JP4515455B2 - 好中球エラスターゼ阻害剤としての2−ピリドン誘導体およびそれらの使用 - Google Patents

好中球エラスターゼ阻害剤としての2−ピリドン誘導体およびそれらの使用 Download PDF

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Description

本発明は、新規な2−ピリドン誘導体、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物、および治療におけるそれらの使用に関する。
エラスターゼは、おそらく身体の中で最も破壊的な酵素であり、ほとんど全ての結合組織成分を分解する能力を有している。エラスターゼによる無制御のタンパク質分解が数多くの病態と関連づけられている。セリンプロテアーゼのキモトリプシンスーパーファミリーの一員であるヒト好中球エラスターゼ(hNE)は、好中球中の好アズール性顆粒に保存されている33kDaの酵素である。好中球中では、NEの濃度は5mMを超え、その細胞中の総量は3pgにのぼると推定されている。活性化を受けると、NEは顆粒から細胞外の空間へと迅速に放出されるが、ある一部は好中球の原形質膜に結合したまま残る(Kawabat et al. 2002, Eur. J. Pharmacol. 451, 1-10参照)。NEの主要な細胞内生理機能は、好中球により貪食された外来有機分子の分解であるが、細胞外エラスターゼの主要な標的はエラスチンである(Janoff and Scherer, 1968, J. Exp. Med. 128, 1137-1155)。NEは、それがほとんど全ての細胞外マトリックスおよび主要な原形質タンパク質を分解する能力を有しているという点で、他のプロテアーゼ(例えば、プロテアーゼ3)と比較してユニークである(Kawabat et al., 2002, Eur. J. Pharmacol. 451, 1-10参照)。それは、エラスチン、3型および4型コラーゲン、ラミニン、フィブロネクチン、サイトカインなどのような広範囲の細胞外マトリックスタンパク質を分解する(Ohbayashi, H., 2002, Expert Opin. Investig. Drugs, 11, 965-980)。NEは、上皮損傷を含む慢性肺疾患において見られる多くの病的変化の主要な共通メディエーターである(Stockley, R.A. 1994, Am. J. Resp. Crit. Care Med. 150, 109-113)。
NEの破壊的役割は、およそ40年前、LaurelおよびErikssonが血清α −アンチトリプシンの欠損と慢性気道閉塞および肺気腫との関連を報告した際に確実なものとなった(Laurell and Eriksson, 1963, Scand. J. Clin. Invest. 15, 132-140)。その後、α−アンチトリプシンはヒトNEの最も重要な内因性阻害剤であること判定された。ヒトNEと内因性アンチプロテアーゼとの間の不均衡が肺組織における過剰なヒトNEを招くと考えられており、この過剰なヒトNEが慢性閉塞性肺疾患(COPD)の主要な病原因子であるとされている。過剰なヒトNEは顕著な破壊特性を示し、正常な肺構造の破壊に引き続いて、主として肺気腫に見られるような呼吸空間の不可逆的拡大に積極的に関与する。肺への好中球動員の増加が見られるが、これはα−プロテイナーゼ阻害剤の欠損したマウスにおける肺エラスターゼ負荷の増大および肺気腫と関連している(Cavarra et al., 1996, Lab. Invest. 75, 273-280)。気管支洗浄液中に高レベルのNE−α−プロテアーゼ阻害剤複合体を持つ個体は、低レベルの個体と比べて肺機能に有意に加速された低下を示す(Betsuyaku et al. 2000, Respiration, 67, 261-267)。ラットに気管を介してヒトNEの点滴注入を行うと、肺出血、急性期の好中球蓄積および慢性期の気腫性変化が起こる(Karaki et al., 2002, Am. J. Resp. Crit. Care Med., 166, 496-500)。ハムスターにおいてNEにより引き起こされる急性期の肺気腫および肺出血は、NE阻害剤での前処置により阻害できることを示した研究がある(Fujie et al.,1999, Inflamm. Res. 48, 160-167)。
好中球優勢の気道炎症および気道の粘液閉塞は、嚢胞性線維症および慢性気管支炎を含む、COPDの主要な病理学的特徴である。NEはムチン生産を損ない、気道の粘液閉塞に至る。NEは主要な呼吸器ムチン遺伝子であるMUC5ACの発現を増強すると報告されている(Fischer, B.M & Voynow, 2002, Am. J. Respir. Cell Biol., 26, 447-452)。モルモットへNEのエアゾール投与を行うと、接触20分以内に広範な上皮損傷が起こる(Suzuki et al., 1996, Am. J. Resp. Crit. Care Med., 153, 1405-1411)。さらに、NEはin vitoroでヒト呼吸上皮の線毛運動の頻度を減少させるが(Smallman et al., 1984, Thorax, 39, 663-667)、これはCOPD患者に見られる粘膜絨毛のクリアランスの低下と一致している(Currie et al., 1984, Thorax, 42, 126-130)。気道へのNEの点滴注入は、ハムスターにおいて粘液腺過形成を招く(Lucey et al., 1985, Am. Resp. Crit. Care Med., 132, 362-366)。また、NEの役割は喘息における粘液分泌過多にも関連づけられている。アレルゲン感作モルモット急性喘息モデルにおいて、NE阻害剤は、杯細胞の脱顆粒および粘液分泌過多を阻止した(Nadel et al., 1999, Eur. Resp. J., 13, 190-196)。
また、NEは肺線維症の病因に役割を果たすことも示されている。NE:α−プロテナーゼ阻害剤複合体は、肺線維症患者の血清中で増加しており、これはこれらの患者の臨床パラメータと相関している(Yamanouchi et al., 1998, Eur. Resp. J. 11, 120-125)。ヒト肺線維症のマウスモデルにおいて、NE阻害剤は、ブレオマイシン誘発性肺線維症を減少させた(Taooka et al., 1997, Am. J. Resp. Crit. Care Med., 156, 260-265)。さらに、研究者らは、NE欠損マウスは、ブレオマイシン誘発性肺線維症に抵抗性であることを示している(Dunsmore et al., 2001, Chest, 120, 35S-36S)。血漿NEレベルはARDSに進行した患者で上昇することが見出されており、初期のARDSの病因におけるNEの重要性を示唆している(Donnelly et al., 1995, Am. J. Res. Crit. Care Med., 151, 428-1433)。アンチプロテアーゼおよびアンチプロテアーゼと複合体を形成したNEは、肺癌領域で増加している(Marchandise et al., 1989, Eur. Resp. J. 2, 623-629)。最近の研究では、NE遺伝子のプロモーター領域における多型が肺癌の発生と関連があることを示している(Taniguchi et al., 2002, Clin. Cancer Res., 8, 1115-1120)。
