SK284475B6 - Liečivo na selektívnu liečbu rastu buniek a ich diferenciácie - Google Patents

Liečivo na selektívnu liečbu rastu buniek a ich diferenciácie Download PDF

Info

Publication number
SK284475B6
SK284475B6 SK1663-97A SK166397A SK284475B6 SK 284475 B6 SK284475 B6 SK 284475B6 SK 166397 A SK166397 A SK 166397A SK 284475 B6 SK284475 B6 SK 284475B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
dimethoxyquinazoline
carbon atoms
medicament
differentiation
Prior art date
Application number
SK1663-97A
Other languages
English (en)
Other versions
SK166397A3 (en
Inventor
Michael R. Myers
Alfred P. Spada
Martin P. Maguire
Paul E. Persons
Original Assignee
Aventis Pharmaceuticals Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharmaceuticals Inc. filed Critical Aventis Pharmaceuticals Inc.
Publication of SK166397A3 publication Critical patent/SK166397A3/sk
Publication of SK284475B6 publication Critical patent/SK284475B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/205—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the aromatic ring being a non-condensed ring
    • C07C43/2055—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the aromatic ring being a non-condensed ring containing more than one ether bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/50—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/74—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to ring carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/91—Oxygen atoms with aryl or aralkyl radicals attached in position 2 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/93—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/50—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D241/52—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/20—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D265/22—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Použitie derivátu chinazolínu všeobecného vzorca (I), kde jednotlivé substituenty majú významy uvedené v opise, alebo jeho farmaceuticky prijateľné soli, na výrobu liečiva na selektívnu liečbu rastu buniek a ich diferenciácie, charakterizovaných aktivitou ľudského epidermálneho receptora rastového faktora typ 2 (HER2).ŕ

Description

Vynález sa týka liečiva na selektívnu liečbu rastu buniek a ich diferenciácie na báze derivátu chinazolínu.
Doterajší stav techniky
Predpokladá sa, že normálna bunková reprodukcia je brzdená vystavením bunková substrátu účinkom jedného či viacerých rastových faktorov a ako príklady možno uviesť inzulín, epidermálny rastový faktor (EGF) a rastový faktor založený na doštičkách (PDGF) (plateled-derived growth factor). Takéto rastové faktory sa založia do bunkovej membrány a preniknú tadiaľ. Predpokladá sa, že začiatok bunkovej reprodukcie prebehne, ak sa viaže rastový faktor na zodpovedajúci receptor vonkajšieho povrchu bunkovej membrány. Táto väzba rastového faktora na receptor zmení chemickú charakteristiku tej časti receptora, ktorá existuje v bunke a plní funkciu enzýmu, katalyzujúceho fosforylovanie buď intracelulámeho substrátu, alebo samotného receptora, pričom neskôr uvedený jav sa označuje ako autofosforylovanie. Ako príklady takýchto fosforylačných enzýmov možno menovať tyrozín - kinázy, katalyzujúce fosforylovanie tyrozinových zvyškov aminokyselín substrátových proteínov.
Mnohé chorobné stavy možno charakterizovať pojmom nekontrolovaná reprodukcia buniek. Tieto dané stavy zahrnujú veľký počet bunkových typov a patria sem problémy ako je leukémia, rakovina, psoriasis, zápalové postupy, kostné ochorenia, ateroskleróza a restenóza, ku ktorej dochádza po angioplastických postupoch. Predpokladá sa, že inhibovanie tyrozín - kinázy má svoje zdôvodnenie a použiteľnosť pri kontrole nekontrolovanej bunkovej reprodukcie, t. j. neporiadku na úseku bunkovej proliferácie.
Iniciovanie autofosforylácie, t. j. fosforylovanie rastového faktora receptora samého osebe a fosforylovanie hostiteľskej bunky intracelulámeho substrátu patrí medzi niektoré chemické javy, ktoré možno zahrnúť do mitogenézy mediátorového uvoľnenia a bunkovej proliferácie. Autofosforylovanie inzulínového receptora a fosforylovanie substrátových proteínov inými receptormi sú najskôr pozorovateľné biochemické hormonálne odozvy.
Eliminovanie účinnosti proteín - tyrozínovej kinázy (PTC) inzulínového receptora a receptora epidermálneho rastového faktora (EGF) bočné riadenou mutagenézou bunkového genetického podkladu, ktorý je zodpovedný za vznik inzulínu a EGF, sa prejaví absolútnym zlyhaním receptorovej biologickej aktivity. To je obzvlášť nežiaduce, pretože inzulín je pre telo nevyhnutný z hľadiska plnenia ďalších biologických funkcií, ktoré nie sú vo vzťahu k bunkovej proliferácii. Podľa toho látky, ktoré inhibujú PTK - časť EGF a/alebo PDGF receptora za koncentrácií nižších v porovnaní s koncentráciou, ktorá je potrebná na inhibovanie PTK časti inzulínového receptora, môžu byť cenné činidlá na selektívnu úpravu ťažkosti v súvislosti s bunkovou proliferáciou.
Všeobecne sa predpokladá, že aktivita proteín-tyrozínovej kinázy (PTK) spolu s receptormi rastového faktora maj ú zásadný význam pre biologické odozvy, indukované ligandmi, ako je rast buniek a ich diferenciácia, pozri Bishop, J. M:, Celí 42, 23 -38 (1989) a Hunter, T., Celí 50, 823 - 829 (1987), ktorí poukázali na preukázanie abnormálneho bunkového rastu, ako i morfologických transformácií cestou fosforylovania tyrozínu s tým, že receptory rastového faktora predstavujú benígne onkogénne zoskupenie. Medzi tieto onkogénne produkty patrí receptor ľudské ho epidermálneho rastového faktora, typ 2 (HER2; c-crbB2)·
Carpenter a spol., Ann. rev. Biochem. 56, 881 (1987) a Gill a spol., Mol. Celí Endocrinol. 51, 169 (1987) upozornili na to, že gén C-erbB-1 zakódováva 170 kDa transmembránový glykoproteín. Gén HER2 je ľudský homológ krysieho protoonkogénu neu, pozri Bergmann, C. I., Hung, M. C. a Weinberg, R. A., Náture 319, 226 - 229 (1986) a jeho produktom je 185-kDA transmembránový, bunkovo - povrchový glykoproteín ,označený pl 85IIER2, pozri Coussens a spol., Science 230, 1132 - 1139 (1985), ako i Jamamoto a spol., Náture 319, 230 - 234 (1986). Tento receptor zahŕňa vnútornú, tyrozín - špecifickú kinázovú aktivitu, schopnú katalyzovať autofosforylačné reakcie, ako i usmerňujúcu endogénnu substrátovú fosforyláciu väzbou zodpovedajúcich ligandov na extrabunkovú receptorovú oblasť.
Nezmenené gény HER2 boli nájdené pomnožené v rôznych ľudských tumoroch. Navyše potom v porovnaní so zvýšenými hladinami p 185HĽR2 a ich expresiou a slabou prognózou bol zistený krátky čas prežitia u pacientov, trpiacich na určité rakovinové typy. Za predpokladu, že použitie väčšieho množstva antilátok proti p 185HER2 (ktorý blokuje receptorové funkcie) sa prejaví v zastavení rastu bunkových línií, v závislosti od rakoviny a antitumorového efektu pri myšiach bola vyhodnotená stratégia, veľmi cenná v terapii rakoviny, kedy sa použijú chemicky značené činidlá, ktoré selektívne inhibujú p 185™^ v spojitosti s PTK. V súčasnosti sa značne dokumentovalo zistenie, že mnohé inhibítory, prírodné i syntetické obdoby PTK, boli systematicky vyhodnocované ako potenciálne antitumorovo účinné látky, pozri Workman, C., Brunton, V. G. a Robins, D. J., semináre v Cancer Biology 3, 369 - 381 (1992) a Wasylyk, C., Gutman, A., Nicholson, . a Wasylyk, B., EMBO 10,1127- 1134(1991).
Podstata vynálezu
Predmetom tohto vynálezu je použitie derivátu chinazolínu všeobecného vzorca (I)
v ktorom
A znamená monocyklický arylový alebo heteroarylový kruhový systém vybraný zo súboru, ktorý tvorí fenylová, pyrolylová, tienylová, furylová, tiazolylová, imidazolylová, pyrazolylová, pyridylová, pyrazinylová, pyrimidinylová, pyridazinylová, izotiazolylová, izoxazolylová a oxazolylová skupina, bicyklický arylový alebo heteroarylový kruhový systém vybraný zo súboru , ktorý tvorí naňylová, tetralinylová, 1, 2, 3, 4 tetrahydrochinolylová, benzofurylová, benzotienylová, indanylová, indolylová, indolinylová, 1,3-benzodioxolylová, benzodioxanylová, chinolinylová, tetrahydrochinolinylová, izochinolinylová, chinazolinylová a chinoxalinylová skupina, monocykloalkylový kruhový systém obsahujúci 4 až asi 7 atómov uhlíka, bicykloalkylový kruhový systém obsahujúci dva kondenzované alifatické kruhy s 8 až 12 atómami uhlíka, monocyklický heterocyk loalkylový nasýtený kruhový systém cyklický so 4 až asi 7 atómami uhlíka a s 1 až 2 heteroatómami zvolenými zo súboru zahrnujúceho dusík, kyslík a síru, alebo bicyklický heterocykloalkylový nasýtený kruhový systém obsahujúci dva kondenzované alifatické kruhy s 8 až 12 atómami uhlíka a 1 až 3 heteroatómami zvolené zo súboru zahrnujúceho dusík, kyslík a síru, za predpokladu, že heteroatómami nie sú vicinálne atómy kyslíka a/alebo síry, pričom uvedené kruhové systémy sú prípadne substituované 1 až 3 ďalej vymedzenými substituentmi R, ktoré môžu byť umiestnené v ktorejkoľvek možnej polohe kruhového systému.
X znamená väzbu, kyslík, síru, skupinu SO, SO2, OCH2, CR4-CR4, C=C, NR4 alebo NR4CH2,
R navzájom nezávisle znamená vodík, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, fenylovú, halogénfenylovú, aralkylovú skupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho banzylovú a fenetylovú skupinu, hydroxylová skupinu, alkoxylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, fenoxyskupinu, acyloxylovú skupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho acetoxyskupinu a benzyloxyskupinu, atóm halogénu, halogénalkylovú skupinu vybranú z monoíluórmetylovej až trifluórmetylovej skupiny, aminoskupinu, mono- a dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, acylaminoskupinu, karboxylovú skupinu, amidovú skupinu, mono- a dialkylamidovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfinylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti,
R4 znamená vodík, skupinu alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka s priamym, alebo rozvetveným reťazcom alebo aralkylovú skupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho benzylovú skupinu a fenetylovú skupinu, a
R5, R6, R7 a R8 navzájom nezávisle znamenajú vodík, alkoxylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka s priamym, alebo rozvetveným reťazcom alebo aralkoxy skupinu, kde jej alkoxylová časť obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, alebo jeho farmaceutický prijateľné soli na výrobu liečiva na selektívnu liečbu rastu buniek a ich diferenciácie.
Iným predmetom tohto vynálezu je použitie derivátu chinazolínu všeobecného vzorca (I), v ktorom
A znamená monocyklický arylový alebo heteroarylový kruh vybraný zo súboru, ktorý tvorí fenylová, pyrolylová, tienylová, furylová, tiazolylová, imidazolylová, pyrazolylová, pyridylová, pyrazinylová, pyrimidinylová, pyridazinylová, izotiazolylová, izoxazolylová a oxazolylová skupina prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi R, ktoré môžu byť umiestnené v ktorejkoľvek možnej polohe kruhového systému, a kde ostatné substituenty majú uvedený význam na výrobu liečiva na selektívnu liečbu rastu buniek a ich diferenciácie.
Ďalším predmetom tohto vynálezu je použitie derivátu chinazolínu všeobecného vzorca (I), v ktorom
A znamená bicyklický arylový alebo heteroarylový kruh vybraný zo súboru, ktorý tvorí naftylová, tetralinylová, 1,2,3,4-tetrahydrochinolinylová, benzofurylová, benzotienylová, indanylová, indolylová, indolinylová, 1,3-benzodioxolylová, benzodioxanylová, chinolinylová, tetrahydrochinolinylová, izochinolinylová, chinazolinylová a chinoxalinylová skupina, prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi R, ktoré môžu byť umiestnené v ktorejkoľvek možnej polohe kruhového systému, a kde ostatné substituenty majú uvedený význam, na výrobu liečiva na selektívnu liečbu rastu buniek a ich diferenciácie.
Iným predmetom tohto vynálezu je použitie derivátu chinazolínu všeobecného vzorca (I), v ktorom A znamená monocyklický cykloalkylový alebo heterocykloalkylový kruh vybraný zo súboru, ktorý tvorí cyklopentylová, cyklohexylová, cykloheptylová, dekalinylová, piperinylová, piperazinylová, morfolinylová a dekahydrochinolinylová skupina, prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi R, ktoré môžu byť umiestnené v ktorejkoľvek možnej polohe kruhového systému, a kde ostatné substituenty majú uvedený význam, na výrobu liečiva na selektívnu liečbu rastu buniek a ich diferenciácie.
