MXPA06001254A - Derivados de aminoquinolina y su uso como ligantes de adenosina a3. - Google Patents

Derivados de aminoquinolina y su uso como ligantes de adenosina a3.

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Abstract

Los compuestos de la formula general (I), y sus sales, solvatos, isomeros (tautomeros, desmotropos, isomeros opticamente activos) asi como tambien las sales y solvatos; son ligantes de receptor A3 de adenosina fuertes preferentemente antagonistas.

Description

DERIVADOS DE AMINOQUINOLINA Y SU USO COMO LIGANTES DE ADENOSINA A3 La presente invención se refiere a los ligantes de receptor de adenosina A3 de la fórmula general (I), dentro de aquellos preferentemente a los antagonistas, así como también a sus sales, solvatos e isómeros (tautómeros, desmotropos, isómeros ópticamente activos), a las composiciones farmacéuticas que los contienen, al uso de los compuestos de la fórmula general (I) y sus sales, solvatos e isómeros, a la preparación de los compuestos de la fórmula general (I) y sus sales, solvatos e isómeros, a los intermediarios en parte nuevos de la fórmula general (?G'), (III"), (IV"), (V"), (VI"), (Vil"), (VIII") y (XIII") y a la preparación de los mismos. La adenosina es un componente bien conocido de varias moléculas endógenas (ATP, NAD+, ácidos nucleicos). Juega un papel regulador importante en varios procesos fisiológicos. El efecto de adenosina en la función cardiaca ya se describió en 1929 (Drury y Szentgyórgyi, Physiol. 68:213, 1929). La identificación de un número creciente de funciones fisiológicas mediadas por adenosina y el descubrimiento de nuevos sub-tipos de receptor de adenosina son posibilidades de oferta para la aplicación terapéutica de los ligantes específicos (Poulse, S. A. y Quinn, R. J. Bioorganic and Medicinal Chemistry 6:619, 1998). A la fecha, los receptores para adenosina se han clasificado en tres clases principales: A-,, A2 y A3. El sub-tipo Ai es parcialmente responsable de la inhibición de la ciclasa de adenilato por acoplamiento a la proteína de membrana G¡, y parcialmente influye en otros segundos sistemas mensajeros. El sub-tipo e receptor A2 puede sub-dividirse en dos sub-tipos adicionales - A2a y A2b-, los cuales estimulan la actividad de ciclasa de adenilato. La secuencia de los receptores de adenosina A3 se ha identificado primero de la biblioteca de cADN del testículo de rata. Posteri ormente se probó q ue éste corresponde a un n uevo receptor de adenosina funcional. La activación de los receptores A3 también se conecta con varios segundos sistemas mensajeros: inhibición de la ciclasa de adenilato, estimulación de fosfolipasa C y D. Los receptores de adenosina se encontraron en varios órganos y regulan sus funciones. Am bos receptores A-, y A2a juegan un papel importante en el sistema nervioso central y el sistema cardiovascular. En el CNS, la adenosina inhibe la liberación de los transmisores sinápticos cuyo efecto se media por los receptores Ai -En el corazón, los receptores A-¡ también median los efectos de adenosina inotrópicos, cronotrópicos y dromotrópicos negativos. Los receptores de adenosina A2a, los cuales se ubican en una cantidad relativamente alta en el estriado, despliegan la interacción funcional con los receptores de dopamina en la regulación de la transmisión sináptica. Los receptores de adenosina A2a en las células de músculo liso y endoteliales son responsables de la vasodilación inducida por adenosina. En base a la identificación de ARN , los receptores de adenosina A2b se distribuyen ampliamente en diferentes tejidos. Se han identificado en casi cada tipo celular, pero su expresión es la más alta en el intestino y la vejiga. Este sub-tipo probablemente también tiene una función reguladora importante en la regulación del tono vascular y juega un papel en la función de los mastocitos. Contrario a los receptores ?? y A2a, en donde la distribución de tejido se detectó en el nivel de proteína, la presencia de los receptores A2b y A3 se detectó en base a su nivel de mARN. Los niveles de expresión para los receptores de adenosina A3 a su vez se comparan bajos a otros sub-tipos y son altamente dependientes a especies. Los receptores de adenosina A3 se expresan principalmente en el sistema nervioso central, en el testículo y en el sistema inmune, y parece que se incluyen en la modulación de la liberación mediadora de los mastocitos en la reacción a la hipersensíbilidad inmediata. Para uso terapéutico, es esencial asegurar que la molécula no se une, o se une solamente en el caso de la concentración muy alta a los sub-tipos A^ A2a y 2b del receptor de adenosina. Nuestra presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula general (I) así como también sus sales, solvatos e isómeros, que tienen alta selectividad para el sub-tipo A3 del receptor de adenosina. Los antagonistas A3 publicados hasta ahora en la literatura, pertenecen a los grupos de flavonoides, derivados de 1 ,4- dihidropiridina, triazolquinazolinas, tiazolonaftiridinas y tiazolopirimidinas. La mayoría de los antagonistas selectivos de subtipos de adenosina eficaces, sin em bargo, poseen fuerte carácter lipofílico, y por io tanto son poco solubles en ag ua. Esta característica obstaculiza la aplicabilidad in vivo de los compuestos. En la literatura se encuentran más y más estudios q ue son auxiliares de la preparación de los antagonistas de receptor A3 de adenosina solubles en agua (Ch . E . M uller et al. , J . Med . Chem . 45: 3440, 2002 ; A. Maconi et al. , J . Med . Chem . 45: 3579 , 2002) . La solicitud de patente WO 02/096879 describe los derivados 2-amino-3-cianoquinolina como antagonistas A3 eficaces, de tipo estructuralmente nuevo. Los compuestos de la fórmula (1 ) descritos en la solicitud de patente WO 02/096879 son antagonistas A3 con alta selectividad. En la fórm ula general (1 ) R1 ' se mantiene para el átomo de hidrógeno o grupo alquilo C1-4 ram ificado o recto. R2' se mantiene para el átomo de hidrógeno o grupo alquilo C1-4 ramificado o recto. R3' se mantiene para el átomo de hidrógeno o grupo alquilo C1 - ramificado o recto, grupo fenilo , tienilo, o furilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupo alquilo C -4 ramificado o recto, grupo alcoxi C1 - ramificado o recto o átomo de halógeno; un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, opcionalmente sustituido con uno o más grupo alquilo C1-4 ramificado o recto, grupo alcoxi C-i-4 ramificado o recto o átomo de halógeno; R9 , R10', R11', y R12' independientemente se mantienen para átomo de hidrógeno, grupo alquilo C-|.4 ramificado o recto, grupo alcoxi C -4 ramificado o recto, grupo hidroxi o átomo de halógeno, o R9' y R12' se mantienen para el átomo de hidrógeno y R10' y R11' forman juntos un grupo metilenodioxi; Rs se mantiene para el átomo de hidrógeno o un grupo ciano, grupo aminocarbonilo, grupo alcoxicarbonilo C1-4, o grupo carboxi; R7' se mantiene para el átomo de hidrógeno o grupo alquilo C1-4 ramificado o recto, grupo fenilo, bencilo, tienilo, o furilo, opcionalmente sustituido con grupo metilenodioxi o con uno o más grupo C1-4 ramificado o recto, grupo alcoxi C1-4 ramificado o recto, grupo hidroxi, grupo trifluorometilo, grupo ciano o átomo de halógeno; o un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, opcionalmente sustituido con uno o más grupo alquilo C1- ramificado o recto, grupo alcoxi Ci-4 ramificado o recto o átomo de halógeno; X se mantiene para el grupo -CH2-, grupo -NH-, grupo -NR8-, o átomo de azufre, átomo de oxígeno, grupo sulfo o grupo sulfoxi, en donde R8 se mantiene para el grupo alquilo C -4 ramificado o recto o grupo cicloalquilo C3-6; n' representa cero, 1 o 2. Estos com puestos tam bién , tienen la desventaja característica de que solamente son poco solubles, lo cual obstruye su desarrollo en un fármaco. Nuestro auxiliar fue preparar los ligantes A3, dentro de ellos preferentemente antagonistas, con estructura q uinolina, los cuales ejercen fuerte efecto antagonistico y alta selectividad para el receptor A3, es decir, inh iben el receptor A3 en una concentración más baja q ue la que inhiben los receptores Ai , A2, y A2b- Los auxiliares adicionales fueron tener estabilidad, biodisponibilidad, índice terapéutico, datos de toxicidad y solubilidad, los cuales permitan a estos nuevos compuestos desarrollarse en sustancias de fármaco, y que los nuevos compuestos posean absorción entérica favorable a aplicarse oralmente. Hemos encontrado que los compuestos de la fórmula general (I) , en donde R1 ' se mantiene para el átomo de hidrógeno o grupo alquilo Ci-4 ramificado o recto. R2 se mantiene para el átomo de hidrógeno o grupo alquilo d-4 ramificado o recto. R3 se mantiene para el átomo de hidrógeno o grupo alquilo C -4 ramificado o recto, grupo cicloalquilo C3-6, grupo fenilo, tienilo, o furilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupo alquilo Ci-4 ramificado o recto, grupo alcoxi C1-4 ramificado o recto o átomo de halógeno; un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, o un anillo heteroaromático de cinco miembros que contiene un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, opcionalmente sustituido con uno o más grupo alquilo C-t-4 ramificado o recto, grupo alcoxi C1-4 ramificado o recto o átomo de halógeno; R4 y R5 independientemente se mantienen para átomo de hidrógeno, grupo cicloalquilo C3-6, grupo alquilo C -4 ramificado o recto - opcionalmente conteniendo un grupo amino, o un grupo amino sustituido con uno o dos grupo alquilo C1-4 ramificado o recto, un grupo hidroxi, un grupo carboxi, o un grupo alcoxi sustituido con un grupo alquilo C1-4 ramificado o recto -; o R4 se mantiene para el átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C -4 ramificado o recto o un grupo bencilo, y R5 se mantiene para el átomo de hidrógeno, grupo - S02OH o un grupo acilo C1-4 ramificado o recto, o R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno, forman un grupo de la fórmula general a.), en donde R7 y R8 independientemente se mantienen para el átomo de hidrógeno, grupo alquilo C1-4 ramificado o recto o grupo cicloalquilo C3-6; R6 se mantiene para el átomo de hidrógeno o grupo alquilo C1-4 ramificado o recto, grupo fenilo, bencilo, tienilo, o furilo, opcionalmente sustituido con grupo metilenodioxi, o con uno o más grupo alquilo C -4 ramificado o recto, grupo alcoxi C1-4 ramificado o recto, grupo hidroxi, grupo trifluorometilo, grupo ciano o átomo de halógeno; o u n anillo heteroaromático de cinco o seis miembros que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno , o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, opcionalmente sustituido con uno o más grupo alquilo C -4 ramificado o recto, g rupo alcoxi C -4 ramificado o recto o átomo de halógeno; X se mantiene para grupo -CH2-, grupo -NH-, grupo -NR9-, o átomo de azufre, átomo de oxígeno, g ru po su lfo o g rupo sulfoxi, en donde R9 se mantiene para grupo alquilo C1-4 ram ificado o recto o grupo cicloalquilo C3-6; Z se mantiene para el átomo de oxígeno, átomo de azufre, grupo -CHR10- o grupo -N R1 1-, en donde R 0 se mantiene para el átomo de hidrógeno, grupo alquilo C1 -4 ramificado o recto , o grupo cicloalquilo C3-6 y R se mantiene para átomo de hidrógeno , grupo alquilo C1 - ramificado o recto, grupo cicloalquilo C3-6, grupo -S02CH o un grupo acilo C1 -4 ramificado o recto; n representa cero, 1 o 2; m representa 1 , 2, o 3; o representa 1 , 2, o 3; p representa cero o 1 ; r representa cero o 1 , y sus sales, solvatos, isómeros (tautómeros, desmotropos, isómeros ópticamente activos) así como también las sales y solvatos de los mismos cumplen el criterio anterior, sus datos de solubilidad son por mucho mejores que aquellos de las 2-amino-3-cianoquinolinas, y además, son altamente activos. Según se muestra por los estudios de NMR de fase líquida, en solución, los compuestos de la fórmula general (I) son mezclas en equilibrio de las formas tautoméricas (IA) y (IB). En fase sólida, los tautómeros (IA) y (IB) pueden aislarse por separado, como los desmotropos (IA) y (IB). De acuerdo a los descubrimientos anteriores, la presente invención también se refiere a los isómeros desmotrópicos (IA) y (IB). Los significados de los sustituyentes en las fórmulas generales (IA) y (IB) son según se define por la fórmula general (I). Los compuestos de la fórmula general (I) pueden tener un centro quiral dependiendo por ejemplo del significado del grupo de sustituyentes R1, R2, y R3. De esta manera, la invención también se refiere a las formas racémicas y ópticamente activas de los compuestos de la fórmula general (I) y sus sales, tautómeros y desmotropos. Los significados detallados de los sustituyentes anteriores son como sigue: Por un grupo alquilo C1-4 ramificado o recto entendemos un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo secundario o butilo terciario, preferentemente grupo metilo o etilo. Por un grupo alcoxi Ci-4 ramificado o recto entendemos un grupo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, butoxi secundario, butoxi terciario, preferentemente grupo etoxi o metoxi. Por un grupo cicloalquilo C3-6 entendemos un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. Por un grupo acilo Ci-4 ramificado o recto entendemos un grupo formilo, acetilo, propionilo, 2-metil-propionilo, o butirilo. Por el anillo heteroaromático que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno entendemos un anillo pirróla, imidazol, pirazola, 1.2.3- triazola, 1 ,2,4-triazola, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina o 1 .2.4- triazina. El anillo puede opcionalmente sustituirse con un grupo alquilo C1-4, grupo alcoxi C -4, o átomo de halógeno. Por el anillo heteroaromático que contiene un átomo de nitrógeno y uno de oxígeno- o un átomo de azufre entendemos un anillo oxazola, isoxazola, tiazola o isotiazola. El anillo puede opcionalmente sustituirse con un grupo alquilo C1 -4 l grupo alcoxi C - , o átomo de halógeno. El grupo a.) preferentemente representa un grupo pirrolidino, piperidino, piperazino, 4-metilpiperazino, 4-formilpiperazino, 4-sulfonilpiperazino o morfolino. Por sales de los compuestos de la fórmula general (I) entendemos sales formadas con ácidos y bases inorgánicas (os9 u orgánicas (os). Las sales preferidas se dan con ácidos farmacéuticamente aceptados, como por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido etanosulfónico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido fumárico, y con bases farmacéuticamente aceptadas, como por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, y etanolamina. Las sales utilizadas para la purificación o aislamiento, como por ejemplo, las sales de metanosulfonato o tetrafluoroborato tam bién son objetos de la inven ción . Por solvatos entendemos solvatos datos con diversos solventes, como por ejemplo, con ag ua o etanol. Un grupo favorecido de los compuestos de la fórm ula general (I) son