DE69818442T2

DE69818442T2 - Substituierte 3-cyanochinoline

Info

Publication number: DE69818442T2
Application number: DE69818442T
Authority: DE
Inventors: Allan Wissner; Dean Bernard JOHNSON; Fred Marvin REICH; Brawner Middleton FLOYD; B. Douglas KITCHEN; Hwei-Ru Tsou
Original assignee: Wyeth Holdings LLC; Wyeth LLC
Current assignee: Wyeth Holdings LLC; Wyeth LLC
Priority date: 1997-04-03
Filing date: 1998-04-02
Publication date: 2004-07-08
Anticipated expiration: 2018-04-03
Also published as: AU750906B2; HUP0002112A2; KR20010006047A; NZ337782A; TWI228492B; CA2285241C; SK284922B6; NO994798D0; PL335999A1; NO994798L; SK135799A3; PL196471B1; CN1259125A; HK1024917A1; EP0973746B1; PT973746E; EP0973746A1; JP4537500B2; DK0973746T3; TR199902946T2

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Diese Erfindung betrifft bestimmte substituierte 3-Cyanochinolinverbindungen, als auch die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung hemmen die Wirkung bestimmter Wachstumsfaktorrezeptorprotein-Tyrosinkinasen (PTK) und hemmen dadurch unnormales Wachstum bestimmter Zelltypen. Die Verbindungen dieser Erfindung sind somit brauchbar für die Behandlung von bestimmten Krankheiten, die das Ergebnis von Deregulierung dieser PTKs sind. Die Verbindungen dieser Erfindung sind Antikrebsmittel und sind zur Behandlung von Krebs in Säugern brauchbar. Zusätzlich sind die Verbindungen dieser Erfindung zur Behandlung von polyzystischer Nierenerkrankung in Säugern brauchbar. Diese Erfindung betrifft ebenfalls die Herstellung besagter 3-Cyanochinoline, ihre Verwendung zur Behandlung von Krebs und polyzystischer Nierenerkrankung und die pharmazeutischen Präparate, welche sie enthalten.
Protein-Tyrosinkinasen sind eine Klasse von Enzymen, die den Transfer einer Phosphatgruppe von ATP zu einem Tyrosinrest katalysieren, der sich an einem Proteinsubstrat befindet. Protein-Tyrosinkinasen spielen deutlich eine Rolle beim normalen Zellwachstum. Viele der Wachstumsfaktorrezeptorproteine fungieren als Tyrosinkinasen und durch diesen Prozess bewirken sie Signalisation. Die Interaktion von Wachstumsfaktoren mit diesen Rezeptoren ist ein notwendiges Ereignis bei der normalen Regulation von Zellwachstum. Jedoch können unter bestimmten Bedingungen, als Folge von entweder Mutation oder Überexpression, diese Rezeptoren dereguliert werden; die Folge davon ist unkontrollierte Zellproliferation, welche zu Tumorwachstum führen kann und letztendlich zu der Krankheit, die als Krebs bekannt ist [Wilks A. F., Adv. Cancer Res., 60, 43 (1993) und Parsons, J. T.; Parsons, S. J., Important Advances in Oncology, DeVita V. T. Ed., J. B. Lippincott Co., Phila., 3 (1993)]. Unter den Wachstumsfaktorrezeptorkinasen und ihren Proto-Onkogenen, die identifiziert worden sind und welche Ziele der Verbindungen dieser Erfindung sind, befinden sich die epidermale Wachstumsfaktorrezeptorkinase (EGF-R-Kinase, das Proteinprodukt des erbB-Onkogens) und das Produkt, welches durch das erbB-2 (auch als das neu oder HER2 bezeichnet) Onkogen produziert wird. Da das Phosphorylierungsereignis ein notwendiges Signal dafür ist, dass Zellteilung stattfindet, und da überexprimierte oder mutierte Kinasen mit Krebs in Verbindung gebracht worden sind, wird ein Hemmer dieses Ereignisses, ein Proteintyrosinkinase-Hemmer, therapeutischen Wert für die Behandlung von Krebs und anderen Erkrankungen haben, welche durch unkontrolliertes oder unnormales Zellwachstum gekennzeichnet sind. Zum Beispiel ist Überexpression des Rezeptorkinaseprodukts des erbB-2 Onkogens mit menschlichen Brust- und Eierstockkrebsen in Verbindung gebracht worden [Slamon, D. J. et al., Science, 244, 707 (1989) und Science, 235, 1146 (1987)]. Deregulierung von EGF-R-Kinase ist mit epidermoiden Tumoren [Reiss, M., et al., Cancer Res., 51, 6254 (1991)], Brusttumoren [Macias, A., et al., Anticancer Res., 7, 459 (1987)] und Tumoren, welche andere Hauptorgane einbeziehen [Gullick, W. J., Brit. Med. Bull., 47, 87 (1991)] in Verbindung gebracht worden. Aufgrund der Wichtigkeit der Rolle, welche durch deregulierte Rezeptorkinasen bei der Pathogenese von Krebs gespielt wird, haben sich viele kürzliche Studien mit der Entwicklung von speziellen PTK-Hemmern als potentielle therapeutische Antikrebsmittel beschäftigt [einige kürzliche Übersichten: Burke, T. R., Drugs Future, 17, 119 (1992) und Chang, C. J.; Geahlen, R. L., J. Nat. Prod., 55, 1529 (1992)].
Es ist ebenfalls bekannt, dass Deregulierung von EGF-Rezeptoren ein Faktor beim Wachstum von epithelialen Zysten in der als polyzystische Nierenerkrankung beschriebenen Erkrankung ist [Du J., Wilson P. D., Amer. J. Physiol., 269(2 Pt 1), 487 (1995); Nauta J., et al., Pediatric Research, 37(6), 755 (1995); Gattone V. H., et al., Developmental. Biology, 169(2), 504 (1995); Wilson P. D., et al., Eur. J. Cell Biol., 61(1), 131, (1993)]. Die Verbindungen dieser Erfindung, welche die katalytische Funktion der EGF-Rezeptoren hemmen, sind demzufolge für die Behandlung dieser Erkrankung brauchbar.
Der mitogen aktivierte Proteinkinase (MAPK) Signalweg ist ein Haupt-Signalweg bei der zellulären Signaltransduktionskaskade von Wachstumsfaktoren zum Zellkern. Der Signalweg bezieht Kinasen auf zwei Levels ein: MAP-Kinase-Kinasen (MAPKK) und ihre Substrate MAP-Kinasen (MAPK). Es gibt unterschiedliche Isoformen der MAP-Kinasefamilie. (Zur Übersicht siehe Rony Seger und Edwin G. Krebs, FASEB, Vol. 9, 726, Juni 1995). Die Verbindungen dieser Erfindung können die Wirkung von zwei dieser Kinasen hemmen: MEK, einer MAP-Kinase-Kinase und seinem Substrat ERK, einer MAP-Kinase. MEK wird durch Phosphorylierung an zwei Serinresten durch Kinasen oberhalb davon, wie Mitgliedern der raf-Familie aktiviert. Wenn aktiviert, katalysiert MEK Phosphorylierung an einem Threonin- und einem Tyrosinrest von ERK. Die aktivierte ERK phosphoryliert und aktiviert dann Transkriptionsfaktoren in dem Nukleus, wie fos und jun, oder andere zelluläre Ziele mit PXT/SP-Sequenzen. Von ERK, einer p42 MAPK ist befunden worden, dass sie für Zellproliferation und Differentiation essentiell ist. Von Überexpression und/oder Überaktivierung von Mek oder ERK ist befunden worden, dass sie in Verbindung mit verschiedenen menschlichen Krebsen steht (zum Beispiel Vimala S. Sivaraman, Hsien-yu Wang, Gerard J. Nuovo und Craig C. Malbon, J. Clin. Invest. Vol. 99, Nr. 7 April 1997). Es ist gezeigt worden, dass Hemmung von MEK Aktivierung von ERK und nachfolgend Aktivierung von ERK-Substraten in Zellen verhindert, was Hemmung von Zellwachstumsstimulation und Umkehrung des Phenotyps von ras-transformierten Zellen ergibt (David T. Dudley, Long Pang, Stuart J. Decker, Alexander J. Bridges und Alan R. Saltiel, PNAS, Vol. 92, 7686, August 1995). Da wie unten gezeigt die Verbindungen dieser Erfindung die gekoppelte Wirkung von MEK und ERK hemmen können, sind sie für die Behandlung von Erkrankungen wie Krebs brauchbar, welche durch unkontrollierte Zellproliferation gekennzeichnet sind und welche zumindest teilweise vom MAPK-Signalweg abhängen.
Epitheliale Zellkinase (ECK) ist eine Rezeptorprotein-Tyrosinkinase (RPTK), welche zur EPH (Erythropoietin produzierenden Hepatom) Familie gehört. Obwohl ursprünglich als epitheliale Abstammungsspezifische Tyrosinkinase identifiziert, ist nachfolgend von ECK gezeigt worden, dass sie an vaskulären endothelialen Zellen, Glattmuskelzellen und Fibroblasten exprimiert wurde. ECK ist ein Transmembran-Glycoprotein vom Typ I mit der extrazellulären Ligand-Bindungsdomäne, welche aus einer Cystein-reichen Region besteht, gefolgt von drei Fibronectin-Wiederholungen vom Typ III. Die intrazelluläre Domäne von ECK besitzt eine Tyrosinkinase-katalytische Domäne, die eine Signaltransduktionskaskade initiiert, welche die ECK-Funktion reflektiert. ECK bindet und wird nachfolgend durch seinen Gegenrezeptor, Ligand für Eph-bezogene Kinase (LERK)-1 aktiviert, was ein Immediate-Early-Response Genprodukt ist, welches leicht auf eine Abstammungs-unbeschränkte Weise mit proinflammatorischen Zytokinen wie IL-1 oder TNF hervorrufbar ist. Von löslicher LERK-1 ist gezeigt worden, dass es Angiogenese teilweise durch Stimulieren von ECK in einem Mausmodell von Cornea-Angiogenese stimuliert. Unähnlich ihrer normalen Gegenstücke exprimieren Tumorzellen verschiedener Abstammungen wesentlich LERK-1 und diese Expression kann durch Hypoxie und proinflammatorische Zytokine weiter hochreguliert werden. Viele dieser Tumorzellen exprimieren ebenfalls ECK auf höheren Levels als ihre normalen Gegenstücke und erzeugen dadurch eine Möglichkeit für autokrine Stimulation durch ECK : LERK-1 Interaktion. Die erhöhte Expression von sowohl ECK, als auch LERK-1 ist mit der Transformation von Melanomen aus der nichtinvasiven horizontalen Wachstumsphase in sehr invasive, vertikal wachsende, metastatische Melanome korreliert worden. Es wird angenommen, dass ECK : LERK-1 Interaktion zusammen Tumorwachstum durch seine Tumorwachstum fördernden und angiogenen Wirkungen fördert. So kann die Hemmung von ECK-Tyrosinkinase-Wirksamkeit vermittelnder Signalisierungskaskade, welche durch ihre Bindung und Querverbindung an LERK-1 hervorgerufen wird, bei Krebs, Entzündungserkrankungen und hyperproliferativen Störungen therapeutisch zuträglich sein. Wie unten gezeigt wird, hemmen die Verbindungen dieser Erfindung die Tyrosinkinase-Wirksamkeit von ECK und sind daher brauchbar für die Behandlung der vorher erwähnten Störungen.
Das Wachstum der meisten festen Tumore hängt von der Angiogenese einbeziehenden Aktivierung, Proliferation und Migration von vaskulären endothelialen Zellen und ihrer nachfolgenden Differentiation in Kapillarröhren ab. Angiogenisierung von Tumoren ermöglicht ihnen Zugang zu aus Blut hergeleitetem Sauerstoff und Nährstoffen und versieht sie ebenfalls mit angemessener Perfusion. Somit ist Hemmen von Angiogenese eine wichtige therapeutische Strategie nicht nur bei Krebs, sondern bei einer Anzahl an chronischen Erkrankungen wie Rheumatoidarthritis, Psoriasis, diabetischer Retinopathie, altersbezogener Makuladegeneration und so weiter. Tumorzellen erzeugen eine Anzahl an angiogenen Molekülen. Vaskulärer Endothelialer Wachstumsfaktor (VEGF) ist solch ein angiogener Faktor. VEGF, ein homodimeres Disulfid-verbundenes Mitglied der PDGF-Familie ist ein endotheliales Zellspezifisches Mitogen und von ihm ist bekannt, dass es starke Erhöhung der vaskulären endothelialen Durchlässigkeit in den betroffenen Geweben verursacht. VEGF ist ebenfalls ein Seneszenz verhindernder Überlebensfaktor für endotheliale Zellen. Fast alle nukleierten Gewebe im Körper besitzen die Fähigkeit, VEGF in Response auf verschiedene Stimulanzien, einschließlich Hypoxie, Glucosedeprivation, fortgeschrittenen Glykationsprodukten, Entzündungszytokinen usw. zu exprimieren. Die wachstumsfördernden angiogenen Wirkungen von VEGF werden hauptsächlich durch seinen signalisierenden Rezeptor "Kinase Insert Domain Containing Receptor" (KDR) vermittelt. Die Expression von KDR ist an den meisten endothelialen Zellen niedrig; jedoch ergibt die Aktivierung mit angiogenen Wirkstoffen eine signifikante Hochregulation von KDR an endothelialen Zellen. Die meisten angiogenisierten Blutgefäße exprimieren höhere Grade an KDR. KDR ist eine Rezeptorprotein-Tyrosinkinase mit einer extrazellulären VEGF-Bindungsdomäne, bestehend aus 7 Immunoglobulin-ähnlichen Domänen und einer cytoplasmischen Domäne, welche die katalytische Tyrosinkinasedomäne, gespalten durch eine Kinase-Insertregion enthält. Bindung von VEGF verursacht Dimerisation von KDR, was seine Autophosphorylierung und Initiierung von signalisierender Kaskade ergibt. Die Tyrosinkinasewirksamkeit von KDR ist zur Vermittlung seiner funktionalen Wirkungen als Rezeptor für VEGF wesentlich. Hemmung von KDR-vermittelten funktionalen Wirkungen durch Hemmung der katalytischen Wirksamkeit von KDR's wird als wichtige therapeutische Strategie bei der Behandlung von angiogenisierten Erkrankungszuständen einschließlich Krebs angesehen. Wie unten gezeigt wird, hemmen die Verbindungen dieser Erfindung die Tyrosinkinase-Wirksamkeit von KDR und sind daher für die Behandlung der vorher erwähnten Krankheitszustände brauchbar.
Zusätzlich zum obigen Nutzen sind einige der Verbindungen dieser Erfindung für die Herstellung von anderen Verbindungen dieser Erfindung brauchbar.
Die Verbindungen dieser Erfindung sind bestimmte substituierte 3-Cyanochinoline. In dieser Patentanmeldung wird das Chinolin-Ringsystem wie in der Formel unten angezeigt nummeriert; die Nummerierung für das Chinazolin-Ringsystem wird ebenfalls gezeigt:
Es ist von keinen 3-Cyanochinolinen berichtet worden, dass sie biologische Wirksamkeit als Hemmer von Proteintyrosinkinase haben. Ein 3-Cyanochinolin mit einem 4-(2-Methylanilin)-Substituenten mit gastrischer (H⁺/K⁺)-ATPase-hemmender Wirkung bei hohen xonzentrationen ist beschrieben worden [Ife R. J., et al., J. Med. Chem., 35(18), 3413 (1992)].
Es gibt Chinoline, die nicht den 3-Cyano-Substituenten haben und anders als die Verbindungen dieser Erfindung an der 4-Position nicht substituiert sind, aber von denen berichtet wird, dass sie Hemmer von Proteintyrosinkinasen sind [Gazit A., et al., J. Med. Chem., 39(11), 2170 (1996)]. Eine Serie von Chinolinen, welche einen 3-Pyridyl-Substituenten und keinen Substituenten an der 4-Position haben, sind als Hemmer von Plättchen abgeleiteter Wachstumsfaktor-Rezeptorkinase beschrieben worden [Dolle R. E., et al., J. Med. Chem., 372, 2627 (1994) und Maguire M. P., et al., J. Med. Chem., 372, 129 (1994)]. Die Patentanmeldung WO 96/09294 beschreibt Hemmer von Proteintyrosinkinasen, die 4-Anilinochinoline einschließen, mit einer großen Vielfalt an Substituenten an Positionen 5–8, aber welche ebenfalls ein Wasserstoffatom an Position 3 haben müssen. Das US-Patent 5480883 beschreibt Chinolinderivate, die Hemmer von Proteintyrosinkinasen sind, aber diese Derivate haben nicht die einzigartige Kombination an Substituenten, einschließlich der 3-Cyanogruppe, welche in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung erhalten ist.
Zusätzlich zu Chinolinen sind bestimmte Chinazolinderivate, die in einigen Aspekten den Verbindungen dieser Erfindung ähnlich sind, als Hemmer von Proteintyrosinkinasen bekannt. Die Anmeldung EP-92305703.8 beschreibt 4-Anilinochinazoline, die einfache Substituenten wie Chlor, Trifluormethyl oder Nitrogruppen an Positionen 5 bis 8 enthalten. Die Anmeldung EP-93300270.1 ist ähnlich, aber mit einer viel größeren Vielfalt an Substituenten, welche nun an Positionen 5 bis 8 erlaubt sind. Die Anmeldung WO-9609294 beschreibt Verbindungen mit ähnlichen Substituenten an Positionen 5 bis 8 und mit dem Substituenten an der 4-Position, welcher aus einigen polycyclischen Ringsystemen besteht. Einige einfach substituierte Chinazoline werden ebenfalls in den Anmeldungen WO-9524190, WO-9521613 und WO-9515758 beschrieben. Die Anmeldungen EP-93309680.2 und WO-9523141 decken ähnliche Chinazolinderivate ab, wo die an Position 4 gebundene Arylgruppe eine Vielfalt an heterocyclischen Ringstrukturen sein kann. Die Anmeldung EP-94305195.3 beschreibt bestimmte Chinazolinderivate, die Alkenoylamino- und Alkinoylaminogruppen unter den Substituenten an Position 6 und ein Halogenatom an Position 7 haben. Die Anmeldung WO-9519774 beschreibt Verbindungen, wo eines oder mehrere der Kohlenstoffatome an Positionen 5–8 mit Heteroatomen ersetzt werden können, was eine große Vielfalt an bicyclischen Systemen ergibt, wo der Ring auf der linken Seite ein 5- und 6-gliedriger heterocyclischer Ring ist; zusätzlich sind eine Vielfalt an Substituenten an dem Ring auf der linken Seite erlaubt. Die Anmeldung EP-682027-A1 beschreibt bestimmte Pyrrolopyrimidinhemmer von PTKs. Die Anmeldung WO-9519970 beschreibt Verbindungen, in welchen der linksseitige aromatische Ring der Chinazolin-Grundstruktur ersetzt worden ist mit einer großen Vielfalt an unterschiedlichen heterocyclischen Ringen, so dass die sich ergebenden Hemmer tricyclisch sind. Die Anmeldung WO-94305194.6 beschreibt Chinazoline, wo ein zusätzlicher 5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Ring mit gegebenenfalls Substitution an Positionen 5 und 6 kondensiert ist.
Zusätzlich zu den vorher erwähnten Patentanmeldungen beschreibt eine Anzahl an Veröffentlichungen 4-Anilinochinazoline: Fry, D. W., et al., Science, 265, 1093 (1994), Rewcastle G. W., et al., J. Med. Chem., 38, 3482 (1995) und Bridges, A. J., et al., J. Med. Chem., 39, 267, (1996). Es gibt keine Veröffentlichungen, die 3-Cyanochinoline als PTK-Hemmer beschreiben.
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Diese Erfindung sieht eine Verbindung der Formel 1:
vor, worin:
X für Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen steht, welches gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem oder mehreren Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomgruppen; oder einen Pyridinyl, Pyrimidinyl oder Phenylring darstellt; wobei der Pyridinyl, Pyrimidinyl oder Phenylring gegebenenfalls mono-, di- oder trisubstituiert sein kann mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Azido, Hydroxyalkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Halogenmethyl, Alkoxymethyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxymethyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Carboalkoxy mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Carboalkyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzoyl, Benzyl, Amino, Alkylamino mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenylamino, Benzylamino, Alkanoylamino mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenoylamino mit 3–8 Kohlenstoffatomen, Alkinoyl mit 3–8 Kohlenstoffatomen und Benzoylamino;
n 0–1 ist;
Y für -NH-, -O-, -S- oder -NR- steht;
R für Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen steht;
R₁, R₂, R₃ und R₄ jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkenyloxy mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkinyloxy mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Hydroxymethyl, Halogenmethyl, Alkanoyloxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenoyloxy mit 3–8 Kohlenstoffatomen, Alkinoyloxy mit 3–8 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxymethyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, al kenoyloxymethyl mit 4–9 Kohlenstoffatomen, Alkinoyloxymethyl mit 4–9 Kohlenstoffatomen, Alkoxymethyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfinyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, alkylsulfonyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonamido mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenylsulfonamido mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkinylsulfonamido mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Carboalkoxy mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Carboalkyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzyl, Amino, Hydroxyamino, Alkoxyamino mit 1–4 Kohlenstoffatomen, Alkylamino mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, Aminoalkyl mit 1–4 Kohlenstoffatomen, N-Alkylaminoalkyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylaminoalkyl mit 3–14 Kohlenstoffatomen, Phenylamino, Benzylamino,

darstellt,
R₅ Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkyl gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, Phenyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenen, Alkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Amino, Nitro, Cyano oder Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomgruppen darstellt;
R₆ Wasserstoff, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen oder Alkenyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen darstellt;
R₇ Chlor oder Brom darstellt;
R₈ Wasserstoff, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Aminoalkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, N-Alkylaminoalkyl mit 2–9 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylaminoalkyl mit 3–12 Kohlenstoffatomen, N-Cycloalkylaminoalkyl mit 4–12 Kohlenstoffatomen, N-Cycloalkyl-N-alkylaminoalkyl mit 5–18 Kohlenstoffatomen, N,N-Dicycloalkyl-aminoalkyl mit 7–18 Kohlenstoffatomen, Morpholino-N-Alkyl, worin die Alkylgruppe 1–6 Kohlenstoffatome hat, Piperidino-N-alkyl, worin die Alkylgruppe 1–6 Kohlenstoffatome hat, N-Alkyl-piperidino-N-alkyl, worin jede Alkylgruppe 1–6 Kohlenstoffatome hat, Azacycloalkyl-N-alkyl mit 3-11 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl mit 2–8 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Carboalkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Carboalkyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Chlor, Fluor oder Brom darstellt;
Z Amino, Hydroxy, Alkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, alkylamino, worin die Alkylkomponente aus 1–6 Kohlenstoffatomen besteht, Dialkylamino, worin jede der Alkylkomponenten aus 1–6 Kohlenstoffatomen besteht, Morpholino, Piperazino, N-Alkylpiperazino, worin die Alkylkomponente aus 1–6 Kohlenstoffatomen besteht, oder Pyrrolidino darstellt;
m = 1 – 4, q = 1 – 3 und p = 0 – 3;
jeder der Substituenten R₁, R₂, R₃ oder R₄, die sich an benachbarten Kohlenstoffatomen befinden, zusammen den bivalenten Rest -O-C(R₈)₂-O- darstellen können;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, vorausgesetzt, dass wenn Y für -NH- steht, R₁, R₂, R₃ und R₄ Wasserstoff darstellen und n 0 ist, X nicht für 2-Methylphenyl steht, und ferner vorausgesetzt, dass wenn Y für -NH- steht, R₃ Chlor darstellt, R₁, R₂ und R₄ Wasserstoff darstellen und n 0 ist, X nicht für Phenyl oder 3-Chlorphenyl steht und ferner vorausgesetzt, dass wenn Y für -NH- steht, R₁, R₂ und R₃ Wasserstoff darstellen, R₄ für R₅-CONH(CH₂)_p- steht, R₅ für 2,6-Dichlorphenyl steht, n 1 ist und p 0 ist, X nicht für Pyridin-2-yl steht.
Die pharmazeutisch annehmbaren Salze sind jene, welche von solchen organischen und anorganischen Säuren abgeleitet werden, wie: Essig-, Milch-, Zitronen-, Wein-, Bernstein-, Malein-, Malon-, Glucon-, Salz-, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Salpeter-, Schwefel-, Methansulfon- und ähnlichen bekannten annehmbaren Säuren.
In einem weiteren Aspekt der Erfindung werden pharmazeutische Zusammensetzungen vorgesehen, welche eine Verbindung der Formel 1 umfassen, wie oben definiert, vorausgesetzt, dass wenn Y für -NH- steht, R₁, R₂, R₃ und R₄ Wasserstoff darstellen und n 0 ist, X nicht 2-Methylphenyl darstellt und ferner vorausgesetzt, dass wenn Y für -NH- steht, R₁, R₂ und R₃ Wasserstoff darstellen, R₄ für R₅-CONH(CH₂)_p- steht, R₅ für 2, 6-Dichlorphenyl steht, n 1 ist und p 0 ist, X nicht Pyridin-2-yl darstellt; und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger. In noch einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine Verbindung der Formel 1 wie oben definiert, vorausgesetzt, dass wenn Y für -NH- steht, R₁, R₂, R₃ und R₄ Wasserstoff darstellen und n 0 ist, X nicht 2-Methylphenyl darstellt und ferner vorausgesetzt, dass wenn Y für -NH- steht, R₁, R₂ und R₃ Wasserstoff darstellen, R₄ für R₅-CONH(CH₂)_p- steht, R₅ für 2,6-Dichlorphenyl steht, n 1 ist und p 0 ist, X nicht Pyridin-2-yl darstellt; zur Verwendung als therapeutischen Wirkstoff vorgesehen. In noch einem weiteren Aspekt der Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der Formel 1 wie oben definiert, vorausgesetzt, dass wenn Y für -NH- steht, R₁, R₂, R₃ und R₄ Wasserstoff darstellen und n 0 ist, X nicht 2-Methylphenyl darstellt und ferner vorausgesetzt, dass wenn Y für -NH- steht, R₁, R₂ und R₃ Wasserstoff darstellen, R₄ für R₅-CONH(CH₂)_p- steht, R₅ für 2,6-Dichlorphenyl steht, n 1 ist und p 0 ist, X nicht Pyridin-2-yl darstellt; bei der Herstellung eines Medikaments zum Behandeln, Hemmen des Wachstums von oder Ausmerzen von Neoplasma in einem Säuger vorgesehen, der dessen bedarf; oder zum Hemmen der biologischen Wirkungen einer deregulierten Proteinkinase in einem Säuger, der dessen bedarf. In einem weiteren Aspekt der Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der Formel 1 wie oben definiert, vorausgesetzt, dass wenn Y für -NH- steht, R₁, R₂, R₃ und R₄ Wasserstoff darstellen und n 0 ist, X nicht 2-Methylphenyl darstellt; bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung beim Behandeln, Hemmen des Fortschreitens von oder Ausmerzen von polyzystischer Nierenerkrankung in einem Säuger vorgesehen.
Der Alkylanteil der Alkyl, Alkoxy, Alkanoyloxy, Alkoxymethyl, Alkanoyloxymethyl, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkylsulfonamido, Carboalkoxy, Carboalkyl, Alkanoylamino, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, N,N-Dicycloalkylaminoalkyl, Hydroxyalkyl und Alkoxyalkyl Substituenten schließt sowohl geradkettige, als auch verzweigte Kohlenstoffketten ein. Die Cycloalkylanteile von N-Cycloalkyl-N-alkylaminoalkyl und N,N-Dicycloalkylaminoalkyl Substituenten schließen sowohl einfache Carbocyclen, als auch Alkylsubstituenten enthaltende Carbocyclen ein. Der Alkenylanteil von den Alkenyl, Alkenoyloxymethyl, Alkenyloxy, Alkenylsulfonamido Substituenten schließt sowohl geradkettige, als auch verzweigte Kohlenstoffketten ein und eine oder mehrere Stellen von Nicht-Sättigung. Der Alkinylanteil von den Alkinyl, Alkinoyloxymethyl, Alkinylsulfonamido, Alkinyloxy Substituenten schließt sowohl geradkettige, als auch verzweigte Kohlenstoff-, ketten ein und eine oder mehrere Stellen von Nicht-Sättigung. Carboxy wird definiert als ein -CO₂H-Rest. Carboalkoxy mit 2–7 Kohlenstoffatomen wird definiert als ein -CO₂R''-Rest, worin R'' einen Alkylrest mit 1–6 Kohlenstoffatomen darstellt. Carboalkyl wird definiert als ein -COR''-Rest, worin R'' einen Alkylrest mit 1–6 Kohlenstoffatomen darstellt. Alkanoyloxy wird definiert als ein -OCOR''-Rest, worin R'' einen Alkylrest mit 1–6 Kohlenstoffatomen darstellt. Alkanoyloxymethyl wird definiert als R''CO₂CH₂-Rest, worin R'' einen Alkylrest mit 1–6 Kohlenstoffatomen darstellt. Alkoxymethyl wird definiert als R''OCH₂-Rest, worin R'' einen Alkylrest mit 1–6 Kohlenstoffatomen darstellt. Alkylsulfinyl wird definiert als R''SO-Rest, worin R'' einen Alkylrest mit 1–6 Kohlenstoffatomen darstellt. Alkylsulfonyl wird definiert als R''SO₂-Rest, worin R'' einen Alkylrest mit 1–6 Kohlenstoffatomen darstellt. Alkylsulfonamido, Alkenylsulfonamido, Alkinylsulfonamido werden definiert als R''SO₂NH-Rest, worin R'' einen Alkylrest mit 1–6 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 2–6 Kohlenstoffatomen oder einen Alkinylrest mit 2–6 Kohlenstoffatomen darstellt. N-Alkylcarbamoyl wird definiert als R''NHCO-Rest, worin R'' einen Alkylrest mit 1–6 Kohlenstoffatomen darstellt. N,N-Dialkylcarbamoyl wird definiert als R''R'NCO-Rest worin R'' einen Alkylrest mit 1–6 Kohlenstoffatomen darstellt, R' einen Alkylrest mit 1–6 Kohlenstoffatomen darstellt und R' und R'' gleich oder unterschiedlich sein können. Wenn X substituiert ist, wird es bevorzugt, dass es mono-, di- oder trisubstituiert ist, wobei monosubstituiert am meisten bevorzugt wird. Es wird bevorzugt, dass von den Substituenten R₁, R₂, R₃ und R₄ mindestens einer Wasserstoff darstellt und es wird insbesondere bevorzugt, dass zwei oder drei Wasserstoff darstellen. Ein Azacycloalkyl-N-alkyl Substituent betrifft einen monocyclischen Heterocyclus, der ein Stickstoffatom enthält, an welchem ein gerad- oder verzweigtkettiger Alkylrest substituiert ist. Ein Morpholino-N-alkyl Substituent ist ein Morpholinring, substituiert an dem Stickstoffatom mit einem gerad- oder verzweigtkettiger Alkylrest. Ein Piperidino-N-alkyl Substituent ist ein Piperidinring, substituiert an einem der Stickstoffatome mit einem gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest. Ein N-Alkyl-Piperidino-N-alkyl Substituent ist ein Piperidinring, substituiert an einem der Stickstoffatome mit einer gerad- oder verzweigtkettigen Alkylgruppe und an dem anderen Stickstoffatom mit einem gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest.
Wenn eine Gruppe einen Alkylanteil enthält, enthält der Alkylanteil vorzugsweise 1–6 Kohlenstoffatome, bevorzugter 1–4 Kohlenstoffatome, insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl, Iso-propyl, n-Butyl, Iso-butyl, sec-Butyl oder tert-Butyl. Wenn eine Gruppe einen Alkenyl- oder Alkinylanteil enthält, enthält der Alkenyl- oder Alkinylanteil vorzugsweise 2–6 Kohlenstoffatome, bevorzugter 2–4 Kohlenstoffatome.
Die Verbindungen dieser Erfindung können ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten; in solchen Fällen, decken die Verbindungen dieser Erfindung das Racemat und die einzelnen R- und S-Enantiomere ab und in dem Fall, wo mehr als ein asymmetrisches Kohlenstoffatom besteht, die einzelnen Diastereomere, ihre Racemate und einzelnen Enantiomere.
Besonders bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung sind jene, in welchen X gegebenenfalls substituiertes Phenyl darstellt, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; insbesondere stellt X einen Phenylring dar, welcher gegebenenfalls mono-, di- oder trisubstituiert sein kann mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Azido, Hydroxyalkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Halogenmethyl, Alkoxymethyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxymethyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Carboalkoxy mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Carboalkyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzoyl, Benzyl, Amino, Alkylamino mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenylamino, Benzylamino, Alkanoylamino mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenoylamino mit 3–8 Kohlenstoffatomen, Alkinoylamino mit 3–8 Kohlenstoffatomen und Benzoylamino. Am meisten bevorzugt steht X für Phenyl, gegebenenfalls mono-, di- oder trisubstituiert mit Halogen.
Y steht bevorzugt für die Gruppe -NH-. Gruppe n ist vorzugsweise 0. Gruppen R₁ und R₄ stehen vorzugsweise für Wasserstoff. Die Gruppe R₂ steht vorzugsweise für
Die Gruppe R₃ steht vorzugsweise für Wasserstoff, Alkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen oder Z-(C(R₆)₂)_qY-. Die Gruppe R₆ steht vorzugsweise für Wasserstoff oder Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffa tomen. Die Gruppe R₈ steht vorzugsweise für Wasserstoff, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylaminoalkyl mit 3–12 Kohlenstoffatomen oder Morpholino-N-alkyl, worin die Alkylgruppe 1-6 Kohlenstoffatome hat. Die Gruppe Z steht vorzugsweise für Dialkylamino, worin jede der Alkylkomponenten 1–6 Kohlenstoffatome hat, oder Morpholino. Die Gruppe q ist vorzugsweise 2, 3 oder 4.
Alle bevorzugten Gruppen oder Komponenten können unabhängig von jeder anderen bevorzugten Gruppe gewählt werden.
Eine bevorzugte Untergruppe der Verbindungen dieser Erfindung sind jene der Formel 1, worin X einen Phenylring darstellt, welcher gegebenenfalls mono-, di- oder trisubstituiert sein kann mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Azido, Hydroxyalkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Halogenmethyl, Alkoxymethyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxymethyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Carboalkoxy mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Carboalkyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzoyl, Benzyl, Amino, Alkylamino mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenylamino, Benzylamino, Alkanoylamino mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenoylamino mit 3–8 Kohlenstoffatomen, Alkinoylamino mit 3–8 Kohlenstoffatomen und Benzoylamino; n 0–1 ist; Y für -NH- steht; R₁ und R₄ für Wasserstoff stehen, R₂ für
steht,
R₃ für Wasserstoff, Alkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen oder Z-(C(R₆)₂)_qY- steht; R₆ für Wasserstoff oder Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen steht; R₈ für Wasserstoff, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylaminoalkyl mit 3–12 Kohlenstoffatomen oder Morpholino-N-alkyl steht, worin die Alkylgruppe 1–6 Kohlenstoffatome hat;
Z für Dialkylamino steht, worin jede der Alkylkomponenten 1- 6 Kohlenstoffatome hat, oder Morpholino;
q = 1 – 4 und p = 0 – 3; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Die Herstellung der Verbindungen dieser Erfindung, welche durch Formel 5 umfasst werden, wird unten in Fließdiagramm A beschrieben, wo Y und n wie oben beschrieben sind und X' für Cycloalkyl oder Phenyl steht, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Halogenmethyl, Alkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboalkyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzyl, Dialkylamino mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen. R₁', R₂', R₃' und R₄' jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkenyloxy mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkinyloxy mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Halogenmethyl, Alkoxymethyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfinyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonamido mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Carboalkyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzyl, Alkoxyamino mit 1–4 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylaminoalkyl mit 3–14 Kohlenstoffatomen, Phenylamino, Benzylamino, N-Alkylcarbamoyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylcarbamoyl mit 2–12 Kohlenstoffatomen darstellen. Jeder der Substituenten R₁', R₂', R₃' oder R₄', die sich an angrenzenden Kohlenstoffatomen befinden, können zusammen den bivalenten Rest -O-C(R₈)₂-O- darstellen. Gemäß der in Fließdiagramm A skizzierten Umsetzungsfolge wird ein Chinolin-3-carbonsäureester der Formel 2 mit Base hydrolysiert, um eine Carbonsäure der Formel 3 vorzusehen. Die Carbonsäuregruppe von 3 wird durch Erhitzen mit Carbonyldiimidazol in einem inerten Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF) in ein Acylimidazol umgewandelt, gefolgt von Zugabe von Ammoniak, um ein Amid 4 zu ergeben. Dehydratation der Amid-funktionellen Gruppe mit einem Dehydratationsmittel wie Trifluoressigsäureanhydrid in Pyridin, Phosphorpentoxid in einem inerten Lösungsmittel oder Ähnlichem ergibt die 3-Cyano-chinoline 5 dieser Erfindung. In jenen Fällen, wo eine der Zwischenverbindungen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom hat, können sie als das Racemat oder als die einzelnen R- oder S-Enantiomere verwendet werden, in welchem Fall die Verbindungen dieser Erfindung die racemische oder Rund S- optisch aktiven Formen haben werden. Die Chinolin-3-carbonsäureester der Formel 2, die Chinolin-3-carbonsäuren der Formel 3 und die Chinolin-3-carbonsäureamide der Formel 4, welche benötigt werden, um die Verbindungen dieser Erfindung herzustellen, sind den Fachleuten bereits bekannt oder können durch nach Stand der Technik bekannte Verfahren hergestellt werden, wie in den folgenden Verweisen detailliert aufgeführt:
Sarges, Reinhard; Gallagher, Andrea; Chambers, Timothy J.; Yeh, Li An, J. Med. Chem., 36, 2828 (1993); Savini, Luisa; Massarelli, Paola; Pellerano, Cesare; Bruni, Giancarlo, Farmaco, 48(6), 805 (1993); Ife, Robert J.; Brown, Thomas H.; Keeling, David J.; Leach, Colin, J. Med. Chem., 35, 3413 (1992); Hanifin, J. William; Capuzzi, Rosemary; Cohen, Elliott, J. Med. Chem., 12(5), 1096 (1969); Marecki, Paul E.; Bambury, Ronald E., J. Pharm. Sci., 73(8), 1141 (1984); Pellerano, C.; Savini, L.; Massarelli, P.; Bruni, G.; Fiaschi, A. I., Farmaco, 45(3), 269 (1990); Marecki, Paul E.; Bambury, Ronald E., J. Pharm. Sci., 73(8), 114 (1984); Patentanmeldung WO-8908105; US-Patent 4343804; US-Patent 3470186.
Fließdiagramm A
Die Herstellung der durch Formel 10 und Formel 11 umfassten Verbindungen dieser Erfindung wird unten in Fließdiagramm B beschrieben, wo Y, p und n wie oben beschrieben sind. X'' wird ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cycloalkyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Halogenme thyl, Alkoxymethyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxymethyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Carboalkoxy mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Carboalkyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzoyl, Benzyl, Dialkylamino mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenylamino, Benzylamino, Alkanoylamino mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenoylamino mit 3–8 Kohlenstoffatomen, Alkinoylamino mit 3–8 Kohlenstoffatomen und Benzoylamino. Jedes R₉ steht unabhängig für Wasserstoff, Phenyl oder Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen. Die Komponenten (R₁₀)_k stellen 1 bis 3 Substituenten an dem aromatischen Ring dar, die gleich oder unterschiedlich sein können und unabhängig ausgewählt werden aus der Gruppe von Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkenyloxy mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkinyloxy mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Halogenmethyl, Alkoxymethyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfinyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Carboalkyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzyl, Alkoxyamino mit 1–4 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylaminoalkyl mit 3–14 Kohlenstoffatomen, Phenylamino, Benzylamino, N-Alkylcarbamoyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylcarbamoyl mit 2–12 Kohlenstoffatomen. R₁₁ steht für einen Rest und wird ausgewählt aus der Gruppe:

worin q, R₅, R₆, R₇ und R₈ wie oben definiert sind. R' ' ' steht für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Isobutyl. Gemäß der in Fließdiagramm B skizzierten Umsetzungsfolge ergibt Acylierung von 6 mit entweder einem Säurechlorid der Formel 8 oder einem gemischten Anhydrid der Formel 9 (welches aus der entsprechenden Carbonsäure hergestellt ist) in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran (THF) in Gegenwart einer organischen Base wie Pyridin, Triethylamin oder N-Methylmorpholin die durch Formel 11 dargestellten verbindungen dieser Erfindung. In jenen Fällen, wo 8 oder 9 asymmetrische Kohlenstoffatome haben, können sie als das Racemt oder als die einzelnen R bzw. S Enantiomere verwendet werden, in welchem Fall die verbindungen dieser Erfindung die racemische oder R, bzw. S optisch aktiven. Formen haben werden. Acylierung von 6 mit einem cyclischen Anhydrid der Formel 7 in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran in Gegenwart eines basischen Katalysators wie Pyridin oder Triethylamin ergibt die Verbindungen der Erfindung der Formel 10. Die verbindungen der Formel 6 mit p = 0 können aus den aromatischen Nitro-substituierten verbindungen durch Reduzieren der Nitrogruppe mit einem Reduktionsmittel wie Fisen und Ammoniumchlorid in Alkohol, Natriumhydrosulfit in einem wässerigen Gemisch oder Ähnlichem hergestellt werden.
Fließdiagramm B
Die Herstellung von durch Formel 18 umfasste Verbindungen dieser Erfindung wird unten in Fließdiagramm C beschrieben, wo X, Y, n, R₁', R₂', R₃' und R₄' wie oben beschrieben sind. Das substituierte Anilin der Formel 12 wird mit oder ohne einem Lösungsmittel mit Reagens 13 erhitzt, um Zwischenverbindung 14 als ein Gemisch aus Isomeren zu ergeben. Thermolyse von 14 in einem hoch siedenden Lösungsmittel wie Diphenylether bei 200–350°C ergibt die 3-Cyanochinoline der Formel 15; diese Zwischenverbindungen können auch in der 4-Hydroxychinolin tautomeren Form vorkommen. In jenen Fällen, wo R₄' ein Wasserstoffatom darstellt, können die Zwischenverbindungen 15 als Gemisch aus zwei Regioisomeren gebildet werden. Diese Isomere können durch Methoden getrennt werden, welche nach Stand der Technik gut bekannt sind, einschließlich, aber nicht begrenzt auf fraktionale Kristallisation und chromatographische Verfahren. Die getrennten Isomere können dann getrennt in die Verbindungen der Erfindung umgewandelt werden. Alternativ können die Isomere bei einem späteren Stand der Synthese getrennt werden. Erhitzen von Verbindungen 15 mit oder ohne Lösungsmittel mit einem Chlorierungsmittel wie Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentachlorid ergibt die 4-Chlor-3-cyanochinoline der Formel 16. Kondensation von 16 mit einem nukleophilen Amin, Anilin, Mercaptan, Thiophenol, Phenol oder Alkoholreagens der Formel 17 ergibt die 3-Cyanochinoline dieser Erfindung mit der Formel 18; diese Kondensation kann durch Erhitzen des Umsetzungsgemisches oder durch Verwenden basischer Katalysatoren wie Trialkylamine, Natriumhydrid in einem inerten Lösungsmittel, Natrium oder Kaliumalkoxiden in einem alkoholischen Lösungsmittel und Ähnlichem beschleunigt werden. In jenen Fällen, wo die Substituenten X, R₁', R₂', R₃' und R₄' ein asymmetrisches Kohlenstoffatomen beitragen können, können die Zwischenverbindungen als das Racemat oder als die einzelnen R- oder S-Enantiomere verwendet werden, in welchem Fall die Verbindungen dieser Erfindung die racemische oder R bzw. S optisch aktive Form haben werden. In Fällen, wo die Substituenten X, R₁', R₂', R₃' und R₄' mehr als ein asymmetrisches Kohlenstoffatom beitragen können, können Diastereomere vorhanden sein; diese können durch in der Technik gut bekannte Verfahren getrennt werden, einschließlich, aber nicht begrenzt auf fraktionale Kristallisation und chromatographische Verfahren.
Fließdiagramm C
Die Herstellung von Zwischenverbindung 21 (identisch mit Zwischenverbindung 15 von Fließdiagramm C) kann auch wie unten in Fließdiagramm D beschrieben hergestellt werden. Erhitzen des substituierten Anilins der Formel 19 mit Dimethylformamid-dimethylacetal mit oder ohne einem Lösungsmittel ergibt Zwischenverbindungen der Formel 20. Die Umsetzung 20 mit einem bis zehn Äquivalenten Acetonitril unter Verwendung einer Base wie Natritimmethoxid oder Ähnlichem in einem inerten Lösungsmittel ergibt die 3-Cyano-chinolone 21 oder die 3-Cyano-4-hydroxychinolin Tautomere davon, welche unter Verwendung der oben in Fließdiagramm C skizzierten Verfahren in die Verbindungen dieser Erfindung umgewandelt werden können.
Fließdiagramm D
Formel 22 wird unten angegeben, worin R₁, R₂, R₃, R₄, n und X' wie oben definiert sind.
Wo eines oder mehrere von R₁, R₂, R₃ oder R₄ der Formel 22 eine Nitrogruppe darstellt, kann sie durch Reduktion unter Verwendung eines Reduktionsmittels wie Eisen in Essigsäure in die entsprechende Aminogruppe umgewandelt werden.
Wo eines oder mehrere von R₁, R₂, R₃ oder R₄ der Formel 22 eine Aminogruppe darstellen, kann sie durch Alkylierung mit mindestens zwei Äquivalenten eines Alkylhalogenids mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen durch Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel in die entsprechende Dialkylaminogruppe mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen umgewandelt werden.
Wo eines oder mehrere von R₁, R₂, R₃ oder R₄ der Formel 22 eine Methoxygruppe darstellen, kann sie durch Umsetzung mit einem Demethylierungsmittel wie Bortribromid in einem inerten Lösungsmittel oder durch Erhitzen mit Pyridiniumchlorid mit oder ohne Lösungsmittel in die entsprechende Hydroxygruppe umgewandelt werden.
Wo eines oder mehrere von R₁, R₂, R₃ oder R₄ der Formel 22 eine Aminogruppe darstellen, kann sie durch Umsetzung mit einem Alkylsulfonylchlorid, Alkenylsulfonylchlorid oder Alkinylsulfonylchlorid in einem inerten Lösungsmittel unter Verwendung eines basischen Katalysators wie Triethylamin oder Pyridin in die entsprechende Alkylsulfonamido-, Alkenylsulfonamido- oder Alkinylsulfonamidgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen umgewandelt werden. Alternativ kann, wo eines oder mehrere von R₁, R₂, R₃ oder R₄ der Formel 22 eine Aminogruppe darstellen, diese durch Umsetzung mit einem Reagens Cl-C(R'₆)₂-CHR'₆SO2Cl, worin R'₆ Wasserstoff oder Alkyl mit 1–4 Kohlenstoffatomen darstellt, in einem inerten Lösungsmittel unter Verwendung eines Überschusses an organischer Base wie Triethylamin in die entsprechende Alkenylsulfonamidogruppe umgewandelt werden.
Wo zwei von R₁, R₂, R₃ oder R₄ der Formel 22 angrenzende Methoxygruppen darstellen, kann die entsprechende Verbindung mit angrenzenden Hydroxygruppen unter Verwendung eines Demethylierungsmittels wie Bortribromid in einem inerten Lösungsmittel oder durch Erhitzen mit Pyridiniumchlorid mit oder ohne Lösungsmittel hergestellt werden.
Wo zwei von R₁, R₂, R₃ oder R₄ der Formel 22 angrenzende Hydroxygruppen sind, können sie in die Verbindung umgewandelt werden, wo die zwei angrenzenden R₁, R₂, R₃ oder R₄ Gruppen zusammen den bivalenten Rest -O-C(R₈)₂-O- bilden, worin R₈ wie oben definiert ist, durch die Umsetzung mit einem Reagens J-C(R₈)₂-J, worin J für Chlor, Brom oder Iod steht und J gleich oder unterschiedlich sein kann, unter Verwendung einer Base wie Cäsiumcarbonat oder Kailumcarbonat in einem inerten Lösungsmittel und Erhitzen wie erforderlich.
Wo eines oder mehrere von R₁, R₂, R₃ oder R₄ der Formel 22 eine Aminogruppe darstellen, kann diese durch Alkylierung mit einem Äquivalent eines Alkylhalogenids mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen durch Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel oder durch reduktive Alkylierung unter Verwendung eines Aldehyds mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einem Reduktionsmittel wie Natriumcyanoborhydrid in einem protischen Lösungsmittel wie Wasser oder Alkohol oder Gemischen daraus in die entsprechende Alkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen umgewandelt werden.
Wo eines oder mehrere von R₁, R₂, R₃ oder R₄ der Formel 22 für Hydroxy steht, kann dieses durch Umsetzung mit einem passenden Carbonsäurechlorid, Anhydrid oder gemischten Anhydrid in einem inerten Lösungsmittel unter Verwendung von Pyridin oder Trialkylamin als Katalysator in die entsprechende Alkanoyloxygruppe mit 1–6 Kohlenstoffatomen umgewandelt werden.
Wo eines oder mehrere von R₁, R₂, R₃ oder R₄ der Formel 22 für Hydroxy steht, kann dieses durch Umsetzung mit einem passenden Carbonsäurechlorid, Anhydrid oder gemischten Anhydrid in einem inerten Lösungsmittel unter Verwendung von Pyridin oder Trialkylamin als Katalysator in die entsprechende Alkenoyloxygruppe mit 1–6 Kohlenstoffatomen umgewandelt werden.
Wo eines oder mehrere von R₁, R₂, R₃ oder R₄ der Formel 22 für Hydroxy steht, kann dieses durch Umsetzung mit einem passenden Carbonsäurechlorid, Anhydrid oder gemischten Anhydrid in einem inerten Lösungsmittel unter Verwendung von Pyridin oder Trialkylamin als Katalysator in die entsprechende Alkinoyloxygruppe mit 1–6 Kohlenstoffatomen umgewandelt werden.
Wo eines oder mehrere von R₁, R₂, R₃ oder R₄ der Formel 22 für Carboxy oder eine Carboalkoxygruppe von 2–7 Kohlenstoffatomen steht, kann diese durch Reduktion mit einem passenden Reduktionsmittel wie Boran, Lithiumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid in einem inerten Lösungsmittel in die entsprechende Hydroxymethylgruppe umgewandelt werden; die Hydroxymethylgruppe kann ihrerseits durch Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel mit einem Halogenierungsmittel in die entsprechende Halogenmethylgruppe umgewandelt werden, wie Phosphortribromid, um eine Brommethylgruppe zu ergeben oder Phosphorpentachlorid, um eine Chlormethylgruppe zu ergeben. Die Hydroxymethylgruppe kann mit einem passenden Säurechlorid, Anhy drid oder gemischten Anhydrid in einem inerten Lösungsmittel unter Verwendung von Pyridin oder einem Trialkylamin als Katalysator acyliert werden, um die Verbindungen dieser Erfindung mit der entsprechenden Alkanoyloxymethylgruppe mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Alkenoyloxymethylgruppe mit 2–7 Kohlenstoffatomen oder Alkinoyloxymethylgruppe mit 2–7 Kohlenstoffatomen zu ergeben.
Wo eines oder mehrere von R₁, R₂, R₃ oder R₄ der Formel 22 eine Halogenmethylgruppe darstellt, kann diese durch Ersetzen des Halogenatoms mit einem Natriumalkoxid in einem inerten Lösungsmittel in eine Alkoxymethylgruppe mit 2–7 Kohlenstoffatomen umgewandelt werden.
Wo eines oder mehrere von R₁, R₂, R₃ oder R₄ der Formel 22 eine Halogenmethylgruppe darstellt, kann diese durch Ersetzen des Halogenatoms mit Ammoniak, einem primären oder sekundären Amin in einem inerten Lösungsmittel in eine Aminomethylgruppe, N-Alkylaminomethylgruppe mit 2–7 Kohlenstoffatomen oder N,N-Dialkylaminomethylgruppe mit 3–14 Kohlenstoffatomen umgewandelt werden.
Wo eines oder mehrere von R₁, R₂, R₃ oder R₄ der Formel 22 für eine H₂N(CH₂)_p-Gruppe steht, kann diese in die entsprechenden Gruppen:
umgewandelt werden, worin R₅ und p wie oben definiert sind, durch Umsetzung mit Phosgen in einem inerten Lösungsmittel wie Toluol in Gegenwart einer Base wie Pyridin, um ein Isocyanat zu ergeben, welches seinerseits mit einem Überschuss an Alkohol R₅-OH oder Aminen R₅-NH₂ oder (R₅)₂NH behandelt wird.
Wo eines oder mehrere von R₁, R₂, R₃ oder R₄ der Formel 22 für eine HO-(CH₂)_p-Gruppe steht, kann diese in die entsprechenden Gruppen:
umgewandelt werden, worin R₅ und p wie oben definiert sind, durch Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel unter Verwendung eines basischen Katalysators wie Pyridin mit einem passenden Alkyl- oder Phenylchlorformat, R₅-OCOCl, Alkyl oder Phenyl substituierten Isocyanat, R₅-N=C=O oder Alkyl oder Phenyl substituierten Carbonsäurechlorid, R₅-COCl.
Wo eines oder mehrere von R₁, R₂, R₃ oder R₄ der Formel 22 für eine HO-(CH₂)_p-Gruppe steht, kann diese in die entsprechende
umgewandelt werden, worin R₅ und p wie oben definiert sind, durch Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel unter Verwendung eines basischen Katalysators wie Pyridin mit einem Reagens (R₅)₂NCOCl.
Verfahren für die Herstellung von Verbindungen der Formel 1 bilden weitere Aspekte der vorliegenden Erfindung.
Repräsentative Verbindungen dieser Erfindung wurden in meh reren pharmakologischen Standardtestverfahren bewertet, die zeigten, dass die Verbindungen dieser Erfindung signifikante Wirksamkeit als Hemmer von Proteintyrosinkinase besitzen und antiproliferative Wirkstoffe sind. Basierend auf den in den pharmakologischen Standardtestverfahren gezeigten Wirksamkeit sind die Verbindungen dieser Erfindung daher als antineoplastische Wirkstoffe brauchbar. Die verwendeten Testverfahren und erhaltenen Ergebnisse werden unten gezeigt.
Hemmung von epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptorkinase (EGF-R, Membranextrakt)
Repräsentative Verbindungen dieser Erfindung wurden bezüglich ihrer Fähigkeit getestet, die Phosphorylierung des Tyrosinrests eines Peptidsubstrats, katalysiert durch die Enzym epidermale Wachstumsfaktor-Rezeptorkinase im unten beschriebenen pharmakologischen Standardtestverfahren zu hemmen. Das Peptidsubstrat (RR-SRC) hat die Sequenz arg-arg-leu-ile-glu-asp-ala-glu-tyr-ala-ala-arg-gly. Das Enzym wurde als Membranextrakt von A431 Zellen (American Type Culture Collection, Rockville, MD) erhalten. A431 Zellen wurden in T175 Kolben zu 80% Konfluenz wachsen gelassen. Die Zellen wurden zweimal mit Phosphat-gepuf ferter Kochsalzlösung (PBS) ohne Ca²⁺ gewaschen. Die Kolben wurden für 1,5 Stunden in 20 ml PBS mit 1,0 mM Ethylendiamintetra-essigsäure (EDTA) bei Raumtemperatur rotiert und bei 600 g für 10 Minuten zentrifugiert. Die Zellen wurden in 1 ml pro 5 × 10⁶ Zellen kaltem Lysispuffer (10 mM 4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazin-ethansulfonsäure (HEPES), pH 7,6, 10 mM NaCl, 2 mM EDTA, 1 mM Phenylmethylsulfonyl-fluorid (PMSF), 10 mg/ml Aprotinin, 10 mg/ml Leupeptin, 0,1 mM Natriumorthovanadat) in einem Dounce Homogenisator mit 10 Schlägen auf Eis löslich gemacht. Das Lysat wurde bei 600 g für 10 Minuten zentrifugiert, um zuerst Zelldebris zu klären, und der Flüssigkeitsüberstand wurde bei 100000 g für 30 Min. bei 4°C weiter zentrifugiert. Das Membranpellet wurde in 1,5 ml HNG-Puffer (50 mM HEPES, pH 7,6, 125 mM NaCl, 10% Glycerol) suspendiert. Das Membranextrakt wurde in Aliquoten aufgeteilt, sofort in flüssigem Stickstoff eingefroren und bei –70°C gelagert.
Die zu bewertenden Verbindungen wurden in 10 mg/ml Vorratslösung in 100 Dimethylsulfoxid (DMSO) aufbereitet. Vor dem Versuch wurden die Vorratslösungen mit Puffer (30 mM HEPES pH 7,4) zu 500 mM verdünnt und dann bis zur gewünschten Konzentration seriell verdünnt.
Eine Aliquote des A431 Membranextrakts (10 mg/ml) wurde in 30 mM HEPES (pH 7,4) verdünnt, um eine Proteinkonzentration von 50 μg/ml zu ergeben. Zu 4 μl Enzympräparat wurde EGF (1 μl bei 12 μg/ml) zugegeben und für 10 Min. auf Eis inkubiert, gefolgt von 4 μl der Testverbindung oder Puffer; dieses Gemisch wurde für 30 Min. auf Eis inkubiert. Zu diesem wurde das ³³P-ATP (10 mCi/ml), 1 : 10 in Testpuffer verdünnt, zusammen mit dem Substratpeptid bei einer Konzentration von 0,5 mM (Kontrollumsetzungen erhalten keine Testverbindung) zugegeben und die Umsetzung durfte für 30 Min. bei 30°C fortschreiten. Die Umsetzung wurde mit 10% TCA gestoppt und für mindestens 10 Min. auf Eis gelassen, wonach die Röhren bei voller Geschwindigkeit für 15 Min, mikrozentrifugiert wurden. Dann wurde ein Teil des Flüssigkeitsüberstands auf P81 Phosphocellulosescheiben gekleckst und zweimal in 1% Essigsäure, dann Wasser für jeweils 5 Min. gewaschen, gefolgt von Szintillationszählung. Die Hemmungsdaten für repräsentative Verbindungen dieser Erfindung werden unten in Tabelle 1 gezeigt. Der IC₅₀ ist die Konzentration an Testverbindung die erforderlich ist, die Gesamtmenge an phosphoryliertem Substrat um 50% zu verringern. Die %-Hemmung der Testverbindung wurde für mindestens drei unterschiedliche Konzentrationen bestimmt und der IC₅₀-Wert wurde aus der Dosis-Responsekurve bewertet. Die %-Hemmung wurde mit der folgenden Formel bewertet: %-Hemmung = 100 – [CPM(Arznei)/CPM(Kontrolle)] × 100wo CPM(Arznei) in Einheiten an Zählungen pro Minute ist und eine Zahl ist, welche die Menge an Radio-markiertem ATP (g-³³P) ausdrückt, eingeschlossen auf dem RR-SRC Peptidsubstrat durch das Enzym nach 30 Minuten bei 30°C in Gegenwart von Testverbindung, wie durch Flüssigkeitsszintillationszählung gemessen. CPM(Kontrolle) ist in Einheiten an Zählungen pro Minute und war eine Zahl, welche die Menge an Radio-markiertem ATP (g-³³P) ausdrückt, eingeschlossen in dem RR-SRC Peptidsubstrat durch das Enzym nach 30 Minuten bei 30°C in Abwesenheit von Testverbindung, wie durch Flüssigkeitsszintillationszählung gemessen. Die CPM-Werte wurden bezüglich der Hintergrundzählungen korrigiert, welche durch ATP in Abwesenheit der enzymatischen Umsetzung produziert wurden. Die in Tabelle 1 berichteten IC₅₀-Werte sind Durchschnitte der Anzahl an durchgeführten Tests.
Tabelle 1 Hemmung von epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptorkinase (Membranextrakt)
Wie durch die in Tabelle 1 präsentierten Daten gezeigt, sind die Verbindungen dieser Erfindung wirksame Hemmer der epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptorkinase und sind als solche brauchbar für die Behandlung von Erkrankungen wie Krebs und polyzystischer Nierenerkrankung, wo Deregulierung der Kinase ein ein Bestandteil der Krankheit ist.
Hemmung von epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptorkinase (EGF-R) unter Verwendung von Rekombinantenzym
Repräsentative Testverbindungen der Erfindung wurden bezüglich ihrer Fähigkeit getestet, die Phosphorylierung des Tyrosinrests eines Peptidsubstrats, katalysiert durch die Enzym epidermale Wachstumsfaktor-Rezeptorkinase zu hemmen. Das Peptidsubstrat (RR-SRC) hat die Sequenz arg-arg-leu-ile-glu-asp-ala-glu-tyr-ala-ala-arg-gly. Das in diesem Testverfahren verwendete Enzym ist die His-markierte cytoplasmische Domäne von EGFR. Ein rekombinierter Baculovirus (vHcEGFR52) wurde konstruiert, welcher die für EGFR cDNA kodierenden Aminosäuren 645–1186, angeführt durch Met-ala-(His)e enthält. Sf9-Zellen in 100 mm Schalen wurden bei einem moi von 10 pfu/Zelle infiziert und Zellen wurden 48 Std. nach Infektion geerntet. Ein Cytoplasma-Extrakt wurde unter Verwendung von 1% Triton X-100 hergestellt und auf Ni-NTA Säule angewendet. Nach Waschen der Säule mit 20 mM Imidazol wurde HcEGFR mit 250 mM Imidazol (in 50 mM Na₂HPO₄, pH 8,0, 300 mM NaCl) eluiert. Die gesammelten Fraktionen wurden gegen 10 mM HEPES, pH 7,0, 50 mM NaCl, 10% Glycerol, 1 μg/ml Antipain und Leupeptin und 0,1 mM Pefabloc SC dialysiert. Das Protein wurde in Trockeneis/Methanol eingefroren und bei –70°C gelagert.
Zu testende Verbindungen wurden in 10 mg/ml Vorratslösungen in 100 Dimethylsulfoxid (DMSO) aufbereitet. Vor dem Versuch wurden die Vorratslösungen mit 100% DMSO auf 500 μM verdünnt und dann mit HEPES-Puffer (30 mM HEPES pH 7,4) seriell zur gewünschten Konzentration verdünnt.
Für die Enzymumsetzung wurden 10 μl von jedem Hemmer (bei verschiedenen Konzentrationen) zu jeder Mulde einer 96-Muldenschale zugegeben. Zu diesem wurden 3 μl Enzym (1 : 10 Verdünnung in 10 mM HEPES, pH 7,4 für Endkonz. von 1 : 120) zugegeben. Dieses durfte für 10 Min. auf Eis ruhen und es folgte die Zugabe von 5 μl Peptid (80 μM Endkonz.), 10 μl 4X Puffer (Tabelle A), 0,25 μl ³³P-ATP und 12 μl H₂O. Die Umsetzung durfte für 90 Min. bei Raumtemperatur laufen und es folgte Tüpfeln des gesamten Volumens auf vorgeschnittene P81 Filterpapiere. Die Filterscheiben wurden 2x mit 0,5% Phosphorsäure gewaschen und die Radioaktivität wurde unter Verwendung eines Flüssigkeitsszintillationszählers gemessen.
Tabelle A
Die Hemmungsdaten für repräsentative Verbindungen der Erfindung werden unten in Tabelle 2 gezeigt. Der IC₅₀ ist die Konzentration an Testverbindung, die erforderlich ist, die Gesamtmenge an phosphoryliertem Substrat um 50% zu verringern. Die %-Hemmung der Testverbindung wurde für mindestens drei unterschiedliche Konzentrationen bestimmt und der IC₅₀-Wert wurde aus der Dosis-Responsekurve bewertet. Die %-Hemmung wurde mit der folgenden Formel bewertet: %-Hemmung = 100 – [CPM(Arznei)/CPM(Kontrolle)] × 100wo CPM(Arznei) in Einheiten an Zählungen pro Minute ist und eine Zahl ist, welche die Menge an Radio-markiertem ATP (g-³³P) ausdrückt, eingeschlossen auf dem RR-SRC Peptidsubstrat durch das Enzym nach 90 Minuten bei Raumtemperatur in Gegenwart von Testverbindung, wie durch Flüssigkeitsszintillationszählung gemessen. CPM(Kontrolle) ist in Einheiten an Zählungen pro Minute und war eine Zahl, welche die Menge an Radio-markiertem ATP (g-³³p) ausdrückt, eingeschlossen in dem RR-SRC Peptidsubstrat durch das Enzym nach 90 Minuten bei Raumtemperatur in Abwesenheit von Testverbindung, wie durch Flüssigkeitsszintillationszählung gemessen. Die CPM-Werte wurden bezüglich der Hintergrundzählungen korrigiert, welche durch ATP in Abwesenheit der enzymatischen Umsetzung produziert wurden. Die in Tabelle 2 berichteten IC₅₀-Werte sind Durchschnitte der Anzahl an durchgeführten Tests.
Tabelle 2 (Rekombinantenzym) Hemmung von epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptorkinase
Hemmung von Krebszellenwachstum wie durch den Einschluss von [³H]-Thymidin gemessen
Repräsentative Verbindungen dieser Erfindung wurden hinsichtlich ihrer Fähigkeit getestet, das Wachstum der unten beschriebenen Zelllinien in vitro zu hemmen. Die Hemmung wird durch Messen der Verringerung beim Einschluss von radiomarkiertem Thymidin quantifiziert, wenn die Zellen in Gegenwart des Hemmers wachsen gelassen werden. A431 und SKBR3-Zelllinien werden von American Type Culture Collection, Rockville, MD erhalten. Neu-3T3-Zellen werden durch Transfizieren von NIH 3T3 Maus-Fibroblasten mit einem aktivierten Neu-Onkogen von Ratten erhalten. NHEK-Zellen werden von Clonetics (San Diego, CA) erhalten. Die Zellen wurden routinemäßig in einem befeuchteten Inkubator in 5% CO₂ in Luft wachsen gelassen. Diese Zelllinien sind von Wachstumsfaktoren abhängig, welche Liganden zu den Rezeptortyrosinkinasen sind, welche die Ziele der Verbindungen dieser Erfindung sind und haben die folgende Merkmale:
A431: humane epidermoide Carcinomzellen, welche EGFR überexprimieren
Neu-3T3: NIH 3T3 Zellen, transfiziert mit aktiviertem Neu-Onkogen
NHEK: EGF-abhängige, normale, humane, epidermale Keratinocyten
SKBR3: humane Brustkrebszellen, welche ErbB2-Gen überexprimieren
Die Zelllinien werden in passenden Medien wie unten beschrieben wachsen gelassen:
A431: Dulbecco's Modified Eagles Media, hohe Glucose, BRL/Gibco (10% fötales Rinderserum (FBS), Glutamin, Penicillin-Streptomycin) Dulbecco, R., Freeman, G. Virology 8, 396 (1959).
Neu-3T3: Dulbeccos Modified Eagles Media, hohe Glucose (10% fötales Rinderserum, Glutamin, Penicillin-Streptomycin)
SKBR3: Roswell Park Memorial Institute 1640 W/GLU (10% FBS, GLU, PS) Moore, G. E., Gerner, R. E. und Franklin, H. A. A. M. A., 199, 516 (1967).
NHEK: Keratinocyte Growth Media, Clonetics Boyce, S. T. und Ham, R. G., In Vitro 17, 239 (Abstrakt Nr. 159) (1981).
Die Zellen wurden bei 10000 Zellen/Mulde in 96-Mulden-Schalen in Vollmedien eingesät und durften zur log-Phase wachsen. Bei diesem Stadium wurden die Vollmedien durch Medien ersetzt, welche 0,5% FBS enthielten (für Zellen, welche in 10% FBS wachsen) oder Medien, denen der epidermale Wachstumsfaktor (EGF) fehlte (für Zellen, welche in Serum-feien Medien wachsen). Nach Inkubation über Nacht in Medien mit niedrigem Serum (oder ohne EGF) wurden die zu bewertenden Verbindungen zugegeben und die Zellen verblieben für 48 bis 72 Stunden in Gegenwart der Verbindungen. Das Medium mit der Testverbindung wurde dann entfernt und Vollmedien wurden zurückgegeben. Die Zellen durften für 18 Stunden wachsen. Diesem folgte Inkubation in [³H]Thymidin (1 mCi/ml in Serum/EGF Medien) für 4 Stunden. Die Zellen wurden in 0,5 M NaOH für mindestens 30 Min. bei 37°C lysiert und Radioaktivität wurde analysiert.
Die Zellwachstumshemmungsdaten werden unten in Tabelle 3 vorgesehen. Der IC₅₀ ist die Konzentration an Testverbindung, die erforderlich ist, um die Menge an [³H]Thymidin-Einschluss um 50% zu verringern. Die %-Hemmung der bewerteten Verbindung wurde für mindestens drei unterschiedliche Konzentrationen bestimmt und der IC₅₀-Wert wurde von der Dosis-Response-Kurve bewertet. Die %-Hemmung wird mit der folgenden Formel bewertet: %-Hemmung = 100 – [CPM(Arznei)/CPM(Kontrolle)] × 100wo CPM(Arznei) in Einheiten von Zählungen pro Minute ist und eine Zahl ist, welche die Mengen an [³H]Thymidin ausdrückt, welche in die DNA eingeschlossen ist, wenn die Zellen in Gegenwart von Testverbindungen wachsen, wie durch Flüssigkeitsszintillationszählung gemessen. CPM(Kontrolle) ist in Einheiten von Zählungen pro Minute und ist eine Zahl, welche die Menge an [³H]Thymidin ausdrückt, welche auf der DNA eingeschlossen ist, wenn Zellen in Abwesenheit von Testverbindung wachsen, wie durch Flüssigkeitsszintillationszählung gemessen.
Tabelle 3 Hemmung von Zellwachstum wie durch den Einschluss von [³H]-Thymidin (IC₅₀) gemessen
Wie durch die in Tabelle 3 präsentierten Daten veranschaulicht, sind die Verbindungen dieser Erfindung wirksame Hemmer von Krebszellwachstum und sind daher als antineoplastische Wirkstoffe brauchbar.
Hemmung von Krebszellenwachstum wie durch Zellzahl gemessen
Humane Tumorzelllinien wurden in 96-Mulden Schalen (250 ml/Mulde, 1–6 × 10⁴ Zellen/ml) in RPMI 1640 Medium, enthaltend 5% FBS (fötales Rinderserum) plattiert. Vierundzwanzig Stunden nach dem Plattieren wurden die Testverbindungen bei fünf log. Konzentrationen (0,01–100 mg/ml) oder bei niedrigeren Konzentrationen für die wirkkräftigeren Verbindungen zugegeben. Nach 48 Stunden Testverbindungsaussetzung wurden die Zellen mit Trichloressigsäure fixiert und mit Sulforhodamin B gemäß den Verfahren von Skehan et al (J. Natl. Canc. Inst. 1990, 82, 1107–1112 gefärbt. Nach Waschen mit Trichloressigsäure wurde der gebundene Farbstoff in 10 mM Tris-Base gelöst und die optische Dichte wurde unter Verwendung eines Plattenlesers bestimmt. Unter Testbedingungen ist die optische Dichte proportional zur Anzahl an Zellen in der Mulde. IC₅₀er (Konzentrationen, welche 50% Hemmung von Zellwachstum verursachen), wurden aus den Wachstumshemmungsplots bestimmt. Diese Daten werden unten in Tabellen 4–8 gezeigt. Die Zelllinien wurden gewählt, da sie epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) (also A431) oder HER2/neu (SKBR3) überexprimierten oder wenig oder keine Expression dieser Rezeptoren hatten (SW620, LOX, MCF7). Expressionsgrade dieser Rezeptoren wurde durch. Antikörper-Färbeverfahren unter Verwendung von EGFR oder HER/neu gesteuerten Antikörpern bestimmt und war ähnlich den vorher veröffentlichten Daten (Lewis et al., Cancer Immunol. Immunother., 1993, 37: 255–262). Weitere Informationen über einige der in diesen Testverfahren verwendeten Zelllinien sind von der American Type Tissue Collection: Cell Lines and Hybridomas, 1994 Reference Guide, B. Auflage erhältlich. In den Tabellen unten kann es getrennte Einträge für die gleiche Verbindung geben; dies ist ein Hinweis darauf, dass die Verbindung mehr als einmal getestet wurde. In den Tabellen unten ist, falls einer Verbindung ein Wert für eine bestimmte Zelllinie fehlt, dies ein Anzeichen dafür, dass die Verbindung gegenüber der Zelllinie nicht getestet wurde.
Tabelle 4 Hemmung von Krebszellenwachstum, wie durch Zellzahl (IC₅₀ μg/ml) gemessen
Tabelle 5 Hemmung von Krebszellenwachstum, wie durch Zellzahl (IC₅₀ μg/ml) gemessen
Tabelle 6 Hemmung von Krebszellenwachstum, wie durch Zellzahl (IC₅₀ μg/ml) gemessen
Tabelle 7 Hemmung von Krebszellenwachstum, wie durch Zellzahl (IC₅₀ μg/ml) gemessen
Tabelle 8 Hemmung von Krebszellenwachstum, wie durch Zellzahl (IC₅₀ μg/ml) gemessen
Tabelle 8 (fortgesetzt) Hemmung von Krebszellenwachstum, wie durch Zellzahl (IC₅₀ μg/ml) gemessen
Tabelle 8 (fortgesetzt) Hemmung von Krebszellenwachstum, wie durch Zellzahl (IC₅₀ μg/ml) gemessen
In vivo Hemmung des Wachstums von humanen Epidermoid-Tumoren A431
Repräsentative Verbindungen dieser Erfindung (unten aufgelistet) wurden in einem pharmakologischen Standardtestverfahren in vivo bewertet, welches ihre Fähigkeit misst, das Wachstum von humanen epidermoiden Tumoren zu hemmen. Humane Epidermoid-Karzinomzellen A-431 (American Type Culture Collection, Rockville, Maryland #CRL-155) wurden wie oben beschrieben in vitro wachsen gelassen. BALB/c nu/nu weibliche Mäuse (Charles River, Wilmington, MA) wurden in diesem pharmakologischen Standardtestverfahren in vivo verwendet. Eine Einheit von 5 × 10⁶ Zellen wurde SC in die Mäuse injiziert. Wenn die Tumore eine Masse zwischen 100 und 150 mg erreicht hatten, wurden die Mäuse willkürlich in Behandlungsgruppen aufgeteilt (Tag Null). Die Mäuse wurden IP einmal am Tag entweder an Tag 1, 5 und 9 oder an Tagen 1 bis 10 nach Einstufung mit Dosen von entweder 80, 40 oder 20 mg/kg/Dosis der zu bewertenden Verbindung in 0,2% Klucel behandelt. Kontrolltiere erhielten keine Arznei. Die Tumormasse wurde alle 7 Tage [(Länge × Breite²)/2] für 28 Tage nach Einstufung bestimmt. Das relative Tumorwachstum (mittlere Tumormasse an Tagen 7, 14, 21 und 28 geteilt durch die mittlere Tumormasse an Tag Null) wird für jede Behandlungsgruppe bestimmt.
Bei der Bewertung in diesem Testverfahren reduzierte die Verbindung von Beispiel 18 (80 mg/kg, verabreicht an Tagen 1, 5 und 9) die Tumorgröße um 29% an Tag 7 und um 45% (p < 0,01) an Tag 14. Das Tumorwachstum war gegenüber einer Kontrolle nicht reduziert, wenn mit der Verbindung von Beispiel 18 behandelten Mäuse an Tagen 21 und 28 bewertet wurden.
Die Verbindung von Beispiel 47 wurde auf ähnliche weise bezüglich ihrer Fähigkeit bewertet, das Wachstum von humanen Epidermoid-Tumoren in vivo unter Verwendung der oben beschriebenen pharmakologischen Testverfahren zu hemmen. Die erhaltenen Ergebnisse werden in Tabelle 9 gezeigt. Tabelle 9 In vivo Hemmung des Wachstums von humanen Epidermoid-Tumoren (A431) in Mäusen durch die Verbindung von Beispiel 47