Iným predmetom tohto vynálezu je použitie derivátu chinazolínu všeobecného vzorca (I), v ktorom A znamená bicyklický cykloalkylový alebo heterocykloalkylový kruh vybraný zo súboru, ktorý tvorí dekalinylová, alebo dekahydrochinolinylová skupina, prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi R, ktoré môžu byť umiestnené v ktorejkoľvek možnej polohe kruhového systému, a kde ostatné substituenty majú uvedený význam, na výrobu liečiva na selektívnu liečbu rastu buniek a ich diferenciácie.
Iným predmetom tohto vynálezu je použitie derivátu chinazolínu všeobecného vzorca (I), v ktorom
A znamená fenylovú, pyridylovú, tienylovú, furylovú, pyrazolylovú, naítylovú, tetralinylovú, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylovú, indanylovú, indolylová, indolinylová, chinolinylová, tetrahydrochinolinylová, cyklohexylová, piperidinylová alebo piperazinylová skupinu, prípadne substituovanú 1 až 3 substituentmi R,
X znamená väzbu, kyslík, síru alebo skupinu NR4, R znamená vodík, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, atóm halogénu, skupinu halogénalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu alkylsulfinylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylovú alebo aralkylovú skupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho benzylovú skupinu alebo fenetylovú skupinu, a
R4 znamená vodík, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, alebo aralkylovú skupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho benzylovú skupinu alebo fenetylovú skupinu, a
R3, R6ľ R7 a R8 navzájom nezávisle znamenajú vodík alebo skupinu alkoxylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, na výrobu liečiva na selektívnu liečbu rastu buniek a ich diferenciácie.
Iným predmetom tohto vynálezu je použitie derivátu chinazolínu všeobecného vzorca (I), v ktorom
A znamená fenylovú, naftylovú alebo indolylová skupinu prípadne substituovanú 1 až 3 substituentmi R,
X znamená väzbu,
R znamená vodík, metoxyskupinu, etoxyskupinu, atóm chlóru, skupinu trifluórmetylovú skupinu, metylsulfonylovú, fenylovú a benzylovú skupinu,
R4 znamená vodík, skupinu metylovú alebo benzylovú a R5, Rí, R7 a R8 znamenajú vzájomne nezávisle vodík alebo metoxyskupinu, na výrobu liečiva na selektívnu liečbu rastu buniek a ich diferenciácie.
Iným predmetom tohto vynálezu je použitie derivátu chinazolínu všeobecného vzorca (I), kde týmto derivátom je 4-(2-fenyletylenyl)-6,7-dimetoxychinazolín alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, na výrobu liečiva na selektívnu liečbu rastu buniek a ich diferenciácie.
Iným predmetom tohto vynálezu je použitie derivátu chinazolínu všeobecného vzorca (I), kde týmto derivátom je 6,7-dimetoxy-4-naftalén-l-yl-etinyl-chinazolín alebo jeho farmaceutický vhodná soľ, na výrobu liečiva na selektívnu liečbu rastu buniek a ich diferenciácie.
Ďalším predmetom tohto vynálezu je použitie derivátu chinazolínu všeobecného vzorca (I), kde tento derivát je vybraný zo súboru zahrnujúceho 4-(2-metoxypyridin-5-yl)-6,7-dimetylchinazolín, 4-(4-fenylpiperidín-l-yl)-6,7-dimetoxychinazolín, 4-[4-(3-chlórfenyl)-piperazín-l-yl]-6,7-dimetoxychmazolín a
4-(1,2,3,4-tetrahydrochinolín-1 -yl)-6,7-dimetoxychinazolín, alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, na výrobu liečiva na selektívnu liečbu rastu buniek a ich diferenciácie.
Iným predmetom tohto vynálezu je použitie derivátu chinazolínu všeobecného vzorca (I), kde tento derivát je vybraný zo súboru zahrnujúceho
6.7- dimetoxy-4-(p-naftylamino)-chinazolín, 4-[N-(5-indanyl)-amino]-6,7-dimetoxychinazolín, N-benzyl-N-(6,7-dimetoxychinazolín-4-yl)-N-fenylamín,
6.7- dimetoxy-4-(N-metylanilino)-chinazolín,
N-(3 -chlórfenyl)-N-(6,7-dimetoxychinazol ín-4-yl)-N -metylamín, 4-(3-aminopyrazolyl)-6,7-dimetoxychinazolín a 4-(cyklohexylanilino)-6,7-dimetoxychinazolín, alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, na výrobu liečiva na selektívnu liečbu rastu buniek a ich diferenciácie.
Iným predmetom tohto vynálezu je použitie derivátu chinazolínu všeobecného vzorca (I), kde týmto derivátom ie
6.7- dimetoxy-4-(a-naftylamino)-chinazolín alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, na výrobu liečiva na selektívnu liečbu rastu buniek a ich diferenciácie.
Ešte iným predmetom tohto vynálezu je použitie derivátu chinazolínu všeobecného vzorca (I), kde tento derivát je vybraný zo súboru zahrnujúceho 4-(naftalén-l-yl)-6,7-dimetoxychinazolin, 4-(naňalén-2-yl)-6,7-dimetoxychinazolín, 4-(3-fenylfenyl)-6,7-dimetoxychinazolín, 4-(indol-3-yl)-6,7-dimetoxychmazolín a 4-(l-metylindol-3-yl)-6,7-dimetoxychinazolín alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, na výrobu liečiva na selektívnu liečbu rastu buniek a ich diferenciácie.
Ešte ďalším predmetom tohto vynálezu je použitie derivátu chinazolínu všeobecného vzorca (I), kde týmto derivátom je: 4-(l-benzylindol-3-yl)-6,7-dimetoxychinazolín alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, na výrobu liečiva na selektívnu liečbu rastu buniek a ich diferenciácie.
Do rozsahu vynálezu patria i zlúčeniny 6,7-dimetoxy-4-(a-naftylamino)-chinazolín a 4-(l-benzylindol-3-yl)-6,7-dimetoxychinazolín alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Ďalej sa uvádza detailný opis tohto vynálezu a niektorých jeho výhodných uskutočnení.
Ak sú tu použité rôzne termíny, pokiaľ nie je výslovne uvedené inak, potom:
„Monocyklická arylová“ alebo „monocyklická heteroarylová skupina“ znamená karbocyklický alebo heterocyklický aromatický kruh. Ako výhodné možno uviesť fenylový, pyrolylový, tienylový, furylový, tiazolový, imidazolylový, pyrazolylový, pyridylový, pyrazinylový, pyrimidinylový, pyridazinylový, izotiazolylový, izoxazolylový a oxazolylový.
Výrazom „bicyklický arylový“ alebo „bicyklický heteroarylový“ systém sa myslí bicyklický kruhový systém z dvoch naviazaných kruhov, z ktorých najmenej jeden je karbocyklický alebo heterocyklický aromatický kruh. Ako výhodné možno uviesť substituované či nesubstituované kruhy naftylový, indolinylový, 1,3-benzodioxolylový, benzodioxanylový, chinolinylový, tetrahydrochinolinylový, izochinolinylový, chinazolinylový a chinoxalinylový.
„Monocyklickým cykloalkylovým“ kruhom sa myslí cyklicko - alifatický kruh s asi 4 až asi 7 atómami uhlíka, ako sú substituované či nesubstituované kruhy: cyklopentylový, cyklohexylový a cykloheptylový.
„Bicyklickým cykloalkylovým“ kruhom sa myslí nasýtený bicyklický kruhový systém z dvoch vzájomne naviazaných alifatických kruhov s obsahom asi 8 až 12 atómov uhlíkov, ako je substituovaný či nesubstituovaný dekalínový kruh.
„Monocyklickým heterocykloalkylovým“ kruhom je myslený nasýtený cyklický alifatický kruh so 4 až asi 7 atómami uhlíka a s 1 až 2 heteroatómami zo skupiny, ktorú tvorí dusík, kyslík a síra za predpokladu, že týmito heteroatómami nie sú vicinálne orientované atómy kyslíka a/alebo síry a možno uviesť substituovaný či nesubstituovaný kruh piperidinylový, piperazinylový a morfolinylový.
„Bicyklickým heterocykloalkylovým“ kruhom sa myslí nasýtený bicyklický kruhový systém z dvoch spojených alifatických kruhov s asi 8 až asi 12 atómami so zahrnutím 1 až 3 heteroatómov zo skupiny, ktorú tvorí dusík, kyslík a síra, za obmedzenia, že uvedenými heteroatómami nie sú vicinálne orientované atómy kyslíka a/alebo síry a ako príklad možno uviesť substituovaný či nesubstituovaný dekahydrochinolinylový kruh.
Výrazom alkyl sa myslí nasýtený alifatický uhľovodíkový zvyšok, vetvený či s priamym reťazcom s tým, že výhodné sú nižšie alkylové zvyšky asi s 1 až asi 6 atómami uhlíka a ako príklady možno uviesť skupiny metylovú, etylovú, n-propylovú, izopropylovú, butylovú, sek.-butylovú, terc.-butylovú, amylovú a hexylovú.
Alkoxylovou skupinou sa myslia skupiny alkylová na kyslíku. Výhodné alkoxylové skupiny sú metoxylová, etoxylová, propoxylová a butoxylová.
Aryloxylovými skupinami sú podobne arylové skupiny viazané na kyslík; výhodná je skupina fenoxylová.
Aralkylovou skupinou jc alkylová skupina, substituovaná arylovým zvyškom stým, že za výhodnú skupinu tohto typu možno pokladať skupinu benzylovú alebo fenetylovú.
Výhodné aralkoxylové skupiny sú skupina benzyloxylová a fenetoxylová.
Výhodné acyloxylové skupiny sú acetoxylová a benzyloxylová funkcia.
Halogén má jednoznačný výraz s tým, že za výhodné možno pokladať chlór, bróm alebo fluór.
Výhodná skupina halogénalkylová je mono-, di- alebo trifluórmetylová skupina.
Presnejšie povedané, zahrnujú výhodné A monocyklické arylové a heteroarylové skupiny substituované či nesubstituované skupiny fenylovú, pyrolylovú, tienylovú, furylovú, tiazolylovú, imidazolylovú, pyrazolylovú, pyridylovú, pyrazinylovú, pyrimidinylovú, pyridazinylovú. izotiazolylovú, izoxazolylovú a oxazolylovú.
Výhodné A bicyklické arylové alebo heteroarylové kruhy sú substituované a nesubstituované kruhy naftylový, tetralinylový, 1,2,3,4-tetrahydrochinolinylový, benzofurylový, benzotienylový, indolylový, indolinylový, 1,3-benzodioxoiylový, benzodioxanylový, chinolinylový, tetrahydrochinolinylový, izochinolinylový, chinazolinylový a chinoxalinylový.
Medzi výhodné A monocyklické cykloalkylové a heterocykloalkylové kruhy patria substituované a nesubstituované kruhy cyklopentylový, cyklohexylový, cykloheptylový, dekalinylový, piperidinylový, piperazinylový, morfolinylový a dekahydrochinolinylový.
Ako výhodné A bicyklické cykloalkylové alebo heterocykloalkylové kruhy možno citovať substituované či nesubstituované kruhy dekalinylový a dekahydrochinolinylový.
Ešte výhodnejšie látky sú tieto:
A ako substituovaný a nesubstituovaný kruh fenylový, pyridylový, tienylový, furylový, pyrazolylový, naftylový, tetralinylový, 1,2,3,4-tetrahydrochinolinylový, indolylový, indolinylový, chinolinylový, tetrahydrochinolinylový, cyklohexylový, piperidinylový alebo piperazinylový, X znamená väzbu, kyslík, síru alebo skupinu NR4,
R znamená vodík, skupinu alkylovú, alkoxylovú, halogén, alkyltioskupinu, skupinu alkylsulfinylovú, alkylsulfonylovú, fenylovú alebo aralkylovú,
R4 znamená vodík, skupinu alkylovú alebo aralkylovú a R5, Rď, R7 a R8 znamenajú vzájomne nezávisle vodík alebo skupinu alkoxylovú.
Medzi najvýhodnejšie látky patria tie, kde:
A znamená substituovaný či nesubstituovaný zvyšok fenylový, naftylový či indolylový,
X znamená väzbu,
R znamená vodík, skupinu metoxylovú, etoxylovú, chlór, skupinu triíluórmetylovú, metylsulfonylovú, fenylovú a benzylovú,
R4 znamená vodík, skupinu metylovú a benzylovú, a R5, R& R7 a Rs navzájom nezávisle znamenajú vodík alebo skupinu metoxylovú.
