JP2016507537A - 置換アセチレン誘導体およびmGluR4の正のアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
技術分野
本発明は、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ4(mGluR4)を調節するための、および/またはグルタマートレベルもしくはグルタミン酸作動性シグナリングを変化させるための、正のアロステリックモジュレーターとしての新規なアセチレン誘導体に関する。
グルタマートは、哺乳動物中枢神経系(CNS)における主なアミノ酸伝達物質である。グルタマートは、多数の生理学的機能、例えば学習および記憶、しかしまた感覚的知覚、シナプス可塑性の発生、運動制御、呼吸および心血管系機能の制御において主な役割を果たす。さらに、グルタマートは、いくつかの異なる神経学的疾患および精神疾患の中心にあり、ここでグルタミン酸作動性神経伝達において不均衡がある。
Smith JM et al. (J. Am. Chem. Soc. 1948, 70: 3997-4000)には、アルファ−アミノフェナシルピリジンおよびキノリンが記載されている。
Yamanaka H et al. (Chem. Pharm. Bull. 1979, 27(1): 270-273)は、キノリンおよびイソキノリン誘導体に関する研究に関する。
Konno S et al. (Chem. Pharm. Bull. 1981, 29(12): 3554-3560)は、キノリンおよびイソキノリン誘導体に関する研究に関する。
Homer M et al. (Electrochimica Acta 1982, 27(2): 205-214)は、多段階レドックス系の可能性の評価のための経験的規則を扱う。
Tsuchiya T et al. (Chem. Pharm Bull, 1983, 31(12): 4568-4572)には、環状アミンイリドの熱転位が開示されている。
Nishiwaki N et al. (Chem. Let. 1989, 5: 773-776)には、Reissert-Henzeタイプ反応によるピリジンの新規なエチニル化が記載されている。
Crisp G et al. (Austrian Journal of Chemistry 1989, 42(2): 279-285)は、複素芳香族トリフレートのパラジウム媒介変換に関連する。
EP 0 582 925は、アセチレン誘導体および植物保護剤としてのそれらの使用に関連する。
Elangovan A et al. (Org. Biomol. Chem. 2004, 2: 1597-1602)には、供与体置換フェニルキノリニルエチンおよびフェニルイソキノリニルエチンの合成および電気化学発光が開示されている。
Alvarez M et al. (Science of Synthesis 2005, 15: 661-838)には、イソキノリンを環化、環変換または置換基修飾によって製造する方法が開示されている。
Inoue N et al. (Heterocycles 2007, 72: 665-671)は、水中でのハロ複素芳香族化合物のパラジウム触媒カップリング反応を扱う。
Reddy EA et al. (Tetrahedon 2008, 64:7143-7150)には、2−アルキニルキノリンの2−クロロ−および2,4−ジクロロキノリンからの、水中でのPd/C触媒カップリング反応による合成が記載されている。
Riahi S et al. (Spectrochimica Acta Part A 2009, 74: 1077-1083)は、フェニルキノリニルエチンおよびフェニルイソキノリニルエチン誘導体の化学的構造と蛍光特性との間の関係を明らかにするための量子化学計算に関する。
WO 2009/094123には、プロテインキナーゼ阻害剤およびその使用が開示されている。
WO 2010/118711は、新規なヘルクワット化合物を製造する方法に関する。
WO 2011/119565には、神経障害を検出するための造影剤が開示されている。
Jiminez HN et al. (Bioorg. Med. Chem. Let. 2012, 22: 3235-3239)には、新規であり、選択的であり、脳浸透性の代謝型グルタミン酸受容体4陽性アロステリックモジュレーターとしての4−(1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)キノリンが記載されている。
本発明は、新規なアセチレン誘導体を提供する目的を有する。
X1、X2、X3は、互いに独立してNまたはCTを示し;
Vは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを示し、それは、任意に1つまたは2つ以上の同一であるかまたは異なる置換基Tによって置換され得;
Wは、
R1およびR2はまた、それらが付着した原子と一緒にシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成することができ、それは、任意に1つまたは2つ以上の同一であるかまたは異なる置換基Tによって置換され得;あるいは
