CN1882542A - 用作嗜中性白细胞弹性蛋白酶抑制剂的2－吡啶酮衍生物及其用途 - Google Patents

用作嗜中性白细胞弹性蛋白酶抑制剂的2－吡啶酮衍生物及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供了新颖的式(I)的化合物以及其光学异构体、外消旋体以及互变异构体，以及其可药用盐，其中R1、R2、R4、R5、G1、G2、L、Y和n如说明书中定义；以及其制备方法、包含这些化合物的组合物以及其在治疗中的用途。所述的化合物为嗜中性白细胞弹性蛋白酶抑制剂。

Description

用作嗜中性白细胞弹性蛋白酶抑制剂的2-吡啶酮衍生物及其用途
发明领域
本发明涉及新颖的2-吡啶酮衍生物、其制备方法、包括这些化合物的药物组合物以及其在治疗中的用途。
发明背景
弹性蛋白酶可能为体内最具破坏性的酶，具有降解几乎所有结缔组织成分的能力。不受控制的弹性蛋白酶的蛋白酶解分解参与许多病理性状况。人嗜中性白细胞弹性蛋白酶(hNE)，为丝氨酸蛋白酶的糜蛋白酶超家族的成员，是一种储存在嗜中性白细胞嗜天青颗粒中的33-KDa酶。在嗜中性白细胞中，NE的浓度超过5mM，并且据估计其细胞总量高达3pg。一旦激活，NE快速从颗粒中释放到细胞外空间，一部分结合至嗜中性白细质膜上(参见Kawabat等2002，Eur.J.Pharmacol.451，1-10)。NE的主要细胞内生理功能是降解由嗜中性白细胞吞噬的外源性有机分子，其中细胞外弹性蛋白酶的主要靶标为弹性蛋白(Janoff和Scherer，1968，J.Exp.Med.128，1137-1155)。与其他的蛋白酶(例如，蛋白酶3)相比，NE独特之处在于其具有降解几乎所有的细胞外基质和关键的血浆蛋白的能力(参见Kawabat等，2002，Eur.J.Pharmacol.451，1-10)。其降解广泛的细胞外基质蛋白如弹性蛋白、3型和4型胶原、层粘连蛋白、纤维连接蛋白、细胞因子等。(Ohbayashi，H.，2002，Expert Opin.Investig.Drugs，11，965-980)。NE是见于慢性肺病包括上皮损伤中的许多病理变化的主要共有介质(Stockley，R.A.1994，Am.J.Resp.Crit.Care Med.150，109-113)。
由于Laurell和Eriksson报道了慢性气流阻塞和肺气肿与血清α1-抗胰蛋白酶的缺乏有关(Laurell和Eriksson，1963，Scand.J.Clin.Invest.15，132-140)，在几乎在40年以前就已经确立NE的破坏性作用。随后证实了α1-抗胰蛋白酶是最重要的内源性人NE抑制剂。据信人NE和内源性抗性蛋白酶之间的不平衡引起肺组织中的过量的人NE，这被认为是慢性阻塞性肺病(COPD)中的主要致病因素。过量的人NE显示出显著的破坏性，并积极地参与破坏正常的肺结构，然后导致呼吸空间的不可逆增大，正如在肺气肿中主要见到的。在α1-蛋白酶抑制剂-缺乏的小鼠中，募集至肺中的嗜中性白细胞的增加，这与增加的肺弹性蛋白酶负荷和肺气肿相关(Cavarra等，1996，Lab.Invest.75，273-280)。支气管肺泡灌洗液中具有较高水平NE-α1蛋白酶抑制剂复合物的个体与较低水平的那些个体相比，显示出显著的肺功能加速下降(Betsuyaku等2000，Respiration，67，261-267)。在大鼠中通过气管滴注人NE引起急性期的肺出血、嗜中性白细胞聚集以及慢性期的肺气肿变化(Karaki等，2002，Am.J.Resp.Crit.Care Med.，166，496-500)。研究已经表明仑鼠中NE引起的急性期的肺气肿以及肺出血可通过用NE抑制剂的预处理而得到抑制(Fujie等，1999，Inflamm.Res.48，160-167)。
嗜中性白细胞-主导的气道炎症和气道粘液阻塞为COPD包括囊性纤维化以及慢性支气管炎的主要病理特征。NE削弱粘蛋白的产生，引起气道的粘液阻塞。据报道NE增加主要呼吸粘蛋白基因MUC5AC的表达(Fischer，B.M & Voynow，2002，Am.J.Respir.Cell Biol.，26，447-452)。对豚鼠经气雾剂施用NE在接触20分钟之内产生广泛的上皮损伤(Suzuki等，1996，Am.J.Resp.Crit.Care Med.，153，1405-1411)。此外，NE减轻体外人呼吸上皮细胞的纤毛鞭打频率(Smallman等，1984，Thorax，39，663-667)，这与见于COPD病人中的下降的粘液纤毛清除相一致(Currie等，1984，Thorax，42，126-130)。将NE滴注入气道导致仓鼠中粘液腺体增生(Lucey等，1985，Am.Resp.Crit.Care Med.，132，362-366)。NE的作用也见于哮喘中的粘液分泌过多。在过敏原致敏豚鼠急性哮喘模型中，NE抑制剂防止杯状细胞脱粒以及粘液分泌过多(Nadel等，1999，Eur.Resp.J.，13，190-196)。
也已经表明NE在肺纤维化的致病机理中发挥作用。NE：α1-蛋白酶抑制剂复合物在肺纤维化病人的血清中水平上升，这与这些病人的临床参数相关(Yamanouchi等，1998，Eur.Resp.J.11，120-125)。在人肺纤维化的鼠科模型中，NE抑制剂降低博来霉素-诱导的肺纤维化(Taooka等，1997，Am.J.Resp.Crit.Care Med.，156，260-265)。此外，研究者表明NE缺乏小鼠对博来霉素-诱导的肺纤维化有抗性(Dunsmore等，2001，Chest，120，35S-36S)。发现在发展为ARDS的病人中，血浆NE水平升高，暗示NE在早期ARDS疾病致病机理中的重要作用(Donnelly等，1995，Am.J.Res.Crit.Care Med.，151，428-1433)。肺癌症区域可见增加的抗性蛋白酶以与抗性蛋白酶复合的NE(Marchandise等，1989，Eur.Resp.J.2，623-629)。最近的研究表明NE基因的启动子区域的多态性与肺癌的发展有关(Taniguchi等，2002，Clin.癌症Res.，8，1115-1120.
实验动物中由内毒素引起的急性肺损伤与NE的水平升高有关(Kawabata，等，1999，Am.J.Resp.Crit.Care，161，2013-2018)。小鼠中经气管内注射脂多糖引起的急性肺炎的支气管肺泡灌洗液中的NE活性升高，其可被NE抑制剂显著地抑制(Fujie等，1999，Eur.J.Pharmacol.，374，117-125；Yasui，等，1995，Eur.Resp.J.，8，1293-1299)。在离体的灌注兔肺中，NE也在由肿瘤坏死因子α(TNFα)和卟啉醇肉豆蔻酸乙酸酯(PMA)诱导的急性肺损伤中观察到的嗜中性白细胞-诱导的肺微血管的渗透性的增加中发挥重要作用(Miyazaki等，1998，Am.J.Respir.Crit.Care Med.，157，89-94)。
研究暗示NE也在野百合碱(monocrotoline)-诱导的肺血管壁增厚以及心脏肥大中发挥作用(Molteni等，1989，Biochemical Pharmacol.38，2411-2419)。丝氨酸弹性蛋白酶抑制剂逆转野百合碱-诱导的肺动脉高压以及大鼠肺动脉的重塑(Cowan等，2000，Nature Medicine，6，698-702)。最近的研究已经表明丝氨酸弹性蛋白酶，即，NE或血管弹性蛋白酶对豚鼠中由吸烟诱导的小肺动脉的肌化非常重要(Wright等，2002，Am.J.Respir.Crit.Care Med.，166，954-960)。
在实验性脑缺血损伤(Shimakura等，2000，Brain Research，858，55-60)、缺血-再灌注肺损伤(Kishima等，1998，Ann.Thorac.Surg.65，913-918)和大鼠心脏的心肌缺血中，NE发挥重要作用(Tiefenbacher等，1997，Eur.J.Physiol.，433，563-570)。在炎性肠病，例如，节段性回肠炎和溃疡性结肠炎中，血浆中人NE水平显著高于正常水平(Adeyemi等，1985，Gut，26，1306-1311)。此外，也已认为NE参与类风湿性关节炎的致病机理(Adeyemi等，1986，Rheumatol.Int.，6，57)。小鼠中胶原诱导的关节炎的发展可被NE抑制剂抑制(Kakimoto等，1995，Cellular Immunol.165，26-32)。
因此，已经公知人NE为最具破坏性丝氨酸蛋白酶之一并参与多种炎性疾病。重要的内源性人NE抑制剂为α1-抗胰蛋白酶。据信人NE和抗性蛋白酶之间的不平衡引起过量的人NE，从而导致不受控制的组织破坏。蛋白酶/抗性蛋白酶平衡可被不足的α1-抗胰蛋白酶破坏，或者通过氧化剂如吸烟引起的失活或遗传失能导致不能产生足量的血清水平。人NE参与促进或恶化许多疾病如肺气肿、肺纤维化、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、缺血再灌注损伤、类风湿性关节炎和肺动脉高压。
WO 02/053543公开了对大麻素2-型受体具有亲和力的吡啶酮衍生物。
本发明公开了新颖的2-吡啶酮衍生物，其为人嗜中性白细胞弹性蛋白酶(human neutrophil elastase)以及同源性丝氨酸蛋白酶如蛋白酶3和胰弹性蛋白酶的抑制剂，并因此可用于治疗。
发明内容
本发明提供了式(I)化合物以及其可药用盐，
其中：
Y表示CR3或N；
R1表示H或C1-6烷基；
R2表示苯基或包含1～4个独立地选自O、S和N杂原子的5-或6-员杂芳环；所述的芳环任选被1～3个独立地选自OH、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、NR58COR50、COOR51、COR52、CONR53R54和NR47R48的取代基取代；所述的烷基任选还被OH、C1-6烷氧基、CN或CO2R49取代；
R47和R48独立地表示H、C1-6烷基或C2-6烷酰基；
R3表示H或F；
G1表示苯基或包含1～3个独立地选自O、S和N杂原子的5-或6-员杂芳环；
R5表示H、卤素、C1-6烷基、CN、C1-6烷氧基、NO2、NR14R15、被一或多个F原子取代的C1-3烷基或被一或多个F原子取代的C1-3烷氧基；
R14和R15独立地表示H或C1-3烷基；所述的烷基任选还被一或多个F原子取代；
n表示整数1、2或3并且当n表示2或3的时候，各R5独立地选择；
R4表示H或C1-6烷基；所述的烷基任选还被OH或C1-6烷氧基取代；
或R4和L结合在一起以使基团-NR4L表示任选包括一个选自O、S和NR16的其他杂原子的5～7员氮杂环；
L表示化学键、O、S(O)p、NR29或C1-6烷基；所述的烷基任选包含选自O、S和NR16的杂原子；并且所述的烷基任选还被OH或OMe取代；
G2表示单环体系，选自：
i)苯基或苯氧基，
ii)包含1～3个独立地选自O、S和N杂原子的5或6员杂芳环，，
iii)C3-6饱和的或部分不饱和的环烷基，或
iv)包含1或2个独立地选自O、S(O)p和NR17的杂原子并任选还包括羰基的C4-7饱和的或部分不饱和的杂环；或
G2表示二环体系，其中两个环中的每一个独立地选自：
i)苯基，
ii)5或6员杂芳环，包含1～3个独立地选自O、S和N的杂原子，
iii)C3-6饱和的或部分不饱和的环烷基，或
iv)包含1或2个独立地选自O、S(O)p和NR17的杂原子并任选还包括羰基的C4-7饱和的或部分不饱和的杂环；
并且所述的两个环或者稠合在一起，或直接连接在一起或被选自O、S(O)q或CH2的连接基团分隔开，
所述的单环或二环体系任选还被1～3个独立地选自下述基团中的取代基取代：CN、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、NR18R19、NO2、OSO2R38、CO2R20、C(＝NH)NH2、C(O)NR21R22、C(S)NR23R24、SC(＝NH)NH2、NR31C(＝NH)NH2、S(O)sR25、SO2NR26R27、被一或多个F原子取代的C1-3烷氧基以及被SO2R39、NR56R57或被一或多个F原子取代的C1-3烷基；
或
当L不表示化学键的时候，G2还可表示H；
在每次出现的时候，p、q、s和t独立地表示整数0、1或2；
R18和R19独立地表示H、C1-6烷基、甲酰基、C2-6烷酰基、S(O)tR32或SO2NR33R34；所述的烷基任选还被卤素、CN、C1-4烷氧基或CONR41R42取代；
R25表示H、C1-6烷基或C3-6环烷基；所述的烷基任选还被一或多个独立地选自下列基团的取代基取代：OH、CN、CONR35R36、CO2R37、OCOR40、C3-6环烷基、包含1或2个独立地选自O、S(O)p和NR43杂原子的C4-7饱和的杂环和苯基或包含1～3个独立地选自O、S和N杂原子的5或6员杂芳环；所述的芳香环任选还被一或多个独立地选自下列基团的取代基取代：卤素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OH、CONR44R45、CO2R46、S(O)sR55和NHCOCH3；
R32表示H、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R16、R17、R20、R21、R22、R23、R24、R26、R27、R29、R31、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R49、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57和R58独立地表示H或C1-6烷基。
式(I)化合物可以对映体和/或互变异构体的形式存在。应该理解为所有的对映体、非对映体、外消旋体及其混合物都包括在本发明的范围之内。
除非另有说明，这里所指的术语“C1-6烷基”表示具有1～6个碳原子的直链或支链烷基。所述基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基以及己基。术语“C1-3烷基”和“C1-4烷基”可作类似的解释。
“被一或多个F原子取代的C1-3烷基”的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、1，1-二氟乙基、五氟乙基和3，3，3-三氟丙基。
除非另有说明，这里的术语“C1-6烷氧基”表示键连氧取代基的具有1～6个碳原子的直链或支链链烷基。所述基团的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和仲丁氧基。术语“C1-3烷氧基”和“C1-4烷氧基”可作类似的解释。
“被一或多个F原子取代的C1-3烷氧基”的实例包括氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基和3，3，3-三氟丙氧基。
除非另有说明，这里的术语“C2-6烷酰基”表示通过羰基键连至分子的具有1～5个碳原子的直链或支链烷基。所述基团的实例包括乙酰基、丙酰基和新戊酰基。
除非另有说明，这里的术语“卤素”表示氟、氯、溴和碘。
包含1～4个独立选自O、S和N的杂原子的5或6员杂芳环的实例包括呋喃、噻吩、吡咯、唑、1，2，4-二唑、1，3，4-二唑、异唑、咪唑、吡唑、噻唑、三唑、噻二唑、吡啶、嘧啶、吡嗪和四唑。包含1～3个独立选自O、S和N的杂原子的5或6员杂芳环实例包括呋喃、噻吩、吡咯、唑、1，2，4-二唑、1，3，4-二唑、异唑、咪唑、吡唑、噻唑、三唑、噻二唑、吡啶、嘧啶和吡嗪。
除非另有说明，这里的术语“C3-6饱和的或部分不饱和的环烷基”表示任选包含一或多个双键的3～6员非芳香碳环。实例包括环丙基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基。术语“5-或6-员饱和的或部分不饱和的环烷基环”可作类似的解释。
除非另有说明，这里的术语“包含一个或两个独立地选自O、S(O)p和NR17的杂原子并任选包含羰基的C4-7饱和的或部分不饱和的杂环”表示4～7员非芳香的杂环，该杂环任选包含一或多个双键并任选包含羰基。实例包括四氢呋喃、硫代环戊烷1，1-二氧化物、四氢吡喃、4-氧代-4H-吡喃、吡咯烷、吡咯啉、咪唑烷、二氢唑、二氢吡唑、1，3-二氧环戊烷、哌啶、哌嗪、吗啉、全氢氮杂、吡咯烷酮和哌啶酮。术语“饱和的或部分不饱和的包含一个独立地选自O、S和NR13的杂原子的5-或6-员杂环”可作类似的解释。
“任选包含一个选自O、S和NR16的其他杂原子的5～7员氮杂环”的实例包括吡咯烷、哌啶、吗啉、硫吗啉和哌嗪。
在L的定义中，“C1-6烷基；所述的烷基任选包含选自O、S和NR16的杂原子”包括1～6个碳原子的直链或支链链排列，其中任何两个碳原子任选被O、S或NR16分开。因此该定义包括，例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、六亚甲基、乙基亚乙基、-CH2CH2O-CH2-、-CH2CH2O-CH2-CH2-、-CH2CH2S-和-CH2CH2NR16-。
其中两个环或者稠合在一起，或直接连接在一起或被选自O、S(O)q或CH2的连接基分离的二环体系的实例，包括联苯基、噻吩基苯基、吡唑基苯基、苯氧基苯基、苯基环丙基、萘基、茚满基、喹啉基、四氢喹啉基、苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、异喹啉基、色满基、茚基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基(isocromanyl)、3H-吲哚基、1H-吲唑基、quinuclidyl、四氢萘基、二氢苯并呋喃基、吗啉-4-基苯基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基、1，1-氧化-2，3-二氢-1-苯并噻吩基、2，3-二氢-1，4-苯并二氧环己烯基、1，3-苯并二氧环己烯基以及3，4-二氢-异色烯基。
在一种实施方案中，式(I)中的Y表示CR3。在另一个实施方案中，Y表示N。
在一种实施方案中，式(I)中的R1表示C1-6烷基。在另一个实施方案中，R1表示CH3。
在一种实施方案中，式(I)中的R2表示任选取代的苯基。在另一个实施方案中，式(I)中的R2表示任选取代的包含1～4个独立地选自O、S和N杂原子的5-或6-员杂芳环。在另一个实施方案中，式(I)中的R2表示任选取代的包含1～3个独立地选自O、S和N杂原子的5-或6-员杂芳环。在另一个实施方案中，式(I)中的R2表示任选取代的包含2或3个独立地选自O、S和N杂原子的5-员杂芳环。在另一个实施方案中，式(I)中的R2表示任选取代的呋喃、吡啶、嘧啶、吡咯、噻吩、噻唑、异唑、二唑或噻二唑。在另一个实施方案中，式(I)中的R2表示任选取代的异唑。
在一种实施方案中，式(I)中的R3表示H。
在一种实施方案中，式(I)中的G1表示苯基或吡啶基。在另一个实施方案中，式(I)中的G1表示苯基。
在一种实施方案中，式(I)中的R5表示卤素、C1-6烷基、CN或被一或多个F原子取代的C1-3烷基。在另一个实施方案中，式(I)中的R5表示Cl、CH3、CN或CF3。
在一种实施方案中，n表示整数1。
在另一个实施方案中，式(I)中的G1表示苯基，R5表示CF3并且n表示整数1。
在一种实施方案中，R4表示H。
在一种实施方案中，L表示C1-6烷基。在另一个实施方案中，L表示-CH2-。在另一个实施方案中，L表示NR29并且R29表示H。
在一种实施方案中，G2表示任选取代的单环体系，所述的单环体系选自：
i)苯基，
ii)包含1～3个独立地选自O、S和N的杂原子的5或6员杂芳环，
iii)C3-6饱和的或部分不饱和的环烷基，或
iv)包含1或2个独立地选自O、S(O)p和NR17的杂原子并任选还包括羰基的C4-7饱和的或部分不饱和的杂环。
在另一个实施方案中，G2表示任选取代的苯基。在另一个实施方案中，G2表示被OSO2R38、S(O)sR25、SO2NR26R27、NR18R19(其中R18和R19中至少一个表示S(O)tR32或SO2NR33R34)或被SO2R39取代的C1-3烷基取代的苯基。在另一个实施方案中，G2表示被S(O)sR25取代的苯基并且R25表示C1-6烷基或C3-6环烷基并且s表示整数2。
在另一个实施方案中，G2表示任选取代的二环体系，其中两个环中的每一个独立地选自：
i)苯基，
ii)包含1～3个独立地选自O、S和N的杂原子的5或6员杂芳环，
iii)C3-6饱和的或部分不饱和的环烷基，或
iv)包含1或2个独立地选自O、S(O)p和NR17的杂原子并任选还包括羰基的C4-7饱和的或部分不饱和的杂环；
并且所述的两个环或者稠合在一起，或直接连接在一起或被选自O、S(O)q或CH2的连接基团分隔开。
在一种实施方案中，式(I)中的Y表示CR3并且R3表示H；R1表示C1-6烷基；R2表示任选取代的包含1～3个独立地选自O、S和N杂原子的5-或6-员杂芳环；G1表示苯基；R5表示卤素、C1-6烷基、CN或被一或多个F原子取代的C1-3烷基；R4表示H；L表示C1-6烷基；并且G2表示任选取代的单环体系，所述的单环体系选自：
i)苯基，
ii)包含1～3个独立地选自O、S和N的杂原子的5或6员杂芳环，
iii)C3-6饱和的或部分不饱和的环烷基，或
iv)包含1或2个独立地选自O、S(O)p和NR17的杂原子并任选还包括羰基的C4-7饱和的或部分不饱和的杂环。
在一种实施方案中，式(I)中的Y表示CR3并且R3表示H；R1表示C1-6烷基；R2表示任选取代的包含1～3个独立地选自O、S和N杂原子的5-员杂芳环；G1表示苯基；R5表示卤素、C1-6烷基、CN或被一或多个F原子取代的C1-3烷基；R4表示H；L表示C1-6烷基；并且G2表示被OSO2R38、S(O)sR25、SO2NR26R27、NR18R19(其中R18和R19中至少一个表示S(O)tR32或SO2NR33R34)或被SO2R39取代的C1-3烷基取代的苯基。
在一种实施方案中，式(I)中的Y表示CR3并且R3表示H；R1表示甲基；R2表示任选取代的包含2或3个独立地选自O、S和N杂原子的5-员杂芳环；G1表示苯基；R5表示Cl、CH3、CN或CF3；R4表示H；L表示C1-6烷基；并且G2表示被OSO2R38、S(O)sR25、SO2NR26R27、NR18R19(其中R18和R19中至少一个表示S(O)tR32或SO2NR33R34)或被SO2R39取代的C1-3烷基取代的苯基。
在一种实施方案中，式(I)中的Y表示CR3并且R3表示H；R1表示甲基；R2表示任选取代的异唑环；G1表示苯基；R5表示Cl、CH3、CN或CF3；R4表示H；L表示C1-3烷基；并且G2表示被OSO2R38、S(O)sR25、SO2NR26R27、NR18R19(其中R18和R19中至少一个表示S(O)tR32或SO2NR33R34)或被SO2R39取代的C1-3烷基取代的苯基。
在一种实施方案中，式(I)中的Y表示CR3且R3表示H；R1表示甲基；R2表示任选取代的包含2或3个独立地选自O、S和N杂原子的5-员杂芳环；G1表示苯基；R5表示Cl、CH3、CN或CF3；R4表示H；L表示C1-6烷基；并且G2表示被S(O)sR25取代的苯基并且R25表示C1-6烷基或C3-6环烷基并且s表示整数2。
在一种实施方案中，式(I)中的Y表示CR3且R3表示H；R1表示甲基；R2表示任选取代的异唑环；G1表示苯基；R5表示Cl、CH3、CN或CF3；R4表示H；L表示C1-3烷基；并且G2表示被S(O)sR25取代的苯基并且R25表示C1-6烷基或C3-6环烷基并且s表示整数2。
在一种实施方案中，式(I)中的Y表示CR3或N；R1表示H或C1-6烷基；R2表示苯基或包含1～4个独立地选自O、S和N杂原子的5-或6-员杂芳环；所述的芳环任选被1～3个独立地选自OH、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、NCOR50、COOR51、COR52、CONR53R54和NR47R48的取代基取代；所述的烷基任选还被OH、CN或CO2R49取代；R47和R48独立地表示H、C1-6烷基或C2-6烷酰基；R3表示H或F；G1表示苯基或包含1～3个独立地选自O、S和N杂原子的5-或6-员杂芳环；R5表示H、卤素、C1-6烷基、CN、C1-6烷氧基、NO2、NR14R15、被一或多个F原子取代的C1-3烷基或被一或多个F原子取代的C1-3烷氧基；R14和R15独立地表示H或C1-3烷基；所述的烷基任选还被一或多个F原子取代；n表示整数1、2或3并且当n表示2或3的时候，各R5基团独立地选择；R4表示H或C1-6烷基；所述的烷基任选还被OH或C1-6烷氧基取代；或R4和L结合在一起以使基团-NR4L表示任选包括一个选自O、S和NR16的其他杂原子的5～7员氮杂环；L表示化学键、O、NR29或C1-6烷基；所述的烷基任选包含选自O、S和NR16的杂原子；并且所述的烷基任选还被OH或OMe取代；G2表示单环体系，选自：
i)苯基或苯氧基，
ii)包含1～3个独立地选自O、S和N的杂原子的5或6员杂芳环，
iii)C3-6饱和的或部分不饱和的环烷基，或
iv)包含1或2个独立地选自O、S(O)p和NR17的杂原子并任选还包括羰基的C4-7饱和的或部分不饱和的杂环；或
G2表示二环体系，其中两个环中的每一个独立地选自：
i)苯基，
ii)包含1～3个独立地选自O、S和N的杂原子的5或6员杂芳环，
