MXPA06002724A - Derivados de 2-piridona como inhibidores de neutrofilo elastasa y su uso. - Google Patents

Derivados de 2-piridona como inhibidores de neutrofilo elastasa y su uso.

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MXPA06002724A
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Abstract

La presente invencion se refiere a nuevos compuestos de la formula (I), en donde R1, R2, R4, R5, G1, G2, L, Y y n son como se definieron en la especificacion e isomeros opticos, racematos y tautomeros de los mismos, y sales de los mismos farmaceuticamente aceptables; conjuntamente con procesos para su preparacion, composiciones que los contienen y su uso en terapia. Los compuestos son inhibidores de neutrofilo elastasa.

Description

DERIVADOS DE 2-PIRIDONA COMO INHIBIDORES DE NEÜTROFILO ELASTASA Y Sü USO CAMPO DE LA INVENCION Esta invención se refiere a nuevos derivados de 2-piridona, procesos para su preparación, compos ciones farmacéuticas que los comprenden, y su uso en -ter-apia.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION Las elastasas son posiblemente las enzimas más destructivas en el cuerpo, tienen la capaci-dad de degradar virtualmente todos los componentes -del tejido conectivo. La degradación proteolítica no controlada por elastasas se ha implicado en un -número de condiciones patológicas. La neutrófilo elastasa humana <NEh) , un miembro de la superfamilia de quimotripsina -de serina prot-easas -es -una enzima de 33 KDa almacenada en _,os granulos azurofílieos -de los neutrófilos. En los neutrófilos la concentración de NE excede 5 mM y su cantidad celular total se ha -estimado que es hasta 3 pg. En la activación, la NE es rápidamente liberada de los granulos en el espacio extracelular con alguna porción que permanece unida a la membrana de plasma -de neutrófilo (Véase Ka abat et al. 2002, Eur. J. Pharmacol . 451, 1-10). La función fisiológica intracelular principal de la NE es la degradación de moléculas orgánicas extrañas fagocitadas por Ref. 170682 neutrofilos,' mientras que el objetivo principal de la lastasa extra-celular es la elastina (Janoff and Scherer, 1968, J. Exp. Med. 128, 1137-1155). La NE es única, cuando se compara con otras proteasas (por -ejemplo, proteinasa 3) porque tiene la capacidad de degradar casi toda la matriz extracelular y proteínas de. plasma claves {Véase Ka abat et al., 2002, Eur. J. Pharmacol . 451, 1-10). Degrada un amplio intervalo de proteínas de matriz extracelular tales como elastina, colágenos tipo 3 y tipo 4, laminina, fibronectina, citocinas, etc. (Ohbayashi, H., 2002, Expert Opin.- Investi-g. Drugs, 11, 965-980) . La NE es un mediador -común principal de muchos cambios patológicos vistos en enfermedad pulmonar crónica incluyendo daño epitelial (Stockl«ey, R.A. L99-4, Am. J. Resp. Crit. Care med. 150, 109-113) . El papel destructivo de la NE se solidificó casi hace 40 años cuando Laurell and Eriksson reportó una asociación de obstrucción de corrientes de aire crónica y enfisema con deficiencia de a-antitripsina de suero (Laurell and Eriksson, 1963, Scand, J. Clin. Invest. 15, 132-140) . Posteriormente se determinó que la oíi-antitripsina es el inhibidor endógeno más importante de la NE humana. El desequilibrio entre la NE humana y la antiproteasa endógena se cree que origina exceso de NE humana en tejidos pulmonares lo cual se considera como un factor patogénico principal en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) . La NE humana excesiva muestra un perfil destructivo prominente y activamente toma parte en la destrucción de las estructuras • pulmonares normales, seguido por el agrandamiento irreversible de los espacios de aire respiratorios, como se ve principalmente en enfisema. Existe un incremento en el reclutamiento de neutrófilo en los pulmones el cual está asociado con la -carga de elastasa de pulmón incrementada y enfisema en ratones deficientes de inhibidor de «i-proteinasa (Cavarra et al., 1996, Lab. Invest. 75, 273-280) . Los individuos con niveles mayores del complejo inhibidor de proteasa ?-a? en fluido de lavado broncoalveolar muestran decaimiento significativamente acelerado de las funciones pulmonares comparados con aquellos con niveles inferiores (Betsuyaku et al. 2000, Respiration, 67, 261-267) . La instilación de NE humana via la tráquea en ratas origina hemorragia pulmonar, acumulación de neutrófilos. durante la fase aguda y cambios enfisematosos durante la fase crónica (Karaki et al., 2002, Am. J. Resp. Crit. Care Med., 166, 496- 500) . Los estudios han mostrado que la fase aguda -de enfisema pulmonar y hemorragia pulmonar originada por NE en hámsters se puede inhibir por el pre-tratamiento con inhibidores de NE (Fujie et al., 1999, Inflamm. Res. 48, 160-167) . La inflamación de las vías respiratorias de neutrófilos predominantes y obstrucción por mucosa de las vías respiratorias son características patológica-s principales de EPOC, incluyendo fi rosis cistica y bronquitis crónica. La NE deteriora la producción de mucina, conduciendo a la obstrucción por mucosa de las vías respiratorias. La NE es reportada por incrementar la expresión de genes de mucina respiratoria principales, M UC5AC (Fischer, B.M & Voynow, 2002, Am. J. Respir. Cell Biol., 26, 447-452). La administración de aerosol de NE a cobayos produce daño epitelial extensivo dentro de 20 minutos de contacto (Suzuki et al., 1996, Am. J. Resp. Crit. Care Med., 153, 1405-1411). Además, la NE reduce la frecuencia de pulsación ciliar de epitelio respiratorio humano in vitro (Smallman et al., 1984, Thorax, 39, 663-667) lo cual es consistente con la evacuación mucociliar reducida que se ve en pacientes con EROC (Currie et al., 1984, Thorax, 42, 126-130). La instilación de NE en las vías respiratorias conduce a hiperplasia de glándula mucosa en hámsters (Lucey et al., 1985, Am. Resp. Crit. Care Med., 132, 362-366). ün papel de la NE también es implicado en la hipersecreción de mucosa en asma. En un modelo de asma aguda en cobayo sensibilizado a alérgeno un inhibidor de NE previene la desgranulación de células caliciformes e hipersecreción de mucosa (Nadel et al., 1999, Eur. Resp. J., 13, 190-196) . La NE también ha mostrado que juega un papel en la patogénesis de fibrosis pulmonar. El complejo inhibidor de NE :ai-proteinasa es incrementado con suero de pacientes con fibrosis pulmonar, lo cual se correlaciona con los parámetros clínicos en estos pacientes (Yamanouchi et al., 1998, Eur. Resp. J. 11/ 120-125) . En un modelo de murina de fibrosis pulmonar humana, un inhibidor de NE reduce la fibrosis pulmonar inducida por bleomicina (Taooka et al., 1997, . J. Resp. Crit. Care Med., 156, 260-265). Además investigadores han mostrado que ratones deficientes de NE son resistentes a la fibrosis pulmonar inducida por bleomicina fDunsmore et al., 2001, Chest, 120, 35S-3-6S) . Se encontró que el nivel de NE en plasma es elevado en pacientes quienes progresaron a ARDS implicando la importancia de NE en patogénesis de enfermedad ARDS prematura. (Donnelly et al., 1995, Am. J. Res. Crit. Care Med., 151, 428-1433). Las antiproteasas y NE acomplejada con antiproteasa son de área de cáncer pulmonar incrementada (Marchandise et al., 1989, Eur. Resp. J. 2, -623-629) . Estudios recientes han mostrado que el polimorfismo en la región promotora de los genes de NE está asociado con el desarrollo de cáncer pulmonar (Taniguchi et al., 2002, Clin. Cáncer Res . , 8, 1115-1120). La lesión pulmonar aguda originada por endotoxina en animales experimentales está asociada con niveles elevados de NE ( awabata, et al., 1999, Am. J. Resp. Crit. Care, 161, 2013-2018) . La inflamación pulmonar aguda originada por inyección intratraqueal de lipopilisacéridos en ratones se ha mostrado que eleva la actividad de NE en fluido de lavado broncoalveolar la cual es -significativamente inhibida por un inhibidor de NE (Fujie -et al-, 1999, Eur. J. Pharmacol . , 374, 117-125; Yasui, et al., 1995, Eur. Resp. J., 8, 1293-1299). La NE también juega un papel importante en el incremento inducido por neutrófilos de la permeabilidad microvascular pulmonar observada en un modelo de lesión pulmonar aguda originada por factor de necrosis tumoral . (TNFa) y acetato de forbol miristato (AFM) en pulmones de conejo perfusionados aislados (Miyazaki et al., 1998, ¾m. J. Respir. Crit. Care Med-, 157, 89-94) . Un papel de la NE también se ha sugerido en el espesamiento de pared vascular pulmonar inducido por monocrotolina e hipertrofia cardiaca . (Molteni et al., 1989, Biochemical Pharmacol. 38, 2411-2419). El inhibidor de serina elastasa invierte la hipertensión pulmonar inducida por monocrotalina y reconstrucción en arterias pulmonares de rata (Cowan et al., 2000, Nature Medicine, 6, 698-702). Estudios recientes han mostrado que las serina elastas, es decir, NE o elastasa vascular son importantes en la muscularización inducida por humo de cigarrillos de pequeñas arterias pulmonares en cobayos (Wright et al., 2002, i¾m. J. Respir. Crit. Care Med., 166, 954,960). La NE juega un papel clave en el daño isquémico cerebral experimental (Shimakura et al., 2000, Brain Research, 858, 55-60), lesión pulmonar por reperfusión isquémica (Kishima et al., 1998 , Ann. Thorac. Surg. 65 , 913-918 ) e i-squemia miocardial en corazón de rata (Tiefenbacher et al., 1997 , Eur. J. P ysiol., 433 , 563-570 ) . Los niveles de NE humana en plasma son significativamente incrementados arriba de lo normal en enfermedades de intestino inflamatorio, por ejemplo, enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa (Adeyemi et al., 1985 , Gut, 26, 1306-1311 ) . Además, también se ha asumido que la NE se involucra en la patogénesis de artritis reumatoide (Adeyemi et al., 1986, Rheumatol. Int., 6, 57 ) . El desarrollo de artritis inducida por colágeno en ratones es suprimido por un inhibidor de NE (Kakimoto et al., 1995, Cellular Immunol . 165, 26-32 ) . Por consiguiente, la NE humana es conocida como una de las serina proteasas más destructivas y se ha implicado en una variedad de enfermedades inflamatorias. El inhibidor endógeno importante de la NE humana es oíi-antitripsina . El desequilibrio entre la NE humana y antiproteasa se cree que surge a un exceso de NE humana resultante de la destrucción de tejido no controlada. El equilibrio de proteasa/antiproteasa se puede perturbar por una disponibilidad disminuida de ai-antitripsina ya sea a través de la inactivación por oxidantes tal como humo de cigarrillo, o como un resultado de incapacidad genética para producir niveles de suero suficientes . La NE humana se ha implicado en la promoción o exacerbación de un número de enfermedades tal como enfisema pulmonar, fibrosis pulmonar, síndrome de dificultad respiratoria en adulto (SDRA) , lesión por reperfusión isquémica, artritis reumatoide e hipertensión pulmonar . La WO 02/053543 describe derivados de piridona que tienen afinidad para receptor canabinoide tipo 2. La presente invención describe nuevos derivados de 2 -piridona que son inhibidores de neutrófilo elastasa humana y serina proteasas homologas tales como proteinasa 3 y elastasa pancreática, y son por esto útiles en terapia.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde : Y representa CR3 o N; R1 representa H o alquilo de Cl a 6; R2 representa fenilo o un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de O, 5 y N; el anillo aromático es opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, halógeno, alquilo de Cl a 6, alcoxi de Cl a 6, NR58COR50, COOR51, COR52, CONRs3R54 y NR7R48; el alquilo es opcionalmente sustituido adicionalmente por OH, alcoxi de Cl a 6, CN o C02R49; R47 y R48 independientemente representan H, alquilo de Cl a 6 o alcanoilo de C2 a 6; R3 representa H o F; representa fenilo o un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N; R5 representa H, halógeno, alquilo de Cl a 6, CN, alcoxi de Cl a 6, N02f NR14Ri5, alquilo de Cl a 3 sustituido por uno o más átomos de F o alcoxi de Cl a 3 sustituido por uno o más átomos de F; R14 y R15 independientemente representan H o alquilo de Cl a 3;" el alquilo es opcionalmente sustituido adicionalmente por uno o más átomos de F; n representa un número entero 1, 2 ó 3 y cuando n representa 2 ó 3, cada grupo R5 se selecciona independientemente; R4 representa H o alquilo de Cl a 6; el alquilo es opcionalmente sustituido adicionalmente por OH o alcoxi de Cl a 6; o 4 y L se unen conjuntamente de modo que el grupo -NR4L representa un anillo azaciclico -de 5 a 7 miembros que incorpora opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de 0, S y NR16; L representa un enlace, O, S(0)p, NR29 o alquilo de Cl a 6; el alquilo incorpora opcionalmente un heteroátomo seleccionado de O, S y NR16; y el alquilo es opcionalmente sustituido adicionalmente por OH o OMe; G2 representa un sistema de anillo monociclico seleccionado de: i) fenilo o fenoxi, ii) un anillo heteroaromático de 5 ó "6 miembros que contiene uno a tres heteroátomos independientemente seleccionado-s de 0, S y N, iii) un cicloalquilo de C3 a 6 saturado o parcialmente insaturado, o iv) un anillo heterocíclico de C4 a 7 saturado o parcialmente insaturado que contiene uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de 0, S(0)p y NR17 y opcionalmente incorpora adicionalmente un grupo carbonilo; o G2 representa un sistema de anillo biciclico en el cual cada uno de los dos anillos es independientemente seleccionado de: i) fenilo, ii) un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene uno a tres heteroátomos independientemente seleccionados de 0, S y N, iii) un cicloalquilo de C3 a 6 saturado o parcialmente insaturado, o iv) un anillo heterocíclico de C4 a 7 saturado o parcialmente insaturado que contiene uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de 0, S(0)p y NR17 y opcionalmente incorpora adicionalmente un grupo carbonilo; y los dos anillos son ya sea fusionados conjuntamente, o son unidos directamente conj ntamente o son separados por un grupo enlazante seleccionado <de O, S(0)q o CH2, el sistema de anillo monocíclico o bicíclico es opcionalmente sustituido adicionalmente por uno a tres su-stituyentes independientemente seleccionados de CN, OH, alquilo de Cl a 6, alcoxi de Cl a 6, halógeno, NR13R19, N02, OS02R38, C02R20, C(=NH)NH2, C(0)NR21R22, C(S)NR23R24, SC(=NH)NH2, NR31C (=NH) NH2, S(0)sR25, S02NR26R27, alcoxi de Cl a 3 sustituido por uno o más átomos de F y alquilo de Cl a 3 sustituido por 'S02R3s, NR55R57 o por uno o más átomos de F; o cuando L no representa un enlace, G2 también puede representar H; en cada caso, p, q, s y t , independientemente representan un número entero 0, 1 6 2; R18 y R19 independientemente representan H, alquilo de Cl a 6, formilo, alcanoilo de C2 a 6, S(0)tR32 o S02NR33R34; el grupo alquilo es opcionalmente sustituido adicionalmente por halógeno, CN, alcoxi de Cl a 4 o CONR41R42; R25 representa H, alquilo de Cl a € o cicloalquilo de C3 a 6; el grupo alquilo es opcionalmente sustituido adicionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, CONR35R36, C02R37, OCOR40, cicloalquilo de C3 a 6, un anillo heterocíclico de C4 a 7 saturado que contiene uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de O, S(0)p y NR43 y fenilo o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene uno a tres heteroátomos independientemente seleccionados de 0, S y N; el anillo aromático es opcionalmente sustituido adicionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, CN, alquilo de -Cl a 4, alcoxi de Cl a 4,. OH, CONR4R4S, C02R46, S (0) SR55 y NHC0CH3; R representa H, alquilo de Cl a 6 o cicloalquilo de C3 a 6; R16, R17, R20, R21, R22/ R23, R24, p>2€ t-,27 -29 «31 -33 c34 j-,35 R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, 043 ?44 p4S „46 -^49 -SO -SI - , -G\. , ??. , * , \ , ?\ , ?\ , R52, R53/ R54/ R55, R56, R57 y R58 independientemente representan H o alquilo de Cl a 6; y sales del mismo farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de la fórmula (I) pueden existir en formas enantioméricas y/o tautoméricas . Se entenderá -que todos los enantiómeros, diastereómeros, racematos, tautómeros y mezclas de ios mismos se incluyen dentro del alcance de la invención. A menos que se indique de otra forma, el término "alquilo de Cl a 6" referido en la presente denota un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a -6 átomos de carbono. Los ejemplos de tales grupos incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo y hexilo. Los términos "alquilo de Cl a 3" y "alquilo de Cl a 4" serán interpretados análogamente. Los ejemplos de "alquilo de Cl a 3 sustituido por uno o más átomos de F" incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2, 2, 2-trifluoroetilo, 1, 1-difluoroetilo, pentafluoroetilo y 3, 3, 3-trifluoropropilo . A menos que se indique de otra forma, el término "alcoxi de Cl a 6" referido en la presente denota un sustituyente oxígeno unido a un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de tales grupos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, i-butoxi y s-butoxi. Los términos "alcoxi de Cl a 3" y "alcoxi de Cl a 4" serán interpretados análogamente. Los ejemplos de "alcoxi de Cl a 3 sustituido por uno o más átomos de F" incluyen fluorometoxi, trifluorometoxi, 2, 2, 2-trifluoroetoxi y 3,3,3-trifluoropropoxi . A menos que se indique de otra forma, el término "alcanoilo de C2 a 6" referido en la presente denota un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 5 átomos - de carbono unidos a la molécula vía un grupo carbonilo. Los ejemplos de tales grupos incluyen acetilo, propionilo y pivaloilo. A menos que se indique de otra forma, el término "halógeno" referido en la presente denota fluoro, cloro, bromo y yodo. Los ejemplos de un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros que contiene 1 .a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N incluyen furano, tiofeno, pirrol, oxazol, 1, 2, -oxadiazol, 1, 3, 4-oxadiazol, isoxazol, imidazol, pirazol, tiazol, triazol, tiadiazol, piridina, pirimidina, pirazina y tetrazol. Los ejemplos de un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N incluyen furano, tiofeno, pirrol, oxazol, 1,2,4-oxadiazol, 1, 3, -oxadiazol, isoxazol, imidazol, pirazol, tiazol, triazol, tiadiazol, piridina, pirimidina y pirazina. A menos que se indique de otra forma, el término "cicloalquilo de C3 a 6 saturado o -parcialmente insaturado" referido en la presente denota un anillo carbociclico no aromático de 3 a € miembros que incorpora opcionalmente uno o más enlaces dobles. Los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo y ciclohexenilo . El término "anillo cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado de cinco o seis miembros" será interpretado análogamente. A menos que se indique de otra forma, el término "anillo heterociclico de C4 a 7 saturado o parcialmente insaturado que contiene uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de O, S(0)p y NR±J y que opcionalmente incorpora adicionalmente un grupo carbonilo" referido en la presente denota un anillo heterociclico no aromático de 4 a 7 miembros que incorpora opcionalmente uno o más enlaces dobles y que incorpora opcionalmente un -grupo carbonilo. Los ejemplos incluyen tetrahidrofurano, 1,1-dióxido de tiolano, tetrahidropirano, 4-oxo-4H-pirano, pirrolidina, pirrolina, imidazolidina, dihidro-oxazol, dihidropirazol, 1, 3-dioxolano, piperidina, piperazina, morfolina, perhidroazepina, pirrolidona y piperidona. Los términos "anillo heterociclico saturado o parcialmente insaturado de cinco o seis miembros que contiene un heteroátomo seleccionado de 0, S y NR13" será interpretados análogamente . Los ejemplos de un "anillo azaciclico de 5 a 7 miembros que incorpora opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de 0, S y NR16" incluyen pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina y piperazina. En la definición de L, "-alquilo de Cl a 6; el alquilo incorpora opcionalmente un heteroátomo seleccionado de 0, S y NR16" comprende un arreglo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono en los cuales cualquiera de los dos átomos de carbono 'son opcionalmente separados por 0, S o NR16. La definición por consi-guiente incluye, por ejemplo, metileno, etileno, propileno, hexametileno, etiletileno, -CH2CH20-CH2-, -CH2CH2O-CH2-CH2- , -CH2CH2S- y -CH2CH2NR16- . Los ejemplos de sistemas de anillo biciclico en los cuales los dos anillos son ya sea fusionados conjuntamente, o son unidos directamente conjuntamente o son separados por un grupo enlazante seleccionado de 0, S(0)q o CH2 incluyen bifenilo, tienilfenilo, pirazolilfenilo, fenoxifenilo, fenilciclopropiló, naftilo, indanilo, quinolilo, tetrahidroquinolilo, benzofuranilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, benzofuranilo, benzotienilo, indazolilo, bencimidazolilo, benztiazolilo, purinilo, isoquinolilo, cromanilo, indenilo, quinazolilo, quinoxalilo, cromanilo, isocromanilo, 3H-indolilo, IH-indazolilo, quinuclidilo, tetrahidronaftilo, dihidrobenzofuranilo, morfolin-4-ilfenilo, 1, 3-benzodioxolilo, 1, l-dióxido-2, 3-dihidro-l-benzotienilo, 2, 3-dihidro-l, -benzodioxinilo, 1, 3-benzodioxinilo y 3,4-dihidro-isocromenilc . En una modalidad, Y en la fórmula (I) representa CR3. En otra modalidad, Y representa N. En una modalidad, R1 en la fórmula (I) representa alquilo de Cl a 6. En otra modalidad, R representa C¾. En una modalidad R2 en la fórmula (I) representa fenilo opcionalmente sustituido. En otra modalidad, R2 en la fórmula (I) representa un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros opcionalmente sustituido que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente -de 0, S y N. En otra modalidad, R2 en la fórmula (I) representa un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros opcionalmente sustituido que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de 0, S y N. En otra modalidad, R2 en la fórmula (I) representa un anillo heteroaromático de cinco miembros opcionalmente sustituido que contiene 2 6 3 heteroátomos seleccionados independientemente de 0, S y N. En otra modalidad, R2 en la fórmula (I) representa furano, piridina, pirimidina, pirrol, tiofeno, tiazolo, isoxazol, oxadiazol o tiadiazol opcionalmente sustituido. En otra modalidad, R2 en la fórmula (I) representa isoxazol opcionalmente sustituido. En una modalidad, RJ en la fórmula (I) representa H. En una modalidad, G1 en la fórmula (I) representa fenilo o piridilo. En otra modalidad, G1 en la fórmula (I) representa fenilo . En una modalidad, R5 en la fórmula (I) representa halógeno, alquilo de Cl a 6, CN o alquilo de Cl a 3 sustituido por uno o más átomos de F. En otra modalidad, R5 en la fórmula (I) representa Cl, CH3, CN o CF3. En una modalidad, n representa el número entero 1. En otra modalidad, G1 en la fórmula (I) representa fenilo, R5 representa CF3 y n representa el número entero 1. En una modalidad, R4 representa H. En una modalidad, L representa alquilo de Cl a 6. En otra modalidad, L representa -CH2-. En otra modalidad, L representa NR29 y R2S representa H. En una modalidad, G2 representa un sistema de anillo monociclico opcionalmente sustituido seleccionado de: i) fenilo, ii) un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene uno a tres heteroátomos independientemente seleccionados de 0, S y N, iii) un cicloalquilo de C3 a 6 saturado o parcialmente insaturado, o iv) un anillo heterociclico de C4 a 7 saturado o parcialmente insaturado que contiene uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de 0, S(0)p y NR17 y opcionalmente incorpora adicionalmente ~nn grupo carbonilo. i9 En otra modalidad, G2 representa fenilo opcionalmente sustituido. En otra modalidad, G2 representa fenilo sustituido por OS02R38, S(0)sR25, S02NR26R27, NR18R1S (en donde al menos uno de R18 y R19 representa S(0)tR32 o S02NR33R34) o alquilo de Cl a 3 sustituido por S02R39. En otra modalidad, G2 representa fenilo sustituido por S(0)sR25 y R25 representa alquilo de Cl a 6 o cicloalquilo de C3 a 6 y s representa el número entero 2. En otra modalidad, G2 representa un sistema de anillo biciclico opcionalmente sustituido en el cual cada uno de los dos anillos es independientemente seleccionado de: i) fenilo, ii) un anillo heteroaromético de 5 ó 6 miembros que contiene uno a tres heteroátomos independientemente seleccionados de 0, S y N, iii) un cicloalquilo de C3 a 6 saturado o parcialmente insaturado, o iv) un anillo heterocíclico de C4 a 7 saturado o parcialmente insaturado que contiene uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de 0, S(0)p y NR17 y opcionalmente incorpora adicionalmente un grupo carbonilo; y los dos anillos son ya sea fusionados conjuntamente, o son unidos directamente con untamente o son separados por un grupo enlazante seleccionado de 0, S(0)q o CH2. 