JP7014736B2 - がんの処置のためのピラゾロピリジン誘導体 - Google Patents
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Description
本願は、2016年5月24日に出願された国際特許出願第PCT/CN2016/083118号からの優先権を主張する。国際特許出願第PCT/CN2016/083118の全内容がこれにより本明細書において参考として援用される。
本発明は、CBP/EP300のインヒビターとして有用な化合物、およびこのようなインヒビターを使用してがんを処置する方法に関する。
クロマチンは、染色体を構成するDNAとタンパク質の複雑な組み合わせである。クロマチンは真核細胞の核内に見出され、ヘテロクロマチン形態(凝集型)とユークロマチン(弛緩型)形態に分類される。クロマチンの主な成分はDNAおよびタンパク質である。ヒストンは、クロマチンの主なタンパク質成分であり、DNAが巻き付くスプールとして作用する。クロマチンの機能は、細胞内で適合するようにDNAをより小さな体積にパッケージングし、DNAを強化して有糸分裂および減数分裂を可能にし、発現およびDNA複製の調節機構としての機能を果たすことである。クロマチン構造は、ヒストンタンパク質(特に、ヒストンH3およびH4、最も一般的にはコアヌクレオソーム構造を超えて伸長する「ヒストンテール」内)に対する一連の翻訳後修飾によって調節される。ヒストンテールは、タンパク質間相互作用を受けない傾向があり、最も翻訳後修飾を受ける傾向のあるヒストン部分でもある。これらの修飾には、アセチル化、メチル化、リン酸化、ユビキチン化、およびSUMO化が含まれる。これらのエピジェネティックマークは、ヒストンテール内の特異的残基上にタグを配置する特異的酵素によって書き込まれ、かつ消去され、それにより、エピジェネティック暗号を形成し、次いで、細胞によってクロマチン構造が遺伝子特異的に制御され、それにより転写されるように解釈される。
R1は、C1~12アルキル、C2~12アルケニル、C2~12アルキニル、3~12員炭素環および3~12員複素環であり、ここで、R1のC1~12アルキル、C2~12アルケニル、C2~12アルキニル、3~12員炭素環および3~12員複素環の各々は、1つまたは複数の基Rdで任意選択的に置換され;
R2は、-C(O)-N(Re)2、-S(O)-N(Re)2、-S(O)2-N(Re)2、-C(O)-Re、-C(O)-O-Re、-S(O)-Reまたは-S(O)2-Reであり、
Xは存在しないか、-C(=O)-またはC1~3アルキルであり;およびYは、フェニル、9員二環式炭素環、10員二環式炭素環、9員二環式複素環または10員二環式複素環であり、ここで、Yは、Raで任意選択的に置換され、Yは、1つまたは複数の基Rbでさらに任意選択的に置換され;
あるいは、一緒になった-X-Yは、
各Raは、5員炭素環、6員炭素環、5員複素環および6員複素環からなる群から独立して選択され、これらの5員炭素環、6員炭素環、5員複素環および6員複素環は、1つまたは複数の基Rcで任意選択的に置換され;
各Rbは、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、C1~4アルキル、C2~4アルケニル、C2~4アルキニル、C2~6シクロアルキル、(C2~6シクロアルキル)C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、C1~4アルコキシカルボニル、C1~4アルカノイル、-C(O)-N(Rf)2、-N(Rf)C(O)-RfおよびC1~4アルカノイルオキシからなる群から独立して選択され、ここで、C1~4アルキル、C2~4アルケニル、C2~4アルキニル、C2~6シクロアルキル、(C2~6シクロアルキル)C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、C1~4アルコキシカルボニル、C1~4アルカノイルおよびC1~4アルカノイルオキシの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、C1~3アルコキシ、およびハロから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換されたC1~C3アルキルから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換され;
各Rcは、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、C1~4アルキル、C2~4アルケニル、C2~4アルキニル、C2~6シクロアルキル、(C2~6シクロアルキル)C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、C1~4アルコキシカルボニル、C1~4アルカノイルおよびC1~4アルカノイルオキシからなる群から独立して選択され、ここで、C1~4アルキル、C2~4アルケニル、C2~4アルキニル、C2~6シクロアルキル、(C2~6シクロアルキル)C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、C1~4アルコキシカルボニル、C1~4アルカノイルおよびC1~4アルカノイルオキシの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、C1~3アルコキシ、およびハロから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換されたC1~C3アルキルから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換され;
各Rdは、オキソ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、C1~4アルキル、C2~4アルケニル、C2~4アルキニル、C2~6シクロアルキル、(C2~6シクロアルキル)C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、C1~4アルコキシカルボニル、C1~4アルカノイルおよびC1~4アルカノイルオキシからなる群から独立して選択され、ここで、C1~4アルキル、C2~4アルケニル、C2~4アルキニル、C2~6シクロアルキル、(C2~6シクロアルキル)C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、C1~4アルコキシカルボニル、C1~4アルカノイルおよびC1~4アルカノイルオキシの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、C1~3アルコキシ、およびハロから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換されたC1~C3アルキルから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換され;
各Reは、水素、C1~4アルキル、C2~4アルケニル、C2~4アルキニルおよびC2~5シクロアルキルから独立して選択され、ここで、C1~4アルキル、C2~4アルケニル、C2~4アルキニルおよびC2~5シクロアルキルの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、C1~3アルコキシ、およびハロから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換されたC1~C3アルキルから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換され;そして
各Rfは、水素およびC1~4アルキルから独立して選択される)の化合物またはその塩;
または
R1は、C1~12アルキル、C2~12アルケニル、C2~12アルキニル、3~12員炭素環および3~12員複素環であり、ここで、R1のC1~12アルキル、C2~12アルケニル、C2~12アルキニル、3~12員炭素環および3~12員複素環の各々は、1つまたは複数の基Rdで任意選択的に置換され;
R2は、-C(O)-N(Re)2、-S(O)-N(Re)2、-S(O)2-N(Re)2、-C(O)-Re、-C(O)-O-Re、-S(O)-Reまたは-S(O)2-Reであり、
Xは存在しないか、-C(=O)-またはC1~3アルキルであり;
Yは、フェニル、9員二環式炭素環、10員二環式炭素環、9員二環式複素環または10員二環式複素環であり、ここで、Yは、Raで任意選択的に置換され、Yは、1つまたは複数の基Rbでさらに任意選択的に置換され;
各Raは、5員炭素環、6員炭素環、5員複素環および6員複素環からなる群から独立して選択され、これらの5員炭素環、6員炭素環、5員複素環および6員複素環は、1つまたは複数の基Rcで任意選択的に置換され;
各Rbは、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、C1~4アルキル、C2~4アルケニル、C2~4アルキニル、C2~6シクロアルキル、(C2~6シクロアルキル)C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、C1~4アルコキシカルボニル、C1~4アルカノイル、-C(O)-N(Rf)2、-N(Rf)C(O)-RfおよびC1~4アルカノイルオキシからなる群から独立して選択され、ここで、C1~4アルキル、C2~4アルケニル、C2~4アルキニル、C2~6シクロアルキル、(C2~6シクロアルキル)C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、C1~4アルコキシカルボニル、C1~4アルカノイルおよびC1~4アルカノイルオキシの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、C1~3アルコキシ、およびハロから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換されたC1~C3アルキルから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換され;
各Rcは、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、C1~4アルキル、C2~4アルケニル、C2~4アルキニル、C2~6シクロアルキル、(C2~6シクロアルキル)C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、C1~4アルコキシカルボニル、C1~4アルカノイルおよびC1~4アルカノイルオキシからなる群から独立して選択され、ここで、C1~4アルキル、C2~4アルケニル、C2~4アルキニル、C2~6シクロアルキル、(C2~6シクロアルキル)C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、C1~4アルコキシカルボニル、C1~4アルカノイルおよびC1~4アルカノイルオキシの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、C1~3アルコキシ、およびハロから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換されたC1~C3アルキルから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換され;
各Rdは、オキソ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、C1~4アルキル、C2~4アルケニル、C2~4アルキニル、C2~6シクロアルキル、(C2~6シクロアルキル)C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、C1~4アルコキシカルボニル、C1~4アルカノイルおよびC1~4アルカノイルオキシからなる群から独立して選択され、ここで、C1~4アルキル、C2~4アルケニル、C2~4アルキニル、C2~6シクロアルキル、(C2~6シクロアルキル)C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、C1~4アルコキシカルボニル、C1~4アルカノイルおよびC1~4アルカノイルオキシの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、C1~3アルコキシ、およびハロから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換されたC1~C3アルキルから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換され;
各Reは、水素、C1~4アルキル、C2~4アルケニル、C2~4アルキニルおよびC2~5シクロアルキルから独立して選択され、ここで、C1~4アルキル、C2~4アルケニル、C2~4アルキニルおよびC2~5シクロアルキルの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、C1~3アルコキシ、およびハロから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換されたC1~C3アルキルから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換され;そして
各Rfは、水素およびC1~4アルキルから独立して選択される)の化合物またはその塩である。
化合物および定義
定義および用語を以下により詳細に記載する。化学元素を、元素周期表、CASバージョン、Handbook of Chemistry and Physics,75th Edに従って同定する。
Uは、CHまたはNであり;Vは、CHであり;およびWは、CHまたはNであり;あるいは
Uは、CHまたはNであり;Vは、Nであり;およびWは、CHであり;そして
R3、R4およびR5の1つは、水素およびRaからなる群から選択され、R3、R4およびR5 Rbの残りは、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、C1~4アルキル、C2~4アルケニル、C2~4アルキニル、C2~6シクロアルキル、(C2~6シクロアルキル)C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、C1~4アルコキシカルボニル、C1~4アルカノイルおよびC1~4アルカノイルオキシからなる群から独立して選択され、ここで、C1~4アルキル、C2~4アルケニル、C2~4アルキニル、C2~6シクロアルキル、(C2~6シクロアルキル)C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、C1~4アルコキシカルボニル、C1~4アルカノイルおよびC1~4アルカノイルオキシの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、C1~3アルコキシ、およびハロから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換されたC1~C3アルキルから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される)の化合物またはその塩である。
薬学的に許容され得る組成物
ある特定の実施形態では、がんは黒色腫である。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.68 - 3.62 (m, 4H), 2.57 - 2.53 (m, 4H), 1.49 (s, 9H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.17 - 4.14 (m, 1H), 3.59 - 3.56 (m, 2H), 3.43 - 3.41 (m, 2H), 2.70 - 2.66 (m, 2H), 1.51 (s, 9H).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.28 (s, 2H), 3.66 - 3.63 (m, 2H), 2.62 - 2.59 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