実験動物においてエンドトキシンにより引き起こされる急性肺損傷は、NEレベルの上昇と関連している(Kawabata, et al., 1999, Am. J. Resp. Crit. Care, 161, 2013-2018)。マウスにおけるリポ多糖の気管内注入により引き起こされる急性の肺炎症は、気管支肺胞洗浄液中のNE活性を上昇させることが示されているが、これはNE阻害剤により有意に阻害される(Fujie et al., 1999, Eur. J. Pharmacol., 374, 117-125; Yasui, et al., 1995, Eur. Resp. J., 8, 1293-1299)。NEはまた、単離潅流ウサギ肺において、腫瘍壊死因子α(TNFα)および酢酸ミリスチン酸ホルボール(PMA)により引き起こされた急性肺損傷のモデルで観察される、好中球誘発性の肺微小血管透過性の増大においても重要な役割を果たしている(Miyazaki et al., 1998, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 157, 89-94)。
NEの役割は、モノクロトリン誘発性の肺血管壁肥厚および心肥大においても示唆されている(Molteni et al., 1989, Biochemical Pharmacol. 38, 2411-2419)。セリンエラスターゼ阻害剤は、モノクロトリン誘発性の肺性高血圧およびラット肺動脈のリモデリングを元に戻す(Cowan et al., 2000, Nature Medicine, 6, 698-702)。最近の研究では、セリンエラスターゼ、すなわちNEまたは血管エラスターゼが、モルモットにおける喫煙誘発性の肺小動脈筋肉化において重要であることが示されている(Wright et al., 2002, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 166, 954-960)。
NEは、実験的大脳虚血損傷(Shimakura et al., 2000, Brain Research, 858, 55-60)、虚血再潅流肺傷害(Kishima et al., 1998, Ann. Thorac. Surg. 65, 913-918)およびラット心臓における心筋虚血(Tiefenbacher et al., 1997, Eur. J. Physiol., 433, 563-570)において重要な役割を果たしている。血漿中のヒトNEレベルは、炎症性腸疾患、例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎において、正常を上回って有意に増加している(Adeyemi et al., 1985, Gut, 26, 1306-1311)。加えて、NEはまた、関節リウマチの病因にも関与していると推測されている(Adeyemi et al., 1986, Rheumatol. Int., 6, 57)。マウスにおけるコラーゲン誘発性関節炎の発症は、NE阻害剤により抑制される(Kakimoto et al., 1995, Cellular Immunol. 165, 26-32)。
このように、ヒトNEは最も破壊的なセリンプロテアーゼの1つとして知られ、多様な炎症性疾患に関連づけられている。ヒトNEの重要な内因性阻害因子はα−アンチトリプシンである。ヒトNEとアンチプロテアーゼの間の不均衡がヒトNE過剰をもたらし、その結果、無制御の組織破壊が起こると考えられている。タバコの煙のような酸化剤による不活性化により、または遺伝的に充分な血清レベルを作り出せないために、α−アンチトリプシンのアベイラビリティの低下により、プロテアーゼ/アンチプロテアーゼの均衡が壊される可能性がある。ヒトNEは、肺気腫、肺線維症、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、虚血再潅流傷害、関節リウマチ、および肺性高血圧のような数多くの疾患の進行または増悪と関連づけられている。
WO02/053543では、カンナビノイド2型受容体に親和性を有するピリドン誘導体が開示されている。
本発明は、ヒト好中球エラスターゼならびにプロテイナーゼ3および膵臓エラスターゼのような相同なセリンプロテアーゼの阻害剤であって、そのために治療に有用である新規なる2−ピリドン誘導体を開示する。
本発明は、式(I)
Figure 0004515455
[式中、
YはCRまたはNを表し;
はHまたはC1〜6アルキルを表し;
はフェニル、またはO、SおよびNから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5員または6員の複素芳香環を表し;該芳香環はOH、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、NR58COR50、COOR51、COR52、CONR5354およびNR4748から独立に選択される1〜3個の置換基により任意に置換されていてもよく;該アルキルはOH、C1〜6アルコキシ、CNまたはCO49によりさらに任意に置換されていてもよく;
47およびR48は独立にH、C1〜6アルキルまたはC2〜6アルカノイルを表し;
はHまたはFを表し;
はフェニル、またはO、SおよびNから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員の複素芳香環を表し;
はH、ハロゲン、C1〜6アルキル、CN、C1〜6アルコキシ、NO、NR1415、1以上のF原子により置換されているC1〜3アルキルまたは1以上のF原子により置換されているC1〜3アルコキシを表し;
14およびR15は独立にHまたはC1〜3アルキルを表し;該アルキルは1以上のF原子により任意にさらに置換されていてもよく;
nは整数1、2または3を表し、nが2または3を表すときには、各R基は独立に選択され;
はHまたはC1〜6アルキルを表し;該アルキルはOHまたはC1〜6アルコキシによりさらに任意に置換されていてもよいか;
または、RおよびLは、−NRL基がO、SおよびNR16から選択されるさらに1個のヘテロ原子を任意に組み込んでいてもよい5〜7員のアザ環状環を表すように一緒に結合し;
Lは結合、O、S(O)、NR29またはC1〜6アルキルを表し;該アルキルはO、SおよびNR16から選択されるヘテロ原子を任意に組み込んでいてもよく;該アルキルはOHまたはOMeにより任意にさらに置換されていてもよく;
は、
i) フェニルもしくはフェノキシ、
ii) O、SおよびNから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員の複素芳香環、
iii) C3〜6飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル、または
