CN1304374C - 可用做caspase－3抑制剂的喹啉衍生物及其制备方法和药用组合物 - Google Patents

可用做caspase－3抑制剂的喹啉衍生物及其制备方法和药用组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种对caspase-3活力有抑制作用的，结构如式I所示的喹啉衍生物及其适于药用的盐类以及他们的制备方法。其中，R2为H；卤素；C1-C6的烷基；C1-C6的烷氧基；C1-C6的烷氧基烷基；或者C3-C6的环烷基；R1为式(a)；-CN；或者式(b)；R为H；非取代或被卤素、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基或氨基取代的C6-C14的芳基；非取代或被卤素、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基或氨基取代的5—15个原子的杂环基团；或基团-(CH2)n-CHR4R5。

Description

可用做caspase-3抑制剂的喹啉衍生物及其制备方法和药用组合物
技术领域
本发明涉及一种caspase-3的抑制剂，特别是涉及一种可用作caspase-3抑制剂的新型喹啉衍生物及其适于药用的盐类，以及他们的制备方法和药用组合物。
背景技术
哺乳动物细胞数量的控制一定程度上由细胞繁殖和死亡之间的平衡决定。坏死性细胞死亡是细胞死亡形式之一，其特点在于细胞的死亡是由于外伤或细胞损坏所导致的病理性细胞死亡。坏死性细胞死亡对组织有危害，如导致发炎等。相反，另外一种细胞死亡的生理形式却是以有序、控制的方式进行。这种有序、控制的细胞死亡形式称为凋亡性细胞死亡(Barr，et al.，Bio/Technology，12：487-497，1994；Steller，et al.，267：1445-1449，1995)。通过凋亡性细胞死亡这种程序化的方式，生物体在不损害其他组织的情况下，消灭多余的细胞(其活动和存在已无需要的细胞)。因此，凋亡性细胞死亡是维持生物体正常发育及动态平衡的极为重要的生理过程。
有许多因素可以引起凋亡性细胞死亡。其中，最重要的因素是一类称为caspase的蛋白酶(cysteine aspartate-s pecific protease，已知有14种caspase蛋白酶)。Capase是一类半胱氨酸蛋白酶，细胞中的许多重要的蛋白质是他的作用底物。凋亡性细胞死亡的过程包括细胞在caspase酶作用下分解的碎片，被其他的细胞吸收，或者被巨噬细胞等在不引发炎症等的情况下消灭。
Caspase可分为启动caspase和执行caspase两类。启动caspase接受细胞凋亡的信号并将他传递给执行caspase，启动caspase以caspase-8，9等为代表。执行caspase以caspase-3，6，7等为代表，直接涉及以凋亡的方式消灭各种细胞成分。在执行caspases中，caspase-3已被详细的研究并被认为是在凋亡信号传导级联中的最终接受者。许多研究表明可以通过抑制caspase-3的活性来阻止凋亡。
Caspase-3是一种分子量为32kDa的半胱氨酸蛋白酶，是一种对哺乳动物脑中成形细胞死亡起重要作用的执行caspase。Caspases参与的凋亡过程一旦出现问题，由此引起的典型疾病是癌症。癌症仅是特征为凋亡过程失败的疾病之一。
相反，持续发展的凋亡引起各种神经疾病。caspase-3参与致病机制的典型疾病有阿尔茨海默症(Gervais，F.G.et al.，Cell，97(3)：395-406，1999；Walter J.et al.，Proc Natl Acad Sci USA 96(4)：1391-6，1999；Barnes N.Y.et al.，J Neurosci 18(15)：5869-80，1998；Kim T.W.et al.，Science 277(5324)：373-6，1997)，亨廷顿舞蹈病(Goldberg Y.P.et al.，Nat Genet.13(4)：442-9，1996；WellingtonC.L.et al.，J Biol Chem.273(15)：9158-67，1998；Sanchez I.etal.，Neuron.22(3)：623-33，1999)，帕金森氏症(Dodel R.C.et al.，Mol Brain Res 64(1)：141-8，1999；Takai N.et al.，J NeurosciRes 54(2)：214-22，1998)，肌萎缩性(脊髓)侧索硬化(amyltrophiclateral sclerosis)(Pasine，lli P.et al.，Proc Natl Acad Sci USA.95(26)：15763-8，1998)，艾滋病(Kruman I.I.et al.，Exp Neurol.154(2)：276-88，1998)，缺血性脑卒中(Hara H.et al.，Proc Natl AcadSci USA.94(5)：2007-12，1997；Namura S.et al.，J Neurosci.18(10)：3659-68，1998；Schulz J.B.et al.，Ann Neurol.45(4)：421-9，1999)，创伤性脑损伤(Yakovlev A.G.et al.，J Neurosci.17(19)：7415-24，1997；Kermer P.et al.，J Neurosci.18(12)：4656-62，1998；Chaudhary P.et al，Mol Brain Res.67(1)：36-45，1999)，脊髓损伤(Crowe M.J.et al.，Nat Med.3(1)：73-6，1997；Shuman S.L.etal.，J Neurosci Res.50(5)：798-808，1997)，骨关节炎等。
因此人们致力于开发有效的药物通过抑制caspase-3来控制caspase所引起的疾病如阿尔茨海默症，亨廷顿舞蹈病，帕金森氏症，肌萎缩性(脊髓)侧索硬化，艾滋病，缺血性脑卒中，创伤性脑损伤，脊髓损伤，骨关节炎等。目前所知，天(门)冬氨酸，缩氨酸化合物，γ-酮酸可作为caspase-3的抑制剂(WO93/05071，WO96.03982，US Pat.No.5,585,357，WO00/32620，WO00/55157，US Pat.No.6,153,591)。
然而在本申请前，喹啉化合物并没有被确定为caspase-3的抑制剂。
由此可见，上述现有的caspase-3抑制剂在结构、制造方法与使用上，显然仍存在有不便与缺陷，而亟待加以进一步改进。为了解决caspase-3抑制剂存在的问题，相关厂商莫不费尽心思来谋求解决之道，但长久以来一直未见适用的设计被发展完成，而一般产品又没有适切的结构能够解决上述问题，此显然是相关业者急欲解决的问题。
有鉴于上述现有的caspase-3抑制剂存在的缺陷，本发明人基于从事此类产品设计制造多年丰富的实务经验及专业知识，并配合学理的运用，积极加以研究创新，以期创设一种新型结构的可用做caspase-3抑制剂的喹啉衍生物及其制备方法和药用组合物，能够改进一般现有的caspase-3抑制剂，使其更具有实用性。经过不断的研究、设计，并经反复试作样品及改进后，终于创设出一系列的喹啉衍生物及其适于药用的盐类，试验结果表明，此类化合物对caspase-3的活力具有较好的抑制作用。
发明内容
本发明的目的在于，克服现有的caspase-3抑制剂存在的缺陷，而提供一种对caspase-3活力有抑制作用的具有式1结构的喹啉衍生物及其适于药用的盐类，从而更加适于实用，且具有产业上的利用价值。
本发明的另一目的在于，提供一种可用做caspase-3抑制剂的喹啉衍生物及其适于药用盐类的制备方法，从而更加适于实用。
本发明的再一目的在于，提供一种用于治疗caspase有关疾病的含有此类新型喹啉衍生物及其盐类的药用组合物，从而更加适于实用。
本发明与现有技术相比具有明显的优点和有益效果。由以上技术方案可知，为了达到前述发明目的，本发明的主要技术内容如下：
本发明涉及如式1结构所示的喹啉衍生物及其适于药用的盐。
式1
其中，
R2为H；卤素；C1-C6的烷基；C1-C6的烷氧基；C1-C6的烷氧基烷基；或者C3-C6的环烷基。
Figure C0381441100142
-CN；
Figure C0381441100143
[其中Y为O；N；或S；
A为H；非取代或被C1-C3的烷基取代的C3-C6的链烯基；C3-C6的环烷基；非取代或被卤素、C1-C6的烷基或C1-C6的烷氧基取代的C6-C14的芳基；C1-C6的烷氧基烷基；非取代或被C6-C14的芳基或5-15个原子的杂芳基取代的C1-C6的烷基(其中芳基为非取代或被卤素、C1-C6的烷基、C1-C6的卤烷基、C1-C6的烷氧基或氨基取代的芳基基团)。
R3为H；卤素；取代或非取代的氨基；C1-C6的烷基；C1-C6的烷氧基；C1-C6的烷氧基烷基；或C3-C6的环烷基；n等于0，1，2或3]；
R为H；非取代或被卤素、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基或氨基取代的C6-C14的芳基；非取代或被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或氨基取代的5-15个原子的杂环基团；或基团-(CH2)n-CHR4R5
(其中n等于0，1，2，3或4；
R4为H；C1-C6的烷基；C1-C6的烷氧基；非取代或被卤素、C1-C6的烷基、C1-C6的卤烷基、C1-C6的烷氧基或氨基取代的C6-C14的芳基；5-15个原子的杂芳基；C3-C6的环烷基；非取代或被C1-C6的烷基取代的5-15个原子的杂环基团；或于5-15个原子的杂环基团连接C6-C14的芳基；
R5为H；C1-C6的烷基；C1-C6的烷氧基；或为C1-C6的烷氧基烷基)。
说明书中卤素表示氟、氯、溴等。
本文中的烷基表示C1-C6的直链或支链饱和碳氢基团，包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基等。
卤烷基表示一个氢原子被卤原子取代的烷基。
烷氧基表示一个基团，其中含有C1-C6支链或直链烷基与氧相联，包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基，异丁氧基等。
烷氧基烷基表示一个烷基基团其中烷基的一个氢原子被烷氧基取代，其中烷氧基可以是直链也可以是支化的基团。
环烷基表示C3-C6非芳香性的碳氢环，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
链烯基表示不饱和的碳氢基团，既可为直链也可为支链、含有一个或多个双键及3-6个碳原子。链烯基既可为非取代也可被C1-C3的烷基取代。
芳基表示C6-C14单环或稠环芳基，包括苯基、萘基等。芳基可为非取代也含有一个或多个取代基；其中取代基为卤素、C1-C6的烷基、C1-C6的卤烷基、C1-C6的烷氧基、氨基等。
杂芳基表示5-15原子的芳香基团，其中，杂原子可为一个或多个，选自O、N或S，优选为1或2个杂原子，杂原子可相同也可不同。包括吡咯、吡唑、呋喃、噻吩、喹啉、异喹啉、喹唑啉、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、恶唑、恶二唑、四唑、噻唑、噻二唑、咪唑、苯并咪唑、苯并噻吩、苯并吡咯、苯并呋喃等，最好为噻吩、吡啶等。
环基表示含有5-15原子的且不含芳环的单员或多员杂环，其中可含有一个或多个杂原子，选自O、N或S，最好为1或2个杂原子，含有两个杂原子时，杂原子可相同也可不同，包括吡咯烷、咪唑啉、咪唑烯、常咯啉、吡唑烷、哌啶、吗啉、哌嗪等、优选吗啉、哌嗪等。杂环基团可含有一个或多个取代基，其中取代基为卤素、C1-C6的烷基、C1-C6的卤烷基、C1-C6的烷氧基、氨基等。
优选的情况下，本发明所涉及的喹啉衍生物及其盐类，如式1所示：
式1
其中，
R2为H；卤素；C1-C6的烷基；C1-C6的烷氧基；C1-C6的烷氧基烷基；或者C3-C6的环烷基；
R1为：
-CN；
[其中Y为O或N；
A为H；C3-C6的链烯基；C3-C6的环烷基；非取代或被卤素、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基或C1-C6的烷氧基烷基取代的C6-C14的芳基；或非取代或被C6-C14的芳基或5-15个原子的杂芳基取代的C1-C6的烷基(其中芳基为非取代或被卤素、C1-C6的烷基、C1-C6的卤烷基、C1-C6的烷氧基或氨基取代的芳基基团)。
R3为H；卤素；取代或非取代的氨基；C1-C6的烷基；C1-C6的烷氧基；C1-C6的烷氧基烷基；或C3-C6的环烷基；n等于0，1，2或3]；
R为H；C1-C6的烷基取代的C6-C14的芳基；C1-C6的烷基取代的5-15个原子的杂环基团；或基团-(CH2)n-CHR4R5
(其中n等于0，1，2，3或4；
R4为H；C1-C6的烷基；C1-C6的烷氧基；非取代或被卤素、C1-C6的烷基、C1-C6的卤烷基、C1-C6的烷氧基或氨基取代的C6-C14的芳基；5-15个原子的杂芳基；C3-C6的环烷基；5-15个原子的杂环基团；或于5-15个原子的杂环基团连接C6-C14的芳基；
R5为H；C1-C6的烷基；C1-C6的烷氧基；或为C1-C6的烷氧基烷基)。
更为优选的情况下，本发明所涉及的喹啉衍生物及其盐类，如式1所示：
Figure C0381441100163
式1
其中，
R2为H；
R1为：
Figure C0381441100164
(其中Y为O；
A为H；C3-C6的链烯基；或C1-C6的烷基)。
R为H；或基团-(CH2)n-CHR4R5
(其中n等于0，1，2或3；
R4为H；C1-C6的烷基；C1-C6的烷氧基；非取代或被卤素、C1-C6的烷基、C1-C6的卤烷基、C1-C6的烷氧基或氨基取代的C6-C14的芳基；5-15个原子的杂芳基；C3-C6的环烷基；5-15个原子的杂环基团；或于5-15个原子的杂环基团连接C6-C14的芳基；
R5为H；C1-C6的烷基；或为C1-C6的烷氧基烷基)。