LCMS M/Z (M+H) 302.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.24 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.69 - 3.67 (m, 2H), 2.70 - 2.67 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.40 - 4.39 (m, 2H), 3.88 - 3.78 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.83 - 2.70 (m, 2H), 2.20 - 2.17 (m, 3H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.29 (s, 2H), 3.85 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.25 - 1.18 (m, 1H), 0.61 - 0.55 (m, 2H), 0.35 - 0.31 (m, 2H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.49 - 4.33 (m, 3H), 3.90 - 3.70 (m, 4H), 2.77 - 2.67 (m, 2H), 2.23 - 2.19 (m, 3H), 1.28 - 1.18 (m, 1H), 0.63 - 0.58 (m, 2H), 0.36 - 0.32 (m, 2H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.30 - 5.25 (m 1H), 5.18 - 5.14 (m, 2H), 4.95 - 4.91 (m, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.73 - 3.66 (m, 2H), 2.64 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.32 - 5.27 (m 1H), 5.16 - 5.13 (m, 2H), 4.95 - 4.91 (m, 2H), 4.47 - 4.31 (m, 2H), 3.88 - 3.70 (m, 2H), 2.75 - 2.63 (m, 2H), 2.17 (s, 3H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.35 - 5.27 (m, 1H), 4.05 - 3.83 (m, 4H), 3.04 (s, 3 H), 2.28 - 2.20 (m, 2 H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.97 - 4.78 (m, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.98 - 3.86 (m, 2H), 3.81 - 3.67 (m, 2H), 3.56 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.33 - 2.08 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.78 - 4.67 (m, 1H), 4.45 - 4.29 (m, 2H), 4.15 - 4.06 (m, 2H), 3.96 - 3.92 (m, 2H), 3.88 - 3.70 (m, 2H), 2.71 - 2.67 (m, 2H), 2.38 - 2.34 (m, 2H), 2.16 (s, 3H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.27 - 5.25 (m, 1 H), 4.00 - 3.83 (m, 4 H), 3.01 (s, 3 H), 2.23 - 2.18 (m, 2 H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.78 - 4.69 (m, 1 H), 4.26 (s, 2 H), 4.18 - 3.86 (m, 4 H), 3.72 (s, 2 H), 2.72 - 2.62 (m, 2H), 2.44 - 2.22 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.96 - 4.92 (m 1H), 4.28 (s, 2H), 3.99 - 3.95 (m, 2H), 3.80 - 3.68 (m, 4H), 2.82 - 2.70 (m, 2H), 2.29 - 2.19 (m, 2H), 2.10 - 2.08 (m, 3H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.85 - 4.81 (m 1H), 3.90 - 3.87 (m, 2H), 3.52 - 3.46 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.01 - 1.97 (m, 2H), 1.83 - 1.80 (m, 2H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.35 - 4.25 (m, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.95 - 3.93 (m, 2H), 3.62 - 3.57 (m, 2H), 3.42 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.74 - 2.73 (m, 2H), 1.98 - 1.89 (m, 2H), 1.80 - 1.77 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.33 - 4.29 (m, 1H), 4.28 (s 2H), 3.95 - 3.92 (m, 2H), 3.70 - 3.67 (m, 2H), 3.43 - 3.36 (m, 2H), 2.84 - 2.69 (m, 2H), 2.09- 2.08 (m, 3H), 1.96 - 1.91 (m, 2H), 1.80 - 1.76 (m, 2H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.33 (m, 2H), 7.24 - 7.21 (m, 2H), 4.73 (s, 1H), 4.56 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.38 (s, 6H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.11 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 - 7.52 (m, 1H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 1.46 - 1.30 (m, 3H), 1.06 (d, J = 7.6 Hz, 18H).
LCMS M/Z (M-TIPS+H) 272.
LCMS M/Z (M-TIPS+H) 393.
LCMS M/Z (M+H) 393.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.84 - 9.74 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.05 - 7.95 (m, 1H), 7.84 - 7.72 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.50 - 4.45 (m, 1H), 4.05 - 3.98 (m, 2H), 3.89 - 3.74 (m, 2H), 3.51 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.01 - 2.80 (m, 2H), 2.20 - 2.00 (m, 5H), 1.99 - 1.88 (m, 2H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.23 (s, 1H), 8.26 - 8.21 (m, 1H), 7.52 - 7.40 (m, 2H), 7.15 - 7.06 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.85 - 3.68 (m, 5H), 2.80 - 2.68 (m, 2H), 2.12 (s, 3H). LCMS M/Z (M+H) 295.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 - 8.24 (m, 1H), 7.55 - 7.42 (m, 2H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 7.12 - 7.08 (m, 1H), 4.61 - 4.54 (m, 2H), 3.85 (s, 1H), 3.79 - 3.72 (m, 5H), 2.82 - 2.67 (m, 2H), 2.13 - 2.07 (m, 3 H). LCMS M/Z (M+H) 309.
1-(1-メチル-3-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-3-イル)-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(4H)-イル)エタノン
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.21 (s, 1H), 8.21 - 8.15 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.47 - 7.37 (m, 1H), 7.28 - 7.26 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.80 - 3.68 (m, 5H), 2.80 - 2.67 (m, 2H), 2.11 (s, 3H). LCMS M/Z (M+H) 375.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.31 - 7.28 (m, 1H), 4.67 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.41 (s, 6H).
LCMS M/Z (M+H) 308.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 3H), 4.48 (s, 2H), 4.36 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.23 (s, 6H), 2.45 (s, 3H). LCMS M/Z (M+H) 462.
LCMS M/Z (M+H) 242.
LCMS M/Z (M+H) 290.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.78 - 9.70 (m, 1H), 8.58 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.88 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.68 - 7.55 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.54 - 4.42 (m, 1H), 4.06 - 3.96 (m, 2H), 3.87 - 3.77 (m, 2H), 3.51 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 3.01 - 2.80 (m, 2H), 2.15 - 2.00 (m, 5H), 1.98 - 1.87 (m, 2H). LCMS M/Z (M+H) 411.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.66 (s, 1H), 8.48 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.81 - 7.73 (m, 2H), 7.54 - 7.42 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.51 - 4.40 (s, 1H), 4.08 - 3.95 (m, 2H), 3.87 - 3.76 (m, 2H), 3.52 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 3.00 - 2.81 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.13 - 2.03 (m, 5H), 2.01 - 1.94 (m, 2H). LCMS M/Z (M+H) 391.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.66 - 9.59 (m, 1H), 8.41 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.50 - 4.39 (m, 1H), 4.05 - 3.95 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.86 - 3.76 (m, 2H), 3.51 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 3.00 - 2.79 (m, 2H), 2.16 - 2.00 (m, 5H), 1.99 - 1.87 (m, 2H). LCMS M/Z (M+H) 407.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.70 - 9.64 (m, 1H), 8.50 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.83 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.04 - 6.92 (m, 1H), 6.12 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.48 - 4.38 (m, 1H), 4.04 - 3.95 (m, 2H), 3.87 - 3.76 (m, 2H), 3.50 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.00 - 2.79 (m, 2H), 2.13 - 1.98 (m, 5H), 1.97 - 1.92 (m, 2H). LCMS M/Z (M+H) 403.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.67 (s, 1H), 8.48 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.59 - 7.45 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.50 - 4.39 (m, 1H), 4.05 - 3.93 (m, 2H), 3.88 - 3.74 (m, 2H), 3.51 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.99 - 2.77 (m, 2H), 2.86 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.19 - 2.00 (m, 5H), 1.99 - 1.88 (m, 2H), 1.31 (t, J = 7.6 Hz, 2H). LCMS M/Z (M+1) 405.
1-(3-(6-(ヒドロキシメチル)イソキノリン-8-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(4H)-イル)エタノン
LCMS M/Z (M+H) 405.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.70 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.91 - 7.82 (m, 2H), 7.60 - 7.53 (m, 1H), 5.53 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.61 - 4.41 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.06 - 3.95 (m, 2H), 3.88 - 3.76 (m, 2H), 3.52 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 3.03 - 2.79 (m, 2H), 2.19 - 2.00 (m, 5H), 1.99 - 1.95 (m, 2H). LCMS M/Z (M+1) 407.
1-(3-(5-メチル-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-8-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(4H)-イル)エタノン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 2H), 2.32 (s, 3H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 - 8.37 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09 - 7.05 (s, 2H), 4.74 (s, 1H), 4.31 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.32 (s, 6H), 2.25 (s, 3H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (s, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 2.48 (s, 3H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.48 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.59 - 7.53 (m. 2H), 3.92 (s, 3H), 2.66 (s, 3H).
LCMS M/Z (M+H) 376.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.66 - 9.62 (m, 1H), 8.08 - 8.06 (m, 2H), 7.92 - 7.90 (m, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 1H), 4.62 - 4.45 (m, 2H), 4.34 - 4.21 (m, 1H), 4.19 - 4.14 (m, 2H), 4.09 - 3.77 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.59 - 3.53 (m, 2H), 2.96 - 2.81 (m, 2H), 2.76 - 2.70 (m, 3H), 2.48 - 2.37 (m, 2H), 2.24 - 2.02 (m, 3H), 2.00 - 1.88 (m, 2H). LCMS M/Z (M+H) 471.
N-メチル-3-(5-メチル-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-8-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(4H)-カルボキサミド
LCMS M/Z (M+H) 434.
LCMS M/Z (M+H) 529.
