JP2009539770A - Ｐｌｋに対する活性を有するベンゾイミダゾール置換チオフェン誘導体 - Google Patents

Abstract

本発明は、ベンゾイミダゾールチオフェン化合物、前記化合物を含む医薬組成物、前記化合物の製造方法および薬剤としてのその使用を提供する。

Description

本発明は、新規なベンゾイミダゾールチオフェン化合物、前記化合物を含む医薬組成物および前記化合物の治療における使用に関する。

ポロ様キナーゼ（“ＰＬＫ”）は、細胞周期におけるプロセスを調節するのに重要な役割を発揮する進化的に保存されたセリン／スレオニンキナーゼである。ＰＬＫは、酵母から哺乳動物細胞に至る種々の生物での有糸分裂への進入および有糸分裂からの退出において役割を発揮する。ＰＬＫにはＰＬＫ１、ＰＬＫ２、ＰＬＫ３およびＰＬＫ４が含まれる。

ＰＬＫ１の過剰発現は、（癌を含めた）新生細胞に強く関連していると見られる。公表された研究から、ＰＬＫ１ ＲＮＡは肺癌および乳癌の＞８０％で高レベルで発現しており、隣接する正常組織では全くまたは殆ど発現していないことが判明した。幾つかの研究から、幾つかのタイプの癌におけるＰＬＫ発現、組織学的グレードおよび予後の間の相関関係が判明した。卵巣癌および子宮内膜癌のＰＬＫ陽性細胞の％と組織学的グレード間に有意な（Ｐ＜０．００１）相関関係が見られた。これらの研究は、ＰＬＫが浸潤性子宮内膜癌細胞において強く発現しており、これが子宮内膜癌における悪性および増殖の程度を反映し得ることに注目している。ＲＴ−ＰＣＲ分析を用いて、ＰＬＫ過剰発現が対応の正常組織に比して食道癌の９７％および胃癌の７３％で検出された。更に、高レベルのＰＬＫ過剰発現を有する食道癌患者は、低レベルのＰＬＫ過剰発現を有する患者よりも予後が有意に悪いグループに該当した。頭頸部癌の場合、ＰＬＫ１の高いｍＲＮＡ発現が多くの腫瘍で観察された。Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ分析から、中レベルのＰＬＫ１発現を有する患者が高レベルのＰＬＫ１発現を有する患者よりもより長く生存したことが判明した。非小細胞肺癌の患者の分析はＰＬＫ１発現に関連する類似のアウトカムを示した。

ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍの国際特許出願公開第２００４／０１４８９９号は、式（Ｉ）：

［式中、
Ｒ^１はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−ＣＯ_２Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）−Ｒ^２−ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）−Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）−Ｒ^２−Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）ＣＯ_２Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^８、−Ｒ^２−ＯＲ^７、−Ｒ^２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^７、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^７Ｒ^８、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ^７）−Ｐｈ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ^７）−Ｒ^２−Ｐｈ、−Ｒ^２−ＳＲ^７、−Ｃ（＝ＮＲ^７）ＮＲ^７Ｒ^８、−Ｃ（＝ＮＲ^７）Ｎ（Ｒ^８）−Ｐｈ、−Ｃ（＝ＮＲ^７）Ｎ（Ｒ^８）−Ｒ^２−Ｐｈ、−Ｒ^２−ＮＲ^７Ｒ^８、−ＣＮ、−ＯＲ^７、−Ｓ（Ｏ）_ｆＲ^７、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^７Ｒ^８、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^７）−Ｐｈ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^７）−Ｒ^２−Ｐｈ、−ＮＲ^７Ｒ^８、Ｎ（Ｒ^７）−Ｐｈ、−Ｎ（Ｒ^７）−Ｒ^２−Ｐｈ、−Ｎ（Ｒ^７）−ＳＯ_２Ｒ^８およびＨｅｔからなる群から選択され；
Ｐｈは場合によりハロ、アルキル、−ＯＨ、−Ｒ^２−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｒ^２−Ｏ−アルキル、−ＮＨ_２、−Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（アルキル）_２、−ＣＮおよび−Ｎ_３からなる群から選択される置換基で１〜３回置換されているフェニルであり；
Ｈｅｔは１、２、３または４個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を有する５〜７員ヘテロ環または１、２、３または４個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールであり、各々は場合によりハロ、アルキル、オキソ、−ＯＨ、−Ｒ^２−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｒ^２−Ｏ−アルキル、−ＮＨ_２、−Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（アルキル）_２、−ＣＮおよび−Ｎ_３からなる群から選択される置換基で１〜２回置換されており；
Ｑ^１は式：−（Ｒ^２）_ａ−（Ｙ^１）_ｂ−（Ｒ^２）_ｃ−Ｒ^３で表される基であり；
ａ、ｂおよびｃは同一または異なり、各々独立して０または１であり、ａまたはｂの少なくとも１つは１であり；
ｎは０、１、２、３または４であり；
Ｑ^２は式：−（Ｒ^２）_ａａ−（Ｙ^２）_ｂｂ−（Ｒ^２）_ｃｃ−Ｒ^４で表される基であるか、または２つの隣接するＱ^２基はアルキル、アルケニル、−ＯＲ^７、−Ｓ（Ｏ）_ｆＲ^７および−ＮＲ^７Ｒ^８からなる群から選択され、Ｑ^２基が結合している炭素原子と一緒になってＣ_５−６シクロアルキル、Ｃ_５−６シクロアルケニル、フェニル、１または２個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を有する５〜７員ヘテロ環、または１または２個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールを形成し；
ａａ、ｂｂおよびｃｃは同一または異なり、各々独立して０または１であり；
各Ｙ^１およびＹ^２は同一または異なり、独立して−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｆ−、−Ｎ（Ｒ^７）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＯ_２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）Ｓ（Ｏ）_２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）−、−ＯＳ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^７）−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^７）Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^７）ＣＯ_２−および−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）−からなる群から選択され；
各Ｒ^２は同一または異なり、独立してアルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンからなる群から選択され；
各Ｒ^３およびＲ^４は同一または異なり、各々独立してＨ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、−ＣＯ_２Ｒ^７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^７、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^７Ｒ^８、−Ｃ（＝ＮＲ^７）Ｒ^８、−Ｃ（＝ＮＲ^７）ＮＲ^７Ｒ^８、−ＣＲ^７＝Ｎ−ＯＲ^７、−ＯＲ^７、−Ｓ（Ｏ）_ｆＲ^７、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＲ^７Ｒ^８、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−Ｎ（Ｒ^７）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^８、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｎ_３および式（ｉｉ）：

｛式中、
環ＡはＣ_５−１０シクロアルキル、Ｃ_５−１０シクロアルケニル、アリール、１、２または３個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロ環、および１、２または３個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；
各ｄは０または１であり；
ｅは０、１、２、３または４であり；
各Ｒ^６は同一または異なり、独立してＨ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ｐｈ、Ｈｅｔ、−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ^２−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−ＣＯ_２Ｒ^７、−ＣＯ_２−Ｒ_２−Ｐｈ、−ＣＯ_２−Ｒ^２−Ｈｅｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）ＣＯ_２Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^７、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^７Ｒ^８、−Ｃ（＝ＮＲ^７）Ｒ^８、−Ｃ（＝ＮＲ^７）ＮＲ^７Ｒ^８、−ＣＲ^７＝Ｎ−ＯＲ^８、＝Ｏ、−ＯＲ^７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^７、−ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈｅｔ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、−Ｏ−Ｒ^２−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^７、−Ｓ（Ｏ）_ｆＲ^７、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^７Ｒ^８、−Ｓ（Ｏ）_２Ｐｈ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｈｅｔ、−ＮＲ^７Ｒ^８、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−Ｎ（Ｒ^７）ＣＯ_２Ｒ^８、−Ｎ（Ｒ^７）−Ｒ^２−ＣＯ_２Ｒ^８、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、−Ｎ（Ｒ^７）−Ｒ^２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ、−Ｎ（Ｒ^７）Ｐｈ、−Ｎ（Ｒ^７）Ｈｅｔ、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７−Ｒ^２−ＮＲ^７Ｒ^８、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）Ｐｈ、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）Ｈｅｔ、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）−Ｒ^２−Ｈｅｔ、−Ｎ（Ｒ^７）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^８、−Ｎ（Ｒ^７）−Ｒ^２−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^８、−ＮＯ_２、−ＣＮおよび−Ｎ_３からなる群から選択される｝
で表される基からなる群から選択され；
ただしＱ^１においてｂが１であり、ｃが０であると定義されているとき、Ｒ^３はハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、−ＣＯ_２Ｒ^７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^７、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^７Ｒ^８、−Ｃ（＝ＮＲ^７）Ｒ^８、−Ｃ（＝ＮＲ^７）ＮＲ^７Ｒ^８、−ＣＲ^７＝Ｎ−ＯＲ^７、−ＯＲ^７、−Ｓ（Ｏ）_ｆＲ^７、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＲ^７Ｒ^８、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−Ｎ（Ｒ^７）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^８、−ＮＯ_２、−ＣＮまたは−Ｎ_３ではなく；
ただしＱ^２においてｂｂが１であり、ｃｃが０であると定義されているとき、Ｒ^４はハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、−ＣＯ_２Ｒ^７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^７、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^７Ｒ^８、−Ｃ（＝ＮＲ^７）Ｒ^８、−Ｃ（＝ＮＲ^７）ＮＲ^７Ｒ^８、−ＣＲ^７＝Ｎ−ＯＲ^７、−ＯＲ^７、−Ｓ（Ｏ）_ｆＲ^７、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＲ^７Ｒ^８、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−Ｎ（Ｒ^７）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^８、−ＮＯ_２、−ＣＮまたは−Ｎ_３ではなく；
Ｒ^５はＨ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ＯＲ^７、−Ｓ（Ｏ）_ｆＲ^７、−ＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８および−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^７からなる群から選択され；
ｆは０、１または２であり；
各Ｒ^７および各Ｒ^８は同一または異なり、各々独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から選択され；
ただしＲ^１が−ＣＯ_２ＣＨ_３であり、ｎが０のとき、Ｑ^１は−ＯＨでない］
で表される新規なベンゾイミダゾールチオフェン化合物、或いはその製薬上許容される塩、溶媒和物または生理的機能誘導体を開示している。

上記化合物を含む医薬組成物、上記化合物の製造方法、および上記化合物を用いるＰＬＫが媒介する状態の治療方法も開示されている。

本発明の第１の態様によれば、式（Ｉ）：

［式中、
Ｒ^１はＨ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ^７、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^７、−Ｒ^５−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^７、−ＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＲ^７Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、ＰｈおよびＨｅｔ^１から選択され、
Ｐｈは場合によりハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ^７、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^７および−ＮＲ^７Ｒ^８で１回または２回置換されているフェニルであり、
Ｈｅｔ^１は１、２または３個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を有し、場合によりハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ^７、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^７、−ＮＲ^７Ｒ^８、Ｈｅｔ^２、−Ｒ^５−Ｈｅｔ^２、ＮＲ^７−Ｈｅｔ^２およびオキソから選択される置換基で１回または２回置換されている５〜６員ヘテロアリールであり、
Ｈｅｔ^２は１または２個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を有し、場合によりアルキル、−ＯＲ^７、−ＮＲ^７Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^７およびオキソから選択される置換基で１回または２回置換されている５〜６員ヘテロ環であり；
Ｒ^２はＨ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ^７、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^７、−Ｒ^５−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^７、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^７Ｒ^８、−Ｒ^５−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＲ^７Ｒ^８および−ＮＲ^７Ｃ（Ｏ）Ｒ^８から選択され；
Ｒ^３はＨ、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｚ^１、Ｚ^２およびＺ^３は各々同一または異なり、独立してＣ、ＣＨまたはＮであり、ただしＺ^１、Ｚ^２およびＺ^３の少なくとも１つはＣまたはＣＨであり；
ｄは０、１または２であり；
各Ｒ^４は同一または異なり、独立してハロ、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｙ^１は−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ^７）−であり；
ａは０または１であり；
各Ｒ^５は同一または異なり、独立してＣ_１−３アルキレンであり；
環Ａは１または２個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ環であり；
ｂは０、１または２であり；
各Ｒ^６は同一または異なり、独立してハロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、−ＣＮ、−Ｒ^５−ＣＮ、−ＣＯ_２Ｒ^７、−Ｒ^５−ＣＯ_２Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、−Ｒ^５−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、−ＯＲ^７、−Ｒ^５−ＯＲ^７、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^７、−Ｒ^５−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^７、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^７Ｒ^８、−Ｒ^５−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＲ^７Ｒ^８、−Ｒ^５−ＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＲ^７Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−ＮＲ^７Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^８、−ＮＲ^７Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＲ^７Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^８およびオキソから選択され；
各Ｒ^７および各Ｒ^８は同一または異なり、各々独立してＨ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルから選択される］
で表される化合物およびその製薬上許容される塩が提供される。

第２の態様では、式（Ｉ−１）：

（式中、^＊はキラル炭素を示し、すべての可変部は上に定義した通りである）
に示す立体化学を有する式（Ｉ）で表されるエナンチオマー的に富化された化合物が提供される。

第３の態様では、式（ＸＬ）：

［式中、
Ｒ^１はＨ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ^７、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^７、−Ｒ^５−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^７およびＨｅｔ^１から選択され；
Ｈｅｔ^１は１、２または３個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を有し、場合によりアルキル、ハロアルキル、−ＯＲ^７、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^７、−ＮＲ^７Ｒ^８およびオキソから選択される置換基で１〜２回置換されている５〜６員ヘテロアリールであり；
Ｒ^２はＨ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ^７、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^７、−Ｒ^５−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^７、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^７Ｒ^８、−Ｒ^５−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＲ^７Ｒ^８および−ＮＲ^７Ｃ（Ｏ）Ｒ^８から選択され；
Ｒ^３はアルキルであり；
^＊はキラル炭素を示し；
Ｒ^４はＨまたはハロであり；
各Ｒ^５は同一または異なり、独立してＣ_１−３アルキレンであり；
環Ａは１または２個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ環であり；
ｂは０または１であり；
各Ｒ^６は同一または異なり、独立してハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＣＯ_２Ｒ^７、−Ｒ^５−ＣＯ_２Ｒ^７、−ＯＲ^７、−Ｒ^５−ＯＲ^７、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^７、−Ｒ^５−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^７、−ＮＲ^７Ｒ^８、−Ｒ^５−ＮＲ^７Ｒ^８およびオキソから選択され；
各Ｒ^７および各Ｒ^８は同一または異なり、各々独立してＨ、アルキルおよびハロアルキルから選択される］
で表される化合物およびその製薬上許容される塩が提供される。

本発明の第４の態様では、式（Ｉ）、（Ｉ−１）または（ＸＬ）で表される化合物またはその製薬上許容される塩を含む医薬組成物が提供される。１つの実施形態で、この医薬組成物は更に製薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む。

本発明の第５の態様では、ＰＬＫが媒介する状態の治療を要する哺乳動物における前記状態の治療方法が提供される。この方法は、前記哺乳動物に対して治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉ−１）または（ＸＬ）で表される化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを含む。

本発明の第６の態様では、感受性新生物の治療を要する哺乳動物における感受性新生物の治療方法が提供される。この方法は、前記哺乳動物に対して治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉ−１）または（ＸＬ）で表される化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを含む。感受性新生物は乳癌、大腸癌、（小細胞肺癌および非小細胞肺癌を含めた）肺癌、前立腺癌、子宮内膜癌、胃癌、メラノーマ、卵巣癌、膵臓癌、扁平上皮癌、頭頸部癌、食道癌、肝細胞癌、腎細胞癌、（結合組織癌を含めた）肉腫、膀胱癌、グリオーマ、および血液悪性疾患、例えば攻撃性リンパ腫や非ホジキンリンパ腫を含めたリンパ腫および急性白血病を含めた白血病からなる群から選択され得る。１つの特定の態様では、乳癌の治療を要する哺乳動物に対して治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉ−１）または（ＸＬ）で表される化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを含む前記哺乳動物における乳癌の治療方法が提供される。１つの特定の態様では、卵巣癌の治療を要する哺乳動物に対して治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉ−１）または（ＸＬ）で表される化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを含む前記哺乳動物における卵巣癌の治療方法が提供される。１つの特定の態様では、非小細胞肺癌の治療を要する哺乳動物に対して治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉ−１）または（ＸＬ）で表される化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを含む前記哺乳動物における非小細胞肺癌の治療方法が提供される。１つの特定の態様では、前立腺癌の治療を要する哺乳動物に対して治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉ−１）または（ＸＬ）で表される化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを含む前記哺乳動物における前立腺癌の治療方法が提供される。１つの特定の態様では、血液悪性疾患の治療を要する哺乳動物に対して治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉ−１）または（ＸＬ）で表される化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを含む前記哺乳動物における血液悪性疾患の治療方法が提供される。

本発明の第７の態様では、不適切な細胞増殖を特徴とする状態の治療方法が提供される。この方法は、前記細胞を治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉ−１）または（ＸＬ）で表される化合物またはその製薬上許容される塩と接触させることを含む。

本発明の第８の態様では、細胞の増殖の抑制方法が提供される。この方法は、前記細胞をある量の式（Ｉ）、（Ｉ−１）または（ＸＬ）で表される化合物またはその製薬上許容される塩と接触させることを含む。

更なる態様で、本発明は、細胞における有糸分裂の抑制方法を提供する。この方法は、細胞に対してある量の式（Ｉ）、（Ｉ−１）または（ＸＬ）で表される化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを含む。

別の態様で、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｙ^１はＯである）で表される化合物またはその製薬上許容される塩の製造方法を提供する。この方法は、
ａ）式（ＶＩＩ）：

（式中、Ｒ^１０はアルキルおよび適当なカルボン酸保護基から選択され、他の可変部はすべて請求項１に定義した通りである）
で表される化合物をアンモニアと反応させて、式（Ｉ）で表される化合物を製造するステップ；
ｂ）場合により、式（Ｉ）で表される化合物を式（Ｉ）で表されるエナンチオマーに分離するステップ；
ｃ）場合により、式（Ｉ）で表される化合物をその製薬上許容される塩に変換するステップ；および
ｄ）場合により、式（Ｉ）で表される化合物またはその製薬上許容される塩を式（Ｉ）で表される別の化合物またはその製薬上許容される塩に変換するステップ；
を含む。

別の態様で、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｙ^１はＮＨである）で表される化合物またはその製薬上許容される塩の製造方法を提供する。この方法は、
ａ）式（ＸＸＸＩＩＩ）：

（式中、可変部はすべて上に定義した通りである）、
で表される化合物を式（ＸＸＸＩＶ）：

で表される化合物と反応させて、式（Ｉ）で表される化合物を製造するステップ；
ｂ）場合により、式（Ｉ）で表される化合物をエナンチオマーに分離するステップ；
ｃ）場合により、式（Ｉ）で表される化合物をその製薬上許容される塩に変換するステップ；および
ｄ）場合により、式（Ｉ）で表される化合物またはその製薬上許容される塩を式（Ｉ）で表される別の化合物またはその製薬上許容される塩に変換するステップ；
を含む。

別の態様で、本発明は、治療に使用するための式（Ｉ）、（Ｉ−１）または（ＸＬ）で表される化合物またはその製薬上許容される塩を提供する。

更に別の態様で、本発明は、ＰＬＫが媒介する状態の治療を要する哺乳動物における前記状態の治療に使用するための式（Ｉ）、（Ｉ−１）または（ＸＬ）で表される化合物またはその製薬上許容される塩を提供する。

更に別の態様で、本発明は、哺乳動物における乳癌、大腸癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、子宮内膜癌、胃癌、メラノーマ、卵巣癌、膵臓癌、扁平上皮癌、頭頸部癌、食道癌、肝細胞癌、腎細胞癌、肉腫、膀胱癌、グリオーマおよび血液悪性疾患のような感受性新生物の治療に使用するための式（Ｉ）、（Ｉ−１）または（ＸＬ）で表される化合物またはその製薬上許容される塩を提供する。１つの特定の態様で、哺乳動物における乳癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌または血液悪性疾患の治療に使用するための式（Ｉ）、（Ｉ−１）または（ＸＬ）で表される化合物またはその製薬上許容される塩が提供される。

別の態様で、本発明は、不適切な細胞増殖を特徴とする状態の治療に使用するための式（Ｉ）、（Ｉ−１）または（ＸＬ）で表される化合物またはその製薬上許容される塩を提供する。

更に別の態様で、本発明は、細胞の増殖を抑制するのに使用するための式（Ｉ）、（Ｉ−１）または（ＸＬ）で表される化合物またはその製薬上許容される塩を提供する。

更に別の態様で、本発明は、細胞における有糸分裂を抑制するのに使用するための式（Ｉ）、（Ｉ−１）または（ＸＬ）で表される化合物またはその製薬上許容される塩を提供する。

更に別の態様で、本発明は、哺乳動物におけるＰＬＫが媒介する状態の治療用薬剤を製造するための式（Ｉ）、（Ｉ−１）または（ＸＬ）で表される化合物またはその製薬上許容される塩の使用を提供する。

更に別の態様で、本発明は、哺乳動物における乳癌、大腸癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、子宮内膜癌、胃癌、メラノーマ、卵巣癌、膵臓癌、扁平上皮癌、頭頸部癌、食道癌、肝細胞癌、腎細胞癌、肉腫、膀胱癌、グリオーマおよび血液悪性疾患のような感受性新生物の治療用薬剤を製造するための式（Ｉ）、（Ｉ−１）または（ＸＬ）で表される化合物またはその製薬上許容される塩の使用を提供する。

更に別の態様で、本発明は、哺乳動物における乳癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌または血液悪性疾患の治療用薬剤を製造するための式（Ｉ）、（Ｉ−１）または（ＸＬ）で表される化合物またはその製薬上許容される塩の使用を提供する。

更に別の態様で、本発明は、哺乳動物における不適切な細胞増殖を特徴とする状態を治療するための式（Ｉ）、（Ｉ−１）または（ＸＬ）で表される化合物またはその製薬上許容される塩の使用を提供する。

更に別の態様で、本発明は、細胞の増殖の抑制用薬剤を製造するための式（Ｉ）、（Ｉ−１）または（ＸＬ）で表される化合物またはその製薬上許容される塩の使用を提供する。

更に別の態様で、本発明は、細胞における有糸分裂の抑制用薬剤を製造するための式（Ｉ）、（Ｉ−１）または（ＸＬ）で表される化合物またはその製薬上許容される塩の使用を提供する。

更に別の態様で、本発明は、哺乳動物における乳癌、大腸癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、子宮内膜癌、胃癌、メラノーマ、卵巣癌、膵臓癌、扁平上皮癌、頭頸部癌、食道癌、肝細胞癌、腎細胞癌、肉腫、膀胱癌、グリオーマおよび血液悪性疾患のような感受性新生物の治療に使用するための式（Ｉ）、（Ｉ−１）または（ＸＬ）で表される化合物またはその製薬上許容される塩を含む医薬組成物を提供する。

本明細書中で使用されている「式（Ｉ）で表される化合物」は、記載されている可変部定義により定義されている構造式（Ｉ）で表される化合物、その水和物を含めた溶媒和物、並びにその多形を含めた非晶形および結晶形を意味する。１つ以上のキラル中心を有する式（Ｉ）で表される化合物の場合、該化合物はラセミ混合物、そのエナンチオマーおよびジアステレオマーを含めた１つ以上の異性体的に富化されたまたは純粋な立体異性体の形態をとり得る。化合物の立体異性については以下に更に詳細に記載する。「式（Ｉ）で表される化合物」にはラセミ体、並びに富化されたまたは純粋なエナンチオマーおよびジアステレオマー（例えば、式（Ｉ−１）で表される化合物）が含まれる。本発明の化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含む場合には、シス（Ｅ）およびトランス（Ｚ）異性も存在し得る。このような実施形態では、「式（Ｉ）で表される化合物」には、慣用のシス／トランス命名法を用いて示される化合物の個々のシス／トランス異性体が含まれる。式（Ｉ）で表される化合物は式に示されているもの以外の互変異性体で存在し得、他の互変異性体も「式（Ｉ）で表される化合物」の範囲に含まれると理解されるべきである。

同様に、「式（ＸＬ）で表される化合物」は、記載されている可変部定義により定義されている構造式（ＸＬ）で表される化合物、その水和物を含めた溶媒和物、並びにその多形を含めた非晶形および結晶形を意味する。「式（ＸＬ）で表される化合物」にはラセミ体、並びに富化されたまたは純粋なエナンチオマーおよびジアステレオマーが含まれる。「式（ＸＬ）で表される化合物」には、本発明の化合物の個々のシス／トランス異性体が含まれる。式（ＸＬ）で表される化合物は式に示されているもの以外の互変異性体で存在し得、他の互変異性体も「式（ＸＬ）で表される化合物」の範囲に含まれると理解されるべきである。

本明細書中で使用されている「本発明の化合物」は、（各々が上に定義されている）式（Ｉ）で表される化合物、式（Ｉ−１）で表される化合物および式（ＸＬ）で表される化合物、またはその製薬上許容される塩を指す。

例えば（下記する化合物の中で）式（Ｖ）および（ＶＩＩ）で表される化合物のような単離され得る中間体に関して、フレーズ「式（数字）で表される化合物」はその式で表される化合物およびその製薬上許容される塩を意味する。

本明細書中で使用されている用語「アルキル」（および「アルキレン」）は、１〜８個の炭素原子を含む直鎖または分岐状炭化水素鎖を指す。本明細書中で使用されている「アルキル」の例にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびｎ−ペンチルが含まれるが、これらに限定されない。本明細書中で使用されている「アルキレン」の例にはメチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレンおよびイソブチレンが含まれるが、これらに限定されない。

用語「ハロアルキル」は、ハロゲンで１回以上置換されている（上に定義した）アルキルを指す。よって、用語「ハロアルキル」としては、他のハロゲン化アルキルの中でペルハロアルキル、例えばトリフルオロメチルおよびトリフルオロエチルが挙げられる。

本明細書中で使用されている用語「アルケニル」（および「アルケニレン」）は、（異なる原子数が特定されていない限り）２〜８個の炭素原子および少なくとも１個〜最高３個の炭素−炭素二重結合を含む直鎖または分岐状炭化水素鎖を指す。本明細書中で使用されている「アルケニル」にはエテニルおよびプロペニルが含まれるが、これらに限定されない。本明細書中で使用されている「アルケニレン」にはエチニレンおよびプロペニレンが含まれるが、これらに限定されない。

用語「ハロアルケニル」は、ハロゲンで１回以上の置換されている（上に定義した）アルケニルを指す。

本明細書中で使用されている用語「アルキニル」は、（異なる原子数が特定されていない限り）２〜８個の炭素原子および少なくとも１個〜最高３個の炭素−炭素三重結合を含む直鎖または分岐状炭化水素鎖を指す。本明細書中で使用されている「アルキニル」にはエチニルおよびプロピニルが含まれるが、これらに限定されない。

本明細書中で使用されている用語「シクロアルキル」は、（異なる原子数が特定されていない限り）３〜８個の炭素原子を含み、炭素−炭素二重結合を含まない非芳香族単環式炭素環式環を指す。「シクロアルキル」には、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。「シクロアルキル」には置換シクロアルキルも含まれる。シクロアルキルは場合により利用可能な炭素が１個以上（例えば、１、２または３個）の置換基で置換されていてもよく、置換基は同一であっても異なっていてもよく、独立してハロ、Ｃ_１−３アルキルおよびＣ_１−３ハロアルキルからなる群から選択される。好ましいシクロアルキル基にはＣ_３−６シクロアルキルおよび置換Ｃ_３−６シクロアルキルが含まれる。

本明細書中で使用されている用語「シクロアルケニル」は、（異なる原子数が特定されていない限り）３〜８個の炭素原子および最高３個の炭素−炭素二重結合を有する非芳香族単環式炭素環式環を指す。「シクロアルケニル」には、例えばシクロブテニル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが含まれる。「シクロアルケニル」には置換シクロアルケニルも含まれる。シクロアルケニルは場合によって利用可能な炭素が１個以上（例えば、１、２または３個）の置換基で置換されていてもよく、置換基は同一であっても異なっていてもよく、独立してハロ、Ｃ_１−３アルキルおよびＣ_１−３ハロアルキルからなる群から選択される。

用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す。

本明細書中で使用されている用語「オキソ」は、炭化水素環（すなわち、シクロアルケニル、アリール、ヘテロ環またはヘテロアリール環）の炭素原子に直接結合している基＝Ｏ、またはヘテロ環式またはヘテロアリール環の原子であるＮまたはＳに直接結合して−Ｎ−オキシド、スルホンおよびスルホキシドを生ずる基＝Ｏを指す。

用語「ヘテロ環」および「ヘテロ環式」は同義語であり、特定数の員を有し、（異なるヘテロ原子数が特定されていない限り）１、２または３個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含む単環式飽和もしくは不飽和非芳香族基および縮合二環式飽和もしくは飽和非芳香族基を指す。ヘテロ環が２個以上のヘテロ原子を含むとするすべての実施形態において、ヘテロ原子は同一でも異なっていてもよく、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される。式（Ｉ）で表される化合物が２個以上のヘテロ環式基を含むとするすべての実施形態において、ヘテロ環式基は同一でも異なっていてもよく、独立して選択される。具体的なヘテロ環式基の例にはテトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ピラン、チエタン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキサラン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリミジン、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン、チアゾリジン、オキサゾリジン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオフェン等が含まれるが、これらに限定されない。

用語「ヘテロアリール」は、各々が特定数の員を有し、（異なるヘテロ原子数が特定されていない限り）１、２、３または４個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を有する芳香族単環式基、芳香族縮合二環式基、および芳香族および非芳香族環の両方を有する縮合二環式基を指す。ヘテロアリールが２個以上のヘテロ原子を含むとするすべての実施形態において、ヘテロ原子は同一でも異なっていてもよく、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される。式（Ｉ）で表される化合物が２個以上のヘテロアリール基を含むとするすべての実施形態において、ヘテロアリール基は同一でも異なっていてもよく、独立して選択される。具体的なヘテロアリール基の例にはフラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドールおよびインダゾールが含まれるが、これらに限定されない。

ヘテロ環式およびヘテロアリール基に関連した用語「員」（および「員の」のようなその変形）は、環を形成している炭素原子およびヘテロ原子Ｎ、Ｏおよび／またはＳのすべての原子を指す。よって、６員ヘテロ環式環の例はピペリジンであり、６員ヘテロアリール環の例はピリジンである。

本明細書中で使用されている用語「場合により」は、その後に記載されている事象が起こっていても起こっていなくてもよいことを意味し、起こっている事象および起こっていない事象の両方が含まれる。

本発明は、式（Ｉ）：

［式中、
Ｒ^１はＨ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ^７、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^７、−Ｒ^５−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^７、−ＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＲ^７Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、ＰｈおよびＨｅｔ^１から選択され、
Ｐｈは場合によりハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ^７、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^７および−ＮＲ^７Ｒ^８で１回または２回置換されているフェニルであり、
Ｈｅｔ^１は１、２または３個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を有し、場合によりハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ^７、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^７、−ＮＲ^７Ｒ^８、Ｈｅｔ^２、−Ｒ^５−Ｈｅｔ^２、ＮＲ^７−Ｈｅｔ^２およびオキソから選択される置換基で１回または２回置換されている５〜６員ヘテロアリールであり、
Ｈｅｔ^２は１または２個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を有し、場合によりアルキル、−ＯＲ^７、−ＮＲ^７Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^７およびオキソから選択される置換基で１回または２回置換されている５〜６員ヘテロ環であり；
Ｒ^２はＨ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ^７、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^７、−Ｒ^５−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^７、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^７Ｒ^８、−Ｒ^５−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＲ^７Ｒ^８および−ＮＲ^７Ｃ（Ｏ）Ｒ^８から選択され；
Ｒ^３はＨ、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｚ^１、Ｚ^２およびＺ^３は各々同一または異なり、独立してＣ、ＣＨまたはＮであり、ただしＺ^１、Ｚ^２およびＺ^３の少なくとも１つはＣまたはＣＨであり；
ｄは０、１または２であり；
各Ｒ^４は同一または異なり、独立してハロ、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｙ^１は−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ^７）−であり；
ａは０または１であり；
各Ｒ^５は同一または異なり、独立してＣ_１−３アルキレンであり；
環Ａは１または２個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ環であり；
ｂは０、１または２であり；
各Ｒ^６は同一または異なり、独立してハロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、−ＣＮ、−Ｒ^５−ＣＮ、−ＣＯ_２Ｒ^７、−Ｒ^５−ＣＯ_２Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、−Ｒ^５−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、−ＯＲ^７、−Ｒ^５−ＯＲ^７、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^７、−Ｒ^５−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^７、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^７Ｒ^８、−Ｒ^５−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＲ^７Ｒ^８、−Ｒ^５−ＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＲ^７Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−ＮＲ^７Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^８、−ＮＲ^７Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＲ^７Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^８およびオキソから選択され；
各Ｒ^７および各Ｒ^８は同一または異なり、各々独立してＨ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルから選択される］
で表される化合物およびその製薬上許容される塩を提供する。

１つの実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ^１がＨ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ^７、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^７およびＨｅｔ^１、またはそのサブセットから選択されるものと定義される。別の実施形態では、Ｒ^１はＨ、ハロ、アルキル、−ＯＲ^７およびＨｅｔ^１、またはそのサブセットから選択される。更なる実施形態では、Ｒ^１はＨ、ハロ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキルおよびＨｅｔ^１、またはそのサブセットから選択される。別の実施形態では、Ｒ^１はＨ、ハロ、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキルおよびＨｅｔ^１、またはそのサブセットから選択される。１つの特定の実施形態では、Ｒ^１はハロである。１つの特定の実施形態では、Ｒ^１は−Ｏ−Ｃ_１−３アルキルである。１つの特定の実施形態では、Ｒ^１はＨｅｔ^１である。

１つの実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ^２がＨ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ^７、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^７および−Ｒ^５−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^７、またはそのサブセットから選択されるものと定義される。別の実施形態では、Ｒ^２はＨ、ハロ、アルキル、−ＯＲ^７、−ＣＮおよび−Ｒ^５−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^７、またはそのサブセットから選択される。別の実施形態では、Ｒ^２はＨ、ハロ、Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３ハロアルキルおよび−Ｒ^５−Ｓ（Ｏ）_２−アルキル、またはそのサブセットから選択される。１つの特定の実施形態では、Ｒ^２はＨである。１つの特定の実施形態では、Ｒ^２はハロである。１つの特定の実施形態では、Ｒ^２は−Ｏ−Ｃ_１−３アルキルまたは−Ｏ−Ｃ_１−３ハロアルキルである。

本発明の１つの実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ^１およびＲ^２の両方が同一または異なり、ハロであるものと定義される。別の実施形態では、Ｒ^１およびＲ^２の両方が同一または異なり、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキルおよび−Ｏ−Ｃ_１−３ハロアルキルから選択される。別の実施形態では、Ｒ^１はＨｅｔ^１であり、Ｒ^２はＨである。

１つの実施形態では、本発明の化合物は、Ｈｅｔ^１が１、２または３個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を有し、場合によりアルキル、ハロアルキル、ＮＲ^７−Ｈｅｔ^２およびオキソから選択される置換基で１〜２回置換されている５〜６員ヘテロアリールであるものと定義されている。別の実施形態では、Ｈｅｔ^１は１、２または３個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を有し、場合によりＣ_１−３アルキル、ＮＨ−Ｈｅｔ^２およびオキソから選択される置換基で１〜２回置換されている５〜６員ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｈｅｔ^１は１、２または３個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を有し、場合によりＣ_１−３アルキルおよびオキソから選択される置換基で１〜２回置換されている５〜６員ヘテロアリールである。更なる実施形態では、Ｈｅｔ^１はピリジニル、ピラゾリルおよびオキサジアゾリルから選択され、各々が場合によりＣ_１−３アルキルおよびオキソから選択される置換基で１〜２回置換されている。

１つの実施形態では、本発明の化合物は、Ｈｅｔ^２が１または２個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を有し、場合によりアルキルおよびオキソから選択される置換基で１〜２回置換されている６員ヘテロ環であるものと定義されている。１つの実施形態では、Ｈｅｔ^２は、場合によりアルキルおよびオキソから選択される置換基で１〜２回置換されているピペリジルである。１つの実施形態では、Ｈｅｔ^２はＮ−メチルピペリジルである。

Ｒ^１を定義する基の具体例には、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−Ｏ−アルキル（例えば、−Ｏ−ＣＨ_３）、−Ｏ−ハロアルキル（例えば、−Ｏ−ＣＦ_３）、ピリジルまたは置換ピリジル（例えば、メチルピリジルおよびＮ−オキソピリジル）、ピラゾリルまたは置換ピラゾリル（例えば、Ｎ−メチルピラゾリルおよびＮ−オキソピラゾリル）、およびオキサジアゾリルまたは置換オキサジアゾリル（例えば、メチルオキサジアゾリル）が含まれるが、これらに限定されない。

Ｒ^２を定義する基の具体例には、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−Ｏ−アルキル（例えば、−Ｏ−ＣＨ_３）、−Ｏ−ハロアルキル（例えば、−Ｏ−ＣＦ_３）、−ＳＯ_２−アルキル（例えば、−ＳＯ_２ＣＨ_３）、−ＣＨ_２−ＳＯ_２−アルキル（例えば、−ＣＨ_２−ＳＯ_２ＣＨ_３）が含まれるが、これらに限定されない。

１つの実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ^３がアルキルまたはハロアルキル、またはそのサブセットであるものと定義される。１つの実施形態では、Ｒ^３はＣ_１−３アルキルまたはＣ_１−３ハロアルキル、またはそのサブセットである。１つの特定の実施形態では、Ｒ^３はＣ_１−３アルキルである。１つの好ましい実施形態では、Ｒ^３はメチルである。

Ｚ^１、Ｚ^２またはＺ^３がＣの場合、Ｒ^４はその位置で結合していると理解される。１つの実施形態では、本発明の化合物は、Ｚ^１、Ｚ^２およびＺ^３が各々ＣまたはＣＨであるものと定義される。１つの実施形態では、Ｚ^１、Ｚ^２およびＺ^３の１つがＮであり、他の２つはＣまたはＣＨである。１つの実施形態では、Ｚ^１およびＺ^２の両方がＮであり、Ｚ^３はＣＨである。

１つの実施形態では、本発明の化合物は、ｄが０または１であるものと定義される。１つの特定の実施形態では、ｄは１である。

置換基Ｒ^４が適当なＣに結合していてもよい。１つの実施形態では、本発明の化合物は、各Ｒ^４が同一または異なり、独立してハロ、Ｃ_１−３アルキルまたはＣ_１−３ハロアルキル、またはそのサブセットであるものと定義される。１つの実施形態では、各Ｒ^４はハロである。１つの特定の実施形態では、各Ｒ^４はＣｌまたはＦである。１つの特定の実施形態では、各Ｒ^４はＣｌである。

１つの実施形態では、本発明の化合物は、Ｙ^１が−Ｏ−または−Ｎ（Ｈ）−であるものと定義される。１つの特定の実施形態では、Ｙ^１は−Ｏ−である。

１つの実施形態では、本発明の化合物は、ａが０であるものと定義される。１つの特定の実施形態では、本発明の化合物は、ａが１であり、（Ｒ^５）_ａがＣ_１−２アルキレンであるものと定義される。

１つの実施形態では、本発明の化合物は、環Ａが１または２個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を有する６員ヘテロ環であるものと定義される。１つの実施形態では、環Ａは１個のＮ原子、場合により１個のＮ、ＯおよびＳから選択される追加ヘテロ原子を有する６員ヘテロ環である。

環Ａを定義する基の具体例にはピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびピペラジニルが含まれるが、これらに限定されない。１つの実施形態では、環Ａはピペリジニルである。

１つの実施形態では、本発明の化合物は、ｂが０または１であるものと定義される。１つの実施形態では、ｂは０である。１つの実施形態では、ｂは１である。

１つの実施形態では、本発明の化合物は、各Ｒ^６が同一または異なり、独立してハロ、アルキル、ハロアルキル、−Ｒ^５−ハロアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ_２Ｒ^７、−Ｒ^５−ＣＯ_２Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、−ＯＲ^７、−Ｒ^５−ＯＲ^７、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^７、−Ｒ^５−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^７、−ＮＲ^７Ｒ^８、−Ｒ^５−ＮＲ^７Ｒ^８およびオキソ、またはそのサブセットから選択されるものと定義される。１つの実施形態では、各Ｒ^６は同一または異なり、独立してハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＣＯ_２Ｒ^７、−ＯＲ^７、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^７、−Ｒ^５−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^７、−ＮＲ^７Ｒ^８およびオキソ、またはそのサブセットから選択される。１つの実施形態では、各Ｒ^６は同一または異なり、独立してアルキル、ハロアルキル、Ｒ^５−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^７、またはそのサブセットから選択される。１つの特定の実施形態では、ｂは１であり、Ｒ^６はＲ^５−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^７である。１つの特定の実施形態では、各Ｒ^６は同一または異なり、独立してＣ_１−３アルキルおよびトリフルオロメチルから選択される。１つの特定の実施形態では、ｂは１であり、Ｒ^６はＣ_１−３アルキルである。

１つの実施形態では、部分

は

である。

１つの実施形態では、部分

は

である。

１つの実施形態では、部分

は

である。

１つの実施形態では、本発明の化合物は、各Ｒ^７および各Ｒ^８が同一または異なり、各々独立してＨ、アルキル、ハロアルキルおよびアルケニル、またはそのサブセットから選択されるものと定義される。１つの実施形態では、各Ｒ^７および各Ｒ^８は同一または異なり、各々独立してＨおよびアルキルから選択される。１つの実施形態では、各Ｒ^７および各Ｒ^８は同一または異なり、各々独立してＨおよびＣ_１−３アルキルから選択される。

本発明の化合物は立体異性体で存在する（例えば、本発明の化合物は１つ以上のキラルまたは不斉炭素原子を含む）。用語「キラル」は、その鏡像上に重ねることができない分子を指す。用語「非キラル」はその鏡像上に重ねることができる分子を指す。

用語「立体異性体」は、共通の化学構成を有するが、空間中の原子または基の配置の点で異なる化合物を指す。立体異性体は光学異性体または幾何異性体であり得る。光学異性体にはエナンチオマーおよびジアステレオマーの両方が含まれる。「エナンチオマー」は、分子コンフィギュレーションが左手系または右手系（キラル）形態を有しているキラル炭素原子を含有している光学異性体の対の一つである。すなわち、「エナンチオマー」は、相互に重ねることができない鏡像である化合物の光学異性体の対の各々を指す。「ジアステレオマー」は、２つ以上の不斉中心を有し、分子が相互の鏡像でない化合物の光学異性体の対の１つである。キラル中心の命名法は（Ｒ）−（Ｓ）システムにより決定される。具体的化合物がシステムに従って“Ｒ”または“Ｓ”エナンチオマーと指定されるかどうかはキラル炭素に結合している原子または基の種類に依存している。

エナンチオマーは平面偏光に対する挙動、すなわち光学活性の点で区別される。平面偏光を時計方向に回転させるエナンチオマーは右旋性であると言われ、記号“ｄ”またはポジティブ回転に対して“（＋）”で称される。平面偏光を反時計方向に回転させるエナンチオマーは左旋性であると言われ、記号“ｌ”またはネガティブ回転に対して“（−）”で称される。エナンチオマーのコンフィギュレーションとエナンチオマーが平面偏光を回転させる方向の間に相関関係はない。（Ｒ）および（Ｓ）の呼称と平面偏光の回転方向を相関させる必要もない。本発明の化合物のエナンチオマーの光学活性、すなわち平面偏光の回転方向は慣用の技術を用いて測定され得る。

本発明の化合物は、ラセミ混合物、エナンチオマー的に富化された形態、またはエナンチオマー的に純粋な形態であり得る。本明細書中で使用されている用語「ラセミ化合物」および「ラセミ混合物」は、化合物の（Ｒ）−および（Ｓ）−光学異性体（例えば、エナンチオマー）を等量、すなわち５０：５０の比率で含む混合物を指す。

本明細書中で使用されている用語「エナンチオマー的に富化された」は、１つのエナンチオマーの量が他のエナンチオマーの量よりも多い光学異性体の混合物からなる生成物を指す。よって、「エナンチオマー的に富化された」はエナンチオマーの割合が５０：５０よりも大きい光学異性体の混合物を指す。エナンチオマー的に富化された化合物は他のエナンチオマーに比して１つのエナンチオマーを５０重量％を超えて含む。例えば、エナンチオマー的に富化された３−［（（１Ｒ）−１−｛２−クロロ−３−［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミドは、化合物の（Ｓ）−エナンチオマーに比して（Ｒ）−エナンチオマーを５０重量％を超えて含む組成物を指す。１つの実施形態では、エナンチオマー的に富化された化合物は他のエナンチオマーに比して１つのエナンチオマーを少なくとも７５重量％含む。別の実施形態では、エナンチオマー的に富化された化合物は他のエナンチオマーに比して１つのエナンチオマーを少なくとも８０重量％含む。１つの特定の実施形態では、エナンチオマー的に富化された化合物は他のエナンチオマーに比して１つのエナンチオマーを少なくとも８５重量％含む。

本明細書中で使用されている用語「エナンチオマー的に純粋な」は他のエナンチオマーに比して１つのエナンチオマーを少なくとも９０重量％含むエナンチオマー的に富化された化合物を指す。１つの実施形態では、エナンチオマー的に純粋な化合物は他のエナンチオマーに比して１つのエナンチオマーを少なくとも９５重量％含む。１つの特定の実施形態では、エナンチオマー的に純粋な化合物は他のエナンチオマーに比して１つのエナンチオマーを少なくとも９９重量％含む。

１つの実施形態では、本発明は、式（Ｉ−１）：

（式中、^＊はキラル炭素を示し、すべての可変部は上に定義した通りである）
に示す立体化学を有する式（Ｉ）で表されるエナンチオマー的に富化された化合物およびその製薬上許容される塩を提供する。本発明の化合物を定義する可変部について上記した本発明の先の具体的実施形態は式（Ｉ−１）で表される化合物に等しく適用される。１つの実施形態で、本発明は式（Ｉ−１）で表されるエナンチオマー的に純粋な化合物を提供する。

１つの特定の実施形態では、本発明は、式（ＸＬ）：

［式中、
ＲはＨ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ^７、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^７、−Ｒ^５−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^７およびＨｅｔ^１から選択され；
Ｈｅｔ^１は１、２または３個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を有し、場合によりアルキル、ハロアルキル、−ＯＲ^７、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^７、−ＮＲ^７Ｒ^８およびオキソから選択される置換基で１〜２回置換されている５〜６員ヘテロアリールであり；
Ｒ^２はＨ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ^７、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^７、−Ｒ^５−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^７、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^７Ｒ^８、−Ｒ^５−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＲ^７Ｒ^８および−ＮＲ^７Ｃ（Ｏ）Ｒ^８から選択され；
Ｒ^３はアルキルから選択され；
^＊はキラル炭素を示し；
Ｒ^４はＨまたはハロであり；
各Ｒ^５は同一または異なり、独立してＣ_１−３アルキレンであり；
環Ａは１または２個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ環であり；
ｂは０または１であり；
各Ｒ^６は同一または異なり、独立してハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＣＯ_２Ｒ^７、−Ｒ^５−ＣＯ_２Ｒ^７、−ＯＲ^７、−Ｒ^５−ＯＲ^７、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^７、−Ｒ^５−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^７、−ＮＲ^７Ｒ^８、−Ｒ^５−ＮＲ^７Ｒ^８およびオキソから選択され；
各Ｒ^７および各Ｒ^８は同一または異なり、各々独立してＨ、アルキルおよびハロアルキルから選択される］
で表される化合物またはその製薬上許容される塩を提供する。

本発明の化合物を定義する可変部について上記した本発明の上記具体的実施態様は、式（ＸＬ）で表される化合物に等しく適用される。

１つの実施形態では、本発明は式（ＸＬ）で表されるエナンチオマー的に富化された化合物を提供する。１つの実施形態では、本発明は式（ＸＬ）で表されるエナンチオマー的に純粋な化合物を提供する。

本発明は上記した具体的基のすべての組み合わせおよびサブセットを含むと理解されたい。

本発明の範囲内の化合物の具体例には以下の実施例に記載されている化合物、そのラセミ混合物、すべてのエナンチオマーおよび製薬上許容される塩が含まれる。

本発明の好ましい化合物の１例は、３−（｛（１Ｒ）−１−［２−クロロ−３−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−５−［５−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミドおよびその製薬上許容される塩である。

本発明の好ましい化合物の１例は、３−（｛（１Ｒ）−１−［２−クロロ−３−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミドおよびその製薬上許容される塩である。

本発明の好ましい化合物の１例は、３−［（（１Ｒ）−１−｛２−クロロ−３−［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミドおよびその製薬上許容される塩である。１つの好ましい実施形態において、３−［（（１Ｒ）−１−｛２−クロロ−３−［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミドは遊離塩基の形態である。

本発明の化合物がその製薬上許容される塩の形態で利用され得ることは当業者に自明である。本発明の化合物の製薬上許容される塩（または、そのエナンチオマー的に富化されたまたは純粋な形態）には製薬上許容される無機または有機の酸または塩基から形成される慣用の塩および第４級アンモニウム塩が含まれる。適当な酸塩のより具体的な例には塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ギ酸、乳酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、パルミチン酸、マロン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸（メシル酸）、ナフタレン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ヒドロキシナフトエ酸、ヨウ化水素酸、リンゴ酸、ステアリン酸、タンニン酸等が含まれる。１つの実施形態において、本発明の化合物は塩酸塩またはクエン酸塩の形態である。

それ自体製薬上許容されるものではないが、シュウ酸のような他の酸も本発明の化合物および製薬上許容される塩を得るための中間体として有用な塩を製造するために使用され得る。適当な塩基性塩のより具体的例にはナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩、カルシウム塩、亜鉛塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、コリン塩、ジエタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩およびプロカイン塩が含まれる。

本明細書中で使用されている用語「溶媒和物」は、溶質（式（Ｉ）で表される化合物、或いはそのエナンチオマー的に富化されたまたは純粋な形態）および溶媒により異なる化学量論量で形成される複合体を指す。溶媒の例には水、メタノール、エタノールまたは酢酸が含まれる。式（Ｉ）で表される化合物は例えば一水和物または二水和物を含めた水和物の形態であり得る。