另一种更优选的情况下，本发明所涉及的喹啉衍生物及其盐类，如式1所示：
式1
其中
R2为H；
R1为：
(其中Y为O；
A为丙烯基或乙基)。
R为H；或基团-(CH2)n-CHR4R5
(其中n等于0，1，2，3或4；
R4为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基；甲氧基或乙氧基；非取代或被氯、氟、甲基、甲氧基、三氟甲基或氨基取代的苯基或萘基；吡啶基；己基；吗啉基，噻吩基；苯并二氧戊环；
R5为H；甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基或异丁基；甲氧基甲基)。
本发明优选的化合物包括：
8-氨基-4-苄基氨基-喹啉-3-羧酸乙酯，
8-氨基-4-环己基氨基-喹啉-3-羧酸乙酯，
8-氨基-4-[(萘基-1-甲基)-氨基]-喹啉-3-羧酸乙酯，
8-氨基-4-[(吡啶基-2-甲基)-氨基]-喹啉-3-羧酸乙酯，
8-氨基-4-[(噻吩-2-甲基)-氨基]-喹啉-3-羧酸乙酯，
8-氨基-4-(3-吗啉-4-丙基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯，
8-氨基-4-[(苯并[1，3]-二氧戊环-5-甲基)-氨基]-喹啉-3-羧酸乙酯，
8-氨基-4-(3-三氟甲基-苄基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯，
8-氨基-4-(1-甲氧基甲基-丙基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯，
8-氨基-4-丁基氨基-喹啉-3-羧酸乙酯，
8-氨基-4-异丁基氨基-喹啉-3-羧酸乙酯，
8-氨基-4-异丙基氨基-喹啉-3-羧酸乙酯，
8-氨基-4-(2-氟-苄基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯，
8-氨基-4-(3-氟-苄基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯，
8-氨基-4-(3-异丙氧基-丙基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯，
8-氨基-4-(2-甲氧基-苄基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯，
8-氨基-4-(4-甲氧基-苄基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯，
8-氨基-4-(3-甲氧基-苄基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯，
8-氨基-4-(2-甲氧基-乙基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯，
8-氨基-4-(4-甲基-苄基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯，
8-氨基-4-苯乙基氨基-喹啉-3-酸乙酯，
8-氨基-4-(3-苯丙基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯，
8-氨基-4-(4-苯丁基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯，
8-氨基-4-(2-氯苄基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯，
8-氨基-4-(4-氯-苄基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯，
8-氨基-4-丙基氨基-喹啉-3-羧酸乙酯，
8-氨基-4-[2-(2-氨基苯基)-乙基氨基]-喹啉-3-羧酸乙酯，
8-氨基-4-(2-氨基-苄基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯，
8-氨基-4-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-喹啉-3-羧酸丙烯酯，
8-氨基-4-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-喹啉-3-羧酸丙酯，
8-氨基-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-喹啉-3-羧酸丙酯，或他们适于药用的盐类。
本发明最优选的化合物为：
8-氨基-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-喹啉-3-羧酸乙酯，
8-氨基-4-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯，
8-氨基-4-(3-异丙氧基-丙基氨基)-喹啉-3-酸乙酯，
8-氨基-4-(2-甲氧基-乙基氨基)-喹啉-3-酸乙酯，或他们适于药用的盐类。
本发明中，式1的喹啉衍生物可以适于药用的盐类形式存在。本发明所述的适于药用的盐类包括那些与有机、无机酸碱的反应产物。适宜的酸包括氯酸、溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富马酸、马来酸、磷酸、羟基乙酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、对甲基苯磺酸、酒石酸乙酸、柠檬酸、甲磺酸、甲酸、安息香酸、丙二酸、2-萘磺酸、苯磺酸等。适宜的碱包括碱金属，例如钠；碱土金属，例如镁；铵等。
本发明涉及一种制备上述喹啉衍生物及其盐类的方法。
在一种实施方式中，本发明涉及了制备式1结构化合物及其盐类的方法，其特征在于该方法包括如下步骤：
(1)将具有式2结构的化合物和具有式3结构的化合物在100～150℃，无溶剂的条件下加热反应，或在有机溶剂(如甲苯、氯苯、二甲苯等)的沸点下反应以得到具有式4结构的化合物；
(2)在200℃～溶剂(如二苯醚等)的沸点间加热反应，环化式4化合物以得到具有式5结构的化合物；
(3)式5化合物与磷酰氯，三氯化磷或五氯化磷反应制备式6的化合物，其中X为卤素；或者以式5化合物和磺酰氯或磷酰氯为底物，在有机溶剂中(如二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷等)具有碱的情况下(如三乙基胺，二异丙基乙基胺，二甲基苯胺，吡啶，喹啉等)，在-10℃～室温下反应，制备式6化合物，其中X为磺酸酯或磷酸酯；
(4)式6化合物和式7的胺在有机溶剂中(如二氯甲烷，氯仿，四氢呋喃，二氧六环，苯甲醚，乙腈，丙腈，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜等)，室温至溶剂沸点的温度间反应，制备式8化合物；
(5)以水和有机溶剂(如甲醇，二氧六环，苯甲醚，乙腈，丙腈，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜等)所组成的混合溶剂中的碱(如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠等)水解式8化合物得到如式9所示结构化合物；
(6)以化合物9及亚硫酰氯，磺酰氯或磷酰氯为反应底物，在有机溶剂中(如二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷等)具有碱的情况下(如三乙基胺，二异丙基乙基胺，二甲基苯胺，吡啶，喹啉等)，在-10℃至室温下反应得到如式10所示结构的化合物；
(7)以化合物10、11为底物，在有机溶剂中(如二氯甲烷，氯仿，四氢呋喃，二氧六环，苯甲醚，乙腈，丙腈，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜等)，在室温至溶剂沸点间反应，制备如式12所示的化合物，
(8)在有机溶剂(如乙酸乙酯，甲醇，乙醇，四氢呋喃，二氧六环，苯甲醚，乙腈，丙腈，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜等)中，在室温以金属催化剂(如钯/碳，氧化铂等)和氢气还原式12化合物，制备式1a所示结构的化合物。
上述制备方法如下图所示：
Figure C0381441100201
                            图1
其中R、R1、R2和A为上文所规定的基团，X为卤素、磺酰酯或磷酰酯。
步骤4中，胺化合物的用量为等于或大于1当量。为了使反应更有效的进行，可以加入碱，所用的碱包括无机碱如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等，有机碱如三乙基胺，二异丙基乙基胺，二甲基苯胺，吡啶，喹啉等。不加碱时，胺化合物的用量最好为2当量或多于2当量。
步骤5中，水∶有机溶剂最好为1∶1。
步骤7中，胺、醇或硫醇化合物的用量等于或大于1当量。为了使反应更有效的进行，可以加入碱，所用的碱包括有机碱如三乙基胺，二异丙基乙基胺，二甲基苯胺，吡啶，喹啉等。不加碱时，胺化合物的用量最好为2当量或多余2当量。
在另一中实施方式中，本发明涉及一种具有式1b结构化合物及其盐类的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：
(1)将具有式2结构的化合物和具有式3结构的化合物在100～150℃，无溶剂的条件下加热反应，或在有机溶剂(如甲苯、氯苯、二甲苯等)的沸点下反应以得到具有式4结构的化合物；
(2)在200℃～溶剂(如二苯醚等)的沸点间加热反应，环化式4化合物以得到具有式5结构的化合物；
(3)式5化合物与磷酰氯，三氯化磷或五氯化磷反应制备式6的化合物，其中X为卤素；或者以式5化合物和磺酰氯或磷酰氯为底物，在有机溶剂中(如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等)具有碱的情况下(如三乙基胺、二异丙基乙基胺、二甲基苯胺、吡啶、喹啉等)，在-10℃～室温下反应，制备式6化合物，其中X为磺酸酯或磷酸酯；
(4)式6化合物和式7的胺在有机溶剂中(如二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环、苯甲醚、乙腈、丙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等)，室温至溶剂沸点的温度间反应，制备式8化合物；
(5)在水和有机溶剂(如甲醇、二氧六环、苯甲醚、乙腈、丙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等)所组成的混合溶剂中的碱(如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠等)水解式8化合物得到如式9所示结构化合物；
(6)以用于Curtius重排的化合物9与叠氮化钠或二苯基磷酰基迭氮化物和胺在有机溶剂中(如叔醇、苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环、苯甲醚、乙腈、丙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等)，沸点下反应，得到如式13所示结构的化合物；
(7)化合物13在有机溶剂中(如二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环、苯甲醚、乙腈、丙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等)，在室温至溶剂沸点间与具有式14结构的取代磺酰氯化合物反应，制备如式15所示的化合物；
(8)在有机溶剂(如乙酸乙酯、甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、苯甲醚、乙腈、丙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等)中，在室温以金属催化剂(如钯/碳、氧化铂等)和氢气还原式15化合物制备式1b所示结构的化合物。
上述制备方法如图2所示：
                            图2
其中R、R1、R2和A为上文所规定的基团，X为卤素、磺酸酯或磷酸酯。
步骤4中，胺化合物的用量为等于或大于1当量。为了使反应更有效的进行，可以加入碱，所用的碱包括无机碱如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等，有机碱如三乙基胺、二异丙基乙基胺、二甲基苯胺、吡啶、喹啉等。不加碱时，胺化合物的用量最好为2当量或多于2当量。
步骤5中，水∶有机溶剂最好为1∶1。
步骤6中，为使反应更有效的进行，可以加入碱，所用的碱包括有机碱如三乙基胺、二异丙基乙基胺、二甲基苯胺、吡啶、喹啉等。
化合物14的用量为等于或大于1当量。为了使反应更有效的进行，可以加入碱，所用的碱包括有机碱如三乙基胺、二异丙基乙基胺、二甲基苯胺、吡啶、喹啉等。
在另一种实施方式中，本发明涉及一种制备具有式1c结构化合物及其适于药用盐类的方法，其特征在于该方法包括如下步骤：
(1)将具有式16结构的化合物和具有式17结构的化合物在100～150℃，无溶剂的条件下加热反应，或在有机溶剂(如甲苯、氯苯、二甲苯等)的沸点下反应以得到具有式18结构的化合物；
(2)在200℃～溶剂(如苯乙醚、二苯醚等)的沸点间加热反应，环化式18化合物以得到具有式19结构的化合物；
(3)式19化合物与磷酰氯，三氯化磷或五氯化磷反应制备式20的化合物，其中X为卤素；或者以式5化合物和磺酰氯或磷酰氯为底物，在有机溶剂中(如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等)具有碱的情况下(如三乙基胺、二异丙基乙基胺、二甲基苯胺、吡啶、喹啉等)，在-10℃～室温下反应，制备式20化合物，其中X为磺酸酯或磷酸酯；