LCMS M/Z (M+H) 429.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.58 (s, 1H), 8.08 - 8.05 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 1H), 4.47 - 4.39 (m, 1H), 4.35 - 4.21 (m, 3H), 4.20 - 4.12 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.90 - 3.84 (m, 2H), 3.62 - 3.51 (m, 2H), 2.89 - 2.83 (m, 2H), 2.78 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.50 - 2.36 (m, 2H), 2.00 - 1.91 (m, 2H). LCMS M/Z (M+H) 486.
4-(8-(5-アセチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル
LCMS M/Z (M+H) 234.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.86 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 - 7.83 (m, 1H), 7.71 - 7.60 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.52 - 4.42 (m, 1H), 4.07 - 3.97 (m, 2H), 4.03 (s, 1H), 3.88 - 3.78 (m, 2H), 3.52 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.02 - 2.82 (m, 2H), 2.17 - 2.01 (m, 5H), 2.00 - 1.89 (m, 2H). LCMS M/Z (M+H) 482.
5-(5-アセチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン
LCMS M/Z (M+H) 376.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 - 8.11 (m, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 6.29 - 6.22 (m, 1H), 4.58 - 4.42 (m, 2H), 4.26 - 4.10 (m, 3H), 3.97 - 3.80 (m, 2H), 3.61 - 3.45 (m, 4H), 3.20 - 3.09 (m, 2H), 2.86 - 2.80 (m, 2H), 2.38 - 2.27 (m, 2H), 2.20 - 2.11 (m, 3H), 1.94 - 1.85 (m, 2H). LCMS M/Z (M+H) 395.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 - 8.10 (m, 2H), 7.54 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.49 - 7.36 (m, 2H), 4.61 - 4.45 (m, 2H), 4.27 - 4.11 (m, 3H), 4.02 - 3.78 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 3.61 - 3.50 (m, 2H), 3.36 - 3.28 (m, 2H), 2.90 - 2.77 (m, 2H), 2.40 - 2.27 (m, 2H), 2.20 - 2.11 (m, 3H), 1.95 - 1.86 (m, 2H). LCMS M/Z (M+H) 475.
1-(3-(2-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(4H)-イル)エタノン
LCMS M/Z (M+H) 213.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 - 8.34 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.89 - 7.86 (m, 1H), 7.64 - 7.60 (m, 1H), 6.40 - 6.36 (m, 1H), 4.40 - 4.19 (m, 3H), 4.17 - 4.12 (m, 2H), 4.06 - 3.81 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.56 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.95 - 2.81 (m, 2H), 2.42 - 2.27 (m, 5H), 2.19 - 2.04 (m, 3H), 1.95 - 1.92 (m, 2H). LCMS M/Z (M+H) 460.
(S)-1-[8-(5-アセチル-1-テトラヒドロピラン-4-イル-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-3-イソキノリル]-N-メチル-ピロリジン-3-カルボキサミドおよび
(R)-1-[8-(5-アセチル-1-テトラヒドロピラン-4-イル-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-3-イソキノリル]-N-メチル-ピロリジン-3-カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.44 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.61 (dt, J = 8.6, 1.0 Hz, 1H), 7.53 (ddd, J = 8.7, 7.0, 2.1 Hz, 1H), 7.21 - 7.07 (m, 1H), 6.63 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.48 - 4.37 (m, 1H), 4.07 - 3.95 (m, 2H), 3.87 - 3.75 (m, 2H), 3.75 - 3.67 (m, 1H), 3.65 - 3.60 (m, 1H), 3.56 - 3.42 (m, 4H), 3.12 - 3.02 (m, 1H), 2.99 - 2.78 (m, 2H), 2.62 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.21 - 2.00 (m, 7H), 1.98 - 1.88 (m, 2H). LCMS M/Z (M+H) 503.3.
実施例15:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.44 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.61 (dt, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 7.53 (ddd, J = 8.9, 7.0, 2.1 Hz, 1H), 7.19 - 7.08 (m, 1H), 6.67 - 6.59 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.46 - 4.47 (m, 1H), 4.01 (dd, J = 10.9, 4.8 Hz, 2H), 3.87 - 3.77 (m, 2H), 3.73 - 3.66 (m, 1H), 3.65 - 3.58 (m, 1H), 3.54 - 3.42 (m, 4H), 3.11 - 3.03 (m, 1H), 2.94 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.62 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.18 - 2.00 (m, 7H), 1.96 - 1.88 (m, 2H). LCMS M/Z (M+H) 503.3.
1-(3-(イソキノリン-4-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)エタン-1-オン
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (s, 1H), 8.50 - 8.42 (m, 2H), 8.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89 - 7.80 (m, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 1H), 4.56 - 4.49 (m, 2H), 4.49 - 4.38 (m, 1H), 4.06 - 3.97 (m, 2H), 3.88 - 3.77 (m, 2H), 3.58 - 3.46 (m, 2H), 3.00 - 2.78 (m, 2H), 2.20 - 2.05 (m, 4H), 2.01 (s, 1H), 1.98 - 1.88 (m, 2H). LCMS M/Z (M+H) 377.
5-(5-アセチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-メチル-1,4-ジヒドロイソキノリン-3(2H)-オン
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.37 - 7.19 (m, 3H), 4.55 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.40 - 4.31 (m, 1H), 4.02 - 3.94 (m, 2H), 3.78 (dt, J = 14.7, 5.8 Hz, 2H), 3.65 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 3.54 - 3.43 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.93 - 2.73 (m, 2H), 2.13 - 1.98 (m, 5H), 1.87 (dd, J = 12.7, 5.2 Hz, 2H). LCMS M/Z (M+H) 409.
7-(5-アセチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-(4-メトキシフェニル)イソインドリン-1-オン
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 23 / 24 H) δ 7.66 - 7.40 (m, 3H), 6.06 - 5.94 (m, 1H), 4.48 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 4.62 - 4.41 (m, 1H), 4.18 (dd, J = 36.7, 11.6 Hz, 2H), 3.99 - 3.77 (m, 2H), 3.59 - 3.47 (m, 3H), 2.82 (dt, J = 24.3, 5.9 Hz, 2H), 2.43 - 2.30 (m, 2H), 2.17 - 2.06 (m, 3H), 1.93 (d, J = 13.2 Hz, 2H). LCMS M/Z (M+H) 381.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 - 7.70 (m, 2H), 7.72 - 7.61 (m, 2H), 7.43 (ddd, J = 11.2, 6.7, 1.9 Hz, 1H), 7.04 - 6.96 (m, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.40 (s, 1H), 4.38 - 4.31 (m, 2H), 4.02 - 3.94 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.73 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.48 (dd, J = 13.7, 10.4 Hz, 2H), 2.94 - 2.72 (m, 2H), 2.16 - 2.03 (m, 4H), 1.98 (s, 1H), 1.88 (d, J = 12.9 Hz, 2H). LCMS M/Z (M+H) 487.
1-(3-(6-(4-メトキシフェニル)-1H-インドール-1-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)エタン-1-オン
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.62 - 7.48 (m, 3H), 7.34 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 3.2, 2.4 Hz, 1H), 7.03 - 6.94 (m, 2H), 6.56 (ddd, J = 3.2, 2.1, 1.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H). LCMS M/Z (M+H) 224.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 - 7.90 (m, 1H), 7.69 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 2H), 7.58 - 7.47 (m, 1H), 7.40 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.08 - 6.98 (m, 2H), 6.73 - 6.67 (m, 1H), 4.52 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 4.41 (tt, J = 11.0, 4.5 Hz, 1H), 4.00 (ddd, J = 9.3, 4.8, 2.5 Hz, 2H), 3.86 - 3.77 (m, 5H), 3.50 (td, J = 12.0, 2.4 Hz, 2H), 2.95 - 2.75 (m, 2H), 2.12 (s, 2H), 2.10 - 1.99 (m, 3H), 1.93 (dd, J = 12.8, 4.2 Hz, 2H). LCMS M/Z (M+H) 471.
1-(3-(2-(2,4-ジメチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)エタン-1-オン
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (dd, J = 6.7, 1.1 Hz, 1H), 7.84 - 7.77 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 7.3, 1.0 Hz, 1H), 7.13 - 7.06 (m, 2H), 6.66 (dd, J = 7.3, 6.7 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.36 (s, 3H). LCMS M/Z (M+H) 301.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (ddd, J = 6.7, 3.2, 1.2 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.06 - 7.81 (m, 1H), 7.50 - 7.36 (m, 1H), 7.14 - 7.05 (m, 2H), 6.97 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.39 (tq, J = 10.7, 4.6 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 10.3, 4.6 Hz, 2H), 3.79 (dt, J = 8.9, 5.7 Hz, 2H), 3.50 (tt, J = 11.8, 1.8 Hz, 2H), 2.95 - 2.75 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.19 - 2.03 (m, 4H), 1.96 - 1.84 (m, 3H). LCMS M/Z (M+H) 470.
1-(3-(2-(4-メトキシフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)エタン-1-オン
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 - 8.20 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.19 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 - 6.98 (m, 2H), 3.90 (s, 3H). LCMS M/Z (M+H) 305.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 - 8.15 (m, 2H), 7.73 (ddd, J = 8.1, 4.8, 1.1 Hz, 1H), 7.63 (td, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 7.44 (td, J = 8.0, 4.4 Hz, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 2H), 4.86 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 4.40 (td, J = 11.2, 4.5 Hz, 1H), 4.05 - 3.96 (m, 2H), 3.88 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 3.83 (dt, J = 12.0, 5.7 Hz, 2H), 3.50 (tt, J = 11.5, 1.8 Hz, 2H), 2.95 - 2.75 (m, 2H), 2.20 - 2.03 (m, 5H), 1.94 - 1.85 (m, 2H). LCMS M/Z (M+H) 473.
LCMS M/Z (M+H) 370.
LCMS M/Z (M+H) 356.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.65 (s, 1H), 8.27 (ddd, J = 2.8, 2.3, 1.1 Hz, 1H), 8.21 - 8.13 (m, 1H), 8.11 - 8.02 (m, 1H), 7.95 - 7.87 (m, 1H), 7.86 - 7.79 (m, 1H), 7.68 - 7.55 (m, 3H), 5.07 - 4.93 (m, 1H), 4.71 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 4.16 - 3.99 (m, 2H), 3.97 - 3.71 (m, 4H), 2.95 - 2.84 (m, 1H), 2.77 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.42 - 2.30 (m, 2H), 2.17 - 2.00 (m, 3H). LCMS M/Z (M+H) 456.2.
