMSOで最終濃度の100倍に調製した後、DMSO 2%となるようPBSで希釈した。これらAβ溶液と試験化合物溶液を等量混合し37℃で24時間静置した。さらに100 mMトリス−グリシン緩衝液(pH 8.5)で6 μMに調整したチオフラビンT溶液を等量添加し、蛍光プレートリーダーで蛍光強度を測定した(励起波長440 nm、蛍光波長486 nm)。
表40及び表41に示した本発明の各化合物又は特開2012−229208の実施例2の化合物を、ICRマウス(雄性・7週齢)に5 mg/kgで単回経口投与し、投与3, 6, 9時間後あるいは1, 3, 6, 9時間後もしくは1, 3, 6, 9, 24時間後にイソフルラン吸入麻酔下で心臓より生理食塩水を注入して灌流し全脳を摘出した。摘出した全脳に湿重量の2倍量の生理食塩水を添加しホモジナイズした後、メタノールを等量混合、除タンパク処理した後LC/MS/MSを使用して試料中の各化合物濃度を測定した。試験結果を表40、41に示す。
Claims (20)
- 下記一般式(I)
R2は、下記一般式(II)
R3は、1以上の置換基を有してもよい含窒素複素環基、1以上の置換基を有してもよいC1−6アルコキシ基、1以上の置換基を有してもよいモノ−若しくはジ−C1−6アルキルアミノ基、1以上の置換基を有してもよいモノ−若しくはジ−C2−6アルケニルアミノ基又は1以上の置換基を有してもよいカルバモイル基を示し、
前記1以上の置換基を有してもよい含窒素複素環基は、4−(置換)ピペラジノ基又は4−(置換)−1,4−ジアゼパノ基であり、
前記1以上の置換基を有してもよいC1−6アルコキシ基は、モルホリノメトキシ基、モルホリノエトキシ基、ピリジルメトキシ基、ピリジルエトキシ基、2−ピロリジノエトキシ基、2−ピペリジノエトキシ基、2−(4−(置換)ピペラジノ)エトキシ基、2−(1,1−ジオキソ−1,4−チアジナン−4−イル)エトキシ基、又はプロポキシ基である)で表される基、または
R 2 は、モルホリノメトキシ基、モルホリノエトキシ基、ピリジルメトキシ基、ピリジルエトキシ基、2−ピロリジノエトキシ基、2−ピペリジノエトキシ基、2−(4−(置換)ピペラジノ)エトキシ基又は2−(1,1−ジオキソ−1,4−チアジナン−4−イル)エトキシ基を示す。
R1及びR2はベンゼン環と一体となって環を形成してもよい。
Arは、1以上の置換基を有してもよい同素環基又は複素環基を示す。〕で表される化合物又はその塩
(但し、(i)R1がメトキシ基、ジメチルアミノ基又はジエチルアミノ基であり、R2が2−ピペリジノエトキシ基、2−(4−(置換)ピペラジノ)エトキシ基、2−モルホリノエトキシ基又は2−ピロリジノエトキシ基である場合、又は(ii)R1が水素原子、メトキシ基、2−ピペリジノエトキシ基、2−モルホリノエトキシ基、2−ピロリジノエトキシ基、2−(4−(置換)ピペラジノ)エトキシ基、水酸基、ニトロ基又はジエチルアミノ基であり、R2がピリジルメトキシ基である場合には、Arが、二環性の複素環基である場合を除き、
かつ、以下の化合物:
3−[(1E)−2−[2−メトキシ−4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]エテニル]−5−[(1E)−2−フェニルエテニル]−1H−ピラゾール、
3,5−ビス[(1E)−2−[2−メトキシ−4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]エテニル]−1H−ピラゾール、及び
3−[(1E)−2−[2−メトキシ−4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]エテニル]−5−[(1E)−2−(3−アミノ−4−ヒドロキシ−フェニル)エテニル]−1H−ピラゾールを除く)。 - 下記一般式(I)
R2は、下記一般式(II)
R3は、モルホリノメチル基、(4−(置換)ピペラジノ)メチル基、(1,1−ジオキソ−1,4−チアジナン−4−イル)メチル基、ピペリジノメチル基、ピロリジノメチル基、2−モルホリノエチル基、2−(4−(置換)ピペラジノ)エチル基、2−(1,1−ジオキソ−1,4−チアジナン−4−イル)エチル基、2−ピペリジノエチル基、2−ピロリジノエチル基又は2−モルホリノエタンスルホニル基)で表される基、または、
R 2 は、4−(置換)ピペラジノ基、4−(置換)−1,4−ジアゼパノ基を示す。
R1及びR2はベンゼン環と一体となって環を形成してもよい。
Arは、1以上の置換基を有してもよい同素環基又は複素環基を示す。〕で表される化合物又はその塩
