HU229549B1 - Substituted 3-cyano quinolines, process for producing them and use of them and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Substituted 3-cyano quinolines, process for producing them and use of them and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU229549B1
HU229549B1 HU0002112A HUP0002112A HU229549B1 HU 229549 B1 HU229549 B1 HU 229549B1 HU 0002112 A HU0002112 A HU 0002112A HU P0002112 A HUP0002112 A HU P0002112A HU 229549 B1 HU229549 B1 HU 229549B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
amino
alkyl
cyano
phenyl
Prior art date
Application number
HU0002112A
Other languages
English (en)
Inventor
Allan Wissner
Marvin Fred Reich
Bernard Dean Johnson
Middleton Brawnerjr Floyd
Douglas B Kitchen
Hwei-Ru Tsou
Original Assignee
Wyeth Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wyeth Corp filed Critical Wyeth Corp
Publication of HUP0002112A2 publication Critical patent/HUP0002112A2/hu
Publication of HUP0002112A3 publication Critical patent/HUP0002112A3/hu
Publication of HU229549B1 publication Critical patent/HU229549B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

A találmány új, helyetteshett 3-ciano-kinolin-származékokra, e vegyületek előállítására és alkalmazására, valamint e vegyületeket vagy gyógyászatilag elfogadható sóikat tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik. A találmány szerinti vegyületek bizonyos növekedési faktor receptor protein lírozin kinázok (PTK) működését gátolják, ezáltal bizonyos sejttípusok abnormális szaporodását megakadályozzák. A találmány szerinti vegyületek ezért hasznosak bizonyos betegségek kezelésében, amelyeket ezen PTK-szabályozatlanság vált ki, A találmány szerinti vegyületek rákellenes szerek, így emlősökben rák kezelésére használhatók. Ezenkívül a találmány szerinti vegyületek hasznosak még emlősökben poiicísztás vesebetegségek kezelésére. Ezek alapján a találmány a fenti 3-olano-kinolin-származékok rák és poiicísztás vesebetegség kezeiéseben való alkalmazására is vonatkozik.
A protein tirozín kinázok olyan enzimek osztályát képezik, amelyek foszfátcsoport átvitelét katalizálják ATP-ről proteinszubsztrátumon elhelyezkedő tirozinosoportra. A protein tirozín kinázok egyértelműen szerepet játszanak a normális sejíszaporodásban. Számos növekedési faktor receptor protein tirozin kínázként működik, és e folyamat során jelzésekkel szolgáinak. A növekedési faktorok ezen receptorokkal fellépő kölcsönhatása a sejtszaporodás normális szabályozásában szükségszerű lépés. Bizonyos körülmények között azonban - mutáció vagy túlexpresszálás eredményeként - ezek a receptorok szabáiyoSÖS4S-1212/VO/LZs
PCT/US9S/8S480 A » ~ X ~ * * * »** ♦ ** X X « V ♦ « * * ♦ ♦ * * * «X S zatlanná válhatnak; ennek eredménye a szabályozatlan sejtszaporodás, ami tumor növekedéséhez és végül a rákként Ismert betegséghez vezethet [WHds A. F„: Adv. Cancer Rés., 50, 43 (1993); Parsons, J, T. és Persona, S. X: Important Advances in Gnooiogy, (szerkesztő; DeVita V. T.) j. B. Lipplncott Co., Phila., 3 1993)}, Az azonosított és a találmány szerinti vegyületek által megcélzott növekedési faktor receptor kinézek és azok proto-onkogénjei között vannak ez epidermális növekedési faktor receptor kinéz (EGF-R kinéz, ez erbB onkogén protein terméke), valamint az (neo vagy HER2 elnevezéssel is jelölt) erbB-2 onkogén terméke. Minthogy a foszforilezés folyamaté e sejtosztódás lejátszódásához szükséges jelzés, és minthogy túlexpresszált vagy mutált kinázok kapcsolatosak a rákkal, e folyamatot gátló anyag, protein tirozín klnázt gátló anyag terápiás hasznosságé rák és egyéb olyan betegségek kezelése terén, amelyeket szabályozatlan vagy abnormális sejtszaporodás jellemez. Kimutatták, hogy humán mellrákkal és petefészekrákkal az erbB-2 onkogén receptor kinéz termékének túiexpresszéláaa jár együtt (Slamon, D, X és munkatársai; Science, 244, 707 (1989) és Science, 235, 1146 (1987)}. EGF-R kinéz deregulációját megfigyelték epidermális tumorok [Reiss, M. és munkatársai: Cancer Rés., 51, 6254 (1991)), mellrák (Macias, A, és munkatársai: Anticancer Rés., 7, 459 (1987)], továbbá egyéb fö szervekben fellépő rák esetén [Gullick, W. X: Brit, Med. Sült, 47, 87 (1991)}. A deregulált receptor kinázoknak a rák kőroktanában betöltött fontos szerepe miatt számos újabb tanulmányban foglalkoztak lehetséges rákellenes terápiás szerekként sajtátos PTK gátló anyagok kiSSS4S-1212/VG/tZs
PGT/USWÖS48Q φ X fejlesztésével (Bürke. T, Rz Drugs Future, 17, 119 (1992); Chang, C. J. és Csabién, R. L: 4. Hat Prod., 55, 1529 (1992)).
Ismeretes továbbá, hogy EGE receptorok deregulációja szerepet játszik a poUciszfás vesebetegségként ismertetett betegségben fellépő epiteh'ális ciszták növekedésében [Du 4. és WHson P. D.: Amer. 4. Physiol, 259 (2, 1), 487 (1995); Nauta 4. és munkatársai: Pediatríc Research, 37 (6), 755 (1955); Gettón© V. H. és munkatársai: öevelopmental, Biology, 159 (2), 504 (1995); WHson P. 0. és munkatársai: Eur. 4. Célt Biok, 61 (1), 131, (1993)]. A találmány szerinti vegyületek, amelyek gátolják az EGF receptorok katalitikus funkcióját, következésképpen hasznosak e betegség kezelésében,
A mitogén-aktiváít protein kinéz (MARK) útvonal elsődleges a növekedési faktoroktól a sejtmagig terjedő sejtszintű jelátviteli kaszkádban. Ez a útvonal két szinten foglal magában kinázokat: MAP-kináz kinázok (MAPKK), valamint ezek szubsztrátumainak MAP-kinázai (MARK). Ezek a MAP-kinázok különböző szóalakjai (Rony Seger és Edwín G. Krebs: FASEB, 9, 726, (1995)). A találmány szerinti vegyületek ezek közül két kinéz működését képesek gátolni, amelyek: MEK, egy MAP-kináz kinéz, valamint ennek ERK szubsztrátuma, amely MAP-kináz. MEK foszforílezés útján aktiválódik, ami két szerinből származtatott csoporton megy végbe upstream kinézek, Így a raf csoportba tartozó kinázok útján. Aktiválását követben IMEK katalizálja az ERK treonin- és tirozlncsoportján végbemenő foszforilezésL Az aktivált ERK ezután foszforilezi és aktiválja a sejtmagban lévő - többek között fos és yen - transzkripciós faktorokat vagy PXT/SP szekvenciákat tartalmazó egyéb sejtalSOS4S-Í212í'VO/LZs
PCT/US8S/0S480
X «XX g < * «XX XXX «XX XX XW χ» ««« kotokat. Sejtek szaporodása és differenciálódása szempontjából alapvető fontosságának bizonyult ERK, amely p42 MAPK. MEK vagy ERK tútexpresszáiásáról és/vagy fúlaktiválásáról megállapították, hogy különféle humán rákbetegségekkel kapcsolatos [Vimala S. Sivaraman, Msien-yu Wang, Gerard 4, Ruovo és Craig C. Maibon: 4. Clln. invest. 99, (1997)1 Igazolták, hogy MEK gátlása megakadályozza ERK aktiválását és ezt követően a sejtekben ERK szubszfrátumok aktiválását, ami a sejtszaporodás stimulálásának gátlását és ras-transzformált sejtek fenotípusának vísszalakulását eredményezi (Dávid T. Budiey, Long Pang, Stuart 4. Decker, Alexander 4. Bridges és Alán R. Saltiel: PNAS, 92, 7686, (1995)1 Minthogy - az alábbiakban bemutatottak szerint - a találmány szerinti vegyületek alkalmasak MEK és ERK kapcsolt működésének maggátlására, e vegyületek hasznosak olyan betegségek, így a rák kezelésében. amelyeket szabályozatlan sejtszaporodás jellemez, és amelyek - legalább részben - az MARK útvonaltól függőek.
Az epiteíiális sejtkináz (ECK) az erltropoietint termelő hepatoma (EPH) csoportba tartozó receptor protein tirozin kináz (RPTK). Bár eredetileg epiteliálís tekintetben specifikus tirozin kinázként azonosították, az ECK-ról ezt kővetően kimutatták, hogy expresszálhatö erek endoteliálís sejtjein, simaizmok sejtjein és fibroblasztokon. ECK I. típusú transzmembrán gíükoproteín, amelyet sejten kívüli lígandumot megkötő dómén jellemez, amely ciszteinben dús tartományból és ezt kővetően 3 III. típusú fibronakbn ismétlődésből áll. ECK ínfraceíluíáris doménje tirozin kinéz katalitikus jelleget mutat, ami az ECK működését tükröző jelzésátviteli kaszkádot vált ki. ECK kőtő90848-1212/VO/LZs
PCT/USSS/0S480
Χ«« * « dósét követően aktiválódik ellenreceptora - (Ligand fór Eph-Related Kinase-1, LERK-1) - által, amely közvetlen korai válaszreakció génterméke, amely gyulladást elősegítő citokinek, így IL-1 vagy TNF útján a sejtvonalak tekintetében korlátozás nélkül könnyen indukálható. Az oldható LERK-1 az érképződést részben stimulálni látszik, a szuruhárfyában végbemenő érképződés egérben megvalósított modelljében ECK stimuiálása alapján. Normális sejtekkel ellentétben különféle vonalú tumorsejtek lényegében LERK-1-et expresszálnak, és ezt csökkent oxigéntartalom, valamint gyulladást elősegítő citokinek tovább fokozhatják. A tumorsejtek nagy része ECK-t is nagyobb mértékben expresszál, mint a normális sejtek, ezáltal az ECK: LERK-1 kölcsönhatáson keresztül lehetőséget nyújtva az autokrin stimuláláshoz. ECK és LERK-1 egyaránt megnővekedett expresszálását korrelációba hozták melanomák transzformációjával a szaporodás nem ráferjedő horizontális fázisából nagyon ráterjedő vertikális szaporodásé metasztatikus melanomákká. Az ECK:LERK-1 kölcsönhatásról azt tartják, hogy a tumor növekedését elősegítő és árképző hatásokon keresztül segíti elő a tumor növekedését. így az ECK lirozin kinéz aktivitást közvetítő jelzőkaszkád gátlása, amit kötődése és LERK-1-hez való kapcsolódása vélt ki, gyógyászatilag kedvező lehet rák, gyulladásos betegségek és túl gyors sejtszaporodással járó rendellenességek esetén. Az alábbiakban bemutatott mádon a talámány szerinti vegyületek ECK flrozln kinéz aktivitását gátolják, ezért az említett rendellenességek kezelésében hasznosak.
9Ö84S-12t2A/O/LZs
FCT/US9S/Ö84S0 s
A legtöbb stabil tumor növekedése az érképződésfől függ; ami az erek feelhámsejtjeinek aktiválását, szaporodását és migrációját, valamint ezt kővetően kapilláris csövekké differenciálódását foglalja magába. Tumorok érképződése lehetővé teszi, hogy a vérből származó oxigénhez és tápanyagokhoz jussanak, továbbá megfelelő átáramoitatásukat is biztosítja. Az érképződés gátlása ezért fontos terápiás stratégia nemcsak rák, hanem egész sor krónikus betegség, így reumás izületi gyulladás, pikkelysömör, díabefes okozta recehártya-betegség és az életkorral összefüggő foltos elfajulás esetén. Tumorsejtek számos molekulát termelnek, amelyek az érképzésben szerepet játszanak, Az egyik ilyen árképző faktor a vaszkuiáris endotelíáiís növekedési faktor (VEGF). A PDGF csoport homodimer, diszulfid-kőtésű tagjaként VEGF belhámsejf-specífíkus mitogén, amely az érintett szövetekben ismeretesen jelentős növekedést okoz az erek belhám-átjárhatóságában. VEGF a beihámsejtek számára senescence-gátfó túlélési faktor is, A testben lévő valamennyi - sejtmagot tartalmazó - szövetet jellemzi az a képesség, hogy különböző stimuláló ingerekre, így csökkent oxigéntartalomra, gíükózhiányra, glíkáz reakciótermékeire és gyulladást elősegítő cítokinek hatására válaszként VEGF-et expresszáinak. VEGF növekedést serkentő árképző hatásait főleg jeltovábbító receptora, a kinéz betoldásos domént tartalmazó receptor (KÖR) közvetíti. A legtöbb belhámsejten KDR kis mértékben expreszszélődik, árképző hatású szerekkel való aktiválás azonban KDR jelentős túlszabályozását eredményezi belhámsejteken. Az érképződés eredményeként kialakult legtöbb véredény nagy mennyiségű KDR-t expresszál. KDR reS0646-1212AZO/LZS
PCWSSS/0S4S0
♦. * * Κ ♦ « ♦ * * * · * « « XV* V* »» *.* φ,χ.χ ceptor protein tirozin kinéz, amelynek sejten kívüli VEGF-kötő doménja 7 ímmunglobuiinszerü doménből és kínázbetoldásos régió által lehasított katalitikus tirozin kinéz domént tartalmazó oitoplazma doménből áll, A VEGF-hez kötődés KOR dimerízálását okozza, amit autofoszforílezését és a jelző kaszkád iniciálását eredményezi. KOR tirozin klnáz aktivitása alapvető VEGF számára szolgáló receptorként funkcionális hatásának közvetítéséhez. KDR-kÖzvetíteite funkcionális hatások gátlását a KOR katalitikus aktivitásának gátlásával fontos terápiás stratégiának tekintik az érképzés kóros állapotai, közöttük a rák kezelésében. Az alábbiakban bemutatottak értelmében a találmány szerinti vegyületek gátolják KOR tirozin kinéz aktivitását, ezért az előzőekben említett betegségek kezelésében hasznosak.
A fentieken kívül a találmány szerinti vegyületek némelyike alkalmazható a találmány szerinti egyéb vegyületek előállítására.
A találmány szerinti vegyületek bizonyos helyettesített 3~ -ciano-kinohnok. A leírásban a kínolin gyürürendszer számozását az (A) képletben feltüntetett módon használjuk; a kmazolin gyürürendszer számozását a (8) képlet mutatja.
Eddig egyetlen 3~ciano~kinoiinről sem ismertették, hogy protein tirozin kinázokat gátló anyagként biológiai aktivitást mutatnának. Egy 4~(2-metii~aníííno)-csoporttal helyettesített 3-cíano-kínolinról közölték, hogy nagy koncentrációkban gyomorban <H+/K*)-ATRázt gátló hatást mutat (Sfe R. J. ás munkatársai: X Med. Chem., 35, <18), 3413 (1992 jj.
80646-1212/VO/LZs
PCT/US86/Ö848G **#* * 0
Vannak olyan kinolinszármazékok, amelyek nem tartalmaznak S-ciano-csoport helyettesítőt, és - a találmány szerinti vegyütefekkel ellentétben - a 4-es helyzetben nem tartalmaznak helyettesítőt, viszont protein tirozin kinázokat gátolnak [Gézit A. és munkatársak 3, Med. Chem,, 39, 11), 2170 (1996}]. 3-pirldiicsoport helyettesítőt tartalmazó és a 4-es helyzetben nem helyettesített számos kínolinszármazékról ismertették, hogy vérlemezkékbóí származó növekedési faktor receptor kinázt gátolnak [Dolle R. E. és munkatársai: J. Med. Chem., 372, 2627 (1994); Maguire Μ. P. és munkatársai; J. Med, Chem., 372, 129 (1994)]. A WO 96/09294 dokumentum protein tirozin kinázokat gátié anyagokat ismertet, amelyek főbbek között az 5-8-as helyzetekben számos helyettesítőt tartalmazó 4-anhino-kinolinok, a 3-as helyzetben azonban hidrogénatomot tartalmaznak. Az US 5 480 863 dokumentum olyan kinohnszármazékokról számol be, amelyek protein tirozin kinázokat gátolnak, ezek a származékok azonban nem tartalmazzák a találmány szerinti vegyületekben lévő sajátos helyeftesítőkombinéciókat, közöttük a S-cianoesoportot.
A kinolinszármazékökon kívül a találmány szerinti vegyületekhez bizonyos tekintetekben hasonló kinazolinszármazékok protein tirozin kinázokat gátló anyagokként ismertek. Az EP-92 305 703.8 dokumentum olyan 4-aniiÍno-kinazolin-származé~ kokat ismertet, amelyek az 5-8-as helyzetekben egyszerű helyettesítőket, így klórstomot, trsfluor-metíl- vagy nitroosoportot tartalmaznak. Az EP-93 300 270.1 dokumentum hasonló, azonban az 5~8~as helyzetű szubsztituensek sokkal nagyobb változatát tartalmazó vegyületekef ismertet. Á WO 98/09294 dokuSÖ646-1212A/O/LZs
PCT/USWQ848©
mentőm olyan vegyöleteket tár fel, amelyek az 5-8-as helyzetekben hasonló szubszthuenseket tartalmaznak, azonban a 4» -es helyzetben políciklusos gyűrűrendszer helyettesítek kapcsolódnak. Egyszerű helyettesítőket tartalmazó kinazohnokat a WO 95/24190, WO 95/21613 és WO 95/15758 dokumentumok is ismertetnek. Hasonló kinazolínszármazékokrói is beszámoltak, ahol a 4-es helyzetben kapcsolódó árucsoport heterociklusos gyűrűrendszer különféle változata lehet (EP-93 309 680.2 és WO 95/23141). 8-os helyzetben többek között aikenoll-ámlno- és alkinoil-amino-osoportot, a 7-es helyzetben halogénatomot tartalmazó bizonyos kinazolínszármazékokat ismerhetünk meg az EP-94 305 193.3 dokumentumból. A WG 95/19774 dokumentum olyan vegyületeket tár fel, amelyekben az 5-8-as helyzetű szénatomok közöl egyet vagy többet beteroatom helyettesit, ami nagyszámú biciklusos rendszert eredményez, ahol a baloldali gyűrű 5- vagy 8-tagú heterociklusos gyűrű, ezenkívül a baloldali gyűrűhöz sokféle helyettesítő kapcsolódhat. Az EP-882 Ö27-A1 dokumentum bizonyos pírrolo-plrimídin PTK gátló anyagokat Ismertet. A WO 95/19970 dokumentum szerinti vegyötetekben a kínazolin alapszerkezet baloldali aromás gyűrűjét számos különféle heterociklusos gyűrű helyettesíti, ami trioiklusos gátié anyagokat eredményez. Az EP-94 305 194.8 dokumentumban ismertetett kínazolinok egy további 5- vagy 8-tagú heterociklusos gyűrűt tartalmaznak, amely adott esetben az 5-os és 6-os helyzetben kondenzált.
A fenti szabadalmi dokumentumokon kívül számos közlemény Ismertet 4-anÍlino~kinazo1ínokat [Fry, D. W. és munkatársai: Science, 266, 1093 (1994); Rewcasfle G. W. és munkatér90648-1212/VO/L2S
PCT/USSS/064SÖ sat: J. Med. Chem., 38, 3482 (1995); Brídges, A. J. és munkatársai: j. Med, Chem., 3S, 287, (1998)]. Egyetlen közlemény sem ismertet azonban 3-olano-kinollnokat PTK gátló anyagokként.
A fentiek alapján a találmány (1) általános képletö vegyületek, amely képletben
X jelentése 3-7 szénatomos cíkloalklfcsoport, amely adott esetben egy vagy több 1-6 szénatomos alkíf csoporttal helyettesített lehet, vagy pirtdínil-, plrimídíml· vagy fenllgyűrö, amelyek adott esetben 1-3-szorosan helyettesítettek, ahol a helyettesítők halogénatom, 1-6 szénatömos aikilcsoport, 2-6 szénatomos alkenllcsoport, 2-8 szénatomos afkínilcsoport, azidocsoport, 1-8 szénatomos hidroxi-alkíl-osoport, haíogén-mefil-csopod, 2-7 szénatomos alkoxi-metil-csoport, 2-7 szénatomos alkanoll-oxi-metíl-csoport, 1-8 szénatomos alkoxiosoport, 1-6 szénatomos aikiMlo-csoport, hídrexllösoport, trlfluor-meth-csoport, cianocsoport, nhrocsoport, karboxícsoporí, 2-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, 2-7 szénatomos alkh-karbonil-csoport, fenoxicsoport, fenilcsoport, tlofenoxlosoport, benzoÍlcsoport, benzhcsoport, amínocsoport, 1-8 szénatomos alkii-amino-osoport, 2-12 szénatomos dialkil-amino-csoport, fenil-amino-osoport, benzh-emino-osoport, 1-8 szénatomos alkanoil-amlno-osoport, 3-8 szénatomos alkenoil-amíno-csoport, 3-8 szénatomos alkínoll'amíno-osoport és benz o 11 - a m i n o - c s ο p o r t le h e t n e k;
n értéke 0 vagy 1;
SQS4S-121WÖZLZs
PCWSS8/G648Ö ¥ jelentése -ΗΗ-, -Ö- vagy -S~ képleté csoport vagy -NRáltalános képletű csoport, ahol R jelentése 1-6 szénatomos alkhcsoport;
Rí, Ra, Rs és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénvagy halogénaíom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, 2-6 szénafomos alklnilcsoport, 2-8 szénatomos alkenil-oxi-osoporf, 2-6 szénatomos alkinil-oxi-csoport, hidroxi-meiO-csoport, halogén-metll-csoport, 1-6 szénatomos alkanoil-oxi-csoport. 3-8 szénatomos alkenoil-oxí-osoport, 3-8 szénafomos alkínoil-oxí-csoport, 2-7 szénatomos aikanoil-oxí-metil-osoport, 4-9 szénatomos alΗβηοΙΙ-οχί-ίηοΙΗ-οεοροΓΐ, 4-9 szénatomos elkínoil-oxi-mefil-csoport, 2-7 szénatomos alkoxí-metíl-csoport, 1-8 szénatomos alkoxícsoport, 1-6 szénatomos alkii-tlo-csoport, 1-6 szénatomos aíkíi-szulfinH-csoport, 1-8 szénatomos alkil-szulfonll-csoport, 1-8 szénatomos alkH-sznlfonamídö-csoport, 2-8 szénatomos alkenil-szulfonamldo-csoport, 2-8 szénatomos alkinil-szulfonamido-osoporf, hídroxilcsoporf, trifluor-metU-csoport, eianocsoport:, mtrocsoport, karboxicsoport, 2-7 szénatomos alkoxí-karbonií-esopork 2-7 szénatomos alkil-karbonil-csoporf, fenoxicsoport, feni lesöpört, tíofenoxicsoport, benzilcsoport, aminocsoport, hídroxi-amino-csoport, 1-4 szénatomos alkoxi-amíno-csoport, 1-8 szénatomos alkíl-amino-csoport, 2-12 szénatomos diaíkíl-amino-csoport, 1-4 szénatomos amíno-alkil-osoport, 2-7 szénatomos N-alkil-amino-alkil-csoport, 3-14 szénatomos N.H-dialkil-ammo-alkfl-csoport, fenh-amíno-csoport, benzil-amino-csoport, (a), (b), (c), (d}: (a), (f), (g), (h), (i), (j).
W4S~l2t2A/G/L2s
PCTA3SS8/8S4SÖ
• ·* * «
(k), (I), (m), (n), (o), (pj, (q) vagy (r) általános képletű csoport, amely képletekben
Rs jelentése 1-6 szénatomos alkiícsoport, adott esetben halogénatommal egy- vagy többszörösen helyettesített aíkücsoport, fenilcsoport vagy adott esetben egy- vagy többszörösen helyettesített fenilcsoport, ahol a helyettesítők halogénatom, 1-6 szénatomos atkoxicsoport, trifluor-mettl-csoport, amlnocsoport, nltrocsoporí, cianocsoport vagy 1-6 szénatomos alkllcsoport lehetnek;
Rs jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkllcsoport vagy 2-6 szénatomos alkeniícsoport;
R? jelentése klór- vagy brőmatom,
Rs jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos aíkücsoport, 1-6 szénatomos amino-alkil-csoport, 2-9 szénatomos N-alkü-amíno-aíkü-csoport, 3-12 szénatomos Ν,Ν-dialkil-amino-alkH-csoport, 4-12 szénatomos N-clkloalkü-amino-alkll-csoport, 5-18 szénatomos N-cíkloaíkil-M-alkil-amlno-afkil-csoport, 7-18 szénatomos N(N-dícíkI o a I k ί l· a m I η o - a I k H - c s ο ρ o r t, m őrtől i no - N - a I ki I -cső p o r t, ahol az aíkücsoport 1-8 szénatomos, píperldino-N-alku-csoport, ahol az alkllcsoport 1-6 szénatomos, N-aíkü-pipendinö-N-aíkü-csoport, ahol bármelyik alkllcsoport 1-6 szánatomos, 3-11 szénatomos aza-cikloalkü-N-alkü-csoport, 1-6 szénatomos hídroxi-alkU-csoport, 2-8 szénatomos alkoxl-alkü-csoport, karboxícsoport, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, fenil9064S-1212ZVO/LZs
PCWS88/Ö6488
Φ -X *'** φ * * « ** csoport, 2-7 szénatomos aikn-karbonh-csoport vagy klór-, fluor- vagy brómatom;
Z jelentése aminocsoport, hidroxhcsoport, 1-6 szénatomos alkoxlcsoport, alkil-amino-csoport, ahol ez alkilcsoport 1-6 szénatomos, djalkíl-amíno-csoporl, ahol az egyes alkllosoportok 1-6 szénatmosak, morfolinocsoport, piperazínocsoport, N-aikil-píperazino-csoport, ahol az aikilcsoport 1-6 szénatomos, vagy plrrolidinocsoport;
m értéke 1 -tői 4-ig terjedő szám, q értéke 1-fol 3-ig terjedő szám, és p értéke O-tól 3-ig terjedő szám;
Rt, H2s Rs és R« helyettesítők közül szomszédos szénatomokhoz kapcsolódó bármely helyettesítők együtt -O-C(RS}S-Ö~ általános képletű, két vegyértékű csoporttá kapcsolódhatnak;
vagy e vegyűletek gyógyászatílag elfogadható sói, azzal a megkötéssel, hogy ha V jelentése -NH- képletű csoport, Rt, R2, R3 és R« jelentése hidrogénatom, és n értéke 0, akkor X jelentése 2-metil-fenil-csoporttól eltérő.
A gyógyászatílag elfogadható sókon szerves és szervetlen savakból származtatott sókat értünk, amelyek lehetnek ecetsav, tejsav, citromsav, borkősav, borostyánkősav, maleinsav, malonsav, glükonsav, hidrogén-kloríd, hidrogén-bromid, foszforsav, salétromsav, kénsav, meíánszulfonsav és egyéb ismert, elfogadható savak.
Az alkil-, alkoxi-, alkanoil-oxi-, alkoxi-metil-, alkanoil-oxi-metil·, alkií-szolíinil-, aikil-szulfonh- alkíl-szűlfonamido-,
9Q64S-12t2/VO/LZs
PCTOSSSíWSS * * * * ♦ ♦ » X ♦ * « « » *** φ«» *«· «»<
aikoxi-karboníl·, alkil-karboníl·, aikanoit-ammo-, amíno-alkil·, alkíl-amíno-aikíl·, NtN-dícfkÍoa1kU~amino-a1kíl·, hidroxí-alkfl· és alkcxi-aíkil-csoport helyettesítők alkilrésze egyaránt lehat egyenes vagy elágazó láncú. Az Ν-αΙΚΙοαΙΙ^Η-Ν-ΒίΚΠ-δίηίηο-δΙ kil- ás Ν,Ν-ύΙο^ΙοβΙΚΠ-θπΐίηο-δ^ΙΙ-οδοροΓί helyettesítők cíkloalkUrésze egyaránt lehet egyszerű karbociklusos csoport és aikiihelyettesltöket tartalmazó karbociklusos csoport Az al·· kenil·, alkenlt-oxi-mefil·, alkenil-oxl·, aikenll-szolfonamldo-csoport helyettesítők alkinilrésze egyaránt lehet egyenes ás elágazó láncú, és tartalmazhat egy vagy több telítetlen kötést. Az aíkiníl·, alkinil-oxi-metll·, alkinU-Qxl·, alklnil-szulfcnamido-csoport helyettesítők aikenilrésze egyaránt lehet egyenes és elágazó láncú, és tartalmazhat egy vagy több telítetlen kötést. A karboxlcsoport kifejezésen a leírásban -CO2H képletű csoportot értőnk. 2-7 szénatomos alkexl-karbonll-csoporton ~CO2R!! általános képletű csoportot értünk, ahol RSi jelentése
1-6 szénatomos aSkhcsoport Az alkil-karbonll-csoport kifejezésen -COR” általános képletű csoportot értünk, ahol Ríf jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport Az οΙΗδηοΙΙ-οχΐ-οοοροίίοΐ -OCOR” általános képletű csoportként definiáljuk, ahol R” jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport Az alkanoii-oxi-metíl-csoport kifejezést R”CO2CH2- általános képletű csoportként definiáljuk, ahol R” jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport. Az alkoxl-mefil-csoport kifejezésen R,!OCH2- általános képletű csoportot értünk, ahol R!: jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport. Az alkii-szulfínil-csoportot RSO- általános képletű csoportként definiáljuk, ahol R” jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport. Az al· ΚΠ-5ζυϋοηΙΙ~οδοροΓΐ kifejezésen R”8O2- általános képletű csoS064S-1212/VÖ/LZS
PCT/US98/06480 *** ff
1S
Φ X X v * «»«
-· * * ** «<.· * + « portot értünk, ahol R!! jelentése 1-6 szénatomos aikilcsoport. Az alkil-szulfonamido-, alkenil-szolfonamído- és aíkinil-szulfonamido-csoport a leírásban RfíSÖ2NH- általános képlete csoportot jelöl, ahol R” jelentése rendre 1-8 szénatomos alkilcsoport, 2-8 szénatomos alkenilcsoport és 2-8 szénatomos alkinílcsoport. Az N-alkil-karbamoil-csoport R!!NHCO- általános képtető csoportot jelöl, ahol R” jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport. Az Ν,Ν-dialkiS-karbamöll-csopOft jelentése R/’R’NOÖ- általános képletű csoport, ahol R” jelentése 1-8 szénatomos aikilcsoport, R’ jelentése 1-8 szénatomos aikilcsoport, ahol R’ és R” jelentése lehet azonos vagy eltérő. Ha X helyettesített, előnyösen egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan helyettesített, legelőnyösebben egyszeresen helyettesített. Az Rí, Rz, Rs és R4 helyetteshők közül előnyösen legalább egyikük jelentése hidrogénatom, legelőnyösebben 2 vagy 3 helyettesítő jelentése hidrogénatom. Aza-cikloalkil-N-alkil-osoport helyettesítőn monociklusos heterogyörűt értőnk, amely nitrogénatomot tartalmaz, és a nhrogénatom egyenes vagy elágazó láncú aikiicsöporltal van helyettesítve. Morfolino-N-alkíi-csoporton morfol ingyűrűt értünk, amely a nítrogénatomon egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoporttal van helyettesítve. Piperidino-N-alkíi-csoporton piperidingyűrüt értünk, amely az egyik nitrogénatomon egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoporttal van helyettesítve. N-alkll~píperidlno-H-alkil-csoport helyettesítő piperidingyűrüt jelöl, amely az egyik nitrogénatomon egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoporttal, és a második nítrogénatomon egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoporttal van helyettesítve.
90646-1212/VO/LZs hCT/üsss/oe4so χ *»44 *»44 x <e * -v ¢.
* í. * 4 x *=*» *4 44 λ' 4*4« 4 4 «4 * 4 4 t „ * * *·* 4**
Amennyiben valamelyik csoport alkUrészt tartalmaz, az álkérész előnyösen 1-6 szénatomos, előnyösebben 1-4 szénatomos, különösen metil-, etil-, n-propil-, izopropií-, η-butii-, izobufil-, szék-butiI- vagy terc-butU-csoport. Ha valamelyik csoport alkenil- vagy aikinilrészt tartalmaz, az alkenil- vagy elkinilrész előnyösen 2-6 szénatomos, előnyösebben 2-4 szénatomos.
A találmány szerinti vegyületek tartalmazhatnak aszimmetrikus szénatomot; ilyen esetekben a találmány szerinti vegyületek körébe tartoznak a racemátok, valamint az egyes R- és S-enantiomerek, és ha e vegyületek egynél több aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, az egyes diasztereomerek, récémétjaik és az egyes enantiomerek is.
Különösen előnyösek azok a találmány szerinti vegyületek, ahol X jelentése adott esetben helyettesített fenilcsoport vagy e vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói, Még előnyösebb vegyületekben X jelentése feniigyürö, amely adott esetben 1-3-szorosan helyettesített, ahol a helyettesítők halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, 2-6 szénatomos alkínílcsoport, azidoesoport, 1-6 szénatomos hídroxi-alkll-esoport halogén-metií-csoport, 2-7 szénatomos alkoxi-metll-osoport, 2-7 szénatomos alkanoil-oxi-metil-csoport,
1-6 szénatomos alkoxícsoport, 1-6 szénatomos alkii-tio-csoport, hidroxilcsoport, trlfluor-metil-csoport, cianocsoport, nitrocsoporf, karboxicsoport, 2-7 szénatomos alkoxi-ksrbonll-csoport, 2-7 szénatomos alkil-karbonil-csoport, fenoxlcsoport, fenilcsoport, tiofenoxícsoport, benzoiicsoport, benzilcsoport, aminoosoport, 1-6 szénatomos alkil-amíno-osoport, 2-12 szén98848~1212/VO/LZs
PCT/US98/ÖS48Ö
1?
* Λ * * * * » ϊ » % χ \ »*5 '«» *#* ♦ * Ík-Jf ¢^¼ atomos dialkíl-amino-csopoft fenil-amino-osoport, benzíl-amino-csoport 1-6 szénatomos afkanoil-amino-csoport, 3-8 szénatomos alkenoíl-amino-osoport, 3-8 szénatomos aikinoll-amíno-csoport és benzoil-amino-csoport lehatnak, X legelőnyösebb jelentése fenilcsoport, amely adott esetben halogénatommal egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan helyettesített.
Y előnyös jelentése -NH- képletű csoport, n értéke előnyösen 0. Rt és R4 előnyős jelentése hidrogénatom. R2 előnyösen (c), (d) vagy (g) általános képletű csoportot jelent. R3 előnyös jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkoxlcsoport vagy (g) általános képletű csoport. Rs jelentése előnyösen hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport. Rs előnyös jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-12 szénatomos Ν,Ν-díalkii-amino-alkiÍ-csoport vagy morfotino-N-aikíl-csoport, ahol az alkilcsoport 1-6 szénatomos, 2 előnyös jelentése dlalkíl-amíno-csoporf, ahol az alkilcsopcrtok 1-8 szénatomosak, vagy morfolinocsoporh q értéke előnyösen 2, 3 vagy 4.
Az egyes előnyös csoportokat bármely egyéb előnyös csoporttól függetlenül választhatjuk meg.
A találmány szerinti vegyületek előnyös alcsoportját alkotják azok az <1) általános képletű vegyületek, ahol X jelentése fenilgyűrű, amely adott esetben 1-3-szorosan helyettesített, ahol a helyettesítők halogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport,
2-6 szénatomos aikenilosoport, 2-8 szénatomos alkinhcsoport, azídocsoport, 1-8 szénatomos hldroxi-alkil-esoporl, halogén-metíl-csoport, 2-7 szénatomos aikoxí-mefil-csoport, 2-7 szénatomos alkanoii-oxi-metlí-csoport, 1-8 szénatomos alkoxlcsoport, 1-6 szénaiomos alkíl-tío-csoport, hídroxilcsoport, trlfioor90S4S-1212A/O/LZs
PCT/US98/064S0
XÖ ♦ * « χ ’ *** **χ * *** * ·**·* ·♦' ··
-metll-csoport, cianocsoport, nitrocsoport, karboxicsöporf, 2-7 szénatomos afkoxí-karboml-csoport, 2-7 szénatomos al ki I-karbonii-osoport, fenoxicsoport, femlcsoport, tiofenoxicsoport, benzoücsoport, benzíicsöport, amínoosoport, 1-6 szénatomos alkit-amino-csöpoft, 2-12 szénatomos dialkil-amlno-osoporf, fanil-amino-csoporf, benzil-amino-csoport, 1-8 szénatomos al· kanoil-amino-esöport, 3-8 szénatomos alkenoil-amino-csoport,
3-6 szénatomos alkinoil-amino-csoport ás benzoil-amlno-csoport lehetnek;
n értéke 0 vagy 1;
Y jelentése -NH képletű csoport; Rt és R* jelentése hidrogénatom;
R2 jelentése (c), (d) vagy (g) általános képletű csoport;
R3 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkoxlcsoport vagy (g) általános képletű csoport;
Rs jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; R8 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomcs alkilcsoport, 3-12 szénatomos Ν,Ν-diaÍkll-amino-alkil-csoport vagy morfolino-N-afkil-csoport, ahol az alkilcsoport 1-6 szénatomos;
jelentése dialkil-amlno-cseport, ahol az egyes alkllrészek
1-6 szénatomosak, vagy morfolinocsoport;
q értéke 1-től 4-ig terjedő szám, és p értéke O-től 3-ig terjedő szám;
vagy e vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói.
A találmány szerinti vegyületek körébe tartozó (6) általános képletű vegyőletek előállítását az A) reakcióvázlat ismerteti, ahol Y jelentése és n értéke a fenti, és X! jelentése cikloalki lesepert vagy feni lesöpört, amely adott esetben egy- vagy
90846-1212/VO/LZs
PCT/US98/Ö848S többszörösen helyettesített lehet, és a helyettesítő(k) hidrogénatom, halogénatom, 1-8 szénatomos aíkllosoport, 2-8 szénatomos alkenilcsoport, 2-6 szénatomos aiklnlícsoport, halogén-mefll-csoporf, 1-8 szénatomos alkoxlcsoport, 1-6 szénatomos alkh-tíö-csGpoft, trifloor-meth-csoport, olanocsóport, nitroosoport, 2-7 szénatomos alkíl-karöontl-csoport, fenoxlosoport, fenhcsoport, íiofenoxicsoport, benzllcsoport, 2-12 szénatomos dialkil-amino-csoport leheí(nek); Rf, Rf, Rs’ és Rf jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom; 1-8 szénatomos alkricsoport; 2-6 szénatomos alkenilcsoport, 2-6 szénatomos alklnilcsoport, 2-8 szénatomos alkenil-oxi-csoport, 2-6 szénatomos alkinii-oxi-csoport, halogén-metil-csoport, 2-7 szénatomos aíkcxi-metll-csoport, 1-6 szénatomos alkoxiosoport, 1-8 szénatomos alkil-fio-csoport, 1-8 szénatomos alkll-szulfinü-csopoft, 1-8 szénaíomos alkil-szulfonil-csoport, 1-8 szénatomos alkil-szulfonamldo-csoport, trifloor-metil-csoport, olanoosoport, nitrocsoport, karboxiosoport, 2-7 szénatomos alkll-karboml-csoport, fenoxlosoport, feniicsoport, tiofenoxicsoport, benzllcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-amino-csoport, 2-12 szénatomos dialkil-amino-csoport, 3-14 szénatomos N,N-diaSkil-amino-alkil-csoporf, fenH-ammo-csoport, benzíl-amlno-csoport, 1-8 szénatomos N-alkil-karbamoil-csoport, 2-12 szénatomos Ν,Ν-dialkn-karbamoil-csoport; vagy az Rf, Rf, R3’ és Rf közül szomszédos szénatomokhoz kapcsolódó bármely helyettesítők együtt -O-C(Rg)2~G- általános képletű, két vegyértékű csoporttá kapcsolódhatnak. Az A) reakcióvázlaton bemutatott reakciólépéseknek megfelelően egy (2) általános képletű klnohn-3-karbonsav-észtert bázissal hldrolizáiva (3) általános
S0S4S-1212/VO/LZs
PCT7USWÖS48Ö * ....
képletű karbonsavat kapunk, A (3) általános képletű karbonsavat Inért oldószerben, így dimetll-formamidban (DMF) karbonií-diimidazolíaí melegítve savímidazollá alakítjuk, azt követően ammónia hozzáadásával a (4) általános képletű amidet kapjuk. Az amid funkciós csoportot vízefvonószerrel, Így többek között píridlnben lévő tnfiuor-ecetsavanhidhddei vagy inért oldószerben föszför(V)~öxíddal kezelve a találmány szerinti, (5) általános képletű 3-ciano-kínohn-származékokat kapjuk. Olyan esetekben, amikor valamely köztitermék aszimmetrikus szénatomot tartalmaz, használhatjuk azokat racemátként vagy az egyes Rvagy S-enantlomerként, és ennek megfelelően a találmány szerinti vegyöletekként a racém ©legyet az vagy optikailag aktív R- vagy S-enantiomert kapjuk. A találmány szerinti vegyületek előállításához szükséges (2) általános képletű kinobn-3-karbonsav-észterek, (3) általános képletű kinohn-3~karbonsavak és (4) általános képletű klnoNn-3-karbonsav-amldok vagy ismert vegyületek vagy a technika állásából ismert eljárásokkal előállíthatok [Sárgás, R., Gallagher, A., Chambers, Timothy 4. és Yeh, Li An: 4. Med. Chem., 38, 2828 (1993); Savini, Massarelli, P., Pellerano, C? Bruni, G..' Farmaoo, 48, (8), 805 (1993}; Ife, Róbert 4,, Brown, Thomas H., Keelíng, Dávid 4. és Leach, Colin: 4, Med. Chem. 38, 3413 (1992): Hanífin, 4. Wífllam, Capuzzi, R. és Cohen, E,: 4. Med. Chem., 12, (5), 1096 (1989); Mareoki, Paul E. és Bamburi Rónáid Ε.» 4. Pharm. Sci., 73, (8), 1141 (1984); Pellerano, C., Savini, L, Massareíh,
P., Sfuni, G. és Fiasehi, A. L: Farmaco, 4S (3>, 289, (1990); Mareoki, Paul E. és Bambury, Rónáid E.: 4. Pharm, Sci., 73,
90646-1212/VQ/LZs
PCT/USS8/0S48Ö (8), 114 (1984); WO 88/08105, US 4,343,804 és US
3,470,1881
A találmány szerinti vegyületek körébe tartozó (10) és (11) általános képletű vegyületek előállítását a B) reakcióvázlat szemlélteti, ahol V jelentése, valamint p és n értéke a fenti, X?í jelentése oíkloalkllcsoport vagy feni lesöpört, amely adott esetben egy- vagy többszörösen helyettesített lehet, és a heiyettesítő(k) hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos aíkílcsoport, 2-6 szénatomos alkenílosoport, 2-6 szénatomos aíkíníicsoport, halogén-mefít-esöporf, 2-7 szénatomos alkoxí-metíl-csoport, 2-7 szénatomos alkanoil-oxí-metil-osoporf, 1-6 szénatomos aikoxiesoport, 1-6 szénatomos alkh-tio-csoport, trífluor-metíl-osoport, cianocsoport, nitrocsoporí, karboxíosoport, 2-7 szénatomos alkoxí-karboníl-csoport, 2-7 szénatomos alkíí-karbonil-csoport, fenoxlcsoport, feni lesöpört, tiofenox lesöpört, benzoiicsoport, benzilcsoport, 2-12 szénatomos dialkil-amino-csoport, fenil-amíno-csoport, benzii-amino-osoport, 1-6 szénatomos alkanoil-amlno-ösoport, 3-8 szénatomos alkenoíí-amíno-osoport; 3-8 szénatomos alkínoil-amino-osoport és benzol I-amíno-csoport lehet(nek); R9 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, fenilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; (Rio)k az aromás gyűrűn 1-3 helyettesítőt jelent, amelynek egymástól függetlenül) hidrogénatom, halogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, 2-8 szénatomos alkenilcsoport, 2-8 szénatomos alkinifcsoport, 2-8 szénatomos aikenli-oxi-esoport 2-8 szénatomos alkinii-oxí-csoport, halogén-meíH-csoport 2-7 szénatomos alkoxi-metii-csoporí, 1-6 szénatomos alkoxícsoport, 1-8 szénatomos aikíl-tío-csoport, 1-8 szénatomos alkílSQS4S-1212/VOft2S
PCT/USSS/084S8
-szulfiníl-csoport, 1-6 szénatomos alkíl-szulfoníl-csoport, trifluοί-ηΐδΐΐΐ-οδοροτί, clanocsoport, nitrocsoport, karboxicsoport, 2« -7 szénatomos alkil-karbonll-csoport, fenoxicsoport, fenilcsoport, tiofenoxícsoport, benzOcsopori, 1-4 szénatomos alkoxí-amino-esoporf, 2-12 szénatomos diaíkb-amíno-csoport, 3-14 szénatomos M, N-dialkií-aminn-alkil-csoport, feníl-amino-csoport, benzií-amino-csopork 1-6 szénatomos N-alkíl~karbamaíi~ -csoport és 2-12 szénatomos NsN~dialkil-karbamoll-csoport Sehet(nek); Rn jelentése (a1), (b1), (c1>, (dl), (el), (f1), (b1), (11), (j1), (k1) vagy (11) általános képletű csoport, amely képletekben g értéke, valamint RSi Rs, R7 és Rs jelentése a fenti. R!!! jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, előnyösen Izobutíícsoport. A 8) reakciővázlaton feltűntetett reakciólépéseknek megfelelően egy (6) általános képletű vegyölefet ínért oldószerben, így tetrahidrofuránban (THF) szerves bázis, így piridín, ineíiS-amin vagy R-metil-morfölín jelenlétében (8) általános képletű savklonddal vagy - a megfelelő karbonsavból előállított - (9) általános képletű vegyes anhídríddei acílezve a találmány szerinti (11) általános képletű vegyöleteket kapjuk. Amennyiben a (8) vagy (9) általános képletű vegyület aszimmetrikus szénatomot tartalmaz, alkalmazhatók récéméiként vagy az egyes R- vagy S-enantiomerként, és ez esetben a találmány szerinti vegyölefet a récém alakban, illetve az optikailag aktív R- vagy S-enantiomerként kapjuk, Á (6) általános képletű vegyületet ínért oldószerben, így tetrahidrofuránban házikus katalizátor, így píridín vagy tríetíí-armn jelenlétében (7) általános képletű ciklusos anhídríddel acílezve a találmány szerinti (10) általános képletű vegyületeket kapjuk. Olyan (6)
90646-1212/VQ/L2S pcT/usssms4S0 '·* * ♦ általános képletű vegyöleteket, ahol p értéke 0, előállíthatunk aromás nitrovegyületekből a nitrocsoportot redukálószerrel, így alkoholban lévő vasporral és amónium-kloríddal vagy vizes közegben nátrium-hidrogén-szulfittal redukálva.
A találmány szerinti vegyületek körébe tartozó (18) általános képletű vegyületek előállítását a C) reakclővázlat szemlélteti, ahol X, Y, RF, R2 !, Rs’ és R/ jelentése, valamint n értéke a fenti. A (12) általános képletű helyettesített anilínt oldószerben vagy oldószer nélkül a (13) képletű reagenssel reagáltatva izomerek elegyeként (14) általános képletű köztiterméket kapunk. A (14) általános képletű vegyület magas forráspontú oldószerben, Így difenil-éterben 200-350 °C hőmérsékleten lefolytatott termő i ízi se útján (15) általános képletű 3-ciano-kinolonokat kapunk; ezek a köztitermékek a 4-hidroxi~ -kínolin tautomer alakban is létezhetnek. Azokban az esetekben, amikor R/ jelentése hidrogénatom, a (15) általános képleté köztitermékek két regloizomer elegyeként képződhetnek. Ezek az izomerek a technika állásából ismert eljárásokkal, főbbek között frakcionált kristályosítással és kromatográfiás módszerekkel elválaszthatók. Az elválasztott izomereket ezután külön a találmány szerinti vegyietekké alakíthatjuk. Eljárhatunk oly módon is, hogy az izomereket a szintézis későbbi szakaszában választjuk el. (15) általános képletű vegyületeket oldószerben vagy oldószer nélkül klorozőszerrel, így foszfor! I-klorlddal vagy foszfor-pentaklorlddal melegítve a (16) általános képletű 4~klór~3~ciano-kinoiinokat kapjuk. A (18) általános képletű vegyületeket nukleofíl aminnal, anilinnal, merkaptánnal, fiofenollal, fenollal vagy (17) általános képletű alkohollal
SQ848-1212/VO/LZs
PCT/USSS/0S4S0 * 0 00* 0
0* *0 0 * reagálhatva a találmány szerinti (18) általános képletű S-ciano-kinolínokat kapjuk; azt a kondenzáltatást gyorsíthatjuk a reakcíöeiegy melegítésével vagy bázlküs katalizátorokat, így inai» kil-aminokat, inért oldószerben nátrium-hibridet vagy alkohol típusú oldószerekben nátrium- vagy kátium-aikoxidokat használva, Azokban az esetekben, amikor az X, R<!, R2’( R3’ és R/ helyettesitők aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, a köztitermékeket használhatjuk racemátként vagy az egyes R- vagy S-enantiomerek alakjában, amikor a találmány szerinti vegyülefekef racém elegyként vagy optikailag aktív R- vagy S-enantiomerként kapjuk. Azokban az esetekben, amikor az X, RP, R2’, R3’ és R/ helyettesítők egynél több aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, diasztereomerek lehetnek jelen; ezeket a technika állásából ismert eljárásokkal, többek között frakcionális kristályosítással és kromatográfiás módszerekkel elválaszthatjuk egymástól.
(21} általános képletű köztiterméket előállíthatunk a D) reakoiővéziaton feltüntetett módon is. (19) általános képletű helyettesített anlíint oldószerben vagy oldószer nélkül dimetll-formamid-dímeth-acetáHal melegítve (20) általános képletű köztilerméket kapunk. (20) általános képletű vegyületet Inért oldószerben bázist, igy nálrium-metoxidot használva 1-10 mólegyenérték acefonítnllel reagáifafva (21) általános képletű 3-oiano-kínolinokaf vagy 3-ciano-4~hídroxi-kinolin tautomereit kapjuk, amelyeket a C) reakcióváziaton részletezett eljárást használva találmány szerinti vegyöletekké alakíthatunk.
A (22) általános képletű vegyületek képletében Rt, R2, R3, R4 és X’ jelentése, valamint n értéke a fenti.
SÖ846-1212/VO/LZS
PCT/US98/TO4SÖ *« * » *«♦
Amennyiben a (22) általános képletű vegyöletekben ez Rt, Rs, Rs vagy R4 helyettesítők közöl egy vagy több nitrocsoportot jelent, azt redukálás útján a megfelelő aminocsoporttá alakíthatjuk redukálószert, így ecetsavban vasat alkalmazva.
Ha a (22) általános képletben az R-j, R2, R$ vagy R4 helyettesítők közül egy vagy több jelentése aminocsoport, a megfelelő 2-12 szénatomos dialkil-amíno-csoporftá alakíthatjuk mert oldószerben legalább 2 mőlegyenérték 1-6 szénatomos alkil-halogenlddel melegítés útján végzett alkiiezésset
Ha a (22) általános képletben az R<, R2, R3 vagy R4 helyettesítők közül egy vagy több jelentése metoxícsoport, a megfelelő hidroxilcsoportiá alakíthatjuk ínért oldószerben dezmetílezőszerrel, így bőr-tríbromlddal lefolytatott reakció vagy piridínium-kloríddal oldószerben vagy oldószer nélkül végzett melegítéssel.
Ha a (22) általános képletben az R?, R2, R3 vagy R4 helyettesítők közöl egy vagy több jelentése aminocsoport, a megfelelő 2-6 szénatomos alkil-szulfonamldo-, alkenil-szulfonamído- vagy alkinll-szuSfonamído-csoporttá alakíthatjuk ínért oldószerben bázlkus katalizátor, igy iríefn-amin vagy piridin jelenlétében rendre alkil-szűlfonií-kíoríd, alkenll-szulfonli-kloríd vagy alkínll-szulfonii-kloríd reagenssel reagáltatva. Ha a (22) általános képletben az Rt, R2, R3 vagy R4 helyettesítők közűi egy vagy több jelentése aminocsoport, azt oly módon is a megfelelő alkeníl-szulfönamido-csopörttá alakíthatjuk, hogy inért oldószerben szerves bázis, így tríetil-amin feleslegét használva CÍ-C(R’g)s-CHR’sSO2Cl általános képletű reagenssel - amely
90846-121 2/VO/LZs
PCT/ÜSSS/064S0
X képletben R’s jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos aíkllcsoport - reagáltatjuk.
Ha a (22) általános képletben az Rt, R2s R3 vagy R4 helyettesítők közül kettő jelentése szomszédos metoxícsoport, szomszédos hidroxilosoportokaf tartalmazó megfelelő vegyületet előállíthatunk oly módon, hogy inért oldószerben dezmehlezőszert, így bór-trlbromldof használunk, oldószerben vagy anélkül píridínium-kíoriddal melegítést végzünk.
Ha a (22) általános képletben az R!t R2„ R3 vagy R4 helyettesítők közül kettő jelentése szomszédos hidroxilcsoporf, a vegyületet olyan vegyöletté alakíthatjuk, amelyben a két szomszédos R-s, R2i R3 vagy R4 csoport együtt két vegyértékű -Ö-C(Rs)2-0~ általános képletű csoportot alkot - amely képletben Re jelentése a fenti - ehhez a vegyületet inért oldószerben bázis, így cézium-karbonát vagy kálium-karbonát jelenlétében szükség szerinti melegítés mellett d-C(R8)2-J általános képletű reagenssel - amely képletben J jelentése egymástól függetlenül klór-, brőm- vagy jódatom - reagáltatjuk.
Ha a (22) általános képletben az R5, R2í R3 vagy R4 helyettesítők közül egy vagy több jelentése ammocsopori, a megfelelő 1-8 szénatomos alkH-amlno-csoporttá alakíthatjuk Inért oldószerben melegítés közben 1 mőlekvívalens 1-8 szénatomos alkil-halogenlddel lefolytatott alkilezéssel vagy reduktív alkilezés útján, amit protíkus oldószerben, így vízben vagy alkoholban vagy ezek elegyesben 1-8 szénatomos aldehidet és redukálőszert, így náínum-ciano-bor-hidrídef alkalmazó reduktív alkilezés útján folytatunk le.
90S4S~12t2/VO/LZs
PCT/ÜSSS/0S480 ** » «.*·*
Ha a (22) általános kópiáiban as Rn R2, R3 vagy R4 helyettesítők közül egy vagy több jelentése hidroxilcsoport, a megfelelő 1-6 szénatomos alkanoil-oxí-osoporUá alakíthatjuk ínért oldószerben katalizátorként píridín vagy trielkll-amín jelenlétében megfelelő karbonsav-kloriddal, -anhldriddel vagy vegyes anhidriddel reagáltatva.
Ha a (22) általános képletben az R3, R2í R3 vagy R4 helyettesítők közül egy vagy több jelentése hidroxilcsoport, a megfelelő 1-6 szénatomos alkenoil-oxl-csoporftá alakíthatjuk ínért oldószerben katalizátorként píridin vagy trialkil-amin jelenlétében megfelelő karbonsav-kloriddal, “anhldriddel vagy vegyes anhidriddel reagáltatva.
Ha a (22) általános képletben az R3s R2s R3 vagy R4 helyettesítők közöl egy vagy több jelentése hidroxilcsoport, a megfelelő 1-6 szénatomos aíkínoii-oxi-osoporttá alakíthatjuk inért oldószerben katalizátorként piridín vagy tnaíkíl-amín jelenlétében megfelelő karbonsav-kloriddal, -anhldriddel vagy vegyes anhldriddel reagáltatva.
Ha a (22) általános képletben az R<, R2, R3 vagy R4 helyettesítők közül egy vagy több jelentése karboxi- vagy 2-7 szénatomos alkoxi-karbonü-csoport, a megfelelő hidroxi-metil-csoporttá alakíthatjuk inért oldószerben megfelelő redukálószerrel, így boránnal, iítium-bőr-hidríddei vagy lítium-aíumíníum-hídriddel redukálva; a hidroxí-metii-csoportot viszont a megfelelő halogén-metil-csoporttá alakíthatjuk ínért oldószerben halogénezöszerrel, így foszfor-tribromíddal reagáltatva, ennek során bróm-metií-csoportot kapunk, vagy foszfor-pentakloriddal, ami kiör-metii-osoportot eredményez. A hídroxl-mefíl90845-1212/VÖ/LZs
PCWSSS/Ö648Ö *♦**
-csoportot inért oldószerben katalizátorként pindint vagy triaikll-amint használva megfelelő savkloriddal, -anhidriddel vagy vegyes anbidnddeí acilezhefjök, ennek során rendre a megfelelő 2-7 szénatomos alkanoll-oxi-metü-csoportot, 2~? szénatomos alkenoíl-oxi-metii-csoportot vagy 2-7 szénatomos alkinoil-oxi-metíl-csoportot tartalmazó találmány szerinti vegyületeket kapjuk.
Ha a (22) általános képletben az Rtl R2, Rs vagy R< helyettesítők közöl egy vagy több jelentése halogén-metii-csoport, 2-7 szénatomos alkcxi-metíl-csoporffá alakíthatjuk a halogénatomot ínért oldószerben nátríum-aikoxiddal el távol ítva.
Ha a (22) általános képletben az R1s R2( R3 vagy R4 helyettesítők közül egy vagy több jelentése halogén-metll-csoport, amino-mefil-esopörttá, 2-7 szénatomos N-alkli-amino-mefil-csoporttá vagy 3-14 szénatomos H,N~dialkíl-amino~metíl-osoporttá alakíthatjuk, ehhez inért oldószerben a haSogénafomof rendre ammóniával, primer vagy szekunder aminnal eltávolítjuk.
Ha a (22) általános képletben az R5i R2f R3 vagy R« helyettesítők közöl egy vagy több jelentése Η2Μ(ΟΗ2ν általános képletű - ahol p értéke a fenti - csoport, a megfelelő (m), (n) vagy (o) általános képletű csoporttá alakíthatjuk - amelyekben R5 jelentése és p értéke a fenti - ínért oldószerben, így toluolban bázis, többek között píndsn jelenlétében foszgénnei reagáítatva, ennek során izocianátot kapunk, amelyet viszont rendre feleslegben alkalmazott RS-ÖH általános képletű alkohollal vagy RS-NH2 vagy (RshNH általános képletű aminnal amely képletekben Rs jelentése a fenti - kezelünk.
80S4S-1212/VO/LZS
PCT/ÜSS8/064S0 *** v««
Ha a (22) általános képletben az Rt, R2, Rs vagy R< helyettesítők közűt egy vagy több jelentése HG-CCHs)^ általános képletö - ahol p értéke a fenti - csoport, a megfelelő (m), (n) vagy (o) általános képletö csoporttá - ahol Rs jelentése és p értéke a fenti - alakíthatjuk inért oldószerben bázikus katalizátor, így piridin jelenlétében rendre megfelelő RS~ÖCOCI általános képletö aikil- vagy fenii-kiőr-hangyesav-észterrel, Rs-R=C=O általános képletö, aikil- vagy fenílcsoporítal helyettesített izocianáttal vagy R5-COCI általános képletö, aikil- vagy fenílcsoporttal helyettesített karbonsav-kloríddal reagáltatjuk.
Ha a (22) általános képletben az R<, Rs, R3 vagy R4 helyettesítők közül egy vagy több jelentése HO-(CH2)P- általános képletö csoport, a megfelelő (r) általános képletö csoporttá amely képletben Rs jelentése és p értéke a fenti - alakíthatjuk Inért oldószerben bázis. így píridin jelenlétében (RshNCOCI általános képletö reagenssel reagáítatva, amely képletben Rs jelentése a fenti,
A találmány az (1) általános képletö vegyületek előállítási eljárásaira is vonatkozik.
A találmányt reprezentáló vegyü leteke t számos rendszeresített farmakolőgiaí vizsgálatban tanulmányozva az eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek protein tírozin kinázt gátló anyagokként jelentős aktivitást mutatnak, és így burjánzásgátló anyagok. A szokásos farmekológlaí vizsgálati eljárásokban mutatott aktivitás alapján a találmány szerinti vegyületek ezért hasznosak daganatellenes hatóanyagokként. A következőkben ismertetjük a használt vizsgálati eljárásokat és a kapott eredményeket.
9Ö646H212/VO/tZS
PCT/USSS/0S48S
Epidermális növekedési faktor receptor kinéz (EGF-R, membránextraktum) gáti áss
A továbbiakban ismertetett szokásos farmakológiai vizsgálatban a találmány szerints vegyületek jellegzetes példáit vizsgáljuk meg abbéi a szempontból, milyen mértékben képesek gátolni peptidszubsztrátum tirozíncsopofíjának foszforilezését, amit az epidermáhs növekedési faktor receptor kinéz enzim katalizál A peptidszubsztrátum (RR-SRC) szekvenciája; arg-arg-teu~ile-gtu~asp~ala-giu-tyr-ala-ala~arg~gíy. Az enzim A431 sejtek (American Type Culture Collection, Rockville, MD, US) membránextraktumaként áll rendelkezésre. Az A431 sejteket T175 típusú palackokban 80%-os összefolyásig tenyésztjük. A sejteket 2 alkalommal Ca2*~mentes, foszfáttal püfferolt sóoldattal (PBS) mossuk. A palackokat szobahőmérsékleten
1,6 órán át forgatjuk, 1,0 mmol/l efilén-diamín-tetraecetsavat (EDTA) tartalmazó 20 ml PBS-t alkalmazunk, majd 10 percen át 800g-vel centrifugálást végzünk, A sejteket Dounce típusú, 10-lökefű homogenizálóberendezésben jégen szolubilizáljuk, ehhez 5x10® sejtre vonatkoztatva 1 mi hideg roncsolópuffert [10 mmol/l 4-(2~hidroxi-etil)~1 -piperazin-etánszulfonsav (HEPES) pH«7,6t 10 mmol NaCI, 2 mmol/l EDTA, 1 mmol/l fenil-metil· -szulfonil-fluoríd (FMSF), 10 mg/ml aprotínln, 10 mg/ml leupepiin, 0,1 mmol/l nátrlum-ortovanadátj használunk. A roncsolással kapott elegye! először a sejttőrmeíékfő! való megtisztításra 10 percen át 6GQg~vel centrifugáljuk, majd a felülúszót 4 C hőmérsékleten 30 percen át 100 OOOg-vel tovább centrifugáljuk. A membránpeOetet 1,5 ml HNG pufferrel (50 mmol/l HEPES. pH=7,6, 125 mmol/l NaCi, 10 tömeg% glicerin) szusz90646-1212,-VO/lZs
PCT/USWÖS4SG ** Φ * * χ » ♦·♦«· ΧΛχ *' Φ »* X ί ♦ pendáljuk. A membránextrakíumot aiikvot részekre osztjuk, közvetlenül ezután folyékony nitrogénben fagyasztjuk és -70 aC hőmérsékleten tároljuk.
A vizsgálandó vegyüíeiekből 100%-os dímetil-szulfoxidban (DMSO) 10 mg/rnl koncentrációjú tőrzsoldatot készítünk. A vizsgálatok előtt a törzsoldatot (30 mmol/l HEPES, pH~7(4) pufferoidattal 500 mmol/í koncentrációjúra hígítjuk, majd a kívánt koncentráció elérésére scrozathígífást végzünk.
Az A431 membránextraktum (10 mg/rnl) aííkvot részét 50 pg/ml proteinkonoentrácíó eléréséig 30 mmol/l koncentrációjú HEPES-oldattal {pH=7,4) hígítjuk. 4 pl enzimkészítményhez (1 μ! 12 pg/ml koncentrációjú) EGF-et adunk, jégen 10 percen át inkubáljuk, majd 4 μΙ vizsgált vegyületet vagy puffért adunk hozzá, ás a kapott elegyet jégen 30 percen át inkubáljuk. Az inkubált eíegyhez a vizsgálati pufferben 1:10 térfogatarányban hígított (10 mCi/ml aktivitású) 33P-ATP~t adunk 0,5 mmol/l koncentrációjú szubsztfátpepííd mellett (az ellenőrző mintákhoz vizsgálati vegyületet nem adunk), majd a reakciót 30 °C hőmérsékleten 30 percen át hagyjuk végbemenni. A reakciót 10 tömeg%-os TCA utján befagyasztjuk, ezt követően legalább 10 percen át az elegyet jégen állni hagyjuk, majd a csöveket 15 percen át teljes sebességgel mikrocentrifugáljuk. A felülúszó egy részét P81 típusú foszfocellulőz korongra visszük fel, 2 alkalommal 5-5 percen át 1 tőmeg%-os ecetsavoldatfal, majd vízzel mossuk, ezt követően szcintíliációs kiértékelést végzünk. A találmány szerinti vegyületek jellemző példáira vonatkozó gátlás! adagokat az 1. táblázat tünteti fel. IC5Ö a vizsgált vegyület azon koncentrációja, amely a foszforílezett szubsztrátum ossz9ÖS4Sd212/VO/LZs
PCT/US98/ÖS4S0 ·*»♦.* mennyiségének 50%-kal való csökkentéséhez szükséges. A vizsgáit vegyűlefek %-os gátlását legalább 3 különböző koncentráció esetén meghatározzuk, és az ICss értéket a dózis-válasz görbe alapján határozzuk meg. A %-os gátlás értékét a kővetkező összefüggés alapján számítjuk:
%-os gátlás ~ 100-|CFM(hatőanyag>/CPm<kontroh>3 x 100.
A fenti összefüggésben a ltGPM{hafőanyag)! kifejezés beötés/perc egységben van megadva, és ez a szám fejezi ki a vizsgált vegyütet jelenlétében 30 SC hőmérsékleten 30 perc időtartam múlva az enzim útján az RR-SRC peptidszubsztrátómra bevitt, radioaktív Izotóppal jelzett ATP (g 33P) mennyiségét, amit folyadékszcinfillációs berendezéssel mérünk. A fenti összefüggésben a „CPMíkontrolif kifejezés beűtés/perc egységben van megadva, és ez a szám fejezi ki a vizsgált vegyúlet nélkül 30 “C hőmérsékleten 30 perc időtartam múlva az enzim útján az RR-SRC peptidszubsztrátumra bevitt, radioaktív izotóppal jelzett ATP (g 33P) mennyiségét, amit foíyadékszeinfiiládós berendezéssel mérünk. A CPM értékek háttérkorrekcióját enzímatíkus reakció nélkül ATP útján kiváltott beütések alapján végezzük el. Az 1. táblázatban ismertetett ICs© értékek a megadott számú vizsgálat eredményeinek átlagértékei.
90646-12Í2/VO/L2S
PCT/USS8/GS4S0
X 4« *
X 4 *** 4*
Λ •jl* 44 4* ». ♦ Λ **X 444 ♦ 4 *-*
1. táblázat (membránextraktum) gátlása
| vagy ölet ICss <pmol/l> vizsgálatok száma i
I 31. példa 1,5 x lö’3 8
j 35. példa 0,20 4
j 8. példa 0,15 3
| 15. példa 8 x 1Ö’4 1
| 18. példa 1,5 x 1Ö3 2
| 17, példa 9,0 2
I I 19. példa 9,2 x 1O’S 3
I 18, példa 2,1 x 10's : 3 I
| 41. példa 0,20 1
I 42. példa 1,5 3
| 43. példa 8,0 1
| 45. példa 1,67 3
j 48. példa 8,83 3
| 47. példa 0,13 5
| 22, példa 3,0 1 I
50. példa 5,0 1
51. példa 5 x 1O'S 1
I 52. példa 1 x 10'2 1
§ ) 53. példa 7 x 1Ö’3 1
| 54. példa 7 x 10'3 1
| 57. példa 8x10’3 1
58. péwa 2 x 10‘3 ί 1
no «ΑΓΗ?? 1 v tff4
59. példa [_1 x IQ4_j_ 1
SÖ64S-121 WO/LZs
PCT/USW8S48Ö
Amint az 1. táblázatban feltüntetett adatok mutatják, a találmány szerinti vegyületek hatékonyan gátolják az epidérmális növekedési faktor receptor kinézi, és így hasznosak olyan betegségek, így rák és polioisztás vesebetegség kezelésében, ahol a betegségben szerepet játszik a kinéz deregulációja.
Epidérmális növekedési faktor receptor kinéz <£GF-R) gátlása rekombináns enzimet használva
A továbbiakban a találmány szerinti vegyületek jellegzetes példáit vizsgáljuk meg abból a szempontból, milyen mértékben képesek gátolni peptidszubsztrátum tirozincsoportjának foszforilezését, amit az epidermáils növekedési faktor receptor kinéz enzim katalizál. A peptidszubsztrátum (RR-SRC) szekvenciája: arg~arg-leu~ite~giu~asp~aia-glu~tyf-ala-aia~arg~glY. Az e vizsgálatban használt enzim EGFR Ris-jelzésü citoplazmás doménje. Az előállított rekombináns baoulovírus {vHcEGFR52) Met-Ala-(His)s előtt az EGFR cDN$-t kódoló 845-1186 helyzetű aminosavakat tartalmazza. 100 mm méretű tálcákban Sf9 sejteket 10 pfu/sejt mértékben fertőzünk, és a fertőzést kővető 48 óra múlva a sejteket összegyűjtjük. Citoplazmaexfraktum előállításához 1 tömeg%-os Triton X-1QÖ közeget alkalmazunk Mi-NTA típusú oszlopon. Az oszlopot 20 mmol/l koncentrációjú imídazollal mossuk, ezt követően HcEGFR eluálásához (50 mmol/l Na2HPÖ4, 300 mmol/l NaCI, pH:8,0 közegben) 250 mmol/l koncentrációjú imsdazolt használunk. Az összegyűjtött frakciókat dializáljuk, az ehhez használt közeg: 10 mmol/l HEPES, pH~7,Ö, 50 mmol/l NaCI, 10 tőmeg% glicerin, 1 pg/ml entipaln és feupepfin, valamint 0,1 mmol/l Pefabioc SC, A proteint szá90646-121 ZA/Ö/LZs
PCT/US98/Ö648G razjég/metanoí ©legyében fagyasztjuk és -70 ’€ hőmérsékleten tároljuk.
A vizsgálandó vegyüíetekből 100%-os dímetíí-szulfoxidban (DMSO) 10 mg/ml koncentrációjú tőrzsoldatot készítünk. A vizsgálatok előtt a tőrzsoldatot 100%-os OMSO-val 500 mmot/l koncentrációjúra hígítjuk, majd a kívánt koncentráció elérésére (30 mmol/l HEPES, pH-7,4) pufferotdattal sorozathígítást végzünk.
Az enzímaííkus reakcióhoz SS-mérohelyes lemez mérőhelyeire (különböző koncentrációkban) az egyes gátló anyagok 10 pl mennyiségét adjuk. Ezt követően a mérőhelyre 3 pl enzimet adunk (1:10 térfogatarányú hígítás 10 mmol/l HEPES alkalmazásával, pH~7,4 az 1:120 térfogatarányú hígítás után kapott végső koncentrációban). Az elegyet 10 percen keresztül jégen tartjuk, majd 5 pl (80 pmol/l végső koncentrációjú) pepiidet, 10 pl 4X puffért (A táblázat), 0,25 pl 33P-ATP-t és 12 pl vizet adunk hozzá. A reakciót szobahőmérsékleten 90 percen keresztül hagyjuk lejátszódni, majd a közeg teljes térfogatát előre kivágott P81 típusú szűrőpapírra visszük. A szűrőpapír korongot 2 alkalommal 0,5 tömeg%-os foszforsavval mossuk, és a rádloaktívltés mértékét folyadékszcintilláclós számlálóval határozzuk meg.
j reagens i végső koncentráció 100 Rxns
1 1 mol/l HEPES (pH=7,4) ) 12,5 mmol/l 50 pl |
| 10 mmol/i Na3VÖ4 j 50 pmol/l 20 pl
1 1 mol/l MnCl2 í 10 mmol/l 4G pl I
j 1 mmol/l ATP | 20 pmol/l 80 pl
| 33p~atp | 2,5 pCí 25 pl |
90646-1212/VÖ/LZs
PCT/USSS/0S4SS
A találmány szerinti vegyületek jellemző példáira vonatkozó gátlást adagokat a 2. táblázat tünteti fel ICso a vizsgált vegyület azon koncentrációja, amely a foszforilezett szubsztrátum összmennyiségének 50%-kal való csökkentéséhez szükséges. A vizsgált vegyületek %-os gátlását legalább 3 különböző koncentráció esetén meghatározzuk, és az !CSo értéket a dózis-válasz görbe alapján határozzuk meg. A %-os gátlás értékét a kővetkező összefüggés alapján számítjuk:
%-os gátlás ~ 100-(CPiyi(hatőanyag>/CPM(kontrol!H x 100.
A fenti összefüggésben a !,CPM(hatőanyag}!> kifejezés beütés/perc egységben van megadva, és ez a szám fejezi ki a vizsgáit vegyület jelenlétében szobahőmérsékleten 90 perc időtartam múlva az enzim útján az RR-SRC peptidszubsztrátumra bevitt, radioaktív izotóppal jelzett ATP (g 23P) mennyiségét, amit foiyadékszcinfilláciős berendezéssel mérünk. A fenti összefüggésben a „CPM(konfroll)''’ kifejezés beütés/perc egységben van megadva, és ez a szám fejezi ki a vizsgált vegyület nélkül szobahőmérsékleten 90 perc időtartam múlva az enzim útján az RR-SRC pepfidszubsztrátumra bevitt, radioaktív izotóppal jelzett ATP (g 33P) mennyiségét, amit fölyadékszcintillációs berendezéssel mérünk. A CPM értékek háttérkorrekcióját enzimetikos reakció nélkül ATP útján kiváltott beütések alapján végezzük el, A 2. táblázatban ismertetett !CSő értékek a megadott számú vizsgálat eredményeinek átlagértékei.
SSS46~1212/¥ö/tZs
RCT7US98/QS480
- 37 ♦ ♦«*«( ««>< ψ* * ♦ ♦ χ ♦: ν <>
* * * «.« «. ♦ * ♦ ♦ Φ « *'*· *♦ *-» «φ »φΧ
2. táblázat (rekombináns enzim) Epidermáhs növekedési faktor receptor kinéz gátlása
i vegyület ICss (pmol/i) vizsgálatok száma |
88. példa 0,08 1
| 89. példa 0,1 1
| 39, példa 0,03 1 1
1 100. példa 0,1 1 1
[ 101. példa 0,1
f 105. példa 0,001 1
126. példa 0,4 1 I
| 129. példa 0,04 1 i
I 130. példa 0,1 1 I
_132. példa _0,8_ 1
| 133. példa 0,008
I 135. példa 0,01 1 I
| 138. példa 0,0035 2
_139. példa __0,5_ 1_ -
140. példa 0,0006
J 143. példa 0,03 1 I
| 144. példa 0,065 2 l
i 145. példa 0,06 1 ]
I 146. példa 0,03 1 I
| 147. példa | 0,1 1 |
| 148. példa 0,001 2
| 151. példa | 0,5 1
| J 152. példa | 0,1 1
154. példa 0,15 2
156, példa | 0,5 J 1
I ........ J ............
157, példa _0,045_|_2
160. példa 0,002 [_1^
161. példa 0,00035 __2
164. példa I 0,09 j 1
98645-1212/VO/tZs
PCWS86Í064S8
X * χ««φ
2. táblázat (folytatás)
vagy ölet IC50 (pmol/l) vizsgálatok száma j
185. példa 0,0005 ......1 2 )
168. példa 0,02 1
189, példa 0,005 1
170. példa 0,06 1
I 171. példa 0,0085 2
l 172. példa 0,005 2
| 173. példa | 0,03 1
174. példa 0,2 1
175, példa 0,3 1
I 184. példa 1,7 1
185, példa 10 1
| 186, példa 0,1
187, példa 0,0007 2
I 188, példa 4
j 189, példa 0,002 2
í 190. példa 0,04 1
l 191. példa 0,008 1
| 192, példa 0,0006 1
193. példa 0,0019 2
194. példa 0,0017 3
| 197. példa 0,002 ................ t
| 198. példa 0,000008 2
199. példa 0,0005 2 |
200. példa 0,02 .....................t
I 203. példa 0,0007 2 {
$ 5 204. példa 0,01 1
j.------ 205. példa _0J__ 1
208. példa 0,0015 2
í 209. példa 0,005 3
I_ 216. példa 0,0008 <£ $
88848-1212/VO/tZs
PCT/USS8/Ö6480 ·> #
2. táblázat (folytatás)
[ vegyület ICS8 (pmoi/Q vizsgálatok száma J
I 217. példa 0,002 2 I
I L...... 218. példa 0,017 2
| 224. példa 1 1
| 227. példa 0,01 1
255. példa 0,1 1
| 256. példa 0,1 1
262. példa 0,05 1
J 264. példa 0,5 1 |
270. példa 0,01 1 I
3 j 311. példa o,s 2
| 62. példa 0,4 1 I
| 63. példa 10 | 1 |
| 84. példa ίο | 1 |
| 312. példa 0,05 i 1
313. példa 0,03 1 I
I $ 5 313. példa 0,4 1 I
j 326. példa 0,00005 I 1 I
I 327. példa 0,01 I 1 |
| 328. példa 0,0045 2 I
329. példa 0,00045 2 I
330. példa 0,00023 3 I
331. példa 0,1 1 |
j 332. példa 0,0009
347. példa 358, példa _0,04_ 0,1 2 l 1 l
363. példa 0,1 Γ 1 I
k 360. példa 347. példa _0,5_ 0,04 _1_ o §
I 383. példa 0,007 1 I
§ 380, példa 0,007 ... 1 ...........
395. példa ____0Λ_ _1......................J
90646-1212/VO/LZs
PCWSS8/0S48Ö
Ráksejtek szaporodásának gátlása midin beépülése alapján mérve
A találmány szerinti vegyületek jellemző példáit vizsgáljuk az alább ismertetett sejtvonalak szaporodásának m vitro gátlására való képességük tekintetében. A gátlás számszerű meghatározására mérjük radioaktív izotóppal jelzett timidín beépülésének csökkenését, ha a sejteket a gátié anyag jelenlétében tenyésztjük. A vizsgálatok során használt sejtvonalak: Á431 és SK8R3 (American Type Colture Collection, Rookvilte, MD, US), NHEK sejtek (Clonetics, San Diego, CA, US), valamint NíH 3T3 egér fibroblasztokat aktivált patkány Neu onkogénnel transzfektálva kapott Neu~3T3 sejtek. A sejteket szokásos eljárással tenyésztjük nedvesített inkubátorban, amelynek légtere 5 térfogatié CO2-ot tartalmaz. E sejtvonalak a találmány szerinti vegyületekkel megcélzott receptor tirozin kinézek ligandumainak minősülő növekedési faktoroktól függenek, és a következő módon jellemezhetők:
A431 - EGFR-t túlexpresszáló humán felhám-ráksejtek,
Meu-3T3 - aktivált Neu onkogénnel íranszfektált N1H 3T3 sejtek,
NHEK - EGF-függő normál humán felhám-keraíinocíták, SK8R3 - ErbB2 gént iüíexpesszálo humán mellráksejtek.
A sejtvonalakat a továbbiakban Ismertetett, megfelelő közegekben tenyésztjük;
A431 - Dutbecco szerint módosított Eagle közeg, nagy giükóztartalcm, BRUGibco - 10 térfogatié borjúembrió-szérum (FBS), glutamin, peniclllin-sztrep90648-t 212/VO/LZs
PCT/ÜSSS/0S4S0
X χ
X 0 tomicin - [Dulbacoo, R. és Freeman, G.; Vírology 8, 396 (1959)1
Neu-3T3 - Oulbecco szerint módosított Eagíe közeg, nagy giükóztartalom - 10 térfogata borjúembfíó-szérum, glutamín, penlcilSIn-sztrepfomícin
SKBR3 - Roswell Park Memória! institute 1640 W/GLU (10% FBS, GLU. PS> [Moore, G. £., Gerner, R. E. és Franklin, H. A.: A. M. A., 199, 516 (1967)]
NMEK - keratínocíta tápközeg (gyártó cég: Clonetícs) (Boyce, S. T. és Ham. R. G,: In V'/fro 17, 239 (kivonat: 159) (1981)].
mérőhelyes lemez mérőhelyeire teljes tápkőzegbe
000 sejt/mérőhely mennyiségben viszünk sejteket, és hagyjuk azokat a logaritmikus szakasz eléréséig szaporodni. Ebben a szakaszban a teljes tápközeget olyan tápközeggel cseréljük ki, amely (10%-os FBS közegben szaporodó sejtek esetén) 0,5% FBS-t tartalmaznak vagy (szérummentes közegben tenyésztett sejtek esetén) epídermális növekedési faktort (EGF) nem tartalmaznak. Éjszakán át kis szérumíartalmú (vagy EGF-mentes) közegben végzett ínkubálás után a vizsgálandó vegyületekat a mérőhelyekhez adjuk, és a sejteket 48-72 órán át a vegyületekef tartalmazó tápközegben hagyjuk. Ekkor a vizsgált vegyületeket tartalmazó tápközeget eltávolítjuk és teljes tápkőzeggel helyettesítjük, A sejteket hagyjuk további 18 órán át szaporodni. Ezt követően 4 órán át [3H|-tsmídin-farfalmú közegben Inkubálást végzünk (a szérum/EGF közeg aktivitása ImCí/mi). A sejteket legalább 30 perc időtartamig 37 °C hőSÖS4Ö-12tZ'VQ/L2s
PCT;US98/064SÖ »*** X* mérsékleten 0,5 mol/1 koncentrációjú NaOH-oldatban roncsoljuk, majd maghatározzuk a radioaktivitás mértékét.
A találmány szerinti vegyületek jellemző példáira vonatkozóan sejtnövekedés gátlás? adatokat a 3. táblázat tüntet fel. IC5Ö a vizsgált vegyület azon koncentrációja, amely a [3Hj~tk midin beépülésének 50%-kal való csökkentéséhez szükséges, A vizsgáit vegyületek %-os gátlását legalább 3 különböző koncentráció esetén meghatározzuk, és az 1C5Ö értéket a dózis-válasz görbe alapján határozzuk meg. A %-os gátlás értékét a kővetkező összefüggés alapján számítjuk:
%-os gátlás ~ 10Ö~[CFH{hatóanyag>/CFM(kontro!l)I x 100.
A fenti összefüggésben a BCPM{hatóanyag)’* kifejezés beűtés/pere egységben van megadva, és ez a szám fejezi ki a vizsgált vegyület jelenlétében tenyésztett sejtek DNS-ébe beépült pHj-timídin mennyiségét, amit folyadékszcintílláoiős berendezéssel mérünk. A fenti összefüggésben a „CPM{kontrolip kifejezés beütés/perc egységben van megadva, és ez a szám fejezi ki a vizsgált vegyület nélkül tenyésztett sejtek DNS-ébe beépült mennyiségét, amit folyadékszcintiílációs berendezéssel mérünk.
SÖ64S~1212/VO/LZS
PCT/ÜSSS/CS48O φ Φφ φφφ X φ * * φ «X
Φ X φφ χ φ • » φ
ΦΦ* φ φ φ φ *
ΦΦ Α « «
3, táblázat
Sajtszaporodás gátlása |®Hj-timídín beépülése alapján meghatározva (ICse)
vegyület A431 | NEÖ-3T3 (pmol/lj | (pmol/ij — NHEK (pmoi/I) SKBR3 (pmol/l j
31, példa 0,2 0,003 25
15. példa 35 4,0
41. példa 1,5
42. példa 7 0,01
| 43, példa 10 4,0
j i 44. példa 15 1,5
i 33. példa 18
| 45. példa 0,15
| 46. példa 1,0
47, példa 1,5 0,03
20. példa 35 0,85
3. példa >50 0,35
7. példa >50 4,5
í 8, példa 40 0,2
j 13. példa 50 I ............ ...........................1________________________________
14. példa 0,1 :......................................
23. példa 0,1 :
18. példa 1,8 0,06
17. példa 25 Ο
: 19. példa 15 2,0
i 18. példa 0,00001 0,007
: 26. példa 0,1 >50 0,4 >50
22, példa 0,15 >50 0,035 >50
38. példa 35
48. példa 10 ____
9GS4S-1212/VG/LZs
PCT/USS8/S848G
Ámint a 3. táblázat adatai szemléltetik, a találmány szerinti vegyűletek ráksejtek szaporodását hatásosan gátolják, ezért daganatellenes hatóanyagként hasznosak.
Ráksejtek szaporodásának gátlása a sejtek számának meghatározása alapján mérő helyes lemezen 5 tőmeg% FBS-tartalmű RFMi 1640 közegben humán ráksejtvonalakat helyezünk ki (250 ml/mérőhely, 1-6x1Ö4 sejt/ml). Á mérőhelyek betöltését követő 20 óra múlva (0,01-100 mg/ml tartományban) 5 logaritmikus koncentrációban - vagy hatásosabb vegyöíetek esetén kisebb koncentrációkban - vizsgált vegyületet adunk a mérőhelyre. Miután a vizsgálati vegyöíetek 48 őrén keresztül hatottak, a sejteket triklór-eoetsavval fixáljuk, majd szuiforodamin B alkalmazásával ismert módon színezzük [Skehan és munkatársai; J. Háti. Canc. Inat. 82, 1107-1112 (1990)}. Trikiór-ecefsavval végzett mosás után a megkötött színezéket 10 mmol/l koncentrációjú Tris bázisban szofubilizáljuk, és lemezieolvasóval meghatározzuk az optikai sűrűséget. A vizsgálat viszonyai között az optikai sűrűség arányos a mérőhelyeken lévő sejtek számával. A szaporodást gátló görbékből meghatározzuk ICsö értékét (a sejtszaporodás 50%-os gátlását okozó koncentrációt). Ezeket az adatokat a 4-6. táblázatok mutatják be. A sejtvonalakat azért választottuk, mert túlexpresszáinak epídermális növekedési faktor receptort (EGFR - így A431) vagy HER2/neu-t (SXBR3), vagy pedig nem vagy csak kis mértékben expresszáíják ezeket a receptorokat (SW62G, LOX, MCF7). E receptorok expresszálásának mértékét antitest színezés! eljárásokkal határozzuk meg, ennek során EGFR vagy HER/neu szaS064S-1212/VÖ/L2S
PCT/USWSS4SG bályozásü antitesteket használunk, és korábban között adatokhoz hasonló eredményekhez jutunk (Lewis és munkatársai: Cancer Immunét, Immunother., 37, 255-262 (1993)], E vizsgálatokban használt sejtvonalakról a szakirodalomban egyéb információk is hozzáférhetők (American Type Tissue Colleotíon: Cell Lines and Hybridomas, 1994 Reference Guíde, 8. kiadás]. Az alábbi táblázatokban bizonyos vegyületekre több adat is található; ez azt jelzi, hogy e vegyületet több alkalommal is vizsgáljuk. Ha az alábbi táblázatokban valamely vegyület esetén hiányzik egy megbatározott sejtvonalra vonatkozó adat, ez azt jelzi, hogy e vegyületet az adott sejtvonalra nem vizsgáljuk.