X3がCTである場合には、R2およびX3はまた、それらが付着した原子と一緒にシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成することができ、それは、任意に1つまたは2つ以上の同一であるかまたは異なる置換基Tによって置換され得;
Yは、互いに独立してH、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルを示し;
X1、X2、X3の少なくとも1つはNを示すか、またはX1、X2、X3のすべてはCTおよびR1を示し、ならびにR2は、それらが付着した原子と一緒にアリールまたは少なくとも1個の窒素原子を含むヘテロアリール、好ましくは少なくとも1個の窒素原子を含むヘテロアリールを形成し、ここでアリールおよびヘテロアリールは、任意に1つまたは2つ以上の同一であるかまたは異なる置換基Tによって置換され得;ならびに
Wは、エチニル(−C≡C−)を示す。
好ましい態様において、式(I)による化合物、ならびにそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物を提供し、式中:
Wは、エチル(−CH2−CH2−)を示す。
R1およびR2は、それらが付着した原子と一緒にヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成し、それは、任意に1つまたは2つ以上の同一であるかまたは異なる置換基Tによって置換され得、好ましくはテトラヒドロピリジン、フェニル、ピリジン、ピロールまたはフリル、それは、任意に1つまたは2つ以上の同一であるかまたは異なる置換基Tによって置換され得る。
R1、R2は、互いに独立してH、アルキル、ハロゲン、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、NYY、CF3、OCF3、C(O)OY;好ましくはH、NH2またはメチルを示す。
(a) X1はCTであり、X2はCTであり、X3はNであり、または
(b) X1はCTであり、X2はCTであり、X3はCTであり、または
(c) X1はNであり、X2はCTであり、X3はCTであり、または
(d) X1はCTであり、X2はNであり、X3はCTであり、または
(e) X1はNであり、X2はCTであり、X3はNである。
本明細書中に開示した式(I)および化合物1〜9の好ましい小集団/態様を含む、すべての上に一般的に、または明確に開示した化合物を、以下で(本)発明の化合物と称する。
本発明の上記の化合物の説明のために示す用語は、常に、記載または特許請求の範囲において他に示さない限り以下の意味を有する:
用語「置換」は、対応するラジカル、基または部分が1つまたは2つ以上の置換基を有することを意味する。ラジカルが複数の置換基を有し、様々な置換基の選択が特定される場合には、置換基は互いに独立して選択され、同一である必要はない。
用語「アルキルカルボニル」は、本発明の目的のために「アルキル−C(O)−」基を指し、ここでアルキルは、本明細書中で定義した通りである。
用語「アルコキシアルキル」は、本発明の目的のために「アルキル−O−アルキル−」基を指し、ここでアルキルは、本明細書中で定義した通りである。
用語「組成物」は、医薬組成物におけるように、本発明の目的のために、活性成分(単数もしくは複数)、ならびに担体および、成分の任意の2種もしくは3種以上の組み合わせ、錯体形成もしくは凝集から、または成分の1種もしくは2種以上の解離から、または成分の1種もしくは2種以上の他のタイプの反応もしくは相互作用から直接または間接的に生じるあらゆる生成物を構成する不活性成分(単数または複数)を含む生成物を包含することを意図する。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物および薬学的に許容し得る担体を混合することにより作成されたあらゆる組成物を包含する。
可能な場合には、本発明の化合物は、互変異性体、例えばケト−エノール互変異性体の形態であってもよい。
(i) Wermuth CG et al., Chapter 31: 671-696, The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press 1996;
(ii) Bundgaard H, Design of Prodrugs, Elsevier 1985;および
(iii) Bundgaard H, Chapter 5: 131-191, A Textbook of Drug Design and Development, Harwood Academic Publishers 1991。
前記参考文献は、参照によって本明細書中に組み込まれる。
本発明の化合物のいずれかからの代謝によってin vivoで変換されたあらゆる生物学的に活性な化合物は、本発明の範囲および精神内の代謝物である。
