ES2324879T3 - Derivados de tiofeno benzoimidazol sustituidos con actividad sobre ikk3. - Google Patents

Derivados de tiofeno benzoimidazol sustituidos con actividad sobre ikk3. Download PDF

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Abstract

Un compuesto seleccionado entre: 5-[5,6-bis(metiloxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-3-({[4-(hidroximetil)fenil]metil}oxi)-2-tiofenocarbonitrilo 5-[5,6-bis(metiloxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-3-{[(1R)-1-(2-clorofenil)etil]oxi}-2-tiofenocarbonitrilo 5-(1H-benzoimidazol-1-il)-3-[(fenilmetil)oxi]-2-tiofenocarbonitrilo 5-[5,6-bis(metiloxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-3-{[(1-metil-1H-1,2,3-benzotriazol-6-il)metil]oxi}-2-tiofenocarbonitrilo) 5-(6-(metiloxi)-5-{[2-(4-morfolinil)etil]oxi}-1H-benzoimidazol-1-il)-3-{([2-(trifluorometil)fenil]metil}oxi)-2-tiofenocarbonitrilo 5-[5,6-bis(metiloxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-3-{[(2,5-difluorofenil)metil]oxi}-2-tiofenocarbonitrilo 5-[5,6-bis(metiloxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-3-({[2-(metilsulfonil)fenil]metil}oxi)-2-tiofenocarbonitrilo 5-(5-cloro-1H-benzoimidazol-1-il)-3-[(fenilmetil)oxi]-2-tiofenocarbonitrilo 5-[5,6-bis(metiloxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-3-{[(2,6-difluorofenil)metil]oxi}-2-tiofenocarbonitrilo 5-[5-[(3-hidroxipropil)oxi]-6-(metiloxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-3-({[2-(trifluorometil)fenil]metil}oxi)-2-tiofenocarbonitrilo 5-[5,6-bis(metiloxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-3-{[(3-bromo-4-piridinil)metil]oxi}-2-tiofenocarbonitrilo 5-[5,6-bis(metiloxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-3-[(ciclohexilmetil)oxi]-2-tiofenocarbonitrilo 1-[5-ciano-4-({[2-(trifluorometil)fenil]metil}oxi)-2-tienil]-N-[2-(4-morfolinil)etil]-1H-benzoimidazol-5-carboxamida 5-[5,6-bis(metiloxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-3-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etil}oxi)-2-tiofenocarbonitrilo 5-[5,6-bis(metiloxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-3-[(2-feniletil)oxi]-2-tiofenocarbonitrilo 5-[5,6-bis(metiloxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-3-[({2-[(trifluorometil)oxi]fenil}metil)oxi]-2-tiofenocarbonitrilo 5-[5,6-bis(metiloxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-3-({[2-(metiloxi)fenil]metil}oxi)-2-tiofenocarbonitrilo 5-[5,6-bis(metiloxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-3-{[2-(4-morfolinil)etil]oxi}-2-tiofenocarbonitrilo 5-[5,6-bis(metiloxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-3-{[2-(2-oxo-1-pirrolidinil)etil]oxi}-2-tiofenocarbonitrilo 5-[5,6-bis(metiloxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-3-[(tetrahidro-2-furanilmetil)oxi]-2-tiofenocarbonitrilo 5-[5,6-bis(metiloxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-3-[(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil)oxi]-2-tiofenocarbonitrilo 5-[5,6-bis(metiloxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-3-{[2-(feniloxi)etil]oxi}-2-tiofenocarbonitrilo 5-[5,6-bis(metiloxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-3-{[(1S)-1-(2-clorofenil)butil]oxi}-2-tiofenocarbonitrilo 5-[5,6-bis(metiloxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-3-[(3-tienilmetil)oxi]-2-tiofenocarbonitrilo 5-[5,6-bis(metiloxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-3-[(2-tienilmetil)oxi]-2-tiofenocarbonitrilo 5-[5,6-bis(metiloxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-3-{[(1R)-1-metilpropil]oxi}-2-tiofenocarbonitrilo y sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

Description

Derivados de tiofeno benzoimidazol sustituidos con actividad sobre IKK3.
Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere a derivados de benzoimidazol, composiciones y medicamentos que contienen el mismo, así como a procedimientos para la preparación y uso de tales compuestos, composiciones y medicamentos. Tales derivados de benzoimidazol son potencialmente útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas a I-kappa-B quinasa-3 (IKK3) inapropiada (también conocida como I-kappa-B quinasa epsilon (IKK\varepsilon) o I-kappa B quinasa (IKKi)) inducible, que se incluye en particular en el tratamiento y prevención de estados patológicos mediados por mecanismos de IKK3 que incluyen trastornos inflamatorios y de reparación de tejidos, particularmente artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, asma y COPD (enfermedad pulmonar obstructiva crónica); osteoartritis, osteoporosis y enfermedades fibróticas; dermatosis, incluyendo psoriasis, dermatitis atópica y daño en la piel inducida por radiación ultravioleta (UV); enfermedades autoinmunes incluyendo lupus sistémico eritematoso, esclerosis múltiple, artritis psoriática, espondilitis alquilosante, rechazo de tejidos y órganos, Enfermedad de Alzheimer, apoplejía, ateroesclerosis, reestenosis, diabetes, glomerulonefritis, cáncer, incluyendo Enfermedad de Hodgkins, caquexia, inflamación asociada a infección y ciertas infecciones virales, incluyendo síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, y Ataxia Telangiestasia.
Una gran familia importante de enzimas es la familia de la enzima proteína quinasa. Actualmente, existen aproximadamente 500 diferentes proteína quinasas conocidas. Sin embargo, debido a que el tres o cuatro por ciento del genoma humano es un código para la formación de las proteínas quinasas, pueden existir muchos miles de de quinasas distintas y separadas en el cuerpo humano. Las Proteína quinasas sirven para catalizar la fosforilación de una cadena lateral de aminoácido en diversas proteínas mediante la transferencia del \gamma-fosfato del complejo ATP-Mg^{2+} a dicha cadena lateral de aminoácido. Estas enzimas controlan la mayoría de los procesos de señalización en el interior de las células, mediante lo cual la gobernación de de la función celular, crecimiento, diferenciación y destrucción (apoptosis) mediante fosforilación reversible de los grupos hidroxilo de los restos de serina, treonina y tirosina en proteínas. Los estudios han mostrado que las proteína quinasas son los reguladores clave de muchas funciones celulares, incluyendo la transducción de señal, regulación de la transcripción, motilidad celular, y división celular. También se ha mostrado que varios oncogenes codifican las proteína quinasas, lo que sugiere que las quinasas juegan un papel en la oncogénesis. Estos procesos están altamente regulados, a menudo mediante rutas del complejo entre mallas donde cada quinasa estará regulada por una o más quinasas. Por consiguiente, la actividad de la proteína quinasa aberrante o inapropiada puede contribuir as aumentar los estados patológicos Asociados a tal actividad de la quinasa aberrante. Debido a su relevancia fisiológica, la variedad y ubicuidad, las proteína quinasas han llegado a ser una de las familias más importantes y ampliamente estudiadas de las enzimas en la investigación bioquímica y médica.
La familia de las proteína quinasas de enzimas se clasifica de manera típica en dos subfamilas principales: Proteína tirosina Quinasas y Proteína Serina/Treonina Quinasas, basándose en el resto de aminoácido que se fosforila. La serina/treonina quinasas (PSTK), incluye las proteína quinasas dependiente de AMP cíclico -y GMP cíclico, proteína quinasa dependiente de calcio y fosfolípido, proteína quinasas dependientes de calcio y calmudilina, caseína quinasas, proteína quinasas del ciclo de la divino celular y otras. Estas quinasas son usualmente citoplásmicas o asociadas a las fracciones particuladas de las células, posiblemente mediante proteínas de anclaje. La actividad de la serina/treonina quinasa ha estado implicada o se sospecha que lo está en numerosas patologías tales como artritis reumatoide, psoriasis, choque séptico, pérdida ósea, muchos cánceres y otras enfermedades proliferativas. De acuerdo con lo anterior, las serina/treonina quinasas y las rutas de transducción de señal que forman parte son dianas importantes para el diseñó de fármacos. Las tirosina quinasas fosforilan los restos de tirosina. Las tirosina quinasas juegan un papel igualmente importante en la regulación celular. Estas quinasas incluyen varios receptores para las moléculas tales como factores de crecimiento y hormonas, incluyendo receptor del factor de crecimiento epidérmico, receptor de insulina, receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas y otros. Los estudios han indicado que muchas tirosina quinasas son proteínas de transmembrana con sus dominios del receptor localizados en el exterior de la célula y sus dominios de quinasa en el interior. También está en marcha mucho trabajo para identificar los moduladores de tirosina quinasas.
Los presentes inventores han identificado derivados de benzoimidazol novedosos que son inhibidores de la actividad de quinasa, en particular actividad de IKK3 inapropiada. Por lo tanto tales derivados son de beneficio terapéutico potencial en el tratamiento de trastornos asociados a la actividad de quinasa inapropiada, actividad de IKK3 inapropiada de manera adecuada, en particular en el tratamiento y prevención de estados patológicos mediados por mecanismos de IKK3 incluyendo trastornos inflamatorios y de reparación de tejidos, particularmente artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, asma y COPD (enfermedad pulmonar obstructiva crónica); osteoartritis, osteoporosis y enfermedades fibróticas; dermatosis, incluyendo psoriasis, dermatitis atópica y daño en la piel inducido por radiación ultravioleta (UV); enfermedades autoinmunes incluyendo lupus sistémico eritematoso, esclerosis múltiple, artritis psoriática, espondilitis alquilosante, rechazo de tejidos y órganos, enfermedad de Alzheimer, apoplejía, ateroesclerosis, reestenosis, diabetes, glomerulonefritis, cáncer, incluyendo enfermedad de Hodgkins, caquexia, inflamación asociada a infección y ciertas infecciones virales, incluyendo síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, y Ataxia Telangiestasia.
Breve sumario de la invención
En un aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de Fórmula (I) seleccionado entre:
\global\parskip0.950000\baselineskip
5-[5,6-bis(metiloxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-3-({[4-(hidroximetil)fenil]metil}oxi)-2-tiofenocarbonitrilo
5-[5,6-bis(metiloxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-3-{[(1R)-1-(2-clorofenil)etil]oxi}-2-tiofenocarbonitrilo
5-(1H-benzoimidazol-1-il)-3-[(fenilmetil)oxi]-2-tiofenocarbonitrilo
5-[5,6-bis(metiloxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-3-([(1-metil-1H-1,2,3-benzotriazol-6-il)metil]oxil-2-tiofenocarbonitrilo)
5-(6-(metiloxi)-5-{[2-(4-morfolinil)etil]oxi}-1H-benzoimidazol-1-il)-3-({[2-(trifluorometil)fenil]metil}oxi)-2-tiofenocarbonitrilo
5-[5,6-bis(metiloxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-3-{[(2,5-difluorofenil)metil]oxi}-2-tiofenocarbonitrilo
5-[5,6-bis(metiloxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-3-({[2-(metilsulfonil)fenil]metil}oxi)-2-tiofenocarbonitrilo
5-(5-cloro-1H-benzoimidazol-1-il)-3-[(fenilmetil)oxi]-2-tiofenocarbonitrilo
5-[5,6-bis(metiloxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-3-{[(2,6-difluorofenil)metil]oxi}-2-tiofenocarbonitrilo
5-[5-[(3-hidroxipropil)oxi]-6-(metiloxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-3-({[2-(trifluorometil)fenil]metil}oxi)-2-tiofeno-carbonitrilo
5-[5,6-bis(metiloxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-3-{[(3-bromo-4-piridinil)metil]oxi}-2-tiofenocarbonitrilo
5-[5,6-bis(metiloxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-3-[(ciclohexilmetil)oxi]-2-tiofenocarbonitrilo
1-[5-ciano-4-({[2-(trifluorometil)fenil]metil}oxi)-2-tienil]-N-[2-(4-morfolinil)etil]-1H-benzoimidazol-5-carboxamida
5-[5,6-bis(metiloxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-3-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etil}oxi)-2-tiofenocarbonitrilo
5-[5,6-bis(metiloxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-3-[(2-feniletil)oxi]-2-tiofenocarbonitrilo
5-[5,6-bis(metiloxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-3-[({2-[(trifluorometil)oxi]fenil}metil)oxi]-2-tiofenocarbonitrilo
5-[5,6-bis(metiloxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-3-({[2-(metiloxi)fenil]metil}oxi)-2-tiofenocarbonitrilo
5-[5,6-bis(metiloxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-3-{[2-(4-morfolinil)etil]oxi}-2-tiofenocarbonitrilo
5-[5,6-bis(metiloxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-3-{[2-(2-oxo-1-pirrolidinil)etil]oxi}-2-tiofenocarbonitrilo
5-[5,6-bis(metiloxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-3-[(tetrahidro-2-furanilmetil)oxi]-2-tiofenocarbonitrilo
5-[5,6-bis(metiloxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-3-[(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil)oxi]-2-tiofenocarbonitrilo
5-[5,6-bis(metiloxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-3-{[2-(feniloxi)etil]oxi}-2-tiofenocarbonitrilo
5-[5,6-bis(metiloxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-3-{[(1S)-1-(2-clorofenil)butil]oxi}-2-tiofenocarbonitrilo
5-[5,6-bis(metiloxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-3-[(3-tienilmetil)oxi]-2-tiofenocarbonitrilo
5-[5,6-bis(metiloxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-3-[(2-tienilmetil)oxi]-2-tiofenocarbonitrilo
5-[5,6-bis(metiloxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-3-{[(1R)-1-metilpropil]oxi}-2-tiofenocarbonitrilo
y sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En un segundo aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una sal o solvato del mismo para uso en terapia.
