TW200808756A - Benzimidazole thiophene compounds - Google Patents

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TW200808756A TW096119139A TW96119139A TW200808756A TW 200808756 A TW200808756 A TW 200808756A TW 096119139 A TW096119139 A TW 096119139A TW 96119139 A TW96119139 A TW 96119139A TW 200808756 A TW200808756 A TW 200808756A
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Kevin Kuntz
Kyle Allen Emmitte
Tara Renae Rheault
Stephon Smith
Keith Hornberger
Hamilton Dickson
Mui Cheung
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Smithkline Beecham Corp
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Description

200808756 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎的苯并咪唑噻吩化合物、包含此等化 合物之醫藥調配物及此等化合物在治療中之用途。 【先前技術】
Polo樣激酶（nPLKn)為進化保守型絲胺酸/蘇胺酸激酶， 其在細胞週期之調控過程中起著關鍵作用。PLK在酵母至 哺乳動物細胞之多種有機體中之進入及退出有絲分裂中起 作用。PLK 包括 PLK1、PLK2、PLK3 及 PLK4。 PLK 1之過度表現似乎與贅生性細胞（包括癌症）有很強關 聯。已公開之研究展示，在>80%之肺腫瘤及乳房腫瘤中 存在鬲程度之PLK 1 RNA表現，而在相鄰正常組織中幾乎 沒有表現。若干研究展示，在幾種癌症類型中，PLK表 現、組織學分級及預後之間存在相關性。發現PLK陽性細 胞之百分比與卵巢癌及子宮内膜癌之組織學分級之間存在 顯著相關性（户<0.001)。此等研究指出，PLK在侵襲性子宮 内膜癌細胞中強烈表現，且此可反映子宮内膜癌之惡性程 度及增生程度。使用RT-PCR分析法，偵測到在97%之食道 癌及73%之胃癌中與相應正常組織相比plk過度表現。此 外，在食道癌中具有高程度之PLK過度表現的患者與具有 低程度之PLK過度表現的彼等患者相比，代表顯著較差的 預後群組。在頭頸癌中，觀測到大部分腫瘤中PLK1之 mRNA表現增強；Kaplan-Meier分析展示，具有適中程度 之PLK 1表現的彼等患者比具有高程度之Plk 1表現的彼等 121195.doc 200808756 患者活得長。對非小細胞肺癌患者之分析展示與PLK1表 現有關之類似結果。 頒予 SmithKline Beecham之PCT公開案第 WO 2004/014899 號揭示新穎的式（I)之苯并味唾σ塞吩化合物：
其中： R1係選自由以下各基組成之群：Η'烷基、烯基、炔基、 C(0)R7、-C02R7、,C(0)NR7R8、-C(0)N(R7)0R8、-C(0)N(R7) -R2-OR8、-C(0)N(R7)-Ph、-C(0)N(R>R2-Ph、-C(0)N(R7)C(0)R8、 -C(0)N(R7)C02R8、-C(0)N(R7)C(0)NR7R8、-C(0)N(R7)S(0)2R8、 -R2-OR7、-R2-0-C(0)R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(S)N(R7) -Ph、-C(S)N(R7)_R2_Ph、-R2-SR7、-C(=NR7)NR7R8、 -C(=NR7)N(R8)-Ph、-C(=NR7)N(R8)-R2-Ph、_R2-NR7R8、-CN、 -OR7、-S(0)fR7、-S(0)2NR7R8、-S(0)2N(R7)-Ph、-S(0)2N(R7) -R2-Ph、-NR7R8、N(R7)_Ph、-N(R7)-R2-Ph、-N(R7)-S02R8及 Het ；
Ph為視情況經選自由以下各基組成之群之取代基取代1至3 次的苯基：鹵基、烷基、-OH、-R2-OH、-0-烷基、 -R2-0-烷基、-NH2、-N(H)烷基、-N(烷基）2、-CN 及 -N3，
Het為具有1、2、3或4個選自N、Ο及S之雜原子的5-7員雜 121195.doc 200808756 環或具有1、2、3或4個選自N、0及S之雜原子的5-6員 雜芳基，其各自視情況經選自由以下各基組成之群之 取代基取代1至2次·鹵基、烧基、側氧基、_qh、 -OH、_0-烧基、-R2_〇-烧基、_nh2、-N(H)烷基、 -N(烧基）2、-CN 及-N3 ; Q1為式-(化2)&-(丫、-(反2^以3之基團； a、b及c相同或不同且各自獨立地為〇或1，且α或b中之至 少一者為1 ; η為 〇、1、2、3 或 4 ; Q 為式-(R2)aa-(Y2)bb-(R2)cc-R4之基團， 或兩個相鄰Q2基團係選自由烷基、烯基、_〇R7、 -S(0)fR及-NR R組成之群，且與其所結合之碳原子一 起形成C5_6環烧基、C%6環稀基、苯基、具有1或2個選 自N、Ο及S之雜原子的5-7員雜環或具有丨或2個選自 N、Ο及S之雜原子的5-6員雜芳基； aa、bb及cc相同或不同且各自獨立地為〇或1 ; 各Y1及Y2相同或不同且係獨立選自由以下各基組成之 群：-0-、-S(0)r、-N(R7)-、_c(〇)_、_〇(：(〇)β、-c〇2_ -C(0)N(R )- > -C(0)N(R7)S(0)2. > -0C(0)N(R7)- > -0S(0)2-、-s(o)2n(r7)-、-s(o)2n(r7)c(o)_、_n(R7)s(〇)2-、_n(r7)c(〇)_ 、-N(R7)C〇2-及 _n(r7)c(o)n(r7)-; 各n2相肖或不同且係獨立選自由伸以、伸稀基及伸快基 組成之群， 各R3及R4相同或*同且係各自獨立選自由以下各基組成之 121195.doc 200808756 群：Η、鹵基、烷基、烯基、炔基、-C(〇)R7、 -C(0)NR7R8、-C02R7、-c(S)R7、-C(S)NR7R8、-c(=nr7)r8、 -C(=NR7)NR7R8、-CR7=N-OR7、-OR7、-S(0)fR7、-s(o)2nr7r8、 -NR7R8、-N(R7)C(0)R8、-N(R7)S(0)2R8、-N02、-CN、-n3及式 (Π)之基團：
其中： 環A係選自由以下各基組成之群：C51G環烷基、c5i〇 環烯基、芳基、具有1、2或3個選自N、0及S之雜 原子的5-10員雜環及具有！、2或3個選自n、〇及s 之雜原子的5-10員雜芳基； 各d為0或1 ; e為 0、1、2、3或 4 ; …各R6相同或不同且係獨立選自由以下各基組成之群： H、_基、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、 Ph、Het、-CH(OH)-R2-〇H、-C(0)R7、-C02R7、-C02-R2 -Ph、-C02-R2-Het、-C(0)NR7R8、-C(0)N(R7)C(0)R7、 -C(0)N(R7)C02R7、-C(0)N(R7)C(0)NR7R8、 -C(0)N(R7)S(0)2R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(=NR7)R8、 -C(=NR7)NR7R8、-CR7=N_OR8、=〇、-OR7、-0C(0)R7、 -0C(0)Ph、-〇C(0)Het、-0C(0)NR7R8、-0-R2-S(0)2R7、 121195.doc -9- 200808756 -S(0)fR7、-S(0)2NR7R8、-S(0)2Ph、-S(0)2Het、-NR7R8、 -N(R7)C(0)R8、-N(R7)C02R8、-N(R7)-R2-C02R8、 -N(R7)C(0)NR7R8、-N(R7)-R2-C(0)NR7R8、-N(R7)C(0)Ph、 -N(R7)C(0)Het、-N(R7)Ph、-N(R7)Het、-N(R7)C(0)NR7-R2 -NR7R8、-N(R7)C(0)N(R7)Ph、-N(R7)C(0)N(R7)Het、 -N(R7)C(〇)N(R7)-R2-Het、-N(R7)S(0)2R8、_N(R7)_R2 -S(0)2R8、-N02、-CN及-N3 ; 其中當Q1定義成其中b為1且c為0時，R3不為基、-C(0)R7、 -c(o)nr7r8、-C02R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(=NR7)R8、 -C(=NR7)NR7R8、-CR7=N-OR7、-OR7、-S(0)fR7、-S(0)2NR7R8、 -NR7R8、-N(R7)C(0)R8、-N(R7)S(0)2R8、-N02、_CN或-N3 ; 其中當Q2定義成其中bb為1且cc為0時，R4不為鹵基、 -C(0)R7、_C(0)NR7R8、_C02R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、 -C(=NR7)R8、-C(=NR7)NR7R8、-CR7=N-OR7、-OR7、-S(0)fR7、 -S(0)2NR7R8、-NR7R8、-N(R7)C(0)R8、-N(R7)S(0)2R8、-N02、 -CN 或-N3 ; R5係選自由H、鹵基、烷基、環烷基、OR7、-S(0)fR7、 NR7R8、-NHC(0)R7、-NHC(0)NR7R8及-NHS(0)2R7組 成之群； f為0、1或2 ;且 各R7及各R8相同或不同且係各自獨立選自由Η、烷基、烯 基、炔基、環烷基及環烯基組成之群； 其中當R1為-C02CH3且η為0時，Q1不為-ΟΗ ; 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或生理功能衍生物。 •10- 121195.doc 200808756 亦揭示含有此等化合物之醫藥組合物、此等化合物之製 備方法及使用此等化合物治療由PLK介導之病症的方法。 【發明内容】 本發明之第一態樣提供式（I)化合物：
其中： R1係選自H、鹵基、烧基、鹵烧基、-〇R7、_cn、 -c(o)nr7r8、-s(o)2r7、-r5-s(o)2r7、-nr7r8、-nr7c(o)r8、
Ph 及 Het1 ;
Ph為視情況經鹵基、烧基、鹵烧基、-〇R7、 -S(0)2R7及-NR7R8取代1或2次之苯基；
Het1為具有1、2或3個選自N、Ο及S之雜原子、視情況 經選自以下基團之取代基取代1或2次的5-6員雜芳 基：ή 基、烧基、_ 烧基、-OR7、-CN、-S(〇)2r7、 -NR7R8、Het2、-R5-Het2、NR7-Het2及側氧基；
Het2為具有1或2個選自N、O及S之雜原子、視情況經 選自以下基團之取代基取代1或2次的5-6員雜環： 烷基、-OR7、-NR7R8、-C(0)NR7R8、-S(〇)2r7及側 氧基； R2係選自Η、鹵基、烷基、鹵烷基、-〇r7、_cn、 121195.doc -11 - 200808756 -c(o)nr7r8、-s(o)2r7、-r5-s(o)2r7、-S(0)2NR7R8、-R5 S(0)2NR7R8、-NR7R8及_nr7c(o)r8 ; R3為H、烧基或鹵烧基； z1、Z2及Z3各自相同或不同且獨立地為c、CH或N，其中 Z1、Z2及Z3中之至少一者為C或CH; d為0、1或2 ; 各R4相同或不同且獨立地為鹵基、烷基或鹵烷基； Y1 為-0-或-N(R7)-; a為0或1 ; 各R5相同或不同且獨立地為Cw伸烷基； 環A為具有1或2個選自N、Ο及S之雜原子的5-6員雜環； b為〇、1或2 ; 各R6相同或不同且係獨立選自鹵基、烷基、鹵烷基、烯 基、-CN、-R5-CN、-C02R7、-R5-C02R7、-C(0)NR7R8、-R5 C(〇)NR7R8、-OR7、-R5-〇R7、_S(〇)2R7、R5 s(〇)2R7、 -S(〇)2NP、7R8、-R5-S(0)2NP、7R8、-NR7R8、-R5-皿7R8、 -NR7C(0)R8、_NR7S(0)2R8、_NR7C(0)NR7R8、-NR7q^ 側氧基； 各R及各R8相同或不同且係各自獨立選自Η、烷基、鹵烷 基、烯基、i烯基、炔基、環烷基及環烯基； 及其醫藥學上可接受之鹽。 第二態樣提供經對映異構性增濃之式⑴化合物，其具有 式（1-1)所示之立體化學： 121195.doc -12- 200808756
1-1 (R\—(^)-(R6)b 其中表示對莩性碳且所有變數如上文所定義。 第三態樣提供式（XL)化合物：
其中： R1 係選自 Η、鹵基、烷基、_ 烷基、-〇R7、_CN、-C(0)NR7R8、 -S(0)2R7、-R5_S(0)2R7及 Het1 ;
Het1為具有i、2或3個選自n、〇及S之雜原子、視情況 經選自以下基團之取代基取代1或2次的5-6員雜芳 基：烷基、烷基、-OR7、-CN、-S(0)2R7、-NR7R8及 側氧基； R2係選自Η、鹵基、烷基、鹵烷基、-OR7、-CN、-C(0)NR7R8、 -S(0)2R7、-R、S(0)2R7、-S(0)2NR7R8、-R5-S(0)2NR7R8、 -NR7R8及-NR7C(0)R8 ; R3為烷基； *表示對掌性碳； R4為Η或鹵基； 121195.doc -13- 200808756 各R5相同或不同且獨立地為c丨_3伸烷基； 環A為具有1或2個選自N b為0或1 ; 0及S之雜原子的5_6員雜環 各R6相同或不同且係獨立選自鹵基、烷基、鹵浐其 C〇2R7、-R5-C〇2R' _0r7、_r5_〇r7、，〇二基 -S(0)2R7、-NR7R8、-R5-NR7R8&側氧基，· 各R7及各R8相同或不同且係各自獨立選自H、 規基及鹵烧 基； 及其醫藥學上可接受之鹽。 本發明之第四態樣提供一種包含式（1)、屮丨）或（xl)之化 合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。 者 ^ 3 %例 中，醫藥組合物進一步包含醫藥學上可接受之载劑、稀釋 劑或賦形劑。 本發明之第五態樣提供一種治療有需要之哺乳動物中由 PLK介導之病症的方法。該方法包含將治療有效量之式 ⑴、（1-1)或（XL)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽投與哺 乳動物。 本發明之第六態樣提供一種治療有需要之哺乳動物中易 感性贅瘤的方法。該方法包含將治療有效量之式（1)、（丨◦ 或（XL)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽投與哺乳動物。 易感性贅瘤可選自由以下癌症組成之群：乳癌、結腸痒、 肺癌（包括小細胞肺癌及非小細胞肺癌）、前列腺痒、— 内膜癌、胃癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰腺癌、鱗狀細胞 癌、頭頸癌、食道癌、肝細胞癌、腎細胞癌、肉瘤（包括 121195.doc -14- 200808756 結締組織癌）、豸胱癌、神經膠質瘤及血液科惡性疾病（諸 如包括侵襲性、淋巴瘤及非霍奇金氏淋巴瘤（n〇n_H〇dgkins lymphoma)在内之淋巴瘤及包括急性白血病在内之白血 病P在一特定態樣中，提供一種治療有需要之哺乳動物 中礼癌的方法，其包含將治療有效量之式（^、（〗_1)或（xl) 之化合物或其醫藥學上可接受之鹽投與哺乳動物。在一特 定態樣中’提供-種治療有需要之哺乳動物中印巢癌的方 法’：包含將治療有效量之式⑴、⑴”或⑽)之化合物或 /、面藥于上可接文之鹽投與哺乳動物。在一特定態樣中， 提供一種治療有需要之哺乳動物中非小細胞肺癌的方法， 其包含將治療有效量之式⑴、（1_1)或（XL)之化合物或其醫 藥學上可接受之鹽投與哺乳動物。在—特定態樣中，提供 -種治療有需要之哺乳動物中前列腺癌的方法，其包含將 治療有效量之式（1)、（M)或（XL)之化合物或其醫藥學上可 接受之鹽投與哺乳動物。在一特定態樣中，提供一種治療 有需要=哺乳動物中血液科惡性疾病的方法，其包含將治 療有放里之式⑴、（M)或（XL)之化合物或其醫藥學上可接 受之鹽投與哺乳動物。 本^明之第切樣提供_種治療以不當細胞增殖為特徵 之病症的方法。該方法包含使細胞與治療有效量之式⑴、 (μ)或叫之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。 士在第八態樣中，本發明提供—種抑制細胞增殖之方法。 奋亥方法包含使細胞盘一定吾 七甘較“ 疋里的式⑴、（Μ)或（XL)之化合物 或其邊樂學上可接受之鹽接觸。 121195.doc -15- 200808756 在另恶樣中，本發明提供一種抑制細胞有絲分裂之方 法。該方法包含將—定量的式（I)、（1_1)或（XL)之化合物或 其醫藥學上可接受之鹽投與細胞。 在另一態樣中，本發明提供一種製備其中¥1為〇之式⑴ 化合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法。該方法包含如下 步驟： a)使式（VII)化合物：
其中R1。係選自烷基及適當的羧酸保護基；且其他所 有變數係如請求項1中所定義， 與氰反應以製備式（I)化合物； b) 視情況將式⑴化合物分離為式⑴之對映異構體； c) 視情況使式（I)化合物轉化為其醫藥學上可接受之 鹽；及 d)視情況使式⑴化合物或其醫藥學上可接受之鹽轉化為 不同的式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 在另-態樣中，本發明提供—種製備其中¥1為贿之式 (I)化合物或其醫藥學上可接受之趟沾士、1 ^ 妖又之鹽的方法。該方法包含如 下步驟： a)使式（XXXIII)化合物： 121195.doc •16- 200808756
其中所有變數如上文所定義 與式（XXXIV)化合物：
XXXIV 反應以製備式（I)化合物； b)視情況將式⑴化合物分離為對映異構體，· 〇視情況使式（1)化合物轉化為其醫藥學上可接受之鹽；及 d)視情況使式⑴化合物或其醫藥學上可接受之鹽轉化為 不同的式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 在另一態樣中，本發明提供式⑴、（Ιβ1)或（XL)2化合物 或其醫藥學上可接受之鹽以用於療法中。 在又一態樣中，本發明提供式（I)、（Ι·1}或（XL)之化合物 或其醫藥學上可接受之鹽以用於治療有需要之哺乳動物中 由PLK介導之病症。 在又一態樣中，本發明提供式（I)、（1_1}或（XL)2化合物 或其醫藥學上可接受之鹽以用於治療哺乳動物中之易感性 %瘤，諸如乳癌、結腸癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、 W列腺癌、子宮内膜癌、胃癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰腺 121195.doc -17- 200808756 癌、鱗狀細胞癌、頭頸癌、食道癌、肝細胞癌、腎細胞 癌=瘤m神經膠f瘤及血液科惡性疾病。在— 、定’。樣巾s供式⑴、(M)或(xl)之化合物或其醫藥學 °接又之鹽以用於治療哺乳動物中之乳癌、卵巢癌、非 小細胞肺癌、前列腺癌或血液科惡性疾病。 、在另—態樣中，本發明提供式⑴、(1-1)或(XL)之化合物 ，其醫藥學上可接受之鹽以用於治療以不當細胞增殖為特 徵之病症。 、在又—態樣中，本發明提供式⑴、（M)或（叫之化合物 或其醫藥學上可接受之鹽以用於抑制細胞增殖。 、在又—態樣中，本發明提供式⑴、（Ι·1)或（XL)之化合物 或其醫藥學上可接受之鹽以用於抑制細胞有絲分裂。 在又悲樣中，本發明提供式⑴U或（叫之化合物 或/、W藥予上可接欠之鹽的用途，其用於製備用以治療哺 乳動物中由PLK介導之病症的藥物。 、在又悲樣中，本發明提供式⑴、^^或^^之化合物 或…百藥學上可接受之鹽的用途，其用於製備用以治療哺 礼動物中之易感性贅瘤的藥#，諸如乳癌、結腸癌、小細 胞肺癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、子宮⑽癌、胃癌、 :色素瘤、卵巢癌、胰腺癌、鱗狀細胞癌、頭頸癌、食道 癌肝細胞癌、腎細胞癌、肉瘤、膀脱癌、神經膠質瘤及 血液科惡性疾病。 在又一怨樣中，本發明提供式（1)、⑴丨）或（xL)之化合物 或/、w藥子上可接文之鹽的用途，其用於製備用以治療嗔 121195.doc -18- 200808756 乳動物中之乳癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或血 液科惡性疾病的藥物。 在又一怨樣中，本發明提供式（I)、（M)或（XL)之化合物 或/、西藥學上可接受之鹽用於治療哺乳動物中以不當細胞 增殖為特徵之病症的用途。 、在又一態樣中，本發明提供式（1)、（1_1}或（XL)之化合物 或其醫樂學上可接受之鹽的用途，其用於製備用以抑制細 胞增殖之藥物。
在又—態樣中，本發明提供式⑴、⑴⑴戈叫之化合物 或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製備用以抑制細 胞有絲分裂之藥物。 在又-態樣中，本發明提供一種包含式⑴、（M)或叫 之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物以用於户 療哺乳動物中之易感性贅瘤，諸如乳癌、結腸癌、小細： 肺癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、子宮内臈癌、胃癌、黑 色素瘤、卵巢癌、胰腺癌、鱗狀細胞癌、頭頸癌、食道 癌、、肝細胞癌、腎細胞癌、肉瘤、膀胱癌、神經膠質瘤及 血液科惡性疾病。 【實施方式】 如本文所用之"式⑴化合物"意謂具有如所提供之變數定 :所…結構式⑴的任何化合物、其溶劑蝴包括水 。物）及其非晶型及晶型（包括多 七々 ^ j在式（I)化合物I右 一或多個對掌性中心之情況下， ，、有 4 ·从、丄 °亥#化合物可為以下彤 式·外消旋混合物，或一或多種經 y 再r生田集之立體異構 121I95.doc -19- 200808756 體或純立體異構體，包括其對映異 體及非對映異構體。 化合物之立體異構現象在下文中 ”稱體 乂進一步詳細論述。 ”式⑴化合物”包括外消旋形式 a 二 '杲的或純的封映昱 構體及非對映異構體（例如式（1_ 1 )化人 ^ 口物）。若本發明化合 物含有烯基或伸烯基，則亦可存在 負式（Ε)及反式（Ζ)異構 現象。在該等實施例中，"式⑴化合物"包括化合物之個別 順式/反式異構體，其將使用習知之順式/反式命名予以表 f 不。亦應瞭解，式（I)化合物可除 ^ J以除4式中所示之形式以外 的互k異構形式存在，且替代、^ ^ 文異構形式亦包括在丨’式 ⑴化合物”内。 類似地，"式叫化合物"意謂具有如所提供之變數定義 所定義之結構式（XL)的任何化合物、其溶劑合物（包括水 合物风其非晶型及晶型（包括多晶型）。”式（xl)化合物”包 括外消紅形式以及經富集的或純的對映異構體及非對映显 構體。”式（XL)化合物”亦包括本發明化合物之個別順式/反 式異構體。亦應瞭解’式（XL)化合物可以除該式中所示之 九式以外的互變異構形式存在，且替代互變異構形式亦包 括在式（XL)化合物’’内。 如本文所用之”本發明之化合物”係指式⑴化合物、式（1一 1)化口物及式（XL)化合物（各自如上文所定義）或其醫藥學 上可接受之鹽。 又，對於可分離之中間物，諸如式及（νπ)之化合物 (下文中有描述），短語，，式（序號）之化合物，，意謂具有彼式 之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。 121195.doc -20 - 200808756 如本文所用之術語"烷基"（及”伸烷基，，）係指含有1至8個 碳原子之直鏈或支鏈烴鏈。如本文所用之"燒基，，之實例包 括（但不限於）甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異 丁基、第三丁基及正戊基。如本文所用之，，伸烷基"之實例 包括（但不限於）亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸異丙基、伸 丁基及伸異丁基。 術扣鹵烷基”係指經鹵素取代一或多次之烷基（如上文所 定義）。因此，術語”齒烷基”包括全鹵烷基（諸如三氟甲基 及二氟乙基）以及其他鹵化烧基。 山如本文所用之術語"烯基”（及，，伸稀基”）係指含有2至8個 石厌原子（除非指定不同的原子數目）及至少一個且至多三個 碳碳雙鍵之直鏈或支鏈烴鏈。如本文所用之"烯基"之實例 包括（但不限於）乙烯基及丙烯基。如本文所用之”伸烯基" 之實例包括（但不限於）伸乙烯基及伸丙烯基。 術語” iS烯基"係指經_素取代一或多次之烤基（如上文所 定義）。 如本文所用之術語”块基"係指含有2至8個碳原子（除非指 定不同的原子數目)及至少-個且至多三個碳碳參鍵之直 鏈或支鏈烴鏈。如本文所用之”快基"之實例包括（但不限 於）乙炔基及丙炔基。 如本文所用之術語"環烷基”係指具有3至8個碳原子（除非 指定不同的原子數目）且無碳碳雙鍵之非芳族單環狀碳 1。舉例而言，"環院基”包括環丙基、環丁基、環戊基、 環己基、環庚基及環辛基。”環院基"亦包括經取代之環烧 121195.doc -21 - 200808756 基。環烧基視情況可在任何可用碳上經一或多個（例如1、 2或3個）取代基取代，該或該等取代基可相同或不同且係 獨立選自由鹵基、C!·3烷基及C!·3鹵烷基組成之群。較佳環 垸基包括C3·6環烷基及經取代之(^^環烷基。 如本文所用之術語”環烯基”係指具有3至8個碳原子（除非 指定不同的原子數目）及至多3個碳碳雙鍵之非芳族單環狀 碳裱。舉例而言，”環烯基”包括環丁烯基、環戊烯基及環 己烯基。’’環烯基”亦包括經取代之環烯基。環烯基視情況 可在任何可用碳上經一或多個（例如丨、2或3個）取代基取 代，該或該等取代基可相同或不同且係獨立選自由鹵基、 Ci·3；!：完基及Cw鹵烧基組成之群。 術語π齒基”或”函素，，係指氟、氯、溴及碘。 如本文所用之術語”側氧基，，係指與烴環（亦即，環烯基 環、芳基環、雜環或雜芳基環）中之碳原子直接連接的基 團Ο或與S直接連接以產生氧化物、砜及亞砜的 基團=0，其中N*s為雜環或雜芳基環中之原子。 術語”雜環，，與”雜環狀”同義且係指具有指定成員數目且 包括（除非指定不同的雜原子數目，否則}1、2或3個選自 1、0及s之雜原子之單環狀飽和或不飽和非芳族基團及稠 合二環狀飽和或不飽和非芳族基團。在雜環包括2個或2個 以上雜原子之所有實施例中，該等雜原子可相同或不同且 係獨立選自N、〇及S。在式⑴化合物包括兩個或兩個以上 雜環基團之所有實施例中，料雜環基團可相同或不同且 經獨立地選擇。特定雜環基團之實例包括(但不限於)四氫 12H95.doc -22· 200808756 咬喃、二氫旅喃、四氫D底喃、略喃、環硫烧、认二。惡 烷、1，3-二噁烷、π二氧雜環戊烷、哌<、哌嗪、四氫 ㈣、爾、嗎#、硫代嗎琳、㈣咬…惡怜四二 嗟喃、四氫噻吩及其類似物。 術語，，雜芳基"係指芳族單環基團及芳族稠合二環基團及 具有芳環與非芳環之稠合二環基團，其各自具有指定成員 數目且包括(除非指定不同的雜原子數目，否則”、2 4個選自N、0及S之雜馬工 ,^ ^ 之雜原子。在雜芳基包括2個或2個以上 雜原子之所有貫施例中，該等雜原子可相同或不同且係獨 立4自N、〇及S。在式⑴化合物包括兩個或兩個以上雜芳 基之所有實施例中’該等雜芳基可相同或不同且經獨立地 選擇。特定雜芳基之實例包括(但不限於)呋喃、噻吩、吡 咯、咪唑、吡唑、三唑、四唑、噻唑、噁唑、異噁唑、噁 二唾、°*二°坐、異°塞唾、°比咬、噠嗪、。比嗪n二 琳、異啥琳、苯并吱喃、苯并口塞吩、十朵及十坐。 ^ 術语”成員"（及其變化形式，例如"員"）在雜環基及雜芳 基之上下文中係指形成環之全部原子：碳及雜原子n、〇 及/或S。因Λ ’ 6員雜環之實例為哌啶且6員雜芳基環之實 例為σ比咬。 如本文所用之術語”視情況，，意謂隨後所述之事件可能發 生或可能不發生且包括發生之事件及不發生之事件。& 本發明提供式（I)化合物： 121195.doc •23 - 200808756 Ο
其中： R1係選自Η、鹵基、烷基、鹵烷基、-OR7、-CN、_C(0)NR7R8、 -S(0)2R7、-r5-S(0)2R7、-NR7R8、-NR7C(0)R8、Ph及Het1 ; ph為視情況經鹵基、烷基、鹵烷基、_〇r7、_cn、 -S(〇)2R7及-NR7R8取代1或2次之苯基；
Het1為具有1、2或3個選自n、〇及S之雜原子、視情況 經選自以下基團之取代基取代1或2次的5-6員雜芳 基：鹵基、烧基、鹵烧基、-OR7、-CN、、 -NR7R8、Het2、-R5-Het2、NR7-Het2及側氧基；
Het2為具有1或2個選自N、Ο及S之雜原子、視情況經 選自以下基團之取代基取代1或2次的5-6員雜環： 烷基、-OR7、-NR7R8、-C(0)NR7R8、_s(〇)2r7及側 氧基； R2係選自Η、鹵基、烷基、鹵烷基、-〇r7、_Ck(〇)nr7r8、 -S(0)2R7、-R5-S(0)2R7、-S(0)2NR7R8、-R5-S(〇)2nr7r8、-NR7R8 &_nr7c(o)r8 ; R3為H、烷基或i烷基； Z 、Z及Z各自相同或不同且獨立地為c、ch或N，其中 Z1、z2及Z3中之至少一者為c或CH ; 121195.doc -24- 200808756 d為〇、1或2 ; 各R4相同或不同且獨立地為鹵基、烷基或鹵烷基； Y1 為或 _n(r7)-; a為0或1 ; 各R5相同或不同且獨立地為Cl_3伸烷基； 環A為具有1或2個選自N、Ο及S之雜原子的5-6員雜環； b為0、1或2 ; 各R6相同或不同且係獨立選自鹵基、烷基、鹵烷基、烯 基、-CN、_R5-CN、-C02R7、-R5-C02R7、_C(0)NR7R8、-R5 "C(0)NR7R8 > -〇R^ , -R5.〇R7 > -S(0)2R7 > -R5-S(0)2R7 ' -S(0)2NR7R8、_R、S(0)2NR7R8、-NR7R8、R5_NR7R8、 -NR7C(0)R8、-NR7S(0)2R8、-NR7C(0)NR7R8、-NR7C(0)2R8及側 氧基； 各R7及各R8相同或不同且係各自獨立選自H、烷基、鹵烷 基、烯基、齒烯基、炔基、環烷基及環烯基； 及其醫藥學上可接受之鹽。 在一實施例中’本發明之化合物係定義成其中R1選自 Η、鹵基、烷基、^烷基、_0r7、·3(〇)2κ7ΑΗβί^其任何 子集。】在另一實施例中’ Rl係選自Η、函基、烧基、·⑽7 及Hetl或其任何子集。在另—實施財，R1係選自Η、自 基、-〇-烷基、-〇__烷基及Hetl或其任何子集。在另—實 施例中，R1係選自H、自基、_〇_〇1-3院基及Het、其任何 子集。丨在一特定實施例中，R1為_基。在-特定實施例 中R為-〇-Ci-3烷基。在一特定實施例中，尺1為Het!。 121195.doc -25- 200808756 在貝加例中，本發明之化合物係定義成其中r2選自 Η、鹵基、院基、_燒基、.⑽7、.、_s(Q)2Rn
_s(0)2R7或其任何子集。在m財，r2係選自η、 齒基、烧基、领7、·⑽心啊⑻或其任何子集。在 另-實施例中，R2係選自HH〜3院基、_〇々3烧 基、-o-Cw齒烷基及15_8(0)2_烷基或其任何子集。在一 特定實施例中，R、Η。在—特定實施例中，齒基。 在一特定實施例中，R2為_〇_Ci·3烷基或_〇_Ci3i|烷基。 在本發明之一實施财’纟發明之化合物係定義成其中 R與R相同或不同且為鹵基。在另—實施例中，y與r2相 同或不同且係選自-〇_Cl_3烷基及_〇_Ci_3鹵烷基。在另—實 施例中，R1為Het1且R2為Η。 在一實施例中，本發明之化合物係定義成其中Hetl為具 有1、2或3個選自N、Ο及S之雜原子、視情況經選自烷 基、鹵烧基、NR7-Het2及側氧基之取代基取代丨或2次的5_6 員雜芳基。在另一實施例中，Het1為具有1、2或3個選自 N、Ο及S之雜原子、視情況經選自cN3烷基、NH-Het2及側 氧基之取代基取代1或2次的5-6員雜芳基。在另一實施例 中，Het1為具有1、2或3個選自N、〇及S之雜原子、視情況 經選自C!-3烷基及側氧基之取代基取代1或2次的5-6員雜芳 基。在另一實施例中，Het1係選自吡啶基、吡唑基及噁二 ϋ坐基’各基團視情況經選自C I」烧基及側氧基之取代基取 代1或2次。 在一實施例中，本發明之化合物係定義成其中Het2為具 121195.doc -26- 200808756 有1或2個述自N、〇及s之雜原子、視情況經選自烷基及側 氧基之取代基取代1或2次的6員雜環。在一實施例中，
Het2為視情況經選自烧基及側氧基之取代基取代^2次的 哌啶基。在一實施例中，Het2g N_甲基哌啶基。 疋義R之基團之特定實例包括（但不限於; F，· C1 ; 〇烷基，ό者如-0-CH3 ; _〇幽烷基，諸如;吡啶基 或經取代之呢咬基，諸如甲基吡啶基及义側氧基吡啶基； 吡唑基或經取代之吡唑基，諸如N_甲基吡唑基及侧氧基 吡唑基，及噁二唑基或經取代之噁二唑基，諸如甲基噁二 11坐基。 疋義R之基團之特定實例包括（但不限於）H ; F ; C!; Br ; CN 烧基，諸如冬Ch3 ; _〇__烧基，諸如專 cf3 ;-so2-烧基，諸如-s〇2CH3 ; _CH2_s〇2_ 烧基，諸如 -CH2-S02CH3 〇 在一實施例中，本發明之化合物係定義成其中R3為烷基 或齒烷基或其任何子集。在一實施例中，R3為c13烷基或 C!-3鹵烷基或其任何子集。在一特定實施例中，R3為烷 基。在一較佳實施例中，R3為甲基。 若Z1、Z2或Z3為C，則應瞭解R4在彼位置結合。在一實 %例中，本發明之化合物係定義成其中Z1、Z2及Z3各自為 C或CH。在一實施例中，ζι、"及23中之一者為N而其他 兩者為C或CH。在一實施例中，ζι與z2皆為^^且汐為CH。 在一貫施例中，本發明之化合物係定義成其中d為0或 1。在一特定實施例中，d為1。 121195.doc -27- 200808756 取代基R4可與任何適當的0結合。在一實施例中 明之化合物係定義成苴中各R4 發 同或不同且獨立地為南 土、1·3烷基或Cw鹵烷基或其任何子 ：、、 各為_基。在一特定實施例中，各 定實施例中，各R4為C卜 、 在-實施例中，本發明之化合物係定義成其中γ、_〇_ 或-ν(η)_。在一特定實施例中，γ、_〇_。 在一實施例中，本發明之化合物係定義成其中40。在 一特定實施例中’本發明之化合物係定義成其中&為1且 (R )a為Ci_2伸烧基。 在一實施例中，本發明之化合物係定義成其中環A為具 有1或2個選自N、〇及8之雜原子的6員雜環。在一實施例 中，環A為具有1個n原子且視情況具有1個選自n、〇及s 之其他雜原子的6員雜環。定義環a之基團之特定實例包括 (但不限於）吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基及哌 嗪基。在一實施例中，環A為哌啶基。 在一實施例中，本發明之化合物係定義成其中b為〇或 1。在一實施例中，b為〇。在一實施例中，b為1。 在一實施例中，本發明之化合物係定義成其中各R6相同 或不同且係獨立選自鹵基、烧基、鹵烧基、-R5-鹵烧基、 -CN、-C02R7、-R5-C02R7、-C(0)NR7R8、-OR7、-R5 -OR7、-S(0)2R7、-R5-S(0)2R7、-NR7R8、-R5-NR7R8及側氧 基或其任何子集。在一實施例中，各R6相同或不同且係獨 121195.doc -28- 200808756 立選自 iS 基、烧基、_ 烧基、c〇2R7、_〇r7、_s(〇)2r7、 -R5-s(〇)2r7、·ΝW及側氧基或其任何子集。在—實施例 中，各R6相同或不同且係獨立選自烷基、鹵烷基、r5 -=(〇)2尺或其任何子集。在一特定實施例中，_且汉6為 R -s(〇)2r。在一特定實施例中’各尺6相同或不同且係獨 立選自Cw烷基及三敗甲基。在—特定實施例中，…且 R為C 1 _3烧基。 在一實施例中，~~0-(R6)b部分為<NH。 在一實施例中，一(J)-(R6)b部分為_^n_r6。 在一實施例中’一0-(叭部分為<N_CH3。 8在-實施例中，本發明之化合物敎義成其中各r7及各 R8相同或不同且係各自獨立選㈣、烷基、齒烷基及烯基 或其任何子集。在一實施例中’各r7及各r8相同或不同且 係各自獨立選自Η及烷基。在一實施例中，各r7及各 同或不同且係各自獨立選自烷基。 本發明之化合物以立體異構形式存在（例如，其含有一 或夕個對掌性或不對稱碳原子）。術語"對掌性"係指與其鏡 像不重疊之分子。術語’，非對掌性，，係指與其鏡像可重疊之 分子。 t立體異構體"係指具有共同化學構成但原子或基團 工間排列不同之化合物。立體異構體可為光學異構體或幾 ，異構體。光學異㈣包_映異構體與非對映異構體。 對映異構體”為-對含有對掌性碳原子之光學異構體中之 121195.doc •29- 200808756 一者，其分子構型具有左旋及右旋（對掌性）形式。亦即， ”對映異構體”係指彼此鏡像不重疊之一對化合物光學異構 體中之每一者。，，非對映異構體”為具有兩個或兩個以上不 對稱中心且其分子不互為鏡像之一對化合物光學異構體中 之一者。對掌性中心之命名係依據（RHS)系統。特定化合 物根據該系統被命名為”R”對映異構體或，，s，，對映異構體， 此取決於與對掌性碳結合之原子或基團之性質。 對映異構體對於平面偏光之表現（亦即，其光學活性）有 所不同。以順時針方向旋轉平面偏光之對映異構體被稱為 右旋且由用於正旋之符號”d”或”（+)”表示。以逆時針方向 旋轉平面偏光之對映異構體稱被為左旋且由用於負旋之符 號”1”或”㈠”表示。對映異構體之構型與其旋轉平面偏光之 方向之間並無關聯。（R)及（s)命名與平面偏光之旋轉方向 之間亦無必要關聯。可利用習知技術測定本發明化合物之 對映異構體之光學活性或平面偏光之旋轉方向。 本發明之化合物可為外消旋混合物、經對映異構性增濃之 形式或對映異構純形式。如本文所用之術語"外消旋體，，9及，，外 消旋混合物”係指等比例（亦即，50:50比例）之化合物之以)_光 學異構體與（s)-光學異構體（例如，對映異構體）的混合物。 如本文所用之術語”經對映異構性增濃，，係指包含光學異 構體之混合物之製品，其中一種對映異構體之數量高2^ 一種對映異構體之數量。因此，，，經對映異構性增濃”係拃 光學異構體之混合物，其中對映異構體之比率大^ 50:50。經對映異構性增濃之化合物相對於另一種對映異 121195.doc -30- 200808756 構體包含大於50重量％之一種對映異構體。舉例而言，經 對映異構性增濃之3-[((lR)-l-{2-氯-3-[(l -甲基_4_哌啶基） 氧基]本基}乙基）氧基]-5-[5-(l -曱基-1H-吧唾基）_ 1H-苯 并咪唑-1·•基]-2-噻吩曱醯胺係指相對於化合物之（s)_對映 異構體包含大於50重量％之（以)-對映異構體的組合物。在 一貝施例中’經對映異構性增濃之化合物相對於另一種對 映異構體包含至少75重量％之一種對映異構體。在另一實 施例中，經對映異構性增濃之化合物相對於另一種對映異 構體包含至少80重量％之一種對映異構體。在一特定實施 例中，經對映異構性增濃之化合物相對於另一種對映異構 體包含至少85重量％之一種對映異構體。 如本文所用之術語，，對映異構純”係指相對於另一種對映 異構體包含至少90重量％之一種對映異構體的經對映異構 性增濃之化合物。在一實施例中，對映異構純化合物相對 於另一種對映異構體包含至少95重量％之一種對映異構 體。在一特定實施例中，對映異構純化合物相對於另一種 對映異構體包含至少99重量％之一種對映異構體。 (I)化合物’其具有式（1-；1)中所示之立體化學： 在一貫施例中，本發明提供一種經對映異構性増濃之
121195.doc -31 - 200808756 其中*表示對掌性碳且所有變數如上文所定義，及其醫藥 學上可接受之鹽。以上針對定義本發明化合物之變數所述 的本發明之上述特定實施例同樣適用於式化合物。在 一實施例中，本發明提供對映異構純的式（1-1)化合物。 在一特定實施例中，本發明提供式（XL)化合物：
其中： R係選自H、鹵基、烷基、齒烷基、_〇R7、-CN、-C(〇)nr7r8、 -S(0)2R7 > -R5-S(0)2R7^Het
Het為具有1、2或3個選自N、Ο及S之雜原子、視情況 經選自以下基團之取代基取代1或2次的5-6員雜芳 基：烷基、_ 烷基、-OR7、-CN、-S(0)2R7、_NR7R8& 側氧基； R2係選自Η、 函基、烧基、1¾ 烧基、-OR7、-CN、-C^OyiSiW、 "S(0)2R7 , -R5-S(〇)2R7 > -S(0)2NR7R8 > -R5-S(0)2NR7R8 > .NR7R8 及-nr7c(o)r8 ; R3為烷基； *表示對掌性碳； R4為Η或鹵基； 各R5相同或不同且獨立地為Cl_3伸烷基； 環A為具有1或2個選自N、〇及s之雜原子的5-6員雜環· 121195.doc -32- 200808756 b為0或1 ; 各R6相同或不同且係 7 &自鹵基、烷基、鹵烷基、 2 r'c〇2R7,7、_〜、-s(〇)2R7、_r5 :⑼2n、_nr7r8、_r5_nr7r8及側氧基； 各R7及各R8相同或石η α ^ ^ Ρ係各自獨立選自Η、烷基及鹵烷 暴， 或其醫藥學上可接受之鹽。 十對疋義本發明化合物之變數所述的本發明之上述 特定實施例同樣適用於式（XL)化合物。 {實施例中’本發明提供經對映異構性增濃之式（叫 化合物。在—實施例中，本發明提供對映異構純的式（XL) 化合物。 應瞭解本發明包括上文中所定義之特定基團之所有 及子集。 、 本發明範㈣之化合物之特定實例包括隨後實例中所述 之彼等化合物、其外消旋混合物、所有對映異構體及醫藥 學上可接受之鹽。 本發明之較佳化合物之一實例為氣π — 哌啶基氧基）苯基]乙基}氧基）_5_[5_(2_甲基yd比啶基“仏 苯并咪唑-1-基]-2-噻吩甲醯胺及其醫藥學上可接受之鹽。 本發明之較佳化合物之一實例為3_({(111)_1_[2_氣_3_(4_ 哌啶基氧基）苯基]乙基}氧基）-5_[5_(1_曱基_1Η_π比唑_4_基）_ 1Η-苯并咪唑_丨·基]_2_噻吩曱醯胺及其醫藥學上可接受之 鹽。 -33 - 121195.doc 200808756 本發明之較佳化合物之一實例為3-[((ir)-1-{2-氯-3-[(i_ 甲基-4-略σ定基）氧基]苯基}乙基）氧基]卜甲基- ΐΗ-ϋ比 唾-4-基）-ιη-苯并咪唑-1-基]-2_噻吩甲醯胺及其醫藥學上 可接受之鹽。在一較佳實施例中，3-[((111)-1-{2-氯_3-[(1- 甲基-4-哌啶基）氧基]苯基}乙基）氧基卜5_[5_(卜甲基 唾-4-基）_丨η-苯并咪唑·丨_基]_2_噻吩甲醯胺為游離鹼形 式。 熟習此項技術者將瞭解，本發明之化合物可以其醫藥學 上可接受之鹽之形式使用。本發明化合物（或其對映異構 性增濃形式或純形式）之醫藥學上可接受之鹽包括由醫藥 學上可接受之無機酸或有機酸或無機鹼或有機鹼所形成之 ^知鹽以及四級鏔鹽。適當酸式鹽之更特定實例包括鹽酸 鹽、氫 >臭酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、過氣酸鹽、反 丁烯二酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、丁二酸鹽、 乙醇酸鹽、甲酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、 ^杨、酸鹽、棕櫚酸鹽、丙二酸鹽、羥基順丁烯二酸鹽、苯 乙酸鹽、麩胺酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、反丁烯二酸 鹽、甲苯磺酸鹽、曱烷磺酸鹽（甲磺酸鹽）、萘_2_磺酸鹽、 本、酸鹽、羥基萘甲酸鹽、氫碘酸鹽、蘋果酸鹽、硬脂酸 {τρ^ 、 入 ^汁争酸鹽及其類似酸式鹽。在一實施例中，本發明之 化合物為鹽酸鹽或擰檬酸鹽形式。 今士草酉文之其他酸儘管其本身在醫藥學上不可接受，作 適用於制Y共1 m > — 、氣備可用作獲得本發明之化合物及其醫藥學 受之蜂 y、丁丄>1供 现之中間物的鹽。適當鹼式鹽之更特定實例包括鈉 121195.doc -34- 200808756 鹽、鹽、鹽、顧_鹽、々η喊 甲孤矮風鋁鹽、鈣鹽、辞鹽、N，N丨-二苄 基乙二胺鹽、氣普魯卡因 ^ (eM〇roProcaine)鹽、膽鹼鹽、二 乙醇胺鹽、乙二胺鹽、田甘# I N_甲基匍糖胺鹽及普魯卡因 (procaine)鹽 〇 如本文所用之術語溶劑合物”係指由溶質(式⑴化合物 或其經對映異構性料之形式或純形式）與㈣所形成之 化學計量可變之複合物。舉例而言，溶劑包括水、甲醇、
乙醇或乙酸。式⑴化合物可為水合物形式，例如包括一水 合物或二水合物。 製備本發明化合物之醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物的 方法在此項技術中為習知的。例如參見Bu啊ts Medicinal
Chemistry And Drug Disc〇ve]^5版第丄卷：p如咖 And Practice 〇 正如對熟習此項技術者將顯而易見，在下述製備本發明 化合物之方法中’某些中間物或者可為該化合物之醫藥學 上可接受之鹽之形式。彼等術語當應用於製備本發明化合 物之方S中所使用之任何中間物時，具有與以上對於本發 明化合物所述相同之含義。製備該等中間物之醫藥學上可 接文之鹽的方法在此項技術中已知且與製備本發明化合物 之醫藥學上可接受之鹽的方法類似。 本發明之化合物通常為PLK、詳言之PLK1之抑制劑。 PLK抑制劑意謂在以下實例中所述之pLK抑制檢定中呈現 大於6之piQo或在以下實例中所述之Cell_Titer gi〇或亞甲 基藍細胞生長抑制（Methlene Blue Cell Growth Inhibition) 121195.doc •35· 200808756 檢定中呈現小於10 μΜ2Ι〇5◦的化合物；更特定而言，pLK 抑制劑為在使用以下實例所述之方法時在pLK抑制檢定中 呈現大於7之pIC^或在Cell-Titer Glo或亞甲基藍細胞生長 抑制檢定中呈現小於1 μΜ2Ι(：5〇的化合物。
本發明進一步提供用於動物（例如’哺乳動物，諸如人 類）中之醫學治療之本發明化合物。詳言之，本發明提供 用於治療由PLK、尤其PLK1介導之病症的化合物。在一實 知例中’本發明提供用於治療因抑制pLK、尤其ρ[κι而減 弱之病症的化合物。本發明亦提供用於治療易感性賢瘤之 化合物。詳言之’本發明提供用於治療各種實體腫瘤以及 血液科惡性疾病之化合物，實體腫瘤包括（但不限於）乳 癌、印巢癌、非小細胞肺癌及前列腺癌且血液科惡性疾病 包括（但不限於）急性白血病及侵襲性淋巴瘤及非霍奇金氏 淋巴瘤。"急性白血病”包括急性骨髓性白血病與急性淋巴 細胞性白血病。參見N. Harris等人，】cUn On。·⑺叫 17(12):3835-3849。"侵襲性淋巴瘤”為專業術語。參見j. Chan，Hematological 〇nc (2Q()1) 19:129]5〇。 本發明提供用於治療以不當細胞增殖為特徵之病症的化 合，。本發明亦提供用於抑制細胞增殖之化合物。本發明 亦提供用於抑制細胞有絲分裂之化合物。 本發明提供治療數種病症或疾病之方法，該等方法均包 =投與治療有效量之本發明化合物之步驟。如本文所用之 術語"治療"係指在先前遭受病錢磨之受檢者巾減輕指定 病症、消除或減少該病症之症狀、減慢或消除該病症之發 121195.doc -36- 200808756 展以及預防或延遲該病症之復發。 如本文所用之術語”治療有效量"意謂在所投與之受檢者 中足以引起（例如）研究者或臨床醫師所尋求之細胞培養 物、組織、系統、動物(包括人類)之生物或醫學反應的本 毛月化口物之里。舉例而t，本發明化合物用於治療由 PLK、尤其PLK1介導之病症的治療有效量為足以治療受檢 者中由PLK介導之病症的量。類似地，本發明化合物用於 力療易感性贅瘤之治療有效量為足以治療受檢者中之易感 性贅瘤的量。在本發明之一實施例中，本發明化合物之治 療有效量為足以治療有需要之人類之乳癌的量。在本發明口 之-實施例中，本發明化合物之治療有效量為足以調控、 調節、結合或抑制PLK、尤其PLK1之量。 本發明化合物之準確的治療有效量將視多種因素（包括 (但不限於)所治療之受檢者之年齡及體重、需要治療之確 切病症或疾病及其嚴重程度、調配物性質及投藥途幻而 u最終將由主治醫師或獸醫判定。本發明化合物以每次 給藥或每輪治療計通常將在每天01至200毫克/公斤接受者 (動物）體重之範圍内且以每次給藥或每輪治療計更通$為 每天1至100毫克/公斤體重之範圍内提供以用於治療。可 接受之每日劑量以每次給藥或每輪治療計可為每天約 至約2000¾克，且以每次給藥或每輪治療計較佳為每天約 〇·ι至約1〇〇〇毫克。 作為-態樣，本發明提供調控、調節、結合或抑制plk .以治療由PLK、尤其PLK1所介導之病症的方法。"調控、 121195.doc -37- 200808756 調節、結合或抑制PLK”係指調控、調節、結合或抑制 尤八PLK1活性，以及調控、調節、結合或抑制 PLK、尤其PLK1之過度表現。該等病症包括^LK、尤其 PLK1相關之某些贅瘤（包括癌症及腫瘤）及以不當細胞增殖 為特徵之病症。 本發明提供一種治療由PLK、尤其PLK1所介導之病症的 方法，其包含將治療有效量之本發明化合物投與動物。本 毛月之忒方法及其他方法適用於治療動物，諸如哺乳動物 且詳言之為人類。由PLK介導之病症於此項技術中已知且 包括（但不限於）贅瘤及以不當細胞增殖為特徵之病症。 本發明亦提供一種治療有需要之動物（諸如哺乳動物， 〇 士人颏）中易感性贅瘤（癌症或腫瘤）之方法，該方法包含 將治療有效量之本發明化合物投與動物。如本文所用 ^ $易感性贅瘤’’係指對PLK、尤其PLK1抑制劑治療敏感之 資瘤。與PLK相關且因此對pLK抑制劑治療敏感之贅瘤於 良員，支術中已知且包括原發性與轉移性腫瘤及癌症。例如 多見M· Whitfield等人，（2〇〇6)胸_心化體 / Ca批6:99 〇 舉例而a ’在本發明範疇内之易感性贅瘤包括（但不限於） j癌、結腸癌、肺癌（包括小細胞肺癌及非小細胞肺癌）、 、’夂疝子呂内膜癌、胃癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰腺 =4狀細胞癌、頭頸癌、食道癌、肝細胞癌、腎細胞 癌肉瘤（包括結締組織癌）、膀胱癌、神經膠質瘤及血液 科惡性疾病（諸如包括侵襲性淋巴瘤及非霍奇金氏淋巴瘤 淋巴瘤及包括急性白血病在内之白血病）。在一特 121195.doc -38- 200808756 / 疋κ %例中，本發明提供一種藉由投與治療有效量之本發 明，合物來治療有需要之動物（諸如哺乳動物，例如人類) 礼癌的方法。在另一特定實施例中’本發明提供一種藉 由广與治療有效量之本發明化合物來治療有需要之動： (啫如哺乳動物，例如人類)之卵巢癌的方法。在另—特定 實施例中，本發明提供-種藉由投與治療有效量之本發明 化合物來治療有需要之動物(諸如哺乳動物，例如人類)之 非小細胞肺癌的方法。在另一特定實施例中，本發明提供 一種藉由投與治療有效量之本發明化合物來治療有需要: 動物（諸如哺乳動物，例如人類）之前列腺癌的方法。在另 特疋貝轭例中’本發明提供一種藉由投與治療有效量之 本發明化合物來治療有需要之動物(諸如哺乳動物，例如 人頒)之血液科惡性疾病(包括諸如侵襲性淋巴瘤及非霍奇 金氏淋巴瘤之淋巴瘤及諸如急性白血病之白血病）的方 法。 本^明之化合物可早獨用於治療該等易感性贅瘤，或可 將一些化合物與本發明之一或多種其他化合物一起使用或 與某些現有化學療法及/或其他抗賛生療法組合使用以提 供累加效應或可能的協同效應。此外，本發明之化合物在 一些情況中可用於恢復某些現有化學療法及/或其他抗贅 生療法之有效性。如本文所用之，，抗贅生躲"包括（但不限 於）細胞毒性化學療法、細胞抑制性化學療法、激素療 法、乾向激酶抑制劑、治療性單株抗體、外科手術及放射 療法。 121195.doc -39- 200808756 本發明亦提供一種治療有需要之動物（諸如哺乳動物， 例如人類）中以不當細胞增殖為特徵之病症的方法。該方 法包含投與治療有效量之本發明化合物。”不當細胞增殖，， 意謂因細胞生長不當引起之細胞增殖、因細胞分裂過度引 起之細胞增殖、因細胞分裂加速引起之細胞增殖、因細胞 存活不當引起之細胞增殖及/或在正常細胞中以正常速率 發生但並非所需之細胞增殖。以不當細胞增殖為特徵之病 症包括（但不限於）贅瘤、血管增生性病狀、纖維化病狀、 系膜細胞增殖性病狀及發炎性/免疫介導疾病。血管增生 性病狀包括關節炎及再狹窄。纖維化病狀包括肝硬化及動 脈粥樣硬化。系膜細胞增殖性病狀包括絲球體腎炎、惡性 腎硬化及絲球體病。發炎性/免疫介導病狀包括牛皮癖、 慢性傷口癒合、器官移植排斥反應、血栓性微血管病症候 群及神經變性疾病。骨關節炎及其他依賴蝕骨細胞增殖之 骨骼再吸收過度之疾病為以不當細胞增殖為特徵之病症之 實例，其中在正常細胞中以正常速率發生細胞增殖但並非 所需。 本發明亦提供一種抑制細胞增殖之方法，該方法包含使 細胞與足以抑制細胞增殖之量的本發明化合物接觸。在一 特定實施例中，細胞為贅生性細胞。在一特定實施例中， 細胞為增殖不當之細胞。如本文所用之術語，，增殖不當之 細胞’，係指生長不當（異常）之細胞、分裂過度或加速之細 胞、存活不當（異常）之細胞及/或以正常速率增殖但其增殖 亚非所需之正常細胞。贅生性細胞（包括癌細胞）為增殖不 121195.doc 200808756 當之細胞之實例’但並非唯—增殖 PLK對於細胞有絲分裂必不可少 、… 物據信可有效抑制有絲分 Λ本發明之化合 人細胞週期之Μ期、在二，制有絲分裂”係指抑制進 正常行進及抑糾白期後抑制細胞週期之Μ期之 正吊订進及抑制自細胞週期之_ 發明之化合物可藉由抑 ：出。因此’本 制有絲分裂.。作== = _出有絲分裂來抑 分裂之方法，該方法 月，-種抑制細胞有絲 Γ:: 。在一特定實施例中，細胞為贅生性細 胞2一特定實施例中，細胞為增殖不當之細胞。 本發明亦提供本發明化合物之用途，苴田^ 療_諸如哺乳動物，例如 PL於製備用以治 道々产产.. J戈人類）中由PLK、尤其PLK1介 V之病症之樂物。本發 ^ f ^ ^ . 、化合物之用途，其用 於製備用以治療動物(尤其哺乳動 性贅瘤之藥物。蟑丄々丄々 八類）甲之易感 於製備用以治療 、八 縻礼癌之樂物。本發明亦提供化合物之用 用於製備用以治療印巢癌之藥物。本發明提供化合 =t 〃用於製備用以治療非小細胞肺癌之藥物。本 =提供化合物之用途，其用於製傷用以治療前列腺癌之 〜。本發明提供化合物之用途，其用於製傷用以治療血 :惡性疾病（諸如急性白血病、侵襲性淋巴瘤及非霍奇 :氏淋巴瘤）之藥物。本發明進一步提供化合物之用途， ”用於製備用以治療以不當細胞增殖為特徵之病症之藥 121195.doc -41 - 200808756 :。本發明進-步提供化合物之用途，其用 制細胞增殖之藥物。本發明進一步提供化合物之 用於製備用以抑制細胞有絲分裂之藥物。 /
儘管有可能將治療有效量之本發心合物料原料化學 :投樂以用於療法中’但其通常係作為醫藥組合物或調配 物之活性成分提供。因此，本發明進-步提供包含本發明 化合物之醫藥組合物。醫藥組合物可進一步包含一或多種 醫樂學上可接受之載劑、稀釋劑及/或賦形劑。在與調配 物中之其他成份相容且對其接受者無害之意義上，載劑、 稀釋劑及/或賦形劑須為可接受的。根據本發明之另一能 樣，亦提供-種製備醫藥調配物之方法，#包括將本發明 之化合物與一或多種醫薤與μ π & 裡W条學上可接受之載劑、稀釋劑及/ 或賦形劑混合。 醫藥調配物可以每單位劑量含有預定量之活性成份之單 位劑型提供。該單位可含有治療有效劑量之本發明化合物 (任何形式)或-部分治療有效劑量以使得可在指定時間投 與多個單位劑型以獲得所要之治療有效劑量嘯佳之單位 ，量調配物為含有如上文所述之日劑量或亞劑量或其適當 部：之活性成份(本發明之化合物)的彼等調配物。此外， 可藉由製藥技術中熟知之任何方法製備該等醫藥調配物。 醫藥調配物可經調適以由任何適當途徑投藥，例如，經 口（包括錠劑、膠囊、裝有液體之膠囊、崩解型錠劑、控 制釋放型錠劑、經頻 '舌下等)、經直腸、經鼻、局部(包 括經頰、舌下或經皮）、經陰道或非經腸(包括皮下、肌 12H95.d〇c -42· 200808756 内、靜脈内或皮内)途徑。可藉由製藥技術中已知 ::例如’使活性成份與載劑或賦形劑組合)製備該等：
適於經口投藥之醫藥調配物可以下列形式提供：離散單 元’諸如膠囊或鍵劑；粉劑或顆粒劑；於水性或非水L夜 體中之溶液或懸浮液；可食用泡沐㈣Me f〇ams :r whips);或水包油型液體乳液或油包水型液體乳液。舉例 而言，對於以錠劑或膠囊形式經口投藥，可使活性筚物植 份與口服型醫藥學上可接受之無毒惰性載劑（諸如乙醇，、 甘油、水及其類似物)組合。粉劑係藉由將化合物粉碎為 適當之精細尺寸且與經類似粉碎之醫藥載劑（諸如可食用 碳水化合物，例如澱粉或甘露醇）混合來製備。亦可存在 調味劑、防腐劑、分散劑及著色劑。 膠囊係藉由製備如上所述之粉末混合物且裝人成形明勝 套中來製備。可在裝填操作之前將諸如膠體二氧化矽、滑 石粉、硬脂酸鎮、硬脂_或固體聚乙二醇之助流劑及潤 :劑添加至粉末混合物中。亦可添加諸如瓊脂、碳酸鈣或 石厌S文鈉之朋解劑或増溶劑以改良攝取膠囊時藥物之可用 性。 此外’當需要或必要時，亦可將適當的黏合劑、潤滑 劑、崩解劑及著色劑併入混合物中。適當的黏合劑包括澱 ♦刀月膠天然糖類（諸如葡萄糖或β-乳糖）、玉米甜味 劑、天然及合成膠（諸如阿拉伯膠、黃f膠或褐藻酸納）、 羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟及其類似物。用於此等劑型 121195.doc -43- 200808756 之’門α μ包括油酸鈉、硬脂酸納、硬脂酸鎮、苯甲酸 鈉、乙酸鈉、氯化鈉及其類似物。崩解劑包括（但不限於） 歲粉、τ基纖維素、瓊脂、膨潤土、三仙膠及其類似物。 例如，錠劑係藉由製備粉末混合物，粒化或丸化，添加潤 ’月劑及崩解劑且壓製成錠劑來調配。粉末混合物係藉由將 經適當粉碎之化合物與如上所述之稀釋劑或基質混合且視 情況與黏合劑（諸如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠或聚 乙烯吡咯啶酮）、阻溶劑（諸如石蠟）、再吸收加速劑（諸如 四級鹽）及/或吸收劑（諸如膨潤土、高嶺土或磷酸二鈣）混 合來製備。粉末混合物可藉由用黏合劑（諸如糖漿、澱粉 糊、阿卡迪亞黏膠（acadia mucilage)或纖維素材料或聚合 材料之溶液）濕潤且經由絲網擠壓而進行粒化。作為粒化 之替代方法，可使粉末混合物通過製錠機且所得物為成形 不完善之丸塊，使其破碎為顆粒。可藉助於添加硬脂酸、 硬脂酸鹽、滑石粉或礦物油使顆粒潤滑以防止黏著至錠劑 成形模上。接著將經潤滑之混合物壓縮成錠劑。亦可將1 發明之化合物與可自由流動之惰性載劑組合且直接壓縮成 錠劑而無需經歷粒化或丸化步驟。可提供透明或不透明的 保護塗層，其由蟲膠密封塗層、糖塗層或聚合材料塗層及 蠟製光亮塗層組成。可將染料添加至此等塗層中以二 同的單位劑量。 ’不 可將諸如溶液、糖漿及酿劑之經口流體製備成單位劑 型，以使得既定數量含有預定量之活性成份。糖漿可藉由 將化合物溶於經適當調味之水溶液中而製備，而酏劑:妳 12H95.doc -44- 200808756 由使用無毒醇性媒劑來製備 於無毒媒劑中而調配成。亦可；：：可精由使化合物分散 乙氧化異硬«醇二=劑及乳化劑，諸如 加劑，諸如π + ^糖_ ;防腐劑；調味添 劑；及其類似物。 以搪精或其他人工甜味 右則可將用於經口投藥之單位劑 封。亦可藉由例如在聚合物 U囊在 顆初榀斯+ a 鼠次其類似物中包覆或包埋 貝來製備調配物以延長釋放或持續釋放。 本發明之化合物亦可以脂質 ^ , 貝體傳遞糸統之形式（諸如單 ==月日粒、單層大微脂粒及多層微脂粒）投藥。脂質體 如膽固醇、硬脂胺或磷脂醯膽鹼之多種磷脂形成。 亦可藉由使用單株抗體作為與化合物分子偶合之個別 載劑來傳遞本發明之化合物。亦可使化合物與作為可乾 向樂物载劑之可溶性聚合物偶合。該等聚合物可包括 ”：聚广烯吡咯啶酮、哌喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯 -、胺苯酝聚羥乙基天冬醯胺苯酚或經椋橺醯基殘基取 代之聚氧化乙烯聚離胺酸^此外，化合物可與—類適用 於實現藥物之控制釋放的生物可降解性聚合物偶合，該 T聚合物例如聚乳酸、聚δ已内醋、聚羥基丁酸、聚原酸 西曰聚縮醛、聚一氫哌喃、聚氰基丙烯酸酯及水凝膠之交聯 或兩性嵌段共聚物。 適於經皮投藥之醫藥調配物可以旨在與接受者表皮長時 間保持密切接觸之離散貼片形式提供。舉例而言，活性成 伤可藉由如 3(6):318 (1986)中一 121195.doc -45- 200808756 般描述之離子導入療法自貼片中傳遞。適於局部投藥之醫 藥調配物可調配為軟膏劑、乳膏劑、懸浮液、洗劑、粉 劑、溶液、糊劑、凝膠、喷霧劑、氣霧劑或油。 為治療眼睛或例如嘴及皮膚之其他外部組織，較佳以局 部軟膏劑或乳膏劑形式塗施調配物。當調配為軟膏劑時， 活性成份可配合石蠛基質或水混溶性軟膏基質使用。或 者，可用水包油乳膏基質或油包水基質將活性成份調配成 乳膏劑。 適於局部投與眼睛之醫藥調配物包括滴眼劑，其中活性 成份溶於或懸浮於適當載劑、尤其是水性溶劑中。 適於局部投與嘴中之醫藥調配物包括口含劑、片劑及漱 口劑0 適於直腸投藥之醫藥調配物可以栓劑或灌腸劑形式提 供。 適於經鼻投藥之醫藥調配物（其中載劑為固體）包括具有 例如20至5 00微米範圍内之粒度的粗糙粉末，其投藥方式 :用鼻猛吸，/亦即，經由鼻通道自緊挨著鼻子置放之粉劑 容，快速吸人粉劑。適於以鼻喷霧劑形式或以滴鼻劑形式 投藥之調配物（其巾載劑為液體）包括活性成份之水性或、、由 性溶液。 切吸入投藥之醫藥調配物包括細小顆粒粉塵或霧，盆 可藉助於各種類型之定劑吾 疋悧里加壓務化益、噴霧器或吹入器 。適於經陰道投藥之醫藥調配物可㈠宮托、棉塞、 121195.doc -46- 200808756 乳τ劑、凝膠、糊劑、海綿或噴霧劑調配物之形式提供。 適於非經腸投藥之醫藥調配物包括：水性及非水性無菌 注射溶液，其可含有抗氧化劑、缓衝劑、抑菌劑及使調配 物與預定接受者之血液等滲之溶質；及水性及非水性無菌 :心浮液其可包括懸浮劑及增稠劑。調配物可於單位劑量 容器或多劑量容器（例如密封安瓿及小瓶）中提供，且可在 冷/東乾燥（凍乾）條件下儲存，此僅需在即將使用之前添加 無围液體載劑，例如注射用水。臨時注射溶液及懸浮液可 由無菌粉劑、顆粒劑及錠劑製成。 應瞭解，除上文特定描述之成份外，調配物亦可包括此 項技術中習知的與所述調配物類型有關之其他藥劑，例 如，適於經口投藥之彼等調配物可包括芳香劑。 在上述治療方法及用途中，本發明之化合物可單獨使 用可與本發明之一或多種其他化合物組合使用或與其他 /σ療刈組合使用及/或與其他抗贅生療法組合使用。詳言 之、’在治療由PLK介導之病症之方法及治療易感性資瘤之 方法中可構想與其他化學治療劑組合以及與外科手術療 法及放射療法組合。如本文所用之術語，，化學治療劑”係指 、十八斤杈與之文檢者具有治療效應之任何化學藥劑。，，化 學治療"劑包括(但不限於)抗贅生劑、止痛劑及止吐劑。如 本文所用t抗贅生劑"包括細胞抑制劑及細胞毒性 心毒性化學缝、激素療法-向激酶ί 至二：本:早株抗體。因此本發明之組合療法包含投與 種本發明化合物且使用至少一種其他癌症治療方 121195.doc -47- 200808756 法。在一實施例中，本發明之組合療法包含投與至少一種 ::明化合物及至少一種其他化學治療劑。在一特定實施 ^ 本發明包含投與至少一種本發明化合物及至少一種 抗I生劑。作為另一態樣，本發明提供如上所述之治療方 丘$用=其包含將至少一種化學治療劑與本發明化合物 共同投樂。在一特定實施例[化學治療劑為抗贅生劑。
n實苑例中，本發明提供進一步包含至少一種其他化 學治療劑之如上所述之醫藥組合物，更特定而言，該化學 治療劑為抗贅生劑。 子 任何對所治療之易感性贅瘤具有活性之化學治療劑通常 均可與本發明化合物組合使用，其限制條件為該特定藥劑 在e品床上與使用本發明化合物之療法相容。適用於本發明 之典型抗贅生劑包括（但不限於）··抗微管劑，諸如二箱類 及長春花生物鹼類；鉑配位錯合物；烷化劑，諸如氮界、 氧氮磷環（〇xazaph〇sph〇rine)、烷基磺酸鹽、亞硝基脲及二 氮稀；抗生素劑，諸如蒽環黴素（anthracyclin)、放線菌素 (actinomycin)及博萊黴素（bleomycin);拓撲異構酶π抑制 劑’諸如表鬼臼毒素（epipodophyllotoxin);抗代謝物，諸 如噪呤及嘧啶類似物及抗葉酸化合物；拓撲異構酶〗抑制 劑’諸如喜樹鹼（camptothecin);激素及激素類似物；信號 轉導途徑抑制劑；非受體酪胺酸激酶血管生成抑制劑；免 疫治療劑；促細胞凋亡劑；及細胞週期信號傳導抑制劑。 抗微管劑或抗有絲分裂劑為在細胞週期之Μ期或有絲分 裂期具有抗腫瘤細胞之微管之活性的階段特異藥劑。抗微 121195.doc -48- 200808756 管劑之實例包括（但不限於）二萜類及長春花生物鹼類。二 箱類之實例包括（但不限於）太平洋紫杉醇（paclitaxel)及其 類似物多西他賽（docetaxel)。長春花生物鹼之實例包括（但 不限於）長春鹼（vinblastine)、長春新鹼（vincristine)及長 春瑞負（vinorelbine)。鉑配位錯合物為可與DNA相互作用 之非階段特異性抗贅生劑。鉑錯合物進入腫瘤細胞，經 歷水合作用且與DNA形成股内及股間交聯，從而對腫瘤 產生不利的生物效應。鉑配位錯合物之實例包括（但不限 於）奥沙利鉑（oxaliplatin)、順鉑（cisplatin)及卡鉑 (carboplatin) 〇 烧化劑為非階段特異性抗贅生劑及強親電子劑。烷化劑 通常藉由烷基化經由DNA分子之親核部分（諸如磷酸酯 基、胺基及羥基）與DNA形成共價鍵。該烷基化擾亂核酸 功能，導致細胞死亡。烷化劑之實例包括（但不限於）氮 务，諸如環磷醯胺、美法侖（melphaian)及苯丁酸氮芥 (chlorambucil);烷基磺酸鹽，諸如白消安（busulfan);亞 硝基脲，諸如卡氮芥（carmustine);及三氮烯，諸如達卡巴 ★ (dacarbazine) ° 抗生素化學治療劑為結合或插入DNA之非階段特異性藥 劑。该作用通常產生穩定的DNA複合物或導致股斷裂，其 擾亂核酸之一般功能，導致細胞死亡。抗生素抗贅生劑之 實例包括（但不限於）放線菌素，諸如更生黴素（dactin〇mycin); 恩環黴素，諸如道諾黴素（daun〇rubicin)及羥道諾紅黴素 (doxorubicin);及博萊黴素。 121195.doc •49- 200808756 拓撲異構酶II抑制劑包括（但不限於）表鬼臼毒素。 表鬼臼毒素為自毒參茄（mandrake)植物所獲取之階段特 異性抗贅生劑。表鬼臼毒素通常在細胞週期之S期及〇2期 中藉由與拓撲異構酶II及DNA形成三元複合物以導致DNA 月又Wf裂來影響細胞。股斷裂累積，隨後細胞死亡。表鬼臼 毋素之貝例包括（但不限於）依託泊皆（et〇p〇side)及替尼泊 戒（teniposide) 〇 抗代謝物抗贅生劑為階段特異性抗贅生劑，其在細胞週 /月之S期（DNA合成）精由抑制DNA合成或藉由抑制。票σ令或 ’咬鹼基合成且藉此限制DNA合成來起作用。因此，δ期 不再進行下去，隨後細胞死亡。抗代謝物抗贅生劑之實例 包括（但不限於）I尿口密唆（flu〇r〇uracil)、曱胺嗓呤 (methotrexate)、阿糖胞苷（Cytarabine)、巯基嘌呤 (mecaptopurine)及硫鳥嘌呤（thi〇guanine)。 包括喜樹驗及喜樹驗衍生物在内之喜樹驗可供使用或作 為拓撲異構酶I抑制劑正在研製中。據信喜樹鹼細胞毒性 活性與其拓撲異構酶I抑制活性有關。喜樹鹼之實例包括 (但不限於）伊諾替康（irinotecan)、拓朴替康（topotecan)及 7-(4-曱基哌嗪基-亞甲基伸乙二氧基_2〇•喜樹鹼 之各種光學形式。激素及激素類似物為適用於治療其中激 素與癌症之生長與否有關之癌症的化合物。據信適用於治 療贅瘤之激素及激素類似物之實例包括（但不限於）：適用 於治療兒童之惡性淋巴瘤及急性白血病之腎上腺糖皮質激 素’諸如潑尼松（prednisone)及潑尼松龍（prednis〇1〇ne); 121195.doc -50- 200808756 適用於治療腎上腺皮質癌及含有雌激素受體之激素依賴型 乳癌的氨魯米特（aminoglutethimide)及其他芳香酶抑制 劑，諸如阿那曲嗤（anastrozole)、來曲唾（letrazole)、維拉 °坐（vorazole)及依西美坦（exemestane);適用於治療激素依 賴型乳癌及子宮内膜癌之黃體素（progestrin)，諸如乙酸甲 地孕_ (megestrol acetate);適用於治療前列腺癌及良性前 列腺肥大之雌激素、雄激素及抗雄激素，諸如氣他胺 (flutamide)、尼魯米特（nilutamide)、必卡他胺 (bicalutamide)、乙酸赛普龍（cyproterone acetate)及 5α-還 原酶，諸如非那雄安（finasteride)及度他雄胺 (dutasteride);適用於治療激素依賴型乳癌之抗雌激素， 諸如它莫西芬（tamoxifen)、托瑞米芬（toremifene)、雷洛西 芬（raloxifene)、屈洛西芬（droloxifene)及艾多西芬 (iodoxyfene);及適用於治療前列腺癌及激素依賴型乳癌 之促性腺激素釋放激素（GnRH)及其類似物，諸如乙酸戈舍 瑞林（goserelin acetate)及亮丙瑞林（leuprolide)，其經短期或 間歇使用可刺激黃體化激素（LH)及/或促濾泡激素（FSH)之釋 放，但經長期使用可抑制LH及FSH。 信號轉導途徑抑制劑為阻斷或抑制激發胞内變化之化學 過程的彼等抑制劑。如本文中所使用，此變化為細胞增 殖、存活、血管生成或分化。適用於本發明中之信號轉導 抑制劑包括受體酪胺酸激酶抑制劑、非受體酪胺酸激酶抑 制劑、SH2/SH3域阻斷劑、絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑、磷 脂醯肌醇-3激酶抑制劑、肌醇信號傳導抑制劑及Ras致癌 121195.doc -51 - 200808756 基因抑制劑。 數種蛋白質酪胺酸激酶催化多種蛋白質中與調控細胞生 長有關之特疋絡胺酸基殘基的鱗酸化作用。該等蛋白質於 胺酸激酶可廣泛地分類為受體激酶或非受體激酶。 受體酪胺酸激酶為具有胞外配位體結合域、跨膜域及酪 胺酸激酶域之跨膜蛋白質。受體酪胺酸激酶參與調控細胞 生長且通常被稱為生長因子受體。已展示許多此等激酶之 不當或失控激活（亦即異常的激酶生長因子受體活性，例 如藉由過度表現或突變所引起）導致細胞生長失控。因 此，已將該等激酶活性異常與惡性組織生長聯繫起來。因 此，该等激酶之抑制劑可提供癌症治療方法。生長因子受 體例如包括表皮生長因子受體（EGFr、ErbB2及ErbB4)、血 小板來源之生長因子受體（PDGFr)、血管内皮生長因子受 體（VEGFR)、具有免疫球蛋白樣域及表皮生長因子同源域 (TIE_2)之酪胺酸激酶、胰島素生長因子I受體（IGF-I)、巨 噬細胞群落刺激因子（cfms)、BTK、ckh、cmet、纖維母細 胞生長因子（FGF)受體、Trk受體（TrkA、TrkB及TrkC)、 ephrin(eph)受體及RET原癌基因。數種生長因子受體抑制 劑正在研製中且包括配位體拮抗劑、抗體、酪胺酸激酶抑 制Μ 反義券核皆酸及適體。例如，抑制生長因子受體功 能之生長因子受體及藥劑描述於Kath，J〇hn c.，Εχρ. 〇pin. Ther· Patents (2〇〇〇) 1〇 ⑷：8〇3_818 ;处謂篇等人，ddt 第2卷第2期，1997年2月；及Lofts，F· j·等人，”Gr〇wth or Receptors as Targets”，New Molecular Targets for 121195.doc -52- 200808756