本発明の化合物の製薬上許容される塩および溶媒和物の製造方法は当業界で慣用されている。例えば、Ｂｕｒｇｅｒ’ｓ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，第５版、Ｖｏｌ．１：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ Ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅを参照されたい。

当業者には自明のように、本発明の化合物の製造について下記する方法においてある中間体は化合物の製薬上許容される塩の形態であってもよい。本発明の化合物の製造方法において使用される中間体に対して適用されるこれらの用語は、本発明の化合物に関して上記したのと同じ意味を有している。前記中間体の製薬上許容される塩の製造方法は当業界で公知であり、本発明の化合物の製薬上許容される塩の製造方法に類似している。

本発明の化合物は、典型的にはＰＬＫ、特にＰＬＫ１の阻害剤である。ＰＬＫ阻害剤とは、実施例において下記するＰＬＫ阻害アッセイにおいて６を超えるｐＩＣ_５０、または実施例において下記するＣｅｌｌ−Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏまたはメチレンブルー細胞増殖抑制アッセイにおいて１０μＭ未満のＩＣ_５０を示す化合物を意味する。より具体的には、ＰＬＫ阻害剤は以下の実施例に記載されている方法を用いるＰＬＫ阻害アッセイにおいて７を超えるｐＩＣ_５０、またはＣｅｌｌ−Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏまたはメチレンブルー細胞増殖抑制アッセイにおいて１μＭ未満のＩＣ_５０を示す化合物である。

更に、本発明は動物、例えばヒトのような哺乳動物の内科治療において使用するための本発明の化合物を提供する。特に、本発明はＰＬＫ、特にＰＬＫ１が媒介する状態の治療に使用するための化合物を提供する。１つの実施形態では、本発明はＰＬＫ、特にＰＬＫ１を阻害することにより弱まる状態の治療に使用するための化合物を提供する。本発明は感受性新生物の治療に使用するための化合物も提供する。特に、本発明は（非限定的に、乳癌、卵巣癌、非小細胞肺癌および前立腺癌を含めた）各種の固形腫瘍および（非限定的に、急性白血病、攻撃性リンパ腫および非ホジキンリンパ腫を含めた）血液悪性疾患の治療に使用するための化合物も提供する。「急性白血病」には急性骨髄製白血病および急性リンパ系白血病が含まれる。Ｎ．Ｈａｒｒｉｓら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃ．，（１９９９），１７（１２）：３８３５−３８４９を参照されたい。「攻撃性リンパ腫」は業界用語である。Ｊ．Ｃｈａｎ．Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ Ｏｎｃ．，（２００１），１９：１２９−１５０を参照されたい。

本発明は、不適切な細胞増殖を特徴とする状態の治療に使用するための化合物を提供する。本発明は、細胞の増殖の抑制において使用するための化合物をも提供する。本発明は、細胞の有糸分裂の抑制において使用するための化合物をも提供する。

本発明は、いずれも治療有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む幾つかの状態または疾患の治療方法を提供する。本明細書中で使用されている用語「治療」は、具体的状態の緩和、状態の症状の消失または軽減、状態の進行の遅延または消失、および以前罹患していた被験者の状態の再発の予防または遅延を指す。

本明細書中で使用されている用語「治療有効量」は、本発明の化合物が投与される被験者において例えば研究者または臨床医が求めている組織培養物、組織、系、（ヒトを含めた）動物の生物学的または医学的応答を引き出すのに十分な本発明の化合物の量を意味する。例えば、ＰＬＫ、特にＰＬＫ１が媒介する状態を治療するための本発明の化合物の治療有効量は被験者においてＰＬＫ媒介状態を治療するのに十分な量である。同様に、感受性新生物を治療するための本発明の化合物の治療有効量は被験者において感受性新生物を治療するのに十分な量である。本発明の１つの実施形態において、本発明の化合物の治療有効量は乳癌の治療を要するヒトにおいて乳癌を治療するのに十分な量である。本発明の１つの実施形態において、本発明の化合物の治療有効量はＰＬＫ、特にＰＬＫ１を調節、モジュレート、結合または抑制するのに十分な量である。

本発明の化合物の正確な治療有効量は複数の要因に依存するが、最終的には担当の医者および獣医師の裁量である。前記要因には治療対象の被験者の年齢および体重；治療を要する正確な状態または疾患およびその重症度；製剤の種類；および投与ルートが含まれるが、これらに限定されない。典型的には、本発明の化合物は治療のために１日につき、１投与につきまたは１治療周期につき０．１〜２００ｍｇ／ｋｇ−レシピエント（動物）の体重の範囲で投与され、より一般的には１日につき、１投与につきまたは１治療周期につき１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。許容される一日用量は、１日につき、１投与につきまたは１治療周期につき約０．１〜約２０００ｍｇ、好ましくは１日につき、１投与につきまたは１治療周期につき約０．１〜約１０００ｍｇであり得る。

１つの態様として、本発明は、ＰＬＫ、特にＰＬＫ１が媒介する状態を治療するためにＰＬＫを調節、モジュレート、結合または抑制する方法を提供する。「ＰＬＫを調節、モジュレート、結合または抑制する」は、ＰＬＫ、特にＰＬＫ１活性の調節、モジュレート、結合または抑制、並びにＰＬＫ、特にＰＬＫ１の過剰発現の調節、モジュレート、結合または抑制を指す。前記状態にはＰＬＫ、特にＰＬＫ１に関連している特定の新生物（癌および腫瘍を含む）および不適切な細胞増殖により特徴づけられる状態が含まれる。

本発明は、動物に対して治療有効量の本発明の化合物を投与することを含むＰＬＫ、特にＰＬＫ１が媒介する状態の治療方法を提供する。この方法および本発明の他の方法は動物、例えば哺乳動物、特にヒトを治療するために有用である。ＰＬＫが媒介する状態は当業界で公知であり、この中には新生物および不適切な細胞増殖により特徴づけられる状態が含まれるが、これらに限定されない。

本発明は、感受性新生物（癌または腫瘍）の治療を要する哺乳動物（例えば、ヒト）のような動物に対して治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む前記動物における感受性新生物の治療方法をも提供する。本明細書中で使用されている「感受性新生物」は、ＰＬＫ阻害剤、特にＰＬＫ１阻害剤での治療に対して感受性の新生物を指す。ＰＬＫに関連しており、よってＰＬＫ阻害剤での治療に対して感受性である新生物は当業界で公知であり、この中には原発性および転移性の腫瘍および癌が含まれる。例えば、Ｍ．Ｗｈｉｔｆｉｅｌｄら，（２００６），Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ／Ｃａｎｃｅｒ，６：９９を参照されたい。例えば、本発明の範囲内の感受性新生物には乳癌、大腸癌、（小細胞肺癌および非小細胞肺癌を含めた）肺癌、前立腺癌、子宮内膜癌、胃癌、メラノーマ、卵巣癌、膵臓癌、扁平上皮癌、頭頸部癌、食道癌、肝細胞癌、腎細胞癌、（結合組織の癌を含めた）肉腫、膀胱癌、グリオーマ、および（攻撃性リンパ腫および非ホジキンリンパ腫を含めた）リンパ腫や（急性白血病を含めた）白血病のような血液悪性疾患が含まれるが、これらに限定されない。１つの特定の実施形態で、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を投与することによる乳癌の治療を要する哺乳動物（例えば、ヒト）のような動物における乳癌の治療方法を提供する。別の具体的実施形態で、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を投与することによる卵巣癌の治療を要する哺乳動物（例えば、ヒト）における卵巣癌の治療方法を提供する。別の具体的実施形態で、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を投与することによる非小細胞肺癌の治療を要する哺乳動物（例えば、ヒト）のような動物における非小細胞肺癌の治療方法を提供する。別の具体的実施形態で、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を投与することによる前立腺癌の治療を要する哺乳動物（例えば、ヒト）のような動物物における前立腺癌の治療方法を提供する。別の具体的実施形態で、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を投与することによるリンパ腫（例えば、攻撃性リンパ腫および非ホジキンリンパ腫）および白血病（例えば、急性白血病）を含めた血液悪性疾患の治療を要する哺乳動物（例えば、ヒト）のような動物における血液悪性疾患の治療方法を提供する。

本発明の化合物は上記感受性新生物の治療に単独で使用され得る。或いは、幾つかの化合物は相加または可能ならば相乗効果を得るために１つ以上の本発明の他の化合物と一緒に、または特定の既存化学療法および／または他の抗新生物治療と組み合わせて使用され得る。加えて、幾つかの場合には、本発明の化合物は既存化学療法および／または他の抗新生物治療の有効性を回復させるために使用され得る。本明細書中で使用されている「抗新生物治療」には細胞障害性化学療法、細胞増殖抑制性化学療法、ホルモン治療、標的キナーゼ阻害剤、治療用モノクローナル抗体、手術および放射線治療が含まれるが、これらに限定されない。

本発明は、不適切な細胞増殖を特徴とする状態の治療を要する哺乳動物（例えば、ヒト）のような動物における前記状態の治療方法をも提供する。この方法は治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む。「不適切な細胞増殖」とは、不適切な細胞成長による生ずる細胞増殖、過度の細胞分裂により生ずる細胞増殖、加速された速度での細胞分裂により生ずる細胞増殖、および／または正常な速度で生ずる正常細胞での細胞増殖であるが望まれていない細胞増殖を意味する。不適切な細胞増殖を特徴とする状態には新生物、血管増殖性障害、線維性障害、メサンギウム細胞増殖性障害および炎症性／免疫媒介性疾患が含まれるが、これらに限定されない。血管増殖性障害には関節炎および再狭窄が含まれる。線維性障害には肝硬変およびアテローム性動脈硬化症が含まれる。メサンギウム細胞増殖性障害には糸球体腎炎、悪性腎硬化症および糸球体症が含まれる。炎症性／免疫媒介性疾患には乾せん、慢性創傷治癒、臓器移植拒絶、血栓性微小血管障害症候群および神経変性疾患が含まれる。正常細胞で細胞増殖が正常な速度で生ずるが、望まれていない不適切な細胞増殖を特徴とする状態の例は変形性関節炎および過度の骨再吸収の他の破骨細胞増殖依存性疾患である。

本発明は、細胞を該細胞の増殖を抑制するのに十分な量の本発明の化合物と接触させることを含む細胞増殖の抑制方法も提供する。１つの特定の実施形態では、細胞は新生細胞である。１つの特定の実施形態では、細胞は不適切な増殖性細胞である。本明細書中で使用されている用語「不適切な増殖性細胞」は、不適切に（異常に）成長する細胞、過度にまたは加速された速度で分裂する細胞、不適切に（異常に）生存している細胞、および／または正常な速度で増殖するがその増殖が望まれていない正常細胞を指す。（癌細胞を含めた）新生細胞は不適切な増殖性細胞の例であるが、唯一の不適切な増殖性細胞ではない。

ＰＬＫは細胞有糸分裂のために必須であり、従って本発明の化合物は有糸分裂を抑制するために有効であると考えられている。「有糸分裂の抑制」は、細胞周期のＭ相への進入の抑制、Ｍ相に進入したら細胞周期のＭ相の正常な進行の抑制、および細胞周期のＭ相からの正常な退出の抑制を指す。よって、本発明の化合物は、細胞の有糸分裂への進入を抑制することにより、有糸分裂を介する細胞の進行を抑制することにより、および有糸分裂からの細胞の退出を抑制することにより有糸分裂を抑制し得る。１つの態様として、本発明は、細胞に対して有糸分裂を抑制するのに十分な量の本発明の化合物を投与することを含む細胞における有糸分裂の抑制方法を提供する。１つの特定の実施形態では、細胞は新生細胞である。１つの特定の実施形態では、細胞は不適切な増殖性細胞である。

本発明は、哺乳動物（例えば、ヒト）のような動物におけるＰＬＫ、特にＰＬＫ１が媒介する状態の治療用薬剤を製造するための本発明の化合物の使用を提供する。本発明は更に、動物、特に哺乳動物（例えば、ヒト）における感受性新生物の治療用薬剤を製造するための本発明の化合物の使用を提供する。特に、本発明は、乳癌の治療用薬剤を製造するための本発明の化合物の使用を提供する。本発明は、卵巣癌の治療用薬剤を製造するための本発明の化合物の使用をも提供する。本発明は、非小細胞肺癌の治療用薬剤を製造するための本発明の化合物の使用をも提供する。本発明は、前立腺癌の治療用薬剤を製造するための本発明の化合物の使用を提供する。本発明は、血液悪性疾患（例えば、急性白血病、攻撃性リンパ腫および非ホジキンリンパ腫）の治療用薬剤を製造するための本発明の化合物の使用を提供する。本発明は更に、不適切な細胞増殖を特徴とする状態の治療用薬剤を製造するための本発明の化合物の使用を提供する。本発明は更に、細胞の増殖の抑制用薬剤を製造するための本発明の化合物の使用を提供する。本発明は更に、細胞における有糸分裂の抑制用薬剤を製造するための本発明の化合物の使用を提供する。

治療に使用するために治療有効量の本発明の化合物を原化学物質として投与することも可能であるが、典型的には医薬組成物または製剤の活性成分として存在させる。従って、本発明は、本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は更に１つ以上の製薬上許容される担体、希釈剤および／または賦形剤を含み得る。担体、希釈剤および／または賦形剤は製剤の他の成分と相容性であり且つそのレシピエントにとって有害でない点で許容されなければならない。本発明の別の態様によれば、本発明の化合物を１つ以上の製薬上許容される担体、希釈剤および／または賦形剤と混合することを含む医薬製剤の製造方法も提供される。

医薬製剤は、単位用量あたりに所定量の活性成分を含有している単位投与形態で提供され得る。前記単位は、治療有効用量の（任意の形態の）本発明の化合物を含有していても、所望の治療有効用量が得られるように複数の単位投与形態を所与の時間に投与するように治療有効量の一部分を含有していてもよい。好ましい単位投与製剤は、本明細書中に上記した１日用量またはサブ用量、或いはその適切な一部分の活性成分（本発明の化合物）を含有するものである。更に、医薬製剤は製薬業界で公知の方法により製造され得る。

医薬製剤は、適切なルートにより、例えば（錠剤、カプセル剤、液体充填カプセル剤、崩壊錠剤、徐放性錠剤、口腔内、舌下等を含めた）経口、直腸内、鼻腔内、（口腔内、舌下または経皮を含めた）局所、膣内または（皮下、筋肉内、静脈内または皮下を含めた）非経口ルートにより投与するために改作され得る。前記製剤は製薬業界で公知の方法により、例えば活性成分を担体または賦形剤と混合することにより製造され得る。

経口投与のために適した医薬製剤は、カプセル剤または錠剤；散剤または顆粒剤；水性または非水性液体中溶液剤または懸濁液剤；食用フォーム剤またはホイップ剤；或いは、水中油型液体エマルション剤または油中水型液体エマルション剤のようなばらばらの単位として提供され得る。例えば、錠剤またはカプセル剤の形態で経口投与する場合、活性薬物成分は経口の非毒性製薬上許容される不活性担体（例えば、エタノール、グリセロール、水等）と組み合わされ得る。散剤は、化合物を適当な微細なサイズまで微粉砕し、同様に微粉砕した医薬担体（例えば、デンプンまたはマンニトールのような食用に適する炭水化物）と混合することにより製造される。着香剤、保存剤、分散剤および着色剤を存在させてもよい。

カプセル剤は、上記した粉末混合物を作成し、成形されているゼラチンカプセルに充填することにより製造される。充填操作の前に粉末混合物に対して流動促進剤および滑沢剤（例えば、コロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルウムまたは固体ポリエチレングリコール）を添加してもよい。カプセル剤を摂取したときの薬剤のアベイラビリティーを改善するために崩壊または可溶化剤（例えば、寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム）を添加してもよい。

更に、所望または所要により、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤を混合物に配合し得る。適当な結合剤にはデンプン、ゼラチン、天然糖（例えば、グルコースまたはβ−ラクトース）、トウモロコシ甘味料、天然および合成ガム（例えば、アカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等が含まれる。上記投与形態に使用される滑沢剤にはオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が含まれる。崩壊剤には、非限定的にデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等が含まれる。錠剤は、例えば粉末混合物を作成し、顆粒化またはスラッグし、滑沢剤および崩壊剤を添加し、錠剤に圧縮することにより製剤化される。粉末混合物は、適当に微粉砕した化合物を上記した希釈剤または基剤、または場合により結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン）、溶解遅延剤（例えば、パラフィン）、再吸収促進剤（例えば、第４級塩）および／または吸収剤（例えば、ベントナイト、カオリンまたはリン酸ジカルシウム）と混合することにより作成される。粉末混合物は、結合剤（例えば、シロップ、デンプンペースト、アカシア漿、或いはセルロースまたは高分子材料の溶液）で湿らせ、スクリーンに強制的に通すことにより顆粒化され得る。顆粒化の代わりに、粉末混合物を錠剤機に通し、顆粒に壊れるスラグを不完全に形成してもよい。錠剤形成ダイに粘着するのを防ぐためにステアリン酸、ステアレート塩、タルクまたは鉱油を添加することにより顆粒を滑沢化してもよい。次いで、滑沢化した混合物は錠剤に圧縮する。本発明の化合物を自由流動性不活性担体と組み合わせ、顆粒化またはスラッグステップを経ることなく錠剤に直接圧縮することも可能である。シェラックのシーリングコート、糖または高分子材料のコーティングおよびワックスの光沢コーティングからなる透明または不透明保護コーティングを設けてもよい。別の単位用量と区別するために上記コーティングに染料を添加してもよい。

経口流体（例えば、溶液剤、シロップ剤およびエリキシル剤）は、所与量が所定量の活性成分を含有するように投与単位形態で製造され得る。シロップ剤は化合物を適当に着香させた水溶液中に溶解することにより製造され得、エリキシル剤は非毒性アルコール性ビヒクルを使用することにより製造され得る。懸濁液剤は、化合物を非毒性ビヒクル中に分散することにより製剤化され得る。可溶化剤および乳化剤（例えば、エトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテル）、保存剤、フレーバー添加剤（例えば、ペパーミント油）、或いは天然甘味料またはサッカリン、または他の人口甘味料等を添加してもよい。

適切ならば、経口投与用投与単位製剤をマイクロカプセル化してもよい。この製剤は放出を延長または持続するために、例えば粒状物質をポリマー、ワックス等中にコーティングまたは埋め込むことによっても製造され得る。

本発明の化合物は、リポソームデリバリーシステム（例えば、単ラメラ小胞、大ラメラ小胞および多重ラメラ小胞）の形態でも投与され得る。リポソームは各種燐脂質（例えば、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン）から形成され得る。

本発明の化合物は、当該化合物分子をカップリングさせる個々の担体としてモノクローナル抗体を使用することによってもデリバリーされ得る。化合物を標的可能な薬物担体としての可溶性ポリマーとカップリングさせてもよい。前記ポリマーにはペプチド、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換させたポリエチレンオキシドポリリシンが含まれ得る。更に、化合物は、薬物を徐放させるのに有用な生分解性ポリマー（例えば、ポリ乳酸、ポリ−ε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマー）にカップリングされ得る。

経皮投与用に適した医薬製剤は、レシピエントの表皮との均密接触が長時間に維持されるように意図されているばらばらのパッチとして提供され得る。例えば、活性成分は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３（６）：３１８（１９８６）に包括的に記載されているイオントフォレシスによりパッチからデリバリーされ得る。

局所投与するために適した医薬製剤は軟膏剤、クリーム剤、懸濁液剤、ローション剤、散剤、溶液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアゾール剤または油剤として製剤化され得る。

眼または他の外部組織（例えば、口または皮膚）を治療するためには、製剤を局所軟膏剤またはクリーム剤として適用することが好ましい。軟膏剤中に処方する場合、活性成分はパラフィンまたは水混和性軟膏基剤と一緒に使用され得る。或いは、活性成分を水中油型クリーム基剤または油中水型基剤を用いてクリーム剤中に処方してもよい。

眼への局所投与のために適した医薬製剤には活性成分が適当な担体、特に水性溶媒中に溶解または懸濁されている点眼剤が含まれる。

口に局所投与のために適した医薬製剤にはロゼンジ、トローチおよびマウスウォッシュが含まれる。

直腸内投与のために適した医薬製剤は座剤または浣腸剤として提供され得る。

鼻腔内投与のために適した担体が固体である医薬製剤には、鼻呼吸が採用される方法で、すなわち鼻まで近づけて保持した粉末の容器から鼻道を介して急速に吸入させることにり投与される特定のサイズ（例えば、２０〜５００ミクロン）を有する粗い粉末が含まれる。鼻スプレーまたは点鼻剤として投与するための担体が液体である適当な製剤には活性成分の水性または油性溶液が含まれる。吸入投与するのに適した医薬製剤には、各種タイプの定量圧縮エアゾール、ネブライザーまたは吸入器を用いて生成され得る微粒子ダストまたはミストが含まれる。

膣内投与のために適した医薬製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー製剤として提供され得る。

非経口投与のために適した医薬製剤には抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および製剤をレシピエントの血液と等張性とする溶質を含み得る水性および非水性滅菌注射液剤；および懸濁剤および増粘剤を含み得る水性および非水性滅菌懸濁液剤が含まれる。製剤は１回投与または複数回投与容器（例えば、密封アンプルおよびバイアル）中に収容され得、使用直前に滅菌液体担体（例えば、注射用水）を添加するだけですむ凍結乾燥状態で保存され得る。即時調合される注射溶液および懸濁液は無菌の散剤、顆粒剤および錠剤から調製され得る。

製剤は上に具体的に挙げられている成分に加えて当該製剤のタイプに関連する当業界で慣用されている他の物質を含み得ると理解されるべきである。例えば、経口投与に適した製剤は着香剤を含んでいてもよい。

上記した治療および使用方法において、本発明の化合物は単独で、１つ以上の本発明の他の化合物と組み合わせて、他の治療剤と組み合わせておよび／または他の抗新生物治療と組み合わせて使用され得る。特に、ＰＬＫが媒介する状態の治療方法および感受性新生物の治療方法において、他の化学療法剤との組合せ並びに手術および放射線治療との組合せが考えられる。本明細書中で使用されている用語「化学療法剤」は、化学物質が投与される被験者に対して治療効果を発揮する化学物質を指す。化学療法剤には抗新生物剤、鎮痛剤および制吐剤が含まれるが、これらに限定されない。本明細書中で使用されている「抗新生物剤」には細胞増殖抑制性物質および細胞障害性物質があり、その物質には細胞障害性化学療法、ホルモン治療、標的キナーゼ阻害剤および治療用モノクローナル抗体が含まれるが、これらに限定されない。よって、本発明の併用治療は少なくとも１つの本発明の化合物の投与および少なくとも１つの他の癌治療方法の使用を含む。１つの実施形態では、本発明の併用治療は少なくとも１つの本発明の化合物および少なくとも１つの他の化学療法剤の投与を含む。１つの特定の実施形態では、本発明は少なくとも１つの本発明の化合物および少なくとも１つの抗新生物剤の投与を含む。追加の態様として、本発明は、本発明の化合物と一緒に少なくとも１つの化学療法剤を投与することを含む上記した治療および使用方法を提供する。１つの特定の実施形態では、化学療法剤は抗新生物剤である。別の実施形態で、本発明は、更に少なくとも１つの他の化学療法剤を含む上記した医薬組成物を提供する。より具体的には、化学療法剤は抗新生物剤である。

典型的には、治療しようとする感受性新生物に対して活性を有する化学療法剤は、具体的物質が本発明の化合物を使用する治療と臨床上適合するならば本発明の化合物と組み合わせて使用され得る。本発明において有用な典型的な抗新生物剤には抗微小管剤、例えばジテルペノイドおよびビンカアルカロイド；白金配位複合体；アルキル化剤、例えばナイトロジェンマスタード、オキサザホスホリン、アルキルスルホネート、ニトロソ尿素およびトリアゼン；抗生物質、例えばアントラサイクリン、アクチノマイシンおよびブレオマイシン；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えばエピポドフィロトキシン；代謝拮抗物質、例えばプリンおよびピリミジンアナログ、および抗葉酸化合物；トポイソメラーゼＩ阻害剤、例えばカンプトテシン；ホルモンおよびホルモンアナログ；シグナル伝達経路阻害剤；非受容体チロシンキナーゼ血管形成インヒビター；免疫治療剤；プロアポトーシス剤；および細胞周期シグナル伝達インヒビターが含まれるが、これらに限定されない。

抗微小管または抗有糸分裂剤は、細胞周期のＭ、すなわち有糸分裂相中の腫瘍細胞の微小管に対して活性な相特異的物質である。抗微小管剤の例にはジテルペノイドおよびビンカアルカロイドが含まれるが、これらに限定されない。ジテルペノイドの例にはパクリタキセルおよびそのアナログのドセタキセルが含まれるが、これらに限定されない。ビンカアルカノイドの例にはビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビノレルビンが含まれるが、これらに限定されない。白金配位複合体はＤＮＡと相互作用する非相特異的抗新生物質剤である。白金複合体は腫瘍細胞に進入し、アクア化を受け、ＤＮＡと鎖内および鎖間架橋を形成して、腫瘍に対して悪い生物学的作用を生じさせる。白金配位複合体の例にはオキサリプラチン、シスプラチンおよびカルボプラチンが含まれるが、これらに限定されない。

アルキル化剤は非相特異的抗新生物質剤であり、強力な求電子物質である。典型的には、アルキル化剤は、アルキル化によりＤＮＡ分子の求核部分（例えば、ホスフェート、アミノおよびヒドロキシル基）を介してＤＮＡに対して共有結合を形成する。アルキル化により核酸機能が破壊されて、細胞死をもたらす。アルキル化剤の例にはナイトロジェンマスタード（例：シクロホスフィミド、メルファランおよびクロラムブシル）、アルキルスルホネート（例：ブスルファン）、ニトロソ尿素（例：カルムスチン）およびトリアゼン（例：ダカルバジン）が含まれるが、これらに限定されない。

抗生物質化学療法剤は、ＤＮＡに結合するかまたはＤＮＡと相互作用する非相特異的物質である。典型的には、前記作用により、安定なＤＮＡ複合体を生じるかまたは鎖を破壊し、これにより核酸の通常の機能が壊れて細胞死をもたらす。抗生物質抗新生物剤の例にはアクチノマイシン（例：ダクチノマイシン）、アントラサイクリン（例：ダウノルビシンおよびドキソルビシン）およびブレオマイシンが含まれるが、これらに限定されない。

トポイソメラーゼＩＩ阻害剤にはエピポドフィロトキシンが含まれるが、これに限定されない。エピポドフィロトキシンはマンドレーク植物に由来する相特異的抗新生物剤である。エピポドフィロトキシンは、トポイソメラーゼＩＩおよびＤＮＡと三元複合体を形成して、ＤＮＡ鎖を破壊することにより細胞周期のＳ相およびＧ_２相の細胞に悪影響を及ぼす。鎖の切断が蓄積し、その後細胞死する。エピポドフィロトキシンの例にはエトポシドおよびテニポシドが含まれるが、これらに限定されない。

代謝拮抗新生物剤は、ＤＮＡ合成を抑制するかまたはプリンまたはピリミジン塩基合成を抑制し、それによりＤＮＡ合成を制限することにより細胞周期のＳ相（ＤＮＡ合成）で作用する相特異的抗新生物剤である。その結果、Ｓ相は進行せず、その後細胞死する。代謝拮抗新生物剤の例にはフルオロウラシル、メトトレキサート、シタラビン、メカプトプリンおよびチオグアニンが含まれるが、これらに限定されない。

カンプトテシンおよびカンプトテシン誘導体を含めたカンプトテシン類はトポイソメラーゼＩ阻害剤として市販されているかまたは開発中である。カンプトテシン細胞障害活性はそのトポイソメラーゼＩ阻害活性と関連していると考えられている。カンプトテシンの例にはイリノテカン、トポテカン、および７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０−カンプトテシンの各種光学形態が含まれるが、これらに限定されない。

ホルモンおよびホルモンアナログは、ホルモンと癌の増殖および／または増殖の欠乏の間に関係がある癌を治療するために有用な化合物である。新生物の治療に有用であると考えられているホルモンおよびホルモンアナログには小児の悪性リンパ腫および急性白血病の治療において有用なアドレノコルチコイド、例えばプレドニゾンおよびプレドニゾロン；エストロゲン受容体を含有する副腎皮質癌およびホルモン依存性乳癌の治療において有用なアミノグルテチミドおよび他のアロマターゼ阻害剤、例えばアナストロゾール、レトラゾール、ボラゾールおよびエクセメスタン；ホルモン依存性乳癌および子宮内膜癌の治療において有用なプロゲストリン、例えば酢酸メゲストロール；前立腺癌および前立腺肥大の治療において有用なエストロゲン、アンドロゲンおよび抗アンドロゲン、例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロンおよび５α−レダクターゼ（例：フィナステリドおよびデュタステライド）；ホルモン依存性乳癌の治療において有用な抗エストロゲン、例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン；並びに前立腺癌およびホルモン依存性乳癌の治療のために適応され、短期間および中期間使用すると黄体形成ホルモン（ＬＨ）および／または卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の放出を刺激するが、長期間使用するとＬＨおよびＦＳＨを抑制するゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）およびそのアナログ（例えば、酢酸ゴセレリンおよびロイプロリド）が含まれるが、これらに限定されない。

シグナル伝達経路インヒビターは、細胞内変化を引き起こす化学的プロセスを阻止または抑制するインヒビターである。本明細書中で使用されている場合、この変化は細胞増殖、生存、血管形成または分化である。本発明において有用なシグナル伝達インヒビターには受容体チロシンキナーゼ、非受容体チロシンキナーゼ、ＳＨ２／ＳＨ３ドメインブロッカー、セリン／スレオニンキナーゼ、ホスファチジルイノシトール−３キナーゼ、ｍｙｏ−イノシトールシグナル伝達およびＲａｓ発癌遺伝子のインヒビターが含まれる。

幾つかのタンパク質チロシンキナーゼは、細胞増殖の調節に関与する各種タンパク質中の特定のチロシル残基のリン酸化を触媒する。前記タンパク質チロシンキナーゼは受容体または非受容体キナーゼとして広く分類され得る。

受容体チロシンキナーゼは細胞外リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメインおよびチロシンキナーゼドメインを有する膜貫通タンパク質である。受容体チロシンキナーゼは細胞増殖の調節に関与しており、時には増殖因子受容体と称されている。上記キナーゼの多くが例えば過剰発現または突然変異により不適切にまたは無秩序に活性されすることにより、すなわち異常キナーゼ活性受容体活性により、細胞が無秩序に増殖することが判明している。従って、前記キナーゼの異常活性は悪性組織増殖に関連している。よって、前記キナーゼ阻害剤は癌治療方法を提供し得る。増殖因子受容体には、例えば上皮増殖因子受容体（ＥＧＦｒ、ＥｒｂＢ２およびＥｒｂＢ４）、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦｒ）、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）、免疫グロブリン様および上皮増殖因子相同ドメインを有するチロシンキナーゼ（ＴＩＥ−２）、インスリン増殖因子−Ｉ受容体（ＩＧＦ−Ｉ）、マクロファージコロニー刺激因子（ｃｆｍ）、ＢＴＫ、ｃｋｉｔ、ｃｍｅｔ、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）受容体、Ｔｒｋ受容体（ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣ）、エフリン（ｅｐｈ）受容体およびＲＥＴ原がん遺伝子が含まれる。増殖因子受容体の幾つかのインヒビターが開発中であり、リガンドアンタゴニスト、抗体、チロシンキナーゼ阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチドおよびアプタマーが含まれる。増殖因子受容体および増殖因子受容体機能を抑制する物質は、例えばＫａｔｈ，Ｊｏｈｎ Ｃ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２０００），１０（６）：８０３−８１８；Ｓｈａｗｖｅｒら，ＤＤＴ，Ｖｏｌ．２，Ｎｏ．２，１９９７年２月；およびＬｏｆｔｓ，Ｆ．Ｊ．ら，“Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｓ Ｔａｒｇｅｔｓ”，Ｎｅｗ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔａｒｇｅｔｓ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，Ｗｏｒｋｍａｎ，ＰａｕｌおよびＫｅｒｒ Ｄａｖｉｄ編，ロンドンに所在のＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ（１９９４）発行に記載されている。

増殖因子受容体キナーゼでないチロシンキナーゼは非受容体チロシンキナーゼと称されている。抗新生物薬物の標的または潜在的標的である本発明において有用な非受容体チロシンキナーゼにはｃＳｒｃ、Ｌｃｋ、Ｆｙｎ、Ｙｅｓ、Ｊａｋ、ｃＡｂｌ、ＦＡＫ（フォーカルアドヒージョンキナーゼ）、ブルトンチロシンキナーゼおよびＢｃｒ−Ａｂｌが含まれる。非受容体キナーゼおよび非受容体チロシンキナーゼ機能を阻害する物質はＳｉｎｈ，Ｓ．およびＣｏｒｅｙ，Ｓ．Ｊ．，（１９９９），Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｍａｔｏｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，８（５）：４６５−８０；およびＢｏｌｅｎ，Ｊ．Ｂ．，Ｂｒｕｇｇｅ，Ｊ．Ｓ．，（１９９７），Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１５：３７１−４０４に記載されている。

ＳＨ２／ＳＨ３ドメインブロッカーは、ＰＩ３−Ｋ ｐ８５サブユニット、Ｓｒｃファミリーキナーゼ、アダプター分子（Ｓｈｃ、Ｃｒｋ、Ｎｃｋ、Ｇｒｂ２）およびＲａｓ−ＧＡＰを含めた各種酵素またはアダプター分子におけるＳＨ２またはＳＨ３ドメイン結合を破壊する物質である。抗癌剤に対する標的としてのＳＨ２／ＳＨ３ドメインはＳｍｉｔｈｇａｌｌ，Ｔ．Ｅ．（１９９５），Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ，３４（３）：１２５−３２で検討されている。

セリン／スレオニンキナーゼの阻害剤には、Ｒａｆキナーゼ（Ｒａｆｋ）、マイトジェンまたは細胞外調節キナーゼ（ＭＥＫ）；および細胞外調節キナーゼ（ＥＲＫ）のブロッカーを含むＭＡＰキナーゼカスケードブロッカーおよびＰＫＣのサブタイプ（α、β、γ、ε、μ、λ、ι、ζ）、ＩｋＢキナーゼファミリー（ＩＫＫａ、ＩＫＫｂ）、ＰＫＢファミリーキナーゼ、ＡｋｔキナーゼファミリーメンバーおよびＴＧＦベータ受容体キナーゼのブロッカーを含めたタンパク質キナーゼＣファミリーメンバーブロッカーが含まれる。前記セリン／スレオニンキナーゼおよびその阻害剤はＹａｍａｍｏｔｏ，Ｔ．，Ｔａｙａ，Ｓ．，Ｋａｉｂｕｃｈｉ，Ｋ．，（１９９９），Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１２６（５）：７９９−８０３；Ｂｒｏｄｔ，Ｐ．，Ｓａｍａｎｉ，Ａ．およびＮａｖａｂ，Ｒ．（２０００），Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，６０：１１０１−１１０７；Ｍａｓｓａｇｕｅ，Ｊ．，Ｗｅｉｓ−Ｇａｒｃｉａ，Ｆ．，（１９９６），Ｃａｎｃｅｒ Ｓｕｒｖｅｙｓ，２７：４１−６４；Ｐｈｉｌｉｐ，Ｐ．Ａ．およびＨａｒｒｉｓ，Ａ．Ｌ．（１９９５），Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，７８：３−２７；Ｌａｃｋｅｙ，Ｋ．ら，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，（１０），２０００，２２３−２２６；およびＭａｒｔｉｎｅｚ−Ｉａｃａｃｉ，Ｌ．ら，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，（２０００），８８（１）：４４−５２に記載されている。

ＰＩ３−キナーゼ、ＡＴＭ、ＤＮＡ−ＰＫおよびＫｕのブロッカーを含めたホスファチジルイノシトール−３キナーゼファミリーメンバーの阻害剤も本発明との組合せにおいて有用である。前記キナーゼはＡｂｒａｈａｍ，Ｒ．Ｔ．（１９９６），Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，８（３）：４１２−８；Ｃａｎｍａｎ，Ｃ．Ｅ．，Ｌｉｍ，Ｄ．Ｓ．（１９９８），Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１７（２５）：３３０１−３３０８；Ｊａｃｋｓｏｎ，Ｓ．Ｐ．（１９９７），Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２９（７）：９３５−８；およびＺｈｏｎｇ，Ｈ．ら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，（２０００），６０（６）：１５４１−１５４５で検討されている。

ホスホリパーゼＣブロッカーおよびミオイノシトールアナログのようなＭｙｏ−イノシトールシグナル伝達インヒビターも本発明との組合せにおいて有用である。前記シグナル伝達インヒビターはＰｏｗｉｓ，Ｇ．およびＫｏｚｉｋｏｗｓｋｉ Ａ．，（１９９４），Ｎｅｗ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔａｒｇｅｔｓ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，Ｐａｕｌ ＷｏｒｋｍａｎおよびＤａｖｉｄ Ｋｅｒｒ編，ロンドンに所在のＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ（１９９４）発行に記載されている。

本発明との組合せにおいて有用なシグナル伝達経路インヒビターの別のグループはＲａｓ発癌遺伝子のインヒビターである。前記インヒビターにはファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニル−ゲラニルトランスフェラーゼおよびＣＡＡＸプロテアーゼの阻害剤、並びにアンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイムおよび免疫治療が含まれる。前記インヒビターが野生形変異Ｒａｓを含む細胞においてＲａｓ活性化をブロックして抗増殖剤として作用することが判明している。Ｒａｓ発癌遺伝子抑制はＳｃｈａｒｏｖｓｋｙ，Ｏ．Ｇ．，Ｒｏｚａｄｏｓ，Ｖ．Ｒ．，Ｇｅｒｖａｓｏｎｉ，Ｓ．Ｉ．Ｍａｔａｒ，Ｐ．（２０００），Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，７（４），２９２−８；Ａｓｈｂｙ，Ｍ．Ｎ．，（１９９８），Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｌｉｐｉｄｏｌｏｇｙ，９（２）：９９−１０２；およびＢｉｏＣｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，（１９８９），１４２３（３）：１９−３０で検討されている。

上記したように、受容体キナーゼリガンド結合に対する抗体もシグナル伝達インヒビターとして機能し得る。このグループのシグナル伝達経路インヒビターには受容体チロシンキナーゼの細胞外リガンド結合ドメインに対するヒト化抗体の使用が含まれる。例えば、Ｉｍｃｌｏｎｅ Ｃ２２５ ＥＧＦＲ特異的抗体（Ｇｒｅｅｎ，Ｍ．Ｃ．ら，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ，Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔ．Ｒｅｖ．，（２０００），２６（４）：２６９−２８６参照）；Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）ＥｒｂＢ２抗体（Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ：ＥｒｂＢ Ｆａｍｉｌｙ ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅｓ，Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２０００，２（３），１７６−１８３参照）；および２ＣＢ ＶＥＧＦＲ２特異的抗体（Ｂｒｅｋｋｅｎ，Ｒ．Ａ．ら，Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＶＥＧＦＲ２ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｂｙ ａ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉ−ＶＥＧＦ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｂｌｏｃｋｓ Ｔｕｍｏｒ Ｇｒｏｗｔｈ ｉｎ Ｍｉｃｅ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，（２０００），６０，５１１７−５１２４参照）である。

受容体キナーゼ血管形成インヒビターも本発明において使用され得る。血管形成関連ＶＥＧＦＲおよびＴＩＥ２のインヒビターはシグナル伝達インヒビターに関して上で検討されている（いずれの受容体も受容体チロシンキナーゼである）。他のインヒビターも本発明の化合物と一緒に使用され得る。例えば、ＶＥＧＦＲ（受容体チロシンキナーゼ）を認識しないがリガンドに結合する抗−ＶＥＧＦ抗体；血管形成を抑制するインテグリン（α、β_３）の小分子インヒビター；エンドスタチンおよびアンギオスタチン（非−ＲＴＫ）もＰＬＫ阻害剤との組合せにおいて使用され得る。

免疫治療レジメンで使用される物質も本発明の化合物との組合せにおいて使用され得る。

プロアポトーシスレジメンで使用される物質（例えば、ｂｃｌ−２アンチセンスオリゴヌクレオチド）も本発明の組合せにおいて使用され得る。タンパク質のＢｃｌ−２ファミリーのメンバーはアポトーシスを阻止する。従って、ｂｃｌ−２のアップレギュレーションは化学耐性に関連している。研究から、上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）がｂｃｌ−２ファミリーの抗アポトーシスメンバー（すなわち、ｍｃｌ−１）を刺激することが判明している。従って、腫瘍におけるｂｃｌ−２の発現をダウンレギュレートするように設計した方法、すなわちＧｅｎｔａのＧ３１３９ ｂｃｌ−２アンチセンスオリゴヌクレオチドが臨床的に有効であることが立証され、現在第ＩＩ／ＩＩＩ相トライアル中である。ｂｃｌ−２に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド方法を用いるプロアポトーシス方法はＷａｔｅｒ ＪＳら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，１８：１８１２−１８２３（２０００）；およびＫｉｔａｄａ Ｓ．ら，Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．，４：７１−７９（１９９４）で検討されている。

細胞周期シグナル伝達インヒビターは細胞周期のコントロールに関与する分子を抑制する。サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）およびそのサイクリンとの相互作用により真核生物細胞周期を介する進行がコントロールされる。細胞周期を介する正常な進行のためには異なるサイクリン／ＣＤＫ複合体の協調活性化および不活性化が必要である。幾つかの細胞周期シグナル伝達のインヒビターが開発中である。例えば、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６を含めたサイクリン依存性キナーゼおよび該キナーゼに対する阻害剤の例は、例えばＲｏｓａｎｉａら，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．，Ｐａｔｅｎｔｓ，１０（２）：２１５−２３０（２０００）に記載されている。

１つの実施形態では、本発明の方法は、動物に対して本発明の化合物をシグナル伝達経路インヒビター、特にゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））と一緒に投与することを含む。

上記組合せを用いる方法および使用は、本発明の化合物および他の化学療法剤／抗新生物剤を任意の順序で順次、または別々のまたは組み合わせた医薬組成物で同時に投与することを含み得る。同一製剤中に組み合わせるとき、２つの化合物が安定であり、且つ相互におよび製剤の他の成分と相容性でなければならず、投与のために製剤化され得ると認められる。別々に製剤化する場合には、２つの化合物は当該化合物について当業界で公知の方法で有利な製剤中に配合され得る。

本発明の化合物を化学療法剤と一緒に使用する場合、各化合物の用量は該化合物を単独で使用するときの用量とは異なっていてもよい。適切な用量は当業者により容易に決定され得る。本発明の化合物および他の治療活性物質の適切な用量、並びに投与の相対的タイミングは所望の配合治療効果が得られるように選択され、担当医の専門知識および裁量の範囲内である。

本発明の化合物は、有利には以下のスキーム１に概説されている方法により製造され得る：

（式中、Ｙ^１はＯであり、Ｒ^１０はアルキルおよび適当なカルボン酸保護基から選択され、他の可変部はすべて上に定義した通りである）。

通常、本発明の化合物（すべての式およびすべての可変部は上に定義されている）の製造方法は、
ａ）式（ＩＶ）で表される化合物を式（ＩＩＩ）で表される化合物と反応させて、式（Ｖ）で表される化合物を製造するステップ；
ｂ）式（Ｖ）で表される化合物を式（ＶＩ）で表される化合物と反応させて、式（ＶＩＩ）で表される化合物を製造するステップ；
ｃ）式（ＶＩＩ）で表される化合物をアンモニアと反応させて、式（Ｉ）で表される化合物を製造するステップ；
ｄ）場合により、式（Ｉ）で表される化合物を式（Ｉ）で表されるエナンチオマーに分離するステップ；
ｅ）場合により、式（Ｉ）で表される化合物をその製薬上許容される塩に変換するステップ；および
ｆ）場合により、式（Ｉ）で表される化合物またはその製薬上許容される塩を式（Ｉ）で表される別の化合物またはその製薬上許容される塩に変換するステップ；
を含む。

当業者に自明のように、上記反応におけるステップの順序は本発明の方法の実施にとって重要でない。上記反応ステップは、当業者の知識に基づいて適当な順序で実施され得る。更に、ある反応ステップをその後除去される保護基を反応前に導入することにより最も効率的に実施され得ることも当業者に自明である。保護基の選択、並びにその導入および除去方法の選択は当業者の技能の範囲内である。

より具体的には、本発明の化合物は、式（ＶＩＩ）で表される化合物をアンモニアと反応させて、式（Ｉ）で表される化合物を製造することにより製造され得る：

（式中、可変部はすべて上に定義した通りである）。

この反応は、典型的には密閉容器において過剰のアンモニアを用いて実施される。反応物を典型的には約５０〜約１２０℃の温度に、より具体的には約７０℃に加熱する。この反応のために適した溶媒にはメタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフランおよびジオキサンが含まれるが、これらに限定されない。

式（Ｉ）（式中、Ｒ^３はＨでない）で表される化合物は、慣用の分離技術（例えば、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ））を用いてそのエナンチオマー、すなわち式（Ｉ−１）および（Ｉ−２）で表されるエナンチオマー的に富化された化合物に分離され得る。

式（ＶＩＩ）で表される化合物は、式（Ｖ）で表される化合物をミツノブ反応条件下で式（ＶＩ）で表される化合物と反応させることにより製造され得る：

（式中、可変部はすべて上に定義した通りである）。

この反応は、不活性溶媒中標準のミツノブ条件下で実施される。Ｈｕｇｈｅｓ，Ｄ．Ｌ．，Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．，４２：３３５−６５６（１９９２）；およびＭｉｔｓｕｎｏｂｕ，Ｏ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１−２８（１９８１）を参照されたい。典型的には、式（Ｖ）で表される化合物、式（ＶＩ）で表される化合物、トリアリールホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジアルキルを室温で一緒に反応させる。適当なトリアリールホスフィンの例にはトリフェニルホスフィン、トリ−ｐ−トリルホスフィンおよびトリメシチルホスフィンが含まれるが、これらに限定されない。適当なアゾジカルボン酸ジアルキルの例にはアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピルおよびアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルが含まれるが、これらに限定されない。この反応のために適した不活性溶媒の例にはテトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジクロロメタンおよびトルエンが含まれるが、これらに限定されない。

所望により、式（ＶＩＩ）で表される化合物は、慣用の分離技術（例えば、ＳＦＣ）を用いてそのエナンチオマー、すなわち式（ＶＩＩ−１）および（ＶＩＩ−２）で表されるエナンチオマー的に富化された化合物に分離され得る。

当業者には自明のように、式（ＶＩＩ−１）または（ＶＩＩ−２）で表されるエナンチオマー的に富化された化合物をアンモニアと反応させると、それぞれ対応の式（Ｉ−１）または（Ｉ−２）で表されるエナンチオマー的に富化された化合物が生ずる。

式（ＶＩ）で表される化合物は、式（ＸＩ）で表される化合物を還元することにより製造され得る。式（ＸＩ）で表される化合物は、式（ＩＸ）で表される化合物をミツノブ反応条件下で式（Ｘ）で表される化合物と反応させることにより製造され得る：

（式中、Ｙ^１はＯであり、Ｒ^１１はＨまたはＲ^３であり、すべての可変部は上に定義した通りである）。

適当なミツノブ反応条件および溶媒は上に記載されている。ミツノブ反応により、式（ＸＩ）で表される化合物が生ずる。

式（ＸＩ）（式中、Ｒ^１１はＨである）で表される化合物をＲ^３−Ｌｉ（アルキルリチウム）またはＲ^３−ＭｇＣｌ（塩化アルキルマグネシウム）と反応させると、式（ＶＩ）で表される化合物が製造され得る。１つの実施形態では、式（ＸＩ）（式中、Ｒ^１１はＨである）で表される化合物を塩化チタン（ＶＩ）の存在下でメチルリチウムと反応させるかまたは塩化メチルマグネシウムと反応させると、式（ＶＩ）（式中、Ｒ^３はメチルである）で表される化合物が製造され得る。この反応は、典型的には不活性雰囲気中で実施され得る。適当な溶媒にはエーテルおよびテトラヒドロフランが含まれ得る。反応温度は−７８℃〜室温の範囲であり得る。

式（ＸＩ）で表される化合物を還元剤（例えば、ボラン、水素化リチウムまたはホウ水素化ナトリウム）と反応させると、式（ＶＩ）で表される化合物が製造され得る。アルデヒドまたはケトンをアルコールに変換させるのに適当な技術は当業者に公知である。Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ（第２版），Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．（１９９９），１０７５−１０７７を参照されたい。

１つの実施形態では、式（ＸＩ）で表される化合物を溶媒（例えば、トルエン）中でテトラヒドロフラン中のボラン／硫化ジメチル複合体および（Ｒ）−１−メチル−３，３−ジフェニルテトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロールと反応させると、式（ＶＩ−１）：

（式中、可変部はすべて上に定義した通りである）
に示す立体化学を有する式（ＶＩ）で表されるエナンチオマー的に富化された化合物が製造される。

当業者には自明のように、式（Ｖ）で表される化合物との反応において式（ＶＩ−１）で表されるエナンチオマー的に富化された化合物を使用すると、式（ＶＩＩ−１）で表されるエナンチオマー的に富化された化合物が生ずる。この化合物をアンモニアと反応させると、式（Ｉ−１）で表されるエナンチオマー的に富化された化合物が生ずる。

式（Ｖ）で表される化合物は、式（ＩＶ）で表される化合物を式（ＩＩＩ）で表される化合物と反応させることにより製造され得る：

（式中、可変部はすべて上に定義した通りである）。

式（ＩＶ）で表される化合物を式（ＩＩＩ）で表される化合物と反応させる方法は当業者に公知である。国際特許出願公開第２００４０７３６１２号を参照されたい。上記方法は、典型的には不活性溶媒中室温で実施される。この反応のために適した不活性溶媒にはクロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサンおよびトルエン、並びに前記溶媒と酢酸の混合物（例えば、クロロホルムと酢酸の混合物）が含まれるが、これらに限定されない。１つの実施形態では、不活性溶媒はジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルおよびトルエン、並びに前記溶媒と酢酸の混合物（例えば、クロロホルムと酢酸の混合物）から選択される。