En un tercer aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o una sal o solvato del mismo y uno o más vehículos, diluyentes y excipientes farmacéuticamente aceptables.
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Los compuestos de la invención caen en el ámbito de referencia de de Fórmula (Ia)
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1 
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en la que
n es 0, 1, 2, 3, o 4;
Cada R^{1} que puede ser igual o diferente, independientemente representa H, halógeno o un grupo (X)_{a} (Y)_{b}Z;
X representa -O- o -CONH-;
a es 0 ó 1;
Y representa alquileno -C_{1-6}
b es 0 ó 1;
Z representa hidroxi, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, heterociclilo C_{5-7}, alcoxialquilo C_{1-6}, haloalcoxialquilo C_{1-6};
R^{2} representa un grupo -(X^{1})c(Y^{1})_{d}Z^{1};
En la que X^{1} representa -alquileno C_{1-6}-;
c es 0 ó 1;
Y^{1} representa -O-;
d es 0 ó 1;
Z^{1} representa H, arilo o heteroarilo cada uno de los cuales contiene 5-14 miembros de anillo, heterociclilo C_{5-7}, cicloalquilo C_{5-7}, cicloalquenilo C_{5-7}
(cada uno de los cuales arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo, cicloalquenilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, halógeno, alcoxi C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, SO_{2}R^{3}, hidroxialquilo C_{1-6})
R^{3} representa H o alquilo C_{1-6};
o sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
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En un aspecto adicional se proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (I) o una sal o solvato del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos inflamatorios y reparación de tejidos, en particular artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, asma y COPD (enfermedad pulmonar obstructiva crónica); osteoartritis, osteoporosis y enfermedades fibróticas; dermatosis, incluyendo psoriasis, dermatitis atópica y daño en la piel inducido por radiación ultravioleta (UV); enfermedades autoinmunes incluyendo lupus sistémico eritematoso, esclerosis múltiple, artritis psoriática, espondilitis anquilosante, rechazo de tejidos y órganos, enfermedad de Alzheimer, apoplejía, ateroesclerosis, reestenosis, diabetes, glomerulonefritis, cáncer, incluyendo enfermedad de Hodgkins, caquexia, inflamación asociada a infección y ciertas infecciones víricas, incluyendo síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, y Ataxia Telangiestasia.
En un aspecto adicional se proporciona un compuesto de Fórmula (1) o una sal o solvato del mismo para uso en el tratamiento de un trastorno mediado por la actividad inapropiada de IKK3, tratamiento adecuado de trastornos inflamatorias y de reparación de tejidos, particularmente artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, asma y COPD (enfermedad pulmonar obstructiva crónica); osteoartritis, osteoporosis y enfermedades fibróticas; dermatosis, incluyendo psoriasis, dermatitis atópica y daño en la piel inducida por radiación ultravioleta (UV); enfermedades autoinmunes incluyendo lupus sistémico eritematoso, esclerosis múltiple, artritis psoriática, espondilitis alquilosante, rechazo de tejidos y órganos, enfermedad de Alzheimer, apoplejía, ateroesclerosis, reestenosis, diabetes, glomerulonefritis, cáncer, incluyendo enfermedad de Hodgkins, caquexia, inflamación asociada a infección y ciertas infecciones virales, incluyendo síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, y Ataxia Telangiestasia.
Descripción detallada de la invención
Como se usa en el presente documento, el término "cantidad eficaz" significa la cantidad de un fármaco o agente farmacéutico que provocará la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o ser humano que se está buscado, por ejemplo, por un investigador o médico interno. Además, el término "cantidad terapéuticamente eficaz" significa cualquier cantidad que, comparada con un sujeto correspondiente que no ha recibido tal cantidad, da como resultado tratamiento mejorado, curación, prevención, o mejora de una enfermedad, trastorno, o efecto secundario, o una disminución en la velocidad de avance de una enfermedad o trastorno. El término también incluye dentro de su ámbito cantidades eficaces para potenciar la función fisiológica normal.
Como se usa en el presente documento "un compuesto de la invención" o ``un compuesto de Fórmula (I) significa un compuesto de Fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Como se usa en el presente documento el término "alquilo" se refiere a un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene el número de átomos de carbono especificado, así por ejemplo, como se usa en el presente documento, los términos "alquilo C_{1}-C_{3}" y "alquilo C_{1}-C_{6}" se refieren a un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, que contiene al menos 1, y como mucho 3 ó 6 átomos de carbono respectivamente. Los ejemplos de tales grupos alquilo de cadena lineal o ramificada útiles en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, y n-hexilo.
Como se usa en el presente documento, el término "alquileno" se refiere a un radical hidrocarburo divalente de cadena lineal o ramificada que tiene el número especificado de átomos de carbono, así por ejemplo, como se usa en el presente documento, los términos "alquileno C_{1}-C_{3}" y "alquileno C_{1}-C_{6}" se refieren a un grupo alquileno, como se ha definido anteriormente, que contiene al menos 1, y como mucho 3 ó 6, átomos de carbono respectivamente. Los Ejemplos de grupos "alquileno C_{1}-C_{3} " y "alquileno C_{1}-C_{6}" útiles en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, metileno, etileno, n-propileno, n-butileno, isopentileno, y similares.
Como se usa en el presente documento, el término "alquenilo" (y "alquenileno") se refiere a cadenas de de hidrocarburo lineales o ramificadas que contienen el número especificado de átomos de carbono y al menos uno y hasta 3 dobles enlaces carbono-carbono. Los ejemplos incluyen etenilo (y etenileno) y propenilo (y propenileno).
Como se usa en el presente documento, el término "halógeno" se refiere a flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br), o yodo (I) y el término "halo" se refiere a radicales halógeno: fluoro (-F), cloro (-Cl), bromo (-Br), y yodo (-I).
Como se usa en el presente documento, el término "haloalquilo C_{1}-C_{6}" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada como se ha definido anteriormente que contiene al menos 1, y como mucho 6 átomos de carbono respectivamente sustituido con al menos un grupo halo, siendo halo como se ha definido en el presente documento. Los ejemplos de tales grupos haloalquilo de cadena lineal o ramificada útiles en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo y n-butilo sustituido independientemente con uno o más halos, por ejemplo, fluoro, cloro, bromo y iodo.
Como se usa en el presente documento, el término "cicloalquilo" se refiere a un anillo hidrocarburo cíclico no aromático que contiene el número especificado de átomos de carbono así, por ejemplo, el término "cicloalquilo C_{5}-C_{7}" se refiere a un anillo hidrocarburo cíclico no aromático que tiene entre cinco y siete átomos de carbono. Los grupos "cicloalquilo C_{5}-C_{7}" ejemplares útiles en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
Como se usa en el presente documento, el término "cicloalquenilo" se refiere a un anillo carboxicíclico monocíclico no aromático que tiene el número especificado de átomos de carbono y hasta a 3 dobles enlace carbono-carbono. "Cicloalquenilo" incluye a modo de ejemplo ciclopentenilo y ciclohexenilo.
Como se usa en el presente documento, el término "heterocíclico" o el término "heterociclilo" se refiere a un anillo heterocíclico no aromático que contiene el número de átomos especificado en el anillo que están saturados o que tiene uno o más grados de instauración, que contiene una o más sustituciones de heteroátomo seleccionados entre O y/o N. Tal anillo puede estar opcionalmente condensado a uno o más otro(s) anillo(s) "heterocíclicos" o anillo(s)
cicloalquilo. Los ejemplos de restos "heterocíclicos" incluyen, pero no se limitan a, tetrahidrofurano, pirano, 1,4-dioxano, 1,3-dioxano, piperidina, piperazina, 2,4-piperazinediona, pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, morfolina, tiomorfolina, tetrahidrotiopirano, tetrahidrotiofeno, y similares.
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Como se usa en el presente documento, el término "arilo" se refiere a grupos carbocíclicos monocíclicos y grupos carbocíclicos bicíclicos condensados que tienen el número especificado de átomos de carbono y que tienen al menos un anillo aromático. Los ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo y naftilo.
Como se usa en el presente documento, el término "heteroarilo" se refiere a un anillo monocíclico aromático, o un sistema de anillo bicíclico o tricíclico condesnsado, en el que al menos un anillo es aromático, que tiene el número especificado de átomos en el anillo y que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O, y/o S. Los ejemplos de grupos "heteroarilo" usados en el presente documento incluyen furanilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxo-piridilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, piridilo, piridazilo, pirazinilo, pirimidilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofuranilo, benzotiofenil, indolilo, indazolilo.
Como se usa en el presente documento, el término "alcoxi" se refiere al grupo R_{a}O-, donde R_{a} es alquilo como se ha definido anteriormente y los términos "alcoxi C_{1}-C_{3}" y "alcoxi C_{1}-C_{6}" se refieren a un grupo alcoxi como se ha definido en el presente documento en el que el resto alquilo contiene al menos 1, y como mucho 3 ó 6, átomos de carbono. Los grupos "alcoxi C_{1}-C_{3}" y "alcoxi C_{1}-C_{6}" ejemplares útiles en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, y t-butoxi.
Como se usa en el presente documento el término "hidroxialquilol" se refiere al grupo -R_{a}OH, donde R_{a} es un grupo alquileno como se ha definido anteriormente.
Como se usa en el presente documento, el término "haloalcoxi" se refiere al grupo R_{a}O-, donde R_{a} es haloalquilo como se ha definido anteriormente y el término "haloalcoxi C_{1}-C_{6}" se refiere a un grupo haloalcoxi como se ha definido en el presente documento en el que el resto haloalquilo contiene al menos 1, y como mucho 6, átomos de carbono. Los grupos haloalcoxi C_{1}-C_{6} ejemplares útiles en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, trifluorometoxi.
Como se usa en el presente documento, el término "opcionalmente" significa que el(los) episodio(s) descritos posteriormente pueden o no pueden producirse, e incluye tanto episodio(s) que se produce(n), como episodios que no se producen.
Como se usa en el presente documento, el término "solvato" se refiere a un complejo de estequiometría variable formado por un soluto (en esta invención, un compuesto de Fórmula (I) o una sal o derivado fisiológicamente funcional del mismo) y un disolvente. Tales disolventes para el propósito de la invención puede no interferir con la actividad biológica del soluto. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, agua, metanol, etanol y ácido acético. Preferiblemente el disolvente usado es un disolvente farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de disolventes farmacéuticamente aceptables incluyen, sin limitación, agua, etanol y ácido acético. Lo más preferiblemente el disolvente usado es agua.
Como se usa en el presente documento, el término "sustituido" se refiere a substitución con el sustituyente o sustituyentes designado(s), permitiéndose grados múltiples de sustitución salvo que se indique de otra manera.
Ciertos compuestos descritos en el presente documento pueden contener uno o más átomos quirales, o de otra manera pueden ser capaces de existir en forma de dos enantiómeros. Los compuestos de esta invención incluyen mezclas de enantiómeros así como enantiómeros o mezclas enriquecidas de manera enantiomérica. También se incluyen dentro del ámbito de la invención son los isómeros individuales de los compuestos representados por la Fórmula (I) anteriores así como cualesquiera mezclas total o parcialmente equilibradas de los mismos. La presente invención también cubre los isómeros individuales de los compuestos representados por las fórmulas anteriores en forma de mezclas de isómeros de los mismos en los que uno o más centros quirales están invertidos. También, se entiende que cualesquiera tautómeros y mezclas de tautómeros de los compuestos de Fórmula (I) están incluidos dentro del ámbito de los compuestos de Fórmula (I).
La presente invención también cubre las sales de los compuestos de Fórmula (I). Típicamente, las sales de la presente invención son sales farmacéuticamente aceptables. Las sales abarcadas dentro del término "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a sales no tóxicas de los compuestos de esta invención. Las sales de los compuestos de la presente invención pueden comprender sales de adición de ácido derivadas de un nitrógeno sobre un sustituyente en el compuesto de Fórmula (I). Las sales representativas incluyen las siguientes sales: acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, gliicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, maleato de monopotasio, mucato, napsilato, nitrato, N-metilglucamina, oxalato, palmoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, potasio, salicilato, sodio, estearato, subacetato, succinato, tannato, tartrato, teoclato, tosilato, trietyoduro, trimetilamonio y valerato. Otras sales, que no son farmacéuticamente aceptables, pueden ser útiles en la preparación de compuestos de esta invención y éstas forman un aspecto adicional de la invención.