aquellos, en donde R se mantiene para el átomo de hidrógeno o un grupo alq uilo C1-4 ramificado o recto; R2 se mantiene para el átomo de hidrógeno o un g rupo alquilo C -4 ram ificado o recto; R3 se mantiene para el átomo de h idrógeno, o un grupo alquilo Ci-4 ramificado o recto, grupo cicloalquilo C3-6, un grupo fenilo, tieno, o furilo, opcionalmente sustituido con uno o más de un grupo alquilo C -4 ramificado o recto, grupo alcoxi C1 -4 ramificado o recto, o átomo de halógeno; R4 y R5 independientemente se mantienen para el átomo de hidrógeno, grupo cicloalquilo C3-6, grupo alq uilo C-|. ramificado o recto - opcionalmente conteniendo un grupo amino, o un grupo amino sustituido con uno o dos grupo alquiló C1 -4 ramificado o recto, un grupo hidroxi, un grupo carboxi, o un grupo alcoxi sustituido con un grupo alquilo C1 -4 ramificado o recto -; o R4 se mantiene para el átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C -4 ramificado o recto o un grupo bencilo, y R5 se mantiene para el átomo de hidrógeno, grupo -S02OH o un grupo acilo C1- ramificado o recto, o R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno, forman un grupo de la fórm ula general a.), en donde R7 y R8 independientemente se mantienen para el átomo de hidrógeno , grupo alquilo Ci-4 ramificado o recto o grupo cicloalquilo C3-6; R6 se mantiene para el átomo de hidrógeno o grupo alquilo C -4 ram ificado o recto, grupo fenilo, bencilo , tienilo, o furilo, opcionalmente sustituido con un grupo metilenodioxi, o con uno o más de un grupo alquilo Ci-4 ramificado o recto, grupo alcoxi C1 -4 ramificado o recto , grupo hidroxi , g rupo trifluorometilo, g rupo cia no, o átomo de halógeno; o un anillo heteroaromático de cinco o seis miem bros que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, opcionalmente sustituido con un grupo alq uilo 4 ramificado o recto, grupo alcoxi C1-4 ramificado o recto o átomo de halógeno; X se mantiene para el grupo -CH2-, grupo -NH-, grupo - NR9-, o átomo de azufre, átomo de oxígeno, grupo sulfo o grupo sulfoxi, en donde R9 representa un grupo alquilo C -4 ramificado o recto o grupo cicloalquilo C3-e; Z se mantiene para el átomo de oxígeno, átomo de azufre, grupo -CHR1 0- o grupo -NR1 1-, en donde R10 representa átomo de hidrógeno, grupo alquilo C1 -4 ramificado o recto, o grupo cicloalquilo C3-6 y R se mantiene para el átomo de hidrógeno, grupo alquilo C-i-4 ramificado o recto, g rupo cicloalquilo C3-5, grupo -S02OH o grupo formilo; n representa cero, 1 o 2; m representa 1 , 2, o 3; o representa 1 , 2, o 3; p representa cero o 1; r representa cero o 1, y sus sales, solvatos, isómeros (tautómeros, desmotropos, isómeros ópticamente activos) así como también las sales y solvatos de los mismos. Un grupo especialmente favorito de ios compuestos de la fórmula general (IA) son aquellos, en donde R1' se mantiene para el átomo de hidrógeno o grupo metilo; R2' se mantiene para el átomo de hidrógeno o grupo metilo; R3' se mantiene para el grupo fenilo, tienilo, o furilo; R4 y R5 independientemente se mantienen para átomo de hidrógeno, grupo cicloalquilo C3-6, grupo alquilo C-i-4 ramificado o recto - opcionalmente conteniendo un grupo amino, o un grupo amino sustituido con uno o dos grupo alquilo C-|.4 ramificado o recto, un grupo hidroxi, un grupo carboxi, o un grupo alcoxi sustituido con un grupo alquilo C1-4 ramificado o recto -; o R4 se mantiene para el átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-4 ramificado o recto, grupo alquilo o un grupo bencilo, y R5 se mantiene para el átomo de hidrógeno, grupo -S02OH o un grupo acilo C1-4 ramificado o recto, o R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno, forman un grupo de la fórmula general a. ), en donde R7 y R8 independientemente se mantienen para el átomo de hidrógeno, grupo alquilo C -4 ramificado o recto o grupo cicloalquilo C3.6 ; R6 se mantiene para el grupo 4-metoxifenilo, 3-metiifenilo, 3-metoxifenilo, 3,4-metilendioxifenilo, grupo 4-fluorofenilo, 2-tienilo o 2-furilo; X se mantiene para grupo -NH-, o átomo de oxígeno; Z se mantiene para el átomo de oxígeno, átomo de azufre, grupo -CHR10-, grupo -NH- o grupo -NR1 1-, en donde R1 representa un grupo alquilo C1 -4 ramificado o recto, grupo -S02CH o grupo formilo; y n representa 1 ; m representa 2; o representa 2; p representa cero; r representa cero, y sus sales, solvatos, isómeros (tautomeros, desmotropos, isómeros ópticamente activos) así como también las sales y solvatos de los mismos. 4-Metoxi-A/-f6-(morfolin-4-¡n-4-bencilamino-3-cianoquinolin-2-in-benzamida 4-Metox¡-A/-r6-(4-metilpiperaz¡n-1-il)-4-bencilamino-3-cianoquinolin-2-illbenzamida 4-Metoxi-A/-(6-dimetilamino-4-bencilamino-3-cianoquinolin-2-¡Qbenzamida 3.4-Metilenodioxi-/V-(6-dimetilamino-4-bencilarnino-3-cianoquinolin-2-¡Qbenzamida 4-Fluoro-/V-(6-dimetilam¡no-4-bencílamino-3-c¡anoquinolin-2-iPbenzamida 4-Metoxi-A/-(6-(piperazin-1 -il)-4-bencilamino-3-cianoquinolin-2-iDbenzamida 4-Metoxi-A/-f6-amino-4-bencilamino-3-cianoquinolin-2-il)benzamida A/-r4-(Bencilamino)-3-ciano-6-(4-formilpiperazin-1 -il) uinolin-2-iH-4-metoxibenzamida ácido 4-f4-fBencilamino)-3-ciano-2-r(4-metoxibenzoil)amino1quinolin-6-il}piperazina-1 -sulfónico N-(3-Ciano-6-(forrnilamino)-4-[(2-tienilnrietil)aiTiino1quinolin-2-il>-4-metoxibenzamida N-f3-Ciano-6-(formilamino)-4-r(2-tienilmetil)aminol uinolin-2-il>-1 ,3-benzodioxola-5-carboxamida N-f4-(Bencilamino)-3-ciano-6-(formilamino)quinolin-2-in-1 ,3-benzodioxola-5-carboxamida N-r4-(Bencilamino)-3-ciano-6-(formilamino)quinolin-2-ill-4-metoxibenzamida N-(4-(Bencilamino)-3-ciano-6-ffornnal(metil)annino1quinolin-2-il>-4-metoxibenzamida N-(3-(ciano-6-fformal(metil)amino1-4-r(2-tienilmetil)amino1quinolin-2-il)-4-metoxibenzamida ácido {3-Ciano-2-r(4-metoxibenzoil)aminol-4-r(2-tienilmetil)amino1 u¡nolin-6-il)met¡lsulfámico ácido (4-(Bencilamino)-3-ciano-2-r(4-metoxibenzoil)aminolquinolin-6-illmetilsulfámico ácido (4-(Benc¡lamino)-3-ciano-2-í(4-metoxibenzoil)am¡nolquinolin-6-iDsulfámico ácido G2-G? ,3-Benzodioxol-5-ilcarbonil aminol-4-(bencilamino)-3-cianoquinolin-6-insulfámico ácido {2-f(1 ,3-Benzodioxol-5-ilcarbonil)amino]-3-ciano-4-f(2-tienilmetil)amino1quinolin-6-il)sulfámico ácido {3-C¡ano-2-f(4-metox¡ benzoi l)amino1-4-f (2-tienilmetil)aminolquinolin-6-il)sulfámico y sus sales y solvatos, isómeros (tautómeros, desmotropos), así como también las sales y solvatos de los mismos. Los compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo a la presente invención así como también sus sales, solvatos, e isómeros (tautómeros, desmotropos, isómeros ópticamente activos) y las sales, solvatos de los mismos, despliegan solubilidad adecuada, por lo tanto, pueden utilizarse favorablemente como sustancias activas de composiciones farmacéuticas. Los valores de solubilidad en agua y en soluciones de regulador acuosas (pH - 6.5 y 7.5) para los compuestos de la fórmula (1) de la solicitud de patente WO 02/096879 son menores a 1 mg/L, mientras que aquellos para los compuestos de la fórmula general (1) de la presente invención son entre 1-200 mg/L. La presente invención también se refiere a composiciones farmaceúticas que contienen como principios activos los compuestos de la fórmula general (1 ) o sus isómeros (tautómeros, desmotropos, isómeros ópticamente activos), sales o solvatos, que son preferentemente composiciones orales, pero formulaciones inhalables, parenterales y transdérmicas también son objetos de la invención. Las composiciones farmaceúticas anteriores pueden ser sólidas o líquidas, tales como tabletas, pastillas, cápsulas, parches, soluciones, suspensiones o emulsiones. Se prefieren las composiciones sólidas, primero que nada las tabletas y las cápsulas. Las composiciones farmacéuticas anteriores se preparan al aplicar materiales auxiliares farmacéuticos y al utilizar métodos estándares. Los compuestos de la fórmula general (I) pueden utilizarse para el tratamiento de patologías, en donde el receptor A3 juega un papel en el desarrollo de la enfermedad. Los compuestos de la presente invención que tienen actividad selectiva en el receptor A3 pueden utilizarse en el tratamiento terapéutico y/o preventivo de las disfunciones del corazón, riñon, sistema respiratorio, sistema nervioso central. Estos inhiben el efecto protector de adenosina en las células tumorales en crecimiento, previenen la desgranulación de mastocitos, inhiben la producción de citoquina, reducen la presión iniraocular, inhiben la liberación de TNFa, inhiben la migración de eosinofilos, neutrófilos y otras células inmunes, inhiben la extravasación de plasma y bronquioconstricción.
En base a estos efectos, los antagonistas de receptor de adenosina A3 de la presente invención pueden ser terapéuticamente útiles como antiinflamatorios, antiasmáticos, antiisquémicos, antidepresivos, antiarrítmicos, protectores renales, antitumorales, fármacos de refuerzo cognoscitivo y antiparkinson. También pueden ser útiles en el tratamiento o prevención de la lesión de repercusión miocardial, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y síndrome de agotamiento respiratorio adulto (ARDS) incluyendo bronquitis crónica, enfisema pulmonar o disnea, reacciones alérgicas (por ejemplo, rinitis, respuestas inducidas por hiedra venenosa, urticaria, escleroderma, artritis) otras enfermedades autoinmunes, enfermedad de intestino inflamatorio, enfermedad de Addison, enfermedad de Crohn, psoriasis, reumatismos, hipertensión, desórdenes funcionales neurológicos, glaucoma y diabetes (K. N. Klotz, Naunyn-Scmiedberg's Arch. Pharmacol. 362:382, 2000; P.G. Baraldi és P. A. Borea, TiPS 21 :456,2000). Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse preferentemente para la elaboración de una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades tales como asma, COPD y ARDS, glaucoma, enfermedades tumorales, alérgicas e inflamatorias, isquemia, hipoxia, arritmia y enfermedades renales. La presente invención se refiere además al uso de los compuestos de la fórmula general (I) en el tratamiento de las patologías anteriores. La dosis diaria sugerida es 0.1 - 1000 mg de ingrediente activo, dependiendo de la naturaleza y severidad de la enfermedad y del sexo, peso, etc. , del paciente. Un objeto adicional de la invención es la preparación de los compuestos de la fórmula general (I). Los sustituyentes en las fórmulas de los intermediarios y reactivos de las fórmulas generales (I"), (II"), (II I"), (IV"), (V"), (VI"), (VI I"), (VI I I"), (IX"), (X"), (XI") , (XII"), (XI II") y (XIV") tienen los significados como sigue: R1 " se mantiene para el átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 -4 ramificado o recto; R2" se mantiene para el átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4 ramificado o recto; R3" se mantiene para el átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4 ramificado o recto, grupo cicloalquilo C3-6, un grupo fenilo, tienilo o furilo, opcionalmente sustituido con uno o más de un grupo alquilo C1 -4 ramificado o recto, grupo alcoxi C-).4 ramificado o recto, o átomo de halógeno; un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, o un anillo heteroaromático de cinco miembros que contiene un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, opcionalmente sustituido con uno o más de un grupo alquilo C1 -4 ramificado o recto, grupo alcoxi C1 -4 ramificado o recto, o átomo de halógeno; R4° y R5" independientemente se mantienen para el átomo de hidrógeno, grupo cicloalquilo C3-6, grupo alquilo C1 - ramificadoo recto - opcionalmente conteniendo un grupo amino, o un grupo amino sustituido con uno o dos de grupo alquilo C1 -4 ramificado o recto, un grupo hidroxi, un grupo carboxi, un grupo alcoxi sustituido con un grupo alquilo C1-4 ramificado o recto- o un grupo protector; o R4" se mantiene para el átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 -4 ramificado o recto o un grupo bencilo, y R5" se mantiene para el átomo de hidrógeno, grupo -S02OH o un grupo acilo C1-4 ramificado o recto o un grupo protector, o R4" y R5", junto con el átomo de nitrógeno, forman un grupo nitro o un grupo de la fórmula general a.) , en donde R7° y R8° independientemente se mantienen por el átomo de hidrógeno, grupo alquilo C1-4 ramificado o recto o grupo cicloalquilo C3-6 ', RB" se mantiene para el átomo de hidrógeno o grupo alquilo C1 - ramificado o recto, grupo fenilo, bencilo, tienilo o furilo, opcionalmente sustituido con grupo metilenodioxi, o con uno o más de un grupo alquilo C1 -4 ramificado o recto, grupo alcoxi C1 - ramificado o recto, grupo hidroxi, grupo trifluorometilo, grupo ciano o átomo de halógeno; o un anillo eteroaromático de cinco o seis miembros que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, opcionalmente sustituido con uno o más de un grupo alquilo C1 -4 ramificado o recto, grupo alcoxi C1 -4 ramificado o recto, o átomo de halógeno; X" se mantiene para el grupo -CH2-, grupo -NH-, grupo -NR9"-, o átomo de azufre, átomo de oxígeno, grupo sulfo o grupo sulfoxi, en donde R9 se mantiene para el grupo alquilo C1 - ramificado o recto o grupo cicloalquilo C3-6; Z se mantiene para el átomo de oxígeno, átomo de azufre, grupo -CHR10 "- o grupo -NR 1 "-, en donde R 0" se mantiene para el átomo de hidrógeno, grupo alquilo C-i -4 ramificado o recto, o grupo cicloalquilo C3-6 y R1 1 se mantiene para el átomo de hidrógeno, grupo alquilo C-i -4 ramificado o recto, grupo cicloalquilo C3_6, grupo -S02OH, un grupo acilo C1-4 ramificado o recto o un grupo protector; R12" se mantiene para un grupo alquilo C1-3 ramificado o recto; Y" representa un grupo de salida; n" representa cero, 1 o 2; m" representa 1 , 2, o 3; o" representa 1 , 2, o 3; p" representa cero o 1 ; r" representa cero o 1 ; Un objeto adicional de la invención es la preparación de los compuestos de la fórmula general (I) y de los intermediarios en parte nuevos de las fórmulas generales (I"), (I I"), (III"), (IV"), (V"), (VI"), (VI I"), (VIII") y (XI I I"). En el proceso de acuerdo a la invención v.) la bis-carboxamida de la fórmula general (II") se hidrolisa selectivamente y si se desea el grupo protector se remueve, o v/¡.) para la preparación de un compuesto de la fórmula general (I), en donde R4 se mantiene para el átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-4 ramificado o recto o grupo bencilo y R5 se mantiene para un grupo acilo C -4 ramificado o recto, o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno forman un grupo de la fórmula general a.), en donde Z se mantiene para un grupo -NR11, en donde R 1 se mantiene para un grupo acilo C -4 ramificado o recto y R1, R2, R3, R6, R7, R8, R9, X, n, m, o, p y r son según se definen anteriormente, un compuesto de la fórmula general (I), en donde R4 se mantiene para el átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Ci_4 ramificado o recto o grupo bencilo y R5 se mantiene para el átomo de hidrógeno, o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno forman un grupo de la fórmula general a.), en donde Z se mantiene para el grupo -NH y R1, R2, R3, R6, R7, R8, R9, X, n, m, o, p y r son según se definen anteriormente, se acilata con un compuesto de la fórmula general R12"COY", en donde R12' y Y" son según se definen anteriormente, o v/ii.) para la preparación de un compuesto de la fórmula general (I), en donde R4 se mantiene para el átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-4 ramificado o recto o grupo bencilo y R5 se mantiene para el grupo -S02OH, o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno forman un grupo de la fórmula general a.), en donde Z se mantiene para el grupo -NR11-, en donde R1 se mantiene para el grupo -S02OH y R1, R2, R3, R6, R7, R8, R9, X, n, m, o, p, y r son según se definen anteriormente, un compuesto de la fórmula general (I), en donde R4 se mantiene para el átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Ci-4 ramificado o recto y R5 se mantiene para el átomo de hidrógeno, o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno forman un grupo de la fórmula general a.), en donde Z se mantiene para el grupo -NH- y R1, R2, R3, R6, R7, R8, R9, X, n, m, o, p y r son según se definen anteriormente, se reacciona con un complejo de piridina-S03, o con CISO3H, o v/iii.) para la preparación de un compuesto de la fórmula general (I), en donde R4 se mantiene para el átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C-i-4 ramificado o recto o grupo bencilo y R5 se mantiene para el grupo -S02OH y R1 , R2, R3, R6, R7, R8, R9, X, Z, n, m, o, p, y r son según se definen anteriormente, un compuesto de la fórmula general (XII I") en donde R1 , Rz, R3, Re, Rs, X y n son según se definen anteriormente se reacciona con Na2S204 o NaHS03, o se reduce y el compuesto de la fórmula general (XIV"), de esta manera obtenido, en donde R4" se mantiene para el átomo de hidrógeno y R1 ", R2", Rá", R6", R9", X", y n", son según se definen anteriormente, se sulfata con un complejo de piridina-S03 o con CISO3H , si se desea después de transformar el átomo de hidrógeno R4" en un grupo alquilo C -4 ramificado o recto o un grupo bencilo, o v/iv.) para la preparación de un compuesto de la fórmula general (I), en donde R4 se mantiene para el átomo de hidrógeno, grupo cicloalquilo C3-4, grupo bencilo, grupo alquilo C1-4 ramificado o recto - opcionalmente conteniendo un grupo amino, o un grupo amino sustituido con uno o dos de un grupo alquilo C -4 ramificado o recto, un grupo hidroxi, un grupo carboxi, o un grupo alcoxi sustituido con un grupo alquilo C-i -4 ramificado o recto- y R5 se mantiene para el átomo de hidrógeno, o R4 y R5, junto con el átomo de hidrógeno, forman un grupo de la fórmula general a.), en donde R7 y R8 independientemente se mantienen para el átomo de hidrógeno, grupo alquilo C-i -4 ramificado o recto o grupo cicloalquilo C3-6 y Z se mantiene para el grupo -NR1 , en donde R11 se mantiene para el átomo de hidrógeno, removiendo el grupo protector de un compuesto de la fórmula general (I") en donde R4" se mantiene para el átomo de hidrógeno, grupo cicloalquilo C3.6, grupo bencilo, grupo alquilo Ci_4 ramificado o recto -opcionalmente conteniendo un grupo amino, o un grupo amino sustituido con uno o dos de un grupo alquilo C-i_4 ramificado o recto, un grupo hidroxi, un grupo carboxi, o un grupo alcoxi sustituido con un grupo alquilo C -4 ramificado o recto-, y -R5" se mantiene para un grupo protector, o R4" y R5", junto con el átomo de nitrógeno, forman un grupo de la fórmula general a".) en donde R7" y R8" independientemente se mantienen para el átomo de hidrógeno, grupo alquilo C1-4 ramificado o recto o grupo cicloalquilo C3-6 y Z se mantiene para el grupo -NR11 ", en donde R " se mantiene para un grupo protector, y -si se desea- los sustituyentes del compuesto resultante de la fórmula general (I) se transforman entre sí mediante métodos conocidos, y/o el compuesto de la fórmula general (I) obtenido de esta manera se transforma en su sal o solvato, o se libera de su sal o solvato y -si se desea- se resuelve en sus isómeros ópticamente activos y -si se desea- un desmotropo dado se transforma en otra forma desmotrópica. Así como para los agentes para la hidrólisis selectiva, los hidróxidos álcali, preferentemente hidróxido de potasio y/o hidróxido de sodio disueltos en un alcohol, preferentemente en metanol pueden utilizarse, pero otros agentes conocidos en la química orgánica que ayuda a la hidrólisis de amida, también pueden aplicarse. La hidrólisis selectiva puede llevarse a cabo en un amplio rango de temperatura, preferentemente es el rango entre 20°C y 100°C. La reacción v/i.) puede realizarse utilizando un derivado de éster del ácido adecuado a temperatura elevada o utilizando un derivado de ácido activado (por ejemplo, ácido-halogenido) a temperatura ambiente o temperatura elevada aplicando una base adecuada (por ejemplo, trietilamina). La reacción v/ii.) puede realizarse utilizando el complejo de piridina-S03 en un solvente adecuado (preferentemente en piridina) o utilizando CIS03H en un solvente adecuado (preferentemente en piridina o cloroformo) aplicando una fuerte base orgánica (como DBU) o una base inorgánica (como K2C03) a temperatura ambiente o temperatura elevada. La reacción v/iii.) puede realizarse en una solución alcalina acuosa adecuada del compuesto nitro utilizando un exceso de Na2S204 o NaHS03 como reactivo a tem peratura ambiente o a temperatura elevada (1 00°). De acuerdo a una variación de la reacción v/iii.) el derivado nitro se red uce por cualquiera de los métodos conocidos y el derivado de am ino resultante se alq uilata o bencilata primero bajo condiciones de bencilación o alquilación reductivas conocidas y los derivados de alquilamino o bencilamino, obtenidos de esta manera se sulfatarán según se describe bajo ¡i. ) . El grupo protector puede ser cualquier grupo protector conocido. Los ejemplos de los grupos protectores, así como también los métodos para proteger y desproteger varios grupos funcionales se dan en "Protective Groups in Organic Synthesis", Green et al. , 2a edición, *John Wiley & Sons, Inc. , Nueva York. , 1 991 . Los grupos protectores preferidos son grupo Boc, etoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, etc., más preferentemente grupo bencilo. Los sustituyentes de los compuestos de la fórmula general (I) pueden transformarse entre sí mediante métodos conocidos (Comprehensive Organic Transformation , .C. Larock, VCH Publisher, New York, 1989). Las sales pueden prepararse al agregar un equivalente del ácido a la solución alcohólica, preferentemente etanol de la base y diluir la solución con éter de dietilo y finalmente filtrar y secar los cristales resultantes. Los compuestos de la fórmula general (? ) -en donde los significados de R , R2 ", R3 ', R4", R5", R6", R7", R8", X', Z", n", o", p", r" y m' son según se definen anteriormente - pueden prepararse mediante varios métodos conocidos, entre ellos por el método demostrado en el esquema de reacción 1. , por acilación de los compuestos de la fórmula (II I") por un método de acilación conocido de la química orgánica. En cuanto al agente de acilación preferentemente un cloruro ácido, para el agente de unión ácida puede utilizarse piridina y/o amina trietilo, pero otros compuestos conocidos como aglutinantes ácidos también pueden aplicarse. Los compuestos de la fórmula general (III") -en donde los significados de R ", R2", R3", R4", R5", R6", R7", R8", X", Z", n", o", p\ r" y m" son los mismos según se definen anteriormente- pueden prepararse de los compuestos de la fórmula (IV"), mediante métodos conocidos por sí mismos (Nan Zhang, Bioorg. and ed. Chem. Lett., 10, 2825, 2000). Los compuestos de la fórmula general (IV") -en donde los significados de R4", R5", R6", R7", R8°, X", Z", r", o", p" y m" son según se definen anteriormente- pueden prepararse de los compuestos de la fórmula (V"), mediante métodos conocidos por sí mismos (D.L. Leysen, J. Heterocyclic Chem . , 24, 161 1 , - 1987). Los compuestos de la fórmula general (V") -en donde los significados de R4", R5", R7", R8", Z", r", o", p" y m" son según se definen anteriormente- pueden prepararse de los compuestos de la fórmula (VI"), mediante métodos conocidos por sí mismos (Pfizer (Inc) USP 4,175,193). Los compuestos de la fórmula general (VI") -en donde los significados de R4", R5", R7", R8", Z", r", o", p" y m" son según se definen anteriormente- pueden prepararse de los compuestos de la fórmula (Vil"), mediante métodos conocidos por sí mismos (D.L. Leysen, J. Heterocyclic Chem., 24, 1611, 1987). Los compuestos de la fórmula general (VII") -en donde los significados de R4\ R5', R7", R8\ Z", r", o", p y m" son según se definen anteriormente- pueden prepararse de los compuestos de la fórmula (VIII"), mediante métodos conocidos por sí mismos (D.H. laubert and J.H. Sellstedt, J. Med. Chem, 24, 742, 1981), o son productos en el mercado, tal como el compuesto en donde R4° y R5" junto con el átomo de nitrógeno forman un grupo nitro. Los compuestos de la fórmula general (VIII") -en donde los significados de R4", R5\ R7", R8", Z", r", o", p" y m" son según se definen anteriormente- pueden prepararse de los compuestos de la fórmula (IX"), mediante métodos conocidos por sí mismos (J.H. Hutchinson and J.J. Cook, J. Med. Chem.39, 4583, 1996). Los compuestos de la fórmula general (I), (G), (? '), (III"), (IV"), (V"), (VI"), (VII"), (VIII"), (XIII") y (XIV") de acuerdo a la invención, así como también a su preparación y actividad biológica se demuestran por. los ejemplos de abajo, sin limitar las reivindicaciones a los ejemplos.
Ejemplo 1 . 4-Metoxí-N-r6-(m orf olí n-4-il)-4-benci lamín ?-3-cianoquinoli ?-2-ill-benzamida En la fórmula general (I) R1 y R2 se mantienen para el átomo de hidrógeno, R3 para el grupo fenilo, grupo a.) para el grupo morfolino, R6 para el grupo 4-metoxifenilo. a. ) Ácido 2-nitro-5-(morfolin-4-il) benzoico: La mezcla de 5 g de ácido 2-nitro-5-clorobenzoico y 15 mi de morfolina se agita a 120°C por 6 horas. A la mezcla de reacción 150 mi de acetato de etilo se agrega. El material cristalino amarillo precipitado se filtra, se disuelve en 15 mi de agua. El pH de la mezcla se ajusta a 6 con ácido acético. El material precipitado se filtra, se lava con agua y se seca, para obtener 4.2 g del compuesto principal. Mp.: 172°C. 1 H-NMR (DMSO-de) 7.85 ppm (m, 1 H), 7.0-6.9 (m, 2H), 3.67 (m, 4H), 2.85 (m, 4H). b. ) Ácido 2-amino-5-(m orf olin-4-il) benzoico: La mezcla de 6 g de ácido 2-nitro-5-(morfolin-4-il)benzoico, 15 mi de ciciohexeno y 3 g de Pd/C (10%) se calienta bajo condiciones de reflujo en 120 mi de etanol por 6 horas. La mezcla de reacción caliente se filtra a través de filtro celite. El filtrado se evapora para obtener 4.8 g del compuesto principal. M.p. : 242°C. 1 H-NMR (DMSO-d6) 7.25 ppm (m, 1 H), 6.96 (m, 1 H), 6.62 (m, 1 H), 3.69 (m, 4H), 2.85 (m, 4H) . c. ) Anhídrido 5-(morfolin-4-il)isatoico: A la mezcla de 8.9 g de ácido 2-amino-5-(morfolin-4-il)benzoico en 60 mi de dioxano, bajo agitación y enfriamiento de agua fría externa 1 0 mi de difósgeno se agrega gota a gota. La mezcla se calienta bajo condiciones de reflujo por 4 horas. De la mezcla de reacción fría el material sólido se filtra, se lava con 50 mi de éter. El producto se agita por 5 minutos y la mezcla de 50 mi de metanol y 5 mi de trietilamina, se filtra y se lava con 30 mi de metanol. Después del secado, 7 g del producto principal se obtiene, m.p. : 235°C. 1 H-NMR (DMSO-d6) 7.8 ppm (m, 1 H), 6.78 (m, 1 H), 6.66 (m, 1 H), 3.73 (m, 4H), 2.92 (m, 4H). d. ) 2-Amino-3-ciano-4-hidroxi-6-(morfolin-4-il)quinolina: 4 g de malonitrilo se disuelve en 50 mi de dimetilformamida. A la solución, en varias partes, 2.4 g de 60% de dispersión aceitosa de hidruro de sodio, se agregan. A la solución clara 8 g de anhídrido 5-(morfolin-4-il)isatoico se agrega y la mezcla se agita a temperatura ambiente por 10 horas. La mezcla de reacción se diluye con 70 mi de agua y se extrae con 2 X 30 mi de acetato de etilo. La fase acuosa se evapora al vacío, el residuo sólido se disuelve en 20 mi de agua, el pH se ajusta a 6 con ácido acético. El material precipitado se filtra, se lava con agua. Después del secado 6.5 g del compuesto principal se obtiene, m. p. : 291 °C. 1H-NMR (DMSO-d6) 7.27 ppm (m, 1 H) , 7.14 (m, 1 H), 7.03 (m, 1 H), 3.74 (m, 4H), 3.12 (m, 4H). e.) 2-Amino-3-ciano-4-cloro-6-(morfolin-4-iQqu¡nol¡na: La mezcla de 1 .7 g de 2-amino-3-ciano-4-hidroxi-6-(morfolin-4-il)quinolina y 3.4 mi de cloruro de fosforilo se agita a 120°C por 4 horas. La mezcla de reacción fría se vierte en 30 g de hielo, el pH de la mezcla se ajusta a 8 con 10% de solución de hidróxido de sodio, y el material precipitado se filtra. Después del secado 1.5 g del compuesto principal se obtiene, m. p. : 206°C. 1H-NMR (DMSO-d6) 7.69 ppm (m, 1 H), 7.49 (m, 1 H), 7.08 (m, 1 H), 6.83 (s, 2H), 3.74 (m, 4H), 3.08 (m, 4H). f.) 2-Amino-3-ciano-4-bencilamino-6-(morfolín-4-iDquinolina: 3 g de 2-amino-3-ciano-4-cloro-6-(morfolin-4-il)quinoIina y 6ml de bencilamina se agitan a 125°C por 3 horas. La mezcla de reacción se vierte en 30 mi de agua. El material precipitado se filtra, se lava con 20 mi de agua. Después del secado 2.3 del compuesto principal se obtiene, m. p. : 202°C. 1 H-NMR (DMSO-d5) 8.14 ppm (m, 1 H), 7.5-7.2 (m, 8H), 5.85 (s, 2H), 5.04 (d, 2H), 3.65 (m, 4H), 3.1 (m, 4H). g.) 4- etoxi-A/-(4-metoxifenil)-A/-(6-(morfolin-4-il)-4-bencilamino-3-cianoquinolin-2-iObenzamida: A la solución de 0.4 g de 2-amino-3-ciano-4-bencilamino-6-(morfolin-4-il)quinolina en 2 mi de piridina, 0.4 mi de cloruro 4-metoxibenzoilo se agrega bajo agitación y enfriamiento. La mezcla de reacción se agita a 80°C por 8 horas, y después se vierte en 5 mi de agua fría. El material precipitado se filtra, se lava dos veces con 3 mi de agua. Después del secado 0.53 g del compuesto principal se obtiene, m. p.: 157°C. 1H-NMR (DMSO-ds) 8.92 ppm (t, 1 H), 8.32 (m , 4H), 7.61 (m, 3H), 7.38 (m , 5H), 7.12 (m, 4H) , 5.1 (d, 2H), 3.82 (m, 8H). h.) 4-IVIetoxi-A -r(6-(morfol¡n-4-il)-4-benc¡lam¡no-3-cianoquinolin-2-¡llbenzamida A la solución de 2.3 g de 4-metoxi-/V-(4-metoxibenzoil)-N-(6-(morfolin-4-il)-4-bencilamino-3-cianoquinolin-2-il)benzamida en 20 mi de acetonitrilo, 5 mi de 1 N de solución hidróxido de potasio metanólico se agrega. La mezcla de reacción se calienta bajo condiciones de reflujo por 10 minutos, 1.5 mi de ácido acético glacial se agrega a la misma, después se neutraliza con 15 mi de 1 M de solución de carbonato de hidrógeno de sodio. El precipitado se filtra, el material cristalino amarillo se recristaliza de la mezcla de 5 mi de dimetilformamida y 40 mi de etanol. Después del secado 1 .3 g del compuesto principal se obtiene, m.p. : 260°C. H-NMR (DMSO-d6) 10.5 ppm (s, 1 H), 8.92 (t, 1 H), 8.4 (m, 2H), 7.66 (m, 3H), 7.35 (m, 5H), 7.05 (, 2H), 5.1 (d, 2H), 3.82 (m, 8H).
