JPH11507355A - タンパク質チロシンキナーゼｈｅｒ−２の自己リン酸化能を選択的に阻害するアリール及びヘテロアリールキナゾリン化合物 - Google Patents

タンパク質チロシンキナーゼｈｅｒ−２の自己リン酸化能を選択的に阻害するアリール及びヘテロアリールキナゾリン化合物

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JPH11507355A
JPH11507355A JP9501889A JP50188997A JPH11507355A JP H11507355 A JPH11507355 A JP H11507355A JP 9501889 A JP9501889 A JP 9501889A JP 50188997 A JP50188997 A JP 50188997A JP H11507355 A JPH11507355 A JP H11507355A
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マイケル アール マイアーズ
アルフレッド ピー スパダ
マーティン ピー マグワイアー
ポール イー パーソンズ
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ローヌ−プーラン ローラー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、ヒト上皮増殖因子２型（ＨＥＲ２）の活性により特徴付けられる細胞の増殖及び分化を選択的に処理する方法に関する。より詳細には、本発明は、細胞増殖の選択的な調節における、置換又は未置換の、単環式又は二環式、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル化合物の使用に関する。細胞の増殖及び分化の選択的な治療に有用な医薬組成物も記載されている。

Description

【発明の詳細な説明】 タンパク質チロシンキナーゼＨＥＲ−２の自己リン酸化能を選択的に阻害するア リール及びヘテロアリールキナゾリン化合物 発明の背景 本出願は、米国特許出願第07／698,420号(出願日：1991年5月10日)及びＰＣＴ 国際出願第PCT／US92／03736 号（出願日：1992年5 月6 日。米国を指定し、特 許番号第USP5,409,930号として権利付与）の一部継続出願である、米国特許出願 第07／988,515 号（出願日：1992年12月10日）の一部継続出願である、米国特許 出願第08／166,199号（出願日1993年12月10日）及びＰＣＴ国際出願第PCT／US94 ／14180号（出願日：1994年12月8 日。米国を指定）の一部継続出願である。 発明の属する技術分野 本発明は、ヒト上皮増殖因子受容体２型（ＨＥＲ２）の活性により特徴付けら れる細胞増殖及び分化を選択的に処理する方法に関する。より詳細には、本発明 は、細胞増殖の選択的な調節における、置換又は未置換の、単環式又は二環式の 、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル化合物 の使用に関する。 正常な細胞の増殖（reproduction）は、細胞基質（cellular substrate）を、 １種以上の増殖因子、例えばインシュリン、上皮増殖因子（ＥＧＦ）及び血小板 由来増殖因子（ＰＤＧＦ）にさらすことにより引き起こされると信じられている 。そのような増殖因子の受容体は、細胞膜上に埋め込まれているか又は細胞膜を 貫通している。細胞の増殖の開始は、増殖因子が、細胞膜の外表面上の対応する 受容体に結合したときに起こると信じられている。増殖因子と受容体の結合は、 細胞内に存在し、細胞内基質又は受容体自身のリン酸化（後者を自己リン酸化と いう）を触媒する酵素として機能する、受容体の結合部分の化学特性を変化させ る。リン酸化酵素の例としては、基質タンパク質のチロシンのアミノ酸残基のリ ン酸化を触媒するチロシンキナーゼが含まれる。 多数の疾患状態は、制御できない細胞の増殖により特徴付けられる。これらの 疾患状態は、種々の細胞の型と関係し、白血病、ガン、乾癬、炎症性疾患、骨疾 患、アテローム性動脈硬化症、血管形成手順（angioplastic procedure）に続い て起こる再狭窄等の障害を含む。チロシンキナーゼの阻害は、制御できない細胞 の増殖、すなわち細胞増殖性障害の制御において有用であると信じられている。 自己リン酸化、すなわち増殖因子受容体自身のリン酸化及び細胞内基質のホス ト（host）のリン酸化の開始は、メディエーター放出性有糸分裂誘発及び細胞増 殖と関連した幾つかの生化学的現象である。インシュリン受容体の自己リン酸化 及びその他の受容体による基質タンパク質のリン酸化は、最も早く確認すること ができる生化学的ホルモン応答である。 インシュリン及び上皮増殖因子（ＥＧＦ）の生成に関与する細胞内遺伝物質の 部位特異的突然変異誘発による、インシュリン受容体及びＥＧＦ受容体のタンパ ク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）活性の除去は、受容体の生物学的活性の完全な 除去を引き起こした。インシュリンは、細胞増殖と関連しないその他の生物学的 機能を発揮するために身体に必要であるので、このことは特に望ましくない。し たがって、インシュリン受容体のＰＴＫ部分を阻害するために必要な濃度よりも 低い濃度で、ＥＧＦ及び／又はＰＤＧＦ受容体のＰＴＫ部分を阻害する化合物は 、細胞増殖性障害の選択的治療のための貴重な薬剤を提供することができるだろ う。 報告されている発展 増殖因子受容体と関連するタンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）活性は、リ ガンドにより誘導される（ligand-induced）生物学的応答、例えば細胞増殖及び 分化等に必須である。J.M.Bishop、Cell、42、23〜38頁、1985年及びT.Hunter， Cell、50、823 〜829 頁、1987年は、チロシンリン酸化を経た異常な細胞増殖及 び形態学的形質転換に対する証拠及び増殖因子受容体は真正な（bonafide）がん 遺伝子ファミリーを表わしていることを報告している。これらのがん遺伝子産物 のなかには、ヒト上皮増殖因子受容体２型（ＨＥＲ２、ｃ−ｅｒｂＢ２）がある 。Carpenter ら、Annu．Rev．Biochem．、56、881 頁〜、1987年及びGillら、Mo l．Cell．Endocrinol.、51、169 頁〜、1987年は、ｃ−ｅｒｂＢ２遺伝子は１７ ０ｋＤａの膜貫通型糖タンパク質をコードしていることを報告している。C．I． Bargmann、M．C．Hung及びR．A．Weinberg、Nature、319 、226 〜229 頁で報告 されているように、ＨＥＲ２遺伝子は、ラットがん原遺伝子ｎｅｕのヒトにおけ る相同体であり、その産物は、Coussensら、Science 、230 、1132〜1139頁、19 85年及びYamamotoら、Nature、319 、230〜234頁、1986年に報告されているよう に、１８５ｋＤａの膜貫通型の細胞表面糖タンパク質、いわゆるｐ１８５HER2で ある。この受容体は、自己リン酸化反応を触媒すること及び同族のリガンドの受 容体の細胞外ドメインへの結合と同時の内在性の基質のリン酸化を仲介すること ができる内因性のチロシン特異的キナーゼ活性を収容（harbor）している。 未変化のＨＥＲ２遺伝子は種々のヒトの腫瘍において増幅されることが見出さ れている。更に、ｐ１８５HER2の上昇した発現レベルと予後の悪さ又は短い生存 時間との関係が数種の型の癌において確立されている。受容体機能をブロックす るｐ１８５HER2に対して産生された抗体の使用が、マウスにおいて、腫瘍に由来 する細胞系の増殖を停止させ、抗腫瘍作用を生じることより、化学的に設計され た薬剤でｐ１８５HER2に関係したＰＴＫを選択的に阻害する戦略はがん治療にお いて価値のあるものであろう。C．Workman、V．G．Brunton 及びD．J．Robins、 seminars in Cancer Biology、3 、369 〜381 頁及びC．WaSylyk、A．Gutman 、 R．Nicholson及びB．Wasylyk、EMBO J．