用語「溶媒和物」によって、結晶の水和物、アルコラートまたは他の溶媒和物を意味する。
(a)式(II)
Halは、F、Cl、Br、Iを示し、および
X1、X2、X3、R1、R2は、上に定義した通りである、
で表される化合物を
式(III)
H−W−V (III)
式中
W、Vは、上に定義した通りである、
で表される化合物と反応させて、
式(I)
X1、X2、X3、R1、R2、W、Vは、上に定義した通りである、
で表される化合物を得、
あるいは
X1、X2、X3、R1、R2、Wは、上に定義した通りである、
で表される化合物を
式(III)
Hal−V (V)
式中
Halは、F、Cl、Br、Iを示し、および
Vは、上に定義した通りである、
で表される化合物と反応させて、
式(I)
X1、X2、X3、R1、R2、W、Vは、上に定義した通りである、
で表される化合物を得、
あるいは
X1、X2、X3、R1、R2、Vは上に定義した通りであり、Wはエチニル(−C≡C−)である、
で表される化合物を水和させて、
式(I)
X1、X2、X3、R1、R2、Vは上に定義した通りであり、Wはエチル(−CH2−CH2−)である、
で表される化合物を得、
あるいは
Halは、F、Cl、Br、Iを示し、および
Vは、上に定義した通りである、
で表される化合物を
式(IV)
X1、X2、X3、R1、R2、Wは、上に定義した通りである、
で表される化合物と反応させて、
式(I)
X1、X2、X3、R1、R2、Vは上に定義した通りであり、Wはイソオキサゾールである、
で表される化合物を得、
および任意に
(e)式(I)で表される化合物の塩基または酸をその塩に変換すること
を含む前記方法を提供することにより解決された。
本発明の化合物の生理学的に許容し得る塩をまた、酸または塩基との記載した反応によって得られた本発明の化合物を単離し、かつ/または処理することにより得ることができる。
反応時間は、一般にそれぞれの化合物の反応性およびそれぞれの反応条件に依存して数分〜数日の範囲内である。好適な反応時間は、当該分野において知られている方法、例えば反応モニタリングによって容易に決定可能である。上に示した反応温度に基づいて、好適な反応時間は、一般に10分〜48時間の範囲内にある。
他方、本発明の化合物を、対応する金属塩、特にアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩に、または対応するアンモニウム塩に、塩基(例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム)を使用して変換することができる。好適な塩は、さらに置換アンモニウム塩、例えばジメチル、ジエチルおよびジイソプロピルアンモニウム塩、モノエタノール、ジエタノールおよびジイソプロパノールアンモニウム塩、シクロヘキシルおよびジシクロヘキシルアンモニウム塩、ジベンジルエチレンジアンモニウム塩、さらに例えばアルギニンまたはリシンとの塩である。
好ましい態様において、少なくとも1種の薬理学的に活性な物質は、本明細書中に記載した物質である。
好ましい態様において、少なくとも1種の薬理学的に活性な物質は、本明細書中に記載した物質である。
好ましい態様において、医薬組成物は、生理学的に許容し得る賦形剤、補助剤、アジュバント、希釈剤、担体および/または本発明の化合物以外の追加的な薬学的に活性な物質からなる群から選択された少なくとも1種の追加的な化合物を含む。
カプセル:活性成分(単数)/活性成分(複数)および補助剤を混合して、流動可能な粉末を得ること、任意に粉末を顆粒化し、粉末を充填し/開放したカプセル中に顆粒化し、カプセルにふたをすること。
坐剤(直腸内および膣内):活性成分(単数)/活性成分(複数)を熱によって液化した担体材料に溶解/分散させること(直腸内:担体材料、通常ろう;膣内:通常はゲル化剤の加熱した溶液である担体)、前記混合物を坐剤型枠に流し込み、焼きなまし、坐剤を型枠から取り出すこと。
エアゾール:活性剤(単数)/活性剤(複数)を推進剤中に分散/溶解し、前記混合物を噴霧器中に詰める。
例において提供する分析的なLC/MSデータを、m/zにおける保持時間、純度および/または質量と共に示す。分析的なLC/MSを、以下の4つの方法の1つを使用して行った:
I.本発明の選択した化合物の合成
以下の化合物を合成し、特徴づけした。しかしながら、これらの化合物を異なって製造し、特徴づけすることは、当業者の知識内にある。
化合物2(4−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−キノリン);LCMS(ESI) 248(M+H);HPLC 98.8%、RT:4.93分;1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm: 9.19 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.74 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.20 - 8.32 (m, 3H), 8.11 (ddd, J=8.4, 6.4, 1.8 Hz, 1H), 7.52 -7.74 (m, 3H), 7.37 (tdd, J=8.6, 2.6, 1.0 Hz, 1H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm: -114.05 (s, 1F)