Ejemplo 2. 4- etoxi-/V-r6-(4-metilpiperazin-1 -il)-4-bencilaminQ-3-cianoquinolin-2-¡nbenzamida En la fórmula general (I) R1 y R2 se mantienen para el átomo de hidrógeno, R3 para el grupo fenilo, grupo a. ) para el grupo 4-metilpiperazin-1 -M, R6 para el grupo 4-metoxifenílo. a . ) Ácido 2-n¡tro-5-(4-metilpiperazin-1 -i I) benzoico : La mezcla de 1 0 g de ácido 2-nitro-5-clorobenzoico y 30 m i de /V-metilpiperazina se ag ita a 120°C por 6 horas. A la mezcla de reacción 150 mi de acetato de etilo se agrega. El material cristalino amarillo precipitado se filtra, se disuelve en 15 mi de agua. El pH de la mezcla se ajusta a 6 con ácido acético. El material precipitado se filtra, se lava con agua y se seca, para obtener 1 1 .2 g del compuesto principal. Mp. : 212°C. 1 H-NMR (D SO-de) 7.89 ppm (d, 1 H), 7.03-6.93 (m, 2H) , 3.7-3.45 (m, 8H), 2.25 (S , 3H). b. ) Ácido 2-amino-5-(4-metilpiperazin-1 -il)benzoico: La mezcla de 9 g de ácido 2-nitro-5-(4-metilpiperazino)benzoico, 20 mi de ciciohexeno y 3.5 g de Pd/C (10%) se calienta bajo condiciones de reflujo en 120 mi de etanol por 6 horas. La mezcla de reacción caliente se filtra a través de filtro celite. El filtrado se evapora para obtener 3.5 g del compuesto principal. M. p.: 212°C.
H-N R (DMSO-d6) 7.19 ppm (d, 1 H), 7.06 (m, 1 H), 6.69 (d, 1 H), 2.9 (m , 4H), 2.43 (m, 4H), 2.22 (s, 3H) . c. ) Anhídrido 5-(4-metilpiperazin-1 -iPisatoico: A la mezcla de 5.3 g de ácido 2-amino-5-(4-metilpiperazino)benzoico en 30 mi de dioxano, bajo agitación y enfriamiento de agua fría externa 6 mi de difósgeno se agrega gota a gota. La mezcla se calienta bajo condiciones de reflujo por 4 horas. De la mezcla de reacción fría el material sólido se filtra, se lava con 50 mi de éter. El producto se agita por 5 minutos en la mezcla de 50 mi de metanol y 5 mi de trietilamina, se filtra, se lava con 30 mi de metanol. Después del secado 5.4 g del producto principal se obtiene, m.p. : 285°C. 1 H-NMR (DMSO-de) 7.81 ppm (m, 1 H), 6.73 (m, 1 H), 6.62 (m, 1 H), 3.73-2.92 (m, 8H), 2.23 (s, 3H). d. ) 2-Am¡no-3-ciano-4-hídrox¡-6-(4-metilp¡perazin-1-il)qu¡nolina: 2 g de malonitrilo se disuelve en 30 mi de dimetilformamida. A la solución, en varias partes, 1 .3 g del 60% de dispersión aceitosa de hidruro de sodio, se agregan. A la solución clara 6.5 g de anhídrido de ácido 5-(4-metilpiperazino)isatoico se agrega y la mezcla se agita a temperatura ambiente por 1 0 horas. La mezcla de reacción se diluye con 70 mi de agua y se extrae con 2 X 30 mi de acetato de etilo. La fase acuosa se evapora al vacío, el residuo sólido se disuelve en 20 mi de agua, el pH se ajusta a 6 con ácido acético. El material precipitado se filtra, se lava con agua. Después del secado 5.2 g del compuesto principal se obtiene, m.p. : 156°C. 1H-NMR (DMSO-d6) 7.23 ppm (m, 1 H), 7.12 (m, 1 H), 7.03 (m, 1 H), 3.65-2.83 (m, 8H), 2.1 (s, 3H). e. ) 2-Amino-3-ciano-4-cloro-6-(4-metilpiperazin-1 -iQquinolina: La mezcla de 2 g de 2-amino-3-ciano-4-h¡droxi-6-(4-metilpiperazino)quinolina y 4 mi de cloruro de fosforilo se agita a 120°C por 4 horas. La mezcla de reacción fría se vierte en 40 g de hielo, el pH de la mezcla se ajusta a 8 con 10% de solución de hidróxido de sodio, y el material precipitado se filtra. Después del secado 1 .5 del compuesto principal se obtiene, m. p.: 189°C. H-NMR (DMSO-d6) 7.69 ppm (m, 1 H), 7.49 (m, 1 H), 7.08 (m, 1 H), 6.83 (s, 2H), 3.25-2.57 (m, 8H), 2.29 (s, 3H). f. ) 2-Amino-3-ciano-4-bencílam¡no-6-(4-metilpiperazin-1 -¡Dquinolma: 3 g de 2-amino-3-ciano-4-cloro-6-(4-metilpiperazino)quinolina y 6 mi de bencilamina se agitan a 125°C por 3 horas. La mezcla de reacción se vierte en 30 mi de agua. El material filtrado se filtra, se lava con 20 mi de agua. Después del secado 2.3 g del compuesto principal se obtiene, m.p. : 176°C. 1 H-NMR (D SO-de) 8.5 ppm (t, 1 H), 7.5-7.15 (m, 8H), 5.85 (s, 2H), 5.04 (d, 2H), 3.65-3.12 (m, 8H), 2.23 (s, 3H). g.) 4- etoxi-/V-(4-metoxibenzoil)-A/-í6-(4-metilpiperazin-1 -¡n-4-bencílamino-3-c¡anoquinolin-2-¡nbenzamida: A la solución de 0.6 g de 2-amino-3-ciano-4-bencilamino-6-(4-metilpiperazino)quinolina en 2 mi de piridina, 0.6 mi de cloruro 4-metoxibenzoilo se agrega bajo agitación y enfriamiento. La mezcla de reacción se agita a 80°C por 8 horas, y después se vierte en 5 mi de agua fría. El material precipitado se filtra, se lava dos veces con 3 mi de agua. Después del secado 0.63 g del compuesto principal se obtiene, m.p.: 176°C. 1 H-N (DMSO-d6) 8.39 ppm (m , 1 H), 7.95 (m, 2H), 7.47 (m, 5H), 7.32 (m, 5H), 7.14 (m, 4H), 5.1 (m, 2H) , 3.82 (s, 3H), 3.52-2.98 (m, 8H), 2.25 (s, 3H). h.) 4-Metoxi-A -r6-(4-metilp¡perazin-1 -il)-4-bencilamino-3- ¦ cianoquinolin-2-inbenzamida A la solución de 2.3 g de 4-metoxi-/V-(4-metoxibenzoil)-/V-(6-(4-metilpiperazino)-4-bencílamino-3-cianoquinolin-2-¡l)benzamida en 15 mi de acetonitrilo, 4 mi de 1 N de solución de hidróxido de potasio metanólico se agrega. La mezcla de reacción se calienta bajo condiciones de reflujo por 10 minutos, 1 mi de ácido acético glacial se agrega a la misma, después se neutraliza con 12 mi de 1 M de solución de carbonato de hidrógeno de sodio. El precipitado se filtra, el material cristalino amarillo se recristaliza de la mezcla de 15 mi de metanol y 35 mi de agua. Después del secado 1.1 g del compuesto principal se obtiene, m. p. : 173°C. 1H-NMR (DMSO-d6) 10.53 ppm (m, 1 H), 8.39 (m , 1 H), 7.95 (m, 2H), 7.57 (m, 3H), 7.34 (m, 5H), 7.04 (m, 2H), 5.1 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.52-2.98 (m, 8H), 2.25 (s, 3H).
Ejemplo 3 4-Metox¡-A/-(6-dimetilamino-4-bencilamino-3-cianoquinolin-2-iDbenzamida En la fórmula general (I) R1 y R2 se mantienen para el átomo de hidrógeno, R3 para el grupo fenilo, grupo a.) para el grupo dimetilamino, R6 para el grupo 4-metoxifenilo. a. ) Ácido 2-nitro-5-dimetilaminobenzoico: La mezcla de 5 g de ácido 2-nitro-5-clorobenzoico y 15 mi de 60% de solución de dimetilamina acuosa se agita a 100°C por 6 horas. La mezcla de reacción se evapora, el residuo se disuelve en 15 mi de agua. El pH de la mezcla se ajusta a 6 con ácido acético. El material cristalino amarillo precipitado se filtra, se lava con agua y se seca, para obtener 3.4 g del compuesto principal. Mp: 189°C. 1 H-N R (DMSO-d6) 7.78 ppm (d, 1 H) , 6.59 (m, 1 H), 6.48 (m, 1 H), 3.0 (s, 6H) . b. ) Ácido 2-amino-5-dimetilaminobenzoico: La mezcla de 2.1 g de ácido 2-nitro-5-dimetilaminobenzoico, 7 mi de ciclohexeno y 1 .5 g de Pd/C (10%) se calienta bajo condiciones de reflujo en 60 mi de etanol por 6 horas. La mezcla de reacción caliente se filtra a través de filtro celite. El filtrado se evapora para obtener 1.1 g del compuesto principal. M.p.: 232°C. 1 H-NMR (DMSO-d6) 7.01 ppm (m, 1 H), 6.84 (m, 1 H), 6.78 (m , 1 H), 2.88 (s, 6H). c. ) Anhídrido 5-dimetilaminoisatoico: A la mezcla de 8.9 g de ácido 2-amino-5-dimetilaminobenzoico en 60 mi de dioxano, bajo agitación y enfriamiento de agua fría externa 10 mi de difósgeno se agrega gota a gota. La mezcla se calienta bajo condiciones de reflujo por 4 horas. De la mezcla de reacción fría el material sólido se filtra, se lava con 50 mi de éter. El producto se agita por 5 minutos en la mezcla de 50 mi de etanol y 5 mi de trietilamina, se filtra, se lava con 30 mi de metanol. Después del secado 7 g del producto principal se obtiene, m.p.: 258°C. 1H-N R (DMSO-ds) 7.56 ppm (m, 1 H), 7.42 (m, 1 H), 7.13 (m, 1 H), 2.97 (s, 6H). d. ) 2-Amino-3-ciano-4-hídroxi-6-dimet¡laminoquinolina: A la solución de 4 g de malonitrilo en 50 mi de dimetilformamida en varias partes 2.4 g de hidruro de sodio 60% de dispersión aceitosa se agrega. A la solución clara 8 g de anhídrido 5-dimetilaminoisatoico se agrega y la mezcla se agita a temperatura ambiente por 10 horas. La mezcla se diluye con 70 mi de agua y se extrae con 2 X 30 mi de acetato de etilo. La fase acuosa se evapora al vacío, el residuo sólido se disuelve en 20 mi de agua, el pH se ajusta a 6 con ácido acético. El material precipitado se filtra, se lava con agua. Después del secado 6.5 g del compuesto principal se obtiene, m. p.: 360°C. 1 H-NMR (DMSO-d6) 7.43 ppm (m, 1 H), 7.23 (m, 1 H), 7.1 1 (m, 1 H), 2.95 (s, 6H). e.) 2-Am¡no-3-ciano-4-cloro-6-dimetilaminoquinolina: La mezcla de 1.7 g de 2-amino-3-ciano-4-hidroxi-6-dimetilaminoquinolina y 3.4 mi de cloruro de fosforilo se agita a 120°C por 4 horas. La mezcla de reacción fría se vierte en 30 g de hielo, el pH de la mezcla se ajusta a 8 con 10% de solución de hidróxido de sodio y el material precipitado se filtra. Después del secado 1 .5 g del compuesto principal se obtiene, m.p.: 285°C. 1 H-NMR (DMSO-d6) 7.43 ppm (m, 1 H), 7.21 (m, 1 H), 7.05 (m, 1 H), 6.75 (s, 2H), 2.99 (s, 6H). f.) 2-Amino-3-ciano-4-bencilamino-6-dimetilaminoquinolina: 3 g de 2-amino-3-ciano-4-cloro-6-dimetilaminoquinolina y 6 mi de bencilamina se agitan a 125°C por 3 horas. La mezcla de reacción se vierte en 30 mi de agua. El material precipitado se filtra, se lava con 20 mi de agua. Después del secado 2.3 g del compuesto principal se obtiene, m. p. : 265°C. 1H-NMR (D SO-d6) 8.55-8.45 ppm (m, 2H), 7.8 (m, 1 H), 7.5-7.23 (m, 7H), 6.25 (s, 2H), 5.08 (d, 2H), 2.99 (s, 6H). g.) 4-Metoxi-A/-(4-metoxibenzoil)-A/-(6-dimetilamino-4-bencilamino-3-cianoquinolin-2-il)benzamida: A la solución de 0.4 g de 2-amino-3-ciano-4-bencilamino-6-dimetilaminoquinolina en 2 mi de piridina, 0.4 mi de cloruro 4-metoxibenzoilo se agrega bajo agitación y enfriamiento. La mezcla de reacción se agita a 80°C por 8 horas, después se vierte en 5 mi de agua fría. El material precipitado se filtra, se lava dos veces con 3 mi de agua. Después del secado 0.53 g del compuesto principal se obtiene, m.p.: 156°C. 1H-NMR (DMSO-d6) 8.35 ppm (m , 1 H) , 7.9 (m, 2H), 7.47 (m, 5H), 7.3 (m, 5H), 7.1 (m, 4H), 5.12 (m , 2H), 3.82 (s, 3H), 3.0 (s, 6H). h.) 4-Metoxi-A/-(6-dimetilamino-4-benciíamíno-3-cianoquinolin-2-¡Dbenzamida A la solución de 2.3 g de 4-metoxi-/V-(4-metoxibenzoil)-/V-(6-dimetilamino-4-bencilamino-3-cianoquinolin-2-il)benzamida en 20 mi de acetonitrilo, 5 mi de 1 N de solución de hidróxido de potasio metanólico se agrega. La mezcla de reacción se calienta bajo condiciones de reflujo por 10 minutos, 1.5 mi de ácido acético glacial se agrega a la misma, después ésta se neutraliza con 15 mi de 1 M de solución de carbonato de hidrógeno de sodio. El precipitado se filtra, el material cristalino amarillo se recristaliza de la mezcla de 5 mi de dimetilformamida y 40 mi de etanol. Después del secado 1 .3 del compuesto principal se obtiene, m.p. : 185°C. 1 H-N (DMSO-d6) 10.5 ppm (m, 1 H), 8.35 (m, 1 H), 7.91 (m, 2H), 7.53 (m, 3H), 7.3 (m, 5H), 7.02 (m, 2H), 5. (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.0 (s, 6H).
Ejemplo 4 4-IVletoxi-/V-(6-dimet¡lam¡no-4-r2-furilmetilaminol-3-c¡anoquinolin-2-¡Obenzamida En la fórmula general (I) R1 y R2 se mantienen para el átomo de hidrógeno, R3 para el grupo 2-furilamino, grupo a.) para el grupo dimetilamino, R6 para el grupo 4-metoxifenilo. a.) 2-Am¡no-3-c¡ano-4-r2-(furilmetilamino1-6-dimetilaminoquinolina: 3 g de 2-amino-3-ciano-4-cloro-6-dimetilaminoquinol¡na y 6 mi de furfurilamina se agitan a 125°C por 6 horas. La mezcla de reacción se vierte en 30 mi de agua. El material precipitado se filtra, se lava con 20 mi de agua. Después del secado 2.05 g del compuesto principal se obtiene, m.p.: 235°C. H-NMR (DMSO-d6) 8.7 ppm (m, 1 H), 7.6 (m, 1 H), 7.35-7.23 (m, 3H), 6.8 (s, 2H), 6.4 (m, 2H), 5.06 (d, 2H), 2.96 (s, 6H). b.) 4-Metoxi-A/-(4-metoxibenzoil)- -(6-dimetilamino-4-r2-fur¡lmet¡laminol-3-cianoquinolin-2-i0benzam¡da: A la solución de 0.4 g de 2-amino-3-ciano-4-[2-furilmetilamino]-6-dimetilaminoquinolina en 2 mi de piridina, 0.4 mi de cloruro 4-metoxibenzoilo se agrega bajo agitación y enfriamiento. La mezcla de reacción se agitó a 80°C por 8 horas, después se virtió en 5 mi de agua fría. El material precipitado se filtra, se lava dos veces con 3 mi de agua. Después de secado 0.5 del compuesto principal se obtiene, m.p. : 143°C. 1 H-NMR (DMSO-d6) 8.35 ppm (m , 1 H), 7.9-7.1 (m, 14H), 5.12 (m,2H), 3.82 (s, 6H), 3.0 (s, 6H). c.) 4- etoxi-A/-(6-dimetilamino-4-f2-furilmet¡lamino1-3-cianoquinolin-2-il)benzamida A la solución de 2.3 g de 4-metoxi-/\/-(4-metox¡benzoil)-A/- (6-dimetilamino-4-[2-furilmetilamino]-3-cianoquinolin-2-il)benzamida en 20 mi de acetonitrilo, 5 mi de 1 N de solución de hidróxido de potasio metanólico se agrega. La mezcla de reacción se calienta bajo condiciones de reflujo por 10 minutos, 1 .5 mi de ácido acético glacial se agrega a la misma, después se neutraliza con 15 mi de 1 M de solución de carbonato de hidrógeno de sodio. El precipitado se filtra, el material cristalino amarillo se recristaliza de la mezcla de 5 mi de dimetilformamida y 40 mi de etanol. Después del secado 1 .1 g del compuesto principal se obtiene, m.p. : 195°C. 1H-NMR (DMSO-de) 10.5 ppm (m, 1 H), 8.25 (t, 1 H), 7.98 (m, 2H), 7.63-7.03 (m, 7H), 6.42 (d, 1 H), 5.04 (d, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.05 (s, 6H).
