JP2010520225A - 低her3発現に基づくher二量化インヒビターに対する応答を予測する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
レセプターチロシンキナーゼのHERファミリーは、細胞増殖、分化および生存の重要なメディエーターである。このレセプターファミリーは、上皮細胞成長因子レセプター(EGFR、ErbB1またはHER1)、HER2(ErbB2またはp185neu)、HER3(ErbB3)、およびHER4(ErbB4またはtyro2)を含む4つの別個のメンバーを包含する。
HER2抗体トラスツズマブで処置される患者は、HER2過剰発現/増幅に基づいた治療について選択される。例えば、WO99/31140(Patonら)、米国特許出願公開第2003/0170234号A1(Hellmann,S.)および米国特許出願公開第2003/0147884号(Patonら)、ならびにWO01/89566、米国特許出願公開第2002/0064785号および米国特許出願公開第2003/0134344号(Massら)を参照のこと。また、HER2過剰発現および増幅を検出するための免疫組織化学(IHC)および蛍光インサイチュハイブリダイゼーション(FISH)に関する米国特許出願公開第2003/0152987号(Cohenら)を参照のこと。
「HERレセプター」は、HERレセプターファミリーに属するレセプタータンパク質チロシンキナーゼであり、EGFR、HER2、HER3、およびHER4のレセプターを包含する。HERレセプターは一般に、HERリガンドと結合し、かつ/または別のHERレセプター分子と二量体化し得る細胞外ドメイン;親油性膜貫通ドメイン;保存された細胞内チロシンキナーゼドメイン;およびリン酸化され得るいくつかのチロシン残基を保有するカルボキシル末端シグナル伝達ドメインを包含する。HERレセプターとは、「天然の配列の」HERレセプターであっても、またはその「アミノ酸配列改変体」であってもよい。好ましくは、HERレセプターは天然の配列のヒトHERレセプターである。
好ましい実施形態では、HERインヒビターは抗体であるため、本発明により用いられるHER抗体の産生についての例示的な技術に関して以下に説明する。抗体の産生に使用されるべきHER抗原は、例えば、所望のエピトープを含む、HERレセプターの可溶型細胞外ドメインまたはその一部分であってもよい。あるいは、細胞表面にHERを発現している細胞(例えば、HER2を過剰発現するように形質転換されたNIH−3T3細胞;またはSK−BR−3細胞などのガン細胞系、Stancovskiら、PNAS(USA)88:8691〜8695(1991)参照)を用いて抗体を作成することができる。抗体の発生に有用な他の形態のHERレセプターは、当業者に明らかなものである。
ポリクローナル抗体は、好ましくは、関連抗原およびアジュバントの複数回の皮下(sc)注射または腹腔内(ip)注射によって動物で産生される。二官能剤または誘導化剤、例えば、マレイミドベンゾイルスルホスクシンイミドエステル(システイン残基を介したコンジュゲーション)、N−ヒドロキシスクシンイミド(リシン残基を介する)、グルタルアルデヒド、コハク酸無水物、SOCl2、またはR1N=C=NR(式中、RおよびR1は異なるアルキル基である)を用いて、キーホールリンペットヘモシアニン、血清アルブミン、ウシチログロブリン、またはダイズトリプシンインヒビターなどの、免疫処置される種に免疫原性であるタンパク質に対して関連抗原をコンジュゲートすることが有用なことがある。
モノクローナル抗体を作成するための様々な方法を当該分野で利用することができる。例えば、Kohlerら、Nature,256:495(1975)に最初に記載されたハイブリドーマ法を使用して、組み換えDNA法(米国特許第4,816,567号)によりモノクローナル抗体を作成することができる。
非ヒト抗体をヒト化するための方法は当該分野で記載されている。好ましくは、ヒト化抗体は、非ヒトである起源からその抗体に導入された1つ以上のアミノ酸残基を有する。これらの非ヒトアミノ酸残基は、しばしば、「輸入、インポート(import)」残基と称され、この残基は、代表的には「輸入、インポート」可変ドメインから取り入れられる。ヒト化は本質的に、ヒト抗体の対応配列を超可変部配列に置換することによって、Winterおよび共同研究者らの方法(Jonesら、Nature,321:522〜525(1986);Riechmannら、Nature,332:323〜327(1988);Verhoeyenら、Science,239:1534〜1536(1988))に従って行うことができる。したがって、このような「ヒト化」抗体は、インタクトなヒト可変ドメインよりも実質的に小さな配列が非ヒト種由来の対応する配列に置換されたキメラ抗体(米国特許第4,816,567号)である。実際にはヒト化抗体は、代表的には一部の超可変部残基と、可能性があることには一部のFR残基とが、げっ歯動物抗体の類似部位由来の残基に置換されているヒト抗体である。
ヒト化の代替として、ヒト抗体を作成してもよい。例えば、免疫処置した際に、内因性免疫グロブリン産生の非存在下でヒト抗体の全レパートリーを産生することができるトランスジェニック動物(例えば、マウス)を生み出すことが今や可能である。例えば、キメラおよび生殖細胞系突然変異マウスにおける抗体重鎖結合部(JH)遺伝子の同型接合型欠失は、内因性抗体産生の完全な阻害を招くことが記載されている。このような生殖細胞系突然変異マウスにヒト生殖細胞系免疫グロブリン遺伝子アレイを導入する結果として、抗原による攻撃に応答したヒト抗体の産生が生じるであろう。例えば、Jakobovitsら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA,90:2551(1993);Jakobovitsら、Nature,362:255−258(1993);Bruggermannら、Year in Immuno.,7:33(1993);ならびに米国特許第5,591,669号、第5,589,369号,および第5,545,807号を参照のこと。あるいは、ファージディスプレイ技術(McCaffertyら、Nature 348:552−553(1990))を用いて、免疫処置されていないドナー由来の免疫グロブリン可変(V)ドメイン遺伝子レパートリーからヒト抗体およびヒト抗体フラグメントをインビトロで産生することができる。この技術によると、抗体Vドメイン遺伝子を、M13またはfdなどの糸状バクテリオファージの主または副コートタンパク質遺伝子のいずれかのフレーム内にクローニングして、ファージ粒子の表面上に機能的な抗体フラグメントとして提示させる。糸状粒子がファージゲノムの一本鎖DNAコピーを有することから、その抗体の機能的性質に基づく選択は、それらの性質を示す抗体をコードしている遺伝子の選択も招く。