iii)C3-6饱和的或部分不饱和的环烷基，或
iv)包含1或2个独立地选自O、S(O)p和NR17的杂原子并任选还包括羰基的C4-7饱和的或部分不饱和的杂环；
并且所述的两个环或者稠合在一起，或直接连接在一起或被选自O、S(O)q或CH2的连接基团分隔开；所述的单环或二环体系任选还被1～3独立地选自下述基团中的取代基取代：CN、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、NR18R19、NO2、OSO2R38、CO2R20、C(＝NH)NH2、C(O)NR21R22、C(S)NR23R24、SC(＝NH)NH2、NR31C(＝NH)NH2、S(O)sR25、SO2NR26R27、被一或多个F原子取代的C1-3烷氧基以及被SO2R39或被一或多个F原子取代的C1-3烷基；或当L不表示化学键的时候，G2还可表示H；p、q、s和t独立地表示整数0、1或2；R18和R19独立地表示H、C1-6烷基、甲酰基、C2-6烷酰基、S(O)tR32或SO2NR33R34；所述的烷基任选还被卤素、CN、C1-4烷氧基或CONR41R42取代；R25表示H、C1-6烷基或C3-6环烷基；所述的烷基任选还被一或多个独立地选自下列基团的取代基取代：OH、CN、CONR35R36、CO2R37、OCOR40、C3-6环烷基、包含1或2个独立地选自O、S(O)p和NR43杂原子的C4-7饱和的杂环以及苯基或包含1～3个独立地选自O、S和N杂原子的5或6员杂芳环；所述的芳香环任选还被一或多个独立地选自下列基团的取代基取代：卤素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OH、CONR44R45、CO2R46、S(O)sR55和NHCOCH3；R32表示H、C1-6烷基或C3-6环烷基；并且R16、R17、R20、R21、R22、R23、R24、R26、R27、R29、R31、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R49、R50、R51、R52、R53、R54和R55独立地表示H或C1-6烷基。
另一方面，本发明具体地提供了如在实施例中记载的任何化合物，或其游离碱形式或其可药用盐。
具体的化合物包括：
6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-5-苯基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[4-(羟基甲基)苯基]-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-呋喃-3-基-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲磺酰基-苄基酰胺；
6′-甲氧基-2-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-6-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，6-二氢-3，3′-联吡啶-5-甲酰胺；
5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[4-(乙酰基氨基)苯基]-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
6-甲基-2-氧代-5-(1H-吡咯-3-基)-1-(3-三氟甲基苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲磺酰基-苄基酰胺；
5-呋喃-2-基-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲磺酰基-苄基酰胺；
6-甲基-2-氧代-5-噻吩-3-基-1-(3-三氟甲基苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲磺酰基-苄基酰胺；
6-甲基-2-氧代-5-噻吩-2-基-1-(3-三氟甲基苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲磺酰基-苄基酰胺；
5-(3，5-二甲基-异唑-4-基)-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲磺酰基-苄基酰胺；
5-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲磺酰基-苄基酰胺；
5-(2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基)-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲磺酰基-苄基酰胺；
6-甲基-5-(5-甲基-[1，3，4]二唑-2-基)-2-氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲磺酰基-苄基酰胺；
6-甲基-2-氧代-5-(5-丙基-[1，3，4]二唑-2-基)-1-(3-三氟甲基苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲磺酰基-苄基酰胺；
{5-[5-(4-甲磺酰基-苄基氨基甲酰基)-2-甲基-6-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，6-二氢-吡啶-3-基]-[1，3，4]二唑-2-基}-乙酸乙酯；
5-(5-氰基甲基-[1，3，4]二唑-2-基)-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲磺酰基-苄基酰胺；
5-(5-氨基-[1，3，4]二唑-2-基)-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲磺酰基-苄基酰胺；
5-(5-氨基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲磺酰基-苄基酰胺；
5-(5-乙基氨基-[1，3，4]二唑-2-基)-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲磺酰基-苄基酰胺；
5-(5-N，N-二甲基氨基-[1，3，4]二唑-2-基)-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲磺酰基-苄基酰胺；
6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-5-吡嗪-2-基-1-[3-(三氟-甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
6-甲基-5-唑-2-基-2-氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲磺酰基-苄基酰胺；
6-甲基-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲磺酰基-苄基酰胺；
6-甲基-2-氧代-5-(1H-吡唑-4-基)-1-(3-三氟甲基苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲磺酰基-苄基酰胺；
6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-5-嘧啶-2-基-1-[3-(三氟-甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
6-甲基-5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-氧代-1-(三氟甲基苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲磺酰基-苄基酰胺；
6-甲基-5-(3-甲基异唑-4-基)-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
6-甲基-5-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-2-氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲磺酰基-苄基酰胺；
6-甲基-5-(3-甲基异唑-5-基)-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-(3，5-二甲基异唑-4-基)-N-[4-(异丙基磺酰基)苄基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-(3，5-二甲基异唑-4-基)-N-[4-(乙基磺酰基)苄基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-[4-(环丙基磺酰基)苄基]-5-(3，5-二甲基异唑-4-基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
1-(3-氰基苯基)-5-(3，5-二甲基异唑-4-基)-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
1-(3-氯苯基)-5-(3，5-二甲基-异唑-4-基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲磺酰基-苄基酰胺；
5-(3，5-二甲基-异唑-4-基)-6-甲基-2-氧代-1-间-甲苯基-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲磺酰基-苄基酰胺；
5-(5-异丙基-[1，3，4]二唑-2-基)-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲磺酰基-苄基酰胺；
6-甲基-5-[1，3，4]二唑-2-基)-2-氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲磺酰基-苄基酰胺；
5-(5-羟基-[1，3，4]二唑-2-基)-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲磺酰基-苄基酰胺；
6-甲基-5-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-2-氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲基磺酰基-苄基酰胺；
5-(4，5-二甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲磺酰基-苄基酰胺；
5-(5-甲氧基甲基-[1，3，4]二唑-2-基)-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲磺酰基-苄基酰胺；
N-[4-(异丙基磺酰基)苄基]-6-甲基-5-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-[4-(乙基磺酰基)苄基]-6-甲基-5-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-[4-(环丙基磺酰基)苄基]-6-甲基-5-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
6-甲基-5-[1，3，4]二唑-2-基-2-氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-(丙烷-2-磺酰基)-苄基酰胺；
6-甲基-5-[1，3，4]二唑-2-基-2-氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-环丙烷磺酰基-苄基酰胺；
6-甲基-5-(2-甲基-1，3-唑-4-基)-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-5-(1，3-唑-4-基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-(2-氨基-噻唑-4-基)-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲磺酰基-苄基酰胺；
5-(2，5-二甲基-1，3-唑-4-基)-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
6-甲基-5-(5-甲基-1，3-唑-4-基)-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-(2-氨基-5-甲基-噻唑-4-基)-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲磺酰基-苄基酰胺；
5-(2-羟基甲基-5-甲基-噻唑-4-基)-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲磺酰基-苄基酰胺；
6-甲基-5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-2-氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲磺酰基-苄基酰胺；
6-甲基-5-[1，2，4]二唑-3-基-2-氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲磺酰基-苄基酰胺；
6-甲基-2-氧代-5-(1H-四唑-5-基)-1-(3-三氟甲基苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲磺酰基-苄基酰胺；
6-甲基-5-(4-甲基-唑-2-基)-2-氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲磺酰基-苄基酰胺；
5-(4，5-二甲基-唑-2-基)-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲磺酰基-苄基酰胺；
N-(环己基甲基)-6-甲基-2-氧代-5-苯基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
6-甲基-N-(2-吗啉-4-基乙基)-2-氧代-5-苯基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
6-甲基-2-氧代-5-苯基-N-1H-1，2，4-三唑-3-基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-6-甲基-2-氧代-5-苯基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
6-甲基-2-氧代-5-苯基-N-(1-苯基乙基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
6-甲基-2-氧代-5-苯基-N-(2-苯基乙基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
6-甲基-2-氧代-5-苯基-N-[(2R)-2-苯基环丙基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-甲基-2-氧代-5-苯基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]-6-甲基-2-氧代-5-苯基-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
6-甲基-N-(1-萘基甲基)-2-氧代-5-苯基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-6-甲基-2-氧代-5-苯基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(2-氯-4-氟苄基)-6-甲基-2-氧代-5-苯基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
6-甲基-2-氧代-5-苯基-N-(2-噻吩基甲基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(2-环己-1-烯-1-基乙基)-6-甲基-2-氧代-5-苯基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
6-甲基-2-氧代-N-(4-苯氧基苄基)-5-苯基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-[(2，5-二甲基-3-呋喃基)甲基]-6-甲基-2-氧代-5-苯基-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-{2-[4-(氨基磺酰基)苯基]乙基}-6-甲基-2-氧代-5-苯基-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
6-甲基-2-氧代-5-苯基-N-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
6-甲基-2-氧代-N-苯氧基-5-苯基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢-吡啶-3-甲酰胺；
N-[(6-氟-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯(benzodioxin)-8-基)甲基]-6-甲基-2-氧代-5-苯基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
6-甲基-2-氧代-5-苯基-N-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
6-甲基-2-氧代-5-苯基-N-[3-(1H-吡唑-1-基)丙基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
6-甲基-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2-氧代-5-苯基-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
6-甲基-2-氧代-5-苯基-N-[(1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-[(5-甲氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)甲基]-6-甲基-2-氧代-5-苯基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(3-氮杂环庚(azepan)-1-基丙基)-6-甲基-2-氧代-5-苯基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(4-氰基苄基)-6-甲基-2-氧代-5-苯基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
6-甲基-2-氧代-N-[3-(5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-4-基)丙基]-5-苯基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
6-甲基-5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(3-甲基-异唑-5-基甲基)-酰胺；
6-甲基-5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(5-甲磺酰基甲基-[1，2，4]二唑-3-基甲基)-酰胺；
6-甲基-5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸([1，2，4]二唑-3-基甲基)-酰胺；
6-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-{[5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基]甲基}-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-(3，5-二甲基异唑-4-基)-6-甲基-N-{[5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基]甲基}-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
其可药用盐。
本发明包括盐形式的式(I)化合物，尤其是酸加成盐。合适的盐包括那些与有机以及无机酸形成的盐。所述的酸加成盐通常为可药用的，尽管非可药用盐可用于制备以及纯化要求的化合物。因此，优选的盐包括那些与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、甲磺酸以及苯磺酸形成的盐。
另一方面，本发明提供了制备式(I)化合物的方法，所述的方法包括：
a)将式(II)的化合物
Figure A20048003384700241
其中R1、R4、R5、Y、G1、G2、L和n如式(I)中定义并且Hal表示卤素原子，优选溴或碘；
与亲核试剂R2-M反应，其中R2如式(I)中定义并且M表示有机锡或有机硼酸基团；或
b)当R2表示1，3，4-二唑-2-基或1，3，4-噻二唑-2-基环的时候，将式(III)的化合物
其中R1、R4、R5、Y、G1、G2、L和n如式(I)中定义、Z表示O或S且X表示C1-6烷基或NR47R48且R47和R48如式(I)中定义；
与合适的脱水试剂如磷酰氯或三甲基甲硅烷基多磷酸酯反应；或
c)将式(XV)的化合物
Figure A20048003384700252
其中R1、R2、R5、n、G1和Y如式(I)中定义且L1表示离去基，与式(IX)的化合物或其盐反应
其中R4、G2和L如式(I)中定义；
并且其中需要或必要地将得到的式(I)化合物，或其另一种盐转化成其可药用盐；或将一种式(I)化合物转化成另一种式(I)化合物；并且其中需要的时候将得到的式(I)化合物转化成其光学异构体的形式。
在方法(a)中，反应在合适的温度通常在50℃和150℃之间的温度在合适的溶剂如甲苯中在过渡金属催化剂如钯存在下进行。任选地，反应可在碱如碳酸钾存在下进行，
在方法(b)中，反应在合适的温度通常在20℃和100℃之间的温度在合适的溶剂如二氯甲烷中进行，如果必要，利用密封管进行。
本领域的普通技术人员很容易地意识到式(I)的化合物其中R2表示除1，3，4-二唑-2-基或1，3，4-噻二唑-2-基环以外的5-员杂芳环，也可利用其中最终的步骤为5-员杂芳环闭环的上述方法制备得到。所述方法的具体实例描述在本发明的实施例部分。所述的方法构成了本发明的另一方面。
在方法(c)中，所述的反应在合适的温度，通常在0℃和溶剂的沸点之间，在合适的溶剂如二氯甲烷或N-甲基吡咯烷酮中进行。所述的方法任选在碱存在和/或偶联剂如HATU、HOAT、HOBT或DIEA存在的条件下进行。合适的离去基L1包括OH和卤素。
式(III)的化合物可通过将式(IV)的化合物
其中R1、R4、R5、Y、G1、G2、L和n如式(I)中定义；
与通式(V)的化合物反应制备得到
其中X如式(III)中定义。所述的反应在合适的温度，通常在0℃和50℃之间的温度，在合适的溶剂如1，4-二烷中进行。
式(IV)的化合物可通过将式(VI)的化合物
其中R1、R4、R5、Y、G1、G2、L和n如式(I)中定义且R表示C1-6烷基；
与碱如氢氧化钠的水溶液反应，然后将产物用氯化剂如亚硫酰氯后续处理制备得到。所述的反应在合适的温度，通常在10℃和50℃之间的温度，在合适的溶剂如四氢呋喃或二氯甲烷中进行。
式(VI)的化合物可将式(II)的化合物与一氧化碳在醇如甲醇或乙醇存在下并在合适的过渡金属催化剂存在下反应制备得到。该方法可在合适的温度，通常在50℃和150℃之间的温度，在合适的溶剂如甲醇或乙醇中在升高压力的一氧化碳气氛下，通常在2和10个气压下进行。反应在过渡金属催化剂如钯存在下进行。
式(II)的化合物可通过将式(VII)的化合物
其中R1、R4、R5、Y、G1、G2、L和n如式(I)中定义，与卤代试剂，如N-碘代琥珀酰亚胺反应制备得到。所述的反应在合适的温度，通常在0℃和50℃之间的温度，在合适的溶剂如乙腈中在酸如三氟甲磺酸存在下进行。
式(VII)的化合物能通过将下述反应而制备得到：将式(VIII)的化合物
