KR19990022533A - Ｈｅｒ-2 자가포스포릴화 특성을 선택적으로 억제하는 단백질 티로신 키나제 아릴 및 헤테로아릴 퀴나졸린 화합물 - Google Patents

Ｈｅｒ-2 자가포스포릴화 특성을 선택적으로 억제하는 단백질 티로신 키나제 아릴 및 헤테로아릴 퀴나졸린 화합물 Download PDF

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KR19990022533A
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KR1019970709014A
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마이클 알. 마이어즈
알프레드 피. 스파다
마틴 피. 마과이어
폴 이. 퍼슨즈
Original Assignee
오흘러 로스 제이.
롱-프랑 로러 파마슈티칼즈 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 사람 표피 성장 인자 수용체 유형 2(HER2)의 활성을 특성으로 하는 세포 성장 및 분화의 선택적 치료방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 세포 성장을 선택적으로 조절하는 데 있어서의 치환되거나 치환되지 않은 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 화합물의 용도에 관한 것이다. 세포 성장 및 분화의 선택적 치료에 유용한 약제학적 조성물이 또한 기재되어 있다.

Description

ＨＥＲ-2 자가포스포릴화 특성을 선택적으로 억제하는 단백질 티로신 키나제 아릴 및 헤테로아릴 퀴나졸린 화합물
발명의 배경
본원은 미국 특허 제5,409,930호인, 1991년 5월 10일에 출원된 미국 특허원 제07/698,420호와 1992년 5월 6일에 출원된 PCT 국제 출원 제PCT/US92/03736호의 부분 연속 출원인 1992년 12월 10일에 출원된 미국 특허원 제07/988,515호의 부분 연속 출원인 1993년 12월 10일에 출원된 미국 특허원 제08/166,199호와 1994년 12월 8일에 출원된 PCT 국제 출원 제PCT/US 94/14180호의 부분 연속 출원이다.
발명의 분야
본 발명은 사람 표피 성장 인자 수용체 유형 2(HER 2)의 활성을 특징으로 하는 세포 성장과 분화의 선택적 치료방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 세포 성장의 선택적 조절에 있어서의 치환되거나 치환되지 않은 모노- 또는 비-사이클릭 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 화합물의 용도에 관한 것이다.
정상적인 세포 생식은 세포 기질이 하나 이상의 성장 인자, 예를 들면, 인슐린, 표피 성장 인자(EGF) 및 혈소판 유도된 성장 인자(PDGF)에 노출되어 시작되는 것으로 믿어졌다. 이러한 성장 인자 수용체는 세포 막에 들어 있고 세포 막을 통과한다. 세포 생식의 억제는 성장 인자가 세포 막의 외면에 있는 상응하는 수용체에 결합하는 경우에 발생하는 것으로 여겨진다. 이러한 성장 인자-수용체 결합은 세포 내에 존재하고 내세포 기질의 포스포릴화 또는 수용체 자신의 포스포릴화(이는 자가포스포릴화라고도 한다)를 촉매하는 효소로서 작용하는 수용체 일부의 화학적 특성을 변화시킨다. 이러한 포스포릴화 효소의 예에는 기질 단백질의 티로신 아미노산 잔기의 포스포릴화를 촉매하는 티로신 키나제가 있다.
다수의 질환이 조절되지 않는 세포 생식을 특성으로 한다. 이들 질환은 각종 세포 유형을 포함하고 백혈병, 암, 건선, 염증성 질환, 골 질환, 아테롬성 경화증 및 혈관성형술에 이어 발생하는 재발협착증이다. 티로신 키나제의 억제는 조절되지 않는 세포 생식을 조절하는 데, 즉 세포 증식성 질환에 있어서 유용성을 갖는 것으로 여겨진다.
자가포스포릴화, 즉 성장 인자 수용체 자신의 포스포릴화 및 세포내 기질의 숙주의 포스포릴화의 개시는 매개체 방출 유사분열생식 및 세포 증식에 포함되는 생화학적 사건 중의 일부이다. 인슐린 수용체의 자가포스포릴화 및 다른 수용체에 의한 기질 단백질의 포스포릴화는 초기에 확인 가능한 생화학적 호르몬 반응이다.
인슐린과 표피 성장 인자(EGF)을 생성시키는 세포 유전 물질의 부위 방향성 돌연변이생성에 의한 인슐린 수용체의 단백질 티로신 키나제(PTK)와 EGF 수용체를 제거함으로써 수용체의 생물학적 활성을 완전히 제거한다. 이는 세포 증식과 관련되지 않은 다른 생물학적 작용을 수용하기 위해서 몸이 인슐린을 필요로 하기 때문에 특히 바람직하지는 않다. 따라서, 인슐린 수용체의 PTK 부분을 억제하는 데 필요한 농도보다 낮은 농도의, EGF의 PTK 부분 및/또는 PDGF를 억제하는 화합물은 세포 증식성 질환의 선택적 치료에 중요한 제제를 제공할 수 있다.
보고된 개발
일반적으로 성장 인자 수용체에 관련된 단백질 티로신 키나제(PTK) 활성이 세포 성장과 분화와 같은 리간드 유발된 생물학적 반응에 필수적이라고 받아들여진다. 문헌[참조:J. M. Bishop, (1985) Cell, 42: 23-38 and T. Hunter (1987) Cell, 50: 823-829]에는 티로신 포스포릴화를 통한 비정상적 세포 성장과 형태학적 변환의 증거가 보고되어 있고, 성장 인자 수용체는 진짜 온코진 그룹을 나타낸다. 이들 온코진 생성물들 중에는 사람 표피 성장 인자 수용체 유형 2(HER2; c-erbB-2)가 있다. 문헌[참조: Carpenter et al. (1987) Annu. Rev. Biochem., 56: 881- and Gill et al. (1987) Mol. Cell. Endocrinol., 51: 169-]에는 c-erbB-1 유전자가 170kDa 막통과 당단백질을 코드화한다고 보고되어 있다. HER2 유전자는 문헌[참조:C. I. Bargmann, M. C. Hung and R. A. Weinberg (1986) Nature, 319: 226-229]에 보고되어 있는 바와 같이 래트 원종양유전자 신경초의 사람 동족체이고 문헌[참조: Coussens et al. (1985) Science, 230: 1132-1139 and Yamamoto et al. (1986) Nature, 319: 230-234]에 보고되어 있는 바와 같이 이의 생성물은 185-kDa 막통과 세포-표면 당단백질, 소위 p185HER2이다. 이 수용체는 수용체 세포외 영역에서 이의 동족체 리간드의 결합시 내인성 기질 포스포릴화를 매개할 뿐만 아니라 자가포스포릴화 반응을 촉매할 수 있는 고유 티로신 특이성 키나제 활성을 내재하고 있다.