このように、そのファージは、B細胞の性質の一部を模倣している。ファージディスプレイは様々な形式で行うことができる;それらの総説については、例えばJohnson,Kevin S.and Chiswell,David J.,Current Opinion in Structural Biology 3:564−571(1993)を参照のこと。いくつかの供給源のV遺伝子セグメントをファージディスプレイのために使用することができる。Clacksonら、Nature,352:624〜628(1991)は、免疫処置されたマウスの脾臓に由来するV遺伝子の小さいランダムなコンビナトリアルライブラリーから抗オキサゾロン抗体の多様なアレイを単離した。免疫処置されていないヒトドナーからのV遺伝子のレパートリーを構築することができ、(自己抗原を含む)多様なアレイの抗原に対する抗体を、Marksら、J.Mol.Biol.222:581〜597(1991)、またはGriffithら、EMBO J.12:725〜734(1993)によって記載されている技術に本質的に従って単離することができる。米国特許第5,565,332号および第5,573,905号も参照のこと。
種々の技術が、1つ以上の抗原結合領域を含む抗体フラグメントの産生のために開発されている。伝統的には、これらのフラグメントは、インタクトな抗体のタンパク質分解消化を介して誘導された(例えば、Morimotoら、Journal of Biochemical and Biophysical Methods 24:107〜117(1992);およびBrennanら、Science,229:81(1985)を参照のこと)。しかし、これらのフラグメントは、今や組み換え宿主細胞によって直接産生することができる。例えば、その抗体フラグメントは、上記の抗体ファージライブラリーから単離してもよい。あるいは、Fab’−SHフラグメントを、E.coliから直接回収して、化学的に結合させてF(ab’)2フラグメントを形成させることができる(Carterら、Bio/Technology 10:163〜167(1992))。別のアプローチにより、F(ab’)2フラグメントを、組み換え宿主細胞培養物から直接単離することができる。抗体フラグメントの産生のためのその他の技術は、当業者に明白であろう。他の実施形態では、選り抜きの抗体は一本鎖Fvフラグメント(scFv)である。WO93/16185;米国特許第5,571,894号;および米国特許第5,587,458号を参照のこと。この抗体フラグメントは、例えば、米国特許第5,641,870号に例えば記載された「線状抗体」であってもよい。このような線状抗体フラグメントはまた、単一特異性であっても、または二重特異性であってもよい。
二重特異性抗体は、少なくとも二つの異なるエピトープに対して結合特異性を有する抗体である。例示的な二重特異性抗体は、HER2タンパク質の二つの異なるエピトープに結合し得る。他のこのような抗体は、HER2結合部位と、EGFR、HER3、および/またはHER4に対する結合部位(単数または複数)とを組合せてもよい。あるいは、細胞防御メカニズムをHER2発現細胞に集中させるために、T細胞レセプター分子(例えば、CD2もしくはCD3)のような、またはFcγRI(CD64)、FcγRII(CD32)、およびFcγRIII(CD16)などの、IgGに対するFcレセプター(FcγR)のような、白血球上のトリガー分子に結合するアームとHER2アームを組合せてもよい。HER2を発現する細胞に細胞毒性剤を局在化させるために、二重特異性抗体を用いてもよい。これらの抗体は、HER2結合アームと、細胞毒性剤(例えば、サポリン、抗インターフェロン−α、ビンカアルカロイド、リシン(ricin)A鎖、メトトレキサート、または放射性同位体ハプテン)と結合するアームとを有する。二重特異性抗体は、全長抗体または抗体フラグメント(例えば、F(ab’)2二重特異性抗体)として調製してもよい。
本明細書に記載された抗体のアミノ酸配列の改変(単数または複数)が考えられている。例えば、抗体の結合親和性および/または他の生物学的性質を改善することが望ましいことがある。適切なヌクレオチド変化を抗体の核酸に導入することにより、またはペプチド合成により、抗体のアミノ酸配列改変体を調製する。このような改変としては、例えば、抗体のアミノ酸配列内の残基からの欠失および/またはそれへの挿入および/またはその置換が挙げられる。欠失、挿入、および置換の任意の組合せは、最終構築物に達するように作成されるが、ただし、その最終構築物は所望の性質を有する。そのアミノ酸変化によって、グリコシル化部位の数または位置を変化させることなどの、抗体の翻訳後プロセスを変更してもよい。
(1)非極性:Ala(A)、Val(V)、Leu(L)、Ile(I)、Pro(P)、Phe(F)、Trp(W)、Met(M)
(2)無荷電極性:Gly(G)、Ser(S)、Thr(T)、Cys(C)、Tyr(Y)、Asn(N)、Gln(Q)
(3)酸性:Asp(D)、Glu(E)
(4)塩基性:Lys(K)、Arg(R)、His(H)。
(1)疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile;
(2)中性親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;
(3)酸性:Asp、Glu;
(4)塩基性:His、Lys、Arg;
(5)鎖配向に影響する残基:Gly、Pro;
(6)芳香族:Trp、Tyr、Phe。
抗体を発生させるための技術は、上に記載されている。所望の場合、特定の生物学的特性を有する抗体をさらに選択することができる。
HER2抗体組成物の一実施形態では、その組成物は主要種ペルツズマブ抗体とその1つ以上の改変体との混合物を含む。本明細書におけるペルツズマブ主要種抗体の好ましい実施形態は、配列番号3および4の可変軽鎖および可変重鎖アミノ酸配列を含む抗体であり、最も好ましくは配列番号13および17より選択される軽鎖アミノ酸配列と、配列番号14および18より選択される重鎖アミノ酸配列(これらの配列の脱アミド化および/または酸化改変体を含む)とを含む抗体である。一実施形態では、この組成物は主要種ペルツズマブ抗体と、アミノ末端リーダー伸長を含むそのアミノ酸配列改変体との混合物を含む。好ましくは、アミノ末端リーダー伸長は抗体改変体の軽鎖上(例えば抗体改変体の1本または2本の軽鎖上)に存在する。主要種HER2抗体または抗体改変体は、全長抗体または抗体フラグメント(例えばF(ab’)2フラグメントのFab)であってもよいが、好ましくは両方が全長抗体である。本明細書における抗体改変体は、その任意の1つ以上の重鎖または軽鎖上にアミノ末端リーダー伸長を含んでもよい。好ましくは、アミノ末端リーダー伸長は、抗体の1本または2本の軽鎖上に存在する。