Cancer Chemotherapy, Workman，Paul 及 Kerr David 編， CRC Press 1994，London 中。 不為生長因子受體激酶之酪胺酸激酶被稱為非受體酪胺 酸激酶。適用於本發明之非受體酪胺酸激酶（其為抗贅生 藥物之目標或潛在目標）包括cSrc、Lck、Fyn、Yes、Jak、 cAbl、FAK(黏著斑激酶）、布魯頓赂胺酸激酶（Brutons tyrosine kinase)及Bcr-Abl。該等非受體激酶及抑制非受體 酪胺酸激酶功能之藥劑描述於Sinh，S.及Corey，S.J.，（1999) Journal of Hematotherapy and Stem Cell Research 8 (5): 465-80 ;及 Bolen，J.B·，Brugge，J.S·，（1997) Annual Review of Immunology. 1 5 : 37 1-404 中。 SH2/SH3域阻斷劑為破壞結合於各種酶或銜接蛋白質（包 括PI3-K p85亞單元、Src家族激酶、銜接分子（She、Crk、 Nek、Grb2)及Ras-GAP)中之SH2或SH3域的藥劑。作為抗 癌藥物之目標的SH2/SH3域論述於Smithgall，Τ·Ε· (1995)，
Journal of Pharmacological and Toxicological Methods. 34 (3) 125-32 中。 絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑包括MAP激酶級聯阻斷劑， 其包括Raf激酶（Rafk)、有絲分裂原或胞外調控激酶（MEK) 及胞外調控激酶（ERK)之阻斷劑；及蛋白質激酶C家族成 員阻斷劑，其包括PKC之亞型（α、β、γ、ε、μ、λ、ι、 ζ)、IkB激酶家族（IKKa、IKKb)、ΡΚΒ家族激酶、Akt激酶 家族成員及TGFP受體激酶之阻斷劑。該等絲胺酸/蘇胺酸 激酶及其抑制劑描述於Yamamoto，T.，Taya，S.，Kaibuchi， 121195.doc -53- 200808756 Κ·，(1999)，Journal of Biochemistry· 126 (5) 799-803 ; Brodt，P，Samani，A·，及 Navab，R. (2000)，Biochemical Pharmacology，60. 1 101-1 107 ； Massague, J.5 Weis-Garcia5 F. (1996) Cancer Surveys. 27:41_64 ; Philip，P.A·，及
Harris，A.L. (1995)，Cancer Treatment and Research. 78: 3-27 ; Lackey，K.等人，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，（10)，2000，223-226;及 Martinez-Iacaci，L 等人， Int. J. Cancer (2000)，88(1)，44-52 中0 磷脂醯肌醇-3激酶家族成員之抑制劑（包括PI3-激酶、 ATM、DNA-PK及Ku之阻斷劑）亦適用於與本發明組合使 用。該等激酶論述於 Abraham，R.T. (1996)，Current Opinion in Immunology. 8 (3) 412-8 ; Canman，C.E.，Lim， D.S. (1998)，Oncogene 17 (25) 3301-3308 ; Jackson，S.P· (1997)， International Journal of Biochemistry and Cell Biology. 29 (7):935-8 ;及 Zhong，H.等人，Cancer Res， (2000) 60(6)，1 541-1545 中。 諸如磷脂酶C阻斷劑及肌醇類似物之肌醇信號傳導抑制 劑亦適用於與本發明組合使用。該等信號抑制劑描述於 Powis，G.，及 Kozikowski A.，(1994) New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy，Paul Workman及 David Kerr編，CRC Press 1 994，London 中。 適用於與本發明組合使用之另一組信號轉導途徑抑制劑 為Ras致癌基因之抑制劑。該等抑制劑包括法呢基轉移酶 (farnesyltransferase)、香葉基-香葉基轉移酶（geranyl- 121195.doc -54- 200808756 geranyl transferase)及CAAX蛋白酶之抑制劑，以及反義寡 核苷酸、核糖酶及免疫療法。已展示該等抑制劑阻止含有 野生型突變體Ras之細胞中之Ras激活，藉此起到抗增殖劑 之作用。Ras致癌基因抑制論述於Scharovsky，O.G·， Rozados，V.R.，Gervasoni，S.I. Matar，Ρ· (2000)，Journal of Biomedical Science. 7(4) 292-8 ； Ashby, M.N. (1998), Current Opinion in Lipidology· 9(2)99-102 ;及 BioChim. Biophys. Acta，（1989) 1423(3):19-30 中。 如上所述，抗受體激酶配位體結合之抗體亦可用作信號 轉導抑制劑。此組信號轉導途徑抑制劑包括使用針對受體 酪胺酸激酶之胞外配位體結合域之人源化抗體。例如， Imclone C225 EGFR特異抗體（參見 Green，M.C.等人， Monoclonal Antibody Therapy for Solid Tumors，Cancer Treat· Rev·，（2000)，26 (4)，269-286) ; Herceptin® ErbB2抗 體（參見 Tyrosine Kinase Signaling in Breast Cancer:ErbB Family Receptor Tyrosine Kinases, Breast Cancer Res·， 2000，2 (3)，176-183);及 2CB VEGFR2特異抗體（參見 Brekken，R.A·等人，Selective Inhibition of VEGFR2 Activity by a Monoclonal Anti-VEGF Antibody Blocks Tumor Growth in Mice，Cancer Res. (2000) 60，5117-5124) o 受體激酶血管生成抑制劑亦可用於本發明中。血管生成 相關VEGFR及TIE2之抑制劑已在上文中關於信號轉導抑制 劑加以論述（兩種受體均為受體酪胺酸激酶）。其他抑制劑 可與本發明化合物組合使用。舉例而言，亦已證明不識別 121195.doc -55- 200808756 VEGFR(受體酪胺酸激酶）但結合配位體之抗vEGF抗體、 抑制血管生成之小分子整合素（αν β3)抑制劑、内皮抑制素 及血管抑制素（非RTK)可與PLK抑制劑組合使用。 用於免疫治療方案中之藥劑亦可與本發明化合物組合使用。 用於促細胞凋亡方案中之藥劑（例如，bcl-2反義募核苷酸） 亦可與本發明組合使用。蛋白質Bcl-2家族之成員阻止細胞凋 亡。因此bcl-2之上調與化學抗性有關。研究表明，表皮生長 因子（EGF)刺激bcl-2家族之抗細胞凋亡成員（亦即，mcl-1)。因 此’針對下調腫瘤中bcl-2之表現而設計之策略已證明臨床益 處且現正處於ΙΙ/ΙΠ期試驗中，亦即GentaiG3i39 bcl-2反義募 核苷酸。該等利用bcl-2之反義寡核苷酸策略之促細胞凋亡策 略論述於Water JS等人，J. C7k 18:1812-1823 (2000); 及 KitadaS 等人，4:71·79 (1994)中。 細胞週期信號傳導抑制劑可抑制與控制細胞週期有關之 分子。細胞週期蛋白依賴型激酶（CDK)及其與細胞週期蛋 白之相互作用控制真核細胞週期之行進。不同細胞週期蛋 白/CDK複合物之配位激活及失活係為細胞週期正常行進 所必需的。數種細胞週期信號傳導抑制劑正在研製中。舉 例而言’細胞週期蛋白依賴型激酶（包括CDK2、CDK4及 CDK6)及其抑制劑之實例例如描述於R〇sania等人，五叩 77zer· 10(2):215-230 (2000)中。 在一實施例中，本發明之方法包含將本發明化合物與信 號轉導途控抑制劑、尤其是吉非替尼（gefitinib)(IRESSA⑧） 組合投與動物。 121195.doc -56- 200808756 =此等組合之方法及用途可包含將本發明化合物及其 、、工、、且。之醫藥組合物中同時投 .^ 了仅条當在同一調配物中組合 4，應瞭解，該兩種化合物 ^ 肩杨疋，且彼此間相容且與 调配物中之其他組份相容， 細 』針對投藥進行調配。當單 獨調配時，其可以此項技 丁中已知用於該等化合物之方式 提供於任何適宜的調配物中。 當本發明化合物與化學治療劍 予/口康μ組合使用時，各化合物之 劑量可與該化合物單獨使用時 丁 < μ里不同。熟習此項技術 者易於瞭解適當劑量。為獲得 挪丄 復传所要的組合治療效應，應選 擇本發明化合物及其他治療活性 1 ^之適當劑量及相對投藥 日守間’且此屬於主治醫師之專業及判斷範圍内。 可方便地由以下流程1中所述之方法製備本發明化合物。 流程1
121195.doc -57- 200808756 其中： γΐ為 Ο ;
RlG係選自烷基及適當之羧酸保護基；且 其他所有變數如上文所定義。 一般而言，製備本發明化合物（所有式刀 另八夂所有變數已在 上文中定義）之方法包含如下步驟： a) 使式（IV)化合物與式（III)化合物反應以製備式化人 物； σ b) 使式（V)化合物與式（VI)化合物反應以製備式（νπ)化合 物； σ c) 使式（VII)化合物與氨反應以製備式⑴化合物； d) 視情況將式（I)化合物分離為式⑴之對映異構體； e) 視情況使式（I)化合物轉化為其醫藥學上可接受之鹽；及 f) 視情況使式⑴化合物或其醫藥學上可接受之鹽轉化為不 同的式（IM匕合物或其醫藥學上可接受之鹽。 正如對於熟習此項技術者將顯而易見，上述反應中步驟 之順序並非實施本發明方法之關鍵所在。可基於熟習此項 技術者之知識，以任何適當的順序執行上述反應步驟。此 外，對於熟習此項技術者顯而易見的是，某些反應步驟如 下執行可最為有效：安裝保護基後再反應，之後移除保護 基保遵基選擇以及其安裝及移除之一般技術屬於熟習此 項技術者之技能範圍内。 更具體而言，本發明化合物可藉由使式（V⑴化合物與氨 反應以製備式（I)化合物來製備·· 121195.doc -58- 200808756
其中所有變數如上文所定義。 此反應通常在密封容器中用過量氨進行。通常將反應加 熱至力50 C至約120 C、更特定約70°C之溫度。適於此反應 之溶劑包括（但不限於）甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃及 二噁烷。 可利用習知分離技術（例如，超臨界流體層析（SFC))將其 中R不為Η之式（I)化合物分離成其對映異構體：經對映異 構性增濃之式（1-1)及（1-2)化合物。
式（νπ)化合物可藉由使式（ν)化合物與式（νι)化合物在 光延（Mitsunobu)反應條件下反應而製備： 121195.doc -59- 200808756
OH
其中所有變數如上文所定義。 在標準光延條件下於惰性溶劑中進行該反應。參見 Hughes，D.L·，穴似以· 42:335-656 (1992);及Mitsunobu，0·， 办1-28 (1981)。通常使式（V)化合物、式（VI)化合 物、三芳基膦及偶氮二曱酸二烷酯共同在室溫下反應。適 當三芳基膦之實例包括（但不限於）三苯基膦、三對甲苯基 鱗及二莱基麟。適當偶氮二甲酸二烧自旨之實例包括（但不 限於）偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二異丙酯及偶氮二 甲酸二第三丁酯。適用於此反應之惰性溶劑之實例包括 (但不限於）四氫吱喃、二噁烧、1，2-二甲氧基乙燒、二氯 甲烷及甲苯。 若需要，則可利用習知分離技術（例如SFC)將式（VII)化 合物分離成其對映異構體：經對映異構性增濃之式（VII-1) 及（VII-2)之化合物。 121195.doc -60- 200808756 R1
、曲正如對於W此項技術者將顯而易l，經對映異構性增 很之式（VII. 1)或（νΠ-2)之化合物肖氨的反應將分別生成相 應的、、、二對映異構性增濃之式（1-1)或（1-2)之化合物。 式（VI)化合物可藉由還原式（XI)化合物來製備。式（ΧΙ) 化合物可藉由使式（ΙΧ)化合物與式（χ)化合物在光延反應條 件下反應而製備。 〇
其中： Υ1為 0 ; R11為Η或R3 ;且 所有變數如上文所定義。 121195.doc -61 - 200808756 適當的光延反應條件及溶劑如上文所述。光延反應產生 式（XI)化合物。 可使其中R為Η之式（XI)化合物與R3-Li(烧基鐘）或R3· MgCl(烷基氯化鎂）反應以製備式（VI)化合物。在一實施例 中，可使其中R11為Η之式（XI)化合物與甲基鋰在氣化鈦 (VI)存在下反應，或與甲基氣化鎂反應，以製備其中反3為 甲基之式（VI)化合物。該反應通常可在惰性氣氛中進行。 適當的溶劑可包括醚及四氫呋喃。反應溫度可在-78。〇至 室溫之範圍内。 亦可使式（XI)化合物與諸如硼烷、氫化鋰或硼氫酸納 (sodium bo⑺hydrate)之還原劑反應以製備式（¥1)化合物。 適於將Sir或酮轉化為醇之技術已為熟習此項技術者所熟 知。參 IhMocKl Comprehensive Organic Transformation(第2 廣），John Wiley & Sons，Inc· (1999) 1075-1077。 在一實施例中，使式（xi)化合物與四氫呋喃及 基_3,3-二苯基四氫-3H-。比咯并噁氮硼雜環戊 烯中之硼烷/二曱基硫醚錯合物在諸如甲苯之溶劑中反應 以製備具有式（VI-1)中所示之立體化學的經對映異構性增 濃之式（VI)化合物：
OH
其中所有變數如上文所定義。 121195.doc -62- 200808756 正如對於熟習此項技術者將顯而易見，使用經對映異構 曰辰之式（Vi-1)化合物與式（v)化合物反應將產生經對映 異構性增濃之式（v11·1)化合物，其可與氨反應以產生經對 映異構性增濃之式（1-1)化合物。 式（V)化合物可藉由使式（IV)化合物與式（III)化合物反應 而製備。 〜
其中所有變數如上文所定義。 用於使式（IV)化合物與式（III)化合物反應之方法已為熟 習此項技術者所知。參見PCT國際申請案w〇 2 0 0 4 0 7 3 6 12。该專反應通常在室溫下於惰性溶劑中進行。 適用於此反應之惰性溶劑之實例包括（但不限於）氯仿、二 氯甲烷、四氫呋喃、二噁烷及曱苯及上述任何物質與乙酸 之混合物（例如，氣仿與乙酸之混合物 。在一實施例中， 惰性溶劑係選自二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、乙醚及甲苯 及上述任何物質與乙酸之混合物（例如，氯仿與乙酸之混 合物）。 該反應可在1至5個當量之鹼添加劑存在下進行。據信驗 添加劑可充當在反應期間所產生之鹽酸的淨化劑。適用於 此反應之鹼添加劑之實例包括（但不限於）碳酸氯納、三乙 胺、乙酸.鈉、N·甲基咪唑、吡啶、N-曱基笨并咪唑及碳酸 鉀。在一實施例中，鹼添加劑係選自碳酸氫鈉、三 121195.doc -63- 200808756 士酸納、N-甲基味唾、f甲基笨并㈣。在一特定 以例中’驗添加劑為碳酸氫納。在—特定實施例中，驗 添加劑為N-甲基咪唑。 以下所示方法製備
式（IV)化合物可由 其中所有變數如上文所定義。 此方法包含如下步驟： a) 還原式（XII)之2-硝基苯胺以製備經取代之式（XIII)之 1，2 - —胺；及 b) 用成環試劑（諸如原甲酸三甲酯）使式二胺 環化以製備式（IV)化合物。 成環反應可利用習知技術進行。參見White，A.等人，/· Med，所· 43:4084-4097 (2000) ; Jiang，J.-L 等人， 办Comm. 28:4137-4142 (1998); Tanaka，Α·等人， Chem. P/zarm· 5w//· 42:560-569 (1994) ; Tian，W.等人， 12:1283-1286 (1992) ; Buckle，D. R.等人，/. Med, C/zem. 30:2216-2221 (1987);及 Raban，M.等人，丄
Org· C/zem· 50:2205-2210 (1985)。此反應可無溶劑進行或 在適當溶劑中進行。該反應可視情況加熱至約50°C至約 230°C之温度。該反應通常用過量的原甲酸三甲酯進行。 可使用其他酸。適當酸之實例包括（但不限於）甲酸、鹽 121195.doc -64- 200808756 酸、氫漠酸、過氯酸、硫酸、對甲苯石黃酸、τ燒石黃酸及三 氟曱烷磺酸。適用於此反應之溶劑之實例包括（但不限於） 水、甲醇、乙醇、異丙醇、四氫"夫喃 ' 二氯甲烧、甲苯' Ν，Ν-二甲基甲醯胺、二曱亞颯及乙腈。可利用習知技術及 諸如氯化錫（II)之還原劑將式（ΧΙΙ)之2-确基苯胺還原。參 見 Rangarajan，Μ.等人，价如叹从乂 C/z㈣· 8:259卜2600 (2000) ; White，A.W.等人，/ 从以· C/z謂· 43: 4084-4097 (2000) ; Silvestri，R.等人，別⑽叹 U. C/z㈣·8:2305· 2309 (2000) ; Nagaraja，D.等人，仏以“〜办⑽1扣· 40:7855-7856 (1999) ; Jung，F·等人’乂 C7z㈣· 34:1110-1116 (1991) ; Srivastava，R.P·等人， 45:34-37 (1990); Hankovszky，Η·〇·等人，C㈣· J. C/zem· 67:1392-1400 (1989) ; Ladd，D.L·等人，/.(>g.C7^m· 53:417-420 (1988) ; Mertens，A·等人，乂 C/zem· 30:1279-1287 (1987);及 Sharma，K.S.等人，办 4:316-318 (1981)。適用於此反應之其他還原劑之實例包 括（但不限於巴附氫（palladium with hydrogen)、把附甲酸 銨（palladium with ammonium formate)、氧化麵附氫 (platinum oxide with hydrogen)、鎳附氫（nickel with hydrogen)、鐵附乙酸（iron with acetic acid)、鋁附氯化銨 (aluminum with ammonium chloride)、侧烧、連二亞石危酸 鈉（sodium dithionite)及肼。該反應可視情況加熱至約50°C 與約120°C之間。適用於此反應之溶劑可改變且包括（但不 限於）水、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氫吱喃、二鳴、烧及 121195.doc -65- 200808756 其混合物。 式（III)化合物可藉由使式（π)化合物與硫醯氯反應而製 備0
其中所有變數如上文所定義。 (''' 式（11)化合物有市售或可利用習知技術製備。反應通常 在至/JHL下進行。若需要，則可使用過量的硫醯氯。適當溶 劑之實例包括（但不限於）氣仿、二氯甲烷及甲苯。參見 Corral，C·; Lissavetzky，J.办价847-85〇 (1984)。 在另一實施例中，可根據流程2之方法製備區位選擇性 式（V)化合物·· 流程2
121195.doc -66- 200808756 其中： R1()係選自烷基及適當的羧酸保護基；且 其他所有變數如上文所定義。 一般而言，製備式（V)化合物（所有式及所有變數已在上 文中定義）之方法包含如下步驟： a) 使式（XIV)化合物與保護基（諸如苄基溴）反應以製備式 (XV)化合物； b) 還原式（XV)化合物以製備式（XVI)化合物； c) 使式（XVI)化合物與式（VIII)之1，4·二溴-2-硝基苯反應以 製備式（XVII-A)化合物； d) 還原且環化式（XVII-A)化合物以製備式（XVIII-A)化合 物； e) 使式（XVIII-A)化合物在習知的交叉偶合反應條件下反 應以製備式（XIX)化合物； f) 使式（XIX)化合物與酸反應以製備式（V)化合物。 根據此方法，式（V)化合物可藉由使式（XIX)化合物與適 當酸（諸如三氟乙酸或鹽酸）反應而製備。
此反應可在環境溫度下在純三氟乙酸中或在惰性溶劑 (諸如二氯甲烷）中進行。 式（XIX)化合物可藉由使式（XVIII-A)化合物在習知的交 121195.doc -67- 200808756 叉偶合反應條件下反應而製備。
其中所有變數如上文所定義。 詳言之，可利用有機合成技術中習知之鈀催化型鈐木 (Suzuki)、斯提爾（Stille)或根岸（Negishi)交又偶合技術由 式（XVIII-A)化合物製備式（XIX)化合物。欲回顧鈐木交又 偶合反應，請參見：Miyaura，N.; Suzuki，A. C/z㈣化α/ 心v/ew 1995, Ρ5, 2457-2483。鈐木偶合反應可視情況在微 波照射存在下’在約50°C至約150°C之溫度下，使用適當 催化劑（諸如二氯[1，1，-雙（二苯基膦基）二茂鐵]鈀（11)二氯甲 烷加合物）、鹼（諸如碳酸鈉水溶液或三乙胺）及適當惰性溶 劑（諸如N，N-二甲基乙醯胺或正丙醇）進行。欲回顧斯提爾 父叉偶合反應，請參見：Mitchell，T.N.办1992 803-815。斯提爾偶合反應可在約45。〇之溫度下，在適當 惰性溶劑（諸如N，N-二甲基曱醯胺）中，在促進劑（諸如氟化 铯及碘化銅（I))存在下使用肆（三苯基膦）_鈀（0)作為催化劑 來進行。欲回顧根岸交叉偶合反應，請參見：Negishi，E.; Zingzhong, T.Z.; Qian, M.; Hu? Q.; Huang, Z. Metal Catalyzed Cross-Coupling Reactions($2M) 5 2004, 815^ 8 89。根岸偶合反應可在約8(rc之溫度下，在適當惰性溶 劑（諸如N，N-二甲基乙醯胺）中，在促進劑（諸如蛾化鋼（I)) 121195.doc -68- 200808756 存在下使用二氯[M，_雙（二苯基膦 烧加合物作為催化劑來進行。 基）-二茂鐵]鈀（II)二氯 曱 式（XVIII-A)化合物 來製備。 可猎由還原且環化式（XVII-A)化合物
其中所有變數如上所述。 還原式（XVII-A)化合物之步驟可利用豸於該等化合物之 習知還原技術來執行。適當的還原條件對於熟習有機人成 ㈣者顯而易見且可包括（例如）氫氣氛下之碳餘、氯氣 巩下之碳載硫化鉑或乙酸中之鐵粉。在一實施例中，還原 反應可利用諸如氫氣氛下之碳載硫化鉑之條件來實現。咳 反應可在大氣壓或高壓下在惰性溶劑中進行。適當的惰性 溶劑包括（但不限於）乙醇、甲醇及乙酸乙酯。 月 適當的環化劑對於熟習有機合成技術者顯而易見且包括 (例如）視情況在酸催化劑（例如，對甲苯磺酸或對甲苯碏萨 吼旋）存在下之原曱酸三乙酯或原甲酸三甲 日 隹一貫施 例中，環化劑為原甲酸三乙酯且催化劑為對甲苯错㉛口比 鍵。式（XVII-A)化合物與環化劑之反應可方便地在約^^ 至約10 0 c之溫度下無溶劑進行。在一實施例中 1J γ，反應在 約25°c下進行。 在另一實施例中，製備式（XVIII-A)化合物之方法 ]方 121195.doc -69- 200808756 便地以如下方式進耔· u u如屯 丁.利用諸如氫氣氛下之碳载硫化鉑之 條件’在原甲酸三乙_及對甲苯續酸錢存在下，對式 (φχνπ_Α)化合物執行-鋼式還原·環化程序。在此實施例 中’原甲酸三乙賴可用作溶劑或另一適當惰性溶劑（諸如 乙酸乙酯）之共溶劑。 式（xvn-A)化合物可藉由使式（χνι)化合物與式⑽工)之 1，心二溴-2-硝基苯反應（例如偶合）而製備。
其中所有變數如上文所定義。 可利用有機合成技術中習知之偶合技術執行使式（χνι) 化合物與式⑽”44二漠_2_硝㈣禹合之步驟以製備 式（XVII-A)化合物。適當之偶合反應條件之實例包括（但不 限於）鈀催化型交叉偶合條件。鈀催化型交又偶合條件包 括（但不限於）在適當的惰性溶劑中，在鈀源、可選之膦配 位體及鹼存在下，使式（XVI)化合物與丨，4_二溴硝基苯 反應。適當鈀源之實例包括（但不限於）參（二亞苄基丙酮）_ 一鈀（0)或（2’-二第三丁基膦基_151，·聯苯_2_基）乙酸鈀（π)。 適當膦配位體之實例包括（但不限於）9,9_二甲基_4,5_雙（二 苯基膦基）-二苯并哌喃。適當鹼之實例包括（但不限於）碳 酸鉋、甲醇鈉及三乙胺。適當惰性溶劑之實例包括（但不 限於）甲笨或1，4- 一場燒。該反應可在介於約室溫與約 121195.doc -70. 200808756 100°C之間的溫度下進行。在一實施例中，溫度為約 60°C。欲回顧鹵芳烴與胺之鈀催化型交叉偶合反應，請參 見· Yang，B.H.; Buchwald，S.L. Jowrna/ 〇/ C/2㈣ζ·价1999，57(5，125-146。亦參見：Yin，J·; Zhao, M.M., Huffman, M.A.; McNamara, J.M. Journal of Organic C/zemMr;； 2002, 3481-3484。 式（XVI)化合物可藉由利用習知還原技術還原式（xv)化 合物來製備。
其中所有變數如上文所定義。 適用於還原反應之條件對於熟習此項技術者顯而易見且 包括（例如）在適當溶劑（諸如乙酸）中之還原劑（諸如鐵）。該 反應可在諸如約5〇°C之高溫下進行。 式（XV)化合物可藉由使式（XIV)化合物與节基溴反應而 製備。
其中所有變數如上文所定義。 此反應可在惰性溶劑中、在適當鹼存在下、在室溫下方 121195.doc -71 - 200808756 便地進仃。式（XIV)化合物及苄基溴可以等莫耳量存在， 然而’若需要則可使用稍微過量之节基溴。適用於此反應 之鹼之實例包括(但不限於)碳酸鉀、碳酸鈉' 碳酸鉋、氫 化納及氫化卸。適用於此反應之惰性溶劑之實例包括(但 ::於)n，n_二甲基甲醯胺、四氫呋喃、二噁烷 氧基乙烷。 7 鍵所=下所！\’上述反應中步驟之順序對於該方法並非關 當順序進行。夹… 項技術者所確定之任何適 ★丁 |例而言，在本發明之另-實施例中’可由 机私3中所述之方法製備式（v)化合物。 流程3
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OR10
且 R1°係選自烷基及適當的鲮酸保護基. 其他所有變數如上文所定義。土， 變數已在上文 詳言之’製備式(v)化合物(所有式及所有 121195.doc -72- 200808756 中定義）之此方法包含如下步驟： a) 利用習知的交叉偶合反應使式（XX)之4-溴-2-硝基苯胺反 應以製備式（XXI)化合物； b) 使式（XXI)化合物與碘及亞硝酸第三丁酯反應以製備式 (XXII)化合物； c) 使式（XXII)化合物與式（XVI)化合物反應以製備式（XVII) 化合物； d) 還原且環化式（XVII)化合物以製備式（XIX)化合物；及 e) 使式（XIX)化合物與酸反應以製備式（V)化合物。 使式（XIX)化合物與酸反應以製備式（V)化合物已於上文 中描述。 根據此方法，式（XIX)化合物可藉由利用與以上針對自 式（XVIII)化合物製備式（XIX)化合物所述之彼等條件類似 之條件還原且環化式（XVII)化合物來製備。
其中所有變數如上文所定義。 式（XVII)化合物可藉由利用以上針對式（XVI)化合物與 式（VIII)之1，4-二溴-2-硝基苯之反應所述之條件使式（XXII) 化合物與式（XVI)化合物反應來製備。 121195.doc •73 · 200808756 NO,
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其中所有變數如上文所定義。 式（XXII)化合物可藉由使式（XXI)化合物與碘及亞硝酸 第三丁酯反應來製備。
其中所有變數如上文所定義。 此反應可利用熟習此項技術者已知之類森邁爾反應 (SandmeyerMike reaction)進行。有關芳基胺轉化為芳基 &，巧參圮· Larock，R· Comprehensive Organic Transformation 广農2幻 ’ John Wiley & Sons，lnc· (1999) 678_679。式 ()化3物了藉由使式（xxi)化合物與碟及亞石肖酸第三 丁醋在適當溶劑（諸如乙腈）中在惰性氣氛下在6(TC之溫度 下反應來製備。 式（XXI)化合物可藉由利用習知的交叉偶合反 述彼等反應）使式（XX)之4-溴_2_ 白知的父叉偶合反應（諸如上 硝基苯胺反應來製備。
其中所有變數如上文所定義。 121195.doc -74- 200808756 式（χχ)化合物有市售或 口 a」利用習知技術製備。 在一特定實施例中，可方# 万便地由以下流程4中所 法製備本發明化合物。 <方 流程4
OR10
交叉偶合
其中： Y1為 Ο ; R1G係選自烷基及適當的羧酸保護基； 且其他所有變數如上文所定義。 一般而言，製備本發明化合物（所有式及所有變數已在 上文中疋義）之方法包含如下步驟： a)使式（V-A)及（V-B)之區位異構體化合物與式（VI)化合 物反應以製備式（VII-A)及（VII-Β)之區位異構體化合物；及 121195.doc -75- 200808756 b)使式（VII-A)及（VII-B)之區位異構體化合物在習知的 交叉偶合反應條件下反應以製備式（VII)化合物。 可如上所述使根據此方法所製備之式（νπ)化合物與氨反 應以製備式（I)化合物。式（VII)化合物亦可如上所述分離成 其對映異構體。 對於熟習此項技術者顯而易見的是，某些反應步驟如下 執行可最為有效：安裝保護基後再反應，之後移除保護 基。保護基選擇以及其安裝及移除之一般技術屬於熟習此 項技術者之技能範圍内。 式（VII-A)及（VII-B)之化合物可如上所述藉由在光延反 應條件下分別使式（V-A)化合物或式（V_B)化合物與式 化合物反應來製備。式（VII_A)及（νπ_Β)之化合物中之Br 可利用熟習此項技術者已知之化學轉化法（例如，習知的 父又偶合反應）進一步轉化為其他官能基以製備不同的式 (VII)化合物。 更具體而言，式（VII)化合物可利用有機合成技術中習知 之鈀催化型鈴木、斯提爾或根岸交又偶合技術（以上所述） 由式（VII-A)及（νπ·Β)之化合物製備。 正如對於熟習此項技術者將顯而易見，上述反應中步驟 之順序並非實施本發明方法之關鍵所在。舉例而言，式 (VII)化合物亦可藉由如了改變該等步驟之順序來製備：對 f (V-A)及（V_B)之區位異構體化合物進行交叉偶合反應以 製備式（V)化合物（如以上流程！中所定義），隨後使式（乂)化 合物與式（vi)化合物反應以製備式（νπ)化合物。此等反應 121195.doc -76- 200808756 步驟中之各步驟均可利用上述技術進行。 作為另一實施例，可首先使式（νπ_Α)及（νΠ-Β)之化合 物與氨反應以產生相應的經Br取代之式⑴化合物，隨後進 仃父又偶合反應以製備不同的式⑴化合物，其中Br取代基 由以上R1及R2所定義之另一官能基置換。 式（V-A)及（V-B)之化合物可藉由使5_溴苯并咪唑與式 (ΠΙ)化合物反應而製備。
其中所有變數如上文所定義。 此反應可利用與以上針對製備式（v)化合物所述之反應 條件相同的反應條件進行。 在另一實施例中，本發明提供另一製 表備本發明化合物之 方法，其描述於以下流程5中。 121195.doc -77- 200808756 流程5
R
OR' V
OH
pH: °Η3 Ph3 3
XXVI-A N〜、〇Ri 0
OR10
XXV / -，
R
X
丫、H 0Ho ch3ch3 、(R4)d HO—(R5)- XXVI zl^z24
其中： R1G係選自烷基及適當的羧酸保護基； Y1為〇 ;且 其他所有變數如上文所定義。 一般而言，製備本發明化合物（所右 變數已在 ,π八及所有 上文中定義）之方法包含如下步驟： a)使式（V)化合物與式（XXV)化合物反應以製備式（χχν^ Α)化合物，且移除保護基以製備式（XXVI)化合物，· 121195.doc -78- 200808756 b)使式（XXVI)化合物與式（x)化合物反應以製備式（VII)化 合物； C)使式（VII)化合物與氨反應以製備式⑴化合物； d) 視情況將式（I)化合物分離為對映異構體； e) 視情況使式⑴化合物轉化為其醫藥學上可接受之鹽；及 f) 視情況使式⑴化合物或其醫藥學上可接受之鹽轉化為不 同的式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 广、正如對於熟習此項技術者將顯而易見，I述反應中步驟 、之順序並非實施本發明方法之關鍵所在。可基於熟習此項 技術者之知識’以任何適當的順序執行上述反應步驟。此 外，對於熟習此項技術者顯而易見的是，某些反應步驟如 下執行可最為有效：安裝保護基後再反應，之後移除保護 土保濃基選擇以及其安裝及移除之一般技術屬於熟習此 項技術者之技能範圍内。 使式（VII)化合物與氨反應以製備式⑴化合物已描述於 上文中。 根據此方法，式（VII)化合物可藉由利用習知的光延反應 條件（諸如上文針對藉由式（v)化合物與式（VI)化合物反應 來製備式（VII)化合物所述之彼等反應條件）使式（χχνι)化 合物與式（X)化合物反應而製備。 121195.doc -79- 200808756
(R\ 其中所有變數如上文所定義。 若而要’則可如上所述分離式（VII)化合物之對映異構體 以產生經對映異構性增濃之式（VH4)及（VII_2)之化合物， 接著可分別將其用於上述方法中以最終產生經對映異構性 增濃之式（1-1)或（〗_2)之化合物。 式（X)化合物有市售或可利用習知技術製備。式（XXVj) 化合物可藉由利用習知技術（諸如與氟化四丁基銨反應）自 式（XXVI-A)化合物移除矽烷基保護基來製備。參見 Kocienski, P.J. Protecting Groups^ Georg Thieme Verlag,
Stuttgart, 1994 ;及 Greene，T.W·，Wuts，P. G. M. Pro⑽加g Groups in 〇rganic Synthesis(第 2 版）q· Wi\叼反 Sons, 199卜 式（XXVI-A)化合物可藉由利用習知的光延反應條件（諸 如彼等所述條件）使式（V)化合物與式（χχν)化合物反應來 製備。 121195.doc •80- 200808756
其中所有變數如上文所定義。 若需要，則可如上所述分離式（xxv^A)化合物之對映異 構體以產生經對映異構性增濃之式（XXVI-A1)及（XXVI-A2)之化合物：
接著可分別將其用於上述方法中以最終產生經對映異構 卜生A》辰之式（1-1)或（1_2)之化合物。 製備式（V)化合物之方法已描述於上文中。 式（XXV)化合物可根據以下反應流程製備。
121195.doc -81 - 200808756 其中所有變數如上文所定義。 式（XXVIII)化合物有市售或可利用熟習此項技術者已知 之習知技術製備。利用習知技術安裝第三丁基-二甲基矽 烧基保護基以製備式（XXIX)化合物。參見K〇cienski，RJ. Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1994 ； 及 Greene，T.W·，Wilts，P· G. M. Pro⑽如g Gr⑽;^ k 办?襄 2 版），J. Wiley 及 Sons，1991。使式 (XXIX)化合物與式R3_MgCl之氯化鎮反應以製備式（χχν) 化合物。若需要，則利用習知分離技術（例如，超臨界流 體層析（SFC))分離式（XXV)化合物之對映異構體以產生經 對映異構性增濃之式（XXV-1)化合物
接著可將其用於上述方法中以最終產生經對映異構性增 濃之式（I -1)化合物。 在另一實施例中，本發明提供另一製備本發明化合物之 方法，其描述於以下流程6中。 121195.doc -82- 200808756
流程6
其中：
RlG係選自烷基及適當的羧酸保護基； Y1為NH ;且 其他所有變數如上文所定義。 痛又而言，製備本發明化合物（所有 ^ 有式及所有變數已在 工又甲疋義）之方法包含如下步驟·· a)使式（V)化合物與式（XXX)化合物反應以製備式（χχχι) 化合物； b) 使式（XXXI)化合物與氨反應以製備式（χχχπ)化合物； c) 還原式（XXXII)化合物以製備式（XXXIII)化合物； d) 使式（XXXIII)化合物與式（XXXIV)化合物反應以製備式 ⑴化合物； 121195.doc -83- 200808756 e) 視情況將式（i)化合物分離為對映異構體； f) 視情況使式⑴化合物轉化為其醫藥學上可接受之鹽；及 g) 視情況使式⑴化合物或其醫藥學上可接受之鹽轉化為不 同的式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 正如對於4習此項技術者將顯而易見，上述反應中步驟 之i貝序並非Λ施本㉟明方法之關鍵所在。可基於熟習此項 技術者之知識，絲何適當的順序執行上述反應步驟。此 外’對於熟習此項技術者顯而易見的是，某些反應步驟如 下執行可最為有效：安裝保護基後再反應，之後移除保護 基。保護基選擇以及其安農及移除之—般技術屬於熟習此 項技術者之技能範圍内。 更具體而言，根據此方法，其中γl為NH之式⑴化合物 可藉由利用習知的還原胺化反應條件使式（χχχιπ)化合物 與式（χχχΐν)化合物反應來製備。參見Lar〇ck，R. C. Comprehensive Organic Transformation{% 外 VCH，1999。
其中所有變數如上文所定義。 式（XXXIII)化合物可藉由利用習知的硝基反應條件（諸 如上述彼等條件）還原式（ΧΧΧΠ)化合物來製備。 121195.doc -84- 200808756
其中所有變數如上文所定義。 若需要，則利用習知分離技術（例如SFC)分離式 (XXXIII)化合物之對映異構體以產生經對映異構性增濃之 式（XXXIIM)及（ΧΧΧΠΙ-2)之化合物
接著可分別將其用於上述方法中以最終產生經對映異構 性增濃之式（1-1)或（1-2)之化合物。 式（XXXII)化合物可藉由利用諸如上述彼等條件之反應 條件使式（XXXI)化合物與氨反應來製備。
其中所有變數如上文所定義。 121195.doc -85- 200808756 若需要，則利用習知分離技術（例如SFC)分離式（XXXII) 化合物之對映異構體以產生經對映異構性增濃之式 (XXXII-1)及（χχχπ_2)之化合物
接著可分別將其用於上述方法中以最終產生經對映異構 性增濃之式（1-1)或（1-2)之化合物。 式（XXXI)化合物可藉由利用習知的光延反應條件（諸如 上述彼等條件）使式（V)化合物與式（XXX)化合物反應來製 備0
其中所有變數如上文所定義。 若需要，則利用習知分離技術（例如SFC)分離式 化合物之對映異構體以產生經對映異構性增濃之式（ΧΧΧΙ_ 1)及（ΧΧΧΙ-2)之化合物 121195.doc -86- 200808756
Ο
OR10 R' 〇
XXXM
接著可分別將其用於上述方 7 ’无中以最終產4 性增濃之式（M)或（1_2)之化合物。 、 式（XXX)化合物可如下製備。 經對映異構 〇 Η
(XXXV) (R)d ?HR3 ttzVnc (xxx) (R4)d 其中所有變數如上文所定義。式（XXXV)化合物有市售或 之習知技術製備。 利用熟習此項技術者已知 使式（XXXV)化合物與式R3_Li之貌基链在四氯化欽存在 下反應以製備式（xxx)化合物。若需要，則利用習知分離 技術（例如’超臨界流體層析⑽C))分離式（xxx)化合物之 對映異構體以產生經對映異構性增濃之式（xxx-1}化合物 ;3、、、、^ΎΖ<^Ν〇2 (ΧΧΧ-1) (R4)d 接者可將其用於上述方法中以最終產生經對映異構性捭 濃之式（1-1)化合物。 曰 121195.doc -87- 200808756 可利用熟習此項技術者已知之技術將式⑴化合物轉化成 不同的式（I)化合物。 在一實施例中，可利用標準去保護反應條件將式（I_1A) 化合物轉化為式（MB)化合物。可利用熟習此項技術者已 矣之邁克爾加成反應（Michael addition re act ion)將式（ι_ 1 b) 化合物轉化為式（1_1(：)化合物。
其中所有變數如上文所定義。 可使用純二氟乙酸（TFA)或適當溶劑（諸如二氯甲烷）中之 一氣乙k將式（I_1A)化合物轉化為式化合物。接著可 使用適當溶劑（諸如四氫呋喃）中之甲基乙烯砜將式丨B) 化合物轉化為式（I-1C)化合物。 在另一貫施例中，可利用還原性烷基化條件將式（Ι-1Β) 化合物轉化為式（I-1D)化合物。
121195.doc -88- 200808756 其中所有變數如上文所定義。 原:(二B)::物與適當_或_如甲駿)及還 下且在、自在適當酸（諸如乙酸）存在 諸如二氯甲燒及甲醇）中反應而將抓 1Β)化合物轉化為式（I_1D)化合物。
實施例中，可利用氧化條件將式（ME)化合物轉 合物轉化為式（丨,化合物。保錢件將式（I—1F)化
其中所有變數如上文所定義。 可使用氧化劑（諸如間氯過氧苯曱酸（m-CPBA))在室溫下 在適當溶劑（諸如二氯甲烷或氣仿）中將式（I_1E)化合物轉 化為式（I]F)化合物。可使用純三氟乙酸（TFA)或適當溶劑 (諸如二氣甲烷）中之三氟乙酸將式（I-1F)化合物轉化為式 121195.doc -89- 200808756 (I-1G)化合物。 熟習此項技術者基於本說明書及本文中所含之實例，可 容易地將式（I)或（1-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽轉化 成另一種式（I)或（1-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 實例中所用之以下縮寫具有所述含義。 g 公克 mg 毫克 mol 莫耳 mmol 毫莫耳 N 正常 L 公升 mL 毫升 μι 微升 h 小時 min 分鐘 °C 攝氏度 HC1 鹽酸 DCM 二氯曱烷 CHC13 氯仿 Me 甲基；-CH MeOH 甲醇 EtOH 乙醇 i-PrOH 異丙醇 EtOAc 乙酸乙酯 121195.doc -90- 200808756 THF 四氫呋喃 TFA 三氟乙酸 DMA Ν，Ν·二甲基乙醯胺 DMF Ν，Ν-二甲基甲醯胺 NH4CI 氣化錢 MgS04 硫酸鎂 NaOH 氫氧化納 NaHC03 碳酸氫鈉 N a〗C 0 3 碳酸鈉 K2C〇3 碳酸鉀 C S 2 C 0 3 碳酸铯 Na〗S 0 4 硫酸鈉 n2 氮 h2 氫 rt 室溫 Cl2Pd(dpPf) 二氯[1，1 雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II) XANTPHOS (4,5-雙（二苯基膦基）-9,9-二甲基二苯 并哌喃）為購自Aldrich之催化劑 SFC 超臨界流體層析 TLC 薄層層析 ee 對映異構體過量 試劑有市售或根據文獻中之程序製備。nMe”在以下結構 中係指基圑-CH3。 所有’’醚’’均係指乙醚；鹽水係指NaCl飽和水溶液。除非 121195.doc -91 · 200808756 另有說明，否則所有溫度均以。cw氏度）表示。除非另有 說明，否則所有反應均在惰性氣氛下在室溫下進行。 4 NMR光譜記錄於Varian VXR_3〇〇、^ 300、Varian Unity_400儀器或 引⑽心 qe_3〇〇上。
化學位移以百萬分率（ppm’ δ單位）表示。偶合常數單位為 赫兹（Hz)。裂分圖譜描述表觀多重性且命名為s(單峰）、 d(雙峰）、t(三重峰）、q(四重峰）、m(多重峰）、^(寬峰）。 低解析度質譜（MS)記錄於J0EL JMS_AX5〇5HA、j〇el SX-102或SCIEX-APIiii光譜儀上；高解析度ms係使用 JOEL SX-1G2A光譜儀獲得^有質譜均藉助於電喷霧電 離（ESI)、化學電離（CI)、電子撞擊（EI)或藉由快速原子轟 擊（FAB)方法獲取。紅外（IR)光譜係使用NaC1小室在 N1C〇let 510 FT-IR光譜儀上獲得。所有反應均藉由〇 25 Ε· Merck矽膠平板（60F-254)(經紫外光、5%磷鉬酸或對甲 氧基笨曱醛乙醇溶液顯現）薄層層析法或質譜法（電噴霧或 AP)監控。在石夕膠（230-400目，]vierck)上或使用自動化石夕 膠層析（Isco, Inc. Sq 16x或 l〇〇sg Combiflash)進行急驟管 柱層析。 在與Waters 996二極體陣列偵測器（讀取210_500 nm)連接 之Waters 2795儀器上獲得所報導之HPLC滯留時間（RT)。 所用管柱為 Synergi Max-RP(5〇x2 mm)型 #00B-4337-B0。 溶劑梯度為15% MeOH:水至100% MeOH(0.1%甲酸），歷時 6分鐘。流率為〇·8 mL/min。注射體積為3 pL。 中間物1 : (lS)-l-(2-氣-3-硝基苯基）乙醇 121195.doc -92- 200808756
將氯化鈦（IV)(0.85 mL，7.8 mmol)及甲基鋰於乙醚（49 mL，7.8 mmol)中之li6M溶液添加至已冷卻至_78〇c之乙醚 中。將混合物溫至-40 °C後，經由雙尖頭針將其轉移至 -78t：之2-氯-3-硝基苯甲醛（1·〇 g，5·6 mm〇1)之乙醚溶液 中，2-氯-3-硝基苯曱醛可根據j 1988，从 93中之程序加以合成。將反應物緩慢溫至室溫且經 由添加MeOH及水來中止反應。將各層分離，且用EtQAc 萃取水相。將經合併之有機相用鹽水洗滌，經MgS〇4乾燥 且濃縮為油狀物。將粗物質藉由急驟管柱層析（1〇% EtOAc:己烧）純化以得到〇·96 g外消旋化合物（84%)。使用 填充管柱超臨界流體層析（SFC)，在3x25 cm Daicel® AD-Η 管柱上以 90 g/min 之總流速（81 g/min CO2-90%)(9 g/min
MeOH-10%)分離對映異構體以得到黃色油狀之標題化合 物。1H NMR (400 MHz，d6-DMSO) δ 7.86 (m，1H)，7.58 (m，1H)， 5·62 (d，J=4.4 Hz，1H)，5.06 (m，1H)，1.30 (d，J=6.4 Hz，3H)。 中間物 2 : 5-(5_氣-111-苯并咪唑 _i_ 基）_3_{[(111)-1_(2_氣-3-羥基苯基）乙基]氧基卜2_噻吩甲酸甲酯
121195.doc -93 - 200808756 步驟A-5-(5 -氯-1H-苯并咪唑_ι_基）—3-{[(ι，ι_二甲基乙基）_ (二甲基）石夕烧基]氧基}_2-嗟吩甲酸甲酯
將N-甲基咪唑(5.5 mL，69 mmol)添加至氣苯并咪唑（7·〇 g， 46 mmol)與2-氯側氧基_2,3-二氫_2_噻吩甲酸甲酯 {Synthesis, 1984, 847-850)(9.8 51 mmol)^400 mL 氯仿中之混合物中。16小時後，添加第三丁基氯二甲基矽 烷（6_9 g，46 mmol)及冰甲基咪唑（3 7 mL，46 mm〇1)。將 反應混合物用水稀釋且將各層分離。用DCM萃取水相。將 經合併之有機層用水洗滌，經MgSCU乾燥且在矽膠上濃 縮將粗物質藉由急驟管柱層析（0-100% 25% EtOAc/己 烷）純化以得到5·8 g所要產物（30%)。咕NMR (400 MHz， d6 DMSO) δ 8·79 (s，1H)，7.88 (d，/=2.0 Hz，1H)，7.81 (d，
Hz’ 出），7·44 (dd，J=8.8及 2.0 Hz，1H)，7.25 (s，1H)， 3·76 (S，3H)，0·99 (s，9H)，G.27 (s，6H)。 步驟Β·5-(5冬1H_苯并口米唾」_基）_3_經基_2 “塞吩甲酸甲醋
CI
ch3 將氣化四丁基銨於THF中之1 μ溶液添加至5-(5_氯]Η· 苯弁嗦°坐-]_ «Μ:、〇 、 土）_ _{[(1，1-二甲基乙基）-(二甲基）石夕烧基]氧 121195.doc -94- 200808756 基}-2_噻吩甲酸甲酯（2.0 g，4.7 mmol)於40 mL THF中之溶 液（已冷卻至0°C)中。將反應物用MeOH稀釋且在矽膠上濃 縮。將粗物質藉由急驟管柱層析純化以得到1.4 g所要產物 (97%)。NMR (400 MHz，d6-DMSO) δ 10.87 (s，1H)， 8.73 (s，1Η)，7·86 (d，J=1.8 Ηζ，1Η)，7.79 (d，/=8.8 Ηζ， 1H)，7.42 (dd，/=8.8及 1.6 Hz，1H)，7.12 (s，1H)，3.76 (s， 3H) 〇 步驟C-5-(5-氯-1H-苯并咪唑_1_基）-3-{[(lR)-l-(2-氯-3-羥基 苯基）乙基]氧基}-2-噻吩甲酸甲酯（標題化合物） 將聚合物負載型三苯基膦（920 mg，2.2 mmol)及偶氮二 曱酸二第三丁酯（51〇 mg，2.2 mmol)添加至5_(5_氯-1H-苯 并咪唑-1-基）-3_{[(lR)-l-(2-氯-3-羥基苯基）乙基]氧基卜2_ 嗟吩甲酸甲酯（330 mg，1 · 1 mmol)及（1 S)_ 1-(2 -氯-3- {[(1，1 -一曱基乙基）（一曱基）石夕烧基]氧基}苯基）乙醇（中間物17， 3 70 mg，1.3 mmol)於DCM中之溶液中。2小時後，過濾反 應物且交替用DCM與MeOH洗滌樹脂。將濾液在矽膠上濃 細且藉由急驟管柱層析（〇 -1 〇〇% 5% MeOH/DCM及DCM)純 化。將含有所要產物之溶離份濃縮且溶於5 mL THF中。將 溶液冷卻至〇°C，且添加氟化四丁基銨於thf(1.1 mL，1.1 mmol)中之1 M溶液中。3〇分鐘後，將反應物用Me〇H稀釋 且在石夕膠上濃縮。將粗物質藉由急驟管柱層析（〇_1〇〇0/〇 10% MeOH/DCM+1% NH4OH 及 DCM)純化以得到 395 mg 所 要產物（77%)。NMR (400 MHz，d6-DMSO) δ 10,27 (s， 1Η)，8.70 (s，1Η)，7·86 (s5 1Η)，7·59 (d，/=8.8 Ηζ，1Η)， 121195.doc -95- 200808756 7·39 (d，J=8.8 Hz，1H)，7.32 (s，1H)，7.17-7.09 (m，2H) 6.89 (d，J=8.0 Hz，1H)，5.91 (m，1H)，3.79 (s，3H)，1.58 (d «/=6·0 Hz，3H) 〇 中間物3 : 3_[(lR)-l-(2-氣-3-羥基苯基）乙氧基】_5-(6_氰基_ 1 Η-苯并咪唾-1-基）嗟吩甲酸甲酯
步驟A-1H-苯并咪唑-5-腈
將3,4· 一胺基笨甲腈（1〇 g, 7·5 mm〇i)、催化性甲酸（〕 滴）及原曱酸二乙g旨（1 5 mL，90 mmol)之經櫈拌混合物在 80 C下加熱1小時，接著冷卻至室溫，在真空下濃縮，且 在用〇·5%至10% MeOH/DCM(具有1%氫氧化銨）之梯度溶離 之矽膠上層析，以得到8〇3 η^(75%)褐色固體狀之標題化 合物。MS (ESI): 143 [Μ+Η]+。 步驟Β-5-(5-氰基-1Η-苯并咪唑-1-基）_3-羥基_2-噻吩-甲酸 甲酯及5-(6 -氰基-1Η-苯并咪唑-1 -基）-3-羥基-2-嘆0分曱酸 甲酯 121195.doc -96- 200808756
相繼將N-甲基咪唑（3·0 mL，38 mmol)、2·氯-3-側氧基_ 2,3_ 一氫-2- σ塞吩甲酸甲酉旨ζ乂1984，/0，847· 850)(2.7 g，14 mmol)添加至 1Η-苯并咪唑-5-腈（1.9 g，12 mmol)於DMF(26 mL)及CHC13(66 mL)中之經攪拌混合物 中。接著將反應物溫至35°C且攪拌72小時。將反應物冷卻 至室溫且用EtOAc(600 mL)及0.5 N HC1水溶液（200 mL)稀 釋。用EtOAc萃取水層（2次）。接著用NaHC03(飽和）水溶液 處理水層直至pH值為7.0，接著再用EtOAc萃取。接著將經 合併之有機層用水（2次）、鹽水洗滌，經MgS04乾燥，在真 空下濃縮且在用30%至90% EtOAc/己烷之梯度溶離之矽膠 (120 g)上層析，以得到^9 §(52%)黃色固體狀之標題化合 物之大約1:1區位異構體混合物。MS (ESI): 299 [M+H]+。 步驟C_5-(6 -氰基-1H_苯并咪η坐-1-基）-3-({(lR)-l-[2-(三氟 甲基）苯基]乙基}氧基）-2-噻吩甲酸甲酯
將5-(5 -氰基-1H-苯并咪唑-；μ基）-3-羥基-2-噻吩-甲酸甲 酉旨及5-(6-氰基-1H-苯并咪唑]_基）_3_羥基-2-嗟吩甲酸甲酯 121195.doc •97- 200808756 (1·9 g，6·4 mmol)、（lS)-l-[2-(三氟甲基）苯基]乙醇（1·9 g， 9.6 mmol)及聚苯乙烯-三苯基膦（6.2 g，π mmol，負載 2·12 mmol/g)於DCM(130 mL)中之漿液在30〇c下攪拌1〇分 隹里’接者添加偶鼠甲酸《一第二丁醋（3.0 g，13 mmol)。將 反應物在30°C下攪拌12小時，接著經由濾紙傾瀉，同時用 DCM及MeOH洗滌樹脂固體。將濾液在真空下濃縮且在用 10%至50% EtOAc/己烷之梯度溶離之矽膠（330 g)上層析， 以得到762 mg(25%)淡黃色固體狀之標題化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ 8.86 (s, 1Η), 8.08 (s, 1H), 8.01-7.94 (m? 2H), 7.80-7.71 (m? 4H)? 7.54 (t? J-7.69 Hz, 1H), 7.44 (s，1H)，6.01 (q，7=6.10 Hz，1H)，3.84 (s，3H)，1.66 (d， J=6.23 Hz，3H) ; MS (ESI): 471 [M+H]+。 步驟D-6-(6-氰基-1H-苯并咪唑-1-基）-3-羥基噻吩-2-甲酸甲酯
將5-(6-氰基-1H-苯并咪唑-1-基）-3-{(lR)-l-[2-(三氟甲 基）苯基]乙氧基}嗟吩-2-甲酸甲酯（724 mg，1.54 mmol)於 10 mL TFA中之溶液在70°C下加熱16小時。將反應物濃縮 且將殘餘物溶解於MeOH中。將溶液用MeOH中之7 N氨中 和。將反應物濃縮且將固體用乙醚濕磨。將固體用水及乙 醚沖洗且乾燥以得到388 mg所要產物（84%)。 步驟E-3-[(lR)_l-(3-{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基卜2-氣苯 基）乙氧基]-5-(6·氰基·ιη_苯并咪唑小基）噻吩-2-甲酸甲酯 121195.doc -98- 200808756
將（lS)-l-(2-氯-3-{[(l，l-二甲基乙基）（二甲基）矽烷基]氧 基}苯基）乙醇（4 60 mg，1.6 mmol)、三苯基膦（680 mg，2.6 mmol)及偶氮二曱酸二第三丁酯（600 mg，2.6 mmol)添加 至5-(6-氰基_1H-苯并咪唑-1-基）-3-羥基噻吩-2-甲酸甲酉旨 (3 90 mg，1.3 mmol)於13 mL DCM中之漿液中。將反應物 在石夕膠上濃縮且藉由急驟管柱層析純化以得到440 mg所要 產物（60%)。NMR (400 MHz，d6-DMSO) δ 8.84 (s，1H)， 8.22 (s，1Η)，7·94 (d，/=8.4 Ηζ，1Η)，7·74 (d，/=8.4 Ηζ， 1H)? 7.41 (s, 1H)5 7.32-7.25 (m? 2H), 6.93 (d, J-7.6 Hz5 1H)，5.97 (m，1H)，3.80 (s，3H)，1.60 (d，，=6·4 Hz，3H)， 0.90 (s，9H)，0.14 (s，3H)，0.08 (s，3H) 〇 步驟F-3-[(lR)-l-(2 -氯-3-經基苯基）乙氧基]_5_(6_氰基」h_ 苯并咪唑-1-基）噻吩-2-甲酸甲酯（標題化合物）
將氣化四丁基錄於THF(0.8 mL ’ 0·81 mmol)中之1 μ溶 液添加至3-[(lR)-l-(3-{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}_2_ 氯苯基）乙氧基]-5-(6-氰基-1Η-苯并咪唑-ΐ_基）噻吩_2—甲酸 曱酯（420 mg，〇·74 mmol)於THF中之溶液（已冷卻至〇。〇 中。添加MeOH且在矽膠上濃縮反應物。將粗物質藉由急 驟管柱層析純化以得到291 mg標題化合物（π%)。ijj NMR 121195.doc 200808756 (400 MHz，d6-DMSO) δ 8.90 (s，1H)，8.31 (s，1H)，7.96 (d， /=8.4 Hz，1H)，7.76 (dd，及 1·4 Hz，1H)，7·2〇 (s，1H)， 3.78 (s，3H)。 中間物4 : 5-(5-溴-1H-苯并咪唑_1基卜3-{[第三丁基（二甲 基）梦烧基】氧基}嘆吩-2-甲酸曱g旨；及 中間物5 : 5-(6-溴-1H-苯并咪唑-[笫三丁基（二甲 基）石夕院基】氧基}嗟吩-2-甲酸曱g旨
步驟A-4-溴苯_1，2-二胺
將4-漠-2-石肖基苯胺（5〇 g，230 mmol)及氯化錫（11)(174 g ’ 920 mmol)於1.2 L EtOH中之混合物在80°C下加熱16小時。 將反應物冷卻至室溫，且經由添加5 N NaOH及1 N NaOH 使其達到鹼性pH。呈鹼性後，添加2 L EtOAc且攪拌混合 物。將有機層傾析出。重複此過程直至EtOAc傾析提供極 少物質。將有機溶液用鹽水洗滌，經MgS04乾燥且濃縮以 得到 48.9 g粗產物。1η NMR (400 MHz，d6-DMSO) δ 6.60 (d，/=2.4 Ηζ，1Η)，6.45 (dd，/=8.0及 2.4 Ηζ，1Η)，6·39 (d， J=8.0 Ηζ，1Η)，4.63 (br s，4Η) ο 121195.doc -100- 200808756 步驟B-5-溴-1H-苯并咪唑
N公N
Br 將不純之粗4_溴苯-1，2-二胺（48.9 g，23 0 mmol)、原甲 酸三甲酯（75 mL，690 mmol)及6 mL甲酸之溶液在80°C下 加熱。16小時後，將反應物濃縮以得到46.2 g不純的粗橙 色殘餘物。1H NMR (400 MHz，d6-DMSO) δ 8.24 (s，1H)， 7.77 (d，/=1.6 Ηζ，1Η)，7.53 (d，/=8.8 Ηζ，1Η)，7.30 (dd， «/=8·6及 1.8 Hz，1H)。 步驟C-5-(5-溴-1H-苯并咪唑-1-基）-3-{[第三丁基（二甲基） 矽烷基]氧基}噻吩甲酸甲酯及5-(6-溴-1H-苯并咪唑-1- 基）-3-{[第三丁基（二曱基）矽烷基]氧基}噻吩-2-甲酸甲酯 (標題化合物） 將N-甲基咪ϋ坐（28 mL，350 mmol)添加至不純之粗5-漠 本并米°坐（46.2 g)及2 -氯-3-側氧基-2,3_二氮嗟吩-2-甲酸甲 酯（42 g，220 mmol)於800 mL CHC13中之溶液中。16小時 後’添加N_甲基咪唑（17 mL，220 mmol)及第三丁基氯二 甲基石夕烧（36 g，240 mmol)。當TLC展示反應完成時，將 溶液用水稀釋。分離各層。將有機相用水洗滌，經MgS〇4 乾燥且在矽藻土上濃縮。將粗混合物分批藉由急驟管柱層 析（0-25% EtOAc:己烷）純化以分離2種區位異構體，第一次 溶離得到33.5 g中間物4且第二次溶離得到29.2 g中間物 5(58%)。（中間物 4，5_Br)iH NMR (400 MHz，d6-DMSO) δ 121195.doc -101- 200808756 8.77 (s? 1H)3 8.01 (d, J-1.6 Hz? 1H)? 7.76 (d5 /=8.8 Hz5 1H)，7.56(dd，/=8.8及 1.6 Hz，1H)，7.25 (s，1H)，3.76 (s，
3H)，0.99 (s，9H)，0.27 (s，6H)。（中間物 5，6-Br)lH NMR (400 MHz，d6-DMSO) $8.71 (s，1H)，7.88 (d，/=1.6 Hz， 1H)，7.73 (d，/=8.8 Hz，1H)，7.50 (dd，/=8.8及 2.0 Hz，1H)， 7.26 (s，1H)，3.77 (s，3H)，0.99 (s，9H)，〇·26 (s，6H)。 中間物 6 : 5-(6-演-1H-苯并咪峻-l-基）-3-{[(1R)_ 1-(2-氣-3-羥基苯基）乙基】氧基卜2_噻吩甲酸甲酯
步驟A-5-(6 -漠-1H -苯并味0坐-1-基）-3 -經基- 2-σ塞吩甲酸甲酉旨 Ν=\ 〇
將It化四丁基銨於THF(60 mL，60 mmol)中之1 Μ溶液 添加至5-(6-溴-1Η-苯并咪唑-1-基）-3_{[第三丁基（二甲基）_ 矽烷基]氧基}噻吩-2-甲酸曱酯（中間物5，25 g，54 mmol) 於540 mL THF中之溶液中。1·5小時後，用nh4C1飽和水溶 液（200 mL)稀釋反應物。15分鐘後，用水（75〇 mL)及 EtO Ac (1 L)進一步稀釋漿液。分離水層且藉由添加1 μ HC1使其pH值為3。將水溶液用EtOAc萃取數次。將經人併 之有機層用0·1 M HC1洗滌’經MgSCU乾燥且濃縮以得到 121195.doc -102- 200808756
1 9·4 g所要產物，其未經進一步純化即使用（！〇〇〇/〇)。lH NMR (400 MHz，d6-DMSO) δ 8.62 (s5 1H)，7.90 (d，J=1.6 Hz，1H)，7.72 (d，/=8.4 Hz，1H)，7.47 (d，/=8.6及 1.8 Hz， 1H)，6.83 (s，1H)，3.66 (s，3H)。 步驟 B-5-(6-溴-1H-苯并咪唑-1-基氯 _3_ {[(1，1-二甲基乙基）（二甲基）矽烷基]氧基}苯基）乙基]氧 基}-2-噻吩曱酸甲酯
利用與中間物3步驟E類似之程序使5-(6-溴-1H-苯并味 11坐-1 -基）-3-控基-2-σ塞吩甲酸曱醋（250 mg ’ 0.70 mmol)與 (18)-1-(2-氣-3-{[(1，1-二甲基乙基）（^一甲基）石夕烧基]氧基}_ 苯基）乙醇（240 mg，0.84 mmol)偶合以得到420 mg含有雜 質之所要產物。1H NMR (400 MHz，d6，DMSO) δ 8.63 (s， 1Η)，7·81 (s，/=1.6 Ηζ，1Η)，7.72 (s，J=8.4 Ηζ，1Η)，7.49 (dd，>8.8及 2.0 Hz，1H)，7·36 (s，1H)，7.32-7.26 (m，2H)， 6.94 (dd，《7=7.0及 2.6 Hz，1H)，5·97 (m，1H)，3.81 (s，3H)， 1.61 (d，/=6.4 Hz，3H)，0.92 (s，9H)，0_15 (s，3H)，O.io (s, 3H) 〇 步驟C_5-(6-溴-1H-苯并咪唑-卜基 苯基）乙基]氧基}-2-噻吩甲酸甲酯（標題化合物） 121195.doc -103- 200808756 利用與中間物3步驟F類似之程序對、（心溴-丨沁 唾-1-基）-3-{[(1R)小(mdi二甲基乙基）(二曱基）石夕 烷基]氧基}苯基）乙基]氧基}_2_噻吩甲酸甲酷（42〇 mg， 0.67 mm〇1)去保護以得到343 mg含有雜質之所要產物。屯 NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10.22 (s, 1Η), 8.63 (s, 1Η), 7.76 (s3 1H), 7.71 (d, 7=8.8 Hz, 1H), 7.48 (d, 7=8.8 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.19-7.15 (m, 1H), 7.l〇 (d5 J=7.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.93 (m, iH), 3.79 (s5 3H)} 1.58 (d，J=6.4 Hz，3H)。 中間物7 · 5-(5-)臭-1H-苯并味吐小基嘆吩曱酸 曱酯
將5-(5-溴-1H-苯并咪唑-丨-基）·3_[(苯基甲基）氧基]·2_噻 吩甲酸甲酯（1.5 g，3.4 mmol)於1〇 mL TFA中之溶液加熱 至50 C。6小時後，濃縮反應物。將殘餘物溶於Me〇H中且 用MeOH中之7 N氨中和。將漿液用乙醚稀釋且過濾。將固 體用水洗滌且風乾以得到h0 g標題化合物（85%)。 在替代程序中’將氟化四丁基銨於THF(28 mL，28 mmol)申之1 Μ溶液添加至5气5_溴· 1H-苯并咪唑-卜基）_3-{[第二丁基（二甲基）_矽烷基]氧基丨噻吩_2_甲酸甲酯（丨2名， 25mmOl)於250 mLTHF中之溶液（已冷卻至()。c)中。將反應 物用水中止反應且用EtOAc萃取。將經合併之有機層用水 121195.doc •104- 200808756 洗;:條’經MgS〇4乾燥且在石夕膠上濃縮。將粗物質藉由魚驟 管柱層析（0-5% MeOH/DCM)純化以得到標題化合物。 i NMR (400 MHz，d6-DMSO) δ 1〇·85 (s，1H)，8 71 (s 1Η)，8.00 (s，1Η)，7.75 (d，J=8.8 Ηζ，1Η)，7·54 (d，4
Hz，lH)，7.12 (s，1H)，3·76 (s，3H) 〇 中間物8 : 5-(5-溴-1H-苯并咪唑_1_基）-3-{[(1尺)_1_(2_氣_3_ {[(1，1-二甲基乙基）（二甲基）矽烷基】氧基丨苯基）乙基】氧基卜 2-噻吩甲酸甲酯
h3c ( 利用與中間物3步驟E類似之程序使5-(5-溴-1H_苯并咪 唾-1-基）-3•經基-2-嗟吩甲酸曱酉旨（ί ο g，2.9 mmol)與（1S)-1 -(2-氯-3-{[(1，1-二曱基乙基）（二甲基）矽炫基]-氧基}苯基） 乙醇（1.0 g，3.5 mmol)偶合以得到丨.6 g標題化合物 (89%)。4 NMR (400 MHz，d6-DMSO) δ 8.69 (s，1H)，8.00 (s，/=1.6 Ηζ，1Η)，7.59 (d，/=8.8 Ηζ，1Η)，7.50 (dd，J=8.8 及 1.6 Hz，1H)，7.34-7.28 (m，3H)，6.96 (dd，《/=6.8及 2.8 Hz， 1H)，5.93 (m，1H)，3.81 (s，3h)，1.60 (d，/=6·0 Hz，3H)， 0.94 (s，9H)，0.17 (s，3H)，0.13 (s，3H)。 中間物9 : 3-{[(lR)-l-(2•氣-3_羥基苯基）乙基】氧基卜5-[5_ (6-甲基-3_吡啶基）·1Η_苯并咪唑基卜2-噻吩甲酸甲酯 121195.doc -105- 200808756
將水合2_甲基吡啶-5-W酸（79 mg，〇·58 mmol)、1 Μ Na2C03(1.44 mL，1·44 mmol)及 Cl2Pd(dppf)(41 mg，0·05 111111〇1)添加至5-(5-溴-111-苯并咪唑-1-基）-3-{[(111)-1-(2_氯-3-{[(l，l-二甲基乙基）（二甲基）矽烷基]氧基}苯基）乙基]氧 基}-2-嗟吩甲酸甲酯（300 mg，0.48 mmol)於 4.5 mL DMA 中 之溶液中，且將反應物加熱至80°C。將暗色反應物在矽膠 上濃縮且藉由急驟管柱層析純化以得到標題化合物，將其 於乙謎（147 mg，59〇/〇)中濕磨。lH NMR (4〇〇 MHz，d ·