Aunque es posible, para uso en terapia, las cantidades terapéuticamente aceptables de un compuesto de Fórmula (I), así como las sales y solvatos de los mismos, se pueden administrar como el compuesto químico bruto, es posible presentar el ingrediente activo en forma de una composición farmacéutica. De acuerdo con lo anterior, la invención además proporciona composiciones farmacéuticas, que incluyen cantidades terapéuticamente eficaces de los compuestos de la Fórmula (I) y las sales y solvatos de los mismos, y uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de la Fórmula (I) y sales y solvatos de los mismos, son como se han descrito anteriormente. El(los) vehículo(s), diluyente(s) o excipiente(s) deben ser aceptables en el sentido de de ser compatibles con otros ingredientes de la formulación y no perjudiciales para el receptor de los mismos. De acuerdo con otro aspecto de la invención también se proporciona un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica incluyendo la mezcla de un compuesto de la Fórmula (I), o las sales y solvatos de los mismos, con uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas se pueden presentar en formas de dosis unitarias que contienen una cantidad predeterminada de ingrediente activo por dosis unitaria. Tal unidad puede contener, por ejemplo, 0,5 mg a 1 g, preferiblemente 1 mg a 700 mg, más preferiblemente 5 mg a 100 mg de un compuesto de la Fórmula (I), dependiendo de la afección que se está tratando, la vía de administración y la edad, peso y afección del paciente, o las composiciones farmacéuticas se pueden presentar en formas de dosis unitarias que contienen una cantidad predeterminada de ingrediente activo por dosis unitaria. Las composiciones de dosificación unitaria preferidas son las que contienen una dosis diaria o subdosis, como se ha indicado en el presente documento anteriormente, o una fracción apropiada de la misma, de un ingrediente activo. Además, tales composiciones farmacéuticas se pueden preparar mediante cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la técnica de farmacia.
Las composiciones farmacéuticas se pueden adaptar mediante cualquier vía apropiada, por ejemplo mediante la vía oral (incluyendo bucal o sublingual), rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal, sublingual o transdérmica), vaginal o parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa o intradérmica). Tales composiciones se pueden preparar mediante cualquier procedimiento conocido en la técnica de farmacia, por ejemplo poniendo en asociación el ingrediente activo con el(los) vehículo(s) o excipiente(s).
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para la administración oral se pueden presentar como unidades discretas tales como cápsulas o comprimidos; polvo o gránulos; soluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; espumas comestibles o batidos; o emulsiones líquidas de aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite.
Por ejemplo, para la administración oral en la forma de un comprimido o cápsula, el componente fármaco activo se puede combinar con un vehículo inerte no tóxico farmacéuticamente aceptable tales como etanol, glicerol, agua y similares. Los polvos se preparan mediante fragmentación del compuesto hasta un tamaño fino adecuado y mezclando con un vehículo farmacéutico fragmentado de manera similar tal como carbohidrato comestible, como, por ejemplo, almidón o manitol. También pueden estar presentes agentes aromatizantes, conservantes, dispersantes y colorantes.
Las cápsulas se hacen mediante preparación de una mezcla de polvo, como se ha descrito anteriormente, y llenando las envolturas de gelatina formadas. Se pueden añadir deslizantes y lubricantes tales como sílice coloidal, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilen glicol sólido a la mezcla de polvo antes de la operación de llenado. Un agente de disgregación o de solubilización tales como agar-agar, carbonato de calcio o carbonato de sodio también se puede añadir para mejorar la disponibilidad de medicamento cuando se ingiere la cápsula.
Además, cuando se desee o sea necesario, también se pueden incorporar en la mezcla aglutinantes adecuados, lubricantes, agentes disgregadores y agentes colorantes. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Los lubricantes usados en estas formas de dosificación incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro sódico y similares. Los disgregantes incluyen, sin limitación, almidón, metil celulosa, agar, bentonita, goma de xantano y similares. Los comprimidos se formulan, por ejemplo, preparando una mezcla en polvo, granulando o formando bloques, añadiendo un lubricante y disgregante y formando comprimidos. Se prepara una mezcla en polvo mezclando el compuesto, adecuadamente mezclado, con un diluyente o base como se ha descrito anteriormente, y opcionalmente, con un aglutinante tal como carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina, o polivinil pirrolidona, una solución retardadora tal como parafina, un acelerador de resorción tal como una sal cuaternaria y/o un agente de absorción tal como bentonita, caolín o fosfato dicálcico. La mezcla en polvo se puede granular humedeciendo con un aglutinante tal como jarabe, pasta de almidón, mucílago de goma arábiga o soluciones de materiales celulósicos o poliméricos y constriñendo a través de un tamiz. Como alternativa a la granulación, la mezcla en polvo se puede pasar a través de la máquina de comprimidos y el resultado es bloques formados de manera imperfecta rotos en gránulos. Los gránulos se pueden lubricar para prevenir que se adhiera al comprimido formando moldes mediante la adición de ácido esteárico, una sal estearato, talco o mineral. La mezcla lubricada se comprime después en comprimidos. Los compuestos de la presente invención también se pueden combinar con un vehículo inerte de flujo libre y se comprime en comprimidos directamente sin ir a través de etapas de granulación o formación de bloques. Se puede proporcionar un revestimiento protector transparente u opaco constituido por un revestimiento de sello de goma laca, un revestimiento de azúcar o material polimérico y revestimiento de pulido de cera. Las materias colorantes se pueden añadir a estos revestimientos para distinguir diferentes dosificaciones unitarias.
Los fluidos orales tales como solución, jarabes y elixires se pueden preparar en forma de dosificación unitaria de manera que una cantidad dada contiene una cantidad predeterminada del compuesto. Los jarabes se pueden preparar disolviendo el compuesto en una solución acuosa aromatizada adecuadamente, mientras que los elixires se preparan mediante el uso de un vehículo alcohólico no tóxico. Las suspensiones se pueden formular dispersando el compuesto en un vehículo no tóxico. También se pueden añadir solubilizantes y emulsionantes tales como alcoholes isoestearílicos etoxilados y polioxi etilen sorbitol éteres, conservantes, aditivos de aroma tales como aceite de pipermín o edulcorantes naturales o sacarina, u otros edulcorantes artificiales y similares.
Cuando sea apropiado, las composiciones de dosificación de unitaria para la administración oral se pueden microencapsular. La formulación también se puede preparar para prolongar o sostener la liberación como por ejemplo revistiendo o embebiendo material particulado en polímeros, cera o similares.
Los compuestos de Fórmula (I) y las sales y solvatos de los mismos, también se puede administrar en la forma de sistemas de distribución de liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Se pueden formar liposomas a partir de una diversidad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Los compuestos de Fórmula (I) y las sales y solvatos de los mismos también se puede distribuir mediante el uso de anticuerpos monoclonales como vehículos individuales a los que se acoplan moléculas del compuesto. Los compuestos también se puede acoplar con polímeros solubles como vehículos de fármaco dirigibles. Tales polímeros pueden incluir polivinil pirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenol, polihidroxietilaspartamidafenol, o polietilenóxidopolilisina sustituida con restos de palmitoílo. Además, los compuestos se pueden acoplar a una clase de polímeros biodegradables útiles en el logro de liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, poliepsilon caprolactona, ácido polihidroxi butírico, poliortoésteres, poliacetales, polihidroxipiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloque reticulados o anfipáticos de hidrogeles.
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para la administración transdérmica se pueden presentar como parches discretos propuestos para permanecer en contacto íntimo con la epidermis del receptor durante un tiempo prolongado de tiempo. Por ejemplo, el ingrediente activo se puede distribuir a partir del parche mediante iontoforesis como se describe en general en Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para la administración tópica se pueden formular en forma de pomadas, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, pulverizaciones, aerosoles o aceites.
Para los tratamientos del ojo u otros tejidos externos, por ejemplo boca y piel, las composiciones se aplican preferiblemente en forma de pomada o crema tópica. Cuando se formula en una pomada, el ingrediente activo se puede emplear con bien una base parafínica o de pomada miscible en agua. Como alternativa, el ingrediente activo se puede formular en una crema con una base de crema de aceite en agua o una base de agua en aceite.
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para la administración tópica al ojo incluyen gotas de ojos en las que el ingrediente activo se disuelve o se suspende en un vehículo adecuado, especialmente un disolvente acuoso.
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para administración tópica en la boca incluyen grageas, pastillas y composiciones de enjuague bucal.
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para administración rectal se pueden presentar en forma de supositorios o enemas.
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para administración nasal en las que el vehículo es un sólido incluyen un polvo grueso que tiene un tamaño de partícula por ejemplo en el intervalo entre 20 y 500 micrómetros que se administra de la manera en la que se aspira por la nariz, es decir, mediante inhalación rápida a través del paso nasal desde un recipiente en el que se mantiene el polvo cerrado hasta la nariz. Las formulaciones adecuadas en las que el vehículo es un líquido, para la administración en forma de una pulverización nasal o en forma de gotas nasales, incluyen soluciones acuosas u oleosas del ingrediente activo.
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para administración mediante inhalación incluyen polvos en partículas finas o nieblas que se pueden que se pueden generar por medio de diversos tipos de aerosoles, nebulizadores o insufladores presurizados de dosis medida.
Para la administración mediante inhalación los compuestos de acuerdo con la invención se distribuyen de manera conveniente en la forma de composiciones de pulverización. Las composiciones de pulverización se pueden formular por ejemplo en forma de soluciones o suspensiones acuosas, por ejemplo para nebulización, o en forma de aerosoles distribuidos a partir de envases presurizados, tal como un inhalador de dosis medida, con el uso de un propulsor licuado adecuado. Las composiciones de aerosol adecuadas para inhalación puede ser o bien una suspensión o una solución y en general contienen un compuesto de la invención y un propulsor adecuado tal como fluorocarbono o clorofluorocarbono que contiene hidrógeno o las mezclas de los mismos, en particular hidrofluoroalcanos, especialmente 1,1,1,2-tetrafluoroetano, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano o una mezcla de los mismos. La composición de aerosol puede opcionalmente contener excipientes de formulación adicionales bien conocidos en la técnica tales como tensioactivos por ejemplo, ácido oleico o lecitina y codisolventes por ejemplo Etanol.
De manera ventajosa, las composiciones de la invención se pueden tamponar mediante la adición de agentes de tamponación adecuados.
Las cápsulas y cartuchos para uso en un inhalador o insuflador, de por ejemplo gelatina, se puede formular para que contenga una mezcla en polvo para inhalación de un compuesto de la invención y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón. De manera alternativa, el compuesto de la invención puede estar presentado sin excipientes tal como lactosa.
Las formulaciones de aerosol se disponen preferiblemente de manera que cada dosis medida o "bocanada" de aerosol contenga una cantidad particular de un compuesto de la invención. La administración puede ser una vez al día o varias veces al día, por ejemplo 2, 3 4 u 8 veces, proporcionando por ejemplo 1, 2 ó 3 dosis cada vez. La dosis diaria global y la dosis medida distribuida mediante cápsulas y cartuchos en un inhalador o insuflador en general serán dobles aquellas con las formulaciones de aerosol.
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para la administración vaginal se pueden presentar en forma de pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones de pulverización.
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para la administración parenteral incluyen soluciones de inyección acuosas y no acuosas estériles que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos que hacen la formulación sustancialmente isotónica con la sangre del receptor propuesto; y las suspensiones acusas y no acuosas estériles que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Los excipientes que se pueden usar para soluciones inyectables incluyen, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerina y aceites vegetales. Las composiciones se pueden presentar en recipientes de dosis unitaria o multi-dosis, por ejemplo, ampollas y viales cerradas, y se pueden almacenar en una condición secada por congelación (liofilizada) que requiere solamente la adición del líquido estéril llevado, por ejemplo, agua para inyecciones, inmediatamente antes de usar. Las soluciones y suspensiones para inyección extemporáneas se pueden preparar a partir de polvos, gránulos y comprimidos estériles.
Se debe entender que además de los ingredientes particularmente mencionados anteriormente, las composiciones pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica que tienen relación con el tipo de composición en cuestión, por ejemplo los adecuados para la administración oral pueden incluir agentes aromatizantes.
Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención dependerá de numerosos factores incluyendo, por ejemplo, la edad y peso del animal, la afección precisa que requiere tratamiento y su gravedad, la naturaleza de la formulación, y la vía de administración, y por último dependerá de la discreción del médico o veterinario asistente. Sin embargo, una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o (Ia) en general está en el intervalo de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal del receptor (mamífero) al día y de manera más usual en el intervalo de 1 a 10 mg/kg de peso corporal al día. De este modo, para un mamífero adulto de 70 kg, la cantidad real al día estaría usualmente entre 70 y 700 mg y esta cantidad se puede proporcionar en una sola dosis al día o de manera más usual en un número (tal como dos, tres, cuatro, cinco o seis) de sub-dosis al día de manera que la dosis diaria total sea la misma. Una cantidad eficaz de una sal o solvato, o derivado fisiológicamente aceptable del mismo, se puede determinar como una proporción de la cantidad eficaz del compuesto de Fórmula (I) per se.
