ES2295923T3 - Derivados de aminoquinolina y su uso como ligandos de adenosina a3. - Google Patents

Derivados de aminoquinolina y su uso como ligandos de adenosina a3. Download PDF

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Endre Mikus
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Abstract

Compuestos de fórmula general (I), en la que R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado; R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado; R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, un grupo cicloalquilo C3-6, un grupo fenilo, tienilo o furilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupos alcoxi C1-4 lineal o ramificado o un átomo de halógeno; un anillo heteroaromático de seis o cinco eslabones que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno que contiene un anillo heteroatómico de cinco eslabones y un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupos alcoxi C1-4 lineal o ramificado o un átomo de halógeno; R4 y R5 independientemente representan un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalquilo C3-6, un grupo alquiloC1-4 lineal o ramificado que contiene opcionalmente un grupo amino, o un grupo amino sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-4 lineal o ramificado, un grupo hidroxi, un grupo carboxi, o un grupo alcoxi sustituido con un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado; y sus sales, solvatos, isómeros (tautómeros, desmótropos, isómeros ópticamente activos) así como las sales y solvatos de los mismos.

Description

Derivados de aminoquinolina y su uso como ligandos de adenosina A_{3}.
La presente invención se refiere a los ligandos del receptor A_{3} de adenosina de fórmula general (I), dentro de aquellos preferiblemente a lose antagonistas, así como a sus sales, solvatos e isómeros (tautómeros, desmótropos, isómeros ópticamente activos), a las composiciones farmacéuticas que los contienen, a la utilización de los compuestos de fórmula general (I) y a sus sales, solvatos e isómeros, a la preparación de los compuestos de fórmula general (I) y a sus sales, solvatos e isómeros, a los compuestos intermedios parcialmente nuevos de fórmulas generales (II''), (III''), (IV''), (V''), (VI''), (VII''), (VIII'') y (XIII'') y a su preparación.
La adenosina es un componente bien conocido de varias moléculas endógenas (ATP, NAD^{+}, nucleicos ácidos). Desempeña una función reguladora importante en muchos procesos fisiológicos. El efecto de la adenosina sobre la función cardíaca fue descrito ya en 1929 (Drury y Szentgyörgyi, Physiol. 68:213, 1929). La identificación de un número creciente de funciones fisiológicas mediadas por la adenosina y el descubrimiento de nuevos subtipos de receptor de adenosina están ofreciendo posibilidades para la aplicación terapéutica de ligandos específicos (Poulse, S. A. y Quinn, R. J. Bioorganic and Medicinal Chemistry 6:619, 1998).
Hasta la fecha, los receptores para la adenosina se han clasificado en tres clases principales: A_{1}, A_{2} y A_{3}. El subtipo A_{1} es parcialmente sensible a la inhibición de la adenilato ciclasa mediante yy acoplamiento a la proteína membranaria G_{i}, e influye parcialmente en otros sistemas mensajeros secundarios. El subtipo de receptor A_{2} puede subdividirse en dos subtipos más -A_{2a} y A_{2b}-, que estimulan la actividad de la adenilato ciclasa. La secuencia de los receptores A_{3} de adenosina se ha identificado en primer lugar en el banco de ADNc de rata. Más tarde se demostró que corresponde a un nuevo receptor de adenosina funcional. La activación de los receptores A_{3} está también relacionada con varios sistemas mensenjeros secundarios: inhibición de adenilato ciclasa, estimulación de fosfolipasa C y D.
Los receptores de adenosina se encuentran en varios órganos y regulan sus funciones. Ambos receptores A_{1} y A_{2a} desempeñan una función importante en el sistema nervioso central y en el sistema cardiovascular. En el SNC, la adenosina inhibe la liberación de transmisores sinápsicos cuyo efecto es mediado por los receptores A_{1}. En el corazón, los receptores A_{1} también median en los efectos inótropos, cronótropos y dromótropos negativos de la adenosina. Los receptores A_{2a} de adenosina, que están situados en una cantidad relativamente elevada en el cuerpo estriado, presentan interacción funcional con los receptores de dopamina en la regulación de la de la transmisión sinápsica. Los receptores A_{2a} de adenosina en las células endoteliales y del músculo liso son sensibles a la vasodilatación inducida por la adenosina.
Basándose en la identificación del ARN, los receptores A_{2b} de adenosina están ampliamente distribuidos en diferentes tejidos. Se han identificado en casi cada tipo de célula, pero su expresión es la mayor en el intestino y la vejiga. Este subtipo probablemente también tiene una función reguladora importante en la regulación del tono vascular y desempeña un papel en la función de los mastocitos.
Al contrario que los receptores A_{1} y A_{2a}, en los que se detectó la distribución del tejido en la concentración de proteína, la presencia de los receptores A_{2b} y A_{3} se detectó basándose en su en concentración en ARNm. Los niveles de expresión para los receptores A_{3} de adenosina son algo bajos comparados con otros subtipos y son especies muy dependientes. Los receptores A_{3} de adenosina se expresan en primer lugar en el sistema nervioso central, en los testículos y en el sistema inmunitario, y parece que están implicados en la modulación de la liberación del mediador de los mastocitos en la reacción de hipersensibilidad inmediata.
Para la utilización terapéutica, es esencial asegurar que la molécula no se une, o se une solamente en caso de muy alta concentración a los subtipos A_{1}, A_{2a} y A_{2b} del receptor de adenosina.
La presente invención de los autores se refiere a los compuestos de fórmula general (I) así como a sus sales, solvatos e isómeros, que tienen alta selectividad para el subtipo A_{3} del receptor de adenosina.
Los antagonistas de A_{3} publicados hasta ahora en la bibliografía, pertenecen a los grupos de flavonoides, derivados de 1,4-dihidropiridina, triazoloquinazolinas, tiazolonaftiridinas y tiazolopirimidinas. La mayoría de los antagonistas selectivos de los subtipos eficaces y para la adenosina, sin embargo posee carácter lipófilo acusado y son por consiguiente poco solubles en agua. Esta característica impide la aplicación in vivo de los compuestos . En la bibliografía se encuentran cada vez más estudios que tienen como objetivo la preparación de antagonistas del receptor A3 de adenosina solubles en agua (Ch. E. Müller et al., J. Med. Chem. 45:3440, 2002; A. Maconi et al., J. Med. Chem. 45:3579, 2002).
La solicitud de patente WO 02/096879 da a conocer derivados de 2-amino-3-cianoquinolina como antagonistas eficaces de A_{3} de tipo estructuralmente nuevo . Los compuestos de fórmula (1) descritos en solicitud de patente WO 02/096879 son antagonistas de A_{3} de alta selectividad.
\newpage
En la fórmula general (1)
R^{1'}
representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado;
R^{2'}
representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado;
R^{3'}
representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, un grupo fenilo, tienilo o furilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, grupos alcoxi C_{1-4} lineal o ramificado o un átomo de halógeno; un anillo heteroaromático de seis o cinco eslabones que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, grupos alcoxi C_{1-4} lineal o ramificado o un átomo de halógeno;
R^{9'}, R^{10'}, R^{11'}, y R^{12'} independientemente representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, un grupo alcoxi C_{1-4} lineal o ramificado un grupo hidroxi o un átomo de halógeno, o R^{9'} y R^{12'} representan un átomo de hidrógeno y R^{10'} y R^{11'} forman conjuntamente un grupo metilendioxi;
R^{6'}
representa un átomo de hidrógeno o un grupo ciano, un grupo aminocarbonilo, un grupo alcoxicarbonilo C_{1-4} o un grupo carboxi;
R^{7'}
representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, un grupo fenilo, bencilo, tienilo o furilo, opcionalmente sustituido con un grupo metilendioxi o con uno o más grupos alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, grupo alcoxi C_{1-4} lineal o ramificado, un grupo hidroxi, un grupo trifluorometilo, un grupo ciano o un átomo de halógeno; o un anillo heteroaromático de seis o cinco eslabones que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, grupos alcoxi C_{1-4} lineal o ramificado o un átomo de halógeno;
X'
representa un grupo -CH_{2}-, un grupo -NH-, un grupo -NR^{8'}- o un átomo de azufre, un átomo de oxígeno, un grupo sulfo o un grupo sulfoxi, en donde R^{8'} representa un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado o un grupo cicloalquilo C_{3-6};
n'
representa cero, 1 o 2;
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Estos compuestos también, presentan el inconveniente característico de ser tan sólo poco solubles, lo que dificulta su desarrollo en un fármaco.
El objetivo de los autores fue preparar ligandos A_{3}, dentro de ellos preferiblemente antagonistas, con estructura de quinolina, que ejercen un potente efecto antagonista y gran selectividad para el receptor A_{3}, es decir inhiben el receptor A_{3} en mucha menor concentración que inhiben los receptores A_{1}, A_{2a} y A_{2b}. Objetivos adicionales consistían en tener estabilidad, biodisponibilidad, índice terapéutico, datos de toxicidad y solubilidad, que permiten a estos nuevos compuestos desarrollarse en sustancias farmacéuticas, y que los nuevos compuestos posean absorción entérica favorable para ser aplicada por vía oral.
Los inventores han descubierto que los compuestos de fórmula general (I), - en la que
R^{1}
representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado;
R^{2}
representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado;
R^{3}
representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4-6} lineal o ramificado, un grupo cicloalquilo C_{3-6,} un grupo fenilo, tienilo o furilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, grupos alcoxi C_{1-4} lineal o ramificado o un átomo de halógeno; un anillo heteroaromático de seis o cinco eslabones que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno que contiene un anillo heteroatómico de cinco eslabones y un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, grupos alcoxi C_{1-4} lineal o ramificado o un átomo de halógeno;
R^{4} y R^{5} independientemente representan un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalquilo C_{3-6}, un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado que contiene opcionalmente un grupo amino, o un grupo amino sustituido con uno o dos grupos alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, un grupo hidroxi, un grupo carboxi, o un grupo alcoxi sustituido con un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado; o
R^{4}
representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado o un grupo bencilo, y
R^{5}
representa un átomo de hidrógeno, un grupo -SO_{2}OR o un grupo acilo C_{1-4} lineal o ramificado, o
R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de nitrógeno, forman un grupo de fórmula general a.), en la que R^{7} y R^{8} independientemente representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado o un grupo cicloalquilo C_{3-6};
R^{6}
representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, un grupo fenilo, bencilo, tienilo o furilo, opcionalmente sustituido con un grupo metilendioxi o con uno o más grupos alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, un grupo alcoxi C_{1-4} lineal o ramificado, un grupo hidroxi, un grupo trifluorometilo, un grupo ciano o un átomo de halógeno; o un anillo heteroaromático de seis o cinco eslabones que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, grupos alcoxi C_{1-4} lineal o ramificado o un átomo de halógeno;
X
representa un grupo -CH_{2}-, un grupo -NH-, un grupo -NR^{9}- o un átomo de azufre, un átomo de oxígeno, un grupo sulfo o un grupo sulfoxi, en el que R^{9} representa un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado o un grupo cicloalquilo C_{3-6};
Z
representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo -CHR^{10}- o un grupo -NR^{11}-, en el que R^{10} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, o un grupo cicloalquilo C_{3-6} y R^{11} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, un grupo cicloalquilo C_{3-6}, un grupo -SO_{2}OH o un grupo acilo C_{1-4} lineal o ramificado;
n
representa cero, 1 o 2;
m
representa 1, 2 o 3;
o
representa 1, 2 o 3;
p
representa cero o 1;
r
representa cero o 1,
y sus sales, solvatos, isómeros (tautómeros, desmótropos, isómeros ópticamente activos) así como las sales y solvatos de los mismos que cumplen los criterios anteriores, sus datos de solubilidad son con mucho mejores que los de las conocidas 2-amino-3-cianoquinolinas, y además, son muy activos.
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Como se demuestra mediante estudios de RMN en fase líquida, en solución los compuestos de fórmula general (I) son mezclas en equilibrio de las formas tautómeras (IA) e (IB). En fase sólida los tautómeros (IA) e (IB) pueden aislarse por separado, como los desmótropos (IA) e (IB).
Según los descubrimientos anteriores, la presente invención también se refiere a los isómeros desmótropos (IA) e (IB). Los significados de los sustituyentes in las fórmulas generales (IA) e (IB) son como se han definido para la fórmula general (I).
Los compuestos de fórmula general (I) pueden tener un centro quiral dependiendo, por ejemplo, del significado del conjunto de sustituyentes R^{1}, R^{2} y R^{3}. Así, la invención también se refiere a las formas racémicas y ópticamente activas de los compuestos de fórmula general (I) y a sus sales, tautómeros y desmótropos.
Los significados detallados de los sustituyentes anteriores son los siguientes:
Por grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado se entiende un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo secundario o butilo terciario, preferiblemente un grupo etilo o metilo.
Por grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado se entiende un grupo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, butoxi secundario, butoxi terciario, preferiblemente un grupo etoxi o metoxi.
Por grupo cicloalquilo C_{3-6} se entiende un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
Por grupo acilo C_{1-4} lineal o ramificado se entiende un grupo formilo, acetilo, propionilo, 2-metil-propionilo o un grupo butirilo.
Por anillo heteroaromático que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno se entiende un anillo de pirrol, imidazol, pirazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina o 1,2,4-triazina. El anillo puede opcionalmente estar sustituido con un grupo alquilo C_{1-4}, un grupo alcoxi C_{1-4} o un átomo de halógeno.
Por anillo heteroaromático que contiene un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno o azufre se entiende un anillo de oxazol, isoxazol, tiazol o isotiazol. El anillo puede opcionalmente estar sustituido con un grupo alquilo C_{1-4}, un grupo alcoxi C_{1-4} o un átomo de halógeno.
El grupo a.) preferiblemente representa un grupo pirrolidino, piperidino, piperazino, 4-metilpiperazino, 4-formilpiperazino, 4-sulfonilpiperazino o morfolino.
Por sales de los compuestos de fórmula general (I) se entiende las sales formadas con ácidos y bases inorgánicos u orgánicos. Las sales preferidas se dan con ácidos farmacéuticamente aceptados, como por ejemplo ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido etansulfónico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido fumárico y con bases farmacéuticamente aceptadas, como por ejemplo hidróxido sódico, hidróxido potásico y etanolamina. Las sales utilizadas para purificación o aislamiento, como por ejemplo las sales de metansulfonato o tetrafluoroborato son también materia de la invención.
Por solvatos se entiende los solvatos proporcionados con varios disolventes, como por ejemplo con agua o etanol.