使5-(5-溴-1H-苯并咪唑| 二甲基乙基）（二甲基）矽烷 利用與中間物9類似之程序使5 基）-3-{[(lR)_l_(2-氯 121195.doc -106- 200808756 基]氧基}苯基）乙基]氧基卜2_噻吩曱酸甲酯（中間物8，5〇〇 mg，0·80 mmol)與吡啶 _3_ 晒酸（12〇 mg，〇 % mm〇1)偶合以 得到 213 mg標題化合物（53%)。Ms m/z=5〇6 [M+H]+。 中間物11入.5-(111-苯并咪唑-1_基）-34[(1尺)-1-(2-氣-3-羥 基苯基）乙基】氧基卜2-噻吩甲酸甲醋
利用與中間物2步驟C類似之程序，由5_(1H_苯并咪唑-]L_ 基）3罗工基2-嗟吩甲酸甲酉旨（jr 少，1987, 2么 13〇1-13〇3)(1·9 g，7·0 咖。1)及（lS)-l-(2-氣-3-{[(l，l-一甲基乙基）（二甲基）矽烷基]氧基}苯基）乙醇（中間物17， 2·〇 g，7·0 mmol)製備標題化合物（22 g)。 中間物11B : 5-(1Η_苯并咪唑·；!-基）-3-[((1β)-1_{3-[(2-溴乙 基）氧基】=2-氣苯基}乙基）氧基】_2_嗟吩甲酸甲酯
利用與實例4步驟Α類似之程序使5_(1仏苯并咪唑-卜基 3-{[(1R)-1-(2-氣-3-羥基苯基）乙基]氧基卜2_噻吩甲酸甲酯 (中間物 11A，600 mg，ι·4 mm〇i)與 2_溴乙醇（12〇 叫，17 mmol)偶合以得到529 mg標題化合物（71%)。1h nmr (4⑻ 121195.doc -107- 200808756 MHz，d6-DMSO) δ 8·65 (s，7 77 n 尸， 、，丄叫，7.77 (d，J：=7.2 Hz，1H)， 7.64 (d3 »/—8.0 Hz, 1H), 7.39-7 ^1 ( ctj、n ’ y 7.31 (m，5H)，7.10 (dd，J=8.0 及 1.6 Hz, 1H)，5.98 (m，1H)，4.40-4.37 (m，2H)，3·81-3·79 (m，5H)，1.61 (d，/=6.0 Hz，3H)。 中間物12 : 5·(5备1H-笨并口米嗤小基卜〜（叫卜[2_氣_ 3-(4-哌啶基氧基）笨基]乙基}氧基）_2_噻吩甲酸甲酯
根據與實例5步驟c類似之程序對4_({2_氯_3_[(ir>丨 (5-氯-1H-苯并咪唑-1-基）_2_[(甲氧基）羰基]_3_噻吩基}氧 基）乙基]苯基}氧基）·1-哌啶甲酸u•二甲基乙酯（實例8， 步驟B，690 mg，1·〇7 mmol)去保護以得到標題化合物 (576 mg，99%產率）。巾 NMR (400 MHz，d6-DMSO) δ 8 71 (s，1Η)，7.97 (br s，1Η)，7·86 (s，1Η)，7·67 (d，/=8·8 Ηζ， 1H)，7.41-7.32 (m，4H)，7·18 (d，J=7.6 Hz，1H)，5 95 (m 1H)，4.69 (m，1H)，3.80 (s，3H)，3·17-3·12 (m，2H)，3 〇1 (m, 2H)，2.00 (m，2H)，1.78 (m，2H)，1.59 (d，J=6.〇 Hz， 3H)。 中間物13 : 3-({(lR)-l_[2U_(4_哌啶基氧基）苯基]乙基} 氧基）_5_[5_(1_甲基比唑_4_基）_1H_苯并咪唑小基】_2_ 噻吩曱酸曱酯 121195.doc -108- 200808756
1_基]_3嘆吩基}氧基）乙基]苯基}氧基）-1-派咬甲酸1，1-二 曱基乙醋（實例46， 步驟A，1.0 g，1.4 mmol)去保護以得 到850 mg定量產量之標題化合物。lHNMR(400 MHz，d6-DMSO) δ 8.62 (s，1H)，8.17 (s，1H)，7.95 (s，1H)，7.90 (s， 1Η)，7·61-7·55 (m，2Η)，7·38-7·30 (m，3Η)，7.17 (d，/=8.0 Hz，1H)，5.97 (m，1H)，4.65 (m，1H)，3.85 (s，3H)，3.80 (s， 3H)，3.09 (m，2H)，2.90 (m，2H)，1.96 (m，2H)，1.72 (m， 2H)，1.60 (d，《7=6.4 Hz，3H)。 中間物14 : (lS)-l-(2-氣-3-{[(l，l-二甲基乙基）（二苯基）矽 烷基】氧基}-4-氟苯基）乙醇
步驟A-2 -氯- 3- {[(l，l - 一甲基乙基）（二苯基）石夕烧基]氧基}-4- 氟苯甲醛 121195.doc -109- 200808756
將三漠化侧於DCM(42 mL，4.0 mmol)中之1 M溶液添加 至2-氯-4-氟-3-(甲氧基）苯甲醛（其可沿用見於pcT國際申請 案WO 2004073612中之程序加以合成）（2〇 g，u mm〇1)於 8 0 mL DCM中之溶液中。16小時後，將反應物小心地經由 添加冰水及1 N HC1來中止反應，且將混合物攪拌i小時。 將各層分離，且用EtOAc萃取水相。將經合併之有機層用i N NaOH萃取。將此等萃取物用濃hci酸化。用DCM萃取水 相直至TLC展示不再有產物。將有機萃取物經MgS〇4乾燥 且濃縮成橙色殘餘物。將橙色殘餘物溶於1〇〇 mL DCM 中。添加咪唑（1·4 g，21 mmol)及第三丁基氯二苯基矽烷 (2·6 mL，10 mm〇i)，且攪拌溶液直至反應完成。用水稀釋 溶液且將兩層分離。用水洗滌有機相且用DCM反萃取水 相。將經合併之有機溶液經MgS04乾燥且在矽膠上濃縮。 將粗物質藉由急驟管柱層析（0-20% EtOAc:己烷）純化以得 到 2.2 g所要產物（5〇%)。iH NMR (400 MHz，d6-DMSO) δ 10.24 (s5 1Η)? 7.65-7.63 (m5 4Η), 7.48-7.39 (m, 7H)? 7.22- 7·18 (m，1H)，1·〇7 (s，9H)。 步驟B-1-(2-氯-3-{[(1，1-二甲基乙基）（二苯基）矽烷基]氧 基}-‘氟苯基）乙醇 121195.doc -110· 200808756
將氯化曱基鎂於THF(2.2 mL，6·4 mmol)中之3 Μ溶液添 加至2-氯-3-{[(1，1-二甲基乙基）（二苯基）矽烷基]氧基卜氟 苯甲醛（2·2 g，5.3 mmol)於THF中之溶液（已冷卻至〇。〇 中。當TLC展示反應完成時，將反應物經由添加水來中止 反應。用DCM萃取水溶液。將經合併之有機相用水洗滌， 經MgS〇4乾燥且在矽膠上濃縮。將粗物質藉由急驟管柱層 析純化以得到1.8 g所要產物（77%)。4 NMR (400 MHz， d6-DMSO) δ 7.65-7.59 (m5 4H), 7.45-7.36 (m5 6H)5 7.14- 7.11 (m，1H)，7.02-6.97 (m，1H)，5.35 (m，1H)，4.96-4.93 (m，1H)，1.24 (d，/=6.0 Hz，3H)，1.05 (s，9H)。 步驟C· 1-(2-氯-3-{[(1，1-二甲基乙基）（二苯基）矽烷基]氧 基}-4 -敗苯基）乙酮
將 NaHC03(1.7 g，20 mmol)、水（0.07 mL，4.1 mmol)及 [1，1，1-參（乙醯氧基）-1，1-二氫-1，2-苯并碘氧雜環戊-3-(11^)-酉同（2·1 g，4.9 mmol)添加至 1·(2-氯·3-{[(1，1-二甲基乙 基）（二苯基）矽烷基]氧基}-4-氟苯基）乙醇（1.8 g，4.1 mmol) -Ill - 121195.doc 200808756 於DCM中之溶液中。當TLC展示反應完成時，將溶液經由 緩慢添加50 mL NaHC03飽和水溶液及50 mL Na2S2〇3飽和 水溶液來中止反應，且將1混合物劇烈攪拌1·5小時。將各 層分離，且用DCM萃取水相。將經合併之有機相用水洗 條，經MgSCU乾燥且在矽膠上濃縮。將粗物質藉由急驟管 柱層析純化以得到1·7〇 g所要產物（97%)。1；H NMR 000 MHz5 d6-DMSO) δ 7.63-7.61 (m? 4Η), 7.47^7.37 (m5 6H)5 7.26-7.23 (m，1H)，7.13-7.08 (m，1H)，2.52 (s，3H)，1.04 (s， 9H)。 步驟D-dW-Kl氣二甲基乙基）（二苯基）矽烷基] 氧基}-4-氟苯基）乙醇（標題化合物） 利用與中間物17步驟B類似之程序使1-(2_氯_3-{[(1卜二 甲基乙基）（一本基）石夕烧基]氧基卜4-氟苯基）乙酮（ι·7 g， 4·0 mmol)經受對掌性還原作用以得到“為64%之標題化合 物。使用二氧化碳中具有20% MeOH之移動相，在Diacel Chiralcel OJ-H管柱上使用填充管柱SFC分離對映異構體。 在分析儀器上（s)-對映異構體首先溶離，於2 mL/min之流 率下⑽留時間為3·6分鐘；（R)_對映異構體在5.7分鐘時溶 離。1H NMR (400 MHz，d6-DMSO) δ 7.65-7.59 (m，4Η)， 7.45-7.36 (m? 6H)? 7.14-7.11 1H)5 7.02«6.97 (m5 1H)? 5·35 (m，1H)，4.96-4.93 (m，1H)，1.24 (d，J=6.0 Hz，3H)， 1·〇5 (s，9H) 〇 中間物15 : 1-(2-氯-3-{[(l，l·二甲基乙基）（二苯基）矽烷基】 氧基卜6-氟苯基）乙醇 121195.doc -112- 200808756
步驟A-2 -氯- 3- {[(l，l-二甲基 氟苯甲醛 乙基）（二苯基）矽烷基]氧基}·6_
利用與中間物步驟八類似之程序，由2_氯_6_氣_3_甲氧 基苯曱經t備2-氯二甲基乙基）（二苯基）石夕烷基] 氧基}冬敦苯甲越。4 NMR (400 MHz，d6-DMSO) δ 10.29 (s, 1H), 7.68-7.65 (m, 4H), 7.52-7.43 (m, 6H), 7.07-7.02 (m，1H)，7.68-7.65 (m，1H)，1.06 (s，9H)。 步驟B-l-(2-氯-3-{[(l，l-二甲基乙基）（二苯基）矽烷基]氧 基}-6-氟苯基）乙醇（標題化合物） 利用與中間物14步驟B類似之程序使2-氯-3-{[(1，1_二甲 基乙基）（二苯基）石夕院基]氧基}-6-氟苯曱酸曱基化以得到 11_8 g標題化合物（75%，經3個步驟）。4 NMR (400 MHz， d6-DMSO) δ 7.65-7.63 (m? 4H)? 7.50-7.42 (m? 6H), 6.82- 6.77 (m，1H)，6.32-6.28 (m，1H)，5.33 (d，/=4.4 Hz，1H)， 5.28-5.22 (m，1H)，1.41 (d，J=6.4 Hz，3H)，1.04 (s，9H)。 中間物16 : 3-羥基-5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）_1H_苯并口米 唾-1-基]-2-嗟吩甲酸曱酯 121195.doc -113- 200808756
步驟A-5-[5-(l-甲基-1H-口比唑_4_基）-1H_苯并咪唑^-基]_3_ [(苯基甲基）氧基噻吩甲酸甲酯
相繼將1-甲基_4_(4,4,5,5_四甲基二氧硼咪_2_基）一 1H-吡唑（1·6 g，7.5 mmol)、ci2Pd(dppf)(0.60 g，〇·75 mmol)添加至5_(5_溴_1H_苯并咪唑-卜基）_3_[(苯基曱基）氧 基]-2_嗟吩甲酸甲酯（中間物28，2·8 g，6·3 mm〇1)於 DMA(6〇 mL)及1 N叫⑶3水溶液（2〇 mL)中之溶液中，且 將反應混合物加熱至80°C歷時1小時。將溶液過濾，冷卻 至室溫，用EtOAc(250 mL)稀釋且用水（3x2〇〇 mL)洗滌。 將有機層經MgS〇4乾燥，過濾且添加矽膠（1〇 g)。在減壓 下蒸發揮發性物質，且將預吸附固體裝載於固體裝載濾筒 中並使其經受梯度溶離，該梯度溶離使用DCM(1〇〇%)至 〇€乂:^^〇11:氫氧化銨（90:10:1)且使用以(1丨8邛矽膠濾筒 (40 g ; ISCO)。將適當的溶離份合併且在減壓下濃縮以得 到 1·6 g(3.6 mmol)標題化合物。iH nmr (400 MHz， CDC13): δ 8.03 (s, 1Η)5 7.90 (s5 1Η)? 7.79 (s5 1Η)? 7.64 (s, 1Η)，7.54-7.32 (m，7Η)，6.88 (s，ιΗ)，5 32 (s，2Η)，3 96 (s， 3H)，3·90 (s，3H)。 121195.doc -114- 200808756 步驟B-3-經基-5-[5_(1_甲基_1H-吡唑+基）_1H_苯并咪唑小 基]-2-噻吩曱酸曱酯（標題化合物） 將 TFA(2G mL)添加至 5_[5_(1_ 甲基 _1H_n4·基）_m-苯 并咪唑-1-基]-3-[(苯基甲基）氧基]_2_噻吩甲酸甲酯（16 g， 3.6mmol)中且將混合物在室溫下攪拌18小時。將溶液濃縮 以得到油狀物，且添加DCM(20 mL)，引起固體沈澱。將 酸藉由添加MeOH中之7 N氨來中和，且將溶液用DCM及 MeOH稀釋以使得所有固體溶解。添加矽膠（1〇 §)且在減壓 下蒸發揮發性物質，且將預吸附固體裝載於固體裝載濾筒 中並使其經受梯度溶離，該梯度溶離使用DCM( 100%)至 DCM:MeOH:氫氧化銨（90:10:1)且使用RediSep矽膠濾筒 (40 g ; ISCO)。將適當的溶離份合併且在減壓下濃縮以得 到1·3 g(3.6 mmol)白色固體狀之標題化合物。iH NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ 8·64 (s，1H)，8.17 (s，1H)，7.96 (d， /=1.1 Ηζ，1Η)，7·91 (d，J=0.7 Ηζ，1Η)，7·74 (d，J=8.4 Ηζ， 1Η)，7.60 (dd，J=8.4，1.7 Ηζ，1Η)，7·11 (s，1Η)，3.84 (s， 3Η)，3.76 (s，3Η)。 中間物16步驟Α之替代途徑：5-[5-(1•甲基-1Η-吡唑-4-基）-1H-苯并咪唑-I基】_3_[(苯基甲基）氧基卜2-噻吩甲酸甲酯 步驟Al-4-(l -甲基-1H-。比唑·4-基）-2-硝基苯胺
將心溴-2-硝基苯胺（1.0 g，4.6 mmol)及1-甲基-4-121195.doc -115. 200808756 (4,4,5,5·四甲基-H2-二氧硼咮-2-基）-1Η_吡唑（1.1 g，5.1 mmol)溶於13 mL DMA中，置放於氮氣下，且加熱至 8〇°C。相繼添加Na2C03之2 N水溶液、PdCl2(dppf)二氯甲 烧加合物（0.076 g，0.90 mmol)。將反應物在80°C下攪:拌1 小時且接著冷卻至室溫，傾倒入15〇 mL水中且用EtOAc萃 取（3次）。將經合併之有機物經無水MgS04乾燥，過濾，在 矽膠上濃縮，且藉由使用0-50% EtOAc/己烷之急驟層析加 以純化。分離出鮮橙色固體狀之4-(1-甲基-1H_吡唑-4-基）- 2-硝基苯胺（1.0 g，99%)。MS (ESI): 219 [M+H]+。 步驟A-2-4-(4-碘-3_硝基苯基）-1-曱基-1H-吡唑
將碘（3.5 g，14 mmol)、乙腈（40 mL)及亞硝酸第三丁酯 (〇·82 mL，6·9 mmol)在N2下合併於配備有回流冷凝器及加 料漏斗之3頸圓底燒瓶中。在室溫下攪拌混合物。將4-( 1 _ 曱基-1H-吡唑-4-基）_2_硝基苯胺（1.〇 g，4.6 mmol)溶於 DCM(2〇 mL)及DMSO(2 mL)中之溶液添加至加料漏斗中。 在室溫下將此溶液逐滴添加至燒瓶中。將反應物置於60。(3 油浴中，且在5-10分鐘後開始出現氣泡。將反應物在6〇π 再稅拌2小時’且接著停止加熱，且將反應物在室溫下攪 拌隔夜。添加亞硫酸鈉水溶液且將混合物用Et〇Ac萃取（3 次）。將經合併之有機層經無水MgS04乾燥，過濾，在矽 膠上濃縮，且藉由使用2〇-6〇% Et〇Ac/己烷之急驟層析加 121195.doc -116- 200808756 以純化。分離出1·43 g(95%)黃色固體狀之4-(4-碘-3-硝基 苯基）-1-曱基-1H-吡唑。MS (ESI): 330, 33 1 [M+H]+。 步驟A3-5-{[4-(1-甲基-哇-4_基）_2_硝基苯基]胺基}-3-[(苯基甲基）氧基]_2_噻吩甲酸甲酯
將5_胺基-3-[(苯基甲基）氧基]_2_噻吩甲酸甲酯（1〇 g， 3.8 mmol)及4-(4-碘-3-硝基苯基）_1_甲基_1H_吡唑（13 g， 3_8 mmol)溶於無水甲苯（30 mL)中且用N2氣脫氣3〇分鐘。 相繼添加碳酸铯（6.2 g，19 mmol)、XANTPHOS及參（二亞 节基丙酮）鈀（II)。將混合物加熱至8〇它歷時2小時，且接著 直接在石夕膠上吸收且使用0_50% EtOAc/CHWh進行急驟層 析。分離出1·62 g(98%)暗紅色/紫色固體狀之5_{[4_(1•甲 基-1H-吼唑基）_2_硝基苯基]胺基}_3_[(苯基曱基）氧基]_ 2“塞吩曱酸甲酯。MS (ESI): 465 [M+H]+。 步驟八4-5·^1-曱基-1H-吼唑基）-1Η-苯并咪唑+基]」· [(苯基甲基）氧基]-2-噻吩甲酸甲酯（標題化合物） 將來自與步驟A3中所製得之批料不同的批料的5_{[4_(1_ 甲基-1H-,比唑基）_2_硝基苯基]胺基卜3七苯基甲基）氧 基]2_噻吩曱酸甲酯（1.0 g，2·2 mmol)溶於Me〇H(3〇 mL) 中"相繼添加原甲酸三曱酯(6·〇 mL，54 mm〇1)、曱酸 (〇·81 扯，21·5 mmo1)。添加鋅粉（〇·7〇 g，11 mmol)且將 121195.doc -117- 200808756 反應混合物加熱至70°C歷時2小時且接著冷卻至室溫。將 反應混合物經由矽藻土墊過濾，接著用2〇% Me〇H/DCM洗 務。將粗反應混合物濃縮以移除MeOH且將剩餘混合物傾 倒入半飽和NaHCCh水溶液中且接著用4:i DCM:i-PrOH之 混合物萃取。將經合併之有機物經無水MgS〇4乾燥且藉由 急驟層析純化以得到850 mg(89%)標題化合物545-(^甲基_ 1H-吼唑_4-基）-1Η-苯并咪唑-1-基]-3-[(苯基甲基）氧基]_2_ 噻吩曱酸甲酯。MS (ESI): 445 。 中間物16之替代途徑：3 -經基-5_ [5-(1•曱基-1 Η- 0比嗤-4_ 基）-1 Η-苯并咪嗤-1-基】-2-嗟吩甲酸甲醋
在配備有頂置式攪拌器、回流冷凝器及溫度計之燒瓶 中，在攪拌下將5-(5·溴-1Η-苯并咪唑_ι_基）_3-{[(l，l-二甲 基乙基）（二甲基）石夕烧基]氧基}-2_嗟吩甲酸甲酯（2〇 g，43 mmol)及 1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基 _1，3,2_ 二氧硼咪-2-基）-1H-吡唑（11 g，53 mmol)溶於DMF(285 mL)中。藉由對攪 拌溶液鼓入N2來使溶液脫氣15分鐘。相繼添加Pdcl2(dppf) (〇·53 g，0.73 mmol)、1.6 M K2C03(142 mL)。將反應物加 熱至8 0 °C且擾拌2小時。將反應物冷卻至室溫且轉移至2 l 燒瓶中。將混合物用乙酸酸化且接著用丨L水稀釋。藉由 過濾收集產物以得到14.3 g(94%)固體狀之標題化合物。 MS (ESI): 355 [M+H]+ 〇 121195.doc -118- 200808756 中間物17 : (lS)_l-(2-氯-3_{[(l，i_二甲基乙基）（二甲基）矽 烷基]氧基卜苯基）乙醇
步驟A-1-(2-氯-3-{[(1,1-二曱基乙基）（二曱基）矽烷基]氧基} 苯基）乙酮
將氣代（第二丁基）二甲基石夕烧（8.3 g, 55 mmol)添加至1-(2·氣-3-經基本基）乙酮（8·4 g，50 mmol)(其可根據 Proceedings of the Indiana Academy of Science 1983, 92, 145-151中之程序合成）及咪唑（3·8 g，55 mm〇1)於dcm(1〇〇 mL)中之溶液中。將溶液攪拌-丨小時且添加二氧化矽（2〇 g)。在減壓下蒸發揮發性物質，且將預吸附固體裝載於固 體I載濾筒中並使其經受梯度溶離，該梯度溶離使用己烷 (100%)至己烷：EtOAc(90:10)且使用RediSep矽膠濾筒 (120 g , ISCO)。將適當的溶離份合併且在減壓下濃縮以 得到 7.1 g(25 mmol)標題化合物。iH NMR (4〇〇 MHz， CDC13): δ 7.16 (dd，J=8.0, 7·7 Hz，1H)，7.04 (dd，J=7.7, 1.5 Hz，1H)，6.96 (dd，J=8.0, 1.5 Hz，1H)，2·60 (s，3H)，1.02 (s， 9H)，0.23 (s，6H) 〇 121195.doc -119- 200808756 步驟『（18)-1-(2-氣_3_{[(1，1_二甲基乙基）（二甲基）石夕烷基] 氧基}苯基）乙醇（標題化合物） 將（R)-l_甲基_3,3·二苯基四氫JH-吡咯并[l，2_c][l，3,2]噁 氮硼雜環戊稀於曱苯（〇·25 mL，〇·25 mm〇i)中之i M溶液添 加至爛烧-一甲基硫峻錯合物（1.8 mL，30 mmol)於THF( 10 mL)中之溶液中。經2小時向此混合物中緩慢添加^^-氯― 3-{[(1，1-二曱基乙基）（二甲基）矽烷基]氧基}苯基）乙酮於 THF(50 mL)中之溶液。將溶液再攪拌18小時，接著逐滴添 加MeOH以中止任何過量硼烷之反應。在減壓下蒸發揮發 性物質，且添加DCM(50 mL)。藉由過濾移除所得白色固 體且將二氧化矽添加至濾液中。在減壓下蒸發揮發性物 質’且將預吸附固體裝载於固體裝載濾筒中並使其經受梯 度溶離，該梯度溶離使用己烷（100%)至己烷：Et〇Ac(8〇:2〇) 且使用RediSep矽膠濾筒（120 g ; ISCO)。將適當的溶離份 合併且在減壓下濃縮以得到6.8 g(24 mmol)白色固體狀之 標題化合物。NMR (400 MHz，CDC13): δ 7.19-7.12 (m， 2Η)，6.81-6.79 (m，1Η)，5·30-5·25 (m，1Η)，1·93 (d，>3·6 Ηζ，1Η) 1.47 (d，/=6.4 Hz，3H)，1·02 (s，9H)，0.21 (s，3H)，0·21 (s，3H)。 或者，中間物17可由以下方法製備。 步驟八-2-氯-3-{[(1，1-二曱基乙基）（二甲基）矽烧基]氧基}苯 曱醛
121195.doc 120- 200808756 將氯代（第三丁基）二甲基矽烷（30.0 g，200 mmol)添加至 2-氯-3-羥基苯甲醛（30.0 g，192 mmol)(其購自Sigma-Aldrich)及咪唑（15.6 g，230 mmol)於 THF(200 mL)中之溶 液中。將溶液攪拌隔夜。將溶液傾倒入水中且用乙醚 (2x300 mL)萃取。將乙醚層乾燥（MgS04)，過濾且在減壓 下移除揮發性物質以得到51.0 g(188 mmol)標題化合物。 NMR (400 MHz，CDC13): δ 10.49 (s，1H)，7.54 (dd， >7.7, 1.6 Ηζ，1Η)，7·24 (dd，J=8.0, 7·7 Ηζ，1Η)，7·13 (dd， >8.0, 1·6 Ηζ，1Η)，1·〇5 (s，9Η)，0·25 (s，6Η)。 步驟B-(lS)-l-(2-氯-3-{[(1，1-二曱基乙基）（二曱基）矽烷基] 氧基}苯基）乙醇（標題化合物） 將氯化曱基鎂於THF(67.0 mL，202 mmol)中之3 Μ溶液 添加至2-氯-3_{[(ΐ，ι_二甲基乙基）（二甲基）矽烷基]氧基}_ 苯甲醛（50.0 g，184 mmol)KTHF(5〇〇 mL)中之溶液（已冷 卻至-78 C)中。將溶液溫至室溫且接著添加水以中止反 應。將溶液用乙醚萃取，乾燥（MgS〇4)，過濾且在減壓下 条發揮發性物質以得到5〇 〇 g無色油狀之外消旋標題化合 物在 9〇 g/min總流速、92/8 C〇2/MeOH ' 103 巴、27°C 下，於3x25 cm OJ-H管柱上使用SFC分離對映異構體。在 此等分離條件下，所要（s)對映異構體首先溶離。靜置 後’對映異構純之標題化合物凝固。 中間物經基苯基）乙基]氧基…s(i_ 甲基·1Ηκ44)_1Η_苯并咪峻小基】_2·嗟吩甲酸甲輯 121195.doc -121 - 200808756
步驟A-3-{[(lR)-l-(2-氯_3-{[(1，卜二甲基乙基）（二甲基）石夕 烷基]氧基}苯基）乙基]氧基卜5-[5-(1-曱基心基）· 1Η·苯并咪唑-1-基]-2·噻吩曱酸甲酯
將三苯基膦（1.1 g，4·〇 mm〇l)及偶氮二甲酸二第三丁醋 (0.92 g，4.0 mmol)添加至 3-羥基·5·[5-(ΐ_ 甲基 _1Η_σ比嗤冬 基）-1Η-苯并咪唑-1-基]-2-噻吩甲酸甲酯（中間物16，〇 71 g， 2.〇111111〇1)及（18)-1-(2_氯_3-{[(1，1-二甲基乙基）（二甲基）矽 烷基]氧基}苯基）-乙醇（中間物17，0.63 g，2.2 mmol)於 DCM(20 mL)中之漿液中。將透明的黃色溶液授拌1小時， 接著添加二氧化矽（5 g)。在減壓下蒸發揮發性物質，且將 預吸附固體裝載於固體裝載濾筒中並使其經受梯度溶離， 該梯度溶離使用DCM(100%)至DCM:MeOH:氫氧化錢 (90:10:1)且使用1^以86卩矽膠濾筒（40§;1800)。將適當的 溶離份合併且在減壓下濃縮以得到M g(L8 mm〇1)白色固 體狀之標題化合物。4 NMR (400 MHz，CDC13): δ 7.98 〇 121195.doc -122- 200808756 1H)，7.87 (s，1H)，7.78 (s，1H)，7.64 (s，1H)，7.46-7.44 (瓜， 2H)，7.26-7.23 (m，1H)，7.16 (dd，J=7.9, 7.8 Hz 1H)，6.85-6.83 (m，1H)，5.82 (q，J=6.3 Hz，1H)，3.96 (s，3H)，3.91 (s，3H)，丨·72 (d，>6·3 Hz，3H)，1.01 (s，9H)，〇 21 (s，3H)，〇 19 (s，3H)。 步驟『3-{[(111)_1-(2_氯_3·羥基苯基）乙基]氧基}_5_[5-(卜甲 基-1H-吡唑-4-基）]H-苯并咪唑小基]-2-噻吩甲酸甲酯（楳 題化合物） 將1 N氟化四丁基銨於thf(1.4 mL，1.4 mmol)中之溶液 添加至3-{[(lR)_l-(2•氣-二曱基乙基）（二甲基）矽 烷基]氧基}苯基）乙基]氧基卜5-[5-(1·甲基-ΐΗ_π比唑-4-基）_ 1Η-苯并咪唑-1-基]_2_噻吩甲酸甲酯（0.72 g，1.2 mmol)於 THF(5 mL)中之溶液中。1 〇分鐘後，添加二氧化石夕（5 g)。 在減壓下蒸發揮發性物質，且將預吸附固體裝載於固體裝 載濾筒中並使其經受梯度溶離，該梯度溶離使用 DCM(100%)至 DCM:MeOH:氫氧化銨（80:20:1)且使用 RediSep矽膠濾筒（12 g; ISCO)。將適當的溶離份合併且在 減壓下濃縮以得到0.5 3 g( 1.0 mmol)淡黃色泡沫狀之標題化 合物。！H NMR (400 MHz，CDC13): δ 7.97 (s，1H)，7.87 (s 1Η)，7.78 (s，1Η)，7.63 (s，1Η)，7.46-7.44 (m，1Η)，7·36 (d /=7.8 Hz，1 H)，7.24-7.20 (m，2H)，7.01-6.97 (m，1H)，6.64 (s，1H) 5.73 (q，/=6.4 Hz，1H)，3.95 (s，3H)，3.91 (s，3H) 1.73 (d，J=6.4 Hz，3H)。 中間物19 : 5-[5,6-雙（曱氧基）_1H-苯并咪唑+基卜3-{[(1κ)-1_(2_氣-3-經基苯基）乙基]氧基}-2-嗟吩甲酸曱g旨 -123 - 121195.doc 200808756
步驟A 5'[5,6_雙（曱氧基）-1Η_苯并味峻-1-基]-3-{[(lR)-l. (2-氯-3-二甲基乙基）（二甲基）矽烷基]氧基丨苯基）乙 基]氧基卜2-噻吩甲酸甲酯
利用與中間物18步驟A類似之程序使5-[5,6-雙（甲氧基）· 1H-苯并咪唑·卜基>3_羥基噻吩甲酸甲酯（其可沿用見於 PCT國際申請案w〇 2004073612中之程序合成）（3.3 g，1〇 mmol)與（lS)-l-(2-氣·3-{[(1，1-二甲基乙基）（二甲基）矽烷 基]氧基}苯基）乙醇（中間物17，2.9 g，10 mmol)偶合以得 到 4·8 g所要產物（80%)。4 NMR (400 MHz，CDC13): δ 7.85 (s，1Η)，7·27·7·14 (m，3Η)，6.92 (s，1 Η)，6.82 (d，J=8.0 Ηζ， 1.6，1H)，6.64 (s，1H)，5.80 (q，J=6.4 Hz，1H)，3.94 (s，3H)， 3.92 (s，3H)，3.88 (s，3H)，1.72 (d，/=6.4 Hz，3H)。 步驟 B-5-[5,6-雙（甲氧基）-1Η-苯并咪唑-1-基]-3-{[(lR)-l-(2-氯-3-羥基苯基）乙基]氧基}-2-噻吩曱酸甲酯（標題化合物） 121195.doc -124- 200808756 利用與中間物18步驟B類似之程序對5-[5,6-雙（甲氧基）-1H-苯并咪唑-1-基]-3-{[(lR)-l-(2-氯-3-{[(l，l -二甲基乙 基）（二曱基）矽烷基]氧基}苯基）乙基]氧基卜2-噻吩甲酸曱 酯（4.8 g，8.0 mmol)去保護以得到2.0 g(51%)標題化合 物。1H NMR (400 MHz，DMSO): δ 10.29 (s，1H)，8.42 (s， 1Η)，7.33 (s，1Η)，7.24 (s，1Η)，7.19 (dd，J=8.0, 7.8 Ηζ，1Η) 7.10 (dd，J=7.8, 1.4 Hz，1 H)，7.06 (s，1H)，6.90 (dd，J=8.0, 1·4，1H)，5.97 (q，J = 6.4 Hz，1H)，3.82 (s，3H)，3.81 (s，3H)， 3.80 (s，3H)，1.61 (d5 J=6.4 Hz，3H)。 中間物20 : 3-{[(lR)-l-(2•氣-3-羥基苯基）乙基】氧基}-5-[5·(2-甲基-4-吡啶基）-1 Η-苯并咪唑-1-基】-2-噻吩甲酸甲酯
利用與中間物9類似之程序使5-(5-溴-1Η-苯并咪唑-1-基）-3-{[(lR)-l-(2-氯-3·{[(1，1-二曱基乙基）（二曱基）矽烷 基]氧基}苯基）乙基]氧基}_2_噻吩甲酸甲酯（中間物8，400 mg，0.64 mmol)與（2-甲基-4-吡啶基）酬酸（105 mg，0.77 mmol)偶合以得到標題化合物（126 mg，38%)。！H NMR (400 MHz，d6-DMSO) δ 8.54 (s，1H)，8.09 (s，1H)，7.62-7.22 (m， 8H)，7.03 (dd，J=6.9, 2.5 Hz，1 H)，6.69 (s，1H) 5.77 (q5 J=6.4 Hz，1H)，3·93 (s，3H)，2.64 (s，3H)，1.77 (d，J=6.4 Hz，3H)。 中間物21 : 5-(6_氣_1H_苯并口米唑小基）-3_{[(iR)_i-(2-氣_3_ 經基苯基）乙基]氧基}-2-嗟吩甲酸曱g旨 121195.doc -125- 200808756
步驟A-5-(6-氯-1H-苯并咪唑-1-基）-3-{[(l，l-二甲基乙基）_ (二甲基）矽烷基]氧基}-2-噻吩甲酸曱酯
H3〇 CH ‘ 將N-曱基咪唑（5.5 mL，69 mmol)添加至氯苯并咪唑（7.〇 g 46 mmol)及2-氯-3-側氧基-2,3_二氫-2_噻吩甲酸甲酯（9.8 g 51 mmol)於400 mL CHC13中之混合物中。16小時後，添加 第三丁基氯二甲基石夕烧（6.9 g，46 mmol)及N_曱基口米唑（3.7 mL，46 mmol)。將反應混合物用水稀釋且將各層分離。用 DCM萃取水相。將經合併之有機層用水洗滌，經MgS〇4乾 燥且在矽膠上濃縮。將粗物質藉由急驟管柱層析（〇_1〇〇% 25% EtOAc/己烧）純化以得到所要產物。iH nmr (4〇〇 MHz, d6-DMSO) δ 8.74 (s5 1Η)5 7.80 (d5 /=8.6 Hz, 1H)5 7.78 (d，J=2.1 Hz，1H)，7·40 (dd，J=8.6及 2.1 Hz, 1H)，7.28 (s，1H)，3·77 (s，3H)，1.00 (s，9H)，〇·27 (s，6H)。 步驟B-5-(6-氯-1H-苯并咪唑-1_基）_3_羥基_2_噻吩_甲酸甲酯
CI 121195.doc -126- 200808756 利用與中間物2步驟B類似之程序對5-(6-氯_1H_苯并„米 唑-1-基）-3-{[(1，1-二甲基乙基Η二甲基）矽烷基]氧基卜2_ 噻吩甲酸甲酯（2.0 g，4.7 mmol)去保護以得到14 g所要產 物（97%)。"H NMR (400 MHz，d6-DMSO) δ 8.65 (s，1H)， 7.77 (d，《7=1.9 Ηζ，1Η)，7.77 (d，《7=8.7 Ηζ，1Η)，7·36 (dd >8.7及 1.9 Hz，1H)，6.96 (s，1H)，3·70 (s，3H)。 步驟C-5-(6-氯-1H-苯并咪嗤-1-基）_3-{[(lR)-i_(2—氯_3_羥基 苯基）乙基]氧基嗟吩甲酸甲酯（標題化合物） 利用與中間物2步驟C類似之程序使5-(6-氯-1H-苯并味 峻-1-基）-3-{[(lR)_l_(2-氯·3_經基苯基）乙基]氧基卜2-售吩 甲酸曱酯（500 mg，1.7 mmol)與（IS)-1-(2-氯-3-{[(1，1-二曱 基乙基）（二甲基）矽烷基]氧基}苯基）乙醇（600 mg，2.0 mmol)偶合以得到450 mg所要產物（77%)。4 NMR (400 MHz，d6-DMSO) δ 10·24 (s，1H)，8.65 (s，1H)，7.77 (d， J=8.4 Ηζ，1Η)，7.63 (d，/=1.6 Ηζ，1Η)，7·36 (dd，J=8.6, 2·0 Hz，1H)，7.34 (s，1H)，7.17 (dd，/=8.0，7,7 Hz 1H)，7.10 (dd，>8·0, 1.6 Hz，1H)，6·89 (dd，/=8.0, 1.6 Hz，1H)，5.94 (q，/=6.4 Hz，1H)，3.79 (s，3H)，1.58 (d，>6·4 Hz，3H) 〇 中間物22 : 4-({2-氣-3-[(lS)-l-羥乙基】苯基}氧基）-1-哌啶甲 酸1，1-二甲基乙酯
121195.doc -127- 200808756 步驟A-4-[(3 -乙醯基-2 -氯苯基）氧基]-l-π辰σ定甲酸ι，ι_二曱 基乙酯
將 4-經基-N_Boc-旅咬（45 g，225 mmol)、三苯基膦（65 g， 246 mmol)及偶氮二曱酸二第三丁酯（57 g，246 mmol)以溶 劑僅可回流之速率（歷經約15分鐘）添加至2-氯-3-羥基苯乙 酮（35 g，205 mmol)於乙醚（500 mL)中之溶液中。將反應 物攪拌2小時，過濾以移除反應期間所沈澱之氧化三苯基 膦’接著用 1 N NaOH(200 mL)、水（200 mL)及鹽水（200 mL)洗滌。將有機物經MgS〇4乾燥，過濾且在旋轉蒸發器 上於二氧化矽（100 g)上濃縮。將預吸附固體分為兩批，且 各自利用歷時60分鐘之100% DCM至歷時30分鐘之80:20 DCM:EtOAc(在80:20下保持30分鐘）之梯度在330 g ISCO管 柱上加以純化。將適當的溶離份合併且將溶劑移除以獲得 55 g白色固體狀之標題化合物（76%)。4 NMR (400 MHz， DMSO)： δ 7.37-7.33 (m, 2H), 7.17-7.13 (m, 1H), 4.74-4.67 (m，1H)，3·97-3·90 (m，2H)，3.32-3.23 (m，2H)，2.53 (s， 3H)，1.91-1.82 (m，2H)，1.63-1.53 (m，2H)，1.39 (s，9H)。 步驟Β·4-({2 -氣- 3-[(lS)-l-經乙基]苯基}氧基定甲酸 二曱基乙酿（標題化合物） 121195.doc -128- 200808756
將（R)·1-甲基_3,3_二苯基四氫-3H-吡咯并[l，2-c][i，3,2]噁 氮硼雜％戊烯於甲苯（1〇 mL，1〇 mm〇1)中之丨％溶液添加 至蝴燒-一甲基硫鱗錯合物（7·2 mL，72 mmol)於THF(l〇〇 mL)中之溶液中。經2小時向此混合物中緩慢添加4_[^_乙 醯基氯苯基）氧基]-1·哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯（36 g， 102 mmol)於tHF(3〇〇 mL)中之溶液。將溶液再攪拌以小 時’接著逐滴添加Me0H以中止任何過量硼烷之反應。向 溶液中添加二氧化矽（100 g)且在減壓下蒸發揮發性物質。 使用100%己烷至55:45己烷：EtOAc之梯度歷經40分鐘，在 120 g ISCO管柱上分四批純化預吸附固體。在合併溶離份 且移除溶劑之後’獲得26 g白色固體狀之標題化合物 (70%)。對掌性分析展示92% ee(AD_H管柱）。在9〇 g/min 總流速、90/10 C02/MeOH、103 巴、27°C 下，於 3x25 cm AD-H管柱上使用SFC將標題化合物進一步純化為>99〇/0 ee。在此等分離條件下，所要（s)對映異構體首先溶離。lH NMR (400 MHz，DMSO): δ 7.34-7.22 (m，2H)，7.13-7.09 (m，lH)，5.33(d，J=4.3Hz，lH)，5.10-5.01(m，lH)，4.71- 4.62 (m? 1H)5 3.66-3.54 (m5 2H)5 3.37-3.26 (m5 2H)5 1.96- 1.82 (m，2H)，1.70-1.53 (m，2H)，1.44 (s，9H)，1.32 (d， J=6.3 Hz，3H) 〇 中間物23 : 氣^^羥基苯基）乙基]氧基} 5 {6_ [(甲基磺醯基）甲基】-1H-苯并咪唑_][_基卜噻吩甲酸甲酯 121195.doc -129- 200808756
步驟A-5-[6-(氯甲基）-1Η-苯并咪唑-1-基]-3-{[(lR)-l-(2-氯 苯基）乙基]氧基卜2-噻吩甲酸甲酯
將N-氣代丁二醢亞胺（1.2 g，9.1 mmol)添加至3-{[(lR)-1-(2-氯苯基）乙基]氧基卜5-[6-(羥甲基）-ΐη-苯并味唑·ι_ 基]·2_噻吩甲酸曱酯（中間物32，3.0 g，6.8 mmol)及三苯 基膦（2.4 g，9.1 mmol)於DCM(65 mL)中之經攪拌溶液中。 接著將反應物加熱至回流且攪拌20分鐘，接著冷卻至室 溫。將反應物用DCM(400 mL)及半飽和鹽水溶液（15〇 mL) 稀釋。接著用CHei2萃取水層。將經合併之有機層經 Na2S〇4乾炼’在真空下濃縮，且藉由矽膠層析（〇%至5〇0/〇 EtOAc:DCM)純化以得到2·86 g(90%)白色固體狀之標題化 合物。MS (ESI): 461 [M+H]+。 步驟13_{[(11〇-1_(2-氯苯基）乙基]氧基卜5_{6_[(甲基磺醯 基）甲基]-1H-苯并咪唑_丨_基卜2_噻吩曱酸曱酯 121195.doc -130- 200808756
將5_[6·(氯甲基）-1Η-苯并咪唑_i_基]_3_{[(1R)小(2·氯苯 基）乙基]氧基卜2-噻吩甲酸甲酯（0·68 g，15 mm〇1)、甲烷 磺酸鈉鹽（0.19 g，1.3 mmol)及ΕΚ)Η(15·0 mL)之混合物添 加至高壓玻璃反應燒瓶中。將燒瓶密封，接著加熱至8rc 歷時約16小時。將燒瓶冷卻至室溫，打開，且將反應混合 物在真空下濃縮，接著藉由矽膠層析（〇%至5〇% EtOAC:DCM)純化以得到0.61 g(92%)淡黃色固體狀之標題 化合物。MS (ESI): 505 [M+H]+。 步驟C-3-羥基-5-{6-[(甲基磺醯基）甲基卜丨仏苯并咪唑 基}-2-噻吩甲酸甲酯
將 TFA(7 mL)添加至 DCM(5 mL)中之 3-{[(lR)-i-(2-氯苯 基）乙基]氧基}-5-{6-[(曱基磺醯基）曱基卜1H-苯并味唑 基}-2-°塞吩甲酸曱酯（〇·61 g，1·2 mmol)中且將混合物在 40°C下攪拌2小時。在減壓下蒸發揮發性物質，且將殘餘 物藉由急驟管柱層析（0%至80% EtOAc:DCM)純化以得到 0.35 g(80°/。）固體狀之標題化合物。MS (ESI): 367 [M+H]+。 121195.doc -131 - 200808756 步驟D-3-{[(lR)-l-(2-氯-3-Udj-二甲基乙基）（二甲基）矽 烷基]氧基}苯基）乙基]氧基}-5-{6-[(曱基磺醯基）甲基]_1H_ 苯并咪唑-1 -基]-2-噻吩曱酸甲酉旨 ，h3
p 將4_(二苯基磷烷基）-Ν，Ν_二甲基苯胺（〇·72 g，24 mm〇1) 及偶氮二曱酸二第三丁酯（0·55 g，2·4 mm〇1)添加至3•羥 基-5-{6-[(甲基磺醯基）甲基]_1Η•苯并咪唑基卜2_噻吩曱 酸曱酯（0.29 g，0.80 mmol)及（is)-l-(2-氯-3_{[(1，卜二甲基 乙基）（二甲基）矽烷基]氧基}苯基）乙醇（中間物17，〇51 g，1.9 mmol)於THF(l〇 mL)中之漿液中。將透明的黃色溶 液攪拌24小時，且接著添加矽膠（3 g)。在減壓下蒸發揮發 性物貝，且將殘餘物藉由急驟管柱層析（〇(3/。至 Et〇Ac:DCM)純化以得到〇·24 g(47%)白色固體狀之標題化 合物。MS (ESI): 635 [M+H]+。 步驟E-3-{[(lR)-l-(2-氯_3_羥基苯基）乙基]氧基卜5-{6_[(甲 基磺醯基）甲基]-1H-苯并咪唑-1-基卜2-噻吩曱酸曱酯（標題 化合物） 將氟化鉋（0.5 g，3.3 mmol)添加至 3-{[(1以）-1-(2-氣_3- {[(1，1_二甲基乙基）（二曱基）矽烷基]氧基}苯基）乙基]氧 基}-5-{6-[(甲基磺醯基）甲基卜1H_苯并咪唑_^基卜2_噻吩 121195.doc -132- 200808756 甲酸甲酯（0.24 g，0_38 mmol)於MeOH(10 mL)中之溶液 中。將混合物加熱至60°C歷時4小時，且接著冷卻至室 溫。將反應物分溶於EtOAc(200 mL)與水（1〇〇 mL)之間。 將各層分離’且將有機物用水（lx5〇 mL)洗滌，經MgS04 乾燦’過濾且在減壓下蒸發以得到016 g(78%)白色固體狀 之標題化合物。MS (ESI): 521 [M+H]+。 中間物24 : 4-溴-3-硝基苯基三氟甲基醚
將亞硝酸第三丁酯（7·4 g，72 mmol)添加至2_硝基-4-[(二氟甲基）氧基]苯胺（2.0 g，9·0 mmol)於乙腈（50 mL)中 之溶液中。將溶液攪拌2分鐘，且接著添加溴化銅（π)(4〇 g，180 mmol)。將溶液在室溫下攪拌1小時。將反應物分 溶於EtOAc(500 mL)與1 N HC1(水溶液）（1〇〇 mL)之間。將 各層分離’且將有機物用1 N HC1(水溶液）（3x50 mL)洗 滌’經MgSCU乾燥，過濾，且在減壓下蒸發揮發性物質， 且將殘餘物藉由急驟管柱層析（〇%至2〇% EtOAc:己烧）純化 以得到2.0 g(78%)標題化合物。4 NMR (400 MHz， CDC13): δ 7.78 (d，/=8.79 Hz，1H)，7·76 (s，1H)，7.32 (s， 1H，/=8.79 Hz) 〇 中間物25 : 3-{[(lR)-l-(2-氣-3-羥基苯基）乙基】氧基}_5-{5-[(二敗曱基）氧基】-1 Η-苯并味峻-l-基}-2-嗟吩甲酸甲酯 121195.doc -133- 200808756
步驟A_3-{[(lR)-l-(2-氯苯基）乙基]氧基}·5_({2-硝基-4_[(三 氟甲基）氧基]苯基}胺基）-2-噻吩甲酸甲酯
在配備有攪拌棒、回流冷凝器及溫度計之燒瓶中，在授 拌下將4-溴-3-石肖基苯基三氟甲基鱗（2·〇 g，7.0 mmol)及5_ 胺基-3-{[(1R)-1-(2 -氯苯基）乙基]氧基卜2_嚷吩甲酸甲酉旨 (2 · 2 g，7 · 0 mm ο 1)溶於1，4 -二°惡烧（80 mL)中。藉由對槐掉 溶液鼓入N2來使溶液脫氣15分鐘。添加9,9-二甲基_4,5_雙 (一本基膦基）一苯并旅喃（〇· 18 g，0_31 mmol)、碳酸铯（11 g， 35 mmol)及參（二亞苄基丙酮）二|巴（〇)(〇 13 g，〇 14 mmol)。將反應物加熱至60°c且攪拌16小時。將反應物冷 卻至室溫且經由矽藻土過濾。用DCM中之20% MeOH洗滌 固體。在減壓下蒸發揮發性物質，且將殘餘物藉由急驟管 柱層析（0%至50% EtOAc:DCM)純化以得到3·5 g(97%)固體 狀之標題化合物。MS (ESI): 516 [M+H]+。 步驟B-3-羥基-5-{5-[(三氟甲基）氧基]_出_苯并咪唑心-基卜 2-噻吩曱酸甲酯 121195.doc -134- 200808756
在攪拌下將3-{[(lR)-l-(2-氯苯基）乙基]氧基}_5-({2_硝 基-4-[(三氟曱基）氧基]苯基}胺基）-2_噻吩曱酸曱酯（3.5 g， 6.8 mmol)溶於EtOAc(100 mL)中。添加硫化鉑（碳載5重量 %，1·32 g)，且將反應物置放於50 atm之H2下。36小時 後’將反應物經由矽藻土墊過濾，同時用Et〇Ac洗滌。將 渡液濃縮以得到3.3 g 5-({2-胺基-4-[(三氟甲基）氧基]苯基} 胺基）-3-{[(1R)-1-(2-氯苯基）乙基]氧基}-2-嗟吩曱酸甲酯， 將其在攪拌下立即溶於原甲酸三曱酯（5〇 mL)中。一次性 添加對甲苯磺酸吼旋（〇·26 g，1 ·0 mmo 1)。將反應物擾拌24 小時。將揮發性物質在減壓下蒸發且將殘餘物溶於 CHC13(30 mL)及TFA(30 mL)中。將混合物加熱至6〇。〇歷時 2小時。在減壓下蒸發揮發性物質，且將殘餘物藉由添加 MeOH(40 mL)中之7 N氨來中止反應。在減壓下蒸發揮發 性物質，且將殘餘物分溶於DCM(200 mL)與水（1〇〇 mL)之 間。將各層分離，且將有機物用水（3 X5〇 mL)洗滌，經 NajO4乾燥’過濾、且在減壓下蒸發。將所得固體於乙驗/ 己烧（1/9)中溶解為懸浮液，過濾且用乙醚/己烷（1/9)洗滌以得 到1.5 g(62%)固體狀之標題化合物。ms (ESI): 359 [M+H]+。 步驟C-3-{[(lR)-l-(2-氯-3-羥基苯基）乙基]氧基卜5-{5_[(三氟甲 基）氧基]-1Η-苯并味唑小基}—2_。塞吩甲酸甲酉旨（標題化合物） 將二笨基膦（1.1 g，4.0 mmol)及偶氮二甲酸二第三丁酯 (〇·92 g，4·0 mm〇i)添加至3·羥基乃_{5_[(三氟〒基）氧基卜 121195.doc -135- 200808756 见本开味唾」基}_2_嘴吩甲酸甲画旨⑶η u匪〇1)及 (S) 1 (2氯-3-{[(1’ι_二甲基乙基）(二甲基）石夕院基]氧基） 苯基）乙醇（中間物 17，0.63 g，2.2 mmol)於DCM(2〇 mL)中 之漿液中。將透明的黃色溶液攪拌1小時，且接著添加矽 膠（5 g)。在減壓下蒸發揮發性„，且將殘餘物藉由急驟 管柱層析（0%至50% Et0Ac:DCM)純化以得到L1 g(i8 mm〇1)3-{[(1R)小(2n{[(u〈曱基乙基）（二甲基）石夕烷 基]氧基}苯基）乙基]氧基卜5_{5_(1_甲基⑽』比唑·心基）_ 1H-苯并咪唑-1-基卜2-噻吩甲酸甲酯，將其溶於thf(15 mL)中。添加THF(1.8 mL，1.8 mmol)中之1 >^敗化四丁基 銨。10分鐘後，添加二氧化矽（3 g)，在減壓下蒸發揮發性 物質，且將殘餘物藉由急驟管柱層析（〇%至7〇% EtOAc:DCM)純化以得到0.36 g(47%)固體狀之標題化合 物。iH NMR (400 MHz，CD3〇D): δ 8.48 (s，1H)，7.63 (s， 1Η)，7·40 (d，《7=8.97 Ηζ，1Η)，7.30 (d，J=8.79 Ηζ，1Η)，7·13 (m，2H)，7·0 (s，1H)，6.8 (d，J=7.51 Hz，1H)，5.95 (q， /=6.17 Hz，1H)，3.88 (s，3H)，1.68(d，J=6.23 Hz，3H)。 中間物26 : 3-{[(lR)-l_(2·氣羥基苯基）乙基]氧基}_5-{6_ [(三氟甲基）氧基】-1Η-苯并咪唑-1-基}-2-噻吩甲酸甲酯 /CH3
121195.doc -136- 200808756 之程序製備標題化合物。MS (ESI): 利用與中間物25類似 513 [M+H] + 〇
F
步驟 A_5_(5,6_二氟-1H-苯舁口半口也！ A、。、,一甘。^ . +开木口i： -1-基）-3-經基_2_嗟吩甲酸 甲酯
將 N-甲基咪唑（〇·4 g，4.9 mmol)及 NaHCO3(0.82 g，9.7 mmol)添加至 5,6_二氟 _1H苯并咪唑（〇·5 g，3·2 mm〇i)&2_ 氯-3-側氧基_2,3-二氫-2-噻吩曱酸酯（0.72 g，3.7 mmol)於 1 〇 mL CHCh中之混合物中。將混合物加熱至5 5它歷時24 小時。添加矽膠（2 g)且在減壓下蒸發揮發性物質，且將殘 餘物藉由急驟管柱層析（〇%至50% EtOAc:DCM)純化以得到 〇·71 g標題化合物。MS (ESI): 311 [M+H]+。 步驟B-3-{[(lR)-l_(2-氯_3羥基苯基）乙基]氧基}-5_(5,6-二 氟-1H-苯并咪唑·ι·基）_2_噻吩甲酸甲酯（標題化合物） 利用與中間物25步驟C類似之程序製備標題化合物。MS (ESI): 465 [M+H]+。 121195.doc -137- 200808756 中間物28 : 5-(5-溴-1H-苯并咪唑基）_3_[(苯基甲基）氧基】 2_噻吩甲酸甲酯
步驟八-5-确基-3-[(苯基曱基）氧基]塞吩甲酸甲酯
相繼將 K2C〇3(20.0 g，145 mmol)、苄基漠（22.3 g，130 mmol)添加至3-羥基-5-硝基-2-噻吩甲酸甲酯（其可根據j 〔Μ人 2001，1001-1004 中之程序製備）(264 g，130 mmol)於DMF(300 mL)中之溶液中且將反應混合物 在室溫下攪拌1 8小時。將溶液過濾以移除固體，且將濾液 緩慢傾倒入1 N HC1(600 mL)中。有黃色固體沈澱，且藉 由真空過濾收集此固體並用水（3x300 mL)洗滌以得到37.0 g(97%)標題化合物。4 NMR (400 MHz，DMSO-A): δ (s，1Η)，7.48-7.28 (m，5Η)，5.37 (s，2Η)，3.79 (s，3Η)。 步驟B-5-胺基-3-[(苯基曱基）氧基]噻吩甲酸甲酯
121195.doc -138- 200808756 向配備有溫度探測器、頂置式機械攪拌器、回流冷凝器 及加料漏斗之燒瓶中添加鐵粉（36·3 g，65〇 mm〇1)及乙酸 (23 0 mL)。將鐵/乙酸漿液機械攪拌且加熱至内部溫度為 50°C。向加料漏斗中添加5-硝基-3-[(苯基甲基）氧基]-2-噻 吩甲酸甲酯（37.0 g，126 mmol)於乙酸（3〇〇 mL)中之溶液。 接著將加料漏斗中之溶液以使得内部溫度維持在<6〇〇c之 速率逐滴添加至鐵/乙酸漿液中（總添加時間2 · 5小時）。將 反應混合物冷卻至室溫，且接著將全部混合物經由濾紙過 濾以移除不溶性物質，同時用DCM(500 mL)沖洗。將溶液 濃縮至約200 mL，用EtOAc(500 mL)再稀釋，且接著藉由 添加6 N NaOH(250 mL)及NaHC03飽和水溶液（200 mL)來 中止反應。將水性部分與有機部分分離。用Et〇Ac(；2x400 mL)萃取水性部分。將有機部分合併，經MgS〇4乾燥，過 濾且濃縮以得到27.0 g(82%)棕黃色固體狀之標題化合物。 lH NMR (400 MHz, DMSO-^)： δ 7.42-7.26 (m, 5Η)5 6.78 (s5 2Η)5 5.76 (s5 1Η)5 5.10 (s, 2Η)5 3.56 (s5 3Η) ； MS (ESI)： 286 [M+Na]+。 步驟C-5-[(4-溴-2-硝基苯基）胺基]-3-[(苯基甲基）氧基；j_2_嗟 吩甲酸曱酯
將5-胺基-3-[(苯基甲基）氧基]-2-噻吩曱酸曱酯（3.2 g 121195.doc -139- 200808756
12 mmol)及 1，4_二溴-2-硝基苯（3·9 g，14 mmol)溶於 1，4-二 嚼烧（100 mL)中。藉由對攪拌溶液鼓入化來使溶液脫氣15 分鐘。添加 XANTPHOS(0.32 g，0.55 mmol)、碳酸鉋（20 g， 63 mmol)及參（二亞苄基丙酮）二鈀（0)(0 23 g，〇·25 mmol)。將反應物加熱至6〇°c且攪拌16小時。將反應物冷 卻至室溫且經由矽藻土過濾。用DCM中之20% MeOH洗滌 固體。添加石夕膠，且在減壓下蒸發揮發性物質，並將殘餘 物藉由急驟管柱層析（DCM至EtOAc)純化以得到3.9 g(70%) 固體狀之標題化合物。1H NMR (400 MHz，CDC1J: δ W (s，1Η)，8.33 (s，1Η)，7.53-7.20 (m，7Η)，6·56 (s，1Η)，5.23 (s，2H)，3.85 (s，3H) 〇 步驟D-5-(5-溴-1H-苯并咪唑-^基）-3_[(苯基曱基）氧基卜2_ 噻吩甲酸甲酯（標題化合物） 在攪拌下將5-[(4-溴-2-硝基苯基）胺基]_3_[(苯基甲基）氧 基]_2_噻吩甲酸曱酯（3.9 g，8.5 mmol)溶於 EtOAc(100 mL) 中。添加硫化鉑（碳載5重量％，1 ·3 g)，且將反應物置放於 50 psi之Hz下。16小時後，再添加硫化鉑（碳載5重量0/〇， 1·3 g)，且將反應物置放於50 psi之出下。再過24小時後， 將反應物經由矽藻土墊過濾，同時用Et〇Ac洗滌。將濾液 濃縮以得到3.8 g 5-({2-胺基-4-[(三氟甲基）氧基]苯基}胺 基）-3-{[(lR)-l-(2-氯苯基）乙基]氧基卜2_噻吩曱酸甲酯，將 其在攪拌下立即溶於原甲酸三甲酯（5〇 mL)中。添加甲酸 (1 ·0 mL，26 mmol)且將反應物在6〇。〇下攪拌24小時。在減 壓下蒸發揮發性物質，且將殘餘物分溶於DCM(2〇〇 mL)與 121195.doc -140- 200808756 水（100 mL)之間。將各層分離，且將有機物用水（3x5〇 mL) 洗滌’經MgSCU乾燥且過濾。添加矽膠，且在減壓下蒸發 溶劑’並將殘餘物藉由急驟管柱層析（己烷至Et〇Ac)純化 以得到3.3 g(87%)固體狀之標題化合物。NMR (400 MHz, CDC13)： δ 8.05 (d, 1H)5 8.01-7.99 (m? 1H), 7.49-7.35 (m，6H)，7.26 (s，1H)，6.88 (s，1H)，5.33 (s，2H)，3.91 (s， 3H) ； MS (ESI): 443 & 445 [M+l & M+3]+ 〇 中間物29 : 5-胺基三氟曱基）苯基]乙基}氧 基）-2-噻吩曱酸甲酯
步驟A-5_硝基-3-({(lR)-l-[2-(三氟甲基）苯基]乙基}氧基）_ 2-噻吩甲酸甲酯
將聚合物負載型三苯基膦（62.4 g，2.21 mmQl/g，138 mmol)於DCM(1.0 L)中之漿液在室溫下攪拌1〇分鐘。將混 合物冷卻至0°C。添加3-經基-5-確基-2-嗟吩甲酸甲酉旨（20.0 g， 98.4 mmol)(其可以類似於文獻程序（Barker，J.M.; Huddleston, P.R.; Wood, M.L.; Burkitt, S.A. Journal of 121195.doc -141 - 200808756 C/zemica/ 2001，1001_1022)之方式製
備），隨後添加（lS)-l-[2-(三氟甲基）苯基]乙醇（26·2 g，138 mmol)及偶氮二曱酸二第三丁酯（3 l_7g，138 mmol)。將反 應混合物在室溫下攪拌21.25小時且接著經由燒結漏斗過 濾且濃縮。將殘餘物用1，4-二噁烷（300 mL)中之4 N HC1處 理且在室溫下攪拌3小時。接著將混合物藉由添加3 N
NaOH(300 mL)及NaHC〇3飽和水溶液（200 mL)來中止反 應。用DCM(3x250 mL)萃取混合物。將經合併之有機部分 經MgSCU乾燥，過濾且在矽膠上濃縮。藉由管柱層析（〇0/〇 至25% EtOAc:己烷）純化以得到36.1 g(98%)黃色油狀之標 題化合物。1H NMR (300 MHz，CDC13): δ 7.82 (d，1H， J=7.8 Ηζ)，7.68 (d，1Η，J=7.8 Ηζ)，7.59 (t，1Η，J=7.4 Ηζ)， 7.46 (s，1H)，7.42 (t，1H，J=7.6 Hz)，5.77 (q，1H，Hz)， 3.94 (s，3H)，1.74 (d，3H，J=6.1 Hz)。 步驟B-5-胺基-3-({(lR)-l-[2-(三氟甲基）苯基]乙基}氧基> 2-噻吩甲酸甲酯（標題化合物） 向配備有溫度探測器、頂置式機械攪拌器、回流冷凝器 及加料漏斗之燒瓶中添加鐵粉（26·8 g，481 mm〇1)及乙酸 (130 mL)。將鐵/乙酸漿液機械攪拌且加熱至内部溫度為 50°C。向加料漏斗中添加5-硝基-、（{(丨幻-丨-口-(三氟甲基） 苯基]乙基}氧基）-2-噻吩甲酸甲酯（361 g，961 mm〇1)於乙 酸（160 mL)中之溶液。接著將加料漏斗中之溶液以使得内 部溫度維持在<60 C之速率逐滴添加至鐵/乙酸漿液中（總添 加時間2·5小時）。將反應混合物冷卻至室溫，用 121195.doc -142- 200808756 mL)稀釋，且接著藉由添加6 N氫氧化鈉（750 mL)及 NaHC03飽和水溶液（200 mL)來中止反應。接著將全部混 合物經由石夕藻土墊過濾以移除不溶性物質，再用DCM(25〇 mL)沖洗矽藻土。將水性部分與有機部分分離。用 EtOAc(2x400 mL)萃取水性部分。將有機部分合併，經 MgSCU乾燥，過濾且濃縮以得到3〇·7 g(92%)橙色固體狀之
標題化合物。4 NMR (300 MHz，CDC13): δ 7.89 (d，1H， /=7.7 Hz)，7.62 (d，1H，J=7,7 Hz)，7·56 (t，1H，J=7.7 Hz)， 7·36 (t，1H，J=7.7 Hz)，5.72 (s，1H)，5.65 (q，1H，J=6.3 Hz)， 4.26 (br s，2H)，3.80 (s，3H)，1.66 (d，3H，《7=6.3 Hz) ; MS (APCI): 368,00 [M+Na]+。 中間物30 : 5-胺基-3-{[(lR)-l-(2-氣苯基）乙基卜氧基卜2-噻吩 甲酸甲酯
步驟八-3-{[(111)-1-(2-氯苯基）乙基]氧基}_5-硝基_2_噻吩甲 酸曱醋
121195.doc •143· 200808756 藉由與中間物29步驟A類似之程序由3-經基頌基-2-嗟 吩甲酸甲酯及（1 S) -1 - (2 -氣苯基）乙醇製備氯 苯基）乙基]氧基}-5-琐基- 2_σ塞吩甲酸甲酯。NMR (400 MHz，DMSO〇: δ 7.96 (s，1H)，7.65 (dd，1H，J=1.7, 7.8 Hz)，7.47 (dd，1H，J=1.5，7.7 Hz)，7.40 (dt，1H，J=1.3，7.5 Hz)，7·34 (dt，1H，J=1.9, 7.5 Hz)，5·98 (q，1H，异6 〇 Hz)， 3.85 (s，3H)，1.59 (d，3H，/=6.2 Hz)。 步驟B-5-胺基-3-{[(lR)-l-(2-氯苯基）乙基]氧基}_2_噻吩甲 酸甲酯（標題化合物） 藉由與中間物29步驟B類似之程序由3_{[(1R)-1_(2-氯苯 基）乙基]氧基}-5 -硝基-2 -嗟吩甲酸曱酯製備5_胺基 {[(lR)-l-(2•氟本基）乙基]氧基}_2_。塞吩甲酸甲酉旨。1h NMR (400 MHz? DMSO-J6): δ 7.54 (dd5 1Η5 7.9 Hz), 7.45 (dd，1H，J一 1.4，7.7 Hz)，7.37 (dt，1H，/=1·4，7.7 Hz)，7 31 (dt，1H，J=1.8, 7.6 Hz)，6.76 (br s，2H)，5.57 (q5 1H，J=6.2
Hz)? 5.49 (s? 1H)5 3.63 (s3 3H)5 L51 (d5 3H5 J=6s4 Hz) ； MS (ESI): 334.03 [M+Na]+ 〇 中間物31 : 5_[6-(羥曱基）-1Η·苯并咪唑-lee基卜3-({(1R)-；u[2_ (二氟甲基）苯基]乙基}氧基）嗟吩-2 -甲酸甲酉旨
步驟A-5-(經甲基）_2_硝基紛 121195.doc •144- 200808756
OH 相繼將硼酸三甲酯（4·9 mL，44 mm〇l)、三氟化侧合二乙 醚（5.5 mL，44 mmol)添加至3·羥基-4_硝基苯甲酸（5 〇 g， 2 7 mmol)於1，2-二氯乙烷（i00 mL)中之混合物中。接著緩 地逐滴添加獨烧-Π比σ定錯合物（4.1 mL , 4 1 mm〇l)。將反 應物在室溫下攪拌4小時，接著冷卻至〇。〇且用甲醇（1〇 mL) 中止反應。將混合物在真空下濃縮且將殘餘物溶解於曱苯 (200 mL)中，接著用lNNaOH水溶液（3χl00mL)萃取。藉 由添加12 N HC1將經合併之水層調節至？11值為1〇，接著 用EtOAc(3x250 mL)萃取。將經合併之有機層用水、鹽水 洗滌’經MgSCU乾爍且在真空下濃縮以得到4·55 g(98%)淡 黃色固體狀之標題化合物。4 NMR (400 MHz， δ 10.87 (s，1H)，7·85 (d，1H，J：=8.6 Hz)，7.08 (s，1H)，6·88 (dd，1H，J=l.19, 8.51 Hz)，5·43 (s，ih)，3.33 (s，2H)。 步驟B-特戊酸3-羥基-4-硝基苄酯 n〇2
(5r0H 、〇
ch3 將 5·(羥甲基）-2_硝基酚（11.4 g，67.2 mmol)與 3-(2,2_二 甲基丙酿基）-1’3塞°坐咬-2 -硫酉同（ΐ5·〇 g，73·9 mmol)(其可 121195.doc • 145_ 200808756 以類似於文獻程序（Yamada，S. 1992, 33，2171·2174)之方式製備）之混合物在1〇〇。〇下於甲苯（67〇 mL)中攪拌40小時，接著冷卻至室溫。將反應物在真空下 濃縮至體積為約200 mL且將所得漿液經由濾紙過濾，同時 用冷甲苯洗滌固體。接著將濾液在真空下濃縮且藉由以 0%至20% EtOAc/己烷之梯度溶離之矽膠層析純化以得到 11.1 g(65%)透明黃色油狀之標題化合物。iH NMR (400 MHz，DMSO-A): δ 11.05 (s，1H)，7.87 (d，1H，J=8.42 Hz)， 7.06 (s, 1H)，6.90 (dd，1H，J=1.46，8.42 Hz)，5.09 (s，2H)， 1.18 (s，9H)。 步驟C-特戊酸4-硝基-3-{[(三氟甲基）磺醯基]氧基）苄酯
將N，N-二異丙基乙胺（15.5 mL，88.9 mmol)緩慢添加至 特戊酸3-羥基-4_硝基苄酯（ιι·ι g，43.9 mmol)及N-苯基三 氟甲烧績酷亞胺（16.5 g，46.2 mmol)於DCM(220 mL)中之 經攪拌之冷卻（0°C)溶液中。將反應物在〇°c下攪拌45分 鐘’接著在室溫下攪拌45分鐘。接著將反應物在真空下濃 縮且藉由以5%至20°/。EtOAc/己烧之梯度溶離之石夕膠層析 純化以得到16·9 g(99%)灰白色固體狀之標題化合物。ιΗ 121195.doc -146- 200808756 NMR (400 MHz，DMSO〇: δ 8.36 (d，1H，J=8.42 Hz)， 7.75-7.69 (m，2H)，5.27 (s，2H)，1.19 (s，9H) 〇 步驟0-5-[(5-{[(2,2-二甲基丙醯基）氧基]甲基卜2-硝基苯基） 胺基]-3-({(111)-1-[2-(三氟曱基）苯基]乙基}氧基）噻吩_2_曱 酸甲酯
將特戊酸4-硝基-3-{[(三氟甲基）磺醯基]氧基}苄酯（1〇 g， 2.6 mmol)、5_胺基(三氟曱基）苯基]乙基卜 氧基）噻吩-2-曱酸甲酯（1.3 g，3·9 mmol)、肆（三苯基膦）鈀 (0)(150 mg，0.13 mmol)、三苯基膦（68 mg，〇·26 mm〇1)及 K2C03(900 mg，6.5 mmol)之混合物在 10〇ac 下於甲苯（5 2 mL)中擾拌2小時，接著冷卻至室溫，且經由矽藻土過濾， 同時用EtOAc及DCM洗滌。將濾液在真空下濃縮且藉由以 5%至25% EtOAc/己烷之梯度溶離之矽膠層析純化以得到 1.26 g(84°/。）紅色油狀之標題化合物。lH nmr (4〇〇 MHz， DMSO-d6): δ 9·75 (s，1H)，8·〇9 (d，1H，/=8.6 Hz)，7.89 (d， 1H，J=7.87 Hz)，7·69-7·78 (m，2H)，7.52 (t，1H，J=7.59 Hz)， 7.34 (s5 1H), 7.01 (dd5 1H5 J=1.46? 8.60 Hz), 6.62 (s? 1H)5 5.70-5.75 (m，1H)，5.07 (s，2H)，3.74 (s，3H)，1.58 (d，3H， J=6.22 Hz)，1.13 (s，9H)。 121195.doc -147- 200808756 步驟E-5-[(2-胺基-5-{[(2,2-二甲基丙醯基）氧基]曱基}苯基） 胺基]-3-({(lR)-l-[2-(三氟甲基）苯基]乙基}氧基）噻吩_2_甲 酸甲酯
將5-[(5_{[(2,2-二甲基丙醯基）氧基]甲基卜2-硝基苯基）胺 基]3-({(ir)-1_[2-(二氟甲基）苯基]乙基丨氧基）嘆吩_2_曱酸 曱酯（2.4 g，4.2 mmol，來自使用類似於中間物31步驟〇之 私序所製得之不同批料）及鉑（硫化物，碳載5 wt%)(8 J i mg，0.21 mmol)於EtOAc(30 mL)中之混合物添加至高壓反 應燒瓶中。將反應物用真空及A氣淨化，接著施加5〇 psi 之Η?氣歷時1小時。將反應混合物經由矽藻土過濾，同時 用EtOAc洗滌。將濾液在真空下濃縮以得到2·3 g(99%)棕 黃色固體狀之標題化合物。4 NMR (400 MHz，DMSQ-dJ. δ 8·62 (s，1H)，7·84 (d，1H，/=7.87 Hz)，7.72 (dd 2H >7.60，13.09 Hz)，7·50 (t，1H，J=7.60 Hz)，7·01 (d，1H， 1.46 Hz), 6·88 (dd, 1H, J=l，74，8.15 Hz)，6.68 (d，1H •/=8·24 Hz)，5·83 (s，1H)，5·59·5·65 (m，1H)，4.97 (s，2H) 4.85 (s，2H)，3.64 (s，3H)，1.55 (d，3H，>6.23 Hz)，1.11 (s， 9H) ; MS (ESI): 551 [M+H]+ 〇 121195.doc -148- 200808756 步驟F-5-(6-{[(2,2-二甲基㈣基）氧基]甲基卜ih_苯并味 唆小基）-3-({(lR)-W2·(三氟甲基）苯基]乙基}氧基广塞吩_2· 曱酸甲酯
將對甲苯磺酸吡錠⑽mg，〇·4〇匪。1)添加至5-[(2-胺 基巧-{[(2,2-二甲基丙醯基）氧基]甲基}苯基）胺基]_3_ ({(1R) 1-[2-(二氟甲基）苯基]乙基卜氧基）嗟吩1甲酸甲醋 (2.3 g，mmol)於原甲酸三乙酯（1〇㈤乙，6〇叫及 DCM(3 mL)中之混合物中。將反應物在4〇t：下攪拌丄小 時，接著冷卻至室溫。將全部反應混合物裝載於矽膠上且 藉由以0%至50% Et0Ac/己烷之梯度溶離之矽膠層析純化 以得到2.0 g(86°/〇)淡棕黃色固體狀之標題化合物。lH NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ 8.65 (s，1H)，7.99 (d，1H，J=7.87 Hz)，7.75-7.80 (m，2H)，7·72 (d，1H，J=7.87 Hz)，7·63 (s， 1H)，7.53 (t，1H，/=7.60 Hz)，7.40 (s，1H)，7.35 (d，1H, c/-8.42 Hz)，5.96 (q，1H，/=6.10 Hz)，5·21 (s5 2H)，3.83 (s， 3H)，1·65 (d，3H，J=6.23 Hz)，1.16 (s，9H) ; MS (ESI): 561 [M+H]+。 步驟G-5-[6-(經甲基）-1Η-苯并味唾-i-基]_3_({(ir)_i_[2_(三 氟甲基）苯基]乙基}氧基）噻吩-2-曱酸甲酯（標題化合物） 121195.doc •149· 200808756 將 MeOH(24.0 mL，12.0 mmol)中之 0.5 M NaOH添加至 5- (6-{[(2,2-二甲基丙醯基）氧基]甲基}-111-苯并咪唑-1_基）_3_ ({(11〇-1-[2-(三氟甲基）苯基]乙基}氧基）噻吩_2-甲酸甲酯 (5·21 g，9·3 0 mmol，來自使用類似於中間物31步驟f之程 序所製得之不同批料）於MeOH(24 mL)中之經撥拌溶液 中。將反應物在室溫下攪拌72小時，接著用乙酸（2 mL)中 止反應。將混合物用DCM(350 mL)及半飽和鹽水溶液（150 mL)稀釋。用DCM(250 mL)萃取水層。將經合併之有機物 經MgSCU乾燥且在真空下濃縮以得到4·4〇 g(99%)淡黃色固 體狀之標題化合物。4 NMR (400 MHz，DMSO_d6): δ 8.58
(s，lH)，7.99(d，lH，J=7.87Hz)，7.69-7.81(m，3H)，7.51-7.58 (m，2H)，7.38 (s，1H)，7.30 (d，1H，J=8.42)，5.96 (q， 1H，J=6.10 Hz)，5.30 (t，1H，J=5.77 Hz)，4·62 (d，2H， >5.86 Hz)，3.83 (s5 3H)，1.65 (d，3H，J=6.23 Hz); MS (ESI): 477 [M+H]+ 〇 中間物32 : 3-{[(lR)—l-(2-氣苯基）乙基】氧基卜5，[6e(羥甲基）_ 1H-苯并咪唑-i_基]_2_嗟吩曱酸曱酯
步驟八_3-{[(1尺)-1-(2_氯苯基）乙基]氧基}-5-[(5_{[(2,2_二甲 基丙醯基）氧基]甲基卜2-硝基苯基）胺基]_2_噻吩甲酸甲酯 121195.doc -150- 200808756