4, táblázat
Ráksejtek szaporodásának gátlása a sejtszám alapján meghatározva (ICss) pg/mtj
példa száma «ΤΒ161 A2788S A278ÖDDP MIP SWS28 COLO2Ö5 CX1
31. 0,7933 2,03 1,185 0,7475 4,54 3,095 0,9695
15. 33 33 33 33 33 33 33
41. 7,87 7,726 8,255 4,089 14,85 8,133 7,252
42, 5,18 6,434 6,223 11 31,18 5,988 - 9,131
43. 0,5337 3,424 4,445 3,296 4,325 4,479 3,427
44. 5,2 5,886 9,278 11,13 7,482 7,792 8,338
35. 2:978 2,963 0,8381 0,6496 9,572 3,128 |
45. 4,212 8,884 39,26 >109 >100 : >100 89,68 :
46. 9,586 7,406 5,356 5,597 >100 9,7 í
47. 0,003947 0,05304 0,06454 0,06935 0,08723 0,07567 0,08179: _____;
3. 3,845 4,065 5,1 1,214 9,554 8,934 4,342
80646-1212/VO/LZs
PCWS98/Ö648Ö φ #·♦ φ φ« « «
4, táblázat (folytatás)
Ráksejtek szaporodásának gátlása a sejtszám alapján meghatározva (ICss; pg/ml)
száma HTB1S1 A27SG5 AZWÖBP ........ MSP SWS28 cotoses i CX1 j i
7, 2,123 : 4,858 4,905 2,392 5,837 4,83 .......................í 4,878
8. 98,81 0,9119 8,79 0,3541 2,503 2,489 7,549
13, ......... Ί 97,14 9,937 56,95 7,803 100 45,84 >100
14. 1,793 3,594 5,924 8,19 88,77 >100 8,899
: 23. i 5,039 1,548 7,544 33,89 >100 >100 4,859
18. 0,8872 0,8018 0,5958 0,5338 >100 0,9775
17. 7,887 9,799 80,35 100 >400 >100 81,9
38. 3,195 4,578 8,58 7,754 31,72 6,429 5,822
39. 0,5963 1,574 ; 0,4988 6,104 4,429 1,998 5,407
40. 0,8828 ; 0,8827 ; 2,497 0,7401 2,283 1,483 2,588
19. 0,08544 0,001 0,001 0,001 0,008484 0,001 0,02891
18. 0,4148 0,8284 0,8843 1,472 1,395 1,902 1,58
22. 0,2478 0,0587 0,2112 0,3784 0,5282 4,302 0,775 '
48. 70,9 40,18 58,88 83,34 >100 50,4 59,24
49. s__ 70,83 34,78 51,84 | >100 >100 88,01 98,43
50. 4,48 4,877 8,424 7,349 32,85 28,45 8,724
8. 1,657 2,487 3,217 0,9502 4,713 5,513 3,024
| 3- 0,3412 0,5424 0,5134 0,7313 : 1,937 2,555 0,9102 ;
SÖS46-1212/VÖ/LZs
PCT/US98/Ö6488 φ
* *
X «
X ♦ Φ
Φ ** X φ «
« « * φ ···♦.«* *
* φ φ
ΦΧ Φ χ *
Φ « X
5, táblázat
Ráksejtek szaporodásának gátlása a sejtszám alapján meghatározva (ICo; pg/ml)
I példa CACO2 HCT15 LS1T4T SW948 CCL228 BCF7
| 31. 0,9255 0,7289 0,8852 5,477 4,909 5,858
i I 15 2,409 >33 >33 >33 >33 >33
I 41. 2,111 4,213 2,924 14,12 18,48 24,84
I 42. 3,84 6,714 5,971 17,17 8,934 8,142
| 43. 2,58 0,8229 4,225 4,758 2,557 5,829
44 t *T*T. 5,881 5,098 6,79 8,758 7,448 9,411
35. 1,933 0,8809 0,8185 7,827 12,09
| 45. 0,9109 79,71 87,1 > 100 > 100 57,84
| 45. 6,03 5,597 7,129 > 100 54,01
I 47. 0,07006 0,03952 0,04683 0,08835 0,07154 0,07198
3. 2,738 5,885 0,9281 0,8785 i 7,033 8,174
7. 2,297 3,975 ; 3,232 5,854 6,246 5,875
8. 2,328 10,92 2,027 86,88 8,686 53,17
13. __ 31,53 100 94,03 >100 >100 85
14. 0,9885 8,828 39,29 >100 39.38 80,7
23. 6,19 9,321 98,16 > 100 95,33 47,91 |
18. 0,7099 0,8409 0,4344 0,9284 4,383
17. 5,631 98,9 87,03 > 100 > 100 68,19
38. 5,615 5,181 5,387 10,42 8,49 6
38. 4,331 3,344 4,297 8,935 0,7774 8,842
40. 0,7859 0,7288 1,348 4,487 0,9178 3,768
18. 0,3773 0,002159 0,03099 0,09888 0,05037 0,05528
18. 0,5751 1,872 1,593 1,937 1,171 2,189
22. 0,4785 : 0,3723 0,8488 0,5934 0,2552
48. 30,1 83,8 48,48 >100 >100 79,3
49. 42,15 97,38 > 100 > 100 99,04 57,45
50. 4,888 8,535 7,684 17,9 6,787 7,138
8. 0,8083 : 1,747 2,878 5,199 2,347 4,287
9 0,3407 0,9843 0,7118 3,3 0,7085 3,255
90846-1212/VÖ/lZs
PCT4JS88/08480 ♦♦4 «
Λ* δ, táblázat
Ráksejtek szaporodásának gátlása a sejtszám alapján meghatározva (ICss; pg/ml}
I példa B7474 T47B LX1 A54S LOM A431 «C
31. 1,577 3,331 8,88 2,289 0,8708 0,4339 2,231
15. >33 >33 >33 >33 >33 22,01 >33
| 41. 8,281 8,503 48,74 24,98 § 0,981 0,8128 8,465
I 42. 8,78 8,78 18,37 7,57 5,147 3,28 8,473
ί 43. 8,178 4,498 8,123 5,725 2,881 1,211 4,554
5 j 44. 18,48 9,025 7,822 8,723 5,411 8,792 23,14
i 35. 3,048 100 5,207 0,8854 0,8487 3,793
I 45. 86,78 30,04 100 • 100 9,06 2,809 72,08
*L 32,91 >100 34,02 4,353 5,351 8,013
| 47. 0,2332 0,04675 0,07598 0,06788 0,08053 0,04457 0,08708
3. 4,285 4,321 8,739 5,879 1,417 2,479 5,013
I 7. 3,885 5,172 8,296 5,93 1,448 1,058 5,179
8. 55,45 39,47 0,932 7,278 0,8472 9,585 9,299
I 13. 98,79 47,74 >100 >100 : >100 90,99 >100
1 14. 20,85 7,388 89,81 7,885 2,812 1,499 8,278
| 23. 81,44 7,85 100 9,99 7,918 8,98 37,94
[ 18. 0,8998 8,555 0,844 0,2138 0,3157 0,7884
ί i 17. 95,88 >100 >100 >190 74,18 38,06 >100
I 38. 18,97 5,977 7,522 7,327 8,115 4,728 8,531
I 38. 6,649 0,5528 1,257 4,184 0,278 3,709 0,534
| 40. 5,784 3,304 2,709 3,488 1,154 0,8948 3,415
I 1& 0,3248 0,007921 0,001275 0,05804 0,001 0,03393 0,005082
I 18. 0,1522 1,315 1,117 1,611 , 0,08508 0,249 : 1,414
I 22. 0,3138 0,7042 0,8101 0,3754 0,02253 | 0,04428 ; 0,4923
] 48. 99,89 >100 >100 >100, 48,98 39,2 >100
I 49. 87,09 71,23 >100 >100 55,1 100 : 85,32 ;
| 50. 7,186 5,418 7,205 8.818 ; ... 4,896 7,348 8.887 1
I 8. ( 3,758 3,284 5,55 4,445 -—-- 0,8133 0,8448 -- 4,171
ί.........g:........... 0,4432 0,8375 0,08718 2,915 0,4382 0,4334 U....................__________________ 0,9521
9064S-1212/VÖ/L2s
PCT/US98/064SÖ ** ΝΦ χ « 1 * ♦
Φφ Φ V φ φ, ♦ *
Φ* Φ Φ Φ
7. táblázat
Ráksejtek szaporodásának gátlása a sejtszám alapján meghatározva (iCss; pg/mlj
péfcta D0145 PC3 LNCAP HL60 CCRF-CEM SKBR3 |
| 31, 0,5852 5,159 0,7721 0,8939 3,19 ! _
I 15. ! 18,01 >33 >33 >33 >33 5 >33 |
1 41, 0,918 17,5 3,534 3,234 8,293 20,65
I 42, 5,58 29,09 2,392 5,431 5,23 12,53
I 43, 3,13 7,024 4,53 1,655 3,59 5,188 l
44 i *t*T« 7,92 7,852 5,157 3,792 4,673 14,37 5
I 35, 8,537 7,843 1,978 3,862
I 45, 8,339 88,92 57,79 >100 >100 60,53 |
| 46, 3,835 >100 8,023 61,73
47. 0,08793 0,11 0,03366 0,06254 0,06796 0,04688
I 3· 4,448 5,689 : 8,859 I 3,672 _-í.......... . ·_______ 3,887 8.897
I 7· 1,03 7,219 2,187 2,633 3,435 5,598 !
| 8. I 6,474 53,35 59,44 18,95 0,8227 38,28
e— l 13. 65,78 >100 >100 70,25 >100 100
14. 0,9097 41,24 8,979 4,044 7,803 43,81
I 23. 41,89 100 6,633 6,388 8,797 48,01
i 0,1134 3,038 0,6984 0,7288
| 17. 7,806 >100 90,03 > 100 > 100 79,73 |
I 33. 5,153 i 9,333 4,577 4,274 4,393 7,145
I 39. 0,6365 5,697 3,478 2,97 0,8566 3,647
I 40, 0,8375 5,845 2,892 0,7764 3,134 3,595
| 19. 0,07054 0,05741 0,06975 0,07788 0.001 0,02648
I 18. 0,3215 2,348 0,1462 1,427 1,038 1,852
| 22, ) 0,2351 0,6952 0,7217 0,8077 [ 0,4031
| 48. 20,81 > 100 40,85 44,65 > 100 84,5 ;
I 49. 79,79 >100 52,39 46,39 >100 74,57 |
I 50. 5,801 8,527 5,336 4,721 4,603 6,631
I 8. 1,034 4,889 4,166 0,9471 2,572 4,204
í 9. 0,3877 1,658, 0,6608 0,7561 0,5509 0,8821
90848-1212/VO/LZs
PCWS987GS4S8 ♦ ♦♦♦A
Sö ·(» ♦ ♦
Dr * 9 ♦ ír* v χ + « » ♦·* ♦«*
8, táblázat
Ráksejtek szaporodásának gátlása a sejtszám alapján meghatározva (ICS8; pg/ml)
I példa A431 j SKBR3 SW82Ö LOX MG FT
I 156. 3,77 7,43 7,91 87 7,57 I
I 158, 2,97 0,80 4,08 2,44 5,44
| 155. 4,30 3,28 7,55 6,08 7,49 I
258. 5,42 50,45 38,21 10,72 9,89
j 251. 0,61 0,80 2,92 1,32 7,50 |
| 280, 0,08 | 0,08 0,32 0,26 9,98 |
j 154. 0,07 I 0,05 0,55 0,44 2,57 l
262. 0,04 I 0,06 0,58 0,07 0,09 |
| 151. 0,09 | 0,07 <0,01 0,08 0,81 l
I 263, 6,90 I 7,50 5,79 5,66 8,44 |
I 105. 0,13 I 1,84 0,08 0,72 2,09
| 136. 0,44 I <0,01 3,52 1,12 3,51
| 188. 37,61 | 21,48 62,56 46,36 42,49
5 I 163. 7,02 I 7,28 47,28 84,22 17,45
i 182. 8,87 7,18 33,54 8,13 18,35
187. 0,06 | 0,06 0,05 0,07 0,42
I 108. 8,8 1 6,34 14,55 6,85 7,97
I 158. 1,57 I 1,38 9,10 1,76 5,94
l í
i 109. 38,85 I 30,87 40,8 35,09 37,91
270. 14,34 46,12 47,99 0,08 27,06
270. 6,95 I >10 >10 >10 >10
41. 0,24 1 0,48 2,23 1,33 6,86
44. 8,29 1 7,46 6,61 6,53 17,36
| 35. 0,51 1 0,93 8,40 4,10 40,88
| 47. <0,01 ] <0,01 <0,01 0,03 0,02
1
I 255. 0,59 1 0,35 0,58 0,69 2,85
90646-1212/VO/LZs
PCWS98/06480 ♦ ♦«Φ «<!>«>
* 51 *$♦ Τφφ
§. táblázat (folytatás)
90646-1212/VO/L2S
PCT/U5S8/0S48Q »»*V *·♦· * « Λ φ φ
X * #. )ί φ *♦ X > « «φ>
*** *φ« „ 9 Ο «** Φ X*
8, táblázat (folytatás)
példa A431 5KBR3 SW620 LOX SHCF7
190. 1,8 2,7 >5
146. 0,03 0,03 0,6
198. 0,002 0,03 0,4
188. 0,579 0,479 2,177
99. 0,159 0,078 1,153
191. 0,048 0,060 0,084
i 190. 1,733 0,494 4,882
| 164. 0,322 0,884 : >5
I 200. 0,128 0,247 >5
| 203. 0,048 0,1 1,733
[ 204. 0,032 0,028 0,340
| 63. 0,095 0,144 0,208
| 84. 0,806 1,985 1,603
199. 0,048 0,076 0,433
61. 0,341 1,094 1,086
| 312. 0,491 2,255 3,534
1 184. 0,158 0,300 0,463
| 185. 0,340 1,108 2,182
1 112. 1.,.,.,______ >5 >5 >5
| in. 3,046 3,324 , 2,019
I 197. 0,121 0,197 í 0,286
205. 0,049 0,243 >5
1 204. 0,038 0,029 0,347
| 157. 3,28 2,801 4,17
I 229. i™.__ __ 0,469 >5 >5
I 174. 0,345 0,298 >5
172. 0,255 0,067 1,591
209. 0,113 0,046 0,380
90846« 1212/VO/LZs
PCT/USS8/8848G •jéXX X
8. táblázat (folytatás)
| példa A431 SKBR3 SW620 LOM MCF7 1
j 208. 0,067 0,038 0,453
| 148. 0,195 I 0,043 0,280
| 175. 0,144 0,180 4,948 i
| 218. 0,102 | 0,029 1,855
1 217. 0,080 I 0,019 1,387
I 218. 0,032 | 0,012 0,730
| 78. 2,208 | 1,888 2,310
I 81. 1,402 1,441 2,084
| 218. 0,024 0,015 0,240
I 217. 0,048 0,033 0,455 ί 5 i
I | 218. 0,044 1 0,047 1,235 1 í
I 318. 0,8 1,5 >10 l ΐ
I 328. 0,19 I 0,02 0,15 0,33 0,78 1
| 329. 0,22 | 0,21 0,03 0,58 0,75 |
330. 0,05 | 0,23 0,02 0,02 0,38 |
331. 0,03 I 0,18 0,04 0,04 0,44 |
| 332. 0,60 I 0,08 0,44 0,51 54,9 )
I 347. 0,04 | 0,2 0,2 ......t
| 358. 0,5 | OJ 4,1 2,5 7,8 I
I 383. 0,07 I 6,06 0,08 0,08 0,8 |
| 391. 0,34 0,4 0,10 8,53 |
| 392. 0,48 I 2,61 73,3 1,99 3,66 1
i 393. 0,45 0,84 2,25 0,85 4,0 i
I 396. 0,3 [ 0,2 2,7 1
90646-1212/VO/LZs
PCT/US38/98480 **** **** «*« X * < * * * χ * * **» ♦-**
Humán felhámtumorok (Α431) szaporodásának /n wvo gátlása
A találmány szerinti (alább felsorolt) jellemző vegyületeket szokásos m vívó farmakolőgiai vizsgálatban tanulmányozzuk humán felhámtumorok szaporodását gátló képességük tekintetében. A fentiekben ismertetettek szerint A431 humán felhámráksejteket (American Type Culture Collection, Rookvilie, Maryland, US, CRL-155) in vitro tenyésztünk. Ezen szokásos in vivő farmakolőgiai vizsgálatban BÁL8/c nu/nu típusú nőstény egereket (Charles River, Wilmington, MA, US) használunk. 5x1 Ös sejtet tartalmazó egységet injektálunk ez egerekbe szubkután módon. Amikor a tumorok tömege a 1Ö0-15Ü mg-ot elérik, az egereket véletlen módon kezelési csoportokba osztjuk be (0. nap). Az egereket naponta egy alkalommal vagy az
1., 5. és 9. napokon vagy az 1. és 10. napok között naponta a vizsgálandó vegyületek 80, 40 vagy 20 mg/kg/dőzis íntraperitoneális adagjával kezeljük Klucei hordozóban készített ü,2 tömeg%-os készítmény alakjában. Kontrolláltatok nem kapnak hatóanyagot. Az egerek kezelését követő 28 napon át minden
7. napon meghatározzuk a tumor kiterjedését [(hossz x szélesség2)/?]. Mindegyik kezelt csoportra meghatározzuk a tumor relatív növekedését (a tumor átlagos tömege a 7., 14., 21. és
28. napon osztva a tumor átlagos tömegével a 0, napon).
Ebben a vizsgálati eljárásban tanulmányozva a 18. példa szerinti vegyület (az 1., 5, és 9. napon 80 mg/kg mennyiségben beadva) a tumor méretét a 7. napon 29%-kai és a 14. napon 45%-kal (p <0,01) csökkenti. Kontrollállatokhoz viszonyítva a tumor növekedése nem csökken, ha a 18. példa szerinti veS0648-1212/VO/LZs
PCT/OSS8/Ö548Q
SS gyüiettel kezelt egereket a 21. és 28. napon vizsgáljuk. Az előzőekben Ismertetett szokásos farmakológiai vizsgálati eljárást használva a 47. példa szerinti vegyület hasonlóképpen hatásosnak bizonyul humán felhámtumor m v/vo szaporodásának gátlása tekintetében. A kapott eredményeket a 9, táblázat mutatja be.
9. táblázat
Humán bőrrák (A431) /n v/vo gátlása egerekben a 47, példa szerinti vegyülettel
* b 0 b c
kezelés (mg/kg/dézis) 7 nap %T/C 14 nap %T/C
plaoebo (Klucel) 4,88 9,09
47. példa (100) 1,57 34 (d) 3,36 37 (d)
47. példa (50) | 2,05 44 (d) 5,04 55 (d)
47. példa (10) | 3,22 89 8,75 74
a b c b c e
kezelés (mg/kg/dózls) 21 nap %TÍC 28 nap %T/C S/T
plaoebo (Klucel) 11,51 13,67 10/10
47. példa (100) 5,90 51 5,85 43 5/5
47. példa (50) 10,02 87 14,01 102 5/5
47. példa (10) 13,38 116 18,59 136 5/S
a) inlraperitoneálisan beadott hatóanyagok az 1-10. napokon a plaoebo kontroli kivételével, amelyet orálisan adunk be az 1-10. napokon
b) a tumor relatív növekedése ~ (a tumor átlagos tömege a 7.,
14., 21. és 28, napon)/(a tumor átlagos tömege a 0. napon)
c) %T/C ™ (a tumor relatív növekedése a kezelt csoportban / / a tumor relatív növekedése a piacéba csoportban) x 100
9bS46-t2t2/VO/L2s
PCT/OS98/ÖS4SÖ * * *·> κ *
d) statisztikailag szignifikáns (t <0,05); Student t-vizsgálat, a tumor relatív növekedésének szignifikáns csökkenése a kezelt csoportban a plaoebo csoporthoz hasonlítva ej S/T ™ túlélő ©gyedek száma / a 28. napon kezelt ©gyedek száma
Amint a 9, táblázatban látható, a 47. példa szerinti vegyűlet gátolja a tumor növekedését; így (az 1-10. napokon íntraperitoneálisan beadott) 100 mg/kg hatóanyag esetén a tumor növekedésének gátlása a 7. napon 88%, a 14, napon 63%, a 21. napon 49% és a 28. napon 57%. A tumor növekedésének gátlása a dózistól is függení látszik.
Az előzőekben ismertetett szokásos farmakolégiaí eljárást használva hasonlóképpen megvizsgáljuk a 203., 204. és 205. példa szerinti vegyületeket humán felhámtumorok növekedésének /n vv'vo gátlás! képessége tekintetében. A kapott eredményeket a 10. táblázat mutatja.
10» táblázat
Humán bőrrák (A431J in rívó gátlása egerekben a 203», 204. és 205. példa szerinti vegyűlettel
• I a b c b C
kezelés (mg/kg/dózis) 7 nap %T/C 14 nap %T/C
plaoebo (Kluoeí kontroll) 4,71 9,01
203. példa (80 PO) 0,71 15 0,78 8
203. példa (80 IP) 0,94 20 1,13 12 |
204. példa (80 PO) 1,16 | 25 1,89 1 18 (
204. példa (80 IP) 2,11 45 3,84 42
205. példa (80 PO) 1,09 23 1,72 19
205. példa (80 IP) 1,43 : 30 ------------—j 2,27 t 25
§ÖS46~Í2Í2;VO/L2s
PCT,;USSS,'OS4&0
a b C rr^ c e
kezelés (mg/kg/dózle) 21 nap %T/C 28 nap %T/C S/T
Píacebo (Klucel kontroll} 13,42 18,65 10/10
203. példa (80 PO) 1,65 12 3,09 17 4/5
203. példa (80 IP) 1,88 14 3,07 18 5/5 j
204. példa (80 PO) 5,83 43 9,45 51 4/5
204. példa (80 IP) 7,44 55 9,08 49 5/5
205. példa (80 PO) 3,07 23 5,51 29 5/5
205. példa (80 IP) 5,06 38 11,38 61 5/5
a) a 80 PO dózist az 1-10. napokon adjuk be; a 80 IP dózist az 1,, 5. és 9. napon adjuk be;
b) a tumor relatív növekedése ™ (a tumor átlagos tömege a 7.,
14., 21. és 28. napon) / (a tumor átlagos tömege a ö. napon)
o) %T/C ™ (a tumor relatív növekedése a kezeit csoportban / / a tumor relatív növekedése a piacebe csoportban) x 100
d) statisztikailag szignifikáns (t <0/06); Student t-vizsgálat, a tumor relatív növekedésének szignifikáns csökkenése a kezelt csoportban a píacebo csoporthoz hasonlítva
e) S/T ” túlélő egyebek száma / a 28, napon kezelt egyebek száma
Amint a 10. táblázat mutatja, a 203., 204. és 205. példa szerinti vegyületek hatóanyagot nem kapott állatokhoz viszonyítva szignifikánsan gátolják a tumor növekedését hatóanyaggal kezelt állatokban.
Az előzőekben ismertetett szokásos farmakológia! eljárást használva hasonlóképpen megvizsgáljuk a 208., 216. és 217. példa szerinti vegyületeket humán felhámtumorok növekedéséSQ646-1212/VG/L25
PCT/USS8/GS48G
- S8 nek m vivő gátlásí képessége tekintetében. A kapott eredményeket a 11. táblázat mutatja.
11,táblázat
Humán bőrrák (A431) /n wVo gátlása egerekben a 208,, 210, és 217, példa szerinti vegyöiettei
1 a b 0 b c
[kezelés (mg/kg/dózis) 7 nap %T/C }14 nap %T/C
I Klucel 5,74 14,99 ; ............ί
| 208. példa (80 PO) 0,40 6 0,99 8
208. példa (80 IP) 0,82 14 2,29 15
1 216. példa (80 PO) 0,40 8 1,02 8
! 218. példa (80 IP) 0,84 14 1,81 12
217. példa (80 PO) ; 1,73 30 5,01 33
217. példa (80 IP) 1,47 25 5,50 38
| a b c b c e
[kezelés (mg/kg/dözis) 21 nap %T/C 28 nap %T/C S/T
[Klucel 17,90 24,85 8/10
208. példa (80 PO) 1,46 8 2,63 10 5/5
208. példa (80 IP) 4,80 28 8,09 32 5/5
I 216. példa (80 PO) 2,20 12 5,28 21 5/5
218, példa (80 IP) 3,06 17 4,92 19 5/5
217. példa (80 PO) 7,84 43 10,54 42 5/5
217. példa (80 IP) 9,20 51 14,04 58 5/5
a) a 80 PO dózist ez 1-10. napokon adjuk be: a 80 IP dózist az 1., 5. és 9. napon adjuk be;
90646-1212/VO/LZs
PCT/US98ÍÖ64SÖ * Φ X * « -X X Φ φ « Φ Φ5Φ φ * Φ * Φ « » φ
Φ * Φ »»Χ ΧΦΦ
Φ Λ Φ Φ Α φ
b) a tumor relatív növekedése ~ (a tumor átlagos tömege a 7.,
14,, 21, és 28, napon) / (a tumor átlagos tömege a 0, napon)
c) %T/C ™ <a tumor relatív növekedése a kazalt csoportban / / a tumor relatív növekedése a placebo csoportban) x 100
d) statisztikailag szignifikáns (t <Ö,Q5); Student t-vlzsgálat, a tumor relatív növekedésének szignifikáns csökkenése a kezelt csoportban a placebo csoporthoz hasonlítva
e) S/T ~ túlélő egyebek száma / a 28. napon kezelt egyebek száma
Amint a 11. táblázat mutatja, a 208., 218. és 217, példa szerinti vegyületek hatóanyagot nem kapott állatokhoz viszonyítva szignifikánsan gátolják a tumor növekedését hatóanyaggal kezelt állatokban.
EpííelíáíiS sejt kinéz (ECK) gátlása
Ebben a szokásos farmakológiai vizsgálati eljárásban először biotinilezett peptidszubsztráfumot immobillzálunk neutravidln bevonatú mikrotiteriemezeken. Az immobllizált szubsztrátumot tartalmazó lemez mérőhelyeire ezután felvesszük a vizsgált hatóanyagot, az epiteiiálís sejt kinézi (ECK), (a protein tirozín foszfatázt gátló anyagként szolgáló) náinum-vanadátot és a pH (7,2) értékének fenntartásához alkalmas puffért. Ezt kővetően a foszforhezés iniciálásához ATP-t adunk. Inkubálást követően a vizsgált lemezeket alkalmas pufferrel mossuk, amely nem távolítja el a foszforllezett pepiidet, amelyet ezt követően torma-peroxidáz (HRP)-konjugált anti-foszfotlrozin mo~ noklonális antitesttel kezelünk. Az antitesttel kezelt lemezeket ismét mossuk, és az egyes mérőhelyekben a HRP aktivitást a szubsztrátum íoszíorilezésí fokaként számszerüsitjük. Ezt a ra90646-1212/VO/LZs
PCT7USS8/ÖS488 . so - χ* :
ν ν * * φ φ .« φ
Φ Φ * X Φ φφ φφ φ dioaktív izotópot nem alkalmazó módszert használjuk ECK tirozin kináz aktivitást gátló anyagok azonosítására, ahol ICSSj az a hatóanyag-koncentráció, amely a szubsztrátum foszforllezósét 50%-kal gátolja.
12. táblázat
Hámsejt kinéz (ECKj gátlása
| példa ECK ÍCsö fpmof/l) példa ECK ICsa (gmoiH) példa ECK JC&e (umoi/lj
3. 28,2318 139. >58,1187 218. >37,2833
6, >25,0495 i 140, >45,5063 227. >41,8102
7. >27,0834 141. >88,8942 228. >55,9011
8. <0,0459 143. >52,7983 232. >52,8499
9. >47,2500 144. >54,5256 238. >30,3251
| 13. >27.0871 145. >47,1809 239. >29,8187
j......... 14. >29,4814 147. 43,1127 ( 240. >28,0281
15. <0,0494 148. >42,9277 241. 7,2418
IS. >50,8587 149. >83,9591 242. >28,7018
19. 24,0570 150. ; >29,1800 243. >26,7544 |
23. 27,9110 151. >50,8847 244. 24,7647
35. >81,8583 152. : >29,4811 246, 0,0080
39, 28,0758 153, >27,0858 249, 25,1091
' 40. 27,1597 154. <0,0571 249. >29,1069
41. >58,8618 155. >87,4992 254. >21,0084
42. >53,5719 156. >30,8488 255. >44,6478
43. >54,7380 157. >42,8439 258. >51,8403
44. >62,6263 159. >49,8401 257. ........ >53,2785
45. ... >60,5418 199. >23,1000 258. >28,7853
: 48. >61,8583 j 168. <0,0589 259. >29,9940
47. >24,2548 161. >48,0299 280. >28,4576
: 48, >59,6383 182. >35,0508 281. >152,9052
i 49. >51,9184 183. >31,7158 282. >27,1887
65. >22,8875 184. >57,0778 284. >82,4317 ;
S084S-121Z-VO17.S
PCT/USSS/OS480
X * < ♦ *
X « 4 « 4 fr* 4» « X * a 4 x » * *4« *·*·« φ « a « ** X» X« 4 44
12. táblázat
| példa EGK IC5S (proot/f) p a EGK ÍC53 EGK lCse
í 78, 0,4683 185, >59,1017 285. >55,1881
| 81. 0,4247 188. >48,1381 288. 51,7585
t 82. 50,9808 187. >70,3482 287. >59,8383
83. >46,0299 188. >31,8187 288. >58,5274
I 84. 0,4495 189. 40,9500 ) 288. >50,8298
I 85. 0,0411 170. 11,8853 270. <0,0589
I 86, >46,4177 171. >40,8174 275. >81,0225
| 67, >42,2913 174. 39,1850 278. >85,5010
88. >80,1793 175. >37,0096 277. >82,8178
| 89. >28,5714 178. 0,0100 278. >54,0237
I 97. >28,8533 177. 0,0057 279, >82,2396
| 180. 41,8064 188. >22,1590 280. >30,3689 :
| 105. >28,0960 187. >41,9842 281. 0,0033
I 108. >23,4577 188. >38,6548 282. 0,0029
| 109. >25,2334 189. >44,4543 283. 9,1534
| 110. >43,2526 190. 39,7298 284. 32,7505
í | 112. >22,8154 191. 41,9842 288. 0,0014
| 125. 42,4719 192. 39,8495 290. >28,1069
j 126. <0,0402 193. 47,4091 291. >20,8711
| 127. >42,4719 194. : >48,9213 | 292. 0,0018
I 128. >44,5931 197. 42,8894 293. 32,8449
I 129. 22,7169 200. 38,2844 294. 0,0020
I 130, >25,8933 202. >58,3494 296, >29,8182
I 131. >24,0269 203. 2,2031 302. 28,0758 j
| 132. : >68,7544 204. 20,7485 303. >22,7118
| 133. i >72,9129 205. 40,3983 305. >42,8268 |
| 134. I >32,8623 208. >40,1317 307. >61,0128 |
| 135. >57,3394 209. >37,9930 308. >83,7552 |
| 136. >87,8858 218. >40,4535 311. >21,1730 |
i 138, i_____________ >58,0720 217. 0,1148 319. 0,001 |
90646-1212/VO/LZs
PCT/USW0648G
9f ««Χ« «X Μ» «·» φ 9 * 9 * » ♦ ♦ ♦'♦·* ♦:·»·♦
Kioáz betoldás domént tartalmazó receptor (KDR} a VEGF receptor katalitikus doménje) gátlása
Ebben a szokásos farmakológiaí vizsgálati eljárásban KDR proteint keverünk össze - gátló vegyület jelenlétében vagy anélkül ~ foszfonlezendo szubsztrátumpeptíddel (glutaminsav és tirozin kopohmere, E:Y - 4:1) és egyéb kofaktorokkal, így Mg**-ionokkai és nátrium-vanadáftal (protein tirozin foszfatázt gátló anyaggal) a (7,2) pH érték fenntartására alkalmas pufferben. A foszforilezés iniciálására ezután ATP-í és radioaktív jelző anyagot (vagy 3SP-Ízotőpcí vagy 33P-izofóppal jelzett ATP~t) adunk az elegyhez. Inkubálást követően a vizsgálati elegy savban oldhatatlan frakciójához kötődő radioaktív foszfátot számszerűleg meghatározzuk a szubsztrátum foszforilezésének megadásához. KDR tirozin kinéz aktivitását gátló anyagok azonosítására ezt a radioaktív izotópot tartalmazó módszert használjuk, ahol ICso a szubsztrátum íoszforilezését 50%-kal gátló hatóanyag-koncentrációt jelenti.
S0646-t212/VO/LZs
PCT/USS8/ÖS48Ö
- S3 «
« 0 « « 0 X X 0
A »»
00X0 0X
X 0
00X * 0 X
X* 00Í
000
X 00
13. táblázat
Kinéz betoldásos domént tartalmazó receptor gátlása
| példa száma $ KOR ICSS pg/ml példa száma KÖR 1C55 I t pg/ml
1 θ- >30 241. >30
[ 18. >30 242. >30
1....................4 θ;................. >30 243. >30
I 76. 0,7 244. >30 I
82. 3 246. >10
84. 0,3 248. 10
85. 0, 3 249. > 10
| 86. 3 250. >10
I 87. 3 275. >30
I 97. 0,1 276. >30
127. 10 277. >30
128. 8 278. >30
145, >30 279. >30
154. >30 280. >30
160. 30 281. 3
176. 3 282. 2
177. 0,05 283. 30
j 208. 10 284. 30
209. 30 288. 10
I 216. 30 290. 10
| 217. 30 291. 10
218. >30 292. 10
229. Qf2 293. 10
232. >30 294. ... 6
| 233. >30 295. 10 j
I 234. >30 305. 30
| 238. >30 307. 30
! 239. >30 308. 30
I 240. ..........................——_— >30 319. 0,5
9CS45~t2í2/VO/LZs
P€WS98/m4SC «-4>W
Mitogéo aktivált protein kinéz (MÁRK) vizsgálat
MAR (mítogéh aktivált protein) kinázt gátló anyagok maghatározására két szakaszból összekapcsolt szokásos farmakológiái vizsgálati eljárást használunk, amellyel a vélt gátló anyag jelenlétében vagy anélkül mérjük a szubsztrátumban alkalmas szekvenciában lévő szerin/treonin csoport foszforilezését. Először rekombináns humán MEKÍ-et (MARKK) használunk rekombináns humán RRK2 (MÁRK) aktiválására, és az aktivált MAPK-t (ERK-t) szubsztrátummal (MBP pepiiddel vagy MYC pepiiddel) Inkubáljuk ATP, Mg*2 és radioaktív izotóppal jelzett 33R ATP jelenlétében. A foszforilezett pepiidet R81 típusú foszfocellulóz szűrőn (papírszüron vagy mlkrotíterlemezen beágyazott szűrőn) fogjuk fel, majd mossuk, és szcintilládős eljárással meghatározzuk az aktivitás mértékét.
Ebben a vizsgálatban a pepfidszubszirátum MPB, (ARRTPGGRR) peptidszubsztrátum vagy szintetikus Myo szubsztráfum (KKFEtlPTPPLSPSRR<ő IPA). A használt rekombináns enzimeket humán ERK 2 és humán MEK 1 GST fúziós proteinjeiként állítjuk elő. A gátló anyagok mintáit 10X törzsoldatokként állítjuk elő 10 tömeg%-os DMSO-ban, és ennek megfelelő alíkvot részét használjuk 10 pg/ml koncentrációban egypontos válogató vizsgálat dózisaként vagy a dózis/válasz görbe meghatározásához 100, 10, 1 és 0,1 pmoi/l végső koncentrációban. DMSO végső koncentrációja legfeljebb 1 tőmeg%.
A reakciót 50 pl reakció-térfogaiban 50 mmol/l Tris kinézpufferben hajtjuk végre, a pH értéke 7,4. A megfelelő térfogatú klnézpuffert és a gátló anyag mintáját centrifugacsőbe visszük be, Csövenként 2-5 pg rekombináns MARK (ERK) mennyiséget
SOS4S-121WO/L2S
PCWSSS/0S4SÖ
X »»»» «ίί* χ.φ φΦφ φ φ » φ φ φ φ « * φ * φφφ Φφ« φ φ φ ♦ « « φ *«Φ ΦΦ Φ* Φ4φ Φφφ biztosító, megfelelő hígításé enzimet adagolunk a csőbe. A gátló anyagot 0 *C hőmérsékleten 30 percen át inkubáljuk MARK (ERK) útján. ERK aktiválására 0,5-2,5 p.g rekombínáns MEK (MAPKK) vagy (0,05-0,1 egység) teljes mértékben aktivált MEK hozzáadása és 30 *C hőmérsékleten 38 perc időtartamú inkubálás következik. Ezt követően adjuk az elegyhez a szubsztrátumot és a γ~33Ρ ATP-t oly módon, hogy a végső koncentrációk.· 0,5-1 mmol/l MBPP vagy 250-500 pmol/l Myc; 0,2-0,5 uCi γ~33Ρ ATP/cső; 0,50 pmol/l ATF. A mintákat 30 °C hőmérsékleten 30 percen át inkubáljuk, majd a reakciót 25 μΐ jéghideg 10 tömeg%-os ICA hozzáadásával befagyasztjuk. A mintákat jégen gyorsan lehűtjük és 30 percen át jégen tartjuk, ezt követően 20 ni térfogatú mintát P81 típusú foszfocellulóz szűrőpapírra vagy P81 szűrővel ellátott mikrotíterlemezre viszünk át. A szűrőpapírt vagy mikrotíterlemezt 2 alkalommal nagy mennyiségű 1 tomeg%-os ecetsavval, majd 2 alkalommal vízzel mossuk. A szűrőt vagy mikrotíterlemezt a szcintlliácíós anyag hozzáadása előtt rövid ideig levegőn szárítjuk, majd a 33P izotóp meghatározására a mintákat megfelelő szcintílláclős számlálőberendezésben értékeljük ki. A vizsgált minták a következő típusokat foglalják magukban: pozitív szabályozás (aktivált enzim és szuhsztrátum), enzimes szabályozás hiánya, szubsztrátum-szabályozás hiánya, különböző koncentrációjú vélt gátló anyagok és összehasonlítás céljára szolgáló gátló anyagok (egyéb hatóanyagok vagy nem specifikus gátló anyagok, így siaurospörín vagy K252 8).
A nyers vizsgálati adatokat beütés/perc (cpm) alakban kapjuk. A párhuzamos mintákra vonatkozó vizsgálati adatokat
80848-1212/VO/LZs
PCT/USSS/Ö84SG
- δδ »«ΦΜ •«♦'φ ♦ Φ * Κ Φ Χ· Φ ♦ φ X *«♦ »♦φ
Φ « »· Φ « Φ »** 4« ΦΦ φ* átlagoljuk, és háttérkorrekciót végzünk. Az átlagos cpm adatokat táblázatosán összefoglaljuk, és a vizsgált vegyületek által előidézett gátlást kiszámítjuk és %-os gáf/ás ~ (ködre// korrigált cpm ~ m/da/kodro// korr/gá/l cpmj x fOÜ alakban adjuk meg. Amennyiben a gátló anyagot több koncentrációban vizsgáljuk, ICso (az 50%-os gátlást adó koncentráció} értékét grafikusan határozzuk meg a %-os gátlásra vonatkozó dőzis/válasz görbéből vagy megfelelő számítógépes programmal. Az alábbi táblázatban ugyanazon vegyületre több adat is szerepelhet, ez azt jelzi, hogy a vegyületet több alkalommal vizsgáljuk.
A találmány szerinti vegyöietekef szemléltető vegyüietekre kapott vizsgálati eredmények alapján a találmány szerinti vegyületek daganafgátlő hatóanyagok, amelyek hasznosak olyan daganatok kezelésében, növekedésének gátlásában vagy megszüntetésében, amelyek EGFR kinázt expresszáinak, amelyek többek között lehetnek mellrák, veserák. hólyagrák, szájrák, gégerák, nyelőcsőrák, gyomorrák, vastagbélrák, petefészekrák vagy tüdőrák. A találmány szerinti vegyűlefek ezenkívül hasznosak olyan melldaganatok kezelésében, növekedésének gátlásában vagy megszüntetésében, amelyek az erbS2 (Her2) onkogén által termeit receptor proteint expresszáiják.
§0848-1212/VQ/LZs
PC77US98/06480
8?
14. táblázat * ΧΑχ-χ »«<XX φ*
Α X X XX * * x * ♦ ΧΧχ «χ*
X * * X X X $ XX X* Χ-Χ Λ& «XX
38846-1212/VO/LZs
PCT/US38/364S0
-«λ«φ * 9 . * ♦ X * Φ* * ί
Φ* «}-»»
90646-12tWO/LZs
PC77USS8/QS48Ö
- δδ * * » » * ♦ * >
V* x#w« >* it ♦ * *' «
X « fr * « » « ♦ * » .*· ♦<* «» '*·*·*
14. táblázat (folytatás)
példa ECK ICS5 (pmol/l) példa ECK ICSÖ péWa ECK ICo (pmol/t)
186. 2,5 255. 0,2 288. 18
j 187. >106 255, 10 290. 3
188. <1 255. <1 291. i >100
| 188. 50 255. 2 292. >100
188. 30 255. 10 298. >100
189. 50 255. 0,2 294. 9
190. 12 256. 95 295. 50
191. 40 256. 3 298. 3,5
191. >100 257. >100 298. <1
192. >100 258, 4 299. | >100
192. > 100 258, 1 ................. ..................... 300. 20 L................... .. _____________________
( 193. 50 258. <1 301. | 12
194. >100 259. 3 303. >100
197. 35 259. >50 305, >100
I 198. 15 259. >100 311. 2
t 198. % ' 259. >100 311. 70
5 I 200. > 100 280. 55 311. 2,5
| 203. <1 281. * 11 ......................... <1 312. >100
I 203. <1 281. <1 313, >100
I 203. 0,8 281, <1 318. 70
I 204. 35 281. 5 319. <1
I 205. >100 282. 4 319. < 1
| 208. 13 262. 1,2 323. 15
) 209. 9 283, 80 324. 100
| 229. <1 264. 3 325. >100
I 229. <1 264. 1 328. 35
| 232. >100 264. 3 327. ”1 10
| 232. 45 284. 8 327. 3
| 232. >100 285. 20 327. >100
| 233. 80 : 286, >100 328. >100
80648-1212/VÖ/LZs
RCT/USW0S48Ö
- ?δ « » φ. » * ÍC * * * *¥« $^ft· * * Α * * φ ν·:φ Jf *,» Φ.· »*ΦΪ Φ ffX
14» táblázat (folytatás)
s | példa ECK ICSS (pmol/l) példa EGK 1C5S (pmol/l) példa EGK IC|
I 234. >190 288. 15 329. >100 I
I 238. >100 289. 330. 5 >100 i
I 239. >100 289. <1 331. >100 |
| 240. 10 289. 3 332. 25 j
I 241. >100 289. 8 332. <50 l
5........J·····...... I 242. 10 270. >100 333. ---> 10 j
) 243. >100 270. >100 339. 85 i ........... j
I 244. >100 275. >100 339. 50 |
| 246. 35 276. >100 340. >100 |
248. 8 277. >100 340. >iöö |
249. 15 278. >100 341. í >100 |
250. 10 279. >100 342. >100 I
| 343. 60 383. 25 383. : >100 I
I 344. ; >100 384. >100 384, >100 I
| 345. >100 385. >100 385. 90 I
| 348. >100 386. <1 386, >100 )
| 348. 80 388. 10 367. >100 ]
[ 349. >100 388. 4 388. 25 l
349. • >100 388. 3 388. 50 I
I 351. 32 386. 50 389. >100 |
I 353, 40 4 390. >100 j
| 354. >100 374, <1 391. >100 I
| 355. 45 ; 374. 2 392. 40 I
I 356. >100 377. >100 393. 40 I
357. £........ >100 379. 40 394. >100 I
[ 358. 359. 18 >100 380. j >100 381. j >100 305. 396. 15 _| 50 |
I 382. > 100 382. >100 I
90648-1212/VO7L2S
PCT/US96/08480
X X χ β
Ml
ΑΧ ♦*' a*·* t * » «X* «ΓΧ *
4.
A találmány szerinti vegyületek formálhatók tiszta alakban, vagy beadás céljából kombinálhatok egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hordozóval. Ilyen hordozók főbbek között oldószerek és hígítók, A készítmények beadhatók orálisan tabletták, kapszulák, diszpergálhatő porok, granulátum vagy többek között 0,05-5 tőmeg% szuszpendálószert tartalmazó szuszpenzió, 10-50 tőmeg% cukrot tartalmazó szirup, 20-50 tőmeg% etanolt tartalmazó elixír alakjában vagy parenterálisan steril injektálható oldat vagy izotóniás közegben 0,05-5 tömeg% szuszpendálószert tartalmazó szuszpenzió alakjában. Az ilyen gyógyászati készítmények tartalmazhatnak 0,05-90 tömeg%, szokásosabban 5-60 tőmeg% hatóanyagot a hordozóval kombinálva. (1) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját és gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmazó gyógyászati készítmények is a talámány tárgyát képezik.
Az alkalmazott hatóanyag hatásos adagolása változhat az adott vegyüiettŐI, a beadás módjától és a kezelt állapot súlyosságától függően. Általában megfelelő eredményeket kapunk azonban, ha a találmány szerinti vegyületeket 0,5-1000 mg/kg testtömeg napi dózisban adjuk be, amelyet adott esetben napi 2-4 részletre osztott dózisként vagy tartós hatőanyag-leadású alakban Is beadhatunk. A legtöbb nagy emlős számára a teljes napi dózis 1-1000 mg, előnyösen 2-500 mg. Belső használatra alkalmas adagolási formák 0,5-1000 mg hatóanyagot tartalmazhatnak gyógyászatilag elfogadható szilárd vagy folyékony hordozóval alaposan elkeverve. Az optimális terápiás válasz biztosítására ez az adagolási mód tovább szabályozható, így naponta több osztott dózist beadhatunk, vagy a teráSÖ64e~!212/VO/LZs
PCT/US9S/0S4S0 ♦ *««« ΦΦΧ «* * » * φ β φ 9 >
* Φ * 9 Φ ·Χ·* piás helyzet szerinti szükségességfői függően a dózist arányosan csökkenthetjük.
A találmány szerinti vegyületeket beadhatjuk orálisan, valamint Intravénás, intramuszkuláris vagy szubkután úton. Szilárd hordozók többek között lehetnek keményítő, laktőz, dikaloium-foszfát, mikrokristályos cellulóz, szacharin és kaolin, míg folyékony hordozok választhatók steril víz, pöli(etílén-gílkoí}-ok, nemionos felületaktív anyagok és emészthető olajok, így kukoricaolaj, földimogyoró-olaj és szezámolaj közül, amint az a hatóanyag természetének és a beadás kívánt formájának megfelel, A találmány szerinti gyógyászati készítményekben alkalmazhatunk szokásos adalékanyagokat, így illatosító anyagokat, színezékeket, konzerválószereket és antioxldansoket, amelyek többek között lehetnek E-vitamin, aszkorbinsav, BHT és BHÁ.
Az előállítás és beadás egyszerűsége szempontjából az előnyös gyógyászati készítmények szilárd készítmények, különösen tabletták és szilárd vagy folyékony anyaggal töltött kapszulák. Előnyös a vegyületek orális beadása.
Bizonyos esetekben kívánatos lehet a vegyületek közvetlen beadása a légutakba aeroszol alakjában.
A találmány szerinti vegyületeket beadhatjuk parenterálisan vagy intrapentoneálísen is. Szabad bázis vagy gyógyászatiiag elfogadható sö alakjában lévő hatóanyagok oldatait vagy szuszpenzíőit előállíthatjuk vízben - alkalmasan felületaktív anyaggal, így hidroxi-propil-oelíulőzzaí keverve. Előállíthatunk diszperziókat is glicerinben, folyékony poii(etilén-giikol}-okban és ezen anyagok olajban lévő keverékeiben Is, Szokásos tárolási és felhasználási körülmények között e készítmények mlk8G64S-W2/VO/LZs
PCT/USS8/SS488 ** roorganizmusok szaporodásának meggátlására konzerválószert tartalmaznak.
Az injektálásra alkalmas gyógyászati készítmények steril vizes oldatok vagy diszperziók és azonnali használatra szánt steril injektálható oldatok vagy diszperziók előállítására szolgáló steril porok. Mindegyik esetben a készítménynek sterilnek és olyan mértékben folyékonynak kell lennie, ami lehetővé teszi a könnyű injektáihatóságot. A készítménynek a gyártás és tárolás körülményei között stabilnak kell lennie, ezenkívül mikroorganizmusok, így baktériumok és gombák szennyező hatásával szemben konzerváltnak keli lennie. A hordozó lehet oldószer vagy diszpergálőszer, többek között víz, éténél, poíiol [így glicerin, propilénglikoi és folyékony poií(etilén-giíkol)j ezek alkalmas elegye! és növényi olajok.
Rák kezelésére a találmány szerinti vegyületeket beadhatjuk egyéb tumorellenes anyagokkal kombinálva vagy besugárzásos terápiával együtt alkalmazva. Ezen egyéb anyagokat vagy a besugárzásos kezeléseket alkalmazhatjuk a találmány szerinti vegyületekkel egyidejűleg vagy eltérő időpontban. E kombinált terápiák előidézhetnek szinergizmust és ennek eredményeként fokozott hatásosságot. A találmány szerinti vegyöleteket többek között alkalmazhatjuk mitozisos Inhibitorokkal, így taxollal vagy vinbtasztinnat, alkiiezőszerekkel, így ciszplatinnal vagy oíklofoszamiddal, antimetabolitokkal, így 5-fluor-acillal vagy hídroxí-karbamiddal, DRS-beágyazó anyagokkal, így adriamicinneí vagy bieomioinnel, topoizomerázt gátló anyagokkal, így etoposzíddal vagy kamptoteoinneí és anfiösztrogénekkel, így tamoxifennei kombinálva.
90646-1212/VO/LZs
PCT/US88/0S4S0
000Χ 0 0 . A találmány szerinti vegyületek előállitását a következőkben példákkal szemléltetjük.
1. példa ijé-öihidro-T-metoxi-A-Oxo-S-kinolin-karbonltríl
30,2 g (245,2 mmol) 3-metoxi-anilín és 41,5 g (245,2 mmol) etíl-(efoxi-metHén)-cíano~acetát elegyét oldószer nélkül 30 percen át 140 cC hőmérsékletre melegítjük. A kapott olajhoz 1200 ml Dowtherm kereskedelmi nevű terméket adunk, és az oldatot 22 órán át nitrogénatmoszféra alatt keverés kézben visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjűk, és a szilárd anyagot összegyűjtjük, majd hexánnal mossuk. A szilárd anyagot ecetsavból átkristályosítva 17 g 1,4-dihidro-7-metoxi-4OXO~3-kinoiin-karbenitrÍlf kapunk. Tömegspektrum (m/e) M*H: 200,9.
2. példa
4»Klór«7-metoxl-3-kínollr»«karbonttrh
4,0 g (20 mmol) 1 f4~díhidro-7-metoxi~4-oxo-3-kinolin-karbonítril és 8,3 g (40 mmol) foszfor-pentakíoríd elegyét 3 órán át 165 °C hőmérsékletre melegítjük. Az elegyet hexánnal hígítjuk, és a szilárd anyagot összegyűjtjük. A kapott szilárd anyagot sóoldattal összekeverjük, nátrium-hidroxid-oldattal hígítjuk, majd tetrahídrofurán és etil-acetát elegyével főbb alkalommal extraháljuk. Az oldatot vízmentes MgSÖ« felett szárítjuk és szilikagélbetéten keresztül szűrjük, ennek során fehér színű szilárd anyagként 3,7 g 4-klőr-7-metoxí-3-kinolm-karbonitrilt kapunk. Tömegspektrum (m/e) M+H: 218,9.
90646-1212/VO/LZs
PCT/US98/0S4SG *» φ«φ <
φ X * » *♦
3, példa
4«f (3 -Β r ό m «f e η 11)-amIh ο] »7 -met οχI -3-k i η ο 11 η«ka r b ο οS t ri I
2,97 g (13,6 mmol) 4-kíór-7-meíox!~3-kínolín-karbonitrll és
4,67 g (27,2 mmol) 3-bróm-anílin 76 ml metoxí-etanofban lévő oldatát nitrogénatmoszféra alatt 5 órán át vlsszacsepegő hűtő alatt forraljuk. Az oldatot lehűtjük és dielií-éíerrei hígítjuk. A szilárd anyagot etií-acetst és nátríum-hldrogén-karbonát-oldat forró elegyével keverjük. A szerves fázist elválasztjuk és vízmentes MgSCb felett szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk, majd a maradékot kloroform és efii-acetát eíegyéből átkrístályosítva fehér színű szilárd anyagként 1,6 g 4-{(3-brőm-feníl)-aminoj-7-mefoxí-3-kínoíín-karbonitrilt kapunk. Tömegspektrum (m/e) M+H: 354,1, 356,1.
4. példa
1,4>Dihldro-7-metexl’S-oltFO“4-oxO“3-klnolin-karbonHril g (49,6 mmol) 1,4-dihidrö-7-metoxi~4-oxo-3-kinolín-k.arbonltrii 160 ml tnfíuof-ecetsavanhidndhen készített szuszpenziójához 3 óra alatt 6 g (74,9 mmol) ammónium-nltrátot adunk. Az etegyet további 2 órán át keverjük. Az anhidríd feleslegét 45 °C hőmérsékleten csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot 500 ml vízzel keverjük, A szilárd anyagot összegyűjtjük és vízzel mossuk. A kapott szilárd anyagot 1000 ml forrásban lévő ecetsavban oldjuk, és az oldatot aktív szénnel derítjük. Az ©legyet szűrjük és 300 ml térfogatra betöményítjük. A szőriét hűtése során barna színű szilárd anyagként 5,4 g i,4~díhidro-7-^βΙοχΗδ-ηΗΓθ~4-οχο-3-Κίηοί1η^3^αηΗπΗ kapunk. Tömegspektrum (m/e) M*H; 246.
9öS4S-1212/¥Ö/UZs
PCT/OS88/S6480
5, példa
4-Klőr-7-metoxl-6-nifro«3-kiríoHn«karbonhrll
5,3 g (21,6 mmol) 1 f4-dihidro-7-metoxl-6-nitro-4-oxo-3-kínolín-karbonstril és 9 g (43,2 mmol) foszfor-pentaklorid ©legyét 2 órán át 165 aC hőmérsékletre melegítjük. Az elegye! hexánnal hígítjuk, és a szilárd anyagot összegyűjtjük, majd 700 ml efil-acetátban oldjuk és hideg, híg náfríum-hídroxld-oldattal mossuk. Az oldatot vízmentes MgSCU felett szárítjuk és szilikagéíbetéten keresztül szűrjük, ennek során cserszínű szilárd anyagként 5,2 g 4-k1őr-7-metoxl-6-nUro-3-kínolin“karbönitrnt kapunk.
S. példa
4-[(3-Br6m-fenlS>-amfno]-7-metoxt-6»nitro-3-klnolln“karbonlíril
5,2 g (19,7 mmol) 4-klör-7-metoxi-6~nítro-3-kinohn-karbonitril és 3,7 g (21,7 mmol) S-bróm-anilin 130 ml metoxl-etanolban lévő oldatát nitrogénatmoszféra alatt 4 órán át visszacsepegő hütő alatt forraljuk. A reakcióelegyet híg nátrium-hidrogén-karbonát-oldathoz öntjük. A szilárd anyagot összegyűjtjük és vízzel mossuk, majd levegőn szárítjuk. A szilárd anyagot szilíkagélen lefolytatott kromatográfiás eljárással kezeljük, ennek során eluálószerként kloroform és etil-aoetát 9; 1 térfogatarányú alegyét használjuk. A terméket tartalmazó frakciókból ez oldószert eltávolltva sárga színű szilárd anyagként 1,2 g 4-((3-brőm-feniÍ)~amínoj~7-metoxÍ~6-nífro-3-kinolin-karbonítriit kapunk. Tömegspektrum (m/e) M+H: 399,0, 402,0.
90S4S-1212/VÖ/LZS
PCT/USS8/ÖS4SQ * Χ Χ Φ X X- V ?? 7. példa
6-Am1n0“4«|í3-foróm-fenHj-aminoI-7«metoxi-3-klnolin-ksrbonltrlí
2,05 g (5,1 mmol) 4-[(3-bróm-fenip-amíno]-7~metoxi-6-nlt~ ro-S-kinobn-karbönitríl, 1,37 g (25,7 mmol) ammónium-klorld és 0,86 g (15,4 mmol) vaspor elegyét 26 ml víz és 26 ml metanol keverékében 2 órán át vísszacsepegő hűtő alatt forraljuk. Az elegyet etil-acetáttal hígítjuk, és a forró elegyet szűrjük. A szerves fázist a szőriéitől elválasztjuk, majd vízmentes MgSCU felett szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot szHikagéíen kromatográfiás eljárással kezeljük, ennek során eluálószerként kloroform és etll-acetát elegyét használjuk. A terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtve sárga színű szilárd anyagként 1,3 g δ-amino-4-((3-brőm-fenií>-amínoj-7~metoxl·3-kinoíin-karbonitníi kapunk. Tömegspektrum (m/e) M+H: 369,1,
371,1.
8. példa
N~{4~[{3«BFőm-feníÍ)-aminol-3-ciano»7-metoxi~8-kinolinil}~2~bütin»amid
1,44 g (17,14 mmol) 2-butinsav és 2,26 g (16,5 mmol) izobutíl-klór-bangyasav-észter 30 ml fetrahídrofuránban készített oldatához 0 °C hőmérsékleten keverés közben 3,1 g (3,4 mmol) N-metíl-morfoiint adunk. E vegyes anhldridoldatot 24 óra alatt 3 részletben 1,13 g (3,06 mmol) 6~amíno~4-j(3~brőm~fenll)-amino]~7-metoxi-3-kÍnöÍin-karbonitrll 30 ml tetrahldrofuránbán készített kevert oldatához adjuk. Ezt követően az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot híg nátríum-hídrogén-karhonát-otdattal keverjük. A szilárd anyagot összegyűjtjük, majd vízzel
90646-1212/VO/LZs
RCT/USS6/0S48Ö és dielH-éterrel .mossuk. Ezt kővetően a szilárd anyagot 1-butanofbói áfkrístáiyosítjuk. A kapott szilárd anyagot forró létrahidroforánban felvesszük és szllikagéíen át szűrjük, A szürleiei betöményíive és hexánnal hígítva sárga színű porként 0,71 g N-{4-((3-bróm-fenil)-amínoj-3-ciano-7-metoxi-6-kmolinil)-2~butín-amidot kapunk. Tömegspektrum (m/e) 437,1, 438,1.
S. példa
N»{4«[{3~BFŐm~fení0~amínoJ3~cianO’7-rneioxi~8~kÍno1f“ n 11} - 2 : - p r o p é n - a m i d
1,6 g (4,08 mmol) 6-amíno-4-((3-bróm-feníl)-amino]-7-metoxi-3-kinohn-karbonítríí és 0,45 ml N-metíl-morfolín 30 ml tefrahidrofuránban készített oldatához 0 °C hőmérsékleten nitrogénatmoszféra alatt keverés közben 15 perc alatt 0,42 g (4,7 mmol) akríloil-klorldot adunk. Miután az oldatot 1 órán át 0 °C hőmérsékleten tartjuk, 200 ml etll-acetáttal hígítjuk. Az elegye! telített nátríom-hidrogén-karbonát-oidattal mossuk, majd vízmentes MgSO4 felett szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot szlllkagélen lefolytatott kromatográfiás eljárással kezeljük. Ennek során eluálőszerként kloroform és etíl-acelát elegyét használva halványsárga színű szilárd porként 0,5 g cím szerinti vegyületet kapunk Tőmegspekfrum (m/e) M+H: 423,1,
425,1.
10. példa
2-Ciano-3-(4-nitro~femf~amme)-akThsaV“eti!-észter
60,0 g (0,435 mmol) 4-nitro-anhínt és 73,5 g (0,435 mól) e~ tli-(etoxi-metilén)-oiano-acetátot egy lombikban mechanikus keverővei összekeverünk, Az elegyel megolvasztjuk és újra megszilárdítjuk, ezt követően 0,5 órán át 100 °C hőmérsékletre
S864S-t212/VÖ/LZs
PCT/USSS/GS4S0 *««♦ «φφφ φ*
Λ » «.
* * ** * X * * « φ *♦« φ
Φ X* melegítjük. A nyers termék 114 g tömegű részletét dimelií-formamídból átkrlstályosítva sárga színű kristályokként 44,2 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 227-228,5 °C.
11. példa
1,4 - DI h I d r o - k I η ο 11 n - S « n S t r e«4 - ο x o - 3 ~k a r b ο n i t r 11
25,0 g (95,8 mmol) 2-ciano-3-(4~nitrö-feníl~amino)-akrUsav-etil-észter 1,0 I Dowtherm A kereskedelmi nevű termékben készített szuszpenzióját 12,5 órán át nítrogénatmoszféra alatt 280 °C hőmérsékletre melegítjük. Á lehűtött reakcióterméket
1,5 I hexánhoz öntjük. A terméket összegyűjtjük, hexánnal és forró etanollal mossuk, majd vákuumban szárítjuk. Ennek során
18,7 g barna színű szilárd anyagot kapunk. Analitikai célra szolgáló mintát dlmeth-formamid/etanol elegyból végzett átkristályosítással kapunk. Tömegspektrum (m/e) M-rHi 216.
12. példa
4-Klór-6-nltro-3»kÍnolin-karboiiitr«Í
31,3 g (0,147 mól) S-nífro-4-oxo-1,4~dlhidro-3-kÍnolín-karbonitríl és 180 ml foszforil-kloríd elegyet 5,5 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. A foszforil-klorldot vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot jéghez öntjük, majd nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük. A terméket összegyűjtjük, vízzel mossuk és vákuumban (50 °C hőmérsékleten) szárítjuk. Ennek során cserszfnö szilárd anyagként 33,5 g terméket kapunk. Tömegspektrum (m/e) M*H: 234.
13. példa
4-[(3-Brőm~fenll)-aminoj«S“nUro-3-kmolín“karbonltrH
17,0 g (73,1 mmol) 4-kiór-6-nitro-3-kínolin-karbonitril és
15,1 g (87,7 mmol) 3-bróm-aníh‘n 425 ml ©tanéiban lévő elegyét
90046-1212/VO/LZs
PCT/US9S/064SQ »*« * ♦* ν <
órán át vlsszaosepegő hütő alatt forraljuk. Az ©Jegyhez nátrium-hldrogén-karbonát telített oldatát adjuk, majd az illékony anyagokat vákuumban eltávolítjuk. A maradékot hexánnal szuszpondáljuk, a terméket összegyűjtjük és hexánnal mossuk. A nyers terméket vízzel mossuk és vákuumban (80 °C hőmérsékleten) szárítjuk. Ennek során 22,5 g sárga színű szilárd anyagot kapunk. Analitikai mintát etil-ecetéiből végzett átkristályosítással állítunk elő. Olvadáspont: 258-259 ÖC.
14, példa
8”ÁminO”4”[(3-bróm-fenll}-amino]~3-klnoJin-karbonífrH
4,00 g (10,8 mmol) 4-í(3-bróm~fenil)-amínoj-8-nhro-3-klnohn-karbonhríl és 12,2 g (54,2 mmol) on(H)~klorld-dihidráí 180 ml ©tanaiban lévő elegyét nitrogénatmoszféra alatt 1,3 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. Az ©legyet 25 °C hőmérsékletre hűtve jeges vizet és nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá, majd az elegye! 2 órán át keverjük. Kloroformmal végzett extrahálás után az extraktumot Derce kereskedelmi nevű termékkel kezeljük, (vízmentes MgSO* felett) szárítjuk, majd az oldószert eltávolífva 3,9 g terméket kapunk barna színű kristályok alakjában. Tömegspektrum (m/ej M*H: 339.
15, példa
N-{4“[(3“Bróm-fenil)-ammo]-3-ciano~6-klnohnll>-2-butln-amid
0,485 g (5,75 mmol) 2-butlnsav 20 ml tetrahidrofuránban lévő jéghideg oldatához nitrogénatmoszféra alatt 0,788 g (5,75 mmol) izohutil-kiór-hangyasav-észtert és 0,581 g (5,75 mmol) N-metil-morfollnt adunk. 10 perc időtartamú keverés után az elegyhez 1,50 g (4,42 mmol) 5-amino-4-((3-bróm-fenii)~aminoj90646-1212/VO/LZs
PCT/USS8/Ö6480 ♦ *·.< * :«« •X * ο ♦ *· ·*
-3-kinohn-karbonstrií 10 ml tetrabidrofuránban készített oldatát adjuk, és a kapott elegyet éjszakán át 25 ÖC hőmérsékleten keverjük. Ekkor előre elkészített vegyes anhidrid második egyenértéknyí mennyiségét adjuk az elegyhez. 6 óra múlva a reakolóelegyet telített náíríum-hidrogén-karbonát-oldaf és sóoldat elegyéhez öntjük. A terméket összegyűjtjük, forró efíl-aeetáttal és etanollal mossuk, majd vákuumban szárítva sárga színű szilárd anyagként 0,838 g terméket kapunk. Olvadáspont: 283-285 *G (bomlik).
18, példa
N-(4-{(3-Bróm“fenil)-amino|~3-clano-6-kinollnti}”aceta» mid
1,00 g <2,96 mmol) 6-amíno-4-{(3-brőm-fenlí)-aminoj-3-kf~ noiin-karbonltrli 8 ml metllén-klorld és 6 ml tetrahídrofurán ©legyében lévő jéghideg oldatához nítrogénatmoszféra alatt 0,359 g (3,55 mmol) trieiíl-amínt és 0,277 mg <3,55 mmol) acetll-kloridot adunk. Az elegyet éjszakán át 25 cC hőmérsékleten keverjük, majd az Illékony anyagokat eltávolítjuk, és a maradékot vízzel szuszpendáljuk, ezután a szilárd anyagot összegyűjtjük. Elánéiból végzett átkristáíyosítássaí barna színű szilárd anyagként 0,543 g terméket kapunk. Olvadáspont: 258-261 °C (bomlik).
17. példa
M~{4-t<3-Brőm“feml)~ammo]»3»cianO“8kinolmil}~bufán-amid
1,00 g (2,96 mmol) 6-amíno-4-í(3-bróm-fenil)-aminoj-3~kinohn-karbonitríl 12 ml tetrahídrofuránban lévő jéghideg oldatához nítrogénatmoszféra alatt 0,359 g (3,55 mmol) tnetíi-amint
90848-1212/VO/LZs
PCT/US98/Ü848Ö * X
Φ 4 Φ X Φ V * * ♦ φ Φ 4 ♦ Φ * ♦
X Φ Φ ♦* κ « XX Φ X « ' és 0,380 mg (3,55 mmol) butirii-klorldot adunk. Az elegye! éjszakán át 25 cC hőmérsékleten keverjük, majd az illékony anyagokat eltávolítjuk, és a maradékot vízzel szuszpendáljuk, ezután a szilárd anyagot összegyűjtjük. A maradékot forró metanollal mossuk, majd vákuumban szárítva barna por alakjában 0,773 g terméket kapunk. Olvadáspont: 258-281 °C (bomlik),
18. példa
N-(4”[(3-Bróm”fenllj-amlno3-3-ciano-8-klnolinil>-2»propén-amld
1,00 g (2,96 mmol) 6-amlno-4-((3-brom-fenil)-aminoj-3-kinolín-karbonltrlí 12 ml tetrahidrofuránban lévő jéghideg oldatához nitrogénatmoszféra alatt 0,359 g (3,55 mmol) trietil-amint és 0,321 mg (3,55 mmol) akriloíi-kíoridot adunk. Az elegye! éjszakán át 25 °C hőmérsékleten keverjük, majd az Illékony anyagokat eltávolítjuk, és a maradékot vízzel szuszpendáljuk, ezután a szilárd anyagot összegyűjtjük. Elánéiból végzett átkristályositással barna színű szilárd anyagként 0,580 g terméket kapunk. Tőmegspektrum (m/e) M+H: 393, 395.
19, példa
N -{4 - [ (3 - B r ő m -f e η 11) -a m I n o] -3 -e i a ο o«S»k l η ο I ί η 112 - k I ó r-acetamid
1,00 g (2,98 mmol) 8-amíno-4-((3-bröm-fenil)-aminQj-3-kinolln-karbonitríi 12 ml tetrahidrofuránban lévő jéghideg oldatához nitrogénafmoszféra alatt 0,359 g (3,55 mmol) trietil-amint és 0,402 mg (3,55 mmol) kíőr-aoetli-kloridot adunk. Az elegyet éjszakán át 25 °C hőmérsékleten keverjük, majd az illékony anyagokat eltávolítjuk, és a maradékot vízzel szuszpendáljuk, ezután a szilárd anyagot összegyűjtjük. Metanolból végzett át9SS46-121WO/LZs
PCT/US98/0S48Ö
Φ *«φφ *Φ φφχφ
Φ χ β * Φ * Φ
Φ X φ Χφ· *ΦΦ
X Φ φ φ « χ » χ-Φ » X φ kristályosítással cserszínű szilárd anyagként 0,540 g terméket kapunk. Tömegspektrum (m/e) M*H: 415, 417,
20, példa
4- ((3,4-Dibrém-feníl)-aminol«6-nifrO’3-kinolln-karbonltnl
6,20 g (28,8 mmol) 4-klőr-8~nltro-3-kínolin-kerbonitrh és
8,00 g (31,9 mmol) 3,4-dibróm-aníiin 160 ml etanolban lévő elegyét nltregénatmoszféra alatt 5 órán át visszacsepegő hőtő alatt forraljuk, A reakcióelegyhez telített náfríum-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, és az illékony anyagot eltávolítjuk, A maradékot hexánnal szuszpendáljuk, összegyűjtjük, hexánnal és vízzel mossuk, majd szárítjuk. Az oldhatatlan anyagot forró etil-acetáttai Ismételten extrabáljuk, és a kapott oldatot szihkagélen át szűrjük. Az oldószert eltávolítva zöld színű szilárd anyagként 3,80 g terméket kapunk. Tömegspektrum (m/e) IM+H: 449.
21. példa
5- Amino-é-KS^-dibróm-feaílj-aminol-S-kinolin-karbonH» ril
4,90 g (10,9 mmol) 4~[(3,4~dlbrőm~feníí}-amlnoj-6-nhro-3-kinolin-karbonltrii és 12,4 g (54,7 mmol) ön(l l)-kloríd-dihídrát 200 ml etanolban lévő elegyét nitrogénatmoszféra alatt 1,5 őrán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. A reakclóelegyet 25 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd jeges vízzel hígítjuk, nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük és 2 órán át keverjük. Ezt kővetően ez oldatot kloroformmal axtraháljuk, Darco kereskedelmi nevű termékkel kezeljük, (vízmentes SVÍgSO* felett) szárítjuk és betöményítjük. Vákuumban (40 ’C hőmérsékleten)
SÖ646-í212/VO/LZs
PCT/USS8/SS48Q
Aj * »«»« ♦ »♦ *** <5** - *·♦ * ♦·*...:♦ » « » < ♦*» « * « · » * ♦ »* «♦ ♦-** végzett szárítás után barna színű szilárd anyagként 1,25 g terméket kapunk. Tömegspektrum (m/e) M+H: 41^ 419, 421.
22. példa
N-{44(3í^^öibrém~fanil>-amínol-3»eianö”6-kínelínil}-2”
-foutin-amid
0,604 g (7,18 mmol) 2-butínsav 25 mii tetrahídrofuránban készített jéghideg oldatához 0,984 g (7,18 mmol) izobutll-kiór-hangyasav-észterf és 0,725 g (7,18 mmol) N-metil-morfolint adunk. 10 perc múlva az eiegyhez 1,20 g (2,87 mmol) 8-amÍno-4-[(3<4~dibróm~feníl)-aminoj-3-kinolin-karbonitrli 12 ml tatrahidrofuránban készített oldatát adjuk cseppenként. Az elegye! éjszakán át 25 °C hőmérsékleten keverjük, az illékony anyagot eltávolítjuk, majd a maradékot vízzel szuszpendáljuk és szűrjük. A nyers terméket forró etíl-acetátfal és etanoiíal mossuk, majd vákuumban (50 °C hőmérsékleten) szárítva barna színű szilárd anyagként 0,651 g terméket kapunk. Tömegspektrum (m/e) M+H: 485.
23. példa
6-Nitro-4»((3-tnfl«or-metiÍ»fenil>»amíno]-3»kinelin-karbenitrit
10,8 g (45,7 mmol) 4~klór~8-nítro-3-kinolin~karbonitríl és
8,82 g (54,8 mmol) 3-(trifluor-mefil)-anilin 270 ml etanolban lévő elegyét nitrogénatmoszféra alatt 5 órán át vlsszacsepego hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet etanollal hígítjuk, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük és betörnényitjuk. A maradékot hexánnal szuszpendáljuk, összegyűjtjük, majd hexánnal és vízzel mossuk, ezt követően vákuumban (80 ”C hőmérsékleten) végzett szárítással 10,9 g sárga színű szi90646-121 2/VÖ/LZs
PCT/USSS/0S4S0 ♦χ Φ *
- 85 β φ * «φ« *»* « « « « φ » * Λ » * Ίφ φ* φ·* ♦»* tárd anyagot kapunk. A termék 2,00 g tömegű mintáját etanol· bél átkristályosítva élénksárga színű szilárd anyagként 1,20 g terméket kapunk, Olvadáspont; 260-281 °C.
24. példa δ - A m i η o -4 ~ [(3 -tr If 1 uo r~ ra e t í I -f en i í) -arai nőj - 3 - ki no I i n -kar bomtrSI
6,00 g (18,8 mmol) 6-η!ίΓθ-4-{(3-ΐΓ!ΤίυοΓ-ηιβ1ίΙ~ί©ηΙΙ)-3ηιΙηο]-S-kinoHn-karbonítrii és 18,9 g (83,3 mmol) ón(lijklGrid-díhidrát 240 ml etanolban lévő szuszpenzióját nítrogénatraoszféra alatt 1 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. Á reakclóelegyet 25 °C hőmérsékletre lehűtjük, jeges vízzel hígítjuk, majd nátrium- hidrogén-karbonáttal semlegesítjük és 2 órán át keverjük. A terméket kloroformmal extraháljuk, Oarco kereskedelmi nevű termékkel kezeljük, (vízmentes MgSO4 felett) szárítjuk és betöményítjük. A maradékot (kloroform és metanol 9:1 térfogatéra» nyú elegyébol) szilikagélen keresztül szűrjük, betőményltjuk, majd vákuumban (40 °C hőmérsékleten) szárítva 4,87 g barna színű szilárd anyagot kapunk. Tömegspektrum (m/e) kHH: 329.
25. példa
N-{4-[(3-Trifl«or»raetll“fenll)-amino]~3-clano-6-kinöltnlÍ>
-2-byfin-amld
0,S81 g (11,4 mmol) 2-butínsav 40 mi tetrahidrofuránban lévő jéghideg oldatához nitrogénatmoszféra alatt 1,58 g (11,4 mmol) ízobutil-klór-hangyasav-észtert és 1,15 g (11,4 mmol) N-metil-morfolínt adunk. 10 perc időtartamú keverés után az elegyhez cseppenként 1,50 g (4,57 mmol) S-amino-4-((3-trifíuor-metil-fenílj-aminoj-S-kínolin-karbonitrii 12 ml tetrahídrofuránban lévő oldatát adjuk. Az elegyet éjszakán át 25 *C hőmér90646-1212/VO/LZs
PCT/USS8/6S488
ΟΟ φ φχ*φ *«φ» φ» ♦* *
- ΟΟ ~ «» Φ * Φ * * * φ « ♦♦♦ * * * < « « φ φ φ φ χ * φ* *·» *φ sékíeten keverjük, az illékony anyagot eltávolítjuk, és a maradékot vízben szuszpendáljuk, majd szűrjük. A nyers terméket 3 alkalommal forró etil-acetát kis részleteivel mossuk, majd vákuumban (45 °C hőmérsékleten) szárítva 0,831 g sárga színű szilárd anyagot kapunk. Tömegspektrum (m/e) M+H: 395.
26. példa
3-Etoxi“karbonh-4«hldroxi»6,7-dlmetoxl-kt??olm
30,6 g 4-amino-veratrol és 43,2 g dietil-etoxi-metllén-malonát elegyét 2 érán át 100 °C, majd 0,75 órán át 165 °C hőmérsékletre melegítjük. Az így kapott kőztíterméket 600 ml difenil-éterben oldjuk, és a kapott oldatot visszacsepegő hűtő alatt 2 őrén át forraljuk, hütjük, majd hexánnal hígítjuk. A kapott szilárd anyagot szűrjük, hexánnal, majd dletií-éierrel mossuk, ezt követő szárítással barna színű szilárd anyagként a cím szerinti vegyületet kapjuk. Olvadáspont: 275-285 °C.
27. példa
S-Etoxi-karbonll-é-klór-SJ-dimetoxi-kínolin
28.8 g 3~eiQxí~karbonil-4-hídroxí~8,7-dímetoxj-fcinoFm és
16,8 ml foszfortt-klorid elegyét 30 percen át 110 *C hőmérsékleten keverjük, 0 °C hőmérsékletre hűljük, majd jég és ammcnlum-hídroxld elegyével kezeljük. A kapott szürke színű szilárd anyagot szűrjük, vízzel és díetlí-éferrel mossuk, majd szárítjuk. Olvadáspont: 147-150 °C.
28. példa
4~[(3-8róm~f enn)-amino)-6,7-dimefoxi-3-kinol In-karbonsav-etil-észter
14.8 g 3-etoxi-karboníí-4-klór-8,7-dimetoxi-kinőhn, 9,48 g
3-bróm-anlhn, 4,05 mi pirldin és 150 ml etanol elegyét 38 per90646-1212/VO/LZs
PGT/USW0S4SÖ ϊί ♦ Φ Φ x * φ X X φφφ *** φ Φ Μ Φ Φ Φ ♦ ♦·# Μ* ♦» ** « ** oen át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk, bepárlással az elánon eltávolítjuk, majd a maradékot diklör-metán és vizes náthum-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és betőményítjük, A maradékot etanol· ból átkristályosítva termékként fehér színű szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 155-158 °C.
29. példa
- [(3 - B r ő m -f e η I I) «ami η e] - δ, 7 »d i m e t ο x í - 3 - k I η ο I i n - ka rb owsav g 4-[(3-brőm-fenll)-amlno]-3-kinoiín-karbonsav-etll-észter, 15 mi 10 mol/l koncentrációjú nátríum-hldroxid-oldat és 300 ml etanol elegyét 2 órán át vísszacsepegő hűtő alatt forraljuk.
Az etanol jelentős részének elpárologtatósa után a maradékot vízzel hígítjuk és nátrium-dihidrogén-foszfáttal pH^Z értékig megsavanyítjuk. A kapott fehér színű szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Olvadáspont: 282-285 °C.
30. példa
4”f(3-Brőm»fenh)“amrno]«8JZ«dimefoxi«3«kinolin»kar'box» amid
4,03 g 4-{(3-bróm-fenílj-aminoj-6,7-dimefoxí-3-kinolín-karbonsav, 3,24 g karbonil-dümídazol és 100 mi dimefíl-formamid elegyét 30 percen át 55 °C hőmérsékletre melegítjük, 0 ®C hőmérsékletre hűljük és amméníagázzaí telítjük. A kapott oldatot 25 °C hőmérsékletre melegítve 45 percen át keverjük, majd 50 °C hőmérsékletre melegítjük és a dímetil-formamid eltávolítására bepároljuk. A maradékot vízzel keverjük, és a kapott szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Acetonből végzett
8Ö64S-121 2/VÖ/LZs
PC7/US98/ÖS480 * ♦* **♦ 00 0 «, 0 « V « 0 V *00 « « * 0 » « ♦ »♦ »* ** ** átkelstályosKassai szürke színű szilárd anyagként kapjuk a terméket. Olvadáspont: 239-242 °C,
31» példa
4-[(3-BFőm-fenit)»aminol”8t7dimetoxs«3-kinölín-karbonüril
3,02 g 4 - [( 3 - b r ő m -f a η II) - a m I η o j -6,7 - d l m e t ο χ I - 3 -k I no!1 n -karboxamld, 2,43 ml pináin és 22,5 ml díklór-metán kevert elegyéhez 0 °C hőmérsékleten 3 perc alatt 3,18 ml trifluor-ecetsavanhidridet adunk. A reakcióelegyet 25 ’C hőmérsékletre melegítjük, 60 percen át keverjük, majd betöményítjűk. A maradékot 38 ml metanolban oldjuk. A kapott oldatot 25 °C hőmérsékleten 5 mol/l koncentrációjú NaOH-oldattal kezeljük. 5 perc után az oldatot szén-dioxiddal megsavanyltjuk, és a szabad metanolt elpárologtatjuk. A maradékot díklór-metán és víz között megosztjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, majd PetöményKve fehér színű szilárd anyagot kapunk. Etii-acetát és hexán elegyéből végzett átkrlstályosífás után a termék olvadáspontja: 224-228 eC.
32. példa
Efih2-oiano-3-(3?4-dimefoxi-fenil~amÍno)-akriiát
7,68 g 4-amlno-veratrol, 8,49 g efil-etoxl-metilén-clano-acetáf és 29 ml toiuoi elegyét 90 percen át 190 cC hőmérsékletre melegítjük. A toluolt elpárologtatva a terméket szilárd anyagként kapjuk. Olvadáspont: 150-155 °C.
33. példa
1,4-Dihidro-6í7-dimet0xi«4«OiXG~3~kmotin-karboohn!
g etil~2~ciano-3-(3í4-dímetoxi~fenil~amlno}~aknlát és
1,2 I Oowíherm A kereskedelmi nevű termék elegyét 10 órán át §084S~12t2AO/L2s
PCT/USSS/OS4SO s§ visszacsepegő hűtő elett forraljuk, lehűtjük és hexánnal hígítjuk. A kapott szilárd anyagot szűrjük, hexánnal és diklőr-metánnaí mossuk, majd szárítjuk. A kapott termék olvadáspontja: 330-350 °C (bomlik).
34. példa ~ KI é r - 6,7 ~ dl m e t ο x I - 3 - k i n ol i n - k a r b © η 1irt I g 1,4-dihidro-6,7-dimet©xk4-oxo-3-krnolin-karbonitríl és 87 ml foszfonl-klorld kevert elegyét 2 órán át visszacsepegő hütő alatt forraljuk, lehűtjük, majd az illékony anyagtól bepárlássa! elválasztjuk. A maradékot 0 *C hőmérsékleten diklőr-metán és víz elegyében keverjük, majd addig adunk az elegyhez szilárd nátrium-karbonátot, míg a vizes fázis pH-ja eléri a 8 értéket. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és betöményltjük. Diklőr-mefánből végzett átkrisfályosításseí szilárd anyagként kapjuk a terméket. Olvadáspont: 220-223 9C.
35. példa
4-[(3-Flu©r“fenll)“amino)-8f7-dlmet©xi«3“klnolin-karb©~ nítrll
1,00 g á-klőr-e^-dimetoxi-S-kinoiin-karbonitril, 0,89 g 3-fluor-anilín, 0,32 ml piridín és 12 mi etoxi-etanol elegyét 4 órán át keverés közben visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. Az elegyet lehűtjük, majd diklór-mefán és vizes nátríum-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és betöményltjük. A maradékot elil-acetátból átkristályosítva a terméket szilárd anyagként kapjuk. Olvadáspont: 228-230 °G.
90646-1212/VO/LZs
PCT/US9S/06480 * «««» **
38, példa
Metii-S-Cdlmetihamino-metllén-aminol-benzöát
7,56 g metíl-antranílát 50 ml dímetil-formamldban lévő kevert oldatához 0 °C hőmérsékleten 15 perc alatt 5,6 ml feszforil-kioridot adunk. Az elegyet 45 percen át 55 ’C hőmérsékletre melegítjük, ö öC hőmérsékletre hűtjük, majd diklőr-metánnal hígítjuk. Az elegye! 0 °C hőmérsékleten meglúgosítjuk, e célból lassan 1 mol/l koncentrációjú hideg NaOH-oldatot adunk hozzá a pH~9 érték eléréséig. A diklór-metános fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és olajjá betöményítjük.
37. példa
1,4-D1hÍdro-4-oxo-3-kinolio-karbonHril
1,03 g mefíl-2-(dímetíl»amino-metílén-amino)-benzoát, 0,54 g nátrium-metoxíd, 1,04 ml acetonítnt és 10 ml toluof kevert elegyét 18 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. A reakcíóelegyef lehűtjük, vízzel kezeljük, majd hígított sósavaidat hozzáadásával a pH értőkét 3-ra állítjuk be. A kapott szilárd anyagot etll-acetáttal extraháíjuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és betöményítjük. A maradékot ©tanaiból álkrístáíyosítva szilárd terméket kapunk. Olvadáspont: 290-306 °C,
33. példa
4»(ΟίΚΙο0©χΙΙ-3ίηΙηο)’δ»7-<ϋιηβ1οχΙ-3-Ι<ΙηοΗη-Κ8Γ0οηΗπΙ
1,24 g (5 mmol) 4-kiőr-8,7~dimetoxÍ-3-kínolin-karbonltríl,
1,14 mi (0,99 g, 10 mmol) ciklohexil-amin és 0,4 ml (0,39 g) pináin 10 ml metil-celioszoivban lévő oldatát 148 °C hőmérsékletű olajfürdőn 3 őrén át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. A reakciőelegyet 25 ml telített vizes náfrium-hidrogén-karbonát-oidathoz öntjük, ás a kapott szilárd anyagot szűrjük. £ szilárd
99646-1212/VÖ/LZs
PCT/US9S/064S6 ·♦«** # ««« Xx*
Xh» «** anyagot metilén-kloridban oldjuk, és az oldatot Mágnesül kereskedelmi nevű tölteten folyatjuk keresztül. A szűrlethez hexánt adunk, és ezt az oldatot főzőlapon kristályok képződéséig betöményífjük. Hűtést kővetően 1,54 g 4~(eíkíöhexil~amino)-e^-dimetoxt-S-klnoiin-karbonitrUt kapunk, olvadáspont: 193-195 eC. Tömegspektrum (m/e) Μ+Ή: 312,1.
39. példa
4-[(3’Brőm»fenil)-am?no3“9í7-dibidroxi»3»klnolin-karfeo~ nifril
5,11 g 4-[(3-bróm-fenil)-aminoj~5,7-dÍmetoxí-3~klnolln~karbonitrilf és 30,74 g piridin-hidrokiöridot alaposan összekeverünk, és az elegyet nitrogénatmoszféra alatt 1 órán át 207 °C hőmérsékletre melegítjük. Lehűtést követően a reakcíóelegyet 100 ml vízzel kezeljük, és a szilárd anyagot szűrjük. E szilárd anyagot meflí-celloszolvval feltárjuk és diefii-éterreí mossuk, ennek során 3,00 g 4-[(3-brőm-fenil)~amino)-6,7-dihidroxi~3-kinoiin-karbonítrilt kapunk. lömegspektrum (m/e) M-rH: 358, 358.
40. példa
8-[(3-Brőm»fenil)-aimino]-(1»3i}-dioxüiü|4»5-g]kmoUn>7“
-karbonitnl
2,17 g (5,09 mmol) 4-((3-bróm-fenU}-amino]-5,7-dihidroxí-3-kjnoSín-karbonitril, 0,59 ml (1,18 g, 9,14 mmol) bróm-klór-metán és 2,98 g (9,14 mmol) cézium-karbonát 20 ml N,N-dl· mefíl-formamidban lévő elegyét keverés közben 2 érán át 111 C hőmérsékletű olajfürdőn melegítjük. A reakcíóelegyet 75 ml vízhez öntjük, majd 4 alkalommal metíién-klorid 50 ml térfogatú részletével extraháljuk. Az egyesített metflén-kloridos extráktumot víz több részletével mossuk. Az oldatot vákuumban olajjá
33645-1212/VO/lZ$
PCT/US88/‘364S0 ♦ Μ * « X *** *
X* * « X♦ >»« ♦ X « ♦ 4 «« ♦·♦»' betőményhjük, és a kapott olajat etif-acetátban oldjuk. Az oldatot több alkalommal vízzel, majd sóoldatta! mossuk, vízmentes MgSOx felett szárítjuk, végűi vákuumban szilárd anyaggá betöményífve 0,95 g 8-((3-bróm-feni!}-amino}~[1 ,3]-dioxolo|4,5-g]k1nolln-7-karbonitrllt kapunk. Olvadáspont: 201-205 °C. Tömegspektrum (m/e) M+H; 368,1, 370,1.
41« példa
4-[(3-Klőr-fenil)-amlno]-6,7-dímetoxi«3-klnolin”l<arbonltril
0,5 g 4~k!ór~6,?-bímecox!-3-kinoün~karbonitnl, 0,51 g 3-klor-anhin, 0,16 ml pirídin és 6 ml etoxl-etanol elegyét nítrogénatmoszféra alatt 6 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. Az elegyel lehűtjük, majd diktőr-metán és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és betőményhjük. A maradékot etil·· -aoetát és hexán elegyébőí átkrístályosítva szilárd anyagként 0,37 g á-KS-klór-fenilj-aminoj-e^-dímetoxi-S-kinolin-karbonitril terméket kapunk. Olvadáspont: 214-217 eC.
42. példa
4-[(3»Trlfluor«mefil«fenH>-afdlnol-6,7-dimetoxl-3-kinolid-karbonitrll
1,24 g 4-kíőr-6,7~dlmetoxi~3-kínolln~kafbonhrH, 1,61 g 3-trifluor-metil-anHin, 0,4 ml píridín és 15 ml etoxl-etanol elegyét nitrogénatmoszféra alatt 5 órán át vlsszaosepegö hűtő alatt forraljuk. Az elegye! lehűtjük, majd diklór-mefán és vizes nátrium-hidrogén-karbonáf-oldat között megosztjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és betőményhjük. A maradékot etil-acetát és hexán elegyébőí átknstályoshva szilárd anyag90646-1212/VO/LZs
PCT/US98/Ö64S8 x 0 0*x « 0*0 **?
ként 1,34 g á-KS-írífiuor-mefH-fenílj-aminoj-ej-dimetoxi-S-kinolín-karboníirH terméket kapunk. Olvadáspont: 190-193 cC.
43. példa
4»t(3s4-D1metoxi«fenil)-amíno|-Sj7-'dlmetoxí»3-klnolín“ -kar bon? tol
1,0 g 4-klőr-6,7-dimetoxí-3-kinoiln-karbonHril, 1,22 g 3,4-dímetoxi-anlhn, 0,32 ml píridin és 12 ml etoxi-efanol elegyét nitrogénatmoszféra alatt 5 órán át vlsszacsepego hűtő alatt forraljuk. Az elegyet lehűtjük, majd diklór-mefán és vizes nátríum-hldrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és betöményítjük. A maradékot etil· -acetátbél átkristályosítva szilárd anyagként 0,96 g 4-((3,4-dimetoxl-feníl}-aminoj-657-dlmetoxi-3-kinolín-karbonltríl terméket kapunk. Olvadáspont: 230-240 aC.
44. példa
- {(Be ti hfe n i I) - a m i n o] - S s 7 - d I m e to x i -3 -k i η oO n - k a r b o ni t ri I
0,86 g 4~klöf~6,7~dimetoxi~3~kinolín~kafbönitrHs 0,86 g N-metil-aníhn, 0,32 ml pírldln és 12 ml etoxí-etane! elegyét nitrogénatmoszféra alatt 24 órán át vlsszacsepego hűtő alatt forraljuk. Az elegyet lehűtjük, majd dlklör-metán és vizes nátrium-hídrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és betöményítjük, A maradékot etil· -acélát és hexán elegyéből átkristályosítva szilárd anyagként 0,54 g 4-((metil~feníl)-amínoj-6:7-dímetoxi-3~kínolín-karbonítrli terméket kapunk. Olvadáspont: 137-141 ®C.
S064S-1212A?O/tZs
PCT/US93ZÖ6480
45. példa
- [< 3 - CI a ο o »f e η i l > -a ml η ο] - δ, 7 -d i m et o x h 3 · k I η ο i i η - k ar fo ο · nitril
0,5 g 4-kiór-8,7-dlmetoxl-3-kinolin-karbonitrii, 0,47 g 3-amíno-benzoniírí1t 0,18 ml piridin és 12 mi etoxl-etanol elegyét nitrogénatmoszféra alatt 22 érán át visszacsepegő hűtő alatt forraljak. Az ©legyet lehűtjük, majd diklőr-metan és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-öidat között megosztjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és betöményitjük. A maradékot etil-acélát és hexán eíegyéből átkrístályosítva szilárd anyagként 0,59 g 4-[(3-ciano-feníí)~aminoj-8,7-d8mefoxí-3-kinolin-karboníírii terméket kapunk. Olvadáspont: 285-288 °ü.