iv) O、S(O)およびNR17から独立に選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含み、かつ、1個のカルボニル基を任意にさらに組み込んでいてもよいC4〜7飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、
から選択される単環式環系を表すか;または
は、2つの環の各々が
i) フェニル、
ii) O、SおよびNから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員の複素芳香環、
iii) C3〜6飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル、または
iv) O、S(O)およびNR17から独立に選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含み、かつ、1個のカルボニル基を任意にさらに組み込んでいてもよいC4〜7飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、
から独立に選択される二環式環系を表し;
この二環は一緒に縮合されているか、または一緒に直接結合されている、またはO、S(O)もしくはCHから選択されるリンカー基により分離されているかのいずれかであり、
該単環式もしくは二環式環系はCN、OH、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロゲン、NR1819、NO、OSO38、CO20、C(=NH)NH、C(O)NR2122、C(S)NR2324、SC(=NH)NH、NR31C(=NH)NH、S(O)25、SONR2627、1以上のF原子により置換されているC1〜3アルコキシ、およびSO39により、またはNR5657により、または1以上のF原子により置換されているC1〜3アルキルから独立に選択される1〜3個の置換基により任意にさらに置換されていてもよく;または
Lが結合を表さないときには、GはHを表してもよく;
各々存在する場合には、p、q、sおよびtは独立に整数0、1または2を表し;
18およびR19は独立にH、C1〜6アルキル、ホルミル、C2〜6アルカノイル、S(O)32またはSONR3334を表し;該アルキル基はハロゲン、CN、C1〜4アルコキシまたはCONR4142により任意にさらに置換されていてもよく;
25はH、C1〜6アルキルまたはC3〜6シクロアルキルを表し;該アルキルはOH、CN、CONR3536、CO37、OCOR40、C3〜6シクロアルキル、C4〜7飽和複素環式環(O、S(O)およびNR43から独立に選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含む)、およびフェニル、または5員もしくは6員の芳香族複素環(O、SおよびNから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む)から独立に選択される1以上の置換基により任意にさらに置換されていてもよく;該芳香環はハロゲン、CN、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、OH、CONR4445、CO46、S(O)47およびNHCOCHから独立に選択される1以上の置換基により任意にさらに置換されていてもよく;
32はH、C1〜6アルキルまたはC3〜6シクロアルキルを表し;
16、R17、R20、R21、R22、R23、R24、R26、R27、R29、R31、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R49、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57およびR58は独立にHまたはC1〜6アルキルを表す]
で表される化合物、およびその医薬上許容される塩を提供する。
式(I)の化合物は鏡像異性体および/または互変異性体の形で存在し得る。全ての鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物およびそれらの混合物が本発明の範囲内に含まれると理解すべきである。
特に断りのない限り、本明細書において「C1〜6アルキル」とは、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味する。このような基の例としては、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、t−ブチル、ペンチルおよびヘキシルが挙げられる。「C1〜3アルキル」および「C1〜4アルキル」も同様に解釈すべきである。
「1以上のF原子により置換されているC1〜3アルキル」の例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、1,1−ジフルオロエチル、ペンタフルオロエチルおよび3,3,3−トリフルオロプロピルが挙げられる。
特に断りのない限り、本明細書において「C1〜6アルコキシ」とは、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基に結合されている酸素置換基を意味する。このような基の例としては、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、i−プロポキシ、n−ブトキシ、i−ブトキシおよびs−ブトキシが挙げられる。「C1〜3アルコキシ」および「C1〜4アルコキシ」も同様に解釈すべきである。
「1以上のF原子により置換されているC1〜3アルコキシ」の例としては、フルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシおよび3,3,3−トリフルオロプロポキシが挙げられる。
特に断りのない限り、本明細書において「C2〜6アルカノイル」とは、カルボニル基を介して分子に結合されている1〜5個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味する。このような基の例としては、アセチル、プロピオニルおよびピバロイルが挙げられる。
特に断りのない限り、本明細書において「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
O、SおよびNから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5員または6員の複素芳香環の例としては、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、1,2,4−オキサジアゾール、1,3,4−オキサジアゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、トリアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジンおよびテトラゾールが挙げられる。O、SおよびNから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員または6員の複素芳香環の例としては、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、1,2,4−オキサジアゾール、1,3,4−オキサジアゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、トリアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリミジンおよびピラジンが挙げられる。