ch3 將甲苯（7·0 mL)添加至2,2-二甲基丙酸（4-确基-3-{[(三氟 甲基）石黃醯基]氧基}苯基）甲酯（1〇 g，2.6 mmol)、5-胺基-3-{[(1 R)-1-(2-氯苯基）乙基]氧基卜2_噻吩曱酸甲酯（中間物 30)(860 mg，2·8 mmol)、參（二亞苄基丙酮）二鈀（0)(70 mg，0.076 mmol)及 XANTPHOS(90 mg，0.16 mmol)之混合 物中。開始撥拌’隨後添加Cs2C03(3.〇 g，9.1 mmol)。將 反應物加熱至60°C且攪拌30分鐘，接著冷卻至室溫，用 EtOAc稀釋，且經由矽藻土過濾，同時用Et〇Ac及DCM洗 務固體。將濾液在真空下濃縮且在以丙酮/己烷之5。/0至 15%梯度溶離之矽膠（4〇 g)上進行層析以得到92〇 mg(65%) 紅色固體狀之標題化合物。NMR (400 MHz，DMSOdj:
δ 9·77 (s, 1H), 8.09 (d，1H，J=8.61 Hz)，7.63 (dd，1H， J=7.69及 1.65 Hz)，7.46-7.30 (m，4H)，7.01 (dd，1H，J=8.79 及 1.47 Hz)，6.67 (s，1H)，5.76-5.70 (m，1H)，5·09 (s，2H)， 3.73 (s，3H)，1.56 (d，3H，/=6.23 Hz)，1·14 (s，9H); MS (ESI): 547 [M+H]+。 步驟B-5-[(2-胺基-5-{[(2,2-二甲基丙醯基）氧基]甲基^苯基） 月女基]-3_{[(1 R)-1-(2-氯本基）乙基]氧基卜2-σ塞吩甲酸甲酉旨 121195.doc -151 - 200808756
向高壓氫化反應燒瓶中添加3-{ [(1 R)-1-(2 -氯笨基）乙基] 氧基}-5-[(5-{[(2,2-二曱基丙醯基）氧基]甲基卜2-硝基苯基） 胺基]-2-噻吩甲酸甲酯（6·5 g，12 mmol，來自使用類似於 中間物32步驟A之程序所製得之不同批料）、碳載5重量％ 舶（硫化物）（2.2 g，0.5 6 mmol)及 EtOAc(95 mL)。將燒觀用 N2(氣體）真空淨化（3次），接著用Η2(氣體）真空淨化（3次）。 接著施加50 psi之氫氣歷時3小時。接著將反應混合物經由 矽藻土過濾，同時用EtOAc及DCM洗滌固體。接著將濾液 在真空下濃縮以得到5.5 g(89%)黃色固體狀之標題化合 物。MS (ESI): 517 [M+H]+。 步驟C-3_{[(lRM-(2-氯苯基）乙基]氧基卜5-(6_{[(2,2_二曱基 丙醯基）氧基]曱基卜1H-苯并咪唑-丨-基卜孓噻吩甲酸甲酯
將5-[(2-胺基-5-{[(2,2-二甲基丙醯基）氧基]甲基}苯基）胺 基]3 {[(1R) 1 (2_氯苯基）乙基]氧基卜2_嗟吩甲酸甲酯（5·5 g’ 11匪〇1)、對甲苯磺酸吡錠（265 mg，l〇 mmol)及原甲 121195.doc •152- 200808756 酸三乙酯（15 mL)之經攪拌混合物加熱至40°C歷時1小時， 接著冷卻至室溫。將全部混合物傾倒於矽膠濾筒（25 g)上 且藉由以100%己烷溶離10分鐘、接著以0%至10% EtOAc/ 己烷梯度溶離之矽膠層析（120 g)純化，以得到4.71 g(85%) 黃色固體狀之標題化合物。MS (ESI): 527 [M+H]+。 步驟D-3-{[(lR)-l-(2-氯苯基）乙基]氧基卜5-[6-(羥曱基）-1Η-苯并咪唑-1-基]-2-噻吩甲酸甲酯（標題化合物） 藉由與中間物31步驟G類似之程序由3-{[(1R)_ 1-(2-氯苯 基）乙基]氧基卜5-(6-{[(2,2-二甲基丙醯基）氧基]曱基}_111-苯并咪唑-1-基）-2-噻吩曱酸曱酯製備標題化合物。MS (ESI): 443 [M+H]+ 〇 中間物33 : 4-({3_[(1尺)_1_({5_(5_溴_1H-苯并咪唑基卜2- [(甲氧基）艘基】-3-嗟吩基}氧基）乙基]·2 -氣苯基}氧基）_^_派唆 甲酸1，1-二甲基乙酯
利用與中間物2步驟C類似之程序，由苯并咪
唑-1-基）-3-羥基-2_噻吩甲酸甲酯（0 64 ({2-氯-3-[(lS)-l-羥乙基]苯基}氧基）“_哌啶曱酸工，卜二甲 基乙酯（0.78 g，2.2 mm〇l)製備標題化合物以得到122 §所 要產物。MS (ESI): 692.4 [M+H]+。 121195.doc -153- 200808756 中間物34 : 氣苯基）乙基】氧基}_5 [(甲氧基) 羰基】-2-噻吩基}-111_笨并咪唑甲酸
步驟A-1H-苯并咪唑_5_甲酸2-丙烯-1-酯
向燒瓶中饋入20.0 g(123 mmol)5 -苯并口米峻甲酸、7.80 ml(148 mmol)硫酸及400 mL稀丙醇。將反應物在9〇。〇下擾 拌隔仪。在真空下移除大部分稀丙醇，添加^ Pr〇H/DCM且將混合物用飽和NaHC03溶液中和。將有機物 分離，經MgSCU乾燥且濃縮。粗產物（16·8 g)未經進一步純 化便直接用於下一步驟。MS (APCI): 203 [M+H]+。 步驟Β_1_{4·羥基-5-[(甲氧基）魏基]-2-噻吩基}-iH-苯并咪唑-5-曱酸2_丙烯-1-酯
相繼將 200 mL CHC13、7.1 mL(88.4 mml)N-甲基味吐添 加至已饋有11·9 g(58.9 mmol)lH_苯并咪唑-5-甲酸2-丙烯- 121195.doc -154- 200808756 1-酯、11.4 g(58.9 mmol)2-氯-3-側氧基-2,3-二氫-2-噻吩甲 酸甲酯及14.9 g(177 mmol)NaHC〇3之燒瓶中。將反應物在 45 C下攪拌8小時，冷卻至室溫且將漿液吸附於矽膠上。 對其進行層析以得到8.5 g標題化合物。MS (APCI): 359 [M+H]+ 〇 步驟(：-1-{4-{[(1幻-1-(2-氯苯基）乙基]氧基卜5-[(甲氧基）羰 基>2-噻吩基}-iH-苯并咪唑-5-甲酸2-丙烯-1-酯
將24.0 g(47.0 mmol)聚合物負載型三苯基膦添加至841 g (23·5 mmol)l-{4-羥基-5-[(甲氧基）羰基]_2•噻吩基卜1H_苯 并咪唑-5-甲酸 2_ 丙烯-1-酯及 4.40 g(28.2 氯苯基）乙醇於300 mL DCM中之溶液中，隨後逐份添加 1〇·8 g(47,0 mmol)偶氮二甲酸二第三丁酯。將混合物在室 溫下攪拌2小時且經由漏斗過濾。濃縮渡液，將殘餘物溶 於200 mL HC1(4.0 N於二噁烷中）中且攪拌隔夜。將此溶液 用飽和NaHC〇3中和且分離出有機物。濃縮有機物以得到 10.4 g標題化合物。MS (APCI): 497 Ι；Μ+ϋ；1+。 步驟εμ_{4_{[(1ιιη_(2_氣笨基）乙基]氧基}_5 [(甲氧基碘 基]-2-噻吩基}-1Η-苯并咪唑_5_甲酸（標題化合物） 將 50 mL 無水 THF、5.30 mL(60.5 mmol)嗎啉及 698 mg(0.605 mmol)肆（三苯基膦）添加至已饋有3〇〇以6〇5 121195.doc -155- 200808756 酸2_丙烯-1-酯之燒瓶 基]_2-σ塞吩基}-1Η-苯并口米π坐-5-甲 中。將反應物在室溫不擾拌丨小時，接著移除溶劑。將混 合物用£沁八〇稀釋且用10〇11^之0.5%11(：1中和。將粗產物 經由矽膠層析法層析以得到2·20 g標題化合物。ms (APCI): 457 [M+H]+ 〇 實例1 : 5-[5,6-雙（甲氧基)_1H_苯并咪唾+基]_3_[((ir)i_{2_ 氣-3-[(4-哌啶基甲基）胺基I苯基}乙基）氧基]_2_噻吩甲醯胺
步驟A-5-[5,6-雙（甲氧基）_1H_苯并咪 氣-3-硝基苯基）乙基]氧基卜2-售吩甲酸甲g旨
no2 /聚合物負載型三苯基膦(3·0 g，6 8 _1)及偶氮二甲 酸二第三丁酯(1.6 g，6·8 mmol)添加至5_[5,6_雙(甲氧基)_ 1H-苯并蜂唑」-基]_3_羥基_2_噻吩甲酸甲醋(其可沿用見於 PCT國際中請案w〇 2_73612中之程序合柳1 η* 匪〇1)及氣-3·硝基苯基）乙醇（中間物1，820 121195.doc -156· 200808756 mg，4.1 mmol)於3 0 mL DCM中之溶液中。16小時後，將 反應混合物過濾，且交替用DCM及MeOH沖洗樹脂。將濾、 液濃縮且藉由急驟管柱層析（10-20% EtOAc:己烷）純化以得 到 1 ·4 g所要產物（80%)。4 NMR (400 MHz，d6-DMSO) δ 8.42 (s，1Η)，8.03 (d，/=8.0 Ηζ，1Η)，7·98 (d，J=8.0 Ηζ，1Η)，7.68 (t， Hz，1H)，7.50 (s，1H)，7.30 (s，1H)，7·14 (s，1H)，6.06 (m， 1H)，3·81 (s，3H)，3.79 (s，6H)，1.64 (d，J=6.4 Hz，3H)。 步驟B-5_[5,6_雙（甲氧基）-1Η·苯并咪唑-1-基]_3-{[(lR)-l-(2-氯_3_石肖基苯基）乙基]氧基}-2-嗟吩甲醯胺
在80°C下加熱密封管中之5-[5,6-雙（甲氧基）-1Η-苯并咪 13坐-1-基]-3-{[(lR)-l-(2 -氯-3-硝基苯基）乙基]氧基}-2-σ塞吩 甲酸甲酯（1·4 g，2.7 mmol)與MeOH中之7 Ν氨之混合物。 1 6小時後，將反應物冷卻至室溫。將沈澱物過濾，用乙醚 沖洗且乾燥以得到1.05 g所要產物（77〇/〇)。4 NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.32 (s，1H)，7·99-7·96 (m，2H)，7.80 (br s，1H)，7.65 (t，/=8·0 Hz，1H)，7·28 (s5 1H)，7.18 (s，1H)， 7.13 (br s，1H)，7.06 (s，1H)，6.06 (m，1H)，3·78 (s，3H)， 3.76 (s，3H)，1.72 (d，^/=6.4 Hz，3H) 〇 步驟C-3-{[(lR)-l-(3-胺基-2-氯苯基）乙基]氧基卜5-[5,6-雙（甲 乳基）-1 Η-苯并味吐-1 -基]-2塞吩甲酸胺 121195.doc -157- 200808756
將乙酸（6·〇 mL，100 mmol)添加至5-[5,6_雙（甲氧基）_ 1H-苯并咪唑·卜基]-3-{[(1Κ)-1-(2-氯-3-硝基苯基）乙基]氧 基}-2-噻吩甲醯胺（1.0 g，2.0 min〇l)及鐵粉（0.56 g，1〇 mmol)中。在50°C下加熱暗色混合物。30分鐘後，添加 EtOAc，且添加5 N NaOH以中和混合物。將混合物經由石夕 藻土墊過濾。分離出有機層，經MgS04乾燥且濃縮以得到 0.47 g所要產物（50%)。4 NMR (400 MHz，d6-DMSO) δ 8.32 (s，1Η)，7.78 (br s，1Η)，7.28 (s，1Η)，7.06-6.97 (m， 4H)，6.74-6.68 (m，2H)，5.89 (m，1H)，5.44 (s，2H)，3.77 (s， 3H)，3.75 (s，3H)，1·64 (d，/=6.4 Hz，3H) 〇 步驟D-5-[5,6-雙（曱氧基）-lH-苯并咪唑-1-基]-3-[((111)-1-{2-氯-3-[(4- 定基曱基）胺基]苯基}乙基）氧基]-2-σ塞吩甲醢胺 (標題化合物） 將4-甲醯基-1-哌啶甲酸ι，ΐ-二甲基乙酯（320 mg，1.5 mmol)及2滴乙酸添加至3-{[(1 R)-1-(3-胺基-2-氯苯基）乙基] 氧基}-5-[5,6·雙（甲氧基）-lH-苯并咪唑-1·基]-2-噻吩甲醯胺 (470 mg，1.0 mm〇i)於5 mL 1，2·二氯乙烷中之溶液中。40 分鐘後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉（420 mg，2.0 mmol)。 1 6小時後，用DCM稀釋反應物。將有機溶液用飽和 NaHC〇3水溶液及水洗滌，經MgS〇4乾燥且濃縮。將殘餘 121195.doc -158- 200808756 物於20% TFA及DCM溶液中攪拌。將反應物濃縮且再溶解 於DCM中。將有機溶液用飽和NaHC〇3及水洗滌，經 MgS〇4乾燥且濃縮。將粗物質藉由矽膠層析（5_2〇% ι〇% NH3OH/MeOH及CH2C12)純化以得到〇126 g標題化合物 (22%)。咕 NMR (400 MHz，d6-DMSO) δ 8.31 (s，1H)，7.78 (br s，1H)，7.28 (s，1H), 7.13 (m，1H)，7.07 (br s，1H), 7.02-7.01 (m，2H)，6.77 (m，1H)，6.60 (m，1H)，5·93 (m，1H)， 5.41 (m，1H)，3.78 (s5 3H)，3.74 (s，3H)，2.93 (m，4H)，2.40 (m, 2H), 1.66-1.57 (m, 6H), 1·〇7-ΐ·〇〇 (m，2H)。HRMS計算 值 C28H32C1N504S [M+H]+ 570.1942，實驗值 57〇·ΐ946。 實例2 : 5_[5,6_雙（甲氧基）-1Η-苯并咪唑_i_基】_3][(1R)小(2- 氣-3-{[(l-甲基-4-旅咬基）甲基]氧基}苯基）乙基]氧基卜2_嗟吩 甲醯胺
將曱醛（23 μΐ，0·30 mmol)及乙酸（1〇 pL，0.18 mmol)添 加至5-[5,6-雙（曱氧基）_1H-苯并咪唑-1-基]-3-[((lR)_l-{2-氣-3-[(4-哌啶基甲基）胺基]苯基}乙基）氧基]-2-噻吩甲醯胺 (實例 40，86 mg，0.015 mmol)於 2 mL DCM及 1 mL MeOH 中之溶液中。10分鐘後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉（49 mg，0.23 mmol)且將反應物攪拌16小時。將溶液用DCM稀 121195.doc -159- 200808756 釋且用飽和NaHC03溶液及水洗滌，經MgS04乾燥且濃縮 以得到49 mg標題化合物（56%)。1HNMR(400 MHz，d6-DMSO) δ 8.31 (s5 1H)，7.78 (br s，1H)，7.28 (s，1H)，7.13 (t， J=7.8 Hz，1H)，7.07 (br s，1H)，7.01-7.00 (m，2H)，6.76 (d， J=7.6 Hz，1H)，6.60 (d，/=8.0 Hz，1H)，5.92 (m，1H)，5.39 (m，lH)，3.77 (s，3H)，3.74 (s，3H)，2.95 (m，2H)，2.65 (m， 2H)，2.06 (s，3H)，1.70-1.56 (m，7H)，1.12-1.09 (m，2H)。 HRMS計算值 C29H34C1N504S [M+H]+ 584.2098，實驗值 584.2093 〇 實例3 : 5_(5_氣-1H-苯并咪唑小基）_3-((1尺)小{2_氣_3_[(1-甲 基哌啶-4-基）氧基】苯基}乙氧基）噻吩_2_曱醯胺
將1 -甲基派。定_4_醇（59 pL，0.50 mmol)、三苯基膦（220 mg，0.84 mmol)及偶氮二曱酸二第三丁酯（16〇 mg，〇 84 mmol)添加至5·(5-氯-1H-苯并咪唑-1·基氯_ 3 -羥基苯基）乙基]氧基} -2-噻吩曱酸曱酯（中間物2，步驟 B，195 mg，0.42 mmol)於 5 mL DCM 中之漿液中。2小時 後，將反應物在矽膠上濃縮且藉由急驟管柱層析純化。將 含有所要產物之溶離份濃縮，且於在80°C下加熱之密封管 中於6 mL之MeOH中之7 N氨中攪拌。24小時後，將反應物 121195.doc -160 - 200808756 冷卻至室溫。藉由過濾收集沈澱物以得到35 mg白色固體 狀之標題化合物（14%，經兩個步驟）。iH NMR (4〇〇 MHz， d6-DMSO) δ 8.63 (s，1H)，7.86-7.83 (m，2H)，7.52 (d5 J=8.8 Hz，1H)，7.37-7.30 (m，2H)，7.20-7.11 (m，4H)，5.97 (m， 1H)，4.46 (m，1H)，2·31-2·12 (m，5H)，2.60-2.48 (m，在 DMSO峰下，2H)，1.85 (m，2H)，1.70-1.61 (m，5H)。 實例4 : 3-((lR)-l_{2-氣-3-[(l-甲基哌啶-4-基）氧基]苯基卜乙 氧基）-5-(6-氱基-1H-苯并咪唾-1-基）嘆吩-2-甲醢胺
步驟A-3-((lR)-l-{2-氯-3_[(1-曱基哌啶-4-基）氧基]苯基}乙氧 基）-5-(6-氰基-1H-苯并咪唑-1-基）嗟吩-2-甲酸甲酯
將1-曱基旅口定-4-醇（38 ，0.32 mmol)、三苯基膦（14〇 mg，0.54 mmol)及偶氮二甲酸二第三丁酯（120 mg，0.54 mmol)添加至3-[(lR)-l-(2-氣-3-羥基苯基）乙氧基]·5-(6•氰 基-1Η-苯并咪唑-1 -基）噻吩-2-曱酸甲酯（中間物3，13 〇 mg，0.27 mmol)於5 mL DCM中之溶液中。反應完成後， 121195.doc -161 - 200808756 將溶液在矽膠上濃縮且藉由急驟管柱層析（UOO% 10% MeOH/DCM及DCM)純化以得到125 mg所要產物（84%)。4 NMR (400 MHz，d6-DMSO) δ 8.87 (s，1H)，8.20 (s，1H)， 7.95 (d，《7=8.0 Ηζ，1Η)，7·75 (d，《7=8.4 Ηζ，1Η)，7.46 (s， 1H)，7.35-7.28 (m，2H)，7·12 (d，/=6.8 Hz，1H)，5.99 (m， 1H)，4.44 (m，1H)，3.82 (s，3H)，2.52 (m，2H)，2.21-2.13 (m，5H)，1·86 (m，2H)，1.66-1.60 (m，5H)。 步驟B-3-((lR)-l-{2-氯-3-[(l-曱基哌啶-4-基）氧基]苯基}乙 氧基）-5-(6-氰基-1H-苯并咪唑-1 -基）噻吩-2-甲醯胺（標題化 合物） 將3-((lR)-l-{2-氯-3-[(l-甲基哌啶-4-基）氧基]苯基}乙氧 基）-5-(6-氰基-1H-苯并咪唑-1-基）噻吩-2-甲酸曱酯（120 mg，0.22 mmol)於7 mL之7 N氨於MeOH中之溶液中的溶液 於密封管中在80°C下加熱。1-3天後，將反應物冷卻至室 溫’在矽膠上濃縮且藉由急驟管柱層析純化以得到85 mg 標題化合物（72%)。4 NMR (400 MHz，d6-DMSO) δ 8.80 (s，1Η)，8.09 (s，1Η)，7.94 (d，/=8·4 Ηζ，1Η)，7.85 (s，1Η)， 7.74 (dd，/=8.4&1.2Hz，lH)，7.32(d，《/=8.0Hz，lH)，7.23-7.19 (m，2H)，7.14-7.12 (m，2H)，6.01 (m，1H)，4.44 (m， 1H)，2.52-2.78 (m，在 DMSO 峰下，2H)，2.16-2.11 (m，5H)， 1_84 (m，2H)，1.70 (d，6·4 Hz，3H)，1.62 (m，2H)。HRMS計 算值 C27H27C1N503S [M+H]+ 536.1523，實驗值536.1519。 實例5 : 3_{(1幻-1_[2_氣_3-(哌啶_4_基氧基）苯基]乙氧基卜5-(6_氰基-111-苯并咪唑-1-基）噻吩-2-甲醯胺 121195.doc -162- 200808756
步驟A-4-[2-氯-3-((lR)-l-{[5-(6-氰基-1H-笨并咪唑.^基兴 2_(曱氧基羰基）-3-噻吩基]氧基}乙基）苯氧基]哌啶_丨_甲酸
將4-經基旅咬· 1 -甲酸第三丁酉旨（87 mg，0.43 mmol)、二 苯基膦（190 mg，0.72 mmol)及偶氮二甲酸二第三丁 g旨（17〇 mg，0.72 mmol)添加至3-[(lR)-l-(2-氯-3·羥基苯基）乙氧 基]-5-(6 -氰基-1H-苯并口米嗤-1 -基）嗟吩-2-甲酸甲酉旨（中間物 3 ’ 160 mg，0.36 mmol)於5 mL DCM中之溶液中。將反應 物在矽膠上濃縮且藉由急驟管柱層析純化以得到所要產物 加上雜質（264 mg)。NMR (400 MHz，d6-DMSO) δ 8·87 (s，1Η)，8.20 (s，1Η)，7·95 (d，/=8.4 Ηζ，1Η)5 7.75 (dd， >8·4及 1.2 Ηζ，1Η)，7.48 (s，1Η)，7.37-7.30 (m，2η)，7.16 (dd，/=7·6及 1.6 Ηζ，1Η)，5·99 (m，1Η)，4.64 (m，ιη)，3·82 (s，3Η)，3.53 (m，2Η)，3.24 (m，2Η)，1.83 (m，2Η)，1·61 (d5 J=6.0 Ηζ，3Η)，1.54 (m，2Η)，1.38 (s，9Η)。 121195.doc -163 - 200808756 步驟B-4-[3-((lR)-l_{[2-(胺基羰基）_5_(6_氰基_1H_苯并咪 唾-l-基）-3-嘆吩基]乳基}乙基）_2_氯苯氧基]旅咬_1_曱酸第 三丁酯
在 80T：下加熱 4_[2_ 氣-3-((lR)-l-{[5-(6-氰基-1H_ 苯并咪 嗤-1_基）-2-(曱氧基羰基）-3-噻吩基]氧基}乙基）苯氧基]派 咬-1-甲酸第三丁酯（264 mg)於7 mL之7 N氨於MeOH中之溶 液中的溶液。1-3天後，將反應物在矽膠上濃縮且藉由急 驟管柱層析純化以得到13 6 mg所要產物（6 1 %，經步驟A及 B)。NMR (400 MHz，d6_DMSO) δ 8.80 (s，1H)，8.08 (s， 1Η)，7·94 (d，/=8.4 Ηζ，1Η)，7.85 (br s，1Η)，7·73 (dd， /=8.4及 1.2 Hz，1H)，7.34 (t，，=8·0 Hz，1H)，7.25-7.13 (m， 4H)，6.01 (m，1H)，4.64 (m，1H)，3.50 (m，2H)，3.21 (m， 2H)，1.82 (m，2H)，1.71 9d，/=6.4 Hz，3H)，1.54 (m，2H)， 1.37 (s，9H)。 步驟C-3-{(lR)-l-[2-氯-3-(哌啶-4-基氧基）苯基]乙氧基}-5-(6-氰基-1H-苯并咪唑-1-基）噻吩-2-甲醯胺（標題化合物） 將4-[3-((lR)-l-{[2-(胺基羰基）-5-(6-氰基-1H-苯并咪唑-1-基）-3-噻吩基]氧基}乙基氯苯氧基]旅啶-1-甲酸第三 121195.doc -164- 200808756
丁 酉日之/合液（136 mg，0.22 mmol)於 5 mL 之 20% TFA/DCM 溶液中攪拌。將反應物濃縮且將殘餘物溶解kDCM中。將 溶液用Me0H中之7 N氛中和。將溶液在石夕膠上濃縮且藉由 急驟管柱層析純化以得到101 mg標題化合物（88%)。1h NMR (400 MHz，d6-DMS〇) δ 8·79 (s5 1H)，8·45 (br s，1H)， 8·07 (s，1Η)，7.93 (m.4 Ηζ，1Η)5 7·84 (br s，1Η)，7·73 (d, J 8.4 Hz? 1H), 7.36 (t5 /=8.0 Hz, 1H)5 7.27-7.25 (m 2H)，7.19 (d，J=8.0 Hz，1H)，7.12 (br s，1H)，6.01 (m，1H)， 4.71 (m，1H)，3.07 (m，2H)，2.03 (m，2H)，1.83 (m，2H)， 1.70 (d，>6.4 Hz，3H)。HRMS 計算值 c26h25C1N5〇3S [M+H]+ 522.1367，實驗值 522.1371。 實例 6 : 5_(6_ 演-1H-苯并味唾-l-基）-3【((lR)_1パ2_氣 _3_[(1-曱基-4-派咬基）氧基]苯基}乙基）氧基】-2-嘆吩甲醯胺
0 步驟八-5-(6-溴-111_苯并口米吐-1-基）-3-[((111)-1-{2-氯-3-[(1-甲 基-4-旅啶基）氧基]苯基}乙基）氧基]-2-噻吩甲酸曱酯
121195.doc -165- 0 200808756 利用與實例4步驟A類似之程序使5-(6-溴-1H-苯并咪唑-1-基）-3-{[(1R)-1-(2-氯-3-羥基苯基）乙基]氧基卜2-噻吩甲 酸甲酯（中間物6，150 mg，0.30 mmol)與1-甲基哌啶-4-醇 (3 5 μί，0.30 mmol)偶合以得到 104 mg所要產物（57%)。 NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.69 (s5 1Η)? 7.83 (d5 J=1.5 Hz，1H)，7.78 (d，/=8.4 Hz，1H)，7.54 (dd，，=8·7及 1·8 Hz， 1H)，7.43 (s，1H)，7.40-7.31 (m，3H)，7.17 (m，1H)，6·03 (m，1H)，4.49 (m，1H)，3.86 (s，3H)，2.57-2.50 (m，在 DMSO 峰下，211)，2.17-2.15(111，511)，1.89(111，211)，1.71-1·64 (m，5H) 〇 步驟 B_5-(6-溴-1H-苯并咪唑-1-基）-3-[((lR)-l-{2-氯·3·[(1- 曱基-4-哌啶基）氧基]苯基}乙基）氧基]-2-噻吩甲醯胺（標題 化合物） 使 5-(6-溴 _1H-苯并咪唑-1-基）-3-[((lR)-l-{2-氣-3_[(1-曱 基-4-哌啶基）氧基]苯基}乙基）氧基]-2-噻吩曱酸曱酯（104 mg，0· 17 mmol)經受與實例4步驟Β類似之胺解反應以得到 61 mg標題化合物（61%)。4 NMR (400 MHz，d6-DMSO) δ 8.57 (s，1Η)，7.84 (br s，1Η)，7·71 (d，《7=8.8 Ηζ，1Η)，7.68 (d，/=1.6 Hz，1H)，7·48 (dd，/=8.6及 1·8 Hz，1H)，7.32 (t， /=8.0 Hz，1H)，7.20 (d，/=7.6 Hz，1H)，7.16-7.12 (m，3H)， 5.99 (m，1H)，4.44 (m，1H)，2.52-2.48 (m，在 DMSO 峰下， 2H)，2·11 (m，5H)，1·85 (m5 2H)，1·69 (d，《7=6.4 Hz，3H)， 1.63 (m，2H)。HRMS 計算值 C26H27BrClN403S [M+H] + 589.0676;實驗值 589.0679。 121195.doc -166- 200808756 實例 7 : 5-(6-溴-1H_ 苯并咪唑 _1_ 基）-3-({(lR)_l-[2-氣-3-(4-哌 啶基氧基）苯基]乙基}氧基）-2-噻吩甲醯胺
步驟 A-4-({3-[(lR)-l-({5-(6-溴 _1H-苯并咪唑-1-基）-2-[(曱氧 基）羰基]-3-噻吩基}氧基）乙基]-2-氣苯基}氧基）-1-哌啶曱酸 1，1-二甲基乙酯
利用與實例5步驟A類似之程序使5-(6-溴-1H-苯并咪唑-1-基）-3·{[(1ΙΙ)-1-(2-氯_3·羥基苯基）乙基]氧基}·2-噻吩曱 酸甲酯（中間物6，193 mg，0.38 mmol)與4-經基旅唆-1-曱 酸第三丁酉旨（76 mg，0_38 mmol)偶合以得到11〗 mg所要產 物（43〇/0)。NMR (400 MHz，d6_DMS〇) δ 8 65 (s，1H)， 7.78 (d，1H，J=1.6 Hz)，7.73 9d，1H，8 Hz)，7·49 (dd， 1H，J=8.6及 1.8 Hz)，7.40 (s，1H)，7·37-7·29 (m，2H)，7.17 (dd，1H，/=8.2及 1.4 Hz)，5.98 (m，1H)，4·65 (m，ih)，3.81 (s，3H)，3.53 (m，2H)，3.28 (m，2H)，1.83 (m，2H)，1.60 (d， 3H，J=6.0 Hz)，1.55 (m，2H)，1.38 (s，9H)。 121195.doc •167- 200808756 步驟6-4-{[3-((1仏)-1-{[2-(胺基羰基）-5-(6-溴-111-苯并咪唾 基）-3-噻吩基]氧基}乙基）_2-氯苯基]氧基卜1-哌啶甲酸n 甲基乙酯
h3c
使兴6_溴_1]9[_苯并咪唑_卜基）·2_[(甲氧 基）羰基]-3-噻吩基}氧基）乙基]-2_氯苯基}氧基哌啶甲 酸1，1-一甲基乙酯（112 mg，〇 16 mm〇1)經受與實例5步驟Β 類似之胺解程序以得到81 mgA要產物（75%)。lfi nmr (400 MHz? d6-DMSO) δ 8.56 (s5 1H)? 7.82 (br s5 1H)5 7.70 (d5 ^8.8 Hz5 1H)? 7.66 (s5 1H)5 7.46 (d5 J^8.4 Hz5 1H)5 7.33 (t5 J=8.0 Hz? 1H)? 7.22-7.15 (m? 3H)5 7.10 (br s5 1H)5 5·98 (m，1H)，4·64 (m，1H)，3·51 (m，2H)，3.22 (m· 2H) 1.81 (m3 2H)5l.68(d5 J=6>4 Hz?3H)51.56(m3 2H)51.36(s5 9H)。 v 5 (6 ^ 1H"^ # ^ 3-((( 1R).i.[2- 疋基氧基）苯基]乙基}氧基)-2_嗟吩甲酿胺（標題化合物） 利用與實例5步驟C類似夕pw 頦似之耘序對4-{[3·(1-{[2_(胺基羰 基）-5-(6-漠-1Η-苯并口半0也！使、1 、 ^ 开+坐-^基）-3·噻吩基]氧基}乙基）-2-氯 本基]氧基卜1-口辰咬甲酸1 — 文i，1· 一甲基乙酯（81 mg，0.12 mmol)去保護以得釗
mg；^題化合物（84%)。4 NMR 121195.doc 200808756 (400 MHz，d6-DMSO) δ 8·55 (s，1H)，7.82 (br s，1Η)，7·70 (d，J=8.8 Hz，1H)，7.66 (s，1H)，7.46 (d，7=8.8 Hz，1H)， 7.31 (m，1H)，7.20-7.11 (m，4H)，5.97 (m，1H)，4·48 (m， 1H)，2.90 (m，2H)，2·54 (m，2H)，1.83 (m, 2H)，1·68 (d， /=6.4 Hz, 3H)， 1.48 (m， 2H) 。 HRMS 計算值 C25H25BrClN403S [M+H]+ 575.05 19，實驗值 575.0520。 實例8: 5_(5 -氣-1H -苯并味唾-1·基）-3-({(1 R)-l-[2 -氣-3-(4-旅 啶基氧基）苯基】乙基}氧基）-2-噻吩甲醯胺
步驟 A-4-({2-氯-3-[(lR)-l-({5-(5-氯-1H-苯并咪唑-1-基）-2-[(甲氧基）羰基]-3-噻吩基}氧基）乙基]苯基}氧基）-1-哌啶曱酸 1，1-二甲基乙酯
利用與實例5步驟A類似之程序使5-(5-氯-1H-苯并咪唑-1-基）-3-{[(lR)-l-(2-氣-3-羥基苯基）-乙基]氧基}-2-噻吩甲 酸曱酉旨（中間物2，213 mg，0.46 mmol)與4·經基派咬-1-甲 121195.doc •169- 200808756 酸第三丁酯（110 mg，0.55 mmol)偶合以得到21 〇 mg所要產 物（71%)。咕 NMR (400 MHz，d6-DMS〇) δ 8.72 (s，1H)， 7·87 (d，>1·6 Ηζ，1Η)，7.65 (d，/=8·8 Ηζ，1Η)，7.41-7.29 (m，4Η)，7·18 (d，/=6.4 Ηζ，1Η)，5·95 (m，1H)，4.66 (m，m)， 3·81 (s5 3Η)? 3.56-3.52 (m? 2Η)5 3.28-3.23 (m5 2Η)5 1.86-183 (m，2Η)，1.61-1.52 (m，5Η)，1.38 (s，9Η)。 步驟14-{[3-((111)-1_{[2_(胺基羰基）-5_(5-氣-111-苯并咪唑· 1-基>3-噻吩基]氧基}乙基）-2-氯苯基]氧基}_1_哌啶甲酸 1，1 -二甲基乙酯
使4_({2-氣-3-[(111)-1-({5-(5-氯-111-苯并咪唑-1-基）-2-[(甲氧基）羰基]-3-噻吩基}氧基）乙基]苯基}氧基）-1-哌啶甲 酸1，1-二甲基乙酯1〇 mg，0.32 mmol)經受與實例5步驟B 類似之胺解程序以得到114 mg所要產物（56%)。4 NMR (400 MHz5 d6-DMSO) δ 8.62 (s5 1H)? 7.85 (d? J=2.0 Hz, iH)，7.82 (br s，1H)，7.52 (d，8.4 Hz，1H)，7.37-7.32 (m， 2H)，7.23-7.16(m，3H)，7.10(brs，lH)，5.96(m，lH)，4.68-4·64(ηι，1Η)，3.56-3·52(ιη，2Η)，3·28-3·20(ιη，2Η)，1·85-l83 (m，2H)，1.70 (d，/=6.0 Hz，3H)，1·58-1·52 (m，2H)， 1，38 (s，9h) 〇 121195.doc -170- 200808756 步驟 05-(5 -氣-1H-苯并味 °坐-1-基）-3-({(lR)-l-[2 -氯-3-(4- 旅啶基氧基）苯基]乙基}氧基）-2-嗟吩甲醯胺（標題化合物） 利用與實例5步驟C類似之程序對4-{[3-((111)-1-{[2-(胺 基魏基）-5-(5-氯-1H-苯并111 米唾-1-基）-3_嗟吩基]氧基}乙基）_ 2-氯苯基]氧基}-1-哌啶甲酸1，1·二甲基乙酯（1〇4 mg，0.16 mmol)去保護以得到55 mg標題化合物（65%)。4 NMR (400 MHz，d6-DMSO) δ 8.62 (s，1H)，7.85 (d，/=2.0 Hz， 1H)，7.82 (br s，1H)，7.51 (d，J=8.8 Hz，1H)，7.37-7.30 (m， 2H)，7.21-7.15 (m，3H)，7.10 (br s，1H)，5.96 (m，1H)，4.52 (m，1H)，2.94 (m，2H)，2.61 (m，2H)，1.88 (m，2H)，1.69 (d， J=6.4 Hz，3H)，1.52 (m，2H)。HRMS 計算值 C25H25C12N403S [M+H] 531.1024;實驗值 53 1.1028。 實例9 : 3-({(lR)-l-[2-氣-3-(4-哌啶基氧基）苯基】乙基}氧基）_ 5-[5-(6_甲基_3_吡啶基）-1Η-苯并咪唑-1-基】-2-噻吩甲醯胺
步驟 A-4-({2-氯-3-[(lR)-l-({2-[(甲氧基）羰基]-5-[5-(6-曱 基-3 -吼17定基）-1Η -苯并味11 坐-1-基]-3 -嗟吩基}氧基）乙基]苯 基}氧基）-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯 121195.doc -171 - 200808756
Ο
利用與實例5步驟Α類似之程序使3-{[(lR)-1-(2-氯-3-輕 基苯基）乙基]氧基}-5-[5-(6-甲基-3-吼啶基）-1Η-苯并咪唑_ 1-基]-2-噻吩甲酸曱酯（中間物9，147 mg，0.28 mmol)與 4-羥基-1-哌啶曱酸1，1-二曱基乙酯（68 mg，0.34 mmol)偶合 以得到 151 mg所要產物（76%)。1HNMR(400 MHz，d6-DMSO) δ 8.79 (s，1H)，8.70 (s，1H)，8.08 (s，1H)，8.01 (d， /=8·0 Hz，1H)，7.72-7.66 (m，2H)，7.40 (s，1H)，7.36-7.29 (m，3H)，7.17 (d，/=7.6 Hz，1H)，5.96 (m，1H)，4.65 (m，lH)， 3.80 (s，3H)，3.52 (m，2H)，3.22 (m，2H)，2.49 (s，3H)，1·83 (m，2H)，1.61-1.54 (m，5H)，1.35 (s，9H)。 步驟]3-4-({3-[(111)-卜（{2-(胺基羰基）-5-[5-(6-曱基-3^比啶 基）-1 H-苯并咪唑-1-基]-3-噻吩基}氧基）乙基l·2·氯苯基}氧 基）-1-哌啶甲酸1，丨_二甲基乙酯
121195.doc •172- 200808756 使4_({2_氣-3-[(lR)-l-({2-[(曱氧基）羰基]_5_[5_(6_ 曱基-3·啦咬基）-iH_苯并咪唑_1-基卜3_噻吩基）氧基）乙基]苯基} 氧基）-1-略u定甲酸1，卜一曱基乙I旨（15〇 mg，0.21 mmol)經 受與實例5步驟B類似之胺解程序以得到8 1 mg所要產物 (56%)。1h NMR (400 MHz，d6-DMSO) δ 8.78 (s，1H)，8.60 (s，1Η)，8·06 (s，1Η)，8·00 (d，/=8.0 Ηζ，1Η)，7.80 (br s， lH)，7,64(d，J=8.4Hz，lH)，7.58(d，/=8.4Hz，lH)，7.36-7.23 (m，2H)，7.21-7.16 (m，3H)，7.09 (br s，1H)，5·97 (M， 1H)，4·65 (M，1H)，3.52 (m，2H)，3.20 (m，2H)，2.49 (s， 3H)，1.82 (m，2H)，1.70 (d，/=6.0 Hz，3H)，1.54 (m，2H)， 1·34 (s，9H) 〇 步驟C-3-({(lR)-l-[2-氣- 3-(4•哌啶基氧基）苯基]乙基}氧 基）-5_[5-(6-甲基-3-°比唆基）-iH-苯并口米峻-1-基]-2-嗟吩甲 醯胺
利用與實例5步驟C類似之程序對4-({3-[(111)-1-({2-(胺 基羰基）-5-[5-(6-曱基-3-。比啶基）_1H_苯并咪唑-^基p弘噻 吩基}氧基）乙基]-2-氯苯基}氧基）定曱酸丨，^二甲基乙 酯（81 mg，0.12 mmol)去保護以得到61 mg標題化合物 (86%) 〇 NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.80 (d, 7-2.0 Ηζ5 121195.doc 173 - 200808756 1H)，8.62 (s，1H)，8.08 (d，/=1.2 Ηζ，1Η)，8·02 (dd，《7=8.0 及 2.8 Hz，1H)5 7.82 (br s，1H)，7.66 (dd，>8·4及 1.6 Hz， 1H)，7·57 (d，J=8.8 Hz，1H)，7.35-7.31 (m，2H)，7.21-7.16 (m，3H)，7·11 (br s，1H)，5.99 (m，1H)，4.52-4.47 (m，1H)， 2·92-2·84 (m，2H)，2.56-2.46 (m，在 DMSO♦下，5H)， 1.87-1.81 (m，2H)，1.71 (d，>6.4 Hz，3H)，1.50-1.43 (m， 2H)。HRMS 計算值[M+H]+ C31H31C1N503S 588.1836;實驗 值 588.1837。 實例10 : 3-[((lR)小{2-氣-3-[(l-甲基-4_哌啶基）氧基]苯基} 乙基）氧基]-5-[5-(6_甲基-3-啦唆基）_111_苯并咪1^1^-基卜2-嘆 吩甲醯胺 h3c
nh2
使3-{[(111)-1-(2_氯-3-羥基苯基）乙基]氧基卜5_[5_(6_甲 ^ 3比。疋基）_1H•苯并咪唑-卜基]_2_噻吩甲酸甲酯（中間物 9，97 mg，〇·19 111111〇1)與1•甲基_4_哌啶醇偶合且經受與實 例3頬似之胺解程序以得到74 mg標題化合物，經兩個 步驟）。咕 NMR (400 MHz，d6.DMS〇) s 8 79 ⑷ 」Hz， 1 (s, 1H)’ 8.08 (s，1H)，8.01 (dd，7=8.0及 2·4 Hz， 81 加 S，1H)，7.66 (m，1H)5 7·57 (d5 J=8.4 Hz，1H)， ·35·7·31 (m，2H)，7·21.7.14 (m，3H)，7 1〇 加 ％ ih)，5·98 121195.d〇i -174- 200808756 (m，1Η)，4.4 6 (in，1Η)，2 · 5 0 (s，3 Η)，2 · 4 8 - 2 · 4 5 (m ’ 在 DMSO峰下，2Η)，2·18-2·08 (m，5Η)，1.83 (m，2Η)，1.70 (d， >6·0 Hz，3H)，1·63 (m，2H)。HRMS 計算值[M+H] + C32H33C1N503S 602.1993;實驗值 602.1993。 實例11 : 3_[((lR)-l-{2-氣-3-[(l-甲基-4-哌啶基）氧基】苯基}乙 基）氧基]-5-[5-(3-吡啶基）-111_苯并咪唑-1-基]-2-噻吩甲醯胺
步驟A-3-[((lR)-l-{2-氯-3-[(l -甲基-4-哌啶基）氧基]苯基} 乙基）氧基]-5-[5-(3-啦啶基）-1Η-苯并咪唑-1-基]-2-噻吩曱 酸曱酉旨
利用與實例4步驟A類似之程序使3-{[(1R)-1-(2-氯-3-羥 基苯基）乙基]氧基}-5-[5-(3-吼啶基）-1Η-苯并咪唑-1-基]-2-σ塞吩曱酸甲酯（中間物10，94 mg，0.19 mmol)與1-甲基-4-口底σ定醇（27 μΐ，〇·23 mmol)偶合以得到97 mg所要產物 (84%) 〇 'H NMR (400 MHz5 d6-DMSO) δ 8.95 (d5 J-2.4 Hz, lH)，8.73(s，lH)，8.57(dd，</=8.6&1.4Hz，lH)，8.15-8.13 121195.doc -175- 200808756 (m，2H)，7.73 (m，2H)，7.49 (dd，/=8.0及 4·8 Hz，1H)，7.40 (s，1H)，7.36-7.28 (m，2H)，7.15 (d，/=6.8 Hz，1H)，5.98 (m， 1H)，4.46 (m，1H)，3.82 (s，3H)，2.54-2.48 (m，在 DMSO峰 下 ’ 2H)，2.17-2.11 (m，2H)，2·10 (s，3H)，1.84 (m，2H)， 1.67-1.61 (m，5H) 〇 步驟B-3-[((lR)-l-{2-氯-3-[(l-甲基-4-哌啶基）氧基]苯基} 乙基）氧基]-5-[5-(3-吼唆基）-111-苯并味峻-1-基]-2-嗔吩曱 醯胺（標題化合物） 使3-[((lR)-l-{2-氯- 3-[(l -曱基-4-派σ定基）氧基]苯基}乙 基）氧基]-5-[5-(3-°比唆基）-lH-苯并咪吐-1-基]-2-嗔吩甲酸 甲酯（90 mg，0.15 mmol)經受與實例4步驟Β類似之胺解程 序以得到37 mg標題化合物（42%)。4 NMR (400 MHz，d6_ DMSO) δ 8.93 (s，1H)，8.62 (s5 1H)，8·55 (d，J=4_4 Hz，1H)， 8.13-8.11 (m，2H)，7.81 (br s，1H)，7.68 (d，/=8.4 Hz，1H)， 7.58 (d，/=8.4 Hz，1H)，7.49-7.45 (m，1H)，7.32 (t，J=8.0 Hz，1H)，7.20-7.14 (m, 3H)，7.10 (br s，1H)，5.97 (m，1H)， 4.45 (m，1H)，2.51-2.47 (m，在 DMSO 峰下，2H)，2.15-2.07 (m，2H)，2·07 (s，3H)，1·82 (m，2H)，1.69 (d，/=6.0 Hz, 3H)， 1.62 (m，2H)。HRMS 計算值[]^+11]+(：311131(：1]^5038 588.1 836，實驗值 588.183 1。 實例12 : 3-({(lR)-l-【2_氣-3-(4-哌啶基氧基）苯基】乙基}氧 基）-5-[5-(3-吼咬基苯并咪唾-1-基】-2-嗟吩甲醯胺 121195.doc -176 - 200808756
步驟八-4-({2-氣-3-[(111)-1-({2-[(甲氧基）羰基]_5_[5_(3^比啶 基）-1Η-苯并咪唑-1-基]-3-噻吩基}氧基）乙基]苯基}氧基 1-哌啶甲酸1，1-二曱基乙酯
利用與實例5步驟Α類似之程序使3-{[(1R)-1-(2-氯-3_經 基苯基）乙基]氧基}-5-[5-(3-吼唆基）-iH-苯并味唾-1-基]_2_ 17塞吩甲酸甲酉旨（中間物10，108 mg，〇.2 1 mmol)與4·經基-1 _ 口辰σ定甲酸1，1 ·二甲基乙酯（50 mg，0.25 mmol)偶合以得到 129 mg所要產物（89%)。4 NMR (400 MHz，d6-DMSO) δ 8.95 (d，Ηζ，1Η)，8.74 (s，1Η)，8.56 (dd，《7=4.8及 1·6 Hz，1H)，8.15-8.13 (m，2H)，7.77-7.74 (m，2H)，7.49 (dd， /=8.0&4.8Hz，lH)，7.44(s，lH)，7.38-7.31(m，2H)，7.2〇_ 7.18 (m，1H)，5.98 (m，1H)，4.66 (m，1H)，3.82 (s，3H)，3.53 (m，2H)，2.25 (m，2H)，1.85 (m，2H)，1.62 (d，《7=6.4 Hz 3H)，1.56 (m，2H)，1.36 (s，9H)。 121195.doc -177- 200808756 步驟3-4-({3-[(111)-1-({2-(胺基羰基）_5-[5-(3-0比啶基）_11^ 苯并咪唑-1-基]-3-噻吩基}氧基）乙基]-2_氯苯基}氧基卜卜 哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯
h3c 使4-({2-氣-3-[(1幻_1_({2_[(甲氧基）幾基比啶 基）-1Η-苯并咪唑-1-基]_3_噻吩基}氧基）乙基]苯基丨氧基> 1-哌啶甲酸1，1-一曱基乙酯（12〇 mg，〇17 _〇1)經受與實 例5步驟b類似之胺解程序以得到70瓜§所要產物（6i%)。1h NMR (400 MHz, d6-DMSO) iti), 8.62 (s5 1H), 8.55 (d, J=4.4 Hz, 1H) 8 1^-8 ii r m、 8·Π (m，2H)，7·81 (br s，1H)， 7.69 (d? J=SA Hz5 1H) 7 61 (Λ 尸 〇 」” /.〇! (d5 J=8.4 Hz5 1H)? 7.48-7.45 (m, 1H), 7.34 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.23-7.17 (m, 3H), 7.09 (br s, 1H), 5.98 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 3.51 (m, 2H), 3.20 (m 2H),1.82 (m, 2H)5l.70 (d, ,= 6.〇 Hz> J ^ 5 1.34 (s5 9H)。 題化合物） 步驟㈡仙R)-W2_氯_3_(4“底„定基氧基）苯基]乙基}氧 基）-5-[5_(34咬基）_1H_苯并❹小基Κ㈣甲酿胺（標 利用與實例5步驟C類似之 基幾基）-5-[5-(3_。比σ定基 程序對（胺 苯并咪唑-1-基]-3-噻吩基}氧 121195.doc •178- 200808756 基）乙基]-2 -氯苯基}氧基）-1_派咬甲酸1，1_二甲基乙酯（65 mg，0.10 mmol)去保護以得到20 mg標題化合物（36%)。4 NMR (400 MHz，d6-DMSO) δ 8.94 (s，1H)，8.63 (s，1H)， 8·56 (d，J=4.4 Ηζ，1Η)，8.14-8.13 (m，1Η)，7·82 (br s，1Η)， 7.69 (d，J=8.0 Hz，1H)，7.59 (d，J=8.4 Hz，1H)，7.48 (dd， J=7.6及 4·8 Hz，1H)，7.33 (t，J=8.0 Hz，1H)，7.21-7.17 (m， 3H)，7.11 (br s，1H)，5.99 (m，1H)，4.50 (m，1H)，2·90 (m， 2H)，2.48 (m，2H)，1.85 (m，2H)，1_71 (d，/=6.0 Hz，3H)， 1.47 (m，2H)。MS (ESI) m/z =574 [M+H]+。 實例 13 : 5-(lH-苯并咪唑-1-基）_3_[((1R)-1_{2-氣-3-[(1·甲基-4-哌啶基）氧基】苯基}乙基）氧基]-2-噻吩甲醯胺
步驟 A_5-(1H-苯并咪唑-1-基）-3-[((lR)-l-{2-氣-3-[(l-甲基- 4-哌啶基）氧基]苯基}乙基）氧基]-2-噻吩甲酸甲酯
121195.doc -179- 200808756 利用與實例4步驟A類似之程序使5-(1Η-苯并咪唑-卜基y 3- {[(111)-1-(2-氣-3-經基苯基）乙基]氧基}-2-'[1塞吩甲酸甲酉旨 (中間物 11A，125 mg，0.29 mmol)與 1-甲基-4-旅 u定醇（41 pL，0.35 mmol)偶合以得到84 mg所要產物（55%)。MS m/z=526 [M+H]+。 步驟B_5-(1H-苯并咪唑-1-基）-3_[((lR)-l-{2_ 氯-3-[(l -甲基- 4- 哌啶基）氧基]苯基}乙基）氧基]-2-噻吩甲醯胺（標題化合 物） 使5-(1Η-苯并咪唑小基）_3-[((lR)_l-{2·氣-3-[(l-甲基-4-哌啶基）氧基]苯基}乙基）氧基]-2-噻吩甲酸曱酯（84 mg， 0.16 mmol)經受與實例4步驟B類似之胺解程序以得到58 mg標題化合物（71%)。4 NMR (400 MHz，d6-DMSO) δ 8.53(s，lH)，7.79-7.73 (m，2H)，7.50-7.48 (m，lH)，7.34_ 7.29 (m，3H)，7.19-7.09 (m，4H)，5.97 (m，1H)，4_44 (m， 1H)，2.48-2.47 (m，在 DMSO 峰下，2H)，2.14-2.11 (m，5H)， 1·86 (m，2H)，1.69 (d，J=6.4 Hz，3H)，1·70-1·59 (m，2H)。 HRMS計算值[M+H]+ C26H28C1N403S 511.1571，實驗值 511.1574。 實例14 : 5-(lH-苯并咪唑_1-基）-3_({(1Κ)_1-[2-氣气仁哌啶 基氧基）苯基]乙基}氧基）·2-噻吩甲醯胺
121195.doc -180 - 200808756 步驟笨并味唑」基）_2_[(甲氧基） 羰基]-3-噻吩基}氧基）乙基]-2-氣苯基}氧基）_丨_哌啶甲酸 1，1-二甲基乙酯
利用與實例5步驟A類似之程序，使5_(1H_苯并味嗤^-基）_3-{[(lR)-l-(2-氯-3-羥基苯基）乙基]氧基卜2•噻吩甲酸 甲酯（中間物11A，125 mg，0.29 mmol)與4-羥基· ；^哌啶曱 酸1，1-二甲基乙酯（70 mg，0.3 5 mmol)偶合以得到1〇3 mg 所要產物（58%)。NMR (400 MHz，d6_DMSO) δ 8 63 (s 1Η)，7·77-7·75 (m，1Η)，7.63-7.61 (m，1Η)，7.37-7.28 (m 5H)，7.16 (d，>8.0 Hz，1H)，5.95 (m，1H)，4.64 (m，1H)， 3.80 (s，3H)，3.53 (M，2H)，3.28-3.21 (m，2H)，i59 (d /=6.0 Hz，3H)，1.60-1.52 (m，2H)，1.37 (s，9H)。 步驟 B-4-{[3-((lR)-l_{[2-(胺基羰基）-5-(lH-苯并喷唾 _le 基）-3-σ塞吩基]氧基}乙基）-2 -氯苯基]氧基咬甲酸1 ι_ 二曱基乙酯
h3c 121195.doc -181 - 200808756 根據與實例5步驟b 苯并味唾_1妨2彻 程序使4·({3_[⑽小（{5-叫 氯苯基}氧基基）幾基]-3·°塞吩基}氧基）乙基]_2_ lw . 疋甲酸1，1-二甲基乙酯（103 mg，0.17 mmol)經受胺解以 巧75 mg所要產物（74%)。NMR (400 MHz, d6-DMS〇) ^ 〇 ;0 «·55 (s5 1H), 7.80 (br s5 1H)5 7.77-7.74 (m5 1H)5 7.52^7 40 ,, •4y(m，lH)，7.36-7.32 (m，3H)，7.23- 7·18 (m，2H)，7.13 (s ⑴、 〈，iH)，7.10 (br s，1H), 5.98 (m，lH)， 4.67-4.64 (m，1H)，3 Q ,
W-3.52 (m，2H)，3·27_3·21 (m，2H)， 1.85 (m5 2H), 1 7〇 (A • (d，J==6.4 Hz, 3H)，1·58_1·54 (m，2H)， 1.38 (s，9H)。 _C_H1H•苯并—基）·3·({⑽小[2|3♦㈣基 氧基）苯基]-乙基}氧基“塞吩甲酿胺（標題化合物） 利用與實例5步驟〇類似之程序對（{[^(^^{[^(胺 基羰基）-5-(1Η-苯并咪唑基）-3_噻吩基]氧基}乙基）_2_氯 苯基]氧基卜^派啶甲酸1，1_二甲基乙酯（75 mg，0.13 mmol)去保護以得到65 mg標題化合物（99%)。4 NMR (400 MHz，d6-DMS〇) δ 8.54 (s，1H)，7.79 (br s，1H)，7.75 (m，1H)，7·50 (m，1H)，7.36-7.30 (m，3H)，7.23-7.17 (m， 2H)，7.12 (s，1H)5 7.09 (br s，1H)，5.97 (m，1H)，4.62 (m， 1H)，3·05 (m，2H)，2.83 (m，2H)，1.96 (m，2H)，1.70-1.59 (m，5H)。HRMS 計算值[m+H]+ C25H26C1N403S 497.1414, 實驗值497.1421。 實例 15 : 5_(1H-苯并咪唑-氣-3-{[2_(4-嗎 啉基）乙基】氧基}笨基）乙基]氧基}-2-噻吩甲醯胺 121195.doc -182- 200808756
ο
步驟 Α-5-(1Η-苯并咪唑-1-基氣、3_{[2 (4 嗎 啉基）·乙基]氧基}苯基）乙基]氧基μ2_噻吩甲萨 & τ θ曰
0 將嗎啉（63 μί，0.72 mmol)添加至5_(1Η_苯并味唑-^ 基）-3-[((lR)-l-{3-[(2-溴乙基）氧基]_2-氯苯基}乙基）氧基卜
2_噻吩曱酸甲酯（中間物11B，95 mg，〇·ΐ8 mm〇l)於2 mL THF中之〉谷液中且將反應物加熱至6〇°c。16小時後，將反 應物冷卻至室溫且用DCM稀釋。將有機溶液用水洗滌，經 MgSCU乾燥且在矽膠上濃縮。將粗物質藉由急驟管柱層析 純化以得到73 mg所要產物（75%)。NMR 000 MHz，d6_ DMSO) δ 8·63 (s，1H)，7.76 (d，/=7.2 Hz，1H)，7.59 (d， /=7.6 Hz，1H)，7.37-7.31 (m，4H)，7 26 (d，J==7 6 H，1H)， 7·09 (d，7 = 8.0 Hz，1H)，5.96 (m，1H)，4.14 (t，J=5.8 Hz， 2H)? 3.80 (s5 3H)5 3.52 (t5 J=4.4 Hz? 4H)? 2.69 (t5 /=5.6 Hz 2H)，2.47 (m ’ 在 DMSO峰下，4h)，1.59 (d，/=6.4 办 3H)。 121195.doc 183· 200808756 步驟 Β-5-(1Η-苯并咪唾-1-基）-3-{[(111)-1-(2_氯 _3-{[2-(4- 嗎 σ林基 ）- 乙基] 氧基 } 苯基） 乙基] 氧基卜2-嗟吩 甲酸胺 （標 題化合物） 使 5-(1Η-苯并咪唑-1-基）-3-{[(lR)-l-(2-氣-3-{[2_(4_嗎啉 基）-乙基]氧基}苯基）乙基]氧基卜2-噻吩甲酸甲酯（71 mg， 0.13 mmol)經受與實例4步驟B類似之胺解程序以得到57 mg標題化合物（83 %)。NMR (400 MHz，d6_DMS〇）δ 8·53 (s，1Η)，7.79-7.73 (m，2Η)，7.47 (d，/=7.6 Ηζ，1Η)， 7.35-7.31 (m，3H)，7·19 (d，《7=7.6 Hz，1H)，7·12-7·〇9 (m， 3H)，5.97 (m，1H)，4.14 (t，/=5.6 Hz，2H)，3.51-3.49 (m， 4H)，2.69 (t，/=5.6 Hz，2H)，2.47 (m，在 DMSO 峰下，4H)， 1·68 (d，J=6.4 Hz，3H)。HRMS 計算值[M+H]+ C26H28C1N404S 527.1520，實驗值 527.1527。 實例 16 ·· 5-(lH-苯并咪唑·ΐ-基）-3-{[(1!^1_(2-氣_3-{[2-(1·哌 嗪基）乙基]氧基}苯基）乙基】氧基卜2-噻吩甲醯胺
步驟 Α-5-(1Η-苯并咪唑-丨-基）_3_{[(111)_1_(2_氣-3_{[2-(1-哌 嗪基）乙基]氧基}苯基）乙基]氧基卜2-噻吩甲酸甲酯 121195.doc -184- 200808756
利用與實例1 5步驟A類似之程序使5-( 1 Η-笨并a米嗤-1 -基）-3-[((lR)-l-{3-[(2-溴乙基）氧基]-2-氣苯基}乙基）氧基]一 2-噻吩曱酸曱酯（中間物ΠΒ，125 mg，0.23 mmol)與1-〇辰 嗪甲酸1，1_二曱基乙酯（171 mg，0.92 mmol)偶合以得到89 mg所要產物（61%)。4 NMR (400 MHz，d6-DMSO) δ 8.63 (s，1Η)，7.75 (d，J=7.2 Ηζ，1Η)，7.59 (d，J=7.2 ΗΖ，1Η), 7.38-7.31 (m5 4H)5 7.26 (d5 J=7.2 Hz? 1H), 7.09 (d3 j=8 〇
Hz，1H)，5.96 (m，1H)，4.13 (t, /=5.6 Hz，2H)，3.80 (s，3H) 3.25 (m，4H)，2.72 (t，6 Hz，2H)，2.43 (m，4H)，i.59 (d /=6.4 Hz，3H)，1.35 (s，9H)。 步驟B-4-(2-{[3-((1R)_i_{[2_(胺基羰基）_5-(1]^苯并咪唑」_ 基）-3-噻吩基]氧基}乙基）_2_氯苯基]氧基}乙基）哌嗪甲 酸1，1 -二甲基乙酯
h3c 使苯并味哇小基…{[㈣]♦氯冬收⑴口底嘻 土）乙基]氧基卜苯基）乙基]氧基卜2_噻吩甲酸甲酯（料 121195.doc 185 · 200808756 mg，0.13 mmol)經受與實例5步驟b類似之胺解程序以得到 53 mg所要產物（65%)。MS m/z=626 [M+H]+。 步驟 C-5-(lH-苯并咪唑 基）_3-{[(1尺)-1_(2_氯_3_{[2_(1-哌 嗪基）乙基]氧基}苯基）乙基]氧基卜2_噻吩曱醯胺（標題化合 物） 利用與實例5步驟C類似之程序對4-(2-{[3-((lR)-l-{[2-(胺基羰基l·5-(lH-苯并咪唑-l-基）-3_噻吩基]氧基}乙基）_2_ 氯苯基]氧基}乙基）-l-哌嗪甲酸l，l-二甲基乙酯（53mg， 8.5 mmol)去保護以得到44 mg標題化合物（99%)。！H NMR (400 MHz，d6-DMSO) δ 8.55 (s，1H)，7.80 (br s，1H)，7·77_ 7.75 (m，1Η)，7.50-7.48 (m，1Η)，7.37-7.33 (m，3Η)，7·21 (d，/=7.6 Hz，1H)，7.13-7.10 (m，3H)，5·98 (m，1H)，4.14 (t， J=5.6 Hz, 2H), 2.80-2.78 (m, 4H)5 2.72 (t? J=5.6 Hz? 2H), 2.51 (m5 4H)，1.70 (d，/=6.4 Hz，3H)。HRMS 計算值 [M+H]+ C26H29ClN5〇3S 526.1680，實驗值 526,1677。 步驟 17 : 5_(1H_ 苯并咪唑 + 基小(2-氣-3-{[2-(4-甲 基-1-哌嗪基）乙基]氧基}苯基）乙基]氧基卜2-噻吩甲醯胺
Q 步驟 Α-5-(1Η-苯并咪唑-^基）：-(2_氣-3_ {[2-(4-曱 基-1-哌嗪基）乙基]氧基}苯基）乙基]氧基卜2_噻吩甲酸甲酯 121195.doc -186- 200808756
利用與實例15步驟A類似之程序使5-(1 Η-苯并咪唑-1-基）-3-[((lR)-l-{3-[(2-溴乙基）氧基]-2-氯苯基}乙基）氧基]-2-噻吩甲酸甲酯（中間物11B，125 mg，0.23 mmol)與1_甲 基口辰嗓（102 μι，0.92 mmol)偶合以得到82 mg所要產物 (64%) 〇 4 NMR (400 MHz，d6-DMSO) δ 8.63 (s，1H)，7.76 (d，/=7.6 Ηζ，1Η)，7·59 (d，/=7.6 Ηζ，1Η)，7.39-7.31 (m， 4H)，7.25 (d，《7=7.6 Hz，1H)，7.09 (d，·7=8·0 Hz，1H)，5.95 (m，1H)，4.11 (t，/=5.8 Hz，2H)，3.80 (s，3H)，2.68 (t，/=5.6 Hz，2H)，2.47 (m，在 DMSO 峰下，4H)，2.24 (m，4H)，2.08 (s，3H)，1.59 (d，《7=6.4 Hz，3H)。 步驟3_5-(111-苯并咪唑-1_基）-3-{[(111)-1-(2-氯-3-{[2-(4-甲 基-1-略嗓基）乙基]氧基}苯基）乙基]氧基}-2 -嗟吩甲酿胺 (標題化合物） 使 5-(1Η-苯并咪唑-1-基）-3-{[(lR)-l-(2-氯-3_{[2-(4-曱 基-1-派σ秦基）乙基]氧基}苯基）乙基]氧基卜2 -°塞吩甲酸曱酉旨 (80 mg，0.14 mmol)經受與實例5步驟Β類似之胺解程序以 得到 69 mg標題化合物（91%)。4 NMR (400 MHz d_ DMSO) δ 8.53 (s， 1H)，7.78-7.73 (m，2H)，7.47 (d，/=7.6
Hz? 1H), 7.36-7.29 (m? 3H)? 7.18 (d5 J=8.0 Hz, 1H), 7.11- 121195.doc -187- 200808756 7.09 (m，3H)，5.97 (m，iH)，4.12 (t，/=5.6 Hz，2H)，2.68 (t， J=5.6 Hz，2H)，2.47 (m，在 DMSO峰下，4H)，2·23 9M， 4H)，2·08 (S，3H)5 168 (d，/=6.0 Hz，3H)。HRMS計算值 [M+H] C27H31ClN5〇3S 54〇 1836，實驗值 54〇 1837。 實例18 ·· 3-[((lR)七{2_氣冬[(1_甲基冰哌啶基）氧基】苯基} 乙基）氧基]·5_[5_{6-[⑴甲基冰哌啶基）胺基卜3派啶基卜m_ 苯并味嗤-1-基）-2-噻吩甲醯胺
# ^Α_3_([(1Κ)Ή2ϋ羥基苯基）乙基]氧基}_5-[5-(6-氟-3-口比口疋基）]Η-笨并咪嗤小基]_2_嗟吩曱酸甲酯
〇-ch3
OH Μ用與中間物9類似之程序使5-(5-溴-1H-苯并咪唑-1-基）-3_{[(111)小(2-氯_3_{[(1，1_二甲基乙基）（二曱基）石夕烷 基]氧基}笨基）乙基]氧基卜2_噻吩甲酸甲酯（中間物8，930 mg’ 1.5 mmol)與（6-氟-3-吡啶基）_酸（250 mg，1.8 mmol) 偶合以得到 781 mg所要產物（99%)。111：^]^11(400 141^，（16- DMSO) δ 10.27 (S，1H)，8.71 (s，1H)，8.60 (s5 1H)，8.36-8.32 121195.doc -188- 200808756 (m，1H)，8.13 (s，1H)，7.72-7.67 (m，2H)，7.35 (s，1H)，7.27 (dd，/=8.4及 2·8 Hz，1H)，7.20-7.11 (m，2H)，6.90 (d，>7·6 Hz，1H)，5.94 (m，1H)，3.80 (s，3H)，1.59 (d5 J=6.〇 Hz， 3H)。 步驟B-3_[((lR)-l-{2-氯-3-[(l -曱基_4-哌啶基）氧基]苯基} 乙基）氧基]-5-[5-(6-氟-3-吼啶基）-1Η-苯并咪唑-i_基嗟 吩曱酸甲酯
利用與實例4步驟A類似之程序使3-{[(lR)-1-(2-氯-3-經 基苯基）乙基]氧基}_5_[5-(6_1-3-°比咬基）-1Η-苯并η米峻_1_ 基]-2-噻吩甲酸曱酯（300 mg，〇·57 mmol)與1_甲基-4-旅咬 醇（80 kL，0.68 mmol)偶合以得到274 mg*要產物（77%)。 lH NMR (400 MHz, d6-DMS〇) § 8 7〇 (s5 1H)3 8.59 (s? 1H)5 8.35-8.31 (m3 1 H)? 8.13 (s5 iH)5 7.73-7.68 (m5 2H)5 7.38 (s，1H)，7.34-7.25 (m，3H)，7.13 (d，j=7.6 Hz，1H)，5.96 (m， lH)，4.44(m，lH)，3.81(s，3H)，2.54-2.46(m，2H)，2.20· 2·11 (m，5H)，1.83 (m，2H)，1·66·ι·59 (m，5H)。
乙基）氧基]-5-[5-(6-氟-3·-比啶基）_1H-苯并咪唑基]_2_噻 吩曱醯胺 121195.doc 189- 200808756
F
Q
根據與實例4步驟_似之程序使3-[((lR)-l-{2-氯冬[(1- 土辰疋基）氧基]苯基}乙基）氧基]-5-[5-(6-氟-3_吼啶 基）-1Η -苯并呼1甘Ί ’、 &卜2-噻吩甲酸甲酯（274 mg，0.44 )、工又胺解以得到200 mg所要產物（75%)。4 NMR (贿2，d6_DMS0) δ 8.63 (s，1Η)，8·60 (d，J=2.1 Hz， )’ 8·37 8.32 (m，ih)，8·13 (d，J=l.6 Hz，1H)，7.82 (br s， 1H)，7·69 7.67 (m5 1H)，7.60 (d，/=8.4 Hz，1H)，7.35-7.27 2H)’ 7·21 (d，J=7·6 Hz，1H)，7.17-7.14 (m，2H)，7.11 (br s，1H)，5.99 (m，1H)，4·45 (m，1H)，2.52-2.45 (m，在 DMSO峰下，2H)，2·19_2·〇6 (m，5H)，1·85·1·74 (m，2H)， 1 ·70_ 1.60 (m，5h)。 步驟n[((1R)-H2·氯曱基哌啶基）氧基]苯基} 乙基）氧基>5-(5·{6-[(1-甲基-4-哌啶基）胺基]-3-哌啶基}-1Η-苯并咪唑_丨_基噻吩甲醯胺（標題化合物） 各自以40分鐘為週期，在18〇艺下於微波中加熱1 mL卜 甲基·4-哌啶胺及丄mL bpaH中之•氣_3_[(ι_ 甲基·4·哌啶基）氧基]苯基}乙基）氧基]-5-[5-(6-氟-3·^比啶 基）_1扒苯并咪唑4_基]_2_噻吩曱醯胺（l〇〇 mg，〇l6 mmoi) 直至產物多於起始物質。將反應物用DCM稀釋且用水洗滌 3次。將有機相經MgS〇4乾燥且濃縮。將粗物質藉由逆相 121195.doc -190- 200808756 液相層析純化以得到16 mg標題化合物（14%)。4 NMR (400 MHz，d6-DMSO) δ 8·56 (s，1H)，8.32 (s，1H)，7.89 (s， 1Η)，7.80 (s，1Η)，7.72-7.70 (m，1Η)，7·53-7·45 (m，2Η)， 7.35-7.31 (m，1Η)，7.20-7.10 (m，4Η)，6·54-6·52 (m，2Η)， 5.98 (m，lH)，4.46 (m，1H)，3·69 (m，1H)，2.74-2.71 (m， 2H)，2.48 (m，在 DMSO 峰下，2H)，2.16-1.86 (m，14H)， 1·71·1·63 (m，5H)，1.45-1.42 (m，2H)。MS (ESI) m/z=700.63 [M+H]+。 實例 19 : 5-(5-氣-1H-苯并咪唑小基）_3-[((ir)-1-{2-氣-3-[(1· 乙基-4-哌啶基）氧基]苯基}乙基）氧基卜噻吩甲酿胺
步驟 A-5-(5-氯-1H-苯并咪唑-1_基）-3-[((lR)_l-{2-氯-3-[(l-乙基-4·哌啶基）氧基]苯基}乙基）氧基]-2-噻吩甲酸甲酯
將 Na2C03(23 mg，0.22 mmol)及溴乙烷（67 μ[，〇.90 mmol)添加至 5-(5-氣-1Η-苯并咪唑-1-基氯-3-(4-哌啶基氧基）苯基]乙基}氧基）-2-噻吩曱酸甲酯（中間 121195.doc -191 - 200808756 物12，100 mg，0.18 mmol)於3 mL乙腈中之溶液中，且在 75°C下加熱反應物。當反應完成時，將其在矽膠上濃縮且 精由急驟管柱層析純化以得到85 mg所要產物（83%)。MS (ESI) m/z=574.23 [M+H]+。 步驟B-5-(5-氯-1H_苯并咪唑_1基 乙基-4-哌啶基）氧基]苯基}乙基）氧基]_2_噻吩曱醯胺（標題 化合物）
使 5-(5-氯-1H_苯并咪唑-1-基）-3-[((lR)-l-{2-氯-3-[(l -乙 基-4-哌啶基）氧基]苯基}乙基）氧基]-2-噻吩甲酸甲酯（85 mg，0.15 mmol)經受與實例4步驟B類似之胺解程序以得到 68 mg 標題化合物（81%)。4 NMR (400 MHz，d6-DMSO) δ 8.61 (s，1Η)，7·83 (s，1Η)，7·81 (br s，1Η)，7.59 (d，J=8.8 Hz，1H)，7.35-7.29 (m，2H)，7.19-7.09 (m，4H)，5.95 (m， 1H)，4.45 (m，1H)，23.58-2.47 (m，2H)，2.27-2.13 (m，4H)， 1.85 (m，2H)，1.68 (d，《7=6.4 Hz，3H)，1·61 (m，2H)，0.94 (t， J=7.0 Hz，3H)。HRMS 計算值[M+H]+ C27H29Cl2N403S 559.1337，實驗值 559.1337。 實例 20 : 5-(5-氣-1H-苯并咪唑-1_ 基）-3-{[(lR)-l-(2-氣-3-{[l-(2-羥乙基）-4-哌啶基】氧基}苯基）乙基]氧基噻吩甲醯胺
0H 121195.doc -192- 200808756 步驟A_5-(5-氯]H-苯并咪唑小基）-3-{[(lR)小(2_氣-3·{[l-(2-經乙基>4-π辰啶基]氧基}苯基）乙基]氧基}-2-噻吩曱酸甲酯