Ejemplo 5 4- etoxi-A/-(6-dimetilamino-4-r2-tienilmetilamino1-3-cianoquinolin-2-¡Pbenzamida En la fórmula general (I) R1 y R2 se mantienen para el átomo de hidrógeno, R3 para el grupo 2-tienilmetilamino, a.) para el grupo dimetilamino, Re para el grupo 4-metoxifenilo. a. ) 2-Amino-3-ciano-4-r2-tienilmetilamino1-6-dimet¡laminoquinolina: 3 g de 2-amino-3-ciano-4-cloro-6-dimetilaminoquinol¡na y 6 mi de 2-tienilmetilamina se agitan a 125°C por 3 horas. La mezcla de reacción se vierte en 30 mi de agua. El material precipitado se filtra, se lava con 20 mi de agua. Después del secado 1.9 g del compuesto principal se obtiene, m. p. : 21 1 °C. 1 H-N R (DMSO-d6) 8.2 ppm (m, 1 H), 7.46-6.95 (m , 6H), 6.08 (s, 2H), 5.18 (d, 2H), 2.94 (s, 6H). b. ) 4-Metoxi-A -(4-metoxibenzoil)-A/-(6-dimetilamino-4-f2-tienilmet¡lam¡nol-3-cianoquinolin-2-¡l)benzamida: A la solución de 0.4 g de 2-amino-3-ciano-4-[2-tienilmetilamino]-6-dimetilaminoquinolina en 2 mi de piridina, 0.4 mi de cloruro 4-metoxibenzoilo se agrega bajo agitación y enfriamiento. La mezcla de reacción se agita a 80°C por 8 horas, después se vierte en 5 mi de agua fría. El material precipitado se filtra, se lava dos veces con 3 mi de agua. Después del secado 0.43 g del compuesto principal se obtiene, m. p. : 171 °C. H-N R (DMSO-de) 8.35 ppm (m , 1 H), 7.9-7.05 (m, 14H), 5.12 (m, 2H), 3.82 (s, 6H), 3.0 (s, 6H). c.) 4-Metoxi-A/-(6-dimetilamino-4-r2-t¡enilmetilamino1-3-cianoquinolin-2-¡l)benzamida A la solución de 2.3 g de 4-metoxi-/V-(4-metoxibenzoil)-/V-(6-dimetiiamino-4-[2-tienilrnetilamino]-3-cianoquinolin-2-il)benzamida en 20 mi de acetonitrilo, 5 mi de 1 N de solución de hidróxido de potasio metanólico se agrega. La mezcla de reacción se calienta bajo condiciones de reflujo por 10 minutos, 1 .5 mi de ácido acético glacial se agrega a la misma, después se neutraliza con 15 mi de 1 M de solución de carbonato de hidrógeno de sodio. El precipitado se filtra, el material cristalino amarillo se recristaliza de la mezcla de 5 mi de dimetilformamida y 40 mi de etanol. Después del secado 1 .15 g del compuesto principal se obtiene, m.p.: 163°C. 1 H-NMR (D SO-d6) 10.5 ppm (m, 1 H), 8.3 (t, 1 H), 7.98 (m, 2H), 7.63-6.96 (m, 8H), 5.2 (d, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.05 (s, 6H).
Ejemplo 6 4-Metoxí-A/-í6-(piperaz¡n-1 -il)-4-bencí lamín ?-3-cianoqu inolin-2-illbenzamida En la fórmula general (I) R y R2 se mantienen para el átomo de hidrógeno, R3 para el grupo fenilo, grupo a.) para el grupo piperazino, R6 para el grupo 4-metoxifenilo. a. ) Ácido 2-nitro-5-(4-bencilpiperazin-1 -i0 benzoico: La mezcla de 20 g de ácido 2-nitro-5-clorobenzoico y 50 mi de /V-bencilpiperazina se agita a 120°C por 6 horas. A la mezcla de reacción 250 mi de acetato de etilo se agrega. El material cristalino amarillo precipitado se filtra, se disuelve en 200 mi de agua. El pH de la mezcla se ajusta a 6 con ácido acético. El material precipitado se filtra, se lava con agua y se seca, para obtener 30 g del compuesto principal. p. : 172°C. 1H-NMR (D SO-ds) 7.8-6.7 ppm (m, 8H), 3.5 (s, 2H), 3.5- 2.8 (m, 8H). b. ) Ácido 2-amino-5-(4-bencilpiperazin-1 -il)benzoico: La mezcla de 6 g de ácido 2-nitro-5-(4-bencilpiperazin-1-¡l)benzoico, 15 mi de ciclohexeno y 3 g de Pd/C (10%) se calienta bajo condiciones de reflujo en 120 mi de etanol por 6 horas. La mezcla de reacción caliente se filtra a través del filtro celite. El filtrado se evapora para obtener 4.8 del compuesto principal. M.p.: 242°C. H-NMR (DMSO-de) 7.5-6.8 ppm (m, 8H), 3.68 (s, 3H), 3.5-2.95 (m, 8H). c.) Anhídrido 5-(4-bencilpiperazin-1 -il)isatoico: A la mezcla de 15 g de ácido 2-amino-5-(4-bencilpiperazin-1 -il)benzoico en 90 mi de dioxano, bajo agitación y enfriamiento de agua fría externa 12.7 mi de difosgeno se agrega gota a gota. La mezcla se calienta bajo condiciones de reflujo por 4 horas. De la mezcla de reacción fría el material sólido se filtra, se lava con 120 mi de éter. El producto se agita por 5 minutos en la mezcla de 100 mi de metanol y 1 0 mi de trietilamina, se filtra y se lava con 50 mi de metanol. Después del secado 17 g del producto principal se obtiene, m.p. : 235°C. 1 H-NMR (DMSO-d6) 7.68-7.1 ppm (m, 8H) , 3.6 (s, 2H), 3.5-2.5 (m, 8H). d.) 2-Am¡no-3-c¡ano-4-hidroxi-6-(4-bencilpiperazin-1 -il)quinolina: 6.1 g de malonitrilo se disuelve en 1 00 mi de dimetilformamida. A la solución, en varias partes, 3.6 g de 60% de dispersión aceitosa de hidróxido de sodio se agregan. A la solución clara 18 g de anhídrido 5-(4-bencilpiperazin-1 -il)isatoico se agrega y la mezcla se agita a temperatura ambiente por 1 0 horas. La mezcla de reacción se diluye con 100 mi de agua y se extrae con 2 X 50 mi de acetato de etilo. La fase acuosa se evapora al vacío, el residuo sólido se disuelve en 50 mi de agua, el pH se ajusta a 6 con ácido acético y se refluye por 5 horas. Después del enfriamiento, el material precipitado se filtra, se lava con agua. Después del secado 14.3 g del compuesto principal se obtiene, m.p. : 291 °C. 1H-NM (DMSO-d6) 7.7-6.5 ppm (m, 10H), 4.2 (s, 2H), 3.5-2.5 (m, 8H). e.) 2-Amino-3-ciano-4-cloro-6-(4-bencilpiperazin-1 -iDquinolina: La mezcla de 14 g de 2-amino-3-ciano-4-hidroxi-6-(4- benc¡lpiperazin-1 -il)quinolina y 28 mi de cloruro de fosforiio se agita a 120°C por 6 horas. La mezcla de reacción fría se vierte en 500 g de hielo, el pH de la mezcla se ajusta a 8 con 10% de solución de hidróxido de sodio, y el material precipitado se filtra. Después del secado 14.5 g del compuesto principal se obtiene, m.p. : 206°C. 1 H-NMR (D SO-d6) 7.7-7.14 ppm (m, 8H), 6.9 (s, 2H), 3.7 (s, 2H), 3.5-2.5 (m , 8H) . f.) 2-Amino-3-ciano-4-bencilamino-6-(4-bencilpiperazin-1 -iOauinolina: 14 g de 2-amino-3-ciano-4-cloro-6-(4-bencilpiperazin-1 -il)quinolina y 28 mi de bencilamina se agitan a 125°C por 4 horas. La mezcla de reacción se vierte en 100 mi de agua. El material precipitado se filtra, se lava con 2 x 50 mi de agua. Después del secado 8 g del compuesto principal se obtiene, m.p. : 202°C. 1 H-NMR (DMSO-de) 8.1 ppm (m, 1 H), 7.5-7.2 (m, 13H), 5.8 (s, 2H), 5.0 (d, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.5-2.5 (m , 8H). g.) 4-Metoxi-A/-(4-metoxibenzoil)-A/-(6-(4-benc¡lpiperazin-1 -il)-4-bencilamino-3-cianoquinolin-2-inbenzamida: A la solución de 0.9 g de 2-amino-3-ciano-4-bencilamino-6-(4-bencilpiperazin-1 -il)quinolina en 5 mi de acetato de etilo conteniendo 0.3 mi de trietilamina, 0.5 mi de cloruro 4-metoxibenzoilo se agrega bajo agitación y enfriamiento. La mezcla de reacción se agita a 80°C por 8 horas, después se vierte en 10 mi de agua fría. El material precipitado se filtra, se lava dos veces con 3 mi de agua. Después del secado 0.53 g del compuesto principal se obtiene, m.p.: 157°C. 1 H-NMR (DMSO-d6) 8.92 ppm (t, 1 H), 8.32 (m, 4H), 7.61 (m, 3H), 7.38 (m, 5H), 7.12 (m, 4H), 5.1 (d, 2H), 3.82 (s, 6H), 3.56 (s, 2H), 3.5-2.5 (m, 8H). h. ) 4- etoxi- -r(6-(4-benc¡lpiperazin-1 -il)-4-bencilam¡no-3-cianoquiniolin-2-iHbenzamida A la solución de 2.0 g de 4-metoxi-A/-(4-metoxibenzoil)-)V-(6-(4-bencilpiperazin-1 -il)-4-bencilamino-3-cianoquinolin-2-il)benzamida en 20 mi de acetonitrilo, 4 mi de 1 N de solución de hidróxido de potasio metanólico se agrega. La mezcla de reacción se calienta bajo condiciones de reflujo por 10 minutos, 1 .5 mi de ácido acético glacial se agrega a la misma, después se neutraliza con 15 mi de 1 M de solución de carbonato de hidrógeno de sodio. El precipitado se filtra, el material cristalino amarillo se recristaliza de la mezcla de 5 mi de dimeti!formamida y 40 mi de etanol. Después del secado 1 .3 g del compuesto principal se obtiene, m.p.: 260°C. 1H-NMR (D SO-d6) 10.5 ppm (s, 1 H), 8.92 (t, 1 H), 7.97-7.01 (m, 17H) , 5.1 (d, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.56 (s, 2H) , 3.5-2.5 (m, 8H). i. ) 4- etoxi-/V-f(6-(piperazin-1 -il)-4-bencilamino-3-cianoquinolin-2-illbenzamida 1 g de 4-metoxi-/V-[(6-(4-bencilpiperazin-1-iI)-4- bencilamino-3-cianoquinolin-2-il]benzamida se disolvió en dimetilformamida y agua, conteniendo 0.5 mi de ácido acético se hidrogeno en la presencia de 50 mg de Pd/C (10%) por 4 horas a 45°C. Después de la filtración del catalizador y evaporación del solvente el producto crudo se purificó por cromatografía para dar 0.65 g del compuesto principal, mp: 145°C. 1 H-NMR (DMSO-d6) 10.5 ppm (s, 1 H) , 8.48 (m, 1 H), 7.94 (m, 2H), 7.6-7.35 (m , 2H) , 7.33 (s, 5H), 7.24 (m , 1 H), 7.02 (m, 2H) , 5.08 (d, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.22 (m , 4H), 2.86 (m, 4H).
Ejemplo 7 AH6-amino-4-(bencilamino)-3-cianoqu¡nol¡n-2-in-4-metoxibenzamida En la fórmula general (I) R1 y R2 se mantienen para el átomo de hidrógeno, R1 para el grupo fenilo, NR4R5 se mantiene para NH2, RB para el grupo 4-metoxifenilo. a.) Anhídrido 5-nitroisatoico: A la mezcla de 37 g de ácido 2-amino-5-nitrobenzoico en 500 mi de dioxano, bajo agitación 24.5 mi de difosgeno se agregó gota a gota. La mezcla se calentó bajo condiciones de reflujo por 6 horas después ésta se evaporó para resequedad. El residuo se suspendió en 100 mi de éter de dietilo y se filtró para dar 41.4 g del producto principal como sal HCI, m.p.: 256-259°C. LC-MS: MH+ 209; Tiempo de Ret. : 5.00 min. 1H-NMR (DMSO-d6) 8.54 (d, 1 H) , 8.46 (dd, 1 H), 7.37 (d, 1 H) ppm. b. ) 2-Amino-3-ciano-4-hidroxi-6-nitroquinolina: A la solución de 47.25 g de anhídrido 5-nitraisatoico en 230 mi de DMF 15 g de malonitrilo y 63.3 mi de trietilamina se agregaron y la mezcla de reacción se agitó a 60°C por 2 horas. El solvente se evaporó a presión reducida y el residuo se mezcló con 570 mi de acetonitrilo y 1 14 mi de HCI conc. y la solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El precipitado se filtró así, se lavó con agua y etanol para dar 49.7 g del producto, m. p. : >360°C, LC-MS:MH+ 231 ; Tiempo de ret. : 4.78 min. 1H-NMR (DMSO-d6) 8.64 d, 1 H), 8.36 (dd, 1 H), 7.6 (s, 2H), 7.55 (d, 1 H) ppm. c. ) 2-Amino-3-ciano-4-cloro-6-nitroquinolina: La mezcla agitada de 48.5 g de 2-amino-3-ciano-4-hidroxi-6-nitroquinolina y 550 mi de cloruro de fosforilo se refluyó por 4 horas. La mezcla de reacción se concentró a la mitad de su volumen y el residuo se vertió en 1500 g de hielo. El precipitado amarillo se filtró, se lavó con agua para dar 60.5 g de sólido. 25 g de este sólido se agitó a temperatura ambiente en 500 mi de 0.5N de HCI por 6 horas, después el precipitado se filtró, se lavó con agua 18.5 g de producto, m.p: >360°C. LC- S: MH+ 249; Tiempo de ret. : 5.94 min. 1 H-N R (D SO-d6) 8.73 (d, 1 H), 8.48 (dd, 1 H), 7.92 (d, 1 H) ppm. d. ) 2-Amino-3-ciano-4-bencilamino-6-nitroquinolina: Una mezcla de 7 g de 2-amino-3-ciano-4-cloro-6-nitroquinolina y 30 mi de bencilamina se agitó a 55°C por 1 .5 horas. La mezcla de reacción se vertió en 30 m i de agua. El material precipitado se filtró, se lavó con agua para dar 7 g del com puesto principal, m. p: 280-283°C . LC-MS: MH+ 2320; tiempo de ret. : 5.1 9 min. 1 H-NMR (DMSO-d6) 9.28 (d, 1 H) , 8.90 (t, 1 H), 8.24 (dd, 1 H), 7.3 (m, 5H), 6.98 (s, 2H), 5.04 (d, 2H) ppm . e. ) 4-Metoxi-A/-(4-metoxibenzoíl)-/V-(4-bencilam ino-3-ciano-6-nitroq uinolin-2-il)benzam ida: Una suspensión de 3.5 g de 2-amino-3-ciano-4-bencilamino-6-nitroquinolina en 50 mi de piridina seca se refluyó con 5.6 g de cloruro de 4-metoxibenzoilo por 3.5 horas. El solvente se evaporó en presión reducida y el residuo se suspendió en 30 mi de una solución saturada de Na2C03 en agua. La suspensión se extrajo con 3 x 25 mi de CH2CI2. El extracto orgánico combinado se evaporó para resequedad, el residuo se disolvió en éter de dietilo y la solución se mantuvo en un refrigerador por una noche. El precipitado se filtró, se lavó con éter de dietilo para dar 6.25 g del compuesto principal, m .p. : 145-148°C. LC-MS: MH+ 588; tiempo de ret.: 7.00 min. f.) /V-r(4-bencilamino-3-ciano-6-nitroquinolin-2-il]-4- metoxibenzamida Una suspensión de 6.2 g de /V-(4-metoxibenzoil)- -(4- bencilamino-3-ciano-6-nitroquinolin-2-il)-4-metoxibenzamida en 75 mi de acetonitrilo se refluyó con 25.2 m! de 1 N de solución de hidróxido de potasio metanólico por 6 min. 4.4 mi de ácido acético glacial se dejó caer en la solución mientras estaba caliente, se enfrió y se neutralizó con 56.3 mi de 1 M de solución de NaHC03 acuoso. El precipitado se filtró, se lavó con agua para dar 4.1 g de este compuesto, m.p. : 264-266°C. 1 H-NMR (DMSO-d6) 10.9 (s, 1 H), 9.55 (d, 1 H), 9.28 (t, 1 H), 8.77 (d, 1 H), 8.48 (dd, 1 H), 8.00 (d, 2H), 7.90 (d, 1 H), 7.4 (m, 4H), 7.29 (m , 1 H), 7.05 (d, 2H), 5.12 (d, 2H), 3.84 (s, 3H) ppm. g.) AH6-amino-4-(bencilamino)-3-cianoquinolin-2-in-4-metoxibenzamida Una mezcla de 320 mi de etanol, 80 mi de agua, 200 mi de THF, 7.6 g de polvo Fe, y 1 mi de HCI conc. se refluyó por 10 min. 9 g de N-[(4-bencilamino-3-ciano-6-nitroquinolin-2-¡l]-4-metoxi-benzamida se agregó así y la mezcla de reacción se refluyó intensivamente por 2 horas y se enfrió a 35°C. El precipitado se filtró, se lavó con una mezcla 1 : 1 de CH2CI2 y etanol. La solución orgánica combinada se filtró en carbón vegetal y se evaporó para resequedad. El residuo se suspendió en una mezcla de 50 mi de agua y 10 mi de etanol, el material sólido se filtró, se lavó con agua para dar 6.65 g del compuesto principal, mp: 228-230°C. LC-MS: MH+ 424; tiempo de ret.: 5.33 min. 1H-NMR (DMSO-d6) 10.44 (s, 1 H), 8.0 (s+d, 3H), 7.50 (d, 1 H), 7.3-7.1 (m , 7H) , 7.03 (d, 2H), 5.55 (s, 2H), 5.04 (d, 2H), 3.83 (s, 3H) ppm.