其中R1、R5、Y、G1和n如式(I)中定义且L1表示离去基，与式(IX)的胺或
其盐反应
Figure A20048003384700282
其中R4、G2和L如式中定义(I)。该方法在合适的温度，通常在0℃和溶剂的沸点之间，在合适的溶剂如二氯甲烷或N-甲基吡咯烷酮中进行。该方法任选该方法任选在碱和/或偶联剂如HATU、HOAT、HOBT或DIEA存在下进行。合适的离去基L1包括OH和卤素。
式(VIII)的化合物，其中Y为CR3，L1为OH且R3氢，可通过将式(X)的化合物
其中R1如式(I)中定义；与式(XI)的化合物缩合制备得到
Figure A20048003384700284
其中G1、R5和n如式(I)中定义，该反应在合适的碱如甲醇钠存在下，在合适的溶剂，如乙醇中进行，然后利用合适的碱如氢氧化钠进行水解。
通常，式(X)和(XI)的化合物是已知的或可利用本领域的普通技术人员明了的方法进行制备。例如，式(X)的化合物可根据方法S.M Brombridge等，Synthetic Communications，1993，23，487-494进行制备。并且式(XI)的化合物可根据方法Igor V.Ukrainets等，Tetrahedron，1994，50，10331-10338进行制备。
式(VIII)的化合物，其中Y为CR3，L1为OH且R1为氢，能通过下述反应制备得到：将式(XII)的化合物
其中G1、R5和n如式(I)中定义，与式(XIII)的化合物
其中R3如式(I)中定义，在合适的温度如160℃反应，然后通过碱促环化和酸水解。式(XIII)的化合物能根据US 3,838,155制备得到。
式(VIII)的化合物，其中Y为CR3，L1为OH，R1为甲基且R3为氢，能通过将式(XIV)的化合物
Figure A20048003384700293
其中G1、R5和n如式(I)中定义，与4-甲氧基-3-丁烯-2-酮缩合制备得到，该反应在合适的碱如1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷存在下，在合适的温度在合适的溶剂如二乙二醇单甲基醚中进行，然后酸水解。
式(I)化合物的盐可通过将游离碱或盐、对映体、互变异构体或其保护的衍生物，与一或多当量的合适的酸反应而形成。反应可在其中盐不溶的溶剂或介质中或在其中盐溶的溶剂中进行，然后真空去除溶剂或冻干。合适的溶剂包括，例如，水、二烷、乙醇、2-丙醇、四氢呋喃或乙醚，或其混合物。反应可为置换方法或可在离子交换树脂上进行。
式(I)化合物和中间体可制备成其自身或为其保护形式。官能团的保护和脱保护，记载在，例如，‘Protective Groups in Organic Chemistry’，edited byJ.W.F.McOmie，Plenum Press(1973)，和‘Protective Groups in OrganicSynthesis’，3rd edition，T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1999)中。
本发明的化合物以及中间体可从其反应混合物中分离出来，并且如果必要，进一步利用标准技术进行纯化。
式(I)化合物可以对映体或非对映体的形式或其混合物的形式存在，所有的这些形式包括在本发明的范围之内。利用常规的技术例如分步结晶或HPLC，分离化合物的消旋混合物分离得到多种光学异构体。或者，单个的对映体可通过适当的光学活性的起始原料在不引起消旋化的条件下反应而制备得到。
中间体化合物也可以对映体的形式存在，并可以纯净的对映体、非对映体、外消旋体或其混合物的形式使用。
根据本发明的另一方面，我们提供了式(I)化合物或其可药用盐用作药物。
式(I)化合物以及其可药用盐由于在动物中具有药理活性，因此有用。式(I)化合物具有作为药物的活性，尤其作为人嗜中性白细胞弹性蛋白酶以及同源性丝氨酸蛋白酶如蛋白酶3以及胰弹性蛋白酶调节剂的活性，并因此预期可用于治疗。式(I)化合物尤其是可用作人嗜中性白细胞弹性蛋白酶抑制剂。因此其可用于治疗或预防炎性疾病以及病症。
这些病症的实例为：成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、囊性纤维化、肺气肿、慢性阻塞性肺病(COPD)和缺血-再灌注损伤。本发明的化合物也可用于调节内源性和/或外源性生物刺激物，后者引起和/或扩展动脉硬化症、糖尿病、心肌梗塞；肝疾病包括不限于肝硬化、全身性红斑狼疮、淋巴系统包括不限于T淋巴细胞、B淋巴细胞、胸腺细胞炎性疾病；自体免疫性疾病、骨髓性疾病；关节炎症(尤其是类风湿性关节炎、骨关节炎和痛风)；胃肠道炎症(尤其是炎性肠病、溃疡性结肠炎、胰腺炎和胃炎)；皮肤炎症(尤其是牛皮癣、湿疹、皮炎)；肿瘤转移或侵占；与不受控制的细胞外基质分解有关的疾病如骨关节炎；骨再吸收疾病(如骨质疏松症和佩吉特病)；与异常血管生成有关的疾病；与糖尿病、牙周病(如齿龈炎)、角膜溃疡、皮肤溃疡、术后疾病(如结肠吻合)和皮肤伤口愈合有关的增加的胶原重塑；中枢和外周神经系统的脱髓鞘疾病(如多发性硬化症)；年龄相关的疾病如痴呆，心血管来源的炎性疾病；肉芽肿疾病；肾病包括但不限于肾炎和多动脉炎；癌症；肺动脉高压、摄入毒药、皮肤接触、螫伤、咬伤；哮喘；鼻炎；HIV疾病进展；用于将器官移植包括不限于人器官中的器官排斥减少至最小；以及蛋白酶抑制剂的替代疗法。
因此，本发明另一方面提供了式(I)化合物或其可药用盐在制备药物中的用途，所述的药物用于治疗或预防其中抑制嗜中性白细胞弹性蛋白酶活性是有益的疾病或病症；以及一种治疗其中抑制嗜中性白细胞弹性蛋白酶活性是有益的疾病或病症的方法，或降低患疾病或病症的方法风险，所述的方法包括对患所述的疾病或病症的病人，或处于患所述疾病或病症风险的病人，施用治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐。
另一方面，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗或预防炎性疾病或病症的药物中的用途；以及一种治疗炎性疾病或病症，或降低患炎性疾病或病症的风险的方法，所述的方法包括对患炎性疾病或病症的病人，或处于患炎性疾病或病症风险的病人，施用治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐。
具体地，本发明的化合物可用于治疗成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、囊性纤维化、肺气肿、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺动脉高压、哮喘、鼻炎、缺血-再灌注损伤、类风湿性关节炎、骨关节炎、癌症、动脉硬化症和胃粘膜损伤。
预防特别是有关下述人群的治疗：已经经受所述疾病或病症的前述发作，或认为处于患所述疾病或病症的风险增加。处于发展具体的疾病或病症风险的人通常包括那些具有所述疾病或病症家族史的人，或那些通过遗传检测或筛选已经确证易于发展所述疾病或病症的人。
用于上述治疗用途的时候，给药的化合物的剂量将依据使用的化合物、治疗的疾病、给药方式、病人的年龄、体重和性别而定。这些因素由医师确定。但是，通常，下述给药剂量通常可得到满意的结果：以0.1mg/kg～100mg/kg(以活性成分计量)的日剂量对病人使用所述的化合物。
式(I)化合物可以其自身施用，或为适当的药用制剂的形式，所述的制剂包括本发明的化合物以及可药用稀释剂、佐剂或载体。尤其优选是所述的组合物不包含能引起副反应例如过敏反应的组合物。合适的药用制剂的常规方法和制备方法的选择记载在，例如，″Pharmaceuticals-The Science ofDosage Form Designs″，M.E.Aulton，Churchill Livingstone，1988中。
根据本发明，提供了一种药用制剂，包括优选地少于95％重量以及更优选地少于50％重量的式(I)化合物以及可药用稀释剂或载体。
我们还提供了一种制备所述的药用制剂的方法，包括混和所述的成分。
化合物可经局部的方式例如对肺和/或气道进行给药，以溶液、悬浮液、HFA气雾剂或干粉制剂例如在已知为Turbuhaler的吸入器装置中的制剂的形式；或全身给药，例如，以片剂、丸剂、胶囊剂、糖浆剂、散剂或颗粒剂的形式口服给药；或经肠胃外给药，例如以无菌的肠胃外溶液或悬浮液的形式；或经直肠给药，例如，以栓剂的形式。
本发明的化合物的干粉制剂以及压力HFA气雾剂可经口或鼻腔吸入给药。对于吸入给药，所述的化合物合适地细分。细分的化合物优选质量中位直径(mass median diameter)小于10μm，并借助于分散剂如C8-C20脂肪酸或其盐(如油酸)、胆汁盐、磷脂、烷基糖类、全氟代或聚乙氧基化的表面活性剂或其他的药用分散剂悬浮在抛射剂的混合物中。
本发明的化合物还可借助干粉吸入器进行给药。吸入器可为单或多剂量吸入器，并可为呼吸驱动的干粉吸入器。
一种可能性是将细分的化合物与载体物质例如单-、二-或多糖、糖醇或以及其他的多羟基化合物进行混和。合适的载体为糖，例如，乳糖、葡萄糖、棉籽糖、松三糖、乳糖醇、麦芽糖醇、海藻糖、蔗糖、甘露醇；以及淀粉。或者，细分的化合物可用另一种物质进行包衣。粉末混合物还可分散到硬明胶胶囊中，各包含需要量的活性化合物。
另一种可能性是将细分的粉末加工成小球，在吸入的过程中破裂。这种球形化的(spheronized)粉末可装填到例如已知为Turbuhaler多剂量吸入器的药物容器中，其中给药元件计量病人吸入需要的剂量。利用这种体系，活性化合物，有或无载体物质，就递送给病人。
为了口服给药，活性化合物可与佐剂或载体，例如，乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇；淀粉，例如，马铃薯淀粉、玉米淀粉或支链淀粉；纤维素衍生物；粘合剂，例如，明胶或聚乙烯吡咯烷酮；和/或润滑剂，例如，硬脂酸酶，硬脂酸钙、聚乙二醇、蜡、石蜡等进行混和，并且然后压制成片剂。如果需要包衣片剂，如上制备的片芯，可用浓缩的糖溶液进行包衣，所述的糖溶液包含，例如，阿拉伯胶、明胶、滑石粉、二氧化钛等。或者，片剂可用溶解在容易挥发的有机溶剂的合适的聚合物进行包衣。
为了制备软明胶胶囊，化合物可与，例如，植物油或聚乙二醇进行混和。硬明胶胶囊可包含利用上述制备片剂的赋形剂制备得到的化合物颗粒。并且药物的液体或半固体制剂也可填充到硬明胶胶囊中。
口服的液体制剂可为糖浆或悬浮液的形式，例如，包含化合物的溶液，剩余物质为糖以及乙醇、水、甘油以及丙二醇的混合物。任选地所述的液体制剂可包含着色剂、调味剂、糖精和/或作为增稠剂的羧基甲基纤维素或本领域普通技术人员公知的其他赋形剂。
本发明的化合物也可与用于治疗上述疾病的其他化合物组合给药。
下述实施例在于对本发明进行解释，但不以任何方式限制本发明的范围。
一般方法
1H NMR和13C NMR在Varian Inova 400MHz或Varian Mercury-VX 300MHz仪器上记录。氯仿-d(δH 7.27ppm)、二甲基亚砜-d6(δH 2.50ppm)、乙腈-d3(δH 1.95ppm)或甲醇-d4(δH 3.31ppm)的中央峰用作内参。柱层析利用硅胶(0.040-0.063mm，Merck)进行。除非另有说明，起始物质为市售产品。所有的溶剂以及商业试剂为实验级的并以接受的状态使用。
使用了下述缩写：
HBTU    O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐
HATU    O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐
HOBT    1-羟基苯并三唑
HOAT    1-羟基-7-氮杂苯并三唑
DIEA    N，N-二异丙基乙基胺
NMP     1-N-甲基-2-吡咯烷酮
DME     1，2-二甲氧基乙烷；
THF    四氢呋喃；
TFA    三氟乙酸；
DMF    N，N-二甲基甲酰胺；
DCM    二氯甲烷。
下述方法用于LC/MS分析：
仪器Agilent 1100；柱Waters Symmetry 2.1×30mm；Mass APCI；流速0.7ml/分钟；波长254nm；溶剂A：水+0.1％TFA；B：乙腈+0.1％TFA；15-95％/B8分钟，95％B1分钟梯度洗脱。
分析色谱在Symmetry C18-柱，2.1×30mm，3.5μm粒径上进行，使用乙腈/水/0.1％三氟乙酸作为流动相，以5％～95％乙腈8分钟的梯度，流速0.7ml/分钟。
实施例1：6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-5-苯基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
a)3-氧代-3-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}丙酸乙酯
向冰-冷的3-(三氟甲基)苯胺(64.5g，0.40mol)和三乙基胺(60ml)在丙酮(700ml)中的溶液中滴加3-氯-3-氧代丙酸乙酯(63.6g，0.42mol)的丙酮溶液(50ml)。加入完成后(约30分钟)在室温继续搅拌过夜，去除溶剂并加入水(1200ml)。过滤出得到的沉淀，并用水充分洗涤两次并且然后干燥得到黄色粉末的标题化合物(109g，99％)。
1H NMR(CDCl3)：δ9.52(1H，s)；7.87(1H，s)；7.78(1H，d)；7.46(1H，t)；7.39(1H，d)；4.29(2H，q)；3.50(2H，s)；1.35(3H，t)。
APCI-MS m/z：276.1[MH+]。
b)6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酸
向3-氧代-3-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}丙酸乙酯(19.2g，70mmol)和甲醇钠(7.6g，140mmol)的EtOH溶液(250ml)中加入4-甲氧基丁-3-烯-2-酮(90％)(7.72g，77mmol)。加入完成后，将反应混合物回流2小时并且然后冷却。加入水(50ml)和2M NaOH并将混合物在室温搅拌过夜。去除有机溶剂并将反应混合物用EtOAc萃取(洗涤)。用盐酸酸化水相至pH 3-4，出现橙色的沉淀并过滤出来，用水洗涤并干燥。从庚烷/EtOAc(4∶1)重结晶两次得到白色粉末的标题化合物(12g，58％)。
1H NMR(CDCl3)：δ13.68(1H，s)；8.54(1H，d)；7.86(1H，d)；7.79(1H，t)；7.55(1H，brs)；7.48(1H，d)；6.58(1H，d)；2.16(3H，s)。
APCI-MS m/z：298.1[MH+]。
c)6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
将6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酸(7.43g，25mmol)、HATU(10.5g，27.5mmol)、HOAT(3.75g，27.5mmol)和DIEA(14.2ml，82.5mmol)在NMP(65ml)中的混合物反应1小时，然后加入4-甲基磺酰基苄基胺盐酸盐(5.8g，26mmol)。1小时后，将反应混合物缓慢倾入到搅拌的冰水(1L)中。形成粉末，并将水混合物用柠檬酸(0.5M)酸化至pH 3，并继续搅拌1小时。过滤出沉淀，用水洗涤并真空干燥过夜。从EtOAc重结晶得到8.1g(70％)。
1H NMR(CDCl3)：δ10.00(1H，brt)；8.60(1H，d)；7.88(2H，d)；7.83(1H，d)；7.76(1H，t)；7.53(3H，m)；7.46(1H，d)；6.49(1H，d)；4.68(2H，m)；3.03(3H，s)；2.10(3H，s)。
APCI-MS m/z：465.1[MH+]。
d)5-碘-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
在室温并在氩气气氛下，向6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(200mg，0.43mmol)的MeCN(1.5ml)溶液中加入三氟甲磺酸(1ml)，然后加入N-碘代琥珀酰亚胺(97mg，0.43mmol)。45分钟之后，将反应混合物用DCM稀释，用NaHCO3水溶液洗涤，用NaS2O4水溶液和水洗涤，干燥(Na2SO4)，并蒸发得到标题化合物(200mg)。
1H NMR(CDCl3)：δ9.85(1H，brt)；8.90(1H，d)；7.88(2H，d)；7.76(2H，m)；7.50(2H，d)；7.48(1H，s)；7.40(1H，d)；4.65(2H，m)；3.03(3H，s)；2.32(3H，s)。
APCI-MS m/z：591.0[MH+]。
e)6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-5-苯基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
将苯基硼酸(25mg，0.20mmol)、1，1′双(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)(4mg，0.005mmol)、5-碘-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(100mg 0.17mmol)、甲苯(1ml)、乙醇(99％，0.25ml)和Na2CO3(2M，0.25ml)的混合物在80℃搅拌过夜，浓缩并将残留物经快速层析纯化得到标题化合物(70mg，76％)。
1H NMR(CDCl3)：δ10.04(1H，brt)；8.64(1H，s)；7.88(2H，d)；7.82(1H，d)；7.76(1H，t)；7.58(1H，s)；7.54-7.39(6H，m)；7.31(2H，d)；4.69(2H，m)；3.02(3H，s)；2.03(3H，s)。
APCI-MS m/z：541[MH+]。
实施例2：5-呋喃-3-基-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲磺酰基-苄基酰胺
将5-碘-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(实施例1(d)，0.0413g，0.07mmol)、呋喃-3-硼酸(0.009g，0.08mmol)、Pd(PPh3)4(0.004g，3.46nmol)、DME(2ml)和Na2CO3(2ml，2M)的混合物在氮气气氛下在密封管中在80℃剧烈搅拌2小时。加入另外一部分的呋喃-3-硼酸(0.005g)和Pd(PPh3)4(0.004g)，并将反应再进行1小时。将混合物冷却，并且然后在EtOAc和水之间分配。将有机相收集并将水相用另一部分的EtOAc(10ml)萃取。将合并的有机相用水、盐水洗涤，并在Na2SO4上干燥。过滤并蒸发得到粗制的油状物，将其在硅胶上纯化(庚烷∶EtOAc 2∶1～1∶1～1∶2)，然后蒸发纯净的级分得到0.023g(62％)白色的固体的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.94(1H，t，J 6.0Hz)；8.36(1H，s)；7.96-7.73(7H，m)；7.54(2H，d，J 8.14Hz)；7.46(1H，d，J 7.4Hz)；6.73(1H，s)；4.59(2H，d，J 6.13Hz)；3.17(3H，s)；2.06(3H，s)。
APCI-MS m/z：531.3[MH+]。
利用实施例1的通用方法，制备得到实施例3～6的化合物：
实施例3：5-[4-(羟基甲基)苯基]-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
1H NMR(CDCl3)：δ10.04(1H，brs)；8.64(1H，brs)；7.88-7.77(4H，m)；7.58-7.47(6H，m)；7.32(2H，brs)；4.78(2H，s)4.70(2H，brs)；3.02(3H，s)；2.03(3H，s)。
APCI-MS m/z：571[MH+]。
实施例4：6′-甲氧基-2-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-6-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，6-二氢-3，3′-联吡啶-5-甲酰胺
1H NMR(CDCl3)：δ10.00(1H，t)；8.58(1H，s)；8.12(1H，d)；7.89-7.74(4H，m)；7.58-7.49(5H，m)；6.85(1H，d)；4.69(2H，m)；4.00(3H，s)；3.02(3H，s)；2.02(3H，s)。
APCI-MS m/z：572[MH+]。
实施例5：5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
1H NMR(CDCl3)：δ9.93(1H，brt)；8.56(1H，s)；8.51(2H，s)；7.89-7.75(4H，m)；7.57-7.48(4H，m)；4.69(2H，m)；4.09(3H，s)；3.02(3H，s)；2.02(3H，s)。
APCI-MS m/z：573[MH+]。
实施例6：5-[4-(乙酰基氨基)苯基]-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
1H NMR(CDCl3)：δ10.05(1H，brt)；8.61(1H，s)；7.89-7.73(4H，m)；7.61-7.49(6H，m)；7.39(1H，s)；7.24(1H，s)4.69(2H，m)；3.02(3H，s)；2.21(3H，s)；2.02(3H，s)。
APCI-MS m/z：598[MH+]。
实施例7：6-甲基-2-氧代-5-(1H-吡咯-3-基)-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲磺酰基-苄基酰胺
将5-碘-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(0.060g，0.10mmol)、1-三甲基甲硅烷基-1H-吡咯-3-基-硼酸(0.033g，0.12mmol)、Pd(PPh3)4(0.005g，4.34nmol)、DME(2ml)和Na2CO3(2ml，2M)的混合物在氮气气氛中在密封管中在80℃剧烈搅拌2小时。加入另外一部分的1-三甲基甲硅烷基-1H-吡咯-3-基-硼酸(0.005g)和Pd(PPh3)4(0.004g)并将反应再进行1小时。将混合物冷却并在EtOAc和水之间分配。将有机相收集并将水相用另外一部分的EtOAc萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，并且然后在Na2SO4上干燥。过滤并蒸发得到粗制的油状物，将其在硅胶上纯化(庚烷∶EtOAc 2∶1～1∶1～1∶2)，蒸发纯净的级分后得到0.08g(80％)的白色的固体中间体。将包含四丁基氟化铵三水合物(0.025g，0.08mmol)的该固体的THF的溶液(10ml)在室温搅拌1小时。蒸发并在硅胶上纯化(庚烷∶EtOAc 2∶1～1∶1～1∶2)得到0.02g(47％)白色的固体的标题化合物，放置后颜色变深。
1H NMR(CDCl3)：δ10.12(1H，t，J 5.5Hz)；8.68(1H，s)；8.53(1H，bs)；7.86(2H，d，J 8.3Hz)；7.79(1H，d，J 7.8Hz)；7.73(1H，t，J 7.8Hz)；7.55(1H，s)；7.52(2H，d，J 8.3Hz)；7.47(1H，d，J 7.8Hz)；6.87-6.82(2H，m)；6.28-6.24(1H，m)；4.74-4.60(2H，m)；3.00(3H，s)；2.14(3H，s)。
APCI-MS m/z：530.1[MH+]。
利用实施例2的通用方法，制备得到实施例8～12的化合物：
实施例8：5-呋喃-2-基-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲磺酰基-苄基酰胺
1H NMR(CDCl3)：δ9.96(1H，t，J 5.8Hz)；8.85(1H，s)；7.89(2H，d，J 8.7Hz)；7.84(1H，d，J 7.7Hz)；7.77(1H，t，J 7.7Hz)7.56(1H，s)；7.54(2H，d，J 8.0Hz)；7.48(1H，d，J 7.7Hz)；6.55-6.49(2H，m)；4.76-4.64(2H，m)；3.03(3H，s)；2.23(3H，s)。
APCI-MS m/z：531.1[MH+]。
实施例9：6-甲基-2-氧代-5-噻吩-3-基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲磺酰基-苄基酰胺