利用與實例19步驟A類似之程序使5-(5-氯-1H-苯并咪唑-1-基）-3-({(1尺)-1-[2_氯-3兴4_哌啶基氧基）苯基]乙基}氧基）-2_噻吩甲酸甲酯（中間物12，1〇〇 mg，0.18 mmol)與2_溴乙 醇（16 μΙ>，0.22 mmol)偶合以得到82 mg(77°/〇)所要產物。 if! NMR (400 MHz，d6-DMSO) δ 8.70 (s，1H)，7.85 (m，1H)， 7.63 (d，《7=8.8 Ηζ，1Η)，7.39-7.37 (m，2Η)，7·33-7·25 (Μ， 2H)，7.12 (d，/=7·6 Hz，1H)，5.93 (m，1H)，4·44 (m，1H)， 4·31 (M，1H)，3.80 (s，3H)，3.46-3.42 (m，2H)，2.63 (m5 2H)，2.35-2.32 (m，2H)，2.24(m，2H)，1.85(m，2H)，1.62· 1.58 (m，5H) o 步驟 Β-5·(5-氯-1H-苯并咪唑-1-基）-3-{[(lR)-l-(2-氯-3_{[l-(2-羥乙基）-4-哌啶基]氧基}苯基）乙基]氧基}-2-噻吩曱醯胺（標 題化合物） 使 5-(5 -氣-1H·苯并 口米嗤-1-基）-3·{[(1 R)-1-(2 -氯- 3- {[1-(2· 輕乙基）-4 -派σ定基]氧基}苯基）乙基]氧基卜2 -嗟吩曱酸曱酉旨 (82 mg，14 mmol)經受與實例4步驟Β類似之胺解程序以得 121195.doc -193 - 200808756 到 68 mg(85%)標題化合物。iH NMR (400 MHz，d6-DMS〇) δ 8·61 (s，1H)，7.84-7.83 (m，1H)，7.81 (br s，1H)，7.50 (d， /=8.8 Hz，1H)，7·36_7·29 (m，2H)，7.19-7.13 (m5 3H)，7.09 (br s，1H)，5.95 (m，1H)，4_44 (m，2H)，4.32 (m，1H)，3.44 (q，/=6.0 Hz，2H)，2.61 (m，2H)，2.35-2.32 (m，2H)，2.23 (m，2H)，1.85 (m，2H)，1.68 (d，/=6.0 Hz，3H)，1·61 (ni， 2H)。HRMS計算值[M+H]+ C27H29C12N404S 575.1287，實 驗值 575.1297。 實例 21 : 5-(5-氣-1H-苯并咪唑小基）-3_{[(iR)-i_(2_ 氣 (2-氟乙基）-4-哌啶基】氧基}苯基）乙基】氧基卜2-噻吩甲醯胺
步驟八-5-(5-氯-111-苯并咪唑-1_基）-3-{[(111)-1-(2_氯-3-{[1-(2-氟乙基）-4-哌啶基]氧基}苯基）乙基]氧基}-2-噻吩曱酸甲酯
利用與實例19步驟A類似之程序使5-(5-氣-1H-苯并咪唑-1-基）-3-({(111)-1-|>氣-3-(4-哌啶基氧基）苯基]乙基}氧基）- 121195.doc -194- 200808756 2-噻吩甲酸曱酯（中間物12，100 mg，0_ 18 mmol)與1_溴-2-氟乙烷偶合以得到79 mg所要產物（74%)。4 NMR (400 MHz，d6-DMSO) δ 8_70 (s，1H)，7.85 (s，1H)，7.63 (d，/=8.8 Hz，1H)，7_39-7·37 (m，2H)，7.33-7.25 (m，2H)，7.13 (d， JW.6 Hz，1H)，5.94 (m，1H)，4.55-4.52 (m，1H)，4.47-4.40 (m，2H)，3.80 (s，3H)，3.26-2.59 (m，3H)，2.55-2.52 (m， 1H)，2.30 (m，2H)，1.87 (m，2H)，1.65-1.58 (m，5H) 〇 步驟 B-5_(5 -氣-1H-苯弁 口米 σ坐-1-基）-3-{[(lR)-l_(2 -氣- 3- {[l-(2-氟乙基）-4 -旅咬基]氧基}苯基）乙基]氧基}-2·σ塞吩甲酿胺（標 題化合物） 使 5-(5 -氣-1Η -本并味嗤-1 -基）-3-{[(lR)-l-(2 -氯- 3- {[1-(2-氟乙基）-4-哌啶基]氧基}苯基）乙基]氧基}-2-噻吩甲酸曱酯 (79 mg，0.13 mmol)經受與實例4步驟Β類似之胺解程序以 得到 24 mg(32%)標題化合物。1HNMR(400 MHz，d6-DMSO) δ 8.38 (s，1H)，7·71 (s，1H)，7.32-7.28 (m，3H)， 7.15 (d，/=7.6 Hz，1H), 7.09 (d，/=7.6 Hz，1H)，6.92 (s， 1H)，6.06-6.02 (m，1H)，4.62-4.60 (m，1H)，4.53-4.48 (m， 2H)，2.81-2.26(M，4H)，2.50(m，lH)，2.43(m，lH)，2.40-1.92 (m5 2H)5 1.88-1.80 (m? 2H)5 1.76 (d5 J=6.0 Hz, 3H) 〇 HRMS計算值[M+H]+ C27H28C12FN403S 577.1243，實驗值 577.1248。 實例22:3_{[(111)-1-(3_{[1-(2-胺基乙基）-4-旅咬基]氧基}· 2-氣苯基）乙基]氧基卜5-(5-氣-1H-苯并咪唑-i-基）-2-噻吩 甲醯胺 121195.doc -195 - 200808756
使5_(5_氯-111-苯并咪唑-1-基）-3-{[(111)-1-(2-氣-3-{[1-(2-氟乙基）-4-哌啶基]氧基}苯基）乙基]氧基卜2·噻吩曱酸甲酯 (實例21，79 mg，0.13 mmol)經受與實例4步驟Β類似之胺 解程序以得到43 mg標題化合物（5 8%)。4 NMR (400 MHz， d6-DMS〇) δ 8.61 (s，1H)，7.84-7.80 (m，2H)，7.50 (d，J=8.8 Hz，1H)，7.36-7.31 (m，2H)，7.29-7.09 (m5 4H)，5·95 (m， !H)5 4.46 (m5 1H)? 3.29 (s5 2H)5 2.56 (m5 4H)5 2.25-2.16 (m，4H)，1.85 (m，2H)，1.68 (d，/=6.4 Hz，3H)，1.64-1.59 O, 2H)。HRMS計算值[M+H]+ C27H30Cl2N5O3S 574.1446， 實驗值574.1437。 實例 23 : 5_(5-氣-1H_ 苯并咪唑-l_基）_3-({(lR)-l-[2-氣-3- ({1-[2-(甲基確醯基）乙基]-4-哌啶基}氧基）苯基]乙基}氧 基）-2-噻吩甲醯胺
攪拌 5-(5-氯-1H-苯并咪唑-1-基）-3-({(lR)-l-[2-氣-3-(4- 哌啶基氧基）苯基]乙基}氧基）-2-噻吩甲醯胺（中間物12， 121195.doc -196· 200808756 112 mg，0，21 mmol)及曱基乙烯砜（22 pL，0.25 mmol)於 2 mL THF中之溶液直至起始物質耗盡。將反應物在矽膠上 濃縮且藉由急驟管柱層析純化以得到1 〇5 mg標題化合物 (78%)。4 NMR (400 MHz，d6-DMSO) δ 8.61 (s，1H)，7.83 (m，1Η)，7.80 (br s5 1Η)，7.51 (d，/=8.8 Ηζ，1Η)，7·36-7·29 (m，2H)，7.20-7.13 (m，3H)，7.08 (br s，1H)，5.95 (m，1H)， 4.48 (m，1H)，3.25-3.21 (m，2H)，2.99 (s，3H)，2.67-2.64 (m，4H)，2·29 (m5 2H)，1.85 (m，2H)，1.68 (d，J= 6.0 Hz， 3H)，1.62 (m，2H)。HRMS計算值[M+H]+ C28H31Cl2N4〇5S2 637.1 1 13，實驗值 637.1 120。 實例 24 : 5-(5-氣-1H_ 苯并咪唑-1_基）_3-{[(1只)-1-(2-氣-3-{[1-(1-甲基乙基）-4•哌啶基】氧基}苯基）乙基]氧基}-2-噻吩 甲醯胺
步驟 A-5-(5_ 氣-1H-苯并咪唑-1-基）-3-{[(lR)-l·(2_氯-3-{[l-(卜 甲 基乙基）-4-哌 啶基]氧基 } 苯基） 乙基]氧基 }-2-噻吩曱 酸甲酯
121195.doc -197- 200808756 用一貝例19步驟A類似之程序使5-(5-氯_1H-苯并咪唑· 1基）3 ({(1R)_1_[2-氯-3_(4_旅咬基氧基）苯基]乙基}氧基 Μ吩甲酸甲㈣中間物12, 1〇〇叫，〇.i8匪〇1)與2_漠丙 烧偶口以得到38 mg所要產物（36%)。MS (ESI) m/z=588 25 [M+H]+ 〇 步驟B-5-(5|1H-苯㈣嗤+基^-川叫卜^氯冬{[卜 (1-甲基乙基）-4-哌啶基]氧基}苯基）乙基]氧基卜2_噻吩甲醯 胺（標題化合物）
使 5-(5-氣-1H-苯并咪唑-1-基）_3-{[(lR)-i-(2_ 氣·3-{[1·(1-曱基乙基）-4-哌啶基]氧基}苯基）乙基]氧基卜2_噻吩甲酸甲 酯（3 8 mg，0.06 mmol)經受與實例4步驟B類似之胺解程序 以得到 24 mg標題化合物（71%)。1HNMR(400 MHz，d6-DMSO) δ 8.40 (s5 1H)，7·72 (s，1H)，7·34_7·30 (m，3H)， 7·17 (d，/=7.6 Hz，1H)，7.11 (d，/=8.4 Hz，1H)，6.93 (s， 1H)，6.08-6.03 (m，1H)，4.55 (m，1H)，2.87-2.83 (m，1H)， 2.78-2.73 (m，2H)，2·53 (m，1H)，2.44 (m，1H)，2.00-1.77 (m，4H)，1·78 (d5 /=6.4 Hz，3H)，1.07 (d，/=6.4 Hz，6H)。 HRMS計算值[M+H]+ C28H31C12N403S 573.1494，實驗值 573.1499 ° 實例25 : 3-{[(lR)_l-(2-氣-3-{[2-(4-嗎啉基）乙基】氧基}苯 基）乙基】氧基}-5_[5-(l-甲基_1Η-〇比唑-4-基）-1Η_苯并咪唑-1-基卜2-噻吩曱醯胺 121195.doc -198- 200808756 h3c-n
Ο 步驟八_3-[((111)-1-{3-[(2-溴乙基）氧基]-2-氣苯基}乙基）氧 基]-5-[5-(1-甲基-1Η-吼唑-4-基）-1 Η·苯并咪唑-1-基]噻 吩曱酸曱酯
利用與實例4步驟Α類似之程序使3-{[(lR)-1-(2-氣-3-羥 基苯基）乙基]氧基卜5-[5-(卜甲基-1Η^比唑-4-基）_1H-苯并 咪唑-1-基]-2-噻吩甲酸甲酯（中間物18，200 mg，0.39 mmol)與2-溴乙醇（33 pL，0.47 mmol)偶合以得到191 mg所 要產物（80%)。MS (ESI) m/z=615 [M+H]+。 步驟B-3-{[(lR)-l-(2-氣-3-{[2·(4-嗎啉基）乙基]氧基}苯基） 乙基]氧基}-5-[5-(1-甲基-1H-吼唑-4-基）-1Η-苯并咪唑-1-基]-2-噻吩甲酸曱酯
Ο 121195.doc -199- 200808756 利用與實例15步驟A類似之程序使3-[((lR)-l-{3-[(2-漠 乙基）氧基]-2 -氯苯基}乙基）氧基]_5-[5-(1-甲基-1H-吼嗤-4 -基）-1Η-苯并咪唾-1-基]-2_售吩甲酸甲酯（191 mg，0,3 1 mmol)與嗎啉（105 pL，1.2 mmol)偶合以得到96 mg所要產 物（50%)。4 NMR (400 MHz，d6-DMSO) δ 8.63 (s，1H)， 8.19(s，1H)，7.96(s，1H)，7.92(s，1H)，7.57(s，2H)，7.37-7.33 (m，2H)，7.28-7.26 (m，1H)，7·11 (d，/=8.0 Hz，1H)， 5.98 (m，1H)，4.16 (t，《7=5.8 Hz，2H)，3.86 (d，3H)，3.81 (s， 3H), 3.50 (t, J=4.6 Hz, 4H)3 2.70 (t5 J=5.8 Hz5 2H)5 2.48- 2·45 (m，在 DMSO 峰下，2H)，1_61 (d，/=6.0 Hz，3H)。 步驟(：-3-{[(111)-1-(2-氯-3-{[2-(4-嗎啉基）乙基]氧基}苯基） 乙基]氧基卜5-[5-(1-曱基-1H-吼唑-4-基）-1 H-苯并咪唑-1-基]-2-噻吩甲醯胺（標題化合物）
使3-{[(1尺)-1-(2-氯-3-{[2-(4_嗎啉基）乙基]氧基}苯基）乙 基]氧基}-5-[5-(1-甲基-1Η-吨唑-4-基）-1Η·苯并咪唑-1-基]_ 2-σ塞吩曱酸甲酯（90 mg，0· 14 mmol)經受與實例4步驟Β類 似之胺解程序以得到91 mg標題化合物（99%)。b NMR (400 MHz，d6-DMSO) δ 8.52 (s，1H)，8·18 (s，1H)，7.94 (s， 1Η)，7.91 (s，1Η)，7.80 (br s，1Η)，7·54 (d，/=8.4 Ηζ，1Η)， 7.45 (d5 J=8.4 Hz, 1H)5 7.35 (t5 J=8.0 Hz, 1H)5 7.21 (d5 «/=7·6 Hz，1H)，7.14-7.10 (m，3H)，5.98 (m，1H)，4·16 (m5 2H)，3.85 (s，3H)，3.49 (t，/=4.6 Hz，4H)，2.70 (t，/=5.8 Hz， 2H)，2.48-2.44 (m，4H)，1.70 (d，>6.4 Hz，3H)。HRMS計 算值[M+H]+ C3〇H32C1N604S 607.1894，實驗值 607.1894。 121195.doc -200- 200808756 實例 26 : 5-(5-氣-111_苯并咪唑基 {[2-(4-嗎淋基）乙基】氧基}本基）乙基]氧基}-2-唾吩甲醜胺
〇 步驟A-3_[((lR)-l-{3-[(2-溴乙基）氧基]-2-氯苯基}乙基）氧 基]-5-(5-氯-1H-苯并咪唑-1-基）-2-噻吩甲酸甲酯
利用與實例4步驟A類似之程序使5-(5-氯-1H-苯并咪唑-1-基）-3-{[(lR)-l-(2-氯-3-羥基苯基）乙基]氧基}_2_噻吩曱 酸甲酯（中間物2，200 mg，0.43 mmol)與2_溴-乙醇（37 pL，0.52 mmol)偶合以得到132 mg所要產物（54%)。4 NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.72 (s5 1H)5 7.87 (d5 J=2.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.8 Hz, 1H)? 7.43-7.30 (m, 4H), 7.12-7.10(m，lH)，6.00-5.95 (m，lH)，4.40-4.37 (m，2H)，3.83- 3.79 (m，5H)，1.60 (d，J=6.4 Hz，3H)。 步驟 B-5-(5-氣-1H-苯并咪唑-1-基）-3-{[(lR)-l-(2-氯-3-{[2-(4-嗎啉基）乙基]氧基}苯基）乙基]氧基卜2-噻吩甲酸甲酯 121195.doc -201 200808756
利用與實例15步驟A類似之程序使3-[((111)-1-{3-[(2-溴 乙基）氧基]-2-氣苯基}乙基）氧基]-5-(5-氯-1H-苯并咪唑-卜 基）-2-噻吩甲酸曱酯（130 mg，0.23 mmol)與嗎啉（80 μι， 0.92 mmol)偶合以得到93 mg所要產物（70%)。4 NMR (400 MHz，d6-DMSO) δ 8.72 (s，1H)，7.87 (m，1H)，7.63 (d， /=8·8 Hz，1H)，7.41-7.32 (m，3H)，7·27 (d，/=7.2 Hz，1H)， 7.11 (d，/=8.4 Hz，1H)，5.95 (m，1H)，4.15 (t，/=5.6 Hz， 2H), 3.81 (s5 3H), 3.52 (t5 J=4.4 Hz, 4H)5 2.70 (t, 7=5.8 Hz? 2H)，2.49-2.48 (m，在 DMSO 峰下，4H)，1.60 (d，/=6.4 Hz， 3H)。 步驟（：-5-(5-氯-111-苯并咪唑-1_基>3」[(111)_1气2_氯-3-{[2- (4-嗎啉基）乙基]氧基}苯基）乙基]氧基卜2_噻吩甲醯胺（標 題化合物） 根據與實例4步驟B類似之程序使苯并咪唑_ 1-基）-3-{[(lR)-l-(2-氯_3_{[2-(4_嗎啉基）乙基]氧基}苯基） 乙基]氧基}-2·嗟吩甲酸甲醋（9〇叫，〇 16匪〇1)經受胺解 以得到90 mg標題化合物（99%)。丨H nmr (4⑼ΜΗζ， DMSO) δ 8.62 (s, 1Η), 7.85 (m, 1H), 7.82 (br s, 1H), 7.50 (d, /=8.4 Hz, 1H), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.2〇 (d? 7=7.6 Ηζ, 121195.doc -202- 200808756 1Η)，7·13-7·11 (m，3H)，5.97 (m，1Η)，4·15 (t，>5.6 Hz， 2H)，3.51 (t，J=4.6 Hz，4H)，2.70 (t，/=5.6 Hz，2H)，2·49-2·46 (m，在 DMSO峰下，4H)，1.69 (t，/=6.0 Hz，3H)。 HRMS 計算值[M+H]+ C26H27Cl2N4〇4S 561.1 130，實驗值 561.1 134 〇 實例27:5-(5-氣-111-苯并咪唑小基）_3-{[(111)-1-(2-氣-3-{[(2R)-2-嗎啉基曱基]氧基}苯基）乙基]氧基卜噻吩曱醢胺
步驟八-2-[({2_氯-3-[(111)-1_({5-(5-氯-111-苯并咪唑-1-基）-2-[(甲氧基）羰基]-3-噻吩基}氧基）乙基]苯基}氧基）甲基]-4-嗎啉甲酸1，1-二甲基乙酯
利用與實例5步驟A類似之程序使5-(5-氣-1H-苯并咪唑_ 1-基）_3-{[(lR)-l-(2-氣-3-羥基苯基）乙基]氧基噻吩甲 酸曱酯（中間物2，153 mg，0.33 mmol)與2-(羥曱基）-4-嗎 琳甲酸1，1-二甲基乙酯（87 mg，0.40 mmol)偶合以得到145 mg所要產物（66%)。4 NMR (400 MHz，d6-DMSO) δ 8.70 121195.doc -203 - 200808756 (S, 1H), 7.85 (rn, 1H), 7.61 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.42-7.27 (m, 4H), 7.10 (dj /=7.6 Hz, 1H), 5.95 (m, 1H), 4.13-3.94 (m, 3H), 3.84-3.80 (m, 4H), 3.70-3.67 (m, 2H), 3.45-3.39 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 1.59 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H) 〇 步驟 B-(2R)-2-({[3-((lR)-i_{[2_(胺基羰基）_5_(5^_1h 苯 并咪唑-1-基）_3-噻吩基]氧基}乙基）_2_氯苯基]氧基）甲基 4-嗎啉甲酸1，1_二甲基乙酯
CI
h3c 根據與實例5步驟B類似之程序使2-[({2-氯-3-[(lR)-l-({5-(5-氯-1H-苯并咪唑[(甲氧基）羰基]_3_噻吩基} 氧基）乙基]苯基}氧基）曱基卜嗎啉甲酸丨，^二甲基乙酯 (145 mg，0.22 mmol)經受胺解以得到1〇8 mg外消旋產物 、76/〇)。使用二氧化碳中具有3〇0/〇 Me〇H之移動相，在 Diacel® 3x25 Chiralcel 0J_H管柱上利用填充管柱超臨界 流體層析（SFC)分離非對映異構體。在分析儀器上5_(5_氯_ 1H·苯并咪唑 <·基）_3_{[(111)-1_(2-氯_3_{[(28)_2_嗎啉基曱 基]氧基}苯基）-乙基]氧基卜2_噻吩甲醯胺首先溶離，於2 mL/min之流率下滯留時間為9·64分鐘。標題化合物第二個 溶離’滯留時間為12.4〇分鐘。1HNMR(400 MHz，d6- DMSO) δ 8·61 (s，1Η)，7·83 (m，1Η)，7.81 (br s，1Η)，7·48 (d5 J=8.8 Hz? 1H), 7.39-7.32 (m? 2H)5 7.21 (d? J-7.6 Hz 121195.doc •204- 200808756 )’ 712 7·10 (m，3H)，5.96 (m，1H)，4.12-3.94 (m, 3H), 4 3·81 (m, 1H), 3.70-3.67 (m, 2H), 3.44-3.39 (m, 1H), 2.84 (m，2H)，1.68 (d，>6 〇 Hz，3H)，丄 ％ (s，9h)。 步驟C-5-(%氯_1H-苯并咪唑+基）_3_{[(ir)小&氯·％ {[(2R)_2_嗎琳基甲基]氧基}苯基）乙基]氧基}-2-嗟吩甲醯胺 (標題化合物） 利用與κ例5步驟C類似之程序對（2R)-2-({[3-((lR)-l_ {[2-(胺基羰基）_5_(5·氯-1H_苯并咪唑-丨_基）_3_噻吩基]氧 基}乙基）-2-氯苯基]氧基}甲基）嗎啉甲酸込丨-二甲基乙酯 (90 mg ’ 〇·14 _〇1)去保護以得到6〇 mg標題化合物 ^o/opiNMROOOMHz^-DMSCOSSMhlHp.S^ 7.82 (m，2H)，7.49-7.31 (m，3H)，7.20 (d，J=7.6 Hz，1H)， 7.13-7.09(m，3H)，5.96(m，lH)，4.03-3.95 (m，2H)，3.73-3.64 (m，2H)，3.46-3.40 (m，1H)，2.87-2.84 (m，1H)，2.65-2.51 (m，3H)，1 ·69 (d，/=6.4 Hz，3H)。HRMS 計算值 [M+H]+ C25H25C12N404S 547.0974，實驗值 547.0968。 實例 28 : 5-(5•氣 _111_苯并咪唑 _1_ 基）-3_{[(lR)-l_(2-氣-3-{[(2S)-2-嗎啉基甲基】氧基}苯基）乙基】氧基}-2-噻吩甲醯胺
CI
利用與實例5步驟C類似之程序對5-(5-氣-1H-苯并咪唑-1-基）-3-{[(111)-1-(2-氣-3-{[(28)-2-嗎啉基曱基]氧基}苯基） 121195.doc -205 - 200808756 乙基]氧基卜2-噻吩曱醯胺（中間物2，4〇 mg，0.06 mmol)去 保護以得到23 mg標題化合物（82%)。NMR (400 MHz， d6-DMSO) δ 8.61 (s，1H)，7.83 (s，1H)，7·80 (br s，1H)， 7.46-7.31 (m，3H)，7.20 (d，/=7.6 Hz，1H)，7.11-7.08 (m， 3H)，5.96 (m，1H)，4.05-3.95 (m，2H)，3.78-3.75 (m，2H)， 3·5Ό-3·44 (m，1H)，2.95-2.91 (m，1H)，2.74-2.66 (m，2H)， 2.60-2.54 (m，1H)，1.68 (d，/=6.0 Hz，3H)。HRMS計算值 [M+H]+ C25H25C12N404S 547.0968 1，實驗值 547.09655。 實例29 · 3-{[(lR)-l-(2-氣-3-{[l-(2-氟乙基）-4 -略咬基】氧 基}苯基）乙基】氧基}-5-[5_(1-甲基-1H_吼唑-4-基）-1Η-苯并 咪唑-1-基卜2-噻吩甲醯胺
步驟八-3-{[(111)-1-(2-氯-3-{[1-(2-氟乙基）_4-哌啶基]氧基} 苯基）乙基]氧基}-5-[5-(1-甲基-1H-吼唑-4·基）-1Η-苯并。米 唑-1-基]-2-噻吩甲酸甲酯
121195.doc -206» 200808756 利用與實例19步驟八類似之程序使3仙1R)小[2_氯—Μ. 哌啶基氧基）苯基]乙基}氧基）_5_[5_(1•甲基_1h_d比唑_4_基） 1H-苯并咪唑-1-基]-2-噻吩甲酸甲酯（中間物13，15〇 ^， 0.25 mmol)與1-漠_2-氟乙烧（37 mL，〇5〇議〇1)偶合以得 到 78 mg所要產物（49%)。MS (ESI) m/z=638.54 [M+H]+。 步驟13-{[(111)-1-(2-氯-3-{[1-(2-氟乙基）_4_哌啶基]氧基} 本基）乙基]氧基}-5_[5·(1-甲基- iH-吼。坐-4 -基）-1Η-苯并味 唑-1-基]-2-噻吩甲醯胺（標題化合物） 利用與實例4步驟B類似之程序使•氣 (2 -氟乙基）-4-旅唆基]氧基}苯基）乙基]氧基卜5-[5-(1-甲基_ 1H-。比峻-4-基）_ 1 H_苯并口米唾_ 1 -基]-2-σ塞吩甲酸甲醋（78 mg，0.12 mmol)經受胺解以得到50 mg標題化合物（67%)。 iH NMR (400 MHz，d6-DMSO) δ 8.51 (s，1H)，8.15 (s，1H)， 7·93 (s，1Η)，7·89 (s，1Η)，7·78 (br s，1Η)，7.53 (d，《7=8.8 Hz，1H)，7.45 (d，/=8.8 Hz，1H)，7.32 (t，Hz，1H)， 7.20-7.14 (m5 2H)，7.09 (m，2H)，5·97 (m，1H)，4.51-4.47 (m，2H)，4.40-4.37 (m，1H)，3.84 (s，3H)，2.63-2.56 (m， 3H)，2·51-2·46 (m，1H)，2.31-2.24 (m，2H)，1.86 (m，2H)， 1.70-1.62 (m，5H)°HRMS 計算值[M+H]+ C31H33ClFN6〇3S 623.20019，實驗值 623.20020 〇 實例 30 : 3-{[(lR)-l-(2-氯-3_{[1_(3,3,3_三氟丙基）_4-哌啶 基]氧基}苯基）乙基]氧基卜5-[5-(1·曱基比唑_4•基 苯并咪唑-1-基]-2-噻吩甲醯胺 121195.doc -207 - 200808756
步驟 A_3-{[(1R)-W2-氯-3-{[1-(3,3 # ^ \ ^ M, \ r 5、二氟丙基）-4-派 σ定基] 虱基}本基）乙基]氧基}-5-[5-(1·甲| T 基-ΙΗ-吡唑-4-基）-1Η-苯 开水唑-1-基]-2-噻吩甲酸甲酯
利用與實例19步驟A類似之程席#。 〆 ^ 序使 3-({(lR)-l-[2-氯-3-(4- 哌"疋基氧基）苯基]乙基}氧基）·5_^ ^ ^ ^ LJ (1-甲基-111-0比峻-4·基）- 1H-苯㈣嗤+基]_2_嗟吩甲酸甲自旨（中間物13, 15。叫， 0.25 mm〇1)與3备1Λ1_三氟丙烧（53 μ卜〇5〇腿〇1)偶合 以得到 107 mg所要產物（62%)。iH NMR (4〇〇 MHz，d6_ DMSO) δ 8.62 (s，1H)，8.17 (s，1H)，7_95 (s，1Η)，7·90 (s， 1H)，7.58 (m，2H)，7.35-7.27 (m，3H)，7.14 (d，《7=7.6 Hz， 1H)，5.96 (m，1H)，4·48 (m，1H)，3.85 (s，3H)，3·81 (s，3H)， 2.65-2.58 (m，2H)，2.48-2.38 (m，在 DMSO峰下，4H)， 2.31-2.23 (m，2H)，1.87 (m，2H)，1.66-1.60 (m5 5H)。 121195.doc -208 - 200808756 步驟心3-{[(1以)-1-(2-氯_3-{[1-(3,3,3-三氟丙基）-4-哌啶基] 氧基}苯基）乙基]氧基}-5-[5-(1-甲基·1Η-Π比唾-4-基）-1Η-苯 弁味σ坐-1 _基]_ 2 - σ塞吩甲酿胺（標題化合物） 利用與實例4步驟Β類似之程序使3-{[(lR)-l-(2-氯-3-{[1-(3,3,3-三氟丙基）-4-哌啶基]氧基}苯基）乙基]氧基}-5-[5-(1-甲基-1Η_σ比唾-4 -基）-1Η-苯弁咪唾-1-基]-2-σ塞吩甲酸曱酉旨 (103 mg，0.15 mmol)經受胺解以得到74 mg標題化合物 (73%)。巾 NMR (400 MHz，d6-DMSO) δ 8.51 (s，1H)，8.15 (s，1Η)，7·92 (s，1Η)，7.89 (s，1Η)，7.79 (br s，1Η)，7.53 (d， /=8.4 Hz，1H)，7.45 (d，/=8.4 Hz，1H)，7.32 (t，J=8.2 Hz， 1H)，7.20-7.14 (m，2H)，7.09 (m，2H)，5.99-5.94 (m，1H)， 4.47 (m，1H)，3.84 (s，3H)，2.61-2.55 (m，2H)，2.47-2.35 (m，在 DMSO 峰下，4H)，2.28-2.17 (m，2H)，1.85-1.72 (m， 2H)，1.70-1.59 (m，5H)。HRMS 計算值[M+H]+ C32H33C1F3N603S 673.19700，實驗值 673.19712。 實例31 : 3-({(lR)-l-[2-氣-3-({l_[2-(甲基磺醯基）乙基】-4-略唆基}氧基）本基]乙基}氧基）-5-[5_(l -甲基-1H-11比吐 基）-1Η_苯并味唾-1-基】-2-嘆吩曱酿胺
121195.doc -209- 200808756 利用與實例23類似之程序使3-({(1R)-1-[2-氯-3-(4-哌啶 基氧基）苯基]乙基}氧基）-5-[5-(1-甲基-111-吼唑-4-基）-111-苯并咪唑-1-基]-2-噻吩曱醯胺（中間物13，144 mg，0.25 mmol)與甲基乙烯石風（26 pL，0.30 mmol)偶合以得到74 mg 標題化合物（43%)。4 NMR (400 MHz，d6-DMSO) δ 8.51 (s，1Η)，8.16 (s，1Η)，7.93 (s，1Η)，7·89 (s，1Η)，7·79 (br s， 1H)，7.53 (d，^/=8.8 Hz，1H)，7·45 (d，/=8.4 Hz，1H)，7.32 (t5 /=8.0 Hz5 1H)? 7.20-7.14 (m, 2H)5 7.09 (m3 2H)5 5.99- 5.94 (m，1H)，4.48 (m，l H)，3.84 (s，3H)，3.20 (t，J=6_6 Hz， 2H)，2.97 (s，3H), 2.65-2.59 (m，4H)，2.29-2.21 (M，2H)， 1.86-1.72 (m，2H)，1.69 (d，J=6.4 Hz，3H)，1.64-1.60 (m， 2H)。HRMS 計算值[M+H]+ C32H36C1N605S2 683.18716， 實驗值 683.18702。 實例32 : 5_(5_氣-1H-苯并咪唑_i_基）_3_[((iR)_1>e{2-氣冬 3-[(l-甲基_4_哌啶基）氧基]苯基}乙基）氧基]_2_嘆吩甲醯胺
步驟A-5-(5-氯-1H-苯并咪唑基氣·4_氟_3_ 經基苯基）乙基]氧基}-2-嗟吩甲酸甲酉旨 121195.doc -210- 200808756 ο
1似之程序使5-(5_氯· 1H-苯并咪
利用與中間物2步驟c類似 唑-1·基）-3-羥基-2-噻吩_甲酸 mg，0.50 mmol)與 ^，一 、签 醉間物 14，257 mg，0.60 ❿羟所要產物（83°/。）。4 NMR (400 47 (s，1H)，8.72 (s，1H)，7.87 (d， MHz, d6-DMSO) δ 10.47 J-2.0 Hz，1H)，7·67 (d，/=8.8 Hz，1H)，7.43-7.40 (m，2H)， 7·27-7·23 (m，1H)，7.18-7.14 (m，1H)，5.91-5.86 (m，1H)， 3.80 (s，3H)，1.59-1.58 (m，3H)。 步驟8-5-(5-氣-111_苯并咪唾-1_基）_3_[((11^)_1_{2-氯-4—氣-3-[(1-甲基-4-旅咬基）氧基]苯基}乙基）氧基]-2-嗟吩甲酸甲酯
利用與實例4步驟A類似之程序使5-(5-氯_1义苯并咪唑_ 1_基）-3-{[(lR)-l-(2-氯-4-氟-3-羥基苯基）乙基]氧基卜2·噻 吩甲酸曱酯（110 mg，0.23 mmol)與1-甲基-4-哌啶醇（32 pL，0.27 mmol)偶合以得到68邮所要產物（51%)。咕 121195.doc -211 - 200808756 NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.72 (s，1H)，7.87 (m，1H), 7.73 (d，《7=8.8 Hz，1H)，7.50-7.35 (m，4H)，5.91 (m，1H)， 4.12 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.65-2.58 (m, 2H), 2.13 (s, 3H)| 2.04 (m，2H)，U3-U9 (m，2H)，i 72 1 66 (m，2H)，i 6〇 (d，/=6.4 Hz，3H)。 步驟C-5-(5-氯-1H-苯并咪哇」·基）_3_[((1r)小{2_氯_4_氧_3_ [(1-甲基-4-派咬基）氧基]苯基}乙基）氧基]_2_嗔吩甲醯胺（標 題化合物） ： 根據與實例4步驟B類似之程序使5-(5-氯-m-笨并味嗤_ 1-基）-3-[((lR)小{2-氯甲基_4ϋ基）氧基]苯 基}乙基）氧基]-2-嗟吩甲酸甲醋（65叫，〇11匪〇1)經受胺 解以％ 到 45 mg標題化合物（69%)。lH nmr (4〇〇 MHz， DMSO) δ 8.60 (s，1H)，7.84 (s，lH)，7 79 (br s，1Η)，7·6〇 (m.8 Hz，1H)，7·43_7·32 (m，3H)，7 14 (s，1H)，7 〇8 加 s，1H)，5.91 (m，1H)，4.09 (m，iH)，2 57 (m，1H)，2 G8 (s， 3H)5 1.93-1.60 (m5 l〇H)。 ， 實例33 · 3-({(lR)-l-[2-氣-4-氣-3·(4-旅咬基氧基）苯基】乙基} 氧基）邻-(1-甲基-:^比嗤+基^^苯并味嗤+基]2^ 吩甲醯胺
121195.doc -212 - 200808756 步驟A-3-丨 (1 -甲基-1 Η-。比d (比唑·4_基）·1Η-笨并咪 ‘氟-3-羥基苯基）乙基]氧基卜5_[5· H_苯并咪唑_1_基]-2-噻吩甲酸甲酯
16 ， 710 710 mg，2·〇 苯并咪唑-1_基]-2_噻吩甲酸甲酯（中間物 _〇1)與（1S) - W2-氯-3-{[(l，l-二甲基乙 基)(一苯基)秒院基]氧基卜4遠苯基）乙醇（中間物M，l〇3 g， mmol)偶合且去保護以得到8〇2所要產物，經2 個步驟）。4 NMR (400 MHz，d6-DMSO) δ 10.48 (s，1H)， 8.63(s，1H)，8.19(s，1H)，7.96(s，1H)，7.92(s，1H)，7.65-7.58 (m，2H)，7·39 (s，1H)，7.28-7.23 (m，1H), 7.18-7.15 (m，1H)，5.93-5.89 (m，1H)，3.86 (s，3H)，3.81 (s，3H)，1.59 (d，/=6·4 Hz，3H)。 步驟B-4-({2-氯-6-氟-3-[(lR)小（{2_[(甲氧基清基卜^卜⑴ 曱基-1Η_α比唑_4_基）_1Η·苯并咪唑-1-基]-3-噻吩基}氧基）乙 基]苯基}氧基）-1-哌啶甲酸U-二甲基乙酯
121195.doc -213 - 200808756 利用與實例5步驟A類似之程序使3-{[(1 R)-1-(2-氯-4-氟-3-羥基苯基）乙基]氧基卜5-[5-(1-曱基-1H-吡唑-4_基）-1Η·苯 并口米。坐-1-基]_2_σ塞吩甲酸曱酉旨（490 mg，0.93 mmol)與4·輕 基-1-派唆曱酸1，1_二甲基乙酉旨（221 mg，1.1 mmol)偶合以 得到所要產物。MS (ESI) m/z=710.56 [M+H]+。 步驟C-3-( {(1R)-1-[2-氣-4-氟-3-(4-哌啶基氧基）苯基]乙基} 氧基）-5-[5-(1-曱基-比唑-4-基）_1H_苯并咪唑-1-基]-2-噻 吩甲酸甲酯
利用與貫例5步驟C類似之程序對4_({2_氯_6_氟_3_[( 1R)_ 1:({2-[(甲氧基）幾基]_5_[5·(1_甲基·ih_〇比唑·4·基）·ιη_苯并 米坐1基]-3-噻吩基}氧基）乙基]苯基丨氧基）_卜哌啶甲酸 1 ’ 1 一曱基乙g曰（由以上所製得之粗物質）去保護以得到298 g所要產物（53/〇，經2個步驟）。iH nmR (4〇〇 MHz，心 DMSO) δ 8.63 rs im 〇 1… (，IH)，8.19 (s，1H)5 7.96 (s，lH)，7.92 (s， 1H)5 7.68 (d5 Hz, 1H)5 7.61-7.58 (m5 1H), 7.50-7.47 (’ ）’ 7·43"7·35 (m，2H)，5.93 (m，1H)，4.19-4.15 (m， 1H)，3.86 (s，〇 〇! / )，3.8l(s，3H)，2,95-2.87 (m，2H)，2.43- 2.38 (m, 2H)5 1.86-1 79 rm λ 丄 (m5 2H)，4·61 (d，J=6_4 Hz，3H)， 1.56-1.51 (m，2H)。 121195.doc -214- 200808756 步驟D-3-({(lR)-l-[2-氯-4-氟-3-(4-哌啶基氧基）苯基]乙基} 氧基）-5-[5-(1-甲基-111_吡唑苯并咪唑_卜基]噻 吩甲醯胺（標題化合物） 根據與實例5步驟B類似之程序使氯_4_氟一 3- (4-旅唆基氧基）苯基]乙基}氧基）_5_[5-(卜甲基-111_0比唾·
4- 基）-1Η-苯并咪唾-1-基]_2_噻吩甲酸曱酯（195 mg，0.32 mmol)經受胺解以得到126 mg標題化合物（66%)。NMR (400 MHz，d6-DMSO) δ 8.52 (s，1H)，8.18 (s，1H)，7.95 (s， 1Η)，7.91 (s，1Η)，7_78 (br s，1Η)，7·56 (m，2Η)，7.45-7.34 (m，2H)，7.15(s，lH)，7.08(brs，lH)，5.94(m，lH)，4.17-4.12 (m，1H)，3.85 (s，3H)，2.93-2.80 (m，2H)，2.39-2.29 (m，2H)，2.12 (br s，1H)，1.83-1.74 (m，2H)，1.70 (d，/=6.0 Hz，3H)， 1.55-1.43 (m，2H)。HRMS 計算值[M+H] + C29H29ClFN6〇3S 595.16889，實驗值 595.16893。 實例34 : ^[((lR)·；^2^-4-氟甲基冬哌啶基）氧基】苯 基}乙基）氧基】-5-[5·(1-曱基-1H-啦唑·4-基）-1Η-苯并咪唑-1-基】-2-噻吩甲醯胺三氟乙酸鹽
步驟A_3-[((lRM-{2-氯-4-氟甲基-4-哌啶基）氧基]苯 基}乙基）氧基]-5-[5-(l-甲基-1Η^比唑-4-基）-1Η-苯并咪唑 基]-2 -嗟吩曱酸甲酉旨 121195.doc -215- 200808756
利用與實例4步驟A類似之程序使3-{[(1 R)-1-(2-氣-4-氟-3-羥基苯基）乙基]氧基}-5-[5-(1-甲基-1H-吼唑-4-基）·1Η-笨 并咪唑-1-基]-2-噻吩甲酸甲酯（實例33，步驟A，125 mg， 0.24 mmol)與1-甲基-4-旅σ定醇（34 μΐ，0.29 mmol)偶合以得 到 95 mg所要產物（63%)。4 NMR (400 MHz，d6-DMSO) δ 8.63 (s，1Η)，8.19 (s，1Η)，7·96 (s，1Η)，7.92 (s，1Η)，7·67 (d3 J=8.8 Hz? 1H)5 7.59 (m5 1H)5 7.49-7.46 (m3 1H)5 7.4〇. 7,35 (m，2H)，5.93 (m，1H)，4.11 (m，l H)，3.86 (s，3H)，3.81 (s，3H)，2.58-2.50 (m，2H)，2.07 (s，3H)，1.95 (m，2H)，1.80 (m，2H)，1.69 (m，2H)，1·61 (d，J=6.0 Hz，3H)。 步驟B-3-[((lR)-l-{2-氣-4-氟-3-[(l -曱基_4_哌啶基）氧基]苯 基}乙基）氧基]-5_[5-(l-甲基-1H-吼唑_4_基）-1Η-苯并咪唑-1- 基]-2-噻吩甲醯胺三氟乙酸鹽（標題化合物） 根據與實例4步驟B類似之程序使、[((丨幻-丨-丨孓氯_4_氟- 3-[(1_曱基-4-哌啶基）氧基]苯基}乙基）氧基]甲基- 1HH4-基）-1Η-苯并咪唑小基]_2_嘆吩甲酸甲酯（95 mg ’ 0.15 mmol)經受胺解。將粗物質藉由逆相液相層析純 化以得到40 mg標題化合物（44%)。lHNMR(4ooMHz,d4_ CD3〇D) δ 8.42 (s, 1H)，8.01 (s，1H)，7.88 (s，ih)，7.85 & 121195.doc -216 - 200808756 1Η)，7·62-7·53 (m，2H)，7.45-7.41 (m，1H)，7.31-7.26 (m，l H)，7.03-7.01 (m，1H)，6.02 (m，1H)，7.37 (m，1H)，3.93 (s， 3H)，3.52-3.33 (m，2H)，3.01-2.80 (m，5H)，2,30-2.19 (m， 2H)，2.01-1.94 (m，2H)，1.79 (m，3H)。HRMS 計算值 [M+H]+ C3〇H31C1FN603S 609.18454，實驗值 609.18425。 實例 35 · 3-{[(lR)_l-(2-氣-4-氟-3_{[1_(2-敗乙基）_4-略咬基 j 氧基}苯基）乙基]氧基卜5-[5-(l-甲基-1H-吡唑_4_基）-1Η_苯并 咪唑-1-基卜2-噻吩甲醯胺
步驟八-3-{[(111)-1-(2-氣-4-氟_3-{[1-(2-氟乙基）-4_哌啶基]氧 基}本基）乙基]氧基}-5_[5-(1胃曱基-11*1-°比嗤-4 -基）_1H_苯并。米 唑-1-基]=2-噻吩甲酸甲酯
利用與實例19步驟Α類似之程序使3-({(lR)-l-[2-氯 氟-3-(4-哌啶基氧基）苯基]乙基}氧基）-5-[5-(1-曱基-lH^比 121195.doc -217- 200808756
唾-4-基）-1 Η-苯并口米坤；I r主_1-基]-2-噻吩曱酸甲酯（實例33，步 驟 A，90 mg，〇 15 州 1、t • mm〇1)與 1-溴-2_ 氟乙烷（22 pL，0.30 mmol)偶合以得到Q， 〜 叫所要產物（94%)。4 NMR (400 MHz，d6-DMSO) δ 8 63 “ ι u、〇 ·63 (s，1H)，8.18 (s，1H)，7.96 (s，1H)， 7.92 (s? 1H)5 7.68 (d j-q d u ”T、 1 5 ^-8.4 Hz, 1H)5 7.60 (m? 1H)? 7.50- 7.46 (m3 1H)5 7 41.7 / .35 (m，2H)，5.93 (m，l H)，4.50 (t， J=5.0 Hz5 1H)5 4 3¾ (i ^ • (t，J-5·〇 Hz，1H)，3.86 (s，3H)，3.81 (s，3H)，2.74-2.65 (m 2H、9 a 2H)3 2.56 (t5 J=5.0 Hz, 1H)5 2.48 (m，在 DMSO 峰下，m、 叫，2.13 (m，2H)5 2.11 (m，2H)，1.82 (m，2H)，l.67(m，2H)，i 61 (d，^uHz肩。 / 氟_3][1-(2_敗乙基）冰旅唆基]氧 基}苯基）乙基]氧基}ι[5♦甲基视^坐冬基㈣苯并味 唑-1-基；h2-噻吩甲醯胺（標題化合物） 根據與實例4步驟β類似之程序使3-{[(1R)小(2-氣-4-氟-3_{[1_(2_1乙基）-4•派咬基]氧基}苯基）乙基]氧基卜5_[5·(ι_ .土 H t匕ϋ基苯并口米唾小基卜嗟吩甲酸曱酉旨 (89 mg，〇·14 mmol)經受胺解以得到46叫標題化合物 (55/。）η NMR (400 MHz，‘DMSO) δ 8_52 (s，1H)，8.18 (s，1Η)，7.95 (s，1Η)，7.91 (s，1Ή)，7 8〇 如 s，m)，7 56 (m， 2H)，7.45-7.35 (m，2H)，7.l3(s，1H)，7〇9(brs，1H)，5 97- 5.92 (m, 1H)，4.47 (t，J=4.8 Hz，1H)，4.35 (t，J=5.0 Hz， 1H), 4.14-4.12 (m，1H)，3.85 (s，3H)，2 71_2 68 (m，m)， 2.61 2.58 (m，1H)，2.51 (t，j>4 8 Hz，1H)，2 44 (t，J=5 〇 HZ，1H)，2·13-2·02 (m，2H)，U2 + 61 (m，7H)。HRMS計算 121195.doc -218. 200808756 值[M+H]+ C31H32C1F2N603S 641.19077，實驗值641.19054。 實例36 : 3-({(lR)-l_[2-氣-4-氟_3-({1_[2_(甲基磺醯基）乙基】-4_哌啶基}氧基）苯基]乙基}氧基-甲基比唑 基）-1Η-苯并咪唑-1-基卜2-噻吩甲醯胺
利用與實例23類似之程序使3-({(lR)-l-[2-氯-4-氟-3-(4· 旅σ定基氧基）本基]乙基}氧基）-5-[5_(1-甲基-1Η - °比σ坐-4 -基）» 1Η-苯并咪唑-1-基]-2-噻吩甲醯胺（實例33，步驟A，80 mg，0.13 mmol)與曱基乙烯颯（13 μί，0.15 mmol)偶合以 得到 72 mg標題化合物（79%)。1HNMR(400 MHz，d6-DMSO) δ 8.52 (s9 1H)5 8.17 (s5 1H)5 7.95 (s3 1H), 7.91 (s, 1H)，7·79 (br s，1H)，7.56 (m，2H)，7.45-7.35 (m，2H)，7.13 (s，1H)，7.08 (br s，1H)，5.94 (m，1H)，4.13 (m，1H)，3·85 (s，3H)，3·17 (t，/=6,2 Hz，2H)，2.97 (s5 3H)，2.69-2.58 (m， 4H)，2.07 (m，2H)，1 ·81 -1.66 (m，7H)。HRMS 計算值 [M+H]+ C32H35C1FN605S2 701.17774，實驗值 701.17740。 實例37 : 3-({(lR)小[2-氯-3-(4哌啶基氧基）苯基]乙基}氧 基）_5-[5_(1-氧離子基比咬基）_1Η·苯并味嗤-1-基卜2_嗟吩 曱醢胺 -219- 121195.doc 200808756
基）·1Η-苯并D米幻其）（{2-[(甲氧基）幾基]-5-[5·(4_°比唆 步驟 A-4-({2^_3 ^ T暴乙酯
利用與中間物9_ 頬似之程序，由 4-({3-[(lR)-l_({5-(5-溴-1H_苯并咪唑A。 丨·基）_2-[(甲氧基）羰基]-3-噻吩基}氧基）乙 基l·2-氯笨基}氧基）哌啶甲酸込^二曱基乙酯（4〇〇 mg， 〇·58 mmol)及吡啶_4_晒酸（92 mg’ 0.75 mmol)製備標題化 合物以得到135 mg所要產物。MS (ESI): 689.6 [M+H]+。 步驟8_扣（{3-[(111)-1-({2-(胺基羰基）-5-[5-(4-吡啶基）_1^苯 并咪唑-1_基卜3-噻吩基}氧基）乙基l·2-氣苯基}氧基）-1-哌啶 甲酸1，K二曱基乙酯
W0 h/ch3 121195.doc -220· 200808756
({2-[(甲氧基）幾基]_5-[5-(4“比啶基）_1H_苯并味唑小基]_3_ 嗟吩基}氧基）乙基]苯基}氧基）小派。定甲酸U-二甲基乙醋 (135 mg，0.196 mmol)製備標題化合物以得到丨⑽mg所要 產物。MS (ΑΡ): 674.3 [Μ+Η]+。 步驟C-4-({3-[(lR)小（{2-(胺基幾基）_5-[5_(1_氧離子基_4_〇比 啶基）-1Η-苯并咪唑-1-基]_3_噻吩基}氧基）乙基]_2_氣苯基} 氧基）-1-哌啶曱酸1，1-二曱基乙酯
將4-({3-[(1尺)-1-({2-(胺基羰基）-5_[5-(4-吼啶基）-111-苯 并咪唑-1-基]-3-噻吩基}氧基）乙基]-2-氯苯基}氧基）-1-哌 啶曱酸1，1-二甲基乙酯（0.109 g，0.16 mmol)及50%間氯過 氧苯甲酸（0·44 g，1.3 mmol)在0°C下合併於DCM(8 mL) 中。將反應混合物攪拌隔夜，溫至室溫，之後將反應物用 NaHC03飽和水溶液中止反應且用DCM萃取三次。將有機 物合併，經MgS04乾燥，過濾且濃縮。所得黃色油狀物未 經純化便直接用於下·一步驟。MS (ESI): 692.4 [M+H]+。 步驟D-3-({(1R)-；u[2_氯-3-(4-哌啶基氧基）苯基]乙基}氧基）-5-[5·(1-氧離子基_4-σ比咬基）-1Η-苯并咪π坐-1-基]塞吩曱酿 胺（標題化合物） 121195.doc -221 - 200808756 利用與實例5步驟c類似之程序，由 (胺基幾基）-5-[5-(l-氧離子基-4-吼啶基）·1Η_苯并ρ米唾-^ 基]-3-噻吩基}氧基）乙基]_2_氯苯基}氧基）」_哌啶甲酸丨，^ 二甲基乙酯（由實例37步驟C所得之粗物質）製備標題化合 物以得到 0.012 g所要產物。1H NMR (400 MHz，CD3〇D)· δ 8.44 (s，1Η)，8.36 (d，/=6.8 Ηζ，2Η)，8·11 (s，ΐΗ)，7·90 (d /=6.8 Hz，2H)，7·75 (d，J=8.2 Hz，1H)，7.61 (d，/=8·6 Hz， 1H)，7.35 (t，/=8.0 Hz，1H)，7.23 (d，J=7.5 Hz，1H)，7·16 (d，/=8.1 Hz，1H)，7.02 (s，1H)，6·06 (q，7=6·4 Hz，1H)， 4.79(m，lH)，3.41-3.31(m，2H)，3.25-3.13(m，2H)，2.18- 1.97 (m，4H)，1.78 (d，J=6.2 Hz，3H); MS (ESI): 590.3 [M+H]+。 實例38 : 3-[((lR)-l-{2-氣-6·氟_3-[(l_甲基-4-哌啶基）氧基】苯 基}乙基）氧基]_5_[5·(1_甲基_1H-吼唑_4_基）-1H-苯并味唑小 基】-2-噻吩甲醯胺
步驟Α-3-{[1-(2-氣-3-{[(l，l-二甲基乙基）（二苯基）矽烷基]氧 基}-6-氟苯基）乙基]氧基}_5-[5-(1-甲基-111-吼唑-4-基）-111-苯并咪唑-1-基]-2-噻吩曱酸甲酯 121195.doc -222- 200808756
利用與中間物3步驟B類似之程序使3-羥基_5-[5-(1-曱基-1Η_σ比嗤_4-基）-1Η-苯并咪唆小基]_2_嗟吩曱酸甲酯（中間物 16，450 mg，1.3 mmol)與 1-(2-氯-3-{[(l，;u二甲基乙棊）（二 苯基）矽烷基]氧基卜6-氟苯基）乙醇（中間物15，686 g，1.6 mmol)偶合以得到所要產物，其未與氧化三苯基膦分離。 步驟B-3-{〇(2-氯_6_氟-3-羥基苯基）乙基]氧基卜5-[5-(1-甲 基-1H-吼唑-4-基）-1Η-苯并咪唑小基]-2-噻吩甲酸甲酯
利用與中間物3步驟F類似之程序對3-{[l-(2-氯-3-{[(l，l-二甲基乙基）（二苯基）矽烷基]氧基l·6_氟苯基）乙基]氧基}_ 5-[5-(l-曱基-lH_吼唑_4-基）-lH·苯并咪。坐_l_基]-2-噻吩甲 酸甲酯去保護以得到288 mg所要產物。1H NMR (400 MHz， d6-DMSO) δ 10.29 (s，1H)，8.60 (s，1H)，8·19 (s，1H)，7·97 (s，1H)，7.93 (s，1H)，7·60 (dd，/=8.4及 1.2 Hz，1H)，7_51 (d，>8.8HZ，lH)，7.20(s，lH)，7.10_7.05(m，lH)，6.97· 6.93 (m，1H)，6.10-6.05 (m，1H)，3.86 (s，3H)，3.76 (s，3H)， 1.75 (d，J=6.4 Hz，3H)。 121195.doc -223 - 200808756 步驟C-3-[(l-{2-氯-6-氟-3-[(l_曱基-4-哌啶基）氧基]苯基}乙 基）氧基]-5-[5-(1_甲基_1Η^比唑-4-基）-1Η-苯并咪唑-1-基]_2_ 噻吩甲酸甲酯
ch3 …利用與實例4步驟A類似之程序使3气[1_(2_氣_6_氟_3_經 基本基）乙基]氧基卜5-[5-(1-曱基- lH-u比吐-4-基）-1Η-苯并 口米唾-1_基]-2-噻吩甲酸甲酯（288 mg，0.55 mmol)與1_甲基_ 4_哌啶醇（76 mg，0.66 mmol)偶合以得到297 mg所要產物 (87%) 〇 lH NMR (400 MHz3 d6-DMSO) δ 8.59 (s, 1Η)5 8.19 (s，lH)，7.97(s，lH)，7.92(s，lH)，7.60-7.52 (m，2H)，7.22-7·17 (m，3Η)，6.12-6.07 (m，1Η)，4·38 (m，1Η)，3.86 (s， 3H)，3.76 (s，3H)，2.48-2.43 (m，在 DMSO 峰下，2氏2.13-2.08 (m，5H)，1.81-1.75 (m，5H)，1.63-1.56 (m，2H)。 步驟0-3_[((1以)-1-{2-氯-6-敦-3-[(1胃甲基-4-旅咬基）氧基]苯 基}乙基）氧基]-5-[5_(l-甲基-1H-吼唑-4-基）-iH_苯并味唾小 基]-2-噻吩曱醯胺（標題化合物） 利用與實例4步驟B類似之程序使3-[1-{2-氯_6·敗_3_[(1_ 曱基定基）氧基]苯基}乙基）氧基]-5-[5-(ΐ -曱基比 唑-4-基）-ΐΗ-苯并咪唑-1-基]-2-噻吩甲酸甲酯（297 mg， 〇·48 mm〇1)經受胺解以得到268 mg外消旋化合物（92%)。 121195.doc -224- 200808756 咕 NMR (400 MHz，d6-DMSO) δ 8·54 (s，1Η)，8·17 (s，1H)， 7.95 (s，1H)，7.90 (s，1H)，7.83 (bs，1H)，7.59-7.55 (m，2H)， 7.31 (s，1H)，7.24-7.22 (m，2H)，6.97 (bs，1H)，6.19-6.14 (m，1H)，4.41-4.37 (m，1H)，3·84 (s，3H)，2.47-2.41 (m，在 DMSO峰下，2h)，2.12-2.02 (m，5H)，1.81-1.77 (m，5H)， 1.63-1.56 (m，2H)。MS (ESI): 609 [M+H]+。 實例 39 : 4_[({3-[(lR)-l-({2-(胺基羰基）-5-[5,6-雙（甲氧基）-1H_苯并咪唑-1-基]-3-噻吩基}氧基）乙基]-2-氣苯基}氧基）甲 基]-1-哌啶甲酸1，1_二曱基乙酯
步驟八-4-[({3-[(1尺)-1-({5-[5,6-雙（甲氧基）-111_苯并咪唑-1-基][(甲氧基）獄基]-3-噻吩基}氧基）乙基]-2-氯苯基}氧基） 甲基]哌啶曱酸1，1-二甲基乙酯
利用與實例5步驟Α類似之程序使5-[5,6-雙（甲氧基）-1Η-苯并啼ϋ坐-1-基]-3-{[(1R)-1-(2-氯-3-羥基苯基）乙基]氧基卜 121195.doc -225 - 200808756 2 -嗟吩甲酸甲酉旨（中間物19，150 mg，0.31 mmol)與4_(經甲 基）-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯（73 mg，0·47 mmol)偶合以 得到 170 mg所要產物（80%)。4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7·86 (s，1Η)，7·28- 7·22 (m，3Η)，6·93 (s，1Η)，6·82 (dd， J=6.0，4.01 Ηζ，1Η)，6·65 (s，1Η) 5.83 (q，/=6.4 Ηζ，1Η)， 4.23-4.12 (m，2H)，3.94 (s，3H)，3·92 (s，3H)，3·88 (s，3H)， 3.87-3.78 (m，2H)，2.82-2.69 (m，2H)，2.06-1.97 (m，1H) 1.92-1.79 (m，2H)，1.71 (d，/=6.4 Hz，3H)，1.47 (s，9H)， 1.36-1.24 (m，2H)。MS (ESI): 686 [M+H]+。 步驟B_4-[({3-[(lR)-l-({2-(胺基羰基）-5·[5,6-雙（甲氧基）-lH· 笨并咪唑-1-基]-3-噻吩基}氧基）乙基]-2-氯苯基}氧基）甲基]· 1- 派啶曱酸1，1_二甲基乙酯（標題化合物） 利用與實例4步驟B類似之程序使4-[({3-[(lR)-l-({5-[5,6-雙（甲氧基）_1H_苯并咪唑甲氧基）羰基]_3_噻 吩基}氧基）乙基]-2-氯苯基}氧基）甲基]哌啶曱酸^^二 曱基乙酯（206 mg ’ 0.30 mmol)經受胺解以得到2〇〇 mg標題 化合*°1HNMR(400 MHZ，CDC13)6 7.81(s,1H),7.25-7·19 (m, 3H) 7.02 (dd，/=7.8，1.1 Hz，1H)，6.90 (s，1H)， 6-82 (dd, J=8.4, 1.1 Hz, 1H), 6.74 (bs, 1H), 6.54 (s, 1H), 5-84 (q, J=6.4 Hz, 1H), 4.25-4.05 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3-g2 (s, 3H), 3.82-3.75 (m, 2H), 2.76-2.69 (m, 2H), 2- 06-1.92 (m, lH) 1.87-1.77 (m, 2H), 1.71 (d, j=6A Hz, 3H)，1.43 (s，9H), 1.32-1.20 (m，2H)。Ms (ESI): 671 [m+h]+ 〇 121195.doc -226- 200808756 實例40 : 5-[5,6-雙（甲氧基）-iH-苯并咪唑β1_基】_3_[((1Κ)- 1-{2-氣-3-[(4-哌啶基甲基）氧基】苯基}乙基）氧基卜噻吩甲 醯胺
利用與實例5步驟C類似之程序對4-[({3-[(lR)-l-({2-(胺 基羰基）-5-[5,6-雙（曱氧基）-iH-苯并咪唑-^基卜弘噻吩基} 氧基）乙基]氣苯基}氧基）曱基]-1-旅咬甲酸1，1_二甲基乙 酯（實例39，180 mg，0.27 mmol)去保護以得到12〇 mg標題 化合物。1H NMR (4〇〇 MHz，CDC13) δ 8.20-7.80 (m，2H)， 7·85 (s，1H)，7.34-7.22 (m，2H) 7.14-6.99 (m，2H)，6.96 (s，1H)， 6·86 (d，7=7.3 Hz，1H)，6·58 (s，1H)，5.87 (q，J=6.4 Hz，1H)， 3.99-3.83 (ni，2H)，3.93 (s，3H)，3.87 (s，3H)，3.52 (d，《7=12.2 Hz， 2H)，2.97 (dd，J=12.2, 10.8 Hz，2H)，2.25-2.01 (m，3H) 1.82-1.69 (m，2H)，I·?5 (山>6.4 Hz，3H)。MS (ESI): 571 [M+H]+。 實例41 : 5-[5,6-雙（甲氧基）·ιη·苯并咪唑-i-基]_3_{[(ir)_ 1- (2-氣-3-{[(1-甲基·4-哌啶基）甲基】氧基}苯基）乙基]氧基卜 2- 嗔吩甲酿胺
121195.doc •227· 200808756 利用與實例48類似之程序將5-[5,6-雙（甲氧基)-1 Η-苯并 咪唑-1-基]_3-[((lR)小{2_氣_3·[(4_哌唆基甲基）氧基]苯基） 乙基）氧基]-2-噻吩曱醯胺（實例40，70 mg，0.12 mmol)還 原性甲基化以得到50 mg標題化合物（71%)。NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.84 (s，1H)，7.29-7.21 (m，3H) 7.05 (d， *7=7.4 Hz, 1H)，6.95 (s，1H)，6.86 (d，/=7.4 Hz，1H)，6·58 (s，1H)，6.33 (bs，1H)，5.89 (q，J=6.4 Hz，1H)，3.94 (s，3H)， 3.91-3.79 (m，2H)，3.87 (s，3H)，2.92 (d，/=11.3 Hz，2H)， 2·30 (s，3H)，2.10-1.80 (m，5H) 1.75 (d，/=6.4 Hz，3H)， 1.54-1.40 (m，2H)。MS (ESI): 585 [M+H]+。 實例42 : 5-[5,6-雙（甲氧基）-1Η-苯并咪唑-l-基]-3-{[(ir)_ 1-(2-氣-3-{[2-(4-甲基-1-哌嗪基）乙基]氧基}苯基）乙基]氧 基}-2-噻吩甲醯胺
步驟 A-5-[5,6-雙（曱氧基）-1Η-苯并咪唑-1-基]_3_[((lR)-l-{3-[(2-溴乙基）氧基]-2_氯苯基}乙基）氧基]·2-嗟吩甲酸甲酯
利用與實例4步驟A類似之程序使5·[5,6-雙（曱氧基）-1Η- 121195.doc -228 - 200808756 苯并咪唑-1-基]-3-{[(1化)-1_(2_氯_3-羥基苯基）乙基]氧基卜 2-嗔吩曱酸甲酉曰（中間物19，980 mg，2·0 mmol)與2 -漠乙 醇（3 5 Ο μΐ^，5 ·0 mmol)偶合以得到520 mg所要產物（44%)。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.86 (s, 1Η), 7.32-7.22 (m, 3H)，6·95 (s，1H)，6.86 (dd，J=8.0，2.4 Hz，1H)，6.65 (s， 1H)，5·84 (q，J=6.4 Hz，1H)，4.33 (t，J=6.4，2H) 3.95 (s， 3H)，3.92 (s，3H)，3.90 (s，3H)，3.68 (t，J=6.4 Hz，2H)，1·73 (d，/=6.4 Hz，3H) 〇 步驟B-5-[5,6-雙（曱氧基）-iH-苯并咪唑-1-基]-3-{[(lR)-l-(2-氯-3-{[2-(4-甲基-1-派嗓基）乙基]氧基}苯基）乙基]氧 基}-2-噻吩曱酸甲酯
利用與實例15步驟A類似之程序使5-[5,6-雙（甲氧基）-iH-苯并咪唑-1-基]-3-[((lR)-l-{3-[(2-溴乙基）氧基]-2-氯苯基} 乙基）氧基]-2-嗟吩甲酸甲酯（100 mg，0· 17 mmol)與1 -曱基 口瓜嗓（52 μΙ>，0.51 mmol)偶合以得到54 mg所要產物 (53%) 〇 MS (ESI): 615 [M+H]、 步驟C-5-[5,6-雙（曱氧基）-1Η-苯并咪唑-1_基]-3-{[(lR)-l-(2 -氯-3-{[2-(4-甲基-1-略嗓基）乙基]氧基}苯基）乙基]氧 基}-2-噻吩甲醯胺（標題化合物） 利用與實例4步驟B類似之程序使5-[5,6-雙（甲氧基）-iH- 121195.doc -229 - 200808756 苯并咪唑-1-基]_3-{[(lR)-l-(2-氯-3-{[2-(4-曱基-1-哌嗪基） 乙基]氧基}苯基）乙基]氧基}-2-噻吩甲酸甲酯（54 mg)經受 胺解以得到50 mg標題化合物。4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.84 (s5 1H)，7·29-7·23 (m，3H)，7.07 (d，/=7.4 Hz，1H)， 6.96 (s，1H)，6.89 (d5 ^7·4 Hz，1H)，6.58 (s，1H)，6.57 (bs， 1H)，5.89 (q，J=6.4 Hz，1H)，4.15 (dd，/=6.8，5.8，2H)，3.94 (s，3H)，3.88 (s，3H)，2.90 (ddd，J=7.8，5·8，2.0 Hz，2H)， 2.76-2.36 (m，8H)，2.29 (s，3H)，1.75 (d，《7=6.4 Hz，3H)。 MS (ESI): 600 [M+H]+。 實例 43 : 4-[({3-[(lR)_l_({2_(胺基羰基）-5-[5-(l-甲基 _1H-吨唑-4-基）-1Η·苯并咪唑-l_基】-3-噻吩基}氧基）乙基]-2-氣 苯基}氧基）甲基】-1-旅咬甲酸1，1_二甲基乙g旨
步驟 A-4-[({2-氣-3-[(lR)小（{2-[(曱氧基）羰基]-5-[5-(l -甲 基比唑-4-基）_1H-笨并味唑小基]冬噻吩基}氧基）乙 基]苯基}氧基）甲基]-1-哌啶甲酸1，1_二曱基乙酯
121195.doc 230- 200808756 利用與實例5步驟A類似之程序使3-經基-5-[5-(1-曱基_ 1H-吡唑-4_基）-1Η-苯并咪唑小基]-2-噻吩甲酸甲酯（中間物 16，25 0 mg，0.5 0 mmol)與 4-(羥甲基）-1-哌啶甲酸 1，^二甲 基乙酯（129 mg，0.60 mmol)偶合以得到所要產物（275 mg，78%) 〇 MS (ESI): 706 [M+H]+。 步驟 B_4_[({3-[(lR)-l_({2-(胺基羰基）-5-[5·(1·甲基比 嗤-4-基）-1Η^并咪唑-1-基]-3-噻吩基}氧基）乙基•氯苯 基}氧基）甲基]-1-哌啶甲酸1，1_二甲基乙酯（標題化合物） 利用與實例4步驟Β類似之程序使4-[({2_氯-3-[(lR)-i_ ({2-[(甲氧基）羰基；]_5-[5-(l -甲基-1H-吼唑-4-基）-1Η-苯并 口米唾-1-基]噻吩基}氧基）乙基]苯基}氧基）甲基哌啶 甲酸1，1-二甲基乙酯（275 mg，0.39 mmol)經受胺解以得到 200 mg標題化合物（74%)。iH NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.95(s，1H)，7.88(s，1H)，7.79(s，1H)，7.65(s，1H)7.50-7·42 (m，2Η)，7.26 (dd，/=7.9, 8·1 Ηζ，1Η)，7.22 (bs，1Η)， 7e〇5 (dd5 J-7e93 L3 Hz5 1H)5 6.87 (dd5 J= 8.13 1.3 Hz5 1H)5 6.60(s，lH)，6.13(bs，lH)，5.90(q，J=6.4Hz，lH)，4.25-4.05 (m，2H) 3.96 (s，3H)，3.91-3.80 (m5 2H)，2.83-2.68 (m， 2H)，2.09-1.98 (m，1H)，1.91-1.79 (m，2H)，1.75 (d，7=6·4 Hz，3H)，1·45 (s，9H), 1.37-1.23 (m，2H)。MS (ESI): 692 [M+H]+ 〇 實例44 : 3-[((1R)小氣-3_[(4-哌啶基曱基）氧基】苯基}乙 基）氧基卜5-[5-(1-甲基-1H-。比唑-4-基）-1Η-苯并咪唑-1-基卜 2-嘆吩甲醯胺三氟乙酸鹽 121195.doc -231 - 200808756
利用與實例5步驟Γ相 乂哪匕頰似之程序對4-[({3-[(1R)-1-({2j脸 基叛基）-5-[5-<ι_ψ| V Τ基-ΙΗ-吡唑-4-基）-111-苯并咪唑-1_基]_ 3-噻吩基}氧基）乙基]_2_氣苯基}氧基）甲基]β1_哌啶甲酸 I1·二甲基乙酯（實例43，180 mg，0.26 mmol)去保護以得 到 155 mg標題化合物。iH NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.97- 8·87 (m，1Η)，8.77 (s，1Η)，8.66-8.53 (m，1Η)，8.00 (s，1Η) 7.90 (s，1H)，7.78 (s，1H)，7.65-7.58 (m，2H)，7·44 (bs，1H) 7.32-7.24 (m，3H)，7.06 (d，/=6.9 Hz，1H)，6.89 (d，8 6 Hz，1H)，6.87 (s，1H)，5·94 (q，《7=6.4 Hz，1H)，4.02 (s，3H)， 3.97-3.91 (m，2H)，3.06-2.94 (m，2H)，2.21-2.04 (m，3H)， 1.87-1.73 (m，2H)，1.79 (d，J=6.4 Hz，3H)，1.27-1.19 (m， 2H) 〇 實例45 : 3-{[(lR)-l-(2-氣-3_{[(1-甲基-4-哌啶基）甲基】氧 基}苯基）乙基]氧基卜5-[5·(1-甲基_1H-。比唑-4_基）-1Η-苯并 咪唑-1-基卜2-噻吩甲醯胺
121195.doc -232- 200808756 利用與實例48類似之程序將3-[((lR)-l-{2-氣-3-[(4-哌啶 基甲基）乳基]苯基}乙基）氧基]-5-[5-(l -甲基-1H- σ比吐_4_ 基）-1Η-苯并咪。坐-1-基]_2_售吩曱醯胺三氟乙酸鹽（實例 44 ’ 124 mg，〇· 18 mmol)還原性甲基化以得到65 mg標題 化合物。1H NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.97 (s，1H)，7.88 (s，lH)，7.79(s，lH)，7.65(s，lH)，7.49-7.42 (m，2H)，7.28- 7.22 (m5 2H)3 7.06 (d, J=7.9 Hz? 1H)3 6.88 (d5 8.3 Hz5 1H)，6.63 (bs，1H)，6.63 (s，1H)，5.91 (q，7=6.4 Hz，1H)， 3.97 (s，3H)，3.92-3.81 (m，2H)，2·90 (d，J=11.6, 2H)，2.29 (s，3H)，2.02-1.82 (m，5H)，1.76(d，/=6.4Hz，3H)，1.53_ 1.42 (m，2H)。MS (ESI): 605 [M+H]+。 實例 46 : 4-[({3-[(lR)小（{2-(胺基羰基）-5·[5·(1-曱基-1H· 吼吐_4_基）-111_苯并咪唑-1-基】-3_噻吩基}氧基）乙基】·2-氣 苯基}氧基）-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯
步驟A-4-({2-氯-3-[(1尺)-卜（{2-[(曱氧基）羰基]-5-[5-(1_甲 基-1Η-η比唑-4_基）-1Η-苯并咪唑_1_基]-3-噻吩基}氧基）乙 基]苯基}氧基）-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯 121195.doc -233 - 200808756