Un grupo favorecido de los compuestos de fórmula general (I) son aquellos, en los que
R^{1}
representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado;
R^{2}
representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado;
R^{3}
representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4-6} lineal o ramificado, un grupo cicloalquilo C_{3-6,} un grupo fenilo, tienilo o furilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, grupos alcoxi C_{1-4} lineal o ramificado o un átomo de halógeno;
R^{4} y R^{5} independientemente representan un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalquilo C_{3-6}, un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado que contiene opcionalmente un grupo amino, o un grupo amino sustituido con uno o dos grupos alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, un grupo hidroxi, un grupo carboxi, o un grupo alcoxi sustituido con un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado; o
R^{4}
representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado o un grupo bencilo, y
R^{5}
representa un átomo de hidrógeno, un grupo -SO_{2}OH o un grupo acilo C_{1-4} lineal o ramificado, o
R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de nitrógeno, forman un grupo de fórmula general a.), en la que R^{7} y R^{8} independientemente representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado o un grupo cicloalquilo C_{3-6};
R^{6}
representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, un grupo fenilo, bencilo, tienilo o furilo, opcionalmente sustituido con un grupo metilendioxi o con uno o más grupos alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, un grupo alcoxi C_{1-4} lineal o ramificado, un grupo hidroxi, un grupo trifluorometilo, un grupo ciano o un átomo de halógeno; o un anillo heteroaromático de seis o cinco eslabones que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, grupos alcoxi C_{1-4} lineal o ramificado o un átomo de halógeno;
X
representa un grupo -CH_{2}-, un grupo -NH-, un grupo -NR^{9}- o un átomo de azufre, un átomo de oxígeno, un grupo sulfo o un grupo sulfoxi, en el que R^{9} representa un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado o un grupo cicloalquilo C_{3-6};
Z
representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo -CHR^{10}- o un grupo -NR^{11}-, en el que R^{10} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, o un grupo cicloalquilo C_{3-6} y R^{11} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, un grupo cicloalquilo C_{3-6}, un grupo -SO_{2}OH o un grupo formilo;
n
representa cero, 1 o 2;
m
representa 1, 2 o 3;
o
representa 1, 2 o 3;
p
representa cero o 1;
r
representa cero o 1,
y sus sales, solvatos, isómeros (tautómeros, desmótropos, isómeros ópticamente activos) así como las sales y solvatos de los mismos.
\newpage
Un grupo especialmente favorecido de los compuestos de fórmula general (I) son aquellos, en los que
R^{1}
representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo;
R^{2}
representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo;
R^{3}
representa un grupo fenilo, tienilo o furilo;
R^{4} y R^{5} independientemente representan un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalquilo C_{3-6}, un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado que contiene opcionalmente un grupo amino, o un grupo amino sustituido con uno o dos grupos alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, un grupo hidroxi, un grupo carboxi, o un grupo alcoxi sustituido con un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado; o
R^{4}
representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado o un grupo bencilo, y
R^{5}
representa un átomo de hidrógeno, un grupo -SO_{2}OH o un grupo acilo C_{1-4} lineal o ramificado, o
R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de nitrógeno, forman un grupo de fórmula general a.), en la que R^{7} y R^{8} independientemente representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado o un grupo cicloalquilo C_{3-6};
R^{6}
representa un grupo 4-metoxifenilo, 3-metilfenilo, 3-metoxifenilo, 3,4-metilendioxifenilo, 4-fluorofenilo, 2-tienilo o 2-furilo;
X
representa un grupo -NH- o un átomo de oxígeno;
Z
representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo -CH_{2}-, un grupo -NH- o un grupo -NR^{11} en el que R^{11} representa un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado o un grupo cicloalquilo C_{3-6};- un grupo -SO_{2}OR o un grupo formilo;y
n
representa 1;
m
representa 2;
o
representa 2;
p
representa cero;
r
representa cero,
y sus sales, solvatos, isómeros (tautómeros, desmótropos, isómeros ópticamente activos) así como las sales y solvatos de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Están especialmente favorecidos los siguientes compuestos, que cumplen los criterios anteriores:
4-metoxi-N-[6-(morfolin-4-il)-4-bencilamino-3-cianoquinolin-2-il]-benzamida
4-metoxi-N-[6-(4-metilpiperazin-1-il)-4-bencilamino-3-cianoquinolin-2-il]-benzamida
4-metoxi-N-(6-dimetilamino-4-bencilamino-3-cianoquinolin-2-il)-benzamida
3,4-metilendioxi-N-(6-dimetilamino-4-bencilamino-3-cianoquinolin-2-il)-benzamida
4-fluoro-N-(6-dimetilamino-4-bencilamino-3-cianoquinolin-2-il)-benzamida
4-metoxi-N-6-(piperazin-1-il)-4-bencilamino-3-cianoquinolin-2-il-benzamida
4-metoxi-N-(6-amino-4-bencilamino-3-cianoquinolin-2-il)-benzamida
N-[4-(bencilamino)-3-ciano-6-(4-formilpiperazin-1-il)quinolin-2-il-4-metoxibenzamida
ácido 4-{4-(bencilamino)-3-ciano-2-[(4-metoxibenzoil)amino]quinolin-6-il}-piperazina-1-sulfónico
N-{3-ciano-6-(formilamino)-4-[(2-tienilmetil)amino]quinolin-2-il}-4-metoxi-benzamida
N-{3-ciano-6-(formilamino)-4-[(2-tienilmetil)amino]quinolin-2-il)-1,3-benzodioxol-5-carboxamida
N-[4-(bencilamino)-3-ciano-6-(formilamino)-quinolin-2-il]-1,3-benzodioxol-5-carboxamida
N-[4-(bencilamino)-3-ciano-6-(formilamino)-quinolin-2-il]-4-metoxibenzamida
N-{4(bencilamino)-3-ciano-6-(formil(metil)amino]quinolin-2-il}-4-metoxi-benzamida
N-{3-ciano-6-[formil(metil)amino]-4-[(2-tienilmetil)amino]quinolin-2-il}-4-metoxi-benzamida
ácido {3-ciano-2-(4-metoxibenzoil)amino]-4-[(2-tienilmetil)amino]quinolin-6-il}-metilsulfámico
ácido {4-(bencilamino)-3-ciano-2-[(4-metoxibenzoil)amino]quinolin-6-il}metil-sulfámico
ácido {4-(bencilamino)-3-ciano-2-[(4-metoxibenzoil)amino]quinolin-6-il}sulfámico
ácido [2-[(1,3-benzodioxol-5-ilcarbonil)amino]-4-(bencilamino)-3-cianoquinolin-6-il]sulfámico
ácido {2-[(1,3-benzodioxol-5-ilcarbonil)amino]-3-ciano-4-[(2-tienilmetil)amino]-quinolin-6-il}sulfámico
ácido {3-ciano-2-(4-metoxibenzoil)amino]-4-[(2-tienilmetil)amino]quinolin-6-il}-sulfámico y
sus sales, solvatos, isómeros (tautómeros, desmótropos), así como las sales y solvatos de los mismos.
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Los compuestos de fórmula general (I) según la presente invención así como sus sales, solvatos, isómeros (tautómeros, desmótropos, isómeros ópticamente activos) y las sales y solvatos de los mismos, presentan solubilidad adecuada, por consiguiente pueden utilizarse favorablemente como sustancias activas de las composiciones farmacéuticas.
Los índices de solubilidad en agua y en soluciones acuosas tamponadas (pH = 6,5 y 7,5) para los compuestos de fórmula (1) de la solicitud de patente WO 02/096879 son menores de 1 mg/l, mientras que los de los compuestos de la fórmula general (I) de la presente invención están comprendidos entre 1 y 200 mg/l.
La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen como principios activos los compuestos de fórmula general (I) o sus isómeros (tautómeros, desmótropos, isómeros ópticamente activos), sales y solvatos, que son preferiblemente composiciones orales, aunque las formulaciones inhalables, parenterales y transdérmicas son también materia de la invención. Las anteriores composiciones farmacéuticas pueden ser sólidas o líquidas, tales como comprimidos, gránulos, cápsulas, parches, soluciones, suspensiones o emulsiones. Se prefieren composiciones sólidas, sobre todo comprimidos y cápsulas.
Las composiciones farmacéuticas anteriores se preparan aplicando los materiales auxiliares farmacéuticos habituales y utilizando métodos normalizados.
Los compuestos de fórmula general (I) pueden utilizarse para el tratamiento de patologías, en las que el receptor A_{3} desempeña una función en el desarrollo de la enfermedad.
Los compuestos de la presente invención que tienen actividad selectiva sobre el receptor A_{3} pueden utilizarse en el tratamiento terapéutico y/o preventivo de disfunciones del corazón, riñón, sistema respiratorio y sistema nervioso central. Inhiben el efecto protector de la adenosina en las células tumorales en crecimiento, impiden la desgranulación de mastocitos, inhiben la producción de citocina, reducen la presión intraocular, inhiben la liberación de TNF\alpha, inhiben la migración de eosinófilos, neutrófilos y otras células inmunitarias, inhiben la broncoconstricción y extravasado del plasma.
Basándose en estos efectos, los antagonistas del receptor A_{3} de adenosina de la presente invención pueden ser terapéuticamente útiles como fármacos potenciadores de efectos antiinflamatorios, antiasmáticos, antiisquémicos, antidepresores, antiarrítmicos, protectores renales, antitumorales, contra el parkinson y cognitivos. También pueden ser útiles en el tratamiento o la prevención de la lesión por revascularización del miocardio, la neumopatía obstructiva crónica (COPD) y síndrome disneico agudo del adulto (ARDS) incluyendo la bronquitis crónica, el enfisema pulmonar o disnea, las reacciones alérgicas (p. ej. rinitis, respuestas inducidas por la hiedra venenosa, urticaria, escleroderma, artritis) otras enfermedades autoinmunitarias, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Addison, enfermedad de Crohn, psoriasis, reumatismo, hipertensión, trastornos de la función neurológica, glaucoma y diabetes (K. N. Klotz, Naunyn-Schmiedberg's Arch. Pharmacol. 362:382, 2000; P. G. Baraldi és P. A. Borea, TiPS 21:456, 2000).
Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse preferiblemente para la preparación de una composición farmacéutica destinada al tratamiento de enfermedades tales como el asma, COPD y ARDS, glaucoma, tumor, enfermedades alérgicas e inflamatorias, isquemia, hipoxia, arritmia y nefropatías.
La presente invención se refiere además a la utilización de los compuestos de fórmula general (I) en el tratamiento de las patologías anteriores. La dosis diaria sugerida es 0,1 a 1000 mg de ingrediente activo, dependiendo de la naturaleza y gravedad de la enfermedad y del sexo, peso, etc. del paciente.
Un asunto adicional de la invención es la preparación de los compuestos de fórmula general (I).
Los sustituyentes en las fórmulas de los compuestos intermedios y reactivos de las fórmulas generales (I''), (II''), (III''), (IV''), (V''), (VI''), (VII''), (VIII''), (IX''), (X''), (XI''), (XII''), (XIII'') y (XIV'') tienen los significados siguientes.
R^{1''}
representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado;
R^{2''}
representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado;
R^{3''}
representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4-6} lineal o ramificado, un grupo cicloalquilo C_{3-6,} un grupo fenilo, tienilo o furilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, grupos alcoxi C_{1-4} lineal o ramificado o un átomo de halógeno; un anillo heteroaromático de seis o cinco eslabones que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno que contiene un anillo heteroatómico de cinco eslabones y un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, grupos alcoxi C_{1-4} lineal o ramificado o un átomo de halógeno;
R^{4''} y R^{5''} independientemente representan un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalquilo C_{3-6}, un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado que contiene opcionalmente un grupo amino, o un grupo amino sustituido con uno o dos grupos alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, un grupo hidroxi, un grupo carboxi, o un grupo alcoxi sustituido con un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado; o
R^{4''}
representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado o un grupo bencilo, y
R^{5''}
representa un átomo de hidrógeno, un grupo -SO_{2}OH o un grupo acilo C_{1-4} lineal o ramificado o un grupo protector, o
R^{4''} y R^{5''}, junto con el átomo de, nitrógeno forman un grupo nitro o un grupo de fórmula general a''.),
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en la que R^{7''} y R^{8''} independientemente representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado o un grupo cicloalquilo C_{3-6};
R^{6''}
representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, un grupo fenilo, bencilo, tienilo o furilo, opcionalmente sustituido con un grupo metilendioxi o con uno o más grupos alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, un grupo alcoxi C_{1-4} lineal o ramificado, un grupo hidroxi, un grupo trifluorometilo, un grupo ciano o un átomo de halógeno; o un anillo heteroaromático de seis o cinco eslabones que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, grupos alcoxi C_{1-4} lineal o ramificado o un átomo de halógeno;
X''
representa un grupo -CH_{2}-, un grupo -NH-, un grupo -NR^{9''}- o un átomo de azufre, un átomo de oxígeno, un grupo sulfo o un grupo sulfoxi, en el que R^{9''} representa un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado o un grupo cicloalquilo C_{3-6};
Z''
representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo -CHR^{10''}- o un grupo -NR^{11''}-, en el que R^{10''} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, o un grupo cicloalquilo C_{3-6} y R^{11''} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, un grupo cicloalquilo C_{3-6}, un grupo -SO_{2}OH o un grupo acilo C_{1-4} lineal o ramificado o un grupo protector;
R^{12''}
representa un grupo alquilo C_{1-3} lineal o ramificado;
Y''
representa un grupo saliente;
n''
representa cero, 1 o 2;
m''
representa 1, 2 o 3;
o''
representa 1, 2 o 3;
p''
representa cero o 1;
r''
representa cero o 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Un asunto adicional de la invención es la preparación de los compuestos de fórmula general (I) y de los parcialmente nuevos compuestos intermedios de las fórmulas generales (I''), (II''), (III''), (IV''), (V''), (VI''), (VII''), (VIII'' y (XIII'').
En el procedimiento según la invención
v.) la bis-carboxamida de fórmula general (II'') se hidroliza selectivamente y si se desea se elimina el grupo protector, o
v/i.) para la preparación de un compuesto de fórmula general (I), en la que R^{4} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado o un grupo bencilo y R^{5} representa un grupo acilo C_{1-4} lineal o ramificado, o R^{4} y R^{5} junto con el átomo de nitrógeno forman un grupo de fórmula general a.), en la que Z representa un grupo -NR^{11}, en la que R^{11} representa un grupo acilo C_{1-4} lineal o ramificado y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, X, n, m, o, p y r son como se han definido anteriormente,
un compuesto de fórmula general (I), en la que R^{4} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado o un grupo bencilo y R^{5} representa un átomo de hidrógeno, o R^{4} y R^{5} junto con el átomo de nitrógeno forman un grupo de fórmula general a.), en la que Z representa un grupo -NH y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, X, n, m, o, p y r son como se ha definido anteriormente,
se acila con un compuesto de fórmula general R^{12''}COY'' en la que R^{12''} e Y'' son como se ha definido anteriormente, o
v/ii.) para la preparación de un compuesto de fórmula general (I), en la que R^{4} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado o un grupo bencilo y R^{5} representa un grupo -SO_{2}OH, o R^{4} y R^{5} junto con el átomo de nitrógeno forman un grupo de fórmula general a.), en la que Z representa un grupo -NR^{11}, en la que R^{11} representa un grupo -SO_{2}OH y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, X, n, m, o, p y r son como se han definido anteriormente,
un compuesto de fórmula general (I), en la que R^{4} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado o un grupo bencilo y R^{5} representa un átomo de hidrógeno, o R^{4} y R^{5} junto con el átomo de nitrógeno forman un grupo de fórmula general a.), en la que Z representa un grupo -NH- y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, X, n, m, o, p y r son como se ha definido anteriormente,
se hace reaccionar con un complejo piridina-SO_{3}, o con ClSO_{3}H, o
v/iii.) para la preparación de un compuesto de fórmula general (I), en la que R^{4} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado o un grupo bencilo y R^{5} representa un grupo -SO_{2}OH y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, X, Z, n, m, o, p y r son como se han definido anteriormente,
un compuesto de fórmula general (XIII''), en la que R^{1''}, R^{2''}, R^{3''}, R^{6''}, R^{9''}, X'' y n'' son como se ha definido anteriormente
se hace reaccionar con Na_{2}S_{2}O_{4} o NaHSO_{3}, o
se reduce y el compuesto de fórmula general (XIV''), así obtenido, en la que R^{4''} representa un átomo de hidrógeno y R^{1''}, R^{2''}, R^{3''}, R^{6}'', R^{9}'',
X'', y n'', son como se han definido anteriormente, se sulfata con un complejo piridina-SO_{3} o con ClSO_{3}H,
si se desea después de transformar el átomo de hidrógeno de R^{4''} en un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado o un grupo bencilo, o
v/iv.) para la preparación de un compuesto de fórmula general (I), en la que R^{4} representa un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalquilo C_{3-6}, un grupo bencilo, un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado que contiene opcionalmente un grupo amino, o un grupo amino sustituido con uno o dos grupos alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, un grupo hidroxi, un grupo carboxi, o un grupo alcoxi sustituido con un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado y R^{5} representa un hidrógeno átomo de, o
R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de nitrógeno, forman un grupo de fórmula general a.), en la que R^{7} y R^{8} independientemente representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado o un grupo cicloalquilo C_{3-6} y Z representa un grupo -NR^{11}, en la que R^{11} representa un átomo de hidrógeno,
que elimina el grupo protector de un compuesto de fórmula general (I''), en la que
R^{4''} representa un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalquilo C_{3-6}, un grupo bencilo, un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado que contiene opcionalmente un grupo amino, o un grupo amino sustituido con uno o dos grupos alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, un grupo hidroxi, un grupo carboxi, o un grupo alcoxi sustituido con un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado y R^{5''} representa un grupo protector, o
R^{4''} y R^{5''}, junto con el átomo de nitrógeno, forman un grupo de fórmula general a''.), en la que R^{7''} y R^{8''} independientemente representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado o un grupo cicloalquilo C_{3-6} y Z representa un grupo -NR^{11''}, en la que R^{11''} representa un grupo protector,
y -si se desea- los sustituyentes del compuesto resultante de fórmula general (I) se transforman uno en el otro por métodos conocidos, y/o el compuesto de fórmula general (I) obtenido de este modo se transforma en su sal o solvato, o se libera de su sal o solvato y -si se desea- se resuelve en sus isómeros ópticamente activos y - si se desea - un desmótropo dado se transforma en otra forma desmótropa.