上記反応は１〜５当量の塩基添加物の存在下で実施され得る。塩基添加物は、反応中発生する塩化水素のスカベンジャーとして作用すると考えられる。この反応に適した塩基添加物の例には炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、酢酸ナトリウム、Ｎ−メチルイミダゾール、ピリジン、Ｎ−メチルベンゾイミダゾールおよび炭酸カリウムが含まれるが、これらに限定されない。１つの実施形態では、塩基添加物は炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、酢酸ナトリウム、Ｎ−メチルイミダゾール、ピリジンおよびＮ−メチルベンゾイミダゾールから選択される。１つの特定の実施形態では、塩基添加物は炭酸水素ナトリウムである。１つの特定の実施形態では、塩化添加物はＮ−メチルイミダゾールである。

式（ＩＶ）で表される化合物は、以下に示す方法により製造され得る：

（式中、可変部はすべて上に定義した通りである）。

この方法は、
ａ）式（ＸＩＩ）で表される２−ニトロアニリンを還元して、式（ＸＩＩＩ）で表される置換１，２−ジアミンを製造するステップ；および
ｂ）式（ＸＩＩＩ）で表される１，２−ジアミンを環形成試薬（例えば、オルトギ酸トリメチル）を用いて環化して、式（ＩＶ）で表される化合物を製造するステップ；
を含む。

環形成反応は慣用技術を用いて実施され得る。Ｗｈｉｔｅ，Ａ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４３：４０８４−４０９７（２０００）；Ｊｉａｎｇ，Ｊ．−Ｌ．ら，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍ．，２８：４１３７−４１４２（１９９８）；Ｔａｎａｋａ，Ａ．ら，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，４２：５６０−５６９（１９９４）；Ｔｉａｎ，Ｗ．ら，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１２：１２８３−１２８６（１９９２）；Ｂｕｃｋｌｅ，Ｄ．Ｒ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３０：２２１６−２２２１（１９８７）；およびＲａｂａｎ，Ｍ．ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５０：２２０５−２２１０（１９８５）を参照されたい。この反応はニートでまたは適当な溶媒中で実施され得る。反応物を場合により約５０〜約２３０℃の温度に加熱してもよい。この反応は典型的には過剰のオルトギ酸トリメチルを用いて実施される。追加の酸を使用してもよい。適当な酸の例にはギ酸、塩酸、臭化水素酸、過塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸およびトリフルオロメタンスルホン酸が含まれるが、これらに限定されない。この反応に適した溶媒には水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トルエン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドおよびアセトニトリルが含まれるが、これらに限定されない。

式（ＸＩＩ）で表される２−ニトロアニリンの還元は慣用の技術および還元剤（例えば、塩化錫（ＩＩ））を用いて実施され得る。Ｒａｎｇａｒａｊａｎ，Ｍ．ら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，８：２５９１−２６００（２０００）；Ｗｈｉｔｅ，Ａ．Ｗ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４３：４０８４−４０９７（２０００）；Ｓｉｌｖｅｓｔｒｉ，Ｒ．ら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，８：２３０５−２３０９（２０００）；Ｎａｇａｒａｊａ，Ｄ．ら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，４０：７８５５−７８５６（１９９９）；Ｊｕｎｇ，Ｆ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３４：１１１０−１１１６（１９９１）；Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ，Ｒ．Ｐ．ら，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，４５：３４−３７（１９９０）；Ｈａｎｋｏｖｓｚｋｙ，Ｈ．Ｏ．ら，Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，６７：１３９２−１４００（１９８９）；Ｌａｄｄ，Ｄ．Ｌ．ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５３：４１７−４２０（１９８８）；Ｍｅｒｔｅｎｓ，Ａ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３０：１２７９−１２８７（１９８７）；およびＳｈａｒｍａ，Ｋ．Ｓ．ら，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４：３１６−３１８（１９８１）を参照されたい。この反応に適した他の還元剤にはパラジウム＋水素、パラジウム＋ギ酸アンモニウム、酸化白金＋水素、ニッケル＋水素、鉄＋酢酸、アルミニウム＋塩化アンモニウム、ボラン、ジチオン酸ナトリウムおよびヒドラジンが含まれるが、これらに限定されない。反応物を場合により約５０〜約１２０℃に加熱してもよい。この反応に適した溶媒には水、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサンおよびその混合物が含まれるが、これらに限定されない。

式（ＩＩＩ）で表される化合物は、式（ＩＩ）で表される化合物を塩化スルフリルと反応させることにより製造され得る：

（式中、可変部はすべて上に定義した通りである）。

式（ＩＩ）で表される化合物は市販されているか、または慣用技術を用いて製造され得る。典型的には、この反応は室温で実施される。所望により、過剰の塩化スルフリルを使用してもよい。適当な溶媒の例にはクロロホルム、ジクロロメタンおよびトルエンが含まれるが、これらに限定されない。Ｃｏｒｒａｌ，Ｃ．；Ｌｉｓｓａｖｅｔｚｋｙ，Ｊ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，８４７−８５０（１９８４）を参照されたい。

別の実施形態では、式（Ｖ）で表される位置選択的化合物はスキーム２の方法に従って製造され得る：

（式中、Ｒ^１０はアルキルおよび適当なカルボン酸保護基から選択され、他の可変部はすべて上に定義した通りである）。

通常、式（Ｖ）（すべての式およびすべての可変部は上に定義されている）で表される化合物の製造方法は、
ａ）式（ＸＩＶ）で表される化合物を保護基（例えば、臭化ベンジル）と反応させて、式（ＸＶ）で表される化合物を製造するステップ；
ｂ）式（ＸＶ）で表される化合物を還元して、式（ＸＶＩ）で表される化合物を製造するステップ；
ｃ）式（ＸＶＩ）で表される化合物を式（ＶＩＩＩ）で表される１，４−ジブロモ−２−ニトロベンゼンと反応させて、式（ＸＶＩＩ−Ａ）で表される化合物を製造するステップ；
ｄ）式（ＸＶＩＩ−Ａ）で表される化合物を還元し、環化して、式（ＸＶＩＩＩ−Ａ）で表される化合物を製造するステップ；
ｅ）式（ＸＶＩＩＩ−Ａ）で表される化合物を慣用のクロスカップリング反応条件下で反応させて、式（ＸＩＸ）で表される化合物を製造するステップ；
ｆ）式（ＸＩＸ）で表される化合物を酸と反応させて、式（Ｖ）で表される化合物を製造するステップ；
を含む。

この方法によれば、式（Ｖ）で表される化合物は、式（ＸＩＸ）で表される化合物を適当な酸（例えば、トリフルオロ酢酸または塩酸）と反応させることにより製造される。

この反応は、ニートなトリフルオロ酢酸中、または不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中周囲温度で実施され得る。

式（ＸＩＸ）で表される化合物は、式（ＸＶＩＩＩ−Ａ）で表される化合物を慣用のクロスカップリング反応条件下で反応させることにより製造され得る：

（式中、可変部はすべて上に定義した通りである）。

特に、式（ＸＩＸ）で表される化合物は、式（ＸＶＩＩＩ−Ａ）で表される化合物から有機合成の業界で慣用されているパラジウム触媒を用いるＳｕｚｕｋｉ、ＳｔｉｌｌｅまたはＮｅｇｉｓｈｉクロスカップリング技術を用いて製造され得る。Ｓｕｚｕｋｉクロスカップリング反応を考察するためには、Ｍｉｙａｕｒａ、Ｎ．；Ｓｕｚｕｋｉ，Ａ．Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９５，９５，２４５７−２４８３を参照されたい。Ｓｕｚｕｋｉカップリングは、適当な触媒（例えば、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物）、塩基（例えば、水性炭酸ナトリウムまたはトリエチルアミン）および適当な不活性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはｎ−プロパノール）を用い、場合によりマイクロ波照射しながら約５０〜約１５０℃の温度で実施され得る。Ｓｔｉｌｌｅクロスカップリング反応を考察するためには、Ｍｉｔｃｈｅｌｌ，Ｔ．Ｎ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９２，８０３−８１５を参照されたい。Ｓｔｉｌｌｅカップリングは、触媒としてテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）を用い、助触媒（例えば、フッ化セシウムおよびヨウ化銅（Ｉ））の存在下、適当な不活性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中約４５℃の温度で実施され得る。Ｎｅｇｉｓｈｉクロスカップリング反応を考察するためには、Ｎｅｇｉｓｈｉ，Ｅ．；Ｚｉｎｇｚｈｏｎｇ，Ｔ．Ｚ．；Ｑｉａｎ，Ｍ．；Ｈｕ，Ｑ．；Ｈｕａｎｇ，Ｚ．，Ｍｅｔａｌ Ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ（第２版），２００４，２，８１５−８８９を参照されたい。Ｎｅｇｉｓｈｉカップリングは、触媒としてジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物を用い、助触媒（例えば、ヨウ化銅（Ｉ））の存在下、適当な不活性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）中約８０℃の温度で実施され得る。

式（ＸＶＩＩＩ−Ａ）で表される化合物は、式（ＸＶＩＩ−Ａ）で表される化合物を還元し、環化することにより製造され得る：

（式中、可変部はすべて上に定義した通りである）。

式（ＸＶＩＩ−Ａ）で表される化合物を還元するステップは、当該化合物に適した慣用の還元技術を用いて実施され得る。適当な還元条件は有機合成の当業者にとって自明であり、例えば水素雰囲気下での炭素担持パラジウム、水素雰囲気下での炭素担持硫化白金、または酢酸中鉄粉末が含まれ得る。１つの実施形態では、還元は水素雰囲気下での炭素担持硫化白金のような条件を用いて行われ得る。この反応は不活性溶媒中大気圧または高圧下で実施され得る。適当な不活性溶媒にはエタノール、メタノールおよび酢酸エチルが含まれるが、これらに限定されない。

適当な環化剤は有機合成の当業者に自明であり、例えば場合により酸触媒（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム）の存在下でのオルトギ酸トリエチルまたはオルトギ酸トリメチルが含まれる。１つの実施形態では、環化剤はオルトギ酸トリエチルであり、触媒はｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムである。有利には、式（ＸＶＩＩ−Ａ）で表される化合物と環化剤との反応は約２５〜約１００℃の温度でニートで実施され得る。１つの実施形態では、この反応は約２５℃で実施される。

別の実施形態では、式（ＸＶＩＩＩ−Ａ）で表される化合物の製造方法は、有利には式（ＸＶＩＩ−Ａ）で表される化合物に対して水素雰囲気下オルトギ酸トリエチルおよびｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムの存在下で炭素担持硫化白金のような条件を用いて１ポット還元−環化手順を行うことにより実施され得る。この実施形態では、オルトギ酸トリエチルが別の適当な不活性溶媒（例えば、酢酸エチル）と一緒に溶媒または補助溶媒として使用され得る。

式（ＸＶＩＩ−Ａ）で表される化合物は、式（ＸＶＩ）で表される化合物を式（ＶＩＩＩ）で表される１，４−ジブロモ−２−ニトロベンゼンと反応させる（例えば、カップリングさせる）ことにより製造され得る：

（式中、可変部はすべて上に定義した通りである）。

式（ＸＶＩＩ−Ａ）で表される化合物を製造するための式（ＸＶＩ）で表される化合物を式（ＶＩＩＩ）で表される１，４−ジブロモ−２−ニトロベンゼンとカップリングするステップは有機合成の業界で慣用されているカップリング技術を用いて実施され得る。適当なカップリング反応の例にはパラジウム触媒を用いるクロスカップリング条件が含まれるが、これに限定されない。パラジウム触媒を用いるクロスカップリング条件には式（ＸＶＩ）で表される化合物を適当な不活性溶媒中、パラジウム源、場合によりホスフィンリガンドおよび塩基の存在下で１，４−ジブロモ−２−ニトロベンゼンと反応させることが含まれるが、これらに限定されない。適当なパラジウム源の例にはトリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）またはアセタト（２’−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）が含まれるが、これらに限定されない。適当なホスフィンリガンドの例には９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−キサンテンが含まれるが、これらに限定されない。適当な塩基の例には炭酸セシウム、ナトリウムメトキシドおよびトリエチルアミンが含まれるが、これらに限定されない。適当な不活性溶媒の例にはトルエンまたは１，４−ジオキサンが含まれるが、これらに限定されない。この反応は約室温〜約１００℃の温度で実施され得る。１つの実施形態では、温度は約６０℃である。ハロアレンとアミンのパラジウム触媒を用いるクロスカップリングを考察するためには、Ｙａｎｇ，Ｂ．Ｈ．；Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９９，５７６，１２５−１４６を参照されたい。Ｙｉｎ，Ｊ．；Ｚｈａｏ，Ｍ．Ｍ．；Ｈｕｆｆｍａｎ，Ｍ．Ａ．；ＭｃＮａｍａｒａ，Ｊ．Ｍ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２，４，３４８１−３４８４も参照されたい。

式（ＸＶＩ）で表される化合物は、式（ＸＶ）で表される化合物を慣用の還元技術を用いて還元することにより製造され得る：

（式中、可変部はすべて上に定義した通りである）。

還元反応のための適当な条件は当業者に自明であり、例えば適当な溶媒（例えば、酢酸）中での還元剤（例えば、鉄）が含まれる。この反応は高温（例えば、約５０℃）で実施され得る。

式（ＸＶ）で表される化合物は、式（ＸＩＶ）で表される化合物を臭化ベンジルと反応させることにより製造され得る：

（式中、可変部はすべて上に定義した通りである）。

この反応は不活性溶媒中、有利には室温で適当な塩基の存在下で実施され得る。式（ＸＩＶ）で表される化合物および臭化ベンジルを等モル量で存在させてもよい。しかしながら、所望により、わずかに過剰の臭化ベンジルが使用され得る。この反応のために適した塩基の例には炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムが含まれるが、これらに限定されない。この反応のために適した不活性溶媒の例にはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサンおよび１，２−ジメトキシエタンが含まれるが、これらに限定されない。

以下に示すように、上記反応中の諸ステップの順序は方法にとって重要でなく、ステップは当業者が決定する適当な順序で実施され得る。例えば、本発明の別の実施形態では、式（Ｖ）で表される化合物はスキーム３に概説されている方法により製造され得る：

（式中、Ｒ^１０はアルキルおよび適当なカルボン酸保護基から選択され、他の可変部はすべて上に定義した通りである）。

特に、この式（Ｖ）（すべての式およびすべての可変部は上に定義されている）で表される化合物の製造方法は、
ａ）式（ＸＸ）で表される４−ブロモ−２−ニトロアニリンを慣用のクロスカップリング反応により反応させて、式（ＸＸＩ）で表される化合物を製造するステップ；
ｂ）式（ＸＸＩ）で表される化合物をヨウ素および亜硝酸ｔ−ブチルと反応させて、式（ＸＸＩＩ）で表される化合物を製造するステップ；
ｃ）式（ＸＸＩＩ）で表される化合物を式（ＸＶＩ）で表される化合物と反応させて、式（ＸＶＩＩ）で表される化合物を製造するステップ；
ｄ）式（ＸＶＩＩ）で表される化合物を還元し、環化して、式（ＸＩＸ）で表される化合物を製造するステップ；および
ｅ）式（ＸＩＸ）で表される化合物を酸と反応させて、式（Ｖ）で表される化合物を製造するステップ；
を含む。

式（Ｖ）で表される化合物を製造するための式（ＸＩＸ）で表される化合物と酸との反応は上記されている。

この方法によれば、式（ＸＩＸ）で表される化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物からの式（ＸＩＸ）で表される化合物について上記した条件に類似の条件を用いて式（ＸＶＩＩ）で表される化合物を還元し、環化することにより製造され得る：

（式中、可変部はすべて上に定義した通りである）。

式（ＸＶＩＩ）で表される化合物は、式（ＸＶＩ）で表される化合物と式（ＶＩＩＩ）で表される１，４−ジブロモ−２−ニトロベンゼンの反応について上記した条件を用いて式（ＸＸＩＩ）で表される化合物と式（ＸＶＩ）で表される化合物を反応させることにより製造され得る：

（式中、可変部はすべて上に定義した通りである）。

式（ＸＸＩＩ）で表される化合物は、式（ＸＸＩ）で表される化合物をヨウ素および亜硝酸ｔ−ブチルと反応させることにより製造され得る：

（式中、可変部はすべて上に定義した通りである）。

この反応は、当業者に公知のＳａｎｄｍｅｙｅｒ様反応を用いて実施され得る。アリールアミンのアリールハライドへの変換については、Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ（第２版），Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９９），６７８−６７９を参照されたい。式（ＸＸＩＩ）で表される化合物は、式（ＸＸＩ）で表される化合物を適当な溶媒（例えば、アセトニトリル）中、不活性雰囲気下６０℃の温度でヨウ素および亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルと反応させることにより製造され得る。

式（ＸＸＩ）で表される化合物は、式（ＸＸ）で表される４−ブロモ−２−ニトロアニリンを上記したような慣用のクロスカップリング反応を用いて反応させることにより製造され得る：

（式中、可変部はすべて上に定義した通りである）。

式（ＸＸ）で表される化合物は市販されているか、または慣用の技術を用いて製造してもよい。

１つの特定の実施形態では、本発明の化合物は有利には以下のスキーム４に概説されている方法により製造され得る：

（式中、Ｙ^１はＯであり、Ｒ^１０はアルキルおよび適当なカルボン酸保護基から選択され、他の可変部はすべて上に定義した通りである）。

通常、本発明の化合物（すべての式およびすべての可変部は上に定義されている）の製造方法は、
ａ）式（Ｖ−Ａ）および（Ｖ−Ｂ）で表される位置異性体化合物を式（ＶＩ）で表される化合物と反応させて、式（ＶＩＩ−Ａ）および（ＶＩＩ−Ｂ）で表される位置異性体化合物を製造するステップ；および
ｂ）式（ＶＩＩ−Ａ）および（ＶＩＩ−Ｂ）で表される位置異性体化合物を慣用のクロスカップリング反応条件下で反応させて、式（ＶＩＩ）で表される化合物を製造するステップ；
を含む。

この方法に従って製造される式（ＶＩＩ）で表される化合物をアンモニアと反応させると、上記した式（Ｉ）で表される化合物が製造される。式（ＶＩＩ）で表される化合物を上記したようにそのエナンチオマーに分離してもよい。

特定の反応ステップがその後除去される保護基を反応前に導入することにより最も効率的に行われ得ることは当業者に自明である。保護基の選択、並びにその導入および除去のための一般的技術は当業者の範囲内である。

式（ＶＩＩ−Ａ）および（ＶＩＩ−Ｂ）で表される化合物は、それぞれ式（Ｖ−Ａ）で表される化合物または式（Ｖ−Ｂ）で表される化合物を上記したようにミツノブ反応条件で式（ＶＩ）で表される化合物と反応させることにより製造され得る。式（ＶＩＩ−Ａ）および（ＶＩＩ−Ｂ）で表される化合物中のＢｒを当業者に公知の化学変換、例えば慣用のクロスカップリング反応を用いて他の官能基に変換して、式（ＶＩＩ）で表される別の化合物を製造してもよい。

より具体的には、式（ＶＩＩ）で表される化合物は、式（ＶＩＩ−Ａ）および（ＶＩＩ−Ｂ）で表される化合物から有機合成業界で慣用されている（上記した）パラジウム触媒を用いるＳｕｚｕｋｉ、ＳｔｉｌｌｅまたはＮｅｇｉｓｈｉクロスカップリング技術を用いて製造され得る。

当業者には自明のように、上記反応におけるステップの順序は本発明の方法の実施にとって重要でない。例えば、式（ＶＩＩ）で表される化合物は、式（Ｖ−Ａ）および（Ｖ−Ｂ）で表される位置異性体化合物に対してクロスカップリング反応を実施して（上記スキーム１に定義されている）式（Ｖ）で表される化合物を製造した後、式（Ｖ）で表される化合物を式（ＶＩ）で表される化合物と反応させて式（ＶＩＩ）で表される化合物が製造されるようにステップの順序を変えても製造され得る。これらの反応ステップの各々は上記した技術を用いて実施され得る。

更なる実施形態として、式（ＶＩＩ−Ａ）および（ＶＩＩ−Ｂ）で表される化合物をまずアンモニアと反応させて式（Ｉ）で表される対応のＢｒ−置換化合物を生成した後、クロスカップリング反応にかけると、Ｂｒ置換基が上記Ｒ^１およびＲ^２により定義される別の置換基により置換されている式（Ｉ）で表される別の化合物が製造され得る。

式（Ｖ−Ａ）および（Ｖ−Ｂ）で表される化合物は、５−ブロモベンゾイミダゾールを式（ＩＩＩ）で表される化合物と反応させることにより製造され得る：

（式中、可変部はすべて上に定義した通りである）。

この反応は、式（Ｖ）で表される化合物の製造について上記したと同じ反応条件を用いて実施され得る。

別の実施形態では、本発明は、以下のスキーム５に概説されている本発明の化合物の別の製造方法を提供する：

（式中、Ｒ^１０はアルキルおよび適当なカルボン酸保護基から選択され、Ｙ^１はＯであり、他の可変部はすべて上に定義した通りである）。

通常、本発明の化合物（すべての式およびすべての可変部は上に定義されている）の製造方法は、
ａ）式（Ｖ）で表される化合物を式（ＸＸＶ）で表される化合物と反応させて式（ＸＸＶＩ−Ａ）で表される化合物を製造し、保護基を除去して、式（ＸＸＶＩ）で表される化合物を製造するステップ；
ｂ）式（ＸＸＶＩ）で表される化合物を式（Ｘ）で表される化合物と反応させて、式（ＶＩＩ）で表される化合物を製造するステップ；
ｃ）式（ＶＩＩ）で表される化合物をアンモニアと反応させて、式（Ｉ）で表される化合物を製造するステップ；
ｄ）場合により、式（Ｉ）で表される化合物をエナンチオマーに分離するステップ；
ｅ）場合により、式（Ｉ）で表される化合物をその製薬上許容される塩に変換するステップ；および
ｆ）場合により、式（Ｉ）で表される化合物またはその製薬上許容される塩を式（Ｉ）で表される別の化合物またはその製薬上許容される塩に変換するステップ；
を含む。

当業者には自明のように、上記反応におけるステップの順序は本発明の方法の実施にとって重要でない。上記反応ステップは当業者の知識に基づいて適当な順序で実施され得る。更に、特定の反応ステップがその後除去される保護基を反応前に導入することにより最も効率的に行われ得ることは当業者に自明である。保護基の選択、並びにその導入および除去のための一般的技術は当業者の範囲内である。

式（Ｉ）で表される化合物を製造するための式（ＶＩＩ）で表される化合物とアンモニアの反応は上記されている。

この方法によれば、式（Ｖ）で表される化合物と式（ＶＩ）で表される化合物の反応による式（ＶＩＩ）で表される化合物について上記したような慣用のミツノブ反応条件を用いて式（ＶＩＩ）で表される化合物は、式（ＸＸＶＩ）で表される化合物と式（Ｘ）で表される化合物を反応させることにより製造される：

（式中、可変部はすべて上に定義した通りである）。

所望により、式（ＶＩＩ）で表される化合物のエナンチオマーを上記したように分離して、式（ＶＩＩ−１）および（ＶＩＩ−２）で表されるエナンチオマー的に富化された化合物を生成してもよい。これらのエナンチオマー的に富化された化合物を上記方法に使用すると、最終的にそれぞれ式（Ｉ−１）または（Ｉ−２）で表されるエナンチオマー的に富化された化合物が生成される。

式（Ｘ）で表される化合物は市販されているか、または慣用の技術を用いて製造してもよい。式（ＸＸＶＩ）で表される化合物は、式（ＸＸＶＩ−Ａ）で表される化合物からテトラブチルアンモニウムフロリドとの反応のような慣用の技術を用いてシリル保護基を除去することにより製造され得る。Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐ．Ｊ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，１９９４；およびＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第２版），Ｊ．Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１を参照されたい。

式（ＸＸＶＩ−Ａ）で表される化合物は、式（Ｖ）で表される化合物を式（ＸＸＶ）で表される化合物と上記したような慣用のミツノブ反応条件を用いて反応させることにより製造され得る：

（式中、可変部はすべて上に定義した通りである）。

所望により、式（ＸＸＶＩ−Ａ）で表される化合物のエナンチオマーを上記したように分離して、式（ＸＸＶＩ−Ａ１）および（ＸＸＶＩ−Ａ２）で表されるエナンチオマー的に富化された化合物を生成してもよい。

これらのエナンチオマー的に富化された化合物を上記方法に使用すると、最終的にそれぞれ式（Ｉ−１）または（Ｉ−２）で表されるエナンチオマー的に富化された化合物が生成される。

式（Ｖ）で表される化合物の製造方法は上記されている。

式（ＸＸＶ）で表される化合物は以下の反応スキームに従って製造され得る：

（式中、可変部はすべて上に定義した通りである）。

式（ＸＸＶＩＩＩ）で表される化合物は市販されているか、または当業者に公知の慣用の技術を用いて製造してもよい。式（ＸＸＩＸ）で表される化合物を製造するために、ｔ−ブチル−ジメチルシリル保護基を慣用の技術を用いて導入する。Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐ．Ｊ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，１９９４；およびＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第２版），Ｊ．Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１を参照されたい。式（ＸＸＩＸ）で表される化合物を式Ｒ^３−ＭｇＣｌで表される塩化マグネシウムと反応させると、式（ＸＸＶ）で表される化合物が製造される。所望により、式（ＸＸＶ）で表される化合物のエナンチオマーを慣用の分離技術（例えば、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ））を用いて分離して、式（ＸＸＶ−１）で表されるエナンチオマー的に富化された化合物を生成してもよい。

これらのエナンチオマー的に富化された化合物を上記方法に使用すると、最終的にそれぞれ式（Ｉ−１）で表されるエナンチオマー的に富化された化合物が生成される。

別の実施形態では、本発明は、以下のスキーム６に概説されている本発明の化合物の別の製造方法を提供する：

（式中、Ｒ^１０はアルキルおよび適当なカルボン酸保護基から選択され、Ｙ^１はＮＨであり、他の可変部はすべて上に定義した通りである）。

通常、本発明の化合物（すべての式およびすべての可変部は上に定義されている）の製造方法は、
ａ）式（Ｖ）で表される化合物を式（ＸＸＸ）で表される化合物と反応させて、式（ＸＸＸＩ）で表される化合物を製造するステップ；
ｂ）式（ＸＸＸＩ）で表される化合物をアンモニアと反応させて、式（ＸＸＸＩＩ）で表される化合物を製造するステップ；
ｃ）式（ＸＸＸＩＩ）で表される化合物を還元して、式（ＸＸＸＩＩＩ）で表される化合物を製造するステップ；
ｄ）式（ＸＸＸＩＩＩ）で表される化合物を式（ＸＸＸＩＶ）で表される化合物と反応させて、式（Ｉ）で表される化合物を製造するステップ；
ｅ）場合により、式（Ｉ）で表される化合物をエナンチオマーに分離するステップ；
ｆ）場合により、式（Ｉ）で表される化合物をその製薬上許容される塩に変換するステップ；および
ｇ）場合により、式（Ｉ）で表される化合物またはその製薬上許容される塩を式（Ｉ）で表される別の化合物またはその製薬上許容される塩に変換するステップ；
を含む。

当業者には自明のように、上記反応におけるステップの順序は本発明の方法の実施にとって重要でない。上記反応ステップは当業者の知識に基づいて適当な順序で実施され得る。更に、特定の反応ステップがその後除去される保護基を反応前に導入することにより最も効率的に行われ得ることは当業者に自明である。保護基の選択、並びにその導入および除去のための一般的技術は当業者の範囲内である。

より具体的には、この方法によれば、式（Ｉ）（式中、Ｙ^１はＮＨである）で表される化合物は、式（ＸＸＸＩＩＩ）で表される化合物を慣用の還元アミノ化反応条件を用いて式（ＸＸＸＩＶ）で表される化合物と反応させることにより製造され得る。Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ（第２版），Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，１９９９を参照されたい：

（式中、可変部はすべて上に定義した通りである）。

式（ＸＸＸＩＩＩ）で表される化合物は、式（ＸＸＸＩＩ）で表される化合物を上記したような慣用のニトロ反応条件を用いて還元することにより製造され得る：

（式中、可変部はすべて上に定義した通りである）。

所望により、式（ＸＸＸＩＩＩ）で表される化合物のエナンチオマーを慣用の分離技術（例えば、ＳＦＣ）を用いて分離して、式（ＸＸＸＩＩＩ−１）および（ＸＸＸＩＩＩ−２）で表されるエナンチオマー的に富化された化合物を生成してもよい。

これらのエナンチオマー的に富化された化合物を上記方法に使用すると、最終的にそれぞれ式（Ｉ−１）または（Ｉ−２）で表されるエナンチオマー的に富化された化合物が生成される。

式（ＸＸＸＩＩ）で表される化合物は、式（ＸＸＸＩ）で表される化合物を上記したような反応条件を用いてアンモニアと反応させることにより製造され得る：

（式中、可変部はすべて上に定義した通りである）。

所望により、式（ＸＸＸＩＩ）で表される化合物のエナンチオマーを慣用の分離技術（例えば、ＳＦＣ）を用いて分離して、式（ＸＸＸＩＩ−１）および（ＸＸＸＩＩ−２）で表されるエナンチオマー的に富化された化合物を生成してもよい。

これらのエナンチオマー的に富化された化合物を上記方法に使用すると、最終的にそれぞれ式（Ｉ−１）または（Ｉ−２）で表されるエナンチオマー的に富化された化合物が生成される。

式（ＸＸＸＩ）で表される化合物は、式（Ｖ）で表される化合物を上記したような慣用のミツノブ反応条件を用いて式（ＸＸＸ）で表される化合物と反応させることにより製造され得る：

（式中、可変部はすべて上に定義した通りである）。

所望により、式（ＸＸＸＩ）で表される化合物のエナンチオマーを慣用の分離技術（例えば、ＳＦＣ）を用いて分離して、式（ＸＸＸＩ−１）および（ＸＸＸＩ−２）で表されるエナンチオマー的に富化された化合物を生成してもよい。

これらのエナンチオマー的に富化された化合物を上記方法に使用すると、最終的にそれぞれ式（Ｉ−１）または（Ｉ−２）で表されるエナンチオマー的に富化された化合物が生成される。

式（ＸＸＸ）で表される化合物は次のように製造され得る：

（式中、可変部はすべて上に定義した通りである）。

式（ＸＸＸＶ）で表される化合物は市販されているか、または当業者に公知の慣用の技術を用いて製造してもよい。

式（ＸＸＸＶ）で表される化合物を四塩化チタンの存在下で式Ｒ^３−Ｌｉで表されるアルキルリチウムと反応させると、式（ＸＸＸ）で表される化合物が製造される。所望により、式（ＸＸＸ）で表される化合物のエナンチオマーを慣用の分離技術（例えば、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ））を用いて分離すると、式（ＸＸＸ−１）で表されるエナンチオマー的に富化された化合物が生成する。

これらのエナンチオマー的に富化された化合物を上記方法に使用すると、最終的に式（Ｉ−１）で表されるエナンチオマー的に富化された化合物が生成される。

式（Ｉ）で表される化合物を当業者に公知の技術を用いて式（Ｉ）で表される別の化合物に変換してもよい。

１つの実施形態では、式（Ｉ−１Ａ）で表される化合物は、標準の脱保護反応条件を用いて式（Ｉ−１Ｂ）で表される化合物に変換され得る。式（Ｉ−１Ｂ）で表される化合物は、当業者に公知のＭｉｃｈａｅｌ付加反応を用いて式（Ｉ−１Ｃ）で表される化合物に変換され得る：

（式中、可変部はすべて上に定義した通りである）。

式（Ｉ−１Ａ）で表される化合物は、適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中でニートなトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）またはトリフルオロ酢酸を用いて式（Ｉ−１Ｂ）で表される化合物に変換され得る。その後、式（Ｉ−１Ｂ）で表される化合物は適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中でメチルビニルスルホンを用いて式（Ｉ−１Ｃ）で表される化合物に変換され得る。

別の実施形態では、式（Ｉ−１Ｂ）で表される化合物は、還元アルキル化条件を用いて式（Ｉ−１Ｄ）で表される化合物に変換され得る：

（式中、可変部はすべて上に定義した通りである）。

式（Ｉ−１Ｂ）で表される化合物は、式（Ｉ−１Ｂ）で表される化合物を適当な溶媒（例えば、ジクロロメタンおよびメタノール）中、適当な酸（例えば、酢酸）の存在下で適当なケトンまたはアルデヒド（例えば、ホルムアルデヒド）および還元剤（例えば、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム）と反応させることにより式（Ｉ−１Ｄ）で表される化合物に変換され得る。

別の実施形態では、式（Ｉ−１Ｅ）で表される化合物は、酸化条件を用いて式（Ｉ−１Ｆ）で表される化合物に変換され得る。式（Ｉ−１Ｆ）で表される化合物は、標準脱保護条件を用いて式（Ｉ−１Ｇ）で表される化合物に変換され得る：

（式中、可変部はすべて上に定義した通りである）。

式（Ｉ−１Ｅ）で表される化合物は、適当な溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはクロロホルム）中、室温で酸化剤（例えば、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ））を用いて式（Ｉ−１Ｆ）で表される化合物に変換され得る。式（Ｉ−１Ｆ）で表される化合物は、適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中でニートなトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）またはトリフルオロ酢酸を用いて式（Ｉ−１Ｇ）で表される化合物に変換され得る。

本明細書の開示内容および本明細書中の実施例に基づいて、当業者は式（Ｉ）または（Ｉ−１）で表される化合物またはその製薬上許容される塩を式（Ｉ）または（Ｉ−１）で表される別の化合物またはその製薬上許容される塩に容易に変換し得る。

実施例中で使用されている以下の略号は記述した意味を有している。

ｇ グラム
ｍｇ ミリグラム
ｍｏｌ モル
ｍｍｏｌ ミリモル
Ｎ 規定
Ｌ リットル
ｍＬ ミリリットル
μＬ マイクロリットル
ｈ 時
ｍｉｎ 分
℃ 摂氏温度
ＨＣｌ 塩酸
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＣＨＣｌ_３ クロロホルム
Ｍｅ メチル；−ＣＨ_３
ＭｅＯＨ メタノール
ＥｔＯＨ エタノール
ｉ−ＰｒＯＨ イソプロパノール
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＤＭＡ Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＮＨ_４Ｃｌ 塩化アンモニウム
ＭｇＳＯ_４ 硫酸マグネシウム
ＮａＯＨ 水酸化ナトリウム
ＮａＨＣＯ_３ 炭酸水素ナトリウム
Ｎａ_２ＣＯ_３ 炭酸ナトリウム
Ｋ_２ＣＯ_３ 炭酸カリウム
Ｃｓ_２ＣＯ_３ 炭酸セシウム
Ｎａ_２ＳＯ_４ 硫酸ナトリウム
Ｎ_２ 窒素
Ｈ_２ 水素
ｒｔ 室温
Ｃｌ_２Ｐｄ（ｄｐｐｆ） ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）
キサントホス （４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン）はＡｌｄｒｉｃｈから市販されている触媒
ＳＦＣ 超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ｅｅ エナンチオマー過剰率
試薬は市販されているか、または文献記載の手順に従って製造される。以下の構造中、“Ｍｅ”は基−ＣＨ_３を指す。

“エーテル”はすべてジエチルエーテルを指す。ブラインは飽和水性ＮａＣｌ溶液を指す。別段の記載がない限り、温度はすべて℃（摂氏温度）で示す。別段の記載がない限り、反応はすべて不活性雰囲気中室温で実施する。

^１Ｈ ＮＭＲスペクトルはＶａｒｉａｎ ＶＸＲ−３００、Ｖａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ−３００、Ｖａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ−４００計器、またはＧｅｎｅｒａｌ Ｅｌｅｃｔｒｉｃ ＱＥ−３００を用いて記録した。化学シフトは１００万部の部（ｐｐｍ，δ単位）で表示する。カップリング定数の単位はヘルツ（Ｈｚ）である。分離パターンは見かけ多重度を記載し、ｍ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｍ（多重項）、ｂｒ（幅広）として示す。

低分解能マススペクトル（ＭＳ）はＪＯＥＬ ＪＭＳ−ＡＸ５０５ＨＡ、ＪＯＥＬ ＳＸ−１０２またはＳＣＩＥＸ−ＡＰＩｉｉｉ分光計を用いて記録した。高分解能ＭＳはＪＯＥＬ ＳＸ−１０２Ａ分光計を用いて得た。マススペクトルはすべてエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）方法、化学イオン化（ＣＩ）方法、電子衝撃（ＥＩ）方法、または高速原子衝撃（ＦＡＢ）方法により得た。赤外（ＩＲ）スペクトルは１ｍｍ ＮａＣｌセルを用いるＮｉｃｏｌｅｔ ５１０ ＦＴ−ＩＲ分光計を用いて得た。反応はすべてＵＶ光、５％ エタノール性隣モリブデン酸またはｐ−アニスアルデヒド溶液で可視化する０．２５ｍｍ Ｅ．Ｍｅｒｃｋシリカゲルプレート（６０Ｆ−２５４）を用いる薄層クロマトグラフィー、または質量分光法（エレクトロスプレーまたはＡＰ）によりモニターした。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、シリカゲル（２３０〜４００メッシュ，Ｍｅｒｃｋ）または自動シリカゲルクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ，Ｉｎｃ．Ｓｑ １６ｘまたは１００ｓｇ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）を用いて実施した。

報告されているＨＰＬＣ保持時間（ＲＴ）は、２１０〜５００ｎｍを読取るＷａｔｅｒｓ ９９６ダイオードアレー検出器を取り付けたＷａｔｅｒｓ ２７９５計器を用いて得た。使用したカラムはＳｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ−ＲＰ（５０×２ｍｍ）モデル＃００Ｂ−４３３７−Ｂ０であった。溶媒勾配は６分間かけて１５％ ＭｅＯＨ：水→１００％ ＭｅＯＨ（０．１％ ギ酸）であった。流速は０．８ｍＬ／分であった。注入容量は３μＬであった。

中間体１：（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−ニトロフェニル）エタノール

−７８℃まで冷却したエーテルに塩化チタン（ＩＶ）（０．８５ｍＬ，７．８ミリモル）およびメチルリチウムをエーテル中に含む１．６Ｍ溶液（４．９ｍＬ，７．８ミリモル）を添加した。混合物を−４０℃まで加温した後、ダブルチップドニードルを介してＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８８，３１，９３６−９４４の手順に従って合成され得る２−クロロ−３−ニトロベンズアルデヒド（１．０ｇ，５．６ミリモル）の−７８℃エーテル溶液に移した。反応物をゆっくり室温まで加温し、ＭｅＯＨおよび水を添加することによりクエンチした。層を分離し、水性相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮して油状物とした。粗な物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製して、０．９６ｇ（８４％）のラセミ化合物を得た。エナンチオマーを３×２５ｃｍ Ｄａｉｃｅｌ（登録商標）ＡＤ−Ｈカラム、９０ｇ／分の全容量（８１ｇ／分 ＣＯ_２−９０％）（９ｇ／分のＭｅＯＨ−１０％）を用いるパックドカラム超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）により分離して、標記化合物を黄色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ７．８６（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），５．６２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。

中間体２：５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル

ステップＡ ５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル

クロロベンゾイミダゾール（７．０ｇ，４６ミリモル）および２−クロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−２−チオフェンカルボン酸メチル（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８４，１０，８４７−８５０）（９．８ｇ，５１ミリモル）をクロロホルム（４００ｍＬ）中に含む混合物にＮ−メチルイミダゾール（５．５ｍＬ，６９ミリモル）を添加した。１６時間後、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（６．９ｇ，４６ミリモル）およびＮ−メチルイミダゾール（３．７ｍＬ，４６ミリモル）を添加した。反応混合物を水で希釈し、層を分離した。水性相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、シリカゲルを用いて濃縮した。粗な物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ ２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、５．８ｇ（３０％）の所望生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ８．７９（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．８および２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），０．９９（ｓ，９Ｈ），０．２７（ｓ，６Ｈ）。

ステップＢ ５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−ヒドロキシ−２−チオフェンカルボン酸メチル

５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル（２．０ｇ，４．７ミリモル）をＴＨＦ（４０ｍＬ）中に含む溶液を０℃まで冷却し、ここにテトラブチルアンモニウムフロリドをＴＨＦ中に含む１Ｍ溶液を添加した。反応物をＭｅＯＨで希釈し、シリカゲルを用いて濃縮した。粗な物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．４ｇ（９７％）の所望生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ １０．８７（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．８および１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ）。

ステップＣ ５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル（標記化合物）
５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル（３３０ｍｇ，１．１ミリモル）および（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）エタノール（中間体１７，３７０ｍｇ，１．３ミリモル）をＤＣＭ中に含む溶液にポリマー支持トリフェニルホスフィン（９２０ｍｇ，２．２ミリモル）およびアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５１０ｍｇ，２．２ミリモル）を添加した。２時間後、反応物を濾過し、樹脂をＤＣＭおよびＭｅＯＨで交互に洗浄した。濾液をシリカゲルを用いて濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ ５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭおよびＤＣＭ）により精製した。所望生成物を含有する画分を濃縮し、ＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解した。溶液を０℃まで冷却し、テトラブチルアンモニウムフロリドをＴＨＦ中に含む１Ｍ溶液（１．１ｍＬ，１．１ミリモル）を添加した。３０分後、反応物をＭｅＯＨで希釈し、シリカゲルを用いて濃縮した。粗な物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ １０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋１％ ＮＨ_４ＯＨおよびＤＣＭ）により精製して、３９５ｍｇ（７７％）の所望生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ １０．２７（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．１７−７．０９（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。

中間体３：３−［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）エトキシ］−５−（６−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸メチル

ステップＡ １Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル

３，４−ジアミノベンゾニトリル（１．０ｇ，７．５ミリモル）、触媒のギ酸（２滴）およびオルトギ酸トリエチル（１５ｍＬ，９０ミリモル）の混合物を攪拌し、これを８０℃で１時間加熱した後、室温まで冷却し、真空下で濃縮し、０．５→１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣ＋１％ 水酸化アンモニウムの勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、８０３ｍｇ（７５％）の標記化合物を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１４３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ ５−（５−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−ヒドロキシ−２−チオフェンカルボン酸メチルおよび５−（６−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−ヒドロキシ−２−チオフェンカルボン酸メチル

１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル（１．９ｇ，１２ミリモル）をＤＭＦ（２６ｍＬ）およびＣＨＣｌ_３（６６ｍＬ）中に含む混合物を攪拌し、ここにＮ−メチルイミダゾール（３．０ｍＬ，３８ミリモル）および２−クロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−２−チオフェンカルボン酸メチル（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８４，１０，８４７−８５０）（２．７ｇ，１４ミリモル）を順次添加した。次いで、反応物を３５℃まで加温し、７２時間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）および水性０．５Ｎ ＨＣｌ（２００ｍＬ）で希釈した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。次いで、ｐＨが７．０になるまで水性層を水性（飽和）ＮａＨＣＯ_３で処理した後、ＥｔＯＡｃで再び抽出した。次いで、合わせた有機層を水（２×）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮し、３０→９０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶離させるシリカゲル（１２０ｇ）クロマトグラフィーにかけて、１．９ｇ（５２％）の標記化合物の約１：１ 位置異性体混合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２９９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ ５−（６−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−（｛（１Ｒ）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−２−チオフェンカルボン酸メチル

５−（５−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−ヒドロキシ−２−チオフェンカルボン酸メチルおよび５−（６−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−ヒドロキシ−２−チオフェンカルボン酸メチル（１．９ｇ，６．４ミリモル）、（１Ｓ）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノール（１．９ｇ，９．６ミリモル）およびポリスチレン−トリフェニルホスフィン（６．２ｇ，１３ミリモル，２．１２ミリモル／ｇ充填）をＤＣＭ（１３０ｍＬ）中に含むスラリーを３０℃で１０分間攪拌した後、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．０ｇ，１３ミリモル）を添加した。反応物を３０℃で１２時間攪拌した後、濾紙を介して注ぎ、樹脂固体をＤＣＭおよびＭｅＯＨで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、１０→５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶離させるシリカゲル（３３０ｇ）クロマトグラフィーにかけて、７６２ｍｇ（２５％）の標記化合物を薄黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．８６（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．０１−７．９４（ｍ，２Ｈ），７．８０−７．７１（ｍ，４Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），６．０１（ｑ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝６．２３Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４７１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＤ ５−（６−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−ヒドロキシチオフェン−２−カルボン酸メチル

５−（６−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−｛（１Ｒ）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝チオフェン−２−カルボン酸メチル（７２４ｍｇ，１．５４ミリモル）をＴＦＡ（１０ｍＬ）中に含む溶液を７０℃で１６時間加熱した。反応物を濃縮し、残渣をＭｅＯＨ中に排出した。溶液をＭｅＯＨ中７Ｎ アンモニアで中和した。反応物を濃縮し、固体をエーテルと摩砕した。固体を水およびエーテルで濯ぎ、乾燥して、３８８ｍｇ（８４％）の所望生成物を得た。

ステップＥ ３−［（１Ｒ）−１−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロフェニル）エトキシ］−５−（６−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸メチル

５−（６−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−ヒドロキシチオフェン−２−カルボン酸メチル（３９０ｍｇ，１．３ミリモル）をＤＣＭ（１３ｍＬ）中に含むスラリーに（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）エタノール（４６０ｍｇ，１．６ミリモル）、トリフェニルホスフィン（６８０ｍｇ，２．６ミリモル）およびアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６００ｍｇ，２．６ミリモル）を添加した。反応物をシリカゲルを用いて濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、４４０ｍｇ（６０％）の所望生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ８．８４（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．２５（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．１４（ｓ，３Ｈ），０．０８（ｓ，３Ｈ）。

ステップＦ ３−［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）エトキシ］−５−（６−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸メチル（標記化合物）
３−［（１Ｒ）−１−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロフェニル）エトキシ］−５−（６−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸メチル（４２０ｍｇ，０．７４ミリモル）をＴＨＦ中に含む溶液を０℃まで冷却し、ここにテトラブチルアンモニウムフロリドをＴＨＦ中に含む１Ｍ溶液（０．８ｍＬ，０．８１ミリモル）を添加した。ＭｅＯＨを添加し、反応物をシリカゲルを用いて濃縮した。粗な物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、２９１ｍｇ（８７％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ８．９０（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．２および１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）。

中間体４：５−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝チオフェン−２−カルボン酸メチル；および
中間体５：５−（６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝チオフェン−２−カルボン酸メチル

ステップＡ ４−ブロモベンゼン−１，２−ジアミン

４−ブロモ−２−ニトロアニリン（５０ｇ，２３０ミリモル）および塩化錫（ＩＩ）（１７４ｇ，９２０ミリモル）をＥｔＯＨ（１．２Ｌ）中に含む混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、５Ｎおよび１Ｎ ＮａＯＨを添加することによりｐＨを塩基性とした。塩基性としたら、ＥｔＯＡｃ（２Ｌ）を添加し、混合物を攪拌した。有機層をデカントにより除去した。ＥｔＯＡｃデカントに殆ど全く物質が含まれなくなるまでこのプロセスを繰り返した。有機溶液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、４８．９ｇの粗な生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ６．６０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．０および２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｂｒ ｓ，４Ｈ）。

ステップＢ ５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール

粗な不純４−ブロモベンゼン−１，２−ジアミン（４８．９ｇ，２３０ミリモル）、オルトギ酸トリメチル（７５ｍＬ，６９０ミリモル）およびギ酸（６ｍＬ）の溶液を８０℃で加熱した。１６時間後、反応物を濃縮して、４６．２ｇの粗な不純有機残渣を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ８．２４（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．６および１．８Ｈｚ，１Ｈ）。

ステップＣ ５−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝チオフェン−２−カルボン酸メチルおよび５−（６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝チオフェン−２−カルボン酸メチル（標記化合物）
粗な不純５−ブロモベンゾイミダゾール（４６．２ｇ）および２−クロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロチオフェン−２−カルボン酸メチル（４２ｇ，２２０ミリモル）をＣＨＣｌ_３（８００ｍＬ）中に含む溶液にＮ−メチルイミダゾール（２８ｍＬ，３５０ミリモル）を添加した。１６時間後、Ｎ−メチルイミダゾール（１７ｍＬ，２２０ミリモル）およびｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（３６ｇ，２４０ミリモル）を添加した。ＴＬＣが反応の完了を示したら、溶液を水で希釈した。層を分離した。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、セライトを用いて濃縮した。粗な混合物をバッチ毎にフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜２５％ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製して、２つの位置異性体を分離し、最初に溶離する中間体４（３３．５ｇ）および２番目に溶離する中間体５（２９．２ｇ）（５８％）を得た。（中間体４，５−Ｂｒ）^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ８．７７（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．８および１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），０．９９（ｓ，９Ｈ），０．２７（ｓ，６Ｈ）。（中間体５，６−Ｂｒ）^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ８．７１（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．８および２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），０．９９（ｓ，９Ｈ），０．２６（ｓ，６Ｈ）。

中間体６：５−（６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル

ステップＡ ５−（６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−ヒドロキシ−２−チオフェンカルボン酸メチル

５−（６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝チオフェン−２−カルボン酸メチル（中間体５，２５ｇ，５４ミリモル）をＴＨＦ（５４０ｍＬ）中に含む溶液にテトラブチルアンモニウムフロリドをＴＨＦ中に含む１Ｍ溶液（６０ｍＬ，６０ミリモル）を添加した。１．５時間後、反応物を飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ（２００ｍＬ）で希釈した。１５分後、スラリーを更に水（７５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈した。水性層を分離し、１Ｍ ＨＣｌを添加することによりｐＨ３とした。水性溶液をＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機層を０．１Ｍ ＨＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、１９．４ｇ（１００％）の所望生成物を得た。これを更に精製することなく使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ８．６２（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．６および１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ）。

ステップＢ ５−（６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル

５−（６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−ヒドロキシ−２−チオフェンカルボン酸メチル（２５０ｍｇ，０．７０ミリモル）および（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）エタノール（２４０ｍｇ，０．８４ミリモル）を中間体３のステップＥに類似の手順を用いてカップリングして、４２０ｍｇの不純物を含む所望生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ８．６３（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．８および２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．２６（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．０および２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ），０．１５（ｓ，３Ｈ），０．１０（ｓ，３Ｈ）。