a) Arzneien verabreicht IP an Tagen 1 bis 10 IP mit Ausnahme der Placebo-Kontrolle, welche an Tagen 1 bis 10 PO verabreicht wurde.
b)
c)
d) Statistisch (p < 0,05) signifikant; Student-t-Test. Signifikante Reduktion beim relativen Tumorwachstum der behandelten Gruppe im Vergleich zur Placebokontrolle.
e) S/T = Nr. Überlebende / Nr. Behandelte an Tag +28 nach Tumoreinstufung.

Wie in Tabelle 9 gezeigt, hemmte die Verbindung von Beispiel 47 Tumorwachstum; zum Beispiel war bei 100 mg/kg (verabreicht i. p. während der Tage 1–10) Tumorwachstum um 66% an Tag 7, 63% an Tag 14 und 49% an Tag 21 und 57% an Tag 28 gehemmt. Die Tumorwachstumshemmung schien ebenfalls Dosis-abhängig zu sein.
Die Verbindungen von Beispielen 203, 204 und 205 wurden auf ähnliche Weise bezüglich ihrer Fähigkeit getestet, das Wachstum von humanen Epidermoid-Tumoren in vivo zu hemmen, unter Verwendung des oben beschriebenen pharmakologischen Standardtestverfahrens. Die erhaltenen Ergebnisse werden in Tabelle 10 gezeigt. Tabelle 10 In vivo Hemmung des Wachstums von humanen Epidermoid-Tumoren (A431) in Mäusen durch die Verbindung der Beispiele 203, 204 und 205

a) All 80 PO Dosen verabreicht an Tagen 1 bis 10. Alle 80 IP Dosen verabreicht an Tagen 1, 5, 9.
b)
c)
d) Statistische Analyse (Student-t-Test) von Log relativem Tumorwachstum. Alle Daten hatten p 50,05, was eine statistisch signifikante Reduktion beim relativen Tumorwachstum der behandelten Gruppe im Vergleich zur Placebokontrolle anzeigte.
e) S/T = Nr. Überlebende / Nr. Behandelte an Tag +28 nach Tumoreinstufung.

Wie in Tabelle 10 gezeigt, hemmten die Verbindungen der Beispiele 203, 204 und 205 signifikant Tumorwachstum in Tieren, die mit einer dieser Arzneien behandelt worden waren, im Bezug auf Tiere, die keine Arznei erhielten.
Die Verbindungen der Beispiele 208, 216 und 217 wurden auf ähnliche Weise bezüglich ihrer Fähigkeit getestet, das Wachstum von humanen Epidermoid-Tumoren in vivo zu hemmen, unter Verwendung des oben beschriebenen pharmakologischen Standardtestverfahrens. Die erhaltenen Ergebnisse werden in Tabelle 11 gezeigt. Tabelle 11 In vivo Hemmung des Wachstums von humanen Epidermoid-Tumoren (A431) in Mäusen durch die Verbindungen der Beispiele 208, 216 und 217

a) Alle IP verabreichten Verbindungen erhielten Arznei an Tagen 1, 5 und 9. Alle PO verabreichten Verbindungen wurden an Tagen 1 bis 10 erhalten.
b)
c)
d) Statistische Analyse (Student-t-Test) von Log relativem Tumorwachstum. Alle Daten hatten p < 0,05, was eine statistisch signifikante Reduktion beim relativen Tumorwachstum der behandelten Gruppe im Vergleich zur Placebokontrolle anzeigte.
e) S/T = Nr. Überlebende / Nr. Behandelte an Tag +28 nach Tumoreinstufung.