Como agentes para la hidrólisis selectiva, los hidróxidos alcalinos, preferiblemente el hidróxido potásico y/o el hidróxido sódico se disuelven en un alcohol, preferiblemente puede utilizarse metanol, pero otros agentes conocidos en la química orgánica que ayudan a la hidrólisis de la amida, pueden aplicarse también.
La hidrólisis selectiva puede realizarse en un amplio intervalo de temperatura, es preferible el intervalo entre 20ºC y 100ºC.
La reacción v/i.) puede realizarse utilizando un derivado de éster del ácido apropiado a temperatura elevada o utilizando un derivado del ácido activado (p. ej. ácido-halogenid) a temperatura ambiente o a temperatura elevada aplicando una base adecuada (p. ej. trietilamina).
La reacción v/ii.) puede realizarse utilizando el complejo piridina-SO_{3} en un disolvente adecuado (preferiblemente en piridina) o utilizando CISO_{3}H en un disolvente adecuado (preferiblemente en piridina o cloroformo) aplicando una base orgánica fuerte (como DBU) o una base inorgánica (como K_{2}CO_{3}) a temperatura ambiente o a temperatura elevada.
La reacción v/iii.) puede realizarse en una solución acuosa alcalina apropiada del compuesto nitro utilizando un exceso de Na_{2}S_{2}O_{4} o NaHSO_{3} como reactivo a temperatura ambiente o a temperatura elevada (100ºC).
Según una variación de la reacción v/iii.) el derivado nitro es reducido por cualquiera de los métodos conocidos y el derivado amino resultante es alquilado o bencilado en primer lugar en condiciones reductoras conocidas de alquilación o bencilación y los derivados alquilamino o bencilamino, así obtenidos se sulfatarán como se describe en ii.).
El grupo protector puede ser cualquier grupo protector conocido. Ejemplos de grupos, protectores así como métodos para proteger y desproteger varios grupos funcionales se dan en "Protective Groups in Organic Synthesis", Green et al., 2^{a} Edición *John Wiley & Sons, Inc, Nueva York., 1991. Los grupos protectores preferidos son Boc, etoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, etc., más preferiblemente el grupo bencilo.
Los sustituyentes de los compuestos de fórmula general (I) pueden transformarse unos en otros por métodos conocidos (Comprehensive Organic Transformation, R. C. Larock, VCH Publisher, Nueva York, 1989).
Las sales pueden prepararse añadiendo un equivalente del ácido a la solución alcóholica, preferiblemente etanol, de la base y diluyendo la solución con éter dietílico y finalmente filtrando y secando los cristales resultantes.
Los compuestos de fórmula general (II'') -en la que los significados de R^{1''}, R^{2''} R^{3''}, R^{4''}, R^{5''}, R^{6''}, R^{7''}, R^{8''} X'', Z'', n'', o'', p'', r'' y m'' son como se han definido anteriormente- pueden prepararse por varios métodos, entre ellos por el método demostrado en el esquema de reacción 1., por acilación de los compuestos de fórmula (III'') por un método de acilación conocido de la química orgánica. Como agente de acilación preferiblemente un cloruro ácido, para agente de fijación del ácido pueden utilizarse trietilamina y/o piridina, pero otros compuestos conocidos como aglutinantes ácidos pueden aplicarse también.
Los compuestos de fórmula general (III'') - en la que los significados de R^{1''}, R^{2''}, R^{3''}, R^{4''}, R^{5''}, R^{6''}, R^{7''}, R^{8''} X'', Z'', n'', o'', p'', r'' y m'' están los mismos que se han definido anteriormente - pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula (IV''), por métodos conocidos de por si (Nan Zhang, Bioorg. and Med. Chem. Lett., 10, 2825, 2000).
Los compuestos de fórmula general (IV'') - en la que los significados de R^{4''}, R^{5''}, R^{6''}, R^{7''} R^{8''} X'', Z'', r'', o'', p'' y m'' son como se han definido anteriormente - pueden prepararse a partir de los compuestos de formula (V''), por métodos conocidos por si mismos (D.L. Leysen, J. 1Heterocyclic Chem., 24, 1611, 1987).
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Los compuestos de fórmula general (V'') - en la que los significados de R^{4''}, R^{5''}, R^{7''}, R^{8''}, Z'', r'', o'', p'' y m'' son como se definieron anteriormente- pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula (VI''), por métodos conocidos por si mismos (Pfizer (Inc) USP 4.175.193).
Los compuestos de fórmula general (VI'') - en la que los significados de R^{4''}, R^{5''}, R^{7''} R^{8''}, Z'', r'', o'', p'' y m'' son como se han definido anteriormente - pueden prepararse a partir de los compuestos de formula (VII''), por métodos conocidos por si mismos (D.L. Leysen, J. Heterocyclic Chem., 24, 1611, 1987).
Los compuestos de fórmula general (VII'') - en la que los significados de R^{4''}, R^{5''}, R^{7''}, R^{8''}, Z'', r'', o'', p'' y m'' son como se han definido anteriormente - pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula (VIII''), por métodos conocidos por si mismos (D. H. Klaubert y J. H. Sellstedt, J. Med. Chem, 24, 742, 1981), o son productos comerciales, tales como el compuesto en el que R^{4''} y R^{5''} junto con el átomo de nitrógeno forman un grupo nitro
Los compuestos de fórmula general (VIII'') - en la que los significados de R^{4''}, R^{5''}, R^{7''} R^{8''}, Z'', r'', o'', p'' y m'' son como se han definido anteriormente - pueden prepararse a partir de los compuestos de formula (IX''), por métodos conocidos por si mismos (J. H. Hutchinson y J. J. Cook, J. Med. Chem. 39, 4583, 1996).
Los compuestos de fórmula general (I), (I') (II''), (III''), (IV''), (V''), (VI''), (VII''), (VIII''), (XIII'') y (XIV'') según la invención, así como su preparación y actividad biológica se demuestran por los ejemplos siguientes, sin limitar las reivindicaciones a los ejemplos.
Ejemplo 1 4-metoxi-N-[6-morfolin-4-il)-4-bencilamino-3-cianoquinolin-2-il]benzamida
En la fórmula general (I) R^{1} y R^{2} representan el átomo de hidrógeno, R^{3} el grupo fenilo, a.) el grupo morfolino, R^{6} el grupo 4-metoxifenilo, n es 1 y X representa a -NH-.
a.) Ácido 2-nitro-5-(morfolin-4-il)benzoico
La mezcla de 5 g de ácido 2-nitro-5-clorobenzoico y 15 ml de morfolina se agita a 120ºC durante 6 horas. A la mezcla de reacción se añaden 150 ml de acetato de etilo. Se filtra el material amarillo cristalino precipitado y se disuelve en 15 ml de agua. El pH de la mezcla se ajusta a 6 con ácido acético. El material precipitado se filtra, se lava con agua y se seca, para obtener 4,2 g del compuesto del título. P.f.: 172ºC.
RMN ^{1}H (DMSO-d^{6}) 7,85 ppm (m, 1H), 7,0-6,9 (m, 2H), 3,67 (m, 4H), 2,85 (m, 4H).
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b.) Ácido 2-amino-5-(morfolin-4-il)benzoico
La mezcla de 6 g de ácido 2-nitro-5-(morfolin-4-il)benzoico, 15 ml de ciclohexeno y 3 g de Pd/C (10%) se calienta en condiciones de reflujo en 120 ml de etanol durante 6 horas. La mezcla de reacción en caliente se filtra a través de un filtro de Celite. El filtrado se evapora para obtener 4,8 g del compuesto del título. P.f.: 242ºC.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) 7,25 ppm (m, 1H), 6,96 (m, 1H), 6,62 (m, 1H), 3,69 (m, 4H), 2,85 (m, 4H).
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c.) Anhídrido 5-(morfolin-4-il)isatoico
A la mezcla de 8,9 g del ácido 2-amino-5-(morfolin-4-il)benzoico en 60 ml de dioxano, en agitación y enfriamiento externo en agua fría se añaden gota a gota 10 ml de difosgeno. La mezcla se calienta en condiciones de reflujo durante 4 horas. A partir de la mezcla de reacción en frío se filtra el material sólido, se lava con 50 ml de éter. El producto se agita durante 5 minutos en la mezcla de 50 ml de metanol y 5 ml de trietilamina, se filtra y se lava con 30 ml de metanol. Después del secado se obtienen 7 g del producto del título, p.f.: 235ºC.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) 7,8 ppm (m, 1H), 6,78 (m, 1H), 6,66 (m, 1H), 3,73 (m, 4H), 2,92 (m, 4H).
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d.) 2-amino-3-ciano-4-hidroxi-6-(morfolin-4-il)quinolina
4 g de malonitrilo se disuelven en 50 ml de dimetilformamida. A la solución, en varias porciones, se añaden 2,4 g de 60% de dispersión aceitosa de hidruro sódico. A la solución transparente se añaden 8 g de anhídrido 5-(morfolin-4-il)isatoico y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 10 horas. La mezcla de reacción se diluye con 70 ml de agua y se extrae con 2 X 30 ml de acetato de etilo. La fase acuosa se evapora al vacío, el residuo sólido se disuelve en 20 ml de agua, el pH se ajusta a 6 con ácido acético. El material precipitado se filtra, se lava con agua. Después del secado se obtienen 6.5 g del compuesto del título, p.f.: 291ºC.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) 7,27 ppm (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 3,74 (m, 4H), 3,12 (m, 4H).
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e.) 2-amino-3-ciano-4-cloro-6-(morfolin-4-il)quinolina
La mezcla de 1,7 g de 2-amino-3-ciano-4-hidroxi-6-(morfolin-4-il)quinolina y 3,4 ml de cloruro de fosforilo se agita a 120ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se vierte en 30 g de hielo, el pH de la mezcla se ajusta a 8 con solución de hidróxido sódico al 10%, y el material precipitado se filtra. Después del secado se obtienen 1,5 g del compuesto del título, p.f.: 206ºC.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) 7,69 ppm (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 6,83 (s, 2H), 3,74 (m, 4H), 3,08 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
f.) 2-amino-3-ciano-4-bencilamino-6-(morfolin-4-il)quinolina
Se agitan a 125ºC durante 3 horas, 3 g de 2-amino-3-ciano-4-cloro-6-(morfolin-4-il)quinolina y 6 ml de bencilamina. La mezcla de reacción se vierte en 30 ml de agua. El material precipitado se filtra, se lava con 20 ml de agua. Después del secado se obtienen 2,3 g del compuesto del título, p.f.: 202ºC.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) 8,14 ppm (m, 1H), 7,5 -7,2 (m, 8H), 5,85 (m, 2H), 5,04 (s, 2H), 3,65 (m, 4H), 3,1 (m, 4H).
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g.) 4-metoxi-N-(4-metoxibenzoil)-N-(6-(morfolin-4-il)-4-bencilamino-3-ciano-quinolin-2-il)benzamida
A la solución de 0,4 g de 2-amino-3-ciano-4-bencilamino-6-(morfolin-4-il)quinolina en 2 ml de piridina, se añaden en agitación y bajo enfriamiento 0,4 ml de cloruro de metoxibenzoilo. La mezcla de reacción se agita a 80ºC durante 8 horas, y a continuación se vierte en 5 ml de agua con hielo. El material precipitado se filtra, se lava dos veces con 3 ml de agua. Después del secado se obtienen 0,53 g del compuesto del título, p.f.: 157ºC.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) 8,92 ppm (t, 1H), 8,32 (m, 4H), 7,61 (m, 3H), 7,38 (m, 5H), 7,12 (m, 4H), 5,1 (d, 2H), 3,82 (m, 8H).
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h.) 4-metoxi-N-[(6-(morfolin-4-il)-4-bencilamino-3-cianoquinolin-2-il]benzamida
A la solución de 2,3 g de 4-metoxi-N-(4-metoxibenzoil)-N-(6-(morfolin-4-il)-4-bencilamino-3-cianoquinolin-2-il)benzamida en 20 ml de acetonitrilo, se añaden 5 ml de solución metanólica 1N de hidróxido potásico. La mezcla de reacción se calienta en condiciones de reflujo durante 10 minutos, se añaden a ella 1,5 ml de ácido acético glacial, a continuación se neutraliza con 15 ml de solución de bicarbonato sódico 1 M en etanol. Se filtra el precipitado, se recristaliza el material amarillo cristalino en la mezcla de 5 ml de dimetilformamida y 40 ml de etanol. Después del secado se obtienen 1,3 g del compuesto del título, p.f.: 260ºC.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) 10,5 ppm (s, 1H), 8,92 (t, 1H),8,4 (m, 2H), 7,66 (m, 3H), 7,35 (m, 5H), 7,05, (2H), 5,1 (d, 2H), 3,82 (m, 8H).
Ejemplo 2 4-metoxi-N-[6-(4-metilpiperazin-1-il)-4-bencilamino-3-cianoquinolin-2-il]-benzamida
En la fórmula general (I) R^{1} y R^{2} representan el átomo de hidrógeno, R^{3} el grupo fenilo, a.) el grupo 4-metilpiperazin-1-ilo, R^{6} el grupo 4-metoxifenilo, n es 1 y X representa a -NH-.