特に断りのない限り、本明細書において「C3〜6飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル」とは、1以上の二重結合を任意に組み込んでいてもよい3〜6員の非芳香族炭素環式環を意味する。例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルが挙げられる「5員または6員の飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル環」も同様に解釈すべきである。
特に断りのない限り、本明細書において「O、S(O)およびNR17から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含み、かつ、1個のカルボニル基を任意にさらに組み込んでいてもよい、C4〜7飽和もしくは部分不飽和の複素環式環」とは、1以上の二重結合を任意に組み込んでいてもよく、かつ、1個のカルボニル基を任意に組み込んでいてもよい、4〜7員の非芳香族複素環式環を意味する。例としては、テトラヒドロフラン、チオラン1,1−ジオキシド、テトラヒドロピラン、4−オキソ−4H−ピラン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、ジヒドロ−オキサゾール、ジヒドロピラゾール、1,3−ジオキソラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、パーヒドロアゼピン、ピロリドンおよびピペリドンが挙げられる。「O、SおよびNR13から選択される1個のヘテロ原子を含む5員または6員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環」も同様に解釈すべきである。
「O、SおよびNR16から選択されるさらに1個のヘテロ原子を任意に組み込んでもよい5〜7員のアザ環状環」の例としては、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリンおよびピペラジンが挙げられる。
Lの定義において、「C1〜6アルキル;該アルキルは、O、SおよびNR16から選択されるヘテロ原子を任意に組み込んでもよい」とは、何れか2個の炭素原子がO、SまたはNR16により任意に分離されていてもよい、1〜6個の炭素原子の直鎖または分枝鎖配列を包含する。従って、この定義には、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ヘキサメチレン、エチルエチレン、−CHCHO−CH−、−CHCHO−CH−CH−、−CHCHS−および−CHCHNR16−が含まれる。
二環が一緒に縮合されているか、または一緒に直接結合されているか、またはO、S(O)もしくはCHから選択されるリンカー基により分離されている、二環式環系の例としては、ビフェニル、チエニルフェニル、ピラゾリルフェニル、フェノキシフェニル、フェニルシクロプロピル、ナフチル、インダニル、キノリル、テトラヒドロキノリル、ベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、イソキノリル、クロマニル、インデニル、キナゾリル、キノキサリル、クロマニル、イソクロマニル、3H−インドリル、1H−インダゾリル、キヌクリジル、テトラヒドロナフチル、ジヒドロベンゾフラニル、モルホリン−4−イルフェニル、1,3−ベンゾジオキソリル、1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾチエニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル、1,3−ベンゾジオキシニルおよび3,4−ジヒドロ−イソクロメニルが挙げられる。
1つの実施形態では、式(I)のYはCRを表す。もう1つの実施形態では、YはNを表す。
1つの実施形態では、式(I)のRはC1〜6アルキルを表す。もう1つの実施形態では、RはCHを表す。
1つの実施形態では、式(I)のRは任意に置換されていてもよいフェニルを表す。もう1つの実施形態では、式(I)のRは、O、SおよびNから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、任意に置換されていてもよい5員または6員の複素芳香環を表す。もう1つの実施形態では、式(I)のRは、O、SおよびNから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、任意に置換されていてもよい5員または6員の複素芳香環を表す。もう1つの実施形態では、式(I)のRは、O、SおよびNから独立に選択される2個または3個のヘテロ原子を含む、任意に置換されていてもよい5員の複素芳香環を表す。もう1つの実施形態では、式(I)のRは、任意に置換されていてもよいフラン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、チオフェン、チアゾロ、イソオキサゾール、オキサジアゾールまたはチアジアゾールを表す。もう1つの実施形態では、式(I)のRは、任意に置換されていてもよいイソオキサゾールを表す。
1つの実施形態では、式(I)のRはHを表す。
1つの実施形態では、式(I)のGはフェニルまたはピリジルを表す。もう1つの実施形態では、式(I)のGはフェニルを表す。
1つの実施形態では、式(I)のRはハロゲン、C1〜6アルキル、CNまたは1以上のF原子により置換されているC1〜3アルキルを表す。もう1つの実施形態では、式(I)のRはCl、CH、CNまたはCFを表す。
1つの実施形態では、nは整数1を表す。
もう1つの実施形態では、式(I)のGはフェニルを表し、RはCFを表し、nは整数1を表す。
1つの実施形態では、RはHを表す。
1つの実施形態では、LはC1〜6アルキルを表す。もう1つの実施形態では、Lは−CH−を表す。もう1つの実施形態では、LはNR29を表し、R29はHを表す。
1つの実施形態では、Gは、
i) フェニル、
ii) O、SおよびNから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員の複素芳香環、
iii) C3〜6飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル、または
iv) O、S(O)およびNR17から独立に選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含み、かつ、1個のカルボニル基を任意にさらに組み込んでいてもよいC4〜7飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、
から選択される、任意に置換されていてもよい単環式環系を表す。