Wie in Tabelle 11 gezeigt, hemmten die Verbindungen der Beispiele 208, 216 und 217 signifikant Tumorwachstum in Tieren, die mit einer dieser Arzneien behandelt worden waren, im Bezug auf Tiere, die keine Arznei erhielten.
Hemmung von epithelialer Zellkinase (ECK)
In diesem pharmakologischen Standardtestverfahren wird ein biotinyliertes Peptidsubstrat zuerst an Neutravidin-beschichteten Mikrotiterschalen immobilisiert. Die Testarznei, die epitheliale Zellkinase (ECK), Mg⁺⁺, Natriumvanadat (ein Proteintyrosinphosphatasehemmer) und ein passender Puffer, um pH (7,2) beizubehalten, werden dann zu den immobilisiertes Substrat enthaltenden Mikrotitermulden zugegeben. Dann wird ATP zugegeben, um Phosphorylierung zu beginnen. Nach Inkubation werden die Testschalen mit einem geeigneten Puffer gewaschen, was phosphoryliertes Peptid hinterlässt, welches Meerrettich-Peroxidase (HRP)-konjugierten Anti-phosphotyrosin monoklonalem Antikörper ausgesetzt wird. Die Antikörper-behandelten Schalen werden wieder gewaschen und die HRP-Wirksamkeit in einzelnen Mulden wird als Reflektion des Grads an Substratphosphorylierung quantifiziert. Dieses nicht radioaktive Format wurde verwendet, um Hemmer der ECK-Tyrosinkinasewirksamkeit zu identifizieren, wo der IC₅₀ die Konzentration an Arznei ist, welche Substratphosphorylierung um 50% hemmt.
Tabelle 12: Hemmung von epithelialer Zellkinase (ECK)
Hemmung von Kinase Insert Domäne enthaltendem Rezeptor (KDR: die katalytische Domäne des VEGF-Rezeptors)
In diesem pharmakologischen Standardtestverfahren wird KDR-Protein in Gegenwart oder Abwesenheit einer Hemmerverbindung mit einem zu phosphorylierenden Substratpeptid (einem Copolymer von Glutaminsäure und Tyrosin, E : Y :: 4 : 1) und weiteren Co-Faktoren wie Mg⁺⁺ und Natriumvanadat (ein Proteintyrosinphosphatasehemmer) in einem passenden Puffer, um pH (7,2) beizubehalten, gemischt. ATP und ein radioaktiver Tracer (entweder P³²- oder P³³-markiertes ATP) werden dann zugegeben, um Phosphorylierung zu beginnen. Nach Inkubation wird das radioaktive Phosphat in Verbindung mit der in Säure nicht löslichen Fraktion des Testgemisches dann als Reflektion von Substratphosphorylierung quantifiziert. Dieses radioaktive Format wurde verwendet, um Hemmer von KDR-Tyrosinkinasewirksamkeit zu identifizieren, wo das IC₅₀ die Konzentration an Arznei ist, welche Substratphosphorylierung um 50% hemmt.
Tabelle 13: Hemmung von Kinase Insert Domäne enthaltendem Rezeptor (KDR)
Mitogen aktivierter Proteinkinase (MAPK)-Test
Um Hemmer der MAP (mitogen aktivierten Protein) Kinase zu bewerten, wurde ein gekoppeltes, pharmakologisches Zwei-Komponenten-Ständardtestverfahren verwendet, welches Phosphorylierung eines Serin/Threonin-Rests in einer passenden Sequenz im Substrat in Gegenwart und Abwesenheit eines putativen Hemmers misst. Rekombiniertes humanes MEK 1 (MAPKK) wurde zuerst verwendet, um rekombiniertes humanes ERK2 (MAPK) zu aktivieren und das aktivierte MAPK (ERK) wurde mit Substrat (MBP-Peptid oder MYC-Peptid) in Gegewart von ATP, Mg⁺² und radiomarkiertem ³³P ATP inkubiert. Das phosphorylierte Peptid wurde an einem P81 Phosphocellulosefilter (Papierfilter oder eingebettet in Mikrotiterschalen) aufgefangen, gewaschen und durch Szintillationsverfahren gezählt.
Die in dem Test verwendeten Peptidsubstrate sind MBP, Peptidsubstrat (APRTPGGRR) oder synthetisches Myc-Substrat (KKFELLPTPPLSPSRR•5 TFA. Die verwendeten rekombinierten Enzyme wurden als GST-Fusionsproteine von humanem ERK 2 und humanem MEK 1 hergestellt. Hemmerproben wurden als 10x Vorräte in 10% DMSO hergestellt und eine passende Aliquote wurde verwendet, um entweder 10 μg/ml für eine Einzelpunkt-Screeningdosis oder 100, 10, 1 und 0,1 μM Endkonzentration für eine Dosis-Responsekurve zu liefern. Die DMSO-Endkonzentrationen waren kleiner oder gleich 1%.
Die Umsetzung wurde wie folgt in 50 mM Tris-Kinasepuffer, pH 7,4 in einem Umsetzungsvolumen von 50 μl laufen gelassen. Das passende Volumen an Kinasepuffer und Hemmerprobe wurde zu der Röhre zugegeben. Passende Verdünnung von Enzym wurde geliefert, um 2–5 μg rekombiniertes MAPK (Erk) pro Röhre zu ergeben. Der Hemmer wurde mit MAPK (Erk) für 30 Min. bei 0°C inkubiert. Rekombiniertes Mek (MAPKK) (0,5–2,5 μg) oder voll aktiviertes Mek (0,05–0,1 Einheiten) wurde zu dem aktivierten Erk zμgegeben und für 30 Min. bei 30°C inkubiert. Dann wurden Substrat und Gamma ³³P ATP zugegeben, um eine Endkonzentration von 0,5–1 mM MBPP oder 250–500 μM Myc; 0,2–0,5 uCi Gamma P 33 ATP/Röhre; 50 μM ATP Endkonzentration zu ergeben. Die Proben wurden bei 30°C für 30 Minuten inkubiert und die Umsetzung wurde durch Zμgeben von 25 μl eiskaltem 10% TCA gestoppt. Nachdem die Proben auf Eis für 30 Min. gekühlt worden waren, wurden 20 μl Probe auf P81 Phosphocellulose Filterpapier oder passende MTP mit eingebettetem P81 Filter übertragen. Die Filterpapiere oder MTP wurden 2 Mal mit einem großen Volumen an 1% Essigsäure, dann 2 Mal mit Wasser gewaschen. Die Filter oder MTP wurden kurz luftgetrocknet vor Zμgabe von Szintillant und die Proben wurden in einem passenden Szintillationszähler gezählt, eingestellt zum Lesen von ³³P-Isotop. Die Proben schlossen eine positive Kontrolle (aktiviertes Enzym plus Substrat), eine Kontrolle ohne Enzym; eine Kontrolle ohne Substrat; Proben mit unterschiedlichen Konzentrationen an putativem Hemmer und Proben mit Referenzhemmern (andere wirksame Verbindungen oder nicht spezifische Hemmer wie Staurosporin oder K252 B) ein.
Die Rohdaten wurden als cpm eingefangen. Probenreplikate wurden Bemittelt und bezüglich Hintergrundzählung korrigiert. Mittlere cpm-Daten wurden nach Gruppen tabellarisiert und %-Hemmung durch eine Testverbindung wurde berechnet als (korrigierte cpm Kontrolle – korrigierte cpm Probe / Kontrolle) × 100 = %-Hemmung. Falls mehrere Konzentrationen an Hemmer getestet worden waren, wurden die IC₅₀-Werte (die Konzentration, welche 50% Hemmung ergibt) graphisch aus der Dosis-Responsekurve für %-Hemmung oder durch ein passendes Computerprogramm bestimmt. In der Tabelle unten kann es mehrere getrennte Einträge für die gleiche Verbindung geben; dies ist ein Anzeichen dafür, dass die Verbindung mehr als einmal getestet wurde.
Tabelle 14: Mitogen aktivierte Proteinkinase (MAPK) Test
Tabelle 14 (fortges.): Mitogen aktivierte Proteinkinase (MAPK) Test
Tabelle 14 (fortges.): Mitogen aktivierte Proteinkinase (MAPK) Test
Basierend auf den für repräsentative Verbindungen dieser Erfindung erhaltenen Ergebnissen sind die Verbindungen dieser Erfindung antineoplastische Wirkstoffe, welche brauchbar sind beim Behandeln, Hemmen des Wachstums von oder Ausmerzen von Neoplasmen. Insbesondere sind die Verbindungen dieser Erfindung brauchbar beim Behandeln, Hemmen des Wachstums von oder Ausmerzen von Neoplasmen, welche EGFR exprimieren, wie jene von Brust, Niere, Blase, Mund, Kehlkopf, Ösophagus, Magen, Dickdarm, Eierstock oder Lunge. Zusätzlich sind die Verbindungen dieser Erfindung brauchbar beim Behandeln, Hemmen des Wachstums von oder Ausmerzen von Neoplasmen der Brust, die das durch das erbB2 (Her2) Onkogen hergestellte Rezeptorprotein exprimieren.
Die Verbindungen dieser Erfindung können rein formuliert werden, oder können mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern zur Verabreichung kombiniert werden, zum Beispiel Lösungsmitteln, Verdünnungsmitteln oder Ähnlichem, und können oral in solchen Formen wie Tabletten, Kapseln, dispergierbaren Pulvern, Granulaten oder Suspensionen verabreicht werden, welche zum Beispiel von etwa 0,05 bis 5% Suspensionsmittel enthalten, Sirupen, welche zum Beispiel von etwa 10 bis 50% Zucker enthalten und Elixieren, welche zum Beispiel von etwa 20 bis 50% Ethanol enthalten, und Ähnlichem, oder parenteral in Form von sterilen injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, welche von etwa 0,05 bis 5% Suspensionsmittel in einem isotonischen Medium enthalten. Solche pharmazeutischen Präparate können zum Beispiel von etwa 0,05 bis etwa 90% des Wirkstoffs in Kombination mit dem Träger, üblicherweise zwischen etwa 5 Gew.-% und 60 Gew.-% enthalten. Pharmazeutische Zusammensetzungen, welche eine Verbindung der Formel 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfassen, bilden einen weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung.
Die effektive Dosierung von eingesetztem Wirkstoff kann je nach bestimmter eingesetzter Verbindung, dem Verabreichungsweg und der Schwere des zu behandelnden Zustands variieren. Jedoch werden im Allgemeinen zufriedenstellende Ergebnisse erhalten, wenn die Verbindungen der Erfindung bei einer täglichen Dosierung von etwa 0,5 bis etwa 1000 mg/kg Körpergewicht verabreicht werden, gegebenenfalls in geteilten Dosen zwei oder vier Mal am Tag oder in verzögerter Abgabeform gegeben. Für die meisten großen Säuger beträgt die tägliche Dosis von etwa 1 bis 1000 mg, vorzugsweise von etwa 2 bis 500 mg. Dosierungsformen, welche zur internen Verwendung geeignet sind, umfassen von etwa 0,5 bis 1000 mg Wirkstoff in enger Vermischung mit einem festen oder flüssigen pharmazeutisch annehmbaren Träger. Dieser Dosierungsplan kann angepasst werden, um die optimale therapeutische Respons vorzusehen. Zum Beispiel können mehrere geteilte Dosen täglich verabreicht werden oder die Dosis kann wie durch die Erfordernisse der therapeutischen Situation angezeigt proportional reduziert werden.
Die Verbindungen dieser Erfindung können oral, als auch auf intravenösen, intramuskulären oder subkutanen Wegen verabreicht werden. Feste Träger schließen Stärke, Lactose, Dicalciumphosphat, mikrokristalline Cellulose, Sucrose und Kaolin ein, während flüssige Träger steriles Wasser, Polyethylenglycole, nichtionische Surfactanten und essbare Öle wie Mais-, Erdnuss- und Sesamöle einschließen, wie der Art des Wirkstoffs und der besonderen Form der gewünschten Verabreichung angemessen. Hilfsstoffe, welche üblicherweise bei der Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen eingesetzt werden, können vorteilhaft eingeschlossen werden, wie Geschmacksmittel, Farbstoffe, Konservierungsstoffe und Antioxidantien, zum Beispiel Vitamin E, Ascorbinsäure, BHT und BHA.
Die bevorzugten pharmazeutischen Zusammensetzungen vom Standpunkt der Einfachheit der Herstellung und Verabreichung sind feste Zusammensetzungen, insbesondere Tabletten und hart oder flüssig befüllte Kapseln. Orale Verabreichung der Verbindungen wird bevorzugt.
In einigen Fällen kann es wünschenswert sein, die Verbindungen direkt an die Atemwege in Form eines Aerosols zu verabreichen.
Die Verbindungen dieser Erfindung können auch parenteral oder intraperitoneal verabreicht werden. Lösungen oder Suspensionen dieser wirksamen Verbindungen als freie Base oder pharmakologisch annehmbares Salz können in Wasser, geeignet gemischt mit einem Surfactanten wie Hydroxypropylcellulose hergestellt werden. Dispersionen können auch in Glycerol, flüssigen Polyethylenglycolen und Gemischen daraus in Ölen hergestellt werden. Unter gewöhnlichen Bedingungen der Lagerung und Verwendung enthalten diese Präparate einen Konservierungsstoff, um das Wachstum von Mikroorganismen zu verhindern.
Die pharmazeutischen Formen, welche zur injizierbaren Verwendung geeignet sind, schließen sterile wässerige Lösungen oder Dispersionen und sterile Pulver zur extemporären Herstellung von sterilen injizierbaren Lösungen oder Dispersionen ein. In allen Fällen muss die Form steril sein und muss zu dem Grad flüssig sein, dass leichte Spritzbarkeit besteht. Sie muss unter den Bedingungen der Herstellung und Lagerung stabil sein und muss vor der verunreinigenden Wirkung von Mikroorganismen wie Bakterien und Pilzen bewahrt werden. Der Träger kann ein Lö sungsmittel oder Dispersionsmedium sein, welches zum Beispiel Wasser, Ethanol, Polyol (z. B. Glycerol, Propylenglycol und flüssiges Polyethylenglycol), geeignete Gemische daraus und Pflanzenöle enthält.
Zur Behandlung von Krebs können die Verbindungen dieser Erfindung in Kombination mit anderen Antitumormittel oder mit Bestrahlungstherapie verabreicht werden. Diese anderen Mittel oder Bestrahlungsbehandlungen können zur gleichen Zeit oder zu unterschiedlichen Zeiten wie die Verbindungen dieser Erfindung gegeben werden. Diese kombinierten Therapien können Synergie bewirken und verbesserte Effizienz ergeben. Zum Beispiel können die Verbindungen dieser Erfindung in Kombination mit mitotischen Hemmern wie Taxol oder Vinblastine, Alkylierungsmitteln wie Cisplatin oder Cyclophosamid, Antimetaboliten wie 5-Fluorouracil oder Hydroxyurea, DNA-Intercalatoren wie Adriamycin oder Bleomycin, Topoisomerasehemmern wie Etoposid oder Camptothecin und Antiöstrogenen wie Tamoxifen verwendet werden.
Die Herstellung von repräsentativen Beispielen für die Verbindungen dieser Erfindung wird unten beschrieben.
Beispiel 1
1,4-Dihydro-7-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonitril
Ein Gemisch aus 30,2 g (245,2 mmol) 3-Methoxyanilin und 41,5 g (245,2 mmol) Ethyl(ethoxymethylen)cyanoacetat wurde in Abwesenheit von Lösungsmittel für 30 Minuten auf 140°C erhitzt. Zu dem sich ergebenden Öl wurden 1200 ml Dowtherm zugegeben. Die Lösung wurde unter Rühren unter Stickstoff für 22 Stunden refluxiert. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und Feststoff wurde gesammelt und mit Hexanen gewaschen. Der Feststoff wurde aus Essigsäure umkristallisiert, um 17 g von 1,4-Dihydro-7-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonitril zu ergeben: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 200,9.
Beispiel 2
4-Chlor-7-methoxy-3-chinolincarbonitril
Ein Gemisch aus 4,0 g (20 mmol) 1,4-Dihydro-7-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonitril und 8,3 g (40 mmol) Phosphorpentachlorid wurde bei 165°C für 3 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde mit He xanen verdünnt und der Feststoff wurde gesammelt. Der Feststoff wurde mit Kochsalzlösung und verdünnter Natriumhydroxidlösung gemischt und mehrere Male mit einem Gemisch aus Tetrahydrofuran und Ethylacetat extrahiert. Die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und durch ein Kissen aus Silicagel filtriert, was 3,7 g 4-Chlor-7-methoxy-3-chinolincarbonitril als weißen Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 218,9.
Beispiel 3
4-[(3-Bromphenol)amino]-7-methoxy-3-chinolincarbonitril
Eine Lösung aus 2,97 g (13,6 mmol) 4-Chlor-7-methoxy-3-chinolincarbonitril und 4,67 g (27,2 mmol) 3-Bromanilin in 76 ml Methoxyethanol wurde unter Stickstoff für 5 Stunden refluxiert. Die Lösung wurde gekühlt und mit Ether verdünnt. Feststoff wurde gesammelt und mit Ether gewaschen. Der Feststoff wurde mit einem heißen Gemisch aus Ethylacetat und Natriumbicarbonatlösung gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde aus einem Chloroform-Ethylacetat Gemisch umkristallisiert, was 1,6 g 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-methoxy-3-chinolincarbonitril als weißen Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 354,1, 356,1.
Beispiel 4
1,4-Dihydro-7-methoxy-6-nitro-4-oxo-3-chinolincarbonitril
Zu einer Suspension aus 10 g (49,6 mmol) 1,4-Dihydro-7-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonitril in 160 ml Trifluoressigsäureanhydrid wurden 6 g (74,9 mmol) Ammoniumnitrat über einen Zeitraum von 3 Stunden zugegeben. Das Gemisch wurde dann für zwei zusätzliche Stunden gerührt. Überschüssiges Anhydrid wurde bei reduziertem Druck bei 45°C entfernt. Der Rückstand wurde mit 500 ml Wasser gerührt. Der Feststoff wurde gesammelt und mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde in 1000 ml siedender Essigsäure gelöst und die Lösung wurde mit entfärbender Aktivkohle behandelt. Das Gemisch wurde filtriert und zu einem Volumen von 300 ml konzentriert. Kühlen ergab einen Feststoff, welcher gesammelt wurde, um 5,4 g 1,4-Dihydro-7-methoxy-6-nitro-4-oxo-3-chinolincarbonitril als braunen Feststoff zu ergeben: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 246.
Beispiel 5
4-Chlor-7-methoxy-6-nitro-3-chinolincarbonitril
Ein Gemisch aus 5,3 g (21,6 mmol) 1,4-Dihydro-7-methoxy-6-nitro-4-oxo-3-chinolincarbonitril und 9 g (43,2 mmol) Phosphorpentachlorid wurde bei 165°C für 2 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde mit Hexanen verdünnt und der Feststoff wurde gesammelt. Der Feststoff wurde in 700 ml Ethylacetat gelöst und mit kalter verdünnter Natriumhydroxidlösung gewaschen. Die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und durch ein Kissen aus Silicagel filtriert, was 5,2 g 4-Chlor-7-methoxy-6-nitro-3-chinolincarbonitril als gelbbraunen Feststoff ergab.
Beispiel 6
4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-methoxy-6-nitro-3-chinolincarbonitril
Eine Lösung aus 5,2 g (19,7 mmol) 4-Chlor-7-methoxy-6-nitro-3-chinolincarbonitril und 3,7 g (21,7 mmol) 3-Bromanilin in 130 ml Methoxyethanol wurde unter Stickstoff für 4 Stunden refluxiert. Das Umsetzungsgemisch wurde in verdünnte Natriumbicarbonatlösung gegossen. Feststoff wurde gesammelt und mit Wasser gewaschen und in Luft getrocknet. Der Feststoff wurde an Silicagel, eluierend mit Chloroform-Ethylacetat 9 : 1 chromatographiert. Das Lösungsmittel wurde von Produktfraktionen entfernt, was 1,2 g 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-methoxy-6-nitro-3-chinolincarbonitril als gelben Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 399,0, 402,0.
Beispiel 7
6-Amino-4-[(3-bromphenyl)amino]-7-methoxy-3-chinolincarbonitril
Ein Gemisch aus 2,05 g (5,1 mmol) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-methoxy-6-nitro-3-chinolincarbonitril, 1,37 g (25,7 mmol) Ammoniumchlorid und 0,86 g (15,4 mmol) pulverisiertem Eisen wurde bei Rückfluss in 26 ml Wasser und 26 ml Methanol für 2 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt und das heiße Gemisch wurde filtriert. Die organische Schicht wurde aus dem Filtrat entfernt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde an Silicagel, eluierend mit Gemischen aus Chloroform und Ethylacetat chromatographiert. Produktfraktionen wurden vereinigt, um 1,3 g 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)amino]-7-methoxy-3-chinolincarbonitril als gelben Feststoff zu ergeben: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 369,1, 371,1.
Beispiel 8
N-[4-(3-Bromphenol)amino]-3-cyano-7-methoxy-6-chinolinyl]-2-butinamid
Zu einer Lösung aus 1,44 g (17,14 mmol) 2-Butinsäure und 2,26 g (16,5 mmol) Isobutylchlorformat in 30 ml Tetrahydrofuran bei 0°C wurden unter Rühren 3,1 g (3,4 mmol) N-Methylmorpholin zμgegeben. Diese Lösung aus dem gemischten Anhydrid wurde zu einer gerührten Lösung aus 1,13 g (3,06 mmol) 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)amino]-7-methoxy-3-chinolincarbonitril in 30 ml Tetrahydrofuran in drei Portionen über einen 24 Stunden Zeitraum zμgegeben. Das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung gerührt. Der Feststoff wurde gesammelt und mit Wasser und Ether gewaschen. Dieses wurde aus 1-Butanol umkristallisiert. Der sich ergebende Feststoff wurde in Tetrahydrofuran aufgenommen und durch Silicagel filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und mit Hexanen verdünnt, um 0,71 g N-[4-(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-7-methoxy-6-chinolinyl]-2-butinamid als gelbes Pulver zu ergeben: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 437,1, 438,1.
Beispiel 9
N-[4-[(3-Bromphenyl)aminol-3-cyano-7-methoxy-6-chinolinyl]-2-propenamid
Zu einer Lösung aus 1,5 g (4,06 mmol) 6-Amino-4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-methoxy-3-chinolincarbonitril und 0,45 ml N-Methylmorpholin in 30 ml Tetrahydrofuran wurden bei 0°C unter Stickstoff unter Rühren 0,42 g (4,7 mmol) Acryloylchlorid über einen Zeitraum von 15 Minuten zugegeben. Nach 1 Stunde bei 0°C wurde die Lösung mit 200 ml Ethylacetat verdünnt. Das Gemisch wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde an Silicagel, eluiert mit Chloroform-Ethylacetat Gemischen chromatographiert, um 0,5 g der Titelverbindung als hellgelbes, festes Pulver zu ergeben: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 423,1 425,1.
Beispiel 10
2-Cyano-3-(4-nitrophenylamino)acrylsäure-ethylester
4-Nitroanilin (60,0 g, 0,435 mol) und Ethyl(ethoxymethylen)-cyanoacetat (73,5 g, 0,435 mol) wurden mechanisch in einem Kolben gemischt. Das Gemisch wurde bei 100°C für 0,5 Std. erhitzt, nachdem es geschmolzen und wieder erstarrt war. Eine 114 g Portion des Rohprodukts wurde aus Dimethylformamid umkristallisiert, um 44,2 g gelbe Kristalle zu ergeben; Fp. 227– 228,5°C.
Beispiel 11
1,4-Dihydrochinolin-6-nitro-4-oxo-3-carbonitril
Eine Aufschlämmung aus 25,0 g (95,8 mmol) 2-Cyano-3-(4-nitrophenylamino)acrylsäure-ethylester in 1,0 1 Dowtherm A wurde bei 260°C unter N₂ für 12,5 Std. erhitzt. Die gekühlte Umsetzung wurde in 1,5 1 Hexan gegossen. Das Produkt wurde gesammelt, mit Hexan und heißem Ethanol gewaschen und in vacuo getrocknet. Es wurden 18,7 g brauner Feststoff erhalten. Eine analytische Probe wurde durch Umkristallisation aus Dimethylformamid/Ethanol erhalten: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 216.
Beispiel 12
4-Chlor-6-nitro-3-chinolincarbonitril
Ein Gemisch aus 31,3 g (0,147 mol) 6-Nitro-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolincarbonitril und 160 ml Phosphoroxychlorid wurde für 5,5 Std. refluxiert. Das Phosphoroxychlorid wurde in vacuo entfernt und der Rückstand wurde über Eis gegossen und mit Natriumbicarbonat neutralisiert. Das Produkt wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und in vacuo getrocknet (50°C). Es wurden 33,5 g gelbbrauner Feststoff erhalten: Massenspektrum (Elektrospray, m/e) : M + H 234.
Beispiel 13
4-[(3-Bromphenol)amino]-6-nitro-3-chinolincarbonitril
Ein Gemisch aus 17,0 g (73,1 mmol) 4-Chlor-6-nitro-3-chinolincarbonitril und 15,1 g (87,7 mmol) 3-Bromanilin in 425 ml Ethanol wurde für 5 Std. refluxiert. Gesättigtes Natriumbicarbonat wurde zugegeben und dann wurde alles flüchtige Material in vacuo entfernt. Der Rückstand wurde mit Hexan aufgeschlämmt und das Produkt wurde gesammelt und mit Hexan gewaschen. Das Rohprodukt wurde mit Wasser gewaschen und in vacuo (60°C) getrocknet. Es wurden 22,5 g gelber Feststoff erhalten. Eine analytische Probe wurde durch Umkristallisation aus Ethylacetat erhalten; Fp. 258–259°C.
Beispiel 14
6-Amino-4-[(3-bromphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril
Ein Gemisch aus 4,00 g (10,8 mmol) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-nitro-3-chinolincarbonitril und 12,2 g (54,2 mmol) SnCl₂ Dihydrat in 160 ml Ethanol wurde unter N₂ für 1,3 Std. refluxiert. Nach Kühlen auf 25°C wurden Eiswasser und Natriumbicarbonat zμgegeben und das Gemisch wurde für 2 Std. gerührt. Extraktion mit Chloroform, Behandlung mit Darco, Trocknen (Magnesiumsulfat) und Entfernen von Lösungsmitteln ergab 3,9 g braune Kristalle; Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 339.
Beispiel 15
N-[4-[3-Bromphenol)aminol-3-cyano-6-chinolinyl]-2-butinamid
Isobutylchlorformat (0,788 g, 5,75 mmol) und N-Methylmorpholin (0,581 g, 5,75 mmol) wurden zu einer eiskalten Lösung aus 0,485 g (5,75 mmol) aus 2-Butinsäure in 20 ml Tetrahydrofuran unter N₂ zugegeben. Nach Rühren für 10 Min. wurde eine Lösung aus 1,50 g (4,42 mmol) 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril in 10 ml Tetrahydrofuran zugegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei 25°C gerührt. Ein zweites Äquivalent aus vorgebildetem gemischten Anhydrid wurde dann zugegeben. Nach 6 Std. wurde die Umsetzung in gesättigtes Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gegossen. Das Produkt wurde gesammelt und mit heißem Ethylacetat und Ethanol gewaschen und in vacuo getrocknet, um 0,638 g gelben Feststoff zu ergeben; Fp. 283–285°C (zerf.).
Beispiel 16
N-[4-[(3-Bromphenol)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]acetamid
Triethylamin (0,359 g, 3,55 mmol) und Acetylchlorid (0,277 mg, 3,55 mmol) wurden zu einer eiskalten Lösung aus 1,00 g (2,96 mmol) 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)-amino]-3-chinolincarbonitril in 8 ml Methylenchlorid und 6 ml Tetrahydrofuran unter N₂ zμgegeben. Nach Rühren über Nacht bei 25°C wurde flüchtiges Material entfernt und der Rückstand wurde mit Wasser aufgeschlämmt und gesammelt. Umkristallisation aus Ethanol ergab 0,543 g braunen Feststoff; Fp. 258–261°C (zerf.).
Beispiel 17
N-[4-[(3-Bromphenol)aminol-3-cyano-6-chinolinyl]butanamid
Triethylamin (0,359 g, 3,55 mmol) und Butirylchlorid (0,380 g, 3,55 mmol) wurden zu einer eiskalten Lösung aus 1,00 g (2,96 mmol) 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril in 12 ml Tetrahydrofuran unter N₂ zugegeben. Nach Rühren über Nacht bei 25°C wurde flüchtiges Material entfernt und der Rückstand wurde mit Wasser aufgeschlämmt und gesammelt. Der Rückstand wurde mit siedendem Methanol gewaschen und in vacuo getrocknet, um 0,773 g braunes Pulver zu ergeben; Fp. 276–277°C (zerf.).
Beispiel 18
N-[4-[(3-Bromphenol)aminol-3-cyano-6-chinolinyl]-2-propenamid
Triethylamin (0,359 g, 3,55 mmol) und Acryloylchlorid (0,321 g, 3,55 mmol) wurden zu einer eiskalten Lösung aus 1,00 g (2,96 mmol) 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril in 12 ml Tetrahydrofuran unter N₂ zugegeben. Nach Rühren über Nacht bei 25°C wurde flüchtiges Material entfernt und der Rückstand wurde mit Wasser aufgeschlämmt und gesammelt. Umkristallisation aus Ethanol ergab 0,580 g braunen Feststoff; Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 393, 395.
Beispiel 19
N-[4-[3-Bromphenol)aminol-3-cyano-6-chinolinyl]-2-chloracetamid
Triethylamin (0,359 g, 3,55 mmol) und Chloracetylchlorid (0,402 g, 3,55 mmol) wurden zu einer eiskalten Lösung aus 1,00 g (2,96 mmol) 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril in 12 ml Tetrahydrofuran unter N₂ zugegeben. Nach Rühren über Nacht bei 25°C wurde flüchtiges Material entfernt und der Rückstand wurde in Wasser aufgeschlämmt und gesammelt. Umkristallisation aus Methanol ergab 0,540 g gelbbraunen Feststoff: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 415, 417.
Beispiel 20
4-[(3,4-Dibromphenyl)amino]-6-nitro-3-chinolincarbonitril
Ein Gemisch aus 6,20 g (26,6 mmol) 4-Chlor-6-nitro-3-chinolincarbonitril und 8,00 g (31,9 mmol) 3,4-Dibromanilin in 160 ml Ethanol wurde unter N₂ für 5 Std. refluxiert. Gesättigtes Natriumbicarbonat wurde zugegeben und flüchtiges Material wurde entfernt. Der Rückstand wurde mit Hexan aufgeschlämmt, gesammelt, mit Hexan und Wasser gewaschen und getrocknet. Das nicht lösliche Material wurde wiederholt mit siedendem Ethylacetat extrahiert und die Lösung wurde dann durch Silicagel filtriert. Das Lösungsmittel wurde entfernt, um 3,80 g grünen Feststoff zu ergeben; Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 449.
Beispiel 21
6-Amino-4-[(3,4-dibromphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril
Ein Gemisch aus 4,90 g (10,9 mmol) 4-[(3,4-Dibromphenyl)amino]-6-nitro-3-chinolincarbonitril und 12,4 g (54,7 mmol) SnCl₂ Dihydrat in 200 ml Ethanol wurde unter N₂ für 1,5 Std. refluxiert. Nach Kühlen auf 25°C wurde die Umsetzung mit Eiswasser verdünnt, mit Natriumbicarbonat neutralisiert und für 2 Std. gerührt. Diese Lösung wurde dann mit Chloroform extrahiert, mit Darco behandelt, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Nach Trocknen in vacuo (40°C) wurden 1,25 g brauner Feststoff erhalten; Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 417, 419, 421.
Beispiel 22
N-[4-[(3,4-Dibromphenyl)aminol-3-cyano-6-chinolinyl]-2-butinamid
Isobutylchlorformat (0,984 g, 7,18 mmol) und N-Methylmorpholin (0,725 g, 7,18 mmol) wurden zu einer eiskalten Lösung aus 0,604 g 0,604 g (7,18 mmol) 2-Butinsäure in 25 ml Tetrahydrofuran zμgegeben. Nach 10 Min. wurde eine Lösung aus 1,20 g (2,87 mmol) 6-Amino-4-[(3,4-dibromphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril in 12 ml Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben. Nach Rühren über Nacht bei 25°C wurde flüchtiges Material entfernt und der Rückstand wurde in Wasser aufgeschlämmt und filtriert. Das Rohprodukt wurde mit siedendem EtOAC und Ethanol gewaschen und in vacuo (50°C) getrocknet, um 0,651 g braunen Feststoff zu ergeben; Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 485.
Beispiel 23
6-Nitro-4-[(3-trifluormethylphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril
Ein Gemisch aus 10,6 g (45,7 mmol) 4-Chlor-6-nitro-3-chinolincarbonitril und 8,82 g (54,8 mmol) 3-(Trifluormethyl)anilin in 270 ml Ethanol wurde unter N₂ für 5 Std. refluxiert. Die Umsetzung wurde mit Ethanol verdünnt, mit ges. Natriumbicarbonat neutralisiert und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Hexan aufgeschlämmt, gesammelt, mit Hexan und Wasser gewaschen und in vacuo (60°C) getrocknet, um 10,9 g gelben Feststoff zu ergeben. Eine 2,00 g Probe wurde aus Ethanol umkristallisiert, um 1,20 g hellgelben Feststoff zu ergeben; Fp. 260–261°C.
Beispiel 24
6-Amino-4-[(3-trifluormethylphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril
Eine Aufschlämmung aus 6,00 g (16,8 mmol) 6-Nitro-4-[(3-trifluormethylphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril und 18,9 g (83,3 mmol) SnCl₂ Dihydrat in 240 ml Ethanol wurde unter N₂ für 1 Std. refluxiert. Nach Kühlen auf 25°C wurde die Umsetzung mit Eiswasser verdünnt, mit Natriumbicarbonat neutralisiert und für 2 Std. gerührt. Das Produkt wurde mit Chloroform extrahiert, mit Darco behandelt, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Silicagel (10% Methanol in Chloroform) filtriert, eingedampft und in vacuo (40°C) getrocknet, um 4,87 g braunen Feststoff zu ergeben: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 329.
Beispiel 25
N-[4-[(3-Trifluormethylphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-2-butinamid
Isobutylchlorformat (1,56 g, 11,4 mmol) und N-Methylmorpholin (1,15 g, 11,4 mmol) wurden zu einer eiskalten Lösung aus 0,961 g (11,4 mmol) 2-Butinsäure in 40 ml Tetrahydrofuran unter N₂ zugegeben. Nach Rühren für 10 Min. wurde eine Lösung aus 1,50 g (4,57 mmol) 6-Amino-4-[(3-trifluormethylphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril in 12 ml Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben. Nach Rühren bei 25°C über Nacht wurde das flüchtige Material entfernt und der Rückstand wurde in Wasser aufgeschlämmt und filtriert. Das Rohprodukt wurde 3 Mal mit kleinen Portionen von heißem Ethylacetat gewaschen und dann in vacuo (45°C) getrock net, um 0,831 g gelben Feststoff zu ergeben; Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 395.
Beispiel 26
3-Carbethoxy-4-hydroxy-6,7-dimethoxychinolin
Ein Gemisch aus 30,6 g 4-Aminoveratrol und 43,2 g Diethylethoxymethylenmalonat wurde bei 100 für 2 Std. und bei 165°C für 0,75 Std. erhitzt. Die so erhaltene Zwischenverbindung wurde in 600 ml Diphenylether gelöst und die sich ergebende Lösung wurde bei Rückflusstemperatur für 2 Std. erhitzt, gekühlt und mit Hexan verdünnt. Der sich ergebende Feststoff wurde filtriert, mit Hexan, gefolgt von Ether gewaschen und getrocknet, um die Titelverbindung als braunen Feststoff vorzusehen, Fp. 275–285°C.
Beispiel 27
3-Carbethoxy-4-chlor-6,7-dimethoxylchinolin
Ein Gemisch aus 28,8 g 3-Carbethoxy-4-hydroxy-6,7-dimethoxychinolin und 16,6 ml Phosphoroxychlorid wurde bei 110°C für 30 Min. gerührt, auf 0°C gekühlt und mit einem Gemisch aus Eis und Ammoniumhydroxid behandelt. Der sich ergebende graue Feststoff wurde filtriert, mit Wasser und Ether gewaschen und getrocknet, Fp. 147–150°C.
Beispiel 28
4-[(3-Bromphenyl)amino]-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonsäure, Ethylester
Ein Gemisch aus 14,8 g 3-Carbethoxy-4-chlor-6,7-dimethoxylchinolin, 9,46 g 3-Bromanilin, 4,05 ml Pyridin und 150 ml Ethanol wurde für 30 Min. refluxiert, eingedampft um Ethanol zu entfernen und mit Dichlormethan-aq Natriumbicarbonat aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, um einen weißen Feststoff zu ergeben, Fp. 155–158°C.
Beispiel 29
4-[(3-Bromphenyl)amino]-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonsäure
Ein Gemisch aus 13 g 4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-chinolincarbonsäure, Ethylester, 15 ml von 10 N Natriumhydroxid und 300 ml Ethanol wurde für 2 Std. refluxiert. Nach Abdampfen des meisten Ethanols wurde der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Natriumdihydrogenphosphat zu pH 7 gesäuert. Der sich ergebende weiße Feststoff wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, Fp. 282–285°C.
Beispiel 30
4-[(3-Brombhenyl)aminol-6,7-dimethoxy-3-chinolincarboxamid
Ein Gemisch aus 4,03 g 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonsäure, 3,24 g Carbonyldiimidazol und 100 ml Dimethylformamid wurde bei 55 für 30 Min. erhitzt, auf 0°C gekühlt und mit Ammoniakgas gesättigt. Nach Erwärmen auf 25 wurde die sich ergebende Lösung für 45 Min. gerührt, bei 50 erhitzt und eingedampft, um Dimethylformamid zu entfernen. Der Rückstand wurde mit Wasser gerührt und der sich ergebende Feststoff wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Umkristallisation aus Aceton ergab einen grauen Feststoff, Fp. 239–242°C.
Beispiel 31
4-[(3-Bromphenyl)aminol-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril
Zu einem gerührten Gemisch aus 3,02 g 4-[(3-Bromphenyl)-amino]-6,7-dimethoxy-3-chinolincarboxamid, 2,43 ml Pyridin und 22,5 ml Dichlormethan bei 0°C wurden 3,18 ml Trifluoressigsäureanhydrid während 3 Min. zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde auf 25°C erwärmt, für 60 Min. gerührt und konzentriert. Der Rückstand wurde in 38 ml Methanol gelöst. Die sich ergebende Lösung wurde mit 15 ml von 5 N NaOH bei 25°C behandelt. Nach 5 Min. wurde die Lösung mit Kohlendioxid gesäuert und frei von Methanol eingedampft. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan-Wasser aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, um einen weißen Feststoff zu ergeben. Umkristallisation aus Ethylacetat-Hexan ergab Fp. 224–228°C.
Beispiel 32
Ethyl-2-cyano-3-(3,4-dimethoxyphenylamino)acrylat
Ein Gemisch aus 7,66 g 4-Aminoveratrol, 8,49 g Ethylethoxymethylencyanoacetat und 20 ml Toluol wurde bei 100°C für 90 Min. erhitzt. Das Toluol wurde abgedampft, um einen Feststoff zu ergeben, Fp. 150–155°C.
Beispiel 33
1,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-4-oxo-3-chinolincarbonitril
Ein Gemisch aus 40 g Ethyl-2-cyano-3-(3,4-dimethoxyphenylamino)acrylat und 1,2 1 Dowtherm® A wurde für 10 Std. refluxiert, gekühlt und mit Hexan verdünnt. Der sich ergebende Feststoff wurde filtriert, mit Hexan gewaschen, gefolgt von Dichlormethan, und getrocknet; Fp. 330–350°C (zerf.).
Beispiel 34
4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril
Eine gerührtes Gemisch aus 20 g 1,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-4-oxo-3-chinolincarbonitril und 87 ml Phosphoroxychlorid wurde für 2 Std. refluxiert, gekühlt und frei von flüchtigen Substanzen eingedampft. Der Rückstand wurde. bei 0°C mit Dichlormethan-Wasser gerührt, als festes Natriumcarbonat zugegeben wurde, bis die wässerige Schicht einen pH von 8 aufwies. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Umkristallisation aus Dichlormethan ergab einen Feststoff, Fp. 220–223°C.
Beispiel 35
4-[(3-Fluorphenyl)aminol-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril
Ein Gemisch aus 1,00 g 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril, 0,89 g 3-Fluoranilin, 0,32 ml Pyridin und 12 ml Ethoxyethanol wurde bei Rückflusstemperatur für 4 Std. gerührt. Das Gemisch wurde gekühlt und mit Dichlormethan und wässerigem Natriumbicarbonat aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, um einen Feststoff zu ergeben, Fp. 226–230°C.
Beispiel 36
Methyl-2-(dimethylaminomethylenamino)benzoat
Zu einer gerührten Lösung aus 7,56 g Methylanthranilat in 50 ml Dimethylformamid bei 0°C wurden 5,6 ml Phosphoroxychlorid während 15 Min. zugegeben. Das Gemisch wurde bei 55 für 45 Min. erhitzt, auf 0 gekühlt und mit Dichlormethan verdünnt. Das Gemisch wurde bei 0°C durch langsame Zugabe von kaltem 1 N NaOH auf pH 9 basisch gemacht. Die Dichlormethanschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zu einem Öl konzentriert.
Beispiel 37
1,4-Dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonitril
Ein gerührtes Gemisch aus 1,03 g Methyl-2-(dimethylaminomethylenamino)benzoat, 0,54 g Natriummethoxid, 1,04 ml Acetonitril und 10 ml Toluol wurde für 18 Std. refluxiert. Das Gemisch wurde gekühlt, mit Wasser behandelt und durch Zμgabe von verdünnter HCl auf pH 3 gebracht. Der sich ergebende Feststoff wurde mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, um einen Feststoff zu ergeben, Fp. 290–300°C.
Beispiel 38
4-(Cyclohexyamino)-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril
Eine Lösung aus 1,24 g (5 mmol) 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril, 1,14 ml (0,99 g; 10 mmol) Cyclohexylamin und 0,4 ml (0,39 g) Pyridin in 10 ml Methylcelluosolve wurde in einem Ölbad bei 148°C für 3 Std. refluxiert. Die Umsetzung wurde in 25 ml gesättigtes wässeriges Natriumbicarbonat gegossen und der sich ergebende Feststoff wurde filtriert. Dieser Feststoff wurde in Methylenchlorid gelöst und die Lösung wurde durch Magnesol passiert. Hexane wurden zu dem Filtrat zugegeben und diese Lösung wurde auf einer heißen Schale eingedampft, bis sich Kristalle bildeten. Kühlen ergab 1,54 g 4-(Cyclohexyamino)-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril, Fließpunkt bei 193–195°C; Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 312,1.
Beispiel 39
4-[(3-Bromphenyl)amino]-6,7-dihydroxy-3-chinolincarbonitril
5,11 g 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril und 30,74 g Pyridinhydrochlorid wurden eng vermischt und dann unter Stickstoff bei 207°C für eine Stunde erhitzt. Beim Kühlen wurde die Umsetzung mit etwa 100 ml Wasser behandelt und der Feststoff wurde filtriert. Dieser Feststoff wurde mit Methylcellusolve digeriert und mit Ether gewaschen, um 3,00 g 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6,7-dihydroxy-3-chinolincarbonitril zu ergeben; Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 356, 358.
Beispiel 40
8-[(3-Bromphenol)aminol-[1,3]-dioxolo[4,5-g]chinolin 7 carbonitril
Ein Gemisch aus 2,17 g (6,09 mmol) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6,7-dihydroxy-3-chinolincarbonitril, 0,59 ml (1,18 g; 9,14 mmol) Bromchlormethan und 2,98 g (9,14 mmol) Cäsiumcarbonat in 20 ml N,N-Dimethylformamid wurde erhitzt und für 2 Stunden in einem Ölbad bei 111°C gerührt. Die Umsetzung wurde in 75 ml Wasser gegossen und mit vier 50 ml Portionen Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte wurden mit mehreren Portionen Wasser gewaschen. Diese Lösung wurde in vacuo zu einem Öl gebracht und dieses wurde in Ethylacetat gelöst. Diese Lösung wurde wiederholt mit Wasser, dann mit Kochsalzlösung gewaschen. Die Lösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und in vacuo zu einem Feststoff gebracht, um 0,95 g 8-[(3-Bromphenyl)amino]-[1,3]-dioxolo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril zu ergeben, Fp. 201–205°C Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 368,1, 370,1.
Beispiel 41
4-[(3-Chlorphenol)aminol-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril
Ein Gemisch aus 0,5 g 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril, 0,51 g 3-Chloranilin, 0,16 ml Pyridin und 6 ml Ethoxyethanol wurde unter Stickstoff bei Rückflusstemperatur für 6 Std. gerührt. Das Gemisch wurde gekühlt und mit Dichlormethan und wässerigem Natriumbicarbonat aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat-Hexanen umkristallisiert, um 0,37 g 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril als Feststoff zu ergeben, Fp. 214–217°C.
Beispiel 42
4-[(3-Trifluormethylphenyl)amino]-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril
Ein Gemisch aus 1,24 g 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril, 1,61 g 3-Trifluormethylanilin, 0,4 ml Pyridin und 15 ml Ethoxyethanol wurde unter Stickstoff bei Rückflusstempera tur für 5 Std. gerührt. Das Gemisch wurde gekühlt und mit Dichlormethan und wässerigem Natriumbicarbonat aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat-Hexanen umkristallisiert, um 1,34 g 4-[(3-Trifluormethylphenyl)amino]-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril als Feststoff zu ergeben, Fp. 190–193°C.
Beispiel 43
4-[(3,4-Dimethoxyphenyl)amino]-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril
Ein Gemisch aus 1,0 g 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril, 1,22 g 3,4-Dimethoxyanilin, 0,32 ml Pyridin und 12 ml Ethoxyethanol wurde unter Stickstoff bei Rückflusstemperatur für 5 Std. gerührt. Das Gemisch wurde gekühlt und mit Dichlormethan und wässerigem Natriumbicarbonat aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, um 0,96 g 4-[(3,4-Dimethoxyphenyl)amino]-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril als Feststoff zu ergeben, Fp. 230–240°C.
Beispiel 44
4-[(Methylphenyl)amino]-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril
Ein Gemisch aus 0,86 g 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril, 0,86 g N-Methylanilin, 0,32 ml Pyridin und 12 ml Ethoxyethanol wurde unter Stickstoff bei Rückflusstemperatur für 24 Std. gerührt. Das Gemisch wurde gekühlt und mit Dichlormethan und wässerigem Natriumbicarbonat aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat-Hexanen umkristallisiert, um 0,54 g 4-[(Methylphenyl)amino]-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril als Feststoff zu ergeben, Fp. 137–141°C.
Beispiel 45
4-[(3-Cyanophenyl)aminol-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril
Ein Gemisch aus 0,5 g 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril, 0,47 g Aminobenzonitril, 0,16 ml Pyridin und 12 ml Ethoxyethanol wurde unter Stickstoff bei Rückflusstemperatur für 22 Std. gerührt. Das Gemisch wurde gekühlt und mit Dichlormethan und wässerigem Natriumbicarbonat aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat-Hexanen umkristallisiert, um 0,59 g 4-[(3-Cyanophenyl)amino]-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril als Feststoff zu ergeben, Fp. 285–288°C.
Beispiel 46
4-[(4-Fluorphenyl)amino]-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril
Ein Gemisch aus 0,5 g 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril, 0,44 g 4-Fluoranilin, 0,16 ml Pyridin und 6 ml Ethoxy-ethanol wurde unter Stickstoff bei Rückflusstemperatur für 4 Std. gerührt. Das Gemisch wurde gekühlt und mit Dichlormethan und wässerigem Natriumbicarbonat aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat-Hexanen umkristallisiert, um 0,59 g 4-[(4-Fluorphenyl)amino]-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril als Feststoff zu ergeben, Fp. 282–285°C.
Beispiel 47
4-[(3-Bromphenol)amino]-6,7-diethoxy-3-chinolincarbonitril
Ein Gemisch aus 0,36 g 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6,7-dihydroxy-3-chinolin-carbonitril, 0,32 g Ethyliodid und 0,55 g Kaliumcarbonat in 4 ml Dimethylsulfoxid wurde für 3 Stunden in einem Ölbad mit Erhitzen gerührt. Das meiste Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat und Wasser gemischt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, um 0,23 g 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6,7-diethoxy-3-chinolincarbonitril zu ergeben, welches nach Umkristallisation aus Ethylacetat Fp. = 173–175°C ergab.
Beispiel 48
4-[3-(Hydroxymethyl)phenyl)amino]-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril
Ein Gemisch aus 1,0 g 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril, 0,98 g 3-Aminobenzylalkohol, 0,32 g Pyridin und 12 ml Ethoxyethanol wurde unter Stickstoff bei Rückflusstemperatur für 3 Std. gerührt. Das Gemisch wurde gekühlt und mit Dichlormethan und wässerigem Natriumbicarbonat aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit heißem Ethanol gewaschen, um 1,16 g 4-[(3-(Hydroxymethyl)phenyl)amino]-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril als Feststoff zu ergeben, Fp. 250–255°C.
Beispiel 49
4-(3-Bromphenoxy)-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril
Ein Gemisch aus 0,16 g von 88% KOH und 1,73 g 3-Bromphenol bei 50°C wurde mit 0,50 g 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril behandelt. Das sich ergebende Gemisch wurde während 30 Min. auf 170°C erhitzt, gekühlt und bei 0°C mit 40 ml von 0,1 N NaOH behandelt. Der sich ergebende Feststoff wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde mit 0,5 N NaOH und Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der sich ergebende Feststoff wurde aus Methylenchlorid-Hexan umkristallisiert, um 4-(3-Bromphenoxy)-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril als weißen Feststoff zu ergeben, Fp. 187–190°C.
Beispiel 50
4-[(4-Bromphenol)sulfanol]-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril
Zu 1,89 g 4-Bromthiophenol bei 25 unter Argon wurden 0,16 g von 88% KOH zugegeben. Das sich ergebende Gemisch wurde bei 85°C für 15 Minuten erhitzt, mit 0,50 g 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril behandelt und bei 140°C für 1 Stunde und 160°C für 15 Minuten erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt und bei 0°C mit 40 ml von 0,1 N NaOH gerührt. Die sich ergebende Lösung wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde mit 0,2 N NaOH und Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der sich ergebende Rückstand wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, um 4-[(3-Bromphenyl)sulfanyl]-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril als einen von Weiß abweichenden Feststoff zu ergeben, Fp. 173–175°C.
Beispiel 51
N-[4-[(3-Bromphenol)amino]-3-cyano-6-chinolinol]-3(E)-chlor-2-propenamid und
Beispiel 52
N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-3(Z)-chlor-2-propenamid
Ein Gemisch aus 3 g (28,2 mmol) cis-3-Chloracrylsäure und 3,3 ml (37,5 mmol) Oxalylchlorid in 30 ml Methylenchlorid, welches einen Tropfen Dimethylformamid enthielt, wurde für 2,5 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, um das Säurechlorid als ein Gemisch aus cis- und Irans-Isomeren zu ergeben.
Zu einer Lösung aus 0,5 g (1,5 mmol) 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril und 0,24 g (1,8 mmol) N,N-Diisopropylethylamin in 5 ml Tetrahydrofuran wurden bei 0°C unter Stickstoff mit Rühren 0,21 g (1,7 mmol) 3-Chloracryloylchlorid-Isomergemisch über einen Zeitraum von 4 Minuten zugegeben. Nach 40 Min. bei 0°C wurde die Lösung mit Ether verdünnt. Der Feststoff wurde gesammelt und in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran und Ethylacetat gelöst. Das Gemisch wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde an Silicagel, eluiert mit Chloroform-Ethylacetat chromatographiert. Es wurden zwei Produkte erhalten. Das weniger polare Produkt ist N-[4-[(3-Brom-phenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-3(E)-chlor-2-propenamid; Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 424,9, 427,0. Das polarere Produkt ist N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-3(Z)-chlor-2-propenamid; Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 425,0, 427,0.
Beispiel 53
N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-2-methyl-2-propenamid
Zu einer Lösung aus 0,5 g (1,48 mmol) 6-Amino-4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril und 0,194 g (1,92 mmol) Triethylamin in 6 ml Tetrahydrofuran wurden bei 0°C unter Stickstoff mit Rühren 0,21 g (1,92 mmol) 2-Methylacryloylchlorid über einen Zeitraum von 10 Minuten zugegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde in Wasser gegossen. Der Feststoff wurde gesammelt und luftgetrocknet. Der Feststoff wurde mit siedendem Ethylacetat gewaschen und luftge trocknet, um 0,32 g N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-2-methyl-2-propenamid zu ergeben: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 407, 409.
Beispiel 54
N-[4-[(3,4-Dibromphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-2-propenamid
Zu einer Lösung aus 0,75 g (1,79 mmol) 6-Amino-4-[(3,4-dibromphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril und 0,22 g (2,15 mmol) Triethylamin in 10 ml Tetrahydrofuran wurden tropfenweise 0,195 g (2,15 mmol) Acryloylchlorid zugegeben. Nach Rühren über Nacht bei 25°C wurde flüchtiges Material entfernt und der Rückstand wurde in Wasser aufgeschlämmt und der Feststoff wurde gesammelt. Das Rohprodukt wurde mit siedendem Ethylacetat gewaschen, in vacuo (50°C) getrocknet, um 0,609 g braunen Feststoff zu ergeben: Hochauflösungs-Massenspektrum (m/e): 470,9457.
Beispiel 55
N-[4-[(5-Brom-3-pyridinyl)amino]-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril
Ein Gemisch aus 249 mg (1 mmol) 3-Cyano-4-chlor-6,7-dimethoxychinolin, 346 mg (2 mmol) 3-Amino-5-brompyridin und 20 mg (etwa 0,1 mmol) p-Toluolsulfonsäure-monohydrat in 5 ml 2-Methoxyethanol wurde gerührt und in einem Ölbad bei 153°C für 7 Stunden refluxiert. Nach Kühlen über Nacht auf Raumtemperatur wurde der Feststoff filtriert und mit Ethanol, dann mit Ether gewaschen, um 287 mg (74,5%) N-[4-[(5-Brom-3-pyridinyl)amino]-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril zu ergeben, welches bei 272– 275°C schmolz. Massenspektrum (Elektrospray, m/e) M + H = 384,9, 386,8.
Beispiel 56
4-[(3-Brombhenyl)amino]-6,7-bis(methoxymethoxy)-3-chinolincarbonitril
Ein Gemisch aus 0,36 g 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6,7-dihydroxy-3-chinolincarbonitril, 0,30 ml 2-Chlormethyl-methylether und 0,55 g Kaliumcarbonat in 4 ml Dimethylformamid wurde für 6 Stunden bei 0°C gerührt. Das meiste Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat und Wasser gemischt und der pH wurde mit verdünnter Salzsäure an 8 angepasst. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, um 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6,7-bis(methoxymethoxy)-3-chinolincarbonitril zu ergeben, welches durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt wurde: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 356, 358.
Beispiel 57
N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-4-hydroxy-2-butinamid
Isobutylchlorformat (0,214 g, 1,57 mmol) und N-Methylmorpholin (0,190 g, 1,88 mmol) wurde zu einer eiskalten Lösung aus 0,336 g (1,57 mmol) aus 4-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-butinsäure in 15 ml Tetrahydrofuran unter N₂ zugegeben. Nach Rühren für 30 Min. wurde es auf einen zusätzlichen, mit Glaswolle verstopften Trichter übertragen und tropfenweise zu einer Lösung aus 0,4 g (1,18 mmol) 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril in 3 ml Tetrahydrofuran und 1,5 ml Pyridin zμgegeben. Das Gemisch wurde bei 25°C für 1 Std. gerührt. Die Umsetzungslösung wurde in Ethylacetat gegossen und mit gesättigtem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen. Das Produkt wurde gesammelt und durch Blitzsäulenchromatographie (60% Ethylacetat in Hexan) gereinigt, um 0,220 g N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl)-4-(tert.-butyl-dimethylsilanyloxy)-2-butinamid als gelben Feststoff (35%) zu ergeben; ESMS m/z 535,1 (M + H⁺); Fp°C (zerf.).
N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl)-4-(tert.-butyldimethyl-silanyloxy)-2-butinamid (0,120 g, 0,224 mmol) wurde in einer 25 ml Lösung (Essigsäure : Tetrahydrofuran : Wasser = 3 : 1 : 1) gelöst und über Nacht bei 25°C gerührt. Die Umsetzung wurde in Ethylacetat gegossen und mit gesättigtem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen. Das Produkt wurde gesammelt, mit Ethylacetat gewaschen und in vacuo getrocknet, um 0,085 g gelben Feststoff (90%) zu ergeben; ESMS m/z 421,2 (M + H⁺); Fp. 253–254°C (zerf.).
Beispiel 58
N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-4-morpholino-2-butinamid
Isobutylchlorformat (0,161 g, 1,18 mmol) und N-Methylmorpholin (0,150 g, 1,48 mmol) wurden zu einer eiskalten Lösung aus 0,250 g (1,48 mmol) 4-Morpholino-2-butinsäure in 10 ml Tetrahydrofuran unter N₂ zμgegeben. Nach Rühren für 30 Min. wurde eine Lösung aus 0,250 g (0,74 mmol) 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril in 8 ml Pyridin zμgegeben und das Gemisch wurde bei 0°C für 2 Std. gerührt. Die Umsetzung wurde mit Eiswasser gelöscht und dann in gesättigtes Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gegossen. Das Produkt wurde gesammelt, mit Ethylacetat gewaschen und in vacuo getrocknet, um 0,096 g (27%) gelben Feststoff zu ergeben; ESMS m/z 490,1 (M + H⁺); Fp. 112– 115°C.
Beispiel 59
N-[4-[(3-Bromphenol)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-4-dimethylamino-2-butinamid
Isobutylchlorformat (0,260 g, 1,91 mmol) und N-Methylmorpholin (0,594 g, 5,88 mmol) wurden zu einer eiskalten Lösung aus 0,370 g (2,94 mmol) 4-Dimethylamino-2-butinsäure in 50 ml Tetrahydrofuran unter N₂ zμgegeben. Nach Rühren für 30 Min. wurde eine Lösung aus 0,500 g (01,47 mmol) 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril in 10 ml Pyridin zμgegeben und das Gemisch wurde bei 0°C für 2 Std. gerührt. Die Umsetzung wurde mit Eiswasser gelöscht und dann in gesättigtes Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gegossen. Das Produkt wurde gesammelt, mit Ethylacetat gewaschen und in vacuo getrocknet, um 0,144 g (21%) gelben Feststoff zu ergeben; ESMS m/z 448,0 (M + H⁺); Fp. 114– 118°C.
Beispiel 60
N-[4-[(3-Bromphenol)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-4-methoxy-2-butinamid
Isobutylchlorformat (0,410 g, 3,0 mmol) und N-Methylmorpholin (0,910 g, 9,0 mmol) wurden zu einer eiskalten Lösung aus 0,680 g (6,0 mmol) 4-Methoxy-2-butinsäure in 20 ml Tetrahydrofuran unter N₂ zμgegeben. Nach Rühren für 30 Min. wurde eine Lösung aus 0,500 g (01,47 mmol) 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril in 10 ml Pyridin zμgegeben und das Gemisch wurde bei 0°C für 2 Std. gerührt. Die Umsetzung wurde mit Eiswasser gelöscht und dann in gesättigtes Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gegossen. Das Produkt wurde gesammelt, mit Ethylacetat gewaschen und in vacuo getrocknet, um 0,200 g (35%) gelben Feststoff zu ergeben; ESMS m/z 435,1 (M + H⁺); Fp. 198–202°C (zerf).
Beispiel 61
4-(3-Bromphenylmethylamino)-6,7-diethoxy-3-chinolincarbonitril
Ein gerührtes Gemisch aus 4-Chlor-6,7-diethoxy-3-chinolincarbonitril (0,69 g, 2,5 mmol), 3-Brombenzylamin (0,78 g, 3,5 mmol), Diisopropylethylamin (1,05 ml, 6,0 mmol) und 7,5 ml Ethoxyethanol wurde für 4 Std. refluxiert, gekühlt und mit einem Gemisch aus Hexan und Wasser, welches 0,4 g Kaliumcarbonat enthielt, für 3 Std. gerührt. Der sich ergebende Feststoff wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Umkristallisation aus Aceton-Hexan ergab 0,73 g eines von Weiß abweichenden Feststoffs, Fp. 156–159°C.
Beispiel 62
4-(3-Phenylmethylamino)-6,7-diethoxy-3-chinolincarbonitril
Auf die Weise von Beispiel 61 ergab Umsetzung von 4-Chlor-6,7-diethoxy-3-chinolincarbonitril mit Benzylamin die Titelverbindung als einen von Weiß abweichenden Feststoff, Fp. 150– 153°C.
Beispiel 63
4-(3,4-Dimethoxyphenylmethylamino)-6,7-diethoxy-3-chinolincarbonitril
Auf die Weise von Beispiel 61 ergab Umsetzung von 4-Chlor-6,7-diethoxy-3-chinolincarbonitril mit 3,4-Dimethoxybenzylamin die Titelverbindung als einen gelbbraunen Feststoff, Fp. 200– 204°C.
Beispiel 64
4-(3,4-Dichlorphenylmethylamino)-6,7-diethoxy-3-chinolincarbonitril
Auf die Weise von Beispiel 61 ergab Umsetzung von 4-Chlor- 6,7-diethoxy-3-chinolincarbonitril mit 3,4-Dichlorbenzylamin die Titelverbindung als einen gelbbraunen Feststoff, Fp. 163–165°C.
Beispiel 65
4-Methoxy-but-2-ensäure[4-(3-bromphenylamino)-3-cyano-chinolin-6-yl]-amid
Zu einer Lösung aus 1,0 g (2,95 mmol) 6-Amino-4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril und 0,57 g (4,42 mmol) Diisopropylethylamin bei 0°C mit Rühren wurden 0,43 g (3,24 mmol) 4-Methoxycrotonylchlorid zugegeben. Nach 1,5 Std. bei 0°C wurde das Gemisch in eine gesättigte Lösung aus Natriumbicarbonat gegossen und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde aus 1-Butanol umkristallisiert, was 1,3 g 4-Methoxy-but-2-ensäure-[4-(3-bromphenylamino)-3-cyano-chinolin-6-yl]-amid als gelben Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 436,4, 438,9.
Beispiel 66
4-(3-Chlor-propoxy)-5-methoxy-benzoesäure-methylester
Ein Gemisch aus 102,4 g (411,7 mmol) 3-Chlorpropyl-p-toluolsulfonat, 75 g (411,7 mmol) 4-Hydroxy-5-methoxy-benzoesäure-methylester, 75,7 g (547,5 mmol) Kaliumcarbonat und 1,66 g (4,1 mmol) Methyltricaprylammoniumchlorid in 900 ml Aceton wurde schnell bei Rückfluss für 18 Std. gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und das Lösungsmittel wurde entfernt, was 106 g der Titelverbindung als Umkristallisation aus einem Chloroform-Hexan Gemisch ergab.
Beispiel 67
4-(2-Chlor-ethoxy)-5-methoxy-benzoesäure-methylester
Unter Verwendung eines identischen Verfahrens wie oben wurden 77 g 4-Hydroxy-5-methoxy-benzoesäure-methylester, 99,2 g 2-Chlorethyl-p-toluolsulfonat, 77,7 g Kaliumcarbonat und 1,7 g (4,1 mmol) Methyltricaprylammoniumchlorid in 91,6 g der Titelverbindung umgewandelt: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 245,0.
Beispiel 68
4-(3-Chlor-propoxy)-5-methoxy-2-nitro-benzoesäure-methylester
Zu einer Lösung aus 100 g (386,5 mmol) 4-(3-Chlor-propoxy)-5-methoxy-benzoesäure-methylester in 300 ml Essigsäure wurden tropfenweise 100 ml von 70% Salpetersäure zugegeben. Das Gemisch wurde für 1 Std. auf 50°C erhitzt und dann in Eiswasser gegossen. Das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Lösung wurde mit verdünntem Natriumhydroxid gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt. Ether wurde zugegeben und das Gemisch wurde gerührt, bis Feststoff abgelagert wurde. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, was 98 g 4-(3-Chlor-propoxy)-5-methoxy-2-nitro-benzoesäure-methylester als weiße Kristalle ergab: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 303,8; 2M + NH₄ 623,9.
Beispiel 69
4-(2-Chlor-ethoxy)-5-methoxy-2-nitro-benzoesäure-methylester
Durch Verwenden eines identischen Verfahrens wie oben wurden 85 g 4-(2-Chlor-ethoxy)-5-methoxy-benzoesäure-methylester nitriert, um 72 g der Titelverbindung zu ergeben: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): 2M + NH₄ 595,89.
Beispiel 70
2-Amino-4-(3-chlor-propoxy)-5-methoxy-benzoesäure-methylester
Ein Gemisch aus 91 g (299,6 mmol) 4-(3-Chlor-propoxy)-5-methoxy-2-nitro-benzoesäure-methylester und 55,2 g (988,8 mmol) Eisen wurde für 5,5 Std. bei Rückfluss in einem Gemisch mechanisch gerührt, welches 60,1 g Ammoniumchlorid, 500 ml Wasser und 1300 ml Methanol enthielt. Das Gemisch wurde konzentriert und mit Ethylacetat gemischt. Die organische Lösung wurde mit Wasser und gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen. Die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und durch eine kurze Säule aus Silicagel filtriert. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde mit 300 ml Ether-Hexan 2 : 1 gemischt. Nach Stehenlassen wurden 73,9 g der Titelverbindung als rosa Feststoff erhalten: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): 2M-HCl + H 511,0; M + H 273,8.
Beispiel 71
2-Amino-4-(2-chlor-ethoxy)-5-methoxy-benzoesäure-methylester
Ein Gemisch aus 68,2 g (235,4 mmol) 4-(2-Chlor-ethoxy)-5-methoxy-2-nitro-benzoesäure-methylester und 52,6 g (941,8 mmol) Eisen wurde bei Rückfluss in einem Gemisch für 15 Stunden mechanisch gerührt, welches 62,9 g Ammoniumchlorid, 393 ml Wasser und 1021 ml Methanol enthielt. Das Gemisch wurde konzentriert und mit Ethylacetat gemischt. Die organische Lösung wurde mit Wasser und gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen. Die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und durch eine kurze Säule aus Silicagel filtriert. Die Lösung wurde auf 200 ml konzentriert und mit 250 heißem Hexan verdünnt. Nach Stehenlassen wurden 47,7 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten: Massenspektrum (Elektrospray, m/e) M + H 259,8.
Beispiel 72
7-(2-Chlor-ethoxy)-4-hydroxy-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 25 g (96,3 mmol) 2-Amino-4-(2-chlor-ethoxy)-5-methoxy-benzoesäure-methylester und 17,2 g (144,4 mmol) Dimethylformamid-dimethylacetal wurde für 1,5 Std. auf Rückfluss erhitzt. Überschüssiges Reagens wurde bei reduziertem Druck entfernt, was 30,3 g Rückstand hinterließ, welcher in 350 ml Tetrahydrofuran gelöst wurde.
In einem getrennten Kolben wurden zu einer gerührten Lösung aus 80,9 ml von 2,5 M n-Butyllithium in Hexan in 300 ml Tetrahydrofuran bei –78°C tropfenweise 8,3 g (202,1 mmol) Acetonitril über 40 Min. zμgegeben. Nach 30 Min. wurde die obige Lösung aus Amidin tropfenweise über 45 Min. bei –78°C zugegeben. Nach 1 Std. wurden 27,5 ml Essigsäure zugegeben und das Gemisch durfte sich auf Raumtemperatur erwärmen. Das Lösungsmittel wurde entfernt und Wasser wurde zugegeben. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit Wasser und Ether gewaschen. Nach Trocknen in Vakuum wurden 18,5 g der Titelverbindung als gelbbraunes Pulver erhalten: Massenspektrum (Elektrospray, m/e) M + H 278,8.
Beispiel 73
7-(3-Chlor-propoxy)-4-hydroxy-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril
Durch Verwenden des obigen Verfahrens wurden ausgehend von 6,01 g des entsprechenden Amidins, 1,58 g Acetonitril und 15,35 ml n-Butyllithiumlösung 3,7 g der Titelverbindung als gelbbraunes Pulver erhalten: Massenspektrum (Elektrospray, m/e) M + H 292,8; 2 M + H 584,2.
Beispiel 74
7-(3-Chlor-propoxy)-4-chlor-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 3,5 g (12 mmol) 7-(3-Chlor-propoxy)-4-hydroxy-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril und 28 ml Phosphoroxy-chlorid wurde für 1,5 Std. refluxiert. Überschüssiges Reagens wurde bei reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit eiskaltem verdünnten Natriumhydroxid und Ethylacetat gemischt. Das Gemisch wurde mit einer Kombination aus Ethylacetat und Tetrahydrofuran extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit einer gesättigten Lösung aus Natriumbicarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und durch eine kurze Säule aus Silicagel filtriert. Die Lösungsmittel wurden entfernt, was 3,2 g der Titelverbindung als einen rosa Feststoff ergab, der mit zusätzlicher Reinigung verwendet wird.
Beispiel 75
7-(3-Chlorethoxy)-4-chlor-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril
Eine Lösung aus 8 g (28,7 mmol) 7-(3-Chlor-ethoxy)-4-hydroxy-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril und 18,2 g (143,5 mmol) Oxalylchlorid in 80 ml Methylenchlorid, welche 0,26 g Dimethylformamid enthielt, wurde bei Rückfluss für 2,5 Std. gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde mit kaltem verdünnten Natriumhydroxid gemischt und mehrere Male mit Ethylacetat und Tetrahydrofuran extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösung wurde durch eine kurze Silicagelsäule passiert. Die Lösungsmittel wurden entfernt, was 6,0 g der Titelverbindung als einen von Weiß abweichenden Feststoff ergab, der ohne zusätzliche Reinigung verwendet wird.
Beispiel 76
4-(4-Chlor-2-fluor-phenylamino)-7-(3-chlor-propoxy)-6-methoxychinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 3,1 g (9,96 mmol) 7-(3-Chlor-propoxy)-4-chlor-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril, 1,6 g (10,96 mmol) 4-Chlor-2-fluoranilin und 1,2 g (10 mmol) Pyridinhydrochlorid in 31 ml 2-Ethoxyethanol wurde bei Rückfluss für 1,5 Std. gerührt. Das Gemisch wurde in gesättigte Natriumbicarbonatlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Lösung wurde getrocknet und das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde an einer Silicagelsäule, eluierend mit Chloroform-Ether Gemischen gereinigt, um 2,88 g der Titelverbindung als ein von Weiß abweichendes festes Pulver zu ergeben: Massenspektrum (Elektrospray, m/e) M + H 419,7.
Beispiel 77
7-(2-Chlor-ethoxy)-4-(3-hydroxy-4-methyl-phenylamino)-6-methoxychinolin-3-carbonitril
Durch Verwenden des obigen Verfahrens, ausgehend von 3 g 7-(2-Chlor-ethoxy)-4-chlor-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril, 1,37 g 3-Hydroxy-4-methyl-anilin und 1,2 g Pyridin-hydrochlorid in 31 ml 2-Ethoxyethanol, wurden 2,6 g der Titelverbindung als ein kristalliner Feststoff erhalten: Massenspektrum (Elektrospray, m/e) M + H 383,9.
Beispiel 78
4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxy-phenylamino)-7-(3-chlor-propoxy)-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril
Durch Verwenden des obigen Verfahrens, ausgehend von 3 g 7-(3-Chlor-propoxy)-4-chlor-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril, 2,35 g des Methylcarbonats von 4-Chlor-2-fluor-5-hydroxy-anilin und 1,1 g Pyridin-hydrochlorid in 30 ml 2-Ethoxyethanol, wurden 1,7 g der Titelverbindung als kristalliner Feststoff erhalten: Massenspektrum (Elektrospray, m/e) M + H 435,8, 437,8.
Beispiel 79
4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxy-phenylamino)-7-(2-chlor-ethoxy)-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril
Durch Verwenden des obigen Verfahrens, ausgehend von 3 g 7-(2-Chlor-ethoxy)-4-chlor-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril, 2,46 g des Methylcarbonats von 4-Chlor-2-fluor-5-hydroxy-anilin und 1,18 g Pyridinhydrochlorid in 31 ml 2-Ethoxyethanol, wurden 2,2 g der Titelverbindung als ein gelbbrauner Feststoff erhalten: Massenspektrum (Elektrospry, m/e) M + H 421,9.
Beispiel 80
4-(4-Chlor-2-fluor-phenylamino)-7-(3-dimethylamino-propoxy)-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 1 g (2,38 mmol) 4-(4-Chlor-2-fluor-phenylamino)-7-(3-chlorpropoxy)-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril und 0,07 g Natriumiodid in 17,85 ml von 2 M Dimethylamin in Tetrahydrofuran wurde in eine versiegelte Röhre platziert und für 3,5 Std. auf 125°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde mit warmem Ethylacetat und gesättigter Natriumbicarbonatlösung gemischt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und Ether wurde zugegeben. Beim Stehenlassen wurden Kristalle abgelagert, was 0,93 g der Titelverbindung als weißen Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray, m/e) M + H 428,9.
Beispiel 81
4-(4-Chlor-2-fluor-phenylamino)-6-methoxy-7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 1 g (2,38 mmol) 4-(4-Chlor-2-fluor-phenylamino)-7-(3-chlorpropoxy)-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril, 3,1 g (35,7 mmol) Morpholin und 0,07 g Natriumiodid in 20 ml Ethylenglycol-dimethylether wurde für 7 Std. refluxiert. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde mit warmem Ethylacetat und gesättigter Natriumbicarbonatlösung gemischt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und Ether-Hexan wurde zugegeben. Beim Stehenlassen wurden Kristalle abgelagert, was 1,1 g der Titelverbindung als einen von Weiß abweichenden Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray, m/e) M + H 470,9.
Beispiel 82
7-(2-Dimethylamino-ethoxy)-4-(3-hydroxy-4-methyl-phenylamino)-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 1 g (2,38 mmol) 7-(2-Chlor-ethoxy)-4-(3-hydroxy-4-methylphenylamino)-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril und 0,078 g Natriumiodid in 19,5 ml von 2 M Dimethylamin in Tetrahydrofuran wurde in eine versiegelte Röhre platziert und für 14 Std. auf 125°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde mit warmem Ethylacetat und gesättigter Natriumbicarbonatlösung gemischt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde an Silicagel, eluierend mit Ethylacetat-Methanol-Triethylamin 70 : 30 2,5 chromatographiert, was 0,89 g der Titelverbindung als einen hellgelben Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray, m/e) M + H 393,0; (M + 2H)⁺² 196, 9.
Beispiel 83
4-(3-hydroxy-4-methyl-phenylamino)-6-methoxy-7-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 1 g (2,38 mmol) 7-(2-Chlor-ethoxy)-4-(3-hydroxy-4-methylphenylamino)-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril, 3,4 g (39 mmol) Morpholin und 0,08 g Natriumiodid in 22 ml Ethylenglycol-dimethylether wurde für 34 Std. refluxiert. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde mit warmem Ethylacetat und gesättigter Natriumbicarbonatlösung gemischt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde an Silicagel, eluierend mit Ethylacetat-Methanol-Triethylamin 70 : 30 : 2,5 chromatographiert, was 1,05 g der Titelverbindung als einen hellorangen Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray, m/e) M + H 435,0; (M + 2H)⁺² 218,0.
Beispiel 84
4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxy-phenylamino)-7-(3-dimethylaminopropoxy)-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 0,8 g (1,83 mmol) 4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxy-phenylamino)-7-(3-chlorpropoxy)-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril und 0,055 g Natriumiodid in 15,6 ml von 2 M Dimethylamin in Tetrahydrofuran wurde in eine versiegelte Röhre platziert und für 2,5 Std. auf 125°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde mit warmem Ethylacetat und gesättigter Natriumbicarbonatlösung gemischt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand mit Ethylacetat-Ether behandelt, was einen Feststoff ablagerte und 0,51 g der Titelverbindung als einen von Weiß abweichenden Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray, m/e) M + H 445,0; (M + 2H)⁺² 243,4.
Beispiel 85
4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxy-phenylamino)-6-methoxy-7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 0,8 g (1,83 mmol) 4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxy-phenylamino)-7-(3-chlor-propoxy)-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril, 2,4 g (27,5 mmol) Morpholin und 0,11 g Natriumiodid in 15 ml Ethylenglycol-dimethylether wurde für 7 Std. refluxiert. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde mit warmem Ethylacetat und gesättigter Natriumbicarbonatlösung gemischt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde aus Ethylacetat-Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert, was 0,63 g der Titelverbindung als einen hellgelbbraunen Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray, m/e) M + H 487, 0; (M + 2H)⁺² 243, 9.
Beispiel 86
4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxy-phenylamino)-7-(2-dimethylaminoethoxy)-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 0,8 g (1,83 mmol) 4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxy-phenylamino)-7-(2-chlor-ethoxy)-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril und 0,11 g Natriumiodid in 16,1 ml von 2 M Dimethylamin in Tetrahydrofuran wurde in eine versiegelte Röhre platziert und für 14 Std. auf 135°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde mit warmem Ethylacetat und gesättigter Natriumbicarbonatlösung gemischt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde an Silicagel, eluierend mit Ethylacetat-Methanol-Triethylamin 60 : 40 : 3 chromatographiert, was 0,41 der Titelverbindung als gelbbraunen Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray, m/e) M + H 430, 9; (M + 2H)⁺² 216, 0.