2? En una modalidad, Y en la fórmula (I) representa CR3 y R3 representa H; R1 representa alquilo de Cl a 6; R2 representa un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros opcionalmente sustituido que contiene 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de 0, S y N; G1 representa fenilo; R5 representa halógeno, alquilo de Cl a 6, CN o alquilo de Cl a 3 sustituido por uno o más átomos de F; R4 representa H; L representa alquilo de Cl a 6; y G2 representa un sistema de anillo monociclico opcionalmente sustituido seleccionado de: i) fenilo, ii) un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene uno a tres heteroátomos independientemente seleccionados de 0, S y N, iii) un cicloalquilo de C3 a 6 saturado o parcialmente insaturado, o iv) un anillo heterociclico de C4 a 7 saturado o parcialmente insaturado que contiene uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de O, S(0)p y NR17 y opcionalmente incorpora adicionalmente un grupo carbonilo. En una modalidad, Y en la fórmula (I) representa CR3 y RJ representa H; R1 representa alquilo de Cl a 6; R2 representa un anillo heteroaromático de cinco miembros opcionalmente sustituido que contiene 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de 0, S y N; G representa fenilo; R5 representa halógeno, alquilo de Cl a 6, CN o alquilo de Cl a 3 sustituido por uno o más átomos de F; R4 representa H; L representa alquilo de Cl a 6; y G2 representa fenilo sustituido por OS02R3e, S(0)sR25, S02NR26R27, NR18R19 (en donde al menos uno de R18 y R19 representa S(0)tR32 o S02NR33R34) o alquilo de Cl a 3 sustituido por S02R39. En una modalidad, Y en la fórmula (I) representa CRJ y R3 representa H; R1 representa metilo; R2 representa un anillo heteroaromático de cinco miembros opcionalmenfce sustituido que contiene 2 ó 3 heteroát-omos independientemente seleccionados de O, S y N; G1 representa fenilo; R5 representa Cl, CH3, CN o CF3; R4 representa H; L representa alquilo de Cl a 6; y G2 representa fenilo sustituido por OS02R38, S(0)sR2S, S02NR26R27, NR18R19 (en donde al menos uno de R1B y Ri9 representa S(0)tR32 o S02NR33R34) o alquilo de Cl a 3 sustituido por S02R39. En una modalidad, Y en la fórmula (I) representa CRJ y R3 representa H; R1 representa metilo; R2 representa un anillo isoxazol opcionalmente sustituido; G1 representa fenilo; R5 representa Cl, CH3, CN o CF3; R4 representa H; L representa alqui-lo de Cl a 3; y G2 representa fenilo sustituido por 0S02R38, S(0)sR25, S02NR26R27, NR18R19 (en donde al menos uno de R18 y R19 representa S(0)tR32 o S02NR33R34) o alquilo de Cl a 3 sustituido por S02R39. En una modalidad, Y en la fórmula (I) representa CR3 y R3 representa H; R1 representa metilo; R2 representa un anillo heteroaromático de cinco miembros opcionalmente sustituido que contiene 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N; G1 representa fenilo; R5 representa Cl, CH3, CN o CF3; R4 representa H; L representa alquilo de Cl a 6; y G2 representa fenilo sustituido por S(0)sR25 y R25 representa alquilo de Cl a 6 o cicloalquilo de C3 a 6 y s representa el número entero 2. En una modalidad, Y en la fórmula (I) representa CR3 y R3 representa H; R1 representa metilo; R2 representa un anillo isoxazol opcionalmente sustituido; G1 representa fenilo; R5 representa Cl, CH3/ CN o CF3; R4 representa H; L representa alquilo de Cl a 3; y G2 representa fenilo sustituido por S(0)sR25 y R25 representa alquilo de Cl a 6 o cicloalquilo de C3 a 6 y s representa el número entero 2. En una modalidad, Y en la fórmula (I) representa CR3 o N; R1 representa H o alquilo de Cl a €; R2 representa fenilo o un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N; el anillo aromático es opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, halóqeno, alquilo de Cl a 6, alcoxi de Cl a 6, NCOR50, COOR51, COR52, CONR53R54 y NR47R48; el alquilo -es opcionalmente sustituido adicionalmente por OH, CN o C02R49; R47 y 48 independientemente representan H, alquilo de Cl a 6 o alcanoilo de C2 a 6; R3 representa H o F; G1 representa fenilo o un anillo heteroaromático de cinco o sei-s miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N; R5 representa H, halógeno, alquilo de Cl a 6, CN, alcoxi de Cl a 6, N02, NR14R15, alquilo de Cl a 3 -sustituido por uno o más átomos de F o alcoxi de Cl a 3 sustituido por uno o más átomos de F; R14 y R15 independientemente representan H o alquilo de Cl a 3; el alquilo es opcionalmente -sustituido adicionalmente por uno o más átomos de F; n representa un número entero 1, 2 ó 3 y cuando n representa 2 ó 3, cada grupo R5 se selecciona independientemente; R4 ' representa H o alquilo de Cl a 6; el alquilo es opcionalmente sustituido adicionalmente por OH o alcoxi de Cl a 6; o R4 y L se unen conjuntamente de modo que el grupo -NRL representa un anillo azaciclico de 5 a 7 miembros que incorpora opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de 0, S y NR15; L representa un enlace, O, NR29 o alquilo de Cl a 6; el alquilo incorpora opcionalmente un heteroátomo seleccionado de 0, S y NR16; y el alquilo es opcionalmente sustituido adicionalmente por OH o OMe; G2 -representa un sistema de anillo monociclico seleccionado de: i) fenilo o fenoxi, ii) un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene uno a tres heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N, iii) un cicloalquilo de C3 a 6 saturado o parcialmente insaturado, o iv) un anillo heterociclico de C4 a 7 saturado o parcialmente insaturado que contiene uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de 0, S(0)p y NR17 y opcionalmente incorpora adicionalmente -un grupo carbonilo; o G2 representa un sistema de anillo biciclico en el cual cada uno de los anillos es independientemente seleccionado de : i) fenilo, ii) un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene uno a tres heteroátomos independientemente seleccionados de 0, S y N, iii) un cicloalquilo de C3 a 6 saturado o parcialmente insaturado, o iv) un anillo heterociclico de C4 a 7 saturado o parcialmente insaturado que conti-ene uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de 0, S(0)p y NR17 y opcionalmente incorpora adicionalmente un grupo carbonilo; y los dos anillos son ya sea fusionados conjuntamente, o son unidos directamente conjuntamente o son separados por un grupo enlazante seleccionado de 0, S(0)q o CH2; el sistema de anillo monocíclico o biciclico es opcionalmente sustituido adicionalmente por uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de CN, OH, alquilo de Cl a 6, alcoxi de Cl a 6, halógeno, NR18R19, N02, OS02R38, C02R20, C(=NH)NH2, C(0)NR2iR22, C(S)NR23R24, SC(=NH) H2, NR31C (=NH) NH2, S(0)sR25/ S02NR2SR27, alcoxi de Cl a 3 sustituido por uno o más átomos de F y alquilo de Cl a 3 sustituido por S02R3S o por uno o más átomos de F; o cuando L no representa un enlace, -G¿ también puede representar H; p, q, s y t independientemente representan un número entero 0, 1 ó 2; R18 y R19 independientemente representan H, alquilo de Cl a 6, foradlo, alcanoilo de C2 a 6, S(0)tR32 o S02NR33R34; el grupo alquilo es opcionalmente sustituido adicionalmente por halógeno, CN, alcoxi de Cl a 4 o CONR1R42; R25 representa H, alquilo de Cl a 6 o cicloalquilo de C3 a 6; el grupo alquilo es opcionalmente sustituido adicionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, CONR35R36, C02R37, OCOR40, cicloalquilo de C3 a 6, un anillo heterociclico de C4 a 7 saturado que contiene uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de O, S(0)p y NR43 y fenilo o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene uno a tres heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N; el anillo aromático es opcionalmente sustituido adicionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, CN, alquilo de Cl a 4, alcoxi de Cl a 4, OH, CONR44R45, C02R46, S(0)sR55 y NHCOC¾; R32 representa H, alquilo de Cl a 6 o cicloalquilo de C3 a -6; y R16, R17, R20, R21, R22, R23, R24, R26/ R27, R29, R31, R33, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42/ R43, R44, R45, R46/ R9 R5°, R5 R52, R53, R54 y RSS independientemente representan H o alquilo de Cl a 6. En otro aspecto, la invención especifica-mente proporciona cualquier compuesto como se describe en los ejemplos en la presente, o la base libre del mismo o una -sal del mismo farmacéuticamente aceptable. Los compuestos particulares incluyen: 6-metil-N- [4- (metilsulfonil) encil] -2-oxo-5-fenil-1- [3- ('trifluorometil) fenil] -1 , 2-dihidr-opiridin-3-carboxamida; 5- [4- (hidroximetil) fenil] -6-metil-N- [4-¦ (metilsulfonil)bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2- dihidropiridin-3-carboxamida; 4-metansulfonil-bencilamida del ácido 5-furan-3-il--6-metil-2- oxo-1- (3-trifluorometilfenil) -l,2-dihidro-piridin-3- carboxilico; 6*-metoxi-2-metil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -6-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 6-dihidro-3, 3 ' -bipiridin-5- carboxamida 5- (2-metoxipirimidin-5-il ) -6-metil-N- [4- (metilsulfonil) encil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2- dihidropiridin-3-carboxamida; 5- [4- (acetilamino) fenil] -6-metil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida; 4-metansulfonil-bencilamida del ácido 6-metil-2-oxo-5- (1H pirrol-3-il) -1- (3-trifluorometilfenil) -1, 2-dihidro-piridin-3-carboxilico; 4-metansulfonil-bencilamida del ácido 5-furan-2-il-6-metil-2 oxo-1- (3-trifluorometilfenil) -1, 2-di idro-piridin-3-carboxilico; 4-metansulfonil-bencilamida del ácido 6-metil-2-oxo-5-tiofen 3-il-l- (3-trifluorometilfenil) -1, 2-dihidro-piridin-3-carboxilico; 4-metansulfonil-bencilamida del ácido 6-metil-2-oxo-5-tiofen 2-il-l- (3-trifluorometilfenil) -1, 2-di idr.o-piridin-3-carboxilico; 4-metansulfonil-bencilamida del ácido 5- (3, 5-dimetil-isoxazol-4-il) -6-metil-2-oxo-l- (3-trifluorometilfenil) -1,2-dihidro-piridin-3-carboxilico; 4-metansulfonil-bencilamida del ácido 5- (2, 4-dimetoxi-pirimidin-5-il) -6-metil-2-oxo-l- (3-trifluorometilfenil) -1, 2-dihidro-piridin-3-carboxílico; 4-metansulfonil-bencilamida del ácido 5- (2, 4-dioxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-pirímidin-5-il) -6-metil-2-oxo-l- (3-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-piridin-3-carboxilico; 4-metansulfonil-bencilamida del ácido -6-metil-5- (5-metil-[1,3, ]oxadiazol-2-il) -2-oxo-l- (3-trifluorometilfenil) -1,2-dihidro-piridin-3-carboxílico; 4-metansulfonil-bencilamida del ácido .6-metil-2-oxo-5- (5 propil- [1, 3, 4]oxadiazol-2-il) -1- (3-trifluorometilfenil) -1,2-di idro-piridin-3-carboxílico; éster etílico del ácido {5- [5- (4-metansulfonil bencilcarbamoil) -2-metil-6-oxo-l- (3-trifluorometil-fenil) - 1, 6-dihidro-piridin-3-il]- [1, 3, 4] oxadiazol-2-il]-acético; 4-metansulfonil-bencilamida del ácido 5- (5-cianometil [1,3, 4]oxadiazol-2-il) -6-metil-2-oxo-l- (3-trifluorometilfenil) -1, 2-dihidro-piridin-3-carboxílico; 4-metansulfonil-bencilamida del ácido 5- (5-amino [1,3,4] oxadiazol-2-il) -6-metil-2-oxo-l- (3-trifluorometilfenil) -1, 2-dihidro-piridin-3-car-boxílico; 4-metansulfonil-bencilamida " del ácido 5- (5-amino-[1, 3, 4] tiadiazol-2-il) -6-metil-2-oxo-l- (3-trifluorometilfenil) -1, 2-dihidro-piridin-3-carboxílico; 4-metansulfonil-bencilamida del ácido 5- (5-etilamino- [1, 3, 4] oxadiazol-2-il) -6-metil-2-oxo-l- (3-trifluorometilfenil) -1, 2-dihidro-piridin-3-carboxílico; 4-metansulfonil-bencilamida del ácido 5- (5-N, N-dimetilamino- [1,3, 4] oxadiazol-2-il) -6-metil-2-oxo-l- (3-trifluorometilfenil) -1, 2-di idro-piridin-3-carboxílico; 6-metil-N- [4- (metilsulfonil)bencil] -2-oxo-5-pirazin-2-il-l-[3- (trifluoro-metil) fenil] -1, 2-di idropiridin-3-carboxamida; 4-metansulfonil-bencilamida del ácido '6-metil-5-oxazol-2-il-2-oxo-l- (3-trifluorometilfenil)-l,2-dihidro-piri<iin-3-carboxilico; 4-metansulfonil-bencilamida del ácido 6-metil-5- (1-metil-lH-imidazol-2-il) -2-oxo-l- (3-trifluorometilfenil) -1 , 2-dihidro-piridin-3-carboxilico; 4-metansulfonil-bencilamida del ácido 6-metil-2-oxo-5- (1?-pirazol-4-il) -1- (3-trifluorometilfenil ) -1, 2-dihidro-piridin- 3-carboxilico; 6-irtetil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-5-pirimidin-2-il-l- [3- (trifluoro-metil) fenil]-l, 2-dihidropiridin-3-carboxamida 4-metansulfonil-bencilamida del ácido 6-metil-5- (2-metil-2H~ pirazol-3-il) -2-oxo-l- (trifluorometilfenil) -1, 2-dihidro-piridin-3-carboxilico 6-metil-5- (3-metilisoxazol-4-il) -N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil-1 2-dihidropiridin-3-carbo amida; 4-metansulfonil-bencilamida del ácido 6-metil-5- (3-metil-[1,2,4] oxadiazol-5-il) -2-oxo-l- (3-trifluorometilfenil) -1, 2-dihidro-piridin-3-carboxilico; 6-metil-5- (3-metilisoxazol-5-il) -N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida; 5- (3, 5-dimetilisoxazol-4-.il) -N- [4- (isopropilsulfonil) bencil] - 6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-di idropiridin-3-carboxamida; 3? 5- (3,5-dimetilisoxazol-4-il) -N-[4- (etilsulfonil)bencil]-6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil ) fenil] -l,-2-di dropiridin-3-carboxamida; N- [4- (ciclopropilsulfonil ) bencil ] -5- (3, 5-dimetilisoxazol-4-il) -6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1,2-dihidropiridin-3-carboxamida; 1- (3-cianofenil)~5- (3, 5-dimetilisoxazol-4-il ) -6-metil-N- [4- (metilsulfonil)bencil] -2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3-carboxamida; 4-metansulfonil-bencilamida -del ácido 1- (3-clorofenil) -5 (3, 5-dimetil-isoxazol-4-il) -6-metil-2-oxo-l, 2-di idro-piridin-3-carboxllico; 4-metansulfonil-bencilamida del ácido 5- (3, 5-dimetil isoxazol-4-il) -6-metil-2-oxo-l-m-tolil-l, 2-dihidro-piridin-3-carboxilico; 4-metansulfonil-bencilamida del ácido 5- (5-isopropil [1,3,4] oxadiazol-2-il) -6-metil-2-oxo-l- (3-trifluorometilfenil) -1, 2-dihidro-piridin~3-carboxilico; 4-metansulfonil-bencilamida del ácido 6-metil-5 [1,3, 4] oxadiazol-2-il) -2-oxo-l- (3-trifluorometilfenil) -1,2-di idro-piridin-3-carboxilico; 4-metansulfonil-bencilamida del ácido 5- (5-hidroxi-[1, 3, 4]oxadiazol-2-il) -6-metil-2-oxo-l- (3-trifluorometilfenil) -1, 2-dihidro-piridin-3-carboxilico; 4-metilsulfonil-bencilamida del ácido 6-metil-5- (5-metil-4H- [1,2, 4] triazol-3-il)-2-oxo-l- (3-trifluorometilfenil) -1, 2-dihidro-piridin-3-carboxí1ico; 4-metansulfonil-bencilamida del ácido 5- (4, 5-dimetil-4H~ [1,2, 4] triazol-3-il)-6-metil-2-oxo-l- (3-trifluorometilfenil) -1 , 2-dihidro-piridin-3-carboxilico; 4-metansulfonil-bencilamida del ácido 5- (5-metoximetil- [1, 3, ] oxadiazol-2-il) -6-metil-2-oxo-l- (3-trifluorometilfenil) -1, 2-dihidro-piridin-3-carboxiIico; N- [4- (isopropilsulfonil)bencil] -6-metil-5- (5-metil-l, 3, 4-oxadiazol-2-il) -2-oxo-l- [3- (trifl orometil) fenil] -1,2-dihidropiridin-3-carboxamida; N- [4- (etilsulfonil)bencil]-6-metil-5- (5-metil-l, 3, 4-oxadiazol-2-il) -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxairdda; N- [4- (ciclopropilsulfonil) bencil] -6-metil-5- (5-metil-l, 3, -oxadiazol-2-il) -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida; 4- (propan-2-sulfonil) -bencilamida del ácido 6-metil-5-[1,3, ] oxadiazol-2-il-2-oxo-l- (3-trifluorometilfenil) -1, 2-dihidro-piridin-3-carboxilico; 4-ciclopropansulfonil-bencilamida del ácido 6-metil-5-[1,3, ] oxadiazol-2-il-2-oxo-l- (3-trifluorometilfenil) -1,2-dihidro-piridin-3-carboxilico; 6-metil-5- (2-metil-l, 3-oxazol-4-il) -N- [4-(metilsulfonil)bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida; 6-metil-N- [4- (metilsulfonil) beneil] -5- (1, 3-oxazol-4-il) -2-oxo-1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida; 4-metansulfonil-bencilamida del ácido 5- (2-amino-tiazol-4 il) -6-metil-2-oxo-l- (3-trifluorometilfenil) -1, 2-dihidro-piridin-3-carboxilico; 5- (2, 5-dimetil-l, 3-oxazol-4-il) -6-metil-N-[4- (metilsulfonil)bencil]-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil]-l,2-dihidropiridin-3-carboxamida; 6-metil-5- (5-metil-l, 3-oxazol-4-il) -N- [4- (metilsulfonil)bencil]-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil]-l, 2-dihidropiridin-3-carboxamida; 4-metansulfonil-bencilamida del ácido 5- (2-amino-5-metil tiazol-4-il) -6-metil-2-oxo-l- (3-trifluorometilfenil ) -1,2-di idro-piridin-3-carboxilico; 4-metansulfonil-bencilamida del ácido 5- (2-hidroximetil-5-metil-tiazol-4-il) -6-metil-2-oxo-l- (3-trifluorometilfenil) -1 , 2-dihidro-piridin-3-carboxilico; 4-metansulfonil-bencilamida del ácido 6-metil-5- (5-metil-[1,2, 4] oxadiazol-3-il) -2-oxo-l- (3-trifluorometilfenil) -1, 2-dihidro-piridin-3-carboxiiico; 4-metansulfonil-bencilamida del ácido 6-metil-5- [1,2, 4] oxadiazol-3-il-2-oxo-l- (3-trifluorometilfenil) -1, 2-dihidro-piridin-3-carboxílico; 4-metansulfonil-bencilamida del ácido '6-metil-2-oxo-5- (1H-tetrazol-5-il) -1- (3-trifluorometilfenil) -1, 2-dihidro-piridin- 3-carboxilico; 4-metansulfonil-bencilamida del ácido 6-metil-5- (4-metil-oxazol-2-il) -2-oxo-I- (3-trifluorometilfenil) -1, 2-di idro-piridin-3-carboxilico; 4-metansulfonil-bencilamida del ácido 5- (4, 5-dimetil-oxazol-2-il) -6-metil-2-oxo-l- (3-trifluorometilfenil) -1, 2-dihidro-piridin-3-carboxilico ; N- (ciclohexilmetil) -6-metil-2-oxo-5-fenil-1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida 6-metil-N- (2-morfolin-4-iletil) -2-oxo-5-fenil-1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida; 6-metil-2-oxo-5-fenil-N-lH-l, 2, 4-triazol-3-il-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida; N- [2- (lH-indol-3-il) etil]-6-metil-2-oxo-5-fenil-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin~3-carboxaraida; 6-metil-2-oxo-5-fenil-N- (1-feniletil) -1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida; 6-metil-2-oxo-5-fenil-N- (2-feniletil) -1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida; 6-metil-2-oxo-5-fenil-N- [ (2 ) -2-fenilciclopropil] -1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida; N- (2, 3-dihidro-lH-inden-2-il) -6-metil-2-oxo-5-fenil-1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida; N- [ (l-etilpirrolidin-2-il)metil] -6-metil-2-oxo-5-fenil-l- [3- (trifluorometil) -fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida; 6-metil-N- (1-naftilmetil) -2-oxo-5-fenil-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida; N- (l,3-benzodioxol-5-ilmetil) -6-metil-2-oxo-5-fenil-l- [3- , (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida; N- (2-cloro-4-fluorobencil) -6-metil-2-oxo-5-fenil-l- [3- (trifluorometil) fenil] ~1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida; 6-metil-2-oxo-5-fenil-N- (2-tienilmetil) -1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida; N- (2-ciclohex-l-en-l-iletil) -6-metil-2-oxo-5-fenil-1- [3- (trifluorometil) fenil]-l, 2-dihidropiridin-3-carboxamida; 6-metil-2-oxo-N- (4-fenoxibencil) -5-fenil-1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3~carboxamida; N-[ (2,5-dimetil-3-frxril)metil]-6-metil-2-oxo-5-fenil-l-[3- (trifluorometil) -fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida; N-{2- [4- (aminosulfonil) fenil] etil }-6-metil-2-oxo-5-fenil-1- [3- (trifluorometil) -feriil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida; 6-metil-2-oxo-5-fenil-N- [4- (IH-pirazol-l-il) bencil] -1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida; 6-metil-2-oxo-N-fenoxi-5-fenil-1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidro-piridin-3-carboxamida; N- [ (6-fluoro-4H-l, 3-benzodioxin-8-il)metil] -6-metil-2-oxo-5-fenil-1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida; 6-metil-2-oxo-5-fenil-N- [2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil] -1- [3- (trifluorometil) -fenil] -1 , 12-dihidropiridin-3-carboxamida; 6-metil-2-oxo-5-fenil-N- [3- (lH-pirazol-l-il)propil] -1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida; 6-metil-N- [ (l-metil-lH-pirazol-4-il) metil ] -2-oxo-5-fenil-1- [3- (trifluorometil) -fenil] -1 , 2-dihidropiridin-3-carboxami-da; 6-metil-2-oxo-5-fenil-N- [ (l-fenil-lH-pirazol-4-il)metil] -1- [3- (trifluorometil) -fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida; N- [ (5-metoxi-4-oxo-4H-piran-2-il)metil] -6-metil-2-oxo-5-fenil-1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida; N- (3-azepan-l-ilpropil) -6-metil-2-oxo-5-fenil-1- [3- (trifluorometil ) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxami-da; N- (4-cianobencil) -6-metil-2-oxo-5-fenil-1- [3- (trifluorometil ) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida; 6-metil-2-oxo-N- [3- (5-oxo-4, 5-dihidro-lH-pirazol-4-il)propil]-5-fenil-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1,2-di idropiridin-3-carboxamida; (3-metil-isoxa2ol-5-ilmetil) -amida del "ácido 6-metil-5- (2-metil-2H-pirazol-3-il) -2-oxo-l- (3-trifluorometilfenil) -1, 2-di idro-piridin-3-carboxilico; (5-metansulfonilmetil- [1, 2, 4] oxadiazol-3-ilmetil) -amida del ácido 6-metil-5- (2-metil-2H-pirazol-3-il) -2-oxo-l- (3-trifluorometilfenil) -1, 2-dihidro-piridin-3-carboxílico; ( [1, 2, 4] oxadiazol-3-ilmetil) -amida del ácido 6-metil-5- (2- 3£ metil-2H-pirazol-3-il) -2-oxo-l- (3-trifluorometilfenil) -1,2-dihidro-piridin-3-carboxílico; 6-metil-5- (l-metil-lH-pirazol-5-il) -N- { [5- (metilsulfonil)piridin-2-il]metil}-2-oxo-l- [3-¦ (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida; 5- (3, 5-dimetilisoxazol-4-il) -6-metil-N-{ [5- (metilsulfonil)piridin-2-il]metil}-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida; y sales de los mismos aceptables. La presente invención incluye compuestos de la fórmula (I) en la forma de sales, en particular sales de adición de ácido. Las sales adecuadas incluyen aquellas formadas tanto con ácidos orgánicos -como inorgánicos. TaLes sales de adición de ácido normalmente serán farmacéuticamente aceptables aunque sales de ácido no farmacéuticamente aceptables pueden ser de utilidad -en la preparación y purificación del compuesto en cuestión. Por consiguiente, las sales preferidas incluyen aquellas formadas de ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, cítrico, tartárico, láctico, pirúvico, · acético, succínico, fumárico, maleico, metansulfónico y bencensulfónico . En un aspecto adicional la invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) el cual comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II) <H) en donde R1, R4, R5, Y, G1, G2, L y n son como se definieron en la fórmula (I) y Hal representa un átomo de halógeno, preferiblemente bromo o yodo; con un núcleofilo R2-M en donde R2 es como se definió en la fórmula (I) y M representa un grupo ácido órgano borónico u órgano-estaño; o b) cuando R2 representa un anillo 1, 3, 4-oxadiazol-2-ilo o 1, 3, 4-tiadiazol-2-ilo, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (III) <iii) en donde R1, R4, Rs, Y, G1, Gz, L y n son como se definieron en la fórmula (I), Z representa 0 o S y X representa alquilo de Cl a 6 o NR47R4S y R47 y R48 son como se definieron en la fórmula (I); con un agente de deshidratación adecuado tal como cloruro de fosforilo o polifosfato de trimetilsililo; o c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (XV) (XV) en donde R1, R2, R5, n, G1 y Y son como se definieron en la fórmula (I) y L1 representa un grupo saliente, con un compuesto de la fórmula (IX) o una sal del mismo (IX) en donde R4, G2 y L son como se definieron en la fórmula (I) ; y donde se desee o sea necesario convertir -el compuesto resultante de la fórmula (I) , u otra sal del mismo, en una sal del mismo farmacéuticamente aceptable; o convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I) ; y donde se desee convertir el compuesto resultante de la" fórmula (I) en un isómero óptico del mismo. En el proceso (a) , la reacción se realiza a una temperatura adecuada, generalmente entre 50°C y 150°C, en un solvente adecuado tal como tolueno en la presencia de un catalizador de metal de transición tal como paladio.