、10、1127〜1134頁、1991年に報告され ているように、多数の天然及び合成のＰＴＫ阻害剤の類似体がその潜在的な抗腫 瘍能について系統的に評価されてきている。 本明細書において、出願人は、ｐ１８５HER2に選択的なチロシンキナーゼ阻害 剤である一連のキナゾリン誘導体の同定及び特徴付けを記載している。出願人は 、特に、ｐ１８５HER2の過剰発現により誘導される形質転換した細胞の表現型を 維持するための、ＨＥＲ２遺伝子産物に関係したチロシンキナーゼ活性の必要性 を示している。 発明の概要 本発明に従い、ヒト上皮増殖因子２型（ＨＥＲ２）の活性により特徴付けられ る細胞増殖及び分化を選択的に処理する方法であって、本明細書に記載されたキ ナゾリン化合物のＨＥＲ２受容体阻害に有効な量を、治療を必要とする患者に投 与することからなる方法が提供される。 本発明の別の面は、ヒト上皮増殖因子２型（ＨＥＲ２）の活性により特徴付け られる細胞増殖及び分化を選択的に処理する医薬組成物であって、薬学的に許容 しうる担体及び前記の化合物の薬学的に有効な量の混合物を含む組成物に関する 。 本発明の更なる面は、本発明の方法の実施において有用な新規化合物を含む。 本発明の一面に関して、以下に示す式１： （式中、Ａは置換又は未置換の、単環式又は二環式の、アリール、ヘテロアリー ル、シクロアルキル又ヘテロシクロアルキル環系であって、該環系は約５〜約１ ２原子からなり、置換基は環系の適当ないずれかの部位に位置していてよく、Ｒ によって示される環系である。Ｘは結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＯＣＨ2、ＣＲ4 ＝ＣＲ4、Ｃ≡Ｃ、ＮＲ4又はＮＲ4ＣＨ2である。Ｒは独立して水素、アルキル 、フェニル、ハロフェニル、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオ キシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ及びジアルキルアミノ 、アシルアミノ、カルボキシ、アミド、モノアルキルアミド及びジアルキルアミ ド、アルキルチオ、アルキルスルフィニル並びにアルキルスルホニルである。Ｒ4 は水素、アルキル又はアラルキルである。Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は独立して水 素、アルコキシ又はアラルコキシである）、 で表わされる化合物又は薬学的に許容しうるその塩は、本発明の実施において使 用する前記のキナゾリン化合物のクラスを構成する。 発明の詳細な説明及び好ましい態様 前記及び本明細書を通して使用するとき、特に示さない限り、以下に示す用語 は以下に示す意味を有すると理解されるだろう。 「単環式アリール」又は「単環式ヘテロアリール」は、炭素環又は複素環式の 芳香族環を意味する。好ましい環はフェニル、ピロリル、チエニル、フリル、チ アゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、 ピリダジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル及びオキサゾリルを含む。 「二環式アリール」又は「二環式複素環アリール」は、少なくとも１種は炭素 環又は複素環式芳香族環である２種の融合した環から構成される二環式の環系を 意味する。好ましい環は、置換又は未置換の、ナフチル、テトラリニル、１，２ ，３，４−テトラヒドロキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリ ル、インドリニル、１，３−ベンゾジオキサニル、キノリニル、テトラヒドロキ ノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル及びキノキサリニルを含む。 「単環式シクロアルキル」は、約４〜約７個の炭素原子を含む環式脂肪族環、 例えば置換又は未置換の、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチル 等を意味する。 「二環式シクロアルキル」は、約８〜約１２個の炭素原子を含む２つの融合し た脂肪族環から構成される飽和した二環系、例えば置換又は未置換のデカリニル 等を意味する。 「単環式ヘテロシクロアルキル」は、約４〜約７個の原子を含む飽和脂肪族環 を意味し、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１〜２個の原子が提供された場合、該原子 は酸素及び／又は窒素原子には隣接しないもの、例えば置換又は未置換のピペリ ジニル、ピペラジニル及びモルホリニル等を含む。 「二環式ヘテロシクロアルキル」は、約８〜約１２個の原子を含む２つの融合 した脂肪族環から構成される飽和した二環系を意味し、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれ る１〜２個の原子が提供された場合、酸素及び／又は窒素原子には隣接しないも の、例えば置換又は未置換のデカヒドロキノリニル等を含む。 「アルキル」は、分岐した又は直鎖状の飽和脂肪族炭化水素を意味する。好ま しいアルキルは、約１〜約６個の炭素原子を有する「低級アルキル」である。ア ルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、 ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、アミル及びヘキシルがあげられる。 「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基を意味する。好ましいアルコキシ基はメ トキシ、エトキシ、プロポキシ及びブトキシを含む。 「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基を意味する。好ましいアリールオキ シ基はフェノキシである。 「アラルキル」は、アリール基により置換アルキル基を意味する。好ましいア ラルキル基はベンジル又はフェネチルである。 好ましいアラルコキシ基はベンジルオキシ及びフェネトキシ（phenethoxy）で ある。 好ましいアシルオキシ基はアセトキシ及びベンジルオキシである。 「ハロ」はハロゲンを意味する。好ましいハロゲンは塩素、臭素及びフッ素を 含む。 好ましいハロアルキル基はモノ−、ジ−及びトリフルオロメチルである。 より詳細には、好ましいＡとしての単環式のアリール又はヘテロアリール環は 、置換又は未置換の、フェニル、ピロリル、チエニル、フリル、チアゾリル、イ ミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル 、イソチアゾリル、イソオキサゾリル及びオキサゾリルを含む。 好ましいＡとしての二環式のアリール又はヘテロ環は、置換又は未置換の、ナ フチル、テトラリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、ベンゾフリ ル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、１，３−ベンゾジオキソリル 、ベンゾジオキサニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル 、キナゾリニル及びキノキサリニルを含む。 好ましいＡとしての単環式のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環は、 置換又は未置換の、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、デカリ ニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル又はデカヒドロキノリルを含 む。 好ましいＡとしての二環式のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環は、 置換又は未置換の、デカリニル又はデカヒドロキノリルを含む。 より好ましい化合物は以下の通りである。 Ａは置換又は未置換の、フェニル、ピリジル、チエニル、フリル、ピラゾリル 、 ナフチル、テトラリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、インドリ ル、インドリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、シクロヘキシル、ピ ペリジニル又はピペラジニルである。 