ステップＣ ５−（６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル（標記化合物）
５−（６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル（４２０ｍｇ，０．６７ミリモル）を中間体３のステップＦに類似の手順を用いて脱保護して、３４３ｍｇの不純物を含む所望生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ １０．２２（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．１９−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。

中間体７：５−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−ヒドロキシ−２−チオフェンカルボン酸メチル

５−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−［（フェニルメチル）オキシ］−２−チオフェンカルボン酸メチル（１．５ｇ，３．４ミリモル）をＴＦＡ（１０ｍＬ）中に含む溶液を５０℃に加熱した。６時間後、反応物を濃縮した。残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、ＭｅＯＨ中７Ｎ アンモニアで中和した。スラリーをエーテルで希釈し、濾過した。固体を水で洗浄し、風乾して、１．０ｇ（８５％）の標記化合物を得た。

代替手順では、５−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝チオフェン−２−カルボン酸メチル（１２ｇ，２５ミリモル）をＴＨＦ（２５０ｍＬ）中に含む溶液を０℃まで冷却し、ここにテトラブチルアンモニウムフロリドをＴＨＦ中に含む１Ｍ溶液（２８ｍＬ，２８ミリモル）を添加した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥して、シリカゲルを用いて濃縮した。粗な物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ １０．８５（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ）。

中間体８：５−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル

５−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−ヒドロキシ−２−チオフェンカルボン酸メチル（１．０ｇ，２．９ミリモル）および（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）エタノール（１．０ｇ，３．５ミリモル）を中間体３のステップＥに類似の手順を用いてカップリングして、１．６ｇ（８９％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ８．６９（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．８および１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．２８（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝６．８および２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ），０．１７（ｓ，３Ｈ），０．１３（ｓ，３Ｈ）。

中間体９：３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）エチル］オキシ｝−５−［５−（６−メチル−３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル

５−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル（３００ｍｇ，０．４８ミリモル）をＤＭＡ（４．５ｍＬ）中に含む溶液に２−ピコリン−５−ボロン酸水和物（７９ｍｇ，０．５８ミリモル）、１Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３（１．４４ｍＬ，１．４４ミリモル）およびＣｌ_２Ｐｄ（ｄｐｐｆ）（４１ｍｇ，０．０５ミリモル）を添加し、反応物を８０℃に加熱した。暗色反応物をシリカゲルを用いて濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１４７ｍｇ，５９％）を得た。これをエーテル中で摩砕した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ １０．２６（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．０および２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。

中間体１０：３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）エチル］オキシ｝−５−［５−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル

５−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル（中間体 ８，５００ｍｇ，０．８０ミリモル）およびピリジン−３−ボロン酸（１２０ｍｇ，０．９６ミリモル）を中間体９に類似の手順を用いてカップリングして、２１３ｍｇ（５３％）の標記化合物を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝５０６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体１１Ａ：５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル

標記化合物（２．２ｇ）を５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−ヒドロキシ−２−チオフェンカルボン酸メチル（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．，１９８７，２４，１３０１−１３０３）（１．９ｇ，７．０ミリモル）および（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）エタノール（中間体１７，２．０ｇ，７．０ミリモル）から中間体２のステップＣに類似の手順を用いて製造した。

中間体１１Ｂ：５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−［（（１Ｒ）−１−｛３−［（２−ブロモエチル）オキシ］−２−クロロフェニル｝エチル）オキシ］−２−チオフェンカルボン酸メチル

５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル（中間体１１Ａ，６００ｍｇ，１．４ミリモル）および２−ブロモエタノール（１２０μＬ，１．７ミリモル）を実施例４のステップＡに類似の手順を用いてカップリングして、５２９ｍｇ（７１％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ８．６５（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．３１（ｍ，５Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．０および１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．３７（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．７９（ｍ，５Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。

中間体１２：５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−（｛（１Ｒ）−１−［２−クロロ−３−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−チオフェンカルボン酸メチル

４−（｛２−クロロ−３−［（１Ｒ）−１−（｛５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２−［（メチルオキシ）カルボニル］−３−チエニル｝オキシ）エチル］フェニル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（実施例８のステップＢ，６９０ｍｇ，１．０７ミリモル）を実施例５のステップＣに類似の手順に従って脱保護して、標記化合物（５７６ｍｇ，収率９９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ８．７１（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．１７−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｍ，２Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。

中間体１３：３−（｛（１Ｒ）−１−［２−クロロ−３−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル

４−（｛２−クロロ−３−［（１Ｒ）−１−（｛２−［（メチルオキシ）カルボニル］−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−チエニル｝オキシ）エチル］フェニル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（実施例４６のステップＡ，１．０ｇ，１．４ミリモル）を実施例５のステップＣに類似の手順に従って脱保護して、８５０ｍｇの標記化合物を定量収率で得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ８．６２（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。

中間体１４：（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ｝−４−フルオロフェニル）エタノール

ステップＡ ２−クロロ−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ｝−４−フルオロベンズアルデヒド

（国際特許出願公開第２００４０７３６１２号に記載されている手順に従って合成され得る）２−クロロ−４−フルオロ−３−（メチルオキシ）ベンズアルデヒド（２．０ｇ，１１ミリモル）をＤＣＭ（８０ｍＬ）中に含む溶液に三フッ化ホウ素をＤＣＭ中に含む１Ｍ溶液（４２ｍＬ，４．０ミリモル）を添加した。１６時間後、氷水および１Ｎ ＨＣｌを添加することにより反応物を注意深くクエンチし、混合物を１時間攪拌した。層を分離し、水性相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を１Ｎ ＮａＯＨで抽出した。抽出物を濃ＨＣｌで酸性化した。ＴＬＣがもはや生成物を示さなくなるまで水性相をＤＣＭで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮すると、橙色残渣が生じた。この橙色残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解した。イミダゾール（１．４ｇ，２１ミリモル）およびｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（２．６ｍＬ，１０ミリモル）を添加し、反応が完了するまで溶液を攪拌した。溶液を水で希釈し、２つの層を分離した。有機相を水で洗浄し、水性相をＤＣＭで逆抽出した。合わせた有機溶液をＭｇＳＯ_４で乾燥し、シリカゲルを用いて濃縮した。粗な物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜２０％ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製して、２．２ｇ（５０％）の所望生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ １０．２４（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．６３（ｍ，４Ｈ），７．４８−７．３９（ｍ，７Ｈ），７．２２−７．１８（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ）。

ステップＢ １−（２−クロロ−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ｝−４−フルオロフェニル）エタノール

２−クロロ−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ｝−４−フルオロベンズアルデヒド（２．２ｇ，５．３ミリモル）をＴＨＦ中に含む溶液を０℃まで冷却し、ここに塩化メチルマグネシウムをＴＨＦ中に含む３Ｍ溶液（２．２ｍＬ，６．４ミリモル）を添加した。ＴＬＣが反応の完了を示したら、水を添加することにより反応物をクエンチした。水性溶液をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、シリカゲルを用いて濃縮した。粗な物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．８ｇ（７７％）の所望生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ７．６５−７．５９（ｍ，４Ｈ），７．４５−７．３６（ｍ，６Ｈ），７．１４−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０２−６．９７（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｍ，１Ｈ），４．９６−４．９３（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）。

ステップＣ １−（２−クロロ−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ｝−４−フルオロフェニル）エタノン

１−（２−クロロ−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ｝−４−フルオロフェニル）エタノール（１．８ｇ，４．１ミリモル）をＤＣＭ中に含む溶液にＮａＨＣＯ_３（１．７ｇ，２０ミリモル）、水（０．０７ｍＬ，４．１ミリモル）および［１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン（２．１ｇ，４．９ミリモル）を添加した。ＴＬＣが反応の完了を示したら、飽和水性ＮａＨＣＯ_３溶液（５０ｍＬ）および飽和水性Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３溶液（５０ｍＬ）をゆっくり添加することにより溶液をクエンチし、混合物を１．５時間激しく攪拌した。層を分離し、水性相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、シリカゲルを用いて濃縮した。粗な物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．７０ｇ（９７％）の所望生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ７．６３−７．６１（ｍ，４Ｈ），７．４７−７．３７（ｍ，６Ｈ），７．２６−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．０８（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ）。

ステップＤ （１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ｝−４−フルオロフェニル）エタノール（標記化合物）
１−（２−クロロ−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ｝−４−フルオロフェニル）エタノン（１．７ｇ，４．０ミリモル）を中間体１７のステップＢに類似の手順を用いてキラル還元にかけて、６４％のｅｅで標記化合物を得た。エナンチオマーをＤｉａｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈカラムを用い、二酸化酸素中２０％ ＭｅＯＨを移動相とするパックドカラムＳＦＣにより分離した。分析機器において２ｍＬ／分の流速で、（Ｓ）−エナンチオマーは３．６分の保持時間で最初に溶離し、（Ｒ）−エナンチオマーは５．７分で溶離した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ７．６５−７．５９（ｍ，４Ｈ），７．４５−７．３６（ｍ，６Ｈ），７．１４−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０２−６．９７（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｍ，１Ｈ），４．９６−４．９３（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）。

中間体１５：１−（２−クロロ−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ｝−６−フルオロフェニル）エタノール

ステップＡ ２−クロロ−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ｝−６−フルオロベンズアルデヒド

２−クロロ−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ｝−６−フルオロベンズアルデヒドを２−クロロ−６−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒドから中間体１４のステップＡに類似の手順を用いて製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ １０．２９（ｓ，１Ｈ），７．６８−７．６５（ｍ，４Ｈ），７．５２−７．４３（ｍ，６Ｈ），７．０７−７．０２（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．６５（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ）。

ステップＢ １−（２−クロロ−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ｝−６−フルオロフェニル）エタノール（標記化合物）
２−クロロ−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ｝−６−フルオロベンズアルデヒドを中間体１４のステップＢに類似の手順を用いてメチル化して、１１．８ｇ（３ステップを通して７５％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ７．６５−７．６３（ｍ，４Ｈ），７．５０−７．４２（ｍ，６Ｈ），６．８２−６．７７（ｍ，１Ｈ），６．３２−６．２８（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２８−５．２２（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ）。

中間体１６：３−ヒドロキシ−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル

ステップＡ ５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−［（フェニルメチル）オキシ］−２−チオフェンカルボン酸メチル

５−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−［（フェニルメチル）オキシ］−２−チオフェンカルボン酸メチル（中間体２８，２．８ｇ，６．３ミリモル）をＤＭＡ（６０ｍＬ）および１Ｎ 水性Ｎａ_２ＣＯ_３（２０ｍＬ）中に含む溶液に１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．６ｇ，７．５ミリモル）およびＣｌ_２Ｐｄ（ｄｐｐｆ）（０．６０ｇ，０．７５ミリモル）を順次添加し、反応混合物を８０℃に１時間加熱した。溶液を濾過し、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、水（３×２００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、シリカゲル（１０ｇ）を添加した。揮発物を減圧下で蒸発させ、予め吸着させた固体を固体充填カートリッジに充填し、ＲｅｄｉＳｅｐシリカゲルカートリッジ（４０ｇ；ＩＳＣＯ）を用いてＤＣＭ（１００％）→ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：水酸化アンモニウム（９０：１０：１）の勾配溶離にかけた。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、１．６ｇ（３．６ミリモル）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．３２（ｍ，７Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）。

ステップＢ ３−ヒドロキシ−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル（標記化合物）
５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−［（フェニルメチル）オキシ］−２−チオフェンカルボン酸メチル（１．６ｇ，３．６ミリモル）にＴＦＡ（２０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１８時間攪拌した。溶液を濃縮して油状物とし、ＤＣＭ（２０ｍＬ）を添加すると、固体が沈澱した。ＭｅＯＨ中７Ｎ アンモニアを添加することにより酸を中和し、溶液をＤＣＭおよびＭｅＯＨで希釈すると、すべての固体が溶解した。シリカゲル（１０ｇ）を添加し、揮発物を減圧下で蒸発させ、予め吸着させた固体を固体充填カートリッジに充填し、ＲｅｄｉＳｅｐシリカゲルカートリッジ（４０ｇ；ＩＳＣＯ）を用いてＤＣＭ（１００％）→ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：水酸化アンモニウム（９０：１０：１）の勾配溶離にかけた。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、１．３ｇ（３．６ミリモル）の標記化合物を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．６４（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ）。

中間体１６のステップＡへの代替ルート：５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−［（フェニルメチル）オキシ］−２−チオフェンカルボン酸メチル
ステップＡ１ ４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ニトロアニリン

４−ブロモ−２−ニトロアニリン（１．０ｇ，４．６ミリモル）および１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．１ｇ，５．１ミリモル）をＤＭＡ（１３ｍＬ）中に溶解し、窒素下に置き、８０℃に加熱した。Ｎａ_２ＣＯ_３の２Ｎ 水性溶液およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）ジクロロメタン付加物（０．０７６ｇ，０．９０ミリモル）を順次添加した。反応物を８０℃で１時間攪拌した後、室温まで冷却し、水（１５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機物を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、シリカゲルを用いて濃縮し、０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ニトロアニリン（１．０ｇ，９９％）を鮮橙色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２１９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＡ２ ４−（４−ヨード−３−ニトロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール

還流冷却器および滴下漏斗を取り付けた３首丸底フラスコにおいてヨウ素（３．５ｇ，１４ミリモル）、アセトニトリル（４０ｍＬ）および亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８２ｍＬ，６．９ミリモル）をＮ_２下で合わせた。混合物を室温で攪拌した。滴下漏斗に４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ニトロアニリン（１．０ｇ，４．６ミリモル）をＤＣＭ（２０ｍＬ）およびＤＭＳＯ（２ｍＬ）中に溶解させた溶液を添加した。この溶液を室温でフラスコに１滴ずつ添加した。反応物を６０℃油浴に置き、５〜１０分後泡が現れ始めた。反応物を６０℃で更に２時間撹拌した後、加熱を止め、反応物を室温で一晩攪拌した。水性亜硫酸ナトリウム溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、シリカゲルを用いて濃縮し、２０〜６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。１．４３ｇ（９５％）の４−（４−ヨード−３−ニトロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを黄色固体として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３３０，３３１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＡ３ ５−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ニトロフェニル］アミノ｝−３−［（フェニルメチル）オキシ］−２−チオフェンカルボン酸メチル

５−アミノ−３−［（フェニルメチル）オキシ］−２−チオフェンカルボン酸メチル（１．０ｇ，３．８ミリモル）および４−（４−ヨード−３−ニトロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１．３ｇ，３．８ミリモル）を無水トルエン（３０ｍＬ）中に溶解し、Ｎ_２ガスで３０分間脱ガスした。炭酸セシウム（６．２ｇ，１９ミリモル）を添加した後、キサントホスおよびトリスジベンジリデンアセトンパラジウム（ＩＩ）を添加した。混合物を８０℃に２時間加熱した後、直接シリカゲルに吸着させ、０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いるフラッシュクロマトグラフィーにかけた。１．６２ｇ（９８％）の５−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ニトロフェニル］アミノ｝−３−［（フェニルメチル）オキシ］−２−チオフェンカルボン酸メチルを暗赤紫色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＡ４ ５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−［（フェニルメチル）オキシ］−２−チオフェンカルボン酸メチル（標記化合物）
ステップＡ３で製造したものとは別のバッチからの５−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ニトロフェニル］アミノ｝−３−［（フェニルメチル）オキシ］−２−チオフェンカルボン酸メチル（１．０ｇ，２．２ミリモル）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中に溶解した。オルトギ酸トリメチル（６．０ｍＬ，５４ミリモル）およびギ酸（０．８１ｍＬ，２１．５ミリモル）を順次添加した。亜鉛末（０．７０ｇ，１１ミリモル）を添加し、反応混合物を７０℃に２時間加熱した後、室温まで冷却した。反応混合物をセライトパッドを介して濾過した後、２０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄した。ＭｅＯＨを除去するために粗な反応混合物を濃縮し、残りの混合物を半飽和水性ＮａＨＣＯ_３溶液に注いだ後、４：１ ＤＣＭ：ｉ−ＰｒＯＨの混合物で抽出した。合わせた有機物を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、８５０ｍｇ（８９％）の標記化合物の５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−［（フェニルメチル）オキシ］−２−チオフェンカルボン酸メチルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体１６への代替ルート：３−ヒドロキシ−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル

頭上攪拌機、還流冷却器および温度計を備えたフラスコにおいて５−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル（２０ｇ，４３ミリモル）および１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１１ｇ，５３ミリモル）を攪拌しながらＤＭＦ（２８５ｍＬ）中に溶解した。溶液を撹拌しながらＮ_２を通気することにより溶液を１５分間脱ガスした。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．５３ｇ，０．７３ミリモル）および１．６Ｍ Ｋ_２ＣＯ_３（１４２ｍＬ）を順次添加した。反応物を８０℃に加熱し、２時間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、２Ｌフラスコに移した。混合物を酢酸で酸性化した後、水（１Ｌ）で希釈した。生成物を濾過により集めて、１４．３ｇ（９４％）の標記化合物を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体１７：（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）エタノール

ステップＡ １−（２−クロロ−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）エタノン

Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｄｉａｎａ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９８３，２，１４５−１５１に記載されている手順に従って合成され得る１−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）エタノン（８．４ｇ，５０ミリモル）およびイミダゾール（３．８ｇ，５５ミリモル）をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に含む溶液にクロロ（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（８．３ｇ，５５ミリモル）を添加した。溶液を１時間攪拌し、シリカ（２０ｇ）を添加した。揮発物を減圧下で蒸発させ、予め吸着させた固体を固体充填カートリッジに充填し、ＲｅｄｉＳｅｐシリカゲルカートリッジ（１２０ｇ；ＩＳＣＯ）を用いてヘキサン（１００％）→ヘキサん：ＥｔＯＡｃ（９０：１０）の勾配溶離にかけた。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、７．１ｇ（２５ミリモル）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ），０．２３（ｓ，６Ｈ）。

ステップＢ （１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）エタノール（標記化合物）
ボラン−硫化ジメチル複合物（１．８ｍＬ，３０ミリモル）をＴＨＦ中（１０ｍＬ）に含む溶液に（Ｒ）−１−メチル−３，３−ジフェニルテトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロールをトルエン中に含む１Ｍ溶液（０．２５ｍＬ，０．２５ミリモル）を添加した。この混合物に１−（２−クロロ−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）エタノンをＴＨＦ中に含む溶液（５０ｍＬ）を２時間かけてゆっくり添加した。溶液を更に１８時間攪拌した後、過剰のボランをクエンチするためにＭｅＯＨを１滴ずつ添加した。揮発物を減圧下で蒸発させ、ＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加した。生じた白色固体を濾過により除去し、濾液にシリカを添加した。揮発物を減圧下で蒸発させ、予め吸着させた固体を固体充填カートリッジに充填し、ＲｅｄｉＳｅｐシリカゲルカートリッジ（１２０ｇ；ＩＳＣＯ）を用いてヘキサン（１００％）→ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（８０：２０）の勾配溶離にかけた。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、６．８ｇ（２４ミリモル）の標記化合物を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．１９−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．８１−６．７９（ｍ，１Ｈ），５．３０−５．２５（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ），０．２１（ｓ，３Ｈ），０．２１（ｓ，３Ｈ）。

或いは、中間体１７は以下の方法により製造され得る。

ステップＡ ２−クロロ−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝ベンズアルデヒド

Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入した２−クロロ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド（３０．０ｇ，１９２ミリモル）およびイミダゾール（１５．６ｇ，２３０ミリモル）をＴＨＦ（２００ｍＬ）中に含む溶液にクロロ（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（３０．０ｇ，２００ミリモル）を添加した。溶液を一晩攪拌した。溶液を水に注ぎ、エーテル（２×３００ｍＬ）で抽出した。エーテル層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、揮発物を減圧下で除去して、５１．０ｇ（１８８ミリモル）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １０．４９（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ），０．２５（ｓ，６Ｈ）。

ステップＢ （１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）エタノール（標記化合物）
２−クロロ−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝ベンズアルデヒド（５０．０ｇ，１８４ミリモル）をＴＨＦ（５００ｍＬ）中に含む溶液を−７８℃まで冷却し、ここに塩化メチルマグネシウムをＴＨＦ中に含む３Ｍ溶液（６７．０ｍＬ，２０２ミリモル）を添加した。溶液を室温まで加温した後、反応物をクエンチするために水を添加した。溶液をエーテルで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、揮発物を減圧下で蒸発させて、５０．０ｇのラセミ標記化合物を無色油状物として得た。エナンチオマーを３×２５ｃｍ ＯＪ−Ｈカラムを用いて９０ｇ／分の全流量、９２／８ ＣＯ_２／ＭｅＯＨ、１０３バール、２７℃でＳＦＣにより分離した。これらの分離条件で所望の（Ｓ）エナンチオマーがまず溶離した。放置すると、エナンチオ純粋な標記化合物が固化した。

中間体１８：３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）エチル］オキシ｝−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル

ステップＡ ３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル

３−ヒドロキシ−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル（中間体１６，０．７１ｇ，２．０ミリモル）および（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）エタノール（中間体１７，０．６３ｇ，２．２ミリモル）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に含むスラリーにトリフェニルホスフィン（１．１ｇ，４．０ミリモル）およびアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．９２ｇ，４．０ミリモル）を添加した。透明な黄色溶液を１時間攪拌した後、シリカ（５ｇ）を添加した。揮発物を減圧下で蒸発させ、予め吸着させた固体を固体充填カートリッジに充填し、ＲｅｄｉＳｅｐシリカゲルカートリッジ（４０ｇ；ＩＳＣＯ）を用いてＤＣＭ（１００％）→ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：水酸化アンモニウム（９０：１０：１）の勾配溶離にかけた。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、１．１ｇ（１．８ミリモル）の標記化合物を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−６．８３（ｍ，１Ｈ），５．８２（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．０１（ｓ，９Ｈ），０．２１（ｓ，３Ｈ），０．１９（ｓ，３Ｈ）。

ステップＢ ３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）エチル］オキシ｝−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル（標記化合物）
３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル（０．７２ｇ，１．２ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に含む溶液にテトラブチルアンモニウムフロリドをＴＨＦ中に含む１Ｎ 溶液（１．４ｍＬ，１．４ミリモル）を添加した。１０分後、シリカ（５ｇ）を添加し、揮発物を減圧下で蒸発させ、予め吸着させた固体を固体充填カートリッジに充填し、ＲｅｄｉＳｅｐシリカゲルカートリッジ（１２ｇ；ＩＳＣＯ）を用いてＤＣＭ（１００％）→ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：水酸化アンモニウム（８０：２０：１）の勾配溶離にかけた。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、０．５３ｇ（１．０ミリモル）の標記化合物を薄黄色泡状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０１−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），５．７３（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。

中間体１９：５−［５，６−ビス（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル

ステップＡ ５−［５，６−ビス（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル

（国際特許出願公開第２００４０７３６１２号に記載されている手順に従って合成され得る）５−［５，６−ビス（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−ヒドロキシ−２−チオフェンカルボン酸メチル（３．３ｇ，１０ミリモル）および（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）エタノール（中間体１７，２．９ｇ，１０ミリモル）を中間体１８のステップＡに類似の手順を用いてカップリングして、４．８ｇ（８０％）の所望生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．８５（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．１４（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．６，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），５．８０（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。

ステップＢ ５−［５，６−ビス（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル（標記化合物）
５−［５，６−ビス（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル（４．８ｇ，８．０ミリモル）を中間体１８のステップＢに類似の手順を用いて脱保護して、２．０ｇ（５１％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．２９（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４，１Ｈ），５．９７（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。

中間体２０：３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）エチル］オキシ｝−５−［５−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル

５−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル（中間体８，４００ｍｇ，０．６４ミリモル）および（２−メチル−４−ピリジニル）ボロン酸（１０５ｍｇ，０．７７ミリモル）を中間体９に類似の手順を用いてカップリングして、標記化合物（１２６ｍｇ，３８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ８．５４（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．２２（ｍ，８Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），５．７７（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。

中間体２１：５−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル

ステップＡ ５−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル

クロロベンゾイミダゾール（７．０ｇ，４６ミリモル）および２−クロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−２−チオフェンカルボン酸メチル（９．８ｇ，５１ミリモル）をＣＨＣｌ_３（４００ｍＬ）中に含む混合物にＮ−メチルイミダゾール（５．５ｍＬ，６９ミリモル）を添加した。１６時間後、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（６．９ｇ，４６ミリモル）およびＮ−メチルイミダゾール（３．７ｍＬ，４６ミリモル）を添加した。反応混合物を水で希釈し、層を分離した。水性相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、シリカゲルを用いて濃縮した。粗な物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ ２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ８．７４（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．６および２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ），０．２７（ｓ，６Ｈ）。

ステップＢ ５−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−ヒドロキシ−２−チオフェンカルボン酸メチル

５−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル（２．０ｇ，４．７ミリモル）を中間体２のステップＢに類似の手順を用いて脱保護して、１．４ｇ（９７％）の所望生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ８．６５（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．７および１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）。

ステップＣ ５−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル（標記化合物）
５−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル（５００ｍｇ，１．７ミリモル）および（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）エタノール（６００ｍｇ，２．０ミリモル）を中間体２のステップＣに類似の手順を用いてカップリングして、４５０ｍｇ（７７％）の所望生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ １０．２４（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７，７Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。

中間体２２：４−（｛２−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル

ステップＡ ４−［（３−アセチル−２−クロロフェニル）オキシ］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル

２−クロロ−３−ヒドロキシアセトフェノン（３５ｇ，２０５ミリモル）をエーテル（５００ｍＬ）中に含む溶液に４−ヒドロキシ−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン（４５ｇ，２２５ミリモル）、トリフェニルホスフィン（６５ｇ，２４６ミリモル）、最後にアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５７ｇ，２４６ミリモル）を溶媒がやっと還流する速度で添加した（〜１５分間）。反応物を２時間攪拌し、濾過して反応中に沈澱したトリフェニルホスフィンオキシドを除去した後、１Ｎ ＮａＯＨ（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、回転蒸発器でシリカ（１００ｇ）を用いて濃縮した。予め吸着させた固体を２つのバッチに分け、各々をＩＳＣＯカラム（３３０ｇ）を用いて１００％ ＤＣＭで６０分間、３０分間かけて８０：２０ ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃとし、８０：２０ ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃで３０分間保持する勾配により精製した。適切な画分を合わせ、溶媒を除去して、５５ｇ（７６％）の標記化合物を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ７．３７−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．１３（ｍ，１Ｈ），４．７４−４．６７（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．２３（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．９１−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。

ステップＢ ４−（｛２−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（標記化合物）
ボラン−硫化ジメチル複合体（７．２ｍＬ，７２ミリモル）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中に含む溶液に（Ｒ）−１−メチル−３，３−ジフェニルテトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロールをトルエン中に含む１Ｍ溶液（１．０ｍＬ，１．０ミリモル）を添加した。この混合物に４−［（３−アセチル−２−クロロフェニル）オキシ］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（３６ｇ，１０２ミリモル）をＴＨＦ（３００ｍＬ）中に含む溶液を２時間かけてゆっくり添加した。溶液を更に１８時間攪拌した後、ＭｅＯＨを１滴ずつ添加して、過剰のボランをクエンチした。溶液にシリカ（１００ｇ）を添加し、揮発物を減圧下で蒸発させた。予め吸着させた固体を４つのバッチでＩＳＣＯカラム（１２０ｇ）を用いて４０分かけて１００％ ヘキサン→５５：４５ ヘキサン：ＥｔＯＡｃの勾配で精製した。画分を合わせ、溶媒を除去した後、２６ｇ（７０％）の標記化合物を白色固体として得た。キラル分析は９２％ ｅｅ（ＡＤ−Ｈカラム）を示した。標記化合物を更に３×２５ｃｍ ＡＤ−Ｈカラムを用いて９０ｇ／分−全流量、９０／１０ ＣＯ_２／ＭｅＯＨ、１０３バール、２７℃でＳＦＣを用いて＞９９％ ｅｅまで精製することができる。上記分離条件で最初に溶離した所望の（Ｓ）エナンチオマー。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ７．３４−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．０９（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１０−５．０１（ｍ，１Ｈ），４．７１−４．６２（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．２６（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。

中間体２３：３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）エチル］オキシ｝−５−｛６−［（メチルスルホニル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−２−チオフェンカルボン酸メチル

ステップＡ ５−［６−（クロロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル

３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル］オキシ｝−５−［６−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル（中間体３２，３．０ｇ，６．８ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（２．４ｇ，９．１ミリモル）をＤＣＭ（６５ｍＬ）中に含む溶液を攪拌し、ここにＮ−クロロスクシンイミド（１．２ｇ，９．１ミリモル）を添加した。次いで、反応物を還流加熱し、２０分間攪拌した後、室温まで冷却した。反応物をＤＣＭ（４００ｍＬ）および半飽和水性ブライン溶液（１５０ｍＬ）で希釈した。次いで、水性層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％ ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ）により精製して、２．８６ｇ（９０％）の標記化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ ３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル］オキシ｝−５−｛６−［（メチルスルホニル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−２−チオフェンカルボン酸メチル

５−［６−（クロロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル（０．６８ｇ，１．５ミリモル）、メタンスルホン酸ナトリウム塩（０．１９ｇ，１．３ミリモル）およびＥｔＯＨ（１５．０ｍＬ）の混合物を高圧ガラス製反応フラスコに装入した。フラスコを密封した後、８５℃に約１６時間加熱した。フラスコを室温まで冷却し、開き、反応混合物を真空下で濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％ ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ）により精製して、０．６１ｇ（９２％）の標記化合物を薄黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５０５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ ３−ヒドロキシ−５−｛６−［（メチルスルホニル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−２−チオフェンカルボン酸メチル

ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル］オキシ｝−５−｛６−［（メチルスルホニル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−２−チオフェンカルボン酸メチル（０．６１ｇ，１．２ミリモル）にＴＦＡ（７ｍＬ）を添加し、混合物を４０℃で２時間攪拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜８０％ ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ）により精製して、０．３５ｇ（８０％）の標記化合物を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＤ ３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−５−｛６−［（メチルスルホニル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−２−チオフェンカルボン酸メチル

３−ヒドロキシ−５−｛６−［（メチルスルホニル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−２−チオフェンカルボン酸メチル（０．２９ｇ，０．８０ミリモル）および（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）エタノール（中間体１７，０．５１ｇ，１．９ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に含むスラリーに４−（ジフェニルホスファニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（０．７２ｇ，２．４ミリモル）およびアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．５５ｇ，２．４ミリモル）を添加した。透明な黄色溶液を２４時間攪拌した後、シリカゲル（３ｇ）を添加した。揮発物を減圧下で蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ）により精製して、０．２４ｇ（４７％）の標記化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６３５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＥ ３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）エチル］オキシ｝−５−｛６−［（メチルスルホニル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−２−チオフェンカルボン酸メチル（標記化合物）
３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−５−｛６−［（メチルスルホニル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−２−チオフェンカルボン酸メチル（０．２４ｇ，０．３８ミリモル）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に含む溶液にフッ化セシウム（０．５ｇ，３．３ミリモル）を添加した。混合物を６０℃に４時間加熱した後、室温まで冷却した。反応物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）に分配した。層を分離し、有機物を水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、０．１６ｇ（７８％）の標記化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５２１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体２４：４−ブロモ−３−ニトロフェニルトリフルオロメチルエーテル

２−ニトロ−４−［（トリフルオロメチル）オキシ］アニリン（２．０ｇ，９．０ミリモル）をアセトニトリル（５０ｍＬ）中に含む溶液に亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．４ｇ，７２ミリモル）を添加した。溶液を２分間攪拌した後、臭化銅（ＩＩ）（４０ｇ，１８０ミリモル）を添加した。溶液を室温で１時間攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）と１Ｎ ＨＣｌ（水性）（１００ｍＬ）に分配した。層を分離し、有機物を１Ｎ ＨＣｌ（水性）（３×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、揮発物を減圧下で蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜２０％ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製して、２．０ｇ（７８％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ）。

中間体２５：３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）エチル］オキシ｝−５−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−２−チオフェンカルボン酸メチル

ステップＡ ３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル］オキシ｝−５−（｛２−ニトロ−４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝アミノ）−２−チオフェンカルボン酸メチル

撹拌棒、還流冷却器および温度計を備えたフラスコにおいて４−ブロモ−３−ニトロフェニルトリフルオロメチルエーテル（２．０ｇ，７．０ミリモル）および５−アミノ−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル（２．２ｇ，７．０ミリモル）を攪拌しながら１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）中に溶解した。溶液を撹拌しながらＮ_２を通気することに溶液を１５分間脱ガスした。９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（０．１８ｇ，０．３１ミリモル）、炭酸セシウム（１１ｇ，３５ミリモル）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１３ｇ，０．１４ミリモル）を添加した。反応物を６０℃に加熱し、１６時間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、セライトを介して濾過した。固体をＤＣＭ中２０％ ＭｅＯＨで洗浄した。揮発物を減圧下で蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ）により精製して、３．５ｇ（９７％）の標記化合物を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５１６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ ３−ヒドロキシ−５−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−２−チオフェンカルボン酸メチル

３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル］オキシ｝−５−（｛２−ニトロ−４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝アミノ）−２−チオフェンカルボン酸メチル（３．５ｇ，６．８ミリモル）を攪拌しながらＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に溶解した。硫化白金（炭素担持５重量％，１．３２ｇ）を添加し、反応物を５０気圧のＨ_２下に置いた。３６時間後、反応物をセライトパッドを介して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮して、３．３ｇの５−（｛２−アミノ−４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝アミノ）−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボン酸メチルを得た。これを直ちにオルトギ酸トリメチル（５０ｍＬ）中に攪拌しながら溶解した。ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（０．２６ｇ，１．０ミリモル）を一度で添加した。反応物を２４時間攪拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、残渣をＣＨＣｌ_３（３０ｍＬ）およびＴＦＡ（３０ｍＬ）中に溶解した。混合物を６０℃に２時間加熱した。揮発物を減圧下で蒸発させ、ＭｅＯＨ中７Ｎ アンモニア（４０ｍＬ）を添加することにより残渣をクエンチした。揮発物を減圧下で蒸発させ、残渣をＤＣＭ（２００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）に分配した。層を分離し、有機物を水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。生じた固体をエーテル／ヘキサン（１／９）中懸濁液として排出し、濾過し、エーテル／ヘキサン（１／９）で洗浄して、１．５ｇ（６２％）の標記化合物を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ ３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）エチル］オキシ｝−５−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−２−チオフェンカルボン酸メチル（標記化合物）
３−ヒドロキシ−５−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−２−チオフェンカルボン酸メチル（０．７１ｇ，２．０ミリモル）および（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）エタノール（中間体１７，０．６３ｇ，２．２ミリモル）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に含むスラリーにトリフェニルホスフィン（１．１ｇ，４．０ミリモル）およびアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．９２ｇ，４．０ミリモル）を添加した。透明な黄色溶液を１時間攪拌した後、シリカゲル（５ｇ）を添加した。揮発物を減圧下で蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ）により精製して、１．１ｇ（１．８ミリモル）の３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチルを得た。これをＴＨＦ（１５ｍＬ）中に溶解した。ＴＨＦ中１Ｎ テトラブチルアンモニウムフロリド（１．８ｍＬ，１．８ミリモル）を添加した。１０分後、シリカ（３ｇ）を添加し、揮発物を減圧下で蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜７０％ ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ）により精製して、０．３６ｇ（４７％）の標記化合物を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．４８（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．９７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０（ｓ，１Ｈ），６．８（ｄ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｑ，Ｊ＝６．１７Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝６．２３Ｈｚ，３Ｈ）。

中間体２６：３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）エチル］オキシ｝−５−｛６−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−２−チオフェンカルボン酸メチル

標記化合物を中間体２５に類似の手順を用いて製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：５１３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体２７：３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）エチル］オキシ｝−５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル

ステップＡ ５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−ヒドロキシ−２−チオフェンカルボン酸メチル

５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．５ｇ，３．２ミリモル）および２−クロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−２−チオフェンカルボン酸（０．７２ｇ，３．７ミリモル）をＣＨＣｌ_３（１０ｍＬ）中に含む混合物にＮ−メチルイミダゾール（０．４ｇ，４．９ミリモル）およびＮａＨＣＯ_３（０．８２ｇ，９．７ミリモル）を添加した。混合物を５５℃に２４時間加熱した。シリカゲル（２ｇ）を添加し、揮発物を減圧下で蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ）により精製して、０．７１ｇの標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３１１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ ３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）エチル］オキシ｝−５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（標記化合物）
標記化合物を中間体２５のステップＣに類似の手順を用いて製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体２８：５−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−［（フェニルメチル）オキシ］−２−チオフェンカルボン酸メチル

ステップＡ ５−ニトロ−３−［（フェニルメチル）オキシ］−２−チオフェンカルボン酸メチル

Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｍ），２００１，１００１−１００４に記載されている手順に従って製造され得る３−ヒドロキシ−５−ニトロ−２−チオフェンカルボン酸メチル（２６．４ｇ，１３０ミリモル）をＤＭＦ（３００ｍＬ）中に含む溶液にＫ_２ＣＯ_３（２０．０ｇ，１４５ミリモル）および臭化ベンジル（２２．３ｇ，１３０ミリモル）を順次添加し、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。溶液を濾過して固体を除去し、濾液を１Ｎ ＨＣｌ（６００ｍＬ）にゆっくり注いだ。黄色固体が沈澱し、この固体を真空濾過により集め、水（３×３００ｍＬ）で洗浄して、３７．０ｇ（９７％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．２３（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．２８（ｍ，５Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）。

ステップＢ ５−アミノ−３−［（フェニルメチル）オキシ］−２−チオフェンカルボン酸メチル

温度プローブ、頭上攪拌機、還流冷却器および滴下漏斗を備えたフラスコに鉄粉（３６．３ｇ，６５０ミリモル）および酢酸（２３０ｍＬ）を添加した。鉄／酢酸スラリーを機械的に攪拌し、５０℃の内部温度まで加熱した。滴下漏斗に５−ニトロ−３−［（フェニルメチル）オキシ］−２−チオフェンカルボン酸メチル（３７．０ｇ，１２６ミリモル）を酢酸（３００ｍＬ）中に含む溶液を添加した。次いで、滴下漏斗中の溶液を鉄／酢酸スラリーに１滴ずつ内部温度が＜６０℃に維持されるような速度で添加した（全部を２．５時間かけて添加した）。反応混合物を室温まで冷却し、不溶性物質を除去するために全混合物を濾紙を介して濾過し、ＤＣＭ（５００ｍＬ）で濯いだ。溶液を約２００ｍＬまで濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で再希釈した後、６Ｎ ＮａＯＨ（２５０ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ_３（２００ｍＬ）を添加することによりクエンチした。水性画分および有機画分を分離した。水性画分をＥｔＯＡｃ（２×４００ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥し。濾過し、濃縮して、２７．０ｇ（８２％）の標記化合物を黄褐色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．４２−７．２６（ｍ，５Ｈ），６．７８（ｓ，２Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：２８６［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

ステップＣ ５−［（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）アミノ］−３−［（フェニルメチル）オキシ］−２−チオフェンカルボン酸メチル

５−アミノ−３−［（フェニルメチル）オキシ］−２−チオフェンカルボン酸メチル（３．２ｇ，１２ミリモル）および１，４−ジブロモ−２−ニトロベンゼン（３．９ｇ，１４ミリモル）を１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中に溶解した。溶液を撹拌しながらＮ_２を通気することにより溶液を１５分間脱ガスした。キサントホス（０．３２ｇ，０．５５ミリモル）、炭酸セシウム（２０ｇ，６３ミリモル）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．２３ｇ，０．２５ミリモル）を添加した。反応物を６０℃に加熱し、１６時間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、セライトを介して濾過した。固体をＤＣＭ中２０％ ＭｅＯＨで洗浄した。シリカゲルを添加し、揮発物を減圧下で蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ→ＥｔＯＡｃ）により精製して、３．９ｇ（７０％）の標記化合物を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．５４（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．２０（ｍ，７Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）。

ステップＤ ５−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−［（フェニルメチル）オキシ］−２−チオフェンカルボン酸メチル（標記化合物）
５−［（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）アミノ］−３−［（フェニルメチル）オキシ］−２−チオフェンカルボン酸メチル（３．９ｇ，８．５ミリモル）を攪拌しながらＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に溶解した。硫化白金（炭素担持５重量％，１．３ｇ）を添加し、反応物を５０ｐｓｉのＨ_２下に置いた。１６時間後、追加の硫化白金（炭素担持５重量％，１．３ｇ）を添加し、反応物を５０ｐｓｉのＨ_２下に置いた。更に２４時間後、反応物をセライトパッドを介して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮して、３．８ｇの５−（｛２−アミノ−４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝アミノ）−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボン酸メチルを得た。これを直ちに攪拌しながらオルトギ酸トリメチル（５０ｍＬ）中に溶解した。ギ酸（１．０ｍＬ，２６ミリモル）を添加し、反応物を６０℃で２４時間攪拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、残渣をＤＣＭ（２００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）に分配した。層を分離し、有機物を水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過した。シリカゲルを添加し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン→ＥｔＯＡｃ）により精製して、３．３ｇ（８７％）の標記化合物を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．０５（ｄ，１Ｈ），８．０１−７．９９（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．３５（ｍ，６Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４３および４４５［Ｍ＋１およびＭ＋３］^＋。

中間体２９：５−アミノ−３−（｛（１Ｒ）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−２−チオフェンカルボン酸メチル

ステップＡ ５−ニトロ−３−（｛（１Ｒ）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−２−チオフェンカルボン酸メチル

ポリマー支持トリフェニルホスフィン（６２．４ｇ，２．２１ミリモル／ｇ，１３８ミリモル）をＤＣＭ（１．０Ｌ）中に含むスラリーを室温で１０分間攪拌した。混合物を０℃まで冷却した。文献手順（Ｂａｒｋｅｒ，Ｊ．Ｍ．；Ｈｕｄｄｌｅｓｔｏｎ，Ｐ．Ｒ．；Ｗｏｏｄ，Ｍ．Ｌ．；Ｂｕｒｋｉｔｔ，Ｓ．Ａ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｍｉｎｉｐｒｉｎｔ）２００１，１００１−１０２２）に類似の方法で製造され得る３−ヒドロキシ−５−ニトロ−２−チオフェンカルボン酸メチル（２０．０ｇ，９８．４ミリモル）、次いで（１Ｓ）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノール（２６．２ｇ，１３８ミリモル）およびアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３１．７ｇ，１３８ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で２１．２５時間攪拌した後、ガラス漏斗を介して濾過し、濃縮した。残渣を１，４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（３００ｍＬ）で処理し、室温で３時間攪拌した。次いで、３Ｎ ＮａＯＨ（３００ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ_３（２００ｍＬ）を添加することにより混合物をクエンチした。混合物をＤＣＭ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、シリカゲルを用いて濃縮した。カラムクロマトグラフィー（０〜２５％ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製して、３６．１ｇ（９８％）の標記化合物を黄色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．７７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．９４（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）。

ステップＢ ５−アミノ−３−（｛（１Ｒ）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−２−チオフェンカルボン酸メチル（標記化合物）
温度プローブ、頭上撹拌機、還流冷却器および滴下漏斗を備えたフラスコに鉄粉（２６．８ｇ，４８１ミリモル）および酢酸（１３０ｍＬ）を添加した。鉄／酢酸スラリーを機械的に攪拌し、５０℃の内部温度まで加熱した。滴下漏斗に５−ニトロ−３−（｛（１Ｒ）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−２−チオフェンカルボン酸メチル（３６．１ｇ，９６．１ミリモル）を酢酸（１６０ｍＬ）中に含む溶液を添加した。次いで、滴下漏斗中の溶液を鉄／酢酸スラリーに内部温度が＜６０℃で維持されるような速度で１滴ずつ添加した（全部を２．５時間かけて添加した）。反応混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭ（５００ｍＬ）で希釈した後、６Ｎ 水酸化ナトリウム（７５０ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ_３（２００ｍＬ）を添加することによりクエンチした。次いで、不溶性物質を除去するために全混合物をセライトパッドを介して濾過し、更にＤＣＭ（２５０ｍＬ）で濯いだ。水性画分および有機画分を分離した。水性画分をＥｔＯＡｃ（２×４００ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、３０．７ｇ（９２％）の標記化合物を橙色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），５．７２（ｓ，１Ｈ），５．６５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．２６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３６８．００［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

中間体３０：５−アミノ−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル

ステップＡ ３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル］オキシ｝−５−ニトロ−２−チオフェンカルボン酸メチル

３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル］オキシ｝−５−ニトロ−２−チオフェンカルボン酸メチルを３−ヒドロキシ−５−ニトロ−２−チオフェンカルボン酸メチルおよび（１Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）エタノールから中間体２９のステップＡに類似の手順により製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．９６（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７，７．８Ｈｚ），７．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，７．７Ｈｚ），７．４０（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．３，７．５Ｈｚ），７．３４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．９，７．５Ｈｚ），５．９８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．８５（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）。

ステップＢ ５−アミノ−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル（標記化合物）
５−アミノ−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボン酸メチルを３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル］オキシ｝−５−ニトロ−２−チオフェンカルボン酸メチルから中間体２９のステップＢに類似の手順により製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，７．９Ｈｚ），７．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４，７．７Ｈｚ），７．３７（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．４，７．７Ｈｚ），７．３１（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，７．６Ｈｚ），６．７６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），５．５７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），５．４９（ｓ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３３４．０３［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

中間体３１：５−［６−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−（｛（１Ｒ）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）チオフェン−２−カルボン酸メチル

ステップＡ ５−（ヒドロキシメチル）−２−ニトロフェノール

３−ヒドロキシ−４−ニトロ安息香酸（５．０ｇ，２７ミリモル）を１，２−ジクロロエタン（１００ｍＬ）中に含む混合物にボロン酸トリメチル（４．９ｍＬ，４４ミリモル）、次いで三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート（５．５ｍＬ，４４ミリモル）を添加した。次いで、ボラン−ピリジン複合体（４．１ｍＬ，４１ミリモル）を１滴ずつゆっくり添加した。反応物を室温で４時間攪拌した後、０℃まで冷却し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を真空下で濃縮し、残渣をトルエン（２００ｍＬ）中に排出した後、水性１Ｎ ＮａＯＨ（３×１００ｍＬ）で抽出した。１２Ｎ ＨＣｌを添加することにより合わせた水性層をｐＨ１．０に調節した後、ＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮して、４．５５ｇ（９８％）の標記化合物を薄黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １０．８７（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１９，８．５１Ｈｚ），５．４３（ｓ，１Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ）。

ステップＢ ピバル酸３−ヒドロキシ−４−ニトロベンジル

５−（ヒドロキシメチル）−２−ニトロフェノール（１１．４ｇ，６７．２ミリモル）および文献手順（Ｙａｍａｄａ，Ｓ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９２，３３：２１７１−２１７４）に類似の方法で製造され得る３−（２，２−ジメチルプロパノイル）−１，３−チアゾリジン−２−チオン（１５．０ｇ，７３．９ミリモル）の混合物をトルエン（６７０ｍＬ）中で１００℃で４０時間攪拌した後、室温まで冷却した。反応物を真空下で約２００ｍＬの容量まで濃縮し、生じたスラリーを濾紙を介して濾過し、固体を冷トルエンで洗浄した。次いで、濾液を真空下で濃縮し、０→２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１１．１ｇ（６５％）の標記化合物を透薄黄色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．０５（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４６，８．４２Ｈｚ），５．０９（ｓ，２Ｈ），１．１８（ｓ，９Ｈ）。

ステップＣ ピバル酸４−ニトロ−３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ベンジル

ピバル酸３−ヒドロキシ−４−ニトロベンジル（１１．１ｇ，４３．９ミリモル）およびＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンアミド（１６．５ｇ，４６．２ミリモル）をＤＣＭ（２２０ｍＬ）中に含む溶液を冷却（０℃）し、撹拌し、ここにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｍＬ，８８．９ミリモル）をゆっくり添加した。反応物を０℃で４５分間、次いで室温で４５分間攪拌した。次いで、反応物を真空下で濃縮し、５→２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１６．９ｇ（９９％）の標記化合物をオフホワイト色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ），７．７５−７．６９（ｍ，２Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），１．１９（ｓ，９Ｈ）。

ステップＤ ５−［（５−｛［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル｝−２−ニトロフェニル）アミノ］−３−（｛（１Ｒ）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）チオフェン−２−カルボン酸メチル

ピバル酸４−ニトロ−３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ベンジル（１．０ｇ，２．６ミリモル）、５−アミノ−３−（｛（１Ｒ）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）チオフェン−２−カルボン酸メチル（１．３ｇ，３．９ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５０ｍｇ，０．１３ミリモル）、トリフェニルホスフィン（６８ｍｇ，０．２６ミリモル）およびＫ_２ＣＯ_３（９００ｍｇ，６．５ミリモル）の混合物をトルエン（５．２ｍＬ）中で１００℃で２時間攪拌した後、室温まで冷却し、セライトを介して濾過し、ＥｔＯＡｃおよびＤＣＭで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、５→２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１．２６ｇ（８４％）の標記化合物を赤色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９．７５（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８７Ｈｚ），７．６９−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５９Ｈｚ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４６，８．６０Ｈｚ），６．６２（ｓ，１Ｈ），５．７０−５．７５（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２２Ｈｚ），１．１３（ｓ，９Ｈ）。

ステップＥ ５−［（２−アミノ−５−｛［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル｝フェニル）アミノ］−３−（｛（１Ｒ）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）チオフェン−２−カルボン酸メチル

５−［（５−｛［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル｝−２−ニトロフェニル）アミノ］−３−（｛（１Ｒ）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）チオフェン−２−カルボン酸メチル（２．４ｇ，中間体３１のステップＤに類似の手順を用いた別のバッチから，４．２ミリモル）および硫化白金（炭素担持５重量％）（８１１ｍｇ，０．２１ミリモル）をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中に含む混合物を高圧反応フラスコに装入した。反応物に真空およびＮ_２ガスをパージした後、Ｈ_２ガスを５０ｐｓｉで１時間加えた。反応混合物をセライトを介して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、２．３ｇ（９９％）の標記化合物を黄褐色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．６２（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８７Ｈｚ），７．７２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６０，１３．０９Ｈｚ），７．５０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ），７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４６Ｈｚ），６．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７４，８．１５Ｈｚ），６．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ），５．８３（ｓ，１Ｈ），５．５９−５．６５（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２３Ｈｚ），１．１１（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：５５１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＦ ５−（６−｛［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−（｛（１Ｒ）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）チオフェン−２−カルボン酸メチル