1H NMR(CDCl3)：δ10.02(1H，t，J 5.9Hz)；8.65(1H，s)；7.88(2H，d，J 8.2Hz)；7.82(1H，d，J 7.8Hz)；7.76(1H，t，J 7.8Hz)；7.57(1H，s)；7.53(2H，d，J8.2Hz)；7.49(1H，d，J 7.8Hz)；7.46-7.42(1H，m)；7.27-7.25(1H，m)；7.10(1H，dd，J 5.0Hz和1.2Hz)；4.75-4.62(2H，m)；3.02(3H，s)；2.07(3H，s)。
APCI-MS m/z：547[MH+]。
实施例10：6-甲基-2-氧代-5-噻吩-2-基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲磺酰基-苄基酰胺
1H NMR(CDCl3)：δ9.95(1H，t，J 5.8Hz)；8.68(1H，s)；7.87(2H，d，J 8.5Hz)；7.83(1H，d，J 7.8Hz)；7.75(1H，t，J 7.8Hz)；7.56(1H，s)；7.51(2H，d，J8.5Hz)；7.48(1H，d，J 8.5Hz)；7.42-7.39(1H，m)；7.12-7.08(1H，m)；7.04-7.01(1H，m)；4.74-4.62(2H，m)；3.01(3H，s)；2.11(3H，s)。
APCI-MS m/z：547[MH+]。
实施例11：5-(3，5-二甲基-异唑-4-基)-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲磺酰基-苄基酰胺
1H NMR(CDCl3)：δ9.93(1H，t，J 5.8Hz)；8.41(1H，s)；7.86(2H，d，J 8.7Hz)；7.82(1H，d，J 7.7Hz)；7.76(1H，t，J 7.7Hz)；7.54(1H，bs)；7.50(2H，d，J 8.7Hz)；7.49-7.44(1H，m)；4.73-4.60(2H，m)；3.01(3H，s)；2.34-2.28(3H，ds)；2.20-2.14(3H，ds)；1.90(3H，s)。
APCI-MS m/z：560.1[MH+]。
实施例12：5-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲磺酰基-苄基酰胺
1H NMR(CDCl3)：δ9.98(1H，t，J 5.8Hz)；8.49(1H，s)；8.16(1H，s)；7.87(2H，d，J 8.8Hz)；7.83(1H，d，J 7.8Hz)；7.76(1H，t，J 7.7Hz)；7.58(1H，s)；7.52(2H，d，J 8.2Hz)；7.49(1H，s)；4.76-4.60(2H，m)；4.07(3H，s)；4.02(3H，s)；3.02(3H，s)；1.91(3H，s)。
APCI-MS m/z：603.1[MH+]。
实施例13：5-(2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基)-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲磺酰基-苄基酰胺
在氮气气氛下，将5-碘-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(0.075g，0.127mmol，2，4-二-叔丁氧基-嘧啶-5-硼酸(0.044g，0.152mmol)、Pd(PPh3)4(0.010g，8.69nmol)、DME(2ml)和Na2CO3(2ml，2M水溶液)的混合物在密封管中在80℃剧烈搅拌2小时。然后加入另外一部分的2，4-二-叔丁氧基-嘧啶-5-硼酸(0.010g)和Pd(PPh3)4(0.004g)。再过1小时后，将混合物冷却并且然后在EtOAc和水之间分配。将有机相收集并将水相用另外一部分的EtOAc萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，并在Na2SO4上干燥。过滤并蒸发然后在硅胶上纯化(庚烷∶EtOAc 2∶1～1∶1～1∶2)得到0.060g(69％)的白色的固体的叔丁基保护的中间体。向该固体的THF(5ml)溶液中，一次性地加入TFA(5ml)，并将混合物搅拌30分钟。将反应混合物浓缩并将EtOAc加入至残留物中。将得到的悬浮液搅拌10分钟并过滤收集标题化合物。得到0.045g(100％)灰白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)：δ11.31(1H，s)；11.13(1H，d，J6.0)；9.91(1H，t，J6.2Hz)；8.24(1H，s)；7.90(1H，d，J8.0Hz)；7.86(2H，d，J8.4Hz)；7.81(1H，d，J7.8Hz)；7.70(1H，d，J7.6Hz)；7.65-7.59(1H，m)；7.53(2H，d，J8.4Hz)；7.52(1H，d，J6.0Hz)；4.58(2H，d，J6.2Hz)；3.17(3H，s)；1.91(3H，s)。
APCI-MS m/z：575.1[MH+]。
实施例14：6-甲基-5-(5-甲基-[1，3，4]二唑-2-基)-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲磺酰基-苄基酰胺
a)2-甲基-5-({[4-(甲基磺酰基)苄基]氨基}羰基)-6-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基1-1，6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯
在不锈钢的高压反应器(100ml)中放入5-碘-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(108.1mg，0.18mmol)、乙酸钯(II)(3.8mg，0.02mmol)、三苯基膦(10.3mg，0.04mmol)、三乙基胺(2ml，14.4mmol)和乙醇(6ml)。将反应混合物在4大气压的一氧化碳气氛中在100℃磁力搅拌过夜。冷却后，蒸发去除溶剂，并将残留物经制备性HPLC纯化得到白色的固体标题化合物(77.6mg，79％)。
1H NMR(CDCl3)：δ9.73(1H，t，J 5.9Hz)；9.20(1H，s)；7.90(2H，d，J 8.3Hz)；7.85(1H，d，J 7.9Hz)；7.78(1H，t，J 7.8Hz)；7.53(2H，d，J 8.3Hz)；7.50(1H，s)；7.42(1H，d，J 8.0Hz)；4.69(2H，t，J 5.9Hz)；4.38(2H，q，J 7.2Hz)；3.03(3H，s)；2.50(3H，s)；1.42(3H，t，J 7.2Hz)。
APCI-MS m/z：537[MH+]。
b)5-(4-甲磺酰基-苄基氨基甲酰基)-2-甲基-6-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，6-二氢-吡啶-3-羧酸
向2-甲基-5-({[4-(甲基磺酰基)苄基]氨基}羰基)-6-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯(0.70g，1.30mmol)在THF(10ml)和水(10ml)中的溶液中加入NaOH(1M，2ml，2mmol)，并将混合物在室温搅拌1小时，利用LC-MS监测反应进程。观察到20％的转化并加入另外一部分的NaOH(1M，1ml，1mmol)，并将反应再进行1小时。重复该过程直到观察到酯转化完全(通常3-4小时)。反应的结果为具有相同分子量的两种化合物，比例为95∶5。主要的产物为小标题化合物，并且另一种为区位异构体(regioisomer)。将反应混合物蒸发以去除THF，并将残留的水溶液酸化并且然后萃取到EtOAc中。将有机相收集并在Na2SO4上干燥。过滤并蒸发得到黄色固体的粗制的产物0.60g(90％)，将其不经进一步的纯化使用。一部分产物利用制备性HPLC纯化。
1H NMR(CDCl3)：δ9.90(1H，t，J 6.2Hz)；9.31(1H，s)；7.89(2H，d，J 8.2Hz)；7.84(1H，d，J 8.0Hz)；7.77(1H，t，J 8.0Hz)；7.51(2H，d，J 8.5Hz)；4.49(1H，s)；7.41(1H，d，J 8.0Hz)；4.92(1H，bs)；4.78-4.63(2H，m)；3.01(3H，s)；2.53(3H，s)。
APCI-MS m/z：509.2[MH+]。
c)5-(N1-乙酰基-肼基羰基)-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲磺酰基-苄基酰胺
将5-(4-甲磺酰基-苄基氨基甲酰基)-2-甲基-6-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，6-二氢-吡啶-3-羧酸(0.071g，0.14mmol)在包含SOCl2(5ml)的DCM(5ml)中的溶液在密封烧瓶中搅拌2小时并且然后浓缩。将得到的固体的1，4-二烷溶液(5ml，在分子筛上干燥)和乙酰基酰肼(0.1g，1.35mmol)搅拌10分钟并浓缩。将残留物经制备性HPLC纯化得到0.041g(52％)白色的固体的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)：δ10.26(1H，s)；9.95(1H，s)；9.79(1H，t，J 6.0Hz)；8.50(1H，s)；7.93(1H，s)；7.93-7.90(1H，m)；7.87(2H，d，J 8.4Hz)；7.82(1H，d，J 7.7Hz)；7.74(1H，d，J 8.0Hz)；7.55(2H，d，J 8.3Hz)；4.59(2H，d，J 6.2Hz)；3.17(3H，s)；2.18(3H，s)；1.91(3H，s)。
APCI-MS m/z：565.2[MH+]。
d)6-甲基-5-(5-甲基-[1，3，4]二唑-2-基)-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲磺酰基-苄基酰胺
将5-(N1-乙酰基-肼基羰基)-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲磺酰基-苄基酰胺(0.03g，0.053mmol)和TMS-多磷酸酯以DCM溶液的形式(按照Synthesis 1982，page 591-592制备得到)(3ml)在密封管中在70℃搅拌3小时。将冷却的溶液用DCM稀释并用水洗涤。将有机相收集并将水相用另一部分的DCM萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩。将固体物质经制备性HPLC纯化得到白色的固体的标题化合物(0.019g，66％)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.74(1H，t，J6.2Hz)；8.78(1H，s)；8.01(1H，s)；7.94(1H，d，J7.8Hz)；7.87(2H，d；J8.1Hz)；7.82(1H，t，J7.7Hz)；7.55(2H，d，J8.3Hz)；4.61(2H，d，J6.1Hz)；3.13(3H，s)；2.59(3H，s)；2.43(3H，s)。
APCI-MS m/z：547.2[MH+]。
利用实施例14的通用方法，制备得到实施例15～19的化合物：
实施例15：6-甲基-2-氧代-5-(5-丙基-[1，3，4]二唑-2-基)-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲磺酰基-苄基酰胺
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.75(1H，t，J 6.33Hz)；8.78(1H，s)；8.00(1H，s)；7.94(1H，d，J 8.1Hz)；7.87(2H，d，J 8.2Hz)；7.86-7.83(1H，m)；7.82(1H，t，J8.4Hz)；7.55(2H，d，J 8.4)；4.60(2H，d，J 6.1Hz)；3.17(3H，s)；2.92(2H，t，J7.3Hz)；2.42(3H，s)；1.78(2H，六重峰，J 7.3Hz)；0.99(3H，t，J 7.3Hz)。
APCI-MS m/z：575.2[MH+]。
实施例16：{5-[5-(4-甲磺酰基-苄基氨基甲酰基)-2-甲基-6-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，6-二氢-吡啶-3-基]-[1，3，4]二唑-2-基}-乙酸乙酯
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.73(1H，t，J 6.0Hz)；8.77(1H，s)；8.01(1H，s)；7.94(1H，d，J 7.8Hz)；7.87(2H，d，J 8.1Hz)；7.86-7.80(2H，m)；7.55(2H，d，J8.1)；4.61(2H，d，J 6.3Hz)；4.30(2H，s)；4.17(2H，q，J 7.2Hz)；3.17(3H，s)；2.44(3H，s)；1.22(3H，t，J 7.2Hz)。
APCI-MS m/z：619.2[MH+]。
实施例17：5-(5-氰基甲基-[1，3，4]二唑-2-基)-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲磺酰基-苄基酰胺
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.73(1H，t，J 6.2Hz)；8.76(1H，s)；8.02(1H，s)；7.94(1H，d，J 7.6Hz)；7.87(2H，d，J 8.1Hz)；7.86-7.80(2H，m)；7.55(2H，d，J8.3Hz)；4.70(2H，s)；4.61(2H，d，J 6.1Hz)；3.17(3H，s)；2.42(3H，s)。
APCI-MS m/z：572.2[MH+]。
实施例18：5-(5-氨基-[1，3，4]二唑-2-基)-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲磺酰基-苄基酰胺
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.81(1H，t，J 6.1Hz)；8.71(1H，s)；8.00(1H，s)；7.94(1H，d，J 8.0Hz)；7.88(2H，d，J 8.0Hz)；7.86-7.82(1H，m)；7.80(1H，d，J8.3Hz)；7.56(2H，d，J 8.2Hz)；7.29(2H，s)；4.62(2H，6.09Hz)；3.18(3H，s)；2.40(3H，s)。
APCI-MS m/z：548.2[MH+]。
实施例19：5-(5-氨基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲磺酰基-苄基酰胺
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.83(1H，t，J 6.2Hz)；8.46(1H，s)；7.99(1H，s)；7.92(1H，d，J 7.4Hz)；7.87(2H，d，J 8.2)；7.83(1H，d，J 7.6Hz)；7.79(1H，d，J8.0Hz)；7.55(2H，d，J 8.3Hz)；7.42(2H，s)；4.60(2H，d，J 6.1Hz)；3.17(3H，s)；2.21(3H，s)。
APCI-MS m/z：564.1[MH+]。
实施例20：5-(5-乙基氨基-[1，3，4]二唑-2-基)-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲磺酰基-苄基酰胺
a)5-肼基羰基-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲磺酰基-苄基酰胺
标题化合物按照实施例14(c)和38(a)中记载的方法制备得到。
APCI-MS m/z：523.2[MH+]。保留时间1.72分钟。
b)5-({2-[(乙基氨基)羰基]肼基}羰基)-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
向5-肼基羰基-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲磺酰基-苄基酰胺(0.030g，0.057mmol)的1，4-二烷溶液(10ml)中加入异氰酸乙酯(0.016g，0.23mmol)，并将混合物在室温搅拌1小时。将混合物蒸发并将残留物经制备性HPLC纯化得到0.015g(44％)的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ9.96-9.87(1H，m)；8.82(1H，s)；7.88(1H，d，J 8.2Hz)；7.84(2H，d，J 7.9Hz)；7.83-7.80(1H，m)；7.77(1H，t，J 7.9Hz)；7.52(1H，s)；7.47(2H，d，J 8.2Hz)；7.47-7.41(1H，m)；4.70-4.55(2H，m)；3.23(2H，q，J 6.8Hz)；3.01(3H，s)；2.31(3H，s)；1.11(3H，t，J 7.1Hz)。
APCI-MS m/z：594.2[MH+]。
c)5-(5-乙基氨基-[1，3，4]二唑-2-基)-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲磺酰基-苄基酰胺
标题化合物从5-({2-[(乙基氨基)羰基]肼基}羰基)-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺制备得到，利用在实施例14(d)中描述的类似的方法。
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.78(1H，t，J 6.0Hz)；8.69(1H，s)；7.99(1H，s)；7.93(1H，d，J 7.5Hz)；7.87(2H，d，J 8.5Hz)；7.84(1H，d，J8.0Hz)；7.81-7.75(2H，m)；7.55(2H，d，J 8.1Hz)；4.60(2H，d，J 6.1Hz)；3.26(2H，p，J 6.6Hz)；3.17(3H，s)；2.38(3H，s)；1.18(3H，t，J 7.1Hz)。
APCI-MS m/z：576.3[MH+]。
实施例21：5-(5-N，N-二甲基氨基-[1，3，4]二唑-2-基)-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲磺酰基-苄基酰胺
a)5-({2-[(N，N-二甲基氨基)羰基]肼基}羰基)-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
向5-肼基羰基-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲磺酰基-苄基酰胺(0.030g，0.057mmol)的THF溶液(10ml)中加入N，N-二甲基氨基甲酰氯(0.0247g，0.23mmol)并将混合物在50℃搅拌3小时。将混合物蒸发并将残留物经制备性HPLC纯化得到0.020g(60％)的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.92(1H，bs)；9.80(1H，t，6.2Hz)；8.50(1H，s)；8.48(1H，s)；7.94-7.89(2H，m)；7.87(2H，d，J 8.5Hz)；7.82(1H，d，J 8.2Hz)；7.73(1H，d，J 7.8Hz)；7.55(2H，d，J 8.5Hz)；4.59(2H，d，J 6.0Hz)；3.17(3H，s)；2.8(6H，s)；2.19(3H，s)。
APCI-MS m/z：594.1[MH+]。
b)5-(5-N，N-二甲基氨基-[1，3，4]二唑-2-基)-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲磺酰基-苄基酰胺
标题化合物从5-({2-[(N，N-二甲基氨基)羰基]肼基}羰基)-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺制备得到，利用在实施例14(d)中描述的通用方法。
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.79(1H，t，J 6.2Hz)；8.69(1H，s)；8.00(1H，s)；7.93(1H，d，J 7.9Hz)；7.87(2H，d，J 8.4Hz)；7.85(1H，t，J 7.7Hz)；7.80(1H，d，J 7.7Hz)；7.55(2H，d，J 8.4Hz)；4.59(2H，d，J 6.2Hz)；3.17(3H，s)；3.06(6H，s)；2.36(3H，s)。
APCI-MS m/z：576.3[MH+]。
实施例22：6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-5-(吡嗪-2-基)-1-[3-(三氟-甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
在氩气气氛下，将三(二亚苄基-丙酮)二钯(0)(1mg)加入至5-碘-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟-甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(实施例1(d)，20mg，0.034mmol)、2-(三丁基甲锡烷基)吡嗪(25mg，0.068mmol)和三苯基膦(1.6mg，0.006mmol)的甲苯溶液(1.5ml)中并将混合物在密封管在100℃搅拌过夜。冷却后。将混合物经才利特(celite)过滤并蒸发。将残留物溶解在甲苯中并加入醚。过滤出沉淀并真空干燥(5mg，27％)。
1H NMR(CDCl3)：δ9.93-9.85(1H，m)；8.82-8.77(2H，m)；8.68-8.64(1H，m)；8.60(1H，d，J 14.0Hz)；7.91-7.73(4H，m)；7.59-7.46(4H，m)；4.76-4.62(2H，m)；3.01(3H，s)；2.18(3H，s)。
APCI-MS m/z 543.3[MH+]。
实施例23：6-甲基-5-(唑-2-基)-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲磺酰基-苄基酰胺
将5-碘-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟-甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(0.10g，0.169mmol)、2-三丁基甲锡烷基-唑(0.12g，0.33mmol，根据文献的方法制备)、Pd(PPh3)4(0.015g，0.012mmol)和二甲氧基乙烷(DME，2.5ml)以及磁力搅拌棒放置在管(vial)中。将悬浮液脱气并将管密封，并随后加热(100℃)搅拌4小时。LC-MS证实碘化物转化成需要的产物，并真空去除溶剂。在制备性HPLC上纯化、冻干纯的级分之后得到白色的固体标题化合物(0.06g，67％)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.79(1H，t，J 6.2Hz)；8.91(1H，s)；8.28(1H，s)；7.99(1H，s)；7.93(1H，d，J 7.9Hz)；7.87(2H，d，J 8.2Hz)；7.85(1H，t，J 7.9Hz)；7.80(1H，d，J 7.8Hz)；7.55(2H，d，J 8.2Hz)；7.42(1H，s)；4.67-4.55(2H，m)；3.17(3H，s)；2.46(3H，s)。
APCI-MS m/z：532.2[MH+]。
实施例25：6-甲基-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲磺酰基-苄基酰胺
将5-碘-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟-甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(0.06g，0.1mmol)、1-甲基-2-三丁基甲锡烷基-1H-咪唑(0.11g，0.5mmol，根据文献的方法制备)、Pd(PPh3)4(0.015g，0.012mmol)、DME(2ml)以及磁力搅拌棒放置在管中。将悬浮液脱气并将管密封，并随后加热(100℃)搅拌过夜。LC-MS证实碘化物转化成需要的产物，并真空去除溶剂。在制备性HPLC上纯化、冻干纯的级分之后得到白色的固体标题化合物(0.005g，10％)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.88(1H，t，J 6.2Hz)；8.30(1H，s)；8.03(1H，s)；7.94-7.89(1H，m)；7.87(2H，d，J 8.5Hz)；7.85-7.81(2H，m)；7.55(2H，d，J 8.5Hz)；7.31(1H，s)；7.06(1H，s)；4.66-4.55(2H，m)；3.58(3H，s)；3.17(3H，s)；1.85(3H，s)。