Ｘは結合、Ｏ、Ｓ又はＮＲ4である。 Ｒは水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アルキルチオ、アル キルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェニル及びアラルキルである。 Ｒ4は水素、アルキル又はアラルキルである。 Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は独立して水素又はアルコキシである。 最も好ましい化合物は以下の通りである。 Ａは置換又は未置換の、フェニル、ナフチル又はインドリルである。 Ｘは結合である。 Ｒは水素、メトキシ、エトキシ、クロロ、トリフルオロメチル、メチルスルホ ニル、フェニル及びベンジルである。 Ｒ4は水素、メチル又はベンジルである。 Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は独立して水素又はメトキシである。 本発明の範囲の中にある化合物は、ヒト上皮増殖因子受容体２型（ＨＥＲ２） の選択的なチロシンキナーゼ阻害剤である。治療学的に有用なＰＴＫ阻害化合物 は、自己リン酸化を触媒することができる特定のチロシンキナーゼ活性を有する と信じられている。更に、これらの化合物は増殖因子が誘導する細胞増殖をも阻 害するだろう。これらの基準を満たす化合物はかなりの価値を有するものであり 、かつ本発明の実施において特に有用である。前記の受容体に対する選択性を示 す化合物を本明細書に記載する。 本発明の化合物は遊離塩基（free base ）の形態、塩の形態及び水和物の形態 で有用であろう。全ての形態が本発明の範囲内にある。酸付加塩を形成してもよ く、これは単に使用により便利な形態である。実際には、塩形態の使用は、本質 的に塩基形態の使用と等しい。酸付加塩を調製するために使用することができる 酸には、好ましくは、遊離塩基と組合わせたときに、薬学的に許容しうる塩、す なわち、遊離塩基における固有の有益な特性がアニオンに起因する副作用によっ て低下しないように、薬学的投与量において、アニオンが動物に対して無毒性で ある塩を生成するものが含まれる。前記塩基性化合物の薬学的に許容しうる塩が 好ましいけれども、たとえ特定の塩自身が中間体産物としてのみ望まれるもので あったとしても、例えば塩を精製及び同定目的のためのみに形成するとき、又は イオン交換手順により薬学的に許容しうる塩の調製における中間体として使用す るときでさえも、全ての酸付加塩が遊離塩基形態のソース（source）として有用 である。 本発明の範囲内にある薬学的に許容しうる塩は、以下に示す酸：塩酸、硫酸、 リン酸及びスルファミン酸等の無機酸、酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン 酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエン スルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸及びキニン酸等の有機酸に由来する ものを含む。 対応する酸付加塩は、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、スルファミン酸塩、酢酸塩 、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミ ン酸塩及びキニン酸塩等を含む。 本発明の化合物の酸付加塩は、水性、水性アルコール又は適当な酸を含むその 他の適当な溶媒中に遊離塩基を溶解し、溶液を蒸発させることにより塩を分離す るか、又は遊離塩基と酸とを有機溶媒中で反応させる（この場合、塩は直接分離 するか又は溶液の濃縮により得ることができる。）ことのいずれかにより調製す る。 本発明の化合物を、文献において既知の手順を用いて、既知の化合物又は容易 に調製しうる中間体から調製してもよい。典型的な一般的手順を以下に示す。 一般的には、ヒト上皮増殖因子２型の活性により特徴付けられる細胞増殖及び 分化の選択的な処理方法に有用な化合物を、パラジウムにより触媒された、アリ ール又はヘテロアリールのスタンナンと、アリール又はヘテロアリールのハロゲ ン化物又はトリフレートとをカップリング反応させることにより調製してもよい 。 （式中、Ｙはハロゲン又はトリフレートであり、Ｚはトリアルキルスタンナンで あり、Ｒは前記の通りである。） 出発物質としての４−ハロキナゾリンは古典的な方法により調製され、始めに アントラニル酸誘導体及びホルムアミドを還流して、中間体であるキナゾリノン を得る。続いて、ＰＯＣｌ3を用いて約１１０℃で約２時間処理してクロロキナ ゾリンを得る。適当なアニリン誘導体を用いてのエタノール等の極性溶媒中での 縮合により最終生産物を得る。フェノキシ又はチオフェノキシ誘導体の場合、金 属塩（好ましくはＮａ）を調製し、適当なハロキナゾリンと共に、ＴＨＦ等の溶 媒中数時間還流する。 アリール又はヘテロアリールのスタンナンを、対応するハロゲン化物（好まし くは、臭化物又はヨウ化物）から、ｔ−ブチルリチウムを用い、低温下、好まし くは−７８℃で反応させることによりアリールリチウムに転換し、次いでハロト リアルキルスタンナンと反応させる。 もちろん、これらの産物を、アリール又はヘテロアリールハライドを対応する スタンナンと共に用いる逆の方法により調製してもよい。 キナゾリンスタンナン中間体を、Chem．Pharm．Bull.、30、1731〜1737頁、19 82年に記載されているように、トリメチル錫ナトリウム(trimethyltin sodium) をアリールハライドに作用させることにより調製してもよい。 本発明において有用な化合物の製造方法は、係属中の本件出願人による出願PC T／US94／14180号(出願日：1994年12月8日。締約国として米国を指定。優先権主 張：米国特許出願第08／166,199号(出願日：1993年12月10日)、米国特許出願第0 8／229,886号（出願日：1994年4月19日）)に記載されている。PCT／US94／14180 、米国特許出願第08／166,199号及び米国特許出願第08／229,886号は、参照す ることにより本明細書に組み込まれている。 更に、以下に示す実施例は、本発明の化合物を合成するために使用する方法の 代表例である。 以下に示す実施例及びPCT／US94／14180 及び米国特許出願第08／166,199号に 記載された実施例に従い、本発明の所望の化合物を調製してもよい。調製しても よい化合物の代表例のリストを以下に示す。 実施例１ ４−（３−クロロフェノキシ）−６，７−ジメトキシキナゾリン ＴＨＦ（５ｍｌ）及びＮａＨ（油中の６０％分散液（60% disp in oil ）、約 ２８ｍｇ）を乾燥したフラスコ中に添加し、不活性雰囲気下、室温下で維持した 。３−クロロフェノール（０.０９ｇ）を、ＴＨＦ（１ｍl）溶液として添加し、 溶液が透明になるまで撹拌を続けた。４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリ ンを一度に全て（固体として）添加し、撹拌を室温下で一晩続けた。溶液をＣＨ2 Ｃｌ2と５％ＮａＯＨの間に分割した。有機層を塩水を用いて洗浄し、乾燥し（ Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（４０％Ｅｔｏ Ａｃ／Ｈｅｘ）により純粋な化合物を得た。分析用サンプルを、ＥｔｏＡｃ／Ｈ ｅｘからの再結晶化により得、白い針状の、融点１５２〜１５３℃の４−（３− クロロフェノキシ）−６，７−ジメトキシキナゾリン（０.０５ｇ）を得た。 実施例２ ４−（１−メチルスルホニルインドール−３−イル）−６，７−ジメトキシキナ ゾリン工程Ａ Ｎ−メチルスルホニル−３−トリメチルスタンニルインドール 乾燥トルエン７５ｍｌ中にＮ−メチルスルホニル−３−ヨードインドール５ｇ （１５.５７ｍｍｏｌ）、ヘキサメチルジチン（hexamethylditin ）５.１ｇ（１ ５.５７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ3）4０.８９ｇ（０.７８ｍｍｏl）を含む溶 液を、窒素を用いて完全にフラッシュ（flush ）し、９０℃で４時間加熱した。 