CN1856467A - 用作嗜中性白细胞弹性蛋白酶抑制剂的2－吡啶酮衍生物及其用途 - Google Patents

用作嗜中性白细胞弹性蛋白酶抑制剂的2－吡啶酮衍生物及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供了新颖的式(I)的化合物以及其光学异构体、外消旋体以及互变体，以及其可药用盐，其中R1、R2、R4、R5、G1、G2、L、Y和n如说明书中定义；以及其制备方法、包含这些化合物的组合物以及其在治疗中的用途。所述的化合物为嗜中性白细胞弹性蛋白酶抑制剂。

Description

用作嗜中性白细胞弹性蛋白酶抑制剂的2-吡啶酮衍生物及其用途
发明领域
本发明涉及新颖的2-吡啶酮衍生物，其制备方法，包括所述化合物的药物组合物及其在治疗中的用途。
发明背景
弹性蛋白酶可能为体内最具破坏性的酶，具有降解几乎所有结缔组织成分的能力。不受控制的弹性蛋白酶的蛋白酶解分解参与许多病理性状况。人嗜中性白细胞弹性蛋白酶(hNE)，为丝氨酸蛋白酶的糜蛋白酶超家族的成员，是一种储存在嗜中性白细胞嗜天青颗粒中的33-KDa酶。在嗜中性白细胞中，NE的浓度超过5mM，并且据估计其细胞总量高达3pg。一旦激活，NE快速从颗粒中释放到细胞外空间，一部分结合至嗜中性白细胞浆膜上(参见Kawabat等2002，Eur.J.Pharmacol.451，1-10)。NE的主要细胞内生理功能是降解由嗜中性白细胞吞噬的外源性有机分子，其中细胞外弹性蛋白酶的主要靶标为弹性蛋白(Janoff和Scherer，1968，J.Exp.Med.128，1137-1155)。与其他的蛋白酶(例如，蛋白酶3)相比，NE独特之处在于其具有降解几乎所有的细胞外基质和关键的胞浆蛋白的能力(参见Kawabat等，2002，Eur.J.Pharmacol.451，1-10)。其降解广泛的细胞外基质蛋白如弹性蛋白、3型和4型胶原层粘连蛋白、纤维连接蛋白、细胞因子等。(Ohbayashi，H.，2002，ExpertOpin.Investig.Drugs，11，965-980)。NE是见于慢性肺病包括上皮损伤中的许多病理变化的主要共有介质(Stockley，R.A.1994，Am.J.Resp.Crit.Care Med.150，109-113)。
由于Laurell和Eriksson报道了慢性气流阻塞和肺气肿与血清α1-抗胰蛋白酶有关(Laurell和Eriksson，1963，Scand.J.Clin.Invest.15，132-140)，在几乎在40年以前就已经确立NE的破坏性作用。随后证实了α1-抗胰蛋白酶是最重要的内源性人NE抑制剂。据信人NE和内源性抗性蛋白酶之间的不平衡引起肺组织中的过量的人NE，这被认为是慢性阻塞性肺病(COPD)中的主要致病因素。过量的人NE显示出显著的破坏性，并积极地参与破坏正常的肺结构，然后导致呼吸空间的不可逆增大，正如在肺气肿中主要见到的。在α1-蛋白酶抑制剂-缺乏的小鼠中，募集至肺中的嗜中性白细胞的增加，这与增加的肺弹性蛋白酶负荷和肺气肿相关(Cavarra等，1996，Lab.Invest.75，273-280)。支气管肺泡灌洗液中具有较高水平NE-α1蛋白酶抑制剂复合物的个体与较低水平的那些个体相比，显示出显著的肺功能加速下降(Betsuyaku等2000，Respiration，67，261-267)。在大鼠中通过导管滴注人NE引起急性期的肺出血、嗜中性白细胞聚集以及慢性期的肺气肿变化(Karaki等，2002，Am.J.Resp.Crit.Care Med.，166，496-500)。研究已经表明仑鼠中NE引起的急性期的肺气肿以及肺出血可通过用NE抑制剂的预处理而得到抑制(Fujie等，1999，Inflamm.Res.48，160-167)。
嗜中性白细胞-主导的气道炎症和气道粘液阻塞为COPD包括囊性纤维化以及慢性支气管炎的主要病理特征。NE削弱粘蛋白的产生，引起气道的粘液阻塞。据报道NE增加主要呼吸粘蛋白基因MUC5AC的表达(Fischer，B.M&Voynow，2002，Am.J.Respir.Cell Biol.，26，447-452)。对豚鼠经气雾剂施用NE在接触20分钟之内产生广泛的上皮损伤(Suzuki等，1996，Am.J.Resp.Crit.Care Med.，153，1405-1411)。此外，NE减轻体外人呼吸上皮细胞的纤毛鞭打频率(Smallman等，1984，Thorax，39，663-667)，这与见于COPD病人中的下降的粘液纤毛清除相一致(Currie等，1984，Thorax，42，126-130)。将NE滴注入气道导致仓鼠中粘液腺体增生(Lucey等，1985，Am.Resp.Crit.Care Med.，132，362-366)。NE的作用也见于哮喘中的粘液分泌过多。在过敏原增敏豚鼠急性哮喘模型中，NE抑制剂防止杯状细胞脱粒以及粘液分泌过多(Nadel等，1999，Eur.Resp.J.，13，190-196)。
也已经表明NE在肺纤维化的致病机理中发挥作用。NE：α1-蛋白酶抑制剂复合物在肺纤维化病人的血清中水平上升，这与这些病人的临床参数相关(Yamanouchi等，1998，Eur.Resp.J.11，120-125)。在人肺纤维化的鼠科模型中，NE抑制剂降低博来霉素-诱导的肺纤维化(Taooka等，1997，Am.J.Resp.Crit.Care Med.，156，260-265)。此外，研究者表明NE缺乏小鼠对博来霉素-诱导的肺纤维化有抗性(Dunsmore等，2001，Chest，120，35S-36S)。发现在发展为ARDS的病人中，血浆NE水平升高，暗示NE在早期ARDS疾病致病机理中的重要作用(Donnelly等，1995，Am.J.Res.Crit.Care Med.，151，428-1433)。肺癌症区域可见增加的抗性蛋白酶以与抗性蛋白酶复合的NE(Marchandise等，1989，Eur.Resp.J.2，623-629)。最近的研究表明NE基因的启动子区域的多态性与肺癌症的发展有关(Taniguchi等，2002，Clin.癌症Res.，8，1115-1120。
实验动物中由内毒素引起的急性肺损伤与NE的水平升高有关(Kawabata，等，1999，Am.J.Resp.Crit.Care，161，2013-2018)。小鼠中经气管内注射脂多糖引起的急性肺炎的支气管肺泡灌洗液中的NE活性升高，其可被NE抑制剂显著地抑制(Fujie等，1999，Eur.J.Pharmacol.，374，117-125；Yasui，等，1995，Eur.Resp.J.，8，1293-1299)。在离体的灌注兔肺中，NE也在由肿瘤坏死因子α(TNFα)和卟啉醇肉豆蔻酸乙酸酯(PMA)诱导的急性肺损伤中观察到的嗜中性白细胞-诱导的肺微血管的渗透性的增加中发挥重要作用(Miyazaki等，1998，Am.J.Respir.Crit.Care Med.，157，89-94)。
研究暗示NE也在monocrotoline-诱导的肺血管壁增厚以及心脏肥大中发挥作用(Molteni等，1989，Biochemical Pharmacol.38，2411-2419)。丝氨酸弹性蛋白酶抑制剂逆转野百合碱-诱导的肺动脉高压以及大鼠肺动脉的重塑(Cowan等，2000，Nature Medicine，6，698-702)。最近的研究已经表明丝氨酸弹性蛋白酶，即，NE或血管弹性蛋白酶对豚鼠中由吸烟诱导的小肺动脉的肌化非常重要(Wright等，2002，Am.J.Respir.Crit.Care Med.，166，954-960)。
在实验性脑缺血损伤(Shimakura等，2000，Brain Research，858，55-60)、缺血-再灌注肺损伤(Kishima等，1998，Ann.Thorac.Surg.65，913-918)和大鼠心脏的心肌缺血中，NE发挥重要作用(Tiefenbacher等，1997，Eur.J.Physiol.，433，563-570)。在炎性肠病，例如，节段性回肠炎和溃疡性结肠炎中，血浆中人NE水平显著高于正常水平(Adeyemi等，1985，Gut，26，1306-1311)。此外，也已认为NE参与类风湿性关节炎的致病机理(Adeyemi等，1986，Rheumatol.Int.，6，57)。小鼠中胶原诱导的关节炎的发展可被NE抑制剂抑制(Kakimoto等，1995，Cellular Immunol.165，26-32)。
因此，已经公知人NE为最具破坏性丝氨酸蛋白酶之一并参与多种炎性疾病。重要的内源性人NE抑制剂为α1-抗胰蛋白酶。据信人NE和抗性蛋白酶之间的不平衡引起过量的人NE，从而导致不受控制的组织破坏。蛋白酶/抗性蛋白酶平衡可被不足的α1-抗胰蛋白酶破坏，或者通过氧化剂如吸烟引起的失活或遗传失能导致不能产生足量的血清水平。人NE参与促进或恶化许多疾病如肺气肿、肺纤维化、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、缺血再灌注损伤、类风湿性关节炎和肺动脉高压。
WO 02/053543公开了对大麻素2-型受体具有亲和力的吡啶酮衍生物。
本发明公开了新颖的2-吡啶酮衍生物，其为人嗜中性白细胞弹性蛋白酶(human neutrophil elastase)以及同源性丝氨酸蛋白酶如蛋白酶3和胰腺弹性蛋白酶的抑制剂，并因此可用于治疗。
发明公开
本发明提供了式(I)的化合物
Figure A20048002751700101
其中：
Y表示CR3或N；
R1表示H或C1-6烷基；
R2表示：
i)CN、NO2、OH、OSO2R47、O-C2-6烷酰基、CO2R47、CHO或C2-6烷酰基；或
ii)C1-6烷氧基，任选被OH、C1-6烷氧基、CN、NR54R55、CONR54R55、OCOR47或一或多个F原子取代；或
iii)C3-6饱和的或部分不饱和的环烷基，任选还被C1-6烷基取代；或
iv)C4-7饱和的或部分不饱和的杂环，包含1～3个独立地选自O、S(O)m和NR62的杂原子，任选还被C1-6烷基取代；或
v)CONR48R49、CONR50NR48R49、C(＝NOR52)R53、C(＝NH)NHOR52或NR48R49；或
vi)C2-6链烯基或C2-6炔基；所述的链烯基或炔基任选还被C1-6烷氧基或苯基或包含1～3个独立地选自O、S和N的杂原子的5-或6-员杂芳环取代；所述的苯基或杂芳环任选还被卤素、CN、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；或
vii)C1-6烷基，被一或多个F原子取代；或
viii)C1-6烷基，被一或多个选自下述的基团取代：卤素、OH、氧代、叠氮基、NR48R49、C1-6烷氧基和被一或多个F原子取代的C1-6烷氧基；或
ix)C1-6烷基，被苯基或包含1～3个独立地选自O、S和N杂原子的5-或6-员杂芳环取代；所述的苯基或杂芳环任选还被卤素、CN、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；
R48和R49独立地表示H、OH、Cl-6烷氧基、C3-6环烷基、CHO、C2-6烷酰基、CO2R50、C(X)NR63R64或C1-6烷基；所述的烷基任选还被OH、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、CN或苯基或包含1～3个独立地选自O、S和N杂原子的5-或6-员杂芳环取代；所述的烷酰基任选还被CN取代；
X表示O或S；
或基团NR48R49一起表示任选包括一个选自O、S和NR56的其他杂原子的饱和的或部分不饱和的5～7员氮杂环；所述的氮杂环任选还被一或多个选自OR57和C1-4烷基的取代基取代；所述的烷基任选还被OR57取代；
R3表示H或F；
G1表示苯基或包含1～3个独立地选自O、S和N杂原子的5-或6-员杂芳环；
R5表示H、卤素、C1-6烷基、CN、C1-6烷氧基、NO2、NR14R15、被一或多个F原子取代的C1-3烷基或被一或多个F原子取代的C1-3烷氧基；
R14和R15独立地表示H或C1-3烷基；所述的烷基任选还被一或多个F原子取代；
n表示整数1、2或3并且当n表示2或3的时候，各R5基团独立地选择；
R4表示H或C1-6烷基；所述的烷基任选还被OH或C1-6烷氧基取代；
或R4和L结合一起以使基团-NR4L表示任选包括一个选自O、S和NR16的其他杂原子的5～7员氮杂环；所述的环任选还被C1-6烷基或NR60R61取代；所述的烷基任选还被OH取代；
L表示化学键、O、NR29或C1-6烷基；所述的烷基任选包括选自O、S和NR16的杂原子；并且所述的烷基任选还被OH或OMe取代；
G2表示单环体系，选自：
i)苯基或苯氧基，
ii)包含1～3个独立地选自O、S和N杂原子的5或6员杂芳环，，
iii)C3-6饱和的或部分不饱和的环烷基，或
iv)包含1或2个独立地选自O、S(O)p和NR17的杂原子并任选还包括羰基的C4-7饱和的或部分不饱和的杂环；或
G2表示二环体系，其中两个环中的每一个独立地选自：
i)苯基，
ii)5或6员杂芳环，包含1～3个独立地选自O、S和N的杂原子，
iii)C3-6饱和的或部分不饱和的环烷基，或
iv)C4-7饱和的或部分不饱和的杂环，包含1或2个独立地选自O、S(O)p和NR17的杂原子并任选还包括羰基；
并且所述的两个环或者稠合在一起，或直接连接在一起或被选自O、S(O)q或CH2的连接基团分隔开，
所述的单环或二环体系任选还被1～3个独立地选自下述基团中的取代基取代：CN、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、NR18R19、NO2、OSO2R38、CO2R20、C(＝NH)NH2、C(O)NR21R22、C(S)NR23R24、SC(＝NH)NH2、NR31C(＝NH)NH2、S(O)sR25、SO2NR26R27、被一或多个F原子取代的C1-3烷氧基以及被SO2R39或被一或多个F原子取代的C1-3烷基；
或
当L不表示化学键的时候，G2还可表示H；
在每次出现的时候，m、p、q、s和t独立地表示整数0、1或2；
R18和R19独立地表示H、C1-6烷基、甲酰基、C2-6烷酰基、S(O)tR32或SO2NR33R34；所述的烷基任选还被卤素、CN、C1-4烷氧基或CONR41R42取代；
R25表示H、C1-6烷基或C3-6环烷基；所述的烷基任选还被一或多个独立地选自下列基团的取代基取代：OH、CN、CONR35R36、CO2R37、OCOR40、C3-6环烷基、包含1或2个独立地选自O、S(O)p和NR43杂原子的C4-7饱和的杂环以及苯基或包含1～3个独立地选自O、S和N杂原子的5或6员杂芳环；所述的芳香环任选还被一或多个独立地选自下列基团的取代基取代：卤素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OH、CONR44R45、CO2R46、S(O)sR65和NHCOCH3；
R32表示H、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R16、R17、R20、R21、R22、R23、R24、R26、R27、R29、R31、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R50、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R60、R61、R62、R63、R64和R65独立地表示H或C1-6烷基；
以及其可药用盐。
式(I)化合物可以对映体和/或互变体的形式存在。应该理解为所有的对映体、非对映体、外消旋体、互变体及其混合物都包括在本发明的范围之内。
除非另有说明，这里所指的术语″C1-6烷基″表示具有1～6个碳原子的直链或支链链烷基。所述基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基以及己基。术语″C1-3烷基″和″C1-4烷基″可作类似的解释。
“被一或多个F原子取代的C1-3烷基”的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、1，1-二氟乙基、五氟乙基和3，3，3-三氟丙基。
除非另有说明，这里的术语″C1-6烷氧基″表示键连氧取代基的具有1～6个碳原子的直链或支链链烷基。所述基团的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和仲丁氧基。术语″C1-3烷氧基″和″C1-4烷氧基″可作类似的解释。
“被一或多个F原子取代的C1-6烷氧基”的实例包括氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基和3，3，3-三氟丙氧基。
除非另有说明，这里的术语″C2-6烷酰基″表示通过羰基键连至分子的具有1～5个碳原子的直链或支链链烷基。所述基团的实例包括乙酰基、丙酰基和新戊酰基。
除非另有说明，这里的术语″卤素″表示氟、氯、溴和碘。
包含1～3个独立选自O、S和N的杂原子的5或6员杂芳环的实例包括呋喃、噻吩、吡咯、唑、二唑、异唑、咪唑、噻唑、三唑、噻二唑、吡啶、嘧啶和吡嗪。
除非另有说明，这里的术语“C3-6饱和的或部分不饱和的环烷基”表示任选包含一或多个双键的3～6员非芳香碳环。实例包括环丙基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基。术语“5-或6-员饱和的或部分不饱和的环烷基环”可作类似的解释。
除非另有说明，这里的术语“包含一个或两个独立地选自O、S(O)p和NR17的杂原子并任选包含羰基的C4-7饱和的或部分不饱和的杂环”表示4～7员非芳香的杂环，任选包含一或多个双键并任选包含羰基。实例包括四氢呋喃、硫代环戊烷1，1-二氧化物、四氢吡喃、4-氧代-4H-吡喃、吡咯烷、吡咯啉、咪唑烷、1，3-二氧环戊烷、哌啶、哌嗪、吗啉、全氢氮杂庚因、吡咯烷酮和哌啶酮。术语“包含一个独立地选自O、S和NR13的杂原子的5-或6-员饱和的或部分不饱和的杂环”以及“包含1～3个独立地选自O、S(O)m和NR62杂原子的C4-7饱和的或部分不饱和的杂环”可作类似的解释。
“任选包含一个选自O、S和NR16的其他杂原子的5～7员氮杂环”的实例包括吡咯烷、哌啶、吗啉、硫吗啉和哌嗪。
在L的定义中，“C1-6烷基；所述的烷基任选包含选自O、S和NR16的杂原子”包括1～6个碳原子的直链或支链链排列，其中任何两个碳原子任选被O、S或NR16分开。因此该定义包括，例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、六亚甲基、乙基亚乙基、-CH2CH2O-CH2-、-CH2CH2O-CH2-CH2-、-CH2CH2S-和-CH2CH2NR16-。
其中两个环或者稠合在一起，或直接连接在一起或被选自O、S(O)q或CH2的连接基分离开的二环体系的实例包括联苯基、噻吩基苯基、吡唑基苯基、苯氧基苯基、萘基、茚满基、喹啉基、四氢喹啉基、苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、异喹啉基、色满基、茚基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基(isocromanyl)、3H-吲哚基、1H-吲唑基、quinuclidyl、四氢萘基、二氢苯并呋喃基、吗啉-4-基苯基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基、1，1-氧化-2，3-二氢-1-苯并噻吩基、2，3-二氢-1，4-苯并二氧环己烯基以及3，4-二氢-异色烯基。
在一个实施方案中，式(I)中的Y表示CR3。在另一个实施方案中，Y表示N。
在一个实施方案中，式(I)中的R1表示C1-6烷基。在另一个实施方案中，R1表示CH3。
在一个实施方案中，式(I)中的R2表示CONR48R49。在另一个实施方案中，R3表示C1-6烷氧基或被OH取代的C1-6烷氧基，或被一或多个F原子取代的C1-6烷氧基。在另一个实施方案中，R2表示被一或多个F原子取代的C1-6烷基或被OH、NR48R49、C1-6烷氧基或被一或多个F原子取代的C1-6烷氧基取代的C1-6烷基。
在一个实施方案中，式(I)中的R3表示H。
在一个实施方案中，式(I)中的G1表示苯基或吡啶基。在另一个实施方案中，式(I)中的G1表示苯基。
在一个实施方案中，式(I)中的R5表示卤素、C1-6烷基、CN或被一或多个F原子取代的C1-3烷基。在另一个实施方案中，式(I)中的R5表示Cl、CH3、CN或CF3。
在一个实施方案中，n表示整数1。
在另一个实施方案中，式(I)中的G1表示苯基、R5表示CF3并且n表示整数1。
在一个实施方案中，R4表示H。
在一个实施方案中，L表示C1-6烷基(C1-6亚烷基)。在另一个实施方案中，L表示-CH2-。在另一个实施方案中，L表示NR29且R29表示H。
在一个实施方案中，G2表示任选取代的单环体系，所述的单环体系选自：
i)苯基，
ii)包含1～3个独立地选自O、S和N的杂原子的5或6员杂芳环，
iii)C3-6饱和的或部分不饱和的环烷基，或
iv)包含1或2个独立地选自O、S(O)p和NR17的杂原子并任选还包括羰基的C4-7饱和的或部分不饱和的杂环。
在另一个实施方案中，G2表示任选取代的苯基。在另一个实施方案中，G2表示被OSO2R38、S(O)sR25、SO2NR26R27、NR18R19(其中R18和R19中至少一个表示S(O)tR32或SO2NR33R34)或被SO2R39取代的C1-3烷基取代的苯基。在另一个实施方案中，G2表示被S(O)sR25取代的苯基并且R25表示C1-6烷基或C3-6环烷基且s表示整数2。
在另一个实施方案中，G2表示任选取代的二环体系，其中两个环中的每一个独立地选自：
i)苯基，
ii)包含1～3个独立地选自O、S和N的杂原子的5或6员杂芳环，
iii)C3-6饱和的或部分不饱和的环烷基，或
iv)包含1或2个独立地选自O、S(O)p和NR17的杂原子并任选还包括羰基的C4-7饱和的或部分不饱和的杂环；
并且所述的两个环或者稠合在一起，或直接连接在一起或被选自O、S(O)q或CH2的连接基团分隔开。
在一个实施方案中，式(I)中的Y表示CR3且R3表示H；R1表示C1-6烷基；R2表示CONR48R49或任选被取代的C1-6烷氧基或被取代的C1-6烷基；G1表示苯基；R5表示卤素、C1-6烷基、CN或被一或多个F原子取代的C1-3烷基；R4表示H；L表示C1-6烷基；且G2表示任选取代的单环体系，选自：
i)苯基，
ii)包含1～3个独立地选自O、S和N的杂原子的5或6员杂芳环，，
iii)C3-6饱和的或部分不饱和的环烷基，或
iv)包含1或2个独立地选自O、S(O)p和NR17的杂原子并任选还包括羰基的C4-7饱和的或部分不饱和的杂环。
在一个实施方案中，式(I)中的Y表示CR3且R3表示H；R1表示C1-6烷基；R2表示CONR48R49或任选被取代的C1-6烷氧基或被取代的C1-6烷基；G1表示苯基；R5表示卤素、C1-6烷基、CN或被一或多个F原子取代的C1-3烷基；R4表示H；L表示C1-6烷基；且G2表示苯基，被OSO2R38、S(O)sR25、SO2NR26R27、NR18R19(其中R18和R19中至少一个表示S(O)tR32或SO2NR33R34)或被SO2R39取代的C1-3烷基取代。
在一个实施方案中，式(I)中的Y表示CR3且R3表示H；R1表示甲基；R2表示CONR48R49或任选被取代的C1-6烷氧基或被取代的C1-6烷基；G1表示苯基；R5表示Cl、CH3、CN或CF3；R4表示H；L表示C1-6烷基；且G2表示苯基，被OSO2R38、S(O)sR25、SO2NR26R27、NR18R19(其中R18和R19中至少一个表示S(O)tR32或SO2NR33R34)或被SO2R39取代的C1-3烷基取代。
在一个实施方案中，式(I)中的Y表示CR3且R3表示H；R1表示甲基；R2表示CONR48R49；G1表示苯基；R5表示Cl、CH3、CN或CF3；R4表示H；L表示C1-3烷基；且G2表示被S(O)sR25取代的苯基，且R25表示C1-6烷基或C3-6环烷基且s表示整数2。
在一个实施方案中，式(I)中的Y表示CR3且R3表示H；R1表示甲基；R2表示任选取代的C1-6烷氧基；G1表示苯基；R5表示Cl、CH3、CN或CF3；R4表示H；L表示C1-3烷基；且G2表示被S(O)sR25取代的苯基，且R25表示C1-6烷基或C3-6环烷基且s表示整数2。
在一个实施方案中，式(I)中的Y表示CR3且R3表示H；R1表示甲基；R2表示取代的C1-6烷基；G1表示苯基；R5表示Cl、CH3、CN或CF3；R4表示H；L表示C1-3烷基；且G2表示被S(O)sR25取代的苯基，且R25表示C1-6烷基或C3-6环烷基且s表示整数2。
在一个实施方案中，式(I)中的Y表示CR3或N；R1表示H或C1-6烷基；R2表示CN、NO2、OH、CO2R47、CHO、C2-6烷酰基、C1-6烷氧基、被一或多个F原子取代的C1-6烷氧基、C3-6饱和的或部分不饱和的环烷基、包含1～3个独立地选自O、S(O)m和NR62杂原子的C4-7饱和的或部分不饱和的杂环、CONR48R49、CONR50NHR51、C(＝NOR52)R53、NR58R59、C2-6链烯基或C2-6炔基；所述的链烯基或炔基任选还被C1-6烷氧基或苯基或包含1～3个独立地选自O、S和N杂原子的5-或6-员杂芳环取代；所述的苯基或杂芳环任选还被卤素、CN、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；或R2表示被一或多个F原子取代的C1-6烷基；或C1-6烷基，被OH、NR58R59、C1-6烷氧基或被一或多个F原子取代的C1-6烷氧基取代；或C1-6烷基，被苯基或包含1～3个独立地选自O、S和N杂原子的5-或6-员杂芳环取代；所述的苯基或杂芳环任选还被卤素、CN、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；R48表示H、OH、C1-6烷氧基或C1-6烷基；所述的烷基任选还被OH、C1-4烷氧基或NR54R55取代；R49表示H或C1-6烷基；所述的烷基任选还被OH、C1-4烷氧基或NR54R55取代；或基团NR48R49一起表示任选包括一个选自O、S和NR56的其他杂原子的5～7员氮杂环；所述的氮杂环任选还被OR57或C1-4烷基取代；所述的烷基任选还被OR57取代；R58和R59独立地表示H、C1-6烷基、NR60R61或CONR63R64；或基团NR58R59一起表示任选包括一个选自O、S和NR56的其他杂原子的5～7员氮杂环；所述的氮杂环任选还被OR57或C1-4烷基取代；所述的烷基任选还被OR57取代；R51表示任选还被CN取代的C2-4烷酰基，或R51表示C(X)NH2其中X表示O或S；R3表示H或F；G1表示苯基或包含1～3个独立地选自O、S和N杂原子的5-或6-员杂芳环；R5表示H、卤素、C1-6烷基、CN、C1-6烷氧基、NO2、NR14R15、被一或多个F原子取代的C1-3烷基或被一或多个F原子取代的C1-3烷氧基；R14和R15独立地表示H或C1-3烷基；所述的烷基任选还被一或多个F原子取代；n表示整数1、2或3并且当n表示2或3的时候，各R5基团独立地选择；R4表示H或C1-6烷基；所述的烷基任选还被OH或C1-6烷氧基取代；或R4和L结合一起以使基团-NR4L表示任选包括一个选自O、S和NR16的其他杂原子的5～7员氮杂环；L表示化学键、O、NR29或C1-6烷基；所述的烷基任选包括选自O、S和NR16的杂原子；并且所述的烷基任选还被OH或OMe取代；G2表示单环体系，选自：
i)苯基或苯氧基，
ii)包含1～3个独立地选自O、S和N的杂原子的5或6员杂芳环，
iii)C3-6饱和的或部分不饱和的环烷基，或
iv)包含1或2个独立地选自O、S(O)p和NR17的杂原子并任选还包括羰基的C4-7饱和的或部分不饱和的杂环；或
G2表示二环体系，其中两个环中的每一个独立地选自：
i)苯基，
ii)包含1～3个独立地选自O、S和N的杂原子的5或6员杂芳环，
iii)C3-6饱和的或部分不饱和的环烷基，或
iv)包含1或2个独立地选自O、S(O)p和NR17的杂原子并任选还包括羰基的C4-7饱和的或部分不饱和的杂环；
并且所述的两个环或者稠合在一起，或直接连接在一起或被选自O、S(O)q或CH2的连接基团分隔开；所述的单环或二环体系任选还被1～3独立地选自下述基团中的取代基取代：CN、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、NR18R19、NO2、OSO2R38、CO2R20、C(＝NH)NH2、C(O)NR21R22、C(S)NR23R24、SC(＝NH)NH2、NR31C(＝NH)NH2、S(O)sR25、SO2NR26R27、被一或多个F原子取代的C1-3烷氧基和被SO2R39或被一或多个F原子取代的C1-3烷基；或当L不表示化学键的时候，G2还可表示H；m、p、q、s和t独立地表示整数0、1或2；R18和R19独立地表示H、C1-6烷基、甲酰基、C2-6烷酰基、S(O)tR32或SO2NR33R34；所述的烷基任选还被卤素、CN、C1-4烷氧基或CONR41R42取代；R25表示H、C1-6烷基或C3-6环烷基；所述的烷基任选还被一或多个独立地选自下列基团的取代基取代：OH、CN、CONR35R36、CO2R37、OCOR40、C3-6环烷基、包含1或2个独立地选自O、S(O)p和NR43杂原子的C4-7饱和的杂环以及苯基或包含1～3个独立地选自O、S和N杂原子的5或6员杂芳环；所述的芳香环任选还被一或多个独立地选自下列基团的取代基取代：卤素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OH、CONR44R45、CO2R46、S(O)sR65和NHCOCH3；R32表示H、C1-6烷基或C3-6环烷基；以及R16、R17、R20、R21、R22、R23、R24、R26、R27、R29、R31、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R50、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R60、R61、R62、R63、R64和R65独立地表示H或C1-6烷基；