48. példa
4-[(4-Fluor-fenll)“amino}-8}7-dimetoxi-3-klnolín-karbonitril
0,5 g é-klór-OJ-dimetoxi-S-kinölm-karboniiril, 0,44 g 4-fluor-anHin, 0,18 mi piridin és 8 mi etoxl-etanol ©legyét nitrogénatmoszféra alatt 4 érán át vlsszacsepegő hűtő alatt forraljuk. Az ©legyet lehűtjük, majd diklór-metán és vizes nátr'tum-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és betöményitjük. A maradékot etil-aoetátbői átkrístályosítva szilárd anyagként 0,59 g 4-[(4~íluor-fenii)-amínoJ~6,7-dimetoxí-3-kínolin-karbonitríl terméket kapunk. Olvadáspont; 282-285 *C.
47. példa
4-C{3~Bróm“feniI>amino]”8s7“dietoxl«3-kinohn-karbooifril
0,38 g 4-[(3-bróm“feníl}-aminoj-8,7-dlhídroxi-3~kinolin-kar~
90S45-12t2/VOA2s
PCT/US98/ÖS48Ű
SS * s fc· *<·« * x* ** * *♦« bonitril. 0,32 ml etil-jodid és 0,55 g kálium-karbonát 4 ml dímetil-szulfoxidban lévő ©legyét olajfürdőn végzett melegítés közben 3 órán át keverjük. Az oldószer legnagyobb részét csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Az eiegyet etil-acetáttal és vízzel keverjük. A szerves fázist vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert eltávolítve 0,23 g 44(3~bröm-fenH}~aminoj~8,?~dietoxí-3-kinoiin~karőönitni terméket kapunk, amelynek olvadáspontja etil-a cetét bóí végzett átkristályosítás után 173-175 ÖC.
48. példa
44C34HidFöxi~mefi!M®^^amÍne}-6í7~dimetoxi”3~kmotSn-karbohitrlI
1,0 g 4~kíör~S,?-dimetoxi~3~kinohn~karbönífril, 0,98 g 3-amíno-benzil-alkohol, 0,32 ml píridin és 12 ml etoxí-etanol elegyét nítrogénatmoszféra alatt 3 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. Az elegye! lehűtjük, majd diklőr-metán és vizes nátríum-bidrogén-karöonát-oldaí között megosztjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és betöményítjük. A maradékot forró metanollal mosva szilárd anyagként 1,18 g 4-{[3-(hidroxi-metil)-fenilj~amíno}-8,7-dímetoxi“3-kínolin-karbonítríl terméket kapunk. Olvadáspont: 250-255 °C.
49. példa
443~Brőm»fenoxl>“6>7-dlmetoxl-3-kinolin-kerbonHril
0,18 g 88 tömeg%-os KÖN és 1,73 g 3-bröm-fenol elegyét 50 öC hőmérsékleten 0,50 g 4-klőr~8!7~dimetoxi-3-kínohn~kar~ bonítríllel kezeljük. A kapott eiegyet 30 percen ét 170 °C hőmérsékletre melegítjük, lehűtjük, és 0 °C hőmérsékleten 40 mi 0,1 moí/l koncentrációjú NaOH-oldattal kezeljük. A kapott sziS064S-121 2/VO/LZs
PCT/USSS/SS4S0 tárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk és metilén-klorídban oldjuk. Az oldatot 0,5 moí/1 koncentrációjú NaGH-oldatial és vízzel mossuk, szárítjuk, majd betöményítjük. A kapott szilárd anyagot metílén-kíoríd és hexán elegyébői áfkristályoshva fehér színű szilárd anyagként 4-{3~ίκόηΜοηοχΙ)-δ,7~όΐΓποΙοχί~3-ΚίηοΙΙη~ΚθΓ~ bonítrilt kapunk. Olvadáspont: 187-190 °C.
50« példa
4-[(4-Bróm“fenin-szuffanH]-6,7-d}met©xí-3-ldnoíin-kaFbonitnl
1,89 g 4-bróm-tíofenolhoz 25 °C hőmérsékleten argonatmoszféra alatt 0,16 g 88 tömeg%-os KOH-ot adunk. A kapott elegyet 15 percen át 85 *C hőmérsékletre melegítjük, 0,50 g 4-klőr-e^-dimetoxI-O-klnolln-karbonitrillel kezeljük, 1 órán át 140 3C, majd 15 percen át 160 °C hőmérsékletre melegítjük. Az elegyet lehűtjük, és 0 °C hőmérsékleten 40 ml 0,1 mol/l koncentrációjú NaOH-oldattal keverjük. A kapott szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk, majd metilén-klondban oldjuk. Az oldatot 0,2 mol/l koncentrációjú NaGH-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk, majd betöményítjük. A kapott maradékot etil-acetátból áíkristésoiyítva piszkosfehér színű szilárd anyagként 4-i(4~ -brőm-fenii)~szulíanii}-δ17-dímeíGxl·3-kinöíin~karbonitπlf kapunk. Olvadáspont: 173-175 °C.
§1, példa
M-{4-[(3-Brőm-fehíl>«ammo]-3-ciano-8-kinollnil}-3(E>-klőr-2-propén-amid és
52. példa
N“(4-[(3-Brém-fenH>-aminol»3»clane”S-kinollnll}-3(Z)88646-1212/VO/LZs
PCTZUS9S/86480
- §7 ♦* * φ » ♦'*·»
-k I ő γ«2 - propén -a m I d g (28,2 mmol) cisz-3-klór-akrUsav és 3,3 mi (37,5 mmol) oxahi-klorid 1 csepp dimetit-förmamidöt tartalmazó 30 ml meíllén-kíoridban lévő ©legyét 2,5 érán ét keverjük. Az oldószert elfávolítva a savklortdot cisz- és transz-izomer elegyeként kapjuk.
0,5 g (1,5 mmol) 6-amino-4-((3-bróm-fenll)-amÍnoj-3-kinolin-karbonitril és 0,24 g (1,8 mmol) Ν,Η-diizopropii-etH-amln 5 ml tetrahidrofuránban lévő oldatához 0 °C hőmérsékleten nitrogénatmoszféra alatt keverés közben 4 perc időtartam alatt 0,21 g (1,7 mmol) S-klör-akrlIoii-klorld izomerelegyet adunk. Az oldatot 40 percen át 0 °C hőmérsékleten tartjuk, majd diefil-éterrel hígítjuk. A szilárd anyagot összegyűjtjük, majd tetrahldrofurán és etll-acetát ©legyében oldjuk. Az elegyet sóoldattal mossuk, majd vízmentes MgSG4 felett szárítjuk. A maradékból az oldószert eltávolítjuk. A kapott maradékot szlUkagélen lefolytatott kromatográfiás eljárással kezeljük, ennek során eluálószerként kloroform és etll-acetát elegyet használjuk, és két terméket kapunk. A kevésbé poláris termék N-{4-((3-bróm~fenil)-amino)-3~ciano~6-kinoiinil}-3(E)-klőr~2~propén-amid. Tömegspektrum (m/e) M+W: 424,9, 427,0. A nagyobb mértékben poláris termék N-{4~[(3-bróm~fenii)-aminoj-3~cíano-S-kinölinil}~ -3(Z)-klór~2-propén-amid, tömegspektrum (m/e) M-rH: 425,0, 427,0.
53. példa
H-{4-[(3-Brőm-fenii)-amlnoj-3-clano~5-klnolinil>~2-metll«2-propén-amld
0,5 9 (1,48 mmol) 8-amino-4-((3-brőm-fenil)-aminoj-3-kino99S4S-1212/VO/L2S
PCT4JS98/Ö6480
- ss - ♦.> *·;
Hn-karbonUril és 0,194 g (1,92 mmol) trlefil-amin 6 ml tetrahidrofuránban lévő oldatához 0 °C hőmérsékleten nitrogénatmoszféra alatt keverés közben 10 perc időtartam alatt 0,21 g (1,92 mmol) 2-metil-akríloil~kioFldot adunk. Az oldatot éjszakán ét szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegye! vízhez öntjük, a szilárd anyagot összegyűjtjük és levegőn szárítjuk. A szilárd anyagot forró etll-acetáttal mossuk, majd levegőn szárítva 0,32 g N-{4-((3~brőm-fenii)-amlno]-3-oiano-6-klnohnil}-2-metil-2-propén~amidot kapunk. Tömegspektrum (m/e) M*H: 407, 409.
54. példa
N -{4 - [(3 s 4 - Dl bróm -f eni I > -arai no] -3 -cl a η o ~S~k 1 η ο! i n 1 I}-2 -propán-amid
0,75 g (1,79 mmol) 6-amlno-4-((3,4-díbrőm-fenil)-amlnoj-3-kinolin-karbonitril és 0,22 g (2,15 mmol) trietll-amln TG mi tetrahidrofuránban lévő oldatához cseppenként 0,195 g (2,15 mmol) akriloll-kloridot adunk. Az eiegyet éjszakán át 25 °C hőmérsékleten keverjük, az illékony anyagot eltávolítjuk, majd a maradékot vízben szuszpendáljuk, és a kapott szilárd anyagot összegyűjtjük. A nyers terméket forró eífl-acetáttai mossuk, majd vákuumban (50 °C hőmérsékleten) szárítva 0,509 g barna színű szilárd anyagot kapunk, Nagy felbontású tőmegspektrometrlás vizsgálat eredménye (m/e): 470,9457.
55. példa
N-4-((5-Bróm-3»pírid1ml)-amino]«6i,7”dimetoxi-3-klpolm-karbon ftr II
249 mg (1 mmol) S-ciano-é-klör-S.Z-dimetoxl-kinolin, 346 mg (2 mmol) 3-amino-5~bróm-plridln és 20 mg (0,1 mmol) pS0S4S-1212/VO/LZS
PCT/USÖS/ÖS488
SS ***« «φ X k * φ ♦ * * Φ Χ· φ
-rtoiuolszulfonsav-monohidrát 5 mi 2-metoxí-etanolban lévő elegyét keverés közben 153 öC hőmérsékletű olajfúróén 7 órán át visszaosepegö hűtő alatt forraljuk. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékletre hűtjük, a szilárd anyagot szűrjük és etanollal, majd dietH-éterrel mosva 287 mg M-4-[(5-bróm~3~piridinil)~aminö]-8,7-dlmetoxí-3-kinoHn-karbonitrílt kapunk, amelynek olvadáspontja: 272-275 aC (kitermelés: 74,5%). Tömegspektrum (m/e) M+H; 384,9, 386,8.
SS, példa
4-{<3 - B ró m ~f e ni 1) -a m I η o | ~ 8, ?«b i sz{ m et ο xi ~m e to χ I) -3 -ki nolin-karbonitril
0,36 g 4-í(3-bróm~feníl)-amíno)-8,7-dlhidroxí-3-klnolfn-karbonítnl, 0,30 ml 2-klóf-metíl-metH-éter és 0,55 g kálium-karbonát 4 ml dímetil-formamidban lévő elegyét 6 órán ét 0 °C hőmérsékleten keverjük. Az oldószer legnagyobb részét csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Az elegyet eth-acetáttal és vízzel keverjük, majd a pH értékét híg sósavval 8-ra állítjuk be. A szerves fázist vízzel mossuk, majd vízmentes MgSCh felett szárítjuk. Az oldószert eltávolítva 4-[(3-hróm~feníl)~amlno)-6,7-bísz(m@toxi-metoxl)-3-kmohn~karbönitrllf kapunk, amelyet szilikagélen lefolytatott oszlopkromatográfiás eljárással tisztítunk. Tömegspektrum (m/e) MaH: 356, 358.
57x példa
N-{4-{(3-Bróm-fenil)-aminol-3-oíano-6-kinöllnh}~4-hidroxi-2-bút ín “araid
0,338 g (1,57 mmol) 4-(terc-but{|-dimetii-szílanii-oxl)-2-bntínsav 15 ml tetrahídrofuránban lévő oldatához nítrogénatmoszféra alatt 0,214 g (1,57 mmol) izobufll-klór-hangyasav90646-1212/VO/LZs
PCT/US9S/0848Q **** *♦*« **
WC -észtert és 0,190 g (1,88 mmol) N-rnetil-morfolint adunk, 30 perc időtartamú keverés után az elegyet üveggyapotdugasszal ellátott adagolótölcsérbe töltjük és cseppenként 0,4 g (1,18 mmol) 8~amino~4~((3-brőm-feníl)-aminoj~3~ksnohn-karbonitrn 3 ml tetrahídrofurán és 1,5 ml pirídin eiegyében lévő oldatához adagoljuk. Az elegyet 1 órán át 25 °C hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet efii-acetáthoz öntjük, majd telített nátrium-hídrogén-karbonát-oldattal és sőoídattal mossuk. A terméket összegyűjtjük és elárasztásos oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, ennek során eluálőszerként etil-aoetát és hexán 60:40 térfogatarányű elegyét használva sárga színű szilárd anyagként 0,220 g N-{4-((3-bróm-fenii)-aminoj~3-ciano-6-kinoll· ηΙί}-4-(ΙβΓθ-όυΙ1Ι-ά1ίηοΙΙΙ-δζ1ΐ3ηίΙ-οχ1)-2-0υϋη-3ηιΙάοί kapunk (kitermelés: 35%). ESMS m/z 535,1 (M+H*). E vegyület az olvadáspont meghatározása során bomlik.
0,120 g (0,224 mmol) N~{4~[(3-brőm-feníl)-amíno]-3~cíano-6-kino1iníi}-4-(tero-butíl·dimetil-s2ilaníl·oxi)-2-butln-amidot 25 ml (ecetsav, tetrahídrofurán és víz 3:1:1 térfogatarányű elegyét tartalmazó) oldatban oldjuk és éjszakán át 25 °C hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet etil-acetáthoz öntjük, majd telített nátrlum-hidrogen-karbonát-oldattal és sőoídattal mossuk, A terméket összegyűjtjük, elΠ-acetáttal mossuk, majd vákuumban végzett szárítással 0,085 g sárga színű szilárd anyagot kapunk (kitermelés: 90%), E3MS m/z 421,2 (fVHH*). Olvadáspont: 253-254 :!C (bomlik).
53, példa
M - {4 - [{3 - B ró m - f e η 11)«a m ί η o ] - 3 - c i a η o - 3 ~ ki η ο I i m I }~4 - m o r S0S4S-t212A/O/LZs
PCWS9S/ÖS4SÖ
- isi f oiinσ-2utί η -amid
0,250 y (1,48 mmol) 4-morfoíino~2-butlnsav 10 ml tetrahídrofuránban lévő jéghideg oldatához nitrogénatmoszféra alatt 0,181 g (1,18 mmol) Izobutil-klór-hangyasav-észtert és 0,150 g (1,48 mmol) N-metíl-morfohnt adunk. 30 perc Időtartamú keverés után 0,250 g (0,74 mmol) 6-amino-4~((3-bróm-feníl)-eminoj-3-kinolin-karbonltrii 8 ml pindinban lévő oldatát adjuk hozzá, és az el egyet 0 ° C hőmérsékleten 2 órán át keverjük. A reakciót jeges vízzel befagyasztjuk, a reakcióéi egyet nátrium-hídroy én-karbonát telített oldatából és sőoldatbol álló elegyhez öntjük, A terméket összegyűjtjük, etíi-acetáttal mossuk, majd vákuumban szárítva 0,096 g sárga színű szilárd anyagot kapunk (kitermelés: 27%). ESMS m/z 490,1 (M-H-C). Olvadáspont: 112-115 °C.
§9. példa
N - {4 - [(3 - B ró m -f e η 11) -ami ηo ] - 3 - ο 1 a η ο - δ » k I η ο I i η 1I} -4 - d ímetil-amino-2-butin-amid
0,370 g (2,94 mmol) 4^ΙϊΤ50ίϊ1-3ΓΠΐηο-2-0υΙΐη83ν 50 ml tetrahidrofuránban lévő jéghideg oldatához nitrogénatmoszféra alatt 0,260 g (1,91 mmol) ízobutil-klór-hangyasav-észtert és 0,594 g (5,88 mmol) N-metíl-morfohnt adunk. 30 perc időtartamú keverés után 0,500 g (1,47 mmol) 6-amino-4~((3-brőm-fenU)-aminoJ-3-kinolln-kerbonítril 10 ml pindinban lévő oldatét adjuk hozzá, és az elegyet 0 °C hőmérsékleten 2 órán át keverjük. A reakciót jeges vízzel befagyasztjuk, a reakclóelegyet nátríum-hldrogén-karbonát telített oldatából és sőoldatbol álló elegyhez öntjük. A terméket összegyűjtjük, etíi-acetáttal mossuk, majd vákuumban szárítva 0,144 g sárga színű szilárd
00646-1212/VO/LZs
PCT/US9S/Ö6460
102 anyagot kapunk (kitermelés: 21%). ESMS m/z 448,0 (M+H+). Olvadáspont: 114-118 °C.
80. példa
N ~{4 - ((3 - 8 r ő m -f a η 11 > - a m i η o ] - 3 ~ ο I a η o - 8 - k in el i n il} - 4 ~ m a t o xi«2»butisvamid
0,680 g (6,0 mmol) 4-metoxi-2-butinsav 20 ml tetrahldrofuránban lévő jéghideg oldatához nitrogénatmoszféra alatt 0,410 g (3,0 mmol) ízobetil-klór-hangyasav-észiert és 0,910 g (9,0 mmol) N-meOl-morfolmt adunk. 30 perc időtartamú keverés után 0,500 g (1,47 mmol) 6-am1no~4~((3-bróm~feníl)-aminoj-3~ -kinoün-karbonítrll 10 ml piridínban lévő oldatát adjuk hozzá, és az elegyet 0 °C hőmérsékleten 2 órán át keverjük- A reakciót jeges vízzel befagyasztjuk, a reakcióelegyet nátrium-bidrogén-karbonát telített oldatéból és sóoidatból álló elegyhez öntjük. A terméket összegyűjtjük, efil-acetáttal mossuk, majd vákuumban szárítva 0,200 g sárga színű szilárd anyagot kapunk (kitermelés: 35%). ESIVIS m/z 435,1 (M*H*). Olvadáspont: 198-202 °C (bomlik).
81. példa
- (3 - B r ő m -f e η i I - m e ti I - a mi no ) -6,7 - d I a t e x i - 3 - k i η ο I I n - k a r bonitril
0,69 g (2,5 mmol) 4-klór-6;J-dietoxi-3-klnolln”karbonitrU, 0,78 g (3,5 mmol) 3-brőm-benzil-amÍn, 1,05 ml (6,0 mmol) diizöpropil-etil-amin és 7,5 ml etoxi-etanol kevert elegyét visszacsepegő hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük és 3 órán át hexán és víz 0,4 g kálium-karbonátot tartalmazó elegyében keverjük. A kapott szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Acélon és hexán elegyébői lefolytatott átkristályositás9ö64S~1212/VO/LZs
PCT/ÜS98/ÖS480 '*** φφφ
- 103 φ » * * * * * * Φ *** β* ♦* φ,* sál 0,73 g piszkosfehér színű szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont; 156-159 °C.
62» példa
4«<3~Feml-metil-ami no|-6,7«dietoxi-3«k1óólm-karfooh5inl
A 61. példában ismertetett módon eljárva 4~klór~6,7-dietö~ xí-S-kinolín-karbonítnl benzil-aminnal lefolytatott reakciójában a cím szerinti vegyületet piszkosfehér színű szilárd anyagként kapjuk. Olvadáspont: 150-153 °C.
63, példa
4~{ 3,4-DimetoxS-fertll-metil -ami no)-6s7-dietoxl-3-kiraolira-karfooraltnl
Á 61. példában ismertetett módon eljárva 4-klőr-6;7-díetoxi-S-ksnolin-karbonítnl 3,4-dimetoxi-benzil-aminnal lefolytatott reakciójában a cím szerinti vegyületet cserszínű szilárd anyagként kapjuk. Olvadáspont: 200-204 °C.
64, példa
4“(3ί4-ΟΙΚΙ0Γ”ίοηΗ-ΓηοίΙΙ·3ηιΙηο)-δί17-όΙοίοχΙ”3-Ι<ΙηοΙΙη-karboraifnl
Á 61. példában Ismertetett módon eljárva 4-klór-6,7-díeto~ xi-3-kinolin~karbonítrll 3,4-dlkiór-benzh-amiranal lefolytatott reakciójában a cím szerinti vegyületet cserszínű szilárd anyagként kapjuk. Olvadáspont: 163-165 °C.
65, példa
4-Metoxl-but-2-énsav-[4-<3-bróm-fenil-amlrao)-3-oiano- ki η ο I i n«6«i I}»a mi d
1,0 g (2,95 mmol) 6-aminö-4-((3-brőm-fenfl)-amíno}-3-kinoIIn-karbonitríI és 0,57 g (4;42 mmol) diizopropil-etll-amin oldatához Ö °C hőmérsékleten keverés közben ö;43 g (3,24 mmol)
90646-1212/VO/LZs
PCT/OS9S/OS4SO
4-Ηΐβ<οχ8-ΚΓθίοηίΙ-ΚΙοτΐ0ο1 adunk. Az elegyet 1,5 órán át 0 cC hőmérsékleten tartjuk, náírium-bidrogén-kafbönéí telített oldatát adjuk hozzá, majd efil-acetáttal extraháíjuk. A szerves oldatot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, ezt követően az oldószert eltávolítjuk. A maradékot í-hutanolbóí átkrlstályosítva sárga színű szilárd anyagként 1,3 g 4-metoxi~but-2~ -όη88ν-{443~^0^©ηΠ-3^1ηο5-3~οί3ηο-ΚίηοΗη~6~Π1~3{ηίάο1 kapunk, Tömegspektrum (ra/e) M+H: 438.4, 438,9,
68. példa
4-(3-Klór-propoxi}-5-metoxi-benzoeaav-metil-észter
102,4 g (411,7 mmol) 3-klőr-propil-p-toluolszulfonát, 75 g (411,7 mmol) 4-hídroxi~5-metoxi-benzoesav-metii-észterí 75,7 g (547,5 mmol) kálium-karbonát és 1,68 g (4,1 mmol) metíl-frikapríl-ammóníum-kforid 900 mi aoetonban lévő elegyét 18 órán át Intenzív keverés közben visszaesepego hűtő alatt forraljuk. Az elegyet szűrjük, majd az oldószert eltávolítva kloroform és hexán elegyéből végzett átkrístályosítás után 108 g cím szerinti vegyületet kapunk.
67. példa
4-(2-Klőr-etoxl)-S«metoxi-benzoesav-meíil-észter Az előző példában alkalmazott módszerrel 77 g 4-hidroxl-S-mafoxi-benzoesav-metil-észter, 99,2 g 2-klér~etíl-p-toiuolszulfonáf, 77,7 g kálium-karbonát és 1,7 g (4,1 mmol) metil-trl· kapríl-ammonium-klorid elegyét alakítjuk át 91,6 g cím szerinti vegyüleité. Tömegspektrum (m/e) M+H; 245,0,
88. példa
4-(3-Klór”propoxí)-5~metoxl-2-nlíro-benzoesav-mefil’'
90646-1212/VO/LZs
PCT/US98/064S0 ♦**<
- 105 **« φ * ·*· ♦
-észter » 100 g (386,5 mmol) 4-(3-klőr-propoxí)-5-metöxl-benzoesav-metíl-észter 300 ml ecetsavban lévő oldatához cseppenként TÖÖ ml 70 tömeg%-os salétromsavat adunk. Az ©legyet 1 órán át 50 °C hőmérsékletre melegítjük, majd jeges vízhez öntjük. Az elegyet kloroformmal extraháljuk. A szerves oldatot híg nátrium-hiöroxíd-oidattal mossuk, majd vízmentes MgSO4 felett szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk, A maradékhoz dietíl-étert adunk, és az elegyet szilárd anyag kiválásáig keverjük. A szilárd anyagot szűrőn összegyűjtve fehér kristályok alakjában 98 g 4-(3-klőr~propoxí)“5-mefoxi~2-nitro-benzoesav-metil-észtert kapunk. Tömegspektrum (m/e) M+H: 303,3; 2M+NH4 623,9.
SS. példa ó-CZ-Klőr-etoxij-S-metoxI-S-nltro-benzoesav-metií-észtör
Az előző példában ismertetett eljárással 85 g 4-(2-klór-etoxij-S-metoxi-benzoesav-metíi-észtert niirálva 72 g cím szerinti vegyületet kapunk. Tömegspektrum (m/e) 2Μ+ΝΗλ: 595,89.
?ö. példa
2-Amino-4-<3~kiőr~propoxi)-S~metoxi~benzöesav~metn~
-észter g (299,6 mmol) 4-(3-kiór~propoxi)-5-metoxí~2~nítro-benzoesav-metil-észter es 55,2 g (988,8 mmol) vaspor elegyét mechanikus keverővei végzett keverés közben 60,1 g ammónium-klorid, 500 ml víz és 1300 ml metanol elegyében 5,5 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. Az elegyet betőményítjük és etíl-acetáttal keverjük. A szerves fázist vízzel és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oídattaí mossuk. Az oldatot vízmentes MgSÖ« felett szárítjuk, majd szílíkagéllei töltött rövid oszlopon
S0S4S~1212/VG/lZs
PCT/USSS/0S4S0
- 166 » * * * #
Φ * * *·* *« keresztül szűrjük. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot 300 ml 2:1 térfogatarányú dietíl-éter/hexán eleggyel keverjük. Állás után rózsaszínű szilárd anyagként 73,9 g cím szerinti vegyületet kapunk. Tömegspektrum (m/e) 2M-HCKH: 511,0: M+H
273,8.
71. példa
2-Ammo-4-(2-kÍór»etexl)-5-m©toxí-benzoesav~metil“észter
88,2 g (235,4 mmol) 4-(2-któr-etoxí)-5-metoxí-2-nítro-benzoesav-metll-észter ás 52,8 g (941,8 mmol) vaspor elegyét mechanikus keverővei végzett keverés közben 82,9 g ámmónium-klorid, 393 ml víz és 1021 ml metanol elegyében 15 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. Az elegyet betöményítjük és atil-acetátfai keverjük. A szerves fázist vízzel és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. Az oldatot vízmentes MgSÖ4 felett szárítjuk, majd szillkagéllel töltött rövid oszlopon keresztül szűrjük. Az oldatot 200 ml térfogatra betöményítjük, majd 250 mi forró hexánnal hígítjuk. Állás után szilárd anyagként 47,7 g cím szerinti vegyületet kapunk. Tömegspektrum (m/e) M+H: 259,8,
72. példa
7~(2~Klór“etoxl)«A“btdroxí-S-metoxhkmolÍn“3-karbonhríl g (98,3 mmol) 2-amino-4-(2-klór-etoxi)-5-metoxí~benzoesav-metil-észter és 17,2 g (144,4 mmol) dimetil-formamid-dimetll-acetál elegyét 1,5 érán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. A reagensek feleslegét csökkentett nyomáson eltávoíltva 30,3 g maradékot kapunk, amelyet 350 ml tetrahidrofuránban oldunk. Egy külön lombikban n-butil-lítium hexánban ké~
90646-1212/VO/LZs
FCT/US98/86489
- 1Ö7 *** szított 80,9 ml 2,5 mol/l koncentrációjú kevert oldatához 40 perc alatt -78 °C hőmérsékleten cseppenként 300 ml tetrahidrofuránban lévő 8,3 g (202,1 mmol) acetonítnlt adunk. 30 perc múlva -78 °C hőmérsékleten 48 perc alatt cseppenként az amidín fenti oldatát adjuk hozzá. 1 óra múlva 27,5 ml ecetsavat adunk az elegyhez, és hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Az oldószert eltávolítjuk, majd a maradékhoz vizet adunk. A szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, majd vízzel és dietil-éterrel mossuk. Vákuumben végzett szárítás után cserszínű porként 18,5 g cím szerinti vegyületet kapunk. Tömegspektrum (m/e) M+H: 278,8,
73, példa
- (3 - K1 ó r - p r ο p ο x i)- 4 - h i d r ο x i -S - m et ο χ I - k i η ο 11 n - 3 ~ k a r b o ni tol
Az előző példában leírt eljárást használva 6,01 g megfelelő amidín, 1,58 g acetonítril és 15,35 ml n-butii-lítium-oidat kiindulási anyagokból cserszlnü por alakjában 3,7 g cím szerinti vegyületet kapunk. Tömegspektrum (m/e) IVRH: 292,8; 2M+H: 584,2.
74. példa
7-(3-Kíőr-propoxi)-4-klór-8-metoxi-kmoHn-3-karbonHnl
3,5 g (12 mmol) 7-(3-klőr-propoxi)-4~hídroxi~6-metoxi-kinolin-3-karbonítnl és 28 ml foszforíl-klorid elegyét 1,5 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. A reagensfelesleget csökkentett nyomáson eltávolítjuk, A maradékot jéghidegéig nétrium-hidroxid-oldaftal és etíi-acetátfaí keverjük, majd etil-acetát és tetrahídrofurán együttes alkalmazásával extraháljuk. Az egyesített extraktumot telített nátríum-bídrogén-karbonát-oldat9ÖS4S-1212/VO/LZS
PCT/USS8/Ö6480
108 tál mossuk, vízmentes Mg$O4 felett szárítjuk, majd sziiikagélleí *
ϊ töltött rövid oszlopon keresztül szűrjük. Az oldószereket eltávolítva rózsaszínű szilárd anyagként 3,2 g cím: szerinti vegyületet kapunk, amelyet további tisztítás után használunk fel.
75. példa
7-( 3 ~ K1 ór- eto x i} >4 - ki ó r«6 - m e to x i -ki no 11 n -3 - k a rfeo η 1 tril g (28,7 mmol) 7-(3-klőr-etoxí)~4-hidroxi-6-mefoxi-kínölin~ -3-karbonitril és 18,2 g (143,5 mmol) oxalil-klorld 80 ml metilén-kloridban lévő, 0,26 g dímetil-formamidot tartalmazó oldatát 2,5 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. Az oldószert eltávolítva a maradékot hideg, híg nátnum-hídroxíd-oldattai keverjük, majd eiil-acetái és tetrahsdrofurán elegyével több alkalommal extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízmentes MgSO4 felett szárítjuk, és az oldatot szsllkagéllel töltött oszlopon folyatjuk keresztül. Az oldószerek eltávolításával piszkosfehér színű szilárd anyagként 8.0 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.
76. példa
4“(4-Klór-2-fluor-fenil~amino)“7“(3-kIör-propoxi)~5-metexi-klnoHn-3-karbonítnl
3,1 g (9,95 mmol) 7~(3~klór~propoxi)-4~klór-6-meiöxi~klnolln-3-karbonitril, 1,8 g (10,96 mmol) 4-klór-2-fluor~anilin és 1,2 g (10 mmol) plndín-hidrokíond 31 ml 2-etoxi-etanoiban lévő elegyét 1,5 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. Az elegye! telített nátrium-hídrogén-karbonát-oldathoz öntjük, majd etíl-acetáttai exfraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot szílikagéllel töltött oszlopon tisztítjuk, eluálószerként kloroform és éter elegyét használva
9QS46-1212/VÖ/LZs pcT/usas/oszsc piszkosfehér színű szilárd porként 2,88 g cím szerinti vegyüt letet kapunk. Tömegspektrum (m/ej M+H: 419,7.
77» példa
T”(3”Klór-etoxi>-4-(3»hidroxl“4-'metíhfenil-emino)»e- me t o xl -k I η ο II n -3 - ka r b ο η i t ri I
A fenti eljárást használva 3 g 7-(2”klór~etoxi)-4-klór~8~ -metoxi-klnolln-3-karbonltrll 1,37 g 3~hídroxi-4-metii~anitin és
1,2 g piridin-hidföklorid kiindulási anyagokkal 31 ml 2-etoxí-etanolban kristályos szilárd anyagként 2,6 g cím szerinti vegyűletet kapunk. Tőmegspektrum (m/e) M+H: 383,9.
78» példa
4~{4~Klőr“2”fluor-S~hidroxi-feníhamÍoo)”7~<3~kiőr~propöxi)-6-metoxl-klnolln”3«karbonitrU
A fenti eljárást használva 3 g 7-(3-klór-propoxí)-4-klór-6-mefoxi-klnolin-3-karbonítril, 2,38 g 4-klór-2-fluor-S-hidroxi-anHin-metil-karbonát és 1,1 g pindin-hidroklond kiindulási anyagokkal 30 ml 2-etoxi-etanolban kristályos szilárd anyagként 1,7 g cím szerinti vegyületet kapunk. Tömegspektrum (m/e) IVHH: 438,8, 437,8.
79. példa
4’(4-Kiőr-2-flöor-5-hidroxt-fenll-amino}-7»(2-klór-etox0» “S-metoxí-kinolJn-S-karbomtrö
A fenti eljárást használva 3 g 7-(2~kiör~efoxi}-4-klof-6-me~ toxi-kinoiln-3-karbonitrH, 2,46 g 4-klór-2-fluor-5-hidroxi~anílin-metii-karbonát és 1,18 g plrldin-hidroklorld kiindulási anyagokkal 31 ml 2-etoxl-etaoolban cserszínü szilárd anyagként 2,2 g cím szerinti vegyületet kapunk. Tömegspektrum (m/e) hHH;
421,9.
90646-1212/VÖ/LZs
FCT/USSS/0S4S0 * *· 6 « < φ » χ « φ« * * ♦ * φ « φ
80. példa
- (4 - ΚI ő r-2 »f I u o r -f e η 11 - a m I η ο) -7»(3 -d I m e ti I - a m I ο o -pr ο p ο x I)-ö«m e t o x I»ki η o SI n - 3 ~k a r b o ni t r i Ϊ g (2,38 mmol) 4-(4-Η10Γ~24!οοΜβη1Ι-δθΐΐηο)-7-(3-Ιί10Γ~ -propoxi)-8-metoxi-kÍnolin-3-karbonltrílt és 0,0? g nátrium-jodid tetrahidrofuránban készített 17,85 ml 2 mol/t koncentrációjú dimetH-amínban lévő elegyét lezárt csőben helyezzük el, majd
3,5 őrén át 125 űG hőmérsékletre melegítjük. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot meleg etil-acetáttai és telített nétfium-hídrogén-karbonát-oldattal keverjük. A szerves fázist elválasztjuk és vízmentes MgSO^ felett szárítjuk. Áz oldószert eltávolítjuk, és a maradékhoz díehl-éterl adunk. Állás közben kiváló kristályok alakjában fehér színű szilárd anyagként 0,93 g cím szerinti vegyületet kapunk. Tömegspektrum (m/e) M+H:
428,9.
81. példa
4”(4~Klór-2-fluor-fenil-aminoj’6”metoxI-7-(3-morfolino»
- p ro p o x I) - k I η o Ii n»3 - k a r b ο n i f rí I g (2,38 mmol) 4-(4-k!őr-2-fluör-fenil-amino)-7~(3-kÍór~ -'propoxl)-6-metoxí-kinolin~3~karbonltrH! 3,1 g (35,7 mmol) morfolin és 0,07 g nátrium-jodld 20 ml etiiénglíkol-dimetil-éterben lévő elegyét 7 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot meleg etíl-aoetáttal és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oidattal keverjük. A szerves fázist elválasztjuk és vízmentes Mg8ö« felett szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékhoz díetil-étert és hexánt adunk. Állás közben kiváló kristályok alakjában piszkosfehér
90S48-1212/VO/LZs
PCT/USQ&'ÖWO
111 -
színű szilárd anyagként 1,1 g cím szerinti vegyületet kapunk. Tömegspektrum (m/e) M-vH: 470,9.
82. példa
7*(2-DimetiÍ-amloO’etexi>-4-(3-hidrex!~4-metö-feoll>ami« η o) -8-m et o x i -kI η o 11 n -3 -k a r b ο η H r i I g (2,38 mmol) 7-(2-klór-etoxij-4-(3-hldroxí-4-metli-fenli-amino)-8-metoxi-kinolin-3“karbonítrilt és 0,078 g nátríum-jodid tetrahídrofuránban készített 19,5 mi 2 mol/l koncentrációjú dímetli-aminban lévő elegyét lezárt csőben helyezzük el, majd 14 órán át 126 °C hőmérsékletre melegítjük. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot meleg efíl-acetáftai és telített náirium-hídrogén-karbonát-oldattai keverjük. A szerves fázist elválasztjuk és vízmentes ktgSCU felett szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiás eljárással kezeljük, ennek során eluálószerként etíl-ecetát, metanol és trietil-amín 70:30:2,5 térfogatarányú elegyét használva halványsárga színű szilárd anyagként 0,89 g cím szerinti vegyületet kapunk. Tömegspektrum (m/e) M*H: 393,0; (M+2Hf2: 198,9.
83. példa
4''(3-Hldroxi-4»me1iI~feoil-amlno)-8«metoxi-7“(2»
- m e rfo 1 i n o - e te x 1) - k I η ο I I n - 3 - ka r b ο n h rt I g (2,38 mmol) 7-(2-klór«etöxí)-4-<3-hidroxI-4-metH-fenil-amíno)-8-metoxi~kinoIin~3-karbonitríl, 3,4 g (39 mmol) morfolin és 0,08 g nátrium-jodíd 22 ml etíiénghkol-dímefil-éferben lévő elegyét 34 órán át visszacsepegő hütő alatt forraljuk. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot meleg etíl-acetattal és telített nátrlurn-hidrogén-karbonáf-oldaftai keverjük. A szerves fá~
9ÖS46-12t2A/Q/LZs
PCT/US9S/Oe4SO *#>* *<·♦
112 zlst elválasztjuk és vízmentes MgSO« felett szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk, ás a maradékot szih'kagéliel töltött oszlopon kromatográfiás eljárással kezeljük, ennek során eluálószerként efil-acetát, metanol és trletií-amín 70:30:2,5 térfogatarányú elegyét használva halvány narancsszínű szilárd anyagként 1,05 g cím szerinti vegyületet kapunk. Tömegspektrum (m/e) M*H: 435,0; {Μ+2Ή}*2: 218,0.
84. példa
4-<4”ΚΙό^2-ίΙοοΓ“δ-0ΜΓθχΙ-ίοηϋ»®?ηΙηο)7-(3-0Ιηιο01“®ίηΙ» no-propoxl)-S-raetoxi“klnelin-3-karfeonltril vagy
0,3 g (1,83 mmol) 4-(4-klőr-2-fiuor~5~hídroxí-íenH-ammo)~7~(3~klór~prGpöxí)-6-metöxi~kinGbn~3-karbünítrnt és 0,055 g nátrlum-jodld tetrahidrofuránban készített 15,6 ml 2 mol/l koncentrációjú dímetil-aminban lévő elegyét lezárt csőben helyezzük el, majd 2,5 órán át 125 cC hőmérsékletre melegítjük. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot meleg etll-acetáttal és telített nátríum-hídrogén-karbonát-oldattal keverjük, A szerves fázist elválasztjuk és vízmentes MgSO^ felett szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot etil-acetát és dieül-éter elegyével kezelve szilárd anyag válik ki, piszkosfehér színű szilárd anyagként 0,51 g cím szerinti vegyületet kapunk. Tömegspektrum (m/e) M+H: 445,0; (MK2H)*S; 243,4,
85, példa
4-(4-Klör-2-fluor~δ“hldmxl·fenll·amlno>-δ»metoxi-7~(3-morfolino-propoxs}“kínoiin-3~karbominl
0,8 g (1,83 mmol) 4~(4-ΚΙόΓ~2-ί1υοΓ-5-0^οχΙ~ίοηΗ-3ίηίηο)~ -7-(3-klőr-propoxi)~8-metoxi-kinolín~3~karbonitril, 2,4 g (27,5 mmol) morfoiin és 0,11 g nátrlum-jodld 15 ml etlléngllkol-díme90646-1212/VO/LZs
PCT/US98/88480
113
X * til-éterben lévő elegyét 7 érán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. Az oldószert ehávoihjuk, és s maradékot meleg etil-acetáttal és telített nátrlum-hídrogén-karfeonát-oldattal keverjük. A szerves fázist elválasztjuk és vízmentes MgSO< felett szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot etil-aoetát és széh-tetrakloríd elegyéből átkristályosítva halvány oserszínu szilárd anyagként 0,63 g cím szerinti vegyületet kapunk. Tömegspektrum (m/e) M+H: 487,0; (M+2Hf2; 243,9.
86. példa
4-(4»Klér-2-fluor-S-hidroxi»fenlÍ-ammo)-7-(2-dimetil-amino-etexl>»6-metoxl”klaolifí-3’-karbonltrll
0,8 g (1,83 mmol) 4-(4~klór-2-fluor-5-hídroxi-fenil-amino)~ -7-(2-kíór-etoxi)-6-mefoxl-kínolln-3-karbonltrilt és 0,11 g nátrium-jodid tetrahldrofuránban készített 16,1 ml 2 moi/l koncentrációjú dimetii-amínban lévő elegyét lezárt csőben helyezzük el, majd 14 órán át 135 °C hőmérsékletre melegítjük. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot meleg etíl-aoetáttaí és telített náfrium-hidrogén-karbonát-oldattal keverjük, A szerves fázist elválasztjuk és vízmentes MgSG4 felett szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot szilíkagélen kromatográfiás eljárással kezeljük, ennek során eluálószerként etil-aoetát, metanol és friefíl-amin 60:40:3 térfogatarányü elegyét használva cserszínű szilárd anyagként 0,41 g cím szerinti vegyületet kapunk. Tömegspektrum (m/e) M*H: 430,9; (M+2H)*2: 216,0.
87. példa
4<·(4-ΚΙ0Γ·’2-ίΙυοΓ-5-ΗΙεΐΓθχΙ»ί«ηίΙ-3ϊ«Ιηο)>δ-8Τϊ0ΐοχΙ-7··(2-morfot ino-etoxij-kinotm-S-karöenif fii
0,8 g (1,83 mmol) 4~(4~klör-2-fiuor-5~hidroxí-feníl-amlno)9SS4S-1212/VO/IZ5
PCT/USSS/0S4SÖ
114 * «» Φ «X φφ φφφ X Φ « ΦΦΦ φ φφ ΧΦΦ
-7-{2-klór-etoxí)-6-metoxí-ktnohn-3-karbonitrII, 2,4 g (27,5 mmol) morfolin és 0,11 g nátnum-jodid 15 ml etiiénglikol-dimetíl-éterben lévő elegyét lezárt csőben 12 őrén át 135 °C hőmérsékletre melegítjük. Az oldószert eltávolítjuk, majd a maradékot meleg etíí-aeetáttal és telített nátrium-hídrogén-karbcnát-oldattal keverjük. A szerves fázist elválasztjuk és vízmentes MgSO^s felett szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk, majd e maradékot szílikagélen kromatográfiás eljárással kezeljük, ennek során eluálószerként etil-acélát, metanol és tnetii-amín 70:30:1 térfogatarányú elegyét használva cserszínű szilárd anyagként 0,43 g cím szerinti vegyületet kapunk. Tömegspektrum (m/e) M + H: 470,0; (M+2Hf2: 237,0..
SS, példa
N-[3-Ciano-4-(3“fluor-fenil-amlnc)-kinolin-S-il|-akrilamid
1,00 g (3,6-0 mmol) 6-amlno~4-(3-fluor-fenil-amíno)~kinoiin-3-karbonítril 12 mi THF-ben lévő oldatát nitrogénatmoszféra alatt jéggel hűtjük. Az elegyhez 0,438 g (4,32 mmol) tríetil-amint, majd 0,393 g (4,32 mmol) akríloíí-klorídot adunk, és a reakclóelegyet éjszakán át 25 °C hőmérsékleten keverjük. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot vízzel szuszpendáljuk, majd szűrjük. A nyers terméket vízzel mossuk, szárítjuk, forró etil-acetáttaí mossuk, majd vákuumban (50 °C hőmérsékleten) szárítjuk. Ennek során barna színű szilárd anyagként 0,882 g N-(3-cíano-4~(3-fÍuoMenÍl-amino)-kínolln-8-ll]-akrílamídot kapunk. Tömegspektrum (m/e) M*H: 333,1,
SS. példa
SjT-DimetoxM-CS-nitre-fenil-aminol-kinolm-S-karbonitril
0.500 g (2,00 mmol) é-klór-G^-dímetoxí-S-kínohn-karbonít80646-1212/VO/LZs
PCWSSS/0B4SS ♦ΦΦΧ
115 ril és 0,332 g (2,41 mmol) 3-nítrc-snihn 8 ml metil-celloszolvban lévő oldatát nitrogénatmoszféra alatt 8 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyhez metanolt, majd (8 pH-jú) telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, és az illékony anyagot eltávolítjuk. A maradékot vízzel szuszpendáljuk, szűréssel összegyűjtjük, és szárítjuk. Etanolból végzett átkristályosítással sárga színű kristályokként 0,480 g 8,7~dímetoxi-4-(3-nitro-fenil~amino)~klnelin-3-karbonitrih kapunk. Tömegspektrum (m/e) M+H; 351,0.
90. példa
4-(3-Br'óm~faniÍ-ammo)-S’etöxl-T-metoxi-kinolin“3-karbomiíu!
1,00 g (3.82 mmol) 4~klőr~8~etoxl-7~metoxi-kÍnolin-3-karboniíríl és 0,788 g (4,58 mmol) 3-bróm-anllin 20 ml etanolban lévő oldatát nitrogénatmoszféra alatt 7 órán át visszacsepegő hütő alatt forraljuk. Az elegyhez telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, az illékony anyagot eltávolítjuk, majd a maradékot etanollal azeotrop elegyként desztilláljuk. A nyers terméket hexánnal szuszpendáljuk, szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Etanolból végzett átkrisfáíyosítés útján cserszínű kristályokként 1,31 g 4-(3-0Γ0Γη-ίβηίΙ-3Πΐίηο)-8-βΙοχί-7-Γηβίοχί~kínoiin-3-karbonitrilt kapunk. Tőmegspektrum (m/e) M*H:
397,9, 399,8.
91. példa
4«Xíér«8-etQxi~7~metoxi-kinolin-3”karbonífnl
7,95 g (32,8 mmol) 8-etoxi-7-metoxl-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3»karbonltrH és 5Q mi foszforii-klorid elegyét 3 óra 40 perc időtartamig visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. A foszforll90646-1212/VO/LZS
PC17OSS8/ÖS48Ö **** »«»»
116
-klorídot vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot jeges vízzel szuszpendáljuk, Az elegyhez (pH«8 érték eléréséig) szilárd nátríum-hidrogén-karbonátot adunk, a terméket szűréssel összegyűjtjük, vízzel alaposan mossuk, majd vákuumban (40 °C hőmérsékleten) szárítjuk. Ennek során cserszínű szilárd anyagként 7,75 g 4-klőr-6~efoxi-7-mefoxi~kínolín-3-karbonÍtriit kapunk. Tömegspektrum (m/e) M*H; 262,8, 264,8.
92. példa
S-Etoxi-T-meioxI^-oxo-l^-dibidrokiFtolín-S-karbonifrlI
10,2 g (45,3 mmol) metíl-2-am!no-5-etoxs-4-metoxi-benzoát és 10,8 g (90,7 mmol) dimetii-tormamid-dímetil-acetál 50 ml dlmetil-formamidban lévő oldatát 3 órán át visszaesepego hűtő alatt forraljuk. Az illékony anyagot eltávolítjuk, és a maradékot toíuolial azeotrop ©légyként desztilláljuk, majd vákuumban szárítva bíborszínű szirupként a formamidínt kapjuk. Hexánban lévő 100 mmol n-butil-lítiumot -78 °C hőmérsékleten 60 ml tetrahidrofuránnal hígítunk. 15 perc alatt 4,18 g (102 mmol) acetonitril 80 ml tetrahídrofuránban lévő oldatát adjuk hozzá, és az oldatot 20 percen át keverjük. A nyers formamidínt 80 ml tetrahídrofuránban oldjuk, és 0,5 óra alatt cseppenként a hideg oldathoz adjuk. 2 óra időtartamú keverés után a reakciót -78 °C hőmérsékleten 13 ml ecetsavval befagyasztjuk. A reakcíóelegyei hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és az illékony anyagot vákuumban eltávolítjuk. Á maradékot vízzel szuszpendáljuk, és a nyers terméket szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A kapott anyagot kloroformmal mosva és szárítva sárga színű kristályokként 7,95 g 8-etoxí-7-metoxl-4~
00646-1212/VO/LZs
PCT/USSS/064S0
117 φφ φ φ**« φφφ« φφ φφφ φ * φ φ .♦ φ φ φ φ φ φ φ φ φ * φ φ φ φ φ
Φ « ΦΦ Φ» Φ χ V
-οχο-1 ,4-díhidrökínolin~3-karbonitritt kapunk. Tömegspektrum (m/e) M~H: 243,2.
93. példa
Μο1Η-2~θίηίηο-δ~Ηοχί-4-ηιο1οχί~όοηζοό1
17,0 g (68,7 mmol) ?η©ίΙΙ-5-βΙοχΙ-4-Γη©1οχΙ-2-ηίΐΓθ-0©ηζοόΙ,
13,1 g (233 mmol) vaspor és 17,7 g (334 mmol) ammónium-klorid elegyét 95 ml vízben és 245 ml metanolban visszacsepegő hűtő alatt 4,5 órán át forraljuk. Ekkor további 13,1 g vasport adunk a reakcíőelegyhez, és az eiegyet további 2,5 órán át visszaosepegő hűtő alatt forraljuk. Ezt kővetően további
13,1 g vasport és 17,7 g ammőnium-kiorídot adunk az ©légyhez, és a visszacsepegő hűtő alatt végzett forralást további 12 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet celíten keresztül szűrjük, és a szörietből a metanolt eltávolítjuk. A szűrletet kloroformmal extraháljuk, az extraktumot Darco kereskedelmi nevű termékkel kezeljük, betöményítjük és vákuumban (50 °C hőmérsékleten) szárítjuk. Ennek során cserszínű kristályokként 11,0 g mefiÍ-2~amino~5-etöxi-4-metoxi-benzoáfot kapunk. Tömegspektrum (m/e) hUH: 225,9.
94. példa $$etii“5~etoxi~4-metoxi«2«nítro«benzoát
15,0 g (74,1 mmol) metil-3-etoxi-4-mefoxí-benzoát 45 mi ecetsavval alkotott elegyét 12 percen át cseppenként hozzáadott 15 ml tömény salétromsavval kezeljük. A reakcióelegyet 45 percen át 55 °C hőmérsékleten tartjuk, majd 25 *C hőmérsékletre hűljük és jeges vízhez öntjük. A terméket metííén-klonddal extraháljuk, az extraktumot vízzel és hígított nátrium-hidroxíd-oldattal mossuk, majd szárítjuk és betöményítjük. En80846-1212/VO/LZs
PCT/US9S/084S8 * ΦΦ φ»
- 118 χ
* * « < χ * . * *♦'·>
Φ * ♦ * φ * «* « > « nek során sárga színű kristályokként 17,8 g melii-5-etoxÍ~4~ ~metöxi~2~nitrö-benzöáiGf kapunk. Tömegspektrum (m/e) M+H: 258,0.
SS, példa
Be t i 1 -3 - e t ex I -4 - m et o xi«b e η z e á t
24,3 g (134 mmol) metíl-S-hidroxi-é-metoxi-benzoát, 36,8 g (287 mmol) vízmentes kálium-karbonát és 31,4 g (201 mmol) etil-jodíd 500 ml dímetii-formamidban lévő elegyét 5,5 órán át 100 °C hőmérsékleten keverjük. Az eíegyhez további 31,4 g etil-jodídot és 18,4 g kálium-karbonátot adunk, és a melegítést további 2 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet szűrjük, és a szőriéiből az Illékony anyagot vákuumban eltávolítjuk. A maradékot vízzel szuszpendáljuk, a terméket szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Heptánből végzett stknstályosítássaí fehér színű kristályokként 15,6 g metil-3~etoxi-4~metöxi-benzoátot kapunk. Tömegspektrum (m/e) Μ*Η: 210,9.
96. példa
M éti 1 -3-h 1 d roxí -4-metoxl-benzoát
30,8 g (183 mmol) 3~hidroxi-4-metoxi-benzoesav és 6 ml tömény kénsav 600 ml metanolban lévő oldatát éjszakán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. Az oldószer túlnyomó részét eltávolítjuk, és a visszamaradó oldatot 25 g nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó 806 ml vízhez öntjük. A terméket dietií-éterrel extraháljuk, Barco kereskedelmi nevű termékkel kezeljük és betöményítjük. Ennek során halványsárga színű kristályokként 31,8 g metíl-3-hidroxi~4-metoxi-benzoátot kapunk.
90646-1212,'VO/tZs
PCT/USWÖ64S0
- 119 * « ΦΦ X Φφ X 9 * χ s * Φ X * Φ Φ Φ X *♦ «4 φ Φ
87.. példa
8“Etoxi»4-(3-hidroxi-4-metií-feníl-amln©)-T-metoxl-kinoΙΙη-3-karbonitríÍ
1,00 g (3,82 mmol) 4-kiór-e-etoxi“7-mefoxi-kinOlln-3~karbo~ nitril és 0,563 g (4,58 mmol) 3“hídroxl~4~metii-anhin 20 ml etanoiban lévő elegyét niirogénatmoszfera alatt 8 órán át visszacsepegő hütő alatt forraljuk. Az elegyhez telített nátrlum-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, az illékony anyagot eltávolítjuk, és a maradékot etanollal azeotrop elegyként desztilláljuk. A nyers terméket hexánnal szuszpendáljuk, szűrjük, vízzel, majd hideg etanollal mossuk és szárítjuk. Etanolbői végzett átkristályosítás útján halványsárga színű kristályokként 0,632 g
8-elöxi~4~(3-bidröxi-4-metll-fenil~emino)-7-metöxi~kinönn~3ksr~ bonitrilt kapunk. Tömegspektrum (m/e) kHH: 349,9.
88. példa
4-Brém“but“2-éneav-[(4-(3“brém-fenil-amino)-3-€lan©-kmoíin-S-ilj-amid
1,65 g (0,01 mól) ismert módon előállított 4~brőm-kroton~ sev (Glza Braun: d. Am. Chem. Soo. 52, 3167 (1930)) 15 ml diklór-metánban lévő oldatét 1,74 ml (0,02 mól) oxalíl-kíorlddal és 1 csepp N,H-dimetil~formamlddal kezeljük. 1 óra múlva az oldószereket forgó rendszerű bepárlóban eltávolítjuk. A visszamaradó olajat 25 mi tetrahidrofuránban felvesszük, és cseppenként 25 mi tetrahidrofuránban lévő 3,39 g 6-amlno-4-(S-bróm-tenil-aminoj-klnciin-S-karbonitrilt adunk hozzá. Ezt követően cseppenként 1,92 ml (0,011 mól) dnzopropil-etil-smint adunk az elegyhez. 25 ml víz és 50 ml efil-acotát hozzáadását követően a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist
90646-121 WG/LZs
PC7/US9§/ö6480
- 120
Λ 00*0 0*»Κ χ* 00 *# Φ X 0 0 0 ♦ * X *0 0 0 0 * « * 0 * 0 *«* 0 0 00 0* vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban kezelve szilárd anyagot kapunk. E szilárd anyagot 1 órán át visszacsepegő hűtő alatt forralva etíl-aeetátfal feltárjuk, majd a még forró etíl-scefátbol szűrjük. Ennek során 3,31 g 4-bróm-but~2-énsav~[(4~(3-Prőm-feníl-amino)~3~oianQ~kinolin-6-ÍÍj-amidoí kapunk (kitermelés: 68%),
89. példa
4-Dlmetll-amino-buf“2-éneav-[4-(3-bróm-fenH-amíno)-3«
-cianO“klnohn-8-tl]«amid
Dimetil-amin tetrahidrofuránban készített 15 ml 2 moi/l koncentrációjú oldatát jeges fürdőn hűtjűk, majd oseppenként 729 mg (1,5 mmol) 4~brőm-but-2~énsav~K4~(3-bróm-fenil-amino)-3-cíano-klnolín»8-nj-amÍd 5 ml N,N-dímetil-formamídban lévő oldatát adjuk hozzá. Az elegy keverését hűtés közben 2 órán át folytatjuk. Ekkor 25 ml vizet és 15 ml etil-acetátöt adunk hozzá, A fázisokat elválasztjuk, és a szerves fázist 25 ml vízzel extraháljuk. Az egyesített vizes fázist tetrahídrofurán és etíl-acetát 1:1 térfogata rá nyű elegyének 25 mi térfogatú részleteivel 2 alkalommal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist sziiíkagélen abszorbeáltatjuk, majd szilikagélíel töltött oszlopon kromatográfiás eljárással kezeljük. A gradíenselúciős során a metanol és metilén-kloríd elegy térfogatarányát 1:19 és 1:4 között változtatjuk. Termékként 381 mg 4-dimetH-amino-but~2-énsav~[4C3-bfőm~íenií~amino)~3-cíano~kínölín~6~iO~ -amidot kapunk (kitermelés: 56%), Olvadáspont: 209-211 Tömegspektrum (m/e) M+H; 225,5, 228,2.
160. példa
4-DietH-amsno«but-2~énsav-[4-(3-brém-fenil-amtno)-3SÖ648-1212AZOZLZS
PCT4JSWÖ6488 * φφ * φ·χ
- 121
Φ X «·»< »φ
Ή * Φ X
- c ί a η ο - kin ο 11 η - δ -11 ] - a m I d
3,15 ml (30 mmol) dietíl-amin 15 ml tetrahídrofuránban lévő oldatát jeges fürdőn hűtjük, majd cseppanként 729 mg (1,5 mmol) 4~bíóm~buf-2-énsav~{(4-(3~bróm~fenii~amino)-3~eiano-kinofin~8-íij-amid 5 ml Η,Ν-dlmetii-formamidban lévő oldatát adjuk hozzá. Az elegy keverését hűtés közben 2 órán át folytatjuk. Ekkor 25 mi vizet és 15 ml etll-acetátot adunk hozzá. A fázisokat elválasztjuk, és a vizes fázist tetrabidrofurán és etií-acetát 1:1 térfogatarányú elegyének 25 ml térfogatú részleteivel 2 alkalommal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist szilikagélen abszorbeáltatjuk, majd sziíikagéiiel töltött oszlopon kromatográfiás eljárással kezeljük. A gradlenseiúciós során a metanol és metilén-klorid elegy térfogatarányát 1:19 és 1:4 között változtatjuk. Termékként 367 mg é-dietil-amino-but^-éns a v -H ~ (3 - b r ő m -f e η 11-a m i η o} -3 -c i a η o - ki η ο l i η -δ - í I ] - a m i d o t kapunk (kitermelés: 51%). Olvadáspont: 141-145 °C. Tőmegspektrum (m/e) M*H: 478,0, 480,0.
101. példa
4-Μβίΐί-8ΠΐΙηθ^θί-2-0ηδ3ν-|4-(3-^Γ0ΐη-ίβηίΙ-3ηΐ{Πθ)-3-eíano-kinoiio-S-öl-amíd
Metil-amín tetrahídrofuránban készített 15 mi 2 mol/l koncentrációjú oldatát jeges fürdőn hűljük, majd cseppanként 729 mg (1,5 mmol) 4-brőm~but~2~énsav-[(4-(3-bróm“fenli~amíno)-3-cíano-kinolin-6-ilj-amid 5 ml Ν,Ν-dimatil-formamidban lévő oldatát adjuk hozzá. Áz elegy keverését hűtés közben 2 órán át folytatjuk. Ekkor 25 ml vizet és 15 ml etll-acetátot adunk hozzá. A fázisokat elválasztjuk, és a vizes fázist tetrahldrofurán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyének 25 ml térfogatú rész9064S-1212/VO/LZs
PCT/USWSS4SÖ
122 ·*-♦ ♦
* ♦♦ letetve! 2 alkalommal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist szhikagélen abszöfbeáítaijuk, majd szihkagéllel töltött oszlopon kromatográfiás eljárással kezeljük. A gradianselucios során a metanol és metílén-klorld elegy térfogatarányát 1:19 és 1:1 között változtatjuk. Termékként 210 mg 4-metíl~emlno-but-2-ánsav-[4-(3-bróm“feni!-amíno)-3-c!ano-kinolin~8~il]~am1dof kapunk, amely a 194-202 °C hőmérséklettartományban lassan kálrányszerű anyaggá válik {kitermelés: 32%). Tömegspektrum (m/e) M+H: 437,9; M+2B: 219,5.
102. példa
S-Clano-S-CS-meíll^-oltro-fenllj-aknisav-efil-észter 38,0 g (250 mmol) 2-metil~4-nitro~anilínf 50,8 g (300 mmol) ehl-Cetoxí-metilénj-ciano-aoefát és 200 ml toluol etegyét 24 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk, lehűtjük, dletil-éter és hexán 1:1 térfogatarányú elegyéve! hígítjuk, majd szűrjük. A kapott fehér színű szilárd anyagot hexánnal és dietíl-éterre! mossuk, majd szárítás után 63,9 g terméket kapunk, Olvadáspont: 180-210 *C.
103. példa
1s4-DihidrokinoÍm-8-metlí-S-nitro«3-karbonitríl g (230 mmol) 2-cianö-3-(2-mefil-4-nitro-fenll)-akrilsav-etil-észter és 1,5 I Dowtherm A kereskedelmi nevű termék kevert elegyet 12 órán át 260 °C hőmérsékletre melegítjük, majd lehűtjük, hexánnal hígítjuk és szűrjük. A kapott szürke színű szilárd anyagot hexánnal mosva és szárítva 51,5 g terméket kapunk. Olvadáspont: 295-305 °C.
SÖ84S~1212/¥O/L2s
PCWS98/8S4SÜ
123 * # φφ * ΦΦ Φ Χ *Φ φτφφφ » * * * Φ 9 φ * * * *ΦΦ ΦΦ.« * ♦ * Φ Φ φ. φ *♦* φφ φ* «φ >χΑ
104. példa
4-Klőr-8-metH-6«‘nltrö-3-kfnolin“karbonltrll g (200 mmol) 1s4-dlhídrokínolin-S-metil-8~nitro-3-karbonitríí és 200 mi foszfonl-klörid kevert elegyét 4 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk, A foszforii-klorídot vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 0 SC hőmérsékleten metílén-kioriddal keverjük, majd jég és nátrium-karbonát elegyével kezeljük. A szerves fázist elválasztjuk és vízzel mossuk. Az oldatot szárítjuk és 700 ml térfogatra betőményítjük. A termék hexán hozzáadása és 0 °C hőmérsékletre történő lehűtés során kicsapódik. A fehér színű szilárd anyagot szűrve és szárítva 41,8 g terméket kapunk. Olvadáspont: 210-212 °C.
105. példa
4~ [ (3 ~ B r© m ~f e η H) - a min o ] - 8 - met i l· δ - ni t r o - 3 - k s η ο I i n - kar b o nltril
14,8 g (60 mmol) 4-klór-8-metil-8-nitro-3-kÍnolin-karbonitril, 12,4 g (72 mmol) 3-brom-anilín, 8,93 g (80 mmol) píridin-hídrokloríd és 180 ml etoxi-etanoi kevert elegyét 1,5 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk, lehűtjük, majd keverés közben vízhez öntjük, amelynek pH-ját előzőleg nátrium-karbonáttal 8 és 9 közé állítjuk be. A kapott sárga színű szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, forrásban lévő díetíl-éterrel kezeljük, szűrjük, majd szárítva 22,8 g terméket kapunk. Olvadáspont: 263-267 *C,
106, példa
4-f(3-Bróm-feoil)-H-acetil-aminol-8-mettS-e-nitro-3-klnolin-karbonitrii
15,3 g (40 mmol) 4-[(3-bróm-feníí)-aminol”8-metd-8-nitro90646-1212/VOA.Zs
PCT/US98/064SÖ
124 »φφ* «φ.χ« * ♦ X « * * *
-3-kinoíin-karbonhrH, 0,37 g (3 mmol) dimstil-amino-plndln, 40 ml ecetsavanhldrid és 80 ml pirídin kevert elegyét 3 órán át visszacsepegö hűtő alatt forraljuk, majd vákuumban 50 *C hőmérsékleten betöményítjük. A maradékot metllén-klorld és 0,1 mol/l koncentrációjú sósavaidat eiegyében keverjük, Cetifen keresztül végzett szűrés után a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és betöményítjük. A maradékot szilikagélen lefolytatott kromatográfiás eljárással kezeljük, ennek során eluálőszerként 1 térfogata ecetsavat tartalmazó meíilén-kloridot használva borostyánszínű üvegként 11,2 g terméket kapunk. HMR (CDCls) δ: 2,29 (N-acetilcsoport).
107. példa
- B r ő m - m éti I -4- [(3~b fő m -f e η i 1) - H»a c e 111 - a min o ] -8 - η 11 re -3-kinolin-karbonStril
10,6 g (25 mmol) 4-((3~bróm-fenii)-N-acetil~aminoj-8-metíl-6~nltro~3~kinolin~karbonitril, 6,68 g (37,5 mmol) N-brőm-szukcinimid, 0,30 g díbezoil-peroxid és 200 ml szén-tetrakloríd kevert elegyét 2 órán át visszacsepegö hűtő alatt forraljuk, további 0,30 g dibenzoil-peroxíddal kezeljük, a visszacsepegő hűtő alatt végzett forralást 2,5 órán át folytatjuk, az elegyet lehűtjük és metllén-kloriddal hígítjuk, majd nátrium-hidrogén-szulfh vizes oldatával keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, majd egymást követően vízzel, náfrium-hidrogén-karbonát-oldaftal és vízzel mossuk. Az oldatot szárítva és betöményítve fehér színű hab alakjában 15 g terméket kapunk. NMR (CDCI3) δ 5,19 (dd, CHjBrj.
108. példa
4-[(3-Brőm-fenil>«aminol-8~d1metil“amíno-metil»8»nitre80848-1212/VO/lZs
PCT/US33/Ö34SG
- 125 * .4·*·'* *:«·♦♦ «:♦ y ♦* « Φ ♦ « χ * Φ ♦ * * ♦ * » Φ χ »*-» *·Λ ♦ ♦ Mt ΦφΦ
-3-kinolin-karbonitrll
Oimetil-amin THF-ben készített 115 ml 2,0 mol/l koncentrációjú kevert oldatához (230 mmol) 0 °C hőmérsékleten 11,6 g (23 mmol) S-brőm-metil-é-CCS-bróm-fenilj-^-acetil-aminoj-e-nítro-S-kínolin-karbonitríl 115 ml THF-ben lévő oldatát adjuk 15 perc alatt. Az etegyet 25 °C hőmérsékletre melegítjük, ezt követően 2 órán át keverjük. A THF~et elpárologtatjuk, és a maradékot 230 ml metanolban 12,7 g (92 mmol) kálium-karbonáttal 1 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. Az elegye! lehűtjük, szén-díoxiddal telítjük és betöményitjük. A maradékot metílén-klorid és víz között megosztjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és betöményitjük. A maradékot szíllkagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, ennek során eluálöszerként metílén-klorid, etil-acetát, metanol és trietíl-amin elegyét használva sárga színű szilárd anyagként 6,0 g terméket kapunk. Olvadáspont; 223-226 °C.
109. példa
6-Ammo-4-[<3-bróm»fenil)«amino]“S-dÍmetll-amino“mefil“
-3-kinolin-karbonhrií
5,98 g (14,1 mmol) 4-«3-0Γόηι-4οηί1}-3ίηίηο1-8~άίίη6(ΙΙ-8ϊηΙno~metíl-6~nítro-3-kinQiin-karbonítril, 2,76 g (49 mg-atomegyenérték) vaspor, 5,87 ml (99 mmol) ecetsav és 70 ml metanol kevert elegyét 2 érán át vlsszacsepegő hűtő alatt forraljuk, majd a metanol eltávolítására betöményitjük. A maradékot vízzel 10 percen át keverjük, majd a narancsszínű szilárd anyagot szűrjük és 2 tömeg%-os ecetsavoidattai mossuk. Az egyesített szűrletet 5 mol/l koncentrációjú nátnum-hídroxíd-oldattal a pH“10 érték eléréséig meglúgosítjuk. A kapott csapadékot ma9ÖS4S-1212/VO/LZs
PCT/US9S/ÖS4SÖ
126 *·* φ»«.χ < * * •ίχ* χ»« * X
S» ««« fllén-klorlddai extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és betoményítjük, A maradékot szíHkagéien lefolytatott kromatográfiás eljárással kezeljük, ennek során eluálószerként etii-acetát, metanol és trletíl-amín elegyét használva 3,34 g borostyánszínű szilárd anyagot kapunk. Tömegspektrum (m/e) MvH: 396,2, 398,1.
118. példa
H”{4-[(3-Srém-fenil)-amino]-3-oiano-8-dímetil”amino-metlhS-kinoliniO-S-butin-amíd
0,42 g (5,0 mmol) 2-hutÍnsev és 0,88 ml (6,0 mmol) M~me~ tíi-morfolln 4,0 ml THF-ben lévő kevert elegyéhez 0 °C hőmérsékleten 10 perc alatt 0,52 ml (4,0 mmol) ΙζοόυΙΠ-ΜόΓ-Ιίδηοχδsav-észtert adunk. 10 perc múlva az eiegyhez 60 másodperc alatt 0,79 g (2,0 mmol) 8-amÍno-4~((3~brőm-fenil)-aminöj-8-dimetií-amíno-metií-3-kinohn-karbonítríl 4,0 ml THF-ben készült oldatát adjuk. Az elegyet 25 °C hőmérsékletre melegítjük, 2 érán át keverjük, majd vízzel hígítjuk. Az elegy pH-ját káhura-karbonáttal 8 és TO közé állítjuk be, a kapott szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk, majd mefilén-kloriddai keverjük és Ismét szűrjük. Az utóbbi szúrletet beföményítve szilárd anyagot kapunk, amelyet szihkagéfen lefolytatott kromatográfiás eljárással kezelünk. Ennek során eluálószerként metiíén-kiorld, etii-acetát, metanol és trietíl-amín elegyét használva borostyánszínü szilárd anyagot kapunk. Tőmegspektrum (m/e) M+H: 462, 484.
111, példa
N-{4-[(3-Brőm-fenii)»ammol“3“Oiano-S-dimetU-amino-me90646-1212/VO/LZs
PCT/US98/Ö648Ö
127 φφφ* φφφ Φ ΦΦ φ $ Φ Φ X Φ
Φ Φ Χφφ φ φ φ φ φ φ ** Λ* *Φ φφ«
111«δ « k i η ο I i η 11}«2 - ρ r ο ρ é ο -a m I d
0,20 g; (0,50 mmol) S-emino»4“[(3-hróm-fenii)-amino]’8’dl· metil-amino-metlI-S-kinolin-karbonítril és 0,13 ml (0,75 mmol) H^-dllzopropn-etlI-amín 3,4 ml THF~ben lévő kevert oldatához 0 °C hőmérsékleten 5 perc alatt 0,045 ml (0,55 mmol) akriloíí-klondot adunk. 0 °C hőmérsékleten 3 órán át végzett keverés után az elegyet nátríum-hidrogén-karbonát-oldattal hígítjuk. A kapott szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, majd szhikagéíen lefolytatott kromatográfiás eljárással kezeljük. Ennek során eíuálőszerként metllén-klorld, etil-acetát, metanol és tríetil-amin elegyét használva sárga színű szilárd anyagot kapunk. Tömegspektrum (m/e) M*H; 449,9, 452,0.
112, példa
N~{4~[(3-Bröm“ferail)»aminol«3«ciano~S”dimetIt-amÍno- m et I I - 6 - ki n ot i n i I} - a c e t a m I d
0,20 g (0,50 mmol) 8-amínO“4-[(3~brcm-fenil)-aminoj-8-dimetíl-amino-metil-3-kinolin-karhonitríl és 1,5 ml ecetsav kevert oldatához 25 °G hőmérsékleten 0,14 ml (1,5 mmol) ecetsavanhídridef adunk. 80 perc eltelte után az illékony anyagot vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot nátrlum-hidrogén-karbonát-oídattal keverjük. A kapott szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, majd izopropanol és hexán elegyébői átkristályosítva halványsárga színű szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 182-167 °C.
113. példa
H’-(2-Etoxí-karbonií-4,5-bisz(2-metoxi-etox»)-fenil}-N,H-dl metil-formamid
15,7 g (50 mmol) ismert módon előállított etil~2~amsno~4,590648-1212/VO/LZs
PCWS9S/0S480
128 ♦ X* «>*· * χ ν je X XX« .* * « *· ** »»&
-bísz(2-metoxl-etoxi}-benzoát (WÖ 98/30347) 50 ml DMF-ben lévő kevert oldatához 0 eC hőmérsékleten 15 perc alatt 5,8 ml (80 mmol) foszfor!l-klondöt adunk. A kapott oldatot 45 percen át 55 ®C hőmérsékletre melegítjük, lehűtjük, metilén-kloríddal hígítjuk, ezt kővetően 0 °C hőmérsékleten 2 perc alatt 200 ml 1 mol/l koncentrációjú nátrium-hldroxíd-oldattal kezeljük. A szerves fázist elválasztjuk és 0 °G hőmérsékleten vízzel mossuk. Az oldatot szárítjuk, majd hozzáadott tolod jelenlétében betöményítve 18,4 g borostyánszínü olajat kapunk. NMR (CDCIS): δ 3,02 (s, Me?Nt
114. példa
1,4-D1hldFoktno1ín-'5>5-bisz(2“metoxi»etoxií-3»karfoonítnl
110 mmol n-butU-lítlum hexánban lévő 44 ml 2,5 mol/l koncentrációjú oldatát -78 ®C hőmérsékleten 85 mi THF-ben oldjuk, és a kevert oldathoz 10 perc alatt 5,85 ml (112 mmol) aeetonítril 110 mi THF-ben lévő oldatát adjuk. -78 °C hőmérsékleten 15 perc időtartamig végzett keverés után az elegyet 20 perc alatt NÍ-[2~atoxi-karbonii-4,5-bisz(2-metoxí~efoxl)-fenU)-R,N-dimelíl-formamíd 75 mi THF-ben lévő oldatával kezeljük, Az elegyet 30 percen át -78 °C hőmérsékleten tartjuk, majd a kevert elegyet 14,3 ml (250 mmol) ecetsavval kezeljük. Az elegyet 25 °C hőmérsékletre melegítjük és 2 órán át keverjük. Az elegyet száraz állapot eléréséig bepároljuk, majd vízzel hígítjuk. A kapott fehér színű szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk, majd szárítás után 10,7 g terméket kapunk. Tömegspektrum (m/e) M-rH: 319,2.
§0648-1212/VO/LZs
PCT/US98/0S488
12S * :<· * »
Φ « * V 1 *· :♦· *«·* >«*
145. példa
4»Klőr-5íS-feiszí2-metoxl-eíoxi)-3-'kíoo1m-karbonlírH
9,68 g (30,4 mmol) 1,4~dlhrdrökinoUn-5,6-bísz(2-metoxi> -etoxij-S-ksrbohitrH és 30 ml foszforlí-kloríd kevert elegyét 1,5 órán ét vlsszaosepegö hűtő alatt forraljuk. A kapott oldatot vákuumban betöményítjük, és a maradékot metllén-kloriddal 0 öC hőmérsékleten keverjük, ekkor jeges vizet adunk hozzá, és az elegy pH-értékét nátrium-karbonáttal 8 és 9 közé állítjuk be. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, majd betőményítve cserszínű szilárd anyagot kapunk. Tömegspektrum (m/e) M+Hi 337,1, 339,1.
118. példa
4»[(3-Etinll-feml)-amlnoJ-5s8«biez(2-metoxi“etoxi)-3-kinolin-karbonitni
2,52 g (7,5 mmol) 4-klór-5(6-bisz(2-metoxi-etoxi)-3-kinolin-karboníírll, 0,87 g (9,0 mmol) piridín-hídroklorid, 1,06 g (9,0 mmol) 3-etinil-anilin és 22 ml etoxl-etanol kevert elegyét 1,5 órán át vlsszaosepegö hűtő alatt forraljuk, lehűtjük, majd vízzel hígítjuk, amelynek pH-ját előzőleg 9-re állítjuk be. Ezt kővetően etíl-aoetáttal extraháljuk az ©legyet, az extraktumot vízzel alaposan mossuk, szárítjuk és beföményítjök. A kapott szilárd anyagot efíl-aoetátból átkrístályosítva piszkosfehér színű szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 150-153 *C.
117, példa
4-«3-Dímetil-ámíno«fenIl)-aínlno]«5,6’blsz(2“metoxí-et oxi) -3 -ki no l i n-karba nltrí I
0,67 g (2,0 mmol) 4-klór-5!6-bisz(2-metoxi~efoxi)-3-kínölín-karbonitní, 0,39 ml (4,8 mmol) pirídin, 0,50 g (2,4 mmol) 3-di90046-1212/VO/LZs
PCT/US98/GS488
130 metil-amino-aniSín-dihidroklorid és 6,0 ml etoxí-etanol kavart elegyét 2 őrén át vísszacsepego hűtő alatt forraljuk, lehűtjük, majd etií-aoefét és kálium-karbonáttal 9-10-re beállított pH-jú víz között megosztjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és betöményítjük. A maradékot sziiíkagélen lefolytatott kromatográfiás eljárással kezeljük, ennek során eluálószerként metilén-kloríd, etíí-acetát és metanol elegyét használva borostyánszínö üveget kapunk, Tőmegspektrum (m/e) hHH: 437,0.
118. példa
4-[(3»Aoeti1”fenil)-ammo3“5í6»bisz(2«metoxi-'etoxi)-3- k I n ol i n - k arb oo I $ rí I
A 116. példában ismertetett módon járunk el, ennek során 4-klór-5,6-bisz(2~metoxi“etoxi)-3-kÍnonn-karbonítrilt 3-amlno-acetofenonnal reagáltetva a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelyet elánéiból átkristályosítva piszkosfehér színű szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 250-253 °C (bomlik).
119, példa
Metil”4“metoxi-3-(3-morfollno«propoxi>»benzaát
22,6 g (124 mmol) metíl-izovanilláf, 25,4 g (155 mmol) N-(3-klór~propíl)~morfoiln, 13,8 g (136 mmol) kálium-karbonát, 0,92 g (2,5 mmol) tetrabutil-ammőnium-jodid és 248 ml 2-butanon kevert elegyét 20 órán át visszeosepego hűtő alatt forraljuk. A 2-hutanönt elpárologtatjuk, és a maradékot 0 °C hőmérsékleten vízzel keverjük. A kapott fehér színű szilárd anyagot szűrjük, egymást kővetően vízzel és heptánnal mossuk, majd szárítjuk. Olvadáspont: 90-94 °C.
90646-1212/V'G/L2s
PCT/USSS/0S4SÖ ***9 Χ*«« *
131
120, példa
Μ a ti I - 4 - m et ο x i - 5 · (3-m © rf οI i n a - p r op ο x s > - 2 ~ η i t r o-b e n zo á t
30,9 g (100 mmol) metil-4~metoxi'-3-(3-morfoüno~propoxi)-benzoát 100 ml ecetsavban lévő kevert oldatához 25 °C hőmérsékleten 30 perc alatt 50 ml 70 tőmeg%-os salétromsavat adunk. Az oldatot 45 °C hőmérsékletre melegítjük, ahol a reakció megindul és önfenntartóvá válik. 45-50 °C hőmérsékleten eltöltött 1,5 óra után a reakeióelegyet 0 °C hőmérsékletre hűljük, jeges vízzel és 240 g (1,75 mól) kálium-karbonáttal kezeljük, majd efil-ecetátfaí extraháíjuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, majd betöményítve sárga színű szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 78-82 aC.
121, példa
Mettí-2~aminö-4~metoxí-5-<3-moff©íinö~propoxi)~benzöát
32,5 g (91,7 mmol) metíl-á-metoxi-S-fO-morfolíno-propoxi)-2-nitro-benzoát 110 ml metanolban és 220 ml etíl-acetátban lévő oldatát 25 °C hőmérsékleten 2,0 g 10 tömeg%-os Pd/szén katalizátor jelenlétében 379,2 kPa nyomáson hidrogénezzük. 4 éra múlva az elegyet szűrjük, és a szűrletet szárazra bepároljuk. A maradékot aceton és hexán elegyéből átkrísfályosítva cserszínű szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 78-82 cC,
122, példa
Eiií»2~{dimeW-amino~matHán-amin©)-4»metöxi-5-<3» -morful íno-propexij-benzoát
6,49 g (20 mmol) metíl-2-aminö-4-metoxl-5~(3-morfohno~ -pfopoxi)-benzoát és 4,25 ml (30 mmol) dimetíí-formamíd-dlmetil-acetál elegyét 1,5 órán át 100 *0 hőmérsékletre melegítjük.
90845-1212/V'O/LZs
PCTí'USS8/ÖS4SÖ
132 * φφχχ «» * * Φ χ φ .« φ * Φ Φ ΦΦΦ «»«
Φ Φ β ♦ Φ φ «ΦΦ <φ ΧΦ *φ φφΧ
Az Illékony anyagokat 70 cC hőmérsékleten közvetlenül el párologtatva szirupot kapunk. Tömegspektrum (m/e) MtH: 380,5.
123. példa
1»4-Dihldrokinollö-7-metöxI-6-(3-merfollnO“propexl>-4-oxo-3-karbonlfril mmol n-butSMítíum hexánban készített 17,5 ml 2,5 raol/l koncentrációjú oldatát 26 ml THF-ben oldjuk, majd a kevert oldathoz -78 °C hőmérsékleten 10 perc alatt 1,55 mi (45 mmol) acetonítril 44 ml THF-ben lévő oldatát adjuk hozzá. Az eiegyet 15 percen át -78 ÖC hőmérsékleten keverjük, ezt követően 20 perc alatt 7,6 g (20 mmol) etil~2-(dimetíl-amino~metHén-amino)~ -4~metoxí“5~(3-morfoNno~propoxí)~benzoát 30 mi THF-ben lévő oldatával kezeljük. Az eiegyet 90 percen át -78 °C hőmérsékleten tartjuk, majd szén-dloxiddal kezeljük, miközben lassan 25 cC hőmérsékletre melegítjük, és ezt kővetően szárazra bepároljuk. A maradékot 200 mi n-butanoi és 40 ml félig telített nátnum-klorid-oldat között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, telített nátrium-kloríd-oldaltal mossuk, majd szárazra bepároljuk. A kapott szilárd anyagot egymást követően forró acetonnal és metanollal eldörzsöljük, szűrjük, ezt követő szárítás útján cserszínu szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 255-260 *C.
124. példa
4-Kíór-7-metoxl«6-(3»morfoHno»propoxl)-3-klnolIn-lcar« bonttril
4,75 g (13,8 mmol) 1,4-dihidrokinoíÍn-7-metoxi-5-(3~morfolíno~propoxl)-4-oxo-3-karbonífríl, 0,10 ml DMF és 55 ml honi!-kíorid kevert elegyét 3 órán át visszacsepegő hűtő alatt for90646-121 WO/LZs
PCT7USS8/084SÖ
133 ♦ X ** «♦* raljuk. Az Illékony anyagot 30 cC hőmérsékleten bepártássaí eltávolítjuk, ás a maradékot 0 ®C hőmérsékleten mefílén-klorid és kálium-karbonáttal 9-10 pH-értékre beállított víz ©legyében keverjük. A szarvas fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, majd betőményhvs barna színű szilárd anyagot kapunk. Tömegspektrum (m/e) 362,4, 364,4.
125. példa
4~[{3-Klór-4“fíuor~femÍ)~amino]~7«metoxi~6-<morfoiino~
- p ro p ο χ i) - 3 - k I no I in - ka rfoon i t ri t
1,8 g (5,0 mmol) 4-klór-7-metoxi-8-(3-mortolíno-propoxi)-3-kinolin-karbonitril, 0,87 g (6,0 mmol) 3-kíőr~4-fluor~anilin, 1,15 g (10 mmol) piridin-hídroklortd és 15 mi eioxi-etanol kevert elegyét 2 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk, lehűtjük, majd hexán és kálium-karbonáttal pH-ΊΟ értékre beállított víz elegyével keverjük, A kapott barna színű szilárd anyagot szűrjük, vízzel és hexánnal mossuk, majd szárítjuk, Etanolból végzett átkristályosífással piszkosfehér színű szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 240-244 °C,
126. példa
4“«3-Bróm”fenH)-amíno]-7-metoxi-6-(morfolmo-propox i) - 3 ~ k i η o> I in ~ k a rb e n i tri I
A 125. példában ismertetett módon 4-klór-7-matoxi-8-(3-morfolino~propöxi)~3-kmolin-karbonltrilt 3-brőm-anílinnal reágáltatva a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelyet metanolból átkrlsfályosítva piszkosfehér színű szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 208-212 °C,
127» példa
4-((4-Klór-2~flu0r-fenil)-amino}-7-metoxi-6-(morfolin090646-1212A/O/LZS
PCTAJSSSmSW « κ
XX « * »♦ *
134
-propoxi)-3-kínoÍin»karbonitril
A 125, példában ismertetett módon 4-kíór-7-metoxi-6-(3-morfoHno~propoxí)-3-kinolin~karbonítrilt 4-klór-2-fluor-anilinnai reagáltatva a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelyet metanolból átkrístáiyosítva piszkosfehér színű szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 207-212 *€.
128, példa
- [< 3 - H i d re x i -4 - m e 111 -f e η 11 ) - a m i no] - 7 - m e t ο x I - 8 - (m o rf ο IIη o ~ p r ο p ο x i) - 3 « k mo I r n«k a rb ο η i t r N
A 125. példában ismertetett módon 4-klőr-7-metoxi-6-(3-morfolino~propoxi)-3-kínoíín-karbonitriÍt 3»hídroxt-4~metU-aniiínnai reagáltatva a óim szerinti vegyületet kapjuk, amelyet etil-acetátbói átkristályosítva borostyánszínű szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 222-227 ŰC (bomlik).
129. példa
N-{3-Ciano-4“[(3-iód-feníl)-amíno]-8-k{oo1ioil}“2-propén-amid
1,0 ml DMF-ben 500 mg (1,29 mmol) e-amíno-4-j(3~jód~ -feníl)-amínoj-3-kínolín-karbonifrilt oldunk, majd 6 mi THF-et adunk hozzá, Az eiegyet gyorsan 0 °C hőmérsékletre hötjük nitrogénatmoszféra alatt, ezt követően 200 pl (1,43 mmol) tríetíl-amint és 120 pl (1,44 mmol) akriicil-kiorídot adunk hozzá, A hűtésre szolgáló jeges fürdőt 15 perc múlva eltávolítjuk,
1,5 óra múlva az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot vízzel és hígított nátnum-hídfogén-karbonát-öldatial szuszpendáljuk. A szilárd anyagot összegyűjtjük, vízzel mossuk és levegőn szárítjuk. Ezt követően a szilárd anyagot etil-acetátban forraljuk, a szilárd anyagokat szűrjük, majd a szőriéiből az oldószert eitáS064S-1212íVO/L2s
PCWSS8/06480
135 vontjuk, ezt kővetően vákuumban végzett szárítással 391 mg narancssárga-barna színű szilárd anyagot kapunk. Tömegspektrum (m/e) M*H: 441,1.
130. példa
8-AminO”4-[(3-jőd-fenH)-ammo]»3«kinolin-karbonÍtn1 S,7G g (18,1 mmol) 4-((3~jód-fenil)-amlnoj-8-nitrö-3~kinoljn-karbonítril, 300 ml etanol és 18,2 g (80,5 mmol) őn(l1)-kíoríd-díhidrát elegyét nitrogénatmoszférában visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. A hőforrást 2 éra múlva eltávolítjuk, és az elegyhez jeges vizet adunk. Az elegyhez addig adunk náfrium-hídrogán-karbonátot míg pH-ja lúgossá válik, ennek során saru sárga elegye! kapunk. 2,5 óra időtartamú keverés után az elegyet kloroformmal extraháljuk, a szerves fázist Darco kereskedelmi nevű termékkel keverjük, majd magnézium-szulfáton keresztül szűrjük. Az oldószert elpárologtatjuk, majd a maradékot vákuumban szárítva 3,48 g sárgásbarna színű szilárd anyago! kapunk. Tömegspektrum (m/e) M+H: 387,0.
131. példa
-« 3 - J ó d -feni I) - a m in ο] - δ - η 11 r o -3 - k in öli n - k a r b ο η I t r i I 3,10 mi (25,7 mmol) 3-jod-anilín, 200 ml etanol és 5,00 g (21,4 mmol) 4-kiór-8-nitro-3-kínoÍin~karbcnUrii elegyét nitrogénatmoszféra alatt 3,5 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. Az elegyet lehűtjük és telített nátrium-hídrogén-karbcnát-oldaital meglúgosítjuk. Az oldószert eitávol ifjúk, majd etanollal azeotrop desztlliáeiót hajtunk végre. A maradékot hexánnal szuszpendáljuk és összegyűjtjük. A szilárd anyagot levegőn szárítjuk, vízzel mossuk, majd vákuumban szárítjuk. A szilárd anyagot 400 ml etll-aoetátban oldjuk, Darco kereskeS0646-1212A/O/LZs
PC.T/USS8/0S4S0 « ** X ** Λ *
- 138
«.***** ♦ ♦ **'* :♦.♦ «* -β* «ΛΟ, delmi nevű termékkel keverjük, szűrjük, majd az oldószert eltávolítjuk, A szilárd anyagot vákuumban szárítva 7,38 g sárga színű szilárd anyagot kapunk. Tömegspektrum (m/e) M+H: 417,0.
132. példa
H»{3«Ciano-4-[(3»meth-fepll)-aminol-6-klf«ohnH}-2-butln«amid
597 mg (7,10 mmol) 2-bufínsavat nítrogénatmoszféra alatt 25 mi THF-ben oldunk, és az oldatot gyorsan 0 °C hőmérsékletre hűtjök le. Az oldathoz 950 pl (7,30 mmol) izöbuíii-kiér-hangyasav-észtert és 780 pl (7,10 mmol) N-metil-morfolínt adunk, és az ©legyet 10 percen át keverjük. Az elegyhez cseppenként 778 mg (2,84 mmol) 6-amino-4~((3-metíl-feníí)-aminoj~ -S-kinolin-karbonítril oldatát adjuk, ezt követően 15 percen át 0 ®C, majd éjszakán át 25 hőmérsékleten keverjük. Az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot vízzel szuszpendáljuk, és a gumiszerű szilárd anyagot rövid ideig vákuumban szárítjuk, A szilárd anyagot etíl-aoetátban forraljuk és összegyűjtjük. DMF-ből végzett átkristáiyosítás során a terméket etanoUal csapatjuk kí, majd vákuumban végzett szárítással 401 mg sárgásbarna színű szilárd anyagot kapunk. Tömegspektrum (m/e) iVHH : 341,2 .