교호하지 않는 HER 2 유전자는 사람의 각종 종양에서 증식되어 발견된다. 또한, p185HER2발현의 증가된 수준과 불량한 예후 또는 짧은 생존 시간간의 상관관계는 몇 가지 암 유형을 갖는 환자에 따라서 정해졌다. p185HER2에 대한 항체(수용체 작용을 차단)의 사용을 증가시키면 종양 유도된 세포 라인의 성장이 억제되고 마우스에게서 항암 효과를 나타내며, p185HER2관련된 PTK를 선택적으로 억제하는 화학적으로 고안된 제제가 암 치료에 유용하다는 전략이 제공되어 있다. 이제, 다수의 천연 및 합성 PTK 억제제의 동족체가 문헌[참조: C. Workman, V. G. Brunton and D. J. Robins (1992) in seminars in Cancer Biology, 3: 369-381 and C. Wasylyk, A. Gutman, R. Nichilson and B. Wasylyk (1991) EMBO J., 10: 1127-1134]에 보고되어 있는 바와 같이 이의 강력한 항암 효과에 대해 체계적으로 평가되어 있다.
본 출원인은 본원에서 p185HER2에 대한 선택성을 나타내는 티로신 키나제 억제제인 일련의 퀴나졸린 유도체의 확인 및 특성화를 기술한다. 특히, 본 출원인은 p 185HER2의 과발현에 의해 유발된 형질전환된 세포 표현형을 유지하기 위한 HER2 유전자 생성물과 관련하여 티로신 키나제 활성의 필요성을 설명한다.
발명의 요약
본 발명에 따라서, 사람 표피 성장 인자 수용체 유형(HER2)의 활성을 특성으로 하는 세포 성장 및 분화의 치료가 필요한 환자에게 본 발명에 기술되어 있는 퀴나졸린 화합물을 HER2 수용체 억제에 유효한 양으로 투여함을 포함하여, 사람 표피 성장 인자 수용체 유형 2(HER2)의 활성을 특징으로 하는 세포 성장 및 분화의 선택적 치료방법이 제공되어 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 약제학적으로 허용되는 담체의 혼합물 속에 위에서 언급한 유형의 화합물을 약제학적 유효량으로 포함하는, 사람 표피 성장 인자 수용체 유형 2(HER2)의 활성을 특징으로 하는 세포 성장 및 분화의 선택적 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 본 발명의 방법의 실행에 유용한 신규한 화합물을 포함한다.
본 발명의 양태에 있어서, 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 본 발명의 실행에 사용되는 위에서 언급한 퀴나졸린 화합물 부류를 이룬다.
상기 화학식 1에서,
A는 치환되거나 치환되지 않은 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 원자 수가 약 5 내지 12인 헤테로사이클로알킬 환 시스템(여기서, 치환체는 환 시스템의 적합한 모든 위치에 위치할 수 있고 R에 의해 정의된다)이고,
X는 결합, O, S, SO, SO2, OCH2, CR4=CR4, C≡C, NR4또는 NR4CH2이고,
R은 독립적으로 수소, 알킬, 페닐, 할로페닐, 아르알킬, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아실옥시, 할로, 할로알킬, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 카복시, 아미도, 모노알킬아미도, 디알킬아미도, 알킬티오, 알킬설피닐 및 알킬설포닐이고,
R4는 수소, 알킬 또는 아르알킬이고,
R5, R6, R7및 R8은 독립적으로 수소, 알콕시 또는 아르알콕시이다.
위에서 사용되고 전체 기술에 사용되는, 다음 용어는 다른 언급이 없는 한 다음과 같은 의미를 갖는 것으로 이해한다.
모노사이클릭 아릴 또는 모노사이클릭 헤테로아릴은 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 방향족 환을 의미한다. 바람직한 환에는 페닐, 피롤릴, 티에닐, 푸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴 및 옥사졸릴이 있다.
비사이클릭 아릴 또는 비사이클릭 헤테로아릴은 적어도 하나가 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 방향족 환인 2개의 융합된 환으로 이루어진 비사이클릭 환 시스템을 의미한다. 바람직한 환에는 치환되거나 치환되지 않은 나프틸, 테트랄리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 인돌릴, 인돌리닐, 1,3-벤조디옥사졸릴, 벤조디옥사닐, 퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 및 퀴녹살리닐이 있다.
모노사이클릭 사이클로알킬은 치환되거나 치환되지 않은 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸과 같은 탄소수 약 4 내지 약 7의 사이클릭 지방족 환을 의미한다.
비사이클릭 사이클로알킬은 치환되거나 치환되지 않은 데칼리닐과 같은 탄소수 약 8 내지 약 12의 융합된 지방족 환 2개로 이루어진 포화된 비사이클릭 환 시스템을 의미한다.
모노사이클릭 헤테로사이클로알킬은 치환되거나 치환되지 않은 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐과 같이, 탄소수가 약 4 내지 약 7이고, 헤테로 원자가 인접한 산소 및/또는 황원자가 아닌 경우, N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 포화된 사이클릭 지방족 환을 의미한다
비사이클릭 헤테로사이클로알킬은 치환되거나 치환되지 않은 데카하이드로퀴놀리닐과 같이, 원자수가 약 8 내지 약 12이고, 헤테로 원자가 인접 산소 및/또는 황원자가 아닌 경우, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 포환된 비사이클릭 환 시스템을 의미한다.
알킬은 측쇄 또는 직쇄의 포화된 지방족 탄화수소를 의미한다. 바람직한 알킬은 탄소수 약 1 내지 약 6의 저급알킬이다. 알킬의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 아밀 및 헥실이 있다.
알콕시는 알킬-O-그룹이다. 바람직한 알콕시 그룹은 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 부톡시이다.
아릴옥시는 아릴-O-그룹이다. 바람직한 아릴옥시 그룹은 페녹시이다.
아르알킬은 아릴 라디칼에 의해 치환된 알킬 그룹을 위미한다. 바람직한 아르알킬 그룹은 벤질 또는 페닐에틸이다.
바람직한 아르알콕시 그룹은 벤질옥시와 펜에톡시이다.
바람직한 아실옥시 그룹은 아세톡시와 벤질옥시이다.
할로는 할로겐을 의미한다. 바람직한 할로겐에는 클로라이드, 브로마이드 및 플루오라이드가 있다.
바람직한 할로알킬 그룹은 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸이다.
보다 구체적으로, 바람직한 A 모노사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 환에는 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 피롤릴, 티에닐, 푸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴 및 옥사졸릴이 있다.
바람직한 A 비사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 환에는 치환되고 치환되지 않은 나프틸, 테트랄리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 인돌릴, 인돌리닐, 1,3-벤조이소옥사졸릴, 벤조디옥사닐, 퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 및 퀴녹살리닐이 있다.
바람직한 A 모노사이클릭 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 환에는 치환되거나 치환되지 않은 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 데칼리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 데카하이드로퀴놀리닐이 있다.
바람직한 A 비사이클릭 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 환에는 치환되거나 치환되지 않은 데칼리닐 또는 데카하이드로퀴놀리닐이 있다.
보다 바람직한 화합물은 A가 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 피리딜, 티에닐, 푸릴, 피라졸릴, 나프틸, 테트랄리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐, 인돌릴, 인돌리닐, 퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 사이클로헥실, 피페리디닐 또는 피페라지닐이고 X가 결합, O, S 또는 NR4이고 R이 수소, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 페닐 및 아르알킬이고 R4가 수소, 알킬 또는 아르알킬이고 R5, R6, R7및 R8이 독립적으로 수소 또는 알콕시인 화합물이다.
