CN102558160B - 4-取代对甲磺酰胺苯胺基-喹唑啉衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属药物化学技术领域，涉及通式(I)4-取代对甲磺酰胺苯胺基-喹唑啉衍生物，其中R1和R2分别具有在说明书中限定的含义。本发明还涉及这些衍生物的制备方法，其与无机或有机的酸或碱所形成的生理上可接受的盐，含有它们的药物组合物。所述化合物具有有价值的药理性质，对因酪氨酸激酶所引起的信号转导有抑制效果，特别是突变型EGFR(L858R/T790M)和HER2具有较高的抑制活性，本发明还关于其在治疗疾病，特别是特征为异常erbB家族PTK活性的疾病方法。
Description
技术领域
本发明涉及4-取代对甲磺酰胺苯胺基-喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，这些化合物具有抗肿瘤活性。本发明还涉及制备所述4-取代对甲磺酰胺苯胺基-喹唑啉衍生物的方法、含有这些衍生物的药物组合物和它们在抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
酪胺酸激酶抑制剂(Tyrosine Kinase Inhibitor)，主要作用于上皮细胞生长因子受体(Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR)。EGFR对癌细胞的生长有重要的影响与控制相关性。如果癌细胞的受体过度表达或是过度活化，癌细胞将会大量生长，因而连带地增加治愈困难度以及再发的机率。EGFR受体可分为四种人类上皮生长因子受体(Human Epidermal Receptor)。第一型通常称为EGFR，而第二型则称为HER2，其他另有第三与第四型。
已知人类表皮生长因子受体-2(ErbB-2、HER-2)是目前认识较为清楚的与乳腺癌关系密切的人类癌基因，它在乳腺癌中的高表达往往预示着易有淋巴结转移和肿瘤分化差。随着对HER-2研究的深入，它已经成为乳腺癌特异性治疗的靶分子之一。
ErbB家族PTK的生物学作用及其与各种疾病的关系在例如美国专利5773476；国际专利申请WO99/35146；M.C.Hung等，Seminars in oncology，26：4，Suppl.12，1999，51-59；Ullrich等，Cell，61：203-212，20，1990；Modjtahedi等，Int’1.J.of Oncology，13：335-342，1998；以 及J.R.Wooburn，Pharmacol.Ther.，82：2-3，241-250，1999中已有讨论。
许多合成的化合物具有抑制表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-PTK)的活性，尤其以喹唑啉类化合物研究的最深入，其中拉帕替尼于2007年被在美国获准上市治疗乳腺癌，并在12月份获得欧洲药品管理机构有条件的批准。拉帕替尼(Lapatinib)是针对EGFR和HER2的双靶点靶向治疗药物。
通过对拉帕替尼的临床前、以及临床的数据、专利情况等的分析和对比，确立以其为先导化合物，然后根据已报道化合物及生物活性测试数据，利用计算机辅助设计的手段，有目的的对拉帕替尼的结构进行设计、合成与筛选，以其找到结构新颖、高特异、活性更好的新型靶向抗肿瘤化合物。
发明内容
本发明的目的是提供一类喹唑啉衍生物，以及该类化合物在抗肿瘤药物中作为活性成分的用途。
本发明即喹唑啉衍生物如通式(I)所示：
通式(I)
其中：
R1表示：
其中R4为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、羟甲基、羟乙基。R1优选自吗啉基、4-羟甲基-哌啶基、N-甲基-哌嗪基和 R2表示：氢、C1-4烷烃、C1-4烷氧烃、卤素，R2优选自氢和氟。
以下是本发明化合物的制备方法，其中起始化合物(II)和化合物(VI)可以商购。
化合物(II)与苄卤反应制备得到化合物(III)，化合物(III)经磺酰化、还原、胺化、偶合等反应得到化合物(VIII)，化合物(VIII)再与不同胺反应得到得到式(I)目标化合物。
其中R1和R2如上所定义。