次いで混合物を蒸発させ、シリカゲル上でクロマトグラフィーに付し、ヘキサン を用いて溶離し、次いで１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶離し、次の工程 に直接使用するＮ−メチルスルホニル−３−トリメチルスタンニルインドールを 得た。工程Ｂ ４−（１−メチルスルホニルインドール−３−イル）−６，７−ジメト キシキナゾリン 乾燥ジメチルホルムアミド１０ｍｌ中にＮ−メチルスルホニル-３−トリメチ ル−スタンニルインドール１.３３ｇ（４.０１ｍｍｏｌ）、４−クロロ−６，７ −ジメトキシキナゾリン７５０ｍｇ（３.３４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ3）4 ０.１９ｇ（５ｍｏｌ％、０.１６ｍｍｏｌ）を含む溶液を窒素を用いて完全にフ ラッシュし、９０℃で１２時間加熱した。反応混合物を、塩化メチレンを用いて 希釈し、１０％水酸化アンモニウムを用いて洗浄し、激しく撹拌し、水を用いて 洗浄し、混合した有機物を塩水(７５ｍｌ)を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、乾燥状態まで蒸発させた。酢酸エチルからの再結晶化により、４−（１−メ チルスルホニルインドール−３−イル）−６，７−ジメトキシキナゾリン（融点 ：＞２２０℃）を得た。 前記の実施例に従い、本発明の所望の化合物のいずれかを調製してもよい。調 製してもよい化合物の代表例のリストを以下に示す。 ６，７−ジメトキシ−４−ナフタレン−２−イル−エチニルキナゾリン（融点１ ５８〜１６１℃） ４−（４−ヒドロキシフェニル）−６，７−ジメトキシキナゾリン塩酸塩（融点 ＞２７０℃（分解）） ４−（ナフタレン−１−イル）−６，７−ジメトキシキナゾリン（融点１４４〜 １４７℃） ４−（ナフタレン−２−イル）−６，７−ジメトキシキナゾリン（融点１１５〜 １１８℃） ４−フェニルアセチレニル−６，７−ジメトキシキナゾリン（融点１４６〜 １４８℃） ４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６，７−ジメトキシキナゾリン （融点２０７〜２１０℃） ４−（３−フェニルフェニル）−６，７−ジメトキシキナゾリン（融点１６０〜 １６３℃） ４−（２−フェニルエチレニル）−６，７−ジメトキシキナゾリン（融点１６８ 〜１６９℃） ４−（２−メトキシピリジン−５−イル）−６，７−ジメトキシキナゾリン（融 点１７５〜１７６℃） ４−（１−ベンジルインドール−３−イル）−６，７−ジメトキシキナゾリン（ 融点１４８〜１５０℃） ４−（インドール−３−イル）−６，７−ジメトキシキナゾリン（融点＞２４０ ℃（分解）） ４−（１−メチルインドール−３−イル）−６，７−ジメトキシキナゾリン塩酸 塩（融点＞２３０℃（分解）） ４−（１−メチルスルホニルインドール−３−イル）−６，７−ジメトキシキナ ゾリン（融点＞２２０℃（分解）） ４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）−６，７−ジメトキシキナゾリン（ 融点１５０〜１５１℃） ４−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−６，７−ジメトキ シキナゾリン（融点１５５〜１５６℃） ４−（Ｎ−メチル−３，４，５−トリメトキシアニリノ）−６，７−ジメトキシ キナゾリン（融点１４９〜１５１℃） （＋−）−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イ ル）−６，７−ジメトキシキナゾリン塩酸塩（融点１９８〜２０１℃（分解）） ４−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル）−６，７−ジメトキ シキナゾリン塩酸塩（融点１９５〜１９７℃（分解）） ４−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アミノ−６，７− ジメトキシキナゾリン塩酸塩（融点２１９〜２２２℃） ４−（３，６−ジオキサンアニリノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン（融点２ ６７〜２６９℃（分解）） ４−フェニルアセチレニル−６，７−ジメトキシキナゾリン（融点１４６〜１４ ８℃） ４−（インドール−１−イル）−６，７−ジメトキシキナゾリン（融点１６６〜 １６７℃） ４−（Ｎ−メチル−４−メトキシアニリノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン塩 酸塩（融点２０２〜２０５℃） ４−（Ｎ−メチル−４−クロロアニリノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン塩酸 塩（融点２２０〜２２２℃） ４−（２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−６，７−ジメトキシキナゾリ ン塩酸塩（融点２２６〜２２９℃（分解）） Ｎ−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ト リフルオロメチルフェニル）アミン塩酸塩（融点２４０〜２４３℃） Ｎ−(３−クロロフェニル)−Ｎ−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル） −Ｎ−メチルアミン塩酸塩（融点２３５〜２３７℃） Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（キナゾリン−４−イル）−Ｎ−メチル−ア ミン塩酸塩（融点２３３〜２３５℃） ６，７−ジメトキシ−４−ナフタレン−１−イル−エチニルキナゾリン（融点１ ７５〜１７７℃） ４−（チエン−３−イル）−６，７−ジメトキシキナゾリン（融点１４８.５〜 １５１.５℃） ４−ベンジル−６，７−ジメトキシキナゾリン（融点１２２.５〜１２５℃） （６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）−５−インダゾリルアミン塩酸塩 （融点２６１〜２６３℃（分解）） Ｎ−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）−Ｎ−フェニル−Ｎ−エチル アミン塩酸塩（融点２２７〜２３０℃（分解）） Ｎ−ベンジル−Ｎ−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）−Ｎ−フェニ ルアミン塩酸塩（融点２６９〜２７１℃） Ｎ−（６−クロロキナゾリン−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミン（ 融点１０６〜１０８℃） Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−Ｎ−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イ ル）−Ｎ−エチルアミン塩酸塩（融点２６１〜２６３℃） Ｎ−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−ｐ−トリ ルアミン塩酸塩（融点２３０〜２３４℃（分解）） Ｎ−ベンジル−Ｎ−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）アミン（融点 ２２０〜２２５℃） Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イ ル）アミン（融点１９４〜１９８℃） Ｎ−（３，５−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（６，７−ジメトキシキナゾリン− ４−イル）アミン塩酸塩（融点２６５〜２６９℃） ４−（３，４，５−トリメトキシフェノキシ）−６，７−ジメトキシキナゾリン （融点２２８〜２３２℃） Ｎ−（キナゾリン−４−イル）−Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルアミン塩酸塩（融点 ２４２〜２４６℃（分解）） Ｎ−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）−Ｎ−（４−モルホリン−４ −イルフェニル）アミン塩酸塩（融点２３１〜２３５℃（分解）） ４−（３−メトキシチオフェノキシ）−６，７−ジメトキシキナゾリン（融点 １３９.