가장 바람직한 화합물은 A가 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 나프틸 또는 인돌릴이고 X가 결합이고 R이 수소, 메톡시, 에톡시, 클로로, 트리플루오로메틸, 메틸설포닐, 페닐 및 벤질이고 R4가 수소, 메틸 또는 벤질이고 R5, R6, R7및 R8이 독립적으로 수소 또는 메톡시인 화합물이다.
본 발명의 범위내에 있는 화합물은 사람 표피 성장 인자 수용체 유형 2(HER2)의 선택적 티로신 키나제 억제제이다. 치료학적으로 유용한 PTK 억제 화합물은 자가포스포릴화를 촉매할 수 있는 특정 티로신 키나제 활성을 갖는다고 여겨진다. 또한, 이들 화합물은 성장 인자 유도된 세포 증식을 억제해야 한다. 이러한 기준을 충족시키는 화합물은 상당히 중요하며 본 발명의 실행에 있어서 특히 유용하다. 위의 수용체에 대한 선택성을 나타내는 화합물은 본원에 기술되어 있다.
본 발명의 화합물은 유리 염기 형태, 염의 형태 및 수화물로서 사용할 수 있다. 모든 형태는 본 발명의 범위 내에 있다. 산 부가염은 사용하기 위해 보다 편리한 형태로 형성될 수 있고 형태이며, 사실상 염 형태의 사용은 본래 염기 형태의 사용에 이른다. 산 부가염을 제조하는 데 사용될 수 있는 산에는 바람직하게는 유리 염기와 혼합되는 경우, 약제학적으로 허용되는 염, 즉 염의 음이온이 염의 약제학적 용량 속에서 동물 조직에 비독성인 염을 형성하여 유리 염기가 가진 고유의 특성을 음이온으로부터 기인하는 부작용에 의해 손상되지 않는 산이 있다. 상기 염기성 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이 바람직하다 할지라도, 예를 들면, 염이 정제 및 확인용으로만 형성되는 경우 또는 염이 이온 교환 과정에 의해 약제학적으로 허용되는 염의 제조시 중간체로서 사용되는 경우와 같이 특정 염 그 자체는 중간체 생성물로서만 바람직하지만, 모든 산 부가염은 유리 염기의 공급원으로 유용하다.
본 발명의 범위 내에 있는 약제학적으로 허용되는 염에는 다음 산으로부터 유도된 염이 있다: 염산, 황산, 인산 및 설팜산과 같은 광산; 아세트산, 시트르산, 락트산, 타르타르산, 말론산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클로헥실설팜산, 퀸산 등과 같은 유기산.
상응하는 산 부가염은 염산염, 설페이트, 포스페이트, 설파메이트, 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 사이클로헥실설파메이트 및 퀴네이트를 각각 포함한다.
본 발명의 산 부가염은 수성 또는 수성-알콜 용액 또는 적합한 산을 함유하고 있는 다른 적합한 용매 속에서 유리 염기를 용해시키고 용액을 증발시켜 염을 분할하거나, 유기 용매 속에서 유리 염기와 산을 반응(이 경우, 염은 직접 분리하거나 용액을 농축시켜 수득할 수 있다)시켜 제조한다.
본 발명의 화합물은 공지되어 있는 화합물 또는 쉽게 제조된 중간체로부터 문헌에 공지되어 있는 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 일반적인 방법의 예는 다음과 같다.
일반적으로, 사람 표피 성장 인자 수용체 유형 2의 활성을 특징으로 하는 세포 성장 및 분화의 선택적 치료방법에 유용한 화합물은 팔라듐 촉매된 아릴 또는 헤테로아릴스타난을 아릴 또는 헤테로아릴할라이드 또는 트리플레이트와 커플링시켜 제조할 수 있다.
상기 반응식에서,
Y는 할로겐 또는 트리플레이트이고,
Z는 트리알킬스타난이고,
R은 위에서 정의한 바와 동일하다.
출발물질 4-할로퀴나졸린은 환류하에 안트라닐산 유도체와 포름아미드를 사용하여 고전적인 방법으로 제조하여 중간체 퀴나졸리논을 제조할 수 있다. 그 다음, 약 110℃에서 약 2시간 동안 POCl3로 처리하여 클로로퀴나졸린을 제공한다. 최종 생성물은 에탄올과 같은 양성자성 용매 속에서 적합한 아닐린 유도체를 사용한 축합으로 제조한다. 이러한 경우, 페녹시 또는 티오페녹시 유도체인 금속 염(바람직하게는 Na)을 제조하고 THF와 같은 용매속에서 적합한 할로퀴나졸린으로 몇 시간 동안 환류시킨다.
아릴 및 헤테로아릴스타난은 상응하는 할라이드(바람직하게는 브로마이드 또는 요오다이드)로부터 강하하는 온도, 바람직하게는 -78℃에서 3급-부틸리튬과 반응시켜 아릴리튬으로 전환시킨 후 할로트리알킬스타난과 반응시켜 제조할 수 있다.
물론 이들 생성물은 아릴 또는 헤테로아릴할라이드를 상응하는 스타난과 함께 사용하여 역으로 제조할 수도 있다.
퀴나졸린 스타난 중간체는 문헌[참조: Chem. Pharm. Bull. 1982, 30, 1731-1737]에 기술되어 있는 바와 같이 아릴 할라이드에 대한 트리메틸틴 나트륨의 작용에 의해 제조할 수 있다.
본 발명에 유용한 화합물의 제조는 본 출원인의 공계류중인 출원 제PCT/US94/14180호(1994. 12. 8. 출원) 및, 상기 출원의 우선권인 미국 특허원 제08/166,199호(1993. 12. 10 출원) 및 미국 특허원 제08/229,886호(1994. 4. 19. 출원)에 기술되어 있다. 제PCT/US94/14280호, 미국 특허원 제08/166,199호 및 미국 특허원 제08/229,886호는 본원에서 참조문헌으로 인용하고 있다.
또한, 다음 실시예는 본 발명의 화합물의 합성에 사용되는 대표적인 방법이다.
다음 실시예와 제PCT/US94/14180호와 미국 특허원 제08/166,199호에 기술되어 있는 실시예에 따라서 본 발명의 목적하는 화합물을 모두 제조할 수 있다. 제조할 수 있는 대표적인 화합물 목록이 다음에 제시되어 있다.
실시예 1
4-(3-클로로페녹시)-6,7-디메톡시퀴나졸린
THF(5ml)와 NaH(오일 속에 60% 분산, 약 28mg)를 실온에서 불활성 대기하에 유지된 무수 플라스크에 가한다. 3-클로로페놀(0.09g)을 용액으로서 THF(1mL)에 가하고 용액이 투명해질 때까지 연속해서 교반한다. 4-클로로-6,7-데메톡시퀴나졸린(고체로서)을 한꺼번에 모두 가하고 RT에서 밤새 계속 교반한다. 용액을 CH2Cl2와 5% NaOH 사이에 분배시킨다. 유기 층을 염수로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 농축시킨다. 섬광 칼럼 크로마토그래피(40% EtOAc/헥산)로 순수한 화합물을 제공한다. 분석 샘플을 EtOAc/헥산으로부터 재결정화로 수득하여 백색 니들형인 4-(3-클로로페녹시)-6,7-디메톡시퀴나졸린(0.05g)을 제공한다(융점 152 내지 153℃).