Beispiel 87
4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxy-phenylamino)-6-methoxy-7-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 0,8 g (1,83 mmol) 4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyphenylamino)-7-(2-chlorethoxy)-6-methoxychinolin-3-carbonitril, 2,4 g (27,5 mmol) Morpholin und 0,11 g Natriumiodid in 15 ml Ethylenglycoldimethylether wurde in einer versiegelten Röhre für 12 Std. bei 135°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde mit warmem Ethylacetat und gesättigter Natriumbicarbonatlösung gemischt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde an Silicagel, eluierend mit Ethylacetat-Methanol-Triethylamin 70 : 30 : 1 chromatographiert, was 0,43 g der Titelverbindung als gelbbraunen Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray, m/e) M + H 470,0; (M + 2H)⁺² 237,0.
Beispiel 88
N-[3-Cyano-4-(3-fluorphenylamino)chinolin-6-yl]acrylamid
Eine Lösung aus 1,00 g (3,60 mmol) 6-Amino-4-(3-fluorphenylamino)chinolin-3-carbonitril in 12 ml TGF unter N₂ wurde in Eis gekühlt. Triethylamin (0,436 g, 4,32 mmol) wurde zugegeben, gefolgt von 0,393 g (4,32 mmol) Acryloylchlorid und die Umsetzung wurde bei 25°C über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde mit Wasser aufgeschlämmt und filtriert. Das Rohprodukt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, mit heißem Ethylacetat gewaschen und in vacuo getrocknet (50°C). Dies ergab 0,862 g N-[3-Cyano-4-(3-fluorphenylamino)chinolin-6-yl]acrylamid als braunen Feststoff: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 333,1.
Beispiel 89
6,7-Dimethoxy-4-(3-nitrophenylamino)chinolin-3-carbonitril
Eine Lösung aus 0,500 g (2,00 mmol) 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril und 0,332 g (2,41 mmol) 3-Nitroanilin in 6 ml Methylcellosolve wurde unter N₂ für 8 Std, refluxiert. Methanol wurde zugegeben, gefolgt von ges. NaHCO₃ (pH 8) und flüchtiges Material wurde entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser aufgeschlämmt, durch Filtration gesammelt und getrocknet. Umkristallisation aus Ethanol ergab 0,480 g 6,7-Dimethoxy-4-(3-nitrophenylamino)chinolin-3-carbonitril als gelbe Kristalle: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 351,0.
Beispiel 90
4-(3-Bromphenylamino)-6-ethoxy-7-methoxychinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 1,00 g (3,82 mmol) 4-Chlor-6-ethoxy-7-methoxychinolin-3-carbonitril und 0,788 g (4,58 mmol) 3-Bromanilin in 20 ml Ethanol wurde unter N₂ für 7 Std. refluxiert. Gesättigtes NaHCO₃ wurde zugegeben, flüchtiges Material wurde entfernt und der Rückstand wurde mit Ethanol azeotropiert. Das Rohprodukt wurde mit Hexan aufgeschlämmt, filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Umkristallisation aus Ethanol ergab 1,31 g 4-(3-Bromphenylamino)-6-ethoxy-7-methoxychinolin-3-carbonitril als gelbbraune Kristalle: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 397,9, 399,8.
Beispiel 91
4-Chlor-6-ethoxy-7-methoxychinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 7,95 g (32,6 mmol) 6-Ethoxy-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonitril und 50 ml Phosphoroxychlorid wurde für 3 Std. 40 Min. refluxiert. Das Phosphoroxychlorid wurde in vacuo entfernt und der Rückstand wurde mit Eiswasser aufgeschlämmt. Festes NaHCO₃ wurde zugegeben (pH 8) und das Produkt wurde durch Filtration gesammelt, gut mit Wasser gewaschen und in vacuo (40°C) getrocknet. Die Ausbeute war 7,75 g 4-Chlor-6-ethoxy-7-methoxychinolin-3-carbonitril als gelbbrauner Feststoff: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 262,8, 264,8.
Beispiel 92
6-Ethoxy-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonitril
Eine Lösung aus 10,2 g (45,3 mmol) Methyl-2-amino-5-ethoxy-4-methoxybenzoat und 10,8 g (90,7 mmol) Dimethylformamid-dimethylacetal in 50 ml Dimethylformamid wurde für 3 Std. refluxiert. Flüchtiges Material wurde entfernt und der Rückstand wurde mit Toluol azeotropiert und in vacuo getrocknet, um das Formamidin als violetten Sirup zu ergeben. n-Butyllithium (100 mmol) in Hexan wurde mit 60 ml Tetrahydrofuran bei –78°C verdünnt. Eine Lösung aus 4,18 g (102 mmol) Acetonitril in 80 ml Tetrahydrofuran wurde über 15 Min. zugegeben und die Lösung wurde für 20 Min gerührt. Das rohe Formamidin wurde in 80 ml Tetrahydrofuran gelöst und tropfenweise zu der kalten Lösung über 0,5 Std. zugegeben. Nach Rühren für 2 Std. wurde die Umsetzung bei –78°C mit 13 ml Essigsäure gelöscht. Sie durfte sich auf Raumtemperatur erwärmen und flüchtiges Material wurde in vacuo entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser aufgeschlämmt und das Rohprodukt wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Dieses Material wurde dann mit Chloroform gewaschen und getrocknet, um 7,95 g 6-Ethoxy-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonitril als gelbe Kristalle zu ergeben: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M – H 243,2.
Beispiel 93
Methyl-2-amino-5-ethoxy-4-methoxybenzoat
Ein Gemisch aus 17,0 g (66,7 mmol) Methyl-5-ethoxy-4-methoxy-2-nitrobenzoat, 13,1 g (233 mmol) pulverisiertem Eisen und 17,7 g (334 mmol) Ammoniumchlorid in 95 ml Wasser und 245 ml Methanol wurde für 4,5 Std. refluxiert. Zusätzliche 13,1 g Eisen wurden zugegeben, gefolgt von Refluxieren für 2,5 Std. Dann wurden zusätzliche 13,1 g Eisen und 17,7 g Ammoniumchlorid zugegeben und das Refluxieren wurde für 12 Std. fortgesetzt. Die Umsetzung wurde durch Celite filtriert und Methanol wurde aus dem Filtrat entfernt. Das Filtrat wurde mit Chloroform extrahiert und die Extrakte wurden mit Darco behandelt, eingedampft und in vacuo (50°C) getrocknet. Die Ausbeute betrug 11,0 g Methyl-2-amino-5-ethoxy-4-methoxybenzoat als gelbbraune Kristalle: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 225,9.
Beispiel 94
Methyl-5-ethoxy-4-methoxy-2-nitrobenzoat
Ein Gemisch aus 15,0 g (74,1 mmol) Methyl-3-ethoxy-4-methoxybenzoat in 45 ml Essigsäure wurde mit 15 ml konz. Salpetersäure tropfenweise über 12 Min. behandelt. Die Umsetzung wurde bei 55°C für 45 Min. gehalten, auf 25°C gekühlt und in Eiswasser gegossen. Das Produkt wurde in Methylenchlorid extrahiert und die Extrakte wurden mit Wasser und verd. Natriumhydroxid ge waschen, getrocknet und eingedampft. Die Ausbeute betrug 17,8 g Methyl-5-ethoxy-4-methoxy-2-nitrobenzoat als gelbe Kristalle: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 256,0.
Beispiel 95
Methyl-3-ethoxy-4-methoxybenzoat
Ein Gemisch aus 24,3 g (134 mmol) Methyl-3-hydroxy-4-methoxybenzoat, 36,8 g (267 mmol) wasserfreiem Kaliumcarbonat und 31,4 g (201 mmol) Ethyliodid in 500 ml Dimethylformamid wurde bei 100°C für 5,5 Std. gerührt. Eine zusätzliche Menge an Ethyliodid (31,4 g) und Kaliumcarbonat (18,4 g) wurde zugegeben und Erhitzen wurde für 2 weitere Stunden fortgesetzt. Die Umsetzung wurde filtriert und flüchtiges Material wurde in vacuo aus dem Filtrat entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser aufgeschlämmt und filtriert, um das Produkt zu sammeln, welches mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde. Umkristallisation aus Heptan ergab 15,6 g Methyl-3-ethoxy-4-methoxybenzoat als weiße Kristalle: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 210,9.
Beispiel 96
Methyl-3-hydroxy-4-methoxybenzoat
Eine Lösung aus 30,8 g (183 mmol) 3-Hydroxy-4-methoxybenzoesäure und 6 ml konz. Schwefelsäure in 600 ml Methanol wurde über Nacht refluxiert. Das meiste Lösungsmittel wurde entfernt und die verbleibende Lösung wurde in 600 ml Wasser gegossen, welches 25 g Natriumbicarbonat enthielt. Das Produkt wurde in Ether extrahiert, mit Darco behandelt, getrocknet und eingedampft. Die Ausbeute betrug 31,8 g Methyl-3-hydroxy-4-methoxybenzoat als blassgelbe Kristalle.
Beispiel 97
6-Ethoxy-4-(3-hydroxy-4-methylphenylamino)-7-methoxychinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 1,00 g (3,82 mmol) 4-Chlor-6-ethoxy-7-methoxychinolin-3-carbonitril und 0,563 g (4,58 mmol) 3-Hydroxy-4-methylanilin in 20 ml Ethanol wurde unter N₂ für 8 Std. refluxiert. Gesättigtes NaHCO₃ wurde zugegeben, flüchtiges Material wurde entfernt und der Rückstand wurde mit Ethanol azeotropiert. Das Rohprodukt wurde mit Hexan aufgeschlämmt, filtriert, mit Wasser und kaltem Ethanol gewaschen und getrocknet. Umkristallisation aus Ethanol ergab 0,632 g 6-Ethoxy-4-(3-hydroxy-4-methylphenylamino)-7-methoxychinolin-3-carbonitril als hellgelbe Kristalle: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 349,9.
Beispiel 98
4-Brom-but-2-ensäure-[4-(3-brom-phenylamino)-3-cyano-chinolin-6-yl]-amid
Eine Lösung aus 1,65 Gramm (0,01 mol) 4-Bromcrotonsäure (Giza Braun, J. Am. Chem. Soc. 52, 3167 1930) in 15 ml Dichlormethan wurde mit 1,74 ml (0,02 mol) Oxalylchlorid und 1 Tropfen N,N-Dimethylformamid behandelt. Nach einer Stunde wurden die Lösungsmittel auf dem Rotationsverdampfer entfernt. Das rückständige Öl wurde in 25 ml Tetrahydrofuran aufgenommen und 3,39 Gramm 6-Amino-4-(3-brom-phenylamino)-chinolin-3-carbonitril in 25 ml Tetrahydrofuran wurden tropfenweise zugegeben. Diesem folgte tropfenweise Zugabe von 1,92 ml (0,011 mol) Diisopropylethylamin. Nach Zugabe von 25 ml Wasser und 50 ml Ethylacetat wurden die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und in vacuo zu einem Feststoff gebracht. Dieser Feststoff wurde für eine Stunde mit refluxierendem Ethylacetat digeriert, dann während es noch heiß war aus dem Ethylacetat filtriert. So wurden 3,31 Gramm (68%) 4-Brom-but-2-ensäure-[4-(3-bromphenylamino)-3-cyano-chinolin-6-yl]-amid erhalten.
Beispiel 99
4-Dimethylamino-but-2-ensäure-[4-(3-brom-phenylamino)-3-cyanochinolin-6-yl]-amid
Fünfzehn Milliliter einer 2-molaren Lösung Dimethylamin in Tetrahydrofuran wurden in einem Eisbad gekühlt und eine Lösung aus 729 mg (1,5 mmol) 4-Brom-but-2-ensäure-[4-(3-brom-phenylamino)-3-cyano-chinolin-6-yl]-amid in 5 ml N,N-Dimethylformamid wurden tropfenweise zugegeben. Rühren und Kühlen wurde für 2 Stunden fortgesetzt. Dann wurden 25 ml Wasser und 15 ml Ethylacetat zugegeben. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht wurde mit einer Zugabe von 25 ml Wasser extrahiert. Die vereinigten wässerigen Schichten wurden mit 2– 25 ml Portionen von 1 : 1 Tetrahydrofuran-Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden auf Silicagel absorbiert und an Silicagel chromatographiert. Die Säule wurde mit einem Gradienten aus 1 : 19 bis 1 : 4 Methanol-Methylenchlorid eluiert. Es wurden 381 mg (56%) 4-Dimethylamino-but-2-ensäure-[4-(3-brom-phenylamino)-3-cyano-chinolin-6-yl]-amid erhalten, welche bei 209–211 Grad schmolzen: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 225,5, 226,2.
Beispiel 100
4-Diethylamino-but-2-ensäure-4-(3-brom-phenylamino)-3-cyanochinolin-6-yl]-amid
Eine Lösung aus 3,15 ml (30 mmol) Diethylamin in 15 ml Tetrahydrofuran wurde in einem Eisbad gekühlt und eine Lösung aus 729 mg (1,5 mmol) 4-Brom-but-2-ensäure-[4-(3-brom-phenylamino)-3-cyano-chinolin-6-yl]-amid in 5 ml N,N-Dimethylformamid wurde tropfenweise zugegeben. Rühren und Kühlen wurde für 2 Stunden fortgesetzt. Dann wurden 25 ml Wasser und 15 ml Ethylacetat zugegeben. Die Schichten wurden getrennt und die wässerige Schicht wurde mit 2–15 ml Portionen 1 : 1 Tetrahydrofuran-Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden auf Silicagel absorbiert und an Silicagel chromatographiert. Die Säule wurde mit einem Gradienten aus 1 : 19 bis 1 : 4 Methanol-Methylenchlorid eluiert, um 367 mg (51%) 4-Diethylamino-but-2-ensäure-[4-(3-brom-phenylamino)-3-cyano-chinolin-6-yl]-amid zu ergeben. Die Verbindung schmolz bei 141–145 Grad: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 478,0, 480,0.
Beispiel 101
4-Methylamino-but-2-ensäure-[4-(3-brom-phenylamino)-3-cyano-chinolin-6-yl]-amid
Fünfzehn Milliliter einer 2-molaren Lösung aus Methylamin in Tetrahydrofuran wurden in einem Eisbad gekühlt und eine Lösung aus 729 mg (1,5 mmol) 4-Brom-but-2-ensäure-[4-(3-brom-phenylamino)-3-cyano-chinolin-6-yl]-amid in 5 ml N,N-Dimethylformamid wurden tropfenweise zugegeben. Rühren und Kühlen wurde für 2 Stunden fortgesetzt. Dann wurden 25 ml Wasser und 15 ml Ethylacetat zugegeben. Die Schichten wurden getrennt und die wässerige Schicht wurde mit 2–15 ml Portionen aus 1 : 1 Tetrahydro-furan-Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden auf Silicagel absorbiert und an Silicagel chromatographiert. Die Säule wurde mit einem Gradienten aus 1 : 19 bis 1 : 1 Methanol-Methylenchlorid eluiert. Es wurden 210 mg (32%) 4-Methylamino-but-2-ensäure-[4-(3-Brom-phenylamino)-3-cyano-chinolin-6-yl)-amid erhalten, welches sich im Bereich von 194–202 Grad langsam in einen Teer verwandelte: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 437,9; M + 2H 219,5.
Beispiel 102
2-Cyano-3-(2-methyl-4-nitrophenyl)acrylsäure-ethylester
Ein Gemisch aus 2-Methyl-4-nitroanilin (38,0 g, 250 mmol), Ethyl(ethoxymethylen)-cyanoacetat (50,8 g, 300 mmol) und 200 ml Toluol wurde für 24 Std. refluxiert, gekühlt, mit 1 : 1 Ether-Hexan verdünnt und filtriert. Der sich ergebende weiße Feststoff wurde mit Hexan-Ether gewaschen und getrocknet, um 63,9 g, Fp. 180–210°C zu ergeben.
Beispiel 103
1,4-Dihydrochinolin-8-methyl-6-nitro-3-carbonitril
Ein gerührtes Gemisch aus 64 g (230 mmol) 2-Cyano-3-(2-methyl-4-nitrophenyl)acrylsäure-ethylester und 1,5 1 Dowtherm A wurde bei 260°C für 12 Std. erhitzt, gekühlt, mit Hexan verdünnt und filtriert. Der so erhaltene graue Feststoff wurde mit Hexan gewaschen und getrocknet, um 51,5 g zu ergeben, Fp. 295–305°C.
Beispiel 104
4-Chlor-8-methyl-6-nitro-3-chinolincarbonitril
Ein gerührtes Gemisch aus 1,4-Dihydrochinolin-8-methyl-6-nitro-3-carbonitril (47 g, 200 mmol) und 200 ml Phosphoroxy-chlorid wurde für 4 Std. refluxiert. Das Phosphoroxychlorid wurde in vacuo entfernt und der Rückstand wurde mit Methylenchlorid bei 0°C gerührt und mit einer Aufschlämmung aus Eis und Natriumcarbonat behandelt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet und zu einem Volumen von 700 ml konzentriert. Das Produkt wurde durch Zugabe von Hexan und Kühlen auf 0°C ausgefällt. Der weiße Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet, um 41,6 g zu ergeben, Fp. 210– 212°C.
Beispiel 105
4-[(3-Bromphenol)amino]-8-methyl-6-nitro-3-chinolincarbonitril
Ein gerührtes Gemisch aus 4-Chlor-8-methyl-6-nitro-3-chinolincarbonitril (14,8 g, 60 mmol), 3-Bromanilin (12,4 g, 72 mmol), Pyridinhydrochlorid (6,93 g, 60 mmol) und 180 ml Ethoxyethanol wurde für 1,5 Std. refluxiert, gekühlt, in ein gerührtes Gemisch aus Wasser und eine Menge an Natriumcarbonat gegossen, um einen pH von 8–9 zu ergeben. Der sich ergebende gelbe Feststoff wurde filtriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet, in siedendem Ether digeriert, filtriert und getrocknet, um 22,6 g zu ergeben, Fp. 263–267°C.
Beispiel 106
4-[(3-Bromphenol)-N-acetylamino]-8-methyl]-6-nitro-3-chinolincarbonitril
Ein gerührtes Gemisch aus 4-[(3-Bromphenyl)amino]-8-methyl-6-nitro-3-chinolincarbonitril (15,3 g, 40 mmol), 0,37 g (3 mmol) Dimethylaminopyridin, 40 ml Essigsäureanhydrid und 80 ml Pyridin wurde für 3 Std. refluxiert und bei 50°C unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid und 0,1 N HCl gerührt. Nach Filtration durch Celite wurde die organische Schicht mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde Chromatographie an Silicagel mit 1% Essigsäure in Methylenchlorid unterworfen, um 11,2 g eines bernsteinfarbenen Glases zu ergeben, NMR (CDCl₃) δ 2,29 (N-Acetyl-Gruppe).
Beispiel 107
8-Brommethyl-4-[(3-bromphenyl)-N-acetylamino]-6-nitro-3-chinolincarbonitril
Ein gerührtes Gemisch aus 4-[(3-Bromphenyl)-N-acetylamino]-8-methyl-6-nitro-3-chinolincarbonitril (10,6 g, 25 mmol), N-Bromsuccinimid (6,68 g, 37,5 mmol), 0,30 g Dibenzoylperoxid und 200 ml Tetrachlorkohlenstoff wurde für 2 Std. refluxiert, mit zusätzlichen 0,30 g Dibenzoylperoxid behandelt und für 2,5 zusätzliche Std. refluxiert, gekühlt, mit Methylenchlorid verdünnt und mit wässerigem Natriumbisulfit gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und nacheinander mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet und eingedampft, um 15 g eines weißen Schaums zu ergeben, NMR (CDCl₃) δ 5, 19 (dd, CH₂Br).
Beispiel 108
4-[(3-Bromphenyl)amino-8-dimethylaminomethyl-6-nitro-3-chinolincarbonitril
Zu einer gerührten Lösung aus Dimethylamin in THF (2,0 M; 115 ml; 230 mmol) bei 0°C wurde eine Lösung aus 8-Brommethyl-4-[(3-bromphenyl)-N-acetylamino]-6-nitro-3-chinolincarbonitril (11,6 g, 23 mmol) in 115 ml THF während 15 Min. zugegeben. Nach Erwärmen auf 25°C wurde das Gemisch für 2 Std. gerührt. Das THF wurde abgedampft und der Rückstand wurde in 230 ml Methanol mit 12,7 g (92 mmol) Kaliumcarbonat für 1 Std. refluxiert. Das Gemisch wurde gekühlt, mit CO₂ gesättigt und konzentriert. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid und Wasser aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde Chromatographie an Silicagel mit Methylenchlorid-Ethylacetat-Methanol-Triethylamin unterworfen, um 6,0 g gelben Feststoff zu ergeben, Fp. 223–226°C.
Beispiel 109
6-Amino-4-[(3-bromphenyl)amino]-8-dimethylaminomethyl-3-chinolincarbonitril
Ein gerührtes Gemisch aus 4-[(3-Bromphenyl)amino]-8-dimethylaminomethyl-6-nitro-3-chinolincarbonitril (5,98 g, 14,1 mmol), Eisenpulver (2,76 g, 49 mg Atome), Essigsäure (5,67 ml, 99 mmol) und 70 ml Methanol wurde für 2 Std. refluxiert und dann eingedampft, um Methanol zu entfernen. Der Rückstand wurde mit Wasser für 10 Min. gerührt und der orange Feststoff wurde abfiltriert und mit 2% Essigsäure gewaschen. Das Gesamtfiltrat wurde mit 5 N Natriumhydroxid zu pH 10 basisch gemacht. Der sich ergebende Niederschlag wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde Chromatographie an Silicagel mit Ethylacetat-Methanol-Triethylamin unterworfen, um 3,34 g bernsteinfarbenen Feststoff zu ergeben; Massenspektrum (Elektrospray, m/e) M + H 396,2, 398,1.
Beispiel 110
N-{4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-8-dimethyl-aminomethyl-6-chinolinyl}-2-butinamid
Zu einem gerührten Gemisch aus 2-Butinsäure (0,42 g, 5,0 mmol) und N-Methylmorpholin (0,66 ml, 6,0 mmol) in 4,0 ml THF bei 0°C wurde i-Butylchlorformat (0,52 ml, 4,0 mmol) während 10 Min. zμgegeben. Nach 10 Min. wurde eine Lösung aus 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)amino]-8-dimethylaminomethyl-3-chinolincarbonitril (0,79 g, 2,0 mmol) in 4,0 ml THF während 60 Sek. zugegeben. Das Gemisch wurde auf 25°C erwärmt, für 2 Std. gerührt und mit Wasser verdünnt. Der pH wurde mit Kaliumcarbonat an 9–10 angepasst und der sich ergebende Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, mit Methylenchlorid gerührt und filtriert. Das letztere Filtrat wurde konzentriert, um einen Feststoff zu ergeben, welcher Chromatographie an Silicagel mit Methylenchlorid-Ethylacetat-Methanol-Triethylamin unterworfen wurde, um einen bernsteinfarbenen Feststoff zu ergeben; Massenspektrum (Elektrospray, m/e) M + H 462, 464.
Beispiel 111
N-{4-[(3-Bromphenyl)amino-3-cyano-8-dimethyl-aminomethyl-6-chinolinyl}-2-propenamid
Zu einer gerührten Lösung aus 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)-amino]-8-dimethylaminomethyl-3-chinolincarbonitril (0,20 g, 0,50 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (0,13 ml, 0,75 mmol) in 3,4 ml THF bei 0°C wurde Acryloylchlorid (0,045 ml, 0,55 mmol) während 5 Min. zugegeben. Nach Rühren für 3 Std. bei 0°C wurde das Gemisch mit Natriumbicarbonatlösung verdünnt. Der sich ergebende Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und Chromatographie an Silicagel mit Methylenchlorid-Ethylacetat-Methanol-Triethylamin unterworfen, um einen gelben Feststoff zu ergeben; Massenspektrum (Elektrospray, m/e) M + H 449,9, 452,0.
Beispiel 112
N-{4-[(3-Bromphenol)amino]-3-cyano-8-dimethyl-aminomethyl-6-chinolinyl}-acetamid
Zu einem gerührten Gemisch aus 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)amino]-8-dimethylaminomethyl-3-chinolincarbonitril (0,20 g, 0,50 mmol) und 1,5 ml Essigsäure bei 25°C wurden 0,14 ml (1,5 mmol) Essigsäureanhydrid zugegeben. Nach 60 Min. wurde flüchtige Sub stanz unter Vakuum abgedampft. Der Rückstannd wurde mit Natriumbicarbonatlösung gerührt. Der sich ergebende Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Isopropanol-Hexan umkristallisiert, um einen hellgelben Feststoff zu ergeben, Fp. 162–167°C.
Beispiel 113
N'-[2-Carbethoxy-4,5-bis(2-methoxyethoxy)phenyl]-N,N-dimethylformamid
Zu einer gerührten Lösung aus 15,7 g (50 mmol) Ethyl-2-amino-4,5-bis(2-methoxyethoxy)-benzoat (Pfizer Patent WO-96130347) in 50 ml DMF bei 0°C wurde Phosphoroxychlorid (5,6 ml, 60 mmol) während 15 Min. zugegeben. Die sich ergebende Lösung wurde bei 55°C für 45 Min. erhitzt, gekühlt, mit Methylenchlorid verdünnt und bei 0°C mit 200 ml N/1 Natriumhydroxid während 2 Min. behandelt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und bei 0°C mit Wasser gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet und mit zugegebenem, vorhandenen Toluol eingedampft, um 18,4 g bernsteinfarbenes Öl zu ergeben; NMR (CDCl₃) 6 3,02 (s, Me₂N).
Beispiel 114
1,4-Dihydrochinolin-5,6-bis(2-methoxyethoxy)-3-carbonitril
Zu einer gerührten Lösung aus n-Butyllithium (44 ml von 2,5 M in Hexan; 110 mmol) in 65 ml THF bei –78°C wurde eine Lösung aus Acetonitril (5,85 ml, 112 mmol) in 110 ml THF während 10 Min. zμgegeben. Nach Rühren bei –78°C für 15 Min. wurde das Gemisch mit einer Lösung aus N'-[2-Carbethoxy-4,5-bis(2-methoxyethoxy)-phenyl]-N,N-dimethylformamidin in 75 ml THF während 20 Min. behandelt. Nach 30 Min. bei –78°C wurde das gerührte Gemisch mit Essigsäure (14,3 ml, 250 mmol) behandelt. Das Gemisch wurde auf 25°C erwärmt und für 2 Std. gerührt. Das Gemisch wurde zu Trockenheit eingedampft und mit Wasser verdünnt. Der sich ergebende weiße Feststoff wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 10,7 g zu ergeben; Massenspektrum (Elektrospray, m/e) M + H 319,2.
Beispiel 115
4-Chlor-5,6-bis(2-methoxyethoxy)-3-chinolincarbonitril
Ein gerührtes Gemisch aus 1,4-Dihydrochinolin-5,6-bis(2-me thoxyethoxy)-3-carbonitril 9,68 g, 30,4 mmol) und 30 ml Phosphoroxychlorid wurde für 1,5 Std. refluxiert. Die sich ergebende Lösung wurde unter Vakuum konzentriert und der Rückstand wurde mit Methylenchlorid bei 0°C gerührt, als Eiswasser und Natriumcarbonat zugegeben wurden, bis der pH des Gemisches 8–9 war. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert, um einen gelbbraunen Feststoff zu ergeben; Massenspektrum (Elektrospray, m/e) M + H 337,1, 339,1.
Beispiel 116
4-[(3-Ethinylphenyl)amino]-5,6-bis(2-methoxyethoxy)-3-chinolincarbonitril
Ein gerührtes Gemisch aus 4-Chlor-5,6-bis(2-methoxyethoxy)-3-chinolincarbonitril (2,52 g, 7,5 mmol), Pyridinhydrochlorid (0,87 g, 9,0 mmol), 3-Ethinylanilin (1,06 g, 9,0 mmol) und Ethoxyethanol (22 ml) wurde für 1,5 Std. refluxiert, gekühlt, mit Kaliumcarbonat enthaltendem Wasser verdünnt, um pH ~9 zu ergeben, und mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde gut mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der sich ergebende Feststoff wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, um einen von Weiß abweichenden Feststoff zu ergeben, Fp. 150–153°C.
Beispiel 117
4-[3-Dimethylaminophenyl)amino]-5,6-bis(2-methoxyethoxy-3-chinolincarbonitril
Ein gerührtes Gemisch aus 4-Chlor-5,6-bis (2-methoxyethoxy)-3-chinolincarbonitril (0,67 g, 2,0 mmol), Pyridin (0,39 ml, 4,8 mmol), 3-Dimethylaminoanilin-dihydrochlorid (0,50 g, 2,4 mmol) und Ethoxyethanol (6,0 ml) wurde für 2 Std. refluxiert, gekühlt und mit Ethylacetat und Kaliumcarbonat enthaltendem Wasser, um pH ~9–10 zu ergeben, aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel mit Methylenchlorid-Ethylacetat-Methanol chromatographiert, um ein bernsteinfarbenes Glas zu ergeben; Massenspektrum (Elektrospray, m/e) M + H 437,0.
Beispiel 118
4-[(3-Acetylphenyl)amino]-5,6-bis(2-methoxyethoxy)-3-chinolincarbonitril
Auf die Weise von Beispiel 116 wurde 4-Chlor-5,6-bis(2-methoxyethoxy)-3-chinolin-carbonitril mit 3-Aminoacetophenon umgesetzt, um die Titelverbindung zu ergeben; Umkristallisation aus Ethanol, um von Weiß abweichenden Feststoff zu ergeben, Fp. 250– 253 (zerf.).
Beispiel 119
Methyl-4-methoxy-3-(3-morpholin-4-yl-propoxy)benzoat
Ein gerührtes Gemisch aus Methylisovanillat (22,6 g, 124 mmol), N-(3-Chlorpropyl)-morpholin (25,4 g, 155 mmol), Kaliumcarbonat (18,8 g, 136 mmol), Tetrabutylammoniumiodid (0,92 g, 2,5 mmol) und 248 ml 2-Butanon wurde für 20 Std. refluxiert. Das 2-Butanon wurde abgedampft und der Rückstand wurde mit Wasser bei 0°C gerührt. Der sich ergebende weiße Feststoff wurde abfiltriert, nacheinander mit Wasser und Hexan gewaschen und getrocknet; Fp. 90–94°C.
Beispiel 120
Methyl-4-methoxy-5-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-2-nitrobenzoat
Zu einer gerührten Lösung aus Methyl-4-methoxy-3-(3-morpholin-4-yl-propoxy)benzoat (30,9 g, 100 mmol) in 100 ml Essigsäure bei 25°C wurden 50 ml von 70% Salpetersäure während 30 Min. zμgegeben. Die Lösung wurde auf 45°C erhitzt, an welchem Punkt die Umsetzung begann und bei dieser Temperatur selbsterhaltend war. Nach insgesamt 1,5 Std. bei 45–50°C wurde das Gemisch auf 0°C gekühlt, mit Eiswasser und 240 g (1,75 mol) Kaliumcarbonat behandelt und mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert, um einen gelben Feststoff zu ergeben, Fp. 78–82°C.
Beispiel 121
Methyl-2-amino-4-methoxy-5-(3-morpholin-4-yl-propoxy)benzoat
Eine Lösung aus Methyl-4-methoxy-3-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-2-nitrobenzoat (32,5 g, 91,7 mmol) in 110 ml Methanol und 220 ml Ethylacetat wurde bei 55 psi in Gegenwart von 2,0 g von 10% Pd auf Kohlenstoff Katalysator bei 25°C hydriert. Nach 4 Std. wurde das Gemisch filtriert und das Filtrat wurde zu Trockenheit eingedampft. Der Rückstand wurde aus Aceton-Hexan um kristallisiert, um einen gelbbraunen Feststoff zu ergeben, Fp. 78–82°C.
Beispiel 122
Ethyl-2-(dimethylaminomethylenamino)-4-methoxy-5-(3-morpholin-4-yl-propoxy)benzoat
Ein Gemisch aus Methyl-2-amino-4-methoxy-5-(3-morpholin-4-yl-propoxy)benzoat (6,49 g, 20 mmol) und Dimethylformamid-dimethylacetal (4,25 ml, 30 mmol) wurde bei 100°C für 1,5 Std. erhitzt. Alle flüchtigen Materialien wurden direkt bei 70°C abfiltriert, um einen Sirup zu ergeben; Massenspektrum (Elektrospray, m/e) M + H 380,5.
Beispiel 123
1,4-Dihydrochinolin-7-methoxy-6-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-4-oxo-3-carbonitril
Zu einer gerührten Lösung aus n-Butyllithium (17,6 ml von 2,5 M in Hexan; 44 mmol) in 26 ml THF bei –78°C wurde eine Lösung aus Acetonitril (1,85 ml, 45 mmol) in 44 ml THF während 10 Min. zμgegeben. Nach Rühren bei –78°C für 15 Min. wurde das Gemisch mit einer Lösung aus Ethyl-2-(dimethylaminomethylenamino)-4-methoxy-5-(3-morpholin-4-yl-propoxy)benzoat (7,6 g, 20 mmol) in 30 ml THF während 20 Min. behandelt. Nach 90 Min. bei –78°C wurde das Gemisch mit Kohlendioxid behandelt, während es langsam auf 25°C erwärmte, und dann zu Trockenheit eingedampft. Der Rückstand wurde mit n-Butanol (200 ml) und halb-gesättigter NaCl-Lösung (40 ml) aufgeteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und zu Trockenheit eingedampft. Der sich ergebende Feststoff wurde nacheinander mit siedendem Aceton und Methanol pulverisiert, filtriert und getrocknet, um einen gelbbraunen Feststoff zu ergeben; Fp. 255–260°C.
Beispiel 124
4-Chlor-7-methoxy-6-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-3-chinolincarbonitril
Ein gerührtes Gemisch aus 1,4-Dihydrochinolin-7-methoxy-6-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-4-oxo-3-carbonitril (4,75 g, 13,8 mmol), 0,10 ml DMF und 55 ml Thionylchlorid wurde für 3 Std.
refluxiert. Flüchtige Substanz wurde durch Abdampfen bei 30°C entfernt und der Rückstand wurde bei 0°C mit einem Gemisch aus Methylenchlorid und Kaliumcarbonat enthaltendem Wasser gerührt, um pH 9–10 zu ergeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert, um einen braunen Feststoff zu ergeben; Massenspektrum (Elektrospray, m/e) M + H 362,4, 364,4.
Beispiel 125
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-methoxy-6-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-3-chinolincarbonitril
Ein gerührtes Gemisch aus 4-Chlor-7-methoxy-6-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-3-chinolin-carbonitril (1,8 g, 5,0 mmol), 3-Chlor-4-fluoranilin (0,87 g, 6,0 mmol), Pyridinhydrochlorid (1,15 g, 10 mmol) und 15 ml Ethoxyethanol wurde für 2 Std. refluxiert, gekühlt und mit Hexan und Kaliumcarbonat enthaltendem Wasser gerührt, um pH 10 zu ergeben. Der sich ergebende braune Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser und Hexan gewaschen und getrocknet. Umkristallisation aus Ethanol ergab einen von Weiß abweichenden Feststoff; Fp. 240–244°C.
Beispiel 126
4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-methoxy-6-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-3-chinolincarbonitril
Auf die Weise von Beispiel 125 wurde 4-Chlor-7-methoxy-6-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-3-chinolincarbonitril mit 3-Bromanilin umgesetzt, um die Titelverbindung zu ergeben; Umkristallisation aus Methanol ergab einen von Weiß abweichenden Feststoff, Fp. 208–212°C.
Beispiel 127
4-[(4-Chlor-2-fluorphenyl)amino]-7-methoxy-6-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-3-chinolincarbonitril
Auf die Weise von Beispiel 125 wurde 4-Chlor-7-methoxy-6-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-3-chinolincarbonitril mit 4-Chlor-2-fluoranilin umgesetzt, um die Titelverbindung zu ergeben; Umkristallisation aus Methanol ergab einen von Weiß abweichenden Feststoff; Fp. 207–212°C.
Beispiel 128
4-[(3-hydroxy-4-methylphenyl)-amino]-7-methoxy-6-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-3-chinolincarbonitril
Auf die Weise von Beispiel 125 wurde 4-Chlor-7-methoxy-6-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-3-chinolincarbonitril mit 3-Hydroxy-4-methylanilin umgesetzt, um die Titelverbindung zu ergeben; Umkristallisation aus Ethylacetat ergab einen bernsteinfarbenen Feststoff, Fp. 222–227°C (zerf.).
Beispiel 129
N-{3-cyano-4-[(3-iodphenyl)amino]-6-chinolinyl}-2-propenamid
500 mg (1,29 mmol) 6-Amino-4-[(3-iodphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril in 1,0 ml DMF gelöst und 6 ml THF zugegeben. Auf 0°C unter N₂ gekühlt und 200 μl (1,43 mmol) Triethylamin und 120 μl (1,44 mmol) Acryloylchlorid zugegeben. Das Eisbad bei 15 Minuten entfernt. Bei 1,5 Stunden das Lösungsmittel abgezogen. Rückstand mit Wasser und verdünntem Natriumbicarbonat aufgeschlämmt. Gesammelt, mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet. Feststoffe in Ethylacetat gesiedet. Feststoffe abfiltriert, Lösungsmittel aus dem Filtrat entfernt und in vacuo getrocknet, was 391 mg eines orange-braunen Feststoffs ergab; Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 441,1.
Beispiel 130
6-Amino-4-[(3-iodphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril
Ein Gemisch aus 6,70 g (16,1 mmol) 4-[(3-Iodphenyl)amino]-6-nitro-3-chinolin-carbonitril, 300 ml Ethanol und 18,2 g (80,5 mmol) SnCl₂ Dihydrat wurde unter N₂ auf Rückfluss erhitzt. Hitze bei 2 Stunden entfernt und Eiswasser zugegeben. Natriumbicarbonat zμgegeben, bis der pH basisch war, was ein dickes, gelbes Gemisch bildete. Für 2,5 Stunden gerührt. Mit Chloroform extrahiert, organischer Anteil mit Darco gerührt und durch Magnesiumsulfat filtriert. Lösungsmittel abgezogen und in vacuo getrocknet, was 3,48 g gelbbraunen Feststoff ergab; Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 387,0.
Beispiel 131
4-[(3-Iodphenyl)amino]-6-nitro-3-chinolincarbonitril
Ein Gemisch aus 3,10 ml (25,7 mmol) 3-Iodanilin, 200 ml Ethanol und 5,00 g (21,4 mmol) 4-Chlor-6-nitro-3-chinolincarbonitril wurde unter N₂ für 3,5 Stunden zu Rückfluss erhitzt. Gekühlt und mit einem gesättigten Natriumbicarbonat basisch gemacht. Lösungsmittel abgezogen und mit Ethanol azeotropiert. Rückstand mit Hexan aufgeschlämmt und gesammelt. Luftgetrocknet, Feststoffe mit Wasser gewaschen und in vacuo getrocknet. Feststoffe in 400 ml Ethylacetat gelöst, mit Darco gerührt, filtriert und Lösungsmittel entfernt. Feststoffe in vacuo getrocknet, um 7,38 gelben Feststoff zu ergeben; Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 417,0.
Beispiel 132
N-{3-cyano-4-[(3-methylphenyl)amino]-6-chinolinyl}-butinamid
597 mg (7,10 mmol) 2-Butinsäure in 25 ml THF unter N₂ gelöst und auf 0°C gekühlt. 950 μl (7,30 mmol) Isobutylchlorformat und 780 μl (7,10 mmol) N-Methylmorpholin zugegeben und für 10 Minuten gerührt. Tropfenweise Zugabe einer Lösung aus 778 mg (2,84 mmol) 6-Amino-4-[(3-methylphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril, für 15 Minuten bei 0°C gerührt und dann bei 25°C über Nacht. Lösungsmittel abgezogen und Rückstand mit Wasser aufgeschlämmt, kurzes Trocknen des gummiartigen Feststoffs in vacuo. Feststoff in Ethylacetat gesiedet und gesammelt. Umkristallisation aus DMF unter Verwendung von Ethanol, um das Produkt auszutrümmern und in vacuo getrocknet, was 401 mg gelbbraunen Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 341,2.
Beispiel 133
6-Amino-4-[(3-methylphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril
253 mg von 10% Palladium-auf-Kohlenstoff wurden zu einem Rundbodenkolben unter N₂ zugegeben und der Katalysator wurde mit 140 ml Ethanol bedeckt. Zu diesem wurden 2,49 g (8,18 mmol) 6-Nitro-4-[(3-methylphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril und 640 μl (20,4 mmol) wasserfreies Hydrazin zugegeben. Das Gemisch wurde für 2 Stunden 15 Minuten auf Rückfluss erhitzt und heiß durch Celite filtriert. Das Lösungsmittel wurde abgezogen und Trocknen in vacuo ergab 2,455 g gelben Feststoff: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 275,2.
Beispiel 134
6-Nitro-4-[(3-methylphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril
Ein Gemisch aus 5,00 g (21,5 mmol) 4-Chlor-6-nitro-3-chinolincarbonitril, 200 ml Ethanol und 2,75 ml (25,7 mmol) 3-Toluidin wurde für 4,5 Stunden auf Rückfluss erhitzt, gekühlt und ein gesättigtes Natriumbicarbonat wurde zugegeben, bis der pH basisch war. Lösungsmittel abgezogen und mit Ethanol azeotropiert. Mit Hexan aufgeschlämmt, gesammelt und luftgetrocknet. Mit Wasser gewaschen und in vacuo getrocknet. In Ethylacetat gesiedet, mit Darco gerührt und filtriert. Lösungsmittel abgezogen und in vacuo getrocknet, um 4,82 g gelborangen Feststoff zu ergeben: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 305,2.
Beispiel 135
N-{4-[(3-Chlorphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl)-2-propenamid
430 mg (1,46 mmol) 6-Amino-4-[(3-chlorphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril in 4 ml DMF gelöst, 10 ml THF zugegeben und auf 0°C unter N₂ gekühlt. 224 μl (1,60 mmol) Triethylamin und 133 μl (1,60 mmol) Acryloylchlorid zugegeben. Eisbad bei 15 Minuten entfernt, Umsetzung zu diesem Zeitpunkt vollständig, aber über Nacht bei 25°C gerührt. Lösungsmittel abgezogen, ein verdünntes Natriumbicarbonat zum Rückstand zugegeben und Feststoffe gesammelt. Mit Wasser gewaschen und in vacuo getrocknet. In Ethylacetat gesiedet, Feststoffe gesammelt und in vacuo getrocknet, was 200 mg eine orangen Feststoffs ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 349,0, 351,0.
Beispiel 136
6-Amino-4-[(3-chlorphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril
Ein Gemisch aus 6,30 g (19,4 mmol) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-6-nitro-3-chinolin-carbonitril, 300 ml Ethanol und 21,9 g (97 mmol) SnCl₂ Dihydrat wurde unter N₂ auf Rückfluss erhitzt. Hitze bei 2,5 Stunden entfernt, Eiswasser zugegeben und mit Natriumbicarbonat basisch gemacht. Für 2 Stunden gerührt und mit Chloroform extrahiert. Organische Schicht mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert, Lösungsmittel abgezogen und Rückstand in vacuo getrocknet, was 5,74 g gelbbraunen Feststoff ergab-Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 295,1, 297,1.
Beispiel 137
4-[(3-Chlorphenyl)amino]-6-nitro-3-chinolincarbonitril
Ein Gemisch aus 10,0 g (42,9 mmol) 4-Chlor-6-nitro-3-chinolincarbonitril, 260 ml Ethanol und 5,40 ml 3-Chloranilin wurde unter N₂ auf Rückfluss erhitzt. Hitze bei 4 Stunden entfernt, auf 25°C gekühlt und gesättigtes Natriumbicarbonat zugegeben, bis pH basisch war. Lösungsmittel abgezogen und mit Ethanol azeotropiert. Rückstand mit Hexan aufgeschlämmt, Feststoff gesammelt und luftgetrocknet. Feststoffe mit Wasser gewaschen und in vacuo getrocknet. In siedendem Ethylacetat gelöst, mit Darco gerührt und filtriert. Lösungsmittel abgezogen und Rückstand in vacuo getrocknet, was 6,5 g gelben Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 325,0, 327,0.
Beispiel 138
N-{3-cyano-4-[(3-methoxyphenyl)amino]-6-chinolinyl}-2-propenamid
500 mg (1,72 mmol) 6-Amino-4-[(3-methoxyphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril wurden in 2 ml heißem DMF gelöst, 6 ml THF zugegeben und auf 0°C gekühlt. 264 μl (1,90 mmol) Triethylamin und 158 μl (1,90 mmol) Acryloylchlorid zugegeben. Eisbad bei 15 Minuten entfernt. Lösungsmittel bei 2 Stunden abgezogen. Rückstand mit verdünntem Natriumbicarbonat gewaschen, Feststoffe gesammelt, mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet. Feststoffe in Ethylacetat gesiedet, gesammelt und in vacuo getrocknet, was 288 mg gelborangen Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 345,2.
Beispiel 139
N-{3-cyano-4-[(3-methoxyphenyl)amino]-6-chinolinyl]-2-butinamid
362 mg (4,31 mmol) Säure in 20 ml THF unter N₂ gelöst und auf 0°C gekühlt. 560 μl (4,30 mmol) Isobutylchlorformat und 475 μl (4,31 mmol) N-Methyl-morpholin zμgegeben und für 10 Minuten gerührt. 500 mg (1,72 mmol) 6-Amino-4-[(3-methoxyphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril in 2 ml heißem DMF gelöst und 10 ml THF zμgegeben. Zu diesem gemischtes Anhydrid tropfenweise zugegeben, für 15 Minuten bei 0°C und bei 25°C über Nacht gerührt. Lösungsmittel abgezogen, Rückstand mit Wasser aufgeschlämmt, Feststoffe gesammelt und luftgetrocknet. Umkristallisation aus Ethylacetat und in vacuo getrocknet, was 270 mg gelben Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 357,1.
Beispiel 140
N-{3-Cyano-4-[(3-methoxyphenyl)amino]-6-chinolinyl}-4-piperidino-2-butinamid
1,21 (7,22 mmol) 4-Piperidino-2-butinsäure wurde in 100 ml THF teilweise gelöst und unter N₂ auf 0°C gekühlt. 955 μl (8,67 mmol) N-Methylmorpholin und 750 μl (5,78 mmol) Isobutylchlorformat zugegeben. Für 40 Minuten gerührt und eine Lösung aus 840 mg (2,89 mmol) 6-Amino-4-[(3-methoxyphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril, gelöst in 10 ml heißem Pyridin wurde zugegeben. Bei 2 Stunden in Eiswasser gegossen und mit gesättigtem Natriumbicarbonat basisch gemacht. Mit Ethylacetat extrahiert, mit Natriumsulfat getrocknet und zu einem kleinen Volumen abgezogen, welches auf eine Säule aus Silicagel geladen wurde. Mit 10% Methanol/Ethylacetat eluiert, Lösungsmittel von gewünschten Fraktionen abgezogen und in vacuo getrocknet, was 970 mg grünen Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 440,1.
Beispiel 141
6-Amino-4-[(3-methoxyphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril
325 mg von 10% Palladium auf Kohlenstoff wurden zu einem Rundbodenkolben unter N₂ zugegeben und mit 165 ml Ethanol bedeckt. 3,29 g (10,3 mmol 4-[(3-Methoxyphenyl)-amino]-6-nitro-3-chinolincarbonitril und 800 μl wasserfreies Hydrazin zugegeben und Gemisch auf Rückfluss erhitzt. Bei 1,5 Stunden heiß durch Celite filtriert, Lösungsmittel abgezogen und in vacuo getrocknet, was 2,876 g gelben Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 291,2.
Beispiel 142
4-[(3-Methoxyphenyl)amino]-6-nitro-3-chinolincarbonitril
Ein Gemisch aus 5,00 g (21,5 mmol) 4-Chlor-6-nitro-3-chinolincarbonitril, 200 ml Ethanol und 3,0 ml (26,0 mmol) m-Anisidin wurde unter N₂ auf Rückfluss erhitzt. Hitze bei 4,5 Stunden entfernt und mit gesättigtem Natriumbicarbonat basisch gemacht. Lösungsmittel abgezogen und mit Ethanol azeotropiert. Mit Hexan aufgeschlämmt und Kristalle gesammelt. Mit Wasser gewaschen, in vacuo getrocknet. 5,94 g Rohprodukt in 320 ml siedendem Ethylacetat gelöst, mit Darco gerührt, filtriert, Lösungsmittel abgezogen und in vacuo getrocknet, was etwa 5 g gelborangen Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 291,1.
Beispiel 143
N-{4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl}-2-butinamid
336 mg (4,00 mmol) 2-Butinsäure in 20 ml THF gelöst und unter N₂ auf 0°C gekühlt. 520 μl (4,00 mmol) Isobutylchlorformat und 440 μl (4,00 mmol) N-Methylmorpholin zugegeben und für 10 Minuten gerührt. Eine Lösung aus 500 mg (1,60 mmol) 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril zugegeben, für 15 Minuten bei 0°C gerührt und dann bei 25°C über Nacht. Lösungsmittel abgezogen, mit Wasser gewaschen, gesammelt und in vacuo getrocknet. Umkristallisation aus Ethylacetat, was 148 mg eines gelben Feststoffs ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 379,1, 381,1.
Beispiel 144
N-{4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl}-2-propenamid
1,0 g (3,20 mmol) 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril in 2 ml heißem DMF gelöst, 12 ml THF zμgegeben und unter N₂ auf 0°C gekühlt. 490 μl (3,52 mmol) Triethyl-amin und 295 μl (3,52 mmol) Acryloylchlorid zugegeben. Eisbad bei 15 Minuten entfernt und bei 1,5 Stunden Lösungsmittel abgezogen. Rückstand mit einem verdünnten Natriumbicarbonat aufgeschlämmt, Feststoffe gesammelt und mit Wasser gewaschen. Umkristallisation aus Ethylacetat, was 215 mg gelben Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 367,1, 369,1.
Beispiel 145
N-{4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl)-4-dimethylamino-2-butenamid
1,50 g (4,80 mmol) 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril in 50 ml THF gelöst, 836 μl (4,80 mmol) N,N-Diisopropylethylamin zugegeben und unter N₂ auf 0°C gekühlt. 500 μl (4,80 mmol) 4-Brom-but-2-enoylchlorid zugegeben und nach 1 Stunden tropfenweise zu dem Gemisch zu 10 ml aus einer 2 M Lösung (19 mmol) aus Dimethylamin in THF, gekühlt auf –78°C zμgegeben. Nach 2 Stunden 5 ml (9,5 mmol) weitere Dimethylaminlösung zugegeben und auf 25°C erwärmt. Nach 1 Stunde auf eine kalte Lösung aus Natriumbicarbonat gegossen. Mit Ethylacetat extrahiert, organische Substanzen mit Kochsalzlösung und Natriumsulfat getrocknet, zu einem kleinen Volumen reduziert und auf eine Säule aus Silicagel geladen. Mit 70% Methanol/Ethylacetat eluiert, Lösungsmittel von gewünschten Fraktionen abgezogen und in vacuo getrocknet, was 427 mg gelben Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 424,0, 426,0.
Beispiel 146
N-{4-[(3-Chor-4-fluorphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl}-4-diethylamino-2-butenamid
500 μl (4,80 mmol) 4-Brom-but-2-enoylchlorid zu einer Lösung aus 1,50 g (4,80 mmol) 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril und 836 μl (4,80 mmol) N,N-Diisopropylethylamin in 50 ml THF bei 0°C unter N₂ zμgegeben. Nach 1 Stunde das Gemisch tropfenweise zu 1,26 ml (24 mmol) Diethylamin in 11 ml THF zugegeben, auf –78°C gekühlt. Trockeneisbad nach voll-ständiger Zugabe entfernt und bei 2 Stunden, 45 Minuten auf ein Gemisch aus Eis und gesättigtem Natriumbicarbonat gegossen. Mit Ethylacetat extrahiert, organische Schicht mit Kochsalzlösung und Natriumsulfat getrocknet und Lösungsmittel abgezogen. Verbindung auf eine Säule aus Silicagel geladen, mit 35% Methanol/Ethylacetat eluiert, Lösungsmittel von gewünschten Fraktionen abgezogen und in vacuo getrocknet, was 292 mg eines gelborangen Feststoffs ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 452,4, 454,4.
Beispiel 147
N-{4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl}-4-morpholino-2-butenamid
500 μl (4,80 mmol) 4-Brom-but-2-enoylchlorid zu einer Lösung aus 1,50 g (4,80 mmol) 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril und 836 μl (4,80 mmol) N,N-Diisopropylethylamin in 50 ml THF bei 0°C unter N₂ zugegeben. Bei 1 Stunde das Gemisch tropfenweise zu 2,09 ml (24 mmol) Morpholin in 10 ml THF bei 0°C zugegeben. Eisbad nach vollständiger Zugabe entfernt und bei 3 Stunden Umsetzung auf ein Gemisch aus Eis und gesättigtem Natriumbicarbonat gegossen. Mit Ethylacetat extrahiert, organische Schicht mit Kochsalzlösung und Natriumsulfat getrocknet und Lösungsmittel abgezogen. Verbindung auf eine Säule aus Silicagel geladen, mit 12% Methanol/Ethylacetat eluiert, Lösungsmittel von gewünschten Fraktionen abgezogen und in vacuo getrocknet, was 798 mg gelben Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 466,4, 468,4.
Beispiel 148
N-{4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl}-2-morpholin-4-ylmethyl-2-propenamid
1,37 g (8,00 mmol) 2-Morpholin-4-ylmethyl-2-propensäure in 50 ml THF teilweise gelöst und unter N₂ auf 0°C gekühlt. 1,0.6 ml (9,6 mmol) N-Methylmorpholin und 833 μl (6,4 mmol) Isobutylchlorformat zugegeben. Bei 0°C für 1 Stunde gerührt und eine Lösung aus 1,00 g (3,20 mmol) 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril in 5 ml Pyridin zugegeben. Über Nacht bei 25°C gerührt. Auf ein Gemisch aus Eis und gesättigtem Natriumbicarbonat gegossen, mit Ethylacetat extrahiert, organische Schicht mit Kochsalzlösung und Natriumsulfat getrocknet und Lösungsmittel zu einem kleinen Volumen abgezogen. Auf eine Säule aus Silicagel geladen, mit 1% Methanol/Ethylacetat eluiert, Lösungsmittel von gewünschten Fraktionen abgezogen und unter Vakuum getrocknet, was 139 mg gelborangen Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 465,8, 468,0.
Beispiel 149
6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril
Ein Gemisch aus 5,360 g (15,6 mmol) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-nitro-3-chinolincarbonitril, 250 ml Ethanol und 17,67 g (78,2 mmol) SnCl₂ Dihydrat wurde unter N₂ auf Rückfluss erhitzt. Hitze bei 1,5 Stunden entfernt und Eiswasser zugegeben. Mit Natriumbicarbonat basisch gemacht. Für 2 Stunden gerührt, mit Chloroform extrahiert. Kochsalzlösung zum Trenntrichter zugegeben, um beim Trennen der Schichten zu helfen. Organische Schicht mit Darco gerührt und mit Natriumsulfat getrocknet. Filtriert, Lösungsmittel abgezogen und in vacuo getrocknet, was 4,460 g gelbbraunen Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 312,9, 315,0.
Beispiel 150
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-nitro-3-chinolincarbonitril
Ein Gemisch aus 5,00 g (21,5 mmol) 4-Chlor-6-nitro-3-chinolincarbonitril, 200 ml Ethanol und 3,75 g (25,8 mmol) 3-Chlor-4-fluoranilin wurde unter N₂ auf Rückfluss erhitzt. Hitze bei 3,5 Stunden entfernt und eine Lösung aus gesättigtem Natriumbicarbonat zugegeben, bis das Gemisch basisch war. Lösungsmittel abgezogen und mit Ethanol azeotropiert. Rückstand mit Hexan aufgeschlämmt, Feststoffe gesammelt, mit Wasser gewaschen und in vacuo getrocknet. Feststoffe in 250 ml siedendem Ethylacetat gelöst, mit Darco gerührt und filtriert. Lösungsmittel abgezogen und in vacuo getrocknet, was 6,036 g gelben Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 343,1, 345,1.
Beispiel 151
N-{4-[(4-Bromphenol)amino]-3-cyano-6-chinolinyl}-2-pronenamid
500 mg (1,47 mmol) 6-Amino-4-[(4-bromphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril in 1 ml heißem DMF gelöst, 6 ml THF zμgegeben und unter N₂ auf 0°C gekühlt. 226 μl (1,62 mmol) Triethylamin und 135 μl (1,62 mmol) Acryloylchlorid zugegeben. Eisbad bei 15 Minuten entfernt. Bei 1,5 Stunden Lösungsmittel abgezogen, Rückstand in verdünntem Natriumbicarbonat aufgeschlämmt, Feststoffe gesammelt und in vacuo getrocknet. Feststoffe in Ethylacetat gesiedet, gesammelt und in vacuo getrocknet, was 194 mg gelborangen Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 393,1, 395,1.
Beispiel 152
6-Amino-4-[(4-bromphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril
Ein Gemisch aus 3,10 g (8,40 mmol) 4-[(4-Bromphenyl)amino]-6-nitro-3-chinolin-carbonitril, 155 ml Ethanol und 9,47 g (42,0 mmol) SnCl₂ Dihydrat wurde unter N₂ auf Rückfluss erhitzt. Nach 4 Stunden wurde die Hitze entfernt und Eiswasser zugegeben. Mit Natriumbicarbonat basisch gemacht und 2 Stunden gerührt. Während das Gemisch noch basisch war, mit Chloroform extrahiert, organische Schicht mit Darco gerührt und mit Natriumsulfat getrocknet. Filtriert, Lösungsmittel abgezogen und in vacuo getrocknet, was 2,265 g braungelben Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 339,0, 341,0.
Beispiel 153
4-[(4-Bromphenol)amino]-6-nitro-3-chinolincarbonitril
Ein Gemisch aus 5,00 g (21,5 mmol) 4-Chlor-6-nitro-3-chinolincarbonitril, 200 ml Ethanol und 4,42 g (25,8 mmol) p-Bromanilin wurde unter N₂ für 3 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Hitze entfernt und gesättigtes Natriumbicarbonat zugegeben, bis basisch. Lösungsmittel abgezogen und mit Ethanol azeotropiert. Rückstand mit Hexan aufgeschlämmt, Feststoffe gesammelt und luftgetrocknet. Mit Wasser gewaschen und in vacuo getrocknet. In 1,4 Litern Ethylacetat gesiedet und ohne vollständiges Lösen aller Feststoffe mit Darco gerührt und filtriert. Lösungsmittel abgezogen und in vacuo getrocknet, was 3,524 g gelben Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 369, 370,9.
Beispiel 154
N-{3-cyano-4-[(3,4-difluorphenyl)amino]-6-chinolinyl]-2-propenamid
1,00 g (3,37 mmol) 6-Amino-4-[(3,4-difluorphenyl)amino]-3-chinolin-carbonitril in 2 ml DMF gelöst, 12 ml THF zμgegeben und unter N₂ auf 0°C gekühlt. 517 μl (3,71 mmol) Triethylamin und 310 μl (3,72 mmol) Acryloylchlorid zugegeben. Eisbad bei 15 Minuten entfernt. Bei 3,5 Stunden Lösungsmittel abgezogen und Rückstand mit verdünntem Natriumbicarbonat aufgeschlämmt. Feststoffe gesammelt, mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet. In Ethylacetat gesiedet, Feststoffe gesammelt und in vacuo getrocknet, was 332 mg gelben Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 351,1.
Beispiel 155
6-Amino-4-[(3,4-difluorphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril
Ein Gemisch aus 4,53 g (13,9 mmol) 4-[(3,4-Difluorphenyl)-amino]-6-nitro-3-chinolincarbonitril, 200 ml Ethanol und 15,72 g (69,4 mmol) SnCl₂ Dihydrat wurde unter N₂ auf Rückfluss erhitzt. Hitze bei 1,5 Stunden entfernt, Eiswasser zugegeben und mit Natriumbicarbonat basisch gemacht. Für 2 Stunden gerührt und mit Chloroform extrahiert. Organische Schicht mit Darco gerührt, mit Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Lösungsmittel abgezogen und in vacuo getrocknet, was 3,660 g gelbgrünen Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 297,1.
Beispiel 156
4-[(3,4-Difluorphenyl)amino]-6-nitro-3-chinolincarbonitril
Ein Gemisch aus 5,00 g (21,5 mmol) 4-Chlor-6-nitro-3-chinolincarbonitril, 250 ml Ethanol und 2,55 ml (25,8 mmol) 3,4-Difluoranilin wurde unter N₂ auf Rückfluss erhitzt. Hitze bei 3,5 Stunden entfernt und mit gesättigtem Natriumbicarbonat basisch gemacht. Lösungsmittel abgezogen und mit Ethanol azeotropiert. Rückstand mit Hexan aufgeschlämmt, Feststoffe gesammelt und luftgetrocknet. Mit Wasser gewaschen und in vacuo getrocknet. In Ethylacetat gelöst, mit Darco gerührt, filtriert, Lösungsmittel abgezogen und in vacuo getrocknet, was 5,02 g gelben Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 327,1.
Beispiel 157
N-{4-[(3-Chlor-4-thiophenoxyphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl}-2-butinamid
314 mg (3,72 mmol) 2-Butinsäure in 40 ml THF unter N₂ gelöst. Auf 0°C gekühlt und 409 μl (3,72 mmol) N-Methylmorpholin und 485 μl (3,72 mmol) Isobutylchlorformat zugegeben und für 10 Minuten gerührt. Tropfenweise eine Lösung zugegeben, die durch Lösen von 1,00 g (2,48 mmol) 6-Amino-4-[(3-chlor-4-thiophenoxyphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril in 2,0 ml heißem DMF und Zugeben von 20 ml THF hergestellt wurde. Gemisch für 15 Minuten bei 0°C und 25°C über Nacht gerührt. Um Umsetzung zur Vollendung zu bringen, 1,24 mmol des gemischten Anhydrids (104 mg Säure, 136 μl NMM und 161 μl Isobutylchlorformat) in 15 ml THF zugegeben. Über Nacht gerührt. Lösungsmittel abgezogen, in vacuo getrocknet. Umkristallisation aus Ethylacetat, in vacuo getrocknet, was 284 mg gelborangen Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 469,2, 471,2.
Beispiel 158
6-Amino-4-(3-chlor-4-thiophenoxyphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril
Ein Gemisch aus 6,753 g (15,6 mmol) 4-[(3-Chlor-4-thiophenoxyphenyl)amino]-6-nitro-3-chinolincarbonitril, 250 ml Ethanol und 17,66 g (78,0 mmol) SnCl₂ Dihydrat wurde unter N₂ auf Rückfluss erhitzt. Hitze bei 2 Stunden entfernt, großes Volumen an Eiswasser zugegeben und mit Natriumbicarbonat basisch gemacht. Für 2 Stunden gerührt und während das Gemisch noch basisch war mit Chloroform extrahiert. Organische Schicht mit Darco gerührt, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert, Lösungsmittel abgezogen und in vacuo getrocknet, was 5,996 g gelbbraunen Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 403,1, 405,1.
Beispiel 159
4-[(3-Chlor-4-thiophenoxyphenyl)amino]-6-nitro-3-chinolincarbonitril
Ein Gemisch aus 5,00 g (21,5 mmol) 4-Chlor-6-nitro-3-chinolincarbonitril, 250 ml Ethanol und 6,07 g (25,6 mmol) 3-Chlor-4-thiophenoxyanilin wurde unter N₂ auf Rückfluss erhitzt. Hitze bei etwa 8 Stunden entfernt, mit gesättigtem Natriumbicarbonat basisch gemach, Lösungsmittel abgezogen und mit Ethanol azeotropiert. Rückstand mit Hexan aufgeschlämmt und Feststoffe gesammelt. Mit Wasser gewaschen und in vacuo getrocknet. Fast vollständig in 400 ml Ethylacetat gelöst, mit Darco gerührt und filtriert. Lösungsmittel abgezogen und in Hexan gesiedet, um das Letzte des überschüssigen Anilins zu entfernen. In vacuo getrocknet, was 6,90 g roten Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 433,1, 435,1.
Beispiel 160
N-{3-Cyano-4-[(3-cyanophenyl)amino]-6-chinolinyl}-2-propenamid
729 mg (2,56 mmol) 6-Amino-4-[(3-cyanophenyl)amino]-3-chinolincarbonitril in 2 ml heißem DMF gelöst, 12 ml THF zugegeben und unter N₂ auf 0°C gekühlt. 392 μl (2,81 mmol) Triethylamin und 234 μl (2,81 mmol) Acryloylchlorid zugegeben. Eisbad nach 15 Minuten entfernt und Lösungsmittel bei 2 Stunden abgezogen. Rückstand mit Wasser gewaschen und Feststoffe gesammelt. Umkristallisation aus Ethylacetat und in vacuo getrocknet, was 318 mg gelben Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 340,1.
Beispiel 161
N-{3-Cyano-4-[(3-cyanophenyl)amino]-6-chinolinyl}-4-piperidino-2-butinamid
1,46 g (8,75 mmol) 4-Piperidino-2-butinsäure in 100 ml THF teilweise gelöst und unter N₂ auf 0°C gekühlt. 1,16 ml (10,5 mmol) N-Methylmorpholin und 911 μl (7,00 mmol) Isobutylchlorformat zugegeben und für 30 Minuten gerührt. Eine Lösung aus 1,00 g (3,50 mmol) 6-Amino-4-[(3-cyanophenyl)amino]-3-chinolincarbonitril in 8 ml Pyridin zugegeben. Bei 3,5 Stunden auf Eisbad gegossen und mit gesättigtem Natriumbicarbonat basisch gemacht. Mit Ethylacetat extrahiert, organische Schichten mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und Lösungsmittel zu einem kleinen Volumen reduziert. Verbindung auf eine Säule aus Silicagel geladen und mit 7% Methanol/Ethylacetat eluiert. Lösungsmittel von gewünschten Fraktionen abgezogen und in vacuo getrocknet, was 1,008 g von Weiß abweichenden Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): 435,0.
Beispiel 162
6-Amino-4-[(3-cyanophenyl)amino]-3-chinolincarbonitril
100 mg von 10% Palladium auf Kohlenstoff zu einem Rundbodenkolben unter N₂ zugegeben und mit 50 ml Ethanol bedeckt. 1,00 g (3,17 mmol) 4-[(3-Cyanophenyl)amino]-6-nitro-3-chinolincarbonitril und 250 μl (7,39 mmol) wasserfreies Hydrazin zugegeben und zu Rückfluss erhitzt. Hitze bei 2 Stunden entfernt und durch Celite heiß filtriert. Lösungsmittel abgezogen und in vacuo getrocknet, was 887 mg gelben Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 286,2.
Beispiel 163
4-[(3-Cyanophenyl)amino]-6-nitro-3-chinolincarbonitril
Ein Gemisch aus 5,00 g (21,5 mmol) 4-Chlor-6-nitro-3-chinolincarbonitril, 200 ml Ethanol und 3,04 g (25,8 mmol) 3-Aminobenzonitril wurde zu Rückfluss erhitzt. Hitze bei 3,5 Stunden entfernt und mit gesättigtem Natriumbicarbonat basisch gemacht. Lösungsmittel abgezogen und luftgetrocknet. Rückstand mit Hexan aufgeschlämmt und Feststoffe gesammelt. Mit Wasser gewaschen und in vacuo getrocknet. In großem Volumen Ethylacetat gesiedet, Feststoffe gesammelt und in vacuo getrocknet, was 5,15 g gelbbraunen Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): 316,0.
Beispiel 164
N-{3-Cyano-4-[(3-ethinylphenyl)amino]-6-chinolinyl}-2-butinamid
370 mg (4,40 mmol) 2-Butinsäure in 20 ml THF unter N₂ gelöst und auf 0°C gekühlt. 484 μl (4,40 mmol) N-Methylmorpholin und 572 μl (4,40 mmol) Isobutylchlorformat zugegeben und für 10 Minuten gerührt. Eine Lösung aus 500 mg (1,76 mmol) 6-Amino-4-[(3-ethinylphenyl)amino]-chinolin-3-carbonitril in 1 ml DMF und 10 ml THF zμgegeben. Eisbad bei 15 Minuten entfernt und über Nacht bei 25°C gerührt. Lösungsmittel abgezogen, Rückstand mit Wasser aufgeschlämmt, Feststoffe gesammelt und in vacuo getrocknet. In Ethylacetat gesiedet, Feststoffe gesammelt und in vacuo getrocknet, was 494 mg gelben Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 350,9.
Beispiel 165
N-{3-Cyano-4-[(3-ethinylphenyl)amino]-6-chinolinyl} 2 propenamid
1,00 g (3,52 mmol) 6-Amino-4-[(3-ethinylphenyl)amino)-3-chinolincarbonitril in 2 ml heißem DMF gelöst, 12 ml THF zμgegeben und unter N₂ auf 0°C gekühlt. 539 μl (3,87 mmol) Triethylamin und 322 μl (3,87 mmol) Acryloylchlorid zugegeben. Eisbad bei 15 Minuten entfernt und Lösungsmittel bei 1,5 Stunden abgezogen. Rückstand in Wasser aufgeschlämmt, Feststoffe gesammelt und über Nacht luftgetrocknet. Umkristallisation aus Ethylacetat, in vacuo getrocknet, was 302 mg orangen Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): 339,1.
Beispiel 166
N-{3-Cyano-4-[(3-ethinylphenyl)amino]-6-chinolinyl}-4-piperidino-2-butinamid
1,03 g (6,16 mmol) 4-Piperidino-2-butinsäure in 70 ml THF teilweise gelöst und unter N₂ auf 0°C gekühlt. 812 μl (7,38 mmol) N-Methylmorpholin und 640 μl (4,92 mmol) Isobutylchlorformat zugegeben. Nach 0,5 Stunden Rühren eine Lösung aus 700 mg (2,46 mmol) 6-Amino-4-[(3-ethinylphenyl)amino)-3-chinolincarbonitril, gelöst in 5 ml Pyridin zugegeben. Bei 1 Stunde auf Eisbad gegossen und mit einer gesättigten Lösung aus Natriumbicarbonat basisch gemacht. Mit Ethylacetat extrahiert, organische Substanzen mit Natriumsulfat getrocknet, zu einem geringen Volumen reduziert und auf eine Säule aus Silicagel geladen. Mit 8% Methanol in Ethylacetat eluiert. Lösungsmittel von gewünschten Fraktionen abgezogen und in vacuo getrocknet, was 641 mg gelborangen Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 434,2.
Beispiel 167
6-Amino-4-[(3-ethinylphenyl)amino)-3-chinolincarbonitril
Ein Gemisch aus 2,00 g (6,36 mmol) 4-[(3-Ethinylphenyl)-amino]-6-nitro-3-chinolin-carbonitril, 100 ml Ethanol und 7,19 g (31,8 mmol) SnCl₂ Dihydrat wurde unter N₂ auf Rückfluss erhitzt. Hitze bei 3,5 Stunden entfernt und Eiswasser zugegeben. Mit Natriumbicarbonat basisch gemacht und für 2 Stunden gerührt. Mit Chloroform extrahiert, organische Schicht mit Darco gerührt, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert, Lösungsmittel abgezogen und in vacuo getrocknet, was 1,737 g gelbbraunen Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 285,2.
Beispiel 168
4-[(3-Ethinylphenyl)amino]-6-nitro-3-chinolincarbonitril
Ein Gemisch aus 5,00 g (21,5 mmol) 4-Chlor-6-nitro-3-chinolincarbonitril, 200 ml Ethanol und 3,82 g (32,6 mmol) 3-Ethinylanilin wurde unter N₂ auf Rückfluss erhitzt. Hitze bei 3,5 Stunden entfernt und eine Lösung aus gesättigtem Natriumbicarbonat zugegeben, bis basisch. Lösungsmittel abgezogen und mit Ethanol azeotropiert. Rückstand mit Hexan aufgeschlämmt und Feststoffe gesammelt. Mit Wasser gewaschen und in vacuo getrocknet. In Ethylacetat gelöst, mit Darco gerührt, filtriert, Lösungsmittel abgezogen und in vacuo getrocknet, was 4,544 g gelben Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 315,1.
Beispiel 169
N-{4-[(3-Bromphenol)amino]-3-cyano-6-chinolinyl}-4-piperidino-2-butinamid
1,23 g (7,37 mmol) 4-Piperidino-2-butinsäure in 40 ml THF teilweise gelöst und unter N₂ auf 0°C gekühlt. 973 μl (8,4 mmol) N-Methylmorpholin und 768 μl (5,9 mmol) Isobutylchlorformat zμgegeben. 10 Minuten gerührt und eine Lösung aus 1,00 g (2,95 mmol) 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril in 2 ml DMF und 10 ml THF zugegeben. Eisbad bei 15 Minuten entfernt und bei 5 Stunden 2,95 mmol weiteres gemischtes Anhydrid (0,493 g Säure, 487 μl NMM und 384 μl Isobutylchlorformat) zugegeben, über Nacht bei 25°C gerührt. Lösungsmittel abgezogen, Rückstand mit Wasser aufgeschlämmt und Feststoffe gesammelt. In Ethylacetat gesiedet und gesammelt. In 20% Methanol/Chloroform gelöst und auf 5 g Silicagel gezogen. Mit 20% Methanol/Ethylacetat blitzchromatographiert, Lösungsmittel von gewünschten Fraktionen abgezogen und in vacuo getrocknet, was 122 mg braunen Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 488,0, 489,9.
Beispiel 170
N-{4-[(3-Bromphenol)amino]-3-cyano-6-chinolinyl}-4-dipropolamino-2-butinamid
1,28 g (7,0 mmol) 4-Dipropylamino-2-butinsäure in 100 ml THF teilweise gelöst und unter N₂ auf 0°C gekühlt. 974 μl (8,85 mmol) N-Methylmorpholin 768 μl (5,90 mmol) Isobutylchlorformat zugegeben und für 30 Minuten gerührt. Eine Lösung aus 1,00 g (2,95 mmol) 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril in 8 ml Pyridin zugegeben. Bei zwei Stunden mit Eiswasser gelöscht und mit Ethylacetat extrahiert. Organische Schicht mit Magnesiumsulfat getrocknet, Lösungsmittel zu einem geringen Volumen reduziert und auf eine Säule aus Silicagel geladen. Mit Ethylacetat eluiert, Lösungsmittel von gewünschten Fraktionen abgezogen und in vacuo getrocknet, was 764 mg gelben Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 504, 506,4.
Beispiel 171
N-{4-[(3-Bromphenol)amino]-3-cyano-6-chinolinyl}-2-morpholin-4-ylmethyl-2-propenamid
1,26 g (7,37 mmol) 2-Morpholin-4-ylmethyl-2-propensäure in 40 ml THF teilweise gelöst und unter N₂ auf 0°C gekühlt. 810 μl (7,37 mmol) N-Methylmorpholin und 950 μl (7,37 mmol) Isobutylchlorformat zugegeben. Nach 10 Minuten Rühren eine Lösung aus 1,00 g (2,95 mmol) 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril in 2,5 ml DMF und 20 ml THF zugegeben. Lösungsmittel bei 2 Stunden abgezogen, Rückstand mit Wasser aufgeschlämmt, Feststoffe gesammelt und in vacuo getrocknet. Umkristallisation aus Ethylacetat und in vacuo getrocknet, was 334 mg gelborangen Feststoff ergibt: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 492, 494,3.
Beispiel 172
N-{4-[(3-Brom-4-fluorphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-4-dimethylamino-2-butenamid
2,25 mmol 5-Brom-but-2-enoylchlorid durch Mischen von 386 μl (2,25 mmol) Trimethylsilyl-4-brom-but-2-enoat, 10 ml Methylenchlorid, 294 μl (3,38 mmol) Oxalylchlorid und 2 Tropfen DMF hergestellt. Nachdem Perlen abgeklungen war, Lösungsmittel entfernt und in 10 ml THF gelöst. Diese Lösung wurde zu einem Gemisch aus 800 mg (2,25 mmol) 6-Amino-4-[(3-brom-4-fluorphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril, 50 ml THF und 392 μl (2,25 mmol) N,N-Diisopropylethylamin unter N₂ auf 0°C gekühlt zμgegeben. Bei 1 Stunde tropfenweise Zugabe einer Lösung aus 5,62 ml von 2,0 M Dimethylamin in THF (11,2 mmol) bei –78°C. Trockeneisbad nach vollständiger Zugabe entfernt. Nach 2 Stunden in eine kalte Lösung aus Natriumbicarbonat gegossen, mit Ethylacetat extrahiert, organische Schicht mit Natriumsulfat getrocknet und Lösungsmittel zu einem kleinen Volumen reduziert. Auf eine Säule aus Silicagel geladen und mit 50% Methanol/Ethylacetat eluiert. Lösungsmittel von gewünschten Fraktionen abgezogen und in vacuo getrocknet, was 386 mg gelben Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 467,9, 469,9.
Beispiel 173
N-{4-[3-Brom-4-fluorphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl}-4-diethylamino-2-butenamid
2,25 mmol 5-Brom-but-2-enoylchlorid durch Mischen von 386 μl (2,25 mmol) Trimethylsilyl-4-brom-but-2-enoat, 10 ml Methylenchlorid, 294 μl (3,38 mmol) Oxalylchlorid und 2 Tropfen DMF hergestellt. Nachdem Perlen abgeklungen war, Lösungsmittel entfernt und in 10 ml THF gelöst. Diese Lösung wurde zu einem Gemisch aus 800 mg (2,25 mmol) 6-Amino-4-[(3-brom-4-fluorphenyl)amino]-3- chinolincarbonitril, 50 ml THF, 3 ml DMF (versagte, Amin zu lösen) und 392 μl (2,25 mmol) N,N-Diisopropylethylamin unter N₂ auf 0°C gekühlt zμgegeben. Eisbad bei 20 Minuten entfernt. Bei 1 Stunde tropfenweise Zugabe einer Lösung aus 1,2 ml (11,2 mmol) Diethylamin in 4,4 ml THF, gekühlt bei –78°C. Trockeneisbad nach vollständiger Zugabe entfernt und für 3 Stunden gerührt. In ein Gemisch aus Eis und gesättigtem Natriumbicarbonat gegossen, mit Ethylacetat extrahiert, organische Schicht mit Natriumsulfat getrocknet und Lösungsmittel zu einem kleinen Volumen reduziert. Verbindung auf eine Säule aus Silicagel geladen, mit 30% Methanol/Ethylacetat eluiert, Lösungsmittel von gewünschten Fraktionen abgezogen und in vacuo getrocknet, was 321 mg gelbbraunen Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 496,0, 497,9.
Beispiel 174
N-{4-[(3-Brom-4-fluorphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl}-4-morpholino-2-butenamid
2,25 mmol 5-Brom-but-2-enoylchlorid durch Mischen von 386 μl (2,25 mmol) Trimethylsilyl-4-Brom-but-2-enoat, 10 ml Methylenchlorid, 294 μl (3,38 mmol) Oxalylchlorid und 2 Tropfen DMF hergestellt. Nachdem Perlen abgeklungen war, Lösungsmittel entfernt und in 10 ml THF gelöst. Diese Lösung wurde zu einem Gemisch aus 800 mg (2,25 mmol) 6-Amino-4-[(3-brom-4-fluorphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril, 50 ml THF und 392 μl (2,25 mmol) N,N-Diisopropylethylamin unter N₂ auf 0°C gekühlt zugegeben. Bei 1 Stunde tropfenweise Zugabe des Gemisches zu einer Lösung aus 1 ml (11,2 mmol) Morpholin in 4,5 ml THF, gekühlt auf 0°C. Nach vollständiger Zugabe Eisbad entfernt und bei 2 Stunden auf ein Gemisch aus Eis und gesättigtem Natriumbicarbonat gegossen. Mit Ethylacetat extrahiert, organische Schicht mit Natriumsulfat getrocknet und Lösungsmittel zu einem kleinen Volumen reduziert. Auf eine Säule aus Silicagel geladen und mit 12% Methanol/Ethylacetat eluiert, Lösungsmittel von gewünschten Fraktionen abgezogen und in vacuo getrocknet, was 369 mg gelben Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 509,9, 511,9.
Beispiel 175
N-{4-[(3-Brom-4-fluorphenyl)amino]-3-cyano-7-methoxy-6-chinolinyl}-4-morpholino-2-butenamid
2,07 mmol 5-Brom-but-2-enoylchlorid durch Mischen von 363 μl (2,07 mmol) Trimethylsilyl-4-brom-but-2-enoat, 8 ml Methylenchlorid, 270 μl (3,10 mmol) Oxalylchlorid und 2 Tropfen DMF hergestellt. Nachdem Perlen abgeklungen war, Lösungsmittel entfernt und in 10 ml THF gelöst. Die Säurechloridlösung wurde zu einem Gemisch aus 800 mg (2,07 mmol) 6-Amino-4-[(3-brom-4-fluorphenyl)amino]-7-methoxy-3-chinolincarbonitril, 50 ml THF und 721 μl (4,14 mmol) N,N-Diisopropylethylamin unter N₂ auf 0°C gekühlt zugegeben. Bei 1,5 Stunden dieses Gemisch zu einer Lösung aus 900 μl (10,4 mmol) Morpholin in 4,3 ml THF bei 0°C zugegeben. Nach vollständiger Zugabe auf 25°C erwärmt und bei 2 Stunden Zugabe von 900 μl weiterem Morpholin. Nach 3 Stunden auf ein Gemisch aus Eis und gesättigtem Natriumbicarbonat gegossen, mit Ethylacetat extrahiert, mit Natriumsulfat getrocknet und Lösungsmittel zu einem kleinen Volumen reduziert. Verbindung auf eine Säule aus Silicagel geladen, mit 12% Methanol/Ethylacetat eluiert, Lösungsmittel von gewünschten Fraktionen abgezogen und in vacuo getrocknet, was 287 mg orangebraunen Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 539,9, 541,9.
Beispiel 176
4-[(3-Bromphenol)amino]-7-ethoxy-6-methoxy-3-chinolincarbonitril
Ein Gemisch aus 500 mg (1,90 mmol) 4-Chlor-7-ethoxy-6-methoxy-3-chinolincarbonitril, 20 ml Ethanol und 250 μl (2,28 mmol) 3-Bromanilin wurde unter N₂ auf Rückfluss erhitzt. Bei 3 Stunden Zugabe von 103 μl (0,95 mmol) und 10 ml Ethanol und über Nacht refluxiert. Hitze entfernt und mit gesättigtem Natriumbicarbonat basisch gemacht. Lösungsmittel abgezogen, Rückstand mit Hexan aufgeschlämmt, Feststoffe gesammelt und getrocknet. Mit Wasser gewaschen und in vacuo getrocknet, was 554 mg gelbbraunen Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 398, 399, B.
Beispiel 177
7-Ethoxy-4-[(3-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-6-methoxy-3-chinolincarbonitril
Ein Gemisch aus 500 mg (1,90 mmol) 4-Chlor-7-ethoxy-6-methoxy-3-chinolincarbonitril, 30 ml Ethanol und 281 mg (2,28 mmol) 3-Hydroxy-4-methylanilin wurde unter N₂ über Nacht auf Rückfluss erhitzt. Hitze entfernt und mit gesättigtem Natriumbicarbonat basisch gemacht. Lösungsmittel abgezogen und Rückstand in Hexan aufgeschlämmt. Feststoffe gesammelt, mit Wasser gewaschen und in vacuo getrocknet, was 364 mg von Weiß abweichenden Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 349,9.
Beispiel 178
4-Chlor-7-ethoxy-6-methoxy-3-chinolincarbonitril
122 mg (0,50 mmol) 7-Ethoxy-l,4-dihydro-6-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonitril und 2,0 ml Methylenchlorid unter N₂ gemischt und Temperatur nahe 25°C gehalten. 218 μl (2,5 mmol) Oxalylchlorid und 10 μl (0,125 mmol) DMF zugegeben. Über Nacht gerührt, mit Chloroform verdünnt und in gesättigtem Natriumbicarbonat gerührt bis basisch. Schichten getrennt und organische Substanzen mit Magnesiumsulfat getrocknet, Lösungsmittel abgezogen und in vacuo getrocknet, was 117 mg gelbbraunen Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 262,8, 264,8.
Beispiel 179
7-Ethoxy-l,4-dihydro-6-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonitril
54,0 ml (135 mmol) n-Butyllithium zu 150 ml THF zμgegeben und auf –78°C unter N₂ gekühlt. Tropfenweise über 20 Minuten 7,05 ml (135 mmol) Acetonitril in 200 ml THF zugegeben. 15 Minuten gerührt und eine Lösung aus 17,99 g (64,2 mmol) Methyl-4-ethoxy-5-methoxy-2-(dimethylaminomethylenamino)benzoat in 150 ml THF tropfenweise über 20 Minuten zugegeben. Für 0,5 Stunden bei –78°C rühren gelassen. 11,0 ml (193 mmol) Essigsäure zugegeben und langsam auf 25°C erwärmt. Nach 2,5 Stunden Lösungsmittel abgezogen, Rückstand mit Wasser aufgeschlämmt, Feststoffe gesammelt und in vacuo getrocknet, was 13,025 g gelben Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 245,2.
Beispiel 180
Methyl-4-ethoxy-5-methoxy-2-(dimethylaminomethylenamino)benzoat
Ein Gemisch aus 15,056 g (66,9 mmol) Methyl-2-amino-4-ethoxy-5-methoxybenzoat und 14,1 ml (100 mmol) N,N-Dimethylformamid-dimethylacetai wurde unter N₂ auf 100°C erhitzt. Nach 4,5 Stunden 4,7 ml (33,3 mmol) weiteres DMF/DMA zugegeben und Hitze bei 5 Stunden entfernt. Lösungsmittel abgezogen, mit Toluol azeotropiert und in vacuo getrocknet, was 18,211 g graubraunen Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 281,3.