APCI-MS m/z：545.2[MH+]。
实施例26：6-甲基-2-氧代-5-(1H-吡唑-4-基)-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲磺酰基-苄基酰胺
将5-碘-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(0.080g，0.135mmol)、4-三丁基甲锡烷基-1-三苯甲基-1H-吡唑(0.08g，0.13mmol，根据文献的方法制备)、Pd(PPh3)4(0.020g，0.017mmol)、DME(3ml)以及磁力搅拌棒放置在管中。将反应器脱气，并将管密封并将反应加热(95℃)搅拌过夜。LC-MS显示已经消耗几乎所有的起始的碘化物得到主要的产物。将粗制的混合物蒸发并将残留的油在硅胶上纯化(庚烷∶EtOAc 1∶2)，得到0.060g的中间体三苯甲基保护的产物。将中间体溶解在DCM(3ml)中并加入TFA(3ml)。将混合物加热(50℃)搅拌30分钟。加入甲醇(5ml)中止反应。在制备性HPLC上纯化、冻干纯的级分之后得到白色的固体标题化合物(0.016g，22％)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.98(1H，t，J 6.2Hz)；8.38(1H，s)；7.94(1H，s)；7.91(1H，d，J 8.1Hz)；7.87(2H，d，J 8.3Hz)；7.84-7.80(2H，m)；7.75(1H，d，J7.9Hz)；7.55(2H，d，J 8.4Hz)；5.76(1H，s)；4.64-4.55(2H，m)；3.17(3H，s)；2.06(3H，s)。
APCI-MS m/z：531.1[MH+]。
实施例27：6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-5-嘧啶-2-基-1-[3-(三氟-甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
在氩气气氛下，将三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)(1mg)加入至5-碘-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(20mg，0.034mmol)、2-(三丁基-甲锡烷基)嘧啶(25mg，0.068mmol)和三苯基膦(1.9mg，0.007mmol)的甲苯溶液(1.6ml)中，并将混合物在100℃搅拌过夜。冷却后。将混合物经才利特过滤并蒸发。将残留物经制备性HPLC纯化。将纯净的级分冷冻-干燥得到标题化合物(5mg，27％)。
1H NMR(CDCl3)：δ9.91-9.85(1H，m)；9.28(1H，s)；8.84(2H，d，J 5.2Hz)；7.90-7.73(4H，m)；7.57-7.45(4H，m)；7.29-7.25(1H，m)；4.76-4.62(2H，m)；3.01(3H，s)；2.40(3H，s)。
APCI-MS m/z：543.1[MH+]。
实施例28：6-甲基-5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-氧代-1-(三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲磺酰基-苄基酰胺
将5-碘-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(0.06g，0.1mmol)、1-甲基-5-三甲基甲锡烷基-1H-吡唑(0.07g，0.3mmol，根据文献的方法制备)、Pd(PPh3)4(0.015g，0.012mmol)、DME(2ml)以及磁力搅拌棒放置在管中。将悬浮液脱气并将管密封，并且随后搅拌加热(100℃)过夜。LC-MS证实碘化物转化成需要的产物，并真空去除溶剂。在硅胶上纯化(庚烷∶EtOAc 1∶2～1∶3)随后冷冻-干燥得到白色的固体标题化合物(0.040g，75％)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.89(1H，t，J 6.2Hz)；8.21(1H，s)；8.02(1H，s)；7.92(1H，d，J 7.31Hz)；7.87(2H，d，J 8.3Hz)；7.85-7.80(2H，m)；7.54(2H，d，J 8.3Hz)；7.53(1H，d，J 1.8Hz)；6.33(1H，d，J 1.8Hz)；4.66-4.55(2H，m)；3.72(3H，s)；3.17(3H，s)；1.82(3H，s)。
APCI-MS m/z：545.2[MH+]。
实施例29：6-甲基-5-(3-甲基异唑-4-基)-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
将5-碘-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(25mg，0.042mmol)、四(三苯基膦)钯(2.5mg，0.0022mmol)和3-甲基-4-(三丁基甲锡烷基)异唑[按照D.Uchiyama inHeterocycles，43，6，1301，1996的方法制备得到](32mg，0.086mmol)在氩气充填的管中的DME(0.45ml)中混合。将管密封并在100℃加热搅拌24小时。将反应混合物倾入到乙酸乙酯和水的混合物中。将混合物振荡，分离出水相，并将有机相在硫酸钠上干燥。产物经制备性HPLC纯化。产量：12mg，0.022mmol(52％)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.91(1H，t，J 6.0Hz，)；8.24(1H，s)；8.96(1H，s)；7.98-7.77(6H，m)；7.54(2H，d，J 8.4Hz)；4.59(2H，d，J 6.2Hz)；3.17(3H，s)；2.21(3H，s)；1.88(3H，s)。
APCI-MS m/z：546.5[MH+]。
实施例30：6-甲基-5-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲磺酰基-苄基酰胺
将5-碘-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(0.236g，0.4mmol)、乙酰胺肟(0.088g，1.2mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.014g，0.020mmol)、三乙基胺(0.081g，0.8mmol)、甲苯(15ml)以及磁力搅拌棒装入压力安全的钢制反应器中。将反应器用CO脱气，并且当所有的空气排出的时候，施加4个气压的CO，并将反应器加热至95℃。将反应进行过夜。LC-MS显示已经消耗几乎所有的起始碘化物得到主要的产物。将粗制的混合物蒸发并将残留的油状物在EtOAc和水之间分配。将有机相收集，并经干燥并蒸发。在硅胶上纯化(庚烷∶EtOAc 1∶2)得到白色的固体纯净的物质(0.083g，38％)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.68(1H，t，J 6.2Hz)；8.91(1H，s)；8.01(1H，s)；7.95(1H，d，J 8.1Hz)；7.87(2H，d，J 8.02Hz)；7.86(1H，t，J 7.16Hz)；7.81(1H，d，J 7.86Hz)；7.55(2H，d，J 8.3Hz)；4.67-4.55(2H，m)；3.17(3H，s)；2.47(3H，s)；2.41(3H，s)。
APCI-MS m/z：547.0[MH+]
实施例31：6-甲基-5-(3-甲基异唑-5-基)-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
标题化合物按照实施例29中同样的方式进行制备，但是起始自5-碘-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(50mg，0.085mmol)、四(三苯基膦)钯(5mg，0.0043mmol)和3-甲基-5-(三丁基甲锡烷基)异唑[按照Tetrahedron，47，28，5111，1991中描述的方法制备](63mg，0.169mmol)的DME溶液(0.85ml)。产量：15mg，0.033mmol(39％)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.79(1H，t，J＝6.0Hz)；8.57(1H，s)；7.99(1H，s)；7.94-7.79(5H，m)；7.55(2H，d，J＝8.4Hz)；6.67(1H，s)；4.60(2H，d，J＝6.2Hz)；3.17(3H，s)；2.30(3H，s)；2.17(3H，s)。
APCI-MS m/z：546.4[MH+]。
利用在实施例1(a)～1(d)和2中描述的类似的方法，制备得到实施例32～37的化合物。
实施例32：5-(3，5-二甲基异唑-4-基)-N-[4-(异丙基磺酰基)苄基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
1H NMR(CDCl3)：δ10.12(1H，bt，)；8.44(1H，s)；7.86-7.67(4H，m)；7.56(1H，bs，)；7.51-7.47(3H，m)；4.76-4.66(2H，m)；3.21-3.11(1H，m，)；2.34(3H，d，J 6.8Hz)；2.20(3H，d，J 6.8Hz)；1.93(3H，s)：1.27(6H，d，J 7.0Hz)。
APCI-MS m/z：588[MH+]。
实施例33：5-(3，5-二甲基异唑-4-基)-N-[4-(乙基磺酰基)苄基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
1H NMR(CDCl3)：δ10.15(1H，bt，)；8.43(1H，s)；7.86-7.83(3H，m)；7.78(1H，bt，)；7.57(1H，bs，)7.53-7.47(3H，m)；4.73-4.69(2H，m)；3.09(2H，q，J7.4Hz，)；2.34(3H，d，J6.9Hz)；2.20(3H，d，J6.9Hz)；1.94(3H，s)：1.26(3H，t，J7.4Hz)。
APCI-MS m/z：574[MH+]。
实施例34：N-[4-(环丙基磺酰基)苄基]-5-(3，5-二甲基异唑-4-基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
1H NMR(CDCl3)：δ10.06(1H，bt，)；8.43(1H，s)；7.88-7.76(4H，m)；7.56(1H，bs，)7.51-7.47(3H，m)；4.74-4.63(2H，m)；)；2.45-2.38(1H，m)；2.33(3H，d，J 6.7Hz)；2.19(3H，d，J 6.7Hz)；1.92(3H，s)：1.35-1.30(2H，m)；1.07-0.99(2H，m)。
APCI-MS m/z：586[MH+]。
实施例35：1-(3-氰基苯基)-5-(3，5-二甲基异唑-4-基)-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
1H NMR(CDCl3)：δ9.88(1H，bt，)；8.44(1H，s)；7.90-7.86(3H，m)；7.77(1H，bt，)；7.62-7.51(4H，m)；4.74-4.63(2H，m)；3.02(3H，s)；2.33(3H，d，J 5.7Hz)；2.19(3H，d，J 5.6Hz)；1.93(3H，s)。
APCI-MS m/z：517[MH+]。
实施例36：1-(3-氯苯基)-5-(3，5-二甲基-异唑-4-基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲磺酰基-苄基酰胺
1H NMR(CDCl3)：δ9.98(1H，bt，)；8.42(1H，s)；7.88(2H，d，J 8.4Hz)；7.57-7.52(4H，m)；7.30-7.29(1H，m)；7.19-7.17(1H，m)；4.68(2H，d，J 5.6Hz)；3.02(3H，s)；2.32(3H，d，J 4.0Hz)；2.18(3H，d，J 4.2Hz)；1.95(3H，s)。
APCI-MS m/z：526[MH+]
实施例37：5-(3，5-二甲基-异唑-4-基)-6-甲基-2-氧代-1-间-甲苯基-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲磺酰基-苄基酰胺
1H NMR(CDCl3)：δ10.11(1H，bt，)；8.40(1H，s)；7.87(2H，d，J 8.4Hz)；7.54-7.47(3H，m)；7.35(1H，d，J 7.7Hz)；7.06-7.03(2H，m)；4.67(2H，d，J 5.9Hz)；3.02(3H，s)；2.46(3H，s)；2.32(3H，d，J 2.5Hz)；2.18(3H，d，J 3.0Hz)；1.93(3H，s)。
APCI-MS m/z：506[MH+]。
实施例38：5-(5-异丙基-[1，3，4]二唑-2-基)-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲磺酰基-苄基酰胺
a)5-肼基羰基-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲磺酰基-苄基酰胺
将在实施例14(b)中得到的化合物(0.051g，0.14mmol)的DCM溶液(5ml)用SOCl2(5ml)处理，并将烧瓶密封并磁力搅拌2小时，LC-MS显示反应完成。将粗制的混合物真空蒸发，得到黄色固体的中间体酰氯。将固体溶解在1，4-二烷(5ml，在分子筛上干燥)中并加入水合肼(0.05g，1.0mmol)。将混合物搅拌10分钟，并且LC-MS显示完全形成标题化合物。将混合物真空浓缩并将残留物经制备性HPLC纯化、冻干纯的级分之后得到白色的固体标题化合物(0.036g，70％)。
APCI-MS m/z：523.2[MH+]。
b)5-(N1-异丁酰基-肼基羰基)-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲磺酰基-苄基酰胺
在步骤(a)中得到的化合物(0.025g，0.047mmol)的无水THF溶液(10ml)中搅拌并加入异丁酸酐(0.040g，0.25mmol)。将得到的混合物搅拌15分钟，并且LC-MS显示起始物质完全转化为需要的酰胺。蒸发溶剂并将残留物经制备性HPLC纯化、冻干纯的级分之后得到为白色粉末的小标题化合物(0.024g，85％)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ10.25(1H，bs)；9.89(1H，bs)；9.79(1H，t，J 6.2Hz)；8.50(1H，s)；7.93(1H，s)；7.94-7.90(1H，m)；7.87(2H，d，J 8.5Hz)；7.84(1H，t，J 7.7Hz)；7.74(1H，d，J 7.7Hz)；7.55(2H，d，J 8.3Hz)；4.63-4.56(2H，m)；3.18(3H，s)；2.55-2.49(1H，p，J 6.8Hz)；2.18(3H，s)；1.08(6H，d，J 6.8Hz)。
APCI-MS m/z：593.2[MH+]。
c)5-(5-异丙基-[1，3，4]二唑-2-基)-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲磺酰基-苄基酰胺
将在步骤(b)中得到的化合物(0.02g，0.034mmol)在TMS-多磷酸(3ml，PPSE in DCM，Synthesis 1982，page 591-592)中的混合物在密封管中搅拌并在70℃加热3小时。LC-MS显示线性起始物质完全转化成具有预期MW的化合物。将冷却的溶液用DCM(10ml)稀释并用水(10ml)洗涤。收集有机相并将水相用另一部分的DCM(10ml)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤并且然后用Na2SO4干燥。过滤并蒸发溶液得到白色的固体。将该物质经制备性HPLC纯化提供纯净的级分，将其冷冻-干燥，得到白色的固体的标题化合物(0.015g，77％)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.76(1H，t，J＝6.29Hz)；8.77(1H，s)；8.01(1H，s)；7.94(1H，d，J 7.6Hz)；7.87(2H，d，J 8.6Hz)；7.84-7.78(2H，m)；7.55(2H，d，J8.4Hz)；4.65-4.56(2H，m)；3.30(1H，p，J 6.9Hz)；3.18(3H，s)；2.41(3H，s)；1.36(6H，d，J 7.0Hz)。
APCI-MS m/z：575.2[MH+]。
实施例39：6-甲基-5-[1，3，4]二唑-2-基)-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲磺酰基-苄基酰胺
a)5-[N1-(甲酰基-肼基羰基]-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲磺酰基-苄基酰胺
将在实施例38(a)中得到的化合物(0.025g，0.048mmol)的无水THF溶液(10ml)搅拌并加入混合的甲酰基乙酰基酸酐(0.06g，0.68mmol；根据文献的步骤制备)。将混合物搅拌20分钟并且LC-MS显示起始物质的完全转化。蒸发并在制备性HPLC上纯化，并随后冷冻-干燥，得到白色粉末的小标题化合物(0.022g，83％)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ10.43(1H，s)；10.13(1H，s)；9.79(1H，t，J 6.2Hz)；8.52(1H，s)；8.11(1H，s)；7.93(1H，s)；7.94-7.89(1H，s)；7.87(2H，d，J8.65Hz)；7.87(1H，d，J 8.21)；7.74(1H，d，J 8.21Hz)；7.55(2H，d，J 8.21Hz)；4.63-4.54(2H，m)；3.17(3H，s)；2.18(3H，s)。
APCI-MS m/z：551.2[MH+]。
b)6-甲基-5-[1，3，4]二唑-2-基)-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲磺酰基-苄基酰胺
按照在实施例38(c)中描述的步骤制备标题化合物，起始自0.020g(0.036mmol)在步骤(a)中得到的化合物。在制备性HPLC上纯化并冷冻-干燥纯的级分之后，得到白色的固体标题化合物(0.010g，52％)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.74(1H，t，J 6.3Hz)；9.38(1H，s)；8.82(1H，s)；8.01(1H，s)；7.94(1H，d，J 7.7Hz)；7.87(2H，d，J 8.0Hz)；7.87-7.84(1H，m)；7.81(1H，d，J 7.9Hz)；7.55(2H，d，J 8.0Hz)；4.65-4.55(2H，m)；3.17(3H，s)；2.45(3H，s)。
APCI-MS m/z：533.2[MH+]。
实施例40：5-(5-羟基-[1，3，4]二唑-2-基)-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲磺酰基-苄基酰胺
a)N1-[5-(4-甲磺酰基-苄基氨基甲酰基)-2-甲基-6-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，6-二氢-吡啶-3-羰基]-肼羧酸乙酯
将在实施例38(a)中得到的化合物(0.025g，0.048mmol)的无水THF溶液(2ml)搅拌并加入焦碳酸二乙酯(0.023g，0.14mmol)。将小管密封并在40℃搅拌3小时，LC-MS监测反应。将混合物蒸发并且然后经制备性HPLC纯化，冻干纯的级分之后得到白色的固体小标题化合物(0.023g，80％)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ10.23(1H，s)；9.79(1H，t，J 6.1Hz)；9.23(1H，s)；8.47(1H，s)；7.94(1H，s)；7.94-7.89(1H，d，J 8.2Hz)；7.87(2H，d，J 8.4Hz)；7.82(1H，d，J 7.7Hz)；7.74(1H，d，J 7.8Hz)；7.54(2H，d，J 8.4Hz)；4.65-4.55(2H，m)；4.14-4.01(2H，m)；3.17(3H，s)；2.16(3H，s)；1.25-1.15(3H，m)。
APCI-MS m/z：595.2[MH+]。
b)5-(5-羟基-[1，3，4]二唑-2-基)-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲磺酰基-苄基酰胺
起始自0.015g(0.025mmol)的在步骤(a)中得到的化合物，按照在实施例38(c)中描述的步骤制备标题化合物。反应时间为4天。在制备性HPLC上纯化并冷冻-干燥纯净的级分后，得到白色的固体产物(0.008g，58％)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ12.61(1H，bs)；9.73(1H，t，J 6.2Hz)；8.63(1H，s)；7.99(1H，s)；7.93(1H，d，J 8.0Hz)；7.87(2H，d，J 8.2Hz)；7.85(1H，t，J 7.8Hz)；7.78(1H，d，J 7.8Hz)；7.55(2H，d，J 8.2Hz)；4.64-4.55(2H，m)；3.17(3H，s)；2.30(3H，s)。
APCI-MS m/z：549.1[MH+]。
实施例41：6-甲基-5-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲基磺酰基-苄基酰胺
将实施例38(a)的化合物(0.017g，0.0325mmol)、甲苯(1ml)、NMP(0.5ml)、三乙基胺(0.5ml)、亚氨代乙酸乙酯(ethyl acetamidate)盐酸盐(0.030g，0.24mmol)以及磁力搅拌棒放置在玻璃管中。将管密封并将混合物在100℃加热搅拌过夜。将混合物冷却并且然后真空浓缩。经制备性HPLC纯化并随后冷冻-干燥纯的级分得到白色的固体标题化合物(0.005g，28％)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ13.79(1H，bs)；9.89(1H，t，J 6.0Hz)；8.99(1H，s)；7.97(1H，s)；7.90(1H，d，J 8.0Hz)；7.87(2H，d，J 8.2Hz)；7.83(1H，t，J 7.9Hz)；7.78(1H，d，J 7.9Hz)；7.55(2H，d，J 8.3Hz)；4.67-4.55(2H，m)；3.17(3H，s)；2.41(3H，s)；2.41(3H，s)。
APCI-MS m/z：546.2[MH+]。
实施例42：5-(4，5-二甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲磺酰基-苄基酰胺
将POCl3(0.030g，0.2mmol)在CHCl3(1ml)和吡啶(1ml)中的溶液加入至N-甲基乙酰胺(0.015g，0.2mmol)中，并将混合物在冰-水浴中冷却并搅拌90分钟。向该溶液中加入5-肼基羰基-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲磺酰基-苄基酰胺(实施例38(a)，0.040g，0.076mmol)的CHCl3(2ml)溶液，并将混合物在室温搅拌过夜。经制备性HPLC纯化得到线性的中间体(0.020g)。将该物质悬浮在EtOAc(2ml)中并加热(90℃)搅拌4小时，得到三种成分的混合物。将该混合物在制备性HPLC上纯化、冻干纯的级分之后得到标题化合物(0.003g，7％)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.89(1H，t，J 6.1Hz)；8.29(1H，s)；8.04(1H，s)；7.94-7.89(1H，m)；7.87(2H，d，J 8.6Hz)；7.87-7.83(2H，m)；7.55(2H，d，J 8.3Hz)；4.66-4.55(2H，m)；3.45(3H，s)；3.17(3H，s)；2.39(3H，s)；1.87(3H，s)。
APCI-MS m/z：560.2[MH+]。