５〜１４１.５℃） ４−［Ｎ−（５−インダニル）アミノ］−６，７−ジメトキシキナゾリン塩酸塩 （融点２４４〜２４６℃（分解）） ４−（３−クロロチオフェノキシ）−６，７−ジメトキシキナゾリン（融点１５ ２〜１５３.５℃） ４−（３−アミノピラゾリル）−６，７−ジメトキシキナゾリン塩酸塩（融点２ ６２〜２６４℃（分解）） ４−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イルアミノ）−６，７−ジメトキシキナ ゾリン塩酸塩（融点２６７〜２６９℃（分解）） ６，７−ジメトキシ−４−（α−ナフチルアミノ）キナゾリン塩酸塩（融点＞２ ５０℃） ６，７−ジメトキシ−４−（β−ナフチルアミノ）キナゾリン塩酸塩（融点＞２ ５０℃） ４−（シクロヘキシルアニリノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン（融点２３９ 〜２４４℃） ４−（３，４，５−トリメトキシアニリノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン塩 酸塩（融点２６０〜２６５℃） ６，７−ジメトキシ−４−（Ｎ−メチルアニリノ）キナゾリン塩酸塩（融点＞２ ３０℃） ４−（３−クロロフェノキシ）−６，７−ジメトキシキナゾリン（融点１５２〜 １５３℃） ６，７−ジメトキシ−４−（１−ナフチルチオ）−キナゾリン（融点１７４.５ 〜１７６.５℃） ６，７−ジメトキシ−４−（２−ナフチルチオ）−キナゾリン（融点１７８〜１ ７９℃） ６，７−ジメトキシ−４−（１−ナフチルオキシ）−キナゾリン（融点２１４〜 ２１５.５℃） ６，７−ジメトキシ−４−（２−ナフチルオキシ）−キナゾリン（融点１６９〜 １７０℃） Ｎ−（６，７−ジメトキシ−キノラゾリン−４−イル）−Ｎ−（ナフト−２−イ ル）−Ｎ−エチルアミン塩酸塩（融点２３６〜２３９℃（分解）） ６，７−ジメトキシ−４−（ナフタレン−２−スルフィニル）キナゾリン（融点 １８２.５〜１８５℃） ６，７−ジメトキシ−４−（ナフタレン−２−スルホニル）キナゾリン ４−（３−クロロアニリノ）−６，７−ジメチルキナゾリン塩酸塩（融点２７１ 〜２７４℃） ４−（３，５−ジメチルアニリノ）−６，７−ジメチルキナゾリン塩酸塩（融点 ＞２７５℃） ４−（Ｎ−メチル−４−メチルアニリノ）−６，７−ジメチルキナゾリン塩酸塩 （融点２３５〜２３８℃） ６，７−ジメチル−４−（１−ナフチルアミノ）キナゾリン塩酸塩（融点２４４ 〜２４７℃） ６，７−ジメチル−４−（７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ− キノリン−１−イル）キナゾリン塩酸塩（融点２４０℃） ４−（Ｎ−メチル−３−メチルアニリノ）−６，７−ジメチルキナゾリン塩酸塩 （融点２０５〜２０７℃） ４−（３−クロロフェニルチオ）−６，７−ジメチルキナゾリン塩酸塩（融点１ ９７〜２０２℃） ４−（１−ナフチルチオ）−６，７−ジメチルキナゾリン塩酸塩（融点２０４〜 ２０９℃） ４−（３，４−ジメトキシフェニルチオ）キナゾリン（融点１１５〜１１７℃） 医薬組成物の調製及び薬理試験 本発明の化合物の有効性を測定するために、以下に示す薬理試験であって、当 該技術分野において承認され、哺乳類における薬理活性と関連することが認識さ れている試験を利用した。本発明の範囲内にある化合物を種々の試験に付したと ころ、得られた結果は、増殖因子が誘導する細胞増殖の阻害に有用であることと 関係していると信じられるものであった。以下に示す試験は、本発明の化合物の 阻害を測定することにおいて有用である。実験手順 材料：試験材料をＤＭＳＯ中に即座に溶解しストック溶液を作成し、次いで培 養培地中に希釈し、所望の化合物濃度にした（媒体における最終濃度０.１％） 。以下に示す使用した材料：ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）、ＲＰＭ Ｉ１６４０、ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）及びペニシリン−ストレプトマイシン溶液 （１０，０００ＩＵ／ｍｌペニシリン及び１０，０００μｇ／ｍｌのストレプト マイシン）（GIBCO BRL 製）；３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル） −２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）及びジエネチシン(gen eticin)（Sigma製）；放射性標識された［γ32Ｐ］ＡＴＰ（cat ＃NEG002H、３ ，０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）（NEN より購入）；抗ｃ ｎｅｕ抗体（Ab‐５、cat ＃OP39）（Oncogene Science製）；マウスモノクローナル抗ホスホチロシン抗体 （モノクローナルＩｇＧ２ｂｋ）（UBI 製）；セイヨウワサビペルオキシダーゼ 結合ウサギ抗マウスＩｇＧ（Nordic Immunological Laboratories 製）。ストロ メライシンのプロモーター断片−１１００／＋８の制御下にあるクロラムフェニ コールアセチルトランスフェラーゼのｃＤＮＡから構成されるストレプトマイシ ン−ＣＡＴプラスミドＤＮＡ構築物を、C．Wasylyk、A．Gutman 、R．Nicholson 及びB．Wasylyk、EMBO J．、10、A127〜A134頁、1991年に記載された手順により 調製した。その他全ての化学物質は最高の品質のものが入手可能であった。 細胞系及び細胞培養：マウス胚の線維芽細胞（ＮＩＨ３Ｔ３）、ヒト類表皮（ Ａ４３１）癌細胞系、並びに乳腺癌（ＳＫ−ＢＲ−３）及び卵巣腺癌（ＳＫ−Ｏ Ｖ−３）細胞系、ヒト肺癌（Ａ５４９）及び乳癌（ＢＴ４７４及びＢＴ２０）細 胞系はＡＴＣＣより購入した。ＨＥＲ２構築物でトランスフェクトし、ｐ１８５HER2 を過剰発現したＮＩＨ３Ｔ３細胞であるＮＩＨ／ＨＥＲ２を、R．M．Hudzia k 、J．Schlessinger 及びA．Ullrich、Proc．Natl．Acad．Sci．USA、84、7159 〜7163頁、1993年に従い調製レた。ＮＩＨ／Ｈａ−Ｒａｓ細胞系を、I．Barlat 、F．Schweighoffer、M．C．Chevalier ‐Multon、M．Duchesne 、I．Faith、D ．Landais、M．Jacquet及びTocquae 、Oncogene、8 、215 〜218 頁、1993年に 従い、ＮＩＨ３Ｔ３細胞をVa12Ｈａ−Ｒａｓでトランスフォームすることにより 確立した。変異を含む活性化されたｖ−ｓｒｃでトランスフェクトした ＮＩＨ３Ｔ３であるＹ５２７Ｆ（ＮＩＨ／ｖ−Ｓｒｃ）を、D．Wasylyk博士より 入手した。ＨＩＲ３.５（ＮＩＨ／ＩＲ）細胞系は、ヒトインシュリン受容体を 過剰発現しているＮＩＨ３Ｔ３細胞を表わしており、J．Whitaker 博士より提供 を受けた。全ての細胞系を、１０％ＦＣＳ及び１％ペニシリンストレプトマイシ ン溶液を補充した培地、ＣＯ2インキュベーター（５％ＣＯ2／９５％加湿空気雰 囲気）中、３７℃で培養した。本明細書中に明期しない限り、培養培地は一日お きに交換した。 インビトロにおけるｐ１８５HER2の自己リン酸化アッセイ：ＥＲ２２又はＡ４ ３１、及びＮＩＨ／ＨＥＲ２細胞系をｐ１８５HER2のソースとして使用した。サ ブコンフルエント（subconfluent）な細胞の単層を、１％ Triton X-100 及び１ ｍＭ ＰＭＳＦを含むＨＮＥＧ緩衝液（ＨＮＥＧ：５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ緩衝液 、ｐＨ７.５、１５０ｍＭ Ｎａｃｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ及び１０％グリセロー ル）中、４℃で１０分間かけて溶菌した。次いで、細胞溶菌液を０.１％ Triton X-100 及び１％ＢＳＡを含むＨＮＥＧ緩衝液（溶菌緩衝液）を用いて希釈し、 １２，０００ｇで５分間遠心分離することにより細胞抽出物を明確に（clarify ）した。自己リン酸化アッセイは、S．M．Smyth 、I．Stefanova、F．Hartman、 I．