５−［（２−アミノ−５−｛［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル｝フェニル）アミノ］−３−（｛（１Ｒ）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）チオフェン−２−カルボン酸メチル（２．３ｇ，４．１ミリモル）をオルトギ酸トリエチル（１０ｍＬ，６０ミリモル）およびＤＣＭ（３ｍＬ）中に含む混合物にｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（１００ｍｇ，０．４０ミリモル）を添加した。反応物を４０℃で１時間攪拌した後、室温まで冷却した。全反応混合物をシリカゲルに充填し、０→５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２．０ｇ（８６％）の標記化合物を薄褐色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．６５（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８７Ｈｚ），７．７５−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８７Ｈｚ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ），５．９６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ），５．２１（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２３Ｈｚ），１．１６（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：５６１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＧ ５−［６−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−（｛（１Ｒ）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）チオフェン−２−カルボン酸メチル（標記化合物）
５−（６−｛［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−（｛（１Ｒ）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）チオフェン−２−カルボン酸メチル（５．２１ｇ，中間体３１のステップＦに類似の手順を用いた別のバッチから，９．３０ミリモル）をＭｅＯＨ（２４ｍＬ）中に含む溶液を攪拌し、ここにＭｅＯＨ中０．５Ｍ ＮａＯＨ（２４．０ｍＬ，１２．０ミリモル）を添加した。反応物を室温で７２時間攪拌した後、酢酸（２ｍＬ）でクエンチした。混合物をＤＣＭ（３５０ｍＬ）および半飽和水性ブライン溶液（１５０ｍＬ）で希釈した。水性層をＤＣＭ（２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮して、４．４０ｇ（９９％）の標記化合物を薄黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．５８（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８７Ｈｚ），７．６９−７．８１（ｍ，３Ｈ），７．５１−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４２），５．９６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ），５．３０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ），４．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ），３．８３（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２３Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４７７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体３２：３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル］オキシ｝−５−［６−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル

ステップＡ ３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル］オキシ｝−５−［（５−｛［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル｝−２−ニトロフェニル）アミノ］−２−チオフェンカルボン酸メチル

２，２−ジメチルプロパン酸（４−ニトロ−３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）メチル（１．０ｇ，２．６ミリモル）、５−アミノ−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル（中間体３０）（８６０ｍｇ，２．８ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７０ｍｇ，０．０７６ミリモル）およびキサントホス（９０ｍｇ，０．１６ミリモル）の混合物にトルエン（７．０ｍＬ）を添加した。撹拌を開始した後、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３．０ｇ，９．１ミリモル）を添加した。反応物を６０℃に加熱し、３０分間攪拌した後、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを介して濾過し、固体をＥｔＯＡｃおよびＤＣＭで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、５→１５％ アセトン／ヘキサンの勾配で溶離させるシリカゲル（４０ｇ）クロマトグラフィーにかけて、９２０ｍｇ（６５％）の標記化合物を赤色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９．７７（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ），７．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６９および１．６５Ｈｚ），７．４６−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７９および１．４７Ｈｚ），６．６７（ｓ，１Ｈ），５．７６−５．７０（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２３Ｈｚ），１．１４（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：５４７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ ５−［（２−アミノ−５−｛［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル｝フェニル）アミノ］−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル

高圧水素化反応フラスコに３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル］オキシ｝−５−［（５−｛［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル｝−２−ニトロフェニル）アミノ］−２−チオフェンカルボン酸メチル（６．５ｇ，中間体３２のステップＡに類似の手順を用いる別のバッチから，１２ミリモル）、炭素担持５重量％ 硫化白金（２．２ｇ，０．５６ミリモル）およびＥｔＯＡｃ（９５ｍＬ）を装入した。フラスコにＮ_２（ガス）真空（３×）をパージした後、Ｈ_２（ガス）真空（×）をパージした。次いで、水素ガスを５０ｐｓｉで３時間加えた。次いで、反応混合物をセライトを介して濾過し、固体をＥｔＯＡｃおよびＤＣＭで洗浄した。次いで、濾液を真空下で濃縮して、５．５ｇ（８９％）の標記化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５１７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ ３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル］オキシ｝−５−（６−｛［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル

５−［（２−アミノ−５−｛［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル｝フェニル）アミノ］−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル（５．５ｇ，１１ミリモル）、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（２６５ｍｇ，１．０ミリモル）およびオルトギ酸トリエチル（１５ｍＬ）の混合物を撹拌し、これを４０℃に１時間加熱した後、室温まで冷却した。全混合物をシリカゲルカートリッジ（２５ｇ）に注ぎ、１００％ ヘキサンで１０分間、その後０→１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶離させるシリカゲル（１２０ｇ）クロマトグラフィーにより精製して、４．７１ｇ（８５％）の標記化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５２７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＤ ３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル］オキシ｝−５−［６−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル（標記化合物）
標記化合物を３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル］オキシ｝−５−（６−｛［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチルから中間体３１のステップＧに類似の手順により製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体３３：４−（｛３−［（１Ｒ）−１−（｛５−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２−［（メチルオキシ）カルボニル］−３−チエニル｝オキシ）エチル］−２−クロロフェニル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル

標記化合物を５−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−ヒドロキシ−２−チオフェンカルボン酸メチル（０．６４ｇ，１．８ミリモル）および４−（｛２−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．７８ｇ，２．２ミリモル）から中間体２のステップＣに類似の手順を用いて製造して、１．２２ｇの所望生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６９２．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体３４：１−｛４−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル］オキシ｝−５−［（メチルオキシ）カルボニル］−２−チエニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸

ステップＡ １Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸２−プロペン−１−イル

フラスコに５−ベンゾイミダゾールカルボン酸（２０．０ｇ，１２３ミリモル）、硫酸（７．８０ｍｌ，１４８ミリモル）およびアリルアルコール（４００ｍＬ）を装入した。反応物を９０℃で一晩撹拌した。アリルアルコールの大部分を真空下で除去し、５％ ｉ−ＰｒＯＨ／ＤＣＭを添加し、混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で中和した。有機物を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。粗な生成物（１６．８ｇ）を更に精製することなく直接次ステップで使用した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２０３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ １−｛４−ヒドロキシ−５−［（メチルオキシ）カルボニル］−２−チエニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸２−プロペン−１−イル

１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸２−プロペン−１−イル（１１．９ｇ，５８．９ミリモル）、２−クロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−２−チオフェンカルボン酸メチル（１１．４ｇ，５８．９ミリモル）およびＮａＨＣＯ_３（１４．９ｇ，１７７ミリモル）が充填されているフラスコにＣＨＣｌ_３（２００ｍＬ）およびＮ−メチルイミダゾール（７．１ｍＬ，８８．４ミリモル）を順次添加した。反応物を４５℃で８時間攪拌した後、室温まで冷却し、スラリーをシリカゲルゲルに吸着させた。これをクロマトグラフィーにかけて、８．５ｇの標記化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３５９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ １−｛４−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル］オキシ｝−５−［（メチルオキシ）カルボニル］−２−チエニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸２−プロペン−１−イル

１−｛４−ヒドロキシ−５−［（メチルオキシ）カルボニル］−２−チエニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸２−プロペン−１−イル（８．４１ｇ，２３．５ミリモル）および（１Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）エタノール（４．４０ｇ，２８．２ミリモル）をＤＣＭ（３００ｍＬ）中に含む溶液にポリマー支持トリフェニルホスフィン（２４．０ｇ，４７．０ミリモル）を添加した後、アゾジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル（１０．８ｇ，４７．０ミリモル）を少しずつ添加した。混合物を室温で２時間攪拌し、漏斗を介して濾過した。濾液を濃縮し、残渣をＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｎ）（２００ｍＬ）中に溶解し、一晩攪拌した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３で中和し、有機物を分離した。有機物を濃縮して、１０．４ｇの標記化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４９７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＤ １−｛４−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル］オキシ｝−５−［（メチルオキシ）カルボニル］−２−チエニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（標記化合物）
１−｛４−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル］オキシ｝−５−［（メチルオキシ）カルボニル］−２−チエニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸２−プロペン−１−イル（３．００ｇ，６．０５ミリモル）が充填されているフラスコに無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）、モルホリン（５．３０ｍＬ，６０．５ミリモル）およびテトラキストリフェニルホスフィン（６９８ｍｇ，０．６０５ミリモル）を添加した。反応物を室温で１時間攪拌した後、溶媒を除去した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０．５Ｍ ＨＣｌ（１００ｍＬ）で中和した。粗な生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、２．２０ｇの標記化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４５７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１：５−［５，６−ビス（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−［（（１Ｒ）−１−｛２−クロロ−３−［（４−ピペリジニルメチル）アミノ］フェニル｝エチル）オキシ］−２−チオフェンカルボキサミド

ステップＡ ５−［５，６−ビス（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ニトロフェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル

５−［５，６−ビス（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−ヒドロキシ−２−チオフェンカルボン酸メチル（国際特許出願公開第２００４０７３６１２号に記載されている手順に従って合成され得る）（１．１ｇ，３．４ミリモル）および（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−ニトロフェニル）エタノール（中間体１，８２０ｍｇ，４．１ミリモル）をＤＣＭ（３０ｍＬ）中に含む溶液にポリマー支持トリフェニルホスフィン（３．０ｇ，６．８ミリモル）およびアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．６ｇ，６．８ミリモル）を添加した。１６時間後、反応混合物を濾過し、樹脂をＤＣＭおよびＭｅＯＨで交互に濯いだ。濾液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０〜２０％ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製して、１．４ｇ（８０％）の所望生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ８．４２（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．０６（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，６Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。

ステップＢ ５−［５，６−ビス（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ニトロフェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボキサミド

５−［５，６−ビス（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ニトロフェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル（１．４ｇ，２．７ミリモル）およびＭｅＯＨ中７Ｎ アンモニアの混合物を密封管において８０℃で加熱した。１６時間後、反応物を室温まで冷却した。沈殿を濾過し、エーテルで濯ぎ、乾燥して、１．０５ｇ（７７％）の所望生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ８．３２（ｓ，１Ｈ），７．９９−７．９６（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．０６（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。

ステップＣ ３−｛［（１Ｒ）−１−（３−アミノ−２−クロロフェニル）エチル］オキシ｝−５−［５，６−ビス（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド

５−［５，６−ビス（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ニトロフェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボキサミド（１．０ｇ，２．０ミリモル）および鉄粉（０．５６ｇ，１０ミリモル）に酢酸（６．０ｍＬ，１００ミリモル）を添加した。暗色混合物を５０℃で加熱した。３０分後、ＥｔＯＡｃを添加し、混合物を中和するために５Ｎ ＮａＯＨを添加した。混合物をセライトパッドを介して濾過した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、０．４７ｇ（５０％）の所望生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ８．３２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．０６−６．９７（ｍ，４Ｈ），６．７４−６．６８（ｍ，２Ｈ），５．８９（ｍ，１Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。

ステップＤ ５−［５，６−ビス（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−［（（１Ｒ）−１−｛２−クロロ−３−［（４−ピペリジニルメチル）アミノ］フェニル｝エチル）オキシ］−２−チオフェンカルボキサミド（標記化合物）
３−｛［（１Ｒ）−１−（３−アミノ−２−クロロフェニル）エチル］オキシ｝−５−［５，６−ビス（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド（４７０ｍｇ，１．０ミリモル）を１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中に含む溶液に４−ホルミル−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（３２０ｍｇ，１．５ミリモル）および酢酸（２滴）を添加した。４０分後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（４２０ｍｇ，２．０ミリモル）を添加した。１６時間後、反応物をＤＣＭで希釈した。有機溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ_３および水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残渣を２０％ ＴＦＡおよびＤＣＭ溶液中で攪拌した。反応物を濃縮し、ＤＣＭ中に再溶解した。有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３および水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。粗な物質をシリカゲルクロマトグラフィー（５〜２０％ １０％ＮＨ_３ＯＨ／ＭｅＯＨおよびＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製して、０．１２６ｇ（２２％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０２−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｍ，１Ｈ），５．９３（ｍ，１Ｈ），５．４１（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．５７（ｍ，６Ｈ），１．０７−１．００（ｍ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ 計算値（Ｃ_２８Ｈ_３２ＣｌＮ_５Ｏ_４Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５７０．１９４２，実測値＝５７０．１９４６。

実施例２：５−［５，６−ビス（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−｛［（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボキサミド

５−［５，６−ビス（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−［（（１Ｒ）−１−｛２−クロロ−３−［（４−ピペリジニルメチル）アミノ］フェニル｝エチル）オキシ］−２−チオフェンカルボキサミド（実施例４０，８６ｍｇ，．０１５ミリモル）をＤＣＭ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中に含む溶液にホルムアルデヒド（２３μｌ，０．３０ミリモル）および酢酸（１０μＬ，０．１８ミリモル）を添加した。１０分後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（４９ｍｇ，０．２３ミリモル）を添加し、反応物を１６時間攪拌した。溶液をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液および水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、４９ｍｇ（５６％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０１−７．００（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｍ，１Ｈ），５．３９（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．７０−１．５６（ｍ，７Ｈ），１．１２−１．０９（ｍ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ 計算値（Ｃ_２９Ｈ_３４ＣｌＮ_５Ｏ_４Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５８４．２０９８，実測値＝５８４．２０９３。

実施例３：５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−（（１Ｒ）−１−｛２−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝エトキシ）チオフェン−２−カルボキサミド

５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル（中間体２のステップＢ，１９５ｍｇ，０．４２ミリモル）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に含むスラリーに１−メチルピペリジン−４−オール（５９μＬ，０．５０ミリモル）、リフェニルホスフィン（２２０ｍｇ，０．８４ミリモル）およびアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１６０ｍｇ，０．８４ミリモル）を添加した。２時間後、反応物をシリカゲルを用いて濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望生成物を含む画分を濃縮し、密封管において８０℃で加熱したＭｅＯＨ中７Ｎ アンモニア（６ｍＬ）中で攪拌した。２４時間後、反応物を室温まで冷却した。沈殿を濾過により集めて、３５ｍｇ（両ステップを通じて１４％）の標記化合物を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ８．６３（ｓ，１Ｈ），７．８６−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１１（ｍ，４Ｈ），５．９７（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．１２（ｍ，５Ｈ），２．６０−２．４８（ＤＭＳＯピークの下にｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６１（ｍ，５Ｈ）。

実施例４：３−（（１Ｒ）−１−｛２−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝エトキシ）−５−（６−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）チオフェン−２−カルボキサミド

ステップＡ ３−（（１Ｒ）−１−｛２−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝エトキシ）−５−（６−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸メチル

３−［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）エトキシ］−５−（６−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸メチル（中間体３，１３０ｍｇ，０．２７ミリモル）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に含む溶液に１−メチルピペリジン−４−オール（３８μＬ，０．３２ミリモル）、トリフェニルホスフィン（１４０ｍｇ，０．５４ミリモル）およびアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１２０ｍｇ，０．５４ミリモル）を添加した。反応が完了したら、溶液をシリカゲルを用いて濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１〜１００％ １０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭおよびＤＣＭ）により精製して、１２５ｍｇ（８４％）の所望生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ８．８７（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．１３（ｍ，５Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．６０（ｍ，５Ｈ）。

ステップＢ ３−（（１Ｒ）−１−｛２−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝エトキシ）−５−（６−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）チオフェン−２−カルボキサミド（標記化合物）
３−（（１Ｒ）−１−｛２−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝エトキシ）−５−（６−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸メチル（１２０ｍｇ，０．２２ミリモル）をＭｅＯＨ中７Ｎ アンモニア溶液（７ｍＬ）中に含む溶液を密封管において８０℃で加熱した。１〜３日後、反応物を室温まで冷却し、シリカゲルを用いて濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、８５ｍｇ（７２％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ８．８０（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．４および１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．０１（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．７８（ＤＭＳＯピークの下にｍ，２Ｈ），２．１６−２．１１（ｍ，５Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ 計算値（Ｃ_２７Ｈ_２７ＣｌＮ_５Ｏ_３Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５３６．１５２３，実測値＝５３６．１５１９。

実施例５：３−｛（１Ｒ）−１−［２−クロロ−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］エトキシ｝−５−（６−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）チオフェン−２−カルボキサミド

ステップＡ ４−［２−クロロ−３−（（１Ｒ）−１−｛［５−（６−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２−（メトキシカルボニル）−３−チエニル］オキシ｝エチル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

３−［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）エトキシ］−５−（６−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸メチル（中間体３，１６０ｍｇ，０．３６ミリモル）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に含む溶液に４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８７ｍｇ，０．４３ミリモル）、トリフェニルホスフィン（１９０ｍｇ，０．７２ミリモル）およびアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１７０ｍｇ，０．７２ミリモル）を添加した。反応物をシリカゲルを用いて濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物＋不純物（２６４ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ８．８７（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．４および１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．６および１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５４（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。

ステップＢ ４−［３−（（１Ｒ）−１−｛［２−（アミノカルボニル）−５−（６−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−チエニル］オキシ｝エチル）−２−クロロフェノキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

４−［２−クロロ−３−（（１Ｒ）−１−｛［５−（６−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２−（メトキシカルボニル）−３−チエニル］オキシ｝エチル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６４ｍｇ）をＭｅＯＨ中７Ｎ アンモニア溶液（７ｍＬ）中に含む溶液を８０℃で加熱した。１〜３日後、反応物をシリカゲルを用いて濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１３６ｍｇ（ステップＡおよびＢを通じて６１％）の所望生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ８．８０（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．４および１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．１３（ｍ，４Ｈ），６．０１（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．５４（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）。

ステップＣ ３−｛（１Ｒ）−１−［２−クロロ−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］エトキシ｝−５−（６−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）チオフェン−２−カルボキサミド（標記化合物）
４−［３−（（１Ｒ）−１−｛［２−（アミノカルボニル）−５−（６−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−チエニル］オキシ｝エチル）−２−クロロフェノキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３６ｍｇ，０．２２ミリモル）の溶液を２０％ ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（５ｍＬ）中で攪拌した。反応物を濃縮し、残渣をＤＣＭ中に排出した。溶液をＭｅＯＨ中７Ｎ アンモニアで中和した。溶液をシリカゲルを用いて濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１０１ｍｇ（８８％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ８．７９（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．０１（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ 計算値（Ｃ_２６Ｈ_２５ＣｌＮ_５Ｏ_３Ｓ）＝５２２．１３６７［Ｍ＋Ｈ］^＋，実測値＝５２２．１３７１。

実施例６：５−（６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−［（（１Ｒ）−１−｛２−クロロ−３−［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−２−チオフェンカルボキサミド

ステップＡ ５−（６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−［（（１Ｒ）−１−｛２−クロロ−３−［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−２−チオフェンカルボン酸メチル

５−（６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル（中間体６，１５０ｍｇ，０．３０ミリモル）および１−メチルピペリジン−４−オール（３μＬ，０．３０ミリモル）を実施例４のステップＡに類似の手順を用いてカップリングして、１０４ｍｇ（５７％）の所望生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ８．６９（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．７および１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），６．０３（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．５７−２．５０（ＤＭＳＯピークの下にｍ，２Ｈ），２．１７−２．１５（ｍ，５Ｈ），１．８９（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．６４（ｍ，５Ｈ）。

ステップＢ ５−（６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−［（（１Ｒ）−１−｛２−クロロ−３−［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−２−チオフェンカルボキサミド（標記化合物）
５−（６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−［（（１Ｒ）−１−｛２−クロロ−３−［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−２−チオフェンカルボン酸メチル（１０４ｍｇ，０．１７ミリモル）を実施例４のステップＢに類似のアミノリシス反応にかけて、６１ｍｇ（６１％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ８．５７（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．６および１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．１２（ｍ，３Ｈ），５．９９（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．４８（ＤＭＳＯピークの下にｍ，２Ｈ），２．１１（ｍ，５Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．６３（ｍ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ 計算値（Ｃ_２６Ｈ_２７ＢｒＣｌＮ_４Ｏ_３Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５８９．０６７６，実測値＝５８９．０６７９。

実施例７：５−（６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−（｛（１Ｒ）−１−［２−クロロ−３−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−チオフェンカルボキサミド

ステップＡ ４−（｛３−［（１Ｒ）−１−（｛５−（６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２−［（メチルオキシ）カルボニル］−３−チエニル｝オキシ）エチル］−２−クロロフェニル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル

５−（６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル（中間体６，１９３ｍｇ，０．３８ミリモル）および４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７６ｍｇ，０．３８ミリモル）を実施例５のステップＡに類似の手順を用いてカップリングして、１１２ｍｇ（４３％）の所望生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ８．６５（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６および１．８Ｈｚ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２および１．４Ｈｚ），５．９８（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．５５（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。

ステップＢ ４−｛［３−（（１Ｒ）−１−｛［２−（アミノカルボニル）−５−（６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−チエニル］オキシ｝エチル）−２−クロロフェニル］オキシ｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル

４−（｛３−［（１Ｒ）−１−（｛５−（６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２−［（メチルオキシ）カルボニル］−３−チエニル｝オキシ）エチル］−２−クロロフェニル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（１１２ｍｇ，０．１６ミリモル）を実施例５のステップＢに類似のアミノリシス手順にかけて、８１ｍｇ（７５％）の所望生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ８．５６（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．９８（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．５６（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）。

ステップＣ ５−（６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−（｛（１Ｒ）−１−［２−クロロ−３−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−チオフェンカルボキサミド（標記化合物）
４−｛［３−（１−｛［２−（アミノカルボニル）−５−（６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−チエニル］オキシ｝エチル）−２−クロロフェニル］オキシ｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（８１ｍｇ，０．１２ミリモル）を実施例５のステップＣに類似の手順を用いて脱保護して、５８ｍｇ（８４％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ８．５５（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１１（ｍ，４Ｈ），５．９７（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４８（ｍ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ 計算値（Ｃ_２５Ｈ_２５ＢｒＣｌＮ_４Ｏ_３Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５７５．０５１９，実測値＝５７５．０５２０。

実施例８：５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−（｛（１Ｒ）−１−［２−クロロ−３−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−チオフェンカルボキサミド

ステップＡ ４−（｛２−クロロ−３−［（１Ｒ）−１−（｛５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２−［（メチルオキシ）カルボニル］−３−チエニル｝オキシ）エチル］フェニル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル

５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル（中間体２，２１３ｍｇ，０．４６ミリモル）および４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１０ｍｇ，０．５５ミリモル）を実施例５のステップＡに類似の手順を用いてカップリングして、２１０ｍｇ（７１％）の所望生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ８．７２（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．５６−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．２３（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．５２（ｍ，５Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。

ステップＢ ４−｛［３−（（１Ｒ）−１−｛［２−（アミノカルボニル）−５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−チエニル］オキシ｝エチル）−２−クロロフェニル］オキシ｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル

４−（｛２−クロロ−３−［（１Ｒ）−１−（｛５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２−［（メチルオキシ）カルボニル］−３−チエニル｝オキシ）エチル］フェニル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（２１０ｍｇ，０．３２ミリモル）を実施例５のステップＢに類似のアミノリシス手順にかけて、１１４ｍｇ（５６％）の所望生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ８．６２（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．１６（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．９６（ｍ，１Ｈ），４．６８−４．６４（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．２０（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５８−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。

ステップＣ ５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−（｛（１Ｒ）−１−［２−クロロ−３−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−チオフェンカルボキサミド（標記化合物）
４−｛［３−（（１Ｒ）−１−｛［２−（アミノカルボニル）−５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−チエニル］オキシ｝エチル）−２−クロロフェニル］オキシ｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（１０４ｍｇ，０．１６ミリモル）を実施例５のステップＣに類似の手順を用いて脱保護して、５５ｍｇ（６５％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ８．６２（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．９６（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．５２（ｍ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ 計算値（Ｃ_２５Ｈ_２５Ｃｌ_２Ｎ_４Ｏ_３Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＝５３１．１０２４，実測値＝５３１．１０２８。

実施例９：３−（｛（１Ｒ）−１−［２−クロロ−３−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−５−［５−（６−メチル−３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド

ステップＡ ４−（｛２−クロロ−３−［（１Ｒ）−１−（｛２−［（メチルオキシ）カルボニル］−５−［５−（６−メチル−３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−チエニル｝オキシ）エチル］フェニル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル

３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）エチル］オキシ｝−５−［５−（６−メチル−３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル（中間体９，１４７ｍｇ，０．２８ミリモル）および４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（６８ｍｇ，０．３４ミリモル）を実施例５のステップＡに類似の手順を用いてカップリングして、１５１ｍｇ（７６％）の所望生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ８．７９（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．５４（ｍ，５Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）。

ステップＢ ４−（｛３−［（１Ｒ）−１−（｛２−（アミノカルボニル）−５−［５−（６−メチル−３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−チエニル｝オキシ）エチル］−２−クロロフェニル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル

４−（｛２−クロロ−３−［（１Ｒ）−１−（｛２−［（メチルオキシ）カルボニル］−５−［５−（６−メチル−３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−チエニル｝オキシ）エチル］フェニル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（１５０ｍｇ，０．２１ミリモル）を実施例５のステップＢに類似のアミノリシス手順にかけて、８１ｍｇ（５６％）の所望生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１６（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．９７（Ｍ，１Ｈ），４．６５（Ｍ，１Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５４（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）。

ステップＣ ３−（｛（１Ｒ）−１−［２−クロロ−３−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−５−［５−（６−メチル−３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド

４−（｛３−［（１Ｒ）−１−（｛２−（アミノカルボニル）−５−［５−（６−メチル−３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−チエニル｝オキシ）エチル］−２−クロロフェニル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（８１ｍｇ，０．１２ミリモル）を実施例５のステップＣに類似の手順を用いて脱保護して、６１ｍｇ（８６％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ８．８０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．０および２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．４および１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１６（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．９９（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．４７（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．４６（ＤＭＳＯピークの下にｍ，５Ｈ），１．８７−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．５０−１．４３（ｍ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ 計算値（Ｃ_３１Ｈ_３１ＣｌＮ_５Ｏ_３Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５８８．１８３６，実測値＝５８８．１８３７。

実施例１０：３−［（（１Ｒ）−１−｛２−クロロ−３−［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−５−［５−（６−メチル−３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド

３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）エチル］オキシ｝−５−［５−（６−メチル−３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル（中間体９，９７ｍｇ，０．１９ミリモル）を１−メチル−４−ピペリジノールとカップリングし、実施例３に類似のアミノリシス手順にかけて、７４ｍｇ（両ステップを通じて６５％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ８．７９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．０および２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１４（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．９８（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．４８−２．４５（ＤＭＳＯピークの下にｍ，２Ｈ），２．１８−２．０８（ｍ，５Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．６３（ｍ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ 計算値（Ｃ_３２Ｈ_３３ＣｌＮ_５Ｏ_３Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６０２．１９９３，実測値＝６０２．１９９３。

実施例１１：３−［（（１Ｒ）−１−｛２−クロロ−３−［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−５−［５−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド

ステップＡ ３−［（（１Ｒ）−１−｛２−クロロ−３−［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−５−［５−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル

３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）エチル］オキシ｝−５−［５−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル（中間体１０，９４ｍｇ，０．１９ミリモル）および１−メチル−４−ピペリジノール（２７μｌ，０．２３ミリモル）を実施例４のステップＡに類似の手順を用いてカップリングして、９７ｍｇ（８４％）の所望生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ８．９５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．６および１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１５−８．１３（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．０および４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．５４−２．４８（ＤＭＳＯピークの下にｍ，２Ｈ），２．１７−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．６１（ｍ，５Ｈ）。

ステップＢ ３−［（（１Ｒ）−１−｛２−クロロ−３−［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−５−［５−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド（標記化合物）
３−［（（１Ｒ）−１−｛２−クロロ−３−［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−５−［５−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル（９０ｍｇ，０．１５ミリモル）を実施例４のステップＢに類似のアミノリシス手順にかけて、３７ｍｇ（４２％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ８．９３（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１３−８．１１（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．１４（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．９７（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．４７（ＤＭＳＯピークの下にｍ，２Ｈ），２．１５−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ 計算値（Ｃ_３１Ｈ_３１ＣｌＮ_５Ｏ_３Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５８８．１８３６，実測値＝５８８．１８３１。

実施例１２：３−（｛（１Ｒ）−１−［２−クロロ−３−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−５−［５−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド

ステップＡ ４−（｛２−クロロ−３−［（１Ｒ）−１−（｛２−［（メチルオキシ）カルボニル］−５−［５−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−チエニル｝オキシ）エチル］フェニル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル

３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）エチル］オキシ｝−５−［５−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル（中間体１０，１０８ｍｇ，０．２１ミリモル）および４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（５０ｍｇ，０．２５ミリモル）を実施例５のステップＡに類似の手順を用いてカップリングして、１２９ｍｇ（８９％）の所望生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ８．９５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，Ｊ＝４．８および１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１５−８．１３（ｍ，２Ｈ），７．７７−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．０および４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１８（ｍ，１Ｈ），５．９８（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．５６（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）。

ステップＢ ４−（｛３−［（１Ｒ）−１−（｛２−（アミノカルボニル）−５−［５−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−チエニル｝オキシ）エチル］−２−クロロフェニル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル

４−（｛２−クロロ−３−［（１Ｒ）−１−（｛２−［（メチルオキシ）カルボニル］−５−［５−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−チエニル｝オキシ）エチル］フェニル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（１２０ｍｇ，０．１７ミリモル）を実施例５のステップＢに類似のアミノリシス手順にかけて、７０ｍｇ（６１％）の所望生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ８．９３（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１３−８．１１（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．１７（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．９８（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５３（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）。

ステップＣ ３−（｛（１Ｒ）−１−［２−クロロ−３−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−５−［５−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド（標記化合物）
４−（｛３−［（１Ｒ）−１−（｛２−（アミノカルボニル）−５−［５−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−チエニル｝オキシ）エチル］−２−クロロフェニル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（６５ｍｇ，０．１０ミリモル）を実施例５のステップＣに類似の手順を用いて脱保護して、２０ｍｇ（３６％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ８．９４（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１４−８．１３（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．６および４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．１７（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．９９（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５７４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１３：５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−［（（１Ｒ）−１−｛２−クロロ−３−［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−２−チオフェンカルボキサミド

ステップＡ ５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−［（（１Ｒ）−１−｛２−クロロ−３−［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−２−チオフェンカルボン酸メチル

５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル（中間体１１Ａ，１２５ｍｇ，０．２９ミリモル）および１−メチル−４−ピペリジノール（４１μＬ，０．３５ミリモル）を実施例４のステップＡに類似の手順を用いてカップリングして、８４ｍｇ（５５％）の所望生成物を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝５２６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ ５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−［（（１Ｒ）−１−｛２−クロロ−３−［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−２−チオフェンカルボキサミド（標記化合物）
５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−［（（１Ｒ）−１−｛２−クロロ−３−［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−２−チオフェンカルボン酸メチル（８４ｍｇ，０．１６ミリモル）を実施例４のステップＢに類似のアミノリシス手順にかけて、５８ｍｇ（７１％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ８．５３（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．１９−７．０９（ｍ，４Ｈ），５．９７（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．４７（ＤＭＳＯピークの下にｍ，２Ｈ），２．１４−２．１１（ｍ，５Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．７０−１．５９（ｍ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ 計算値（Ｃ_２６Ｈ_２８ＣｌＮ_４Ｏ_３Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５１１．１５７１，実測値＝５１１．１５７４。

実施例１４：５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−（｛（１Ｒ）−１−［２−クロロ−３−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−チオフェンカルボキサミド

ステップＡ ４−（｛３−［（１Ｒ）−１−（｛５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２−［（メチルオキシ）カルボニル］−３−チエニル｝オキシ）エチル］−２−クロロフェニル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル

５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル（中間体１１Ａ，１２５ｍｇ，０．２９ミリモル）および４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（７０ｍｇ，０．３５ミリモル）を実施例５のステップＡに類似の手順を用いてカップリングして、１０３ｍｇ（５８％）の所望生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ８．６３（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．２８（ｍ，５Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．５３（Ｍ，２Ｈ），３．２８−３．２１（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．６０−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）。

ステップＢ ４−｛［３−（（１Ｒ）−１−｛［２−（アミノカルボニル）−５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−チエニル］オキシ｝エチル）−２−クロロフェニル］オキシ｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル

４−（｛３−［（１Ｒ）−１−（｛５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２−［（メチルオキシ）カルボニル］−３−チエニル｝オキシ）エチル］−２−クロロフェニル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（１０３ｍｇ，０．１７ミリモル）を実施例５のステップＢに類似の手順に従ってアミノリシスにかけて、７５ｍｇ（７４％）の所望生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ８．５５（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７７−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．２３−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．９８（ｍ，１Ｈ），４．６７−４．６４（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．２１（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．５８−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。

ステップＣ ５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−（｛（１Ｒ）−１−［２−クロロ−３−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−チオフェンカルボキサミド（標記化合物）
４−｛［３−（（１Ｒ）−１−｛［２−（アミノカルボニル）−５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−チエニル］オキシ｝エチル）−２−クロロフェニル］オキシ｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（７５ｍｇ，０．１３ミリモル）を実施例５のステップＣに類似の手順を用いて脱保護して、６５ｍｇ（９９％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ８．５４（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．２３−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．９７（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５９（ｍ，５Ｈ）。ＨＲＭＳ 計算値（Ｃ_２５Ｈ_２６ＣｌＮ_４Ｏ_３Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４９７．１４１４，実測値＝４９７．１４２１。

実施例１５：５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−｛［２−（４−モルホリニル）エチル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボキサミド

ステップＡ ５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−｛［２−（４−モルホリニル）エチル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル

５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−［（（１Ｒ）−１−｛３−［（２−ブロモエチル）オキシ］−２−クロロフェニル｝エチル）オキシ］−２−チオフェンカルボン酸メチル（中間体１１Ｂ，９５ｍｇ，０．１８ミリモル）をＴＨＦ（２ｍＬ）中に含む溶液にモルホリン（６３μＬ，０．７２ミリモル）を添加し、反応物を６０℃に加熱した。１６時間後、反応物を室温まで冷却し、ＤＣＭで希釈した。有機溶液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、シリカゲルを用いて濃縮した。粗な物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、７３ｍｇ（７５％）の所望生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ８．６３（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ＤＭＳＯピークの下にｍ，４Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。

ステップＢ ５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−｛［２−（４−モルホリニル）エチル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボキサミド（標記化合物）
５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−｛［２−（４−モルホリニル）エチル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル（７１ｍｇ，０．１３ミリモル）を実施例４のステップＢに類似のアミノリシス手順にかけて、５７ｍｇ（８３％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ８．５３（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．０９（ｍ，３Ｈ），５．９７（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５１−３．４９（ｍ，４Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ＤＭＳＯピークの下にｍ，４Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ 計算値（Ｃ_２６Ｈ_２８ＣｌＮ_４Ｏ_４Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５２７．１５２０，実測値＝５２７．１５２７。

実施例１６：５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−｛［２−（１−ピペラジニル）エチル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボキサミド

ステップＡ ５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−｛［２−（１−ピペラジニル）エチル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル

５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−［（（１Ｒ）−１−｛３−［（２−ブロモエチル）オキシ］−２−クロロフェニル｝エチル）オキシ］−２−チオフェンカルボン酸メチル（中間体１１Ｂ，１２５ｍｇ，０．２３ミリモル）および１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（１７１ｍｇ，０．９２ミリモル）を実施例１５のステップＡに類似の手順を用いてカップリングして、８９ｍｇ（６１％）の所望生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ８．６３（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｍ，４Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｍ，４Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）。

ステップＢ ４−（２−｛［３−（（１Ｒ）−１−｛［２−（アミノカルボニル）−５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−チエニル］オキシ｝エチル）−２−クロロフェニル］オキシ｝エチル）−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル

５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−｛［２−（１−ピペラジニル）エチル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル（８４ｍｇ，０．１３ミリモル）を実施例５のステップＢに類似のアミノリシス手順にかけて、５３ｍｇ（６５％）の所望生成物を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝６２６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ ５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−｛［２−（１−ピペラジニル）エチル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボキサミド（標記化合物）
４−（２−｛［３−（（１Ｒ）−１−｛［２−（アミノカルボニル）−５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−チエニル］オキシ｝エチル）−２−クロロフェニル］オキシ｝エチル）−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（５３ｍｇ，８．５ミリモル）を実施例５のステップＣに類似の手順を用いて脱保護して、４４ｍｇ（９９％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ８．５５（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７７−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．１０（ｍ，３Ｈ），５．９８（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８０−２．７８（ｍ，４Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｍ，４Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ 計算値（Ｃ_２６Ｈ_２９ＣｌＮ_５Ｏ_３Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５２６．１６８０，実測値＝５２６．１６７７。

実施例１７：５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−｛［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボキサミド

ステップＡ ５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−｛［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル

５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−［（（１Ｒ）−１−｛３−［（２−ブロモエチル）オキシ］−２−クロロフェニル｝エチル）オキシ］−２−チオフェンカルボン酸メチル（中間体１１Ｂ，１２５ｍｇ，０．２３ミリモル）および１−メチルピペラジン（１０２μＬ，０．９２ミリモル）を実施例１５のステップＡに類似の手順を用いてカップリングして、８２ｍｇ（６４％）の所望生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ８．６３（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ＤＭＳＯピークの下にｍ，４Ｈ），２．２４（ｍ，４Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。

ステップＢ ５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−｛［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボキサミド（標記化合物）
５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−｛［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル（８０ｍｇ，０．１４ミリモル）を実施例５のステップＢに類似のアミノリシス手順にかけて、６９ｍｇ（９１％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ８．５３（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．０９（ｍ，３Ｈ），５．９７（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ＤＭＳＯピークの下にｍ，４Ｈ），２．２３（Ｍ，４Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ 計算値（Ｃ_２７Ｈ_３１ＣｌＮ_５Ｏ_３Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５４０．１８３６，実測値＝５４０．１８３７。

実施例１８：３−［（（１Ｒ）−１−｛２−クロロ−３−［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−５−（５−｛６−［（１−メチル−４−ピペリジニル）アミノ］−３−ピリジニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２−チオフェンカルボキサミド

ステップＡ ３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）エチル］オキシ｝−５−［５−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル

５−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル（中間体８，９３０ｍｇ，１．５ミリモル）および（６−フルオロ−３−ピリジニル）ボロン酸（２５０ｍｇ，１．８ミリモル）を中間体９に類似の手順を用いてカップリングして、７８１ｍｇ（９９％）の所望生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ １０．２７（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．３６−８．３２（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．４および２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。

ステップＢ ３−［（（１Ｒ）−１−｛２−クロロ−３−［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−５−［５−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル

３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）エチル］オキシ｝−５−［５−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル（３００ｍｇ，０．５７ミリモル）および１−メチル−４−ピペリジノール（８０μＬ，０．６８ミリモル）を実施例４のステップＡに類似の手順を用いてカップリングして、２７４ｍｇ（７７％）の所望生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．３５−８．３１（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．７３−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．５４−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．１１（ｍ，５Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．５９（ｍ，５Ｈ）。

ステップＣ ３−［（（１Ｒ）−１−｛２−クロロ−３−［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−５−［５−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド

３−［（（１Ｒ）−１−｛２−クロロ−３−［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−５−［５−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル（２７４ｍｇ，０．４４ミリモル）を実施例４のステップＢ類似の手順に従ってアミノリシスにかけて、２００ｍｇ（７５％）の所望生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ８．６３（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３７−８．３２（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６９−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．９９（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．４５（ＤＭＳＯピークの下にｍ，２Ｈ），２．１９−２．０６（ｍ，５Ｈ），１．８５−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６０（ｍ，５Ｈ）。

ステップＤ ３−［（（１Ｒ）−１−｛２−クロロ−３−［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−５−（５−｛６−［（１−メチル−４−ピペリジニル）アミノ］−３−ピリジニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２−チオフェンカルボキサミド（標記化合物）
１−メチル−４−ピペリジンアミン（１ｍＬ）およびｉ−ＰｒＯＨ（１ｍＬ）中の３−［（（１Ｒ）−１−｛２−クロロ−３−［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−５−［５−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド（１００ｍｇ，０．１６ミリモル）を、各サイクルにおいて出発物質よりも生成物が多くなるまでマイクロ波において１８０℃で４０分のサイクルで加熱した。反応物をＤＣＭで希釈し、水（３×）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。粗な物質を逆相液体クロマトグラフィーにより精製して、１６ｍｇ（１４％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ８．５６（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１０（ｍ，４Ｈ），６．５４−６．５２（ｍ，２Ｈ），５．９８（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．４８（ＤＭＳＯピークの下にｍ，２Ｈ），２．１６−１．８６（ｍ，１４Ｈ），１．７１−１．６３（ｍ，５Ｈ），１．４５−１．４２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７００．６３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１９：５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−［（（１Ｒ）−１−｛２−クロロ−３−［（１−エチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−２−チオフェンカルボキサミド

ステップＡ ５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−［（（１Ｒ）−１−｛２−クロロ−３−［（１−エチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−２−チオフェンカルボン酸メチル

５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−（｛（１Ｒ）−１−［２−クロロ−３−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−チオフェンカルボン酸メチル（中間体１２，１００ｍｇ，０．１８ミリモル）をアセトニトリル（３ｍＬ）中に含む溶液にＮａ_２ＣＯ_３（２３ｍｇ，０．２２ミリモル）およびブロモエタン（６７μＬ，０．９０ミリモル）を添加し、反応物を７５℃で加熱した。反応が完了したら、反応物をシリカゲルを用いて濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、８５ｍｇ（８３％）の所望生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５７４．２３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ ５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−［（（１Ｒ）−１−｛２−クロロ−３−［（１−エチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−２−チオフェンカルボキサミド（標記化合物）
５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−［（（１Ｒ）−１−｛２−クロロ−３−［（１−エチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−２−チオフェンカルボン酸メチル（８５ｍｇ，０．１５ミリモル）を実施例４のステップＢに類似のアミノリシス手順にかけて、６８ｍｇ（８１％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ８．６１（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．０９（ｍ，４Ｈ），５．９５（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），２３．５８−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．１３（ｍ，４Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ 計算値（Ｃ_２７Ｈ_２９Ｃｌ_２Ｎ_４Ｏ_３Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５５９．１３３７，実測値＝５５９．１３３７。

実施例２０：５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−｛［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボキサミド

ステップＡ ５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−｛［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル

５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−（｛（１Ｒ）−１−［２−クロロ−３−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−チオフェンカルボン酸メチル（中間体１２，１００ｍｇ，０．１８ミリモル）および２−ブロモエタノール（１６μＬ，０．２２ミリモル）を実施例１９のステップＡに類似の手順を用いてカップリングして、８２ｍｇ（７７％）の所望生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ８．７０（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．２５（Ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），４．３１（Ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．４６−３．４２（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．５８（ｍ，５Ｈ）。

ステップＢ ５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−｛［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボキサミド（標記化合物）
５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−｛［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル（８２ｍｇ，１４ミリモル）を実施例４のステップＢに類似のアミノリシス手順にかけて、６８ｍｇ（８５％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ８．６１（ｓ，１Ｈ），７．８４−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１３（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．９５（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ 計算値（Ｃ_２７Ｈ_２９Ｃｌ_２Ｎ_４Ｏ_４Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５７５．１２８７，実測値＝５７５．１２９７。

実施例２１：５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−｛［１−（２−フルオロエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボキサミド

ステップＡ ５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−｛［１−（２−フルオロエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル

５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−（｛（１Ｒ）−１−［２−クロロ−３−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−チオフェンカルボン酸メチル（中間体１２，１００ｍｇ，０．１８ミリモル）および１−ブロモ−２−フルオロエタンを実施例１９のステップＡに類似の手順を用いてカップリングして、７９ｍｇ（７４％）の所望生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ８．７０（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．５２（ｍ，１Ｈ），４．４７−４．４０（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．２６−２．５９（ｍ，３Ｈ），２．５５−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．５８（ｍ，５Ｈ）。

ステップＢ ５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−｛［１−（２−フルオロエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボキサミド（標記化合物）
５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−｛［１−（２−フルオロエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル（７９ｍｇ，０．１３ミリモル）を実施例４のステップＢに類似の手順によりアミノリシスにかけて、２４ｍｇ（３２％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ８．３８（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．０６−６．０２（ｍ，１Ｈ），４．６２−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．５３−４．４８（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．２６（Ｍ，４Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），２．４０−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ 計算値（Ｃ_２７Ｈ_２８Ｃｌ_２ＦＮ_４Ｏ_３Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５７７．１２４３，実測値＝５７７．１２４８。

実施例２２：３−｛［（１Ｒ）−１−（３−｛［１−（２−アミノエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝−２−クロロフェニル）エチル］オキシ｝−５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２−チオフェンカルボキサミド

５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−｛［１−（２−フルオロエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル（実施例２１，７９ｍｇ，０．１３ミリモル）を実施例４のステップＢに類似の手順によりアミノリシスにかけて、４３ｍｇ（５８％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ８．６１（ｓ，１Ｈ），７．８４−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．０９（ｍ，４Ｈ），５．９５（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｓ，２Ｈ），２．５６（ｍ，４Ｈ），２．２５−２．１６（ｍ，４Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．６４−１．５９（ｍ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ 計算値（Ｃ_２７Ｈ_３０Ｃｌ_２Ｎ_５Ｏ_３Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５７４．１４４６，実測値＝５７４．１４３７。

実施例２３：５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−（｛（１Ｒ）−１−［２−クロロ−３−（｛１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−４−ピペリジニル｝オキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−チオフェンカルボキサミド

５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−（｛（１Ｒ）−１−［２−クロロ−３−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−チオフェンカルボキサミド（中間体１２，１１２ｍｇ，０．２１ミリモル）およびビニルスルホン酸メチル（２２μＬ，０．２５ミリモル）をＴＨＦ（２ｍＬ）中に含む溶液を出発物質が消費されるまで攪拌した。反応物をシリカゲルを用いて濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１０５ｍｇ（７８％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ８．６１（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１３（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．９５（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．２１（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．６７−２．６４（ｍ，４Ｈ），２．２９（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ 計算値（Ｃ_２８Ｈ_３１Ｃｌ_２Ｎ_４Ｏ_５Ｓ_２）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６３７．１１１３，実測値＝６３７．１１２０。

実施例２４：５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボキサミド

ステップＡ ５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル

５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−（｛（１Ｒ）−１−［２−クロロ−３−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−チオフェンカルボン酸メチル（中間体１２，１００ｍｇ，０．１８ミリモル）および２−ブロモプロパンを実施例１９のステップＡに類似の手順を用いてカップリングして、３８ｍｇ（３６％）の所望生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５８８．２５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ ５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボキサミド（標記化合物）
５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル（３８ｍｇ，０．０６ミリモル）を実施例４のステップＢに類似の手順によりアミノリシスにかけて、２４ｍｇ（７１％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ８．４０（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．０８−６．０３（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｍ，１Ｈ），２．００−１．７７（ｍ，４Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。ＨＲＭＳ 計算値（Ｃ_２８Ｈ_３１Ｃｌ_２Ｎ_４Ｏ_３Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５７３．１４９４，実測値＝５７３．１４９９。

実施例２５：３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−｛［２−（４−モルホリニル）エチル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド

ステップＡ ３−［（（１Ｒ）−１−｛３−［（２−ブロモエチル）オキシ］−２−クロロフェニル｝エチル）オキシ］−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル

３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）エチル］オキシ｝−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル（中間体１８，２００ｍｇ，０．３９ミリモル）および２−ブロモエタノール（３３μＬ，０．４７ミリモル）を実施例４のステップＡに類似の手順を用いてカップリングして、１９１ｍｇ（８０％）の所望生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６１５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ ３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−｛［２−（４−モルホリニル）エチル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル

３−［（（１Ｒ）−１−｛３−［（２−ブロモエチル）オキシ］−２−クロロフェニル｝エチル）オキシ］−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル（１９１ｍｇ，０．３１ミリモル）およびモルホリン（１０５μＬ，１．２ミリモル）を実施例１５のステップＡに類似の手順を用いてカップリングして、９６ｍｇ（５０％）の所望生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ８．６３（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，２Ｈ），７．３７−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｄ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４８−２．４５（ＤＭＳＯピークの下にｍ，２Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。

ステップＣ ３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−｛［２−（４−モルホリニル）エチル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド（標記化合物）
３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−｛［２−（４−モルホリニル）エチル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル（９０ｍｇ，０．１４ミリモル）を実施例４のステップＢに類似の手順によりアミノリシスにかけて、９１ｍｇ（９９％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ８．５２（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．１０（ｍ，３Ｈ），５．９８（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４８−２．４４（ｍ，４Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ 計算値（Ｃ_３０Ｈ_３２ＣｌＮ_６Ｏ_４Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６０７．１８９４，実測値＝６０７．１８９４。

実施例２６：５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−｛［２−（４−モルホリニル）エチル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボキサミド

ステップＡ ３−［（（１Ｒ）−１−｛３−［（２−ブロモエチル）オキシ］−２−クロロフェニル｝エチル）オキシ］−５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル

５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル（中間体２，２００ｍｇ，０．４３ミリモル）および２−ブロモ−エタノール（３７μＬ，０．５２ミリモル）を実施例４のステップＡに類似の手順を用いてカップリングして、１３２ｍｇ（５４％）の所望生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ８．７２（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．１２−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．００−５．９５（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．３７（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．７９（ｍ，５Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。

ステップＢ ５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−｛［２−（４−モルホリニル）エチル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル

３−［（（１Ｒ）−１−｛３−［（２−ブロモエチル）オキシ］−２−クロロフェニル｝エチル）オキシ］−５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（１３０ｍｇ，０．２３ミリモル）およびモルホリン（８０μＬ，０．９２ミリモル）を実施例１５のステップＡに類似の手順を用いてカップリングして、９３ｍｇ（７０％）の所望生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ８．７２（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４９−２．４８（ＤＭＳＯの下にｍ，４Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。

ステップＣ ５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−｛［２−（４−モルホリニル）エチル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボキサミド（標記化合物）
５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−｛［２−（４−モルホリニル）エチル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル（９０ｍｇ，０．１６ミリモル）を実施例４のステップＢに類似の手順に従ってアミノリシスにかけて、９０ｍｇ（９９％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ８．６２（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．１１（ｍ，３Ｈ），５．９７（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４９−２．４６（ＤＭＳＯピークの下にｍ，４Ｈ），１．６９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ 計算値（Ｃ_２６Ｈ_２７Ｃｌ_２Ｎ_４Ｏ_４Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５６１．１１３０，実測値＝５６１．１１３４。