5-(5-アセチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-シクロペンチル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3(4H)-オン
LCMS M/Z (M+H) 250.
LCMS M/Z (M+H) 376.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 7.24 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.88 - 4.78 (m, 1H), 4.47 - 4.31 (m, 5H), 4.04 - 3.95 (m, 2H), 3.83 - 3.73 (m, 2H), 3.71 - 3.65 (m, 2H), 3.49 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.94 - 2.75 (m, 2H), 2.12 - 2.01 (m, 5H), 1.92 - 1.83 (m, 2H), 1.80 - 1.64 (m, 4H), 1.62 - 1.52 (m, 4H). LCMS M/Z (M+H) 463.
5-(8-(5-アセチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-4-フルオロイソキノリン-3-イル)-N-メチルピコリンアミド
LCMS M/Z (M+H) 198.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.13 - 8.07 (m, 1H), 8.06 - 8.00 (m, 1H). LCMS M/Z (M+H) 330.
LCMS M/Z (M+H) 316.
LCMS M/Z (M+H) 408.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.89 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.91 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.27 - 8.18 (m, 2H), 8.10 - 7.99 (m, 1H), 7.90 - 7.76 (m, 1H), 4.60 ( s, 2H), 4.54 - 4.40 (m, 1H), 4.09 - 3.95 (m, 2H), 3.92 - 3.75 (m, 2H), 3.53 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.03 - 2.79 (m, 2H), 2.87 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.17 - 2.03 (m, 5H), 2.02 - 1.90 (m, 2H). LCMS M/Z (M+H) 529.
3-(6-(ジフルオロメチル)-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-4-イル)-N-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(4H)-カルボキサミド
LCMS M/Z (M+H) 308.
LCMS M/Z (M+H) 462.
LCMS M/Z (M+H) 242.
LCMS M/Z (M+H) 244.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.31 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.57 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.04 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 3.94 (s, 3H). LCMS M/Z (M+H) 238.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.31 (s, 1H), 8.60 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.76 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.79 (d, J = 54.8 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H).
LCMS M/Z (M+H) 338.
LCMS M/Z (M+H) 434.
LCMS M/Z (M+H) 565.
LCMS M/Z (M+H) 465.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.37 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.27 (t, J = 56.0 Hz, 1H), 6.66 - 6.60 (m, 1H), 4.51 - 4.44 (m, 3H), 4.05 - 3.98 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.75 - 3.67 (m, 2H), 3.57 - 3.48 (m, 2H), 2.86 - 2.80 (m, 2H), 2.54 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.20 - 2.07 (m, 2H), 1.97 - 1.92 (m, 2H). LCMS M/Z (M+H) 522.
(S)-1-(3-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)キノリン-5-イル)-1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(4H)-イル)エタノンおよび(S)-1-(3-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)キノリン-5-イル)-1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(4H)-イル)エタノン
LCMS M/Z (M+H) 363.
LCMS M/Z (M+H) 379.
LCMS M/Z (M+H) 441.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.02 - 7.95 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.78 - 7.73 (m, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 1H), 5.12 - 5.07 (m, 1H), 4.62 - 4.50 (m, 2H), 4.12 - 4.00 (m, 3H), 3.92 - 3.76 (m, 3H), 3.90 (s, 1H), 2.97 - 2.84 (m, 2 H), 2.44 - 2.39 (m, 2H), 2.11 - 2.00 (m, 3H). LCMS M/Z (M+H) 443.
実施例27:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.96 - 7.91 (m, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.80 - 7.75 (m, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 1H), 5.09 - 5.03 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.12 - 4.01 (m, 2H), 3.97 - 3.79 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 2.95 - 2.82 (m, 2 H), 2.42 - 2.35 (m, 2H), 2.10 - 2.00 (m, 3H). LCMS M/Z (M+H) 443.
LCMS M/Z (M+H) 242.
LCMS M/Z (M+H) 290.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.62 - 9.58 (m, 1H), 8.64 - 8.60 (m, 1H), 8.29 - 8.25 (m, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 1H), 7.68 - 7.63 (m, 1H), 4.62 - 4.45 (m, 2H), 4.35 - 4.24 (m, 1H), 4.23 - 4.13 (m, 2H), 4.06 - 3.81 (m, 2H), 3.57 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.95 - 2.85 (m, 2H), 2.44 - 2.41 (m, 2H), 2.21 - 2.08 (m, 3H), 1.98 - 1.94 (m, 2H). LCMS M/Z M+H) 411.
LCMS M/Z (M+H) 236.
LCMS M/Z (M+H) 314.
LCMS M/Z (M+H) 376.
LCMS M/Z (M+H) 483.
LCMS M/Z (M+H) 393.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.71 - 9.67 (m, 1H), 8.67 - 8.53 (m, 1H), 7.96 - 7.94 (m, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 1H), 7.46 - 7.35 (m, 1H), 4.61 - 4.44 (m, 2H), 4.33 - 4.22 (m, 1H), 4.21 - 4.12 (m, 2H), 4.02 - 3.83 (m, 2H), 3.60 - 3.53 (m, 2H), 2.93 - 2.84 (m, 2H), 2.44 - 2.40 (m, 2H), 2.21 - 2.07 (m, 3H), 1.98 - 1.94 (m, 2H). LCMS M/Z (M+H) 395.
1-(3-(6-クロロ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-8-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(4H)-イル)エタノン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 - 7.53 (m, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 3.86 (s, 2H).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 - 7.27 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.52 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.41 (s, 6H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.15 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 1.51 - 1.40 (m, 3H), 1.12 (d, J = 7.2 Hz, 18H).
LCMS M/Z (M-TIPS+H) 306.
LCMS M/Z (M-TIPS+H) 427.
LCMS M/Z (M+H) 427.
LCMS M/Z (M+H) 559.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.60 (s, 1H), 8.13 - 7.93 (m, 2H), 7.79 - 7.73 (m, 2H), 7.43 - 7.40 (m, 1H), 4.65 - 4.49 (m, 2H), 4.33 - 4.23 (m, 1H), 4.18 - 4.16 (m, 2H), 4.01 - 3.83 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.60 - 3.54 (m, 2H), 2.93 - 2.86 (m, 2H), 2.44 - 2.41 (m, 2H), 2.21 - 2.10 (m,3H), 1.97 - 1.94 (m, 2H). LCMS M/Z (M+H) 491.
1-(3-(6-エチル-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-8-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(4H)-イル)エタノン
LCMS M/Z (M+H) 483.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.54 - 9.50 (m, 1H), 8.05 - 8.02 (m, 2H), 7.78 - 7.75 (m, 1H), 7.60 - 7.56 (m, 1H), 7.36 - 7.34 (m, 1H), 4.66 - 4.43 (m, 2H), 4.33 - 4.23 (m, 1H), 4.21 - 4.12 (m, 2H), 4.04 - 3.81 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.60 - 3.54 (m, 2H), 2.94 - 2.81 (m, 4H), 2.53 - 2.38 (m, 2H), 2.22 - 2.05 (m, 3H), 1.97 - 1.94 (m, 2H), 1.40 - 1.34 (m, 3H). LCMS M/Z (M+H) 485.
8-(5-アセチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-4-カルボニトリル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.52 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.35 - 7.24 (m, 2H), 3.82 (s, 3H). LCMS M/Z (M+H) 245.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 5.01 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.51 (t, J = 6.4 Hz, 1H). LCMS M/Z (M+H) 247.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.62 - 7.52 (m, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 1H), 7.28 - 7.10 (m, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.87 (s, 3H). LCMS M/Z (M+H) 272.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.43 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.18 - 8.15 (m, 2H), 7.90 - 1.86 (m, 2H), 3.95 (s, 3H). LCMS M/Z (M+H) 370.
LCMS M/Z (M+H) 269.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.90 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.52 - 8.38 (m, 2H), 8.22 - 8.17 (m, 1H), 7.96 - 7.84 (m, 1H), 7.66 - 7.54 (m, 1H), 4.68 - 4.51 (m, 2H), 4.32 - 4.27 (m, 1H), 4.19 - 4.16 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.02 - 3.84 (m, 2H), 3.61 - 3.55 (m, 2H), 2.99 - 2.81 (m, 2H), 2.48 - 2.39 (m, 2H), 2.27 - 2.06 (m, 3H), 1.98 - 1.95 (m, 2H). LCMS M/Z (M+H) 482.
1-(3-(4-メチル-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-8-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(4H)-イル)エタノン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.57 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.95 - 7.90 (m, 2H), 7.67 - 7.57 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 2.79 (s, 3H). LCMS M/Z (M+H) 258.
LCMS M/Z (M+H) 350.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.61 - 9.48 (m, 1H), 8.14 - 8.04 (m, 1H), 7.95 - 7.90 (m, 2H), 7.84 - 7.74 (m, 1H), 7.61 - 7.50 (m, 1H), 4.63 - 4.44 (m, 2H), 4.31 - 4.25 (m, 1H), 4.20 - 4.12 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 4.00 - 3.83 (m, 2H), 3.59 - 3.54 (m, 2H), 2.96 - 2.82 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.48 - 2.39 (m, 2H), 2.21 - 2.05 (m, 3H), 1.98 - 1.95 (m, 2H). LCMS M/Z (M+H) 471.
N-メチル-3-(4-メチル-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-8-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(4H)-カルボキサミド
LCMS M/Z (M+H) 529.
LCMS M/Z (M+H) 429.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 9.44 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.72 - 7.68 (m, 1H), 7.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.85 - 4.72 (m, 1H), 4.35 - 4.21 (m, 3H), 4.13 - 4.10 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.85 - 3.82 (m, 2H), 3.56 - 3.50 (m, 2H), 2.84 - 2.81 (m, 2H), 2.78 - 2.67 (m, 6H), 2.48 - 2.32 (m, 2H), 1.96 - 1.87 (m, 2H). LCMS M/Z (M+H) 486.