化合物3(4−チオフェン−3−イルエチニル−キノリン);LCMS(ESI) 236(M+H);HPLC 97.4%、RT:4.60分;1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm: 8.91 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.36 (dd, J=8.3, 0.9 Hz, 1H), 8.14 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.77 (ddd, J=8.4, 6.9, 1.4 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=3.0, 1.1 Hz, 1H), 7.65 (ddd, J=8.2, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=5.0, 3.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=5.0, 1.1 Hz, 1H)
化合物4(4−(4−フルオロ−フェニルエチニル)−キノリン);LCMS(ESI) 248(M+H);HPLC 100%、RT:4.72分;1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm: 9.18 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.74 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.19 - 8.30 (m, 3H), 8.06 - 8.15 (m, 1H), 7.86 - 7.97 (m, 2H), 7.26 - 7.38 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm: -108.17 (s, 1F)
化合物6(4−チオフェン−2−イルエチニル−キノリン);LCMS(ESI) 236(M+H);HPLC 100%、RT:4.72分;1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm: 9.13 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.65 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.19 - 8.29 (m, 2H), 8.16 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.09 (ddd, J=8.4, 6.1, 2.1 Hz, 1H), 7.86 (dd, J=5.1, 1.1 Hz, 1H), 7.81 (dd, J=3.7, 1.1 Hz, 1H), 7.27 (dd, J=5.1, 3.8 Hz, 1H)
化合物9(4−(3−クロロ−フェニルエチニル)−キノリン);LCMS(ESI) 264(M+H);HPLC 100%、RT:5.26分;1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm: 9.20 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.75 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.21 - 8.33 (m, 3H), 8.12 (ddd, J=8.4, 6.1, 2.1 Hz, 1H), 7.91 (t, J=1.6 Hz, 1H), 7.80 (dt, J=7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.60 - 7.66 (m, 1H), 7.51 - 7.59 (m, 1H)
EC20L−グルタマートでのHEK−293 mGluR4細胞cAMPアッセイ
mGluR4懸濁液細胞フォーマットを使用して、10μMフォルスコリン(最終濃度)を使用して、cAMPの産生を誘発した。
本発明の化合物の正のアロステリック活性を、EC20(mGluR4について2.3μMおよびmGluR6について4.3μM)L−グルタマートで試験する、
cAMPダイナミック2キットを、cAMPの直接の定量的決定について意図し、その原理は、HTRF技術に基づく。
細胞:MultispanからのHEK293T mGluR4細胞、カタログ# C1191a、ロット# C1191a-040910