もう1つの実施形態では、Gは任意に置換されていてもよいフェニルを表す。もう1つの実施形態では、Gは、OSO38、S(O)25、SONR2627、NR1819(ここで、R18およびR19の少なくとも一方はS(O)32またはSONR3334を表す)またはSO39により置換されているC1〜3アルキルにより置換されているフェニルを表す。もう1つの実施形態では、Gは、S(O)25により置換されているフェニルを表し、R25はC1〜6アルキルまたはC3〜6シクロアルキルを表し、sは整数2を表す。
もう1つの実施形態では、Gは、2つの環の各々が
i) フェニル、
ii) O、SおよびNから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員の複素芳香環、
iii) C3〜6飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル、または
iv) O、S(O)およびNR17から独立に選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含み、かつ、1個のカルボニル基を任意にさらに組み込んでいてもよいC4〜7飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、
から独立に選択され、
その二環が一緒に縮合されているか、または一緒に直接結合されている、またはO、S(O)もしくはCHから選択されるリンカー基により分離されているかのいずれかである、
任意に置換されていてもよい二環式環系を表す。
1つの実施形態では、式(I)のYはCRを表し、RはHを表し;RはC1〜6アルキルを表し;Rは、O、SおよびNから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む任意に置換されていてもよい5員または6員の複素芳香環を表し;Gはフェニルを表し;Rはハロゲン、C1〜6アルキル、CNまたは1以上のF原子により置換されているC1〜3アルキルを表し;RはHを表し;LはC1〜6アルキルを表し;Gは、
i) フェニル、
ii) O、SおよびNから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員の複素芳香環、
iii) C3〜6飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル、または
iv) O、S(O)およびNR17から独立に選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含み、かつ、1個のカルボニル基を任意にさらに組み込んでいてもよいC4〜7飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、
から選択される、任意に置換されていてもよい単環式環系を表す。
1つの実施形態では、式(I)のYはCRを表し、RはHを表し;RはC1〜6アルキルを表し;Rは、O、SおよびNから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、任意に置換されていてもよい5員の複素芳香環を表し;Gはフェニルを表し;Rはハロゲン、C1〜6アルキル、CNまたは1以上のF原子により置換されているC1〜3アルキルを表し;RはHを表し;LはC1〜6アルキルを表し;Gは、OSO38、S(O)25、SONR2627、NR1819(ここで、R18およびR19の少なくとも一方はS(O)32またはSONR3334を表す)またはSO39により置換されているC1〜3アルキルにより置換されているフェニルを表す。
1つの実施形態では、式(I)のYはCRを表し、RはHを表し;Rはメチルを表し;Rは、O、SおよびNから独立に選択される2個または3個のヘテロ原子を含む、任意に置換されていてもよい5員の複素芳香環を表し;Gはフェニルを表し;RはCl、CH、CNまたはCFを表し;RはHを表し;LはC1〜6アルキルを表し;Gは、OSO38、S(O)25、SONR2627、NR1819(ここで、R18およびR19の少なくとも一方はS(O)32またはSONR3334を表す)またはSO39により置換されているC1〜3アルキルにより置換されているフェニルを表す。
1つの実施形態では、式(I)のYはCRを表し、RはHを表し;Rはメチルを表し;Rは任意に置換されていてもよいイソオキサゾール環を表し;Gはフェニルを表し;RはCl、CH、CNまたはCFを表し;RはHを表し;LはC1〜3アルキルを表し;Gは、OSO38、S(O)25、SONR2627、NR1819(ここで、R18およびR19の少なくとも一方はS(O)32またはSONR3334を表す)またはSO39により置換されているC1〜3アルキルにより置換されているフェニルを表す。
1つの実施形態では、式(I)のYはCRを表し、RはHを表し;Rはメチルを表し;Rは、O、SおよびNから独立に選択される2個または3個のヘテロ原子を含む、任意に置換されていてもよい5員の複素芳香環を表し;Gはフェニルを表し;RはCl、CH、CNまたはCFを表し;RはHを表し;LはC1〜6アルキルを表し;Gは、S(O)25により置換されているフェニルを表し、R25はC1〜6アルキルまたはC3〜6シクロアルキルを表し、sは整数2を表す。
1つの実施形態では、式(I)のYはCRを表し、RはHを表し;Rはメチルを表し;Rは任意に置換されていてもよいイソオキサゾール環を表し;Gはフェニルを表し;RはCl、CH、CNまたはCFを表し;RはHを表し;LはC1〜3アルキルを表し;GはS(O)25により置換されているフェニルを表し、R25はC1〜6アルキルまたはC3〜6シクロアルキルを表し、sは整数2を表す。
1つの実施形態では、式(I)のYはCRまたはNを表し;RはHまたはC1〜6アルキルを表し;Rはフェニル、またはO、SおよびNから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員の複素芳香環を表し;該芳香環はOH、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、NCOR50、COOR51、COR52、CONR5354およびNR4748から独立に選択される1〜3個の置換基により任意に置換されていてもよく;該アルキルはOH、CNまたはCO49により任意にさらに置換されていてもよく;R47およびR48は独立にH、C1〜6アルキルまたはC2〜6アルカノイルを表し;RはHまたはFを表し;Gはフェニル、またはO、SおよびNから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員の複素芳香環を表し;RはH、ハロゲン、C1〜6アルキル、CN、C1〜6アルコキシ、NO、NR1415、1以上のF原子により置換されているC1〜3アルキルまたは1以上のF原子により置換されているC1〜3アルコキシを表し;R14およびR15は独立にHまたはC1〜3アルキルを表し;該アルキルは1以上のF原子により任意にさらに置換されていてもよく;nは整数1、2または3を表し、nが2または3を表すときには、各R基は独立に選択され;RはHまたはC1〜6アルキルを表し;該アルキルはOHまたはC1〜6アルコキシにより任意にさらに置換されていてもよいか;またはRおよびLは、−NRL基がO、SおよびNR16から選択されるさらに1個のヘテロ原子を任意に組み込んでいてもよい5〜7員のアザ環状環を表すように一緒に結合し;Lは結合、O、NR29またはC1〜6アルキルを表;該アルキルはO、SおよびNR16から選択されるヘテロ原子を任意に組み込んでいてもよく;該アルキルはOHまたはOMeにより任意にさらに置換されていてもよく;Gは、