1-(3-(1-メチル-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-8-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(4H)-イル)エタノン
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.89 - 7.86 (m, 1H), 7.72 - 7.70 (m, 2H), 3.92 (s, 3H).
LCMS M/Z (M+H) 258.
LCMS M/Z (M+H) 376.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 - 8.00 (m, 2H), 7.84 - 7.82 (m, 1H), 7.69 - 7.61 (m, 2H), 7.42 - 7.40 (m, 1H), 4.45 - 4.35 (m, 1H), 4.26 - 4.22 (m, 2H), 4.15 - 4.12 (m, 2H), 4.00 - 3.75 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.58 - 3.52 (m, 2H), 2.93 - 2.86 (m, 2H), 2.39 - 2.36 (m, 5H), 2.21 - 2.04 (m, 3H), 1.94 - 1.91 (m, 2H). LCMS M/Z (M+H) 471.
(S)-1-(3-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ナフタレン-1-イル)-1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(4H)-イル)エタノン
LCMS M/Z (M+H) 224.
LCMS M/Z (M+H) 287.
1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 8.16 - 8.14 (m, 1H), 7.98 - 7.85 (m, 3H), 7.76 - 7.74 (m, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 1H), 4.93 - 4.91 (m, 1H), 4.56 - 4.39 (m, 2H), 4.23 - 4.18 (m, 2 H), 4.16 - 4.01 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.99 - 3.82 (m, 2H), 2.91 - 2.85 (m, 2H), 2.61 - 2.43 (m, 2H), 2.20 - 2.04 (m, 3H). LCMS M/Z (M+H) 442.
N-メチル-3-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(4H)-カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.70 (s, 2H). LCMS M/Z (M+H) 182.
LCMS M/Z (M+H) 262.
LCMS M/Z (M+H) 434.
LCMS M/Z (M+H) 533.
LCMS M/Z (M+H) 433.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (s, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 3H), 4.88 (s, 2H), 4.87 - 4.80 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.25 - 4.17 (m, 1H), 4.16 - 4.10 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.87 - 3.80 (m, 4H), 3.55 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.85 - 2.77 (m, 5H), 2.40 - 2.29 (m, 2H), 1.95 - 1.87 (m, 2H). LCMS M/Z (M+H) 490.
N-メチル-3-(3-メチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(4H)-カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.35 (m, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 3H), 7.14 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.51 - 3.41 (m, 1H), 3.14 - 3.07 (m, 1H), 2.77 - 2.69 (m, 1H), 1.16 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS M/Z (M+H) 250.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 - 7.09 (m, 4H), 7.05 - 6.97 (m, 1H), 4.22 - 4.02 (m, 2H), 3.85 - 3.81 (m, 3H), 3.76 - 3.66 (m, 1H), 3.08 - 3.00 (m, 1H), 2.78 - 2.72 (m, 1H), 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS M/Z (M+H) 262.
LCMS M/Z (M+H) 434.
LCMS M/Z (M+H) 533.
LCMS M/Z (M+H) 433.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24 - 7.08 (m, 4H), 7.02 (s, 1H), 4.48 - 4.39 (m, 1H), 4.30 - 4.07 (m, 7H), 3.97 - 3.88 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.80 - 3.65 (m, 3H), 3.55 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.20 - 3.12 (m, 1H), 2.80 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.75 - 2.62 (m, 1H), 2.39 - 2.29 (m, 2H), 1.95 - 1.86 (m, 2H), 1.03 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS M/Z (M+H) 490.
N-メチル-3-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(4H)-カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.77 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 1H), 4.55 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.38 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.54 (s, 2H). LCMS M/Z (M+H) 292.
LCMS M/Z (M+H) 434.
LCMS M/Z (M+H) 519.
LCMS M/Z (M+H) 419.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (s, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 4.46 - 4.37 (m, 1H), 4.25 - 4.09 (m, 6H), 3.90 - 3.80 (m, 4H), 3.58 - 3.45 (m, 4H), 3.26 - 3.21 (m, 2H), 3.04 - 3.01 (m, 2H), 2.85 - 2.77 (m, 4H), 2.41 - 2.25 (m, 2H), 1.91 - 1.87 (m, 2H). LCMS M/Z (M+H) 476.
N-メチル-3-(2-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(4H)-カルボキサミド
LCMS M/Z (M+H) 518.
LCMS M/Z (M+H) 418.
1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.10 - 5.02 (m, 1H), 4.31 - 4.18 (m, 1H), 4.16 - 4.11 (m, 4H), 3.97 (s, 3H), 3.86 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.91 - 2.80 (m, 2H), 2.77 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.36 - 2.25 (m, 2H), 1.98 - 1.87 (m, 2H). LCMS M/Z (M+H) 475.
1-(5-アセチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)-2-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-6-カルボニトリル
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.13 (s, 1H), 7.98 - 7.93 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.74 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 1H), 7.60 - 7.51 (m, 2H), 6.73 (d, J = 4.0 Hz, 1H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 1H), 7.81 - 7.75 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 2H), 6.27 (s, 1H), 2.57 (s, 3H).
LCMS M/Z (M+H) 386.
LCMS M/Z (M+H) 246.
LCMS M/Z (M+H) 493.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.51 - 4.42 (m, 1H), 4.28 - 4.18 (m, 2H), 4.02 - 3.96 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.87 - 3.78 (m, 2H), 3.56 - 3.45 (m, 2H), 3.03 - 2.87 (m, 2H), 2.34 - 2.30 (m, 3H), 2.10 - 1.87 (m, 7H). LCMS M/Z (M+H) 484.
1-(3-(6-(ジフルオロメチル)-2-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(4H)-イル)エタノン
LCMS M/Z (M+H) 506.
LCMS M/Z (M+H) 402.
LCMS M/Z (M+H) 262.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 6.96 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.51 - 4.42 (m, 1H), 4.25 - 4.18 (m, 2H), 4.02 - 3.96 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.87 - 3.78 (m, 2H), 3.56 - 3.45 (m, 2H), 3.03 - 2.87 (m, 2H), 2.34 - 2.30 (m, 3H), 2.10 - 1.95 (m, 7H). LCMS M/Z (M+H) 509.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.33 - 8.28 (m, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.71 - 7.68 (m, 2H), 4.82 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.95 - 3.84 (m, 2H), 4.90 (s, 3H), 3.91 - 3.74 (m, 2H), 2.23 - 2.21 (m, 3H). LCMS M/Z (M+H) 364.
(S)-1-(3-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル)-1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(4H)-イル)エタノン
LCMS M/Z (M+H) 227.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 - 7.68 (m, 1H), 7.55 - 7.53 (m, 1H), 7.23 - 7.10 (m, 3H), 6.13 - 6.10 (m, 1H), 4.77 - 4.74 (m, 1H), 4.38 - 4.20 (m, 2H), 4.11 - 4.06 (m, 2H), 4.00 - 3.66 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 2.82 - 2.71 (m, 4H), 2.40 - 2.29 (m, 4H), 2.11 - 1.99 (m, 3H). LCMS M/Z (M+H) 444.
N-メチル-3-(3-(2-メチルチアゾール-5-イル)イソキノリン-8-イル)-1-(1-オキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(4H)-カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.73 - 4.69 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.76 - 2.63 (m, 4H), 2.17 - 2.16 (m, 2H), 1.87 - 1.84 (m, 2H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.17 (s, 2H), 4.09 - 4.04 (m, 1H), 3.62 - 3.59 (m, 2H), 2.83 - 2.77 (m, 2H), 2.71 - 2.68 (m, 4H), 2.13 - 2.10 (m, 2H), 2.03 - 1.93 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
LCMS M/Z (M+H) 418.
LCMS M/Z (M+H) 261.
LCMS M/Z (M+H) 353.
LCMS M/Z (M+H) 564.
LCMS M/Z (M+H) 464.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.74 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90 - 7.83 (m, 1H), 7.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.65 - 6.56 (m, 1H), 4.65 - 4.54 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.76 - 3.67 (m, 2H), 2.95 - 2.89 (m, 2H), 2.86 - 2.67 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.51 - 2.12 (m, 9H). LCMS M/Z (M+H) 521.
1-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-N-メチル-3-(3-(2-メチルチアゾール-5-イル)イソキノリン-8-イル)-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(4H)-カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.98 - 4.92 (m, 1H), 3.83 - 3.81 (m, 1H), 3.67 - 3.65 (m, 1H), 3.58 - 3.56 (m, 1H), 3.43 - 3.41 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 2.00 - 1.88 (m, 4H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.50 - 4.41 (m, 1H), 4.38 - 4.29 (m, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.94 - 3.85 (m, 1H), 3.64 - 3.57 (m, 2H), 3.21 - 3.09 (m, 1H ), 2.75 - 2.58 (m , 3H), 2.03 (s, 3H), 1.91 - 1.80 (m, 3H), 1.73 - 1.61 (m, 1H), 1.41 (s, 9H).
LCMS M/Z (M+H) 475.
LCMS M/Z (M+H) 573.
LCMS M/Z (M+H) 473.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.58 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.51 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.83 - 4.78 (m, 1H), 4.65 - 4.59 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.32 - 4.22 (m, 1H), 4.07 - 4.00 (m, 1H), 3.94 - 3.82 (m, 2H), 3.30 - 3.21 (m, 1H), 2.88 - 2.83 (m, 2H), 2.78 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.42 - 2.30 (m, 1H), 2.21 - 2.00 (m, 6H). LCMS M/Z (M+H) 530.