Opcionalmente, la reacción se puede realizar en la presencia de una base tal como carbonato de potasio. En el proceso ib) , la reacción se realiza a una temperatura adecuada, generalmente entre 20°C y 10 °C en un solvente adecuado tal como diclorometano, si es necesario, usando un vial sellado. El hombre experto en la técnica apreciará fácilmente que los compuestos de la fórmula (I) en donde R2 representa un anillo heteroaromático de cinco miembros diferente de un anillo 1, 3, 4-oxadiazol-2-ilo o 1,3,4-tiadiazol-2-ilo también se pueden preparar por procesos en los cuales la etapa final es el cierre de anillo del anillo heteroaromático de cinco miembros. Los ejemplos específicos de tales procesos se describen en la sección de Ejemplos de esta especificación. Tales procesos forman otro aspecto de la presente invención. En el proceso (c) , la reacción se realiza a una temperatura adecuada, generalmente entre 0°C y el punto de ebullición del solvente, en un solvente adecuado tal como diclorometano. o N-metilpirrolidinona. El proceso es opcionalmente realizado en la presencia de una base y/o reactivo de acoplamiento tal como HATU, HOAT, HOBT o DIEA. Los grupos salientes adecuados L1 incluyen OH y halógeno. ""'"'"Los compuestos de la fórmula (III) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (IV) (IV) en donde R1, R4, R5, Y, G1, G2, L y n son como se definieron en la fórmula (I) ; con un compuesto de la fórmula general (V) (V) en donde X se define en la fórmula (III) . La reacción se puede realizar a una temperatura adecuada, generalmente entre 0°C y 50°C en un solvente adecuado tal como 1,4-dioxano. Los compuestos de la fórmula (IV) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (VI) : (VI) en donde R1, R% R5, Y, G1, G2, L y n son como se definieron en la fórmula (I) y R representa alquilo -de Cl a 6; con una base acuosa tal como hidróxido de sodio, seguido por tratamiento subsiguiente del producto con un agente de cloración tal -como .cloruro de tionilo. Este proceso -se puede realizar a una temperatura adecuada, generalmente entre 10°C y 50°C en un solvente adecuado tal como tetrahidrofura-no -o diclorometano . Los compuestos de la fórmula (VI) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (II) con monóxido de carbono en la presencia de un alcohol tal como metanol o etanol y en la presencia de un catalizador de metal de transición adecuado. El proceso se puede realizar a una temperatura adecuada, generalmente entre 50 °C y 150 °C -en un solvente adecuado tal como metanol o etanol en atmósfera de monóxido de carbono a presión elevada, generalmente entre 2 y 10 atmósferas. La reacción se realiza en la presencia de un catalizador de metal de transición tal como paladio. Los compuestos de la fórmula (II) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (VII) (VII) en donde R1, R4, R5, Y, G1, G2, L y n son como se definieron en la fórmula (I); con un agente de halogenación, tal como N-yodosuccinimida. Este proceso se realiza a una temperatura adecuada, generalmente entre 0°C y 50°C en un solvente adecuado tal como' acetonitrilo en la presencia de un ácido tal como ácido trifluorometansulfónico . Los compuestos de la fórmula (VII) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (VIII) (VIH) en donde R1, R5, Y, G1 y n son como se definieron en la fórmula (I) y L1 representa un grupo saliente, con una amina de la fórmula (IX) o una sal de la misma (IX) en donde R4, G2 y L son como se definieron en la fórmula (I) . El proceso se realiza a una temperatura adecuada, generalmente entre 0°C y el punto de ebullición del solvente, en un solvente adecuado tal como diclorometano o N-metilpirrolidinona. El proceso es opcionalmente realizado en la presencia de una base y/o un reactivo de acoplamiento tal como HATU, HOAT, HOBT o DIEA. Los grupos salientes adecuados L1 incluyen OH y halógeno. Los compuestos de la fórmula (VIII) en donde Y es CR3, L1 es OH y R3 es hidrógeno se pueden preparar por condensación de un compuesto de la fórmula (X) (X) en donde R1 es como se define -en la fórmula (I), con un compuesto de la fórmula (XI) (XI) en donde G1, R5 y n son como se definen en la fórmula (I) , en la presencia de una base adecuada, tal como metóxidó de sodio, en un solvente adecuado, tal como etanol, seguido por hidrólisis usando una base adecuada tal como hidróxido de sodio. En general, los compuestos de las fórmulas (X) y (XI) son ya sea conocidos o se pueden preparar usando métodos que serán fácilmente evidentes para el hombre experto en la técnica. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula (X) se pueden preparar de acuerdo con los métodos de S.M Brom ridge et al., Synthetic Communications, 1993, 23, 487-494. Y los compuestos de- la fórmula (XI) se pueden preparar de acuerdo con los métodos de Igor V. Ukrainets et al., Tetrahedron, 1994, 50, 10331-10338. Los compuestos de la fórmula (VIII) en -donde Y es CR3, L1 es OH y R1 es hidrógeno se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (XII) / NH2 (XII) en donde G1, R5 y n son como se definen en la fórmula (I), con un compuesto de la fórmula (XIII) (XIII) en donde R3 es como se define en la fórmula (I) , a una temperatura adecuada, tal como 160°C, seguido por ciclización promovida por base e hidrólisis ácida. Los compuestos de la fórmula (XIII) se pueden preparar de acuerdo con US 3,838,155. Los compuestos de la fórmula (VIII) en donde Y es CR3, L1 es OH, R1 es metilo y R3 es hidrógeno s-e pueden preparar condensando un compuesto de la fórmula (XIV) -(XIV) en donde G1, R5 y n son -como se definieron en la fórmula (I) , con 4-metoxi-3-buten-2-ona en la presencia de una base adecuada, tal como 1, 4-diazabiciclo [2.2.2] octano, a una temperatura adecuada -en un solvente adecuado tal como dietilenglicol monometil éter, seguido por hidrólisis ácida. Las sales de compuestos de la fórmula (I) se pueden formar haciendo reaccionar la base libre o una sal, enantiómero, tautómero o derivado protegido del mismo, con uno o más equivalentes- del ácido apropiado. La reacción se puede realizar en un solvente o medio en el cual la sal -es insóluble, o en un solvente -en el cual la sal es solubl-e seguido por remoción subsiguiente del solvente in vacuo o por secado por congelación. Los solventes adecuados incluyen, por ejemplo, agua, dioxano, etanol, 2-propanol, tetrahidrofurano o dietil éter, o mezclas de los mismos. La reacción puede ser un proceso metatético o se puede realizar en una resina de intercambio iónico. Los compuestos de la fórmula (I) y compuestos intermediarios a estos se pueden preparar como tal o en forma protegida. La protección y desprotección de grupos funcionales es, por ejemplo, descrita en 'Protective Groups in -Organlc Chemistry', editado por J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973), y 'Protective Groups in Organic Synthesis', 3a edición, T. W. Greene & P. G. M. Wuts,. Wiley-Interscience (1999) . Los compuestos de la invención e intermediarios se pueden aislar de sus mezclas de reacción, y si es necesario se purifican adicionalmente, usando técnicas estándar. Los compuestos de la fórmula (I) pueden existir en formas enantioméricas o diastereoisoméricas o mezclas de las mismas, todas las cuales se incluyen dentro del alcance de la invención. Los diversos isómeros ópticos se pueden aislar por separación de una mezcla racémica de los compuestos usando técnicas convencionales, por ejemplo, cristalización fraccional o CLAR. Alternativamente, los enantióme os individuales se pueden hacer por reacción de los materiales de partida ópticamente activos apropiados bajo condiciones de reacción que no originarán racemizació . Los compuestos intermediarios también pueden existir en formas enantioméricas y se pueden usar como enantiómeros, diastereómeros, racematos purificados o mezclas de los mismos. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para el uso como un medicamento . Los compuestos de la fórmula (I), y sus sales farmacéuticamente aceptables, son útiles debido a que poseen actividad farmacológica en anímales. Los compuestos de la fórmula (I) tienen actividad como preparaciones farmacéuticas, en particular como moduladores de -neutrofilo elastasa humana y serina proteasas homologas tales como proteinasa 3 y elastasa pancreática, y como tal se predice que son útiles en terapia. Los compuestos de la fórmula (I) son particularmente útiles como inhibidores de neutrófilo elastasa humana. Por consiguiente se pueden usar en el tratamiento o profilaxis de enfermedades y condiciones inflamatorias . Los ejemplos de estas condiciones son: síndrome de dificultad respiratoria en adultos (SDRA) , fibrosis cística, enfisema pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y lesión por reperfusión isquémica. Los compuestos de esta invención también pueden ser útiles en la modulación de irritantes biológicos endógenos y/o exógenos lo cual origina y/o propaga aterosclerosis, diabetes, infarto al miocardio; trastornos hepáticos incluyendo pero no limitados a cirrosis, lupus eritematoso sistémico, enfermedad inflamatoria de origen linfoide, incluyendo pero no limitado a linfocitos T, linfocitos B, timocitos; enfermedades autoinmunes, médula ósea; inflamación de las articulaciones (especialmente artritis reumatoide, osteoartritis y gota) ; inflamación del tracto gastro-infcestinal (especialmente enfermedad de intestino inflamatorio, colitis ulcerativa, pancreatitis y gastritis) ; inflamación de la piel (especialmente psoriasis, eczema, dermatitis); en invasión o metástasis de tumor; en enfermedad asociada con degradación no controlada de la matriz extracelular tal como osteoartritis; en enfermedad reabsorbedora de hueso (tal como osteoporosis y enfermedad de Paget) ; enfermedades asociadas con angiogénesis aberrante; la reconstrucción de colágeno mejorada asociada con diabetes, enfermedad periodontal (tal como gingivitis), ulceración corneal, ulceración de la piel, condiciones post-operativas (tal como anastomosis colónica) y curación de herida dermal; enfermedades desmieliniza tes de los sistemas nerviosos central y periférico (tal como esclerosis múltiple) ; afecciones relacionadas con la edad tal como demencia, enfermedades inflamatorias de orígenes cardiovasculares; enfermedades granuíornatosas ; enfermedades renales incluyendo •pero no limitado a nefritis y poliarteritis; cáncer, hipertensión pulmonar, venenos ingeridos, contactos con la piel, pinchazos, mordeduras; asma; rinitis; progresión de enfermedad de VIH; para minimizar los efectos de rechazo de órgano en transplante de órgano incluyendo pero no limitado a órganos humanos; y terapia de reemplazo por inhibidores de proteinasa. Por consiguiente, otro aspecto de la invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo f rmacéuticamente aceptable, en la manufactura de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de -enfermedades o condiciones en las cuales la inhibición de actividad -de neutrófilo elastasa es -benéfica; y un método de tratamiento, o reducción del riesgo de, enfermedades o condicione-s en las cuales la inhibición de actividad -de neutrófilo elastasa es benéfica el cual comprende administrar a una persona que sufre de o en riesgo de, la enfermedad o condición, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la manufactura de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de enfermedades o condiciones inflamatorias; y un método de tratamiento, o reducción del riesgo de, enfermedades o condiciones inflamatorias el cual comprende administrar a una persona que sufre de o en riesgo de, la enfermedad o condición, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. En particular, los compuestos de esta invención se pueden usar en el tratamiento de síndrome de deficiencia respiratoria en adultos (SDRA) , fibrosas cística, enfisema pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) , hipertensión pulmonar, asma, rinitis, lesión por reperfusión isquémica, artritis reumatoide, osteoartritis, cáncer, ateroesclerosis y lesión mucosal gástrica. Se espera que la profilaxis sea particularmente relevante para el tratamiento de personas quiénes han sufrido de un episodio previo de, o son de otra forma considerados que están en riesgo incrementado de, la enfermedad o condición en cuestión. Las personas en riesgo de desarrollar una enfermedad o condición particular generalmente incluyen aquellas que tienen una historia familiar de la enfermedad o condición, o aquellas quiénes han sido identificadas por prueba o detección genética por ser particularmente susceptibles a desarrollar la enfermedad o condición. Para las indicaciones terapéuticas mencionadas anteriormente, la dosis del compuesto a ser administrada dependerá del compuesto empleado, la enfermedad a ser tratada, el modo de administración, la edad, peso y sexo del paciente. Tales factores se pueden determinar por el médico tratante. Sin embargo, en general, los resultados satisfactorios se obtienen cuando los compuestos se administran a un humano a una dosificación diaria de entre 0.1 mg/kg a 100 mg/kg (medido como el ingrediente activo) . Los compuestos de la fórmula (I) se pueden usar solos, o en la forma de formulaciones farmacéuticas apropiadas que comprenden el compuesto de la invención en combinación con un diluyente, adyuvante o portador farmacéuticamente aceptable. Las composiciones particularmente preferidas son las -que no contienen .material capaz de originar una reacción adversa, por ejemplo, una reacción alérgica. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de formulaciones farmacéuticas adecuadas se describen en, por ejemplo, "Pharmaceuticals -The Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988. De acuerdo con la invención, se proporciona una formulación farmacéutica que comprende preferiblemente menos de 95% en peso y más preferiblemente menos de 50% en peso de un compuesto de la fórmula (I) en mezcla con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. También se proporciona un método de preparación de tales formulaciones farmacéuticas que comprende mezclar los ingredientes . Los compuestos se pueden administrar tópicamente, por ejemplo, a los pulmones y/o las vías respiratorias, en la forma de soluciones, suspensiones, aerosoles de HFA o formulaciones en polvo seco, por ejemplo, formulaciones en el dispositivo inhalador conocido como Turbuhaler®; o sistemáticamente, por ejemplo, por administración oral en la forma de tabletas, pildoras, cápsulas, jarabes, polvos o gránulos; o por administración parenteral, por ejemplo, en la forma, de soluciones o suspensiones parenterales estériles; o por administración rectal, por ejemplo, en la forma de supositorios. Las formulaciones en polvo seco y aerosoles de HFA presurizados de los compuestos de la invención se pueden administrar por inhalación oral o nasal. Para inhalación, el compuesto es deseablemente finamente dividido. El compuesto finamente dividido preferiblemente tiene un diámetro promedio de masa de menos de 10 um, y se puede suspender en una mezcla propulsora con la asistencia de un dispersante, tal como ácido graso de C8-C2o o sal del mismo, (por ejemplo, ácido oleico) , una sal biliar, un fosfolipido, un alquil sacárido, un tensioactivo perfluorado o polietoxilado, u otro dispersante farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de la invención también se pueden administrar por medio de un inhalador de polvo seco. El inhalador puede ser un inhalador de dosis única o múltiple, y puede ser un inhalador de polvo seco accionado por inhalación. Una posibilidad es mezclar el compuesto finamente dividido con una sustancia portadora, por ejemplo, un mono-, di- o polisacárido, un alcohol de azúcar, u otro poliol. Los portadores adecuados son azúcares, por ejemplo, lactosa, glucosa, rafinosa, melezitosa, lactitol, maltitol, trehalosa, sucrosa, manitol; y almidón. Alternativamente el compuesto finamente divi-dido se puede revestir por otra sustancia. La mezcla en polvo también s-e puede distribuir en cápsulas de gelatina dura, cada una conteniendo la dosis deseada del compuesto activo. Otra posibilidad es procesar el polvo finamente dividido en esferas las cuales se di-suelven durante el procedimiento de inhalación. Este polvo en esferas se puede rellenar en el recipiente de fármaco de un inhalador de dosis múltiples, por ejemplo, a-quel conocido como Turbuhaler® en el cual una unidad de dosificación mide la dosis deseada la cual luego es inhalada por el paciente. Con este sistema el compuesto activo, con o sin una sustancia portadora, -se suministra al paciente . Para administración oral el compuesto activo se puede mezclar con un adyuvante o un portador por ejemplo, lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol; un almidón, por ejemplo almidón de papa, almidón de maíz o amilopectina; un derivado de celulosa; un aglutinante, por ejemplo gelatina o polivinilpirrolidona; y/o un lubricante, por ejemplo, estearato de magnesio, estearato de calcio, polietilenglicol, una cera, parafina, y similares, y luego comprimir en tabletas. Si se requieren tabletas revestidas, los núcleos, preparados como se describió anteriormente, se pueden revestir con una solución de azúcar concentrada la cual puede contener, por ejemplo, -goma arábiga, gelatina, talco, dióxido de titanio, y similares. Alternativamente, la tableta se puede revestir con un polímero adecuado disuelto en un solvente orgánico fácilmente volátil. Para la preparación de cápsulas de gelatina suave, el compuesto se puede mezclar con, por ejemplo, un polietilenglicol o aceite vegetal. Las cápsulas de gelatina dura pueden contener granulos del compuesto usando ya sea los excipientes para tabletas mencionados anteriormente. Además las formulaciones liquidas o semisólidas del fármaco se pueden rellenar en cápsulas de gelatina dura. Las preparaciones liquidas para aplicación or l pueden estar en la forma de jarabes o suspensiones, por ejemplo, soluciones que contienen el compuesto, «1 resto es azúcar y una mezcla de etanol, agua, glicerol y propilenglicol . Opcionalmente tales preparaciones liquidas pueden contener agentes colorantes, agentes saborizantes, sacarina y/o carboximetilcelulosa como un agente espesante u otros excipientes conocidos por aquellos expertos en la técnica. Los compuestos de la invención también se pueden administrar en conjunto con otros compuestos usados para el tratamiento de las condiciones anteriores. Los siguientes ejemplos se proponen para ilustrar, pero en ninguna manera limitar el alcance de la invención.
Métodos Generales Los espectros de XR RMN y 13C RMN se registraron en un instrumento Varian Jnova de 400 MHz o un Varian Mercury-V de 300 MHz. Los picos centrales de cloroformo-d (d? 7.27 ppm), .dimetilsulfóxido-de; (d? 2.50 ppm), acetonitrilo-d3 (d? 1.95 ppm) o metanol-d4 (d? 3.31 ppm) se usaron como referenci-a-s internas. La cromatografía de columna se realizó usando gel de sílice (0.040-0.063 mm, Merck). A menos que se establezca de otra forma, los materiales de partida estuvieron comercialmente disponibles. Todos los solventes y reactivos comerciales fueron de grado laboratorio y se utilizaron como se recibieron.
Se utilizaron las siguientes abreviaciones: HBTU hexafluorofosfato de O- (Benzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio; HATU hexafluorofosfato de O- (7-Azabenzotriazol-l-il) - ?,?,?' ,?' -tetrametiluronio; HOBT 1-Hidroxibenzotriazol; HOAT l-Hidroxi-7-azabenzotriazol; DIEA N, N-Diisopropiletilamina; NMP l-N-Metil-2-pirrolidinona; DME 1,2-Dimetoxietano; THF Tetrahidrofurano; ATF Ácido trifluoroacético; 5.6 DMF ?,?-Dimetilformamida; DCM Diclorometano . El siguiente método se utilizó para ¦ análisis de CL/EM: Instrumento Agilent 1100; Columna Waters Symmetry 2.1 x 30 mm; IQPA de Masa; Velocidad de flujo 0.7 ml/min; Longitud de onda 254 nm; Solvente A: agua + ATF al 0.1%; Solvente B: acetonitrilo + ATF al 0.1%; Gradiente 15-95%/B 8 min, 95% B 1 min. La cromatografía analítica se realizó en una columna Ci8 Symmetry, 2.1 x 30 mm con tamaño de partícula de 3.5 um, con acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético al 0.1% como fase móvil en un gradiente de 5% a 95% de acetonitrilo durante 8 minutos a un flujo de 0.7 ml/min.
Ejemplo 1 6-metil-N- [4- (metilsulfonil)bencil] -2-oxo-5-fenil-1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida a) 3-OXQ-3-I [3- (trifluorometil) fenil] aminolpropanoato de etilo A una solución enfriada con hielo de 3- (trifluorometil) anilina (64.5 g, 0.40 mol) y tri-etilamina (60 mi) en acetona (700 mi) se adicionó por goteo 3-cloro-3-oxopropanoato de etilo (63.6 g, 0.42 mol) en acetona (50 mi). Después de la adición (.aproximadamente 30 minutos) se continuó la agitación a temperatura ambiente durante la noche. Los solventes se removieron y se adicionó agua (1200 mi) . El precipitado resultante se filtró, se lavó completamente dos veces con agua y luego se secó para producir el compuesto del titulo como -polvo amarillo (109 g, 99%) . ½ RMN (CDC13) : d 9.52 (1H, s) ; 7.87 (1H, s) ; 7.78 (1H, d) / 7.46 (1H, t); 7.39 (1H, d) ; 4.29 (2H, q) ; 3.50 (2H, s) ; 1.35 (3H, t) . IQPA-EM m/z: 276.1 [MH+] . b) Acido 6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxílico A una solución de 3-oxo-3-{[3- (trifluorometil) fenil] amino}propanoato de etilo (19.2 g, 70 mmol) y metóxido de sodio (7.6 g, 140 mmol) en EtOH (250 mi) se adicionó 4-metoxibut-3~en-2-ona (90%) (7.72 g, 77 mmol). Después de la adición, la mezcla de reacción se sometió a reflujo por 2 h y luego se enfrió. Se adicionó agua (50 mi) y NaOH 2M y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Los solventes orgánicos se removieron y la mezcla de reacción se extrajo (lavado) con EtOAc. Las fases acuosas se acidificaron con ácido clorhídrico a pH 3-4, un precipitado de color naranja apareció y se filtró, se lavó con agua y s-e secó. La recristalización dos veces a partir de heptano/EtOAc (4:1) produjo el compuesto del título (12 g, 58%) como un polvo blanco. X RMN (CDC13) : d 13.68 (1H, s) ; 8.54 (1H, d) ; 7.86 (1H, d) ; 7.79 (1H, t); 7.55 (1H, brs) ; 7.48 (1H, d) ; 6.58 (1H, d) ; 2.16 (3H, s) . IQPA-EM m/z: 298.1 [MH+] . c) 6-Metil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluoro meti ) fenil] -1, 2-diíiidropiridin-3-carboxamida Una mezcla de ácido 6-metil-2-oxo-l- [ 3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxílico (7.43 g, 25 mmol), HATU (10.5 g, 27.5 mmol), HOAT (3.75 g, 27.5 mmol) y DIEA (14.2 mi, 82.5 mmol) en NMP (65 mi) se hizo reaccionar por 1 h, entonces se adicionó clorhidrato de 4-metilsulfonilbencil amina (5.8 g, 26 mmol). Después de 1 h, la mezcla de reacción se vertió lentamente en agua con hielo agitada (1 L) . Se formó un polvo, y la mezcla acuosa se acidificó a pH 3 con ácido cítrico (0.5 M), y se continuó la agitación por 1 h. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó en vacío durante la noche. La recristalización a partir de EtOAc produjo 8.1 g (70%). 2H RMN (CDCI3) : d 10.00 (1H, brt) ; 8.60 (1H, d) ; 7.88 (2H, d) / 7.83 (1H, d) ; 7.76 (1H, t) / 7.53 (3H, m) ; 7.46 (1H, d) ; 6.49 (1H, d) ; 4.68 (2H, m) / 3.03 (3H, s) ; 2.10 (3H, s) . IQPA-EM m/z: 465.1 [MH+] . d) 5-Yodo-6-metil-JJ- [4- (metiisulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida ? una solución de .6-metil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1,2-dihidropiridin-3-carboxamida (200 mg, 0.43 mmol) en MeCN (1.5 mi) a temperatura ambiente y bajo argón se adicionó ácido trifluorometansulfónico (1 mi) seguido por N-yodosuceinimida (97 mg, 0.43 mmol) . Después de 45 minutos, la mezcla -de reacción se diluyó con DCM, se lavó con NaHC03 acuoso, con NaS20 acuoso y agua, se s-ecó (Na2S04) , y se evaporó para producir el compuesto del titulo (200 mg) . ¾ RMN (CDC13) : d 9.85 (1H, brt) ; 8.90 (1H, d) ; 7.88 (2H, d) ; 7.76 (2H, m) ; 7.50 (2H, d) ; 7.48 (G?, s) ; 7.40 (1H, d) ; 4.65 (2H, m) ; 3.03 (3H, s) ; 2.32 (3H, s) . IQPA-EM m/z: 591.0 [MH+] . ej 6-metil-N- [4- (metiisulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida Una mezcla de ácido fenilborónico (25 mg, 0.20 mmol), 1, 1 'bis (difenilfosfino) ferrocendicloropaladio (II) (4 mg, 0.005 mmol), 5-yodo-6-metil-N- [4- (metiisulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida (100 mg, 0.17 mmol), tolueno (1 mi), etanol (99%, 0.25 mi) y Na2C03(2M, 0.25 mol) se agitó a 80°C durante la noche, se concentró y el residuo se purificó por cromatografía instantánea para producir el compuesto del título (70 mg, 76%) . ¾ MN (CDCla) : d 10.04 (1H, brt) ; 8.64 (1H, s) ; 7.88 (2H, d) ; 7.82 (1?, d); 7.76 (1H, t) 7.58 (1H, s) ; 7.54-7.39 (6H, m) ; 7.31 (2H, d) ; 4.69 (2H, m) ; 3.02 (3H, s) ; 2.03 (3H, s) . IQPA-EM m/z: 541 [MH+] .
Ejemplo 2 4-metansulfonil-bencilamida del ácido 5-furan-3-il-6-metil-2-oxo-l- (3-trifluorometilfenil) -1, 2-dihidro-piridin-3-carboxílico Una mezcla de 5~yodo-6-metil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1,2-dihidropiridin-3-carboxamida (Ejemplo 1(d), 0.0413 g, 0.07 mmol), ácido furan-3-borónico (O.009g, 0.08 mmol) , Pd(PPh3)4 (0.004 g, 3.46 mmol), DME (2 mi) y Na2C03 (2 mi, 2M) se agitó vigorosamente bajo nitrógeno en un vial sellado a 80°C por 2 h. Otra porción de ácido furan-3-borónico (0.005 g) y Pd(PPh3)4 (0.004 g) se adicionó y la reacción se dejó seguir por otra hora. La mezcla se dejó enfriar, y luego se dividió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se colectó y la fase acuosa se extrajo con otra porción de EtOAc (10 mi) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, y se secaron sobre Na2S04. La filtración y evaporación rodujeron un aceite crudo el cual se purificó en sílice (heptano: EtOAc 2:1 a 1:1 a 1:2), -el cual después de la evaporación de las fracciones puras produjo 0.023 g (62%) del compuesto del titulo como un sólido blanco. ¾ RMN (DMS0-d6) : d 9.94 (1H, t, J 6.0 Hz) ; 8.36 (1H, s) ; 7.96-7.73 (7H, m) ; 7.54 (2H, d, J 8.14 Hz) ; 7.46 (1H, d, J 7.4 Hz); 6.73 (1H, s) ; 4.59 (2H, d, J 6.13 Hz) ; 3.17 (3H, s) ; 2.06 (3H, s) . IQPA-EM m/z: 531.3 [MH+] . Usando el método general del ejemplo 1, los compuestos de los ejemplos' 3 a 6 se prepararon.
Ejemplo 3 5- [4- ( idroximetil ) fenil] -6-metil-N- [4- (metilsulfonil)bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-di idropiridin-3-carboxamida ¾ KMN (CDC13) : d 10.04 (1H, brs) ; 8.64 (1H, brs) ; 7.88-7.77 (4H, m) ; 7.58-7.47 (6H, m) ; 7.32 (2H, brs); 4.78 (2H, s) ; 4.70 (2H, brs); 3.02 (3H, s) ; 2.03 (3H, s) . IQPA-EM m/z: 571 [MH+] .
Ejemplo 4 6 ' -metoxi-2-metil-N- [4- (metilsulfonil ) bencil ] -6-oxo-1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 6-dinidro-3, 3 ' -bipiridin-5-carboxamida ¾ RMN (CDCI3) : d 10.00 (1H, t) ; 8.58 (1H, s) ; 8.12 (1H, d) ; 7.89-7.74 (4H, m) ; 7.58-7.49 (5H, m) ; 6.85 (1H, d) ; 4.69 (2H, m) ; 4.00 (3H, s) ; 3.02 (3H, s) ; 2.02 (3H, s) . IQPA-EM m/z: 572 [MH+] .
Ejemplo 5 5- (2-metoxipirimidin-5-il) -6-metil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1,2-dihidropiridin-3^carboxamida XH KMN (CDC13) : d 9.93 (1H, brt) ; 8.56 (1H, s) 8.51 (2H, s) ; 7.89-7.75 (4H, m) ; 7.57-7.48 (4H, m) ; 4.69 (2H, m) / 4.09 (3H, s) ; 3.02 (3H, s) ; 2.02 (3H, s) . IQPA-EM m/z: 573 [MH+] .
Ejemplo 6 5- [4- (acetilamino) fenil] -6-metil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l- {3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dlhldropirldin-3-carboxamida LH RMN (CDCI3) : d 10.05 (1H, brt); 8.61 (1H, s) ; 7.89-7.73 (4H, m) ; 7.61-7.49 (6H, m) ; 7.39 (1H, s) ; 7.24 (1H, s) ; 4.69 (2H, m) ; 3.02 (3H, s) ; 2.21 (3H, s) ; 2.02 (3H, s) . IQPA-EM m/z: 598 [MH+] .