i) フェニルもしくはフェノキシ、
ii) O、SおよびNから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員の複素芳香環、
iii) C3〜6飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル、または
iv) O、S(O)およびNR17から独立に選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含み、かつ、1個のカルボニル基を任意にさらに組み込んでいてもよいC4〜7飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、
から選択される単環式環系を表すか;または
は、2つの環の各々が
i) フェニル、
ii) O、SおよびNから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員の複素芳香環、
iii) C3〜6飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル、または
iv) O、S(O)およびNR17から独立に選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含み、かつ、1個のカルボニル基を任意にさらに組み込んでいてもよいC4〜7飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、
から独立に選択される二環式環系を表し;この二環は一緒に縮合されているか、または一緒に直接結合されている、またはO、S(O)もしくはCHから選択されるリンカー基により分離されているかのいずれかであり;該単環式もしくは二環式環系はCN、OH、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロゲン、NR1819、NO、OSO38、CO20、C(=NH)NH、C(O)NR2122、C(S)NR2324、SC(=NH)NH、NR31C(=NH)NH、S(O)25、SONR2627、1以上のF原子により置換されているC1〜3アルコキシ、およびSO39により、または1以上のF原子により置換されているC1〜3アルキルから独立に選択される1〜3個の置換基により任意にさらに置換されていてもよく;またはLが結合を表さないときには、GはHを表してもよく;p、q、sおよびtは独立に整数0、1または2を表し;R18およびR19は独立にH、C1〜6アルキル、ホルミル、C2〜6アルカノイル、S(O)32またはSONR3334を表し;該アルキル基はハロゲン、CN、C1〜4アルコキシまたはCONR4142;C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシまたはSO30により任意に置換されるフェニルにより任意にさらに置換されていてもよく;R25はH、C1〜6アルキルまたはC3〜6シクロアルキルを表し;該アルキルはOH、CN、CONR3536、CO37、OCOR40、C3〜6シクロアルキル、O、S(O)およびNR43から独立に選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含むC4〜7飽和複素環式環、およびフェニル、またはO、SおよびNから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員の芳香族複素環から独立に選択される1以上の置換基により任意にさらに置換されていてもよく;該芳香環はハロゲン、CN、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、OH、CONR4445、CO46、S(O)47およびNHCOCHから独立に選択される1以上の置換基により任意にさらに置換されていてもよく;R32はH、C1〜6アルキルまたはC3〜6シクロアルキルを表し;R16、R17、R20、R21、R22、R23、R24、R26、R27、R29、R31、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R49、R50、R51、R52、R53、R54およびR55は独立にHまたはC1〜6アルキルを表す。
もう1つの態様において、本発明は具体的に、本明細書の実施例に記載されているような化合物またはその遊離塩基もしくはその医薬上許容される塩を提供する。特定の化合物としては、
6−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−5−フェニル−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
5−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]−6−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
5−フラン−3−イル−6−メチル−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド;
6'−メトキシ−2−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−6−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,6−ジヒドロ−3,3'−ビピリジン−5−カルボキサミド;
5−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−6−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
5−[4−(アセチルアミノ)フェニル]−6−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
6−メチル−2−オキソ−5−(1H−ピロール−3−イル)−1−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド;
5−フラン−2−イル−6−メチル−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド;
6−メチル−2−オキソ−5−チオフェン−3−イル−1−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド;
6−メチル−2−オキソ−5−チオフェン−2−イル−1−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド;