3-イソプロピル-N-メチル-1-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-8-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-6(7H)-カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 - 7.28 (m, 5H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.80 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.47 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.87 - 1.77 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.25 - 4.14 (m, 2H), 3.94 - 3.82 (m, 2H), 3.43 - 3.39 (m, 2H), 2.49 - 2.41 (m, 2H), 1.96 - 1.84 (m, 2H), 1.51 - 1.37 (m, 9H), 1.30 - 1.27 (m, 2H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.28 (s, 2H), 3.48 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.27 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.45 (s, 2H), 3.55 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.35 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.72 - 12.35 (m, 1H), 5.23 (s, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.60 - 3.49 (m, 2H), 2.67 - 2.55 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.41 (s, 9H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.24 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.52 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.98 - 2.85 (m, 1H), 2.48 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.18 (d, J = 7.2 Hz, 6H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.02 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.89 - 7.76 (m, 2H), 7.73 - 7.59 (m, 1H), 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.76 - 3.67 (m, 2H), 3.12 - 3.05 (m, 1H), 2.76 - 2.67 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.37 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
LCMS M/Z (M+H) 373.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.99 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.70 - 7.66 (m, 1H), 7.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.62 - 4.46 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.65 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.12 - 3.02 (m, 1H), 2.77 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.74 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LCMS M/Z (M+H) 430.
N-メチル-1-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-8-イル)-3-モルホリノ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-6(7H)-カルボキサミド
LCMS M/Z (M+H) 336.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.64 (s, 1H), 8.57 - 8.51 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.73 - 7.63 (m, 1H), 3.91 (s, 3H).
LCMS M/Z (M+H) 511.
LCMS M/Z (M+H) 516.
LCMS M/Z (M+H) 416.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.98 - 7.90 (m, 1H), 7.62 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.76 - 3.70 (m, 4H), 3.65 - 3.55 (m, 2H), 3.23 - 3.13 (m, 4H), 2.65 - 2.55 (m, 2H), 2.52 (s, 3H). LCMS M/Z (M+H) 473.
2-シアノ-N-メチル-3-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-8-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-6,7-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.95 - 3.88 (m, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.42 - 3.35 (m, 2H), 2.95 - 2.82 (m, 1H), 1.82 - 1.68 (m, 2H), 1.42 - 1.29 (m, 2H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.26 (s, 2H), 3.62 - 3.56 (m, 2H), 2.73 - 2.62 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.23 (s, 2H), 4.15 - 4.09 (m, 2H), 4.06 - 4.00 (m, 1H), 3.75 - 3.65 (m, 2H), 3.55 - 3.41 (m, 4H), 2.70 - 2.58 (m, 2H), 2.41 - 2.30 (m, 2H), 1.84 - 1.74 (m, 2H), 1.48 (s, 9H). LCMS M/Z (M+H) 347.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.28 (s, 2H), 4.24 - 4.18 (m, 1H), 4.16 - 4.12 (m, 2H), 3.80 - 3.68 (m, 2H), 3.51 - 3.45 (m, 2H), 2.78 - 2.68 (m, 2H), 2.51 - 2.33 (m, 2H), 1.87 - 1.80 (m, 2H), 1.50 (s, 9H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.07 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.86 - 7.78 (m, 2H), 7.71 - 7.66 (m, 1H), 7.46 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.46 - 4.32 (m, 1H), 4.29 - 4.08 (m, 4H), 4.05 - 3.65 (m, 5H), 3.58 - 3.52 (m, 2H), 2.93 - 2.80 (m, 2H), 2.58 - 2.49 (m, 2H), 2.01 - 1.94 (m, 2H), 1.62 (s, 9H). LCMS M/Z (M+H) 539.
LCMS M/Z (M+H) 439.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.05 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.86 - 7.80 (m, 2H), 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.46 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.46 - 4.32 (m, 2H), 4.25 - 4.15 (m, 2H), 4.12 - 3.95 (m, 6H), 3.75 - 3.64 (m, 1H), 3.55 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.96 - 2.84 (m, 2H), 2.73 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 2.62 - 2.45 (m, 2H), 2.03 - 1.93 (m, 2H). LCMS M/Z (M+H) 496.
8-(5-アセチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,22 / 23 H) δ 8.58 (dt, J = 6.9, 1.5 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.53 - 7.40 (m, 1H), 7.03 (td, J = 6.9, 3.8 Hz, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.39 (tq, J = 11.9, 4.2 Hz, 1H), 3.98 (dt, J = 10.1, 4.6 Hz, 2H), 3.79 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.55 - 3.43 (m, 2H), 2.95 - 2.75 (m, 2H), 2.19 - 2.01 (m, 5H), 1.87 (dt, J = 13.5, 3.3 Hz, 2H). LCMS M/Z (M+H) 410.
1-(3-(2-(ピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)エタン-1-オン
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,7 / 8 H) δ 8.75 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 2H), 9.30 (dd, J = 2.3, 1.0 Hz, 1H), 8.42 (dt, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H). LCMS M/Z (M+H) 230.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.49 - 12.78 (m, 1H), 9.52 - 9.31 (m, 1H), 8.68 (dt, J = 3.9, 1.6 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.60 (dt, J = 8.1, 4.3 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.41 (s, 1H), 4.04 - 3.97 (m, 2H), 3.88 - 3.77 (m, 2H), 3.51 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 3.39 - 3.33 (m, 2H), 2.99 - 2.79 (m, 2H), 2.25 - 2.07 (m, 2H), 2.01 (s, 1H), 1.91 (d, J = 12.7 Hz, 2H). LCMS M/Z (M+H) 443.
N-メチル-3-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-6-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(4H)-カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 - 8.13 (m, 1H), 7.75 - 7.71 (m, 1H), 7.48 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 2.93 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.90 - 2.84 (m, 2H), 1.90 - 1.82 (m, 2H).
LCMS M/Z (M+H) 320.
LCMS M/Z (M+H) 306.
LCMS M/Z (M+H) 434.
LCMS M/Z (M+H) 533.
LCMS M/Z (M+H) 433.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26 - 7.21 (m, 1H), 7.17 - 7.07 (m, 3H), 6.79 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.25 - 4.08 (m, 5H), 3.83 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.58 - 3.48 (m, 4H), 3.02 - 2.95 (m, 2H), 2.85 - 2.75 (m, 5H), 2.39 - 2.25 (m, 2H), 1.92 - 1.84 (m, 2H), 1.82 - 1.74 (m, 2H). LCMS M/Z (M+H) 490.
1-(3-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-8-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-5-イル)エタン-1-オン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.20 (m, 5H), 6.67 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.73 (s, 4H), 1.60 - 1.54 (m, 2H), 1.51 - 1.39 (m, 3H), 1.10 (d, J = 7.5 Hz, 18H). LCMS M/Z (M+H) 369.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.73 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.39 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.51 - 1.39 (m, 3H), 1.10 (d, J = 7.4 Hz, 18H). LCMS M/Z (M+H) 279.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.76 - 6.68 (m, 1H), 6.07 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.63 - 4.46 (m, 2H), 3.90 - 3.63 (m, 2H), 2.82 - 2.68 (m, 2H), 2.19 - 2.11 (m, 3H), 1.56 - 1.39 (m, 3H), 1.13 - 1.07 (m, 18H). LCMS M/Z (M+H) 321.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.74 - 6.66 (m, 1H), 4.55 - 4.32 (m, 2H), 3.88 - 3.61 (m, 2H), 2.78 - 2.65 (m, 2H), 2.25 - 2.15 (m, 3H), 1.53 - 1.36 (m, 3H), 1.13 - 1.07 (m, 18H). LCMS M/Z (M+H) 399.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.31 (s, 1H), 8.07 - 7.84 (m, 2H), 7.86 - 7.56 (m, 3H), 7.39 (dt, J = 6.9, 1.3 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.52 - 4.44 (m, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.94 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.76 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 2.77 - 2.95 (m, 2H), 2.03 - 1.98 (m, 3H), 1.58 - 1.46 (m, 3H), 1.17 (dd, J = 7.6, 2.6 Hz, 18H). LCMS M/Z (M+H) 528.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.46 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 8.08 - 8.01 (m, 2H), 7.83 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.78 - 7.62 (m, 2H), 7.41 (t, J = 10.1, 6.7 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.37 (s, 1H), 3.99 (d, J = 2.1 Hz, 4H), 3.81 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 2.91 - 2.77 (m, 2H), 2.17 (s, 1H), 2.05 - 1.98 (m, 3H). LCMS M/Z (M+H) 372.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.99 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.96 (m, 2H), 5.17 (m, 1H).
LCMS M/Z (M+H) 456.