(4)式20化合物和式7的胺在有机溶剂中(如二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环、苯甲醚、乙腈、丙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等)，室温至溶剂沸点的温度间反应，制备式21化合物；
(5)在有机溶剂(如乙酸乙酯、甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、苯甲醚、乙腈、丙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等)中，在室温以金属催化剂(如钯/碳、氧化铂等)和氢气还原式21化合物制备式1c所示结构的化合物。
上述制备方法如图3所示：
                        图3
其中R和R2为上文所规定的基团，X为卤素、磺酸酯或磷酸酯。
步骤3中，胺化合物的用量为等于或大于1当量。为了使反应更有效的进行，可以加入碱，所用的碱包括无机碱如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等，有机碱如三乙基胺，二异丙基乙基胺，二甲基苯胺，吡啶，喹啉等。不加碱时，胺化合物的用量最好为2当量或多于2当量。
本发明中式1化合物可用作药物，通过抑制caspase-3来治疗阿尔茨海默症，亨廷顿舞蹈病帕金森氏症，肌萎缩性(脊髓)侧索硬化，艾滋病，缺血性脑卒中，创伤性脑损伤，脊髓损伤，骨关节炎等。
本发明中的化合物作为一种药用成分，其既可以单独使用也可与赋形剂一同使用。适于药用的赋形剂是一种辅药或赋形药，包括但不限于，离子交换树脂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人体血清蛋白)，缓冲物质(如各种磷酸盐、糖胶、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸偏甘油酯混合物)，水，盐或电解质(如精蛋白、硫酸盐、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠和锌盐)，硅胶、三硅酸镁、聚乙烯吡喀烷酮、纤维素、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚芳酯、蜡、聚乙烯和聚氧化丙烯的嵌段共聚物，羊毛脂等。
本发明的药用组合物可用下列方式施用于哺乳动物(如人类)：口服、注射、吸入雾剂、局部施用、直肠、口腔、阴道或通过植入储液囊。注射时，可采用皮下、静脉、肌肉、关节内、滑液内、膜、鞘内、肝内、患处内、颅内的注射或输液技术。
本发明的无菌注射形式可为水或油的悬浮液。这些悬浮液可以按已知的技术通过使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂制成。无菌注射药品也可为溶液或悬浮液，采用适于注射的、无毒的溶剂和稀释剂，例如1，3-丁二醇的溶液。
可采用的合适的介质和溶剂包括甘露醇，水，林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。
另外，通常可以使用除菌的不挥发性油作为溶剂或分散介质。因此可使用任何非刺激性不挥发的油品，如合成甘油单酯或二酯。脂肪酸，如油酸和他的甘油酯，也可制备注射剂。天然油品同样适用，如橄榄油、蓖麻油，尤其是他们的聚氧乙烯形式。这些油溶液或悬浮液也可含有长链醇稀释剂或分散剂。
本发明中的药用组合物可以口服使用，药品可制成任何适宜口服的形式，包括但不限于，胶囊、片剂，水的悬浮液或溶液。在口服的片剂中，通常使用的载体包括乳糖、玉米淀粉。通常加入润滑剂如硬酯酸镁。在口服的胶囊中，使用的有效稀释剂包括乳糖、玉米淀粉。当制备口服的悬浮液时，需加入乳化剂和悬浮剂。
如果需要，可以加入某些甜品、调味品和色素。
本发明中的药用组合物可制成栓剂用于直肠。栓剂可用药物成分与非刺激性的适宜的赋形剂混合制成，赋形剂在室温下为固体，而在直肠的温度下为液体，因此在直肠中将融化释放出药物。此类物质包括可可油，蜂蜡和聚乙二醇。
本发明的药用组合物也可局部施用，尤其是治疗的患处或器官适于局部用药时。在局部施用时，药物可被制成活性成分溶解或悬浮于一种或几种载体中的药膏，本发明中局部施用载体包括但不限于矿物油、液体矿脂，白矿脂，丙二醇，聚氧乙烯，聚氧丙烯化合物，乳化蜡和水。
本发明的药用组合物也可通过将有效成分悬浮或溶解在一种或几种载体中，制成洗剂或乳剂，。适合的载体包括但不限于，矿物油、山梨醇酐单硬脂酸酯、polysolvate 60、十六烷基酯、十六醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。也可选择把本发明中的药物制成直肠栓剂和适宜的灌肠剂。同样可以把本发明的药品制成贴剂或滴眼液。
本发明的药用组合物也可通过鼻用气雾剂或吸入使用。此类药物可用众所周知的制药技术制成。或可制成生理盐溶液，使用苄醇或其他适合的防腐剂，使用吸收促进剂来加强生物药效率，使用碳氟化合物或其他传统的增溶剂或分散剂。
必须清楚的是活性成分的量依赖于很多因素，包括被治疗的个体情况，疾病的严重程度，施用的方式，性别，主治医师的判断等。对于有经验的医师而言，可以很容易的确定用量。典型的情况下，其使用量为0.001到100mg/kg/天，最好0.001到10mg/kg/天。
经由上述可知，本发明涉及一种对caspase-3活力有抑制作用的，结构如式I所示的喹啉衍生物及其适于药用的盐类以及他们的制备方法。
其中，R2为H；卤素；C1-C6的烷基；C1-C6的烷氧基；C1-C6的烷氧基烷基；或者C3-C6的环烷基；R1为式(a)；-CN；或者式(b)；R为H；非取代或被卤素、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基或氨基取代的C6-C14的芳基；非取代或被卤素、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基或氨基取代的5-15个原子的杂环基团；或基团-(CH2)n-CHR4R5。
借由上述技术方案，本发明可用做caspase-3抑制剂的喹啉衍生物及其制备方法和药用组合物，其具有上述诸多的优点及实用价值，并在同类产品及制造方法中未见有类似的结构设计及方法公开发表或使用而确属创新，其不论在产品结构、制造方法或功能上皆有较大的改进，在技术上有较大的进步，并产生了好用及实用的效果，且较现有的caspase-3抑制剂具有增进的多项功效，从而更加适于实用，而具有产业的广泛利用价值，诚为一新颖、进步、实用的新设计。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，而可依照说明书的内容予以实施，并为了让本发明的上述和其他目的、特征和优点能更明显易懂，以下特举多个较佳实施例，并配合附图，详细说明如下。
具体实施方式
为更进一步阐述本发明为达成预定发明目的所采取的技术手段及功效，以下结合附图及较佳实施例，对依据本发明提出的可用做caspase-3抑制剂的喹啉衍生物及其制备方法和药用组合物其具体实施方式、结构、制造方法、步骤、特征及其功效，详细说明如后。
合成例
实施例1  2-[(2-硝基-苯基氨基)-亚甲基]-丙二酸二乙酯的合成(式4化合物)
在500ml圆底烧瓶中，加入2-硝基苯胺(20g，144.8mmol)的400ml无水乙醇溶液后，加入乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(34g，159.3mmol)。溶液在120℃下，回流搅拌6小时。反应以TLC测试(n-己烷/乙酸乙酯＝3/1)。反应结束后冷却至室温，过滤，滤饼用100ml的n-己烷洗涤三次。得到2-[(2-硝基-苯基氨基)-亚甲基]-丙二酸二乙酯(31g，100.6mmol，收率69％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝8.55(d，1H，-NHCHC(CO2CH2CH3)2，J＝13.00Hz)，8.28(dd，1H，芳 H，J＝1.25，1.19Hz)，7.68(t，1H，芳 H，J＝4.06Hz)，7.52(d，1H，芳 H，J＝8.34Hz)，7.23(m，1H，芳H)，4.42(q，2H，-NHCHC(CO2CH2CH3)2)，4.30(q，2H，-NHCHC(CO2CH2CH3)2)，3.39(m，6H，-NHCHC(CO2CH2CH3)2)
实施例2  8-硝基-4-氧-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸乙酯的合成(式5化合物)
在250ml圆底烧瓶中，加入2-[(2-硝基-苯基氨基)-亚甲基]-丙二酸二乙酯(10g，32.44mmol)的20ml二苯醚溶液后，在280℃下，回流搅拌5小时。反应以TLC测试(n-己烷/乙酸乙酯＝3/1)。反应结束后冷却至室温，加入200ml二乙醚，过滤，滤饼用200ml的二乙醚洗涤。得到8-硝基-4-氧-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸乙酯(6.5g，19.08mmol，收率59％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝11.40(s，1H，-NHCH-)，8.88(d，1H，-NHCH-，J＝7.17Hz)，8.69(d，2H，芳 H，J＝6.84Hz)，7.56(t，1H，芳 H，J＝4.06Hz)，4.42(q，2H，-CH2CH3)，3.39(t，3H，-CH2CH3，J＝7.08Hz)
实施例3  8-硝基-4-氯-喹啉-3-羧酸乙酯的合成(式6化合物)
在250ml圆底烧瓶中，加入8-硝基-4-氧-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸乙酯(10g，38.14mmol)的100ml二氯亚砜溶液后，加入催化剂量(200ul)的二甲基乙酰胺，加热回流搅拌2小时。反应以TLC测试(n-己烷/乙酸乙酯＝3/1)。反应结束后冷却至室温，真空除去二氯亚砜后加入100ml水，用乙酸乙酯萃取三次(100ml/次)，有机相用硫酸镁干燥，过滤后，用色谱柱分离提纯(己烷/乙酸乙酯＝3/1)。得到8-硝基-4-氯-喹啉-3-羧酸乙酯(9.5g，33.85mmol，89％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝9.35(s，1H，-N＝CH-)，8.67(d，1H，芳 H，J＝9.38Hz)，8.17(t，1H，芳 H，J＝3.72Hz)，7.82(t，1H，芳H，J＝8.04Hz)，4.54(q，2H，-CO2CH2CH3)，1.48(t，3H，CO2CH2CH3，J＝7.12Hz)
实施例4式8化合物的合成
在25ml圆底烧瓶中，加入8-硝基-4-氯-喹啉-3-羧酸乙酯(40mg，0.16mmol)的5ml乙腈溶液后，加入胺，加热回流搅拌3～8小时。反应以TLC测试(n-己烷/乙酸乙酯＝3/1)。反应结束后加入20ml水，用20ml乙酸乙酯萃取三次，有机相用硫酸镁干燥，混合物真空浓缩，用色谱柱分离提纯(己烷/乙酸乙酯＝3/1)。得到具有式8结构的目的产物。
实施例5  式9化合物的合成
在25ml圆底烧瓶中，加入4ml式8化合物的50％甲醇溶液，混合物室温搅拌3～8小时。反应以TLC测试(n-己烷/乙酸乙酯＝3/1)。反应结束后加入20ml水，用20ml乙酸乙酯萃取三次，有机相用硫酸镁干燥，混合物真空浓缩，用色谱柱分离提纯(己烷/乙酸乙酯＝3/1)。得到具有式9结构的目的产物。
实施例6  式10化合物的合成
搅拌下，向预先加有式9化合物的25ml圆底烧瓶中，加入5ml乙腈，降温至0℃，缓慢加入二氯亚砜(0.21ml，3mmol，1.5当量)，搅拌5～6小时。反应以TLC测试(n-己烷/乙酸乙酯＝3/1)。反应结束后，真空除去二氯亚砜，用色谱柱分离提纯后，得到具有式10结构的目的产物
实施例7  式12化合物的合成
搅拌下，向预先加有式10化合物的25ml圆底烧瓶中，加入5ml乙腈后，向混合物中，加入胺、醇或硫醇，加热回流搅拌4～10小时。反应以TLC测试(n-己烷/乙酸乙酯＝3/1)。反应结束后加入20ml水，用20ml乙酸乙酯萃取三次，有机相用硫酸镁干燥，混合物真空浓缩，用色谱柱分离提纯(己烷/乙酸乙酯＝3/1)。得到具有式12结构的目的产物。
实施例8  式13化合物的合成
搅拌下，向预先加有式9化合物的25ml圆底烧瓶中，加入7ml干燥过的苯后，搅拌下向混合物中加入胺，冷却至0～5℃，滴加入二苯基磷酰基迭氮化物(0.11ml，0.5mmol)，混合物室温搅拌3小时，回流搅拌5小时。反应以TLC测试(乙腈/甲醇＝3/1)。反应结束后加入14ml，5％硫酸，室温下，搅拌24小时，将反应混合物倒入冰水中，用浓氨水中和，用20ml氯仿(20ml×3)萃取三次，合并萃取液，并用水洗涤，用硫酸镁干燥后，减压浓缩，用色谱柱分离提纯(乙腈/甲醇＝5/1)。得到具有式13结构的目的产物。
实施例9  式15化合物的合成
向预先加有式13化合物的25ml圆底烧瓶中，加入7ml干燥的四氢呋喃，搅拌下，降温至0～5℃，加入磺酰氯0.1ml吡啶，室温下搅拌5小时。反应以TLC测试(乙腈/甲醇＝3/1)。反应结束后，用20ml氯仿(20ml×3)萃取三次，用硫酸镁干燥后，减压浓缩，用色谱柱分离提纯(乙腈/甲醇＝2/1)。得到具有式15结构的目的产物。
实施例10  式18化合物的合成
2-硝基苯胺(60g，436mmol)和2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯(80g，480mmol)的混合物在100℃下搅拌12小时。反应结束后，加入乙酸乙酯，过滤得到具有式18结构的化合物(94g，400mmol，收率83％)。
1H NMR(CDCl3)1.30(t，3H)4.30-4.50(m，2H)7.20-7.50(m，2H)7.70-7.80(m，1H)7.90-8.00(d，1H)8.30-8.40(d，1H)
实施例11  8-硝基-3-氰基喹诺酮的合成(式19化合物)