Ejemplo 7 4-metansulfonil-bencllamlda del ácido 6-metil-2-oxo-5- (lH-pirrol-3-il) -1- (3-trifluorometllfenil) -1, 2-dlhldro-piridin-3-carboxílico Una mezcla de 5-yodo-6-metil-N- [4- (metilsulfonil)bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1,2-dihidropiridin-3-carboxamida (0.060 g, 0.10 mmol), ácido 1-trimetilsilil-lH-pirrol-3-il-borónico (0.033 g, 0.12 mmol), Pd(PPh3)4 (0.005 g, 4.34 mmol), DME (2 mi) y Na2C03 (2 mi, 2M) se agitó vigorosamente bajo nitrógeno en un vial sellado a 80°C por 2 h. Otra porción de ácido 1-trimetilsilil-lH-pirrol-3-il-borónico (0.005 g) y Pd(PPh3)4 (0.004 g) se adicionó y la reacción se dejó seguir por otra hora. La mezcla se dejó enfriar y se dividió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se colectó y la fase acuosa se extrajo con otra porción de EtOAc . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, y luego se secaron sobre a2'S04. La filtración y evaporación produjeron un aceite crudo el cual se purificó sobre sili-ce (heptano: EtOAc 2:1 a 1:1 a 1:2) el cual después de la evaporación de las fracciones puras produjo 0.08 g (80%) del intermediario como un sólido blanco. Una solución de este sólido en THF (10 mi) que contiene trihidrato de fluoruro de tetrabutilamonio (0.0-25 g, 0.0-8 mmol) se agitó a temperatura ambiente por 1 h. La evaporación y purificación sobre sílice (heptano: EtOAc 2:1 a 1:1 a 1:2) proporcionaron 0.02 g (47%) del compuesto del título como un sólido blanco, el cual se obscureció en reposo. a? EMN (CDC13) : d 10.12 (1H, t, J 5.5 Hz) ; 8.68 (1H, 5) ; 8.53 (1H, bs); 7.86 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.79 (1H, d, J 7.8 Hz) ; 7.73 (1H, t, J 7.8 Hz) ; 7.55 (1H, s) ; 7.52 (2H, d, J 8.3 Hz) ; 7.47 (1H, d, J 7.8 Hz) ; 6.87-6.82 (2H, m) ; 6.28-6.24 (1H, m) ; 4.74-4.60 (2H, m) ; 3.00 (3H, s) ; 2.14 (3H, s) . IQPA-EM iu/z: 530.1 [MH+] . Usando el método general del ejemplo 2, los compuestos de los ejemplos 8 a 12 se prepararon.
Ejemplo 8 4-metansulfonil-bencilamida del ácido 5-furan-2-il-6-metil-2-oxo-l- (3-trifluorometilfenil) -1, 2-dihidro-piridin-3-carboxílico ¾ RMN (CDC13) : d 9.96 (1H, t, J 5.8 Hz) ; 8.85 (1H, s) ; 7.89 (2H, d, J 8.7 Hz); 7.84 (1H, d, J 7.7 Hz) ; 7.77 (1H, t, J 7.7 Hz);7.56 (1H, s) ; 7.54 (2H, d, J 8.0 Hz) ; 7.48 (1H; d, J 7.7 Hz); 6.55-6.49 (2H, m) ; 4.76-4.64 (2H, m) ; 3.03 (3H, s) ; 2.23 (3H, s) . IQPA-EM m/z: 531.1 [MH+] .
Ejemplo 9 4-metansulfonil-bencilamida del ácido 6-metil-2-???-5-tiofen-3-il-l- (3-trifluorometilfenil) -1, 2-dihidro-piridin-3- carboxilico ?? RMN (CDCI3) : d 10.02 (1H, t, J 5.9 Hz) ; 8.65 (1H, s) ; 7.88 (2H, d, J 8.2 Hz); 7.82 (1H, d, J 7.8 Hz) ; 7.76 (1H, t, J 7.8 Hz); 7.57 (1H, s) ; 7.53 (2H, d, J 8.2 Hz) ; 7.49 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.46-7.42 (1H, m) ; 7.27-7.25 (1H, m) ; 7.10 (1H, dd, J 5.0 Hz y 1.2 Hz) ; 4.75-4.62 (2H, m) ; 3.02 (3H, s) ; 2.07 (3H, s) .
Ejemplo 10 4-metansulfonil-bencilamida del ácido 6-metil-2-???-5-tiofen-2-il-l- (3-trifluorometilfenil) -1, 2-dihidro-piridin-3-carboxilico ¾ RMN (CDCI3) : d 9.95 (1H, t, J 5.8 Hz) ; 8.68 (1H, s) ; 7.87 (2H, d, J 8.5 Hz) ; 7.83 (1H, d, J 7.8 Hz) ; 7.75 (1H, t, J 7.8 Hz); 7.56 (1H, s) ; 7.51 (2H, d, J 8.5 Hz) ; 7.4S (1H, d, J -8.5 Hz); 7.42-7.39 (1H, m) ; 7.12-7.08 (1H, m) ; 7.04-7.01 (1H, m) ; 4.74-4.62 (2H, m) ; 3.01 (3H, s) ; 2.11 (3H, s) . 1QPA-EM m/z: 547 [MH÷] .
Ejemplo 11 4-metansulfonil-bencilamida del ácido 5-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il) -6-metil-2-oxo-l- (3-trifluorometilfenil) -1/ 2-di idro-piridin-3-carboxilico a? RMN (CDCI3) : d 9.93 (lHf t, J 5.8 Hz) ; 8.41 (1H, s) ; 7..86 (2H, d, J 8.7 Hz); 7.82 (1H, d, J 7.7 Hz) ; 7.76 (1H, t, J 7.7 Hz); 7.54 (1H, bs) ; 7.50 (2H, d, J 8.7 Hz) ; 7.49-7.44 (1H, m) ; 4.73-4.60 (2H, m) ; 3.01 (3H, s) ; 2.34-2.28 (3H, ds) ; 2.20-2.14 (3H, ds) ; 1.90 (3H, s) . IQPA-EM m/z: 560.1 [MH+] .
Ejemplo 12 4-metansulfonil-bencilamida del ácido 5-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il) -6-metil-2-oxo-l- (3-trifluorometilfenil) -1,2- ditiidro-piridin-3-carboxilico aH RMN (CDCI3) : d 9.88 (1H, t, J 5.8 Hz) ; 8.49 (1H, s); 8.16 (1H, s); 7.87 (2H, d, J 8.8 Hz) ; 7.83 (1H, d, J 7.8 Hz) ; 7.76 (1H, t, J 7.7 Hz); 7.58 (1H, s) ; 7.52 (2H, d, J 8.2 Hz) ; 7.49 (1H, s); 4.76-4.60 (2H, m) ; 4.07 (3H, s) ; 4.02 (3H, s) ; 3.02 (3H, s) ; 1.91 (3H, s) . IQPA-EM m/z: 603.1 [MH+] .
Ejemplo 13 4-metansulfonil-bencilamida del ácido 5-(2,4- dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidro-pirimidin-5-il) -6-metil-2-oxo-l- (3- trifluorometilfenil) -1, 2-dihidro-piridin-3-carboxílico Una mezcla de 5-yodo-6-metil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3- (triflucrometil) fenil] -1,2- dihidropiridin-3-carboxamida (0.075 g, 0.127 mmol) , ácido 2, 4-di-terc-butiloxi-pirimidin-5-borónico (0.044 g, 0.152 mmol), Pd(PPh3)4 (0.010 g, 8.69 mmol), DME (2 mi) y Na2C03 (2 mi, solución acuosa 2M) se agitó vigorosamente bajo nitrógeno en un vial sellado a 80°C por 2 h. Luego otra porción -de ácido 2, -di-terc-butiloxi-pirimidin-5-borónico (0.010 g) y Pd(PPh3) 4 (0.004 g) se adicionaron. Después de una hora adicional la mezcla s-e dejó enfriar y luego se dividió .entre EtOAc y agua. La fase orgánica se colectó y la fase acuosa se extrajo con otra porción de EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con ' agua y salmuera, y se secaron sobre Na2S0 . la filtración y evaporación seguidas por purificación sobre sílice (heptano: EtOAc 2:1 a 1:1 a 1:2) produjeron 0.060 g (69%) del intermediario tere-butilo protegido como un sólido blanco. A una solución del sólido en THF (5 mi), ATF (5 mi) se adicionó en una porción y la mezcla se agitó por 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró y se adicionó EtOAc al residuo. La suspensión obtenida se agitó por 10 minutos y el compuesto del título se colectó por filtración. Rendimiento 0.045 g (100%) como un sólido blancuzco.
?? RM (DMSO-de) : d 11.31 (1H, s) ; 11.13 (1H, d, J 6.0); 9.91 (1H, t, J 6.2 Hz); 8.24 -(1H, s) ; 7.90 {1H, d, J 8.0 Hz) ; 7. -86 (2H, d, J 8.4 Hz); 7.81 (1H, d, J 7.8 Hz) ; 7.70 (1H, d, J 7.6 Hz); 7.65-7.59 (1H, m) ; 7.53 (2H, d, J 8.4 Hz) ; 7.52 (1H, d, J 6.0 Hz); 4.58 (2H, d, J 6.2 Hz) ; 3.17 (3H, s) ; 1.91 (3H, s) . IQPA-EM m/z: 575.1 [MH+] .
Ejemplo 14 4-metansulfonil-bencilamida del ácido -6-metil-5- (5-metil- [1, 3, ] oxadiazol-2-il) -2-oxo-l- (3-trifluorometilfenil) -1, 2-dihidro-piridin-3-carboxilico a) 2-metil-5- ( { [4- (metilsulfonil) bencil] aminojcarbonil) -6-oxo-1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, -dihidropiridin-3-carboxilato de etilo En un autoclave de acero inoxidable (100 mi) se colocaron 5-yodo-6-metil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida (108.1 mg, 0.18 mmol) , acetato de paladio(II) (3.8 mg, 0.02 mmol), trifenilfosfina (10.3 mg, 0.04 mmol), trietilamina (2 mi, 14.4 mmol) y etanol (6 mi). La mezcla de reacción se agitó magnéticamente a 100°C bajo una presión de monóxido de carbono de 4 atmósferas durante la noche. Después del enfriamiento, el solvente se evaporó y el residuo se purificó por CL7AR preparativa para producir el compuesto del titulo como un sólido blanco (77.6 mg, 79%) . ¾ RMN (CDCls) : d 9.73 (1H, t, J 5.9 Hz) ; 9.20 (1H, s) 7.90 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.85 (1H, d, J 7.9 Hz) ; 7.78 (1H, t, J 7.S Hz); 7.53 (2H, d, J 8.3 Hz) ; 7.50 (1H, s) ; 7.42 (1H, d, J 8.0 Hz); 4.69 (2H, t, J 5.9 Hz) ; 4.38 (2H, q, J 7.2 Hz) ; 3.03 (3H, s); 2.50 (3H, s) ; 1.42 (3H, t, J 7.2 Hz) . IQPA-EM m/z : 537 [MH+] . b) ácido 5- (4-metansulfonil-bencilcarbamoil) -2-metil-6-oxo-l- (3-trifluorometil-fenil) -1, 6-dihidr.o-piridin-3-carboxílico A una solución de 2-metil-5- ( { [4- (metilsulfonil) bencil] amino}carbonil) -6-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil]-l, 6-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo (0.70 q, 1.30 mmol) en THF (10 mi) y agua (10 mi) se adicionó NaOH (1M, 2 mi, 2 mmol), y la mezcla se agitó por 1 h a temperatura ambiente, observando el progreso de la reacción por CL-EM. Se observó 20% de conversión, y se adicionó otra porción de NaOH (1M, 1 mi, 1 mmol) , y la reacción se dejó correr por otra hora. Este proceso se repitió hasta que se .observó la conversión completa del éster (normalmente 3-4 horas) . El resultado de la reacción es dos compuestos con la misma masa, en una proporción 95:5. El producto principal es el compuesto del subtitulo, y el otro es un regioisómero. La mezcla de reacción se evaporó para remover THF, y la solución acuosa residual se acidificó y luego se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se colectó y se secó sobre Na2'S04. La filtración y evaporación produjeron un producto crudo 0.60 g (90%) como un sólido amarillento, el cual se utilizó adicionalmente sin purificación. Una porción del producto se purificó por CLAR preparativa. 2H RMN (CDC13) : d 9.90 (1H, t, J 6.2 Hz) ; 9.31 (1H, s) / 7.S9 (2H, d, J 8.2 Hz); 7.84 (1H, d, J 8.0 Hz) ; 7.77 (G?, t, J 8.0 Hz); 7.51 (2H, d, J 8.5 Hz) ; 4.49 (1H, s) ; 7.41 (1H, d, J 8.0 Hz) ; 4.92 (1H, bs) ; 4.78-4.63 (2H, m) ; 3.01 (3H, s) ; 2.53 (3H, s) . IQPA-EM m/z: 509.2 [MH+] . c 4-metansulfonil-bencilamida del ácido 5- (^-a etil-hidrazinocarbonil) -6-metil-2-oxo-l- (3-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-piridin-3-carboxílico Una solución de ácido 5- (4-metansulfonil-bencilcarbamoil) -2-metil-6-oxo-l- (3-trifluorometil-fenil) -1, 6-dihidro-piridin-3-carboxílico (0.071 g, 0.14 mmol) en DCM (5 mi) que contiene S0C12 (5 mi) se agitó en un matraz sellado por 2 h y luego se concentró. El sólido obtenido -en 1,4-dioxano (5 mi, se secó sobre tamices moleculares) y acetilhidrazida (0.1 g, 1.35 mmol) se agitó por 10 minutos y se concentró. El residuo se purificó por CLAR preparativa produciendo 0.041 g (52%) del compuesto del titulo como un sólido blanco.
XH RMN (DMSO-d6) : d 10.26 (1H, s) ; 9.95 (1H, s) ; 9.79 (1H, t, J 6.0 Hz); 8.50 (1H, s); 7.93 (1H, s); 7.93-7.80 (1H, m) ; 7.87 (2H, d, J 8.4 Hz) ; 7.82 (1H, d, J 7.7 Hz) ; 7.74 (1H, d, J 8.0 Hz) ; 7.55 (2H, d, J 8.3 Hz) 4.59 (2H, d, J 6.2 Hz) ; 3.17 (3H, s); 2.18 (3H, s) ; 1.91 (3H, s) . IQPA-EM m/z: 565.2 [MH+] . d) 4-metansulfonil-bencilamida del ácido 6-metil-5- (5-metll- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -2-oxo-l- (3-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihldro-piridin-3-carboxilico La 4-metansulfonil-bencilamida del ácido 5- (N1-acetil-hidrazinocarbonil) -6-metil-2-oxo-l- (3-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-piridin-3-carboxilico (0.03 g, 0.053 nuaol) y TMS-polifosfato como una solución en DCM (preparado como se describe en Synthesis 1982, página 591-592) (3 mi) se agitaron en un vial sellado a 70°C por 3 h. La solución fria se diluyó con DCM y se lavó con agua. La fase orgánica se colectó y la fase acuosa se extrajo con otra porción de DCM. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó (Na2SO,j), s-e filtró, y se concentró. El material sólido se purificó por CLAR preparativa para producir el compuesto del titulo como un sólido blanco (0.019 g, 66%). 2H RMN (DMS0-d6) : d 9.74 (1H, t, J 6.2 Hz) ; 8.78 (1H, s) ; 8.01 (1H, s); 7.94 (1H, d, J 7.8 Hz) ; 7.87 (2H, d; J 8.1 Hz) ; 7.82 (1H, t, J 7.7 Hz); 7.55 (2H, d, J 8.3 Hz) ; 4.61 (2H, d, J 6.1 Hz) ; 3.13 (3H, s) ; 2.59 (3H, s) ; 2.43 (3H, s) . •IQPA-EM m/z: 547.2 {MH+] . Usando -el método general del ejemplo 14, los compuestos de los ejemplos 15 a 19 se prepararon.
Ejemplo 15 4-metansulfonil-bencilamida del ácido 6-metil-2-oxo-5- (5-propil- [1 3, 4] oxadiazol-2-11) -1- (3-trifluorometilfenil] -1, 2-dihidro-piridin-3-carboxilico 2H KMN (DMSO-dg) : d 9.75 (1H, t, J 6.33 Hz) ; 8.78 (1H, s) ; 8.00 (1H, s); 7.94 (1H, d, J 8.1 Hz) ; 7.87 (2H, d, J 8.2 Hz) ; 7.86-7.83 (1H, m) ; 7.82 (1H, t, J 8.4 Hz) ; 7.55 (2H, d, J 8.4); 4.60 (2H, d, J 6.1 Hz) ; 3.17 (3H, s) ; 2.92 (2H, t, J 7.3 Hz); 2.42 (3H, s) ; 1.78 (2H, sexteto, J 7.3 Hz) ; 0.99 (3H, t, J 7.3 Hz) .
Ejemplo 16 éster etílico del ácido { 5- [5- (4-metansulfonil-bencilcarbamoil) -2-metil-6-oxo-l- (3-trifluorometil-fenil) -1, 6-di idro-piridin-3-il] -[1,3, 4] oxadiazol-2-il} -acético ¾ RMN (DMSO-d6) : d 9.73 (1H, t, J 6.0 Hz) ; 8.77 (1H, s) ; 8.01 (1H, s) ; 7.94 (1H, d, J 7.8 Hz) ; 7.87 (2H, d, J 8.1 Hz) ; 7.86-7.80 (2H, m) ; 7.55 (2H, d, J 8.1); 4.61 (2H, d, J 6.3 Hz); 4.30 (2H, s) ; 4.17 (2H, q, J 7.2 Hz) ; 3.17 (3H, s) ; 2.44 (3H, s); 1.22 (3H, t, J 7.2 Hz) . IQPA-EM m/z: 619.2 [MH+] .
Ejemplo 17 4-m.etansulfonil-bencilamida del ácido 5- (5-cianometil- [1, 3, 4J oxadiazol-2-il) -6-metil-2-oxo-l- (3-trifluorometil enil ) -1 , 2-dihidro-piridin-3-carboxílico ½ K N (DMSO-d6) : d 9.73 (1H, t, J 6.2 Hz) ; 8.76 (1H, S) ; 8.02 (1H, s); 7.94 (1H, d, J 7.6 Hz) ; 7.87 (2H, d, J 8.1 Hz) ; 7.86-7.80 (2H, m) ; 7.55 (2H, d, J 8.3 Hz) / 4.70 (2H, s); 4.'61 (2H, d, J 6.1 Hz) ; 3.17 (3H, s) ; 2.42 (3H, s) . IQPA-EM m/ z : 572.2 [MH1 ] .
Ejemplo 18 4-metansulfonil-bencilamida del ácido 5- (5-amino- [1, 3, 4] oxadiazol-2-il) -6-itietil-2-oxo-l- (3-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-piridin-3-carb"oxílico XE KMN (DMSO-de) : d 9.81 (1H, t, J 6.1 Hz) ; 8.71 (1H, s) / 8.00 (1H, s); 7.94 (1H, d, J 8.0 Hz) ; 7.88 (2H, . d, J 8;0 Hz) / 7.86-7.82 (1H, m) ; 7.80 (1H, d, J 8.3 Hz) ; 7.56 (2H, d, J 8.2 Hz); 7.29 (2H, s); 4.62 (2H, 6.09 Hz) ; 3.18 (3H, s) ; 2.40 (3H, s) . IQPA-EM m/z: 548.2 [MH+] .
Ejemplo 19 4-metansulfonil-bencilamida del ácido 5-(5-amino-[1, 3, 4] tiadiazol-2-il) -6-metil-2-oxo-l- (3-trifluorometilfenil ) -1 , 2-dihidro-piridin-3-carboxílico ¾ KMN (DMSO-d6) : d 9.83 (1H, t, J 6.2 Hz) ; 8.46 (1H, s) ; 7.99 (1H, s) / 7.92 (1H, d, J 7.4 Hz); 7.87 (2H, d, J 8.2); 7.83 (??,-d, J 7.6 Hz); 7.79 (1H, d, J 8.0 Hz) ; 7.55 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.42 (2H, s) ; 4.60 (2H, d, J 6.1 Hz) ; 3.17 (3H, s) ; 2.21 (3H, s) . IQPA-EM m/z: 564.1 [MH+] .
Ejemplo 20 4-metansulfonil-bencilamida del ácido 5- (5- etilamino- [1, 3, ] oxadiazol-2-il) -6-metil-2-oxo-l- (3-trifluoro etil-fenil) -1, 2-dihldro-piridin-3-carboxili-co a) 4-metansulfonil-bencilamida del ácido 5-hidrazinocarbonil- 6-metil-2-oxo-l- (3-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihi-dro-piridin- 3-carboxilico El compuesto del título se preparó como se describe en los ejemplos 14(c) y 38(a). IQPA-EM m/z: 523.2 [MH+J . Tiempo de retención 1.72 minutos. b) 5-({2-[ (etilamino) carbonil]hidrazino}carbonil) -6-metil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil]- 1, 2-di idropiridin-3-carboxamida A 4-metansulfonil-bencilamida del ácido 5-hidrazinocarbonil-6-metil-2-oxo-l- (3-trifluorometil-fenil ) - 1 , 2-dihidro-piridin-3-carboxílico (0.030 g, 0.057 mmol) en 1,4-dioxano (10 mi) se adicionó isocianato de etilo (0.016 g, 0.23 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 h. La mezcla se evaporó y el residuo se purificó sobre CLAR preparativa produciendo ?.015 g (44%) del compuesto del título.
¾ M (CDCI3) : d 9.96-9.87 <1H, m) ; 8.82 (1H, s) ; 7.88 (1H, d, J 8.2 Hz); 7.84 (2H, d, J 7.9 Hz) ; 7.83-7.8? (1H, m) ; 7.77 <1H, t, J 7.9 Hz); 7.52 (1H, s) ; 7.47 (2H, d, J 8.2 Hz) ; 7.47-7.41 (1H, m) ; 4.70-4.55 (2H, m) ; 3.23 (-2H, q, J 6.8 Hz) ; 3.01 (3H, s); 2.31 (3H, s) ; 1.11 (3H, t, J 7.1 Hz) . IQPA-EM m/z: 594.2 [MH+] . c) 4-metansulfonil-bencilamida del ácido '5- {5-etilamino- tl, 3, 4] oxadiazol-2-il) -6-metil-2-oxo-l- (3-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-piridin-3-carboxílico El compuesto del título se preparó a partir 3e 5- ( {2- [ (etilamino) carbonil] hidrazino}carbonil) -6-metil-N- [4- (metilsulfonil)bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida usando un método análogo a aquel descrito en el ejemplo 1 (d) . ½ RMN (DMS0-d6) : d 9.78 (1H, t, J 6.0 Hz) ; 8.69 (1H, s) ; 7.99 (1H, s); 7.93 (1H, d, J 7.5 Hz) ; 7.87 (2H, d, J 8.5 Hz) ; 7.-84 (1H, d, J 8.0 Hz) ; 7.81-7.75 (2H, m) ; 7.55 (2H, d, J 8.1 Hz) ; 4.-60 {2H, d, J 6.1 Hz); 3.26 <2H, p, J 6.6 Hz) ; 3.17 <3H, s) ; 2.38 (3H, S); 1.18 (3H, t, J 7.1 Hz) . IQPA-EM m/z: 576.3 [MH+] .
Ejemplo 21 4-metansulfonil-bencilamida del ácido 5-(5-N,N-dimetilamino- [1, 3, 3oxadiazol-2-il) -6-metil-2-oxo-l- (3-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-piridin-3-carboxllico a) 5-({2-[ (N, N-dimetilamino) carbonil] hidrazino } arbonil) metil-N- [4- (metilsulfonil) ben-cil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida A 4-metansulfonil-bencilamida del ácido 5-hidrazinocarbonil-6-metil-2-oxo-l- (3-trifluorometil-fenil) - 1, 2-dihidro-piridin-3-carboxilico (0.030 g, 0.057 mol) en THF (10 mi) se adicionó cloruro de ?,?-dimetilcarbamoilo (0.0247 g, 0.23 mmol) , y la mezcla se agitó a 50°C por 3 . La mezcla se evaporó y el residuo se purificó sobre CLAR preparativa produciendo 0.020 g (60%) del compuesto del titulo. aH RMN (D S0-d6) : d 9.92 (1H, bs) ; 9.80 (1H, t, J €.2 Hz) ; 8.50 (1H, s) ; 8.48 (1H, s) ; 7.94-7.89 (2H, m) ; 7.87 (2H, d, J 8.5 Hz) ; 7.82 (1H, d, J 8.2 Hz) ; 7.73 (1H, d, J 7.8 Hz) ; 7.55 (2H, d, J 8.5 Hz) ; 4.59 (2H, d, J 6.0 Hz) ; 3.17 (3H, s); 2.85 (6H, s) ; 2.19 (3H, s) . IQPA-EM m/z: 594.1 [MH+] . b) 4-metansulfonil-bencilamida del ácido 5- (5-N,N-dimetilamino- [1, 3, joxadiazol-2-il) -6-metil-2-oxo-l- (3-trifluorometil) -fenil) -1, 2-dihidro-piridin-3-carboxilico El compuesto del titulo se preparó a partir de 5- ( {2- [ (?,?-dimetilairiino) carbonil] hidrazinolcarbonil) -6-metil-N- [4- (metilsulfonil)bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-di idropiridin-3-carboxamida 7£ usando el método descrito en el ejemplo 14 (d) . XH RMN (DMSO-d6) : d 9.79 (1H, t, J 6.2 Hz) ; 8.69 (1H, s) ; 8.00 <1H, s); 7.93 (1H, d, J 7.9 Hz) ; 7.87 (2H, d, J 8.4 Hz) ; 7.85 (1H, t, J 7.7 Hz); 7.80 (1H, d, J 7.7 Hz) ; 7.55 {2H, d, J 8.4 Hz); 4.59 (2H, d, J 6.2 Hz) ; 3.17 (3H, s) ; 3.06 <€H, s) ; 2.36 (3H, s) . IQPA-EM m/z: 576.3 [MH+] .
Ejemplo 22 6-metil-N- [4- {metilsulfonil) bencil] -2-oxo-5-pirazin-2-il-l- [3- {trifluoro-metil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carbo amida Se adicionó tris (dibenciliden-acetona) dipaladio (0) (1 mg) a 5-yodo-6-metil-N- [4- (metilsulfonil ) bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluoro-metil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxami-da (Ejemplo 1(d), 20 mg, 0.034 -mmol), 2- (tributilestanil) irazina (25 mg, 0.068 mmol) y trifenilfosfina (1.6 mg, 0.006 mmol) en tolueno (1.5 mi) bajo argón y la mezcla se agitó en un vial sellado a 100°C durante la noche. Después del enfriamiento, la mezcla se filtró a través de celita y se evaporó. El residuo se disolvió en tolueno y se adicionó éter. El precipitado se filtró y se secó in vacuo (5 mg, 27%) . 2H RMN (CDCI3) ' d 9.93-9.85 (1H, m) ; 8.82-8.77 (2H, m) ; 8.68-8.64 (1H, m) ; 8.60 (1H, d, J 14.0 Hz) ; 7.91-7.73 (4H, m) ; 7.59-7.46 (4H, m) ; 4.76-4.62 (2H, m) ; 3.01 (3H, e) ; 2.18 (3H, s) . I-QPA-EM m/z: 543.3 {MH+] .