Los compuestos de Fórmula (I) y sales y solvatos de los mismos, se cree que tienen utilidad como resultado de la inhibición de la proteína quinasa IKK3, en particular en el tratamiento y prevención de estados patológicos mediados por mecanismos de IKK3 incluyendo trastornos inflamatorios y de reparación de tejidos, particularmente artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, asma y COPD (enfermedad pulmonar obstructiva crónica); osteoartritis, osteoporosis y enfermedades fibróticas; dermatosis, incluyendo psoriasis, dermatitis atópica y daño en la piel inducida por radiación ultravioleta (UV); enfermedades autoinmunes incluyendo lupus sistémico eritematoso, esclerosis múltiple, artritis psoriática, espondilitis alquilosante, rechazo de tejidos y órganos, enfermedad de Alzheimer, apoplejía, ateroesclerosis, reestenosis, diabetes, glomerulonefritis, cáncer, incluyendo enfermedad de Hodgkins, caquexia, inflamación asociada a infección y ciertas infecciones virales, incluyendo síndrome de deficiencia inmune adquirida (SIDA), síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, y Ataxia Telangiestasia.
La presente invención de esta manera también incluye compuestos de Fórmula (I) y sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, para uso en terapia médica, y particularmente en el tratamiento de trastornos mediados por la actividad IKK3.
La actividad de IKK3 inapropiada mencionada en el presente documento es cualquier actividad de IKK3 que se deriva de la actividad normal de IKK3 esperada en un sujeto mamífero particular. La actividad de IKK3 inapropiada puede tener la forma de, por ejemplo, un incremento anormal en la actividad, o una aberración en la programación de y o control de la actividad de IKK3. Por lo tanto, tal actividad inapropiada se puede producir a partir de, por ejemplo, a partir de la sobreexpresión de mutación de la proteína quinasa que conduce a activación inapropiada o no controlada.
La presente invención se refiere a procedimientos de regulación, modulación, o inhibición de IKK3 para la prevención de y/o tratamiento de trastornos relacionados con la actividad de IKK3 no regulada. En particular, los compuestos de la presente invención también se pueden usar en enfermedad inflamatoria, particularmente artritis reumatoide.
Un aspecto adicional de la invención proporciona un procedimiento de tratamiento de un mamífero que sufre un trastorno mediado por la actividad de IKK3, que incluye la administración a dicho sujeto de una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un aspecto adicional de la presente invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno caracterizado por la actividad de IKK3 inapropiada.
Los trastornos particulares caracterizados por la actividad de IKK3 inapropiada en particular en el tratamiento y prevención de los estados patológicos mediados por los mecanismos de IKK3 incluyendo trastornos inflamatorios y de reparación de tejidos, particularmente artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, asma y COPD (enfermedad pulmonar obstructiva crónica); osteoartritis, osteoporosis y enfermedades fibróticas; dermatosis, incluyendo psoriasis, dermatitis atópica y daño en la piel inducida por radiación ultravioleta (UV); enfermedades autoinmunes incluyendo lupus sistémico eritematoso, esclerosis múltiple, artritis psoriática, espondilitis alquilosante, rechazo de tejidos y órganos, enfermedad de Alzheimer, apoplejía, ateroesclerosis, reestenosis, diabetes, glomerulonefritis, cáncer, incluyendo enfermedad de Hodgkins, caquexia, inflamación asociada a infección y ciertas infecciones virales, incluyendo síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, y Ataxia Telangiestasia. Como resultado de la inhibición de la proteína quinasa IKK3.
Los compuestos de esta invención se pueden preparar mediante una diversidad de procedimientos, incluyendo la química convencional. Cualquier variable definida anteriormente continuará teniendo los significados definidos anteriormente salvo que se indique de otra manera. Los procedimientos de síntesis general ilustrativos son los establecidos y después los compuestos específicos de la invención se preparan en los Ejemplos operativos.
Los Compuestos de la Fórmula (I) general y Fórmula (Ia) de referencia se pueden preparar mediante procedimientos conocidos en la técnica de síntesis orgánica como se establece en parte mediante los siguientes esquemas de síntesis. En todos los esquemas descritos a continuación, se entenderá que los grupos de protección para los grupos sensibles o reactivos se emplean cuando sea necesario de acuerdo con los principios generales de la química. Los grupos de protección se manipulan de acuerdo con procedimientos convencionales de la síntesis orgánica (T. W. Green y P. G. M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons). Estos grupos se retiran en una fase conveniente de la síntesis de compuesto usando los procedimientos que son fácilmente evidentes para los procedimientos en la técnica. La selección de procedimientos así como así como las condiciones de reacción y orden de su ejecución será consistente con la preparación de los compuestos de Fórmula (I) y (Ia). Los expertos en la técnica reconocerán si existe un esterocentro en los compuestos de Fórmula (I) y (Ia). De acuerdo con lo anterior, la presente invención incluye ambos posibles estereoisómeros e incluye no solamente los compuestos racémicos sino los enantiómeros individuales también. Cuando un se desea un compuesto en forma de un enantiómero individual, se puede obtener mediante la síntesis estereoespecífica de o mediante resolución del producto final o cualquier intermedio conveniente. La resolución del producto final, un intermedio, o un material de partida se puede efectuar mediante cualquier procedimiento adecuado conocido en la técnica. Véase, por ejemplo, Stereochemistry of Organic Compuestos by E. L. Eliel, S. H. Wilen, y L. N. Mander (Wiley-Interscience, 1994).
Los Compuestos de Fórmula I y fórmula de referencia (Ia) se pueden preparare por ejemplo de acuerdo con el esquema general mostrado más adelante y la sección de ejemplos a continuación:
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 1
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Un compuesto de Fórmula (1) de la Fórmula de referencia (Ia) se puede preparar mediante deshidratación de un Compuesto de Fórmula (II)
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en la que todas las variables son como se han definido para un compuesto de Fórmula (I) y (Ia).
La reacción de deshidratación se puede llevar a cabo usando una diversidad de reactivos. Los reactivos de deshidratación adecuados incluyen pero no se limitan a cloruro de tionilo, anhídrido trifluoroacético, oxicloruro de fósforo, pentóxido de fósforo, y N,N-diciclohexilcarbodiimida y cloruro de 2-cloro-1,3-dimetilimidazolinio. La reacción se puede calentar opcionalmente hasta entre aproximadamente 50 y aproximadamente 150ºC. Los disolventes adecuados para esta reacción incluyen pero no se limitan a diclorometano, cloroformo, benceno, tolueno, N,N-dimetilformamida y dicloroetano.
Un compuesto de Fórmula (II) se puede preparar directamente a partir de un compuesto de Fórmula (III).
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en la que todas las variables son como se han definido en relación a la Fórmula (1) y (Ia). R^{4} representa por ejemplo, un grupo protector de Ácido carboxílico, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{1-6}, alquinilo C_{1-6} o cicloalquilo C_{5-7}.
Esta reacción se realiza de manera típica en un recipiente cerrado con un exceso de amoníaco. La reacción se calienta de manera típica hasta una temperatura de entre aproximadamente 50 y aproximadamente 120ºC. Los disolventes adecuados para esta reacción incluyen pero no se limitan a metanol, etanol, isopropanol, tetrahidrofurano, y dioxano.
Un compuesto de Fórmula (III) se puede preparar a partir de los compuestos de Fórmula (IV):
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LG es un grupo saliente adecuado; y
Todas las otras variables son como se han definido en relación al Esquema 1 anterior.
En general el procedimiento para preparar un compuesto de Fórmula (III) comprende las etapas de:
a) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (IV) con una base y un compuesto de Fórmula (XII) para preparar un compuesto de la Fórmula (III); o
b) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (IV) con un compuesto de Fórmula (XIII) en condiciones de Mitsunobu para preparar un compuesto de Fórmula (III).
Más específicamente, un compuesto de Fórmula (III) se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula (IV) con un compuesto de Fórmula (XII). Los compuestos de Fórmula (XII) están comercialmente disponible o se pueden preparar usando el conocimiento convencional en la técnica. La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente inerte, de manera conveniente a temperatura, en la presencia en la presencia de una base adecuada. El compuesto de Fórmula (IV) y el compuesto de Fórmula (XII) puede estar presente en cantidades equimoleculares; Sin embargo, si se desea se puede emplear un ligero exceso del compuesto de Fórmula (XII). Los ejemplos de bases adecuadas para esta reacción incluyen pero no se limitan a, carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio, hidruro de sodio, e hidruro de potasio. Los ejemplos de disolventes inertes adecuados para esta reacción incluyen pero no se limitan a, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, dioxano, y 1,2-dimetoxietano.
En otra realización, un compuesto de Fórmula (III) se puede preparar mediante reacción de un compuesto de Fórmula (IV) con un compuesto de Fórmula (XIII). Los compuestos de Fórmula (XIII) están comercialmente disponibles o se pueden preparar usando el conocimiento convencional en la técnica. La reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte en condiciones de Mitsunobu. Véase, Hughes, D.L., Org. React. 42: 335-656 (1992); y Mitsunobu, O., Synthesis
1-28 (1981). Típicamente el compuesto de Fórmula (III), el compuesto de Fórmula (XII), una triarilfosfina, y un azodicarboxilato de dialquilo se hacen reaccionar conjuntamente a temperatura ambiente. Los ejemplos de triarilfosfinas adecuadas incluyen pero no se limitan a, trifenilfosfina, tri-p-tolilfosfina, y trimesitilfosfina. Los ejemplos de azodicarboxilatos de dialquilo adecuados incluyen pero no se limitan a, azodicarboxilato de dietilo, azodicarboxilato de diisopropilo, y azodicarboxilato de di-terc-butilo. Los ejemplos de disolventes inertes adecuados para esta reacción incluyen pero no se limitan a, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, diclorometano, y tolueno.
Más específicamente, los compuestos de Fórmula (IV) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula (VII) con un compuesto de Fórmula (V) para preparar un compuesto de Fórmula (IV).
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en la que todas las variables son como se han definido anteriormente.
La reacción de un compuesto de Fórmula (VII) con un compuesto de Fórmula (V) se lleva a cabo típicamente en un disolvente inerte a temperatura ambiente. Típicamente dos equivalentes molares de un compuesto de Fórmula (VII) se combinan con un equivalente molar de un compuesto de Fórmula (V). Los ejemplos de disolventes inertes adecuados para esta reacción incluyen pero no se limitan a, cloroformo, diclorometano, tetrahidrofurano, dioxano, y tolueno.
Un compuesto de Fórmula (V) se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula (VI) con cloruro de sulfurilo.
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en la que todas las variables son como se han definido anteriormente.
Los compuestos de Fórmula (VI) están comercialmente disponibleso se pueden preparar usando el conocimiento convencional en la técnica. Típicamente, la reacción de un compuesto de Fórmula (VI) con cloruro de sulfurilo a temperatura ambiente proporciona un compuesto de Fórmula (V). Se puede usar si se desea un exceso de cloruro de sulfurilo. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen pero no se limitan a cloroformo, diclorometano, y tolueno. Véase, Corral, C.; Lissavetzky, J. Synthesis 847-850 (1984).
Un compuesto de Fórmula VII se puede preparar de acuerdo con el procedimiento indicado en el Esquema a continuación:
Esquema 2
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en la que todas las variables son como se han definido anteriormente.
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En general, este procedimiento para preparar un compuesto de Fórmula (VII) (habiéndose definido todas las fórmulas y todas las variables anteriormente) comprende las etapas de:
a) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (XI) con un agente de acilación adecuado para preparar un compuesto de la Fórmula (X);
b) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (X) en condiciones de nitración para preparar un compuesto de la Fórmula (IX);
c) reducir un compuesto de Fórmula (IX) para preparar un compuesto de Fórmula (VIII); y
d) ciclar un compuesto de Fórmula (VIII) para preparar un compuesto de Fórmula (VII).
El orden de las etapas anteriores no es crítico para la práctica de la invención y se puede practicar el procedimiento realizando las en cualquier orden adecuado basándose en el conocimiento de los expertos en la técnica.
Más específicamente, un compuesto de Fórmula (VII) se puede preparar ciclando un compuesto de Fórmula (VIII):
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en la que todas las variables son como se ha definido anteriormente.