另一方面，本发明具体地提供了如在实施例中记载的任何化合物，或游离碱形式或其可药用盐。
具体的化合物包括：
5-氰基-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-5-硝基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-(1-丁氧基乙烯基)-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-乙酰基-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(1E)-N-甲氧基乙亚氨基]-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(1E)-N-羟基乙亚氨基]-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-5-(吡啶-3-基乙炔基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-5-(2-吡啶-3-基乙基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-5-乙烯基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
乙基2-甲基-5-({[4-(甲基磺酰基)苄基]氨基}羰基)-6-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，6-二氢吡啶-3-甲酸酯；
5-(4-甲烷磺酰基-苄基氨基甲酰基)-2-甲基-6-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，6-二氢-吡啶-3-羧酸；
6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3，5-二羧酸5-二甲基酰胺3-(4-甲烷磺酰基-苄基酰胺)；
6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3，5-二羧酸5-酰胺3-(4-甲烷磺酰基-苄基酰胺)；
6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3，5-二羧酸3-(4-甲烷磺酰基-苄基酰胺)5-甲基酰胺；
6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3，5-二羧酸5-[(2-羟基-乙基)-甲基-酰胺]3-(4-甲烷磺酰基-苄基酰胺)；
6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3，5-二羧酸3-(4-甲烷磺酰基-苄基酰胺)5-(甲基-丙基-酰胺)；
6-甲基-2-氧代-5-(吡咯烷-1-羰基)-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3，5-二羧酸3-(4-甲烷磺酰基-苄基酰胺)；
6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3，5-二羧酸5-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-酰胺]3-(4-甲烷磺酰基-苄基酰胺)；
5-((2R)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-羰基)-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸3-(4-甲烷磺酰基-苄基酰胺)；
5-(3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3，5-二羧酸3-(4-甲烷磺酰基-苄基酰胺)；
N3-[(1，1-二氧代-2，3-二氢-1-苯并噻吩-5-基)甲基]-N5，N5，6-三甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3，5-二甲酰胺；
5-(N1-乙酰基-肼基羰基)-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲烷磺酰基-苄基酰胺；
5-[N1-(2-氰基-乙酰基)-肼基羰基]-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲烷磺酰基-苄基酰胺；
5-{[2-(氨基硫代羰基)肼基]羰基}-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-肼基羰基-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲烷磺酰基-苄基酰胺；
5-({2-[(乙基氨基)羰基]肼基}羰基)-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-({2-[(N，N-二甲基氨基)羰基]肼基}羰基)-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-(3，3-二甲基-脲基)-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲烷磺酰基-苄基酰胺；
6-甲基-5-(3-甲基-脲基)-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲烷磺酰基-苄基酰胺；
6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-5-脲基-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲烷磺酰基-苄基酰胺；
5-氨基-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲烷磺酰基-苄基酰胺；
6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-5-丙酰基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-甲酰基-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-5-(3-氧代丁基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-乙酰基-N-[4-(异丙基磺酰基)苄基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-乙酰基-1-(3-氰基-苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲烷磺酰基-苄基酰胺；
5-乙酰基-1-(3-氯-苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲烷磺酰基-苄基酰胺；
5-乙酰基-6-甲基-2-氧代-1-m-甲苯基-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲烷磺酰基-苄基酰胺；
5-(1-羟基乙基)-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-(1-叠氮基乙基)-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-5-(1-吗啉-4-基乙基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-(1-羟基丙基)-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-(1-羟基乙基)-N-[4-(异丙基磺酰基)苄基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-[4-(环丙基磺酰基)苄基]-5-甲酰基-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基1-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(E)-(甲氧基亚胺基)甲基]-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-(羟基甲基)-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(二甲基氨基)甲基]-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
6-甲基-5-[(甲基氨基)甲基]-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-5-(吗啉-4-基甲基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-{[(2-呋喃基甲基)氨基]甲基}-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(环丙基氨基)甲基]-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-{[(2-羟基丙基)氨基]甲基}-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(环戊基氨基)甲基]-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-{[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]甲基}-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-5-(吡咯烷-1-基甲基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-{[甲氧基(甲基)氨基]甲基}-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-{[(氰基甲基)氨基]甲基}-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-{[(环丙基甲基)氨基]甲基}-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(3-羟基吡咯烷-1-基)甲基]-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-(2-羟基乙氧基)-N-[4-(异丙基磺酰基)苄基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
2-甲基-5-({[4-(甲基磺酰基)苄基]氨基}羰基)-6-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，6-二氢吡啶-3-基乙酸酯；
5-甲氧基-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-(3-甲氧基丙氧基)-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
2-甲基-5-({[4-(甲基磺酰基)苄基]氨基}羰基)-6-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，6-二氢吡啶-3-基甲烷磺酸酯；
5-乙氧基-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-(2-羟基乙氧基)-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-(氰基甲氧基)-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
2-({2-甲基-5-({[4-(甲基磺酰基)苄基]氨基}羰基)-6-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，6-二氢吡啶-3-基}氧基)乙基乙酸酯；
5-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基]-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-(2-氨基乙氧基)-N-[4-(异丙基磺酰基)苄基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-(乙酰基氨基)-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-[4-(异丙基磺酰基)苄基]-6-甲基-5-[3-(甲基氨基)丙氧基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-(1-甲氧基乙基)-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-(2-溴-1-甲氧基乙基)-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-(1-异丙氧基乙基)-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-(N1-异丁酰基-肼基羰基)-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲烷磺酰基-苄基酰胺；
N5-甲氧基-6-甲基-N3-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3，5-二甲酰胺；
N5-甲氧基-N5，6-二甲基-N3-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3，5-二甲酰胺；
5-[(2，5-二甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)羰基]-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
6-甲基-N3-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-N5-吡咯烷-1-基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3，5-二甲酰胺；
6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-5-(哌啶-1-基羰基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
6-甲基-N3-[4-(甲基磺酰基)苄基]-N5-吗啉-4-基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3，5-二甲酰胺；
6-甲基-5-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
6-甲基-N3-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-N5-哌啶-1-基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3，5-二甲酰胺；
N5-(叔丁基)-N5，6-二甲基-N3-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3，5-二甲酰胺；
N5-丁基-N5，6-二甲基-N3-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3，5-二甲酰胺；
N5-乙基-N5-异丙基-6-甲基-N3-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3，5-二甲酰胺；
5-[N1-(甲酰基-肼基羰基]-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲烷磺酰基-苄基酰胺；
N1-[5-(4-甲烷磺酰基-苄基氨基甲酰基)-2-甲基-6-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，6-二氢-吡啶-3-羰基]-肼羧酸乙基酯；
5-({2-[(乙基氨基)硫代羰基]肼基}羰基)-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-(异唑烷-2-基羰基)-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3，5-二羧酸5-(甲氧基-甲基-酰胺)3-[4-(丙烷-2-磺酰基)-苄基酰胺]；
6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3，5-二羧酸3-(4-乙烷磺酰基-苄基酰胺)5-(甲氧基-甲基-酰胺)；
6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3，5-二羧酸3-(4-环丙烷磺酰基-苄基酰胺)5-(甲氧基-甲基-酰胺)；
6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3，5-二羧酸5-[(2-羟基-乙基)-酰胺]3-(4-甲烷磺酰基-苄基酰胺；
5-(异唑烷-2-羰基)-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)1，2二氢-吡啶-3-羧酸4-乙烷磺酰基-苄基酰胺；
5-(异唑烷-2-羰基)-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基苯基)1，2二氢吡啶-3-羧酸4-环丙烷磺酰基苄基酰胺；
5-(N-羟基氨基亚氨基)-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲烷磺酰基-苄基酰胺；
N3-(环己基甲基)-N5，N5，6-三甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3，5-二甲酰胺；
N5，N5，6-三甲基-2-氧代-N3-(吡啶-3-基甲基)-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氢吡啶-3，5-二甲酰胺；
N5，N5，6-三甲基-N3-(2-吗啉-4-基乙基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氢吡啶-3，5-二甲酰胺；
N5，N5，6-三甲基-N3-(3-吗啉-4-基丙基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氢吡啶-3，5-二甲酰胺；
N3-苄基-N5，N5，6-三甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢-吡啶-3，5-二甲酰胺；
N3-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-N5，N5，6-三甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氢吡啶-3，5-二甲酰胺；
N5，N5，6-三甲基-2-氧代-N3-(1-苯基乙基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3，5-二甲酰胺；
N5，N5，6-三甲基-2-氧代-N3-(2-苯基乙基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3，5-二甲酰胺；
N5，N5，6-三甲基-2-氧代-N3-[(2R)-2-苯基环丙基]-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氢吡啶-3，5-二甲酰胺；
N3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-N5，N5，6-三甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氢吡啶-3，5-二甲酰胺；
N3-[2-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)乙基]-N5，N5，6-三甲基-2-氧代-1-[3-(三氟-甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3，5-二甲酰胺；
5-{[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]羰基}-N，N，2-三甲基-6-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N3-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]-N5，N5，6-三甲基-2-氧代-1-[3-(三氟-甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3，5-二甲酰胺；
N5，N5，6-三甲基-N3-[3-(2-甲基哌啶-1-基)丙基]-2-氧代-1-[3-(三氟-甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3，5-二甲酰胺；
N5，N5，6-三甲基-N3-(1-萘基甲基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3，5-二甲酰胺；
N3-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-N5，N5，6-三甲基-2-氧代-1-[3-(三氟-甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3，5-二甲酰胺；
N3-(3，4-二氟苄基)-N5，N5，6-三甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3，5-二甲酰胺；
N3-(2-氯-4-氟苄基)-N5，N5，6-三甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氢吡啶-3，5-二甲酰胺；
N5，N5，6-三甲基-2-氧代-N3-(2-噻吩基甲基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3，5-二甲酰胺；
N3-(3，4-二氯苄基)-N5，N5，6-三甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3，5-二甲酰胺；
N3-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-N5，N5，6-三甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氢吡啶-3，5-二甲酰胺；
N3-(2-环己-1-烯-1-基乙基)-N5，N5，6-三甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氢吡啶-3，5-二甲酰胺；
N3-[1-(4-氯苯基)乙基]-N5，N5，6-三甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氢吡啶-3，5-二甲酰胺；
N5，N5，6-三甲基-2-氧代-N3-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]-1-[3-(三氟-甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3，5-二甲酰胺；
N5，N5，6-三甲基-2-氧代-N3-(吡啶-4-基甲基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3，5-二甲酰胺；
N，N，2-三甲基-6-氧代-5-[(4-苯基哌嗪-1-基)羰基]-1-[3-(三氟-甲基)苯基]-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N，N，2-三甲基-6-氧代-5-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)羰基]-1-[3-(三氟-甲基)苯基]-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N3-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基甲基)-N5，N5，6-三甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3，5-二甲酰胺；
4-{[({5-[(二甲基氨基)羰基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟-甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-基}羰基)氨基]甲基}苯甲酸甲基酯；
5-{[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}-N，N，2-三甲基-6-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N5，N5，6-三甲基-2-氧代-N3-[2-(2-噻吩基)乙基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3，5-二甲酰胺；
N5，N5，6-三甲基-2-氧代-N3-(4-苯氧基苄基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3，5-二甲酰胺；
N5，N5，6-三甲基-2-氧代-N3-(3-噻吩基甲基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3，5-二甲酰胺；
N3-[2-(4-叔丁基苯基)乙基]-N5，N5，6-三甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氢吡啶-3，5-二甲酰胺；
N3-{2-[4-(氨基磺酰基)苯基]乙基}-N5，N5，6-三甲基-2-氧代-1-[3-(三氟-甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3，5-二甲酰胺；
N5，N5，6-三甲基-2-氧代-N3-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氢吡啶-3，5-二甲酰胺；
N5，N5，6-三甲基-2-氧代-N3-苯氧基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢-吡啶-3，5-二甲酰胺；
N3-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-2-基甲基)-N5，N5，6-三甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3，5-二甲酰胺；
N3-[(6-氟-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-8-基)甲基]-N5，N5，6-三甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3，5-二甲酰胺；
N3-(1-苯并噻吩-3-基甲基)-N5，N5，6-三甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氢吡啶-3，5-二甲酰胺；
N5，N5，6-三甲基-2-氧代-N3-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]-1-[3-(三氟-甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3，5-二甲酰胺；
N5，N5，6-三甲基-N3-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2-氧代-1-[3-(三氟-甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3，5-二甲酰胺；
N5，N5，6-三甲基-2-氧代-N3-[(1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1-[3-(三氟-甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3，5-二甲酰胺；
N3-[(5-甲氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)甲基]-N5，N5，6-三甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3，5-二甲酰胺；
N3-(3-氮杂环庚-1-基丙基)-N5，N5，6-三甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3，5-二甲酰胺；
N3-(4-氰基苄基)-N5，N5，6-三甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3，5-二甲酰胺；