133. példa
8«Αιηίηο»4«((3-ίηοΙΙ1-Ι®η11)-Ηηιίηο]-3-1<1ηοΙ1η-1<3Γ0οη1ΐπΙ
Egy gömblombikba nitrogénatmoszféra alatt 253 mg 10 tömeg%-os palládium/szén katalizátort viszünk be, majd 140 ml etanoUal befedjük. Ezt követően a lombikba 2,49 g (8,18 mmol) 8-nitro-4-[(3«metU~fenü)-aminoj~3~kinolin-karbonitrUt és 840 μΙ
90648-1212/VG/LZs
PCTZUSW084SÖ
- 137
X Φ Φ φ
φ φφ (20,4 mmol) vízmentes hidrazínt adunk. Az elegyet 2.25 órán át vísszacsepegő hűtő alatt forraljuk, majd forrón celiíen keresztül szűrjük. Az oldószert elpárologtatva és a maradékot vákuumban szárítva 2,455 g sárga színű szilárd anyagot kapunk. Tőmegspektrum (m/e) M-rH: 275,2.
134. példa δ-Ηί<Γθ-4-[<3»ηιοΙΙΜοηϋ|-©η3ϊηο1>3-ΗίηοΙΙη“1ξ©Γΐ3οη1ίΓΗ
5,00 g (21,5 mmol) 4-klőr-6-nitro-3-kínonn~karbonitril; 200 ml etanol és 2,75 ml (25,7 mmol) 3-toluídin etegyét 4,5 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. Az ©legyet lehűtjük, majd lúgos pH-érték eléréséig telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá. Az oldószert elpárologtatjuk, majd etanoílal azeotrop deszfiiiáoíót hajtunk végre. A maradékot hexánnal szuszpendáljuk, összegyűjtjük és levegőn szárítjuk. A szárított maradékot vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk, etil· -aoetáíban forraljuk, majd Darco kereskedelmi nevű termékkel keverjük és szűrjük. Az oldószert elpárologtatva és a maradékot vákuumban szárítva 4,82 g sárga-narancssárga színű szilárd anyagot kapunk, Tőmegspektrum (m/e) M+H: 305,2.
135. példa
N -{4 - [(3 - K l ó r- f e η 11) - a mi η o] ~ 3 - c I a η o - 6 - k I η ο t ί n i I > -2 -p r o pén-amid
430 mg (1,46 mmol) 5-amíno-4-((3-klór-fenil)-amlno]-3-kinolin-karbonitrilt 4 ml ÜMF-ben oldunk, 10 ml THF~et adunk hozzá, majd az elegyet nitrogénatmoszféra alatt gyorsan 0 °C hőmérsékletre hűtjük. Az elegyhez 224 pl (1,60 mmol) trieííl· -amint és 133 pl (1,50 mmol) akriloil-kloridot adunk, 15 perc múlva a jeges fürdőt eltávolítjuk, ekkorra a reakció befejeződik,
80848-1212/VO/LZs
PCTVUS88/ÖS48G *♦ * ♦ azonban az elegyet éjszakán át 25 °C hőmérsékleten keverjük. Az oldószert elpárologtatjuk, a maradékhoz hígított nátrium-hidrogén-karbonát-oldatöt adunk, majd a szilárd anyagot összegyűjtjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. A maradékot efíl-acetátban forraljuk, ezt követően az anyagot összegyűjtve és vákuumban szárítva 200 mg narancsszínű szilárd anyagot kapunk. Tömegspektrum (m/e) M+H: 349,0, 351,0,
136. példa
8-Amino-4-[(3-kíór«fenil j-amíno|-3-kinolÍn-karbonftrll
8,30 g (19,4 mmol) 4-[(3~klór~fenil)-aminoj-8-nitro-3~klno11n-karbonítrii, 300 mi etanol és 21,9 g (97 mmol) on(N)~kÍorid-dihidrát elegyét nitrogénatmoszférában visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. A hőforrást 2,5 óra múlva eltávolítjuk, az elegyhez jeges vizet adunk, majd nátrium-hldrogén-karbonáttaí meglúgosítjuk. A keverést 2 órán át folytatjuk, majd az elegyet kloroformmal extraháljuk. Á szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, az oldószert elpárologtatjuk, majd a maradékot vákuumban szárítva 5,74 g sárgásbarna színű szilárd anyagot kapunk. Tömegspektrum (m/e) M+H: 295,1, 297,1,
137. példa
4-[(3-Klór-feníí)-amino]-6-nitro-3~kinohn'-karbonitrll 10,0 g (42,9 mmol) 4-klÓr-6-nitro-3-klnöiín~karbonitriíf 260 ml etanol és 5,40 mi 3-kiőr-anilin elegyét nitrogénatmoszférában visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. A hőforrást 4 óra múlva eltávolítjuk, az elegyet 25 °C hőmérsékletre hűljük, majd lúgos pH-érték eléréséig telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá. Az oldószert eltávolítjuk, és etanollal azeotrop desztUlációt hajtunk végre. A maradékot hexánnal szuszpenSOS4S~1212/VO/LZs
FCT/US98/ÖS4SQ ♦
139 * ** * «.» 0 «
r » χ.
*»# 0 0 χ
dáljuk, a szilárd anyagot összegyűjtjük és levegőn szárítjuk. Á szilárd anyagot vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk, ezt követően forró etii-acetátban oldjuk, Darco kereskedelmi nevű termékkel keverjük és szűrjük. Az oldószert elpárologtatva és a maradékot vákuumban szárítva 8,5 g sárga színű szilárd anyagot kapunk. Tömegspektrum (m/e) M*H: 325,0, 327,0.
138. példa
H“(3-Ciano-4-[(3«metoxi~fen$I>-amloo)«6’-kínoSinil>-'2-prop én -amid
500 mg (1,72 mmol) 6-amino-4-((3-metoxí-fenil)-amlnoj-3“ -kinolin-karbonitriit 2 ml forró DMF-ben oldunk, 6 ml THF-et adunk hozzá, majd az elegyet gyorsan 0 °C hőmérsékletre hűtjük. Az elegyhez 284 pl (1,90 mmol) trlefll-amlnf és 158 pl (1,90 mmol) akrilóil-klondet adunk. 15 perc múlva a jeges fürdőt eltávolítjuk. Az oldószert 2 óra múlva elpárologtatjuk, a maradékhoz hígított nátríum-hidrogén-karbönát-oldafof adunk, majd a szilárd anyagot összegyűjtjük, vízzel mossuk és levegőn szárítjuk. A maradékot efil-aoefátban forraljuk, ezt követően az anyagot összegyűjtve és vákuumban szárítva 288 mg sárga-narancsszínű szilárd anyagot kapunk. Tömegspektrum (m/e)
345,2.
139. példa
H-<3»Ciano»4»03-metoxi-fenH)-amino]-8-kinőllnll>-2-butln-amid
382 mg (4,31 mmol) butínsavat 20 mi THF-ben oldunk nitrogénatmoszféra alatt, majd gyorsan 0 ’C hőmérsékletre hűljük. 580 pl (4,30 mmol) ízobutíi-klór-hangyasav-észtert és 475 μί (4,31 mmol) N-metíl-morföiint adunk hozzá, és az elegyet 10
SÖ64S-1212/VÖ/L2S
PCT/USSS/SS480
-> «*«« . 140 - ♦«’ » ~ percen át keverjük. 500 mg (1,72 mmol) 8-amlno-4-[(3-metoxi-fenii)-amíno}~3-kinonn-karbonitn‘lt 2 ml forró DMF-ben oldunk, majd 10 ml THF-et adunk hozzá. Ezt az oldatot cseppenként a vegyes anhidridhez adagoljuk, 15 percen át 0 °C hőmérsékleten, majd éjszakán át 25 °C hőmérsékleten keverjük. Az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot vízzel szuszpendáljuk, a szilárd anyagot összegyűjtjük és levegőn szárítjuk. A maradékot etii-aoetátből átkrístályosítva és vákuumban szárítva 270 mg sárga színű szilárd anyagot kapunk, Tőmegspektrum (m/e) M*H: 357,1.
140. példa
N-(3-Ciano-4-[(3»metoxi“fenil)-amino]-S-lcinolinii}-4-píρ éri diné -2 - b úti n - a ml d
100 ml THF-ben 1,21 g (7,22 mmol) 4-piperidino-2-butlnsavat részlegesen oldunk, és az ©legyet nitrogénatmoszféra alatt gyorsan 0 °C hőmérsékletre hütjük. Az elegyhez 955 pl (3,67 mmol) N-metii-morfoiint és 750 pl (5,78 mmol) ízobufil-klőr-hangyasav-észterf adunk. Áz elegyet 40 percen át keverjük, majd 840 mg (2,89 mmol) 8-amíno-4-((3-metoxí~fenil)-amlnoj-3-kinolin-karbonitnl 10 ml forró piridlnben készített oldatát adjuk hozzá. 2 óra múlva az elegyet jeges vízhez öntjük és telített náfrium-hídrogén-karbonát-oldaffal meglúgosítjuk. Etil-acetáttal végzett extrahálás után az extraktumot vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, kis térfogatra tőményítjük be, és a kapott maradékot szillkagéllel töltött oszlopra visszük fel Eluálöszerként metanol és etil-acetát 10:90 férfogatarányű elegyét használjuk, a kívánt frakciókból az oldószert elpárologtatjuk,
90S46-1212A/O/US ncwswes48o
141 majd vákuumban végzett szárítással 970 mg zöld színű szilárd anyagot kapunk. Tömegspektrum (m/e) M+H; 440,1,
141. példa
S»Ámino-4»[(3“metoxl~fenil)“amino)-3»klnolm«karbonitnl
Egy gőmblombikba nítrogénafmoszféra alatt 325 mg 10 tőmeg%-os palládium/szén katalizátort viszünk be, majd 185 ml etanollal befedjük. Ezt követően a lombikba 3,29 g (10,3 mmol) 4~[(3~metoxí-feníl)-aminoj-8~nitro-3-kinöiin~karbonítrUt és 800 μΙ (20,4 mmol) vízmentes hidrazínt adunk, Az elegyet 1,5 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk, majd forrón celiten keresztül szűrjük. Az oldószert elpárologtatva és a maradékot vákuumban szárítva 2,878 g sárga színű szilárd anyagot kapunk. Tömegspektrum (m/e) M*H: 291,2.
142. példa
4-[<3~MetoxMenil)«amin©l“6~nhFo~34dnGHn~karbooi$Fll
5,00 g (21,5 mmol) 4-klőr-e-nitro~3-kinolín-karbonitrit, 200 ml etanol és 3,00 ml (28,0 mmol) m-anizidín elegyét 4,5 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. Az elegyet lehűtjük, majd lúgos pH-érték eléréséig telített nátrium-hldrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá. Az oldószert elpárologtatjuk, majd etanullái azeotrop desztillációt hajtunk végre. A maradékot hexánnal szuszpendáljuk, a kristályokat összegyűjtjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 5,94 g nyers terméket 320 ml forró etll-acetátban oldunk, majd Darco kereskedelmi nevű termékkel keverjük és szűrjük. Az oldószert elpárologtatva és a maradékot vákuumban szárítva 5 g sárga-narancssárga színű szilárd anyagot kapunk. Tőmegspektrum (m/e) M+R: 291,1.
90Q48-121WO/LZS
PCT/USWÖS480
- 142
Φ* «*.*« * * X *** *» W _ * X ** ».«:«
143. példa
N”<4-[(3-Klér»4“fluer-fenll)“amlno]-3-clano»8-kinolinil}“2“ -bút In-amid ml THF-ben 338 mg (4,00 mmol) 2-butinsavat oldunk, és az oldatot nitrogénatmoszféra alatt gyorsan Ö °C hőmérsékletre hűljük. Az oldathoz 520 μΐ (4,00 mmol) IzobutU-klőr-hangyasav-észtert és 440 μΙ (4,00 mmol) N-metií-morfoHnt adunk, és a elegyet 10 percen át keverjük. Ezután 500 mg (1,60 mmol) 8-amino-4-((3-kiőr-4-fluor“fenil)-aminQj-3~kinohn-karboníírii oldatát adjuk az elegyhez, 15 percen át 0 °C hőmérsékleten, majd éjszakán át 25 CG hőmérsékleten keverjük. Az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot vízzel mossuk, összegyűjtjük és vákuumban szárítjuk. Ehl-acetátből végzett átkristályoshással 148 mg sárga színű szilárd anyagot kapunk. Tömegspektrum (m/e) Μ*Η: 379,1, 381,1.
144. példa
N-{4“[(3-Klőr»4-fluor-f@nH)-amine]“3“Ciano-8-klnolmil>«2-propán-amid
1,00 g (3,20 mmol) 6-amíno-4-((3-klőr-4~fluor-fenh)-aminoj-3-kinohn-karbonhrlit 2 ml forró DMF-ben oldunk, 12 ml THF-et adunk hozzá, és nítrogénatmoszféra alatt gyorsan 0 °C hőmérsékletre hűtjük. Az elegyhez 490 μΙ (3,52 mmol) trletil-amlnt és 295 ul (3,52 mmol) akrhoü-kíoridot adunk, A jeges fürdőt 15 perc múlva eltávolítjuk, majd 1,5 óra múlva az oldószert elpárologtatjuk. A kapott maradékot híg nátrium-hídrogén-karbonát-oldattal szuszpendáljuk, a szilárd anyagot összegyűjtjük, majd vízzel mossuk. Etil-aoetátból végzett átkristályo90646-1212/VÖ/LZs
PCT/US98/06480
- 143 χ**φ .*·« * φ φ χ** ♦«.» shással 215 mg sárga színű szilárd anyagot kapunk. Tömegspektrum (m/e) M*R: 367,1, 369,1.
145, példa
N-(4-((3-Klőr-4-fluöMenil)“amino}-3»ölanO“8»kinoHnii}-4-dimefíÍ-amlno-2-butén-amid
1,50 g (4,80 mmol) 6-amlno-4-{(3-kiór-4-fiuor-fenil)-aml· no]-3-kinolin-karbonítríit 50 ml THF-ben oldunk, 836 μ.Ι (4,80 mmol) N/N-diizopröpil-etjl-amint adunk hozzá, és nitrogénatmoszféra alatt 0 *C hőmérsékletre hűljük. Az elegyhez 500 pl (4,80 mmol) 4-brőm-feut-2-enoil~klorídot adunk, majd 1 óra múlva az elegyet cseppenként dimetil-amín THF-ben készített 10 ml (19 mmol) 2 mol/l koncentrációjú és -78 °C hőmérsékletre hűtött oldatához adjuk. 2 óra múlva további 5 ml (9,5 mmol) dimetil-amin-oldatot adunk az elegyhez, majd 25 *C hőmérsékletre melegítjük. 1 óra múlva az elegyet hideg nátnum-hidrogén-karbonát-oldathoz öntjük. Az elegyet étil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist sőoldettei mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, kis térfogatra betöményítjük, majd sziíikagéiiel töltött oszlopra visszük fel, Eluálőszerként metanol és etil-acetát 70:30 térfogatarányú elegyét használva a kívánt frakciókból elpárologtatjuk az oldószert, majd vákuumban végzett szárítással 427 mg sárga színű szilárd anyagot kapunk. Tömegspektrum (m/e) M+H: 424,0, 428,0.
148. példa
N-{4-((3-Klór-4-fluör-fend)»amino]-3~oiano-S-kinoírnll}-4- dl et i I -a mi n © «2 - buté n - a m í d
1,50 g (4,80 mmol) 6-amino-4~((3-klőr~4~fluör-fenil)-aminoj-3-kinolin-karbonitril és 836 pl (4,80 mmol) Ν,Ν-díizopropil90S4S~121WO/LZs
PCT/US98/0848Ö jr « ~ 144 *♦ ** ♦
-etil-amin 50 ml THF-ben lévő oldatához nítrogénatmoszféra alatt 0 °C hőmérsékleten 500 μΐ (4,80 mmol) 4-bróm-but-2-enoli-kloridot adunk. 1 éra múlva az elegyet cseppenként -78 °C hőmérsékletre hűtött 11 ml THF-ben lévő 1,26 ml (24 mmol) dietil-aminhoz adjuk. Az adagolás befejezése után a szárazjeget tartalmazó fürdőt eltávolítjuk, majd 2 éra 45 perc múlva a reakcióelegyet jég és telített nátrium-hidrcgén-karbonát-oldat elegyéhez öntjük, Etíl-acetáttal végzett extrahálás után a szerves fázist sőoídattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szílíkagéllel töltött oszlopra visszük fel, eluálőszerként metanol és etil-aoetát 35:75 térfogatarányú elegyét használjuk, a kívánt frakciókból az oldószert elpárologtatjuk, majd vákuumban végzett szárítással 292 mg sárga-narancssárga színű szilárd anyagot kapunk. Tőmegspektrum (m/e) M+H: 452,4, 454,4.
147. példa
N « {4 ~ [(3 - K J ó r-4 -f I u o r -f e η i 1) - a m I n o]»3 - c i a η o - 6 - kinőtt ni I > -4 -morféit no-2-butén-amid
1,50 g (4,80 mmol) 6~amino~4~((3-kíőr-4-fluor-feníí)~aminoj-3-kÍnofin-karbonítril és 635 μ! (4,80 mmol) N,N-diizoproph~ -etil-amin 50 ml THF-ben lévő oldatához nítrogénatmoszféra alatt 0 °C hőmérsékleten 500 μΐ (4,80 mmol) 4~bróm»bui-2~eno~ íl-kiorídot adunk, 1 óra múlva az elegyet cseppenként 0 °C hőmérsékletre hűtött 10 ml THF-ben lévő 2,09 ml (24 mmol) morfölínhöz adjuk. Az adagolás befejezése után a jeget tartalmazó fürdőt eltávolítjuk, majd 3 óra múlva a reakcióelegyet jég és telített nátnum-hidrogén-karöonáí-oldat elegyéhez öntjük. Etíl-acetáttal végzett extrahálás után a szerves fázist sóoldat9064S-Í212/VO/L2s
PCT/USW06480
145 * XX Χβ ♦ » » * * * X » *Χ lat mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szlhkagéllei töltött oszlopra visszük fel, eluálószerként metanol és etii-acetát 12:88 térfogatarányú elegyét használjuk, a kívánt frakciókból az oldószert elpárologtatjuk, majd vákuumban végzett szárítással 798 mg sárga színű szilárd anyagot kapunk. Tömegspektrum (m/e) RHH: 488,4, 468,4.
148. példa
N ~{4~ [(3 ~K1 ó r-4-f 1 u o r-f e η ίI)~ami no] -3-c 1 a η o«6Ak i o ol i ni t}~2 « m o rf ο I i η o - m e 10 -2 - p r o p én - ami d mi THF-ben 1,37 g (8,00 mmol) 2-morfohno-metil-2-pro~ pénsavat részlegesen oldunk, és nitrogénatmoszféra alatt gyorsan 0 °C hőmérsékletre hütjük. Az elegyhez 1,08 ml (9,8 mmol) N-metil-morfolint és 833 μ! (8,04 mmol) izobutil-klór-hangyasav-észfert adunk. Az elegyet ö °C hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 1,00 g (3,20 mmol) 8~amino-4-((3-klőr-4-fíuor-fenÍl)-amínoj-3-kinoiín~karbonifnl 5 ml plridlnben lévő oldatát adjuk hozzá. Az elegyet éjszakán át 25 ®C hőmérsékleten keverjük. Ezt követően a reakcíóelegyet jég és telített nátrium-hídrogén-karbonát-öídat elegyéhez öntjük, etil-acefáttal extrabáljuk, a szerves fázist sóoldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, ezt kővetően az oldószert eltávoliíva kis térfogatra betöményítjük. A maradékot szlhkagéíiel töltött oszlopra visszük fel, eluálószerként metanol és etíl-acetát 1:99 térfogatarányú elegyét használjuk, majd a kívánt frakciókból az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot vákuumban szárítva 139 mg sárga-narancssárga színű szilárd anyagot kapunk, Tömegspektrum (m/e) M+H: 465,8, 488,0.
96646-1212/VO/lZs
PCT/USSS/S648G
US
X ♦* * ♦ » * ♦ * **X ««A * * * X X * * * ** »* X A >
14S. példa
6-Ammo«4-((3»kÍőr-4«fl«©r«fenil)-aminol-3-kfnoí1n-karbonitril
5,360 g (15,6 mmol) 4-((3-klór-4-fluor-fenii)-amíno]-6-n!tro-3~kinoíin-karbonhrll, 260 mi etanol és 17,67 g (78,2 mmol) ón(if)~klond-dihsdrát elegyét nitrogénatmoszférában visszacsepegő hűtő alett forraljuk, 1,5 óra múlva a hőforrást eltávolítjuk, és az eiegyhez jeges vizet adunk, majd nátrium-hidrogén-karbonáttal meglügosíijuk. 2 óra időtartamú keverés után az elegyet kloroformmal extraháljuk, A fázisok elválasztásának elősegítésére a válaszlótötesérbe sóoldatot adunk, A szerves fázist Darco kereskedelmi nevű termékkel keverjük, majd vízmentes nátrium-szulfáttal szárítok. Szűrés, az oldószer eltávolítása és vákuumban végzett szárítás útján 4,460 g sárgásbarna színű szilárd anyagot kapunk. Tőmegspektrum (m/e)
312,9, 315,0.
150. példa
4-((3“Klőr-4“<lu©r-fenil)-amino3“6-mtro-3-kinol1n-karbonítrh
5,00 g (21,5 mmol) 4~klór-6-nitro-3-kinolin-karbonltrU, 200 ml etanol és 3,75 g (25,8 mmol) 3~kÍőr-4-fluor~anliin elegyét nitrogénatmoszférában visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. 3,5 óra múlva a hőforrást eltávolítjuk, és az elegyet telített nátríum-hídrogén-karbonát-oídat hozzáadásával meglűgoshjuk. Az oldószert elpárologtatjuk, majd etanollal azeotrop desztílláciőf végzünk. A maradékot hexánnal szuszpendáljuk, a szilárd anyagot összegyűjtjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. A szilárd anyagot 250 ml forró etll-acetátban oldjuk, Darco keSÖS46-1212A/O/LZ5
PCT/US98/0S48G « X reskedeímí nevű termékkel keverjük, majd szűrjük. Az oldószer elpárologtatása és vákuumban végzett szárítás utján 8,036 g sárga színű szilárd anyagot kapunk. Tömegspektrum (m/e) M+H: 343,1, 345,1.
151. példa
N-{4-[(4>Bróm-fenil)”amino]«>3“ClanO“S-lcinolÍnll}»2-propén-amld
500 mg (1,47 mmol) 6-amino-4-[(4-bróm~fensl)-aminoj-3-kinoljn-karbonítríh 1 ml forró DMF-ben oldunk, 6 ml THF-ét adunk hozzá, majd nitrogénatmoszféra alatt gyorsan 0 'C hőmérsékletre hűtjük. Az oldathoz 226 pl (1,62 mmol) trieíii-amint és 135 pl (1,82 mmol) akrltoíí-klorídef adunk. A jeges fürdőt 15 perc múlva eltávolítjuk. 1,5 óra múlva az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot hígított nátríum-hidrogén-karbonát-oldaíbán szuszpendáljuk, a szilárd anyagot összegyűjtjük és vákuumban szárítjuk. A szilárd anyagot forró etíl-acetátban kezeljük, majd összegyűjtve és vákuumban szárítva 194 mg sárga-narancssárga színű szilárd anyagot kapunk. Tömegspektrum (m/e) M+H; 393,1, 335,1.
152. példa
S-Ammo-4-[(4-bróm-feml)-amino]-3-kmolin~karbonítr1l
3,10 g (8,40 mmol) 4-[(4-brőm-feníl)-amínoj-8-nitro~3-kínolin-karbonítnl, 155 ml etanol és 9,47 g (42,0 mmol) ón(H)~kío~ rid-díhidrát elegyét nitrogénatmoszférában vísszacsepegő hűtő alatt forraljuk. 4 óra múlva a hőforrást eltávolítjuk, és az elegyhez jeges vizet adunk. Az elegyet nátríum-hídrcgén-karbonáttal meglúgosítjuk, majd 2 órán át keverjük. A még lúgos kémhatású elegyet kloroformmal extraháljuk, a szerves fá~
8GS4S«WWO/LZs
PCWS88/06480
US *
* ·0 >: χ
Κ >*· » * * **♦ *0« *** »»> * zist Darco kereskedelmi nevű termékkel keverjük, majd vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk. Szűrést, az oldószer eltávolítását és vákuumban végzett szárítást követően 2,265 g barnássárga színű szilárd anyagot kapunk, Tőmegspektrum (m/e) IVHH: 339,0, 341,0.
153. példa
4-((4-Br6m-fenil)-aminol«6-nllro«3«‘kioolm-karbooUnl
5,00 g (21,5 mmol) é-klór-O-nítro-S-kinolin-karbonltril, 200 ml etanol és 4,42 g <25,8 mmol) p-bróm-anilin elegyét nítrogénatmoszférában 3 órán át visszacsepegő bűtő alatt forraljuk. A hőforrást eltávolítjuk, és a reakcióelegyet nátrium-hidrogén-karbonáttal megíúgosítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk, majd etanollal azeotrop desztiíiácíől végzünk. A maradékot hexánnal szuszpendáljuk, a szilárd anyagot összegyűjtjük és levegőn szárítjuk. A maradékot vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. A szilárd anyagot 1,4 I etil-acetátban a szilárd anyag teljes feloldása nélkül forraljuk, Öarco kereskedelmi nevű termékkel keverjük, majd szűrjük. Az oldószer eltávolítását és vákuumban végzett szárítást követően 3,524 g sárga színű szilárd anyagot kapunk. Tőmegspektrum (m/e) M*H: 369, 370,9.
154. példa
N-í3-Ciano«4>[(3»4-difiuof-fenii)>aminoJ»6-kinoliniH]-2-propén-amid
1,00 g (3,37 mmol) 6-amino~4~((3s4-difluor-fenH)-aminoj-3~ -kínolín-karbonítrilt 2 ml DMF-ben oldunk, 12 ml THF-et adunk hozzá, majd nitrogénatmoszféra alatt gyorsan 0 °C hőmérsékletre hűtjük. Az elegyhez 517 pl (3,71 mmol) tnetii-amínt és 310 μ! (3,72 mmol) akriloil-kloridof adunk. A jeges fürdőt 15
9064S-1212A?O/LZs
PCT/USS8/SS48Q «íf.ív
149 **·
4· «*** perc múlva eltávolítjuk. 3,5 óra múlva az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot híg nátríum-hidrögén-karbonát-oldattal szuszpendáljuk. A szilárd anyagot összegyűjtjük, vízzel mossuk és levegőn szárítjuk. A szilárd anyagot etíl-acetátban forraljuk, majd összegyűjtjük és vákuumban szárítva 332 mg sárga színű szilárd anyagot kapunk. Tőmegspekírum (m/e) M+H; 351,1.
155. példa
6«Amino»4-í(3,4-difíuor-fenil}-amino]>3-kinolin-karfeonífril
4,53 g (13,9 mmol) 4-[(3,4-dif1uof-fenií)-amino3-6-nitro-3-kinoUn-karbonitríí, 200 ml etanol és 15,72 g (69,4 mmol) ón(ll)-klond-dihidrát elegyét nitrogénatmoszférában visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. A hőforrást 1,5 óra múlva eltávolítjuk, az elegyhez jeges vizet adunk és náfrium-hídrogén-kerbonátfal meglúgosítjuk. 2 óra időtartamú keverés után az elegyet kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist Darco kereskedelmi nevű termékkel keverjük, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és szűrjük. Az oldószer eltávolítása és vákuumban végzett szárítás útján 3,880 g sárgászöld színű szilárd anyagot kapunk. Tömegspektrum (m/e) 297,1.
156, példa
4-[(3í4’*öifluor-feníÍ)-ammo]-6-nUro-3-lsinolin“karb©nhní
5,00 g (21,5 mmol) 4-klór-6-nitro-3-kinoiín-karbonltríl, 250 ml etanol és 2,55 ml (25,8 mmol) 3,4-difluor-anllin elegyét nlt~ rogénatmoszférában visszaesepego hűtő alatt forraljuk. A hőforrást 3,5 óra múlva eltávolítjuk, és az elegyet telített nátrlum-hidrogén-karbonát-oldattal meglúgosítjuk. Az oldószert eltávolítjuk, majd eianollal azeotrop desztítláoiót végzünk. A mara90646-1212/Vök.Zs
PCT/US98/064S0
ISO dákot hexánnal szuszpendáljuk, a szilárd anyagot összegyűjtjük és levegőn szárítjuk. A maradékot vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. A szárított anyagot etil-acetátbao oldjuk, Daroo kereskedelmi nevű termékkel keverjük, szűrjük, majd az oldószer eltávolítása és vákuumban végzett szárítás után 5,02 g sárga színű szilárd anyagot kapunk. Tömegspektrum (m/e) M+H: 327,1.
157. példa
N«{4~[(3”K!őr“4~tiofenoxi~feml)-amíno]«3~cianG~6~idnöhníl}-2-buttn«amid
314 mg (3,72 mmol) 2-buhnsavat nitrogénatmoszféra alatt 40 ml THF-ben oldunk. Az oldatot gyorsan 0 °C hőmérsékletre hűljük, 409 pl (3,72 mmol) IM-mefll~morfoHnt és 435 pl (3,72 mmol) Izobutil-klór-hangyasav-észtert adunk hozzá, majd az elegyet 10 percen át keverjük. Az így kapott elegyhez olyan oldatot csepegtetünk, amelyet oly módon állítunk elő, hogy 1,00 g (2,48 mmol) 6-smino-4-{(3-klór-4-tíofenoxl~fenlI)-amlno)-3-kinofin-karbonltnlt 2,0 ml forró DMF-ben oldunk, majd 20 ml THF-et adunk hozzá. Az elegyet 15 percen át 0 °C hőmérsékleten, majd éjszakán át 25 °C hőmérsékleten keverjük. A reakció teljes lefolytatására 15 ml THF-ben 1,24 mmol vegyes anhídridet (104 mg sav, 136 pl N-metíl-morfolln és 161 pl ízobutil-klór-hangyasav-észteíj adagolunk, A keverést éjszakán át folytatjuk. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot vákuumban szárítjuk. A szárított anyagot etii-aeetátból átkrístályosítva és vákuumban szárítva 284 mg sárga-narancssárga színű szilárd anyagot kapunk. Tomegspektrom (m/e) M+H: 469,2, 471,2.
S0S4S-121 2/VÖ/LZs
PCT/US98/Q848Ö « 151
Φ ♦**» «««φ φΦ «ΦΦΦ « V ♦ φ « Φ « φ « ΦΦΦ «ΧΦ φ X « Φ X Φ X* φ « κ
158. példa
6-ΑηιΙρο«4·[(3-1ί10Γ-441οίβηοχΙ-ίβηίί}>·3«η1ηο]-3-ϊςΙηοΙ1η»
-karbomiril
8,753 g (15,6 mmol) 4-[(3-klőr-4-tiofenoxí-fenil)-amínoj-8-nitro-S-kínolin-karbonífríl, 250 mi etanol és 17,86 g (78,0 mmol ón(lí)-klorid-dihidrát elegyét nitrogénatmoszférában visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. A hőforrást 2 óra múlva eltávolítjuk, a reakclóelegyhez nagy mennyiségű jeges vizet adunk, majd nátrium-hidrogén-karbonáttal megiúgosítjuk. 2 őrá Időtartamú keverés után a még lúgos eiegyet kloroformmal extrabáljuk. A szerves fázist Darco kereskedelmi nevű termékkel keverjük, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd az oldószert eltávolítva és a maradékot vákuumban szárítva 5,998 g sárgásbarna színű szilárd anyagot kapunk. Tőmegspektrum (m/e) M*H: 403,1, 405,1.
159. példa
4-((3~KI őr-4-Hoíenoxi -fenti |-ami no] -6-nltro~3~ki nolin-karbonilnl
5,00 g (21,5 mmol) 4-klór-6-nitro-3-kínolin-karbonitrii, 250 ml etanol és 6,07 g (25,8 mmol) 3-kiór~4~tíofenoxí-annín elegyét nhíogénatmoszférában visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. A hőforrást 8 óra múlva eltávolítjuk, a reakcióelegyet telített nétrium-hídrogén-karbonát-oldattal megiúgosítjuk, majd az oldószert eltávolítjuk, és etanollal azeotrop desztUlációt végzünk. A maradékot hexánnal szuszpendáljuk, majd a szilárd anyagot összegyűjtjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. A szilárd anyagot 400 ml etil-acetátban majdnem teljesen feloldjuk, Darco kereskedelmi nevű termékkel keverjük és szűrjük.
80646-1212/VOOS
PCWS98/06480
152 ««»«
Az oldószert eltávolítjuk, majd az anilín feleslegének nyomait Is eltávolítandó a maradékot hexánban forraljuk. Vákuumban végzett szárítással 6,90 g vörös színű szilárd anyagot kapunk. Tömegspektrum (m/e) M+H: 433,1, 435,1,
160« példa
N - { 3 ~ C i a η o -4 - [(3-cl a no -f e η i I) - a m i η ο}«δ - k I η ο II η 11 > - 2 - p r o ~ pén-amld
720 mg (2,56 mmol) 6-amíno-4-{(3-oiano-fenil)-amíno]-3-kínolin-karbonitrilt 2 ml forró DMF-ben oldunk, 12 mi THF~et adunk hozzá, majd nitrogénatmoszféra alatt 0 °C hőmérsékletre hütjük. Az elegyhez 392 μ! (2,81 mmol) trietil-amint és 234 pl (2,81 mmol) akriloil-kloridot adunk. 15 perc múlva a jeges fürdőt eltávolítjuk, és az oldószert 2 óra alatt eltávolítjuk. A maradékot vízzel mossuk, majd a szilárd anyagot összegyűjtjük. Eiil-aceiáibóí végzett átkristályosítás és vákuumos szárítás után 318 mg sárga színű szilárd anyagot kapunk. Tömegspektrum (m/e) M+H: 340,1.
161. példa
N“{3-Ctano*4-«3-ciano-fenH)-aminol-S-kmolíniI}-4»piperidmö«2~fout ín-amid
1,46 g (8,75 mmol) 4-plperidlno-2-butínsavet 100 ml THF-ben részben oldunk, és az elegyet nitrogénatmoszféra alatt gyorsan 0 °C hőmérsékletre hűljük. Az elegyhez 1,18 mi (10,5 mmol) M-metil-morfollnt és 911 pl (7,00 mmol) ízobuhl-klór-hangyasav-észtert adunk, majd 30 percen át keverjük. Az elegyhez ezt kővetően 8 ml pírídlnben oldott 1,00 g (3,50 mmol) 6-amíno-4-((3~ciano~fenil)-amlnoj-3-kinolin~karbonítrllt adunk. 3,5 óra múlva a reakcióelegyet jeges vízhez öntjük,
90646-1212/VO/LZs
PCT/USS8/864SÖ
- 153
Φ»Xφ ΧΦΦ* »» **>
φ * φ * φ » X ΧΦΦ ΦΦ« * φ φ * φ majd telített nátrium-hídrogén-karbonát-oldattal meglúgosítjuk. Az elegyet etil-acetáttaí axtraháljuk, a szerves fázist vízmentes MgSCb felett szárítjuk, szűrjük, majd az oldószert eltávolítva kis térfogatra betöményítjük. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopra visszük fel, majd metanol és etíl-acetát 7:93 térfogatarányú elegyével eluáljuk. A kívánt frakciókból az oldószert eltávolítjuk, majd vákuumban végzett szárítás után 1,008 g piszkosfehér színű szilárd anyagot kapunk. Tőmegspektrum (m/e) M+H: 435,0.
162. példa e-Amino-é-OS-cIano-fenílj-aminol-S-kínolin-karbonltril Egy gömblombíkba; 100 mg 10 fömeg%-os paládium/szén katalizátort viszünk be nifrogénafmoszféra alatt, majd 50 ml etanollal befedjük. A lombikba 1,00 g (3,17 mmol) 4-((3-clano-fenii)-aminoj-6-nltro-3-kinölin-karbonitrUt és 250 μ! (7,39 mmol) vízmentes hídrazínt viszünk be, majd a reakclóelegyet visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. A hőforrást 2 óra múlva eltávolítjuk, és az elegyet celifen kérészül szűrjük. Az oldószert eltávolítva és a maradékot vákuumban szárítva 887 mg sárga színű szilárd anyagot kapunk. Tömegspektrum (m/e) M+H:
286,2.
163. példa
4-{(3»Cíano~fenil)~amino)~6~mfrG-3~kinolin-karbonitrrl 5,ÖÖ g (21,5 mmol) 4~klör-6-nltrO“3-kinohn-karbonifril, 200 ml etanol és 3,04 g (25,8 mmol) S-amlno-benzonítril elegyét vísszacsepegő hűtő alatt forraljuk. 3,5 óra múlva a hőforrást eltávolítjuk, és az elegyet telített nátrlum-hídrogén-karbonát-oldattai meglúgosítjuk. Az eiegyből az oldószert eltávolítjuk,
9GS4S-12WVO/L2s
PCWSSS/ÖS48Ö **♦ *· ΦΦ* »
154 ** φ φ « φ β ·* * φ »»»»»» * ♦ X * Φ * * φφφ «φ ίΛ ΦΦ φφφ és a maradékot levegőn szárítjuk. A maradékot hexánnal szuszpendáljuk, és a szilárd anyagot összegyűjtjük, vízzel mossuk, majd vákuumban szárítjuk. A szárított anyagot nagy mennyiségű etd-acetátban forraljuk, a szilárd anyagot összegyűjtjük és vákuumban szárítva 5,15 g sárgásbarna színű szilárd anyagot kapunk. Tömegspektrum (m/e) M+H: 316,0.
164, példa
N~{3“CianO”4“|(3-etÍnil-fenl1)-amino|-6~kinotin1l}”2»butln~
-amid
370 mg (4,40 mmol) 2-butínsavaf nítrogénatmoszféra alatt 20 ml THF-ben oldunk, és az oldatot gyorsan 0 °€ hőmérsékletre hűtjük. Az oldathoz 484 pl (4,4ü mmol) N-metH-morfolint és 572 μ! (4,40 mmol) izobutü-klór-hangyasav-észfeít adunk, és az elegyet 10 percen át keverjük. Ezt kővetően az eíegyhez 500 mg (1,78 mmol) 6-amino-4-((3-etíníl-fenll)-amínoj~kinoHn-3-karbonilnl 1 ml ÖMF-ben és 10 ml THF-ben lévő oldatét adjuk. 15 perc múlva a jeges fürdőt eltávolítjuk, és az elegyet éjszakán át 25 °C hőmérsékleten keverjük. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot vízzel szuszpendáljuk, majd a szilárd anyagot összegyűjtjük és vákuumban szárítjuk. A szárított anyagot etil-acetátban forraljuk, a szilárd anyagot összegyűjtjük és vákuumban szántjuk, ennek során 494 mg sárga színű szilárd anyagot kapunk. Tömegspektrum (m/e) M+H: 350,9.
165. példa
N-{3-Cíano-4“[(3“etinil-feni1j-amino]-6-kinoIinil>“2-pröpén-amid
1,00 g (3,52 mmol) 6-amlnO~4~((3~ehnil~fenil)-aminoj-3-kínölin-karbonítrdt 2 ml forró DMF-ben oldunk, 12 ml THF-et
SG64S-1212/VO/LZs
PCWS38/Ö648Ö
155
ΚΦ4Χ ♦* <*Φ» « * * * X
X ιχ ♦-* X Φ φ χ * < * Φ * χ * Α « * *Φ X φφ adunk hozzá, és az oldatot nitrogénatmoszféra alatt gyorsan Ö °C hőmérsékletre hűljük. Az oldathoz 539 pl (3f87 mmol) triatll-amlnt és 322 pl (3,87 mmol) akriloll-kíoridöt adunk. 15 perc múlva a jeges fürdőt eltávolítjuk, majd 1,5 órán ét az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot vízben szuszpendáljuk, majd a szilárd anyagot összegyűjtjük és éjszakán át levegőn szárítjuk, A szárított anyagot etlt-acetátbol átkristályosítva és vákuumban szárítva 302 mg narancsszínű szilárd anyagot kapunk. TŐIM-{3-Cíano~4“[f3~etinh~íenií)-ammo]-6~kí nőt inít}»4~pípe~ ndlno-2-but ín-amid
1,03 g (6,16 mmol) 4~pípendino-2~butinsavat 70 ml THF-ben részben oldunk, és az eiegyet nitrogénatmoszféra alatt gyorsan 0 °C hőmérsékletre hűtjök. Az elegyhez 812 pl (7,36 mmol) N-metit-morfotint és 640 pl (4,92 mmol) izobutlt-ktor-hangyasav-észtert adunk. 0,5 éra időtartamú keverés után az elegyhez 700 mg (2,46 mmol) 6-amino-4-((3-etinll~fen8Í)-aml· noj-S-kinolm-karbönítnl 5 ml pirídinben készített oldatát adjuk. 1 óra múlva az eiegyet jeges vízhez öntjük és telített nátríum-hidrogén-karbonát-oldattal meglúgosítjuk. Az eiegyet eiíí-aoetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízmentes Na2SO4 felett szárítjuk, kis térfogatra betöményítjük, és a maradékot szül· kagéllel töltött oszlopra visszük fel Eluálószerként metanol és etil-aoetát 8:92 térfogatarányü elegyét használjuk. A kívánt frakciókból az oldószert eltávolltva és a maradékot vákuumban szárítva 641 mg sárga-narancssárga színű szilárd anyagot kapunk. Tömegspektrum (m/e) M+H: 434,2,
9ö646-1212A/O/LZs
PGT/US98/36480 **♦* 00X0
SS « x * •χ ·» * *00 0 0 #0 00 « V
X 0 0 «XX ΧΛ0 * X * 0r« «0*
1©7x példa
S-AmlFío-4»((3-eSmH-fen!l)-amlnol-3-kinolsb-karbon1tril
2,00 g (6,35 mmol) 4-[(3-eimil~fenii}-aminö)-8“nífrG~3~kino~ lín-karbonltríl, 100 ml etanol és 7,19 g (31,8 mmol) ón(H)-klorid-díhídrát elegyét nltrogénatmoszférában visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. 3,5 óra múlva a hőforrást eltávolítjuk, és a reakcioelegyhez jeges vizet adunk. A reakcióelegyet nátrium-hldrogén-karbonáttal meglűgosítjuk, majd 2 órán át keverjük. Az elegyet kloroformmal extraháljuk, a szerves fázist Darco kereskedelmi nevű termékkel keverjük, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd az oldószert eítávolítva és a maradékot vákuumban szárítva 1,737 g sárgásbarna színű szilárd anyagot kapunk. Tömegspektrum (m/e) M+H: 285,2,
168. példa
4-[(3“Etinil-feoil>-amlno]-6-nitro-3«kinolin-karfoonhríl
5,00 g (21,5 mmol) 4“klőr-6-nhro-3-kinolin-karbonítril, 200 ml etanol és 3,82 g (32,6 mmol) 3-etiníl-anilin elegyét nitrogénatmoszférában visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. 3,5 óra múlva a hőforrást eltávolítjuk» és a reakcióelegyet telített náfrlum-hidrogén-karbonét-oldattal meglúgosífjuk. Az elegyből az oldószert eltávolítjuk, majd etanollal azeotrop desztíllácíót hajtunk végre. A maradékot hexánnal szuszpendáljuk, és a szilárd anyagot összegyűjtjük, vízzel mossuk, majd vákuumban szárítjuk. A szárított anyagot etii-acetátban oldjuk, Darco kereskedelmi nevű termékkel keverjük, szűrjük, majd az oldószer eltávolítása és vákuumban végzett szárítás után 4,544 g sárga színű szilárd anyagot kapunk. Tömegspektrum (m/e) M*H: 315,1,
90646-1212/VG/tZs
PCT/USSS/064SÖ
- 157
189, példa
N-{4”[(3-Bróm«fenil>amino]-3-ciane-S»kinolinil}-4»piper i d i η o - 2 - b u ti n - a m i d
1,23 g (7,37 mmol) 4~píperidinö~2-hetlnsavat 40 ml THF-ben oldunk, majd nitrogénatmoszféra alatt gyorsan 0 ®C hőmérsékletre hötjük. Az elegyhez 973 pl (8,4 mmol) N-metil-morfolint és 768 pl (5,9 mmol) ízobutíl-kíór-hangyasav-észtert adunk. Az eiegyet 10 percen át keverjük, majd 1,00 g (2,95 mmol) 6-amlno-4-((3~bróm-fenil)-aminO]-3~kinolin-karbonitrli 2 ml DMF-ben és 10 ml THF-ben készített oldatát adjuk hozzá. A jeges fürdőt 15 perc múlva eltávolítjuk, majd 5 óra múlva 2,95 mmol további vegyes anhidridet (0,493 g savat, 487 pl N-metil-morfolint és 384 pl izobutii-klór-hangyasav-észtert) adunk az elegyhez, és éjszakán át 25 °C hőmérsékleten keverjük. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot vízzel szuszpendáljuk, és a szilárd anyagot összegyűjtjük, etil-acetátban forraljuk, majd újra összegyűjtjük. A szilárd anyagot metanol és kloroform 20:80 térfogatarányú elegyében oldjuk, majd 5 g szilikagélra visszük fel, Metanol és etil-ecetét 20:80 térfogafarányű elegyéveí elárasztásos kromatográfiás eljárást folytatunk le, a kívánt frakciókból az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot vákuumban szárítva 122 mg barna színű szilárd anyagot kapunk. Tömegspektrum (m/e) 488,0, 489,9.
170. példa
N-{4-[<3-Brőm-fenii)-amlno]-3~clano-6-kinollnil}-4-diprepiÍ-amÍno-2-butin-amld
1,28 g (7,0 mmol) 4-dipropil-amlno~2-butinsavat 100 ml THF-ben részben oldunk, majd nitrogénatmoszféra alatt gyér30646-121 WO/LZs
PCT/USWÖS46Q
ΦΦ * *·««
Φ* <1 X
158
Φ « *
Φ φ.» san Ο *C hőmérsékletre hütjük. Az elegyhez 974 pl (8,85 mmol) N-meth-morfohnt és 788 μί (5,90 mmol) izobutíi-klőr-hengyasav-észtert adunk, és az elegyet 30 percen át keverjük.. Az élegyhez 1,00 g (2,95 mmol) 6-amino~4-((3-brőm-feníl)-amlnoj-3~ -kinohn-karbonífril 8 ml piridinben lévő oldatát adjuk. 2 éra múlva a reakciót jeges vízzel befagyasztjuk, és az elegyet etil -acetáttel extrabáijuk. A szerves fázist vízmentes MgSCM felett szárítjuk, az oldószert eltávolítva kis térfogatra betőményítjük, és a maradékot szilíkagéliel töltött oszlopra visszük fel. Eluáloszerként efíl-acetátot használunk, a kívánt frakciókból az oldószert eltávolítva és a maradékot vákuumban szárítva 784 mg sárga színű szilárd anyagot kapunk. Tőmegspekfrum (m/e) M+H: 504, 508,4.
171. példa
N-(4-((3-Brőm-femij-aminol-S-ciano-S-kinclinilJ-S-moríolíno~metíl-2“propén~amid
1,28 g (7,37 mmol) 2-morfoíino-mefil-2-propénsavat 40 ml THF-ben oldunk, majd nitrogénatmoszféra alatt gyorsan 0 °C hőmérsékletre bűfjűk, Az elegyhez 810 pl (7,37 mmol) N-metii-morfolint és 950 pl (7,37 mmol) izobutil-klór-hangyssav-észtert adunk. Az elegyet 10 percen át keverjük, majd 1,00 g (2,95 mmol) 8-amino-4-((3-bróm-fenli)-amino}“3-kinohn-karbonífril
2,5 ml DMF-ben és 20 ml THF-ben készített oldatát adjuk hozzá. Az oldószert 2 óra alatt eltávolítjuk, a maradékot vízzel szuszpendáíjuk, a szilárd anyagot összegyűjtjük és vákuumban szárítjuk. A szárított anyagot etil-acetátból átkrístályosítva és vákuumban szárítva 334 mg sárga-narancssárga színű szilárd anyagot kapunk. Tőmegspekfrum (m/e) M+H: 492, 494,3.
80648-1212/VÖttZs
PCT/OS98/S648Ö
159
172; példa
H”{4»((3-Bróm-4-flyor“fenil)“amfnol-3-ciano-6-kinollnll>-4-dl metiS-amin ο-2-butén-amid
388 pl (2,25 mmol) trlmetil-szllíl-4-bróm-but-2-enoát, 10 ml metiién-klorid, 294 pl (3,38 mmol) oxalll-kíorid és 2 csepp OMF keverése útján 2,26 mmol 5-bFőm-but-2-eneli~kiöFidQt állítunk elő. A buborékképződés megszűnése után ez oldószert eltávolítjuk, és a maradékot 10 ml THF-ben oldjuk. Ezt az oldatot 800 mg (2,25 mmol) 8-amino~4-((3-bróm-4-fÍuor-fenil)-amínoj~3-kinolin-karbonltril, 50 ml THF és 392 pl (2,25 mmol) Ν,Ν-dlizopFopil-etii-amín 0 eC hőmérsékletre lehűtött elegyéhez adjuk nitrogénatmoszféra alatt. 1 őre múlva az elegyet -78 0C hőmérsékleten cseppenként dimetll-amin THF-ben készített 5,62 ml
2,8 mol/l koncentrációjú oldatához (11,2 mmol) adjuk. Az adagolás befejezése után a szárazjeget tartalmazó fürdőt eltávolítjuk. 2 óra múlva az elegyet nátrium-hidrogén-karbonát hideg oldatához öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd az oldószert eltávolítva kis térfogatra betöményitjük. A maradékot szilikegéliel töltött oszlopra visszük fel, és az eluálásboz metanol és efil-aceiél 50:50 térfogatarányű elegyét használjuk. A kívánt frakciókból az oldószert eltávolítva és a maradékot vákuumban szárítva 388 mg sárga színű szilárd anyagot kapunk. Tömegspektrum (m/e) M+H: 487,9, 489,9.
173. példa
N-{4»[(3-Bróm-4-fluor«fenii)-aminol“3“Oiano-6-k:lnelínit}-4-díeiíf-amino«2-bután~amid
386 pl (2,25 mmol) ΐΓΐπι©Ιί1-&ζί1ϊΙ~4-0Γ0πΐΗ0υΙ-2-βηοόΙ, 10 mi
90646-1212/VO/LZs
PCT/US96/96480 * *φφχ φ* «-Χ « Φ ** Φ * Φ * X
- *δο - λ «.> «„> 2’ mehlén-kloríd, 294 μΙ (3,38 mmol) oxaiil-klorid és 2 csepp DMF keverése útján 2,25 mmol 5-brőm-but>2-enoH“kloridot állítunk elő. A buborékképződés megszűnése után az oldószert eltávolítjuk,. és a maradékot 10 ml THF-ben oldjuk. Ezt az oldatot 800 mg (2,25 mmol) 8~amino-4-((3-brőm-4-fluor-faníl)-amíno)-3-klnolín-karbonitril, 50 ml TRF, (az amin oldásához nem elégsége) 3 ml DMF és 392 μΙ (2,25 mmol) N,N~dnzopropll~etli~amin 0 QC hőmérsékletre lehűtött elegyéhez adjuk nítrogénatmoszféra alatt. 20 perc múlva a jeges fürdőt eltávolítjuk. 1 őrá múlva az elegyet -78 °C hőmérsékleten cseppenként 1,2 ml (11,2 mmol) díetil-amín 4,4 ml THF-ben készített oldatához adjuk. Az adagolás befejezése után a szárazjeget tartalmazó fürdőt eltávolítjuk. 3 óra időtartamú keverés után az elegyet nátrium-hídfőgén-karbonát telített oldata és jég elegyéhez öntjük, etii-acetáttai extraháljuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd az oldószert eltávolítva kis térfogatra betőményítjük. A maradékot szillkagéllel töltött oszlopra visszük fel, és az eiuáiáshoz metanol és etil-acetát 30:70 térfogatarányú elegyét használjuk. A kívánt frakciókból az oldószert eltávolítva és a maradékot vákuumban szárítva 321 mg sárgásbarna színű szilárd anyagot kapunk. Tömegspektrum (m/e) M+H; 496,0, 497,9.
174. példa
N»{4«C(3~Bróm-4“fiuöF»ferdl)-aminol»3»cIano-6-kinoiiml}~
-4-morfoiino-2-butén-amid
388 μΙ (2,25 mmol) trímefil-szilH-4-bróm-but-2-enoát, 10 ml meiiíén-kloríd, 294 μΙ (3,38 mmol) oxahl-kioríd és 2 csepp DMF keverése útján 2,25 mmol 5-bróm~but-2-enoíl-klorídot állítunk
SOS46-1212/VO/LZS
RCT/USSS/Ö64SS
- 181 * Φ X *· Φ « « φ Φ φ φ
elő. A buborékképződés megszűnése után az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot 10 mi THF-ben oldjuk. Ezt az oldatot 800 mg (2,25 mmol) 6-aminö~4-[(3-bróm~4-fluor-fenil)-amino]~3~kínolin-karboniíril, 50 ml THF és 392 μΙ (2,25 mmol) Ν,Η-diszop röpít-etil-amin ö °C hőmérsékletre lehűtött ©legyéhez adjuk nítrogénatmoszféra alatt. 1 óra múlva az elegyet 0 °C hőmérsékleten cseppenként 1 ml (11,2 mmol) morfoké 4,5 ml THF-ben készített oldatához adjuk. Az adagolás befejezése után a jeget tartalmazó fürdőt eltávolítjuk. 2 éra múlva az elegyet jég és náfrium-hidrogén-karbonáf telített oldata elegyéhez öntjük, etíl-acetáttal extraháljuk, a szarvas fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd az oldószert eltávolítva kis térfogatra betöményítjük. A maradékot szliikagéllei töltött oszlopra visszük fel, és az eluáíáshoz metanol és etil-aoetát 12:88 térfogatarányú elegyét használjuk. A kívánt frakciókból az oldószert eltávolítva és a maradékot vákuumban szárítva 369 mg sárga színű szilárd anyagot kapunk. Tőmegspektrum (m/e) kHH; 509,9, 511,9.
175. példa
N «< 4 - ((3 - B ró m -4 -f 1 u o r »f e η i I) - ami n o] ~ 3 - c í a η o -7 - m e tox i - 6 - k i no! i η í l}-4-mo rf ο I i no -2 -bút é n -a mi d
363 μί (2,07 mmol) tnmetil~szilil~4-bróm~but-2~enoát, 8 ml metilén-klorid, 270 μΙ (3,10 mmol) oxalil-kioríd és 2 csepp DMF keverése útján 2,07 mmol 5-bröm~but~2-enoN-kíöridöí állítunk elő. A bubcrékképződés megszűnése után az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot 10 mi THF-ben oldjuk. E savklorídoidafot 800 mg (2,07 mmol) 8-amino-4-((3~bróm~4~fÍuor-feníi)-aminoj-7-metoxí-3-kínolln-karbonífríl, 50 ml THF és 721 μΙ (4,14 mmol)
90846-1212/VO/LZs
PCT/USS8/0S488
162 φχ ν *
N^-düzopropíl-etil-arnsn 0 °C hőmérsékletre lehűtött elegyéhez adjuk nitrogénafmöszféra alatt. 1,5 óra múlva az elegyet -78 ŰC hőmérsékleten cseppenként dlmetil-amin THF-ben készített
5,82 ml 2,0 mol/l koncentrációjú oldatét (11,2 mmol) adjuk. Az adagolás befejezése után az elegyet 25 '3C hőmérsékletre melegítjük, ezt követően, 2 óra múlva további 900 μί morfoiint adunk hozzá. 3 óra múlva az elegyet jég és nátrium-hidrogén-karbonái telített oldata elegyéhez öntjük, etll-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd az oldószert eltávolítva kis térfogatra betöményítjük. A maradékot sziíikagéiiel töltött oszlopra visszük fel, és az eluáiáshoz metanol ás etil-acetát 12:88 térfogatarányú elegyét használjuk. A kívánt frakciókból az oldószert eltávolítva és a maradékot vákuumban szárítva 287 mg narancssárga-barna színű szilárd anyagot kapunk. Tömegspektrum (m/e) M*H:
539,9, 541,9.
178. példa
4“[(3-Bróm-feníl)-amino]-7-afoxi-S“metoxi-3-kínolÍn-karbonitrll
500 mg (1,90 mmol) 4-kiór-7-etoxl~8~matoxÍ~3-kinolín-karbonitrll, 20 ml etanol és 250 μΙ (2,28 mmol) S-bróm-anüin elegyét nitrogénatmoszférában visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. 3 óra múlva további 103 μΙ (0,95 mmol) brőm-aníhnt és 10 ml efanolt adunk az elegyhez, majd éjszakán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. Ekkor a hőforrást eltávolítjuk, és az elegyet nátrium-hidrogén-karbonáttai meglügosítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot hexánnal szuszpendáijuk, majd a szilárd anyagot összegyűjtjük és szárítjuk. A szilárd anyagot vízsosxs-istzrvo/tZs
PCT/US98/G6480
V *
- 163
Φ X φ» φ φ φ ΦΦ» zel mosva és vákuumban szárítva 554 mg cserszínű szilárd anyagot kapunk. Tömegspektrum (m/e) M+H: 398, 399,8.
177. példa
7-£toxl-4“[(3-‘hidroxi»4~mefit-feniI)>amlno]-8-metoxí«'3»
-kinolin-karbonitrít
500 mg (1,90 mmol) 4-klőr~7-efoxi-6-mefoxi-3-kinolin-karbonitril, 30 mi etanol és 281 mg (2,28 mmol) 3-hidroxi-4-meW-anllin elegyét nítrogénatmoszféra alatt éjszakán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. A hőforrást eltávolítjuk, és az elegyet telített nátrium-hídrogén-karbonát-oídatfal meglúgosítjuk. Az oldószert eltávolítjuk, majd a maradékot hexánnal szuszpendáljuk. A szilárd anyagot összegyűjtve, vízzel mosva és vákuumban szárítva 384 mg piszkosfehér színű szilárd anyagot kapunk. Tömegspektrum (m/e) M+H: 349,9.
178» példa
4-Klőr-7“etoxi«6-metoxl-3-kinolin»lcarbonítrll
122 mg (0,50 mmol) 7~etoxí~154-díhldro-8~metoxí-4-oxo-3-kínoíín-karbonítríí és 2,0 ml metílén-kloríd elegyét keverés közben nitrogénatmoszféra alatt 25 *€ hőmérsékleten tartjuk. Az elegyhez 218 pl (2,5 mmol) oxalil-klorídot és 10 ml (0,125 mmol) BMF-et adunk. Az elegyet éjszakán át keverjük, kloroformmal hígítjuk, majd keverés közben az elegyet telített nátrium-hídrogén-karbonát-oldattal meglúgosítjuk. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist vízmentes MgSO* felett szárítjuk, az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot vákuumban szárítva 117 mg cserszínű szilárd anyagot kapunk. Tömegspektrum (m/e) M+H: 282,8, 284,8.
80646-1212/VO/LZs
PCT/ÜS86/SS4S0
164 φ*
179, példa
7«Btoxi-1,4-dihidro-6»metoxi»4-oxo-3-kinolin-karbönitríl
150 ml THF-hez 54,0 mi (135 mmol) n-butíl-lítiumot adunk, és az elegyet nitrogénatmoszféra alatt -78 SC hőmérsékletre hűljük. Az elegyhez 20 perc alatt cseppenként 200 mi THF-ben lévő 7,05 mi (135 mmol) acetonitrilt adunk. Az elegyet 15 percen át keverjük, majd 20 perc alatt cseppenként 17,99 g (64,2 mmol) m e t i I - 4 - e t ο x I -5 - m e t ο x I - 2 - (d í m e t i I - a m l η o - m e ti l é n - a m ino) -benzoát 150 ml THF-ben lévő oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 0,5 órán át -78 °C hőmérsékleten keverjük, majd 11,0 ml (193 mmol) ecetsavat adunk hozzá, és fokozatosan 25 cC hőmérsékletre melegítjük, 2,5 óra múlva az oldószert eltávolítjuk, a maradékot vízzel szuszpendáljuk, a szilárd anyagot összegyűjtjük és vákuumban szárítva 13,025 g sárga színű szilárd anyagot kapunk. Tömegspektrum (m/e) M+H; 245,2.
180, példa
MetH-4-etexi-S-metoxi“2“(dimetil-ammo-metllén-amino)-benzoát
15,056 g (66,9 mmol) metíl-2-amino~4~etcxi-5-metoxi-benzoát és 14,1 mi (100 mmol) N,N-dimetíl-förmamid-dímetil~acetái elegyét nítrogénatmoszféra alatt 100 °C hőmérsékletre melegítjük, 4,5 óra múlva további 4,7 ml (33,3 mmol) N/N-dimehl“förmamíd-dimetil-acefált adunk az elegyhez, és 5 óra múlva a hőforrást eltávolítjuk. Az oldószert eltávolítjuk, toluolíal azeotrop desztíiiáclöt hajtunk végre, majd vákuumban végzett szárítással 18,211 g szürkésbarna színű szilárd anyagot kapunk. Tömegspektrum (m/e) M+H: 281,3.
90646-1212/VOZLZs
PCT/USSS/06480
- 1SS
181, példa hSetiI«2-amlno-4-efoxi»5-meíoxs»benzoát
24,110 g (94,5 mmol) metll-4-etoxí-5-metoxi-2-nitro~benzoát, 15,81 g (183 mmol) vaspor, 25,28 g (472 mmol) ammőníum-kloríd, 135 ml víz és 35G mi metanol elegyét nltrogénatmoszfóréban vísszacsepego hűtő alatt forraljuk, 3 és 5,5 óra múlva ugyanilyen mennyiségű vasat és ammőníum-kioridot adunk az elegyhez. A hőforrást 6,5 óra múlva eltávolítjuk, az elegyhez etíí-acetátot és telített nátnum-hídrogén-karPönát-oidatot adunk, oeliten keresztül szűrjük, majd a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes MgSO$ felett szárítjuk, ez oldószert eltávolítjuk, és a maradékot vákuumban szárítva 17,594 g rózsaszínű szilárd anyagot kapunk, Tőmegspektrum (m/e) M-rH: 226,2.
182, példa
M e t ί I -4 - et ο x i ~S - m e to x i - 2 ~ n i tre -ben zo á t
5,00 g (23,7 mmol) meíIM-etoxi-S-metoxi-benzoátot nítrogénatmoszféra alatt 25 mi ecetsavban oldunk, és 30 perc alatt
6,1 ml (95,1 mmol) 89 tőmeg%-os salétromsavat csepegtetünk hozzá. Az elegye! 1,5 órán át 50 ®C hőmérsékletre melegítjük, majd jeges vízhez öntjük. Az elegye! kloroformmal extraháljuk, híg nátríum-hidroxid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton keresztül szűrjük. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot vákuumban szárítva 5,288 g píszkosfehér színű szilárd anyagot kapunk. Tőmegspektrum (m/e) NHH: 255,8.
183, példa ^e!íl“4-etoxí-3-metoxi-benzoáf
25,0 g (137 mmol) metíl-vanlllát, 38,87 g (274 mmol) káliS0646-1212/VO/LZs
PCWS9S/06480 * »«»X «rX «»«« *X X X χ X x * X X »4» XK-X
- 18S ~ \«· %.* ..»* um-karbonát, 500 ml DMF és 16,5 ml (206 mmol) etll-jodíd elegyét nhrogénatmoszféra alatt 100 öC hőmérsékletre melegítjük.
2,5 óra múlva az elegyet lehűtjük, majd a szilárd anyagot eltávolítjuk, Az oldószert eltávolítjuk, a kapott maradékot víz és metíién-klorid között megosztjuk. Az oldószert eitávolítva és a maradékot vákuumban szárítva 25,85 g fehér színű szilárd anyagot kapunk. Tömegspektrum (El m/e) M: 210,0.
184. példa
N ’<4 -{(3 - K ló r-4 -f íuor-f e n i I) -a m i ο o ] -3 - c i a η o -8 - k ín ο 11 a 11} »4 - d 1 m e t 11 - a m I η o -(Z) - 2 - b u t é a -am I d
0,05 g (0,118 mmol) N-{4-[(3-klór~4~íiuor-fenil)--arnlnol~3~ -cianO’8“kínolinil}~4“dímefíl-amlno-2-butén-amíd és 8 mg Llndlar katalizátor 10 ml metanolban lévő elegyét éjszakán át szobahőmérsékleten hidrogénezzük. Az elegyet oelitbetéten keresztül szűrjük. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot vékonyréteg-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, ennek során eluálószerként metanol és etil-acetát 30:70 térfogataráoyú elegyét használjuk. A terméket szárítva 0,018 g halványsárga színű szilárd anyagot kapunk (kitermelés; 38%). HRMS m/z 423,1270
m.
185, példa
Ν-{4»[(3-Κ10Γ-4«ίΙοθΓ-ί@ηΗ)-Βϊη1ηο]-3>οΙ®ηο-8-ΙζΙηοϋηίΙ]-4.metoxi-(Zj-2~betén~amíd
0,05 g (0,118 mmol) N-{4-[(3~klőr-4-fluor-fenll)-aminoj-3-olano-8-kinollníÍ}“4-metoxl-2-butén-amid és 6 mg Líndlar katalizátor 15 mi metanolban lévő elegyét 5,5 órán át szobahőmérsékleten hidrogénezzük. Az elegyet oelitbetéten keresztül
90S4S-121WO/LZS
PCT/USWG64SG
167 szűrjük. Az oldószert eltávolítva 0,05 g sárga színű szilárd anyagot kapunk (kitermelés: 99,7%). HRMS m/z 410,0928 (0Γ).
188. példa
4-[<4-[(3-Brőm-fenllhamlho]-3-clano-S»kin©hnil>*amln©l-2-metílén-4-oxo-butánsav
0,1 g (0,30 mmol) 8-amíno-4-((3-bróm-fenh)-amlnoj-3-kinolln-karbonitríl 2 ml etll-acetátban lévő oldatához nitrogénatmoszféra alatt részietekben 0,14 g (1,25 mmol) itakonsavaohidridet adunk. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd jeges viz és hexán «legyéhez öntjük. A terméket összegyűjtjük, vízzel, dietil-éterrel és hexánnal mossuk, majd vákuumban szárítva 0,09 g sárgásbarna színű szilárd anyagot kapunk (kitermelés: 68%). ESMS m/z 451,2 (M*H+).
187. példa
H 4»( < 3 -Bró m ~f e η 11) - a m I η o ] - 3 - c i a η o - 8 - k I η ο 11 η 11} -4 - d I etil - a m I η o -2 -b o ti n - ami d
0,456 g (2,94 mmol) 4-dietil~amino~2~butmsav és 0,294 g (2,94 mmol) N-metíl-morfolln 50 ml tetrahídrofuránban lévő jéghideg oldatához nitrogénatmoszféra alatt 0,251 g (1,91 mmol) ízobutíl-klór-hangyasav-észterí csepegtetünk. 30 percen át végzett keverés után az eiegyhez 0,5 g (1,47 mmol) 6-amíno-4~[(3~bróm~fenil)-amínc]-3-kínolín~karbonltril 3 ml pírldinben lévő oldatát csepegtetjük, és az elegyet 2 órán át 0 QC hőmérsékleten keverjük. A reakciót jeges vízzel befagyasztjuk, a reakcióelegyet telített nátrium-hidrogén-karbonát-oidat és sóoldat elegyéhez öntjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist betoményítjük, és a maradékot vékonyréteg-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, ennek során eluálőszerS0S4S-1212/VO/LZs
PCT/USS8/Q8488
168 ként metanol és etii-acetát 15:85 térfogatarányú ©legyét használjuk. A terméket összegyűjtve és vákuumban szárítva 0,2 g halvány zőldessárga szilárd anyagot kapunk (kitermelés: 28,5%). ESMS m/z 476,2, 478,2 (M+H*). Olvadáspont: 133-135 °C.
188. példa
N - (4- « 3-8 r ő m -f e η 11) -am I η o } -3 -c I a no «6 -kin ο I i η 11] -4- (N -etil-piperaztnö)-2-butin-amld
1,75 g (8,84 mmol) 4-(N-©til-plperazino)-2-butínsav és 1,3453 g (13,3 mmol) N-metil-morfoUn 50 ml tetrahídrofuránban lévő jéghideg oldatához nitrogénatmoszféra alatt 0,785 g (5,75 mmol) izobutil-klór-hangyasav-észtert csepegtetünk. 30 percen ét végzett keverés után az elegyhez 1,5 g (4,42 mmol) 6-amíno-4~j(3-bróm-fenÍl)~aminoj-3~kínQÍín-karbonitril 10 ml píridlnben lévő oldatát csepegtetjük, és az elegyet 2 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük. A reakciót jeges vízzel befagyasztjuk, a reakeióelegyet telheti nátrium-hídrogén-karbonát-oldat és sóoldat elegyéhez öntjük, majd etll-acetáttal extraháíjuk. Az etif-acetátos fázist betöményítjük, és a maradékot elárasztásos oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtve és vákuumban szárítva 1,07 g halványbarna szilárd anyagot kapunk (kitermelés: 48%). ESMS m/z 517,1, 519,1 (M+H*). Olvadáspont: 161 Q:C (bomlik).
189. példa
N-<4-[(3-Klőr“4«fluor-fenil)-ammo}-3-ciano»S~kinoIinltj-4« . -Q
-dtefil-amino-2~butin-amtd
0,104 g (0,672 mmol) 4~diefii~amino-2-butínsav és 0,088 g (0,672 mmol) N-metil-morfolin 10 ml tetrahídrofuránban lévő
SÖ646-1212/VO/LZs ncT/ussBíWtao
- iss - .: *>*: »*»*»*% r-'» * * φ »#«.
*** %.«. *^s k jéghideg oldatához nitrogénatmoszféra alatt 0,061 g (0,448 mmol) izobutil-kfór-hangyasav-észtert csepegtetünk. 30 percen át végzett keverés után ez elegyhez 0,1 g (0,32 mmol) 6-ammo-4-((3-ldór-4-fluor~fenll)-amtnoI-3-kinohn-karbonítrll 1,5 ml plridínben lévő oldatát csepegtetjük, és az elegyet 1,5 érán át Ö ®C hőmérsékleten keverjük. A reakciót jeges vízzel befagyasztjuk, a reakcióelegyet telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és sóoldat elegyéhez öntjük, majd etil-acetáttai extrabáljuk. Az etil-acetátos fázist betöményítjük, és a maradékot vékonyréteg-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, ennek során eluálószerként metanol és etil-acetát 15:85 térfogatarányú elegyét használjuk. A terméket összegyűjtve és vákuumban szárítva 0,045 g halványbarna szilárd anyagot kapunk (kitermelés: 32%). ESMS m/z 450,2, (M+H*). Olvadáspont: 117-120 °C.
190. példa
H-(4«[(3-Brém-fenll)’‘amino]-3-cianO’6-kInollnil]-4-(M- m e ti 1 ~ p í p a r az i n o) -2 - b u f I n - a mi d
1,55 g (8,85 mmol) 4-(N-metll~plperazino)-2-butinsav és
1,38 g (13,3 mmol) N-mehl-morfoHn 10 ml tetrahidrofuránban lévő jéghideg oldatához nitrogénatmoszféra alatt 0,785 g (5S75 mmol) izobufll-kíőr-hangyasav-észferf csepegtetünk. 30 percen át végzett keverés után az elegyhez 1,5 g (4,42 mmol) 5-amino-4-((3~bróm-feníl)~aminoj-3-kinorin“karbonitril 10 ml piridínben lévő oldatát csepegtetjük, és az elegyet 2 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük. A reakciót jeges vízzel befagyasztjuk, a reakcióelegyet telített nátrium-hídrogén-karbonéi-öidat és sőoldat elegyéhez öntjük, majd etil-acetáttai extraháljuk. Az e~ tíl-aoetátos fázist betöményítjük, és a maradékot elárasztásos
SOS48-1212/VO/LZs
FCT/ÜS9S/ÖS4S0 oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, ennek során eluálószerként metanol és etil-acetát 15:85 térfogaiarányü elegyét használjuk. A terméket összegyűjtve és vákuumban szárítva 0,37 g sárga szilárd anyagot kapunk (kitermelés: 16%). ESMS m/z 503, 505 Olvadáspont: 190 °C (bomlik).
191, példa
N-{4«[(3-^rőm“feníl)~amlno]»3-olano-9»kmonnll]-4-'(N»
-izopropfl-hi-metil-aminoj-^-butm-amid
1,4 g (8,84 mmol) 4-(W-ízopropn-N-metil-ammo)-2-butinsav és 0,94 g (9,3 mmol) N-metil-morfolín 80 ml tetrahidrofuránban lévő jéghideg oldatához nitrogénatmoszféra alatt 0,785 g (5,75 mmol) izobutíl-klór-hangyasav-észtert csepegtetünk. 30 percen át végzett keverés után az elegyhez 1,5 g (4,42 mmol) 8~ -amíno-4-[(3-brőm-fenll)-amíno]-3”klnolin-karbonítrH 15 mi piridinben lévő oldatát csepegtetjük, és az eiegyet 2 órán át 0 “C hőmérsékleten keverjük. A reakciót jeges vízzel befagyasztjuk, a reakcióelegyet telített nátríum-hidrogén-karbonát-oidat és sóoldat elegyéhez öntjük, majd etíl-acetáttal extraháljuk. Az atil-acetátos fázist betöményítjük, és a maradékot elárasztásos oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtve és vákuumban szárítva 0,65 g vörösesbarna szilárd anyagot kapunk (kitermelés: 31%), ESMS m/z 478,0, 478,0 Olvadáspont: 124-128 QC.
192. példa
N“{4-|(3«Brőm”fenH)-amlno]''3~ciano«S-kmolinil]-4-dnzoípropil-amlrw-2-butin-amid
1,65 g (8,85 mmol) 4~(diizopropil-amino)~2-butinsav és 0,94 g (9,3 mmol) N-metH-morfoiin 100 ml tetrahidrofuránban §0646-121 WO/LZs
PCT/USWÖ64SÖ
171 ·♦* lévő jéghideg oldatához nítrogénatmoszféra alatt 0,785 g (5,75 mmol) izobutii-klőr-hangyasav-észterf csepegtetünk. 30 percen át végzett keverés után az eíegyhez 4,5 g (4,42 mmol) 6-amino-4-((3-bróm-feníl)~amínoj-3-kinohn-karbenlfríl 15 ml piridinben lévő oldatát csepegtetjük, és ez elegyet 2 órán át ö °C hőmérsékleten keverjük. A reakciót jeges vízzel befagyasztjuk, a reakcióelegyet telített nátnum-hidrogén-karbonát-öídai és sóoldat elegyéhez öntjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az efil-acetátos fázist betöményítjük, és a maradékot elárasztásos oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtve és vákuumban szárítva 1,08 g halványbarna szilárd anyagot kapunk (kitermelés: 48%). ESMS m/z 504,4, 508,1 (M+f-Γ). Olvadáspont: 130 °C (bomlik).
1S3. példa
N-{4-((3-Klór-4-ftuor-fem!)“amino}-3-ciano»S-klnolmiO-4-dimetii-amino-2«buíió-amid
1,85 g (14,4 mmol) 4-(dimetíÍ-amíno)~2~bufinsav és 1,5 g (14,8 mmol) N-mefil-morfolín 100 ml fetrahidrofuránban lévő jéghideg oldatához nítrogénatmoszféra alatt 0,85 g (8,2 mmol) izobutil-klőr-bangyasav-észtert csepegtetünk. 30 percen át végzett keverés után az eíegyhez 1,5 g (4,79 mmol) 8-amino~44(3-kiőr~4-fÍuor-feníÍ)-amino]-3-kinolin~karbonifrU 15 ml piridinben lévő oldatát csepegtetjük, és az elegyet 2 órán át 0 C hőmérsékleten keverjük. A reakciót jeges vízzel befagyasztjuk, a reakcióelegyet telített nátrium-hídrogén-karbonát-oídat és sóoldat elegyéhez öntjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist betöményítjük, és a maradékot elárasztásos oszlöpkromatográfíás eljárással tisztítjuk. A terméket tartalma9QS4S-1212/VÖ/LZS
FCWSS8/Ö848Ö
172 zó frakciókat összegyűjtve és vákuumban szárítva 0,47 g vörösesbarna szilárd anyagot kapunk (kitermelés: 23%). ESMS m/z 422,0 (M*H*j. Olvadáspont: 225 °C (bomlik).
194. példa
N-(4~[-(3»Klőr-4“fluor-fenH)-aminol-3«Piano-8-kínolínilj~4«metoxt“2“buiin«amid
1,1 g (9,6 mmol) 4-metoxí-2-butinsav és 1,1 g (9,8 mmol) N-metil-morfohn 100 ml tetrahidrofuránban tévő jéghideg oldatához nitrogénatmoszféra alatt 0,85 g (6,2 mmol) izobutil-klőr-hangyasav-észtert csepegtetünk. 30 percen át végzett keverés után az elegyhez 1,5 g (4,79 mmol) 8-amino-4-[(3-klőr~4-fiuor-fenil)-amíno]-3-kinoSln-karbonitril 15 ml pírídlnben lévő oldatát csepegtetjük, és az elegyet 3 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük, A reakciót jeges vízzel befagyasztjuk, a reakcióéi©gyet telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és sóoldat elegyéhez öntjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az eW-acetátos fázist betőményítjük, és a maradékot elárasztásos oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtve és vákuumban szárítva 0,73 g sárgásbarna szilárd anyagot kapunk (kitermelés; 37%). ESMS m/z 409 (M*H+). Olvadáspont: 170-171 °C.
195. példa
4-((3-Bróm-4‘fluor-fenii)-aminol-6-dhre-3-kinoíin-karfoonitril
3,8 g (18,33 mmol) 4-kiór-8~nítro-3~kinolin~karbonitril és
3,7 g (20 mmol) 3-brőm-4-fluor-aniiin 200 ml etanolban lévő etegyét 3 órán át vísszacsepegő Kötő alatt forraljuk. Ezután az oldószert eltávolítjuk, majd a maradékot etil-acetáthan oldjuk
SÖS46-1212/VÖ/tZs
PCT/ÜS98/ÖS48G
173 és nátríum-hidrogén-karbonát-oldattaS mossuk. Halványsárga szilárd anyagként 6,5 g terméket kapunk (kitermelés: 71%). ESMS m/z 387,3, 389,2. Olvadáspont; 289-270 *C (bomlik).
196. példa
- A m I η o -4 - ((3 - b r ő m -4-f I ο o r -f e «11) - a m i n o] - 3 - k I η ο 11 n - k a r bonstrh
Metanol és víz 240 ml (2:1 térfogatarányú) ©legyében 8 g (20,67 mmol) 4-((3~klőr-4-fluor-feníl)-aminoj-8-nlfro-3~kinohn-karbonítrilt, 4 g (72,35 mmol) vasport és 8,9 g (185,36 mmol) ammónium-klorídot 4 órán át vísszacsepegő hűtő alatt forralunk. Az elegyet forrón szűrjük, majd metanollal és vízzel mossuk. A szörféiből lehűlés közben a termék kicsapódik. A szilárd anyagot összegyűjtve és vákuumban szárítva 5,8 g sárgásbarna színű szilárd anyagot kapunk (kitermelés: 79%). ESMS m/z
358,8, 358,8. Olvadáspont; 210-212 *C.
197. példa
N ~{4 ~ [(3 - B ró m - 4 -f I u o r-f e η i I) - a mi n o] - 3 - c I a η o -6 - k i η ο 1 i η i I ] - 4 - d I m © t i I - a m i η o - 2 - b u ti n - a m I d
0,8 g (6,3 mmol) 4-(dimefil~amino)~2~butinsay és 0,858 g (8,5 mmol) N-metH-morfoiin 80 ml tetrahidrofuránban lévő jéghideg oldatához nitrogénatmoszféra alatt 0,373 g (2,73 mmol) ízobutil-klőr-hangyasav-észtert csepegtetünk. 30 percen át végzett keverés után az elegyhez 10,85 g (2,1 mmol) 6-amino~4-[(3~bröm~4“fíuör-feníí)-amíno]~3~kinöhn~karbonitnt 10 ml pi~ ridlnben lévő oldatát csepegtetjük, és az elegyet 2,5 órán át 0 “C hőmérsékleten keverjük. A reakciót jeges vízzel befagyasztjuk, a reakclóelegyet telített nátrium-hídrogén-karbonát-oldat és sőoldaf elegyéhez öntjük, majd etil-acetáttaí extraháljuk. Az
80646-1212/VO/LZs .
PCT/USS8/0S48Q *«♦ *
174 etii-acetátos fázist betöményítjük, és a maradékot elárasztásos osziopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtve és vákuumban szárítva 0,33 g sárga színű szilárd anyagot kapunk (kitermelés: 33%). E3MS m/z 465/9, 467,9 (M+H*). Olvadáspont: 226-231 °C (bomlik).
198, példa
4-Dimeiií-amin©~bu<-2“énsav»[4-(3-brém«fenil~amin©)«3“ -cián ©»7 - m e $ © x I -ki η © Η n - 8 -111 ~ a mi d
1,9 g (5,1 mmol) 4-[(3-bróm-feníl)-amíno]-7-metoxi-6-amino-3-kínolin-karbonitríl és 5S3 ml (31 mmol) Huníg-bázis 110 ml száraz THF-ben lévő elegyéhez keverés közben 0 °C hőmérsékleten cseppenként 5,7 g (31 mmol) 4-bróm-krotonÍl-kiond THF-ben lévő oldatát adjuk. Az elegyet az adagolást követően további 0,5 órán át keverjük. A reakciőelegyhez ekkor 100 ml telített nátrlum-kloríd-oldatöt adunk, majd etil-acetáttal extrabáljuk, Az etll-acetátos oldatot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd 0 °C hőmérsékleten cseppenként 40 ml dimetíl-amín THF-ben lévő 2,0 mol/l koncentrációjú oldatához adjuk. Az oldatot további 0,5 órán át keverjük. Az elegyet hígított nátrium-hldrogén-karbonát-oldethoz öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Kromatográfiás kezelést követően 1,4 g drapp színű szilárd anyagot kapunk. Tömegspektrum (m/e) hHH: 480,0, 481,9.
199. példa
-Dl et i l - a m i n o ~ bu t-2-én$av-[4«(3-bróm-fanil-amin©)-3-©i« ano-T-metoxl-kinoíIn-S-iij-emíd
0,5 g (1,36 mmol) 4-í(3~bróm-fenll)-eminoj-7-metoxi-6-ami~ no-3-kínohn-karbonitrü és 0,48 mi (2,7 mmol) Huníg-bázis 50
90646-1212/VO/LZs
PCT/US98/ÖS480
- 175 ♦ ♦♦ ♦** ml száraz THF-ben lévő elegyéhez keverés közben 0 °C hőmérsékleten oseppenként 0,50 g (2,7 mmol) 4-bróm-krotonil-kloríd THF-ben lévő oldatát adjuk. Az elegyet az adagolást követően további 0,5 órán át keverjük. A reakcióé legyet ekkor 0 °C hőmérsékleten oseppenként 4,2 ml (40,8 mmol) dímetíl-amin (50 ml) THF-ben lévő oldatához adjuk. Az oldatot további 0,5 órán át keverjük. Az elegyet hígított nátrium-hidrogén-karbonát-oldathoz öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Kromatográfiás kezelést követően 0,2 g fehér színű szilárd anyagot kapunk. Tömegspektrum (m/e) M*H: 508,1, 510,8.
200« példa
4-Ί^θΓίο11ηο-&αΙ-2«0πδ»ν~(4-(3^ΒΓ0πι-ί@ηΙΙ-3ίηΙο?ο)-3-cianö»y»metoxi~kínohra-e~it3«araid
0,89 g (1,87 mmol) 4“f(3~bróm-fenil)~aminöj-7-metoxi-8-amíno-3-kmolin-kerbonhril és 0,98 ml (5.8 mmol) Hunlg-bázis 50 ml száraz THF-ben lévő elegyéhez keverés közben 0 °C hőmérsékleten oseppenként 0,98 g (5 mmol) é-brőm-krotonH-klorid THF-ben lévő oldatát adjuk. Az elegyet ez adagolást követően további 0,5 érán át keverjük. A reakcíóelegyhez ekkor 0 °C hőmérsékleten caeppenkéni 4,89 ml (58 mmol) morfolin 50 ml THF-ben lévő oldatához adjuk. Az oldatot további 0,5 órán át keverjük. Az elegyet hígított nátrlum-hidrogén-karbonái-oldaihoz öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Kromatográfiás kezelést követően 0,38 g szürke színű szilárd anyagot kapunk. Tömegspektrum (m/e) M+H: 521,9, 523,8.
30645-1212/VO/LZs
RCT/OS8S/ÖS480
175
201, példa ~3~karbonhnl
4,4 g (16,7 mmol) 4-Κ}όΓ-7-π)©ίοχ1-δ-ηίίΓθ-3-ΙζίηοΠη-Η3Γ0οnitrii és 2,67 g (18,3 mmol) 3~klör~4-fluor-anilln 110 ml metoxi-etanolban lévő elegyét nitrogénatmoszféra alatt 4 őrén át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyeí etií-acetátfal hígítjuk, majd nátríum-hidrogén-karbonát-oldattal és nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen lefolytatott kromatográfiás eljárással kezeljük, eluálőszerként etil-acetát és metanol elegyét használva 3 g sárga színű szilárd anyagot kapunk. Tömegspektrum (m/e) M+H: 372,9.
202. példa
- A m I η o -4»< 3 - ki Ö r-4 -fi u o r ~f e n i I ~ a m I a o) - 7 - m e to x í - k i η ο 11 n -3-karbonitrit
4,88 g (13 mmol) 4~((3~klőr~4-fluor-fenl1)~amino]-7-metoxí-6-nítro-klnolln~3~karbonlfrii, 5,2 g (97,5 mmol) ammónium-klorid és 3,3 g (58,5 mmol) vaspor elegyét 60 ml vízben és 60 ml metanolban 4,5 órán át visszaosepegö hűtő alatt forraljuk. Az elegyet 500 ml forró etll-acetáttal hígítjuk, és a forró elegyet szűrjük. A szűrletet telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen lefolytatott kromatográfiás eljárással kezeljük, eluálőszerként etil-acetát és metanol elegyét használva 3,38 g sárga színű szilárd anyagot kapunk. Tömegspektrum (m/e) M*R: 343,4.
90545-121 ZA/O/LZs
PCT/US95/OS4S0
177
X *
Φ * «Φ-ΚΦ
4-Dimetll«amiRO«böt-2«ánsav-[4-(3»kiőr»4-?luor-fenií-aml· no)-3-cianG-7-meioxI«kínoiift«6-Íí]-amld
1,08 g (3,1 mmol) 4-((3-klór-4-fluor-fenii)~aminoj-7-mefoxi-8-amjno-kinolin~3-karbonhrU és 1,7 ml (9,7 mmol) Hunig-bázis ml száraz THF-ben lévő ©legyéhez keverés közben 0 °C hőmérsékleten cseppenként 1,99 g (9,3 mmol) 4-bróm-krotonil-klorid THF-ben lévő oldatát adjuk. Az elegyet nitrogénéimoszféra alatt további 0,5 órán át keverjük 0 ®C hőmérsékleten. A reakcíóelegyhez 50 ml telített nátrium-kloríd-oldatot adunk, majd eílí-acetáttaí extraháljuk. Az etil-acetátos oldatot elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd 0 °C hőmérsékleten cseppenként dimetíl-amln THF-ben készített ml 2,0 mol/l koncentrációjú oldatához adjuk. Az adagolást kővetően az oldatot szobahőmérsékleten további 1 órán át keverjük. Az elegyet hígított nátrium-hidrogén-karbonát-oídathoz öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, és a szárított maradékot kromatográfiás eljárással kezelve 0,86 g fehér színű szilárd anyagot kapunk.
204. példa
4-Dietli-amíno-buf-2-énsav-[4-(3-kiór-4-fluor-fenil-amI» ηο}~3~οί^ηο»7^©ΙοχΙ-ΚΙηοίΐη«δ-Η1»Ζ!η^
1,1 g (3,2 mmol) 4~[(3-klór-4-fluor~fenil)-aminoj-7-metoxi-6~smino-3-kinohn-karbonifriÍ és 2,24 ml (12,8 mmol) Hunig-bázis 40 ml száraz THF-ben lévő eiegyéhez keverés közben 0 °C hőmérsékleten cseppenként 2,34 g (12,8 mmol) 4-bróm-krotonil-klorid THF-ben lévő oldatát adjuk. Az elegyet nitrogénatmoszféra alatt további 0,5 órán át keverjük 0 ®C hőmérsékle90846-1212/VO/LZs
PCT/üSSSX56480 *** *
176 len. A raakclóeíegyöez 50 ml telheti nátrium-kloríd-oldatot adunk, majd etll-acetáttal extraháljuk. Az etll-acetátos oldatot elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd 0 cC hőmérsékleten cseppenként 6,6 ml (64 mmol) dlmetil-amín 5 ml THF-ben készített oldatához adjuk. Az adagolást kővetően az oldatot 0 °C hőmérsékleten további 1 órán át keverjük. Az eiegyet hígított nátrium-hldrogén-karbonát-oldathoz öntjük. A szerves fázist elválasztjuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. A maradékot kromatográfiás eljárással kezelve és átkristályosítva 0,82 g fehér színű szilárd anyagot kapunk. Tömegspektrum (m/ej M-rH: 482,0.