利用與實例5步驟A類似之程序使3-{[(1R)-1-(2-氯-3-經 基苯基）乙基]氧基}-5-[5-(1•甲基-1H-吼唑-4-基）-1Η-苯并 咪唑-1-基]-2-噻吩曱酸甲酯（中間物18，650 mg，1.3 mmol)與4-羥基哌啶-1-曱酸第三丁酯（402 mg，2.0 mmol) 偶合以得到 680 mg所要產物（75%)。MS (ESI): 605 [M+H]+。 步驟 B-4-[({3-[(lR)-l-({2-(胺基羰基）_5-[5_(l-曱基-1Η_π匕 峻-4-基）-1Η-苯并咪唑-1-基]-3-噻吩基}氧基）乙基]-2-氣笨 基}氧基）-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯（標題化合物） 利用與實例4步驟B類似之程序使4-({2-氯-3_[(lR)-l-({2-[(曱氧基）羰基]-5-[5-(1 •甲基-1H-吼唑-4-基）-1Η-苯并咪唑-1-基]-3-噻吩基}氧基）乙基]苯基}氧基）-1-哌啶甲酸1，1·二 曱基乙酯（680 mg，0.98 mmol)經受胺解以得到500 mg標題 化合物（75%)。4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7·97 (s，1H)， 7·89 (s，1Η)，7.79 (s，1Η)，7·67 (s，1Η) 7·49_7·43 (m，2Η)， 7.30-7.21 (m，1H)，7.08 (dd，>7.8, 1·1 Hz，1H)，6.93 (dd， J=8.4，1.1 Hz，1H)，6.63 (s，1H)，6.59 (bs，1H)，5.91 (q， 7=6.4 Hz，1H)，4.61-4.54 (m，1H) 3.97 (s，3H)，3.71-3.59 (ni，2H)，3.52-3.42 (m，2H)，1.97-1.80 (m，4H)，1.77 (d， •/=6.4 Hz，3H)，1.46 (s5 9H)。MS (ESI): 677 [M+H]+。 121195.doc -234 - 200808756 實例47 : 3-({(lR)-l-[2-氯-3-(4-哌啶基氧基）苯基】乙基}氧基)-5_[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1Η-苯并咪唑-1-基】-2-噻吩甲醯胺
利用與實例5步驟C類似之程序對4-({3-[(111)-1-({2-(胺 基羰基）-5_[5_(1-甲基-ΙΗ-η比唑-4-基）-1Η-苯并咪唑-1-基]_ 3 -ϋ塞吩基}氧基）乙基]-2-氯苯基}氧基）-1-娘咬曱酸ι，ι_二曱 基乙酯（實例46，500 mg，0.74 mmol)去保護以得到290 mg 標題化合物（68%)。4 NMR (400 MHz，CDCI3) δ 7.96 (s 1Η)，7.88 (s，1Η)，7.79 (s，1Η)，7·65 (s，1Η) 7.48-7.44 (m， 2H)，7.29-7.23 (m，1H)，7.21 (bs，1H) 7·06 (d5 J=6.6 Hz， 1H)，6·93 (d，/=8.4 Hz，1H)，6.62 (s，1H)，5.92 (q，
Hz，1H)，5.73 (bs，1H)，4.52-4.44 (m，1H)，3.97 (s，3H) 3.22-3.12 (m，2H)，2.81-2.71 (m，2H)，2.06-1.96 (m，2H) 1.85-1.75 (m，2H)，1.77 (d，/=6.4 Hz，3H) 〇 實例48 : 3_[((lR)-l-{2-氣-3_[(1-曱基·4_旅唆基）氧基】苯基） 乙基）氧基]_5-[5-(1-曱基-1 Η-11比嗤-4-基）-1 Η-苯并味嗤1 基]-2-噻吩曱醯胺
121195.doc -235 - 200808756 將甲醛（0.033 mL， 2 mmo1)及乙酸（0.046 mL，0.80 随〇1)添加至3-(U1RH_[2_氯_3_(4“底n定基氧基）苯基]乙 基}氧基）-5-[5-(1-甲基-111“比嗤_4_基）_111_苯并嗦哇_1_基]_ 2_。塞吩曱醯胺（實例47，23〇叫，0.4〇 mm_DCM(4叫 及Me〇H(2 mL)中之溶液中，隨後添加三乙醯氧基删氣化 鈉（0.17 g ’ 0.80 mm〇i)。將溶液攪拌卜】、時。將溶液用 DCM(20 mL)稀釋且用飽和NaHC〇3溶液（1〇爪卩洗滌。將 有機層乾燥（MgS〇4)，過渡且在旋轉蒸發器上移除溶劑。 將殘餘物溶於DCM中，且裝載於4 g ISC〇層析管柱上並用 ㈣〇 至 30:70 DCM:(80:20:2 DCM:Me〇H:氫氧化銨）之梯度 溶離20分鐘。將適當的溶離份合併且將溶劑移除以得到 〇.2〇 g白色固體狀之標題化合物（85〇/〇。iH NMR (4〇() mHa CDC13) δ 7.97 (s, 1Η), 7.88 (Sj 1H), 7.79 (s, 1H), 7.65 (s5 1H)! 7.45 (d，J=l.l Hz, 2H), 7.30-7.22 (m，2H)，7.06 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.93 (d, 8.4 Hz, 1H), 6.74 (bs, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.9^ (q, J=6.4 Hz, 1H), 4.45-4.38 (m, 1H), 3.97 (s5 3H), 2.71-2.61(m, 2H), 2.47-2.27 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.05-1.87 (m, 4H)，1.77 (d，J=6.4 Hz，3H)。MS (ESI): 591 [M+H]+。 實例49 : 3_({(lR)_l-[2-氣-3-(4-派啶基氧基）苯基]乙基）氧基) 5·[5_(2-甲基-4-吡啶基）-111_笨并咪唑小基卜2-嗟吩甲酿胺
121195.doc -236- 200808756 步驟八-4-({2-氣_3_[(111)-1-({2-[(曱氧基）羰基]-5-[5-(2-曱 基-4-吼啶基）-1 Η-苯并咪唑-1-基]-3-噻吩基}氧基）乙基]苯 基}氧基）-1-哌啶曱酸1，1-二甲基乙酯
利用與實例5步驟A類似之程序使3-{[(1R)-1-(2-氯-3-羥 基本基）乙基]氧基}-5-[5-(2 -甲基-4-σΛσ定基）-1Η -苯并17米唾_ 1-基]-2-噻吩曱酸曱酯（中間物2〇，126 mg，0.24 mmol)與 4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯（97 mg，0.48 mmol)偶合以得 到所要產物（120 mg，71%)。MS (ESI): 703 [M+H]+。 步驟 B-4_({3-[(lR)-l-({2-(胺基羰基）_5-[5-(2_ 甲基 _4_吨啶 基）-1Η-苯并咪唑-1-基]_3_噻吩基丨氧基）乙基卜氯苯基}氧 基）-1-哌啶甲酸1，1_二甲基乙酯
121195.doc •237 - 200808756 利用與實例4步驟_似之程序使心（{2'氯小[(ir)小 [(曱氧基）羰基]-5-[5-(2—甲基_4_响啶基卜出-苯并咪唑]· 基]-3-噻吩基}氧基）乙基]苯基}氧基）哌啶甲酸u•二曱 基乙酯（120 mg，〇·17 mm〇1)經受胺解以得到i〇〇 標題化 合物（85%)。巾 NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.57 (d，J=5.1 Hz，1H)，8·08 (s，1H)，8.04 (s，1H)，7.63-7.56 (m，2H) 7.43 (s，1H)，7.37 (d，/=5.1 Hz，1H)，7.28 (dd，J=8.2, 7.8 Hz， 1H) 7.24 (bs，1H)，7.09 (d，J=7.8 Hz，1H)，6.94 (d，J=8.2
Hz，1H)，6.67 (s，1H)，6.47 (bs，1H)，5.93 (q，J=6.4 Hz， 1H)，4.62-4.53 (m，1H)，3·71-3·58 (m，2H)，3.52-3.40 (m， 2H)，2.65 (s，3H)，1.97-1.80 (m，4H)，1.78 (d，/=6.4 Hz， 3H)，1.46 (s，9H)。MS (ESI): 688 [M+H]+。 步驟C-3-({(lR)_l-[2-氯-3-(4-哌啶基氧基）苯基]乙基}氧 基）_5-[5-(2-甲基-4^比啶基]-1H-苯并咪唑-1-基l·2-噻吩曱 醯胺（標題化合物） 利用與實例5步驟C類似之程序對胺 、基羰基）-5-[5-(2-甲基-4-吡啶基）-111-苯并咪唑-1-基]-3-噻 吩基}氧基）乙基]-2-氯苯基}氧基）-1-哌啶甲酸1，卜二甲基乙 酯（100 mg，0.14 mmol)去保護以得到50 mg標題化合物 (59%)。NMR (400 MHz，DMSO) δ 8·63 (s，1H)，8.47 (d， /=5·1，1Η)，8·19 (d，J=1.5 Ηζ，1Η)，7.82 (bs, 1Η) 7.74 (dd， J=8.7，1.5 Hz，1H)，7.65 (s，1H)，7.56 (d，/=8.3 Hz，1H) 7.32 (dd，J=8_2，7·7 Hz，1H)，7.20-7.07 (m，3H)，5.97 (q5 /=6.4 Hz，1H)，4.53-4.44 (m，1H) 3.29 (s，3H)，2·93-2·81 121195.doc -238 - 200808756 (m，2H)，2·55-2·44 (m，2H)，1.90-1.78 (m，2H)，1.70 (d， J二6.4 Hz，3H)，1.50-1.40 (m，2H)。MS (ESI): 587 [M+H]+。 實例50 : 3-[((lR)-l-{2-氣-3_[(1-曱基_4-哌啶基）氧基】苯基} 乙基）氧基]_5-[5-(2•甲基-4-呢啶基）_1H-苯并咪唑-；[基卜2- 噻吩甲醯胺
利用與實例48類似之程序將hQGR)〗_|；2-氣-3-(4-哌啶基 氧基）苯基]乙基}氧基）-5-[5-(2-曱基-4-吼啶基）-1Η-苯并咪 口坐-1-基]-2·嗔吩甲醯胺（實例49，30 mg，0.050 mmol)還原 性曱基化以得到20 mg標題化合物（65%)。NMR (400 MHz，CDC13) δ 8·56 (d，J = 5.2 Ηζ，1Η)，8.08 (d，/=1·4 Ηζ，1Η)，8·04 (s，1Η)，7·61 (dd，《7=8.6，1.7 Ηζ，1Η)，7.54 (d，/=8·6 Ηζ，1Η) 7·43 (s，1Η)，7.37 (dd，J=5.2，1.8 Ηζ， 1H)，7.29-7.22 (m，2H)，7.08 (dd5 J=7.9，1·4 Hz，1H)， 6.94 (dd，/=8.5，1.2 Hz，1H)，6.68 (s，1H)，6.56 (bs5 1H)， 5.93 (q，/=6.4 Hz，1H)，4.46-4.38 (m，1H)，2.71-2.61 (m， 2H)，2.65(s，3H)，2.39-2.26 (m，2H)，2.29(s，3H)，2.06-1.87 (m，4H)，1.78 (d，/=6.4 Hz，3H)。MS (ESI): 602 [M + H]+。 121195.doc -239 - 200808756 實例 51 : 5-(5_溴-111-苯并咪唑-1_基）_3-[((11^1_{2_氣_3 [(1-甲基-4-哌啶基）氧基]苯基}乙基）氧基】_2-噻吩甲醯胺
步驟八-5-(5-溴-11^-苯并咪唑-1_基）_3-{[(111)_1-(2-氯-3_羥 基苯基）乙基]氧基卜2-嗟吩甲酸甲酯
利用與中間物18步驟B類似之程序對5-(5-溴-1H-苯并味 嗤-1_基）-3-{[(11〇-1-(2-氣-3-{[(1，1-二甲基乙基）（二甲基）矽 烧基]氧基}本基）乙基]氧基）-2-1¾吩甲酸曱酉旨（中間物8， 9.0 g，14 mmol)去保護以得到6.2 g所要產物（85%)。4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7·96 (s，1H)，7.44 (d，J=8.8 Hz， 1H)，7.24-7.18 (m，4H)，6.99 (dd，/=7.1，2.5 Hz, 1H)，6.62 (s，1H)，5·72 (q，J=6.4，1H)，3.90 (s，3H)，1.73 (d，户6.4 Hz，3H)。 步驟 B_5-(5 -演-1H-苯并味峻-1-基）·3-[((1 R)-1-{2 -氯-3-[(卜 甲基- 4-0辰σ定基）氧基]苯基}乙基）氧基]-2 -售吩甲酸曱酉旨 121195.doc -240- 200808756
CH 利用與實例4步驟A類似之程序使5-(5-溴-1H-苯并咪嗤-1-基）_3-{[(111)-1-(2-11-3-經基本基）乙基]氧基卜2-11塞吩甲 酸甲酯（6.2 g，12 mmol)與1-甲基哌啶_4_醇（21 g，18 mmol)偶合以得到6.4 g所要產物（85%)。4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.96 (s, 1H), 7.42 (d5 /=8.7 Hz, 1H)? 7.31- 7.18 (m，4H)，6.88 (dd，J=5.3, 4.2 Hz，1H)，6.66 (s，1H)， 5.82 (q，c/= 6·4，1H)，4.43,4·34 (m，1H)，3.90 (s，3H) 2 71 2.60 (m，2H)，2.39-2.25 (m，2H)，2.30 (s，3H)，2·04-1·85 (m，4H)，1.72 (d，J=6.4 Hz，3H)。 步驟 C-5-(5-溴-1H-苯并咪唑-1-基）-3_[((lR)-i_{2_氯 _3_[(1_ 甲基-4-哌啶基）氧基]苯基}乙基）氧基]-2-噻吩甲醯胺（標題 化合物） 使5-(5_溴-1H-苯并咪唑小基）-3-[((lR)-l-{2-氯丄[(1•甲 基-4 -ϋ辰σ疋基）氧基]苯基}乙基）氧基]-2 -σ塞吩甲駿甲酉旨（6 〇 g，9.9 mmol)經受與實例4步驟B類似之胺解反應以得到3 9 g標題化合物（66%)。4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7 • y6 (a， 风5 Hz，1H)，7.43 (d，J=8.8 Hz，1H)，7.31-7.22 (m 川、 7.20 (bs，1H)，7.04 (d，J=7.9 Hz, 1H)，6.93 (d5 办 1H), 6.60 (s，1H)，5.89 (q，/=6.4 Hz，1H)，5·73 (bs 4.46-4.38 (m，1H)，2.71-2.61(m，2H)，2.38-2.27 (m，2h) 121195.doc -241 - 200808756 2.32 (s，3H)，2.05-1.87 (m，4H)，1.77 (d，J=6.4 Hz，3H)。 MS (ESI): 589 & 591 [M+H]+ 〇 實例 52 : 5-(6-氣-1H-苯并咪唑-i-基氯-3_ (4_哌啶基氧基）苯基】乙基}氧基）-2-噻吩甲醯胺
步驟 A-4-({2-氯- 3-[(lR)-l-({5-(6·氯 _1H-苯并味唾-1-基）-2-[(曱氧基）羰基]-3-噻吩基}氧基）乙基]苯基}氧基）_丨_哌啶甲 酸1，1-二曱基乙酯
!;〇γ( 3 CH, 利用與實例5步驟A類似之程序使5-(6-氣-1H-苯并咪唑-1-基)-3-{[(lR)-l-(2-氯-3-羥基苯基）乙基]氧基}-2-噻吩甲 酸甲酯（中間物21，430 mg，0.93 mmol)與4-經基派π定-1-曱 酸第三丁酯（280 mg，1.4 mmol)偶合以得到所要產物（420 mg，70%)。MS (ESI): 646 [M+H]+。 步驟^4-{[3-((111)-1-{[2-(胺基羰基）-5-(6-氣-111-苯并咪唾-1-基）-3-噻吩基]氧基}乙基）-2-氯苯基]氧基卜1-哌啶甲酸 1，1-二甲基乙酯 121195.doc -242- 200808756
利用與實例4步驟B類似之程序使4-({2-氯 (6_氯-1H-苯并咪唑-1-基）-2_[(甲氧基）羰基]-3-噻吩基}氧 基）乙基]苯基}氧基）-1_哌啶曱酸1，1_二曱基乙酯（420 mg， 0·65 mmol)經受胺解以得到300 mg標題化合物（72%)。ijj NMR (400 MHz，DMSO) δ 8·57 (s，1H)，8.56 (s，1H)，7.81 (bs，1Η)，7·75 (d，J=8.6 Ηζ，1Η)，7·53 (d，/=2.0 Ηζ，1Η)， 7.34 (dd? J=8.6? 2.0 Hz, 1H)3 7.32 (d3 J= 7.5 Hz, 1H)5 7.23- 7.14(m，3H)，7.10(bs，lH)，5.98(q，J=6.4Hz，lH)，4.68-4.60(m，lH)，3.57-3.45 (m，2H)，3.30-3.13(m，2H)，1.87-1.75 (m，2H)，1.68 (d，J=6.4 Hz，3H)，1.59-1.46 (m，2H)。 MS (ESI): 63 1 [M+H]+。 步驟 C-5-(6-氯=1H=苯并咪唑=1»基）= 3 = ({(lR>l-[2-氯—3-(4-略啶基氧基）苯基]乙基}氧基）-2-噻吩曱醯胺（標題化合物） 利用與實例5步驟C類似之程序對4-({3-[(111)-1-({2-(胺 基羰基）-5-[5-(2-甲基-4-。比啶基）-1Η-苯并咪唑-1·基]-3-噻 吩基}氧基）乙基]-2-氣苯基}氧基）-1-哌啶曱酸1，丨_二曱基乙 酯去保護以得到150 mg標題化合物（59%)。NMR (400 MHz，DMSO) δ 8.59 (s，1Η)，7·85 (bs，1Η)，7.77 (d，/=8·6 Ηζ，1Η)，7.55 (d，J = 2.0 Ηζ，1Η)，7.36 (dd，7=8.6，2·0 Ηζ， 1H)，7·33 (d，/=8.0 Hz，1H)，7.23-7.15 (m5 3H)，7·13 (bs， 121195.doc -243 - 200808756 lH)，6.00(q，/=6.4Hz，lH)，4.57-4.40 (m，lH)，3.01-2.91(m，2H)，2.71-2.61 (m，2H)，1.94-1.83 (m，2H)，1.70 (d， «7=6.4 Hz，3H)，1·61-1·5〇 (m，2H)。MS (ESI): 531 [M+H]+。 實例53 : 5-(6-氣-1H_苯并咪唑小基）-34(0氣 [(1-甲基-4-哌啶基）氧基】苯基}乙基）氧基】-2-噻吩甲醢胺
利用與實例48類似之程序將5-(6-氯-1H-苯并咪唑-1-基）_ 3-({(lR)-M2-氯-3-(4-哌啶基氧基）苯基]乙基}氧基）_2_噻 吩甲醯胺（實例52，1〇〇 mg，0· 19 mmol)還原性甲基化以得 到 55 mg標題化合物。lH NMR (400 MHz，DMSO) δ 8.59 (s，1Η)，7.85 (bs，1Η)，7·77 (d，J=8.6 Ηζ，1Η)，7.55 (d， J=2.0 Hz5 1H)5 7.36 (dd5 J=8S65 2.0 Hz5 1H)5 7,31 (d5 8.0 Hz, 1H)? 7.23-7.10 (m5 4H)? 6.00 (q5 J=6A Hz, 1H)5 4·48·4·41 (m，1H)，2.58-2.43 (m，2H)，2.21-2.06 (m，2H)， 2.11 (s, 3H), 1.92-1.78 (m5 2H), 1.70 (d5 J=6A Hz, 3H)5 1.68-1.57 (m，2H)。MS (ESI): 545 [M+H]+。 實例54 : 3-({(lR)-l_[2-氣-3-(4-旅唆基氧基）苯基]乙基}氧 基）-5-{6-[(甲基確酿基）曱基]苯并味嗤_1-基}-2_嗟吩曱 醯胺 121195.doc -244- 200808756
將4-(二苯基磷烷基）-N，N_二甲基苯胺（0.088 g，0.28 mmol)及偶氮二甲酸二第三丁酯（0.066 g，0.28 mmol)添加 至3-{[(lR)-l-(2-氣-3-沒基苯基）乙基]氧基}-5-{6-[(甲基石黃 醯基）甲基；μΐΗ-苯并咪唑- l-基}-2-噻吩甲酸曱酯（中間物 23，0.050 g，0.095 mmol)及4·經基_卜旅咬甲酸1，1_二曱基 乙酯（0.058 g，0.29 mmol)於THF( 10 mL)中之漿液中。將 透明的黃色溶液攪拌24小時，且接著添加矽膠（1 g)。在減 壓下蒸發揮發性物質，且將殘餘物藉由急驟管柱層析（〇0/〇 至 50% EtOAc:CH2Cl2)純化以得到 4-[(2-氯-3-{(lR)小[(2- [(曱氧基）羰基]-5-{6-[(曱基磺醯基）甲基卜1H-苯并咪唑]_ 基}-3-噻吩基）氧基]乙基}苯基）氧基]哌啶甲酸丨，1_二甲 基乙酯0.06 g(〇.〇85 mm〇i)，接著將其添加至7 N氨於 MeOH(lG mL)中之溶液中。將混合物在密封管中加熱至 〇 C歷時40小時且接著冷卻至室溫並在減壓下蒸發揮發性 貝接著將殘餘物溶於DCM(5 mL)中且添加TFA(1 mL·， mmol) 1小時後，在減壓下蒸發揮發性物質，且將殘 餘物溶於10 mL DCM中，日、、天λ ! 且添加1 g MP-碳酸酯樹脂以移 除過量的TFA。30合於銘 鐘後’精由過濾移除樹脂且在減壓下 蒸發揮發性物質 ]〇·04 g(70%)淡黃色固體狀之標題化 121195.doc -245 - 200808756 合物。iH NMR (400 MHz，CD3OD): δ 8·40 (s，1H)，7.74 (d， J=8.42 Hz，1H)，7.54 (s，1H)，7.45 (d，J=8.42 Hz，1H)，7.30 (t，J=7.97 Hz，1H)，7.16 (d，J=7.87 Hz，1H)，7.09 (d，J=7.87 Hz，1H)，6.99 (s，1H)，6.05 (q，J=6.29 Hz，1H)，4.56 (m， 3H)，2.85 (s，3H)，1.94 (br m，2H)，1.86 (br m，4H)，1.76 (d，J=6.23 Hz，3H)，1.70 (br m，2H) ; MS (ESI): 589 [M+H]+。 實例55 : 3_[((1R)小{2-氣-3-[(l-甲基_4·哌啶基）氧基】苯基} 乙基）氧基卜5-{6-[(甲基績醯基）甲基]-1H-苯并味嗤-1-基 2-噻吩甲醯胺
相繼將曱醛（0.037 g，1.23 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉 (0.025 g，0.122 mmol)添加至 3-({(lR)-l-[2-氯-3·(4-哌啶基 乳基）笨基]乙基}氧基）-5-{6-[(甲基石黃醯基）甲基卜苯并 味吐-1-基噻吩甲醯胺（實例54，〇·〇3 g，ο.” mm〇lm DCM/MeOH(3:2)(5 mL)中之溶液中，且將混合物在室溫下 攪拌30分鐘。添加二氧化矽（1 g)，在減壓下蒸發揮發性物 質且將殘餘物藉由急驟管柱層析（〇%至1〇〇% 8〇/2〇/1 DCM/MeOH/氫氧化銨：DCM)純化以得到〇 〇26 g(86%)淡黃 色固體狀之標題化合物。NMR (400 MHz，CD3〇D>: δ 121195.doc -246- 200808756 8.42 (s, 1H) 7 ηn / ’，/·”（d，J=8.23 Hz，1H)，7.56 (s，1H)，7·47 m i/= 8.42 Hz Ιμλ n ’ ，iH)，7.32 (t，J=7.96 Hz，1H)，7.17 (d，>7
Hz5 1H), 7 11^ ·" (d，>8.23 Hz， 1H)， 7.01 (s， 1H)， 6.07 f J=6·34 Hz 1 」r· 只’ ’⑴)，4.55 (m，3H)，2.85 (s，3H)，2.66 (br m 2m 2·35 (br m 2m h ’ ）， ’ ZH)，2.27 (s，3H)，1.96 (br m，2H)，1.86 (br 2H)5 1.78 (d r-f, V m， 、，J-6.22 Hz，3H) ; MS (ESI): 603 [M+H]+。 實例 56 : i UUR)-i-{2_氣_3_[(‘哌啶基甲基）氧基]笨基^乙 基）氧基卜5-{6_[(甲基磺醯基）曱基]_1H-苯并咪唑 噻吩甲醯胺
藉由類似於眘么Ϊ c 1 > ^ 、貫例54之程序使用3-{[(lR)-l-(2-氯-3·趣基 苯基）乙基]氧基卜5_{6-[(甲基磺醯基）甲基]-1H-笨并咪唾-卜基卜2·11塞吩甲酸曱酯（中間物23，0.1 g，0.2 mmol)及4_ (罗工甲基）1旅。定甲酸1，1_二甲基乙酉旨（0124 g，os? mrn〇l) 製備標題化合物以得到0 05 g(43%)標題化合物。lH nmr (400 MHz，CD3〇D): δ 8.39 (s，1H)，7.73 (d，J=8.24 Hz， 1H)，7.51 (s，1H)，7.43 (d，J=8.43 Hz，1H)，7.30 (t，J=7.97 Hz，1H)，7.14 (d，J=7.87 Hz，1H)，7.01 (m，2H)，6.05 (q， •7=6.35 Hz，1H)，4.47 (q，/=13.92 Hz，2H)，3.99 (m，1H)， 3.85 (m，1H)，3.15 (d，J=12.82 Hz，2H)，2.81 (s5 3H)，2.73 121195.doc -247- 200808756 (t，>11.99 Hz，2H)，2.05 (br s，1H，），1.91 (q，/=13.28 Hz， 2H)，1.75 (d，3H)，1.41 (m，2H) ; MS (ESI): 603 [M+H]+。 實例57 : 3-({(lR)_l-[2-氣-3-({[(2S)_l-曱基-2_咬咯啶基】甲 基}氧基）苯基]乙基}氧基）-5-{6-[(甲基磺醯基）甲基]-1H-苯 并咪唑- l-基}-2-售吩甲醢胺
將（2S)-2-({[(4-曱基苯基）磺醯基]氧基}曱基比咯咬 甲酸1，1-二甲基乙酯（其可利用參考文獻：7¾ 乙州，1991，47，7179-7184 加以製備）（0.053 g，0.14 mmol) 及 Cs2C03(0.046 g，0· 14 mmol)添加至二甲基甲醯胺（5 mL) 中之3-{[(lR)-l-(2-氯-3-經基苯基）乙基]氧基}_5_{6-[(甲基 磺醯基）甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}_2-噻吩甲酸曱酯（中間物 23，0·050 g，0.095 mmol)中。將混合物於密封管中加熱 至6〇t歷時24小時且接著冷卻至室溫。在減壓下蒸aDMF 且將殘餘物藉由急驟管柱層析（〇%至5〇% Et0Ac:DCM)純化 以得到 0.050 g(〇.〇71 顏〇1)(2外2_{[(2_ 氯 _3·{(1ΚΗ_[(2_ [(甲氧基）羰基]-5-{6-[(甲基磺醯基）甲基苯并咪唑 基}-3-噻吩基）氧基]乙基}苯基）氧基]甲基卜丨_。比咯啶甲酸 ι，ΐ-二甲基乙酯，接著將其溶於DCM(5 mL)中且添加 TFA(l.〇 mL ’ 5·9 mmol)。1小時後，在減壓下蒸發揮發性 121195.doc •248 · 200808756 物質，且將殘餘物湓π、 祢物岭於10 mL DCM中，且添加丨g Mp-碳 酸酯樹脂以移除過晉& Λ ^、 過里的TFA。30分鐘後，#由過濾移除樹 脂且在減壓下蒸發揮發性物質以得到0.040 g(0 068 _〇1)3· WR)小(2_氯[叫p㈣録甲基]氧幻苯 基）乙基]氧基}-5-{6_[(甲基石黃醯基）甲基Ηη-苯并味唾_卜 基卜2_嘆吩曱酸甲自旨，接著將其溶於DCM/MeOH(3:2)(5 mL)中。相繼添加甲卿〇37 g，123咖叫、三乙酿氧基 棚氫化納（G.G25 g，〇.122 mmGl)且將混合物在室溫下授摔 30分鐘。纟減壓下蒸發揮發性物f，且將殘餘物溶於
Me〇H(1〇 mL)中之7 N氨中。將混合物於密封管中加熱至 80 C歷時40小時且接著冷卻至室溫。添加二氧化矽〇 g)， 在減壓下蒸發揮發性物質且將殘餘物藉由急驟管柱層析 (〇%至w/。難㈣DCM/Me0H/氫氧化錢：DCM)純化以得 到0.024 g(0.04 mmol)黃色固體狀之標題化合物。巾nmr (400 MHz，DMSO): δ 8.60 (s，1H)，7.84 (s，1H)，7.78 (d J=8.23 Hz，1H)，7.73 (s，1H)，7.36 (m，2H)，7,20 (t，J=3.93 Hz，2H)，7·10 (m，2H)，5.95 (q，J=6.22 Hz，1H)，4.61 (m 2H)，4.00-3.85 (m，2H)，2.87 (.br s，4H)5 2·58 (m，1H)，2·34 (s，3H)，2·15 (m, 1H), 1.92 (m，1H)，1·7ΐ (a，3h) 1.67-1 52 (m，3H) ; MS (ESI): 603 [M+H]+。 實例58 : 3_({(lR)-l-[2·氣-3_({[(2R)小曱基比咯啶基】甲 基}氧基）苯基】乙基}氧基）_5_{6_[(甲基續醯基）甲基卜1H-苯 并咪唑-1-基}-2-噻吩甲醯胺 121195.doc -249- 200808756
利用類似於實例57之程序，由3_{[(lR)-l-(2-氯-3-羥基 苯基）乙基]氧基(甲基磺醯基）甲基]_1H_苯并咪唑· 卜基}-2^塞吩甲酸甲酯（中間物23，0.050 g，0.095 mmol) 及（2R)-2-({[(4-甲基苯基）磺醯基]氧基}甲基）_；μ吡咯啶甲 酸1，1-二甲基乙酯（其可利用z扣，ι991，萃7, 71 79-71 84中就（S)-對映異構體類似描述之程序製備）（〇·〇53 g，〇·14 mmol)製備標題化合物。1η NMR (400 MHz， CD3OD): δ 8.42 (s，1H)，7.76 (d，/=8.23 Hz, 1H)，7·61 (s， 1H)，7.55 (s，1H)，7_46 (d，J=8.42 Hz，1H)，7.34 (t，/=8.05 Hz，1H)，7.18 (d，J=7.87 Hz，1H)，7.07 (d，J=7.32 Hz，1H)， 7.00 (s，1H)，6.08 (q，J=6.40 Hz，1H)，4.53 (m，/=14.00 Hz， 2H)，4.17 (dd，J=3.84，9.70 Hz，1H，），3.97 (m，1H)，3.07 (m，1H)5 2.83 (m，4H)，2.37 (m，1H)，2.09 (m，1H)，1.8 (m， 5H) 1.8 (s5 1H) ; MS (ESI): 603 [M+H]+。 實例59 : 3-({(lR)-l-[2·氯-3-(4_哌啶基氧基）苯基]乙基}氧 基）-5-[5-(甲基確酿基）_1H_苯并咪嗤-l_基]_2_嘆吩甲醯 胺；及 實例60 : 3_({(lR)-l-[2-氣-3-(4-哌啶基氧基）苯基]乙基}氧 基）-5-[6-(曱基確醯基）-1Η-苯并咪唾_ι_基卜2-嘆吩曱醯胺 -250- 121195.doc 200808756
步驟A-5-(甲硫基）-硝基苯胺 N〇2 ψΝΗ2 s、ch3 在攪拌下將5-氣-2-硝基苯胺（15 g，87.2 mmol)溶於250 mL DMF中。添加甲硫醇鈉（9.8 g，140 mmol)且將反應物 在65°C下攪拌20小時。將反應物冷卻至室溫且用EtOAc稀 釋，接著用水（5次）、鹽水（1次）洗滌，經MgS04乾燥，過 濾且在真空中濃縮。將殘餘物藉由急驟層析純化以得到 12.9 g(81%)紅橙色固體狀之5-(甲硫基）-2·硝基苯胺。1Η NMR (400 MHz，DMSO_d6) δ 7.85 (d，J=8.97 Ηζ，1 Η)，7·45 (br s，2 Η)，6.78 (d，/=1.83 Ηζ，1 Η)，6·47 (dd，J=1.83及 9·16 Hz，1 Η)，2·47 (s，3 Η)。 步驟B - 4 -(曱硫基）苯-1，2 -二胺 h3c、s
在攪拌下將5-(甲硫基）_2·硝基苯胺（12.9 g，70.1 mmol) 溶於 475 mL EtOH中。添加氯化錫（n)(74 〇 g，392 mm〇1) 且使反應物回流20小時。將反應物冷卻至室溫且在真空中 121195.doc -251 - 200808756 濃縮至體積為150 mL。使用濃的3 N NaOH水溶液將溶液 pH值調節至約1〇。添加Et〇Ac(1.5 L)且將反應物經由矽藻 土過濾’用水及EtOAc洗滌。將水層分離，接著用EtOAc 萃取（2次）。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經MgS〇4乾 燥，過濾且在真空中濃縮以得到1〇·7 g(99%)暗色油狀之粗 4-(甲硫基）苯-1，2-二胺。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 6.52 (m，1 Η)，6.44 (m，1 H)，6_37 (m，1Η)，4.49 (br s，4 Η)， 2.29 (s，3H)。 步驟C-6-(曱硫基）-1Η-苯并咪唑
在攪拌下將4-(甲硫基）苯-1，2-二胺（10.7 g，69.2 mmol) 溶於230 mL 4 N HC1水溶液中。添加甲酸（7.85 mL，208 mmol)且使反應物回流1小時。將反應物冷卻至室溫，接著 在真空中濃縮為暗色固體。在攪拌下，將暗色固體溶於 500 mL MeOH 中。添加 NaHCO3(51.0 g，607 mmol)且將反 應物攪拌1小時。接著將反應物過濾，且將濾液在真空中 濃縮為固體。將固體於400 mL EtOAc中攪拌且加熱至回 流，接著過濾。將濾液在真空中濃縮為固體。在擾拌下將 固體溶於400 mL DCM中，接著經MgSCU乾燥且過渡。將 濾液在真空中濃縮以得到11·3 g(99%)暗色油狀之粗6_(甲
硫基）_1H-苯并咪唑。1H NMR (400 MHz，CD3〇D) δ 8.12 (s，1 Η)，7.52 (m，2 Η)，7.24 (m，1 Η), 2.50 (s，3Η)。MS 121195.doc -252- 200808756 w/z 165 (Μ+l)。 步驟D-3-羥基-5-[5-(甲硫基）-出_苯并咪唑基]噻吩甲 酸甲酯及3_羥基-5-[6-(甲硫基卜丨沁苯并咪唑_丨_基]噻吩_2· 甲酸甲酉旨
將2-氯-3-側氧基-2,3-二氫-2-噻吩甲酸甲酯（169 g，8 8〇 mmol)添加至6-(甲硫基）·1Η-苯并咪唑（2.71 g，17.6 mm〇1) 於35 mL CHCI3中之經攪拌溶液中，且將混合物在45。〇下 攪拌24小時。將反應物用CHC13(700 mL)及水（250 mL)稀 釋。用CHC13(2x150 niL)萃取水層。將經合併之有機層經
MgSCU乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由急驟層析純化以 得到1.84 g(65%)3_羥基-5-[5-(甲硫基）-1Η-苯并咪唑+基] °塞吩_2·甲酸甲酯與3-羥基-5-[6-(甲硫基）-1Η-苯并咪唑一卜 基]售吩-2-甲酸甲酯之區位異構體混合物。ms (ESI): 321 [M+H]+ 〇 步驟Ε-5-[5-(甲硫基）_1Η-苯并咪唑_1-基]_3_[(苯基甲基）氧 基]·2-嗟吩甲酸甲酯及5-[6-(甲硫基）_1H•苯并咪唑小基]_3_ K苯基曱基）氧基]-2-噻吩曱酸甲酯
121195.doc -253 200808756 將 K2C03(11.4 g，82·5 mmol)及苄基溴（3·9() mL，33 〇 mm〇1)添加至3_羥基_5-[5-(甲硫基）_1H-苯并咪唑-丨-基]噻 吩-2-甲酸甲酯與3·羥基-5-[6 —(甲硫基苯并咪唑_丨_基] 噻吩-2-甲酸甲酯之區位異構體混合物（利用與實例59步驟 D類似之私序製備）（8·81 g，27.5 mmol)於150 mL DMF中之 溶液中。將反應物攪拌丨6小時且接著傾倒入水中並用 EtOAc萃取（3次）。將經合併之有機物經無水MgS〇4乾燥， 過濾、’在矽膠上濃縮且藉由急驟層析純化以得到8.75 g(78%)5-區位異構體與6_區位異構體之混合物，其未經進 一步純化便用於下一步驟。MS (ESI): 4 11 [M+H]+。 步驟F-5-|>(曱基磺醯基）_1H_苯并咪唑-；μ基卜3_[(苯基甲 基）氧基]-2-噻吩曱酸甲酯及5-[6-(甲基磺醯基）-ΐΗ-苯并咪 唑-1-基]-3-[(苯基曱基）氧基]-2-噻吩甲酸甲酯
將3-氯過氧苯甲酸（70%)(11.6 g，46.9 mmol)添加至 5-[5-(甲硫基）-1 Η-苯并咪唑-1-基]-3-[(苯基曱基）氧基]-2-噻吩甲 酸曱酯與5-[6-(曱硫基）-1Η-苯并咪唑-1-基]-3-[(苯基甲基） 氧基]-2-噻吩甲酸曱酯之區位異構體混合物（8.75 g，21.3 mmol)於200 mL DCM中之溶液中。將反應物攪拌16小時且 接者傾倒入NaHC〇3飽和水溶液中並用DCM(1次）及 EtOAc(2次）萃取。將經合併之有機物經無水MgS04乾燥， 121195.doc -254- 200808756 過濾’在石夕膠上濃縮且藉由急驟層析純化以得到9·〇 g(95°/〇)5-區位異構體與6-區位異構體之混合物，其未經進 一步純化便用於下一步驟。MS (ESI): 443 [M+H]+。 步驟G-3-羥基-5-[5-(甲基磺醯基卜1H-苯并咪唑.^基]々·噻 吩曱酸甲酯及3-羥基-5-[6-(甲基磺醯基）_1H-苯并咪唑_1_ 基]-2-噻吩甲酸甲酯
將5-[5-(甲基石黃醢基）-1Η-苯并η米吐-1-基]-3·[(苯基甲基） 氧基]-2-噻吩甲酸曱酯與5-[6-(曱基磺醯基）-1Η-苯并咪唑_ 1 -基]-3-[(苯基甲基）氧基]-2-嗟吩曱酸甲酯之區位異構體混 合物（9.00 g，21.3 mmol)溶於50 mL純TFA中。將反應物攪 拌16小時且接著加熱至50°C歷時2小時，此時在真空中移 除大部分TFA。將剩餘混合物用NaHC03飽和水溶液中止反 應且用EtOAc萃取（3次）。將經合併之有機物經無水MgS04 乾燥，過濾且濃縮。將粗產物用乙醚濕磨，過濾且風乾以 得到4.5 g(60%)5-區位異構體與6-區位異構體之混合物， 其未經進一步純化便用於下一步驟。MS (ESI): 353 [M+Hf。 步驟 11-3-{[(11〇-1-(2-氯-3-{[(1，1-二甲基乙基）（二甲基）矽 烷基]氧基}苯基）乙基]氧基}-5-[5·(甲基磺醯基）-1Η-苯并咪 唑-1-基]-2-噻吩甲酸甲酯；及 3-{[(lR)-l-(2-氯 _3-{[(1，1_二 甲基乙基）（二甲基）矽烷基]氧基}苯基）乙基]氧基卜5-[6-(曱 基磺醯基）-1Η-苯并咪唑-卜基]-2-噻吩甲酸甲酯 121195.doc -255 - 200808756
利用與中間物3步驟E類似之程序，由3_羥基_5_[5_(甲基 石只基）1H-苯并咪唑_1_基]_2_噻吩曱酸甲酯與羥基巧— [6-(甲基續醢基ΗΗ·苯并㈣小基]_2_嗟吩甲酸甲g旨之區 位異構體混合物（783 mg)製備標題化合物以得到8〇〇 mg(58%)5-區位異構體與6_區位異構體之混合物，其未經 進-步純化便用於下-步驟。Ms (ESI):⑵[m+h]+。 步驟I-3-{[(1R)_i_(2_氯_3_經基苯基）乙基]氧基卜5_[6-(甲基 s醢基）1H笨并咪唾小基]_2_嗟吩甲酸甲酯；及[⑽)_ 1,-(2·氯-3-經基苯基）乙基]氧基}_5_[5_(曱基石黃醯基㈣-苯 并咪唑-1-基]-2-噻吩甲酸甲酯
利用與中間物3步驟^員似之程序，由 3-{[(l，l-二甲基乙基）（二甲基）石夕院基]氧基}苯基）乙基]氧 基}-5-[5-(曱基磺醢基）_1H_苯并咪。坐基]_2_嚷吩甲酸甲 基]氧基}苯基）乙基]氧基卜5_[6_(甲基續醯基）_m_苯并味 坐1基]-2-嘆吩甲酸甲醋之區位異構體混合物（酬叫)製 備標題化合物以㈣㈣mg(1GG%)5•區位異構體與6•區位 121195.doc -256 - 200808756 步純化便用於下一步驟 異構體之混合物，其未經進— MS (ESI): 507 [M+H]+。 步驟叫{2氯-3_[(1R)小叫（甲氧基）幾基]_5识甲基綠 醯基)_1H_苯㈣唾小基]_3·嗟吩基}氧基）乙基]苯幻氧奸 卜底唆甲酸二甲基乙及H(2-氯_3_[(1R)小({2_[(甲 氧基m基]-5-[6-(甲基續醯基）·1Η•苯㈣唾小基]_3_嘆吩 基}氧基）乙基]苯基}氧基）-1-哌啶甲酸_二
〇 ch3 利用與實例5步驟A類似之程序，由3_{[(1ιιη_(2_氯_3_ 羥基苯基）乙基]氧基卜5-[6-(甲基磺醯基）-1]9;_苯并咪唑―卜 基]-2-噻吩甲酸甲酯與3-{[(lR)-i气2_氯_3_羥基苯基）乙基] 氧基卜5_[5-(甲基磺醯基）-1Η-苯并咪唑_；μ基]_2_噻吩甲酸 甲酉旨之區位異構體混合物（650 mg)製備標題化合物以得到 800 mg(90%)5-區位異構體與6-區位異構體之混合物，其 未經進一步純化便用於下一步驟。MS (ESI): 691 [Μ+Η] + · 步驟Κ-4-({3-[(1 R)· 1-({2-(胺基羰基）-5-[5-(甲基績醯基）_ 111-苯并咪唑-1-基]-3-噻吩基}氧基）乙基]_2胃氯苯基}氧基）-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯；及4-({3-[(lR)-l-({2-(胺基羰 基）-5-[6-(甲基磺醯基）-lH-苯并味嗤-1-基]-3-嗔吩基}氧基） 乙基]-2-氯苯基}氧基）-ΐ-α辰σ定甲酸ι，ΐ-二甲基乙酉旨 121195.doc -257 - 200808756
利用與實例5步驟B類似之程序，由4-({2-氯-3-[(lR)-l-({2-[(甲氧基）羰基]-5-[5-(甲基磺醯基）·1Η-苯并咪唑-1-基]_ 3-售吩基}氧基）乙基]苯基}氧基哌啶甲酸^-二甲基乙 酉旨與‘（{2-氣-3-[(lR)-l-({2_[(甲氧基）羰基]-5-[6-(甲基磺 酉盘基）-1Η-苯并咪唑-1-基]_3_噻吩基}氧基）乙基]苯基}氧 基）-1-哌啶甲酸1，1_二甲基乙酯之區位異構體混合物（8〇〇 mg)製備標題化合物以得到750 mg(96%)5-區位異構體與6_ 區位異構體之混合物，其未經進一步純化便用於下一步 驟。MS (ESI): 676 [M+H]+。 步驟L-3-({(lR)-l-[2-氣_3-(4-哌啶基氧基）苯基]乙基}氧基）· 5-[5-(甲基磺醯基）-1Η-苯并咪唑-1-基]-2-噻吩甲醯胺；及弘 ({(lR)-l-[2-氯-3-(4-哌啶基氧基）苯基]乙基}氧基>5·[6_(甲 基磺醯基）-1Η-苯并咪唑-1-基]-2-噻吩甲醯胺（標題化合物） 利用與實例5步驟C類似之程序，由 (胺基魏基）-5-[5-(甲基績S蓝基丨-^-苯弁12米唾-1-基]塞吩 基}氧基）乙基]-2-氯苯基}氧基）-1-哌啶曱酸1，1-二甲基乙酉旨 與4-({3_[(lR)-l-({2-(胺基魏基）-5-[6-(曱基石黃基）_^^_苯 并咪唑-1-基]-3-噻吩基}氧基）乙基]-2-氯笨基}氧基卜丨-旅 啶曱酸1,1-二甲基乙酯之區位異構體混合物製備標題化合 物，且接著在103巴、27°C下，使用移動相75%二氧化碳/25〇/〇 121195.doc -258 - 200808756 (89.5% Me〇H/10% CHCl3/〇.5%二乙胺），在Diacel⑧ 3χ25 Chiralcel OJ-H管柱上利用填充管柱超臨界流體層析（SFC) 分離區位異構體。在分析儀器上6_區位異構體標題化合物 3-({(11〇-1-[2-氣-3-(4-哌啶基氧基）苯基]乙基}氧基）-5_[6_ (甲基石頁醯基）-1Η-苯并咪唑基]_2_噻吩甲醯胺（246 mg)首 先溶離’於2 mL/min之流率下滯留時間為5.32分鐘。ιΗ NMR (400 MHz，DMSO j6) δ 8.81 (s，1 H)，8.11 (s，1 H)， 7.98(d，J=8.5Hz，lH)，7.85(dd，J=8.6，1.6Hz，2H)，7.34-7.29 (m，2 Η)，7·22 (d，J=7.7 Ηζ，1 Η)，7·15 (d，J=8.2 Ηζ，1 Η)，7·11 (s，1 Η)，5.94 (q，/=6.2 Ηζ，1 Η)，4·57 (m，1 Η)， 3·23 (s，3 Η)，3.00 (m，2 Η)，2.78 (m，2 Η)，1.93 (m，2 Η)， 1·68 (d，J二6.3 Ηζ，3 Η)，1·65 (m，2 Η)。MS (ESI): 576 [Μ+Η]+。5-區位異構體標題化合物氯_3_(4_ 哌啶基氧基）苯基]乙基}氧基）(甲基磺醯基）_m-苯并 味唾-1-基]-2-嗔吩甲醯胺（134 mg)第二個溶離，於2 mL/mm之流率下滯留時間為8 89分鐘。iH NMR (4〇〇 MHz， DMSOd6) δ 8·78 (s，1 H)，8.29 (s，1 H)，7.87-7.82 (m，2 H)，7.68 (d，J=8.6 Hz，1 h)，7.38-7.31 (m，1 H)，7.25-7.18 (m，3 H)，7.11 (s，1 H)，5.95 (q，J=6.3 Hz，1 H)，4.73 (m，1 H)，3.23 (s，3 H)，3.13 (m，2 H)，3.03 (m，2 H)，2.06 (m，2 H)，1.84 (m，2 H)，1.68 (d，J=6.5 Hz，3 H)。MS (ESI): 576 [M+H]+ 〇 實例61 : 3-({(lR)-l-[2_氣-3-(4_哌啶基氧基）苯基]乙基}氧 基）-5-{5-[(二氟曱基）氧基丨^^^苯并咪唑基卜2_噻吩曱醯胺 121195.doc -259 - 200808756
\\ // nh2 h3c Cl
一 NH 將二本基膦（0.18 g，0.70 mm〇l)及偶氮二曱酸二第三丁 酯（0.16 g，0.70 mm〇i)添加至 3_{[(111)_1_(2_氯_3_ 羥基苯 基）乙基]氧基}-5-{5-[(三氟甲基）氧基]·1H_苯并咪唑_卜 基卜2-噻吩甲酸甲酯（中間物25，〇18 g，〇35 及4_ 羥基-1-哌啶甲酸U-二甲基乙酯（〇21 g，1〇随〇1)於 dcm(io mL)中之漿液中。將透明的黃色溶液攪拌丨小時， 且接著添加矽膠（3 g)。在減壓下蒸發揮發性物質且將殘餘 物藉由急驟管柱層析（0%至5〇% Et〇Ac:CH2C12)純化以得到 〇.2〇 g(0.29 mmol)4_[(2_氯冬⑴叫.[(甲氧基）幾基]_ 5-{5-[(三1甲基）氧基苯并味唾·r基卜塞吩基）氧 基]乙基}苯基）氧基“辰咬甲酸u_二甲基乙醋，接著將 其溶於5 mL DCM中且添加TFA(1社，59 η、時 後，在減壓下蒸發揮發性物質，且將殘餘物溶於7 n氨於 *卿0叫中之溶液中。將混合物於密封管中加：至 8〇°C歷時4G小時且接著冷卻至室溫。添加二氧切（/g)， 在減壓下蒸發揮發性物質且將殘餘物藉由急驟管 ⑽至賴80/則DCM/Me〇H/氫氧化録：職）純化^ 到0.U g_)淡黃色固體狀之標題化合物。4购^ MHz, CD3OD): δ 8.45 (Sj 1H)j ? 63 (S) ih)j 7^ 121195.doc -260 . 200808756 Ηζ，1Η)，7.30 (m，2H)，7.15 (d，/=7.87 Hz，1H)，7.10 (d， J二7·87 Hz，1H)，6.97 (s，ih)，6.05 (q，J=6.29 Hz，1H)，4.56 (m，3H)，3.06 (m，2H)，2.69 (m，2H)，1.95 (m，2H)，1·77 (d5 J=6.23 Hz，3H)，1.71 (br m5 2H) ; MS (ESI): 581 [M+H]+。 實例62 : 3-[((11〇-1_{2_氣-3_[(1-甲基-4-哌啶基）氧基】苯基} 乙基）氧基】_5_{5·[(二敦甲基）氧基]-1H-苯并。米唾基卜2 -嗟 吩甲醯胺
°〇 將二本基膦（〇·18 g，〇·7〇 mni〇l)及偶氮二曱酸二第三丁 酯（〇·16 g，0.70 mmol)添加至 3_{[(1R)-1_(2•氯羥基苯 基）乙基]氧基}-5-{5-[(三氟甲基）氧基]·1Η_苯并咪唑一^ 基}-2-噻吩甲酸甲酯（中間物25，〇18 g，〇.35 ^ 甲基-4·哌啶醇（〇·12 g，ΐ·ι mm〇1)於DCM(1〇 mL)中之漿液 中。將透明的黃色溶液攪拌丨小時，且接著添加矽膠（3 g)。 在減壓下蒸發揮發性物質且將殘餘物藉由急驟管柱層析 (0%至 100% 80/20/1 DCM/MeOH/氫氧化銨：DCM)純化以得 到 0.20 g(0.34 1^〇1)3-[((叫小{2_ 氯 _3-[(1-甲基 _4_ 哌啶基） 氧基]苯基}乙基）氧基]-5-{5-[(三氟甲基）氧基]_1H_苯并咪 唑-1-基卜2-噻吩甲酸甲酯，接著將其溶於7 N氨於 MeOH(10 mL)中之溶液中。將混合物於密封管中加熱至 121195.doc -261 · 200808756 80°C歷時40小時且接著冷卻至室溫。添加二氧化矽（1 ， 在減壓下蒸發揮發性物質且將殘餘物藉由急驟管柱層析 (0%至 100% 80/20/1 DCM/Me〇H/氫氧化^:DCM)純化以得 到0.18 g(86%)淡黃色固體狀之標題化合物。lH NMR (4⑼ MHz, CD3OD): δ 8.45 (s5 1H)? 7.63 (s5 1H)5 7.45 (d5 ^8.79
Hz，1H)，7.31 (m，2H)，7.17 (d，J=7.51 Hz，1H)，7.10 (d， J-8.24 Hz，1H)，6.97 (s，1H)，6·05 (q，/=6.29 Hz，1H)，4.56 (m，3H)，2.72 (br m，2H)，2·47 (br m，2H)，2.33 (s，3H)， ./ ' K 1,95 (br m，4H)，i·77 (d，/=6.41 Hz，3H):MS (ESI): 595 [M+H]+。 實例63 : 3-({(1R)-l_[2-氣-3_(4-哌啶基氧基）苯基]乙基}氧 基）·5_{6_[(三氟甲基）氧基丨^仏苯并咪唑基卜噻吩甲醯胺
利用與實例61類似之程序，由氯-3-羥基 苯基）乙基]氧基}_5_{6-[(三氟曱基）氧基卜1H-苯并咪唑-^ 基卜2-噻吩甲酸甲酯（中間物％，0.350 g，0.682 mmol)及 4-經基-1-哌啶甲酸二甲基乙酯（〇·314 g，ι·36 mmol)製 備標題化合物以得到〇119 g(3〇%)所要產物。iH NMR (400 MHz，CD3〇D): δ 8.43 (s，1H)，7.78 (d，J=8.61 Hz，1H)， 121195.doc 200808756 7·30 (m，3H)，7.15 (d，/=7.51 Hz，1H)，7.07 (d，J=7.87 Hz， 1H)，6.94 (s，1H)，6.04 (q，J=6.29 Hz，1H)，4.54 (m，3H)， 3.03(m，2H)，2.67(m，2H)，1.94(m，2H)，1.76(d，J=6.23 Hz，3H)，1.69 (br m，2H) ; MS (ESI): 581 [M+H]+。 實例64 : 3_[((1R)-1_{2-氣曱基_4-哌啶基）氧基】苯基} 乙基）氧基]-5-{6-[(三氟曱基）氧基]-1H-苯并咪唑基卜2-噻 吩甲醢胺
利用與實例62類似之程序，由3-{[(lR)-l_(2-氯-3-羥基 本基）乙基]氧基}-5-{6-[(三氣甲基）氧基]-1H -苯并味唾-1_ 基}-2-噻吩甲酸甲酯（中間物26，0.350 g，0.682 mmol)及 1-曱基哌啶醇（〇·314 g，1.36 mmol)製備標題化合物以 得到 0.119 g(29%)所要產物。1H NMR (400 MHz，CD3OD): δ 8.44 (s，1H)，7·80 (d，/=8.61 Hz，1H)，7.31 (m，3H)，7·16 (d，/=7.69 Hz，1H)，7.07 (d，/=8.24 Hz，1H)，6.95 (s，1H)， 6.04 (q，J=6.17 Hz，lH，），4.52 (m，3H)，2.66 (br m，2H)， 2·39 (br m，2H)，2.27 (s，3H)，1.89 (br m，4H)，1.77 (d， /=6.23 Hz，3H):MS (ESI): 595 [M+H]+。 實例65 : 3-({(lR)_l-[2-氣_3·(4-哌啶基氧基）苯基】乙基}氧 基）-5-(5,6-二氟-1Η-苯并咪嗤-1-基）-2-嗟吩曱醯胺 121195.doc -263 - 200808756
h3c ci IJ nh2
一 NH 利用與實例6 1類似夕# —, 貝似之％序，由3_{[(lR)-l-(2•氯_3_羥基 苯基）乙基]氧基丨_5-h < } 5 (5,6-二氟-m-苯并咪唑-1-基）_2_噻吩 酸甲酯（中間物27，〇 20 • υ g，0·43 mmol)及 4·羥基-1-哌。定甲 酸1，1-二甲基乙酯（〇 26 §，1 ·3 m m ο 1)製備標題化合物以得 到0.1 g(43/〇)所要產物。！h NMR (_ MHz，應⑽δ (S’ 1H)’ 7·85 (m，2Η)，7.59 (m，1Η)，7.30 (t，/=7.97
Hz, 1H)5 7.14 (m 4ηλ c 5 )，5·99 (q，>6.17 Hz，1H)，4.44 (m 1H)，2.87 (m，2H) ? sn / ’ h *5〇 (m? 2H)? 1.82 (m5 2H), 1.68 (d5 6·04 HZ，3H)，1,44 (br m，2H) ; MS (ESI): 533 [M+H]+。 實例66 3 [((ΙΚ)]^氣甲基_4旅唆基）氧基】苯基） 乙基)-氧基】-5-(5’6-二氟_1H_苯并味峻小基)·2_嘆吩甲酿胺
h3c \\ U νη2
u ch3 利用/、實例62類似之程序’由3」[(ir)小(2_氯小經基 苯基）乙基]氧基}-5_(5,6_二氣.苯㈣唾小基）_2_嘆吩甲 酸"旨(中間物27,〇.2〇 g，〇.43匪椒甲基I旅咬醇 (0.1S g，i.3 mmol)製備標題化合物以得到〇]65 §(7〇%)所 121195.doc -264- 200808756 要產物。1H NMR (400 MHz，CD3OD): δ 8.40 (s，1H)，7 63 (m，1H)，7.32 (t，/=7.96 Hz，3H)，7.25 (m，1H)，7_i6 (d， /=7.50 Hz，1H)，7.10 (d，/=8.05 Hz5 1H)，6.93 (s5 1H)，6.07 (q，J=6.34 Hz, 1H)，4·52 ( br m5 1H)，2.65 (br m5 2H)，2.38 (br m，2H)，2.27 (s，3H)，1.91 (br m，4H)，1.77 (d，J=6.40
Hz，3H):MS (ESI): 547 [M+H]、 實例67 : 5-(5-氣_6-氟-1H_苯并咪ϋ坐小基）_3_(((iR)小[2_氣_ 3-(4-派咬基氧基）苯基]乙基}氧基）_2_嗟吩甲酿胺
步驟A-1-漠-4 -氣-5-氟-2-確基苯
在0°C下，經15分鐘將TFA酸酐（41·3 mL)經由加料漏斗 添加至4-溴-1-氣-2-氟苯（8·4 g，4〇 mm〇i)及硝酸銨於 DCM(335 mL)中之溶液中。將反應混合物在下攪拌15
急驟管柱層析（0%至15〇/〇 、乃例/w經iNaAiJ4乾综，過濾 揮發性物質，且將殘餘物藉由 EtOAc:己烷）純化以得到3.7 121195.doc •265 - 200808756 g(36%)標題化合物。iH NMR (4〇〇 mHz，DMSO-Α): δ 8 46 (d，J=6.9 Ηζ，1Η)，8.18 (d，J=8.8 Ηζ，1Η)。 步驟B-5-(5_氣苯并咪唑小基）-3-{[(iR)小(2_氯苯 基）乙基]氧基卜2-嗟吩甲酸甲酯
在劇烈攪拌下，將參（二亞苄基丙酮）二鈀（〇)氣仿錯合物 (595 mg ’ 〇·58 mm〇1)、9,9_ 二曱基-4,5_ 雙（二苯基膦 基）Xantph〇S(665 mg，1.20 mm〇l)及 Cs2C03(22.5 g，69.0 mm〇1添加至丨-溴·4·氣氟-2-硝基苯（6.0 g，23.0 mmol， 來自類似於實例67步驟A所製備之不同批料）及5_胺基-3_ {[(1R)-1-(2-氯苯基）乙基]氧基}_2_σ塞吩甲酸甲酯（中間物 30，11·〇 g，35.0 mm〇i)於甲苯（7〇 mL)中之溶液中。將反 應燒瓶密封且小心地抽空並用A再灌充三次且將反應混合 物在60 C下攪拌1 5小時。將反應混合物經由矽膠墊過濾， 同時用大量的己烷中之20% Et〇Ac洗滌。在減壓下蒸發揮 發性物質以得到7·24 g(64%)5-[(4-氯-5-氟-2-硝基苯基）胺 基]3 {[(1R)_ i_(2_氣笨基）乙基]氧基卜塞吩甲酸甲酯。將 此中間物溶於乙酸（25 mL)中，且在55它下於劇烈攪拌下經 由加料漏斗添加至鐵粉（4·〇 g，75 mm〇i)與乙酸（2〇 ^^)之 /合液中。接著將反應混合物冷卻至室溫，用Et〇Ac稀釋且 紅由矽藻土過濾，且將所得濾液用6 Ν ν&〇η溶液及飽和 121195.doc -266 - 200808756
NaHC〇3溶液中和。將各層分離且將水層用Et〇Ac萃取三 次。將經合併之有機層經NhSCU乾燥且在減壓下蒸發揮發 性物質以得到5-[(2-胺基-4-氯-5-氟苯基）胺基]-3-{[(lR)-i-(2-氯苯基）乙基]氧基卜2_噻吩曱酸甲酯。向此物質中添加 原甲酸二甲酯（1 50 mL)及甲酸（1 〇 mL)，且將所得反應混合 物在40°C下攪拌1小時。添加矽膠且在減壓下蒸發揮發性 物質’且將殘餘物藉由急驟層析至15% Et〇Ac:己烷）純 化以得到4.7 g(67%)標題化合物。4 NMR (400 MHz, DMSO-J6)： δ 8.70 (s, 1H)? 8.03 (d3 J=6.8 Hz, 1H)5 7.5 8- 7·83 (m，2H)，7.38-7.50 (m5 2H)，7.44 (s，1H)，7.25-7.37 (m，1H)，5.99 (q，Hz，1H)，3.82 (s，3H)，1.62 (d， J=6.2Hz，3H)，MS (ESI): 467 [M+H]+。 步驟C-5-(5-氣-6_氟-1H-苯并咪唑_i-基）-3-羥基-2-噻吩甲酸 甲酯
將丁？八（1〇1111^)添加至5_(5-氣_6-氟_111_苯并咪唑_1-基）_3_ {[(lR)-l-(2-氣苯基）乙基]氧基卜2_噻吩甲酸甲酯（2_5 g， 5.4 mmol)於二氯乙烷（1〇 mL)中之溶液中，且將反應混合 物在60 C下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫，用 EtOAc稀釋且用飽和NaHC〇3溶液中和。將各層分離，且將 水層用EtOAc萃取兩次。將經合併之有機層經Na2S〇4乾燥 且在減壓下療發揮發性物質。將殘餘物用1〇% Et〇Ac:己烷 121195.doc -267- 200808756 洗條且過濾以得到1·5 g(84%)標題化合物。4 NMR (400 MHz，DMSO〇 δ 11.13 (s，1H)，8.72 (s，1H)，8.03 (d， /=6.8 Ηζ，1Η)，7·80 (d，/=9.1 Ηζ，1Η)，7·20 (s，1Η)，3·77 (s，3H)，MS (ESI): 326 [M+H]+。 步驟D_5-(5-氣-6-氟-1H_苯并咪唑小基）-3_({(ir)]_[2-氯-3-(4-哌啶基氧基）苯基]乙基}氧基）_2_噻吩甲酸甲酯
將聚合物負載型三苯基膦（0.45 g，1.5 mmol)及偶氮二甲 酸二第三丁酯（0.36 g，1.4 mmol)添加至 5_(5_ 氯-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基）-3 -羥基-2-噻吩甲酸甲酯（0.25 g，0.77 mmol)及4-({2 -氯-3-[(lS)_l_經乙基]苯基}氧基）定甲 酸 1，1_二甲基乙酯（〇·33 g，0.93 mmol)於 CH2C12(8 mL)中之 溶液中，且將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應混合 物過濾’同時用DCM洗滌，且在減壓下蒸發揮發性物質。 將殘餘物溶於DCM(1 mL)中且添加TFA(1 mL)。1小時後添 加二氧化石夕，且在減壓下蒸發揮發性物質，且將殘餘物藉 由急驟層析（0%至100% 89/10/1 DCM/MeOH/氫氧化 銨：DCM)純化以得到0.27 g(62%)標題化合物。Ms (ESI)· 564 [M+H]+ 〇 步驟Ε_5-(5·氣-6-氟-1Η-苯并咪唑-1-基）_3_({(1R)小[2_氣_3_ (4-哌啶基氧基）苯基]乙基}氧基）_2_噻吩甲醯胺（標題化合物） 121195.doc -268 - 200808756 將7 N氨於MeOH(10 mL)中之溶液添加至5-(5_氯6氣 1H-苯并咪唑-氣_3_(4_哌啶基氧基）苯 基]乙基}氧基）-2-噻吩甲酸甲酯（0.26 g，〇·46 mmol)中。將 混合物於密封管中加熱至7〇°C歷時40小時且接著冷卻至室 溫。添加二氧化石夕，且在減壓下蒸發揮發性物質，且將殘 餘物藉由急驟層析（0%至100% 89/10/1 DCM/MeOH/氫氧化 銨：DCM)純化以得到〇.2〇 g(80%)標題化合物。4 NMR (400 MHz，DMSO〇 δ 8·64 (s，1H)，8.47 (br. s，1H)，8.05 (d，>6.6 Hz，1H)，7.85 (s，1H)，7.61 (d，7=9.3 Hz，1H)， 7.37 (t，J=8.0 Hz，1H)，7.07-7.31 (m，4H)，6.03 (q，^/=6.6 Hz，1H)，4.64-4.88 (m，1H)，3.14-3.26 (m，2H)，3.00-3.14 (m，2H)，1.99-2.18 (m，2H)，1.78-1.92 (m，2H)，1·72 (d， /=6.2 Hz，3H) 〇 MS (ESI): 549 [M+H]、 實例68.5_(5-氣-6-氟-111-苯并。米嗤-1-基）-3-[((11^)-1-{2-氣-3-[(l-甲基-4-哌啶基）氧基]苯基}乙基）氧基卜2-噻吩甲醯胺
步驟 A-5-(5 -氯-6-氟-1H -苯并味嗤-1-基）-3_{[(lR)-l-(2 -氯- 3-經基苯基）乙基]氧基}-2-嗟吩曱酸甲酉旨
121195.doc -269- 200808756 將聚合物負載型三苯基膦（0.91 g，2.0 mmol)、偶氮二甲 酸二第三丁酯（0.46 g，4.0 mmol)添加至 5-(5-氯-6-氟-1H- 苯并咪唑小基）-3-羥基-2-噻吩甲酸甲酯（實例67，步驟c， 0.33 g，1.0 mmol)及（lS)-l-(2-氯-3-{[(l，l-二甲基乙基）（二 甲基）石夕燒基]-氧基}苯基）乙醇（中間物17，0.34 g，1.2 mmol)於DCM(10 mL)中之溶液中。將反應混合物攪拌隔 夜。將反應物過濾，同時用DCM洗滌，且在減壓下蒸發揮 發性物質。將殘餘物溶於THF(l〇 mL)中且添加1 N氟化四 丁基銨於THF(1 mL，1 mmol)中之溶液。1〇分鐘後添加二 氧化矽，在減壓下蒸發揮發性物質，且將殘餘物藉由急驟 答柱層析（〇〇/。至 100〇/〇 84/1 5/1 DCM/MeOH/氫氧化銨：DCM) 純化以得到〇·34 g(71%)標題化合物。MS (ESI): 481 [M+H]+ 〇 步驟Β-5-(5•氯-6-氟-1Η-苯并咪唑小基）_3_[((ir)小《2-氯-3-[(1-甲基-4-哌啶基）氧基]苯基}乙基）氧基]噻吩甲醯胺
將聚合物負载型三苯基膦（〇·56 g，ι·2 mm〇i)、偶氮二甲 酉义一第三丁酯（0.29 g，1.2 mmol)添加至5-(5_氣-6-氟_1H_ 苯并咪唾-1-基）-3-{[(1幻-1-(2-氯-3-羥基苯基）乙基]氧基}-2 -嗟吩甲酸甲酯（〇·3〇 g，〇·62 mm〇i)& j•甲基-4·旅啶醇 (〇_11 g，0.95 mmol)於DCM中之溶液中。將反應混合物攪 121195.doc •270- 200808756 拌隔夜。將反應混合物過濾，同時用DCM洗滌，且在減壓 下蒸發揮發性物質。向殘餘物中添加7 N氨於Me〇H(i〇 mL)中之溶液。將混合物於密封管_加熱至⑽歷時料小 時且接著冷卻至室溫。添加：氧切，且在減壓下蒸發揮 發性物質，且將殘餘物藉由急驟層析（〇%至1〇〇% 89/ι〇/ι DCM/Me0H/氫氧化銨：DCM)純化以得到〇 i2 g(34%)標題 化合物。iH NMR (300 MHz，DMSCW6) s 8 M (s，ih) 8.05 (d, /=6.7 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.60 (d, /=9.3 Hz! 1H), 7.33 (t, /=7.9 Hz, 1H), 7.05-7.26 (m, 4H), 6.02 (q /=6.4 Hz，1H)，4.45 (s，1H)，2.54 (s，2H), 2 〇2_2 26 ⑽， 5H), 1.88 (s, 1H), 1.56-1.74 (m, 4H), 1.31.1.46 2H) 〇 MS (ESI): 563 [M+H]+。 實例69 : 5_(6-氣_5-氣·1Η_苯㈣嗤+基）_3_({(叫i[2_氣_ 3-(4_哌啶基氧基）苯基]乙基}氧基）_2_噻吩甲醯胺
步驟A_l->臭-5-氯-4-氣-2-硝基苯
於乙 § J 19.0 mm« 銅 腈（60 mL)中之溶液經由加料漏斗 U恭加至溴化 121195.doc *271 . 200808756 (11)(6.37 g，28.5 mmol)及第三丁腈（4.33 g，42 ·〇 mm〇1)於
乙腈（40 mL)中之混合物中。將反應混合物攪拌丨〇分鐘， 冷卻至室溫且傾倒入2 N HC1溶液（400 mL)中。添加Et〇Ac 且將各層分離。將水層用EtOAc萃取三次。將經合併之有 機層用鹽水洗滌且經NkSCU乾燥。在減壓下蒸發揮發性物 質且將殘餘物溶於5% EtOAc:己烷中且使其通過以大量己 烷洗滌之二氧化矽墊以得到4.53 g(94%)標題化合物。lH NMR (300 MHz，DMSO〇 δ 8.3 (m，2 Η)。 步驟Β-5-[(5 -氣-4-氟-2 -踢基苯基）胺基]-3-[(苯基甲基）氧 基]_ 2 -嗟吩甲酸甲酉旨
將參（二亞苄基丙酮）二鈀（〇)氣仿錯合物（100 mg，〇 1〇 mmol)、XANTPHOS(110 mg，0.20 mm〇l)及 Cs2C〇3a8 g， 12 mmol)添加至溴-5 —氣-4_氟_2-硝基苯及5_胺基_3_[(苯基 甲基）氧基]-2-噻吩甲酸甲酯（ι·〇 g，4〇 mmol)於甲笨 mL)中之溶液中。將反應燒瓶密封且小心地抽空並用κ再 灌充二次且將反應混合物在6 0 °C下攪拌隔夜。添加石夕膠， 且在減壓下蒸發揮發性物質，將殘餘物藉由急驟層析（〇% 至50% EtOAc:己烷）純化以得到12 g(68%)標題化合物。ιΗ NMR (300 MHz，DMSO〇 δ 9·73 (s，1H)，8 19 (d，J=9 3
Hz，1H) 7.57 (d，J=6.6 Hz，1H) 7.26-7.49 (m，5H) 6.94 (s， 121195.doc •272- 200808756 1H)，5.23 (s，2H)，3.71 (s，3H)。MS (ESI): 436 [M+H]+。 步驟C-5-(6-氯-5 -氟-1H-苯并味。坐-1-基）-3-[(苯基甲基）氧 基]-2-噻吩甲酸甲酯
在55C下’將鐵粉（0.64 g，12 mmol)添加至5-[(5-氯-4- 氟-2-硝基本基）胺基]-3-[(苯基甲基）氧基]_2_嗟吩甲酸甲酉旨 (1.0 g，2· 3 mmol)於乙酸（7 mL)中之溶液中，且將反應混 合物攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫，用Et〇Ac稀釋 且過濾、’並將所得渡液用飽和NaHC〇3中和且分離。將水 層用EtOAc萃取兩次。將經合併之有機層經Na2s〇4乾燥且 在減壓下蒸發揮發性物質。向此物質中添加原曱酸三甲醋 (5 0 mL)及曱酸（1 mL)且將所得反應混合物在室溫下攪拌隔 夜。添加二氧化矽且在減壓下蒸發揮發性物質，且將殘餘 物藉由急驟層析（0%至60% EtOAc:己烷）純化以得到〇·82 g(82%)標題化合物。4 NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 8·75 (s，1Η), 7·93 (d, «7=6.5 Hz, 1Η)，7.87 (d，/==9.7 Ηζ，1Η) 7.66 (s，1H)，7.47-7.53 (m，2H)，7.30-7.46 (m，3H)，5.38 (s， 2H)，3.77 (s，3H)。MS (ESI): 416 [M+H]+。 步驟D-5-(6-氯-5-氟-1H-苯并咪唑-1-基）_3_羥基-2_噻吩甲酸 曱酯
121195.doc -273 · 200808756 將碳載 1 〇%把（〇· 16 g，1.5 mmol)添加至 5-(6 -氯 _5_ 氟-1H-苯并咪唑-1-基）-3-[(苯基甲基）氧基]-2-噻吩甲酸甲酯（0.80 g， 1.9 mmol)於95% EtOH(12 mL)中之溶液中且在H2氣球下攪 拌4 8小時。將反應混合物經由二氧化石夕墊過濾，同時用大 量EtOAc洗滌，以得到〇·34 g(54%)標題化合物。MS (ESI): 326 [M+H]+。 步驟E-5-(6-氣-5-氟-1H-苯并咪唑_1•基）-3-{[(1尺)-1-(2-氣-3_ 經基苯基）乙基]氧基}-2-嗟吩甲酸曱酷
-CH,
Cl H3C
OH 將聚合物負載型三苯基膦（0·91 g，2_〇 mm〇1)、偶氮二甲 酸二第二丁酯（0.46 g，4.0 mmol)添加至 5_(6_ 氯 _5·氟 _1H一 苯并咪唑小基）_3-羥基_2_噻吩曱酸曱酯（〇·33 g，ι〇 mmol)及（IS)-1-(2·氯-二甲基乙基）（二曱基）石夕烷 基]-氧基}本基）乙S芋（0.34 g，1.2 mm〇i)；^DCM(1〇叫中之 溶液中。將反應混合物擾拌隔夜。將反應物過濾，同時_ DCM洗條’且在減壓下蒸發揮發性物質。將殘餘物溶於 THF(10 mL)中且添加丨N氟化四丁基銨於瓜l，^ mmol)中之溶液〇 1〇分鐘徭 刀鈕傻，添加二氧化矽，在減壓下蒸 發揮發性物質且將殘餘物藉由急驟管柱層析⑽至⑽％