実施例２７：５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−｛［（２Ｒ）−２−モルホリニルメチル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボキサミド

ステップＡ ２−［（｛２−クロロ−３−［（１Ｒ）−１−（｛５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２−［（メチルオキシ）カルボニル］−３−チエニル｝オキシ）エチル］フェニル｝オキシ）メチル］−４−モルホリンカルボン酸１，１−ジメチルエチル

５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル（中間体２，１５３ｍｇ，０．３３ミリモル）および２−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（８７ｍｇ，０．４０ミリモル）を実施例５のステップＡに類似の手順を用いてカップリングして、１４５ｍｇ（６６％）の所望生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ８．７０（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．２７（ｍ，４Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｍ，１Ｈ），４．１３−３．９４（ｍ，３Ｈ），３．８４−３．８０（ｍ，４Ｈ），３．７０−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．３９（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）。

ステップＢ （２Ｒ）−２−（｛［３−（（１Ｒ）−１−｛［２−（アミノカルボニル）−５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−チエニル］オキシ｝エチル）−２−クロロフェニル］オキシ｝メチル）−４−モルホリンカルボン酸１，１−ジメチルエチル

２−［（｛２−クロロ−３−［（１Ｒ）−１−（｛５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２−［（メチルオキシ）カルボニル］−３−チエニル｝オキシ）エチル］フェニル｝オキシ）メチル］−４−モルホリンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（１４５ｍｇ，０．２２ミリモル）を実施例５のステップＢに類似の手順に従ってアミノリシスにかけて、１０８ｍｇ（７６％）のラセミ生成物を得た。ジアステレオマーをＤｉａｃｅｌ（登録商標）３×２５ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈカラムを用いて二酸化炭素中３０％ ＭｅＯＨを移動相とするパックドカラム超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）により分離した。５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−｛［（２Ｓ）−２−モルホリニルメチル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボキサミドが分析機器において２ｍＬ／分の流速で、９．６４分の保持時間で初めに溶離した。標記化合物は１２．４０分の保持時間で次に溶離した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ８．６１（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．１０（ｍ，３Ｈ），５．９６（ｍ，１Ｈ），４．１２−３．９４（ｍ，３Ｈ），３．８４−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．３９（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）。

ステップＣ ５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−｛［（２Ｒ）−２−モルホリニルメチル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボキサミド（標記化合物）
（２Ｒ）−２−（｛［３−（（１Ｒ）−１−｛［２−（アミノカルボニル）−５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−チエニル］オキシ｝エチル）−２−クロロフェニル］オキシ｝メチル）−４−モルホリンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（９０ｍｇ，０．１４ミリモル）を実施例５のステップＣに類似の手順を用いて脱保護して、６０ｍｇ（７９％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ８．６２（ｓ，１Ｈ），７．８４−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．０９（ｍ，３Ｈ），５．９６（ｍ，１Ｈ），４．０３−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．４０（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．５１（ｍ，３Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ 計算値（Ｃ_２５Ｈ_２５Ｃｌ_２Ｎ_４Ｏ_４Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５４７．０９７４，実測値＝５４７．０９６８。

実施例２８：５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−｛［（２Ｓ）−２−モルホリニルメチル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボキサミド

５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−｛［（２Ｓ）−２−モルホリニルメチル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボキサミド（中間体２，４０ｍｇ，０．０６ミリモル）を実施例５のステップＣに類似の手順を用いて脱保護して、２３ｍｇ（８２％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ８．６１（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４６−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．０８（ｍ，３Ｈ），５．９６（ｍ，１Ｈ），４．０５−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．４４（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．５４（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ 計算値（Ｃ_２５Ｈ_２５Ｃｌ_２Ｎ_４Ｏ_４Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５４７．０９６８１，実測値＝５４７．０９６５５。

実施例２９：３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−｛［１−（２−フルオロエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド

ステップＡ ３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−｛［１−（２−フルオロエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル

３−（｛（１Ｒ）−１−［２−クロロ−３−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル（中間体１３，１５０ｍｇ，０．２５ミリモル）および１−ブロモ−２−フルオロエタン（３７ｍＬ，０．５０ミリモル）を実施例１９のステップＡに類似の手順を用いてカップリングして、７８ｍｇ（４９％）の所望生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６３８．５４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ ３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−｛［１−（２−フルオロエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド（標記化合物）
３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−｛［１−（２−フルオロエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル（７８ｍｇ，０．１２ミリモル）を実施例４のステップＢに類似の手順を用いてアミノリシスにかけて、５０ｍｇ（６７％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ８．５１（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｍ，２Ｈ），５．９７（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．４７（ｍ，２Ｈ），４．４０−４．３７（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．６３−２．５６（ｍ，３Ｈ），２．５１−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．２４（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６２（ｍ，５Ｈ）。ＨＲＭＳ 計算値（Ｃ_３１Ｈ_３３ＣｌＦＮ_６Ｏ_３Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６２３．２００１９，実測値＝６２３．２００２０。

実施例３０：３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−｛［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−４−ピペリジニル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド

ステップＡ ３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−｛［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−４−ピペリジニル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル

３−（｛（１Ｒ）−１−［２−クロロ−３−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル（中間体１３，１５０ｍｇ，０．２５ミリモル）および３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロプロパン（５３μｌ，０．５０ミリモル）を実施例１９のステップＡに類似の手順を用いてカップリングして、１０７ｍｇ（６２％）の所望生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ８．６２（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．６５−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．３８（ＤＭＳＯピークの下にｍ，４Ｈ），２．３１−２．２３（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．６０（ｍ，５Ｈ）。

ステップＢ ３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−｛［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−４−ピペリジニル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド（標記化合物）
３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−｛［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−４−ピペリジニル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル（１０３ｍｇ，０．１５ミリモル）を実施例４のステップＢに類似の手順を用いてアミノリシスにかけて、７４ｍｇ（７３％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ８．５１（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｍ，２Ｈ），５．９９−５．９４（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．６１−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．３５（ＤＭＳＯピークの下にｍ，４Ｈ），２．２８−２．１７（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５９（ｍ，５Ｈ）。ＨＲＭＳ 計算値（Ｃ_３２Ｈ_３３ＣｌＦ_３Ｎ_６Ｏ_３Ｓ）＝［Ｍ＋Ｈ］^＋６７３．１９７００，実測値＝６７３．１９７１２。

実施例３１：３−（｛（１Ｒ）−１−［２−クロロ−３−（｛１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−４−ピペリジニル｝オキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド

３−（｛（１Ｒ）−１−［２−クロロ−３−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド（中間体１３，１４４ｍｇ，０．２５ミリモル）およびビニルスルホン酸メチル（２６μＬ，０．３０ミリモル）を実施例２３に類似の手順を用いてカップリングして、７４ｍｇ（４３％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ８．５１（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｍ，２Ｈ），５．９９−５．９４（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．６５−２．５９（ｍ，４Ｈ），２．２９−２．２１（Ｍ，２Ｈ），１．８６−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．６４−１．６０（ｍ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ 計算値（Ｃ_３２Ｈ_３６ＣｌＮ_６Ｏ_５Ｓ_２）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６８３．１８７１６，実測値＝６８３．１８７０２。

実施例３２：５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−［（（１Ｒ）−１−｛２−クロロ−４−フルオロ−３−［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−２−チオフェンカルボキサミド

ステップＡ ５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル

５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−ヒドロキシ−２−チオフェンカルボン酸メチル（中間体２のステップＢ，１５３ｍｇ，０．５０ミリモル）および（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ｝−４−フルオロフェニル）エタノール（中間体１４，２５７ｍｇ，０．６０ミリモル）を中間体２のステップＣに類似の手順を用いてカップリングして、２００ｍｇ（８３％）の所望生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ １０．４７（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．１４（ｍ，１Ｈ），５．９１−５．８６（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），１．５９−１．５８（ｍ，３Ｈ）。

ステップＢ ５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−［（（１Ｒ）−１−｛２−クロロ−４−フルオロ−３−［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−２−チオフェンカルボン酸メチル

５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル（１１０ｍｇ，０．２３ミリモル）および１−メチル−４−ピペリジノール（３２μＬ，０．２７ミリモル）を実施例４のステップＡに類似の手順を用いてカップリングして、６８ｍｇ（５１％）の所望生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ８．７２（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．３５（ｍ，４Ｈ），５．９１（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．６５−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。

ステップＣ ５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−［（（１Ｒ）−１−｛２−クロロ−４−フルオロ−３−［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−２−チオフェンカルボキサミド（標記化合物）
５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−［（（１Ｒ）−１−｛２−クロロ−４−フルオロ−３−［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−２−チオフェンカルボン酸メチル（６５ｍｇ，０．１１ミリモル）を実施例４のステップＢに類似の手順に従ってアミノリシスにかけて、４５ｍｇ（６９％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ８．６０（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．９１（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．９３−１．６０（ｍ，１０Ｈ）。

実施例３３：３−（｛（１Ｒ）−１−［２−クロロ−４−フルオロ−３−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド

ステップＡ ３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）エチル］オキシ｝−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル

３−ヒドロキシ−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル（中間体１６，７１０ｍｇ，２．０ミリモル）および（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ｝−４−フルオロフェニル）エタノール（中間体１４，１．０３ｇ，２．４ミリモル）を中間体２のステップＣに類似の手順を用いてカップリングし、脱保護して、８０２ｍｇ（２ステップを通じて７６％）の所望生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ １０．４８（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．１５（ｍ，１Ｈ），５．９３−５．８９（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。

ステップＢ ４−（｛２−クロロ−６−フルオロ−３−［（１Ｒ）−１−（｛２−［（メチルオキシ）カルボニル］−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−チエニル｝オキシ）エチル］フェニル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル

３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）エチル］オキシ｝−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル（４９０ｍｇ，０．９３ミリモル）および４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（２２１ｍｇ，１．１ミリモル）を実施例５のステップＡに類似の手順を用いてカップリングして、所望生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７１０．５６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ ３−（｛（１Ｒ）−１−［２−クロロ−４−フルオロ−３−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル

４−（｛２−クロロ−６−フルオロ−３−［（１Ｒ）−１−（｛２−［（メチルオキシ）カルボニル］−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−チエニル｝オキシ）エチル］フェニル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（上ステップからの粗生成物）を実施例５のステップＣに類似の手順を用いて脱保護して、２９８ｍｇ（２ステップを通じて５３％）の所望生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ８．６３（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．３５（ｍ，２Ｈ），５．９３（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．９５−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．３８（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．７９（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．５６−１．５１（ｍ，２Ｈ）。

ステップＤ ３−（｛（１Ｒ）−１−［２−クロロ−４−フルオロ−３−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド（標記化合物）
３−（｛（１Ｒ）−１−［２−クロロ−４−フルオロ−３−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル（１９５ｍｇ，０．３２ミリモル）を実施例５のステップＢに類似の手順に従ってアミノリシスにかけて、１２６ｍｇ（６６％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ８．５２（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．９４（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．１２（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．９３−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．８３−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５５−１．４３（ｍ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ 計算値（Ｃ_２９Ｈ_２９ＣｌＦＮ_６Ｏ_３Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５９５．１６８８９，実測値＝５９５．１６８９３。

実施例３４：３−［（（１Ｒ）−１−｛２−クロロ−４−フルオロ−３−［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩

ステップＡ ３−［（（１Ｒ）−１−｛２−クロロ−４−フルオロ−３−［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル

３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）エチル］オキシ｝−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル（実施例３３のステップＡ ，１２５ｍｇ，０．２４ミリモル）および１−メチル−４−ピペリジノール（３４μｌ，０．２９ミリモル）を実施例４のステップＡに類似の手順を用いてカップリングして、９５ｍｇ（６３％）の所望生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ８．６３（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３５（ｍ，２Ｈ），５．９３（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．５８−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。

ステップＢ ３−［（（１Ｒ）−１−｛２−クロロ−４−フルオロ−３−［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩（標記化合物）
３−［（（１Ｒ）−１−｛２−クロロ−４−フルオロ−３−［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル（９５ｍｇ，０．１５ミリモル）を実施例４のステップＢに類似の手順に従ってアミノリシスにかけた。粗な物質を逆相液体クロマトグラフィーにより精製して、４０ｍｇ（４４％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．４２（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０３−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．０２（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．５２−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．０１−２．８０（ｍ，５Ｈ），２．３０−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．０１−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｍ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ 計算値（Ｃ_３０Ｈ_３１ＣｌＦＮ_６Ｏ_３Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６０９．１８４５４，実測値＝６０９．１８４２５。

実施例３５：３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−４−フルオロ−３−｛［１−（２−フルオロエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド

ステップＡ ３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−４−フルオロ−３−｛［１−（２−フルオロエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル

３−（｛（１Ｒ）−１−［２−クロロ−４−フルオロ−３−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル（実施例３３のステップＡ，９０ｍｇ，０．１５ミリモル）および１−ブロモ−２−フルオロエタン（２２μＬ，０．３０ミリモル）を実施例１９のステップＡに類似の手順を用いてカップリングして、９２ｍｇ（９４％）の所望生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ８．６３（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．３５（ｍ，２Ｈ），５．９３（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．７４−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ＤＭＳＯピークの下にｍ，１Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。

ステップＢ ３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−４−フルオロ−３−｛［１−（２−フルオロエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド（標記化合物）
３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−４−フルオロ−３−｛［１−（２−フルオロエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル（８９ｍｇ，０．１４ミリモル）を実施例４のステップＢに類似の手順に従ってアミノリシスにかけて、４６ｍｇ（５５％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ８．５２（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．９７−５．９２（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１４−４．１２（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．７１−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１３−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．６１（ｍ，７Ｈ）。ＨＲＭＳ 計算値（Ｃ_３１Ｈ_３２ＣｌＦ_２Ｎ_６Ｏ_３Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６４１．１９０７７，実測値＝６４１．１９０５４。

実施例３６：３−（｛（１Ｒ）−１−［２−クロロ−４−フルオロ−３−（｛１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−４−ピペリジニル｝オキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド

３−（｛（１Ｒ）−１−［２−クロロ−４−フルオロ−３−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド（実施例３３のステップＡ，８０ｍｇ，０．１３ミリモル）およびビニルスルホン酸メチル（１３μＬ，０．１５ミリモル）を実施例２３に類似の手順を用いてカップリングして、７２ｍｇ（７９％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ８．５２（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．９４（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．６９−２．５８（ｍ，４Ｈ），２．０７（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．６６（ｍ，７Ｈ）。ＨＲＭＳ 計算値（Ｃ_３２Ｈ_３５ＣｌＦＮ_６Ｏ_５Ｓ_２）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝７０１．１７７７４，実測値＝７０１．１７７４０。

実施例３７：３−（｛（１Ｒ）−１−［２−クロロ−３−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−５−［５−（１−オキシド−４−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド

ステップＡ ４−（｛２−クロロ−３−［（１Ｒ）−１−（｛２−［（メチルオキシ）カルボニル］−５−［５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−チエニル｝オキシ）エチル］フェニル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル

標記化合物を４−（｛３−［（１Ｒ）−１−（｛５−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２−［（メチルオキシ）カルボニル］−３−チエニル｝オキシ）エチル］−２−クロロフェニル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（４００ｍｇ，０．５８ミリモル）およびピリジン−４−ボロン酸（９２ｍｇ，０．７５ミリモル）から中間体９に類似の手順を用いて製造して、１３５ｍｇの所望生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６８９．６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ ４−（｛３−［（１Ｒ）−１−（｛２−（アミノカルボニル）−５−［５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−チエニル｝オキシ）エチル］−２−クロロフェニル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル

標記化合物を４−（｛２−クロロ−３−［（１Ｒ）−１−（｛２−［（メチルオキシ）カルボニル］−５−［５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−チエニル｝オキシ）エチル］フェニル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（１３５ｍｇ，０．１９６ミリモル）から実施例５のステップＢに類似の手順を用いて製造して、１０９ｍｇの所望生成物を得た。ＭＳ（ＡＰ）：６７４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ ４−（｛３−［（１Ｒ）−１−（｛２−（アミノカルボニル）−５−［５−（１−オキシド−４−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−チエニル｝オキシ）エチル］−２−クロロフェニル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル

４−（｛３−［（１Ｒ）−１−（｛２−（アミノカルボニル）−５−［５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−チエニル｝オキシ）エチル］−２−クロロフェニル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．１０９ｇ，０．１６ミリモル）および５０％ ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（０．４４ｇ，１．３ミリモル）を０℃でＤＣＭ（８ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を一晩攪拌して室温まで加温した後、反応物を水性飽和ＮａＨＣＯ_３でクエンチし、ＤＣＭ（３×）で抽出した。有機物を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生じた黄色油状物を精製することなく直接次ステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：６９２．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＤ ３−（｛（１Ｒ）−１−［２−クロロ−３−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−５−［５−（１−オキシド−４−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド（標記化合物）
標記化合物を４−（｛３−［（１Ｒ）−１−（｛２−（アミノカルボニル）−５−［５−（１−オキシド−４−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−チエニル｝オキシ）エチル］−２−クロロフェニル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（実施例３７のステップＣからの粗な物質）から実施例５のステップＣに類似の手順を用いて製造して、０．０１２ｇの所望生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．４４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．０６（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．１３（ｍ，２Ｈ），２．１８−１．９７（ｍ，４Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：５９０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３８：３−［（（１Ｒ）−１−｛２−クロロ−６−フルオロ−３−［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド

ステップＡ ３−｛［１−（２−クロロ−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ｝−６−フルオロフェニル）エチル］オキシ｝−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル

３−ヒドロキシ−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル（中間体１６，４５０ｍｇ，１．３ミリモル）および１−（２−クロロ−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ｝−６−フルオロフェニル）エタノール（中間体１５，６８６ｍｇ，１．６ミリモル）を中間体３のステップＢに類似の手順を用いてカップリングして、所望生成物を得た。これをトリフェニルホスフィンオキシドから分離しなかった。

ステップＢ ３−｛［１−（２−クロロ−６−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）エチル］オキシ｝−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル

３−｛［１−（２−クロロ−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ｝−６−フルオロフェニル）エチル］オキシ｝−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチルを中間体３のステップＦに類似の手順を用いて脱保護して、２８８ｍｇの所望生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ １０．２９（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．４および１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９７−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．１０−６．０５（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。

ステップＣ ３−［（１−｛２−クロロ−６−フルオロ−３−［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル

３−｛［１−（２−クロロ−６−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）エチル］オキシ｝−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル（２８８ｍｇ，０．５５ミリモル）および１−メチル−４−ピペリジノール（７６ｍｇ，０．６６ミリモル）を実施例４のステップＡに類似の手順を用いてカップリングして、２９７ｍｇ（８７％）の所望生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ８．５９（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１７（ｍ，３Ｈ），６．１２−６．０７（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．４８−２．４３（ＤＭＳＯピークの下にｍ，２Ｈ），２．１３−２．０８（ｍ，５Ｈ），１．８１−１．７５（ｍ，５Ｈ），１．６３−１．５６（ｍ，２Ｈ）。

ステップＤ ３−［（（１Ｒ）−１−｛２−クロロ−６−フルオロ−３−［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド（標記化合物）
３−［（１−｛２−クロロ−６−フルオロ−３−［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル（２９７ｍｇ，０．４８ミリモル）を実施例４のステップＢに類似の手順を用いてアミノリシスにかけて、２６８ｍｇ（９２％）のラセミ化合物を得た。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ８．５４（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｂｓ，１Ｈ），７．５９−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．２２（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｂｓ，１Ｈ），６．１９−６．１４（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．３７（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．４７−２．４１（ＤＭＳＯピークの下にｍ，２Ｈ），２．１２−２．０２（ｍ，５Ｈ），１．８１−１．７７（ｍ，５Ｈ），１．６３−１．５６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：６０９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３９：４−［（｛３−［（１Ｒ）−１−（｛２−（アミノカルボニル）−５−［５，６−ビス（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−チエニル｝オキシ）エチル］−２−クロロフェニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル

ステップＡ ４−［（｛３−［（１Ｒ）−１−（｛５−［５，６−ビス（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−［（メチルオキシ）カルボニル］−３−チエニル｝オキシ）エチル］−２−クロロフェニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル

５−［５，６−ビス（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル（中間体１９，１５０ｍｇ，０．３１ミリモル）および４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（７３ｍｇ，０．４７ミリモル）を実施例５のステップＡに類似の手順を用いてカップリングして、１７０ｍｇ（８０％）の所望生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．８６（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．２２（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝６．０，４．０１Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），５．８３（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２３−４．１２（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８７−３．７８（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．３６−１．２４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：６８６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ ４−［（｛３−［（１Ｒ）−１−（｛２−（アミノカルボニル）−５−［５，６−ビス（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−チエニル｝オキシ）エチル］−２−クロロフェニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（標記化合物）
４−［（｛３−［（１Ｒ）−１−（｛５−［５，６−ビス（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−［（メチルオキシ）カルボニル］−３−チエニル｝オキシ）エチル］−２−クロロフェニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（２０６ｍｇ，０．３０ミリモル）を実施例４のステップＢに類似の手順を用いてアミノリシスにかけて、２００ｍｇの標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．８１（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｂｓ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），５．８４（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２５−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８２−３．７５（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．３２−１．２０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：６７１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４０：５−［５，６−ビス（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−［（（１Ｒ）−１−｛２−クロロ−３−［（４−ピペリジニルメチル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−２−チオフェンカルボキサミド

４−［（｛３−［（１Ｒ）−１−（｛２−（アミノカルボニル）−５−［５，６−ビス（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−チエニル｝オキシ）エチル］−２−クロロフェニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（実施例３９，１８０ｍｇ，０．２７ミリモル）を実施例５のステップＣに類似の手順を用いて脱保護して、１２０ｍｇの標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．２０−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１４−６．９９（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），５．８７（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２５−２．０１（ｍ，３Ｈ），１．８２−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：５７１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４１：５−［５，６−ビス（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−｛［（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボキサミド

５−［５，６−ビス（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−［（（１Ｒ）−１−｛２−クロロ−３−［（４−ピペリジニルメチル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−２−チオフェンカルボキサミド（実施例４０，７０ｍｇ，０．１２ミリモル）を実施例４８に類似の手順を用いて還元メチル化して、５０ｍｇ（７１％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．２１（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｂｓ，１Ｈ），５．８９（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９１−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１０−１．８０（ｍ，５Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．５４−１．４０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：５８５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４２：５−［５，６−ビス（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−｛［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボキサミド

ステップＡ ５−［５，６−ビス（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−［（（１Ｒ）−１−｛３−［（２−ブロモエチル）オキシ］−２−クロロフェニル｝エチル）オキシ］−２−チオフェンカルボン酸メチル

５−［５，６−ビス（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル（中間体１９，９８０ｍｇ，２．０ミリモル）および２−ブロモエタノール（３５０μＬ，５．０ミリモル）を実施例４のステップＡに類似の手順を用いてカップリングして、５２０ｍｇ（４４％）の所望生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．８６（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．２２（ｍ，３Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），５．８４（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝６．４，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。

ステップＢ ５−［５，６−ビス（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−｛［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル

５−［５，６−ビス（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−［（（１Ｒ）−１−｛３−［（２−ブロモエチル）オキシ］−２−クロロフェニル｝エチル）オキシ］−２−チオフェンカルボン酸メチル（１００ｍｇ，０．１７ミリモル）および１−メチルピペラジン（５２μＬ，０．５１ミリモル）を実施例１５のステップＡに類似の手順を用いてカップリングして、５４ｍｇ（５３％）の所望生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６１５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ ５−［５，６−ビス（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−｛［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボキサミド（標記化合物）
５−［５，６−ビス（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−｛［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル（５４ｍｇ）を実施例４のステップＢに類似の手順を用いてアミノリシスにかけて、５０ｍｇの標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｂｓ，１Ｈ），５．８９（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝６．８，５．８，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，５．８，２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７６−２．３６（ｍ，８Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：６００［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４３：４−［（｛３−［（１Ｒ）−１−（｛２−（アミノカルボニル）−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−チエニル｝オキシ）エチル］−２−クロロフェニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル

ステップＡ ４−［（｛２−クロロ−３−［（１Ｒ）−１−（｛２−［（メチルオキシ）カルボニル］−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−チエニル｝オキシ）エチル］フェニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル

３−ヒドロキシ−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル（中間体１６，２５０ｍｇ，０．５０ミリモル）および４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（１２９ｍｇ，０．６０ミリモル）を実施例５のステップＡに類似の手順を用いてカップリングして、所望生成物（２７５ｍｇ，７８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：７０６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ ４−［（｛３−［（１Ｒ）−１−（｛２−（アミノカルボニル）−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−チエニル｝オキシ）エチル］−２−クロロフェニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（標記化合物）
４−［（｛２−クロロ−３−［（１Ｒ）−１−（｛２−［（メチルオキシ）カルボニル］−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−チエニル｝オキシ）エチル］フェニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（２７５ｍｇ，０．３９ミリモル）を実施例４のステップＢに類似の手順を用いてアミノリシスにかけて、２００ｍｇ（７４％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｂｓ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｂｓ，１Ｈ），５．９０（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２５−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．９１−３．８０（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．０９−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３７−１．２３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：６９２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４４：３−［（（１Ｒ）−１−｛２−クロロ−３−［（４−ピペリジニルメチル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩

４−［（｛３−［（１Ｒ）−１−（｛２−（アミノカルボニル）−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−チエニル｝オキシ）エチル］−２−クロロフェニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（実施例４３，１８０ｍｇ，０．２６ミリモル）を実施例５のステップＣに類似の手順を用いて脱保護して、１５５ｍｇの標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．９７−８．８７（ｍ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．６６−８．５３（ｍ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｂｓ，１Ｈ），７．３２−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），５．９４（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．９７−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．０６−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．０４（ｍ，３Ｈ），１．８７−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２７−１．１９（ｍ，２Ｈ）。

実施例４５：３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−｛［（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド

３−［（（１Ｒ）−１−｛２−クロロ−３−［（４−ピペリジニルメチル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩（実施例４４，１２４ｍｇ，０．１８ミリモル）を実施例４８に類似の手順を用いて還元メチル化して、６５ｍｇの標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｂｓ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９２−３．８１（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝１１．６，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．０２−１．８２（ｍ，５Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．５３−１．４２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：６０５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４６：４−（｛３−［（１Ｒ）−１−（｛２−（アミノカルボニル）−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−チエニル｝オキシ）エチル］−２−クロロフェニル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル

ステップＡ ４−（｛２−クロロ−３−［（１Ｒ）−１−（｛２−［（メチルオキシ）カルボニル］−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−チエニル｝オキシ）エチル］フェニル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル

３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）エチル］オキシ｝−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル（中間体１８，６５０ｍｇ，１．３ミリモル）および４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４０２ｍｇ，２．０ミリモル）を実施例５のステップＡに類似の手順を用いてカップリングして、６８０ｍｇ（７５％）の所望生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６０５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ ４−（｛３−［（１Ｒ）−１−（｛２−（アミノカルボニル）−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−チエニル｝オキシ）エチル］−２−クロロフェニル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（標記化合物）
４−（｛２−クロロ−３−［（１Ｒ）−１−（｛２−［（メチルオキシ）カルボニル］−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−チエニル｝オキシ）エチル］フェニル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（６８０ｍｇ，０．９８ミリモル）を実施例４のステップＢに類似の手順を用いてアミノリシスにかけて、５００ｍｇ（７５％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｂｓ，１Ｈ），５．９１（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６１−４．５４（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．７１−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．４２（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：６７７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４７：３−（｛（１Ｒ）−１−［２−クロロ−３−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド

４−（｛３−［（１Ｒ）−１−（｛２−（アミノカルボニル）−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−チエニル｝オキシ）エチル］−２−クロロフェニル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（実施例４６，５００ｍｇ，０．７４ミリモル）を実施例５のステップＣに類似の手順を用いて脱保護して、２９０ｍｇ（６８％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｂｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），５．９２（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｂｓ，１Ｈ），４．５２−４．４４（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．２２−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。

実施例４８：３−［（（１Ｒ）−１−｛２−クロロ−３−［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド

３−（｛（１Ｒ）−１−［２−クロロ−３−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド（実施例４７，２３０ｍｇ，０．４０ミリモル）をＤＣＭ（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に含む溶液にホルムアルデヒド（０．０３３ｍＬ，１．２ミリモル）および酢酸（０．０４６ｍＬ，０．８０ミリモル）を添加し、次いでトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．１７ｇ，０．８０ミリモル）を添加した。溶液を１時間攪拌した。溶液をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、溶媒を回転蒸発器により除去した。残渣をＤＣＭ中に溶解し、ＩＳＣＯクロマトグラフィーカラム（４ｇ）に充填し、２０分間かけて１００：０→３０：７０ ＤＣＭ：（８０：２０：２ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：水酸化アンモニウム）の勾配で溶離させた。適切な分画を合わせ、溶媒を除去して、０．２０ｇ（８５％）の標記化合物を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３０−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｂｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４５−４．３８（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），２．７１−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．０５−１．８７（ｍ，４Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：５９１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４９：３−（｛（１Ｒ）−１−［２−クロロ−３−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−５−［５−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド

ステップＡ ４−（｛２−クロロ−３−［（１Ｒ）−１−（｛２−［（メチルオキシ）カルボニル］−５−［５−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−チエニル｝オキシ）エチル］フェニル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル

３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）エチル］オキシ｝−５−［５−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル（中間体２０，１２６ｍｇ，０．２４ミリモル）および４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９７ｍｇ，０．４８ミリモル）を実施例５のステップＡに類似の手順を用いてカップリングして、所望生成物（１２０ｍｇ，７１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：７０３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ ４−（｛３−［（１Ｒ）−１−（｛２−（アミノカルボニル）−５−［５−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−チエニル｝オキシ）エチル］−２−クロロフェニル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル

４−（｛２−クロロ−３−［（１Ｒ）−１−（｛２−［（メチルオキシ）カルボニル］−５−［５−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−チエニル｝オキシ）エチル］フェニル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（１２０ｍｇ，０．１７ミリモル）を実施例４のステップＢに類似の手順を用いてアミノリシスにかけて、１００ｍｇ（８５％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．５７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｂｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｂｓ，１Ｈ），５．９３（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６２−４．５３（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．９７−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：６８８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ ３−（｛（１Ｒ）−１−［２−クロロ−３−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−５−［５−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド（標記化合物）
４−（｛３−［（１Ｒ）−１−（｛２−（アミノカルボニル）−５−［５−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−チエニル｝オキシ）エチル］−２−クロロフェニル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（１００ｍｇ，０．１４ミリモル）を実施例５のステップＣに類似の手順を用いて脱保護して、５０ｍｇ（５９％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．６３（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝５．１，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｂｓ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．０７（ｍ，３Ｈ），５．９７（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５３−４．４４（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．９３−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．４４（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．５０−１．４０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：５８７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例５０：３−［（（１Ｒ）−１−｛２−クロロ−３−［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−５−［５−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド

３−（｛（１Ｒ）−１−［２−クロロ−３−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−５−［５−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド（実施例４９，３０ｍｇ，０．０５０ミリモル）を実施例４８に類似の手順を用いて還元メチル化して、２０ｍｇ（６５％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．５６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｂｓ，１Ｈ），５．９３（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４６−４．３８（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．３９−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．０６−１．８７（ｍ，４Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：６０２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例５１：５−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−［（（１Ｒ）−１−｛２−クロロ−３−［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−２−チオフェンカルボキサミド

ステップＡ ５−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル

５−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル（中間体８，９．０ｇ，１４ミリモル）を中間体１８のステップＢに類似の手順を用いて脱保護して、６．２ｇ（８５％）の所望生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．９６（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１８（ｍ，４Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），５．７２（ｑ，Ｊ＝６．４，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。

ステップＢ ５−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−［（（１Ｒ）−１−｛２−クロロ−３−［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−２−チオフェンカルボン酸メチル

５−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル（６．２ｇ，１２ミリモル）および１−メチルピペリジン−４−オール（２．１ｇ，１８ミリモル）を実施例４のステップＡに類似の手順を用いてカップリングして、６．４ｇ（８５％）の所望生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．９６（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．１８（ｍ，４Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝５．３，４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），５．８２（ｑ，Ｊ＝６．４，１Ｈ），４．４３−４．３４（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．７１−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．０４−１．８５（ｍ，４Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。

ステップＣ ５−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−［（（１Ｒ）−１−｛２−クロロ−３−［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−２−チオフェンカルボキサミド（標記化合物）
５−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−［（（１Ｒ）−１−｛２−クロロ−３−［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−２−チオフェンカルボン酸メチル（６．０ｇ，９．９ミリモル）を実施例４のステップＢに類似のアミノリシス反応にかけて、３．９ｇ（６６％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．９６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｂｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｂｓ，１Ｈ），４．４６−４．３８（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．０５−１．８７（ｍ，４Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：５８９および５９１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例５２：５−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−（｛（１Ｒ）−１−［２−クロロ−３−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−チオフェンカルボキサミド

ステップＡ ４−（｛２−クロロ−３−［（１Ｒ）−１−（｛５−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２−［（メチルオキシ）カルボニル］−３−チエニル｝オキシ）エチル］フェニル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル

５−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル（中間体２１，４３０ｍｇ，０．９３ミリモル）および４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２８０ｍｇ，１．４ミリモル）を実施例５のステップＡに類似の手順を用いてカップリングして、所望生成物（４２０ｍｇ，７０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６４６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ ４−｛［３−（（１Ｒ）−１−｛［２−（アミノカルボニル）−５−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−チエニル］オキシ｝エチル）−２−クロロフェニル］オキシ｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル

４−（｛２−クロロ−３−［（１Ｒ）−１−（｛５−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２−［（メチルオキシ）カルボニル］−３−チエニル｝オキシ）エチル］フェニル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（４２０ｍｇ，０．６５ミリモル）を実施例４のステップＢに類似の手順を用いてアミノリシスにかけて、３００ｍｇ（７２％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．５７（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｂｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．１４（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｂｓ，１Ｈ），５．９８（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６８−４．６０（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．１３（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．５９−１．４６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：６３１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ ５−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−（｛（１Ｒ）−１−［２−クロロ−３−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−チオフェンカルボキサミド（標記化合物）
４−（｛３−［（１Ｒ）−１−（｛２−（アミノカルボニル）−５−［５−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−チエニル｝オキシ）エチル］−２−クロロフェニル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルを実施例５のステップＣに類似の手順を用いて脱保護して、１５０ｍｇ（５９％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．５９（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｂｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｂｓ，１Ｈ），６．００（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５７−４．４０（ｍ，１Ｈ），３．０１−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．６１（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．６１−１．５０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：５３１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例５３：５−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−［（（１Ｒ）−１−｛２−クロロ−３−［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−２−チオフェンカルボキサミド

５−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−（｛（１Ｒ）−１−［２−クロロ−３−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−チオフェンカルボキサミド（実施例５２，１００ｍｇ，０．１９ミリモル）を実施例４８に類似の手順を用いて還元メチル化して、５５ｍｇの標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．５９（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｂｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．１０（ｍ，４Ｈ），６．００（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４８−４．４１（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．９２−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．６８−１．５７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：５４５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例５４：３−（｛（１Ｒ）−１−［２−クロロ−３−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−５−｛６−［（メチルスルホニル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−２−チオフェンカルボキサミド

３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）エチル］オキシ｝−５−｛６−［（メチルスルホニル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−２−チオフェンカルボン酸メチル（中間体２３，０．０５０ｇ，０．０９５ミリモル）および４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．０５８ｇ，０．２９ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に含むスラリーに４−（ジフェニルホスファニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（０．０８８ｇ，０．２８ミリモル）およびアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．０６６ｇ，０．２８ミリモル）を添加した。透明な黄色溶液を２４時間攪拌した後、シリカゲル（１ｇ）を添加した。揮発物を減圧下で蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ ＥｔＯＡｃ：ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製して、０．０６ｇ（０．０８５ミリモル）の４−［（２−クロロ−３−｛（１Ｒ）−１−［（２−［（メチルオキシ）カルボニル］−５−｛６−［（メチルスルホニル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−３−チエニル）オキシ］エチル｝フェニル）オキシ］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルを得た。これを７Ｎ アンモニアをＭｅＯＨ中に含む溶液（１０ｍＬ）に添加した。混合物を密封管において８０℃に４０時間加熱した後、室温まで冷却し、揮発物を減圧下で蒸発させた。次いで、残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ，５．９ミリモル）を添加した。１時間後、揮発物を減圧下で蒸発させ、残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解し、ＭＰ−カーボネート樹脂（１ｇ）を添加して、過剰のＴＦＡを除去した。３０分後、樹脂を濾過により除去し、揮発物を減圧下で蒸発させて、０．０４ｇ（７０％）の標記化合物を薄黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．４０（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．８７Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．８７Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．０５（ｑ，Ｊ＝６．２９Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｍ，３Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｂｒ ｍ，２Ｈ），１．８６（ｂｒ ｍ，４Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝６．２３Ｈｚ，３Ｈ），１．７０（ｂｒ ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：５８９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例５５：３−［（（１Ｒ）−１−｛２−クロロ−３−［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−５−｛６−［（メチルスルホニル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−２−チオフェンカルボキサミド

３−（｛（１Ｒ）−１−［２−クロロ−３−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−５−｛６−［（メチルスルホニル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−２−チオフェンカルボキサミド（実施例５４，０．０３ｇ，０．０５ミリモル）をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３：２）（５ｍＬ）中に含む溶液にホルムアルデヒド（０． ０３７ｇ，１．２３ミリモル）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．０２５ｇ，０．１２２ミリモル）を順次添加し、混合物を室温で３０分間攪拌した。シリカ（１ｇ）を添加し、揮発物を減圧下で蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ ８０／２０／１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水酸化アンモニウム：ＤＣＭ）により精製して、０．０２６ｇ（８６％）の標記化合物を薄黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．４２（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．２３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．８７Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．２３Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．０７（ｑ，Ｊ＝６．３４Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｍ，３Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｂｒ ｍ，２Ｈ），２．３５（ｂｒ ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｂｒ ｍ，２Ｈ），１．８６（ｂｒ ｍ，２Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝６．２２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：６０３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例５６：３−［（（１Ｒ）−１−｛２−クロロ−３−［（４−ピペリジニルメチル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−５−｛６−［（メチルスルホニル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−２−チオフェンカルボキサミド

標記化合物を実施例５４に類似の手順により３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）エチル］オキシ｝−５−｛６−［（メチルスルホニル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−２−チオフェンカルボン酸メチル（中間体２３，０．１ｇ，０．２ミリモル）および４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．１２４ｇ，０．５７ミリモル）を用いて製造して、０．０５ｇ（４３％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．３９（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．８７Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｍ，２Ｈ），６．０５（ｑ，Ｊ＝６．３５Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｑ，Ｊ＝１３．９２Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝１２．８２Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝１１．９９Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．９１（ｑ，Ｊ＝１３．２８Ｈｚ，２Ｈ），１．７５（ｄ，３Ｈ），１．４１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：６０３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例５７：３−（｛（１Ｒ）−１−［２−クロロ−３−（｛［（２Ｓ）−１−メチル−２−ピロリジニル］メチル｝オキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−５−｛６−［（メチルスルホニル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−２−チオフェンカルボキサミド

ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）エチル］オキシ｝−５−｛６−［（メチルスルホニル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−２−チオフェンカルボン酸メチル（中間体２３，０．０５０ｇ，０．０９５ミリモル）に（２Ｓ）−２−（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝メチル）−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（文献：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９１，４７，７１７９−７１８４を用いて製造され得る）（０．０５３ｇ，０．１４ミリモル）およびＣｓ_２ＣＯ_３（０．０４６ｇ，０．１４ミリモル）を添加した。混合物を密封管において６０℃に２４時間加熱した後、室温まで冷却した。ＤＭＦを減圧下で蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ）により精製して、０．０５０ｇ（０．０７１ミリモル）の（２Ｓ）−２−｛［（２−クロロ−３−｛（１Ｒ）−１−［（２−［（メチルオキシ）カルボニル］−５−｛６−［（メチルスルホニル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−３−チエニル）オキシ］エチル｝フェニル）オキシ］メチル｝−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルを得た。これをＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（１．０ｍＬ，５．９ミリモル）を添加した。１時間後、揮発物を減圧下で蒸発させ、残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解し、過剰のＴＦＡを除去するためにＭＰ−カーボネート樹脂（１ｇ）を添加した。３０分後、樹脂を濾過により除去し、揮発物を減圧下で蒸発させ、０．０４０ｇ（．０６８ミリモル）の３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−｛［（２Ｓ）−２−ピロリジニルメチル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−５−｛６−［（メチルスルホニル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−２−チオフェンカルボン酸メチルを得た。これをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３：２）（５ｍＬ）中に溶解した。ホルムアルデヒド（０．０３７ｇ，１．２３ミリモル）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．０２５ｇ，０．１２２ミリモル）を順次添加し、混合物を室温で３０分間攪拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、残渣をＭｅＯＨ中７Ｎ アンモニア（１０ｍＬ）中に溶解した。混合物を密封管において８０℃に４０時間加熱した後、室温まで冷却した。シリカ（１ｇ）を添加し、揮発物を減圧下で蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ ８０／２０／１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水酸化アンモニウム：ＤＣＭ）により精製して、０．０２４ｇ（０．０４ミリモル）の標記化合を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．６０（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．２３Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝３．９３Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），５．９５（ｑ，Ｊ＝６．２２Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｍ，２Ｈ），４．００−３．８５（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｄ，３Ｈ），１．６７−１．５２（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：６０３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例５８：３−（｛（１Ｒ）−１−［２−クロロ−３−（｛［（２Ｒ）−１−メチル−２−ピロリジニル］メチル｝オキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−５−｛６−［（メチルスルホニル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−２−チオフェンカルボキサミド

標記化合物を実施例５７に類似の手順を用いて３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）エチル］オキシ｝−５−｛６−［（メチルスルホニル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−２−チオフェンカルボン酸メチル（中間体２３，０．０５０ｇ，０．０９５ミリモル）および（２Ｒ）−２−（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝メチル）−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（（Ｓ）−エナンチオマーについてＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９１，４７，７１７９−７１８４に記載されている手順と同様の手順を用いて製造され得る）（０．０５３ｇ，０．１４ミリモル）から製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．４２（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．２３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．８７Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．０８（ｑ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｍ，Ｊ＝１４．００Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝３．８４，９．７０Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），１．８（ｍ，５Ｈ），１．８（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：６０３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例５９：３−（｛（１Ｒ）−１−［２−クロロ−３−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−５−［５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド；および
実施例６０：３−（｛（１Ｒ）−１−［２−クロロ−３−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−５−［６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド

ステップＡ ５−（メチルチオ）−２−ニトロアニリン

５−クロロ−２−ニトロアニリン（１５ｇ，８７．２ミリモル）を攪拌しながらＤＭＦ（２５０ｍＬ）中に溶解した。ナトリウムチオメトキシド（９．８ｇ，１４０ミリモル）を添加し、反応物を６５℃で２０時間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した後、水（５×）、ブライン（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１２．９ｇ（８１％）の５−（メチルチオ）−２−ニトロアニリンを赤橙色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．８５（ｄ，Ｊ＝８．９７Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝１．８３および９．１６Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ）。

ステップＢ ４−（メチルチオ）ベンゼン−１，２−ジアミン

５−（メチルチオ）−２−ニトロアニリン（１２．９ｇ，７０．１ミリモル）を攪拌しながらＥｔＯＨ（４７５ｍＬ）中に溶解した。塩化錫（ＩＩ）（７４．０ｇ，３９２ミリモル）を添加し、反応物を２０時間還流した。反応物を室温まで冷却し、真空中で１５０ｍＬの容量まで濃縮した。溶液のｐＨを濃厚水性３Ｎ ＮａＯＨを用いて約１０に調節した。ＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）を添加し、反応物をセライトを介して濾過し、水およびＥｔＯＡｃで洗浄した。水性層を分離した後、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、１０．７ｇ（９９％）の粗な４−（メチルチオ）ベンゼン−１，２−ジアミンを暗色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ６．５２（ｍ，１Ｈ），６．４４（ｍ，１Ｈ），６．３７（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）。

ステップＣ ６−（メチルチオ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール

４−（メチルチオ）ベンゼン−１，２−ジアミン（１０．７ｇ，６９．２ミリモル）を攪拌しながら水性４Ｎ ＨＣｌ（２３０ｍＬ）中に溶解した。ギ酸（７．８５ｍＬ，２０８ミリモル）を添加し、反応物を１時間還流した。反応物を室温まで冷却した後、真空中で濃縮すると、暗色固体が生じた。この暗色固体を攪拌しながらＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中に溶解した。ＮａＨＣＯ_３（５１．０ｇ，６０７ミリモル）を添加し、反応物を１時間攪拌した。次いで、反応物を濾過し、濾液を真空中で濃縮すると、固体が生じた。この固体をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）中で攪拌し、還流加熱した後、濾過した。濾液を真空中で濃縮すると、固体が生じた。この固体を攪拌しながらＤＣＭ（４００ｍＬ）中に溶解した後、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、１１．３ｇ（９９％）の粗な６−（メチルチオ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを暗色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ １６５（Ｍ＋１）。

ステップＤ ３−ヒドロキシ−５−［５−（メチルチオ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］チオフェン−２−カルボン酸メチルおよび３−ヒドロキシ−５−［６−（メチルチオ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］チオフェン−２−カルボン酸メチル

６−（メチルチオ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（２．７１ｇ，１７．６ミリモル）をＣＨＣｌ_３（３５ｍＬ）中に含む溶液を攪拌し、ここに２−クロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−２−チオフェンカルボン酸メチル（１．６９ｇ，８．８０ミリモル）を添加し、混合物を４５℃で２４時間攪拌した。反応物をＣＨＣｌ_３（７００ｍＬ）および水（２５０ｍＬ）で希釈した。水性層をＣＨＣｌ_３（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１．８４ｇ（６５％）の３−ヒドロキシ−５−［５−（メチルチオ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］チオフェン−２−カルボン酸メチルと３−ヒドロキシ−５−［６−（メチルチオ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］チオフェン−２−カルボン酸メチルの位置異性体の混合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＥ ５−［５−（メチルチオ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−［（フェニルメチル）オキシ］−２−チオフェンカルボン酸メチルおよび５−［６−（メチルチオ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−［（フェニルメチル）オキシ］−２−チオフェンカルボン酸メチル

実施例５９のステップＤに類似の手順を用いて製造した３−ヒドロキシ−５−［５−（メチルチオ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］チオフェン−２−カルボン酸メチルと３−ヒドロキシ−５−［６−（メチルチオ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］チオフェン−２−カルボン酸メチルの位置異性体の混合物（８．８１ｇ，２７．５ミリモル）をＤＭＦ（１５０ｍＬ）中に含む溶液にＫ_２ＣＯ_３（１１．４ｇ，８２．５ミリモル）および臭化ベンジル（３．９０ｍＬ，３３．０ミリモル）を添加した。反応物を１６時間攪拌した後、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機物を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、シリカゲルを用いて濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、８．７５ｇ（７８％）の５−および６−位置異性体の混合物を得た。これを更に精製することなく次ステップに用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＦ ５−［５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−［（フェニルメチル）オキシ］−２−チオフェンカルボン酸メチルおよび５−［６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−［（フェニルメチル）オキシ］−２−チオフェンカルボン酸メチル

５−［５−（メチルチオ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−［（フェニルメチル）オキシ］−２−チオフェンカルボン酸メチルと５−［６−（メチルチオ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−［（フェニルメチル）オキシ］−２−チオフェンカルボン酸メチルの位置異性体の混合物（８．７５ｇ，２１．３ミリモル）をＤＣＭ（２００ｍＬ）中に含む溶液に３−クロロペルオキシ安息香酸（７０％）（１１．６ｇ，４６．９ミリモル）を添加した。反応物を１６時間攪拌した後、飽和水性ＮａＨＣＯ_３溶液に注ぎ、ＤＣＭ（１×）およびＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機物を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、シリカゲルを用いて濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、９．０ｇ（９５％）の５−および６−位置異性体の混合物を得た。これを更に精製することなく次ステップに用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＧ ３−ヒドロキシ−５−［５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチルおよび３−ヒドロキシ−５−［６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル

５−［５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−［（フェニルメチル）オキシ］−２−チオフェンカルボン酸メチルと５−［６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−［（フェニルメチル）オキシ］−２−チオフェンカルボン酸メチルの位置異性体の混合物（９．００ｇ，２１．３ミリモル）をニートなＴＦＡ（５０ｍＬ）中に溶解した。反応物を１６時間攪拌した後、５０℃に２時間加熱した。この後、ＴＦＡの大部分を真空中で除去した。残りの混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ_３溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機物を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗な生成物をエーテルと摩砕し、濾過し、風乾して、４．５ｇ（６０％）の５−および６−位置異性体の混合物を得た。これを更に精製することなく次ステップに用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＨ ３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−５−［５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチルおよび３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−５−［６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル

標記化合物を３−ヒドロキシ−５−［５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチルと３−ヒドロキシ−５−［６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチルの位置異性体の混合物（７８３ｍｇ）から中間体３のステップＥに類似の手順を用いて製造して、８００ｍｇ（５８％）の５−および６−位置異性体の混合物を得た。これを更に精製することなく次ステップに用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：６２２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＩ ３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）エチル］オキシ｝−５−［６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチルおよび３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）エチル］オキシ｝−５−［５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル

標記化合物を３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−５−［５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチルと３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−５−［６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチルの位置異性体の混合物（８００ｍｇ）から中間体３のステップＦに類似の手順を用いて製造して、６５０ｍｇ（１００％）の５−および６−位置異性体の混合物を得た。これを更に精製することなく次ステップに用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：５０７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＪ ４−（｛２−クロロ−３−［（１Ｒ）−１−（｛２−［（メチルオキシ）カルボニル］−５−［５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−チエニル｝オキシ）エチル］フェニル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルおよび４−（｛２−クロロ−３−［（１Ｒ）−１−（｛２−［（メチルオキシ）カルボニル］−５−［６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−チエニル｝オキシ）エチル］フェニル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル

標記化合物を３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）エチル］オキシ｝−５−［６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチルと３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）エチル］オキシ｝−５−［５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチルの位置異性体の混合物（６５０ｍｇ）から実施例５のステップＡに類似の手順を用いて製造して、８００ｍｇ（９０％）の５−および６−位置異性体の混合物を得た。これを更に精製することなく次ステップに用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：６９１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＫ ４−（｛３−［（１Ｒ）−１−（｛２−（アミノカルボニル）−５−［５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−チエニル｝オキシ）エチル］−２−クロロフェニル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルおよび４−（｛３−［（１Ｒ）−１−（｛２−（アミノカルボニル）−５−［６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−チエニル｝オキシ）エチル］−２−クロロフェニル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル

標記化合物を４−（｛２−クロロ−３−［（１Ｒ）−１−（｛２−［（メチルオキシ）カルボニル］−５−［５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−チエニル｝オキシ）エチル］フェニル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルと４−（｛２−クロロ−３−［（１Ｒ）−１−（｛２−［（メチルオキシ）カルボニル］−５−［６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−チエニル｝オキシ）エチル］フェニル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルの位置異性体の混合物（８００ｍｇ）から実施例５のステップＢに類似の手順を用いて製造して、７５０ｍｇ（９６％）の５−および６−位置異性体の混合物を得た。これを更に精製することなく次ステップに用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：６７６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＬ ３−（｛（１Ｒ）−１−［２−クロロ−３−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−５−［５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミドおよび３−（｛（１Ｒ）−１−［２−クロロ−３−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−５−［６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド（標記化合物）
標記化合物を４−（｛３−［（１Ｒ）−１−（｛２−（アミノカルボニル）−５−［５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−チエニル｝オキシ）エチル］−２−クロロフェニル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルと４−（｛３−［（１Ｒ）−１−（｛２−（アミノカルボニル）−５−［６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−チエニル｝オキシ）エチル］−２−クロロフェニル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルの位置異性体の混合物（７５０ｍｇ）から実施例５のステップＣに類似の手順を用いて製造した後、位置異性体をＤｉａｃｅｌ（登録商標）３×２５ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈカラムを用いて７５％ 二酸化炭素／２５％（８９．５％ ＭｅＯＨ／１０％ ＣＨＣｌ_３／０．５％ ジエチルアミン）を移動相とするパックドカラム超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）により１０３バール、２７℃で分離した。６−位置異性体標記化合物の３−（｛（１Ｒ）−１−［２−クロロ−３−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−５−［６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド（２４６ｍｇ）が分析機器において２ｍＬ／分の流速で、５．３２分の保持時間で最初に溶離した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．８１（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３４−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），５．９４（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：５７６［Ｍ＋Ｈ］^＋。５−位置異性体標記化合物の３−（｛（１Ｒ）−１−［２−クロロ−３−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−５−［５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド（１３４ｍｇ）は２ｍＬ／分の流速で、８．８９分の保持時間で２番目に溶離した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．８７−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：５７６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例６１：３−（｛（１Ｒ）−１−［２−クロロ−３−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−５−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−２−チオフェンカルボキサミド

３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）エチル］オキシ｝−５−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−２−チオフェンカルボン酸メチル（中間体２５，０．１８ｇ，０．３５ミリモル）および４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．２１ｇ，１．０ミリモル）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に含むスラリーにトリフェニルホスフィン（０．１８ｇ，０．７０ミリモル）およびアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．１６ｇ，０．７０ミリモル）を添加した。透明な黄色溶液を１時間攪拌した後、シリカゲル（３ｇ）を添加した。揮発物を減圧下で蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ ＥｔＯＡｃ：ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製して、０．２０ｇ（０．２９ミリモル）の４−［（２−クロロ−３−｛（１Ｒ）−１−［（２−［（メチルオキシ）カルボニル］ −５−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−３−チエニル）オキシ］エチル｝フェニル）オキシ］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルを得た。これをＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ，５．９ミリモル）を添加した。１時間後、揮発物を減圧下で蒸発させ、残渣を７Ｎ アンモニアをＭｅＯＨ中に含む溶液（１０ｍＬ）中に溶解した。混合物を密封管において８０℃に４０時間加熱した後、室温まで冷却した。シリカ（１ｇ）を添加し、揮発物を減圧下で蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ ８０／２０／１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水酸化アンモニウム：ＤＣＭ）により精製して、０．１４ｇ（６９％）の標記化合物を薄黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．４５（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．８７Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．８７Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．０５（ｑ，Ｊ＝６．２９Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｍ，３Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝６．２３Ｈｚ，３Ｈ），１．７１（ｂｒ ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：５８１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例６２：３−［（（１Ｒ）−１−｛２−クロロ−３−［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−５−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−２−チオフェンカルボキサミド

３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）エチル］オキシ｝−５−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−２−チオフェンカルボン酸メチル（中間体２５，０．１８ｇ，０．３５ミリモル）および１−メチル−４−ピペリジノール（０．１２ｇ，１．１ミリモル）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に含むスラリーにトリフェニルホスフィン（０．１８ｇ，０．７０ミリモル）およびアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．１６ｇ，０．７０ミリモル）を添加した。透明な黄色溶液を１時間攪拌した後、シリカゲル（３ｇ）を添加した。揮発物を減圧下で蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ ８０／２０／１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水酸化アンモニウム：ＤＣＭ）により精製して、０．２０ｇ（０．３４ミリモル）の３−［（（１Ｒ）−１−｛２−クロロ−３−［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−５−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−２−チオフェンカルボン酸メチルを得た。これを７Ｎ アンモニアをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に含む溶液中に溶解した。混合物を密封管において８０℃に４０時間加熱した後、室温まで冷却した。シリカ（１ｇ）を添加し、揮発物を減圧下で蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ ８０／２０／１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水酸化アンモニウム：ＤＣＭ）により精製して、０．１８ｇ（８６％）の標記化合物を薄黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．４５（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．０５（ｑ，Ｊ＝６．２９Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｍ，３Ｈ），２．７２（ｂｒ ｍ，２Ｈ），２．４７（ｂｒ ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｂｒ ｍ，４Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：５９５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例６３：３−（｛（１Ｒ）−１−［２−クロロ−３−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−５−｛６−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−２−チオフェンカルボキサミド

標記化合物を３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）エチル］オキシ｝−５−｛６−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−２−チオフェンカルボン酸メチル（中間体２６，０．３５０ｇ，０．６８２ミリモル）および４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．３１４ｇ，１．３６ミリモル）から実施例６１に類似の手順を用いて製造して、０．１１９ｇ（３０％）の所望生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．４３（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．８７Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．０４（ｑ，Ｊ＝６．２９Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｍ，３Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝６．２３Ｈｚ，３Ｈ），１．６９（ｂｒ ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：５８１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例６４：３−［（（１Ｒ）−１−｛２−クロロ−３−［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−５−｛６−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−２−チオフェンカルボキサミド

標記化合物を３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）エチル］オキシ｝−５−｛６−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−２−チオフェンカルボン酸メチル（中間体２６，０．３５０ｇ，０．６８２ミリモル）および１−メチル−４−ピペリジノール（０．３１４ｇ，１．３６ミリモル）から実施例６２に類似の手順を用いて製造して、０．１１９ｇ（２９％）の所望生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．４４（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．０４（ｑ，Ｊ＝６．１７Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｍ，３Ｈ），２．６６（ｂｒ ｍ，２Ｈ），２．３９（ｂｒ ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｂｒ ｍ，４Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝６．２３Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：５９５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例６５：３−（｛（１Ｒ）−１−［２−クロロ−３−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２−チオフェンカルボキサミド

標記化合物を３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）エチル］オキシ｝−５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（中間体２７，０．２０ｇ，０．４３ミリモル）および４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．２６ｇ，１．３ミリモル）から実施例６１に類似の手順を用いて製造して、０．１ｇ（４３％）の所望生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．５９（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｍ，４Ｈ），５．９９（ｑ，Ｊ＝６．１７Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｂｒ ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：５３３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例６６：３−［（（１Ｒ）−１−｛２−クロロ−３−［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２−チオフェンカルボキサミド

標記化合物を３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）エチル］オキシ｝−５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（中間体２７，０．２０ｇ，０．４３ミリモル）および１−メチル−４−ピペリジノール（０．１５ｇ，１．３ミリモル）から実施例６２に類似の手順を用いて製造して、０．１６５ｇ（７０％）の所望生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．４０（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ，３Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．０７（ｑ，Ｊ＝６．３４Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｂｒ ｍ，１Ｈ），２．６５（ｂｒ ｍ，２Ｈ），２．３８（ｂｒ ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｂｒ ｍ，４Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：５４７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例６７：５−（５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−（｛（１Ｒ）−１−［２−クロロ−３−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−チオフェンカルボキサミド

ステップＡ １−ブロモ−４−クロロ−５−フルオロ−２−ニトロベンゼン

０℃で４−ブロモ−１−クロロ−２−フルオロベンゼン（８．４ｇ，４０ミリモル）および硝酸アンモニウムをＤＣＭ（３３５ｍＬ）中に含む溶液に無水ＴＦＡ（４１．３ｍＬ）を滴下漏斗を用いて１５分間かけて添加した。反応混合物を０℃で１５分間、次いで室温で２時間攪拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（５６０ｍＬ）でクエンチし、層を分離した。水性層をＤＣＭ、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、シリカゲルを添加した。揮発物を減圧下で蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１５％ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製して、３．７ｇ（３６％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．４６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）。

ステップＢ ５−（５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル

１−ブロモ−４−クロロ−５−フルオロ−２−ニトロベンゼン（６．０ｇ，実施例６７のステップＡと同様に製造した別のバッチから，２３．０ミリモル）および５−アミノ−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル（中間体３０，１１．０ｇ，３５．０ミリモル）をトルエン（７０ｍＬ）中に含む溶液にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム錯体（５９５ｍｇ，０．５８ミリモル）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサントホス（６６５ｍｇ，１．２０ミリモル）およびＣｓ_２ＣＯ_３（２２．５ｇ，６９．０ミリモル）を激しく攪拌しながら添加した。反応フラスコを密封し、排気／Ｎ_２の再充填を注意深く３回繰り返し、反応混合物を６０℃で１５時間攪拌した。反応混合物をシリカゲルパッドを用いて濾過し、大量の２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで洗浄した。揮発物を減圧下で蒸発させて、７．２４ｇ（６４％）の５−［（４−クロロ−５−フルオロ−２−ニトロフェニル）アミノ］−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボン酸メチルを得た。この中間体を酢酸（２５ｍＬ）中に溶解し、滴下漏斗を介して鉄粉（４．０ｇ，７５ミリモル）および酢酸（２０ｍＬ）の溶液に５５℃で激しく攪拌しながら添加した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを介して濾過し、生じた濾液を６Ｎ ＮａＯＨ溶液および飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で中和した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、揮発物を減圧下で蒸発させると、５−［（２−アミノ−４−クロロ−５−フルオロフェニル）アミノ］−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボン酸メチルが生じた。これにオルトギ酸トリメチル（１５０ｍＬ）およびギ酸（１０ｍＬ）を添加し、生じた反応混合物を４０℃で１時間攪拌した。シリカゲルを添加し、揮発物を減圧下で蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１５％ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製して、４．７ｇ（６７％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．３７（ｍ，１Ｈ），５．９９（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ ５−（５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−ヒドロキシ−２−チオフェンカルボン酸メチル

５−（５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル（２．５ｇ，５．４ミリモル）をジクロロエタン（１０ｍＬ）中に含む溶液にＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加し、反応混合物を６０℃で１時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で中和した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、揮発物を減圧下で蒸発させた。残渣を１０％ ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで洗浄し、濾過して、１．５ｇ（８４％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．１３（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＤ ５−（５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−（｛（１Ｒ）−１−［２−クロロ−３−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−チオフェンカルボン酸メチル

５−（５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−ヒドロキシ−２−チオフェンカルボン酸メチル（０．２５ｇ，０．７７ミリモル）および４−（｛２−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．３３ｇ，０．９３ミリモル）をＣＨ_２Ｃｌ_２（８ｍＬ）中に含む溶液にポリマー支持トリフェニルホスフィン（０．４５ｇ，１．５ミリモル）およびアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．３６ｇ，１．４ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＤＣＭで洗浄しながら濾過し、揮発物を減圧下で蒸発させた。残渣をＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。１時間後、シリカを添加し、揮発物を減圧下で蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ ８９／１０／１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水酸化アンモニウム：ＤＣＭ）により精製して、０．２７ｇ（６２％）の標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５６４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＥ ５−（５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−（｛（１Ｒ）−１−［２−クロロ−３−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−チオフェンカルボキサミド（標記化合物）
５−（５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−（｛（１Ｒ）−１−［２−クロロ−３−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−チオフェンカルボン酸メチル（０．２６ｇ，０．４６ミリモル）に７Ｎ アンモニアをＭｅＯＨ中に含む溶液（１０ｍＬ）を添加した。混合物を密封管において７０℃に４０時間加熱した後、室温まで冷却した。シリカを添加し、揮発物を減圧下で蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ ８９／１０／１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水酸化アンモニウム：ＤＣＭ）により精製して、０．２０ｇ（８０％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．６４（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．３１（ｍ，４Ｈ），６．０３（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６４−４．８８（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．００−３．１４（ｍ，２Ｈ），１．９９−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：５４９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例６８：５−（５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−［（（１Ｒ）−１−｛２−クロロ−３−［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−２−チオフェンカルボキサミド

ステップＡ ５−（５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル

５−（５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−ヒドロキシ−２−チオフェンカルボン酸メチル（実施例６７のステップＣ，０．３３ｇ，１．０ミリモル）および（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）エタノール（中間体１７，０．３４ｇ，１．２ミリモル）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に含む溶液にポリマー支持トリフェニルホスフィン（０．９１ｇ，２．０ミリモル）、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．４６ｇ，４．０ミリモル）を添加した。反応混合物を一晩攪拌した。反応物をＤＣＭで洗浄しながら濾過し、揮発物を減圧下で蒸発させた。残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、１Ｎ テトラブチルアンモニウムフロリドをＴＨＦ中に含む溶液（１ｍＬ，１ミリモル）を添加した。１０分後、シリカを添加し、揮発物を減圧下で蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ ８４／１５／１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水酸化アンモニウム：ＤＣＭ）により精製して、０．３４ｇ（７１％）の標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４８１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ ５−（５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−［（（１Ｒ）−１−｛２−クロロ−３−［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−２−チオフェンカルボキサミド

５−（５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル（０．３０ｇ，０．６２ミリモル）および１−メチル−４−ピペリジノール（０．１１ｇ，０．９５ミリモル）をＤＣＭ中に含む溶液にポリマー支持トリフェニルホスフィン（０．５６ｇ，１．２ミリモル）、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．２９ｇ，１．２ミリモル）を添加した。反応混合物を一晩攪拌した。反応混合物をＤＣＭで洗浄しながら濾過し、揮発物を減圧下で蒸発させた。残渣に７Ｎ アンモニアをＭｅＯＨ中に含む溶液（１０ｍＬ）を添加した。混合物を密封管において７０℃に４８時間加熱した後、室温まで冷却した。シリカを添加し、揮発物を減圧下で蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ ８９／１０／１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水酸化アンモニウム：ＤＣＭ）により精製して、０．１２ｇ（３４％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．６４（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．２６（ｍ，４Ｈ），６．０２（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｓ，１Ｈ），２．５４（ｓ，２Ｈ），２．０２−２．２６（ｍ，５Ｈ），１．８８（ｓ，１Ｈ），１．５６−１．７４（ｍ，４Ｈ），１．３１−１．４６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：５６３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例６９：５−（６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−（｛（１Ｒ）−１−［２−クロロ−３−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−チオフェンカルボキサミド

ステップＡ １−ブロモ−５−クロロ−４−フルオロ−２−ニトロベンゼン

５−クロロ−４−フルオロ−２−ニトロアニリン（３．６２ｇ，１９．０ミリモル）をアセトニトリル（６０ｍＬ）中に含む溶液を６０℃で臭化銅（ＩＩ）（６．３７ｇ，２８．５ミリモル）およびｔｅｒｔ−ブチルニトリル（４．３３ｇ，４２．０ミリモル）をアセトニトリル（４０ｍＬ）中に含む混合物に滴下漏斗を用いてゆっくり添加した。反応混合物を１０分間攪拌し、室温まで冷却し、２Ｎ ＨＣｌ溶液（４００ｍＬ）に注いだ。ＥｔＯＡｃを添加し、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。揮発物を減圧下で蒸発させ、残渣を５％ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン中に溶解し、大量のヘキサンで洗浄しながらシリカパッドに通して、４．５３ｇ（９４％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．３（ｍ，２Ｈ）。

ステップＢ ５−［（５−クロロ−４−フルオロ−２−ニトロフェニル）アミノ］−３−［（フェニルメチル）オキシ］−２−チオフェンカルボン酸メチル

ブロモ−５−クロロ−４−フルオロ−２−ニトロベンゼンおよび５−アミノ−３−［（フェニルメチル）オキシ］−２−チオフェンカルボン酸メチル（１．０ｇ，４．０ミリモル）をトルエン（１１ｍＬ）中に含む溶液にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム錯体（１００ｍｇ，０．１０ミリモル）、キサントホス（１１０ｍｇ，０．２０ミリモル）およびＣｓ_２ＣＯ_３（３．８ｇ，１２ミリモル）を添加した。反応フラスコを密封し、排気／Ｎ_２の再充填を注意深く３回繰り返し、反応混合物を６０℃で一晩攪拌した。シリカゲルを添加し、揮発物を減圧下で蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製して、１．２ｇ（６８％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９．７３（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．４９（ｍ，５Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４３６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ ５−（６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−［（フェニルメチル）オキシ］−２−チオフェンカルボン酸メチル

５５℃で５−［（５−クロロ−４−フルオロ−２−ニトロフェニル）アミノ］−３−［（フェニルメチル）オキシ］−２−チオフェンカルボン酸メチル（１．０ｇ，２．３ミリモル）を酢酸（７ｍＬ）中に含む溶液に鉄粉（０．６４，１２ミリモル）を添加し、反応混合物を１時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、生じた濾液を飽和ＮａＨＣＯ_３で中和し、分離した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、揮発物を減圧下で蒸発させた。この物質にオルトギ酸トリメチル（５０ｍＬ）およびギ酸（１ｍＬ）を添加し、生じた反応混合物を室温で一晩攪拌した。シリカを添加し、揮発物を減圧下で蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜６０％ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製して、０．８２ｇ（８２％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．７５（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．４６（ｍ，３Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＤ ５−（６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−ヒドロキシ−２−チオフェンカルボン酸メチル

５−（６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−［（フェニルメチル）オキシ］−２−チオフェンカルボン酸メチル（０．８０ｇ，１．９ミリモル）を９５％ ＥｔＯＨ（１２ｍＬ）中に含む溶液に炭素担持１０％ パラジウム（０．１６ｇ，１．５ミリモル）を添加し、Ｈ_２バルーン下で４８時間攪拌した。反応混合物を大量のＥｔＯＡｃで洗浄しながらシリカパッドを介して濾過して、０．３４ｇ（５４％）の標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＥ ５−（６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル

５−（６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−ヒドロキシ−２−チオフェンカルボン酸メチル（０．３３ｇ，１．０ミリモル）および（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）エタノール（０．３４ｇ，１．２ミリモル）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に含む溶液にポリマー支持トリフェニルホスフィン（０．９１ｇ，２．０ミリモル）、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．４６ｇ，４．０ミリモル）を添加した。反応混合物を一晩攪拌した。反応物をＤＣＭで洗浄しながら濾過し、揮発物を減圧下で蒸発させた。残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、１Ｎ テトラブチルアンモニウムフロリドをＴＨＦ中に含む溶液（１ｍＬ，１ミリモル）を添加した。１０分後、シリカを添加し、揮発物を減圧下で蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製して、０．３０ｇ（６０％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １０．２５（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．０６−７．２５（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４８１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＦ ５−（６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−（｛（１Ｒ）−１−［２−クロロ−３−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−チオフェンカルボン酸メチル

５−（６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル（０．１６ｇ，０．３３ミリモル）および４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．１３ｇ，０．６６ミリモル）をＤＣＭ（４ｍＬ）中に含む溶液にポリマー支持トリフェニルホスフィン（０．３０ｇ，０．６６ミリモル）、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．１５ｇ，０．６６ミリモル）を添加した。反応混合物を８時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭで洗浄しながら濾過し、揮発物を減圧下で蒸発させた。残渣をＴＨＦ（３ｍＬ）中に溶解し、１Ｎ テトラブチルアンモニウムフロリドをＴＨＦ中に含む溶液（１ｍＬ，１ミリモル）を添加した。１０分後、シリカを添加し、揮発物を減圧下で蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ ８９／１０／１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水酸化アンモニウム：ＤＣＭ）により精製して、０．１８ｇ（９７％）の標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５６４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＧ ５−（６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−（｛（１Ｒ）−１−［２−クロロ−３−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−チオフェンカルボキサミド（標記化合物）
５−（６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−（｛（１Ｒ）−１−［２−クロロ−３−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−チオフェンカルボン酸メチル（０．１８ｇ，０．３２ミリモル）に７Ｎ アンモニアをＭｅＯＨ中に含む溶液（１０ｍＬ）を添加した。混合物を密封管において７０℃に４８時間加熱した後、室温まで冷却した。シリカを添加し、揮発物を減圧下で蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ ８９／１０／１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水酸化アンモニウム：ＤＣＭ）により精製して、０．１３（７６％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．９９（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０３−７．３５（ｍ，４Ｈ），６．０３（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６４−４．８８（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．００−３．１４（ｍ，２Ｈ），１．９９−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：５４９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例７０：５−（６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−［（（１Ｒ）−１−｛２−クロロ−３−［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−２−チオフェンカルボキサミド

５−（６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル（実施例６９のステップＥ，０．１０ｇ，０．２１ミリモル）および１−メチル−４−ピペリジノール（０．０５ｇ，０．４２ミリモル）をＤＣＭ（２ｍＬ）中に含む溶液にポリマー支持トリフェニルホスフィン（０．１９ｇ，０．４２ミリモル）、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．１０ｇ，０．４２ミリモル）を添加した。反応混合物を８時間攪拌した。反応物をＤＣＭで洗浄しながら濾過し、揮発物を減圧下で蒸発させた。残渣に７Ｎ アンモニアをＭｅＯＨ中に含む溶液（８ｍＬ）を添加した。混合物を密封管において７０℃に４８時間加熱した後、室温まで冷却した。シリカを添加し、揮発物を減圧下で蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ ８９／１０／１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水酸化アンモニウム：ＤＣＭ）により精製して、０．７２ｇ（６１％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．６５（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．００（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｓ，１Ｈ），２．５１−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．７８−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．５６−１．６７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：５６４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例７１：３−（｛（１Ｒ）−１−［２−クロロ−３−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−５−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２−チオフェンカルボキサミド

ステップＡ ５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール

４，５−ジクロロ−１，２−ベンゼンジアミン（１５ｇ，８５ミリモル）にオルトギ酸トリメチル（８５０ｍＬ）およびギ酸（０．３２ｍＬ）を添加し、反応混合物を７０℃に一晩加熱した。シリカを添加し、揮発物を減圧下で蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１５％ ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）により精製して、１２ｇ（７６％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．７３（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：１８７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ ５−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−ヒドロキシ−２−チオフェンカルボン酸メチル

５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１．２６ｇ，６．７２ミリモル）および２−クロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−２−チオフェンカルボン酸メチル（１．４９ｇ，７．７３ミリモル）をＤＣＭ（３４ｍＬ）中に含む溶液にＮａＨＣＯ_３（１．７０ｇ，２０．２ミリモル）およびＮ−メチルイミダゾール（０．８３０ｇ，１０．１ミリモル）を添加し、４０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭおよび水を添加した。層を分離し、水性層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過した。濾液にシリカを添加し、揮発物を減圧下で蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製して、１．５ｇ（６５％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １０．８８（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３４３（Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ ３−（｛（１Ｒ）−１−［２−クロロ−３−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−５−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル

５−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−ヒドロキシ−２−チオフェンカルボン酸メチル（０．３４ｇ，１．０ミリモル）および４−（｛２−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．４３ｇ，１．２ミリモル）をＤＣＭ（４ｍＬ）中に含む溶液にポリマー支持トリフェニルホスフィン（０．３６ｇ，０．８０ミリモル）およびアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．１８ｇ，０．８０ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＤＣＭで洗浄しながら濾過し、揮発物を除去した。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。１時間後、シリカを添加し、揮発物を減圧下で蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ ８９／１０／１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水酸化アンモニウム：ＤＣＭ）により精製して、０．４０ｇ（６８％）の標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５８０（Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＤ ３−（｛（１Ｒ）−１−［２−クロロ−３−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−５−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２−チオフェンカルボキサミド（標記化合物）
３−（｛（１Ｒ）−１−［２−クロロ−３−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−５−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（０．３８ｇ，０．６５ミリモル）に７Ｎ アンモニアをＭｅＯＨ中に含む溶液（１０ｍＬ）を添加した。混合物を密封管において７０℃に４８時間加熱した後、室温まで冷却した。シリカを添加し、揮発物を減圧下で蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ ８９／１０／１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水酸化アンモニウム：ＤＣＭ）により精製して、０．１３ｇ（３６％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．２４（ｍ，４Ｈ），６．００（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５７−４．３７（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｓ，１Ｈ），２．７９−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．６５（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３９−１．５７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：５６５（Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例７２：３−［（（１Ｒ）−１−｛２−クロロ−３−［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−５−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２−チオフェンカルボキサミド

ステップＡ ３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）エチル］オキシ｝−５−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル

ＤＣＭ（９ｍＬ）中の５−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−ヒドロキシ−２−チオフェンカルボン酸メチル（実施例７１のステップＢ，０．３２ｇ，０．９３ミリモル）および（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）エタノール（中間体１７，０．３２ｇ，１．１ミリモル）にポリマー支持トリフェニルホスフィン（０．８２ｇ，１．９ミリモル）、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．４３ｇ，１．９ミリモル）を添加した。反応混合物を一晩攪拌した。濾過し、ＤＣＭで洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をＴＨＦ（９ｍＬ）中に溶解し、１Ｎ テトラブチルアンモニウムフロリドをＴＨＦ中に含む溶液（１ｍＬ，１．０ミリモル）を添加した。１０分後、シリカを添加し、揮発物を減圧下で蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製して、０．１７ｇ（３７％）の標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４９７（Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ ３−［（（１Ｒ）−１−｛２−クロロ−３−［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−５−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２−チオフェンカルボキサミド（標記化合物）
３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）エチル］オキシ｝−５−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（０．１２ｇ，０．２４ミリモル）および１−メチル−４−ピペリジノール（０．０４２ｇ，０．３６ミリモル）をＤＣＭ（３ｍＬ）中に含む溶液にポリマー支持トリフェニルホスフィン（０．２２ｇ，０．４８ミリモル）、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．１１ｇ，０．４８ミリモル）を添加した。反応混合物を一晩攪拌した。次いで、反応混合物を濾過し、ＤＣＭで洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣に７Ｎ アンモニアをＭｅＯＨ中に含む溶液（１０ｍＬ）を添加した。混合物を密封管において７５℃に４８時間加熱した後、室温まで冷却した。シリカを添加し、揮発物を減圧下で蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ ８９／１０／１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水酸化アンモニウム：ＤＣＭ）により精製して、０．７０ｇ（５０％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．００（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３３−４．５５（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｓ，２Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．６２（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：５７９（Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例７３：（±）−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−（｛１−［３−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−チオフェンカルボキサミド

ステップＡ ２，２−ジメチルプロパン酸（３−ヒドロキシフェニル）メチル

３−ヒドロキシベンジルアルコール（３．００ｇ，２４．２ミリモル）および３−（２，２−ジメチルプロパノイル）−１，３−チアゾリジン−２−チオン（Ｙａｍａｄａ，Ｓ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９２，５７，１５９１）（５．４１ｇ，２６．６ミリモル）をトルエン（８０ｍＬ）中に溶解し、１８時間還流加熱した。反応物を室温まで冷却し、シリカゲルを用いて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２．７１ｇ（５４％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９．４２（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），６．７３−６．６３（ｍ，３Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），１．１４（ｓ，９Ｈ）。

ステップＢ ４−［（３−｛［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル｝フェニル）オキシ］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル

２，２−ジメチルプロパン酸（３−ヒドロキシフェニル）メチル（２．７１ｇ，１３．０ミリモル）、トリフェニルホスフィン（１０．２ｇ，３９．０ミリモル）および４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸ｔ−ブチル（５．２３ｇ，２６．０ミリモル）を攪拌しながらＤＣＭ（８０ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（３．９ｍＬ，２０ミリモル）をシリンジを用いて５分間かけて１滴ずつ添加した。反応物を室温まで加温し、１８時間攪拌した。溶液をシリカゲルを用いて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３．６８ｇ（７２％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．２５（ｍ，１Ｈ），６．９３−６．８３（ｍ，３Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．０６（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．１４（ｓ，９Ｈ）。

ステップＣ ４−｛［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］オキシ｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル

４−［（３−｛［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル｝フェニル）オキシ］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（３．６８ｇ，９．４０ミリモル）を攪拌しながらジオキサン（５０ｍＬ）中に溶解した。水性水酸化リチウム溶液（５０ｍＬ，１Ｎ，５０ミリモル）を添加し、溶液を１．５時間攪拌した。反応物を５０℃の油浴に置き、この温度で２時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、水およびＥｔＯＡｃに注いだ。層を分離し、有機層をブラインで洗浄した。合わせた水性層をＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、３．１４ｇ（純度＞９０％，＞９０％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．１８（ｍ，１Ｈ），６．９３−６．７５（ｍ，３Ｈ），５．１２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６６−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．０８（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）。

ステップＤ ４−［（３−ホルミルフェニル）オキシ］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル

４−｛［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］オキシ｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．５９０ｇ，１．９２ミリモル）を攪拌しながらＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解した。二酸化マンガン（１．６７ｇ，１９．２ミリモル）を一度に添加した。混合物を４時間攪拌し、セライトパッドを介して濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、０．３２０ｇ（５５％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９．９５（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．３３−７．２７（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．１２（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。

ステップＥ （±）−４−｛［３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］オキシ｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル

塩化メチルマグネシウム（０．５３ｍＬ，ＴＨＦ中３Ｍ，１．６ミリモル）をエーテル（６ｍＬ）に添加し、溶液を攪拌しながら−１５℃まで冷却した。４−［（３−ホルミルフェニル）オキシ］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．３１９ｇ，１．０５ミリモル）をエーテル（８ｍＬ）中に溶解し、これをシリンジを用いて１滴ずつゆっくり添加した。１５分後、追加量の塩化メチルマグネシウム（０．２５ｍＬ，ＴＨＦ中３Ｍ，０．７５ミリモル）を添加した。反応物を１５分間以上攪拌し、水性飽和塩化アンモニウムを添加することによりクエンチした。混合物を水およびＥｔＯＡｃに注ぎ、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、０．２８６ｇ（８５％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−６．８３（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．０９（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。

ステップＦ （±）−４−（｛３−［１−（｛２−［（メチルオキシ）カルボニル］−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−チエニル｝オキシ）エチル］フェニル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル

３−ヒドロキシ−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル（０．３００ｇ，０．８４７ミリモル）、（±）−４−｛［３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］オキシ｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．２８５ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（０．６６７ｇ，２．５４ミリモル）を攪拌しながらＤＣＭ（２５ｍＬ）中に溶解した。アゾジカルボン酸ジイソプロピルをシリンジを用いて１滴ずつゆっくり添加した。反応物を一晩攪拌し、混合物をシリカゲルに吸着させた。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、０．４６７ｇ（８４％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．６８（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６５−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．０５（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５３−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）。

ステップＧ （±）−４−（｛３−［１−（｛２−（アミノカルボニル）−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−チエニル｝オキシ）エチル］フェニル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル

（±）−４−（｛３−［１−（｛２−［（メチルオキシ）カルボニル］−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−チエニル｝オキシ）エチル］フェニル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．４６６ｇ，０．７０８ミリモル）を耐圧管に入れた。アンモニア溶液（２０ｍＬ，ＭｅＯＨ中７．０Ｎ，１４０ミリモル）を添加し、容器を密封し、８０℃の油浴に置いた。反応物をこの温度で２．５日間攪拌し、室温まで冷却した。混合物をシリカゲルに吸着させた。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、０．３７９ｇ（８３％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．５２（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５７−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．６７−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．０３（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．６４−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）。

ステップＨ （±）−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−（｛１−［３−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−チオフェンカルボキサミド（標記化合物）
（±）−４−（｛３−［１−（｛２−（アミノカルボニル）−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−チエニル｝オキシ）エチル］フェニル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．３７８ｇ，０．５８８ミリモル）を攪拌しながらＤＣＭ（１２ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却した。ＴＦＡ（３．０ｍＬ，３９ミリモル）を添加し、反応物を１．５時間攪拌した。反応物を水性２Ｎ ＮａＯＨ溶液（８０ｍＬ）にピペットで移し、ＤＣＭで濯いだ。混合物を４：１ ＤＣＭ／ｉ−ＰｒＯＨ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、０．２１８ｇ（６８％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．５１（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．９０−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．５３−２．４３（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４２−１．２６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：５４３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例７４：（±）−３−［（１−｛３−［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド

（±）−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−（｛１−［３−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−チオフェンカルボキサミド（０．１０８ｇ，０．１９９ミリモル）を攪拌しながらＤＣＭ（９ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４．５ｍＬ）中に溶解した。酢酸溶液（０．２４ｍＬ，ＤＣＭ中１．０Ｍ，０．２４ミリモル）およびホルムアルデヒド溶液（０．０３０ｍＬ，水中３７％，０．４０ミリモル）を添加した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．０６３３ｇ，０．２９９ミリモル）を一度に添加した。反応物を１．５時間攪拌し、１Ｎ 水性ＮａＯＨ溶液に注いだ。混合物を４：１ ＤＣＭ／ｉ−ＰｒＯＨ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。固体を１：１ エーテル／ヘキサンと摩砕し、濾過し、ヘキサンで洗浄した。固体を乾燥し、収集して、０．０９９ｇ（９０％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．５１（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．５７−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．００（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．６０−１．４７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：５５７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例７５：（±）−３−（｛１−［２−フルオロ−３−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド

ステップＡ ２−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）フェノール

２−フルオロ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド（Ｋｉｒｋ，Ｋ．Ｌ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８６，２９，１９８２）をホウ水素化ナトリウムで還元すると、標記化合物が得られる。

ステップＢ ３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−２−フルオロフェノール

２−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）フェノール（２．８７ｇ，２０．２ミリモル）を攪拌しながらＤＣＭ（１００ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却した。トリエチルアミン（６．２０ｍＬ，４４．５ミリモル）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５．４３ｇ，４４．４ミリモル）を添加し、混合物を１０分間攪拌した。ｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（５．２５ｍＬ，２０．２ミリモル）を添加し、溶液をゆっくり室温まで戻した。混合物を４時間攪拌し、１Ｎ ＨＣｌ溶液に注いだ。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５．３１ｇ（６９％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９．７４（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．５８（ｍ，４Ｈ），７．４６−７．３７（ｍ，６Ｈ），７．００−６．８１（ｍ，３Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），０．９９（ｓ，９Ｈ）。

ステップＣ ４−｛［３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−２−フルオロフェニル］オキシ｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル

３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−２−フルオロフェノール（５．３１ｇ，１４．０ミリモル）から実施例７３のステップＢに類似の手順を用いて標記化合物（６．３４ｇ，８０％）を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．７０−７．６３（ｍ，４Ｈ），７．５５−７．４３（ｍ，６Ｈ），７．２５−７．１１（ｍ，３Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．１３（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）。

ステップＤ ４−｛［２−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］オキシ｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル

４−｛［３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−２−フルオロフェニル］オキシ｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（６．３４ｇ，１１．２ミリモル）を攪拌しながらＴＨＦ（８０ｍＬ）中に溶解した。テトラブチルアンモニウムフロリド（１３．４ｍＬ，ＴＨＦ中１Ｍ，１３．４ミリモル）をシリンジを用いて添加した。反応物を２時間攪拌し、０．５Ｍ 硫酸水素ナトリウム溶液およびＥｔＯＡｃに注いだ。層を分離し、有機層をブラインで洗浄した。合わせた有機層をＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３．４２ｇ（９４％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．１３−６．９６（ｍ，３Ｈ），５．１９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６６−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．０８（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）。

ステップＥ ４−［（２−フルオロ−３−ホルミルフェニル）オキシ］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル

塩化オキサリル（２．０６ｍＬ，ＤＣＭ中２Ｍ，４．１２ミリモル）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に添加し、−７８℃まで冷却した。ジメチルスルホキシド（０．５９ｍＬ，８．３１ミリモル）をシリンジを用いて１滴ずつゆっくり添加した。反応物を５分間攪拌した。４−｛［２−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］オキシ｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．８９５ｇ，２．７５ミリモル）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解し、シリンジを用いてゆっくり添加した。反応物を３０分間攪拌した。トリエチルアミン（１．９２ｍＬ，１３．８ミリモル）をシリンジを用いて１滴ずつ添加し、冷却浴を外した。反応物をゆっくり室温に戻した。混合物を半飽和ＮａＨＣＯ_３溶液および１：１ ＥｔＯＡｃ／エーテルに注いだ。層を分離し、有機層をブラインで洗浄した。合わせた水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、０．８２７ｇ（９３％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １０．１８（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．１０（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）。

ステップＦ （±）−４−｛［２−フルオロ−３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］オキシ｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル

４−［（２−フルオロ−３−ホルミルフェニル）オキシ］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．８２６ｇ，２．５５ミリモル）から実施例７３のステップＥに類似の手順を用いて標記化合物（０．８２０ｇ，９５％）を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．０９−７．０１（ｍ，３Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．０７（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。

ステップＧ （±）−４−（｛２−フルオロ−３−［１−（｛２−［（メチルオキシ）カルボニル］−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−チエニル｝オキシ）エチル］フェニル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル

（±）−４−｛［２−フルオロ−３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］オキシ｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．８１９ｇ，２．４１ミリモル）および３−ヒドロキシ−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル（０．７５０ｇ，２．１２ミリモル）を実施例７３のステップＦに記載されている手順に類似の手順を用いて反応させて、１．３６ｇ（９５％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．６４（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．１３（ｍ，３Ｈ），５．９４（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６７−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．０７（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．５７−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）。

ステップＨ （±）−４−（｛３−［１−（｛２−（アミノカルボニル）−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−チエニル｝オキシ）エチル］−２−フルオロフェニル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル

（±）−４−（｛２−フルオロ−３−［１−（｛２−［（メチルオキシ）カルボニル］−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−チエニル｝オキシ）エチル］フェニル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（１．３６ｇ，２．０１ミリモル）を実施例７３のステップＧに記載されている手順に類似の手順を用いて反応させて、０．９０４ｇ（６８％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．５４（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５８−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．１０（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．９２（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．６６−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．０４（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．５６−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）。

ステップＩ （±）−３−（｛１−［２−フルオロ−３−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド（標記化合物）
（±）−４−（｛３−［１−（｛２−（アミノカルボニル）−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−チエニル｝オキシ）エチル］−２−フルオロフェニル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．９０３ｇ，１．３７ミリモル）を実施例７３のステップＨに記載されている手順に類似の手順を用いて反応させて、０．６５６ｇ（８５％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．５６（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，２Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．１０（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．９３（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．９５−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．４３（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５０−１．３５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：５６１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例７６：（±）−３−［（１−｛２−フルオロ−３−［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド

（±）−３−（｛１−［２−フルオロ−３−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド（実施例７５，０．３６２ｇ，０．６４６ミリモル）を実施例７４に記載されている手順に類似の手順を用いて反応させて、０．３１１ｇ（８４％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．５３（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，２Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．１９−７．０９（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．９１（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．５７−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．１２−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．９０−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．６５−１．５１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：５７５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例７７：（±）−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−（｛１−［２−（４−ピペリジニルオキシ）−４−ピリミジニル］エチル｝オキシ）−２−チオフェンカルボキサミド

ステップＡ ４−［ビス（メチルオキシ）メチル］−２−（メチルスルホニル）ピリミジン

４−［ビス（メチルオキシ）メチル］−２−（メチルチオ）ピリミジン（米国特許第６２１８５３７号，２００１）（９．２４ｇ，４６．１ミリモル）をＤＣＭ（１５０ｍＬ）中に溶解し、攪拌しながら０℃まで冷却した。３−クロロペルオキシ安息香酸（２３．８７ｇ，７０％，９６．８ミリモル）を一度に添加した。反応物をゆっくり室温まで戻した。反応物を２時間攪拌し、１０％ 亜硫酸ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）を添加することによりクエンチした。混合物を分液漏斗に注ぎ、層を分離した。有機層を１０％ Ｎａ_２ＣＯ_３溶液（２×１５０ｍＬ）およびブライン（１×）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１０．２５ｇ（９６％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．９６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），３．４６（ｓ，６Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ）。

ステップＢ ４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸２−プロペン−１−イル

４−ヒドロキシピペリジン（５．００ｇ，４９．４ミリモル）を攪拌しながらＤＣＭ（１５０ｍＬ）中に溶解した。トリエチルアミン（１０．３ｍＬ，７３．９ミリモル）を添加し、溶液を０℃まで冷却した。クロロギ酸アリル（６．３０ｍＬ，５９．４ミリモル）を滴下漏斗を用いて２０分間かけて１滴ずつ添加した。反応物を更に３０分間攪拌し、１Ｎ ＨＣｌ溶液に注いだ。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、７．８１ｇ（８５％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ５．９０（ｍ，１Ｈ），５．２８−５．１３（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５１−４．４６（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．１５−２．９４（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．１９（ｍ，２Ｈ）。

ステップＣ ４−（｛４−［ビス（メチルオキシ）メチル］−２−ピリミジニル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボン酸２−プロペン−１−イル

水素化ナトリウム（１．６９ｇ，鉱油中６０％分散物，４２．３ミリモル）をヘキサン（２×）で洗浄し、乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）を添加した。４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸２−プロペン−１−イル（７．８１ｇ，４２．２ミリモル）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解し、滴下漏斗を用いて１滴ずつ添加した。滴下漏斗をＴＨＦ（１０ｍＬ）で濯いだ。混合物を４５分間攪拌した。４−［ビス（メチルオキシ）メチル］−２−（メチルスルホニル）ピリミジン（６．５３ｇ，２８．１ミリモル）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解し、滴下漏斗を用いて添加した。滴下漏斗をＴＨＦ（１０ｍＬ）で濯いだ。反応物を３時間攪拌し、水を添加することによりクエンチした。混合物を水およびＥｔＯＡｃに注ぎ、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、合わせた水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、８．３９ｇ（８９％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．６３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｍ，１Ｈ），５．３０−５．１５（ｍ，２Ｈ），５．１６（ｓ，１Ｈ），５．１４（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．５０（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｓ，６Ｈ），２．０３−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．５７（ｍ，２Ｈ）。

ステップＤ ４−｛［４−（ヒドロキシメチル）−２−ピリミジニル］オキシ｝−１−ピペリジンカルボン酸２−プロペン−１−イル

４−（｛４−［ビス（メチルオキシ）メチル］−２−ピリミジニル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボン酸２−プロペン−１−イル（８．３９ｇ，２４．９ミリモル）を攪拌しながらＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解した。２Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）を添加した。混合物を４時間攪拌した後、５０℃の油浴に置いた。反応物をこの温度で８時間攪拌し、室温まで冷却した。反応物を室温で更に１２時間攪拌した。混合物を０℃まで冷却し、ｐＨが塩基性になるまで固体ＮａＨＣＯ_３を少しずつ添加することによりクエンチした。混合物を水およびＥｔＯＡｃに注ぎ、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、合わせた水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を攪拌しながらＴＨＦ（６０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中に溶解した。ホウ水素化ナトリウム（１．８８ｇ，４９．７ミリモル）を一度に添加した。反応物を１時間攪拌し、２Ｎ ＮａＯＨ溶液でクエンチした。混合物を水およびＥｔＯＡｃに注ぎ、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、合わせた水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２．６３ｇ（３６％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．５４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｍ，１Ｈ），５．５８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３１−５．１４（ｍ，２Ｈ），５．１２（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．４９（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７６−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．１９（ｍ，２Ｈ），２．０１−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．５３（ｍ，２Ｈ）。

ステップＥ ４−｛［４−（ヒドロキシメチル）−２−ピリミジニル］オキシ｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル

４−｛［４−（ヒドロキシメチル）−２−ピリミジニル］オキシ｝−１−ピペリジンカルボン酸２−プロペン−１−イル（０．７６８ｇ，２．６２ミリモル）およびジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．４３ｇ，６．５５ミリモル）を攪拌しながらＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解した。溶液をＮ_２で１０分間脱ガスした。水素化トリブチル錫（１．０６ｍＬ，３．９４ミリモル）をシリンジを用いて添加した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１５１ｇ，０．１３１ミリモル）を一度に添加した。反応物を２時間攪拌し、シリカゲルに吸着させた。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、０．５７３ｇ（７１％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．５２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６７−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．０８（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）。

ステップＦ ４−［（４−ホルミル−２−ピリミジニル）オキシ］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル

４−｛［４−（ヒドロキシメチル）−２−ピリミジニル］オキシ｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．５７２ｇ，１．８５ミリモル）を実施例７５のステップＥに記載されている手順に類似の手順を用いて反応させて、０．５４５ｇ（９６％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９．８０（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。

ステップＧ （±）−４−｛［４−（１−ヒドロキシエチル）−２−ピリミジニル］オキシ｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル

４−［（４−ホルミル−２−ピリミジニル）オキシ］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．５４４ｇ，１．７７ミリモル）を実施例７３のステップＥに記載されている手順に類似の手順を用いて反応させて、０．３９１ｇ（６８％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．６１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．０９（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。

ステップＨ （±）−４−（｛４−［１−（｛２−［（メチルオキシ）カルボニル］−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−チエニル｝オキシ）エチル］−２−ピリミジニル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル

（±）−４−｛［４−（１−ヒドロキシエチル）−２−ピリミジニル］オキシ｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．３９０ｇ，１．２１ミリモル）および３−ヒドロキシ−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル（０．３９０ｇ，１．１０ミリモル）を実施例７３のステップＦに記載されている手順に類似の手順を用いて反応させて、０．６５４ｇ（９０％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．６７−８．６４（ｍ，２Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７１−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．０８（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．６２−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。

ステップＩ ４−（｛４−［１−（｛２−（アミノカルボニル）−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−チエニル｝オキシ）エチル］−２−ピリミジニル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル

（±）−４−（｛４−［１−（｛２−［（メチルオキシ）カルボニル］−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−チエニル｝オキシ）エチル］−２−ピリミジニル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．６５３ｇ，０．９９０ミリモル）を実施例７３のステップＧに記載されている手順に類似の手順を用いて反応させて、０．６１０ｇ（９６％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．６１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．７１（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．６８−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．０５（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．６１−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）。

ステップＪ （±）−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−（｛１−［２−（４−ピペリジニルオキシ）−４−ピリミジニル］エチル｝オキシ）−２−チオフェンカルボキサミド（標記化合物）
（±）−４−（｛４−［１−（｛２−（アミノカルボニル）−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−チエニル｝オキシ）エチル］−２−ピリミジニル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．６０９ｇ，０．９４５ミリモル）を実施例７３のステップＨに記載されている手順に類似の手順を用いて反応させて、０．４５５ｇ（８８％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．６１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．７１（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．９７−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．５２（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．５８−１．４１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：５４５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例７８：（±）−３−［（１−｛２−［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］−４−ピリミジニル｝エチル）オキシ］−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド

（±）−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−（｛１−［２−（４−ピペリジニルオキシ）−４−ピリミジニル］エチル｝オキシ）−２−チオフェンカルボキサミド（実施例７７，０．２３６ｇ，０．４３３ミリモル）を実施例７４に記載されている手順に類似の手順を用いて反応させて、０．２３１ｇ（９５％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．６３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．７１（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．６６−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．９９−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：５５９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例７９：（±）−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−（｛１−［２−（４−ピペリジニルオキシ）−４−ピリジニル］エチル｝オキシ）−２−チオフェンカルボキサミド

ステップＡ ２−フルオロ−４−（｛［トリス（１−メチルエチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリジン

（２−フルオロ−４−ピリジニル）メタノール（Ｐｅｓｔｉ，Ｊ．Ａ．ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０００，６５，７７１８）（２．５９ｇ，２０．４ミリモル）を攪拌しながらＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解した。イミダゾール（３．０６ｇ，４４．９ミリモル）を一度に添加した。トリイソプロピルシリルクロリド（４．８０ｍＬ，２２．４ミリモル）をシリンジを用いて添加した。反応物を２時間攪拌し、イミダゾール（１．００ｇ，１４．７ミリモル）およびトリイソプロピルシリルクロリド（０．５０ｍＬ，２．３ミリモル）を添加した。反応物を更に１時間攪拌し、水に注いだ。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで洗浄した。ＤＣＭ層をブラインで洗浄し、合わせた水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、６．０７ｇ（純度＞９０％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．１７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），１．２０−１．０６（ｍ，３Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１８Ｈ）。

ステップＢ ４−｛［４−（｛［トリス（１−メチルエチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−ピリジニル］オキシ｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル

水素化ナトリウム（１．６３ｇ，鉱油中６０％分散物，４０．８ミリモル）をヘキサン（２×）で洗浄し、乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）を添加した。４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸ｔ−ブチル（８．２１ｇ，４０．８ミリモル）をＴＨＦ（３０ｍＬ）中に溶解し、滴下漏斗を用いて１滴ずつ添加した。滴下漏斗をＴＨＦ（１０ｍＬ）で濯いだ。混合物を４５分間攪拌した。２−フルオロ−４−（｛［トリス（１−メチルエチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリジン（５．７８ｇ，２０．４ミリモル）をＴＨＦ（１５ｍＬ）中に溶解し、滴下漏斗を用いて添加した。滴下漏斗をＴＨＦ（５ｍＬ）で濯いだ。反応物を２４時間攪拌し、水を添加することによりクエンチした。混合物を水およびＥｔＯＡｃに注ぎ、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、合わせた水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、８．１６ｇ（８６％，２ステップを通じて）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．０７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），３．７４−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．０４（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．１９−１．０８（ｍ，３Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１８Ｈ）。