搅拌二苯醚(250g)和二苯醚(250g)的混合物，并加热回流，向其中滴加式18化合物(15g，57mmol)，搅拌反应4小时反应结束后，向反应混合物中加入正己烷，过滤沉淀并用乙醚洗涤，得到式19结构化合物(9g，42mmol，收率73％)。
1H NMR(DMSO-d6)7.60-7.80(t，1H)8.50-8.80(m，3H)12.50(brs，1H)
实施例12  4-氯-8-硝基-3-氰基喹啉的合成(式20化合物)
向8-硝基-3-氰基喹啉(1g，4.9mmol)和磷酰氯(7.5g，49mmol)混合物中滴加催化剂量的二甲基甲酰胺(5滴)。搅拌回流反应12小时。反应结束后，真空除去磷酰氯，用20％NaOH溶液中和反应混合物，氯仿萃取，真空浓缩并除去氯仿，用乙酸乙酯洗涤，色谱柱分离提纯后，得到8-硝基-4-氯-喹啉-3-羧酸乙酯(0.5g，2mmol，45％)。
1H NMR(DMSO-d6)8.00-8.15(t，1H)8.60-8.70(m，2H)9.40(s，1H)
实施例13  式21化合物的合成
向20ml 4-氯-8-硝基-3-喹啉的乙腈溶液中，加入胺。搅拌12小时。真空除去乙腈，氯仿萃取并用碳酸氢钠水溶液洗涤，色谱柱分离提纯后，得到式21结构化合物。
实施例14  式1a化合物的合成
在式8或式12化合物的50ml干燥的四氢呋喃溶液中加入pd催化剂。通入氢气搅拌3小时，将反应混合物过滤，滤液真空浓缩后，用二氯甲烷重结晶得到具有式1a结构的化合物。
实施例15  式1b化合物的合成
向式15化合物的20ml干燥的二甲基甲酰胺溶液中，加入催化剂量的氧化钯(0.1g，0.43mmol)。通入氢气搅拌18小时。将反应混合物过滤，滤液真空浓缩后，用色谱柱提纯后，得到具有式1b结构的化合物。
实施例16  式1c化合物的合成
向式21化合物的10ml干燥的二甲基甲酰胺溶液中，加入催化剂量的氧化钯(0.1g，0.43mmol)。通入氢气搅拌12小时。将反应混合物过滤，滤液真空浓缩后，用色谱柱提纯后，得到具有式1c结构的化合物。
实施例17  8-氨基-4-苄基氨基-喹啉-3-羧酸乙酯的合成
用实施例4的方法，将实施例3得到的化合物与苄基胺反应，得到的化合物用实施例14后处理，制备相应的化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝9.32(S，1H，-NHCH2-)，9.04(s，1H，-N＝CH-)，7.55(d，1H，芳 H，J＝9.14Hz)，7.32(d，2H，芳 H，J＝8.56Hz)，7.16(t，1H，芳H，J＝8.02Hz)，6.94(m，3H，芳 H)，4.97(br，2H，-NH2)，4.92(d，2H，-NHCH2-，J＝5.54Hz)，4.35(q，2H，-CO2CH2CH3)，1.40(t，3H，-CO2CH2CH3，J＝7.12Hz)
实施例18  8-氨基-4-环己基氨基-喹啉-3-羧酸乙酯的合成
用实施例4的方法，将实施例3得到的化合物与环己基胺反应，得到的化合物用实施例14后处理，制备相应的化合物(收率88％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝9.03(s，1H，-N＝CH-)，8.94(S，1H，-NHCH2-，J＝8.56Hz)，7.45(d，1H，芳 H，J＝8.47Hz)，7.19(t，1H，芳 H，J＝8.01Hz)，6.94(d，1H，芳 H，J＝7.46Hz)，5.08(br，2H，-NH2)，4.37(q，2H，-CO2CH2CH3)，4.06(q，1H， 环己基)，2.10(d，2H，环己基，J＝10.93Hz)，1.80(d，2H， 环己基，J＝8.13Hz)，1.64(t，1H， 环己基，J＝4.88Hz)，1.36(m，8H，-CO2CH2CH＝， 环己基)
实施例19  8-氨基-4-[(萘-1-甲基)-氨基]-喹啉-3-羧酸乙酯的合成
用实施例4的方法，将实施例3得到的化合物与1-萘基甲基-胺反应，得到的化合物用实施例14后处理，制备相应的化合物(收率80％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝9.34(S，1H，-NHCH2-)，9.07(s，1H，-N＝CH-)，7.90(m，3H，芳 H)，7.72(d，1H，芳 H，J＝6.73Hz)，7.53(m，4H，芳 H)，6.94(d，1H，芳 H，J＝7.21Hz)，5.40(d，2H，-NHCH2-，J＝5.23Hz)，5.05(br，2H，-NH2)，4.28(q，2H，-CO2CH2CH3)，1.32(t，3H，-CO2CH2CH3，J＝6.96Hz)
实施例20  8-氨基-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-喹啉-3-羧酸乙酯的合成
用实施例4的方法，将实施例3得到的化合物与(2-氨基甲基)吡啶反应，得到的化合物用实施例14后处理，制备相应的化合物(收率85％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝9.80(S，1H，-NHCH2-)，9.06(s，1H，-N＝CH-)，8.68(d，1H，芳 H，J＝4.37Hz)，7.53(d，1H，芳 H，J＝8.50Hz)，7.43(d，1H，芳 H，J＝7.77Hz)，7.27(t，1H，芳 H，J＝2.20Hz)，7.14(t，1H，芳 H，J＝8.04Hz)，6.93(d，1H，芳 H，J＝7.41Hz)，5.21(d，2H，-NHCH2-，J＝5.70Hz)，4.91(br，2H，-NH2)，4.42(q，2H，-CO2CH2CH3)，1.44(t，3H，-CO2CH2CH3，J＝7.09Hz)
实施例21  8-氨基-4-[(噻吩-2-甲基)-氨基]-喹啉-3-羧酸乙酯的合成
用实施例4的方法，将实施例3得到的化合物与噻吩-2-甲基-胺反应，得到的化合物用实施例14后处理，制备相应的化合物(收率89％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝9.27(S，1H，-NHCH＝-)，9.06(s，1H，-N＝CH-)，7.55(d，1H，芳 H，J＝8.58Hz)，7.29(dd，1H，噻吩 H，J＝1.00Hz，1.28Hz)，7.20(t，1H，芳 H，J＝7.86Hz)，7.09(d，1H，噻吩 H，J＝2.66Hz)，7.01(m，1H，噻吩 H)，6.96(d，1H，芳 H，J＝8.06Hz)，5.13(d，2H，-NHCH2-，J＝5.62Hz)，4.97(br，2H，-NH2)，4.37(q，2H，-CO2CH2CH＝)，1.41(t，3H，-CO2CH2CH3，J＝7.11Hz)
实施例22  8-氨基-4-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯的合成
用实施例4的方法，将实施例3得到的化合物与4-(3-氨基丙基)吗啉反应，得到的化合物用实施例14后处理，制备相应的化合物(收率92％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝9.12(S，1H，-NHCH2-)，9.00(s，1H，-N＝CH-)，7.56(d，1H，芳 H，J＝8.30Hz)，7.18(t，1H，芳 H，J＝8.01Hz)，6.94(d，1H，芳 H，J＝7.21Hz)，4.95(br，2H，-NH2)，4.38(q，2H，-CO2CH2CH3)，3.85(q，2H，-NHCH2CH2CH2-)，3.70(t，4H，-CH2CH2O-，J＝4.51Hz)，2.46(q，4H，-NCH2CH2O-)，1.92(t，2H，-NHCH2CH2CH2-，J＝6.89Hz).1.42(t，3H，-CO2CH2CH3，J＝7.10Hz)
实施例23  8-氨基-4-[(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-甲基)-氨基]-喹啉-3-羧酸乙酯的合成
用实施例4的方法，将实施例3得到的化合物与3，4-亚甲基二氧苯甲基胺反应，得到的化合物用实施例14后处理，制备相应的化合物(收率91％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝9.31(S，1H，-NHCH2-)，9.05(s，1H，-N＝CH-)，7.51(d，1H，芳 H，J＝8.53Hz)，7.15(t，1H，芳 H，J＝8.03Hz)，6.94(d，1H，芳 H，J＝7.49Hz)，6.85(m，3H，芳 H)，4.97(br，2H，-NH2)，4.88(d，2H，-NHCH2-，J＝5.62Hz)，4.37(q，2H，-CO2CH2CH3)，1.41(t，3H，-CO2CH2CH3，J＝14.22Hz)
实施例24  8-氨基-4-[(3-三氟甲基苄基)氨基]-喹啉-3-羧酸乙酯的合成
用实施例4的方法，将实施例3得到的化合物与3-三氟甲基-苄基胺反应，得到的化合物用实施例14后处理，制备相应的化合物(收率80％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝9.35(S，1H，-NHCH2-)，9.08(s，1H，-N＝CH-)，7.59(m，4H，芳 H)，7.38(d，1H，芳 H，J＝8.49Hz)，7.14(t，1H，芳 H，J＝8.04Hz)，6.94(d，1H，芳 H，J＝7.48Hz)，5.02(d，2H，-NHCH2-，J＝6.21Hz)，4.38(q，2H，-CO2CH2CH3)，1.43(t，3H，-CO2CH2CH3，J＝7.07Hz)
实施例25  8-氨基-4-[(1-甲氧基甲基-丙基)氨基]-喹啉-3-羧酸乙酯的合成
用实施例4的方法，将实施例3得到的化合物与1-甲氧基-2-氨基丁烷反应，得到的化合物用实施例14后处理，制备相应的化合物(收率80％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝9.04(s，1H，-N＝CH-)，8.91(d，1H，-NHCH-，J＝8.56Hz)，7.50(d，1H，芳 H，J＝8.62Hz)，7.20(t，1H，芳 H，J＝8.01Hz)，6.94(d，1H，芳 H，J＝7.47Hz)，4.96(br，2H，-NH2)，4.38(q，2H，-CO2CH2CH3)，4.15(m，1H-CH(CH2CH3)CH2OCH3)，3.52(m，2H，-CH(CH2CH3)CH2OCH3)，3.37(s，3H，-CH(CH2CH3)CH2OCH3)，1.75(m，2H，-CH(CH2CH3)CH2OCH3)，1.44(t，3H，-CO2CH2CH3，J＝7.11Hz)，0.99(t，3H，-CH(CH2CH3)CH2OCH3，J＝7.43Hz)
实施例26  8-氨基-4-丁基氨基-喹啉-3-酸乙酯的合成
用实施例4的方法，将实施例3得到的化合物与丁基胺反应，得到的化合物用实施例14后处理，制备相应的化合物(收率78％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝9.22(S，1H，-NHCH2-)，9.01(s，1H，-N＝CH-)，7.60(d，1H，芳 H，J＝8.58Hz)，7.17(t，1H，芳 H，J＝8.05Hz)，6.94(d，1H，芳 H，J＝7.50Hz)，4.95(br，2H，-NH2)，4.38(q，2H，-CO2CH2CH3)，3.83(q，2H，-NHCH2CH2CH2CH3)，1.76(m，2H，-NHCH2CH2CH2CH3)，1.73(m，5H，-NHCH2CH2CH2CH3，-CO2CH2CH3)0.98(t，3H，-NHCH2CH2CH2CH3，J＝7.32Hz)
实施例27  8-氨基-4-异丁基氨基-喹啉-3-羧酸乙酯的合成
用实施例4的方法，将实施例3得到的化合物与异丁基胺反应，得到的化合物用实施例14后处理，制备相应的化合物(收率82％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝9.25(S，1H，-NHCH2-)，9.02(s，1H，-N＝CH-)，7.57(d，1H，芳 H，J＝8.57Hz)，7.17(t，1H，芳 H，J＝8.02Hz)，6.94(d，1H，芳 H，J＝7.49Hz)，4.95(br，2H，-NH2)，4.39(q，2H，-CO2CH2CH3)，3.66(t，2H，-NHCH2CH(CH3)2，J＝5.66Hz)，1.99(m，1H，-NHCH2CH(CH3)2)，1.43(t，3H，-CO2CH2CH3，J＝7.10Hz)0.98(d，6H，-NHCH2CH(CH3)2 J＝6.67Hz)
实施例28  8-氨基-4-异丙基氨基-喹啉-3-羧酸乙酯的合成
用实施例4的方法，将实施例3得到的化合物与异丙基胺反应，得到的化合物用实施例14后处理，制备相应的化合物(收率80％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝9.03(s，1H，-N＝CH-)，8.85(S，1H，-NHCH(CH3)2-)，7.48(d，1H，芳 H，J＝8.58Hz)，7.20(t，1H，芳H，J＝8.04Hz)，6.94(d，1H，芳 H，J＝8.27Hz)，4.96(br，2H，-NH2)，4.39(m，3H，-CO2CH2CH3，-NHCH(CH3)2)，1.44(t，3H，-CO2CH2CH3，J＝5.47Hz)1.38(m，6H，-NHCH(CH3)2)
实施例29  8-氨基-4-(2-氟-苄基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯的合成