Ejemplo 23 4-metansulfonil-bencilamida -del ácido 6-metil-5- (oxazol-2-il) -2-oxo-l- (3-trifluorometilfenil ) -1 , 2-dihi-dro-piridin-3-carboxilico Se colocaron en un vial 5-yodo-6-metii-N- [4- (metilsulfonil)bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil]-l,2-dihidropiridin-3-carboxamida (0.10 g, 0.169 mmol), 2-tributilestanil-oxazol (0.12 g, 0.33 mmol, preparado de acuerdo con los procedimientos de la literatura), Pd(PPii3)4 (0.015 g, 0.012 mmol) y dimetoxietano (DME, 2.5 mi) y una barra agitadora magnética. La suspensión se desgasificó y el vial se selló, y posteriormente se calentó (100°C) con agitación por 4 h. La CL-EM confirmó la conversión del yoduro al producto deseado, y los solventes se removieron in vacuo. La purificación sobre CLAR preparativa proporcionó el compuesto del titulo (0.06 g, 67%) como un sólido blanco después del secado por congelamiento de las f acciones puras . 2H RMN (DMSO-de) : d 9.79 (1H, t, J 6.2 Hz) ; 8.81 (1H, s) ; €.28 (1H, S); 7.99 (1H, s); 7.93 (1H, d, J 7.9 Hz) ; 7.87 (2H, d, J 8.2 Hz); 7.85 (1H, t, J 7.9 Hz) ; 7.80 (lfí, d, J 7.8 Hz); 7.55 (2H, d, J 8.2 Hz); 7.42 (1H, s); 4.67-4.55 (2H, m) ; 3.17 (3H, s) ; 2.46 (3H, s) . IQPA-EM m/z: 532.2 [MH+] .
Ejemplo 25 4-metansulfonll-bencilamida del ácido 6-metil-5- (l-metil-lH-imidazol-2-il) -2-oxo-l- (3-trifluorometilfenil) -1 , 2-dihidro-piridin-3-carboxilico Se colocaron en un vial 5-yodo-6-metil-N- [4- (metilsulfonil)bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil]-l,2-dihidropiridin-3-carboxamida (€.06 g, 0.1 rnmol), l-metil-2-tributilestanil-lH-imidazol (0.11 g, 0.5 nimol, preparado de acuerdo con los procedimientos de la literatura), Pd(PPh3).a (0.015 g, 0.012 mmol) y DME ( 2 mi) y una -barra agitadora magnética. La suspensión se desgasificó y el vial se selló, y posteriormente se calentó (100°C) con agitación durante la noche. La CL-EM confirmó la conversión del yoduro al producto deseado y los solventes se removieron in vacuo. La purificación sobre CIAR preparativa proporcionó el compuesto del titulo (0.005 g, 10%) como un sólido blanco después del secado por congelamiento de las fracciones puras. ¾ RMN (DMSO-de) : d 9.88 (1H, t, J 6.2 Hz) ; 8.30 (1H, s) ; 8.03 (1H, s); 7.94-7.89 (1H, m) ; 7.87 (2H, d, J 8.5 Hz) ; 7.85-7.81 (2H, m) 7.55 (2H, d, J 8.5 Hz) ; 7.31 (1H, s) ; 7.06 (1H, s) ; 4.66-4.55 (2H, m) ; 3.58 (3H, s) ; 3.17 (3H, s) ; 1.85 -(3H, s) . IQPA-EM m/z: 545.2 [MH+] .
Ejemplo 26 4-metansulfonil-bencilamida del acido 6-metil-2-oxo-5- (lH-pirazol-4-il) -1- (3-trifluorometilfenil ) -1, 2-dihidro-piridin-3-carboxílico Se colocaron en un vial 5-yodo-6-metil-N-í4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluororoetil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida (0.G60 g, 0.135 mol), 4-tributilestanil-l-tritil-lH-pir zol (0.06 g, -0.13 nnaol, preparado de acuerdo con los procedimientos de la literatura), Pd(PPh3)4 (0.?20 g, 0.017 mmol) , DME (3 mi) y una barra agitadora magnética. El reactor se desgasificó, el vial se selló, y la reacción se calentó (95 °C) con a-gitación durante la noche. La CL-EM mostró que casi todo el yoduro de partida se ha consumido para producir un producto principal. La mezcla cruda se evaporó y el aceite residual se purificó sobre sílice (heptano:EtOAc 1:2), produciendo 0.060 g del producto tritilo protegido intermediario. El intermediario -se disolvió en DCM (3 mi) y se adicionó ATF (3 mi) . La mezcla se calentó (50°C) con agitación por 30 minutos. La reacción se apagó por la adición de metanol (5 mi) . La purificación sobre CLAR preparativa produjo el -compuesto del título (0.016 -g, 22%) como un sólido blanco después del secado por congelamiento de las fracciones puras. XH RMN (DMSO-de) : d 9.88 (1H, t, J 6.2 Hz) ; 8.38 (1H, s) ; 7.-94 (1H, s); 7.91 (1H, d, J 8.1 Hz) ; 7.87 (2H, d, J 8.3 Hz) ; 7.84-7.80 (2H, m) ; 7.75 (1H, d, J 7.8 Hz) ; 7.55 (2H, d, J 8.4 Hz); 5.76 (1H, s) ; 4.64-4.55 (2H, m) ; 3.17 (3H, s) ; 2.06 (3H, s) . IQPA-EM m/z: 531.1 [MH+] .
Ejemplo 27 6-metil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-5-pirimidin-2-il-l- [ 3- (trifluoro-metil) fenil] -1,2-dihidropiridin-3-carboxamida Se adicionó tris (dibencilidenacetona)dipaladio (0) (1 mg) a 5-yodo-6-metil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida (20 mg, 0.034 mmol), 2- (tributilestanil) pirimidina (25 mg, 0.068 mmol) y trifenilfosfina (1.9 mg, 0.007 mmol) «n tolueno (1.6 mi) bajo argón y la mezcla se agitó a 100°C durante la noche. Después del enf iamiento, la mezcla se filtró a través de celita y se evaporó. El residuo se purificó por CLAR preparativa. Las fracciones puras se secaron por congelación para producir el compuesto del título (5 mg, 27%) . XH KMN (CDCls) : d 9.81-9.85 (1H, m) ; 9.28 (1H, s) ; 8.-84 (2H, d, J 5.2 Hz) ; 7.90-7.73 (4H, m) ; 7.57-7.45 (4H, m) ; 7.29-7.25 (1H, m) ; 4.76-4.62 (2H, ) ; 3.01 (3H, s) ; 2.40 (3H, s) . IQPA-EM m/z: .543.1 [MH+] .
Ejemplo 28 4-metansulfonil-bencilamida del ácido €-metil-5-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-oxo-l- (trifluorometilfenil) -1, 2-dihidro-piridin-3-carboxílico Se colocaron en un vial 5-yodo-6-metil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida (0.06 g, 0.1 mmol), l-metil-5-trimetil-estanil-lH-pirazol (0.07 g, 0.3 mmol, preparado de acuerdo con los procedimientos de la literatura), Pd{PPh3 ) 4 (0.015 g, 0.012 mmol), DME (2 mi) y una barra agitadora magnética. La suspensión se desgasificó y el vial se selló, y posteriormente se calentó (100°C) con agitación durante la noche. La CL-EM confirmó la conversión del yoduro al producto deseado, y los solventes se removieron in vacuo. La purificación sobre sílice (heptano :EtOAc 1:2 a 1:3), proporcionó el compuesto del título (€.040 g, 75%) como un sólido blanco, el cual se secó por congelamiento posteriormente. 2H R N (DMSO-de) : d 9.89 (??,- t, J '6.2 .Hz) ; 8.21 (1H, s) ; 8.02 (1H, s); 7.92 (1H, d, J 7.31 Hz) ; 7.-87 (2H, d, J 8.3Hz); 7.85-7.80 (2H, m) ; 7.54 (2H, d, J 8.3 Hz) ; 7.53 (1H, d, J 1.8 Hz); 6.33 (1H, d, J 1.8 Hz) ; 4.66-4.55 (2H, m) ; 3.72 (3H, s) ; 3.17 (3H, s); 1.82 (3H, s) . IQPA-EM m/z: 545.2 [MH+] .
Ejemplo 29 6-metil-5- (3-metilisoxazol-4-il) -N- [4- (metilsulfonil)bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil-1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida La 5-yodo-6-metil-N- [4- (metilsulfonil)bencil] -2-oxo-1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida (25 mg, 0.042 mmol), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (2.5 mg, 0.0022 mmol) y 3-metil-4- (tributilestanil ) isoxazol [sintetizado como se describe por D. Uchiyama en Eeterocycles, 43, 6, 1301, 1996] (32 mg, 0.086 natío1) se mezclaron en -DME (0.45 mi) en un vial lleno de argón. El vial se cerró y calentó con agitación a 100°C por 24 h. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de acetato de etilo y agua. La mezcla se sacudió, la fase acuosa se removió y la fase orgánica se secó sobre sulfato ée sodio. El producto se purificó por CLAR preparativa. Rendimiento: 12 mg, 0.022 mmol (52%). 1H RMN (DMS0-d6) : d 9.91 (1H, t, J 6.0 Hz, ) ; 8.24 (1H, s) ; 8.96 (1H, s); 7.98-7.77 (-6H, m) ; 7.54 (2H, d, J 8.4 Hz) ; .5- (2H, d, J 6.2 Hz); 3.17 (3H, s) ; 2.21 (3H, s) ; 1.88 (3H, s) . IQPA-EM m/z : 546.5 [MH+] .
Ejemplo 30 -metansulfonil-bencilamida del ácido 6-metil-5- (3-metil- [1, 2, 4] oxadiazol-5-il ) -2-oxo-l- (3-trifluorometilfenil) -1,2- dihidro-piridin-3-carboxilico Se cargaron en un reactor de acero seguro a la presión la 5-yodo-6-metil-N- [4- (metilsulfonil ) bencil] -2-oxo-1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida (0.088 g, 1.2 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (0.014 g, 0.020 mmol), trietilamina (0.081 g, 0.8 mmol), tolueno (15 mi) y una barra agitadora magnética. El reactor se desgasificó con CO, y luego de que todo el aire se ha removido, se aplicó una presión de CO de 4 atmósferas, y el reactor se calentó a 95°C. La reacción se dejó proceder durante la noche. La CL-E 63 mostró que -casi todo el yoduro de partida se ha consumido para producir un producto principal. La mezcla cruda se evaporó y el aceite residual se dividió entre EtOAc y a-gua. La fase orgánica se colectó, y -se secó y evaporó. La purificación sobre sílice (heptano.EtO&c 1:2) produjo el material crudo (0.083 g, 38%) como un sólido blanco. ?? RMN (DMSO-de) : ó 9.68 (1H, t, J 6.2 Hz); 8.91 (1H, s) ; 8.01 (1H, s); 7.95 (1H, d, J 8.1 Hz) ; 7.87 <2H, d, J 8.02 Hz) ; 7.86 (1H, t, J 7.16 Hz) ; 7.81 (1H, d, J 7.86 Hz) ; 7.55 (2H, d, J 8.3 Hz); 4.67-4.55 (2H, m) ; 3.17 (3H, s) ; 2.47 (3H, s) ; 2.41 (3H, s) . IQPA-EM /z: 547.0 [MH+] .
Ejemplo 31 6-metil-5- (3-metilisoxazol-5-il) -N- {4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida El compuesto del título se sintetizó de la misma forma como el ejemplo 29 pero partiendo de 5-yodo-6-metil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidrópiridin-3-carboxamida (50 mg, 0.085 mmol) , tetraquis (trifenilfosfina) paladio (5 mg, 0.0043 mmol) y 3-metil-5- (tributilestanil) isoxazol [sintetizado como se describe en Tetrahedron, 47, 28, 5111, 1991] (63 mg, 0.169 mmol) en DME (0.85 mi). Rendimiento: 15 mg, 0.?33 mmol (39%). 2H RMN (DMSO-de) : d 9.79 (1H, t, J = 6.0 Hz) ; 8.57 (1H, s) ; 7.99 (1H, -s) ; 7.94-7.79 (SH, m) ; 7.SS (2H, d, J = 8.4 Hz) ; 6.67 <1H, s) ; 4.60 <2H, -d, J = -6.2 Hz) ; 3.17 (3H, s) ; 2.30 <3H, s) ; 2.17 (3H, s) . IQPA-SM m/z: 546.4 {MH+] . Los -compuestos de los ejem los 32 a 37 se prepararon usando los métodos análogos a aquellos descritos en los ejemplos Ka) a 1 (d) y 2.
Ejemplo 32 5- <3 , 5-dimetilisoxazol-4-il) -N- {4- isopropil-sulfonil) encil] -€-metil-2-oxo-l- {3- (trifluorometil) feni ] -1 , 2 -dihidropiridin-3-carboxamida aH R N (CDC13) : d 10.12 (1H, bt,); 3.44 (1H, s) ; 7.-86-7.67 (4H, m) ; 7.56 (1H, bs,); 7.51-7.47 3H, m) ; 4.76-4.66 <2H, m) ; 3.21-3.11 (1H, m, ) ; 2.34 <3H, d, J €.8 Hz) ; 2.20 <3H, d, J 6.8 Hz) ; 1.93 (3H, s) ; 1.27 <6H, d, J 7.0 Hz) . IQPA-EM m/z: 588 ÍMH+] .
Ejemplo 33 S- (3 , 5-dimetilisoxazol-4-il) -N- {4- (etilsulfonil) -bencil] -6-metil-2 -oxo-1- [3- (trifluorometil) fenil] -1,2-dihidropiridin-3 -carboxamida aH RMN (CDC13) :. d 10.15 <1H, bt , ) ; 8.43 {1H, s) ; 7.86-7.83 (3H, m) ; 7.78 (1H, bt,); 7.57 (1H, bs,); 7.53-7.47 (3H, m) ; 4.73-4.69 2H, m) ; 3.09 -(2H, g, J 7.4 Hz,); 2.34 (3H, d, J 6.8 Hz) ; 2.20 (3H, d, J .9 Hz) ; 1.94 (3H, s) ; 1.26 (3H, t, J 7.4 Hz) .
IQPA-EM m/z: 574 [ H+] .
Ejemplo 34 N- [4- (ciclopropilsulfonil) bencil] -5- (3,~5-dimetilisoxazol-4-il) -6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-di idropiridin-3-carboxamida 2H KMN (CDC13): d 10.06 (1H, bt, ) ; 8.43 (1H# s) ; 7.88-7.76 (4H, m); 7.56 (1H, bs, ) 7.51-7.47 (3H, m) ; 4.74-4.63 (2H, m) / 2.45-2.38 (1H, m) ; 2.33 (3H, d, J 6.7 Hz) ; 2.19 <3H, d, J 6.7 Hz); 1.92 (3H, s); 1.35-1.30 (2H, m) ; 1.07-0.89 (2H, m) . IQPA-E m/z: 586 {MH+] .
Ejemplo 35 1- (3-cianofenil) -5- (3, 5-dimetilisoxazol-4-il) -6-metil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l , 2-dihidropiridin-3-carboxamida ?? RMN (CDCI3) : d 9.88 (1H, bt, ) ; 8.44 (1H, s) ; 7.80-7.86 {3H, m) ; 7.77 (1H, bt, ) ; 7.62-7.51 <4H, m) ; 4.74-4.63 {2H, m) ; 3.02 (3H, s); 2.33 (3H, d, J 5.7 Hz) ; 2.19 (3H, d, J 5.6 Hz) ; 1.93 (3H, s) . IQPA-EM m/z: 517 [MH+] .
Ejemplo 36 4-metansulfonil-bencilainida del ácido l-(3-clorofenil) -5- (3, 5-dimetil-isoxazol-4-il) -6-metil-2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-3-carboxilico ¾ RMN (CDCl-) : d 9.88 (1H, bt, ) ; 8.42 (1H, s) ; 7.88 (2H, d, J 8.4 Hz) ; 7.57-7.52 (4H, m) 7.30-7.29 (1H, m) ; 7.19-7.17 (1H, .8€ m); 4.68 (2H, d, J 5.6 Hz) ; 3.02 (3H, s) ; 2.32 (3H, d, J 4.0 Hz); 2.18 (3H, d, J 4.2 Hz) ; 1.95 (3H, s) .
Ejemplo 37 4-metansulfonil-bencilamida del ácido 5- {3, 5-dimetil-isoxazol-4-il) -6-metil-2-oxo-l-m-tolil-l, 2-dihidro-piridin-3-carboxílico ¾ RM (CDCls) : d 10.11 (1H, bt, ) ; 8.40 (1H, s) ; 7.87 (2H, d, J 8.4 Hz) ; 7.54-7.47 (3H, m) ; 7.35 (1H, d, J 7.7 Hz) ; 7.06-7.03 (2H, m) / 4.67 (2H, d, J 5.8 Hz) ; 3.02 (3H, s) ; 2.46 (3H, s); 2.32 (3H, d, J 2.5 Hz) ; 2.18 <3H, d, J 3.0 Hz) ; 1.93 <3H, s) . IQPA-EM m/z: 506 [MH+] .
Ejemplo 38 4-metansulfonil-bencilamida del ácido 5- (5-isopropil- [1, 3, 4] oxadiazol-2-il) -6-metil-2-oxo-l- (3-trifluorometilfenil) -1, 2-dihidro-piridin-3-carboxilico a) 4-metansulfonil-bencilamida del ácido 5-hidrazinocarbonil-6-metil-2-oxo-l- (3-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-piridin-3-carboxilico El compuesto obtenido en el ejemplo 14(b) (0.051 g, 0.14 mmol) en DC (5 mi) se trató con SOCl2 (5 mi) y el matraz se selló y se agitó magnéticamente por 2 h, cuando la CL-EM mostró que la reacción se completó. La mezcla cruda se evaporó in vacuo, produciendo el cloruro ácido intermediario como un sólido amarillo. El sólido se disolvió en 1,4-dioxano (5 mi, secado sobre tamices moleculares ) y se adicionó hidrato de hidrazina (0.05 g, 1.0 aunol) . La mezcla se agitó por 10 minutos, y la CL-E mostró la formación completa del compuesto del titulo. La mezcla se concentró in vacuo y el residuo se purificó por CLAR preparativa produciendo el compuesto del titulo (0.036 g, 70%) como un sólido blanco después de secado por congelación de las fracciones puras. IQPA-EM m/z: 523.2 [MH+] . b) 4-metansulfonil-bencilamida del ácido 5- (I^-isobutiril-hidrazinocarbonil) -6-metil-2-oxo-l- (3-trifluorometil-fenil) -1 , 2-dihidro-piridin-3-carboxilico El compuesto obtenido en la etapa (a) (0.025 g, 0.047 mmol) en THF seco (10 mi) se agitó y se adicionó anhídrido isobutírico (0.040 g, ?.25 mmol) . La mezcla obtenida se agitó por 15 minutos, y CL-EM mostró la conversión completa del material de partida a la amida deseada. El solvente se evaporó y el residuo se purificó por CLAR preparativa produciendo el compuesto del subtítulo (0.024 g, 85%) como un polvo blanco después del secado por congelación de las fracciones puras. aH RMN (DMS0-d6) : d 10.25 (1H, bs) ; 9.89 (1H, bs) ; 9.79 (1H, t, J 6.2 Hz) ; 8.50 (1H, s) ; 7.93 (1H, s) ; 7.94-7.90 (1H, m) 7.87 (2H, d, J 8.5 Hz) ; 7.84 (1H, t, J 7.7 Hz) ; 7.74 (1H, d, €8 J 7.7 Hz); 7.55 <2H, d, J 8.3 Hz) ; 4.-63-4.56 (2H, m) ; 3.18 (3H, S); 2.55-2.49 (1H, p, J €.8 Hz) ; 2.18 (3H, s) ; 1.08 (6H, d, J 6.8 Hz) . IQPA-EM m/z: 593.2 {MH+] . c) 4-metansulfonil-bencilamida del ácido 5- (5-isopropil-[1,3, ] oxadiazol-2-il) -6-metil-2-oxo-l- (3-tri luorometil-fenil ) -1 , 2-dihidro-piridin-3-carboxilico El compuesto obtenido en la etapa ib) (0.02 g, 0.034 mmol) en TMS-polifosfato (3 mi, PPSE en DCM, Synthesis 1982, página 591-592) se agitó en un vial sellado y se calentó a 70°C por 3 h. La CL-EM mostró la conversión completa del material de partida lineal a un compuesto con el PM esperado. La solución fría se diluyó con DCM (10 mi) y se lavó con agua (10 mi) . La fase orgánica se -colectó y la fase acuosa se extrajo con otra porción de DCM (10 mi) . La fase orgánica -combinada se lavó con salmuera y luego se secó con Na2SO«. La filtración y evaporación de la solución produjeron un sólido blanco. La purificación de -este material por CLAR preparativa proporcionó fracciones puras las cuales se secaron por congelación. El compuesto del titulo se obtuvo como un sólido blanco (0.015 g, 77%) . aH RMN (DMS0-d6) : d 9.76 (1H, t, J = 6.29 Hz) ; 8.77 (1H, s) ; 8.01 (1H, s); 7.94 (1H, d, J 7.6 Hz) ; 7.87 (2H, d, J 8.6 Hz) ; 7.84-7.78 (2H, m) ; 7.55 (2H, d, J 8.4 Hz) ; 4.65-4.56 (2H., m) ; 3.30 (1H, p, J 6.9 Hz); 3.18 <3H, s) ; 2.41 (3H, ¾) ; 1.36 (6H, d, J 7.0 Hz) . IQPA-EM m/z: 575.2 {MH+] .
Ejemplo 39 4-metansulfonil-bencilamida del ácido 6-metil-5- [1, 3, 4 j oxadiazol-2-il) -2-oxo-l- (3-trifluorometilfenil) -1, 2-dihidro-piridin-3-carboxílico a] 4-metansulfonil-bencilamida del ácido 5- [N1- (formil-hidrazinocarbonil] -6-metil-2-oxo-l- (3-trifluorometil-fenil) -1 , 2-dihidro-piridin-3-carboxilico El compuesto obtenido en el ejemplo 38(a) ( .025 g, 0.048 mmol) en THF seco (10 mi) se agitó y se adicionó anhídrido de formilacetilo mezclado (0.O6 g, 0.68 mmol; preparado de acuerdo con los procedimientos de la literatura) . La mezcla se agitó por 20 minutos y la CL-EM mostró la conversión completa del material de partida. La evaporación y purificación en CLAR preparativa, y secado por congelación subsiguiente, proporcionó el compuesto del sub-título (0.022 g, 83%) como un polvo blanco. XH RMN (DMSO-de) : d 10.43 (1H, s) ; 10.13 (1H, s) ; 9.79 (1H, t, J 6.2 Hz) ; 8.52 (1H, s) ; 8.11 (1H, s) ; 7.93 (1H, s) ; 7.94-7.89 (1H, s); 7.87 (2H, d, J 8.65 Hz); 7.87 (1H, d, J 8.21); 7.74 (1H, d, J 8.21 Hz) ; 7.55 (2H, d, J 8.21 Hz) ; 4.63-4.54 (2H, i) ; 3.17 (3H, s) ; 2.18 (3H, s). ? ??-?? m/z: 551.2 [MH+J . b) 4-metansulfonil-bencilamida del ácido 6-metil-5- [1, 3, 4]oxadiazol-2-il) -2-oxo-l- (3-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-piridin-3-carboxílico El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 38 |c) partiendo de 0.020 g (0.036 mmol) del compuesto obtenido en la etapa (a) . El compuesto del titulo se obtuvo como un sólido blanco (0.010 g, 52%) después de la purificación en CLAR preparativa y secado por congelación de las fracciones puras. H RMN (DMSO-de) : S 9.74 (1H, t, J 6.3 Hz) ; 9.38 (1H, s) ; 8.8-2 (1H, s); 8.01 (1H, s); 7.94 (1H, d, J 7.7 Hz) ; 7.87 (2H, d, J 8.0 Hz) ; 7.87-7.84 (1H, m) ; 7.81 (1H, d, J 7.9 Hz) ; 7.55 (2H, d, J 8.0 Hz); 4.65-4.55 (2H, m) ; 3.17 {3H, s) ; 2.45 (3H, s) . IQPA-EM m/z: 533.2 [ H+] .
Ejemplo 40 4-metansulfonil-bencilamida del ácido 5- (5-hidroxi- [1,3, 4 j oxadiazol-2-il ) -6-m.etil-2-oxo-l- (3-trifluorometilfenil) -1, 2-dihidro-piridin-3-carboxilico a) éster etílico del ácido N1- [5- (4-metansulfonil-bencilcarbamoil) -2-metil-6-oxo-l- (3-trifluorometil-fenil) - 1, 6-dihidro-piridin-3-carbonil] -hidrazincarboxílico El compuesto obtenido en el ejemplo 38(a) (0.025 g, 0.048 mmol) en THF seco (2 mi) se agitó y -se adicionó pirocarbonato -de dietilo (0. 23 g, 0.14 anmol) . El vial se selló y se agitó a 40°C por 3 h, monitoreando la reacción por CL-EM. La mezcla se evaporó y luego -se purificó por CLAR preparativa, produciendo el compuesto del sub-titulo (0.?23 g, 80%) como un sólido blanco después del secado por congelación de las fracciones puras. XH R N (DMSO-de) : d 10.23 (1H, s) ; 9.79 (1H, t, J €.1 Hz) ; 9.23 (1H, s); 8.47 (1H, s) ; 7.94 (1H, s) ; 7.94-7.B9 (1H, d, J 8.2 Hz); 7.87 (2H, d, J 6.4 Hz) ; 7.82 (1H, d, J 7.7 Hz) ; 7.74 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.54 (2H, d, J 6.4 Hz) ; 4.65-4.55 (2H, m) ; 4.14-4.01 (2H, m) ; 3.17 (3H, s) ; 2.16 (3H, s) ; 1..25-1.15 (3H, m) . IQPA-EM m/z: 595.2 [MH+] . b) 4-metansulfonil-bencilamida del ácido 5- (5-hidroxi- [1, 3, 4] oxadiazol-2-il) -€-metil-2-oxo-l- (3-trifluoro etil-fenil) -1, 2-dihidro-piridin-3-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 38(c) partiendo de 0.015 g (0.025 mmol) del compuesto obtenido en la etapa (a). El tiempo de retención fue 4 días. El producto se obtuvo como un sólido blanco (0.008 g, 58%) después de la purificación en CLAR preparativa y secado por congelación de las fracciones puras.
÷H BMN (DMSO-d6) : d 12.61 (1H, bs) ; 9.73 (1H, t, J 6.2 Hz) ; 8.63 (1H, s); 7.99 (1H, s); 7.93 {1H, d, J 6.0 Hz) / 7.87 (2H, d, J 8.2 Hz); 7.85 (1H, t, J 7.-8 Hz) ; 7.78 (1H, d, J 7.8 Hz) ; 7.55 (2H, d, J 8.2 Hz) ; 4.64-4.55 (2H, m) ; 3.17 (3H, s); 2.30 (3H, s) . IQPA-EM m/z: 549.1 fMH+] .