アミノ末端リーダー伸長は、好ましくはVHS−を含むか、またはそれからなる。非限定的にN末端配列解析、電荷不均一性についてのアッセイ(例えば陽イオン交換クロマトグラフィーまたはキャピラリーゾーン電気泳動)、質量分析などを含む様々な分析技術によって、組成物中のアミノ末端リーダー伸長の存在を検出してもよい。組成物中の抗体改変体の量は、一般的にその改変体を検出するために用いられる任意のアッセイ(好ましくはN末端配列解析)の検出限界を構成する量から、主要種抗体の量未満の量までの範囲である。一般的に、組成物中の抗体分子の約20%以下(例えば約1%から約15%、例えば5%から約15%)が、アミノ末端リーダー伸長を含む。そのようなパーセント量は、好ましくは定量的N末端配列解析または陽イオン交換分析を使用して(好ましくは、PROPAC WCX−10(商標)陽イオン交換カラムなどの高分解能弱陽イオン交換カラムを用いて)決定される。アミノ末端リーダー伸長改変体の他に、主要種抗体および/または改変体のさらなるアミノ酸配列の変更が考えられており、それらには一つまたは両方の重鎖にC末端リシン残基を含む抗体、脱アミド化抗体改変体などが非限定的に含まれる。
本発明はまた、化学療法剤、毒素(例えば、細菌、真菌、植物または動物起源の低分子毒素または酵素活性毒素であって、そのフラグメントおよび/または改変体を含む)、または放射性同位体(すなわち放射性コンジュゲート)などの細胞毒性剤にコンジュゲートした抗体を含む免疫コンジュゲートにも関する。
第一の局面では、本発明は、HERインヒビター、またはHER二量体化インヒビター(例えば、ペルツズマブ)に対して応答し得るタイプのガン(例えば、卵巣癌)を有する患者に対する治療を選択するための方法を提供し、この方法は、この患者由来のガンのサンプル中のHER3発現を決定する工程と、このガンのタイプにおけるHER3発現についてメジアンレベルよりも低いレベルでこのガンのサンプルがHER3を発現する場合、および/またはこのガンのタイプにおけるHER2:HER3発現について25パーセンタイルを超える値(またはメジアンレベルよりも大きい)値でこのガンのサンプルがHER2:HER3を発現する場合、HERインヒビターまたはHER二量体化インヒビターを治療として選択する工程とを包含する。
一般に、遺伝子発現プロファイリングの方法は、二つの大きな群:すなわちポリヌクレオチドのハイブリダイゼーション分析に基づく方法およびポリヌクレオチドの配列解析に基づく方法に分けることができる。サンプル中のmRNA発現を定量するための当該分野で公知の最も一般的に用いられる方法としては、ノーザンブロットおよびインサイチュ・ハイブリダイゼーション(Parker & Barnes, Methods in Molecular Biology 106:247〜283(1999));RNAse保護アッセイ(Hod, Biotechniques 13:852〜854(1992));およびポリメラーゼ連鎖反応(PCR)(Weisら、Trends in Genetics 8:263〜264(1992))が挙げられる。あるいは、DNA二重鎖、RNA二重鎖、およびDNA−RNAハイブリッド二重鎖またはDNA−タンパク質二重鎖を含めた特異的な二重鎖を認識することができる抗体を使用してもよい。配列解析に基づく遺伝子発現解析のための代表的な方法としては、連続遺伝子発現解析(SAGE)および超並列シグネチャー配列解析(massively parallel signature sequencing)(MPSS)による遺伝子発現解析が挙げられる。
上に挙げた技法のうち、高感度で柔軟な定量法はPCRであり、PCRを用いて、異なるサンプル集団中の、正常組織および腫瘍組織中の、薬物処置の有無での、mRNAレベルを比較して、遺伝子発現パターンを特徴付け、密接に関係するmRNAの間を識別し、RNAの構造を分析することができる。
遺伝子発現の差はまた、マイクロアレイ技法を用いて同定しても、または確認してもよい。このように、マイクロアレイ技術を用いて新鮮腫瘍組織またはパラフィン包埋腫瘍組織のいずれかでの乳ガン関連遺伝子の発現プロファイルを測定し得る。この方法では、目的の(cDNAおよびオリゴヌクレオチドを含む)ポリヌクレオチド配列をマイクロチップ基板上にプレートするか、または配列する。次に、アレイを形成した配列を、目的の細胞または組織由来の特異的DNAプローブとハイブリダイズさせる。ちょうどPCR法と同じように、mRNAの供給源は、代表的にはヒト腫瘍または腫瘍細胞株と、対応する正常組織または正常細胞株とから単離された総RNAである。このようにRNAは多様な原発腫瘍または腫瘍細胞株から単離し得る。mRNAの供給源が原発腫瘍ならば、例えば凍結組織サンプルまたは保存用パラフィン包埋固定(例えばホルマリン固定)組織サンプルからmRNAを抽出してもよい。それらの組織サンプルは、毎日の臨床診療で日常的に調製および保存される。
連続遺伝子発現解析(SAGE)とは、各転写体について個別のハイブリダイゼーションプローブを提供する必要なしに、多数の遺伝子転写体の同時定量解析を可能にする方法である。最初に、転写体を独自に同定するのに十分な情報を有する短い配列タグ(約10〜14bp)を作成し、ただし、そのタグは各転写体内の独自の位置から得る。次に、多数の転写体を一緒に連結させて長い連続分子を形成させ、その連続分子を配列解析して多数のタグの独自性を同時に明らかにし得る。個別のタグの存在量を決定すること、および各タグに対応する遺伝子を同定することによって、任意の転写体集団の発現パターンを定量的に評価することができる。さらなる詳細については、例えばVelculescuら、Science 270:484〜487(1995);およびVelculescuら、Cell 88:243〜51(1997)を参照のこと。
MassARRAY(Sequenom,San Diego,Calif.)技術は、検出のために質量分析(MS)を用いる遺伝子発現解析の自動化された高スループットの方法である。この方法によれば、RNAの単離、逆転写、およびPCR増幅後にcDNAがプライマー伸長に供される。cDNAから得られたプライマー伸長産物を精製し、MALTI−TOF MS用サンプルの調製に必要な構成要素を予めロードされているチップアレイ上に分配する。得られた質量スペクトルでのピーク面積を分析することにより、反応物に存在する様々なcDNAを定量する。