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a.) Ácido 2-nitro-5-(4-metilpiperazin-1-il)benzoico
La mezcla de 10 g de ácido 2-nitro-5-clorobenzoico y 30 ml de N-metilpiperazina se agita a 120ºC durante 6 horas. A la mezcla de reacción se añaden 150 ml de acetato de etilo. Se filtra el material amarillo cristalino precipitado y se disuelve en 15 ml de agua. El pH de la mezcla se ajusta a 6 con ácido acético. El material precipitado se filtra, se lava con agua y se seca, para obtener 11,2 g del compuesto del título. P.f.: 212ºC.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) 7,89 ppm (d, 1H), 7,03-6,93 (m, 2H), 3,7 -3,45 (m, 8H), 2,25 (s, 3H).
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b.) Ácido 2-amino-5-(4-metilpiperazin-1-il)benzoico
La mezcla de 9 g de ácido 2-nitro-5-(4-metilpiperazino)benzoico, 20 ml de ciclohexeno y 3,5 g de Pd/C (10%) se calienta en condiciones de reflujo en 120 ml de etanol durante 6 horas. La mezcla de reacción en caliente se filtra a través de un filtro de Celite. El filtrado se evapora para obtener 3,5 g del compuesto del título. P.f.: 212ºC.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) 7,19 ppm (d, 1H), 7,06 (m, 1H), 6,69 (d, 1H), 2,9 (m, 4H), 2,43 (m, 4H), 2,22 (m, 3H).
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c.) Anhídrido 5-(4-metilpiperazin-1-il)isatoico
A la mezcla de 5,3 g de ácido 2-amino-5-(4-metilpiperazino)benzoico en 30 ml de dioxano, en agitación y enfriamiento externo en agua fría se añaden gota a gota 6 ml de difosgeno. La mezcla se calienta en condiciones de reflujo durante 4 horas. A partir de la mezcla de reacción en frío se filtra el material sólido, se lava con 50 ml de éter. El producto se agita durante 5 minutos en la mezcla de 50 ml de metanol y 5 ml de trietilamina, se filtra y se lava con 30 ml de metanol. Después del secado se obtienen 5.4 g del producto del título, p.f.: 285ºC.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) 7,81 ppm (m, 1H), 6,73 (m, 1H), 6,62 (m, 1H), 3,73-2,92 (m, 8H), 2,23 (s, 3H).
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d.) 2-amino-3-ciano-4-hidroxi-6-(metilpiperazin-1-il)quinolina
2 g de malonitrilo se disuelven en 30 ml de dimetilformamida. A la solución, en varias porciones, se añaden 1,3 g de 60% de dispersión aceitosa de hidruro sódico. A la solución transparente se añaden 6,5 g de anhídrido 5-(4-metilpiperazino)isatoico y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 10 horas. La mezcla de reacción se diluye con 70 ml de agua y se extrae con 2 \times 30 ml de acetato de etilo. La fase acuosa se evapora al vacío, el residuo sólido se disuelve en 20 ml de agua, el pH se ajusta a 6 con ácido acético. El material precipitado se filtra, se lava con agua. Después del secado se obtienen 5,2 g del compuesto del título, p.f.: 156ºC.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) 7,23 ppm (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 3,65-2,83 (m, 8H), 2,1 (s, 3H).
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e.) 2-amino-3-ciano-4-cloro-6-(4-metilpiperazin-1-il)quinolina
La mezcla de 2 g de 2-amino-3-ciano-4-hidroxi-6-(4-metilpiperazino)quinolina y 4 ml de cloruro de fosforilo se agita a 120ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción enfriada se vierte en 40 g de hielo, el pH de la mezcla se ajusta a 8 con solución de hidróxido sódico al 10%, y el material precipitado se filtra. Después del secado se obtienen 1,5 g del compuesto del título, p.f.: 189ºC.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) 7,69 ppm (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 6,83 (s, 2H), 3,25-2,57 (m, 8H), 2,29 (s, 3H).
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f.) 2-amino-3-ciano-4-bencilamino-6-(4-metilpiperazin-1-il)quinolina
Se agitan a 125ºC durante 3 horas, 3 g de 2-amino-3-ciano-4-cloro-6-(4-metilpiperazino)quinolina y 6 ml de bencilamina. La mezcla de reacción se vierte en 30 ml de agua. El material precipitado se filtra, se lava con 20 ml de agua. Después del secado se obtienen 2,3 g del compuesto del título, p.f.: 176ºC.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) 8,5 ppm (t, 1H), 7,5 -7,15 (m, 8H), 5,85 (s, 2H), 5,04 (d, 2H), 3,65-3,12 (m, 8H), 2,23 (s, 3H).
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g.) 4-metoxi-N-(4-metoxibenzoil)-N-[6(4-metilpiperazin-1-il)-4-bencilamino-3-cianoquinolin-2-il]benzamida
A la solución de 0,6 g de 2-amino-3-ciano-4-bencilamino-6-(4-metilpiperazino)quinolina en 2 ml de piridina, se añaden en agitación y bajo enfriamiento 0,6 ml de cloruro de 4-metoxibenzoílo. La mezcla de reacción se agita a 80ºC durante 8 horas, y a continuación se vierte en 5 ml de agua con hielo. El material precipitado se filtra, se lava dos veces con 3 ml de agua. Después del secado se obtienen 0,63 g del compuesto del título, p.f.: 176ºC.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) 8,39 ppm (m, 1H), 7,95 (m, 2H), 7,47 (m, 5H), 7,32 (m, 5H), 7,14 (m, 4H), 5,1 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,52-2,98 (m, 8H), 2,25 (s, 3H).
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h.) 4-metoxi-N-[6-(4-metilpiperazin-1-il)-4-bencilamino-3-cianoquinolin-2-il]-benzamida
A la solución de 2,3 g de 4-metoxi-N-(4-metoxibenzoil)-N-(6-(4-metilpiperazino)-4-bencilamino-3-cianoquinolin-2-il)benzamida en 15 ml de acetonitrilo, se añaden 4 ml de solución metanólica 1N de hidróxido potásico. La mezcla de reacción se calienta en condiciones de reflujo durante 10 minutos, se añade a ella 1 ml de ácido acético glacial, a continuación se neutraliza con 12 ml de solución de bicarbonato sódico 1 M. Se filtra el precipitado, se recristaliza el material cristalino amarillo en la mezcla de 15 ml de metanol y 35 ml de agua. Después del secado se obtienen 1,1 g del compuesto del título, p.f.: 173ºC.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) 10,53 ppm (m,1H),8,39 (m, 1H), 7,95 (m, 2H), 7,57 (m, 3H), 7,34 (m, 5H), 7,04 (m, 2H), 5,1 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,52-2,98 (m, 8H), 2,25 (s, 3H).
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Ejemplo 3 4-metoxi-N-(6-dimetilamino-4-bencilamino-3-cianoquinolin-2-il)-benzamida
En la fórmula general (I) R^{1} y R^{2} representan el átomo de hidrógeno, R^{3} el grupo fenilo, R^{4} y R^{5} el grupo metilo, R^{6} el grupo 4-metoxifenilo, n es 1 y X representa a -NH-.
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a.) Ácido 2-nitro-5-dimetilaminobenzoico
La mezcla de 5 g de ácido 2-nitro-5-clorobenzoico y 15 ml de solución acuosa al 60% de dimetilamina se agita a 100ºC durante 6 horas. Se evapora la mezcla de reacción, se disuelve el residuo en 15 ml de agua. El pH de la mezcla se ajusta a 6 con ácido acético. El material amarillo cristalino precipitado se filtra, se lava con agua y se seca, para obtener 3,4 g del compuesto del título. P.f.: 189ºC.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) 7,78 ppm (d, 1H), 6,59 (m, 1H), 6,48 (m, 1H), 3,0 (s, 6H).
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b.) Ácido 2-amino-5-dimetilaminobenzoico
La mezcla de 2,1 g de ácido 2-nitro-5-dimetilaminobenzoico, 7 ml de ciclohexeno y 1.5 g de Pd/C (10%) se calienta en condiciones de reflujo en 60 ml de etanol durante 6 horas. La mezcla de reacción en caliente se filtra a través de un filtro de Celite. El filtrado se evapora para obtener 1,1 g del compuesto del título. P.f.: 232ºC.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) 7,01 ppm (m, 1H), 6,84 (m, 1H), 6,78 (m, 1H), 2,88 (s, 6H).
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c.) Anhídrido 5-dimetilaminoisatoico
A la mezcla de 8,9 g del ácido 2-amino-5-dimetilaminobenzoico en 60 ml de dioxano, en agitación y enfriamiento externo en agua fría se añaden gota a gota 10 ml de difosgeno. La mezcla se calienta en condiciones de reflujo durante 4 horas. A partir de la mezcla de reacción en frío se filtra el material sólido, se lava con 50 ml de éter. El producto se agita durante 5 minutos en la mezcla de 50 ml de metanol y 5 ml de trietilamina, se filtra y se lava con 30 ml de metanol. Después del secado se obtienen 7 g del producto del título, p.f.: 258ºC.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) 7,56 ppm (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 2,97 (s, 6H).
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d.) 2-amino-3-ciano-4-hidroxi-6-dimetilaminoquinolina
A la solución de 4 g de malonitrilo en 50 ml de dimetilformamida se añaden en varias porciones 2,4 g de dispersión aceitosa al 60% de hidruro sódico. A la solución transparente se añaden 8 g de anhídrido 5-dimetilaminoisatoico y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 10 horas. La mezcla se diluye con 70 ml de agua y se extrae con 2 x 30 ml de acetato de etilo. La fase acuosa se evapora al vacío, el residuo sólido se disuelve en 20 ml de agua, el pH se ajusta a 6 con ácido acético. El material precipitado se filtra, se lava con agua. Después del secado se obtienen 6.5 g del compuesto del título, p.f.: 360ºC.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) 7,43 ppm (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 2,95 (s, 6H).
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e.) 2-amino-3-ciano-4-cloro-6-dimetilaminoquinolina
La mezcla de 1,7 g de 2-amino-3-ciano-4-hidroxi-6-dimetilaminoquinolina y 3,4 ml de cloruro de fosforilo se agita a 120ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción enfriada se vierte en 30 g de hielo, el pH de la mezcla se ajusta a 8 con solución de hidróxido sódico al 10%, y el material precipitado se filtra. Después del secado se obtienen 1,5 g del compuesto del título, p.f.: 285ºC.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) 7,43 ppm (mm, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,75 (s, 2H) 2,99 (s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
f.) 2-amino-3-ciano-4-bencilamino-6-dimetilaminoquinolina
Se agitan a 125ºC durante 3 horas, 3 g de 2-amino-3-ciano-4-cloro-6-dimetilaminoquinolina y 6 ml de bencilamina. La mezcla de reacción se vierte en 30 ml de agua. El material precipitado se filtra, se lava con 20 ml de agua. Después del secado se obtienen 2,3 g del compuesto del título, p.f.: 265ºC.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) 8,55 -8,45 ppm (m, 2H), 7,8 (m, 1H), 7,5 -7,23 (m, 7H), 6,25 (s, 2H), 5,08 (d, 2H), 2,99 (s, 6H).
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g.) 4-metoxi-N-(4-metoxibenzoil)-N-(6-dimetilamino-4-bencilamino-3-ciano-quinolin-2-il)benzamida
A la solución de 0,4 g de 2-amino-3-ciano-bencilamino-6-dimetilaminoquinolina en 2 ml de piridina, se añaden en agitación y bajo enfriamiento 0,4 ml de cloruro de metoxibenzoílo. La mezcla de reacción se agita a 80ºC durante 8 horas, y a continuación se vierte en 5 ml de agua con hielo. El material precipitado se filtra, se lava dos veces con 3 ml de agua. Después del secado se obtienen 0,53 g del compuesto del título, p.f.: 156ºC.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) 8,35 ppm (m, 1H), 7,9 (m, 2H), 7,47 (m, 5H), 7,3 (m, 5H), 7,1 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), 3,0 (s,6H).
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h.) 4-metoxi-N-(6-dimetilamino-4-bencilamino-3-cianoquinolin-2-il)-benzamida
A la solución de 2,3 g de 4-metoxi-N-(4-metoxibenzoil)-N-(6-dimetilamino-4-bencilamino-3-cianoquinolin-2-il)benzamida en 20 ml de acetonitrilo, se añaden 5 ml de solución metanólica 1N de hidróxido potásico. La mezcla de reacción se calienta en condiciones de reflujo durante 10 minutos, se añaden a ella 1,5 ml de ácido acético glacial, a continuación se neutraliza con 15 ml de solución de bicarbonato sódico 1 M en etanol. Se filtra el precipitado, se recristaliza el material amarillo cristalino en la mezcla de 5 ml de dimetilformamida y 40 ml de etanol. Después del secado se obtienen 1,3 g del compuesto del título, p.f.: 185ºC.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) 10,5 ppm (m, 1H), 8,35 (m, 1H), 7,91 (m, 2H), 7,53 (m, 3H), 7,3 (m, 5H), 7,02 (m, 2H), 5,1 (m, 2H), 3,85 (s, 3H) 3,0 (s, 6H).
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Ejemplo 4 4-metoxi-N-(6-dimetilamino-4-[2-furilmetilamino]-3-cianoquinolin-2-il)-benzamida
En la fórmula general (I) R^{1} y R^{2} representan el átomo de hidrógeno, R^{3} el grupo 2-furilo, R^{4} y R^{5} el grupo metilo, R^{6} el grupo 4-metoxifenilo, n es 1 y X representa a -NH-.
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a.) 2-amino-3-ciano-4-[2-furilmetilamino]-6-dimetilaminoquinolina
Se agitan a 125ºC durante 3 horas, 3 g de 2-amino-3-ciano-4-cloro-6-dimetilaminoquinolina y 6 ml de furfurilamina. La mezcla de reacción se vierte en 30 ml de agua. El material precipitado se filtra, se lava con 20 ml de agua. Después del secado se obtienen 2,05 g del compuesto del título, p.f.: 235ºC.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) 8,7 ppm (m, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,35 -7,23 (m, 3H), 6,8 (s, 2H), 6,4 (m, 2H), 5,06 (d, 2H), 2,96 (m, 6H).
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b.) 4-metoxi-N-(4-metoxibenzoil)-N-(6-dimetilamino-4-[2-furilmetilamino]-3-ciano-quinolin-2-il)benzamida
A la solución de 0,4 g de 2-amino-3-ciano-4-[2-furilmetilamino]-6-dimetilaminoquinolina en 2 ml de piridina, se añaden en agitación y bajo enfriamiento 0,4 ml de cloruro de 4-metoxibenzoílo. La mezcla de reacción se agita a 80ºC durante 8 horas, y a continuación se vierte en 5 ml de agua con hielo. El material precipitado se filtra, se lava dos veces con 3 ml de agua. Después del secado se obtienen 0,5 g del compuesto del título, p.f.: 143ºC.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) 8,35 ppm (m, 1H), 7,9 -7,1 (m, 14H), 5,12 (m, 2H), 3,82 (m, 6H), 3,0 (s, 6H).
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c.) 4-metoxi-N-(6-dimetilamino-4-[2-furilmetilamino]-3-cianoquinolin-2-il)-benzamida
A la solución de 2,3 g de 4-metoxi-N-(4-metoxibenzoil)-N-(6-dimetilamino-4-[2-furilmetilamino]-3-cianoquinolin-2-il)benzamida en 20 ml de acetonitrilo, se añaden 5 ml de solución metanólica 1N de hidróxido potásico. La mezcla de reacción se calienta en condiciones de reflujo durante 10 minutos, se añaden a ella 1,5 ml de ácido acético glacial, a continuación se neutraliza con 15 ml de solución de bicarbonato sódico 1 M en etanol. Se filtra el precipitado, se recristaliza el material amarillo cristalino en la mezcla de 5 ml de dimetilformamida y 40 ml de etanol. Después del secado se obtienen 1,1 g del compuesto del título, p.f.: 195ºC.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) 10,5 ppm (m, 1H), 8,25 (t, 1H),7,98 (m, 2H), 7,63 -7.03 (m, 7H), 6,42 (d, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,05 (s, 6H).