Ejemplo 8 /V-{6-amino-4-r(2-tienilmetíl)amino)1-3-cianoquínolin-2-il>-4-metoxibenzamida En la fórmula general (I) R1 y R2 se mantienen para el átomo de hidrógeno, R3 para el grupo 2-tienilo, NR R5 se mantiene para NH2, R6 para el grupo 4-metoxifenilo. a.) 2-Amino-3-ciano-4-(2-tienilmetiQamino-6-nitroquinolina: Aplicando el mismo procedimiento como se da bajo el Ejemplo 7d con la modificación de que en lugar de bencilamina, se utilizó (2-tienilmet¡l)amina para dar 7.1 g del compuesto principal, m.p.: 277-280°C. LC-MS: MH+ 326; tiempo de ret. : 5.25 min. b.) A/-(4-Metoxibenzoil)-/V-f3-ciano-6-nitro-4-(2-tienilmet¡l)-aminoquinolin-2-in-4-metoxibenzamida: Comenzada la reacción de 2-amino-3-ciano-4-(2-tienilmetil)amino-6-nitroquinolina (3.6 g) y utilizando el procedimiento como se da para el Ejemplo 7e, 6.3 g del compuesto principal se preparó, m.p: 174-177°C. LC-MS: MH+ 595; tiempo de ret. : 7.16 min. c. ) /V-f3-Ciano-6-nitro-4-(2-tienílmet¡l)amínoquíno[in-2-in-4- metoxibenzamida Comenzada la reacción de /V-(4-metoxibenzoil)-A/-[3-ciano-6-nitro-4-(2-tienilmetil)amino]quinolin-2-il)-4-metoxibenzamida (6.2 g) y utilizando el procedimiento como se da para el Ejemplo 7f, 4.3 g del compuesto principal se preparó, m.p. 217-220°C. LC-MS: H+ 460; tiempo de ret. 6.57 min. 1 H-NMR (D SO-d6) 1 1 .0 (s, 1 H), 9.50 (s, 1 H), 9.29 (s, 1 H), 8.48 (dd, 1 H), 8.02 (d, 2H), 7.90 (d, 1 H), 7.48 (dd, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.0 (m, 3H), 5.27 (s, 2H), 3.85 (s, 3H) ppm. d. ) A/-{6-am¡no-4-r(2-tienilmetil)aminol-3-cianoquinolin-2-il)-4-metoxibenzamida Comenzada la reacción de /V-[4-(2-tienilmetil)amino-3-ciano-6-nitroquinolin-2-il]-4-metoxibenzamida (10 g) y utilizando el procedimiento como se da para el Ejemplo 7 g, 9.3 g del compuesto principal se preparó, mp: 200-203°C. LC-MS: MH+ 430; tiempo de ret.: 5.52 min. H-NMR (DMSO-d6) 10.48 (s, 1 H), 7.98 (s+d, 3H), 7.50 (d, 1 H), 7.41 (dd, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 7.16 (dd, 1 H), 7.1 1 (d, 1 H), 7.04 (d, 2H), 6.98 (dd, 1 H), 5.45 (s, 2H), 5.18 (d, 2H) , 3.84 (s, 3H) ppm.
Ejemplo 9 A/-(4-(benc¡lamino)-3-ciano-6-(metilamino)quinolin-2-il)-4- metoxibenzamída En la fórmula general (I) R1 y R2 se mantienen para el átomo de hidrógeno, R3 para el grupo fenilo, R4 se mantiene para Me, R5 se mantiene para H y R6 para el grupo 4-metoxifenilo. Una suspensión de 1 g de A/-{4-(benc¡lamino)-3-ciano-6-aminoquinolin-2-il}-4-metoxibenzamida y 0.65 de de paraformaidehído en una mezcla de 48 mi de etanol y 48 mi de CH2CI2 se refluyó con 0.5 mi de 54% de solución HBF4 en éter de dietilo por 1.5 horas. Después de la adición de 0.3 g de NaBH4 el reflujo se continuó por 1.5 horas seguido por adición de una cantidad adicional de 0.3 g de NaBH y reflujo por 2 horas. Después de la adición repetida de 0.25 mi de 54% de solución de HBF4 en éter de dietilo y 0.3 g de NaBH4 el reflujo se continuó por un adicional de 1 .5 horas. La mezcla de reacción se filtró mientras estaba caliente, el sólido se lavó con una mezcla 1 : 1 de CH2CI2 y etanol. La solución orgánica combinada se concentró y el residuo se cromatografió en gel de sílice con una mezcla 50: 1 de CHCI3 y acetato de etilo para dar el producto crudo. Se recristalizo de una mezcla 2: 1 de etanol y DMF para dar 0.6 g del compuesto principal, m.p. : 237-240°C. LC-MS: MH+ 438; tiempo de ret.: 5.76 min. 1H-NMR (DMSO-d6) 10.43 (s, 1 H), 8.18 (t, 1 H), 7.94 (d, 2H), 7.50 (d, 1 H), 7.3-7.0 (m , 9H), 6.24 (m, 1 H), 5.08 (d, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.83 (d, 3H) ppm.
Ejemplo 10 A -(3-Ciano-6-(formilamino')-4-[(2-tienilmetil)arnino1quinolin-2-ill-4-metoxibenzamida En la fórmula general (I) R y R2 se mantienen para el átomo de hidrógeno, R3 para el grupo 2-tienilo, R4 se mantiene para Me, R5 se mantiene para CHO y R6 para el grupo 4-metoxifenilo. Una suspensión de 0.32 g de /V-{6-amino-4-[(2-tienilmetil)amino]-3-cianoquinolin-2-il}-4-metoxibenzamida se mantuvo en 60 mi de formato de metilo a 100°C en un aparato cerrado (presión interna: 1 0 barias) por 7 horas. Después de enfriarse el solvente se evaporó y el residuo se recristalizó de CH2CI2/MeOH para dar 0.22 g del compuesto principal, m .p.: 223-226°C. LC- S: MH+ 458; tiempo de ret.: 5.71 min.
Ejemplo 1 1 Ácido (4-(Bencilamino)-3-ciano-2-r(4-metoxibenzoi0amino|quinolin-6-¡llsulfánico En la fórmula general (I) R1 y R2 se mantienen para el átomo de hidrógeno, R3 para el grupo fenilo, R4 se mantiene para H, R5 se mantiene para S02OH y R6 para el grupo 4-metoxifenilo. A una solución de 5.2 g de Na2S2P4 (pureza: 85%) en 160 mi de agua y 200 mi de etanol se agregó 20 mi de 1 N de solución NaOH acuosa. La solución se calentó hasta hervirse después 2.27 g de /V-[(4-bencilamino-3-ciano-6-nitroquinolin-2-il]-4-metoxibenzamdia se agregó y el reflujo se continuó por 2 horas. La mezcla de reacción se dejó mantenerse a temperatura ambiente durante la noche después se concentró a la mitad de su volumen. El residuo se hizo alcalino (pH=8) por adición de 1N de solución NaOH y se extrajo con CH2CI2. La solución acuosa se acidificó a pH=5 por adición de solución HCI concentrada y el precipitado se filtró. El sólido se cromatografió en gel de sílice eluyéndose primero por una mezcla de acetato de etilo/metanol/25% de amonio=220/30/2, después 200/80/2 para dar 0.5 g de compuesto principal como sal amónica, m.p.: 220-222°C. LC-MS:MH+ 504; tiempo de ret.: 5.56 min. 1H-NMR (DMSO-d6) 10.48 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.09 (t, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.3 (m, 4H), 7.25 (m, 1H), 7.03 (d, 2H), 5.05 (d, 2H), 3.83 (s, 3H) ppm.
Ejemplo 12 Ácido (4-(bencilamino)-3-ciano-2-f(4-metoxibenzoinaminolquinolin-6-¡Dmetilsulfánico En la fórmula general (I) R1 y R2 se mantienen para el átomo de hidrógeno, R3 para el grupo fenilo, R4 se mantiene para Me, R5 se mantiene para S02OH y R6 para el grupo 4-metoxifenilo. Una solución de 110 mg de /V-{4-(bencilamino)-3-ciano-6-(metilamino)quinolin-2-il}-4-metoxibenzamida en 10 mi de piridina se agitó a temperatura ambiente con 0.2 mi de DBU y 150 mg de complejo piridinio-S03 por 2 horas. La mezcla de reacción se concentró para resequedad, el residuo se cromatografió en gel de sílice utilizando una mezcla de acetato de etilo/metanol/25% de amonio=200/80/2 como eluyente para dar 10 mg del compuesto principal como sal amónica. LC-MS: MH+ 518; tiempo de ret.: 6.22 min.
Ejemplo 13 /V-{4-(Benc¡lamino)-3-ciano-6-fformal(met¡nam]nolquinolin-2-il>-4-metoxibenzamida En la fórmula general (I) R1 y R2 se mantienen para el átomo de hidrógeno, R3 para el grupo fenilo, R4 se mantiene para Me, R5 se mantiene para CHO y Rs para el grupo 4-metoxifenilo. Una suspensión de 1 10 mg de A/-{4~(bencilamino)-3-ciano- 6-(metilamino)quinolin-2-il}-4-metoxibenzamida se refluyó en 10 mi de formato de etilo por 24 horas. Después de enfriarse los cristales precipitados se filtraron, se lavaron con formato de etilo y etanol para dar 30 mg del compuesto principal, m.p. : 237-240°C. LC-MS: MH+ 465; Tiempo de ret. : 6.1 1 min.
Ejemplo 14 4-Metoxi-/V-f6-(4-formilpiperazin-1-¡n-4-bencilamino-3-c¡anoquinolin-2-¡llbenzamida En la fórmula general (I) R1 y R2 se mantienen para el átomo de hidrógeno, R3 para el grupo fenilo, grupo a.) para el grupo 4-formilpiperazino, R6 para el grupo 4-metoxifenilo. Una solución de 120 mg de 4-metoxi-A/-[6-(piperazin-1-il)-4-bencilamino-3-cianoquinolin-2-il]benzamida en 5 mi de formato de etilo se refluyó por 2 horas. Después de enfriarse el solvente se evaporó y el residuo se recristalizó de metanol para dar 65 mg del compuesto principal, m.p. : 243°C. 1 H NMR (DMSO-d6) 10.6 ppm (s, 1 H), 8.48 (m, 1 H), 8.1 (s, 1 H), 7.94 (m, 2H), 7.6-7.1 (m , 8H), 7.05 (m, 2H), 5.1 (d, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.7-3.2 (m, 8H).
Ejemplo 15 Ácido 4-f2-(benzoilamino)-4-bencilamino)-3-cianoquinolin-6-iHpiperazina-1 -sulfónico En la fórmula general (I) R1 y R2 se mantienen para el átomo de hidrógeno, R3 para el grupo fenilo, grupo a.) para el grupo 4-sulfonilpiperazino, R6 para el grupo 4-metoxifenilo. Una solución de 50 mg de 4-metoxi-/V-[6-(piperazin-1 -¡l)- 4-bencilamino-3-cianoquinolin-2-il]benzamida en 0.5 mi de piridina y complejo piridinio-S03 se refluyó por 2 horas y se trabajó de acuerdo a un procedimiento publicado en la literatura (G.F. Smith y D.A.
Taylor, Tetrahedron, 29, 669, 1973). LC-MS: MhT 572; tiempo de ret.: 5.9 min. Las características estructurales y físicas de los compuestos adicionales de la fórmula general (I), en donde R1 y R2 se mantienen para el átomo de hidrógeno, X se mantiene para el grupo - NH- y n representa 1 , se muestran en la Tabla 1.