N5，N5，6-三甲基-2-氧代-N3-[3-(5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-4-基)丙基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3，5-二甲酰胺；
N3-{[(2R)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}-N5，N5，6-三甲基-2-氧代-1-[3-(三氟-甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3，5-二甲酰胺；
5-环丙基-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
6-甲基-5-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-(4，5-二氢-唑-2-基)-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲烷磺酰基-苄基酰胺；
5-环丙基-6-甲基-N-{[5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基]甲基}-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
以及其可药用盐。
本发明包括盐形式的式(I)化合物，尤其是酸加成盐。合适的盐包括那些与有机以及无机酸形成的盐。所述的酸加成盐通常为可药用的，尽管非可药用盐可用于制备以及纯化要求的化合物。因此，优选的盐包括那些与氢氯酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、甲磺酸以及苯磺酸形成的盐。
另一方面，本发明提供了制备式(I)化合物的方法，所述的方法包括：
a)将式(II)的化合物
Figure A20048002751700291
与R2的亲核等价物，如Cu(I)CN，烷基乙烯基醚，有机-锡化合物、有机硼酸、末端炔烃或醇和一氧化碳反应；
其中R1、R2、R4、R5、Y、G1、G2、L和n如式(I)中定义并且Hal表示卤素原子，优选地溴或碘；或
b)将式(XV)的化合物
其中R1、R2、R5、n、G1和Y如式(I)中定义且L1表示离去基，
与式(IX)的化合物或其盐反应
Figure A20048002751700302
其中R4、G2和L如式(I)中定义；
并且其中需要或必要地将得到的式(I)化合物，或其另一种盐转化成其可药用盐；或将一种式(I)化合物转化成另一种式(I)化合物；并且其中需要的时候将得到的式(I)化合物转化成其光学异构体的形式。
在方法(a)中，该反应在合适的温度，通常在50℃和150℃之间，在合适的溶剂如甲苯或N，N-二甲基甲酰胺中在过渡金属催化剂如钯存在下或在碱如碳酸钾存在下进行。
在方法(b)中，所述的反应在合适的温度，通常在0℃和溶剂的沸点之间在合适的溶剂如二氯甲烷或N-甲基吡咯烷酮中进行。所述的方法任选在碱存在和/或偶联剂如HATU、HOAT、HOBT或DIEA存在的条件下进行。合适的离去基L1包括OH和卤素。
本领域的普通技术人员将很容易地意识到许多式(I)的化合物还可利用其中最终的一步或多步涉及取代基R2的官能团交换的方法制备得到。一些这样的方法详细描述如下。这样的方法的其他的具体实例描述在本说明书的实施例部分。所有这样的方法构成了本发明的另一方面。
式(I)的化合物，其中R2表示CONR48R49或CONR50NR48R49，可通过将式(III)的化合物
Figure A20048002751700311
其中R1、R4、R5、Y、G1、G2、L和n如式(I)中定义；
与通式NHR48R49或NHR50NR48R49的胺反应制备得到。
该方法在合适的温度通常在0℃和50℃之间在合适的溶剂如1，4-二烷中进行。
式(III)的化合物可通过将式(IV)的化合物
Figure A20048002751700312
其中R1、R4、R5、Y、G1、G2、L和n如式(I)中定义且R表示烷基；
与碱的水溶液如氢氧化钠反应然后将产物用氯化试剂如亚硫酰氯处理制备得到。该方法在合适的温度通常在10℃和50℃之间在合适的溶剂如如四氢呋喃或二氯甲烷中进行。
式(I)的化合物，其中R2定义为NR48R49，可通过将式(V)的化合物：
其中R1、R4、R5、Y、G1、G2、L和n如式(I)中定义；
与酸或烷基胺的水溶液反应制备得到。该方法在合适的温度通常在50℃和150℃之间在合适的溶剂如甲苯中进行。加热一段时间通常0.5～16小时后，加入酸或烷基胺的水溶液。
式(V)的化合物可通过将其中R为氢的式(IV)的化合物与二苯基磷酰基叠氮化物反应制备得到。该方法在合适的温度通常在0℃和50℃之间在合适的溶剂如二氯甲烷中进行。
式(IV)的化合物可通过将式(II)的化合物与一氧化碳在醇如甲醇或乙醇存在下反应制备得到。该方法在合适的温度通常在50℃和150℃之间在合适的溶剂如如甲醇或乙醇中在升高的压力通常在2～10个气压的一氧化碳气氛中进行。该反应在过渡金属催化剂如钯存在下进行。
其中R2为C2-6烷酰基的式(I)的化合物，可通过将式(VI)的化合物：
Figure A20048002751700322
其中R1、R4、R5、Y、G1、G2、L和n如式(I)中定义且R为烷基；
与碱的水溶液反应制备得到。
该方法在合适的温度通常在10℃和50℃之间在合适的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中进行。
式(VI)的化合物能通过将式(II)的化合物与烷基乙烯基醚反应制备得到。该方法在合适的温度通常在50℃和150℃之间在合适的溶剂如如甲苯或N，N-二甲基甲酰胺中在过渡金属催化剂如钯存在下进行。
式(I)的化合物，其中R2为C(＝NOR52)R53，能通过将其中R2为C2-6烷酰基的式(I)的化合物与烷氧基胺或羟基胺反应制备得到。该方法在合适的温度通常在50℃和150℃之间在合适的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中进行。
其中R2为CN的式(I)的化合物，能通过将式(II)的化合物与氰化(I)铜反应而制备得到。该方法在合适的温度通常在100℃和150℃之间在合适的溶剂如1-甲基-2-吡咯烷酮中进行。
其中R2为NO2的式(I)的化合物能通过将式(VII)的化合物与硝基化试剂如硝酸反应而制备得到。该方法在合适的温度通常在10℃和50℃之间在合适的溶剂如乙酸酐中进行。
式(II)的化合物能通过将式(VII)的化合物
Figure A20048002751700331
其中R1、R4、R5、Y、G1、G2、L和n如式(I)中定义；
与卤化试剂，如N-碘代琥珀酰亚胺在强酸如三氟甲烷磺酸存在下反应而制备得到。
该方法在合适的温度，通常在0℃～50℃在合适的溶剂如乙腈中在酸如三氟甲烷磺酸存在下进行。
式(VII)的化合物能通过将式(VIII)的化合物
其中R1、R5、Y、G1和n如式(I)中定义且L1表示离去基，与式(IX)的胺或其盐反应而制备得到
其中R4、G2和L如式(I)中定义。
该方法在合适的温度，通常在0℃和溶剂的沸点之间在合适的溶剂如二氯甲烷或N-甲基吡咯烷酮中进行。所述的方法任选在碱存在和/或偶联剂如HATU、HOAT、HOBT或DIEA存在的条件下进行。合适的离去基L1包括OH和卤素。
式(VIII)的化合物，其中Y为CR3，L1为OH且R3为氢，能通过将式(X)的化合物
Figure A20048002751700343
其中R1如式(I)中定义，与式(XI)的化合物
其中G1、R5和n如式(I)中定义，在合适的碱如甲醇钠存在下，在合适的溶剂如乙醇中缩合，然后利用合适的碱如氢氧化钠进行水解而制备得到。
通常，式(X)和(XI)的化合物是已知的或可利用本领域的普通技术人员明了的方法进行制备。例如，式(X)的化合物可根据方法S.M Brombridge等，Synthetic Communications，1993，23，48-494进行制备。并且式(XI)的化合物可根据方法Igor V.Ukrainets等，Tetrahedron，1994，50，10331-10338进行制备。
式(VIII)的化合物，其中Y为CR3，L1为OH且R1为氢，能按照下述方法制备得到。
将式(XII)的化合物
其中G1、R5和n如式(I)中定义，与式(XIII)的化合物反应
Figure A20048002751700352
其中R3如式(I)中定义，在合适的温度如160℃，然后进行碱促环化以及酸水解。式(XIII)的化合物能根据US 3,838,155制备得到。
式(VIII)的化合物，其中Y为CR3，L1为OH，R1为甲基且R3为氢，能按照下述方法制备得到：将式(XIV)的化合物
Figure A20048002751700353
其中G1、R5和n如式(I)中定义，与4-甲氧基-3-丁烯-2-酮在合适的碱如1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷存在下在合适的温度下在合适的溶剂如二乙二醇单甲基醚中反应，然后进行酸水解。
式(I)化合物的盐可通过将游离碱或盐、对映体、互变体或其保护的衍生物，与一或多当量的合适的酸反应而形成。反应可在其中盐不溶的溶剂或介质中或在其中盐溶的溶剂中进行，然后真空去除溶剂或冻干。合适的溶剂包括，例如，水、二烷、乙醇、2-丙醇、四氢呋喃或乙醚，或其混合物。反应可为置换方法或可在离子交换树脂上进行。
式(I)化合物和中间体可制备成其自身或为其保护形式。官能团的保护和脱保护，记载在，例如，‘Protective Groups in Organic Chemistry’，edited byJ.W.F.McOmie，Plenum Press(1973)，和‘Protective Groups in OrganicSynthesis’，3rd edition，T.W.Greene&P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1999)中。
本发明的化合物以及中间体可从其反应混合物中分离出来，并且如果必要，进一步利用标准技术进行纯化。
式(I)化合物可以对映体或非对映体的形式或其混合物的形式存在，所有的这些形式包括在本发明的范围之内。利用常规的技术例如分步结晶或HPLC，分离化合物的消旋混合物分离得到多种光学异构体。或者，单个的对映体可通过适当的光学活性的起始原料在不引起消旋化的条件下反应而制备得到。
中间体化合物也可以对映体的形式存在，并可以纯净的对映体、非对映体、外消旋体或其混合物的形式使用。
根据本发明的另一方面，我们提供了式(I)化合物或其可药用盐用作药物。
式(I)化合物以及其可药用盐由于在动物中具有药理活性，因此有用。式(I)化合物具有作为药物的活性，尤其作为人嗜中性白细胞弹性蛋白酶以及同源性丝氨酸蛋白酶如蛋白酶3以及胰腺弹性蛋白酶调节剂的活性，并因此预期可用于治疗。式(I)化合物尤其是可用作人嗜中性白细胞弹性蛋白酶抑制剂。因此其可用于治疗或预防炎性疾病以及病症。
这些病症的实例为：成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、囊性纤维化、肺气肿、慢性阻塞性肺病(COPD)和缺血-再灌注损伤。本发明的化合物也可用于调节内源性和/或外源性生物刺激物，后者引起和/或传播动脉硬化症、糖尿病、心肌梗塞；肝疾病包括不限于肝硬化、全身性红斑狼疮、淋巴系统包括不限于T淋巴细胞、B淋巴细胞、胸腺细胞炎性疾病；自体免疫性疾病、骨髓；关节炎症(尤其是类风湿性关节炎、骨关节炎和痛风)；胃肠道炎症(尤其是炎性肠病、溃疡性结肠炎、胰腺炎和胃炎)；皮肤炎症(尤其是牛皮癣、湿疹、皮炎)；肿瘤转移或入侵；与不受控制的细胞外基质分解有关的疾病如骨关节炎；骨吸收疾病(如骨质疏松症和佩吉特病)；与异常血管发生有关的疾病；与糖尿病有关的增加的胶原重塑、牙周病(如龈炎)、角膜溃疡、皮肤溃疡、术后疾病(如结肠吻合)和皮肤伤口愈合；中枢和外周神经系统的脱髓鞘疾病(如多发性硬化症)；年龄相关的疾病如痴呆，心血管起源的炎性疾病；肉芽肿疾病；肾病包括但不限于肾炎和多动脉炎；癌症；肺动脉高压，摄入毒药，皮肤接触、螫伤、咬伤；哮喘；鼻炎；HIV疾病进展；用于将器官移植包括不限于人器官中的器官排斥减少至最小；以及蛋白酶抑制剂的替代疗法。
因此，本发明另一方面提供了式(I)化合物或其可药用盐在制备药物中的用途，所述的药物用于治疗或预防其中抑制嗜中性白细胞弹性蛋白酶活性是有益的疾病或病症；以及一种治疗其中抑制嗜中性白细胞弹性蛋白酶活性是有益的疾病或病症的方法，或降低患疾病或病症风险的方法，所述的方法包括对患所述的疾病或病症的病人，或处于患所述疾病或病症风险的病人，施用治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐。
另一方面，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗或预防炎性疾病或病症的药物中的用途；以及一种治疗炎性疾病或病症，或降低患炎性疾病或病症的风险的方法，所述的方法包括对患炎性疾病或病症的病人，或处于患炎性疾病或病症风险的病人，施用治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐。
具体地，本发明的化合物可用于治疗成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、囊性纤维化、肺气肿、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺动脉高压、哮喘、鼻炎、缺血-再灌注损伤、类风湿性关节炎、骨关节炎、癌症、动脉硬化症和胃粘膜损伤。
预防特别是有关下述人群的治疗：已经经受所述疾病或病症的前述发作，或认为处于患所述疾病或病症的风险增加。处于发展具体的疾病或病症风险的人通常包括那些具有所述疾病或病症家族史的人，或那些通过遗传检测或筛选已经确证易于发展所述疾病或病症的人。
用于上述治疗用途的时候，给药的化合物的剂量将依据使用的化合物、治疗的疾病、给药方式、病人的年龄、体重和性别而定。这些因素由医师确定。但是，通常，但是，下述给药剂量通常可得到满意的结果：以0.1mg/kg～100mg/kg(以活性成分计量)的日剂量对病人使用所述的化合物。
式(I)化合物可以其自身施用，或为适当的药用制剂的形式，所述的制剂包括本发明的化合物以及可药用稀释剂、佐剂或载体。尤其优选是所述的组合物不包含能引起副反应例如过敏反应的组合物。选择的常规方法和合适的药用制剂的制备方法记载在，例如，″Pharmaceuticals-The Science ofDosage Form Designs″，M.E.Aulton，Churchill Livingstone，1988中。
根据本发明，提供了一种药用制剂，包括优选地少于95％重量以及更优选地少于50％重量的式(I)化合物以及可药用稀释剂或载体。
我们还提供了一种制备所述的药用制剂的方法，包括混和所述的成分。
化合物可经局部的方式例如对肺和/或气道进行给药，以溶液、悬浮液、HFA气雾剂或干粉制剂例如在已知为Turbuhaler的吸入器装置中的制剂；或全身给药，例如，以片剂、丸剂、胶囊剂、糖浆剂、散剂或颗粒剂的形式口服给药；或经肠胃外给药，例如以无菌的肠胃外溶液或悬浮液的形式；或经直肠给药，例如，以栓剂的形式。
本发明的化合物的干粉制剂以及压力HFA气雾剂可经口或鼻腔吸入给药。对于吸入给药，所述的化合物合适地细分。细分的化合物优选质量中位直径(mass median diameter)小于10μm，并借助于分散剂如C8-C20脂肪酸或其盐(如油酸)、胆汁盐、磷脂、烷基糖类、全氟代或聚乙氧基化的表面活性剂或其他的药用分散剂悬浮在抛射剂的混合物中。
本发明的化合物还可借助干粉吸入器进行给药。吸入器可为单或多剂量吸入器，并可为呼吸驱动的干粉吸入器。
一种可能性是将细分的化合物与载体物质例如单-，二-或多糖、糖醇或以及其他的多羟基化合物进行混和。合适的载体为糖，例如，乳糖、葡萄糖、棉籽糖、松三糖、乳糖醇、麦芽糖醇、海藻糖、蔗糖、甘露醇；以及淀粉。或者，细分的化合物可用另一种物质进行包衣。粉末混合物还可分散到硬明胶胶囊中，各包含需要量的活性化合物。
另一种可能性是将细分的粉末加工成小球，在吸入的过程中破裂。这种球形化的(spheronized)粉末可装填到例如已知为Turbuhaler多剂量吸入器的药物容器中，其中给药元件计量病人吸入需要的剂量。利用这种体系，活性化合物，有或无载体物质，就递送给病人。
为了口服给药，活性化合物可与佐剂或载体，例如，乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇；淀粉，例如，马铃薯淀粉、玉米淀粉或支链淀粉；纤维素衍生物；粘合剂，例如，明胶或聚乙烯吡咯烷酮；和/或润滑剂，例如，硬脂酸酶，硬脂酸钙、聚乙二醇、蜡、石蜡等进行混和，并且然后压制成片剂。如果需要包衣片剂，如上制备的片芯，可用浓缩的糖溶液进行包衣，所述的糖溶液包含，例如，阿拉伯胶、明胶、滑石粉、二氧化钛等。或者，片剂可用溶解在容易挥发的有机溶剂的合适的聚合物进行包衣。
为了制备软明胶胶囊，化合物可与，例如，植物油或聚乙二醇进行混和。硬明胶胶囊可包含利用上述制备片剂的赋形剂制备得到的化合物颗粒。并且药物的液体或半固体制剂也可填充到硬明胶胶囊中。
口服的液体制剂可为糖浆或悬浮液的形式，例如，包含化合物的溶液，平衡物质为糖以及乙醇、水、甘油以及丙二醇的混合物。任选地所述的液体制剂可包含着色剂、调味剂、糖精和/或作为增稠剂的羧基甲基纤维素或本领域普通技术人员公知的其他赋形剂。
本发明的化合物也可与用于治疗上述疾病的其他化合物组合给药。
下述实施例在于对本发明进行解释，但不以任何方式限制本发明的范围。
一般方法
1H NMR和13C NMR在Varian Inova 400MHz或Varian Mercury-VX 300MHz仪器上记录。氯仿-d(δH 7.27ppm)、二甲基亚砜-d6(δH 2.50ppm)、乙腈-d3(δH 1.95ppm)或甲醇-d4(δH 3.31ppm)的中央峰用作内参。柱层析利用硅胶(0.040-0.063mm，Merck)进行。除非另有说明，起始物质为市售产品。所有的溶剂以及商业试剂为实验级的并以接受的状态使用。
使用了下述缩写：
HBTU      O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐
HATU      O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐
HOBT      1-羟基苯并三唑
HOAT      1-羟基-7-氮杂苯并三唑
DIEA      N，N-二异丙基乙基胺
NMP       1-N-甲基-2-吡咯烷酮
DME       1，2-二甲氧基乙烷；
THF       四氢呋喃；
TFA       三氟乙酸；
DMF       N，N-二甲基甲酰胺；
对LC/MS分析使用下述方法：
LC/MS-方法A
仪器Agilent 1100；柱Waters Symmetry 2.1×30mm；Mass APCI；流速0.7ml/分钟；波长254nm；溶剂A：水+0.1％TFA；B：乙腈+0.1％TFA；梯度15-95％/B 8分钟，95％B 1分钟。
分析色谱在Symmetry C18-柱，2.1×30mm，3.5μm粒径上进行，用乙腈/水/0.1％三氟乙酸作为流动相，以0.7ml/分钟的流速用5％～95％乙腈的梯度洗脱8分钟。
实施例1：5-氰基-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
a)3-氧代-3-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}丙酸乙基酯
向冰冷的3-(三氟甲基)苯胺(64.5g，0.40mol)和三乙基胺(60ml)在丙酮(700ml)中的溶液中滴加3-氯-3-氧代丙酸乙基酯(63.6g，0.42mol)的丙酮溶液(50ml)。加入完成后(约30分钟)在室温继续搅拌过夜。去除溶剂并加入水(1200ml)。滤出形成的沉淀，用水充分洗涤两次并且然后干燥得到黄色粉末的标题化合物(109g，99％)。
1H NMR(CDCl3)：δ9.52(1H，s)；7.87(1H，s)；7.78(1H，d)；7.46(1H，t)；7.39(1H，d)；4.29(2H，q)；3.50(2H，s)；1.35(3H，t)。
APCI-MS m/z：276.1[MH+]。
b)6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酸
向3-氧代-3-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}丙酸乙基酯(19.2g，70mmol)和甲醇钠(7.6g，140mmol)的EtOH溶液(250ml)中加入4-甲氧基丁-3-烯-2-酮(90％)(7.72g，77mmol)。加入完毕后，将反应混合物回流2小时并且然后冷却。加入水(50ml)和2M NaOH，并将混合物在室温搅拌过夜。去除有机溶剂，并将反应混合物用EtOAc萃取(洗涤)。将水相用氢氯酸酸化至pH 3-4，出现橙色的沉淀并过滤，用水洗涤并干燥。从庚烷/EtOAc(4∶1)重结晶两次得到白色粉末的标题化合物(12g，58％)。
1H NMR(CDCl3)：δ13.68(1H，s)；8.54(1H，d)；7.86(1H，d)；7.79(1H，t)；7.55(1H，brs)；7.48(1H，d)；6.58(1H，d)；2.16(3H，s)。
APCI-MS m/z：298.1[MH+]。
c)6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
将6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酸(7.43g，25mmol)、HATU(10.5g，27.5mmol)、HOAT(3.75g，27.5mmol)和DIEA(14.2ml，82.5mmol)在NMP(65ml)中的混合物反应1小时，然后加入4-甲基磺酰基苄基胺盐酸盐(5.8g，26mmol)。1小时之后，将反应混合物缓慢倾入到搅拌的冰水(1L)中。形成粉末，并将水混合物用柠檬酸(0.5M)酸化至pH 3，并继续搅拌1小时。滤出沉淀，用水洗涤，并真空干燥过夜。从EtOAc重结晶得到8.1g(70％)。
1H NMR(CDCl3)：δ10.00(1H，brt)；8.60(1H，d)；7.88(2H，d)；7.83(1H，d)；7.76(1H，t)；7.53(3H，m)；7.46(1H，d)；6.49(1H，d)；4.68(2H，m)；3.03(3H，s)；2.10(3H，s)。
APCI-MS m/z：465.1[MH+]。
d)5-碘-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
在室温和在氩气气氛下，向6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(200mg，0.43mmol)在MeCN(1.5ml)中的溶液中加入三氟甲烷磺酸(1ml)，然后加入N-碘代琥珀酰亚胺(97mg，0.43mmol)。45分钟之后，将反应混合物用DCM稀释，用NaHCO3的水溶液、用NaS2O4的水溶液和水洗涤，干燥(Na2SO4)，并蒸发得到标题化合物(200mg)。
1H NMR(CDCl3)：δ9.85(1H，brt)；8.90(1H，d)；7.88(2H，d)；7.76(2H，m)；7.50(2H，d)；7.48(1H，s)；7.40(1H，d)；4.65(2H，m)；3.03(3H，s)；2.32(3H，s)。
APCI-MS m/z：591.0[MH+]。
e)5-氰基-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
将5-碘-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(120mg，0.20mmol)和氰化铜(I)(66.7mg，0.74mmol)在NMP(2.5ml)中的混合物在140℃搅拌过夜。将反应混合物冷却并在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层在硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩。将残留物首先经制备性HPLC纯化并且然后利用快速层析纯化，用DCM/甲醇(10∶0.2)洗脱得到白色固体的标题化合物(24mg，24％)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.55(1H，t，J 6.1Hz)；8.49(1H，s)；7.96(1H，s)；7.93(1H，d，J 7.8Hz)；7.88-7.81(3H，m)；7.77(1H，d，J 8.0Hz)；7.52(2H，d，J 8.4Hz)；4.56(2H，d，J 6.2Hz)；3.16(3H，s)；2.22(3H，s)。
APCI-MS m/z：490[MH+]。
实施例2：6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-5-硝基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
向6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(52mg，0.11mmol)在乙酸酐(2ml)中的溶液中加入发烟硝酸(0.1ml，2.1mmol)。将反应混合物在室温搅拌40分钟。将混合物在乙酸乙酯和碳酸氢钠的水溶液之间分配。将有机层用水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩。将残留物经制备性HPLC纯化得到黄色粉末的标题化合物(13mg，23％)。
1H NMR(CDCl3)：δ9.47(1H，t，J 5.6Hz)；9.31(1H，s)；7.92-7.86(3H，m)；7.81(1H，t，J 7.9Hz)；7.54-7.48(3H，m)；7.44(1H，d，J 7.9Hz)；4.69(2H，dd，J 5.9，3.9Hz)；3.03(3H，s)；2.52(3H，s)。
APCI-MS m/z：510[MH+]。
实施例3：5-(1-丁氧基乙烯基)-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
在装配磁力搅拌棒的Schlenk容器中放入5-碘-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(101.5mg，0.17mmol)、双[1.2-双(二苯基膦基)乙烷]-钯(0)(16.5mg，18.3μmol)、正丁基乙烯基醚(60μl，0.46mmol)、三乙基胺(0.5ml，3.6mmol)和DMF(6ml)。用氩气充入容器、密封并在100℃加热过夜。将反应混合物冷却并在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层在硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩。将残留物经制备性HPLC纯化得到白色固体的标题化合物(27.3mg，28％)。
1H NMR(CDCl3)：δ9.96(1H，t，J 5.8Hz)；8.64(1H，s)；7.89(2H，d，J 8.3Hz)；7.82(1H，d，J 8.0Hz)；7.75(1H，t，J 7.9Hz)；7.56-7.50(3H，m)；7.46(1H，d，J 7.8Hz)；4.69(2H，ddd，J 22.1，15.7，6.2Hz)；4.43(1H，d，J 2.6Hz)；4.26(1H，d，J 2.6Hz)；3.83(2H，t，J 6.5Hz)；3.03(3H，s)；2.11(3H，s)；1.74(2H，五重峰，J 9.2Hz)；1.46(2H，六重峰，J 9.1Hz)；0.98(3H，t，J 7.4Hz)。
APCI-MS m/z：563[MH+]。
实施例4：5-乙酰基-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
向5-(1-丁氧基乙烯基)-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(38mg，67.5μmol)的DMF(0.5ml)溶液中加入氢氯酸的水溶液(2.0M，50μl)。20分钟之后，将溶液用碳酸氢钠的水溶液中和。将反应混合物经制备性HPLC纯化得到白色固体的标题化合物(17.6mg，51％)。
1H NMR(CDCl3)：δ9.75(1H，t，J 5.7Hz)；9.08(1H，s)；7.90(2H，d，J 8.3Hz)；7.85(1H，d，J 7.9Hz)；7.78(1H，t，J 7.9Hz)；7.54(2H，d，J 8.3Hz)；7.50(1H，s)；7.42(1H，d，J 8.0Hz)；4.70(2H，t，J 6.0Hz)；3.03(3H，s)；2.66(3H，s)；2.43(3H，s)。
APCI-MS m/z：507[MH+]。
实施例5：5-[(1E)-N-甲氧基乙亚氨基(ethanimidoyl)]-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
将5-乙酰基-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(47.2mg，0.09mmol)、甲氧基胺盐酸盐(22.9mg，0.27mmol)、碳酸钾(36mg，0.26mmol)和DMF(1ml)的混合物在100℃加热1小时。冷却后，将反应混合物用2.0M氢氯酸的水溶液中和并经制备性HPLC纯化得到白色固体的标题化合物(9mg，18％)。
1H NMR(CDCl3)：δ9.91(1H，t，J 6.0Hz)；8.58(1H，s)；7.88(2H，d，J 8.3Hz)；7.82(1H，d，J 8.3Hz)；7.75(1H，t，J 7.9Hz)；7.54-7.49(3H，m)；7.44(1H，d，J 7.8Hz)；4.67(2H，t，J 5.9Hz)；3.96(3H，s)；3.02(3H，s)；2.20(3H，s)；2.14(3H，s)。