Ejemplo 41 4-m ti sulfonil-bencilamida -del ácido 6-ittetil-S- (5-metil-4H- [1, 2, ] triazol-3-il) -2-oxo-l- (3-trifluorometilfenil) -1 2-dihidro-piridin-3-carboxilico Se colocaron en un vial de vidrio el compuesto del ejemplo 38(a) (0.017 g, 0.0325 mmol) , tolueno (1 mi), NMP (0.5 mi), trietilamina (0.5 mi), clorhidrato -de acetamidato de etilo (0.030 g, 0.24 mmol) y una barra agitadora magnética. El vial se selló y la mezcla se callentó con agitación a 100°-C durante la noche. La mezcla se dejó enfriar y luego se concentró in vacuo. La purificación por CLAR preparativa y secado or congelamiento de las fracciones puras produjo el compuesto del titulo (0.005 g, 28%) como un sólido blanco. XH K N (DMSO-de) : ~¾ 13.79 (1H, bs) ; 9.89 (1H, t, J 6.0 Hz) ; 8.99 (1H, s); 7.97 (1H, s) ; 7.90 (1H, d, J 8.0 Hz) ; 7.87 (2H, d, J 8.2 Hz) ; 7.83 (1H, t, J 7.8 Hz) ; 7.78 (1H, d, J 7.9 Hz) ; 7.55 (2H, d, J 8.3 Hz) ; 4.67-4.55 (2H, ) ; 3.17 (3H, s) ; 2.41 (3H, s) ; 2.41 (3H, s) . ?f??-?? m/z: 546.2 [??+] .
Ejemplo 42 4-metansulfonil-bencilamida del ácido 5-(4,5-dimetil-4H-{l,2, 4] triazol-3-il) -¾-metil-2-oxo-l- (3-trifluorometilfenil ) -1 , 2-dihidro-piridin-3-carboxilico Una solución de P0C13 (0.030 g, 0.2 mmol) en CHC13 (1 mi) y piridina se adicionó a N-metilacetamida 10. OIS g, 0.2 mmol) y la mezcla se enfrió en un baño de hielo-agua y se agitó por 90 minutos. A esta solución se adicionó una solución de 4-metansulfonil-bencilamida del ácido 5-hidrazinocarbonil-6-metil~2-oxo-l (3-trifluorometi-fenil ) -1,2-dihidro-piridin-3-carboxílico {ejemplo 38(a), 0.040 g, 0.076 mmol) en CHCI3 (2 mi) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La purificación por CLAR preparativa produjo el intermediario lineal (0.020 g) . Este material se suspendió en EtOAc (2 mi) y se calentó (90°C) con agitación por 4 h, originando una mezcla de tres componentes. Esta mezcla se purificó en CLAR preparativa produciendo el compuesto del titulo (O .03 g, 7%) después del secado por congelación de las fracciones puras. JH RMÑ (DMSO-de) : d 9.89 (1H, t, J 6.1 Hz) ; €.29 (1H, s) ; 8.04 (1H, s); 7.94-7.89 (1H, m) ; 7.87 (2H, d, J 8.6 Hz) ; 7.87-7.83 (2H, m) ; 7.55 (2H, d, J 8.3 Hz) ; 4.66-4.55 (2H, m) ; 3.45 (3H, 5) ; 3.17 (3H, s); 2.39 (3H, s) ; 1.87 (3H, s) . IQPA-EM m/z: 560.2 [MH+] .
Ejemplo 43 4-iaetansulfonil-b-3ncilamida del ácido 5- (5-metoximetil- í1 , 3,4] oxadiazol-2-il ) -g-metil-2-oxo-l- (3-trifluo ometi1feni1 ) -1 , 2-dihidro-piridin-3-carboxí1ico a) 4-metansulfonil-bencilamida del ácido 5- 1N1- (2-metoxi-acetil) -hidrazinocarbonil]-6-metil-2-oxo-l- {3-tri luorometil-fenil) -1, 2-dihidro-piridin-3-carboxílico El compuesto obtenido en el ejemplo 38(a) (0.028 g, 0.053 mmol) en THF seco (2 mi) se trató con trietilamina (0.020 g, 0.20 mmol) y cloruro de 2-metoxiacetilo (0.02 g, 0.18 mmol) . La mezcla se agitó por 5 minutos y la CL-EM mostró la conversión completa del material de partida a una mezcla de tres compuestos. La reacción se apagó por la adición de MeOH, y la evaporación y purificación subsiguientes sobre CLAR preparativa proporcionaron el compuesto del sub-título (0.015 ¦ g, 47%) como un sólido blanco después del secado por congelación de las fracciones puras . 2H RMN (D SO-de) : 5 10.29 (1H, s) ; 9.95 (1H, s) / 9.79 (ÍH, t, J 6.3 Hz); 8.51 (1H, s) ; ? .33 (1H, s) ; 7.94-7.89 (Ifí, m) ; 7.87 (2H, d, J 8.3 Hz) ; 7.82 (1H, d, J 7.8 Hz) ; 7.74 (1H, d, J 7.7 Hz) ; 7.55 (2H, d, J 8.1 Hz) ; 4.65-4.55 (2H, m) 3.97 (2H, s); 3.36 (3H, s) ; 3.17 (3H, s) ; 2.18 (3H, s) . IQPA-EM m/z: 595.2 ÍMH+] . b) 4-metansulfonil-bencilamida del ácido ¾- {5-metoximetil) -11 , 3, 4] oxadiazol-2-il) -6-metil-2-oxo-l- ( 3-trifluorometil-fenil ) -1 , 2-dihidro-piridin-3-carboxilico Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 38(c) partiendo de ?.015 g (0.025 iinnol) del compuesto obtenido en la etapa (a) . El compuesto del titulo (0.011 g, 80%) se obtuvo como un sólido blanco después de la purificación en CIAR preparativa y secado por congelación de las fracciones puras . XH RM . (DMSO-de) : d 9.73 (1H, t, J 6.1 Hz); -8.79 <1H, s) S.Ol (1H, s); 7.94 (1H, d, J 7.9 Hz) ; 7.87 (2H, d, J 8.14 Hz) ; 7.86-7.84 (1H, m) ; 7.71 (1H, d, J 7.9 Hz); 7.56 (2H, d, J 8.1 Hz) ; 4.75 (2H, s) ; 4.65-4.55 (2H, m) ; 3.39 (3H, s) ; 3.17 3H, s) ; 2.45 (3H, s) .
Ejemplo 44 N- [4- (isopro ilsulfonil) bencil] -6-metil-5- (5-metil-1, 3, 4-oxadiazol-2-il ) -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidroplridin-3-carboxamida El compuesto del titulo se preparó por un método análogo a aquel descrito en el ejemplo 14. ¾ RMN (CDC13) : d 9.96 (1H, bt, ) ; 9.08 (1H, s) ; 7.89-7.78 (4H, m) ; 7.55-7.45 (4H, m) ; 4.78-4.65 (2H, m) ; 3.20-3.13 (1H, m, ) ; 2.68 (3H, s); 2.62 (3H, s) ; 1.28 (6H, d, J 6.9 Hz). IQPA-EM m/z: 575 [KH+J .
Ejemplo 45 N- [4- (etllsulfonil) bencil] -6-metil-5- (5-metil-1, 3, 4-oxadiazol-2-il) -2-oxo-l-{3- <trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida El compuesto -del título se preparó por un método análogo a aquel descrito en el ejemplo 14. ½ RMN (CDC13) : d 9.80-9.71 <1H, m) ; 9.09 (1H, s) ; 7.90-7.74 (4H, m) ; 7.56-7.42 (4H, m) ; 4.79-4.63 (2H, m) ; 3.08 (2H, q, J 7.5 Hz); 2.64 (3H, s) ; 2.62 (3H, s) ; 1.27 (3H, t, J 7.4 Hz) . IQPA-EM m/z: 561.1 [MH+] .
Ejemplo 46 N- [4- (cicl-opropilsulfonil) bencil] -6-metil-5- (5-itetil-l, 3, 4-oxadiazol-2-il) -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) -fenil ] -1 , 2-di idropiridin-3-carboxamida El compuesto del título se preparó por un método análogo a aquel descrito en el ejemplo 14. 1H RMN <CDC13) : d 9.74 (1H, bt, ) ; 9.09 (1H, s) ; 7.87-7.77 (4H, m) ; 7.54-7.45 (4H, m) ; 4.75-4.64 (2H, m) ; 2.64 (3?, s) ; 2.62 (3H, s); 2.46-2.39 (1H, m) ; 1.35-1.31 (2H, m) ; 1.04-0.99 (2H, m) . IQPA-EM m/z: 573 [MH+] .
Ejemplo 47 4- (prcpan-2-sulfonil) -bencilamida del ácido 6-metil-5- [1,3,4] oxadiazol-2-il-2-oxo-l- (3-trifluorometil-fenil ) -1 , 2-dihidro-piridin-3-carboxílico El compuesto del título (0.025 g, 64%) se preparó por un método análogo a aquel descrito en el ejemplo 39.
XH RMN (DMSO-de) : d 9.75 (1H, t, J 6.2 Hz) ; 9.38 (1H, s) ; 8.82 (1H, s); 8.02 (1H, s); 7.94 <1H, d, J 7.5 Hz) / 7.-89-7.82 {2H, m); 7.80 {2H, d, J 8.2 Hz) ; 7.56 (2H, i, J 8.2 Hz) ; 4.-68-4.56 (2H, m); 3.37 (1H, p, J 6.8 Hz) ; 2.45 <3H, s) ; 1.13 (-6H, d, J 6.2 Hz) . I-QPA-EM m/ z : 561.2 [MH+] .
Ejemplo 48 4-ciclopropansulfonil-bencilamida -del ácido 6-metil-5-[l, 3, 4]oxadiazol-2-il-2-oxo-l- (3-trifluorometilfenil) -1 , 2-dihidro-piridin-3-carboxilico El compuesto del titulo (0.023 g, 80%) se preparó por un método análogo a aquel descrito en el ejemplo 39. aH RMN (DMSO-de) : d 9.74 (1H, t, J 6.2 Hz); 9.38 (1H, s) ; 8.82 (1H, s); 8.01 (1H, s) ; 7.94 (1H, d, J 7.7 Hz) ; 7.89-7.80 (2H, m) ; 7.84 (2H, d, J 8.2 Hz) ; 7.55 (2H, d, J 8.2 Hz) ; 4.66- 4.56 (2H, m) ; 2.84-2.77 (1H, m) ; 2.44 (3H, s) ; 1.12-1.05 (2H, m) ; 1.05-0.97 (2H, ra) . IQPA-EM m/z: 559.2 [ H+] .
Ejemplo 50 6-metil-5- (2-metil-l, 3-oxazol-4-il) -N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida a) 5- (1-Butoxivinil) -6-met.il-N- [4- (metilsulfonil)bencil] -2-oxo-1- [3- (trifluorometil) fenilj-l, 2-dihidropiridin-3-carboxamida •9S En un recipiente Schlenk equipado con una barra de agitación magnética se -colocaron 5-yodo- -metil-N- [4- {metilsulfonil ) bencil] -2-oxo-l- [ 3- (trifluorometil) fenil] -1 , 2-dihidropiridin-3-carboxamida (Ejemplo 1(d), 101.5 mg, -0.17 mmol), bis [1.2-bis (difenilfosfino)etan] -paladio (0) (16.5 mg, 18.3 umol) , n-butil ' vinil éter (€0 µ?, 0.4€ mmol), trietilamina (?.5 mi, 3.6 mmol) y DMF (6 mi). El recipiente se purgó con argón, se selló y se calentó a 100°C durante la noche. La mezcla de reacci-ón se enfrió y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo. El residuo se purificó pro CLAR preparativa para producir el compuesto del título como un sólido blanco (27.3 mg, 28%). ¾ RMN (CDC13) : d 9.96 (1H, t, J 5.8 Hz) ; 8.64 (lfí, s) ; 7.89 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.82 (1H, d, J 8.0 Hz) ; 7.75 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.56-7.50 (3H, ) ; 7.46 (1H, d, J 7.8 Hz) ; 4.69 (2H, ddd, J 22.1, 15.7, 6.2 Hz) ; 4.43 (1H, d, J 2.6 Hz) ; 4.26 (1H, d, J 2.6 Hz); 3.83 (2H, t, J 6.5 Hz) ; 3.03 (3H, s) ; 2.11 (3H, s); 1.74 (2H, quinteto, J 9.2 Hz) ; 1.46 (2H, sexteto, J 9.1 Hz); 0.98 (3H, t, J 7.4 Hz) . IQPA-EM m/z: 563 [MH+] . b) 5-Acetil-6-metil-N- [4- (metilsulfonil) bencil3 -2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida Se adicionó ácido clorhídrico acuoso (2.0M, 50 µ?) a una solución de 5- (1-butoxivinil) -6-metil-N-B- (metilsulfonil)£>encil]-2-oxo-l- [3- <triflu r metil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida {38 mg, 67.5 umol) en DMF {0.5 mi) . Después de 20 minutos, la solución se neutralizó con carbonato ácido de sodio acuoso. La mezcla de reacción -se purificó por CLAR preparativa para producir el compuesto del título como un sólido blanco (17.6 mg, 51%) . XS RMN (CDC13) : d 9.75 (1H, t, J 5.7 Hz) ; 9.08 <1H, s) ; 7.90 (2H, d, J 8.3 Hz) ; 7.85 (1H, d, J 7.9 flz) ; 7.78 (Ifí, t, J 7.9 Hz) ; 7.54 (2H, d, J 8.3 Hz) ; 7.50 (1H, s) ; 7.42 <1H, d, J 8.0 Hz); 4.70 (2H, t, J 6.0 Hz) ; 3.03 {3H, s) ; 2.66 (3H, s) ; 2.43 <3H, s) . IQPA-E m/z: 507 [MH+] . c) 5-bromoacetil-6-metil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida Se adicionó bromo (4 µ?, ? .-€6 mmol) en THF (5 mi) a una solución de 5-acetil~6-metil-N-{4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidr-opiridin-3-carboxamida (320 mg, 0.63 mmol) en THF (10 mi) . Después de 2 h, el color amarillo desapareció. La mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo, la fase orgánica se separó, evaporó, y el residuo se sometió a cromatografía sobre sílice usando acetato de etilo/heptano (1/1, 2/1, 4/1) como eluyente. Las fracciones que contienen el producto se combinaron y evaporaron par-a producir el compuesto del titulo i-oo (150 mg, 41%) . AH RMN (CDC13) : 5 9.^67 <1H, t) ; 9.00 (1H, s) ; 7.89 (2H, d) ; 7.86 (1H, d); 7.78 (1H, t) ; 7.52 <2H, d) ; 7.50 (1?, ¾) ; 7.42 (1H, d) ; 4.69 (2H, m) ; 4.41 (2H, s) ; 3.02 (3H, s) ; 2.42 (3H, s) . d) 6-metil-5- (2-metil-l, 3-oxazol-4-il) -N- {4- (metil-sulfonil) -bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropi idin- 3-carboxamida Una mezcla de 5- (bromoa-cetil) -"6-metil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3- {trifluorometil) f=enil]-l,2-dihidropiridin-3-carboxamida (90 mg, 0.15 mmol) y acetamida (44 mg, 0.75 mmol), xileno (300 µ?) y H2S04 conc. (10 µ?) se calentó con agitación por 3 h. La reacción se diluyó con -agua y CH3CN y se purificó en CLAB. preparativa produciendo -el compuesto del titulo (37 mg, 45%) . XH RMN (CDCI3) : d 10.08 (1H, t) ; 8.69 (1H, s) ; 7.88 (2H, d) ; 7.82 (1H, d) ; 7.76 (1H, t) ; 7.72 (1H, s) ; 7.54 (1H, s) ; 7.52 (2H, d) ; 7.46 (1H, d) ; 4.69 (2H, m) ; 3.02 (3H, s) ; 2.56 (3H, · s) ; 2.19 (3H, s) . IQPA-EM m/z: 546.4 [MH+] .
Ejemplo 51 6-metil-N- [ - (metilsulfonil)bencil] -5- (1, 3-oxazol- 4-il) -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida Una mezcla de 5- (bromoacetil) -6-metil-N- [4- (metilsulfonil)-bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxami-da (Ejemplo 50(c), 100 mg, 0.17 mmol), formamida (135 µ?, 3.4 mmol), xileno (3?0 µ?) y H2SQ4 conc. (10 µ?) se calentó con agitación por 2 h. La reacción se diluyó con agua y CH3CN y se purificó en CL¾R preparativa produciendo el compuesto del titulo (23 mg, 31%) . XH KMN (CDC13) : d 9.95 (1H, t) ; 8.75 (1H, s) ; 7.99 (1H, d) ; 7.88 (2H, d); 7.86 (1H, d) ; 7.83 (1H, d) ; 7.76 (1H, t) ; 7.72 ¡1H, s); 7.52 (2H, d) ; 7.47 (1H, d) ; 4.69 (2H, m) ; 3.03 (3H, s) ; 2.24 (3H, s) . IQPA-EM m/z: 523.3 [MH+] .
Ejemplo 52 4-ntetansulfonil-bencilamida del ácido 5- (2-amino-tiazol-4-il) -6-metil-2-oxo-l- (3-trifluorometilfenil) -1,2-dihidro-piridin-3-carboxílico Se colocaron en un tubo diseñado para síntesis de microondas la 4-metansulfonil-bencilamida del ácido 5-bromoacetil-6-metil-2-oxo-l- (3-trifluorometilfenil) -1,2-dihidro-piridin-3-carboxílico (Ejemplo 50~(c) , 0.04 g, 0.067 mmol), tiourea (0.0067 g, 0.086 mmol), NaOAc (0.011 g, 0.136 mmol) , EtOH (2 mi) y una barra agitadora magnética. El vial se selló y la mezcla se calentó en un aparato CEM Discover icrowave (100W, 90°C) por 20 minutos, produciendo la conversión completa de un material de partida a un producto único de acuerdo con CL-E . Los solventes se evaporaron para producir una mezcla cruda la cual se purificó ^ CLA preparativa produciendo el compuesto del titulo 10.02-6 -g, 66%) como un · sólido ligeramente amarillento después del secado por congelamiento de las fracciones puras. aH RMN (DMS0-d6) : d 9.92 (1H, t, J €.1 Hz) ; 8.64 { ?, s) ; 7.94 (1H, s); 7.90 (1H, d, J 8.0 Hz) ; 7.87 (2H, d, J 8.3 Hz) ; 7.81 (1H, d, J 7.7 Hz); 7.75 (1H, d, J 7.75 Hz) ; 7.54 <2H, d, J 8.2 Hz); 7.11 (2H, bs) ; 6.64 (1H, s) ; 4.65-4.55 {2H, m) ; 3.17 (3H, s) ; 2.17 (3H, s) . IQPA-EM m/z: 563 ÍMH+] .
Ejemplo 53 5- (2, 5-dimetil-l , 3-oxazol-4-il) -6-metil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3- (tri luorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida aj 6-metil-N- [4- ( etilsulfonil) bencil] -2-oxo-5-propionil-l- [3- (trifluorometil)fenil] -1, 2-dih.idropir.idin-3-carboxamida Una solución de 5-yodo-6-metil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) f-enil] -1, 2-dihidropíridin-3-carboxamida (Ejemplo 1(d), 1500 mg, 2.5 mmol) , bis [1, 2-bis (difenilfosfino)etano]paladio (0) (230 mg, 0.25 mmol), trietilamina (7.5 mi, 54 mmol) y éter de etilpropenilo (900 µ?, 7.5 mmol) en DMF (45 mi) se calentó a 100°C durante la noche. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo y el solvente se removió bajo presión reducida. El producto crudo luego se disolvió en DMF (25 mi) y HC1 2M (25 ialj y luego se agitó por 1.5 h. La mezcla de reacción luego se vertió en NaHC03 acuoso y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se separaron, se evaporaron bajo presión reducida, y el residuo se sometió a cromatografía sobre sílice usando acetato de etilo/heptano (2/1, 4/1, 10/1) como eluyente. Las fracciones que contienen el producto se combinaron y evaporaron para producir el compuesto del título (1.3 g, >99%) . ½ RMN (CDC13) : d 9.76 (1H, t) ; 9.06 (1H, s) ; 7.89 (2H, d) ; 7.84 (1H, d) ; 7.76 (1H, t) ; 7.52 (2H, d) ; 7.49 (1H, s) ; 7.40 (1H, d) ; 4.68 (2H, m) ; 3.02 (3H, s); 3.00 (2H, q) ; 2.39 (3H, s) ; 1.22 (3H, t) . b) 5- (2-bromoproparioil) -6-metil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l- ['3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida Se adicionó bromo (84 µ?, 1.61 mmol) en THF (5 mi) a una solución de 6-metil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-5-propionil-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3~ carboxamida (700 mg, 1.34 mmol) en THF (10 mi) . Después de 2 h, el color amarillo desapareció. La mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo, la fase orgánica se separó, secó y evaporó bajo presión reducida para producir el compuesto del título (800 mg, 99%) . aH RMN (CDC13) : 5 9.71 (1H, t) / 8.97 <1H, d) ; 7.^8 (2H, d) ; 7.85 {1H, d); 7.77 <1H, t) ; 7.S2 (2H, d) ; 7.46 <1H, <i) ; 7.40 (1H, d); 5.28 (1H, q) ; 4.69 (2H, m) ; 3.02 (3H, s) ; 2.36 (3H, s) ; 1.90 (3H, d) . c) 5- (2, 5-dimetll-l/ 3-oxazol-4-il) -6-metil-N-{4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3- (trlfluorometil) f-enil]-l, 2-dihidropiridin-3-carboxamida Una mezcla de 5- (2-bromopropanoil ) -d-nietil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometii) fenil]-l,2-dihidropiridin-3-carboxamida (130 mg, 0.22 mmol), acetamida (262 mg, 4.4 mmol), xileno (300 µ?) y ¾S04 conc. (10 µ?) se calentó con agitación por 2 . La reacción se diluyó con agua y CH3CN y se purificó en CLAR preparativa, produci-endo el compuesto del título (45 mg, 36%) . ¾ RMN (CDCI3) : d 10.00 (1H, t) ; 8.54 (1H, s) ; 7.88 (2H, d) ; 7.82 (1H, d) ; 7.75 (1?, t) ; 7.54 (1H, d) ; 7.52 <2H, d) ; 7.47 (1H, d) ; 4.68 (2H, m) ; 3.02 (3H, s) ; 2.51 (3H, s) ; 2.34 (3H, s) ; 2.11 (3H, s) . IQPA-EM m/z: 560.4 [MH+] .
Ejemplo 54 6-metil-5- (5-metil-l, 3-oxazol-4-il) -N- [4- (metilsul onil) bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil]-!, 2-dihidropiridin-3-carboxamida Una mezcla -de 5- (2-bromopropanoil) -6-metil-N- [4- (metilsulfonil)bencil]-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil3-l,2-dihidropiridin-3-carboxaird.da (ejemplo 53(b), 130 mg, 0.22 mmol), formamida (17J6 µ?, 4.4 mmol), xileno (300 µ?) y E2S04 conc. (10 µ?) se calentó con agitación por 2 h. La reacción se diluyó con agua y €H3CN y se purificó en CLAR preparativa, produciendo el compuesto del titulo (27 irig, 23%) . ¾ RMN (CDCls) : -d 10.02 (1H, t) ; 8.57 (1H, d) ; 7.89 (1H, s) ; 7.88 (2H, d) ; 7.83 (1H, d) ; 7.76 (1H, t) ; 7.55 (1H, d) ; 7.52 (2H, d) ; 7.48 (1H, d) ; 4.69 (2H, m) ; 3.02 (3H, s); 2.41 (3H, s) ; 2.09 (3H, s) . IQEA-EM m/z: 546.3 [MH+] .
Ejemplo 55 4-metansulfonil-bencilairiida del ácido 5-(2-amino-5-metil-tiazol-4-il) -6-metil-2-oxo-l- (3-trifluorometilfenil) -1, 2-dihidro-piridin-3-carboxílico Se colocaron en un tubo diseñado para síntesis de microondas la 5^2-bromopropanoil) -6-metil-N- l^- dnetilsulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil]-l, 2-dihidropiridin-3-carboxamida (Ejemplo 53(b), 0.04 g, 0.067 mmol), tiourea (0.0067 g, 0.086 mmol), NaOAc (0.011 g, 0.136 mmol), EtOH (2 mi) y una barra agitadora ma-gnética. El vial se selló y la mezcla se calentó en un aparato CE Discover Microwave (100W, 90 °C) por 20 minutos, produciendo la conversión completa de un material de partida a un producto 10€ único de acuerdo con CL-EM. Los solventes se evaporaron para producir una mezcla cruda la cual se purificó en Cl&R preparativa produciendo el compuesto del título (?.026 g, 66%) como un sólido ligeramente amarillento después del secado por congelamiento de las fracciones puras. ¾ KMN (DMSO-de) : d 9.90 (1H, t, J 6.2 HE); 8.32 (1H, -s) ; 7.96 (1H, s); 7.91 (1H, d, J 7.9 Hz) ; 7.87 (2H, d, J S.3Hz); 7.63 (1H, t, J 7.8Hz); 7.77 (1H, d, J 7.8 Hz) ; 7.54 (2-H, d, J 8.2 Hz) ; 4.67-4.55 (2H, m) ; 3.18 (3H, s) ; 2.12 {3H, s) ; 1.91 (3H, s) . IQPA-EM m/z: 577.1 [MH+] .
Ejemplo 56 4-metansulfonil-bencilamida del ácido 5-(2-hidroximetil-5-metil-tiazol-4-il) -6-metil-2-oxo-l- (3-trifluorometilfenil) -1, 2-dihidro-piridin-3-carboxílico Se colocaron en un tubo diseñado para síntesis de microondas la 5- (2-bromopropanoil) ~6-metil-N- [4- (metilsulfonil)bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil]-l,2-dihidropiridin-3-carboxamida {Ejemplo 53(b), 0.06 <j, 0.10 mmol), pivalato de 2-amino-tioxoetilo (0.022 -g, 0.12S mmol), EtOH (2 mi) y una barra agitadora magnética. El vial se selló y la mezcla se calentó en un aparato CE Discover Microwave (100W, 80°C) por 40 minutos, produciendo la conversión completa del material de partida a un producto único de acuerdo con "CL-EM. Los solventes se evaporaron para producir K¡7 una mezcla cruda la cual se purificó sobr-e sílice produciendo 0.045 g (76%) del éster de pivalilo intermediario. Este compuesto se disolvió en THF (2 mi) y agua (2 ¾1) . A -esta solución se adicionó NaOH {0.2 BBBOI, 0.1 mi de una solución 2M) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El THF se evaporó y la fase acuosa se acidificó, se extrajo y los extractos se evaporaron. La purificación por CLAR preparativa produjo fracciones puras las cuales se secaron por congelación para producir el compuesto del título (0.040 g, 68%) como un sólido blanco. a? BM (DMSO-de) : 3 9.92 (1H, t, J 6.2 Hz) ; 8.30 (1H, s) / 8.02 (1H, s); 7.92-7.88 (1H, d) ; 7.87 (2H, d, J 8.5 Hz) ; "7.88-7.78 (2H, m) ; 7.54 (2H, d, J 8.4 Hz) ; 6.02 (1H, J S.8 Hz) / 4.69 (2H, d, J 5.8 Hz); 4.64-4.54 (2H, m) ; 3.17 (3H, s) ; 2.34 (3H, s) ; 1.89 (3H, s) . IQPA-EM m/z: 592.1 ÍMH+] .