실시예 2
4-(1-메틸설포닐인돌-3-일)-6,7-디메톡시퀴나졸린
단계 A N-메틸설포닐-3-트리메틸스타닐인돌
무수 톨루엔 75mL속의 헥사메틸디틴의 N-메틸설포닐-3-요오도인돌(5.1g; 15.57mmol) 5g(15.57mmol)과 Pd(PPh3)40.89g(0.78mmol) 용액을 질소로 완전히 수세하고 4시간 동안 90℃로 가열한다. 그 다음, 혼합물을 증발시키고 실리카 겔로 크로마토그래피(헥산으로 용출시킨 후 10% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출)하여 N-메틸설포닐-3-트리메틸스타닐인돌을 수득하고, 이를 다음 단계에 바로 사용한다.
단계 B 4-(1-메틸설포닐인돌-3-일)-6,7-디메톡시퀴나졸린
무수 디메틸포름아미드 10ml 속의 N-메틸설포닐-3-트리메틸-스타닐인돌 1.33g(4.01mmol), 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린 750mg(3.34mmol) 및 Pd(PPh3)40.19g(5mol% 0.16mmol) 용액을 질소로 완전히 수세하고 12시간 동안 90℃로 가열한다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고 10% 수산화암모늄으로 세척한 후, 격렬하게 교반하여 물로 세척하고, 합한 유기 물질을 염수(75mL)로 세척하고 건조(MgSO4)시킨 후 증발 건조시킨다. 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 4-(1-메틸설포닐인돌-3-일)-6,7-디메톡시퀴나졸린을 수득한다(융점 220℃ 이상).
위의 실시예에 따라서 본 발명의 목적하는 화합물 모두를 제조할 수 있다. 제조할 수 있는 대표적인 목록이 다음에 제시된다.
6,7-데메톡시-4-나프탈렌-2-일에티닐퀴나졸린, m.p. 158-161℃
4-(4-하이드록시페닐)-6,7-디메톡시퀴나졸린하이드로클로라이드, m.p. 270℃ 이상
4-(나프탈렌-1-일)-6,7-디메톡시퀴나졸린, m.p. 144-147℃
4-(나프탈렌-2-일)-6,7-디메톡시퀴나졸린, m.p. 115-118℃
4-페닐아세틸레닐-6,7-디메톡시퀴나졸린, m.p. 146-148℃
4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-6,7-디메톡시퀴나졸린, m.p. 207-210℃
4-(3-페닐페닐)-6,7-디메톡시퀴나졸린, m.p. 160-163℃
4-(2-페닐에틸레닐)-6,7-디메톡시퀴나졸린, m.p. 168-169℃
4-(2-메톡시피리딘-5-일)-6,7-디메톡시퀴나졸린, m.p. 175-176℃
4-(1-벤질인돌-3-일)-6,7-디메톡시퀴나졸린, m.p. 148-150℃
4-(인돌-3-일)-6,7-디메톡시퀴나졸린, m.p. 240℃ 이상(분해)
4-(1-메틸인돌-3-일)-6,7-디메톡시퀴나졸린, m.p. 230℃ 이상(분해)
4-(1-메틸설포닐인돌-3-일)-6,7-디메톡시퀴나졸린, m.p. 220℃ 이상(분해)
4-(4-페닐피페리딘-1-일)-6,7-디메톡시퀴나졸린, m.p. 150-151℃
4-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]-6,7-디메톡시퀴나졸린, m.p. 155-156℃
4-(N-메틸-3,4,5-트리메톡시아닐리노)-6,7-디메톡시퀴나졸린, m.p. 149-151℃
(+,-)-4-(2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일)-6,7-디메톡시퀴나졸린, m.p. 198-201℃(분해)
4-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일)-6,7-디메톡시퀴나졸린 하이드로클로라이드, m.p. 195-197℃(분해)
4-(5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일)아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린 하이드로클로라이드, m.p. 219-222℃
4-(3,6-디옥산아닐리노)-6,7-디메톡시퀴나졸린, m.p. 267-269℃(분해)
4-페닐아세틸에닐-6,7-디메톡시퀴나졸린, m.p. 146-148℃
4-(인돌-1-일)-6,7-디메톡시퀴나졸린, m.p. 166-167℃
4-(N-메틸-4-메톡시아닐리노)-6,7-디메톡시퀴나졸린 하이드로클로라이드, m.p. 202-205℃
4-(N-메틸-4-클로로아닐리노)-6,7-디메톡시퀴나졸린 하이드로클로라이드, m.p. 220-222℃
4-(2,3-디하이드로인돌-1-일)-6,7-디메톡시퀴나졸린 하이드로클로라이드, m.p. 226-229℃(분해)
N-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-N-메틸-N-(3-클로로메틸페닐)아민 하이드로클로라이드, m.p. 240-243℃
4-(3-클로로페닐)-N-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-N-메틸아민 하이드로클로라이드, m.p. 235-237℃
N-(3-클로로페닐)-N-(퀴나졸린-4-일)-N-메틸-아민 하이드로클로라이드, m.p. 233-235℃
6,7-디메톡시-4-나프탈렌-1-일-에티닐퀴나졸린, m.p. 175-177℃
4-(티엔-3-일)-6,7-디메톡시퀴나졸린, m.p. 148.5-151.5℃
4-벤질-6,7-디메톡시퀴나졸린, m.p. 122.5-125℃
(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-5-인다졸릴아민 하이드로클로라이드, m.p. 261-263℃(분해)
N-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-N-페닐-N-에틸아민 하이드로클로라이드, m.p. 227-230℃(분해)
N-벤질-N-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-N-페닐아민 하이드로클로라이드, m.p. 269-271℃
N-(6-클로로퀴나졸린-4-일)-N-메틸-N-페닐아민, m.p. 106-108℃
N-(3-클로로-페닐)-N-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-N-에틸아민 하이드로클로라이드, m.p. 261-263℃
N-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-N-메틸-N-p-톨릴아민 하이드로클로라이드, m.p. 230-234℃(분해)
N-벤질-N-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)아민, m.p. 220-225℃
N-(4-메톡시벤질)-N-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)아민, m.p. 194-198℃
N-(3,5-디메톡시벤질)-N-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)아민 하이드로클로라이드, m.p. 265-269℃
4-(3,4,5-트리메톡시페녹시)-6,7-디메톡시퀴나졸린, m.p. 228-232℃