本发明所述式(I)化合物的药学上可接受的盐，根据不同衍生物可以含有羧基或胺基，羧基可与碱性物质(如碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐)反应，它们包括，但不限于：氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙，碳酸钠等形成药学上可接受的盐，如相应的钠盐，钾盐或钙盐等等。也可采用无毒的有机碱如甲胺、三乙胺、葡甲胺等生成盐；胺基可与酸性物质(如盐酸、氢溴酸、硫酸等)反应，它们包括，但不限于：盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸等形成药学上可接受的盐，也可采用有机酸如乙酸、草酸、柠檬酸等生成盐。式(I)的化合物及其盐的形式具有抗肿瘤活性，本发明所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐，可以与一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂共同制成药物组合物。该药物组合物可以制成固体口服制剂、液体口服制剂、注射剂等剂型。
所述固体及液体口服制剂包括：片剂、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、糖浆剂、颗粒剂、口服溶液剂。可采用乳糖或淀粉作为所述固体口服制剂的载体；使用明胶，甲基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆等作为粘合剂；使用淀粉、羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、低取代羟丙甲纤维素、交联聚维酮、微晶纤维素作为崩解剂；使用滑石粉，微份硅胶，硬脂酸甘油酯，硬脂酸钙或镁等作为抗粘合剂和润滑剂。所述固体口服制剂的制备方法包括以下步骤：将活性成分与载体以及选择性地与一份崩解添加剂组成混合物，然后使该混合物与粘合剂的含水溶液，醇性或含水醇性溶液在合适的设备中进行湿法或干法制粒，干燥颗粒，随后加入其它的崩解剂、润滑剂和 抗粘剂制成适当的制剂。
所述注射剂包括：小针、冻干粉针和大输液等。所述注射剂的制备方法包括以下步骤：取注射用水，称取处方量的辅料搅拌使溶解，加入样品搅拌溶解，调pH值至适当范围，加入0.1％-0.5％的活性炭吸附一定时间后，脱碳、滤过，再分装或冻干。
本发明通过体外HTRF均相荧光试验表明：具有通式I结构的喹唑啉衍生物对EGFR(L858R/T790M)和HER2具有很强的酶抑制作用。
具体实施方式
下面的实施例可以使本专业技术人员更全面的理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例12-苄氧基-4-硝基苯胺的制备
将2-氨基-5-硝基苯酚4g(25.97mmol)，溴苄4.9g(28.65mmol)，碳酸钾7.18g(52.02mmol)置于100ml圆底烧瓶中，加入30ml丙酮，60℃回流反应1.5h，乙酸乙酯重结晶，得到黄色固体2-苄氧基-4-硝基苯胺(3.8g g，58.8％)，m.p.98-99℃；1H NMR(400MHz，DMSO)：δ5.23(s，2H，CH2O)，6.412(s，2H，NH2)，6.6756.697(d，1H，ArH)，7.324-7.675(m，7H，ArH)，ESI-MS：m/z 245[M+H]+。
实施例21-(N-甲磺酰基)-2-苄氧基-4-硝基苯胺的制备
将2-苄氧基-4-硝基苯胺1g(4.10mmol)置于100ml圆底烧瓶中，加入16mlDMF，搅拌均匀。将体系置于冰浴，分批次加入0.4g氢钠(16.67mmol)。在氮气保护下室温搅拌30min。量取甲基磺酰氯1.42 g(12.40mmol)，缓慢加入体系。室温搅拌过夜。向体系中加入30ml水，出现大量沉淀。过滤，水洗，得到淡黄色固体粉末。将其溶于DMF中，用3N氢氧化钠水溶液调pH＝9-10。90℃下反应6h，自然冷却至室温。用5N盐酸调pH＝1-2，体系出现大量沉淀，过滤，水洗，得到淡黄色粉末固体1-(N-甲磺酰基)-2-苄氧基-4-硝基苯胺(0.9g，65.9％)，m.p.112-113℃；1H NMR(400MHZ DMSO)：δ3.111(s，3H，CH3)，5.333(s，2H，CH2O)，7.325-7.899(m，8H，ArH)，9.566(s，1H，NH)，ESI-MS：m/z 323[M+H]+。
实施例3N-(4-氨基-2-(苄氧基)苯基)甲磺酰胺的制备
将1-(N-甲磺酰基)-2-苄氧基-4-硝基苯胺0.2g(0.62mmol)，FeCl36H2O 0.67g(2.48mmol)置于50ml圆底烧瓶中，再加入7ml DMF和H2O(6∶1)，室温搅拌30min。称取0.4g Zn粉(6.13mmol)，缓慢加入体系，室温搅拌3h，停止反应。将反应液过滤，取滤液，用1-2倍量水稀释，再用乙酸乙酯萃取，加入HCl/乙酸乙酯，出现大量沉淀，过滤。将其溶于水中，调pH为碱性，用乙酸乙酯萃取，减压蒸干，得到N-(4-氨基-2-(苄氧基)苯基)甲磺酰胺(0.16g，92.3％)，m.p.103-104℃；1H NMR(400MHZ DMSO)：δ2.734(s，3H，CH3)，5.024(s，2H，NH2)，5.154(s，2H，CH2O)，6.094-7.524(m，8H，ArH)，8.46(s，1H，NH)，ESI-MS：m/z 293[M+H]+。