Ejemplo 40 Las tabletas de la siguiente composición se preparan por métodos conocidos: Ingrediente activo Lactosa Avicel Crospovidona Estearato de Magnes Biología Métodos Unión de receptor A3 de adenosina humana Preparación de suspensión de membrana: células de ovario de hámster Chino que expresan recetores de A3 humano clonados (además: CHO-hA3) se cultivan adecuadamente y se mantienen. Al lograr la capa de célula confluente, el medio se remueve de las células al lavarlas con 37°C de PBS, después las células se suspenden en PBS frío, se centrifugan (1000 x g 10 min) (Sigma 3K30) y se homogenizan utilizando homogenizador de teflón (B.Braun Potter S) a 1500/min de velocidad de rotación, por 15 seg. en el siguiente regulador: 50 mM de Tris, 10 m de MgCI2, 1 mM de EDTA, pH 8.0. La suspensión se centrifuga (43.000 g, 10 min.). La pastilla se suspende en el regulador anterior, concentración de proteína 0.1 mg/ml (método Bradford). Las alícuotas de la preparación de membrana se almacenan a -80°C. Protocolo de unión: incubar preparación de membrana CHO-hA3 (2 µ9 de contenido de proteína) en regulador de incubación (50 mM de Tris, 10 mM de MgCI2, 1 mM de EDTA, 3 U/mL de deaminasa adenosina, pH 8.0), en la presencia de 0.5 nM de [ 25I]AB-MECA (p-amino-3-yodo-bencil-5'-/V-met¡lcarboxam¡do-adenosina) (100.000 cpm) y 100 µ? de R-PIA (/V6-[L-2-fenilisopropil]adenosina) para definir la unión no especifica del compuesto de prueba en un volumen total de 50 µ? por 1 hr a temperatura ambiente. Filtrar sobre filtros de fibra de vidrio Whatman GF/B (preremojados en 0.5% de polietilenimina por 3 horas), lavar 4 x con 1 mL de 50 mM de Tris frío, 10 mM de MgCI2, 1 mM de EDTA (pH 8.0) en Colector de Células Brandel de 96 cavidades. Detección de actividad: en contador gamma (1470 Wizard, Wallac). Inhibición [%]=100-((actividad en la presencia de compuesto de prueba - actividad no específica)/(actividad total -actividad no específica))*100. Unión de receptor A de adenosina humana Preparación de suspensión de membrana: células de ovario de hámster Chino que expresan recetores de Ai humano clonados (además: CHO-hA^ se cultivan adecuadamente y se mantienen. Al lograr la capa de célula confluente, el medio se remueve de las células al lavarlas con 37°C de PBS, después las células se suspenden en PBS frío, se centrifugan (1000 x g 10 min) (Sigma 3K30) y se homogenizan utilizando homogenizador de teflón (B. Braun Potter S) a 1 500/min de velocidad de rotación, por 15 seg. en el siguiente regulador: 50 mM de Tris, 1 0 mM de HCI, pH 7.4. La suspensión se centrifuga (43.000 g, 10 min.). La pastilla se suspende en el regulador anterior, concentración de proteína 5 mg/ml (método Bradford). Las alícuotas de la preparación de membrana se almacenan a -80°C. Protocolo de unión: incubar preparación de membrana CHO-??t (50 g de contenido de proteína) en regulador de incubación (50 mM de Tris, 3 U/mL de deaminasa adenosina, pH 7.4), 10 nM de [3H]CCPA (2-cloro-/V6-ciclopentil-adenosina) (80.000 dpm) y 10 µ? de R-PIA (A/6-[L-2-fenilisopropil]adenosina) para definir la unión no específica del compuesto de prueba en un volumen total de 100 µ? por 3 hr a temperatura ambiente. Filtrar sobre filtros de fibra de vidrio Whatman GF/B (preremojados en 0.5% de polietilenimina por 3 horas), lavar 4 x con 1 mL de 50 mM de Tris frío (pH 7.4) en Colector de Células Brandel de 96 cavidades. Detección de actividad: en la presencia de 200 µ? de contador beta de cocktail HiSafe-3 (1450 Microbeta, Wallac). Inhibición [%]=1 00-((act¡vidad en la presencia de compuesto de prueba - actividad no específica)/(actividad total -actividad no específica))*100. Unión de receptor A2a de adenosina humana Protocolo de unión: incubar 7 g de membranas (receptores de adenosina A2a humanos transfectados en células HEK-293, fuente: Receptor Biology, Inc.), regulador (50 mM de Tris-HCI, 10 mM de MgCI2, 1 mM de EDTA, 2 U/mL de deaminasa adenosina, pH 7.4), 20 nM [3H]CGS-21680 (2-[p-(2-carboniletil)feniletilamino]-5'-/V-etilcarboxamido-adenosina (200.000 dpm) y 50 µ? de ÑECA (5'-/V-etilcarboxamido-adenosina) para definir la unión no específica del compuesto de prueba en un volumen total de 100 µ? por 90 min. a temperatura ambiente. Filtrar al vacío sobre filtros de fibra de vidrio Whatman GF/B (preremojados por 3 horas en 0.5% de polietilenimina) , lavar 4 x con 1 mL de 50 mM de Tris frío, 1 0 mM de MgCI2, 1 mM de EDTA. 0.9% de NaCI, pH 7.4) en Colector de Células Brandel de 96 cavidades. Detección de actividad: en contador beta (1450 Microbeta, Wallac) en la presencia de 200 µ? de cocktail HiSafe-3. Inhibición [%]=100-((actividad en la presencia de compuesto de prueba - actividad no específica)/(actividad total -actividad no específica))*100. Unión de receptor A2b de adenosina humana Protocolo de unión: incubar 20.8 µg de membranas (receptores de adenosina A2b humanos transfectados en células HEK-293, fuente: Receptor Biology, Inc.), regulador (50 mM de Tris-HCI, 10 mM de MgCI2, 1 mM de EDTA, 0.1 mM de benzamida, 2 U/mL de deaminasa adenosina, pH 6.5), 32.4 nM [3H]DPCPX (8-ciclopentil-1 ,3-dipropilxantina) (800.000 dpm) y 100 µ? de ÑECA (5'-W-etilcarboxamido-adenosina) para definir la unión no específica del compuesto de prueba en un volumen total de 100 µ?. por 30 min. a temperatura ambiente. Filtrar bajo 25 Hgmm al vacío sobre filtros de fibra de vidrio Whatman GF/B (preremojados en 0.5% de polietilenimina por 3 horas), lavar 4 x con 1 mL de 50 mM (pH 6.5) en Colector de Células Brandel de 96 cavidades. Detección de actividad: en la presencia de 200 µ?_ de cocktail HiSafe-3 en contador beta (1450 Microbeta, Wallac). Inhibición [%]=100-((actividad en la presencia de compuesto de prueba - actividad no específica)/(actividad total -actividad no específica))*100.
Resultados Consideramos los compuestos como biológicamente activos si inhiben la unión del radioligante en receptores de A3 de adenosina humana con una actividad arriba de 80% a 1 µ? en nuestras condiciones experimentales. La constante de de disociación (Kd) de [125I]AB-MECA en la preparación de membrana CHO-hA3 se determina por estudios de saturación de isótopo con la ayuda de análisis Scatchard (G. Scatchard, Ann, N.Y. Acad. Sci. 51 :660, 1949). El IC5o se convierte en una constante de afinidad (K¡) por aplicación de la ecuación Cheng-Prusoff (Y.J. Cheng y W.H. Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22:3099, 1973). Un número de los compuestos de la fórmula general (I) mostraron efectos biológicos notables. Los compuestos más activos de la fórmula general (!) son aquellos definidos en las reivindicaciones 2-4. Especialmente ventajosos se encuentran los compuestos datos en los Ejemplos, sus valores K, se encuentran en el rango de 0.5 nM y 900 nM, preferentemente 0.5 nM y 700 nM. Los valores K¡ de los compuestos más ventajosos se encuentran en el rango de 0.5 nM de 18 nM, más preferentemente 0.5 y 15 nM. Los compuestos poseen buena biodisponibilidad y una selectividad de al menos 3 orden de magnitud, respecto a los subtipos de receptor A-, , A2a y A2b de adenosina humana. Además, la duración de su acción en administración intravenosa y oral es larga, sus valores ED50 son bajos, sus perfiles de efectos secundarios y toxicológicos son ventajosos. Estos datos anteriores son favorables para la aplicación terapéutica de los compuestos de la fórmula general (I).

Claims (21)

  1. REIVI N DICACI ON ES 1 . Compuestos de la fórmula general (I) , en donde R1 se mantiene para el átomo de hidrógeno o grupo alquilo Ci„4 ramificado o recto. R2 se mantiene para el átomo de hidrógeno o grupo alquilo C1.4 ramificado o recto. R3 se mantiene para el átomo de hidrógeno o grupo alquilo C1-4 ramificado o recto , grupo cicloalq uiio C3.6, un grupo fenilo, tienilo, o furilo , opcionalmente sustituido con uno o más grupo alquilo Ci_4 ramificado o recto , grupo alcoxi C -4 ramificado o recto o átomo de halógeno; un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, o un anillo heteroaromático de cinco miembros q ue contiene un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, opcionalmente sustituido con uno o más grupo alquilo C1- ramificado o recto, grupo alcoxi C 1 -4 ramificado o recto o átomo de halógeno; R4 y R5 independientemente se mantienen para átomo de hidrógeno, grupo cicloalquiio C3-6, grupo alquilo C1 -4 ramificado o recto - opcionalmente conteniendo un grupo amino, o un grupo amino sustituido con uno o dos grupo alquilo C 4 ramificado o recto, un grupo hidroxi, un grupo carboxi, o un grupo alcoxi sustituido con un grupo alquilo C -4 ramificado o recto -; o R4 se mantiene para el átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci -4 ramificado o recto o un grupo bencilo, y R5 se mantiene para el átomo de hidrógeno , grupo -S02OH o un grupo acilo C1-4 ramificado o recto , o R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno, forman un grupo de la fórm ula general a .) , en donde R7 y R8 independientemente se mantienen para el átomo de hidrógeno , grupo alquilo C -4 ramificado o recto o grupo cicloalquilo C3-6; Rs se mantiene para el átomo de hidrógeno o grupo alq uilo C1-4 ramificado o recto, g rupo fenilo , bencilo , tienilo, o furilo, opcionalmente sustituido con grupo metilenodioxi, o con uno o más grupo alquilo C1-4 ramificado o recto, grupo alcoxi C 4 ram ificado o recto, grupo hidroxi, grupo trifluorometilo, grupo ciano o átomo de halógeno; o un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno , o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, opcionalmente sustituido con uno o más grupo alquilo C1-4 ramificado o recto, grupo alcoxi C1 -4 ramificado o recto o átomo de halógeno; X se mantiene para grupo -CH2-, grupo -NH-, grupo -NR9-, o átomo de azufre, átomo de oxígeno, grupo sulfo o grupo sulfoxi, en donde R9 se mantiene para grupo alquilo Ci-4 ramificado o recto o grupo cicloalquilo C3 -6 ; Z se mantiene para el átomo de oxígeno, átomo de azufre, grupo -CHR1 Q- o grupo -NR11-, en donde R10 se mantiene para el átomo de hidrógeno, grupo alquilo C -4 ramificado o recto, o grupo cicloalquilo C3-6 y R 1 se mantiene para átomo de hidrógeno, grupo alquilo C -4 ramificado o recto, grupo cicloalquilo C3-6, grupo -S02CH o un grupo acilo C1-4 ramificado o recto; n representa cero, 1 o 2; m representa 1 , 2, o 3; o representa 1 , 2, o 3; p representa cero o 1 ; r representa cero o 1 , y sus sales, solvatos, isómeros (tautómeros, desmotropos, isómeros ópticamente activos) así como también las sales y solvatos.
  2. 2. Compuestos de la fórmula general (I) según la reivindicación 1 , en donde R se mantiene para el átomo de hidrógeno o grupo alquilo C -4 ramificado o recto. R2 se mantiene para el átomo de hidrógeno o grupo alquilo C -4 ramificado o recto. R3 se mantiene para el átomo de hidrógeno o grupo alquilo C1 - ramificado o recto, grupo cicloalquilo C3-6, un grupo fenilo, tienilo, o furilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupo alquilo C -4 ramificado o recto, grupo alcoxi C1 -4 ramificado o recto o átomo de halógeno; R4 y R5 independientemente se mantienen para átomo de hidrógeno, grupo cicloalquilo C3-6 , grupo alquilo C1- ramificado o recto - opcionalmente conteniendo un grupo amino, o un grupo amino sustituido con uno o dos grupo alquilo C -4 ramificado o recto, un grupo hidroxi, un grupo carboxi, o un grupo alcoxi sustituido con un grupo alquilo C -4 ramificado o recto -; o R4 se mantiene para el átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 -4 ramificado o recto o un grupo bencilo, y R5 se mantiene para el átomo de hidrógeno, grupo -S02OH o un grupo acilo C -4 ramificado o recto, o R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno, forman un grupo de la fórmula general a.), en donde R7 y R8 independientemente se mantienen para el átomo de hidrógeno, grupo alquilo C -4 ramificado o recto o grupo cicloalquilo C3-6; R6 se mantiene para el átomo de hidrógeno o grupo alquilo C1 -4 ramificado o recto, grupo fenilo, bencilo, tlenilo, o furilo, opcionalmente sustituido con grupo metilenodioxi, o con uno o más grupo alquilo C1-4 ramificado o recto, grupo alcoxi C1-4 ramificado o recto, grupo hidroxi, grupo trifluorometilo, grupo ciano o átomo de halógeno; o un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno , o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, opcionalmente sustituido con uno o más grupo alquilo Ci-4 ramificado o recto, grupo alcoxi C1-4 ramificado o recto o átomo de halógeno; X se mantiene para grupo -CH2-, grupo -NH-, grupo -NR9-, o átomo de azufre, átomo de oxígeno, grupo sulfo o grupo sulfoxi, en donde R9 se mantiene para grupo alquilo C1-4 ramificado o recto o grupo cicloalquilo C3-e; Z se mantiene para el átomo de oxígeno, átomo de azufre, grupo -CHR10- o g rupo -NR1 1 -, en donde R10 se mantiene para el átomo de hidrógeno, grupo alq uilo C -4 ramificado o recto, o grupo cicloalquilo C3,6 y R 1 se mantiene para átomo de hidrógeno, grupo alquilo C-¡,4 ramificado o recto, grupo cicloalq uilo C3-s, grupo -S02CH o un grupo formilo; n representa cero, 1 o 2; m representa 1 , 2 , o 3; o representa 1 , 2, o 3; p representa cero o 1 ; r representa cero o 1 , y sus sales, solvatos , isómeros (tautómeros, desmotropos, isómeros ópticamente activos) así como también las sales y solvatos de los mismos.
  3. 3. Compuestos de la fórmula general (I) según las reivindicaciones 1 -2, en donde R1 se mantiene para el átomo de hidrógeno o grupo metilo; R2' se mantiene para el átomo de hidrógeno o grupo metilo; R3 se mantiene para el grupo fenilo, tienilo, o furilo; R4 y R5 independientemente se mantienen para átomo de hidrógeno, grupo cicloalquilo C3-6, grupo alquilo Ci-4 ramificado o recto - opcionalmente conteniendo un grupo amino, o un grupo amino sustituido con uno o dos grupo alquilo C1-4 ramificado o recto, un grupo hidroxi, un grupo carboxi, o un grupo alcoxi sustituido con un grupo alquilo Ci-4 ramificado o recto -; o R4 se mantiene para el átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4 ramificado o recto, grupo alquilo o un grupo bencilo, y R5 se mantiene para el átomo de hidrógeno, grupo - S02OH o un grupo formilo, o R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno, forman un grupo de la fórmula general a.), en donde R7 y R8 independientemente se mantienen para el átomo de hidrógeno, grupo alquilo C -4 ramificado o recto o grupo cicloalquilo C3-6; R6 se mantiene para el grupo 4-metoxifenilo, 3-metilfenilo, 3-metoxifenilo, 3,4-metilendioxifenilo, grupo 4-fluorofenilo, 2-tienilo o 2-furilo; X se mantiene para grupo -NH-, o átomo de oxígeno; Z se mantiene para el átomo de oxígeno, átomo de azufre, grupo -CH2-, grupo -NH- o grupo -NR11-, en donde R1 representa un grupo alquilo C1-4 ramificado o recto, grupo cicloalquilo C3-6, grupo -S02CH o grupo formilo; y n representa 1 ; m representa 2; o representa 2; p representa cero; r representa cero, y sus sales, solvatos, isómeros (tautómeros, desmotropos, isómeros ópticamente activos) así como también las sales y solvatos de los mismos.
  4. 4. Los siguientes compuestos según las reivindicaciones 1 -3: 4- etoxi-A/-f6-(morfolin-4-il)-4-bencilamino-3-cianoquinolin-2-¡n-benzamida 4- etoxi-/V-f6-(4-metilpiperazin-1-il)-4-bencilamino-3-cianoquinolin-2-illbenzamida 4-Metoxi-A/-(6-dimetilamino-4-bencilamino-3-cianoquinolin-2-iObenzamida 3.4-Met¡lenodioxi-A/-(6-dimetilamino-4-bencilamino-3-cianoquinolin-2-iPbenzamida 4-Fluoro-A/-(6-dimetilamino-4-bencilamino-3-cianoquinolin-2-¡Dbenzamida 4- etoxi-/V-(6-(piperaz¡n-1 -in-4-bencilamino-3-cianogu¡nol¡n-2-¡Dbenzamida 4-Metoxi-/V-(6-ainino-4-bencilamino-3-cianoquinolin-2-il)benzamida N-r4-(Bencilamino)-3-ciano-6-(4-formilpiperazin-1 -i0quinolin-2-in-4-metoxibenzamida ácido 4-(4-(Bencilamino)-3-ciano-2-f(4-metoxibenzoil)am¡no1quinolin-6-il)piperazina-1 -sulfónico N-(3-Ciano-6-(formilarnino -4-[(2-tienilmetil)aminolquinolin-2-il>-4-metoxibenzamida N-f3-Cíano-6-(formilamino)-4-f('2-tien¡lmet¡l)amino1quinolin-2-il>-1 ,3-benzodioxola-5-carboxamida N-f4-(Bencilamino)-3-ciano-6-(formilamino)quinolin-2-in-1 ,3-benzodioxola-5-carboxamida N-f4-(Bencilamino)-3-ciano-6-(formMamino)quinolin-2-in-4- metoxibenzamida N-(4-(Bencilam in o)-3-ciano-6-f formal (metil)aminolq uinolin-2-il}-4-metoxibenzamida N-(3-('ciano-6-fformalCmetil)amino1-4-f(2-tienilmetil)amino1quinolin-2-il)-4-metoxibenzamida ácido {3-Ciano-2-r(4-metoxibenzoil)aminol-4-r(,2-tienilmetil)aminolquinolin-6-il)metilsulfám¡co ácido (4-(Bencilamino)-3-ciano-2-f(4-metoxibenzoil)amino1quinolin-6-illmetilsulfámico ácido f4-(Bencilam¡no)-3-ciano-2-f(4-metoxibenzoiQam¡no1quínolin-6-illsulfámico ácido f2-f(1 ,3-Benzodioxol-5-ilcarbonil)aminol-4-(bencilamino)-3-clanoquinolín-6-illsulfámico ácido (2-G(1 ,3-Benzodioxol-5-ilcarbon¡l)amino1-3-ciano-4-í(2-tienilmet¡l)aminolquinolin-6-il>sulfámico ácido f3-Ciano-2-f(4-metoxibenzoil)aminol-4-f(2-tíenilmet¡l)amino1quinolin-6-il sulfámico y sus sales y soivatos, isómeros (tautómeros, desmotropos), así como también las sales y soivatos de los mismos.