206» példa
4-Borfollno»but-2-énsav-(4-(3-klőr~4“fluor-fenli-aminoj-3 -cián o -7-ra eto x i -ki η o Hn - 64 i] - a m s d
1,2 g (3,6 mmol) 4-((3-klőr-4~fluor-fenh)-ammoj~7-metoxi-6-amino-kínolin-3-karbonitríl és 2,44 ml (14 mmol) Huníg-bázís 50 ml száraz THF-ben lévő elegyéhez keverés közben 0 °C hőmérsékleten cseppenként 2,57 g (14 mmol) 4-bróm-krotonii~ -klorld THF-ben lévő oldatát adjuk. Az eiegyet további 0,5 órán át keverjük 0 °C hőmérsékleten. A reakcíőeíegyhez 60 ml telített nátrlum-klorid-oldatot adunk, majd etll-acetáttal extrabál· juk. Az etll-acetátos oldatot elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfáf felett szárítjuk, majd 0 °C hőmérsékleten cseppenként 4,58 ml (52,5 mmol) morfoiin 5 ml THF-ben készített oldatához adjuk. Az adagolást követően az oldatot éjszakán át 0 °C hőmérsékleten keverjük. Az eiegyet hígított nátrium-hldrogén-karbonát-oldathoz öntjük. A szerves fázist elválasztjuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. A maradékot kroma30646-1212/VO/LZs
PCT/USSS/064SC ’·*<* *
179 tográfiás eljárással kezelve 0,83 g piszkosfehér színű szilárd anyagot kapunk. Tőmegspektrum (m/e) bHH: 496,0.
266. példa
-< 3 « B rá m -4 -fi uor-fenil-amina)-7-metoxi-6»nlfro»kinalin-3-karba mit ril
3,52 g (9,7 mmol) 4-klár-7~metoxi~8-nitro~3~kinolin-karbonitrií és 2,0 g (10,7 mmol) 3~brőm~4~fiuor-anilín 150 ml metoxi-etanoíban lévő elegyét 5,5 órán át nitrogénatmoszférában visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. A reakclóelegyet etil-acetáttai hígítjuk, nátríum-hidrogén-karbonát-aldattai és nátríum-kloríd-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen lefolytatott kromatográfiás eljárással kezeljük, ennek során eluálószerként etil-acetát és metanol elegyét használva 3 g sárga színű szilárd anyagot kapunk. Tömegspektrum (m/e) M+H: 418,8, 418,8.
267. példa
8-Amino-4-(3“brőm-4~fiuor-fenil-amino)”7-metoxl-kinolln-3-karbonhril
2,9 g (8,95 mmol) 4-[(3-bróm-4-f!uor~feníl)-aminoj~7-metoxí-8-nítro-ktnaíín-3-karbonitrU, 6,5 g (121,8 mmol) ammónium-kloríd és 4,05 g (73 mmol) vaspor 50 ml vízben és 50 ml metanolban lévő elegyét 8 órán át nitrogénatmoszférában visszacsepegő hűtő alatt forraljuk, A reakclóelegyet forró etíl-acefáttal hígítjuk, és a kapott elegyet forrón szűrjük, A szűrletet telített nátirum-klorid-oldattal mossuk, majd a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen lefolytatott kromafog90646-1212/VO/LZs
PCT/US9S/064S0 ráfiás eljárással kezeljük, ennek során eluálószerként etil· -ecetét és metanol elegyét használva 2,11 g halványsárga színű szilárd anyagot kapunk. Tömegspektrum (m/e) bHH: 388,7,
388,8.
268, példa
4-Dimefil~amíno-b<it-2-énsav-[4-(3-feróm-4>fIuor-feniham1 η o) - 3 - c 1 a η o »7-m e t ο x i - ki η ο I i n - 6 -1 íj - a mi d
0,77 g (1,98 mmol) 4-[(3-bróm~4-fluor-fenil)-amínoj-7-metoxi-6-amino-kinolln~3-karbonitríl és 3,5 ml (20 mmol) Hunig-bázls 35 mi száraz THF-ben lévő elegyéhez keverés közben 0 ’C hőmérsékleten cseppenként 2,2 g (12 mmol) 4-brőm-krotonll-kloríd THF-ben lévő oldatát adjuk. Az eiegyet nitrogénatmoszféra alatt további 0,5 órán át keverjük 0 °C hőmérsékleten. A reakctóeíegyhez 50 ml telített nétrlum-klorld-oidatot adunk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos oldatot elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd 0 °C hőmérsékleten cseppenként 15 ml dimetll-amin THF-ben készített 2,0 moi/l koncentrációjú oldatához adjuk. Az atíagolást követően az oldatot szobahőmérsékleten további 1 órán át keverjük. Az eiegyet hígított nátrium-hídrogén-karbonát-oitíathoz öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot kromatográfiás eljárással kezelve 0,55 g drapp színű szilárd anyagot kapunk. Tömegspektrum (m/e) M+H: 498,0, 500,0.
209, példa
4-DietH-amÍno-but-2-énsav-(4-(3-brőm-4-fIuor’'fenil-aml·
98648-1212/VO/LZs
8CT/US9S/064SÖ
- 181 * »00 0 »»0« »* ·00 * w νχχ 00» noj-S-eleno-T-metoxI-kinolin-S-in-amfd
0,77 g (1,98 mmol) 4>((3-bróm~4~fluor-feníl)-amino|-7-metoxi-e-amíno-kinoNn-S-karbonítríl és 3,5 ml (20 mmol) Hunig-bázis 35 ml száraz THF-ben lévő elegy éhez keverés közben 0 °C hőmérsékleten oseppenként 2,2 g (12 mmol) 4-brőm-krotonil-kloríd THF-ben lévő oldatát adjuk. Az elegye! további 0,5 őrén át keverjük 0 cC hőmérsékleten. A reakcióelegyhez 50 ml telített náfnum-klorid-oídatot adunk, majd etíl-acetáttal extraháljuk. Az etíS-acetátos oldatot elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd 0 cC hőmérsékleten csappenként 3,1 ml (30 mmol), dlmetil-amln 5 ml THF~ben készített oldatához adjuk. Az adagolást kővetően az oldatot 0 °C hőmérsékleten további 1 órán át, majd szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Az elegye! hígított nátríum-hidrogén-karbonát-oldathoz öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot kromatográfiás eljárással kezelve 0,4 g píszkosfehér színű szilárd anyagot kapunk. Tömegspektrum (m/e) M+H; 525,9, 527,9.
210. példa
T-Etoxl-é-hidrOxi-klnolin-S-karbonitrii g (73 mmol) 3-etoxi-anilín és 12,3 g (73 mmol) etil-(etoxí-metiíénj-ciano-acetát elegyét 7 órán át 90 ml Dowther kereskedelmi nevű termékben 140 *C hőmérsékletre melegítjük. Ehhez az elegyhez további 250 mi Dowther kereskedelmi nevű terméket adunk. Az oldatot 12 órán át nitrogénatmoszféra alatt keverés közben visszacsepegő hűtő alatt forraljuk, közben a szabaddá vált etanolt rendszeres időközökben kidesztilláljuk
90646-1212/VO/LZs
PQT/OS98/OS48Ö
1S2 » »** *λ*4
-- . * * * * Φ i ** * * Φ * X
Φ * *Λ - * **'·' ♦ * * *** ** «φ* az elegybőL Az elegyet szobahőmérsékletre hűljük, a szilárd anyagot összegyűjtjük és hexánnal mossuk. A nyers szilárd terméket forró etanollal kezeljük, majd szűréssel 9,86 g barna színű szilárd anyagot kapunk. Tőmegspektrum (m/e) M+H:
214.7.
211. példa
7»E < o x I -4 - h í d re x f- 8 - n ff re - k I η ο II n - 3 - k a r b ο η i t rí I 5 g (23 mmol) 7-etoxi’4-hidroxi-kinolin-3-karbonifril 75 ml trífluor-eoetsavanhidridben tévő szuszpenziójához szobahőmérsékleten 5 óra alatt 5,5 g (89 mmol) ammónium-nltrátot adunk. Az anhidríd feleslegét 45 °C hőmérsékleten csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot 300 ml vízzel keverjük. A szilárd anyagot összegyűjtjük és forró etanollal kezelve 3,88 g cserszinö szilárd anyagot kapunk. Tömegspektrum (m/e) M*H:
259.8.
212, példa
A-Klőr-T-etoxI-S-nitro-klnolin-S-karbonUril
3,45 g (13 mmol) 7~etoxi-4-hidroxi-8-nitro-kÍnolin-3-karbonifnt, 5,55 g (28 mól) foszfor-pentaklorid: és 10 ml foszforil-kloríd elegyét 3 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. Az elegyet hexánnal hígítjuk, majd a szilárd anyagot összegyűjtjük, 500 ml etíl-acetátban oldjuk és híg, hideg nátrium-hídroxíd-oldattai mossuk. Az oldatot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és szilikagél betéten keresztül szűrjük. Az oldószert eltávolítva 2,1 g drapp színű szilárd anyagot kapunk. Tőmegspektrum^ (m/e) M+H: 277,7.
90645-1212/VÖ/L2S
PCT/USSS/0648O
- 183
213. példa
4«(3«Brőm-feoiÍ-aminö)-7-etoxí-8-nhro-k5noÍin-3«karfoonitdl
2,1 g (7,6 mmol) 4-kiór-7~etoxi-8-oifro-3-kinohn-karbonitril és 0,91 ml (8,3 mmol) 3-bróm-anllin 100 ml ©tanodban lévő elegyét nítrogénatmoszféra alatt 4S5 órán ét visszacsepegö hűtő alatt forraljuk.. A reakcióelegyet hígított nátrium-hídrogén-karbenét-oldathoz öntjük. A reakciőelegyből az efanoh vákuum alatt eltávolítjuk, majd a maradékot etíl-acetáttal hígítjuk, a szerves fázist elválasztjuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldatot betöményítjük, és a szilárd anyagot összegyűjtjük, majd hexánnal mossuk. Szárítással 2,6 g sárga színű szilárd anyagot kapunk, Tőmegspektrum (m/e) IMkH:
412,8, 414,9.
214. példa
- A m I sn o«4«(3 - b rá m ~f e η i l - ami η o >- 7 - e t ο x i - k i η ο 11 n - 3 - k a r fonni trí I
2,5 g (6 mmol) A-ÍS-bröm-fenil-aminoj-Z-etoxl-e-nitro-kinolin-3-karbonitril, 2,4 g (45 mmol) ammőnium-klorld és 1s5 g (27 mmol) vaspor elegyét 40 ml vízben és 40 ml metanolban 4 órán át keverés közben visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. Az elegye! 500 ml forró etil-acetáttal hígítjuk, és a forró elegyet szűrjük. A szűrletet telített nátrium-ktorid-oidattai mossuk, majd a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldatot betöményítve 1,5 g drapp színű szilárd anyagot kapunk. Tőmegspektrum (m/e) M+H: 382,8, 384,6.
215. példa
4-Brőm-but-2-énsav»(4-(3-bröm-fení!-amino)~3-ciano-7SOS4S-12rt/VO/L2s
PCT/US88/8648Ö
1S4 *« ** JiSSÍ· x* ·♦*>»
-etexi-kinolln-B-iil-amld
1,34 g (3,5 mmol) 4~(3-bróm-feníl-amino)-7-etoxí-6-aminc-3-kinolln-karbonitril és 3,88 mi (21 mmol) Hunig-bázls 80 ml száraz THF-ben lévő ©legyéhez 0 ®C hőmérsékleten keverés közben eseppenként 3,85 g (21 mmol) 4~brőm~krotonll-klorid THF-ben készített oldatát adjuk. Az elegyet 0 °C hőmérsékleten további 30 percen át keverjük. Ekkor a reakcióelegyhez 50 mi telített nátnum-klond-öldatot adunk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos oldatot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd a szárításhoz használt anyagot szűréssel eltávolítjuk. A kapott oldatot ebben az állapotban, további feldolgozás nélkül használjuk fel,
218. példa
4-Bimefll-amíne“but“2-éneav-[4-(3~brőm»fenH-amino)”3”
- c I a η o - 7 -et c x i -k i η ο i I η - δ - i i | - a m I d
A 18. példa szerinti oldat 173 részét 0 “Ό hőmérsékleten eseppenként 8,75 ml (17,5 mmol) dimetil-amínhoz adjuk. Az elegyet 0 °C hőmérsékleten további 30 percen át keverjük. Az elegyet nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal hígítjuk, majd a szerves fázist elválasztjuk és szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen lefolytatott kromatográfiás eljárással kezeljük, ennek során eluálószerként etii-acetát és metanol elegyét használva 0,32 g drapp színű szilárd anyagot kapunk. Tőmegspektrum (m/e) M+H: 404,0, 496,0.
217. példa
4-ÖI etil-ami no-but-2“énsav-[4-(3~bróm-feníT“amino)-3-ciS0646-1212A/O/LZs
PCT/US9S/ÖS4SÖ
185 ·♦'**« φ* Φ** * * φ φ * WS *»φ * ♦ * 4 ** φφ» ano-T-etoxi-kinolin-S-siJ-amíd
Α 18. példa szerinti oldat 1/3 részét 0 ÖC hőmérsékleten cseppenként 5 ml THF-ben lévő 1,81 ml <17,5 mmol) díetíl-amínhoz adjuk. Az elegyel 0 °C hőmérsékleten további 30 percen át keverjük. Az elegyet náínum-hidrogén-karbonát-oldaííal hígítjuk, majd a szerves fázist elválasztjuk és szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szíhkagélen lefolytatott kromatográfiás eljárással kezeljük, ennek során eluálószerként etll-aoetát és metanol elegyét használva 0,22 g drapp színű szilárd anyagot kapunk. Tömegspektrum (m/e) M+H: 522,0, 524,0.
218. példa
4-Morfollno-but”2»énsav«[4“(3“bróm“fenH-ammo>-3»ciano-7-etoxl-kinolin-8HI]«amld
A 18. példa szerinti oldat 1/3 részét 0 °C hőmérsékleten cseppenként 5 ml THF-ben lévő 1,57 ml (18 mmol) morfolinhoz adjuk. Az elegyet 0 °C hőmérsékleten további 30 percen át keverjük. Az elegyet nátríum-hidrogén-karbonát-oldattal hígítjuk, majd a szerves fázist elválasztjuk és szárítjuk.. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szllikagéíen lefolytatott kromatográfiás eljárással kezeljük, ennek során eluálószerként etil-acetát és metanol elegyét használva 0,37 g fehér színű szilárd anyagot kapunk. Tömegspektrum (m/e) M+H; 535,9, 538,0.
219. példa
8-^letoxí-4“hidroxi“6»nitro-k1nolln-3»karbonitrii
12,6 g (75 mmol) 2-mefoxi-4-nifro-anhin és 12,7 g (75 mmol) etil-(etoxi-metllén)-cleno-acefát elegyét 100 ml Dowther
SÖS46-1212/VOO5
PCT/USSS/Ö648Ö
- 186 kereskedelmi nevű termékben éjszakán át 120 °C, majd 20 órán át 180 °C hőmérsékletre melegítjük. Az elegyhez ekkor további 300 ml Dowther kereskedelmi nevű terméket adunk. Az oldatot nitrogénatmoszféra alatt 12 érán át keverés közben visszacsepegő hűtő alatt forraljuk, a felszabadult etanolt rendszeres időközökben kldeszthleljük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, a szilárd anyagot összegyűjtjük és hexánnal mossuk. A nyers szilárd anyagot forró etanollal kezeljük, majd szűréssel 12 g barna színű szilárd anyagot kapunk. Tömegspektrum (m/e) M+H: 245,8,
220. példa
4-Klér-8»metox}»S-nitro«kioolm“3“karbonltrH g (18 mmol) 8~metoxi~4-hidroxi-8-nitro-kinolín-3-karbonitrri, 8,86 g (32 mmol) foszfor-pentakloríd és 15 ml foszforil-kloríd elegyét 2,5 órán át vlsszaosepegő hűtő alatt forraljuk. Az elegye! hexánnal hígítjuk, majd a szilárd anyagot összegyűjtjük. A szilárd anyagot 500 ml etil-acetátban oldjuk, és a kapott oldatot híg, hideg nátrium-hídroxid-oldattal mossuk. Az oldatot vízmentes MgSG« felett szárítjuk, majd szilikagél betéten keresztül szűrjük. Az oldószert eitávolítva 2,05 g cserszínű szilárd anyagot kapunk. Tömegspektrum (m/e) M*R: 283s7.
221. példa δ“ΝΗΓθ*4»(3·&Γάβΐ«ΐ0ηΙ1«3ϊηΙηο)-8-ϊηδ1οχΙ-Κ1ηο0η-3-Ιζ3Γ-
bonltrü
O g (7,8 mmol) 4-któr>8-metöxí-6- n I t r o ~k i η ο 11 n - 3 - kar b o -
nitríl és 0,86 ml (8,3 mmol) 3-brőm-anilín 95 ml ©fenolban lévő
elegyét 5 órán át nítrogénatmoszférában visszacsepegő hűtő
alatt forraljuk. A reakcíóelegyet hígító tf ná frlum-h idrogén-
90646-1212/VO/LZs
PCT/US9S/G84SÖ
1S7
-karbonát-oldathoz öntjük. A reakciöelegybői vákuumban eltávolítjuk az etanolt. A maradékot etll-acetáttal hígítjuk, és a szerves fázist elválasztjuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldatot betöményítjük, a kapott szilárd maradékot összegyűjtjük és hexánnal mossuk. Szárítással 2,3 g sárga színű szilárd anyagot kapunk. Tömegspektrum (m/e) M+H: 398,8, 400,8.
222. példa
8~Amíno~4-(3-brőm-fenil~amino)»S-rnetoxi-kmöiin~3-kaF~ bomtrit
2,15 g (5 mmol) 4-(3-brőm-fenil-amíno)-8-metoxi-8-nitro-kínolin-3-karbonitríl, 1,95 g (37,5 mmol) ammóníum-kloríd és 1,26 g (22,5 mmol) vaspor elegyét 40 ml vízben és 40 ml metanolban 3 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. Az elegyet 500 ml forró etll-acetáttal hígítjuk, és a forró elegyet szűrjük. A szűrletet telített nátrium-klond-oSdattaí mossuk, majd a szerves fázist vízmentes nátnum-szulfát-felett szárítjuk. Az oldatot beföményítve 0,43 g sőtétsárga színű szilárd anyagot kapunk. Tömegspektrum (m/e) M+H: 368,9, 370,9.
223. példa
4~Bróm~öut~2-énsav~[4~(3-bróm»fentl-amíno)»3-cian©«8~ »metoxi-kinolin-6-il]-amld
1,05 g (2,8 mmol) 4-(3-bfóm-íenll-aminö}~8~metoxi~8~ami~ no-3-kínolín-karbonitril és 3,9 ml (22,4 mmol) Hunig-bázís 50 mi száraz THF-ben lévő elegyéhez 0 °C hőmérsékleten keverés közben 4,11 g (22,4 mmol) 4-bróm-krotonil-kloríd THF-ben készített oldatát csepegtetjük. Az elegye! további 1 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük. A reakciőelegyhez 50 mi telített nátri90646-1212/VO/LZs
PCT/US98/Ü6480
188 * « φφ κ ♦» »« χ * * « * Φ X um-kloríd-oldatot adunk, majd etil-acetáttai extraháljuk. Az etil-acetátos oldatot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd a szárításhoz használt anyagot szűréssel eltávolítjuk. A kapott oldatot további feldolgozás nélkül használjuk fel.
224. példa
4-DImetSI-amlno-but-2-énsav-[4-(3-brdm-fenH«amíno)-3-cianO“S“metoxl-klnoltn«6-il]-amid
A 26. példa szerinti oldat 1/3 részét 0 hőmérsékleten 7 ml (14 mmol) dimetU-amín THF-ben készített 2,0 mol/l koncentrációjú oldatához csepegtetjük. Az elegyet 0 °G hőmérsékleten további 30 percen át keverjük. Az elegyet nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal hígítjuk, majd a szerves fázist elválasztjuk és szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szílikagéíen lefolytatott kromatográfiás eljárással kezeljük, ennek során eluálószerként etil-acetát és metanol elegyét használva 0,22 g cserszínü szilárd anyagot kapunk. Tömegspektrum (m/e) M+H: 480,0, 482,0.
225. példa
- D1 e 111 - a m I η o - bot- 2 »é n s a v - [4 -(3 - b ró m -I e ni I - a mi η o) «3 -ciano-S-metoxi-kinolm-S-iO-amid
A 26. példa szerinti oldat 1/3 részét 0 °C hőmérsékleten
1,4 ml (14 mmol) distH-arain 5 ml THF-ben készített oldatához csepegtetjük. Az elegyet 0 °C hőmérsékleten további 30 percen át keverjük. Az elegyet nátrium-hídfogén-karbonát-oldattal hígítjuk, majd a szerves fázist elválasztjuk és szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szílikagéíen lefolytatott kromatográfiás eljárással kezeljük, ennek során eluálószerként etil-acetát és metanol elegyét használva 95 mg
9Ö84S-1212/VO/LZS
PCT/US98/8S48Ö
189 ** φ cserszínű szilárd anyagot kapunk. Tőmegspektrum (m/e) M+H:
509,9, 511,0.
,226. példa
4“^orfetino-but“2«énsav-{4-(3-brem-feníl-amme)“3-ciano-8-metoxi-kínoHn-6»O)~amid
A 26. példa szerinti oldat 1/3 részét 0 C hőmérsékleten
1,2 ml (14 mmol) morfolln 5 ml THF-ben készített oldatához csepegtetjük. Az elegyet 0 °C hőmérsékleten további 30 percen át keverjük. Az elegyet nátríum-hídrogén-karbönái-oldatfal hígítjuk, majd a szerves fázist elválasztjuk és szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot sziiikagélen lefolytatott kromatográfiás eljárással kezeljük, ennek során eluálószerként etíl-acetát és metanol etegyét használva 0,21 g sárga színű szilárd anyagot kapunk. Tömegspektrum (m/e) hRH; 522,0, 524,0.
227. példa
4-Dimetlhamsrso«fout-2-lnsa¥-(4-(3-foFőm-feníl-amiFSO)-3-eiano-7-metoxi-kinél-6-il]-amid
1,37 g (10,8 mmol) 4-dimetíS-amíno-2-butlnsav 60 ml THF-ben tévő jéghideg oldatához 6,9 ml (5,4 mmol) izöbutll-klőr-hangyasav-észtert és 1,19 ml (10,8 mmol) N-mefií-morfolint adunk. 10 perc időtartamú keverés után az elegyhez 1 g (2,7 mmol) 4-[(3-brőm-fenih-amtnoj-7-metoxi-6-amino-kínoHn-3-karbonitril 10 ml piridinben lévő oldatát adjuk. A reakcióelegyet éjszakán át 0 *C hőmérsékleten keverjük. Az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot hígított nátrlum-hidrogén-karbonát-oldatban keverjük. Az oldatot ezután etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist szárítjuk, majd az oldószert vákuumban
9864642Í2/VO/LZS
PCT/US8S/ÖS4SÖ
190 eltávolítjuk. A maradékot kromatográfiás eljárással kezelve 0,18 g cserszínű szilárd anyagot kapunk. Tőmegspektrum (m/e) M+H: 478,0, 480,0.
228. példa
4-(4-Kíőr-2-fíuoF«feoihamioo>-8»7“dlmetoxi-klnoJin-3-karfeooitril
2,0 g 4-kiór~8,7-dimetoxí-3-kinoHn-karbonítrÍI, 1,48 g 4~kiór~2~f!uor-aniíín, 0,925 g pírídin-bidrokiorid és 125 ml etoxi-etanol elegyét nitrogénatmoszféra alatt 1 órán ét visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. Az elegyet lehűtjük, majd 1ÖÖÖ ml vízhez adjuk. A kapott elegy pH-ját nátrium-karbonáttal 9~re állítjuk be. A terméket összegyűjtjük, vízzel mossuk, majd szárítva szilárd anyagként 2.81 g 4-(4-klőr-2-fluor-fenil~amino)-8,7~dimetoxi~kinoíin-3“karbenitrilt kapunk. Olvadáspont: 139-141 ®C, Tömegspektrum (m/e) NRH: 357,9.
229. példa
4-{3-HídroxM-metiJ”fenil-amino)«6,7«dímetoxÍ~kinolin”3~
-karbonltrll
2,98 g 4-klör~8!7~dimetoxl-3~kmolin~karbonítril! 1,85 g 5-amino-o-krezöl, 1,39 g píridin-hidrcklorid és 200 ml etoxi-etanol elegyét nitrogénatmoszféra alatt 1 órán át vísszacsepegő hűtő alatt forraljuk. Az elegyet lehűtjük, majd 1000 ml vizet adunk hozzá. A kapott elegy pH-ját nátrium-karbonáttal 9-re állítjuk be, A terméket összegyűjtjük, vízzel mossuk, majd szárítva szilárd anyagként 3,27 g 4-(3-hidfoxl-4-metil-fenil-amlno)-8,7-dimetcxi-kinolin-3-karbonitrilf kapunk. Olvadáspont: 222-224 °C. Tömegspektrum (El, m/e) h/RH: 335,1269.
SÖ646-1212/VO/LZS
PCT/USS8/8S48G
1S1 * ·».
230, példa
- H í drοχ 1 -δ, 7,8 »f rí m e tο xl· k I η ο 1 ϊ ο - 3 - k a r b ο η i t ri ί
4.82 g metU~3A54nm@íöxl-antramíát és 20 ml N,N-dimetli-formamid-dimetil-acétál elegyét 18 órán át visszacsepegő hütő alatt forraljuk, majd vákuumban betőményítjük. A nyers amldln terméket további tisztítás nélkül használjuk a következő lépéshez. 25 mi telrahidröfuránhoz -78 °C hőmérsékleten n-butil-lhium hexánban lévő 17,8 ml 2,5 mol/l koncentrációjú oldatát adjuk. Ezt követően 45 ml tetrahidrofuránban lévő 2,35 ml acetonitnlt csepegtetünk az elegyhez, majd 15 percen át -78 °C hőmérsékleten keverjük. Ekkor a nyers amldln 30 ml tetrahidrofuránban lévő oldatát csepegtetjük az elegyhez, -78 °C hőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd 5,7 ml ecetsavat adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és 100 mi vizet adunk hozzá. A terméket összegyűjtjük, vízzel mossuk, majd szárítással szilárd anyagként 4,14 g 4-hidroxl-8,7,8 -t r I m e t οχ I - k i n o 11 n - 3 - ka r b ο n i t r i 11 kapunk. ΟI v a d á sp ο n t: 280 °C (bomlik). Tömegspektrum (m/e) M+H: 261,2.
231, példa
4-Κ10Γ-δ$7,δ»1πο?«ΙοχΙ>·ΙδΙηο1ιη-3»^3ΓΒοηΗπΙ
1,30 g A-hidroxi-ej.S-trimetoxi-kinolin-S-karbcnitrII, 10 ml foszforil-klorid és 1 csepp H^N-dímefil-formamid kevert elegyét 10 percen át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk, majd az illékony anyagot elpárologtatjuk. A maradékot metil-atkoböt és etil-acetát 20 ml (5:95 térfogatarányú) elegyében keverjük, A terméket összegyűjtve és szárítva szilárd anyagként 1,12 g 4-kiór-exe-trimeíoxi-kinölín-S-karböniirilt kapunk. Olvadáspont: 181-183 °C. Tömegspektrum (El, m/e): M 278,0452.
SÖS4S-1212/VO?t2s
RCT/USSS./SS480
192
232. példa
4-(3 -01 m® ti I - a ra 1 ne -fan i 1 ~a m in o >-6,7,8 - tri m et ο x l· k i η o S i n» -3-karbenltrii
0,279 g 4-kíöf-6,7;8~trimetoxi~kinölín-3-karhönítfil, 0,23 g Ν,Ν-dimetíi-l .S-fenHén-díamm-dihídroklorid, 0,2 mi pirldin és 15 mi etoxí-etánof elegyét nitrogénatmoszférában 30 percen át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. Az eiegyet lehűtjük és 100 ml vízhez adjuk. A kapott elegy pH-ját nátrium-karbonáttal 9-re állítjuk be, A terméket összegyűjtjük, vízzel mossuk, majd szárítva szilárd anyagként 0,251 g 4-(3-dímetíl-amino-fenil-amino)-O.y.S-frímetöxi-kinolin-S-karbonítrílt kapunk. Olvadáspont: 142-144 °C. Tömegspektrum (El, m/ej: M 378,1685.
233« példa
4-(3-HSdroxi-4-metii“feníl-amíno)-8,7J8-trimetoxí-kinoiin-3-karbomtrö
0,279 g 4-klór-8,7,8-trimeíoxí-kinolín-3-karbonitril! 0,148 g 5-amino-o-krezol és 10 ml etoxí-etanol elegyét nitrogénatmoszférában 30 percen át visszaosepegő hűtő alatt forraljuk. Az elegye! lehűtjük és 100 ml vízhez adjuk. A kapott elegy pH-ját nátrium-karbonáttal 9-re állítjuk be. A terméket összegyűjtjük, vízzel mossuk, majd szárítva szilárd anyagként 0,279 g 4-(3~hídroxí4“metil~fenil~amino)~6,7,8-frímetoxí-kínoíin-3-karbonitrilt kapunk. Olvadáspont: 200 °C (bomlik). Tömegspektrum (El, m/e>: M 385,1356.
234« példa
4-(4-Klör«2-fluor-fenií-aminoj~8s7ií8-trimefoxl~kinolin-3-karbenitnl
0,279 g A-klór-ej^-trimetoxi-kínolin-S-karbonitríl, 0,177 g
90846-1212/VOZLZs
PCT/US9S/0S4S0
- 193 *·♦ ·χ·* φ*
4-klőr-2-fluor-anihn és 10 ml etoxí-etanoi ©legyét nitrogénétmoszférábao 30 percen át visszacsepegő hűtő alett forraljuk. Az elegyet lehűtjük és 100 mi vízhez adjuk. A kapott elegy pH-jét nátrium-karbonáttal 9-re állítjuk be. A terméket etil-acetátfal extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk, majd vákuumban befőményítjük. Az így kapott szilárd anyagot szilikagélen kromatográfiás eljárással kezeljük, ennek során a hexán és etil-acetát eluélőszer térfogatarányát 9:1 -ről 2:1-ig változtatjuk. A termék frakcióiból az oldószert eltávolítva sárga színű szilárd anyagként 0,261 g 4~{4~Κ1ο^2-ί!υοΜ©η1Ι~3^1ηο)~δ,7,84πηηβίοχ1-Κίηο~ Πη-3-karbönlfnlt kapunk. Olvadáspont: 166-168 °C, Tőmegspektrum (El, m/e) M: 387,0777.
236. példa
2”(DtmeOI~amino~metiién~amino)“3,6-dímetoxi“benzoe~ sav-metSI-észter
3,46 g ismert módon előállított 2-amlno-3,6-dímetoxi-benzoesav (Manouchehr Azaóí-Ardakaoi és Timothy W. Walíace: Tetrahedron, 44, (18), 5939-5952 (1988)] és 20 ml M,N~dimeiii~ -formamíd-dimetil-acatát elegyét 18 órán át visszaosepegö hűtő alatt forraljuk, majd vákuumban betöményítjük. A maradékhoz 180 ml etíi-acetátöt adunk. Az elegyet szűrjük, és a szűrlethez 200 ml hexánt adunk. Az elegyet ezután TÖO ml térfogatra betöményitjök. A terméket összegyűjtve és szárítva szilárd anyagként 3,25 g 2-(dímeíl!-amino~metiíén~amino)~3,6~dimatO” xí-benzoesav-meííí-észferi kapunk. Olvadáspont: 81-83 *C, Tőmegspektrum (El, m/ej M: 266,1263.
90646-1212/VO/LZs
FCT/USSS/Ö64SÖ
194 * ♦ *««* * ♦ ♦·« ¢. * * * * « * * * * * X♦♦ ♦ * * * Μ * * * * * * ♦ ♦ X» « ♦ J6
238. példa
- Η i d ro χ I - δ»8 - d i m e to χ i - k I η ο 11 η - 3 »k arfo ο η h r Η
12,5 ml tetrahldrofuránhoz -78 °C hőmérsékleten n-feutíl-lítlum hexánban készített 8,8 ml 2,5 mol/l koncentrációjú oldatát adjuk. Az elegyhez ezután 25 ml tetrahidrofuránban lévő 1,18 ml acetonitrílt csepegtetünk. Az eiegyet 15 percen át -78 °C hőmérsékleten keverjük. Az elegyhez ekkor 2-(dimetil-ami~ no-meti1én-amino)-3,6~dimetoxi“benzoesev-metil-észter 82 ml tetrahidrofuránban készített oldatát csepegtetjük. Az eiegyet 10 percen át -78 °C hőmérsékleten keverjük, majd 15 perc alatt szobahőmérsékletre melegítjük. Az elegyhez 3 ml ecetsavat, majd 200 ml vizet adunk, A terméket összegyűjtjük, vízzel mossuk, majd szárítva szilárd anyagként 1,57 g 4-hidroxi-5,8~dimetoxl-klnolín-3-karbcmtrilt kapunk. Olvadáspont: 3ÖÖ-3Ö5 ®C. Tömegspektrum (El, m/e) M: 280,0885.
237. példa
4«K1 ő r«5,8 -d I m e tox 1 - ki η ο 11 n -3 - k a r b o rslt ril
1,30 g 4-hídroxi-5,8-dimefoxí-klnolln-3-karbonítríl, 10 ml foszforil-kloríd és 2 csepp N.H-dimetlI-formamld kevert elegyét 10 percen át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk, majd az illékony anyagokat elpárologtatjuk. A maradékot 50 ml vízzel keverjük. A terméket összegyűjtve és szárítva szilárd anyagként 1,74 g 4-klór-5,8-dimetoxl-klnoiln-3-karbönitrilt kapunk. Olvadáspont: 165-187 °C, Tömegspektrum (El, m/e) M: 248,0346.
23S. példa
4-(4-Klőr“2-fluor-fenH~amino)~5$8-dimetoxi~kinoiin-3-karbonitFii
0,148 g 4-klőr-5!8-dimetoxi-3-kínolm-karbonitrii, 0,102 g 499846-1212/VÖ/LZs
PCT/US98/G848Ö
- 195
X 4* ϊ4 XX ♦♦ φφ Φ φ * * * Φ Φ X φ * * Φ XXX Χφφ * * * * * X φ ♦'** «χ ΦΦ χφ φφ*
-klór-2-fiuor-anílin és 5 ml etoxí-etanol elegyét nítrogénatmoszféra alatt 30 percen át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. Az eiegyet lehűtjük, majd 50 ml vizet adunk hozzá. A kapott elegy pH-ját nátrium-karbonáttal 9-re állítjuk be. A terméket összegyűjtjük, vízzel mossuk, szárítjuk, majd hexán és etíl-acetát 10 ml (4:1 térfogatarányú) elegyével mosva szilárd anyagként 0,168 g A-Cé-klőr-S-fluor-fenll-amínoj-ő.e-dímetoxi-kinohn-S-karfeonltrilt kapunk. Olvadáspont: 197-199 °C. Tőmegspekfrum (El, m/e) M: 329,7809.
239. példa
Α-Ιδ-ΗΙείΓοχΙ^-ηίΟίΗ-ίδηΙΙ-βηιΙηοΙ-δ,δ-εΗηϊβίοχί-ίΰηοΙΙη-δ-karbonitril
0,148 g 4-klór-5,8-dimetoxi-3-kinoiín-karbonítril, 0,087 g 5-amino-o-krezol és 5 ml etoxí-etanol elegyét nitrogénatmoszféra alatt 30 percen át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. Az eíegyet lehűtjük, majd 50 ml vizet adunk hozzá. A kapott elegy pH-ját nátrium-karbonáttal 9-re állítjuk be, A terméket összegyűjtjük, vízzel mossuk, szárítjuk, majd hexán és etil-acetát 10 ml (4:1 térfogatarányú) elegyével mosva szilárd anyagként 0,168 g 4-(3-hidro:xí-4-metíl-feníl-amího)-5;8-dlmetoxí~kínoHn-3-karbonltrílt kapunk. Olvadáspont: 240-242 °C. Tőmegspektrum (El, m/e) M: 335,1280.
249. példa
4-(3-Brőm-fenlhamino)-5»8-dimetoxhlsinolin-3»karbonif·' ni
0,148 g 4~klór-5,8-dimeföxi~3-kinölin~karbönitnl, 0,12 g m-brőm-anílin és 5 mi etoxí-etanol elegyét nítrogénatmoszféra alatt 30 percen át visszaesepago hűtő alatt forraljuk. Az ele9QS46-1212/VO/LZS
PCT/US98/ÖS4SÖ
198
X ΧΦ ♦ ΦΦΦ X' gyet lehűtjük, majd 50 mt vizet adunk hozzá. A kapott elegy pR~ját nátrium-karbonáttal 9~re állítjuk be. A terméket összegyűjtjük, vízzel mossuk, szárítjuk, majd hexán és efil-acefát 10 ml (4:1 térfogatarányö) elegyével mosva szilárd anyagként 0,213 g 4~(3~bróm-fenil-emínő)-5,8-dímetoxí-kinolin-3-karbonít” rítt kapunk. Olvadáspont; 72-74 °C. Tömegspektrum (El, m/e)
M. 3383,0285
241. példa
4-<3-Brőm-feníl-amsno)-6i(7,8“trimetoxi-kmohn-3-karfoonitrii
0,187 g é-klőr-őJ.S-tnmetoxi-S-kinoUn-karbonitríl, 0,12 g m-brőm-anilin és 5 ml etoxí-etanol elegyét nitrogénatmoszféra alatt 30 percen át vísszacsepegő hűtő alatt forraljuk. Az elegyet lehűtjük, majd 50 ml vizet adunk hozzá. A kapott elegy pH-ját nátrium-karbonáttal 9-re állítjuk be. A terméket összegyűjtjük, vízzel mossuk, szárítjuk, majd hexán és etíl-acetát 10 mi (4:1 térfegatarányű) elegyével mosva szilárd anyagként 0,212 g é-CS-bróm-feníl-amínoj-ej.S-trímetoxí-kínolín-O-karbonltritt kapunk. Olvadáspont: 211-213 °C. Tőmegspektrum (El, m/e) M: 413,0377.
242. példa
4-(3-DimetlI-amlno-<fenH»amlno)-S3”4límefoxi»kInoÍin-3-karbonitril
0,148 g 4-klór-5,8-dimetoxí-3-kinelÍn-karbonítril, 0,146 g
N, N-öímeiii-1,3~fenllén-díamin-dibldrokíorid, 0,2 ml piridin ás 5 ml etoxí-etanol elegyét nitrogénatmoszféra alatt 30 percen át vísszacsepegő hűtő alatt forraljuk. Az elegyet etíl-acetát és telített nátnurn-kioríd-oídat között megosztjuk. A szerves fázist
30S4S-1212/VO/LZs
PCT/ÜSW0S48Ö
1S7 φ φ szárítjuk és vákuumban betöményitjük. A kapott maradékot sziilkagélen etil-acetát eluálőszerrel lefolytatott kromatográfiás eljárással kezeljük. A terméket tartalmazó frakciókból az oldószert eltávolítva szilárd anyagként 0,180 g 4-(3-dimetíl-amino-fenil-amíno)-5,8-dimetoxi-ktnohn-3-karbonltrilt kapunk. Olvadáspont; 103-105 °C, Tömegspektrum (El, m/e) M: 348,1588.
243. példa
4-(4-ΚΙόΓ-2>ίΙοοΓ-δΙΐί8Γθχί-ίοηϋ-®?ηΙηο|“δ58-ό1?ηοίοχ1“Ιζ?η ο 11 n - 3 - k a r b ο η í t ri I
0,223 g 4-klőr-5,8“dímetoxl-3~kínoHn-karbonifríl, 0,22 g 4-kiór-2-fluor-5-hídroxi-anilin-metil-karfeonát és 15 ml etoxl-etanol elegyét nitrogénatmoszféra alatt 30 percen át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. Az elegyet lehűtjük, majd 100 ml vizet adunk hozzá. A kapott elegy pH-ját nátrium-karbonáttal 9-re állítjuk be. A terméket összegyűjtjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Az így kapott szilárd anyagot 30 ml matti-alkohol és 20 ml acélon eiegyében oldjuk. A kapott elegyhez 1,5 mi 28-30 tömeg%-os ammónium-hidroxíd-oldatot adunk. Az elegyet 30 percen át 50 °C hőmérsékletre melegítjük, majd betöményitjük. A terméket összegyűjtve, etil-acetáttal mosva és szárítva szilárd anyagként 0,237 g 4~(4-klór~2-fÍuor~5-hidroxi-fenil-amíno)-5,8-dímetoxi-kinolin-3-karbonífrilf kapunk. Olvadáspont; 240 °C (bomlik). Tőmegspektrum (m/e) M+H; 373,9,
244. példa
4-(4-ΚΙό^2-ίί«θΓ-δ-Ηί<ίΓθΧί-ί©ηΙΙ-3ηβίηο)-δ,7»8“ΐΓΐ?ηδΙοχΙ“kinoim-3-karbomtrIl
0,279 g 4“kiór-5,8-dimetoxi-3-kínolin-karbonítríi, 0,22 g 4-kiór-2-fiuor-5-hidroxí-aníhn-metíl-karbonát és 15 ml etoxí9GS4S-1212/VO/LZs
PCT/US98/ÖS48Ö
- Í98 « φ
XX
-etanoi elegyét nítrogénatmoszféra alatt 30 percen át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. Az elegyet lehűtjük, majd 100 ml vizet adunk hozzá. A kapott elegy pH-ját nátrium-karbonáttal 9~re állítjuk be. A terméket összegyűjtjük, vízzel mossuk, szárítjuk. Az így kapott szilárd anyagot 30 ml metil-alkohol és 20 ml acélon elegyében oldjuk. A kapott elegyhez 1,5 mi 28-30 tomeg%-os ammőníum-hidroxíd-oldatot adunk, Az elegyet 30 percen át 50 f5C hőmérsékletre melegítjük, majd betöményítjűk. A terméket összegyűjtve, etil -a ceté ttal mosva és szárítva szilárd anyagként 0,162 g 4~(4-klór-2-fluor~5~hidroxí-fenll-amino}~ -OjAÖ-trímeföxi-klnolln-S-karbGnlírilt kapunk. Olvadáspont: 223-225 °C. Tőmegspektrum (El, m/e): M 403,0731.
245. példa
-(3- H i d r oxl -2 - m éti 1 »f e η i í -am i η o) -6,7 -dI m e t e x i - ki η ο 11 n«3 - karbont trii
0,249 g 4-klőf-8,7~dímstexí~3~klnölln~karbonítrll, 0,123 g 3-amíno-o-krezoí, 20 mg plridin-bldroklorid és 10 ml etoxi-etanol elegyét keverés közben nítrogénatmoszféra alatt 30 percen át vísszaesepegö hűtő alatt forraljuk. Az elegyet lehűtjük, majd 40 ml vizet adunk hozzá. A kapott elegy pH-ját nátrium-karbonát és tömény hldrogén-kiorrd hozzáadásával 7-re állítjuk be. A terméket összegyűjtjük, vízzel mossuk, majd szárítva szilárd anyagként 0,174 g 4~(3~hídroxi-2“metil~fenií~amÍno)-6,7-dlmeto~ xl-kinoHn-3-karbonitrllt kapunk. Olvadáspont: 255-257 °C. Tömegspektrum (m/e) M+H: 335,0,
246. példa
4~f 2~Hidrexb6~meíii-fend-ami no)-6f7-dimetöxi«kinolÍn»366646-121 Z'VO/LZs
PCT/OSS8/OS4SO
- 199 * * ««0 0X0 φ 0
0 0 χ * * 0 0.
* κ 0 « 0 ** ♦* ** 0Í
-karbon itril
0,249 g 4-kfár“6,7-dimetoxi-3-kínoiín-karbonítnl, 0,123 g 2-amino-m-krezoi, 20 mg pirldm-hídroklorid és 10 ml etoxi-eianol elegyét keverés közben nitrogénatmoszféra alatt 30 percen át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. Az elegye! lehűtjük, majd 40 ml vizet adunk hozzá. A kapott elegy pH-ját nátrium-karbonát és tömény hídrogén-kíoríd hozzáadásával 7-re állítjuk be. A terméket összegyűjtjük, vízzel mossuk, majd szárítva szilárd anyagként 0,216 g 4-(2-hidroxl·6~metil-f©nil-amíno)~ -6,7~dímeíoxí-kínotin~3~karbonitnií kapunk. Olvadáspont: 245-247 °C. Tőmegspektrum (m/e) M*H: 336,1363.
247. példa ~ (3 - C i a η o ~S»7 -d l m et οχ I - k in ο 11 n -4 -11 - a mi η o) - b e n z a m i d
0,249 g 4~klör-6,7~dimeioxi~3-kínoiín-karbQnitril, 0,136 g 3-amino-benzamíd, 20 mg piridin-hídroklorld és 10 ml etoxí-etanol elegyét keverés közben nitrogénatmoszféra alatt 30 percen át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. Az ©legyet lehűtjük, majd 40 ml vizet adunk hozzá. A kapott elegy pH-ját nátrium-karbonát és tömény hsdrogén-klorid hozzáadásával 7-re állítjuk be. A terméket összegyűjtjük, vízzel mossuk, majd szárítva szilárd anyagként 0,321 g 3-(3-cÍano-8f7-dímetoxi-kinolin-4-il~amino)-benzamidot kapunk. Olvadáspont: 253-256 °C, Tömegspektrum (m/e) M*W: 349,1301.
24S. példa
4-(3~8róm-4-metil-fenH-amlno)-S!f7-diínetoxl-kinolln«3’
-karbonttnl
0,249 g 4-klőr-6,7-dímetoxi-3-kínolín-karbonítrsl, 0,186 g 3-bróm-4-mefil-anílin: 20 mg piridin-hídrokiorid és 10 ml etoxs90646-1212/VÖ/LZs ©07/0898/06489
- soo - -η **·♦ *·»' «·* φ»
-etanol elegyét keverés közben nítrogénatmoszféra alatt 30 percen át visszacsepegö hűtő alatt forraljuk. Az elegyet lehűtjük, majd 40 ml vizet adunk hozzá, A kapott elegy pH-jáf nátrium-karbonát és tömény hidrogén-klorid hozzáadásával 7-re állítjuk be. A terméket összegyűjtjük, vízzel mossuk, majd szárítva szilárd anyagként 0,288 g 4-(3-brdm-4-metil-fenll-amíno)~ -ej-dímatoxl-kinoIln-S-karbonitrilt kapunk. Olvadáspont: 292-294 °C. Tömegspektrum (El, m/e) M: 397,0446.
249. példa
4-(3-Klór-4“hidroxí-fenH-ammo)“6f7-dlmetoxi-kmotm-3«
-karbonitrii
0,249 g 4-klór-e,7-d!metoxí-3-klnoíín~karbonÍtrh, 0,144 g 4-amino-2-kiőr-fenol, 20 mg psrídin-bídroklorid és lö ml etoxi-etanol elegyét keverés közben nitrogénatmoszféra alatt 30 percen át visszacsepegö hűtő alatt forraljuk. Az elegyet lehűtjük, majd 40 ml vizet adunk hozzá. A kapott elegy pW-ját nátrium-karbonát és tömény hidrogén-klorid hozzáadásával 7-re állítjuk be, A terméket összegyűjtjük, vízzel mossuk, majd szárítva szilárd anyagként 0,258 g 4~(3-klór-hidroxí-fenil~amlno)-8,7-dimetoxi-kínolin-3-karbonitrilf kapunk. Olvadáspont: 230-232 °C. Tőmegspektrum (El, m/e): M 365,0719.
250» példa ejT-DImetoxi-á-Cl-metlI-szulfanii-fenil-aminoj-klnolín-S-karbonitril
0,249 g 4-kiór-6,7-dimetoxi-3-kinohn-karbonifrík 0,139 g 2-(metii-merkaptoj-anliin, 20 mg piridin-hidroklorid és 10 ml etoxl-etanoi elegyét keverés közben nítrogénatmoszféra alatt 30 percen át visszacsepegö hűtő alatt forraljuk. Az elegyet lehűt9GS4S~121WO/LZs
PCT/USSSZ0S4Sö
201 *
jük, majd 40 ml vizet adunk hozzá. A kapott elegy pH-ját nátrium-karbonát és tömény hídrogén-kloríd hozzáadásával 7-re állítjuk be, A terméket összegyűjtjük, vízzel mossuk, majd szárítva szilárd anyagként 0,184 g e,7-dimetoxi-4-(2-metíl-szulfaníl~ -fenH~amlno)~kinoiin~3~karbömfnlí kapunk. Olvadáspont: 245-247 °C. Tőmegspektrum (Et, m/e): M 351,1051.
251. példa
Betíi-2-(dtmetil-amino-metltén~amino)-4s5'dietoxl”ben4,79 g (20 mmol) metil-2-aminQ-4,5-dietoxl~benzoát 20 ml DMF-ben lévő kevert oldatához 0 °G hőmérsékleten 15 perc alatt 2,24 ml (24 mmol) foszforll-kforidöí adunk. Az elegyet 55 ®C hőmérsékletre melegítjük, majd 45 percen át keverjük. A kapott oldatot metilén-kioriddal hígítjuk, 0 °C hőmérsékletre hütjük, majd 5 perc alatt 80 ml előhűtött, 1 mol/i koncentrációjú nátrium-hídroxid-oldattal kezeljük. A szerves fázist elválasztjuk, majd 0 °C hőmérsékleten vízzel mossuk. Az oldatot szárítva és betöményítve borostyánszínű olajat kapunk. NMR (COGI3): δ 3,00 (s, tfeN).
252. példa
1»4”Oih1droklnolirt-6,7-dletoxi-4-©x©-3-karfo©nltril perc alatt n-bufll-líüum hexánban készített 17,6 ml 2,5 mol/l koncentrációjú oldatát (44 mmol) 25 ml THF-ben keverés közben 2,35 ml (45 mmol) acetonitrii 44 mi THF-ben lévő oldatával elegyítjük. Az elegyet 15 percen át -78 5C hőmérsékleten keverjük, majd 30 perc alatt 5,83 g (18,8 mmol) etíl-2-(dimetil-amlno-metiién~amino)~4,5-díetoxi-benzöát 30 ml THF-ben lévő oldatával kezeljük. Ezt követően az elegyet -78 í:C
90646-1212/VO/LZs
PC7/US88/PS48Ö
-* φφ*» >}.
202 «♦χ hőmérsékleten 30 percen át 5,7 ml (100 mmol) ecetsavval kezeljük, majd szárazra bepároljuk. A maradékot vízben keverjük, a kapott csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, majd szárítva 4,01 g píszkosfehér színű szilárd anyagot kapunk. NMR (DMSO-ds): δ 8,58 (s, 2-H).
253, példa
4-Kiór-6í7-di«toxl-3-kloolln-karbonhril
A 115. példában Ismertetett módon 1,4-dihídrokinoiin-8f7-dietoxl-4-oxo-3-karbonítriít foszförii-kloriddal kezelve a cím szerinti vegyületet rózsaszínű szilárd anyagként kapjuk. Olvadáspont: 170-175 °0.
254. példa
4-[3-Kldr-4-(fensi-tio)-feniÍ-amino]-6,7«dletoxi«3“kmolin-karbonltrll
A 105. példában Ismertetett módon 4~klőr-6t7-dietöxi~3~ -klnolin-karbonitrilt 3~klór~4~(feníl-ho)-anlHnnal kezelve a cím szerinti vegyületet cserszínű szilárd anyagként kapjuk. Olvadáspont; 38-94 °C.
255. példa
4-(3”Klőr-4-(fenH-tio)-feni1~amino]-Ss7-dlmetoxi-3-klnolirs-karfoonltril
A 105. példában ismertetett módon 4~klór-6,7-dímetoxí~3~ -kinolin-karbonítrUt 3-klór-4-(feníl-tio)-anüinnal kezelve a cím szerinti vegyületet cserszínű szilárd anyagként kapjuk. Olvadáspont; 124-130 ÖC.
256, példa
Α-ΙΟ-ΚΙόΓ-Α-ΙΙοοΓ-ίοηΗ^ηιΙηοΙ-Β,Ι^ΙοΙαχΙ-δ-ΚΙηοΗηΛδί»
90646-1212/VO/LZs
PCT/US9S/ÖS4S6 νφφ.φ φφφ» » Φ Φ «
203 baoiiril
A 105. példában ismertetett módon 4~klór~6 J~dietoxi-3~ -kínoiin-karbonítriít 3-klőr-4~ftuor-anilínnal kezelve a cím szerinti vegyületet piszkosfehér színű szilárd anyagként kapjuk. Olvadáspont: 194-198 °C.
257, példa
-{3 - A c e f 51 -f e n i I - a m I n o| - 6,7«d í eto x i«3 - k í n ol t n > k a rb ο η i f r IS
A 105. példában ismertetett módon é-kíór-SJ-dietoxi-S-kinolin-karbonltrílt 3-amino~aoetofenonnal kezelve a cím szerinti vegyületet piszkosfehér színű szilárd anyagként kapjuk. Olvadáspont: 191-194 eC.
258« példa
4»<N “Metil-feni i“amine)~5s7~díetöxi«3~kinoiin~karbonitrii
A 105. példában ismertetett módon 4~klőr~8f?~dieiöxí~3-klnolin-karbonitnit N-metil-anihnnaí kezelve a cím szerinti vegyűletet cserszínö szilárd anyagként kapjuk. Olvadáspont: 153-155 °C.
2SS. példa
4-(Fenll»amlnoj-6,7»dietoxi“3-kínoHn«karbonttrll
A 105. példában ismertetett módon 4-kiőr~8,7~dÍetoxi-3-kínolin-karbonitrllt aniünnsl kezelve a cím szerinti vegyületet cserszínű szilárd anyagként kapjuk. Olvadáspont: 188-170 °C.
280. példa
4-(4-ΓΙηοΓ-ίοηΙΙ»^ΓηΙηο|~δ?7-0ίοίοχ1-3^ΙηοΗη-ΚθΓόοηΗΓΐΙ
A 105. példában ismertetett módon 4-klór-6,7-dietoxi-3-kinoím-karboníiníi 4-fluor-anilinnal kezelve a cím szerinti vegyületet cserszínű szilárd anyagként kapjuk. Olvadáspont; 177-181 °C.
90646-1212/VO/LZs
RCT/USSS/ÖS4SÖ
Φ X
204 ♦ ΧΧ4Φ * 4 « **·♦ *»« *
281. példa
4-(4-ΡΙθ0Γ-2-?η©ΙΙΙ’'ί«ηϋ-3ηιΙηο)-6>7~«ίΙβ^οχΙ-3>ίάηο1Ιί?-ίίδ?bonitril
A 1G5. példában ismertetett módon 4kiór~Ss7~dietoxh>3“kinoiln-karbonitrllt 4-fluor-3~metit~aniíínnal kezelve a cím szerinti vegyületet cserszínű szilárd anyagként kapjuk. Olvadáspont: 105-108 °C.
262, példa
4»(3-Klcr”fenii-amÍno}-8s7-dletcxi-3-kinohn”karbonitrll
A 105. példában ismertetett módon 4~kiór~6,7~dletcxí-3~ -kinolin-kafbonitfllt 4-fiuor-aníllnnal kezelve a cím szerinti vegyületet cserszínű szilárd anyagként kapjuk. Olvadáspont: 188-190 °C.
283. példa
4”(3-Fluor~fenil»amino)-8lí7~dletöxi-3-klnolin-karfoonhrll
A 105. példában Ismertetett módon 4-k!őr-8,7-díeíoxi-3-klnolln-karbonltrilt 3-flucr-anilinnal kezelve a cím szerinti vegyületet cserszínű szilárd anyagként kapjuk. Olvadáspont: 192-195 °C.
284, példa
4-(3-Ámino-fenH~ammo)-6?7~dimefoxi-3~kinolín-karbonitrií
3,73 g (15 mmol) 4-klőr-8,7-dimetoxi-3-klnolin-karbonítnl, 4,86 g (45 mmol) 1,3-diamino-benzol, 1,21 ml (15 mmol) pináin és 45 ml etoxi-etanoi kevert elegyét 30 percen át visszacsepegö hűtő alatt forraljuk, lehűtjük, majd nátrium-hidrogén-karhonát vizes oldatával keverjük. A kapott szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Etanolból végzett áikrísiáíycsí99646-1212/VO/LZ.s
PCT/US9S/Ö6480
205 * »X«« Φ«ΧΦ <.* w»* ♦* '♦ Φ X Φ » * Λ * Φ **» Φ X Φ * * * Φ *· X * *** ΧΦ Φ» >« φψ* lássál barna színű szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 222-228 °C.
285. példa
4- (3 - Ac e t a mid o «fe nii «am In o) »8,7 «d i meto x i - 3 - k I η © 11 n -fca rbonitril
0,98 g (3,0 mmol) 4“(3~amino-feníl-amíno)-6,7-dímetoxi-3-kinohn-karbonÍlnl 9,0 ml ecetsavban lévő Rovart oldatához 25 °C hőmérsékleten 0,85 mi (9,0 mmol) ecetsavanhídrídet adunk. 2 óra múlva az oldatot szárazra bepároljuk, és a maradékot metanollal keverjük. A kapott oldatot betöményítjük, és a maradékot etanalból átknstáíyosítva 0,50 g borostyánszínű szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 147-150 °C.
266, példa
4~[3-{2~Butin©il“aminö)”feni!”ammoI«8/7~dimet©xi-3~ki~ nolin-karbomtrii
0,21 g (2,5 mmol) 2-butinsav 8,5 ml THF-ben lévő jéghideg oldatához 0,28 ml (2,0 mmol) izebutíi-kíór-hangyasav-észiert és 0,22 ml (2,0 mmol) N-metil-morfolínt adunk. 10 perc múlva 0,32 g (1,0 mmol) 4-(3-amíno-fenll-amino)-6,7-chmetoxl~3-klnolín-karbonlfrii 8,5 ml THF-ben lévő oldatát adjuk hozzá, a kapott reakeióelegyet 18 órán át 25 °C hőmérsékleten keverjük, majd vízzel hígítjuk. A kapott szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, majd metanolból átkristályosítva 0,12 g píszkosfehér színű szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 193-196 °C.
287. példa
4-(3-( Hidroxl-mailt) -feni í~amm©]-657-dimet©xi-3~kln©íin90S4S-1212?VO/L2s
PC'nUSS8/öS48S
20S * φ » φ φ ΦφΦ Ν»« . φ * φ ** φ* * «Γ>
-karfoonítrll
7,46 g (30 mmol) 4-kiőr-8t7-dimetoxi-3-kinolin-karbonitrÍi, 7,39 g (80 mmol) S-amino-benzii-elkOhol, 2.43 ml (30 mmol) pirldin és 90 mi etoxi-etanol kevert elegyet 5 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk, lehűtjük, majd vizes nátirum-hidrogén-karbonát-oldattal keverjük. A kapott szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Metanolból végzett átknstályositással barna színű szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 250-256 °C.
288. példa
4-[3~(Klór-metlf l-fensI-amlnoj-e^-dimetoxI-S-kinalln’ -karbonitril ml DMF-bez 26-30 °C hőmérsékleten keverés közben 0,70 ml (8,0 mmol) foszfor-trikloridot adunk. 60 perc múlva az elegyet Ö °C hőmérsékletre hütjük, és 6 ml öMF-ben szuszpendált 1,34 g (4,0 mmol) 4-[3-(hidroxí-metíl)-feníl·aminol“6y7-dl· metoxí-3-kinolin-karbenitrilt adunk hozzá. Az elegyet 25 °C hőmérsékletre melegítjük, 15 percen át keverjük, majd jeges fürdőben újra lehűtjük, ezt követően meíilén-kloríd és vizes nátrium-hidrogén~karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, majd betöményltve 1,15 g borostyánszínű szilárd anyagot kapunk. NMR (CDCI3): Ő 4,79 (s, ChhCf).
289. példa
A-IS-CÁcetil-tiometilj-feníl-amlnoJ-ejT-dimeíoxi-S-kmo» tin-karbomtrií
5,4 ml DMF-ben oldott 0,97 g (2,7 mmol) 4-(3-{klőr-metil)~fenil-aminoj-8I7-dimetoxl·3-kinolin-karbonitriihez keverés közben 25 °C hőmérsékleten 0,93 g (8,1 mmol) kálium-hoacetátot §0646-1212/VO/L2s
PCT/USSa-'GS4Sö
207 ,: β ,~: «*· ί '* * * * ♦ * * »*· »4 * S Μ* ·,# * βϊ
4ί<** 6»» * « «* 4*>
* adunk. 30 perc múlva az elegyet metilén-klond és víz között % * megosztjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, majd betöményítjük. A maradékot etíl-acetátböl átkrístályosítva 0,43 g sárga színű szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 172-177 °C.
270, példa
4-(3-(Τί0ϊη©ΙίΙ)·4βηΗ-3ϊη1ηο1-δ,7^ίπΐδίοχ1»3·4«Ιη0ΐΙη-ΐ€3Γbonltril
1,23 g (3,13 mmol) 4-[3-(3θβ1ίΙ-ί1οιηβΙίΙ)~ίοηίΙ-δηι1ηο]-8,7-dímetoxí-3~kínolin~karbonltril, 12,5 ml tömény ammónlum-hídroxid, 63 ml etanol és 32 ml DMF kevert elegyét 2.5 órán át 85 °C hőmérsékletre melegítjük, majd száraz állapot eléréséig betöményítjük. A maradékot metílén-kiorid és víz között megosztjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, majd betöményítjük, A maradékot szílikagéíen lefolytatott kromatográfiás eljárással kezeljük, eluálószerként metilén-kíorld, etil-acetát és metanol elegyét használva piszkosfehér színű szilárd anyagot kapunk. Tömegspektrum (m/e) M*H: 352,1.
271, példa
2“<Dimetö-amm0~metilén~amino)»3~metoxi»benzoesa¥~
-mefll-éazter
5,0 g (29,9 mmol) 2-amíno-3-mefoxí-benzoesav és 25,0 ml DMF-DMA elegyét 2,5 órán át 100-105 °C hőmérsékletre melegítjük, majd az oldószert eltávolítva bíborvörös színű viszkózus olajat kapunk. Hűtőszekrényben tartva az olaj megszilárdul, ennek során bíborvörös színű szilárd anyagként 5,8 g terméket kapunk (kitermelés: 82,8%). Tömegspektrum (m/e) M+H: 236,9.
90646-1212/VCVtZs
PCT/US98/GS4SQ
2G8 ****
4ί«χ * * «
2?2. példa
1,4 ^· DI h i d r o -8 -me to x I »4 - ο x o -3»ki η ο I i n«k a r b ο n h r j 1
35,0 ml THF-hez -78 °C hőmérsékleten 5 perc alatt 28,8 ml (88,4 mmol) n~Bu!d-oldatot adunk. A kevert oldathoz TG perc alatt 3,55 ml (67,9 mmol) CH3CN 85 ml THF-ben lévé oldatát adjuk, miközben az oldat fehér szuszpenzióvá válik, és a keverést -78 °C hőmérsékleten 15 percen át folytatjuk. A szuszpenzióhoz 30 perc alatt 45 ml THF-ben oldott 5,8 g (24,5 mmol) 2-(dimetíi-amíno-metiién-amínoj-S-metoxí-benzoesav-metií-észtert adunk, és a keverést -78 cC hőmérsékleten 30 percen át folytatjuk, miközben az elegy fokozatosan átlátszóvá válik. A reakciót 8,5 ml ecetsavval befagyasztjuk, A kapott sűrű szuszpenziót keverjük és hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Az oldószer túlnyomó részét elpárologtatjuk, és a maradékot hideg vízben oldjuk. A kivált szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük és vízzel mossuk. Vákuumban végzett szárítással piszkosfehér színű szilárd anyagként 3,8 g terméket kapunk (kitermelés: 77,6%). Olvadáspont: 270 °C (bomlik). Tömegspektrum (m/e) M+H: 201,1.
273, példa
4-Klőr-8-metoxi-3-tinolin-karbonitrsl
3,8 g (19 mmol) 1,4-dihidro-8-metoxí-4-oxo-3-klnohn-karbonitril, 40 ml foszforil-klohd és 5 csepp DMF elegyét 0,5 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. Az elegyet száraz állapotra betöményítjük, és a maradékot hexánnal hígítjuk. A szilárd anyagot összegyűjtjük, híg, hideg nátnum-karbonát-oldaitel elegyítjük, majd etil-acetáttal több alkalommal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd
S0646-1212A/Q/LZS
PCT/U588/QS48a
- 209 β« *««« »«.«* * * . » »»* ♦»« ** «« «ί S» »«»’ szilikagél betéten keresztül szűrjük. Az oldószert eltávolítva píszkosfehér színű szilárd anyagként 3,8 g 4-klór~8~meioxl-3~ -kinobn-karbonítnlt kapunk (kitermelés: 91%). Tömegspektrum (m/e) M+H: 219,1.
274, példa
4”[(3-Brőm-fen1l)»amlno}-8-meí©xS“3-k:inellR-karb©nhrll
328,0 mg (1,5 mmol) 4-klór-8-metoxí-3-kinolln-karbonitrll, 309,7 mg (1,8 mmol) 3-bróm-anilln és 173,3 mg (1,5 mmol) plrídln-hídroklond 15 ml 2-etoxi-etanolban lévő oldatát nitrogénatmoszféra alatt 0,5 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot vízzel hígítjuk, majd az elegy pH-ját hígított nátrium-karbonát-oldattal a 7-8 tartományba állítjuk be. A csapadékot összegyűjtjük, díetíl-éterrel mossuk, majd vákuumban szárítva sárga színű szilárd anyagként 476,1 mg terméket kapunk (kitermelés: 89,6%). Olvadáspont: 210-212 °C. Tömegspektrum (m/e) M+H; 353,8, 355,8.
275. példa
4-(4»ΚΙόΓ-2“7ΙοοΓ^οηΙΙ-θΓηΙηο)’·8-?ηδ1οχΙ^ίηοΙΙη-3-Ι<3ΓΡοmini
A 274. példában ismertetett módon járunk el. 328,0 mg (1,5 mmol) 4-klőr~8-metoxi-3-kinolin-karbonitríl, 173,3 mg (1,5 mmol) pirldín-hidroklorid és 240,0 mg (1,7 mmol) 2-fiuor-4-klőr-anllín 15 ml 2-etoxi-etanolban lévő elegyét 2 órán át 100 °C hőmérsékletre melegítjük. A feldolgozást követően píszkosfehér színű szilárd anyagként 431,3 mg terméket kapunk (kitermelés: 87,9%). Olvadáspont: 217 aC (bomlik). Tömegspektrum (m/e) M+H: 327,8, 329,9.
eOS4S-1212/VO/tZs
PCT/USS8/0S480
- 210 ** *:x* «***
276. példa
- (3-Η i d fö χ I»4 - m etil «I e η 11 -a minő) -8 -m el οχ i-ki n ö lin -3- k a rbonitril
A 274. példában ismertetett módon járunk el. 328,0 mg (1,5 mmol) 4~klőr-8-metöxí~3~kinolin~karbonitríl, 173,3 mg (1,5 mmol) piridín-hidröklorid és 203,2 mg (1,7 mmol) 3-hldröxl-4-metil-anilín 15 ml 2-etoxi-etanölban lévő elegyét 1,5 órán át 100 °C hőmérsékletre melegítjük, A feldolgozást követően sárga színű szilárd anyagként 407,7 mg terméket kapunk (kitermelés: 89,4%). Olvadáspont: 148-150 °C. Tőmegspektrum (m/e) M+H: 308,9.
277. példa
4-(3-Dimeftí-arnino-fenU-amíno)-8-metoxi-klnolin-3-karbonitrií
A 274. példában ismertetett módon járunk el. 250,0 mg (1,1 mmol) é-klőr-S-metoxl-S-kinolm-karbonltríl, 273,3 mg (3,0 mmol) plrídln és 261,4 mg (1,25 mmol) 3-dimeiíl~aminö~aniiin~ -hidrokloríd 10 ml 2-etoxi-etanolban lévő ©legyét 1,5 órán át 1ÖÖ °C hőmérsékletre melegítjük. A feldolgozást követően sötét zöldessárga színű szilárd anyagként 294,8 mg terméket kapunk (kitermelés: 73,4%). Olvadáspont: 222-225 ÖC. Tőmegspektrum (m/e) M+H: 319,0.
278. példa
4“(4«Bτőm-3-hidFöxi-fenil·am1nö)«8»mefoxi-kmöiin“3“kaFbonitril
A 274. példában ismertetett módon járunk eh 250,0 mg (1,1 mmol) 4~klör-8-metoxí~3~kinonn~karbonitriL 131,7 mg (1,1 mmol) piridin-hidroklorid és 286,7 mg (1,3 mmol) 4-hróm~380646-1212/VO/LZs
PC17US9S/064SÖ
211
ΦΦ φ φ • * φ
-hidroxi-anhin 10 ml 2-eföxi-atanoíban lévő elegyét 1,5 órán át 100 °C hőmérsékletre melegítjük. A feldolgozást követően rózsaszínű szilárd anyagként 374,1 mg terméket kapunk (kitermelés: 88,8%). Olvadáspont: 146 °C (bomlik). Tőmegspektrum (m/e) M+H: 369,9.
279. példa
4»(3-Hidroxi-4-metoxi-fenil-amino)-8-metoxi-klnoiin-3-karbonltril
A 274. példában ismertetett módon járunk el. 200,0 mg (0,92 mmol) 4-kiór-8-metoxi-3-kmoiin-karbonllril, 108,7 mg (0,92 mmol) piridin-hidroklorid és 140,6 mg (1,0 mmol) 5-amíno-2-metoxi-fenol 10 ml 2-etöxí-efsnolban lévő elegyét 2 órán át 100 °0 hőmérsékletre melegítjük. A feldolgozást követően sötétsárga színű szilárd anyagként 261,6 mg terméket kapunk (kitermelés: 89,0%). Olvadáspont: 138-140 °C (bomlik). Tömegspekfrum (m/e) M+H: 321,9.
280. példa
- e toxi -4 - (2» 4, δ -t ri fi u e r-f e η 11«ara i η o) - ki η ο 11 n - 3 - k a rb o nitril
A 274. példában ismertetett módon járunk el. 200,0 mg (0,92 mmol) é-klöf-S-metoxí-S-kinohn-karbonitríi, 105,7 mg (0,92 mmol) piridin-hidroklorid és 148,8 mg (1,0 mmol) 2,4,6-influor-anilin 10 ml 2-etoxi-etanolban lévő elegyét 2 órán át 100 °C hőmérsékletre melegítjük. A feldolgozást követően sárga színű szilárd anyagként 112,6 mg terméket kapunk (kitermelés: 37,4%), Olvadáspont: 297 °C (bomlik). Tömegspektrum (m/e) 330,0.
90646-1212/VO/LZs
PCT/USSS/66480
212 * ♦ Φ Φ ««:«· φφφ
281. példa
4-(3-Ridroxi”4-metil-fení1-amíno)“7-metoxí~kinolin-3-kar~ foonhrii
200 mg (0,91 mmol) 4-kSör~7-metoxi~3-kinoHn~karbönltnl és
135.5 mg (1,10 mmol) 5-amino-o-krezoí 10 ml 2-etoxi~etanoiban készített szuszpenziójához 105,6 mg (0,91 mmol) pirídín-hidroklondot adunk. A kapott reakclóelegyet 1 órán át visszacsepegó hűtő alatt forraljuk, majd az oldószert eltávolítjuk. A kapott maradékhoz 30 mi vizet adunk, és az elegyet hígított nátríum-karbonát-oldat hozzáadásával 7-8-as pH~érték eléréséig semlegesítjük, A csapadékot szűrön összegyűjtjük, majd vízzel és dietíi-éterrei mossuk. Vákuumban végzett szárítással sárga színű szilárd anyagként 277 mg terméket kapunk (kitermelés: 99%), Olvadáspont: >250 °C, Tömegspektrum (m/e) M + H:
305,9.
282. példa
4-(4-Klőr-2-fluor-5-hidroxi“fenil-amíno)-7-metoxí-kinolin-S-karbemtril
A 281. példában ismertetett módon járunk el, ennek során
218.6 mg (1,0 mmol) 4~klőr-7-metoxi~3-kinolín-karbonitrílt,
263,5 mg (1,2 mmol) anilínt és 115,6 mg (1,0 mmol) pírídin-hidrokloridot használunk 10 ml 2-efoxí-etanolban. A reakcióelegy feldolgozása során vörös színű olajos maradékot kapunk, A maradékhoz 10 mi metanolt és 1 ml 28-30 iőmeg%~os ammőníum-hldroxid-oldatot adunk. A kapott elegyet 30 percen át 50 °C hőmérsékletre melegítjük, majd az oldószert eltávolítjuk. A kapott maradékhoz vizet adunk. A kivált szilárd anyagot szűrjük, majd vízzel és díetil-éter és etíl-acetát (1:1 térfogatarányú)
9S64S~12t2/VO/LZs
PCT/US98/Ü64S8
213 elegyéveí mossuk. Vákuumban végzett szárítással barna színű szilárd anyagként 142,1 mg terméket kapunk (kitermelés: 41,4%). Olvadáspont: 240 °C (bomlik). Tömegspektrum (m/e) M+H: 343,9, 345,8.
283. példa é-lé-Kídr-S-flyoF-feníl-aminel-e-metoxI-kinoSln-S-karbonitril
A 281,. példában Ismertetett módon járunk el, ennek során
218,8 mg (1,0 mmol) 4«klör“8-metoxi-3~kinoiln-karbon!trilt,
174.7 mg (1,2 mmol) 4-klór-2~f!üor-anilint és 115,6 mg (1,0 mmol) pírídín-hidroklorídot használunk 10 ml 2-etoxi-etanolban. A reakcióelegyet feldolgozva sárga színű szilárd anyagként
319.8 mg terméket kapunk. Olvadáspont: >259 °C. Tömegspektrum (m/e) M*H: 325,9, 327,9.
284« példa
4”(3-HidFoxl~4“metil-fan11-amlno)”8“metaxi-kinolln“3-karbonitríl
218,6 mg (1,0 mmol) 4~klör~8-metöxí-3~kinoíín-karbonHri! és 147,8 mg (1,20 mmol) 5-amine-o-krezol 10 ml 2-etoxi~ -etanolban készített szuszpenziójához 115,8 mg (1,0 mmol) plridln-bidrokloridot adunk. A kapott reakcióelegyet 1 órán át visszaesepegö hűtő alatt forraljuk, majd az oldószert eltávolítjuk. A kapott maradékhoz 30 ml vizet adunk, és az eiegyet hígított nátrium-karbonát-otdat hozzáadásával 7-8-as pH-érték eléréséig semlegesítjük. A csapadékot szűrón összegyűjtjük, majd vízzel és dietil-éterre! mossuk. Vákuumban végzett szárítással sárga színű szilárd anyagként 278,3 mg terméket kaSOS46-1212/VO/L2S
PCT/U3S8/Ö6488
- 214 > « * φ φ *
X χ « X * φ φ φ: * χφ φ χ φ < * * φ φ * φ φ * φ ** ♦:·»·» púnk (kitermelés: 91%), Olvadáspont >250 °C (bomlik). Tömegspektrum (m/e) M*H: 305,9.
285. példa
4-(4-KÍőr-2«fluor-S-hIdroxi-fenH-amino>-6-m8toxi’-kinotm-3~karboni£ril
A 282. példában megadott módon járunk el, 10 ml 2-etoxí-etanolban lévő 218,6 mg (1,0 mmol) 4-klór-6-metoxi-3-kinolin-karbonltrííhez és 283,5 mg (1,2 mmol) anilínhez (800908 jelű katalizátor) 115,8 mg (1,0 mmol) pírídín-hídroklorídot adunk. A reakcióelegy feldolgozása során sótét színű olajos maradékot kapunk. A maradékhoz 10 ml metanolt és 1 ml 28-30 tömeg%-os ammőnium-hldroxid-oidatot adunk. A kapott eiegyet 30 percen ét 50 cC hőmérsékletre melegítjük, az oldószert eltávolítjuk, majd a maradékot jéggel hűtött fürdőben vízzel és díetil-éterrel eldörzsöljük. A kivált szilárd anyagot szűrjük, majd vízzel és dietil-éterrel mossuk, Vákuumban végzett szárítással halványbarna színű szilárd anyagként 83,2 mg terméket kapunk (kitermelés: 24,2%). Olvadáspont: 228-230 °C. Tömegspektrum (m/e) M+H: 343,8, 345,8.
288, példa
4-(3s8”Diklór-4-hidroxí“fenil“am1no)-6f7-dÍmetoxi-kinO” lm-3-karbonhnl ml 2-etoxl-etsnolban 248,7 mg (1 mmol) 4-k1ór-6,?« -dímetoxí-3-klnolÍn-kafbonitriit, 213,8 mg (1,2 mmol) 4-amlno-2,8-diklór-fenolf és 115,6 mg (1 mmol) píridín-hidroklorldot tartalmazó reakcióelegyet nitrogénatmoszféra alatt 1 órán át visszacsepegő hütő alatt forralunk. Az oldószer eltávolítása után kapott maradékot vízzel hígítjuk, majd hígított nátrium90S4S-1212/VÖ/LZs
PCT/OSSS/OS4SO <· Φ X « φ ♦
215
-karbonát-oldattal 7-8-as pH-érték eléréséig semlegesítjük. A csapadékot szűrjük, vízzel majd diebl-éter és etil-aoetát (1:1 térfogatarányű) eiegyével mossuk. Vákuumban végzett szárítással sárga színű szilárd anyagként 346,7 mg terméket kapunk (kitermelés: 88,8%), Olvadáspont: >250 °C. Tömegspektrum (m/e) M*M: 389,8, 391,8.
287. példa
- (2 - ΗI d r o x I -4 - m e ti I »Te η i I - a ra I η o) - 6,7 - d í m et ο x í - k I n ol I n - 3 ~ «karbonitril
A 288. példában ismertetett módon járunk el, ennek során 10 mi 2-efoxi-etanolban lévő 248,7 mg (1 mmol) 4-klór-8,7-dimetoxi-3-kinolin~karbonlfrilt 115,8 mg (1 mmol) pirídin-bidroklorld jelenlétében 147,8 mg (1,2 mmol) 8-amino-m-krezollal reagáltatva halványbarna színű szilárd anyagként 287,5 mg terméket kapunk (kitermelés: 85,8%). Olvadáspont: >250 ’C, Tömegspektrum (m/e) M+H: 335,9,
288. példa
-( 4 - Η1 d r ο xI ~3,5 -d l m e ti 1 -f e n 11«a m in o) ~6 s 7 -d 1 m e te x i -k 1 η o lin«3«karbonitril
A 286. példában ismertetett módon járunk el, ennek során 10 ml 2-etoxi«etanolban lévő 248,7 mg (1 mmol) 4-kÍór-S,7-dl· metoxi-3-kino!in-karbonltriit 115,8 mg (1 mmol) píridin-hidroklortd jelenlétében 184,8 mg (1,2 mmol) 4-amino-2,S-dimetll-fenollai reagáltatva halványbarna színű szilárd anyagként
232,9 mg terméket kapunk (kitermelés: 88,7%). Olvadáspont: 234-238 °C. Tömegspektrum (m/e) M+H: 349,9.
9QS4S-1212/VO/LZs
PCT/US9S/064S0
216 * Φ ΦΦ Φ χχ φφ. χΦ «Φ«Φ
Φ > χ. «. « > >
* Φ Φ. ΦΧΦ Χφφ φ φ φφ φ φ φ
ΦΦΦ *Χ ΦΦ φφ φφΦ
289. példa ~ {3»CI a η ο - 8 s 7 -d i m e t ο x i - k I η ο 11 n - 4 - iI » a m I η o) - b e n z a m I d
A 288, példában ismertetett módon járunk el, ennek során 10 mi 2-etoxi-etanolban levő 248,7 mg (1 mmol) 4-klőr-8?7-dlmetoxl-3-ktnolin-karbonitnlf 115,8 mg (1 mmol) pirídin-hídrokloríd jelenlétében 183,4 mg (1,2 mmol) 4-amino-benzamiddal reagáltatve halványsárga színű szilárd anyagként 255.7 mg terméket kapunk (kitermelés: 73,4%). Olvadáspont: >250 °C. Tőmegspektrum (m/e) M+H: 348,9.
290. példa
- < 5 ~ KI é r -2 » b 1 d r ο χ I -f e η i 1 - a m i η o) - 8, 7 - d l m e t o xi - k I n ο 11 o «3 -karbonltnl
A 288. példában ismertetett módon járunk el, ennek során 15 mi 2~etoxi-etanolban lévő 248,7 mg (1 mmol) 4~klőr~8,7-dl· metoxi-S-kinonn-karbonitrilt 115,8 mg (1 mmol) pmdín-bídroklorid jelenlétében 172,3 mg (1,2 mmol) 2~emino~klór-fenollal reagáltatve sárga színű szilárd anyagként 326,4 mg terméket kapunk (kitermelés: 91,9%). Olvadáspont: >250 ÖC, Tömegspektrum (m/e) M-rH: 355,8.
291. példa
- (3,5 - 0i b r ó m»4 - b 1 d r ο χ i -f e η í I - a m i η ο) - δ, 7 - d i m a t ο x i - k in o lm~3~karbonítnl
A 288. példában ismertetett módon járunk et, ennek során 15 ml 2-etoxi-etanoíban lévő 248,7 mg (1 mmol) 4~kiór~8,?-dimetoxi-3-kinolin-karbonltrilt 115,8 mg (1 mmol) piridin-hidrokíorid jelenlétében 320,3 mg (1,2 mmol) 4-amíno-2t8~díbróm-fe~ nolial reagáitatva szürke színű szilárd anyagként 427,1 mg
SG64S~12l2/¥O/tZs
PCT/USSS/Ö6480
217 * Α«ί» ί«Φ» 0 0 * * * 0 0X0 » * # »*♦ Χ00 . * 0 0 0 * 0 0 *'»·* »0 0ν ** 0 0* terméket kapunk (kitermelés: 89,2%). Olvadáspont: >250 C. Tőmegspektrum (m/e) M+H: 479,7, 481,8.
292. példa
4“<4~HidFexb2“mefil~fení!~amino)»Ss7-dimetoxl-kmotin«3-karbonitrit
A 286. példában ismertetett módon járunk el, ennek során 15 ml 2-etoxi-etanolban lévő 248,7 mg (1 mmol) 4-klór~8,7-dímetoxí-3-kínoiin-karbonltFilt 115,8 mg (1 mmol) pirídin-hídroklorid jelenlétében 147,8 mg (1,2 mmol) 4-amino-m-krezoltal reagáltetva lazacszínű szilárd anyagként 304,6 mg terméket kapunk (kitermelés: 90,9%). Olvadáspont: >250 °C. Tőmegspektrum (m/e) M+H' 335,9.
293. példa δϊ7’ΌΙ?ηβΙοχί»4-(ρΐΓΐεΙ1ο-3-ΙΙ’'8Γηιηο)^1ηοΙΙη-3-ίί«Γ&οη1ίΓί1
A 286. példában ismertetett módon járunk el, ennek során 15 ml 2-etoxi-etanolban lévő 248,7 mg (1 mmol) 4-klór-8,7-dimetoxí~3-kínolin-karbonitrilt 115,6 mg (1 mmol) pírídin-bídrokloríd jelenlétében 112,9 mg (1,2 mmol) 3-amino~piridlnnel reagáltatva narancsszínű szilárd anyagként 80,6 mg terméket kapunk (kitermelés: 19,8%). Olvadáspont: 231-233 °C, Tömegspektrum (m/e) M+H: 308,8,
294. példa
6,7-ΟΙί«©<οχί-4-(3-ηι«ΙΙ!-»ζΐίΙί8ηΗ-ΙβήΙΙ-3ίηϊηο>-ίζΙηοϊίη-3-karfeonítríl
A 288. példában ismertetett módon járunk el, ennek során 15 ml 2-etoxi-etanolban lévő 248,7 mg (1 mmol) é-klór-SJ-dl·· metoxí-3-kínolin-karbonítrdt 115,6 mg (1 mmol) piridin-hídroklorld jelenlétében 187,1 mg (1,2 mmol) S-jmetíl-tioj-anHínnal reSÖ64S-1212/VO/LZs
PCT/ŰS9S/0S4SÖ
218 * «ΦχΧ «Φ** χΧ ««,χ* ♦ * * X X X « » * X χχ* XX χ . * X «> * * X χ »»« »Α Χν XX β,χΧ agghatva piszkosfehér színű szilárd anyagként 134,1 mg terméket kapunk (kitermelés; 38,2%). Olvadáspont: >250 °C. Tömegspektrum (m/e) M*H: 351,9,
295, példa
4-(2»Rldroxi-5-*metH-fenil-'amíno>«8,7-dimetoxi>l<inolin«3«
-karfoonltrií
A 286. példában ismertetett módon járunk el, ennek során 15 ml 2-etoxi-etanolban lévő 248,7 mg (1 mmol) 4-klór-6,?-dímetoxi~3~kinolin-karbonitrilt 115,6 mg (1 mmol) píndln-hidroklorid Jelenlétében 147,8 mg (1,2 mmol) 2-amlno-p-krezollaí reagáltatva sárga színű szilárd anyagként 315,0 mg terméket képünk (kitermelés: 94,0%). Olvadáspont: 198-200 °C. Tömegspektrum (m/e) IvHH: 335,8.
296, példa
4-<2-Klór-4-hidrexi-fenil-amino>“8f7-dimetoxi-kinolln«3-karba nitríl
A 286. példában ismertetett módon járunk el, ennek során 15 ml 2-etoxi-etanolban lévő 248,7 mg (1 mmol) 4~klór~8s7-dímeioxi-S-kinolín-karbonhrilt 115,6 mg (1 mmol) piridln-hidroklorid jelenlétében 276,1 mg (1,5 mmol) 4-amino-3-klér-fenolíal reagáltatva halványbarna színű szilárd anyagként 299,2 mg terméket kapunk (kitermelés: 84,3%), Olvadáspont: >250 °C, Tömegspektrum (m/e) M*H: 355,8, 357,8.
297, példa
2-{3~Ciana>6,7~dimetöxi-kín©lin«4«H-amino)-feenzamid
A 286. példában ismertetett módon járunk el, ennek során 12 ml 2-etoxi-etanolban lévő 248,7 mg (1 mmol) 4-klór~6,7-dlmetoxi-S-kinolín-karbonifrilt 115,8 mg (1 mmol) piridin-hidrokloSGS4S-1212/VO/L2s
PCT/US9S/ÖS4S0
- 21S - AV*,.’ rrd jelenlétében 177,0 mg (1,3 mmol) antranil-amlddal reagáltatve sötétsárga színű szilárd anyagként 282,4 mg terméket kapunk (kitermelés: 84,0%). Olvadáspont 238-240,5 °C. Tömegspektrum (m/e) 348,9.
288. példa esJ-BimeíoxhARé-mefli-szulfamMemi-ammobklnolin-S-karbonitril
A 286. példában ismertetett módon járunk el, ennek során 12 ml 2~etoxí-etanolban Lévő 248,7 mg (1 mmol) 4-klór-6!7~dí~ metoxi-3~kinolin-karbonitrilt 115,6 mg (1 mmol) plridln-hidrokioríd jelenlétében 181,8 mg (1,3 mmol) 4-(metil~merkapto}-aniSínnal reagáítatva sárga színű szilárd anyagként 334,1 mg terméket kapunk (kitermelés; 95,2%). Olvadáspont: 235-237 °C. Tömegspektrum: (m/e) M+H; 351,9, 352,9, 353,8, 354,9.
2SS. példa
4-[4»(2-ΗίάΓ©χί»β1ίΙ>-ί«ηΙΙ-3ϊηίηο3«δ,7-0ΐΙπί©<©χΙ-Ιί1«οί1η-3«karbonitril
A 288. példában ismertetett módon járunk el, ennek során 12 ml S-etoxbetanolban lévő 248,7 mg (1 mmol) 4-klor-Ss7-dl· metoxi-S-kinoHn-karbonitrilt 115,6 mg (1 mmol) pirldln-hidroklorid jelenlétében 178,3 mg (1,3 mmol) é-amino-fenetit-alkoholial reagáítatva piszkosfehér színű szilárd anyagként 327,8 mg terméket kapunk (kitermelés: 93,9%). Olvadáspont: 208-210 °C. Tömegspektrum (m/e) M*R: 349,8.
300. példa
4»(254-Dlhidroxi-fenil·amino)-6!7-dimetoxl·kinolin»3-karbonítnl
A 288. példában ismertetett módon járunk el, ennek során
SSS4S-1212/VÖ/LZs
PCT/USS8/064SÖ
- 220 .·<?* ml 2-etoxi~etanolban lévő 248,7' mg (1 mmol) 4~kfór~617~dl· metöxl-3-kínolín-karbonítrlÍt 115,6 mg (1 mmol) píndin-bídroklorid jelenlétében 210,0 mg (1,3 mmol) 4-amlno-rezorcinollal reagáitatva sőtétbíbor színű szilárd anyagként 330,4 mg terméket kapunk (kitermelés: 98,0%), Olvadáspont: >250 °C. Tömegspektrum (m/e) M+H: 337,9.
301. példa
4“(2”(2>Η1ΐΐΓθχι»®ΗΙ>«ίοηΙ1-^?ηίηο]-δ5 7-dlmetoxi-kin©Hn«3> -karbonitríl
A 288. példában ismertetett módon járunk el, ennek során 12 mi 2-etöxi-etanolban lévő 248,7 mg (1 mmol) 4-klór-6,7-d!metoxí-3-kínolín-karbonitrilt 115,6 mg (1 mmol) pírídin-hldroklorid jelenlétében 178,3 mg (1,3 mmol) 2~amlno-fenetll-alko~ hollai reagáitatva rózsaszínű szilárd anyagként 218,4 mg terméket kapunk (kitermelés' 64,4%), Olvadáspont: 159-182 °C. Tömegspektrum (m/e) B+H: 349,9.