N-(퀴나졸린-4-일)-N-페닐-N-메틸아민 하이드로클로라이드, m.p. 242-246℃(분해)
N-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-N-(4-모르폴린-4-일페닐)아민 하이드로클로라이드, m.p. 231-235℃(분해)
4-(3-메톡시티오페녹시)-6,7-디메톡시퀴나졸린, m.p. 139.5-141.5℃
4-[N-(5-인다닐)아미노]-6,7-디메톡시퀴나졸린 하이드로클로라이드, m.p. 244-246℃(분해)
4-(3-클로로티오페녹시)-6,7-디메톡시퀴나졸린, m.p. 152-153.5℃
4-(3-아미노피라졸릴)-6,7-디메톡시퀴나졸린 하이드로클로라이드, m.p. 262-264℃(분해)
4-(1,4-벤조디옥산-6-일아미노)-6,7-디메톡시퀴나졸린 하이드로클로라이드, m.p. 267-269℃(분해)
6,7-디메톡시-4-(α-나프틸아미노)퀴나졸린 하이드로클로라이드, m.p. 250℃ 이상
6,7-디메톡시-4-(β나프틸아미노)퀴나졸린 하이드로클로라이드, m.p. 250℃ 이상
4-(사이클로헥실아닐리노)-6,7-디메톡시퀴나졸린, m.p. 239-244℃
4-(3,4,5-트리메톡시아닐리노)-6,7-디메톡시퀴나졸린 하이드로클로라이드, m.p. 260-265℃
6,7-디메톡시-4-(N-메틸아닐리노)퀴나졸린 하이드로클로라이드, m.p. 230℃ 이상
4-(3-클로로페녹시)-6,7-디메톡시퀴나졸린, m.p. 152-153℃
6,7-디메톡시-4-(1-나프틸티오)-퀴나졸린, m.p. 174.5-176.5℃
6,7-디메톡시-4-(2-나프틸티오)-퀴나졸린, m.p. 178-179℃
6,7-디메톡시-4-(1-나프틸옥시)-퀴나졸린, m.p. 214-215.5℃
6,7-디메톡시-4-(2-나프틸옥시)-퀴나졸린, m.p. 169-170℃
N-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-N-(나프트-2-일)-N-에틸아민 하이드로클로라이드, m.p. 236-239℃(분해)
6,7-디메톡시-4-(나프탈렌-2-설피닐)퀴나졸린, m.p. 182.5-185℃
6,7-디메톡시-4-(나프탈렌-2-설포닐)퀴나졸린
4-(3-클로로아닐리노)-6,7-디메톡시퀴나졸린 하이드로클로라이드, m.p. 271-274℃
4-(3,5-디메틸아닐리노)-6,7-디메틸퀴나졸린 하이드로클로라이드, m.p. 275℃(분해)
4-(N-메틸-4-메틸아닐리노)-6,7-디메틸퀴나졸린 하이드로클로라이드, m.p. 235-238℃
6,7-디메틸-4-(1-나프틸아미노)퀴나졸린 하이드로클로라이드, m.p. 244-247℃
6,7-디메틸-4-(7-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)퀴나졸린 하이드로클로라이드, m.p. 240℃
4-(N-메틸-3-메틸아닐리노)-6,7-디메틸퀴나졸린 하이드로클로라이드, m.p. 205-207℃
4-(3-클로로페닐티오)-6,7-디메틸퀴나졸린 하이드로클로라이드, m.p. 197-202℃
4-(1-나프틸티오)-6,7-디메틸퀴나졸린 하이드로클로라이드, m.p. 204-209℃
4-(3,4-디메톡시페닐티오)퀴나졸린, m.p. 115-117℃
약제학적 조성물의 제조 및 약제학적 시험 부문
본 발명의 화합물의 효과를 측정하기 위해서, 당해 기술 분야에서 수용되고 포유 동물에게서의 약제학적 활성과 상관관계가 있는 것으로 인정되는 다음에 기술하는 약제학적 시험을 사용한다. 본 발명의 범위 내에 있는 화합물에 대해 이러한 다양한 시험을 수행하고, 수득한 결과는 성장 인자 유도된 세포 증식의 억제에 유용한 것과 상관관계가 있는 것으로 여겨진다. 다음에 언급되는 시험은 본 발명의 화합물의 억제율을 측정하는 데 유용하다.
실험적 방법
물질: 시험 물질을 DMSO에 즉석에서 용해시켜 스톡 용액을 제조한 후, 배양 매질에서 희석시켜 목적하는 화합물 농도(비히클 최종 농도 0.1%)에 이르도록 한다. 사용되는 물질은 다음과 같다: 둘베코스 개질된 이글 매질(Dulbecco's Modified Eagle Medium; DMEM), RPMI 1640, 태아 송아지 혈청(FCS) 및 페니실린-스트렙토마이신 용액(페니실린 ml당 10,000IU 및 스트렙토마이신 ml당 10,000μg)(공급원: GIBCO BRL). 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드(MTT)와 제네티신은 시그마(Sigma)로부터 시판된다. 방사선표지된 [γ-32P]ATP(cat#NEG002H; 3,000Ci/mmol)은 넨(NEN)으로부터 시판된다. 항-c 신경초 항체(Ab-5; cat#OP39)는 온코진 사이언스(Oncogene Science)로부터 시판된다. 마우스 단클론성 항포스포티로신 항체(단클론성 IgG2bk)는 UBI에서 시판하며 호스라디쉬 퍼옥시다제 접합된 래빗 항마우스 IgG는 노르딕 이뮤노라지컬 라보라토리즈(Nordic Immunological Laboratories)에서 시판한다. 스트로멜리신 촉진제 단편 -1100/+8 하에 클로람페니콜 아세틸 트랜스퍼라제 cDNA로 이루어진 스트로멜리신-CAT 플라스미드 DNA 구조물은 문헌[참조: C. Wasylyk, A. Gutman, R. Nicholson and B. Wasylyk, (1991) EMBO J., 10: A127-A134]에 따라서 제조된다. 다른 화학물질 모두는 최고 품질로 시판되는 것이다.
세포 라인 및 세포 배양: 마우스 배아 섬유아세포(NIH3T3), 사람 유표피(A431) 암 세포 라인 및 가슴(SK-BR-3) 및 난소(SK-OV-3) 선암 세포 라인, 사람 폐(A549) 및 가슴(BT474 및 BT20) 암 세포 라인을 ATCC로부터 구입한다. HER2 구조물로 형질감염된 NIH3T3 세포와 과발현 p185HER2, NIH/HER2를 문헌의 방법에 따라서 제조한다[참조: R. M. Hudziak, J. Schlessinger and A. Ullrich(1987) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84: 7159-7163]. NIH/Ha-Ras 세포 라인은 문헌[참조: I. Barlat, F. Schweighoffer, M. C. Chevalier-Multon, M. Duchesne, I. Faith, D. Landais, M. Jacquet and B. Yocque(1993) Oncogene, 8: 215-218]에 따라서 NIT3T3 세포를Val2Ha-ras로 형질전환시켜 준비한다. 돌연변이 Y527F(NIH1v-Src)를 함유하는 활성화된 v-src로 형질감염된 NIH3T3을 와실릭(B. Wasylyk) 박사로부터 구한다. HIR3.5(HIH/IR) 세포 라인은 사람 인슐린 수용체를 과발현시키는 NIH3T3 세포를 나타내고 위타커(J. Whitaker) 박사가 제공하였다. 모든 세포 라인을 10% FCS와 1% 페니실린스트렙토마이신 용액이 들어 있는 매질 속의 37℃ CO2배양기(5% CO2/95% 가습된 대기)에서 배양한다. 명세서에 특정 기술이 없으면 배양 매질을 매일 바꾼다.