5−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−6−メチル−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド;
5−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−6−メチル−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド;
5−(2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イル)−6−メチル−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド;
6−メチル−5−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド;
6−メチル−2−オキソ−5−(5−プロピル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−1−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド;
{5−[5−(4−メタンスルホニル−ベンジルカルバモイル)−2−メチル−6−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル}−酢酸エチルエステル;
5−(5−シアノメチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−6−メチル−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド;
5−(5−アミノ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−6−メチル−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド;
5−(5−アミノ−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−6−メチル−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド;
5−(5−エチルアミノ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−6−メチル−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド;
5−(5−N,N−ジメチルアミノ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−6−メチル−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド;
6−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−5−ピラジン−2−イル−1−[3−(トリフルオロ−メチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
6−メチル−5−オキサゾール−2−イル−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド;
6−メチル−5−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド;
6−メチル−2−オキソ−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−1−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド;
6−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−5−ピリミジン−2−イル−1−[3−(トリフルオロ−メチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
6−メチル−5−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−2−オキソ−1−(トリフルオロメチルフェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド;
6−メチル−5−(3−メチルイソオキサゾール−4−イル)−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
6−メチル−5−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド;
6−メチル−5−(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−[4−(イソプロピルスルホニル)ベンジル]−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−[4−(エチルスルホニル)ベンジル]−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
N−[4−(シクロプロピルスルホニル)ベンジル]−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
1−(3−シアノフェニル)−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−6−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
1−(3−クロロフェニル)−5−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−6−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド;
5−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−6−メチル−2−オキソ−1−m−トリル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド;
5−(5−イソプロピル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−6−メチル−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド;
6−メチル−5−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド;
5−(5−ヒドロキシ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−6−メチル−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド;
6−メチル−5−(5−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メチルスルホニル−ベンジルアミド;