Brennerら、Nature Biotechnology 18:630〜634(2000)に記載されているこの方法は、非ゲル系シグネチャー配列解析を、直径5μgの別々のマイクロビーズ上での数百万のテンプレートのin vitroクローニングと組合せた配列解析アプローチである。最初に、DNAテンプレートのマイクロビーズライブラリーをインビトロでのクローニングにより構築する。これに続いて、フローセル中にテンプレート含有マイクロビーズの平面アレイを高密度(代表的には3×106マイクロビーズ/cm2を超える)でアセンブリする。DNAフラグメントの分離を要さない蛍光系シグネチャー配列解析法を用いて、各マイクロビーズ上のクローニングされたテンプレートの自由端を同時に分析する。この方法では、1回の操作で酵母cDNAライブラリーから数十万の遺伝子シグネチャー配列を同時にかつ正確に提供することが示されている。
免疫組織化学法もまた、本発明の予後マーカーの発現レベルを検出するために適する。従って、各マーカーに特異的な抗体または抗血清、好ましくはポリクローナル抗血清、最も好ましくはモノクローナル抗体を用いて、発現を検出する。その抗体自体を、例えば放射性標識、蛍光標識、ビオチンなどのハプテン標識、またはホースラディッシュペルオキシダーゼもしくはアルカリホスファターゼなどの酵素で直接標識することによって、その抗体を検出してもよい。あるいは、標識されていない一次抗体を、その一次抗体に特異的な抗血清、ポリクローナル抗血清、またはモノクローナル抗体を含む標識された二次抗体と共に用いる。免疫組織化学のプロトコールおよびキットは当該分野で周知であり、市販されている。
「プロテオーム」という用語は、ある時点でサンプル(例えば組織、生物、または細胞培養物)中に存在するタンパク質全体として定義される。プロテオミクスとしては、とりわけサンプル中のタンパク質発現の全体的変化の研究が挙げられる(「発現プロテオミクス」とも称される)。プロテオミクスは、代表的には以下の工程:(1)2−Dゲル電気泳動(2−D PAGE)によるサンプル中の個別のタンパク質の分離;(2)ゲルから回収された個別のタンパク質の同定、例えば質量分析またはN−末端分析による;および(3)バイオインフォマティクスを用いるデータ解析を含む。プロテオミクス法は、遺伝子発現プロファイリングのその他の方法の価値ある補足物であり、単独で、またはその他の方法と組み合わせて、本発明の予後マーカーの産物を検出することができる。
固定パラフィン包埋組織をRNA起源として用いて遺伝子発現をプロファイリングするための代表的なプロトコールの工程(mRNA単離、精製、プライマー伸長、および増幅を含む)は、様々な公表された学術論文(例えば、Godfreyら、J.Molec.Diagnostics 2:84〜91(2000);Spechtら、Am.J.Pathol.158:419〜29(2001))に示されている。要するに、代表的なプロセスは、パラフィン包埋腫瘍組織サンプルの約10μg厚の切片を切り出すことに始まる。次に、RNAを抽出し、タンパク質およびDNAを除去する。RNA濃度を分析した後に、RNAの修復および/または増幅段階を必要に応じて含んでもよく、遺伝子特異的プロモータを用いてRNAを逆転写し、続いてPCRを行う。最後に、データを解析して、検査された腫瘍サンプルで同定された特徴的な遺伝子発現パターンに基づいて患者に利用できる最良の処置選択肢(単数または複数)を特定する。
スコア0 染色が観察されないか、または腫瘍細胞の10%未満に膜染色が観察される。
スコア1+ 腫瘍細胞の10%超で、かすか/わずかに認知できる膜染色が検出される。これらの細胞は膜の一部だけが染色される。
スコア2+ 腫瘍細胞の10%超において膜全体の弱から中度の染色が観察される。
スコア3+ 腫瘍細胞の10%超において膜全体の中から強度の染色が観察される。
0=0〜10,000コピー/細胞、
1+=少なくとも約200,000コピー/細胞、
2+=少なくとも約500,000コピー/細胞、
3+=少なくとも約2,000,000コピー/細胞。
本発明にしたがって用いられるHERインヒビター、HER二量体化インヒビターまたは化学療法剤の治療用処方物は、所望の純度を有する抗体と、任意の薬学的に受容可能な担体、賦形剤、または安定化剤(Remington’s Pharmaceutical Sciences 第16版,Osol,A.編(1980))とを、一般に凍結乾燥製剤または水溶液の形態で混合することによって、保存用に調製される。抗体の結晶も考えられている(米国特許出願2002/0136719参照)。許容され得る担体、賦形剤、または安定化剤は、採用される投薬量および濃度でレシピエントに対して無毒性であり、これらとしては、リン酸塩、クエン酸塩、およびその他の有機酸などの緩衝剤;アスコルビン酸およびメチオニンを含む抗酸化剤;保存料(オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド;ヘキサメトニウムクロリド;塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム;フェノール、ブチルアルコール、もしくはベンジルアルコール;メチルパラベンもしくはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3−ペンタノール;およびm−クレゾールなど);低分子量(約10残基未満)のポリペプチド;血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリンなどのタンパク質;ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー;グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、もしくはリシンなどのアミノ酸;グルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含む単糖類、二糖類、およびその他の糖質;EDTAなどのキレート剤;スクロース、マンニトール、トレハロース、もしくはソルビトールなどの糖;ナトリウムなどの塩形成対イオン;金属複合体(例えば、Zn−タンパク質複合体);ならびに/またはTWEEN(商標)、PLURONICS(商標)、もしくはポリエチレングリコール(PEG)などの非イオン界面活性剤が挙げられる。凍結乾燥抗体処方物は、参照により本明細書に明示的に援用されるWO97/04801に記載されている。
本発明は、HERインヒビターまたはHER二量体化インヒビターに対して応答し得るタイプのガンを有する患者を処置するための方法を提供し、この方法は、治療上有効な量のこのインヒビターをこの患者に投与する工程を包含し、ここでこの患者のガンが、このガンのタイプにおけるHER3発現についてメジアンレベル未満のレベルでHER3を発現するか、このガンのサンプルが、このガンのタイプにおけるHER2:HER3発現について25パーセンタイルより大きいレベルでHER2:HER3を発現する場合である。好ましくはこの患者のガンは、このガンのタイプにおけるHER3発現について25パーセンタイルより小さいレベルでHER3を発現するか、および/またはこのガンのタイプにおけるメジアンレベルより大きい値(最も好ましくはHER2:HER3発現について75パーセンタイルより大きい)でHER2:HER3を発現する。