Zlúčeniny, spadajúce do rozsahu tohto vynálezu, sú selektívne inhibítory tyrozín - kinázy ľudského receptora faktora epidermálneho rastu typu 2 (HER2). Predpokladá sa, že terapeuticky použiteľné PTK-inhibujúce zlúčeniny majú špecifickú tyrozín - kinázovú aktivitu, ktorá je schopná katalyzovať autofosforyláciu. Navyše majú tieto zlúčeniny inhibovať rastovým faktorom indukovanú proliferáciu buniek. Zlúčeniny, vyhovujúce týmto kritériám sú veľmi cenné a obzvlášť použiteľné pri praktickom vykonávaní postupu podľa tohto vynálezu.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa môžu použiť vo forme voľných báz, vo forme solí alebo ako hydráty. Všetky tieto formy spadajú do rozsahu vynálezu. Adičné soli kyselín sa môžu tiež pripraviť a dajú sa jednoducho a výhodnejšie použiť, v praxi ale zahrnuje použitie formy solí bezprostredne použité množstvo zodpovedajúce báze. Kyseliny, ktoré je možné použiť, zahrnujú výhodne tie látky, z ktorých vznikajú spolu s bázami farmaceutický prijateľné soli, teda soli, ktorých anióny sú netoxické pre živý organizmus vo farmaceutických dávkach solí, takže blahodarné účinky, súvisiace s voľnou bázou, nie sú nijako narušené vedľajšími účinkami, ktoré by bolo treba pripísať na účet aniónu. Hoci farmaceutický prijateľné soli pri uvedených bázických zlúčeninách možno pokladať za výhodnejšie, principiálne všetky adičné soli kyselín sú použiteľné ako zdroje voľných báz, i keď prípadne akákoľvek soľ je sama osebe vhodná iba ako medziprodukt, ako je to napríklad vtedy, keď sa soľ pripravuje len na účely čistenia či identifikovania alebo ak sa použije ako medziprodukt pri príprave farmaceutický vhodnej soli napríklad postupom iónovej výmeny.
Medzi farmaceutický vhodné soli, použiteľné podľa tohto vynálezu patria tie, ktoré sa odvodzujú od kyselín anorganických, ako je chlorovodíková, sírová, fosforečná a sulfamová, i organických, ako je kyselina octová, citrónová, mliečna, vínna, malonová, metylsulfónová, etánsulfónová, benzénsulfónová, p-toluénsulfónová, cyklohexylsulfamová, chinová a podobne.
Zodpovedajúce adičné soli kyselín zahrnujú teda soli kyseliny chlorovodíkovej, sírovej, fosforečnej, sulfamovej, octovej, citrónovej, mliečnej, vinnej, metánsulfónovej, etánsulfónovej, benzénsulfónovej, p-toluénsulfónovej, cyklohexylsulfamovej achinovej.
Adičné soli kyselín a zlúčenín podľa tohto vynálezu sa pripravujú buď rozpustením voľnej bázy vo vode či vodnom alkohole alebo inom vhodnom rozpúšťadle, obsahujúcom prípadnú kyselinu a izolovaním soli odparením roztoku, alebo reakciou voľnej bázy a kyseliny v organickom rozpúšťadle a v takomto prípade sa soľ buď priamo vyzráža, alebo sa izoluje zahustením.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa pripravujú známymi postupmi z literatúry zo známych zlúčenín či ľahko dostupných medziproduktov. Príklady vo všeobecnom slova zmysle sú pripojené.
Všeobecne potom zlúčeniny použiteľné pri postupe selektívnej úpravy bunkového rastu a diferenciácii charakterizovanej aktivitou ľudského receptorového faktora epidermálneho rastu typu 2 sa môžu pripraviť paládiom katalyzovanou reakciou spojenia aryl- alebo heteroarylstanánu a aryl- alebo heteroarylhalogenidom či triflátom:
Re
kde
Y znamená halogén alebo triflát, Z znamená trialkylstanán a R má významy, ako tu už boli uvedené.
4-Halogénchinazolínové deriváty ako východiskové zlúčeniny sa pripravujú klasickými postupmi z derivátov kyseliny antranilovej a formamidu za varu pod spätným chladičom, kedy vznikajú potrebné medziprodukty typu chinazolínov. Nasledujúcim pôsobením oxychloridu fosforečného za teploty asi 110 °C počas asi 2 hodiny sa získajú zodpovedajúce chlórchinazolínové deriváty a konečné produkty sa získajú ďalšou kondenzáciou s vhodným anilínovým derivátom v polárnom rozpúšťadle, ako je etanol.
V prípade fenoxy- alebo tiofenoxyderivátov sa pripraví zodpovedajúca soľ kovu, najmä sodíka s následným zahrievaním do varu po niekoľko hodín so zodpovedajúcim halogénchinazolínom v rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán
Rs
Aryl- a heteroarylstanány možno pripraviť zo zodpovedajúcich halogenidov (výhodne bromidov alebo jodidov) reakciou s terc.-butyllítiom za zníženej teploty a za vzniku aryllítiových derivátov, výhodne za teploty až -78 °C s nasledujúcou reakciou s halogéntrialkylstanánom:
Je jasné, že tieto látky sa dajú pripraviť i opačným spôsobom s použitím aryl- alebo heteroarylhalogenidov zo zodpovedajúcich stanánov:
Chinazolín-stanány ako medziprodukty možno rovnako pripraviť pôsobením trimetylstanínátria na arylhalogenidy, pozri Chem. Pharm. Bull. 30, 1731 - 1737 (1982).
Príprava zlúčenín, použiteľných pri postupe podľa tohto vynálezu, je opisovaná v našej publikovanej PCT/US94/14180, na ktorú sa tu kvôli úplnosti odkazuje.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Ďalej sú uvedené príklady postupov, použiteľných pri syntézach zlúčenín podľa tohto vynálezu.
Uvedené príklady, ako i tie opísané v PCT/US94/14180 199 možno použiť na prípravu zlúčenín podľa tohto vynálezu. Prehľad reprezentatívnych zlúčenín je zaradený ďalej.
Príklad 1 4-(3-Chlórfenoxy)-6,7-dimetoxychinazolín
Disperzia 5 ml tetrahydrofuránu a asi 28 mg 60 % disperzie hydridu sodíka v oleji sa vnesie za inertnej atmosféry a za teploty miestnosti do suchej banky, pridá sa roztok 0,09 g 3-chlórfenolu v 1 ml tetrahydrofuránu a reakčná zmes sa mieša až do vyčirenia roztoku. Naraz sa pridá v pevnom stave 4-chlór-6,7-dimetoxychinazolínu a v miešaní reakčnej zmesi sa pokračuje po celú noc za teploty miestnosti. Roztok sa rozdeľuje medzi metylénchlorid a 5 % roztok hydroxidu sodného, oddelená organická vrstva sa premyje soľankou a po vysušení bezvodým síranom sodným a filtrácii sa filtrát zahustí. Bleskovou chromatografiou na kolóne (40 % etylesteru kyseliny octovej v hexáne) sa pripraví čistá látka a analyticky čistá vzorka potom kryštalizovaním so zmesou tých istých rozpúšťadiel. Získa sa tak 0,05 g uvedenej látky, biele ihličky, 1.1. 152 až 153 °C.
Príklad 2 4-(l-Metylsulfonylindol-3-yl)-6,7-dimetoxychinazolín Stupeň A: N-metylsulfonyl-3-trimetylstanylindol
Roztok 5 g (15,57 mmól) N-metylsulfonyl-3-jódindolu, 5,1 g (15,57 mmól) hexametyldicinu a 0,89 g (0,78 mmól) tetra(trifenyl)-paládia v 75 ml suchého toluénu sa starostlivo prepláchne dusíkom a zahrieva sa potom 4 hodiny na 90 °C. Po zahustení sa chromatografovaním zvyšku na silikagéli, eluovaním hexánom, potom 10 % etylesteru kyseliny octovej v hexáne získa N-metysulfonyl-3-trimetylstanylindol, priamo na použitie v ďalšom stupni. Stupeň B: 4-(l-metylsulfonylindol-3-yl)-6,7-dimetoxychinazolín
Roztok 1,33 g (4,01 mmól) N-metylsulfonyl-3-trimetylstanylindolu, 750 mg (3,34 mmól) 4-chlór-6,7-dimetoxychinazolínu a 0,19 g (5 mól %, 0,16 mmól) tetra(trifcnylfosfm)paládia v 10 ml suchého dimetylformamidu sa starostlivo prepláchne dusíkom, zahrieva sa 12 hodín na 90 °C, zriedi potom metylénchloridom a tento roztok sa premyje 10 %-ným roztokom amoniaku za energického miešania, potom vodou, oddelený organický podiel sa prepláchne použitím 75 ml soľanky a vysuší sa bezvodým síranom horečnatým. Zahustením filtrátu do sucha sa izoluje 4-(l-metylsulfonylindol-3-yl)-6,7-dimetoxychinazolín, po kryštalizácii z etylesteru kyseliny octovej 1.1, nad 220 °C.
Uvedené príklady možno z hľadiska postupu použiť na prípravu ktorejkoľvek zlúčeniny podľa tohto vynálezu. Ako príklady látok možno menovať:
6,7-dimetoxy-4-naftalén-2-yl-etinylchinazolin, t. t. 158 -161 °C 4-(4-hydroxyfenyl)-6,7-dimetoxychmazolín, ako hydrochlorid 1.1, nad 270 °C (za rozkladu) 4-(4-naflalén-l-yl)-6,7-dimetoxychinazolín, t. t. 144 - 147 °C, 4-(nafialén-2-yl)-6,7-dimetoxychinazolín, 1.1. 115 - 118 °C, 4-fenylacetylenyl-6,7-dimetoxychinazolín, t. t. 146 - 148 °C, 4-(3-fluór-4-metoxyfenyl)-6,7-dimetoxychinazolín, 1.1. 207-210 °C, 4-(3-fenylfenyl)-6,7-dimetoxychinazolín, 1.1. 160 - 163 °C, 4-(2-fenyletylenyl)-6,7-dimetoxychinazolín, t. t. 168 - 169 °C, 4-(2-metoxypyridín-5-yl)-6,7-dimetoxychmazolín, 1.1. 175 - 178 °C, 4-(l-benzylindol-3-yl)-6,7-dimetoxychinazolín, 1.1.148 -150 °C, 4-(indol-3-yl)-6,7-dimetoxychinazolín, t. t. nad 240 °C (rozklad),
SK 284475 Β6
4-(l-metylindol-3-yl)-6,7-dimetoxychinazolín, hydrochlorid, 1.1, nad 230 °C (rozklad), 4-(l-metylsulfonylindol-3-yl)-6,7-dimetoxychinazolín, t. t. nad 220 °C (rozklad).