EtOAc:己烧）純化以得到〇.3〇 _%)標題化合物。4職 (400 MHz, OMSO-d6) δ 10 ?w , 6)δ10·25 (s51H), 8.72 (s, 1H), 7.87(d /=9.5 Hz，1H)，7.79 (d，J= ， nz，irt)，7·36 (s，1H)，7.06- 121195.doc -274- 200808756 7·25 (m，2H)，6.91 (d，/=7·7 Hz，1H)，5.96 (q，/=6.1 Hz， 1H)，3.82 (s，3H)，1.60 (d，/=6.2 Hz，3H)。MS (ESI): 481 [M+H]+ 〇 步驟 F-5-(6-氯-5-氟-1H-苯并咪唑-1-基）-3-({(lR)-l-[2·氯-3- (4-哌啶基氧基）苯基]乙基}氧基）-2_噻吩甲酸曱酯
將聚合物負載型三苯基膦（0.30 g，0.66 mmol)、偶氮二 甲酸二第三丁酯（〇·15 g，〇·66 mmol)添加至5-(6 -氯-5-氟-1H_求并口米吐-1-基）-3-{[(1R)-1-(2-氯-3-經基苯基）乙基]氧 基卜2-嗟吩甲酸甲酯（〇· 16 g，〇·33 mmol)及4-經基-1-派。定 甲酸 1，1-二甲基乙酯（0.13 g，0.66 mmol)於 DCM(4 mL)中 之溶液中。將反應混合物攪拌8小時。將反應混合物過 慮’同時用D C Μ洗條’且在減壓下蒸發揮發性物質。將殘 餘物溶於THF(3 mL)中且添加1 Ν氟化四丁基銨於THF(1 mL， 1 mmol)中之溶液。10分鐘後添加二氧化矽，在減壓 ' 4\λ\ 發揮發性物質，且將殘餘物藉由急驟管柱層析（〇〇/()至1〇〇% 89/10/1 DCM/MeOH/氫氧化銨：DCM)純化以得到〇18 g(97%)標題化合物。MS (ESI): 564 [M+H]+。 步驟 G-5-(6-氯-5-氟-1H-苯并咪唑·+ 氯·3_ (4-派。疋基氧基）本基]乙基}氧基）_2·σ塞吩甲醯胺（標題化合物） 121195.doc -275 - 200808756
溫。添加二氧切，且在減壓τ蒸發揮發性物f，且將殘 餘物藉由急驟層析（〇%至100% 89/1〇/1 DCM/Me〇H/氫氧化 銨：DCM)純化以得到〇·13 g(76%)標題化合物。lH (400 MHz, DMSO-^6) δ 8.67 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.77. 7.99 (m, 1H), 7,72 (d，《7=6.4 Hz，1H)，7.39 (t, J=8 0 Hz 1H), 7.14 (s, 1H), 7.03-7.35 (m, 4H), 6.03 (q, J=6.6 Hz^ 1H)，4.64-4.88 (m, 1H)，3.14-3.26 (m，2H)，3.00-3.14 (m， 2H)，1.99-2.18 (m，2H)，1.78-1.92 (m，2H), 1.72 (d 2
Hz，3H)。MS (ESI): 549 [M+H]+。 實例70 : 5-(6-氣-5-氟-1H-苯并。米唑小基）-3_[((1κ)小{2_氣_ 3-[(1-甲基-4-哌啶基）氧基】苯基}乙基）氧基卜h噻吩甲醯胺
將聚合物負載型三苯基膦（〇·19 g，0.42 mmol)、偶氮二 甲酸二第三丁醋（0.10 g，0.42 mmol)添加至5-(6 -氣-5-氣 1H-苯并咪唑-1-基）-3-{[(lR)-l-(2-氯-3-羥基苯基）乙基]氧 基}_2-噻吩甲酸曱酯（實例69，步驟E，0.10 g，0.21 121195.doc -276- 200808756 及 1-曱基-4-哌啶醇（0,05 g，〇·42 mm〇1)於 DCM(2 mL)中之 溶液中。將反應混合物攪拌8小時。將反應物過濾，同時 用DCM洗滌，且在減壓下蒸發揮發性物質。向殘餘物中添 加7 N氨於MeOH(8 mL)中之溶液。將混合物於密封管中加 熱至70 C歷時48小時且接著冷卻至室溫。添加二氧化矽， 且在減壓下蒸發揮發性物質，且將殘餘物藉由急驟層析 (0%至 100% 89/10/1 DCM/MeOH/氫氧化銨：DCM)純化以得 到 0.72 g(6 1 %)標通化合物。^ NMR (400 MHz，DMSQ_(i6) δ 8.65 (s，1H)，7.86 (d，/=9.7 Hz，1H)，7.84 (s，1H)，7.72 (d，/=6.4 Hz，1H)，7.33 (t，/=8.0 Hz, 1H)，7.20 (d，/=7.5 Hz，1H)，7.17 (s，1H)，7.15 (d，J=8.2 Hz，1H)，7.13 (s，1H)， 6·00 (qXO Hz，1H)，4.45 (s，1H)，2.51-2.62 (m，2H)， 2.15-2.25 (m，2H)，2.13 (s，3H)，1.78-1.93 (m，2H)，1.70 (d， /=6.4 Hz，3H)，1.56-1.67 (m，2H)。MS (ESI): 564 [M+H]+。 實例71 : 3-({(lR)-l_[2-氣-3-(4·哌啶基氧基）苯基]乙基}氧 基）-5_(5,6-二氣-1H-苯并咪唾基）_2·嘆吩甲醯胺
步驟A-5，6·二氣-1H-苯并味α坐
121195.doc - 277 - 200808756 將原甲酸三甲酯（850 mL)及甲酸（0.32 mL)添加至4,5-二 氯-1，2-苯二胺（15 g，85 mmol)中且將反應混合物加熱至 70 C隔夜。添加二氧化矽且在減壓下蒸發揮發性物質且將 殘餘物藉由急驟管柱層析⑶％至15% MeOH:DCM)純化以得 到 12 g(76%)標題化合物。iH NMR (400 MHz，DMSO j6) δ 12.73 (s，1Η)，8·34 (s，1Η)，7.87 (s，2Η)。MS (ESI):l87 [M+H]、 γ驟B-5-(5,6- 一氣-1H-苯并味嗅_1·基）-3•經基_2-嗟吩甲酸 曱酯
CI
〇-CH3 OH 將NaHCO3(1.70 g，20.2 mmol)及 N-曱基咪嗤（0.830 g， 10.1 mmol)添加至 5,6_ 二氯-m_ 苯并咪唑（1·26 g，6 72 mmol)及2_氣-3-側氧基_2,3_二氫-2-噻吩甲酸甲酯（ι·49 g， 7.73 mm〇1)於DCM(34 mL)中之溶液中，且在4(Γ(：下加熱隔 仪。將反應混合物冷卻至室溫且添加DCM及水。將各層分 離，且用DCM萃取水㉟。將經合併之有機層經叫3〇4乾燥 且過濾。將二氧化石夕添加至濾液中且在減壓下蒸發揮發性 物質亚將殘餘物藉由急驟管柱層析（〇%至i〇〇% Et〇Ac:己 烷）純化以得到1·5 g(65%)標題化合物。iH NMR (3〇〇 MHz， DMS0^6) δ 10.88 (S5 1Η)5 8.76 (s, 1Η)) 8.10 (s5 1Η), 7.99 (s, 1H), 7.17 (s? ih)5 3.79 (s5 3H) 〇 MS (ESI): 343 (M+H]十。 121195.doc 278 - 200808756 步驟_[2_氣_3_(4_哌啶基氧基）苯基]乙基丨氧基 5-(5,6-一氣-1H-苯并咪唑_1β基）_2_嗟吩曱酸甲酯
將水a物負載型二本基膦（〇·36 g，mmol)及偶氮二 曱酉夂一第二丁酯（〇·18 g，〇8〇 mm〇1)添加至5-(5,6二氯_ 1H-苯并咪唑-；[-基）_3_羥基·2_噻吩甲酸甲酯（〇.34 g，1〇 mmol)及4_({2-氯-3-[(lS)-l-羥乙基]苯基}氧基哌啶甲 酸 1，1·二甲基乙酯（0.43 g，1.2 mm〇i)於DCM(4 mL)中之溶 液中，且將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物 過濾，同時用DCM洗滌，且移除揮發性物質。將殘餘物溶 於DCM(10 mL)中且添加TFA(5 mL)。1小時後添加二氧化 矽，且在減壓下蒸發揮發性物質，並將殘餘物藉由急驟層 析（0%至 100% 89/10/1 DCM/MeOH/氫氧化銨：DCM)純化以 得到 0.40 g(68%)標題化合物。MS (ESI): 580 (M+H]+。 步驟D-3-({(lR)-l-[2-氯-3-(4-哌啶基氧基）苯基]乙基}氧基）_ 5-(5,6-二氣-1H-苯并味唆-1_基）-2-嗟吩曱醯胺（標題化合物） 將7 N氨於MeOH(10 mL)中之溶液添加至 氯-3-(4-哌啶基氧基）苯基]乙基}氧基）_5-(5,6-二氯-1H-苯并 咪唑·1-基）-2-噻吩甲酸曱酯（〇·38 g，〇·65 mmol)中。將混 合物於密封管中加熱至70°C歷時48小時且接著冷卻至室 121195.doc -279- 200808756 /皿/4、加一氧化矽，且在減壓下蒸發揮發性物質，並將殘 餘物藉由急驟層析（0%至100% 89/1〇/1 DCM/Me〇H/氫氧化 錢.DCM)純化以得到〇13 g(36%)標題化合物。nmr (400 MHz，DMS0〇 δ 8.67 (s，1H)，8.09 (s，1H)，7.87 (s， 1H)，7.76 (s，1H)，7·33 (t，/=8.0 Hz，1H)，7.12-7.24 (m， 4H)5 6.00 (q? J=6.l Hz, 1H), 4.57-4.37 (m? 1H), 3.25 (s5 1H)，2.79-3.02 (m，2H)，2.35-2.65 (m，2H)，1.76-1.96 (m， 2H)，1·71 (d，J=6.2 Hz，3H)，1.39-1.57 (m，2H)。MS (ESI): 565 (M+H]+ 〇 實例72 : 3_[((1R)-i_{2-氣-3_[(1-甲基哌啶基）氧基】苯基} 乙基）氧基卜5-(5,6-二氣_ih-苯并咪唑-l-基）_2-噻吩甲醯胺
步驟A_3-{[(lR)-l-(2-氯-3-羥基苯基）乙基]氧基}-5_(5，卜二 氯-1H-苯并咪唑-1-基）_2_噻吩甲酸甲酯
將聚合物負载型三苯基膦（0.82 g，K9 mmol)、偶氮二曱 酸二第二丁酯（0.43 g，1·9 mmol)添加至 5_(5,6-二氯-1H-苯 121195.doc -280- 200808756 并咪嗤-1-基）-3-羥基-2-噻吩曱酸甲酯（實例7i，步驟b， 0.32 g，〇·93 mmol)及（lS)-l-(2-氯-3-{[(i，i-二曱基乙 基）（二曱基）石夕烧基]-氧基}苯基）乙醇（中間物17，0.32 g， 1.1 mmol)於DCM(9 mL)中之溶液中。將反應混合物攪拌隔 仪。過濾’用DCM洗滌且在減壓下濃縮。將殘餘物溶於 THF(9 mL)中且添加1 N氟化四丁基銨於thf(1 mL，1 〇 mmol)中之溶液。l〇分鐘後添加二氧化矽，在減壓下蒸發 揮發性物質且將殘餘物藉由急驟管柱層析（〇%至1〇〇% EtOAc··己烷）純化以得到〇_丨7 g(37%)標題化合物。 (ESI): 497 (M+H]、 步驟b-3-[((ir)-i-{2_氯-3·[(1·甲基如辰啶基）氧基]苯基}乙 基）氧基]-5-(5,6-二氯-111_苯并咪唾·卜基）々-嗟吩甲醯胺（標 題化合物） 將聚合物負載型三苯基膦（0.22 g，〇·48 mm〇1)、偶氮二 甲酸二第三丁酉旨（O.n g，0·48 mm〇1)添加至3_{[(1R)小（2· 氯-3-羥基苯基）乙基]氧基卜5_(5,6_二氯_1Η_苯并咪唑 基）-2-噻吩甲酸甲酯（0·12 g，〇.24 甲基哌啶 醇（0·042 g，G.36贿叫於沉叩就）中之溶液中。將反應 混合物授拌隔夜。接著將反應混合物過濾，㈣⑽洗膝且 在減[下/辰縮向殘餘物中添加7 N氨於MeOH(10 mL)中 之溶液。將混合物於密封f中加熱至75。⑽時48小時且接 著冷部至至/皿。添加二氧化秒，且在減麼下蒸發揮發性物 貝且將殘餘物藉由急驟層析（0%至1〇〇〇/0 89/10/1 DCM/MeOH/氫氧化銨·货⑷純化以得到〇 g(5，）標題 121195.doc -281 - 200808756 化合物。1H NMR (400 MHz，DMSOd6) δ 8.66 (s，1H)，8.08 (s， 1H)，7·85 (s，1H)，7.77 (s，1H)，7.32 (t，/=8.1 Hz, 1H)，7.20 (d， /=7.7 Hz，1H)，7.17 (s，1H)，7.15 (d，/=8.4 Hz，1H)，7.12 (s， 1H)，6.00 (q，/=6.0 Hz，1H)，4.33-4.55 (m，1H)，2.50-2.63 (m， 2H)，2.12-2.25 (m，2H)，2.11 (s，3H)，1·84 (s，2H)，1.70 (d， /=6.4 Hz，3H)，1.62 (s，2H) 〇 MS (ESI): 579 (M+H]+。 實例73 : (+/-)-5·[5-(1_甲基-1H_吡唑-4-基）_111_苯并咪唑-1-基]-3-({l-[3-(4-哌啶基氧基）苯基】乙基}氧基）-2-噻吩甲醯胺
步驟Α·2,2-二曱基丙酸（3-羥基苯基）甲酯
將3-輕基苯曱醇（3.00 g，24.2 mmol)及3-(2,2-二曱基丙 酿基）_1，3-σ塞口坐咬_2_硫酉同（Yamada，S. J. (9rg. C/zem 1992, 5 7，15 91)(5.41 g，26·6 mmol)溶於 80 mL· 曱苯中且加熱至 回流歷時1 8 h。將反應物冷卻至室溫且在矽膠上濃縮。藉 由急驟層析純化以得到2·71 g(54%)標題化合物。4 NMR (400 MHz5 DMSO-d6) δ 9.42 (s5 1H), 7.12 (m, 1H)? 6.73. 6.63 (m，3H)，4.97 (s，2H)，1.14 (s，9H)。 121195.doc •282- 200808756 步驟8-4-[(3-{[(2,2-二甲基丙醯基）氧基]_甲基}苯基）氧基]_ 1-哌啶曱酸1，1-二曱基乙酯
在攪拌下將2,2-二甲基丙酸（3-羥基苯基）甲酯（271 g， 13.0 mmol)、三苯基膦（1〇·2 g，39.0 mmol)及 4-羥基-1-哌 口定甲酸第三丁酯（5·23 g，26.0 mmol)溶於80 mL DCM中， 且冷卻至0°C。經5分鐘經由注射器逐滴添加偶氮二曱酸二 異丙酯（3.9 mL，20 mmol)。將反應物溫至室溫且攪拌18小 時。將溶液在石夕膠上濃縮。藉由急驟層析純化以得到3 · 6 8 g(72%)標題化合物。4 NMR (400 MHz，DMSO_d6) δ 入25 (m，1Η)，6·93-6·83 (m，3Η)，5.01 (s，2Η)，4.51 (m，1Η)， 3.67-3.57 (m，2H)，3.20-3.06 (m，2H)，1.91-1.81 (m，2H)， 1.54-1.42 (m，2H)，1.37 (s，9H)，1.14 (s，9H)。 步驟C-4-{[3_(羥曱基）苯基]氧基}-l-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯
在攪拌下將4-[(3-{[(2,2_二甲基丙醯基）氧基]曱基}苯基） 氧基]-1-旅咬曱酸lb二甲基乙酯（3·68 g，9·4〇随叫溶於 5〇 mL一心燒中。添加氫氧化鐘水溶液（50 mL，1 N，50 mmol)且將溶液攪拌15小時。將反應物置於5〇。〇油浴中且 在彼溫度下加熱2小時。將反應物冷卻至室溫且傾倒入水 121195.doc -283 - 200808756 及EtOAc中。將各層分離，且將有機層用鹽水洗滌。將經 合併之水層用EtOAc洗滌。將經合併之有機層經MgS〇4乾 爍，過濾且在真空中濃縮以得到314 g卜9〇%純，〉9〇%)標 題化合物。4 NMR (400 MHz，DMs〇_d6) s 7 18 (m，1H)， 6.93-6.75 (m5 3H), 5.12 (t, /=5.8 Hz5 1H)5 4.50 (m5 1H), 4.42 (d，/=5.8 Hz，2H)，3.66-3.56 (m，2H)，3.22-3.08 (m， 2H)，1·91_1·8〇 (m，2H)，1.54-1.41 (m，2H)，1.37 (s，9H)。
步驟D-4-[(3 -甲醯基苯基）氧基]•派σ定甲酸i，卜二甲基乙酯 在攪拌下將4-{[3-(羥甲基）苯基]氧基卜丨_哌啶甲酸151_二 甲基乙酯（0.590 g，1.92 mmol)溶於20 mL DCM中。一次性 添加二氧化錳（1.67 g，19.2 mmol卜將混合物攪拌4小時且 經由矽藻土墊過濾，同時用DCM洗滌。將濾液濃縮。藉由 急驟層析純化以得到〇·320 g(55%)標題化合物。iH NMr (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (s, 1H), 7.54-7.42 (m, 3H), 7-33-7.27 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 3.69-3.60 (m, 2H), 3.24- 3.12 (m, 2H), 1.96-1.85 (m, 2H), 1.59-1.46 (m, 2H), I.39 (S，9H)。 5 步驟E-4-{[3_(l-羥乙基）苯基]氧基卜^哌啶甲酸•二甲 基乙酉旨 121195.doc -284 - 200808756 將氯化甲基鎂（0·53 mL，3 Μ於Thf中，1·6 mm〇1)添加 至6 mL6 _中，且在攪拌下將溶液冷卻至-15°C。經由注 射器緩慢逐滴添加溶於8 mL乙醚中之4- [(3-曱醯基苯基）氧 基]-1-哌啶甲酸 l5l_二甲基乙酯（〇·319 g，1〇5 mm〇1)。15 分鐘後，添加額外量之氯化甲基鎂（0.25 mL，3 Mmthf 中，0·75 mmol)。將反應物再攪拌15分鐘且藉由添加飽和 氯化銨水溶液來中止反應。將混合物傾倒入永及Et〇Ac 中，且將各層分離。將水層用Et〇Ac洗滌。將經合併之有 機層經MgSCU乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析純化以得 到 0.286 g(85%)標題化合物。111>^11(400]^1^，01^0-d6) δ 7.17 (dd，J=7.8, 7.8 Hz，1H)，6.90-6.83 (m，2H)，6.77 (dd, 8·1, 2·6 Hz，1H)，5.07 (d，J=4.4 Hz，1H)，4·63 (m， 1H)，4.50 (m，1H)，3.66-3.57 (m，2H)，3·21-3·09 (m，2H)， 1.90-1.81 (m，2H)，1·54]·42 (m，2H)，1.37 (s，9H)，1.26 (d， /=6.4 Hz，3H)。 步驟F-4-({3-[l-({2·[(甲氧基）羰基甲基·1Η_。比唑 _4_ 基）-1Η-苯并味嗤-1-基]噻吩基}氧基）乙基]苯基}氧基） 哌啶甲酸（+/·)·1，1-二甲基乙酯
在攪拌下將3-羥基_5-[5-(1-曱基-111-。比唑-4-基）-111-苯并 咪唑-1-基]-2-噻吩甲酸甲酯（〇3〇〇 g，0·847 mmol)、4-{[3- 121195.doc • 285 - 200808756 (1-罗里乙基）本基]氧基-旅α定曱酸（ + /_)_；[，卜二甲基乙酉旨 (0.285 mmol)及三苯基膦（0·667 g，2·54 mm〇1)溶於 25 mL DCM中。經由注射器緩慢逐滴添加偶氮二甲酸二異丙酯。 將反應物撹拌隔仪，且使混合物吸附在石夕膠上。藉由急驟 層析純化以得到0.467 g(84%)標題化合物。NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.68 (s，1H)，8.17 (s，1H)，7·94 (s，1H)， 7·90 (s，1Η)，7.56 (s，2Η)，7·48 (s，1Η)，7·26 (dd，/=8·1，7.9 Ηζ, 1Η)5 7.08 (m? 1Η), 7.01 (d, J=7.9 Hz, 1H)5 6.87 (dd5 风 1，2·2 Hz，1H)，5.69 (q，/=6.0 Hz，1H)，4.50 (m，1H)， 3.84 (s，3H)，3.78 (s，3H)，3.65-3.56 (m，2H)，3.18-3.05 (m， 2H)，1.9H.78 (m，2H)，1.58 (d，J=6.2 Hz，3H)，1.53-1.40 (m，2H)，1.35 (s，9H)。 步驟 G-4-({3-[l-({2_(胺基羰基）-5_[5-(1_ 甲基 _1H_吡唑 1Η-苯并咪唑基]-3-噻吩基}氧基）乙基]苯基}氧基）_ι·哌啶 甲酸（+/-)-1,1-二甲基乙酯
將4_({3-[1_(《2^甲氧基）羰基]_5_[5_(1_甲基-1H_吡唑_4_ 基）_1H-苯并味唾基]_3_噻吩基}氧基）乙基]苯基}氧基 卜口辰"疋甲酸（+/·)-1，1-二甲基乙酯（0.466 g，0.708 mmol)置於 壓力备器中。添加氨溶液（20 mL，7·0 N於MeOH中，140 121195.doc 200808756 mmo1)且將容器密封並置於80。〇油浴中。將反應物在此溫 度下攪拌2_5天且冷卻至室溫。使混合物吸附在矽膠上。 藉由急驟層析純化以得到0.379 g(83%)標題化合物。 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8·52 (s，1H)，8.17 (s，1H)， 7·93 (m，1Η)，7.90 (s，1Η)，7·77 〇 s，1Η)，7.57-7.48 (m， 2Η)，7·43 (s，ιη)，7.27 (dd，/=8.1，7.9 Ηζ，1Η)，7.15-7.08 (m，2Η)，7.06 (d，/=7.9 Ηζ，1Η)，6.88 (dd，J=8.1，2·2 Ηζ， 1Η)，5.69 (q，j：=6.2 Ηζ，1Η)，4.51 (m，1Η)，3·84 (s，3Η)， 3.67-3.57 (m，2Η)，3.15-3.03 (m，2Η)，1.92-1.77 (m，2Η)， 1.67 (d，/=6.2 Hz，3H)，1.64-1.35 (m，2H)，1.35 (s，9H)。 步驟Η-(+/-)-5-[5-(1_曱基- iH_吡唑基）-111-苯并咪唑 基]-3-({1_[3-(4-哌啶基氧基）笨基]乙基丨氧基）_2•噻吩甲醯 胺（標題化合物） 在攪拌下將4-({3-[1-({2_(胺基羰基）-545-0 -曱基_1Η_π比 唑-4-基）-1Η-苯并咪唑-噻吩基丨氧基）乙基]苯基}氧 基）-1-哌啶甲酸（+/ 二甲基乙酯（〇·378 g，0.588 mmol)溶於12 mL DCM中且冷卻至〇〇c。添加TFA(3.〇，
39 mmol)且將反應物攪拌15小時 。將反應物吸移至80 mL
121195.doc -287 . 200808756 7.42 (s，1H)，7.26 (dd，J=8.1，7.9 Ηζ，1Η)，7·11-7·06 (m，2H)， 7.04 (d，J=7.9 Hz，1H)，6·84 (dd，J=8.1，2.2 Hz，1H)，5.69 (q， /=6.4 Hz，1H)，4.34 (m，1H)，3.84 (s，3H)，2.90-2.81 (m，2H)， 2.53-2.43 (m，2H)，1·88-1·76 (m，2H)，1·67 (d，J=6.4 Hz, 3H)， 1.42-1.26 (m，2H) 〇 MS (APCI): 543 [M+H]+。 實例74 : (+/_)-3-[(l-{3_[(l-甲基-4-哌啶基）氧基】苯基}乙基） 氧基卜5-[5-(1-甲基_1H-吡唑-4-基）-1Η-苯并咪唑-1-基卜2-嗟 吩甲醯胺
在攪拌下將（+/-)-5_[5-(1-甲基-1士吼唑-4-基）-111-苯并口米 嗤-1-基]-3-({l-[3-(4-哌啶基氧基）苯基]乙基}氧基）-2-噻吩 曱醯胺（0·108 g，0.199 mmol)溶於 9 mL DCM 及 4.5 mL MeOH中。添加乙酸溶液（〇·24 mL，1.0 Μ於DCM中，0·24 mmo1)及甲醛溶液（0.03 0 mL，37%於水中，0.40 mmol)。 一次性添加三乙醯氧基硼氫化鈉（0.0633 g，0.299 mmol)。 將反應物攪拌1 ·5小時且傾倒入i n NaOH水溶液中。將混 合物用4:1 DCM/i-Pr〇H萃取三次。將經合併之有機層經 MgSCU乾燥，過濾且在真空中濃縮。將固體用ι:1乙醚/己 烧濕磨’過濾且用己烷洗滌。將固體乾燥且收集以得到 〇·〇99 g(9〇%)標題化合物。iH nmr (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.51 (s，1Η)，8·17 (s，1Η)5 7.93 (m5 1Η)，7.90 (s，1Η)，7.75 (br 121195.doc 200808756 s，1H)，7.55 (dd，/=8.6，1·5 Hz，1H)，7.49 (d5 J=8.6 Hz，1H)， 7.42 (s，1H)，7.26 (dd，J=7.9, 7.9 Hz，1H)，7.12-7.07 (m，2H)， 7.05 (d，/=7.9 Hz，1H)，6.85 (dd，/=7.9，2.2 Hz，1H)，5.69 (q， /=6.4 Hz，lH)，4·30 (m，1H)，3.84 (s，3H)，2.57-2.43 (m，2H)， 2.09 (s，3H), 2.10-2.00 (m，2H)，1.88-1.78 (m，2H)，1.67 (d， /=6.4 Hz，3H)，1.6(Μ·47 (m，2H)。MS (ESI): 557 [M+H]+。 實例75 : (+/-)-3-({l-[2-氟_3-(4_派咬基氧基）苯基】乙基}氧基)-5-[5-(1_甲基-1H-吡唑-4-基）_111_苯并咪唾-1-基卜2_噻吩甲酿胺
步驟A-2-氟-3-(羥甲基）苯酚
用硼氫化鈉還原2-氟-3·羥基苯曱醛（Kirk，K. L.等人，J. Md· CT^m. 1986, M，1982)可得到標題化合物。 步驟Β-3-({[(1，1-二甲基乙基）（二苯基）矽烷基]氧基丨甲基）_2- 氣苯紛
H3C--CH CK 121195.doc -289- 200808756 在攪拌下將2-氟-3-(羥甲基）苯酚（2.87 g，20.2 mmol)溶 於100 mL DCM及10 mL N，N-DMF中且冷卻至0°C。添加三 乙胺（6.20 mL，44.5 mmol)及 4-(二甲胺基）口比唆（5.43 g， 44·4 mmol)，且將混合物攪拌10分鐘。添加第三丁基氯二 苯基矽烷（5.25 mL ’ 20.2 mmol)且使溶液緩慢達到室溫。 將混合物攪拌4小時且傾倒入1 n HC1溶液中。將各層分 離’且將水層用EtOAc洗條。將經合併之有機層經MgS〇4 乾燥’過濾且在真空中濃縮。藉由急驟層析純化以得到 5·31 g(69%)標題化合物。NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 9.74(s，lH)，7.63-7.58 (m，4H)，7.46-7.37 (m，6H)，7.00-6·81 (m，3Η)，4·73 (s，2Η)，0.99 (s，9Η)。 步驟（％4_{[3-({[(1，1-二甲基乙基）（二苯基）矽烷基]-氧基}甲 基）_2_氟苯基]氧基哌啶曱酸1，1-二甲基乙酯
利用與實例73步驟B類似之程序，由3-({[(1，1-二曱基乙 基）（二苯基）矽烷基l·氧基}甲基）-2-氟苯酚（5.31 g，14.0 mm〇1)製備標題化合物（6.34 g，80%)。〗H NMR (300 MHz， DMS〇^d6) δ 7.70-7.63 (m3 4Η)5 7.55-7.43 (m, 6Η), 7.25- 7·η (m，3Η)，4·81 (s，2Η)，4.56 (m，1Η)，3.73-3.62 (m，2Η)， 3·26_3·13 (m，2H)，1.97-1.86 (m，2H)，1.63-1.48 (m，2H)， I43 (s，9H)，ΐ·〇5 (s，9H)。 121195.doc -290 - 200808756 步驟CM-{[2-氟-3-(羥甲基）苯基]氧基卜^哌啶甲酸匕卜二甲 基乙酉旨
在攪拌下將4-{[3-({[(1，1_二甲基乙基）（二苯基）矽烷基]_ 氧基}曱基）-2-氟苯基]氧基}_ι_α辰咬曱酸丨，丨_二甲基乙醋 (6.34 g，11.2 mmol)溶於80 mL THF中。經由注射器添加 氟化四丁基銨（13.4 mL，1 Μ於THF中，13·4 mmol)。將反 應物攪拌2小時且傾倒入0.5 Μ硫酸氫鈉溶液及EtOAc中。 將各層分離，且將有機層用鹽水洗滌。將經合併之有機層 用EtOAc洗滌。將經合併之有機層經MgS〇4乾燥，過淚且 在真空中濃縮。藉由急驟層析純化以得到3.42 g(94%)標題 化合物。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 7.13-6 96 (m 3Η)，5.19 (t，/=5.7 Ηζ，1Η)，4·49 (m，1Η)，4.49 (d，7 Hz，2H)，3.66-3.56 (m，2H)，3.20-3.08 (m，2H)，1.90-1 80 (m，2H)，1·56-1·44 (m，2H)，1.37 (s，9H)。 步驟E-4-[(2 -氟-3 -甲酿基苯基）氧基]-1-旅σ定甲酸i卜-甲義 乙酯
將草醯氣（2.06 mL，2 Μ於DCM中，4.12 mm〇i)添加至 10 mL DCM中且冷卻至_78°C。經由注射器緩慢逐滴添加 121195.doc -291 - 200808756 二甲亞砜（〇·59 mL，8.31 mmol)。將反應物攪拌5分鐘。將 4-{[2-氟-3-(羥甲基）苯基]氧基}-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙 酯（0.895 g，2.75 mmol)溶於10 mL DCM中且經由注射器緩 慢添加。將反應物授拌3 0分鐘。經由注射器逐滴添加三乙 胺（1.92 mL·，13.8 mmol)且移走冷浴。使反應物緩慢達到 室溫。將混合物傾倒入半飽和NaHC03溶液及1:1 EtOAc/乙 醚中。將各層分離，且將有機層用鹽水洗滌。將經合併之 水層用EtOAc萃取。將經合併之有機層經MgS04乾燥，過 濾、且在真空中濃縮。藉由急驟層析純化以得到〇 827 g(93%)標題化合物。iH NMR (4〇〇 MHz，DMS〇_d6) δ 1〇 18 (s’ 1Η)，7.57 (m，1Η)，7·36 (m，1Η)，7.26 (m，1Η)，4.61 (m， 1H)? 3.67-3.57 (m? 2H), 3.21-3.10 (m? 2H)? 1.94-1.84 (m,
1，1-二甲基乙酯
利用與實例73步驟E類似之 笨基）氧基]-1-π底咬甲酸丨
ΜΗζ5 DMSO-d6) δ 7 〇9 1Η)，4.93 (m，1Η)，4·48 似之程序，由4_[(2-氟_3-甲醯基 工，1·二甲基乙酯（0.826 g，2.55 MHz5 DMS〇.d6) δ 7.09.7.01 g，95%) 〇 4 NMR (400 7·〇1 (m，3Η)，5.22 (d，J=4.4 Ηζ， (m，iH)，3.66-3.56 (m，2Η)，3.21- 121195.doc -292- 200808756 3.07 (m，2H)，1·91·1.8ΐ (m，2H), i %」44 (m，2H)，丄 37
(s，9H)，1.28 (d，J=6.4 Hz，3H)。 步驟G刊2_氟_3_[H{2_[(甲氧基）幾基]_5·[5仆曱基〈Η-吼 唾-4-基）-1Η-苯并咪唾小基]_3“塞吩基丨氧基）乙基]苯基}氧 基）-1-哌啶甲酸（+/-)-1，1-二甲基乙酉旨
羥 > —q 氟-3-Π- 乙基）苯基]-氧基卜1_哌啶曱酸 β1〇 〇 ^ I ^ 二甲基乙酯 (0.819 g，2.41 _〇1)與3_羥基· L 、甲基-1H-吡唑-4- 基苯并咪m]_2_ I 口又 τ 回曰(〇,75〇 2 12 mmo"反應以得到h36 g · …τ ηχ σ 初。H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ δ.64 (Sj 1H) 819(S} W (S，m)，7.66 (d，J=8 4 Hz，1H)，7
Hz，1H)，7.53 (s，1H) 7 99 7 " , ( d，J-8.6, 1.5 1H) 4 64 (m !Ηλ ，-·瓜，^)，5·94 (q，卢6.4 Ηζ， lH)，4.64(m，1η)，3 86 (s 3h) 3 8〇(s 3 ο0 ^ οι / ，3·67-3·56 (m， 2H)，3.2G_3.G7 (m，2H)，丨外⑺（m，
Hz5 3H), 1.57^1 44 ( h 1 ·63 (d，j=6.4 44 (m，2H)，1.37 (s，9H)。 步驟 Η-4-({3-[ι·|^9 〆 L (丨2-(月女基羰基）-5-[5-(卜甲其1T 1H-苯并咪唑土、1H-吡唑-4-基）- 基>3-噻吩基}氧基）乙基 哌啶甲酸（+八）_ 一 氣本基}氧基）-1- ^ 甲基乙酯 121195.doc •293 - 200808756
H3VvN J η3〇ΛηΪ 利用與實例73步驟G所述類似之程序使4-({2-氟-3-1^_ ({2-[(甲氧基）羰基]-5-[5-(l-甲基-1H-吼唑-4-基）_1H_苯并 咪唑-1-基]-3-噻吩基}氧基）乙基]苯基}氧基）-1_哌0定曱酸 (+/_)-1，1-二甲基乙酯（1.36 g，2.01 mmol)反應以得到 〇 9〇4 g(68%)標題化合物。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.54 (s，1Η)，8.17 (s，1Η)，7.94 (s，1Η)，7.90 (s，1Η)5 7.78 (br s， 1H), 7.58-7.54 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.25-7.10 (m, 3H) 7 02 (br s，1H)，5.92 (q，J=6.4 Hz，1H)，4·52 (m，1H)，3.84 (s，3H)， 3·66-3·54 (m，2H)，3.18-3.04 (m，2H)，1.92-1.79 (m，2H)，1.71 (d，J=6.4 Hz，3H)，1.56-1.43 (m，2H)，1.35 (s，9H)。 步驟1-(+/-)_3-({1-[2_氟-3-(4-哌啶基氧基）苯基]乙基丨氧基）士 [5-(1-甲基嗤-4-基）-1Η-苯并味吐_1_基]_2_嗟吩甲酷胺 (標題化合物） 利用與實例73步驟Η所述類似之程序使(胺 基羰基）-5-[5-(1-甲基-1H-吼唑-4-基）-iH-苯并咪唑小基p 3-噻吩基}氧基）乙基]_2_氟苯基}氧基）哌啶甲酸（+")_ 1，1-二甲基乙酯（0.903 g’ 1.37 mmol)反應以得到〇 656 g (85%)標題化合物。4 NMR (400 MHz，DMS〇_d6) § 8 % 卜， 1H), 8.19 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.80 (br s, 1H), 121195.doc .294- 200808756 7.68 (s，2H)，7.43 (s，1H)，7.21-7.10 (m，3H)，7·〇4 (br s，1H)， 5·93 (q，/=6.2 Hz，1H)，4.37 (m，1H)，3.86 〇, 3H)，2.95-2.82 (m，2H)，2.55-2.43 (m，2H)，1.92-1.80 (m，2H)，1.72 (d，/=6·2 Hz，3H)，1·50_1·35 (m，2H)。MS (ESI): 561 [M+H]+ 〇 實例76 : (+/_)_3-[(l-{2-氟冬[(1-甲基-4-哌啶基）氧基]苯基} 乙基）氧基】_5_[5-(l -曱基-1Η-°比嗤_4·基）-1Η-苯并咪峻_1_基卜 2-噻吩甲醯胺
利用與實例74所述類似之程序使（+/-)-3-({1-[2-氟-3-(4-哌啶基氧基）苯基]乙基}氧基）-5-[5-(1-甲基比唑-4-基）-1H-苯并咪唑-1-基卜2-噻吩曱醯胺（實例75，0.362 g，0.646 mmol)反應以得到0.311 g(84%)標題化合物。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.53 (s，1H)，8.16 (s，1H)，7.93 (s，1H)， 7.90(s，1H)，7.77(s，1H)，7.56(s，2H)，7_40(s，1H)57.19-7.09 (m，3H)，7.02 (br s，1H)，5.91 (q，J=6.2 Hz，1H)，4.32 (m，1H)，3.84 (s5 3H)，2.57-2.42 (m，2H)，2.12-1.98 (m， 2H)，2.08 (s，3H)，1.90-1.77 (m，2H)，1.70 (d，/=6.2 Hz， 3H)，1.65-1.51 (m，2H)。MS (ESI): 575 [M+H]+。 實例77 : (+/-)-5-[5_(1·甲基-1H-吡唑-4-基）_111-苯并咪唑-l 基】-3-({1·[2-(4-哌啶基氧基）-4-嘧啶基】乙基}氧基）-2-噻吩曱 醯胺 121195.doc -295 - 200808756
步驟A-4-[雙（甲氧基）曱基]_2_(甲基磺醯基）嘧啶
在授拌下將4-[雙（曱氧基）甲基]_2_(甲硫基）嘧啶（美國專 利 6218537，2001)(9.24 g，46.1 mmol)溶於 150 mL DCM 中 且冷卻至0°C。一次性添加3-氯過氧苯甲酸（23.87 g， 70%，96.8 mmol)。使反應物緩慢達到室溫。將反應物攪 样2小時且藉由添加150 mL 1〇%亞硫酸鈉溶液來中止反 應。將混合物傾倒入分液漏斗中且將各層分離。將有機層 用150 mL 10% NaaCO3溶液（2次）及鹽水（1次）洗滌。將有機 層經MgSCU乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由急驟層析純 化以得到10.25 g(96%)標題化合物。iH nmr (400 MHz， CDC13) δ 8.96 (d，J=4_9 Hz，1H)，7·78 (d，片·9 Hz，1H)， 5.34 (s，1H)，3.46 (s，6H)，3.38 (s，3H)。 步驟B _ 4 -經基-1 -旅σ定甲酸2 -丙埽_ i •酉旨
g ’ 49.4 mmol)溶於 150 mL ’ 73.9 mmol)且將溶液冷卻 在攪拌下將4-羥基哌啶（5.〇〇 ^ DCM中。添加三乙胺（10.3 mL， 121195.doc -296 - 200808756
1.30-1.19 (m，2H) 〇 步驟C-4_({4-[雙（曱氧基）甲基]_2•哺絲}氧基）小㈣甲酸 2-丙烯-1-酯 h3c、
將氮化納（1.69 g，礦物油中60%分散液，42.3 mmol)用 己烷洗滌（2次），且添加4〇 11^無水丁，1^。將肛羥基哌啶 ha〇 甲酸 2·丙稀(7.81 g，42.2 mmol)溶於 20 mL THF 中且 經由加料漏斗逐滴添加。將加料漏斗用丨〇 mL THF沖洗。 將混合物攪拌45分鐘。將本[雙（甲氧基）曱基]_2_(甲基磺醯 基）嘧啶（6.53 g，28.1 mm〇i)溶於2〇 thF中且經由加料 漏斗添加。將加料漏斗用1 〇 mL THF沖洗。將反應物攪拌3 小時且藉由添加水來中止反應。將混合物傾倒入水及 EtOAc中’且將各層分離。將有機層用鹽水洗滌，且將經 合併之水層用EtOAc萃取。將經合併之有機層經MgS04乾 121195.doc -297- 200808756 燥，過濾且在真空中濃縮。藉由急驟層析純化以得到8.39 g(89%)標題化合物。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.63 (d，J=4.9 Ηζ，1Η)，7·15 (d，/=4.9 Ηζ，1Η)，5.93 (m，iH)， 5·30_5·15 (m，2H)，5.16 (s，1H)，5.14 (m，1H)，4.54-4.50 (m，2H)，3.75-3.65 (m，2H)，3.39-3.21 (m，2H)，3.31 (s， 6H)，2.03-1.92 (m，2H)，1.69-1.57 (m，2H)。 步驟D-4-{[4-(經甲基定基]氧基卜1-°辰淀曱酸2-丙稀_ 1-酯
在攪拌下將4-({4-[雙（曱氧基）甲基]-2-嘧啶基}氧基）q-
哌啶甲酸 2-丙烯-1-酯（8.39 g，24.9 mmol)溶於 1〇〇 mL thF 中。添加1 00 mL 2 N HC1。將混合物攪拌4小時且接著置 於50°C油浴中。將反應物在彼溫度下攪拌8小時且冷卻至 室溫。將反應物在室溫下再攪拌12小時。將混合物冷卻至 〇°C且藉由逐份添加固體NaHCCh直至pH為鹼性來中止反 應。將混合物傾倒入水及EtOAc中，且將各層分離。將有 機層用鹽水洗滌，且將經合併之水層用Et0Ac萃取。將經 合併之有機層經MgSCU乾燥，過濾且在真空中濃縮。在攪 拌下將殘餘物溶於60 mL THF及60 mL EtOH中。一次性添 加硼氫化鈉（1.88 g，49.7 mmol)。將反應物攪拌1小時且用 2 N Na〇H溶液中止反應。將混合物傾倒人水及EtOAc中， 且將各層分離。將有機層用鹽水洗滌，且將經合併之水層 用EtOAc萃取。將經合併之有機層經MgS〇4乾燥，過濾且 121195.doc -298· 200808756 在真空中濃縮。藉由急驟層析純化以得到2.63 g(36%)標題 化合物。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.54 (d /=4.9 Ηζ，1Η)，7·15 (d，J=4.9 Ηζ，1Η)，5.92 (m，1Η)，5.58 (t， /=6.0 Hz，1H)，5.31-5.14 (m，2H)，5.12 (m，ih)，4.55-4.49 (m5 2H)5 4.44 (d? J=6.0 Hz? 2H)5 3.76-3.64 (m, 2H), 3.38- 3.19 (m, 2H)，2.01-1.90 (m，2H)，1.66-1.53 (m，2H)。 步驟E_4_{[4-(羥甲基）-2-嘧啶基]氧基哌啶甲酸1，卜二甲 基乙酯
在攪拌下將4-{[4-(羥曱基）-2-嘧啶基]氧基}_；[-哌啶甲酸 2-丙烯-1-酯（0.768 g，2.62 mmol)及二碳酸二第三丁酯 (1·43 g，6.55 mmol)溶於20 mL DCM中。將溶液用n2脫氣 10分鐘。經由注射器添加氫化三丁基錫（1〇6 mL，3.94 mmol)。一次性添加肆（三苯基膦）鈀（〇)(〇·ι5ι g，〇 131 mmol)。將反應物攪拌2 h且吸附於矽膠上。藉由急驟層析 純化以得到0.573 g(71%)標題化合物。NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ 8.52 (d，J=5.0 Hz，1H)，7.14 (d，J=5.0 Hz，1H)， 5.56 (t，J=5.9 Hz，1H)，5·09 (m，1H)，4.42 (d，/=5.9 Hz， 2H)，3.67-3.58 (m，2H)，3·23-3·08 (m，2H)，1.97-1.85 (m， 2H)，1.60-1.47 (m，2H)，1.37 (s，9H)。 步驟F-4-[(4_甲醯基-2-嘧啶基）氧基]哌啶甲酸丨，^二曱基 乙酯 121195.doc •299- 200808756
利用與實例75步驟Ε中所述類似之程序使4- {[4-(羥甲 基）-2-嘧啶基]氧基}-1_哌啶甲酸1，1_二甲基乙酯（〇·572 g， 1.85 mmol)反應以得到0.545 g(96%)標題化合物。4 NMR (400 MHz，DMSO_d6) δ 9.80 (s，1H)，8.88 (d，Hz， 1H)，7.47 (d，J=5.〇 Hz，1H)，5.20 (m，1H)，3·70_3.60 (m， 2H)，3.27-3.10 (m，2H)，2.02-1.88 (m，2H)，1.67-1.52 (m， 2H)，1.38 (s，9H) 〇 步驟G-4-{[4-(l-羥乙基）_2•嘧啶基]氧基卜丨_哌啶曱酸（+/+ 1，1-二曱基乙酯
利用與貫例73步驟E中所述類似之程序使4_[(4_甲醯基_ 2·嘧啶基）氧基哌啶甲酸丨，^二甲基乙酯（〇 544 177 mmol)反應以得到〇·391 g(68%)標題化合物。1h nmr (4〇〇 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (d5 J=5A Hz5 ，iH)，7.16 (d，J=5.1
基）-1-哌啶甲酸（+/_)“，卜二甲基乙酯 121195.doc -300 · 200808756
利用與實例7 3步驟F中所述類似之 不王序使4 ί「λ 基）-2-嘧啶基]氧基^^哌啶曱酸1 羥乙 (0.390 g，1.21 mmol)與 3_ 羥基-5·[5-(ι 甲 甲基乙酯 基）-1Η-苯并咪唑-1·基；1-2-噻吩曱酸甲 1Η “比嗅味 夂Τ酉曰（0.390 g， mmol)反應以得到0.654 g(90%)標題化合铷· υ 初。H NMR (4〇〇 MHz，DMSO-d6) δ 8.67-8.64 (m，2H)，8.19 h iu、 1H)5 7.97 (d5 »/= 1.6 Hz，1H)，7.92 (s，1H)，7.74 (d，》/= 8 4 h7 ί xj、 •…，出），7.62_ 7·58 (m，2H)，7.37 (d，/=5.1 Hz，1H)，5.65 (q，j=6 5 Hz 1H)，5.10 (m，1H)，3.86 (s，3H)，3.82 (s，3H)，3.71-3.61 (m 2H)，3.20_3·08 (m，2H)，1_99_1_86 (m，2H)，1·65 (d，J=6.5
Hz，3H)，1·62_1·50 (m5 2H)，1.38 (s，9H) 〇 步驟 1-4-({4_[1-({2-(胺基羰基）-5·[5-(1-曱基-lH-n比唑基）-1 Η-苯并哺嗤-1-基]-3-σ塞吩基}氧基）乙基]-2-哺咬基}氧基）-1-旅σ定甲酸1，1-二甲基乙酯
ηΤΥηΥ 121195.doc -301 - 200808756 利用與實例73步驟G中所述類似之程序使4-({4-[ 1-({2-[(甲氧基）羰基]-5-〇(1-曱基-1H-。比唑-4-基）-1Η-苯并咪唑-1_基]-3-嗟吩基}氧基）乙基]-2-哺咬基}氧基）-1-旅咬曱酸 (+/-)-1，1-二甲基乙酯（0.653 g，0·990 mmol)反應以得到 〇·610 g(96%)標題化合物。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8·ό1 (d，/=5.0 Hz，1H)，8.54 (s，1H)，8.17 (s，1H)，7.93 (m， 1H)，7.90 (s，1H)，7·84 (br s，1H)，7.62 (d，J=8.4 Hz，1H)， 7.56 (dd，J=8.4，1·4 Hz，1H)，7.45 (s，1H)，7·23 (d，/=5.0 Hz，1H)，7.20 (br s，1H)，5.71 (q，J=6.4 Hz，1H)，5.07 (m， 1H)，3.84 (s，3H)，3·68_3·58 (m，2H)，3.19-3.05 (m，2H)， 1.97-1.81 (m，2H)，1.67 (d，J=6.4 Hz，3H)，1.61-1.44 (m， 2H)，1.36 (s，9H) 〇 步驟Η+Λ)-5-[5-(1-甲基-1H-吼唑基）-lH-苯并咪唑小基]-3-({1 -[2-(4-哌啶基氧基）-4-嘧啶基]乙基}氧基）-2-噻吩甲醯胺 (標題化合物） 利用與實例73步驟Η所述類似之程序使4-({4-[1-({2-(胺 基羰基）-5_[5-(1-甲基-1Η-吼唑_4_基）-1Η-苯并咪唑-1-基]-3-嗟吩基}氧基）乙基;1-2-嘧啶基}氧基）-1-哌啶甲酸（+/-)-1,1-二曱基乙酯（〇·609 g，0.945 mmol)反應以得到 0.455 g(88%)標題化合物。iH NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.61 (d，/=5.1 Hz，1H)，8.55 (s，1H)，8.19 (s，1H)，7·95 (d，/=1.3 Hz，1H)， 7.92 (d，J=〇.6 Hz，1H)，7.84 (br s，1H)，7.64 (d，J=8.5 Hz，1H)，7.58 (dd，J=8.5 Hz，1·3 Hz，1H)，7.46 (s，1H)，7.23 (d，J=5.1 Hz，1H)，7.18 (br s，1H)，5.71 (q，/=6.4 Hz，1H)，4.97 (m，1H)，3.86 (s，3H)，2.97- 121195.doc -302 - 200808756 2.89 (m，2H)，2.62-2.52 (m，2H)，1.98-1.83 (m，2H)，1·70 (d，4 Hz，3H)，1.58]·4ΐ (m，2H)。MS (ESI): 545 [M+H]+。 實例78 : (+/_)_Μ(1-{2_[(1-甲基+哌啶基）氧基嘧啶基} 乙基）氧基卜5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）-1Η-苯并咪唑基卜 2-嘆吩甲酿胺
利用與實例74所述類似之程序使（+Λ)-5-[5-(1-甲基-1H_ 口比唑-4-基）-1Η-苯并咪唑-1-基]_3-({ l-[2-(4-哌啶基氧基）_4_ 嘧啶基]乙基}氧基）-2-噻吩甲醯胺（實例77，0.236 g，0.433 mmol)反應以得到0.231 g(95%)標題化合物。NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.63 (d，J=4.9 Hz，1H)，8.56 (s，1H)， 8:19 (s，1H)，7.96 (d，J=1.4 Hz，1H)，7·92 (s5 1H)，7·84 (br s， 1H)，7.65 (d，J=8.6 Hz，1H)，7.59 (dd，/=8.6，1.4 Hz，1H)， 7.46 (s，1H)，7.24 (d，J=4.9 Hz，1H)，7.17 (br s，1H), 5.71 (q， /:=6.4 Hz，1H)，4.90 (m，1H)，3.86 (s，3H)，2.66-2.51 (m，2H)， 2.21-2.06 (m，2H)，2.15 (s，3H)，1.99-1.84 (m，2H)，l_74-i.58 (m，2H)，1·7〇 (d，J=6.4 Hz，3H)。MS (ESI): 559 [M+H]+。 實例 79 ·· (+/-)_5-[5_(l-甲基-1H_ 吡唑 _4_基）-lH-苯并咪嗤 _][_ 基】派啶基氧基）-4_吡啶基】乙基丨氧基）_2_噻吩甲 醯胺 121195.doc • 303 - 200808756
h3c-n 步驟A-2-氟-4-({[參（1-甲基乙基）矽烷基]氧基}甲基）σ比啶
在攪拌下將（2-氟-4-咣啶基）甲醇（pesti，j. Α·等人，J. C/zem. 2000，<55，7718)(2.59 g，20,4 mmol)溶於 100 mL DCM中。一次性添加口米σ坐（3·〇6 g，44.9 mmol) 〇經由 注射器添加二異丙基氯秒烧（4.8 0 mL，22.4 mmol)。將反 應物攪拌2小時，且添加咪唑（loo g，14.7 mmol)及三異丙 基氯矽烷（0.5 0 mL，2.3 mmol)。將反應物再攪拌1小時且 傾倒入水中。將各層分離，且將水層用EtOAc洗滌。將 DCM層用鹽水洗滌，且將經合併之水層用EtOAc萃取。將 經合併之有機層經MgS04乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉 由急驟層析純化以得到6.07 g(>90%純）標題化合物。iH NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.17 (d，J=5.1 Hz5 1H)，7.28 (m，1H)，7.03 (s，1H)，4.87 (s，2H)，1.20-1.06 (m，3H)，1.02 (d，J=7.1 Hz，18H) 〇 步驟B-4-{[4_({[參（1-甲基乙基）石夕烧基]氧基}甲基）-2-σ比咬基] 氧基}-1-哌啶曱酸1，1-二甲基乙酯 121195.doc -304 - 200808756
將氫化納（1.63 g，礦物油中60%分散液，40· 8 mmol)用 己烧洗滌（2次），且添加6〇 mL無水THF。將4-羥基-1-哌啶 甲酸第三丁酯（8.21 g，40.8 mmol)溶於30 mL THF中且經 由加料漏斗逐滴添加。將加料漏斗用1〇 mL THF沖洗。將 混合物授拌45分鐘。將2_氟_4兴{[參甲基乙基）矽烷基] 氧基}甲基）°比啶（5.78 g，20.4 mmol)溶於15 mL THF中且經 由加料漏斗添加。將加料漏斗用5 mL THF沖洗。將反應物 擾掉24小時且藉由添加水來中止反應。將混合物傾倒入水 及EtOAc中’且將各層分離。將有機層用鹽水洗條，且將 ^合併之水層用Et〇Ac萃取。將經合併之有機層經MgS04 乾知’過據且在真空中濃縮。藉由急驟層析純化以得到 8.16 g(86% ’經2個步驟）標題化合物。4 NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ 8.07 (d5 J=5.3 Hz? 1H)? 6.90 (d5 J=5.3 Hz? 1H)? 6·69 (S，1H)，5·13 (m，1H)，4.76 (s，2H)，3.74-3.64 (m，2H)， 3.18-3.04 (m? 2H)5 1.97-1.87 (m5 2H)? 1.57-1.45 (m? 2H)? 1,38 (S，9H)，UQ-US (m，3H)，1.03 (d，J=6.8 Hz，18 H)。 乂驟C_4d[4-(羥甲基）-2_吡啶基]氧基卜1-哌啶甲酸i，i_二甲 基乙酯
121195.doc 200808756
(23.0 mL，1 Μ於 THF 中，23 23 _0 mmol)。將反應物攪拌2小 時且傾倒入水及EtOAc中。將各層分離，且將有機層用鹽 水洗滌。將經合併之水層用EtOAc萃取。將經合併之有機 層經MgSCU乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由急驟層析純 化以得到5.20 g(96%)標題化合物。4 NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ 8.04 (d，J=5.3 Hz，1H)，6.87 (m，1H)，6.68 (s， 1H)，5.33 (t，J=5.9 Hz, 1H)，5.14 (m，1H)，4.46 (d，J=5.9 Hz，2H)，3.71-3.62 (m5 2H)，3.21-3.09 (m，2H)，1.95-1.86 (m，2H)，1.57-1.46 (m，2H)，1·39 (s，9H)。 步驟D-4-[(4-曱醯基-2-〇比咬基）氧基]-1-旅唆甲酸1，1-二甲基 乙酯
利用與實例75步驟E中所述類似之程序使4_ 經甲 基）-2-吡啶基]氧基}-1_哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯（0·700 g， 2·27 mmol)反應以得到〇·712 g(>9〇%純）標題化合物。1h NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 10.00 (s，1H)，8·88 (d，>5·ι Ηζ，1Η)，7·34 (dd，《/=5.1，1.3 Ηζ，1Η)，7·25 (m，1Η)，5·21 (m，1Η)，3.72-3.64 (m，2Η)，3.25-3.11 (m，2Η)，1.99-1.90 121195.doc -306 - 200808756 (m，2H)，1.63-1.51 (m，2H)，1·39 (s，9ί1)。 -哌啶甲酸（+/-)- 步驟E-4-{[4-(1-羥乙基）-2-吼啶基]氧基} 1，1_二曱基乙酯 h3c
利用與實例73步驟Ε中所述類似之程序使4_[(4_甲醯基_ 2-吡啶基）氧基>1-哌啶甲酸1，1_二甲基乙酯（〇.695 §，2.27 mmol)反應以得到0.708 g(97%，經2個步驟）標題化合物。 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.01 (d，J==5 3 Hz，1H)， 6.89 (m, 1H)5 6.68 (m5 1H)5 5.28 (d, ^4.6 Hz, 1H)5 5.12 (m，1H)，4.62 (m，1H)，3·69·3·60 (m，2H)，3.20-3.05 (m， 2H)，1.94-1.84 (m，2H)，1.55-1.44 (m，2H)，丨 37 (s，9H)， 1.26 (d，J=6.4 Hz，3H)。 步驟F 4 ({4 [1_({2_[(甲氧基）幾基]甲基唆_4· 基）-1Η-苯并咪唑_丨_基]_3_噻吩基}氧基）乙基]_2_π比啶基}氧 基）-1-哌啶甲酸（+/_)_!，！·二曱基乙酯
利用與實例73步驟F中所述類似之程序使4-{[4-(1-羥乙 基）-2_。比咬基]氧基卜丨·哌啶甲酸（+/_)“，卜二甲基乙酯 121195.doc •307- 200808756 (0.705 g，2.19 mmol)與 3-羥基-5-[5-(l-甲基-1H-吡唑-4- 基）-1Η-苯并咪唑-1-基]-2-噻吩曱酸甲酯（中間物16，0.517 g，1·46 mmol)反應以得到0.759 g(79%)標題化合物。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.62 (s，1H)，8.19 (s，1H)， 8.15 (d，J=5.5 Ηζ，1Η)，7.96 (d，J=1.5 Ηζ，1Η)，7.92 (s， 1H)，7.67 (d，J=8.5 Hz，1H)，7.59 (dd，J=8.5，1.6 Hz, 1H)， 7.53 (s，1H)，7.06 (dd，J=5.3，1.5 Hz，1H)，6·89 (s，1H)， 5·73 (q，/=6.4 Hz，1H)，5.14 (m，1H)，3.86 (s，3H)，3.81 (s， 3H)，3.72-3.63 (m，2H)，3.20-3.06 (m，2H)，1.96-1.86 (m， 2H)，1.59 (d，/=6.4 Hz，3H)，1.56-1.45 (m，2H)，1.38 (s， 9H) 〇 步驟 G-4_({4-[l-({2-(胺基羰基）-5-[5-(l-甲基-1H-吼唑-4-基）-1H_苯并咪唑-1-基]-3-噻吩基}氧基）乙基]-2·-比啶基}氧基）_i_ 旅σ定甲酸（+/-)-1，1_二曱基乙酯
利用與實例73步驟G中所述類似之程序使4-({4-[1-({2-[(甲氧基）羰基卜5_[5·(1-甲基_1Η-吡唑_4_基）_1Η-苯并咪唑_ 卜基]、3_噻吩基}氧基）乙基]_2_吼啶基}氧基）-1-哌啶甲酸 -二甲基乙酯（0.758 g，1.15 mmol)反應以得到 121195.doc 200808756 0.696 g(94%)標題化合物。4 NMR (400 MHz，DMSO_d6) δ 8.52 (s，1H)，8.16 (s，1H)，8.14 (d，J=5.3 Hz，1H)，7·93 (s，1H)， 7.90 (d，J=〇.7 Hz，1H)，7.77 (br s，1H)，7.554 (s，1H)，7·552 (s， 1H)，7.41 (s，1H)，7.10 (br s，1H)，7.09 (dd, J=5.3，1.3 Hz，1H)， 6.92 (s，1H)，5.69 (q，/=6.4 Hz，1H)，5.12 (m，1H)，3.84 (s， 3H)，3.71-3.62 (m，2H)，3.15-3.02 (m，2H)，1.96-1.85 (m，2H)， 1.66 (d，/-6·4 Hz，3H)，1·55_1·43 (m，2H)，1·36 (s，9H) o 步驟H-(+/+5-[5-(l -甲基·1Η-吼唑基）_iH-苯并咪唑小基]_ 3-({1·[2-(4-哌啶基氧基）-4^比啶基]乙基}氧基）-2-噻吩曱醯 胺（標題化合物） 利用與實例73步驟Η所述類似之程序使4-({4-[1-({2-(胺 基羰基）-5-[5-(1-曱基-1Η-。比唑-4-基）-1Η-苯并咪唑-1-基]_ 3-噻吩基}氧基）乙基]-2^比啶基}氧基）_ι_哌啶甲酸（+")_ 1，卜二甲基乙酯（0.695 g，1.08 mmol)反應以得到0.542 g(92%)標題化合物。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.54 (s5 1Η)，8:18 (s5 1Η)，8.14 (d，J=5.1 Ηζ，1Η)，7·95 (s，1Η)， 7.91 (s，J=1H)，7.80 (br s，1H)，7.57 (s，2H)，7·43 (s，1H)， 7.12 (br s，1H)，7.08 (dd，J=5.4，1·4 Hz，1H)，6.91 (s，1H)， 5.70 (q，J=6.4 Hz，1H)，5.00 (m，1H)，3.85 (s，3H)，2.96-2.88 (m，2H)，2.60海2.50 (m，2H)，1.96-1.86 (m，2H)，1.67 (d5 J=6.4 Hz，3H)，1·52-1·38 (m，2H)。MS (ESI): 544 [M+H]+。 實例80 : 3_[(l-{2-[(l-甲基-4-哌啶基）氧基]_4_吡啶基}乙基） 氧基】-5·[5-(1·甲基_111_啦唑_4_基）-1Η-苯并咪唑-1-基]-2_噻 吩甲醢胺 121195.doc -309 - 200808756
利用與實例74所述類似之程序使（+Λ)-5-[5-(1-甲基-1H-口比唑-4-基>1]9[-苯并咪唑-1-基]_3-({1-[2-(4-哌啶基氧基）-4-吼σ定基]乙基}氧基）_2_噻吩曱醯胺（實例79，0.322 g，0.5 92 mmol)反應以得到0.313 g(95%)標題化合物。4 NMR (400 MHz5 DMSO-d6) δ 8.53 (s, 1Η)5 8.18 (s5 1Η)? 8.15 (d5 J=5.2
Hz，1H)，7.95 (m，1H)，7.91 (m，1H)，7.79 (br s，1H)，7.569 (s，1H)，7.567 (s，1H)，7.43 (s，1H)，7.12 (br s，1H)，7.08 (dd, J-5.2，1.3 Hz，1H)，6.92 (s，1H)，5.70 (q，/=6.4 Hz, 1H)，4.93 (m，1H)，3.85 (s，3H)，2.64-2.53 (m，2H)，2.13 (s， 3H)，2.15-2.03 (m，2H)，1.97-1.87 (m，2H)，1.67 (d，J=6.4
Hz，3H)，1.67-1.55 (m，2H)。MS (ESI): 558 [M+H]+。 實例81 : (+/-)-5-[5_(l-甲基_1H吡唑基）-1H_苯并口米唑+ 基]-3-({l-[6-(‘哌啶基氧基）-2_n比啶基]乙基}氧基）_2_噻吩甲 醢胺
121195.doc -310 200808756 步驟A-6-氟-N-甲基-N-(甲氧基）-2-吡啶甲醯胺 〇 rW0、cH3 CH3 在擾拌下將2-氟13比咬-6-甲酸（1.00 g，7.09 mmol)溶於50 mL DCM中。添加DMF(3滴）。經由注射器逐滴添加草醯氯 (4·3 mL，2 Μ於DCM中，8.6 mmol)。將反應物授拌1小時 且冷卻至0°C。一次性添加N，0-二曱基羥胺鹽酸鹽（0.761 g，7.80 mmol)。經由注射器添加吡啶（1.26 mL，15.6 mmol)且將反應物溫至室溫。將反應物攪拌16小時且傾倒 入半飽和NaHC〇3溶液及DCM中。將各層分離，且將水層 用EtOAc洗滌。將經合併之有機層經MgS04乾燥，過遽且 在真空中濃縮。藉由急驟層析純化以得到1 · 1 〇 g(84%)標題 化合物。NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.11 (m，1H)，7.56 (m， 1H)，7.32 (dd，J=8.2, 2·4 Hz，1H)，3·65 (s5 3H)，3.25 (s，3H)。 步驟-氣- 定基）乙綱 p^CH3
F 在攪拌下將6-氟-N-曱基-N-(甲氧基）-2-吡啶曱醯胺（l.io g，5·97 mmol)溶於40 mL THF中且冷卻至〇°c。經由注射 器添加氯化甲基鎂（8.0 mL，3·0 Μ於THF中，24 mmol)。 將反應物攪拌30分鐘且藉由添加飽和氯化銨溶液來中止反 應。將混合物傾倒入水及乙醚中。將各層分離，且將有機 121195.doc -311 - 200808756 層用鹽水洗滌。將經合併之水層用乙醚洗滌。將經合併之 有機層經MgS04乾燥，過濾且在真空中濃縮以得到0.746 g(9〇%)標題化合物。4 NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 8.24 (m，1Η)，7.94 (ddd，J=7.4，2.5，0.7 Ηζ，1Η)，7.54 (ddd， 2.7, 0.7 Hz，1H)，2.62 (s，3H) ° 步驟C-(+/+i-(6-氟-2-吼啶基）乙醇
在攪拌下將1-(6-氟-2-吡啶基）乙酮（0.745 g，5.35 mmol) 溶於40 mL THF中且冷卻至-78°C。經10分鐘經由加料漏斗 逐滴添加二異丁基氫化鋁（16·〇 mL，1·〇 Μ於環己烷中， 16·0 mmol)。將加料漏斗用i〇 mL THF沖洗。將反應物授 拌45分鐘且藉由逐滴添加mL i_pr〇H來中止反應。添加 6〇 mL飽和酒石酸鈉/酒石酸鉀溶液，且將混合物在室溫下 攪拌1 · 5小時。將混合物傾倒入水及EtOAc中，且將各層分 離。將有機層用鹽水洗滌，且將經合併之水層用EtOAc萃 取。將經合併之有機層經MgSCU乾燥，過濾且在真空中濃 縮以得到0.708 g(94%)標題化合物。4 NMR (400 MHz， DMS〇-d6) δ 7·95 (m，1H)，7.42 (ddd，J=7.5, 2.7, 0.6 1H), 6.98 (dd，2.5 Hz，1H)，5.47 (d，/=4·9 Hz，1H)， 4·62 (m，1H)，1.32 (d，J=6.6 Hz，3H)。 步驟D-(+/-)_2_(l-{[(l，l-二甲基乙基）（二甲基）矽烷基]氧基} 乙基）-6-氟。比tr定 121195.doc -312- 200808756
在攪拌下將（+/-)-1-(6-氟-2-吼啶基）乙醇（0.707 g，5 〇1 mmol)溶於 50 mL DCM 中。添加咪唑（0.750 g，li.o mm〇i) 及弟二丁基二甲基氯石夕烧（〇·831 g，5·51 mmol)。將反應物 攪拌16小時且傾倒入水中。將各層分離且將水層用ι:1 EtOAc/己烷洗滌。將經合併之有機層經MgS〇4乾燥，過濾 且在真空中濃縮以得到1.10 g(86%)標題化合物。NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 7·97 (m，1H)，7.37 (m，1H)，7.00 (m，1Η)，4·79 (q，>6.4 Ηζ，1Η)，1·34 (d，/=6.4 Ηζ，3Η)， 〇·85 (s，9H)，0.04 (s，3H)，〇·〇3 (s，3H)。 步驟E-4-{[6-(l-{[(U-二甲基乙基）（二甲基）矽烷基]氧基}乙 基）-2-吡啶基]氧基卜^哌啶甲酸二甲基乙酯
〇
將氫化鈉（0·3 10 g，礦物油中60%分散液，7.75 mmol)用 己烧洗務（2次），且添加15 mL無水THF。將4-羥基-1-哌啶 曱酸第三丁酉旨（156 g，7.75 mmol)溶於1〇 mL THF中且經 由注射器逐滴添加。將混合物攪拌30分鐘。將（+/-)-2-(1- 121195.doc -313- 200808756 {[(1，1-一甲基乙基）（一甲基）砍烧基]氧基}乙基）_6_氟0比。定 (1.10 g，4.3 1 mmol)溶於10 mL THF中且經由注射器添 加。2小時後，使用油浴將反應物加熱至5(rc。將反應物 在此溫度下再攪拌2天且藉由添加飽和氯化銨溶液來中止 反應。將混合物傾倒入飽和氣化銨溶液及EtOAc中且將各 層分離。將有機層用鹽水洗滌，且將經合併之水層用i: i EtOAc/己烷萃取。將經合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過淚 且在真空中濃縮。藉由急驟層析純化以得到1.16 g(62%)標 題化合物。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 7.67 (dd J=8.2, 7.3 Ηζ，1Η)，7.00 (d，J=7.3 Ηζ，1Η)，6.61 (d，>8.2 Hz，1H)，5.11 (m，1H)，4.74 (q，/=6.2 Hz，1H)，3.69-3.59 (m，2H)，3.23-3.10 (m，2H)，1.98-1.85 (m，2H)，1.59丄45 (m，2H)，1.38 (s，9H)，1.36 (d，J=6.2 Hz，3H)，0.87 (s，9H)， 0.05 (s，3H)5 -0.01 (s，3H) 〇 步驟F-4-{[6-(l-羥乙基）-2-吼啶基]氧基}_1·哌啶甲酸（+/-)_ 1，1-二甲基乙酯