Beispiel 181
Methyl-2-amino-4-ethoxy-5-methoxybenzoat
Ein Gemisch aus 24,110 g (94,5 mmol) Methyl-4-ethoxy-5-methoxy-2-nitrobenzoat, 15,81 g (283 mmol) Eisenpulver, 25,28 g (472 mmol) Ammoniumchlorid, 135 ml Wasser und 350 ml Methanol wurde unter N₂ zu Rückfluss erhitzt. Bei sowohl 3, als auch 5,5 Stunden die gleiche Menge an Eisen und Ammoniumchlorid zugegeben. Hitze bei 6,5 Stunden entfernt, Ethylacetat und gesättigtes Natriumbicarbonat zugegeben, durch Celite filtriert und Schichten getrennt. Organische Schicht mit gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet, Lösungsmittel abgezogen und in vacuo getrocknet, was 17,594 g rosa Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 226,2.
Beispiel 182
Methyl-4-ethoxy-5-methoxy-2-nitrobenzoat
5,00 g (23,7 mmol) Methyl-4-ethoxy-3-methoxybenzoat in 25 ml Essigsäure unter N₂ gelöst und 6,1 ml (95,1 mmol) 69% Salpetersäure tropfenweise über 30 Minuten zugegeben. Für 1,5 Stunden auf 50°C erhitzt und auf Eisbad gegossen. Mit Chloroform extrahiert, mit verdünnter Natriumhydroxidlösung gewaschen und durch Magnesiumsulfat filtriert. Lösungsmittel abgezogen und in vacuo getrocknet, was 5,268 eines von Weiß abweichenden Feststoffs ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 255,8.
Beispiel 183
Methyl-4-ethoxy-3-methoxybenzoat
Ein Gemisch aus 25,0 g (137 mmol) Methylvanillat, 38,87 g (274 mmol) Kaliumcarbonat, 500 ml DMF und 16,5 ml (206 mmol) Ethyliodid wurde unter N₂ auf 100°C erhitzt. Bei 2,5 Stunden gekühlt und Feststoffe entfernt. Lösungsmittel abgezogen und zwischen Wasser und Methylenchlorid aufgeteilt. Lösungsmittel abgezogen und in vacuo getrocknet, was 25,85 g weißen Feststoff ergab: Massenspektrum (EI m/e): M = 210,0.
Beispiel 184
N-[4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-4-dimethylamino-(Z)-2-butenamid
Ein Gemisch aus 0,05 g (0,118 mmol) N-[4[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-4-dimethylamino-2-butinamid und 6 mg Lindlar Katalysator in 10 ml Methanol wurde bei Raumtemperatur über Nacht hydriert. Das Gemisch wurde durch ein Kissen aus Celite filtriert. Nachdem das Lösungsmittel entfernt war, wurde der Rückstand durch Dünnschichtchromatographie, eluiert mit 30% Methanol in Ethylacetat gereinigt. Das Produkt wurde getrocknet, um 0,018 g (36%) blassgelben Feststoff zu ergeben; HRMS m/z 423,1270 (M⁺).
Beispiel 185
N-4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-4-methoxy-(Z)-2-butenamid
Ein Gemisch aus 0,05 g (0,118 mmol) N-[4(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-4-methoxy-2-butinamid und 6 mg Lindlar Katalysator in 15 ml Methanol wurde bei Raumtemperatur für 5,5 Std. hydriert. Das Gemisch wurde durch ein Kissen aus Celite filtriert. Das Lösungsmittel wurde entfernt, um 0,05 g (99,7) gelben Feststoff zu ergeben; HRMS m/z 410,0928 (M⁺).
Beispiel 186
4-[[4-[(3-Bromphenol)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-amino-2-methylen-4-oxo-butansäure
Itaconsäureanhydrid (0,14 g, 1,25 mmol) wurde portionsweise zu einer Lösung aus 0,1 g (0,30 mmol) 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril in 2 ml Ethylacetat unter N₂ zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wurde die Umsetzungslösung in Eiswasser und Hexan zugegeben. Das Produkt wurde gesammelt, mit Wasser, Ether und Hexan gewaschen und in vacuo getrocknet, um 0,09 g (68%) gelblich-braunen Feststoff zu ergeben; ESMS m/z 451,2 (M + H)⁺.
Beispiel 187
N-[4-[(3-Bromphenol)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-4-diethylamino-2-butinamid
Isobutylchlorformat (0,261 g, 1,91 mmol) wurde tropfenweise in eine eiskalte Lösung aus 4-Diethylamino-2-butinsäure (0,456 g, 2,94 mmol) und N-Methylmorpholin (0,294 g, 2,94 mmol) in 50 ml Tetrahydrofuran unter N₂ zugegeben. Nach Rühren für 30 Min. wurde eine Lösung aus 0,5 g (1,47 mmol) 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril in 3 ml Pyridin tropfenweise zugegeben und das Gemisch wurde bei 0°C für 2 Std. gerührt. Die Umsetzung wurde mit Eiswasser gelöscht, in gesättigtes Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde konzentriert und durch Dünnschichtchromatographie, eluiert mit 15% Methanol in Ethylacetat gereinigt. Das Produkt wurde gesammelt und in vacuo getrocknet, um 0,2 g (28,5%) blass grünlich-gelben Feststoff zu ergeben; ESMS m/z 476,2, 478,2 (M + H)⁺; Fp. 133– 135°C.
Beispiel 188
N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-4-(N-ethylpiperazino)-2-butinamid
Isobutylchlorformat (0,785 g, 5,75 mmol) wurde tropfenweise zu einer eiskalten Lösung aus 4-(N-Ethylpiperazino)-2-butinsäure (1,75 g, 8,85 mmol) und N-Methylmorpholin (1,3453 g, 13,3 mmol) in 50 ml Tetrahydrofuran unter N₂ zugegeben. Nach Rühren für 30 Min. wurde eine Lösung aus 1,5 g (4,42 mmol) 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril in 10 ml Pyridin tropfenweise zugegeben und das Gemisch wurde bei 0°C für 2 Std. gerührt. Die Umsetzung wurde mit Eiswasser gelöscht, in gesättigtes Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde konzentriert und durch Blitzchromatographie gereinigt. Die Produktfraktionen wurden gesammelt und in vacuo getrocknet, um 1,07 g (46%) hellbraunen Feststoff zu ergeben; ESMS m/z 517,1, 519,1 (M + H⁺); Fp. 161°C (zerf.).
Beispiel 189
N-[4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-4-diethylamino-2-butinamid
Isobutylchlorformat (0,061 g, 0,448 mmol) wurde tropfenweise zu einer eiskalten Lösung aus 4-Diethylamino-2-butinsäure (0,104 g, 0,672 mmol) und N-Methylmorpholin (0,068 g, 0,672 mmol) in 10 ml Tetrahydrofuran unter N₂ zugegeben. Nach Rühren für 30 Min. wurde eine Lösung aus 0,1 g (0,32 mmol) 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril in 1,5 ml Pyridin tropfenweise zugegeben und das Gemisch wurde bei 0°C für 1,5 Std. gerührt. Die Umsetzung wurde mit Eiswasser gelöscht, in gesättigtes Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde konzentriert und durch Dünnschichtchromatographie, eluiert mit 15% Methanol in Ethylacetat gereinigt. Das Produkt wurde gesammelt und in vacuo getrocknet, um 0,046 g (32%) hellbraunen Feststoff zu ergeben; ESMS m/z 450,2 (M + H)⁺; Fp. 117–120°C.
Beispiel 190
N-[4-[(3-Bromphenol)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-4-(N-methylpiperazino)-2-butinamid
Isobutylchlorformat (0,785 g, 5,75 mmol) wurde tropfenweise zu einer eiskalten Lösung aus 4-(N-Methylpiperazino)-2-butinsäure (1,65 g, 8,85 mmol) und N-Methylmorpholin (1,36 g, 13,3 mmol) in 10 ml Tetrahydrofuran unter N₂ zugegeben. Nach Rühren für 30 Min. wurde eine Lösung aus 1,5 g (4,42 mmol) 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril in 10 ml Pyridin tropfenweise zugegeben und das Gemisch wurde bei 0°C für 2 Std. gerührt. Die Umsetzung wurde mit Eiswasser gelöscht, in gesättigtes Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde konzentriert und durch Dünnschichtchromatographie, eluiert mit 15% Methanol in Ethylacetat gereinigt. Das Produkt wurde gesammelt und in vacuo getrocknet, um 0,37 g (16%) gelben Feststoff zu ergeben; ESMS m/z 503, 505, (M + H)⁺; Fp. 190°C (zerf.).
Beispiel 191
N-[4-[(3-Bromphenol)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-4-(N-isopropyl-N-methylamino)-2-butinamid
Isobutylchlorformat (0,785 g, 5,75 mmol) wurde tropfenweise in eine eiskalte Lösung aus 4-(N-Isopropyl-N-methylamino)-2-butinsäure (1,4 g, 8,84 mmol) und N-Methylmorpholin (0,94 g, 9,3 mmol) in 80 ml Tetrahydrofuran unter N₂ zugegeben. Nach Rühren für 30 Min. wurde eine Lösung aus 1,5 g (4,42 mmol) 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril in 15 ml Pyridin tropfenweise zugegeben und das Gemisch wurde bei 0°C für 2 Std. gerührt. Die Umsetzung wurde mit Eiswasser gelöscht, in gesättigtes Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde konzentriert und durch Blitzsäulenchromatographie gereinigt. Die Produktfraktionen wurden gesammelt und in vacuo getrocknet, um 0,65 g (31%) rötlich-braunen Feststoff zu ergeben; ESMS m/z 476,0, 478,0 (M + H⁺); Fp. 124–126°C.
Beispiel 192
N-[4-[(3-Bromphenol)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-4-diisopropylamino-2-butinamid
Isobutylchlorformat (0,785 g, 5,75 mmol) wurde tropfenweise in eine eiskalte Lösung aus 4-(Diisopropylamino)-2-butinsäure (1,65 g, 8,85 mmol) und N-Methylmorpholin (0,94 g, 9,3 mmol) in 100 ml Tetrahydrofuran unter N₂ zugegeben. Nach Rühren für 30 Min. wurde eine Lösung aus 1,5 g (4,42 mmol) 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril in 15 ml Pyridin tropfenweise zugegeben und das Gemisch wurde bei 0°C für 2 Std. gerührt. Die Umsetzung wurde mit Eiswasser gelöscht, in gesättigtes Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde konzentriert und durch Blitzsäulenchromatographie gereinigt. Die Produktfraktionen wurden gesammelt und in vacuo getrocknet, um 1,08 g (48%) hellbraunen Feststoff zu ergeben; ESMS m/z 504,1, 506,1 (M + H)⁺; Fp. 130 (zerf.).
Beispiel 193
N-[4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-4-dimethylamino-2-butinamid
Isobutylchlorformat (0,85 g, 6,2 mmol) wurde tropfenweise in eine eiskalte Lösung aus 4-Dimethylamino-2-butinsäure (1,85 g, 14,4 mmol) und N-Methylmorpholin (1,5 g, 14,8 mmol) in 100 ml Tetrahydrofuran unter N₂ zugegeben. Nach Rühren für 30 Min. wurde eine Lösung aus 1,5 g (4,79 mmol) 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril in 15 ml Pyridin tropfenweise zμgegeben und das Gemisch wurde bei 0°C für 2 Std. ge rührt. Die Umsetzung wurde mit Eiswasser gelöscht, in gesättigtes Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde konzentriert und durch Blitzsäulenchromatographie gereinigt. Die Produktfraktionen wurden gesammelt und in vacuo getrocknet, um 0,47 g (23%) rötlich-braunen Feststoff zu ergeben; ESMS m/z 422,0 (M + H⁺); Fp. 225°C (zerf.).
Beispiel 194
N-[4-[-(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-4-methoxy-2-butinamid
Isobutylchlorformat (0,85 g, 6,2 mmol) wurde tropfenweise in eine eiskalte Lösung aus 4-Methoxy-2-butinsäure (1,1 g, 9,6 mmol) und N-Methylmorpholin (1,02 g, 10 mmol) in 100 ml Tetrahydrofuran unter N₂ zugegeben. Nach Rühren für 30 Min. wurde eine Lösung aus 1,5 g (4,79 mmol) 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril in 15 ml Pyridin tropfenweise zμgegeben und das Gemisch wurde bei 0°C für 3 Std. gerührt. Die Umsetzung wurde mit Eiswasser gelöscht, in gesättigtes Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde konzentriert und durch Blitzsäulenchromatographie gereinigt. Die Produktfraktionen wurden gesammelt und in vacuo getrocknet, um 0,73 g (37%) hellen gelblich-braunen Feststoff zu ergeben; ESMS m/z 409 (M + H⁺); Fp. 170–171).
Beispiel 195
4-[(3-Brom-4-fluorphenyl)amino]-6-nitro-3-chinolincarbonitril
Ein Gemisch aus 3,8 g (16,33 mmol) 4-Chlor-6-nitro-3-chinolincarbonitril und 3,7 g (20 mmol) 3-Brom-4-fluoranilin in 200 ml Ethanol wurde für 3 Std. refluxiert. Nachdem das Lösungsmittel entfernt wurde, wurde der Rückstand in Ethylacetat gelöst und mit Natriumbicarbonat gewaschen. Das Produkt wurde als blassgelber Feststoff gesammelt, 6,5 g (71%); ESMS m/z 387,3, 389,2 Fp. 269–270°C (zerf.).
Beispiel 196
6-Amino-4-[(3-brom-4-fluorphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril
Ein Gemisch aus 8 g (20,67 mmol) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6-nitro-3-chinolincarbonitril, 4 g (72,35 mmol) Eisenstaub und 8,9 g (165,36 mmol) Ammoniumchlorid in 240 ml Methanol und Wasser (2 : 1 Verhältnis) wurde für 4 Std. refluxiert. Das Gemisch wurde heiß filtriert und mit Methanol und Wasser gewaschen. Das Produkt wurde nach Kühlen aus dem Filtrat ausgefällt. Der Feststoff wurde gesammelt und in vacuo getrocknet, um 5,8 g (79%) gelblich-braunen Feststoff zu ergeben; ESMS m/z 356,8, 358,8 Fp. 210–212°C.
Beispiel 197
N-[4-[(3-Brom-4-fluorphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-4-dimethylamino-2-butinamid
Isobutylchlorformat (0,373 g, 2,73 mmol) wurde tropfenweise in eine eiskalte Lösung aus 4-Dimethylamino-2-butinsäure (0,8 g, 6,3 mmol) und N-Methylmorpholin (0,658 g, 6,5 mmol) in 80 ml Tetrahydrofuran unter N₂ zugegeben. Nach Rühren für 30 Min. wurde eine Lösung aus 10,65 g (2,1 mmol) 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril in 10 ml Pyridin tropfenweise zugegeben und das Gemisch wurde bei 0°C für 2,5 Std. gerührt. Die Umsetzung wurde mit Eiswasser gelöscht, in gesättigtes Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde konzentriert und durch Blitzsäulenchromatographie gereinigt. Die Produktfraktionen wurden gesammelt und in vacuo getrocknet, um 0,33 g (33%) gelben Feststoff zu ergeben; ESMS m/z 465,9, 467,9 (M + H⁺); Fp. 228–231°C.
Beispiel 198
4-Dimethylamino-but-2-ensäure-4-(3-bromphenyl-amino)-3-cyano-7-methoxy-chinolin-6-yl]-amid
Zu einem Gemisch aus 1,9 g (5,1 mmol) 4-[3-Bromphenyl)-amino]-7-methoxy-6-amino-3-chinolincarbonitril und 5,3 ml (31 mmol) Hunig-Base in 110 ml trockenem THF bei 0°C wurde mit Rühren tropfenweise eine THF Lösung zugegeben, welche 5,7 g (31 mmol) 4-Brom-crotonylchlorid enthielt. Das Gemisch wurde für zusätzliche 0,5 Stunden nach der Zugabe gerührt. 100 ml gesättigte Natriumchloridlösung wurde zu dem Umsetzungsgemisch zugegeben, dann wurde es mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatlösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und dann wurden 40 ml Dime thylaminlösung (2,0 M in THF) bei 0°C tropfenweise zugegeben. Die Lösung wurde für zusätzliche 0,5 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde in verdünnte Natriumbicarbonatlösung gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet. Chromatographie ergab 1,4 g beigen Feststoff: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 480,0 und 481,9.
Beispiel 199
4-Diethylamino-but-2-ensäure-[4-(3-bromphenyl-amino)-3-cyano-7-methoxy-chinolin-6-yl]-amid
Zu einem Gemisch aus 0,5 g (1,36 mmol) 4-[3-Bromphenyl)-amino]-7-methoxy-6-amino-3-chinolincarbonitril und 0,48 ml (2,7 mmol) Hunig-Base in 50 ml trockenem THF bei 0°C wurde mit Rühren tropfenweise eine THF Lösung zugegeben, welche 0,50 g (2,7 mmol) 4-Brom-crotonylchlorid enthielt. Das Gemisch wurde für zusätzliche 0,5 Stunden nach der Zugabe gerührt und dann wurde eine Lösung aus 4,2 ml (40,8 mmol) Diethylamin in 50 ml THF bei 0°C tropfenweise zugegeben. Die Lösung wurde für zusätzliche 0,5 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde in verdünnte Natriumbicarbonatlösung gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet. Chromatographie ergab 0,2 g weißen Feststoff: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 508,1 und 510,8.
Beispiel 200
4-Morpholin-4-yl-but-2-ensäure-4-(3-Brom-phenylamino)-3-cyano-7-methoxy-chinolin-6-yl]-amid
Zu einem Gemisch aus 0,69 g (1,87 mmol) 4-[3-Bromphenyl)-amino]-7-methoxy-6-amino-3-chinolincarbonitril und 0,98 ml (5,6 mmol) Hunig-Base in 50 ml trockenem THF bei 0°C wurde mit Rühren tropfenweise eine THF Lösung zugegeben, welche 0,86 g (5 mmol) 4-Brom-crotonylchlorid enthielt. Das Gemisch wurde für zusätzliche 0,5 Stunden nach der Zugabe gerührt und dann wurde eine Lösung aus 4,89 ml (56 mmol) Morpholin in 50 ml THF bei 0°C tropfenweise zugegeben. Die Lösung wurde für zusätzliche 0,5 Stunden gerührt und dann wurde das Gemisch in verdünnte Natriumbicarbonatlösung gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet. Der Rückstand wurde chromatographiert, um 0,38 g grauen Feststoff zu ergeben: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 521,9 und 523,8.
Beispiel 201
4-(3-Chlor-4-fluor-phenylamino)-7-methoxy-6-nitro-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 4,4 g (16,7 mmol) 4-Chlor-7-methoxy-6-nitro-3-chinolincarbonitril und 2,67 g (18,3 mmol) 3-Chlor-4-fluoranilin in 110 ml Methoxyethanol wurde unter Stickstoff für 4 Stunden refluxiert. Das Umsetzungsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit Natriumbicarbonatlösung und Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde an Silicagel, eluierend mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Methanol chromatographiert, um 3 g gelben Feststoff zu ergeben: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): 372,9.
Beispiel 202
6-Amino-4-(3-chlor-4-fluor-phenylamino)-7-methoxy-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 4,88 g (13 mmol) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)-amino]-7-methoxy-6-nitro-chinolin-3-carbonitril, 5,2 g (97,5 mmol) Ammoniumchlorid und 3,3 g (58,5 mmol) Eisen wurde in 60 ml Wasser und 60 ml Methanol für 4,5 Stunden bei Rückfluss gerührt. Das Gemisch wurde mit 500 ml heißem Ethylacetat verdünnt und das heiße Gemisch wurde filtriert. Die Filtration wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann wurde die organische Schicht über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde an Silicagel, eluierend mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Methanol chromatographiert, um 3,38 g gelben Feststoff zu ergeben: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 343,4.
Beispiel 203
4-Dimethylamino-but-2-ensäure-4-(3-chlor-4-fluor-phenylamino)-3-cyano-7-methoxy-chinolin-6-yl]-amid
Zu einem Gemisch aus 1,08 g (3,1 mmol) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-methoxy-6-amino-chinolin-3-carbonitril und 1,7 ml (9,7 mmol) Hunig-Base in 30 ml trockenem THF bei 0°C wurde mit Rühren tropfenweise eine THF Lösung zugegeben, welche 1,99 g (9,3 mmol) 4-Bromcrotonylchlorid enthielt. Das Gemisch wurde für zusätzliche 0,5 Stunden bei 0°C unter Stickstoff gerührt. 50 ml gesättigte Natriumchloridlösung wurden in das Umsetzungsgemisch eingeführt, dann wurde es mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatlösung wurde abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet und dann wurde sie zu 31 ml Dimethylaminlösung (2,0 M in THF) bei 0°C tropfenweise zugegeben. Nach Zugabe wurde die Lösung für eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde in verdünnte Natriumbicarbonatlösung gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und der Rückstand wurde chromatographiert, um 0,86 g weißen Feststoff zu ergeben: Massenspektrum (Elektrospray, m/e).
Beispiel 204
4-Diethylamino-but-2-ensäure- 4-(3-chlor-4-fluor-phenylamino)-3-cyano-7-methoxy-chinolin-6-yl]-amid
Zu einem Gemisch aus 1,1 g (3,2 mmol) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-methoxy-6-amino-3-chinolincarbonitril und 2,24 ml (12,8 mmol) Hunig-Base in 40 ml trockenem THF bei 0°C wurde mit Rühren tropfenweise eine THF Lösung zugegeben, welche 2,34 g (12,8 mmol) 4-Bromcrotonylchlorid enthielt. Das Gemisch wurde für zusätzliche 0,5 Stunden bei 0°C gerührt. 50 ml gesättigte Natriumchloridlösung wurden zu dem Umsetzungsgemisch zugegeben, dann wurde sie mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatlösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und zu einer Lösung aus 6,6 ml (64 mmol) Diethylamin in 5 ml THF bei 0°C tropfenweise zugegeben. Die Lösung wurde eine zusätzliche Stunde bei 0°C gerührt. Das Gemisch wurde in verdünnte Natriumbicarbonatlösung gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet. Der Rückstand wurde chromatographiert, gefolgt von Umkristallisation, um 0,62 g weißen Feststoff zu ergeben: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 482,0.
Beispiel 205
4-Morpholin-4-yl-but-2-ensäure-[4-(3-chlor-4-fluorphenylamino)-3-cyano-7-methoxy-chinolin-6-yl]-amid
Zu einem Gemisch aus 1,2 g (3,5 mmol) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-methoxy-6-amino-chinolin-3-carbonitril und 2,44 ml (14 mmol) Hunig-Base in 50 ml trockenem THF bei 0°C wurde mit Rühren tropfenweise eine THF Lösung zugegeben, welche 2,57 g (14 mmol) 4-Bromcrotonylchlorid enthielt. Das Gemisch wurde für eine zusätzliche Stunde bei 0°C gerührt. 50 ml gesättigte Natriumchloridlösung wurden zu. dem Umsetzungsgemisch zugegeben, dann wurde sie mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatlösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und dann zu einer Lösung aus 4,58 ml (52,5 mmol) Morpholin in 5 ml THF bei 0°C tropfenweise zugegeben. Die Lösung wurde über Nacht bei 0°C gerührt. Das Gemisch wurde in verdünnte Natriumbicarbonatlösung gegossen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet. Chromatographie ergab 0,83 g von Weiß abweichenden Feststoff: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 496.0.
Beispiel 206
4-(3-Brom-4-fluor-phenylamino)-7-methoxy-6-nitro-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 3,52 g (9,7 mmol) 4-Chlor-7-methoxy-6-nitro-3-chinolincarbonitril und 2,0 g (10,7 mmol) 3-Brom-4-fluoranilin in 150 ml Methoxyethanol wurde unter Stickstoff für 5,5 Stunden refluxiert. Das Umsetzungsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit Natriumbicarbonatlösung und Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde an Silicagel, eluierend mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Methanol chromatographiert, um 3 g gelben Feststoff zu ergeben: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): 416,8 und 418,8.
Beispiel 207
6-Amino-4-(3-Brom-4-fluor-phenylamino)-7-methoxy-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 2,9 g (6,95 mmol) 4-[(3-Brom-4-fluorphenyl)- amino]-7-methoxy-6-nitro-chinolin-3-carbonitril, 6,5 g (121,6 mmol) Ammoniumchlorid und 4,05 g (73 mmol) Eisen in 50 ml Wasser und 50 ml Ethanol für 6 Stunden. Das Gemisch wurde mit heißem Ethylacetat verdünnt und das heiße Gemisch wurde filtriert. Die Filtration wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, dann wurde die organische Schicht über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde an Silicagel, eluierend mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Methanol chromatographiert, um 2,11 g hellgelben Feststoff zu ergeben: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 386,7 und 388,8.
Beispiel 208
4-Dimethylamino-but-2-ensäure-[4-(3-brom-4-fluor-phenylamino)-3-cyano-7-methoxy-chinolin-6-yl]-amid
Zu einem Gemisch aus 0,77 g (1,98 mmol) 4-(3-Brom-4-fluorphenyl)amino]-7-methoxy-6-amino-chinolin-3-carbonitril und 3,5 ml (20 mmol) Hunig-Base in 35 ml trockenem THF bei 0°C wurde mit Rühren tropfenweise eine THF Lösung zugegeben, welche 2,2 g (12 mmol) 4-Bromcrotonylchlorid enthielt. Das Gemisch wurde für zusätzliche 30 Minuten bei 0°C gerührt. 50 ml gesättigte Natriumchloridlösung wurde zum Umsetzungsgemisch zugegeben, dann wurde sie mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatlösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und dann wurden 15 ml Dimethylamin (2,0 M in THF) bei 0°C tropfenweise zugegeben. Die Lösung wurde eine zusätzliche Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde in verdünnte Natriumbicarbonatlösung gegossen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde chromatographiert, was 0,55 g beigen Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 498,0 und 500,0.
Beispiel 209
4-Diethvlamino-but-2-ensäure-[4-(3-brom-4-fluor-phenylamino)-3-cyano-7-methoxy-chinolin-6-yl]-amid
Zu einem Gemisch aus 0,77 g (1,98 mmol) 4-(3-Brom-4-fluorphenyl)amino]-7-methoxy-6-amino-chinolin-3-carbonitril und 3,5 ml (20 mmol) Hunig-Base in 35 ml trockenem THF bei 0°C wurde mit Rühren tropfenweise eine THF Lösung zugegeben, welche 2,2 g (12 sätzliche 30 Minuten bei 0°C gerührt. 50 ml gesättigte NaCl-Lösung wurde zum Umsetzungsgemisch zugegeben, dann wurde sie mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatlösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und dann wurde eine Lösung aus 3,1 ml (30 mmol) Diethylamin in 5 ml THF bei 0°C tropfenweise zugegeben. Die Lösung wurde eine zusätzliche Stunde bei 0°C und 30 Min. bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde in verdünnte Natriumbicarbonatlösung gegossen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde chromatographiert, was 0,4 g von weiß abweichenden Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 525,9 und 527,9.
Beispiel 210
7-Ethoxy-4-hydroxy-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 10 g (73 mmol) 3-Ethoxyanilin und 12,3 g (73 mmol) Ethyl(ethoxymethylen)cyanoacetat wurde in 90 ml Dowther bei 140°C für 7 Stunden erhitzt. Zu diesem Gemisch wurden 250 ml Dowther zugegeben. Die Lösung wurde gerührt und unter Stickstoff für 12 Stunden mit periodischem Ausdestillieren des eliminierten Ethanols refluxiert. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und der Feststoff wurde gesammelt und mit Hexan gewaschen. Der rohe Feststoff wurde mit siedendem Ethanol behandelt und dann filtriert, um 9,86 g braunen Feststoff zu ergeben: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 214,7.
Beispiel 211
7-Ethoxy-4-hydroxy-6-nitro-chinolin-3-carbonitril
Zu einer Suspension aus 5 g (23 mmol) 7-Ethoxy-4-hydroxychinolin-3-carbonitril in 75 ml Trifluoressigsäureanhydrid wurden 5,5 g (69 mmol) Ammoniumnitrat über einen Zeitraum von 6 Stunden bei Raumtemperatur zugegeben. Überschüssiges Anhydrid wurde bei reduziertem Druck bei 45°C entfernt. Der Rückstand wurde mit 300 ml Wasser gerührt. Der Feststoff wurde gesammelt und mit siedendem Ethanol behandelt, um 3,68 g zinnigen Feststoff zu ergeben: Massenspektrum (Elektrospray, m/e) M + H 259,8.
Beispiel 212
4-Chlor-7-ethoxy-6-nitro-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 3,45 g (13 mmol) 7-Ethoxy-4-hydroxy-6-nitrochinolin-3-carbonitril, 5,55 g (26 mmol) Phosphorpentachlorid und 10 ml Phosphoroxychlorid wurde für 3 Stunden refluxiert. Das Gemisch wurde mit Hexan verdünnt und der Feststoff wurde gesammelt. Der Feststoff wurde in 500 ml Ethylacetat gelöst und mit kalter, verdünnter Natriumhydroxidlösung gewaschen. Die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und durch ein Kissen aus Silicagel filtriert. Das Lösungsmittel wurde entfernt, was 2,1 g beigen Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray, m/e) M + H 277,7.
Beispiel 213
4-(3-Bromphenylamino)-7-ethoxy-6-nitro-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 2,1 g (7,6 mmol) 4-Chlor-7-ethoxy-6-nitro-3-chinolincarbonitril und 0,91 ml (8,3 mmol) 3-Bromanilin in 100 ml Ethanol wurde unter Stickstoff für 4,5 Stunden refluxiert. Das Umsetzungsgemisch wurde in verdünnte Natriumbicarbonatlösung gegossen. Ethanol wurde unter Vakuum entfernt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt und die organische Schicht wurde abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde konzentriert und der Feststoff wurde gesammelt und dann mit Hexan gewaschen. Nach Trocknen wurden 2,6 g gelber Feststoff erhalten: Massenspektrum (Elektrospray, m/e) M + H 412,8 und 414,9.
Beispiel 214
6-Amino-4-(3-brom-phenylamino)-7-ethoxy-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 2,5 g (6 mmol) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-ethoxy-6-nitro-chinolin-3-carbonitril, 2,4 g (45 mmol) Ammoniumchlorid und 1,5 g (27 mmol) Eisen wurde bei Rückfluss in 40 ml Wasser und 40 ml Methanol für 4 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde mit 500 ml heißem Ethylacetat verdünnt und das heiße Gemisch wurde filtriert. Die Filtration wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann wurde die organische Schicht über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde konzentriert und 1,5 g beiger Feststoff wurde gesammelt: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 382,8 und 384,8.
Beispiel 215
4-Brom-but-2-ensäure-4-(3-brom-phenylamino)-3-cyano-7-ethoxychinolin-6-yl]-amid
Zu einem Gemisch aus 1,34 g (3,5 mmol) 4-[3-Brom-phenyl)-amino]-7-ethoxy-6-amino-3-chinolincarbonitril und 3,66 ml (21 mmol) Hunig-Base in 80 ml trockenem THF bei 0°C wurde mit Rühren tropfenweise eine THF-Lösung zugegeben, welche 3,85 g (21 mmol) 4-Bromcrotonylchlorid enthielt. Das Gemisch wurde für zusätzliche 30 Min. bei 0°C gerührt. 50 ml gesättigte Natriumchloridlösung wurden zu dem Umsetzungsgemisch zugegeben, dann wurde es mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatlösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Trocknungsmittel wurde dann abfiltriert. Diese Lösung wurde ohne weitere Kennzeichnung verwendet.
Beispiel 216
4-Dimethylamino-but-2-ensäure-4-(3-brom-nhenyl-amino)-3-cyano-7-ethoxy-chinolin-6-yl]-amid
Eine Drittel-Portion der Lösung von Beispiel 18 wurde zu 8,75 ml (17,5 mmol) Dimethylamin bei 0°C tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde für zusätzliche 30 Minuten bei 0°C gerührt. Das Gemisch wurde mit Natriumbicarbonatlösung verdünnt und dann wurde die organische Schicht abgetrennt und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde an Silicagel, eluierend mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Methanol chromatographiert, um 0,32 g beigen Feststoff zu ergeben: Massenspektrum (Elektrospray, m/e) M + H, 494,0 und 496,0.
Beispiel 217
4-Diethylamino-but-2-ensäure-4-(3-bromphenylamino)-3-cyano-7-ethoxy-chinolin-6-yl]-amid
Eine Drittel-Portion der Lösung von Beispiel 18 wurde tropfenweise zu einer Lösung aus 1,81 ml (17,5 mmol) Diethylamin in 5 ml THF bei 0°C zugegeben. Das Gemisch wurde für zusätzliche 30 Minuten bei 0°C gerührt. Das Gemisch wurde mit Natriumbicarbonatlösung verdünnt und dann wurde die organische Schicht abgetrennt und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde an Silicagel, eluierend mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Methanol chromatographiert, um 0,22 g beigen Feststoff zu ergeben: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H, 522,0 und 524,0.
Beispiel 218
4-Morpholin-4-yl-but-2-ensäure-[4-(3-brom-phenylamino)-3-cyano-7-ethoxy-chinolin-6-yl]-amid
Eine Drittel-Portion der Lösung von Beispiel 18 wurde tropfenweise zu einer Lösung aus 1,57 ml (18 mmol) Morpholin in 5 ml THF bei 0°C zugegeben. Das Gemisch wurde für zusätzliche 30 Minuten bei 0°C gerührt. Das Gemisch wurde mit Natriumbicarbonatlösung verdünnt und dann wurde die organische Schicht abgetrennt und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde an Silicagel, eluierend mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Methanol chromatographiert, um 0,37 g weißen Feststoff zu ergeben: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H, 535,9 und 538,0.
Beispiel 219
8-Methoxy-4-hydroxy-6-nitro-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 12,6 g (75 mmol) 2-Methoxy-4-nitroanilin und 12,7 g (75 mmol) Ethyl(ethoxymethylen)cyanoacetat wurde in 100 ml Dowther bei 120°C über Nacht und 180°C für 20 Stunden erhitzt. Zu diesem Gemisch wurden 300 ml Dowther zugegeben. Die Lösung wurde gerührt und unter Stickstoff für 12 Stunden mit periodischem Ausdestillieren des eliminierten Ethanols refluxiert. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und der Feststoff wurde gesammelt und mit Hexan gewaschen. Der rohe Feststoff wurde mit siedendem Ethanol behandelt und dann filtriert, um 12 g braunen Feststoff zu ergeben: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 245,8.
Beispiel 220
4-Chlor-8-methoxy-6-nitro-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 4 g (16 mmol) 8-Methoxy-4-hydroxy-6-nitrochinolin-3-carbonitril, 6,66 g (32 mmol) Phosphorpentachlorid und 15 ml Phosphoroxychlorid wurde für 2,5 Stunden refluxiert. Das Gemisch wurde mit Hexan verdünnt und der Feststoff wurde gesammelt. Der Feststoff wurde in 500 ml Ethylacetat gelöst und mit kalter, verdünnter Natriumhydroxidlösung gewaschen. Die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und durch ein Kissen aus Silicagel filtriert. Das Lösungsmittel wurde entfernt, was 2,05 g gelbbraunen Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray, m/e) M + H 263,7.
Beispiel 221
6-Nitro-4-(3-brom-phenylamino)-8-methoxy-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 1,9 g (7,6 mmol) 4-Chlor-8-methoxy-6-nitrochinolin-3-carbonitril und 0,86 ml (8,3 mmol) 3-Bromanilin in 95 ml Ethanol wurde unter Stickstoff für 5 Stunden refluxiert. Das Umsetzungsgemisch wurde in verdünnte Natriumbicarbonatlösung gegossen. Ethanol wurde unter Vakuum entfernt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt und die organische Schicht wurde abgetrennt und über Natriumchlorid getrocknet. Die Lösung wurde konzentriert und der Feststoff wurde gesammelt und dann mit Hexan gewaschen. Nach Trocknen wurden 2,3 g gelber Feststoff erhalten: Massenspektrum (Elektrospray, m/e) M + H 398,8 und 400,8.
Beispiel 222
6-Amino-4-(3-brom-phenylamino)-8-methoxy-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 2,15 g (5 mmol) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-8-methoxy-6-nitro-chinolin-3-carbonitril, 1,95 g (37,5 mmol) Ammoniumchlorid und 1,26 g (22,5 mmol) Eisen wurde bei Rückfluss in 40 ml Wasser und 40 ml Methanol für 3 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde mit 500 ml heißem Ethanol verdünnt und das heiße Gemisch wurde filtriert. Die Filtration wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann wurde die organische Schicht über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde konzentriert und 0,43 g dunkelgelber Feststoff wurden gesammelt: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 368,9 und 370,9.
Beispiel 223
4-Brom-but-2-ensäure-[4-(3-brom-phenylamino)-3-cyano-8-methoxychinolin-6-yl]-amid
Zu einem Gemisch aus 1,05 g (2,8 mmol) 4-[3-Bromphenyl)-amino]-8-methoxy-6-amino-3-chinolincarbonitril und 3,9 ml (22,4 mmol) Hunig-Base in 50 ml trockenem THF bei 0°C wurde unter Rühren tropfenweise eine THF-Lösung zugegeben, welche 4,11 g (22,4 mmol) 4-Bromcrotonylchlorid enthielt. Das Gemisch wurde für 1 zusätzliche Stunde bei 0°C gerührt. 50 ml gesättigte Natrium chloridlösung wurden zu dem Umsetzungsgemisch zugegeben und dann wurde es mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatlösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und dann wurde das Trocknungsmittel abfiltriert. Diese Lösung wurde ohne weitere Kennzeichnung verwendet.
Beispiel 224
4-Dimethylamino-but-2-ensäure-4-(3-brom-phenyl-amino)-3-cyano-8-methoxy-chinolin-6-yl]-amid
Eine Drittel-Portion der Lösung von Beispiel 26 wurde tropfenweise zu einer Lösung aus 7 ml (14 mmol) Diethylamin (2,0 M in THF) bei 0°C zugegeben. Das Gemisch wurde für zusätzliche 30 Minuten bei 0°C gerührt. Das Gemisch wurde mit Natriumbicarbonatlösung verdünnt und dann wurde die organische Schicht abgetrennt und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde an Silicagel, eluierend mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Methanol chromatographiert, um 0,22 g zinnigen Feststoff zu ergeben: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H, 480,0 und 482,0.
Beispiel 225
4-Diethylamino-but-2-ensäure- 4-(3-brom-phenyl-amino)-3-cyano-8-methoxy-chinolin-6-yl]-amid
Eine Drittel-Portion der Lösung von Beispiel 26 wurde tropfenweise zu einer Lösung aus 1,4 ml (14 mmol) Diethylamin in 5 ml THF bei 0°C zugegeben. Das Gemisch wurde für zusätzliche 30 Minuten bei 0°C gerührt. Das Gemisch wurde mit Natriumbicarbonatlösung verdünnt und dann wurde die organische Schicht abgetrennt und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde an Silicagel, eluierend mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Methanol chromatographiert, um 95 mg zinnigen Feststoff zu ergeben: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H, 509,9 und 511,0.
Beispiel 226
4-Morpholin-4-yl-but-2-ensäure-4-(3-brom-phenyl-amino)-3-cyano-8-methoxy-chinolin-6-yl]-amid
Eine Drittel-Portion der Lösung von Beispiel 26 wurde tropfenweise zu einer Lösung aus 1,2 ml (14 mmol) Morpholin in 5 ml THF bei 0°C zugegeben. Das Gemisch wurde für zusätzliche 30 Minuten bei 0°C gerührt. Das Gemisch wurde mit Natriumbicarbonatlösung verdünnt und dann wurde die organische Schicht abgetrennt und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde an Silicagel, eluierend mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Methanol chromatographiert, um 0,21 g gelben Feststoff zu ergeben: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H, 522,0 und 524,0.
Beispiel 227
4-Dimethylamino-but-2-insäure-4-(3-brom-phenyl-amino)-3-cyano-7-methoxy-chinol-6-yl]-amid
Isobutylchlorformat 6,9 ml (5,4 mmol) und N-Methylmorpholin 1,19 ml (10,8 mmol) wurden zu einer eiskalten Lösung aus 1,37 g (10,8 mmol) 4-Dimethylamino-2-butinsäure in 60 ml THF zugegeben. Nach Rühren für 10 Minuten wurde eine Lösung aus 1 g (2,7 mmol) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-methoxy-6-amino-chinolin-3-carbonitril in 10 ml Pyridin eingeführt. Das Umsetzungsgemisch wurde über Nacht bei 0°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde in verdünntem Natriumbicarbonat gerührt. Die Lösung wurde dann mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatlösung wurde getrocknet und unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde chromatographiert, um 0,18 g eines zinnigen Feststoffs zu ergeben: Massenspektrum (Elektrospray, m/e) 478,0 und 480,0.
Beispiel 228
4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 2,0 g 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril, 1,46 g 4-Chlor-2-fluoranilin, 0,925 g Pyridinhydrochlorid und 125 ml Ethoxyethanol wurde unter Stickstoff bei Rückflusstemperatur für 1 Std. gerührt. Das Gemisch wurde gekühlt und zu 1000 ml Wasser zugegeben. Zu diesem Gemisch wurde Natriumcarbonat bis pH 9 zugegeben. Das Produkt wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 2,61 g 4-(4-Chlor-2-fluor-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril als Feststoff zu ergeben, Fp. 139–141°C; Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 357,9. (Elektrospray, m/e): M + H 357,9.
Beispiel 229
4-(3-hydroxy-4-methyl-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 2,98 g 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril, 1,85 g 4-Amino-o-cresol, 1,39 g Pyridinhydrochlorid und 200 ml Ethoxyethanol wurde unter Stickstoff bei Rückflusstemperatur für 1 Std. gerührt. Das Gemisch wurde gekühlt und zu 1000 ml Wasser zugegeben. Zu diesem Gemisch wurde Natriumcarbonat bis pH 9 zugegeben. Das Produkt wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 3,27 g 4-(3-Hydroxy-4-methyl-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril als Feststoff zu ergeben, Fp. 222–224°C; Massenspektrum (EI, m/e): M 335,1269.
Beispiel 230
4-hydroxy-6,7,8-trimethoxy-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 4,82 Methyl-3,4,5-trimethoxyanthranilat in 20 ml N,N-Dimethylformamid-dimethylacetal wurde für 18 Stunden refluxiert und in vacuo konzentriert. Das rohe Amidinprodukt wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet. Zu 25 ml Tetrahydrofuran bei –78°C wurden 17,6 ml von 2,5 M n-Butyllithium in Hexanen zugegeben. Dann wurden 2,35 ml Acetonitril in 45 ml Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde bei –78°C für 15 Minuten gerührt. Dann wurde eine Lösung aus dem rohen Amidin in 30 ml Tetrahydrofuran tropfenweise zμgegeben. Das Gemisch wurde bei –78°C für 30 Minuten gerührt, dann wurden 5,7 ml Essigsäure zugegeben. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 100 ml Wasser wurden zugegeben. Das Produkt wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 4,14 g 4-Hydroxy-6,7,8-trimethoxy-chinolin-3-carbonitril als Feststoff zu ergeben, Fp. 280°C (zerfallen); Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 261,2.
Beispiel 231
4-Chlor-6,7,8-trimethoxy-chinolin-3-carbonitril
Ein gerührtes Gemisch aus 1,30 g 4-Hydroxy-6,7,8-trimethoxychinolin-3-carbonitril, 10 ml Phosphoroxychlorid und 1 Tropfen N,N-Dimethylformamid wurde für 10 Minuten refluxiert und frei 20 ml 5% Methylalkohol in Ethylacetat gerührt. Das Produkt wurde gesammelt und getrocknet, um 1,12 g 4-Chlor-6,7,8-trimethoxychinolin-3-carbonitril als Feststoff zu ergeben; Fp. 161–163°C; Massenspektrum (EI, m/e): M 278,0452.
Beispiel 232
4-(3-Dimethylamino-phenylamino)-6,7,8-trimethoxy-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 0,279 g 4-Chlor-6,7,8-trimethoxy-chinolin-3-carbonitril, 0,23 g N,N-Dimethyl-1,3-phenylendiamin-dihydrochlorid, 0,2 ml Pyridin und 15 ml Ethoxyethanol wurde unter Stickstoff bei Rückflusstemperatur für 30 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde gekühlt und zu 100 ml Wasser zugegeben. Zu diesem Gemisch wurde Natriumcarbonat bis pH 9 zugegeben. Das Produkt wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 0,251 g 4-(3-Dimethylamino-phenylamino)-6,7,8-trimethoxy-chinolin-3-carbonitril als Feststoff zu ergeben, Fp. 142–144°C; Massenspektrum (EI, m/e): M 378,1685.
Beispiel 233
4-(3-hydroxy-4-methyl-phenylamino)-6,7,8-trimethoxy-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 0,279 g 4-Chlor-6,7,8-trimethoxy-chinolin-3-carbonitril, 0,148 g 5-Amino-o-cresol und 10 ml Ethoxyethanol wurde unter Stickstoff bei Rückflusstemperatur für 30 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde gekühlt und zu 100 ml Wasser zμgegeben. Zu diesem Gemisch wurde Natriumcarbonat bis pH 9 zμgegeben. Das Produkt wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 0,279 g 4-(3-Hydroxy-4-methyl-phenylamino)-6,7,8-trimethoxy-chinolin-3-carbonitril als Feststoff zu ergeben, Fp. 200°C (zerfallen); Massenspektrum (EI, m/e): M 365,1356.
Beispiel 234
4-(4-Chlor-2-fluor-phenylamino)-6,7,8-trimethoxy-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 0,279 g 4-Chlor-6,7,8-trimethoxy-chinolin-3-carbonitril, 0,177 g 4-Chlor-2-fluoranilin und 10 ml Ethoxyetha nol wurde unter Stickstoff bei Rückflusstemperatur für 30 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde gekühlt und zu 100 ml Wasser zμgegeben. Zu diesem Gemisch wurde Natriumcarbonat bis pH 9 zμgegeben. Das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und in vacuo konzentriert. Der so erhaltene Feststoff wurde an Silicagel, eluierend mit Hexanen-Ethylacetat 9 : 1 bis 2 : 1 chromatographiert. Lösungsmittel wurde aus den Produktfraktionen entfernt, was 0,261 g 4-(4-Chlor-2-fluor-phenylamino)-6,7,8-trimethoxy-chinolin-3-carbonitril als gelben Feststoff ergab: Fp. 166, 168°C; Massenspektrum (EI, m/e): M 387,0777.
Beispiel 235
2-(Dimethylamino-methylenamino)-3,6-dimethoxy-benzoesäuremethylester
Ein Gemisch aus 3,46 g 2-Amino-3,6-dimethoxybenzoesäure (Manouchehr Azadi-Ardakani und Timothy W. Wallace, Tetrahedron, Vol. 44, Nr. 18, pp. 5939 bis 5952, 1988) in 20 ml N,N-Dimethylformamid-dimethylacetal wurde für 18 Stunden refluxiert und in vacuo konzentriert. Zum Rückstand wurden 180 ml Ethylacetat zugegeben. Das Gemisch wurde filtriert und 200 ml Hexane wurden zu dem Filtrat zugegeben. Das Gemisch wurde dann zu 100 ml konzentriert. Das Produkt wurde gesammelt und getrocknet, um 3,25 g 2-(Dimethylamino-methylenamino)-3,6-dimethoxy-benzoesäure-methylester als Feststoff zu ergeben, Fp. 81–83°C; Massenspektrum (EI, m/e): M 266,1263.
Beispiel 236
4-Hydroxy-5,8-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril
Zu 12,5 ml Tetrahydrofuran bei –78°C wurden 8,8 ml von 2,5 M n-Butyllithium in Hexanen zugegeben. Dann wurden 1,18 ml Acetonitril in 25 ml Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde bei –78°C für 15 Minuten gerührt. Dann wurde eine Lösung aus 2-(Dimethylamino-methylenamino)-3,6-dimethoxy-benzoesäure-methylester in 62 ml Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde bei –78°C für 10 Minuten gerührt, dann in 15 Minuten auf Raumtemperatur erwärmt. Essigsäure (3 ml) wurde zugegeben, gefolgt von 200 ml Wasser. Das Produkt wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 1,57 g 4-Hydro xy-5,8-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril als Feststoff zu ergeben, Fp. 300–305°C; Massenspektrum (EI, m/e): M 230,0685.
Beispiel 237
4-Chlor-5,8-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril
Ein gerührtes Gemisch aus 1,30 g 4-Hydroxy-5,8-dimethoxychinolin-3-carbonitril, 10 ml Phosphoroxychlorid und 2 Tropfen N,N-Dimethylformamid wurde für 10 Minuten refluxiert und frei von flüchtigen Substanzen eingedampft. Der Rückstand wurde mit 50 ml Wasser gerührt. Das Produkt wurde gesammelt, um 1,74 g 4-Chlor-5,8-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril als Feststoff zu ergeben, Fp. 165–167°C; Massenspektrum (EI, m/e); M 248,0346.
Beispiel 238
4-(4-Chlor-2-fluor-phenylamino)-5,8-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 0,148 g 4-Chlor-5,8-dimethoxy-3-chinolincarbonitril, 0,102 g 4-Chlor-2-fluoranilin und 5 ml Ethoxyethanol wurde unter Stickstoff bei Rückflusstemperatur für 30 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde gekühlt und zu 50 ml Wasser zμgegeben. Zu diesem Gemisch wurde Natriumcarbonat bis pH 9 zμgegeben. Das Produkt wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und mit 10 ml Hexanen-Ethylacetat (4 : 1) gewaschen, um 0,168 g 4-(4-Chlor-2-fluor-phenylamino)-5,8-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril als Feststoff zu ergeben, Fp. 197–199°C; Massenspektrum (EI), m/e): M 329,7609.
Beispiel 239
4-(3-hydroxy-4-methyl-phenylamino)-5,8-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 0,148 g 4-Chlor-5,8-dimethoxy-3-chinolincarbonitril, 0,087 g 5-Amino-o-cresol und 5 ml Ethoxyethanol wurde unter Stickstoff bei Rückflusstemperatur für 30 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde gekühlt und zu 50 ml Wasser zugegeben. Zu diesem Gemisch wurde Natriumcarbonat bis pH 9 zugegeben. Das Produkt wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und mit 10 ml Hexanen-Ethylacetat (4 : 1) gewaschen, um 0,168 g 4-(3-Hydroxy-4-methyl-phenylamino)-5,8-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril als Feststoff zu ergeben, Fp. 240–242°C; Massenspek trum (EI), m/e): M 335,1260.
Beispiel 240
4-(3-Brom-phenylamino)-5,8-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 0,148 g 4-Chlor-5,8-dimethoxy-3-chinolincarbonitril, 0,12 g m-Bromanilin und 5 ml Ethoxyethanol wurde unter Stickstoff bei Rückflusstemperatur für 30 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde gekühlt und zu 50 ml Wasser zugegeben. Zu diesem Gemisch wurde Natriumcarbonat bis pH 9 zugegeben. Das Produkt wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und mit 10 ml Hexanen-Ethylacetat (4 : 1) gewaschen, um 0,213 g 4-(3-Brom-phenylamino)-5,8-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril als Feststoff zu ergeben, Fp. 72–74°C; Massenspektrum (EI, m/e): M 383,0265.
Beispiel 241
4-(3-Brom-phenylamino)-6,7,8-trimethoxy-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 0,167 g 4-Chlor-6,7,8-trimethoxy-3-chinolincarbonitril, 0,12 g m-Bromanilin und 5 ml Ethoxyethanol wurde unter Stickstoff bei Rückflusstemperatur für 30 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde gekühlt und zu 50 ml Wasser zugegeben. Zu diesem Gemisch wurde Natriumcarbonat bis pH 9 zugegeben. Das Produkt wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und mit 10 ml Hexanen-Ethylacetat (4 : 1) gewaschen, um 0,212 g 4-(3-Brom-phenylamino)-6,7,8-trimethoxy-chinolin-3-carbonitril als Feststoff zu ergeben, Fp. 211–213°C; Massenspektrum (EI, m/e): M 413,0377.
Beispiel 242
4-(3-Dimethylamino-phenylamino)-5,8-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 0,148 g 4-Chlor-5,8-dimethoxy-3-chinolincarbonitril, 0,146 g N,N-Dimethyl-l,3-phenylendiamin-dihydrochlorid, 0,2 ml Pyridin und 5 ml Ethoxyethanol wurde unter Stickstoff bei Rückflusstemperatur für 30 Minuten gerührt. Dann wurde das Gemisch zwischen Ethylacetat und gesättigter Natriumchloridlösung aufgeteilt. Die organische Schicht wurde getrocknet und in vacuo konzentriert. Der so erhaltene Rückstand wurde an Silicagel, eluierend mit Ethylacetat chromatographiert. Lö sungsmittel wurde aus den Produktfraktionen entfernt, was 0,160 g 4-(3-Dimethylamino-phenylamino)-5,8-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril als Feststoff ergab, Fp. 103–105°C; Massenspektrum (EI, m/e): M 348,1588.
Beispiel 243
4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxy-phenylamino)-5,8-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 0,223 g 4-Chlor-5,8-dimethoxy-3-chinolincarbonitril, 0,22 g des Methylcarbonats von 4-Chlor-2-fluor-4-hydroxy-anilin und 15 ml Ethoxyethanol wurde unter Stickstoff für 30 Minuten bei Rückflusstemperatur gerührt. Das Gemisch wurde gekühlt und zu 100 ml Wasser zugegeben. Zu diesem Gemisch wurde Natriumcarbonat bis pH 9 zugegeben. Das Produkt wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Die so erhaltenen Feststoffe wurden in einem Gemisch aus 30 ml Methylalkohol und 20 ml Aceton gelöst. Zu diesem Gemisch wurden 1,5 ml von 28–30% Ammoniumhydroxidlösung zugegeben. Das Gemisch wurde bei 50°C für 30 Minuten erhitzt und konzentriert. Das Produkt wurde gesammelt, mit Ethylacetat gewaschen und getrocknet, um 0,237 g 4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxy-phenylamino)-5,8-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril als Feststoff zu ergeben, Fp. 240°C (zerfallen); Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 373,9.
Beispiel 244
4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxy-phenylamino)-6,7,8-trimethoxy-chi-nolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 0,279 g 4-Chlor-6,7,8-trimethoxy-3-chinolincarbonitril, 0,22 g des Methylcarbonats von 4-Chlor-2-fluor-5-hydroxy-anilin und 15 ml Ethoxyethanol wurde unter Stickstoff für 30 Minuten bei Rückflusstemperatur gerührt. Das Gemisch wurde gekühlt und zu 100 ml Wasser zugegeben. Zu diesem Gemisch wurde Natriumcarbonat bis pH 9 zugegeben. Das Produkt wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Die so erhaltenen Feststoffe wurden in einem Gemisch aus 30 ml Methylalkohol und 20 ml Aceton gelöst. Zu diesem Gemisch wurden 1,5 ml von 28–30% Ammoniumhydroxidlösung zugegeben. Das Gemisch wurde bei 50°C für 30 Minuten erhitzt und konzentriert. Das Produkt wurde gesammelt, mit Ethylacetat gewaschen und getrocknet, um 0,162 g 4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxy-phenylamino)-6,7,8-trimethoxy-chinolin-3-carbonitril als Feststoff zu ergeben, Fp. 223–225°C; Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 403,0731.
Beispiel 245
4-(3-hydroxy-2-methyl-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 0,249 g 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril, 0,123 g 3-Amino-o-cresol, 20 mg Pyridinhydrochlorid und 10 ml Ethoxyethanol wurde unter Stickstoff bei Rückflusstemperatur für 30 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde gekühlt und zu 40 ml Wasser zugegeben. Zu diesem Gemisch wurden Natriumcarbonat und konzentrierter Chlorwasserstoff zugegeben, um den pH an 7 anzupassen. Das Produkt wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 0,174 g 4-(3-Hydroxy-2-methyl-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril als Feststoff zu ergeben, Fp. 255–257°C; Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 335,9.
Beispiel 246
4-(2-hydroxy-6-methyl-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 0,249 g 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril, 0,123 g 2-Amino-m-cresol, 20 mg Pyridinhydrochlorid und 10 ml Ethoxyethanol wurde unter Stickstoff bei Rückflusstemperatur für 30 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde gekühlt und zu 40 ml Wasser zugegeben. Zu diesem Gemisch wurde Natriumcarbonat und konzentrierter Chlorwasserstoff zugegeben, um den pH an 7 anzupassen. Das Produkt wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 0,216 g 4-(2-Hydroxy-6-methyl-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril als Feststoff zu ergeben, Fp. 245–247°C; Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 336,1363.
Beispiel 247
3-(3-Cyano-6,7-dimethoxy-chinolin-4-ylamino)-benzamid
Ein Gemisch aus 0,249 g 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril, 0,136 g 3-Aminobenzamid, 20 mg Pyridinhydrochlorid und 10 ml Ethoxyethanol wurde unter Stickstoff bei Rückflusstem peratur für 30 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde gekühlt und zu 40 ml Wasser zugegeben. Zu diesem Gemisch wurden Natriumcarbonat und konzentrierter Chlorwasserstoff zugegeben, um den pH an 7 anzupassen. Das Produkt wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 0,321 g 3-(3-Cyano-6,7-dimethoxy-chinolin-4-ylamino)-benzamid als Feststoff zu ergeben, Fp. 253–255°C; Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 349,1301.
Beispiel 248
4-(3-Brom-4-methyl-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 0,249 g 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril, 0,186 g 3-Brom-4-methylanilin, 20 mg Pyridinhydrochlorid und 10 ml Ethoxyethanol wurde unter Stickstoff bei Rückflusstemperatur für 30 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde gekühlt und zu 40 ml Wasser zugegeben. Zu diesem Gemisch wurden Natriumcarbonat und konzentrierter Chlorwasserstoff zugegeben, um den pH an 7 anzupassen. Das Produkt wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 0,286 g 4-(3-Brom-4-methyl-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril als Feststoff zu ergeben, Fp. 292–294°C; Massenspektrum (EI, m/e): M + H 397,0446.
Beispiel 249
4-(3-Chlor-4-hydroxy-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 0,249 g 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril, 0,144 g 4-Amino-2-chlorphenyl, 20 mg Pyridinhydrochlorid und 10 ml Ethoxyethanol wurde unter Stickstoff bei Rückflusstemperatur für 30 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde gekühlt und zu 40 ml Wasser zugegeben. Zu diesem Gemisch wurden Natriumcarbonat und konzentrierter Chlorwasserstoff zugegeben, um den pH an 7 anzupassen. Das Produkt wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 0,256 g 4-(3-Chlor-4-hydroxy-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril als Feststoff zu ergeben, Fp. 230–232°C; Massenspektrum (EI, m/e): M + H 355,0719.
Beispiel 250
6,7-Dimethoxy-4-(2-methylsulfanyl-phenylamino)-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 0,249 g 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril, 0,139 g 2-(Methylmercapto)anilin, 20 mg Pyridinhydrochlorid und 10 ml Ethoxyethanol wurde unter Stickstoff bei Rückflusstemperatur für 30 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde gekühlt und zu 40 ml Wasser zugegeben. Zu diesem Gemisch wurden Natriumcarbonat und konzentrierter Chlorwasserstoff zugegeben, um den pH an 7 anzupassen. Das Produkt wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 0,184 g 6,7-Dimethoxy-4-(2-methylsulfanyl-phenylamino)-chinolin-3-carbonitril als Feststoff zu ergeben, Fp. 245–247°C; Massenspektrum (EI, m/e): M + H 351,1051.
Beispiel 251
Methyl-2-(dimethylaminomethylenamino)-4,5-diethoxybenzoat
Zu einer gerührten Lösung aus Methyl-2-amino-4,5-diethoxybenzoat (4,79 g, 20 mmol) in 20 ml DMF bei 0°C wurde Phosphoroxychlorid (2,24 ml, 24 mmol) während 15 Min. zugegeben. Das Gemisch wurde auf 55°C erwärmt und für 45 Min. gerührt. Die sich ergebende Lösung wurde mit Methylenchlorid verdünnt, auf 0°C gekühlt und mit 80 ml vorgekühltem N/1 Natriumhydroxid während 5 Min. behandelt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und bei 0°C mit Wasser gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet und konzentriert, um ein bernsteinfarbenes Öl zu ergeben; NMR (CDCl₃) δ 3,00 (s, Me₂N).
Beispiel 252
1,4-Dihydrochinolin-6,7-diethoxy-4-oxo-3-carbonitril
Zu einer gerührten Lösung aus n-Butyllithium (17,6 ml von 2,5 M in Hexan; 44 mmol) in 25 ml THF bei –78°C wurde eine Lösung aus Acetonitril (2,35 ml, 45 mmol) in 44 ml THF während 10 Min. zμgegeben. Nach Rühren bei –78°C für 15 Min. wurde das Gemisch mit einer Lösung aus Ethyl-2-(dimethylaminomethylenamino)-4,5-diethoxybenzoat (5,83 g, 19,8 mmol) in 30 ml THF während 30 Min. behandelt. Nach 30 Min. bei –78°C wurde das Gemisch mit 5,7 ml (100 mmol) Essigsäure behandelt und zu Trockenheit eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser gerührt und der sich ergebende Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und ge trocknet, um 4,01 g von Weiß abweichenden Feststoff zu ergeben; NMR (DMSO-d₆) d 8,58 (s, 2-H).
Beispiel 253
4-Chlor-6,7-diethoxy-3-chinolincarbonitril
Auf die Weise von Beispiel 115 ergab Behandlung von 1,4-Dihydrochinolin-6,7-diethoxy-4-oxo-3-carbonitril mit Phosphoroxy-Chlorid die Titelverbindung als rosa Feststoff, Fp. 170– 175°C.
Beispiel 254
4-[3-Chlor-4-(phenylthio)phenylamino]-6,7-diethoxy-3-chinolincarbonitril
Auf die Weise von Beispiel 105 ergab Umsetzung von 4-Chlor-6,7-diethoxy-3-chinolincarbonitril mit 3-Chlor-4-(phenylthio)-anilin die Titelverbindung als einen gelbbraunen Feststoff, Fp. 88–94°C.
Beispiel 255
4-[3-Chlor-4-(phenylthio)phenylamino]-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril
Auf die Weise von Beispiel 105 ergab Umsetzung von 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolin-carbonitril mit 3-Chlor-4-(phenylthio)-anilin die Titelverbindung als gelbbraunen Feststoff, Fp. 124– 130°C.
Beispiel 256
4-(3-Chlor-4-fluorphenylamino)-6,7-diethoxy-3-chinolincarbonitril
Auf die Weise von Beispiel 105 ergab Umsetzung von 4-Chlor-6,7-diethoxy-3-chinolincarbonitril mit 3-Chlor-4-fluoranilin die Titelverbindung als einen von Weiß abweichenden Feststoff, Fp. 194–198°C.
Beispiel 257
4-(3-Acetylphenylamino)-6,7-diethoxy-3-chinolincarbonitril
Auf die Weise von Beispiel 105 ergab Umsetzung von 4-Chlor- 6,7-diethoxy-3-chinolincarbonitril mit 3-Aminoacetophenon die Titelverbindung als einen von Weiß abweichenden Feststoff, Fp. 191–194°C.
Beispiel 258
4-(N-Methylphenylamino)-6,7-diethoxy-3-chinolincarbonitril
Auf die Weise von Beispiel 105 ergab Umsetzung von 4-Chlor-6,7-diethoxy-3-chinolincarbonitril mit N-Methylanilin die Titelverbindung als einen gelbbraunen Feststoff, Fp. 153–155°C.
Beispiel 259
4-(Phenylamino)-6,7-diethoxy-3-chinolincarbonitril
Auf die Weise von Beispiel 105 ergab Umsetzung von 4-Chlor-6,7-diethoxy-3-chinolincarbonitril mit Anilin die Titelverbindung als einen gelbbraunen Feststoff, Fp. 168–170°C.
Beispiel 260
4-(4-Fluorphenylamino)-6,7-diethoxy-3-chinolincarbonitril
Auf die Weise von Beispiel 105 ergab Umsetzung von 4-Chlor-6,7-diethoxy-3-chinolincarbonitril mit 4-Fluoranilin die Titelverbindung als einen gelbbraunen Feststoff, Fp. 177–181°C.
Beispiel 261
4-(4-Fluor-2-methylphenylamino)-6,7-diethoxy-3-chinolincarbonitril
Auf die weise von Beispiel 105 ergab Umsetzung von 4-Chlor-6,7-diethoxy-3-chinolincarbonitril mit 4-Fluor-3-methylanilin die Titelverbindung als einen gelbbraunen Feststoff, Fp. 105– 108°C.
Beispiel 262
4-(3-Chlorphenylamino)-6,7-diethoxy-3-chinolincarbonitril
Auf die Weise von Beispiel 105 ergab Umsetzung von 4-Chlor-6,7-diethoxy-3-chinolincarbonitril mit 4-Fluoranilin die Titelverbindung als einen gelbbraunen Feststoff, Fp. 188–190°C.
Beispiel 263
4-(3-Fluorphenylamino)-6,7-diethoxy-3-chinolincarbonitril
Auf die Weise von Beispiel 105 ergab Umsetzung von 4-Chlor- 6,7-diethoxy-3-chinolincarbonitril mit 3-Fluoranilin die Titelverbindung als einen gelbbraunen Feststoff, Fp. 192–195°C.
Beispiel 264
4-(3-Aminophenylamino)-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril
Ein gerührtes Gemisch aus 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril (3,73 g, 15 mmol), 1,3-Diaminobenzol (4,86 g, 45 mmol), Pyridin (1,21 ml, 15 mmol) und 45 ml Ethoxyethanol wurde für 30 Min. refluxiert, gekühlt und mit wässerigem Natriumbicarbonat gerührt. Der sich ergebende Feststoff wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Umkristallisation aus Ethanol ergab einen braunen Feststoff, Fp. 222–228°C.
Beispiel 265
4-(3-Acetamidophenylamino)-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril
Zu einer gerührten Lösung aus 4-(3-Aminophenylamino)-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril (0,96 g, 3,0 mmol) in 9,0 ml Essigsäure bei 25°C wurden 0,85 ml (9,0 mmol) Essigsäureanhydrid zugegeben. Nach 2 Std. wurde die Lösung zu Trockenheit eingedampft und der Rückstand wurde mit Methanol gerührt. Diese Lösung wurde eingedampft und der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, um 0,50 g bernsteinfarbenen Feststoff zu ergeben, Fp. 147–150°C.
Beispiel 266
4-[3-(2-Butinoylamino)phenylamino)]-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril
Isobutylchlorformat (0,26 ml, 2,0 mmol) und N-Methylmorpholin (0,22 ml, 2,0 mmol) wurden zu einer eiskalten Lösung aus 2-Butinsäure (0,21 g, 2,5 mmol) in 8,5 ml THF zugegeben. Nach 10 Min. wurde eine Suspension aus 4-(3-Aminophenylamino)-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril (0,32 g, 1,0 mmol) in 6,5 ml THF zμgegeben und das sich ergebende Gemisch wurde bei 25°C für 16 Std. gerührt und mit Wasser verdünnt. Der sich ergebende Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Methanol umkristallisiert, um 0,12 g von Weiß abweichenden Feststoff zu ergeben, Fp. 193–196°C.
Beispiel 267
4-[3-(Hydroxymethyl)phenylamino]-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril
Ein gerührtes Gemisch aus 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril (7,46 g, 30 mmol), 3-Aminobenzylalkohol (7,39 g, 60 mmol), Pyridin (2,43 ml, 30 mmol) und 90 ml Ethoxyethanol wurde für 5 Std. refluxiert, gekühlt und mit wässerigem Natriumbicarbonat gerührt. Der sich ergebende Feststoff wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Umkristallisation aus Methanol ergab einen braunen Feststoff, Fp. 250–255°C.
Beispiel 268
4-[3-(Chlormethyl)phenylamino]-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril
Zu 14 ml DMF wurde Phosphortrichlorid (0,70 mg, 8,0 mmol) mit Rühren bei 25–30°C zμgegeben. Nach 60 Min. wurde das Gemisch auf 0°C gekühlt und eine Suspension aus 4-[(3-(Hydroxymethyl)-phenylamino]-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril (1,34 g, 4,0 mmol) in 6 ml DMF wurde zugegeben. Das Gemisch wurde auf 25°C erwärmt, 15 Min. gerührt, wieder im Eisbad gekühlt und mit Methylenchlorid – wässerigem Natriumbicarbonat aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert, um 1,15 g eines bernsteinfarbenen Feststoffs zu ergeben; NMR (CDCl₃) δ 4,79 (s, CH₂Cl).
Beispiel 269
4-[3-(Acetylthiomethyl)phenylamino]-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril
Zu einer gerührten Lösung aus 4-[3-(Chlormethyl)phenylamino]-6,7-dimethoxy-3-chinolin-carbonitril (0,97 g, 2,7 mmol) in 5,4 ml DMF wurde Kaliumthioacetat (0,93 g, 8,1 mmol) bei 25°C zugegeben. Nach 30 Min. wurde das Gemisch mit Methylenchlorid und Wasser aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, um 0,43 g gelben Feststoff zu ergeben, Fp. 172–177°C.
Beispiel 270
4-[3-(Thiomethyl)phenylamino]-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril
Ein gerührtes Gemisch aus 4-[3-(Acetylthiomethyl)phenylamino]-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril (1,23 g, 3,13 mmol), 12,5 ml konzentriertem Ammoniumhydroxid, 63 ml Ethanol und 32 ml DMF wurde bei 85°C für 2,5 Std. erhitzt, dann zu Trockenheit konzentriert. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid und Wasser aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde Chromatographie an Silicagel mit Methylenchlorid-Ethylacetat-Methanol unterworfen, um einen von Weiß abweichenden Feststoff zu ergeben; Massenspektrum (Elektrospray, m/e) M + H 352,1.
Beispiel 271
2-(Dimethylamino-methylenamino)-3-methoxy-benzoesäure-methylester
Ein Umsetzungsgemisch aus 5,0 g (29,9 mmol) 2-Amino-3-methoxy-benzoesäure in 25,0 ml DMF-DMA wurde bei 100–105°C für 2,5 Std. erhitzt und dann wurde das Lösungsmittel entfernt, um ein rot-violettes viskoses Öl zu ergeben. Nach Stehenlassen in einem Kühlschrank verfestigte sich das Öl, um 5,8 g des Produkts als einen rot-violetten Feststoff in 82,8 Ausbeute zu ergeben, Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 236,9.
Beispiel 272
1,4-Dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonitril
Zu 35,0 ml THF wurden 26,6 ml (66,4 mmol) n-BuLi Lösung während 5 Min. bei –78°C zμgegeben. Zu der gerührten Lösung wurde eine Lösung aus 3,55 ml (67,9 mmol) CH₃CN in 65 ml THF während 10 Min. zugegeben, zu welcher Zeit die Lösung eine weiße Suspension wurde, und dann wurde Rühren für 15 Min. bei –78°C fortgesetzt. Zu der Suspension wurde eine Lösung aus 5,8 g (24,5 mmol) 2-(Dimethylamino-methylenamino)-3-methoxy-benzoesäure-methylester in 45 ml THF während 30 Min. zugegeben und dann wurde Rühren für 30 Min. bei –78°C fortgesetzt, währenddessen das Gemisch allmählich klar wurde. Die Lösung wurde mit 8,5 ml HOAc gelöscht. Die sich ergebende dicke Aufschlämmung wurde gerührt und auf Raumtemperatur erwärmt. Nachdem das meiste Lösungsmittel abgedampft worden war, wurde der Rückstand mit kaltem Wasser verdünnt. Der getrennte Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen in vacuo ergab dies 3,8 g des Produkts als einen von Weiß abweichenden Feststoff in 77,6 Ausbeute, Fp. 270°C (zerf.), Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 201,1.
Beispiel 273
4-Chlor-8-methoxy-3-chinolincarbonitril
Ein Gemisch aus 3,8 g (19 mmol) 1,4-Dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonitril und 40 ml Phosphoroxychlorid und 5 Tropfen DMF wurde für 0,5 Stunden refluxiert. Das Gemisch wurde zu Trockenheit eingedampft und mit Hexanen verdünnt. Der Feststoff wurde gesammelt und mit kalter, verdünnter Natriumcarbonatlösung gemischt und mehrere Male mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und durch ein Kissen aus Silicagel filtriert. Entfernung des Lösungsmittels ergab 3,8 g 4-Chlor-8-methoxy-3-chinolincarbonitril als einen von Weiß abweichenden Feststoff in 91% Ausbeute, Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 219,1.
Beispiel 274
4-[(3-Bromphenyl)amino]-8-methoxy-3-chinolincarbonitril
Eine Lösung aus 328,0 mg (1,5 mmol) 4-Chlor-8-methoxy-3-chinolincarbonitril, 309,7 mg (1,8 mmol) 3-Bromanilin und 173,3 mg (1,5 mmol) Pyridinhydrochlorid in 15 ml 2-Ethoxyethanol wurde unter Stickstoff für 0,5 Stunden refluxiert. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt, gefolgt von Neutralisation auf pH 7–8 mit verdünnter Natriumcarbonatlösung. Der Niederschlag wurde gesammelt und mit Ether gewaschen und in vacuo getrocknet, um 476,1 mg (89,6%) des Produkts als einen gelben Feststoff zu ergeben, Fp. 210–212°C; Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 353,8, 355,8.
Beispiel 275
4-(4-Chlor-2-fluor-phenylamino)-8-methoxy-chinolin-3-carbonitril
Unter Verwendung eines analogen Verfahrens zu dem in Beispiel 274 beschriebenen wurde ein Umsetzungsgemisch aus 328,0 mg (1,5 mmol) 4-Chlor-8-methoxy-3-chinolincarbonitril, 173,3 mg (1,5 mmol) Pyridinhydrochlorid und 240,0 mg (1,7 mmol) 2-Fluor-4-chloranilin in 15 ml 2-Ethoxyethanol bei 100°C für 2 Std. erhitzt. Nach der Aufarbeitung wurden 431,3 mg (87,9) des Produkts als ein von Weiß abweichender Feststoff erhalten, Fp. 127°C (zerf.), Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 327,8, 329,9.
Beispiel 276
4-(3-hydroxy-4-methyl-phenylamino)-8-methoxy-chinolin-3-carbonitril
Unter Verwendung eines analogen Verfahrens zu dem in Beispiel 274 beschriebenen wurde ein Umsetzungsgemisch aus 328,0 mg (1,5 mmol) 4-Chlor-8-methoxy-3-chinolincarbonitril, 173,3 mg (1,5 mmol) Pyridinhydrochlorid und 203,2 mg (1,7 mmol) 3-Hydroxy-4-methylanilin in 15 ml 2-Ethoxyethanol bei 100°C für 1,5 Std. erhitzt. Nach der Aufarbeitung wurden 407,7 mg (89,4%) des Produkts als ein gelber Feststoff erhalten, Fp. 148–150°C, Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 306,9.
Beispiel 277
4-(3-Dimethylamino-phenylamino)-8-methoxy-chinolin-3-carbonitril
Unter Verwendung eines analogen Verfahrens zu dem in Beispiel 274 beschriebenen wurde ein Umsetzungsgemisch aus 250,0 mg (1,1 mmol) 4-Chlor-8-methoxy-3-chinolincarbonitril, 273,3 mg (3,0 mmol) Pyridin und 261,4 mg (1,25 mmol) 3-Dimethylaminoanilin-hydrochlorid in 10 ml 2-Ethoxyethanol bei 100°C für 1,5 Std. erhitzt. Die Aufarbeitung ergab 294,8 mg (73,4%) des Produkts als einen dunkelgrünlich-gelben Feststoff, Fp. 222–225°C, Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 319,0.
Beispiel 278
4-(4-Brom-3-hydroxy-phenylamino)-8-methoxy-chinolin-3-carbonitril
Unter Verwendung eines analogen Verfahrens zu dem in Beispiel 274 beschriebenen wurde ein Umsetzungsgemisch aus 250,0 mg (1,1 mmol) 4-Chlor-8-methoxy-3-chinolincarbonitril, 131,7 mg (1,1 mmol) Pyridinhydrochlorid und 286,7 mg (1,3 mmol) 4-Brom-3-hydroxyanilin in 10 ml 2-Ethoxyethanol bei 100°C für 1,5 Std.
erhitzt. Die Aufarbeitung ergab 374,1 mg (88,60 des Produkts als einen rosa Feststoff, Fp. 146°C (zerf.), Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 369,9.
Beispiel 279
4-(3-Hydroxy-4-methoxy-phenylamino)-8-methoxy-chinolin-3-carbonitril
Unter Verwendung eines analogen Verfahrens zu dem in Beispiel 274 beschriebenen wurde ein Umsetzungsgemisch aus 200,0 mg (0,92 mmol) 4-Chlor-8-methoxy-3-chinolincarbonitril, 105,7 mg (0,92 mmol) Pyridinhydrochlorid und 140,6 mg (1,0 mmol) 5-Amino-2-methoxyphenol in 10 ml 2-Ethoxyethanol bei 100°C für 2 Std. erhitzt. Die Aufarbeitung ergab 261,6 mg (89,0%) des Produkts als einen dunkelgelben Feststoff, Fp. 138–140°C (zerf.), Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 321,9.
Beispiel 280
8-Methoxy-4-(2,4,6-trifluor-phenylamino)-chinolin-3-carbonitril
Unter Verwendung eines analogen Verfahrens zu dem in Beispiel 274 beschriebenen wurde ein Umsetzungsgemisch aus 200,0 mg (0,92 mmol) 4-Chlor-8-methoxy-3-chinolincarbonitril, 105,7 mg (0,92 mmol) Pyridinhydrochlorid und 148,6 mg (1,0 mmol) 2,4,6-Trifluoranilin in 10 ml 2-Ethoxyethanol bei 100°C für 2 Std. erhitzt. Die Aufarbeitung ergab 112,6 mg (37,40 des Produkts als einen gelben Feststoff, Fp. 297°C (zerf.), Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 330,0.
Beispiel 281
4-(3-Hydroxy-4-methyl-phenylamino)-7-methoxy-chinolin-3-carbonitril
Zu einer Suspension aus 200 mg (0,91 mmol) 4-Chlor-7-methoxy-3-chinolincarbonitril und 135,5 mg (1,10 mmol) 5-Amino-o-cresol in 10 ml 2-Ethoxyethanol wurden 105,6 mg (0,91 mmol) Pyridinhydrochlorid zugegeben. Das sich ergebende Umsetzungsgemisch wurde für 1 Std. refluxiert und dann wurde das Lösungsmittel entfernt, um einen Rückstand zu ergeben. Zu dem Rückstand wurden etwa 30 ml Wasser zugegeben und er wurde durch Zμgabe von verdünnter Natriumcarbonatlösung auf pH 7–8 neutralisiert. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit Wasser und Ether gewaschen. Nach Trocknen in vacuo ergab dies 277 mg (99%) des Produkts als einen gelben Feststoff, Fp. > 250°C, Masse (Elektrospray, m/e): M + H 305,9.
Beispiel 282
4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxy-phenylamino)-7-methoxy-chinolin-3-carbonitril
Das Verfahren von Beispiel 281 wurde mit 218,6 mg (1,0 mmol) 4-Chlor-7-methoxy-3-chinolincarbonitril, 263,5 mg (1,2 mmol) des Anilin und 115,6 mg (1,0 mmol) Pyridinhydrochlorid in 10 ml 2-Ethoxyethanol verwendet. Dies ergab einen roten Ölrückstand. Zu dem Rückstand wurden 10 ml Methanol und 1 ml NH₄OH (28–30%) zugegeben. Das sich ergebende Gemisch wurde bei 50°C für 30 Min. erhitzt und dann wurde das Lösungsmittel entfernt, um einen Rückstand zu ergeben. Zum Rückstand wurde Wasser zugegeben. Der abgetrennte Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit Wasser und Ether/Ethylacetat (1 : 1) gewaschen. Nach Trocknen in vacuo wurden 142,1 mg (41,4%) des Produkts als brauner Feststoff erhalten, Fp. 240°C (zerf.); Masse (Elektrospray, m/e): M + H 343,9, 345,8.