(但し、3−[(1E)−2−[2−ブロモ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]エテニル]−5−[(1E)−2−(1H−インドール−6−イル)エテニル]−1H−ピラゾール、3−[(1E)−2−[2−ブロモ−4−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)フェニル]エテニル]−5−[(1E)−2−(1H−インドール−6−イル)エテニル]−1H−ピラゾール、および5−[(1E)−2−(1H−インドール−6−イル)エテニル]−3−[(1E)−2−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]エテニル]−1H−ピラゾールを除く)。 - Arが、1以上の置換基を有してもよい、ベンゼン骨格を有する二環性の基であることを特徴とする請求項1又は2に記載の化合物又はその塩。
- 前記ベンゼン骨格を有する二環性の基が、1,3−ベンゾジオキソール基、1,4−ベンゾジオキサン−5−イル基、1,4−ベンゾジオキサン−6−イル基、1,4−ベンゾジオキシン−2−イル基、キノリノ基、又はインドリル基であることを特徴とする請求項3に記載の化合物又はその塩。
- Arが、1以上の置換基を有してもよいフェニル基、1以上の置換基を有してもよいピロリル基、1以上の置換基を有してもよいピリジル基、1以上の置換基を有してもよいピラジル基、1以上の置換基を有してもよいイミダゾリル基又は1以上の置換基を有してもよいフリル基であることを特徴とする請求項1又は2に記載の化合物又はその塩。
- Arが、1以上の置換基を有してもよいピロリル基、1以上の置換基を有してもよいピリジル基、1以上の置換基を有してもよいピラジル基、1以上の置換基を有してもよいイミダゾリル基又は1以上の置換基を有してもよいフリル基であることを特徴とする請求項1〜2又は5のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
- Arが下記一般式(III)
R2´は、下記一般式(IV)
R1´及びR2´はベンゼン環と一体となって環を形成してもよい。)
で表されることを特徴とする請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。 - 下記のいずれかの化合物またはその塩:
- 下記のいずれかの化合物又はその塩:
- 請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を有効成分として含有することを特徴とするタウ凝集阻害剤。
- 請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を有効成分として含有することを特徴とするβ−セクレターゼ阻害剤。
- 請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を有効成分として含有することを特徴とするAβ凝集阻害剤。
- 請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする医薬組成物。
- タウ、β−セクレターゼ、又はAβが関与する疾患の予防又は治療のために用いられることを特徴とする請求項13に記載の医薬組成物。
- タウ、β−セクレターゼ、又はAβが関与する疾患を予防又は治療するための製剤の製造における、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物又はその塩の使用。
- タウ、β−セクレターゼ、又はAβが関与する疾患の予防又は治療における使用のための請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
- アルツハイマー病の予防又は治療のために用いられることを特徴とする請求項13又は14に記載の医薬組成物。
- アルツハイマー病の予防又は治療のための製剤の製造における、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物又はその塩の使用。
- アルツハイマー病の予防又は治療における使用のための請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
- 請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物又はその塩及び1以上の薬理学的に許容される担体を配合したことを特徴とする経口又は非経口製剤。
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