APCI-MS m/z：536[MH+]。
实施例6：5-[(1E)-N-羟基乙亚氨基]-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
将5-乙酰基-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(34.7mg，68.5μmol)、羟基胺盐酸盐(30.3mg，0.44mmol)、三乙基胺(0.5ml，3.6mmol)、四氢呋喃(1ml)和甲醇(0.5ml)的混合物在70℃加热48小时。将反应混合物冷却并真空浓缩。将残留物经制备性HPLC纯化得到白色固体的标题化合物(8mg，22％)。
1H NMR(CDCl3)：δ9.92(1H，t，J 5.6Hz)；8.59(1H，s)；7.88(2H，d，J 8.1Hz)；7.82(1H，d，J 7.7Hz)；7.75(1H，t，J 7.8Hz)；7.52(4H，d，J 4.2Hz)；7.44(1H，d，J 7.5Hz)；4.68(2H，ddd，J 21.2，15.3，6.0Hz)；3.02(3H，s)；2.25(3H，s)；2.12(3H，s)。
APCI-MS m/z：522[MH+]。
实施例7：6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-5-(吡啶-3-基乙炔基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
将5-碘-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(86.7mg，0.15mmol)、碘化铜(I)(3.1mg，0.016mmol)、1，10-菲咯啉一水合物(5.9mg，0.03mmol)、三苯基膦(13.8mg，0.05mmol)、碳酸铯(70mg，0.22mmol)三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(10mg，0.01mmol)、3-(三甲基甲硅烷基乙炔基)吡啶(38.1mg，0.22mmol)在甲苯(15ml)中的混合物在100℃在氩气气氛下加热48小时。将反应混合物冷却并在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层在硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩。将残留物首先在kromasil柱上经制备性HPLC纯化并且然后利用快速层析纯化，用DCM/甲醇(10∶0.25)洗脱得到白色固体的标题化合物(29.7mg，36％)。
1H NMR(CDCl3)：δ9.81(1H，t，J 5.5Hz)；8.76(2H，d，J 11.3Hz)；8.60(1H，d，J 4.7Hz)；7.94-7.83(3H，m)；7.83-7.75(2H，m)；7.57-7.50(3H，m)；7.47(1H，d，J 7.7Hz)；7.33(1H，dd，J 7.7，5.0Hz)；4.70(2H，t，J 5.4Hz)；3.03(3H，s)；2.35(3H，s)。
APCI-MS m/z：566[MH+]。
实施例8：6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-5-(2-吡啶-3-基乙基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
将6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-5-(吡啶-3-基乙炔基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(20mg，0.035mmol)，5％钯-碳(10mg)在乙醇(5ml)和乙酸乙酯(5m1)中的悬浮液在氢气气氛下剧烈搅拌48小时。将混合物滤过Celite，将滤液蒸发至干，并将残留物经制备性HPLC纯化得到白色固体的标题化合物(11mg，55％)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.96(1H，t，J 6.2Hz)；8.45(1H，d，J 1.8Hz)；8.40(1H，dd，J 4.8，1.5Hz)；8.29(1H，s)；7.91-7.75(5H，m)；7.72-7.60(2H，m)；7.52(2H，d，J 8.3Hz)；7.34-7.27(1H，m)；4.56(2H，d，J 6.0Hz)；3.16(3H，s)；2.88(4H，s)；1.87(3H，s)。
APCI-MS m/z：570[MH+]。
实施例9：6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-5-乙烯基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
将5-碘-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(53mg，0.09mmol)、三丁基(乙烯基)锡(51mg，0.16mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(6.9mg，0.006mmol)在甲苯(10ml)中的混合物在100℃在氩气气氛下加热12小时。冷却后，真空去除溶剂，并将残留物经制备性HPLC纯化得到白色固体的标题化合物(18mg，41％)。
1H NMR(CDCl3)：δ9.98(1H，t，J 5.9Hz)；8.85(1H，s)；7.87(2H，dt，J 8.5，1.9Hz)；7.83-7.69(2H，m)；7.54-7.47(3H，m)；7.42(1H，d，J 7.7Hz)；6.69(1H，dd，J 17.2，11.0Hz)；5.73(1H，d，J 17.2Hz)；5.40(1H，d，J 11.2Hz)；4.67(2H，dd，J 5.9，3.7Hz)；3.01(3H，s)；2.10(3H，s)。
APCI-MS m/z：491[MH+]。
实施例10：2-甲基-5-({[4-(甲基磺酰基)苄基]氨基}羰基)-6-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，6-二氢吡啶-3-甲酸乙基酯
在不锈钢的高压反应器(100ml)中放入5-碘-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(108.1mg，0.18mmol)、乙酸钯(II)(3.8mg，0.02mmol)、三苯基膦(10.3mg，0.04mmol)、三乙基胺(2ml，14.4mmol)和乙醇(6ml)。将反应混合物在100℃在4个大气压的一氧化碳气氛下磁力搅拌过夜。冷却后，蒸发去除溶剂，并将残留物经制备性HPLC纯化得到白色固体的标题化合物(77.6mg，79％)。
1H NMR(CDCl3)：δ9.73(1H，t，J 5.9Hz)；9.20(1H，s)；7.90(2H，d，J 8.3Hz)；7.85(1H，d，J 7.9Hz)；7.78(1H，t，J 7.8Hz)；7.53(2H，d，J 8.3Hz)；7.50(1H，s)；7.42(1H，d，J 8.0Hz)；4.69(2H，t，J 5.9Hz)；4.38(2H，q，J 7.2Hz)；3.03(3H，s)；2.50(3H，s)；1.42(3H，t，J 7.2Hz)。
APCI-MS m/z：537[MH+]。
实施例11：5-(4-甲烷磺酰基-苄基氨基甲酰基)-2-甲基-6-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，6-二氢-吡啶-3-羧酸
向2-甲基-5-({[4-(甲基磺酰基)苄基]氨基}羰基)-6-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，6-二氢吡啶-3-甲酸乙基酯(0.70g，1.30mmol)在THF(10ml)和水(10ml)中的溶液中加入1M NaOH(2ml，2mmol)，并将混合物在室温搅拌1小时，利用LC-MS监测反应的进程。观察到20％的转化，并加入另外一部分的1M NaOH(1ml，1mmol)，并将反应再进行1小时。重复该步骤直到观察到酯的完全转化(通常3-4小时)。反应的结果为得到分子量相同的两种化合物，比例为95∶5。主要的产物为小标题化合物，并且另外一种为区位异构体(regioisomer)。将反应混合物蒸发去除THF，并将残留的水溶液酸化并用EtOAc萃取。收集有机相并在Na2SO4上干燥。过滤并蒸发得到浅黄色固体的粗制的产物0.60g(90％)，其可不经进一步的纯化直接使用。一部分经制备性HPLC纯化。
1H NMR(CDCl3)：δ9.90(1H，t，J 6.2Hz)；9.31(1H，s)；7.9(2H，d，J 8.2Hz)；7.84(1H，d，J 8.0Hz)；7.77(1H，t，J 8.0Hz)；7.51(2H，d，J 8.5Hz)；4.5(1H，s)；7.41(1H，d，J 8.0Hz)；4.92(1H，bs)；4.78-4.63(2H，m)；3.01(3H，s)；2.53(3H，s)。
APCI-MS m/z：509.2[MH+]。
实施例12：6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3，5-二羧酸5-二甲基酰胺3-(4-甲烷磺酰基-苄基酰胺)
向5-(4-甲烷磺酰基-苄基氨基甲酰基)-2-甲基-6-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，6-二氢-吡啶-3-羧酸的CH2Cl2(5ml)溶液中加入SOCl2(3ml)，并将烧瓶密封并磁力搅拌2小时。将粗制的混合物真空蒸发得到为黄色固体的中间体酰氯。将固体溶解在1，4-二烷(5ml，在分子筛上干燥)中，并快速加入二甲基胺(40％的水溶液，0.5ml)。将混合物搅拌5分钟，并且LC-MS显示完全形成标题化合物。将混合物真空浓缩，并将残留物经制备性HPLC纯化，冻干纯净的级分后得到0.008g(76％)白色固体的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ9.86(1H，t，J 5.9Hz)；8.73(1H，s)；7.89(2H，d，J 8.3Hz)；7.84(1H，d，J 7.8Hz)；7.77(1H，t，J 7.8Hz)；7.52(2H，d，J 8.4Hz)；7.51(1H，s)；7.43(1H，d，J 7.9Hz)；6.16(1H，bs)；4.75-4.63(2H，m)；3.03(3H，s)；3.02(3H，d，J 4.3Hz)；2.33(3H，s)。
APCI-MS m/z：536.2[MH+]。
利用实施例12的通用方法，制备得到实施例13～20和22～25的化合物。
实施例13：6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3，5-二羧酸5-酰胺3-(4-甲烷磺酰基-苄基酰胺)
1H NMR(CDCl3)：δ9.82(1H，t，J 5.9Hz)；8.80(1H，s)；7.78(2H，d，J 8.8Hz)；7.84(1H，d，J 8.1Hz)；7.76(1H，t，J 7.9Hz)；7.51(2H，d，J 8.9Hz)；7.50(1H，s)；7.42(1H，d，J 7.8Hz)；6.15(1H，bs)；5.75(1H，bs)；4.73-4.61(2H，m)；3.02(3H，s)；2.36(3H，s)。
APCI-MS m/z：508.2[MH+]。
实施例14：6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3，5-二羧酸3-(4-甲烷磺酰基-苄基酰胺)5-甲基酰胺
1H NMR(CDCl3)：δ9.90(1H，t，J 5.9Hz)；8.54(1H，s)；7.90(2H，d，J 8.1Hz)；7.84(1H，d，J 7.9Hz)；7.77(1H，t，J 7.8Hz)；7.53(1H，s)；7.52(2H，d，J8.3Hz)；7.45(1H，d，J 7.9Hz)；4.74-4.62(2H，m)；3.15(3H，s)；3.07(3H，s)；3.02(3H，s)；2.11(3H，s)。
APCI-MS m/z：522.3[MH+]。
实施例15：6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3，5-二羧酸5-[(2-羟基-乙基)-甲基-酰胺]3-(4-甲烷磺酰基-苄基酰胺)
APCI-MS m/z：566.2[MH+]。保留时间1.82分钟。
实施例16：6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3，5-二羧酸3-(4-甲烷磺酰基-苄基酰胺)5-(甲基-丙基-酰胺)
1H NMR(CDCl3)：δ9.94-9.84(1H，m)；8.50(1H，s)；7.88(2H，d，J 8.6Hz)；7.83(1H，d，J 7.9Hz)；7.76(1H，t，J 7.9Hz)；7.52(1H，s)；7.52(2H，d，J8.1Hz)；7.44(1H，d，J 7.9Hz)；4.74-4.62(2H，m)；3.52(1.1H，t，J 7.5Hz，旋转异构体部分，旋转异构体1)；3.29(0.9H，t，J 7.5Hz，旋转异构体部分，旋转异构体2)；3.10(1.4H，s，旋转异构体部分，旋转异构体2)；3.02(1.6H，s，旋转异构体部分，旋转异构体1)；3.02(3H，s)；2.08(3H，s)；1.75-1.60(2H，m)；0.99(1.6H，t，J 7.5Hz，旋转异构部分，旋转异构体1)；0.88(1.4H，t，J 7.5Hz，旋转异构体部分，旋转异构体2)。
APCI-MS m/z：564.3[MH+]。
实施例17：6-甲基-2-氧代-5-(吡咯烷-1-羰基)-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3，5-二羧酸3-(4-甲烷磺酰基-苄基酰胺)
1H NMR(CDCl3)：δ9.87(1H，t，J 6.0Hz)；8.59(1H，s)；7.88(2H，d，J 8.2Hz)；7.82(1H，d，J 7.9Hz)；7.75(1H，t，J 7.9Hz)；7.54-7.48(3H，m)；7.44(1H，d，J 7.6Hz)；4.73-4.61(2H，m)；3.66(2H，t，J 6.7Hz)；3.46-3.39(2H，m)；3.02(3H，s)；2.14(3H，m)；2.06-1.95(4H，m)。
APCI-MS m/z：562.5[MH+]。
实施例18：6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3，5-二羧酸5-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-酰胺]3-(4-甲烷磺酰基-苄基酰胺)三氟乙酸盐
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.88(1H，t，J 6.1Hz)；9.40(1H，bs)；8.43(1H，s)；8.00(1H，s)；7.90(1H，d，J 7.7Hz)；7.87(2H，d，J 8.2Hz)；7.83-7.76(2H，m)；7.53(2H，d，J 8.2Hz)；4.58(2H，d，J 5.9Hz)；4.05-3.70(2H，m)；3.43-3.31(2H，m)；3.16(3H，s)；2.96(3H，s)；2.89(3H，s)；2.88(3H，s)；1.92(3H，s)。
APCI-MS m/z：593.3[MH+]。
实施例19：5-((2R)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-羰基)-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸3-(4-甲烷磺酰基-苄基酰胺)
1H NMR(CDCl3)：δ9.88(1H，t，J 6.1Hz)；8.59(1H，d，J 3.3Hz)；7.89(2H，d，J 8.8Hz)；7.84(1H，d，J 7.7Hz)；7.77(1H，t，J 7.7Hz)；7.51(2H，d，J 8.6Hz)；7.51(1H，s)；7.44(1H，d，J 7.8Hz)；4.70-4.65(2H，m)；4.44-4.35(1H，m)；3.91-3.84(1H，m)；3.74(1H，p，J 5.7Hz)；3.55-3.44(2H，m)；3.02(3H，s)；2.27-2.17(1H，m)；2.15(3H，s)；2.12-1.83(3H，m)；1.82-1.71(1H，m)。
APCI-MS m/z：592.4[MH+]。
实施例20：5-(3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3，5-二羧酸3-(4-甲烷磺酰基-苄基酰胺)
1H NMR(CDCl3)：δ9.96-9.89(1H，m)；8.63-8.56(1H，m)；7.88(2H，d，J8.5Hz)；7.83(1H，d，J 8.0Hz)；7.76(1H，t，J 7.6Hz)；7.52(1H，s)；7.51(2H，d，J 8.0Hz)；7.44(1H，d，J 7.6Hz)；4.67(2H，d，J 5.7Hz)；4.65-4.53(1H，m)；3.92-3.38(4H，m)；3.02(3H，s)；2.19-2.01(2H，m)；2.14(3H，s)。
APCI-MS m/z：578.3[MH+]。保留时间1.95分钟。
实施例21：N3-[(1，1-二氧代-2，3-二氢-1-苯并噻吩-5-基)甲基]-N5，N5，6-三甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3，5-二甲酰胺
在不锈钢的高压反应器(100ml)中放入N-[(1，1-二氧代-2，3-二氢-1-苯并噻吩-5-基)甲基]-5-碘-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(66.3mg，0.11mmol)、乙酸钯(II)(14.0mg，62.4μmol)、三苯基膦(25.1mg，95.7μmol)、二甲基胺(1.2g，27.8mmol)和乙醇(10ml)。将反应容器冷却至-50℃，利用真空/一氧化碳联合处理脱气，施加4个大气压的一氧化碳，并且然后在100℃加热6小时。冷却后，将溶液蒸发，并将残留物经制备性HPLC纯化得到白色固体的标题化合物(11mg，18％)。
1H NMR(CDCl3)：δ9.85(1H，t，J 5.9Hz)；8.53(1H，s)；7.84(1H，d，J 7.7Hz)；7.77(1H，t，J 7.9Hz)；7.68(1H，d，J 8.0Hz)；7.52(1H，s)；7.44(2H，t，J8.6Hz)；7.35(1H，s)；4.65(2H，dd，J 5.8，4.1Hz)；3.49(2H，t，J 6.8Hz)；3.36(2H，t，J 6.9Hz)；3.15(3H，s)；3.07(3H，s)；2.11(3H，s)。
APCI-MS m/z：548[MH+]。
实施例22：5-(N1-乙酰基-肼基羰基)-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲烷磺酰基-苄基酰胺
1H NMR(DMSO-d6)：δ10.26(1H，s)；9.95(1H，s)；9.79(1H，t，J 6.0Hz)；8.50(1H，s)；7.93(1H，s)；7.93-7.90(1H，m)；7.87(2H，d，J 8.4Hz)；7.82(1H，d，J 7.7Hz)；7.74(1H，d，J 8.0Hz)；7.55(2H，d，J 8.3Hz)；4.59(2H，d，J 6.2Hz)；3.17(3H，s)；2.18(3H，s)；1.91(3H，s)。
APCI-MS m/z：565.2[MH+]。
实施例23：5-[N1-(2-氰基-乙酰基)-肼基羰基]-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲烷磺酰基-苄基酰胺
1H NMR(DMSO-d6)：δ10.55(1H，s)；10.42(1H，s)；9.78(1H，t，J 6.2Hz)；8.51(1H，s)；7.94(1H，s)；7.92(1H，d，J 8.2Hz)；7.87(2H，d，J 8.2Hz)；7.82(1H，d，J 7.6Hz)；7.75(1H，d，J 7.6Hz)；7.55(2H，d，J 8.2Hz)；4.59(2H，d，J 6.0Hz)；3.82(2H，s)；3.17(3H，s)；2.18(3H，s)。
APCI-MS m/z：590.1[MH+]。
实施例24：5-{[2-(氨基硫代羰基(carbonothioyl))肼基]羰基}-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
1H NMR(DMSO-d6)：δ10.31(1H，s)；9.80(1H，t，J 6.2Hz)；9.32(1H，s)；8.70(1H，s)；7.92(1H，d，J 7.8Hz)；7.91(1H，bs)；7.90(1H，bs)；7.86(2H，d，J 8.3Hz)；7.83(1H，d，J 8.3)；7.76(1H，bs)；7.70(1H，d，J 7.6Hz)；7.54(2H，d，J 8.1Hz)；4.59(2H，d，J 6.0Hz)；3.17(3H，s)；2.14(3H，s)。
APCI-MS m/z：582.1[MH+]。
实施例25：5-肼基羰基-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲烷磺酰基-苄基酰胺
APCI-MS m/z：523.2[MH+]。保留时间1.72分钟。
实施例26：5-({2-[(乙基氨基)羰基]肼基}羰基)-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
向5-肼基羰基-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲烷磺酰基-苄基酰胺(0.030g，0.057mmol)的1，4-二氧己环溶液(10ml)中加入异氰酸乙基酯(0.016g，0.23mmol)，并将混合物在室温搅拌1小时。将混合物蒸发，并将残留物在制备性HPLC上纯化得到0.015g(44％)的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ9.96-9.87(1H，m)；8.82(1H，s)；7.88(1H，d，J 8.2Hz)；7.84(2H，d，J 7.9Hz)；7.83-7.80(1H，m)；7.77(1H，t，J 7.9Hz)；7.52(1H，s)；7.47(2H，d，J 8.2Hz)；7.47-7.41(1H，m)；4.70-4.55(2H，m)；3.23(2H，q，J 6.9Hz)；3.01(3H，s)；2.31(3H，s)；1.11(3H，t，J 7.1Hz)。
APCI-MS m/z：594.2[MH+]。
实施例27：5-({2-[(N，N-二甲基氨基)羰基]肼基}羰基)-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
向5-肼基羰基-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲烷磺酰基-苄基酰胺(0.030g，0.057mmol)的THF溶液(10ml)中加入N，N-二甲基氨基甲酰氯(0.0247g，0.23mmol)，并将混合物在50℃搅拌3小时。将混合物蒸发，并将残留物在制备性HPLC上纯化得到0.020g(60％)的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.92(1H，bs)；9.80(1H，t，J 6.2Hz)；8.50(1H，s)；8.48(1H，s)；7.94-7.89(2H，m)；7.87(2H，d，J 8.5Hz)；7.82(1H，d，J 8.2Hz)；7.73(1H，d，J 7.8Hz)；7.55(2H，d，J 8.5Hz)；4.59(2H，d，J 6.0Hz)；3.17(3H，s)；2.85(6H，s)；2.19(3H，s)。
APCI-MS m/z：594.1[MH+]。
实施例28：5-(3，3-二甲基-脲基)-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲烷磺酰基-苄基酰胺
a)5-(4-甲烷磺酰基-苄基氨基甲酰基)-2-甲基-6-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，6-二氢-吡啶-3-羰基叠氮化物
向5-(4-甲烷磺酰基-苄基氨基甲酰基)-2-甲基-6-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，6-二氢-吡啶-3-羧酸(0.055g，0.108mmol)的CH2Cl2溶液(10ml)中，加入三乙基胺(0.020g，0.2mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(0.055g，0.2mmol)，密封烧瓶，并将内容物在室温搅拌过夜。真空去除挥发性成分，并将残留物在硅胶上纯化(庚烷∶EtOAc 2∶1-1∶1-1∶2)得到0.012g(21％)的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ9.58(1H，t，J 5.8Hz)；9.13(1H，s)；7.88(2H，d，J 8.2Hz)；7.86-7.82(1H，m)；7.77(1H，t，J 7.9Hz)；7.51(2H，d，J 8.7Hz)；7.49(1H，s)；7.41(1H，d，J 7.9Hz)；4.73-4.61(2H，m)；3.02(3H，s)；2.53(3H，s)。
APCI-MS m/z：分解
b)5-(3，3-二甲基-脲基)-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲烷磺酰基-苄基酰胺
将5-(4-甲烷磺酰基-苄基氨基甲酰基)-2-甲基-6-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，6-二氢-吡啶-3-羰基叠氮化物(0.005g，0.0094mmol)和甲苯(5ml)的混合物在(120℃)搅拌1小时，并且然后冷却。真空去除甲苯，并将残留物溶解在乙腈(5ml)中，快速加入二甲基胺(0.5ml，40％的水溶液)，并将得到的混合物搅拌5分钟。蒸发挥发性成分并经制备性HPLC纯化得到0.005g(97％)的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ9.98(1H，t，J 5.4Hz)；8.47(1H，s)；7.87(2H，d，J 8.6Hz)；7.80(1H，d，J 7.7Hz)；7.73(1H，t，J 8.0Hz)；7.53(1H，s)；7.50(2H，d，J8.3Hz)；7.46(1H，d，J 8.0Hz)；6.08(1H，bs)；4.73-4.60(2H，m)；3.05(6H，s)；3.02(3H，s)；2.02(3H，s)。
APCI-MS m/z：551.2[MH+]。
按照实施例28的通用的方法，制备出实施例29和30的化合物：
实施例29：6-甲基-5-(3-甲基-脲基)-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲烷磺酰基-苄基酰胺
1H NMR(CDCl3)：δ10.13(1H，t，J 6.1Hz)；8.45(1H，s)；7.87(2H，d，J 8.1Hz)；7.81(1H，d，J 7.7Hz)；7.73(1H，t，J 7.7Hz)；7.52(1H，s)；7.49(2H，d，J8.2Hz)；7.45(1H，d，J 7.4Hz)；6.82(1H，bs)；4.71-4.58(2H，m)；3.01(3H，s)；2.80(3H，s)；2.06(3H，s)。
APCI-MS m/z：537.1[MH+]。
实施例30：6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-5-脲基-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲烷磺酰基-苄基酰胺
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.96(1H，t，J 6.2Hz)；8.34(1H，s)；7.90-7.85(2H，m)；7.85(2H，d，J 8.5Hz)；7.84-7.79(2H，m)；7.69(1H，d，J 7.8Hz)；7.52(2H，d，J 8.2Hz)；5.94(2H，s)；4.58(2H，d，J 6.2Hz)；3.15(3H，s)；1.89(3H，s)。
APCI-MS m/z：523.1[MH+]。
实施例31：5-氨基-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲烷磺酰基-苄基酰胺
向5-(4-甲烷磺酰基-苄基氨基甲酰基)-2-甲基-6-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，6-二氢-吡啶-3-羧酸(0.055g，0.108mmol)在叔丁醇(15ml)中的溶液中，加入三乙基胺(0.020g，0.2mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(0.055g，0.2mmol)，将烧瓶装配上回流冷凝管，并将混合物在100℃加热回流过夜。LC-MS显示产物的复杂混合物，其中一种的分子量与标题化合物的相同。将化合物利用制备性HPLC分离，并冻干纯净的级分，得到0.006g(12％)黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6)：δ10.28(1H，t，J 6.1Hz)；8.22(1H，s)；7.86(2H，d，J 8.2Hz)；7.85(1H，s)；7.80(1H，s)；7.78(1H，d，J 8.0Hz)；7.64(1H，d，J 7.7Hz)；7.53(2H，d，J 8.4Hz)；4.64(2H，s)；4.57(2H，d，J 6.2Hz)；3.17(3H，s)；1.84(3H，s)。