D．Horak、N．Osherov、A．Levitzki 及びT．R．Burke 、J．Med．Chem．、3 6、3010〜3014頁、1993年に記載の方法により行った。以下に簡単に述べる。９ ６ウェルのＵ底（U-bottom）のプラスチックプレートを、濃度１０μｇ／ｍｌの ヤギ抗マウス免疫グロブリン（Biosys）１００μｌを用い、３７℃で２時間かけ て被覆した。０.０５％ Tweenを含むＰＢＳを用いて数回洗浄した後、抗ｃ−ｎ ｅｕ抗体１００μｌとともに３７℃で２時間インキュベートした（両抗体とも１ μｇ／ｍｌで使用した）。空の結合部位を、ＰＢＳ中、２％ＢＳＡを用い、３７ ℃で１時間インキュベートすることによりブロックした。細胞溶菌物を被覆した ウェル中、４℃で１時間インキュベートした。溶菌緩衝液を用いて数回洗浄した 後、自己リン酸化アッセイを、２ｍＭ ＭｎＣｌ2、０.１％ Triton 及び５μＣ ｉ［γ−32Ｐ］ＡＴＰを含むｐＨ７.４の２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ緩衝液を含むウ ェル中で直接、本出願人の化合物の存在下又は未存在下、室温で２０分間かけて 行った。リン酸化反応は、U．K．Laemmli 、Nature、225 、680 〜685 頁、1970 年に従い 調製したLaemmli's サンプル緩衝液を添加することによりクエンチし、次いで［32 Ｐ］で標識した受容体を、４〜１２％のポリアクリルアミド勾配ゲル上のＳＤ Ｓ−ＰＡＧＥにより解析した。リン酸化の強度は、乾燥したゲルをインスタント イメージャー（Instant Imager）（Packard ）でスキャンすることにより推定し た。 無処理細胞のチロシンリン酸化：細胞の単層の内容物は、示した化合物濃度で ２時間インキュベートした後、一晩血清不足にしたものであった。次いで培地を 吸引し、細胞の単層にLaemmli's ＳＤＳサンプル緩衝液を直接添加することによ り細胞をクエンチした。ホスホチロシン含有タンパク質について試験する前に、 サンプルを１００℃で５分間処理した。タンパク質を、４〜２０％のポリアクリ ルアミド勾配ゲル上のＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分画し、その後タンパク質をポリ ビニリデンジフルオライド膜（ＰＶＤＦ膜、PolyScreen、NEN ）へ電気泳動的に 移した。ホスホチロシン含有タンパク質の免疫学的検出は、マウスモノクローナ ル抗ホスホチロシン抗体を用いて行った。セイヨウワサビペルオキシダーゼ結合 ウサギ抗マウスＩｇＧを用いた強化した化学発光(Enhanced ChemiLuminescence) 法（ＥＣＬ、ＮＥＮ）によりブロットを明らかにした。 細胞増殖：細胞を、２４ウェル細胞培養プレート上に、ウェル当り約２０，０ ００細胞で播種した。細胞を１ｍｌ培養培地中で８時間かけてプラスチックに付 着させ、種々の濃度の化合物の存在下、７２〜９６時間培養した。示したインキ ュベート時間の後、ウェル当りの細胞数を推定した。相対的な生細胞数のアッセ イとして、ＭＴＴのミトコンドリアの減少を、M．C．Alley 、D．A．Scudiero、 A．Monks、M．L．Hursey、M．J．Czerwinski、D．L．Fine、B．J．Abbot 、J．G ．Mayo、R．H．Shoemaker 及びM．R．Boyd、Cancer Res.、48、589〜601 頁の手 順に従い使用した。簡単に述べると、リン酸緩衝液中の５ｍｇ／ｍｌのＭＴＴ溶 液１００μｌを各ウェルに添加し、プレートをＣＯ2インキュベーター中、３７ ℃で４時間インキュベートした。次いで培地６５０μｌを取り除き、イソプロピ ルアルコール／ＨＣｌ（１Ｎ）溶液（２５：１）７５０μｌで置換し、生細胞の ミトコンドリア中に形成されるホルマザンの暗紫色の結晶を溶解させた。撹拌し ながら、室温下で５〜１０分間インキュベートした後、各ウェル の２００μｌのアリコートを９６ウェルの細胞培養プレートに移した。得られた 青みを帯びた色は細胞数に正比例しているので、マイクロプレートオートリーダ ー（microplate autoreader ）における５９０ｎｍの吸光度により細胞数を推定 した。 足場非依存性の細胞増殖：足場非依存性の細胞増殖を、軟寒天中に懸濁した考 慮されるべき細胞のコロニー形成能力を調べることにより調査した。実験は直径 ５０ｍｍの細胞培養皿を用いて行った。４ｍｌの無細胞の基層の下層（feeder u nderlayer）は１０％ＦＣＳを補充した０.５％寒天及び示された濃度の化合物か ら構成された。４ｍｌの上層（overlayer ）は、１０％ＦＣＳを補充した培地の ０.３％寒天中に焼く１０，０００の細胞及び対応する濃度の化合物を含んでい た。３７℃で２週間のインキュベートの後、コロニー数を測定した。 細胞のトランスフェクション及びＣＡＴアッセイ：ストロメライシン−ＣＡＴ プラスミドＤＮＡ構築物（ＳＴＲＭ−ＣＡＴ）を、lipofectAMINE 試薬を用いた トランスフェクションにより細胞内に導入した。簡単に述べると、細胞の５０〜 ７０％のコンフルエントな培養皿（３.５ｃｍ）を、無血清ＤＭＥＭ１ｍｌ中の プラスミドＤＮＡ１μｇ及びlipofectAMINE 試薬１０μｇに、３７℃で４時間さ らした。次いで細胞を、０.５％ＦＣＳを補充したＤＭＥＭ及び示した量の化合 物と共に３７℃で３６時間インキュベートした。３ｍＭ ＥＤＴＡを含むＰＢＳ を用いてインキュベートすることにより細胞をプレートから剥離し、１５００ｒ ｐｍで５分間遠心分離することによりペレットにした。細胞を０.２５Ｍ Ｔｒ ｉｓ／ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７.８中で再懸濁し、繰り返しの凍結融解サイクルに 付した。細胞抽出物を６５℃で１５分間加熱し、冷却後、１４，０００ｒｐｍで １５分間微量遠心に付した。J．R．Neumann 、C．A．Morency 及びK．O．Russia n 、Bio Techniques、5 、444〜447 頁、1987年に記載された手順に従い、上清 をＣＡＴ活性についてアッセイした。 本発明の範囲内にある化合物は、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤として著 しく特異的な活性を示し、増殖因子が誘導する細胞増殖を阻害することについて 治療学的価値を有する。更に、本発明の化合物は、ヒト上皮増殖因子受容体２型 特異的な阻害剤であり、それゆえ細胞増殖及び分化の処理に有用である。 以下に示す表は、本発明の代表的な化合物の例及び前記のヒト上皮増殖因子受 容体２型の阻害により測定した試験結果を示す。前期試験方法により得られた結 果は、本発明の範囲内にある化合物のＨＥＲ２受容体タンパク質チロシンキナー ゼ阻害の有用な能力及び異常な細胞増殖の調節における治療学的価値を有するこ とを証明している。 本発明の化合物は、哺乳類のホストに、選択された投薬経路、すなわち経口又 は非経口投与形態に適応した種々の形態で投与することができる。この点におけ る非経口投与には、以下に示す経路による投与：静脈内；筋肉内；皮下；眼内； 滑液包内；経皮、眼内、舌下、及び頬側を含む経上皮；ガス吸入及びエアロゾル による眼内、経皮、眼球内、経直腸及び経鼻を含む局所的経路、並びに直腸全身 性(rectal systemic)経路による投与を含む。 活性な化合物を、例えば不活性な希釈剤又は同化されうる可食性の担体と共に 経口投与してもよく、又は硬又は軟殻のゼラチンカプセル中に封入してもよく、 日常の食物に直接組み込んでもよい。経口の治療用投与について、活性な化合物 を賦形剤に組み込んで、経口摂取できる錠剤、バッカル剤、トローチ剤、カプセ ル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、カシェ剤等の形態で使用してもよい 。そのような組成物及び製剤は少なくとも０.１％の活性化合物を含んでいる必 要がある。もちろん、組成物及び製剤の百分率は変化してもよく、単位重量の約 ２〜約６％が適切であろう。そのような治療学的に有用な組成物中の活性化合物 の量は、適当な投与量が得られるような量である。本発明に従う好ましい組成物 及び製剤は、経口投与量単位が約１〜１０００ｍｇの化合物を含むように調製さ れる。 錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤等は以下に示すもの：例えばトラガカン トゴム、アラビアゴム、コーンスターチ又はゼラチン等の結合剤；例えばジカル シウムホスフェート(dicalcium phosphate)等の賦形剤；例えばコーンスターチ 、ポテトスターチ、アルギン酸等の崩壊剤；例えばステアリン酸マグネシウム等 の滑剤；例えばスクロース、ラクトース又はサッカリン等の甘味剤並びに例えば ハッカ、冬緑油又はさくらんぼ風味（cherry flavoring）等の調味剤含んでいて もよい。投与単位形態がカプセルであるときには、前記のタイプの材料に加えて 、液体の担体を含んでいてもよい。コーティングとして、又は投与単位形態の物 理学的な形態を修飾するために、その他の種々の材料が存在していてもよい。例 えば、錠剤、丸剤又はカプセル剤は、セラック、糖又は両者で被覆されていても よい。シロップ剤又はエリキシル剤は活性化合物、甘味剤としての糖、防腐剤と してのメチルパラベン及びプロピルパラベン、色素及び例えばさくらんぼ又はオ レンジ風味の調味剤を含んでいてもよい。もちろん、あらゆる投与形態の調製に 使用するあらゆる材料は、薬学的に純粋、かつ用いられる量において実質的に無 毒性であるべきである。更に、活性化合物は徐放性調製物及び製剤に組み込んで もよい。 活性化合物を、非経口的に又は腹腔内に投与してもよい。遊離塩基又は薬学的 に許容しうる塩としての活性化合物溶液は、例えばヒドロキシプロピルセルロー ス等の界面活性剤と共に適当に混合した水中で調製することができる。分散物を 、グリセロール、液体ポリエチレングリコール中で調製してもよく、油中でそれ らの混合物を調製してもよい。通常の貯蔵及び使用条件下において、これらの製 剤は防腐剤を含み、微生物の増殖を防いでいる。 注射用途に適した薬学的形態には、無菌の水性溶液又は分散液及び無菌の注射 用溶液又は分散液の即座の調製のための無菌の粉末が含まれる。全ての場合にお いて、滅菌されており、かつシリンジ内に容易に存在することができる程度の流 動性を有していなければならない。又、製造及び貯蔵条件下では安定しており、 例えば細菌及び菌類等の微生物の汚染の影響に対して保護されるべきである。担 体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレン グリコール及び液体ポリエチレングリコール等）、それらの適当な混合物及び植 物油等を含む溶媒又は分散培地であることができる。適当な流動性が、例えばレ シチン等の被覆により、分散液の場合は要求される粒径を維持することにより、 又は界面活性剤の使用により維持することができる。微生物の影響からの保護は 、種々の抗菌剤及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール 、ソルビン酸、チメロサール等により達成することができる。多くの場合におい て、等張性薬剤、例えば糖、塩化ナトリウム等を含むことが好ましい。注射用組 成物の延長された吸収は、吸収を遅らせる薬剤、例えばアルミニウムモノステア レート及びゼラチンの使用により達成することができる。 無菌の注射用溶液は、適当な溶媒中の要求される量の活性化合物を、前記に列 挙した種々のその他の成分に組み込み、必要によりろ過による無菌化をすること により調製する。一般的に、分散液は、種々の滅菌した活性成分を、塩基性分散 液（basic dispersion）培地及び前記に列挙した中から選ばれる要求されるその 他の成分を含む無菌の媒体へ組み込むことにより調製する。無菌の注射用溶液調 製のための無菌の粉末の場合、好ましい製造方法は、活性成分の粉末に加え、前 記ろ過により無菌化した溶液からのあらゆる追加の要求される成分を提供する真 空乾燥及び凍結乾燥技術である。 本発明の治療用化合物は、単独又は前記の薬学的に許容しうる担体との組み合 わせで、哺乳類に投与してもよい。組合わせて使用する場合、その割合は化合物 の溶解度及び化学的性質、選択された投与経路及び標準的な薬学的慣例により決 定される。 予防又は治療に最も適している本発明の治療剤の投与量は、投与形態、選択さ れた特定の化合物及び治療を受ける特定の患者の生理学的特徴により変化するだ ろう。一般的に、最初は少量の投与量が使用され、必要ならば、環境下における 最適の効果に達するまで少量の増加分で増加させるだろう。ラットを使用した生 理学的研究に基づくヒトにおける治療学的投与量は、投与は１日に１回から数回 、幾つかの異なる投与量で行われてもよいが、一般的に１日当たり体重１ｋｇ当 たり約０.０１ｍｇ〜約１００ｍｇ又は約０.４ｍｇ〜約１０ｇ若しくはそれより 多い量であろう。経口投与は高い投与量を要求する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＤＹ Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＤＹ ＡＥＤ ＡＥＤ Ｃ０７Ｄ 403/04 ２０９ Ｃ０７Ｄ 403/04 ２０９ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ， ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，Ｓ Ｅ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 スパダ アルフレッド ピー アメリカ合衆国 ペンシルバニア州 19446 ランズデイル ペインター ウェ イ 473 (72)発明者 マグワイアー マーティン ピー アメリカ合衆国 ケンタッキー州 40220 ルイスヴィル ディーア パス サーク ル 8861 (72)発明者 パーソンズ ポール イー アメリカ合衆国 ペンシルバニア州 19406 キングオヴプラッシア サウス ヘンダーソン ロード 649 エイ−507

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．ヒト上皮増殖因子受容体２型（ＨＥＲ２）の活性によって特徴付けられる細 胞の増殖及び分化の選択的治療法であって、 以下に示す式： （式中、Ａは、炭素数が約５〜約１２の、置換又は未置換の、単環式又は二環 式、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環系 であり、置換基はＲによって表わされ、環系のあらゆる適当な部位に存在してい てもよく、Ｘは結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＯＣＨ2、ＣＲ4＝ＣＲ4、Ｃ≡Ｃ、 ＮＲ4又はＮＲ4ＣＨ2であり、Ｒは独立して、水素、アルキル、フェニル、ハロ フェニル、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシルオキ シ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノ−及びジ−アルキルアミノ、アシルアミ ノ、カルボキシ、アミド、モノ−及びジ−アルキルアミド、アルキルチオ、アル キルスルフィニル並びにアルキルスルホニルであり、Ｒ4は水素、アルキル又は アラルキルであり、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は独立して水素、アルコキシ又はアラ ルコキシである）、 で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩の、ＨＥＲ２受容体阻害に効 果的な量を、該治療の必要のある患者に投与することを特徴とする方法。 ２．Ａが、フェニル、ピロリル、チエニル、フリル、チアゾリル、イミダゾリル 、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イソチア ゾリル、イソオキサゾリル及びオキサゾリルから選ばれる、置換又は未置換の、 単環式アリール環又はヘテロアリール環である、請求の範囲第１項記載の方法。 ３．Ａが、ナフチル、テトラリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル 、 ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インダニル、インドリル、インドリニル、１， ３−ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、キノリニル、テトラヒドロキノ リニル、イソキノリニル、キナゾリニル及びキノキサリニルから選ばれる、置換 又は未置換の、二環式アリール又はヘテロアリール環である、請求の範囲第１項 記載の方法。 ４．Ａが、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、デカリニル、ピ ペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル又はデカヒドロキノリルから選ばれる 、置換又は未置換の、単環式のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環であ る、請求の範囲第１項記載の方法。 ５．Ａが、デカリニル又はデカヒドロキノリニルから選ばれる、置換又は未置換 の、二環式のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環である、請求の範囲第 １項記載の方法。 ６．Ａが、置換又は未置換の、フェニル、ピリジル、チエニル、フリル、ピラゾ リル、ナフチル、テトラリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、イ ンダニル、インドリル、インドリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、 シクロヘキシル、ピペリジニル又はピペラジニルであり、Ｘが、結合、Ｏ、Ｓ又 はＮＲ4であり、Ｒが、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ア ルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェニル及びアラル キルであり、Ｒ4が、水素、アルキル又はアラルキルであり、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及び Ｒ8が独立して水素又はアルコキシである、請求の範囲代１項記載の方法。 ７．Ａが、置換又は未置換のフェニル、ナフチル又はインドリルであり、Ｘが結 合であり、Ｒが水素、メトキシ、エトキシ、クロロ、トリフルオロメチル、メチ ルスルホニル、フェニル及びベンジルであり、Ｒ4が水素、メチル又はベンジル であり、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が独立して水素又はメトキシである、請求の範囲 第６項記載の方法。 ８．投与される化合物が、４−（２−フェニルエチレニル）−６，７−ジメトキ シキナゾリン又はその薬学的に許容しうる塩である、請求の範囲第２項記載の方 法。 ９．投与される化合物が、６，７−ジメトキシ−４−ナフタレン−１−イル−エ チニルキナゾリン又はその薬学的に許容しうる塩である、請求の範囲第３項記載 の方法。 10．投与される化合物が、４−（２−メトキシピリジン−５−イル）−６，７− ジメトキシキナゾリン、４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）−６，７− ジメトキシキナゾリン、４−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イ ル］−６，７−ジメトキシキナゾリン及び４−（１，２，３，４−テトラヒドロ キノリン−１−イル）−６，７−ジメトキシキナゾリン並びにその薬学的に許容 しうる塩から選ばれる請求の範囲第６項記載の方法。 11．投与される化合物が、６，７−ジメトキシ−４−（β−ナフチルアミノ）キ ナゾリン、４−［Ｎ−（５−インダニル）アミノ］−６，７−ジメトキシキナゾ リン、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）−Ｎ− フェニルアミン、６，７−ジメトキシ−４−（Ｎ−メチルアニリノ）キナゾリン 、Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イ ル）−Ｎ−メチルアミン、４−（３−アミノピラゾリル）−６，７−ジメトキシ キナゾリン及び４−（シクロヘキシルアニリノ）−６，７−ジメトキシキナゾリ ン並びにその薬学的に許容しうる塩から選ばれる、請求の範囲第６項記載の方法 。 12．投与される化合物が、６，７−ジメトキシ−４−（α−ナフチルアミノ）キ ナゾリン又はその薬学的に許容しうる塩である、請求範囲第６項記載の方法。 13．投与される化合物が、４−（ナフタレン−１−イル）−６，７−ジメトキシ キナゾリン、４−（ナフタレン−２−イル）−６，７−ジメトキシキナゾリン、 ４−（３−フェニルフェニル）−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（インド ール−３−イル）−６，７−ジメトキシキナゾリン及び４−（１−メチルインド ール−３−イル）−６，７−ジメトキシキナゾリン並びにその薬学的に許容しう る塩から選ばれる、請求の範囲第７項記載の方法。 14．投与される化合物が、４−（１−ベンジルインドール−３−イル）−６，７ −ジメトキシキナゾリン又は薬学的に許容しうる塩である、請求の範囲第７項記 載の方法。 15．ヒト上皮増殖因子受容体２型（ＨＥＲ２）の活性により特徴付けられる細胞 の増殖及び分化を選択的に処理する医薬組成物であって、以下に示す式： （式中、Ａは、炭素数が約５〜約１２の、置換又は未置換の、単環式又は二環 式、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環系 であり、置換基はＲによって表わされ、環系のあらゆる適当な部位に存在してい てもよく、Ｘは結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＯＣＨ2、ＣＲ4＝ＣＲ4、Ｃ≡Ｃ、 ＮＲ4又はＮＲ4ＣＨ2であり、Ｒは独立して、水素、アルキル、フェニル、ハロ フェニル、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシルオキ シ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノ−及びジ−アルキルアミノ、アシルアミ ノ、カルボキシ、アミド、モノ−及びジ−アルキルアミド、アルキルチオ、アル キルスルフィニル並びにアルキルスルホニルであり、Ｒ4は水素、アルキル又は アラルキルであり、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は独立して水素、アルコキシ又はアラ ルコキシである）、 で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩と、薬学的に許容しうる担体 との混合物を含む医薬組成物。 16．Ａが、置換又は未置換の、フェニル、ピリジル、チエニル、フリル、ピラゾ リル、ナフチル、テトラリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、イ ンダニル、インドリル、インドリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、 シクロヘキシル、ピペリジニル又はピペラジニルであり、Ｘが結合、Ｏ、Ｓ又は ＮＲ4であり、Ｒが水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アルキ ルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェニル及びアラルキル であり、Ｒ4が水素、アルキル又はアラルキルであり、Ｒ5、Ｒ6、 Ｒ7及びＲ8が、独立して水素又はアルコキシである請求の範囲第１５項記載の組 成物。 17．化合物が、６，７−ジメトキシ−４−（α−ナフチルアミノ）キナゾリン又 はその薬学的に許容しうる塩である、請求の範囲第１６項記載の組成物。 18．化合物が、４−（１−ベンジルインドール−３−イル）−６，７−ジメトキ シキナゾリン又はその薬学的に許容しうる塩である、請求の範囲第１６項記載の 組成物。 19．６，７−ジメトキシ−４−（α−ナフチルアミノ）キナゾリン又はその薬学 的に許容しうる塩。 20．４−（１−ベンジルインドール−３−イル）−６，７−ジメトキシキナゾリ ン又はその薬学的に許容しうる塩。
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