实施例43：5-(5-甲氧基甲基-[1，3，4]二唑-2-基)-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲磺酰基-苄基酰胺
a)5-[N1-(2-甲氧基-乙酰基)-肼基羰基]-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲磺酰基-苄基酰胺
将在实施例38(a)中得到的化合物(0.028g，0.053mmol)的无水THF溶液(2ml)用三乙基胺(0.020g，0.20mmol)和2-甲氧基乙酰氯(0.02g，0.18mmol)处理。将混合物搅拌5分钟并且LC-MS显示起始物质完全转化成三种化合物的混合物。加入MeOH中止反应，并随后蒸发并在制备性HPLC上纯化、冻干纯的级分之后得到白色的固体小标题化合物(0.015g，47％)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ10.29(1H，s)；9.95(1H，s)；9.79(1H，t，J 6.3Hz)；8.51(1H，s)；7.93(1H，s)；7.94-7.89(1H，m)；7.87(2H，d，J 8.3Hz)；7.82(1H，d，J 7.8Hz)；7.74(1H，d，J 7.7Hz)；7.55(2H，d，J 8.1Hz)；4.65-4.55(2H，m)；3.97(2H，s)；3.36(3H，s)；3.17(3H，s)；2.18(3H，s)。
APCI-MS m/z：595.2[MH+]。
b)5-(5-甲氧基甲基-[1，3，4]二唑-2-基)-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲磺酰基-苄基酰胺
按照在实施例38(c)中描述的步骤进行制备，起始自0.015g(0.025mmol)在步骤(a)中得到的化合物。在制备性HPLC上纯化并冷冻-干燥纯的级分之后得到白色的固体标题化合物(0.011g，80％)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.73(1H，t，J 6.1Hz)；8.79(1H，s)；8.01(1H，s)；7.94(1H，d，J 7.9Hz)；7.87(2H，d，J 8.14Hz)；7.86-7.84(1H，m)；7.71(1H，d，J 7.9Hz)；7.56(2H，d，J 8.1Hz)；4.75(2H，s)；4.65-4.55(2H，m)；3.39(3H，s)；3.17(3H，s)；2.45(3H，s)。
APCI-MS m/z：577.2[MH+]
实施例44：N-[4-(异丙基磺酰基)苄基]-6-甲基-5-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
利用在实施例14中描述的类似的方法制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ9.96(1H，bt，)；9.08(1H，s)；7.89-7.78(4H，m)；7.55-7.45(4H，m)；4.78-4.65(2H，m)；3.20-3.13(1H，m，)；2.68(3H，s)；2.62(3H，s)；1.28(6H，d，J6.9Hz)。
APCI-MS m/z：575[MH+]。
实施例45：N-[4-(乙基磺酰基)苄基]-6-甲基-5-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
利用在实施例14中描述的类似的方法制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ9.80-9.71(1H，m)；9.09(1H，s)；7.90-7.74(4H，m)；7.56-7.42(4H，m)；4.79-4.63(2H，m)；3.08(2H，q，J 7.5Hz)；2.64(3H，s)；2.62(3H，s)；1.27(3H，t，J 7.4Hz)。
APCI-MS m/z：561.1[MH+]。
实施例46：N-[4-(环丙基磺酰基)苄基]-6-甲基-5-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
利用在实施例14中描述的类似的方法制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ9.74(1H，bt，)；9.09(1H，s)；7.87-7.77(4H，m)；7.54-7.45(4H，m)；4.75-4.64(2H，m)；2.64(3H，s)；2.62(3H，s)；2.46-2.39(1H，m)；1.35-1.31(2H，m)；1.04-0.99(2H，m)。
APCI-MS m/z：573[MH+]。
实施例47：6-甲基-5-[1，3，4]二唑-2-基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-(丙烷-2-磺酰基)-苄基酰胺
利用在实施例39中描述的类似的方法制备得到标题化合物(0.025g，64％)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.75(1H，t，J 6.2Hz)；9.38(1H，s)；8.82(1H，s)；8.02(1H，s)；7.94(1H，d，J 7.5Hz)；7.89-7.82(2H，m)；7.80(2H，d，J 8.2Hz)；7.56(2H，d，J 8.2Hz)；4.68-4.56(2H，m)；3.37(1H，p，J 6.8Hz)；2.45(3H，s)；1.13(6H，d，J 6.2Hz)。
APCI-MS m/z：561.2[MH+]。
实施例48：6-甲基-5-[1，3，4]二唑-2-基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-环丙烷磺酰基-苄基酰胺
利用在实施例39中描述的类似的方法制备得到标题化合物(0.023g，80％)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.74(1H，t，J 6.2Hz)；9.38(1H，s)；8.82(1H，s)；8.01(1H，s)；7.94(1H，d，J 7.7Hz)；7.89-7.80(2H，m)；7.84(2H，d，J 8.2Hz)；7.55(2H，d，J 8.2Hz)；4.66-4.56(2H，m)；2.84-2.77(1H，m)；2.44(3H，s)；1.12-1.05(2H，m)；1.05-0.97(2H，m)。
APCI-MS m/z：559.2[MH+]。
实施例50：6-甲基-5-(2-甲基-1，3-唑-4-基)-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
a)5-(1-丁氧基乙烯基)-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
将5-碘-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(实施例1(d)，101.5mg，0.17mmol)、双[1.2-双(二苯基膦基)乙烷]-钯(0)(16.5mg，18.3μmol)、正丁基乙烯基醚(60μl，0.46mmol)、三乙基胺(0.5ml，3.6mmol)和DMF(6ml)放置在配备有磁力搅拌棒的Schlenk容器中。向容器中充入氩气，密封，并在100℃加热过夜。将反应混合物冷却并在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层在硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩。将残留物经制备性HPLC纯化得到白色的固体标题化合物(27.3mg，28％)。
1H NMR(CDCl3)：δ9.96(1H，t，J 5.8Hz)；8.64(1H，s)；7.89(2H，d，J 8.3Hz)；7.82(1H，d，J 8.0Hz)；7.75(1H，t，J 7.9Hz)；7.56-7.50(3H，m)；7.46(1H，d，J 7.8Hz)；4.69(2H，ddd，J 22.1，15.7，6.2Hz)；4.43(1H，d，J 2.6Hz)；4.26(1H，d，J 2.6Hz)；3.83(2H，t，J 6.5Hz)；3.03(3H，s)；2.11(3H，s)；1.74(2H，五重峰，J 9.2Hz)；1.46(2H，六重峰et，J 9.1Hz)；0.98(3H，t，J 7.4Hz)。
APCI-MS m/z：563[MH+]。
b)5-乙酰基-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
将盐酸的水溶液(2.0M，50μl)加入至5-(1-丁氧基乙烯基)-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(38mg，67.5μmol)的DMF溶液(0.5ml)中。20分钟之后，将该溶液用碳酸氢钠水溶液中和。将反应混合物经制备性HPLC纯化得到白色的固体标题化合物(17.6mg，51％)。
1H NMR(CDCl3)：δ9.75(1H，t，J 5.7Hz)；9.08(1H，s)；7.90(2H，d，J 8.3Hz)；7.85(1H，d，J 7.9Hz)；7.78(1H，t，J 7.9Hz)；7.54(2H，d，J 8.3Hz)；7.50(1H，s)；7.42(1H，d，J 8.0Hz)；4.70(2H，t，J 6.0Hz)；3.03(3H，s)；2.66(3H，s)；2.43(3H，s)。
APCI-MS m/z：507[MH+]。
c)5-溴乙酰基-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
将溴(34μl，0.66mmol)的THF溶液(5ml)加入至5-乙酰基-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(320mg，0.63mmol)的THF溶液(10ml)中。2小时之后，黄色消失。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配，分离出有机相，蒸发，并将残留物在硅胶上层析，利用乙酸乙酯/庚烷(1/1，2/1，4/1)作为洗脱剂。将包含产物的级分合并，并蒸发得到标题化合物(150mg，41％)。
1H NMR(CDCl3)：δ9.67(1H，t)；9.00(1H，s)；7.89(2H，d)；7.86(1H，d)；7.78(1H，t)；7.52(2H，d)；7.50(1H，s)；7.42(1H，d)；4.69(2H，m)；4.41(2H，s)；3.02(3H，s)；2.42(3H，s)。
d)6-甲基-5-(2-甲基-1，3-唑-4-基)-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
将5-(溴乙酰基)-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(90mg，0.15mmol)和乙酰胺(44mg，0.75mmol)、二甲苯(300μl)和浓H2SO4(10μl)的混合物加热搅拌3小时。将反应用水和CH3CN稀释并在制备性HPLC上纯化得到标题化合物(37mg，45％)。
1H NMR(CDCl3)：δ10.08(1H，t)；8.69(1H，s)；7.88(2H，d)；7.82(1H，d)；7.76(1H，t)；7.72(1H，s)；7.54(1H，s)；7.52(2H，d)；7.46(1H，d)；4.69(2H，m)；3.02(3H，s)；2.56(3H，s)；2.19(3H，s)。
APCI-MS m/z：546.4[MH+]。
实施例51：6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-5-(1，3-唑-4-基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
将5-(溴乙酰基)-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(实施例50(c)，100mg，0.17mmol)、甲酰胺(135μl，3.4mmol)、二甲苯(300μl)和浓H2SO4(10μl)的混合物加热搅拌2小时。将反应用水和CH3CN稀释并在制备性HPLC上纯化，得到标题化合物(23mg，31％)。
1H NMR(CDCl3)：δ9.95(1H，t)；8.75(1H，s)；7.99(1H，d)；7.88(2H，d)；7.86(1H，d)；7.83(1H，d)；7.76(1H，t)；7.72(1H，s)；7.52(2H，d)；7.47(1H，d)；4.69(2H，m)；3.03(3H，s)；2.24(3H，s)。
APCI-MS m/z：523.3[MH+]。
实施例52：5-(2-氨基-噻唑-4-基)-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲磺酰基-苄基酰胺
将5-溴乙酰基-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲磺酰基-苄基酰胺(实施例50(c)，0.04g，0.067mmol)、硫脲(0.0067g，0.086mmol)、NaOAc(0.011g，0.136mmol)、EtOH(2ml)以及磁力搅拌棒放置在适于微波合成的管中。将管密封并将混合物在CEM Discover Microwave仪器(100W，90℃)中加热20分钟，LC-MS确证起始物质完全转化成单一产物。将溶剂蒸发得到粗制的混合物，将其在制备性HPLC上纯化、冻干纯的级分之后得到微黄色固体的标题化合物(0.026g，66％)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.92(1H，t，J 6.1Hz)；8.64(1H，s)；7.94(1H，s)；7.90(1H，d，J 8.0Hz)；7.87(2H，d，J 8.3Hz)；7.81(1H，d，J 7.7Hz)；7.75(1H，d，J 7.75Hz)；7.54(2H，d，J 8.2Hz)；7.11(2H，bs)；6.64(1H，s)；4.65-4.55(2H，m)；3.17(3H，s)；2.17(3H，s)。
APCI-MS m/z：563[MH+]。
实施例53：5-(2，5-二甲基-1，3-唑-4-基)-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
a)6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-5-丙酰基-1-[3-(三氟甲基)苯基1-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
将5-碘-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(实施例1(d)，1500mg，2.5mmol)、双[1，2-双(二苯基膦基)乙烷]钯(0)(230mg，0.25mmol)、三乙基胺(7.5ml，54mmol)和乙基丙烯基醚(900μl，7.5mmol)在DMF(45ml)中的溶液在加热100℃过夜。冷却后，将反应混合物倾入到水中并用乙酸乙酯萃取并将溶剂减压去除。然后将粗制的产物溶解在DMF(25ml)和2M HCl(25ml)中并且然后搅拌1.5小时。将反应混合物然后倾入到NaHCO3水溶液中并用乙酸乙酯萃取。分离萃取物，减压蒸发，并将残留物在硅胶上层析利用乙酸乙酯/庚烷(2/1，4/1，10/1)作为洗脱剂。将包含产物的级分合并并蒸发得到标题化合物(1.3g，＞99％)。
1H NMR(CDCl3)：δ9.76(1H，t)；9.06(1H，s)；7.89(2H，d)；7.84(1H，d)；7.76(1H，t)；7.52(2H，d)；7.49(1H，s)；7.40(1H，d)；4.68(2H，m)；3.02(3H，s)；3.00(2H，q)；2.39(3H，s)；1.22(3H，t)。
b)5-(2-溴丙酰基)-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
将溴(84μl，1.61mmol)的THF溶液(5ml)加入至6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-5-丙酰基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(700mg，1.34mmol)的THF溶液(10ml)中。2小时后，黄色消失。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配，分离有机相，干燥并减压蒸发得到标题化合物(800mg，99％)。
1H NMR(CDCl3)：δ9.71(1H，t)；8.97(1H，d)；7.89(2H，d)；7.85(1H，d)；7.77(1H，t)；7.52(2H，d)；7.46(1H，d)；7.40(1H，d)；5.28(1H，q)；4.69(2H，m)；3.02(3H，s)；2.36(3H，s)；1.90(3H，d)。
c)5-(2，5-二甲基-1，3-唑-4-基)-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
将5-(2-溴丙酰基)-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(130mg，0.22mmol)、乙酰胺(262mg，4.4mmol)、二甲苯(300μl)和浓H2SO4(10μl)的混合物加热搅拌2小时。将反应用水和CH3CN稀释并在制备性HPLC上纯化，得到标题化合物(45mg，36％)。
1H NMR(CDCl3)：δ10.00(1H，t)；8.54(1H，s)；7.88(2H，d)；7.82(1H，d)；7.75(1H，t)；7.54(1H，d)；7.52(2H，d)；7.47(1H，d)；4.68(2H，m)；3.02(3H，s)；2.51(3H，s)；2.34(3H，s)；2.11(3H，s)。
APCI-MS m/z：560.4[MH+]。
实施例54：6-甲基-5-(5-甲基-1，3-唑-4-基)-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
将5-(2-溴丙酰基)-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(实施例53(b)，130mg，0.22mmol)、甲酰胺(176μl，4.4mmol)、二甲苯(300μl)和浓H2SO4(10μl)的混合物加热搅拌2小时。将反应用水和CH3CN稀释并在制备性HPLC上纯化，得到标题化合物(27mg，23％)。
1H NMR(CDCl3)：δ10.02(1H，t)；8.57(1H，d)；7.89(1H，s)；7.88(2H，d)；7.83(1H，d)；7.76(1H，t)；7.55(1H，d)；7.52(2H，d)；7.48(1H，d)；4.69(2H，m)；3.02(3H，s)；2.41(3H，s)；2.09(3H，s)。
APCI-MS m/z：546.3[MH+]。
实施例55：5-(2-氨基-5-甲基-噻唑-4-基)-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲磺酰基-苄基酰胺
将5-(2-溴丙酰基)-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(实施例53(b)，0.04g，0.067mmol)、硫脲(0.0067g，0.086mmol)、NaOAc(0.011g，0.136mmol)、EtOH(2ml)以及磁力搅拌棒放置在适于微波合成的管中。将管密封并将混合物在CEM DiscoverMicrowave仪器(100W，90℃)中加热20分钟，起始物质完全转化成LC-MS确证的单一产物。将溶剂蒸发得到粗制的混合物，将其在制备性HPLC上纯化、冻干纯的级分之后得到微黄色固体的标题化合物(0.026g，66％)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.90(1H，t，J6.2Hz)；8.32(1H，s)；7.98(1H，s)；7.91(1H，d，J7.9Hz)；7.87(2H，d，J8.3Hz)；7.83(1H，t，J7.8Hz)；7.77(1H，d，J7.8Hz)；7.54(2H，d，J8.2Hz)；4.67-4.55(2H，m)；3.18(3H，s)；2.12(3H，s)；1.91(3H，s)。
APCI-MS m/z：577.1[MH+]。
实施例56：5-(2-羟基甲基-5-甲基-噻唑-4-基)-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲磺酰基-苄基酰胺
5-(2-溴丙酰基)-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(实施例53(b)，0.06g，0.10mmol)，2-氨基-2-硫代乙基新戊酸酯(0.022g，0.125mmol)，EtOH(2ml)以及磁力搅拌棒放置在适于微波合成的管中。将小管密封并将混合物在CEM Discover Microwave仪器(100W，80℃)中加热40分钟，起始物质完全转化成LC-MS确证的单一产物。将溶剂蒸发得到粗制的混合物，将其在硅胶上纯化得到0.045g(76％)的中间体新戊酰基酯。将该化合物溶解在THF(2ml)和水(2ml)中。向该溶液中加入NaOH(0.2mmol，0.1ml的2M溶液)，并将混合物在室温搅拌过夜。蒸发去除THF，并将水相酸化，萃取，并将萃取液蒸发。经制备性HPLC纯化得到纯净的级分，冷冻-干燥得到白色的固体的标题化合物(0.040g，68％)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.92(1H，t，J 6.2Hz)；8.30(1H，s)；8.02(1H，s)；7.92-7.88(1H，d)；7.87(2H，d，J 8.5Hz)；7.88-7.78(2H，m)；7.54(2H，d，J 8.4Hz)；6.02(1H，J 5.8Hz)；4.69(2H，d，J 5.8Hz)；4.64-4.54(2H，m)；3.17(3H，s)；2.34(3H，s)；1.89(3H，s)
APCI-MS m/z：592.1[MH+]。
实施例57：6-甲基-5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲磺酰基-苄基酰胺
a)5-氰基-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
将5-碘-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(实施例1(d)，120mg，0.20mmol)和氰化铜(I)(66.7mg，0.74mmol)在NMP(2.5ml)中的混合物在140℃搅拌过夜。将反应混合物冷却并在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层在硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩。将残留物首先经制备性HPLC纯化并且然后经快速层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(10∶0.2)洗脱得到白色的固体标题化合物(24mg，24％)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.55(1H，t，J6.1Hz)；8.49(1H，s)；7.96(1H，s)；7.93(1H，d，J7.8Hz)；7.88-7.81(3H，m)；7.77(1H，d，J8.0Hz)；7.52(2H，d，J8.4Hz)；4.56(2H，d，J6.2Hz)；3.16(3H，s)；2.22(3H，s)。
APCI-MS m/z：490[MH+]。
b)5-(N-羟基氨基亚氨代甲酰基(carbamimidoyl))-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲磺酰基-苄基酰胺
将5-氰基-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(0.040g，0.082mmol)、羟基胺盐酸盐(0.015g，0.209mmol)、NaOAc(0.017g，0.209mmol)、乙醇(3ml)、水(0.1ml)以及磁力搅拌棒放置在小管中。将混合物加热(90℃)过夜。LC-MS显示形成两种成分的50∶50混合物，其中一种具有预期的MW。产物经制备性HPLC分离得到0.012g(28％)的中间体N-羟基脒。