4-(4-fenylpiperidín-l-yl)-6,7-dimetoxychinazolín, 1.1.150 -
- 151 °C,
4-[4-(3-chlórfenyl)-piperazín-1 -yl]-6,7-dimetoxychinazolín, 1 1. 155 - 156 °C, 4-(N-metyl-3,4,5-trimetoxyanilino)-6,7-dimetoxychinazolín, 1.1.149-151 °C, (+)-4-(2-metyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-l -yl)-6,7-dimetoxychinazolín, hydrochlorid, 1.1. 198 - 201 °C (rozklad), 4-(1,2,3,4-tetrahydrochinolín-l-yl)-6,7-dimetoxychinazolín, hydrochlorid, 1.1.195 - 197 °C (rozklad), 4-(5,6,7,8-tetrahydronaftalén-l-yl)-amino-6,7-dimetoxychinazolín, hydrochlorid, 1.1. 219 - 222 °C, 4-(3,6-dioxananilino)-6,7-dimetoxychinazolín, 1.1. 267 -
- 269 °C (rozklad), 4-fenylacetylenyl-6,7-dimetoxychinazolín, t. t. 146 - 148 “C, 4-(indol-l-yl)-6,7-dimetoxychinazolín, 1.1. 166 - 167 °C, 4-(N-metyl-4-metoxyanilino)-6,7-dimetoxychinazolín, hydrochlorid, 1.1. 202 - 205 °C, 4-(N-metyl-4-chlóranilino)-6,7-dimetoxychinazolín, hydrochlorid, 1.1. 220 - 222 °C, 4-(2,3-dihydroindol-l-yl)-6,7-dimetoxychinazolín, hydrochlorid, 1.1. 226 - 229 °C (rozklad) N-(6,7-dimetoxychinazolín-4-yl)-N-metyl-N-(3-trifluórmetylfenyl)-amín, hydrochlorid, 1.1. 240 - 245 °C, N-(3-chlórfenyl)-N-(6,7-dimetoxychinazolín-4-yl)-N-metylamín, hydrochlorid, 1.1. 235 - 237 °C,
N-(3-chlórfenyl)-N-(chinazolín-4-yl)-N-metylamín, hydrochlorid, 1.1. 233 - 235 °C,
6.7- dimetoxy-4-naftalén-l-yl-etinylchinazolin, 1.1. 175 -
- 177 °C,
4-(tién-3-yl)-6,7-dimetoxychinazolín, 1.1. 148,5 -151,5 °C, 4-benzyl-6,7-dimetoxychinazolín, 1.1. 122,5 - 125 °C, (6,7-dimetoxychinazolin-4-yl)-5-indazolylamín, hydrochlorid, 1.1. 261 - 263 °C (rozklad), N-(6,7-dimetoxychinazolín-4-yl)-N-fenyl-N-etylamín, hydrochlorid, 1.1. 227 - 230 °C (rozklad), N-benzyl-N-(6,7-dimetoxychinazolín-4-yl)-amín, 1.1. 220 -
- 225 °C, N-(4-metoxybenzyl)-N-(6,7-dimetoxychinazolín-4-yl)-amin, 1.1. 194 - 198 °C, N-(3,5-dimetoxybenzyl)-N-(6,7-dimetoxychinazolín-4-yl)-amin, hydrochlorid, 1.1. 265 - 269 °C, 4-(3,4,5-trimetoxyfenoxy)-6,7-dimetoxychinazolín, L t. 228 - 232 °C, N-(chinazolín-4-yl)-N-fenyl-N-metylamín, hydrochlorid,
1.1. 242 - 246 °C (rozklad), N-(6,7-dimetoxychmazolín-4-yl)-N-(4-morfolín-4-ylfenyl)-amín, hydrochlorid, 1.1. 231 - 235 °C (rozklad), 4-(3-metoxytiofenoxy)-6,7-dimetoxychinazolín, 1.1.139,5 -141,5 °C,
4-[N-(5 -indanyl)-amino] -6,7-dimetoxychinazolin, hydrochlorid, 1.1. 244 - 246 °C (rozklad) 4-(3-chlórtiofenoxy)-6,7-dimetoxychinazolin, 1.1. 152 -153 °C, 4-(3-aminopyrazolyl)-6,7-dimetoxychinazolín, hydrochlorid, 1.1. 262 - 264 °C (rozklad), 4-(l,4-benzodioxan-6-ylamino)-6,7-dimetoxychinazolín, hydrochlorid, 1.1. 267 - 269 °C (rozklad),
6.7- dimetoxy-4-(a-naftylamino)-chinazolín, hydrochlorid,
1.1, nad 250 °C,
6.7- dimetoxy-4-(P-naftylammo)-chinazolín, hydrochlorid,
1.1, nad 250 °C, 4-(cyklohexylanilino)-6,7-dimetoxychinazolín, 1.1. 239 -
- 244 °C, 4-(3,4,5-trimetoxyanilino)-6,7-dimetoxychinazolín, hydrochlorid, 1.1.260-265°C
6,7 -dimetoxy-4-(N-metylamlíno)chinazolín hydrochlorid,
1.1, nad 230 °C, 4-(3-chlórfenoxy)-6,7-dimetoxychinazolín, t. t. 152 - 153 °C,
6.7- dimetoxy-4-(l-naftyltio)-chinazolín, t. t. 174,5 - 176,5 °C,
6.7- dimetoxy-4-(2-naftyltio)-chinazolín, 1.1. 178 - 179 °C,
6.7- dimetoxy-4-(l-naflyloxy)-chinazolín, t. t. 214 - 215,5 °C,
6.7- dimetoxy-4-(2-naftyloxy)-chinazolín, 1.1. 169 - 170 °C, N-(6,7-dimetoxychinazolín-4-yl)-N-(naft-2-yl)-N-etylamín, hydrochlorid, 1.1. 236 - 239 °C (rozklad),
6.7- dimetoxy-4-(nafialén-2-sulfínyl)-chinazolín, 1.1.
182,5 - 185 °C,
6.7- dimetoxy-4-(naftalén-2-sulfonyl)-chinazolín, 4-(3-chlóranilino)-6,7-dimetylchinazolín, hydrochlorid, 1.1. 271 -274°C,
4-(3,5-dimetylanilino)-6,7-dimetylchinazolín, hydrochlorid,
1.1, nad 275 °C,
4-(N-metyl-4-metylanilino)-6,7-dimetylchinazolín, hydrochlorid, 1.1. 235 - 238 °C,
6.7- dimety]-4-(l-naftylamino)-chinazolín, hydrochlorid,
1.1. 244-247 °C,
6.7- dimetyl-4-(7-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-yl)-chinazolín, hydrochlorid, 1.1. 240 °C,
4-(N-metyl-3 -metylanilino)-6,7-dimetylchinazolín, hydrochlorid, 1.1. 205 - 207 °C, 4-(3-chlórfenyltio)-6,7-dimetylchinazolin, hydrochlorid,
1.1. 197 - 202 °C,
4-(l-naftyltio)-6,7-dimetylchinazolin, hydrochlorid, t. t. 204 - 209 °C,
4-(3,4-dimetoxyfenyltio)-chinazolín, 1.1. 115 -117 °C.
Príprava farmaceutických prípravkov a sekcia farmakologických testov
Na stanovenie účinnosti zlúčenín podľa tohto vynálezu boli použité ďalej uvedené a opísané farmakologické testy, ako sú na tomto úseku používané a prijímané na porovnanie farmakologickej účinnosti u cicavcov. Zlúčeniny v rámci tohto vynálezu boli takto testované a predpokladá sa, že dosiahnuté výsledky zodpovedajú užitočnému inhibovaniu proliferácie rastu buniek, indukovaných faktorom rastu. Ďalej opisované testy sú použiteľné pri stanovovaní inhibície zlúčeninami podľa tohto vynálezu.
Experimentálne postupy
Materiály:
Testovaný materiál bol rozpustený v dimetylsulfoxide a takto pripravený zásobný roztok bol potom zriedený v prostredí kultúry tak, aby sa dosiahla potrebná koncentrácia tej - ktorej látky (koncová koncentrácia vo vehikule 0,1 %).
Použité materiály boli tieto:
Upravené prostredie Dulbecco (Dulbecco's Modified Eagle Mcdium (DMEM), RPMI 1640, embryonálne teľacie sérum (fetal calf sérum, FCS) a roztok penicilínu so streptomycínom (10 000 jedn./ml penicilínu a 1000 pg/ml streptomycínu) od GIBCO BRL, 3-(4,5-dimetyltiazol-2-yl)-2,5-difenyltetrazoliumbromid (MTT) a geneticin od Sigma,
SK 284475 Β6 rádioaktívne značený τ-32-Ρ) ATP (katalógové číslo NEGO02H), aktivita 111.1013 Bq/mmol (3 000
Ci/mmol)získaný od NEN, „Anti-c neu“ antilátky (Ab-5,katalógové číslo OP39) od firmy Oncogene Science, myšie monoklonálne anti-fosfotyrozínové antilátky (monoklonálne IgG2bk) od firmy UBI, chrenová peroxidáza konjugovaná na králičie anti-myšie IgG od firmy Nordic Immunological Laboratories.
Konštrukcia stromelyzín-CAT plazmidu DNA, pozostávajúca z chloramfenikol-acetyl- transferázy cDNA pod kontrolou fragmentu promótora Stromelyzínu -1100+8 bola pripravená podľa postupu, ktorý podal Wasylyk, C., Gutman, A., Nicholson, R. a Wasylyk, B., EMBO J., 10, A127 - A134 (1991). Všetky ďalšie chemikálie boli najlepšej možnej kvality.
Bunkové rady a bunkové kultúry
Od ATCC boli získané: myšie embryové fibroblasty (NIH3T3), bunkový rad epidermoidného karcinómu (A431), bunkové rady prsných (SK-BR-3) a vaječníkových (SK-OV-3) adenokarcinómov a bunkové rady ľudských pľúcnych (A549) a prsných (BT474 a BT20) karcinómových buniek.
NIH3T3 bunky boli transfikované konštrukciami HER2 a nadexpresiou p 185nEB2, NIH/HER2, príprava pozri Hudziak, R. M., Schlessinger, J. a UUrich, A., Proc. Natl. Acad. Sci., USA 84, 7159 - 7163 (1987). Bunkový rad NIH/Hs-Ras bol zostavený transformovaním buniek NIH3T3 pomocou VílI2Ha-ras, pozri Barlat, I.,. Schweighoffer, F., Chevalier - Multon, M. C., Duchesne, M., Faith, I., Landais, D., Jacquet, M. a Tocqué, B., Oncogene 8,215-218(1994).
NIH3T3 bunky transfikované aktivovanou mutáciou Y527F, obsahujúce v-src (NIH/v-Src) boli získané od Dr. B. Wasylyka.
HIR3.5 (NIH/IR) bunkový rad, predstavujúci bunky NIH3T3 s nadexpresiou ľudského inzulínového receptora bol zostavený Dr. J. Whitakerom.
Všetky bunkové rady boli udržiavané pri 37 °C v inkubátore s oxidom uhličitým (5 % CO2/95 % zvlhčenej vzdušnej atmosféry) v prostredí doplnenom 10 % FCS a 1 % roztoku penicilínu so streptomycínom. Ak nie je uvedené priamo v texte, potom prostredie kultúry bolo menené každý nasledujúci deň.
Autofosforylačné testy (in vitro) s p 1851,nR2
Ako zdroje p 185™“ boli použité bunkové rady ER22 alebo A431 a NIH/HER2. Spolu splývajúce bunkové monovrstvy boli lyzované 10 minút pri 4 °C vpufre HNEG (zloženie: 50 mM pufra Hepes, pH 7,6, 150 mM chloridu sodného, 1 mM kyseliny etyléndiamíntetraoctovej a 10 % glycerolu) s obsahom 1 % tritónu X-100 a 1 mm PMSF.
Bunkové lyzáty sa potom riedia pridaním pufra HNEG s obsahom 0,1 % Tritónu X-100 a 1 % BSA (lyzový pufor) a bunkové extrakty sa vyčíria odstreďovaním po 5 minút/12 000 g. Autofosforylačné testy sa vykonajú ako to opísali Smyth, S. M., Štefanova, I., Hartman, F., Horák, I. D., Osherov, N., Levitzki, A. a Búrke, T. B., J. Med. Chem. 36, 3010 - 3014 (1993). Potom sa doštičky z plastu s 96 žliabkami prekryjú pri 37 °C na 2 hodiny použitím 100 μΐ kozieho anti-myšieho imunoglobulinu (Biosys) s koncentráciou 10 pg/nil. Po premytí niekoľkokrát použitím PBS obsahujúcim 0,05 % Tweenu, 100 μΐ „anti-C-neu“ antilátok dôjde k inkubovaniu pri 37 °C po 2 hodiny (obidve antilátky sa použijú v koncentrácii 1 pg/ml). Nezahrané spojené miesta sa blokujú inkubovaním počas hodiny pri 37 °C po užitím 2 % BSA v PBS. Bunkové lyzáty sa inkubujú v prekrytých žliabkoch hodinu pri 4 °C. Po niekoľkých premytiach lyzovým pufŕom sa vykonajú autofosforylačné testy priamo v žliabkoch v 25 mM pufra Hepes, pH 7,4, obsahujúcom 2 mM chloridu manganatého, 0,1 % Tritónu a 5 pCi (γ-32Β)ΑΤΡ 20 minút za teploty miestnosti za neprítomnosti i prítomnosti zlúčenín podľa tohto vynálezu. Fosforylačná reakcia bola prerušená pridaním vzorky pufra Laemmli, príprava pozri Laemmli, U. K., Náture 225, 680 - 685 a (32P)-značené receptory boli analyzované pomocou SDS-PAGE na 4 - 12 % polyakrylových gradientových géloch. Fosforylačné intenzity boli stanovené sledovaním sušených gélov na instantnej obrazovke (Packard).
Tyrozín-fosforylovanie nedotknutých buniek
Obsah bunkových monovrstiev bol ponechaný bez séra cez noc s následným inkubovaním uvedených zlúčenín v uvedených koncentráciách na 2 hodiny. Prostredie bolo potom odsaté a bunky boli spláchnuté pridaním Laemmliho SDS pufra priamo na bunkové monovrstvy. Nasledovalo zahriatie na 100 °C 5 minút predtým ako bolo vykonané testovanie na proteíny s obsahom fosfotyrozínu. Proteíny boli delené na frakcie použitím SDS-Page na polyakrylamidových géloch s gradientom 4 - 20 %, načo boli proteíny prenesené elektroforeticky na polyvinylidéndifluoridové membrány (PVDF membrány, PolyScreeen. NEN). Imunologická detekcia na proteíny s obsahom fosfotyrozínu bola vykonaná použitím myšej monoklonálnej antifosfotyrozínovej antilátky. Škvrny boli vyvolané postupom zvýšenej chemiluminiscencie (ECL, NEN) použitím chrenového, s peroxidázou konjugovaného králičieho antimyšieho IgG.