  5. 5. Proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula general (I) y sus sales, soivatos e isómeros, en donde en la fórmula los significados de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X, Z, n, o, p, r y m son según se definen en la reivindicación 1 , caracterizado porque, v.) una bis-carboxamida de la fórmula general (II") en donde, R1 " se mantiene para el átomo de hidrógeno o grupo alquilo C1.4 ramificado o recto. R2" se mantiene para el átomo de hidrógeno o grupo alquilo C -4 ramificado o recto. R3" se mantiene para el átomo de hidrógeno o grupo alquilo C1 -4 ramificado o recto , g ru po cicloalq uílo C3-6 ) un g rupo fenilo, tienilo, o furilo, opcionalmente s ustituido con uno o más grupo alquilo C-i -4 ramificado o recto, grupo alcoxi C -4 ramificado o recto o átomo de halógeno; un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, o un anillo heteroaromático de cinco miembros que contiene un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, opcionalmente sustituido con uno o más grupo alquilo C1-4 ramificado o recto, grupo alcoxi C1 -4 ramificado o recto o átomo de halógeno; R4" y R5 independientemente se mantienen para átomo de hidrógeno, grupo cicloalquílo C3-6, grupo alquilo C1 -4 ramificado o recto - opcionalmente conteniendo un grupo amino, o un grupo amino sustituido con uno o dos grupo alquilo C1 -4 ramificado o recto, un grupo hidroxi, un grupo carboxi, o un grupo alcoxi sustituido con un grupo alquilo C -4 ramificado o recto - o un grupo protector; o R4" se mantiene para el átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C-i - ramificado o recto o un grupo bencilo, y R5 se mantiene para el átomo de hidrógeno, grupo -S02OH o un grupo acilo C1-4 ramificado o recto o un grupo protector, o R4" y R5", junto con el átomo de nitrógeno, forman un grupo nitro o un grupo de la fórm ula general a. ) , en donde R7 y R8 independientemente se mantienen para el átomo de hidrógeno, grupo alquilo C 4 ram ificado o recto o g rupo cicloalquilo C3 -6 ; R6° se mantiene para el átomo de hidrógeno o grupo alquilo C - ramificado o recto, grupo fenilo, benciio , tienilo, o furilo, opcionalmente sustituido con grupo metilenodioxi, o con uno o más grupo alquilo C -4 ramificado o recto, grupo alcoxi C -4 ramificado o recto, grupo hidroxi , grupo trifluorometilo, grupo ciano o átomo de halógeno; o un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno , o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, opcionalmente sustituido con uno o más grupo alquilo C -4 ramificado o recto, grupo alcoxi C1- ramificado o recto o átomo de halógeno; X" se mantiene para grupo -CH2-, grupo -NH-, grupo -NR9"-, o átomo de azufre, átomo de oxígeno, grupo sulfo o grupo sulfoxi, en donde R9" se mantiene para grupo alquilo C1 -4 ramificado o recto o grupo cicloalquilo C3 -6 ,' Z se mantiene para el átomo de oxígeno, átomo de azufre, grupo -CHR10"- o grupo -NR1 1 "-, en donde R10" se mantiene para el átomo de hidrógeno, grupo alquilo d.4 ramificado o recto, o grupo cicloalquilo C3-6 y R1 1 " se mantiene para átomo de hidrógeno, grupo alquilo C1 -4 ramificado o recto, grupo cicloalquilo C3-6, grupo - S02CH o un grupo acilo C1-4 ram ificado o recto; n" representa cero, 1 o 2; m" representa 1 , 2, o 3; o" representa 1 , 2, o 3; p" representa cero o 1 ; r" representa cero o 1 , se hidroliza selectivamente y si se desea el grupo ¦ protector se remueve, o v/i.) para la preparación de un compuesto de la fórmula general (I ), en donde R4 se mantiene para el átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C-i-4 ramificado o recto o g rupo bencilo y R5 se mantiene para un grupo acilo C1 -4 ramificado o recto, o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno forman un grupo de la fórmula general a.), en donde Z se mantiene para un grupo -NR1 1 , en donde R1 1 se mantiene para un grupo acilo C1 -4 ramificado o recto y R1 , R2, R3, R6, R7, R8, R9, X, n, m , o, p y r son según se definen anteriormente, un compuesto de la fórmula general (I), en donde R4 se mantiene para el átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1 -4 ramificado o recto o grupo bencilo y R5 se mantiene para el átomo de hidrógeno, o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno forman un grupo de la fórmula general a.) , en donde Z se mantiene para el grupo -NH y R1 , R2, R3, R6, R7, R8, R9, X, n, m, o, p y r son según se definen anteriormente, se acilata con un compuesto de la fórm ula general R12"COY", en donde R 2° y Y" son según se definen anteriormente, o v/ii.) para la preparación de un compuesto de la fórmula general (I), en donde R4 se mantiene para el átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-4 ramificado o recto o grupo bencilo y R5 se mantiene para el grupo -S02OH, o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno forman un grupo de la fórmula general a.), en donde Z se mantiene para el grupo -NR11-, en donde R1 se mantiene para el grupo -S02OH y R , R2, R3, R6, R7, R8, R9, X, n, m , o, p, y r son según se definen anteriormente, un compuesto de la fórmula general (I), en donde R4 se mantiene para el átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C-i -4 ramificado o recto y R5 se mantiene para el átomo de hidrógeno, o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno forman un grupo de la fórmula, general a.), en donde Z se mantiene para el grupo -NH- y R1, R2, R3, R6, R7, R8, R9, X, n, m, o, p y r son según se definen anteriormente, se reacciona con un complejo de piridina-S03, o con CIS03H, o v/iii.) para la preparación de un compuesto de la fórmula general (1), en donde R4 se mantiene para el átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Ci-4 ramificado o recto o grupo bencilo y R5 se mantiene para el grupo -S02OH y R1, R2, R3, R6, R7, R8, R9, X, Z, n, m, o, p, y r son según se definen anteriormente, un compuesto de la fórmula general (XIII") en donde R1 , R2, R3, R6, R9, X y n son según se definen anteriormente se reacciona con Na2S204 o NaHS03, o se reduce y el compuesto de la fórm ula general (XIV") , de esta manera obtenido, en donde R4" se mantiene para el átomo de hidrógeno y R , R2 ", R3", R6", R9", X", y n", son según se definen anteriormente, se sulfata con un complejo de piridina-S03 o con CISO3H , si se desea después de transformar el átomo de hidrógeno R4" en un grupo alquilo C1-4 ramificado o recto o un grupo bencilo, o v/iv. ) para la preparación de un compuesto de la fórmula general (I) , en donde R4 se mantiene para el átomo de hidrógeno, grupo cicloalquilo C3-4, grupo bencilo, grupo alquilo C1 - ramificado o recto - opcionalmente conteniendo un grupo amino, o un grupo amino sustituido con uno o dos de un grupo alquilo C -4 ramificado o recto, un grupo hidroxi, un grupo carboxi , o un grupo alcoxi sustituido con un grupo alquilo C1 -4 ramificado o recto- y R5 se mantiene para el átomo de hidrógeno, o R4 y R5, junto con el átomo de hidrógeno, forman un grupo de la fórmula general a.), en donde R7 y R8 independientemente se mantienen para el átomo de hidrógeno, grupo alquilo C1-4 ramificado o recto o grupo cicloalquilo C3 -6 y Z se mantiene para el grupo -NR11 , en donde R1 1 se mantiene para el átomo de hidrógeno, removiendo el grupo protector de un compuesto de la fórmula general (I") en donde R4" se mantiene para el átomo de hidrógeno, grupo cicloalquilo C3 -6. grupo benciio, grupo alquilo C -4 ramificado o recto - opcionalmente conteniendo un grupo amino, o un grupo amino sustituido con uno o dos de un grupo alquilo C1 -4 ramificado o recto, un grupo hidroxi, un grupo carboxi, o un grupo alcoxi sustituido con un grupo alquilo C-i -4 ramificado o recto-, y -R5" se mantiene para un grupo protector, o R y R5", junto con el átomo de nitrógeno, forman un grupo de la fórmula general a".) en donde R7" y R8 ' independientemente se mantienen para el átomo de hidrógeno, grupo alquilo C1-4 ramificado o recto o grupo cicloalquilo C3-6 y Z se mantiene para el grupo -NR1 1 ", en donde R1 " se mantiene para un grupo protector, y -si se desea- los sustituyentes del compuesto resultante de la fórmula general (I) se transforman entre sí mediante métodos conocidos, y/o el compuesto de la fórmula general (I) obtenido de esta manera se transforma en su sal o solvato, o se libera de su sal o solvato y -si se desea- se resuelve en sus isómeros ópticamente activos y -si se desea- un desmotropo dado se transforma en otra forma desmotrópica.
  6. 6. Proceso según la reivindicación 5, caracterizado porque la hidrólisis selectiva se efectúa con hidróxido álcali disuelto en medio alcohólico, preferentemente con solución de hidróxido de sodio o potasio metanólico.
  7. 7. Composición farmacéutica, caracterizada porque contiene uno o más compuestos de la fórmula general (I), -en donde la fórmula R\ R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X, Z, n, m, o, p y r tienen el significado según se define en la reivindicación 1 , y/o sus sales, solvatos, isómeros (tautomeros, desmotropos, isómeros ópticamente activos) las sales, solvatos de los mismos, y uno o más materiales auxiliares, comúnmente utilizados en la industria farmacéutica.
  8. 8. Composición farmacéutica según se define en la reivindicación 7, caracterizada porque contiene como sustancia activa uno o más de los compuestos definidos en la reivindicación 3.
  9. 9. Uso de los compuestos de la fórmula general (I), sus sales, solvatos e isómeros, en donde en la fórmula R , R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X, Z, n, m, o, p y r tienen el significado según la reivindicación 1 , para la elaboración de una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades en el desarrollo de de las cuales el receptor A3 juega un papel.
  10. 10. Uso de los compuestos de la fórmula general (I) sus sales, solvatos e isómeros, en donde en la fórmula R1 , R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X, Z, n, m, o, p y r tienen el significado según la reivindicación 1 , según la reivindicación 9 como ligante A3 para la elaboración de una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades del corazón, riñón, órganos respiratorios y sistema nervioso central, y para la inhibición de la protección de adenosina en el crecimiento de células tumorales, prevención de desgranulación de mastocitos, inhibición de la producción de citoquina, reducción de presión intraocular, inhibición de la liberación de TNF-a, inhibición de eosinofilo, neutrófilo y otra migración celular inmune, inhibición de bronquioconstricción y extravasación de plasma.
  11. 1 1 . Uso de los compuestos de la fórmula general (I) sus sales, solvatos e isómeros, -en donde en la fórmula R1 , R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X, Z, n, m, o, p y r tienen el significado según la reivindicación 1 -, según la reivindicación 10 como antagonista de receptor A3 para la elaboración de antiinflamatorio, antiasmático, antiisquémico, antidepresivo, antiarrítmico, protectores renal, antitumoral, composiciones farmacéuticas de refuerzo cognoscitivo y antiparkinson para el tratamiento o prevención de la lesión de repercusión miocardial, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y síndrome de agotamiento respiratorio adulto (ARDS) incluyendo bronquitis crónica, enfisema pulmonar o disnea, reacciones alérgicas (por ejemplo, rinitis, respuestas inducidas por hiedra venenosa, urticaria, escleroderma, artritis) otras enfermedades autoinmunes, enfermedad de intestino inflamatorio, enfermedad de Addison, enfermedad de Crohn, psoriasis, reumatismos, hipertensión, desórdenes funcionales neurológicos, glaucoma y diabetes
  12. 12. Uso de los compuestos de la fórmula general (I) sus sales, solvatos é isómeros, -en donde en la fórmula R1 , R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X, Z, n, m, o, p y r tienen el significado según la reivindicación 1 -, según las reivindicaciones 10 y 1 1 como antagonista de receptor A3 para la elaboración de una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades tales como asma, COPD y ARDS, glaucoma, enfermedades tumorales, alérgicas e inflamatorias, isquemia, hipoxia, arritmia y enfermedades renales.
  13. 13. Compuestos de la fórmula general (I"), en donde en la fórmula los significados de R ", R2", R3", R4", R5", R6", R7", R8", X", Z", n", m", o", p", y r" son según se definen en la reivindicación 5 y R4" se mantiene para el átomo de hidrógeno, grupo cicloalquilo C3-6, grupo bencilo, grupo alquilo C1-4 ramificado o recto - opcionalmente conteniendo un grupo amino, o un grupo amino sustituido con uno o dos de un grupo alquilo C1-4 ramificado o recto, un grupo hidroxi, un grupo carboxi, o un grupo alcoxi sustituido con un grupo alquilo C1-4 ramificado o recto-, y -R5 se mantiene para un grupo protector, o R4' y R5", junto con el átomo de nitrógeno, forman un grupo de la fórmula general a".) en donde R7" y R8° independientemente se mantienen para el átomo de hidrógeno, grupo alquilo Ci-4 ramificado o recto o grupo cicloalquilo C3-6 y Z se mantiene para el grupo -NR1V, en donde R11" se mantiene para un grupo protector.
  14. 14. Compuestos de la fórmula general (II"), en donde en la fórmula los significados de Rr, R2", R3", R4", R5", R6", R7", R8", X", Z", n", m", o", p", y r" son según se definen en la reivindicación 5.
  15. 15. Compuestos de la fórmula general (III"), en donde en la fórmula los significados de R , R2", R3", R4", R5", R6", R7", R8", X", Z", n", m", o", p", y r" son según se definen en la reivindicación 5.
  16. 16. Compuestos de la fórmula general (IV"), en donde en la fórmula los significados de R4°, R5", R7", R8", Z", m", o", p", y r" son según se definen en la reivindicación 5.
  17. 17. Compuestos de la fórmula general (V"), en donde en la fórmula los significados de R4", R5", R7", R8", Z , m", o", p", y r" son según se definen en la reivindicación 5.
  18. 18. Compuestos de la fórmula general (VI") en donde en la fórmula los significados de R4", R5*, R7", R8", Z", m", o", p", y r" son según se definen en la reivindicación 5, con la condición de que R4" y R5" junto con el átomo de nitrógeno, tienen un significado diferente de grupo dimetilamíno y amino.
  19. 1 9. Compuestos de la fórmula general (Vi l") en donde en las fórmulas los significados de R4", R5°, R7", R8", Z", m", o", p", y r" son según se definen en la reivindicación 5, con la condición de que R4" y R5" junto con el átomo de nitrógeno, tienen un significado diferente de grupo dimetilamíno, dietilamino y amino.
  20. 20. Compuestos de la fórmula general (VI II"), en donde en la fórmula R4 y R5" junto con el átomo de nitrógeno, representan un grupo morfolino, N-metilpiperazino, piperazino o 4-bencilpiperazino.
  21. 21. Compuestos de la fórmula general (XI II"), en donde en la fórmula los significados de los sustituyentes R , R2", R3", R6", y n" son según se definen en la reivindicación 5.
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