实施例4N-(2-(苄氧基)-4-((6-碘喹唑啉-4-基)氨基)苯基)甲磺酰胺的制备
将N-(4-氨基-2-(苄氧基)苯基)甲磺酰胺0.2g(0.68mmol)，4-氯-6- 碘喹唑啉0.2g(0.69mmol)置于50ml圆底烧瓶中，加入8ml i-PrOH，加热80℃反应5h。将反应液过滤，水洗，取滤饼，得黄绿色N-(2-(苄氧基)-4-((6-碘喹唑啉-4-基)氨基)苯基)甲磺酰胺(0.1g，22.6％)，m.p.153-154℃；1H NMR (400MHZ DMSO)：δ2.894(s，3H，CH3)，5.185(s，2H，CH2O)，7.245-8.127(m，10H，ArH)，8.608(s，1H，NH)，8.953-8.984(m，2H，ArH)，9.848(s，1H，NH)，ESI-MS：m/z 547[M+H]+。，
实施例5N-(2-(苄氧基)-4-((6-(5-甲酰呋喃-2-基)喹唑啉-4-基)氨基)苯基)甲磺酰胺的制备
将N-(2-(苄氧基)-4-((6-碘喹唑啉-4-基)氨基)苯基)甲磺酰胺0.67g(1.23mmol)置于100ml圆底烧瓶中，加入DME 12ml、2-甲酰基呋喃-5-硼酸0.35g(2.48mmol)，Pd-C 0.33g，三乙胺0.67ml，MeOH 6.7ml，混匀。加热搅拌，60℃反应3h。冷却至室温，过滤，蒸干，丙酮溶解，再加入二倍量的水，出现大量沉淀，过滤得N-(2-(苄氧基)-4-((6-(5-甲酰呋喃-2-基)喹唑啉-4-基)氨基)苯基)甲磺酰胺(0.5g，44.8％)，m.p.167-168℃；1H NMR(400MHZ DMSO)：δ2.907(s，3H，CH3)，5.202(s，2H，CH2O)，7.274-9.004(m，14H，ArH)，8.592(s，1H，NH)，9.670(s，1H，CHO)，10.143(s，1H，NH)，ESI-MS：m/z 515[M+H]+。
实施例6N-(2-(苄氧基)-4-((6-(5-(((2-(甲磺酰基)乙基)氨基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-基)氨基)苯基)甲磺酰胺(I-1)的制备
将N-(2-(苄氧基)-4-((6-(5-甲酰呋喃-2-基)喹唑啉-4-基)氨基)苯基) 甲磺酰胺0.2g(0.39mmol)和2-(甲砜基)-乙胺盐酸盐(1.25mmol)0.2g置于50ml圆底烧瓶中。加入2ml异丙醇，混匀，再加入10mlTHF、0.25g DIEA和2ml异丙醇，35℃搅拌反应2h。向体系中加入0.41g Na(OAC)3BH，常温搅拌1h，蒸干溶剂，柱层析得到N-(2-(苄氧基)-4-((6-(5-(((2-(甲磺酰基)乙基)氨基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-基)氨基)苯基)甲磺酰胺(I-1)(0.2g，87.2％)，m.p.185-187℃；1H NMR(400MHZ DMSO)：δ2.067(s，1H，NH)，2.913(s，3H，CH3)，3.043(s，3H，CH3)，3.060-3.168(m，2H，CH2)，3.408-3.443(t，2H，CH2)，3.983-4.036(m，2H，CH2)，5.207(s，2H，CH2O)，6.582-8.961(m，14H，ArH)，8.569(s，1H，NH)，10.028(s，1H，NH)，ESI-MS：m/z 622[M+H]+。
实施例7N-(2-((3-氟苄基)氧基)-4-((6-(5-(吗啉甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-基)氨基)苯基)甲磺酰胺(I-2)的制备
参照上述实施例的操作，得到式I-2的化合物，m.p.171-173℃； 1H NMR(400MHZ DMSO)：δ2.913(s，3H，CH3)，3.408-3.443(m，8H，4×CH2)，3.983-4.036(m，2H，CH2)，5.207(s，2H，CH2O)，6.582-8.961(m，13H，ArH)，8.569(s，1H，NH)，10.028(s，1H，NH)，ESI-MS：m/z 604[M+H]+。
实施例8N-(2-((3-氟苄基)氧基)-4-((6-(5-(((2-(甲磺酰基)乙基)氨基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-基)氨基)苯基)甲磺酰胺(I-3)的制备