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Ejemplo 5 4-metoxi-N-(6-dimetilamino-4-[2-tienilmetilamino]-3-cianoquinolin-2-il)-benzamida
En la fórmula general (I) R^{1} y R^{2} representan el átomo de hidrógeno, R^{3} el grupo 2-ftienilo, R^{4} y R^{5} el grupo metilo, R^{6} el grupo 4-metoxifenilo, n es 1 y X representa a -NH-.
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a.) 2-amino-3-ciano-4-[2-tienilmetilamino]-6-dimetilaminoquinolina
Se agitan a 125ºC durante 3 horas, 3 g de 2-amino-3-ciano-4-cloro-6-dimetilaminoquinolina y 6 ml de 2-tienilmetilamina. La mezcla de reacción se vierte en 30 ml de agua. El material precipitado se filtra, se lava con 20 ml de agua. Después del secado se obtienen 1,9 g del compuesto del título, p.f.: 211ºC.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) 8,2 ppm (m, 1H), 7,46-6,95 (m, 6H), 6,08 (s, 2H) 5,18 (d, 2H), 2,94 (s, 6H).
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b.) 4-metoxi-N-(4-metoxibenzoil)-N-(6-dimetilamino-4-[2-tienilmetilamino]-3-ciano-quinolin-2-il)benzamida
A la solución de 0,4 g de 2-amino-3-ciano-4-[2-tienilmetilamino]-6-dimetilaminoquinolina en 2 ml de piridina, se añaden en agitación y bajo enfriamiento 0,4 ml de cloruro de 4-metoxibenzoílo. La mezcla de reacción se agita a 80ºC durante 8 horas, y a continuación se vierte en 5 ml de agua con hielo. El material precipitado se filtra, se lava dos veces con 3 ml de agua. Después del secado se obtienen 0,43 g del compuesto del título, p.f.: 171ºC.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) 8,35 ppm (m, 1H), 7,9 -7,05 (m, 14H), 5,12 (m, 2H), 3,82 (m, 6H), 3,0 (s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
c.) 4-metoxi-N-(6-dimetilamino-4-[2-tienilmetilamino]-3-cianoquinolin-2-il)-benzamida
A la solución de 2,3 g de 4-metoxi-N-(4-metoxibenzoil)-N-(6-dimetilamino-4-[2-tienilmetilamino]-3-cianoquinolin-2-il)benzamida en 20 ml de acetonitrilo, se añaden 5 ml de solución metanólica 1N de hidróxido potásico. La mezcla de reacción se calienta en condiciones de reflujo durante 10 minutos, se añaden a ella 1,5 ml de ácido acético glacial, a continuación se neutraliza con 15 ml de solución de bicarbonato sódico 1 M en etanol. Se filtra el precipitado, se recristaliza el material amarillo cristalino en la mezcla de 5 ml de dimetilformamida y 40 ml de etanol. Después del secado se obtienen 1,15 g del compuesto del título, p.f.: 163ºC.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) 10,5 ppm (m, 1H), 8,3 (t, 1H), 7,98 (m, 2H), 7,63 -6,96 (m, 8H), 5,2 (d, 2H), 3,85 (m, 3H), 3,05 (s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6 4-metoxi-N-[6-piperazin-1-il)-4-bencilamino-3-cianoquinolin-2-il]benzamida
En la fórmula general (I) R^{1} y R^{2} representan el átomo de hidrógeno, R^{3} el grupo fenilo, a.) el grupo piperazino, R^{6} el grupo 4-metoxifenilo, n es 1 y X representa a -NH-.
\vskip1.000000\baselineskip
a.) Ácido 2-nitro-5-(4-bencilpiperazin-1-il)benzoico
La mezcla de 20 g de ácido 2-nitro-5-clorobenzoico y 50 ml de N-bencilpiperazina se agita a 120ºC durante 6 horas. A la mezcla de reacción se añaden 250 ml de acetato de etilo. Se filtra el material amarillo cristalino precipitado y se disuelve en 200 ml de agua. El pH de la mezcla se ajusta a 6 con ácido acético. El material precipitado se filtra, se lava con agua y se seca, para obtener 30 g del compuesto del título. P.f.: 172ºC.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) 7,8 -6.7 ppm (m, 8H), 3,5 (m, 2H), 3,5-2,8 (m, 8H).
\vskip1.000000\baselineskip
b.) Ácido 2-amino-5-(4-bencilpiperazin-1-il)benzoico
La mezcla de 6 g de ácido 2-nitro-5-(4-bencilpiperazin-1-il)benzoico, 15 ml de ciclohexeno y 3 g de Pd/C (10%) se calienta en condiciones de reflujo en 120 ml de etanol durante 6 horas. La mezcla de reacción en caliente se filtra a través de un filtro de Celite. El filtrado se evapora para obtener 4,8 g del compuesto del título. P.f.: 242ºC.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) 7,5 -6.8 ppm (m, 8H), 3,68 (s, 3H), 3,5-2,95 (m, 8H).
\vskip1.000000\baselineskip
c.) Anhídrido 5-(4-bencilpiperazin-1-il)isatoico
A la mezcla de 15 g del ácido 2-amino-5-(4-bencilpiperazin-1-il)benzoico en 90 ml de dioxano, en agitación y enfriamiento externo en agua fría se añaden gota a gota 12.7 ml de difosgeno. La mezcla se calienta en condiciones de reflujo durante 4 horas. A partir de la mezcla de reacción en frío se filtra el material sólido, se lava con 120 ml de éter. El producto se agita durante 5 minutos en la mezcla de 100 ml de metanol y 10 ml de trietilamina, se filtra y se lava con 50 ml de metanol. Después del secado se obtienen 17 g del producto del título, p.f.: 235ºC.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) 7,68 -7.1 ppm (m, 8H), 3,6 (s, 2H), 3,5-2,5 (m, 8H).
\vskip1.000000\baselineskip
d.) 2-amino-3-ciano-4-hidroxi-6-(bencilpiperazin-1-il)quinolina
6,1 g de malonitrilo se disuelven en 100 ml de dimetilformamida. A la solución, en varias porciones, se añaden 3,6 g de 60% de dispersión aceitosa de hidruro sódico. A la solución transparente se añaden 18 g de anhídrido 5-(4-bencilpiperazin-1-il)isatoico y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 10 horas. La mezcla de reacción se diluye con 100 ml de agua y se extrae con 2 x 50 ml de acetato de etilo. La fase acuosa se evapora al vacío, el residuo sólido se disuelve en 50 ml de agua, el pH se ajusta a 6 con ácido acético y se calienta a reflujo durante 5 horas. Después del enfriamiento el material precipitado se filtra y se lava con agua. Después del secado se obtienen 14,3 g del compuesto del título, p.f.: 291ºC.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) 7,7 -6.5 ppm (m, 10H), 4,2 (s, 2H), 3,5-2,5 (m, 8H).
\vskip1.000000\baselineskip
e.) 2-amino-3-ciano-4-cloro-6-(4-bencilpiperazin-1-il)quinolina
La mezcla de 14 g de 2-amino-3-ciano-4-hidroxi-6-(4-bencilpiperazin-1-il)quinolina y 28 ml de cloruro de fosforilo se agita a 120ºC durante 6 horas. La mezcla de reacción se vierte en 500 g de hielo, el pH de la mezcla se ajusta a 8 con solución de hidróxido sódico al 10%, y el material precipitado se filtra. Después del secado se obtienen 14,5 g del compuesto del título, p.f.: 206ºC.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) 7,7 -7,14 ppm (m, 8H), 6,9 (s, 2H), 3,7 (s, 2H), 3,5-2,5 (m, 8H).
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f.) 2-amino-3-ciano-4-bencilamino-6-(4-bencilpiperazin-1-il)quinolina
Se agitan a 125ºC durante 4 horas, 14 g de 2-amino-3-ciano-4-cloro-6-(4-bencilpiperazin-1-il)quinolina y 28 ml de bencilamina. La mezcla de reacción se vierte en 100 ml de agua. El material precipitado se filtra, se lava con 2 x 50 ml de agua. Después del secado se obtienen 8 g del compuesto del título, p.f.: 202ºC.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) 8,1 ppm (m, 1H), 7,5-7,2 (m, 13H), 5,8 (s, 2H), 5,0 (d, 2H), 3,54 (s, 2H), 3,5-2,5 (m, 8H).
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g.) 4-metoxi-N-(4-metoxibenzoil)-N-(6(4-bencilpiperazin-1-il)-4-bencilamino-3-cianoquinolin-2-il)benzamida
A la solución de 0,9 g de 2-amino-3-ciano-4-bencilamino-6-(4-bencilpiperazin-1-il)quinolina en 5 ml de acetato de etilo que contiene 0,3 ml de trietilamina, se añaden en agitación y bajo enfriamiento 0,5 ml de cloruro de 4-metoxibenzoílo. La mezcla de reacción se agita a 80ºC durante 8 horas, y a continuación se vierte en 10 ml de agua con hielo. El material precipitado se filtra, se lava dos veces con 3 ml de agua. Después del secado se obtienen 0,53 g del compuesto del título, p.f.: 157ºC.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) 8,92 ppm (t, 1H), 8,32 (m, 4H), 7,61 (m, 3H), 7,38 (m, 5H), 7,12 (m, 4H), 5,1 (d, 2H), 3,82 (s, 6H), 3,56 (s, 2H), 3,5-2,5 (m, 8H).
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h.) 4-metoxi-N-[(6-(4-bencilpiperazin-1-il)-4-bencilamino-3-cianoquinolin-2-il]-benzamida
A la solución de 2,0 g de 4-metoxi-N-(4-metoxibenzoil)-N-(6-(4-bencilpiperazin-1-il)-4-bencilamino-3-cianoquinolin-2-il)benzamida en 20 ml de acetonitrilo, se añaden 4 ml de solución metanólica 1N de hidróxido potásico. La mezcla de reacción se calienta en condiciones de reflujo durante 10 minutos, se añaden a ella 1,5 ml de ácido acético glacial, a continuación se neutraliza con 15 ml de solución de bicarbonato sódico 1 M en etanol. Se filtra el precipitado, se recristaliza el material amarillo cristalino en la mezcla de 5 ml de dimetilformamida y 40 ml de etanol. Después del secado se obtienen 1,3 g del compuesto del título, p.f.: 260ºC.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) 10,5 ppm (s, 1H), 8,92 (t, 1H), 7,97 -7,01 (m, 17H), 5,1 (d, 2H), 3,82 (m, 3H), 3,56 (s, 2H) 3,5-2.5 (m, 8H).
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i.) 4-metoxi-N-[(6-piperazin-1-il)-4-bencilamino-3-cianoquinolin-2-il]benzamida
1 g de 4-metoxi-N-[(6-(4-bencilpiperazin-1-il)-4-bencilamino-3-cianoquinolin-2-il]benzamida se disolvió en dimetilformamida y agua, que contenía 0,5 ml de ácido acético y se hidrogenó en presencia de 50 mg de Pd/C (10%) durante 4 horas a 45ºC. Después de la filtración del catalizador y la evaporación del disolvente se purificó el producto en crudo por cromatografía para dar 0,65 g del compuesto del título, p.f.: 145ºC. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) 10,5 ppm (s,1H),8,48 (m, 1H), 7,94 (m, 2H), 7,6 -7,35 (m, 2H), 7,33 (s, 5H), 7,24 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 5,08 (d, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,22 (m, 4H), 2,86 (m, 4H).
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Ejemplo 7 N-[6-amino-4-(bencilamino)-3-cianoquinolin-2-il]-4-metoxibenzamida
En la fórmula general (I) R^{1} y R^{2} representan el átomo de hidrógeno, R^{3} el grupo fenilo, NR^{4}R^{5} representa a NH_{2}, R^{6} el grupo 4-metoxifenilo, n es 1 y X representa a -NH-.
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a,) Anhídrido 5-nitroisatoico
A la mezcla de 37 g del ácido 2-amino-5-nitrobenzoico en 500 ml de dioxano, se añaden gota a gota en agitación 24,5 ml de difosgeno. La mezcla se calentó en condiciones de reflujo durante 6 horas, a continuación se evaporó a sequedad. El residuo se puso en suspensión en 100 ml de éter dietílico y se filtró para dar 41,4 g del producto del título como sal de HCl, p.f.: 256-259ºC. LC-MS: MH^{+} 209; Tiempo de retención: 5,00 min.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) 8,54 (d, 1H), 8,46 (dd, 1H), 7,37 (d, 1H) ppm.
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b,) 2-amino-3-ciano-4-hidroxi-6-nitroquinolina
A la solución de 47,25 g de anhídrido 5-nitroisatoico en 230 ml de DMF se añadieron 15 g de malonitrilo y 63,3 ml de trietilamina y la mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 2 horas. Se evaporó el disolvente a presión reducida y el residuo se mezcló con 570 ml de acetonitrilo y 114 ml de HCl conc. y se agitó la solución a temperatura ambiente durante la noche. El precipitado se filtró a continuación, se lavó con agua y etanol para dar 49,7 g de producto, p.f.: >360ºC. LC-MS: MH^{+} 231; Tiempo de retención: 4,78 min.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) 8,64 (d, 1H), 8,36 (dd, 1H), 7,6 (s, 2H) 7,55 (d, 1H) ppm.
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c,) 2-amino-3-ciano-4-cloro-6-nitroquinolina
La mezcla agitada de 48,5 g de 2-amino-3-ciano-4-hidroxi-6-nitroquinolina y 550 ml de cloruro de fosforilo se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró a la mitad de su volumen y el residuo se vertió en 1500 g de hielo. El precipitado amarillo se filtró, se lavó con agua para dar 60,5 g de sólido. 25 g de este sólido se agitó a temperatura ambiente en 500 ml de HCl 0,5 N durante 6 horas, a continuación el precipitado se filtró, se lavó con agua para dar 18,5 g de producto, p.f.: >360ºC. LC-MS: MH^{+} 249; Tiempo de retención: 5,94 min.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) 8,73 (d, 1H), 8,48 (dd, 1H), 7,92 (d, 1H) ppm.
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d,) 2-amino-3-ciano-4-bencilamino-6-nitroquinolina
Se agitó una mezcla de 2-amino-3-ciano-4-cloro-6-nitroquinolina y 30 ml de bencilamina a 55ºC durante 1,5 horas.La mezcla de reacción se vierte en 30 ml de agua. El material precipitado se filtra, se lava con agua y se seca, para dar 7 g del compuesto del título, p.f.: 280-283ºC. LC-MS: MH^{+} 2320; Tiempo de retención: 5,19 min.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 9,28 (d, 1H); 8,90 (t, 1H); 8,24 (dd, 1H); 7,3 (m, 5H); 6,98 (s, 2H), 5,04 (d, 2H) ppm.