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.85(1H，t，J 6.2Hz)；9.53(1H，s)；8.33(1H，s)；7.91(1H，d，J 7.6Hz)；7.86(2H，d，J 8.2Hz)；7.85(1H，s)；7.83(1H，t，J 7.8Hz)；7.69(1H，d，J 7.8Hz)；7.54(2H，d，J 8.3Hz)；5.88(2H，bs)；4.64-4.55(2H，m)；3.17(3H，s)；2.07(3H，s)。
APCI-MS m/z：523.2[MH+]。
c)6-甲基-5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲磺酰基-苄基酰胺
将5-(N-羟基氨基亚氨代甲酰基)-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲磺酰基-苄基酰胺(0.011g，0.021mmol)、乙酸酐(0.02g，0.195mmol)、甲苯(2ml)以及磁力搅拌棒放置在管中。将管密封并加热(110℃)搅拌5小时。LC-MS证实起始物质消耗完毕并且形成具有预期的MW的产物。蒸发并在制备性HPLC上纯化、冻干纯的级分之后得到白色的固体标题化合物(0.004g，35％)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.77(1H，t，J 6.2Hz)；8.90(1H，s)；8.01(1H，s)；7.93(1H，d，J 7.5Hz)；7.87(2H，d，J 8.3Hz)；7.87-7.79(2H，m)；7.55(2H，d，J8.3Hz)；7.67-7.53(2H，m)；3.17(3H，s)；2.69(3H，s)；2.37(3H，s)。
APCI-MS m/z：547.2[MH+]。
实施例58：6-甲基-5-[1，2，4]二唑-3-基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲磺酰基-苄基酰胺
将5-氰基-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(实施例57(a)，0.040g，0.082mmol)、羟基胺盐酸盐(0.015g，0.209mmol)、NaOAc(0.017g，0.209mmol)、乙醇(3ml)、水(0.1ml)以及磁力搅拌棒放置在小管中。将混合物加热(90℃)过夜。将溶剂蒸发真空。在管中将残留物溶解在三乙基-原甲酸酯(3ml)中并加入磁力搅拌棒。将小管密封并加热(130℃)搅拌2小时。LC-MS证实形成具有预期MW的产物。真空去除挥发性成分，并将残留物在制备性HPLC上纯化、冻干纯的级分之后得到白色的固体标题化合物(0.012g，27％)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.78(1H，s)；9.77(1H，t，J 6.2Hz)；8.93(1H，s)；8.03(1H，s)；7.93(1H，d，J 7.7Hz)；7.87(2H，d，J 8.2Hz)；7.86-7.80(2H，m)；7.56(2H，d，J 8.2Hz)；4.65-4.55(2H，m)；3.17(3H，s)；2.39(3H，s)。
APCI-MS m/z：533.2[MH+]。
实施例59：6-甲基-2-氧代-5-(1H-四唑-5-基)-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲磺酰基-苄基酰胺
将5-氰基-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(实施例57(a)，0.018g，0.037mmol)、NaN3(0.020g，0.307mmol)、NH4Cl(0.016g，0.307mmol)、NMP(1ml)以及磁力搅拌棒放置在适于微波合成的管中。将管密封并将混合物在CEM Discover Microwave仪器(100W，140℃)中加热30分钟，腈完全转化成LC-MS确证的单一产物。将粗制的混合物溶解在乙腈(2ml)和水(2ml)中并经在酸性条件下直接在制备性HPLC上纯化，冻干纯的级分之后得到浅褐色固体的标题化合物(0.012g，61％)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.81(1H，t，J 6.1Hz)；8.79(1H，bs)；8.02(1H，bs)；7.93(1H，d，J 7.89Hz)；7.87(2H，d，J 8.5Hz)；7.88-7.85(1H，m)；7.82(1H，d，J 8.2Hz)；7.56(2H，d，J 8.4Hz)；4.67-4.55(2H，m)；3.17(3H，s)；2.34(3H，s)。
APCI-MS m/z：533.2[MH+]。
实施例60：6-甲基-5-(4-甲基-唑-2-基)-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲磺酰基-苄基酰胺
将6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3，5-二羧酸5-酰胺4-甲磺酰基-苄基酰胺[从5-(4-甲磺酰基-苄基氨基甲酰基)-2-甲基-6-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，6-二氢-吡啶-3-羧酸的酰氯[如实施例14(b)中的记载]和氨水制备得到](0.05g，0.098mmol)、1-氯丙酮(0.025g，0.27mmol)、CaCO3(0.015g，0.15mmol)、NMP(1.5ml)以及磁力搅拌棒放置在适于微波合成的管中。将管密封并将混合物在CEM Discover Microwave仪器(100W，155℃)中加热60分钟，酰胺完全转化成LC-MS确证的单一产物。将粗制的混合物溶解在乙腈(2ml)和水(2ml)中并直接经制备性HPLC纯化、冻干纯的级分之后得到为固体的标题化合物(0.006g，11％)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.79(1H，t，J 6.1Hz)；8.89(1H，s)；7.98(1H，bs)；7.97-7.95(1H，m)；7.92(1H，d，J 7.8Hz)；7.87(2H，d，J 8.1Hz)；7.85(1H，t，J7.9Hz)；7.79(1H，d，J 7.9Hz)；7.55(2H，d，J 8.2Hz)；4.66-4.55(2H，m)；3.17(3H，s)；2.45(3H，s)；2.17(3H，s)。
APCI-MS m/z：546.2[MH+]。
实施例61：5-(4，5-二甲基-唑-2-基)-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸4-甲磺酰基-苄基酰胺
将6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3，5-二羧酸5-酰胺4-甲磺酰基-苄基酰胺(参见实施例60，0.05g，0.098mmol)，3-溴-2-丁酮(0.020g，0.20mmol)、CaCO3(0.015g，0.15mmol)、NMP(1.5ml)以及磁力搅拌棒放置在适于微波合成的管中。将管密封并将混合物在CEM Discover Microwave仪器(100W，140oC)中加热2小时。中止反应并将粗制的混合物溶解在乙腈(2ml)和水(2ml)中并直接经制备性HPLC纯化，冻干纯的级分之后得到浅褐色固体的标题化合物(0.007g，13％)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.81(1H，t，J 6.1Hz)；8.85(1H，s)；7.98(1H，bs)；7.92(1H，d，J 7.8Hz)；7.87(2H，d，J 8.1Hz)；7.85(1H，t，J 7.8Hz)；7.78(1H，d，J 7.9Hz)；7.55(2H，d，J 8.2Hz)；4.66-4.55(2H，m)；3.17(3H，s)；2.44(3H，s)；2.33(3H，s)；2.17(3H，s)
APCI-MS m/z：560.2[MH+]。
实施例63：N-(环己基甲基)-6-甲基-2-氧代-5-苯基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
a)6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酸乙酯
将6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酸(实施例1(b)、13.1g，43.9mmol)、碳酸钠(5.2g，48.3mmol)和碘乙烷(10.6g，67.7mmol)在NMP(60ml)中的悬浮液在环境温度下在氮气气氛下搅拌19小时。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。收集有机相，用水和盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩。将残留物经硅胶快速层析纯化，用叔丁基甲基醚/甲醇(10∶0.4)洗脱得到浅褐色固体的标题化合物(12.5g，87％)。
1H NMR(CDCl3)：δ8.21(1H，d，J 7.4Hz)；7.75(1H，d，J 7.8Hz)；7.68(1H，t，J 7.8Hz)；7.49(1H，s)；7.42(1H，d，J 7.8Hz)；6.25(1H，d，J 7.4Hz)；4.36(2H，q，J 7.2Hz)；2.03(3H，s)；1.37(3H，t，J 7.2Hz)。
APCI-MS m/z：326.1[MH+]。
b)5-碘-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酸乙酯
在氮气气氛下，将N-碘代琥珀酰亚胺(6.89g，30.6mmol)加入至6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酸乙酯(9.9g，30.5mmol)在DCM(45ml)和TFA(38ml)中的溶液中。在环境温度下搅拌19小时后，真空浓缩溶剂。将饱和的碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯加入至残留物中以中和残留的TFA。将有机相收集，用水和盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩。将残留物经硅胶快速层析纯化，用DCM/甲醇(10∶0.2)洗脱得到黄色固体的标题化合物(11.4g，83％)。
1H NMR(CDCl3)：δ8.52(1H，s)；7.76(1H，d，J 7.8Hz)；7.69(1H，t，J 7.9Hz)；7.46(1H，s)；7.38(1H，d，J 7.7Hz)；4.36(2H，q，J 7.1Hz)；2.26(3H，s)；1.37(3H，t，J 7.2Hz)。
APCI-MS m/z：452.0[MH+]。
c)6-甲基-2-氧代-5-苯基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酸乙酯
将5-碘-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酸乙基酯(2.6g，5.76mmol)、苯基三丁基甲锡烷(2.24mg，6.10mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(17.3mg，0.02mmol)、甲苯(15ml)和无水的DME(1.5ml)放置在装配了磁力搅拌棒的Schlenk容器中。向容器中充入氩气，密封并在100℃加热过夜。冷却至室温后，将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用水和盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩。将残留物经制备性HPLC纯化得到白色的固体的标题化合物(0.8g，35％)。
1H NMR(CDCl3)：δ8.26(1H，s)；7.72(2H，m)；7.56(1H，s)；7.51-7.36(4H，m)；7.34-7.28(2H，m)；4.37(2H，q，J 7.1Hz)；1.97(3H，s)；1.37(3H，t)。
APCI-MS m/z：402.3[MH+]。
d)6-甲基-2-氧代-5-苯基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酸
将2M氢氧化钠水溶液(2.5ml，5.0mmol)加入至6-甲基-2-氧代-5-苯基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酸乙酯(0.85g，2.12mmol)在THF(5ml)、甲醇(3ml)和水(1ml)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌2小时并且然后真空浓缩。将乙腈(3ml)加入至残留物中并将该溶液利用TFA酸化。过滤收集形成的固体，用水和丙酮洗涤并空气干燥得到白色固体的标题化合物(0.62g，78％)。
1H NMR(CDCl3)：δ13.75(1H，s)；8.59(1H，s)；7.87(1H，d，J8.1Hz)；7.80(1H，t，J7.9Hz)；7.61(1H，s)；7.54(1H，d，J7.6Hz)；7.51-7.40(3H，m)；7.31(2H，m)；2.08(3H，s)。
APCI-MS m/z：374.2[MH+]。
e)N-(环己基甲基)-6-甲基-2-氧代-5-苯基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
将(环己基甲基)胺的NMP溶液(135μl，0.3M，0.04mmol)加入至6-甲基-2-氧代-5-苯基-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(12mg，0.03mmol)、HATU(15mg，0.04mmol)、HOAT(7mg，0.04mmol)和DIEA(13mg，0.1mmol)在NMP(160μl)中的混合物中。将反应混合物在室温搅拌17小时。真空去除溶剂，并将残留物溶解在乙腈/水(50/50)中至总体积1.6ml，并利用制备性HPLC纯化得到标题化合物(7mg，50％)。
RT(C18，UV220nm)：7.0分钟
APCI-MS m/z：469.1[MH+]。
利用在实施例63中描述的通用的步骤以及适当的胺，制备实施例64～90的化合物。
实施例64：6-甲基-N-(2-吗啉-4-基乙基)-2-氧代-5-苯基-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
RT(C18，UV 220nm)：4.6分钟
APCI-MS m/z：486.2[MH+]。
实施例65：6-甲基-2-氧代-5-苯基-N-(1H-1，2，4-三唑-3-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
RT(C18，UV 220nm)：5.2分钟
APCI-MS m/z：440.2[MH+]。
实施例66：N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-6-甲基-2-氧代-5-苯基-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
RT(C18，UV 220nm)：6.5分钟
APCI-MS m/z：516.2[MH+]。
实施例67：6-甲基-2-氧代-5-苯基-N-(1-苯基乙基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
RT(C18，UV 220nm)：6.8分钟
APCI-MS m/z：477.2[MH+]。
实施例68：6-甲基-2-氧代-5-苯基-N-(2-苯基乙基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
RT(C18，UV 220nm)：6.7分钟
APCI-MS m/z：477.2[MH+]。
实施例69：6-甲基-2-氧代-5-苯基-N-[(2R)-2-苯基环丙基]-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
RT(C18，UV 220nm)：6.9分钟
APCI-MS m/z：489.2[MH+]。
实施例70：N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-甲基-2-氧代-5-苯基-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
RT(C18，UV 220nm)：6.8分钟
APCI-MS m/z：489.2[MH+]。
实施例71：N-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]-6-甲基-2-氧代-5-苯基-1-[3-(三氟-甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
RT(C18，UV 220nm)：4.7分钟
APCI-MS m/z：484.2[MH+]。
实施例72：6-甲基-N-(1-萘基甲基)-2-氧代-5-苯基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
RT(C18，UV 220nm)：7.0分钟
APCI-MS m/z：513.2[MH+]。
实施例73：N-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-6-甲基-2-氧代-5-苯基-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
RT(C18，UV 220nm)：6.5分钟
APCI-MS m/z：507.2[MH+]。
实施例74：N-(2-氯-4-氟苄基)-6-甲基-2-氧代-5-苯基-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
RT(C18，UV 220nm)：7.0分钟
APCI-MS m/z：515.2[MH+]。
实施例75：6-甲基-2-氧代-5-苯基-N-(2-噻吩基甲基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
RT(C18，UV 220nm)：6.5分钟
APCI-MS m/z：469.1[MH+]。
实施例76：N-(2-环己-1-烯-1-基乙基)-6-甲基-2-氧代-5-苯基-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
RT(C18，UV 220nm)：7.2分钟
APCI-MS m/z：481.3[MH+]。
实施例77：6-甲基-2-氧代-N-(4-苯氧基苄基)-5-苯基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
RT(C18，UV 220nm)：7.3分钟
APCI-MS m/z：555.2[MH+]。
实施例78：N-[(2，5-二甲基-3-呋喃基)甲基]-6-甲基-2-氧代-5-苯基-1-[3-(三氟-甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
APCI-MS m/z：481.4[MH+]。
实施例79：N-{2-[4-(氨基磺酰基)苯基]乙基}-6-甲基-2-氧代-5-苯基-1-[3-(三氟-甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
RT(C18，UV 220nm)：5.8分钟
APCI-MS m/z：556.1[MH+]。
实施例80：6-甲基-2-氧代-5-苯基-N-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
RT(C18，UV 220nm)：6.4分钟
APCI-MS m/z：529.1[MH+]。
实施例81：6-甲基-2-氧代-N-苯氧基-5-苯基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢-吡啶-3-甲酰胺
RT(C18，UV 220nm)：6.6分钟
APCI-MS m/z：465.1[MH+]。
实施例82：N-[(6-氟-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-8-基)甲基]-6-甲基-2-氧代-5-苯基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
RT(C18，UV 220nm)：6.6分钟
APCI-MS m/z：539.2[MH+]。
实施例83：6-甲基-2-氧代-5-苯基-N-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]-1-[3-(三氟-甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
RT(C18，UV 220nm)：6.0分钟
APCI-MS m/z：485.2[MH+]。
实施例84：6-甲基-2-氧代-5-苯基-N-[3-(1H-吡唑-1-基)丙基]-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
RT(C18，UV 220nm)：5.7分钟
APCI-MS m/z：481.1[MH+]。
实施例85：6-甲基-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2-氧代-5-苯基-1-[3-(三氟-甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
RT(C18，UV 220nm)：5.4分钟
APCI-MS m/z：467.2[MH+]。
实施例86：6-甲基-2-氧代-5-苯基-N-[(1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1-[3-(三氟-甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
RT(C18，UV 220nm)：6.5分钟
APCI-MS m/z：529.1[MH+]。
实施例87：N-[(5-甲氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)甲基]-6-甲基-2-氧代-5-苯基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
RT(C18，UV 220nm)：5.4分钟
APCI-MS m/z：511.1[MH+]。
实施例88：N-(3-氮杂环庚(azepan)-1-基丙基)-6-甲基-2-氧代-5-苯基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
RT(C18，UV 220nm)：5.0分钟
APCI-MS m/z：512.3[MH+]。
实施例89：N-(4-氰基苄基)-6-甲基-2-氧代-5-苯基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
RT(C18，UV 220nm)：6.4分钟
APCI-MS m/z：488.2[MH+]。
实施例90：6-甲基-2-氧代-N-[3-(5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-4-基)丙基]-5-苯基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
RT(C18，UV 220nm)：5.0分钟
APCI-MS m/z：497.2[MH+]。
实施例91：6-甲基-5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(3-甲基-异唑-5-基甲基)-酰胺
a)6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸丙-2-炔基酰胺
一次性地将SOCl2(10ml)加入至6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(实施例1(b)，1.0g，3.36mmol)的DCM(10ml)溶液中。将该溶液搅拌磁力1小时，LC-MS显示完全转化。将粗制的混合物真空蒸发，得到黄色固体的中间体酰氯。将该固体溶解在1，4-二烷(10ml，在分子筛上干燥)中并加入炔丙基胺(0.23g，4.17mmol)和三乙基胺(1ml)。将混合物搅拌10分钟，并且LC-MS显示完全形成产物。将混合物真空浓缩并将残留物在硅胶上纯化、蒸发纯净的级分后得到浅黄色固体的小标题化合物(0.93g，83％)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.82(1H，t，J 7.4Hz)；8.36(1H，d，J 7.7Hz)；7.91(1H，s)；7.90(1H，d)；7.82(1H，t，J 8.1Hz)；7.73(1H，d，J 8.1Hz)；6.63(1H，d，J 7.5Hz)；4.10-4.04(2H，m)；3.11(1H，t，J 2.4Hz)；2.02(3H，s)。