APCI-MS m/z：480.1[MH+]。
实施例32：6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-5-丙酰基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
将5-碘-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(1500mg，2.5mmol)、双[1，2-双(二苯基膦基)乙烷]钯(230mg，0.25mmol)、三乙基胺(7.5ml，54mmol)和乙基丙烯基醚(900μl，7.5mmol)在DMF(45ml)中的溶液在100℃加热过夜。冷却后将反应混合物倾入到水中并用乙酸乙酯萃取。分离萃取物并减压蒸发。将粗制的产物溶解在DMF(25ml)和2M HCl(25ml)中并且然后搅拌1.5小时。然后将反应混合物倾入到NaHCO3水溶液中并用乙酸乙酯萃取。将萃取液减压蒸发，并将残留物在硅胶上层析利用乙酸乙酯/庚烷(2/1，4/1，10/1)作为洗脱剂。将包含产物的级分合并并蒸发得到1.3g(＞99％)的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ9.76(1H，t)；9.06(1H，s)；7.89(2H，d)；7.84(1H，d)；7.76(1H，t)；7.52(2H，d)；7.49(1H，s)；7.40(1H，d)；4.68(2H，m)；3.02(3H，s)；3.00(2H，q)；2.39(3H，s)；1.22(3H，t)。
实施例33：5-甲酰基-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
利用针对实施例44描述的类似的步骤制备得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ10.06(1H，s)；9.57(1H，t，J 5.9Hz)；9.06(1H，s)；7.89(2H，d，J 8.2Hz)；7.86(1H，s)；7.79(1H，t，J 7.9Hz)；7.52(3H，d，J 8.2Hz)；7.43(1H，d，J 8.2Hz)；4.69(2H，m)；3.04(3H，s)；2.52(3H，s)。
APCI-MS m/z：493.2[MH+]。
实施例34：6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-5-(3-氧代丁基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
在装配有磁力搅拌棒的Schlenk容器中放入5-碘-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(564.3mg，0.96mmol)、双[1.2-双(二苯基膦基)乙烷]-钯(0)(19.9mg，0.02mmol)、3-丁烯-2-醇(499mg，6.9mmol)、三乙基胺(1.2ml，8.6mmol)和DMF(6ml)。向容器中充入氩气，密封并在105℃加热过夜。将反应混合物冷却并在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用水、盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩。将残留物经制备性HPLC纯化得到白色固体的标题化合物(255mg，50％)。
1H NMR(CDCl3)：δ10.05(1H，t，J 5.8Hz)；8.49(1H，s)；7.87(2H，d，J 8.4Hz)；7.80(1H，d，J 7.9Hz)；7.73(1H，t，J 7.9Hz)；7.51(2H，d，J 8.4Hz)；7.48(1H，s)；7.41(1H，d，J 7.9Hz)；4.69(2H，m)；3.01(3H，s)；2.81(4H，s)；2.20(3H，s)；2.10(3H，s)。
APCI-MS m/z：535.1[MH+]。
实施例35：5-乙酰基-N-[4-(异丙基磺酰基)苄基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
a)N-[4-(异丙基磺酰基)苄基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
在氩气气氛下，向6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酸(16.27g，54.5mmol)在DCM中的混合物中加入亚硫酰氯(12ml，165mmol)。反应混合物的颜色变黑。在环境温度搅拌50分钟之后，蒸发去除溶剂。最后微量的亚硫酰氯利用与甲苯的共沸蒸发而去除。在剧烈搅拌下，向残留物在DCM中的冰冷却溶液中，滴加1-[4-(异丙基磺酰基)苯基]甲胺(11.8g，55.4mmol)和三乙基胺(30ml，215mmol)的DCM溶液。加入完毕后，将黑色的悬浮液温热至室温。在环境温度下搅拌30分钟之后，将反应混合物真空浓缩，并将残留物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩，得到黑色的油，放置后结晶。将固体用乙酸乙酯研磨，过滤，用乙酸乙酯、醚、庚烷洗涤，并在真空下干燥得到亮黄色粉末的标题化合物(15.3g)。收集滤液，浓缩并进一步经硅胶快速层析纯化，用叔丁基甲基醚～5％甲醇的叔丁基甲基醚溶液的梯度洗脱以得到另外的8.78g粗制产物。将固体合并得到(24.1g，89％)的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ9.96(1H，t，J 5.5Hz)；8.57(1H，d，J 7.4Hz)；7.78(3H，t，J 4.1Hz)；7.72(1H，t，J 7.9Hz)；7.52-7.45(3H，m)；7.43(1H，d，J 7.7Hz)；6.46(1H，d，J 7.6Hz)；4.67(2H，ddd，J 22.0 15.7 6.2Hz)；3.13(1H，七重峰，J9.8Hz)；2.07(3H，s)；1.26(6H，d，J 6.9Hz)。
APCI-MS m/z：493.2[MH+]。
b)5-碘-N-[4-(异丙基磺酰基)苄基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
向搅拌的N-[4-(异丙基磺酰基)苄基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(23.98g，48.73mmol)和TFA(90ml)在DCM(90ml)中的溶液中加入N-碘代琥珀酰亚胺(11.03g，49.14mmol)。2小时后，反应完成并蒸发去除溶剂。在搅拌下向残留物中加入乙酸乙酯(100ml)和饱和的碳酸氢钠水溶液(60ml)。抽吸过滤收集黄色的固体，用水洗涤，空气干燥30分钟，再用乙醚、庚烷洗涤并真空干燥得到亮黄色固体粉末的标题化合物(29.67g，98％)。
1H NMR(CDCl3)：δ9.83(1H，t，J 6.0Hz)；8.90(1H，s)；7.83-7.76(3H，m)；7.73(1H，t，J 7.8Hz)；7.47(3H，d，J 8.0Hz)；7.39(1H，d，J 7.7Hz)；4.66(2H，ddd，J 22.3，15.8 and 6.3Hz)；3.13(1H，七重峰，J 9.0Hz)；2.29(3H，s)；1.26(6H，d，J 6.9Hz)。
APCI-MS m/z：619.1[MH+]。
c)5-乙酰基-N-[4-(异丙基磺酰基)苄基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
将5-碘-N-[4-(异丙基磺酰基)苄基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(3.55g，5.7mmol)、双[1.2-双(二苯基膦基)乙烷]-钯(0)(24.5mg，0.03mmol)、正丁基乙烯基醚(1.16g，11.6mmol)、三乙基胺(4ml，28.7mmol)在DMF(14ml)中的混合物在100℃在氩气气氛下搅拌19小时。将反应混合物冷却并真空浓缩。将残留物溶解在甲醇(20ml)中并加入2M氢氯酸(2ml)。在室温搅拌1小时后，将混合物在乙酸乙酯/水之间分配并用饱和的碳酸氢钠水溶液碱化。将水层用乙酸乙酯(2×50ml)和DCM(1×30ml)萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩。将残留物经硅胶快速层析纯化，用叔丁基甲基醚/甲醇(10∶0.2)洗脱得到亮黄色固体的标题化合物(2.5g，82％)。
1H NMR(CDCl3)：δ9.71(1H，t，J 5.7Hz)；9.05(1H，s)；7.85-7.78(3H，m)；7.75(1H，t，J 7.9Hz)；7.51-7.44(3H，m)；7.39(1H，d，J 8.2Hz)；4.68(2H，ddd，J 22.4，15.8和6.2Hz)；3.14(1H，七重峰，J 7.7Hz)；2.63(3H，s)；2.40(3H，s)；1.26(6H，d，J 6.9Hz)。
APCI-MS m/z：535.2[MH+]。
实施例36～38的化合物按照利用针对实施例4描述的类似的步骤进行制备。
实施例36：5-乙酰基-1-(3-氰基-苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲烷磺酰基-苄基酰胺
1H NMR(CDCl3)：δ9.67(1H，t，J5.7Hz)；9.07(1H，s)；7.90-7.86(3H，m)；7.76(1H，t，J＝7.9Hz)；7.53-7.45(4H，m)；4.74-4.64(2H，m)；3.02(3H，s)；2.65(3H，s)；2.42(3H，s)。
APCI-MS m/z：464[MH+]。
实施例37：5-乙酰基-1-(3-氯-苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲烷磺酰基-苄基酰胺
1H NMR(CDCl3)：δ9.77(1H，t，J 5.8Hz)；9.04(1H，s)；7.89(2H，d，J 8.3Hz)；7.56-7.51(4H，m)；7.22(1H，s)；7.10-7.08(1H，m)；4.69(2H，d，J 6.0Hz)；3.02(3H，s)；2.64(3H，s)；2.44(3H，s)。
APCI-MS m/z：473[MH+]。
实施例38：5-乙酰基-6-甲基-2-氧代-1-m-甲苯基-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲烷磺酰基-苄基酰胺
1H NMR(CDCl3)：δ9.89(1H，t，J 5.5Hz)；9.04(1H，s)；7.88(2H，d，J 8.3Hz)；7.53-7.47(3H，m)；7.37-7.35(1H，m)；6.98-6.96(2H，m)；4.68(2H，d，J6.0Hz)；3.02(3H，s)；2.64(3H，s)；2.44(3H，s)，2.43(3H，s)。
APCI-MS m/z：453[MH+]。
实施例39：5-(1-羟基乙基)-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
将5-乙酰基-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(实施例4，180mg，0.35mmol)和三仲丁醇铝(0.2mg，0.79mmol)在无水的异丙醇(30ml)中的混合物在85℃在氮气气氛下搅拌48小时。将反应混合物冷却至室温，加入水(0.2ml)并然后将混合物真空浓缩。将残留物经制备性HPLC纯化得到白色固体的标题化合物(134mg，74％)。
1H NMR(CDCl3)：δ10.01(1H，t，J 5.7Hz)；8.84(1H，d，J 1.9Hz)；7.87(2H，d，J 8.3Hz)；7.81(1H，d，J 7.8Hz)；7.74(1H，t，J 8.0Hz)；7.52(2H，d，J 8.3Hz)；7.50(1H，s)；7.42(1H，d，J 7.9Hz)；5.03(1H，dd，J 10.9 1.6Hz)；4.67(2H，q，J6.3Hz)；3.02(3H，s)；2.12(3H，s)；1.91(1H，t，J 3.9Hz)；1.58(3H，dd，J 6.4 2.6Hz)。
APCI-MS m/z：509.2[MH+]。
实施例40：5-(1-叠氮基乙基)-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
在氩气气氛下，向5-(1-羟基乙基)-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(29.1mg，0.06mmol)在DCM(1.5ml)中的溶液中加入亚硫酰氯(0.15ml，2.1mmol)。在环境温度下搅拌40分钟之后，真空去除溶剂。通过与甲苯共沸蒸发去除最后微量的亚硫酰氯。将残留物溶解在无水的DMF(1ml)中并加入叠氮钠(20mg，0.3mmol)。在室温搅拌1小时后，将反应混合物用水稀释并经制备性HPLC纯化得到白色固体的标题化合物(11.5mg，37％)。
1H NMR(CDCl3)：δ9.94(1H，t，J 5.9Hz)；8.73(1H，d，J 2.0Hz)；7.88(2H，dt，J 8.4 1.9Hz)；7.83(1H，d，J 8.1Hz)；7.76(1H，td，J 7.9 3.5Hz)；7.55-7.48(3H，m)；7.43(1H，t，J 14.1Hz)；4.81-4.59(3H，m)；3.02(3H，s)；2.13(3H，s)；1.63(3H，dd，J 6.9 1.6Hz)。
APCI-MS m/z：534.2[MH+]。
实施例41：6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-5-(1-吗啉-4-基乙基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
在氩气气氛下，向5-(1-羟基乙基)-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(15mg，0.03mmol)在DCM(2ml)中的溶液中加入亚硫酰氯(0.5ml，6.9mmol)。在环境温度下搅拌1小时后，真空去除溶剂。通过与甲苯共沸蒸发去除最后微量的亚硫酰氯。将残留物溶解在无水的DMF(1ml)中并加入吗啉(0.3ml，3.4mmol)。在室温搅拌35分钟后，将反应混合物用水稀释并进一步经制备性HPLC纯化得到白色固体的标题化合物(4.3mg，25％)。
1H NMR(CDCl3)：δ10.05(1H，t，J 5.9Hz)；8.78(1H，d，J 1.0Hz)；7.87(2H，d，J 8.3Hz)；7.81(1H，d，J 7.9Hz)；7.74(1H，t，J 8.0Hz)；7.53(2H，d，J 8.1Hz)；7.50(1H，s)；7.43(1H，t，J 7.3Hz)；4.67(2H，td，J 24.2 5.9Hz)；3.70(4H，dd，J20.6 11.4Hz)；3.48(1H，m)；3.02(3H，s)；2.53(2H，s)；2.43(2H，m)；2.12(3H，s)；1.36(3H，dd，J 6.6 1.3Hz)。
APCI-MS m/z：578.3[MH+]。
实施例42：5-(1-羟基丙基)-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
利用针对实施例39描述的类似的步骤制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ10.01(1H，t，J 5.9Hz)；8.79(1H，d，J 1.7Hz)；7.87(2H，d，J 8.3Hz)；7.81(2H，d，J 7.9Hz)；7.74(2H，t，J 7.8Hz)；7.52(2H，d，J 8.3Hz)；7.49(1H，s，)；7.42(1H，d，J＝7.5Hz)；4.77-4.59(3H，m)；3.01(3H，s)；2.10(3H，s)；2.00(1H，t，J＝4.5Hz)；1.98-1.74(2H，m)；1.01(3H，td，J 7.4 2.5Hz)。
APCI-MS m/z：523.2[MH+]。
实施例43：5-(1-羟基乙基)-N-[4-(异丙基磺酰基)苄基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
利用针对实施例39描述的类似的步骤制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ10.02(1H，t，J 5.9Hz)；8.85(1H，d，J 1.7Hz)；7.81(3H，d，J 30.8Hz)；7.74(1H，t，J 7.9Hz)；7.50(3H，d，J 19.2Hz)；7.43(1H，d，J 7.6Hz)；5.03(1H，t，J 5.4Hz)；4.69(2H，dd，J 29.1 9.7Hz)；3.15(1H，五重峰，J 6.8Hz)；2.12(3H，s)；1.98(1H，t，J 4.4Hz)；1.58(3H，dd，J 6.4 2.2Hz)；1.28(6H，d，J 6.9Hz)。
APCI-MS m/z：578.3[MH+]。
实施例44：N-[4-(环丙基磺酰基)苄基]-5-甲酰基-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
将N-[4-(环丙基磺酰基)苄基]-5-碘-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺[2.6g，4.2mmol；按照类似于实施例35(b)的步骤制备得到]、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(81.9mg，0.09mmol)、三苯基膦(263.8mg，1.0mmol)和甲苯(28ml)加入至100ml单颈的圆底烧瓶中。烧瓶装配包含三丁基锡氢化物(2.3g，7.8mmol)和甲苯(20ml)的30ml的等压滴液漏斗。将系统通过反复排气和充入一氧化碳并且然后保持在2.5气压的一氧化碳并在剧烈搅拌下在95℃加热。用3小时滴加三丁基锡氢化物。加入完成后，将反应混合物恢复至室温，并且然后用氩气排出一氧化碳。真空去除溶剂，并将残留物经硅胶快速层析纯化，用叔丁基甲基醚/甲醇(10∶0.2)洗脱得到白色固体的标题化合物(1.6g，73％)。
1H NMR(CDCl3)：δ10.06(1H，s)；9.56(1H，t，J 5.8Hz)；9.06(1H，s)；7.89-7.78(4H，m)；7.54-7.47(3H，m)；7.44(1H，d，J 7.8Hz)；4.68(2H，ddd，J 21.5 15.4 6.2Hz)；2.51(3H，s)；2.42(1H，m)；1.33(2H，m)；1.01(2H，m)。
APCI-MS m/z：519.2[MH+]。
实施例45：5-[(E)-(甲氧基亚胺基)甲基]-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
将5-甲酰基-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(实施例33，14.7mg，0.03mmol)、O-甲基羟基胺盐酸盐(17.2mg，0.21mmol)、乙酸钾(42.7mg，0.44mmol)和水(0.1ml)在乙醇(1.5ml)中的混合物在60℃加热2小时。将反应混合物冷却，真空浓缩，并将残留物经制备性HPLC纯化得到白色固体的标题化合物(6.2mg，39％)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.80(1H，t，J 6.0Hz)；8.76(1H，s)；8.44(1H，s)；7.95-7.79(5H，m)；7.74(1H，d，J 8.0Hz)；7.54(2H，d，J 8.3Hz)；4.58(2H，d，J 6.1Hz)；3.90(3H，s)；3.17(3H，s)；2.10(3H，s)。
APCI-MS m/z：522.2[MH+]。
实施例46：5-(羟基甲基)-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
利用针对实施例39描述的类似的步骤制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ9.98(1H，t，J 28.4Hz)；8.66(1H，s)；7.87(2H，d，J 8.3Hz)；7.82(1H，d，J 8.0Hz)；7.75(1H，t，J 7.9Hz)；7.51(3H，d，J 8.4Hz)；7.43(1H，d，J 8.1Hz)；4.67(4H，m)；3.02(3H，s)；2.16(3H，s)；2.01(1H，t，J 5.3Hz)。
APCI-MS m/z：495.1[MH+]。
实施例47：5-[(二甲基氨基)甲基]-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
a)5-(氯甲基)-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
将5-(羟基甲基)-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(实施例46，990mg，2.0mmol)用亚硫酰氯(476mg，4.0mmol)处理得到标题化合物(1.0g，97％)。
APCI-MS m/z：513.2[MH+]。
b)5-[(二甲基氨基)甲基]-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
将5-(氯甲基)-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(5mg，0.097mmol)和二甲基胺在乙醇(0.5ml，33％)中的溶液在微波中在50℃加热10分钟。将混合物然后经制备性HPLC纯化得到白色固体的标题化合物(4mg，79％)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.96(1H，t，J 6.0Hz)；8.34(1H，s)；7.90-7.85(4H，m)；7.80(1H，t，J 7.8Hz)；7.70(1H，d，J 8.0Hz)；7.53(2H，d，J 8.3Hz)；4.58(2H，d，J 6.2Hz)；3.57(2H，s)；3.17(3H，s，)；2.18(6H，s)；2.02(3H，s)。
APCI-MS m/z：522.1[MH+]。
实施例48：6-甲基-5-[(甲基氨基)甲基]-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
利用针对实施例47描述的类似的步骤制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.97(1H，t，J 6.0Hz)；8.43(1H，s)；7.94-7.85(4H，m)；7.81(1H，t，J 7.8Hz)；7.67(1H，d，J 7.9Hz)；7.53(2H，d，J 8.2Hz)；4.58(2H，d，J 6.0Hz)；3.57(2H，s)；3.17(3H，s)；2.30(3H，s)；2.02(3H，s)。
APCI-MS m/z：508.1[MH+]。
实施例49：6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-5-(吗啉-4-基甲基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
将5-(氯甲基)-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(实施例47，8mg，0.016mmol)和吗啉(5.5mg，0.062mmol)在DMF(1ml)中的溶液在微波炉中在50℃加热10分钟。将混合物然后经制备性HPLC纯化得到白色固体的标题化合物(4mg，45％)。
1H NMR(CDCl3)：δ10.03(1H，t，)；8.56(1H，s，)；7.87(2H，d，J＝8.2Hz)；7.81(1H，d，J＝7.8Hz)；7.75(2H，t，J＝7.9Hz)；7.52(3H，d，J＝8.2Hz)；4.67(2H，m)；3.72(4H，m)；3.37(2H，m)；3.01(3H，s，)；2.50(3H.s)；2.13(2H，m)；1.57(2H，s)。
APCI-MS m/z：564.2[MH+]。
利用针对实施例49描述的类似的步骤制备实施例50～59的化合物。
实施例50：5-{[(2-呋喃基甲基)氨基]甲基}-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.64(1H，t，J 6.1Hz)；8.12(1H，s)；7.58-7.47(5H，m)；7.35(1H，d，J 7.7Hz)；7.24-7.20(3H，m)；6.07(1H，dd，J 3.1，1.8Hz)；5.95(1H，d，J 3.0Hz)；4.26(2H，d，J 6.1Hz)；3.40(2H，s)；3.29(2H，s)；2.85(3H，s)；1.66(3H，s)。
APCI-MS m/z：574.2[MH+]。
实施例51：5-[(环丙基氨基)甲基]-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.97(1H，t，J 6.0Hz)；8.43(1H，s)；7.90-7.84(4H，m)；7.81(1H，t，J 7.9Hz)；7.66(1H，d，J 7.8Hz)；7.53(2H，d，J 8.3Hz)；4.58(2H，d，J 6.0Hz)；3.65(2H，s)；3.17(3H，s)；2.11-2.07(1H，m)；2.02(3H，s)；0.38-0.35(2H，m，)；0.26-0.23(2H，m)。
APCI-MS m/z：534.2[MH+]。
实施例52：5-{[(2-羟基丙基)氨基]甲基}-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.97(1H，t，J 6.1Hz)；8.45(1H，s)；7.90-7.85(4H，m)；7.81(1H，t，J 7.8Hz)；7.68(1H，d，J 8.1Hz)；7.53(2H，d，J 8.4Hz)；4.58(2H，d，J 6.0Hz)；4.49(1H，d，J 4.4Hz)；3.72-3.68(1H，m，)；3.63(2H，s)；3.17(3H，s)；2.49-2.46(2H，m)；2.02(3H，s)；1.05(3H，d，J 6.2Hz)。
APCI-MS m/z：552.2[MH+]。
实施例53：5-[(环戊基氨基)甲基]-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.97(1H，t，J 6.1Hz)；8.45(1H，s)；7.90-7.85(4H，m)；7.81(1H，t，J 7.9Hz)；7.67(1H，d，J 8.0Hz)；7.53(2H，d，J 8.3Hz)；4.58(2H，d，J 6.0Hz)；3.57(2H，s)；3.17(3H，s)；3.05(1H，t，J 6.1Hz)；2.02(3H，s)；1.77-1.70(2H，m)；1.64-1.60(2H，m)；1.49-1.45(2H，m)；1.39-1.33(2H，m)。
APCI-MS m/z：562.2[MH+]。
实施例54：5-{[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]甲基}-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.97(1H，t，J 6.0Hz)；8.36(1H，s)；7.89-7.85(4H，m)；7.80(1H，t，J 8.2Hz)；7.69(1H，d，J 8.4Hz)；7.54(2H，d，J 8.3Hz)；4.58(2H，d，J 6.0Hz)；4.41(1H，t，J 5.2Hz)；3.52(2H，q，J 5.9Hz)；3.46(2H，d，J30.9Hz)；3.17(3H，s)；2.47(2H，d)；2.18(3H，s)；2.03(3H，s)。
APCI-MS m/z：552.2[MH+]。
实施例55：6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-5-(吡咯烷-1-基甲基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.97(1H，t，J 6.1Hz)；8.37(1H，s)；7.90-7.85(4H，m)；7.80(1H，t，J 7.8Hz)；7.70(1H，d，J 7.9Hz)；7.53(2H，d，J 8.4Hz)；4.57(2H，d，J 6.1Hz)；3.51(2H，s)；3.17(3H，s)；2.47-2.44(4H，m)；2.03(3H，s)；1.70(4H，m)。
APCI-MS m/z：548.2[MH+]。
实施例56：5-{[甲氧基(甲基)氨基]甲基}-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.94(1H，t，J 6.0Hz)；8.39(1H，s)；7.90-7.85(4H，m)；7.81(1H，t，J 8.1Hz)；7.69(1H，d，J 7.9Hz)；7.54(2H，d，J 8.4Hz)；4.58(2H，d，J 6.0Hz)；3.72(2H，s)；3.17(3H，s)；2.58(3H，s，)；2.04(3H，s)。
APCI-MS m/z：538.2[MH+]。