本発明の別の実施形態では、上記の疾患または障害の処置に有用な物質を含む製品が、提供される。この製品は、ある容器と、容器上にあるかまたはその容器に付随する表示または添付文書とを含む。適切な容器として、例えば、ボトル、バイアル、シリンジなどが挙げられる。これらの容器は、ガラスまたはプラスチックなどの種々の物質から形成され得る。その容器は、選り抜きの疾患または状態の処置に有効である組成物を保持し、かつ滅菌アクセスポートを備えてもよい(例えば、この容器は、静脈内溶液バッグであってもよいし、または皮下注射針によって貫通し得るストッパーを有するバイアルであってもよい)。その組成物中の少なくとも1つの活性剤は、HER二量体化インヒビター、例えば、ペルツズマブ、または化学療法剤、例えば、ゲムシタビンである。
本発明はまた、HERインヒビター、HER二量体化インヒビター(例えば、ペルツズマブ)またはその薬学的に受容可能な組成物を宣伝するための方法であって、標的の聴衆に対して、あるタイプのガン(例えば、卵巣癌)を有する患者集団を処置するためのこのインヒビターまたはその薬学的組成物の使用を奨励する工程を包含する方法を提供し、ここでこの患者のガンは、このガンのタイプにおけるHER3発現についてメジアンレベルよりも低いレベルでHER3を発現するか、および/またはこの患者のガンサンプルが、このタイプのガンにおけるHER2:HER3発現について25パーセンタイルよりも大きいレベルでHER2:HER3を発現する。
以下のハイブリドーマ細胞株は、American Type Culture Collection,10801 University Boulevard,Manassas,VA 20110−2209、USA(ATCC)に寄託されている:
白金耐性の卵巣癌、原発性腹膜癌、または卵管癌の治療のためのペルツズマブおよびゲムシタビン
本実施例は、白金耐性の卵巣癌、原発性腹膜癌、または卵管癌を有する患者において、ゲムシタビンと組み合わせたペルツズマブの安全性、耐用性および有効性を評価する第III相臨床試験の結果を示す。ペルツズマブは、HER2と、EGFR、HER3、およびHER4との二量体化を阻害し、かつMAPおよびP13キナーゼを通じたシグナル伝達を阻害するHER二量体化インヒビター(HDIs)と呼ばれる新しいクラスの標的化薬剤に相当する。ペルツズマブは、二量体−二量体の相互作用部位に結合し、HER2の役割に対して共同レセプターとして大きな効果を有し、EGFR/HER2およびHER3/HER2の二量体化を妨げ、複数のHER媒介性シグナル伝達経路を阻害する。
無増悪生存(各々のアームでの全被験体の割り当てられた研究の処置の開始後、RECISTまたはCA−125の変化を用いて研究者の評価によって決定される)。
HER2活性化の検出可能なマーカーを有する被験体。
他覚的(客観的)応答(PRまたはCR)
応答期間
生存時間
4ヶ月で増悪無し
これらのエンドポイントは、各々のアームにおける全被験体において、および以下の小集団において評価した:
HER2活性化の検出可能なマーカーを有する被験体。
ペルツズマブの活性は、HER3低発現癌を有する患者で最大であって、HER3遺伝子発現値が低下するにつれて増大する傾向である。ペルツズマブ活性はまた、高HER2:HER3発現の癌を有する患者でも最大であって、HER2:HER3遺伝子発現値が増大するにつれて増大する傾向である。ペルツズマブ治療に応答した低HER3発現値を有するほとんどの患者がまた、高いHER2:HER3比を有した。
進行性、難治性、または再発性の卵巣癌の治療のためのペルツズマブ
この実施例は、卵巣癌患者の単群(single arm)の、非盲検、多施設第II相臨床試験に関するものである。進行性、難治性、または再発性の卵巣癌を有する患者を、ヒト化HER2抗体であるペルツズマブで処置した。
白金耐性の再発性卵巣癌の治療のためのペルツズマブ
このランダムな非盲検第二相臨床試験では、カルボプラチンベースの標準的な化学療法と組み合わせたペルツズマブ処置の有効性および安全性を、白金感受性の再発性卵巣癌を有する患者で検討した。目的のサンプルの大きさは100〜500例の個体である。
標的サンプルのサイズは148である。
・組織学的に確認された卵巣癌、原発性腹膜癌、または卵管癌;
・事前のレジメンは1つだけで、これは白金ベースのものでなければならない;
・白金感受性の疾患であって、これは白金ベースの化学療法の終了後6ヶ月より長い無増悪期間で規定される。
・事前の放射線療法;
・抗癌ワクチンまたはなんらかの標的化療法を用いた以前の処置;
・研究の4週内の大手術または外傷;
・中枢神経系への転移の既往歴または証拠
この結果は図32〜35に示す。このトライアルの結果によってさらに、ペルツズマブの活性は、HER3低発現癌を有する患者で最大であって、HER3遺伝子発現値が低下するにつれて増大する傾向であることが確認される。ペルツズマブ活性はまた、高HER2:HER3発現の癌を有する患者でも最大であって、HER2:HER3遺伝子発現値が増大するにつれて増大する傾向である。ペルツズマブ治療に応答した低HER3発現値を有するほとんどの患者がまた、高いHER2:HER3比を有した。
白金耐性上皮性卵巣癌を有する患者における、ペルツズマブ+ゲムシタビン対ゲムシタビン+プラシーボの第II相研究でのHER経路遺伝子発現解析
背景:白金耐性(CDDP−R)上皮性卵巣癌(EOC)を有する患者における、ペルツズマブ+ゲムシタビン対ゲムシタビン+プラシーボのランダム第II相トライアル(N=130)によって、ペルツズマブがPFSを延長すること(HR 0.66,95% CI 0.43,1.03)、およびこのPFSの期間が、HER3の遺伝子発現と関連し得ることが示唆された(実施例2および3を参照のこと)。
Claims (113)
- HER二量体化インヒビターに対して応答し得るタイプのガンを有する患者を処置するための方法であって、治療上有効な量のHER二量体化インヒビターを該患者に投与する工程を包含し、ここで該患者のガンが、該ガンのタイプにおけるHER3発現についてメジアンレベル未満のレベルでHER3を発現する、方法。
- 前記患者のガンが、前記ガンのタイプにおけるHER3発現について25パーセンタイル未満のレベルでHER3を発現する、請求項1に記載の方法。
- HER3発現がポリメラーゼ連鎖反応(PCR)を用いて決定されている、請求項1または請求項2に記載の方法。
- 前記PCRが定量的リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応(qRT−PCR)である、請求項3に記載の方法。