CBP TR-FRET結合アッセイを使用したインヒビターのIC50測定
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
式(I):
の化合物またはその塩であって、式中、
R 1 は、C 1~12 アルキル、C 2~12 アルケニル、C 2~12 アルキニル、3~12員炭素環および3~12員複素環であり、ここで、R 1 のC 1~12 アルキル、C 2~12 アルケニル、C 2~12 アルキニル、3~12員炭素環および3~12員複素環の各々は、1つまたは複数の基R d で任意選択的に置換され;
R 2 は、-C(O)-N(R e ) 2 、-S(O)-N(R e ) 2 、-S(O) 2 -N(R e ) 2 、-C(O)-R e 、-C(O)-O-R e 、-S(O)-R e または-S(O) 2 -R e であり、
Xは存在しないか、-C(=O)-またはC 1~3 アルキルであり;およびYは、フェニル、9員二環式炭素環、10員二環式炭素環、9員二環式複素環または10員二環式複素環であり、ここで、Yは、R a で任意選択的に置換され、Yは、1つまたは複数の基R b でさらに任意選択的に置換され;
あるいは、一緒になった-X-Yは、
からなる群から選択され;
各R a は、5員炭素環、6員炭素環、5員複素環および6員複素環からなる群から独立して選択され、これらの5員炭素環、6員炭素環、5員複素環および6員複素環は、1つまたは複数の基R c で任意選択的に置換され;
各R b は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、C 1~4 アルキル、C 2~4 アルケニル、C 2~4 アルキニル、C 2~6 シクロアルキル、(C 2~6 シクロアルキル)C 1~4 アルキル、C 1~4 アルコキシ、C 1~4 アルコキシカルボニル、C 1~4 アルカノイル、-C(O)-N(R f ) 2 、-N(R f )C(O)-R f およびC 1~4 アルカノイルオキシからなる群から独立して選択され、ここで、C 1~4 アルキル、C 2~4 アルケニル、C 2~4 アルキニル、C 2~6 シクロアルキル、(C 2~6 シクロアルキル)C 1~4 アルキル、C 1~4 アルコキシ、C 1~4 アルコキシカルボニル、C 1~4 アルカノイルおよびC 1~4 アルカノイルオキシの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、C 1~3 アルコキシ、およびハロから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換されたC 1 ~C 3 アルキルから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換され;
各R c は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、C 1~4 アルキル、C 2~4 アルケニル、C 2~4 アルキニル、C 2~6 シクロアルキル、(C 2~6 シクロアルキル)C 1~4 アルキル、C 1~4 アルコキシ、C 1~4 アルコキシカルボニル、C 1~4 アルカノイルおよびC 1~4 アルカノイルオキシからなる群から独立して選択され、ここで、C 1~4 アルキル、C 2~4 アルケニル、C 2~4 アルキニル、C 2~6 シクロアルキル、(C 2~6 シクロアルキル)C 1~4 アルキル、C 1~4 アルコキシ、C 1~4 アルコキシカルボニル、C 1~4 アルカノイルおよびC 1~4 アルカノイルオキシの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、C 1~3 アルコキシ、およびハロから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換されたC 1 ~C 3 アルキルから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換され;
各R d は、オキソ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、C 1~4 アルキル、C 2~4 アルケニル、C 2~4 アルキニル、C 2~6 シクロアルキル、(C 2~6 シクロアルキル)C 1~4 アルキル、C 1~4 アルコキシ、C 1~4 アルコキシカルボニル、C 1~4 アルカノイルおよびC 1~4 アルカノイルオキシからなる群から独立して選択され、ここで、C 1~4 アルキル、C 2~4 アルケニル、C 2~4 アルキニル、C 2~6 シクロアルキル、(C 2~6 シクロアルキル)C 1~4 アルキル、C 1~4 アルコキシ、C 1~4 アルコキシカルボニル、C 1~4 アルカノイルおよびC 1~4 アルカノイルオキシの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、C 1~3 アルコキシ、およびハロから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換されたC 1 ~C 3 アルキルから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換され;
各R e は、水素、C 1~4 アルキル、C 2~4 アルケニル、C 2~4 アルキニルおよびC 2~5 シクロアルキルから独立して選択され、ここで、C 1~4 アルキル、C 2~4 アルケニル、C 2~4 アルキニルおよびC 2~5 シクロアルキルの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、C 1~3 アルコキシ、およびハロから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換されたC 1 ~C 3 アルキルから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換され;そして
各R f は、水素およびC 1~4 アルキルから独立して選択される、
化合物またはその塩;
または
からなる群から選択される、
化合物またはその塩。
(項目2)
式(I):
の化合物またはその塩であって、式中、
R 1 は、C 1~12 アルキル、C 2~12 アルケニル、C 2~12 アルキニル、3~12員炭素環および3~12員複素環であり、ここで、R 1 のC 1~12 アルキル、C 2~12 アルケニル、C 2~12 アルキニル、3~12員炭素環および3~12員複素環の各々は、1つまたは複数の基R d で任意選択的に置換され;
R 2 は、-C(O)-N(R e ) 2 、-S(O)-N(R e ) 2 、-S(O) 2 -N(R e ) 2 、-C(O)-R e 、-C(O)-O-R e 、-S(O)-R e または-S(O) 2 -R e であり、
Xは存在しないか、-C(=O)-またはC 1~3 アルキルであり;
Yは、フェニル、9員二環式炭素環、10員二環式炭素環、9員二環式複素環または10員二環式複素環であり、ここで、Yは、R a で任意選択的に置換され、Yは、1つまたは複数の基R b でさらに任意選択的に置換され;
各R a は、5員炭素環、6員炭素環、5員複素環および6員複素環からなる群から独立して選択され、これらの5員炭素環、6員炭素環、5員複素環および6員複素環は、1つまたは複数の基R c で任意選択的に置換され;
各R b は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、C 1~4 アルキル、C 2~4 アルケニル、C 2~4 アルキニル、C 2~6 シクロアルキル、(C 2~6 シクロアルキル)C 1~4 アルキル、C 1~4 アルコキシ、C 1~4 アルコキシカルボニル、C 1~4 アルカノイル、-C(O)-N(R f ) 2 、-N(R f )C(O)-R f およびC 1~4 アルカノイルオキシからなる群から独立して選択され、ここで、C 1~4 アルキル、C 2~4 アルケニル、C 2~4 アルキニル、C 2~6 シクロアルキル、(C 2~6 シクロアルキル)C 1~4 アルキル、C 1~4 アルコキシ、C 1~4 アルコキシカルボニル、C 1~4 アルカノイルおよびC 1~4 アルカノイルオキシの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、C 1~3 アルコキシ、およびハロから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換されたC 1 ~C 3 アルキルから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換され;
各R c は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、C 1~4 アルキル、C 2~4 アルケニル、C 2~4 アルキニル、C 2~6 シクロアルキル、(C 2~6 シクロアルキル)C 1~4 アルキル、C 1~4 アルコキシ、C 1~4 アルコキシカルボニル、C 1~4 アルカノイルおよびC 1~4 アルカノイルオキシからなる群から独立して選択され、ここで、C 1~4 アルキル、C 2~4 アルケニル、C 2~4 アルキニル、C 2~6 シクロアルキル、(C 2~6 シクロアルキル)C 1~4 アルキル、C 1~4 アルコキシ、C 1~4 アルコキシカルボニル、C 1~4 アルカノイルおよびC 1~4 アルカノイルオキシの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、C 1~3 アルコキシ、およびハロから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換されたC 1 ~C 3 アルキルから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換され;
各R d は、オキソ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、C 1~4 アルキル、C 2~4 アルケニル、C 2~4 アルキニル、C 2~6 シクロアルキル、(C 2~6 シクロアルキル)C 1~4 アルキル、C 1~4 アルコキシ、C 1~4 アルコキシカルボニル、C 1~4 アルカノイルおよびC 1~4 アルカノイルオキシからなる群から独立して選択され、ここで、C 1~4 アルキル、C 2~4 アルケニル、C 2~4 アルキニル、C 2~6 シクロアルキル、(C 2~6 シクロアルキル)C 1~4 アルキル、C 1~4 アルコキシ、C 1~4 アルコキシカルボニル、C 1~4 アルカノイルおよびC 1~4 アルカノイルオキシの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、C 1~3 アルコキシ、およびハロから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換されたC 1 ~C 3 アルキルから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換され;
各R e は、水素、C 1~4 アルキル、C 2~4 アルケニル、C 2~4 アルキニルおよびC 2~5 シクロアルキルから独立して選択され、ここで、C 1~4 アルキル、C 2~4 アルケニル、C 2~4 アルキニルおよびC 2~5 シクロアルキルの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、C 1~3 アルコキシ、およびハロから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換されたC 1 ~C 3 アルキルから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換され;そして
各R f は、水素およびC 1~4 アルキルから独立して選択される、
化合物またはその塩。
(項目3)
式(Id):
の化合物またはその塩であって、式中、
Uは、CHまたはNであり;Vは、CHであり;およびWは、CHまたはNであり;あるいは
Uは、CHまたはNであり;Vは、Nであり;およびWは、CHであり;そして
R 3 、R 4 およびR 5 の1つは、水素およびR a からなる群から選択され、R 3 、R 4 およびR 5 R b の残りは、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、C 1~4 アルキル、C 2~4 アルケニル、C 2~4 アルキニル、C 2~6 シクロアルキル、(C 2~6 シクロアルキル)C 1~4 アルキル、C 1~4 アルコキシ、C 1~4 アルコキシカルボニル、C 1~4 アルカノイルおよびC 1~4 アルカノイルオキシからなる群から独立して選択され、ここで、C 1~4 アルキル、C 2~4 アルケニル、C 2~4 アルキニル、C 2~6 シクロアルキル、(C 2~6 シクロアルキル)C 1~4 アルキル、C 1~4 アルコキシ、C 1~4 アルコキシカルボニル、C 1~4 アルカノイルおよびC 1~4 アルカノイルオキシの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、C 1~3 アルコキシ、およびハロから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換されたC 1 ~C 3 アルキルから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される化合物またはその塩である、項目1に記載の化合物または塩。
(項目4)
式(Ia):
の化合物またはその塩である、項目1に記載の化合物または塩。
(項目5)
式(Ib):
の化合物またはその塩である、項目1に記載の化合物または塩。
(項目6)
式(Ic):
の化合物またはその塩である、項目1に記載の化合物または塩。
(項目7)
R 1 がC 1~12 アルキルまたは3~12員複素環であり、R 1 のC 1~12 アルキルおよび3~12員複素環の各々が、1つまたは複数の基R d で任意選択的に置換される、項目1~6のいずれか1項に記載の化合物または塩。
(項目8)
R 1 がC 1~3 アルキルまたは3~6員複素環であり、R 1 のC 1~3 アルキルまたは3~6員複素環の各々が、1つまたは複数の基R d で任意選択的に置換される、項目1~6のいずれか1項に記載の化合物または塩。
(項目9)
R 1 がC 1~3 アルキルまたは3~6員複素環であり、R 1 のC 1~3 アルキルまたは3~6員複素環の各々が、オキソ、ハロ、C 2~6 シクロアルキルおよびC 1~4 アルコキシからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される、項目1~6のいずれか1項に記載の化合物または塩。
(項目10)
R 1 が、メチル、
からなる群から選択される、項目1~6のいずれか1項に記載の化合物または塩。