Beispiel 283
4-(4-Chlor-2-fluor-phenylamino)-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril
Das Verfahren von Beispiel 281 wurde mit 218,6 (1 mmol) 4-Chlor-6-methoxy-3-chinolincarbonitril, 174,7 mg (1,2 mmol) 4-Chlor-2-fluor-anilin und 115,6 mg (1 mmol) Pyridinhydrochlorid in 10 ml 2-Ethoxyethanol verwendet. Dies ergab 319,8 mg des Produkts als einen gelben Feststoff, Fp. > 250°C, Masse (Elektrospray, m/e): M + H 325,9, 327,9.
Beispiel 284
4-(3-hydroxy-4-methylphenylamino)-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril
Zu einer Suspension aus 218,6 mg (1,0 mmol) 4-Chlor-6-methoxy-3-chinolin-carbonitril und 147,8 mg (1,20 mmol) 5-Amino-o-cresol in 10 ml 2-Ethoxyethanol wurden 115,6 mg (1,0 mmol) Pyridinhydrochlorid zugegeben. Das sich ergebende Umsetzungsgemisch wurde für 1 Std. refluxiert und dann wurde das Lösungsmittel entfernt, um einen Rückstand zu ergeben. Zu dem Rückstand wurden etwa 30 ml Wasser zugegeben und durch Zugabe von verdünnter Natriumcarbonatlösung auf pH 7–8 neutralisiert. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit Wasser und Ether gewaschen. Nach Trocknen in vacuo ergab dies 278,3 mg (91%) des Produkts als einen gelben Feststoff, Fp. > 250°C (zerf.) Masse (Elektrospray, m/e): M + H 305,9.
Beispiel 285
4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxy-phenylamino)-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril
Das Verfahren von Beispiel 282 wurde mit 218,6 mg (1,0 mmol) 4-Chlor-6-methoxy-3-chinolincarbonitril und 263,5 mg (1,2 mmol) Anilin (cat 800906) in 10 ml 2-Ethoxyethanol verwendet und 115,6 mg (1,0 mmol) zugegebenem Pyridinhydrochlorid. Dies ergab einen dunklen Ölrückstand. Zu dem Rückstand wurden 10 ml Methanol und 1 ml NH₄OH (28–30%) zugegeben. Das sich ergebene Gemisch wurde bei 50°C für 30 Min. erhitzt und dann wurde das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand wurde mit Wasser und Ether in einem Eisbad pulverisiert. Der abgetrennte Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser und Ether gewaschen. Nach Trocknen in vacuo wurden 83,2 mg (24,2%) des Produkts als ein hellbrauner Feststoff erhalten, Fp. 228–230°C, Masse (Elektrospray, m/e): M + H 343,8, 345,8.
Beispiel 286
4-(3,5-Dichlor-4-hydroxy-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril
Ein Umsetzungsgemisch aus 248,7 mg (1 mmol) 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril, 213,6 mg (1,2 mmol) 4-Amino-2,6-dichlorphenol und 115,6 mg (1 mmol) Pyridinhydrochlorid in 10 ml 2-Ethoxyethanol wurde unter N₂ für 1 Std. refluxiert. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit verdünnter Natriumcarbonatlösung zu pH 7–8 neutralisiert. Der Niederschlag wurde filtriert und mit Wasser und Ether/Ethylacetat (1 : 1) gewaschen. Nach Trocknen in vacuo ergab dies 346,7 mg (88,8%) des Produkts als einen gelben Feststoff, Fp. > 250°C, Masse (Elektrospray, m/e): M + H 389,8, 391,8.
Beispiel 287
4-(2-hydroxy-4-methyl-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril
Unter Verwendung eines analogen Verfahrens zu dem in Beispiel 286 beschriebenen wurden 248,7 mg (1 mmol) 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril in 10 ml 2-Ethoxyethanol und in Gegenwart von 115,6 mg (1 mmol) Pyridinhydrochlorid mit 147,8 mg (1,2 mmol) 6-Amino-m-cresol umgesetzt, um 287,5 mg (85,8%) des Produkts als einen hellbraunen Feststoff zu ergeben, Fp. > 250°C, Masse (Elektrospray, m/e): M + H 335,9.
Beispiel 288
4-(4-Hydroxy-3,5-dimethyl-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril
Unter Verwendung eines analogen Verfahrens zu dem in Beispiel 286 beschriebenen wurden 248,7 mg (1 mmol) 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril in 10 ml 2-Ethoxyethanol und in Gegenwart von 115,6 mg (1 mmol) Pyridinhydrochlorid mit 164,6 mg (1,2 mmol) 4-Amino-2,5-dimethylphenol umgesetzt, um 232,9 mg (66,7) des Produkts als einen hellbraunen Feststoff zu ergeben, Fp. 234–236°C, Masse (Elektrospray, m/e): M + H 349,9.
Beispiel 289
4-(3-cyano-6,7-dimethoxy-chinolin-4-ylamino)-benzamid
Unter Verwendung eines analogen Verfahrens zu dem in Beispiel 286 beschriebenen wurden 248,7 mg (1 mmol) 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril in 10 ml 2-Ethoxyethanol und in Gegenwart von 115,6 mg (1 mmol) Pyridinhydrochlorid mit 163,4 mg (1,2 mmol) 4-Amino-benzamid umgesetzt, um 255,7 mg (73,4%) des Produkts als einen hellgelben Feststoff zu ergeben, Fp. > 250°C, Masse (Elektrospray, m/e): M + H 348,9.
Beispiel 290
4-(5-Chlor-2-hydroxy-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril
Unter Verwendung eines analogen Verfahrens zu dem in Beispiel 286 beschriebenen wurden 248,7 mg (1 mmol) 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril in 15 ml 2-Ethoxyethanol und in Gegenwart von 115,6 mg (1 mmol) Pyridinhydrochlorid mit 172,3 mg (1,2 mmol) 4-Amino-chlorphenol umgesetzt, um 326,4 mg (91,9%) des Produkts als gelben Feststoff zu ergeben, Fp. > 250°C, Masse (Elektrospray, m/e): M + H 355,8.
Beispiel 291
4-(3,5-Dibrom-4-hydroxy-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril
Unter Verwendung eines analogen Verfahrens zu dem in Beispiel 286 beschriebenen wurden 248,7 mg (1 mmol) 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril in 15 ml 2-Ethoxyethanol und in Gegenwart von 115,6 mg (1 mmol) Pyridinhydrochlorid mit 320,3 mg (1,2 mmol) 4-Amino-2,6-dibromphenol umgesetzt, um 427,1 mg (89,2%) des Produkts als einen grauen Feststoff zu ergeben, Fp. > 250°C, Masse (Elektrospray, m/e): M + H 479,7, 481,6.
Beispiel 292
4-(4-Hydroxy-2-methyl-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril
Unter Verwendung eines analogen Verfahrens zu dem in Beispiel 286 beschriebenen wurden 248,7 mg (1 mmol) 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril in 15 ml 2-Ethoxyethanol und in Gegenwart von 115,6 mg (1 mmol) Pyridinhydrochlorid mit 147,8 mg (1,2 mmol) 4-Amino-m-cresol umgesetzt, um 304,6 mg (90,90 des Produkts als einen lachsfarbenen Feststoff zu ergeben, Fp. > 250°C, Masse (Elektrospray, m/e): M + H 335,9.
Beispiel 293
6,7-Dimethoxy-4-(pyridin-3-ylamino)-chinolin-3-carbonitril
Unter Verwendung eines analogen Verfahrens zu dem in Beispiel 286 beschriebenen wurden 248,7 mg (1 mmol) 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril in 15 ml 2-Ethoxyethanol und in Gegenwart von 115,6 mg (1 mmol) Pyridinhydrochlorid mit 112,9 mg (1,2 mmol) 3-Amino-pyridin umgesetzt, um 60,6 mg (19,80 des Produkts als einen orangen Feststoff zu ergeben, Fp. 231–233°C, Masse (Elektrospray, m/e): M + H 306,8.
Beispiel 294
6,7-Dimethoxy-4-(3-methylsulfanyl-phenylamino)-chinolin-3-carbonitril
Unter Verwendung eines analogen Verfahrens zu dem in Bei spiel 286 beschriebenen wurden 248,7 mg (1 mmol) 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril in 15 ml 2-Ethoxyethanol und in Gegenwart von 115,6 mg (1 mmol) Pyridinhydrochlorid mit 167,1 mg (1,2 mmol) 3-(Methylthio)anilin umgesetzt, um 134,1 mg (38,2) des Produkts als einen von Weiß abweichenden Feststoff zu ergeben, Fp. > 250°C, Masse (Elektrospray, m/e): M + H 351,9.
Beispiel 295
4-(2-hydroxy-5-methyl-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril
Unter Verwendung eines analogen Verfahrens zu dem in Beispiel 286 beschriebenen wurden 248,7 mg (1 mmol) 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril in 15 ml 2-Ethoxyethanol und in Gegenwart von 115,6 mg (1 mmol) Pyridinhydrochlorid mit 147,8 mg (1,2 mmol) 4-Amino-p-cresol umgesetzt, um 315,0 mg (94,0%) des Produkts als einen gelben Feststoff zu ergeben, Fp. 198–200°C, Masse (Elektrospray, m/e): M + H 335,8.
Beispiel 296
4-(2-Chlor-4-hydroxy-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril
Unter Verwendung eines analogen Verfahrens zu dem in Beispiel 286 beschriebenen wurden 248,7 mg (1 mmol) 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril in 15 ml 2-Ethoxyethanol und in Gegenwart von 115,6 mg (1 mmol) Pyridinhydrochlorid mit 270,1 mg (1,5 mmol) 4-Amino-3-Chlorphenol umgesetzt, um 299,2 mg (84,3%) des Produkts als einen hellbraunen Feststoff zu ergeben, Fp. > 250°C, Masse (Elektrospray, m/e): M + H 355,8, 357,8.
Beispiel 297
2-(3-Cyano-6,7-dimethoxy-chinolin-4-ylamino)-benzamid
Unter Verwendung eines analogen Verfahrens zu dem in Beispiel 286 beschriebenen wurden 248,7 mg (1 mmol) 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril in 12 ml 2-Ethoxyethanol und in Gegenwart von 115,6 mg (1 mmol) Pyridinhydrochlorid mit 177,0 mg (1,3 mmol) Anthranilamid umgesetzt, um 292,4 mg (84,0%) des Produkts als einen dunkelgelben Feststoff zu ergeben, Fp. 238– 240,5°C, Masse (Elektrospray, m/e): M + H 348,9.
Beispiel 298
6,7-Dimethoxy-4-(4-methylsulfanyl-phenylamino)-chinolin-3-carbonitril
Unter Verwendung eines analogen Verfahrens zu dem in Beispiel 286 beschriebenen wurden 248,7 mg (1 mmol) 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril in 12 ml 2-Ethoxyethanol und in Gegenwart von 115,6 mg (1 mmol) Pyridinhydrochlorid mit 181,0 mg (1,3 mmol) 4-(Methylmercapto)-anilin umgesetzt, um 334,1 mg (95,20 des Produkts als einen gelben Feststoff zu ergeben, Fp. 235–237°C, Masse (Elektrospray, m/e): M + H 351,9, 352,9, 353,8, 354,9.
Beispiel 299
4-[4-(2-hydroxy-ethyl)-phenylamino]-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril
Unter Verwendung eines analogen Verfahrens zu dem in Beispiel 286 beschriebenen wurden 248,7 mg (1 mmol) 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril in 12 ml 2-Ethoxyethanol und in Gegenwart von 115,6 mg (1 mmol) Pyridinhydrochlorid mit 178,3 mg (1,3 mmol) 4-Aminophenethylalkohol umgesetzt, um 327,8 mg (93,90 des Produkts als einen von Weiß abweichenden, gelben Feststoff zu ergeben, Fp. 208–210°C, Masse (Elektrospray, m/e): M + H 349,4.
Beispiel 300
4-(2,4-Dihydroxy-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril
Unter Verwendung eines analogen Verfahrens zu dem in Beispiel 286 beschriebenen wurden 248,7 mg (1 mmol) 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril in 12 ml 2-Ethoxyethanol und in Gegenwart von 115,6 mg (1 mmol) Pyridinhydrochlorid mit 210,0 mg (1,3 mmol) 4-Aminoresorcinol umgesetzt, um 330,4 mg (98,00 des Produkts als einen dunkelvioletten Feststoff zu ergeben, Fp. > 250°C, Masse (Elektrospray, m/e): M + H 337,9.
Beispiel 301
4-[2-(2-hydroxy-ethyl)-phenylamino]-6,7-dimethoxy-chinolin-3-4-[2-(2-hydroxy-ethyl)-phenylamino]-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril
Unter Verwendung eines analogen Verfahrens zu dem in Beispiel 286 beschriebenen wurden 248,7 mg (1 mmol) 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril in 12 ml 2-Ethoxyethanol und in Gegenwart von 115,6 mg (1 mmol) Pyridinhydrochlorid mit 178,3 mg (1,3 mmol) 4-Aminophenethylalkohol umgesetzt, um 218,4 mg (64,4) des Produkts als einen rosa Feststoff zu ergeben, Fp. 159–162°C, Masse (Elektrospray, m/e): M + H 349,9.
Beispiel 302
4-(3-Bromphenylamino)-6,7-dihydroxy-3-chinolincarbonitril
Ein gerührtes Gemisch aus 4-(3-Bromphenylamino)-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril (15,4 g, 40 mmol) und 100 g Pyridinhydrochlorid wurde bei 210°C für 20 Min. erhitzt, auf 0°C gekühlt, mit 100 ml konzentriertem Ammoniumhydroxid behandelt und zu Trockenheit eingedampft. Der Rückstand wurde mit 1 1 Wasser gerührt und der sich ergebende bernsteinfarbene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet; Massenspektrum (Elektrospray, m/e) M + H 356,1, 358,1.
Beispiel 303
4-(3-Bromphenylamino)-6,7-di-n-propoxy-3-chinolincarbonitril
Zu einem gerührten Gemisch aus 4-(3-Bromphenylamino)-6,7-dihydroxY-3-chinolincarbonitril (1,07 g, 3,0 mmol) Kaliumcarbonat (1,66 g, 12,0 mmol) und 12 ml DMF bei 0°C wurde 1-Iodpropan (1,17 ml, 12,0 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde auf 25°C erwärmt, für 5 Std. gerührt, dann bei 0°C mit Ethylacetat und Wasser aufgeteilt, welches HCl enthielt, um pH ~8 zu ergeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde Chromatographie an Silicagel mit Methylenchlorid-Ethylacetat-Essigsäure unterworfen, um einen amorphen Feststoff zu ergeben; Massenspektrum (Elektrospray, m/e) M + H 440,2, 442,2.
Beispiel 304
4-[(3-Brombhenyl)-N-acetylamino]-6,7-dihydroxy-3-chinolincarbonitril
Eine Lösung aus 4-(3-Bromphenylamino)-6,7-dihydroxy-3-chino lincarbonitril (1,78 g, 5,0 mmol), Dimethylaminopyridin (60 mg, 0,50 mmol), 5,0 ml Essigsäureanhydrid und 10 ml Pyridin wurde bei Rückflusstemperatur für 1,5 Std. gerührt und zu Trockenheit konzentriert. Der Rückstand wurde mit 50 ml Methanol, 5 ml Wasser und Natriumbicarbonat (2,1 g, 25 mmol) bei 25°C für 16 Std. gerührt und zu Trockenheit konzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser gerührt, welches Essigsäure enthielt, um einen pH von ~4–5 zu ergeben und der sich ergebende Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Eine Lösung aus dem sich ergebenden Feststoff in THF wurde durch ein Kissen aus Silicagel passiert; das Filtrat wurde konzentriert, um einen gelbbraunen Feststoff zu ergeben; Massenspektrum (Elektrospray, m/e) M – H 396,3, 398,3.
Beispiel 305
4-(3-Bromphenylamino)-6,7-di-n-butoxy-3-chinolincarbonitril
Ein gerührtes Gemisch aus 4-[(3-Bromphenyl)-N-acetylamino]-6,7-dihydroxy-3-chinolin-carbonitril (0,40 g, 1,0 mmol), 1-Brombutan (0,41 g, 3,0 mmol), Kaliumcarbonat (0,30 g, 2,2 mmol) und 2,0 ml DMF wurde bei 65–70°C für 5 Std. gerührt, zu Trockenheit konzentriert und mit Ethylacetat und Wasser aufgeteilt, welches Essigsäure enthielt, um pH ~6 zu ergeben. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde mit Kaliumcarbonat (0,55 g, 4,0 mmol) und 10 ml Methanol bei Rückflusstemperatur für 60 Min. gerührt und dann zu Trockenheit eingedampft. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid und Wasser aufgeteilt, welches mit Kohlendioxid gesättigt war (pH ~8–9). Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Eine Lösung aus dem Rückstand in 60 : 30 : 1 Heptan-Ethylacetat-Essigsäure wurde durch ein Kissen aus Silicagel filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft, um einen amorphen Feststoff zu ergeben; Massenspektrum (Elektrospray, m/e) M + H 467,9, 469,9.
Beispiel 306
4-Chlor-7-methoxy-3-chinolincarbonitril
Auf die Weise von Beispiel 115 ergab Behandlung von 1,4-Dihydrochinolin-7-methoxy-4-oxo-3-carbonitril mit Phosphoroxychlorid die Titelverbindung als gelbbraunen Feststoff; Massen spektrum (Elektrospray, m/e) M + H 219,2, 221,2.
Beispiel 307
4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-methoxy-3-chinolincarbonitril
Auf die Weise von Beispiel 274 ergab Umsetzung von 4-Chlor-7-methoxy-3-chinolincarbonitril mit 4-Chlor-2-fluoranilin die Titelverbindung als einen bernsteinfarbenen Feststoff, Fp. 208– 210°C.
Beispiel 308
4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-hydroxy-3-chinolincarbonitril
Auf die Weise von Beispiel 302 ergab Umsetzung von 4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-methoxy-3-chinolincarbonitril mit Pyridinhydrochlorid bei 210°C die Titelverbindung, Fp. 295– 305°C.
Beispiel 309
4-[(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-N-acetylamino]-7-hydroxy-3-chinolincarbonitril
Auf die Weise von Beispiel 304 ergab Peracetylierung von 4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-hydroxy-3-chinolincarbonitril mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Dimethylaminopyridin, gefolgt von O-Acetylierung mit Natriumbicarbonat in wässerigem Methanol die Titelverbindung als einen bernsteinfarbenen Feststoff, Fp. 182–191°C.
Beispiel 310
4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-ethoxy-3-chinolincarbonitril
Auf die Weise von Beispiel 305 ergab Alkylierung von 4-[(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-N-acetylamino]-7-hydroxy-3-chinolincarbonitril mit Ethyliodid in Gegenwart von Kaliumcarbonat in DMF, gefolgt von De-N-acetylierung mit Kaliumcarbonat in wässerigem Methanol die Titelverbindung als weißen Feststoff, Fp. 221–224°C.
Beispiel 311
4-[(3-Bromphenyl)amino]-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-3-chinolincarbonitril
Auf die Weise von Beispiel 305 ergab Alkylierung von 4-(3- Bromphenylamino)-6,7-dihydroxy-3-chinolincarbonitril mit 2-Bromethylmethylether in Gegenwart von Kaliumcarbonat in DMF die Titelverbindung als hellgelben Feststoff, Fp. 135–138°C.
Beispiel 312
4-(4-hydroxy-2-methyl-phenylamino)-6-methoxy-7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 0,3 g 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)chinolin-3-carbonitrilderivat, 0,12 g 4-Amino-m-cresol, 0,1 g Pyridinhydrochlorid und 4 ml 2-Ethoxyethanol wurde unter Stickstoff bei Rückflusstemperatur für 1,5 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde gekühlt und zu dem Gemisch aus Ethylacetat und gesättigter Lösung aus Natriumbicarbonat zugegeben und für 15 Minuten gerührt. Nach Trennung der Schichten wurde die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde eingedampft, um ein dunkles Öl zu ergeben. Das Öl wurde durch Silicagel Blitzchromatographie unter Verwendung eines Gradienten aus Methylenchlorid/Methanol (95 : 5 bis 90 : 10) gereinigt, um 0,23 g der Titelverbindung als einen gelbbraunen Feststoff zu ergeben, Fp. 120–126°C, Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 449.
Beispiel 313
4-(3-Brom-phenylamino)-6-methoxy-7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-chinolin-3-carbonitril
Das Verfahren von Beispiel 312 wurde verwendet, als auch 0,3 g 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-chinolin-3-carbonitril, 0,12 ml 3-Bromanilin, 0,1 g Pyridinhydrochlorid und 4,0 ml 2-Ethoxyethanol. Dies ergab ein Öl, welches durch Silicagel Blitzchromatographie unter Verwendung eines Gradienten aus Methylenchlorid/Methanol (96 : 4 bis 92 : 8) gereinigt wurde, um 0,22 g der Titelverbindung als einen von Weiß abweichenden Feststoff zu ergeben, Fp. 115–118°C; Massenspektrum (ES, m/e): M + H 499.
Beispiel 314
6-Methoxy-4-(2-methylsulfanyl-phenylamino)-7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-chinolin-3-carbonitril
Das Verfahren von Beispiel 312 wurde verwendet, als auch 0,3 g 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-chinolin-3-carbonitril, 0,14 ml 2-(Methylmercapto)-anilin, 0,1 g Pyridinhydrochlorid und 4,0 ml 2-Ethoxyethanol. Dies ergab ein Öl, welches durch Silicagel Blitzchromatographie [Methylenchlorid/-Methanol (96 : 4)] gereinigt wurde, um 0,16 g der Titelverbindung als einen von Weiß abweichenden Feststoff zu ergeben, Fp. 179– 180°C; Massenspektrum (ES, m/e): M + H 465.
Beispiel 315
4-(4-hydroxy-3,5-dimethyl-phenylamino)-6-methoxy-7-(3-morpholin-4-yl)-bropoxy)-chinolin-3-carbonitril
Das Verfahren von Beispiel 312 wurde verwendet, als auch 0,25 g 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-chinolin-3-carbonitril, 0,12 ml 4-Amino, 2–5 Dimethylphenol, 0,1 g Pyridinhydrochlorid und 4,0 ml 2-Ethoxyethanol. Dies ergab ein Öl, welches durch Silicagel Blitzchromatographie unter Verwendung eines Gradienten von Methylenchlorid/Methanol (96 : 4 bis 92 : 8) gereinigt wurde, um 0,20 g der Titelverbindung als einen gelbbraunen Schaum zu ergeben; Fp. 122–125°C; Massenspektrum (ES, m/e): M + H 481.
Beispiel 316
4-(2-Aminobhenylmethylamino)-6,7-diethoxy-3-chinolincarbonitril
Auf die Weise von Beispiel 61 ergab Umsetzung von 4-Chlor-6,7-diethoxy-3-chinolincarbonitril mit 2-Aminobenzylamin die Titelverbindung als einen von Weiß abweichenden Feststoff, Fp. 173–177°C.
Beispiel 317
4-(3,4-Difluorbhenylmethylamino]-6,7-diethoxy-3-chinolincarbonitril
Auf die Weise von Beispiel 61 ergab Umsetzung von 4-Chlor-6,7-diethoxy-3-chinolincarbonitril mit 3,4-Difluorbenzylamin die Titelverbindung als einen gelbbraunen Feststoff, Fp. 167–169°C.
Beispiel 318
4-Methoxy-but-2-ensäure-[4-(3-brom-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-amid
Zu einer Lösung aus 1 g (3,17 mmol) 6-Amino-4-[(3- bromphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril und 0,6 g Diisopropylethylamin in 21 ml Tetrahydrofuran wurden 0,47 g (3,5 mmol) 4-Methoxycrotonoylchlorid bei 0°C mit Rühren zugegeben. Nach 1,5 Std. bei 0°C wurden weitere 0,15 g Säurechlorid zugegeben. Das Gemisch wurde mit 75 ml Tetrahydrofuran verdünnt und mit einem Gemisch aus Kochsalzlösung und gesättigtem Natriumbicarbonat gerührt. 50 ml Ethylacetat wurden zugegeben und die organische Schicht wurde abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel gereinigt. Umkristallisation aus 1-Butanol ergab 1,25 g gelbes Pulver; Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 415,0 und 415,9.
Beispiel 319
4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxy-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 0,25 g 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril, 0,195 g 4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyanilin, 0,116 g Pyridinhydrochlorid und 3 ml Ethoxyethanol wurde unter Stickstoff bei Rückflusstemperatur für 1 Std. gerührt. Das Gemisch wurde gekühlt und zu 10 ml Wasser zugegeben. Zu diesem Gemisch wurde Natriumcarbonat bis pH 9 zugegeben. Das Produkt wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 0,327 g 4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxy-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril als Feststoff zu ergeben, zerf. > 260°C; Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 373,9.
Beispiel 320
7-Benzyloxy-4-hydroxy-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril
Zu einer gerührten Lösung aus 26,9 ml n-Butyllithium (2,5 M in Hexan) in 50 ml THF bei –78°C wurden 4,51 ml Acetonitril in 20 ml THF während 10 Min, zugegeben. Nach Rühren bei –78°C für 30 Min. wurde das Gemisch mit 10 g L17741-150 (B. Floyd) in 20 ml THF während 5 Min. behandelt. Nach 15 Min. bei –78°C wurde das Gemisch auf 0°C für weitere 30 Min. erwärmt. Es wurde dann mit 5 ml Essigsäure behandelt, auf 25°C erwärmt und für 30 Min. gerührt. Das Gemisch wurde zu Trockenheit eingedampft und mit wässerigem Natriumbicarbonat verdünnt. Der sich ergebende von Weiß abweichende Feststoff wurde filtriert, mit Wasser, Ethylacetat und Ether gewaschen. Nach Trocknen wurden 4,5 g 7-Benzyl-oxy-4-hydroxy-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril als ein von Weiß abweichender Feststoff erhalten, zerf. > 255°C; Massenspektrum (Elektrospray, m/e) M + H 307.
Beispiel 321
7-Benzyloxy-4-chlor-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril
Zu einer gerührten Suspension aus 1 g 7-Benzyloxy-4-hydroxy-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril in 10 ml Methylenchlorid wurden 5 ml Oxalylchorid (2 M in Methylenchlorid) und 2 Tropfen N,N-Dimethylformamid zugegeben. Das Gemisch wurde für 20 Min. refluxiert und zu diesem wurde langsam wässeriges Natriumbicarbonat zugegeben, bis das Perlen abebbte. Nach Trennung der Schichten wurde die organische Schicht zu einem kleinen Volumen eingedampft, dann durch einen Pfropfen Magnesol passiert. Elution mit 50 ml Methylenchlorid, gefolgt von Eindampfen sah 0,6 g 7-Benzyloxy-4-chlor-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril als einen blassgelben Feststoff vor, Fp. 282–284°C; Massenspektrum (Elektrospray, m/e) M + H 325.
Beispiel 322
7-Benzyloxy-4-(4-chlor-2-fluor-phenylamino)-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 0,200 g 7-Benzyloxy-4-chlor-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril, 0,108 g 4-Chlor-2-fluoranilin, 0,071 g Pyridinhydrochlorid und 3 ml Ethoxyethanol wurde unter Stickstoff bei Rückflusstemperatur für 1 Std. gerührt. Das Gemisch wurde gekühlt und zu 10 ml Wasser zugegeben. Zu diesem Gemisch wurde Natriumcarbonat bis pH 9 zugegeben. Das Produkt wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 0,150 g 7-Benzyloxy-4-(4-chlor-2-fluor-phenylamino)-6-methoxy-chinolin-3-carbonitrilhydrochlorid als Feststoff zu ergeben; Fp. 241–243°C; Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 433,9.
Beispiel 323 4
4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxy-phenylamino)-7-methoxy-6-(3-morpholin-4-yl)-propoxyl-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 0,35 g 4-Chlor-7-methoxy-6-(3-morpholin-4- yl-propoxy)-3-chinolincarbonitril, 0,188 g 4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyanilin, 0,112 g Pyridinhydrochlorid und 4 ml Ethoxyethanol wurde unter Stickstoff bei Rückflusstemperatur für 1 Std. gerührt. Das Gemisch wurde gekühlt und zu 10 ml Wasser zugegeben. Zu diesem Gemisch wurde Natriumcarbonat bis pH 9 zugegeben. Das Produkt wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 0,210 g 4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxy-phenyl-amino)-7-methoxy-6-(3-morpholin-4-yl)-propoxyl-chinolin-3-carbonitril als einen Feststoff zu ergeben; Fp. 125–128°C; Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 487,0.
Beispiel 324
4-(3-Acetylphenylamino)-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril
Auf die Weise von Beispiel 274 ergab Umsetzung von 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolin-carbonitril mit 3-Aminoacetophenon die Titelverbindung als gelbbraunen Feststoff, Fp. 204–206°C.
Beispiel 325
4-(3-Brombhenylamino)-6,7-dimethoxymethyl-3-chinolincarbonitril
Auf die Weise von Beispiel 305 ergab Behandlung von 4-(3-Bromphenylamino)-6,7-dihydroxy-3-chinolincarbonitril mit Kaliumcarbonat und Chlormethylether in Dimethylformamid die Titelverbindung als gelben Feststoff: Fp. = 113–116°C.
Beispiel 326
N-[4-(3-Brom-phenylamino)-3-cyano-chinolin-6-yl]-3-chlor-(E)-acrylamid und
Beispiel 327
N-[4-(3-Brom-phenylamino)-3-cyano-chinolin-6-yl]-3-chlor-(Z)-acrylamid
Zu einer Lösung aus 0,5 g (1,47 mmol) 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril und 0,24 g (1,8 mmol) Diisopropylethylamin in 3 ml Tetrahydrofuran bei 0°C wurden mit Rühren 0,21 g (1,7 mmol) 3-Chlor-acryloylchorid (cis/trans-Gemisch) in 2 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Nach 40 Min. bei 0°C wurde das Gemisch in eine gesättigte Lösung aus Natriumbicarbonat gegossen und dann mit Ether extrahiert. Die organische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel graphiert, was 0,16 g N-[4-(3-Bromphenylamino)-3-cyano-chinolin-6-yl]-3-chlor-(E)-acrylamid ergab: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 424,9, 427,0 und 0,12 g N-[4-(3-Brom-phenylamino)-3-cyano-chinolin-6-yl]-3-chlor-(Z)-acrylamid-acrylamid: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 425,0, 427,0.
Beispiel 328
N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-4-morpholino-2-butinamid
Isobutylchlorformat (0,161 g, 1,18 mmol) wurde tropfenweise in eine eiskalte Lösung aus 4-Morpholino-2-butinsäure (0,25 g, 1,48 mmol) und N-Methylmorpholin (0,15 g, 1,48 mmol) in 8 ml Tetrahydrofuran unter N₂ zugegeben. Nach Rühren für 30 Min. wurde eine Lösung aus 025 g (0,74 mmol) 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)-amino]-3-chinolin-carbonitril in 6 ml Pyridin tropfenweise zugegeben und das Gemisch wurde bei 0°C für 2 Std. gerührt. Die Umsetzung wurde mit Eiswasser gelöscht, in gesättigtes Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde konzentriert und durch Dünnschichtchromatographie, eluiert mit 15% Methanol in Ethylacetat gereinigt. Das Produkt wurde gesammelt und in vacuo getrocknet, um 0,096 g (27%) gelben Feststoff zu ergeben; Massenspektrum (Elektrospray, m/e), 490,1, 492,1 (M + H⁺); Fp. 145– 148°C.
Beispiel 329
N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-4-dimethylamino-2-butinamid
Isobutylchlorformat (0,342 g, 2,5 mmol) wurde tropfenweise in eine eiskalte Lösung aus 4-Dimethylamino-2-butinsäure (0,9 g, 3,8 mmol) und N-Methylmorpholin (0,384 g, 3,8 mmol) in 50 ml Tetrahydrofuran unter N₂ zugegeben. Nach Rühren für 30 Min. wurde eine Lösung aus 0,644 g (1,9 mmol) 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril in 10 ml Pyridin tropfenweise zugegeben und das Gemisch wurde bei 0°C für 2 Std. gerührt. Die Umsetzung wurde mit Eiswasser gelöscht, in gesättigtes Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde konzentriert und durch Dünnschichtchromatographie, eluiert mit 15% Methanol in Ethylacetat gereinigt. Das Produkt wurde gesammelt und in vacuo getrocknet, um 0,144 g (21%) gelben Feststoff zu ergeben; Massenspektrum (Elektrospray, m/e): 447,9, 450,2 (M + H⁺); Fp. 180°C (zerf.).
Beispiel 330
N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-4-methoxy-2-butinamid
Isobutylchlorformat (0,432 g, 3,2 mmol) wurde tropfenweise in eine eiskalte Lösung aus 4-Methoxy-2-butinsäure (0,72 g, 6,32 mmol) und N-Methylmorpholin (0,959 g, 9,78 mmol) in 20 ml Tetrahydrofuran unter N₂ zugegeben. Nach Rühren für 30 Min. wurde eine Lösung aus 0,5 g (1,58 mmol) 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)-amino]-3-chinolincarbonitril in 8 ml Pyridin tropfenweise zugegeben und das Gemisch wurde bei 0°C für 2 Std. gerührt. Die Umsetzung wurde mit Eiswasser gelöscht, in gesättigtes Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde konzentriert und durch Dünnschichtchromatographie, eluiert mit 5% Methanol in Chloroform gereinigt. Das Produkt wurde gesammelt und in vacuo getrocknet, um 0,27 g (41%) gelben Feststoff zu ergeben; Massenspektrum (Elektrospray, m/e): 435,1, 437,0 (M + H⁺); Fp. 197°C (zerf.).
Beispiel 331
N-[4-[(3-Bromphenol)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-4-t-butyldimethylsiloxy-2-butinamid
Isobutylchlorformat (0,214 g, 1,57 mmol) wurde tropfenweise in eine eiskalte Lösung aus 4-t-Butyldimethylsiloxy-2-butinsäure (0,336 g, 1,57 mmol) und N-Methylmorpholin (0,19 g, 1,88 mmol) in 15 ml Tetrahydrofuran unter N₂ zugegeben. Nach Rühren für 30 Min. wurde das Umsetzungsgemisch tropfenweise in eine Lösung aus 0,4 g (1,18 mmol) 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril in 3 ml Tetrahydrofuran und 1,5 ml Pyridin zugegeben und bei 0°C für 1 Std. gerührt. Die Umsetzung wurde mit Eiswasser gelöscht, in gesättigtes Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde konzentriert und durch Säulenchromatographie, eluiert mit 60% Ethylacetat in Hexan gereinigt. Das Produkt wurde gesammelt und in vacuo getrocknet, um 0,22 g (35%) gelben Feststoff zu ergeben; Massenspektrum (Elektrospray, m/e): 535, 1189 (M⁺).
Beispiel 332
N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-4-hydroxy-2-butinamid
N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-4-t-butyldimethylsiloxy-2-butinamid (60 mg, 0,122 mmol) wurde in einer Lösung aus Essigsäure, Tetrahydrofuran und Wasser (3 : 1 : 1) gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit gesättigtem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen. Das Ethylacetat wurde konzentriert, um 42,2 mg (90%) gelben Feststoff zu ergeben; Massenspektrum (Elektrospray, m/e): 421,0311 (M⁺).
Beispiel 333
4-(3-Hydroxymethyl-2-methylphenylamino)-6,7-dimethoxychinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 0,248 g (1 mmol) 4-Chlor-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril, 0,151 g (1,1 mmol) 3-Amino-2-methylbenzylalkohol, 0,116 g (1 mmol) Pyridinhydrochlorid und 12 ml 2-Ethoxyethanol wurde in einem 138–140°C Ölbad für 6 Stunden erhitzt; Fortschritt der Umsetzung wurde durch TLC überwacht. Wenn TLC das Verschwinden von Ausgangsmaterial anzeigte, wurde die Umsetzung gekühlt und in vacuo zu einem dicken Öl konzentriert. Zu diesem Öl wurden 50 ml Wasser, gefolgt von 5 ml 1 M NaHCO₃ zugegeben, etwa pH 8. Der sich ergebende Niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser und Diethylether gewaschen und in vacuo bei 65°C getrocknet, um 0,32 g (91,5%) des gewünschten Produkts als hell-gelbbraune Kristalle zu ergeben. Fp. 123–125°C; Massenspektrum (Elektrospray, m/e): 349,9 (M + H)⁺.
Beispiel 334
4-(2-Amino-4,5-dimethylphenylamino)-6,7-dimethoxychinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 0,248 g (1 mmol) 4-Chlor-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril, 0,410 g (3,0 mmol) 4,5-Dimethyl-l,2-diphenylendiamin, 0,116 g (1 mmol) Pyridinhydrochlorid und 12 ml 2-Ethoxyethanol wurde in einem 138–140°C Ölbad für 1 Stunde er hitzt; Fortschritt der Umsetzung wurde durch TLC überwacht. Wenn TLC das Verschwinden von Ausgangsmaterial anzeigte, wurde die Umsetzung gekühlt und in vacuo zu einem dicken Öl konzentriert. Zu diesem Öl wurden 50 ml Wasser, gefolgt von 5 ml 1 M NaHCO₃ zugegeben, etwa pH 8. Der sich ergebende Niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser und Diethylether gewaschen und in vacuo bei 65°C getrocknet, um 0,587 g des gewünschten Produkts (unrein) zu ergeben. Das unreine Produkt wurde mit 50 ml Chloroform und 50 ml Ethylacetat für 0,5 Stunden digeriert, gesammelt, mit Chloroform gewaschen und getrocknet, um 0,307 g (88%) des gewünschten reinen Produkts als gelbe Kristalle zu ergeben. Fp. 260–262°C; Massenspektrum (Elektrospray, m/e): 348,1582 (HR).
Beispiel 335
4-(4-Ethylphenylamino)-6,7-dimethoxychinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 0,248 g (1 mmol) 4-Chlor-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril, 0,14 ml (1,1 mmol) 4-Ethylanilin, 0,116 g (1 mmol) Pyridinhydrochlorid und 12 ml 2-Ethoxyethanol wurde in einem 138–140°C Ölbad für 1 Stunde erhitzt; Fortschritt der Umsetzung wurde durch TLC überwacht. Wenn TLC das Verschwinden von Ausgangsmaterial anzeigte, wurde die Umsetzung gekühlt und in vacuo zu einem dicken Öl konzentriert. Zu diesem Öl wurden 50 ml Wasser, gefolgt von 5 ml 1 M NaHCO₃ zugegeben, etwa pH 8. Der sich ergebende Niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser und Diethylether gewaschen und in vacuo bei 65°C getrocknet, um 0,325 g (97,5%) des gewünschten Produkts als hell-cremefarbene Kristalle zu ergeben. Fp. 248–250°C; Massenspektrum (Elektrospray, m/e): 333,1462.
Beispiel 336
4-(4-Chlor-2-methylphenylamino)-6,7-dimethoxychinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 0,248 g (1 mmol) 4-Chlor-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril, 0,156 g (1,1 mmol) 4-Chlor-2-methylanilin, 0,116 g (1 mmol) Pyridinhydrochlorid und 12 ml 2-Ethoxyethanol wurde in einem 138–140°C Ölbad für 24 Stunden erhitzt; Fortschritt der Umsetzung wurde durch TLC überwacht. Nach 24 Stunden wurden zusätzliche 0,156 g 4-Chlor-2-methylanilin zugegeben und das Erhitzen wurde für 24 Stunden fortgesetzt. Wenn TLC das Verschwinden von Ausgangsmaterial anzeigte, wurde die Umsetzung gekühlt und in vacuo zu einem dicken Öl konzentriert. Zu diesem Öl wurden 50 ml Wasser zugegeben, gefolgt von 5 ml von 1 M NaHCO₃, etwa pH 8. Der gummiartige Feststoff wurde in Chloroform gelöst und durch ein Kissen aus wasserhaltigem Magnesiumsilicat passiert. Die Flüssigkeit wurde in vacuo konzentriert und der Rückstand wurde 5 Mal mit Hexan pulverisiert. Der sich ergebende Niederschlag wurde gesammelt, mit Hexan gewaschen und in vacuo bei 65°C konzentriert, um 0,250 g (71%) des gewünschten Produkts als braune Kristalle zu ergeben. Fp. 227–229°C; Massenspektrum (Elektrospray, m/e): 353,8 (M + H)⁺.
Beispiel 337
6,7-Dimethoxy-4-(3-phenoxyphenylamino)chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 0,248 g (1 mmol) 4-Chlor-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril, 0,204 g (1,1 mmol) 3-Phenoxyanilin, 0,116 g (1 mmol) Pyridinhydrochlorid und 12 ml 2-Ethoxyethanol wurde in einem 138–140°C Ölbad für 3 Stunden erhitzt; Fortschritt der Umsetzung wurde durch TLC überwacht. Wenn TLC das Verschwinden von Ausgangsmaterial anzeigte, wurde die Umsetzung gekühlt und in vacuo zu einem dicken Öl konzentriert. Zu diesem Öl wurden 50 ml Wasser zugegeben, gefolgt von 5 ml von 1 M NaHCO₃, etwa pH 8. Der sich ergebende Niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser und Diethylether gewaschen und in vacuo bei 65°C getrocknet, um 0,309 g (78%) des gewünschten Produkts als cremefarbene Kristalle zu ergeben. Fp. 253–254°C; Massenspektrum (Elektrospray, m/e): 397,0 (M + H)⁺.
Beispiel 338
4-(4-Chlor-3-trifluormethylphenylamino)-6,7-dimethoxychinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 0,248 g (1 mmol) 4-Chlor-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril, 0,215 g 4-Chlor-3-trifluormethylanilin, 0,116 g (1 mmol) Pyridinhydrochlorid und 12 ml 2-Ethoxyethanol wurde in einem 138–140°C Ölbad für 1,5 Stunden erhitzt; Fortschritt der Umsetzung wurde durch TLC überwacht. Wenn TLC das Verschwinden von Ausgangsmaterial anzeigte, wurde die Umsetzung gekühlt und in vacuo zu einem dicken Öl konzentriert. Zu diesem Öl wurden 50 ml Wasser zugegeben, gefolgt von 5 ml von 1 M NaHCO₃, etwa pH 8. Der sich ergebende Niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser und Diethylether gewaschen und in vacuo bei 65°C getrocknet, um 0,266 g (65,5) des gewünschten Produkts als cremefarbene Kristalle zu ergeben. Fp. 265–267°C; Massenspektrum (Elektrospray, m/e): 408,2 (M + H)⁺.
Beispiel 339
4-(3-hydroxy-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril
Unter Verwendung des in Beispiel 105 beschriebenen Verfahrens wurden 0,7 g 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril und 0,38 g 3-Aminophenol in 0,83 g der Titelverbindung umgewandelt: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): 321,9, 322,8 (M + H)⁺.
Beispiel 340
4-(4-Methyl-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril
Unter Verwendung des in Beispiel 105 beschriebenen Verfahrens wurden 0,7 g 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril und 0,317 g 4-Methylphenol in 0,79 g der Titelverbindung umgewandelt: Fp. = 128–130°C.
Beispiel 341
4-(3-hydroxy-4-methyl-phenylamino)-8-methoxy-6-nitro-chinolin-3-carbonitril
Unter Verwendung des in Beispiel 105 beschriebenen Verfahrens wurden 0,5 g 4-Chlor-8-methoxy-6-nitro-3-chinolincarbonitril und 0,28 g 3-Hydroxy-4-methylphenol in 0,3 g der Titelverbindung umgewandelt: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): 350, 9, 351, 9 (M + H)⁺.
Beispiel 342
4-(4-Chlor-2-fluor-phenylamino)-8-methoxy-6-nitro-chinolin-3-carbonitril
Unter Verwendung des in Beispiel 105 beschriebenen Verfahrens wurden 0,5 g 4-Chlor-8-methoxy-6-nitro-3-chinolincarbonitril und 0,25 ml 4-Chlor-2-fluorphenol in 0,08 g der Titelverbindung umgewandelt: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): 372,8, 374,8 (M + H)⁺.
Beispiel 343
4-(3-hydroxy-4-methoxy-phenylamino)-8-methoxy-6-nitro-chinolin-3-carbonitril
Unter Verwendung des in Beispiel 105 beschriebenen Verfahrens wurden 0,5 g 4-Chlor-8-methoxy-6-nitro-3-chinolincarbonitril und 0,31 g 3-Hydroxy-4-methoxyphenol in 0,21 g der Titelverbindung umgewandelt: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): 366,9, 367,9 (M + H)⁺.
Beispiel 344
6-Amino-4-(3-hydroxy-4-methyl-phenylamino)-8-methoxy-chinolin-3-carbonitril
Unter Verwendung des in Beispiel 196 beschriebenen Verfahrens wurden 0,2 g 4-(3-Hydroxy-4-methyl-phenyl-amino)-8-methoxy-6-nitro-chinolin-3-carbonitril und 0,1 g Eisen in 0,14 g der Titelverbindung umgewandelt: Fp. = 227°C (zerf.).
Beispiel 345
6-Amino-4-(3-hydroxy-4-methoxy-phenylamino)-8-methoxy-chinolin-3-carbonitril
Unter Verwendung des in Beispiel 196 beschriebenen Verfahrens wurden 0,1 g 4-(3-Hydroxy-4-methoxyphenylamino)-8-methoxy-6-nitro-chinolin-3-carbonitril und 0,09 g Eisen in die Titelverbindung umgewandelt: Fp. = 215°C (zerf.).
Beispiel 346
N-{4-[(3-Brom-4-fluorphenyl)amino]-3-cyano-7-methoxy-6-chinolinyl}-4-brom-2-butenamid
Durch Verwenden des in Beispiel 127 beschriebenen Verfahrens wurde ohne Umsetzung mit Dimethylamin eine Portion 6-Amino-4-(3-brom-4-fluor-phenylamino)-7-methoxy-chinolin-3-carbonitril in die Titelverbindung umgewandelt: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): 532,8, 534,8, 536,8 (M + H)⁺.
Beispiel 347
N-{4-[(3-Bromphenol)amino]-3-cyano-7-methoxy-6-chinolinyli-4-chlor-2-butenamid
In dem in Beispiel 198 beschriebenen Verfahren wurde ein Nebenprodukt isoliert, dass sich als die Titelverbindung erwies: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): 471,25, 473,3 (M + H)⁺.
Beispiel 348
N-{3-Cyano-4-[(3-iodphenyl)amino]-6-chinolinyl}-2-butinamid
275 mg (3,27 mmol) 2-Butinsäure in 20 ml THF unter N₂ gelöst und auf 0°C gekühlt. 420 μl (3,23 mmol) Isobutylchlorformat und 355 μl (3,24 mmol) N-Methylmorpholin zugegeben und für 10 Minuten gerührt. Eine Lösung aus 500 mg (1,30 mmol) 6-Amino-4-[(3-iodphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril tropfenweise zugegeben und nach 15 Minuten Eisbad entfernt und über Nacht bei 25°C gerührt. Lösungsmittel abgezogen, mit Wasser gewaschen und Feststoffe gesammelt. In Ethylacetat gesiedet, gesammelt und in vacuo getrocknet, was 228 mg orange-braunen Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 453,1.
Beispiel 349
N-{3-Cyano-4-[(3-methylphenyl)amino]-6-chinolinyl}-2-propenamid
500 mg (1,82 mmol) 6-Amino-4-[(3-methylphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril in 1,0 ml DMF und 6 ml THF gelöst und unter N₂ auf 0°C gekühlt. 280 μl (2,00 mmol) Triethylamin und 166 μl (2,00 mmol) Acryloylchlorid zμgegeben. Eisbad bei 15 Minuten entfernt und bei 1 Stunde Lösungsmittel abgezogen und Rückstand mit verdünntem Natriumbicarbonat aufgeschlämmt. Kristalle gesammelt und mit Wasser gewaschen. Feststoffe in Ethylacetat gesiedet, gesammelt und in vacuo getrocknet, was 238 mg gelborangen Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 329,1.
Beispiel 350
N-{4-[(4-Bromphenyl)amino]-3-Cyano-6-chinolinyl}-2-butinamid
310 mg (3,68 mmol) 2-Butinsäure in 20 ml THF gelöst und unter N₂ auf 0°C gekühlt. 480 μl (3,68 mmol) Isobutylchlorformat und 410 μl (3,72 mmol) N-Methylmorpholin zugegeben. Für 20 Minuten gerührt und eine Lösung aus 500 mg (1,47 mmol) 6-Amino-4-[(4-bromphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril in 1 ml DMF und 10 ml THF zugegeben. Eisbad nach 15 Minuten entfernt und bei 25°C über Nacht gerührt. Lösungsmittel abgezogen, Rückstand mit Wasser aufgeschlämmt und Feststoffe gesammelt. Feststoffe in Ethylacetat gesiedet, gesammelt und in vacuo getrocknet, was 341 mg gelben Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 405,1, 407,1.
Beispiel 351
N-{4-[(3-Chlor-4-thiophenoxyphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl}-2-propenamid
1,00 g (2,48 mmol) 6-Amino-4-[(3-chlor-4-thiophenoxyphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril in 2,0 ml DMF und 12 ml THF gelöst und unter N₂ zu 0°C gekühlt. 380 μl (2,73 mmol) Triethylamin und 227 μl (2,73 mmol) Acryloylchlorid zugegeben. Eisbad bei 15 Minuten entfernt und bei 1,5 Stunden Lösungsmittel abgezogen und Rückstand mit verdünntem Natriumbicarbonat aufgeschlämmt. Feststoffe gesammelt und mit Wasser gewaschen. Aus Ethylacetat umkristallisiert und in vacuo getrocknet, was 293 mg gelborangen Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 457,3, 459,3.
Beispiel 352
N-{3-cyano-4-[(3,4-difluorphenyl)amino]-6-chinolinyl}-2-butinamid
425 mg (5,06 mmol) 2-Butinsäure in 40 ml THF gelöst und unter N₂ auf 0°C gekühlt. 556 μl (5,06 mmol) N-Methylmorpholin und 658 μl (5,06 mmol) Isobutylchlorformat zugegeben und für 10 Minuten gerührt. Eine Lösung aus 1,00 g (3,37 mmol) 6-Amino-4-[(3,4-difluorphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril in 2,0 ml heißem DMF und 20 ml THF tropfenweise zugegeben. Eisbad bei 15 Minuten entfernt und bei 25°C über Nacht gerührt. Lösungsmittel abgezogen, Rückstand mit Wasser aufgeschlämmt und Feststoffe gesammelt. In Ethylacetat gesiedet, Feststoffe gesammelt und in vacuo getrocknet, was 735 mg gelben Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 363,3.
Beispiel 353
N-{4-[(3-Chlorphenol)amino]-3-cyano-6-chinolinyl}-2-butinamid
428 mg (5,09 mmol) 2-Butinsäure in 40 ml THF gelöst und unter N₂ auf 0°C gekühlt. 560 μl (5,09 mmol) N-Methylmorpholin und 662 μl (5,09 mmol) Isobutylchlorformat zugegeben und für 10 Minuten gerührt. Eine Lösung aus 1,00 g (3,39 mmol) 6-Amino-4-[(3-chlorphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril in 2 ml DMF und 20 ml THF tropfenweise zugegeben. Eisbad bei 15 Minuten entfernt und bei 25°C über Nacht gerührt. Lösungsmittel abgezogen, Rückstand mit Wasser aufgeschlämmt und Feststoffe gesammelt. In Ethylacetat gesiedet, gesammelt und in vacuo getrocknet, was 975 mg gelben Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 361,1, 363,2.
Beispiel 354
N-{3-Cyano-4-L(3-isopropylphenyl)amino]-6-chinolinyl}-2-butinamid
695 mg (8,27 mmol) 2-Butinsäure in 40 ml THF gelöst und unter N₂ auf 0°C gekühlt. 1,08 ml (8,30 mmol) Isobutylchlorformat und 910 μl (8,27 mmol) N-Methylmorpholin zugegeben und für 10 Minuten gerührt. Eine Lösung aus 1,0 g (3,31 mmol) 6-Amino-4-[(3-isopropylphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril in 2,0 ml DMF und 15 ml THF zugegeben. Eisbad nach 15 Minuten entfernt und bei 25°C über Nacht gerührt. Lösungsmittel abgezogen, Rückstand mit Wasser aufgeschlämmt und Feststoff gesammelt. Aus Ethylacetat umkristallisiert und in vacuo getrocknet, was 329 mg gelbgrünen Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 369,2.
Beispiel 355
N-{3-Cyano-4-[(3-isopropylphenyl)amino]-6-Chinolinyl}-2-propenamid
1,00 g (3,31 mmol) 6-Amino-4-[(3-isopropylphenyl)amino)-3-chinolincarbonitril in 2,0 ml heißem DMF gelöst, 12 ml THF zμgegeben und unter N₂ zu 0°C gekühlt. 507 μl (3,64 mmol) Triethylamin und 303 μl (3,64 mmol) Acryloylchlorid zugegeben. Eisbad bei 15 Minuten entfernt und bei 1 Stunde Lösungsmittel abgezogen. Rückstand mit verdünntem Natriumbicarbonat aufgeschlämmt, Feststoffe gesammelt und mit Wasser gewaschen. Aus Ethylacetat umkristallisiert und in vacuo getrocknet, was 366 mg orangen Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 357,1.
Beispiel 356
6-Amino-4-[(3-isopropylphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril
0,5 g 10% Palladium auf Kohlenstoff zu einem Kolben unter N₂ zugegeben und mit 250 ml Ethanol bedeckt. Zu diesem 4,818 g (14,5 mmol) 4-[(3-Isopropylphenyl)amino]-6-nitro-3-chinolincarbonitril und 1,14 ml (36,2 mmol) wasserfreies Hydrazin zugegeben und auf Rückfluss erhitzt. Bei 1,5 Stunden heißes Gemisch durch Celite filtriert, Lösungsmittel abgezogen und in vacuo getrocknet, was 4,30 g gelben Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 303,1.
Beispiel 357
4-[(3-Isopropylphenyl)amino]-6-nitro-3-chinolincarbonitril
Ein Gemisch aus 5,00 g (21,5 mmol) 4-Chlor-6-nitro-3-chinolincarbonitril, 200 ml Ethanol und 3,48 g (25,8 mmol) 3-Isopropylanilin wurde unter N₂ auf Rückfluss erhitzt. Bei 4 Stunden Hitze entfernt und mit gesättigtem Natriumbicarbonat basisch gemacht. Lösungsmittel abgezogen und mit Ethanol azeotropiert. Rückstand mit Hexan aufgeschlämmt und Feststoff gesammelt. In Ethylacetat gelöst, mit Darco gerührt, durch Celite filtriert, Lösungsmittel abgezogen und in vacuo getrocknet, was 5,289 g gelben Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 333,1.
Beispiel 358
4-(3-Brom-phenylamino)-6-(3-pyrrolidin-l-yl-propylamino)-chinolin-3-carbonitril
0,64 g (3,69 mmol) 3-(Pyrrolidin-l-yl)propionaldehyd-dimethylacetal in 10 ml Wasser gelöst und mit konzentrierter HCl auf pH 1 gesäuert. Für 90 Minuten auf 40°C erhitzt, Hitze entfernt und mit Natriumbicarbonat neutralisiert. 500 mg (1,47 mmol) 6-Amino-4-(3-brom-phenylamino)-chinolin-3-carbonitril in 100 ml Ethanol gelöst und Essigsäure zugegeben, bis pH 3 bis 4 betrug. Das entschützte Aldehyd zu der Aminlösung zugegeben und bei 25°C für 0,5 Stunden gerührt. Allmählich 94 mg (1,47 mmol) Natriumcyanoborhydrid zugegeben und über Nacht gerührt. Lösungsmittel abgezogen, zwischen Chloroform und Wasser aufgeteilt. Organische Schicht mit Kochsalzlösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Lösungsmittel abgezogen und durch ein Kissen aus Silicagel filtriert, zuerst mit 10% Methanol/Chloroform, dann 20% Methanol/Chloroform/1% Ammoniumhydroxid. Lösungsmittel abgezogen und in vacuo getrocknet, was 143 mg gelbbraunen Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 450, 452,1.
Beispiel 359
4-(3-Azido-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril
643 mg (2,00 mmol) 4-(3-Amino-phenylamino)-6,7-dimethoxychinolin-3-carbonitril in 25 ml 80% Essigsäure in Wasser gelöst. Auf 0°C gekühlt und 152 g (2,21 mmol) Natriumnitrit in 2,2 ml Wasser zugegeben. Nach 10 Minuten 144 mg (2,21 mmol) Natriumazid in 2,2 ml Wasser zugegeben. Bei 1,5 Stunden Lösungsmittel abgezogen und Rückstand in heißem Ethylacetat gelöst. Mit gesättigtem Natriumbicarbonat, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Lösungsmittel abgezogen und wieder in 60% Ethylacetat/Methylenchlorid gelöst und durch ein Kissen aus Silicagel filtriert. Lösungsmittel abgezogen und in vacuo getrocknet, was 526 mg braunen Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 347,1.
Beispiel 360
6-Amino-4-[(4-chlor-2-fluorphenyl)amino]-7-methoxy-3-chinolincarbonitril
Ein Gemisch aus 500 mg (1,34 mmol) 4-[(4-Chlor-2-fluorphenyl)amino]-7-methoxy-6-nitro-3-chinolincarbonitril, 20 ml Ethanol und 1,52 ml (6,71 mmol) Zinnchloriddihydrat wurde unter N₂ auf Rückfluss erhitzt. Bei 3 Stunden Hitze entfernt, Eiswasser zugegeben und mit Natriumbicarbonat basisch gemacht. Für mehrere Stunden gerührt und mit Chloroform extrahiert. Organische Schicht mit Natriumsulfat getrocknet, Lösungsmittel abgezogen und in vacuo getrocknet, um 350 mg grünen Feststoff zu ergeben: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 342,9, 344,8.
Beispiel 361
4-[(4-Chlor-2-fluorphenyl)amino]-7-methoxy-6-nitro-3-chinolincarbonitril
Ein Gemisch aus 5,017 g (19,0 mmol)4-Chlor-7-methoxy-6-nitro-3-chinolincarbonitril, 250 ml Ethanol und 2,55 ml (22,8 mmol) 4-Chlor-2-fluoranilin wurde unter N₂ auf Rückfluss erhitzt. Bei 3,5 Stunden Hitze entfernt und mit gesättigtem Natriumbicarbonat basisch gemacht. Lösungsmittel abgezogen und mit Ethanol azeotropiert. Rückstand mit Hexan aufgeschlämmt, Feststoffe gesammelt und mit Wasser gewaschen. In Ethylacetat gelöst, mit Darco gerührt, filtriert, Lösungsmittel abgezogen und in vacuo getrocknet, was 6,54 g gelben Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 372,8, 374,8.
Beispiel 362
4-[(3,4-Dichlorphenyl)amino]-6-nitro-3-chinolincarbonitril
Ein Gemisch aus 5,00 g (21,5 mmol)4-Chlor-6-nitro-3-chinolincarbonitril, 250 ml Ethanol und 4,17 g (25,6 mmol) 3,4-Dichloranilin wurde unter N₂ auf Rückfluss erhitzt. Bei 3,5 Stunden Hitze entfernt und mit gesättigtem Natriumbicarbonat basisch gemacht. Lösungsmittel abgezogen und mit Ethanol azeotropiert. Rückstand mit Hexan aufgeschlämmt, Feststoffe gesammelt und mit Wasser gewaschen. In Ethylacetat gelöst, mit Darco gerührt, filtriert, Lösungsmittel abgezogen und in vacuo getrocknet, was 2,106 g gelben Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 359,1, 361,0.
Beispiel 363
6-Amino-4-[(3-methylsulfanylphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril
Ein Gemisch aus 4,55 g (13,5 mmol) 4-[(3-Methylsulfanylphenyl)amino]-6-nitro-3-chinolincarbonitril, 250 ml Ethanol, 0,46 g 10% Palladium auf Kohlenstoff und 1,06 ml (33,8 mmol) wasserfreies Hydrazin wurde auf Rückfluss erhitzt. Bei 4 Stunden 0,5 Äquivalente Hydrazin zugegeben und bei 5 Stunden das heiße Gemisch durch Celite filtriert. Das Lösungsmittel abgezogen und in vacuo getrocknet, was 4,068 g braunen Feststoff ergab-Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 307,1.
Beispiel 364
4-[(3-Methylsulfanylphenyl)amino]-6-nitro-3-chinolincarbonitril
Ein Gemisch aus 5,00 g (21,5 mmol) 4-Chlor-6-nitro-3-chinolincarbonitril, 200 ml Ethanol und 3,18 ml (25,8 mmol) 3-Methylsulfanylanilin wurde unter N₂ auf Rückfluss erhitzt. Bei 2 Stunden Hitze entfernt und mit gesättigtem Natriumbicarbonat basisch gemacht. Lösungsmittel abgezogen und luftgetrocknet. Rückstand mit Hexan gewaschen, Feststoffe gesammelt und mit Wasser gewaschen. In Ethylacetat gelöst, mit Darco gerührt, Lösungsmittel abgezogen und in vacuo getrocknet, was 4,848 g gelben Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 337,1.
Beispiel 365
4-[(3-Trifluormethoxyphenyl)amino]-6-nitro-3-chinolincarbonitril
Ein Gemisch aus 5,00 g (21,5 mmol)4-Chlor-6-nitro-3-chinolincarbonitril, 200 ml Ethanol und 3,4 ml (25,3 mmol) 3-Trifluormethoxyanilin wurde auf Rückfluss erhitzt. Bei 5 Stunden Hitze entfernt und mit gesättigtem Natriumbicarbonat basisch gemacht. Lösungsmittel abgezogen, Rückstand mit Hexan aufgeschlämmt, gesammelt und mit Wasser gewaschen. In Ethylacetat gelöst, mit Darco gerührt, filtriert, Lösungsmittel abgezogen und in vacuo getrocknet, was 4,537 g gelborangen Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 374,8.
Beispiel 366
4-(3-Dimethylamino-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril
Eine 1,25 Gramm (5 mmol) Portion von 4-Chlor-6,7-dimethoxychinolin-3-carbonitril und eine 1,05 Gramm (5 mmol) Portion von N-N-Dimethyl-l,3-phenylendiamin in 10 ml 2-Methoxyethanol wurde für 2 Stunden in einem Ölbad bei 154 Grad refluxiert. Kühlen ergab einen Feststoff, welcher aus Wasser umkristallisiert wurde, um 0,4 Gramm (19%) 4-(3-Dimethyl-amino-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril zu ergeben, welches bei 246– 249°C schmolz: Massenspektrum (Elektrospray m/e): (M + H) = 349,2, (M + 2H)⁺² = 174,9.
Beispiel 367
6,7-Dimethoxy-4-(4-methoxy-2-methyl-phenylamino)-chinolin-3-carbonitril
Ein Umsetzungsgemisch aus 248,7 mg (1 mmol) 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolin-carbonitril, 164,6 mg (1,2 mmol) 4-Methoxy-2-methyl-anilin und 115,6 mg (1 mmol) Pyridinhydrochlorid in 10 ml 2-Ethoxyethanol wurde unter N₂ für 3 Std. refluxiert. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit verdünnter Natriumcarbonatlösung zu pH 7–8 neutralisiert. Der Niederschlag wurde filtriert und mit Wasser und Ether gewaschen. Nach Trocknen in vacuo ergab diese 250,2 mg (71,7%) des Produkts als einen von Rot abweichenden Feststoff, Fp. > 131°C (zerf.), Masse (Elektrospray, m/e): M + H 349,9.
Beispiel 368
3-(3-cyano-6,7-dimethoxy-chinolin-4-ylamino)-2-methyl-benzoesäure
Unter Verwendung eines zu dem in Beispiel 367 beschriebenen analogen Verfahrens wurden 248,7 mg (1 mmol) 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril in 12 ml 2-Ethoxyethanol und in Gegenwart von 115,6 mg (1 mmol) Pyridinhydrochlorid mit 196,5 mg (1,3 mmol) 3-Amino-2-methylbenzoesäure umgesetzt, um 89,6 mg (24,7%) des Produkts als grauen Feststoff zu ergeben, Fp. 242– 245°C, Masse (Elektrospray, m/e): M + H 364,0.
Beispiel 369
4-(3-Hydroxy-4-methoxy-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril
Unter Verwendung eines zu dem in Beispiel 367 beschriebenen analogen Verfahrens wurden 248,7 mg (1 mmol) 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril in 10 ml 2-Ethoxyethanol und in Gegenwart von 115,6 mg (1 mmol) Pyridinhydrochlorid mit 167,0 mg (1,2 mmol) 5-Amino-2-methoxyphenol umgesetzt, um 313,3 mg (89,30 des Produkts als grauen Feststoff zu ergeben, Fp. 254– 256°C, Masse (Elektrospray, m/e): M + H 351,2.
Beispiel 370
4-(3-Chlor-4-methyl-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril
Unter Verwendung eines zu dem in Beispiel 367 beschriebenen analogen Verfahrens wurden 248,7 mg (1 mmol) 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril in 10 ml 2-Ethoxyethanol und in Gegenwart von 115,6 mg (1 mmol) Pyridinhydrochlorid mit 170,0 mg (1,2 mmol) 2-Chlor-4-amino-toluol umgesetzt, um 350,9 mg (99,4 0 des Produkts als gelben Feststoff zu ergeben, Fp. > 250°C, Masse (Elektrospray, m/e): M + H 353,9, 355,8.
Beispiel 371
6,7-Dimethoxy-4-(4-phenoxy-phenylamino)-chinolin-3-carbonitril
Unter Verwendung eines zu dem in Beispiel 367 beschriebenen analogen Verfahrens wurden 248,7 mg (1 mmol) 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril in 12 ml 2-Ethoxyethanol und in Gegenwart von 115,6 mg (1 mmol) Pyridinhydrochlorid mit 222,3 mg (1,2 mmol) 4-Phenoxyanilin umgesetzt, um 283,0 mg (71,3) des Produkts als hellgelben Feststoff zu ergeben, Fp. 239–241°C, Masse (Elektrospray, m/e): M + H 397,9.
Beispiel 372
4-(5-Chlor-2-methoxy-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril
Unter Verwendung eines zu dem in Beispiel 367 beschriebenen analogen Verfahrens wurden 248,7 mg (1 mmol) 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril in 12 ml 2-Ethoxyethanol und in Gegenwart von 115,6 mg (1 mmol) Pyridinhydrochlorid mit 189,1 mg (1,2 mmol) 5-Chlor-o-anisidin umgesetzt, um 240,5 mg (65,0%) des Produkts als cremefarbenen Feststoff zu ergeben, Fp. 200–202°C, Masse (Elektrospray, m/e): M + H 369,9, 371,8.
Beispiel 373
4-(4-Chlor-2-fluor-phenylamino)-6,7-dihydroxy-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 0,358 g 4-(4-Chlor-2-fluor-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril und 3 g Pyridinhydrochlorid wurde unter Stickstoff bei 210–220°C für 20 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde gekühlt und zu 50 ml von 3% Ammoniumhydroxidlösung zugegeben. Das Produkt wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 0,302 g 4-(4-Chlor-2-fluor-phenylamino)-6,7-dihydroxy-chinolin-3-carbonitril als Feststoff zu ergeben, Fp. 270– 272°C; Massenspektrum (EI, m/e): M 329,0363.
Beispiel 374
4-(3-hydroxy-2-methyl-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 0,249 g 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril, 0,123 g 3-Amino-o-cresol, 20 mg Pyridinhydrochlorid und 10 ml Ethoxyethanol wurde unter Stickstoff bei Rückflusstemperatur für 30 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde gekühlt und zu 40 ml Wasser zugegeben. Zu diesem Gemisch wurden Natriumcarbonat und konzentrierter Chlorwasserstoff zugegeben, um den pH an 7 anzupassen. Das Produkt wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 0,174 g 4-(3-Hydroxy-2-methyl-phe waschen und getrocknet, um 0,174 g 4-(3-Hydroxy-2-methyl-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril als Feststoff zu ergeben, Fp. 255–257°C; Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 335,9.
Beispiel 375
4-(3-Chlor-4-methoxy-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 0,249 g 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril, 0,158 g 3-Chlor-p-anisidin, 20 mg Pyridinhydrochlorid und 10 ml Ethoxyethanol wurde unter Stickstoff bei Rückflusstemperatur für 30 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde gekühlt und zu 40 ml Wasser zugegeben. Zu diesem Gemisch wurden Natriumcarbonat und konzentrierter Chlorwasserstoff zugegeben, um den pH an 7 anzupassen. Das Produkt wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 0,324 g 4-(3-Chlor-4-methoxy-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril als Feststoff zu ergeben, Fp. 278–280°C; Massenspektrum (EI, m/e): M 369,0860.
Beispiel 376
6,7-Dimethoxy-4-l4-trifluormethyl-phenylamino)-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 0,249 g 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril, 0,322 g 4-(Trifluormethyl)anilin, 20 mg Pyridinhydrochlorid und 10 ml Ethoxyethanol wurde unter Stickstoff bei Rückflusstemperatur für 30 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde gekühlt und zu 40 ml Wasser zugegeben. Zu diesem Gemisch wurden Natriumcarbonat und konzentrierter Chlorwasserstoff zugegeben, um den pH an 7 anzupassen. Das Produkt wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 0,268 g 6,7-Dimethoxy-4-(4-trifluormethyl-phenylamino)-chinolin-3-carbonitril als Feststoff zu ergeben, Fp. 116–118°C; Massenspektrum (EI, m/e): M 373,1031.
Beispiel 377
4-(3,4-Dibromphenylamino)-6-nitrochinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 6,20 g (26,6 mmol) 4-Chlor-6-nitrochinolin-3-carbonitril und 8,00 g (31,9 mmol) 3,4-Dibromanilin in 160 ml EtOH wurde unter N₂ für 5 Std. refluxiert. Ges. NaHCO₃ wurde zugegeben und flüchtiges Material wurde entfernt. Der Rückstand wurde mit Hexan aufgeschlämmt, gesammelt, mit Hexan und H₂O gewaschen und getrocknet. Das nicht lösliche Material wurde wiederholt mit siedendem EtOAc extrahiert und die Lösung wurde dann durch Silicagel filtriert. Das Lösungmittel wurde entfernt, um 3,80 g 4-(3,4-Dibromphenylamino)-6-nitrochinolin-3-carbonitril als grünen Feststoff zu ergeben: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 448,9.
Beispiel 378
6-Amino-4-(3-trifluormethylphenylamino)chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 6,0 g (16,8 mmol) 6-Nitro-4-(3-trifluormethylphenylamino)chinolin-3-carbonitril und 18,9 g (83,8 mmol) SnCl₂2H₂O in 240 ml EtOH wurde unter N₂ für 1 Std. refluxiert. Eiswasser wurde zugegeben, gefolgt von NaHCO₃ bis pH 8. Das Gemisch wurde für 2 Std. gerührt und dann mit CHCl₃ extrahiert. Darco wurde zugegeben und die Extrakte wurden durch wasserfreies MgSO₄ filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Silicagel mit 10% MeOH in CHCl₃ filtriert. Lösungsmittelabdampfung und Trocknen in vacuo (40°C) ergaben 4,87 g 6-Amino-4-(3-trifluormethylphenylamino)chinolin-3-carbonitril als braunen Feststoff: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 329,1.
Beispiel 379
6-Amino-4-(3,4-dibromphenylamino)chinolin-3-carbonitril
Hergestellt aus 4,90 g 4-(3,4-Dibromphenylamino)-6-nitrochinolin-3-carbonitril und 12,4 g SnCl₂.2H₂O auf die gleiche Weise wie Beispiel 378. Es wurden 1,25 g 6-Rmino-4-(3,4-dibromphenylamino)-chinolin-3-carbonitril als brauner Feststoff erhalten: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 416,9, 418,9.
Beispiel 380
N-[3-Cyano-4-(3,4-dibromphenylamino)-chinolin-6-vl]acrylamid
6-Amino-4-(3,4-dibromphenylamino)chinolin-3-carbonitril (0,750 g, 179 mmol) in 10 ml THF wurde mit 0,217 g (2,15 mmol) Et₃N und 0,195 g (2,15 mmol) Acryloylchlorid bei 0°C unter N₂ behandelt. Nach Rühren über Nacht bei 25°C wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand wurde mit Wasser aufgeschlämmt und gesammelt. Der Rückstand wurde zweimal mit EtOAc gesiedet und dann in vacuo (50°C) getrocknet, um 0,609 g N-[3-Cyano-4-(3,4-dibromphenylamino)chinolin-6-yl]acrylamid als braunen Feststoff zu ergeben: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): 470,9, 472,9.
Beispiel 381
N-[4-(3-Brombhenylamino)-3-cyanochinolin-6-yllpropionamid
Hergestellt aus 1,00 g 6-Amino-4-(3-bromphenylamino)chinolin-3-carbonitril, 0,359 g Et₃N und 0,328 g Propionylchlorid auf gleiche Weise wie Beispiel 380. Die Ausbeute von N-[4-(3-Brom-phenylamino)-3-cyanochinolin-6-yl]propionamid betrug 0,722 g als gelber Feststoff: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 395,1, 397,0.
Beispiel 382
(E)-But-2-ensäure-[4-(3-bromphenylamino)-3-cyanochinolin-6-yl]amid
Eine Lösung aus 0,637 g (7,40 mmol) E-but-2-ensäure in 25 ml THF unter N₂ wurde in Eis gekühlt. Isobutylchlorformat (1,01 g, 7,40 mmol) und N-Methylmorpholin (0,747 g, 7,40 mmol) wurde zugegeben und die Lösung wurde kalt für 10 Min. gerührt. Eine Aufschlämmung aus 1,00 g (2,96 mmol) 6-Amino-4-(3-bromphenylamino)-chinolin-3-carbonitril in 15 ml THF wurde zugegeben und das Gemisch wurde bei 25°C über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde in Wasser aufgeschlämmt, gesammelt und getrocknet. Der Rückstand wurde zweimal mit EtOAc gesiedet und in vacuo (50°C) getrocknet, um 0,965 g (E)-but-2-ensäure-[4-(3-bromphenylamino)-3-cyano-chinolin-6-yl]amid als gelben Feststoff zu ergeben: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 406,9, 408,9.
Beispiel 383
N-[4-(3-Bromphenylamino)-3-cyanochinolin-6-yl]-2-methylacrylamid
Hergestellt aus 0,500 g 6-Amino-4-(3-bromphenylamino)-chinolin-3-carbonitril, 0,194 g Et₃N und 0,202 g Methacryloylchlorid auf gleiche Weise, wie Beispiel 380. Es wurden 0,317 g N-[4-(3-Bromphenylamino)-3-cyanochinolin-6-yl]-2-methylacrylamid als gelber Feststoff erhalten: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 406,8, 408,8.
Beispiel 384
4-(3-Fluorphenylamino)-6-nitrochinolin-3-carbonitril
Hergestellt aus 5,00 g 4-Chlor-6-nitrochinolin-3-carbonitril und 2,86 g 3-Fluoranilin auf gleiche Weise wie Beispiel 377. Das Rohprodukt wurde in einem großen Volumen EtOAc gelöst, mit Darco behandelt und durch Celite filtriert. Lösungsmittelentfernung und Trocknen in vacuo (50°C) ergab 5,77 g 4-(3-Fluorphenylamino)-6-nitrochinolin-3-carbonitril als gelborangen Feststoff: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 309,2.
Beispiel 385
6-Amino-4-(3-fluorphenylamino)chinolin-3-carbonitril
Hergestellt aus 5,04 g 4-(3-Fluorphenylamino)-6-nitrochinolin-6-carbonitril und 18,5 g SnCl₂O auf gleiche Weise wie Beispiel 378. Filtration durch Silicagel war nicht notwendig. Es wurden 4,30 g 6-Amino-4-(3-fluorphenylamino)-chinolin-3-carbonitril als gelbbraune Kristalle erhalten: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 279,1.
Beispiel 386
4-(3-Dimethylaminobhenylamino)-6-nitrochinolin-3-carbonitril
Hergestellt aus 5,00 g 4-Chlor-6-nitrochinolin-3-carbonitril, 5,38 g 3-Dimethylaminoanilindihydrochlorid und 5,17 g Triethylamin auf gleiche Weise wie Beispiel 377. Das Rohprodukt wurde in EtOAc aufgenommen, mit Darco behandelt, durch Celite filtriert, eingedampft und in vacuo (50°C) getrocknet. Die Ausbeute von 4-(3-Dimethylaminophenylamino)-6-nitrochinolin-3-carbonitril betrug 5,62 g ziegelrote Kristalle: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 334,2.
Beispiel 387
4-(4-Dimethylaminophenylamino)-6-nitrochinolin-3-carbonitril
Hergestellt aus 5,00 g 4-Chlor-6-nitrochinolin-3-carbonitril, 5,38 g 4-Dimethylaminoanilindihydrochlorid und 5,17 g Triethylamin auf gleiche Weise, wie Beispiel 386. Die Ausbeute an 4-(4-Dimethylaminophenylamino)-6-nitrochinolin-3-carbonitril betrug 5,58 g als ziegelrote Kristalle: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 334,2.
Beispiel 388
6-Amino-4-(3-dimethylaminophenylamino)-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 5,00 g (15,0 mmol) 4-(3-Dimethylaminophenylamino)-6-nitrochinolin-3-carbonitril, 1,20 g (37,5 mmol) wasserfreiem Hydrazin und 0,5 g von 10% Pd/C in 250 ml EtOH wurde unter N₂ für 1,3 Std. refluxiert. Die Umsetzung wurde durch Celite filtriert, die Celite wurde mit EtOH gewaschen und das Filtrat und die Wäschen wurden vereinigt. Lösungsmittelabdampfung und Trocknen in vacuo (50°C) ergab 6-Amino-4-(3-dimethylaminophenylamino)chinolin-3-carbonitril als einen rotbraunen Feststoff: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): 303,9.
Beispiel 389
6-Amino-4-(4-dimethylaminophenylamino)chinolin-3-carbonitril
Hergestellt aus 4-(4-Dimethylaminophenylamino)-6-nitrochinolin-3-carbonitril (5,00 g), 1,20 g wasserfreiem Hydrazin und 0,500 g von 10% Pd/C auf die gleiche Weise wie Beispiel 388 155179. Nach zuerst Waschen mit MeOH (verworfen) wurde das Produkt mit DMF eluiert. Das letztere Lösungsmittel wurde separat gesammelt, abgedampft und der Rückstand wurde in vacuo (50°C) getrocknet. Die Ausbeute an 6-Amino-4-(4-dimethylaminophenylamino)chinolin-3-carbonitril war 4,00 g als gelber Feststoff: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 303,9.
Beispiel 390
But-2-insäure-[4-(3-fluorphenylamino)-3-cyanochinolin-6-yl]amid
Hergestellt aus 0,756 g But-2-insäure, 1,23 g Isobutylchlorformat, 0,908 g N-Methylmorpholin und 1,00 g 6-Amino-4-(3-fluorphenylamino)chinolin-3-carbonitril auf gleiche Weise, wie Beispiel 382. Die Ausbeute an But-2-insäure-[4-(3-fluorphenylamino)-3-cyanochinolin-6-yl]-amid war 1,07 g als gelber Feststoff: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): 345,1.
Beispiel 391
N-[3-Cyano-4-(3-dimethylaminophenylamino)chinolin-6-yl]acrylamid
Hergestellt aus 1,00 g 6-Amino-4-(3-dimethylaminophenylamino)chinolin-3-carbonitril, 0,400 g Triethylamin und 0,360 g Acryloylchlorid auf gleiche Weise wie Beispiel 88. Die Ausbeute an N-[3-Cyano-4-(3-dimethylaminophenylamino)-chinolin-6-yl]acrylamid betrug 0,880 g als oranger Feststoff: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): 358,1.
Beispiel 392
N-[3-Cyano-4-(4-dimethylaminophenylamino)chinolin-6-yl]acrylamid
Hergestellt aus 1,00 g 6-Amino-4-(4-dimethylaminophenylamino)chinolin-3-carbonitril, 0,400 g Triethylamin und 0,360 g Acryloylchlorid auf gleiche Weise, wie Beispiel 380. Die Ausbeute an N-[3-Cyano-4-(4-dimethylaminophenylamino)-chinolin-6-yl]acrylamid betrug 0,990 g braunoranger Feststoff: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): 358,2.
Beispiel 393
But-2-insäure-[3-cyano-4-(3-dimethylaminophenylamino)-chinolin-6-yl]amid
Hergestellt aus 0,694 g But-2-insäure, 1,13 g Isobutylchlorformat, 0,833 g N-Methylmorpholin und 1,00 g 6-Amino-4-(3-dimethylaminophenylamino)-chinolin-3-carbonitril auf gleiche Weise, wie Beispiel 382. Die Ausbeute an But-2-insäure-[3-cyano-4-(3-dimethylaminophenylamino)chinolin-6-yl]amid betrug 0,967 g als oranger Feststoff: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 370,2.
Beispiel 394
But-2-insäure-[3-cyano-4-(4-dimethylaminophenylamino)-chinolin-6-yl]amid
Hergestellt aus 0,694 g But-2-insäure, 1,13 g Isobutylchlorformat, 0,833 g N-Methylmorpholin und 1,00 g 4-(4-Dimethyl-aminophenylamino)chinolin-3-carbonitril auf gleiche Weise, wie Beispiel 382. Die Ausbeute an But-2-insäure-[3-cyano-4-(4-dimethylaminophenylamino)chinolin-6-yl]amid war 1,13 g als ziegelroter Feststoff: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 370,2.
Beispiel 395
4-(3-Brombhenylamino)-6-dimethylaminochinolin-3-carbonitril-hydrochlorid
Hergestellt aus 0,400 g 4-Chlor-6-dimethylaminochinolin-3-carbonitril und 3-Bromanilin auf gleiche Weise wie Beispiel 377.
Das Rohprodukt wurde zweimal mit EtOAc gesiedet und in vacuo (50°C) getrocknet. Die Ausbeute an 4-(3-Bromphenylamino)-6-dimethylaminochinolin-3-carbonitril-hydrochlorid betrug 0,621 g als braunes Pulver: Massenspektrum (Elektrospray, m/e) M + H 366, 368,9.
Beispiel 396
6-Dimethylamino-4-(3-methoxyphenylamino)chinolin-3-carbonitrilhydrochlorid
Hergestellt aus 0,400 g 4-Chlor-6-dimethylaminochinolin-3-carbonitril und 0,256 g 3-Methoxyanilin auf gleiche Weise, wie in Beispiel 395. Die Ausbeute an 6-Dimethylamino-4-(3-methoxyphenylamino)chinolin-3-carbonitril betrug 0,532 g braunes Pulver: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 318,9.
Beispiel 397
2-Brom-N-[4-(3-bromphenylamino)-3-cyanochinolin-6-yl]acetamid
Hergestellt aus 1,50 g 6-Amino-4-(3-bromphenylamino)chinolin-3-carbonitril, 0,538 g Triethylamin und 1,08 g Bromacetylbromid auf gleiche Weise, wie Beispiel 380. Die Ausbeute an 2-Brom-N-[4-(3-bromphenylamino)-3-cyanochinolin-6-yl]acetamid betrug 1,55 g als gelbbrauner Feststoff: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 458,9, 460,9.
Beispiel 398
6-Iod-4-(3-methoxyphenylamino)chinolin-3-carbonitril
Hergestellt aus 1,00 g 4-Chlor-6-iodchinolin-3-carbonitril und 0,469 g 3-Methoxyanilin auf gleiche Weise, wie Beispiel 377. Das Rohprodukt wurde durch Silicagel mit 20% EtOAc in CH₂Cl₂ filtriert, eingedampft und in vacuo (50°C) getrocknet. Die Ausbeute an 6-Iod-4-(3-methoxyphenylamino)chinolin-3-carbonitril betrug 1,09 g als gelbe Kristalle: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 401,9.