实施例57：5-{[(氰基甲基)氨基]甲基}-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.78(1H，t，J 6.2Hz)；8.25(1H，s)；7.74-7.64(5H，m)；7.51(1H，d，J 8.1Hz)；7.37(2H，d，J 8.3Hz)；4.42(2H，d，J 5.7Hz)；3.53(2H，d，J 5.7Hz)；3.48(2H，d，J 7.1Hz)；3.01(3H，s)；1.87(3H，s)。
APCI-MS m/z：533.2[MH+]。
实施例58：5-{[(环丙基甲基)氨基]甲基}-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.98(1H，t，J 6.0Hz)；8.46(1H，s)；7.88(4H，dd，J 10.5，8.5Hz)；7.81(1H，t，J 7.9Hz)；7.68(1H，d，J 7.9Hz)；7.53(2H，d，J 8.3Hz)；4.58(2H，d，J 6.0Hz)；3.62(2H，s)；3.17(3H，s)；2.42(2H，d，J 6.7Hz)；2.02(3H，s)；0.91(1H，s)；0.43-0.38(2H，m)；0.14-0.10(2H，m)。
APCI-MS m/z：548.2[MH+]。
实施例59：5-[(3-羟基吡咯烷-1-基)甲基]-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.97(1H，t，J 6.1Hz)；8.37(1H，s)；7.90-7.85(4H，m)；7.80(1H，t，J 7.9Hz)；7.70(1H，d，J 7.9Hz)；7.54(2H，d，J 8.3Hz)；4.71(1H，d，J 4.2Hz)；4.58(2H，d，J 6.1Hz)；4.20(1H，dt，J 9.7，3.7Hz)；3.49(2H，s)；3.17(3H，s)；2.79-2.74(1H，m)；2.58(1H，t，J 7.6Hz)；2.50-2.45(1H，m)；2.35-2.32(1H，m)；2.03(3H，s)；2.00-1.97(1H，m)；1.57-1.53(1H，m)。
APCI-MS m/z：564.2[MH+]。
实施例60：5-(2-羟基乙氧基)-N-[4-(异丙基磺酰基)苄基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
a)5-羟基-N-[4-(异丙基磺酰基)苄基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
向冰-冷却的35％过氧化氢(11.11g，114.4mmol)中加入浓硫酸(8.92g，91.0mmol)和5-乙酰基-N-[4-(异丙基磺酰基)苄基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(实施例35(c)，2.2g，4.1mmol)的DCM溶液(3ml)。将混合物剧烈搅拌并在45℃加热1.5小时。将反应混合物冷却至室温，并且然后在搅拌下滴加至冰冷的乙酸乙酯(100ml)和饱和的碳酸钠水溶液的混合物中。将有机层收集，并将水层用乙酸乙酯萃取(2×60ml)。将合并的有机层用洗水和盐水涤，在硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩。将残留物经硅胶快速层析纯化，用叔丁基甲基醚/甲醇(10∶0.2)洗脱得到黄色固体的标题化合物(1.1g，52％)。
1H NMR(CDCl3)：δ10.66(1H，t，J 6.0Hz)；8.97(1H，s)；8.16(1H，s)；7.81(3H，m)；7.74(1H，t，J 7.8Hz)；7.51(3H，t，J 4.1Hz)；7.43(1H，d，J 7.8Hz)；4.68(2H，td，J 9.54.5Hz)；3.16(1H，五重峰，J 6.9Hz)；2.04(3H，s)；1.28(6H，d，J 6.9Hz)。
APCI-MS m/z：509.1[MH+]。
b)2-({5-({[4-(异丙基磺酰基)苄基]氨基}羰基)-2-甲基-6-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，6-二氢吡啶-3-基}氧基)乙基乙酸酯
在氩气气氛下，将5-羟基-N-[4-(异丙基磺酰基)苄基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(1.05g，2.06mmol)、2-溴乙基乙酸酯(1.03g，6.17mmol)、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.94g，6.17mmol)在无水的DMF(2.5ml)中的混合物在80℃加热25分钟。将反应混合物冷却并在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩。将残留物经快速层析纯化，用叔丁基甲基醚～2.5％甲醇的叔丁基甲基醚溶液梯度洗脱以提供浅绿色固体的标题化合物(0.87g，71％)。
1H NMR(CDCl3)：δ10.11(1H，t，J 5.8Hz)；8.58(1H，s)；7.79(3H，d，J 8.4Hz)；7.73(1H，t，J 7.9Hz)；7.48(3H，d，J 8.2Hz)；7.41(1H，d，J 7.9Hz)；4.67(2H，ddd，J 21.7，15.6和6.1Hz)；4.38(2H，dd，J 5.4 4.0Hz)；4.21(2H，dd，J 5.2，3.7Hz)；3.13(1H，七重峰，J 9.0Hz)；2.10(3H，s)；2.04(3H，s)；1.26(6H，d，J＝6.9Hz)。
APCI-MS m/z：595.1[MH+]。
c)5-(2-羟基乙氧基)-N-[4-(异丙基磺酰基)苄基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
将2-({5-({[4-(异丙基磺酰基)苄基]氨基}羰基)-2-甲基-6-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，6-二氢吡啶-3-基}氧基)乙基乙酸酯(0.87g，1.46mmol)、甲醇(5ml)和2M氢氧化钠溶液(0.2ml，0.4mmol)的混合物在环境温度下搅拌20分钟。将该溶液用乙酸酸化，用水稀释并经制备性HPLC纯化得到浅绿色固体的标题化合物(0.65g，82％)。
1H NMR(CDCl3)：δ10.13(1H，t，J 5.7Hz)；8.59(1H，s)；7.79(3H，d，J 8.4Hz)；7.73(1H，t，J 7.9Hz)；7.51-7.46(3H，m)；7.42(1H，d，J 7.8Hz)；4.67(2H，ddd，J 21.7 15.6 6.1Hz)；4.12(2H，t，J 4.5Hz)；3.96(2H，七重峰，J 9.6Hz)；3.14(1H，七重峰，J 9.6Hz)；2.06(3H，s)；1.83(1H，t，J 6.0Hz)；1.26(6H，d，J6.9Hz)。
APCI-MS m/z：553.1[MH+]。
实施例61：2-甲基-5-({[4-(甲基磺酰基)苄基]氨基}羰基)-6-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，6-二氢吡啶-3-基乙酸酯
标题化合物作为在利用类似于实施例60(a)的方法制备5-羟基-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺的过程中的副产物制备得到。
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.93(1H，t，J 6.1Hz)；8.33(1H，s)；7.96-7.80(4H，m)；7.75(2H，d，J 8.2H)；7.54(2H，d，J 8.3Hz)；4.59(2H，d，J 6.2Hz)；3.17(3H，s)；2.32(3H，s)；1.89(3H，s)。
APCI-MS m/z：523.3[MH+]。
实施例62：5-甲氧基-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
将5-羟基-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(实施例61，15mg，0.031mmol)和K2CO3(13.8mg，0.1mmol)在丙酮(1ml)中的溶液加热至60℃。15分钟后，将混合物冷却至室温，加入碘甲烷(7mg，0.050mmol)，并将反应混合物在60℃再加热30分钟。然后将混合物经制备性HPLC纯化得到白色固体的标题化合物(14mg，90％)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ10.11(1H，t，J＝5.9Hz)；8.39(1H，s，)；7.90-7.85(5H，m，)；7.81(4H，t，J＝7.9Hz)；7.71(1H，d，J＝8.0Hz)；7.54(3H，d，J＝8.3Hz)；4.59(2H，d，J＝6.0Hz)；3.81(3H，s，)；3.18(4H，s，)；1.95(3H，s，)。
APCI-MS m/z：495.5[MH+]。
实施例63：5-(3-甲氧基丙氧基)-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
向5-羟基-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(实施例61，10mg，0.02mmol)、碘化锂(2.7mg，0.02mmol)和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(7mg，0.04mmol)在DMF(1ml)中的溶液中，加入1-溴-3-甲氧基丙烷(6.1mg，0.04mmol)，并将反应混合物在40℃加热60分钟。然后将混合物经制备性HPLC纯化得到白色固体的标题化合物(5mg，45％)。
1H NMR(CDCl3)：δ8.58(1H，s)；10.2(1H，t)；7.87(2H，d，J 8.3Hz)；7.80(1H，d)；7.74(1H，t，)；7.52(3H，d，J 8.4Hz)；7.4(1H，d)；4.67(2H，t，J 5.6Hz)；4.10(2H，t，J 6.3Hz)；3.56(2H，t，J 6.1Hz)；3.37(3H，s)；3.02(3H，s，)；2.05(3H，s)。
APCI-MS m/z：553.2[MH+]。
实施例64：2-甲基-5-({[4-(甲基磺酰基)苄基]氨基}羰基)-6-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，6-二氢吡啶-3-基甲烷磺酸酯
向5-羟基-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(5mg，0.01mmol)和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(3mg，0.02mmol)在DCM(1ml)中的溶液中，加入2-氯乙基胺盐酸盐(2.3mg，0.02mmol)，并将反应混合物在40℃加热60分钟。然后将混合物经制备性HPLC纯化得到白色固体的标题化合物(3mg，54％)。
1H NMR(CDCl3)：δ7.88(2H，d，J 8.4Hz)；7.83(1H，s)；7.77(1H，)；7.55-7.50(3H，m)；7.48-7.43(1H，m，)；4.67(2H，t，J 6.3Hz)；3.33(3H，s)；3.02(3H，s)；2.15(3H，s)。
APCI-MS m/z：559.1[MH+]。
实施例65：5-乙氧基-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-氢吡啶-3-甲酰胺
在氩气气氛下将5-羟基-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(实施例61，40.7mg，0.08mmol)、碘乙烷(0.4ml，5.0mmol)、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.6g，4.1mmol)在DMF(1.5ml)中的混合物在85℃搅拌30分钟。将反应混合物冷却，用水稀释并经制备性HPLC纯化得到白色固体的标题化合物(11.5mg，26％)。
1H NMR(CDCl3)：δ10.19(1H，t，J 5.8Hz)；8.57(1H，s)；7.87(2H，d，J 8.3Hz)；7.81(1H，d，J 8.0Hz)；7.74(1H，t，J 7.9Hz)；7.52(3H，d，J 8.4Hz)；7.43(1H，d，J 7.7Hz)；4.69(2H，m)；4.09(2H，q，J 7.0Hz)；3.01(3H，s)；2.05(3H，s)；1.41(3H，t，J 7.0Hz)。
APCI-MS m/z：509.0[MH+]。
实施例66：5-(2-羟基乙氧基)-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
按照类似于针对实施例60描述的步骤制备得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ10.15(1H，t，J 5.9Hz)；8.60(1H，s)；7.87(2H，d，J 8.3Hz)；7.81(1H，d，J 7.8Hz)；7.74(1H，t，J 7.8Hz)；7.52(3H，d，J 8.3Hz)；7.43(1H，d，J 7.8Hz)；4.67(2H，m)；4.13(2H，t，J 4.5Hz)；3.98(2H，q，J 20.3Hz)；3.02(3H，s)；2.08(3H，s)；1.86(1H，t，J 6.0Hz)。
API-MS m/z：525.1[MH+]。
实施例67：5-(氰基甲氧基)-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺三氟乙酸盐
按照类似于针对实施例65描述的步骤制备得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ10.12(1H，t，J 5.6Hz)；8.61(1H，s)；7.89(2H，d，J 8.3Hz)；7.84(1H，d，J 7.9Hz)；7.76(1H，t，J 7.9Hz)；7.51(3H，d，J 8.2Hz)；7.45(1H，d，J 8.0Hz)；4.82(2H，s)；4.69(2H，ddd，J 21.5 15.4 6.1Hz)；3.02(3H，s)；2.14(3H，s)。
APCI-MS m/z：520.0[MH+]。
实施例68：2-({2-甲基-5-({[4-(甲基磺酰基)苄基]氨基}羰基)-6-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，6-二氢吡啶-3-基}氧基)乙基乙酸酯
按照类似于针对实施例60描述的步骤制备得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ10.13(1H，t，J 5.7Hz)；8.59(1H，s)；7.88(2H，d，J 8.4Hz)；7.81(1H，d，J 8.0Hz)；7.75(1H，t，J 7.9Hz)；7.52(3H，d，J 8.4Hz)；7.43(1H，d，J 8.0Hz)；4.67(2H，t，J 5.7Hz)；4.40(2H，dd，J 5.4 3.9Hz)；4.22(2H，dd，J 5.2 3.8Hz)；3.02(3H，s)；2.12(3H，s)；2.05(3H，s)。
APCI-MS m/z：567.2[MH+]。
实施例69：5-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基]-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
a)({2-甲基-5-({[4-(甲基磺酰基)苄基]氨基}羰基)-6-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，6-二氢吡啶-3-基}氧基)乙酸叔丁基酯
按照类似于针对实施例60描述的步骤制备得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ10.15(1H，t，J 5.9Hz)；8.51(1H，s)；7.87(2H，d，J 8.4Hz)；7.81(1H，d，J 8.0Hz)；7.74(1H，t，J 7.9Hz)；7.51(3H，m)；7.43(1H，d，J7.8Hz)；4.67(2H，ddd，J 20.6，15.2 and 5.8Hz)；4.57(2H，s)；3.01(3H，s)；2.14(3H，s)；1.51(9H，s)。
APCI-MS m/z：595.3[MH+]。
b)({2-甲基-5-({[4-(甲基磺酰基)苄基]氨基}羰基)-6-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，6-二氢吡啶-3-基}氧基)乙酸
向({2-甲基-5-({[4-(甲基磺酰基)苄基]氨基}羰基)-6-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，6-二氢吡啶-3-基}氧基)乙酸叔丁基酯(103mg，0.17mmol)在THF(3ml)和甲醇(2ml)中的溶液中加入2M氢氧化钠水溶液(0.6ml，1.2mmol)。搅拌1小时后，将反应混合物用乙酸酸化并真空浓缩。将残留物经制备性HPLC纯化得到白色固体的标题化合物(87.7mg，95％)。
1H NMR(CDCl3)：δ10.48(1H，t，J 5.9Hz)；8.58(1H，s)；7.87(2H，d，J 8.4Hz)；7.82(1H，d，J 8.1Hz)；7.75(1H，t，J 7.9Hz)；7.51(3H，d，J 23.6Hz)；7.44(1H，d，J 7.9Hz)；4.78(2H，s)；4.67(2H，ddd，J 21.7 15.5 6.1Hz)；3.02(3H，s)；2.14(3H，s)。
APCI-MS m/z：539.1[MH+]。
c)5-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基]-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
在氩气气氛下，将({2-甲基-5-({[4-(甲基磺酰基)苄基]氨基}羰基)-6-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，6-二氢吡啶-3-基}氧基)乙酸(87.5mg，0.16mmol)和亚硫酰氯(0.6ml，8.24mmol)在DCM(5ml)中的混合物在35℃搅拌30分钟。将混合物冷却并真空浓缩。最后微量的亚硫酰氯通过与甲苯共沸蒸发去除。将残留物溶解在DCM(4ml)中并加入二甲基胺(0.5ml)。在环境温度下搅拌30分钟之后，将反应混合物浓缩并经制备性HPLC纯化得到白色固体的标题化合物(47.7mg，53％)。
1H NMR(CDCl3)：δ10.19(1H，t，J 5.9Hz)；8.48(1H，s)；7.87(2H，d，J 8.3Hz)；7.80(1H，d，J 7.9Hz)；7.73(1H，t，J 7.8Hz)；7.51(3H，d，J 8.1Hz)；7.44(1H，d，J 8.3Hz)；4.81(2H，s)；4.66(2H，dd，J 20.79.5Hz)；3.02(6H，d，J 4.8Hz)；2.99(3H，s)；2.16(3H，s)。
APCI-MS m/z：566.2[MH+]。
实施例70：5-(2-氨基乙氧基)-M[4-(异丙基磺酰基)苄基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
向5-羟基-6-甲基-N-[4-(异丙基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(实施例60(a)，25mg，0.049mmol)和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(15mg，0.099mmol)在NMP(1.5ml)中的溶液中，加入2-氯乙基胺盐酸盐(11.5mg，0.099mmol)，并将反应混合物在微波炉中在70℃加热10分钟。然后将混合物经制备性HPLC纯化得到白色固体的标题化合物(8mg，25％)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ10.11(1H，t，J＝6.1Hz)；8.38(1H，s，)；7.90(2H，d，J＝7.8Hz)；7.83-7.78(3H，m，)；7.72(1H，d，J＝8.0Hz)；7.54(2H，d，J＝8.3Hz)；4.61(2H，d，J＝6.2Hz)；3.93(2H，t，J＝5.6Hz)；3.42-3.31(2H，m，)；2.86(2H，t，J＝5.6Hz)；1.97(3H，s，J＝4.6Hz)；1.14(3H，s，)；1.12(3H，s，)。
APCI-MS m/z：552.2[MH+]。
实施例71：5-(乙酰基氨基)-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
将6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-5-硝基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(实施例2，15.3mg，0.03mmol)和铁粉(20mg，0.36mmol)在乙酸(1.5ml)中的混合物在环境温度下搅拌1小时。过滤出铁粉，并将滤液真空浓缩。将乙酸酐(0.25ml，2.6mmol)、DMF(1ml)和饱和的碳酸氢钠水溶液加至残留物中。在室温搅拌反应混合物30分钟后，将其用氢氧化钠水溶液中和并经制备性HPLC纯化得到白色固体的标题化合物(3.5mg，22％)。
1H NMR(CDCl3)：δ9.94(1H，t，J 6.0Hz)；8.47(1H，s)；7.87(2H，d，J 8.4Hz)；7.81(1H，d，J 7.9Hz)；7.74(1H，t，J 7.9Hz)；7.53(1H，s)；7.50(2H，d，J8.4Hz)；7.46(1H，d，J 7.9Hz)；7.13(1H，s)；4.68(2H，m)；3.02(3H，s)；2.20(3H，s)；1.99(3H，s)。
APCI-MS m/z：522.1[MH+]。
实施例72：N-[4-(异丙基磺酰基)苄基]-6-甲基-5-[3-(甲基氨基)丙氧基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
a)5-(3-溴丙氧基)-N-[4-(异丙基磺酰基)苄基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
将5-羟基-N-[4-(异丙基磺酰基)苄基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(500mg，0.98mmol)、CsCO3(1.28mg，3.94mmol)和1，3二溴丙烷(795mg，3.94mmol)在DMF(6ml)中的溶液在70℃加热30分钟。冷却后将混合物经制备性HPLC纯化得到白色固体的标题化合物(100mg，16％)。
APCI-MS m/z：629.2[MH+]。
b)N-[4-(异丙基磺酰基)苄基]-6-甲基-5-[3-(甲基氨基)丙氧基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
将5-(3-溴丙氧基)-N-[4-(异丙基磺酰基)苄基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(30mg，0.048mmol)和甲胺(0.5ml，2M的THF溶液)的溶液在微波炉中在50℃加热60分钟。然后将混合物经制备性HPLC纯化得到白色固体的标题化合物(13mg，46％)。
1H NMR(CDCl3)：δ10.06(1H，t，J 6.0Hz)；8.43(1H，3)；7.68-7.66(3H，m)；7.61(1H，t，J 7.8)；7.37(3H，d，J 8.4Hz)；7.31(1H，d，J 7.6Hz)；4.55(2H，t，J 5.8Hz)；3.98(2H，t，J 6.1Hz)；3.06-3.00(1H，m)；2.75(2H，t，J 7.0Hz)；2.40(3H，s)；1.95(2H，t)；1.91(3H，s)；1.15(3H，s)；1.14(3H，s)。
APCI-MS m/z：580.2[MH+]。
实施例73：5-(1-甲氧基乙基)-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
向6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-5-乙烯基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(实施例9，20.7mg，0.04mmol)的甲醇溶液(2ml)中加入浓硫酸(0.05ml)。将混合物在65℃搅拌过夜并且然后用碳酸氢钠水溶液中和。将反应混合物经制备性HPLC纯化得到白色固体的标题化合物(5.9mg，27％)。
1H NMR(CDCl3)：δ10.01(1H，t，J 5.8Hz)；8.72(1H，s)；7.87(2H，d，J 8.3Hz)；7.81(1H，d，J 7.8Hz)；7.75(1H，t，J 7.8Hz)；7.52(3H，d，J 28.4Hz)；7.44(1H，t，J 6.6Hz)；4.67(2H，m)；4.44(1H，dq，J 0.1 6.3Hz)；3.29(3H，d，J 1.0Hz)；3.01(3H，s)；2.09(3H，s)；1.48(3H，dd，J 6.5 2.1Hz)。
APCI-MS m/z：523.0[MH+]。
实施例74：5-(2-溴-1-甲氧基乙基)-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
将6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-5-乙烯基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(实施例9，66.9mg，0.14mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(37.7mg，0.21mmol)和二苯甲酰基过氧化物(dibenzoyl peroxide)(7.1mg，0.03mmol)在甲醇(2ml)中的混合物在环境温度下搅拌1.5小时。真空去除溶剂，并将残留物经制备性HPLC纯化得到白色固体的标题化合物(44mg，52％)。
1H NMR(CDCl3)：δ9.94(1H，t，J 5.9Hz)；8.69(1H，d，J 0.8Hz)；7.88(2H，d，J 8.3Hz)；7.83(1H，d，J 8.0Hz)；7.76(1H，t，J 7.9Hz)；7.52(2H，d，J 8.2Hz)；7.50(1H，s)；7.44(1H，t，J 7.2Hz)；4.68(2H，m)；4.54(1H，t，J 6.7Hz)；3.67(1H，m)；3.46(1H，m)；3.37(3H，d，J 1.1Hz)；3.02(3H，s)；2.13(3H，s)。
APCI-MS m/z：600.1，601.1，602.1，603.2[MH+]。
实施例75：5-(1-异丙氧基乙基)-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
按照类似于针对实施例73描述的步骤制备得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ10.02(1H，t，J 5.8Hz)；8.76(1H，s)；7.87(2H，d，J 8.3Hz)；7.81(1H，d，J 7.8Hz)；7.74(1H，t，J 7.9Hz)；7.52(3H，d，J 25.3Hz)；7.43(1H，t，J 6.7Hz)；4.68(3H，m)；3.56(1H，td，J 6.13.7Hz)；3.01(3H，s)；2.10(3H，s)；1.44(3H，dd，J 6.5和2.2Hz)；1.18(6H，dd，J 10.8和6.1Hz)。
APCI-MS m/z：551.2[MH+]。
实施例76：5-(N1-异丁酰基-肼基羰基)-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲烷磺酰基-苄基酰胺
a)5-肼基羰基-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲烷磺酰基-苄基酰胺
将在实施例11中得到的化合物(0.051g，0.14mmol)的DCM溶液(5ml)用SOCl2(5ml)处理，并将烧瓶密封并磁力搅拌2小时，LC-MS显示反应完成。将粗制的混合物蒸发真空，得到黄色固体的中间体酰氯。将固体溶解在1，4-二烷(5ml，用分子筛干燥)中并加入水合肼(0.05g，1.0mmol)。将混合物搅拌10分钟，并且LC-MS显示完全形成标题化合物。将混合物真空浓缩，并将残留物经制备性HPLC纯化、冻干纯的级分之后得到白色固体的标题化合物(0.036g，70％)。
APCI-MS m/z：523.2[MH+]。
b)5-(N1-异丁酰基-肼基羰基)-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲烷磺酰基-苄基酰胺
在步骤(a)中得到的化合物(0.025g，0.047mmol)在干燥THF(10ml)中的溶液搅拌并加入异丁酸酐(0.040g，0.25mmol)。将得到的混合物搅拌15分钟，并且LC-MS显示起始的物质完全转化成需要的酰胺。将溶剂蒸发，并将残留物经制备性HPLC纯化、冻干纯的级分之后得到白色粉末的小标题化合物(0.024g，85％)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ10.25(1H，bs)；9.89(1H，bs)；9.79(1H，t，J 6.2Hz)；8.50(1H，s)；7.93(1H，s)；7.94-7.90(1H，m)；7.87(2H，d，J 8.5Hz)；7.84(1H，t，J 7.7Hz)；7.74(1H，d，J 7.7Hz)；7.55(2H，d，J 8.3Hz)；4.63-4.56(2H，m)；3.18(3H，s)；2.55-2.49(1H，p，J 6.8Hz)；2.18(3H，s)；1.08(6H，d，J 6.8Hz)。