用实施例4的方法，将实施例3得到的化合物与2-氟-苄基胺反应，得到的化合物用实施例14后处理，制备相应的化合物(收率92％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝9.26(S，1H，-NHCH2-)，9.06(s，1H，-N＝CH-)，7.48(m，2H，芳 H)，7.29(m，1H，芳 H)，7.16(m，3H，芳H)，6.94(d，1H，芳 H，J＝8.03Hz)，5.01(d，2H，-NHCH2-，J＝6.07Hz)，4.37(q，2H，-CO2CH2CH3)，1.42(t，3H，CO2CH2CH3，J＝7.12Hz)
实施例30  8-氨基-4-(3-氟-苄基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯的合成
用实施例4的方法，将实施例3得到的化合物与3-氟-苄基胺反应，得到的化合物用实施例14后处理，制备相应的化合物(收率90％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝9.26(S，1H，-NHCH2-)，9.06(s，1H，-N＝CH-)，7.40(m，2H，芳 H，7.15(m，3H，芳 H)，7.02(t，1H，芳 H，J＝8.02Hz)，6.93(d，1H，芳 H，J＝8.15Hz)，4.96(d，2H，-NHCH2-，J＝6.14Hz)，4.39(q，2H，-CO2CH2CH3)，1.43(t，3H，-CO2CH2CH3，J＝7.11Hz)
实施例31  8-氨基-4-(3-异丙氧基-丙基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯的合成
用实施例4的方法，将实施例3得到的化合物与3-异丙氧基-丙基胺反应，得到的化合物用实施例14后处理，制备相应的化合物(收率88％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝9.18(S，1H，-NHCH2-)，9.00(s，1H，-N＝CH-)，7.58(d，1H，芳 H，J＝8.57Hz)，7.17(t，1H，芳 H，J＝8.05Hz)，6.93(d，1H，芳 H，J＝8.43Hz)，4.95(br，2H，-NH2)，4.38(q，2H，-CO2CH2CH3)，3.91(m，2H，-NHCH2CH2CH2OCH(CH3)2)，3.55(m，3H，-NHCH2CH2OCH(CH3)2)，2.00(m，2H，-NHCH2CH2CH2OCH(CH3)2)，1.43(t，3H，-CO2CH2CH3，J＝7.11Hz)，1.13(d，6H，-NHCH2CH2CH2OCH(CH3)2，J＝6.07Hz)
实施例32  8-氨基-4-(2-甲氧基-苄基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯的合成
用实施例4的方法，将实施例3得到的化合物与2-甲氧基-苄基胺反应，得到的化合物用实施例14后处理，制备相应的化合物(收率89％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝9.28(S，1H，-NHCH2-)，9.04(s，1H，-N＝CH-)，7.51(d，1H，芳 H，J＝8.58Hz)，7.42(m，1H，芳 H)，7.31(m，1H，芳 H)，7.14(t，1H，芳 H，J＝8.04Hz)，6.92(m，3H，芳 H)，4.94(d，2H，-NHCH2-，J＝5.92Hz)，4.36(q，2H，-CO2CH2CH3)，3.84(s，3H，-OCH3，1.40(t，3H，-CO2CH2CH3，J＝7.10Hz)
实施例33  8-氨基-4-(4-甲氧基-苄基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯的合成
用实施例4的方法，将实施例3得到的化合物与4-甲氧基-苄基胺反应，得到的化合物用实施例14后处理，制备相应的化合物(收率87％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝9.32(S，1H，-NHCH2-)，9.04(s，1H，-N＝CH-)，7.55(d，1H，芳 H，J＝9.14Hz)，7.32(d，2H，芳 H，J＝8.56Hz)，7.16(t，1H，芳 H，J＝8.02Hz)，6.94(m，3H，芳 H)，4.97(br，2H，-NH2)，4.92(d，2H，-NHCH2-，J＝5.54Hz)，4.35(q，2H，-CO2CH2CH3)，3.83(s，3H，-OCH3)，1.40(t，3H，-CO2CH2CH3，J＝7.12Hz)
实施例34  8-氨基-4-(3-甲氧基-苄基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯的合成
实施例4的方法，将实施例3得到的化合物与3-甲氧基-苄基胺反应，得到的化合物用实施例14后处理，制备相应的化合物(收率85％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝9.32(S，1H，-NHCH2-)，9.06(s，1H，-N＝CH2-)，7.50(d，1H，芳 H，J＝9.23Hz)，7.30(t，1H，芳 H，J＝7.86Hz)，7.12(t，1H，芳 H，J＝8.46Hz)，6.93(m，4H，芳 H)，4.96(d，2H，-NHCH2-，J＝5.91Hz)，4.37(q，2H，-CO2CH2CH3)，3.82(s，3H，-OCH3)，1.42(t，3H，-CO2CH2CH3，J＝7.12Hz)
实施例35  8-氨基-4-(2-甲氧基-乙基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯的合成
用实施例4的方法，将实施例3得到的化合物与2-甲氧基-乙基胺反应，得到的化合物用实施例14后处理，制备相应的化合物(收率89％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝9.25(S，1H，-NHCH2-)，9.02(s，1H，-N＝CH-)，7.53(d，1H，芳 H，J＝9.11Hz)，7.18(t，1H，芳 H，J＝8.04Hz)，6.93(d，1H，芳 H，J＝8.12Hz)，4.96(br，2H，-NH2)，4.40(q，2H，-CO2CH2CH3)，3.98(q，2H，-NHCH2CH2OCH3)，3.65(t，2H，-NHCH2CH2OCH3，J＝5.25Hz)，3.46(s，3H，-NHCH2CH2OCH3)，1.43(t，3H，-CO2CH2CH3，J＝7.01Hz)
实施例36  8-氨基-4-(1-苯基-乙基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯的合成
用实施例4的方法，将实施例3得到的化合物与苯基乙基胺反应，得到的化合物用实施例14后处理，制备相应的化合物(收率83％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝9.36(S，1H，-NHCH2-，J＝8.08Hz)，9.06(s，1H，-N＝CH-)，7.44-7.28(m，6H，芳 H)，7.05(t，1H，芳 H，J＝8.03Hz)，6.88(d，1H，芳 H，J＝8.21Hz)，5.37(m，1H，-NH(CH)CH3-)，4.93(br，2H，-NH2，4.43(q，2H，-CO2CH2CH3)，1.66(d，3H，-NH(CH)CH3-，J＝6.66Hz)，1.46(t，3H，-CO2CH2CH3，J＝7.12Hz)
实施例37  8-氨基-4-(4-甲基-苄基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯的合成
用实施例4的方法，将实施例3得到的化合物与4-甲基-苄基胺反应，得到的化合物用实施例14后处理，制备相应的化合物(收率83％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝9.37(S，1H，-NHCH2-)，9.06(s，1H，-N＝CH-)，7.55(d，1H，芳H，J＝8.51Hz)，7.31-7.12(m，5H，芳 H)，6.94(d，1H，芳 H，J＝8.36Hz)，6.94(d，1H，芳 H，J＝8.36Hz)，4.95(d，2H，-NHCH2，J＝5.66Hz)，4.36(q，2H，-CO2CH2CH3)，2.38(s，3H，-CH3)，1.41(t，3H，-CO2CH2CH3，J＝7.12Hz)
实施例38  8-氨基-4-苯乙基氨基-喹啉-3-羧酸乙酯的合成
用实施例4的方法，将实施例3得到的化合物与苯乙基胺反应，得到的化合物用实施例14后处理，制备相应的化合物(收率88％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝9.20(S，1H，-NHCH2-)，9.02(s，1H，-N＝CH-)，7.56(d，1H，芳 H，J＝8.45Hz)，7.32(m，5H，芳 H)，7.17(t，1H，芳 H，J＝8.01Hz)，6.94(d，1H，芳 H，J＝7.45Hz)，4.96(br，2H，-NH2)，4.38(q，2H，-CO2CH2CH3)，4.08(m，2H，-NHCH2CH2-)，3.06(t，2H，-NHCH2CH2-，J＝7.45Hz)，1.43(t，3H，-CO2CH2CH3，J＝7.11Hz)
实施例39  8-氨基-4-(3-苯基-丙基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯的合成
用实施例4的方法，将实施例3得到的化合物与3-苯基-丙基胺反应，得到的化合物用实施例14后处理，制备相应的化合物(收率88％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝9.28(S，1H，-NHCH2-)，9.04(s，1H，-N＝CH-)，7.33-7.11(m，6H，芳 H)，6.93(d，1H，芳 H，J＝7.48Hz)，4.96(br，2H，-NH2)，4.41(q，2H，-CO2CH2CH3)，3.84(m，2H，-NHCH2CH2CH2-，J＝4.74Hz)，2.79(t，2H，-NHCH2CH2CH2-，J＝7.61Hz)，2.10(t，2H，-NHCH2CH2CH2-，J＝7.46Hz)，1.45(t，3H，-CO2CH2CH3，J＝7.11Hz)
实施例40  8-氨基-4-(4-苯基-丁基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯的合成
用实施例4的方法，将实施例3得到的化合物与4-苯基-1-丁基胺反应，得到的化合物用实施例14后处理，制备相应的化合物4-苯基-1-丁基胺。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝9.18(S，1H，-NHCH2-)，9.03(s，1H，-N＝CH-)，7.56(d，1H，芳 H，J＝8.57Hz)，7.33-7.14(m，6H，芳 H，6.96(d，1H，芳 H，J＝7.44Hz)4.96(br，2H，-NH2)，4.40(q，2H，-CO2CH2CH3)，3.84(d，2H，-NHCH2CH2CH2CH2-，J＝4.74Hz)，2.68(d，2H，-NHCH2CH2CH2CH2-，J＝6.52Hz)，1.81(t，4H，-NHCH2CH2CH2CH2-，J＝4.98Hz)，1.44(t，3H，-CO2CH2CH3，J＝7.09Hz)
实施例41  8-氨基-4-(2-氯-苄基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯的合成
用实施例4的方法，将实施例3得到的化合物与2-氯-苄基胺反应，得到的化合物用实施例14后处理，制备相应的化合物(收率83％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝9.32(S，1H，-NHCH2-)，9.07(s，1H，-N＝CH-)，7.58(m，1H，芳 H)，7.43-7.15(m，4H，芳 H，7.12(t，1H，芳 H，J＝8.02Hz)，6.93(d，1H，芳 H，J＝7.49Hz)，4.98(d，2H，-NHCH2-，J＝6.29Hz)，4.98(br，2H，-NH2)，4.38(q，2H，-CO2CH2CH3)，1.43(t，3H，-CO2CH2CH3，J＝7.10Hz)
实施例42  8-氨基-4-(4-氯-苄基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯的合成
用实施例4的方法，将实施例3得到的化合物与4-氯-苄基胺反应，得到的化合物用实施例14后处理，制备相应的化合物(收率85％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝9.35(S，1H，-NHCH2-)，9.06(s，1H，-N＝CH-)，7.43(d，1H，芳 H，J＝8.58Hz)，7.32(m，4H，芳 H)，7.14(t，1H，芳 H，J＝8.01Hz)，6.94(d，1H，芳 H，J＝7.51Hz)，4.97(br，2H，-NH2)，4.94(d，2H，-NHCH2-，J＝5.98Hz)，4.37(q，2H，-CO2CH2CH3)，1.42(t，3H，-CO2CH2CH3，J＝7.09Hz)
实施例43  8-氨基-4-(2，4-二氯-苄基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯的合成
用实施例4的方法，将实施例3得到的化合物与2，4-二氯-苄基胺反应，得到的化合物用实施例14后处理，制备相应的化合物(收率88％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝9.28(S，1H，-NHCH2-)，9.07(s，1H，-N＝CH-)，7.54(d，1H，芳 H，J＝8.27Hz)，7.46(s，1H，芳 H，7.28(t，2H，芳 H，J＝9.23Hz)，7.12(t，1H，芳 H，J＝8.00Hz)，6.94(d，1H，芳 H，J＝7.45Hz)，4.96(d，2H，-NHCH2-，J＝6.41Hz)，4.39(q，2H，-CO2CH2CH3)，1.43(t，3H，-CO2CH2CH3，J＝7.11Hz)