Bunková proliferácia
Bunky boli vysadené na kultivačné doštičky s 24 žliabkami v množstve asi 20 000 buniek na žliabok. Adhczia buniek prebiehala na plasty 8 hodín v kultivačnom prostredí 1 ml, načo boli bunky kultivované za prítomnosti rôznych koncentrácií predmetných zlúčenín 72 až 96 hodín. V závislosti od naznačeného času kultivovania sa zistil počet buniek na žliabok. Ako spôsob relatívneho odčítania viditeľných buniek bola použitá mitochondriálna redukcia MTT podľa postupu, ako to opísali Alley, M. C., Scudiero, D. A., Monks, A., Hursey, M. L., Szerwinski, M. J., Fine, D. L., Abbot, B. J., Mayo, J. G., Shocmaker, R. H. a Boyd, M. R., Cancer Res. 48, 589 - 601 (1988). Stručne povedané, do každého žliabku sa pridá 5 mg/ml MTT v soľanke, pufrovanej pridaním fosforečnanov a doštičky sa inkubujú 4 hodiny pri 37 °C v inkubátore s oxidom uhličitým. Odoberie sa 650 μΐ prostredia a nahradí sa použitím 750 μΐ roztoku izopropylalkoholu a IN roztoku kyseliny chlorovodíkovej (25 : 1) so zreteľom na rozpustenie temne červených kryštálov formazanu, vzniknutých v mitochondriách živých buniek. Po inkubovani 5 až 10 minút za teploty miestnosti a za potriasania sa prepraví alikvotná časť 200 μΐ z každého žliabku na kultivačné doštičky s 96 žliabkami a pretože intenzita vzniknutej modrej farby je priamo úmemá počtu buniek, vykoná sa spektrometrické stanovenie pri 590 nm automatickým odčítaním na mikrodoštičkách.
Bunkový rast v závislosti od zakotvenia
Tento rast bol sledovaný pomocou schopnosti tvoriť kolónie testovaných buniek pri suspendovaní na mäkkom agare. Pokusy boli vykonávané na miskách pre bunkové kultúry s priemerom 50 mm. Spodnou vyživovacou vrstvou, bez buniek, hrúbka 4 mm, bol 0,5 % agar v prostredí, posilnenom 10 % FCS s uvedenou koncentráciou sledova ných zlúčenín. Horná vrstva 4 ml obsahovala asi 10 000 buniek v 0,3 % agare v prostredí, posilnenom 10 % FCS a zodpovedajúcou koncentráciou uvedených látok. Po inkubovaní 2 týždne pri 37 °C bol stanovený počet kolónií.
Transfekcia buniek a test CAT
Do buniek bol pridaný konštruovaný Stromelyzín-CAT plazmid s DNA (STRM-CAT) transfekciou s použitím reagens lipofect-AMINE. Stručne povedané: kultivačné misky (3-5 cm) s 50 až 70 % zmesi boli vystavené účinkom 1 pg plazmidu DNA a 10 pg lipofect-AMINE reagens v 1 ml séra bez DMEM na 4 hodiny pri 37 °C. Bunky boli potom inkubované 36 hodín pri 37 °C s dodatkom DMEM a 0,5 % FCS a s uvedeným množstvom daných zlúčenín. Potom boli bunky oddelené od doštičiek inkubovaním s PBS obsahujúcim 3 mM kyseliny etyléndiamíntetraoctovej a zmenené na guľôčky odstreďovaním 5 minút pri 1500 otáčkach za minútu. Ďalej boli bunky znova suspendované do 0,25 M pufra Tris/HCl, pH 7,8 a vystavené opakovaným cyklom zmrazenia a roztopenia. Bunkové extrakty boli zahrievané 15 minút na 65 °C a po ochladení rozprášené na mikropodiely použitím 14 000 otáčok za minútu 15 minút. Podiely nad pevným substrátom boli testované na aktivitu CAT postupom, ktorý opísali Neumann, J. R., Morency, C. A. a Russian, K. O., BioTechniques 5, 44 - 447 (1987).
Zlúčeniny, spadajúce do rozsahu tohto vynálezu, sa vyznačujú významnou špecifickou účinnosťou ako inhibítory proteínovej tyrozín - kinázy a majú terapeutickú hodnotu s tým, že inhibujú proliferáciu buniek, indukovanú rastovým faktorom. Ďalej sú zlúčeniny podľa tohto vynálezu špecifickými inhibítormi ľudského epidermálneho receptora rastového faktora typu 2, a preto sú použiteľné na úpravu a diferenciáciu rastu buniek.
V ďalej uvedenej tabuľke sú príklady významných zlúčenín podľa tohto vynálezu a zodpovedajúce výsledky testov, dosiahnuté pri uvedenom inhibovaní ľudského epidermálneho receptora faktora rastu typ 2. Výsledky, ako boli dosiahnuté uvedenými postupmi, dokazujú použiteľné inhibičnc vlastnosti HER2 receptora proteínovej tyrozín - kinázy pri zlúčeninách, spadajúcich do rozsahu tohto vynálezu a majú svoju terapeutickú cenu pri regulovaní abnormálneho rastu buniek.
X
I
priama väzba H OCH3 OCH3 H 20%/5μΜ
H OCH3 OCHs H 10%/5μΜ
priama väzba H OCH3 OCH3 H 0,5-1 μΜ
1 priama väzba H OCH3 0CH3 H 10%/5μΜ
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu možno podávať cicavcom v rôznych formách v závislosti od zvolenej cesty podávania, teda orálne alebo parenterálne. Parenterálne podávanie v tomto smere zahrnuje tieto možnosti: intravenózne, intramuskuláme, subkutánne, intrasynoviálne, transepiteliálne, rátajúc do toho transdermálne, oftalmické, sublinguálne a bukálne. Topické podávanie zahrnuje postupy oftalmické, dermálne, okuláme, rektálne, nazálne inhalovanie počítajúc do toho insufláciu a aerosóly.
Aktívnu zlúčeninu možno podávať orálne napríklad spolu s inertným riedidlom alebo asimilovateľným jedlým nosičom, alebo môže byť takáto látka uzatvorená v tvrdej či mäkkej želatínovej kapsule, alebo ju možno stlačiť do formy tabletiek, prípadne sa dá pridať priamo do diétnej stravy. Pri orálnom podávaní sa môže účinná zložka kombinovať s excipiens do formy tabletiek, pastiliek, kapsúl, elixírov, suspenzií, sirupov, oplátok a podobne. Takéto prípravky majú obsahovať najmenej 0,1 % účinnej látky. Ale toto % môže kolísať, zvyčajne je to medzi asi 2 až asi 6 % hmotnostné na váhu tej - ktorej jednotky. Množstvo účinnej látky má byť také, aby sa v terapeuticky používaných kompozíciách dosiahlo vhodné dávkovanie. Za výhodné kompozície pri orálnom podávaní možno označiť tie s obsahom 1 až 1000 mg účinnej látky na podávanú jednotku.
Tabletky, pilulky, pastilky, kapsuly a podobné prípravky môžu obsahovať ešte spojivá, ako je tragantová guma, akácia, kukuričný škrob alebo želatína, excipiens ako je fosforečnan vápenatý, dezintegračné činidlá, ako je kukuričný alebo zemiakový škrob, algínové kyseliny a podobne, mazivá, ako je horečnatá soľ kyseliny stearovej a sladidlá ako je sacharóza, laktóza alebo sacharín, ďalej príchute a voniace látky, ako je mäta piepomá, libavka či čerešňová príchuť. Pokiaľ je dávkovacou formou kapsula, potom môže obsahovať navyše ešte kvapalný nosič. Mnohé rôzne látky je možné pridávať ako krycie zložky alebo akokoľvek modifikujúcu fyzickú formu dávkovanej jednotky. Tak napríklad tabletky, pilulky alebo kapsuly možno pokryť šelakom, cukrom, ba i oboma. Sirup či elixír môže obsahovať aktívnu zložku, sacharózu ako sladidlo, metyl- alebo propylparabén ako konzervačné činidlo, farbivo i príchuť ako čerešňová alebo pomarančová. Pochopiteľne ktorýkoľvek z použitých materiálov musí byť z farmaceutického a farmakologického hľadiska celkom čistý, v podstate netoxický v množstvách, ako sú použité. Ďalej potom možno ako zlúčeninu, účinnú v zmysle tohto vynálezu, pridávať do prípravkov s pozvoľným uvoľňovaním účinnej zložky.
Aktívnu látku možno podávať parenterálne alebo intraperitoneálne. Roztoky účinných látok vo forme voľných báz alebo farmaceutický použiteľných solí možno pripravovať vo vode, vhodne v zmesi s povrchovo aktívnou látkou, ako je hydroxypropylcelulóza. Disperziu možno rovnako pripraviť v glycerole, kvapalných polyetylénglykoloch či ich zmesiach alebo v olejoch. Za bežných podmienok skladovania majú takéto prípravky obsahovať konzervačné činidlo, aby sa predišlo rastu prípadného mikroorganizmu.
Farmaceutické formy, vhodné na injikovanie, zahrnujú sterilné vodné roztoky či suspenzie alebo disperzie, patria sem i sterilné práškované formy na občasnú prípravu sterilného injikovateľného roztoku či disperzie. V každom prípade je potrebné zaistiť sterilitu a kvapalný stav do tej miery, aby prípravok bol injikovateľný ihlou. Musí byť stály za podmienok prípravy i skladovania a musí byť zaistený konzervovaním proti prípadnému znečisteniu mikroorganizmami, či už by to boli baktérie alebo huby. Nosičom môže byť rozpúšťadlo alebo disperzné prostredie, zahrnujúce napríklad vodu, etanol, polyoly (napríklad glycerol, propylénglykol a kvapalné polyetylénglykoly a podobne), môžu to byť vhodné zmesi, ba i rastlinné oleje, použiteľné na potravinárske účely. Vhodný stav kvapaliny sa dá dosiahnuť napríklad použitím látok, ako je lecitín, dodržiavaním rozsahu požadovanej veľkosti čiastočiek v prípade disperzie a použitím povrchovo aktívnych látok. Činnosti rôznych mikroorganizmov možno predísť použitím rôznych antibakteriálnych a antifunginálnych činidiel, ako sú napríklad parabény, chlórbutanol, fenol, kyselina sorbová, thimerosal a podobne. V mnohých prípadoch môže byť žiaduce a vhodné pridať izotonické činidlo, napríklad niektorý zo sacharidov alebo chlorid sodný. Predĺženú absorpciu injikovateľných prípravkov možno dosiahnuť použitím činidiel, zdržiavajúcich absorpciu, ako je napríklad hlinitá soľ jednej molekuly kyseliny stearovej alebo želatína.
Sterilné injikovateľné roztoky sa pripravujú pridaním účinnej látky v požadovanom množstve do vhodného rozpúšťadla spolu s mnohými ďalšími prísadami, ako sú tu uvedené s nasledujúcou filtráciou a sterilizovaním Disperzie sa všeobecne pripravujú pridaním sterilizovanej aktívnej zložky do sterilného vehikula, zahrnujúceho bázické základné disperzné prostredie a potrebné ďalšie zložky, ako tu boli už uvedené. V prípade sterilných práškov je výhodným postupom prípravy sušenie vo vákuu, prípadne postup sušenia lyofilizáciou a získa sa tým prášková forma účinnej látky spolu s akoukoľvek ďalšou potrebnou zložkou z vopred pripraveného sterilné filtrovaného roztoku.
Terapeuticky účinné látky podľa tohto vynálezu možno cicavcom podávať samé osebe alebo v kombinácii s farmaceutický vhodným nosičom, ako tu už boli uvedené, pričom podiel účinnej látky je daný jej rozpustnosťou i chemickou povahou, zvolenou cestou na podávanie a bežnou farmaceutickou praxou.