302. példa
- (3 - B rém -f e η i I - a m i no) - 8 s 7 - d i h id r ο x I -3-kin ο 11 n - k a rb ο η i t ri I
15,4 g (40 mmol) 4~(3~bróm~feni!-amlno}~6,7~d!metöxí-3-ki~ nolin-karbonitnl és 100 g pírídín-hldrekloríd kevert elegyét 20 percen át 210 °C hőmérsékletre melegítjük, majd 0 °C hőmérsékletre hűtjük, 100 ml tömény ammónium-bidroxiddal kezeljük és szárazra betöményitjük. A maradékot 1 I vízzel keverjük, és a kapott borostyánszínű szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Tőmegspektrum (m/e) W+H: 356,1, 358,1.
303. példa
4-(3-Brőm“fenH-amino)-6»7-di-n-propoxi-3-kinoÍin-kar90646-1212/VO/LZs
PC-T/US9S/Ö648Ö
221 bonitril
1,07 g (3,0 mmol) 4-(3-bróm>fenii-amino)-8,7-díh!droxi-3-kinotin-karbonhrii, 1,68 g (12,0 mmol) kálium-karbonát és 12 ml DMF kavart eiegyéhez 0 hőmérsékleten 1,17 ml (12,0 mmol) 1-jőd-propánf adunk. Az elegyet 25 °C hőmérsékletre melegítjük, 5 órán át keverjük, majd 0 °C hőmérsékleten etil-acetét és sósavval 8~as pH-jóra beállított víz között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, majd szárítjuk és betöményítjűk. A maradékot szHíkagélen lefolytatott kromatográfiás eljárással kezeljük, ennek során eluálószerként maliién-klorid, etll-aoetát és ecetsav elegyét használva amorf szilárd anyagot kapunk. Tömegspektrum (m/e) M*H: 440,2, 442,2.
3Ö4. példa
4>((3-Bróm”fenil)~N-acetll-amíno|-6,7-clihidroxi»3-klneNn-karbonitril
1,78 g (5,0 mmol) 4-(3-brőm-fenil)-amino-6í7-dihidroxi-3-kinölín-karbonUrH, 60 mg (0,50 mmol) dlmeth-amíno-piridm, 5,0 ml ecetsavanhidrid és 10 ml piridín kevert oldatát 1,5 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk, majd szárazra betörnényitjuk. A maradékot 50 ml metanol, 5 ml víz és 2,1 g (25 mmol) nátrium-bídrogén-karbonát elegyében 16 órán át 25 °C hőmérsékleten keverjük, majd szárazra betöményítjűk. A maradékot ecetsavval 4-5 pH-jűra beállított vízzel keverjük, a kapott szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A kapott szilárd anyagot THF-ben oldjuk, és az oldatot szilikagél betéten folyatjuk át. A szűrlelet betöményitve cserszínű szilárd anyagot kapunk. Tömegspektrum (m/e) M-H: 396,3, 398,3,
SÖS4S-1212/VÖ/LZs
PCT/USS8/ÖS48Ö *♦'·**
- 222
305. példa
4-( 3 - B ró m -f e n i I»a mi no ) -6, 7 -d I-n - bu t ο χ I -3 -k i n öli n -k a rb o alt ril
0,40 g (1,0 mmol) 4-((3-bróm-feníl)~IM-aoetií~amlncj-6,7-dihsdroxi-O-kinolin-karbonifríl, 0,41 g (3,0 mmol) 1-brőm-bután, 0,30 g (2,2 mmol) kálium-karbonát és 2,0 ml DMF elegyét 5 órán át 85-70 *C hőmérsékleten keverjük, szárazra betörnényítjük, majd etil-acetát és ecetsavval 6-os pH-jűra beállított víz között megosztjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és betőményhjük. A maradékot 0,55 g (4,0 mmol) kálium-karbonát és 10 ml metanol elegyében 60 percen át keverés közben vísszacsepegő hűtő alatt forraljuk, majd szárazra bepároljuk. A maradékot metílén-kioríd és szén-dioxíddaí telített (3-9 pH-jú) víz között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, majd betöményítjük. A kapott maradékot heptán, etil-acetát és ecetsav 60:30:1 térfogatarányú elegyében oldjuk, majd szíilkagétbetéten keresztül szűrjük. A szűrletet bepárolva amorf szilárd anyagot kapunk. Tömegspektrum (m/e) NHH: 467,9, 469,9.
306. példa
4-K1ór-7~metoxi-3»kinolin-karbonitril
A 115. példában Ismertetett módon 1,4-d8hídrokmohn-7-metoxl-4-öxo~3~karbonhrHt íöszTorlí-klonddal kezelve cserszínü szilárd anyagként kapjuk a cím szerinti vegyületet. Tömegspektrum (m/e) M+H: 219,2, 221,2.
307. példa
4-(4-Klőr»2-fluor-fenil-amino)-7-metcxl-3-kinolin-karbO’90646-1212/VO/LZs
PCT/USS8/064SÖ
223 ♦ * * φ φ
φ ♦ X
oitrll
A 274. példában ismertetett módon eljárva 4-klór-7-meioxi-kinoiin-karbonitrih 4-klór-2-fluor~anílinneÍ kezelve borostyánszínű szilárd anyagként kapjuk a cím szerinti vegyületet. Olvadáspont: 208-210 °C.
308; példa
4« (4 - &I dr- 2 -f 1 u o r-f e ο 11 -a m idő j - 7 - h i d ro xl -3 -k i no II n - ka rbo nltril
A 302. példában ismertetett módon eljárva 4-(4-klór-2-fluor-feníl-amíno)-7-metcxi-3-kínolin-karbonífriit 210 °C hőmérsékleten píridin-hidrokionddal kezelve a cím szerinti vegyületet kapjuk. Olvadáspont: 295-305 °C.
SOS. példa
4-[(4-Klér-2«fluor-fenil-aminoj-IM-aoetiI’aminoj”7“hidroxi«3«k t η ο I i n ~ k a r fe ο η 11 r i I
A 304. példában ismertetett módon járunk eis 4-(4~klór-2~ -fluor-fenil-amino)-7“hídroxi~3~kinoiin-karbonitrilt ecetsavanhídriddel dímetíl-amíno-piridin jelenlétében peracetilezűnk, majd vizes metanolban nátríum-hídrogén-karbonátfai dez-O-acetilezést lefolytatva borostyánszínű szilárd anyagként kapjuk a cím szerinti vegyületet. Olvadáspont: 182-191 cC.
310, példa
4-(4-Kiór«2«f1υor-ferϊll·amino)-7-etoxl·3«kmohn-karbonϊtril
A 305. példában ismerteti módon járunk el, 4-[(4~kíór~2~fiuor-feníi-amlno}-N-acetJI-amlnoj-7~hidroxi-3-kinolin~karbonítrilt etil-jodídda! DMF-ben kálium-karbonát jelenlétében alkilezűnk, majd vizes metanolban kálium-karbonáttal dez-N-acetilezést
3GS46-1212/VO/L2S
FCT/USWÖ648Ö ♦ 0 * 0 0 «r X 0
- 224 végezve fehér színű szilárd anyagként a cím szerinti vegyüietet kapjuk. Olvadáspont: 221-224 °C.
311, példa
4-[(3“Bróm-fenll)«aminö3-S,7-btsz(2>metexi-etoxl)-3-kiooiin-karbomffii
A 305. példában ismertetett módon járunk el, 4-(3-brém~ ~fenH-amíno)-8,7-dlhidroxi-3-kinolln-karbonifrílt DMF-ben kátíum-karbonát jelenlétében 2~brőm~etíl»metíi-éterrel alkdezve halványsárga színű szilárd anyagként a cím szerinti vegyületet kapjuk, Olvadáspont; 135-138 öC,
312» példa
- (4 - ΗId r o xi«2 ~ m e t i l-fen 11 - a m i η o } ~ 8 - m e t© xi - 7 - (3 -m o rf ο I í ne~prop©xi>-kinoiin-3“karbonitnl
0,3 g 4-klőr-6-metoxi~7~{3~morfQÍÍno~propoxi}-kínoiin-3-karbonitnl, 0/12 g 4-amino-m-krezoí, 0/1 g piridin-hidroklorid és 4 ml 2-etoxi-etanol elegyét nitrogénatmoszféra alatt 1,5 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. Az elegyet lehűtjük, etil-acetát és telített nátrium-hidrogén-karbonaf-oldat elegyéhez adjuk, majd 15 pecen át keverjük. A fázisok szétválasztása után a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, majd a szűrletet bepárolva sötét színű olajat kapunk. Az olajat sziiíkagélen lefolytatott elárasztásos kromatográfiás eljárással tisztítjuk, ennek során a rnetílén-kínnd/meianol eluálószer gradiensét 95:5 és 90:10 között változtatjuk. A tisztítás után cserszinü szilárd anyagként 0,23 g óim szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 120-128 °C. Tömegspekirum (m/e) M*H: 449,
80646-1212/VO/LZs
PCT/US93/G64SQ
- 225 ♦ φ β * « * * β
Φ Φ Φ * W ♦ Φίφ φφ* . . * * φ *-* .*♦ φφ»
313. példa
4-(3”Brőm-fenll“amlno)-5-metoxl-7-(3-morfnOno-propoχ i} - k I η ο 11 η«3 - k a rb ο nitf i I
A 312. példában ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagokként 0,3 g 4-klór~8~mefoxl-7-(3”morfolino-propoxi)-kínolin-3~karbonltrilts 0,12 ml 3-bróm-anilint, 0,1 g plndin-hidrokloridot és 4,0 ml 2-efoxí-etanolf használunk. A reakcióelegy feldolgozása során olajat kapunk, amelyet szilikagélen lefolytatott elárasztásos kromatográfiás eljárással tisztítunk. A gradienselúciós eljárás során a metílén-klorid/mefano! elegy férfogatarányát 96:4 és 92:8 között változtatva piszkosfehér színű szilárd anyagként 0,22 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 115-118 °C. Tömegspektrum (m/e) M+H: 499.
314. példa
S«Metoxi-4-<2-metil”Szulfanil«fenil-aminpp7»(3»merfoh“ η o - p r o p oxl) - kin ol I n-3 ~ k arb o ni t ri I
Á 312. példában ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagokként 0,3 g 4~klör-8-metoxi-7-(3-morfolino-propoxi)-klnolin-3-karbonitrilt, 0,14 ml 2-{metil~merkapto)-anilinf, 0,1 g pi~ ridin-hidrokloridot és 4,0 ml 2-etoxi-etanolt használunk. A reakcióelegyet feldolgozva olajat kapunk, amelyet szilikagélen lefolytatott elárasztásos kromatográfiás eljárással tisztítunk. Ennek során eluálószerként mefilén-kiorid és metanol (96:4 térfogatarányű) elegyét használva piszkosfehér színű szilárd anyagként 0,16 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 179-180 °C. Tömegspektrum (m/e) kHH; 485.
315. példa
4-(4-Kid roxi-3?5-dimetll-feni i-amlno)-S-metoxi«7-(3«mor90646-1212/VO/LZs
PC 176398/06489
226 foíln©-pr©p©x0-kln©0n-3-karb©RitFii
A 312. példában ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagokként 0,25 g 4~klőr~6~metoxí~7~(3~morfolino-propoxí)-kino!ín~3~karbonitrílt, 0,12 ml 4-301100-2,5-81(11001-100011, 0,1 g pindín-hldroklondoí és 4,0 mi 2-etoxí-etanolt használunk. A reakoíőeiegy feldolgozása során olajat kapunk, amelyet szikkágélen lefolytatott elárasztásos kromatográfiás eljárással tisztítunk. A gradienselúclós eljárás során a meillén-klorid/metanol elegy térfogatarányát 96:4 és 92:8 között változtatva cserszínű habként 0,20 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 122-125 °C, Tömegspektrum (ES, m/e) M*H: 481.
316« példa
- (2: - A m i η o ~f e n i I - m a f i í - a m i n ©) - 67 - d i e t o x i - 3 - k i η ο l í n - kar bon i trí!
A 61. példában ismertetett módon járunk el, ennek során 4-klór-6,7-dietcxi~3-kinolin~karbonltrÍlt 2-amino-benzíl-aminnal reagáltatva piszkosfehér színű szilárd anyagként a cím szerinti vegyületet kapjuk. Olvadáspont: 173-177 °C.
317. példa
4-<3>4>DifiöOF-feni1-metÍI-amino)-6,7-cíIetoxi-3-kmoÍSn-karbonitfil
A 61. példában ismertetett módon járunk el, ennek során 4-klór~6,7-dietGxi-3-kínolin-karbonítrílt 3,4-difluor-benzíl-aminnai reagáltatva cserszínű szilárd anyagként a cím szerinti vegyűletet kapjuk. Olvadáspont: 167-1 SS CG.
31S. példa
4-Metoxí~but-2-énsav-[4“(3-br©m-fenli~am1n©)-ktnaz©lin90646-121 arvo/tzs
RCT?USWÖ6489
227 * χ* * 4 * φ * »k*.
* * <
♦' 0* A**
-8-íl]-amid í g (3,17 mmol) 6-aminG~4~[C3~bröm-feníl}~amino)~3~kino~ lln-karbonítrii és 0,6 g άΐΙζορΓορΙΙ-δόΙ-Βίηίη 21 ml tetrahidrofuránban lévő kevert oldatéhoz 0 °C hőmérsékleten 0,47 g (3,5 mmol) 4-metoxi-krotonoll-kloridot adunk. A Ö °C hőmérsékleten tartott reakcíőeíegyhez 1,5 óra múlva további 0,15 g savkloridot adunk. A reakcióelegyet 75 ml tetrahidrofuránnal hígítjuk, majd sóoldat és telített nstrium-hldrogén-karbonát-oldat elegyével keverjük. Ezt követően az elegyhez 50 ml etll-acetátót adunk, majd a szerves fázist elválasztjuk és vízmentes MgSO* felett szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot szíhkagélen lefolytatott kromatográfiás eljárással tisztítjuk. 1-Butanolbó! végzett átkrístályosítással sárga színű porként
1,25 g terméket kapunk. Tömegspektrum (m/e) M*H: 415,0,
415,9.
319. példa é-fé-KlőF-^-flooF-S-hidFoxi-fenil-aminol-SjT-dimetoxhkíη o li n - 3-karbon Úri l
0,25 g 4~klőr~6!7”dímetoxi~3~kínoíin~karbohitrííí 0s195 g 4-klór^-fluor-S-hidroxi-anilln, 0,116 g pírídin-hídrokíoríd és 3 ml etoxí-etanoí elegyét nltrogénatmoszféra alatt 1 órán át visszaosepegó hűtő alatt forraljuk. Az eiegyet lehűtjük és 10 ml vízhez adjuk. A kapott elegyhez 9-es pH-érték eléréséig nátrium-karbonátot adunk, A terméket összegyűjtjük, vízzel mossuk, majd szárítva 250 cG~oi meghaladó hőmérsékleten bomló szilárd anyagként 0,327 g 4-(4-ΚΙ0Γ-2-ίΙυοΓ-5-ΚΙ0ΓθχΙ-ίοηί!-3?ηίηο)~8,7-áímetoxi~kino!ín~3-ksrboniíríit kapunk. Tömegspektrum (m/e) h/h-H: 373,9.
SOS4S-1212/VO/LZs
PCT/USÖ8/0S480
228
320. példa
7»Benzil«Oíxo>4»hidraxl»0-metoxi’kinoHo»3-karbonHdl
26,9 ml n-butll~ÍHium hexánban készített 2,5 mol/l koncentrációjú oldatát 50 mi THF-ben oldjuk, majd a kevert oldathoz 78 °C hőmérsékleten 10 perc alatt 3,51 ml acetonitnlt adunk 20 mi THF-ben. Az elegyet 30 percen át -78 *C hőmérsékleten keverjük, majd 5 percen át 20 ml THF-ben lévő 10 g L17741-150 kereskedelmi nevű termékkel (gyártó cég: B. Floyd) kezeljük. A kevert elegyet 15 percen át -78 °C hőmérsékleten tartjuk, majd 0 ®C hőmérsékletre melegítjük és további 30 percen át állni hagyjuk. A reakcióeiegyet ezután 5 ml ecetsavval kezeljük, 25 °C hőmérsékletre melegítjük, majd 30 percen át keverjük. Az elegyet szárazra bepároljuk, majd vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal hígítjuk. A kapott piszkosfehér színű szilárd anyagot szűrjük, majd vízzel, etii-acefáttai és dietH-éterrel mossuk. Szárítást kővetően piszkosfehér színű, 255 °C-ot meghaladó hőmérsékleten bomló szilárd anyagként 4,5 g 7-benzil-oxo-é-hidroxi-e-metoxi-kinohn-S-karbonitrih kapunk. Tömegspektrum (m/e) M*H; 307.
321. példa
7-Benzil~oxo-4»klőr-S»metoxi-kinoÍin-3-karbonitril 1 g 7-benzil-oxo~4-hídroxi~8-metoxi-kinoiin-3-karbonÍtriÍ 10 ml metilén-kiondban készített kavart szuszpenziójához 5 ml o~ xaHl-kloríd (metilén-kiondban készített 2 mol/l koncentrációjú) oldatát adjuk, majd ezt követően 2 csepp Ν,Η-dimatii-formamidot adunk az elegyhez. A reakcióeiegyet 20 percen át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk, majd a buborékképződés megszűnéséig lassan vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk
90S4S-1212/V’O/LZs
PCT/USS8./0S4SS » φ«*φ ««φχ ’φ.» χχφ»
228 hozzá. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist Kis térfogatra betőményítjük, majd magneszoiíölteien keresztül bocsátjuk át. Eluálószerként 50 ml metilén-kloridot használunk, az eluátumot bepótolva halványsárga színű szilárd anyagként 0,6 g 7-benzil“Oxí-A-klór-S-metoxi-kinolln-S-karbonitrlit kapunk. Olvadáspont: 282-284 *C. Tőmegspektrum (m/e) M*H; 325,
322» példa
7~Benzihoxi~4~(4-ktér»2-fiuor“feml“araino)»e~mefoxi~
-klnoiin-3-karfoonltnt
0,200 g 7~benzil·oxi-4-klőr-δ-metoxl·klnolin-3-karbonitril! 0,108 g 4-klér-2“fluor~anilmt 0,071 g pindin-hidrokíond és 3 ml etoxi-etanol etegyét nitrogénatmoszféra alatt 1 órán át vísszacsepegő hűtő alatt forraljuk. Az elegyet lehűtjük, majd 10 ml vizet adunk hozzá. A kapott elegy pH-ját nátrium-karbonáttal 9-re állítjuk be. A képződő terméket összegyűjtjük, majd vízzel mosva és szárítva szilárd anyagként 0,150 g 7-benzif~oxt~4~{4~klór-2-fluor-fenil~amlno)-6~metoxl~kinoiín-3-kerbonitril-hidroklorídoí kapunk. Olvadáspont: 241-243 °C. Tőmegspektrum (rn/e) hHH: 433,9.
323. példa
4-<4-ΚΙόΓ-2-<1οο?-δ-ΙιΙ0Γθχί-ίοηΙΙ»8Γηΐηο|-7-ίηοΙοχί-6-(3” »morfolino)-propexi-klnelln-3-karbenltril
0,35 g 4-kiór-7“metoxí“6-(3-morfollno-propoxi)-3-kinohn-karbonítni, 0,188 g 4-kiór-2-fiuor-5-hldroxi-anilín, 0,112 g pí~ rldln-hidrokiorld és 4 ml etoxi-etanol elegyet nitrogénatmoszféra alatt 1 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. Az elegyet lehűtjük, majd 10 mi vizet adunk hozzá, A kapott elegy pH-ját nátírum-karbonáttal 9-re állítjuk be. A képződő terméket össze80646-121 ZVO/LZs
PCT/OS88/Ö64SO
230 gyűjtjük, majd vízzel mosva és szárítva szilárd anyagként 0,210 g 4-(4-kiór~2~fluor~5-hidroxi-fenil-amine)-7-metoxÍ-6-(3-morfoli~ noj-propoxi-kinolin-S-kerbonitriH kapunk. Olvadáspont: 125-128 °C. Tőmegspektrum (m/e) M+H: 487,0.
324. példa
4-(3-A€etil-fenil-amlne>^6f7^dímetoxi-3-kinolin-karbonlf« rli
A 274, példában Ismertetett módon járunk el, 4-klcr-0,:7- d I m e t οχ I - 3 - k i η ο 11 n - k a r bo n it r i I í 3 - a m I η o - a c e t ole η ο η n a I reagáltatva cserszínü szilárd anyagként kapjuk a cím szerinti vegyületet. Olvadáspont: 204-206 ®C.
325. példa
4~(3~Bróm-fenH~amino)«6,7~dimetoxi-m©tií-3-fcin0tin»kaFföonitrií
A 305. példában ismertetett módon járunk el. 4-(3-bróm-fe~ ni I-a minő }~8,7-dihldroxi-3~kinöUn~ksr bonítrilt kálium-karbonáttal és klér-metil-éterrel dimetii-formamidban reagáltatva sárga színű szilárd anyagként a cím szerinti vegyületet kapjuk. 01vadásponf: 113-118 °C.
326. példa
N-[4-(3- B ró m -fen 11 -a m i n c) - 3 - o i a η o - ki n ol I n - 6-11 ] - 3 - k I ó r-(E)-akrilamid és
327. példa lM-[4-(3-Brém“fenlÍ-amino)-3-ciand-kmolin-6-U]”3”klór~
-<Z)»akrilamid
0,5 g (1,47 mmol) 6-amino~4-((3-bröm-fenil)-aminoj-3-kínoI in-kar bonitril és 0,24 g (1.8 mmol) diizopropií-eflí-emin 3 mi
9Ö645-1212/VO/LZs
PCT/OSWÖS48Ö
231
ΑτΦΦβ «««« *« ♦* Φ >
Φ Φ > Φ » tetrahidrofüránban készített oldatához 0 °C hőmérsékleten keverés közben 2 ml tetrahídrofuránban (olsz/transz eíegyként) 0,21 g (1,7 mmol) S-klór-akriioH-kforidot adunk. Az elegyet 40 percen át 0 °C hőmérsékleten tartjuk, ezt kővetően nátrium-hidrogén-karbonát telített oldatához öntjük, majd díefil-éferrei extraháíjuk. A szerves fázist vízmentes t4gS04 felett szántjuk, majd az oldószert eltávolítjuk. A maradékot szllikagélen kromatográfiás eljárással kezelve 0,16 g N-[4-(3~brőm-fenn-amino)-3-ciano-kinolin-6~ilj~3~klőr-(E)~akriiamidot (tőmegspektrum m/e: M+H 424,9, 427,0) és 0,12 g N-(4-(3-bróm~feníi-amino)-3~oí~ ano-klnohn-8-iij-3-klór-(2)-akrilamidot (tömegspektrum m/e, Nh-H: 425,0, 427,0) kapunk.
32S. példa
N-(4-((3-Brőm-fenh )-amino]«3-ciane-S-kinolinil}”4-mor~ foimo-2-butin»amid
0,161 g (1,16 mmol) izobutii-kiór-hangyasav-észtert nitrogénaimoszfára alatt 0,25 g (1,48 mmol) 4~morfolino-2-buflnsav és 0,15 g (1,48 mmol) N-metil-morfolin 8 ml tetrahídrofuránban készített jéghideg oldatához csepegtetünk. Az elegyet 30 percen át keverjük, cseppenként 0,25 g (0,74 mmol) 5-amlno-4~((3-brőm-fenil)-amino]-3-kino!in~karbonifrfl 6 ml píridlnben készített oldatát adjuk hozzá, majd az elegyet 2 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük. A reakciót jeges vízzel befagyasztjuk, az elegye! telített nátrium-hldrogén-karbonát-oldat és sőoidat elegyéhez öntjük, majd etll-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist betöményítjük, és a maradékot vékonyréteg-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, ehhez eíuálószerként metanol és etii-aoetát 15:85 térfogatarányú elegyét használjuk. A terméket
SG646-1212/VO/LZs
PCT/US9S/Ö64S0
232 φ ♦ φ φ » φ * φ * * Α φφ X Φ összegyűjtve és vákuumban szárítva 0,096 g sárga színű szilárd anyagot kapunk (kitermelés: 27%). Tömegspektrum (m/e) M+H*: 490,1, 492,1. Olvadáspont: 145-148 »€.
329. példa
N-fé-lfS-Bröm-fenílj-ammoJ-S-oiano-S-kínotí n?l}-4~díme« tíl-amino-2-boOn-amld
0,342 g (2,5 mmol) izobulil-klőr-hangyasav-észtert nítrogénatmoszféra alatt 0,9 g (3,8 mmol) 4-dimefn-amino-2-butinsav és 0,384 g (3,8 mmol) N-metll-morfolln 50 ml tetrahídrofuránhan készített jéghideg oldatához csepegtetünk. Az eiegyet 30 percen át keverjük, cseppenként 0,644 g (1,9 mmol) 6-aminc-4~((3-brőm~fenil)-amíno]~3~kinolin~karbonítrH 10 ml piridinben készített oldatát adjuk hozzá, majd az elegye! 2,5 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük. A reakciót jeges vízzel befagyasztjuk, az eiegyet telített nátríum-hldrogén-karbonát-oldat és sőoldat elegyéhez öntjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist betöményítjük, és a maradékot vékonyréteg-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, ehhez eluálószerként metanol és etil-acetát 15:85 térfogatarányü elegyét használjuk. A terméket összegyűjtve és vákuumban szárítva 0,144 g sárga színű szilárd anyagot kapunk (kitermelés: 21%). Tőmegspektrum (m/e) M+H*: 447,9, 450,2. Olvadáspont: 180 °C (bomlik).
330. példa
N-{4«((3-Bróm-fenh)-amlno]-3-clano-8-lcmolimÍ)»4«metoxi-2-bu£in~amid
0,432 g (3,2 mmol) izobutil-klór-hangyasav-észterf nitrogénatmoszféra alatt 0,72 g (6,32 mmol) 4-metoxl-2-butinsav és 0,959 g (9,78 mmol) N-metli-morfolín 20 mi tetrahidrofuránban §0646-1212/VO/LZs
PCTZUS68/064S0
- 233 készített jéghideg oldatához csepegtetünk. Az elegyet 30 percen át keverjük, cseppenként 0,5 g (1,58 mmol) 8-amíno-4-((3-bróm-feníí)-aminoj-3-kinolln-karbonifril 8 ml piridlnben készített oldatát adjuk hozzá, majd az elegyet 2 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük. A reakciót jeges vízzel befagyasztjuk, az elegyet telített nátriem-hídrogén-karbonát-oldat és sőoldat elegyéhez öntjük, majd efíl-aeetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist betöményítjük, és a maradékot vékonyréteg-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, ehhez eluálőszerként metanol és etíl-acetát 5:95 térfogatarányű elegyét használjuk. A terméket összegyűjtve és vákuumban szárítva 0,027 g sárga színű szilárd anyagot kapunk (kitermelés: 41%). Tömegspektrum (m/e) Μ-Μ-Γ: 435,1, 437,0. Olvadáspont: 197 aC (bomlik).
331. példa
N-{4-[(3-Bröm«fenil)>amino3-3-ciano-S-kinolfnit>-4-terc- b u ti í- d í m e t i l - s z ü ο x i -2 - b úti n«am I d
0,214 g (1,57 mmol) ízobutíl-klór-hangyasav-ásztert nítrogénatmoszféra alatt 0,338 g (1,57 mmol) 4-terc-butíl-dimetii-sziloxí-2-butinsav és 8,19 g (1,88 mmol) N-mefií-morfolm 15 ml tetrabidrofuránban készített jéghideg oldatához csepegtetünk. Az elegyet 30 percen át keverjük, cseppenként 0,4 g (1,18 mmol) 6-amino-4-{(3-bróm-fenii)~aminoj-3-kinolin~karbonítril 3 ml tetrahídrofurán és 1,5 mi piridin eiegyében készített oldatát adjuk hozzá, majd az elegyet 1 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük, A reakciót jeges vízzel befagyasztjuk, az elegyet telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és sőoldat elegyéhez öntjük, majd etil-acetáttal exfraháljuk. Az etil-acetátos fázist betöményítjük, és a maradékot oszlopkromatográfiás el9C64S-121WO/LZS
PCT/USSS/Ö648Ö
234 *»χ« XX «» «* járással tisztítjuk, ehhez eluálószerként etíl-acetát és hexán 60:40 térfogatarányú elegyét használjuk. A terméket összegyűjtve és vákuumban szárítva 0,22 g sárga színű szilárd a~ nyagot kapunk (kitermelés: 35%). Tőmegspektrum (m/e): 535,1189 (M+).
332. példa
N-<4«[(3-Brőm-fenh)-ammoJ-3-cíano-6-kinoHnil}«4-hidro~ xl «2-butin-amid mg (0,122 mmol) N-{4~f(3”bróm~fenll)~aminöj~3-ciano~8-klnolínil)“4-terc-buth-dímetíl-szHoxí-2-butín-amidot ecetsav, tetrahldrofurán és víz (3:1:1 térfogafarányű) oldatában oldunk, és az oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot etíi-acetáttal hígítjuk, majd telített nátríum-hidrogén-karbonát-oldattal és sőoldaftai mossuk. Az efh-acetáfot elpárologtatva 42,2 mg sárga színű szilárd anyagot kapunk (kitermelés: 90%). Tömegspektrum (m/e); 421,0311 (M*).
333. példa
4-(3-Ridroxi-mefIl-2-metihfen1l“amino)-657-dimefoxi-kinoiln~3»karfoonhrií
0,248 g (1 mmol) 4-klór-8,7~dímetoxi-kínolín-3-karbonitríls 0,151 g (1,1 mmol) 3-ammo-2-metil-benzíl-alkohol, 0,118 g (1 mmol) piridin-hidroklorid és 12 ml 2-etoxí-etanol elegyét 6 órán át 138-140 ŰC hőmérsékletű olajfúróén melegítjük. A reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiás eljárással (TLC) követjük. Amikor a TLC a kiindulási anyagok elfogyását jelzi, a reakclóelegyet lehűtjük, majd vákuumban sűrű olajjá töményitjük be. Ehhez az olajhoz 50 ml vizet, majd 5 ml 1 mol/l koncentrációjú, 8 névleges pH-értékü nátrium-hídrogén-karbonátSS64Q-1212/VO/LZs pct/uss&wso
235
-oldatot adunk. A kapott csapadékot összegyűjtjük, vízzel és dietíl-éferrei mossuk, vákuumban 65 °C hőmérsékleten végzett szárítással halvány cserszínu kristályokként 0,32 g kívánt terméket kapunk (kitermelés: 91,5%). Olvadáspont: 123-125 °C. Tömegspektrum (m/e) IVHH*: 349,9.
334« példa
4-(2-Amino~4,5-dlmetil-fenil-aF«iRo)-6,7-dimetoxS-kií?O'· lln-3-karboríhrii
0,248 g (1 mmol) 4-klőr-517-dímetoxi-kinolin-3-karbonhrn, 0,410 g (3,0 mmol) 4,5-dímetíl-1 ,2-dífenUén-dlamin, 0,118 g (1 mmol) pírldín-hídrokiorld és 12 ml 2-etoxl-etanol elegyét 1 órán át 138-140 °C hőmérsékletű oiajfürdőn melegítjük. A reakció előrehaladását TLC útján követjük. Amikor a TLC a kiindulási anyagok elfogyását jelzi, a reakcióelegyet lehűtjük, majd vákuumban sűrű olajjá tömányítjük be. Ehhez az olajhoz 50 ml vizet, majd 5 ml 1 mol/i koncentrációjú, 8 névleges pH~értékű nátrium-hídrogén-karbonát-öldatot adunk. A kapott csapadékot összegyűjtjük, vízzel és dietil-éterrel mossuk, vákuumban 65 °C hőmérsékleten végzett szárítással 0,587 g kívánt terméket kapunk (szennyezett állapotban). A szennyezett terméket 0,5 órán át 50 ml kloroformmal és 50 ml etli-aoefáttat feltárjuk, összegyűjtjük, kloroformmal mossuk, majd szárítva sárga színű kristályokként 0,307 g kívánt tisztított terméket kapunk (kitermelés: 88%). Olvadáspont: 250-262 °C. Tőmegspektrum, m/e: 348,1582 (HR).
335, példa
4-(4-€til-feo1l-amino)-8, T-dimeíoxi-kinohn-S-karbonítrii
0,248 g (1 mmol) 4-klőr-5,7-dímetoxí~kinolin-3-karbonÍtrils
90646-121 WO/LZs
PCT/US9S/064SQ
236
0,14 ml (1,1 mmol) 4-etil-anilin, 0,116 g (1 mmol) píndln-hídroklorld és 12 ml 2~etoxi~etano! ©legyét 1 órán át 138-140 hőmérsékletű olajfürdőn melegítjük. A reakció előrehaladásét TLC útján követjük. Amikor a TLC a kiindulási anyagok elfogyását jelzi, a reakcióelegyet lehűtjük, majd vákuumban sűrű olajjá töményítjük be. Ehhez az olajhoz 60 mi vizet, majd 5 ml 1 mol/l koncentrációjú, 6 névleges pH-értékű nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk. A kapott csapadékot összegyűjtjük, vízzel és dietil-éterrel mossuk, vákuumban 65 ÖC hőmérsékleten végzett szárítással világos krémszínű kristályokként 0,325 g kívánt terméket kapunk (kitermelés: 97,5%). Olvadáspont: 246-250 °C. Tömegspektrum (m/e): 333,1482.
336. példa
4>(4“Ktér-2-metil-fenil“amino)“8s7“dimetoxi-kinolin»3«karbonltrll
0,248 g (1 mmol) 4-klór-6,7~dimetoxi-kinölín-3-karbonítrii, 0,156 g (1,1 mmol) 4~kíér-2~mefH-anilín, 0,116 g (1 mmol) piridin-hldroklorid és 12 mi 2-etoxÍ-etanol elegyét 24 órán át 138-140 cC hőmérsékletű clajfürdőn melegítjük. A reakció előrehaladását TLC útján követjük. 24 óra múlva további 0,158 g 4-kláf-2-meiii-anilint adunk az eiegyhez, és a melegítést további 24 órán át folytatjuk. Amikor a TLC a kiindulási anyagok elfogyását jelzi, a reakcióelegyet lehűtjük, majd vákuumban sűrű olajjá föményhjük be. Ehhez az olajhoz 50 ml vizet, majd 5 mi 1 mol/i koncentrációjú, 8 névleges pH-értékű nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk. A gyantaszerű szilárd anyagot kloroformban oldjuk, majd hidratált magnézium-sziiikátct tartalmazó tölteten folyatjuk keresztül· A folyadékot vákuumban betömé88646-1212/Vö/LZs
RCT/USSS/064a0
237 nyítjűk, és a maradékot hexánnal 5 alkalommal eidőrzsőijük. A kapott csapadékot összegyűjtjük, hexánnal mossuk, majd vákuumban 65 öC hőmérsékleten szárítva barna színű kristályok alakjában 0,250 g kívánt terméket kapunk (kitermelés: 71%). Olvadáspont: 227-229 °C. Tőmegspektrum (m/e) M*H*; 353,8.
337. példa
6,7-Dimetoxi-4-<3-fenoxi-fenl1-amíno)-klnolln-3-karbonítrlí
0,248 g (1 mmol) 4~klőr-8,7-dlmetöxí-kinoiin-3-karbanitrii, 0,204 g (1,1 mmol) 3-fenoxí-aníiin, 0,116 g (1 mmol) píndin-hídrokloríd és 12 ml 2-etoxi-etanol elegyét 3 órán át 138-140 °C hőmérsékletű olajfürdön melegítjük. A reakció előrehaladását TLC útján követjük. Amikor a TLC a kiindulási anyagok elfogyását jelzi, a reakcióelegyet lehűtjük, majd vákuumban sűrű olajjá töményítjük be. Ehhez az olajhoz 50 ml vizet, majd 5 ml 1 mol/l koncentrációjú, 8 névleges pH-értékű nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk. A kapott csapadékot összegyűjtjük, vízzel és dietíi-éíerre! mossuk, vákuumban 85 °C hőmérsékleten végzett szárítással krémszínű kristályokként 0,309 g kívánt terméket kapunk (kitermelés: 78%). Olvadáspont; 253-254 aC. Tőmegspektrum (m/e) M+H: 397,0.
338. példa
4-(4-Klór-34nfl«or-mstll>fenil-amíno)»6,7-dimetoxl-kinoim-3-karbooitril
0,248 g (1 mmol) 4-kíór-8s7-dimetoxi-kinoiin~3-karbonítríl, 0,215 g 4~klör-3-trífluor-metil~enílín, 0,116 g (1 mmol) pírídin-hidrokiorid és 12 ml 2-etoxl-etanol elegyét 1,5 órán át 138-140 *0 hőmérsékletű olajfürdőn melegítjük. A reakció előre90648-1212/VO/LZs
PCT/US9S/dS4S0
X »* X XXX »
238
XXX ΧΧΛ X <
X* *♦>
haladását TLC útján követjük. Amikor a TLC a kiindulási anyagok elfogyását jelzi, a reakcíóelegyet lehűtjük, majd vákuumban sűrű olajjá ioményítjük be. Ehhez az olajhoz 50 ml vizet, majd 5 ml 1 mol/l koncentrációjú, 8 névleges pH-értékű náíríum-hidrogén-karbonát-oldatot adunk. A kapott csapadékot összegyűjtjük, vízzel és dieül-éterrel mossuk, vákuumban 85 ®C hőmérsékleten végzett szárítással krémszínű kristályokként 0,288 g kívánt terméket kapunk (kitermelés; 65,5%). Olvadáspont; 265-267 °C. Tömegspektrum (m/e) 408,2.
339. példa
4-(3-Hidrexl-feni1-aminö)»8y7-dimetoxi-kinohn-3«karbo» nitríl
A 105. példában ismertetett eljárást használva 0,7 g 4-klőr-8,7-dimetoxi-3»kinolin-karbonítrllt és 0,38 g 3-amíno-fenoít 0,83 g cim szerinti vegyületté alakítunk át, Tömegspektrum (m/e) : 321,9, 322,8.
340. példa
4-(4“Metlí-fenil’'amino)-8s?“dlnietoxi-klnolin«3-karbonitFii
A 105. példában ismertetett eljárást használva 0,7 g 4-klór“8t7-dimetoxi-3-kinolín-karbonítrllt és 0,317 g 4-mefÍI-fenolt 0,79 g cím szerinti vegyületté alakítunk át. Olvadáspont: 128-130 °C..
341. példa
4»(3»ΗΙ0ΓθχΙ-4»πιοίΙΜοη1ί-δίηίηο)-8~?ηοίοχ1»δ-ηΙ1ίο^1ηοíin-3-karbonhrlI
A 105. példában ismertetett eljárást használva 0,5 g 4~klór~8-meioxi~8-nifrö-3-kino!in~karbonitrilt és 0,28 g 3-hidroxiSGS4S-1212/YO/LZS
FCT/US®WSÖ
- 239
X « « Φ * * Φ.
φ φ β φφφ βφφ «· φ φ * * » φ φφ X X X ΦΦ φβ* κ *♦
-4-metH-fenolt 0,3 g cím szerinti vegyöietté alakítunk át Tőmegspektrum (m/e) bHH*: 350,9, 351,9.
342. példa
4“(4«KIér“2-fÍuer-fsnil“amme)-8»metoxi»8-nitrO“kie0lin“
-3-karbonitril
A 105. példában ismertetett eljárást használva 0,5 g 4-klór-8-metox8~8~n8tro-3-kínolin~karbonltriit és 0,25 ml 4~klór~2~ -fluor-fenolt 0,08 g cím szerinti vegyöietté alakítunk át. Tömegspektrum (m/e) M+H+: 372,3, 374,8.
343. példa é-CS-Hidíoxí^-metoxi-fenihaminoj-S-metoxi-e-nitro-ící’' noHn-3-karbonitnl
A 105. példában ismertetett eljárást használva 0,5 g 4~klőr-8-metoxf-8-n8tro-3-kmolin-karbonltnlt és 0,31 g 3-hidroxi-4-metoxi-fenolt 0,21 g cím szerinti vegyöietté alakítunk át. Tömegspektrum (m/e) M*H*: 388,9, 367,9,
344. példa
S-Amlno-4-(3»hidroxi-4-metil-fenil-amino)-8-metexi-ld» nohn-3-karbonhrH
A 198. példában ismertetett eljárást használva 0,2 g 4-(3-h8dröxí-4-meW~fenil-amino)-8-mefoxi-8-nítro-kmolín-3-karbonltrlíf és 0,1 g vasport 0,14 g cím szerinti vegyöietté alakítunk át. Olvadáspont: 227 ÖC (bomlik).
345. példa
6«Amina~4~{3-hiÖF0xi»4»metexMeniÍ»amhw)*8-metoxi-kí η ο 1 í n - 3 - k a r b ο π i t ril
A 198. példában ismertetett eljárást használva 0,1 g 4-<3~ -hldroxí-4-metoxí~feníl·amíno)~8-metoxi~δ-nítrö“kínol8n-3~karbo90040-1212/VO/LZS
PCT/ÖS5S/ÖS4SG
240 *Χ» * * rhtrilt és 0,09 g vasport a cím szerinti vegyöletté alakítunk át. Olvadáspont: 215 *C (bomlik).
346. példa
N -{4 3 - B ró m -4 -fi a e r-f e η11 >»a m I n a J - 3 - c i a η o -7 - m e t ο x 1 - 6 ~ »kíROlmlt}-4-bróm-2-b«tén-amid
A 172. példában ismertetett módon járunk el azzal az eltéréssel» hogy a dimetil-amínnaí végzett reakciót elhagyjuk. Az eljárás során a eamino-4-(3-bróm~4-0uor»fenh-amino)-7-meto~ xi-kinolin-3-karbonitríl egy részletét a cím szerinti vegyöletté alakítjuk át. Tőmegspektrum (m/e) ΜνΗ*: 532,8, 534,8, 536,8.
347. példa
N»{4»[(3“Bróm”fenií)”aminoj-3-ciano-7-metoxl-3-kinolinii}-4-kiór-2-buíén-amid
A 198. példában ismertetett módon járunk el, egy mellékterméket izolálva a cím szerinti vegyületet kapjuk. Tőmegspektrum (m/e) Μ*Η7; 471,25, 473,3.
348. példa
N -{3 - C i a no -4» ((3 -jó d -f a η 11) -ami n o] - 8 - k I η ο Η η 11} - 2 -fo u t i n -amid
275 mg (3,27 mmol) 2-butinsavat nítrogénatmoszféra alatt 2G ml THF-ben oldunk, és az oldatot gyorsan Ö CC hőmérsékletre hűljük. Az oldathoz 420 pl (3,23 mmol) ízobutil-klór-hangyasav-észfert és 355 pl (3,24 mmol) N-meiH-morfolini adunk, és az elegyet 10 percen át keverjük. Az elegyhez cseppenként 500 mg (1,30 mmol) 8~amíno-4-((3~jőd-fenil)-aminoj-3-kínoÍin-karbonitrílt adunk, majd 15 perc múlva a jeges fürdőt eltávolítjuk, és a keverést éjszakán át 25 °C hőmérsékleten folytatjuk. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot vízzel mossuk, majd
S0S4S-1212/VÖí'LZs
PCT/USW064SO » φφ *« * φφ A » φ φ * * φ Λ ♦ ♦
- 241 a szilárd anyagot összegyűjtjük. A szilárd anyagot etil-acetátban forralva, összegyűjtve, majd vákuumban szárítva 228 mg narancssárga-barna színű szilárd anyagot kapunk. Tömegspektrum (m/e) M+H: 453,1.
343. példa
H-{3-CianO“4“[(3-metihfenii)»amlne]-6»klnelinll}-2-pmpén-amiíd
500 mg (1,82 mmol) 6-amíno-4~((3-metil~fenü)-aminoj-3-kinclín-karbonitnlt 1,0 ml DMF és 8 ml THF eiegyében oldunk, és nítrogénatmoszféra alatt gyorsan ö °C hőmérsékletre hűljük. Az oldathoz 280 pl (2,00 mmol) trletii-amint és 188 pl (2,00 mmol) akrílöil-kiondot adunk. 15 pere múlva a jeges fürdőt eltávolítjuk, majd további 1 óra múlva az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot híg nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal szuszpendáljuk. A keletkező kristályokat összegyűjtjük, és vízzel mossuk. A szilárd anyagot etíl-acetátban forralva, összegyűjtve, majd vákuumban szárítva 238 mg sárga-narancssárga színű szilárd anyagot kapunk. Tőmegspektrum (m/e) M+H; 329,1.
350. példa
N“{4-((4“Brém“fenil)»amino]-3-cianO“8-lcínohni1}-2-butín-amid ml THF-ben 310 mg (3,88 mmol) 2-butinsavat oldunk, és az oldatot nitrogénatmoszféra alatt gyorsán 0 °C hőmérsékletre hütjük. Az oldathoz 480 pl (3,88 mmol) izobufil-kiór-hangyasav-észtert és 410 pl (3,72 mmol) N-mefil-morfolínt adunk. Az elegyet 20 percen át keverjük, majd 500 mg (1,47 mmol) 8-amlno-4-((4-bróm-fenil)-aminoj-3-kinolín-karbonitríl 1 ml DMF és 10 mi THF eiegyében készített oldatát csepegtetjük
90646-1212/VG/LZs
PC17USWÖS4SG >V*
242
Φ * *
Φ »** hozzá, 15 perc múlva a jeges fürdőt eltávolítjuk, és a keverést éjszakán át 25 °C hőmérsékleten folytatjuk. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot vízzel szuszpendáijuk, és a szilárd anyagot összegyűjtjük. A szilárd anyagot efii-acetátban forralva, összegyűjtve, majd vákuumban szárítva 341 mg sárga színű szilárd anyagot kapunk. Tömegspektrum (m/e) M*H: 405,1,
407,1.
351. példa
H”{4”{(3“Klőr«4-tiofenoxi“fenií)-amino]-3-cianO“6”kinoll· nil}“2“propén»amtd
2,0 ml DMF és 12 ml THF ©legyében 1,00 g (2,48 mmol) 6-amíno-4-((3-klőr-4-tiofenoxi~fenU)-amincj-3-kínoiin-karbonitriit oldunk, és az oldatot nítrogénatmoszféra alatt gyorsan 0 °C hőmérsékletre hűtjük. Az oldathoz 380 pl (2,73 mmol) tneíil-amint és 227 pl (2,73 mmol) akriloíS-kíoridot adunk. 15 perc múlva a jeges fürdőt eltávolítjuk, majd 1,5 óra múlva az oldószert elpárologtatjuk, és a kapott maradékot híg nátrlum-hldrogén-karbonát-oldattal szuszpendáijuk. A szilárd anyagot összegyűjtjük és vízzel mossuk. Etil-acéléiból végzett átkristályosítás és vákuumban történő szárítás útján 293 mg sárga-narancssárga színű anyagot kapunk. Tömegspektrum (m/e) M+H: 457,3, 459,3.
352. példa
H«<3-Cíano-4-0354“difluor-fenil)-amino]”B-kínellnll>-2-bufln-amrd ml THF-ben 425 mg (5,06 mmol) 2-butinsavat oldunk, és az oldatot nitrogénatmoszféra alatt gyorsan 0 ®C hőmérsékletre hűljük. Az oldathoz 556 pl (5,06 mmol) H-metil-morS064S-1212/VO/LZs
PCT/OS9S/ÖS4SO
243
X Φ Φ A φ #** φ * * φ< jMt *♦* fohnt és 658 μί (5,06 mmol) ízobutil-kiőr-hangyasav-észtert adunk, majd 10 porcán át keverjük. Az elegyhoz 2,0 ml forró DMF és 20 ml THF elegyében oldott 1,00 g (3,37 mmol) 6-amíno~4-[(3,4-difiuor-fenil)~amlno}-3-kinoHn-karbonífriit adunk cseppenként. 15 perc múlva a jeges fürdőt eltávolítjuk, és a keverést éjszakán át 25 °C hőmérsékleten folytatjuk. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot vízzel szuszpendáljuk, ezt követően a szilárd anyagot összegyűjtjük. A szilárd anyagot etií-aoetátban forraljuk, majd összegyűjtve és vákuumban szárítva 735 mg sárga színű szilárd anyagot kapunk. Tömegspektrum (m/e) bHH; 363,3.
353, példa
N-{4»[(3-KlóMenil)~aminoI~3-cíano-6-kinoÍíníl>-2-butin»
-amid ml THF-ben 428 mg (5,09 mmol) 2-butlnsavat oldunk, és az oldatot nitrogénatmoszféra alatt gyorsan 0 °C hőmérsékletre hütjük. Az oldathoz 560 μΙ (5,09 mmol) N-metil-mortolínt és 682 pl (5,09 mmol) izobutlt-klőr-hangyasav-észtert adunk, majd 10 percen át keverjük. Az elegyhez 2f0 ml DblF és 20 ml THF elegyében oldott 1,00 g (3,39 mmol) 6-amíno-4-[(3~klor~ -feníl)-amino|-3-kinolin-karbonitrilf adunk cseppenként. 15 perc múlva a jeges fürdőt eltávolítjuk, és a keverést éjszakán át 25 °C hőmérsékleten folytatjuk. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot vízzel szuszpendáljuk, ezt kővetően a szilárd anyagot összegyűjtjük. A szilárd anyagot etíl-acetátban forraljuk, majd összegyűjtve és vákuumban szárítva 975 mg sárga színű szilárd anyagot kapunk. Tömegspektrum (m/e) M+H: 381,1, 383,2.
90646-1212/VO/LZs
PCT/US88/064BQ
244 » 0 v 0 0 0*0 0X0
364. példa
H-fS-Clano^-KS-izopropil-fenlJI-aminoJ-S-kinoHnil}·»^»betin»amid ml THF-ben 695 mg (8,27 mmol) 2-butlnsavat oldunk, és az oldatot nítrogénatmoszféra alatt gyorsan 0 °C hőmérsékletre hűljük. Az oldathoz 916 pl (8,27 mmol) N-melií-morfolint és 1,08 ml (5,30 mmol) izobutii-klór-hangyasav-észtert adunk, majd 10 percen át keverjük. Az elegyhez 2,0 ml DMF és 15 mi THF elegyáben oldott 1,00 g (3,31 mmol) 6-amíno-4~((3~ ~izopropí!-fenil)-amlnoj-3~klnolín-kerbonítrllt adunk oseppenként. 15 perc múlva a jeges fürdőt eltávolítjuk, és a keverést éjszakán át 25 űC hőmérsékleten folytatjuk. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot vízzel szuszpendáljuk, ezt követően a szilárd anyagot összegyűjtjük. A szilárd anyagot etíl-acetátbói átkrlstályosítjuk, majd összegyűjtve és vákuumban szárítva 329 mg sárgászöld színű szilárd anyagot kapunk. Tömegspektrum (m/e) M+H: 369,2.
356. példa
M-<3-Cíano-4-[(3-lzopropíl-fenh)-amiool»<6-klnohnil}-2-propán-amid
2,0 ml forró DMF-ben 1,00 g (3,31 mmol) 6-amIno-4-((3-lzopropil-fenil)-amlno3~3-kinolín~karbonitrllt oldunk, 12 ml THF-et adunk hozzá, majd nitrogénatmoszféra alatt gyorsan 0 °C hőmérsékletre hütjük. Az oldathoz 507 tü (3,64 mmol) trietíl-amint és 303 pl (3,64 mmol) akriloü-kiorídot adunk. 15 perc múlva a jeges fürdőt eltávolítjuk, és 1 óra múlva az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot híg nátrlum-hldrogén-karbonát-oldattai szuszpendáljuk, a szilárd anyagot összegyűjtjük és
9GS46~1212/VÖ/LZs
PCT/USS8/0S480
245 ♦ * * * * * > ο « Φ «·*«' **·-» * 4 U * * *··,.'♦
V** ·*♦ ^Λί **·· vízzel mossuk. EfH-aoetátből végzett átkristályosítás és vákuumben végzett szárítás után 386 mg narancsszínű szilárd anyagot kapunk. Tömegspektrum (m/ej M+H: 357,1.
356, példa
6-Am1no-4-[(3-izopropiJ-fenH)-amlno|-3«klnoi{n«karbpnííril
Egy gőmblombikba nitrogénatmoszféra alatt 0,5 g 10 tömeg%-os paiíádium/szén katalizátort viszünk be, majd 250 ml etanolt töltünk rá. Ezt követően a lombikba 4,818 g (14,5 mmol) 4-[(3-ίζορΓορΗ-ί0ηϋ)-3Π5ίηο}-8-ηΙίΓο-3-Μηοϋη-Κ8Γ0οπΗτ1Η és 1,14 ml (36,2 mmol) vízmentes hidrazínt viszünk be, és az eiegyet visszaesepegö hűtő alatt forraljuk. 1,5 óra múlva a forró eiegyet celiten keresztül szűrjük, az oldószert elpárologtatjuk, majd a maradékot vákuumban szárítva 4,30 g sárga színű szilárd anyagot kapunk. Tömegspektrum (m/e) M+H: 303,1.
367. példa
- [ (3 - íz o p rop i 1 -f e η i 1) - a m I η o J - 8 - η i t r o - 3 - k i η ο I i n - k a r fo ο n h ri 1
5,00 g (21,5 mmol) 4-klőr-6-nitro-3-kinoÍin-karbonitril, 200 mi etanol és 3,48 g (25,8 mmol) 3-izopropil-anilin elegyét nítrogénatmoszférában visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. 4 óra múlva a hőforrást eltávolítjuk, és az elegye! telített nátrium-hidrogén-karbonét-oldattal meglűgosítjuk. Az oldószert eltávolítjuk, és etanollal azeotrop desztHiáciőt végzünk. A maradékot hexánnal szuszpendáljuk, majd a szilárd anyagot összegyűjtjük. A szilárd anyagot etil-acetátban oldjuk, Darco kereskedelmi nevű termékkel keverjük, celiten keresztül szűrjük, majd az oldószert ettávolítva és a maradékot vákuumban szá90646-1212A/O/L2S
PCT/US9S/064S0
246 í* « * V V » * * » >»·♦ **» • « ,fe X * * . ·* .*¥ ’« -.·' «Λ· ·»*·* rítva 5,289 g sárga színű szilárd anyagot kapunk. Tömegspektrum (m/e) M+H: 333,1.
358. példa
4-(3-Brőm-fertll«amirso)-6-(3-pÍrirolldÍrí*1-H-propH-amh no)-klnolln-3-karfeonltrll
0,64 g (3,69 mmol) 3~(pirrelldín-T-ll)~propionaldehíd-dlmetil-acetált 10 ml vízben oldunk, és az oldatot tömény sósavval a pH=1 érték eléréséig megsavanyífjuk, Az elegyet 90 percen át 40 °C hőmérsékletre melegítjük, a hőforrást eltávolítjuk, majd az elegyet náfrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük» 100 ml etanolban 500 mg (1,47 mmol) 6-amino-4-(3~bróm-feníi-amino)-kínoiin-3-karbonífrllf oldunk, és az oldat pH-értékét ecetsavval a 3-4 tartományba állítjuk be, A védett aldehidet az aminoldathoz adjuk, és az elegyet 0,5 érán át 25 °C hőmérsékleten keverjük. Az elegyhez részletekben 94 mg (1,47 mmol) nátrlum-ciano-borobidridet adunk és éjszakán át keverjük. Az oldószert eltávolítjuk, majd a maradékot kloroform és víz között megosztjuk. A szerves fázist sóoldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfáttal szántjuk. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot szilíkagéltölteten keresztül szűrjük, ennek során először metanol és kloroform 10:90 térfogatarányű elegyét, majd metanol és kloroform 20:80 térfogatarányű, 1 térfogatié ammőnium-hidroxid-oldatot tartalmazó elegyét használjuk eluálószerként. Az oldószert eltávolítjuk, majd a maradékot vákuumban szárítva 143 mg sárgásbarna színű szilárd anyagot kapunk. Tömegspektrum (m/e) M+H: 450, 452,1.
8064S--?2t2/VO/LZS
PCT/ÜS9S/Ö848Ö
247 359. példa
4»( 3 - Azi do -f érni-amin o) »6,7 -dí meló χ I -ki nol i n-3 -karbon hn 1 mi 80 tömeg %-os vizes ecet savó Idát bán 843 mg (2,00 m m ο I) 4 - (3 - a m I n o-f e n i I -a m 1 no) -8,7 -d í m e t ο x í - k I η ο I í n - 3~ka r bon i t Hit oldunk. Az oldatot gyorsan 0 °C hőmérsékletre hűtjök, és
2,2 ml vízben 152 mg (2,21 mmol) nátrlum-nitntet adunk hozzá. 10 perc múlva 2,2 ml vízben 144 mg (2,21 mmol) nátnum-azidot adunk az elegyhez. 1,5 óra múlva az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot forró etíl-aoetátban oldjuk. Az eiegyet telített nátrium-hídrogén-karbonát-oldattal, vízzel, majd sóoldattál mossuk, ezt kővetően vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot etil-acetát és metílén-klorld 60:40 térfogatarányü elegyében újra feloldjuk, majd az oldatot szili kagéltólíeten keresztül szűrjük. Az oldószert elpárologtatva és a maradékot vákuumban szárítva 528 mg barna színű szilárd anyagot kapunk. Tömegspektrum (m/e) M*H:
347,1.
380. példa
6-Amino-4-{<4-klór-2-fluor-fenilj-amlnol»7-metoxi-3-klnolm-karbonlfril
508 mg (1,34 mmol) 4-[(4~kiór-2-fluor-fenil)~amlnoj-7~metoxí“8-nítro-3-klnolín-karbonltríls 20 ml etanoi és 1,52 ml (8,71 mmol) ón~kloríd~díhidrát elegyét nitrogénatmoszférában visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. 3 óra múlva a hőforrást eltávolítjuk, az elegyhez jeges vizet adunk, majd nátrium-hidrogén-karbonáttal meglúgosítjuk. Az eiegyet néhány órán át keverjük, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, az oldószert eltávolítjuk, majd vá30646-12Í2A/G/LZS
PCT/ÜSS8/Ö6480
248 φφ Φ kuumban végzett szárítás után 350 mg zöld színű szilárd anyagot kapunk. Tőmegspektrum (m/e) M+H: 342,9, 344/8.
361. példa
4-{<4-Kiér-2-fluor-feoiÍ|-amino]-7-metoxi-8-nitro-3-kineOn-karba mtril
5,017 g (19,0 mmol) 4-Κ10Γ-7-?ηβ1οχ1-8-η5ίΓθ-3-Κ1ηοΗη-ΗδΓbonitrit, 250 ml etanol és 2,55 ml (22,8 mmol) 4~kiár-2~fiuor~ -anllin elegyét nitrogénatmoszférában visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. 3,5 óra múlva a hőforrást eltávolítjuk, és ez elegyet telített nátn'um-hidrogén-karbonát-oldattal megiúgosítjuk. Az oldószert eltávolítjuk, majd etanollal azeotrop desztilláclőt végzünk. A maradékot hexánnal szuszpendáljuk, majd a szilárd anyagot összegyűjtjük és vízzel mossuk. A szilárd anyagot etil· -acetátban oldjuk, Darco kereskedelmi nevű termékkel keverjük, majd szűrjük, az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot vákuumban szárítva 8,54 g sárga színű szilárd anyagot kapunk. Tömegspektrum (m/e) &1·*·Η: 372,8, 374,8.
382, példa
- [< 3,4«D i kt ó r~f e n i I) -ami n o> -6 - n i t ro - 3- ki n o h n ~ k a rb o n i t rí I
5,00 g <21,5 mmol) 4-kidr-8-nitro~3-klnotín-karbonitril, 250 ml etanol és 4,17 g (25,6 mmol) 3,4-díklőr-andin elegyét nitrogénatmoszférában visszacsepegö hűtő alatt forraljuk, 3,5 óra múlva a hőforrást eltávolítjuk, és az elegyet telített nátrium-hidrogén-karbonáí-oldattal meglügosítjuk. Az oldószert eltávolítjuk, és etanollal azeotrop desztitiáciot végzünk. A maradékot hexánnal szuszpendáljuk, a szilárd anyagokat összegyűjtjük és vízzel mossuk. A szilárd anyagot etii-acetátban oldjuk, Darco kereskedelmi nevű termékkel keverjük, majd szűrjük és az ol·
90848-1212/VÖ/LZs
PC7/US88/GS480 dószert eltávolítjuk. A maradékot vákuumban szárítva 2,108 g sárga színű szilárd anyagot kapunk. Tőmegspektrum (m/e) M+H: 359,1, 361,0.
363. példa
6-Α^ίηθ”4-((3”?ηβ<ίΙ-δζαΙί3η1ί-ίβ?5ίΊ)-««ηίηο]-3·4ίίηοΗη-karboFsitfil
4,55 g (13,5 mmol) 4-[(3-metil-szulfan5Í-fenl1)-aminoj-8~nitro-3-kinoíin-karbonltrll, 250 ml etanol, 0,46 g 10 iőmeg%~os paHádíum/szén katalizátor és 1,06 ml (33,8 mmol) vízmentes hídrazln elegyét visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. 4 óra múlva az elegyhez 0,5 ekvivalens hidrazint adunk, majd 5 óra múlva a forró elegyet oeliten keresztül szűrjük. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot vákuumban szárítva 4,088 g barna színű szilárd anyagot kapunk. Tömegspektrum (m/e) M+H: 307,1.
364. példa
4“[(3-MetiÍ-szuÍfaníl”fenii)»amino]-6-nHro-3-kinohnkarbonitrü
5,0 g (21,5 mmol) á-klór-S-nitrö-S-kínolin-karbonitril, 200 ml etanol és 3,18 ml (25,8 mmol) 3-mefH-szulfanil-anilÍn elegyét nítrogénatmoszféréfoan visszacsepegö hűtő alatt forraljuk. 2 óra múlva a hőforrást eltávolítjuk, és az elegyet telített nátrium-hídrogén-karbonát-oldattal meglűgosítjuk. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot levegőn szárítjuk. A maradékot hexánnal mossuk, a szilárd anyagot összegyűjtjük és vízzel mossuk. A szilárd anyagot eth-acetátban oldjuk, Oarco kereskedelmi nevű termékkel keverjük, majd az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot vákuumban szárítva 4,848 g sárga színű szilárd anyagot kapunk. Tőmegspektrum (m/e) kHH: 337,1.
9ö648~1212/VO/LZs
PCT/U6W06480
2S0 * «ΦΦΜ Φ « « « «V ♦ » * X * * * *
Φ * Φ Χφ* Χ«« φ φ φ * * « φ «♦X ♦# X* X* ♦»*
365, példa
4-[(3-Tnf!uor»metoxí-fertil>-amino]-'6-nUro-3«kin©lio«karbonlfn!
5,0 g (21.5 mmol) 4-kíór-8-nitro-3-klnolín-karbonHril, 200 mi etanol és 3,4 ml (25,3 mmol) 3-trifiuor-mefoxí-eniiín elegyét visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. 5 óra múlva a hőforrást eltávolítjuk, és az elegyet telített nátrium-hidrogén-karbonát-öldallal meglúgosítjuk. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot hexánnal szuszpendáljuk, a szilárd anyagot összegyűjtjük és vízzel mossuk. A szilárd anyagot etíl-acetátban oldjuk, Darco kereskedelmi nevű termékkel keverjük, majd az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot vákuumban szárítva 4,537 g sárga-narancssárga színű szilárd anyagot kapunk. Tömegspektrum (m/e) M-rH: 374,8.
388. példa é-fS-Dimetíl-amino-fenil-amlnol-SjT-dímetoxl-kinolin-S-karbonltrii
1,25 g (5 mmol) é-klőr-ej-dimetoxi-kinolin-S-karhonitril és 1,05 g (5 mmol) Ν,Ν-dlmebi-l ,3-femlén-diamin kiindulási anyagokat 10 ml 2-metGXi-etanoIban 2 órán át 154 °C hőmérsékletű olajfürdőn visszacsepegő hűtő alatt forralunk. A reakcióelegy lehűlése során szilárd anyagot kapunk, amelyet vízből átkristályosítva 0,4 g 4-(3-όίΓηβ1ΐΙ-3Γηίηο-ΐοηϋ-δΓηΙηο)~6,7-όίηιβίοχΙ-Κΐnohn-3-karbonitrllt kapunk (kitermelés: 19%). Olvadáspont: 246-243 °C, Tőmegspektrum (m/e) M*H: 349,2, (Μ+2Ή)*2 ~ ~ 174,9.
387. példa ejT-Dimetoxi-á-fA-metoxi^-metil-fenil-ammol-klnoiin-S90846-1212/VO/LZs
PCT/ÜSS8/0848Ö ~ 2St
-karfooohrií
248,7 mg (1 mmol) 4-k1ór-8,7-dimotoxi-kiooiin-3-karbooítrilt és 184,8 (1,2 mmol) 4~metGxi-2~metH~anUmt és 115,8 mg (1 mmol) ptridin-hidroklorídot 10 ml 2-etoxí-etánolban nitrogénatmoszféra alatt 3 órán át vísszacsopegö hűtő alatt forralunk, Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot vízzel hígítjuk, ezt követően hígított nátnum-karbonát-oidattal a pH értékét a 7-8 tartományba állítjuk be. A képződő csapadékot szűrjük, majd vízzel és dietíl-éterrel mossuk. Vákuumban végzett szárítás után vörös színű szilárd anyagként 250,2 mg terméket kapunk (kitermelés: 71,7%). Olvadáspont: >131 °C (bomlik). Tömegspektrum (m/e) M+H: 349,9.
388. példa
3-<3“Ciarm-6?7-dimeto:d”kinolin-4-íl-araioo}-2~meti!-benzoesav
A 387. példában ismertetett módon járunk el, ennek során 12 ml 2-otoxi-etaoolbao 248,7 mg (1 mmol) 4-klór-6,7-dímotoxi-3-kínolin~karbonítriit 115,8 mg (1 mmol) pindin-hidroklorid jelenlétében 196,5 mg (1,3 mmol) 3-am!nQ-2-metil~benzoesavval reagáltatva szürke színű szilárd anyagként 89,6 mg terméket kapunk (kitermelés: 24,7%). Olvadáspont: 242-245 eG, Tömegspektrum (m/e) M+H: 384,0,
38S. példa
4“(3-Htdroxl»4-metoxl-feoÍI-amioo)»S,7-dimotoxs-kineim“3-karbooitríl
A 367. példában ismertetett módon járunk el, ennek során 10 ml 2-eiGxí-elanclban 248,7 mg (1 mmol) 4-kiőr~6,7-dimetoxi-3-kinolín-karbonitríh 115,8 mg (1 mmol) plrldin-hidroklorld jeS0846-1212/VO/LZS
PCT/US98/Ö8480 φ β-ΦΦ* * ♦ * Φ * * Φ
Φ * φφ Φ * Φ *
Λ£·Λ * * » φ « Φ Φ ~ Ζ3Ζ * *** ** ** ** *** lenlétében 167,0 mg (1,2 mmol) 5-amíno~2~metöxi-fenoiíal reagáitatva szürke színű szilárd anyagként 313,3 mg terméket kapunk (kitermelés: 89,3%). Olvadáspont: 254-258 °C. Tömegspektrum (m/e) M*H: 351,2.
370. példa
4-(3“Klór-4-metli-feoii-aj?smo)-6>7-dlmetox1’ldnolln-3-karbonitril
A 367. példában ismertetett módon járunk el, ennek során 10 ml 2-οΙοχί~ο1οηοΙ0οη 248,7 mg (1 mmol) 4~klőr~6,7-chmetoxl· -3-kinoHn-karbonitrítt 115,8 mg (1 mmol) pindín-bídrokiond jelenlétében 170,0 mg (1,2 mmol) 2~klór~4-ammo-íoiuollat reagáitatva sárga színű szilárd anyagként 350,9 mg terméket kapunk (kitermelés; 99,4%). Olvadáspont; > 250 °C. Tömegspektrum (m/e) M+H: 353,9, 355,8.
371. példa
8s?~DImetoxí”4~{4-fenöxi»fenii»amin0)-kinelin-3~karbo~ nltril
A 387. példában ismertetett módon járunk el, ennek során 12 ml 2-etoxí-etanolban 243,7 mg (1 mmol) 4-klőr-8,7-dímefoxi-3-kinoíín-karbonitrilt 115,6 mg (1 mmol) pírídin-hidroklorid jelenlétében 222,3 mg (1,2 mmol) 4-fenoxi-anílínnal reagáitatva halványsárga színű szilárd anyagként 283,0 mg terméket kapunk (kitermelés: 71,3%). Olvadáspont: 239-241 °C. Tömegspektrum (m/e) fd+H: 397,9.
372. példa
4-(5~Κΐ0Γ~2-ΓηοίοχΜοηΗ-§^Ιηο)“δ!ί7-01ηιοίοχΙ4ΰπο1ίη«3»
-karbonitril
A 387. példában ismertetett módon járunk el, ennek során
90646-1212/VQ/LZs
PCT/US8B/Ö6469
Mi* »)»«*
253 # * * χ* ♦ ♦ ♦ ml S-etoxi-etanoíban 248,7 mg (1 mmol) 4-klór-8,7-dimetoxí~ -3-kinolin-karbonifríít 115,5 mg (1 mmol) piddín-hidrokiorid jelenlétében 189,1 mg (1/2 mmol) 5-klőr-o-anizidínnel reagálhatva krémszínű szilárd anyagként 240,5 mg terméket kapunk (kitermelés: 65/0%). Olvadáspont: 200-202 °C, Tőmegspektrum (m/e) M+H: 389,9, 371,8.
373. példa
4-(4-KÍór-2-fluer-feoii-amioo>-6í7-d5hldr©xi-k{n©h«-3’·
-karbon itril
0,358 g 4 - (4 - k tó r-2 -f I u o r-f e n 11 - a m I n o) -6,7 -d I m e t ox i - k i n o 11 n -3-karbonhríl ás 3 g piddin-hidroklond elegyét nitfogánatmoszféra alatt 20 percen át 210-220 °C hőmérsékleten keverjük. Az elegyet lehűtjük, majd 50 ml 3 tőmeg%-os emmónlum-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A terméket összegyűjtjük, vízzel mossuk, majd szárítva szilárd anyagként 0,302 g 4-(4~klőr-2-fluor-fenií~ -ami nc)-6,7-dí hidroxí-kino!ín~3~karbonhnít kapunk. Olvadáspont: 270-272 ÖC. Tőmegspektrum (El, m/e) M 329,0383.
374. példa
4-(3-ΗΙοΐΓθχΙ-2«ΓηοΙΗ-ί©ηΗ’θηιίηο)-8ί7“81ηιοίοχ1-ΗΙηοΠη-3-karbonítrll
0,249 g 4’klór-6 j-dimetoxi-3-kÍnolin-karbonítríls 0,123 g 3-amino-o-krezoí, 20 mg pírldin-hidroklorid és 10 ml etoxi-etanol elegyét nitrogénatmoszféra alatt keverés közben 30 percen át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. Az elegyet lehűtjük, majd 40 ml vízhez adjuk. A kapott elegy pH-ját nátrium-karbonáttal és tömény hidrogén-kloriddal 7-re állítjuk be. A terméket összegyűjtjük, vízzel mossuk, majd szárítás után szilárd anyagként 0,174 g 4~(3-Μ0Γθχη2^θ1ίί-ίοη^οηιίηο}~8!7-άΰ'ηοίοχί~ΜηοΙίη~
90848-1212/VO/LZs
PCT/US9S/0S48Ö
254
Φ «« «Ηχ *♦ Φ « * Φ <
* « Φ ΦΦ* Φ * Λ » * * Φ Φ * *
ΦΦΦ Φφτ *« φφί #·*♦
-3-karbonitfiít kapunk. Olvadáspont: 255-257 °C. Tőmegspektrum (m/e) M+H: 335,9.
37S. példa
4-(3-Ktőr-4-metoxj«fenh-amtno)-8,7«di?netoxj-kinoHn«3-karbonitri!
0,249 g A-klóf-SJ-dimetoxí-S-kinolín-karbonltríl, 0,158 g 3-kiór-p-anízidín, 20 mg pirídin-bidfoklond és 10 ml etoxl-etanol elegyét nítrogénatmoszféra alatt keverés közben 30 percen át yísszacsepegő hűtő alatt forraljuk. Az elegyet lehűtjük, majd 40 mi vízhez adjuk. A kapott elegy pH-ját nátrium-karbonáttal és tömény hídrogén-klonddal 7-re állítjuk be. A terméket összegyűjtjük, vízzel mossuk, majd szárítás után szilárd anyagként 0,324 g 4 - (3 - ki ór-4 - m e t οχ 1 -fe n í I - a m ín o) -6,7 - d 1 m e t ox í - k i no Η n -3 -karbonítrilt kapunk. Olvadáspont: 278-280 öC, Tömegspektrum (El, m/e) M 389,0860.
378. példa
8,7-Dimétoxi-4-(4-frlftuor-metihfenll-amlno)-klnohn-3-karbonitrlí
0,249 g 4-klór~8,7-dimetoxi-3-kínolin-karbonitnl, 0,322 g 4-(trifiuor-mefüj-anHin, 20 mg pírídln-hidroklond és 10 ml eíoxi-etanol elegyét nítrogénatmoszféra alatt keverés közben 30 percen át vlsszacsepegő hűtő alatt forraljuk. Az elegyet lehűtjük, majd 40 ml vízhez adjuk. A kapott elegy pH-ját nátrium-karbonáttal és tömény hídrogén-klonddal 7-re állítjuk be. A terméket összegyűjtjük, vízzel mossuk, majd szárítás után szilárd anyagként 0,288 g 8,7-dimetoxi-4-(4-tnfluor~metli-fenil-amino)-kinolin-3-karbonitrlit kapunk. Olvadáspont: 118-118 °C. Tömegspektrum (El, m/e) M 373,1031.
90646-1212/VO/UZs
PCT/US98/0848Ö
- 255 φ» φ$ ♦ «. 4 * « « * *»φ
X * * * Φ * «X i φ Φ «,^ <κΦ
«
Φ ΧΛ *4*
377. példa
4~(3,4-Dibróm-fenii»amÍno|-6-níiro«ldnohn«3-karbooifril
8,20 g (28,6 mmol) 4-k1ér-8-nitro-kiholín-3~karbonitríl és 8,00 g (31,9 mmol) 3,4-dibróm-anilin 160 ml etanolban lévő ©legyét nitrogénaimoszférában 5 órán át vísszacsepegő hűtő alatt forraljuk. Az elegyhez telített nátrium-hídrogén-karbonat-oldatot adunk, és az Illékony anyagot eltávolítjuk. A maradékot hexánnal szuszpendáljuk, a szilárd anyagot összegyűjtjük, majd hexánnal és vízzel mossuk, ezt kővetően szárítjuk. Az oldhatatlan anyagot több alkalommal forró etil-acetáttal extraháljuk, és az oldatot sziiikagélen keresztül szűrjük. Az oldószert eltávolítva 3,80 g 4-(3(4-dibrőm-fenl1-amino)~6-nÍtro-kinohn-S-karboniírilt kapunk zöld színű szilárd anyag alakjában. Tőmegspektrum (m/e) M*H: 448,9.
378. példa
8-Amino-4-(3-trifiuor«metií»fenil-amlno>-kÍnoÍin-3-karbonitrit
6,0 g (16,3 mmol) 6-nltro~4»(3-trlfluor~metil~fenH-amlno)~ -kinolin-3-karboniíril és 18,9 g (63,8 mmol) SnCl2-2HaO 240 ml etanolban lévő elegyet nitrogénafmoszféra alatt 1 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. Ezután a reakciőeíegyhez jeges vizet, majd a pH~8 érték eléréséig nátrium-hidrogén-karbonátot adunk. Az elegyet 2 órán át keverjük, majd triklőr-mefánnal extraháljuk. Az extraktumhoz Darco kereskedelmi nevű terméket adunk, majd vízmentes MgSÖ^-on keresztül szűrjük, ezt követően bepároljuk. A maradékot metanol és triklőr-metán 10:90 térfogatarányú elegyesen sziiikagélen keresztül szűrjük. Az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot
80646-1212/VG/LZs
PCWS9S/0S48Ö
X «««'* «,Χ ♦**·*
AH * » * * « » * X ·*** **·* . 25δ - Λ ’μ“χ· vákuumban (40 ÖC hőmérsékleten) szárítva barna színű szilárd anyagként 4,87 g e-amínö-4-(3-triftuor~mefíl-fenll-aminö)-kínahn-3-karbonitnlt kapunk. Tőmegspektrum (m/e) M+H: 329,1.
379. példa
6’Amin©-4-(3í4-dífoFőm-fenll«am1ne)-kiRoíln-3«karb©nítnl
A terméket a 378. példában ismertetett módon állítjuk elő 4,90 g 4-(3,4“díbróm-feníl-amin©)-8-nífro-klnoiin-3-karbon5fril és 12,4 g SnCb-2H2O reagensekből. Ennek során barna színű szilárd anyagként 1,25 g 8~amíno-4-(3,4-dibrőm-feníÍ~amlno)-kinoiín-3~karb©nífrilt kapunk. Tömegspekfrum (m/e) M*H:
428,9, 418,9.
380« példa
N-[3-CianG-4-(3,4-dibró:os-fenH-amlR©)-klnoilrí-6-sí)-akr?lamid
0,750 g (1,79 mmol) δ-8τηΙηο-4-(3,4-0ί0Γ0Γη-ίβηίί-3Π?ίηο)-1<1nolin~3-karbonftrílt 10 ml THF-ben Ö °C hőmérsékleten nitrogénatmoszféra alatt 0,217 g (2,15 mmol) Et3N és 0,195 g (2,16 mmol) aknloii-klond reagensekkel kezelünk. Az elegye! éjszakán át 25 °C hőmérsékleten keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot vízben szuszpendáljuk, majd a szilárd anyagot összegyűjtjük. A szilárd anyagot etil-acetátban 2 alkalommal forraljuk, majd vákuumban (50 °C hőmérsékleten) szárítva barna színű szilárd anyagként 0,809 g N-(3-ciano-4“(314-ύΙ0Γ0πΐ“ί8ηΒ-3ίηΙηο)-ΚίηοΗη-6-ί1)-3ΚΓ5ΐ3ϊηίζΙο1 kapunk. Tőmegspektrum (m/e): 470,9, 472,9.
381, példa
N - (4 - (3 - B r © m -f e n i h a min ©) - 3 - c i an© - kín © 11 n - 6 - i I ] - p r e p i © n SÖS4S-121WO/l2s
PCWSW0S480
257 *·* « > * 4c * £ x >. >♦.* χ * Λ * *
- 4^ ·· * >sí w*· #·**
-amid
Α 380, példában ismertetett módon eljárva 1,00 g 6-amino^-(O-bróm-feníl-aminöj-kinolín-S-karbönífríí, 0,359 g Et3N és 0,328 g proploníí-kloríd reagensekből sárga színű szilárd anyagként 0,722 g N-[4~(3-brőm~fer»l-amíno)~3-cíanö-kÍnoíin-e~ -ilj-proplon-emídot kapunk. Tömegspektrum (m/e) 171 vH: 395,1, 397,0.
382; példa (B)”But-2“énsav<4-(3«bróm“fenil-aminö)-3-cianO“kinoÍin»6»il>»amid
0,837 g (7,40 mmol) E-but-2-énsav 25 ml THF-ben lévő oldatát nítrogénatmoszféra alatt jégen gyorsan lehűtjük. Az oldathoz 1,01 g (7,40 mmol) izobutif-klőr-hangyasav-észtert és 0,747 g (7,40 mmol) N-metil-morfollnt adunk, és 10 percen át hűtés közben keverjük. Az oldathoz 1,00 g (2,98 mmol) 6-amíno-4-(3-bróm-fenH-am!no)-kinoiín-3-karbonitrn 15 ml THF-ben lévő szuszpenzíőját adjuk, és az elegyet éjszakán át 25 *C hőmérsékleten keverjük. Az elegyet betöményítjűk, és a maradékot vízzel szuszpendáljuk, a szilárd anyagot összegyűjtjük, majd szárítjuk. A maradékot eiil-acefáiban 2 alkalommal forraljuk, vákuumban (50 °C hőmérsékleten) végzett szárítással sárga színű szilárd anyagként 0,985 g (E)-buf-2-énsav-(4-(3-bróm-teníl-aminoj-S-cíano-kínolin-B-ilj-amidot kapunk. Tömegspektrum (m/e) M*H: 408,9, 488,9.
383. példa
M»(4»<3~Brőm”fenií~amino)»3»e1ano~kin0lin-e-ii)»2»meiií~
-akriíamid
A 380. példában ismertetett módon eljárva 0,500 g 8~a~
SOS48-1212/VO./LZs
PCT/USS8/Ö6480
258 mino-é-CS-bróm-fenil-aminol-kinoUn-S-karbonHőt, 0,194 g ERN és 0,202 g metakriloil-klorid reagensekből sárga színű szilárd anyagként 0,317 g N-[4-(3-brőm-fenii-amino)-3-clano-kjnolin-8-ílj-2-metil-akrílamidot kapunk. Tömegspektrum (m/e) kRH:
406,8, 408,8.
384. példa
4-(3-Fiudr~fenií-amÍrjo)-6‘nítFO-k}nol1n-3«karbonítrll
A terméket a 377. példában ismertetett módon eljárva állítjuk elő 5,00 g é-kiér-O-nitro-kinolin-S-karbonitril és 2,86 g 3-fluor-anllin reagensekből. A nyers terméket nagy mennyiségű etil-acetátban oldjuk, Derce kereskedelmi nevű termékkel kezeljük, majd celiten keresztül szűrjük. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot vákuumban (50 ŰC hőmérsékleten) szárítva sárga-narancssárga színű szilárd anyagként 5,77 g 4-(3-ftuor~ -fenii-amino)-8~nitro~ksno!in-3-karbonÍtrilf kapunk. Tömegspekírum (m/e) h/RH: 309,2.
385. példa
8'Ammo-4-<3“fluoF~lenlÍ-amino)“kinetín-3-k.aFbonÍtFil
A terméket a 378. példában ismerteit módon eljárva állítjuk elő 5,04 g 4-(3“fluor-fenii-amino)-6-nifrO’kinolín“8-karbonitrlí és 18,5 g SnCi2*H2O reagensekből. A szHikagéíen keresztül végzett szűrés szükségtelen. Sárgásbarna színű kristályok alakjában 4,30 g 6-aminc-4-(3-fluor-fanH-amsno)-kíndiin-3-karbonitrilt kapunk. Tőmegspektrum (m/e) M+H: 279,1.
386. példa
4-(3-OjmetthamiRo-fenil«ammo)~6-nltFO-kinohn-3-karböni tői
A termeket a 377. példában ismertetett módon eljárva álSGS4S-121WÖ/LZs
RCT/USS8/8S48G
- 259 * XX φ Χ Φ Φ Λ φφφ φ φ
X Μ htjuk elő 5,00 g 4-klór-8-nitro-kínolin-3-karbonítríl, 5,38 g 3-dimetíl-amíno-anilín-dlhidroklorid és 5,17 g trietíl-amin reagensekből, A nyers terméket etíl-acetátban oldjuk, Darco kereskedelmi nevű termékkel kezeljük, majd celifen keresztül szűrjük. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot vákuumban <50 °C hőmérsékleten) szárítva féglavőrős kristályokként 5,82 g 4-(3-dimetil-amíno-fenil-amino)-8-niíro~kinolín~3“karbonitrilt kapunk. Tömegspektrum (m/e) M+H: 334,2.
387. példa
- (4- BI me ti I - a m i η o -f e n I l - a m j η o) -6 - n líra -ki η ο Π n - 3 - k a r b o nitril
A terméket a 388. példában ismertetett módon eljárva állítjuk elő 5,00 g 4-klőr-6-nítro-kinolin-3-karbQnitrii, 5,38 g 4-dimetil-amino-aniiin-díhldrokioríd és 5,17 g tríetil-amfn reagensekből. Ennek során téglavörös kristályokként 5,58 g 4-(4-dimettl-amíno-feníl-amínoj-e-nítro-kínoiln-S-karbonítrílt kapunk. Tőmegspektrum (m/e) M-rH: 334,2.
388. példa
- A m i η o -4- (3 - d I m e 111 - a m I η ο -f e n i I - a m I η o) - k i η ο 11 n - 3 - ka rbonltrll
5,00 g (15,0 mmol) 4-(3-dimetlí-amíno~fenil~amino)-e~nítro~ -kinoíín-3-karbonílríí, 1,20 g (37,5 mmol) vízmentes hidrazin és 0,5 g 10 tőmeg%-os paöádium/szén katalizátor 250 ml etanolban lévő elegyét nitrogénatmoszféra alatt 1,3 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk, A reakcíóelegyet centen keresztül szűrjük, a ceiitet etanollal mossuk, majd a szűrletet és a mosáshoz használt etanolt egyesítjük. Az oldószert elpárologtatjuk. és a maradékot vákuumban (50 °C hőmérsékleten) szárítva
9064S-1212/VÖ/LZ5
PCT/US9S/0S4SÖ *’· >· .. XX .,.
vőrősbama színű szilárd anyagként 8-amíno-4-(3-dímetii-amíno-fenil~amíno)-kínolín-3-karbonitriÍt kapunk. Tőmegspektrum (m/e) M*H: 303,9.
389. példa δ-Α«5ΐηο-4“(4«0ίη2©ϋΙ«3θ?ίηο-ίβηΙΙ-8ϊηΙηο)-Ι<:ΐηοΙΙη-3-ίζ»Γbonitril
A terméket a 388. példában ismertetett módon eljárva állítjuk elő 5,00 g 4-(4-dlmet8l-amino-fenll-amino)-6-nítro-kinolín-3-karbonítrll, 1,20 g vízmentes hidrazín és 0,500 g 10 tőmeg%~os palládium/szén katalizátor alkalmazásával. A mosáshoz először metanolt használunk (ezt eldobjuk), majd a terméket DMF alkalmazásával eluáijuk. Az utóbbi oldószert elkülönítve gyűjtjük össze, e frakcióból az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot vákuumban (50 °C hőmérsékleten) szárítjuk. Sárga színű szilárd anyagként 4,00 g 8-amíno-4~(4~dímefil· -aminö-fenlI-aminoj-kínohn-S-karbonitrilt kapunk. Tömegspektrum (m/e) M*H: 303,9.
390. példa
B u t- 2 - i n s a v - [4 - (3 -f I u o r -fen i I - a m i ηo) - 3 -cl ano-klnolin-δ»
-II]-amid
A 382. példában ismertetett módon eljárva 0,756 g bnt-2-insav, 1,23 g izobufU-klőr-hangyasav-észter, 0,908 g N-metil~ -morfolin és 1,00 g 6-amíno-4-(3-fluor-fenh“aminő)-kinolín-3-karbonítni reagensekből állítjuk elő a terméket. Sárga színű szilárd anyagként 1,07 g but-2-insav-(4-(3-fluör-fenil-amínö)-3-clano-kínoiin-S-ilj-amídot kapunk. Tőmegspektrum (m/e) M+H:
345,1.
90646-121ZA/Q/LZs
PCTA/SSS/Ö648Ö
261
Χ·φ φ φφφ «»φ * * ♦ *'» ΦΦ φφ'«
391. példa
N-[3»CSeno-4»(3»dlmetil“amine-fenii-amino)-iclnelin-8-ll]-akrifamid
A terméket a 88, példában ismertetett módon eljárva 1,00 g 6-ammo-4-(3-dímetíl·amine-fenll·amínQ)“kínolin-3~karbonítrll, 0,400 g tnetit-amín és 0,380 g akriíoH-klorid reagensekből állítjuk aló. Narancsszínű szilárd anyagként 0,880 g N-[3-cieno~4-(3-dlmetíl-amine-fenll~amino)-kínolln~8“il}-akrllamídot kapunk. Tömegspektrum (m/e): 358,1.
332. példa
N»[3 - C i a ne- 4 -(4 -d 1 m e ti 1 -a m i no -f e ni I -a mi n o) -ki n e J i n -6 -1 i J -akriiamid
A terméket a 380. példában ismertetett módon eljárva 1,00 g 6~amino~4~{4-dimetll·amino-fenil·amínö)-klnotin~3~karbonliπlI 0,400 g trietil-amln és 0,380 g akriloil-klorid reagensekből állítjuk elő. Barna-narancsszínű szilárd anyagként 0,990 g N-(3-cíanö~4~(4-dímetU-amirm~ferúí-amínö)~kinoíin-6»i!}~akFilamidot kapunk. Tömegspektrum (m/e): 358,2.
393. példa
Βυί-2«ίη8«ν-(3-δΙδηο«4-<3-«ϋ?ηβίίΙ-Βϊηίηο4«ηίΙ«3«ηΙηο)·4ίϊnoiin-6-ill-amtd
A terméket a 382. példában Ismertetett módon eljárva állítjuk elő 0,894 g but-2-insav, 1,13 g ízobutil-klőr-hangyasav-észter, 0,833 g N-metil-morfolín és 1,00 g 6-amino-4-(3-dl· metH-amino-feníí-aminoj-kinolín-S-karbonítril reagensekből. Narancssárga színű szilárd anyagként 0,967 g but-2-lnsav-(3-ciano-4-(3-dlmetil-emino~fenÍI-amíno)-klnolin-6-ilj~amldot kapunk. Tő meg spektrum (m/e) M+H : 370,2.
80646-121WO/LZS
PCT/USSS/Ö648O *« # 00 X 0
- 2S2 *·♦;♦ 0 0 0
0* .0.0
384. példa
But-2~io>sav-[3-ciano«4~H~<to®*^“8minö4enIbamín©>« “kmotm-Sdfj-amid
A 382. példában ismertetett módon eljárva állítjuk elő a terméket 0,694 g buí-2-lnsav, 1,13 g ízöbutH-klőf-hangyasav-észter, 0,833 g N-mefil-morícIin és 1,00 g 4-(4-dímetíf-amino-feníí~amína}~kínoiín-3-karboniirh reagensekből. Tégíavőrős színű szilárd anyagként 1,13 g but-2-ínsav-(3~clano-4-(4-dimetit-amíno-feníl-amínoj-kínoUn-S-ílj-amldot kapunk. Tömegspektrum (m/e) M+K: 370,2,
395. példa
4-(3-Brőm-fenít~amÍRo>-6-dimetil-amia©-klnolín-3-l5arbooiíHl-hidrokforid
A terméket a 377. példában ismertetett módon állítjuk elő 0,400 g 4-kíór-8-dímetil-amíno-kínolin~3-karbonitríl és 3-brőm-andin reagensekből. A nyers terméket etii-acetátban 2 alkalommal forraljuk, majd vákuumban (50 cC hőmérsékleten) szárítjuk. Barna színű porként 0,621 g 4~(3-brőm~fenil~amino)-8“dimetíl-amino-kínolín-S-karbonítfíl-bidroklorídot kapunk. Tömegspektrum (m/e) M+H; 306, 368,9.