培養培地:DMEM+GlutaMAX1+10%透析FBS、100mMピルビン酸ナトリウム、1ug/mlプロマイシン。
グルタミン飢餓培地:細胞を蒔くためのGlutaMaxを有しないDMEM(一晩グルタミン飢餓)。フェノールレッド、グルタミンまたはピルビン酸ナトリウム+10%透析FBS、100mMピルビン酸ナトリウム、1ug/mlプロマイシン、10mM Hepesを有しないDMEM高グルコース。
Greiner 384ウェル白色低容積高ベースプレート(784075)
Cisbio BioassaysからのcAMPダイナミック2
グルタマート:L−グルタミン酸、一ナトリウム塩、一水和物、98%、Sigma-Aldrichから
細胞調製:80%〜90%コンフルエンスで細胞を分割する。翌日、細胞をGlutaMaxを有しないDMEMですすぎ、グルタミン飢餓培地に変更する。一晩インキュベートする。
化合物プレートを調製する:DMSOをカラム1〜24(カラム3および13を除く)に加えるBravo液体取扱プラットフォームプロトコル(化合物段階希釈)を使用して、化合物段階希釈(Matrix 4341プレートを使用する)を行う。カラム3および13中に位置する化合物を1:3比で段階希釈する;10ポイント(20ul DMSO中への10ulの3mM化合物)。Bravo液体取扱プラットフォームを使用して、段階希釈プレートからMatrix 4341プレート中に1ulを移送して、スタンププレートを作成する。
HBSS緩衝液中の20のmMフォルスコリン(DMSO中)原液を希釈して、20uM溶液(フォルスコリン緩衝液;2×溶液)を作成する。フォルスコリン緩衝液に、グルタマートを、8uM(化合物希釈緩衝液;2×EC20グルタマートおよびフォルスコリン)の濃度に加える。
収穫細胞:細胞を、あらかじめ加温したHBSS−10mM HEPES(Ca Mgなし)ですすぎ、細胞をフラスコからヴェルセンで解離させる。細胞を遠心分離し、上清を除去し、あらかじめ加温したHBSS+10mM Hepesに懸濁させる。細胞を計数し、遠心分離する。上清を除去し、細胞をHBSS+Hepes(Ca Mgあり)に、400,000個の細胞/mlの密度で懸濁させる。
希釈した化合物プレートからの5ulを、Greiner低容積細胞プレート中に、Bravo液体取扱プラットフォームを使用して分配する。小さな管類カセットを備えたMultidropを使用して、5ulの細胞(2000個の細胞/ウェル)を、低容積プレート中に含まれる化合物上に分配する。細胞を37℃、5%CO2で30分間、インキュベーター中でインキュベートする。
cAMP−d2および抗cAMP−Crytateを、2段階アッセイについての指示に従って調製し(Cisbioマニュアルを参照)、10ulの混合した試薬を、アッセイプレートの各々のウェルに、Multidropを使用して加える。室温で60分間インキュベートし、Envisionプレートリーダ上で、mGluR低容積cAMP HTRF 384ウェルプロトコルを使用して読み取る。読み出しは、計算された蛍光比(665nM/615nM*10000)である。
本発明の化合物の測定された最大半量有効濃度(EC50)を、表1に示す。
Claims (17)
- 式(I)
X1、X2、X3は、互いに独立してNまたはCTを示し;
Vは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを示し、それは、任意に1つまたは2つ以上の同一であるかまたは異なる置換基Tによって置換され得;
Wは、
Ra、Rb、Rc、Rdは、互いに独立してTを示し、またはRaおよびRbならびにRcおよびRdは、それらが付着した炭素原子およびこれらの炭素原子間のC−C結合と一緒にエチニル(−C≡C−)を形成し、
R1、R2は、互いに独立してH、アルキル、ハロゲン、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、NYY、CF3、OCF3、C(O)OYを示し;あるいは
R1およびR2はまた、それらが付着した原子と一緒にシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成することができ、それは、任意に1つまたは2つ以上の同一であるかまたは異なる置換基Tによって置換され得;あるいは
X3がCTである場合には、R2およびX3はまた、それらが付着した原子と一緒にシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成することができ、それは、任意に1つまたは2つ以上の同一であるかまたは異なる置換基Tによって置換され得;
Tは、互いに独立してH、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロゲン、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、NYY、CF3、OCF3、アルキル−OH、アルキル−NYY、アルキル−CN、O−アルキル、O−シクロアルキル、O−アルキル−シクロアルキル、O−アリール、O−アルキル−アリール、O−ヘテロアリール、O−アルキル−ヘテロアリール、O−アルキル−NYY、C(O)OY、C(O)NY−アルキル−NYY、C(O)NYYを示し;