ステップＣ ４−｛［４−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル

４−｛［４−（｛［トリス（１−メチルエチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−ピリジニル］オキシ｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（８．１６ｇ，１７．６ミリモル）を攪拌しながらＴＨＦ（６０ｍＬ）中に溶解した。テトラブチルアンモニウムフロリド（２３．０ｍＬ，ＴＨＦ中１Ｍ，２３．０ミリモル）をシリンジを用いて添加した。反応物を２時間攪拌し、水およびＥｔＯＡｃに注いだ。層を分離し、有機層をブラインで洗浄した。合わせた水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５．２０ｇ（９６％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．０４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７１−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．０９（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。

ステップＤ ４−［（４−ホルミル−２−ピリジニル）オキシ］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル

４−｛［４−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．７００ｇ，２．２７ミリモル）を実施例７５のステップＥに記載されている手順に類似の手順を用いて反応させて、０．７１２ｇ（純度＞９０％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １０．００（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．１１（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。

ステップＥ （±）−４−｛［４−（１−ヒドロキシエチル）−２−ピリジニル］オキシ｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル

４−［（４−ホルミル−２−ピリジニル）オキシ］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．６９５ｇ，２．２７ミリモル）を実施例７３のステップＥに記載されている手順に類似の手順を用いて反応させて、０．７０８ｇ（９７％，２ステップを通じて）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．０１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．０５（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。

ステップＦ （±）−４−（｛４−［１−（｛２−［（メチルオキシ）カルボニル］−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−チエニル｝オキシ）エチル］−２−ピリジニル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル

（±）−４−｛［４−（１−ヒドロキシエチル）−２−ピリジニル］オキシ｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．７０５ｇ，２．１９ミリモル）および３−ヒドロキシ−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル（中間体１６，０．５１７ｇ，１．４６ミリモル）を実施例７３のステップＦに記載されている手順に類似の手順を用いて反応させて、０．７５９ｇ（７９％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．６２（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），５．７３（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７２−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．０６（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．５６−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。

ステップＧ （±）−４−（｛４−［１−（｛２−（アミノカルボニル）−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−チエニル｝オキシ）エチル］−２−ピリジニル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル

（±）−４−（｛４−［１−（｛２−［（メチルオキシ）カルボニル］−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−チエニル｝オキシ）エチル］−２−ピリジニル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．７５８ｇ，１．１５ミリモル）を実施例７３のステップＧに記載されている手順に類似の手順を用いて反応させて、０．６９６ｇ（９４％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．５２（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５５４（ｓ，１Ｈ），７．５５２（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），５．６９（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７１−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．０２（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．５５−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）。

ステップＨ （±）−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−（｛１−［２−（４−ピペリジニルオキシ）−４−ピリジニル］エチル｝オキシ）−２−チオフェンカルボキサミド（標記化合物）
（±）−４−（｛４−［１−（｛２−（アミノカルボニル）−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−チエニル｝オキシ）エチル］−２−ピリジニル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．６９５ｇ，１．０８ミリモル）を実施例７３のステップＨに記載されている手順に類似の手順を用いて、０．５４２ｇ（９２％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．５４（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，Ｊ ＝１Ｈ），７．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，２Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），５．７０（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．９６−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．５０（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．５２−１．３８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：５４４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例８０：３−［（１−｛２−［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］−４−ピリジニル｝エチル）オキシ］−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド

（±）−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−（｛１−［２−（４−ピペリジニルオキシ）−４−ピリジニル］エチル｝オキシ）−２−チオフェンカルボキサミド（実施例７９，０．３２２ｇ，０．５９２ミリモル）を実施例７４に記載されている手順に類似の手順を用いて反応させて、０．３１３ｇ（９５％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．５３（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５６９（ｓ，１Ｈ），７．５６７（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），５．７０（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．６４−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．６７−１．５５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：５５８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例８１：（±）−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−（｛１−［６−（４−ピペリジニルオキシ）−２−ピリジニル］エチル｝オキシ）−２−チオフェンカルボキサミド

ステップＡ ６−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルオキシ）−２−ピリジンカルボキサミド

２−フルオロピリジン−６−カルボン酸（１．００ｇ，７．０９ミリモル）を攪拌しながらＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解した。ＤＭＦ（３滴）を添加した。塩化オキサリル（４．３ｍＬ，ＤＣＭ中２Ｍ，８．６ミリモル）をシリンジを用いて１滴ずつ添加した。反応物を１時間攪拌し、０℃まで冷却した。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．７６１ｇ，７．８０ミリモル）を一度に添加した。ピリジン（１．２６ｍＬ，１５．６ミリモル）をシリンジを用いて添加し、反応物を室温まで加温した。反応物を１６時間攪拌し、半飽和ＮａＨＣＯ_３溶液およびＤＣＭに注いだ。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１．１０ｇ（８４％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．１１（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ）。

ステップＢ １−（６−フルオロ−２−ピリジニル）エタノン

６−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルオキシ）−２−ピリジンカルボキサミド（１．１０ｇ，５．９７ミリモル）を攪拌しながらＴＨＦ（４０ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却した。塩化メチルマグネシウム（８．０ｍＬ，ＴＨＦ中３．０Ｍ，２４ミリモル）をシリンジを用いて添加した。反応物を３０分間攪拌し、飽和塩化アンモニウム溶液を添加することによりクエンチした。混合物を水およびエーテルに注いだ。層を分離し、有機層をブラインで洗浄した。合わせた水性層をエーテルで洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、０．７４６ｇ（９０％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．２４（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．４，２．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ）。

ステップＣ （±）−１−（６−フルオロ−２−ピリジニル）エタノール

１−（６−フルオロ−２−ピリジニル）エタノン（０．７４５ｇ，５．３５ミリモル）を攪拌しながらＴＨＦ（４０ｍＬ）中に溶解し、−７８℃まで冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム（１６．０ｍＬ，シクロヘキサン中１．０Ｍ，１６．０ミリモル）を滴下漏斗を用いて１０分間かけて１滴ずつ添加した。滴下漏斗をＴＨＦ（１０ｍＬ）で濯いだ。反応物を４５分間攪拌し、ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）を１滴ずつ添加することによりクエンチした。飽和酒石酸ナトリウム／カリウム溶液（６０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１．５時間攪拌した。混合物を水およびＥｔＯＡｃに注ぎ、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、合わせた水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、０．７０８ｇ（９４％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．９５（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，２．７，０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。

ステップＤ （±）−２−（１−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−６−フルオロピリジン

（±）−１−（６−フルオロ−２−ピリジニル）エタノール（０．７０７ｇ，５．０１ミリモル）を攪拌しながらＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解した。イミダゾール（０．７５０ｇ，１１．０ミリモル）および塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（０．８３１ｇ，５．５１ミリモル）を添加した。反応物を１６時間攪拌し、水に注いだ。層を分離し、水性層を１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、１．１０ｇ（８６％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．９７（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），０．０４（ｓ，３Ｈ），０．０３（ｓ，３Ｈ）。

ステップＥ （±）−４−｛［６−（１−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−２−ピリジニル］オキシ｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル

水素化ナトリウム（０．３１０ｇ，鉱油中６０％分散物，７．７５ミリモル）をヘキサン（２×）で洗浄し、乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）を添加した。４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸ｔ−ブチル（１．５６ｇ，７．７５ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、シリンジを用いて１滴ずつ添加した。混合物を３０分間攪拌した。（±）−２−（１−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−６−フルオロピリジン（１．１０ｇ，４．３１ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、シリンジを用いて添加した。２時間後、反応物を油浴を用いて５０℃に加熱した。反応物をこの温度で２日以上攪拌し、飽和塩化アンモニウム溶液を添加することによりクエンチした。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液およびＥｔＯＡｃに注ぎ、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、合わせた水性層を１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１．１６ｇ（６２％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６９−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．１０（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），０．０５（ｓ，３Ｈ），−０．０１（ｓ，３Ｈ）。

ステップＦ （±）−４−｛［６−（１−ヒドロキシエチル）−２−ピリジニル］オキシ｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル

（±）−４−｛［６−（１−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−２−ピリジニル］オキシ｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（１．１６ｇ，２．６６ミリモル）を攪拌しながらＴＨＦ（２５ｍＬ）中に溶解した。テトラブチルアンモニウムフロリド（３．２０ｍＬ，ＴＨＦ中１Ｍ，３．２０ミリモル）をシリンジを用いて添加した。反応物を１時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム溶液およびＥｔＯＡｃに注いだ。層を分離し、有機層をブラインで洗浄した。合わせた水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、０．８１０ｇ（９４％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。

ステップＧ （±）−４−（｛６−［１−（｛２−［（メチルオキシ）カルボニル］−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−チエニル｝オキシ）エチル］−２−ピリジニル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル

（±）−４−｛［６−（１−ヒドロキシエチル）−２−ピリジニル］オキシ｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．８０８ｇ，２．５１ミリモル）および３−ヒドロキシ−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル（中間体１６，０．５９３ｇ，１．６７ミリモル）を実施例７３のステップＦに記載されている手順に類似の手順を用いて反応させて、０．６１５ｇ（５６％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．６３（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６６−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．０２（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．５５−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）。

ステップＨ （±）−４−（｛６−［１−（｛２−（アミノカルボニル）−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−チエニル｝オキシ）エチル］−２−ピリジニル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル

（±）−４−（｛６−［１−（｛２−［（メチルオキシ）カルボニル］−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−チエニル｝オキシ）エチル］−２−ピリジニル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．６１４ｇ，０．９３２ミリモル）を実施例７３のステップＧに記載されている手順に類似の手順を用いて反応させて、０．５０９ｇ（８５％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．５４（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．６７−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．０２（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．５６−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）。

ステップＩ （±）−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−（｛１−［６−（４−ピペリジニルオキシ）−２−ピリジニル］エチル｝オキシ）−２−チオフェンカルボキサミド（標記化合物）
（±）−４−（｛６−［１−（｛２−（アミノカルボニル）−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−チエニル｝オキシ）エチル］−２−ピリジニル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．５０８ｇ，０．７８９ミリモル）を実施例７３のステップＨに記載されている手順に類似の手順を用いて反応させて、０．４２２ｇ（９８％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．５４（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．９６−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．４９（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．５２−１．３４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：５４４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例８２：（±）−３−［（１−｛６−［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］−２−ピリジニル｝エチル）オキシ］−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド

（±）−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−（｛１−［６−（４−ピペリジニルオキシ）−２−ピリジニル］エチル｝オキシ）−２−チオフェンカルボキサミド（実施例８１，０．２２２ｇ，０．４０８ミリモル）を実施例７４に記載されている手順に類似の手順を用いて反応させて、０．１７０ｇ（７５％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．５５（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．５８−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．１２−１．９４（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．９１−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．６３−１．４８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：５５８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例８３：５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−（｛［３−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−２−チオフェンカルボキサミド

ステップＡ ４−（｛３−［（｛２−［（メチルオキシ）カルボニル］−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−チエニル｝オキシ）メチル］フェニル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル

４−｛［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］オキシ｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．３８６ｇ，１．２６ミリモル）および３−ヒドロキシ−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル（中間体１６，０．３００ｇ，０．８４７ミリモル）を実施例７３のステップＦに記載されている手順に類似の手順を用いて反応させて、０．５０１ｇ（９２％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．６９−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．０９（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。

ステップＢ ４−（｛３−［（｛２−（アミノカルボニル）−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−チエニル｝オキシ）メチル］フェニル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル

４−（｛３−［（｛２−［（メチルオキシ）カルボニル］−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−チエニル｝オキシ）メチル］フェニル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．５００ｇ，０．７７７ミリモル）を実施例７３のステップＧに記載されている手順に類似の手順を用いて反応させて、０．４１７ｇ（８５％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．５９（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．０３（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｍ，１Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．６９−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．０７（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）。

ステップＣ ５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−（｛［３−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−２−チオフェンカルボキサミド（標記化合物）
４−（｛３−［（｛２−（アミノカルボニル）−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−チエニル｝オキシ）メチル］フェニル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．４１６ｇ，０．６６２ミリモル）を実施例７３のステップＨに記載されている手順に類似の手順を用いて反応させて、０．２６３ｇ（７５％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．５７（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．０７−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．９１−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．４３（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．３１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：５２９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例８４：３−［（｛３−［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝メチル）オキシ］−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド

５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−（｛［３−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−２−チオフェンカルボキサミド（実施例８３，０．１７５ｇ，０．３３０ミリモル）を実施例７４に記載されている手順に類似の手順を用いて反応させて、０．１３２ｇ（７４％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．５７（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．０８−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．５７−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．５０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：５４３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例８５：５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−（｛１−［４−（４−ピペリジニルオキシ）−２−ピリジニル］エチル｝オキシ）−２−チオフェンカルボキサミド

ステップＡ ４−［（２−クロロ−４−ピリジニル）オキシ］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル

４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（５．５０ｇ，２７．４ミリモル）をＴＨＦ（１００．０ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却した。次いで、水素化ナトリウム（１．１９ｇ，２９．７ミリモル，鉱油中６０％分散物）を少しずつ添加し、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を再び０℃まで冷却し、２−クロロ−４−フルオロピリジン（３．００ｇ，２２．８ミリモル）をＴＨＦ溶液として１滴ずつ添加した。反応物を室温で攪拌し、６時間後ＴＬＣはすべての２−クロロ−４−フルオロピリジンが反応したことを示した。混合物を再び０℃まで冷却し、水でクエンチした。ＥｔＯＡｃを添加し、有機物を分離した。有機物をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥した。粗な生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、６．１４ｇ（収率８６％）の無色油状物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．１６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６２−４．８７（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．６９（ｍ，２Ｈ），２．９６−３．２２（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）。

ステップＢ ４−［（２−アセチル−４−ピリジニル）オキシ］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル

４−［（２−クロロ−４−ピリジニル）オキシ］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（３．００ｇ，９．５９ミリモル）をアセトニトリル（１００ｍＬ）中に溶解した。次いで、テトラエチルアンモニウムクロリド（４．７７，２８．７ミリモル）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３３６ｍｇ，０．４７９ミリモル）およびトリブチル（１−エトキシビニル）錫（３．９６ｇ，１０．６ミリモル）を添加した。反応物を室温で７２時間攪拌した。水およびＥｔＯＡｃを添加し、有機物を分離した。有機物を濃縮すると、ビニルエーテルが暗色固体として生じた。これをアセトン（５０．０ｍＬ）中に再溶解した後、少量のｐ−トルエンスルホン酸を添加した。反応物を４時間攪拌した後、ＴＬＣはビニルエーテルが完全に消費されたことを示した。溶媒を除去し、粗な生成物をシリカゲルに吸着させ、クロマトグラフィーにかけて、１．９ｇ（収率６２％）の白色固体を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．４８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４９−４．７８（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．４７（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），１．８６−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。

ステップＣ ４−｛［２−（１−ヒドロキシエチル）−４−ピリジニル］オキシ｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル

４−［（２−アセチル−４−ピリジニル）オキシ］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（１．６２ｇ，５．０６ミリモル）を無水ＤＣＭ（５０．０ｍＬ）中に溶解し、溶液を−７８℃まで冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム（１５．２ｍＬ，１５．２ミリモル，ヘキサン中１．０Ｍ溶液）を１５分間かけて１滴ずつ添加し、反応物を−７８℃で１．５時間攪拌し続けた。反応物を飽和酒石酸カリウムナトリウム溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、室温まで加温し、一晩攪拌した。有機物を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。粗な生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、０．９６２ｇ（収率５９％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ８．４０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８２−４．９７（ｍ，Ｊ＝６．５，６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５１−４．７４（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．５３（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）。

ステップＤ ４−（｛２−［１−（｛２−［（メチルオキシ）カルボニル］−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−チエニル｝オキシ）エチル］−４−ピリジニル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル

標記化合物を３−ヒドロキシ−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル（中間体１６，５００ｍｇ，１．４１ミリモル）および４−｛［２−（１−ヒドロキシエチル）−４−ピリジニル］オキシ｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（５４４ｍｇ，１．６９ミリモル）から実施例７３のステップＦに類似の手順を用いて製造して、８７０ｍｇの所望生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６５９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＥ ４−（｛２−［１−（｛２−（アミノカルボニル）−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−チエニル｝オキシ）エチル］−４−ピリジニル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル

標記化合物を４−（｛２−［１−（｛２−［（メチルオキシ）カルボニル］−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−チエニル｝オキシ）エチル］−４−ピリジニル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（８７０ｍｇ，１．３２ミリモル）から実施例７３のステップＧに類似の手順を用いて製造して、７６５ｍｇの所望生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６４４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＦ ５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−（｛１−［４−（４−ピペリジニルオキシ）−２−ピリジニル］エチル｝オキシ）−２−チオフェンカルボキサミド（標記化合物）
標記化合物を４−（｛２−［１−（｛２−（アミノカルボニル）−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−チエニル｝オキシ）エチル］−４−ピリジニル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（７６５ｍｇ）から実施例７３のステップＨに類似の手順を用いて製造して、５４２ｍｇの所望生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．５４（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５６−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０７−７．１６（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３８−４．５９（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．９１（ｍ，３Ｈ），２．７５−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．５８（ｍ，３Ｈ），１．７５−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２９−１．４８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：５４４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例８６：３−［（１−｛４−［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］−２−ピリジニル｝エチル）オキシ］−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド

標記化合物を５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−（｛１−［４−（４−ピペリジニルオキシ）−２−ピリジニル］エチル｝オキシ）−２−チオフェンカルボキサミド（実施例８５，２１２ｍｇ）から実施例７４に類似の手順を用いて製造して、１８７ｍｇの所望生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．５６（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．８８−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５８−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４２−４．５７（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．５１−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．２６（ｍ，５Ｈ），１．８０−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４５−１．６５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：５５８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例８７：３−（｛（１Ｒ）−１−［２−クロロ−３−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−５−［５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド

ステップＡ ５−｛５−［（２−アセチルヒドラジノ）カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル

２０．０ｍＬ容量のフラスコに１−｛４−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）
エチル］オキシ｝−５−［（メチルオキシ）カルボニル］−２−チエニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（中間体３４，１５０ｍｇ，０．３２９ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１２０ｍＬ，０．６５８ミリモル）、アセトヒドラジド（２４．４ｍｇ，０．３２９ミリモル）およびＤＭＦ（２．００ｍＬ）を充填した。次いで、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウラニウムヘキサフルオロホスフェート（１２５ｍｇ，０．３２９ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。水（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（３０ｍＬ）を添加し、有機層を分離した。有機層をシリカゲルに吸着させ、クロマトグラフィーにかけて、１５４ｍｇ（収率９１％）の黄褐色固体を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：５１３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ ３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル］オキシ｝−５−［５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル

５．０ｍＬ容量のマイクロ波バイアルにＴＨＦ（１．００ｍＬ）、メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウムヒドロキシド内部塩（２８６ｍｇ，１．２０ミリモル）および５−｛５−［（２−アセチルヒドラジノ）カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル（１５４ｍｇ，０．３０１ミリモル）を充填した。反応物をマイクロ波で１５０℃で１０分間加熱した。粗な生成物をシリカゲルに吸着させ、クロマトグラフィーにかけて、１３９ｍｇの標記化合物を黄褐色固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４９５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ ３−ヒドロキシ−５−［５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル

標記化合物を３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル］オキシ｝−５−［５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル（１３９ｍｇ）から中間体３のステップＤに類似の手順を用いて製造して、８２．０ｍｇの所望生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＤ ３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−５−［５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオカルボン酸メチル

標記化合物を３−ヒドロキシ−５−［５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル（６５．０ｍｇ，０．１８３ミリモル）から中間体３のステップＥに類似の手順を用いて製造して、１０５ｍｇの所望生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６２５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＥ ３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）エチル］オキシ｝−５−［５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル

標記化合物を３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−５−［５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル（８２．０ｍｇ，０．３１２ミリモル）から中間体３のステップＦに類似の手順を用いて製造して、５５．９ｍｇの所望生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５１１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＦ ４−（｛２−クロロ−３−［（１Ｒ）−１−（｛５−［５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−［（メチルオキシ）カルボニル］チエニル｝オキシ）エチル］フェニル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル

標記化合物を３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）エチル］オキシ｝−５−［５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル（５８．２ｍｇ，０．１１４ミリモル）から実施例５のステップＡに類似の手順を用いて製造して、７２．０ｍｇの所望生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６９４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＧ ４−（｛３−［（１Ｒ）−１−（｛２−（アミノカルボニル）−５−［５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−チエニル｝オキシ）エチル］−２−クロロフェニル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル

標記化合物を４−（｛２−クロロ−３−［（１Ｒ）−１−（｛５−［５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−［（メチルオキシ）カルボニル］−３−チエニル｝オキシ）エチル］フェニル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（７０ｍｇ，０．１０１ミリモル）から実施例５のステップＢに類似の手順を用いて製造して、６２．０ｍｇの所望生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６７９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＨ ３−（｛（１Ｒ）−１−［２−クロロ−３−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−５−［５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド（標記化合物）
標記化合物を４−（｛３−［（１Ｒ）−１−（｛２−（アミノカルボニル）−５−［５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−チエニル｝オキシ）エチル］−２−クロロフェニル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル［２４０ｍｇ（前ステップからの６２．０ｍｇ＋実施例８７のステップＧに類似の手順を用いた別のバッチからの１７８ｍｇ），０．３５３ミリモル］から実施例５のステップＣに類似の手順を用いて製造して、１８７ｍｇの標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．７３（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．９９（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４４−４．６２（ｍ，１Ｈ），２．８４−３．００（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．５１−２．５９（ｍ，３Ｈ），１．８２−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４１−１．５９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：５７９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例８８：３−［（（１Ｒ）−１−｛２−クロロ−３−［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−５−［５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド

標記化合物を３−（｛（１Ｒ）−１−［２−クロロ−３−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−５−［５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド（実施例８７，６０．０ｍｇ，０．１０４ミリモル）から実施例７４に類似の手順を用いて製造して、６１．０ｍｇの所望生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．２１（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．９６（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３５−４．５３（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．４９−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．７９−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５７−１．６７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：５９３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（生物学的実施例）
Ｉ． ＰＬＫ１の阻害アッセイ
（Ａ）６ｘ Ｎ末端にＨｉｓタグを含むＰＬＫキナーゼドメインの作成
６ｘ Ｎ末端にＨｉｓタグを含むＰＬＫキナーゼドメイン（アミノ酸２１−３４６の前にＭＫＫＧＨＨＨＨＨＨＤ）配列番号１はバキュロウイルス感染Ｔ．ｎｉ細胞からポリヘドリンプロモーター制御下で作成した。すべての手順を４℃で実施した。細胞を５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、２００ｍＭ ＮａＣｌ、５０ｍＭ イミダゾール、５％ グリセロール（ｐＨ７．５）中に溶菌させた。ホモジネートをＳＬＡ−１５００ローターを用いて１４０００ｒｐｍで１時間遠心し、上清を１．２ミクロンフィルターを介して濾過した。上清をＮｉｃｋｅｌキレート化セファロース（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ）カラムに充填し、溶菌緩衝液で洗浄した。タンパク質を２０％、３０％および１００％ 緩衝液Ｂを用いて段階溶離させた。緩衝液Ｂは５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、２００ｍＭ ＮａＣｌ、３００ｍＭ イミダゾール、５％ グリセロール（ｐＨ７．５）であった。ＰＬＫを含有する画分をＳＤＳ−ＰＡＧＥにより調べた。ＰＬＫを含有する画分を５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ ＤＴＴ、５％ グリセロール（ｐＨ７．５）で５倍に希釈した後、ＳＰセファロース（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ）カラムに充填した。カラムを５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ ＤＴＴ、５％ グリセロール（ｐＨ７．５）で洗浄した後、ＰＬＫを５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ ＤＴＴ、５００ｍＭ ＮａＣｌ、５％ グリセロール（ｐＨ７．５）を用いて段階溶離させた。ＰＬＫを１０ｋＤａ分子量カットオフ膜を用いて濃縮した後、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ ＤＴＴ、５００ｍＭ ＮａＣｌ、５％ グリセロール（ｐＨ７．５）で平衡化したＳｕｐｅｒｄｅｘ ２００ゲル濾過（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ）カラムに充填した。ＰＬＫを含有する画分をＳＤＳ−ＰＡＧＥにより調べた。ＰＬＫをプールし、分割し、−８０℃で保存した。サンプルの品質を質量分光法、Ｎ末端配列決定およびアミノ酸分析によりコントロールした。

（Ｂ）酵素活性±阻害剤を以下のように調べた。
すべての測定値は、シグナル発生が時間および酵素と共に直線的に増加する条件下で得た。試験化合物を１００％ ＤＭＳＯ中異なる既知濃度で白色３８４ウェルアッセイプレート（１０μＬおよび幾つかの２０μＬアッセイに対して０．１μＬ、幾つかの２０μＬアッセイに対して１μＬ）に添加した。ＤＭＳＯ（適切ならば１〜５％最終）およびＥＤＴＡ（反応物中６５ｍＭ）を対照として使用した。反応ミックスは２２℃で次のように調製した。

２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．２）
１５ｍＭ ＭｇＣｌ_２
１μＭ ＡＴＰ
０．０５μＣｉ／ウェル ^３３Ｐ−γＡＴＰ（１０Ｃｉ／ｍＭｏｌ）
１μＭ 基質ペプチド（Ｂｉｏｔｉｎ−Ａｈｘ−ＳＦＮＤＴＬＤＦＤ）配列番号２
０．１５ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ
１ｍＭ ＤＴＴ
２ｎＭ ＰＬＫ１キナーゼドメイン（最後に添加）
酵素の添加直後に反応ミックス（１０または２０μＬ）を自動液体ハンドラーを用いて各ウェルに急速に添加し、２２℃で１〜１．５時間インキュベートした。２０μＬの酵素反応物は、１ウェルあたり５０μＬの停止ミックス（５０ｍＭ ＥＤＴＡ、標準ダルベッコＰＢＳ（Ｍｇ^２＋およびＣａ^２＋非含有）中４．０ｍｇ／ｍＬのストレプトアビジンＳＰＡビーズ、５０μＭ ＡＴＰ）を用いて停止させた。１０μＬの反応物は、１ウェルあたり１０μＬの停止ミックス（５０ｍＭ ＥＤＴＡ、標準ダルベッコＰＢＳ（Ｍｇ^２＋およびＣａ^２＋非含有）中３．０ｍｇ／ｍＬのストレプトアビジン−カップリングＳＰＡイメージングビーズ（“ＬｅａｄＳｅｅｋｅｒ”）、５０μＭ ＡＴＰ）を用いて停止させた。プレートを透明なプラスチックシールを用いて密封し、５００×ｇで１分間回転させるかまたは一晩沈降させ、Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔを用いて１ウェルあたり３０秒間カウントする（レギュラーＳＰＡ）か、またはＶｉｅｗｌｕｘイメージング装置を用いて画像を得た（ＬｅａｄＳｅｅｋｅｒ ＳＰＡ）。バックグラウンド（ＥＤＴＡ対照）を超えるシグナルを対照（ＤＭＳＯのみ）ウェルで得たシグナルに対する抑制％に換算した。

（Ｃ）結果
得られたデータを下表１に報告する。表１中、＋＝ｐＩＣ_５０ ＜６、＋＋＝ｐＩＣ_５０ ６〜７、＋＋＋＝ｐＩＣ_５０ ＞７。

ＩＩ． ＰＬＫ１阻害剤による細胞増殖の抑制
５％ ＣＯ_２インキュベーター中３７℃で１０％ウシ胎児血清を含有する適切な培地中で培養した異なる腫瘍起源の指数増殖させた細胞株を９６または３８４ウェルプレートにおいて平板培養した。平板培養から２４時間後、細胞を２０μＭ〜０．０４ｎＭの範囲の異なる濃度の試験化合物で処理した。幾つかのウェルは対照として未処理で残した。処理から７２時間後、細胞数を各種技術を用いて測定した。ウェルサイズに応じて、１ウェルあたり１００μｌのメチレンブルー（Ｓｉｇｍａ Ｍ９１４０）（５０：５０ エタノール：水中０．５％）または１ウェルあたり１０〜１００μｌのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ ＃Ｇ７５７３）。メチレンブルー染色の場合、染色剤を室温で３０分間インキュベートした後、プレートを濯ぎ、染料を１％ Ｎ−ラウロイルサルコシンナトリウム塩（Ｓｉｇｍａ Ｌ５１２５，ＰＢＳ中）中で可溶化した。プレートをマイクロプレートリーダーを用いて読取り、６２０ｎｍのＯＤを測定した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏの場合、プレートを室温で１５分間インキュベートし、化学発光シグナルをＶｉｃｔｏｒ ＶまたはＥｎｖｉｓｏｎ ２１００リーダーを用いて読取った。

細胞増殖の抑制％を１００％ 増殖（対照）に対する増殖％として表した。細胞増殖を５０％抑制する試験化合物の濃度（ＩＣ_５０）をＸＬフィットを用いるデータの４パラメーターフィットにより求めた（バックグラウンドに対するすべてのサンプルから細胞なし対照の値を差し引いた）。データを下表１および下表２に示し、各々を上に概説した一般パラメーターを用いて実施した幾つかの各種実験の蓄積を表す。ただし、幾つかの例ではマイナーな変更を使用してもよい。表１および表２中、＋＝ＩＣ_５０ ＞１μＭ、＋＋＝ＩＣ_５０ ０．５〜１μＭ、＋＋＋＝ＩＣ_５０ ＜０．５μＭ。

Claims (42)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   ［式中、
   Ｒ^１はＨ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ^７、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^７、−Ｒ^５−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^７、−ＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＲ^７Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、ＰｈおよびＨｅｔ^１から選択され、
   Ｐｈは場合によりハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ^７、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^７および−ＮＲ^７Ｒ^８で１回または２回置換されているフェニルであり、
   Ｈｅｔ^１は１、２または３個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を有し、場合によりハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ^７、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^７、−ＮＲ^７Ｒ^８、Ｈｅｔ^２、−Ｒ^５−Ｈｅｔ^２、ＮＲ^７−Ｈｅｔ^２およびオキソから選択される置換基で１回または２回置換されている５〜６員ヘテロアリールであり、
   Ｈｅｔ^２は１または２個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を有し、場合によりアルキル、−ＯＲ^７、−ＮＲ^７Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^７およびオキソから選択される置換基で１回または２回置換されている５〜６員ヘテロ環であり；
   Ｒ^２はＨ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ^７、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^７、−Ｒ^５−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^７、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^７Ｒ^８、−Ｒ^５−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＲ^７Ｒ^８および−ＮＲ^７Ｃ（Ｏ）Ｒ^８から選択され；
   Ｒ^３はＨ、アルキルまたはハロアルキルであり；
   Ｚ^１、Ｚ^２およびＺ^３は各々同一または異なり、独立してＣ、ＣＨまたはＮであり、ただしＺ^１、Ｚ^２およびＺ^３の少なくとも１つはＣまたはＣＨであり；
   ｄは０、１または２であり；
   各Ｒ^４は同一または異なり、独立してハロ、アルキルまたはハロアルキルであり；
   Ｙ^１は−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ^７）−であり；
   ａは０または１であり；
   各Ｒ^５は同一または異なり、独立してＣ_１−３アルキレンであり；
   環Ａは１または２個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ環であり；
   ｂは０、１または２であり；
   各Ｒ^６は同一または異なり、独立してハロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、−ＣＮ、−Ｒ^５−ＣＮ、−ＣＯ_２Ｒ^７、−Ｒ^５−ＣＯ_２Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、−Ｒ^５−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、−ＯＲ^７、−Ｒ^５−ＯＲ^７、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^７、−Ｒ^５−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^７、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^７Ｒ^８、−Ｒ^５−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＲ^７Ｒ^８、−Ｒ^５−ＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＲ^７Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−ＮＲ^７Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^８、−ＮＲ^７Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＲ^７Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^８およびオキソから選択され；
   各Ｒ^７および各Ｒ^８は同一または異なり、各々独立してＨ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルから選択される］
   で表される化合物またはその製薬上許容される塩。
2. Ｒ^１がＨ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ^７、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^７およびＨｅｔ^１から選択される請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ^２がＨ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ^７、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^７および−Ｒ^５−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^７から選択される請求項１または２に記載の化合物。
4. Ｒ^３がアルキルまたはハロアルキルである請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
5. Ｚ^１、Ｚ^２およびＺ^３が各々ＣＨである請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
6. ｄが０または１である請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
7. 各Ｒ^４が同一または異なり、ハロ、Ｃ_１−３アルキルまたはＣ_１−３ハロアルキルである請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
8. Ｙ^１が−Ｏ−または−Ｎ（Ｈ）−である請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
9. ａが０である請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
10. 環Ａが１個のＮ原子および場合により１個以上のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を有する６員ヘテロ環である請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
11. ｂが０または１である請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
12. 各Ｒ^６が同一または異なり、独立してハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ_２Ｒ^７、−Ｒ^５−ＣＯ_２Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、−ＯＲ^７、−Ｒ^５−ＯＲ^７、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^７、−Ｒ^５−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^７、−ＮＲ^７Ｒ^８、−Ｒ^５−ＮＲ^７Ｒ^８およびオキソから選択される請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
13. 式（Ｉ−１）：
    

    

    （式中、^＊はキラル炭素を示し、すべての可変部は請求項１に定義した通りである）
    に示す立体化学を有する請求項１に記載のエナンチオマー的に富化された化合物。
14. 式（ＸＬ）：
    

    

    ［式中、
    Ｒ^１はＨ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ^７、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^７、−Ｒ^５−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^７およびＨｅｔ^１から選択され、
    Ｈｅｔ^１は１、２または３個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を有し、場合によりアルキル、ハロアルキル、−ＯＲ^７、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^７、−ＮＲ^７Ｒ^８およびオキソから選択される置換基で１回または２回置換されている５〜６員ヘテロアリールであり；
    Ｒ^２はＨ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ^７、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^７、−Ｒ^５−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^７、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^７Ｒ^８、−Ｒ^５−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＲ^７Ｒ^８および−ＮＲ^７Ｃ（Ｏ）Ｒ^８から選択され；
    Ｒ^３はアルキルであり；
    ^＊はキラル炭素を示し；
    Ｒ^４はＨまたはハロであり；
    各Ｒ^５は同一または異なり、独立してＣ_１−３アルキレンであり；
    環Ａは１または２個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ環であり；
    ｂは０または１であり；
    各Ｒ^６は同一または異なり、独立してハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＣＯ_２Ｒ^７、−Ｒ^５−ＣＯ_２Ｒ^７、−ＯＲ^７、−Ｒ^５−ＯＲ^７、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^７、−Ｒ^５−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^７、−ＮＲ^７Ｒ^８、−Ｒ^５−ＮＲ^７Ｒ^８およびオキソから選択され；
    各Ｒ^７および各Ｒ^８は同一または異なり、各々独立してＨ、アルキルおよびハロアルキルから選択される］
    で表されるエナンチオマー的に富化された化合物またはその製薬上許容される塩。
15. ５−［５，６−ビス（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−イミダゾール−１−イル］−３−［（（１Ｒ）−１−｛２−クロロ−３−［（４−ピペリジニルメチル）アミノ］フェニル｝エチル）オキシ］−２−チオフェンカルボキサミド、
    ５−［５，６−ビス（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−｛［（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボキサミド、
    ５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−（（１Ｒ）−１−｛２−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝エトキシ）チオフェン−２−カルボキサミド、
    ３−（（１Ｒ）−１−｛２−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝エトキシ）−５−（６−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）チオフェン−２−カルボキサミド、
    ３−｛（１Ｒ）−１−［２−クロロ−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］エトキシ｝−５−（６−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）チオフェン−２−カルボキサミド、
    ５−（６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−［（（１Ｒ）−１−｛２−クロロ−３−［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−２−チオフェンカルボキサミド、
    ５−（６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−（｛（１Ｒ）−１−［２−クロロ−３−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−チオフェンカルボキサミド、
    ５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−（｛（１Ｒ）−１−［２−クロロ−３−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−チオフェンカルボキサミド、
    ３−（｛（１Ｒ）−１−［２−クロロ−３−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−５−［５−（６−メチル−３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド、
    ３−［（（１Ｒ）−１−｛２−クロロ−３−［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−５−［５−（６−メチル−３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド、
    ３−［（（１Ｒ）−１−｛２−クロロ−３−［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−５−［５−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド、
    ３−（｛（１Ｒ）−１−［２−クロロ−３−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−５−［５−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド、
    ５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−［（（１Ｒ）−１−｛２−クロロ−３−［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−２−チオフェンカルボキサミド、
    ５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−（｛（１Ｒ）−１−［２−クロロ−３−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−チオフェンカルボキサミド、
    ５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−｛［２−（４−モルホリニル）エチル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボキサミド、
    ５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−｛［２−（１−ピペラジニル）エチル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボキサミド、
    ５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−｛［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボキサミド、
    ３−［（（１Ｒ）−１−｛２−クロロ−３−［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−５−（５−｛６−［（１−メチル−４−ピペリジニル）アミノ］−３−ピリジニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２−チオフェンカルボキサミド、
    ５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−［（（１Ｒ）−１−｛２−クロロ−３−［（１−エチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−２−チオフェンカルボキサミド、
    ５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−｛［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボキサミド、
    ５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−｛［１−（２−フルオロエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボキサミド、
    ３−｛［（１Ｒ）−１−（３−｛［１−（２−アミノエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝−２−クロロフェニル）エチル］オキシ｝−５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２−チオフェンカルボキサミド、
    ５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−（｛（１Ｒ）−１−［２−クロロ−３−（｛１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−４−ピペリジニル｝オキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−チオフェンカルボキサミド、
    ５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボキサミド、
    ３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−｛［２−（４−モルホリニル）エチル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド、
    ５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−｛［２−（４−モルホリニル）エチル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボキサミド、
    ５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−｛［（２Ｒ）−２−モルホリニルメチル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボキサミド、
    ５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−｛［（２Ｓ）−２−モルホリニルメチル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボキサミド、
    ３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−｛［１−（２−フルオロエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド、
    ３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−｛［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−４−ピペリジニル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド、
    ３−（｛（１Ｒ）−１−［２−クロロ−３−（｛１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−４−ピペリジニル｝オキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド、
    ５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−［（（１Ｒ）−１−｛２−クロロ−４−フルオロ−３−［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−２−チオフェンカルボキサミド、
    ３−（｛（１Ｒ）−１−［２−クロロ−４−フルオロ−３−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド、
    ３−［（（１Ｒ）−１−｛２−クロロ−４−フルオロ−３−［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩、
    ３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−４−フルオロ−３−｛［１−（２−フルオロエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド、
    ３−（｛（１Ｒ）−１−［２−クロロ−４−フルオロ−３−（｛１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−４−ピペリジニル｝オキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド、
    ３−（｛（１Ｒ）−１−［２−クロロ−３−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−５−［５−（１−オキシド−４−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド、
    ３−［（（１Ｒ）−１−｛２−クロロ−６−フルオロ−３−［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド、
    ４−［（｛３−［（１Ｒ）−１−（｛２−（アミノカルボニル）−５−［５，６−ビス（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−チエニル｝オキシ）エチル］−２−クロロフェニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル、
    ５−［５，６−ビス（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−［（（１Ｒ）−１−｛２−クロロ−３−［（４−ピペリジニルメチル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−２−チオフェンカルボキサミド、
    ５−［５，６−ビス（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−｛［（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボキサミド、
    ５−［５，６−ビス（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−｛［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボキサミド、
    ４−［（｛３−［（１Ｒ）−１−（｛２−（アミノカルボニル）−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−チエニル｝オキシ）エチル］−２−クロロフェニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル、
    ３−［（（１Ｒ）−１−｛２−クロロ−３−［（４−ピペリジニルメチル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩、
    ３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−｛［（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド、
    ４−（｛３−［（１Ｒ）−１−（｛２−（アミノカルボニル）−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−チエニル｝オキシ）エチル］−２−クロロフェニル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル、
    ３−（｛（１Ｒ）−１−［２−クロロ−３−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド、
    ３−［（（１Ｒ）−１−｛２−クロロ−３−［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド、
    ３−（｛（１Ｒ）−１−［２−クロロ−３−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−５−［５−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド、
    ３−［（（１Ｒ）−１−｛２−クロロ−３−［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−５−［５−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド、
    ５−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−［（（１Ｒ）−１−｛２−クロロ−３−［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−２−チオフェンカルボキサミド、
    ５−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−（｛（１Ｒ）−１−［２−クロロ−３−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−チオフェンカルボキサミド、
    ５−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−［（（１Ｒ）−１−｛２−クロロ−３−［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−２−チオフェンカルボキサミド、
    ３−（｛（１Ｒ）−１−［２−クロロ−３−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−５−｛６−［（メチルスルホニル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−２−チオフェンカルボキサミド、
    ３−［（（１Ｒ）−１−｛２−クロロ−３−［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−５−｛６−［（メチルスルホニル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−２−チオフェンカルボキサミド、
    ３−［（（１Ｒ）−１−｛２−クロロ−３−［（４−ピペリジニルメチル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−５−｛６−［（メチルスルホニル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−２−チオフェンカルボキサミド、
    ３−（｛（１Ｒ）−１−［２−クロロ−３−（｛［（２Ｓ）−１−メチル−２−ピロリジニル］メチル｝オキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−５−｛６−［（メチルスルホニル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−２−チオフェンカルボキサミド、
    ３−（｛（１Ｒ）−１−［２−クロロ−３−（｛［（２Ｒ）−１−メチル−２−ピロリジニル］メチル｝オキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−５−｛６−［（メチルスルホニル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−２−チオフェンカルボキサミド、
    ３−（｛（１Ｒ）−１−［２−クロロ−３−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−５−［５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド、
    ３−（｛（１Ｒ）−１−［２−クロロ−３−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−５−［６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド、
    ３−（｛（１Ｒ）−１−［２−クロロ−３−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−５−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−２−チオフェンカルボキサミド、
    ３−［（（１Ｒ）−１−｛２−クロロ−３−［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−５−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−２−チオフェンカルボキサミド、
    ３−（｛（１Ｒ）−１−［２−クロロ−３−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−５−｛６−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−２−チオフェンカルボキサミド、
    ３−［（（１Ｒ）−１−｛２−クロロ−３−［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−５−｛６−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−２−チオフェンカルボキサミド、
    ３−（｛（１Ｒ）−１−［２−クロロ−３−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２−チオフェンカルボキサミド、
    ３−［（（１Ｒ）−１−｛２−クロロ−３−［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２−チオフェンカルボキサミド、
    ５−（５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−（｛（１Ｒ）−１−［２−クロロ−３−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−チオフェンカルボキサミド、
    ５−（５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−［（（１Ｒ）−１−｛２−クロロ−３−［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−２−チオフェンカルボキサミド、
    ５−（６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−（｛（１Ｒ）−１−［２−クロロ−３−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−チオフェンカルボキサミド、
    ５−（６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−［（（１Ｒ）−１−｛２−クロロ−３−［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−２−チオフェンカルボキサミド、
    ３−（｛（１Ｒ）−１−［２−クロロ−３−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−５−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２−チオフェンカルボキサミド、
    ３−［（（１Ｒ）−１−｛２−クロロ−３−［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−５−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２−チオフェンカルボキサミド、
    （±）−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−（｛１−［３−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−チオフェンカルボキサミド、
    （±）−３−［（１−｛３−［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド、
    （±）−３−（｛１−［２−フルオロ−３−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド、
    （±）−３−［（１−｛２−フルオロ−３−［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド、
    （±）−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−（｛１−［２−（４−ピペリジニルオキシ）−４−ピリミジニル］エチル｝オキシ）−２−チオフェンカルボキサミド、
    （±）−３−［（１−｛２−［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］−４−ピリミジニル｝エチル）オキシ］−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド、
    （±）−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−（｛１−［２−（４−ピペリジニルオキシ）−４−ピリジニル］エチル｝オキシ）−２−チオフェンカルボキサミド、
    ３−［（１−｛２−［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］−４−ピリジニル｝エチル）オキシ］−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド、
    （±）−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−（｛１−［６−（４−ピペリジニルオキシ）−２−ピリジニル］エチル｝オキシ）−２−チオフェンカルボキサミド、
    （±）−３−［（１−｛６−［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］−２−ピリジニル｝エチル）オキシ］−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド、
    ５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−（｛［３−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−２−チオフェンカルボキサミド、
    ３−［（｛３−［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝メチル）オキシ］−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド、
    ５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−（｛１−［４−（４−ピペリジニルオキシ）−２−ピリジニル］エチル｝オキシ）−２−チオフェンカルボキサミド、
    ３−［（１−｛４−［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］−２−ピリジニル｝エチル）オキシ］−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド、
    ３−（｛（１Ｒ）−１−［２−クロロ−３−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−５−［５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド、および
    ３−［（（１Ｒ）−１−｛２−クロロ−３−［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−５−［５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド
    から選択される化合物またはその製薬上許容される塩。
16. ３−［（（１Ｒ）−１−｛２−クロロ−３−［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド。
17. 請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
18. 更に製薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む請求項１７に記載の医薬組成物。
19. 更に化学療法剤を含む請求項１７または１８に記載の医薬組成物。
20. 感受性新生物の治療を要する哺乳動物に対して治療有効量の請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む前記哺乳動物における感受性新生物の治療方法。
21. 感受性新生物が乳癌、大腸癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、子宮内膜癌、胃癌、メラノーマ、卵巣癌、膵臓癌、扁平上皮癌、頭頸部癌、食道癌、肝細胞癌および血液悪性疾患からなる群から選択される請求項２０に記載の方法。
22. 乳癌の治療を要する哺乳動物に対して治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む前記哺乳動物における乳癌の治療方法。
23. 乳癌の治療を要する哺乳動物に対して治療有効量の請求項１６に記載の化合物を投与することを含む前記哺乳動物における乳癌の治療方法。
24. 卵巣癌の治療を要する哺乳動物に対して治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む前記哺乳動物における卵巣癌の治療方法。
25. 卵巣癌の治療を要する哺乳動物に対して治療有効量の請求項１６に記載の化合物を投与することを含む前記哺乳動物における卵巣癌の治療方法。
26. 非小細胞肺癌の治療を要する哺乳動物に対して治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む前記哺乳動物における非小細胞肺癌の治療方法。
27. 非小細胞肺癌の治療を要する哺乳動物に対して治療有効量の請求項１６に記載の化合物を投与することを含む前記哺乳動物における非小細胞肺癌の治療方法。
28. 前立腺癌の治療を要する哺乳動物に対して治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む前記哺乳動物における前立腺癌の治療方法。
29. 前立腺癌の治療を要する哺乳動物に対して治療有効量の請求項１６に記載の化合物を投与することを含む前記哺乳動物における前立腺癌の治療方法。
30. 血液悪性疾患の治療を要する哺乳動物に対して治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む前記哺乳動物における血液悪性疾患の治療方法。
31. 血液悪性疾患の治療を要する哺乳動物に対して治療有効量の請求項１６に記載の化合物を投与することを含む前記哺乳動物における血液悪性疾患の治療方法。
32. 不適切な細胞増殖を特徴とする状態の治療を要する哺乳動物に対して治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む前記哺乳動物における前記状態の治療方法。
33. ａ）式（ＶＩＩ）：
    

    

    （式中、Ｒ^１０はアルキルおよび適当なカルボン酸保護基から選択され、他の可変部はすべて請求項１に定義した通りである）
    で表される化合物をアンモニアと反応させて、式（Ｉ）で表される化合物を製造するステップ；
    ｂ）場合により、式（Ｉ）で表される化合物を式（Ｉ）で表されるエナンチオマーに分離するステップ；
    ｃ）場合により、式（Ｉ）で表される化合物をその製薬上許容される塩に変換するステップ；および
    ｄ）場合により、式（Ｉ）で表される化合物またはその製薬上許容される塩を式（Ｉ）で表される別の化合物またはその製薬上許容される塩に変換するステップ；
    を含むＹ^１がＯである請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物の製造方法。
34. ａ）式（ＸＸＸＩＩＩ）：
    

    

    （式中、可変部はすべて請求項１に定義した通りである）
    で表される化合物を式（ＸＸＸＩＶ）：
    

    

    で表される化合物と反応させて、式（Ｉ）で表される化合物を製造するステップ；
    ｂ）場合により、式（Ｉ）で表される化合物をエナンチオマーに分離するステップ；
    ｃ）場合により、式（Ｉ）で表される化合物をその製薬上許容される塩に変換するステップ；および
    ｄ）場合により、式（Ｉ）で表される化合物またはその製薬上許容される塩を式（Ｉ）で表される別の化合物またはその製薬上許容される塩に変換するステップ；
    を含むＹ^１がＮＨである請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物の製造方法。
35. 治療に使用するための請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
36. ＰＬＫが媒介する状態の治療を要する哺乳動物における前記状態の治療に使用するための請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
37. 乳癌、大腸癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、子宮内膜癌、胃癌、メラノーマ、卵巣癌、膵臓癌、扁平上皮癌、頭頸部癌、食道癌、肝細胞癌、腎細胞癌、肉腫、膀胱癌、グリオーマおよび血液悪性疾患のような感受性新生物の治療を要する哺乳動物における前記感受性新生物の治療に使用するための請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
38. 不適切な細胞増殖を特徴とする状態の治療を要する哺乳動物における前記状態の治療に使用するための請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
39. ＰＬＫが媒介する状態の治療を要する哺乳動物における前記状態の治療用薬剤を製造するための請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
40. 乳癌、大腸癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、子宮内膜癌、胃癌、メラノーマ、卵巣癌、膵臓癌、扁平上皮癌、頭頸部癌、食道癌、肝細胞癌、腎細胞癌、肉腫、膀胱癌、グリオーマおよび血液悪性疾患のような感受性新生物の治療を要する哺乳動物における前記感受性新生物の治療用薬剤を製造するための請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
41. 不適切な細胞増殖を特徴とする状態の治療用薬剤を製造するための請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
42. 乳癌、大腸癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、子宮内膜癌、胃癌、メラノーマ、卵巣癌、膵臓癌、扁平上皮癌、頭頸部癌、食道癌、肝細胞癌、腎細胞癌、肉腫、膀胱癌、グリオーマおよび血液悪性疾患のような感受性新生物の治療を要する哺乳動物において前記感受性新生物を治療するのに使用するための請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。