参照上述实施例的操作，得到式I-3的化合物，m.p.165-166℃；
1H NMR(400MHZ DMSO)：δ2.067(s，1H，NH)，δ2.913(s，3H，CH3)，3.043(s，3H，CH3)，3.060-3.168(m，2H，CH2)，3.408-3.443(t， 2H，CH2)，3.983-4.036(m，2H，CH2)，5.207(s，2H，CH2O)，6.582-8.961(m，13H，ArH)，8.569(s，1H，NH)，10.028(s，1H，NH)，ESI-MS：m/z640[M+H]+。
实施例9N-(2-(苄氧基)-4-((6-(5-(吗啉甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-基)氨基)苯基)甲磺酰胺(I-4)的制备
参照上述实施例的操作，得到式I-4的化合物，m.p.168-171℃； 1H NMR(400MHZ DMSO)：δ2.913(s，3H，CH3)，3.408-3.443(m，8H，4×CH2)，3.983-4.036(m，2H，CH2)，5.207(s，2H，CH2O)，6.582-8.961(m，14H，ArH)，8.569(s，1H，NH)，10.028(s，1H，NH)，ESI-MS：m/z586[M+H]+。
实施例10
片剂制备方法如下：
处方 用量/片
I-1 100mg
微晶纤维素 50mg
淀粉 40mg
聚维酮 8mg
羧甲基淀粉钠 10mg
硬脂酸镁 qs
工艺：将活性成分辅料分别过100目筛，称取处方量的主药和辅料(一半羧甲基淀粉钠)充分混合，加入聚乙烯吡咯烷酮水溶液适量制软材，过24目筛，制得湿颗粒于50-60℃烘箱中干燥约2-3小时， 将剩余羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁与颗粒混合均匀，整粒，测定中间体含量，用Φ8mm浅冲压片。
实施例11
注射液的制备
I-3 200mg
磷酸二氢钠 10mg
柠檬酸 30mg
注射用水 50ml
工艺：取注射用水50ml，称取处方量的柠檬酸、磷酸二氢钠搅拌使溶解，加入样品搅拌溶解，用0.1mol/L的盐酸或氢氧化钠调pH值为4.0-5.0，加入0.1％的活性炭吸附20分钟。先用0.45μm滤膜滤过，再用0.22μm精滤。按每安瓿5毫升灌装，105℃高温灭菌30分钟即得注射液。
化合物I的体外抗肿瘤酶活性试验
(一)材料及仪器：
1实验材料：Cisbio公司试剂盒HTRF KinEASE-TK kit(货号：62TKOPEB)；双蒸水
2检测仪器：SpectraMax M5：Mplecular Devices产品
(二)试验步骤：
1.溶液的配制及反应浓度
2.实验步骤：
1)计算各种试剂所需用量。
2)配制好ATP、TK Substrate-biotin的工作液。
3)按体积比例ATP∶TK Substrate-biotin∶Kinase buffer＝2∶2∶1取液混匀后，按5μL/孔取混合液至BP管中。
4)加入药物，2μL/孔。无药孔用2μL kinase buffer补齐。混匀。
5)配制好酶的工作液。
6)加入酶，3μL/孔。无酶孔用3μL kinase buffer补齐。混匀。
7)将反应液转移至384孔板中。
8)置37℃温育30min。
9)配制Streptavidin-XL665的工作液，计算用量，按体积比例Streptavidin-XL665∶TK Antibody-Cryptate＝1∶1混匀。温育结 束后，按10μL/孔取混合液加至反应体系中，混匀以终止反应。
10)室温放置30min检测，于酶标仪314nm单波长激发，测定620nm和665nm发射光，试验结果见表1。
抑制率(％)＝[1-(实验组665nm/620nm-空白组665nm/620nm)/(对照组665nm/620nm-空白组665nm/620nm)]×100％。
3.结果
表1.对EGFR(L858R/T790M)和HER2的抑制率(％)
Claims (6)
1.一种通式(Ⅰ)喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1选自吗啉基、4-羟甲基-哌啶基、N-甲基-哌嗪基和
R2选自氢和氟。
2.权利要求1所定义的通式(Ⅰ)喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中所述药学上可接受的盐为胺基的有机酸盐或无机酸盐。
3.权利要求1所定义的通式(Ⅰ)喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，所述衍生物或其药学上可接受的盐选自，