Yは、互いに独立してH、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルを示し;
第1に、ただし、
X1、X2、X3の少なくとも1つはNを示すか、またはX1、X2、X3のすべてはCTおよびR1を示し、ならびにR2は、それらが付着した原子と一緒にアリールまたは少なくとも1個の窒素原子を含むヘテロアリール、好ましくは少なくとも1個の窒素原子を含むヘテロアリールを形成し、ここでアリールおよびヘテロアリールは、任意に1つまたは2つ以上の同一であるかまたは異なる置換基Tによって置換され得;ならびに
第2に、ただし、
第3に、ただし以下の化合物は除外される:
- Wがエチニル(−C≡C−)を示す、
請求項1に記載の化合物、またはそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。 - Wがエチル(−CH2−CH2−)を示す、
請求項1に記載の化合物、またはそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。 -
請求項1に記載の化合物、またはそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。 - R1およびR2がそれらが付着した原子と一緒にヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成し、それは、任意に1つまたは2つ以上の同一であるかまたは異なる置換基Tによって置換され得、好ましくはテトラヒドロピリジン、フェニル、ピリジン、ピロールまたはフリル、それは任意に1つまたは2つ以上の同一であるかまたは異なる置換基Tによって置換され得る、
請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。 - R1、R2が互いに独立してH、アルキル、ハロゲン、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、NYY、CF3、OCF3、C(O)OY;好ましくはH、NH2またはメチルを示す、
請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。 - (a) X1がCTであり、X2がCTであり、X3がNであり、または
(b) X1がCTであり、X2がCTであり、X3がCTであり、または
(c) X1がNであり、X2がCTであり、X3がCTであり、または
(d) X1がCTであり、X2がNであり、X3がCTであり、または
(e) X1がNであり、X2がCTであり、X3がNである、
請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。 -
請求項5〜7のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。 - 以下のもの:
- 式(I)で表される化合物を製造する方法であって、以下のステップ:
(a)式(II)
Halは、F、Cl、Br、Iを示し、および
X1、X2、X3、R1、R2は、請求項1〜8のいずれか一項において定義した通りである、
で表される化合物を
式(III)
H−W−V (III)
式中
W、Vは、請求項1〜8のいずれか一項において定義した通りである、
で表される化合物と反応させて、
式(I)
X1、X2、X3、R1、R2、W、Vは、請求項1〜8のいずれか一項において定義した通りである、
で表される化合物を得、
あるいは
(b)式(IV)
X1、X2、X3、R1、R2、Wは、請求項1〜8のいずれか一項において定義した通りである、
で表される化合物を
式(V)
Hal−V (V)
式中
Halは、F、Cl、Br、Iを示し、および
Vは、請求項1〜8のいずれか一項において定義した通りである、
で表される化合物と反応させて、
式(I)
X1、X2、X3、R1、R2、W、Vは、請求項1〜8のいずれか一項において定義した通りである、
で表される化合物を得、
あるいは
(c)式(I)
X1、X2、X3、R1、R2、Vは請求項1、2および5〜8のいずれか一項において定義した通りであり、Wはエチニル(−C≡C−)である、
で表される化合物を水和させて、
式(I)
X1、X2、X3、R1、R2、Vは請求項1、3および5〜8のいずれか一項において定義した通りであり、Wはエチル(−CH2−CH2−)である、
で表される化合物を得、
あるいは
(d)式(VI)
Halは、F、Cl、Br、Iを示し、および
Vは、請求項1〜8のいずれか一項において定義した通りである、
で表される化合物を
式(IV)
X1、X2、X3、R1、R2、Wは、請求項1〜8のいずれか一項において定義した通りである、
で表される化合物と反応させて、
式(I)
X1、X2、X3、R1、R2、Vは請求項1および4〜8のいずれか一項において定義した通りであり、Wはイソオキサゾールである、