APCI-MS m/z：335.1[MH+]。
b)6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(3-甲基-异唑-5-基甲基)-酰胺
在磁力搅拌下，将在步骤(a)中得到的化合物(0.050g，0.15mmol)溶解在EtOAc(15ml)中。向该溶液中加入N-羟基亚氨代乙酰氯(N-hydroxylacetimidoyl chloride)(0.15g，1.6mmol)、水(0.3ml)和KHCO3(0.16g，1.6mmol)。将混合物搅拌2天，LC-MS显示90％转化。中止反应并将混合物在EtOAc(25ml)和水(25ml)之间分配。将有机相洗涤(水、盐水)并干燥。过滤并蒸发得到粗制的混合物，将其经硅胶层析纯化。冷冻-干燥纯净的级分得到白色粉末的小标题化合物(0.031g，53％)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.86(1H，t，J 5.9Hz)；8.37(1H，d，J 7.6Hz)；7.91(1H，s)；7.90(1H，d)；7.81(1H，t，J 7.9Hz)；7.72(1H，d，J 7.7Hz)；6.63(1H，d，J 7.6Hz)；6.15(1H，s)；4.58(2H，d，5.9Hz)；2.17(3H，s)；2.03(3H，s)。
APCI-MS m/z：392.2.2[MH+]。
c)6-甲基-5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(3-甲基-异唑-5-基甲基)-酰胺
将在步骤(b)中得到的化合物(0.019g，0.048mmol)溶解在DCM(1.5ml)和TFA(1.5ml)中。加入磁力搅拌棒和N-碘代琥珀酰亚胺(0.011g，0.048mmol)并将管密封并在室温搅拌90分钟。LC-MS显示起始原料的完全转化。真空去除挥发性成分，并将粗制的物质在硅胶上纯化，得到5-碘化的中间体(0.014g)。在管中，将该中间体溶解在DME(2.5ml)中，并加入5-三甲基甲锡烷基-1-甲基-1H-吡唑(0.02g，0.082mmol)和Pd(PPh3)4(0.010g，8.7μmol)。将管密封并将混合物加热(130℃)搅拌1小时。LC-MS现在显示碘化物完全转化为具有预期MW的产物。蒸发并经制备性HPLC纯化、冻干纯的级分之后得到白色的固体的标题化合物(0.008g，35％，2步)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.82(1H，t，J＝6.0Hz)；8.21(1H，s)；8.02(1H，s)；7.92(1H，d，J7.6Hz)；7.88-7.78(2H，m)；7.53(1H，d，J1.9Hz)；6.33(1H，d，J1.9Hz)；6.16(1H，s)；4.60(2H，d，J6.1Hz)；3.72(3H，s)；2.17(3H，s)；1.82(3H，s)。
APCI-MS m/z：472.1[MH+]。
实施例92：6-甲基-5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(5-甲磺酰基甲基-[1，2，4]二唑-3-基甲基)-酰胺
a)6-甲基-5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸
将5-碘-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酸乙酯(实施例63(b)，0.77g，1.7mmol)、DME(25ml)、5-三甲基甲锡烷基-1-甲基-1H-吡唑(0.49g，2mmol)、Pd(PPh3)4(0.10g，0.087mmol)以及磁力搅拌棒放置在压力安全的玻璃容器中。将容器密封并加热(130℃)搅拌过夜。LC-MS显示完全形成产物。将混合物冷却，并且然后用EtOAc(50ml)稀释，用水和盐水洗涤，并进一步用Na2SO4干燥。过滤并蒸发并随后在硅胶上纯化得到中间体酯。将该物质溶解在THF(10ml)和水(5ml)中并加入NaOH(2M，1ml，2mmol)。将混合物在50℃搅拌1小时。蒸发去除THF并将水溶液酸化沉淀出产物。将产物用EtOAc萃取。将萃取液干燥(Na2SO4)并蒸发得到浅黄色固体的羧酸(0.3g，47％)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ13.80(1H，s)；8.25(1H，s)；8.07(1H，s)；7.99-7.93(1H，m)；7.90-7.85(2H，m)；7.54(1H，d，J1.8Hz)；6.36(1H，d，J1.8Hz)；3.73(3H，s)；1.86(3H，s)。
APCI-MS m/z：363.3[MH+]。
b)6-甲基-5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸氰基甲基酰胺
将在步骤(a)中得到的化合物(0.2g，0.53mmol)溶解在1，4-二烷(5ml)、HBTU(0.19g，0.5mmol)和DIEA(0.32g，2.5mmol)中。将混合物搅拌10分钟并加入氨基乙腈盐酸盐(0.55g，0.6mmol)。1小时后，将混合物蒸发并将残留物经纯化硅胶层析得到白色的固体酰胺(0.15g，72％)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.75(1H，t，J5.9Hz)；8.22(1H，s)；8.03(1H，s)；7.93(1H，d，J7.25Hz)；7.88-7.81(2H，m)；7.54(1H，d，J1.8Hz)；6.34(1H，d，J1.8Hz)；4.31(2H，d，J5.9Hz)；3.72(3H，s)；1.83(3H，s)。
APCI-MS m/z：416.2[MH+]。保留时间2.2分钟。
c)6-甲基-5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(N-羟基氨基亚氨代甲酰基甲基)-酰胺
将在步骤(b)中得到的化合物(0.21g，0.5mmol)、羟基胺盐酸盐(0.070g，1mmol)、NaOAc(0.080g，1mmol)、EtOH(2ml)以及磁力搅拌棒放置在管中。将管密封并将混合物加热(90℃)搅拌3小时。LC-MS显示腈完全转化成具有分子量449和465([MH+])的两种化合物的混合物。蒸发并在制备性HPLC上纯化得到两种产物的混合物，包含90％需要的化合物。该物质不经进一步的纯化直接使用。
APCI-MS m/z：449.2[MH+]。
d)6-甲基-5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(5-甲磺酰基甲基-[1，2，4]二唑-3-基甲基)-酰胺
在管中，将在步骤(c)中得到的化合物(0.019g，0.042mmol)溶解在1，4-二烷(无水的，1ml)和CH3CN(无水的，1ml)中。加入2-甲磺酰基乙酰氯(根据文献的步骤制备，0.015g，0.095mmol)，将管密封并将混合物在室温搅拌1小时。分离出该物质并经制备性HPLC纯化，冷冻-干燥后，得到需要的中间体(0.011g)。在管中，将该固体溶解在1，4-二烷(2ml)中并加入乙酸(5滴)。将管密封并将混合物加热(90℃)搅拌5小时(LC-MS监测反应)。当反应完成的时候，将混合物冷却并真空去除挥发性成分。将粗制的混合物经制备性HPLC纯化、冻干纯的级分之后得到白色的固体的标题化合物(0.008g，35％，2步骤)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.93(1H，t，J6.0Hz)；8.21(1H，s)；8.04(1H，s)；7.93(1H，d，J7.93Hz)；7.88-7.82(2H，m)；7.53(1H，d，J1.9Hz)；6.33(1H，d，J1.9Hz)；5.18(2H，s)；4.70(2H，d，J6.0Hz)；3.72(3H，s)；3.19(3H，s)；1.83(3H，s)。
APCI-MS m/z：551.2[MH+]。
实施例93：6-甲基-5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸([1，2，4]二唑-3-基甲基)-酰胺
将6-甲基-5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(N-羟基氨基亚氨代甲酰基甲基)-酰胺(实施例92(c)，0.017g，0.038mmol)、三乙基-原甲酸酯(1ml)以及磁力搅拌棒放置在管中。将管密封并将混合物加热(130℃)搅拌3小时。LC-MS显示起始物质完全转化成具有预期MW的产物。真空去除挥发性成分，并将残留物经制备性HPLC纯化。冷冻-干燥纯净的级分得到白色的固体标题化合物(0.009g，53％)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.92(1H，t，J 5.9Hz)；9.54(1H，s)；8.21(1H，s)；8.03(1H，s)；7.93(1H，d，J 7.0Hz)；7.88-7.82(2H，m)；7.53(1H，d，J 1.8Hz)；6.33(1H，d，J 1.8Hz)；4.69(2H，d，J 5.9Hz)；3.72(3H，s)；1.83(3H，s)。
APCI-MS m/z：459.1[MH+]。
实施例94：6-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-{[5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基]甲基}-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
a)5-(甲硫基)吡啶-2-腈
将5-溴-吡啶-2-腈(2.63g，13.7mmol)、甲硫醇钠(1.44g，20.5mmol)、碳酸钾(3.79g，27.4mmol)在NMP(60ml)中的混合物在密封烧瓶中搅拌过夜。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机相用水洗涤数次，用盐水洗涤并在硫酸钠上干燥。真空去除溶剂得到黄色固体的标题化合物(2.0g，99％)。
1H NMR(CD3OD)：δ8.54(1H，d，J 2.3Hz)；7.83-7.71(2H，m)；2.60(3H，s)。
b)5-(甲基磺酰基)吡啶-2-腈
将5-(甲硫基)吡啶-2-腈(2.0g，13.3mmol)溶解在DCM(20ml)中并冷却至-15℃并分批加入3-氯过氧苯甲酸(6.75g，27.4mmol)，同时保持温度在-15℃至-10℃。当加入完毕后，撤去冷浴，并将混合物搅拌在室温2小时。加入2M KOH和DCM。分离有机相，用2M KOH、水和盐水洗涤两次，在硫酸钠上干燥并蒸发得到标题化合物白色的固体(2.15g，89％)。
1H NMR(CD3OD)：δ9.22(1H，d，J 2.3Hz)；8.54(1H，dd，J 8.1，2.3Hz)；8.13(1H，d，J 8.3Hz)；3.27(3H，s)。
c){[5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基]甲基}胺盐酸盐
将5-(甲基磺酰基)吡啶-2-腈(2.15g，11.8mmol)溶解在甲醇(230ml)中。加入6M HCl(1ml)和10％钯碳(234mg)，并将混合物在大气压的氢气下搅拌过夜。去除催化剂经才利特过滤并将溶剂蒸发，加入水并将该溶液冷冻-干燥得到黄色粉末的标题化合物(2.34g，89％)。
1H NMR(CD3OD)：δ9.10(1H，d，J 2.2Hz)；8.36(1H，dd，J 8.2，2.4Hz)；7.68(1H，d，J 8.8Hz)；4.29(2H，s)；3.22(3H，s)。
d)6-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-{[5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基]甲基}-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
将HBTU(30mg，0.079mmol)加入至{[5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基]甲基}胺盐酸盐(20mg，0.090mmol)、6-甲基-5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(实施例92(a)，27mg，0.072mmol)和DIEA(23μl，0.31mmol)的NMP溶液(0.25ml)中，并将混合物在密封管中搅拌过夜。将产物经制备性HPLC纯化并冷冻-干燥得到白色的固体的标题化合物(8mg，20％)。
1H NMR(CD3OD)：δ9.01(1H，d，J 2.2Hz)；8.37(1H，s)；8.28(1H，dd，J8.4，2.3Hz)；7.93-7.80(3H，m)；7.73-7.60(2H，m)；7.57(1H，d，J 2.0Hz)；6.38(1H，d，J 2.0Hz)；4.83(2H，s)；3.79(3H，s)；3.18(3H，s)；1.94(3H，s)。
APCI-MS m/z：546.1[M+]。
实施例95：5-(3，5-二甲基异唑-4-基)-6-甲基-N-{[5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基]甲基}-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
a)5-(3，5-二甲基异唑-4-基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酸
将5-碘-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酸乙酯(实施例63(b)，0.72g，1.6mmol)、DME(20ml)、3，5-二甲基异唑基-4-硼酸(0.28g，2mmol)、Pd2(dba)3(0.036g，0.039mmol)、PPh3(0.062g，0.23mmol)、2M Na2CO3(10ml)以及磁力搅拌棒放置在压力安全玻璃容器中，将容器密封并加热(120℃)搅拌过夜。LC-MS显示完全形成需要的产物(包括酯的水解)。将混合物冷却，并将水相酸化，并将有机相用EtOAc(50ml)稀释并分离各相。将有机相用水和盐水洗涤，并进一步用Na2SO4干燥。过滤并蒸发得到粗制的混合物，将其经制备性HPLC纯化得到浅黄色固体的羧酸(0.27g，43％)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ13.93(1H，s)；8.25(1H，s)；8.07(1H，s)；7.99-7.93(1H，m)；7.89-7.85(2H，m)；2.35(3H，m)；2.15-2.10(3H，m)；1.85(3H，s)。
APCI-MS m/z：393.1[MH+]。
b)5-(3，5-二甲基异唑-4-基)-6-甲基-N-{[5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基]甲基}-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
标题化合物从5-(3，5-二甲基异唑-4-基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酸制备得到，利用类似于在实施例94中描述的方法。
1H NMR(CD3OD)：δ9.01(1H，d，J 1.8Hz)；8.31(1H，s)；8.28(1H，dd，J8.2，2.4Hz)；7.92-7.80(3H，m)；7.70(1H，d，J 7.9Hz)；7.62(1H，d，J 8.2Hz)；4.82(2H，s)；3.18(3H，s)；2.34(3H，d，J 2.2Hz)；2.18(3H，d，J 2.0Hz)；1.93(3H，s)。
APCI-MS m/z：561.1[MH+]。
筛选
人嗜中性白细胞弹性蛋白酶Quenched-FRET分析
该分析使用从血清纯化得到的人嗜中性白细胞弹性蛋白酶(HNE)(Calbiochem art.324681；ReFf.Baugh，R.J.等，1976，Biochemistry.15，836-841)。将HNE在-20℃贮存在添加30％甘油的50mM NaOAc，200mMNaCl，pH 5.5中。使用的蛋白酶底物为弹性蛋白酶底物V Fluorogenic，MeOSuc-AAPV-AMC(Calbiochem art.324740；Ref.Castillo，M.J.等，1979，Anal.Biochem.99，53-64)。将底物在-20℃储存在DMSO中。按照以下顺序加入分析成分：将测试化合物以及对照以1μL的100％DMSO溶液加入至黑色的96-孔平底板(Greiner 655076)中，然后加入30μL含有0.01％TritonX-100的HNE在分析缓冲液中的溶液。分析缓冲液组成为：100mMTris(pH 7.5)和500mM NaCl。将酶和化合物在室温孵育15分钟，然后加入30μl底物在分析缓冲液中的溶液。在室温孵育30分钟后，加入60μl中止溶液(140mM乙酸，200mM单氯代乙酸钠，60mM乙酸钠，pH 4.3)终止分析。在Wallac 1420Victor 2仪器上测量荧光，仪器设置为：激发波长380nm，发射波长460nm。利用模型205拟和Xlfit曲线确定IC50值。
在上述筛选中测试的时候，实施例的化合物抑制人嗜中性白细胞弹性蛋白酶活性的IC50值小于30μM，表明本发明的化合物预期具有有用的治疗特性。样品结果显示在下表中：
化合物   对人嗜中性白细胞弹性蛋白酶的抑制活性IC50(nM)
  实施例2   46
  实施例5   48
  实施例1   47
  实施例32   3
  实施例36   17
  实施例46   7
  实施例91   12

Claims (10)

1.式(I)的化合物和其可药用盐，
其中：
Y表示CR3或N；
R1表示H或C1-6烷基；
R2表示苯基或包含1～4个独立地选自O、S和N杂原子的5-或6-员杂芳环；所述的芳环任选被1～3个独立地选自OH、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、NR58COR50、COOR51、COR52、CONR53R54和NR47R48的取代基取代；所述的烷基任选还被OH、C1-6烷氧基、CN或CO2R49取代；
R47和R48独立地表示H、C1-6烷基或C2-6烷酰基；
R3表示H或F；
G1表示苯基或包含1～3个独立地选自O、S和N杂原子的5-或6-员杂芳环；
R5表示H、卤素、C1-6烷基、CN、C1-6烷氧基、NO2、NR14R15、被一或多个F原子取代的C1-3烷基或被一或多个F原子取代的C1-3烷氧基；
R14和R15独立地表示H或C1-3烷基；所述的烷基任选还被一或多个F原子取代；
n表示整数1、2或3并且当n表示2或3时，各R5基团独立地选择；
R4表示H或C1-6烷基；所述的烷基任选还被OH或C1-6烷氧基取代；
或R4和L结合在一起以使基团-NR4L表示任选包括一个选自O、S和NR16的其他杂原子的5～7员氮杂环；
L表示化学键、O、S(O)p、NR29或C1-6烷基；所述的烷基任选包含选自O、S和NR16的杂原子；并且所述的烷基任选还被OH或OMe取代；
G2表示单环体系，选自：
i)苯基或苯氧基，
ii)5或6员杂芳环，包含1～3个独立地选自O、S和N的杂原子，
iii)C3-6饱和的或部分不饱和的环烷基，或
iv)包含1或2个独立地选自O、S(O)p和NR17的杂原子并任选还包括羰基的C4-7饱和的或部分不饱和的杂环；或
G2表示二环体系，其中两个环中的每一个独立地选自：
i)苯基，
ii)5或6员杂芳环，包含1～3个独立地选自O、S和N的杂原子，
iii)C3-6饱和的或部分不饱和的环烷基，或
iv)包含1或2个独立地选自O、S(O)p和NR17的杂原子并任选还包括羰基的C4-7饱和的或部分不饱和的杂环；
并且所述的两个环或者稠合在一起，或直接键连在一起或被选自O、S(O)q或CH2的连接基团分隔开，
所述的单环或二环体系任选还被1～3个独立地选自下述基团的取代基取代：CN、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、NR18R19、NO2、OSO2R38、CO2R20、C(＝NH)NH2、C(O)NR21R22、C(S)NR23R24、SC(＝NH)NH2、NR31C(＝NH)NH2、S(O)sR25、SO2NR26R27、被一或多个F原子取代的C1-3烷氧基以及被SO2R39、NR56R57或被一或多个F原子取代的C1-3烷基；
或
当L不表示化学键时，G2还可表示H；
在每次出现的时候，p、q、s和t独立地表示整数0、1或2；
R18和R19独立地表示H、C1-6烷基、甲酰基、C2-6烷酰基、S(O)tR32或SO2NR33R34；所述的烷基任选还被卤素、CN、C1-4烷氧基或CONR41R42取代；
R25表示H、C1-6烷基或C3-6环烷基；所述的烷基任选还被一或多个独立地选自下列基团的取代基取代：OH、CN、CONR35R36、CO2R37、OCOR40、C3-6环烷基、包含1或2个独立地选自O、S(O)p和NR43的杂原子的C4-7饱和的杂环以及苯基或包含1～3个独立地选自O、S和N的杂原子的5或6员杂芳环；所述的芳香环任选还被一或多个独立地选自下列基团的取代基取代：卤素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OH、CONR44R45、CO2R46、S(O)sR55和NHCOCH3；
R32表示H、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R16、R17、R20、R21、R22、R23、R24、R26、R27、R29、R31、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R49、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57和R58独立地表示H或C1-6烷基。
2.根据权利要求1的式(I)的化合物，其中Y表示CR3。
3.根据权利要求1或2的式(I)的化合物，其中G1表示苯基。
4.根据权利要求1～3中任一项的式(I)的化合物，其中R5表示Cl、CH3、CN或CF3。
5.用作药物的根据权利要求1～4中任一项的式(I)的化合物，或其可药用盐。
6.药物制剂，包括根据权利要求1～4中任一项限定的式(I)的化合物，或其可药用盐，任选混合可药用的稀释剂或载体。
7.一种治疗其中抑制嗜中性白细胞弹性蛋白酶活性是有益的人类疾病或病症或降低患所述疾病或病症风险的方法，所述的方法包括对患所述疾病或病症或易于患所述的疾病或病症的人给药治疗有效量的根据权利要求1～4中任一项限定的式(I)化合物，或其可药用盐。
8.根据权利要求1～4中任一项限定的式(I)的化合物，或其可药用盐在制备用于治疗或预防其中嗜中性白细胞弹性蛋白酶活性的抑制是有益的人类疾病或病症的药物中的用途。
9.根据权利要求1～4中任一项限定的式(I)的化合物，或其可药用盐在制备用于治疗或预防炎性疾病或病症的药物中的用途。
10.一种制备根据权利要求1～4中任一项限定的式(I)化合物，以及其光学异构体、外消旋体以及互变异构体以及其可药用盐的方法，所述的方法包括：
a)将式(II)的化合物
Figure A2004800338470005C1
其中R1、R4、R5、Y、G1、G2、L和n如式(I)中定义且Hal表示卤素原子，优选溴或碘；
与亲核试剂R2-M反应，其中R2如式(I)中定义且M表示有机锡或有机硼酸基团；或
b)当R2表示1，3，4-二唑-2-基或1，3，4-噻二唑-2-基环的时候，将式(III)的化合物
Figure A2004800338470005C2
其中R1、R4、R5、Y、G1、G2、L和n如式(I)中定义，Z表示O或S且X表示C1-6烷基或NR47R48且R47和R48如式(I)中定义；
与合适的脱水剂如磷酰氯或三甲基甲硅烷基多磷酸酯反应；或
c)将式(XV)的化合物
其中R1、R2、R5、n、G1和Y如式(I)中定义且L1表示离去基团，
与式(IX)的化合物或其盐反应
Figure A2004800338470006C2
其中R4、G2和L如式(I)中定义；
并且在需要或必要时将得到的式(I)化合物，或其另一种盐转化成其可药用盐；或将一种式(I)化合物转化成另一种式(I)化合物；并且在需要时将得到的式(I)化合物转化成其光学异构体。
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