实施例44  8-氨基-4-(2，3-二甲氧基-苄基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯的合成
用实施例4的方法，将实施例3得到的化合物与2，3-二甲氧基-苄基胺反应，得到的化合物用实施例14后处理，制备相应的化合物(收率91％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝9.29(S，1H，-NHCH2-)，9.04(s，1H，-N＝CH-)，7.55(d，1H，芳 H，J＝9.28Hz)，7.11(m，3H，芳 H，6.92(m，2H，芳 H)，4.99(d，2H，-NHCH2-，J＝5.92Hz)，4.35(q，2H，-CO2CH2CH3)，3.90(s，3H，-OCH3)，3.86(s，3H，-OCH3)，1.41(t，3H，-CO2CH2CH3，J＝7.11Hz)
实施例45  8-氨基-4-丙基氨基-喹啉-3-羧酸乙酯的合成
用实施例4的方法，将实施例3得到的化合物与丙基胺反应，得到的化合物用实施例14后处理，制备相应的化合物(收率87％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝9.20(S，1H，-NHCH2-)，9.02(s，1H，-N＝CH-)，7.59(d，1H，芳 H，J＝8.59Hz)，7.17(t，1H，芳 H，J＝8.05Hz)，6.94(d，1H，芳 H，J＝7.47Hz)，4.95(br，2H，-NH2)，4.39(q，2H，-CO2CH2CH3)，3.80(q，2H，-NHCH2CH2CH3)，1.80(q，2H，-NHCH2CH2CH3)，1.43(t，3H，-CO2CH2CH3，J＝7.10Hz)，1.07(t，3H，(q，2H，-NHCH2CH2CH3，J＝7.39Hz)
实施例46  8-氨基-4-[2-(2-氨基-苯基)-乙基氨基]-喹啉-3-羧酸乙酯的合成
用实施例4的方法，将实施例3得到的化合物与2-(2-氨基-苯基)-乙基胺反应，得到的化合物用实施例14后处理，制备相应的化合物(收率91％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝9.15(S，1H，-NHCH2-)，9.01(s，1H，-N＝CH-)，7.52(d，1H，芳 H，J＝4.55Hz)，7.26(m，1H，芳 H)，7.18(t，1H，芳 H，J＝8.04Hz)，6.98(m，4H，芳 H)，4.97(br，2H，-NH2)，4.38(q，2H，-CO2CH2CH3)，4.08(d，2H，-NHCH2CH2-，J＝7.29Hz)，3.03(t，2H，-NHCH2CH2-，J＝8.04Hz)1.43(t，3H，-CO2CH2CH3，J＝7.12Hz)
实施例47  8-氨基-4-(3，5-二甲氧基-苄基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯的合成
用实施例4的方法，将实施例3得到的化合物与3，5-二甲氧基-苄基胺反应，得到的化合物用实施例14后处理，制备相应的化合物(收率87％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝9.32(S，1H，-NHCH2-)，9.06(s，1H，-N＝CH-)，7.48(d，1H，芳 H，J＝8.52Hz)，7.12(t，1H，芳 H，J＝8.24Hz)，6.94(d，1H，芳 H，J＝7.27Hz)，6.58(d，2H，芳 H，J＝1.93Hz)，4.97(br，2H，-NH2)，4.91(d，2H，-NHCH2-，J＝6.00Hz)，4.38(q，2H，
实施例48  8-氨基-4-(4-苯氧基-苯基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯的合成。
用实施例4的方法，将实施例3得到的化合物与4-苯氧基苯胺反应，得到的化合物用实施例14后处理，制备相应的化合物。
实施例49  8-氨基-4-o-甲苯基氨基-喹啉-3-羧酸(4-甲氧基-苯基)-胺的合成
用实施例5和6的方法，将实施例4得到的化合物与o-甲苯胺反应，得到的化合物用甲氧基苯胺以实施例7和14的方法后处理，制备相应的化合物。
实施例50的合成8-氨基-4-o-甲苯基氨基-喹啉-3-羧酸(4-异丙基-苯基)-胺
用实施例5和6的方法，将实施例4得到的化合物与o-甲苯胺反应，得到的化合物用4-异丙基苯胺以实施例7和14的方法后处理，制备相应的化合物(收率83％)。
实施例51  8-氨基-4-o-甲苯基氨基-喹啉-3-羧酸(4-氟-苯基)-胺的合成
用实施例5和6的方法，将实施例4得到的化合物与o-甲苯胺反应，得到的化合物用甲氧基苯胺以实施例7和14的方法后处理，制备相应的化合物。
实施例528-氨基-4-o-甲苯基氨基-喹啉-3-羧酸4-甲氧基-苄基胺的合成
用实施例5和6的方法，将实施例4得到的化合物与o-甲苯胺反应，得到的化合物用4-甲氧基-苄基胺以实施例7和14的方法后处理，制备相应的化合物。
1H NMR(CDCl3)：2.44(s，3H)3.83(s，3H)4.58(d，J＝5Hz，2H)4.98(br，2H)6.50-7.04(m，9H)7.28-7.32(m，3H)8.72(s，1H)10.11(s，1H)
实施例53  8-氨基-4-o-甲苯基氨基-喹啉-3-羧酸3-氟-苄基胺的合成
用实施例5和6的方法，将实施例4得到的化合物与o-甲苯胺反应，得到的化合物用3-氟-苄基胺以实施例7和14的方法后处理，制备相应的化合物。
1H NMR(CDCl3)：2.43(s，3H)4.65(d，J＝6Hz，2H)4.98(br，2H)6.79-7.33(m，12H)8.76(s，1H)10.07(s，1H)
实施例54  8-氨基-4-o-甲苯基氨基-喹啉-3-羧酸(吡啶-2-甲基)-胺的合成
用实施例5和6的方法，将实施例4得到的化合物与o-甲苯胺反应，得到的化合物用(2-氨基甲基)吡啶以实施例7和14的方法后处理，制备相应的化合物。
1H NMR(CDCl3)：2.43(s，3H)3.80(s，3H)4.63(d，J＝5Hz，2H)4.98(br，2H)6.50-7.04(m，10H)7.27-7.30(m，2H)8.75(s，1H)10.11(s，1H)
实施例55  8-氨基-4-o-甲苯基氨基-喹啉-3-羧酸(2-甲氧基-乙基)-胺的合成
用实施例5和6的方法，将实施例4得到的化合物与o-甲苯胺反应，得到的化合物用2-甲氧基-乙基胺以实施例7和14的方法后处理，制备相应的化合物。
1H NMR(CDCl3)：2.44(s，3H)4.77(d，J＝4Hz，2H)4.98(br，2H)6.85-7.03(m，7H)7.24-7.33(m，2H)7.71-7.72(m，1H)8.00(s，1H)8.59-8.69(m，1H)8.95(s，1H)
实施例56  8-氨基-4-o-甲苯基氨基-喹啉-3-羧酸异丙基胺的合成
用实施例5和6的方法，将实施例4得到的化合物与o-甲苯胺反应，得到的化合物用异丙基胺以实施例7和14的方法后处理，制备相应的化合物。
1H NMR(CDCl3)：2.44(s，3H)3.42(s，3H)3.57-3.67(m，4H)4.98(br，2H)6.73-7.02(m，7H)7.24-7.28(m，1H)8.77(s，1H)10.07(s，1H)
实施例57  8-氨基-4-o-甲苯基氨基-喹啉-3-羧酸(3-异丙氧基-丙基)-胺的合成
用实施例5和6的方法，将实施例4得到的化合物与o-甲苯胺反应，得到的化合物用3-异丙氧基-丙基胺以实施例7和14的方法后处理，制备相应的化合物。
1H NMR(CDCl3)：1.26-1.31(m，3H)2.45(s，1H)4.25-4.29(m，1H)4.96(br，2H)6.74-7.24(m，7H)7.27-7.28(m，1H)8.72(s，1H)10.03(s，1H)
实施例58  8-氨基-4-[(吡啶-2-甲基)-氨基]-喹啉-3-羧酸异丁基-胺的合成
用实施例5和6的方法，将实施例4得到的化合物与(2-氨基甲基)吡啶反应，得到的化合物用异丁基胺以实施例7和14的方法后处理，制备相应的化合物。
1H NMR(CDCl3)：1.24-1.28(m，6H)1.90-1.95(m，2H)2.45(s，3H)3.58-3.69(m，4H)4.98(br，2H)6.76-7.01(m，6H)7.25-7.28(m，1H)7.50(s，1H)8.74(s，1H)10.36(s，1H)
实施例59的合成  8-氨基-4-[(吡啶-2-甲基)-氨基]-喹啉-3-羧酸allyl酯
用实施例5和6的方法，将实施例4得到的化合物与(2-氨基甲基)吡啶反应，得到的化合物用烯丙醇以实施例7和14的方法后处理，制备相应的化合物。
1H NMR(CDCl3)：0.99-1.04(m，3H)1.28(d，J＝6Hz，3H)1.58-1.65(m，2H)4.16-4.21(m，1H)4.84-4.92(m，4H)6.14(d，J＝7Hz，1H)6.89(d，J＝7Hz，1H)7.21-7.44(m，4H)7.66-7.71(m，1H)8.37(s，1H)8.64(s，1H)8.65(s，1H)
实施例60  8-氨基-4-[(吡啶-2-甲基)-氨基]-喹啉-3-羧酸丙酯的合成
用实施例5和6的方法，将实施例4得到的化合物与(2-氨基甲基)吡啶反应，得到的化合物用丙醇以实施例7和14的方法后处理，制备相应的化合物。
1H NMR(CDCl3)：4.87-5.14(m，6H)5.33(d，J＝10Hz，1H)5.45(d，J＝45Hz，1H)5.90-6.20(m，1H)6.94(d，J＝8Hz，1H)7.13-7.72(m，5H)8.68(d，J＝1Hz，1H)9.09(s，1H)9.90(s，1H)
实施例61  8-氨基-4-[(吡啶-2-甲基)-氨基]-喹啉-3-羧酸异丙酯的合成
用实施例5和6的方法，将实施例4得到的化合物与(2-氨基甲基)吡啶反应，得到的化合物用异丙醇以实施例7和14的方法后处理，制备相应的化合物。
1H NMR(CDCl3)：1.07(t，J＝7Hz，3H)1.80-1.87(m，2H)4.32(t，J＝6Hz，2H)4.98(br，2H)5.13(d，J＝6Hz，2H)6.93(d，J＝1Hz，1H)6.95-7.72(m，5H)8.68(s，1H)9.07(s，1H)9.84(s，1H)
实施例62  8-氨基-4-[(吡啶-2甲基)-氨基]-喹啉-3-羧酸4-氟-苄酯的合成
用实施例5和6的方法，将实施例4得到的化合物与(2-氨基甲基)吡啶反应，得到的化合物用4-氟-苄基醇以实施例7和14的方法后处理，制备相应的化合物。
1H NMR(CDCl3)：1.27-1.44(m，6H)4.98(br，2H)5.13(d，J＝6Hz，1H)5.28-5.32(m，1H)6.93(d，J＝1Hz，1H)6.95-7.72(m，10H)8.68(s，1H)9.07(s，1H)9.84(s，1H)
实施例63  8-氨基-4-[(吡啶-2-甲基)-氨基]-喹啉-3-羧酸3-甲基-苄酯的合成
实施例5和6的方法，将实施例4得到的化合物与(2-氨基甲基)吡啶反应，得到的化合物用3-甲基-苄醇以实施例7和14的方法后处理，制备相应的化合物。
1H NMR(CDCl3)：4.98(br，2H)5.13(d，J＝6Hz，2H)5.38(s，2H)6.94-7.72(m，10H)8.69(d，J＝5Hz，1H)9.08(s，1H)9.84(s，1H)
实施例64  丙烷-1-磺酸[8-氨基-4-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-喹啉-3-]胺的合成
用实施例5和8的方法，将实施例4得到的化合物与3-吗啉-4-丙胺反应，得到的化合物用1-丙磺酰氯以实施例9和15的方法后处理，制备相应的化合物。
1H NMR(CDCl3)：4.98(br，2H)5.14(d，J＝6Hz，2H)5.46(s，2H)6.96(d，J＝5Hz，1H)7.15-7.74(m，9H)8.69(d，J＝5Hz，1H)9.10(s，1H)9.85(s，1H)
实施例65  N-[8-氨基-4-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-喹啉-3-]-3-溴-苯磺酰胺的合成
用实施例5和8的方法，将实施例4得到的化合物与4-(3-氨基丙基)吗啉反应，得到的化合物用3-溴-丙磺酰氯以实施例9和15的方法后处理，制备相应的化合物。
1H NMR(CDCl3)：2.62(t，J＝7Hz，3H)3.15(s，2H)3.42-3.49(m，2H)3.59-3.63(m，2H)3.99-4.08(m，6H)5.23-5.28(m，4H)5.95-6.00(m，2H)6.71(s，2H)8.45-8.48(m，1H)8.81(s，1H)8.90-9.03(m，2H)10.76(s，1H)
实施例66萘-1-碱酸[8-氨基-4-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-喹啉-3-]胺的合成
用实施例5和8的方法，将实施例4得到的化合物与4-(3-氨基丙基)吗啉反应，得到的化合物用1-萘酰氯以实施例9和15的方法后处理，制备相应的化合物。
1H NMR(CDCl3)：2.04-2.16(m，2H)2.58(s，6H)3.76(s，4H)4.33(t，J＝9Hz，2H)5.18(s，2H)6.90-6.93(m，1H)7.28-7.73(m，5H)8.18(d，J＝8Hz，2H)9.39(s，1H)
实施例67  4-氨基-N-[8-氨基-4-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-喹啉-3-1]-苯磺酰胺的合成