시험관 내 p185HER2자가포스포릴화 검정: ER22 또는 A431 및 NIH/HER2 세포 라인을 p185HER2공급원으로서 사용한다. 세포 단층을 4℃에서 10분 동안 1% 트리톤 X-100과 1mM PMSF를 함유하는 HNEG 완충액(HNEG: 50mM 헤페스 완충액, pH 7.5, 150mM NaCl, 1mM EDTA 및 1% 글리세롤)에 용해시키고 모든 세포 추출물을 12,000g에서 5분 동안 원심분리로 분리한다. 자가포스포릴화 검정은 문헌[참조:S. M. Smyth, I. Stsfanova, F. Hartman, I.D. Horak, N. Osherov, A. Levitzki, and T.R. Burke(1993) J. Med. Chem., 36: 3010-3014]에 기술되어 있는 바와 같이 수행한다. 간단하게 말해서, 96웰 U자형 바닥 플라스틱 플레이트를 37℃에서 2시간 동안 10μg/ml 농도의 염소 항마우스 면역 글로불린(바이오시스)으로 도포한다. 0.05% 트윈을 함유하는 PBS로 몇회 세척한 후 항-c-신경초 항체 100μl를 2시간 동안 37℃에서 배양한다(항체는 둘 모두 1μg/ml로 사용한다). 차지되지 않은 결합 부위를 PBS 속의 2% BSA로 1시간 동안 37℃에서 배양하여 차단시킨다. 세포 용해물을 1시간 동안 4℃에서 도포된 웰 속에서 배양한다. 용해 완충액으로 몇회 세척한 후 자가포스포릴화 검정을 출원인의 화합물의 부재 또는 존재하에 실온에서 20분 동안 0.1% 트리톤과 5μCl[γ32P]ATP를 함유하는 pH 7.4의 25mM 헤페스 완충액 속의 월 속에서 직접 수행한다. 문헌[참조:U.K. Laemmli(1970)(Nature, 225: 680-685)]에 따라서 제조한 래밀 샘플 완충액을 가하여 포스포릴화 반응을 급냉시키고 [32P] 표지된 수용체를 4 내지 12% 폴리아크릴아미드 경사 겔 위의 SDS-PAGE에 의해 분석한다. 포스포릴화 강도는 건조된 겔을 즉석 영상기(패커드)에 스캐닝하여 측정한다.
자연 세포 티로신 포스포릴화: 성분 세포 단층을 밤새 혈청 단절시킨 후, 이들을 지시된 화합물 농도로 2시간 동안 배양한다. 매질을 흡인하고 세포 단층에 래밀 SDS 샘플 완충액을 가하여 세포를 급냉시킨다. 샘플을 포스포트로신 함유 다백질에 대해 시험하기 전에 100℃에서 5분 동안 처리한다. 단백질을 4 내지 20% 폴리아크릴아미드 경사 겔 위에서 SDS-파지로 분리한 후, 단백질을 폴리비닐리덴 디플루오라이드 막(PVDF 막, 폴리스크린, NEN)으로 전기영동적으로 이동시킨다. 포스포트로신 함유 단백질의 면역체 검출은 마우스 단클론성 항포스포트로신 항체를 사용하여 수행한다. 블롯은 호스라디쉬 접합된 래빗 항마우스 IgG를 사용하여 개선된 화학발광법(ECL, NEN)에 의해 개발되었다.
세포 증식: 세포를 웰당 약 20,000 세포로 24웰 세포 배양 플레이트에 심는다. 세포를 8시간 동안 1ml 배양 매질 속에서 플라스틱에 접착시킨 후, 세포를 다양한 농도의 화합물의 존재하에 72 내지 96시간 동안 배양한다. 지정된 배양 시간 후, 웰당 세포 수를 센다. 상대 생존 세포 수의 검정으로서 MTT의 미토콘드리아 감소율은 문헌[참조:M. C. Alley, D. A. Scudiero, A. Molks, M. L. Hursey, M.J. Czerwinski, D. L. Fine, B. J. Abbot, J. G. Mayo, R. H. Shoemaker and M.R. Boyd (1988) Cancer Res. 48: 589-601]의 방법에 따라 사용한다. 매질 650μl를 제거하고 이소프로필 알콜/HC1(1N) 용액(25:1)으로 대체하여 생존하는 세포의 미토콘드리아 속에서 형성된 포르마잔의 암자주색 결정을 용해시킨다. 실온에서 교반하에 5 내지 10분 동안 배양한 후, 각각의 웰의 분취량 200μl를 96웰 세포 배양 플레이트로 옮기고, 수득된 푸른빛 내용물은 세포 수에 직접 비례하므로 이는 마이크로플레이트 자동판독기에서 590nm에서 분광학적으로 측정된다.
고정술 비의존성 세포 성장: 고정술 비의존성 세포 성장을 연질 한천에 현탁되어 있는 세포의 콜로니 형성 능력을 측정함으로써 조사한다. 실험은 직경이 50mm인 세포 배양 용기를 사용하여 수행한다. 4ml 세포 부재 공급물 하층은 10% FCS와 지정된 농도의 화합물이 들어 있는 매질 속의 0.3% 한천으로 이루어진다. 4ml 상층에는 10% FCS와 상응하는 농도의 화합물이 들어 있는 매질 속의 0.3% 한천 속에 약 10,000개의 세포가 함유되어 있다. 2시간 동안 37℃에서 배양한 후, 콜로니 수를 측정한다.
세포 형질감염 및 CAT 검정: 스트로멜리신-CAT 플라스미드 DNA 구조물(STRM-CAT)를 리포펙트아민 시약(lipofectAMINEreagent)을 사용하여 형질감염시킴으로써 도입한다. 간단하게 말해서, 세포의 유착성 배양 용기(3.5cm)를 37℃에서 4시간 동안 플라스미드 혈청 부재 DMEM 1ml 속의 DNA 1μg과 리포펙트아민 시약 10μg에 노출시킨다. 세포를 0.5% FCS와 지정된 양의 화합물이 들어 있는 DMEM으로 37℃에서 36시간 동안 배양한다. 세포를 3mM EDTA를 함유하는 PBS로 배양하여 플레이트로부터 탈착시키고 5분 동안 1,500rpm으로 원심분리하여 펠렛화한다. 세포를 pH가 7.8인 0.25M 트리스/HCl 완충액 속에서 재현탁시키고 결빙-융해 주기를 반복한다. 세포 추출액을 65℃에서 15분 동안 가열하고 냉각시킨 후 15분 동안 14,000rpm에서 원심분리한다. 상층액을 문헌[참조: J.R. Neumann, C. A. Morency and K. O. Russian (1987) BioTechniques, 5: 444-447]의 방법에 따라서 CAT 활성에 대해 검정한다.