Claims

Verbindung der Formel
worin: X für Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen steht, welches gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem oder mehreren Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomgruppen; oder einen Pyridinyl-, Pyrimidinyl- oder Phenylring darstellt; wobei der Pyridinyl-, Pyrimidinyl- oder Phenylring gegebenenfalls mono-, di- oder trisubstituiert sein kann mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Azido, Hydroxyalkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Halogenmethyl, Alkoxymethyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxymethyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Carboalkoxy mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Carboalkyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzoyl, Benzyl, Amino, Alkylamino mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenylamino, Benzylamino, Alkanoylamino mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenoylamino mit 3–8 Kohlenstoffatomen, Alkinoyl mit 3–8 Kohlenstoffatomen und Benzoylamino; n 0–1 ist; Y für -NH-, -O-, -S- oder -NR- steht; R für Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen steht; R₁, R₂, R₃ und R₄ jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkenyloxy mit 2–6 Koh lenstoffatomen, Alkinyloxy mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Hydroxymethyl, Halogenmethyl, Alkanoyloxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, alkenoyloxy mit 3–8 Kohlenstoffatomen, Alkinoyloxy mit 3–8 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxymethyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Alkenoyloxymethyl mit 4–9 Kohlenstoffatomen, Alkinoyloxymethyl mit 4–9 Kohlenstoffatomen, Alkoxymethyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfinyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonamido mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenylsulfonamido mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkinylsulfonamido mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Carboalkoxy mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Carboalkyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzyl, Amino, Hydroxyamino, Alkoxyamino mit 1–4 Kohlenstoffatomen, Alkylamino mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, Aminoalkyl mit 1–4 Kohlenstoffatomen, N-Alkylaminoalkyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylaminoalkyl mit 3–14 Kohlenstoffatomen, Phenylamino, Benzylamino,