Este tipo de reacción de ciclación está bien documentada en la bibliografía. Véase, Braña, M. F., et. al., J. Med. Chem. 45: 5813-5816 (2002); Fonseca, T., et. al., Tetrahedron 57: 1793-1799 (2001); White, A. W., et. al., J. Med. Chem. 43: 4084 -4 097 (2000); y Tamura, S. Y., et. al., Biorg. Med. Chem. Lett. 7: 1359-1364 (1997). Esta reacción se puede llevar a cabo sin disolvente o en un disolvente adecuado. La reacción se puede opcionalmente calentar hasta una temperatura de entre aproximadamente 50 y aproximadamente 200ºC. Típicamente se usa un exceso de un ácido adecuado. Los ejemplos de ácidos adecuados incluyen pero no se limitan a ácido acético, ácido trifluoro acético, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, y p-toluenosulfonato de piridinio. Un reactivo de deshidratación se puede opcionalmente usar también. Los ejemplos de reactivos de deshidratación adecuados incluyen pero no se limitan a sulfato de magnesio, sulfato de sodio, pentóxido de fósforo, y tamices moleculares. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen pero no se limitan a diclorometano, cloroformo, tolueno, xilenos, metanol, etanol, y agua.
Un compuesto de Fórmula (VIII) se puede preparar mediante reducción de un compuesto de Fórmula (IX).
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en la que todas las variables son como se ha definido anteriormente.
La reducción se puede llevar a cabo usando técnicas convencionales y agentes de reducción. Véase, Rangarajan, M., et al., Bioorg, Med. Chem. 8: 2591-2600 (2000); White, A.W., et al., J. Med. Chem. 43: 4084-4097 (2000); Silvestri, R., et al., Bioorg. Med. Chem. 8: 2305-2309 (2000); Nagaraja, D., et al., Tetrahedron Lett. 40: 7855-7856 (1999); Jung, F., et al., J. Med. Chem. 34: 1110-1116 (1991); Srivastava, R.P., et al., Pharmazie 45: 34-37 (1990); Hankovszky, H.O., et al., Can. J. Chem. 67: 1392-1400 (1989); Ladd, D.L., et al., J. Org. Chem. 53: 417-420 (1988); Mertens, A., et al., J. Med. Chem. 30: 1279-1287 (1987); y Sharma, K.S., et al., Synthesis 4: 316-318 (1981). Los ejemplos de agentes de reducción adecuados para esta reacción incluyen pero no se limitan a, paladio con hidrógeno, paladio con formiato de amonio, óxido de platino con hidrógeno, níquel con hidrógeno, cloruro de estaño (II), hierro con ácido acético, aluminio con cloruro de amonio, borano, ditionito de sodio, e hidrazina. La reacción se puede opcionalmente calentar hasta entre aproximadamente 50 y aproximadamente 120ºC. Los disolventes adecuados para esta reacción varían e incluyen pero no se limitan a, agua, metanol, etanol, acetato de etilo, tetrahidrofurano, y dioxano.
Un compuesto de Fórmula (IX) se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula (X) en condiciones de nitración.
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en la que todas las variables son como se ha definido anteriormente.
El compuesto de Fórmula (IX) se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula (X) en condiciones de nitración.
La protección de anilinas por ejemplo, en la Fórmula (X) por el resto COR^{5} (en el que R^{5} es un grupo protector no H como se ha mostrado anteriormente) es una transformación común bien conocida por los expertos en la técnica. Véase, Kocienski, P.J. Protecting Groups, Georg Tieme Verlag, Stuttgart, 1994; y Greene, T.W., Wuts, P. G. M. Protecting Groups in Organic Synthesis (2ª edición), J. Wiley y Sons, 1991. Los grupos protectores adecuados para esta solicitud incluyen pero no se limitan a acetilo, trifluoroacetilo, benciloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, 2-(trimetilsilil)etoxicarbonilo, fenilsulfonilo, y p-toluenosulfonilo. Los reactivos y condiciones varían de acuerdo con la naturaleza del grupo protector particular. Algunos reactivos típicos incluyen pero no se limitan a anhídrido acético, anhídrido trifluoroacético, cloroformiato de bencilo, cloroformiato de alilo, 4-nitrofenil 2-(trimetilsilil)etil carbonato, cloruro de fenilsulfonilo, y cloruro de p-toluensulfonilo. En ciertos casos se requiere la adición de alguna base. Los ejemplos de bases adecuadas incluyen pero no se limitan a carbonato de potasio, carbonato de sodio, trialquilaminas, piridina, y t-butóxido de potasio. Los disolventes adecuados para estas conversiones incluyen pero no se limitan a diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, ácido acético, metanol, etanol, agua, tolueno, y dietil éter.
La nitración de anilinas está también bien documentada en la bibliografía y la reacción anterior se puede llevar a cabo usando estas técnicas convencionales. Véase, Wissner, A., et. al., J. Med. Chem. 46: 49-63 (2003); Duggan, S. A., et. al., J. Org. Chem. 66: 4419-4426 (2001); Clews, J., et. al., Tetrahedron 56: 8735-8746 (2000); y Kagechika, H., J. Med. Chem. 31: 2182-2192 (1988). La nitración se puede llevar a cabo con una diversidad de reactivos de nitración que incluyen pero no se limitan a ácido nítrico acuoso al 70%, ácido nítrico fumante rojo, nitrato de amonio con anhídrido trifluoroacético, y nitrato de potasio con ácido trifluorometanosulfónico. La reacción se lleva a cabo típicamente a temperatura ambiente, pero se pueden calentar opcionalmente hasta una temperatura de entre aproximadamente 40 y aproximadamente 100ºC en ciertos casos. Los disolventes adecuados incluyen pero no se limitan a ácido acético, ácido sulfúrico, anhídrido acético, diclorometano, y cloroformo.
Los resultados de nitración en un compuesto de Fórmula (IX), Fórmula (VII) se pueden llevar a cabo mediante diferentes procedimientos convencionales. Véase, Kocienski, P.J. Protecting Groups, Georg Tieme Verlag, Stuttgart, 1994; y Greene, T.W., Wuts, P. G. M. Protecting Groups in Organic Synthesis (2ª Edición), J. Wiley y Sons, 1991.
Un compuesto de Fórmula (X) se puede preparar mediante la acilación de un compuesto de Fórmula (XI).
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en la que todas las variables son como se ha definido anteriormente.
La Acilación de anilinas es una transformación común bien conocida por los expertos en la técnica y se pueden emplear tales técnicas convencionales de acilación para llevar a cabo la reacción anterior. Véase, Larock, R. C. Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., Nueva York, p. 972-976, 979, 981 (1989). La reacción de acilación típicamente se lleva a cabo usando un agente de acilación tal como haluro de ácido, anhídrido de ácido, o ácido carboxílico, en la presencia de un(os) reactivo(s) de acoplamiento. Los ejemplos de reactivos de acoplamiento incluyen pero no se limitan a N,N'-diciclohexilcarbodiimida, clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N';N'-tetrametiluronio, y N,N'-carbonildiimidazol. Los disolventes adecuados incluyen pero no se limitan a N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, dioxano, tolueno, benceno, 1,2-dimetoxietano, y 1-metil-2-pirrolidinona. Las anilinas de Fórmula (XI) están comercialmente disponibles o se preparan fácilmente a partir de material comercialmente disponible usando las técnicas convencionales.
Las condiciones de reacción serán evidentes para los expertos en la técnica y los ejemplos de las condiciones adecuadas se ejemplifican además en la Sección de los ejemplos a continuación. También será evidente a partir del esquema anterior que un compuesto de Fórmula (I) se puede convertir en otro compuesto de Fórmula (I) usando procedimientos convencionales.
Ciertas realizaciones de la presente invención se ilustrarán ahora a modo de ejemplo solamente. Los datos físicos proporcionados para los compuestos ejemplificados son consistentes con la estructura asignada de aquellos compuestos.
Ejemplos
Como se usa en el presente documento los símbolos y convenciones usados en estos procedimientos, esquemas y ejemplos son consistentes con los usados en la bibliografía científica contemporánea, por ejemplo el Journal of the American Chemical Society o el Journal of Biological Chemistry. Las abreviaturas de una sola letra o de tres letras convencionales se usan generalmente para designar restos de aminoácidos, que se asumen que están en las configuraciones L salvo que se indique otra cosa. Salvo que se indique de otra manera, todos los materiales de partida se obtuvieron de proveedores comerciales y se usaron sin purificación adicional. Específicamente, las abreviaturas siguientes se pueden usar en los ejemplos y a lo largo de la memoria descriptiva:
g (gramos);
mg (miligramos);
l (litros);
ml (mililitros);
\mul (microlitros),
psi (libras por pulgada cuadrada);
M (molar);
mM (milimolar);
i. v. (intravenoso);
Hz (Hercio);
MHz (megahercio);
mol (moles);
mmol (milimoles);
T A (temperatura ambiente);
min (minutos);
h (horas);
p. de f. (punto de fusión);
TLC (cromatografía en capa fina);
Tr (tiempo de retención);
RP (fase inversa);
MeOH(Metanol);
i-PrOH (isopropanol);
TEA (trietanolamina);
TFA (ácido trifluoroacétoco);
TFAA (anhídrido trifluoroacético);
THF (tetrahidrofurano);
DMSO (diemtilsulfóxido);
EtOAc (acetato de etilo);
DME (1,2-dimetoxietano);
DCM (diclorometano);
DCE (dicloroetano),
DMF (N,N-dimetilformamida);
DMPU (N,N-dimetilpropilenurea);
CDI (1,1-carbonildiimidazol);
IBCF (cloroformiato de isobutilo);
HOAc (ácido acético);
HOSu (N-Hidroxisuccinimida);
HOBT ((1-hidroxibenzotriazol);
mCPBA (ácido meta-cloroperbenzoico);
EDC (1-[3-dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida clorhidrato;
BOC (terc-butiloxicarbonilo);
FMOC (9-fluorenilmetoxicarbonil);
DCC (diciclohexilcarbodiimida);
CBZ (benciloxicarbonilo);
Ac (acetilo);
atm (atmósfera);
TMSE (2-(trimetilsilil)etilo);
TEM (trimetilsililo);
TIPS (Triisopropilsililo);
TBS (t-butildimetilsililo);
DMAP (4-dimetilaminopiridina);
BSA (albúmina sérica bovina);
ATP (adenosina trifosfato);
HRP (peroxidasa de rábano picante);
DMEM (Medio de Eagle modificado de Dulbecco);
HPLC (cromatografía líquida de alta presión);
BOP (cloruro de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico);
TBAF (fluoruro de tetra-n-butilamonio);
HBTU (O-Benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio hexafluoro fosfato).
HEPES (ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazina etano sulfonico acid);
DPPA (difenilfosforil azida);
fHNO_{3} (HNO_{3} fumante); y
EDTA (ácido etilendiaminatetraacético).
TMEDA (N,N,N',N'-tetrametil-1,2-etanodiamina)
NBS (N-bromosuccinimida)
HATU (Hexafluorofosfato de O-(7azabenzobenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio)
DIPEA (diisopropiletilamina)
dppf (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)
NIS (N-yodosuccinimida)
PTFE ((poli)tetrafluoroetileno)
CL-EM (cromatografía líquida-espectrometría de masas)
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Todas las referencias a éter son a dietil éter, salmuera se refiere a solución acuosa saturada de NaCl. Salvo que se indique de otra manera, todas las temperaturas se expresan en ºC (grados centígrados). Todas las reacciones se llevan a cabo en una atmósfera inerte a temperatura ambiente salvo que se indique otra cosa.
Los espectros de ^{1}H RMN se registraron en un espectrómetro Bruker DPX400 usando el disolvente especificado. Los desplazamientos químicos se expresan en partes por millón (ppm, unidades \delta). Los patrones de desdoblamiento describen multiplicidades aparentes y se designan como s (singlete), d (doblete), t (triplete), cuartete (c), quint. (quintete), sext. (sextete) m (mulltiplete), a (ancho), c (complejo).
Los espectros de masas de baja resolución (EM) se registraron sobre un espectrómetro JEOL JMS-AX505HA, JEOL SX-102, or a SCIEX-APliii. CL-EM se registraron sobre espectrómetros Waters ZQ.
HPLC preparativa se refiere a procedimientos en los que el material se purificó sobre Cromatografía Líquida de Alta Resolución sobre una columna de HPLC ABZ+ 5 \mum (10 cm x 21,2 mm i.d.) con 0,1% de ácido fórmico en agua y 0,05% de ácido fórmico en acetonitrilo utilizando elución de gradiente a un caudal de 8 ml/min y detección por UV a 254 nm.
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La cromatografía de auto preparación dirigida por masas se refiere a procedimientos donde el material se purificó por HPLC que comprende el siguiente aparato: bomba de gradiente de Waters 600, administrador de muestra de Waters 2700, administrador de reactivo de Waters, espectrómetro de masas Micromass ZC, recolector de fracción Gilson 202, recolector de desecho Gilson 202, detector UV de la fracción posterior Gilson 115. La detección se hace mediante UV y la recolección de fracción se desencadena mediante la observación del ion de masas programado para el compuesto de interés. El software es Micromass Masslynx versión 3.5. Se usan dos columnas: Para los compuestos polares (< 1,8 min analítica T A), se usa un Optimal ODS-L, cuyas dimensiones son 20 mm de diámetro interno por 100 mm de longitud. El tamaño de partícula de la fase estacionaria es 5 \mum. Para todos los otros compuestos, se emplea una columna Supelco LCABZ++, cuyas dimensiones son 20 mm de diámetro interno por 100 mm de longitud. El tamaño de partícula de la fase estacionaria es 5 \mum. Los disolventes de elución son: agua + 0,1% de ácido fórmico y acetonitrilo:
agua 95: 5 + 0,05% de ácido fórmico; usando un tiempo de desarrollo de 14 minutos y un caudal de 20 ml/min.