N-(2-(苄氧基)-4-((6-(5-(((2-(甲磺酰基)乙基)氨基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-基)氨基)苯基)甲磺酰胺
N-(2-((3-氟苄基)氧基)-4-((6-(5-(吗啉甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-基)氨基)苯基)甲磺酰胺
N-(2-((3-氟苄基)氧基)-4-((6-(5-(((2-(甲磺酰基)乙基)氨基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-基)氨基)苯基)甲磺酰胺
N-(2-(苄氧基)-4-((6-(5-(吗啉甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-基)氨基)苯基)甲磺酰胺。
4.如权利要求1-3任一项所述的衍生物或其药学上可接受的盐用于制备治疗以异常ErbB家族PTK活性为特征的疾病的药物的用途。
5.权利要求4的用途，其中所述ErbB家族PTK选自EGFR、ErbB2。
6.权利要求5的用途，其中所述的疾病是癌症。
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| CN1292788A (zh) * | 1998-01-12 | 2001-04-25 | 葛兰素集团有限公司 | 作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂的二环杂芳族化合物 |
| CN1882576A (zh) * | 2003-09-16 | 2006-12-20 | 阿斯特拉曾尼卡有限公司 | 喹唑啉衍生物 |
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| CN1187129A (zh) * | 1995-06-06 | 1998-07-08 | 罗纳·布朗克罗尔药制品有限公司 | 具有选择性抑制her－2自磷酸化性质的蛋白质酪氨酸激酶芳基和杂芳基喹唑啉化合物 |
| CN1211239A (zh) * | 1996-02-13 | 1999-03-17 | 曾尼卡有限公司 | 作为vegf抑制剂的喹唑啉衍生物 |
| CN1292788A (zh) * | 1998-01-12 | 2001-04-25 | 葛兰素集团有限公司 | 作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂的二环杂芳族化合物 |
| CN1882576A (zh) * | 2003-09-16 | 2006-12-20 | 阿斯特拉曾尼卡有限公司 | 喹唑啉衍生物 |
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
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| CP01 | Change in the name or title of a patent holder | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20190222 Address after: 300301 No. 308 Huiren Road, Binhai Science Park, Tianjin Binhai High-tech Zone Patentee after: NEW DRUGS EVALUATE Co.,Ltd. TIANJIN INSTITUTE OF PHARMACEUTICAL RESEARCH Address before: 300193 Anshan West Road, Nankai District, Nankai District, Tianjin Patentee before: Tianjin Institute of Pharmaceutical Research Co.,Ltd. |
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| TR01 | Transfer of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20150923 Termination date: 20211220 |
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