- 前記HER二量体化インヒビターがHER2二量体化インヒビターである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記HER二量体化インヒビターがHERヘテロ二量体化を阻害する、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 前記HER二量体化インヒビターが抗体である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗体が、EGFR、HER2およびHER3からなる群より選択されるHERレセプターに結合する、請求項7に記載の方法。
- 前記抗体がHER2に結合する、請求項8に記載の方法。
- 前記HER2抗体がHER2細胞外ドメインのドメインIIに結合する、請求項9に記載の方法。
- 前記抗体がHER2細胞外ドメインのドメインIと、IIと、IIIとの間の接合部に結合する、請求項10に記載の方法。
- 前記HER2抗体がそれぞれ配列番号3および4における軽鎖可変アミノ酸配列および重鎖可変アミノ酸配列を含む、請求項10に記載の方法。
- 前記HER2抗体がペルツズマブである、請求項12に記載の方法。
- 前記HER抗体が裸の抗体である、請求項7〜13のいずれか1項に記載の方法。
- 前記HER抗体がインタクトな抗体である、請求項7〜14のいずれか1項に記載の方法。
- 前記HER抗体が抗原結合領域を含む抗体フラグメントである、請求項7〜14のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ガンのタイプが卵巣癌、腹膜癌、卵管癌、転移性乳癌(MBC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、前立腺癌および結腸直腸癌からなる群より選択される、請求項1〜16のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ガンのタイプが、卵巣癌、腹膜癌、または卵管癌である、請求項17に記載の方法。
- 前記ガンのタイプが白金耐性である、請求項18に記載の方法。
- 前記ガンのタイプが、進行性、難治性または再発性の卵巣癌である、請求項18に記載の方法。
- 前記患者における無増悪生存(PFS)を延長する、請求項1〜20のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者における全生存(OS)を延長する、請求項1〜21のいずれか1項に記載の方法。
- 前記HER二量体化インヒビターが単一の抗癌剤として投与される、請求項1〜22のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者に対して第二の治療剤を投与する工程を包含する、請求項1〜22のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第二の治療剤が化学療法剤、HER抗体、腫瘍関連抗原に対する抗体、抗ホルモン化合物、心保護剤(cardioprotectant)、サイトカイン、EGFR標的化薬、抗血管新生剤(anti−angiogenic agent)、チロシンキナーゼインヒビター、COXインヒビター、非ステロイド性抗炎症薬、ファルネシル転移酵素インヒビター、腫瘍胎児性タンパク質CA125に結合する抗体、HER2ワクチン,HER標的化療法、Rafまたはrasインヒビター、リポソームのドキソルビシン、トポテカン、タキサン、二重チロシンキナーゼインヒビター、TLK286,EMD−7200、悪心を処置する医薬、皮膚発疹を予防もしくは処置する医薬、または標準的座瘡治療、下痢を処置もしくは予防する医薬、体温低下医薬、および造血成長因子からなる群より選択される、請求項24に記載の方法。
- 前記第二の治療剤が化学療法剤である、請求項25に記載の方法。
- 前記化学療法剤が、ゲムシタビン、カルボプラチン、パクリタキセル、ドセタキセル、トポテカンおよびリポソームのドキソルビシンからなる群より選択される、請求項26に記載の方法。
- 前記化学療法剤が代謝拮抗剤である、請求項26に記載の方法。
- 前記代謝拮抗化学療法剤がゲムシタビンである、請求項28に記載の方法。
- 前記第二の治療剤がトラスツズマブ、エルロチニブまたはベバシズマブである、請求項24に記載の方法。
- 前記患者のガンが、前記ガンのタイプにおけるHER2:HER3発現について25パーセンタイルより大きいレベルでHER2:HER3を発現する、請求項1〜30のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者のガンが、前記ガンのタイプにおけるHER2:HER3発現についてメジアンレベルより大きいレベルでHER2:HER3を発現する、請求項31に記載の方法。
- 前記患者のガンが、前記ガンのタイプにおけるHER2:HER3発現について75パーセンタイルより大きいレベルでHER2:HER3を発現する、請求項32に記載の方法。
- 卵巣癌、腹膜癌または卵管癌を有する患者を処置するための方法であって、治療上有効な量のペルツズマブを該患者に投与する工程を包含し、ここで該患者のガンが、卵巣癌、腹膜癌または卵管癌におけるHER3発現についてメジアンレベル未満のレベルでHER3を発現する、方法。
- 前記患者のガンが、卵巣癌、腹膜癌または卵管癌におけるHER3発現について25パーセンタイル未満のレベルでHER3を発現する、請求項34に記載の方法。
- HER3発現がポリメラーゼ連鎖反応(PCR)を用いて決定されている、請求項34または請求項35に記載の方法。
- 前記PCRが定量的リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応(qRT−PCR)である、請求項36に記載の方法。
- 無増悪生存(PFS)を延長する、請求項34〜37のいずれか1項に記載の方法。
- 全生存(OS)を延長する、請求項34〜38のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者が卵巣癌を有する、請求項34〜39のいずれか1項に記載の方法。
- 前記卵巣癌が白金耐性卵巣癌である、請求項40に記載の方法。
- 前記患者が、進行性、難治性または再発性の卵巣癌を有する、請求項40または請求項41に記載の方法。
- 前記患者に化学療法剤を投与することをさらに包含する、請求項34〜42のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化学療法剤が、ゲムシタビン、カルボプラチン、パクリタキセル、ドセタキセル、トポテカンおよびリポソームのドキソルビシンからなる群より選択される、請求項43に記載の方法。
- 前記化学療法剤が代謝拮抗化学療法剤である、請求項44に記載の方法。
- 前記代謝拮抗化学療法剤がゲムシタビンである、請求項45に記載の方法。