APCI-MS m/z：593.2[MH+]。
按照类似于针对实施例12描述的步骤制备实施例77～87和91～97的化合物。
实施例77：N5-甲氧基-6-甲基-N3-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3，5-二甲酰胺
1H NMR(DMSO-d6)：δ11.74(1H，bs)；9.79(1H，t)；8.41(1H，s)；7.95-7.70(6H，m)；7.54(2H，d)；4.58(2H，d)；3.70(3H，s)；3.18(3H，s)；2.13(3H，s)。
APCI-MS m/z：538.1[MH+]。
实施例78：N5-甲氧基-N5，6-二甲基-N3-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3，5-二甲酰胺
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.83(1H，t)；8.36(1H，s)；8.01(1H，bs)；7.94-7.76(5H，m)；7.54(2H，d)；4.58(2H，d)；3.59(3H，s)；3.28(3H，s)；3.18(3H，s)；2.00(3H，s)。
APCI-MS m/z：552.2[MH+]。
实施例79：5-[(2，5-二甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)羰基]-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.86(1H，q)；8.29(0.5H，d)；8.26(0.5H，s)；8.06(0.5H，bs)；8.01(0.5H，bs)；7.95-7.74(5H，m)；7.55(2H，d)；5.83(2H，dt)；4.80(1H，bt)；4.58(2H，d)；4.49(1H，bd)；3.17(3H，s)；2.03(1H，d)；1.92(1H，d)；1.34(3H，d)；1.08(2H，d)；1.05(1H，m)。
APCI-MS m/z：588.2[MH+]。
实施例80：6-甲基-N3-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-N5-吡咯烷-1-基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3，5-二甲酰胺
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.84(2H，bt)；8.43(1H，s)；7.99-7.78(5H，m)；7.72(1H，d)；7.54(2H，d)；4.58(2H，d)；3.18(3H，s)；3.02(4H，bs)；2.13(3H，s)；1.80(4H，bs)。
APCI-MS m/z：577.2[MH+]。
实施例81：6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-5-(哌啶-1-基羰基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.88(1H，t)；8.20(1H，s)；8.03(1H，d)；7.94-7.74(5H，m)；7.54(2H，d)；4.58(2H，bs)；3.79-3.22(4H，m)；3.18(3H，s)；1.93(3H，s)；1.69-1.36(6H，m)。
APCI-MS m/z：576.2[MH+]。
实施例82：6-甲基-N3-[4-(甲基磺酰基)苄基]-N5-吗啉-4-基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3，5-二甲酰胺
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.82(1H，t)；9.57(0.8H，s)；9.22(0.2H，s)；8.41(0.8H，s)；8.36(0.2H，s)；8.00-7.76(5H，m)；7.72(1H，d)；7.54(2H，d)；4.58(2H，d)；3.66(4H，m)；3.17(3H，s)；2.84(3.2H，m)；2.73(0.8H，bs)；2.11(0.8H，s)；2.02(0.2H，s)。
APCI-MS m/z：593.2[MH+]。
实施例83：6-甲基-5-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.88(1H，t)；8.19(1H，bd)；8.08-7.73(6H，m)；7.72(1H，d)；7.54(2H，d)；4.58(2H，bs)；4.43(1H，bs)；3.72(1H，bs)；3.17(3H，s)；3.05(1H，m)；2.76(1H，m)；1.93(3H，d)；1.77-1.55(3H，m)；1.19-0.80(5H，m)。
APCI-MS m/z：590.2[MH+]。
实施例84：6-甲基-N3-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-N5-哌啶-1-基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3，5-二甲酰胺
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.82(1H，t)；9.64(0.8H，s)；9.12(0.2H，s)；8.39(0.8H，s)；8.35(0.2H，s)；8.00-7.77(5H，m)；7.72(1H，d)；7.54(2H，d)；4.58(2H，d)；3.19(3H，s)；2.84(3H，m)；2.11(0.8H，bs)；2.02(0.2H，s)；1.66-1.53(4H，m)；1.53-1.32(3H，m)。
APCI-MS m/z：591.2[MH+]。
实施例85：N5-(叔丁基)-N5，6-二甲基-N3-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3，5-二甲酰胺
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.88(1H，t)；8.19(1H，s)；7.99(1H，d)；7.91-7.73(5H，m)；7.54(2H，d)；4.58(2H，bs)；3.18(3H，s)；2.91(3H，s)；1.95(3H，s)；1.45(9H，s)。
APCI-MS m/z：578.2[MH+]。
实施例86：N5-丁基-N5，6-二甲基-N3-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3，5-二甲酰胺
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.88(1H，t)；8.19(1H，d)；8.01(1H，s)；7.95-7.74(5H，m)；7.54(2H，d)；4.58(2H，bs)；3.18(3H，s)；2.95(1.2H，s)；2.94(1.8H，s)；1.92(1.8H，s)；1.91(1.2H，s)；1.63-1.40(2H，m)；1.40-1.10(2H，m)；0.92(1.8H，t)；0.83(1.2H t)。
APCI-MS m/z：578.2[MH+]。
实施例87：N5-乙基-N5-异丙基-6-甲基-N3-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3，5-二甲酰胺
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.90(1H，t)；8.20(0.3H，s)；8.15(0.7H，s)；8.10-7.95(1H，m)；7.95-7.75(5H，m)；7.54(2H，d)；4.58(2H，bs)；4.02(1H，bs)；3.36(2H，bs)；3.18(3H，s)；1.91(3H，s)；1.32-0.96(9H，m)。
APCI-MS m/z：578.2[MH+]。
按照类似于针对实施例76描述的步骤制备得到实施例88～90的化合物。
实施例88：5-[N1-(甲酰基-肼基羰基]-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲烷磺酰基-苄基酰胺
1H NMR(DMSO-d6)：δ10.43(1H，s)；10.13(1H，s)；9.79(1H，t，J 6.2Hz)；8.52(1H，s)；8.11(1H，s)；7.93(1H，s)；7.94-7.89(1H，s)；7.87(2H，d，J 8.65Hz)；7.87(1H，d，J 8.21)；7.74(1H，d，J 8.21Hz)；7.55(2H，d，J 8.21Hz)；4.63-4.54(2H，m)；3.17(3H，s)；2.18(3H，s)。
APCI-MS m/z：551.2[MH+]。
实施例89：N1-[5-(4-甲烷磺酰基-苄基氨基甲酰基)-2-甲基-6-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，6-二氢-吡啶-3-羰基]-肼羧酸乙基酯
1H NMR(DMSO-d6)：δ10.23(1H，s)；9.79(1H，t，J 6.1Hz)；9.23(1H，s)；8.47(1H，s)；7.94(1H，s)；7.94-7.89(1H，d，J 8.2Hz)；7.87(2H，d，J 8.4Hz)；7.82(1H，d，J 7.7Hz)；7.74(1H，d，J 7.8Hz)；7.54(2H，d，J 8.4Hz)；4.65-4.55(2H，m)；4.14-4.01(2H，m)；3.17(3H，s)；2.16(3H，s)；1.25-1.15(3H，m)。
APCI-MS m/z：595.2[MH+]。
实施例90：5-({2-[(乙基氨基)硫代羰基]肼基}羰基)-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
1H NMR(DMSO-d6)：δ10.26(1H，s)；9.81(1H，t，J 6.0Hz)；9.23(1H，s)；8.71(1H，s)；8.14(1H，bs)；7.95-7.81(4H，m)；7.71(1H，d，J 8.0Hz)；7.55(2H，d，J 8.3Hz)；4.60(2H，d，J 6.1Hz)；3.54-3.44(2H，m)；3.18(3H，s)；2.16(3H，s)；1.08(3H，t，J 7.1Hz)
APCI-MS m/z：610.2[MH+]。
实施例91：5-(异唑烷-2-基羰基)-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.79(1H，t)；8.41(1H，s)；7.99(1H，s)；7.93-7.74(5H，m)；7.54(2H，d)；4.58(2H，d)；3.96(2H，t)；3.76(2H，m)；3.17(3H，s)；2.31(2H，p)；2.05(3H，s)。
APCI-MS m/z：564.3[MH+]。
实施例92：6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3，5-二羧酸5-(甲氧基-甲基-酰胺)3-[4-(丙烷-2-磺酰基)-苄基酰胺]
1H NMR(CDCl3)：δ9.87(1H，bt)；8.67(1H，s)；7.84-7.74(4H，m)；7.52-7.49(3H，bd)；7.45-7.43(1H，bd)；4.74-4.64(2H，m)；3.62(3H，s)；3.38(3H，s)；3.19-3.13(1H，m)；2.13(3H，s)；1.28(6H，d，J 6.8Hz)。
APCI-MS m/z：580[MH+]。
实施例93：6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3，5-二羧酸3-(4-乙烷磺酰基-苄基酰胺)5-(甲氧基-甲基-酰胺)
1H NMR(CDCl3)：δ9.87(1H，bt)；8.67(1H，s)；7.86-7.82(3H，m)；7.78-7.74(1H，bt)；7.53-7.50(3H，m)；7.45-7.43(1H，bd)；4.74-4.64(2H，m)；3.66(3H，s)；3.38(3H，s)；3.09(2H，q，J 7.5Hz)；2.13(3H，s)；1.26(3H，t，J 7.5Hz)。
APCI-MS m/z：566[MH+]。
实施例94：6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3，5-二羧酸3-(4-环丙烷磺酰基-苄基酰胺)5-(甲氧基-甲基-酰胺)
1H NMR(CDCl3)：δ9.86(1H，bt)；8.67(1H，s)；7.84-7.82(3H，bd)；7.78-7.74(1H，bt)；7.51-7.49(3H，bd)；7.45-7.43(1H，bd)；4.73-4.63(2H，m)；3.66(3H，s)；3.38(3H，s)；2.46-2.39(1H，m)；1.35-1-31(2H，m)；1.04-0.99(2H，m)。
APCI-MS m/z：578[MH+]。
实施例95：6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3，5-二羧酸5-[(2-羟基-乙基)-酰胺]3-(4-甲烷磺酰基-苄基酰胺
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.82(1H，t，J 6.0Hz)；8.48(1H，s)；8.48(1H，t，J5.6Hz)；7.93-7.89(1H，m)；7.90(1H，s)；7.87(2H，d，J 8.2Hz)；7.83(1H，t，J7.6Hz)；7.72(1H，d，J 7.9Hz)；7.54(2H，d，J 8.2Hz)；4.74(1H，bs)；4.64-4.54(2H，m)；3.50(2H，t，J 6.2Hz)；3.32-3.25(2H，m)；3.17(3H，s)；2.14(3H，s)。
APCI-MS m/z：552.2[MH+]。
实施例96：5-(异唑烷-2-羰基)-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2二氢-吡啶-3-羧酸4-乙烷磺酰基-苄基酰胺
1H NMR(CDCl3)：δ9.83(1H，bt)；8.70(1H，s)；7.85-7.81(3H，m)；7.77-7.73(1H，bt)；7.53-7.50(3H，m)；7.45-7.43(1H，bd)；4.73-4.63(2H，m)；4.06(2H，t，J 7.2Hz)；3.91(2H，t，J 7.2Hz)；3.08(2H，q，J 7.7Hz)；2.48-2.41(2H，m)；2.19(3H，s)；1.26(3H，t，J 7.7Hz)。
APCI-MS m/z：579[MH+]。
实施例97：5-(异唑烷-2-羰基)-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1，2二氢吡啶-3-羧酸4-环丙烷磺酰基苄基酰胺
1H NMR(CDCl3)：δ9.81(1H，bt)；8.70(1H，s)；7.84-7.81(3H，m)；7.77-7.73(1H，bt)；7.52-7.48(3H，m)；7.45-7.43(1H，bd)；4.73-4.62(2H，m)；4.06(2H，t，J 6.8Hz)；3.91(2H，t，J 7.2Hz)；2.48-2.39(3H，m)；2.19(3H，s)；1.35-1.31(2H，m)；1.04-0.99(2H，m)。
APCI-MS m/z：590[MH+]。
实施例98：5-(N-羟基氨基亚氨基(carbamimidoyl))-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲烷磺酰基-苄基酰胺
将实施例1的5-氰基-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲烷磺酰基-苄基酰胺，0.040g，0.082mmol)、羟基胺盐酸盐(0.015g，0.209mmol)、NaOAc(0.017g，0.209mmol)、乙醇(3ml)、水(0.1ml)和磁力棒放置在小瓶中。将混合物在90℃加热过夜。LC-MS显示两种组分的50∶50混合物，一种组分具有预期的MW。经制备性HPLC分离的产物得到0.012g(28％)的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.85(1H，t，J 6.2Hz)；9.53(1H，s)；8.33(1H，s)；7.91(1H，d，J 7.6Hz)；7.86(2H，d，J 8.2Hz)；7.85(1H，s)；7.83(1H，t，J 7.8Hz)；7.69(1H，d，J 7.8Hz)；7.54(2H，d，J 8.3Hz)；5.88(2H，bs)；4.64-4.55(2H，m)；3.17(3H，s)；2.07(3H，s)。
APCI-MS m/z：523.2[MH+]。
实施例99：N3-(环己基甲基)-N5，N5，6-三甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3，5-二甲酰胺
a)6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酸乙基酯
将6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酸(实施例1(b)，13.1g，43.9mmol)、碳酸钠(5.2g，48.3mmol)和碘乙烷(10.6g，67.7mmol)在NMP(60ml)中的悬浮液在环境温度下在氮气气氛下搅拌19小时。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。收集有机相，用水和盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩。将残留物经纯化硅胶快速层析，用叔丁基甲基醚/甲醇(10∶0.4)洗脱得到浅褐色固体的标题化合物(12.5g，87％)。
1H NMR(CDCl3)：δ8.21(1H，d，J 7.4Hz)；7.75(1H，d，J 7.8Hz)；7.68(1H，t，J 7.8Hz)；7.49(1H，s)；7.42(1H，d，J 7.8Hz)；6.25(1H，d，J 7.4Hz)；4.36(2H，q，J 7.2Hz)；2.03(3H，s)；1.37(3H，t，J 7.2Hz)。
APCI-MS m/z：326.1[MH+]。
b)5-碘-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酸乙基酯
在氮气气氛下，向6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酸乙基酯(9.9g，30.5mmol)在CH2Cl2(45ml)和TFA(38ml)中的溶液中加入N-碘代琥珀酰亚胺(6.89g，30.6mmol)。在环境温度下搅拌19小时后，真空浓缩溶剂。向残留物中加入乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠水溶液以中和残留的TFA。收集有机相，用水和盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩。将残留物经硅胶快速层析纯化，用DCM/甲醇(10∶0.2)洗脱得到黄色固体的标题化合物(11.4g，83％)。
1H NMR(CDCl3)：δ8.52(1H，s)；7.76(1H，d，J 7.8Hz)；7.69(1H，t，J 7.9Hz)；7.46(1H，s)；7.38(1H，d，J 7.7Hz)；4.36(2H，q，J 7.1Hz)；2.26(3H，s)；1.37(3H，t，J 7.2Hz)。
APCI-MS m/z：452.0[MH+]。
c)5-[(二甲基氨基)羰基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酸乙基酯
将5-碘-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酸乙基酯(2.6g，5.76mmol)、乙酸钯(II)(16.4mg，0.07mmol)、三苯基膦(38.7mg，0.15mmol)、无水的二甲基胺(5ml)和无水的乙醇(20ml)放置在不锈钢的高压反应器(100ml)中。将反应混合物在85℃在5.5气压的一氧化碳压力下搅拌2小时。冷却后，将过量的一氧化碳释放到通风橱中，并将溶剂真空浓缩。将残留物经制备性HPLC纯化得到白色固体的标题化合物(1.3g，58％)。
1H NMR(CDCl3)：δ8.16(1H，s)；7.77(1H，d，J 7.9Hz)；7.70(1H，t，J 7.8Hz)；7.49(1H，s)；7.41(1H，d，J 7.9Hz)；4.36(2H，q，J 7.1Hz)；3.09(6H，d，J30.2Hz)；2.04(3H，s)；1.37(3H，t，J 7.2Hz)。
APCI-MS m/z：397.2[MH+]。
d)5-[(二甲基氨基)羰基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酸
用1小时，向5-[(二甲基氨基)羰基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酸乙基酯(1.28g，3.2mmol)在THF(5ml)和水(1ml)中的溶液中滴加2M氢氧化钠(1.7ml，3.4mmol)。在环境温度下另外搅拌2小时后，将该溶液酸化至pH 1并真空浓缩。将残留物经制备性HPLC纯化得到白色固体的标题化合物(0.92g，77％)。
1H NMR(CDCl3)：δ8.47(1H，s)；7.88(1H，d，J 7.8Hz)；7.80(1H，t，J 7.9Hz)；7.56(1H，s)；7.48(1H，d，J 7.9Hz)；3.12(6H，d，J 36.0Hz)；2.15(3H，s)。
APCI-MS m/z：369.1[MH+]。
e)N3-(环己基甲基)-N5，N5，6-三甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3，5-二甲酰胺
将5-[(二甲基氨基)羰基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酸(12mg，0.03mmol)、HATU(15mg，0.04mmol)、HOAT(7mg，0.04mmol)和DIEA(13mg，0.1mmol)在NMP(160μl)中的混合物加入至(环己基甲基)胺的NMP溶液(135μl，0.3M，0.04mmol)中。将反应混合物在室温搅拌17小时。真空去除溶剂，并将残留物溶解在乙腈/水，50/50中至总体积1.6ml，并利用制备性HPLC纯化得到标题化合物(8mg，58％)。
RT(C18，UV 220nm)：7.3分钟
APCI-MS m/z：464.2[MH+]。
按照类似于针对实施例99描述的步骤制备得到实施例100～146的化合物。
实施例100：N5，N5，6-三甲基-2-氧代-N3-(吡啶-3-基甲基)-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氢吡啶-3，5-二甲酰胺
RT(C18，UV 220nm)：5.0分钟
APCI-MS m/z：459.2[MH+]。
实施例101：N5，N5，6-三甲基-N3-(2-吗啉-4-基乙基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氢吡啶-3，5-二甲酰胺
RT(C18，UV 220nm)：4.9分钟
APCI-MS m/z：481.1[MH+]。
实施例102：N5，N5，6-三甲基-N3-(3-吗啉-4-基丙基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氢吡啶-3，5-二甲酰胺
RT(C18，UV 220nm)：5.0分钟
APCI-MS m/z：495.2[MH+]。
实施例103：N3-苄基-N5，N5，6-三甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢-吡啶-3，5-二甲酰胺
RT(C18，UV 220nm)：6.8分钟
APCI-MS m/z：458.2[MH+]。
实施例104：N3-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-N5，N5，6-三甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氢吡啶-3，5-二甲酰胺
RT(C18，UV 220nm)：6.9分钟
APCI-MS m/z：511.1[MH+]。
实施例105：N5，N5，6-三甲基-2-氧代-N3-(1-苯基乙基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3，5-二甲酰胺
RT(C18，UV 220nm)：7.0分钟
APCI-MS m/z：472.3[MH+]。
实施例106：N5，N5，6-三甲基-2-氧代-N3-(2-苯基乙基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3，5-二甲酰胺
RT(C18，UV 220nm)：5.3分钟
APCI-MS m/z：472.1[MH+]。
实施例107：N5，N5，6-三甲基-2-氧代-N3-[(2R)-2-苯基环丙基]-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氢吡啶-3，5-二甲酰胺
RT(C18，UV 220nm)：5.5分钟
APCI-MS m/z：484.1[MH+]。
实施例108：N3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-N5，N5，6-三甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氢吡啶-3，5-二甲酰胺
RT(C18，UV 220nm)：5.4分钟
APCI-MS m/z：484.1[MH+]。
实施例109：N3-[2-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)乙基]-N5，N5，6-三甲基-2-氧代-1-[3-(三氟-甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3，5-二甲酰胺
RT(C18，UV 220nm)：5.2分钟
APCI-MS m/z：516.2[MH+]。
实施例110：5-{[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]羰基}-N，N，2-三甲基-6-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺
RT(C18，UV 220nm)：3.1分钟
APCI-MS m/z：481.3[MH+]。
实施例111：N3-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]-N5，N5，6-三甲基-2-氧代-1-[3-(三氟-甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3，5-二甲酰胺
RT(C18，UV 220nm)：3.5分钟
APCI-MS m/z：479.2[MH+]。
实施例112：N5，N5，6-三甲基-N3-[3-(2-甲基哌啶-1-基)丙基]-2-氧代-1-[3-(三氟-甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3，5-二甲酰胺
RT(C18，UV 220nm)：3.7分钟
APCI-MS m/z：507.2[MH+]。
实施例113：N5，N5，6-三甲基-N3-(1-萘基甲基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3，5-二甲酰胺
RT(C18，UV 220nm)：5.7分钟
APCI-MS m/z：508.1[MH+]。
实施例114：N3-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-N5，N5，6-三甲基-2-氧代-1-[3-(三氟-甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3，5-二甲酰胺
RT(C18，UV 220nm)：5.1分钟
APCI-MS m/z：502.1[MH+]。
实施例115：N3-(3，4-二氟苄基)-N5，N5，6-三甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3，5-二甲酰胺
RT(C18，UV 220nm)：5.4分钟
APCI-MS m/z：494.2[MH+]。
实施例116：N3-(2-氯-4-氟苄基)-N5，N5，6-三甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氢吡啶-3，5-二甲酰胺
RT(C18，UV 220nm)：5.6分钟
APCI-MS m/z：510.1[MH+]。
实施例117：N5，N5，6-三甲基-2-氧代-N3-(2-噻吩基甲基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3，5-二甲酰胺
RT(C18，UV 220nm)：5.0分钟
APCI-MS m/z：464.2[MH+]。