Dávkovanie súčasných, terapeutických účinných látok je vhodné na profylaxiu alebo liečenie, ktoré bude závislé od formy podávania, tej - ktorej použitej látky a fyziologického stavu toho či oného pacienta. Všeobecne sa použijú najprv malé dávky a - ak to bude potrebné - potom sa zvyšujú malými prírastkami, až sa dosiahne optimálny účinok za daných okolností. Pri dávkovaní ľuďom v podstate na podklade výsledkov, zistených pri krysách, pôjde zvyčajne o dávku od asi 0,01 mg do asi 100 mg/kg hmotnosti tela za deň alebo od asi 0,4 mg do asi 10 g alebo vyššie - hoci to možno vykonať v niekoľkých rôznych dávkach, raz či niekoľkokrát za deň. Pri orálnom podávaní sú žiaduce vyššie dávky.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (16)

1. Použitie derivátu chinazolínu všeobecného vzorca (I) v ktorom
A znamená monocyklický arylový alebo heteroarylový kruhový systém vybraný zo súboru, ktorý tvorí fenylová, pyrolylová, tienylová, furylová, tiazolylová, imidazolylová, pyrazolylová, pyridylová, pyrazinylová, pyrimidinylová, pyridazinylová, izotiazolylová, izoxazolylová a oxazolylová skupina, bicyklický arylový alebo heteroarylový kruhový systém vybraný zo súboru , ktorý tvorí naftylová, tetralinylová, 1, 2, 3, 4 tetrahydrochinolylová, benzofúrylová, benzotienylová, indanylová, indolylová, indolinylová, 1,3-benzodioxolylová, benzodioxanylová, chinolinylová, tetrahydrochinolinylová, izochinolinylová, chinazolinylová a chinoxalinylová skupina, monocykloalkylový kruhový systém obsahujúci 4 až 7 atómov uhlíka, bicykloalkylový kruhový systém obsahujúci dva kondenzované alifatické kruhy s 8 až 12 atómami uhlíka, monocyklický heterocykloalkylový nasýtený kruhový systém cyklický so 4 až asi 7 atómami uhlíka a s 1 až 2 heteroatómami zvolenými zo súboru zahrnujúceho dusík, kyslík a síru, alebo bicyklický heterocykloalkylový nasýtený kruhový systém obsahujúci dva kondenzované alifatické kruhy s 8 až 12 atómami uhlíka a 1 až 3 heteroatómami zvolené zo súboru zahrnujúceho dusík, kyslík a síru, za predpokladu, že heteroatómami nie sú vicinálne atómy kyslíka a/alebo síry, pričom uvedené kruhové systémy sú prípadne substituované 1 až 3 ďalej vymedzenými substituentmi R, ktoré môžu byť umiestnené v ktorejkoľvek možnej polohe kruhového systému.
X znamená väzbu, kyslík, síru, skupinu SO, SO2, OCH2, CR4=CR4, C=C, NR, alebo NR4CH2,
R navzájom nezávisle znamená vodík, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, fenylovú, halogénfenylovú, aralkylovú skupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho benzylovú a fenetylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, fenoxyskupinu, acyloxylovú skupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho acetoxyskupinu a benzyloxyskupinu, atóm halogénu, halogénalkylovú skupinu vybranú z monofluórmetylovej až trifluórmetylovej skupiny, aminoskupinu, mono- a dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, acylaminoskupinu, karboxylovú skupinu, amidovú skupinu, mono- a dialkylamidovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfinylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti,
R4 znamená vodík, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo aralkylovú skupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho benzylovú skupinu a fenetylovú skupinu, a
R5, Rg, R7 a R8 navzájom nezávisle znamenajú vodík, alkoxylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo aralkoxyskupinu, kde jej alkoxylová časť obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, alebo jeho farmaceutický prijateľné soli na výrobu liečiva na selektívnu liečbu rastu buniek a ich diferenciácie.
2. Použitie podľa nároku 1, derivátu chinazolínu všeobecného vzorca (I), v ktorom
A znamená monocyklický arylový alebo heteroarylový kruh vybraný zo súboru, ktorý tvorí fenylová, pyrolylová, tienylová, furylová, tiazolylová, imidazolylová, pyrazolylová, pyridylová, pyrazinylová, pyrimidinylová, pyridazinylová, izotiazolylová, izoxazolylová a oxazolylová skupina prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi R, ktoré môžu byť umiestnené v ktorejkoľvek možnej polohe kruhového systému, a ostatné substituenty majú význam uvedený v nároku 1, na výrobu liečiva na selektívnu liečbu rastu buniek a ich diferenciácie.
3. Použitie podľa nároku 1, derivátu chinazolínu všeobecného vzorca (I), v ktorom
A znamená bicyklický arylový alebo heteroarylový kruh vybraný zo súboru, ktorý tvorí naftylová, tetralinylová, 1,2,3,4-tetrahydrochinolinylová, benzofurylová, benzotienylová, indanylová, indolylová, indolinylová, 1,3-benzodioxolylová, benzodioxanylová, chinolinylová, tetrahydrochinolinylová, izochinolinylová, chinazolinylová a chinoxalinylová skupina, prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi R, ktoré môžu byť umiestnené v ktorejkoľvek možnej polohe kruhového systému, a ostatné substituenty majú význam uvedený v nároku 1, na výrobu liečiva na selektívnu liečbu rastu buniek a ich diferenciácie.
4. Použitie podľa nároku 1, derivátu chinazolínu všeobecného vzorca (I), v ktorom
A znamená monocyklický cykloalkylový alebo heterocykloalkylový kruh vybraný zo súboru, ktorý tvorí cyklopentylová, cyklohexylová, cykloheptylová, dekalinylová, piperinylová, piperazinylová, morfolinylová a dekahydrochinolinylová skupina, prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi R, ktoré môžu byť umiestnené v ktorejkoľvek možnej polohe kruhového systému, a ostatné substituenty majú význam uvedený v nároku 1, na výrobu liečiva na selektívnu liečbu rastu buniek a ich diferenciácie.
5. Použitie podľa nároku 1, derivátu chinazolínu všeobecného vzorca (I), v ktorom
A znamená bicyklický cykloalkylový alebo heterocykloalkylový kruh vybraný zo súboru, ktorý tvorí dekalinylová alebo dekahydrochinolinylová skupina, prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi R, ktoré môžu byť umiestnené v ktorejkoľvek možnej polohe kruhového systému, a ostatné substituenty majú význam uvedený v nároku 1, na výrobu liečiva na selektívnu liečbu rastu buniek a ich diferenciácie.
6. Použitie podľa nároku 1, derivátu chinazolínu všeobecného vzorca (I), v ktorom:
A znamená fenylovú, pyridylovú, tienylovú, furylovú, pyrazolylovú, naftylovú, tetralinylovú, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylovú, indanylovú, indolylovú, indolinylovú, chinolinylovú, tetrahydrochinolinylovú, cyklohexylovú, piperidinylovú alebo piperazinylovú skupinu, prípadne substituovanú 1 až 3 substituentmi R,
X znamená väzbu, kyslík, síru alebo skupinu NR4,
R znamená vodík, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, atóm halogénu, skupinu halogénalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu alkylsulfinylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 a tómami uhlíka, fenylovú alebo aralkylovú skupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho benzylovú skupinu alebo fenetylovú skupinu, a
R4 znamená vodík, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, alebo aralkylovú skupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho benzylovú skupinu, alebo fenetylovú skupinu, a
R5, R.„ R7 a Rs navzájom nezávisle znamenajú vodík alebo skupinu alkoxylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, na výrobu liečiva na selektívnu liečbu rastu buniek a ich diferenciácie.
7. Použitie podľa nároku 6, derivátu chinazolínu všeobecného vzorca (I), v ktorom:
A znamená fenylovú, naftylovú alebo indolylovú skupinu prípadne substituovanú 1 až 3 substituentmi R,
X znamená väzbu,
R znamená vodík, metoxyskupinu, etoxyskupinu, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylsulfonylovú, fenylovú a benzylovú skupinu,
R4 znamená vodík, skupinu metylovú alebo benzylovú a R5, Rfi, R7 a Rs znamenajú vzájomne nezávisle vodík alebo metoxyskupinu, na výrobu liečiva na selektívnu liečbu rastu buniek a ich diferenciácie.
8. Použitie podľa nároku 2 , derivátu chinazolínu všeobecného vzorca (I), kde týmto derivátom je 4-(2-fenyletylenyl)-6,7-dimetoxychinazolín alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, na výrobu liečiva na selektívnu liečbu rastu buniek a ich diferenciácie.
9. Použitie podľa nároku 3, derivátu chinazolínu všeobecného vzorca (I), kde týmto derivátom je 6,7-dimetoxy-4-naftalén-l-yl-etinyl-chinazolín alebo jeho farmaceutický vhodná soľ, na výrobu liečiva na selektívnu liečbu rastu buniek a ich diferenciácie.
10. Použitie podľa nároku 6 , derivátu chinazolínu všeobecného vzorca (I), kde tento derivát je vybraný zo súboru zahrnujúceho 4-(2-metoxypyridín-5-yl)-6,7-dimetylchinazolín, 4-(4-fenylpiperidín-l-yl)-6,7-dimetoxychinazolín, 4-[4-(3-chlórfenyl)-piperazín-l-yl]-6,7-dimetoxychinazolín a
4-( 1,2,3,4-tetrahydrochinolín-1 -yl)-6,7-dimetoxychinazolin, alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, na výrobu liečiva na selektívnu liečbu rastu buniek a ich diferenciácie.
11. Použitie podľa nároku 6 , derivátu chinazolínu všeobecného vzorca (I), kde tento derivát je vybraný zo súboru zahrnujúceho:
6.7- dimetoxy-4-(P-naftylamino)-chinazolín, 4-[N-(5-indanyl)-amino]-6,7-dimetoxychinazolín, N-benzyl-N-(6,7-dimetoxychinazolín-4-yl)-N-fenylarmn,
6.7- dimetoxy-4-(N-metylanilino)-chinazolín, N-(3-chlórfenyl)-N-(6,7-dimetoxychinazolín-4-yl)-N-metylamín, 4-(3-aminopyrazolyl)-6,7-dimetoxychinazolín a 4-(cyklohexylanilino)-6,7-dimetoxychinazolín, alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, na výrobu liečiva na selektívnu liečbu rastu buniek a ich diferenciácie.
12. Použitie podľa nároku 6, derivátu chinazolínu všeobecného vzorca (I), kde týmto derivátom je
6.7- dimetoxy-4-(a-naf(ylamino)-chinazolín alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, na výrobu liečiva na selektívnu liečbu rastu buniek a ich diferenciácie.
13. Použitie podľa nároku 7 , derivátu chinazolínu všeobecného vzorca (I), kde tento derivát je vybraný zo súboru zahrnujúceho:
4-(naftalén-1 -yl)-6,7-dimetoxychinazolín, 4-(naftalén-2-yl)-6,7-dimetoxychinazolín, 4-(3-fenylfenyl)-6,7-dimetoxychinazolín, 4-(indol-3-yl)-6,7-dimetoxychinazolín a 4-(l-metylindol-3-yl)-6,7-dimetoxychinazolín alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, na výrobu liečiva na selektívnu liečbu rastu buniek a ich diferenciácie.
14. Použitie podľa nároku 7 , derivátu chinazolínu všeobecného vzorca (I), kde týmto derivátom je: 4-(l-benzylindol-3-yl)-6,7-dimetoxychinazolín alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, na výrobu liečiva na selektívnu liečbu rastu buniek a ich diferenciácie.
15. 6,7-Dimetoxy-4-(a-naftylamino)-chinazolín alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
16. 4-(l-Benzylindol-3-yl)-6,7dimetoxychinazolín alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
SK1663-97A 1995-06-06 1996-06-06 Liečivo na selektívnu liečbu rastu buniek a ich diferenciácie SK284475B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/469,147 US5721237A (en) 1991-05-10 1995-06-06 Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
PCT/US1996/009606 WO1996039145A1 (en) 1995-06-06 1996-06-06 Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of her-2 autophosphorylation properties

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK166397A3 SK166397A3 (en) 1998-06-03
SK284475B6 true SK284475B6 (sk) 2005-04-01

Family

ID=23862606

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1663-97A SK284475B6 (sk) 1995-06-06 1996-06-06 Liečivo na selektívnu liečbu rastu buniek a ich diferenciácie

Country Status (14)

Country Link
US (1) US5721237A (sk)
EP (1) EP0831831A4 (sk)
JP (1) JPH11507355A (sk)
KR (1) KR19990022533A (sk)
CN (1) CN1100540C (sk)
AU (1) AU696456B2 (sk)
BR (1) BR9608638A (sk)
CA (1) CA2223016C (sk)
CZ (1) CZ289338B6 (sk)
EA (1) EA000840B1 (sk)
HU (1) HUP9802702A3 (sk)
SI (1) SI9620092A (sk)
SK (1) SK284475B6 (sk)
WO (1) WO1996039145A1 (sk)

Families Citing this family (191)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5480883A (en) * 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
TW321649B (sk) * 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
GB9424233D0 (en) * 1994-11-30 1995-01-18 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508535D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivative
DE69613367T2 (de) * 1995-04-27 2002-04-18 Astrazeneca Ab Chinazolin derivate
GB9508565D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quiazoline derivative
GB9508537D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508538D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
WO1996040648A1 (en) * 1995-06-07 1996-12-19 Sugen, Inc. Quinazolines and pharmaceutical compositions
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
EP0880508B1 (en) 1996-02-13 2003-04-16 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives as vegf inhibitors
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9603097D0 (en) * 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline compounds
ATE211134T1 (de) 1996-03-05 2002-01-15 4-anilinochinazolin derivate
RO121900B1 (ro) 1996-04-12 2008-07-30 Warner-Lambert Company Compuşi inhibitori, ireversibili, ai tirozin kinazelor, compoziţie farmaceutică care îi conţine şi utilizarea acestora
GB9607729D0 (en) * 1996-04-13 1996-06-19 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9707800D0 (en) 1996-05-06 1997-06-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9718972D0 (en) * 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6987113B2 (en) 1997-06-11 2006-01-17 Sugen, Inc. Tyrosine kinase inhibitors
DE69838172T2 (de) 1997-08-22 2008-04-10 Astrazeneca Ab Oxindolylchinazolinderivate als angiogenesehemmer
EP1215208B1 (en) * 1997-10-27 2006-07-12 Agouron Pharmaceuticals, Inc. 4-Aminothiazole derivatives, their preparation and their use as inhibitors of cyclin-dependent kinases
ATE332896T1 (de) 1997-10-27 2006-08-15 Agouron Pharma 4-aminothiazol derivate, deren herstellung und deren verwendung als inhibitoren cyclin- abhängiger kinasen
SK15072000A3 (sk) 1998-04-10 2001-08-06 Japan Tobacco Inc. Amidové zlúčeniny
EP1082311A1 (en) 1998-05-28 2001-03-14 Parker Hughes Institute Quinazolines for treating brain tumor
US6878716B1 (en) 1998-06-02 2005-04-12 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptor and uses thereof
IL139787A0 (en) 1998-06-02 2002-02-10 Osi Pharm Inc PYRROLO [2, 3d] PYRIMIDINE COMPOSITIONS AND THEIR USE
US6686366B1 (en) 1998-06-02 2004-02-03 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
US6184226B1 (en) * 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
KR100860295B1 (ko) * 1998-10-08 2008-09-25 아스트라제네카 아베 퀴나졸린 유도체
ATE556713T1 (de) * 1999-01-13 2012-05-15 Bayer Healthcare Llc Omega-carboxyarylsubstituierte-diphenyl- harnstoffe als p38-kinasehemmer
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
WO2000043383A1 (en) * 1999-01-20 2000-07-27 Smithkline Beecham P.L.C. Piperidinylquinolines as protein tyrosine kinase inhibitors
ATE482946T1 (de) 1999-02-10 2010-10-15 Astrazeneca Ab Chinazolinderivate als angiogenesehemmer und zwischenprodukte dafür
HU227190B1 (en) 1999-02-26 2010-10-28 Univ British Columbia Trpm-2 antisense therapy
US6258820B1 (en) * 1999-03-19 2001-07-10 Parker Hughes Institute Synthesis and anti-tumor activity of 6,7-dialkoxy-4-phenylamino-quinazolines
GB9914486D0 (en) 1999-06-21 1999-08-18 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9917406D0 (en) 1999-07-23 1999-09-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB9917408D0 (en) 1999-07-23 1999-09-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB9922171D0 (en) * 1999-09-21 1999-11-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
MXPA02004366A (es) 1999-11-05 2002-11-07 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina como inhibidores vegf.