で表される化合物を得、
および任意に
(e)式(I)で表される化合物の塩基または酸をその塩に変換すること
を含む、前記方法。 - 請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物の、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ4(mGluR4)を調節するための、および/またはグルタマートレベルもしくはグルタミン酸作動性シグナリングを変化させるための使用であって、好ましくはかかる化合物がさらに請求項1による除外された化合物を含む、前記使用。
- 請求項1〜9のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物を含み、好ましくはかかる化合物がさらに請求項1による除外された化合物を含む、医薬。
- 「mGluR4アロステリックモジュレーターの神経調節性効果によって影響されるかまたは促進される状態、中枢神経系障害、嗜癖、耐性または依存性、感情障害、例えば不安、広場恐怖症、全般性不安障害(GAD)、強迫性障害(OCD)、パニック障害、外傷後ストレス障害(PTSD)、社会恐怖症、他の恐怖症、物質誘発不安障害、ならびに急性ストレス障害、気分障害、双極性障害(IおよびII)、気分循環性障害、うつ、気分変調性障害、大うつ病性障害、および物質誘発気分障害、精神疾患、例えば精神障害および注意欠陥多動性障害、パーキンソン病、および運動障害、例えば動作緩慢、強剛性、ジストニア、薬剤性パーキンソニズム、ジスキネジア、遅発性ジスキネジア、L−DOPA誘発ジスキネジア、ドーパミンアゴニスト誘発ジスキネジア、運動過剰障害、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、安静時振戦、動作時振戦、無動、無動−強剛症候群、静坐不能、アテトーシス、固定姿勢保持困難、チック、姿勢の不安定、脳炎後パーキンソニズム、筋強剛、舞踏病および舞踏病形態運動、痙縮、ミオクローヌス、片側バリズム、進行性核上性麻痺、下肢静止不能症候群、および周期性四肢運動障害、認知障害、例えばせん妄、物質誘発持続性せん妄、認知症、HIV疾患による認知症、ハンチントン病による認知症、パーキンソン病による認知症、パーキンソン−ALS認知症コンプレックス、アルツハイマー病タイプの認知症、物質誘発持続性認知症、および軽度認知障害、神経障害、例えば神経変性、神経毒性または虚血、例えば発作、脊髄損傷、低酸素脳症、頭蓋内血腫、記憶障害、アルツハイマー病、認知症、振戦せん妄、神経変性、神経毒性および虚血の他の形態、外傷性脳損傷に起因する炎症および/または神経変性、炎症性中枢神経系障害、例えば多発性硬化症、例えば良性多発性硬化症、再発寛解型多発性硬化症、二次性進行型多発性硬化症、一次性進行型多発性硬化症、および進行性−再発性多発性硬化症、片頭痛、てんかんおよび振戦、側頭葉てんかん、別の疾患または損傷に対して続発性のてんかん、例えば慢性脳炎、外傷性脳損傷、発作または虚血、髄芽腫、炎症性または神経障害性疼痛、グルタマート機能障害と関連する代謝障害、2型糖尿病、網膜の疾患または障害、網膜変性症または黄斑変性症、胃食道逆流症(GERD)、下部食道括約筋疾患または障害を含む消化管の疾患または障害、胃腸運動の疾患、大腸炎、クローン病または過敏性大腸症候群(IBS)、癌」からなる群から選択された生理学的および/または病態生理学的状態の処置および/または予防において使用するためであり、好ましくはかかる化合物がさらに請求項1による除外された化合物を含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物を含む医薬。
- かかる医薬が少なくとも1種の追加的な薬理学的に活性な物質を含む、請求項12〜13のいずれか一項に記載の医薬。
- 医薬を少なくとも1種の追加的な薬理学的に活性な物質での処置の前および/または間および/または後に適用する、請求項12〜14のいずれか一項に記載の医薬。
- 任意にさらに生理学的に許容し得る賦形剤、補助剤、アジュバント、希釈剤、担体および/または請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物以外の追加的な薬学的に活性な物質からなる群から選択された少なくとも1種の追加的な化合物を含む、治療的に有効な量の請求項1〜9のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物を含む医薬組成物。
- 治療的に有効な量の請求項1〜9のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物および/または請求項16に記載の少なくとも1種の医薬組成物および治療的に有効な量の請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物以外の少なくとも1種のさらなる薬理学的に活性な物質を含む、キット。
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