본 발명의 범위 내에 있는 화합물은 단백질 티로신 키나제 억제제로서 중대한 특이 활성을 나타내고 성장 인자 유발된 세포 증식을 억제하는 치료학적 가치를 지닌다. 또한, 본 발명의 화합물은 인간 표피 성장 인자 수용체의 특정 억제제이고, 따라서 세포 성장 및 분화를 치료하는 데 유용하다.
다음 표는 본 발명의 대표적인 화합물의 예와 사람 표피 성장 인자 수용체 유형 2의 억제에 의해 측정된 이의 시험 결과를 나타낸다. 위의 실헙적 방법에 의해 수득한 결과는 본 발명의 범위 내에 있는 화합물의 유용한 HER2 수용체 단백질 티로신 키나제 억제 특성을 입증하며 비정상적 세포 성장의 조절에 있어서 치료학적 가치를 지닌다.
본 발명의 화합물은 선택된 투여 경로, 즉 경구 또는 비경구적 투여 경로에 따라 적합한 각종 형태로 포유 동물 숙주에게 투여할 수 있다. 이러한 경우에 비경구적 투여는 다음 경로에 의한 투여를 포함한다: 경피적으로, 안과적으로, 설하로 및 부칼적으로를 포함하여 정맥내, 근육내, 피하, 안내, 상피 투여 취입, 에어로졸 및 직장 이환을 통한 안과적, 피부, 눈, 직장 및 코 흡입을 포함하는 국소적 투여.
활성 화합물은, 예를 들면, 불활성 희석제 또는 동화될 수 있는 식용 담체롸 함께 경국적으로 투여되거나 경질 또는 연질 젤라틴 캡에 봉입될 수 있거나 식이 음식물에 직접 혼입될 수 있다. 경구 치료학적 투여에 있어서, 활성 화합물을 부형제에 혼입시킬 수 있고 섭취 가능한 정제, 부칼 정제, 구내정, 캡슐, 일릭서, 현탁액, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 사용될 수 있다. 이러한 조성물과 제제는 0.1% 이상의 활성 화합물을 함유해야 한다. 조성물과 제제의 %는 물론 변할 수 있고 편리하게는 단위의 약 2 내지 6중량%일 수 있다. 이러한 치료학적으로 유용한 조성물 속의 활성 화합물의 양은 적합한 용량이 획득되는 양이다. 본 발명에 따르는 바람직한 조성물 또는 제제는 경구 투여 단위 형태가 활성 화합물을 약 1 내지 1000mg 함유하도록 제조한다.
정제, 구내정, 환제, 캡슐 등은 또한 다음의 물질을 함유할 수 있다: 고무 트라가칸트, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제; 인산이칼슘과 같은 부형제; 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 등과 같은 붕해제; 마그네슘 스테아레이트와 같은 계면활성제; 수크로즈, 락토즈 또는 사카린과 같은 감미제; 페퍼민트, 윈트그린 오일 또는 체리향과 같은 방향제. 투여 단위 형태가 캡슐인 경우, 이는 위의 유형의 물질 이외에 액체 담체를 함유할 수 있다. 각종 기타 물질이 피복제로서 또는 투여 단위의 물리적 특성을 개선시키기 위해서 존재할 수 있다. 예를 들면, 정제, 환제 또는 캡슐은 쉘락, 슈거 또는 둘 다로 피복할 수 있다. 시럽 또는 일릭서는 활성 화합물, 감미제로서의 수크로즈, 방부제로서의 메틸 및 프로필파라벤, 색소, 및 체리 또는 오렌지 향과 같은 방향제를 함유할 수 있다. 물론, 단위 투여 형태의 제조에 사용되는 모든 물질은 약제학적으로 순수해야 하며 사용되는 양에서 거의 비독성이어야 한다. 또한, 활성 화합물은 일련의 방출 제제와 제형에 혼입시킬 수 있다.
활성 화합물은 비경구적으로 또는 복강내로 투여할 수 있다. 유리 염기 또는 약리학적으로 허용되는 염으로서 활성 화합물의 용액을 하이드록시프로필셀룰로즈와 같은 계면활성제와 물 속에서 적합하게 혼합하여 제조할 수 있다. 분산액은 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물 속에서 및 오일 속에서 제조할 수 있다. 저장 및 사용시의 통상적인 조건하에 이들 제제는 미생물의 성장을 방지하기 위해서 방부제를 함유한다.
주사 용도로 적합한 약제학적 형태는 살균 수성 용액 또는 분산액과 살균 주사 용액 또는 분산액의 즉석 제조용 살균 분말을 포함한다. 모든 경우에 이들은 살균되어야 하고 용이하게 주사할 수 있는 내용물로 유동해야 한다. 이는 제조 및 저장 조건하에 안정하고 박테리아 또는 진균과 같은 미생물의 오염 작용에 대해 보호되어야 한다. 담체는, 예를 들면, 물, 에탄올, 폴리올(예: 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 이들의 적합한 혼합물 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산액 매질일 수 있다. 적합한 유동성은, 예를 들면, 레시틴과 같은 피막을 사용하고 분산액인 경우에 필요한 입자 크기를 유지시키고 계면 활성제를 사용함으로써 유지시킬 수 있다. 미생물의 활동은 각종 항박테리아제와 항진균제, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등으로 억제할 수 있다. 주사용 조성물은 지연 흡수, 예를 들면, 알루미늄 모노스테아레이트와 젤라틴을 사용하여 연장 흡수할 수 있다.
살균 주사 용액은 필요한 위에서 열거한 각종 기타 성분과 함께 적합한 용매 속에 필요한 양의 활성 성분을 혼입한 후, 여과 살균하여 제조할 수 있다. 일반적으로, 분산액은 각종 살균 활성 성분을 염기성 분산액 매질과 위에서 열거한 물질 중 필요한 기타 성분을 함유하는 살균 비히클에 혼입시켜 제조한다. 살균 주사 용액 제조용 살균 분말의 경우, 이의 바람직한 제조방법은 활성 성분과 위에서 살균 여과된 이의 용액으로부터의 추가의 바람직한 성분의 분말을 수득하는 진공 건조와 동결 건조 기술이다.
본 발명의 치료학적 화합물은 단독으로 또는 위에서 언급한 바와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 화합물의 용해도와 화학적 성질, 선택된 투여 경로 및 표준 약제학적 실시에 의해 결정된 비율로 포유 동물에게 투여할 수 있다.
예방 및 치료에 가장 적합한 본 치료학적 제제의 용량은 투여 형태, 선택된 특정 화합물 및 치료되는 특정 환자의 생리학적 특성에 따라 변할 수 있다. 일반적으로, 초기에는 소량 투여될 것이고, 필요한 경우, 환경 하에 최적 효과에 도달할 때까지 소량씩 증가될 것이다. 래트를 사용한 생리학적 연구를 기본으로 한 사람에 대한 치료학적 투여량은 하루에 몇회에 나누어 투여할 수 있지만, 일반적으로 사람 체중 kg당 약 0.01 내지 100mg이거나 약 0.4mg 내지 약 10g이다. 경구 투여는 보다 많은 용량을 요한다.