(項目11)
R 1 が
である、項目1~6のいずれか1項に記載の化合物または塩。
(項目12)
R 2 がC 1~4 アルカノイルである、項目1~4および7~11のいずれか1項に記載の化合物または塩。
(項目13)
R 2 が
からなる群から選択される、項目1~4および7~11のいずれか1項に記載の化合物または塩。
(項目14)
R 2 が-C(=O)CH 3 である、項目1~4および7~11のいずれか1項に記載の化合物または塩。
(項目15)
Yがフェニルであり、Yが、R a で任意選択的に置換され、Yが、1つまたは複数の基R b でさらに任意選択的に置換される、項目1~2および4~14のいずれか1項に記載の化合物または塩。
(項目16)
Yが9員二環式炭素環または10員二環式炭素環であり、Yが、R a で任意選択的に置換され、Yが、1つまたは複数の基R b でさらに任意選択的に置換される、項目1~2および4~14のいずれか1項に記載の化合物または塩。
(項目17)
Yが9員二環式複素環または10員二環式複素環であり、Yが、R a で任意選択的に置換され、Yが、1つまたは複数の基R b でさらに任意選択的に置換される、項目1~2および4~14のいずれか1項に記載の化合物または塩。
(項目18)
-X-Yが
からなる群から選択される、項目1、5および7~14のいずれか1項に記載の化合物または塩。
(項目19)
Yが
からなる群から選択される、項目1および7~14のいずれか1項に記載の化合物または塩。
(項目20)
-X-Yが
からなる群から選択される、項目1および7~14のいずれか1項に記載の化合物または塩。
(項目21)
-X-Yが
からなる群から選択される、項目1および7~14のいずれか1項に記載の化合物または塩。
(項目22)
-X-Yが
からなる群から選択される、項目1および7~14のいずれか1項に記載の化合物または塩。
(項目23)
Yが
からなる群から選択される、項目1および7~14のいずれか1項に記載の化合物または塩。
(項目24)
-X-Yが
である、項目1および7~14のいずれか1項に記載の化合物または塩。
(項目25)
ならびにそれらの塩からなる群から選択される、項目1に記載の化合物または塩。
(項目26)
項目1~25のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および薬学的に許容され得るアジュバント、担体、またはビヒクルを含む組成物。
(項目27)
さらなる治療剤と組み合わせての、項目26に記載の組成物。
(項目28)
前記さらなる治療剤が化学療法剤である、項目27に記載の組成物。
(項目29)
動物におけるCBPおよび/またはEP300媒介障害を処置する方法であって、項目1~25のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を該動物に投与する工程を含む、方法。
(項目30)
前記障害ががん、炎症性障害、または自己免疫疾患である、項目29に記載の方法。
(項目31)
前記がんが、聴神経腫、急性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄球性白血病、急性T細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱がん、脳がん、乳がん、気管支原性癌、子宮頸がん、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄球性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、増殖異常性変化、胎児性癌、子宮内膜がん、内皮肉腫、上衣腫、上皮癌、赤白血病、食道がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、胚細胞精巣がん、神経膠腫、膠芽腫、神経膠肉腫、重鎖病、頭頸部がん、血管芽細胞腫、ヘパトーマ、肝細胞がん、ホルモン非感受性前立腺がん、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫、T細胞またはB細胞起源のリンパ系悪性疾患、髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、NUTミッドラインカルシノーマ(NMC)、非小細胞肺がん、乏突起膠腫、口腔がん、骨原性肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭腺癌、乳頭状癌、松果体腫、真性赤血球増加症、前立腺がん、直腸がん、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌、セミノーマ、皮膚がん、小細胞性肺癌、固形腫瘍(癌腫および肉腫)、小細胞肺がん、胃がん、扁平上皮癌、滑膜腫、汗腺癌、甲状腺がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮がん、およびウィルムス腫瘍から選択される、項目30に記載の方法。
(項目32)
前記がんが、肺がん、乳がん、膵臓がん、結腸直腸がんおよび黒色腫から選択される、項目30に記載の方法。
(項目33)
前記炎症性障害または前記自己免疫疾患が、アジソン病、急性痛風、強直性脊椎炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、ベーチェット病、水疱性皮膚疾患、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、皮膚炎、湿疹、巨細胞性動脈炎、線維症、糸球体腎炎、肝血管閉塞、肝炎、下垂体炎、免疫不全症候群、炎症性腸疾患、川崎病、ループス腎炎、多発性硬化症、心筋炎、筋炎、腎炎、臓器移植拒絶、変形性関節症、膵炎、心膜炎、結節性多発動脈炎、肺臓炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、強膜炎、硬化性胆管炎、敗血症、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、毒性ショック、甲状腺炎、I型糖尿病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑、血管炎およびウェゲナー肉芽腫症から選択される、項目30に記載の方法。
(項目34)
医薬療法における使用のための、項目1~25のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目35)
CBPおよび/またはEP300媒介障害の予防的処置または治療的処置のための、項目1~25のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目36)
動物におけるCBPおよび/またはEP300媒介障害の処置のための医薬を調製するための、項目1~25のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
(項目37)
動物における細胞毒性剤を含むがん処置の有効性を増大させる方法であって、有効量の項目1~25のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を該動物に投与することを含む、方法。
(項目38)
前記細胞毒性剤を前記動物に投与することをさらに含む、項目37に記載の方法。
(項目39)
動物におけるがん治療に対する応答の持続時間を延長させる方法であって、該方法は、項目1~25のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を該がん治療を受けている動物に投与することを含み、該式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を投与したときの該がん治療に対する応答の持続時間が、該式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を投与しない該がん治療に対する応答の持続時間を超えて延長される、方法。
(項目40)
個体におけるがんを処置する方法であって、(a)項目1~25のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および(b)細胞毒性剤を該個体に投与することを含む、方法。
(項目41)
前記細胞毒性剤が、抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質製剤、トポイソメラーゼIIインヒビター、代謝拮抗物質、トポイソメラーゼIインヒビター、ホルモンおよびホルモンアナログ、シグナル伝達経路インヒビター、非受容体チロシンキナーゼ血管形成インヒビター、免疫治療剤、アポトーシス促進剤、LDH-Aのインヒビター、脂肪酸生合成のインヒビター、細胞周期シグナル伝達インヒビター、HDACインヒビター、プロテアソームインヒビター、およびがん代謝のインヒビターから選択される、項目40に記載の方法。
(項目42)
前記細胞毒性剤がタキサンである、項目40に記載の方法。
(項目43)
前記タキサンがパクリタキセルまたはドセタキセルである、項目42に記載の方法。
(項目44)
前記細胞毒性剤が白金製剤である、項目40に記載の方法。
(項目45)
前記細胞毒性剤がEGFRのアンタゴニストである、項目40に記載の方法。
(項目46)
前記EGFRのアンタゴニストが、N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-アミンまたはその薬学的に許容され得る塩である、項目45に記載の方法。
(項目47)
前記細胞毒性剤がRAFインヒビターである、項目40に記載の方法。
(項目48)
前記RAFインヒビターが、BRAFインヒビターまたはCRAFインヒビターである、項目47に記載の方法。
(項目49)
前記RAFインヒビターがベムラフェニブである、項目47に記載の方法。
(項目50)
前記細胞毒性剤がPI3Kインヒビターである、項目40に記載の方法。
Claims (24)
- 式(I):
R1は、C1~12アルキルまたは3~12員複素環であり、ここで、R1のC1~12アルキルおよび3~12員複素環の各々は、1つまたは複数の基Rdで任意に置換され;
R2は、-C(O)-N(Re)2 または-C(O)-Re であり、
ここで、一緒になった-X-Yは、
各Rdは、オキソ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、C1~4アルキル、C2~4アルケニル、C2~4アルキニル、C2~6シクロアルキル、(C2~6シクロアルキル)C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、C1~4アルコキシカルボニル、C1~4アルカノイルおよびC1~4アルカノイルオキシからなる群から独立して選択され、ここで、C1~4アルキル、C2~4アルケニル、C2~4アルキニル、C2~6シクロアルキル、(C2~6シクロアルキル)C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、C1~4アルコキシカルボニル、C1~4アルカノイルおよびC1~4アルカノイルオキシの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、C1~3アルコキシ、およびハロから独立して選択される1つまたは複数の基で任意に置換されたC1~C3アルキルから独立して選択される1つまたは複数の基で任意に置換され;そして
各Reは、水素、C1~4アルキル、C2~4アルケニル、C2~4アルキニルおよびC2~5シクロアルキルから独立して選択され、ここで、C1~4アルキル、C2~4アルケニル、C2~4アルキニルおよびC2~5シクロアルキルの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、C1~3アルコキシ、およびハロから独立して選択される1つまたは複数の基で任意に置換されたC1~C3アルキルから独立して選択される1つまたは複数の基で任意に置換される、
化合物またはその塩;
または
化合物またはその塩。 - R2がC1~4アルカノイルである、請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- R2が-C(=O)CH3である、請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- 請求項1~13のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および薬学的に許容され得るアジュバント、担体、またはビヒクルを含む組成物。
- さらなる治療剤と組み合わせての、請求項14に記載の組成物。
- 前記さらなる治療剤が化学療法剤である、請求項15に記載の組成物。
- 動物におけるCBPおよび/またはEP300媒介障害を処置するための、請求項1~13のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む組成物であって、該動物に投与されることを特徴とする、組成物。
- 前記障害ががん、炎症性障害、または自己免疫疾患である、請求項17に記載の組成物。
- CBPおよび/またはEP300媒介障害の予防的処置または治療的処置のための、請求項1~13のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む組成物。
- 動物におけるCBPおよび/またはEP300媒介障害の処置のための医薬を調製するための、請求項1~13のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
- 動物における細胞毒性剤を含むがん処置の有効性を増大させるための、請求項1~13のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む組成物であって、該動物に投与されることを特徴とする、組成物。
- 動物におけるがん治療に対する応答の持続時間を延長させるための、請求項1~13のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む組成物であって、該がん治療を受けている動物に投与されることを特徴とし、該化合物またはその薬学的に許容され得る塩が投与されたときの該がん治療に対する応答の持続時間が、該化合物またはその薬学的に許容され得る塩が投与されない該がん治療に対する応答の持続時間を超えて延長される、組成物。
- 個体におけるがんを処置するための、(a)請求項1~13のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および(b)細胞毒性剤を含む組合せ物であって、該個体に投与されることを特徴とする、組合せ物。
- 個体におけるがんを処置するための、(a)請求項1~13のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む組成物であって、(b)細胞毒性剤と組み合わせて該個体に投与されることを特徴とする、組成物。
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