398. példa
8-0ίο?βΗΙ-8πΐ:Ιηο·4»(3»ϊηβ<οχί-ί®ηιΊ-3ηπιίρο>-Ι<ίηο0η-3-Ι«3Γbο a ítri I -h i drok Io r Id
A terméket a 395. példában Ismertetett módon állítjuk elő 0.400 g 4-kiór~0“dímetii-emino-kínoíin~3-karbonitríl és 0,256 g
3-metoxí-anilin reagensekből. Barna színű porként 0,532 g 8-dímetíí~amíno-4-(3-metoxí-fenil-amíno)-kínoíiu~3~karbonítril· -hidrokloridot kapunk. Tömegspektrum (m/e) M+H: 318,9.
S0846-1212/VOA2S
8CT/USS8/0S4SÖ φ-φ X φ
263
Φ φ·
397. példa
2-Brőm-H-[4-(3-bróm«feniÍ«amino)-3-clafío-klnol1n>S-0>-aceíamíd
A 380, példában ismertetett módon eljárva 1,50 g β-aramo~4~(3-bróm~feni1~amíno)-klnolin-3-karbönhrílí 0,538 g Et3M és 1,08 g brőm-acetil-bromid reagensekből sárgásbarna színű szilárd anyagként 1,55 g 2-bróm-H-(4~(3-brőm-fenil-amíno)-3-elanö~kínohn-8~lí]~acetamídet kapunk, Tőmegspektrum (m/e) y+H: 458,9, 450,9.
398. példa
6-Jőd-4-(3»metoxMenii-amino-k5nolio-3>karbonitríl
A 377. példában ismertetett módon eljárva 1,00 g 4-klór-6~jód-kinotin~3’karbomtríl és 0,469 g 3-metoxi-anílln kiindulási anyagokból állítjuk elő a terméket, A nyers terméket szltlkagélen keresztöl szűrjük, eluálőszerként etil-acetát és dtklőr-metán 20:80 térfogatarányú elegyét használjuk, A szűr letet bepárolva és vákuumban (50 GC hőmérsékleten) szárítva sárga színű kristályokként 1,09 g 6-jód-4-(3-metoxÍ~fenU-amlno-kinoIÍn-3-karbonítrllt kapunk. Tömegspektrum (m/e) fá-s-H: 401,9.

Claims (6)

Szabadalmi igénypontok
1) 4-((3-fluor-fenH)-amino)~8!7-dímaioxi-3~kínoíín“karbon8frsí;
u) 4-(cikloh©xn-am8no)-8,7-cSímetoxi-3-kínohn-karbonitríl;
v) 4 - {{3 - b ró m -f e η H} - a m í n o} -6,7 - d ? h í d r ο x i ~3 ~ k ί η ο Η n - k a rb ο n h r í i;
w) 8-[{3-brQm~fend)~amino)-(1,3)-dioxolo(4í5-gjkÍnobn-7- ka rbon í i n I;
x) 4 -1 (3 - k I ó r -f e η ί I) - a m ί η o} - 8, 7 - d í m a ί o xí - 3 - k i η ο I ί n - k a r b ο η 11 r H;
y) 4-((3-trífiuor-matd-fend)-amino)-St7-d8matoxi-3-kínölín-karbonítrit;
z) 4-((3,4-dimeioxi-feni i)-amína]-8,T-dimaioxí-S-kínobn-karbonítril;
aa) 4-[(matd“fenííj-amíno}-e:7-dimatoxÍ-3-kínoíin-karbonítrd; bb) 4-[(3-cíanö~feníí)-amino]~6,7-dimetoxi-3-kmolin-karboníS:ríl; cc) 4-((4~huor-fand)-amino]-8,7-dimafoxí-3-kíncbn-karbonifrd; dd) 4»03-(hidroxi-mafU)-fenil)-aminö)~6;7~dimatoxí-3-kinoiín-karbonítrH;
ee) 4-(3-bróm-f©noxÍ)~8,7-dímetoxi~3-kinohn-karbonhr8l;
ff) 4-((4“bróm-fend)~szuifaní0-6,7~dímafoxi-3~kinobn-karbonif~ nk gg) N-(4-((3-bróm-fenH)-afninol-3-cÍano-6-kinoHn8í>-3(E)-klőr-2-propén-amíd;
30646-1212/VO/LZs
PCT/US96/0646Q * **** + *** »'♦.
271 * *ΦΦ * Φ V ♦* **<· φ.*,*· hh) H-{4-[(3-bróm-fenii)-am}no}~3-ciano-8-kinohnÍI}-3(2)-klór-2-propán-amid;
Η) N“{4“((3-brám-fanií)-aminoj~3-oiano-8-kinoiinii}-2-maW~2~ -propán-amid;
jj) Ν~{4~[<3,4-dibróm-fan H}-aminoj-3-ci ano-8-kínobníl}-2-pro pán-amid;
kk) N-4-((5-bróm~3~p1ridind)~aminoj-es7-dimetoxí“3-kinolin-kar~ bonitril;
Π) 4-((3-bróm-fanh)-amino)-8!7-bísz(matoxl~metoxi)-3-kinobn-karbonitril;
mm) N-{4-[(3-brőm-f8nil)-amína}-3-cíano-6-kínotínil>-4-hidroxi-2-butin-amid;
nn) N-{4-[(3~bróm-fenii)-aminol-3~ciano-S-kino1snii}-4- m o rí ο h η o - 2 - b ut1 n - a m í d;
oo) N-{4-:[(3-bróm~íeníl}-amino]-3-ciano-6-kinoHníl}-4-dimetíi-amÍno-2-botin-amid;
pp) H-{4-I(3-brőm-fenfi)-amino]-3-ciano-6-kinoiiníí)-4-metox{-2~
-butin-amid;
qq) 4~(3~bróm-faní1-matd-amino)-8!7-díatoxi-3-kiooIín-karbonítni;
rr) 4-(3-fanll~mafd-amino)-6!7-díetoxi-3~kinoUn-karbönitrd>! ss) 4-{3Í4-dímotoxí~fand~meti1~amrno)-8!7-díetoxi-3~ kínolin-karfoonitríl;
tt) 4~(354-diklór-fanh-metii-amino)-8!7-díetoxi-3-kinoUn-karbonitfU;
uu) 4-ma1oxi~but-2-énsav-(4-(3-bróm-fand-amíno)~3~oiano~kl· no ti η-8-i íj-amid;
vv) 4-(4-klór-2~f!uor~fend-amino)-7-(3”klór-propoxi)-6-metoxl90S46-1212/VO?l2s
PCWSWÖS48Ö «Φ** φ φ φ χ
272 *ΦΦ s «* k i no I í n -3 -karbon 1t r 0;
ww) 4-(4-ΜόΓ“2-0οοΜ©ηΙΙ-8?ηίηο)-δ“®δίοχΙ-7-(3-ΓηθΓίοΗηο-4-Η“propoxi)-kinodn~3~kafbonilrd;
xx) 7-(2-4ΐΓηοΗ1-3Γηίπο-οΙοχΐ)-4~(3-0ί0ΓθΧΪ-4-ΓηοΙϊί~ί©οΠ~θΓη5θθ)-S-matoxi-kinodn-S-karbonitrd;
yy) 4-(3-hidröxi-4-metd-fend~amino)-6-metoxi-7-(2-morfodn-4- I I - e t o x i) - k ín öli n - 3 -karbon i t r d;
zz) 4-(4~kíőr-2-öuor5-hidroxi“f8nd~amino)“7-(3-dímetd-amino~ -propoxi)-6-metoxí~kinodn~3“karbonitrd vagy gyógyászatdag elfogadható sóik.
16. Az 1. igénypont szerinti
a) 4~(4~klör~24iüor~S~hidrGxt~fenH~amino}-6~metöxi~?~<3” -morfodno-pr©poxí)-kinoHn-3-karbonítrii;
b) 4 - (4 - k I őr - 2 ~f 1 ο o r- 5-h i d r o x í -feniÍ~amíno)-7-(2~dínietd-amíno- e to xi) - 6 > m et o x t - k I n ol in- 3 - ka r b ο n í t r d
c) 4~(4~kiór-2-floor-5-hídroxHend-amíno)-6-metQxí-7-(2-morfodn-4-d-etoxi)-kinodn-3-karbonítrd;
d) M - (3 - c i a η o -4 - {3 ~f i uo r »f e n d - a m i n ©) - k í η o d η -6 - d) - a k r Π a m i d;
e) 6,7-dimetoxi-4-<3-n5tro~febU-ammo)-kinoHn-3“karbonítril;
f) 4 - (3 - b rőm- f a η i I -a m in o) - m a tox i - 7 - m e t o x 1 -k i n o d n -3 -k a r b o nitrd;
g) 6-etoxi-4-(3“hidr©xl-4-metd~fend-amino)-7-metoxí-kinodn-3-karbonitrd;
h) 4-dimetd-amíno-bot-2-énsav-(4“(3-brőm~fand-amíno)-3- o ía η o - k i η ο I in - 6 - í i j~a mid;
i) 4-^ίθΙΗ-δηιίηο^υί~2-όηδον-(4~(3-0Γ©πι~ίοηΗ-3θΐίηο)-3-cíano-kinolín-6-dj-amíd;:
j) 4~metd-amíno-but-2-énsav-(4-(3-bróm-fend-amin©)~390648-1212/VO/LZs
PCWS96/Q648Ö
273 ♦ « Φ φ Φ « χ.
* . * * **Φ ΦΦ»
9 » V * X £ „
S** >Φ Φφ «φ φφφ
-eiano-kínohn-S-iO-amíd;
k) 4~[(3-bróm-feníy~amínoj-8-metH“6--nHro~3~kinolín-'karbQnhfik
l) 4-((3-0Γ0Γη-ίβηίΙ|-3ίηίηο]-8-85ίη©<Π~8Γη5ηο-ΓηβΙΗ“6-ηίΊΓθ-3-ΚΙnoHn-karbonhrB;
m) 6~amíno-4“((3-bróm-fenB)-amino)-8-dimetíí-ammo-matiI-3-kínoün-karbondrik
n) H-{4-((3-brőm-fenh)~amíoo]-3-cíano-8-dimetíí-amino-metil·
- 8 - k i η ο I i η H} -2 - b u t i n -a m i d;
o) H-{4-((3-bróm-fenn)~amino]~3-ciano-8-dímetil-amíno-metÍÍ~
-6-kínöHnU}-2-pröpén-arRíd;
p) N-(4-«3-brőm-feníí)-aminol-3-csano-8~dímetB-amíno-metil· -8- k in ol i η i I}- a cet a m i d;
q) 4-«3-kiór-4-fiuor-feni0-aminoj-7-metoxi-8(morfoiino-p r ο p ox i) -3 - ki no I ín-ka rb ο n i t ri I;
r) 4-((3~bfóm”fend)~aminol-7-matoxí-6-(morfoííno-propoxi)-3-kinői i n-karbonunk
s) 4 - [ (4 - k! ó r - 2 -f í u or-fam1)-amíno]-7-metoxs-8-(moffohno- pro pox i) - 3 - ki noí i π -karbon Úri I;
t) 4-[(3-hidroxí-4-metli-fanU)~aminoj~7-matoxí~6~(moffo1ino- p ro p οχ i} -3 -ki η ο í i n -k a r b ο n i t r i I;
u) N-{3-cianO“4”((3-jód“fenií)~aminoj-8-kínObní1)-2~propén-amid;
v) 6~aminö’4-{(3-jGd~íerHt)-amíno]~3~kinoiín-karbemtrH;
w) 4 -((3 - j ó d - f e n H) - a m í η o j - 6 ~n d ro - 3 - k i η ο Π n - ka r b ο n Úrik
x) H-{3~cÍano-4-((3-mefil-fand)-amino]-6-kínoiin?í}-2~butin~ -amid:
y) 8 - a m i η o - 4 - [ (3 - m et í í-í e η d} ~a m in o j - 3 - k i η ο 1 i n -k a r bo ni t rí I ;
§0646-1212/VO/LZs
PCWS8W648Ö
274 * 4 * *►*· *
** * »*<>
ζ) 6-niíro-4-[(3-meí!f-fenH)-ammo}-3-kínoHn-ksrbonitn1;
aa) N-{4-((3-kiór-feníI)-amíno}~3-ciano-6~kÍinoiíníl}-2-propén-amid;
bb) 6-amino-4-{(3-klór-fan'ü)-amino]-3-kinol{n-karbon8trH; cc) 4-i(3-klör-feníl)-amínoj-6-nífro-3-kmoh'n-karbonhril;
dd) N“(3“CÍ3nö~4-((3-matoxi-fenÍ1)-amino)-6-kínobniQ-2-propén-amid;
ee) N-{3-C8ano-4-í(3-matox§-fenil)-amino)-8-kinolinil}-2-bufin-amid;
ff) N-{3-oíano-4-((3-meíoxí-fanh)-amínoj-6~kinolinU}-4-pipendino-2~feuf in-amid;
gg) 6-amino-4-[(3-metoxí-fenil)-amíno)-3-kinobn-karbonítrii; b h) 4 -[ (3 - m e t oxi -f an í i) -a m I no) -S ~n i t r o -3 - k i no 1 í n - kar bon Hri i; üj N-{4-((3-klór-4-fluor-fanii)-ammo)-3~ciano~6~kinoünií}-2- butin-amid;
jj) N~{4-{(3-klőr-4”fluor-fanil)-amíno)-3-ciano-6-kinoiínil)-2-propén-amíd;
kk) N-{4-((3-klőr-4-fluor-fanil)-amíno)-3~ciano-6~kinoüniÍ)-4- d i e ti I - a m i η o- 2 - b u t én- ami d;
Π) H-{4-((3-klőr-4-fluor-fanii)-aminol-3-c8ano-6-kínobnil}-4- m o r f ο ti η o -2 - bút é n - a m i d;
mm) N ~{ 4 - ((3 - ki ő r -4 -f I u o r -f an í 1) - a m I η o) - 3 - cí a n o -6 - ki η ο Π n i 1 }~2 - m o rf o ü η o ~ m a t i 1 -2 - p r o p é n - a m í d;
nn) 6-amlno-4-((3-kiór-4-fluor-fend)-amíno)-3~kinohn-karbonítril;
oo) 4-({3-klór-4-fluor-fenii)-amIno)-6-nitro-3-kinolín-karbonitriI;
pp) N-{4-((4-brőm-feni1)-amino|-3-ciano-6-kínobnil)-2-propén~a mid;
90646-121 WO/LZs
PCT/USS8/0648Ö
276 *'*·«, φ.
qq) 6-amino-4-[(4-bróm-fenil)-amino]-3-kinobn-karbonitrií; r r) [(4-b ró m-f e η Η) -am ί no)-6 - n h r ο -3 -ki η olin»k a rb ο η it r 11; ss) N-(3-oiano~4-((314~difluor-fenil)-amino)“6-kínoHnilJ~2-propén-amld;
ti) 6-amino-4-{(3,4-dífiuor-feni|)-amínoj-3-kinölín“karbonitrii; uu) 4-«3,4-difiuor-feni0-amino}-6-nitro-3-kínoiin-karbonitril; w w) N -{4 - [ (3 -k lő r-4~f í of e n oxí -te η H) -a m i no j -3 - cl a η o -6-k i η öl in H }-2~butin~amid;
xx) 6-emlno-4-((3-kiór-4-tiofenoxi~fanil)-amino)~3-kinolin“karbonitril;
yyj 4-[(3~klór-4-tiofenoxi-fenH)-amino)-6-nítrO’3-kinolin-karbomini;
zz) N-(3-C!ano-4-[(3-cíano-fenii)-amSno)-6-k!noiiniO-2>propén-amid vagy gyogyászaiHag elfogadható sóik.
17. Az 1. igénypont szerinti
a) H ~ {3 ~ c i a η o -4 - [ {3 - ο i a η o -f e n i I) - a m i no ] ~ 6 ~ ki η ο f ί η H} -4 ~ -pipendino~2~butin-amid;
b) 6-amíno-4-[(3-ciano-íeniij-amino]-3-kmoHn-karbomtrH;
c) 4-((3~ciano-fenil)~amino)-S-nifro-3-kinoHn~karbonHril;
d) N-{3-oiano-4-((3-etinilfanil)-amiRo]-6-kinöHnH}-2-bufin~ -amid;
e) N-{3-cíano~4-((3-etinil-fanh)anilno]-6-kinOiínH}-2-propén“ -amid;
f) N-(3-olano-4-[(3-etíníi-feníl)-aminoj~6-kinoUnll}-4-piperidino-2~butin~amid;
g) 6-amino-4-[(3-etinii~faniij-amino)-3-kinoíin-karbonitrii;
b) 4-((3-etinü-fanH)-amino)~6-nltro-3~kinohn-karbonitrH;
90646-1212/VO/LZs
PCT/USW0S4SÖ
Φ V
276 íj H-(4-Í(3-bróm~fenii)-amino]-3-cianO“8-kínOliníl)-4~
- ρ ί peri d in ο - 2 - b u t i n - a m i d;
j) N-{4-((3~br6m”fenil)-amíno]-3-cíano-3-kinoiiníl}-4~dipropií-a min o - 2 - b ut i n ~ a m i d;
k) N-<4-[{3-bróm-fanil)-amínol-3-ciano~8-kinolsnil>-2-morfoil· no ~ m et ί I -2 - p ro p é n -am $ d;
l) H-{4-((3-bróm~4~fluor-feníÍ)-amino}-3-cíano-6-kínobníl}~4~
- d í m e t ί I - a m i η o - 2 -b u t é n -a mid;
m) N~{4[(3~bróm~4-íluor-íenll}~am!noj-3-eíanG~6-kmonnH}-4”dietil“amino~2-bufén-amW;
n) H-{4-{(3-bróm-4~floor-fend)-amÍnoj-3-ciano~8~kinoÍiníl)-4~m o rí ο I i no-2 -bút én - ami d;
o) N~{4-R3~brbm-4~fluor~fenit)amÍnGj~3~cÍano~7-meíöxi~S~ -kínolinii}~4-morfoiino-2-buf én-amid;
p) 4-((3-bróm-feníi)~amino}-7-etoxi-8-metoxi-3~kinolin-karbonifrii;
q) 7-etoxi-4-((3-hidroxi-4-mstil-fenil)-amino}-8-metoxi-3-kinolin~karbonítnl;
r) N-{4-((3-klQr~4~fl5Jor~feníl)-amíno)-3-cíano-6-kinoiínÜ}~4~ d í m e t i I - a m ί η o ~ (Z} - 2- b y t é n - a m í d;
s) H-{4-f(3-klór-4“fiuor“fenil)-aminQ}~3-cianö~8-kinobnÍI}~4~metöxi~{Z}~2-hutén~amid;
t) 4-[{4-K3-brom~fenU)-aminol~3-Cíano-6-kinoliníl}-amino]-2-meti lén-4-oxo-butánsav;
o) H-{4-((3-bróm~faníÍ)-aminoj-3-oiano-8~kinoliniÍ}-4-dietil-amino-2-butín-amíd;
v) N-{4~((3~bróm-feníl)~aminoj~3-o4ano~8-kinoíinil)-4-(H-m8dÍ-piperazino)-2-butín-amid;
90646-1212/VO/LZs
FCT/US9S/Ö648Ö
- 277 Φ * * * »» X ♦ φ * * < χ ·» Φ
Φ * φ*φ * * >· <ί · « φ φ φ φ *♦* ΦΦ XX φφ Ν«φ *Χ X Φ
w) H-{4-{C3-klór-4-fluor-fandj~amino]~3~ciano~8-kinoiinH}-4~ “dietíkamino-O-butsn-amid;
χ) K-{4-[{3“brőm-fenH>-amino]-3-ciano-6-kinolinif3-4-{H-mably) Μ -{4-((3~br ő rn~f e ηi I) -a mi η o ] - 3 -ej a η o
z) aa)
-N-metii~amino)-2-bubn~amid;
1, (1) általános képletű vegyületek, amely képletben
X jelentése 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, amely adott esetben egy vagy több 1-8 szénatomos alkílosoporftal helyettesített lehet, vagy piridlnil-, pirimidinli- vagy feniigyürö, amelyek adott esetben 1-3-szofOsan helyettesítettek, ahol a helyettesitök halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-8 szénatomos alkenilcsoport, 2-6 szénatomos alkmilcsoport, azidoesoport, 1-8 szénatomos hídroxí-aikll· -csoport, haiogén-meíil-csoport, 2-7 szénatomos alkoxi-meíil-csoport, 2-7 szénatomos aikanoil-oxí-mefil-csopori, 1-6 szénatomos alkoxícsoport, 1-6 szénatomos alkh-tio-csoport, hidroxilcsoport, trifluor-metil-esoport, cianocsoport, nítrocsoport, karboxicsoport, 2-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, 2-7 szénatomos alkil-karbonil-csoport, fenoxlcsoport, fenilcsoport, tiofenoxícsoport, benzoiicsoport, öenzilcsoport, aminoosoport, 1-6 szénatomos aikil-amino-osoport, 2-12 szénatomos dialkil-amino-csoport, fenil-amíno-csoport, benzil-amino-csopert, 1-6 szénatomos alkanoll-amfno-csoport, 3-8 szénatomos alkenoH-amino-csoport, 3-8 szénatomos aikinoil-amino-csoport és benzoíl-amino-csoport lehetnek;
n értéke Q vagy 1;
Y jelentése -NH-, -O- vagy -S- képletű csoport vagy -NRáltalános képletű csoport, ahol R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;
80846-1212ZV0/LZS
PCT/US98/S6480 *«♦ * X * ΦΦ # ♦
- 26 5
Rí, Ra, Rs és jelentése egymástól függetlenül hidrogénvagy halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, 2-6 szénatomos aikinilcsoport, 2-6 szénatomos alkeníl-oxi-csoport, 2-6 szénatomos alkiml-oxi-csoporf, hidroxi-metit-csoport, balogén-meíH-csoport, 1-8 szénatomos alkanoíl-oxs-osoport, 3-8 szénatomos alkenoH-oxí-csopori, 3-8 szénatomos alkinoil-oxi-csoport, 2-7 szénatomos οΙΑοηοΙΙ-οχί^οίίΙ-οοοροΗ, 4-9 szénatomos alkenoH-oxi~metÍÍ-csoport, 4-9 szénatomos aíklnoH-oxi-metll-csoport, 2-7 szénatomos aikoxi-metíi-csoport 1-6 szénatomos alkoxlcsoport, 1-8 szénatomos alkil-tio-csoport, 1-8 szénatomos afkií-szulíiníi-csoport, 1-6 szénatomos alkil-szuífonll-csoport, 1-6 szénatomos alkíl-szulfonamido-csoport, 2-6 szénatomos alkenil-szoifonemído-csoport, 2-6 szénatomos aikinil-szulfonamido-osoport, hidroxitcsoport, trifioor-metil-csoport, clanocsoport, nitrocsoport, karboxicsoport, 2-7 szénatomos aikoxi-karbonil-csoport, 2-7 szénatomos alkH-karbonil-esöporh fenoxicsoport, fenilcsopori, tíofenoxicscport, benzHcsoport, ammocsoport, hidroxí-amino-csoport, 1-4 szénatomos aikoxi-ammo-csoporf, 1-6 szénatomos alkií-amino-csoporf, 2-12 szénatomos diaíkif-amíno-csoport, 1-4 szénatomos amino-alkil-osoport, 2-7 szénatomos N-alkil-amino-alkil-csoport, 3-14 szénatomos N^N-diaikil-amino-alkií-csoporf, íenil-ammo-csoporb benzil-ammo-csoport, (a), (b), (cl, « (e); (f), (g), (h), (s), (j), (k), (0, (m), (n), (o), (p), (g) vagy (r) általános képíetö csoport, amely képietekben
SG64S-1212/VÖ/LZS
PCT/USOS/ÖS4SO >*** Wí»
Rs jelentése 1-8 szénatomos aíkilcsoport, adott esetben halogénatommal egy- vagy többszörösen helyettesített aíkilcsoport, fenlícsoport vagy adott esetben egy- vagy többszörösen helyettesített fenlícsoport, ahol a helyettesítők haíogénatom, 1-6 szénatomos aikoxicsoport, ínfíuor-metíí-csoport, amlnoosoport, nitrocsoport, cíanoosoport vagy 1-8 szénatomos aíkilcsoport lehetnek;
Re jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos aíkilcsoport vagy 2-8 szénatomos aíkenílcsoport;
R? jelentése klór- vagy brómatom, jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkíicsopori, 1-6 szénatomos aminc-alkO-csoport, 2-9 szénatomos N-alkil-amíno-alkil-csoport, 3-12 szénatomos Ν,Ν-diatkíl-amlnö-afkU-csoport, 4-12 szénatomos N-oikloalkil· -amino-alkh-csoport, 5-18 szénatomos N-cikloalkh-N-alkil-amino-alkil-csoport, 7-18 szénatomos Ν,Ν-dícikloalkíi-am'mo-aíkil-osoport, morfolino-N-alkíl-csoport, ahol az alkilcsoport 1-8 szén atomos , píperldíno-N-alkií-csoporb ahol az aíkilcsoport 1-8 szénatomos, N-alkll-plperldmo-N-alkh-csoport( ahol bármelyik aikiiosoport 1-8 szénatomos, 3-11 szénatomos aza-cíkloalkd-N-alkh-csoport 1-8 szénatomos hidroxi-alkll-csoporí, 2-8 szénatomos alkoxí-alkíl-csoport, karboxícsoport, 1-8 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, rendcsoport, 2-7 szénatomos ο!!<11-Η3ΓόοηίΙ-θ5ορο^ vagy klór-, fluor- vagy brómatom;
90S48-1212/VQ/LZs
PCT/US9&W8G
287 φ Φ
Ζ jelentése aminocsoporf, hídroxilcsoport, 1-8 szénaíomos alkoxlcsoport, alkil-amino-csoport, ahol az árucsoport 1-8 szénatomos, dialkii-amino-csoporf, ahol ez egyes alklícsoportok 1-8 szénatmosak, morfolinocsoport, píperazinocsoport, H-alkíl-píperazino-cseport, ahol az alkilcsoport 1-8 szénatomos, vagy pirroUdínocsoport;
m értéke 1-tól 4-íg terjedő szám, q értéke 1 -tői 3-ig terjedő szám, és p értéke O-tól 3-ig terjedő szám;
Rí, Rs, Rs és R4 helyettesítők közül szomszédos szénatomokhoz kapcsolódó bármely helyettesitök együtt -O~C{R8)2~0általános képlete, két vegyértéke csoporttá kapcsolódhatnak;
vagy e vegyületek gyógyászatiiag elfogadható sói, azzal a megkötéssel, hogy ha Y jelentése -NH- képletű csoport, Rt, R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, és n értéke 0, akkor X jelentése 2~metíl~feníl«csöportfól eltérő; és azzal a megkötéssel, hogy ha Y jelentése -NH- képlete csoport, R1( R2 és R4 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése kiőrafom, és n értéke 0, akkor X jelentése fenti- vagy 3-klór-feniI-csoporttől eltérő.
2-7 szénatomos alkil-karbonB-csoport, fenoxiesoport, rendcsoport, tiofenoxicsoport, benzücsoporí, 2-12 szénatomos díalkil-amino-csoport iehet(nek) előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan vegyűletek előállítására, amelyeknek képletében Rt,
R2, R3 és R4 közül egy vagy több helyettesítő jelentése aminoosoport, a megfelelő, nítrocsoportot tartalmazó kiindulási vegyületet redukálószerrel reagáltatjuk; vagy
90646-1212/VO/tZs
PCTOSWÖ§4S0
318 olyan vegyületek előállítására, amelyeknek képletében Rí( Rs, R3 és FU közül egy vagy több helyettesítő jelentése 2-12 szénatomos dialkil-amino-csoport, a megfelelő, aminocsoportöt tartalmazó kiindulási vegyületet 1-6 szénatomos alkíl-haiogeniddel alkllezzük; vagy olyan vegyületek előállítására, amelyeknek képletében Rt, R2, Rs és R< közül egy vagy több helyettesítő jelentése hidroxílosoport, a megfelelő, metoxícsoportof tartalmazó kiindulási vegyületet dezmetílezőszerrel vagy pirídínium-kioríddal reagáltatjuk; vagy olyan vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R?, Rs, Rs és R4 közül egy vagy több helyettesítő jelentése 2-6 szénatomos alkil-szulfonamlde-, aikenií-szulfonamido- vagy aikil-szuifönsmído-csoporf, a megfelelő, aminocsoportöt tartalmazó kiindulási vegyületet lúgos katalizátort használva rendre aikil-szulfonil-kioriddal, alkeníl-szulfoníl-kloriddal vagy alkinil-szulfonil-kloríddal reagáltatjok; vagy olyan vegyületek előállítására, amelyeknek képletében Rí, R2í Rs és fU közül egy vagy több helyettesítő jelentése alkenil-szulfonamido-osoport, a megfelelő, amlnoosoportot tartalmazó kiindulási vegyületet szerves bázis feleslegének jelenlétében CI”C(R!s)2~CHR’§SOaCI általános képletű reagenssel - amely képletben R’s jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport - reagáltatjuk; vagy olyan vegyületek előállítására, amelyeknek képletében Rí, R2, Rs és R4 közül 2 helyettesítő jelentése szomszédos hidroxiícsoport, a megfelelő, szomszédos metoxiosoportokat tartaí90646-1212/Vö/LZs
PC7/USSS/084S0
317 mázó kiindulási vegyületet dezmetílezőszerrel reagáltatjuk vagy pírídíníum-kloriddal melegítjük; vagy olyan vegyületek előállítására, amelyeknek képletében Rít R2, R3 és R4 közül 2 helyettesítő jelentése együtt két vegyértékű ~G~C{R8}2~0~ általános képletű csoport - amely képletben Rs jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos amino-alkil-csoport, 2-9 szénatomos N-alkil-amlno-atkll-csoport, 3-12 szénatomos N/H-dialkii-amíno-alkH-osoporf, 4-12 szénatomos N-cikloalkil-amino-alkil-osoport, 5-18 szénatomos N-oíkIoaikil-IM-aikíl-amino-alkil-csoport, 7-18 szénafomos Ν,Ν-dicíkloaikíl-amíno-alkil-osoport, morfoiíno-N-alkil-osoport, ahol az alkilcsoport 1-8 szénatomos, pipehdino-N-alkil-csoport, ahol az alkilcsoport 1-6 szánatomos, N-alkil-piperidino-N-alkii-csoport, ahol bármelyik alkilcsoport 1-8 szénatomos, 3-11 szénatomos aza-cikloalkil-N-alkil-osoport, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-osoport, 2-8 szénatomos οΙΚοχΙ~οΙΚΠ-ο$ο~ port, karboxiosoport, 1-8 szénatomos aíkoxi-karboníl-osoport, fenilcsoport, 2-7 szénatomos alkil-karbonil-csoport vagy klór-, fluor- vagy bromatom - a megfelelő, szomszédos hidroxiiosoportokat tartalmazó kiindulási vegyületet bázis jelenlétében 3-C(R8>2-J általános képletű reagenssel - amely képletben J jelentése egymástól függetlenül klór-, bróm- vagy jődatom, és R8 jelentése a fenti - reagáltatjuk; vagy olyan vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R1( R2, R3 és R4 közül egy vagy több helyettesítő jelentése 1-8 szénatomos alkU-amino-csoport, a megfelelő, aminocsoportot tartalmazó kiindulási vegyületet 1-8 szénatomos aldehidet és redukálószert használva reduktív elkilezés útján kezeljük: vagy
9064S-121 2/VÖ/LZs
PCTOS98/0S4SQ
318 * **♦* »χχ« φ* ♦ ♦ * «. X· φ <τ
X « Φ ·*· *** χ * » * χ « * *#φ vt ♦ < φτ Φ«τ* olyan vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R^f Rs, Rs és R< közül egy vagy több helyettesítő jelentése 1-8 szénatomos aíkanoíl-oxi~csoport, a megfelelő, hidroxilcsoportot tartalmazó kiindulási vegyületet inért oldószerben katalizátor jelenlétében megfelelő karbonsav-kloriddal, -anhidriddel vagy vegyes anhidriddal reagáltatjuk; vagy olyan vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R1( R2, Rs és R4 közül egy vagy több helyettesítő jelentése 1-8 szénatomos alkenoil-oxí-csoporf, a megfelelő, hidroxilcsoportot tartalmazó kiindulási vegyületet inért oldószerben katalizátor jelenlétében megfelelő karbonsav-kloriddal» -anhidriddel vagy vegyes anhidriddel reagáltatjuk; vagy olyan vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R1f R2í R3 és közül egy vagy több helyettesítő jelentése 1-8 szénatomos aikinoil-oxi-osoport, a megfelelő, hidroxilcsoportot tartalmazó kiindulási vegyületet Inért oldószerben katalizátor jelenlétében megfelelő karbonsav-kloriddal, -anhidriddel vagy vegyes anhidriddel reagáltatjuk; vagy olyan vegyületek előállítására, amelyeknek képletében Rt, R2, Rs és R4 közül egy vagy több helyettesítő jelentése hidroxi-metil-csoport, a megfelelő, karboxicsoporfot vagy 2-7 szénatomos alRoxí-karbonil-csöportot tartalmazó kiindulási vegyületet redukáiószerrei reagáltatjuk; és a bídroxi-metil-osoportot adott esetben halogénezőszerrel reagáltatva a megfelelő halógén-metil-csoporttá alakítjuk, vagy adott esetben a hidroxl-metii-osoportot inért oldószerben katalizátor jelenlétében savkloriddai, savanhidriddel vagy vegyes anhidriddel reagáltatva a megfelelő 2-7 szénatomos alkanoii-oxí-metíl-csoporttá vagy 2-7
9064S-121WÖ/LZS
PCT/US9S/0648G
319 ¢, · *< λ >
2 * h & * * 5 ¢. «χ ·Λ «Α * #0
V jelentése -ΝΗ-, -Ο- vagy ~S~ képletű csoport vagy -MRáltalános képletű csoport, ahol R jelentése 1-6 szénatomos aíkilcsoport;
p értéke O-től 3-íg terjedő szám;
n értéke ö vagy 1;
X” jelentése cikloalkHcsoport vagy fenilcsoport, amely adott esetben egy- vagy többszörösen helyettesített lehet, és a helyeítesítö(k) hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos alkllcsoport, 2-6 szénatomos alkeniícsoport, 2-6 szénatomos alktniícsoport, halogón-metil-csoport, 2-7 szénatomos alkoxi-metii-csoport, 2-7 szénatomos alkanoll-oxl-metíl-csoport, 1-6 szénatomos alkoxlcsoport, 1-6 szénatomos aíkíl-t io-csoport, trífiuor-metil-csoport, cianocsoport, nsirocsoporí, karboxicsoporí, 2-7 szénatomos aikoxi-karbonil-csoport, 2-7 szénatomos alkil-karbonll-csopori, fenoxicsoport, fenilcsoport, tiofenoxiosoport, benzoílcsoport, behzilcsoport, 2-12 szénatomos dlalkll-amfno-csoport, feníl-amíno-csoport, benzíl-amí no-csoport, 1-6 szénatomos alkanoH-amlno-csoport, 3-8 szénatomos alkenoií-aminö-csoporí; 3-8 szénatomos alkínoil-amino- m, fenilcsoport
-csoport és benzolí-amlno-csoport Rs jelentése egymástól függetlenül vagy 1-6 szénatomos alkllcsoport;
(R10)t az aromás gyűrűn 1-3 helyettesítőt jelent, amelyjek egymástól függetlenül) hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos aíkilcsoport, 2-8 szénatomos síkeniicsoport, 2-6 szénatomos alklnílesöpört 2-8 szénatomos elkeni l-oxí-esoport, 2-6 szénatomos aíkinil-oxí90646-1212/VO/LZs haíogén-metll
PCT/bSW86480 **♦» φ»«* * * * * * * * * » * * *«♦ φ % K * * « *- φ » X * * « χ» > x «««
-csoport, 2-7 szénatomos aikexi-metü-csoport, 1-8 szénatomos alkoxícsoporí, 1-8 szénatomos alkíl-fio-csoport, 1-6 szénatomos aíkíi-szuifmU-csoport, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, tnfíuoF-metü-csoport, cíanocsoport, nitroosoport, karboxicsoport, 2-7 széoatomos aikíl-karbonil-csopori, fenoxícsoport, fenücsoport, tíofenoxicsoport, benzilcsoport, 1-4 széoatomos alkoxi-amino-csoport, 2-12 szénatomos dtaíkíl-amlno-csöpoft 3-14 szénatomos hf,N-d i a I k 11 - a m I η o - a I k i I - cs ο p o r t, f e η ί I - a m i η o - e s ο p o r i, b e η z 11 -amino-csoport, 1-6 szénatomos N-alkrl-karbamoü-csoport és 2-12 szénatomos Ν,Ν-diaikíl-karfeamoil-csoport lehet(nek);
Rn jelentése (al), (bi), (cl), (dl), (e1), (fi), (hl), <Ί1 >, (|1), (ki) vagy (11) általános képletű csoport, amely képletekben
R5 jelentése 1-8 szénatomos alkücsoport, adott esetben haiogénatommai egy- vagy többszörösen helyettesített alkücsoport, femlcsoport vagy adott esetben egy- vagy többszörösen helyettesített feni lesöpört, ahol a helyettesítők halogénatom, 1-8 szénatomos alkoxícsoport, trífluor-metil-csoport, aminocsoport, nítrocsoporf, cíanocsoport vagy 1-8 szénatomos alkücsoport lehetnek;
R§ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkücsoport vagy 2-8 szénatomos aikeníícsoport;
R? jelentése klór- vagy brómatom,
R« jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkücsoport, 1-8 szénatomos amíno-alkü-esoporf, 2-9 szénatomos
Sö'S4S-1212.AZO/L.Zs
PCT/USSS/ö64S0
310 * * φ φ* φφφ* Φ X Φ φ
N-alkil-amíno-alkil-csoport, 3-12 szénatomos Ν,Ν-dialkíl-amlno-afkn-csQport, 4-12 szénatomos N-eikloalkil· -amino-alkibesöpört, 5-18 szénatomos N-cíkloalkH-N-alkil-amino-alkil-osoport, 7-18 szénatomos Ν,Ν-diolkloaikil-amino-alkil-csoport, morfohno-hl-alkil-osoport, ahol az aikilcsoport 1-6 szénatomos, piperidino-N-alkil-csoport, ahol az aikilcsoport 1-8 szénatömos, N-alkit-pipendino-N-alkil-csopott, ahol bármelyik alkilosoport 1-8 szénatömos, 3-11 szénatomos aza-cikioalkil-H-alkíl-csoport, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, 2-8 szénatomos aikoxi-alkil-osoport, karboxiosoport, 1-8 szénatomos alkoxi-karboníl-csoport, fenticsoport, 2-7 szénatomos alkil-karbonil-csoport vagy klór-, fluor- vagy brómatom;
m értéke 1-tól 4~ig terjedő szám, q értéke 1-tŐI 3-ig terjedő szám előállítására, azzal jellemezve, hogy (11) általános képletű vegyület előállításéra egy (6) általános képletű vegyületet - amely képletben Y, X és (R10)k jelentése, valamint p és n értéke a tárgyi körben megadott - szerves bázis jelenlétében egy (8) általános képletű savkloriddal vagy egy (3) általános képletű vegyes anhidriddel - ahol Rn jelentése a tárgyi körben megadott, és R’” jelentése 1-6 szénatomos aikilcsoport - aoilezünk, vagy (10) általános képletű vegyület előállítására egy (6) általános képletű vegyületet - ahol a helyettesítők jelentése a fenti - lúgos katalizátor jelenlétében (7) általános képletű cikSÖ64S-121WO/L2s
PCT/US9SmS4SG **** φφ» »
311 íusos anhidnddel - amely képletben Rs jelentése a tárgyi körben megadott - ácííezünk, és kívánt esetben a kapott vegyületet gyógyészatüag elfogadható sójává alakítjuk.
43. Eljárás (18) általános képletű vegyületek - amely képletben
X jelentése 3-7 szénatomos cíkloaíkiicsoport, amely adott esetben egy vagy több 1-6 szénatomos alkdosoporfíal helyettesített lehet, vagy pindiniI-, pírímidiníl- vagy fendgyűrű, amelyek adott esetben 1-3-szorosan helyettesítettek, ahol a helyettesítők halogénatom, 1-6 szénatomos alkdcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, 2-6 szénatomos aikinilcsoport, azídoosoport, 1-6 szénatomos hídroxi-aikd-csoport, halogén-metd-csoport, 2-7 szénatomos alkoxi-metíl-csoport, 2-7 szénatomos βΙΚβηοίΙ-οχί-πιβΙίΙ-ΟΒοροτΙ, 1-6 szénatomos eikoxicsoport, 1-6 szénatomos alkíí-tio-csoport, hidroxilcsoport, trifluor-metd-csoport, cíanocsoporl, nitrocsoport, karboxicsoport, 2-7 szénatomos alkoxí-karboníl-csoport, 2-7 szénatomos aíkd-karbond-csoport, fenoxicsoport, fenílesoport, tiofenoxícsoport, benzoHcsoport, benzilcsoport, aminocsoport, 1-6 szénatomos aikd-amíno-osoport, 2-12 szénatomos dialkd-amíno-csoport, fenfí-amíno-csoport, benzii-amino-osoport, 1-6 szénatomos alkanoü-amino-csoport, 3-3 szénatomos alkenod-amino-csoport, 3-8 szénatomos alkínod-amino-cscpcrí és benzol! -amino-csoport lehetnek;
n értéke 0 vagy 1;
SÖS4S-1212/VÖ/LZs
PCT/USS8/86488
- 312
Y jelentése -NH-, -O- vagy -8- képletű csoport vagy -NRáltalános képletű csoport,, ahol R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R?, Rs’, Rs’ és R/ jelentése egymástól függetlenül hidrogénvagy halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos aikenilcsoport, 2-6 szénatomos aikinllcsoport, 2-6 szénatomos alkeníl-oxi-csoport, 2-8 szénafomos alkmii-oxi-csoport, halogén-melll-csoport, 2-7 szénatomos alkoxi-metíl-csopoFt, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 1-8 szénatomos alkii-tio-osoport, 1-6 szénatomos alkii-szuífinii-csoport, 1-6 szénatomos alkil-szoifoníl-csoport, 1-8 szénatomos alkll-szulfonamido-csoport, trifluor-metil-csoporf, oianocsoport, nitrocsoport, karboxlcsoport, 2-7 szénatomos alkil-karbonll-csoport, fenoxlosoport, feniicsoport, tiofenoxiesoport, benzilosoport, 1-4 szénatomos alkoxi-amino-csoport, 2-12 szénafomos dsalkil-amino-csoport, 3-14 szénatomos N^N-dialkil-amíno-aíkii-csoport, fenii-amino-csoport, benzil-amino-csoport, 1-8 szénatomos N-alkii-karbamoíl-csoport, 2-12 szénatomos N, N-dialkil~ -karbamoil-csoport; vagy az Rf, R2', R3’ és Ry közül szomszédos szénatomokhoz kapcsolódó bármely helyettesítők együtt -0-C(R»)2-Ö- általános képletű, két vegyértékű cso po rttá kapcsolód hatn ak vagy gyógyászafilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (12) általános képletű helyettesített anillnt - amely képletben R/, R2’f R3‘ és R/ jelentése a tárgyi körben megadott - egy (13) képletű reagenssel melegítünk, és a kapott (14) általános képletű vegyületet - amely képletben R/, R2't
SOS4S-121ZVO/L25
PCT/US98/Ö8488 <5 4-5 * * * * * φ « * >5 ϊ >5 ·* ♦ * *· * *** ♦ * ♦ ♦ y » #
X** «X ** JŐ* ♦*·*
R3 S és RT jelentése a tárgyi körben megadott - magas forráspontú oldószerben termolizáljok, a kapott (15) általános képletö vegyületet - amely képletben Ry': Rf, Rf és RT jelentése a tárgyi körben megadott - klórozószerrel melegítjük, a kapott (16) általános képletö vegyületet - amely képletben Rf, Rf, Rf és RT jelentése a tárgyi körben megadott ~ egy (17) általános képletö vegyülettel - amely képletben X és Y jelentése, valamint n értéke a tárgyi körben megadott - köndenzáltatjok, és kívánt esetben a kapott vegyületet gyógyászatilag elfogadható sójává alakítjuk.
44. Eljárás (15) általános képletö vegyületek - amely képletben
Rf, R21, Rs’ és RT jelentése egymástól függetlenül hidrogénvágy halogénatom, 1-6 szénatomos aíkilcsoport, 2-6 szénatomos alkeniicsoport, 2-6 szénatomos alkinilcsoport, 2-6 szénatomos alkeníl-oxl-csoport, 2-6 szénatomos alkinil-oxi-csopork halogén-metll-csoport, 2-7 szénatomos alkoxi-metii-osoporf, 1-6 szénatomos alkoxiosoport, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoporf, 1-6 szénatomos alkil-szulfiníl-csoport, 1-6 szénatomos aíkil-szülfonil-csoport, 1-6 szénatomos alkil-szulfönam ido-csoport, trifluor-metil-csoport, cianocsoport, nítrocsoporí, karboxicsoport, 2-7 szénatömos alkil-karbonil-csoport, fenoxicsoport, fenilcsoport, tíofenoxicsoporf benzilcsoporí, 1-4 szénatömos alkoxi-amino-csoport 2-12 szénatömos dialkil-amino-csoport, 3-14 szénatomos N,N~dialkli-amino-alkil-osoport, fenil-amino-csoport, benzil-amino-csoport, 1-6 szénatomos N-alkil-karbamoii-osoport, 2-12 szénatömos Ν,Ν-dialkil-karba8ÖS4S-1212/VO/LZS
PC7/USS8/ÖS48Q **· + ΧΦ«*
314
Φ n moíl-csoport; vagy az Rf, R2’, R3’ és R/ közül szomszédos szénatomokhoz kapcsolódó bármely helyettesítők együtt -O-C(Ré)2'O- általános képletü, két vegyértékű csoporttá kapcsolódhatnak előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (19) általános képieíű vegyületet - amely képletben Rű, R2‘, R3 5 és R/ jelentése a tárgyi körben megadott - dlmeilMormamíd-dímeih-aceiállal melegítőnk, és a kapott (20) általános képletö vegyületet amely képletben Rf, R2\ Rs’ és R2 jelentése a tárgyi körben megadott - bázis jelenlétében acetonítríllel reagáhatjuk.
45. Eljárás (22) általános képletö vegyületek - amely képletben
Rt, Rs, Rs és R^ jelentése egymástól függetlenül hidrogénvagy halogénatom, 1-8 szénatomos aíkilcsoport, 2-6 szénafomos aíkenílcsoport, 2-6 szénatomos alkínilcsoport, 2-8 szénatomos alkeniS-oxí-csoport, 2-8 szénatomos alkiníl-oxl-osoport, bidroxi-metíí-csoport, halogén-mell t-csoport, 1-8 szénatomos aikanoii-oxi-csoport, 3-8 szénatomos aíkenoíí-oxí-csopori, 3-8 szénatomos alkinoil-oxi-csoport, 2-7 szénatomos slkanoíl-oxi-metll-csoport, 4-9 szénatomos alkenoil-oxi-metil-osoport, 4-9 szénatomos alklnoil-oxi-metll-csoport, 2-7 szénatomos alkoxí-metil-csoport, 1-8 szénatomos aíkoxicsoporh 1-8 szénatomos alkíl-lio-esöpori, 1-8 szénatomos alkh-szulfính-csoport, 1-8 szénatomos alkíl-szulfoníl-csoporí, 1-8 szénatomos alkii-szulfonamido-csoport, 2-6 szénatomos alkenil-szulfonamido-csoport, 2-8 szénatomos alklnh-szulfonamído-csoport, hídroxilosoport, trlfluor-mehl-esoport, cíanoosoport, nitrocsoport, karboxí90646-1212.,VO/'LZs
6CT/uess/064se
315 csoport, 2-7 szénatomos alkoxl-karbonli-csoport, 2-7 szénatomos alkH-karboniS-csoport, fenoxiesoport, fenílcsoport, tiofenoxicsoport, benzilesöpört, aminocsoport, hldroxi-amino-csoport, 1-4 szénatomos alkoxl-amíno-csoport, 1-6 szénatomos alkil-amino-csoport, 2-12 szénatomos dlalkil-amino-osoport, 1-4 szénatomos amino-alkU-csoport, 2-7 szénatomos N-alkil-emino-alkil-osoport, 3-14 szénatomos Ν,Ν-dialkll-amlno-alkii-osoporf, feml-amlne-csoport, benzil-amino-csoport, (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (í), (j), (k), (I), (m), (n), (o), (p), (q) vagy (r) általános képletű csoport, amely képletekben n értéke 0 vagy 1; és
X' jelentése cikloalkilcsoport vagy fenllosoport, amely adott esetben egy- vagy többszörösen helyettesített lehet, és a helyettesítö(k) hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos aikilcsoport, 2-6 szénatomos alkenBcsoport, 2-6 szénatomos alkinilosoport, halogén-metil-csoport, 1-6 szénatomos alkoxlcsoport, 1-6 szénatomos aikil-tío-csoport, trlfluor-meth-csopört, oianocsoport, nítrocsoport,
2 jelentése aminocsoport, hidroxitcsoport, 1-6 szénaíomos alkoxlcsoport, alkil-amino-csoporí, ahol az alkilcsoport 1-6 szénaíomos, dialkil-amino-csoport, ahol az egyes aikllosoportok 1-6 szénaímosak, morfolinoosoport, piperazinocsoport, N-alkil-piperazino-csoport, ahol az alkilosoport 1-6 szénatomos, vagy pirrolidínocsoport;
m értéke 1 -tői 4-ig terjedő szám, q értéke 1-től 3-íg terjedő szám, és p értéke O-tól 3~ig terjedő szám;
R5i R2s R3 és R4 helyettesítők közöl szomszédos szénatomokhoz kapcsolódó bármely helyettesítők együtt ~O-C(R8)2-O~ általános képletű, két vegyértékű csoporttá kapcsolódhatnak;
S0S48-1212/VO/LZs
PCWS88/ÖS480
300 azzal a megkötéssel, hogy ha Y jelentése -NH- képlete csoport, R1s Rs, Rs és R4 jelentése hidrogénatom, és n értéke 0, ekkor X jelentése 2-metll-fenH-csoportfól eltérő vagy gyógyászatilag elfogadható sóik alkalmazása emlősökben pollcisztás vesebetegség kezelésére, megszüntetésére vagy terjedésének gátlására szolgáló gyógyászati készítmény előállítására.
29. Gyógyászati készítmény, amely (1) általános képletű vegyületet - amely képletben
X jelentése 3-7 szénatomos oíkloalkllcsoport, amely adott esetben egy vagy több i-8 szénatomos alkílosoporttal helyettesített lehet, vagy plridinil·, pirimidinil· vagy fenilgyűfű, amelyek adott esetben 1-3-szorosan helyettesítettek, ahol a helyettesítők haíogénatom, 1-8 szénatomos alkil· csoporí, 2-8 szénatomos alkenílosoport, 2-8 szénatomos alkínilcsoport, azldoosoport, 1-6 szénatomos bidroxi-alkíl· -csoport, halogén-mefil-osoport, 2-7 szénatomos alkoxi-metíl-csoport, 2-7 szénatomos βΙΚαηαΗ-οχί-ίηβϋΙ-οδοροΓί, 1-8 szénatomos alkoxícsoport, 1-8 szénatomos aikíí-flc-csoporí, hídroxilcsoport, trífluor-metll-osoport, olanoosoport, nitrocsoporí, karboxíosoport, 2-7 szénatomos alkoxl-karbonil-csopoft 2-7 szénatomos alkil-karbonll-csoport, fenoxlcsoport, fenilcsoport, tiofenoxicsoport, benzoilcsoport, benzilcsoport, amínocsoport, 1-8 szénatomos alkií-amlno-osoport, 2-12 szénatomos dialkll-amlno-osoport, fenil-amino-csoporf, benzll-ammo-osoport, 1-6 szénatomos alkanoii-amlno-csoporf, 3-8 szénatomos alkenoil-amino90848-1212/VO/LZs
PCT/US38/0848Ö
301
-csoport, 3-6 szénatomos alkinoil-amino-csoport és benzo 1i -a min o - cső p őrt I e h e t n ek;
n értéke Ö vagy 1;
Y jelentése -NH-, -O- vagy -S- képletű csoport vagy -HRáltalénos képletű csoport ahol R jelentése 1-6 szénatomos aiki lesöpört;
Rt, Rz, Rs és jelentése egymástól függetlenül hidrogénvagy halogénatom, 1-6 szénaiomos alkllcsoporf, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, 2-6 szénatomos alkínilcsoporí, 2-6 szénatomos aikenil-oxi-esoport, 2-6 szénatomos alkinll-oxí-csoport, hidroxi-metil-csoport, halogén-mefU-esoport, 1-8 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, 3-6 szénatomos alkenod-oxi-csoporí, 3-8 szénatomos alkmoil-oxí-csoport, 2-7 szénatomos aíkanoii-oxi-metil-csoport, 4-9 szénatomos alkenoil-oxi-metil-osoport, 4-9 szénatomos alkinoíi-oxi-metl!-csoport, 2-7 szénatomos alkexl-metű-esoport, 1-6 szénatomos alköxícsopori, 1-6 szénatomos elkií-tio-esoport, 1-8 szénatomos alkH-szulfiníl-csoporí, 1-8 szénatomos aíkíl-szulfonil-csoport, 1-6 szénatomos alkll-szülfonamldo-csoport, 2-6 szénatomos alkenll-szüifonamido-csoport, 2-6 szénatomos alkinil-szulfonamido-csoport, hidroxiicsoport, trifluor-metil-csoport, cíanocsopori, nitrocsoport, karboxicsoport, 2-7 szénatomos aikoxí-karbonil-csoport, 2-7 szénatomos alkil-karbonii-csoport, fenoxiesoporf, fenllcsoport, tiofenoxicsoporl, benzűosoport, amlnocsoporL hidroxi-amlno-csoport, 1-4 szénatomos alkoxi-amino-csoport, 1-8 szénatomos alkH-amino-csoport, 2-12 szénatomos dialkil-amlno-csoporí, 1-4 szénatomos amino-alkii-csoport, 2-7
90645-1212/VO/LZs
PCWSW064SQ
302 « «r«r * szénatomos N-alkU-amlno-alkU-csoport, 3-14 szénatomos N^-diaíkil-amího-alklI-csoport, fenH-amíno-csoport, benzU-amíno-csoport, (a), (b), (c), (d), (e), (f)c (g), (h), <i), (j>, (k), (!}, (m), (n), (o), (p), (q) vagy (r) általános képleíö csoport, amely képlatokban
Rs jelentése 1-8 szénatomos alkUcsoport, adott esetben haiogénatommal agy- vagy többszörösen helyettesített alkUcsoport, fenilcsoport vagy adott esetben egy- vagy többszörösen helyettesített fenilcsoport, ahol a helyettesítők halogénatom, 1-8 szénatomos alkoxlcsoport, Influor-metil-csoport, aminocsoport, nitroosoport, cianocsoporf vagy 1-8 szénatomos alkUcsoport lehetnek;
Rs jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkUcsoport vagy 2-6 szénatomos alkenílcsoport;
R? jelentése kiőr- vagy brömatom,
Rs jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkiícsoport, 1-8 szénatomos amino-aikU-csoport, 2-9 szénatomos M-alkU-amlnö-alkU-csopori, 3-12 szénafomos N,H-díalkU-amlno-aíkü-csoporf, 4-12 szénafomos N-clkloalkU-amino-aíkU-csoport, 5-18 szénatomos N-cíkloalkll-N-alkil-amino-aikil-csoporf, 7-18 szénatomos Ν,Ν-dicikΙοοΙΚίΙ-ΟΓηιηο-οΙΚΙΙ-οοοροΓΐ, morfolíno-N-aikU-csoport, ahol az alkUcsoport 1-8 szénatomos, plperidino-N-alkH-csoport, ahol az alkUcsoport 1-6 szénatomos, N-alkU-píperidino-N-aíkU-csopork ahol bármelyik aikilcsoport 1-6 szénatomos, 3-11 szénatomos aza-cikloaíkil-N-alkii-csoporf, 1-6 szénatomos hídroxi-alkU-oso90646-1212/VÖ/L2S
PCT/US98/0648Ö
303
9 »φνφ «.♦ φ * Φ * * * * φ » * **» ΧΦ* φ φ ♦ « & * * φφφ φ« *♦ »*& *** port, 2-8 szénatomos alRoxi-alkll-csoport, karboxicsoport, 1-8 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, fenilcsoport, 2-7 szénatomos alkil-karbonil-Gsoport vagy klór-, fluor- vagy brómatom;
Z jelentése aminocsoport, hídroxilcsoport, 1-8 szénatomos alkoxlcsoport, alkil-amino-csoport, ahol az alkilcsoport 1-8 szénatomos, diaíkil-amino-csoport, ahol az egyes alkilcsoportok 1-8 szénatmosak, morfolinocsoport, p i p ar a ζ I η o cs ő p o rt, N ~ a I k 11 - ρ I p e r a ζ I no -c so p o r t, ahol az alkilcsoport 1-8 szénatomos, vagy pírrolidinocsoport;
m értéke 1-tól 4-ig terjedő szám, q értéke 1-től 3-ig terjedő szám, és p értéke 8-tól 3-íg terjedő szám;
Rt, Rz, R3 és R4 helyettesítők közöl szomszédos szénatomokhoz kapcsolódó bármely helyettesítők együtt -O-C(Rs)2-Oáltalános képletű, két vegyértékű csoporttá kapcsolódhatnak;
azzal a megkötéssel, hogy ha Y jelentése -NH- képletű csoport, Rt, R2, Rs ás R4 jelentése hidrogénatom, és n értéke 0, akkor X jelentése Z-metil-fenil-csoporftol eltérő vagy ezekből képzett gyógyászatiiag elfogadható sőt és győgyászaíilag elfogadható hordozót tartalmaz.
38. (1) általános képletű vegyületek, amely képletben
X jelentése fenilgyűrű, amely adott esetben 1-3-szorosan helyettesített, ahol a helyettesítők halogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, 2-8 szénatomos aikenilcsoport, 2-8 szénaiomos alkínílcscport, azídocsoport, 1-6 szénatomos
SÖ646-1212/VÖ/LZS
PCT/US98/Ö648Ö
304 Φ * φ * .♦♦♦·* φ φ X »♦· » *
Φ »Χ hldroxi-alkli-csopori, halogén-metd-csoport, 2-7 szénatomos alkOMi-metil-csoport, 2-7 szénatomos alkanoil-oxí-metíl-csoporf, 1-6 szénafomos alkoxícsoport, 1-8 szénatomos alkd-tio-csoport, hidroxHcsoport, trifluor-metíi-osoporl, eianocsoport, ndroosoporf, karboxlcsoport, 2-7 szénatomos aikoxi-karbond-osoport, 2-7 szénatomos alkil-karbonil-csoport, fenoxicsoport, fenilcsoport, tlofenoxicsoport, banzoíl· osoport, benzilcsoport, aminocsoport, 1-6 szénafomos alkd-ammo-csoport, 2-12 szénatomos dsalkd-amino-esoport, fend-amíno-csoporf, benzd-amino-csoport, 1-8 szánatomos alkanoil-amino-osoport, 3-8 szénatomos alkenoil-amino-csoporf, 3-8 szénafomos alkinoil-amino-osoport és benzod-amino-csoport lehetnek;:
n értéke 0 vagy 1;
Y jelentése -RH- képletű csoport;
R-s és R4 jelentése hidrogénatom;
R2 jelentése (c), (dj vagy (g) általános képletű csoport;
R3 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkoxícsoport vagy (gj általános képletű csoport, ahol Rs jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos adciíosoporf; Rs jelentése hidrogénatom, 1-6 szénafomos alkilcsoport, 3-12 szénafomos R,N~dlalkd~amsno-alkd-csopoft vagy morfohno-N-alkll-osoporf, ahol az alkííosoporf 1-6 szénafomos;
Z jelentése dlaíkil-amlno-csoport, ahol az egyes alkiícsoportok 1-6 szénatomosak, vagy morfolinocsoport; q értéke 1-től 4-ig terjedő szám, és p értéke Ö-tól 3-íg terjedő szám;
vagy e vegyületek gyógyászafdag elfogadható sói.
90S4S-1212/VO/LZs
PCT/USSS/9S4SG
31. A 30, igénypont szerinti vegyületek, ahol X jelentése fenllcsoport, amely adott esetben halogénatommal 1-3-szorosan helyettesített, és q értéke 2~tol 4-ig terjedő szám,
32. Az 1-20., 30. vagy 31. igénypontok bármelyike szerinti (1) általános képletű vegyületek terápiás szerként történő alkalmazásra,
33. Az 1-20.. 30. vagy 31, igénypontok bármelyike szerinti (1) általános képletű vegyületek emlősökben deregulált protein kináz biológiai hatásainak gátlására történő alkalmazásra.
34. Az 1-20., 30. vagy 31. igénypontok bármelyike szerinti (1) általános képletű vegyületek emlősökben daganat kezelésére, megszüntetésére vagy növekedésének gátlására történő alkalmazásra.
35. A 32. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyületek epldermális növekedési faktor receptor kinázt expresszálő daganatoknál történő alkalmazásra.
36. A 32. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyületek mitogén aktiválásé protein kinázt expresszálő daganatoknál történő alkalmazásra.
37. A 32. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyületek hámsejt kinázt expresszálő daganatoknál történő alkalmazásra,
38. A 32. igénypont szerinti <1) általános képletű vegyületek beíoldásos domént tartalmazó receptor kinázt expresszálő daganatoknál történő alkalmazásra,
39. A 32. igénypont szerinti (1) általános képlete vegyületek mell-, vese-, húgyhólyag-, száj-, gége-, nyelőcső-, gyomor-, vastagbél-, petefészek- és tüdőrák közül választott daganatoknál történő alkalmazásra.
306
48. Az 1-20., 30. vagy 31. igénypontok bármelyike szerinti (1) általános képletű vegyületek emlősökben policlsztás vesebetegség kezelésére, megszűntetésére vagy terjedése gátlására történő alkalmazásra.
41. Eljárás (5) általános képletű vegyületek - amely képletben X’ jelentése cikloalkilcsoport vagy fenilcsoport, amely adott esetben egy- vagy többszörösen helyettesített lehet, és a helyettesítő(k) hidrogénatom, halogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szén atomos alkenilcsoport, 2-6 szé n atomos alkíní lcsoport, halogén-metil-osoport, 1-6 szénatomos alkoxícsoport, 1-8 szénatomos aikll-tio-csoport, trlfluor-metil-csoport, cianocsoport, nítrocsoport, 2-7 szénatomos alkil-karbonil-csoport, fenoxlcsoport, fenilcsoport, tiofenoxícsoport, benzilcsoport, 2-12 szénatomos d i a l k 11 - a m í n o - c s o p őrt I e h e 1 (n e k);
Rf, Rs’. Rs’ és R4’ jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, 2-8 szénatomos alkenilcsoport, 2-8 szénatomos alkínílcsoport, 2-8 szénatomos aikeníí-oxl-csoport, 2-8 szénatomos alkinil-oxi-osoport, halogén-metll-csoport, 2-7 szénatomos alkOKi-metíl-csoport, 1-8 szénatomos alkoxícsoport, 1-6 szénatomos aikll-tio-csoport, 1-6 szénatomos aikil-szulfinil-csoport, 1-8 szénatomos aikil-szulfonil-csoport, 1-8 szénatomos alkil-szulfonamido-csoport, trifluor-meíii-csoport, cianocsoport, nítrocsoport, karboxicsoport, 2-7 szénatomos alkil-karbonil-csoport, fenoxlcsoport, fenilcsoport, tiofenoxícsoport, benzilcsoport, 1-4 szénatomos
307 «** > * κ·Φ Φ <
aíkoxi-amsno-csoport, 2-12 szénatomos dialkH-amlno-csoport, 3-14 szénatomos Ν,Ν-dialkíl-amíno-alkii-osoport, fenil-amíno-csoport, benzií-amino-csoporí, 1-6 szénatomos N-alkil-karbamoíí-csoport, 2-12 szénatomos Ν,Ν-diaíkit-kerbamoil-csoport; vagy az Rf» Rf, Rf ős Rf közöl szomszédos szénatomokhoz kapcsolódó bármely helyettesitök együtt ~O-C(Rg)2~O- általános képletű, két vegyértékű csoporttá kapcsolódhatnak;
n értéke 0 vagy 1;
Y jelentése -NH-, -0- vagy -S- képletű csoport vagy -NRáltalános képletű csoport, ahol R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (2) általános képletű savésztert - amely képletben
R! jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;
X’, Rf, Rf, Rf» Rf és Y jelentése, valamint n értéke a tárgyi körben megadott - bázissal hidroiizálonk, és a kapott (3) általános képletű vegyületet - amely képletben a helyettesítők jelentése a tárgyi körben megadott - inért oldószerben karbonii-ímídazoflal melegítve a karboxlcsoporfot savlmidazolcsoporttá alakítjuk, ezt követően a kapott vegyülethez ammóniát adunk, és a kapott (4) általános képletű - amely képletben a helyettesítők jelentése a tárgyi körben megadott - amidol vízelvonószerrel reagáltatjuk, és a kapott (5) általános képletű vegyületet kívánt esetben győgyászatUag elfogadható sójává alakítjuk,
42. Eljárás (10) vagy (11) általános képletű vegyületek amely képletekben
SQ648-121WCVLZS
PCTAJSS3/ÜS48Ö
308
X 0
V *· 0 * 0 „ » 0 *♦» V 0 Λ
2 jelentése aminocsoport, hidroxilcsopori, 1-6 szénatomos alkoxiosöpori, alkil-amino-csoport, ahol az alkilcsoporf 1-8 szénatomos, dtalkil-amino-csoport, ahol az egyes alki lesöpörtök 1-8 szénatmosak, mórtólinocsoport, piperazinocsopori, N-alkil-píperazino-csoport, ahol az alkllcsoport 1-6 szénatomos, vagy psrrolidinocsoport;
m értéke 1-tól 4-ig terjedő szám, q értéke 1-től 3-ig terjedő szám, és
90646-121WO/LZs
PCT/US9S/0648Ö
292 ♦ Φύν» .„> Wú * ν φ * φ β ♦ * XX* * φ * φ φ » ·*» ** φτ* ρ értéke 6-től 3~ig terjedő szám;
Rj, R2s Rs és Fh helyettesítők közül szomszédos szénatomokhoz kapcsolódó bármely helyettesítők együtt -0-C(R8>2-0áitaiáoos képletű, két vegyértékű csoporttá kapcsolódhatnak;
azzal a megkötéssel, hogy ha Y jelentése -NH- képletű csoport, RSl Rá, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, és n értéke 0, akkor X jelentése Z-metíl-fenil-csoporttól elférő vagy győgyászatUag elfogadható sóik alkalmazása emlősökben deregulált protein kinéz biológiai hatásait gátlő gyógyászati készítmény előállítására.
22. Az (1) általános képletű vegyűlefek - amely képletben X jelentése 3-7 szénatomos cikioalkllcsoport, amely adott esetben egy vagy több 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített tehet, vagy pírtdiníl·, pírtmidínil- vagy fenügyűrö, amelyek adott esetben 1-3-szorosan helyettesítettek, ahol a helyettesítők halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenílosoport, 2-6 szénatomos aíkínilcsoporf, azídocsoport, 1-6 szénatomos hídroxl-aíkíl· -csoport, halogén-metil-csoport, 2-7 szénatomos alkoxi-mefll-csoport, 2-7 szénatomos alkanoil-oxi-mefil-csoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 1-6 szénatomos alkii-fio-csoport, hídroxílcsoport, fníluor-melíl-cseport, cianocsoport, nitrocsoport, karboxicsoport, 2-7 szénatomos alkoxl-karbonil-csoport, 2-7 szénatomos alklt-karbonU-csoport, íenoxícsopört, fenilcsoport, tiofenoxicsoport, banzoílosoport, Pénzű-csoport, aminocsoport, 1-6 szénatomos alkil-amino-esoport, 2-12 szénatomos diaikíl-amlno-csoport,
9084S-1212/VÖ/L2S
PCT/USS8/CS4S0
293 fenü-arntno-csoport, benzil-amino-csoport, 1-6 szénatomos alkanoll-amino-csoport, 3-8 szénatomos aikenoil-amlno-csoport, 3-8 szénatömos alkinoil-ammo-csoport és benzoii-aminö-csoporl lehetnek;
n értéke 0 vagy 1;
Y jelentése -NH-, -0- vagy ~S~ képletű csoport vagy -NRáltalénos képletű csoport, ahol R jelentése 1-6 szénatomos aikilcsoport;
R2, R3 és R^ jelentése egymástól függetlenül hidrogénvagy halogénatom, 1-8 szénatomos aikilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, 2-6 szénatomos alklnilcsoport, 2-6 szénatomos aikenil-oxí-csoport, 2-6 szénatomos alkiníl-oxi-csoport, hidroxi-metii-csoport, halogén-metd-csoport, 1-6 szénatomos alkanoil-oxí-csoporí, 3-6 szénatomos alkenoil-oxi-csoport, 3-8 szénatomos aiklnoil-oxí-csoporí, 2-7 szénatomos alkanoil-oxi-metil-csoport, 4-9 szénatomos alkenoil-oxi-metil-csoport, 4-9 szénatomos aiktnoil-oxi-metil-csoport, 2-7 szénatomos atkoxi-metil-csoporí, 1-6 szénatomos aikoxicsoport, 1-6 szénatömos alkil-tio-csoport, 1-6 szénatomos aikrl-szulíind-esoport, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, 1-6 szénatomos aikil-szoifonamido-csoporf, 2-6 szénatomos aikenil-szulfonamído-csoport, 2-6 szénatomos alkinil-szulfonsmido-csoport, hidroxilcsoport, triflüor-mehi-csGporl, cianocsoport, nitrocsoport, karboxicsoport, 2-7 szénatomos alkoxi-karbonií-csoport, 2-7 szénatomos aikil-karbonil-csoport, fenoxicsoport, fenlicsoport, tiofenoxícsöport, benzi Icsoport, aminocsoport, hidroxi-amIno-csoport, 1-4 szénatömos aiköxi-amino-csoport, 1-6
9QS4S-12t2/VO/L2s
PCT/US9S/ÖS480
294 szénatomos alkíJ-amino-csoport, 2-12 szénatomos dlalkil-amino-csoport, 1-4 szénatomos amino-aikil-csoport, 2-7 szénatomos N-alkil-amlno-alkil-osoporf, 3-14 szénatömos N,N-dlalkil-amino-alkií~csoport, fenil-amino-osoport, benzll-amíno-csoport, (a), (b), (< (dj, (e>, (f), (g), (h), (1), (j), (k), (I), (m), (n), (o), (p), (q) vagy (r) általános képletö csoport, amely képletekben
R5 jelentése 1-6 szénatomos aíkiícsoport, adott esetben baiogénatommal egy- vagy többszörösen helyettesített aíkilcsoport, fenilcsoport vagy adott esetben egy- vagy többszörösen helyettesített fenilcsoport, ahol a helyettesítők halogénatom. 1-6 szénatomos alkoxicsoport, trifloor-metll-csoporf, amlnocsoport, nifrocsoport, cianocsoport vagy 1-6 szénatömos aíkilcsoport lehetnek;
Rs jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos aíkilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkeniicsoport;
R? jelentése kiőr- vagy brómatom,
Re jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatömos aíkilcsoport, 1-6 szénatömos amino-aikil-csoport, 2-9 szénatömos N-aikil-amino-alkil-csoport, 3-12 szénatomos Ν,Ν-dialkil-amioö-alkil-csoporf, 4-12 szénatomos M-cikloaíkil· -aminö-aikh-csoporf, 5-18 szénatomos N-cikloaiklI-N-alkil-amlno-alkíi-csoport, 7-16 szénatomos N,tM-dicíkloa I ki l-amlno-aikil-csoport, mm rfcilno-N-aíkíl-csoport, ahol az aíkilcsoport 1-6 szénatomos, piperidlno-N-aikh-csopori. ahol az aíkilcsoport 1-6 szénatomos, N-aikil-pípendino-N-alkii-csoport, ahol bármelyik alkil90646-1212/VO/LZs
PC17U$9S/9S480
- 285 csoport 1-6 szénatomos, 3-11 szénatomos aza-oikloalkil-N-alkil-csoport, 1-6 szénatomos hidroxi-alkíl-csoport, 2-8 szénatomos δίΚοχνδΙΚΐΙ-οδοροΓΐ, karboxicsoporf, 1-6 szénatomos alRoxi-karbonB-csoport, íenilcsoport, 2-7 szénatomos alRH-Rarbonil-csoport vagy klór-, fluor- vagy brőmatom;
Z jelentése aminocsoport, hidroxlicsoport, 1-6 szénatomos alkoxícsoport, alkií-amino-csoport, ahol az alkílosoport 1-6 szénafomos, díalklí-amino-csoport, ahol az egyes aikllosoportok 1-6 szénatmosak, morfolínoosoport, p lp e r azí η ο o s οp o rt, N - a I k i Ι-ρ I p e r a z I η o - cső po rt, ahol az alkilcsoport 1-6 szénafomos, vagy pirrolidinocsoport;
m értéke 1-től 4-íg terjedő szám, q értéke 1 -tői 3-ig terjedő szám, és p értéke Ö-tól 3-ig terjedő szám;
Rn R2. R3 és R4 helyettesítők közül szomszédos szénatomokhoz kapcsolódé bármely helyettesítők együtt -O-C(RS}2-Ö~ általános képletű, két vegyértékű csoporttá kapcsolódhatnak;
azzal a megkötéssel, hogy ha Y jelentése -WH- képletű csoport, R1? R2f R3 és jelentése hidrogénatom, és n értéke 0, akkor X jelentése 2-mefíl-fenil-csoporttöl elférő vagy gyógyaszatUag elfogadható sóik alkalmazása emlősökben daganat kezelésére, megszüntetésére vagy növekedésének gátlására szolgáló gyógyászati készítmény előállítására,
23. Az (1) általános képletű vegyületek 22. igénypont szerinti alkalmazása epídermális növekedési faktor receptor kinézi
90646-1212/VÖ/LZs
PCT/US8S/064SG
298 expresszáló daganatokhoz szolgáló gyógyászati készítmény előállítására.
24. Az (1) általános képletű vegyületek 22. igénypont szerinti alkalmazása mllogén aktíválásü protein klnázt expresszáló daganatokhoz szolgáló gyógyászati készítmény előállítására.
25. Az (1) általános képletű vegyületek 22. igénypont szerinti alkalmazása hámsejt kinézi expresszáló daganatokhoz szolgáló gyógyászati készítmény előállítására.
26. Az (1) általános képletű vegyületek 22. igénypont szerinti alkalmazása beteldásos domént tartalmazó receptor kinézi expresszáló daganatokhoz szolgáló gyógyászati készítmény előállítására.
27. Az (1) általános képletű vegyületek 22. igénypont szerinti alkalmazása mell-, vese-, húgyhólyag-, száj-, gége-, nyelőcső-, gyomor-, vastagbél-, petefészek- és tüdőrák közül választott daganatokhoz szolgáló gyógyászati készítmény előállítására.
28. (1) általános képlete vegyületek - amely képletben
X jelentése 3-7 szénatomos cikloalkiíesoport, amely adott esetben egy vagy több 1-6 szénatomos al élcsoporttal helyettesített lehet, vagy piridínil-, pírímidinii- vagy fenilgyörű, amelyek adott esetben 1-3-szorosan helyettesítettek, ahol a helyettesítők haiogénaiom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-8 szénatomos alkenilcsoport, 2-6 szénatomos alklníícsoport, azidoesoport, 1-6 szénatomos hidroxí-aíkii-csoport, heiogén-metíl-csoport, 2-7 szénatomos alkoxi-metli-csoport, 2-7 szénatomos alkanoil-oxi-metil-csoport, 1-6 szénatomos alkoxícsoport, 1-6 szénatomos aikil-tlo90848-121 ZZVO/LZs
PCT/USWS848Ö
2S7 « *·* *
-csoport, hidroxilcsoport, trifluor-metii-csoport, cianocsoport, nitrocsoport, karboxiosoport, 2-7 szénatomos alkoxi-karbonh-csoport» 2-7 szénatomos afkíl-karbonU-csoport, fenoxicsoport , feni lesöpört, tiofenoxicsoport, benzo l lesöpört, benzllcsoport, smínocsoporf, 1-8 szénatomos alkll-amino-osoport, 2-12 szénatomos dlalkii-amino-csoport, fenil-amlno-csoport, benzil-amino-csoport, 1-8 szénatomos alkanoii-amino-csoport, 3-8 szénatomos alkenoil-amino-csoport, 3-8 szénatomos alkinoil-amino-csoport és benzoil-amino-csoport lehetnek;
n értéke 0 vagy 1;
Y jelentése -NH-, -0- vagy -S- képletű csoport vagy -MRaltalános képletű csoport, ahol R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;
Rí, R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénvagy baiogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, 2-8 szénatomos alkenllcsoport, 2-8 szénatomos aikinllcsoport, 2-6 szénatomos alkenil-oxi-csoport, 2-8 szénatomos alkinil· -oxl-csoport, hídroxi-metli-csoport, hatogén-metit-cseporf, 1-8 szénatomos alkanoil-oxi-osoport, 3-8 szénatomos alkenoli-oxi-csoport, 3-8 szénatomos alkinoH-oxí-esopori, 2-7 szénatomos οΙΚοηοΗ-οχΙ-ΓπβΡΊ-οδοροΓΤ 4-9 szénatomos alkenoil-oxi-mebl-csopoít 4-9 szénatomos alkinoil-oxi-mefll-csoport, 2-7 szénatomos alkoxi-metií-csoport, 1-6 szénatomos alkoxiesöpcrt, 1-8 szénatomos alkii-iio-csoport, 1-8 szénatomos alkil-szolfinil-csoport, 1-6 szénatomos alkll-szulfonil-csoporf, 1-6 szénatomos alkil-szolfonamido-csoporf, 2-6 szénatomos aíkenH-szulfonamido-csoport, 2-8
SÖ84Ö-1212/VO/LZs
PCT/US98/8848Q
- 29S szénatomos slkinH-szuffonamído-csoporf, hldroxHcsoport, frlfSuor-meth-csoport, cianocsoport, nitrocsoport, karboxicsoport, 2-7 szénatomos alköxí-karboml-csoport, 2-7 szénatomos atkU-karbonH-csoport, fenoxicsoport, feniicsoport, tiofenoxicsöport, benzíicsoport, aminocsoport, hídroxí-amlno-csoporí, 1-4 szénatomos aikoxi-amino-esoport, 1-6 szénatomos aíksl-amino-csoport, 2-12 szénatomos díalkíl-amino-csoport, 1-4 szénatomos amíno-alkíl-csoport, 2-7 szénatomos N-alkít-amino-alklI-csoport, 3-14 szénatomos N^N-dialkil-amino-alklI-csoport, fenii-amino-csoport, benzíl-amíno-csoport, (a), (b), (c), (d), (a), (f), (g), (h), (I), (j), (k)t (1), (m), (n), (o), (p), (q) vagy (r) általános képletű csoport, amely képletekben
R5 jelentése 1-6 szénatomos aikilcsoport, adott esetben halogénatommal egy- vagy többszörösen helyettesített aikilcsoport, feniicsoport vagy adott esetben egy- vagy többszörösen helyettesített feniicsoport, ahol a helyettesítők halogénatom, 1-6 szénatomos alkoxícsoport, ínfleoF-meíil-csüport, aminocsoport, nitroosoport, cianocsoport vagy 1-6 szénatomos aikilcsoport lehetnek;
Rs jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos aikilcsoport vagy 2-8 szénatomos alkenilcsoport;
R? jelentése kiőr- vagy brómatom,
Rs jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos aikilcsoport, 1-6 szénatomos amino-alkíl-csoporf, 2-9 szénatomos N-alkií-ammo-alkil-csoport, 3-12 szénatomos M,M~dial» kíl-amíno-alkil-csoport, 4-12 szénatomos N-cíkloalklISOS46-1212/VO/LZS
PCT/USWÖS4SÖ
X χφφφ #**♦ χ* ·«♦♦ φ X * Φ V Φ «
- 2SS - : » \ , η *·: ·”.
ΧΦΦ Φ Χ ΦΦ Φ* * **
-emlno-alkil-osoporí, 5-18 szénatomos N-oikloaikii-N-elkil-amino-aikil-csoport, 7-18 szénatomos Ν,Ν-dioiki o a 1 k 11 - a m I η o - a í k i i~ cs o p o rt, m o r f ο Η η o - N - a 1 k Η - o s ο p o rí, ahol az alkilosoport 1-6 szénatomos, piperidlno-N-alkil-csoport, ahol az aíkllosoport 1-6 szénatomos, N-alkil-piperidíno-N-alkh-csoport, ahol bármelyik alkllcsoport 1-6 szénatomos, 3-11 szénatomos aza-clkloalkH-N-alkH-csoport, 1-6 szénatomos hídroxí-alklí-csoport, 2-8 szénaíomos aíkoxi-aikíl-osoport, karboxicsoport, 1-6 szénaíomos alkoxi-karbonil-osoport, fenilesoporí, 2-7 szénatomos alkll-karbonll-csoport vagy klór-, fluor- vagy brémaiam;
2) tM-{4-((3-bróm~fend)-ammQj~3~C8ano~6~kinobníi}-4-hidroxl· -2-buUn-amiá;
aa) 4-(3~Ηί4Γθχί-?τ8θ(Η-2-ίηβΟΙ-ίδηΗ~3?ηΙηο)-δ!7-4ίΠϊβ1οχ!-ΚϊηοίΙη-3-karbonitrd;
bb) 4“(2~amino~4!5~dimeiSl·feníl·aminö}~8)7-dimeíöxi-k8Rohn~3~
-karbonhrh:;
cc) 4-{4-6ΐΗ-ίοηΗ-^ίηο)~δ,7~ά^δ1οχί~ΚίηοΠη~3^3^οηίΙήί;
dd) 4~{4-klór-2-metíl-fenn-amlnG)-e,7~dimetöxí-kinöBn~3~ -karbonhrU;
ee) 6I7-dimetoxi-4-(3-feπGxi-feml·amíno)~k{noUπ-3-karbonífril;
ff) 4-(4-ΚΙ0Γ~3-(ΓΐίΙυοΓ-ΓΏθΒΙ-ίοηΒ-3ίηίηο)-6,7-0ίηι©ίοχί-ΚίηοΒη~ -3-karbonhrd;
g g) 4 ~ (3 - h l d r ox 5 -f eni I -a m i ho) -6,7 - d s m a tox í - ki η o h n-3- k a r b οn hr i I; bb) 4-(4-metB-fanB-amíno)-6í7-dímatcxi-kínohn~3~karbcnifril; η) 4-(3-Κΐζ|Γθχ5-4-πιοΙΒ-^ηΐ1-3^ίηο)-8-?ηδΙοχί~δ~η4ΐΌ-ΚίηοΙίη-3-karbönifni;
jj) 4-(4-klőr-2-nyor-fenii-am5nö)-8~m©toxi-6~nitro-kmolin-3-karbonhrH;
kk) 4-(3-hldroxi~4~matoxí~fenB-amlno)~8~metoxi~6~nitrc-klnobn-3-karbonitrd;
U) 8~amino~4-(3-hídroxí-4-metn~fend~amino)~8~metoxí-kmolin-3-karbonítrit;
SÖS46-121:2/VO/LZs
PCWSS8/88480
285 * «»«« 0*0* «0 X 0 * 0 * mm)6»amino-4-(3-bidroxi-4~matoxi-fenil~amino)-8-motoxi~
-kmoiin-3-karbonitríl;
nn) N~{4~[(3-bróm-4-fluor-fenil)-eminö)~3-cíano-7-metoxi~8~ ~kínoíínií}~4~brőm~2-butén~amíd;
oo) N-{4-((3-brőm~fanH)-ammo]-3“Oiano~7~matoxi-8-kíno1íni1}~4- k ló r -2 - b u t é π - a m i d;
p p) N - {3 - cí a η o -4- ((3~j ód -f eη H) - a m i n o] -8 - k ín ο I i π H} - 2 - b u f i n - a m t d qq) Ν~{3~οϊ3ηο-4~[(3-ΓηοίΗ~ίοηΠ)-3πιίηο1-δ-ΚΐηοΙίηίί}»2-ρΓορόη-amid;
rr) M-{4-{(4-brÓm~fenil)-amlnol-3-orano-S-kinoliníl)-2-bufín-amid;
ss) H-{4-((3~klőr-4-tiofenoxi-feníl)-amino]-3-ciano~6-k!:noliníl}-S-prepén-amid;
tt) N~{3“CÍano-4-[(3!4-dífluor~feníí)-amino}-6-kinolíniÍ)~2~butin~amid;
uu) N-{4-((3-klér-fenil)-amínoj-3-ciano-6~kínoilnfl}~2-butm-arnid;
vv) N-(3-cíano-4-((3-ízopropíÍ-fenil)“amíno)-8-kínolinil)~2-bufín-amid;
w'w) N-{3-ciano~4-[(3~izopropil-feníl)-amino)-6-kinoíínil)-2-propén-amid;
XX) 8-amino-4-[(3“?zopropií-fenil)-amíno)-3-kinolin-karbonítril; yy) 4~[(3~izoprGpiMeniíj~arnino]-e-nítrö-3-kinönn-karbonitnl; zz) 4-(3-brőm-fenil-amino)-8-(3-pirrolidin-1-ii-propil-ammo)~ k i η ο Η n - 3 - k a r b ο n i t r i I v a g y gyégyászatííag elfogadható sóik.
20. Az 1. igénypont szerinti
a) é-CS-azído-feníl-amínoj-ej-dímatoxí-kinolín-S-karbonitríl;
90646-1212/VÖ/LZ5
PCT/USSS/GMSS
X «
Φ* Φφ«« X Φ Φ
ΦΦ* φφφ X φ
Φ*Φ «ΦΦ
b) 6-amino-4-((4~kiór-2-fluor-fend)-amíno3-7-metoxi-3-kinohn-karbonunk
ο) 4-((4-klőr-2-fluor-fenH)-ammo]-7-m©toxí-6-nUro-3-kinohn-karbonUrü;
d) 4-((3,4-dfklőr~íenU}~a:mino3-S-nitrs~3~kinöUn-ksrbonitrfk
e) 8-amjno-4~((3~metU-szutfanil-fenil)-amlno}-3-kinoUn-karbonitrik
f) 4-[(3-metn-szuSfanU-fenU)-amÍno|-6~nhro-3-kínöhn-karbonitrik
g) 4~:[(3-iriOuör-metoxí-feníl)-am!no}-6-Rhro-3-kínolin-karborutní;
h) 4 - (3 ~d í m e t Π - a m s η o -f a η B - a m i η o) - 6,7 - d i m e t a x i - ki η ο I i n - 3 -karbon iln I;
Ϊ) 6,?~0ΐ^δ1οχί-4-{4-^β1οχη2-π©ίΗ~ίοηίΗ3^8ηο)-Α1ηΰΠη-3-karboníínk
j) 4-(3-hidroxi-4-mafoxí-fand“amino)-S,7-dimatoxí~kinobn-3-karbonunk
k) 4”(3-któr-4-metii-fanií-amíno)-6t7-dim8toxf~kfnoHn-3-kafbonitrU;
l) 6!7-dfmetoxí»4-(4-fenoxÍ~fank~amfno)-kfnoíín-3-kafbonUrd
m) 4-(5-klór-2-metoxf~fenfl-amfno)-6;7-dimatoxi~kinoiin-3-karbonUnk
n) 3-(3-ciano-6?7-dimatoxf-kinol'm-4-íl-amlno)-2-metf1-benzoesav;
o) 4-(4-klór-2-fluor-fenikamino)-6t7~dfhidroxi-klnonn-3-karbonlfrii;
ρ) 4-(3-hidroxi-2-metil-fanit-amino)-6:7~dímatoxf-kinolin-3-karhonUnk
SSS4S-1212/VO/LZs
PCT/USS8/GS4SÖ ** ♦ X
28?