CA2391396A1 (en) * 1999-11-15 2001-05-25 Fatih M. Uckun 4-(4'-hydroxyphenyl)amino-6,7-dimethoxyquinazoline to prevent development of colorectal cancer
US6482828B1 (en) 1999-11-15 2002-11-19 Parker Hughes Institute 4-(4′-hydroxyphenyl) amino-6,7-dimethoxyquinazoline to prevent development of colorectal cancer
US7160890B2 (en) * 1999-12-02 2007-01-09 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
US6664252B2 (en) 1999-12-02 2003-12-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. 4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds specific to adenosine A2a receptor and uses thereof
US6680322B2 (en) 1999-12-02 2004-01-20 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptors and uses thereof
US7569551B2 (en) 2000-02-25 2009-08-04 The University Of British Columbia Chemo- and radiation-sensitization of cancer by antisense TRPM-2 oligodeoxynucleotides
ES2267748T3 (es) * 2000-04-07 2007-03-16 Astrazeneca Ab Compuestos de quinazolina.
UA73993C2 (uk) 2000-06-06 2005-10-17 Астразенека Аб Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція
BR0113358A (pt) 2000-08-21 2003-07-01 Astrazeneca Ab Derivado de quinazolina ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, processo para a sua preparação, composição farmacêutica, e, uso do derivado ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável
JP2004511479A (ja) 2000-10-13 2004-04-15 アストラゼネカ　アクチボラグ キナゾリン誘導体
US6939866B2 (en) 2000-10-13 2005-09-06 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
ES2282299T3 (es) 2000-10-20 2007-10-16 EISAI R&D MANAGEMENT CO., LTD. Compuestos aromaticos con anillos de nitrogeno como agentes anticancerigenos.
US6673802B2 (en) 2000-12-01 2004-01-06 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
US6680324B2 (en) * 2000-12-01 2004-01-20 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptors and uses thereof
GB0031088D0 (en) * 2000-12-20 2001-01-31 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB0031086D0 (en) * 2000-12-20 2001-01-31 Smithkline Beecham Plc Medicaments
HN2002000067A (es) * 2001-03-23 2003-10-24 Bayer Healthcare Llc Inhibidores de la rho - quinasa.
TWI336328B (en) * 2001-03-23 2011-01-21 Bayer Healthcare Llc Rho-kinase inhibitors
WO2002085895A1 (en) * 2001-04-19 2002-10-31 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US7371763B2 (en) * 2001-04-20 2008-05-13 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
WO2002087619A1 (fr) * 2001-04-27 2002-11-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Methode de prevention et de traitement du cancer
WO2002087618A1 (fr) * 2001-04-27 2002-11-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Methode de prevention et de traitement du cancer
GB0126433D0 (en) * 2001-11-03 2002-01-02 Astrazeneca Ab Compounds
ES2320980T3 (es) * 2001-11-03 2009-06-01 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina como agentes antitumorales.
GB0128108D0 (en) * 2001-11-23 2002-01-16 Astrazeneca Ab Therapeutic use
DK1450811T3 (da) * 2001-11-30 2010-02-15 Osi Pharm Inc Forbindelser specifikke af adenosin A1- og A3-receptorer og anvendelser heraf
WO2003047582A1 (en) * 2001-12-05 2003-06-12 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives as antitumour agents
AU2002339687A1 (en) * 2001-12-12 2003-06-23 Pfizer Products Inc. Quinazoline derivatives for the treatement of abnormal cell growth
DE60236458D1 (de) * 2001-12-20 2010-07-01 Osi Pharm Inc Pyrrolopyrimidin a2b selektive antagonistische verbindungen, deren synthese und verwendung
CN1620294A (zh) 2001-12-20 2005-05-25 Osi药物公司 嘧啶a2b选择性拮抗剂化合物,它们的合成及用途
PL211694B1 (pl) * 2001-12-24 2012-06-29 Astrazeneca Ab Podstawiona pochodna chinazoliny, jej zastosowania oraz jej kompozycja farmaceutyczna
NZ533126A (en) 2002-01-17 2006-04-28 Univ British Columbia Bispecific antisense oligonucleotides that inhibit IGFBP-2 and IGFBP-5 and methods of using same
EP1474420B1 (en) * 2002-02-01 2012-03-14 AstraZeneca AB Quinazoline compounds
AU2003209116A1 (en) * 2002-02-11 2003-09-04 Bayer Pharmaceuticals Corporation Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity
TW200813014A (en) * 2002-03-28 2008-03-16 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US6924285B2 (en) * 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
DE60327323D1 (de) * 2002-07-09 2009-06-04 Astrazeneca Ab Chinazoline derivative und ihre anwendung in der krebsbehandlung
DK1525200T3 (da) 2002-08-02 2007-12-03 Ab Science 2-(3-aminoaryl)amino-4-aryl-thiazoler til sygdomsbehandling
US8450302B2 (en) * 2002-08-02 2013-05-28 Ab Science 2-(3-aminoaryl) amino-4-aryl-thiazoles and their use as c-kit inhibitors
WO2004018430A1 (ja) * 2002-08-23 2004-03-04 Kirin Beer Kabushiki Kaisha ＴＧＦβ阻害活性を有する化合物およびそれを含んでなる医薬組成物
CA2500320A1 (en) 2002-10-10 2004-04-29 Morphochem Aktiengesellschaft Fuer Kombinatorische Chemie Novel compounds with antibacterial activity
SI1562955T1 (sl) 2002-11-04 2008-06-30 Astrazeneca Ab Derivati kinazolina kot inhibitorji Src-triozin kinaze
MY136174A (en) 2002-12-24 2008-08-29 Astrazeneca Ab Phosphonooxy quinazoline derivatives and their pharmaceutical use
DE202004021759U1 (de) * 2003-02-21 2010-10-07 ResMed Ltd., Bella Vista Nasale Anordnung
US7557129B2 (en) * 2003-02-28 2009-07-07 Bayer Healthcare Llc Cyanopyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
GB0309009D0 (en) * 2003-04-22 2003-05-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0309850D0 (en) * 2003-04-30 2003-06-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
PT1636585E (pt) * 2003-05-20 2008-03-27 Bayer Pharmaceuticals Corp Diarilureias com actividade inibidora de cinase
JO2785B1 (en) 2003-05-27 2014-03-15 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinazoline derivatives
US8410102B2 (en) 2003-05-27 2013-04-02 Galderma Laboratories Inc. Methods and compositions for treating or preventing erythema
US7439241B2 (en) * 2003-05-27 2008-10-21 Galderma Laboratories, Inc. Compounds, formulations, and methods for treating or preventing rosacea
WO2004108707A1 (en) * 2003-06-05 2004-12-16 Astrazeneca Ab Pyridazinil quinazoline derivatives for use in the treatment of tumours
WO2004108710A1 (en) * 2003-06-05 2004-12-16 Astrazeneca Ab 4-pyrimidinyl quinazoline derivatives for use in the treatment of tumours
WO2005003100A2 (en) 2003-07-03 2005-01-13 Myriad Genetics, Inc. 4-arylamino-quinazolines as activators of caspases and inducers of apoptosis
US8309562B2 (en) * 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
JP4777887B2 (ja) 2003-07-23 2011-09-21 バイエル、ファーマシューテイカルズ、コーポレイション 病気および状態の処置および防止のためのフロロ置換オメガカルボキシアリールジフェニル尿素
JP2007505873A (ja) * 2003-09-16 2007-03-15 アストラゼネカ アクチボラグ チロシンキナーゼ阻害剤としてのキナゾリン誘導体
GB0321648D0 (en) * 2003-09-16 2003-10-15 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
SI1667991T1 (sl) 2003-09-16 2008-10-31 Astrazeneca Ab Kinazolinski derivati kot inhibitorji tirozin kinaze
DE602004004811T2 (de) * 2003-09-19 2007-11-22 Astrazeneca Ab Chinazolinderivate
PT1667992E (pt) * 2003-09-19 2007-04-30 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina
GB0322409D0 (en) 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
EP1670786A1 (en) * 2003-09-25 2006-06-21 Astrazeneca AB Quinazoline derivatives
WO2005032481A2 (en) * 2003-09-30 2005-04-14 Scios Inc. Quinazoline derivatives as medicaments
CA2542909C (en) * 2003-10-23 2012-07-10 Ab Science 2-aminoaryloxazole compounds as tyrosine kinase inhibitors
CN100450998C (zh) 2003-11-11 2009-01-14 卫材R&D管理有限公司 脲衍生物的制备方法
GB0326459D0 (en) * 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO2005048948A2 (en) 2003-11-13 2005-06-02 Ambit Biosciences Corporation Urea derivatives as kinase modulators
UA83881C2 (en) * 2003-12-18 2008-08-26 Янссен Фармацевтика Н.В. Pyrido- and pyrimidopyrimidine derivatives as anti-proliferative agents
GB0330002D0 (en) * 2003-12-24 2004-01-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
BRPI0400869B8 (pt) * 2004-03-02 2021-05-25 Univ Estadual Campinas Unicamp novos compostos derivados de 4-anilinoquinazolinas com propriedade inibidora de adenosinacinases
WO2005075439A1 (en) 2004-02-03 2005-08-18 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
EP1720841B1 (en) 2004-02-19 2015-11-04 Rexahn Pharmaceuticals, Inc. Quinazoline derivatives and therapeutic use thereof
WO2005115145A2 (en) * 2004-05-20 2005-12-08 Wyeth Quinone substituted quinazoline and quinoline kinase inhibitors
CN1993349A (zh) * 2004-06-04 2007-07-04 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为erbb受体酪氨酸激酶的喹唑啉衍生物
US20060019975A1 (en) * 2004-07-23 2006-01-26 Pfizer Inc Novel piperidyl derivatives of quinazoline and isoquinoline
JP4834553B2 (ja) 2004-09-17 2011-12-14 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 医薬組成物
MX2007004403A (es) 2004-10-12 2007-04-27 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina.