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Intermedio 1
2-cloro-3-oxo-2,3-dihidro-2-tiofenocarboxilato de metilo 
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A una solución de 3-hidroxi-2-tiofenocarboxilato de metilo (5,00 g, 31,6 mmol) en cloroformo (10 ml) se añadió cloruro de sulfonilo 1 M en diclorometano (34,8 ml, 34,8 mmol) gota a gota durante 2 minutos en una atmósfera de N_{2}. Se agitó la mezcla durante 4 horas a temperatura ambiente y los compuestos volátiles se retiraron a presión reducida. Los sólidos se volvieron a cristalizar en hexano proporcionando 2-cloro-3-oxo-2,3-dihidro-2-tiofenocarboxilato de metilo (4,60 g, 76%) en forma de agujas de color blanco. ^{1}H RMN (CDCl3): \delta 8,38 (d, 1H), 6,23 (d, 1H), 3,84 (s, 3 H); EM m/z 193 (M+1).
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Ejemplo
(1) 5-[5,6-Bis(metiloxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-3-({[4-(hidroximetil)fenil]metil}oxi)-2-tiofeno-carbonitrilo 
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A una solución de 5-[5,6-bis(metiloxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-3-({[4-(hidroximetil)-fenil]metil}oxi)-2-tiofenocarboxamida (22,0 mg, 0,05 mmol) y piridina (121 \mul, 1,50 mmol) en diclorometano (5 ml) se recogió hasta aproximadamente -10ºC (hielo/cloruro de sodio/baño de agua) se añadió anhídrido trifluoroacético (70 \mul, 0,5 mmol) y la mezcla se agitó durante 5 mins. Después de lo cual la solución se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (1 ml) y se agitó. La fase orgánica se recuperó pasando la mezcla a través de un separador de fase PTFE, se recogió en un vial de vidrio tarado y se concentró hasta sequedad mediante evaporación en nitrógeno a 40ºC. El sólido bruto resultante se disolvió en solución 1:1 de dimetil sulfóxido/metanol (500 \mul) y se purificó mediante cromatografía de auto preparación dirigida por masas produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (6,9 mg). EM [M+1]^{+}
422,29; ^{1}H RMN \delta_{H} (400,13 MHz, d_{6}-DMSO, TMS): 8,47 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,35 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 5,41 (s, 2 H), 5,22 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,52 (d, J = 5,5 Hz, 2 H), 3,85 (s, 3 H), 3,83 (s, 3 H).
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(2) 5-[5,6-Bis(metiloxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-3-{[(1R)-1-(2-clorofenil)etiloxi}-2-tiofenocarbonitrilo 
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15 
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A una solución de 5-[5,6-bis(metiloxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-3-{[(1R)-1-(2-clorofenil)-etil]oxi}-2-tiofenocarboxamida (31,1 mg, 0,07 mmol) y piridina (156 \mul, 1,93 mmol) en diclorometano (5 ml) se enfrió hasta aproximadamente -10ºC (hielo/cloruro de sodio/baño de agua) se añadió anhídrido trifluoroacético (408 \mul, 2,89 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 hr. Después de lo cual la solución se vertió en hielo/agua (10 ml). Después de que todo el hielo se había fundido, se añadió carbonato de potasio (500 mg) y la solución se extrajo con diclorometano (10 ml). Se recuperó la fase orgánica pasando a través de un separador de fase PTFE y se llevó hasta sequedad mediante evaporación en nitrógeno a 40ºC. El sólido bruto se disolvió en solución 1:1 de dimetil sulfóxido/metanol (2 ml) y se purificó mediante HPLC preparativa produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (7,0 mg). EM [M+1]^{+} 440,07 + 442,03 (patrón de isótopo Cl característico); ^{1}H RMN \delta_{H} (400,13 MHz, CD_{3}CN, TMS): 7,96 (s, 1H), 7,63 (dd, J = 1,3, 7,8 Hz, 1H), 7,44-7,31 (c m, 3 H), 7,26 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), (5,99, c, J = 6,5 Hz, 1H), 3,86 (s, 3 H), 3,82 (s, 3 H), 1,71 (d, J = 6,3Hz, 3H)
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(3) 5-(1H-Benzoimidazol-1-il)-3-{[(2-metilfenil)metil]oxi}-2-tiofenocarbonitrilo (Ejemplo de referencia) 
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16 
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5-(1H-Benzoimidazol-1-il)-3-[(2-metilbencil)oxi]-2-tiofenocarboxamida (28,5 mg, 0,08 mmol) se disolvió en piridina (2 ml) y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió gota a gota mediante jeringa anhídrido trifluoroacético (17 \mul, 0,120 mmol). La mezcla se agitó durante 15 min. y se calentó hasta temperatura ambiente. Después de 1 h. Se añadió diclorometano (2 ml) seguido de cinco gotas de anhídrido trifluoroacético que se añadieron para disolver los componentes insolubles de la mezcla. Después de 14 h. la reacción se vertió en diclorometano y salmuera. Se separaron las fases y la fase acuosa se lavó dos veces con diclorometano. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró a vacío. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido (7,5 mg) EM [M+1]^{+} 346; ^{1}H RMN \delta_{H} (400,13 MHz, d_{6}-DMSO, TMS): 8,71 (s, 1H), 7,83 (s y m, 3H), 7,49-7,25 (m, 6H), 5,44 (s, 2H), 2,40 (s, 3H).
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(4) 5-(1H-Benzoimidazol-1-il)-3-[(fenilmetil)oxi]-2-tiofenocarbonitrilo 
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17 
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A una solución de 5-(1H-Benzoimidazol-1-il)-3-[(fenilmetil)oxi]-2-tiofenocarboxamida (250 mg, 0,72 mmol) en diclorometano (5 ml) se añadió cloruro de 2-cloro-1,3-dimetilimidazolinio (125 mg, 0,74 mmol) y ácido trifluoroacético (55 \mul, 0,74 mmol). A esta solución se añadió trietilamina (200 \mul, 1,43 mmol). La mezcla se agitó durante 3 h. a temperatura ambiente, después durante 3 h. a reflujo. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadieron adicionalmente cloruro de 2-cloro-1,3-dimetilimidazolinio (125 mg, 0,74 mmol) y acético trifluoroácido (55 \mul, 0,74 mmol), seguido de trietilamina (200 \mul, 1,43 mmol). La mezcla se agitó durante 14 h. después se vertió en agua y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos se lavaron con ácido clorhídrico acuoso al 5%, después carbonato ácido de sodio acuoso saturado, y se secó sobre sulfato de sodio. La filtración y concentración a vacío, seguido de cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con un gradiente de 20 a 50% de acetato de etilo/hexano) produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (186 mg). EM [M+1]^{+} 332; ^{1}H RMN \delta_{H} (400,13 MHz, d_{6}-DMSO, TMS): 8,69 (s, 1H), 7,79-7,82 (m, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,49-7,53 (m, 2H), 7,37-7,47 (m, 5H), 5,42 (s, 2H).
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(5) 5-[5,6-Bis(metiloxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-3-({[2-(trifluorometil)fenil] metil}oxi)-2-tiofenocarbonitrilo 
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18 
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A una solución de 5-(5,6-dimetoxi-1H-benzoimidazol-1-il)-3-{[2-(trifluorometil)-benzil]oxi}tiofeno-2-carboxamida (150 mg, 0,31 mmol) en diclorometano (2 ml) se añadió cloruro de 2-cloro-1,3-dimetilimidazolinio (120 mg, 0,71 mmol) y ácido trifluoro acético (50 \mul, 0,65 mmol). A esta solución se añadió trietilamina (200 \mul, 1,44 mmol). La mezcla se agitó durante 18 h. después se añadieron adicionalmente cloruro de 2-cloro-1,3-dimetilimidazolinio (120 mg, 0,71 mmol) y ácido trifluoro acético (50 \mul, 0,65 mmol), seguido de trietilamina (200 \mul, 1,44 mmol). La mezcla se agitó durante 4 h después se vertió en agua y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos se lavaron con ácido clorhídrico acuoso al 5%, después carbonato ácido de sodio acuoso saturado, y se secó sobre sulfato de sodio. La filtración y concentración seguido de cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con un gradiente de 40 a 95% acetato de etilo/hexano) produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (66 mg). EM [M+1]^{+} 459; ^{1}H RMN \delta_{H} (400,13 MHz, CDCl_{3}, TMS): \delta 7, 90 (s, 1H), 7, 80-7, 72 (m, 2 H), 7, 66 (t, J = 7, 6 Hz, 1H), 7, 51 (t, J = 7, 5 Hz, 1H), 7, 31 (s, 1H), 6, 99 (s, 1H), 6, 82 (s, 1H), 5, 55 (s, 2 H), 3, 96 (s, 3 H), 3, 92 (s, 3 H).
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(6) 5-[5,6-bis(metiloxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-3-{[(1-metil-1H-1,2,3-benzotriazol-6-il)metil]oxi}-2-tiofenocarbonitrilo 
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Preparado de una manera análoga al procedimiento (1) usando 5-[5,6-bis(metiloxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-3-{[(1-metil-1H-1,2,3-benzotriazol-6-il)metil]oxi}-2-tiofeno-carboxamida (23.3 mg, 0,05 mmol). El sólido bruto resultante se disolvió en solución de 1:1 dimetil sulfóxido/metanol (500 \mul) y se purificó mediante cromatografía de auto purificación dirigida por masas produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (6,2 mg). EM [M+1]^{+} 447,28; ^{1}H RMN \delta_{H} (400,13 MHz, d_{6}-DMSO, TMS): 8,48 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,55 (dd, J = 8,5, 1,3 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 5,61 (s, 2 H), 4,33 (s, 3 H), 3,83 (s, 3 H), 3,81 (s, 3 H).
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(7) 5-(6-(Metiloxi)-5-{[2-(4-morfolinil)etil]oxi}-1H-benzoimidazol-1-il)-3-({[2-(trifluorometil)fenil]metil}oxi)-2-tiofeno carbonitrilo 
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Preparado de una manera análoga al procedimiento (1) usando 5-(6-(metiloxi)-5-{[2-(4-morfolinil)etil]oxi}-1H-benzoimidazol-1-il)-3-({[2-(trifluorometil)fenil]metil}oxi)-2-tiofenocarboxamida (17,5 mg, 0,03 mmol). El producto sólido se trituró en 1:1 dimetil sulfóxido/metanol (500 \mul), se recogió mediante filtración por succión sobre un Separador de fase PTFE, se lavó bien con metanol y se secó bajo succión en aire produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (12,2 mg). EM [M+1]^{+} 559,37; ^{1}H RMN \delta_{H} (400,13 MHz, d_{6}-DMSO, TMS): 8,55 (s, 1H), 7,87-7,78 (c m, 4H), 7,67 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 5,56 (s, 2 H), 4,39 (a, s, 2 H), 4,01 (a, s, 2 H), 3,89 (s, 3 H), 3,82-3,17 (a. c m, 8H, superposición con H_{2}O residual
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(8) 5-[5,6-Bis(metilooxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-3-{[2,5 difluorofenil)metil] oxi}-2-tiofenocarbonitrilo (Ejemplo de referencia) 
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Preparado de una manera análoga al procedimiento (1) usando 5-[5,6-bis(metiloxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-3-{[(2,5-difluorofenil)metil]-oxi}-2-tiofenocarboxamida (22,3 mg, 0,05 mmol) y el compuesto del título producido mediante el procedimiento de trituración descrito en (7) en forma de un sólido de color blanquecino (9,2 mg). EM [M+1]^{+}
428,24; ^{1}H RMN \delta_{H} (400,13 MHz, d_{6}-DMSO, TMS): 8,48 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,50 (c m, 1H) 7,42-7,32, (c m, 3 H), 7,28 (s, 1H), 5,47 (s, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 3,83 (s, 3 H).
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(9) 5-[5,6-Bis(metiloxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-3-({[2-(metilsulfonil)fenil]metil}oxi)-2-tiofenocarbonitrilo 
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Preparado de una manera análoga al procedimiento (1) usando 5-[5,6-bis(metiloxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-3-({[2-(metilsulfonil)fenil]-metil}oxi)-2-tiofenocarboxamida (24,5 mg, 0,05 mmol). El sólido bruto resultante se disolvió en solución de 1:1 dimetil sulfóxido/metanol (500 \mul) y se purificó mediante cromatografía de auto preparación dirigida por masas produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (4,6 mg). EM [M+1]^{+} 470,25; ^{1}H RMN \deltaH (400,13 MHz, d_{6}-DMSO, TMS): 8,50 (s, 1H), 8,06 (d, J = 7,8, 1H), 7,86-7,83 (c m, 2 H), 7,76-7,72 (cm, 2 H), 7,36 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 5,82 (s, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 3,83 (s, 3 H), 3,35 (s, 3 H).