♦ *««* »♦ * φ φ * φ φ
X X Φ X φ ♦ * * «» ΦΦ 4
q) 4»(3‘klór-4-matoxi~fanil-amino)8,7“dímetoxi-kinobn»3~ -karbonunk
r) 6(7-άίπιβΙοχΗ4-(4-ίΓΐ0υοΓΠ}6<!ΐ“ίδηίΙ>·8ΐη!ηο)^ΐηοΗη-3-karbonitrik
s) 4-(3,4-άΙόΓόίη-ίδηίΙ>δπΐίηο)-6-ηΙίΓθ-ΚίηοΗη-3*Κ3Γ&οπΗπΙ;
t) 8-amino-4-(3-friftuor-metU-fenU-amino)-kinolin-3- karbon Úrit;
u) 6~amino-4-(3s4-dibróm-fonii~amino)-kÍooiín-3-karbooitrii;
v) N-[3-ciano-4-(3t4~dibröm-fenil-amino)-kinoiín~8-il)-akriiamíd;
w) N-(4-(3-bróm-fanii~amino)-3-cíano-kinolin-e~il)-propion~ -amid;
x) (E)-but-2-énsav-(4-(3-bróm-faníl-amíno)-3-ciano-kínolin-6-ií]-amid;
y) N-[4-(3-bróm-fanil-amino)-3~ciano-kinoiin~8-i1)-2-matil-akrilamid;
z) 4-(3-fluor-faníl-amíno)-8-nUro-kinoíín-3-karbonítril;
aa) 6-am!no-4-(3-fiuor-fenfl-amino)-kínoHn-3-karbonítril; bb) 4-(3-άΐΓΠ6ΐΗ-βίηίηο-ίοη!ΐ-βΓηίηο)-8-ηΗΓθ-^1ηοΗη-3-karbonitril;
cc) 4“(4-dimafii-amíno-fanU-amino)-6-nüro-krnolin-3-karboniinl;
dd) 8-amino-4-(3-dímatil-amino-fenU-amino>-kinoÍin-3-karbomirU;
es) 6 - a m i no -4 - (4 - d 1 m a t i I - a m i η o - f e η 11 - a m 1 η o) - k i η ο Η n - 3 -karbonitril;
ff) but-2~insav-[4~(3-fiuor~fand-aniíno)-3-ciano~kinolin~8-ílj-amíd;
90648-12127VO/LZS
PCTZUSSS/3&4SÖ
288 * Φ«ΦΦ ΦΦΦΧ φ* ν#Φ* * * ♦ * * * * «φ-φ φφ* φφ» ♦ * φ φ φ * φ *«♦ «φ φ* φφ φφφ gg) N-IS-ciano-é-fS-dimetil-ammo-fenH-amínöj-kinolín-e-ilj-akrilamíd;
h h) N ~ [ 3 -c I a η o - 4 - (4 - d I m e t I I ~ a mi η o -f e η H - a m in o) - ki η ο Π η -δ - II ] -a k π I amid;
íj) but-2-ínsav-(3-ciano~4-(3-dimatH-aminO“fenH~amino)“kjnoΠη-8-ill-amíd;
jj) but-2-insav-[3~ciano~4-(4”dímatil-amjno~feníi-amino)“kínoHn~8-íl)-amid;
kk) 4-(3-bröm~fenil~amínG)~8~dimetH~amino~kinGnn-3-karbonii~ rí I-hídrö klorid;
H) 8-dlmeW-amíno-4»(3-matGxí-fanH~amino)-kjnOhn~3-karbonitril-hídroklorid;
mm) 2-bróm~N-(4~(3-bróm-fenil~amino)-3-cjano-klnoUn-5-il)-a cetem íd;
nn) 6~)0Ρ-4~(3-πιο!οχί-ίοη0“3Γηίηο)~ΚίηοΠη-3~Κ8ίΡοη11πί; oo) 4-(4-hidroxj’2-matH~fenH-amino)~8~metoxi-7-(3-morfoíino~
- p ro p ο x i) - k i no ti n -3 - k a rb © η 11 rl I;
pp) 4-(3-brőm-fenii-amino)-6-metoxi-7-(3-morfoHno-pTopoxi>-kíηοΠη-3-karbonítrH;
qq) 8-metoxí-4-(2-metíl-szulfanjl-fahíl-amín©)-7-(3-morfollno~ -propoxi)-kinoí1n-3-katbGnitrH;
r r) 4 - (4 -h í d r © x I ~ 3,5 - d í m et I I -f e n I I - a m $ η o) ~6 ~ m e t ο x í - 7 - (3 - m © r f o 11 no-propox5)-kinolin-3-karbon'ítrii vagy győgyászatííag elfogadható sóik.
21. Az (1) általános képletű vegyűietek - amely képletben
X jelentése 3-7 szénatomos cíkloalkilosoport, amely adott esetben egy vagy több 1-5 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített lehet, vagy pírldinii-, pinmidiníí- vagy fenhgyö90848-1212/VO/LZs
PCT/USW0848Ö
289 * Φ **♦ »#Φ ♦ Φ
Μ* ·>·** rű, amelyek adott esetben 1~3~szorosan helyettesítettek, ahol a helyettesítők halogénatom, 1-8 szénatomos alklicsoport, 2-8 szénatomos aíkenilcsopofi, 2-8 szénatomos aíkínílcsoport, azidocsoport, 1-8 szénatomos hidroxi-alkil· -csoport, halogén-metil-osoport, 2-7 szénatomos alkoxi-metl l-csoport, 2-7 szénatomos alkanoil-oxi-mefU-csoport, 1-6 szénatomos alkoxiosoport, 1-8 szénatomos alkii-tio-csoport, hídroxilcsoport, trifluor-metil-osoport, oianocsoport, nitrocsoport, karboxiosoport, 2-7 szénatomos alkoxí-karboníl-osoport, 2-7 szénatomos alkll-karbonil-csoport, fenoxícsoport, fenilcsoport, iiofenoxicsoport, benzoilcsoport, benzílcsoport, aminocsoport, 1-6 szénatomos aíksl-amíno-csoport, 2-12 szénatomos díalkil-amino-osoport, fenii-amino-csoport, benzH-amíno-csoport, 1-8 szénatomos alkanoit-amlno-csoport, 3-8 szénatomos alkenoH-amlno-csoport, 3-8 szénatomos alkinoU-amino-csoport és banz o i l - a m I η o - cs ο p o r t lehetnek;
n értéke 0 vagy 1;
¥ jelentése -NH-. -O~ vagy -S- képletű csoport vagy -NRálialános képletű csoport, ahol R jelentése 1-8 szénatomos alkUcsoport;
Rn Rs. R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénvágy halogénatom, 1-8 szénatomos alkiicsopori, 2-6 szénatomos alkenilosoport, 2-6 szénatomos aíklnilcsoport, 2-8 szénatomos aíkenU-oxi-csoport, 2-6 szénatomos alklníl-oxi-csoport, hidroxl-metil-csoport, haiogén-metil-csoport, 1-8 szénatomos elkanoil-oxi-csoport, 3-8 szénatomos alkenoíl-oxi-csoport, 3-8 szénatomos aíkinoU-oxi-osoport, 2-7
9ÖS4S-121ZA/O/LZS
PCWS98/GS4S0
290 ·>*<*
Φ
ΦΦφ
Φ χχ-Φ szénatomos οίΚοηοΙΙ-οχΙ-πιοΙΠ-ϋδοροΓΐ, 4-9 szénatomos alkenoit-oxi-metif-csopoft, 4-9 szénatomos βΙΚΙηοΗ~οχί-π?©ΗΙ-csoporf, 2-7 szénatomos alkOKÍ-metíl-csoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 1-6 szénatomos alkiMio-csoport, 1-6 szénatomos alkil-szulfinll-csopert, 1-6 szénatomos alkll-szuifohíl-csoport, 1-6 szénatomos alkil-szulfonamido-esoport, 2-6 szénatomos alkensl-szulfonamído-csoport, 2-6 szénatomos alkinil-szulfonamido-csoport, hidroxilcsoport, trífluor-metíl-csoport, oianocsoport, nitrocsoport, karboxicsoport, 2-7 szénatomos atkoxj-karfoonii-csoport, 2-7 szénatomos 3ΐ^Η-Κ3Γ6οηί1-θ5ορο0( fenoxí csoport, feni lesöpört, tiofenoxiesoport, benzilosoport, aminocsoport, hidroxi-amino-csoport, 1-4 szénatomos alkoxi-amino-csoport, 1-8 szénatomos alkíl-amlno-osoport, 2-12 szénatomos dialkil-amino-osoport, 1-4 szénatomos amino-alkil-csoport, 2-7 szénatomos Ν-β^Η-οπυηο-δίΚΗ-οεοροΓί, 3-14 szénatomos N.N-dialkil-amino-alkii-csoport, fanil-amlno-osoport, benzil-amino-csoport, (a), (b), (c), (d), <e), (f), (g), {h>, (I), (j), CM, (í), (m), (η), (ο), (p), (q) vagy (r) általános képletű csoport, amely képietekben
Rs jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, adott esetben halogénatommal egy- vagy többszörösen helyettesített alkilcsoport, fenllcsoport vagy adott esetben egy- vagy többszörösen helyettesített fenilosoport, ahol a helyettesitök halogénatom, 1 -8 szénatomos aíkoxiosoport, trifluor-metil-csoport, aminocsoport, nitrocsoport, oianocsoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport lehetnek:
SOS4S~1212/VO/LZs
PC7/ÜSSS/GS480
281 * ***» 0* * »· * * * . * * 0*
0 0 » » 0
0** ># *0 4Mt «*« X « ♦* * x
:♦·**
Rs jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoporf vagy 2-8 szénatomos alkeniícsoport;
R? jelentése klór- vagy brémaion?,
Rs jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoporf, 1-6 szénatomos amino-aíkH-csoport, 2-9 szénatomos N-alkH-amlno-aikíl-csoport, 3-12 szén atomos Ν,Η-dtal· kH-amino-afkil-csöport, 4-12 szénatomos N-cikloaíklI-amino-alkii-csoport, 5-18 szénatomos N-cíkloalkll~H-alkil-amlno-alkií-csoport, 7-18 szénatomos N,H~dicikloalkil-amino-alkil-csoport, morfolino-tM-alkii-csoport, ahol az alkllcsoport 1-6 szénatomos, piperidino-N-aikil-csoport, ahol az alkllcsoport 1-6 szénatomos, N-alkil-plperídino-N-aikil-csoport, ahol bármelyik alkilcsoport 1-6 szénatomos, 3-11 szénatomos aza-oikloalkil-H-alkil-csoport, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-esoport, 2-8 szénatomos alkoxi-alkil-csoport, karboxicsoport, 1-6 szénatomos aikoxi-karbonil-csoport, fendcsoport, 2-7 szénatomos alkil-karbonU-csoport vagy klór-, fluor- vagy brőmatom;
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek - ahol Y jelentése -NH- képletű csoport, és n értéke 0 - és gyógyászatiiag elfogadható sóik.
-3-karbonUríí vagy győgyászatUag elfogadható sóik,
19. Az 1. igénypont szerinti
a) 4-(2-hidroxi-5-mefil-fenU-ammo)-817~dímetoxí-kÍnohn~3-karbonunk bj 4~(2~klőr-4~hldroxi-fenU~aminö)-8:7-dlmetoxí-kinolin-3-karhoníírU;
c) 6,7^Ιπι©Ιοχΐ-4-(4-ιηδ1ίΙ~8ΖϋΙί0ηίίΙ-ίβηίΙ-3?ηίηο)-ΚίηοΙίπ-3-karbonitrik
d) 4-H-(2-bídroxí-etU)“fenü-amino)“6,7-dimatQxi-kinöiín-3-karbonitrh;
e) 4-(2,4-dlhidroxí-fanil”amlno)~8,7-diniatoxi~kinoiín-3-karbonitril;
f) 4~[2-(2-hidroxi-etil)~fend-aminoj-6t7-dímetoxi-kinoiin~3-kafbonífrii;
g) 4-(3-bróm-fenU-amínQ)-8,7-dihidroxi-3~kÍnohn-karbonitrd;
90646-1212/VO/LZs
PC7/US98/064SQ ψ«* φ * «
283 « V >ύΦ» »♦*
b) 4-(3-0Γ0η34©ηΗ“3Γηίηο}-6Γ7~άΐ~η~ρΓοροχί-3~Κ1ηοΙίη~ΗδΓ0οηϋηί;
i) 4-[(3-brófn-fenil)-N-acetH-amíno]~6t7-dihidroxj-3-kínoünΐ) 4-(3-όΓόίη-ΙβηΠ3η5ΐηο)-8!7~(ϋ-η-Ρο1οχ!-3~Η1ηοΰη~Ι<βΓ5οηΗΓίΙ;
k) 4-(4·4<Ι0Γ2“0υοΓ-ίδηΙΐΌη}ίηο)-7-η30ΐοχ1-3-ΚίηοΗη-Η3Γ0οηΰrii;
l) 4 - (4 - k 1 ό r - 2 - f lu ο r ~ί en ί ί - a m ΐ π ο) - 7 - h i d r ο χ ί - 3 -kinő I ί η - k a r b ο η ί t rd;
m) 4-{(4-ΚΙ0Γ-2-ίΙυοΓ-ίδη9-3Πΐΐηο)-Ν“3θ©ίΙί-3Γηΐηο]-7-01άΓθχί-3-kínolin-karbonítril;
η) 4~(4-ΚΙόΓ-2-ίΙυθΓ“ίβηύ-3Γηΐηο)-7~@Ιοχ5~3-Κ5ηοΰη-Κβ?·0οηΗΓΗ;
ο) 4-((3-<0Γ0^~Γβη5ΐ)-3^ίηο]~δ,7-Ρί5ζ(2~^δίοχΗβίοχϊ}~3~^ηοΠη~ -karbonitrí I;
ρ) 4-(2-8τηίηθίβηϊΡηΊβΙϊί-ηηιϊηο)-δ,7~εΰοΙοχΐ“3^ΐηο1ΐη-Κ3Γόο~ ni tríl;
q) A-CS^-difluor-feníi-meUl-aíminoj-e^-diatoxi-S-kinoUn-karbonhfH;
r) 4~mefoxs-but-2-énsav~[4~(3--bróm-fand-amino)-kinazobn~6~ -ilj-amíd;
s) 7-&©πζίΗοχί~4~(4-ΚίόΓ-2~ίίυοΓ~ίβηΗ~3^ίηο}-8-^βΙοχί~ΚίηοΗη-3-karbonitrll;
t) 4-(4-Μ0Γ-2-ΙΙοθΓ~5-^άΓθχΜβη«Ι-3^ΐηο)-?~η©Ιοχί~8-(3~ιηοΓfonnöj-propoxi-kínohn-S-karbondrd;
u) Η-[4-(3-ΡΓ0Γη>ίδηϋ-8Γηίηο)-3-θ53ηο-Κϊηο·Ηη”6-ίΙΙ-3-Κ10Γ-{ε>~ -akrííamid;
v) N~[4-(3~bfóm-fenU~amino)-3-ciano~kmodn~6-dj-3-klór~(2)~ -akrííamid;
806<-12t2/VO/LZs
PCT/US98/G8480 * * * * φ φ ?
* * * ΦΦΦ ΦΦ»
Φ ♦ » a « Φ λ • ΦΦ «β »» Φ*Φ
w) N~{4-((3-bróm~fenB)-aminoj-3-ciano-8~kinoBnB}-4~
- m ο r f ο Π η ο - 2 - b ut ín - a m | d;
x) H~{4-[(3-brőm:-feniij-amino)-3-ciano-6-k8noUníí)-4-dimetil·
- a :m i η o - 2 - b y t i n - a m í d;
y) H-{4-((3~brőm-feníl)-amíno)-3-cíano~6-k!nofíni1}-4-tsrc-όο1ίΙ-4ίΓη6θΙ-δζΗοχί-2-0οΟη-3ίη54::
((3-brőm-fanil)-amino]“3~cianG-8· p H ~am í n o-2-búb n -ami d;
H-{4-[(3-klór-4-fluof-fenH)-amino}-3-ciano-6-k8noiinb
Mbkamino-2-buf in-amid:
bb) N-(4-[-(3-któr-4-fluor-fsnH)-amino]-3-ciano-6-kinoiiniI]-4- m e to x i -2 - b υ b n -a m í d;
cc) 4-f(3-bTóm-4-fluof-fenil)-amlno]-6-nÍíro-3~kinoHn-karbonitril;
dd) 6-amino-4-(('3-brőm-4“fídGr-feniÍ)-amÍno]-3“ktnoHn-karbonííríl;
ee) N~(4-((3~bróm-4-fíuor-fenil)-amínol-3-cíano-6-kmor»n1ll-4-dimeíil-amino-Z-butsn-amid;
ff) 4-diabbamino-but-2-énsav-(4-(3~bróm-fanil-aminG)-3-ciano-7-m©<oxí-kínobn-8-ii]-amid; gg) 4-morfoíín-4-ikbut-2-énsav-(4-<3-bróm-f8n'ü-amíno)-3~
-ciano-Z-metoxí-kinobn-e-ilj-amid; hh) 4-(3-Μ0Γ~4-ίΙυοΓ~Ι©ηΠ-3^ίηο)~?^©ίοχΗδ~ηΗΓο~^ηοίίη-3H) S-amíno^-CS-klór^-fiiíor-feníl-aminol-Z-metoxí-kínobn-S
-karbonunk jj) 4~{3-bröm-4-fíüGr-fenb-smino)-7-m©toxi»8-nitro-kinohn-3· -karbonítrb;
9064S-12ÍWO/LZs
PCT/ÜSSS/ÖS48Ö
278 «« *χ· X X # * X
XX X xx*
X χ
XX XXX kk) 8-aminO“4^(3r>brőm-4-fíuor-fenh»am}no)^7-metoxi-kInoHn-3-karbon Hr Η;
N) 4-dietn~ammo-but-2-énsav-[4-(3-bróm-4-fIüor-fenH~amino)~ ~3~ciano-7-matoxi~kinohn-6-iÍ}~amid;
mm)4-(3-brőm-fanH-aminö)-7-etoxí~S~nHrO“kinonn~3“karbonitrÍI; nn) 6-amino-4-(3-bróm-fend-amíno)-7-etoxi~kinobn-3oo) 4“bróm“but-2-énsav~[4-(3-brőm-fann-amlno)~3-oíano-7~ -etoxí-klnobn-S-bj-amíd;
pp) 4-σιθΓίοΠηο~ΡυΙ-2-όηδ«ν~[4~(3-Ρ^Γη~ίοηΗ“3πΡησ)~3~α3ηο-7- e t ο χ I - k 1 n oíl η -δ - i 1) ~ a m i d;
qq) 6-ammo-4-(3-bfőm-feníl-amino)-8~nietoxi-kinoíin-3-karboniírd;
rr) 6-amíno-4-(3-bróm-fen!l~amÍno)-8-metoxI“kinol1n-3-'karbonhrh;
s s) 4 - b ró m -bot- 2 -én sav ~ (4 - (3 - b r ó m -fa ni 1-ami no )-3 -ci a η o -8 -metoxí-kmohn-6-íi]-amid;
tt) 4~dimetíí-aminö-but-2-énsav-[4-(3-bróm~farúí-amÍno)~3~ciano-8-metoxi-kinoUn-8~íl]-amid;
uu) 4-diatil-amino-but-2-énsav-(4-(3~brőm-feniÍ~amino)“3- ci a η o - 8 - ma 1 ox í - k i η ο H n~6 - i I J~ a m í d:
vv) 4morfohnö-bot-2-énsav~{4~(3~bróm-fenb-amino)~3-cianO“8- m a t ox i - k ί η ο 1i n - 6 - í i) - a nd d;
ww) 4-όίηΐΒθΙ-δΓηΙηο-όοΐ-2-1Ρ88ν~(4-(3~ο?'0η<-ί6ηίΙ-3ηΐίηο)-3~ο?οηο~?~^βίοχ!»^ηοΗ6~Η]~3;Γη!0;
xx) 4-(4-kiór-2-fluor-fenIÍ-amíno)-6,7~d!metoxí-kinobn-3-karbonitrík
98848-1212/VO/LZs
PCT/US88/0848Ö
279 * * ♦ * Α * φ « « * ΦΦΦ * * Φ Φ Φ Φ 0 *«ΓΦ ΦΦ φφ φφ χ«φ y y) 4 -(3 -h i d r ο χ ί-4-?η et ί l-f e η i i -a m i η ο )-6,7 -dí me ί οχ t- k ί η ο h n-3-karbonítríl;
zz) 4-(3-dimatii-amlno-fanil~amino)-6,7s8-trímetoxi-kinolin-3-kafbomtrii vagy gyógyászatilag elfogadható sóik.
18. Az i. igénypont szerinti
a) 4-(3-ΡίόΓθχΙ-4-πιβ1ϋ-ίοηίΙ-οηιΙηο)-8ί7,8-ΐΓί7η©ίοχί-Κίηοϋη-3-karbon Hri I;
b) 4-(4-klőr~2-f1oor~fenií-amino)-6,7,8-trimefoxi~kinolin-3-karbonitríl;
ο) 4~(4-ΚΙο^2~ίίυοΜο^ΰο^Ιηο}~5!8-0ίΓΏθίοχΙ~ΚίηοΗη-3-karbonitrh;
d) 4-(3-hidroxi-4-metil-fenii-amino)-5,8~dimetoxí-kínoiin-3-karbonitríl;
e) 4-(3-brőm~feníl~amíno)-5,8-dimefoxi-kinoiín-3~karbonítrií;
f) 4-(3-brőm-fenií~amino)-6!7,8-trímetoxl-kinolin~3~karbonífrií;
g) 4~{3~dímetii-amino-fenil~ammö)~S>8-dimetoxi~kínolín~3-karbonhríl;
h) 4-(4-klöF~2-Huör-5-bidröxi~fenii~amino}-5,8-dímeioxl·kínoíín~3~karbonitFil;
í) 4~(4~klór~2-fiuor-5-hÍdroxi“fonii-amino)~eí7t8-trímefoxi-kínolin-3-karbonltril;
j) 4-(3»hídroxi-2-mefli-fen!Í-amíno)-6í7~dímetöxi-kinoíin-3-karbonítrii;
k) 4-(2-όί0Γθχϊ3'·ΓηοΙί7ίοηΙΙ’3ηιίηο)8)7-0Ιηΐδ1οχί~ΚΙηοΙΙη-3· -karbonitríl;
l) 4-( 3~bróm~4~met Ü-fenil-amin 0)-6,7-dimetoxi-kí női ίη-3-karbonítri I;
8O84O~1212/V0AZ$
PCWSS8/G64S0
- 2SÖ * φ· « *
Φ* φ Λ
X Φ φ φ Φ X Φ φφ φΊΧ Φφφ
m) 4-(3-kiór-4-hidrQxi-fen!l-amino)-657-dímetoxí-kínoUn~3-karbon Úrik
η) 817-άίτη©1οχί-4-'<2-ηιβ1ίΙ-5ζυΗδηίΙ-ίβηΠ-δΓηϊηο)-Κ5ηοΗη-'3-karbonunk
ο) 1,4 - d i b i d r okI η ο Β n ~6,7 -d i eio x i ~4 - οχ o ~3 ~k a r b ο η í I r II;
p) 4~(3-klór~4~(fenB-tio)-fenll~aminoj-6s7~diatoxí-3-klnoBn~karbonítril;
q) 4-(3- klór- 4 - (f e ni I -t í o) - f a η Π - a m í n o) - 8,7 - d í m a t o x s - 3 - k I η ο i i n -karbonunk
r) 4-(3-kíór~4~fluor~fenil-amino)-817-diatoxí-3-kínolín~karbo~ nitrií;
s) 4 - (3 - a c éti I -fa η í I - a mi η o) -8,7 - d let oxi - 3 - k ín o h n - k a r bo n í t r i 1;
t) 4~(H-motB-fonB-amíno)-6,7-dietoxí”3-kinoBn-ksrbonitrík
u) 4-(fenB-amino)-8!7~dÍetoxi-3-kínoBn~karbomtrií;
v) 4-(4-fluor~fenii-amino)-8Í7-díetoxi-3-klnoim-karbonítn'i;
w) 4-(4-lluor~2-metíl-fenií-amíno)-6I7~dieioxi-3-kinoBn~karbonstrii;
x) 4-{3~klór~fenn-8mínö>-8,7-díeÍoxí~3-kínöHn~karbonitril;
y) 4-(3-floor~fenB-amino)-6t7~díaloxi-3-kínobn-karboniírH;
z) á-CS-amíno-feníí-amínoj-SJ-dímetoxí-S-kinolm-karbonitríl;
aa) 4-(3-aoetamido-fenii-amino)“8I7-dímetQxí»3-krnoBn-karbonitrii;
bb) oo)
3. A 2. igénypont szerinti vegyületek - ahol X jelentése adott esetben helyettesített fenilcsoport - vagy gyógyászatiiag elfogadható sóik.
90646-1212VO;LZs
PCT8JSSSZ0648P
Φ φφφχ φφφφ
2S8 » » φ φ
Φ φφφ ΦφφΓ
Φ Φ φ *♦ Φ*Λ Χφ*
4-(3-( hidroxk-metilj-fariB-aminoj-bJ-dimetoxi-S-ki no Bn-karbonitril;
dd) 4-(3-(kíőr-mefil)~fenil-amina]-8t7-dsmetoxí-3-kínoIin-karbonHrií;
Sö646-1212/VO/LZ5
PCT/US8S/ÖS4SÖ
281 * **♦« ♦ * φ*« « > « X * * φ » * * ee) 4-[3-(acetU-UometlO-feniI~amino]-6í7-dimel:oxi-3-kinolín~
-karbonitnl;
ff) 4-{3-(tiometil)-fenb-amino]-8,7~dimetoxí-3-kínolin-karbonítrH;
g g) 4 - ((3 -b r ó m ~f e ml)- ami no}- 8 - m et oxi ~3~k i nol i n~ ka rb on i t ril; hh) 4-(4'-kiőr~2-fíuor-fenii-amino)-8-metoxs-kinolln-3-karbonitril;
ii) 4-(3~hidroxi-4-mefil-feníi-amíoo)-8-metoxi-kinoHn-3-karbonítril;
Ü) 4-(3-dímefH-amino-fenH-amíno)-8-metoxí-kínohn-3-karbo» nhril;
kk) 4-(4-bróm-3~hidroxi~feníl-ammo)-8~metoxi-kinolín~3-karbonltrii;
Π) 4-(3-hídroxi-4-mefoxi-f©nil·amíno)’·8-metoxi-kinolln-3-karbonitnl;
mm) 8~metoxi-4-(214,6~frifluor~fenil-amíno)-kmolin-3-karbonitríi; nn) 4~(3~hidroxi~4-m©fiMenÍÍ-aminö)-7-metoxi-kinoíin-3-karbonitnl;
oo) 4-(4-klöf~2-fíuof-5-hídroxl-faríd-amino)~7~mefoxi-kínonn-3-karbonhril;
pp) 4-{4~klór-2~fiüor“fenH-amíno)-8~matoxi“kínobn~3-karbonitni;
qq) 4~(3-hidroxi-4-metil-fenil·amino)-6-mefoxl·kinohn-3-karbö~ ríitnl;
rr) 4-(4-klőr-2~fluor~5-hldroxí-fsníl-amino)8~metoxi~kínOíin~3~
-karboníírii;
ss) 4~(3!5-díklór-4-hidroxÍ-fenh-amsno)-8t7~dimatoxi-kinolin-3~
-karbonhril;
006464 212/VO/LZs
PCT/US96/ÖS48Ö
282 tf) 4-(2-hidroxi-4-metíí~feníl-amino)-6,7-dimetoxí-kino1in-3-karbonunk uu) 4-(4-hídroxí-3!S-dimatd~fenU»amino)-8!7-dim@toxi“kínolin-3 -karbonitril;
vv) 4~(5~klór~2-hidroxí-fenU-amino)~6)7-dimetoxi-kinolin-3~
-karbonunk ww) 4-(3t5~drbrórrh4~hidíoxí~fenH-amíino}-6t?~dimetöXí-kÍnGhn-S-karbonUrik xx) 4~(4~hidroxí-2-metíl-fenh-amino)~8,7-dimetoxi-kinolín~3-karbonHril;
yy) 6:7~dlmet0xi~4~(píndin-3-ií-ammQ}~kinoHn-3-karbGnHrik zz) 817-dimatoxí-4-(3-mefU-sztíifanil~fen'd~amino)-kinoiin~
4~(3-(2-buíinoíl·amínoj“fanií-amíno}-8t7-dlmetoxi-3“kínolin~
-karbonitrB;
4. Α 3. igénypont szerinti vegyületek - ahol és R4 jelentése hidrogénatom - vagy győgyászatilag elfogadható sóik.
5. Az 1. igénypont szerinti é-fCS-bróm-fenílj-aminoj-ej-diefoxi-3~kinolin-karbonitril vagy gyógyészatiiag elfogadható sói.
8. Az 1. igénypont szerinti 4-dlmetil-amíno~but-2-énsav-(4-(3-kíór-4“fiuor-fenil-amíno)-3-cianö-7-mefoxi-kinohn~8~Ííj~amid vagy gyógyászatilag elfogadható sók
7. Az 1. igénypont szerinti 4-díetil-amino~but-2~énsav-[4~ -(3-kiér-4’fluor-fenil~amíno)-3“Oiano~7“metoxi-kinolin-8-íll-amid vagy győgyászafilag elfogadható sói.
8. Az 1. igénypont szerinti 4~dimefíí-amíno-but~2~énsav-[4-(3~brőm~4-fluor-fanü-amino)“3-ciano-7-mefoxi~kinolin-6-hj-amid vagy gyógyászafííag elfogadható sói.
9. Az 1. igénypont szerinti 4-dimetíl-amíno-but~2~énsav-(4~(3-bróm~fenil-amlno)-3-cianO“7-etoxí~kinolín-8-ilj-amid vagy győgyászatilag elfogadható sói.
10. Az 1. igénypont szerinti 4“dieti!~aminö~but~2~énsav~[4~ -(3-bróm~feníi-amíno)~3~ciano-7-etoxi-kinoiin~6-i0-amid vagy gyógyászafííag elfogadható sói.
11. Az 1. igénypont szerinti 4-morfoh'n-4-ii-but-2-énsav-[4“(S-klór-A-fíuor-feníi-aminoj-O-cíano-y-metoxi-kinolin-e-iil-amid vagy gyógyészatiiag elfogadható sói.
12. Az 1. igénypont szerinti 4~dímetii~amino-but-2~énsav-(4~(3~brőm-fenil-amino>-3-ciano~7~metoxi-kinohn-6-ÍÍj-amid vagy győgyászafilag elfogadható sói,
13. Az 1. igénypont szerinti N-(4-[(3-bróm-fenii)-aminoj-3-ciano~8~kínoliníl}“4»metöxi-2-hutin~amÍd vagy győgyászafilag elfogadható sói.
90646-12t2AZO/LZs
PCT/US9S/S648Ö
269 « Χ-««φ «* * φ X * φ φ
Φ χ Φ φ: >
* * * Φ« *·* <
14. Αζ 1. igénypont szerinti N«(4-{(3-klór-4-fluor-feníí)>amjnoj-3-ciano-8-kinolíníl}-4-dímetíÍ-amino~2-bufén-amíd gyogyászatitag elfogadható sói,
15. Az 1. igénypont szerinti
a) 4-((3-bróm“feníÍ>-amino)-7-metoxi-3-kÍnoiin~karbonitril;
b) 4~[(3-brőm-feni1)-aminoj-7metoxi-6~nitro-3-kino1in-karbonitrii;
c) 8-amino-4-((3~bróm-fanii)-amino}-7-metoxi-3-kinoíin-karbonitrii;
d) N~{4-((3-bróm-fenil)-amino]~3~ciano-7-metoxi-8-kinoiini1|~2~
-butin-amsd;
a) H~{4~[{3-brém~fenil)-aminoj-3-eíano-7~metoxi~8~kÍnohnil]-2-propén-amid;
f) 4 - ((3 - b r ó m -f e n i 1) - a m I η o j - 6 ~ n i t r o - 3 - k i no I in- karbonunk
g) 8-amíno-4”{(3~bróm-fenii)-amino]-3-kínoiin~karbonitríl;
h) N -{4 -{{3 - b ró m -f e n i I) -a m i η o} - 3 -cl a η o -S ~k i η ο I ί n i I j -2 - bu t i n -amid;
i) N-{4-((3“brőm~fenil)-amlnoj“3-oiano-6-kinolin!y-acetamid;
j) N-{4-((3-brőm~fenil)-amino}-3-cÍano-8-kinolíniiJ-bután-amid:
k) N-{4-((3-bróm-fenil)-emino}-3-oíano-8-kÍnohnil}-2-propén-amíd;
l) H-{4-((3-bróm-fenil)-aminoj-3-ciano-8-kinolinil}-2-klór-acetamid;
m) 4 - [ (3,4 - d í b ró m ~f e n i I) - a m i η o ] -8- η 1 tr o ~ 3 ~ k I η o fi n - ka rb ο η 11 r i 1;
n) 8-amíno-4-((3,4-dibrőm-fenií)-aminoj-3-kínohn-karbonitók
o) N-{4-H3!4-dibróm“fenil)~aminol~3-ciano-6-kinoiinilj-2~butin·
-amid;
90646-1212/VÖ/LZs
PCT/ÜS98/06480
270
0 *' 0 « * *0 ·«♦ 0*0 ♦ * ** 00*
ρ) 6-nitro~4-((3-trífluor-metH-fenííj-amínoj-3-kinoHn-karbonitríí;
q) 8-amino-4-((3-írífiupr~metH-feníí)-amÍnol«'3-kfnoíÍn~karbonítríl;
r) Ν-{4-[(3-(ΓΐίΙυοΓ-ω©Ι?Ι4οηίί)~3?η{η<3)-3-οίδηο-6-ΚίηοΠηΗ|-2-beiín-amid;
s) 4-K3-brőm-f8níI)-amino)-6,7-dímetoxí-3-kinoíín-karbonitríS;
«6* X *Χ szénatomos alkenoil-oxí-metil-csoporttá vagy 2-7 szénatomos alklnoH-oxi-metíi-csoporttá alakítjuk; vagy olyan vegyületek előállítására, amelyeknek képletében Rít Rí, R3 és R4 közöl egy vagy több helyettesítő jelentése 2-7 szénatomos alkoxí-metíl-csoporí, a megfelelő, halogén-metíl-csoportct tartalmazó kiindulási vegyületben a halogénatomot Inért oldószerben nátrium-alkoxiddat eltávolítjuk; vagy olyan vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R1r R2i R3 és R<$ közöl egy vagy több helyettesítő jelentése amino-metil-osoport, 2-7 szénatomos N-aikíl-amíno-metlI-csoport vagy 3-14 szénatomos M^-díalkíl-amino-metll-csoport, a megfelelő, halogén-metil-csöporiot tartalmazó kiindulási vegyületben a halogénatomot inért oldószerben rendre ammóniával vagy primer vagy szekunder amínnal eltávolítjuk; vagy olyan vegyületek előállítására, amelyeknek képletében Rís R2, R3 és R4 közöl egy vagy több helyettesítő jelentése (m), (n) vagy (o) általános képletű csoport - amely képletekben Rs jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, adott esetben halogénatommal egy- vagy többszörösen helyettesített alkilcsoport, feni lesöpört vagy adott esetben egy- vagy többszörösen helyettesített fenilcsoport, ahol a helyettesítők halogénatom, 1-6 szénatomos alkoxícsoport, trífluor-metH-csoport, amínocsoport, nitrocsoport, cisnocsoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport lehetnek, és p értéke G-tó! 3~ig terjedő szám - a megfelelő, H2N(CH2)g- általános képletű csoportot - amely képletben p értéke a fenti - tartalmazó kiindulási vegyületet inért oldószerben bázis jelenlétében foszgénnei reagáltatjuk, és a kapott izocianátot feleslegben alkalmazott RS-OK általános képletű
9064S-1212/VO/L2S
PCT/0SSS/GS48S alkohollal vagy R5-NH2 vagy <Rs)aNH általános képletű amínnal
- amely képietekben R§ jelentése a fenti - kezeljük; vagy olyan vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R$, R2l Rs és R4 közül egy vagy több helyettesítő jelentése (p), (q) vagy (s) általános képletű csoport - amely képietekben Rs jelentése és p értéke a fenti - a megfelelő, HO-(CH2)P- általános képletű csoportot - amely képletben p értéke a fenti - tartalmazó kiindulási vegyületet inért oldószerrel bázlkus katalizátor jelenlétében rendre RS~OCOCI általános képletű alkil- vagy feníl-klőr-hangyasav-észterrel, R5-N=C~Q általános képletű, alkil- vagy feniiosoporttai helyettesített Izocíanáttal vagy Rs~ -CÖCI általános képletű, alkil- vagy fenílcsoporttai helyettesített karbonsav-kíoríddal - amely képietekben Rs jelentése a fenti - reagáitatjük; vagy olyan vegyületek előállítására, amelyeknek képletében Rís R2, R3 és R4 közöl egy vagy több helyettesítő jelentése (r) általános képletű csoport - amely képletben R5 jelentése és p értéke a fenti - a megfelelő, HG~<CH2)P~ általános képletű csoportot - amely képletben p értéke a fenti - tartalmazó kiindulási vegyületet mert oldószerben bázlkus katalizátor jelenlétében (RsbNCOCI általános képletű reagenssel - amely képletben R5 jelentése a fenti - reagáitatjük.
HU0002112A 1997-04-03 1998-04-02 Substituted 3-cyano quinolines, process for producing them and use of them and pharmaceutical compositions containing them HU229549B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US82660497A 1997-04-03 1997-04-03
PCT/US1998/006480 WO1998043960A1 (en) 1997-04-03 1998-04-02 Substituted 3-cyano quinolines

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0002112A2 HUP0002112A2 (hu) 2000-09-28
HUP0002112A3 HUP0002112A3 (en) 2000-10-30
HU229549B1 true HU229549B1 (en) 2014-01-28

Family

ID=25247041

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0002112A HU229549B1 (en) 1997-04-03 1998-04-02 Substituted 3-cyano quinolines, process for producing them and use of them and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (27)

Country Link
EP (1) EP0973746B1 (hu)
JP (2) JP4537500B2 (hu)
KR (1) KR100531969B1 (hu)
CN (1) CN1121391C (hu)
AR (1) AR012313A1 (hu)
AT (1) ATE250583T1 (hu)
AU (1) AU750906B2 (hu)
BR (1) BR9808478A (hu)
CA (1) CA2285241C (hu)
CZ (1) CZ299136B6 (hu)
DE (1) DE69818442T2 (hu)
DK (1) DK0973746T3 (hu)
ES (1) ES2209124T3 (hu)
HK (1) HK1024917A1 (hu)
HU (1) HU229549B1 (hu)
IL (1) IL132192A0 (hu)
NO (1) NO313827B1 (hu)
NZ (1) NZ337782A (hu)
PL (1) PL196471B1 (hu)
PT (1) PT973746E (hu)
RU (1) RU2202551C2 (hu)
SK (1) SK284922B6 (hu)
TR (1) TR199902946T2 (hu)
TW (1) TWI228492B (hu)
UA (1) UA73073C2 (hu)
WO (1) WO1998043960A1 (hu)
ZA (1) ZA982771B (hu)

Families Citing this family (365)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE300521T1 (de) 1996-09-25 2005-08-15 Astrazeneca Ab Chinolin-derivate die den effekt von wachstumsfaktoren wie vegf vezögern
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
EP1005470B1 (en) 1997-08-22 2007-08-01 AstraZeneca AB Oxindolylquinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors
RS50273B (sr) 1998-08-18 2009-07-15 The Regents Of The Univeristy Of California, Antagonisti receptora epidermalnog faktora rasta za lečenje hipersekrecije mukusa u plućima
CA2344168C (en) * 1998-09-29 2011-04-05 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines as protein tyrosine kinases inhibitors
US6297258B1 (en) 1998-09-29 2001-10-02 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
AU2004200300A1 (en) * 1998-09-29 2004-02-19 Wyeth Holdings Corporation Substituted 3-cyanoquinolines as Protein Tyrosine Kinases Inhibitors
US6288082B1 (en) 1998-09-29 2001-09-11 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
ES2211175T3 (es) * 1998-09-29 2004-07-01 Wyeth Holdings Corporation Inhibidores de proteinas de tipo tirosina quinasas a base de 3-cianoquinolinas sustituidas.
GB9904103D0 (en) 1999-02-24 1999-04-14 Zeneca Ltd Quinoline derivatives
JP3751201B2 (ja) * 1999-02-27 2006-03-01 ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト チロシンキナーゼにより媒介されるシグナル伝達に関する抑制効果を有する４−アミノ−キナゾリン誘導体及びキノリン誘導体
US6548496B2 (en) 1999-04-21 2003-04-15 American Cyanamid Company Substituted 3-cyano-[1.7], [1.5], and [1.8] naphthyridine inhibitors of tyrosine kinases
PL350920A1 (en) * 1999-04-21 2003-02-10 American Cyanamid Co Substituted 3-cyano-[1.7], [1.5], and [1.8]-naphthyridine inhibitors of tyrosine kinases
US6355636B1 (en) 1999-04-21 2002-03-12 American Cyanamid Company Substituted 3-cyano-[1.7],[1.5], and [1.8] naphthyridine inhibitors of tyrosine kinases
GB9910579D0 (en) * 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9910577D0 (en) * 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9910580D0 (en) * 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
EP1731511B1 (de) * 1999-06-21 2015-08-12 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6927203B1 (en) 1999-08-17 2005-08-09 Purdue Research Foundation Treatment of metastatic disease
US7192698B1 (en) 1999-08-17 2007-03-20 Purdue Research Foundation EphA2 as a diagnostic target for metastatic cancer
NZ518028A (en) 1999-11-05 2004-03-26 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as VEGF inhibitors
US6638929B2 (en) 1999-12-29 2003-10-28 Wyeth Tricyclic protein kinase inhibitors
CA2396579A1 (en) * 1999-12-29 2001-07-05 Wyeth Tricyclic protein kinase inhibitors
US6384051B1 (en) 2000-03-13 2002-05-07 American Cyanamid Company Method of treating or inhibiting colonic polyps
ATE308364T1 (de) * 2000-03-13 2005-11-15 Wyeth Corp Verwendung von cyanochinolinen zur behandlung oder inhibierung von dickdarmpolypen
US6608048B2 (en) 2000-03-28 2003-08-19 Wyeth Holdings Tricyclic protein kinase inhibitors
US6521618B2 (en) 2000-03-28 2003-02-18 Wyeth 3-cyanoquinolines, 3-cyano-1,6-naphthyridines, and 3-cyano-1,7-naphthyridines as protein kinase inhibitors
AR035851A1 (es) * 2000-03-28 2004-07-21 Wyeth Corp 3-cianoquinolinas, 3-ciano-1,6-naftiridinas y 3-ciano-1,7-naftiridinas como inhibidoras de proteina quinasas
US6627634B2 (en) 2000-04-08 2003-09-30 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
AU6383101A (en) * 2000-04-08 2001-10-23 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocylces, medicaments containing said compounds, the use thereof and method for producing them
WO2002002534A1 (en) * 2000-07-03 2002-01-10 Astrazeneca Ab Quinazolines with therapeutic use
US6576644B2 (en) * 2000-09-06 2003-06-10 Bristol-Myers Squibb Co. Quinoline inhibitors of cGMP phosphodiesterase
US7101976B1 (en) 2000-09-12 2006-09-05 Purdue Research Foundation EphA2 monoclonal antibodies and methods of making and using same
AU2001295791A1 (en) 2000-11-02 2002-05-15 Astrazeneca Ab 4-substituted quinolines as antitumor agents
AU2002210714A1 (en) * 2000-11-02 2002-06-11 Astrazeneca Ab Substituted quinolines as antitumor agents
US7019012B2 (en) 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
WO2002053528A1 (en) * 2000-12-29 2002-07-11 Wyeth Method for the regioselective preparation of substituted benzo[g]quinoline-3-carbonitriles and benzo[g]quinazolines
SE0101675D0 (sv) * 2001-05-11 2001-05-11 Astrazeneca Ab Novel composition
WO2003000705A1 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel quinolines and uses thereof
EP1408971A4 (en) * 2001-06-21 2006-01-25 Ariad Pharma Inc NEW QUINOLINES AND THEIR USES
DE60215178T2 (de) 2001-07-16 2007-08-23 Astrazeneca Ab Quinolin-derivate und ihre verwendung als inhibitoren der tyrosine kinase
UA77200C2 (en) 2001-08-07 2006-11-15 Wyeth Corp Antineoplastic combination of cci-779 and bkb-569
ATE370123T1 (de) * 2001-11-27 2007-09-15 Wyeth Corp 3-cyanochinoline als inhibitoren von egf-r- und her2-kinasen
WO2003047582A1 (en) * 2001-12-05 2003-06-12 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives as antitumour agents
GB0129099D0 (en) * 2001-12-05 2002-01-23 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU2002347336A1 (en) * 2001-12-05 2003-06-17 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives
WO2003047584A1 (en) * 2001-12-05 2003-06-12 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives
DE60328461D1 (de) * 2002-01-28 2009-09-03 Ube Industries Verfahren zur herstellung eines chinazolin-4-onderivats
US20040132101A1 (en) 2002-09-27 2004-07-08 Xencor Optimized Fc variants and methods for their generation
US7235537B2 (en) 2002-03-13 2007-06-26 Array Biopharma, Inc. N3 alkylated benzimidazole derivatives as MEK inhibitors
TWI338685B (en) 2002-03-13 2011-03-11 Array Biopharma Inc N3 alkylated benzimid azole derivatives as mek inhibitors
TWI275390B (en) 2002-04-30 2007-03-11 Wyeth Corp Process for the preparation of 7-substituted-3- quinolinecarbonitriles
CN1304374C (zh) * 2002-04-30 2007-03-14 永进药品工业株式会社 可用做caspase－3抑制剂的喹啉衍生物及其制备方法和药用组合物
DE10221018A1 (de) 2002-05-11 2003-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie
US7576074B2 (en) 2002-07-15 2009-08-18 Rice Kenneth D Receptor-type kinase modulators and methods of use
DK1585966T3 (da) 2002-07-15 2012-02-20 Hoffmann La Roche Behandling af cancer med anti-ErbB2-antistoffet rhuMab 2C4
EP3502133A1 (en) 2002-09-27 2019-06-26 Xencor, Inc. Optimized fc variants and methods for their generation
GB0225579D0 (en) 2002-11-02 2002-12-11 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2004060400A1 (ja) * 2003-01-06 2004-07-22 Mitsubishi Pharma Corp 上皮成長因子受容体を分子標的とする抗精神病薬
CL2004000016A1 (es) 2003-01-21 2005-04-15 Wyeth Corp Compuesto derivado de cloruro de 4-amino-2-butenoilo o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; procedimiento para preparar dicho compuesto, util como intermediario en la sintesis de compuestos inhibidores de proteina quinasa tirosina.
WO2004069249A1 (en) * 2003-02-03 2004-08-19 Astrazeneca Ab 3-cyano-quinoline derivatives as non-receptor tyrosine kinase inhibitors
WO2004069250A1 (en) * 2003-02-03 2004-08-19 Astrazeneca Ab 3-cyano-quinoline derivatives as non-receptor tyrosine kinase inhibitors
WO2004069827A1 (en) * 2003-02-03 2004-08-19 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives and use thereof as antitumor agents
US7223749B2 (en) 2003-02-20 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
US20090010920A1 (en) 2003-03-03 2009-01-08 Xencor, Inc. Fc Variants Having Decreased Affinity for FcyRIIb
US7135575B2 (en) 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
JP2006521111A (ja) 2003-03-12 2006-09-21 バスジーン セラピューティクス， インコーポレイテッド 血管形成及び腫瘍増殖阻害用ポリペプチド化合物及びその応用
US7381410B2 (en) 2003-03-12 2008-06-03 Vasgene Therapeutics, Inc. Polypeptide compounds for inhibiting angiogenesis and tumor growth
UA80607C2 (en) * 2003-04-09 2007-10-10 White Holdings Corp Process for the preparation of 3-cyano-6-alkoxy-7-nitro-4-quinolines
WO2004108703A1 (en) * 2003-06-05 2004-12-16 Astrazeneca Ab Pyrazinyl 3-cyanoquinoline derivatives for use in the treatment of tumours
WO2004108704A1 (en) * 2003-06-05 2004-12-16 Astrazeneca Ab Pyrimidin-4-yl 3-cyanoquinoline derivatives for use in the treatment of tumours
US8309562B2 (en) 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
KR20060065662A (ko) * 2003-07-31 2006-06-14 사노피-아벤티스 아미노퀴놀린 유도체 및 아데노신 ａ3 리간드로서의 이의용도
EP1660453A2 (en) * 2003-08-19 2006-05-31 Wyeth Holdings Corporation Process for the preparation of 4-amino-3-quinolinecarbonitriles
US7538120B2 (en) 2003-09-03 2009-05-26 Array Biopharma Inc. Method of treating inflammatory diseases
US7144907B2 (en) 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
US7399865B2 (en) * 2003-09-15 2008-07-15 Wyeth Protein tyrosine kinase enzyme inhibitors
ES2651730T3 (es) 2003-09-26 2018-01-29 Exelixis, Inc. Moduladores c-Met y métodos de uso
US9714282B2 (en) 2003-09-26 2017-07-25 Xencor, Inc. Optimized Fc variants and methods for their generation
US7456189B2 (en) 2003-09-30 2008-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation
DE10349113A1 (de) 2003-10-17 2005-05-12 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen
AU2003291245A1 (en) * 2003-11-06 2004-06-06 Wyeth 4-anilino-3-quinolinecarbonitriles for the treatment of chronic myelogenous leukemia (cml)
KR101438983B1 (ko) 2003-11-06 2014-09-05 시애틀 지네틱스, 인크. 리간드에 접합될 수 있는 모노메틸발린 화합물
US7732616B2 (en) 2003-11-19 2010-06-08 Array Biopharma Inc. Dihydropyridine and dihydropyridazine derivatives as inhibitors of MEK and methods of use thereof
WO2005051300A2 (en) 2003-11-19 2005-06-09 Array Biopharma Inc. Bicyclic inhibitors of mek and methods of use thereof
US7517994B2 (en) 2003-11-19 2009-04-14 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
KR20110137838A (ko) 2003-11-21 2011-12-23 어레이 바이오파마 인크. Ａｋｔ 단백질 키나제 억제제
UA83881C2 (en) 2003-12-18 2008-08-26 Янссен Фармацевтика Н.В. Pyrido- and pyrimidopyrimidine derivatives as anti-proliferative agents
KR101158440B1 (ko) 2003-12-18 2012-07-06 얀센 파마슈티카 엔.브이. 항증식활성을 지닌 3-시아노-퀴놀린 유도체
TW200526219A (en) 2004-01-16 2005-08-16 Wyeth Corp Quinoline intermediates of receptor tyrosine kinase inhibitors and the synthesis thereof
SE0400284D0 (sv) * 2004-02-10 2004-02-10 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200529846A (en) 2004-02-20 2005-09-16 Wyeth Corp 3-quinolinecarbonitrile protein kinase inhibitors
NZ549787A (en) 2004-03-12 2010-05-28 Vasgene Therapeutics Inc Antibodies binding to EphB4 for inhibiting angiogenesis and tumor growth
KR20070034465A (ko) 2004-03-12 2007-03-28 바스진 테라퓨틱스, 인크. 혈관형성 및 종양 성장을 억제하기 위한 폴리펩티드 화합물
DK2447375T3 (da) 2004-03-31 2019-07-29 Massachusetts Gen Hospital Fremgangsmåde til bestemmelse af responsiviteten af en tumor på behandlinger med den epidermale vækstfaktor-receptor som mål
SI1746999T1 (sl) 2004-05-06 2012-01-31 Warner Lambert Co 4-fenilamino-kinazolin-6-il-amidi
EP1753463A2 (en) 2004-06-01 2007-02-21 Genentech, Inc. Antibody drug conjugates and methods
BRPI0510674A (pt) 2004-07-15 2007-12-26 Xencor Inc variantes fc otimizadas
ES2529451T3 (es) 2004-09-23 2015-02-20 Vasgene Therapeutics, Inc. Compuestos polipeptídicos para inhibir la angiogénesis y el crecimiento tumoral
RU2412947C2 (ru) 2004-09-23 2011-02-27 Дженентек, Инк. Антитела, сконструированные на основе цистеинов, и их конъюгаты
JO3000B1 (ar) 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
PL1802579T3 (pl) 2004-10-20 2014-04-30 Merck Serono Sa Pochodne 3-aryloaminopirydynowe
US8367805B2 (en) 2004-11-12 2013-02-05 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to FcRn
CA2587617C (en) 2004-11-12 2011-02-01 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to fcrn
NI200700147A (es) 2004-12-08 2019-05-10 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de quinazolina inhibidores de cinasas dirigidos a multip
CA2592900A1 (en) 2005-01-03 2006-07-13 Myriad Genetics Inc. Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof
US8258145B2 (en) 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
UA94899C2 (ru) 2005-01-21 2011-06-25 Дженентек, Инк. Фиксированное дозирование антител к her
CN113975393A (zh) 2005-02-03 2022-01-28 综合医院公司 治疗吉非替尼耐药性癌症的方法
RS53128B (en) 2005-02-23 2014-06-30 Genentech Inc. Extending the time of disease progression or survival in patients with ovarian cancers using PERTUZUMAB
ATE539064T1 (de) 2005-05-18 2012-01-15 Array Biopharma Inc Heterozyklische inhibitoren von mek und verwendungsverfahren damit
MX2007014261A (es) * 2005-05-18 2008-01-22 Wyeth Corp Inhibidores de 3-cianoquinolina de cinasa tpl2 y metodos de elaboracion y uso de los mismos.
CA2609186A1 (en) * 2005-05-25 2006-11-30 Wyeth Methods of synthesizing substituted 3-cyanoquinolines and intermediates thereof
DK1931709T3 (en) 2005-10-03 2017-03-13 Xencor Inc FC VARIETIES WITH OPTIMIZED FC RECEPTOR BINDING PROPERTIES
JP5324785B2 (ja) 2005-10-28 2013-10-23 武田薬品工業株式会社 複素環アミド化合物及びその用途
CA2626326C (en) 2005-11-04 2021-02-16 Wyeth Antineoplastic combinations with mtor inhibitor, herceptin, and/or hki-272
US8404697B2 (en) 2005-11-11 2013-03-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
JP5131990B2 (ja) 2006-01-31 2013-01-30 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤およびその使用方法
ATE493418T1 (de) 2006-07-06 2011-01-15 Array Biopharma Inc Dihydrofuropyrimidine als akt- proteinkinaseinhibitoren
JP5268904B2 (ja) 2006-07-06 2013-08-21 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド Ａｋｔプロテインキナーゼ阻害剤としてのシクロペンタ［ｄ］ピリミジン
SI2054418T1 (sl) 2006-07-06 2012-02-29 Array Biopharma Inc Dihidrotieno pirimidini kot AKT protein kinazni inhibitorji
US8063050B2 (en) 2006-07-06 2011-11-22 Array Biopharma Inc. Hydroxylated and methoxylated pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
DK2044084T3 (en) 2006-07-13 2016-05-09 Janssen Pharmaceutica Nv MTKI-quinazoline derivatives
US8524867B2 (en) 2006-08-14 2013-09-03 Xencor, Inc. Optimized antibodies that target CD19
EP2061906B1 (en) 2006-09-12 2011-08-31 Genentech, Inc. Methods and compositions for the diagnosis and treatment of lung cancer using pdgfra, kit or kdr gene as genetic marker
US8877764B2 (en) 2006-09-18 2014-11-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating cancer harboring EGFR mutations
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
EA200901041A1 (ru) 2007-02-06 2010-02-26 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Бициклические гетероциклы, содержащие эти соединения лекарственные средства, их применение и способ их получения
SI2132573T1 (sl) 2007-03-02 2014-07-31 Genentech, Inc. Napovedovanje odziva na inhibitor dimerizacije HER na osnovi nizke ekspresije HER3
WO2008150494A1 (en) 2007-05-30 2008-12-11 Xencor, Inc. Methods and compositions for inhibiting cd32b expressing cells
DK2171090T3 (da) 2007-06-08 2013-06-10 Genentech Inc Genekspressionsmarkører for tumorresistens over for HER2-inhibitorbehandling
MX2009014013A (es) 2007-07-05 2010-01-28 Array Biopharma Inc Pirimidil ciclopentanos como inhibidores de la proteina cinasa akt.
US9409886B2 (en) 2007-07-05 2016-08-09 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
US8846683B2 (en) 2007-07-05 2014-09-30 Array Biopharma, Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as Akt protein kinase inhibitors
RU2486181C2 (ru) 2007-07-05 2013-06-27 Эррэй Биофарма Инк. Пиримидилциклопентаны как ингибиторы акт-протеинкиназ
DK2185562T3 (en) 2007-07-27 2016-02-22 Janssen Pharmaceutica Nv PYRROLOPYRIMIDINES SUITABLE FOR TREATING PROLIFERATIVE DISEASES
EP2185594B1 (en) 2007-08-13 2016-04-06 VasGene Therapeutics, Inc. Cancer treatment using humanized antibodies that bind to ephb4
CN101148439B (zh) * 2007-09-14 2011-06-22 东南大学 一种吉非替尼的制备方法
US8022216B2 (en) 2007-10-17 2011-09-20 Wyeth Llc Maleate salts of (E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide and crystalline forms thereof
EP2235059B1 (en) 2007-12-26 2015-02-18 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to fcrn
JP5346345B2 (ja) 2008-01-09 2013-11-20 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド Ａｋｔタンパク質キナーゼ阻害剤としての水酸化されたピリミジルシクロペンタン類
MX2010007546A (es) 2008-01-09 2010-09-30 Array Biopharma Inc Pirimidil ciclopentanos hidroxilados en forma de inhibidores de akt proteína quinasa.
TWI472339B (zh) 2008-01-30 2015-02-11 Genentech Inc 包含結合至ｈｅｒ２結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物
BRPI0907916A2 (pt) 2008-02-07 2015-07-28 Boehringer Ingelheim Int Heterociclos espirociclos, medicamentos contendo esses compostos, e processos para preparar os mesmos
DE102008009609A1 (de) 2008-02-18 2009-08-20 Freie Universität Berlin Substituierte 4-(Indol-3-yl)chinazoline und deren Verwendung und Herstellung
CA2723984A1 (en) 2008-05-14 2009-11-19 Genomic Health Inc. Predictors of patient response to treatment with egf receptor inhibitors
NZ600982A (en) 2008-06-17 2014-01-31 Wyeth Llc Antineoplastic combinations containing hki-272 and vinorelbine
EA018539B1 (ru) 2008-08-04 2013-08-30 Мерк Патент Гмбх Фениламино-изоникотинамидные соединения
DK2326329T3 (en) 2008-08-04 2017-02-20 Wyeth Llc Antineoplastic combinations of 4-anilino-3-cyanoquinolines and capecitabine
EP2313397B1 (de) 2008-08-08 2016-04-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Cyclohexyloxy-substituierte heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
JP5746630B2 (ja) 2008-11-10 2015-07-08 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ 置換スルホンアミドフェノキシベンズアミド
US8846664B2 (en) 2008-11-12 2014-09-30 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Pyrazinopyrazines and derivatives as kinase inhibitors
EA038195B1 (ru) 2009-01-16 2021-07-22 Экселиксис, Инк. Малатная соль n-(4-{[6,7-бис-(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-n'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида и ее применение для лечения рака почек и печени
CN105999264A (zh) 2009-04-06 2016-10-12 惠氏有限责任公司 用于乳腺癌的利用奈拉替尼的治疗方案
ES2731901T3 (es) 2009-07-06 2019-11-19 Boehringer Ingelheim Int Proceso para el secado de BIBW2992, de sus sales y de formulaciones farmacéuticas sólidas que comprenden este ingrediente activo
US9345661B2 (en) 2009-07-31 2016-05-24 Genentech, Inc. Subcutaneous anti-HER2 antibody formulations and uses thereof
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
WO2011028952A1 (en) 2009-09-02 2011-03-10 Xencor, Inc. Compositions and methods for simultaneous bivalent and monovalent co-engagement of antigens
CN102020639A (zh) * 2009-09-14 2011-04-20 上海恒瑞医药有限公司 6-氨基喹唑啉或3-氰基喹啉类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN102574782B (zh) 2009-10-21 2014-10-08 拜耳知识产权有限责任公司 取代的卤代苯氧基苯甲酰胺衍生物
CN102656142A (zh) 2009-10-21 2012-09-05 拜耳制药股份公司 取代的苯磺酰胺
WO2011047795A1 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted benzosulphonamides
WO2011069104A2 (en) 2009-12-04 2011-06-09 Genentech, Inc. Multispecific antibodies, antibody analogs, compositions, and methods
WO2011086053A1 (en) 2010-01-12 2011-07-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof
AU2011222867B2 (en) 2010-03-04 2014-03-06 Annika Algars Method for selecting patients for treatment with an EGFR inhibitor
RU2012141536A (ru) 2010-03-17 2014-04-27 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Имидазопиридины, композиции и способы применения
CA2794745A1 (en) 2010-03-29 2011-10-06 Zymeworks, Inc. Antibodies with enhanced or suppressed effector function
CN103038643A (zh) 2010-04-16 2013-04-10 基因泰克公司 作为pi3k/akt激酶途径抑制剂效能的预测性生物标记的foxo3a
ES2552977T3 (es) * 2010-05-07 2015-12-03 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Amino-quinolinas como inhibidores de quinasa
WO2011146568A1 (en) 2010-05-19 2011-11-24 Genentech, Inc. Predicting response to a her inhibitor
CA2802130C (en) * 2010-06-09 2014-09-09 Tianjin Hemay Bio-Tech Co., Ltd Cyanoquinoline derivatives
US9242991B2 (en) * 2010-07-14 2016-01-26 Betta Pharmaceuticals Co., Ltd Substituted fused heterocycles as c-Met tyrosine kinase inhibitors
UY33549A (es) * 2010-08-10 2012-01-31 Glaxo Group Ltd Quinolil aminas como agentes inhibidores de las quinasas
WO2012035039A1 (en) 2010-09-15 2012-03-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Azabenzothiazole compounds, compositions and methods of use
CA2816188A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Marion Hitchcock Substituted phenoxypyridines
WO2012065161A2 (en) 2010-11-12 2012-05-18 Scott & White Healthcare Antibodies to tumor endothelial marker 8
RU2013126041A (ru) 2010-11-19 2014-12-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Пиразолопиридины и пиразолопиридины и их применение в качестве ингибиторов tyk2
WO2012085176A1 (en) 2010-12-23 2012-06-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic pyrazinone compounds, compositions and methods of use thereof as janus kinase inhibitors
US9604963B2 (en) 2011-03-04 2017-03-28 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Amino-quinolines as kinase inhibitors
AU2012225246B2 (en) 2011-03-10 2016-01-21 Omeros Corporation Generation of anti-FN14 monoclonal antibodies by ex-vivo accelerated antibody evolution
CN102675287A (zh) * 2011-03-11 2012-09-19 江苏恒瑞医药股份有限公司 (e)-n-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2r)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺的可药用的盐、其制备方法及其在医药上的应用
ES2657750T3 (es) 2011-04-01 2018-03-06 Genentech, Inc. Combinación de compuesto inhibidor de AKT y vemurafenib para su uso en tratamientos terapéuticos
ES2688809T3 (es) 2011-04-01 2018-11-07 Genentech, Inc. Combinaciones de compuestos inhibidores de AKT y MEK para tratar el cáncer
EP2714037B1 (en) 2011-05-25 2016-07-13 Université Paris Descartes Erk inhibitors for use in treating spinal muscular atrophy
WO2013007765A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Fused tricyclic compounds for use as inhibitors of janus kinases
WO2013007768A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof as jak inhibitors
ES2573336T3 (es) 2011-08-12 2016-06-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Compuestos de indazol, composiciones y métodos de uso
JP5944994B2 (ja) 2011-08-12 2016-07-05 オメロス コーポレーション 抗ｆｚｄ１０モノクローナル抗体およびそれらの使用方法
TWI547494B (zh) 2011-08-18 2016-09-01 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之胺基喹唑啉類
CN103827115A (zh) 2011-09-20 2014-05-28 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 咪唑并吡啶化合物、组合物和使用方法
WO2013064465A1 (en) 2011-11-04 2013-05-10 F. Hoffmann-La Roche Ag New aryl-quinoline derivatives
CN103204825B (zh) 2012-01-17 2015-03-04 上海科州药物研发有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的苯并噻唑化合物及其制备方法和用途
MX2014010750A (es) 2012-03-08 2015-02-05 Halozyme Inc Anticuerpos receptores del factor de crecimiento anti-epidermico condicionalmente activos y metodos de uso de los mismos.
WO2013148315A1 (en) 2012-03-27 2013-10-03 Genentech, Inc. Diagnosis and treatments relating to her3 inhibitors
CN103539783A (zh) * 2012-07-12 2014-01-29 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种酪氨酸激酶抑制剂的二马来酸盐的i型结晶及制备方法
AR092529A1 (es) 2012-09-13 2015-04-22 Glaxosmithkline Llc Compuesto de aminoquinazolina, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para la preparacion de un medicamento
AR092530A1 (es) 2012-09-13 2015-04-22 Glaxosmithkline Llc Compuesto de amino-quinolina, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para la preparacion de un medicamento
BR112015019624A2 (pt) 2013-02-21 2017-07-18 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd quinazolinas como inibidores de quinase
KR20150130491A (ko) 2013-03-13 2015-11-23 제넨테크, 인크. 피라졸로 화합물 및 그것의 용도
US9227978B2 (en) 2013-03-15 2016-01-05 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of Kras G12C
CN103275001B (zh) * 2013-06-14 2015-02-18 苏州明锐医药科技有限公司 4-氨基-3-喹啉甲腈衍生物的制备方法
JP6336598B2 (ja) 2013-09-05 2018-06-06 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗増殖性化合物
EP3043822A1 (en) 2013-09-11 2016-07-20 The J. David Gladstone Institutes, A Testamentary Trust Established under The Will of J. David Gladstone Compositions for preparing cardiomyocytes
BR112016005526A2 (pt) 2013-09-12 2017-09-12 Halozyme Inc anticorpos receptores de fator de crescimento anti-epidérmido modificado e métodos de uso dos mesmos
AU2014391422A1 (en) 2013-09-17 2015-12-17 Obi Pharma, Inc. Compositions of a carbohydrate vaccine for inducing immune responses and uses thereof in cancer treatment
AR097894A1 (es) 2013-10-03 2016-04-20 Hoffmann La Roche Inhibidores terapéuticos de cdk8 o uso de los mismos
TWI659021B (zh) 2013-10-10 2019-05-11 亞瑞克西斯製藥公司 Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ之抑制劑
MX2016007965A (es) 2013-12-17 2016-10-28 Genentech Inc Terapia de combinacion que comprende agonistas de union a ox40 y antagonistas de union al eje pd-1.
LT3083686T (lt) 2013-12-17 2020-01-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Vėžinių ligų gydymo būdai naudojant pd-1 ašies rišimosi antagonistus ir taksanus
US9242965B2 (en) 2013-12-31 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors
CA2935804A1 (en) 2014-01-14 2015-07-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for identification, assessment, prevention, and treatment of melanoma using pd-l1 isoforms
RU2016142476A (ru) 2014-03-31 2018-05-07 Дженентек, Инк. Комбинированная терапия, включающая антиангиогенезные агенты и агонисты, связывающие ох40
EP3632934A1 (en) 2014-03-31 2020-04-08 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-ox40 antibodies and methods of use
WO2016036873A1 (en) 2014-09-05 2016-03-10 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
CN107073125A (zh) 2014-09-19 2017-08-18 基因泰克公司 Cbp/ep300和bet抑制剂用于治疗癌症的用途
CA2963091A1 (en) 2014-10-06 2016-04-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Angiopoietin-2 biomarkers predictive of anti-immune checkpoint response
EP3204379B1 (en) 2014-10-10 2019-03-06 Genentech, Inc. Pyrrolidine amide compounds as histone demethylase inhibitors
US20160161485A1 (en) 2014-11-03 2016-06-09 Genentech, Inc. Assays for detecting t cell immune subsets and methods of use thereof
EP3215637B1 (en) 2014-11-03 2019-07-03 F. Hoffmann-La Roche AG Methods and biomarkers for predicting efficacy and valuation of an ox40 agonist treatment
AU2015343494A1 (en) 2014-11-06 2017-04-27 Genentech, Inc. Combination therapy comprising OX40 binding agonists and TIGIT inhibitors
MA40940A (fr) 2014-11-10 2017-09-19 Constellation Pharmaceuticals Inc Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines
MA40943A (fr) 2014-11-10 2017-09-19 Constellation Pharmaceuticals Inc Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines
WO2016077375A1 (en) 2014-11-10 2016-05-19 Genentech, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
RU2017121096A (ru) 2014-11-17 2018-12-19 Дженентек, Инк. Комбинированная терапия, включающая применение ох40-связывающих агонистов и антагонистов связывания оси pd-1
JP6771464B2 (ja) 2014-11-27 2020-10-21 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｃｂｐおよび／またはｅｐ３００インヒビターとしての、４，５，６，７−テトラヒドロ−１ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−アミン化合物
RU2710735C2 (ru) 2014-12-23 2020-01-10 Дженентек, Инк. Композиции и способы лечения и диагностики резистентного к химиотерапии рака
CN107208138A (zh) 2014-12-30 2017-09-26 豪夫迈·罗氏有限公司 用于癌症预后和治疗的方法和组合物
JP6889661B2 (ja) 2015-01-09 2021-06-18 ジェネンテック， インコーポレイテッド ４，５−ジヒドロイミダゾール誘導体およびヒストンジメチラーゼ（ｋｄｍ２ｂ）インヒビターとしてのその使用
CN107406429B (zh) 2015-01-09 2021-07-06 基因泰克公司 哒嗪酮衍生物及其在治疗癌症中的用途
WO2016112284A1 (en) 2015-01-09 2016-07-14 Genentech, Inc. (piperidin-3-yl)(naphthalen-2-yl)methanone derivatives and related compounds as inhibitors of the histone demethylase kdm2b for the treatment of cancer
CN107531692B (zh) 2015-01-29 2020-12-25 基因泰克公司 治疗化合物及其用途
EP3250552B1 (en) 2015-01-30 2019-03-27 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
MA41598A (fr) 2015-02-25 2018-01-02 Constellation Pharmaceuticals Inc Composés thérapeutiques de pyridazine et leurs utilisations
MA41866A (fr) 2015-03-31 2018-02-06 Massachusetts Gen Hospital Molécules à auto-assemblage pour l'administration ciblée de médicaments
CA2981183A1 (en) 2015-04-07 2016-10-13 Greg Lazar Antigen binding complex having agonistic activity and methods of use
EP3280708B1 (en) 2015-04-10 2021-09-01 Araxes Pharma LLC Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
CN107667119A (zh) 2015-05-12 2018-02-06 豪夫迈·罗氏有限公司 用于癌症的治疗和诊断方法
EP4335931A3 (en) 2015-05-29 2024-06-19 F. Hoffmann-La Roche AG Therapeutic and diagnostic methods for cancer
WO2016200835A1 (en) 2015-06-08 2016-12-15 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using anti-ox40 antibodies and pd-1 axis binding antagonists
EP3303399A1 (en) 2015-06-08 2018-04-11 H. Hoffnabb-La Roche Ag Methods of treating cancer using anti-ox40 antibodies
WO2016205320A1 (en) 2015-06-17 2016-12-22 Genentech, Inc. Methods of treating locally advanced or metastatic breast cancers using pd-1 axis binding antagonists and taxanes
BR112018000187A2 (pt) 2015-07-06 2018-09-04 Gilead Sciences Inc composto, composição, método, e, uso de um composto ou composição
JP6430060B2 (ja) * 2015-07-06 2018-11-28 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｃｏｔモジュレーターおよびその使用方法
DK3341376T3 (da) 2015-08-26 2021-03-29 Fundacion Del Sector Publico Estatal Centro Nac De Investigaciones Oncologicas Carlos Iii F S P Cnio Kondenserede tricykliske forbindelser som proteinkinase-inhibitorer
EP3344806A4 (en) 2015-09-04 2019-03-20 OBI Pharma, Inc. GLYCAN NETWORKS AND METHODS OF USE
CN113956358A (zh) 2015-09-25 2022-01-21 豪夫迈·罗氏有限公司 抗tigit抗体和使用方法
US10689356B2 (en) 2015-09-28 2020-06-23 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
EP3356354A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356353A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10875842B2 (en) 2015-09-28 2020-12-29 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
EP3356359B1 (en) 2015-09-28 2021-10-20 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356349A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
JP6740354B2 (ja) 2015-10-05 2020-08-12 ザ トラスティーズ オブ コロンビア ユニバーシティー イン ザ シティー オブ ニューヨーク オートファジーの流れ及びホスホリパーゼｄ及びタウを含むタンパク質凝集体のクリアランスの活性化剤ならびにタンパク質症の治療方法
WO2017087528A1 (en) 2015-11-16 2017-05-26 Araxes Pharma Llc 2-substituted quinazoline compounds comprising a substituted heterocyclic group and methods of use thereof
EP3978500B1 (en) 2015-12-16 2023-11-22 Genentech, Inc. Process for the preparation of tricyclic pi3k inhibitor compounds
KR20180097615A (ko) 2016-01-08 2018-08-31 에프. 호프만-라 로슈 아게 Pd-1 축 결합 길항물질 및 항-cea/항-cd3 이중특이성 항체를 사용하는 cea-양성 암의 치료 방법
KR102500659B1 (ko) 2016-02-29 2023-02-16 제넨테크, 인크. 암에 대한 치료 및 진단 방법
AU2017239637A1 (en) 2016-03-29 2018-11-15 Obi Pharma, Inc. Antibodies, pharmaceutical compositions and methods
US10980894B2 (en) 2016-03-29 2021-04-20 Obi Pharma, Inc. Antibodies, pharmaceutical compositions and methods
KR20190003958A (ko) 2016-04-15 2019-01-10 제넨테크, 인크. 암의 치료 및 모니터링 방법
AU2017248766A1 (en) 2016-04-15 2018-11-01 Genentech, Inc. Methods for monitoring and treating cancer
MX2018012471A (es) 2016-04-15 2019-02-21 Genentech Inc Metodos de diagnostico y terapeuticos para el cancer.
CN109379889A (zh) 2016-04-22 2019-02-22 台湾浩鼎生技股份有限公司 通过经由globo系列抗原的免疫激活或免疫调节的癌症免疫疗法
EP3454863A1 (en) 2016-05-10 2019-03-20 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Combinations therapies for the treatment of cancer
JP7014736B2 (ja) 2016-05-24 2022-02-01 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんの処置のためのピラゾロピリジン誘導体
WO2017205536A2 (en) 2016-05-24 2017-11-30 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
HUE064454T2 (hu) 2016-06-08 2024-03-28 Xencor Inc IgG4-gyel kapcsolatos betegségek kezelése CD32B-vel keresztkötõ, CD-19 elleni ellenanyagokkal
CN109312407A (zh) 2016-06-08 2019-02-05 豪夫迈·罗氏有限公司 用于癌症的诊断和治疗方法
JP6776378B2 (ja) 2016-06-30 2020-10-28 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｃｏｔモジュレーターとしての４，６−ジアミノキナゾリン類およびその使用方法
BR112019001656A2 (pt) 2016-07-27 2019-05-28 Obi Pharma Inc composição, composição farmacêutica, vacina, método para induzir anticorpos em um indivíduo, método para tratar câncer em um paciente necessitando do mesmo e método para induzir ou melhorar a reação imune em um indivíduo necessitando do mesmo
TWI786054B (zh) 2016-07-29 2022-12-11 台灣浩鼎生技股份有限公司 人類抗體、醫藥組合物、及其方法
JP2019530434A (ja) 2016-08-05 2019-10-24 ジェネンテック， インコーポレイテッド アゴニスト活性を有する多価及び多重エピトープ抗体ならびに使用方法
WO2018029124A1 (en) 2016-08-08 2018-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Therapeutic and diagnostic methods for cancer
EP3519402A1 (en) 2016-09-29 2019-08-07 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
CN110418851A (zh) 2016-10-06 2019-11-05 基因泰克公司 癌症的治疗和诊断方法
EP3532091A2 (en) 2016-10-29 2019-09-04 H. Hoffnabb-La Roche Ag Anti-mic antibidies and methods of use
WO2018094414A1 (en) 2016-11-21 2018-05-24 Obi Pharma, Inc. Conjugated biological molecules, pharmaceutical compositions and methods
EP3573964A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
EP3573954A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
US11279689B2 (en) 2017-01-26 2022-03-22 Araxes Pharma Llc 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1 yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as KRAS G12C modulators for treating cancer
JP7327802B2 (ja) 2017-01-26 2023-08-16 アラクセス ファーマ エルエルシー 縮合ヘテロ－ヘテロ二環式化合物およびその使用方法
WO2018140514A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc 1-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)quinazolin-2-yl)azetidin-1-yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
ES2953595T3 (es) 2017-03-01 2023-11-14 Hoffmann La Roche Procedimientos diagnósticos y terapéuticos para el cáncer
CN110505883A (zh) 2017-04-13 2019-11-26 豪夫迈·罗氏有限公司 供治疗癌症的方法中使用的白介素-2免疫缀合物,cd40激动剂,和任选地pd-1轴结合拮抗剂
TW201906832A (zh) 2017-05-25 2019-02-16 美商亞瑞克西斯製藥公司 用於癌症治療之化合物及其使用方法
EP3630747A1 (en) 2017-05-25 2020-04-08 Araxes Pharma LLC Quinazoline derivatives as modulators of mutant kras, hras or nras
AU2018271990A1 (en) 2017-05-25 2019-12-12 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of KRAS
MX2020000604A (es) 2017-07-21 2020-09-10 Genentech Inc Métodos terapéuticos y de diagnóstico para el cáncer.
KR102713874B1 (ko) 2017-08-11 2024-10-10 제넨테크, 인크. 항-cd8 항체 및 이의 용도
EP3679159A1 (en) 2017-09-08 2020-07-15 H. Hoffnabb-La Roche Ag Diagnostic and therapeutic methods for cancer
US11369608B2 (en) 2017-10-27 2022-06-28 University Of Virginia Patent Foundation Compounds and methods for regulating, limiting, or inhibiting AVIL expression
CN111213059B (zh) 2017-11-06 2024-01-09 豪夫迈·罗氏有限公司 用于癌症的诊断和治疗方法
IL300824A (en) 2018-01-26 2023-04-01 Exelixis Inc Compounds for the treatment of kinase-dependent disorders
MA51672A (fr) 2018-01-26 2020-12-02 Exelixis Inc Composés destinés au traitement des troubles kinases-dépendants
US11673897B2 (en) 2018-01-26 2023-06-13 Exelixis, Inc. Compounds for the treatment of kinase-dependent disorders
CN111836831A (zh) 2018-02-26 2020-10-27 豪夫迈·罗氏有限公司 用于抗tigit拮抗剂抗体和抗pd-l1拮抗剂抗体治疗的给药
EP3797173A2 (en) 2018-05-21 2021-03-31 Nanostring Technologies, Inc. Molecular gene signatures and methods of using same
AU2019288728A1 (en) 2018-06-23 2021-01-14 Genentech, Inc. Methods of treating lung cancer with a pd-1 axis binding antagonist, a platinum agent, and a topoisomerase ii inhibitor
US11203645B2 (en) 2018-06-27 2021-12-21 Obi Pharma, Inc. Glycosynthase variants for glycoprotein engineering and methods of use
CN108752248A (zh) * 2018-07-17 2018-11-06 常州大学 一种合成1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺的方法
CN112839644A (zh) 2018-07-18 2021-05-25 豪夫迈·罗氏有限公司 用pd-1轴结合拮抗剂、抗代谢物和铂剂治疗肺癌的方法
TW202024023A (zh) 2018-09-03 2020-07-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 治療性化合物及其使用方法
JP2022501332A (ja) 2018-09-19 2022-01-06 ジェネンテック， インコーポレイテッド 膀胱がんの治療方法および診断方法
EP3857230B1 (en) 2018-09-21 2023-06-07 F. Hoffmann-La Roche AG Diagnostic methods for triple-negative breast cancer
CN113196061A (zh) 2018-10-18 2021-07-30 豪夫迈·罗氏有限公司 肉瘤样肾癌的诊断和治疗方法
JP2022519649A (ja) 2019-02-08 2022-03-24 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんの診断および治療方法
WO2020172712A1 (en) 2019-02-27 2020-09-03 Epiaxis Therapeutics Pty Ltd Methods and agents for assessing t-cell function and predicting response to therapy
CA3130695A1 (en) 2019-02-27 2020-09-03 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-cd20 or anti-cd38 antibodies
WO2020223233A1 (en) 2019-04-30 2020-11-05 Genentech, Inc. Prognostic and therapeutic methods for colorectal cancer
TW202108616A (zh) 2019-05-03 2021-03-01 美商建南德克公司 用抗pd-l1抗體治療癌症之方法
TW202235416A (zh) 2019-06-14 2022-09-16 美商基利科學股份有限公司 Cot 調節劑及其使用方法
CN112300279A (zh) 2019-07-26 2021-02-02 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 针对抗cd73抗体和变体的方法和组合物
TW202124439A (zh) 2019-09-04 2021-07-01 美商建南德克公司 Ｃｄ８結合劑及其用途
WO2021062245A1 (en) 2019-09-26 2021-04-01 Exelixis, Inc. Pyridone compounds and methods of use in the modulation of a protein kinase
EP4048693A1 (en) 2019-09-27 2022-08-31 F. Hoffmann-La Roche AG Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
CN114728936A (zh) 2019-10-29 2022-07-08 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗癌症的双功能化合物
MX2022005400A (es) 2019-11-06 2022-05-24 Genentech Inc Metodos de diagnostico y terapeuticos para el tratamiento de canceres hematologicos.
EP4058435A1 (en) 2019-11-13 2022-09-21 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
TW202128767A (zh) 2019-12-13 2021-08-01 美商建南德克公司 抗ly6g6d抗體及其使用方法
EP4076667A1 (en) 2019-12-20 2022-10-26 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
WO2021194481A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
WO2022050954A1 (en) 2020-09-04 2022-03-10 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
EP4096646A1 (en) 2020-01-27 2022-12-07 Genentech, Inc. Methods for treatment of cancer with an anti-tigit antagonist antibody
WO2021177980A1 (en) 2020-03-06 2021-09-10 Genentech, Inc. Combination therapy for cancer comprising pd-1 axis binding antagonist and il6 antagonist
KR20220161438A (ko) 2020-03-30 2022-12-06 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Cot 억제제 화합물, (S)-6-(((1-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)2-메틸-1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)메틸)))아미노8-클로로-(네오펜틸아미노)퀴놀린-3-카르보니트릴의 고체 형태
CA3176061A1 (en) 2020-04-02 2021-10-07 Gilead Sciences, Inc. Process for preparing a cot inhibitor compound
WO2021202959A1 (en) 2020-04-03 2021-10-07 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
JP2023523450A (ja) 2020-04-28 2023-06-05 ジェネンテック， インコーポレイテッド 非小細胞肺がん免疫療法のための方法及び組成物
MX2022015877A (es) 2020-06-16 2023-01-24 Genentech Inc Metodos y composiciones para tratar cancer de mama triple negativo.
EP4168118A1 (en) 2020-06-18 2023-04-26 Genentech, Inc. Treatment with anti-tigit antibodies and pd-1 axis binding antagonists
JP2023531290A (ja) 2020-06-30 2023-07-21 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル 術前補助療法及び根治手術後の固形がんを患っている患者の再発及び／又は死亡のリスクを予測するための方法
CN115997123A (zh) 2020-06-30 2023-04-21 国家医疗保健研究所 用于预测实体癌患者在术前辅助治疗后复发和/或死亡风险的方法
US20230265098A1 (en) * 2020-07-02 2023-08-24 Enliven Therapeutics, Inc. Alkyne quinazoline derivatives as inhibitors of erbb2
US11787775B2 (en) 2020-07-24 2023-10-17 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
WO2022031749A1 (en) 2020-08-03 2022-02-10 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for lymphoma
TW202214615A (zh) 2020-08-10 2022-04-16 大陸商上海和譽生物醫藥科技有限公司 一種ｅｇｆｒ抑制劑及其製備方法和應用
WO2022036146A1 (en) 2020-08-12 2022-02-17 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
EP4204094A1 (en) 2020-08-27 2023-07-05 Enosi Therapeutics Corporation Methods and compositions to treat autoimmune diseases and cancer
KR20230094198A (ko) 2020-09-23 2023-06-27 에라스카, 아이엔씨. 3환식 피리돈 및 피리미돈
AU2021358031A1 (en) 2020-10-05 2023-05-04 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
US20230107642A1 (en) 2020-12-18 2023-04-06 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
PE20231505A1 (es) 2021-02-12 2023-09-26 Hoffmann La Roche Derivados de tetrahidroazepina biciclicos para el tratamiento del cancer
US20240158393A1 (en) 2021-02-19 2024-05-16 Exelixis, Inc. Pyridone compounds and methods of use
KR20240026948A (ko) 2021-05-25 2024-02-29 에라스카, 아이엔씨. 황 함유 헤테로방향족 트리사이클릭 kras 억제제
US20240293558A1 (en) 2021-06-16 2024-09-05 Erasca, Inc. Kras inhibitor conjugates
JP2024528697A (ja) 2021-07-20 2024-07-30 エイジーエス・セラピューティクス・ソシエテ・パール・アクシオン・サンプリフィエ 微細藻類由来の細胞外小胞、その調製および使用
TW202321261A (zh) 2021-08-10 2023-06-01 美商伊瑞斯卡公司 選擇性ｋｒａｓ抑制劑
EP4436957A1 (en) 2021-11-24 2024-10-02 Genentech, Inc. Therapeutic indazole compounds and methods of use in the treatment of cancer
TW202340212A (zh) 2021-11-24 2023-10-16 美商建南德克公司 治療性化合物及其使用方法
WO2023144127A1 (en) 2022-01-31 2023-08-03 Ags Therapeutics Sas Extracellular vesicles from microalgae, their biodistribution upon administration, and uses
TW202342018A (zh) 2022-03-04 2023-11-01 美商奇奈特生物製藥公司 Mek激酶抑制劑
AU2022450448A1 (en) 2022-04-01 2024-10-10 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2023219613A1 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2023240058A2 (en) 2022-06-07 2023-12-14 Genentech, Inc. Prognostic and therapeutic methods for cancer
CN115057776B (zh) * 2022-06-15 2023-08-22 必维申瓯质量技术服务温州有限公司 2-萘甲酸乙酯衍生物的合成方法
WO2024015897A1 (en) 2022-07-13 2024-01-18 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
TW202413433A (zh) 2022-07-19 2024-04-01 美商建南德克公司 用抗ｆｃｒｈ５／抗ｃｄ３雙特異性抗體進行治療之給藥
TW202417439A (zh) 2022-08-11 2024-05-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 雙環四氫噻吖呯衍生物
WO2024033389A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives
WO2024033458A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydroazepine derivatives
WO2024033388A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives
WO2024085242A2 (en) 2022-10-21 2024-04-25 Kawasaki Institute Of Industrial Promotion Non-fouling or super stealth vesicle
WO2024088808A1 (en) 2022-10-24 2024-05-02 Ags Therapeutics Sas Extracellular vesicles from microalgae, their biodistribution upon intranasal administration, and uses thereof
WO2024091991A1 (en) 2022-10-25 2024-05-02 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for multiple myeloma
WO2024173842A1 (en) 2023-02-17 2024-08-22 Erasca, Inc. Kras inhibitors

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9004483D0 (en) * 1990-02-28 1990-04-25 Erba Carlo Spa New aryl-and heteroarylethenylene derivatives and process for their preparation
GB9510757D0 (en) * 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
AU7228896A (en) * 1995-10-16 1997-05-07 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclic compounds as h+-atpases
ATE273958T1 (de) * 1995-10-16 2004-09-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Heterocyclische verbindungen als h+-atpasen

Also Published As

Publication number Publication date
CZ351799A3 (cs) 2000-05-17
DE69818442T2 (de) 2004-07-08
EP0973746B1 (en) 2003-09-24
HUP0002112A2 (hu) 2000-09-28
ES2209124T3 (es) 2004-06-16
CA2285241A1 (en) 1998-10-08
KR100531969B1 (ko) 2005-11-30
SK135799A3 (en) 2000-05-16
NO994798D0 (no) 1999-10-01
PT973746E (pt) 2004-02-27
SK284922B6 (sk) 2006-02-02
CN1121391C (zh) 2003-09-17
AU6877798A (en) 1998-10-22
NO994798L (no) 1999-11-24
RU2202551C2 (ru) 2003-04-20
IL132192A0 (en) 2001-03-19
JP2009197019A (ja) 2009-09-03
BR9808478A (pt) 2003-09-30
HK1024917A1 (en) 2000-10-27
DE69818442D1 (de) 2003-10-30
JP2001519788A (ja) 2001-10-23
NO313827B1 (no) 2002-12-09
UA73073C2 (uk) 2005-06-15
EP0973746A1 (en) 2000-01-26
JP5086301B2 (ja) 2012-11-28
ATE250583T1 (de) 2003-10-15
DK0973746T3 (da) 2004-02-02
CA2285241C (en) 2013-06-25
NZ337782A (en) 2001-04-27
TR199902946T2 (xx) 2000-03-21
ZA982771B (en) 1999-10-01
TWI228492B (en) 2005-03-01
AU750906B2 (en) 2002-08-01
PL196471B1 (pl) 2008-01-31
CN1259125A (zh) 2000-07-05
CZ299136B6 (cs) 2008-04-30
PL335999A1 (en) 2000-06-05
HUP0002112A3 (en) 2000-10-30
AR012313A1 (es) 2000-10-18
JP4537500B2 (ja) 2010-09-01
KR20010006047A (ko) 2001-01-15
WO1998043960A1 (en) 1998-10-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU229549B1 (en) Substituted 3-cyano quinolines, process for producing them and use of them and pharmaceutical compositions containing them
CA2402742C (en) Method of treating or inhibiting colonic polyps
CA2223016C (en) Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of her-2 autophosphorylation properties
US9353062B2 (en) Substituted quinolines as bruton&#39;s tyrosine kinases inhibitors
AU2008217931A1 (en) Pyridine or pyrimidine derivative having excellent cell growth inhibition effect and excellent anti-tumor effect on cell strain having amplification of HGFR gene
AU776962B2 (en) Substituted 3-cyano-(1.7), (1.5), and (1.8)-naphthyridine inhibitors of tyrosine kinases
JP2003528880A (ja) 三環系タンパクキナーゼ阻害薬
JP2014532063A (ja) キナーゼ阻害剤としてのキナゾリン誘導体およびその使用方法
RU2581362C2 (ru) Замещенные 2-оксо- и 2- тиоксо- дигидрохинолин-3-карбоксамиды в качестве модуляторов kcnq2/3
US6355636B1 (en) Substituted 3-cyano-[1.7],[1.5], and [1.8] naphthyridine inhibitors of tyrosine kinases
CN111108083B (zh) 氨基亚甲基环己烷1,3-二酮化合物的用途
JP2011026251A (ja) ２−アリールアミノキノリン化合物及びこれを有効成分として含有するエリスロポエチン産生促進剤
US6548496B2 (en) Substituted 3-cyano-[1.7], [1.5], and [1.8] naphthyridine inhibitors of tyrosine kinases
KR20230144484A (ko) 돌연변이형 ron 저해제 및 항-pd-1 항체를 포함하는 암 치료용 약학 조성물