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e,) 4-metoxi-N-(4-metoxibenzoil)-N-(4-bencilamino-3-ciano-6-nitroquinolin-2-il)benzamida
Una suspensión de 3,5 g de 2-amino-3-ciano-4-bencilamino-6-nitroquinolina en 50 ml de piridina anhidra se calentó a reflujo con 5,6 g de cloruro de 4-metoxibenzoílo durante 3,5 horas. Se evaporó el disolvente a presión reducida y el residuo se puso en suspensión en 30 ml de una disolución saturada de Na_{2}CO_{3} en agua. Se extrajo la suspensión con 3 x 25 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se evaporó a sequedad el extracto orgánico combinado, se disolvió el residuo en éter dietílico y la disolución se mantuvo en un frigorífico durante una noche. Se filtró el precipitado, se lavó con éter dietílico para dar 6,25 g del compuesto del título, p.f.: 145-148ºC. LC-MS: MH^{+} 588; Tiempo de retención: 7,00 min.
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f,)N-[(4-bencilamino-3-ciano-6-nitroquinolin-2-il]-4-metoxi-benzamida
Se calentó a reflujo una suspensión de 6,2 g de N-(4-metoxibenzoil)-N-(4-bencilamino-3-ciano-6-nitroquinolin-2-il)-4-metoxibenzamida en 75 ml de acetonitrilo con 25,2 ml de solución metanólica 1 N de hidróxido potásico durante 6 min. Se añadieron gota a gota a la disolución 4,4 ml de ácido acético glacial en caliente, se enfrió y se neutralizó con 56,3 ml de disolución acuosa 1M de NaHCO_{3}. Se filtró el precipitado, se lavó con agua para dar 4,1 g del compuesto del título, p.f.: 264-266ºC.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) 10,9 (s, 1H), 9,55 (d, 1H), 9,28 (t, 1H), 8,77 (d, 1H) 8.48 (dd, 1H),8,00 (d, 2H), 7,90 (d, 1H), 7,4 (m, 4H), 7,29 (m, 1H), 7,05 (d, 2H), 5,12 (d, 2H), 3,84 (s, 3H) ppm.
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g,)N-[6-amino-4-(bencilamino)-3-cianoquinolin-2-il]-4-metoxibenzamida
Una mezcla de 320 ml de etanol, 80 ml de agua, 200 ml de THF, 7,6 g de Fe en polvo y 1 ml de HCl conc. se calentó a reflujo durante 10 min. 9 g de N-[(4-bencilamino-3-ciano-6-nitroquinolin-2-il]-4-metoxi-benzamida se añadió a continuación y la mezcla de reacción se calentó a reflujo intensamente durante 2 horas y se enfrió a 35ºC. Se filtró el precipitado, se lavó con una mezcla 1:1 de CH_{2}Cl_{2} y etanol. La solución orgánica combinada se filtró en carbón vegetal y se evaporó a sequedad. El residuo se puso en suspensión en una mezcla de 50 ml de agua y 10 ml de etanol, se filtró el material sólido, se lavó con agua para dar 6,65 g del compuesto del título, p.f.: 228-230ºC. LC-MS: MH^{+} 424; Tiempo de retención: 5,33 min.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) 10,44 (s, 1H), 8,0 (s+d, 3H),7,50 (d, 1H), 7,3 -7,1 (m, 7H), 7,03 (d, 2H), 5,55 (s, 2H), 3,83 (s, 3H) ppm.
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Ejemplo 8 N-{6-amino-4-[(2-tienilmetil)amino)]-3-cianoquinolin-2-il}-4-metoxibenzamida
En la fórmula general (I) R^{1} y R^{2} representan el átomo de hidrógeno, R^{3} el grupo 2-tienilo, NR^{4}R^{5} representa a NH_{2}, R_{6} el grupo 4-metoxifenilo, n es 1 y X representa a -NH-.
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a,) 2-amino-3-ciano-4-(2-tienilmetil)amino-6-nitroquinolina
Aplicando el mismo procedimiento dado en el Ejemplo 7d con la modificación en lugar de bencilamina, se utilizó (2-tienilmetil)amina para dar 7,1 g del compuesto del título, p.f.: 277-280ºC. LC-MS: MH^{+} 326; Tiempo de retención: 5,25 min.
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b,)N-(4-metoxibenzoil)-N-[3-ciano-6-nitro-4-(2-tienilmetil)-aminoquinolin-2-il]-4-metoxibenzamida
Se inició la reacción a partir de 2-amino-3-ciano-4-(2-tienilmetil)amino-6-nitroquinolina (3,6 g) y utilizando el procedimiento dado para el Ejemplo 7e, se prepararon 6,3 g del compuesto del título, p.f.: 174-177ºC. LC-MS: MH^{+} 595; Tiempo de retención: 7,16 min.
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c,)N-[3-ciano-6-nitro-4-(2-tienilmetil)aminoquinolin-2-il]-4-metoxibenzamida
Se inició la reacción a partir de N-(4-metoxibenzoil)-N-[3-ciano-6-nitro 4-(2-tienilmetil)amino]quinolin-2-il)-4-metoxibenzamida (6,2 g) y utilizando el procedimiento dado para el Ejemplo 7f, se prepararon 4,3 g del compuesto del título, p.f.: 217-220ºC. LC-MS: MH^{+} 460; Tiempo de retención: 6,57 min.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 11,0 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 9,29 (s, 1H), 8,48 (dd, 1H), 8,02 (d, 2H), 7,90 (d, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,0 (m, 3H), 5,27 (s, 2H), 3,85 (s, 3H) ppm.
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d,)N-{6-amino-4-[(2-tienilmetil)amino)]-3-cianoquinolin-2-il}-4-metoxibenzamida
Se inició la reacción a partir de N-[4-(2-tienilmetil)amino-3-ciano-6-nitroquinolin-2-il]-4-metoxibenzamida (10 g) y utilizando el procedimiento dado para el Ejemplo 7g, se prepararon 9,3 g del compuesto del título, p.f.: 200-203ºC. LC-MS: MH^{+} 430; Tiempo de retención: 5,52 min.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) 10,48 (s, 1H), 7,98 (s+d, 3H), 7,50 (d, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,16 (dd, 1H),7,11 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,98 (dd, 1H), 5,45 (s, 2H), 5,18 (d, 2H), 3,84 (s, 3H) ppm.
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Ejemplo 9 N-{4-(bencilamino)-3-ciano-6-(metilamino)quinolin-2-il}-4-metoxibenzamida
En la fórmula general (I) R^{1} y R^{2} representan el átomo de hidrógeno, R^{3} el grupo fenilo, R^{4} representa CH_{3,} R^{5} representa H y R^{6} el grupo 4-metoxifenilo, n es 1 y X representa a -NH-.
Una suspensión de 1 g de N-{4-(bencilamino)-3-ciano-6-aminoquinolin-2-il}-4-metoxibenzamida y 0,65 g de paraformaldehído en una mezcla de 48 ml de etanol y 48 ml de CH_{2}Cl_{2} se calentó a reflujo con 0,5 ml de una solución de HBF_{4} al 54% en éter dietílico durante 1,5 horas. Después de la adición de 0,3 g de NaBH_{4} se continuó el reflujo durante 1,5 horas seguido de adición de una cantidad adicional de 0,3 g de NaBH_{4} y reflujo durante 2 horas. Después de la adición repetida de 0,25 ml de la solución de HBF_{4} al 54% en éter dietílico y 0,3 g de NaBH_{4} se continuó el reflujo durante 1,5 horas adicionales. La mezcla de reacción se filtró en caliente, el sólido se lavó con una mezcla 1:1 de CH_{2}Cl_{2} y etanol. Se concentró la solución orgánica combinada y se cromatografió el residuo en gel de sílice con una mezcla 50:1 de CHCl_{3} y acetato de etilo para dar el producto en bruto. Se recristalizó en una mezcla 2:1 de etanol y DMF para dar 0,6 g del compuesto del título, p.f.: 237-240ºC. LC-MS: MH^{+} 438; Tiempo de retención: 5,76 min.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) 10,43 (s, 1H), 8.18 (t, 1H), 7,94 (d, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,3 -7,0 (m, 9H), 6,24 (m, 1H), 5,08 (d, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,83 (d, 1H) ppm.
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Ejemplo 10 N-{3-ciano-6-(formilamino)-4-[(2-tienilmetil)amino]quinolin-2-il}-4-metoxibenzamida
En la fórmula general (I) R^{1} y R^{2} representan el átomo de hidrógeno, R^{3} el grupo 2-ftienilo, R^{4} representa el átomo de hidrógeno, R^{5} representa a CHO, R^{6} el grupo 4-metoxifenilo, n es 1 y X representa a -NH-.
Una suspensión de 0,32 g de N-{6-amino-4-[(2-tienilmetil)amino]-3-cianoquinolin-2-il}-4-metoxibenzamida se mantuvo en 60 ml de formato de metilo a 100ºC en un aparato cerrado (presión interna: 10 bares) durante 7 horas. Después de enfriar el disolvente se evaporó y el residuo se recristalizó en CH_{2}Cl_{2}/MeOH para dar 0,22 g del compuesto del título, p.f.: 223-226ºC. LC-MS: MH^{+} 458; Tiempo de retención: 5,71 min.
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Ejemplo 11 Ácido {4-(bencilamino)-3-ciano-2-[(4-metoxibenzoil)amino]quinolin-6-il}sulfámico
En la fórmula general (I) R^{1} y R^{2} representan el átomo de hidrógeno, R^{3} el grupo fenilo, R^{4} representa H, R^{5} representa a SO_{2}OH y R^{6} el grupo 4-metoxifenilo, n es 1 y X representa a -NH-.
A una solución de 5,2 g de Na_{2}S_{2}O_{4} (pureza: 85%) en 160 ml de agua y 200 ml de etanol se añadieron 20 ml de solución acuosa 1N de NaOH. La solución se calentó a ebullición, a continuación se añadieron 2,27 g de N-[(4-bencilamino-3-ciano-6-nitroquinolin-2-il]-4-metoxibenzamida y se continuó calentando a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se dejó en reposo a temperatura ambiente durante la noche, a continuación se concentró a la mitad de su volumen. El residuo se hizo alcalino (pH=8) por adición de la solución 1N de NaOH y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se acidificó a pH=5 la solución acuosa por adición de solución conc. de HCl y se filtró el precipitado. Se cromatografió el sólido en gel de sílice eluído en primer lugar con una mezcla de acetato de etilo/metanol/amoniaco al 25% = 220/30/2, a continuación 200/80/2 para obtener 0,5 g del compuesto del título como sal amónica, p.f.: 220-222ºC. LC-MS: MH^{+} 504; Tiempo de retención: 5,56 min.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) 10,48 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,09 (t, 1H), 7,95 (d, 2H) 7.70 (s, 1H),7,62 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,3 (m, 4H), 7,25 (m, 1H), 7,03 (d, 2H), 5,05 (d, 2H), 3,83 (s, 3H) ppm.
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Ejemplo 12 Ácido {4-(bencilamino)-3-ciano-2-[(4-metoxibenzoil)amino]quinolin-6-il}metil-sulfámico
En la fórmula general (I) R^{1} y R^{2} representan el átomo de hidrógeno, R^{3} el grupo fenilo, R^{4} representa Me, R^{5} representa a SO_{2}OH y R^{6} el grupo 4-metoxifenilo, n es 1 y X representa a -NH-.
Una solución de 110 mg de N-{4-(bencilamino)-3-ciano-6-(metilamino)quinolin-2-il}-4-metoxibenzamida en 10 ml de piridina se agitó a temperatura ambiente con 0,2 ml de DBU y 150 mg de complejo de piridinio-SO_{3} durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a sequedad, el residuo se cromatografió en gel de sílice utilizando una mezcla de acetato de etilo/metanol/25% de amoniaco = 200/80/2 como eluyente para dar 10 mg del compuesto del título como sal amónica. LC-MS: MH^{+} 518; Tiempo de retención: 6,22 min.
Ejemplo 13 N-{4(bencilamino)-3-ciano-6-(formil(metil)amino]quinolin-2-il}-4-metoxibenzamida
En la fórmula general (I) R^{1} y R^{2} representan el átomo de hidrógeno, R^{3} el grupo fenilo, R^{4} representa Me, R^{5} representa a CHO y R^{6} el grupo 4-metoxifenilo, n es 1 y X representa a -NH-.
Una suspensión de 110 mg de N-{4-(bencilamino)-3-ciano-6-(metilamino)quinolin-2-il}-4-metoxibenzamida se calentó a reflujo en 10 ml de formato de etilo durante 24 horas. Después de enfriar se filtraron los cristales precipitados, se lavaron con formato de etilo y etanol para dar 30 mg del compuesto del título, p.f.: 237-240ºC. LC-MS: MH^{+} 465; Tiempo de retención: 6,11 min.
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Ejemplo 14 4-metoxi-N-[6-(4-formilpiperazin-1-il)-4-bencilamino-3-cianoquinolin-2-il]-benzamida
En la fórmula general (I) R^{1} y R^{2} representan el átomo de hidrógeno, R^{3} el grupo fenilo, a.) el grupo 4-formilpiperazino, R^{6} el grupo 4-metoxifenilo, n es 1 y X representa a -NH-.
Una solución de 120 mg de 4-metoxi-N-[6-(piperazin-1-il)-4-bencilamino-3-cianoquinolin-2-il]benzamida en 5 ml de formato de etilo se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar el disolvente se evaporó y el residuo se recristalizó en metanol para dar 65 g del compuesto del título, p.f.: 243ºC RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) 10,6 ppm (s,1H), 8,48 (m, 1H), 8,1 (s, 1H), 7,94 (m, 2H), 7,6 -7,1 (m, 8H), 7,05 (m, 2H), 5,1 (d, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,7-3,2 (m, 8H).
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Ejemplo 15 Ácido 4-[2-(metoxi-benzoilamino)-4-bencilamino-3-cianoquinolin-6-il]-piperazina-1-sulfónico
En la fórmula general (I) R^{1} y R^{2} representan el átomo de hidrógeno, R^{3} el grupo fenilo, a.) el grupo sulfonilpiperazino, R^{6} el grupo 4-metoxifenilo, n es 1 y X representa a -NH-.
Una solución de 50 mg de 4-metoxi-N-[6-(piperazin-1-il)-4-bencilamino-3-cianoquinolin-2-il]benzamida en 0,5 ml de piridina y complejo de piridinio-SO_{3} se calentó a reflujo durante 2 horas y desarrollándose según un procedimiento publicado en la bibliografía (G.F. Smith y D.A. Taylor, Tetrahedron, 29, 669, 1973).
LC-MS: MH^{+} 572; Tiempo de retención: 5,9 min.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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La estructura y características físicas de los compuestos adicionales de fórmula general (I), en la que R^{1} y R^{2} representan un átomo de hidrógeno, X representa el grupo -NH- y n representa 1, se muestran en la Tabla I
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2 
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TABLA I 
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6
7 
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Ejemplo 40
Los comprimidos de la siguiente composición se preparan por métodos conocidos:
8 
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Biología Métodos Fijación del receptor A_{3} de adenosina humana
Preparación de la suspensión membranaria: células ováricas de hámster chino que expresan los receptores A_{3} humanos clonados (además: CHO-hA_{3}) se cultivan de manera apropiada y se mantienen. Al alcanzar la capa de células confluentes, el medio se separa de las células lavándolas con PBS a 37ºC, a continuación las células se ponen en suspensión en PBS enfriado con hielo, se centrifuga (1000 x g 10 min) (Sigma 3K30) y se homogeneizan utilizando un homogeneizador de teflón (B.Braun Potter S) a una velocidad de rotación de 1500/min, durante 15 s. en el siguiente tampón: Tris 50 mM, MgCl_{2} 10 mM, EDTA 1 mM, pH 8,0. La suspensión se centrifuga (43.000 g, 10 min). El sedimento se pone en suspensión en el tampón anterior, concentración de proteínas: 0,1 mg/ml (método de Bradford). Las alícuotas de la preparación membranaria se almacenan a -80ºC.