Ejemplo 57 4-metansul onil-bencilamida del ácido 6-metil-5- (5-metil- [1,2, 4] oxadiazol-3-il) -2-oxo-l- {3-trifluorometilfenil ) -1 , 2-dihidro-piridin-3-carboxílico a) 5-Ciano-6-metil-N- [4- (metilsulfonil) encil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida Una mezcla de 5-yodo-6-metil-N- [4-<metilsulfo-nil ) bencil 3 -5-oxo-1- [ 3- <trifl orome i1 ) fenil ] -1 , 2- 103 dihidropiridin-3-carboxamida (Ejemplo 1(d), 120 mg, €.20 mmol) y cianuro de cobre (I) (66.7 mg, 0.74 mmol) en N P (2.5 mi) se agitó -durante la noche a 140°C. La mezcla de reacción se enfrió y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo. El residuo se purificó primero por CIAR preparativa y luego por cromatografía instantánea eluyendo con diclorometano/metanol (10:0.2) para producir el compuesto del título como un sólido blanco (24 mg, 24%) . lE RM (DMSO-de) : d 9.55 (1H, t, 3 6.1 Hz); 8.49 (1H, s); 7.95 (1H, s); 7.93 (1H, d, J 7.-3 Hz) ; 7."88-7.-81 (3H, m) ; 7.77 (1?, d, J 8.0 Hz); 7.52 (2H, d, J 8.4 Hz) ; 4.56 (2H, d, J €.2 Hz) ; 3.16 (3H, s) ; 2.22 (3H, S) . IQPA-EM m/z: 90 [MH+] . b) 4-metansulfonil-bencilamida del ácido 5- (N-hidroxicarbamimidoil) -6-metil-2-oxo-l- (3-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-piridin-3-carboxílico La 5-ciano-6-metil-N- [4- {metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l-[3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida (0.040 g, 0.082 mmol), clorhidrato de hidroxilamina (0.015 g, 0.209 mmol), NaOAc (0.017 g, 0.209 mmol), etanol (3 mi), agua (0.1 mi) y un agitador magnético -se colocaron en un vial. La mezcla se calentó íJO^C) durante 103 la noche. CL-EM mostró una mezcla 50:50 de dos componentes, uno de los cuales tuvo el PM esperado. El producto se aisló por CLAR preparativa produciendo 0.012 g (28%) de la N-hidroxiamidina intermediaria. ¾ RMN (DMS0-d6) : d 9.85 (1H, t, J 6.2 Hz) ; 9.53 (1H, s) ; S.33 (1H, s); 7.91 (1H, d, J 7.6 Hz) ; 7.86 (2H, d, J 8.2 Hz) ; 7.-85 (1H, s); 7.83 (1H, t, J 7.8 Hz) ; 7.69 (1H, d, J 7.8 Hz) ; 7.54 (2H, d, J 8.3 Hz) ; .5.88 (2H, bs) ; 4.64-4.55 (2H, m) ; 3.17 (3H, s) ; 2.07 (3H, s) . KJPA-EM m/z: 523.2 [MH+] . c) 4-metansulfonil-bencilamida del ácido 6-metil-5- (5-metil- [1,2, 4]oxadiazol-3-il) -2-oxo-l- (3-trifluorometil-fenil) -1,2-dihidro-piridin-3-carboxili.co La 4-metansulfonil-bencilamida del ácido 5-{N-hidroxicarbamimidoil) -6-metil-2-oxo-l- (3-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-piridin-3-carboxilico (0.011 g, 0.021 mmol) , anhídrido acético (0.02 g, 0.195 mmol) , tolueno (2 mi), y un agitador magnético se colocaron -en un vial. El vial se selló y se calentó (110°C) con agitación por 5 h. CL-EM confirmó el consumo del material de partida y la formación de un producto con el PM esperado. La evaporación y purificación en CLAR preparativa produj-eron el compuesto del título (0.004 g, 35%) como un sólido blanco después del secado por congelación de las fracciones puras.
¾ RM <DMSO-d6) : d 9.77 (1H, t, J 6.2 Hz) ; -8.90 <TH, s) ; 8.01 (1H, s); 7.93 (1H, d, J 7.5 Hz) 7.87 (2H, d, J 8.3 Hz) ; 7.87-7.79 (2H, m) ; 7.55 (2H, d, J "8.3 Hz) ; 7. €7-7.53 <2H, m) ; 3.17 (3H, s); 2.69 (3H, s) ; 2.37 (3H, s) . IQEA-EM m/z : 547.2 [MH+] .
Ejemplo 58 4-metansulfonil-bencilamlda del ácido 6-metil-S- [1, 2, 4]oxadiazol-3-il-2-oxo-l- (3-trifluorometilfenil) -1,2-dihidro-piridin-3-carboxí1ico La 5-ciano-6-metil-Tí- [4--(metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l-[3- (trifluorometil) fenil] -1 , 2-dihidropiri-din-3-carboxamida (Ejemplo 57(a), 0.040 g, 0.082 mmol) , clorhidrato de hidroxilamina (0.015 g, 0.209 mmol), NaQftc (0.017 g, 0.209 mmol) , etanol (3 mi), agua (0.1 mi) y una barra agitadora magnética se colocaron en un vial. La mezcla se calentó (90°C) durante la noche. Los solventes se vaporaron in vacuo. El residuo se disolvió en trietil-ortoformiato (3 mi) en un vial y una barra agitadora magnética se adicionó. El vial se selló y calentó (130°C) con agitación por 2 h. CL-EM confirmó el consumo del material de partida y la formación de un producto con el P esperado. Los volátiles se removieron in vacuo, y el residuo se purificó en CLAR preparativa produciendo el compuesto del titulo (0.012 g, 27%) como un sólido blanco después del secado por congelación de las fracciones puras.
½ RMN {DMSG-d6) : S 9.78 (1H, s) ; "9.77 (1?, t, J 6.2 Hz) ; 8.93 (1H, s); 8.03 (1H, s) ; 7.93 (1H, d, J 7.7 ??) ; 7.87 (.2H, Ú, J 8.2 Hz); 7.86-7.80 <2H, m) ; 7.56 (2H, d, J 8.2 H-z) ; 4.-65-4.55 (2H, m) ; 3.17 (3H, s) ; 2.39 (3H, s) . IQPA-EM m/z: 533.2 [MH+] .
Ejemplo 59 4-metansulfonil-bencilamida del ácido 6-raetil-2-oxo-5- (lH-tetrazol-5-il) -1- (3-trifluorometilfenil) -1, 2-dihidro-piridin-3-carboxílico Se colocaron en un tubo -diseñado par-a síntesis de microondas la 5-ciano-6-metil-N- [4- (metilsulfonil)bencil] -2-oxo-1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida (Ejemplo 57 a), 0.018 q, 0.037 mol), NaN3 {?.-02? g, 0.307 mmol), NH4C1 (0.016 g, 0.307 mmol), HMP (1 al) y una barra agitadora magnética. El vial se selló y la mezcla se calentó en un aparato CEM Discover Microwave (100W, 140°C) por 30 minutos, produciendo la oonv-ersión completa del nitrilo de acuerdo con CL-EM. La mezcla cruda se di-solvió en acetonitrilo (2 mi) y agua (2 mi) y se purificó directamente en CLAR preparativa bajo condiciones ácidas, produciendo el compuesto del título (0.012 g, 61%) como sólido biege después del secado por congelación de las fracciones puras. 2H RMN (DMSO-de) : d 9.81 (1H, t, J 6.1 Hz) ; 8.79 (1H, bs) ; 8.02 (1H, bs) ; 7.93 (1H, d, J 7.89 Hz) ; 7.87 <2H, d, J 8.5 Hz); 7.88-7.85 (1H, ai); 7.82 (1H, -á, J 8.2 Hz) ; 7.56 (2H, d, J 8.4 Hz); 4.67-4.55 (2H, m) ; 3.17 {3H, s) ; 2.34 (3-H, s) . IQPA-EM m/z: 533.2 IMH+] .
Ejemplo 60 4-metans-ulfonil-bencilamida del ácido 6-metil-5- (4-metil-oxazol-2-il) -2-oxo-l- (3-trifluorometilfenil) -1,2-dihidro-piridin-3-carboxilico Se colocaron en un tubo diseñado para síntesis «de microondas la 5-ainida 4-metansulfonil-bencilamida del ácido 6-metil-2-oxo-l- (3-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-piridin-3, 5-dicarboxílico {preparada a partir de cloruro ácido de ácido 5- (4-metansulfonil-bencilcarbamoil) -2-metil-6-oxo-l- <3-trifluorometil-fenil) -1, 6-dihidro-piridin-3-carboxílico [descrito en el ejemplo 14(b)] y amoníaco] (0.05 g, 0.093 mmol), 1-cloroacetona (0.025 g, 0.27 mmol) , €aC03 (0.015 o;, 0.15 mmol), NMP (1.5 mi) y una barra agitadora magnética. El vial se selló y la mezcla se calentó en un aparato CEU Discover Microwave (100W, 155°C) por 60 minutos, produciendo la conversión completa de la amida de acuerdo con CL-EM. La mezcla cruda se disolvió en acetonitrilo 2 mi) y agua (2 mi) y se purificó directamente en CIAR preparativa produciendo el compuesto del título (0.006 g, 11%) como un sólido después del secado por congelación de las fracciones puras. ?? RMN (DMS0-d6) : d 9.79 (1H, t, J 6.1 Hz) ; 8.89 (1H, s) ; 7.98 (1H, bs) ; 7.97-7.95 (1H, m) ; 7.92 (1H, d, J 7.8 Hz) ; 7.87 (2H, d, J 8.1 Ez); 7.-65 (1H, t, J 7.9 Hz) ; 7.79 {G?, d, J 7.9 Hz); 7.55 (2H, d, J 8.2 Hz) ; 4.66-4.55 <2H, m) ; 3.17 (3H, s) ; 2.45 (3H, S) ; 2.17 (3H, s) . IQPA--EM m/z : 546.2 [MH+] .
Ejemplo 61 4-metansulfonil-bencilamida del ácido 5-(4,5-dimetil-oxazol-2-il) -6-metil-2-oxo-l- (3-trifluorometilfenil) -1, 2-dihidro-piridin-3-carboxilico Se colocaron en un tubo diseñado para síntesis de microondas la 5-amida 4-metansulfonil-bencilamida del ácido 6-metil-2~oxo-l- (3-trifluorometil-íenil) -1, 2-dihidro-piridin-3, 5-dicarboxilico (véase ejemplo 60, ?.05 g, 0.098 mmol) , 3-bromo-2-butanona (0.020 g, 0.20 mmol) , CaC03 (0.015 g, 0.15 inmol) , NMP (1.5 mi) y una barra agitadora magnética. El vial se selló y la mezcla se calentó en un aparato CE Discover Microwave (100W, 140°C) por 2 h. La reacción se detuvo y la mezcla cruda se disolvió en acetonitrilo (2 mi) y agua (2 mi) y se purificó directamente en CL&R preparativa, produciendo el compuesto del titulo (0.007 g, 13%) como un sólido ligeramente castaño después del secado por congelación de las fracciones puras. ¾ RMN (DMSO-de) : d 9.81 (1H, t, J 6.1 Hz) ; 8.85 (1H, s); 7.98 (1H, bs); 7.92 (1H, d, J 7.8 Hz) ; 7.87 (2H, d, J 8.1 Hz) ; 7.85 (1H, t, J 7.8 Hz) ; 7.78 (1H, d, J 7.9 Hz) ; 7.55 Í2H, d, J 8.2 Hz); 4.66-4.55 (2H, m) ; 3.17 (3H, s) ; 2.44 (3H, s) ; 2.33 (3H, s) ; 2.17 (3H# s) .
IQPA-EM m/z: 5€0.2 [MH+] .
Ejemplo 63 N- (ciclohexilmetil ) -6-metil-2-oxo-5-f-enil-l- { 3- (trifl-uororoetil) fenil] -l,2-di idropiridin-3-carboxamida aj 6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil]-!, 2-di idro-piridin-3-carboxilato de etilo Una suspensión de ácido 6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropirídin-3-carboxílico (Ejemplo 1(b), 13.1 g, 43.9 mmol), carbonato de sodio (5.2 g, 48.3 mmol) y yodoetano (10.6 g, 67.7 mmol) en N P (60 mi) se agitó a temperatura ambiente por 19 ' bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se colectó, se lavó -con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, -se filtró y concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre sílice eluyendo con terc-butil metil éter/metanol (10:0.4) para producir el compuesto del título como un sólido café claro (12.5 g, ¾7%) . aH RMN (CDCls) : d 8.21 (1H, d, J 7.4 Hz) ; 7.75 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.68 (1H, t, J 7.8 Hz) ; 7.49 (1H, s); 7.42 (1H, d, J 7.8 Hz); 6.25 (1H, d, J 7.4 Hz) ; 4.36 (2H, q, J 7.2 Hz) ; 2.03 (3H, s) ; 1.37 (3H, t, J 7.2 Hz) . TQPA-E m/z: 326.1 [MH+] . b) 5-yodo-6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil]-!, 2-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo A una solución de 6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo (9.9 g, 30.5 mmol) en DCM (45 mi) y ATF (38 mi) se adicionó N-yodosuocinimida (6.89 g, 30.6 mmol) bajo una-atmósfera de nitrógeno. Después de 19 h de agitación a temperatura ambiente el solvente se concentró in vacuo. Al residuo se adicionaron acetato de etilo y solución de carbonato ácido de sodio acuosa saturada para neutralizar el ATF remanente. La. fase orgánica se colectó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre sílice eluyendo con DCM/metanol (10:0.2) para producir el compuesto del título como un sólido amarillo (11.4 g, 83%) . 2H RMN (CDC13) : d 8.52 (1H, s) / 7.76 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.69 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.46 (IB, s) ; 7.38 (1H, d, J 7.7 Hz) ; 4.36 (2H, q, J 7.1 Hz); 2.26 {3H, s) ; 1.37 {3H, t, J 7.2 Hz) . IQPA-EM m/z: 452.0 [MH+] . ) 6-metil-2-oxo-5-fenil-1- [3- (tri luorometil) fenil] -1,2-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo El 5-yodo-6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) -fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carbcxilato de etilo {2.24 mg, 6.10 mmol), tetraquis (trifenilfosfina)paladio (0) (17.3 mg, 0.02 mmol), tolueno (15 ml) y D E anhidro (1.5 ml) se colocaron en un recipiente Schlenk equipado con una barra de agitación magnética. El recipiente se purgó con argón, se selló y calentó a 100°C durante la noche. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica -se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa para producir el compuesto del titulo como un sólido blanco {0.8 g, 35%). XH RM (CDC13) : d 8.26 (1H, s) ; 7.72 (2H, m) ; 7.56 (1H, s) ; 7.51-7.36 (4H, m) ; 7.34-7.28 (2H, m) ; 4.37 <2H, q, J 7.1 Hz) ; 1.97 (3H, s) ; 1.37 (3H, t) . IQPA-EM m/z: 402.3 [ H+] . d) ácido 6-metil-2-oxo-5-fenil-l- [3- (trifluorometil ) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxllico A una solución de €-metil-2-oxo-5-fenil-l- {3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo (0.85 g, 2.12 mmol) en THF (5 ml) , metanol (3 ml) y agua (1 ml) se adicionó solución de hidróxido de sodio 2M acuosa (2.5 ml, 5.0 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 h y luego se concentró in vacuo. Se adicionó acetonitrilo (3 ml) al residuo y la solución se acidificó usando ATE. El sólido resultante se colectó or filtración, se lavó con agua y acetona y se secó con aire para producir el compuesto del titulo como sóli-do blanco (0.62 g, 78%) . ? RMN (CDC13) : d 13.75 (1H, s) ; 8.59 (1H, s) 7.87 (1H, i, J 8.1 Hz); 7.80 (1H, t, J 7.9 Hz) ; 7.61 UH, s) ; 7.54 <1H, d, J 7.6 Hz); 7.51-7.40 <3H, m) ; 7.31 (2H, m) ; 2.08 (3H, s) . IQPA-EM m/z: 374.2 [MH+] . e) N- (ciclohexilmetil) -€-metil-2-oxo-5-fenil-1- [3- (t-rif1-uoro-metil ) fenil ] -1/ 2-di idropiri in-3-carboxami a se adicionó (ciclohexilmetil) amina en NMP (135 µ?, 0.3 M, 0.04 mmol) a una mezcla de ácido €-metil-2-oxo-5-fenil-1- [3- (trifluorometil) -fenil] -1, 2-d idropiridin-3-carboxilico (12 mg, 0.03 mmol), HATU (15 mg, 0.04 mmol), HOAT (7 mg, 0.04 mmol) y DIEA (13 mg, 0.1 mmol) en NMP (160 µ?) .
La mezcla de reacción se agitó por 17 h a temperatura ambiente. El solvente se removió in vacuo, y el residuo se disolvió en acetonitrilo/agua, 50/50, a un volumen total de 1.6 mi, y se purificó usando CIAR preparativa para producir el compuesto del titulo (7 mg, 50%) . TR (C16, UV 220 nm) : 7.0 min. IQPA-EM m/z: 46S.1 [MH] . Usando el procedimiento general descrito en el ejemplo 63 y la amina apropiada, los compuestos de los 11« ejemplos 64 a 90 se prepararon.
Ejemplo 64 6-metil-N- (2-morfolin-4-iletil) -2-oxo-5-fenil-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1/ 2-dihidropiridin-3-carboxamida TR (Cíe, UV 220 nm) : 4.6 min. IQPA-EM m/z: 486.2 [MH+] .
Ejemplo 65 6-metil-2-oxo-5-fenil-N- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-di idropiridin-3-carboxamida TR (Ca8, UV 220 nm) : 5.2 min. IQPA-EM m/z: 440.2 [MH+] .
Ejemplo 66 N- [2- (lH-Indol-3-il) etil] -6-metil-2-oxo-5-fenil-1- [3- (trifluorometil) -fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida TR (Cas UV 220 nm) : 6.5 min. IQPA-EM m/z: 516.2 [MH+] .
Ejemplo 67 6-Metil-2-oxo-5-fenil-N- (1-feniletil) -1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida TR (C18/ UV 220 nm) : 6.8 min. IQPA-EM m/z: 477.2 [MH+] .
Ejemplo 68 6-Metil-2-oxo-5-fenil-N- (2-feniletil) -1- [3- (trifluorometil) fenil] -1/ 2-dihidropiridin-3-carboxamida TR (Cíe, UV 220 nm) : 6.7 min.
IQPA-EM m/z: 477.2 [MH+] .
Ejemplo 69 6-Metil-2-oxo-5-fenil-N- [ (2R) -2-fenilci-clo propill-l- [3- (trifluorometil) -fenil]-!, 2-di idropiridiii-3-carboxamida TR (Cíe, UV 220 nm) : 6.9 min. IQPA-EM m/z: 489.2 [MH+] .
Ejemplo 70 N- (2, 3-Dihidro-lH-inde_i-2-il ) -6-metil-2-oxo-5-fenil-l-[3- (trifluorometil) -fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida TR ( íe, UV 220 nm) : 6.8 min. IQPA-EM m/z: 489.2 {MH+] .
Ejemplo 71 N- [ (l-Etilpirroli-din-2-il)metil] -6-metil-2-oxo-5-feni.l-l- [3- (trifluorometil ) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida TR (C18, UV 220 nm) : 4.7 min. IQPA-EM m/z: 484.2 [MH+] .
Ejemplo 72 6-Metil-N- (1-naftilmetil) -2-oxo-5-fenil-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-di idropiridin-3-carboxamida TR (Cíe UV 220 nm) : 7.0 min. IQPA-EM m/z: 513.2 [MH+] .
IZO Ejemplo 73 N- (1, 3-Benzodioxol-5-ilmetil) -6-metil-2-oxo-S-fenil-1- [3- {trifluorometil) -fenil] -1,2-dihidropi-ridin-3-carboxamida TR (Cíe UV 220 nm) : 6.5 min. IQPA-EM m/z: 507.2 [MH+] .
Ejemplo 74 N- (2-Cloro-4-fluorobencil) -¾-metil-2-oxo-¾-fenil-1- [3- 4trifluorometil) -fenil3-1, 2-di idropiridin-3-carboxamida TR (CIB, UV 220 nm) : 7.0 min. IQPA-EM m/z: 515.2 [MH+] .
Ejemplo 75 6-Metil-2-oxo-5-fenil-N- (2-tienilmetil ) -1- {3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida TR (Ci6, UV 220 nm) : 6.5 min. IQPA-EM m/z: 469.1 {MH+] .
Ejemplo 76 N- (2-Ciclohex-l-en-l-iletil ) -6-metil-2-oxo-5- enil-1- [3- {trifluorometil) -fenil] -1, 2-dinidropiridin-3-carboxamida TR (Cíe, UV 220 nm) : 7.2 min. IQPA-EM m/z: 481.3 [MH4] .
Ejemplo 77 6-Metil-2-oxo-N- (4-feno ibencil ) -5-fenil-1- [3-(trifluorometil ) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida TR (Cíe, UV 220 nm) : 7.3 min. IQPA-EM m/z: 555.2 [MH+] .
Ejemplo 78 N- [ (2, 5-Dimetil-3-furil) metil] -6-metil-2-oxo-5- f enil-1- [3 - (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxandda ¦ IQPA-EM m/z: 481.4 [MHT] .
Ejemplo 79 N-{2- [4- (Aminosulf onil) f enil] etil } -6-metil-2-oxo- 5-fenil-l- [3- (trifluoro-metil) fgnil]-l,2-o^io opirio ii-3-carboxamida TR (Cíe, UV 220 nm) : 5.8 min. IQRA-EM m/z: 556.1 [MH+] .
Ejemplo 80 6-Metil-2-oxo-5-fenil-N- [4- (lH-pirazol-l-il)bencil] -1- [3- (trifluorometil) -fenil] -1, 2-dihidropirioiji-3-carboxaitiida TR (Cis, UV 220 nm) : 6.4 min. IQPA-EM m/z: 529.1 [MH+] .
Ejemplo 81 6-Metil-2-oxo-N-fenoxi-5-f enil-1- [3- ( trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidro-piridin-3-carboxami<ia TR (C18, UV 220 nm) : 6.6 min. IQPA-EM m/z: 465.1 [MH+] .
Ejemplo 82 N- [ (6-Fluoro-4H-l, 3-benzodioxin-8-il)metil] -6-iuetil-2-oxo-5-f enil-1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2--dihidropiridin-3-carboxamida TR {Cíe/ UV 220 nm) : 6.6 min. IQPA-EM m/z: 539.2 {MH+] .
Ejemplo 83 6-Metil-2-oxo-5-fgi.il-N- [2- (tetrafaidro-2H-piran-4-il)etill-l- [3- (trifluoro-metil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida TR {Cíe W 220 nm) : 6.0 min. I-QPA-EM m/z: 485..2 [MH+] .
Ejemplo 84 6- etil-2-oxo-5- -enil-N- {3- (lH-pi-razol-1-il) propil] -1- [3- (trifluorometil) -fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida TR (CIB, UV 220 nm) : 5.7 min. IQPA-EM m/z: 481.1 [MH+] .
Ejemplo 85 6-Metil-N- [ (l-metil-lH-pirazol-4-il)ntetil] -2-???-5-fenil-1- [3- (trifluoro-metil) fenil] -1, 2-dihidropiri-din-3-carboxamida TR (Cíe, ÜV 22? nm) : 5.4 min. IQPA-EM m/z: 467.2 [MH+] .
Ejemplo 86 6-Metil-2-oxo-5-fenll-N- [ (l-fenil-lH-pirazol-4-il)metil]-l- [3- (trifluoro-metil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carfaoxamida TR (C16, UV 220 nm) : 6.5 min. 1.23 ?¾??-?? ?a/?: 529.1 ÍMH+] .
Ejemplo 87 N- [ <5-Metoxi-4-oxo-4H-piran-2-il)Btetil3 -¾-metil-2-oxo-5-fenil-l-r3- (trifluorometil) fenil] -1/ 2-dihidropiridin-3-carboxamida TR (Cis, UV 220 nm) : 5.4 min. IQPA-EM m/z: 511.1 íH÷] .
Ejemplo 88 N- (3-Azepan-l-ilpropil) -6-metil-2-oxo-5-fenil-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1 , 2-dihidropiridin-3-carboxamida TR (Cas, UV 220 nm) : 5.0 min. IQPA-EM m/z: 512.3 IMH+] .
Ejemplo 89 N- (4-Cianobencil ) -6-metil-2-oxo-5-fenil-l- [3- (trifluorometil) fenil3-1 2-dihidropiridin-3-carboxamida TR (C18/ UV 220 nm) : 6.4 min. IQPA-EM m/z: 488.2 [MH+] .
Ejemplo 90 6-Metil-2-oxo-N- [3- (5-???-4# 5-dihidro-lH-pirazol-4-il)propil] -5-fenil-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1/ 2-di idropiridin-3-carboxamida TR (Ce/ UV 220 nm) : 5.0 min. IQPA-EM m/z: 497.2 [MH+] .