US20080014198A1 (en) * 2004-11-23 2008-01-17 The University Of British Columbia Treatment of Cancer With a Combination of an Agent that Perturbs the EGF Signaling Pathway and an Oligonucleotide that Reduces Clusterin Levels
NI200700147A (es) 2004-12-08 2019-05-10 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de quinazolina inhibidores de cinasas dirigidos a multip
JO3088B1 (ar) * 2004-12-08 2017-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات كوينازولين كبيرة الحلقات و استعمالها بصفتها موانع كينيز متعددة الاهداف
WO2006064196A1 (en) 2004-12-14 2006-06-22 Astrazeneca Ab Pyrazolopyrimidine compounds as antitumor agents
US20060183763A1 (en) * 2004-12-31 2006-08-17 Pfizer Inc Novel pyrrolidyl derivatives of heteroaromatic compounds
CA2592900A1 (en) 2005-01-03 2006-07-13 Myriad Genetics Inc. Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof
US8258145B2 (en) * 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
WO2006084882A2 (de) * 2005-02-11 2006-08-17 Freie Universität Berlin Substituierte 4-(indol-3-yl)chinazoline und ihre verwendung
GT200600078A (es) 2005-02-17 2007-04-12 Derivados de indol, benzotiofeno, benzofurano e indeno cicloalquil condensados
MX2007010399A (es) * 2005-02-26 2007-09-25 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina en la forma de inhibidores de cinasa de tirosina.
GB0504474D0 (en) * 2005-03-04 2005-04-13 Astrazeneca Ab Chemical compounds
KR20080019578A (ko) 2005-04-04 2008-03-04 에이비 사이언스 치환된 옥사졸 유도체 및 이의 티로신 키나제 억제제로서의용도
GB0508717D0 (en) * 2005-04-29 2005-06-08 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0508715D0 (en) * 2005-04-29 2005-06-08 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP4989476B2 (ja) 2005-08-02 2012-08-01 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 血管新生阻害物質の効果を検定する方法
US20090239861A1 (en) * 2005-09-20 2009-09-24 Robert Hugh Bradbury Quinazoline derivatives as anticancer agents
WO2007034144A1 (en) * 2005-09-20 2007-03-29 Astrazeneca Ab 4- (ih-indazol-s-yl-amino)-quinazoline compounds as erbb receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
ATE443053T1 (de) * 2005-12-02 2009-10-15 Astrazeneca Ab Als inhibitoren von erbb-tyrosinkinase verwendete chinazoleinderivate
WO2007063291A1 (en) * 2005-12-02 2007-06-07 Astrazeneca Ab 4-anilino-substituted quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
US20090099175A1 (en) * 2006-03-01 2009-04-16 Arrington Mark P Phosphodiesterase 10 inhibitors
UY30183A1 (es) 2006-03-02 2007-10-31 Astrazeneca Ab Derivados de quinolina
RU2448708C3 (ru) 2006-05-18 2017-09-28 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Противоопухолевое средство против рака щитовидной железы
MX2009000456A (es) * 2006-07-13 2009-01-27 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de quinazolina mtki.
US8246966B2 (en) * 2006-08-07 2012-08-21 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Trypanosome microsome system and uses thereof
JP5368096B2 (ja) 2006-08-28 2013-12-18 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 未分化型胃癌に対する抗腫瘍剤
EP1921070A1 (de) * 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
US8338433B2 (en) * 2006-11-22 2012-12-25 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Tyrosine kinase inhibitors as anti-kinetoplastid agents
KR101445892B1 (ko) 2007-01-29 2014-09-29 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 미분화형 위암 치료용 조성물
JP5377332B2 (ja) * 2007-02-06 2013-12-25 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 二環式へテロ環、それらの化合物を含む薬剤、その使用及びその製法
US20080190689A1 (en) * 2007-02-12 2008-08-14 Ballard Ebbin C Inserts for engine exhaust systems
EP2185562B1 (en) 2007-07-27 2015-12-02 Janssen Pharmaceutica, N.V. Pyrrolopyrimidines useful for the treatment of proliferative diseases
CA2704000C (en) 2007-11-09 2016-12-13 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of anti-angiogenic substance and anti-tumor platinum complex
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
MX2010007418A (es) 2008-01-04 2010-11-12 Intellikine Inc Ciertas entidades quimicas, composiciones y metodos.
PL2245026T3 (pl) * 2008-02-07 2013-01-31 Boehringer Ingelheim Int Spirocykliczne heterocykle, leki zawierające te związki, ich zastosowanie i sposób ich produkcji
DE102008009609A1 (de) 2008-02-18 2009-08-20 Freie Universität Berlin Substituierte 4-(Indol-3-yl)chinazoline und deren Verwendung und Herstellung
ES2444128T3 (es) * 2008-05-13 2014-02-24 Astrazeneca Ab Nueva SAL-554
CA2733153C (en) * 2008-08-08 2016-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclohexyloxy substituted heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
EP2329849B1 (en) 2009-11-18 2015-04-29 Galderma Research & Development Combination of alpha-2 adrenergic receptor agonist and non-steroidal anti-inflammatory agent for treating or preventing an inflammatory skin disorder
US8394800B2 (en) 2009-11-19 2013-03-12 Galderma Laboratories, L.P. Method for treating psoriasis
CN102146076B (zh) * 2010-02-05 2013-12-25 陕西师范大学 苯胺喹唑啉衍生物及其制备方法
CN106038476B (zh) 2010-03-26 2020-04-17 盖尔德马研究及发展公司 安全和有效治疗红斑的改进的方法和组合物
AU2011231544B2 (en) 2010-03-26 2015-01-15 Galderma Research & Development Improved methods and compositions for safe and effective treatment of telangiectasia
WO2011153049A1 (en) * 2010-06-02 2011-12-08 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods and use of compounds that bind to her2/neu receptor complex
US9012458B2 (en) 2010-06-25 2015-04-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent using compounds having kinase inhibitory effect in combination
US8053427B1 (en) 2010-10-21 2011-11-08 Galderma R&D SNC Brimonidine gel composition
EP2629757A2 (en) 2010-10-21 2013-08-28 Galderma S.A. Brimonidine gel compositions and methods of use
CN102558160B (zh) * 2010-12-20 2015-09-23 天津药物研究院 4-取代对甲磺酰胺苯胺基-喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
AR084824A1 (es) 2011-01-10 2013-06-26 Intellikine Inc Procesos para preparar isoquinolinonas y formas solidas de isoquinolinonas
WO2012122058A2 (en) 2011-03-04 2012-09-13 Newgen Therapeutics, Inc. Alkyne substituted quinazoline compound and methods of use
CA2828946C (en) 2011-04-18 2016-06-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for tumor
ES2841809T3 (es) 2011-06-03 2021-07-09 Eisai R&D Man Co Ltd Biomarcadores para pronosticar y evaluar el grado de respuesta de sujetos con cáncer de tiroides y de riñón a compuestos de lenvatinib
CN102786512A (zh) * 2012-05-31 2012-11-21 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 N-芳基不饱和稠环叔胺类化合物及其制备方法和抗肿瘤应用
US8828998B2 (en) 2012-06-25 2014-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
CN102942529B (zh) * 2012-11-09 2015-06-24 贵州大学 4-(4-取代哌嗪)-5,6,7-三烷氧基喹唑啉类化合物及其制备方法和应用
MX2015004979A (es) 2012-12-21 2015-07-17 Eisai R&D Man Co Ltd Forma amorfa de derivado de quinolina y metodo para su produccion.
CA2900300A1 (en) * 2013-02-07 2014-08-14 Merck Patent Gmbh Substituted acetylene derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur4
AU2014266223B2 (en) 2013-05-14 2020-06-25 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds
ES2640648T3 (es) 2013-09-16 2017-11-03 Astrazeneca Ab Nanopartículas poliméricas terapéuticas y métodos para su fabricación y uso
US9771333B2 (en) * 2013-11-20 2017-09-26 Signalchem Lifesciences Corp. Quinazoline derivatives as TAM family kinase inhibitors
BR112016013018A2 (pt) 2013-12-09 2017-08-08 Ucb Biopharma Sprl Derivados heteroaromáticos bicíclicos fundidos como moduladores de atividade de tnf
US20150320755A1 (en) 2014-04-16 2015-11-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
ES2926687T3 (es) 2014-08-28 2022-10-27 Eisai R&D Man Co Ltd Derivado de quinolina muy puro y método para su producción
HUE064614T2 (hu) 2015-02-25 2024-04-28 Eisai R&D Man Co Ltd Eljárás egy kinolin-származék keserû ízének elnyomására
KR102662228B1 (ko) 2015-03-04 2024-05-02 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합
AU2016279474B2 (en) 2015-06-16 2021-09-09 Eisai R&D Management Co., Ltd. Anticancer agent
CN108473435A (zh) 2015-10-05 2018-08-31 纽约市哥伦比亚大学理事会 自噬潮和磷脂酶d的活化剂以及包括tau的蛋白聚集体的清除和蛋白质病的治疗
SG11201811237WA (en) 2016-06-24 2019-01-30 Infinity Pharmaceuticals Inc Combination therapies
RU2626403C1 (ru) * 2016-07-18 2017-07-27 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения Российской академии наук (ИОС УрО РАН) Способ получения (2-гидроксинафталин-1-ил)азина
AU2018308038B2 (en) 2017-07-28 2022-02-03 Yuhan Corporation Improved process for preparing aminopyrimidine derivatives
CA3112198A1 (en) * 2018-09-21 2020-03-26 Spectrum Pharmaceuticals, Inc. Novel quinazoline egfr inhibitors
CN112300082B (zh) * 2019-07-26 2022-04-26 暨南大学 一种苯基哌嗪喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐、制法与用途
CN111087391A (zh) * 2020-01-06 2020-05-01 郑州大学 4-吲哚喹唑啉类化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL6816241A (sk) * 1967-12-01 1969-06-03
US3718743A (en) * 1970-11-19 1973-02-27 Merck & Co Inc 5-phenyl-2-piperidones and 5-phenyl-2-thiopiperidones in compositions and methods for treating pain, fever and inflammation
US3985749A (en) * 1975-12-22 1976-10-12 Eastman Kodak Company Process for preparation of 4-aminoquinazoline
GB1543560A (en) * 1976-04-27 1979-04-04 Shell Int Research Herbicidal compositions containing phenylquinoxaline compounds
JPS5538325A (en) * 1978-09-11 1980-03-17 Sankyo Co Ltd 4-anilinoquinazoline derivative and its preparation
US4465686A (en) * 1981-09-08 1984-08-14 Sterling Drug Inc. 5-(Hydroxy- and/or amino-phenyl)-6-(lower-alkyl)-2-(1H)-pyridinones, their cardiotonic use and preparation
US4599423A (en) * 1982-04-26 1986-07-08 Sterling Drug Inc. Preparation of 5-(hydroxy- and/or aminophenyl-6-lower-alkyl)-2(1H)-pyridinones
US4661499A (en) * 1985-06-18 1987-04-28 Merck Frosst Canada, Inc. 2-[(substituted)-phenoxymethyl]quinolines
US5710158A (en) * 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5480883A (en) * 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
SG64322A1 (en) * 1991-05-10 1999-04-27 Rhone Poulenc Rorer Int Bis mono and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
NZ243082A (en) * 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
AU661533B2 (en) * 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
JPH11507355A (ja) 1999-06-29
EA199800020A1 (ru) 1998-06-25
EP0831831A4 (en) 1998-05-27
MX9709430A (es) 1998-10-31
AU6104496A (en) 1996-12-24
CA2223016C (en) 2003-05-20
EA000840B1 (ru) 2000-04-24
KR19990022533A (ko) 1999-03-25
AU696456B2 (en) 1998-09-10
HUP9802702A3 (en) 2001-11-28
EP0831831A1 (en) 1998-04-01
BR9608638A (pt) 1999-06-29
CA2223016A1 (en) 1996-12-12
CN1100540C (zh) 2003-02-05
CN1187129A (zh) 1998-07-08
SK166397A3 (en) 1998-06-03
CZ289338B6 (cs) 2002-01-16
CZ350397A3 (cs) 1998-03-18
SI9620092A (sl) 1998-08-31
WO1996039145A1 (en) 1996-12-12
HUP9802702A2 (hu) 1999-03-29
US5721237A (en) 1998-02-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK284475B6 (sk) Liečivo na selektívnu liečbu rastu buniek a ich diferenciácie
EP0871448B1 (en) Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit csf-1r receptor tyrosine kinase
US5714493A (en) Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
USRE37650E1 (en) Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
US6645969B1 (en) Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
DE69734521T9 (de) Kombinatorische indolinonbibliotheken und verwandte produkte und verfahren zur behandlung von erkrankungen
US6476031B1 (en) Quinazoline derivatives as medicaments
DE69531558T2 (de) Heterocyclische kondensierte pyrimidin-derivate
KR20010006047A (ko) 치환된 3-시아노 퀴놀린
WO2007052850A1 (ja) 血管新生阻害物質とc-kitキナーゼ阻害物質との併用
JP2009536636A (ja) 抗癌剤として有用なトリアゾロピラジン誘導体
TWI565698B (zh) 喹啉化合物，其製造方法及用途
TWI774780B (zh) 化合物
CN113227073B (zh) Egfr酪氨酸激酶的选择性抑制剂的盐及其晶型

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20090606