Protocolo de fijación: se incuba la preparación membranaria CHO-hA_{3} (2 \mug de contenido de proteína) en tampón de incubación (Tris 50 mM, MgCl_{2} 10 mM, EDTA 1 mM, 3 U/ml de adenosina desaminasa, pH 8,0), en presencia de [^{125}I]AB-MECA 0,5 nM (p-amino-3-yodo-bencil-5'-N-metilcarboxamido-adenosina) (100.000 cpm) y R-PIA 100 \muM (N^{6}-[L-2-fenilisopropil]adenosina) para definir la fijación no específica del compuesto de ensayo en un volumen total de 50 \mul durante 1 h a temperatura ambiente. Se filtra sobre filtros de fibra de vidrio Whatman GF/B (preimpregnados en polietilenimina al 0,5% durante 3 horas), se lava 4x con 1 ml de Tris 50 mM enfriado con hielo, MgCl_{2} 10 mM, EDTA 1 mM (pH 8,0) en un recogedor de células Brandel de 96 pocillos. Detección de actividad: en contador gamma (1470 Wizard, Wallac).
Inhibición [%] = 100-((actividad en presencia del compuesto de ensayo - actividad no específica)/(actividad total - actividad no específica))* 100
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Fijación del receptor A_{1} de adenosina humana
Preparación de la suspensión membranaria: células ováricas de hamster chino que expresan los receptores A_{1} humanos clonados (además: CHO-hA_{1}) se cultivan y se mantienen de manera apropiada. Al alcanzar la capa de células confluentes, el medio se separa de las células lavándolas con PBS a 37ºC, a continuación las células se ponen en suspensión en PBS enfriado con hielo, se centrifuga (1000 x g 10 min) (Sigma 3K30) y se homogeneizan utilizando un homogeneizador de teflón (B.Braun Potter S) a una velocidad de rotación de 1500/min, durante 15 s. en el siguiente tampón: Tris 50 mM, HCl 10 mM, pH 7,4. La suspensión se centrifuga (43.000 g, 10 min). El sedimento se pone en suspensión en el tampón anterior, concentración de proteínas: 5 mg/ml (método de Bradford). Las alícuotas de la preparación membranaria se almacenan a -80ºC.
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Protocolo de fijación: se incuba la preparación membranaria CHO-hA_{1} (50 \mug de contenido en proteínas) en tampón de incubación (Tris 50 mM, 3 U/ml de adenosina desaminasa, pH 7,4), [^{3}H] CCPA 10 nM (2-cloro-N^{6}-ciclopentil-adenosina) (80.000 rpm) y R-PIA 10 \muM (N^{6}-[L-2-fenilisopropil]adenosina) para definir la fijación no específica o compuesto de ensayo en un volumen total de 100 \mul durante 3 h a temperatura ambiente. Se filtra sobre filtros de fibra de vidrio Whatman GF/B (preimpregnados en polietilenimina al 0,5% durante 3 horas), se lava 4x con 1 ml de Tris 50 mM enfriado con hielo (pH 7,4) en un recogedor de células Brandel de 96 pocillos. Detección de actividad: en presencia de 200 \mul de mezcla HiSafe-3 en contador beta (1450 Microbeta, Wallac).
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Inhibición [%] = 100-((actividad en presencia del compuesto de ensayo - actividad no específica)/(actividad total - actividad no específica))* 100
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Fijación del receptor A_{2a} de adenosina humana
Protocolo de fijación: Se incuban 7 \mug de membranas (receptores de adenosina A_{2a} humana transfectados en células HEK-293, fuente: Receptor Biology, Inc.), tampón (Tris-HC 50 mMl, MgCl_{2} 10 mM, EDTA 1 mM, 2 U/ml de adenosina desaminasa, pH 7,4), [^{3}H]CGS-21680 20 nM (2-[p-(2-carboniletil)feniletilamino]-5'-N-etilcarboxamido-adenosina) (200.000 rpm) y NECA 50 \muM (5'-N-etilcarboxamido-adenosina) para definir la fijación no específica del compuesto de ensayo, en un volumen total de 100 \mul durante 90 min a temperatura ambiente. Se filtra sobre filtros de fibra de vidrio Whatman GF/B (preimpregnados durante 3 horas en polietilenimina al 0,5% ), se lava 4x con 1 ml de Tris 50 mM enfriado con hielo, MgCl_{2} 10 mM, EDTA 1 mM, NaCl al 0,9%, pH 7,4) en un recogedor de células Brandel de 96 pocillos. Detección de actividad: en contador beta (1450 Microbeta, Wallac) en presencia de 200 \mul de mezcla HiSafe-3.
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Inhibición [%] = 100-((actividad en presencia del compuesto de ensayo - actividad no específica)/(actividad total - actividad no específica))* 100
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Fijación del receptor A_{2b} de adenosina humana
Protocolo de fijación: Se incuban 20,8 \mug de membranas (receptores de adenosina A_{2b} humana transfectados en células HEK-293, fuente: Receptor Biology, Inc.), tampón (Tris-HC 50 mMl, MgCl_{2} 10 mM, EDTA 1 mM, benzamidina 0,1 mM,2 U/ml de adenosina desaminasa, pH 6,5), [^{3}H]DPCPX32,4 nM (8-ciclopentil-1,3-dipropilxantina) (800.000 rpm) y NECA 100 \muM (5'-N-etilcarboxamido-adenosina) para definir la fijación no específica del compuesto de ensayo en un volumen total de 100 \mul durante 30 min a temperatura ambiente. Se filtra sobre filtros de fibra de vidrio Whatman GF/C (preimpregnados en polietilenimina al 0,5% durante 3 horas), se lava 4x con 1 ml de Tris 50 mM (pH 6,5) enfriado con hielo en un recogedor de células Brandel de 96 pocillos. Detección de actividad: en presencia de 200 \mul de mezcla HiSafe-3 en contador beta (1450 Microbeta, Wallac).
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Inhibición [%] = 100-((actividad en presencia del compuesto de ensayo - actividad no específica)/(actividad total - actividad no específica))* 100
Resultados
Los autores consideran los compuestos como biológicamente activos si inhiben la fijación del radioligando en receptores A_{3} de adenosina humana con una actividad superior al 80 % a 1 \muM en las condiciones experimentales de los autores.
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La constante de disociación (K_{d}) de [^{125}I]AB-MECA en la preparación membranaria CHO-hA_{3} se determina por estudios de saturación de isótopos con ayuda del análisis de Scatchard (G. Scatchard, Ann. N. Y. Acad. Sci. 51:660, 1949). La IC_{50} se convierte en una constante de afinidad (K_{i}) mediante la aplicación de la ecuación de Cheng-Prusoff (Y. J. Cheng y W. H. Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22:3099, 1973).
Numerosos compuestos de fórmula general (I) presentaban efectos biológicos notables. Los compuestos más activos de fórmula general (I) fueron los que se definen en las reivindicaciones 2 a 4. Son especialmente ventajosos los compuestos dados en los Ejemplos, sus valores de K_{i} están en el intervalo entre 0,5 nM y 900 nM, preferiblemente entre 0,5 nM y 700 nM. Los valores de K_{i} de los compuestos más ventajosos están en el intervalo entre 0,5 nM y 18 nM, aún más preferiblemente entre 0,5 y 15 nM.
Los compuestos poseen buena biodisponibilidad y una selectividad de al menos 3 órdenes de magnitud, con respecto a los subtipos de receptor A_{1}, A_{2a} y A_{2b} de adenosina humana.
Además, la duración de su acción en la administración intravenosa y oral es prolongada, sus valores ED_{50} son bajos, sus características toxicológicas y de efectos secundarios son ventajosas.
Estos datos anteriores son favorables para la aplicación terapéutica de los compuestos de fórmula general (I).

Claims (19)

1. Compuestos de fórmula general (I),
9
en la que
R^{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado;
R^{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado;
R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, un grupo cicloalquilo C_{3-6}, un grupo fenilo, tienilo o furilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, grupos alcoxi C_{1-4} lineal o ramificado o un átomo de halógeno; un anillo heteroaromático de seis o cinco eslabones que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno que contiene un anillo heteroatómico de cinco eslabones y un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, grupos alcoxi C_{1-4} lineal o ramificado o un átomo de halógeno;
R^{4} y R^{5} independientemente representan un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalquilo C_{3-6}, un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado que contiene opcionalmente un grupo amino, o un grupo amino sustituido con uno o dos grupos alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, un grupo hidroxi, un grupo carboxi, o un grupo alcoxi sustituido con un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado; o
R^{4} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado o un grupo bencilo, y
R^{5} representa un átomo de hidrógeno, un grupo -SO_{2}OH o un grupo acilo C_{1-4} lineal o ramificado, o
R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de nitrógeno forman un grupo de fórmula general a.),
10
en la que
R^{7} y R^{8} independientemente representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado o un grupo cicloalquilo C_{3-6};
R^{6} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, un grupo fenilo, bencilo, tienilo o furilo, opcionalmente sustituido con un grupo metilendioxi o con uno o más grupos alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, un grupo alcoxi C_{1-4} lineal o ramificado, un grupo hidroxi, un grupo trifluorometilo, un grupo ciano o un átomo de halógeno; o un anillo heteroaromático de seis o cinco eslabones que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, grupos alcoxi C_{1-4} lineal o ramificado o un átomo de halógeno;
X representa un grupo -CH_{2}-, un grupo -NH-, un grupo -NR^{9}- o un átomo de azufre, un átomo de oxígeno, un grupo sulfo o un grupo sulfoxi, en el que R^{9} representa un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado o un grupo cicloalquilo C_{3-6};
\global\parskip0.900000\baselineskip
Z representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo -CHR^{10}- o un grupo -NR^{11}-, en el que R^{10} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, o un grupo cicloalquilo C_{3-6} y R^{11} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, un grupo cicloalquilo C_{3-6}, un grupo -SO_{2}OH o un grupo acilo C_{1-4} lineal o ramificado;
n representa cero, 1 o 2;
m representa 1, 2 o 3;
o representa 1, 2 o 3;
p representa cero o 1;
r representa cero o 1,
y sus sales, solvatos, isómeros (tautómeros, desmótropos, isómeros ópticamente activos) así como las sales y solvatos de los mismos.
2. Compuestos de fórmula general (I) según la reivindicación 1, en la que
R^{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado;
R^{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado;
R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, un grupo cicloalquilo C_{3-6}, un grupo fenilo, tienilo o furilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, grupos alcoxi C_{1-4} lineal o ramificado o un átomo de halógeno;
R^{4} y R^{5} independientemente representan un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalquilo C_{3-6}, un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado que contiene opcionalmente un grupo amino, o un grupo amino sustituido con uno o dos grupos alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, un grupo hidroxi, un grupo carboxi, o un grupo alcoxi sustituido con un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado; o
R^{4} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado o un grupo bencilo, y
R^{5} representa un átomo de hidrógeno, un grupo -SO_{2}OH o un grupo acilo C_{1-4} lineal o ramificado, o
R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de nitrógeno, forman un grupo de fórmula general a.), en la que R^{7} y R^{8} independientemente representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado o un grupo cicloalquilo C_{3-6};
R^{6} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, un grupo fenilo, bencilo, tienilo o furilo, opcionalmente sustituido con un grupo metilendioxi o con uno o más grupos alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, un grupo alcoxi C_{1-4} lineal o ramificado, un grupo hidroxi, un grupo trifluorometilo, un grupo ciano o un átomo de halógeno; o un anillo heteroaromático de seis o cinco eslabones que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, grupos alcoxi C_{1-4} lineal o ramificado o un átomo de halógeno;
X representa un grupo -CH_{2}-, un grupo -NH-, un grupo -NR^{9}- o un átomo de azufre, un átomo de oxígeno, un grupo sulfo o un grupo sulfoxi, en el que R^{9} representa un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado o un grupo cicloalquilo C_{3-6};
Z representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo -CHR^{10}- o un grupo -NR^{11}-, en el que R^{10} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C^{1-4} lineal o ramificado, o un grupo cicloalquilo C_{3-6} y R_{11} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, un grupo cicloalquilo C_{3-6}, un grupo -SO_{2}OH o un grupo formilo;
n representa cero, 1 o 2;
m representa 1, 2 o 3;
o representa 1, 2 o 3;
p representa cero o 1;
r representa cero o 1,
y sus sales, solvatos, isómeros (tautómeros, desmótropos, isómeros ópticamente activos) así como las sales y solvatos de los mismos.
\global\parskip1.000000\baselineskip
3. Compuestos de fórmula general (I) según las reivindicaciones 1 a 2, en la que
R^{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo;
R^{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo;
R^{3} representa un grupo fenilo, tienilo o furilo;
R^{4} y R^{5} independientemente representan un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalquilo C_{3-6}, un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado que contiene opcionalmente un grupo amino, o un grupo amino sustituido con uno o dos grupos alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, un grupo hidroxi, un grupo carboxi, o un grupo alcoxi sustituido con un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado; o
R^{4} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado o un grupo bencilo, y
R^{5} representa un átomo de hidrógeno, un grupo -SO_{2}OH o un grupo formilo, o
R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de nitrógeno, forman un grupo de fórmula general a.), en la que R^{7} y R^{8} independientemente representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado o un grupo cicloalquilo C_{3-6};
R^{6} representa un grupo 4-metoxifenilo, 3-metilfenilo, 3-metoxifenilo, 3,4-metilendioxifenilo, 4-fluorofenilo, 2-tienilo o 2-furilo;
X representa un grupo -NH- o un átomo de oxígeno;
Z representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo -CH_{2}-, un grupo -NH- o un grupo -NR_{11} en el que R^{11} representa un grupo alquilo C^{1-4} lineal o ramificado o un grupo cicloalquilo C_{3-6}; un grupo -SO_{2}OR o un grupo formilo y
n representa 1;
m representa 2;
o representa 2;
p representa cero;
r representa cero,
y sus sales, solvatos, isómeros (tautómeros, desmótropos, isómeros ópticamente activos) así como las sales y solvatos de los mismos.