用实施例5和8的方法，将实施例4得到的化合物与4-(3-氨基丙基)吗啉反应，得到的化合物用4-氨基-苯磺酰氯以实施例9和15的方法后处理，制备相应的化合物。
1H NMR(CDCl3)：1.88-1.93(m，2H)2.26-2.33(m，6H)3.59(s，4H)4.24(t，J＝7Hz，2H)5.20(br，2H)6.93(t，J＝7Hz，1H)7.28-8.21(m，8H)8.58-8.61(m，1H)8.74(d，J＝7Hz，1H)9.56(s，1H)
实施例68  N-[8-氨基-4-(2-吡啶-2-基-乙基氨基)-喹啉-3-]-苯磺酰胺的合成
用实施例5和8的方法，将实施例4得到的化合物与2-吡啶基-2-乙基胺反应，得到的化合物用苯磺酰氯以实施例9和15的方法后处理，制备相应的化合物。
1H NMR(DMSO-d6)：1.80-1.83(m，2H)2.09-2.21(m，6H)3.27-3.39(m，8H)4.24(s，2H)6.09(s，2H)6.45-6.87(m，3H)7.34(s，2H)7.68(d，J＝9Hz，1H)9.16(s，1H)
实施例69  8-氨基-4-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-喹啉-3-腈的合成
用实施例12的方法，将实施例12得到的化合物与4-(3-氨基丙基)吗啉反应，得到的化合物以实施例13和16的方法后处理，制备相应的化合物。
1H NMR(CDCl3)；3.29(t，J＝8Hz，2H)4.65(t，J＝8Hz，2H)6.91-7.70(m，10H)8.18(d，J＝8Hz，2H)8.49(d，J＝7Hz，1H)9.41(s，1H)
实施例70  8-氨基-4-苯基氨基-喹啉-3-腈的合成
用实施例12的方法，将实施例12得到的化合物与苯胺反应，得到的化合物以实施例13和16的方法后处理，制备相应的化合物。
1H NMR(CDCl3)：1.95-2.01(m，2H)2.62-2.69(m，6H)3.81-3.90(m，4H)4.07-4.12(m，2H)4.97(s，2H)6.94-6.97(m，1H)7.28-7.31(m，2H)8.09(s，1H)8.44(s，1H)
实施例71  8-氨基-4-(2-吡啶-2-乙基氨基)-喹啉-3-腈的合成
用实施例12的方法，将实施例12得到的化合物与2-吡啶-2-乙基胺反应，得到的化合物以实施例13和16的方法后处理，制备相应的化合物。
1H NMR(CDCl3)：5.32(br，2H)6.99-7.46(m，9H)8.58(s，1H)
实施例72  8-氨基-4-(3-异丙氧基-丙基氨基)-喹啉-3-腈的合成
用实施例12的方法，将实施例12得到的化合物与3-异丙氧基丙基胺反应，得到的化合物以实施例13和16的方法后处理，制备相应的化合物。
1H NMR(CDCl3)：3.25(t，J＝6Hz，2H)4.29-4.34(m，2H)6.95(t，J＝5Hz，1H)7.23-7.36(m，4H)7.68-7.74(m，1H)8.10(s，1H)8.63(s，1H)8.65(s，1H)
实施例73N-[8-氨基-4-(3-吗啉-4-丙基氨基)-喹啉-3-]-C-(2-氨基-苯基)-甲磺酰胺的合成
用实施例5和8的方法，将实施例4得到的化合物与苄基胺反应，得到的化合物2-氨基-α-甲苯磺酰氯以实施例9和15的方法后处理，制备相应的化合物。
1H NMR(CDCl3)：1.26-1.28(m，6H)2.05-2.09(m，2H)3.66-3.78(m，3H)4.07-4.11(m，2H)4.98(br，2H)6.93-7.28(m，4H)8.44(s，1H)
按照上述实施例的方法，制备了8-氨基-4-(2-氨基-苄基氨基)-喹啉-3-酸乙酯，8-氨基-4-(3-吗啉-4-丙基氨基)-喹啉-3-羧酸丙烯基酯，和8-氨基-4-(3-吗啉-4-丙基氨基)-喹啉-3-羧酸丙酯。
试验例
实施例A：caspase活力抑制的检测
实施例A.1：人类caspase-3重组酶的制备
按先前报道(Rotonda J.et al.，Nat Struct Biol 3(7)：617-25，1996)，人类caspase-3重组酶的活性形式制备于大肠杆菌(E.coli)异型表达系统。简而言之，每个编码caspase-3p12和p17亚组的cDNA以PCR分别扩增，且被亚克隆成pET3-a表达载体(Novagen)，然后被转染为大肠杆菌菌株BL21(DE3)。细菌培养基(0.5升/转染子)保持37℃直到细胞的对数增长阶段，然后异丙基-1-硫-D-吡喃半乳糖苷(IPTC)(Pharmacia)增加到最终的浓度(0.5mM)。保温3小时后，将细菌制成标本并在裂解缓冲液中通过声波降解法裂解(20mM三(羟甲基)氨基甲烷盐酸盐pH 8.0，1mM EDTA，2mM二硫代苏糖醇(DTT)，100mM氯化钠，200ug/ml的溶解酵素)。离心过滤后，每个转染子的标本溶解在6M尿素并迅速混合100mM HEPES/KOH(pH 7.5)，10％蔗糖，0.1％CHAPS，0.5M氯化钠，10mM DTT，稀释至50倍。蛋白质浓度用Bradford法确定(Bio-Rad)，以牛血清蛋白为标准。
为了确定是否获得了期望的蛋白质，cDNA转染子的细胞溶解产物用SDSPAGE(14％)及用考马斯蓝染色法分析
实施例A.2：caspase-3抑制的酶检测
200ul检测液放于96-孔板：20mM HEPES/KOH(pH 7.5)，10％蔗糖，10mM DTT，0.2mM EDTA，0.1％CHAPS，200ng酶和2.5uM底物。
荧光底物，苄氧基羰基-Asp-Glu-Val-Asp-7-氨基-4-三氟甲基氧杂萘邻酮(Ac-DEVD-AFC)，购于Sigma(St Louis，MO)，溶于DMSO制成2.5mM储备液，使用前于-20℃保存。
37℃保温1小时后，用读盘荧光仪(Victor 1420)检测AFC的释放量(7-氨基-4-三氟甲基-氧杂萘邻酮)。激发波长分别为400nm and 510nm。化合物对酶活力的抑制作用，通过2，20或200uM三种不同浓度确定，三个测试的等温线以非线性回归分析(GraphPad Prism Program，San Diego，CA)通过计算机计算而得IC50值。
表1
  实施例号   IC50   抑制程度/％   实施例号   IC50   抑制程度*/％
  17   14.4   81.7   33   15.8   86.5
  18   14.1   84.7   34   16   83.9
  19   14.9   84.9   35   13.6   91.5
  20   13.2   90.1   37   15.3   82.1
  21   19.2   78.0   38   16.6   77.2
  22   13.8   92.3   39   16.4   78.8
  23   14.3   86.0   40   16.4   81.7
  25   16.5   88.8   41   17.8   78.4
  26   15.4   88.9   42   17   82.9
  27   15.9   87.8   43   27   54.7
  28   17.6   85.2   44   18.1   72.1
  29   18.8   78.8   45   16   85.0
  30   19.1   76.9   46   16.2   83.8
  31   13.5   92.5   47   21.2   69.3
  32   16.9   82.9   60   76.8
  61   81.4
*20μM
其中，参考化合物(S)-1-甲基-5-(1-[2-(苯氧基甲基)吡咯烷基]磺酰基}吲哚满二酮(GlaxoSmithKline)在20μM时，抑制caspase-3 76.8％的活力。
上表中的化合物与文献相比，显示了对caspase-3有效的抑制作用。特别是，8-氨基-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-喹啉-3-羧酸乙酯，8-氨基-4-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯，8-氨基-4-(3-异丙氧基-丙基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯和8-氨基-4-(2-甲氧基-乙基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯有较高的活性。
实施例B：活力抑制的选择性测试
为了研究本发明中的化合物对caspase酶的选择性以及对其他caspase酶的抑制作用，同时评价了caspase-1，6，7和8。
37℃保温1小时后，用读盘荧光仪(Victor 1420)检测AFC的释放量(7-氨基-4-三氟甲基-氧杂萘邻酮)。激发波长分别为400nm and 510nm。化合物对酶活力的抑制作用，通过2，20或200uM三种不同浓度确定，三个测试的等温线以非线性回归分析(GraphPad Prism Program，San Diego，CA)通过计算机计算而得IC50值。
Caspase-1，6，7和8购于BIOMOL Research Lab或at或ies Inc(Plymouth Meeting，PA，USA)。
对于每种酶的氧杂萘邻酮荧光底物从Sigma/RBI获得(St.Louis，MO，USA)。检测中所用的化合物为8-氨基-4-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯。除表2所示的酶及其底物不同外，用检测caspase-3同样的方法确定caspase-1，6，7或8酶活性。
表2
  Caspase-1   Caspase-6   Caspase-7   Caspase-8
酶   人类重组，E.coli表达。(50U)   人类重组，E.coli表达。(30U)   人类重组，E.coli表达。(40ng)   人类重组，E.coli表达。(50ng)
  底物*   Ac-YVAD-AFC*( 200μM)   Ac-VEID-AFC**( 200μM)   Ac-DEVD-AFC***( 200μM)   Ac-AEVD-AFC****( 200μM)
  检测缓冲液   50mM HEPES(PH7.4，100mM NaCl，0.1％CHAPS，1mM EDTA，10％甘油和10mM DDT)
*Ac-YVAD-AFC；
N-乙酰基-Tyr-Val-Ala-Asp-7-氨基-4-三氟甲基氧杂萘邻酮
**Ac-VEID-AFE；
N-乙酰基-Val-Glu-Ile-Asp-7-氨基-4-三氟甲基氧杂萘邻酮
***Ac-DEVD-AFC；
N-乙酰基-Asp-Glu-Val-Asp-7-氨基-4-三氟甲基氧杂萘邻酮
****Ac-AEVD-AFC；
N-乙酰基-Ala-Glu-Val-Asp-7-氨基-4-三氟甲基氧杂萘邻酮
结果可以看出，本发明中的化合物对于caspase-1，3，6，7和8的IC50值，分别为≥200uM，5.6uM，≥200uM，14.7uM和≥200uM。从结果可以看出本发明中的化合物对caspase-3显示出选择性的抑制作用。
行业应用
本发明中新型的喹啉衍生物及其适于药用的盐类可以通过抑制caspase-3的活力来有效的治疗与caspase相关的疾病，如阿尔茨海默症，亨廷顿舞蹈病帕金森氏症，肌萎缩性(脊髓)侧索硬化，艾滋病，缺血性脑卒中，创伤性脑损伤，脊髓损伤，骨关节炎等。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述揭示的方法及技术内容作出些许的更动或修饰为等同变化的等效实施例，但是凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。

Claims (12)

1、一种喹啉衍生物及其适于药用的盐类，该喹啉衍生物为下式1，其特征在于：
式1
其中
R2为H；卤素；C1-C6的烷基；C1-C6的烷氧基；C1-C6的烷氧基烷基；或者C3-C6的环烷基；
R1是
Figure C038144110002C2
-CN；或者
其中Y为O或N；
A为H；非取代或被C1-C3的烷基取代的C3-C6的链烯基；C3-C6的环烷基；非取代或被卤素、C1-C6的烷基或C1-C6的烷氧基取代的C6-C14的芳基；C1-C6的烷氧基烷基；非取代或被C6-C14的芳基，噻吩基或吡啶基取代的C1-C6的烷基，其中芳基为非取代或被卤素、C1-C6的烷基、C1-C6的卤烷基、C1-C6的烷氧基或氨基取代的芳基基团，
R3为H；卤素；非取代的氨基；C1-C6的烷基；C1-C6的烷氧基；C1-C6的烷氧基烷基；或C3-C6的环烷基；且
Figure C038144110002C4
中的n等于0，1，2或3；
R为H；非取代或被卤素、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基或氨基取代的C6-C14的芳基；被C1-C6的烷基取代的吗啉基；被C1-C6的烷基取代的哌嗪基；或基团-(CH2)n-CHR4R5；
其中-(CH2)n-CHR4R5中的n等于0，1，2，3或4；
R4为H；C1-C6的烷基；C1-C6的烷氧基；非取代或被卤素、C1-C6的烷基、C1-C6的卤烷基、C1-C6的烷氧基或氨基取代的C6-C14的芳基；吡啶基；噻吩基；C3-C6的环烷基；吗啉基；哌嗪基；二氧杂环戊烯基连接C6-C14的芳基；吗啉基连接C6-C14的芳基；哌嗪基连接C6-C14的芳基；
R5为H；C1-C6的烷基；C1-C6的烷氧基；或为C1-C6的烷氧基烷基，
附加条件是：
i)如果R2是H；卤素；C1-C6的烷基；C1-C6的烷氧基；或者C1-C6的烷氧基烷基；且R1是-CN，则R不是：非取代或者被卤素、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基或氨基取代的苯基；非取代或者被卤素、C1-C6的烷基、C1-C6的卤烷基、C1-C6的烷氧基或氨基取代的苯甲基；-CH2-吡啶基；及-CH2-嘧啶基；以及