darstellt, R₅ Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkyl gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, Phenyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenen, Alkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Amino, Nitro, Cyano oder Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomgruppen darstellt; R₆ Wasserstoff, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen oder Alkenyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen darstellt; R₇ Chlor oder Brom darstellt; R₈ Wasserstoff, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Aminoalkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, N-Alkylaminoalkyl mit 2–9 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylaminoalkyl mit 3–12 Kohlenstoffatomen, N-Cycloalkylaminoalkyl mit 4–12 Kohlenstoffatomen, N-Cycloalkyl-N-alkylaminoalkyl mit 5–18 Kohlenstoffatomen, N,N-Dicycloalkylaminoalkyl mit 7–18 Kohlenstoffatomen, Morpholino-N-Alkyl, worin die Alkylgruppe 1–6 Kohlenstoffatome hat, Piperidino-N-alkyl, worin die Alkylgruppe 1–6 Kohlenstoffatome hat, N-Alkyl-piperidino-N-alkyl, worin jede Alkylgruppe 1–6 Kohlenstoffatome hat, Azacycloalkyl-N-alkyl mit 3–11 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl mit 2–8 Kohlenstoffato men, Carboxy, Carboalkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Carboalkyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Chlor, Fluor oder Brom darstellt; Z Amino, Hydroxy, Alkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkylamino, worin die Alkylkomponente aus 1–6 Kohlenstoffatomen besteht, Dialkylamino, worin jede der Alkylkomponenten aus 1–6 Kohlenstoffatomen besteht, Morpholino, Piperazino, N-Alkylpiperazino, worin die Alkylkomponente aus 1–6 Kohlenstoffatomen besteht, oder Pyrrolidino darstellt; m = 1 – 4, q = 1 – 3 und p = 0 – 3; jede der Substituenten R₁, R₂, R₃ oder R₄, die sich an benachbarten Kohlenstoffatomen befinden, zusammen den bivalenten Rest -O-C(R₈)₂-O- darstellen können; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, vorausgesetzt, dass wenn Y für -NH- steht, R₁, R₂, R₃ und R₄ Wasserstoff darstellen und n 0 ist, X nicht für 2-Methylphenyl steht, und ferner vorausgesetzt, dass wenn Y für -NH- steht, R₃ Chlor darstellt, R₁, R₂ und R₄ Wasserstoff darstellen und n 0 ist, X nicht für Phenyl oder 3-Chlorphenyl steht und ferner vorausgesetzt, dass wenn Y für -NH- steht, R₁, R₂ und R₃ Wasserstoff darstellen, R₄ für R₅-CONH(CH₂)_p- steht, R₅ für 2,6-Dichlorphenyl steht, n 1 ist und p 0 ist, X nicht für Pyridin-2-yl steht.
Verbindung gemäß Anspruch 1, worin Y für -NH- steht und n = 0 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung gemäß Anspruch 2, worin X gegebenenfalls substituiertes Phenyl darstellt, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung gemäß Anspruch 3, worin R₁ und R₄ Wasserstoff darstellen, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung gemäß Anspruch 1, welche 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6,7-diethoxy-3-chinolincarbonitril ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung gemäß Anspruch 1, welche 4-Dimethylamino-but-2-ensäure-[4-(3-chlor-4-fluor-phenylamino)-3-cyano-7-methoxy-chinolin-6-yl]-amid ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung gemäß Anspruch 1, welche 4-Diethylamino-but-2-ensäure-[4-(3-chlor-4-fluor-phenylamino)-3-cyano-7-methoxy-chinolin-6-yl]-amid ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung gemäß Anspruch 1, welche 4-Dimethylamino-but-2-ensäure-[4-(3-Brom-4-fluor-phenylamino)-3-cyano-7-methoxy-chinolin-6-yl]-amid ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung gemäß Anspruch 1, welche 4-Dimethylamino-but-2-ensäure-[4-(3-Brom-phenylamino)-3-cyano-7-ethoxy-chinolin-6-yl]-amid ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung gemäß Anspruch 1, welche 4-Diethylamino-but-2-en-säure-[4-(3-Brom-phenylamino)-3-cyano-7-ethoxy-chinolin-6-yl]-amid ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung gemäß Anspruch 1, welche 4-Morpholin-4-yl-but-2-ensäure-[4-(3-chlor-4-fluor-phenylamino)-3-cyano-7-methoxy-chinolin-6-yl]-amid ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung gemäß Anspruch 1, welche 4-Dimethylamino-but-2-ensäure-[4-(3-Brom-phenylamino)-3-cyano-7-methoxy-chinolin-6-yl]-amid ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung gemäß Anspruch 1, welche N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-4-methoxy-2-butinamid ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung gemäß Anspruch 1, welche N-{4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)-amino]-3-cyano-6-chinolinyl}-4-dimethylamino-2-butenamid ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung gemäß Anspruch 1, welche ist: a) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-methoxy-3-chinolincarbonitril; b) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-methoxy-6-nitro-3-chinolincarbonitril; c) 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)amino]-7-methoxy-3-chinolincarbonitril; d) N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-7-methoxy-6-chinolinyl]-2-butinamid; e) N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-7-methoxy-6-chinolinyl]-2-propenamid; f) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-nitro-3-chinolincarbonitril; g) 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril; h) N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-2-butinamid; i) N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]acetamid; j) N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]butanamid; k) N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-2-propen amid; l) N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-2-chloracetamid; m) 4-[(3,4-Dibromphenyl)amino]-6-nitro-3-chinolincarbonitril; n) 6-Amino-4-[(3,4-dibromphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril; o) N-[4-[(3,4-Dibromphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-2-butinamid; p) 6-Nitro-4-[(3-trifluormethylphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril; q) 6-Amino-4-[(3-trifluormethylphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril; r) N-[4-[(3-Trifluormethylphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-2-butinamid; s) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril; t) 4-[(3-Fluorphenyl)amino]-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril; u) 4-(Cyclohexyamino)-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril; v) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6,7-dihydroxy-3-chinolincarbonitril; w) 8-[(3-Bromphenyl)amino]-[1,3]-dioxolo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril; x) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril; y) 4-[(3-Trifluormethylphenyl)amino]-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril; z) 4-[(3,4-Dimethoxyphenyl)amino]-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril; aa) 4-[(Methylphenyl)amino]-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril; bb) 4-[(3-Cyanophenyl)amino]-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril; cc) 4-[(4-Fluorphenyl)amino]-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril; dd) 4-[(3-(Hydroxymethyl)phenyl)amino]-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril; ee) 4-(3-Bromphenoxy)-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril; ff) 4-[(4-Bromphenyl)sulfanyl]-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril; gg) N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-3(E)-chlor-2-propenamid; hh) N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-3(Z)-chlor-2-propenamid; ii) N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-2-methyl-2-propenamid; jj) N-[4-[(3,4-Dibromphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-2-propenamid; kk) N-[4-[(5-Brom-3-pyridinyl)amino]-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril; ll) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6,7-bis(methoxymethoxy)-3-chinolincarbonitril; mm) N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-4-hydroxy-2-butinamid; nn) N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-4-morpholino-2-butinamid; oo) N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-4-dimethylamino-2-butinamid; pp) N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-4-methoxy-2-butinamid; qq) 4-(3-Bromphenylmethylamimo)-6,7-diethoxy-3-chinolincarbonitril; rr) 4-(3-Phenylmethylamino)-6,7-diethoxy-3-chinolincarbonitril; ss) 4-(3,4-Dimethoxyphenylmethylamino)-6,7-diethoxy-3-chinolincarbonitril; tt) 4-(3,4-Dichlorphenylmethylamino)-6,7-diethoxy-3-chinolincarbonitril; uu) 4-Methoxy-but-2-ensäure-[4-(3-brom-phenylamino)-3-cyano-chinolin-6-yl]-amid; vv) 4-(4-Chlor-2-fluor-phenylamino)-7-(3-chlor-propoxy)-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril; ww) 4-(4-Chlor-2-fluor-phenylamino)-6-methoxy-7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-chinolin-3-carbonitril; xx) 7-(2-Dimethylamino-ethoxy)-4-(3-hydroxy-4-methyl-phenylamino)-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril; yy) 4-(3-Hydroxy-4-methyl-phenylamino)-6-methoxy-7-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-chinolin-3-carbonitril; oder zz) 4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxy-phenylamino)-7-(3-dimethylamino-propoxy)-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung gemäß Anspruch 1, welche ist: a) 4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxy-phenylamino)-6-methoxy-7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-chinolin-3-carbonitril; b) 4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxy-phenylamino)-7-(2-dimethylami no-ethoxy)-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril; c) 4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxy-phenylamino)-6-methoxy-7-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-chinolin-3-carbonitril; d) N-[3-Cyano-4-(3-fluorphenylamino)chinolin-6-yl]acrylamid; e) 6,7-Dimethoxy-4-(3-nitrophenylamino)chinolin-3-carbonitril; f) 4-(3-Bromphenylamino)-6-ethoxy-7-methoxychinolin-3-carbonitril; g) 6-Ethoxy-4-(3-hydroxy-4-methylphenylamino)-7-methoxychinolin-3-carbonitril; h) 4-Dimethylamino-but-2-ensäure-[4-(3-brom-phenylamino)-3-cyano-chinolin-6-yl]-amid; i) 4-Diethylamino-but-2-ensäure-[4-(3-brom-phenylamino)-3-cyano-chinolin-6-yl]-amid; j) 4-Methylamino-but-2-ensäure-[4-(3-brom-phenylamino)-3-cyanochinolin-6-yl]-amid; k) 4-((3-Bromphenyl)amino]-8-methyl-6-nitro-3-chinolincarbonitril; l) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-8-dimethylaminomethyl-6-nitro-3-chinolincarbonitril; m) 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)amino]-8-dimethylaminomethyl-3-chinolincarbonitril; n) N-{4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-8-dimethylaminomethyl-6-chinolinyl}-2-butinamid; o) N-{4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-8-dimethylaminomethyl-6-chinolinyl}-2-propenamid; p) N-{4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-8-dimethylaminomethyl-6-chinolinyl}acetamid; q) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-methoxy-6-(morpholinopropoxy)-3-chinolincarbonitril; r) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-methoxy-6-(morpholinopropoxy)-3-chinolincarbonitril; s) 4-[(4-Chlor-2-fluorphenyl)amino]-7-methoxy-6-(morpholinopropoxy)-3-chinolincarbonitril; t) 4-[(3-Hydroxy-4-methylphenyl)amino]-7-methoxy-6-(morpholinopropoxy)-3-chinolincarbonitril; u) N-{3-Cyano-4-[(3-iodphenyl)amino]-6-chinolinyl}-2-propenamid; v) 6-Amino-4-[(3-iodphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril; w) 4-[(3-Iodphenyl)amino]-6-nitro-3-chinolincarbonitril; x) N-{3-Cyano-4-[(3-methylphenyl)amino]-6-chinolinyl}-2-butin amid; y) 6-Amino-4-[(3-methylphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril; z) 6-Nitro-4-[(3-methylphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril; aa) N-{4-[(3-Chlorphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl}-2-propenamid; bb) 6-Amino-4-[(3-chlorphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril; cc) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-6-nitro-3-chinolincarbonitril; dd) N-{3-Cyano-4-[(3-methoxyphenyl)amino]-6-chinolinyl}-2-propenamid; ee) N-{3-Cyano-4-[(3-methoxyphenyl)amino]-6-chinolinyl}-2-butinamid; ff) N-{3-Cyano-4-[(3-methoxyphenyl)amino]-6-chinolinyl}-4-piperidino-2-butinamid; gg) 6-Amino-4-[(3-methoxyphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril; hh) 4-[(3-Methoxyphenyl)amino]-6-nitro-3-chinolincarbonitril; ii) N-{4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl}-2-butinamid; jj) N-{4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl}-2-propenamid; kk) N-{4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl}-4-diethylamino-2-butenamid; ll) N-{4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl}-4-morpholino-2-butenamid; mm) N-{4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl}-2-morpholin-4-ylmethyl-2-propenamid; nn) 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril; oo) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-nitro-3-chinolincarbonitril; pp) N-{4-[(4-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl}-2-propenamid; qq) 6-Amino-4-[(4-bromphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril; rr) [(4-Bromphenyl)amino]-6-nitro-3-chinolincarbonitril; ss) N-{3-Cyano-[(3,4-difluorphenyl)amino]-6-chinolinyl]-2-propenamid; tt) 6-Amino-4-[(3,4-difluorphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril; uu) 4-[(3,4-Difluorphenyl)amino]-6-nitro-3-chinolincarbonitril; ww) N-{4-[(3-hlor-4-thiophenoxyphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl}-2-butinamid; xx) 6-Amino-4-[(3-chlor-4-thiophenoxyphenyl)amino]-3-chinolin carbonitril; yy) 4-[(3-Chlor-4-thiophenoxyphenyl)amino]-6-nitro-3-chinolincarbonitril; oder zz) N-{3-Cyano-4-[(3-cyanophenyl)amino]-6-chinolinyl}-2-propenamid; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung gemäß Anspruch 1, welche ist: a) N-{3-Cyano-4-[(3-cyanophenyl)amino]-6-chinolinyl}-4-piperidino-2-butinamid; b) 6-Amino-4-[(3-cyanophenyl)amino]-3-chinolincarbonitril; c) 4-[(3-Cyanophenyl)amino]-6-nitro-3-chinolincarbonitril; d) N-{3-Cyano-4-[(3-ethinylphenyl)amino]-6-chinolinyl}-2-butinamid; e) N-{3-Cyano-4-[(3-ethinylphenyl)amino]-6-chinolinyl}-2-propenamid; f) N-{3-Cyano-4-[(3-ethinylphenyl)amino]-6-chinolinyl}-4-piperidino-2-butinamid; g) 6-Amino-4-[(3-ethinylphenyl)amino)-3-chinolincarbonitril; h) 4-[(3-Ethinylphenyl)amino]-6-nitro-3-chinolincarbonitril; i) N-{4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl}-4-piperidino-2-butinamid; j) N-{4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl}-4-dipropylamino-2-butinamid; k) N-{4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl}-2-morpholin-4-ylmethyl-2-propenamid; l) N-{4-[(3-Brom-4-fluorphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl}-4-dimethylanimo-2-butenamid; m) N-{4-[(3-Brom-4-fluorphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl}-4-diethylamino-2-butenamid; n) N-{4-[(3-Brom-4-fluorphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl}-4-morpholin-2-butenamid; o) N-{4-[(3-Brom-4-fluorphenyl)amino]-3-cyano-7-methoxy-6-chinolinyl}-4-morpholin-2-butenamid; p) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-ethoxy-6-methoxy-3-chinolincarbonitril; q) 7-Ethoxy-4-[(3-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-6-methoxy-3-chinolincarbonitril; r) N-[4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-4-dimethylamino-(z)-2-butenamid; s) N-[4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-4- methoxy-(z)-2-butenamid; t) 4-[[4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]amino]-2-methylen-4-oxo-butansäure; u) N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-4-diethylamino-2-butinamid; v) N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-4-(n-ethylpiperazino)-2-butinamid; w) N-[4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-4-diethylamino-2-butinamid; x) N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-4-(n-methylpiperazino)-2-butinamid; y) N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-4-(n-isopropyl-n-methylamino)-2-butinamid; z) N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-4-diisopropylamino-2-butinamid; aa) N-[4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-4-dimethylamino-2-butinamid; bb) N-[4-[-(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-4-methoxy-2-butinamid; cc) 4-[(3-Brom-4-fluorphenyl)amino]-6-nitro-3-chinolincarbonitril; dd) 6-Amino-4-[(3-brom-4-fluorphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril; ee) N-[4-[(3-Brom-4-fluorphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-4-dimethylamino-2-butinamid; ff) 4-Diethylamino-but-2-ensäure-[4-(3-brom-phenylamino)-3-cyano-7-methoxy-chinolin-6-yl]-amid; gg) 4-Morpholin-4-yl-but-2-ensäure-[4-(3-brom-phenylamino)-3-cyano-7-methoxy-chinolin-6-yl]-amid; hh) 4-(3-Chlor-4-fluor-phenylamino)-7-methoxy-6-nitro-chinolin-3-carbonitril; ii) 6-Amino-4-(3-chlor-4-fluor-phenylamino)-7-methoxy-chinolin-3-carbonitril; jj) 4-(3-Brom-4-fluor-phenylamino)-7-methoxy-6-nitro-chinolin-3-carbonitril; kk) 6-Amino-4-(3-brom-4-fluor-phenylamino)-7-methoxy-chinolin-3-carbonitril; ll) 4-Diethylamino-but-2-ensäure-[4-(3-brom-4-fluor-phenylamino)-3-cyano-7-methoxy-chinolin-6-yl]-amid; mm) 4-(3-Brom-phenylamino)-7-ethoxy-6-nitro-chinolin-3-carboni tril; nn) 6-Amino-4-(3-Brom-phenylamino)-7-ethoxy-chinolin-3-carbonitril; oo) 4-Brom-but-2-ensäure-[4-(3-Brom-phenylamino)3-cyano-7-ethoxy-chinolin-6-yl]-amid; pp) 4-Morpholin-4-yl-but-2-ensäure-[4-(3-Brom-phenylamino)-3-cyano-7-ethoxy-chinolin-6-yl-amid; qq) 6-Amino-4-(3-Brom-phenylamino)-8-methoxy-chinolin-3-carbonitril; rr) 6-Amino-4-(3-Brom-phenylamino)-8-methoxy-chinolin-3-carbonitril; ss) 4-Brom-but-2-ensäure-[4-(3-brom-phenylamino)-3-cyano-8-methoxy-chinolin-6-yl]-amid; tt) 4-Dimethylamino-but-2-ensäure-[4-(3-brom-phenylamino)-3-cyano-8-methoxy-chinolin-6-yl]-amid; uu) 4-Diethylamino-but-2-ensäure-[4-(3-brom-phenylamino)-3-cyano-8-methoxy-chinolin-6-yl]-amid; vv) 4-Morpholin-4-yl-but-2-ensäure-[4-(3-brom-phenylamino)-3-cyano-8-methoxy-chinolin-6-yl]-amid; ww) 4-Dimethylamino-but-2-insäure-[4-(3-brom-phenylamino)-3-cyano-7-methoxy-chinol-6-yl]-amid; xx) 4-(4-Chlor-2-fluor-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril; yy) 4-(3-Hydroxy-4-methyl-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril; oder zz) 4-(3-Dimethylamino-phenylamino)-6,7,8-trimethoxy-chinolin-3-carbonitril; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung gemäß Anspruch 1, welche ist: a) 4-(3-Hydroxy-4-methyl-phenylamino)-6,7,8-trimethoxy-chinolin-3-carbonitril; b) 4-(4-Chlor-2-fluor-phenylamino)-6,7,8-trimethoxy-chinolin-3-carbonitril; c) 4-(4-Chlor-2-fluor-phenylamino)-5,8-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril; d) 4-(3-Hydroxy-4-methyl-phenylamino)-5,8-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril; e) 4-(3-Brom-phenylamino)-5,8-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril; f) 4-(3-Brom-phenylamino)-6,7,8-trimethoxy-chinolin-3-carbonitril; g) 4-(3-Dimethylamino-phenylamino)-5,8-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril; h) 4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxy-phenylamino)-5,8-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril; i) 4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxy-phenylamino)-6,7,8-trimethoxychinolin-3-carbonitril; j) 4-(3-Hydroxy-2-methyl-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril; k) 4-(2-Hydroxy-6-methyl-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril; l) 4-(3-Brom-4-methyl-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril; m) 4-(3-Chlor-4-hydroxy-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril; n) 6,7-Dimethoxy-4-(2-methylsulfanyl-phenylamino)-chinolin-3-carbonitril: o) 1,4-Dihydrochinolin-6,7-diethoxy-4-oxo-3-carbonitril; p) 4-[3-Chlor-4-(phenylthio)phenylamino]-6,7-diethoxy-3-chinolin-carbonitril; q) 4-[3-Chlor-4-(phenylthio)phenylamino]-6,7-dimethoxy-3-chinolin-carbonitril; r) 4-(3-Chlor-4-fluorphenylamino)-6,7-diethoxy-3-chinolincarbonitril; s) 4-(3-Acetylphenylamino)-6,7-diethoxy-3-chinolincarbonitril; t) 4-(n-Methylphenylamino)-6,7-diethoxy-3-chinolincarbonitril; u) 4-(Phenylamino)-6,7-diethoxy-3-chinolincarbonitril; v) 4-(4-Fluorphenylamino)-6,7-diethoxy-3-chinolincarbonitril; w) 4-(4-Fluor-2-methylphenylamino)-6,7-diethoxy-3-chinolincarbonitril; x) 4-(3-Chlorphenylamino)-6,7-diethoxy-3-chinolincarbonitril; y) 4-(3-Fluorphenylamino)-6,7-diethoxy-3-chinolincarbonitril; z) 4-(3-Aminophenylamino)-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril; aa) 4-(3-Acetamidophenylanimo)-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril; bb) 4-[3-(2-Butinoylamino)phenylamino)]-6,7-dimethoxy-3-chinolin-carbonitril; cc) 4-[3-(Hydroxymethyl)phenylamino]-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril; dd) 4-[3-(Chlormethyl)phenylamino]-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril; ee) 4-[3-(Acetylthiomethyl)phenylamino]-6,7-dimethoxy-3-chinolin-carbonitril; ff) 4-[3-(Thiomethyl)phenylamino]-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril; gg) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-8-methoxy-3-chinolincarbonitril; hh) 4-(4-Chlor-2-fluor-phenylamino)-8-methoxy-chinolin-3-carbonitril; ii) 4-(3-Hydroxy-4-methyl-phenylamino)-8-methoxy-chinolin-3-carbonitril; jj) 4-(3-Dimethylamino-phenylamino)-8-methoxy-chinolin-3-carbonitril; kk) 4-(4-Brom-3-hydroxy-phenylamino)-8-methoxychinolin-3-carbonitril; ll) 4-(3-Hydroxy-4-methoxy-phenylamino)-8-methoxy-chinolin-3-carbonitril; mm) 8-Methoxy-4-(2,4,6-trifluor-phenylamino)-chinolin-3-carbonitril; nn) 4-(3-Hydroxy-4-methyl-phenylamino)-7-methoxy-chinolin-3-carbonitril; oo) 4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxy-phenylamino)-7-methoxy-chinolin-3-carbonitril; pp) 4-(4-Chlor-2-fluor-phenylamino)-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril; qq) 4-(3-Hydroxy-4-methyl-phenylamino)-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril; rr) 4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxy-phenylamino)-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril; ss) 4-(3,5-Dichlor-4-hydroxy-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril; tt) 4-(2-Hydroxy-4-methyl-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril; uu) 4-(4-Hydroxy-3,5-dimethyl-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril; vv) 4-(5-Chlor-2-hydroxy-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril; ww) 4-(3,5-Dibrom-4-hydroxy-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril; xx) 4-(4-Hydroxy-2-methyl-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril; yy) 6,7-Dimethoxy-4-(pyridin-3-ylamino)-chinolin-3-carbonitril; oder zz) 6,7-Dimethoxy-4-(3-methylsulfanyl-phenylamino)-chinolin-3-carbonitril; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung gemäß Anspruch 1, welche ist: a) 4-(2-Hydroxy-5-methyl-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril; b) 4-(2-Chlor-4-hydroxy-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril; c) 6,7-Dimethoxy-4-(4-methylsulfanyl-phenylamino)-chinolin-3-carbonitril; d) 4-[4-(2-Hydroxy-ethyl)-phenylamino]-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril; e) 4-(2,4-Dihydroxy-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril; f) 4-[2-(2-Hydroxy-ethyl)-phenylamino]-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril; g) 4-(3-Bromphenylamino)-6,7-dihydroxy-3-chinolincarbonitril; h) 4-(3-Bromphenylamino)-6,7-di-n-propoxy-3-chinolincarbonitril; i) 4-[(3-Bromphenyl)-n-acetylamino]-6,7-dihydroxy-3-chinolincarbonitril; j) 4-(3-Bromphenylamino)-6,7-di-n-butoxy-3-chinolincarbonitril; k) 4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-methoxy-3-chinolincarbonitril; l) 4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-hydroxy-3-chinolincarbonitril; m) 4-[(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-n-acetylamino]-7-hydroxy-3-chinolincarbonitril; n) 4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)-7-ethoxy-3-chinolincarbonitril; o) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-3-chinolincarbonitril; p) 4-(2-Aminphenylmethylamino)-6,7-diethoxy-3-chinolincarbonitril; q) 4-(3,4-Difluorphenylmethylamino)-6,7-diethoxy-3-chinolincarbonitril; r) 4-Methoxy-but-2-ensäure-[4-(3-brom-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-amid; s) 7-Benzyloxy-4-(4-chlor-2-fluor-phenylamino)-6-methoxy-chino lin-3-carbonitril; t) 4-(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxy-phenylamino)-7-methoxy-6-(3-morpholin-4-yl)-propoxyl-chinolin-3-carbonitril; u) N-[4-(3-Brom-phenylamino)-3-cyano-chinolin-6-yl]-3-chlor-(e) acrylamid, v) N-[4-(3-Brom-phenylamino)-3-cyano-chinolin-6-yl]-3-chlor(z)-acrylamid; w) N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-4-morpholino-2-butinamid; x) N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-4-dimethylamino-2-butinamid; y) N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-4-t-butyldimethylsiloxy-2-butinamid; z) N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl]-4-hydroxy-2-butinamid; aa) 4-(3-Hydroxymethyl-2-methylphenylamino)-6,7-dimethoxychinolin-3-carbonitril; bb) 4-(2-Amino-4,5-dimethylphenylamino)-6,7-dimethoxychinolin-3-carbonitril; cc) 4-(4-Ethylphenylamino)-6,7-dimethoxychinolin-3-carbonitril; dd) 4-(4-Chlor-2-methylphenylamino)-6,7-dimethoxychinolin-3-carbonitril; ee) 6,7-Dimethoxy-4-(3-phenoxyphenylamino)chinolin-3-carbonitril; ff) 4-(4-Chlor-3-trifluormethylphenylamino)-6,7-dimethoxychinolin-3-carbonitril; gg) 4-(3-Hydroxy-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril; hh) 4-(4-Methyl-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril; ii) 4-(3-Hydroxy-4-methyl-phenylamino)-8-methoxy-6-nitro-chinolin-3-carbonitril; jj) 4-(4-Chlor-2-fluor-phenylamino)-8-methoxy-6-nitro-chinolin-3-carbonitril; kk) 4-(3-Hydroxy-4-methoxy-phenylamino)-8-methoxy-6-nitro-chinolin-3-carbonitril; ll) 6-Amino-4-(3-hydroxy-4-methyl-phenylamino)-8-methoxy-chinolin-3-carbonitril; mm) 6-Amino-4-(3-hydroxy-4-methoxy-phenylamino)-8-methoxy-chinolin-3-carbonitril; nn) N-{4-[(3-Brom-4-fluorphenyl)amino]-3-cyano-7-methoxy-6-chinolinyl}-4-Brom-2-butenamid; oo) N-{4-[(3-Bromphenyl)amino]-3-cyano-7-methoxy-6-chinolinyl}-4-chlor-2-butenamid; pp) N-{3-Cyano-4-[(3-iodphenyl)amino]-6-chinolinyl}-2-butinamid; qq) N-{3-Cyano-4-[(3-methylphenyl)amino]-6-chinolinyl}-2-propenamid; rr) N-{4-[(4-Bromphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl}-2-butinamid; ss) N-{4-[(3-Chlor-4-thiophenoxyphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl}-2-propenamid; tt) N-{3-Cyano-4-[(3,4-difluorphenyl)amino]-6-chinolinyl}-2-butinamid; uu) N-{4-[(3-Chlorphenyl)amino]-3-cyano-6-chinolinyl}-2-butinamid; vv) N-{3-Cyano-4-[(3-isopropylphenyl)amino]-6-chinolinyl}-2-butinamid; ww) N-{3-Cyano-4-[(3-isopropylphenyl)amino]-6-chinolinyl}-2-propenamid; xx) 6-Amino-4-[(3-isopropylphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril; yy) 4-[(3-Isopropylphenyl)amino]-6-nitro-3-chinolincarbonitril; oder zz) 4-(3-Brom-phenylamino)-6-(3-pyrrolidin-l-yl-propylamino)-chinolin-3-carbonitril; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung gemäß Anspruch 1, welche ist: a) 4-(3-Azido-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril; b) 6-Amino-4-[(4-chlor-2-fluorphenyl)amino]-7-methoxy-3-chinolincarbonitril; c) 4-[(4-Chlor-2-fluorphenyl)amino]-7-methoxy-6-nitro-3-chinolincarbonitril; d) 4-[(3,4-Dichlorphenyl)amino]-6-nitro-3-chinolincarbonitril; e) 6-Amino-4-[(3-methylsulfanylphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril; f) 4-[(3-Methylsulfanylphenyl)amino]-6-nitro-3-chinolincarbonitril; g) 4-[(3-Trifluormethoxyphenyl)amino]-6-nitro-3-chinolincarbonitril; h) 4-(3-Dimethylamino-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3- carbonitril; i) 6,7-Dimethoxy-4-(4-methoxy-2-methyl-phenylamino)-chinolin-3-carbonitril; j) 4-(3-Hydroxy-4-methoxy-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril; k) 4-(3-Chlor-4-methyl-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril; l) 6,7-Dimethoxy-4-(4-phenoxy-phenylamino)-chinolin-3-carbonitril; m) 4-(5-Chlor-2-methoxy-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril; n) 3-(3-Cyano-6,7-dimethoxy-chinolin-4-ylamino)-2-methyl-benzoesäure; o) 4-(4-Chlor-2-fluor-phenylamino)-6,7-dihydroxy-chinolin-3-carbonitril; p) 4-(3-Hydroxy-2-methyl-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril; q) 4-(3-Chlor-4-methoxy-phenylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril; r) 6,7-Dimethoxy-4-(4-trifluormethyl-phenylamino)-chinolin-3-carbonitril; s) 4-(3,4-Dibromphenylamino)-6-nitrochinolin-3-carbonitril; t) 6-Amino-4-(3-trifluormethylphenylamino)chinolin-3-carbonitril; u) 6-Amino-4-(3,4-dibromphenylamino)chinolin-3-carbonitril; v) N-[3-Cyano-4-(3,4-dibromphenylamino)chinolin-6-yl]acrylamid; w) N-[4-(3-Bromphenylamino)-3-cyanochinolin-6-yl]propionamid; x) (e)-But-2-ensäure-[4-(3-bromphenylamino)-3-cyanochinolin-6-yl]amid; y) N-[4-(3-Bromphenylamino)-3-cyanochinolin-6-yl]-2-methylacrylamid; z) 4-(3-Fluorphenylamino)-6-nitrochinolin-3-carbonitril; aa) 6-Amino-4-(3-fluorphenylamino)chinolin-3-carbonitril; bb) 4-(3-Dimethylaminophenylamino)-6-nitrochinolin-3-carbonitril; cc) 4-(4-Dimethylaminophenylamino)-6-nitrochinolin-3-carbonitril; dd) 6-Amino-4-(3-dimethylaminophenylamino)chinolin-3-carbonitril; ee) 6-Amino-4-(4-dimethylaminophenylamino)chinolin-3-carboni tril; ff) But-2-insäure-[4-(3-fluorphenylamino)-3-cyanochinolin-6-yl]amid; gg) N-[3-Cyano-4-(3-dimethylaminophenylamino)chinolin-6-yl]-acrylamid; hh) N-[3-Cyano-4-(4-dimethylaminophenylamino)chinolin-6-yl]-acrylamid; ii) But-2-insäure-[3-cyano-4-(3-dimethylaminophenylamino)chinolin-6-yl]amid; jj) But-2-insäure-[3-cyano-4-(4-dimethylaminophenylamino)chinolin-6-yl]amid; kk) 4-(3-Bromphenylamino)-6-dimethylaminochinolin-3-carbonitril hydrochlorid; ll) 6-Dimethylamino-4-(3-methoxyphenylamino)chinolin-3-carbonitril-hydrochlorid; mm) 2-Brom-n-[4-(3-bromphenylamino)-3-cyanochinolin-6-yl]acetamid; nn) 6-Iod-4-(3-methoxyphenylamino)chinolin-3-carbonitril; oo) 4-(4-Hydroxy-2-methyl-phenylamino)-6-methoxy-7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-chinolin-3-carbonitril; pp) 4-(3-Brom-phenylamino)-6-methoxy-7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-chinolin-3-carbonitril; qq) 6-Methoxy-4-(2-methylsulfanyl-phenylamino)-7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-chinolin-3-carbonitril; oder rr) 4-(4-Hydroxy-3,5-dimethyl-phenylamino)-6-methoxy-7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-chinolin-3-carbonitril; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung der Formel
worin: X einen Phenylring darstellt, welche gegebenenfalls mono-, di- oder trisubstituiert sein kann mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Azido, Hydroxyalkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Halogenmethyl, Alkoxymethyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxymethyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Carboalkoxy mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Carboalkyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzoyl, Benzyl, Amino, Alkylamino mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenylamino, Benzylamino, Alkanoylamino mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenoylamino mit 3–8 Kohlenstoffatomen, Alkinoylamino mit 3–8 Kohlenstoffatomen und Benzoylamino; n 0–1 ist; Y für -NH- steht; R₁ und R₄ Wasserstoff darstellen; R₂ für
steht; R₃ für Wasserstoff, Alkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen oder Z-(C(R₆)₂)_qY- steht; R₆ Wasserstoff oder Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen darstellt; R₈ Wasserstoff, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylaminoalkyl mit 3–12 Kohlenstoffatomen oder Morpholino-N-alkyl darstellt, worin die Alkylgruppe 1–6 Kohlenstoffatome hat; Z Dialkylamino darstellt, worin jede der Alkylkomponenten aus 1–6 Kohlenstoffatomen besteht, oder Morpholino; q = 1 – 4 und p = 0 – 3; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung gemäß Anspruch 21, worin X Phenyl darstellt, gegebenenfalls mono-, di- oder trisubstituiert mit Halogen, und q 2–4 ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine Verbindung mit der Formel umfasst, worin:
X Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt, welches gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem oder mehreren Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomgruppen; oder einen Pyridi-nyl-Pyrimidinyl- oder Phenylring darstellt; worin der Pyridinyl-, Pyrimidinyl- oder Phenylring gegebenenfalls mono-, di- oder trisubstituiert sein kann mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Azido, Hydroxyalkyl mit 1–6 Kohlenstoff-atomen, Halogenmethyl, Alkoxymethyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxymethyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Carboalkoxy mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Carboalkyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzoyl, Benzyl, Amino, Alkylamino mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenylamino, Benzylamino, Alkanoylamino mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenoylamino mit 3–8 Kohlenstoffatomen, Alkinoylamino mit 3–8 Kohlenstoffatomen und Benzoylamino; n 0–1 ist; Y für -NH-, -O-, -S- oder -NR- steht; R Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen darstellt; R₁, R₂, R₃ und R₄ jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkenyloxy mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkinyloxy mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Hydroxymethyl, Halogenmethyl, Alkanoyloxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenoyloxy mit 3–8 Kohlenstoffatomen, Alkinoyloxy mit 3–8 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxymethyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, al kenoyloxymethyl mit 4–9 Kohlenstoffatomen, Alkinoyloxymethyl mit 4–9 Kohlenstoffatomen, Alkoxymethyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfinyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonamido mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenylsulfonamido mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkinylsulfonamido mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Carboalkoxy mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Carboalkyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzyl, Amino, Hydroxyamino, Alkoxyamino mit 1–4 Kohlenstoffatomen, Alkylamino mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, Aminoalkyl mit 1–4 Kohlenstoffatomen, N-Alkylaminoalkyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylaminoalkyl mit 3–14 Kohlenstoffatomen, Phenylamino, Benzylamino,

darstellt, R₅ Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkyl gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, Phenyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogen, Alkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Amino, Nitro, Cyano oder Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomgruppen darstellt; R₆ Wasserstoff, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen oder Alkenyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen darstellt; R₇ Chlor oder Brom darstellt; R₈ Wasserstoff, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Aminoalkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, N-Alkylaminoalkyl mit 2–9 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylaminoalkyl mit 3–12 Kohlenstoffatomen, N-Cycloalkylaminoalkyl mit 4–12 Kohlenstoffatomen, N-Cycloalkyl-N-alkylaminoalkyl mit 5–18 Kohlenstoffatomen, N,N-Dicycloalkylaminoalkyl mit 7–-18 Kohlenstoffatomen, Morpholino-N-Alkyl, worin die Alkylgruppe 1–6 Kohlenstoffatome hat, Piperidino-N-alkyl, worin die Alkylgruppe 1–6 Kohlenstoffatome hat, N-Alkyl-piperidino-N-alkyl, worin jede Alkylgruppe 1–6 Kohlenstoffatome hat, Azacycloalkyl-N-alkyl mit 3–11 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl mit 2–8 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Carboalkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Carboalkyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Chlor, Fluor oder Brom darstellt; Z Amino, Hydroxy, Alkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkylamino, worin die Alkylkomponente aus 1–6 Kohlenstoffatomen besteht, Dialkylamino, worin jede der Alkylkomponenten aus 1–6 Kohlenstoffatomen besteht, Morpholino, Piperazino, N-Alkylpiperazino, worin die Alkylkomponente aus 1–6 Kohlenstoffatomen besteht, oder Pyrrolidino darstellt; m = 1 – 4, q = 1 – 3 und p = 0 – 3; jede der Substituenten R₁, R₂, R₃ oder R₄, die sich an benachbarten Kohlenstoffatomen befinden, zusammen den bivalenten Rest -O-C(R₈)₂-O- darstellen können; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, vorausgesetzt, dass wenn Y für -NH- steht, R₁, R₂, R₃ und R₄ Wasserstoff darstellen und n 0 ist, X nicht für 2-Methylphenyl steht, und ferner vorausgesetzt, dass wenn Y für -NH- steht, R₁, R₂ und R₃ Wasserstoff darstellen, R₄ für R₅-CONH(CH₂)_p- steht, R₅ für 2, 6-Dichlorphenyl steht, n 1 ist und p 0 ist, X nicht für Pyridin-2-yl steht; und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
Verbindung der Formel
worin: X Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt, welches gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem oder mehreren Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomgruppen; oder einen Pyridinyl-, Pyrimidinyl- oder Phenylring darstellt; worin der Pyridinyl-, Pyrimidinyl- oder Phenylring gegebenenfalls mono-, di- oder trisubstituiert sein kann mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Azido, Hydroxyalkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Halogenmethyl, Alkoxymethyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxymethyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Carboalkoxy mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Carboalkyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzoyl, Benzyl, Amino, Alkylamino mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenylamino, Benzylamino, Alkanoylamino mit 1–6 Kohlenstoffato men, Alkenoylamino mit 3–8 Kohlenstoffatomen, Alkinoylamino mit 3–8 Kohlenstoffatomen und Benzoylamino; n 0–1 ist; Y für -NH-, -O-, -S- oder -NR- steht; R Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen darstellt; R₁, R₂, R₃ und R₄ jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkenyloxy mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkinyloxy mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Hydroxymethyl, Halogenmethyl, Alkanoyloxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenoyloxy mit 3–8 Kohlenstoffatomen, Alkinoyloxy mit 3–8 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxymethyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Alkenoyloxymethyl mit 4–9 Kohlenstoffatomen, Alkinoyloxymethyl mit 4–9 Kohlenstoffatomen, Alkoxymethyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfinyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonamido mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenylsulfonamido mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkinylsulfonamido mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Carboalkoxy mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Carboalkyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzyl, Amino, Hydroxyamino, Alkoxyamino mit 1–4 Kohlenstoffatomen, Alkylamino mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, Aminoalkyl mit 1–4 Kohlenstoffatomen, N-Alkylaminoalkyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylaminoalkyl mit 3–14 Kohlenstoffatomen, Phenylamino, Benzylamino,

darstellt, R₅ Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkyl gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, Phenyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenen, Alkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Amino, Nitro, Cyano oder Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomgruppen darstellt; R₆ Wasserstoff, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen oder Alkenyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen darstellt; R₇ Chlor oder Brom darstellt; R₈ Wasserstoff, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Aminoalkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, N-Alkylaminoalkyl mit 2–9 Kohlen stoffatomen, N,N-Dialkylaminoalkyl mit 3–12 Kohlenstoffatomen, N-Cycloalkylaminoalkyl mit 4–12 Kohlenstoffatomen, N-Cycloalkyl-N-alkylaminoalkyl mit 5–18 Kohlenstoffatomen, N,N-Dicycloalkylaminoalkyl mit 7–18 Kohlenstoffatomen, Morpholino-N-alkyl, worin die Alkylgruppe 1–6 Kohlenstoffatome hat, Piperidino-N-alkyl, worin die Alkylgruppe 1–6 Kohlenstoffatome hat, N-Alkyl-piperidino-N-alkyl, worin jede Alkylgruppe 1–6 Kohlenstoffatome hat, Azacycloalkyl-N-alkyl mit 3–11 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl mit 2–8 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Carboalkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Carboalkyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Chlor, Fluor oder Brom darstellt; Z Amino, Hydroxy, Alkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkylamino, worin die Alkylkomponente aus 1–6 Kohlenstoffatomen besteht, Dialkylamino, worin jede der Alkylkomponenten aus 1–6 Kohlenstoffatomen besteht, Morpholino, Piperazino, N-Alkylpiperazino, worin die Alkylkomponente aus 1–6 Kohlenstoffatomen besteht, oder Pyrrolidino darstellt; m = 1 – 4, q = 1 – 3 und p = 0 – 3; jede der Substituenten R₁, R₂, R₃ oder R₄, die sich an benachbarten Kohlenstoffatomen befinden, zusammen den bivalenten Rest -O-C(R₈)₂-O- darstellen können; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, vorausgesetzt, dass wenn Y für -NH- steht, R₁, R₂, R₃ und R₄ Wasserstoff darstellen und n 0 ist, X nicht für 2-Methylphenyl steht, und ferner vorausgesetzt, dass wenn Y für -NH- steht, R₁, R₂ und R₃ Wasserstoff darstellen, R₄ für R₅-CONH(CH-2)_p- steht, R₅ für 2, 6-Dichlorphenyl steht, n 1 ist und p 0 ist, X nicht für Pyridin-2-yl steht; zur Verwendung als therapeutischen Wirkstoff.
Verbindung der Formel 1, wie in Anspruch 24 definiert, zur Verwendung beim Hemmen der biologischen Wirkungen einer deregulierten Proteinkinase in einem Säuger, der dessen bedarf.
Verbindung der Formel 1, wie in Anspruch 24 definiert, zur Verwendung beim Behandeln, Hemmen des Wachstums von oder Ausmerzen eines Neoplasma in einem Säuger, der dessen bedarf.
Verbindung der Formel 1, wie in Anspruch 26 definiert, wobei das Neoplasma EGFR exprimiert.
Verbindung der Formel 1, wie in Anspruch 26 definiert, wobei das Neoplasma MAPK exprimiert.
Verbindung der Formel 1, wie in Anspruch 26 definiert, wobei das Neoplasma ECK exprimiert.
Verbindung der Formel 1, wie in Anspruch 26 definiert, wobei das Neoplasma KDR exprimiert.
Verbindung der Formel 1, wie in Anspruch 26 definiert, wobei das Neoplasma ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Brust, Niere, Blase, Mund, Larynx, Ösophagus, Magen, Dickdarm, Eierstock und Lunge.
Verbindung der Formel 1, wie in einem der Ansprüche 24 definiert, zur Verwendung beim Behandeln, Hemmen des Fortschreitens von oder Ausmerzen von polyzystischer Nierenerkrankung in einem Säuger.
Verwendung einer Verbindung der Formel
worin: X Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt, welches gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem oder mehreren Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomgruppen; oder einen Pyridinyl-, Pyrimidinyl- oder Phenylring darstellt; worin der Pyridinyl-, Pyrimidinyl- oder Phenylring gegebenenfalls mono-, di- oder trisubstituiert sein kann mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Azido, Hydroxyalkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Halogenmethyl, Alkoxymethyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxymethyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Carboalkoxy mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Carboalkyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzoyl, Benzyl, Amino, Alkylamino mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenylamino, Benzylamino, Alkanoylamino mit 1–6 Kohlenstoffato men, Alkenoylamino mit 3–8 Kohlenstoffatomen, Alkinoylamino mit 3–8 Kohlenstoffatomen und Benzoylamino; n 0–1 ist; Y für -NH-, -O-, -S- oder -NR- steht; R Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen darstellt; R₁, R₂, R₃ und R₄ jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkenyloxy mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkinyloxy mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Hydroxymethyl, Halogenmethyl, Alkanoyloxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenoyloxy mit 3–8 Kohlenstoffatomen, Alkinoyloxy mit 3–8 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxymethyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Alkenoyloxymethyl mit 4–9 Kohlenstoffatomen, Alkinoyloxymethyl mit 4–9 Kohlenstoffatomen, Alkoxymethyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfinyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonamido mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenylsulfonamido mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkinylsulfonamido mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Carboalkoxy mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Carboalkyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzyl, Amino, Hydroxyamino, Alkoxyamino mit 1–4 Kohlenstoffatomen, Alkylamino mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, Aminoalkyl mit 1–4 Kohlenstoffatomen, N-Alkylaminoalkyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylaminoalkyl mit 3–14 Kohlenstoffatomen, Phenylamino, Benzylamino,

darstellt, R₅ Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkyl gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, Phenyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenen, Alkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Amino, Nitro, Cyano oder Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomgruppen darstellt; R₆ Wasserstoff, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen oder Alkenyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen darstellt; R₇ Chlor oder Brom darstellt; R₈ Wasserstoff, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Aminoalkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, N-Alkylaminoalkyl mit 2–9 Kohlen stoffatomen, N,N-Dialkylaminoalkyl mit 3–12 Kohlenstoffatomen, N-Cycloalkylaminoalkyl mit 4–12 Kohlenstoffatomen, N-Cycloalkyl-N-alkylaminoalkyl mit 5–18 Kohlenstoffatomen, N,N-Dicycloalkylaminoalkyl mit 7–18 Kohlenstoffatomen, Morpholino-N-Alkyl, worin die Alkylgruppe 1–6 Kohlenstoffatome hat, Piperidino-N-alkyl, worin die Alkylgruppe 1–6 Kohlenstoffatome hat, N-Alkyl-piperidino-N-alkyl, worin jede Alkylgruppe 1–6 Kohlenstoffatome hat, Azacycloalkyl-N-alkyl mit 3–11 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl mit 2–8 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Carboalkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Carboalkyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Chlor, Fluor oder Brom darstellt; Z Amino, Hydroxy, Alkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkylamino, worin die Alkylkomponente aus 1–6 Kohlenstoffatomen besteht, Dialkylamino, worin jede der Alkylkomponenten aus 1–6 Kohlenstoffatomen besteht, Morpholino, Piperazino, N-Alkylpiperazino, worin die Alkylkomponente aus 1–6 Kohlenstoffatomen besteht, oder Pyrrolidino darstellt; m = 1 – 4, q = 1 – 3 und p = 0 – 3; jede der Substituenten R₁, R₂, R₃ oder R₄, die sich an benachbarten Kohlenstoffatomen befinden, zusammen den bivalenten Rest -O-C(R₈)₂-O- darstellen können; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, vorausgesetzt, dass wenn Y für -NH- steht, R₁, R₂, R₃ und R₄ Wasserstoff darstellen und n 0 ist, X nicht für 2-Methylphenyl steht, und ferner vorausgesetzt, dass wenn Y für -NH- steht, R₁, R₂ und R₃ Wasserstoff darstellen, R₄ für R₅-CONH(CH₂)_p- steht, R₅ für 2,6-Dichlorphenyl steht, n 1 ist und p 0 ist, X nicht für Pyridin-2-yl steht; bei der Herstellung eines Medikaments zum Behandeln, Hemmen des Wachstums von oder Ausmerzen eines Neoplasma in einem Säuger, der dessen bedarf; oder Hemmen der biologischen Wirkungen einer deregulierten Proteinkinase in einem Säuger, der dessen bedarf.
Verwendung einer Verbindung der Formel
worin: X Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt, welches gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem oder mehreren Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomgruppen; oder einen Pyridinyl-, Pyrimidinyl- oder Phenylring darstellt; worin der Pyridinyl-, Pyrimidinyl- oder Phenylring gegebenenfalls mono-, di- oder trisubstituiert sein kann mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Azido, Hydroxyalkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Halogenmethyl, Alkoxymethyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxymethyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Carboalkoxy mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Carboalkyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzoyl, Benzyl, Amino, Alkylamino mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenylamino, Benzylamino, Alkanoylamino mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenoylamino mit 3–8 Kohlenstoffatomen, Alkinoylamino mit 3–8 Kohlenstoffatomen und Benzoylamino; n 0–1 ist; Y für -NH-, -O-, -S- oder -NR- steht; R Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen darstellt; R₁, R₂, R₃ und R₄ jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkenyloxy mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkinyloxy mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Hydroxymethyl, Halogenmethyl, Alkanoyloxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenoyloxy mit 3–8 Kohlenstoffatomen, Alkinoyloxy mit 3–8 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxymethyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Alworin kenoyloxymethyl mit 4–9 Kohlenstoffatomen, Alkinoyloxymethyl mit 4–9 Kohlenstoffatomen, Alkoxymethyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfinyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonamido mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenylsulfonamido mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkinylsulfonamido mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Carboalkoxy mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Carboalkyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzyl, Amino, Hydroxyamino, Alkoxyamino mit 1–4 Kohlenstoffatomen, Alkylamino mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, Aminoalkyl mit 1–4 Kohlenstoffatomen, N-Alkylaminoalkyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylaminoalkyl mit 3–14 Kohlenstoffatomen, Phenylamino, Benzylamino,

darstellt, R₅ Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkyl gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, Phenyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenen, Alkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Amino, Nitro, Cyano oder Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomgruppen darstellt; R₆ Wasserstoff, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen oder Alkenyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen darstellt; R₇ Chlor oder Brom darstellt; R₈ Wasserstoff, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Aminoalkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, N-Alkylaminoalkyl mit 2–9 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylaminoalkyl mit 3–12 Kohlenstoffatomen, N-Cycloalkylaminoalkyl mit 4–12 Kohlenstoffatomen, N-Cycloalkyl-N-alkylaminoalkyl mit 5–18 Kohlenstoffatomen, N,N-Dicycloalkylaminoalkyl mit 7–18 Kohlenstoffatomen, Morpholino-N-Alkyl, worin die Alkylgruppe 1–6 Kohlenstoffatome hat, Piperidino-N-alkyl, worin die Alkylgruppe 1–6 Kohlenstoffatome hat, N-Alkyl-piperidino-N-alkyl, worin jede Alkylgruppe 1–6 Kohlenstoffatome hat, Azacycloalkyl-N-alkyl mit 3–11 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl mit 2–8 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Carboalkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Carboalkyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Chlor, Fluor oder Brom darstellt; Z Amino, Hydroxy, Alkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkylamino, worin die Alkylkomponente aus 1–6 Kohlenstoffatomen besteht, Dialkylamino, worin jede der Alkylkomponenten aus 1–6 Kohlenstoffatomen besteht, Morpholino, Piperazino, N-Alkylpiperazino, worin die Alkylkomponente aus 1–6 Kohlenstoffatomen be steht, oder Pyrrolidino darstellt; m = 1 – 4, q = 1 – 3 und p = 0 – 3; jede der Substituenten R₁, R₂, R₃ oder R₄, die sich an benachbarten Kohlenstoffatomen befinden, zusammen den bivalenten Rest -O-C(R₈)₂-O- darstellen können; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, vorausgesetzt, dass wenn Y für -NH- steht, R₁, R₂, R₃ und R₄ Wasserstoff darstellen und n 0 ist, X nicht für 2-Methylphenyl steht; bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung beim Behandeln, Hemmen des Fortschreitens von oder Ausmerzen von polyzystischer Nierenerkrankung in einem Säμger.
Verfahren für die Herstellung von Verbindungen der Formel
worin Y und n wie in Anspruch 1 definiert sind und X' für Cycloalkyl oder Phenyl steht, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Halogenmethyl, Alkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboalkyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzyl, Dialkylamino mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen; R₁', R₂', R₃' und R₄' jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkenyloxy mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkinyloxy mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Halogenmethyl, Alkoxymethyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfinyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonamido mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Carboalkyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzyl, Alkoxyamino mit 1–4 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylaminoalkyl mit 3–14 Kohlenstoffatomen, Phenylamino, Benzylamino, N-Alkylcarbamoyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylcarbamoyl mit 2–12 Kohlenstoffatomen darstellen; oder jede der Substituenten R₁', R₂', R₃' und R₄', die sich an benachbarten Kohlenstoffatomen befinden, zusammen den bivalenten Rest -O-C(R₈)₂-O- darstellen können; vorausgesetzt, dass wenn Y für -NH- steht, R'₁, R'₂, R'₃ und R'₄ Wasserstoff darstellen und n 0 ist, X' nicht 2-Methylphenyl darstellt; welches umfasst: Hydrolysieren eines Säureesters der Formel 2
worin R' einen Alkylrest darstellt, welcher 1–6 Kohlenstoffatome enthält, mit Base, um die Verbindung der Formel 3
zu bilden, dann Umwandeln der Carbonsäuregruppe der Formel 3 in ein Acylimidazol durch Erhitzen mit Carbonylimidazol in einem inerten Lösungsmittel, gefolgt von der Zugabe von Ammoniak, um das Amid der Formel 4
zu ergeben und ferner Umsetzen mit einem Dehydratisierungsmittel, um die Verbindung der Formel 5 oben vorzusehen, und gegebenenfalls danach Bilden eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon.
Verfahren für die Herstellung der Verbindungen der Formel 10 oder 11
worin Y, p und n wie in Anspruch 1 definiert sind und X'' ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Cycloalkyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Halogenmethyl, Alkoxymethyl, Alkoxymethyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl atomen, Alkylthio mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Carboalkoxy mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Carboalkyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzoyl, Benzyl, Dialkylamino mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenylamino, Benzylamino, Alkanoylamino mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenoylamino mit 3–8 Kohlenstoffatomen, Alkinoylamino mit 3–8 Kohlenstoffatomen und Benzoylamino, R₉ unabhängig Wasserstoff, Phenyl oder Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen darstellt, die Komponenten (R₁₀)_k 1 bis 3 Substituenten an dem aromatischen Ring darstellen, die gleich oder unterschiedlich sein können und unabhängig ausgewählt werden aus der Gruppe von Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkenyloxy mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkinyloxy mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Halogenmethyl, Alkoxymethyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfinyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Carboalkyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzyl, Alkoxyamino mit 1–4 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkyl-aminoalkyl mit 3–14 Kohlenstoffatomen, Phenylamino, Benzylamino, N-Alkylcarbamoyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylcarbamoyl mit 2–12 Kohlenstoffatomen, R₁₁ einen Rest darstellt und ausgewählt wird aus der Gruppe:

worin q, m, R₅, R₆, R₇ und R₈ wie in Anspruch 1 definiert sind; welches umfasst: Acylierung der Verbindung der Formel 6
mit entweder einem Säurechlorid der Formel 8 oder einem gemischten Anhydrid der Formel 9, wo R''' Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt,
in Gegenwart einer organischen Base, um die Verbindung der Formel 11 zu ergeben; oder alternativ Acylierung der Verbindung der Formel 6 mit einem cyclischen Anhydrid der Formel 7
in Gegenwart eines basischen Katalysators, um die Verbindung der Formel 10 vorzusehen; und gegebenenfalls danach Bilden eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon.
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel 18
worin X, Y, n wie in Anspruch 1 definiert sind und R₁', R₂', R₃' und R₄' wie in Anspruch 35 definiert sind, vorausgesetzt, dass wenn Y für -NH- steht, R₁', R₂', R₃' und R₄' Wasserstoff darstellen und n 0 ist, X nicht 2-Methylphenyl darstellt; welches umfasst: Erhitzen eines substituierten Anilins der Formel 12
mit einem Reagenz der Formel 13
um eine Verbindung der Formel 14
zu ergeben, welche dann in einem hoch siedenden Lösungsmittel thermolysiert wird, um eine Verbindung der Formel 15
zu ergeben, dann Erhitzen der Verbindung der Formel 15 mit einem Chlorierungsmittel, um eine Verbindung der Formel 16
zu ergeben, welche mit einer Verbindung der Formel 17
kondensiert wird, um die Verbindungen der Formel 18 vorzusehen; und gegebenenfalls danach Bilden eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon.
Verfahren für die Herstellung von Verbindung der Formel 15
worin R₁', R₂', R₃' und R₄' wie in Anspruch 35 definiert sind, welches umfasst: Erhitzen der Verbindung der Formel 19
mit Dimethylformamid-dimethylacetal, um eine Verbindung der Formel 20
zu ergeben, welche dann mit Acetonitril in Gegenwart einer Base umgesetzt wird, um die Verbindungen der Formel 15 zu ergeben.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 22, worin R₁, R₂, R₃, R₄ und n wie in Anspruch 1 definiert sind und X' in Anspruch 35 definiert ist:
welches umfasst: wo eines oder mehr von R₁, R₂, R₃ oder R₄ eine Nitrogruppe darstellen, Umwandeln der entsprechenden Aminogruppe unter Verwendung eines Reduktionsmittels; wo eines oder mehr von R₁, R₂, R₃ oder R₄ eine Aminogruppe darstellen, Umwandeln zur entsprechenden Dialkylaminogruppe mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen durch Alkylierung mit einem Alkylhalogenid mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; wo eines oder mehr von R₁, R₂, R₃ oder R₄ eine Methoxygruppe darstellen, Umwandeln zur entsprechenden Hydroxygruppe durch Umsetzung mit einem Demethylierungsmittel oder Pyridiniumchlorid; wo eines oder mehr von R₁, R₂, R₃ oder R₄ eine Aminogruppe darstellen, Umwandeln zur entsprechenden Alkylsulfonamido-, Alkenylsulfonamido- oder Alkinylsulfonamido-Gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen durch die Umsetzung mit einem Alkylsulfonylchlorid, Alkenylsulfonylchlorid oder Alkinylsulfonylchlorid unter Verwendung eines basischen Katalysators; wenn eines oder mehr von R₁, R₂, R₃ oder R₄ eine Aminogruppe darstellen, Umwandeln zur entsprechenden Alkenylsulfonamido-Gruppe durch Umsetzung mit einem Reagenz Cl-C(R'₆)₂-CHR'₆SO2Cl, worin R'₆ Wasserstoff darstellt oder Alkyl mit 1–4 Kohlenstoffatomen, unter Verwendung eines Überschusses an organischer Base; wo zwei von R₁, R₂, R₃ oder R₄ benachbarte Methoxygruppen darstellen, Umwandeln zur Verbindung mit benachbarten Hydroxygruppen durch Umsetzung mit einem Demethylierungsmittel oder welches umfasst durch Erhitzen mit Pyridiniumchlorid; wo zwei von R₁, R₂, R₃ oder R₄ benachbarte Hydroxygruppen darstellen, Umwandeln zur Verbindung, wo die zwei benachbarten R₁, R₂, R₃ oder R₄ Gruppen zusammen den bivalenten Rest -O-C(R₈)₂-O- darstellen, worin R₈ wie in Anspruch 1 definiert ist, durch die Umsetzung mit J-C(R₈)₂-J, worin J für Chlor, Brom oder Iod steht und jedes J gleich oder unterschiedlich sein kann, unter Verwendung einer Base; wo eines oder mehr von R₁, R₂, R₃ oder R₄ eine Aminogruppe darstellen, Umwandeln zur entsprechenden Alkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen durch Alkylierung mit einem Alkylhalogenid mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch reduktive Alkylierung unter Verwendung eines Aldehyds mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und eines Reduktionsmittels; wo eines oder mehr von R₁, R₂, R₃ oder R₄ Hydroxy darstellen, Umwandeln in die entsprechende Alkanoyloxygruppe mit 1–6 Kohlenstoffatomen durch Umsetzung mit einem passenden Carbonsäurechlorid, Anhydrid oder gemischten Anhydrid in einem inerten Lösungsmittel mit einem Katalysator; wo eines oder mehr von R₁, R₂, R₃ oder R₄ Hydroxy darstellen, Umwandeln in die entsprechende Alkenoyloxygruppe mit 1–6 Kohlenstoffatomen durch Umsetzung mit einem passenden Carbonsäurechlorid, Anhydrid oder gemischten Anhydrid in einem inerten Lösungsmittel mit einem Katalysator; wo eines oder mehr von R₁, R₂, R₃ oder R₄ Hydroxy darstellen, kann es durch Umsetzung mit einem passenden Carbonsäurechlorid, Anhydrid oder gemischten Anhydrid in einem inerten Lösungsmittel mit einem Katalysator zur entsprechenden Alkinoyloxygruppe mit 1–6 Kohlenstoffatomen umgewandelt werden; wo eines oder mehr von R₁, R₂, R₃ oder R₄ Carboxy oder eine Carboalkoxygruppe mit 2–7 Kohlenstoffatomen darstellen, Umwandeln zur entsprechenden Hydroxymethylgruppe durch Reduktion mit einem Reduktionsmittel; gegebenenfalls Umwandeln der Hydroxymethylgruppe zur entsprechenden Halogenmethylgruppe durch Umsetzung mit einem halogenierenden Reagenz; oder gegebenenfalls Acylierung der Hydroxymethylgruppe mit einem Säurechlorid, Anhydrid oder gemischten Anhydrid in einem inerten Lösungsmittel mit einem Katalysator, um die entsprechende Alkanoyloxymethylgruppe mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Alkenoyloxymethylgruppe mit 2–7 Kohlenstoffatomen oder Alkinoyloxymethylgruppe mit 2–7 Kohlenstoff atomen zu ergeben; wo eines oder mehr von R₁, R₂, R₃ oder R₄ eine Halogenmethylgruppe darstellen, Umwandeln in eine Alkoxymethylgruppe mit 2–7 Kohlenstoffatomen durch Ersetzen des Halogenatoms mit einem Natriumalkoxid in einem inerten Lösungsmittel; wo eines oder mehr von R₁, R₂, R₃ oder R₄ eine Halogenmethylgruppe darstellen, Umwandeln in eine Aminomethylgruppe, N-Alkylaminomethylgruppe mit 2–7 Kohlenstoffatomen oder N,N-Dialkylaminomethylgruppe mit 3–14 Kohlenstoffatomen durch Ersetzen des Halogenatoms mit Ammoniak, einem primären oder sekundären Amin in einem inerten Lösungsmittel; wo eines oder mehr von R₁, R₂, R₃ oder R₄ für eine H₂N(CH₂)_p-Gruppe stehen, Umwandeln in die entsprechenden Gruppen:
worin R₅ und p wie in Anspruch 1 definiert sind, durch Umsetzung mit Phosgen in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base, um ein Isocyanat zu ergeben, welches mit einem Überschuss des Alkohols R₅-OH oder der Amine R₅-NH₂ oder (R₅)₂NH behandelt wird; wo eines oder mehr von R₁, R₂, R₃ oder R₄ eine HO-(CH₂)_p-Gruppe darstellen, Umwandeln in die entsprechenden Gruppen:
worin R₅ und p wie oben definiert sind, durch Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel unter Verwendung eines basischen Katalysators mit einem passenden Alkyl oder Phenylchlorformat, R₅-OCOCl, Alkyl oder Phenyl substituierten Isocyanat, R₅-N=C=O oder Alkyl oder Phenyl substituierten Carbonsäurechlorid, R₅-COCl; wo eines oder mehr von R₁, R₂, R₃ oder R₄ eine HO(CH₂)_p-Gruppe darstellen, Umwandeln zur entsprechenden Gruppe worin R₅ und p wie oben definiert sind, durch Umsetzung in einem
inerten Lösungsmittel unter Verwendung eines basischen Katalysators mit einem Reagenz (R₅)₂NCOCl.