4. Los siguientes compuestos según las reivindicaciones 1. a 3.:
4-metoxi-N-[6-morfolin-4-il)-4-bencilamino-3-cianoquinolin-2-il]benzamida
4-metoxi-N-[6-(4-metilpiperazin-1-il)-4-bencilamino-3-cianoquinolin-2-il]-benzamida
4-metoxi-N-(6-dimetilamino-4-bencilamino-3-cianoquinolin-2-il)-benzamida
3,4-metilendioxi-N-(6-dimetilamino-4-bencilamino-3-cianoquinolin-2-il)-benzamida
4-fluoro-N-(6-dimetilamino-4-bencilamino-3-cianoquinolin-2-il)-benzamida
4-metoxi-N-6-(piperazin-1-il)-4-bencilamino-3-cianoquinolin-2-il-benzamida
4-metoxi-N-(6-amino-4-bencilamino-3-cianoquinolin-2-il)benzamida N-[4-(bencilamino)-3-ciano-6-(4-formilpiperazin-1-il)quinolin-2-il]-4-metoxibenzamida
ácido 4-{4-(bencilamino)-3-ciano-2-6-(4-metoxibenzoil)amino]quinolin-6-il}piperazina-1-sulfónico
N-{3-ciano-6-(formilamino)-4-[(2-tienilmetil)amino]quinolin-2-il}-4-metoxibenzamida
N-{3-ciano-6-(formilamino)-4-[(2-tienilmetil)amino]quinolin-2il}-1,3-benzodioxol-5-carboxamida
N-[4-(bencilamino)-3-ciano-6-(formilamino)quinolin-2-il]-1,3-benzodioxol-5-carboxamida
N-[4-(bencilamino)-3-ciano-6-(formilamino)quinolin-2-il]-4-metoxibenzamida
N-{4(bencilamino)-3-ciano-6-(formil(metil)amino]quinolin-2-il}-4-metoxibenzamida
N-{3-ciano-6-[formil(metil)amino]-4-[(2-tienilmetil)amino]quinolin-2-il}-4-metoxibenzamida
ácido {3-ciano-2-[(4-metoxibenzoil)amino]-4-[(2-tienilmetil)amino]-quinolin-6-il}metilsulfámico
ácido {4-(bencilamino)-3-ciano-2-[(4-metoxibenzoil)amino]quinolin-6-il}-metilsulfámico
ácido {4-(bencilamino)-3-ciano-2-[(4-metoxibenzoil)amino]quinolin-6-il}-sulfámico
ácido [2-[(1,3-benzodioxol-5-ilcarbonil)amino]-4-(bencilamino)-3-ciano-quinolin-6-il]sulfámico
ácido {2-[(1,3-benzodioxol-5-ilcarbonil)amino]-3-ciano-4-[(2-tienilmetil)-amino]quinolin-6-il}sulfámico
ácido {3-ciano-2-(4-metoxibenzoil)amino]-4-[(2-tienilmetil)amino]quinolin-6-il}sulfámico
y sus sales, solvatos, isómeros (tautómeros, desmótropos), así como las sales y solvatos de los mismos.
5. Procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula general (I) y sus sales, solvatos e isómeros,
11
en la que en la fórmula los significados de R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, X, Z, n, o, p, r y m son como se ha definido en la reivindicación 1., caracterizado porque,
v) una bis-carboxamida de fórmula general (II''),
12
en la que
R^{1''} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado;
R^{2''} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado;
R^{3''} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, un grupo cicloalquilo C_{3-6,} un grupo fenilo, tienilo o furilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, grupos alcoxi C_{1-4} lineal o ramificado o un átomo de halógeno; un anillo heteroaromático de seis o cinco eslabones que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno que contiene un anillo heteroatómico de cinco eslabones y un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, grupos alcoxi C_{1-4} lineal o ramificado o un átomo de halógeno;
R^{4''} y R^{5''} independientemente representan un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalquilo C_{3-6}, un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado que contiene opcionalmente un grupo amino, o un grupo amino sustituido con uno o dos grupos alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, un grupo hidroxi, un grupo carboxi, o un grupo alcoxi sustituido con un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado; o
R^{4''} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado o un grupo bencilo, y
R^{5''} representa un átomo de hidrógeno, un grupo -SO_{2}OH o un grupo acilo C_{1-4} lineal o ramificado o un grupo protector, o
R^{4''} y R^{5''}, junto con el átomo de nitrógeno, forman un grupo nitro o un grupo de fórmula general a''.),
13
en la que
R^{7''} y R^{8''} independientemente representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado o un grupo cicloalquilo C_{3-6};
R^{6''} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, un grupo fenilo, bencilo, tienilo o furilo, opcionalmente sustituido con un grupo metilendioxi o con uno o más grupos alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, un grupo alcoxi C_{1-4} lineal o ramificado, un grupo hidroxi, un grupo trifluorometilo, un grupo ciano o un átomo de halógeno; o un anillo heteroaromático de seis o cinco eslabones que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, grupos alcoxi C_{1-4} lineal o ramificado o un átomo de halógeno;
X'' representa un grupo -CH_{2}-, un grupo -NH-, un grupo -NR^{9}- o un átomo de azufre, un átomo de oxígeno, un grupo sulfo o un grupo sulfoxi, en el que R^{9''} representa un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado o un grupo cicloalquilo C_{3-6};
Z'' representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo -CHR^{10''} o un grupo -NR^{11''}-, en el que R^{10''} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, o un grupo cicloalquilo C_{3-6} y R^{11''} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, un grupo cicloalquilo C_{3-6}, un grupo -SO_{2}OH o un grupo acilo C_{1-4} lineal o ramificado o un grupo protector;
n'' representa cero, 1 o 2;
m'' representa 1, 2 o 3;
o'' representa 1, 2 o 3;
p'' representa cero o 1;
r'' representa cero o 1,
está selectivamente hidrolizado y si se desea el grupo protector separado, o
v/i.) para la preparación de un compuesto de fórmula general (I), en la que R^{4} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado o un grupo bencilo y R^{5} representa un grupo acilo C_{1-4} lineal o ramificado, o R^{4} y R^{5} junto con el átomo de nitrógeno forman un grupo de fórmula general a.), en la que Z representa un grupo -NR^{11}, en la que R^{11} representa un grupo acilo C_{1-4} lineal o ramificado y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}1, X, n, m, o, p y r son como se han definido en la reivindicación 1,
\newpage
un compuesto de fórmula general (I), en la que R^{4} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado o un grupo bencilo y R^{5} representa un átomo de hidrógeno, o R^{4} y R^{5} junto con el átomo de nitrógeno forman un grupo de fórmula general a.), en la que Z representa un grupo -NH y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, X, n, m, o, p y r son como se ha definido en la reivindicación 1,
está acilado con un compuesto de fórmula general R^{12''}COY'' en la que R^{12''} representa C_{1-3} lineal o ramificado e Y'' representa un grupo saliente, o
v/ii.) para la preparación de un compuesto de fórmula general (I), en la que R^{4} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado o un grupo bencilo y R^{5} representa un grupo -SO_{2}OH, o R^{4} y R^{5} junto con el átomo de nitrógeno forman un grupo de fórmula general a.), en la que Z representa un grupo -NR^{11}, en la que R^{11} representa un grupo -SO_{2}OH y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, X, n, m, o, p y r son como se han definido en la reivindicación 1,
un compuesto de fórmula general (I), en la que R^{4} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado o un grupo bencilo y R^{5} representa un átomo de hidrógeno, o R^{4} y R^{5} junto con el átomo de nitrógeno forman un grupo de fórmula general a.), en la que Z representa un grupo -NH y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, X, n, m, o, p y r son como se ha definido en la reivindicación 1,
se hace reaccionar con un complejo piridina-SO_{3}, o con ClSO_{3}H, o
v/iii.) para la preparación de un compuesto de fórmula general (I), en la que R^{4} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado o un grupo bencilo y R^{5} representa un grupo -SO_{2}OH y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, X, Z, n, m, o, p y r son como se han definido en la reivindicación 1,
un compuesto de fórmula general (XIII''),
14
en la que R^{1''}, R^{2''}, R^{3''}, R^{6''}, R^{9''}, X'' y n'' son como se ha definido anteriormente se hace reaccionar con Na_{2}S_{2}O_{4} o NaHSO_{3}, o
se reduce y el compuesto de fórmula general (XIV''), obtenido de este modo,
15
en la que R^{4''} representa un átomo de hidrógeno y R^{1''}, R^{2''}, R^{3''}, R^{6''}, R^{9''}, X'', y n'', son como se ha definido anteriormente, está sulfatado con un complejo de piridina-SO_{3} o con ClSO_{3}H,
si se desea después de transformar el átomo de hidrógeno de R^{4''} en un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado o un grupo bencilo, o
v/iv.) para la preparación de un compuesto de fórmula general (I), en la que
R^{4} representa un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalquilo C_{3-6}, un grupo bencilo, un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado que contiene opcionalmente un grupo amino, o un grupo amino sustituido con uno o dos grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, un grupo hidroxi, un grupo carboxi, o un grupo alcoxi sustituido con un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado y R^{5} representa un átomo de hidrógeno, o R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de nitrógeno, forman un grupo de fórmula general a.), en la que R^{7} y R^{8} independientemente representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado o un grupo cicloalquilo C_{3-6} y Z representa un grupo -NR^{11}-,en la que R^{11} representa un átomo de hidrógeno y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{6}, R^{9}, X, n, m, o, p y r son como se ha definido en la reivindicación 1,
que elimina el grupo protector de un compuesto de fórmula general (I''), en la que,
16
en la que
R^{4''} representa un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalquilo C_{3-6}, un grupo bencilo, un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado que contiene opcionalmente un grupo amino, o un grupo amino sustituido con uno o dos grupos alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, un grupo hidroxi, un grupo carboxi, o un grupo alcoxi sustituido con un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado y R^{5''} representa un grupo protector, o
R^{4''} y R^{5''}, junto con el átomo de nitrógeno, forman un grupo de fórmula general a''.), en la que R^{7''} y R^{8''} independientemente representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado o un grupo cicloalquilo C_{3-6} y Z representa un grupo -NR^{11''}, en la que R^{11''} representa un grupo protector,
y R^{1''}, R^{2''}, R^{3''}, R^{6''}, R^{9''}, X'', n'', m'', o'', p'' y r'' son como se ha definido anteriormente,
y -si se desea- los sustituyentes del compuesto resultante de fórmula general (I) se transforman uno en el otro por métodos conocidos, y/o el compuesto de fórmula general (I) obtenido de este modo se transforma en su sal o solvato, o se libera de su sal o solvato y -si se desea- se resuelve en sus isómeros ópticamente activos y - si se desea - un desmótropo dado se transforma en otra forma desmótropa.
6. Procedimiento según la reivindicación 5., caracterizado porque la hidrólisis selectiva se efectúa con hidróxido alcalino disuelto en medio alcohólico, preferiblemente con solución metanólica de hidróxido potásico o sódico.
7. Composición farmacéutica, caracterizada porque contiene uno o más compuestos de fórmula general (I),
17
- donde en la fórmula R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, X, Z, n, m, o, p y r tienen el significado como se ha definido en la reivindicación 1.,- y/o sus sales, solvatos, isómeros (tautómeros, desmótropos, isómeros ópticamente activos) las sales, solvatos de los mismos, y uno o más materiales auxiliares, utilizados habitualmente en la industria farmacéutica.
8. Composición farmacéutica como se ha definido en la reivindicación 7., caracterizada porque contiene como sustancia activa uno o más de los compuestos definidos en la reivindicación 3.
9. Utilización de los compuestos de fórmula general (I), de sus sales, solvatos e isómeros,
18
- en loa que en la fórmula R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, X, Z, n, m, o, p y r tienen los significados como se ha definido en la reivindicación 1.- para la preparación de una farmacéutica composición destinada al tratamiento de enfermedades en cuyo desarrollo el receptor A_{3} desempeña una función.
10. Utilización de los compuestos de fórmula general (I), de sus sales, solvatos e isómeros, -en los que en la fórmula R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, X, Z, n, m, o, p, y r tienen los significados como se ha definido en la reivindicación 1.- según la reivindicación 9 como ligando de A_{3} para la preparación de una farmacéutica composición destinada al tratamiento de enfermedades del corazón, riñón, órganos respiratorios y sistema nervioso central, y para la inhibición de la protección de adenosina en las células tumorales en crecimiento, prevención de la desgranulación de mastocitos, inhibición de la producción de citocinas, reducción de la presión intraocular, inhibición de la liberación de TNF\alpha, inhibición de la migración de eosinófilos, neutrófilos y otras células inmunitarias, inhibición de la broncoconstricción y extravasado del plasma.
11. Utilización de los compuestos de fórmula general (I), de sus sales, solvatos e isómeros, -en los que en la fórmula R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, X, Z, n, m, o, p, y r tienen los significados como se ha definido en la reivindicación 1.- según la reivindicación 10 como antagonista del receptor A_{3} para la preparación de composiciones farmacéuticas que potencian los efectos antiinflamatorios, antiasmáticos, antiisquémicos, antidepresores, antiarrítmicos, protectores renales, antitumorales, contra el parkinson y cognitivos y composiciones para el tratamiento o la prevención de lesión por revascularización del miocardio, neumopatía obstructiva crónica (COPD) y síndrome disneico agudo del adulto (ARDS) incluyendo la bronquitis crónica, el enfisema pulmonar o la disnea, reacciones alérgicas (p. ej. rinitis, respuestas inducidas por la hiedra venenosa, urticaria, escleroderma, artritis) otras enfermedades autoinmunitarias, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Addison, enfermedad de Crohn, psoriasis, reumatismo, hipertensión, trastornos de la función neurológica, glaucoma y diabetes.
12. Utilización de los compuestos de fórmula general (I), de sus sales, solvatos e isómeros, -en los que en la fórmula R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, X, Z, n, m, o, p, y r tienen los significados como se ha definido en la reivindicación 1.- según las reivindicaciones 10 y 11 como antagonista receptor de A_{3} para la preparación de una composición farmacéutica destinada al tratamiento de enfermedad tales como el asma, COPD y ARDS, glaucoma, tumor, reacciones alérgicas, enfermedades inflamatorias, isquemia, hipoxia, arritmia y nefropatías.
13. Compuestos de fórmula general (I''),
19
en la que en la fórmula los significados de R^{1''}, R^{2''}, R^{3''}, R^{6''}, X'', n'', m'', o'', p'', y r'' son como se ha definido en la reivindicación 5, y
R^{4''} representa un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalquilo C_{3-6}, un grupo bencilo, un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado que contiene opcionalmente un grupo amino, o un grupo amino sustituido con uno o dos grupos alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, un grupo hidroxi, un grupo carboxi, o un grupo alcoxi sustituido con un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado y R^{5''} representa un grupo protector, o
R^{4''} y R^{5''}, junto con el átomo de nitrógeno, forman un grupo de fórmula general a''.), en la que R^{7''} y R^{8''} independientemente representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado o un grupo cicloalquilo C_{3-6} y Z representa un grupo -NR^{11''}, en la que R^{11''} representa un grupo protector.
14. Compuestos de fórmula general (I''),
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20 
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en la que en la fórmula los significados de R^{1''}, R^{2''}, R^{3''}, R^{4''}, R^{5''}, R^{6''}, R^{7''} R^{8''} X'', Z'', n'', m'', o'', p'', y r'' son como se han definido en la reivindicación 5.
15. Compuestos de fórmula general (III''),
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21 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que en la fórmula los significados de R^{1''}, R^{2''}, R^{3''}, R^{4''}, R^{5''}, R^{6}'', R^{7''} R^{8''} X'', Z'', n'', m'', o'', p'' y r'' son como se han definido en la reivindicación 5.
\newpage
16. Compuestos de fórmula general (IV'')
22
en la que en la fórmula los significados de R^{4''}, R^{5''}, R^{7''}, R^{8''}, Z'', m'', o'', p'', y r'' son como se han definido en la reivindicación 5.
17. Compuestos de fórmula general (V''),
23
en la que en la fórmula los significados de R^{4''}, R^{5''}, R^{7''}, R^{8''}, Z'', m'', o'', p'', y r'' son como se han definido en la reivindicación 5.
18. Compuestos de fórmula general (VIII''),
24
en la que en la fórmula R^{4''} y R^{5''} junto con el átomo de nitrógeno, representan un grupo morfolino, N-metilpiperazino, piperazino o 4-bencilpiperazino.
19. Compuestos de fórmula general (XIII''),
25
en la que los significados de los sustituyentes R^{1''}, R^{2''}, R^{3''}, R^{6''}, X'' y n'' son como se ha definido en la reivindicación 5.
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