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(10) 5-(5-Cloro-1H-benzoimidazol-1-il)-3-[(fenilmetil)oxi]-2-tiofenocarbonitrilo 
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Preparado de una manera análoga al procedimiento (4) usando 5-(5-Cloro-1H-benzoimidazol-1-il)-3-[(fenilmetil)oxi]-2-tiofenocarboxamida (105 mg, 0,270 mmol). Cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con una solución de 10 a 40% de acetato de etilo en hexano) produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (71 mg) EM [M+1]^{+} 366; ^{1}H RMN \delta_{H} (400,13 MHz, d_{6}-DMSO, TMS): 8,75 (s, 1H), 7,91 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,79-7,82 (m, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,39-7,52 (m, 6 H), 5,41 (s, 2 H).
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(11) 5-[5,6-bis(Metiloxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-3-{[(2,6-difluorofenil)metil]oxi}-2-tiofenocarbonitrilo 
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Preparado de una manera análoga al procedimiento (1) usando 5-[5,6-bis(metiloxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-3-{[(2,6-difluorofenil)-metil]-oxi}-2-tiofenocarboxamida (22,4 mg, 0,05 mmol) y el compuesto del título producido mediante el procedimiento de trituración descrito en (7) en forma de un sólido de color blanquecino (9,9 mg). EM [M+1]^{+} 428,24; ^{1}H RMN \delta_{H} (400,13 MHz, d_{6}-DMSO, TMS): 8,48 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,60 (tt, J = 8,5, 6,8 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,25 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 5,49 (s, 2 H), 3,88 (s, 3 H), 3,83 (s, 3 H).
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(12) 5-[5-[(3-Hidroxipropil)oxi]-6-(metiloxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-3-({[2-(trifluorometil)fenil]metil}oxi)-2-tiofe-nocarbonitrilo 
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Preparado de una manera análoga al procedimiento (1) usando 5-[5-[(3-hidroxipropil)oxi]-6-(metiloxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-3-({[2-(trifluorometil)fenil]metil}oxi)-2-tiofenocarboxamida (26,1 mg, 0,05 mmol). El sólido bruto resultante se disolvió en solución 1:1 de dimetil sulfóxido/metanol (500 \mul) y se purificó mediante cromatografía de auto preparación dirigida por masas produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (5,4 mg). EM [M+1]^{+} 504,27; ^{1}H RMN \delta_{H} (400,13 MHz, d_{6}-DMSO, TMS): 8,49 (s, 1H), 7,86-7,78 (c m, 4H), 7,66 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 5,56 (s, 2 H), 4,55 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 4,09 (t, J = 6,3 Hz, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 3,58 (dd, J = 6,0, 5,5 Hz, 2 H), 1,90 (quint., J = 6,3 Hz, 2 H).
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(13) 5-[5,6-Bis(metiloxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-3-{[(3-bromo-4-piridinil)metil]oxi}-2-tiofenocarbonitrilo 
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Preparado de una manera análoga al procedimiento (1) usando 5-[5,6-bis(metiloxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-3-{[(3-bromo-4-piridinil)-metil]oxi}-2-tiofenocarboxamida (24,4 mg, 0,05 mol) y el compuesto del título producido mediante el procedimiento de trituración descrito en (7) en forma de un sólido de color blanquecino (7,6 mg). EM [M+1]^{+} 471,19 + 473,19 (patrón de isótopo de Br característico); ^{1}H RMN \delta_{H} (400,13 MHz, d_{6}-DMSO, TMS): 8,81 (s, 1H), 8,66 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,61 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 5,52, (s, 2 H), 3,84 (s, 3 H), 3,83 (s, 3 H).
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(14) 5-[5,6-Bis(metiloxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-3-[(ciclohexilmetil)oxi]-2-tiofenocarbonitrilo
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Preparado de una manera análoga al procedimiento (1) usando 5-[5,6-bis(metiloxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-3-[(ciclohexilmetil)oxi]-2-tiofenocarboxamida (20,9 mg, 0,05 mmol). El sólido bruto resultante se disolvió en solución de 1:1 dimetil sulfóxido/metanol (500 \mul) y se purificó mediante cromatografía de auto preparación dirigida por masas produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (5,8 mg). EM [M+1]^{+} 398,35; ^{1}H RMN \delta_{H} (400,13 MHz, d_{6}-DMSO, TMS): 8,48 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 4,14 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 1,82-1,61 (a, c m, 6H), 1,32-1,01 (a, c m, 5H).
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(15) 1-[5-ciano-4-({[2-(trifluorometil)fenil]metil}oxi)-2-tienil]-N-[2-(4-morfolinil)etil]-1H-benzoimidazol-5-carboxamida
28
Preparado de una manera análoga al procedimiento (1) usando 1-[5-(aminocarbonil)-4-({[2-(trifluorometil)fenil]metil)oxi)-2-tienil]-N-[2-(4-morfolinil)etil]-1H-benzoimidazol-5-carboxamida (28,7 mg, 0,05 mmol). El sólido bruto resultante se disolvió en solución 1:1 de dimetil sulfóxido/metanol (500 \mul) y se purificó mediante cromatografía de auto preparación dirigida por masas produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (4,4 mg). EM [M+1]^{+} 556,36; ^{1}H NMR \deltaH (400,13 MHz, d_{6}-DMSO, TMS): 8,80 (s, 1H), 8,55 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,97, (m, 1H), 7,90-7,77 (c m, 5H), 7,67 (t, J = 7,5, 1H), 5,56 (s, 2 H), 3,58 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 3,43 (c, 6,8 Hz, 2 H), 2,43 (a, s, 4H); otra señal (2 H) demasiado ancha para observar.
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(16) 5-[5,6-Bis(metiloxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-3-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etil}oxi)-2-tiofenocarbonitrilo
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Preparado de una manera análoga al procedimiento (1) usando 5-[5,6-bis(metiloxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-3-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etil}oxi)-2-tiofenocarboxamida (24,4 mg, 0,05 mmol). El sólido bruto se repartió entre diclorometano (10 ml) y solución 2 M de ácido clorhídrico (5 ml), se recuperó la fase orgánica pasando a través de un Separador de fase PTFE y se concentró hasta sequedad mediante evaporación en nitrógeno a 40ºC produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (8,2 mg). EM [M+1]^{+} 474,31; ^{1}H RMN \delta_{H} (400,13 MHz, d_{6}-DMSO, TMS): 8,49 (s, 1H), 7,89-7,75 (c m, 3 H), 7,58 (m, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,04 (c, J = 5,8 Hz, 1H), 3,82 (s, 3 H), 3,81 (s, 3 H), 1,71 (d, J = 6,0 Hz, 3 H).
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(17) 5-[5,6-bis(metiloxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-3-[(2-feniletil)oxi]-2-tiofenocarbonitrilo
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Preparado de una manera análoga al procedimiento (1) usando 5-[5,6-bis(methy)oxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-3-[(2-feniletil)oxi]-2-tiofenocarboxamida (21,0 mg, 0,05 mmol). El sólido bruto se disolvió en solución 1:1 de dimetil sulfóxido/metanol (0,5 ml) y se purificó mediante HPCL preparativa produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (5,1 mg). EM [M+1]+ 406.14; ^{1}H RMN \deltaH (400,13 MHz, d_{6}-DMSO, TMS): 8,47 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,37-7,23 (cm, 7H), 4,54 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,85 (s, 3 H), 3,82 (s, 3 H), 3,10 (t, J = 6,8 Hz, 2 H).
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(18) 5-[5,6-bis(metiloxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-3-[({2-[(trifluorometil)oxi]fenil}metil)oxi]-2-tiofenocarbonitrilo
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Preparado de una manera análoga al procedimiento (1) usando 5-[5,6-bis(metiloxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-3-[({2-[(trifluorometil)-oxi]fenil}metil)oxi]-2-tiofenocarbonitrilo (24,6 mg, 0,05 mmol). El sólido bruto se disolvió en solución 1:1 de dimetil sulfóxido/metanol (0,5 ml) y se purificó mediante HPCL preparativa produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (3,2 mg). EM [M+1]^{+} 476,09; ^{1}H RMN \deltaH (400,13 MHz, d_{6}-DMSO, TMS): 8,49 (s, 1H), 7,80 (s, 1 H), 7,75 (dd, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,51-7,47 (cm, 2 H), 7,36 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 5,48 (s, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 3,83 (s, 3 H).
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(19) 5-[5,6-bis(metiloxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-3-({[2-(metiloxi)fenil] metil}oxi)-2-tiofenocarbonitrilo
32
Preparado de una manera análoga al procedimiento (1) usando 5-[5,6-bis(metiloxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-3-({[2-(metiloxi)fenil]-metil}oxi)-2-tiofenocarbonitrilo (22 mg, 0,05 mmol). El sólido bruto se disolvió en solución 1: 1 de dimetil sulfóxido/metanol (0,5 ml) y se purificó mediante HPCL preparativa produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (4,9 mg). EM [M+1]^{+} 422,16; ^{1}H RMN \deltaH (400,13 MHz, d_{6}-DMSO, TMS): 8,50 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,48 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,40 (dt, J = 1,5, 8,3 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,10 (d, J = 8,3, 1H), 7,01 (t, J = 7,3 Hz), 5,39 (s, 2 H), 3,85 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,83 (s, 3 H).
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(20) 5-[5,6-bis(metiloxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-3-{[2-(4-morfolinil)etil]oxi}-2-tiofenocarbonitrilo
33
Preparado de una manera análoga al procedimiento (1) usando 5-[5,6-bis(metiloxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-3-{[2-(4-morfolinil)-etil]oxi}-2-tiofenocarboxamida (21,5 mg, 0,05 mmol). El sólido bruto se sometió al procedimiento de repartición descrito en el ejemplo (16) produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (5,2 mg). EM [M+1]^{+} 415,29; ^{1}H RMN (\delta_{H} (400,13 MHz, d_{6}-DMSO, TMS): 8,47 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,35 (S, 1H), 7,29 (2, 1H), 4,44 (t, J = 5,5 Hz, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 3,83 (s, 3 H), 3,57 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 2,74 (t, J = 5,5 Hz, 2 H), 2,50 (multiplete 4H oscurecido por la señal de DMSO)
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(21) 5-[5,6-bis(metiloxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-3-{[2-(2-oxo-1-pirrolidinil)etil]oxi}-2-tiofenocarbonitrilo
34
A una solución de 5-[5,6-bis(metiloxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-3-{[2-(2-oxo-1-pirrolidinil)-etil]oxi}-2-tiofenocarboxamida (15,2 mg, 0,035 mmol) y piridina (121 \mul, 1,50 mmol) en diclorometano (5 ml) se enfrió hasta aproximadamente -10ºC (hielo/cloruro de sodio/baño de agua) se añadió anhídrido trifluoroacético (70 \mul, 0,5 mmol) y la mezcla se agitó durante 5 minutos. Después de lo cual la solución se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se inactivó con solución acuosa de carbonato de sodio 2 M (2 ml) y se agitó. Se recuperó la fase orgánica pasando la mezcla a través de un Separador de fase PTFE, se recogió en un vial de vidrio tarado y se concentró hasta sequedad mediante evaporación en nitrógeno a 40ºC. El sólido bruto resultante se ultrasonicó en metanol (10 ml) y se cargó sobre un cartucho de sílice funcionarizado de aminopropil equilibrado previamente (metanol, 9 ml) (Isolute, 500 mg) y tres volúmenes de columna de metanol (9 ml) se dejaron percolar bajo gravedad y se recogieron en un vial de vidrio tarado. La concentración en una centrífuga a vacío a 50ºC produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (4,9 mg). EM [M+1]^{+} 413,14; ^{1}H NMR \delta_{H} (400,13 MHz, d_{6}-DMSO, TMS): 8,47 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 4,44 (t, J = 5,3 Hz, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 3,83 (s, 3 H), 3,59 (t, J = 5,3 Hz, 2 H), 3,50 (t, J = 7,0 Hz, 2 H), 2,23 (t, J = 7,8 Hz, 2 H), 1,94 (quint., J = 7,5 Hz (media), 2 H).
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(22) 5-[5,6-bis(metiloxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-3-[(tetrahidro-2-furanilmetil)oxi]-2-tiofenocarbonitrilo
35
Preparado y aislado de una manera análoga al procedimiento (21) usando 5-[5,6-bis(metiloxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-3-[(tetrahidro-2-furanilmetil)oxi]-2-tiofenocarboxamida (14,1 mg, 0,035 mmol). El compuesto del título se aisló en forma de un sólido de color blanquecino (3,3 mg). EM [M+1]^{+} 386,12; ^{1}H RMN \delta_{H} (400,13 MHz, d_{6}-DMSO, TMS): 8,47 (s, 1 H), 7,63 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 4,39-4,35 (c m, 1H), 4,30-4,17 (c m, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 3,83 (s, 3 H), 3,79 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 3,71 (quint., J = 7,3 Hz (media), 1H), 2,07-1,79 (c m, 3 H), 1,72-1,64 (c m, 1H).