Claims (20)

  1. 사람 표피 성장 인자 수용체 유형 2의 활성을 특징으로 하는 세포 성장 및 분화의 치료가 필요한 환자에게 사람 표피 성장 인자 수용체 유형 2의(HER2) 수용체 억제 유효량의 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여함을 포함하는 선택적 치료방법.
    화학식 1
    상기 화학식 1에서,
    A는 치환되거나 치환되지 않은 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 원자수 약 5 내지 약 12의 헤테로사이클로알킬 환 시스템(여기서, 치환체는 환 시스템의 적합한 모든 위치에 위치할 수 있고 R에 의해 정의된다)이고,
    X는 결합, O, S, SO, SO2, OCH2, CR4=CR4, C≡C, NR4또는 NR4CH2이고,
    R은 독립적으로 수소, 알킬, 페닐, 할로페닐, 아르알킬, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아실옥시, 할로, 할로알킬, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 카복시, 아미도, 모노알킬아미도, 디알킬아미도, 알킬티오, 알킬설피닐 또는 알킬설포닐이고,
    R4는 수소, 알킬 또는 아르알킬이고,
    R5, R6, R7및 R8은 독립적으로 수소, 알콕시 또는 아르알콕시이다.
  2. 제1항에 있어서, A가 페닐, 피롤릴, 티에닐, 푸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴 및 옥사졸릴로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 모노사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 환인 방법.
  3. 제1항에 있어서, A가 나프틸, 테트랄리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 인다닐, 인돌릴, 인돌리닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 벤조디옥사닐, 퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 및 퀴녹살리닐로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 비사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 환인 방법.
  4. 제1항에 있어서, A가 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 데칼리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 데카하이드로퀴놀리닐로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 모노사이클릭 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 환인 방법.
  5. 제1항에 있어서, A가 데칼리닐 및 데카하이드로퀴놀리닐로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 비사이클릭 사이클로알킬 또는 헤테사이클로알킬 환인 방법.
  6. 제1항에 있어서, A가 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 피리딜, 티에닐, 푸릴, 피라졸릴, 나프틸, 테트랄리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐, 인다닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 사이클로헥실, 피페리디닐 또는 피페라지닐이고 X가 결합, O, S 또는 NR4이고 R이 수소, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 페닐 및 아르알킬이고 R4가 수소, 알킬 또는 아르알킬이고 R5, R6, R7및 R8이 독립적으로 수소 또는 알콕시인 방법.
  7. 제6항에 있어서, A가 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 나프틸 또는 인돌릴이고 X가 결합이고 R이 수소, 메톡시, 에톡시, 클로로, 트리플루오로메틸, 메틸설포닐, 페닐 및 벤질이고 R4가 수소, 메틸 또는 벤질이고 R5, R6, R7및 R8이 독립적으로 수소 또는 메톡시인 방법.
  8. 제2항에 있어서, 투여되는 화합물이 4-(2-페닐에틸레닐)-6,7-디메톡시퀴나졸린 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 방법.
  9. 제3항에 있어서, 투여되는 화합물이 6,7-디메톡시-4-나프탈렌-1-일-에티닐퀴나졸린 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 방법.
  10. 제6항에 있어서, 투여되는 화합물이 4-(2-메톡시피리딘-5-일)-6,7-디메톡시퀴나졸린, 4-(4-페닐피페리딘-1-일)-6,7-디메톡시퀴나졸린, 4-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]-6,7-디메톡시퀴나졸린 및 4-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일)-6,7-디메톡시퀴나졸린 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염으로부터 선택되는 방법.
  11. 제6항에 있어서, 투여되는 화합물이 6,7-디메톡시-4-(β-나프틸아미노)퀴나졸린, 4-[N-(5-인다닐)아미노]-6,7-디메톡시퀴나졸린, N-벤질-N-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-N-페닐아민, 6,7-디메톡시-4-(N-메틸아닐리노)퀴나졸린, N-(3-클로로페닐)-N-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)-N-메틸아민, 4-(3-아미노피라졸릴)-6,7-디메톡시퀴나졸린 및 4-(사이클로헥실아닐리노)-6,7-디메톡시퀴나졸린 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염으로부터 선택되는 방법.
  12. 제6항에 있어서, 투여되는 화합물이 6,7-디메톡시-4-(α-나프틸아미노)퀴나졸린 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 방법.
  13. 제7항에 있어서, 투여되는 화합물이 4-(나프탈렌-1-일)-6,7-디메톡시퀴나졸린, 4-(나프탈렌-2-일)-6,7-디메톡시퀴나졸린, 4-(3-페닐페닐)-6,7-디메톡시퀴나졸린, 4-(인돌-3-일)-6,7-디메톡시퀴나졸린 및 4-(1-메틸인돌-3-일)-6,7-디메톡시퀴나졸린 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염으로부터 선택되는 방법.
  14. 제7항에 있어서, 투여되는 화합물이 4-(1-벤질인돌-3-일)-6,7-디메톡시퀴나졸린 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 방법.
  15. 사람 표피 성장 인자 수용체 유형 2(HER2)의 수용체 억제 유효량의 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 포함하는, 사람 표피 성장 인자 수용체 유형 2의 활성을 특징으로 하는 세포 성장 및 분화를 선택적으로 치료하기 위한 약제학적 조성물.
    화학식 1
    상기 화학식 1에서,
    A는 치환되거나 치환되지 않은 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 원자수 약 5 내지 약 12의 헤테로사이클로알킬 환 시스템(여기서, 치환체는 환 시스템의 적합한 모든 위치에 위치할 수 있고 R에 의해 정의된다)이고,
    X는 결합, O, S, SO, SO2, OCH2, CR4=CR4, C≡C, NR4또는 NR4CH2이고,
    R은 독립적으로 수소, 알킬, 페닐, 할로페닐, 아르알킬, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아실옥시, 할로, 할로알킬, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 카복시, 아미도, 모노알킬아미도, 디알킬아미도, 알킬티오, 알킬설피닐 또는 알킬설포닐이고,
    R4는 수소, 알킬 또는 아르알킬이고,
    R5, R6, R7및 R8은 독립적으로 수소, 알콕시 또는 아르알콕시이다.
  16. 제15항에 있어서, A가 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 피리딜, 티에닐, 푸릴, 피라졸릴, 나프틸, 테트랄리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐, 인다닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 사이클로헥실, 피페리디닐 또는 피페라지닐이고 X가 결합, O, S 또는 NR4이고 R이 수소, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 페닐 및 아르알킬이고 R4가 수소, 알킬 또는 아르알킬이고 R5, R6, R7및 R8이 독립적으로 수소 또는 알콕시인 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 화합물이 6,7-디메톡시-4-(α-나프틸아미노)퀴나졸린 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 조성물.
  18. 제16항에 있어서, 화합물이 4-(1-벤질인돌-3-일)-6,7-디메톡시퀴나졸린 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 조성물.
  19. 6,7-디메톡시-4-(α-나프틸아미노)퀴나졸린 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  20. 4-(1-벤질인돌-3-일)-6,7-디메톡시퀴나졸린 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
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