实施例118：N3-(3，4-二氯苄基)-N5，N5，6-三甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3，5-二甲酰胺
RT(C18，UV 220nm)：5.9分钟
APCI-MS m/z：526.1[MH+]。
实施例119：N3-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-N5，N5，6-三甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氢吡啶-3，5-二甲酰胺
RT(C18，UV 220nm)：6.0分钟
APCI-MS m/z：540.1[MH+]。
实施例120：N3-(2-环己-1-烯-1-基乙基)-N5，N5，6-三甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氢吡啶-3，5-二甲酰胺
RT(C18，UV 220nm)：5.7分钟
APCI-MS m/z：476.2[MH+]。
实施例121：N3-[1-(4-氯苯基)乙基]-N5，N5，6-三甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氢吡啶-3，5-二甲酰胺
RT(C18，UV 220nm)：5.8分钟
APCI-MS m/z：506.2[MH+]。
实施例122：N5，N5，6-三甲基-2-氧代-N3-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]-1-[3-(三氟-甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3，5-二甲酰胺
RT(C18，UV 220nm)：4.0分钟
APCI-MS m/z：493.3[MH+]。
实施例123：N5，N5，6-三甲基-2-氧代-N3-(吡啶-4-基甲基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3，5-二甲酰胺
RT(C18，UV 220nm)：3.3分钟
APCI-MS m/z：459.2[MH+]。
实施例124：N，N，2-三甲基-6-氧代-5-[(4-苯基哌嗪-1-基)羰基]-1-[3-(三氟-甲基)苯基]-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺
RT(C18，UV 220nm)：4.1分钟
APCI-MS m/z：513.2[MH+]。
实施例125：N，N，2-三甲基-6-氧代-5-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)羰基]-1-[3-(三氟-甲基)苯基]-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺
RT(C18，UV 220nm)：3.2分钟
APCI-MS m/z：514.3[MH+]。
实施例126：N3-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基甲基)-N5，N5，6-三甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3，5-二甲酰胺
RT(C18，UV 220nm)：5.1分钟
APCI-MS m/z：500.2[MH+]。
实施例127：4-{[({5-[(二甲基氨基)羰基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟-甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-基}羰基)氨基]甲基}苯甲酸甲基酯
RT(C18，UV 220nm)：5.1分钟
APCI-MS m/z：516.2[MH+]。
实施例128：5-{[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}-N，N，2-三甲基-6-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺
RT(C18，UV 220nm)：3.1分钟
APCI-MS m/z：465.2[MH+]。
实施例129：N5，N5，6-三甲基-2-氧代-N3-[2-(2-噻吩基)乙基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3，5-二甲酰胺
RT(C18，UV 220nm)：5.2分钟
APCI-MS m/z：478.1[MH+]。
实施例130：N5，N5，6-三甲基-2-氧代-N3-(4-苯氧基苄基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3，5-二甲酰胺
RT(C18，UV 220nm)：6.0分钟
APCI-MS m/z：550.3[MH+]。
实施例131：N5，N5，6-三甲基-2-氧代-N3-(3-噻吩基甲基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3，5-二甲酰胺
RT(C18，UV 220nm)：5.0分钟
APCI-MS m/z：464.2[MH+]。
实施例132：N3-[2-(4-叔丁基苯基)乙基]-N5，N5，6-三甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氢吡啶-3，5-二甲酰胺
RT(C18，UV 220nm)：6.3分钟
APCI-MS m/z：528.2[MH+]。
实施例133：N3-{2-[4-(氨基磺酰基)苯基]乙基}-N5，N5，6-三甲基-2-氧代-1-[3-(三氟-甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3，5-二甲酰胺
RT(C18，UV 220nm)：4.4分钟
APCI-MS m/z：551.2[MH+]。
实施例134：N5，N5，6-三甲基-2-氧代-N3-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氢吡啶-3，5-二甲酰胺
RT(C18，UV 220nm)：5.0分钟
APCI-MS m/z：524.2[MH+]。
实施例135：N5，N5，6-三甲基-2-氧代-N5-苯氧基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢-吡啶-3，5-二甲酰胺
RT(C18，UV 220nm)：5.1分钟
APCI-MS m/z：460.1[MH+]。
实施例136：N3-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-2-基甲基)-N5，N5，6-三甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3，5-二甲酰胺
RT(C18，UV 220nm)：5.4分钟
APCI-MS m/z：516.2[MH+]。
实施例137：N3-[(6-氟-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-8-基)甲基]-N5，N5，6-三甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3，5-二甲酰胺
RT(C18，UV 220nm)：5.2分钟
APCI-MS m/z：534.2[MH+]。
实施例138：N3-(1-苯并噻吩-3-基甲基)-N5，N5，6-三甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氢吡啶-3，5-二甲酰胺
RT(C18，UV 220nm)：5.6分钟
APCI-MS m/z：514.1[MH+]。
实施例139：N5，N5，6-三甲基-2-氧代-N3-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]-1-[3-(三氟-甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3，5-二甲酰胺
RT(C18，UV 220nm)：4.5分钟
APCI-MS m/z：480.2[MH+]。
实施例140：N5，N5，6-三甲基-N3-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2-氧代-1-[3-(三氟-甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3，5-二甲酰胺
RT(C18，UV 220nm)：4.0分钟
APCI-MS m/z：462.2[MH+]。
实施例141：N5，N5，6-三甲基-2-氧代-N3-[(1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1-[3-(三氟-甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3，5-二甲酰胺
RT(C18，UV 220nm)：5.1分钟
APCI-MS m/z：524.2[MH+]。
实施例142：N3-[(5-甲氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)甲基]-N5，N5，6-三甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3，5-二甲酰胺
RT(C18，UV 220nm)：3.9分钟
APCI-MS m/z：506.2[MH+]。
实施例143：N3-(3-氮杂环庚-1-基丙基)-N5，N5，6-三甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3，5-二甲酰胺
RT(C18，UV 220nm)：3.7分钟
APCI-MS m/z：507.2[MH+]。
实施例144：N3-(4-氰基苄基)-N5，N5，6-三甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3，5-二甲酰胺
RT(C18，UV 220nm)：5.0分钟
APCI-MS m/z：483.2[MH+]。
实施例145：N5，N5，6-三甲基-2-氧代-N3-[3-(5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-4-基)丙基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3，5-二甲酰胺
RT(C18，UV 220nm)：3.8分钟
APCI-MS m/z：492.2[MH+]。
实施例146：N3-{[(2R)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}-N5，N5，6-三甲基-2-氧代-1-[3-(三氟-甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3，5-二甲酰胺
RT(C18，UV 220nm)：3.4分钟
APCI-MS m/z：479.2[MH+]。
实施例147：5-环丙基-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
将5-碘-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(实施例1(d)，120.4mg，0.20mmol)、环丙基硼酸(48.7mg，0.57mmol)、磷酸钾(195.3mg，0.85mmol)、三环己基膦(19.9mg，0.07mmol)和乙酸钯(8.5mg，0.03mmol)在甲苯(4ml)和水(0.08ml)中的混合物在100℃在氩气气氛下搅拌2小时。将反应混合物冷却并真空浓缩。将残留物经制备性HPLC纯化得到白色固体的标题化合物(36mg，35％)。
1H NMR(CDCl3)：δ10.06(1H，t，J 5.9Hz)；8.48(1H，s)；7.87(2H，d，J 8.4Hz)；7.81(1H，d，J 7.8Hz)；7.74(1H，t，J 7.8Hz)；7.51(3H，d，J 8.4Hz)；7.42(1H，d，J 7.7Hz)；4.67(2H，m)；3.01(3H，s)；2.20(3H，s)；1.76(1H，dd，J 13.63.0Hz)；0.99(2H，m)；0.70(2H，q，J 5.1Hz)。
APCI-MS m/z：505.1[MH+]。
实施例148：6-甲基-5-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
将5-乙酰基-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(实施例4，55mg，0.11mmol)，乙烷-1，2-二醇(482mg，8.7mmol)、甲苯-4-磺酸一水合物(21mg，0.11mmol)和甲苯(50ml)放置在装配Dean和Stark分水器、回流冷凝管和磁力搅拌器的圆底烧瓶(100ml)中。将反应混合物加热回流48小时。冷却后，将混合物用碳酸氢钠水溶液溶液洗涤并真空去除溶剂。将残留物经制备性HPLC纯化得到白色固体的标题化合物(31.5mg，52％)。
1H NMR(CDCl3)：δ9.99(1H，t)；8.90(1H，s)；7.87(2H，d)；7.81(1H，d)；7.74(1H，t)；7.52(2H，d)；7.50(1H，s)；7.42(1H，d)；4.67(2H，m)；4.07(2H，m)；3.85(2H，m)；3.01(3H，s)；2.23(3H，s)；1.67(3H，s)。
APCI-MS m/z：551.0[MH+]。
实施例149：5-(4，5-二氢-唑-2-基)-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲烷磺酰基-苄基酰胺
将在实施例95中得到的化合物(0.022g，0.04mmol)溶解在干燥的DCM(2ml)中。向该溶液中加入1滴SOCl2，并将混合物放置1小时。LC-MS显示起始物完全转化。蒸发并随后在上制备性HPLC纯化、冻干纯的级分之后得到白色固体的标题化合物0.004g(20％)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.74(1H，t，J 6.1Hz)；8.78(1H，s)；7.96(1H，s)；7.91(1H，d，J 7.6Hz)；7.86(2H，d，J 8.2Hz)；7.83(1H，t，J 7.8Hz)；7.76(1H，d，J 7.8Hz)；7.54(2H，d，J 8.2Hz)；4.65-4.55(2H，m)；4.38(2H，t，J 9.2Hz)；3.99(2H，t，J 9.2Hz)；3.17(3H，s)；2.40(3H，s)。
APCI-MS m/z：534.1[MH+]。
实施例150：5-环丙基-6-甲基-N-{[5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基]甲基}-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
a)5-环丙基-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酸
将5-碘-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酸乙基酯(实施例99(b)，0.77g，1.6mmol)、甲苯(35ml)、环丙基-硼酸(0.257g，3mmol)、Pd(OAc)2(0.072g，0.35mmol)、P(c-Hex)3(0.169g，0.6mmol)、K3PO4单水合物(1.6g，6.9mmol)、水(0.7ml)和磁力搅拌棒放置在压力安全的玻璃容器中。将容器密封并加热(130℃)搅拌过夜。LC-MS显示全部形成中间体乙基酯。将混合物冷却，并将用EtOAc(50ml)和水(50ml)稀释并分离各相。将有机相用水和盐水洗涤，并进一步用Na2SO4干燥。过滤并蒸发得到粗制的中间体。将该物质溶解在THF(10ml)和水(5ml)中。向该溶液中加入NaOH(1M，3ml，3mmol)，并将混合物在50℃搅拌2小时。蒸发THF，并将残留的水相酸化并用EtOAc萃取(2×20ml)。将萃取液用水和盐水洗涤并最终在Na2SO4上干燥。过滤并蒸发得到需要的羧酸(0.19g，33％)。
APCI-MS m/z：338.1[MH+]。保留时间2.35分钟。
b)5-(甲硫基)吡啶-2-腈
将5-溴-吡啶-2-腈(2.63g，13.7mmol)、甲硫醇钠(1.44g，20.5mmol)、碳酸钾(3.79g，27.4mmol)在NMP(60ml)中在密封烧瓶中搅拌过夜。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机相用水洗涤数次、盐水洗涤并在硫酸钠上干燥。真空去除溶剂得到黄色固体的标题化合物(2.0g，99％)。
1H NMR(CD3OD)：δ8.54(1H，d，J 2.3Hz)；7.83-7.71(2H，m)；2.60(3H，s)。
c)5-(甲基磺酰基)吡啶-2-腈
将5-(甲硫基)吡啶-2-腈(2.0g，13.3mmol)溶解在DCM(20ml)中并冷却至-15℃并分批加入3-氯过氧苯甲酸(6.75g，27.4mmol)，同时将温度保持在-15℃至-10℃。加入完毕后，撤去冷浴，并将混合物在室温搅拌2小时。加入2M KOH和DCM。分离出有机相，用2M KOH、水和盐水洗涤两次，在硫酸钠上干燥并蒸发得到白色固体的标题化合物(2.15g，89％)。
1H NMR(CD3OD)：δ9.22(1H，d，J 2.3Hz)；8.54(1H，dd，J 8.1，2.3Hz)；8.13(1H，d，J 8.3Hz)；3.27(3H，s)。
d){[5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基]甲基}胺盐酸盐
将5-(甲基磺酰基)吡啶-2-腈(2.15g，11.8mmol)溶解在甲醇(230ml)中。加入6M HCl(1ml)和10％钯-碳(234mg)，并将混合物在氢气的大气压下搅拌过夜。滤过celite去除催化剂，并将溶剂蒸发，加入水，并将该溶液冷冻-干燥得到黄色粉末的标题化合物(2.34g，89％)。
1H NMR(CD3OD)：δ9.10(1H，d，J 2.2Hz)；8.36(1H，dd，J 8.2，2.4Hz)；7.68(1H，d，J 8.8Hz)；4.29(2H，s)；3.22(3H，s)。
e)5-环丙基-6-甲基-N-{[5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基]甲基}-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
将5-环丙基-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酸、{[5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基]甲基}胺盐酸盐、HBTU和DIEA在NMP中一起反应过夜。经HPLC纯化得到标题化合物。
1H NMR(DMSO)：δ10.14(1H，t，J 5.8Hz)；8.98(1H，d，J 2.3Hz)；8.26(1H，dd，J 8.2，2.4Hz)；8.18(1H，s)；7.94-7.79(3H，m)；7.74-7.68(1H，m)；7.55(1H，d，J 8.4Hz)；4.69(2H，d，J 5.9Hz)；3.29(3H，s)；2.13(3H，s)；1.90-1.78(1H，m)；0.99-0.90(2H，m)；0.64-0.56(2H，m)。
APCI-MS m/z：506.1[MH+]。
筛选
人嗜中性白细胞弹性蛋白酶淬灭-FRET分析
该分析使用从血清纯化得到的人嗜中性白细胞弹性蛋白酶(HNE)(Calbiochem art.324681；Ref.Baugh，R.J.等，1976，Biochemistry.15，836-841)。将HNE在-20℃贮存在添加30％甘油的50mM NaOAc，200mMNaCl，pH 5.5中。使用的蛋白酶底物为弹性蛋白酶底物V Fluorogenic，MeOSuc-AAPV-AMC(Calbiochem art.324740；Ref.Castillo，M.J.等，1979，Anal.Biochem.99，53-64)。将底物在-20℃储存在DMSO中。按照以下顺序加入分析成分：将测试化合物以及对照以1μL的100％DMSO溶液加入至黑色的96-孔平底板(Greiner 655076)中，然后加入30μL含有0.01％TritonX-100的HNE在分析缓冲液中的溶液。分析缓冲液组成为：100mMTris(pH 7.5)和500mM NaCl。将酶和化合物在室温孵育15分钟，然后加入30μl底物在分析缓冲液中的溶液。在室温孵育30分钟后，加入60μl中止溶液(140mM乙酸，200mM单氯代乙酸钠，60mM乙酸钠，pH 4.3)终止分析。在Wallac 1420 Victor 2仪器上测量荧光，仪器设置为：激发波长380nm，发射波长460nm。利用模型205拟和Xlfit曲线确定IC50值。
在上述筛选测试中，实施例的化合物抑制人嗜中性白细胞弹性蛋白酶活性的IC50值小于30μM，表明本发明的化合物预期具有有用的治疗特性。样品结果显示在下表中：
化合物   对人嗜中性白细胞弹性蛋白酶的抑制活性IC50(nM)
  实施例8   83
  实施例16   48
  实施例19   99
  实施例58   51
  实施例66   22

Claims (10)

1.式(I)的化合物
Figure A2004800275170002C1
其中：
Y表示CR3或N；
R1表示H或C1-6烷基；
R2表示：
i)CN、NO2、OH、OSO2R47、O-C2-6烷酰基、CO2R47、CHO或C2-6烷酰基；或
ii)C1-6烷氧基，任选被OH、C1-6烷氧基、CN、NR54R55、CONR54R55、OCOR47或一或多个F原子取代；或
iii)C3-6饱和的或部分不饱和的环烷基，任选还被C1-6烷基取代；或
iv)包含1～3个独立地选自O、S(O)m和NR62的杂原子的C4-7饱和的或部分不饱和的杂环，任选还被C1-6烷基取代；或
v)CONR48R49、CONR50NR48R49、C(＝NOR52)R53、C(＝NH)NHOR52或NR48R49；或
vi)C2-6链烯基或C2-6炔基；所述的链烯基或炔基任选还被C1-6烷氧基或苯基或包含1～3个独立地选自O、S和N杂原子的5-或6-员杂芳环取代；所述的苯基或杂芳环任选还被卤素、CN、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；或
vii)被一或多个F原子取代的C1-6烷基；或
viii)C1-6烷基，被一或多个选自下述的基团取代：卤素、OH、氧代、叠氮基、NR48R49、C1-6烷氧基和被一或多个F原子取代的C1-6烷氧基；或
ix)C1-6烷基，被苯基或包含1～3个独立地选自O、S和N杂原子的5-或6-员杂芳环取代；所述的苯基或杂芳环任选还被卤素、CN、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；
R48和R49独立地表示H、OH、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、CHO、C2-6烷酰基、CO2R50、C(X)NR63R64或C1-6烷基；所述的烷基任选还被OH、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、CN或苯基或包含1～3个独立地选自O、S和N杂原子的5-或6-员杂芳环取代；所述的烷酰基任选还被CN取代；
X表示O或S；
或基团NR48R49一起表示任选包括一个选自O、S和NR56的其他杂原子的饱和的或部分不饱和的5～7员氮杂环；所述的氮杂环任选还被一或多个选自OR57和C1-4烷基的取代基取代；所述的烷基任选还被OR57取代；
R3表示H或F；
G1表示苯基或包含1～3个独立地选自O、S和N杂原子的5-或6-员杂芳环；
R5表示H、卤素、C1-6烷基、CN、C1-6烷氧基、NO2、NR14R15、被一或多个F原子取代的C1-3烷基或被一或多个F原子取代的C1-3烷氧基；
R14和R15独立地表示H或C1-3烷基；所述的烷基任选还被一或多个F原子取代；
n表示整数1、2或3并且当n表示2或3的时候，各R5基团独立地选择；
R4表示H或C1-6烷基；所述的烷基任选还被OH或C1-6烷氧基取代；
或R4和L结合一起以使基团-NR4L表示任选包括一个选自O、S和NR16的其他杂原子的5～7员氮杂环；所述的环任选还被C1-6烷基或NR60R61取代；所述的烷基任选还被OH取代；
L表示化学键、O、NR29或C1-6烷基；所述的烷基任选包括选自O、S和NR16的杂原子；并且所述的烷基任选还被OH或OMe取代；
G2表示单环体系，选自：
i)苯基或苯氧基，
ii)5或6员杂芳环，包含1～3个独立地选自O、S和N的杂原子，
iii)C3-6饱和的或部分不饱和的环烷基，或
iv)包含1或2个独立地选自O、S(O)p和NR17的杂原子并任选还包括羰基的C4-7饱和的或部分不饱和的杂环；或
G2表示二环体系，其中两个环中的每一个独立地选自：
i)苯基，
ii)5或6员杂芳环，包含1～3个独立地选自O、S和N的杂原子，
iii)C3-6饱和的或部分不饱和的环烷基，或
iv)C4-7饱和的或部分不饱和的杂环，包含1或2个独立地选自O、S(O)p和NR17的杂原子并任选还包括羰基；
并且所述的两个环或者稠合在一起，或直接键连在一起或被选自O、S(O)q或CH2的连接基团分隔开，
所述的单环或二环体系任选还被1～3个独立地选自下述基团的取代基取代：CN、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、NR18R19、NO2、OSO2R38、CO2R20、C(＝NH)NH2、C(O)NR21R22、C(S)NR23R24、SC(＝NH)NH2、NR31C(＝NH)NH2、S(O)sR25、SO2NR26R27、被一或多个F原子取代的C1-3烷氧基，以及被SO2R39或被一或多个F原子取代的C1-3烷基；
或
当L不表示化学键的时候，G2还可表示H；
在每次出现的时候，m、p、q、s和t独立地表示整数0、1或2；
R18和R19独立地表示H、C1-6烷基、甲酰基、C2-6烷酰基、S(O)tR32或SO2NR33R34；所述的烷基任选还被卤素、CN、C1-4烷氧基或CONR41R42取代；
R25表示H、C1-6烷基或C3-6环烷基；所述的烷基任选还被一或多个独立地选自下列基团的取代基取代：OH、CN、CONR35R36、CO2R37、OCOR40、C3-6环烷基、包含1或2个独立地选自O、S(O)p和NR43的杂原子的C4-7饱和的杂环以及苯基或包含1～3个独立地选自O、S和N的杂原子的5或6员杂芳环；所述的芳香环任选还被一或多个独立地选自下列基团的取代基取代：卤素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OH、CONR44R45、CO2R46、S(O)sR65和NHCOCH3；
R32表示H、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R16、R17、R20、R21、R22、R23、R24、R26、R27、R29、R31、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R50、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R60、R61、R62、R63、R64和R65独立地表示H或C1-6烷基；
以及其可药用盐。
2.根据权利要求1的式(I)的化合物，其中Y表示CR3。
3.根据权利要求1或2的式(I)的化合物，其中G1表示苯基。
4.根据权利要求1～3中任一项的式(I)的化合物，其中R5表示Cl、CH3、CN或CF3。
5.用作药物的根据权利要求1～4中任一项的式(I)的化合物，或其可药用盐。
6.一种药物制剂，包括根据权利要求1～4中任一项定义的式(I)的化合物，或其可药用盐，任选混合可药用的稀释剂或载体。
7.一种治疗其中抑制嗜中性白细胞弹性蛋白酶活性是有益的人类疾病或病症或降低患所述疾病或病症风险的方法，所述的方法包括对患所述疾病或病症或易于患所述的疾病或病症的人给药治疗有效量的根据权利要求1～4中任一项定义的式(I)化合物，或其可药用盐。
8.根据权利要求1～4中任一项定义的式(I)的化合物，或其可药用盐在制备用于治疗或预防其中嗜中性白细胞弹性蛋白酶活性的抑制是有益的人类疾病或病症的药物中的用途。
9.根据权利要求1～4中任一项定义的式(I)的化合物，或其可药用盐在制备用于治疗或预防炎性疾病或病症的药物中的用途。
10.一种制备根据权利要求1～4中任一项定义的式(I)化合物，以及其光学异构体、外消旋体以及互变体以及其可药用盐的方法，所述的方法包括：
a)将式(II)的化合物
与R2的亲核等价物，如Cu(I)CN，烷基乙烯基醚，有机-锡化合物、有机硼酸、末端炔烃或醇以及一氧化碳反应；
其中R1、R2、R4、R5、Y、G1、G2、L和n如式(I)中定义并且Hal表示卤素原子，优选地溴或碘；或
b)将式(XV)的化合物
Figure A2004800275170006C2
其中R1、R2、R5、n、G1和Y如式(I)中定义且L1表示离去基，
与式(IX)的化合物或其盐反应
Figure A2004800275170006C3
其中R4、G2和L如式(I)中定义；
并且其中需要或必要地将得到的式(I)化合物，或其另一种盐转化成其可药用盐；或将一种式(I)化合物转化成另一种式(I)化合物；并且其中需要的时候将得到的式(I)化合物转化成其光学异构体的形式。
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