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(23) 5-[5,6-bis(metiloxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-3-[(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil)oxi]-2-tiofenocarbonitrilo
36
Preparado y aislado de una manera análoga al procedimiento (21) usando 5-[5,6-bis(metiloxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-3-[(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil)oxi]-2-tiofeno-carboxamida (14,6 mg, 0,035 mmol). El compuesto del título se aisló en forma de un sólido de color blanquecino (3,3 mg). EM [M+1]^{+} 400,12; ^{1}H RMN \delta_{H} (400,13 MHz, d_{6}-DMSO, TMS): 8,47 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 4,29 (d, J = 5,0 Hz, 2 H), 3,91 (m, 1H), 3,86 (s, 3 H), 3,83 (s, 3 H), 3,70-3,66 (cm, 1H), 3,44-3,37 (cm, 1H), 1,96-1,81 (cm, 1H), 1,67-1,43 (cm, 4H), 1,37-1,27 (cm, 1H).
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(24) 5-[5,6-bis(metiloxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-3-{[2-(feniloxi)etil]oxi}-2-tiofenocarbonitrilo 
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37
Preparado y aislado de una manera análoga al procedimiento (21) usando 5-[5,6-bis(metiloxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-3-{[2-(fenil-oxi)etil]oxi}-2-tiofenocarboxamida (15,7 mg, 0,035 mmol). El compuesto del título se aisló en forma de un sólido de color blanquecino (3,3 mg). EM [M+1]^{+} 422,12; ^{1}H RMN \delta_{H} (400,13 MHz, d_{6}-DMSO, TMS): 8,48 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,33-7,29 (m, 3 H), 7,00-6,95 (m, 3 H), 4,70 (m, 2 H), 4,37 (m, 2 H), 3,85 (s, 3 H), 3,83 (s, 3 H).
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(25) 5-[5,6-bis(metiloxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-3-{[(1S)-1-(2-clorofenil)butil]oxi}-2-tiofenocarbonitrilo 
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38
Preparado y aislado de una manera análoga al procedimiento (21) usando 5-[5,6-bis(metiloxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-3-{[(1S)-1-(2-clorofenil) butil]oxi}-2-tiofenocarboxamida (17,4 mg, 0,035 mmol). El compuesto del título se aisló en forma de un sólido de color blanquecino (5,7 mg). EM [M+1]^{+} 468,09 + 470,08 (patrón de isótopo de cloro característico); ^{1}H NMR \delta_{H} (400,13 MHz, d_{6}-DMSO, TMS): 8,41 (s, 1H), 7,57 (dd, J = 1,0, 7,53 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,38-7,32 (cm, 3 H), 7,08 (s, 1H), 5,90 (m, 1H), 3,81 (s, 1H), 3,80 (s, 3 H), 2,07-1,86 (cm, 2 H), 1,56-1,37 (m, 2 H), 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3 H).
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(26) 5-[5,6-bis(metiloxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-3-[(3-tienilmetil)oxi]-2-tiofenocarbonitrilo 
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39
Preparado y aislado de una manera análoga al procedimiento (21) usando 5-[5,6-bis(metiloxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-3-[(3-tienil-metil)oxi]-2-tiofenocarboxamida (14,9 mg, 0,035 mmol). El compuesto del título se aisló en forma de un sólido de color blanquecino (mg). EM [M+1]^{+} 398,08; ^{1}H RMN \delta_{H} (400,13 MHz, d_{6}-DMSO, TMS): 8,47 (s, 1H), 7,74 (señales de superposición, 2 H), 7,62 (dd, J = 3,0, 4,8 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,24 (señales de superposición, 2 H), 5,42 (s, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 3,83 (s, 3 H).
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(27) 5-[5,6-bis(metiloxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-3-[(2-tienilmetil)oxil]-2-tiofenocarbonitrilo 
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40
Preparado y aislado de una manera análoga al procedimiento (21) usando 5-[5,6-bis(metiloxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-3-[(2-tienilmetil)oxi]-2-tiofenocarboxamida (14.5 mg, 0.035 mmol). El compuesto del título se aisló en forma un aceite transparente (7,0 mg). EM [M+1]^{+} 398,08; ^{1}H RMN \delta_{H} (400,13 MHz, d_{6}-DMSO, TMS): 8,47 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,66 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7,36 (señales de superposición, 2 H), 7,25 (s, 1H), 7,08 (dd, J = 3,5, 4,8 Hz, 1H), 5,63 (s, 2 H), 3,87 (s, 3 H), 3,83 (s, 3 H).
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(28) 5-[5,6-bis(metiloxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-3-{[(1R)-1-metilpropil]oxi}-2-tiofenocarbonitrilo 
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41 
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Preparado y aislado de una manera análoga al procedimiento (21) usando 5-[5,6-bis( metiloxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-3-{[(1R)-1-metilpropil]oxi}-2-tiofenocarboxamida (13,6 mg, 0,035 mmol). El compuesto del título se aisló en forma de un sólido de color blanquecino (5,3 mg). EM [M+1]^{+} 358,11; ^{1}H RMN \delta_{H} (400,13 MHz, d_{6}-DMSO, TMS): 8,49 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 4,66 (sext., J = 6,0 Hz, 1H), 3,86 (s, 3 H), 3,83 (s, 3 H), 1,71 (cm, 2 H), 1,34 (d, J = 6,3 Hz, 3 H), 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3 H).
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Datos biológicos Ensayos de IKK3
IKK3 recombinante humano se expresó en baculovirus como una proteína de fusión marcada por FLAG, y se determinó su actividad usando un ensayo de transferencia de energía de resonancia de fluorescencia de resolución temporal (TR-FRET). En resumen, IKK3 (15 nM final) diluido en tampón de ensayo (50 mM HEPES, 10 mM MgCl_{2}, 1 mM CHAPS pH 7,4 con 1 mM DTT y 0,01% p/v BSA) se añadió a pocillos que contenían diversas concentraciones del compuesto o vehículo DMSO (3% final). La reacción se inició mediante la adición de sustrato GST-I\kappaB\alpha (25 nM final)/ATP (2 \muM final), en un volumen total de 30 \mul. La reacción se incubó durante 15 minutos a temperatura ambiente, después se terminó mediante la adición de 15 \mul de 50 mM EDTA. Reactivo de detección (15 \mul) en tampón (100 mM HEPES pH 7,4, 150 mM NaCl y 0,1% p/v BSA) que contenía antifosfoserina-I\kappaB\alpha-32/36 anticuerpo monoclonal 12C2 (Tecnología de señalización de células, Beverly Massachusetts, Estados Unidos) marcados con W-1024 quelato de europio (Wallac OY, Turku, Finlandia), y un anticuerpo anti-GST marcado con APC (Prozyme, San Leandro, California, Estados Unidos)se añadió y la reacción se incubó adicionalmente durante 45 minutos a temperatura ambiente. El grado de fosforilación de GST-I\kappaB\alpha se midió usando un lector de placas Packard Discovery (Perkin-Elmer Life Sciences, Pangbourne, Reino Unido) como una relación de señal de transferencia de 665 nm específica a señal de referencia de 620 nm de europio.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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Los resultados se muestran en la Tabla a continuación:
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42
43

Claims (5)

1. Un compuesto seleccionado entre:
5-[5,6-bis(metiloxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-3-({[4-(hidroximetil)fenil]metil}oxi)-2-tiofenocarbonitrilo
5-[5,6-bis(metiloxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-3-{[(1R)-1-(2-clorofenil)etil]oxi}-2-tiofenocarbonitrilo
5-(1H-benzoimidazol-1-il)-3-[(fenilmetil)oxi]-2-tiofenocarbonitrilo
5-[5,6-bis(metiloxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-3-{[(1-metil-1H-1,2,3-benzotriazol-6-il)metil]oxi}-2-tiofenocarbonitrilo)
5-(6-(metiloxi)-5-{[2-(4-morfolinil)etil]oxi}-1H-benzoimidazol-1-il)-3-{([2-(trifluorometil)fenil]metil}oxi)-2-tiofenocarbonitrilo
5-[5,6-bis(metiloxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-3-{[(2,5-difluorofenil)metil]oxi}-2-tiofenocarbonitrilo
5-[5,6-bis(metiloxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-3-({[2-(metilsulfonil)fenil]metil}oxi)-2-tiofenocarbonitrilo
5-(5-cloro-1H-benzoimidazol-1-il)-3-[(fenilmetil)oxi]-2-tiofenocarbonitrilo
5-[5,6-bis(metiloxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-3-{[(2,6-difluorofenil)metil]oxi}-2-tiofenocarbonitrilo
5-[5-[(3-hidroxipropil)oxi]-6-(metiloxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-3-({[2-(trifluorometil)fenil]metil}oxi)-2-tiofeno-carbonitrilo
5-[5,6-bis(metiloxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-3-{[(3-bromo-4-piridinil)metil]oxi}-2-tiofenocarbonitrilo
5-[5,6-bis(metiloxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-3-[(ciclohexilmetil)oxi]-2-tiofenocarbonitrilo
1-[5-ciano-4-({[2-(trifluorometil)fenil]metil}oxi)-2-tienil]-N-[2-(4-morfolinil)etil]-1H-benzoimidazol-5-carboxamida
5-[5,6-bis(metiloxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-3-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etil}oxi)-2-tiofenocarbonitrilo
5-[5,6-bis(metiloxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-3-[(2-feniletil)oxi]-2-tiofenocarbonitrilo
5-[5,6-bis(metiloxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-3-[({2-[(trifluorometil)oxi]fenil}metil)oxi]-2-tiofenocarbonitrilo
5-[5,6-bis(metiloxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-3-({[2-(metiloxi)fenil]metil}oxi)-2-tiofenocarbonitrilo
5-[5,6-bis(metiloxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-3-{[2-(4-morfolinil)etil]oxi}-2-tiofenocarbonitrilo
5-[5,6-bis(metiloxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-3-{[2-(2-oxo-1-pirrolidinil)etil]oxi}-2-tiofenocarbonitrilo
5-[5,6-bis(metiloxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-3-[(tetrahidro-2-furanilmetil)oxi]-2-tiofenocarbonitrilo
5-[5,6-bis(metiloxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-3-[(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil)oxi]-2-tiofenocarbonitrilo
5-[5,6-bis(metiloxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-3-{[2-(feniloxi)etil]oxi}-2-tiofenocarbonitrilo
5-[5,6-bis(metiloxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-3-{[(1S)-1-(2-clorofenil)butil]oxi}-2-tiofenocarbonitrilo
5-[5,6-bis(metiloxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-3-[(3-tienilmetil)oxi]-2-tiofenocarbonitrilo
5-[5,6-bis(metiloxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-3-[(2-tienilmetil)oxi]-2-tiofenocarbonitrilo
5-[5,6-bis(metiloxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-3-{[(1R)-1-metilpropil]oxi}-2-tiofenocarbonitrilo
y sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
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2. Una composición farmacéutica, que comprende: una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más vehículos, diluyentes y excipientes farmacéuticamente aceptables.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en terapia.
4. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedad inflamatoria del intestino, asma, COPD (enfermedad pulmonar obstructiva crónica); osteoartritis, osteoporosis, enfermedades fibróticas; dermatosis, incluyendo psoriasis, dermatitis atópica y daño en la piel inducida por radiación ultravioleta (UV); enfermedades autoinmunes incluyendo lupus sistémico eritematoso, esclerosis múltiple, artritis psoriática, espondilitis alquilosante, rechazo de tejidos y órganos, Enfermedad de Alzheimer, apoplejía, ateroesclerosis, reestenosis, diabetes, glomerulonefritis, cáncer, incluyendo Enfermedad de Hodgkins, caquexia, inflamación asociada a infección y ciertas infecciones virales, incluyendo síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, y Ataxia Telangiestasia.
5. A compuesto según la reivindicación 1 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento de enfermedad inflamatoria del intestino, asma, COPD (enfermedad pulmonar obstructiva crónica); osteoartritis, osteoporosis, enfermedades fibróticas; dermatosis, incluyendo psoriasis, dermatitis atópica y daño en la piel inducida por radiación ultravioleta (UV); enfermedades autoinmunes incluyendo lupus sistémico eritematoso, esclerosis múltiple, artritis psoriática, espondilitis alquilosante, rechazo de tejidos y órganos, Enfermedad de Alzheimer, apoplejía, ateroesclerosis, reestenosis, diabetes, glomerulonefritis, cáncer, incluyendo Enfermedad de Hodgkins, caquexia, inflamación asociada a infección y ciertas infecciones virales, incluyendo síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, y Ataxia Telangiestasia.
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