在攪拌下將4-{[6-(1-{[(1，1-二甲基乙基）（二甲基）石夕烧基] 氧基}乙基）-2-0比唆基]氧基}-1-旅σ定甲酸（+/-)-1,1-二甲基乙 酯（1.16 g，2.66 mmol)溶於25 mL THF中。經由注射5|添 加氟化四丁基銨（3.20 mL，1 Μ於THF中，3.20 mm〇1)。將 121195.doc -314- 200808756 反應物授拌1小時且傾倒入飽和氯化銨溶液及Εΐ〇Α。中。將 各層刀離，且將有機層用鹽水洗務。將經合併之水層用 Et〇Ac萃取。將經合併之有機層經MgS〇4乾燥，過濾且在 真空中》辰縮。藉由急驟層析純化以得到〇 81〇 g(94%)標題 化合物。NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 7·69 (dd，J=8.1， 7·3 Ηζ，1Η)，7·08 (d，j=7.3 Ηζ，1Η)，6.64 (d，J=8.1 Ηζ， 1H)? 5.28 (d5 J=4.9 Hz? 1H), 5.18 (m5 1H)5 4.62 (m5 1H)5 3.75-3.63 (m? 2H)5 3.29-3.15 (m5 2H)? 2.03-1.91 (m? 2H), 1.66-1.50 (m，2H)5 1.44 (s，9H)，1.87 (d，J=6.5 Hz，3H)。 步驟化4-({6_[1你-[(甲氧基m基]-5_ι>(ι_甲基·1Η·吼唑-4-基）-1Η-苯并咪唑-丨—基]…—噻吩基}氧基）乙基]_2_吼啶基}氧 基）-1-哌啶甲酸（+/-)4 J•二甲基乙酯
之程序使4-{[6-(1-羥乙
7.95 (m， 1H)，7.90 (s，ιΗ)， 利用與實例73步驟F中所述類似 基）_2_啦咬基]氧基}小哌σ定甲麵 (0.808 g，2.51 mmol)與 3_ 經基巧 基）_ 1H-苯并口米π坐-1 _基12_〇金 δ 8·63 (S? 1Η)? 8.17 (s? 1Η)5 7.73 (dd，J=8.3，7.4 Ηζ，1Η)， 121195.doc -315. 200808756 7·67_7.49 ⑽，3ϊί)，7.19 (d，/=7·4 Hz，1H)，6.70 (d，/=8.3 HZ，1H)，5·63 (q，>6.4 Hz，1H)，5.09 (m，1H)，3.84 (s，3H)， 3.78(S，3H)，3.66'55(m，2H)，3.13-3.02(m，2H)，1.93-1,81 (m，2H)，h64 (d，/=6.4 Hz，3H)，1.55-1.42 (m，2H)， 1.35 (s，9H) 〇 步驟 H-4-({6-〇({2_(胺基 羰基）-5-[5-(l-曱基-1H-吼唑基）· 1H-苯并味。坐-l-基]_3_噻吩基丨氧基）乙基]—2_σ比啶基丨氧基分卜
利用與實例73步驟G中所述類似之程序使4-({6-[1-({2_ [(曱氧基）羰基]-5-[5-(1-甲基-1Η-吼唑-4-基）-1Η-苯并咪唑_ 1-基>3-噻吩基}氧基）乙基]-2·吨啶基}氧基）-1-哌啶甲酸 ( + /-)-1，1-二甲基乙酯（0.614 g，0.932 mmol)反應以得到 0·509 g(85%)標題化合物。1h NMR (40〇 MHz，DMS〇-d6) δ 8.54 (s，1H), 8·17 (s，1H)，7.94 (s，1H)，7·90 (s，1H)，7.86 (br s，1H)，7.71 (dd，/=8.2，7.1 Hz，1H)，7.57 (s，2H)，7.49 (s，1H)，7.15 (br s，1H)，7.10 (d，/=7.1 Hz，1H)，6.71 (d， J=8.2 Hz，1H)，5.72 (q，J=6.4 Hz，1H)，5.08 (m，1H)，3.84 (s，3H)，3.67-3.55 (m，2H)，3.17-3.02 (m，2H)，1·95-1.76 (m， 2H)，1.67 (d，J=6.4 Hz，3H)，1.56-1.37 (m，2H)，1.36 (s，9H)。 121195.doc -316- 200808756 步驟I-(+/-)-5-[5-(l -甲基-1H-吡唑-4-基）-1Η-苯并味吨 不主 — l-基]- 3-({1-[6-(4-哌啶基氧基）-2-吼啶基]乙基}氧基）_2_嗓a 土刀T醞胺 (標題化合物） 利用與實例73步驟Η中所述類似之程序使‘（丨^^ (胺基羰基:)-5-[5-(1-甲基比唑-4-基）-lH-苯并味。坐2 基]-3-噻吩基}氧基）乙基]-2-吼啶基}氧基）-丨-哌σ定甲酸（+/ )-1，1-二甲基乙酯（0.508 g，0·789 mmol)反應以得到 〇 422 g(98%)標題化合物。4 NMR (400 MHz，DMS〇-d6) δ 8 54 (s，1Η)，8·19 (s，1Η), 7·95 (m，1Η)，7.92 (m，ιΗ)5 7 84 扣 s，1H)，7.71 (dd，/=8.1，7·3 Hz，1H)，7.59-7.57 (m，2H)， 7.48 (s，1H)，7.13 (br s，1H)，7.10 (d，/=7.3 Hz，iH)，6 7〇 (d, /=8.1 Hz，1H)，5·71 (q，J=6.4 Hz，1H)，4.98 (m，1H)， 3.86(s，3H)，2.96-2.84 (m，2H)，2.67-2.49(m，2H)，1.94-1.79 (m，2H)，1.69 (d，/=6.4 Hz，3H)，1.52-1.34 (m，2H)。 MS (ESI): 544 [Μ+ΗΓ。 實例82 : (+/-)-3-[(1-{6-[(1_曱基-4-哌啶基）氧基卜吡啶基} 乙基）氧基】-5-[5-(l -甲基-1Η_ϋ比嗤_4_基）_1H-苯并咪唑小基卜 2-噻吩甲醯胺
利用與實例74所述類似之程序使（+/_)_5-[5-(1-曱基·1Η-121195.doc -317- 200808756 吼峻-4-基）-1H-苯并ντ米吐-1 -基]-3-({1-[6-(4-旅咬基氧基）_2· 吼啶基]乙基}氧基）-2-噻吩甲醯胺（實例81，0 222 g，〇.4〇8 mmol)反應以得到0.170 g(75%)標題化合物。iH NMR (4〇〇 MHz，DMSO-d6) δ 8.55 (s，1H)，8·19 (s，1H)，7·95 (m，1H)， 7,92 (m，1Η)，7·82 (br s，1Η)，7.71 (dd，J=8.2, 7.1 Ηζ，1Η)， 7.61-7.58 (m，2H)，7.49 (s，1H)，7.11 (br s，1H)，7.11 (d， /=7.1 Hz，1H)，6·70 (d，J=8.2 Hz，1H)，5.71 (q5 /=6.4 Hz，1H)， 4.89 (m，1H)，3.85 (s，3H)5 2·58-2_40 (m，2H)，2·12·1·94 (m， 2H)，2.08 (s，3H)，1.91-179 (m，2H)，1.69 (d，/=6.4 Hz, 3H)， 1·63_1·48 (m，2H) 〇 MS (ESI): 558 [M+H]+。 實例83 : 5-[5-(l_甲基_1H吡唑基苯并咪唑-；1-基】_3_ ({[3-(4-哌啶基氧基）笨基]甲基}氧基）_八噻吩甲醯胺
步驟A-4-({3-[({2-[(甲氧基）羰基卜5_[5-(1-甲基_1H_ 口比唑 基）-1Η-苯并味峻-Κ基]_3_噻吩基}氧基）甲基]苯基}氧基}-1_ 哌啶曱酸1，1-二甲基乙g旨
121195.doc -318· 200808756 利用與實例73步驟F中所述類似夕私— — <羲序使4-{[3-(羥甲基） 本基l·氧基}-1-哌啶甲酸1，1-二甲I ^ τ 卷乙酯（0.386 g，1.26 mmol)與 3一 羥基 _5_[5_〇-甲基 _1Η_ϋΛ 基ΜΗ-苯并咪唑- 1-基]-2-噻吩甲酸甲酯（中間物16，0^ U.3〇〇 g，0.847 mmol)反 應以得到0.501 g(92%)標題化合物。lu… 奶 H NMR (400 MHz， DMSO-d6)58.67(s，1H)，8.20(s，1H) 7 98 (d，j=i4Hz，
m)，7.93 (d，純6 Hz，1H)，7.75 (d，片 4 Hz，ih)，7 64 (s, 1H), 7.61 (dd, /=8.6, 1.7 Hz, lH), 7.32 (dd, J=8.1, 7.9
Hz，1H)，7.12 (m, 1H)，7.04 (d，J=7 9 Hz’ iH)，6 94 (m， 1H)，5.35 (s，2H)，4.55 (m，1H)，3.86 (s，3H)，3.77 (s，3H)， 3.69-3.60 (m, 2H), 3.21-3.09 (m, 2H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.56-1.44 (m，2H)，1.38 (s5 9H) 〇 步驟 B-4-({3-[({2·(胺基魏基）-5-[5-(l -曱基·ΐΗ·σ比峻-4-基）-1 Η-苯并咪唑-1 -基]-3-噻吩基}氧基）甲基]苯基丨氧基）· ；μ哌啶 甲酸1，1_二甲基乙酯
利用與實例73步驟G中所述類似之程序使4-({3-[({2-[(甲 氧基）羰基]-5-[5-(1-甲基-1Η-吼唑-4-基）-1Η-苯并咪唑-1-基]-3-噻吩基}氧基）曱基]苯基}氧基）-1-哌啶曱酸1，1-二甲 基乙酯（0.500 g，0.777 mmol)反應以得到 〇·417 g(85%)標 121195.doc -319- 200808756 題化合物。1H NMR (400 MHZ，DMs〇_d6) s 8 59 (s，1H)， 8.19 (s，m), 7.96 (m，1H)，7·92 (s，1H)，7 73 ㈨ s，’ lH),’ 7.68 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.60 (m, iH), 7.31 (dd, J=8.1, 7.8 Hz, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.11-7.03 (m, 2H), 6.94 (m，1H)，5_36 (s，2H)，4.53 (m，1H)，3 % (s，3H)，3 77 (s, 3H), 3.69-3.59 (m, 2H), 3.18-3.07 (m, 2H)5 1.92-1.82 (m，2H)，1.55-1.42 (m，2H)，1.37 (s，9H)。 步驟C-5-[5-(l-曱基-1H-吼唑-4-基）-1Η·苯并咪唑^卜基卜弘 ({[3-(4-哌啶基氧基）苯基]甲基}氧基）_2_噻吩曱醯胺（標題 化合物） 利用與實例73步驟Η中所述類似之程序使4_({3_[({2_(胺 基羰基）-5-[5-(1-甲基-1Η-吼唑-4-基）-ΐΗ-苯并咪唑-1-基]_ 3 -嗟吩基}氧基）甲基]苯基}氧基定甲酸丨^-二甲基乙 酯（0.416 g，0.662 mmol)反應以得到 〇·263 g(75%)標題化 合物。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.57 (s，1H)，8.18 (s，1Η)，7.95 (s，1Η)，7·91 (s，lti)，7.70 (br s，1Η)，7·66 (d, J=8.2 Hz，1H)，7.61-7.56 (m，2H)，7.28 (dd，J=8.1，7.7 Hz， 1H)，7.11 (s，1H)，7.07-7.01 (m，2H)，6.89 (m，1H)，5.35 (s， 2H)，4.34 (m，1H)，3.84 (s，3H)，2.91-2.83 (m，2H)，2·54-2.43 (m，2H)，1.89-1.80 (m，2H)，1.43-1.31 (m，2H)。MS (ESI): 529 [M+H]+ 〇 實例84 : 3-[({3·[(1·曱基-4_哌啶基）氧基]苯基}甲基）氧基】-5-[5-(1-甲基嗤-4-基）-1Η-苯并咪嗅-1-基]-2-喧吩甲醯胺 121195.doc -320 - 200808756
利用與實例74所述類似之程序使5-[5-(l-甲基-1H-吡唑-4-基）-1Η-苯并咪唑-1-基]-3-({[3-(4-哌啶基氧基）苯基]甲 基}氧基）-2•噻吩甲醯胺（實例83，0.175 g，0.3 3 0 mmol)反 應以得到0.132 g(74%)標題化合物。4 NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ 8_57 (s，1H)，8·18 (s，1H)，7.95 (s，1H)，7.91 (s，1Η)，7.69 (br s，1Η)，7.67 (d，J=8.4 Ηζ，1Η)，7.61-7.56 (m，2H)，7.28(dd5J=8.257.9Hz，lH)，7.12(S，lH)，7.08-7·01 (m，2H)，6.90 (m，1H)，5.35 (s，2H)，4.31 (m，1H)，3.85 (s，3H)，2.57-2.44 (m，2H)，2.10 (s，3H)，2.10-2.02 (m，2H)， 1.90-1.81 (m，2H)，1.61-1.50 (m，2H) 〇 MS (ESI): 543 [M+H]+。 實例85 : 5_[5-(l•甲基-1H-吡唑-4-基）-1Η_苯并咪唑-i-基卜3_ ({1-[4-(4-旅咬基氧基）-2-11比咬基】乙基}氧基）-2-嗟吩曱醯胺
步驟A-4-[(2 -氣-4-°比唆基）氧基]-1-旅σ定甲酸ι，ι·二甲基乙酉旨 121195.doc -321 - 200808756
乙酉旨（5·5 0 g ’ 27.4 且冷卻至0 C。接著，逐份添加 L，6〇%分散於礦物油中）且將混 再次將混合物冷卻至且逐滴 將4-經基- l-π底u定甲酸二甲基乙 mmol)溶於1〇〇·〇 mL THF中且冷卻至〇。〇 氣化鈉（1.19 g，29.7 mmol，60%分散方 合物在室溫下攪拌1小時。再次將混合在 添加THF溶液形式之2_氯|氟，比啶（3〇〇 g，22·8 _〇ι)。 將反應物在室溫下攪拌，且在6小時後TLC表明2_氯_4_氟 吡啶已全部反應。再次將混合物冷卻至〇cc且用水中止反 應。添加EtOAc且將有機物分離。將有機物用鹽水洗務且 經無水MgSCU乾燥。將粗物質經由矽膠層析純化以得到 6.14 g(86%產率）無色油狀物。4 NMR (400 MHZ，DMSO_ de) δ 8.16 (d5 J=5.9 Hz, 1H)? 7.12 (d5 J=2.2 Hz5 1H), 6.99 (d，J=5.9 Hz，1H)，4.62-4.87 (m，1H)，3.51-3.69 (m，2H)， 2,96-3.22 (m，2H)，1.78-1.93 (m，2H)，1.41-1.57 (m，2H)， 1.36 (s5 9 H)。 步驟B-4-[(2-乙醯基-4-吼啶基）氧基]-i-哌啶甲酸}，卜二甲基 乙酯
將4-[(2 -氣-4-1¾17定基）氧基]-1-口底σ定甲酸二甲基乙酉旨 (3.00 g，9.5 9 mmol)溶於100 mL乙腈中。接著，添加四乙 基氣化銨（4.77 g，28.7 mmol)、二氣雙（三苯基膦）|巴 121195.doc -322 - 200808756 (11)(336 mg，0.479 mmol)及三丁基（1-乙氧基乙烯基）錫 (3.96 g，1〇·6 mmol)。將反應物在室溫下攪拌72小時。添 加水及EtOAc且將有機物分離。將有機物濃縮以得到暗色 固體狀之乙烯醚。將其再溶於50.0 mL丙酮中，隨後添加 微量的對甲苯績酸。將反應物撥拌4小時後，TLC表明乙 烯醚完全耗盡。移除溶劑且使粗物質吸附於矽膠上並進行 層析以得到1.9 g(62%產率）白色固體。1H NMR (400 MHz， CDC13) δ 8.48 (d，/=5.7 Hz，1H)，7.54 (d，/=2·6 Hz，1H)， 6.96 (dd，J=5.7，2.6 Hz，1H)，4.49-4.78 (m，1H)，3.58-3.77 (m，2H)，3.21-3.47 (m，2H)，2.71 (s，3H)，1.86-2.05 (m， 2H)，1.66-1.82 (m，2H)，1.46 (s，9H) 〇 步驟C-4-{[2-(1-經乙基比唆基]氧基卜1_旅π定甲酸i，二甲 基乙酯
將4-[(2-乙醯基-4-吡咬基）氧基]旅啶甲酸二甲基 乙酯（1_62 g，5_06 mmol)溶於50.0 mL無水DCM中且將溶液 冷卻至-78°C。經15分鐘逐滴添加二異丁基氫化鋁（丨5·2 mL，15.2 mmol，於己烷中之1.〇 M溶液）且將反應物在_ 78°C下繼續攪拌1.5小時。將反應物用5〇 mL飽和酒石酸卸 納溶液中止反應’溫至室溫且攪拌隔夜。將有機物分離， 用鹽水洗滌且經MgSCU乾燥。將粗物質經由矽膠層析純化 以得到0.962 g(59%產率）標題化合物。iH NMR (3〇〇 121195.doc -323 - 200808756 MHz，氯仿-d) δ 8.40 (d，j=5 8 Hz，1H)，6 83 (d，J=2 4 Hz， 1H)，6.77 (dd，J二5.8, 2.4 Hz，1H)，4.82-4.97 (m，J=6.5, 6.5 Hz，1H)，4.51-4.74 (m，ih)，3.62-3.83 (m，2H)，3.29-3.53 (m，2H)，1.90-2.08 (m，2H)，1.66-1.90 (m，2H)，1.55 (d， /=6.5 Hz，3H)，1.52 (s，9H)。 步驟D-4_({2-[l-({2-[(甲氧基）羰基卜5^5-(^甲基_1H_吡唑 基）-1Η-苯并咪唑-卜基]-3-噻吩基}氧基）乙基]-4_σ比啶基}氧 基）-1 -旅咬甲酸1，1 - 一甲基乙酉旨
利用與實例乃步驟F類似之程序，由3·羥基-5-[5-(1-甲 基-1Η-吡唑-4-基）-1Η-苯并咪唑·基卜2·噻吩甲酸甲酯（中 間物 16，500 mg，1.41 mmol)及 4-{[2-(1_羥乙基）-4-吡啶 基]氧基}-卜哌啶曱酸1，1_二甲基乙酯（544 mg，1.69 mmol) 製備標題化合物以得到870 mg所要產物。MS (ESI): 659 [M+H]+。 步驟 Ε-4-({2-[1-({2-(胺基羰基）-5-[5-(l -甲基 _1H-"比唑-4-基）-1H_苯并咪吐小基]_3·噻吩基}氧基）乙基]_44啶基}氧基Η-旅啶甲酸1，卜二甲基乙酯 121195.doc -324- 200808756
利用類似於實例73步驟G之程序，由曱氧 基）羰基]-5-[5-(l -甲基-1H -比唑-4-基）_1H_苯并咪唑心-基卜 3-噻吩基}氧基）乙基]-4-吡啶基}氧基）哌啶甲酸1，卜二曱 ί 基乙_(87〇11^，1.32 111111〇1)製備標題化合物以得到765呵 所要產物。MS (ESI): 644 [Μ+Η]+。 步驟F_5-[5-(l-曱基-1Η4峻-44)_1Η_苯并咪唑—卜基卜^… [4-(4-派咬基氧基）-24咬基]乙基丨氧基）_2_嗟吩甲醯胺（標題 化合物） 利用類似於實例73步驟Η之程序，由4_({2_[w{2_(胺基 羰基）-5-[5-(1•甲基-1Η-η比唑-‘基^仏苯并咪唑-丨—基卜％ 噻吩基}氧基）乙基]-4-吡啶基}氧基哌啶曱酸二甲基 乙酿（765 mg)製備標題化合物以得到542 mg所要產物。lH NMR (400 MHz，DMS0〇 δ 8 54 (s，m)，8 34 ⑷ j=5 9
Hz，1H)，8.17 (s，1H)，7.94 (s，iH)，7 9〇 (s，1H)，7 74 (br s， 1H), 7.56-7.60 (m5 2H)5 7.46 (s, 1H), 7.38 (br s5 1H), 7.07- 7·16 (m，1H)，6.90 (dd，J=5.8, 2·5 Hz，1H)，5.69 (q，J=6.3 Hz，1H)，4.38-4.59 (m，1H)，3.73-3.91 (m，3H)，2.75-2.95 (m, 2H)5 2.48-2.58 (m5 3H)5 1.75-1.94 (m5 2H)5 1.67 (d, /=6.4 Hz，3H)，1.29-1.48 (m，2H)。MS: 544 [M+H]+。 121195.doc -325 - 200808756 實例86 : 3-[(1-{4-[(1•甲基_4_哌啶基）氧基卜2-吡啶基}乙基） 氧基]_5-[5-(1-甲基-1H-吡唑基-苯并咪唑-1-基]_2_噻 吩甲醯胺
‘利用類似於實例74之程序，由5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）-1Η-苯并咪唑-1-基]哌啶基氧基比啶基] 乙基}氧基）-2-噻吩甲醯胺（實例85，212 mg)製備標題化合 物以得到 187 mg所要產物。1H NMR (400 MHz，DMSOd6) δ 8.56 (s，1H)，8.36 (d，/=5.7 Hz，1H)，8.19 (s，1H)，7.88-7.98 (m，2H)，7.75 (br s，1H)，7.58-7.62 (m，2H)，7.47 (s，1H)，7.39 (br s，1H)，7.13 (d，/=2.4 Hz，1H)，6.92 (dd，J=5.8, 2.5 Hz，1H)， 5.70(q，J=6.4Hz，lH)，4.42-4.57 (m，lH)，3.86(s，3H)，2.51-2.68 (m，2H)，2.05-2.26 (m，5H)，1.80-1.96 (m，2H)，1.69 (d， «7=6.4 Hz，3H)，1.45-1.65 (m，2H)。MS (APCI): 558 [M+H]、 實例87 ·· 3-({(lR)-l-[2·氣-3-(4-哌啶基氧基）苯基]乙基}氧 基）-5_[5-(5-甲基-1，3,4-嚼二嗤_2_基）-1H-苯并咪唾小基卜2-噻吩曱醯胺
121195.doc -326- 200808756 步驟Α-5-{5-[(2·乙醯基肼基）羰基]-1H-苯并咪唑-l-基}_3_ U(1R)-1-(2-氣苯基）乙基]氧基卜2-噻吩甲酸甲酯
將 150 mg(〇.329 mmol)l-{4-{[(lR)_l-(2-氯苯基）乙基]氧 基卜5_[(曱氧基）羰基]-2-噻吩基}-1Η-苯并咪唑-5-甲酸（中 間物 34，0.120 ml，0.658 mmol)二異丙基乙胺、24.4 mg(0.329 mmol)乙醯肼及 2.00 mL DMF 饋入 20.0 mL 燒瓶 中。接著添加125 mg(0.329 mmol)0-(7-氮雜苯并三峻-1-基）-恳W, AT-四甲基六氟磷酸錁，且將反應混合物在室溫 下攪拌30分鐘。添加1〇 mL水及30 mL DCM且將有機層分 離。使有機層吸附於矽膠上且進行層析以得到154 mg(91 % 產率）棕黃色固體。MS (APCI): 513 [M+H]+。 步驟B-3_{[(lR)-l-(2-氣苯基）乙基]氧基}-5-[5-(5-甲基-1，3,4-u惡一 π坐-2-基）-1Η-苯并口米唾-1-基]-2-σ塞吩甲酸甲酉旨
將1 ·00 mL THF、286 mg( 1.20 mmol)(曱氧基幾基胺磺醯 基）三乙基氳氧化銨内鹽及154 mg(0.301 mmol)5-{5-[(2-乙 醯基肼基）羰基]-1H-苯并咪唑_1_基卜3-{[(lR)-l-(2-氯苯基） 121195.doc -327- 200808756 乙基]氧基Μ“塞吩甲酸甲醋饋入5.0 mL微波小瓶中。將反 應物在15(rc下於微波中加熱1G分鐘。將粗物質吸附㈣ 膠上且進行層析以得到139 mg掠黃色固體狀之標題化合 物。MS (APCI): 495 [M+H]+。 口 步驟C-3.經基·5·[5♦甲基-⑶“惡：^基㈣·苯并味 唑-1-基]-2-噻吩甲酸甲酯
利用類似於中間物3步驟D之程序，由•氯 苯基）乙基]氧基}_5-[5-(5_甲基. 口米唾]-基]-2-嗔吩甲酸甲酉旨（139 mg)製備標題化合物以得 到 82,0 mg所要產物。Ms (ESI): 357 [m+h]+。 步驟d-3-{[叫二甲基乙基）(二甲基）石夕烧 基]氧基}苯基）乙基]氧基卜5_[5_(5_甲基- 1H-苯并咪唑-1-基]·2_硫代羧酸甲酯
Q，'ον"3
HsC^h?3 利用類似於中間物3步驟E之程序’由3_羥基_5_[5_(5_甲 基-1，3,4-噁二唑-2-基）_1H_苯并咪唑基]_2_噻吩甲酸甲酯 (65·0 mg，0·183 mm〇1)製備標題化合物以得到丨^ ^^所要 121195.doc -328 - 200808756 產物。MS (ESI): 625 [M+H]+。 步驟E-3-{[(lR)小(2-氣-3-羥基苯基）乙基]氧基}-5-|>(5-曱 基·1，3,4-噁二唑-2-基）-1Η-苯并咪唑-1-基]-2-噻吩甲酸曱酉旨 〇
利用類似於中間物3步驟F之程序，由3_{[(111)-1-(2-氣-3-{[(1，1-二甲基乙基）（二曱基）矽烷基]氧基}苯基）乙基]氧 基}-5-[5-(5-甲基_1，3,4-噁二唑-2-基）-111-苯并咪唑-1-基]_ 2塞吩曱酸甲酯（82.0 mg，〇·312 mm〇1)製備標題化合物以 得到 55.9 mg所要產物。Ms (ESI): 511 [M+H]+。 步驟 F-4-({2-氯-3-[(lR)小（{5_[5-(5-甲基 惡二嗤冬基 lH-^开咪唑+基]_2_[(甲氧基）幾基]_嗟吩基丨氧基）乙基]苯 基}氧基）-1-哌啶甲酸151_二甲基乙酯
利用類似於實例5舟_ A -一其—I 、 驟 A 之程序，由 3-{[(lR)-l-(2-氣-3- 搜基本基）乙基]氧基}_5 #、，企 L5_(5·曱基 _1，3,4·噁二唑-2-基）-1Η- 本开咪唑-1-基]-2-噻吩甲缺m f酉夂甲酉旨（5 8·2 mg，〇 114 mmol)製 備標題化合物以得到72λ g U.114 mmoDI, [M+H]+。 ·〇 mg所要產物。MS (ESI): 694 121195.doc '329 - 200808756 ^驟匕心⑴七111)-1-“〗·(胺基羰基）-5-[5-(5-甲基-1，3,4-α惡二 唑-2-基）-1Η-苯并咪唑_丨_基]_3_噻吩基}氧基）乙基]_2_氯苯 基}氧基）-1-派啶甲酸丨^二甲基乙酯
0 ch3 利用類似於實例5步驟B之程序，由4-({2·氯-3-[(lR)-l-({5-[5-(5 -甲基噁二唑·2·基）_1H-苯并咪唑-卜基]_2_ [(甲氧基）幾基]-3-噻吩基}氧基）乙基]苯基丨氧基）-；μ哌啶甲 酉夂1,1 一甲基乙酯（7〇 mg，〇 mm〇i)製備標題化合物以 得到 62·0 mg所要產物。MS (ESI): 679[M+H]+。 步驟氯_3_(4_哌啶基氧基）苯基]乙基}氧基）_ 5-[5_(5-甲基-1，3,4_噁二唑基卜丨沁苯并咪唑―卜基卜]•噻吩 甲酿胺（標題化合物） 利用類似於實例5步驟C之程序，由 (胺基羰基）-5-[5-(5 -甲基-1，3,4-噁二唑-2-基）-iH-苯并咪唑-1-基]·3-售吩基}氧基）乙基]_2_氣苯基}氧基）_丨_旅唆甲酸 1，卜二曱基乙酯[240 mg(62.0 mg來自先前步驟，加上178 mg來自利用類似於實例87步驟G之程序所製得之不同批 料）’ 0 · 3 5 3 mm ο 1 ]製備標題化合物以得到1 § 7 mg標題化合 物。1H NMR (400 MHz，DMSO-A) δ ppm 8 73 (s, 1H)， 8·30 (s，1H)，7.97 (dd，>8·6, 1.5 Hz，1H)，7.86 (br s，1H)， 121195.doc -330- 200808756 7.64 (d，J=8.6 Hz，1H)，7.35 (t，/=8.1 Hz，1H)，7.16-7.25 (m，3H)，7.13 (br s，1H)，5.99 (q，/二8.〇 Hz，1H)，4.44-4.62 (m，1H)，2.84-3.00 (m，2H)，2.60 (s，3H)，2.51-2.59 (m， 3H)，1.82-1.97 (m，2H)，1.72 (d，J=6.2 Hz，3H)，1.41-1.59 (m，2H) 〇 MS (ESI): 579 [M+H]+。 實例88 : 3_[((lR)-l-{2_氣-3_[(i_甲基-4-哌啶基）氧基】苯基} 乙基）-氧基】-5_[5·(5-甲基-i，3,4-噁二唑-2-基）-1Η-苯并咪唑-1-基】-2_噻吩甲醯胺
利用類似於實例74之程序，由3-({(iR)-i_[2-氯-3-(4-哌 啶基氧基）苯基]乙基}氧基）_5_[5-(5 -甲基-1，3,4-噁二唑_2-基）_1H-苯并咪峻-1-基]-2-噻吩曱醯胺（實例87，6〇.〇 mg， 0.104 mmol)製備標題化合物以得到61〇 mg所要產物。lH NMR (400 MHz，DMSO〇 δ ppm 8 7〇 (s，1H)，8 27 (s， 1H)，7.93 (d，J=7.3 Hz，1H)，7,83 (br s，1H)，7 61 (d，6
Hz，1H)，7·32 (t，J=8.0 Hz，1H)，7」3_7.21 (m，3H)，7.11 (br s, 1H)? 5.96 (q, J=8.0 Hz5 1H), 4.35-4.53 (m, 1H)5 2.57 (s5 3H)，2.49-2.55 (m，2H)，2.12-2.22 (m，2H)，2.11 (s，3H)， 1.79-1.94 (m5 2H)，1·69 (d，2 Hz，3H)，157167 (m， 2H) 〇 MS (ESI): 593 [M+H]、 生物實例 121195.doc -331 - 200808756 I· PLK1抑制之檢定 Α·製備6χ Ν末端His標記之PLK激酶域 在多角體蛋白啟動子控制下由感染桿狀病毒之T. ni細胞 製備6x N末端His標記之PLK激酶域（MKKGHHHHHHD之後 的21-346個胺基酸）SEQ ID:No.l。所有程序均在4°C下進 行。將細胞溶解於 50 mM HEPES、200 mM NaCl、50 mM 咪唑、5%甘油（pH 7.5)中。用SLA-1500轉子以14K r*pm將 勻漿離心1小時，且將上清液經由1.2微米過濾器過濾。將 上清液裝載於鎳螯合瓊脂糖（Amersham Pharmacia)管柱上 且用溶胞緩衝液洗滌。使用20%、30%及100%緩衝液B步 驟溶離蛋白質，其中緩衝液B為50 mM HEPES、200 mM NaCM、300 mM咪唑、5% 甘油（pH 7.5)。由 SDS-PAGE 測定 含有PLK之溶離份。將含有PLK之溶離份用50 mM HEPES、1 mM DTT、5%甘油（pH 7.5)稀釋5倍，接著裝載 於SP瓊月旨糠（Amersham Pharmacia)管柱上。用50 mM HEPES、1 mM DTT、5%甘油（pH 7.5)洗滌管柱之後，將 PLK用 50 mM HEPES、1 mM DTT、500 mM NaCl ; 5%甘 油（pH 7·5)分步溶離。使用10 kDa分子量截留膜將PLK濃 縮且接著裝載於在25 mM HEPES、1 mM DTT、500 mM NaCl、5%甘油（pH 7.5)中平衡之Superdex 200凝膠過慮 (Amersham Pharmacia)管柱上。由 SDS-PAGE測定含有 PLK 之溶離份。將PLK收集，等分試樣且儲存於-80°C下。使用 質譜法、N末端定序及胺基酸分析法對樣本進行品質控 制0 121195.doc -332 - 200808756 Β·如下測定酶活性+/-抑制劑： 所有量測均在信號產生隨時間及酶線性增強之條件下獲 得。將測試化合物以於100% DMSO中之各種已知濃度添 加至白色384孔檢定板中（0.1 pL用於10 kL及某些20 μΐ^檢 定，1 pL用於某些20 μι檢定）。將DMSO(適當時，最終1-5%)及EDTA(65 mM於反應物中）用作對照。在22°C下如下 製備反應混合物：
25 mM HEPES pH 7.2 15 mM MgCl2 1 μΜ ATP 0·05 pCi/孔 33Ρ-γ ATP(10 Ci/mMol)
1 μΜ底物肽（生物素-Ahx-SFNDTLDFD)SEQ ID:No. 2. 0.15 mg/mL BSA
1 mM DTT 2 nM PLK1激酶域（最後添加）。 在經由自動化液體處理機添加酶之後，立即迅速將反應 混合物（10或20 μί)添加至各孔中，且在22°C下培育1-1.5小 時。20 pL酶促反應係每孔用50 μί終止混合物（50 mM EDTA，標準杜貝卡氏PBS(Standard Dulbecco’s PBS)(無 Mg2+及Ca2+)中之4·0 mg/mL抗生蛋白鏈菌素SPA珠粒，50 μΜ ATP)終止。10 μΐ^反應係每孔用1〇 pL終止混合物（50 mM EDTA，標準杜貝卡氏PBS(無Mg2+及Ca2+)中之3.0 mg/mL抗生蛋白鏈菌素偶合SPA顯影珠粒（"LeadSeeker，，）， 5 0 μΜ ATP)終止。將檢定板用透明塑料封條密封，以 121195.doc - 333 - 200808756 50〇xg旋轉1分鐘或沈降隔夜，且用packard T〇pc〇unt每孔 30秒（常規SPA)計數或使用viewiux成像儀（LeadSeeker SPA)成像。相對於對照（僅DMS〇)孔中所得結果，將背景 (EDTA對照）上方之信號換算為抑制百分率。 C.結果 所得數據報導於以下表i中。在表1中，+=pIc5〇<6 ; ++=pIC50 6_7 ; +++=pic50>7 〇 II·以PLK1抑制劑抑制細胞增殖 將在37 C下於5% C〇2恆溫箱中在含有10%胎牛血清之適 當培養基中生長的源自不同腫瘤之指數級生長細胞株塗覆 於96孔板或384孔板中。塗覆後二十四小時，將細胞用2〇 μΜ至0.04 nM範圍内之不同濃度之測試化合物處理。留下 數孔不加處理以作為對照。處理後七十二小時，使用不同 技術（視孔徑而定，每孔1〇〇 μ1亞曱基i(sigma M914〇) (0.5%於50:50乙醇：水中）或每孔1(Μ〇〇 μ1之CeUTite^
Gl〇(Pr〇mega #G7573))測定細胞數量。對於亞甲基藍染色 而言，將染色劑在室溫下培育3〇分鐘，隨後沖洗檢定板， 且將染料溶解於1% N_月桂醯基肌胺酸鈉鹽（§4邮 L5125於pBS中）中。在微量板讀取器上對檢定板讀數， 同時在620 11111下量測〇D。對於CellTiter-Glo而言，將檢定 板在至’皿下i口月15分鐘’且在vict〇r v或Envis〇n 21 〇Q讀取 器上讀取化學發光信號。 細胞生長之抑制百分率可表示為相對於100°/。增殖（對照） 之增殖百分率。使用XLfit藉由4參數數據擬合（自背景之所 121195.doc -334- 200808756 有樣本減去無細胞對照之值）來確定抑制50%細胞生長之測 試化合物濃度（IC5G)。數據展示於以下表1及表2中且表示 對數次不同實驗之彙編，各實驗均係使用上述通用參數進 行，但在某些情況下可進行微小修改。在表1及表2中， +=IC50>1 μΜ ; ++=IC50 0.5- 1 μΜ ; +++=IC50<0.5 μΜ。 表1 ·· 實例 PLK1 HCT11 pICso 2_ [ [ [ [ [ [ [ΊοΊΓΊϊ 互Ύ± Is Ίό 互 Is 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 互 32 33 34 +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ 十++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ 6ICs〇 ++_ +++ +++ +++ 實例 PLK1 HCT11 +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ 45 46 47 48 49 505Γ 52 53 54 55 56 57 58 59 60 6Γ 62 63 64 65 66 67 68 69 70 7Ϊ 72 73 74 75 76 77 78 pICso +++ +++ +++ 6IC5〇 +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++++++++++++++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ ++ +++ +++ +++ +++ +++ + + + + +_ + +_ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ ++++ 4-++ 土 + 121195.doc - 335 - 200808756 實例 PLK1 HCT11 實例 PLK1 HCT11 pIC5〇 6IC5〇 pIC5〇 6IC50 35 +++ +++ 79 +++ + 36 +++ +++ 80 +++ + 37 +++ + 81 +++ + 38 +++ +++ 82 +++ + 39 +++ ++ 83 +++ + 40 +++ +++ 84 +++ ++ 41 +++ +++ 85 +++ + 42 +++ +++ 86 +++ + 43 ++ + 87 +++ +++ 44 +++ +++ 88 +++ +++ 表2 : 細胞株 組織 實例3 實例31 實例45 實例47 A549-L IC5〇 肺 +++ +++ COLO205 IC5〇 結腸 +++ +++ +++ +++ HT29 IC5〇 結腸 +++ +++ ++十 +++ MX-1 IC5〇 乳房 十++ +++ +++ +++ SKOV-3 IC5〇 卵巢 +++ +++ +++ +++ LNCaP IC5〇 前列腺 ++ P388 IC5〇 小鼠白血病 +++ +++ +++ Η1299 IC5〇 肺 +++ Hela IC5〇 子宮内膜 +++ HN5 IC5〇 頭頸 +++ MCF7 IC5〇 乳房 +++ MV522 IC5〇 肺 MDA-MB-468 IC5〇 乳房 +++ PANC=1 IC5〇 胰腺 MiaPaca IC50 胰腺 ASPC3 IC5〇 胰腺 BXPC3 IC5〇 胰腺 RPMI 8226 IC5〇 白血病 +++ Saos-2 骨 U87-MG 腦 BT474 乳房 BT549 乳房 HCC1937 乳房 HCC1954 乳房 SK-BR-3 乳房 T-47D 乳房 HCT-15 結腸 L0V0 結腸 HT-1080 結締組織 121195.doc - 336 - 200808756 細胞株 組織 實例3 實例31 實例45 實例47 HN5 頭/頸 A 704 腎 A498 腎 SW156 腎 Hep3B 肝 Calul 肺 NCI-H358 肺 NCLH727 肺 A2780 卵巢 Capan-2 胰腺 Pane 02.03 胰腺 BC-1 周圍血液 BC-2 周圍血液 BDCM 周圍血液 CA46 周圍血液 CEM/C1 周圍血液 CRO-AP2 周圍血液 EB-3 周圍血液 A431 皮膚 SKMEL28 皮膚 SKMEL3 皮膚 SKMEL5 皮膚 MALME-3M 皮膚，肺來源 NCI-N87 胃 T24 膀胱 表2(續）： 細胞株 組織 實例48 實例49 實例66 A549-LIC5〇 肺 +++ COLO205 IC5〇 結腸 +++ +++ +++ HT29 IC5〇 結腸 +++ +++ +++ MX-1 IC5〇 乳房 +++ +++ +++ SKOV-3 IC5〇 卵巢 +++ +++ +++ LNCaP IC5〇 前列腺 +++ P388 IC5〇 小鼠白血病 +++ +++ H1299 IC5〇 肺 +++ Hela IC50 子宮内膜 +++ HN5 IC5〇 頭頸 +++ MCF7 IC5〇 乳房 +++ MV522 IC5〇 肺 +++ MDA-MB-468 IC5〇 乳房 +++ 121195.doc - 337 - 200808756 細胞株 組織 實例48 實例49 實例66 PANC-1 IC5〇 胰腺 +++ MiaPaca IC50 胰腺 +++ ASPC3 IC5〇 胰腺 +++ BXPC3 IC5〇 胰腺 +++ RPMI 8226 IC5〇 白血病 +++ Saos-2 骨 +++ U87-MG 腦 +++ BT474 乳房 + BT549 乳房 +++ HCC1937 乳房 + HCC1954 乳房 +++ SIC-BR-3 乳房 +++ T-47D 乳房 + HCT-15 結腸 +++ L0V0 結腸 +++ HT-1080 結締組織 +++ HN5 頭/頸 +++ A 704 腎 +++ A498 腎 +++ SW156 腎 + Hep3B 肝 +++ Calul 肺 +++ NCI-H358 肺 +++ NCI-H727 肺 + A2780 卵巢 +++ Capan-2 胰腺 + Pane 02.03 胰腺 +++ BC-1 周圍血液 +++ BC-2 周圍血液 + BDCM 周圍血液 +++ CA46 周圍血液 +++ CEM/C1 周圍血液 +++ CRO-AP2 周圍血液 +++ EB-3 周圍血液 +++ A431 皮膚 +++ SKMEL28 皮膚 + SKMEL3 皮膚 +++ SKMEL5 皮膚 +++ MALME-3M 皮膚，肺來源 + NCI-N87 胃 +++ T24 膀胱 +++ 121195.doc - 338 - 200808756 序列表 <110> 美商史密斯克林貝契姆公司 <120> 苯并咪唑噻吩化合物 <130> PR61922 <140> 096119139 <141> 2007-05-29 <150> 60/810,526 <151> 2006-02-06 <160> 2 <170> FastSEQ for Windows Version 4.0
<210> 1 <211> 11 <212> PRT <213>感染桿狀病毒之T.ni細胞 <400> 1
Met Lys Lys Gly His His His His His His Asp 15 10 <210> 2 <211> 9 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>最優化PLK肽底物 <400> 2
Ser Phe Asn Asp Thr Leu Asp Phe Asp 1 5 121195.doc

Claims (1)

  1. 200808756 十、申請專利範圍： 1· 一種式（I)化合物：
    其中： R1係選自Η、鹵基、烷基、鹵烷基、_0R7、_CN、-C(0)NR7R8、 -S(0)2R7、-R5-S(0)2R7、-NR7R8、-NR7C(0)R8、Ph及Het1 ; Ph為視情況經鹵基、烷基、鹵烷基、_〇R7…CN、 -S(0)2R7及-NR7R8取代1或2次之苯基； Het1為具有1、2或3個選自Ν、Ο及S之雜原子、視情 況經選自以下基團之取代基取代1或2次的5-6員 雜芳基：鹵基、烷基、鹵烷基、-OR7、-CN、 -S(0)2R7、-NR7R8、Het2、-R5-Het2、NR7-Het2及 侧氧基； Het2為具有1或2個選自N、O及S之雜原子、視情況經 選自以下基團之取代基取代1或2次的5-6員雜 環：烷基、-〇R7、-nr7r8、-c(o)nr7r8、-s(o)2r7 及側氧基； R2係選自Η.、鹵基、烷基、鹵烷基、-OR7、-CN、 -C(0)NR7R8、-S(0)2R7、-R5-S(0)2R7、-S(0)2NR7R8、 -r5-s(o)2nr7r8、-nr7r8及-NR7C(0)R8 ; R3為H、烷基或鹵烷基； 121195.doc 200808756 Z、Z2及Z3各自相同或不同且獨立地為C、CH或N，其 中Z1、Z2及z3中之至少一者為c或ch; d為0、1或2 ; 各R4相同或不同且獨立地為齒基、烷基或齒烷基； Y 為-〇-或-N(R7)-; a為0或1 ; 各R5相同或不同且獨立地為Ci-3伸烷基； 核八為具有1或2個選自N、〇及s之雜原子的5_6員雜環； b為0、1或2 ; 各R6相同或不同且係獨立選自函基、烷基、函烷基、烯 基、-CN、-R5-CN、-C02R7、-R5-C02R7、-C(0)NR7R8、-R5 -C(〇)NR7R8、-OR7、_r5_〇r7、_s(〇)2R7、_r5_s(〇)2R7、 -S(0)2NR7R8、-R5-S(0)2NR7R8、_NR7R8、r5-Nr7r8、 -NR7C(0)R8、-NR7S(0)2R8、-NR7C(0)NR7R8、-NR7C(0)2R8及 側氧基； 各R及各R8相同或不同且係各自獨立選自H、烷基、鹵 燒基、烯基、函烯基、炔基、環烷基及環烯基； 及其醫藥學上可接受之鹽。 2·如請求項1之化合物，其中R1係選自Η、鹵基、烷基、鹵 燒基、-OR7、-S(0)2R7 及 Het1。 3 ·如請求項1或2之化合物，其中R2係選自η、鹵基、烷 基、卣烷基、-0R7、-CN、_S(0)2R7及-R5-S(0)2R7。 4·如凊求項1或2之化合物，其中R3為烷基或鹵烷基。 5.如請求項1或2之化合物，其中Ζ1、Ζ2及Ζ3各自為CH。 121195.doc 200808756 6·如請求項1或2之化合物，其中d為〇或1。 7_如請求項1或2之化合物，其中各R4相同或不同且為_ 基、cK3燒基或Cwil烧基。 8·如請求項1或2之化合物，其中Y1為-〇-或-N(H)_。 9 ·如明求項1或2之化合物，其中a為〇 〇 10·如請求項！或2之化合物，其中環A為具有H@N原子且視 情況具有1個選自N、0及S之其他雜原子的6員雜環。 11·如請求項1或2之化合物，其中b為〇或1。 〕合物，其中各R6相同或不同且係獨立 、鹵烷基、-CN、-co2r7、15_CQ2R7、 -r5-or7、-s(o)2R7、-R5_s(〇)2R7、_nr7r8、 12 ·如明求項1或2之化合物，其中各r6 選自_基、烷基、鹵烷基、、 _C(0)Nr7R8、-OR7、-r5-or7、_s(o)2r7 -R5-nr7r8及側氧基。 121195.doc 13 · —種經對映異構性增濃之如請求項 式（1-1)中所示之立體化學：
    凊求項1中所定義。 其中*表示對掌性碳且所有變數如請求項 一種經對映異構性增濃之式（XL)化合物、.
    1 之化合物，其具有 200808756 其中： R1係選自Η、鹵基、烷基、鹵烷基、-OR7、-CN、-C(0)NR7R8、 -S(0)2R7、-R5-S(0)2R7及 Het1 ; Het1為具有1、2或3個選自N、O及S之雜原子、視情 況經選自以下基團之取代基取代1或2次的5-6員 雜芳基：烷基、鹵烷基、_〇R7、-CN、-S(0)2R7、 -NR7R8及側氧基； R2係選自Η、鹵基、烷基、鹵烷基、_〇r7、_CN、-C(0)NR7R8、 -S(0)2R7、-R5_S(0)2R7、-S(0)2NR7R8、-R5-S(0)2NR7R8、 -NR7R8及-NR7C(0)R8 ; R3為烷基； *表示對掌性碳； R4為Η或鹵基； 各R5相同或不同且獨立地為Cu伸烷基； 環A為具有1或2個選自N、〇及s之雜原子的5_6員雜環； b為0或1 ; 各R6相同或不同且係獨立選自鹵基、烷基、鹵烷基、 -C〇2R7、-R5-co2R7、_0R7 …R5 〇r7、s(〇)2R7、 -R5’S(0)2R7、-NR7R8、_r5_nr7r8及側氧基； 各R7及各R8相同或不同且係各自獨立選|H、烷基及鹵 或其醫藥學上可接受之鹽。 1 5 · —種化合物，其係選自： 5-[5,6·雙（甲氧基）_1H_苯并口米唾小基]_3七㈣」普 121195.doc 200808756 氯-3-[(4-哌啶基甲基）胺基]苯基}乙基）氧基]-2-噻吩甲醯 胺； 5-[5,6-雙（甲氧基）-1Η-苯并咪唑-1-基]-3_{[(lR)-l-(2-氣-3-{[(1-甲基-4-哌啶基）甲基]氧基}苯基）乙基]氧基}-2_ 噻吩甲醯胺； 5-(5•氣-1H-苯并咪唑-1-基）-3-((lR)-l-{2-氣-3-[(l-甲 基哌啶-4-基）氧基]苯基}乙氧基）噻吩-2-甲醯胺； 3-((lR)-l-{2 -氯- 3- [(l -曱基。辰17定-4-基）氧基]苯基}-乙乳 基）-5-(6-氰基-1H-苯并咪唑-1-基）噻吩-2-曱醯胺； 3-{(lR)-l-[2·氯-3-(哌啶-4-基氧基）苯基]乙氧基}-5-(6-氰基-1H-苯并咪唑_1_基）噻吩-2-曱醯胺； 5-(6-溴-1H-苯并咪唑-1-基）-3-[((lR)-l-{2-氣-3-[(l-曱 基-4-哌啶基）氧基]苯基}乙基）氧基]-2-噻吩甲醯胺； 5-(6-溴-1：«-苯并咪唑-1-基）-3_({(111)-1-[2-氯-3-(4-哌 咬基乳基）苯基]乙基}氧基）-2 -σ塞吩甲酸胺； 5-(5 -氯-1Η-苯弁味嗤-1-基）_3-({(lR)-l-[2 -氯-3-(4 -口辰 咬基氧基）苯基]乙基}氧基）-2 -σ塞吩甲醢胺； 3-({(111)-1-[2-氯_3-(4-派唆基氧基）苯基]乙基}氧基）-5-[5-(6-甲基-3 -ϋ比σ定基）_1Η-苯并味吐-1-基]-2 -嗟吩甲酿 胺； 3-[((lR)-l-{2 -氯-3_[(1-甲基-4-旅咬基）氧基]苯基}乙 基）氧基]-5-[5-(6 -甲基- 3-1^ σ定基）-1Η-苯并味嗤-1-基]_2- 噻吩甲醯胺； 3-[((lR)-l-{2 -氣-3_[(1_甲基-4-略唆基）氧基]苯基}乙 121195.doc 200808756 基）氧基]-5-[5-(3-!7比17定基）-111-苯并哺嗤-1-基]-2-17塞吩曱 醯胺； 3_({(111)-1-[2-氯-3-(4-哌啶基氧基）苯基]乙基}氧基）-5-[5-(3-吼啶基）-iH-苯并咪唑-1-基]-2-噻吩甲醯胺； 5-(1Η-苯并咪唑-1-基）-3-[((lR)-l-{2-氯-3-[(l -曱基-4-哌啶基）氧基]苯基}乙基）氧基]-2-噻吩甲醯胺； 5-(1Η-苯并咪唑-1-基）-3-({(lR)-l_[2-氯-3-(4-哌啶基氧 基）苯基]乙基}氧基）-2-噻吩甲醯胺； 5-(1Η -本弁味。坐-1-基）-3-{[(lR)-l-(2_ 氯-3- {[2_(4_嗎琳 基）乙基]氧基}苯基）乙基]氧基}-2-噻吩甲醯胺； 5-(111-苯并咪唑-1-基）-3-{[(111)-1-(2-氯-3-{[2-(1-哌嗓 基）乙基]氧基}苯基）乙基]氧基}-2-噻吩甲醯胺； 5-(111-苯并口米嗤-1-基）-3-{[(111)-1-(2-氯-3-{[2-(4-甲基-1-派嗓基）乙基]氧基}苯基）乙基]氧基}-2-嗟吩甲醯胺； 3-[((lR)-l-{2 -氯-3-[(l -甲基-4 -派咬基）氧基]苯基}乙 基）氧基]-5-(5-{6-[(l -甲基-4-σ辰σ定基）胺基]-3-吼σ定基}_ 1Η -本弁味σ坐-1-基）-2_σ塞吩甲酿胺； 5-(5-氣-1Η-苯并咪唑-1-基）-3-[((lR)_l-{2-氣-3-[(l_ 乙 基-4-旅咬基）氧基]苯基}乙基）氧基]塞吩曱醯胺； 5-(5-氣-1Η-苯并咪唑小基）-3-{[(lR)-l-(2-氯 _3-{[ΐ-(2- 經乙基）-4-旅咬基]氧基}苯基）乙基]氧基卜2-嗟吩甲· 胺； 5-(5-氣-1H-苯并咪唑-1-基）-3-{[(lR)-l-(2-氯 _3-{[1-(孓 氟乙基）-4 -旅σ疋基]氧基}苯基）乙基]氧基}_2-σ塞吩甲酉篮 121195,doc • 6 - 200808756 胺； 3-{[(1R)-1-(3-{[1-(2-胺基乙基）-4-哌啶基]氧基}-2-氯 苯基）乙基]氧基}-5-(5-氯-1H-苯并咪唑-1-基）-2-噻吩甲醯 胺； 5-(5-氯-1H-苯并咪唑-1-基）-3-({(lR)-l-[2_ 氯-3-({l-[2-(甲基磺醯基）乙基]-4-哌啶基}氧基）苯基]乙基}氧基）-2-σ塞吩曱酿胺； 5-(5-氯-111-苯并咪唑-1_基）_3_{[(111)-1_(2-氯-3-{[1_(1-曱基乙基）-4-哌啶基]氧基}苯基）乙基]氧基}-2-噻吩曱醯 胺； 3-{[(1以)-1_(2-氯-3-{[2-(4-嗎啉基）乙基]氧基}苯基）乙 基]氧基}-5-[5-(1-曱基- 坐-4 -基）-1Η-苯并味嗤-1_ 基]-2-噻吩曱醯胺； 5-(5-氯-111-苯并咪唑-1-基）-3-{[(111)-1-(2-氯-3-{[2-(4-嗎啉基）乙基]氧基}苯基）乙基]氧基}-2-噻吩甲醯胺； 5-(5-氣-1H-苯并咪唑-1-基）-3-{[(lR)-l-(2»氯-3-{[(2R)-2-嗎啉基甲基]氧基}苯基）乙基]氧基}-2-噻吩甲醯胺； 5-(5-氣_111-苯并咪唑-1_基）-3-{[(lR)_l-(2-氯-3-{[(2S)-2-嗎啉基甲基]氧基}苯基）乙基]氧基卜2-噻吩曱醯胺； 3-{[(111)_1-(2-氯-3-{[1-(2-氟乙基）-4-哌啶基]氧基}苯 基）乙基]氧基}-5-[5-(1-甲基_1H j比唑-4-基）-iH-苯并咪 嗤-1-基]-2-售吩曱醯胺； 3-{[(1以)-1-(2-氯-3-{[1-(3,3,3-三氟丙基）_4-哌啶基]氧 基}苯基）乙基]氧基}·5_[5_(1-甲基-lH-u比唑-4-基）-1Η-苯 121195.doc 200808756 并咪唑-1-基]-2-噻吩甲醯胺； 3-({(lR)_l_[2 -氯-3_({1-[2-(曱基磺醯基）乙基]-4-派°定 基}氧基）苯基]乙基}氧基）-5-[5-(1-甲基-111-咕唑-4-基）-1H-苯并咪唑-1_基]-2-噻吩甲醯胺； 5-(5-氯-1H-苯并咪唑-1-基）-3-[((lR)_l-{2-氯-4-氟-3-[(1-甲基-4-哌啶基）氧基]苯基}乙基）氧基]-2-噻吩曱醯 胺； 3-({(111)-1-[2-氯-4-氟-3-(4-哌啶基氧基）苯基]乙基}氧 基）-5-[5-(1-甲基- ΐΗ_σΛ^-4-基）-1Η-苯并味峻-1-基]-2-嗟 吩甲醯胺； 3-[((lR)_l_{2-氣-4-氟·3_[(1-甲基_4·哌啶基）氧基]苯 基}乙基）氧基]-5-[5_(1-甲基-1Η-吼唑-4-基）-1Η-苯并咪 唑-1-基]-2-噻吩甲醯胺三氟乙酸鹽； 3-{[(1R)-1-(2-氯-4-氟-3-{[1-(2-氟乙基）-4-哌啶基]氧 基}苯基）乙基]氧基卜5-[5-(1-甲基-1：«^比唑-4-基）-111-苯 并咪唑-1-基]-2-噻吩甲醯胺； 3-({(lR)_l_[2-氯-4-氟-3-({1-[2-(甲基磺醯基）乙基]-4-派啶基}氧基）苯基]乙基}氧基）-5_|；5-(1-曱基-1H-吼唑-4-基）_1H_苯并咪唑-1-基]-2-噻吩曱醯胺； 3-（{(111)_1_[2-氯-3-(4-哌啶基氧基）苯基]乙基}氧基）-5- [5_(1-氧離子基-4-吼啶基）-1Η-苯并咪唑-1-基]-2-噻吩曱 醯胺； 3-[((lR)-l-{2-氯-6-氟-3-[(1·甲基-4-哌啶基）氧基]苯 基}乙基）氧基>5-[5_(1-甲基_1Η_,比唑_4_基）_1Η•苯并味 121195.doc 200808756 °坐-1-基]_2_π塞吩甲醯胺； 4- [({3-[(lR)_l-({2-(胺基羰基）-5-[5,6-雙（甲氧基）-1Η-苯并咪唑-1-基]-3-噻吩基}氧基）乙基]-2-氯苯基}氧基）甲 基]-1 -旅咬甲酸1，1 -二甲基乙醋； 5- [5,6-雙（甲氧基）-111-苯并咪唑-1-基]-3-[((111)-1-{2- 氯_3吖(4_哌啶基甲基）氧基]苯基}乙基）氧基]-2-噻吩曱醯 胺； 5-[5,6-雙（甲氧基）-111-苯并咪唑-1_基]-3-{[(111)-1_(2-氯-3-{[(1-甲基-4-哌啶基）甲基]氧基}苯基）乙基]氧基}-2-噻吩甲醯胺； 5-[5,6-雙（甲氧基）-111-苯并咪唑-1-基]-3-{[(111)-1_(2-氯-3-{[2-(4-曱基-1-哌嗪基）乙基]氧基}苯基）乙基]氧基卜 2-噻吩甲醯胺； 4-[({3-[(11〇-1-({2-(胺基羰基）-5-[5_(1-甲基-11^吼唑-4-基）-1Η-苯并咪唑-1-基]-3-噻吩基}氧基）乙基]_2_氯苯 基}氧基）曱基>1-哌啶曱酸1，1_二甲基乙酯； 3-[((111)-1-{2-氯-3-[(4-哌啶基甲基）氧基]苯基}乙基） 氧基]-5-[5-(1-曱基_1Η-。比唑-4-基）-1Η-苯并咪唑-1_基]-2-噻吩甲醯胺三氟乙酸鹽； 3- {[(11〇_1-(2-氯-3-{[(1-甲基-4-哌啶基）甲基]氧基}苯 基）乙基]氧基}-5-[5-(卜甲基-1Η j比唑-4-基）-1Η-苯并咪 唑-1-基]-2-噻吩甲醯胺； 4- ({3-[(111)-1-({2-(胺基羰基）-5-[5-(1-甲基-111-。比唑-4-基）-1Η-苯并咪唑-1-基]-3-噻吩基}氧基）乙基]-2_氯苯基} 121195.doc 200808756 氧基）-1-哌啶曱酸1，1-二曱基乙酯； 3-({(1R)-1-[2-氣-3-(4-哌啶基氧基）苯基]乙基}氧基）-5-[5-(1-甲基-1H-咄唑-4-基）-1Η-苯并咪唑-1-基]-2-噻吩甲 醯胺； 3-[((1R)-1_{2-氯-3-[(1_曱基-4-哌啶基）氧基]苯基}乙 基）氧基]-5-[5-(1-甲基_1Η_σ比唑基）_1H_苯并咪唑小 基]-2-噻吩甲醯胺； 3-({(1R)-1-[2-氯-3-(4-哌啶基氧基）苯基]乙基}氧基）-5-0(2-甲基-4-吼啶基“仏苯并咪唑小基]_2>_噻吩甲醯 胺； 3-[((lR)-l-{2-氯-3-[(l -曱基-4_哌啶基）氧基]苯基}乙 基）氧基]-5-[5-(2-甲基-4-°比淀基）-1Η-苯并味。坐-1-基]-2- 噻吩曱醯胺； 5-(5-溴-1H-苯并咪唑-1-基）-3-[((lR)-l-{2-氯-3-[(l-甲 基-4-哌啶基）氧基]苯基}乙基）氧基]-2-噻吩甲醯胺； 5-(6-氯-111-苯并_唾-1-基）-3-({(111)-1-[2_氯_3-(4-旅 啶基氧基）苯基]乙基}氧基）-2-噻吩甲醯胺； 5-(6 -氯-1H-苯并 口米嗤-1_基）-3-[((1尺)-1-{2-氯-3-[(1-曱 基_4_旅咬基）氧基]苯基}乙基）氧基]_2_嚷吩甲醯胺； 3-({(lR)-1-[2 -氣- 3-(4•旅唆基氧基）苯基]乙基}氧基）-5-{6-[(甲基磺醯基）曱基]-1H-苯并哺嗤-1-基卜2-嗟吩甲酿 胺； 3-[((lR)-l-{2·氯-3-[(l -甲基-4-哌啶基）氧基]苯基}乙 基）氧基]-5-{6-[(甲基磺醯基）曱基]-1H·苯并咪。坐-1-基卜 121195.doc -10- 200808756 2-噻吩甲醯胺； 3_[((1以)-1-{2_氯_3-[(4-哌啶基甲基）氧基]苯基}乙基） 氧基]-5-{6-[(甲基磺醯基）曱基]-1H-苯并味唑-；[_基卜2-嗟 吩甲醯胺； 3-({(lR)-l-[2-氣-3-({[(2S)-l_ 甲基 比咯啶基]甲基} 氧基）苯基]乙基}氧基）-5-{6-[(甲基石黃酿基）甲基]苯 并味σ坐-1 -基} - 2 -嗟吩曱酿胺； 3-({(1尺）-1-[2-氣-3-({[(2尺)-1-甲基_2-口比17各11定基]甲基} 氧基）苯基]乙基}氧基）-5-{6-[(甲基磺醯基）甲基]-1]9[_苯 并咪唑-卜基卜2-噻吩甲醯胺； 3-({(111)小[2_氯-3_(4-哌啶基氧基）苯基]乙基}氧基）_5-[5-(甲基磺醯基）-1Η-苯并η米唾-1-基]-2-嗟吩甲醯胺； 3-({(1R)小[2-氣-3-(4-哌啶基氧基）苯基]乙基}氧基 [6-(曱基磺酿基）-1Η-苯并咪唑-1-基]-2-嗟吩曱醯胺； 3_({(11〇-1-[2-氯-3-(4-哌啶基氧基）苯基]乙基}氧基）_5_ {5-[(三氟甲基）氧基]_1H-苯并咪唑-1_基卜2_噻吩甲醯 胺； 3-[((lR)-l-{2-氣-3-[(l -甲基-4-哌啶基）氧基]苯基}乙 基）氧基]-5_{5-[(三氟曱基）氧基]-1Η-苯并咪唑基 噻吩甲醯胺； 3-({(1Γ〇-1-[2ϋ(4-哌啶基氧基）苯基]乙基}氧基）_5_ {6-[(三氟甲基）氧基]-1Η-苯并咪唑-1-基卜2_噻吩甲醯 胺； 3-[((lR)-l-{2'氣-3-[(1-甲基-4-哌啶基）氧基]苯基}乙 121195.doc •11· 200808756 基）氧基]-5-{6-[(三氟甲基）氧基]-1H-苯并咪唑-1-基卜2- 噻吩甲醯胺； 3_({(lR)-l-[2-氯-3-(4-哌啶基氧基）苯基]乙基}氧基）_5_ (5,6-二氟_1H-苯并咪唑-1-基）-2-噻吩甲醯胺； 3-[((111)-1-{2-氯_3-[(1-甲基-4-哌啶基）氧基]苯基}乙 基）氧基]-5-(5，6 -二氟-1H-苯并味嗤-1-基）-2 -嗟吩曱醯 胺； 5-(5-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基）-3-({(lR)-l-[2-氯-3-(4-略淀基氧基）苯基]乙基}氧基）-2-嗟吩曱醯胺； 5-(5 -氯-6-氟-1H-苯并味峻-1-基）_3-[((lR)-l-{2 -氯- 3-[(1-甲基-4-旅咬基）氧基]苯基}乙基）氧基]_2-α塞吩曱酿 胺； 5-(6 -氯-5-氟-1Η-苯并味。坐-1-基）_3-({(lR)-l_[2-氯- 3- (4-派咬基氧基）苯基]乙基}氧基）-2-嗟吩曱醯胺； 5-(6-氣-5-氟-1H-苯并咪唑-1-基）-3-[((lR)-l_{2-氯-3- [(1-甲基-4-哌啶基）氧基]苯基}乙基）氧基]噻吩甲醯 胺； 3-({(111)-1-[2-氣-3-(4-哌啶基氧基）苯基]乙基}氧基）_5· (5,6-^·—氣-1H·本弁味唆塞吩甲酿胺； 3-[((lR)_l-{2 -氯-3-[(l-甲基-4-旅咬基）氧基]苯基}乙 基）氧基]-5-(5，6 -二氯-1H-苯并味ΰ坐-1-基）-2 -嗟吩甲酸 胺； 曱基-1Η^比唑-4-基）-lH-苯并咪唑-丨-基]· 3-({1-[3_(4-哌啶基氧基）苯基]乙基}氧基）_2-噻吩甲隨 121195.doc -12- 200808756 胺； (+/-)-3 - [(1-{3-[(1-甲基-4-哌啶基）氧基]苯基}乙基）氧 基]-5-[5-(l -甲基比唑-心基）-lH-苯并咪唑-1-基]-2-噻 吩曱醯胺； (+/-)-3-({1-[2-氟-3-(4-哌啶基氧基）苯基]乙基}氧基 5-[5·(1-甲基-1H-吼唑-4-基）_iH_苯并咪唑-^基]·^噻吩 甲醯胺； (+/-)_3-[(1-{2-氟-3-[(l -甲基哌啶基）氧基；]苯基}乙 基）氧基]-5-[5-(1-甲基-111-呢11坐-4-基）-111-苯并咪吐-1-基]-2-噻吩甲醯胺； (+/-)-5-[5-(1-甲基-1H-口比唑 _4_基）-ΐΗ-苯并咪唑-1-基]_ 3-({ 1-[2-(4-旅啶基氧基）_4-嘧啶基]乙基}氧基）_2_嗟吩曱 醯胺； (+/-)-3-[(1-{2-[(1-甲基-4-哌啶基）氧基]-4-嘧啶基}乙 基）氧基]-5-[5-(1-甲基-1H-口比唑-4-基）-1Η-苯并咪唑-1- 基>2-噻吩甲醯胺； (+/-)-5-[5-(1-甲基- lH-α比唑-4-基）-1Η-苯并咪唑-1-基]-3-({ 1-[2-(4-哌啶基氧基）·4-吼啶基]乙基}氧基）_2·噻吩甲 醯胺； 3-[(1-{2-[(1-曱基-4-哌啶基）氧基]-4-。比啶基}乙基）氧 基]-5-[5-(1-甲基基）-1Η -苯并咪嗤-1-基]-2-°塞 吩曱醯胺； (+/-)-5-[5-(卜曱基-111*^比唾-4-基）_111-苯并口米唾-1-基]-3-({ 1 - [6-(4-旅唆基氧基）-2-σ比咬基]乙基}氧基）-2-嗟吩甲 121195.doc -13- 200808756 醯胺； (+Λ)-3-[(1-{6-[(1-甲基-4-旅咬基）氧基]-2_。比σ定基}乙 基）氧基]-5-[5-(1-曱基-基）-1Η_ 苯并口米。坐 基]-2-噻吩曱醯胺； 5-[5-(1-甲基-1Η- 0比σ坐-4-基）-1Η-苯并口米唾基] ({[3-(4-派唆基氧基）苯基]甲基}氧基）-2-嗟吩甲酿胺； 3-[({3-[(1-甲基-4-哌啶基）氧基]苯基}甲基）氧基]_5_[5_ (1-曱基-1Η-σΛ °坐-4-基）-1Η-苯并口米吐-1-基]_2·嗟吩曱酸 胺； 5-[5-(1-曱基-1H-。比唑-4-基）-1Η-苯并咪唑-[4-(4-略°定基氧基）-2- °比唆基]乙基}氧基）_2_嗔吩甲酿 胺； 3-[(1-{4-[(1_曱基-4-旅咬基）氧基]-2_。比σ定基}乙基）氧 基]-5-[5-(l -甲基-111-°比嗤-4-基）-1Η-苯并口米嗤-1-基]^嗟 吩甲醯胺； 3-({(11〇-1-[2-氯-3-(4-哌啶基氧基）苯基]乙基}氧基）_5_ [5-(5-甲基-1，3,4-噁二唑-2-基）-1Η-苯并咪唑-^基]-^嗟 吩甲醯胺；及 3-[((lR)-l-{2-氯-3-[(1-甲基-4-哌啶基）氧基]苯基}乙 基）氧基]巧-[5-(5 -甲基-1，3,4-噁二唑-2-基）_1Η-苯并口米嗤-1-基]-2-噻吩甲醯胺， 及其醫藥學上可接受之鹽。 16· —種化合物，其為氣·3_[(1-曱基-私哌啶 基）氧基]本基}乙基）氧基]_5_[5-(1-甲基- ΐΗ-σΛ^-4 -基）_ 121195.doc -14- 200808756 17, 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 1H_苯并^ 基]·2·嗟吩甲醯胺。 種醫藥組合物，复勺 物。 ”包含如5月未項Μ6中任一項之化合 月求項1 7之醫藥組合物直 受:载劑、稀釋劑或賦:劑步包含醫藥學上可接 劑。求117或18之醫藥組合物，其進—步包含化學治療 任—項之化合物的用途，其用於製 如請求之:乳動物之易感性賢瘤的藥物。 症組成之群;，其中該易感性費瘤係選自由以下癌 癌、前列腺声二、結腸癌、小細胞肺癌、非小細胞肺 癌、：：：宮内膜癌、胃癌、黑色素瘤、即巢 輅狀細胞癌、頭頸癌、食道癌、肝 及血液科惡性疾病。 〃、、、田胞癌 其用於製造用以治療 其用於製造用以治療 其用於製造用以治療 一種如請求項1之化合物的用途 有需要之哺乳動物之乳癌的藥物 一種如請求項16之化合物的用途 有需要之哺乳動物之乳癌的藥物 一種如請求項1之化合物的用途 有而要之哺乳動物之卵巢癌的藥物 -種如請求項16之化合物的用途，其用於製 … 有需要之哺乳動物之卵巢癌的藥物。 Α以治療 一種如請求们之化合物的用途，其以 有需要之哺乳動物之非小細胞肺癌的藥物。1 "療 121195.doc -15- 200808756 27. 28. 29. 30. 31. 32. 一，如請求項16之化合物的用途，其用於製造用以治療 萬要之_乳動物之非小細胞肺癌的藥物。 -：如請求項!之化合物的用途，其用於製造用以治療 有而要之哺乳動物之前列腺癌的藥物。 -：如請求項16之化合物的用途，其用於製造用以治療 有而要之哺乳動物之前列腺癌的藥物。 =如叫求項1之化合物的用途，其用於製造用以治療 有需要之哺乳動物之血液科惡性疾病的藥物。 -種如請求項16之化合物的用途，其用於製造用以治療 有需要之哺乳動物之血液科惡性疾病的藥物。 -種製備其中Y、0之如請求項i_16中任一項化合物的 方法’該方法包含如下步驟： a)使式（VII)化合物··
    且其他所有 其中R1G係選自烷基及適當的鲮酸保護基 變數如請求項1中所定義， 與氨反應以製備式（I)化合物； 為式⑴之對映異構體； 為其醫藥學上可接受之 b)視情況將該式（I)化合物分離 °)視情況將該式（I)化合物轉化 鹽；及 某予上可接受之鹽轉 d)視情況將該式（I)化合物或其醫 121195.doc -16- 200808756 化為不同的式⑴化合物或其f藥學上可接受之趟。 33· 一種製備其中Y、NH之如請求項“16中任—項之化合物 的方法，該方法包含如下步驟： a)使式（XXXIII)化合物：
    其中所有變數如請求項1中所定義 與式（XXXIV)化合物反應：
    XXXIV 5 以製備式（I)化合物； b) 視情況將該式⑴化合物分離為對映異構體； c) 視情況將該式⑴化合物轉化為其醫藥學上可接A 鹽；及 又 34. 35. 36. d) 視情況將該式⑴化合物或其醫藥學上可接受之鹽轉 化為不同的式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 如Μ求項1-16中任一項之化合物，其用於療法中。 ::請求項Μ6中任一項之化合物’其用於治療有需要之 南礼動物中由PLK介導之病症。 :請求項Η6中任一項之化合物，其用於治療有需要之 °礼動物之易感性贅瘤’諸如乳癌、結腸癌、小細胞肺 121195.doc •17- 200808756 癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、子宮内膜癌、胃癌、黑 ^ 卵巢癌、胰腺癌、鱗狀細胞癌、頭頸癌、食道 癌、肝細胞癌、腎細胞癌、肉瘤、膀胱癌、神經膠質瘤 及血液科惡性疾病。 37. 38. 39. 40. 41. 42. 43. 44. :、：求項卜16中任-項之化合物，其用於治療有需要之 甫礼動物中以不當細胞增殖為特徵之病症。 種如明求項1-16中任一項之化合物的用途，其用於製 備用以冶療有需要之哺乳動物中由pLK介導之病症的藥 種如請求項1-16中任一項之化合物的用途，其用於製 、’〇療以不當細胞增殖為特徵之病症的藥物。 種包含如請求項b16中任—項之化合物的醫藥組合 ^用於冶療有需要之哺乳動物之易感性贅瘤，諸如 =癌、結腸癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、前列腺 ::子宮内膜癌、胃癌、黑色素瘤、印巢癌、胰腺癌、 :細胞癌、頭顯癌、食道癌、肝細胞癌、腎細胞癌、 肉：、、膀胱癌、神經膝質瘤及血液科惡性疾病。 求項1之化合物’其用於治療有需要之哺乳動物之 孔癌。 ^永項16之化合物，其用於治療有需要之哺乳動物之 如請求項1之化合物， 卵巢癌。 如請求項16之化合物， 其用於治療有需要之哺乳動物之 其用於治療有需要之哺乳動物之 121195.doc 200808756 卵巢癌。 45. 如請求項1之化合物，其用於治療有需要之哺乳動物之 非小細胞肺癌。 46. 如請求項16之化合物，其用於治療有需要之哺乳動物之 非小細胞肺癌。 47. 如請求項1之化合物，其用於治療有需要之哺乳動物之 前列腺癌。 4 8 ·如請求項16之化合物，其用於治療有需要之哺乳動物之 前列腺癌。 49.如請求項1之化合物，其用於治療有需要之哺乳動物之 血液科惡性疾病。 50·如請求項16之化合物，其用於治療有需要之哺乳動物之 血液科惡性疾病。 121195.doc .19· 200808756 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    121195.doc
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