- 前記患者のガンが、前記ガンのタイプにおけるHER2:HER3発現について25パーセンタイルより大きいレベルでHER2:HER3を発現する、請求項34〜46のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者のガンが、前記ガンのタイプにおけるHER2:HER3発現についてメジアンレベルより大きいレベルでHER2:HER3を発現する、請求項47に記載の方法。
- 前記患者のガンが、卵巣癌、腹膜癌または卵管癌におけるHER2:HER3発現について75パーセンタイルより大きいレベルでHER2:HER3を発現する、請求項48に記載の方法。
- HER二量体化インヒビターに対して応答し得るタイプのガンを有する患者に対する治療を選択するための方法であって、該患者由来のガンのサンプル中のHER3発現を決定する工程と、該ガンのタイプにおけるHER3発現についてメジアンレベルよりも低いレベルで該ガンのサンプルがHER3を発現する場合、HER二量体化インヒビターを該治療として選択する工程とを包含する、方法。
- 薬学的に受容可能な担体中にHER二量体化インヒビターを含む薬学的組成物と、該インヒビターまたは薬学的組成物が、HER二量体化インヒビターに応答し得るタイプのガンを有する患者を処置することについて指示されることを記載している表示とを、一緒に包装して備えている製品であって、該患者のガンが、該ガンのタイプにおけるHER3発現についてメジアンレベルよりも低いレベルでHER3を発現する、製品。
- HER二量体化インヒビターまたはその薬学的組成物を製造する方法であって、該方法は、パッケージ中へ、該インヒビターまたはその薬学的組成物と、該インヒビターまたはその薬学的組成物が、HER二量体化インヒビターに応答し得るタイプのガンを有する患者を処置することについて指示されることを記載している表示とを組み合わせることを含み、該患者のガンが、該ガンのタイプにおけるHER3発現についてメジアンレベルよりも低いレベルでHER3を発現する、方法。
- HER二量体化インヒビターまたはその薬学的に受容可能な組成物を宣伝するための方法であって、標的の聴衆に対して、あるタイプのガンを有する患者集団を処置するための該HER二量体化インヒビターまたはその薬学的組成物の使用を奨励する工程を包含し、該患者のガンが、該ガンのタイプにおけるHER3発現についてメジアンレベルよりも低いレベルでHER3を発現する、方法。
- 化学療法剤に応答し得るタイプのガンを有する患者に対する治療を選択するための方法であって、該患者由来のガンのサンプル中のHER3発現を決定する工程と、該ガンのタイプにおけるHER3発現についてメジアンレベルよりも大きいレベルで該ガンのサンプルがHER3を発現する場合、化学療法剤を該治療として選択する工程とを包含する、方法。
- 前記ガンのタイプが、卵巣癌、腹膜癌、または卵管癌である、請求項54に記載の方法。
- 前記ガンのタイプが白金耐性の卵巣癌、腹膜癌、または卵管癌である、請求項55に記載の方法。
- 前記ガンのタイプが、進行性、難治性または再発性の卵巣癌である、請求項55に記載の方法。
- 前記化学療法剤が代謝拮抗剤である、請求項54〜57のいずれか1項に記載の方法。
- 前記代謝拮抗化学療法剤がゲムシタビンである、請求項58に記載の方法。
- HERインヒビターに応答し得るタイプのガンを有する患者を処置するための方法であって、治療上有効な量のHERインヒビターを該患者に投与する工程を包含し、ここで該患者のガンが、該ガンのタイプにおけるHER2:HER3発現について25パーセンタイルを超えるレベルでHER2:HER3を発現する、方法。
- 前記患者のガンが、前記ガンのタイプにおけるHER2:HER3発現についてメジアンレベルより大きいレベルでHER2:HER3を発現する、請求項60に記載の方法。
- 前記患者のガンが、前記ガンのタイプにおけるHER2:HER3発現について75パーセンタイルより大きいレベルでHER2:HER3を発現する、請求項61に記載の方法。
- HER2およびHER3の発現がポリメラーゼ連鎖反応(PCR)を用いて決定されている、請求項60〜62のいずれか1項に記載の方法。
- 前記PCRが定量的リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応(qRT−PCR)である、請求項63に記載の方法。
- 前記HERインヒビターがHER二量体化インヒビターである、請求項60〜64のいずれか1項に記載の方法。
- 前記HERインヒビターがHER2インヒビターである、請求項60〜65のいずれか1項に記載の方法。
- 前記HER二量体化インヒビターがHER二量体化インヒビターである、請求項65または請求項66に記載の方法。
- 前記HERインヒビターがHERヘテロ二量体化を阻害する、請求項65に記載の方法。
- 前記HERインヒビターが抗体である、請求項60〜68のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗体が、EGFR、HER2およびHER3からなる群より選択されるHERレセプターに結合する、請求項69に記載の方法。
- 前記抗体がHER2に結合する、請求項70に記載の方法。
- 前記HER2抗体がHER2細胞外ドメインのドメインIIに結合する、請求項71に記載の方法。
- 前記抗体がHER2細胞外ドメインのドメインIと、IIと、IIIとの間の接合部に結合する、請求項71に記載の方法。
- 前記HER2抗体がそれぞれ配列番号3および4における軽鎖可変アミノ酸配列および重鎖可変アミノ酸配列を含む、請求項73に記載の方法。
- 前記HER2抗体がペルツズマブである、請求項74に記載の方法。
- 前記HER抗体が裸の抗体である、請求項69〜75のいずれか1項に記載の方法。
- 前記HER抗体がインタクトな抗体である、請求項69〜76のいずれか1項に記載の方法。
- 前記HER抗体が抗原結合領域を含む抗体フラグメントである、請求項69〜76のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ガンのタイプが卵巣癌、腹膜癌、卵管癌、転移性乳癌(MBC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、前立腺癌および結腸直腸癌からなる群より選択される、請求項60〜78のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ガンのタイプが、卵巣癌、腹膜癌、または卵管癌である、請求項79に記載の方法。
- 前記ガンのタイプが白金耐性である、請求項80に記載の方法。
- 前記ガンのタイプが、進行性、難治性または再発性の卵巣癌である、請求項80に記載の方法。
- 前記患者における無増悪生存(PFS)を延長する、請求項60〜82のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者における全生存(OS)を延長する、請求項60〜83のいずれか1項に記載の方法。