ii)如果R2是H；卤素；C1-C6的烷基；C1-C6的烷氧基；且R1是-COO-C1-6烷基，则R不是：非取代或者被卤素、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基或氨基取代的苯基；非取代或者被卤素、C1-C6的烷基、C1-C6的卤烷基、C1-C6的烷氧基或氨基取代的苯甲基；-(CH2)1-4-噻吩基；及-(CH2)1-4-呋喃基。
2、根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：
R2为H；卤素；C1-C6的烷基；C1-C6的烷氧基；C1-C6的烷氧基烷基；或者C3-C6的环烷基；
R1为： ；-CN；
Figure C038144110003C2
其中Y为O或N；
A为H；C3-C6的链烯基；C3-C6的环烷基；非取代或被卤素、C1-C6的烷基或C1-C6的烷氧基取代的C6-C14的芳基；C1-C6的烷氧基烷基；或非取代或被C6-C14的芳基，噻吩基或吡啶基取代的C1-C6的烷基，其中芳基为非取代或被卤素、C1-C6的烷基、C1-C6的卤烷基，C1-C6的烷氧基或氨基取代的芳基基团，
R3为H；卤素；非取代的氨基；C1-C6的烷基；C1-C6的烷氧基；C1-C6的烷氧基烷基；或C3-C6的环烷基；且
Figure C038144110003C3
中的n等于0，1，2或3；
R为H；被C1-C6的烷基取代的C6-C14的芳基；被C1-C6的烷基取代的吗啉基；被C1-C6的烷基取代的哌嗪基；或基团-(CH2)n-CHR4R5，
其中-(CH2)n-CHR4R5中的n等于0，1，2，3或4；
R4为H；C1-C6的烷基；C1-C6的烷氧基；非取代或被卤素、C1-C6的烷基、C1-C6的卤烷基、C1-C6的烷氧基或氨基取代的C6-C14的芳基；吡啶基；噻吩基；C3-C6的环烷基；吗啉基；哌嗪基；二氧杂环戊烯基连接C6-C14的芳基；吗啉基连接C6-C14的芳基；哌嗪基连接C6-C14的芳基；
R5为H；C1-C6的烷基；C1-C6的烷氧基；或为C1-C6的烷氧基烷基，
附加条件是：
i)如果R2是H；卤素；C1-C6的烷基；C1-C6的烷氧基；或者C1-C6的烷氧基烷基；且R1是-CN，则R不是：被C1-C6的烷基取代的苯基；非取代或者被卤素、C1-C6的烷基、C1-C6的卤烷基、C1-C6的烷氧基或氨基取代的苯甲基；-CH2-吡啶基；及-CH2-嘧啶基；以及
ii)如果R2是H；卤素；C1-C6的烷基；C1-C6的烷氧基；且R1是-COO-C1-6烷基，则R不是：被C1-C6的烷基取代的苯基；非取代或者被卤素、C1-C6的烷基、C1-C6的卤烷基、C1-C6的烷氧基或氨基取代的苯甲基；-(CH2)1-4-噻吩基；及-(CH2)1-4-呋喃基。
3、根据权利要求1所述的化合物，其特征在于式1的化合物为：
R2为H；
R1为：
其中Y为O；
A为H；C3-C6的链烯基；或C1-C6的烷基，
R为H；或基团-(CH2)n-CHR4R5，
其中-(CH2)n-CHR4R5中的n等于0，1，2或3；
R4为H；C1-C6的烷基；C1-C6的烷氧基；非取代或被卤素、C1-C6的烷基、C1-C6的卤烷基、C1-C6的烷氧基或氨基取代的C6-C14的芳基；吡啶基；噻吩基；C3-C6的环烷基；吗啉基；哌嗪基；二氧杂环戊烯基连接C6-C14的芳基；吗啉基连接C6-C14的芳基；哌嗪基连接C6-C14的芳基；
R5为H；C1-C6的烷基；或为C1-C6的烷氧基烷基，
附加条件是：如果R1是-COO-C1-6烷基，则R不是：非取代或者被卤素、C1-C6的烷基、C1-C6的卤烷基、C1-C6的烷氧基或氨基取代的苯甲基；-(CH2)1-4-噻吩基；及-(CH2)1-4-呋喃基。
4、根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：
R2为H；
R1为：
Figure C038144110004C2
其中Y为O；
A为丙烯基或乙基；
R为H；或基团-(CH2)n-CHR4R5，
其中-(CH2)n-CHR4R5中的n等于0，1，2，3或4；
R4为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基；甲氧基或乙氧基；非取代或被氯、氟、甲基、甲氧基、三氟甲基或氨基取代的苯基或萘基；吡啶基；噻吩基；苯并二氧戊环；
R5为H；甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基；甲氧基甲基，
附加条件是：如果R1是-COO-C1-6烷基，则R不是非取代或者被氯、氟、甲基、甲氧基、三氟甲基或氨基取代的苯甲基；或者-(CH2)1-4-噻吩基。
5、根据权利要求1所述的化合物，其特征在于其中所述的化合物选自：
8-氨基-4-环己基氨基-喹啉-3-羧酸乙酯，
8-氨基-4-[(萘基-1-甲基)-氨基]-喹啉-3-羧酸乙酯，
8-氨基-4-[(吡啶基-2-甲基)-氨基]-喹啉-3-羧酸乙酯，
8-氨基-4-(3-吗啉-4--丙基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯，
8-氨基-4-[(苯并[1，3]-二氧戊环-5-甲基)-氨基]-喹啉-3-羧酸乙酯，
8-氨基-4-(1-甲氧基甲基-丙基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯，
8-氨基-4-丁基氨基-喹啉-3-羧酸乙酯，
8-氨基-4-异丁基氨基-喹啉-3-羧酸乙酯，
8-氨基-4-异丙基氨基-喹啉-3-羧酸乙酯，
8-氨基-4-(3-异丙氧基-丙基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯，
8-氨基-4-(2-甲氧基-乙基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯，
8-氨基-4-苯乙基氨基-喹啉-3-羧酸乙酯，
8-氨基-4-(3-苯丙基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯，
8-氨基-4-(4-苯丁基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯，
8-氨基-4-丙基氨基-喹啉-3-羧酸乙酯，
8-氨基-4-[2-(2-氨基苯基)-乙基氨基]-喹啉-3-羧酸乙酯，
8-氨基-4-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-喹啉-3-羧酸丙烯酯，
8-氨基-4-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-喹啉-3-羧酸丙酯，
8-氨基-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-喹啉-3-羧酸丙酯，
或他们适于药用的盐类。
6、根据权利要求1所述的化合物，其特征在于所述化合物选自：
8-氨基-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-喹啉-3-羧酸乙酯，
8-氨基-4-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯，
8-氨基-4-(3-异丙氧基-丙基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯，
8-氨基-4-(2-甲氧基-乙基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯，
或他们适于药用的盐类。
7、一种制备式1结构化合物及其适于药用的盐类的方法，其特征在于其包括如下步骤：
(1)将具有式2结构的化合物和具有式3结构的化合物在100～150℃，无溶剂的条件下加热反应，或在有机溶剂的沸点下反应以得到具有式4结构的化合物；
(2)在200℃～溶剂的沸点间加热反应，环化式4化合物以得到具有式5结构的化合物；
(3)式5化合物与磷酰氯，三氯化磷或五氯化磷反应制备式6的化合物，其中X为卤素；或者以式5化合物和磺酰氯或磷酰氯为底物，在有机溶剂中具有碱的情况下在-10℃～室温下反应，制备式6化合物，其中X为磺酸酯或磷酸酯；
(4)式6化合物和式7的胺在有机溶剂中，室温至溶剂沸点的温度间反应，制备式8化合物；
(5)以水和有机溶剂所组成的混合溶剂中的碱水解式8化合物得到如式9所示结构化合物；
(6)以化合物9及亚硫酰氯，磺酰氯或磷酰氯为反应底物，在有机溶剂中具有碱的情况下，在-10℃至室温下反应得到如式10所示结构的化合物；
(7)以化合物10、11为底物，在有机溶剂中在室温至溶剂沸点间反应，制备如式12所示的化合物；以及
(8)在有机溶剂中，在室温以金属催化剂与氢气还原式12化合物，制备式1a所示结构的化合物。
式1a
式2
Figure C038144110006C3
式3
Figure C038144110006C4
式4
式5
Figure C038144110006C6
式6
式7：RNH2
式8
式9
Figure C038144110007C2
式10
式11a：HOA
式11b：H2NA
式11c：HSA
Figure C038144110007C3
式12
其中R、R1、R2和A如权利要求1所定义，X为卤素、磺酸酯或磷酸酯。
8、一种制备式1b结构化合物及其适于药用的盐类的方法，其特征在于其包括如下步骤：
(1)将具有式2结构的化合物和具有式3结构的化合物在100～150℃，无溶剂的条件下加热反应，或在有机溶剂的沸点下反应以得到具有式4结构的化合物；
(2)在200℃～溶剂的沸点间加热反应，环化式4化合物以得到具有式5结构的化合物；
(3)式5化合物与磷酰氯，三氯化磷或五氯化磷反应制备式6的化合物，其中X为卤素；或者以式5化合物和磺酰氯或磷酰氯为底物，在有机溶剂中具有碱的情况下，在-10℃～室温下反应，制备式6化合物，其中X为磺酸酯或磷酸酯；
(4)式6化合物和式7的胺在有机溶剂中，室温至溶剂沸点的温度间反应，制备式8化合物；
(5)以水和有机溶剂所组成的混合溶剂中的碱水解式8化合物得到如式9所示结构化合物；
(6)以用于Curtius重排的化合物9与叠氮化钠或二苯基磷酰基迭氮化物和胺在有机溶剂中，沸点下反应，得到如式13所示结构的化合物；
(7)化合物13在有机溶剂中，在室温至溶剂沸点间与式14结构的取代磺酰氯化合物反应，制备如式15所示的化合物；以及
(8)在有机溶剂中，在室温以金属催化剂与氢气还原式15化合物，制备式1b所示结构的化合物。
Figure C038144110008C1
式1b
式2
Figure C038144110008C3
式3
式4
Figure C038144110008C5
式5
式6
式7：RNH2
Figure C038144110009C1
式8
Figure C038144110009C2
式9
Figure C038144110009C3
式13
Figure C038144110009C4
式14
式15
其中R、R1、R2和R3如权利要求1所定义，X为卤素、磺酸酯或磷酸酯。
9、一种制备具有式1c结构化合物及其适于药用盐类的方法，其特征在于其包括如下步骤：
(1)将具有式16结构的化合物和具有式17结构的化合物在100～150℃无溶剂的条件下加热反应，或在有机溶剂的沸点下反应以得到具有式18结构的化合物；
(2)在200℃～溶剂的沸点间加热反应，环化式18化合物以得到具有式19结构的化合物；
(3)式19化合物与磷酰氯，三氯化磷或五氯化磷反应制备式20的化合物，其中X为卤素；或者以式5化合物和磺酰氯或磷酰氯为底物，在有机溶剂中具有碱的情况下，在-10℃～室温下反应，制备式20化合物，其中X为磺酸酯或磷酸酯；
(4)式20化合物和式7的胺在有机溶剂中，在室温至溶剂沸点的温度间反应，制备式21化合物；以及
(5)在有机溶剂中，在室温以金属催化剂与氢气还原式21化合物，制备式1c所示结构的化合物。
式1c
Figure C038144110010C2
式16
Figure C038144110010C3
式17
式18
式19
Figure C038144110010C6
式20
Figure C038144110011C1
式21
式7：RNH2
其中R和R2如权利要求1所定义，X为卤素、磺酸酯或磷酸酯。
10、一种通过抑制caspase-3活力来治疗caspase相关疾病的药用组合物，其特征在于含有效量的式1结构的化合物或其适于药用的盐类，
Figure C038144110011C2
式1
其中，R、R1和R2如权利要求1定义。
11、根据权利要求10所述的药用组合物，其特征在于式1化合物选自：
8-氨基-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-喹啉-3-羧酸乙酯，
8-氨基-4-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯，
8-氨基-4-(3-异丙氧基-丙基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯，
8-氨基-4-(2-甲氧基-乙基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯，
及他们适于药用的盐类。
12、根据权利要求10所述的药用组合物，其特征在于与caspase相关的疾病为：阿尔茨海默症，亨廷顿舞蹈病，帕金森氏症，肌萎缩性脊髓侧索硬化，艾滋病，缺血性脑卒中，创伤性脑损伤，脊髓损伤或骨关节炎。
CNB038144115A 2002-04-30 2003-04-30 可用做caspase－3抑制剂的喹啉衍生物及其制备方法和药用组合物 Expired - Fee Related CN1304374C (zh)

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