Ejemplo 91 (3-metil-isoxazol-5-ilmetil) -amida -del ácido 6-metil-5- (2-metil-2H-pirazol-3-il) -2-oxo-l- (3-trifluorometilfenil) -1, 2-dihidro-piridin-3-carboxílico a) prop-2-inilamida del ácido 6-Metil-2-oxo-l- (3-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-piridin-3-carboxílico Se adicionó S0C12 (10 mi) en una porción a una soluci-ón de ácido 6-metil-2-oxo-l- (3-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-piridin-3-carboxílico (Ejemplo 1 (b) , 1.0 g, 3.3¾ mmol) en DCM (10 mi) . La solución se agitó magnéticamente por 1 h en este tiempo CL-EM mostró la conversión completa. La mezcla cruda se evaporó in vacuo, produciendo el cloruro de ácido intermediario como un sólido amarillo. Este -sólido se disolvió en 1,4-dioxano (10 mi, se secó sobre tamices moleculares) y se adicionaron propargilamina (0.23 g, 4..17 mmol) y trietilamina (1 mi) . La mezcla se agitó por 10 minutos, y CL-EM mostró la formación completa del producto. La mezcla se concentró in vacuo y el residuo se purificó sobre sílice produciendo el compuesto del -subtítulo (0.-93 -g, 83%) como un sólido amarillento después de la evaporación -de las fracciones puras. aH RMN (DMSO-dg) : d 9.82 (1H, t, J 7.4 Hz) ; 8.36 (1H, d, J 7.7 Hz); 7.91 (1H, s) ; 7.90 (1H, d) ; 7.82 (1H, t, J B.l Hz) ; 7.73 (1H, d, J 8.1 Hz); 6.63 (1H, d, J 7.5 Hz) ; 4.10-4.04 (2H, m) ; 3.11 (1H, t, J2.4 Hz); 2.02 (3H, s) . LQPA-E m/z: 335.1 IMH+] . 1.25 b) (3-metil-isoxazol-5-ilmetil) -amida del ácido -6-Metil-2-oxo-1- (3-trifluorometilfenil) -1 ,2-dihidro-piridi-n-3-carboxílico El compuesto obtenido en la -etapa (a) (0.050 g, 0.15 mmol) se disolvió en EtOAc /15 mi) bajo a-gitación magnética. A esta solución se adicionó cloruro de N-hidroxiacetimidoil (0.15 g, 1.6 mmol), agua {0.3 ail) y HC03 (0.16 g, 1.6 mmol). La mezcla se agitó por 2 días en -este tiempo CL-EM mostró 90% de conversión. La reacción se detuvo y la mezcla se dividió entre EtOAc (25 mi) y agua {25 mi) . La fase orgánica se lavó {agua, salmuera) y se secó. La filtración y evaporación produjo una mezcla cruda la cual se purificó por cromatografía ¾obre sílice. El secado por congelamiento de las fracciones puras produjo el compuesto del subtítulo (0.031 g. 53%) como un polvo blanco. ¾ RMN (DMSO-de) : d 9.86 (1H, t, J 5.9 Hz) ; 8.37 (1H, d, J 7.6 Hz); 7.91 (1H, s) ; 7.90 (1H, d) 7.81 (1H, t, J 7.9 Hz) ; 7.72 (1H, d, J7.7 Hz); 6.63 (1H, d, J7.6 Hz) ; 6.15 (1H, s) ; 4.58 (2H, d, 5.9 Hz) ; 2.17 (3H, s) ; 2.03 (3H, s) . IQPA-EM m/z: 392.2 [MH+] . c) (3-metil-isoxazol-5-ilmetil) -amida del ácido €-metil-S- (2-metil-2H-pirazol-3-il ) -2-oxo-l- (3-trifluorometil-fenil) -1, 2~ dihidro-piridin-3-carboxílico El compuesto obtenido <en la «tapa {b) (0.019 , 0.048 mmol) se disolvió en DCM {1.5 mi) y TFA (1.5 mi), üna barra agitadora magnética y N-yodosuccinimida {0.011 g, ?.?4¾ mmol) se adicionaron y el recipiente se selló y s« agitó por 90 minutos a temperatura ambi-enfce. CL-EM mostró la conversión completa del material de partida. Las sustancias volátiles se removieron in vacuo y el material crudo se purificó sobre sílice, produciendo el intermediario 5-yodado {0.014 g) . Este intermediario se disolvió en DM£ (2.5 mi) en un recipiente, y se adicionaron 5-trimetilestanil-l-metil-lH-pirazol {0.02 g, 0.082 mmol) y Pd<PPh3)4 (0.010 g, 8.7 umol) . El recipiente se selló y la mezcla se calentó (130°C) con agitación por 1 . CL-EM ahora mostró la conversión completa del yoduro a un producto con el PM esperado. La evaporación y purificación por CLAR preparativa produjeron el compuesto del título (0.008 g, 35%, dos etapas) co o un sólido blanco después del secado por congelación de las fracciones puras . 2H RMN (DMSO-de) : ó 9.82 (1H, t, J=6.0 Hz) ; 8.21 (1H, s) ; 8.02 (1H, s); 7.92 (1H, d, J 7.6 Hz) ; 7.88-7.78 (2H, m) ; 7.53 (1H, d, J 1.9 Hz) 6.33 (1H, d, J 1.9 Hz); 6.16 (1H, s) ; 4.60 (2H, d, J 6.1 Hz) ; 3.72 (3H, s); 2.17 (3H, s) ; 1.82 (3H, s) . IQPA-EM m/z: 472.1 [MH+] .
Ejemplo 92 (5-metansulfonilmetil- [1,2, 4 ] oxadiazol-3-ilmetil) -amida del écido 6-metil-5- (2-metil-2B-pirazol-3-il) -2-oxo-l- (3-trifluorometil-fenil) -l,'2-dihidro-piridin-3-carboxílico a) ácido 6-metil-5- (2-metil-2H-pirazol-3-il) -2-oxo-l- (3-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-piridin-3-carboxílico El 5-yodo-6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo (Ejemplo 63(b), 0.77 g, 1.7 mmol), DME (25 mi), 5-trimetilestanil-l-metil-lH-pirazol (0.49 g, 2 mmol), Pd(PPh3)4 (0-10 <3, 0.087 mmol) y una barra agitadora magnética se colocaron -en un recipiente de vidrio seguro a la presión. El recipiente se selló y calentó (130°C) con agitación durante la noche'. CL-EM mostró la formación completa del producto. La mezcla se dejó enfriar, y luego se diluyó con EtOAc (50 mi), se lavó con agua y salmuera, y se secó además con Na2S04. La filtración y evaporación y purificación subsiguiente en sílice produjo el éster intermediario. Este material se disolvió en THF (10 mi) y agua (5 mi) y se adicionó NaOH (2M, 1 mi, 2 mmol) . La mezcla se agitó a 50°C por 1 h. El THF se e-vapor-ó y la solución acuosa se acidificó con lo cual el producto se precipitó. El' producto se extrajo con EtOAc. Los extractos se secaron (Na2S04) y se evaporaron para producir el ácido carboxilico (0.3 g, 47%) como sólido amarillento. :H RMN (DMSO-dg) : d 13.80 (1H, s) ; 8.25 (1H, s) ; 8.07 (1H, s) ; 7.99-7.93 (1H, ) ; 7.90-7.85 (2H, m) ; 7.54 (1H, d, J 1.8 Hz) ; 6.36 (1H, d, J 1.8 Hz); 3.73 (3H, s) / 1.86 (3H, s) . IQPA-EM m/z: 363.3 [MH+] . 1.26 b) cianometil amida del ácido 6-metil-5- (2-metil-2H-pirazol-3-ÍD-2-OXO-1- (3-trifluorometil-fenil) -l,2-di idTO-piridin-3-carboxilico El compuesto -obtenido en la etapa <a) {?.2 g, .53 mmol) se disolvió en 1,4-dioxano (5 mi), HBTU (0.19 -g, O.S mmol) y DIEA (0.32 g, 2.5 mmol). La mezcla se agitó por 10 minutos y se adicionó clorhidrato de aminoacetonitrilo (0.55 g, 0.6 mmol) . Después de 1 h la mezcla se -evaporó y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice para producir la ami-da (0.15 g, 72%) como un sólido blanco. XH RM (DMSO-d6) : d 9.75 (1H, t, J 5.9 HE); 8.22 (1H, s) ; 8. 3 (1H, s); 7.93 (1H, d, J 7.25 Hz) ; 7.88-7.81 (2H, m) ; 7.54 (1H, d, J 1.8 Hz); 6.34 (1H, d, J 1.8 Hz) ; 4.31 (2?, d, J 5.9 Hz); 3.72 (3H, s) ; 1.83 (3?, s) . IQPA-EM m/z: 416.2 [MH+] . Tiempo de retención 2.2 minutos. c) (N-hidroxicarbamimidoilmetil) -amida del ácido 6-metil-'5- (2-metil-2H-pirazol-3-il) -2-oxo-l- (3-trifluorometilfenil ) - 1, 2-dihidro-piridiri-3-carboxílico El compuesto obtenido en la -etapa (b) (0.21 <¡, 0.5 mmol), clorhidrato de hidroxilamina (0.070 g, 1 mmol), NaOAc (0.080 g, 1 mmol), EtOH (2 mi) y una barra agitadora magnética se colocaron en un vial. El vial se selló y la mezcla se cal-entó (90°C) con agitación por 3 h. La CL-EM mostró conversión compl-eta del nitrilo en una mezcla de dos compuestos con las masas 449 y 465 ( [MH+] ) . La evaporación y purificación en CIAR preparativa produjeron una mezcla e los dos productos que contiene 90% del compuesto deseado. Este material se utilizó sin purificación adicional. IQPA-EM m/z: 449.2 [MH+] . d) (5-metansulfonilmetil- [1,2,4] oxadiazol-3-ilmetil ) -amida del ácido 6-metil-5- (2-metil-2H-pirazol-3-il) -2-oxo-l- (3-trifluorometilfenil) -1, 2-di idro-piridin-3-carboxílico El compuesto obtenido en la etapa (c) (0.019 g, 0.042 mmol) se disolvió en 1,4-dioxano (seco, 1 mi) y -CH3CN (seco, 1 mi) en un vial. Se adicionó 2-metansulfonilacetilcloruro (preparado de acuerdo con los procedimientos de la literatura, 0.015 g, 0.-095 mmol), el vial se selló y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 h. El aislamiento de este material y purificación por CIAR preparativa produjeron, después del secado por congelación, el intermediario requerido (0.011 g) . Este sólido se disolvió en 1,4-dioxano (2 mi) en un vial y se adicionó ácido acético (5 gotas) . El vial se selló y la mezcla se calentó (90°C) con agitación por 5 h (monitoreando la reacción por CL-EM) . Cuando la reacción se completo, la mezcla se dejó enfriar y los volátiles se removieron in vacuo. La mezcla cruda se purificó por CIAR preparativa para producir el compuesto del titulo (0.008 g, 35%, 2 etapas) como un sólido blanco después del secado por congelación de las fracciones puras. H RMN (DMSO-de) : d 9.93 (1H, t, J 6.0 Hz); 8.21 (1H, s) ; «.04 (1H, s); 7.93 (1H, d, J 7.93 Hz) ; 7.88-7.82 (2H, m) ; 7.53 (1H, d, J 1.9 Hz); 6.33 (1H, d, J 1.9 Hz) ; 5.18 (2H, s) ; 4.70 (2H, d, J 6.0 Hz); 3.72 (3H, s) ; 3.19 Í3E, s) ; 1.83 (3H, s) . IQPA-EM m/z: 551.2 {MH+] .
Ejemplo 93 ( [1, 2, 4]oxadiazol-3-ilmetil) -amida del ácido -6-metil-5- (2-metil-2H-pirazol-3-il) -2-oxo-l- (3-trifluorometilfenil) -1, 2-dihidro-piridin-3-carboxílico La (N-hidroxicarbamimidoilmetil) -amida del ácido 6-metil-5- (2-metil-2H-pirazol-3-il) -2-oxo-l- (3-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-piridin-3-carboxilico (Ejemplo 92(c), 0.017 g, 0.038 mmol) , trietil-ortoformiato (1 mi) y una barra agitadora magnética se colocaron en un vial. El vial se selló y la mezcla se calentó (130°C) con agitación por 3 . La CL-EM mostró conversión completa del material de partida a un producto con el P esperado. Los volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó por CLAR preparativa. Las fracciones puras se secaron por congelación para producir -el compuesto del titulo (0.009 g, 53%) como un sólido blanco. JH RMN (DMSO-de) : d 9.92 (1H, t, J 5.9 Hz) ; 9.54 (1H, s) ; 8.21 (1H, s); 8.03 (1H, s) ; 7.93 (1H, d, J 7.0 Hz) ; 7.88-7.82 (2H, m) ; 7.53 (1H, d, J 1.8 Hz) ; 6.33 (1H, d, J 1.8 Hz) ; 4.69 (2H, d, J 5.8 Hz); 3.72 (3H, s) ; 1.83 (3H s) .
IOPA-E m/z: 459.1 [ H+] .
Ejemplo 94 -6-metil-5- (l-metil-lH-pirazol-5-il) -2l-{ {5- (metilsulfonil)piridin-2-iljmetil}-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida a) 5- (metiltio)piridin-2-carbonitrilo El 5-bromo-piridin-2-carbonitrilo (2.63 g, 13.7 mmol) , metantiolato de sodio (1.44 g, 20.5 mmol) , carbonato de potasio (3.79 g, 27.4 mmol) en NMP (60 mi) se agitaron en un matraz sellado durante la noche. La mezcla s-e -dividió entre acetato de etilo y a-gua. La fase orgánica s-e lavó con agua varias veces, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se removió in vacuo para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amarillo (2.0 g, 99%) .
?? RM (CD30D) : 5 8.54 (1H, d, J 2.3 Hz) ; 7.S3-7.71 (2H, m) ; 2.60 (3H, s) . b) 5- (metilsulfonil) iridin-2—carbonitrilo Se disolvió 5- (metiltio)pir.idin-2-carbonitrilo (2.0 g, 13.3 mmol) en DCM (20 mi) y se enfrió a -15°C y se adicionó en porciones ácido 3-cloroperoxibenzoico (6.75 g, 27.4 mmol) mientras la temperatura se mantuvo entre -15°C a -10°C. Cuando la adición s« completó, el baño de enfriamiento se removió y la mezcla se agitó a temperatura ambi-ente por 2 h. Se adicionaron OH 2M y DC . La fase orgánica se -separó, se lavó dos veces -con KOH 2M, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido -blanco (2.15 q, 89%) . aH RMN (CD3OD) : d 9.22 (1H, d, J 2.3 Hz) ; 8.54 (1H, dd, J 8.1, 2.3 Hz); 8.13 (1H, d, J S.3 fiz); 3.27 (3H, s) . c) clorhidrato de { [5- (metilsulfonil) iridin-2-il]metil lamina Se disolvió 5- (metilsulfonil ) iridin-2-carbonitrilo (2.15 g, 11.8 mmol) en metanol (230 mi). Se adicionaron HC1 6M (1 mi) y paladio sobre carbón al 10% (234 mg) y la mezcla se agitó bajo una presión atmosférica de hidrógeno durante la noche. El catalizador se removió por filtración a través ole celita y el solvente se evaporó, se adicionó agua y la solución se secó po congelación para proporcionar el compuesto del titulo como un polvo amarillo (2.34 g, 89%) . ZH RMN (CD30D) : d 9.10 (1H, d, J 2.2 Hz); 8.36 (1H, dd, J 8.2, 2.4 Hz); 7.68 (1H, d, J 8.8 Hz) ; 4.29 (2H, s) ; 3.22 (3H, s) . d) 6-metil-5- (l-metil-lH-pirazol-5-il) -N-{ [5- (metilsulfonil) -piridin-2-il] metil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1,2-dihidropiridin-2-carboxamida Se adicionó HBTU (30 mg, 0.079 mmol) a clorhidrato de { [5- (metilsulfonil)piridin-2-il]metil}amina (20 mg, -0.090 mmol) , acido 6-metil-5- (2-metil-2B-pirazol-3-il) -2-oxo-l- (3-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-piridin-3-carboxílico (Ejemplo 92(a), 27 mg, 0.072 mrnol) y DIEA {23 µ?, 0.31 mmol) en NMP (0.25 mi) y la mezcla se agitó en un vial sellado durante la noche. El producto se purificó por CIAR preparativa y se secó por congelación para producir el compuesto del título como un sólido fclanco (8 mg, 20%) . XH RM (CD30D) : ó 9.01 (1H, d, J 2.2 Hz) ; 8.37 (1H, s) ; 8.28 (1H, dd, J 8.4, 2.3 Hz) ; 7.93-7. «0 (3H, m) ; 7.73-7.60 (2H, m) ; 7.57 (1H, d, J 2.0 Hz) ; 6.3ß <1H, d, J 2.0 Hz) ; 4.€3 (2H, s) ; 3.7.9 (3H, s) ; 3.18 (3H, s) ; 1.94 (3H, s) . IQPA-EM m/z: 546.1 [MH+] .
Ejemplo 95 5- (3, 5-dimetilisoxazol-4-il) -6-metil-N- { [5- (metilsulfonil) piridin-2-il]metil}-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida a) ácido 5- (3, 5-dimetilisoxazol-4-il) -6-metil-2-oxo-l- [3- ( trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxílico Se colocaron en un recipiente de vidrio seguro a la presión la 5-yodo-6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo (Ejemplo 63(b), 0.72 g, 1.6 mmol), DME (20 mi), ácido 3, 5-dimetilisoxazol-4-borónico (0.28 g, 2 mmol), Pd2(dba)3 (0.036 g, 0.033 mmol), PPh3 (0.062 g, 0.23 mmol), Na2C03 2M (1? mi) y una barra agitadora magnética. El recipiente se selló y calentó (120°C) con agitación durante la noche. La CL-E mostró la formación completa del producto requerido (incluyendo hidrólisis del éster) . La mezcla se dej enfriar, la fase .acuosa se acidificó, y la fase orgánica se diluyó con EtOAc (5 mi), y las fases se dejaron separar. La fase orgánica se 1-avó con agua y salmuera, y se secó adicionalmente con Na¿S04. La filtración y evaporación produjeron na mezcla cruda la cual se purificó por CLAR preparativa produciendo el ácido carboxilico (0.27 g, 43%) como -sólido amarillento. ¾ RMN .(DMSO-de) : d 13.93 (1H, s) ; 8.25 (1H, s) ; 8.07 (1H, s) ; 7.99-7.83 UH, m) ; 7.89-7.85 (2H, m) ; 2.35 (3H, m) ; 2.15-2.10 (3H, m) ; 1.65 (3H, e) . IQPA-EM m/z: 393.2 [MH4] . b) 5- (3, 5-dimetilisoxazol-4-il) -6-metil-N-{ [5- (metil-sulfonil)piridin-2-il jmetil}-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida El compuesto del titulo se preparó a partir de ácido 5- (3, 5-dimetilisoxazol-4-il) -6-metil-2-oxo-l- {3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxilico usando un método análogo a aquel descrito en el ejemplo 94. ?? RMN (CD30D) : d 9.01 (1H, d, J 1.8 Hz) ; 8.31 (1H, s) ; 8.28 (1H, dd, J 8.2, 2.4 Hz) ; 7.92-7.80 (3H, m) ; 7.70 (1H, d, J 7.9 Hz) ; 7.62 (1H, d, J 8.2 Hz) ; 4.82 (2H, s) ; 3.18 (3H, s) ; 2.34 (3H, d, J 2.2 Hz) ; 2.18 (3H, d, J 2.0 Hz); 1.93 (3H, s) .
IQPA-EM m/z: 561.1 [MH+] .
Tamiz Ensayo de FRET Apagada por Neutrófilo Elastasa Humana El ensayo usa Neutrófilo Elastasa Humana (NEH) purificada de suero {Calbiochem art. 324-651; Ref. Saugh, R. J. et al., 1976, Biochemistr . 15, €36-841). La -NEH -se almacenó en NaOAc 50 niM, NaCl 200 mM, pH 5.5 con glicerol al 30% agregado a -20°C El sustrato de proteasa utilizado fue Elastase Substrate V Fluorogenic, MeOSuc-AAPV-AMC (Calbioch-em art. 324740; Ref. Castillo, M.J. et al., 1979, Anal. Biochem. 99, 53-64) . El sustrato se almacenó en DMSO a -20°C. Las adiciones de ensayo fueron como sigue: Los compuestos de prueba y controles se adicionaron a placas de fondo plano de 96 cavidades negras (Greiner 655-076), 1 pL -en DMSO al 100%, seguido por 30 ]iL de NEH en amortiguador de ensayo con Tritón X-100 al 0.01%. La constitución de amortiguador de -ensayo fue: Tris 100 mM (pH 7.5) y NaCl 500 mM. La enzima . y los. compuestos s-e incubaron a temperatura ambiente por 15 minutos. Luego se adicionó 30 µ? de sustrato en amortiguador de ensayo. El ensayo se paró después de 30 minutos de incubación a temperatura ambiente agregando 60 µ? de solución de interrupción (ácido acético 140 mM, monocloroacetato de sodio 200 mM, acetato de sodio 60 mM, pH 4.3) . La fluorescencia se midió en un instrumento Wallac 1420 Victor 2 ajustado a: Excitación 380 nm, Emisión 460 nm. LOS valores rc50 se determinaron usando ajustes ie curva Xlfit usando modelo 205. Cuando se probaron en el tamiz anterior, los compuestos de los Ejemplos produjeron valores IC50 para inhibición de actividad de neutrófilo elastasa humana de menos de 30 uM, indicando que se espera que los compuestos ele la invención posean propiedades terapéuticas útiles. Los resultados de espécimen se muestran en la siguiente tabla: Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (4)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:
1. Compuesto de la fórmula (I) caracterizado porque: (l) Y representa CR3 o N; R1 representa H o alquilo -de Cl a 6; R2 representa fenilo o un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de 0, S y N; el anillo aromático es opcionalmente sustituido por 1 a 3.sustituyentes seleccionados independientemente de OH, halógeno, alquilo de Cl a 6, alcoxi de Cl a 6, R58COR50, COOR51, COR52, CONR53R54_ y NR47R48; el alquilo es opcionalmente sustituido adiclonalmente por OH, alcoxi de Cl a -6, CN o C02R5; R47 y R48 independientemente representan H, alquilo de Cl a 6 o alcanoilo -de -C2 a 6; R3 representa H o F; •G1 representa fenilo o un anillo heteroaromá ico de cinco o seis miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de 0, S y N; Rs representa H, halógeno, alquilo de Cl a 6, C , alcoxi de Cl a 6, N02, NR^R15, alquilo de Cl a 3 sustituido por uno o más átomos de F o alcoxi de Cl a 3 sustituido por uno o más átomos de F; R14 y R15 independientemente representan H o alquilo de Cl a 3; el alquilo es opcionalmente sustituido adicionalmente por uno o más átomos de F; n representa un número entero 1, 2 ó 3 y cuando n representa 2 ó 3, cada grupo s se -selecciona independientemente ; R4 representa H o alquilo de Cl a -6; el alquilo es opcionalmente sustituido adicionalmente por OH o alcoxi de Cl a 6; o R4 y L se unen conjuntamente de modo que el grupo -NR4L representa un anillo azaciclico -de 5 a 7 miembros que incorpora opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de 0, S y NR16; L representa un enlace, 0, S(0)p, NR29 o alquilo de Cl a 6; el alquilo incorpora opcionalmente un heteroátomo seleccionado de O, S y NRie; y el alquilo es opcionalmente sustituido adicionalmente por OH o OMe; <32 representa un sistema de anillo monociclico seleccionado de : i) fenilo o fenoxi, ii) un anillo heteroaromático de 5 -ó € miembros que contiene uno a tres heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N, iii) un cicloalquilo de C3 a 6 saturado o parcialmente insaturado, o i ) un anillo eterociclico de C4 a 7 saturado o parcialmente insaturado que contiene uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de O, S(0)p y NR1' y opcionalmente incorpora adici-onalmente un grupo carboniio; o G2 representa un sistema de anillo biciclico en el cual cada uno de los dos anillos es independientemente seleccionado de: i) fenilo, ii) un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene uno a tres heteroátomos independientemente seleccionados de 0, S y N, iii) un cicloalquilo de C3 a 6 saturado o parcialmente insaturado, o iv) un anillo heterociclico de C4 a 7 saturado o parcialmente insaturado que contiene uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de O, 14? S(0)p y NR17 y opcionalmente incorpora adicionalmente un grupo carfoonilo; y los dos anillos son ya sea fusionados conjuntamente, o -son unidos directamente conjuntamente o son -separados por un grupo enlazante seleccionado de 0, S<0)q o -CH2, el sistema de anillo monocicl co o bicicli-co es opcionalmente sustituido adicionalmente por uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de CN, OH, alquilo de €1 a 6, alcoxi de Cl a 6, halógeno, NR18R19, N02, OS02R38, CO2R20, C(=NH)NH2, C(0)NR21R22, C(S)NR23R24, SC(=NH)NH2, NR31C (=NH) NH2, S(0)sR25, S02NR26R27, alcoxi de Cl a 3 sustituido por uno o más átomos de F y alquilo de Cl a 3 sustituido por S02R39, NR5€RS7 o por uno o más átomos de F; o cuando L no representa un enlace, G2 también puede representar H; en cada caso, p, q, s y t independientemente representan un número entero 0, 1 ó 2; R18 y R19 independientemente representan H, alquilo de Cl a -6, formilo, alcanoilo de C2 a 6, S (O) tR32 S02NR33R34; el grupo alquilo es opcionalmente sustituido adicionalmente por halógeno, CN, alcoxi de Cl a 4 o CONR^R42; R2S representa H, alquilo de Cl a 6 o cicloalquilo de C3 a 6·/* el grupo alquilo es opcionalmente sustituido adicionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, C0NR3£R36, C02R37, OCOR40, cicloalguilo de C3 a 6, un anillo heterocí-clieo de C4 a 7 saturado que contiene uno o dos heteroatomos independientemente seleccionados de O, -S-(0)p y NR43 y fenilo o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene uno a tres heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N; el anillo aromático es opcionalmente sustituido adicionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, CN, alquilo de Cl a 4, alcoxi de Cl a 4, OH, CONR44 45, CC2R46, S (O) SR55 y HOOCH3; R32 representa H, alquilo de Cl a € o cicloalquilo de C3 a 6; pl6 p17 p20 p21 p22 p23 p24 „26 „27 p29 p31 „33 B34 B3S p36 p37 B38 p39 p40 p41 p42 p43 p44 B45 p46 p49 „50 CE1 R52, RE3, R54, R55, R56, RS7 y R58 independientemente representan H o alquilo de Cl a 6; y sales del mismo farmacéuticamente aceptables.
2. Compuesto de la fórmula (I), de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Y representa CR
3. 3. Compuesto de la fórmula (I), de -conformidad con la reivindicación 1 ó reivindicación 2, caracterizado porque G1 representa fenilo.
4. Compuesto de la fórmula (I), de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 , caracterizado porque R5 representa Cl, CH3, CN o CF3. s . Compuesto de la fórmula (I), de conformidad oon cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque es para s uso como un medicamento. 6. Formulación farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula (I) , -de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, opcionalmente en mezola con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. 7. Método de tratamiento, o reducción del riesgo de, una enfermedad o condición humana en la -cual la inhibición de la actividad -de neutrófilo elastasa ¼umana -es benéfica, caracterizado porque -comprende administrar a una persona que sufre o es susceptible a tal enfermedad o condición, una cantidad terapéuticamente efectiva le un compuesto de la fórmula (I) , de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a , o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. 8. Uso de un compuesto óe la fórmula (I) -de conformidad con cualquiera -de las reivindicaciones 1 a 4 , o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la manufactura de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de enfermedades o condiciones humanas en las cuales la inhibición de la actividad de neutrófilo elastasa es benéfica. 9. Uso de un compuesto de la fórmula (I) -de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal -del mismo farmacéuticamente aceptabl-e, « la manufactura -de un medicamento para «1 tratamiento profilaxis de enfermedades o condiciones inflamatorias. 10. Proceso para la preparación de un compuesto -de la fórmula (I) , de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, e isómeros ópticos, racematos y tautómeros del mismo y sales del mismo farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de la formula (II) en donde R1, R4, R5, Y, G1 , 22 , L y n son de conformidad con la fórmula (I) y Hal representa un átomo de halógeno, preferiblemente bromo o yodo; con un nucleófilo R2-M en donde R2 es de conformidad con la fórmula (I) y M representa un grupo ácido órgano-borónico u órgano- estaño; o b) cuando R2 representa un anillo 1 , 3 , -oxadiazol-2-ilo o 1 , 3 , 4-tiadiazol-2-ilo, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (III) (III) en donde R1, R4, Rs, Y, ^1, G2, L y n son de conformidad con la fórmula {I), Z representa O o S y X representa al-quilo de -Cl a 6 o NR47R48 y R47 y R48 son de conformidad con la fórmula ÍD; con un agente de deshidratacion adecuado tal como cloruro de fosforilo o polifosfato de trimetilsililo; o c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (XV) (XV) en donde R1, R2, R5, n, G1 y Y son de conformidad con la fórmula (I) y L1 representa un grupo saliente, con un compuesto de la fórmula (IX) o una sal del mismo (IX) en donde R4, G2 y L son de conformidad con la fórmula (I) ; y donde se desee o sea necesario convertir el compuesto resultante de la fórmula (I), u otra sal del mismo, en una sal del mismo farmacéuticamente aceptable; o convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I) ; y donde se desee convertir el compuesto resultante -de la fórmula (I) en un isómero óptico del mismo.
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