- 前記HERインヒビターが単一の抗癌剤として投与される、請求項60〜84のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者に対して第二の治療剤を投与する工程を包含する、請求項60〜84のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第二の治療剤が化学療法剤、HER抗体、腫瘍関連抗原に対する抗体、抗ホルモン化合物、心保護剤、サイトカイン、EGFR標的化薬、抗血管新生剤、チロシンキナーゼインヒビター、COXインヒビター、非ステロイド性抗炎症薬、ファルネシル転移酵素インヒビター、腫瘍胎児性タンパク質CA125に結合する抗体、HER2ワクチン,HER標的化療法、Rafまたはrasインヒビター、リポソームのドキソルビシン、トポテカン、タキサン、二重チロシンキナーゼインヒビター、TLK286,EMD−7200、悪心を処置する医薬、皮膚発疹を予防もしくは処置する医薬、または標準的座瘡治療、下痢を処置もしくは予防する医薬、体温低下医薬、および造血成長因子からなる群より選択される、請求項86に記載の方法。
- 前記第二の治療剤が化学療法剤である、請求項86に記載の方法。
- 前記化学療法剤が、ゲムシタビン、カルボプラチン、パクリタキセル、ドセタキセル、トポテカンおよびリポソームのドキソルビシンからなる群より選択される、請求項88に記載の方法。
- 前記化学療法剤が代謝拮抗剤である、請求項88に記載の方法。
- 前記代謝拮抗化学療法剤がゲムシタビンである、請求項90に記載の方法。
- 前記第二の治療剤がトラスツズマブ、エルロチニブまたはベバシズマブである、請求項86に記載の方法。
- 卵巣癌、腹膜癌または卵管癌を有する患者を処置するための方法であって、治療上有効な量のペルツズマブを該患者に投与する工程を包含し、ここで該患者のガンが、卵巣癌、腹膜癌または卵管癌におけるHER2:HER3発現について25パーセンタイルを超えるレベルでHER2:HER3を発現する、方法。
- 前記患者のガンが、卵巣癌、腹膜癌または卵管癌におけるHER2:HER3発現についてメジアンレベルを超えるレベルでHER2:HER3を発現する、請求項93に記載の方法。
- 前記患者のガンが、卵巣癌、腹膜癌または卵管癌におけるHER2:HER3発現について75パーセンタイルを超えるレベルでHER2:HER3を発現する、請求項94に記載の方法。
- HER2およびHER3発現がポリメラーゼ連鎖反応(PCR)を用いて決定されている、請求項93〜請求項95のいずれか1項に記載の方法。
- 前記PCRが定量的リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応(qRT−PCR)である、請求項96に記載の方法。
- 無増悪生存(PFS)を延長する、請求項93〜97のいずれか1項に記載の方法。
- 全生存(OS)を延長する、請求項93〜98のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者が卵巣癌を有する、請求項93〜99のいずれか1項に記載の方法。
- 前記卵巣癌が白金耐性卵巣癌である、請求項100に記載の方法。
- 前記患者が、進行性、難治性または再発性の卵巣癌を有する、請求項100または請求項101に記載の方法。
- 前記患者に化学療法剤を投与することをさらに包含する、請求項93〜102のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化学療法剤が、ゲムシタビン、カルボプラチン、パクリタキセル、ドセタキセル、トポテカンおよびリポソームのドキソルビシンからなる群より選択される、請求項103に記載の方法。
- 前記化学療法剤が代謝拮抗化学療法剤である、請求項103に記載の方法。
- 前記代謝拮抗化学療法剤がゲムシタビンである、請求項105に記載の方法。
- HERインヒビターに対して応答し得るタイプのガンを有する患者に対する治療を選択するための方法であって、該患者由来のガンのサンプル中のHER2およびHER3の発現を決定する工程と、該ガンのタイプにおけるHER2:HER3発現について25パーセンタイルを超えるレベルで該ガンのサンプルがHER2:HER3を発現する場合、HERインヒビターを該治療として選択する工程とを包含する、方法。
- 薬学的に受容可能な担体中にHERインヒビターを含む薬学的組成物と、該インヒビターまたは薬学的組成物が、HERインヒビターに応答し得るタイプのガンを有する患者を処置することについて指示されることを記載している表示とを、一緒に包装して備えている製品であって、該患者のガンが、該ガンのタイプにおけるHER2:HER3発現について25パーセンタイルを超えるレベルでHER2:HER3を発現する、製品。
- HERインヒビターまたはその薬学的組成物を製造する方法であって、該方法は、パッケージ中へ、該インヒビターまたはその薬学的組成物と、該インヒビターまたはその薬学的組成物が、HERインヒビターに応答し得るタイプのガンを有する患者を処置することについて該インヒビターまたは薬学的組成物が指示されることを記載している表示とを組み合わせることを含み、該患者のガンが、該ガンのタイプにおけるHER2:HER3発現について25パーセンタイルよりも大きいレベルでHER2:HER3を発現する、方法。
- HERインヒビターまたはその薬学的に受容可能な組成物を宣伝するための方法であって、標的の聴衆に対して、あるタイプのガンを有する患者集団を処置するための該HERインヒビターまたはその薬学的組成物の使用を促進する工程を包含し、該患者のガンが、該ガンのタイプにおけるHER2:HER3発現について25パーセンタイルを超えるレベルでHER2:HER3を発現する、方法。
- HERインヒビターに応答し得るタイプのガンを有する患者を処置するための方法であって、治療上有効な量のHERインヒビターを該患者に投与する工程を包含し、該ガンのタイプにおけるHER3発現についてメジアンレベルよりも低いレベルで該患者のガンがHER3を発現する、方法。
- HERインヒビターに対して応答し得るタイプのガンを有する患者に対する治療を選択するための方法であって、該患者由来のガンのサンプル中のHER3の発現を決定する工程と、該ガンのタイプにおけるHER3発現についてメジアンレベルよりも低いレベルで該ガンのサンプルがHER3を発現する場合、HERインヒビターを該治療として選択する工程とを包含する、方法。
- 前記HERインヒビターがHER2インヒビターである、請求項111または請求項112に記載の方法。
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