5−(4,5−ジメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−6−メチル−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド;
5−(5−メトキシメチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−6−メチル−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド;
N−[4−(イソプロピルスルホニル)ベンジル]−6−メチル−5−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
N−[4−(エチルスルホニル)ベンジル]−6−メチル−5−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
N−[4−(シクロプロピルスルホニル)ベンジル]−6−メチル−5−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
6−メチル−5−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−(プロパン−2−スルホニル)−ベンジルアミド;
6−メチル−5−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−シクロプロパンスルホニル−ベンジルアミド;
6−メチル−5−(2−メチル−1,3−オキサゾール−4−イル)−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
6−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−5−(1,3−オキサゾール−4−イル)−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
5−(2−アミノ−チアゾール−4−イル)−6−メチル−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド;
5−(2,5−ジメチル−1,3−オキサゾール−4−イル)−6−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
6−メチル−5−(5−メチル−1,3−オキサゾール−4−イル)−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
5−(2−アミノ−5−メチル−チアゾール−4−イル)−6−メチル−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド;
5−(2−ヒドロキシメチル−5−メチル−チアゾール−4−イル)−6−メチル−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド;
6−メチル−5−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド;
6−メチル−5−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド;
6−メチル−2−オキソ−5−(1H−テトラゾール−5−イル)−1−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド;
6−メチル−5−(4−メチル−オキサゾール−2−イル)−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド;
5−(4,5−ジメチル−オキサゾール−2−イル)−6−メチル−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド;
N−(シクロヘキシルメチル)−6−メチル−2−オキソ−5−フェニル−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
6−メチル−N−(2−モルホリン−4−イルエチル)−2−オキソ−5−フェニル−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
6−メチル−2−オキソ−5−フェニル−N−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
N−[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]−6−メチル−2−オキソ−5−フェニル−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
6−メチル−2−オキソ−5−フェニル−N−(1−フェニルエチル)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
6−メチル−2−オキソ−5−フェニル−N−(2−フェニルエチル)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
6−メチル−2−オキソ−5−フェニル−N−[(2R)−2−フェニルシクロプロピル]−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
N−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−メチル−2−オキソ−5−フェニル−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
N−[(1−エチルピロリジン−2−イル)メチル]−6−メチル−2−オキソ−5−フェニル−1−[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
6−メチル−N−(1−ナフチルメチル)−2−オキソ−5−フェニル−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
N−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)−6−メチル−2−オキソ−5−フェニル−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
N−(2−クロロ−4−フルオロベンジル)−6−メチル−2−オキソ−5−フェニル−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
6−メチル−2−オキソ−5−フェニル−N−(2−チエニルメチル)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
N−(2−シクロヘキサ−1−エン−1−イルエチル)−6−メチル−2−オキソ−5−フェニル−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
6−メチル−2−オキソ−N−(4−フェノキシベンジル)−5−フェニル−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
N−[(2,5−ジメチル−3−フリル)メチル]−6−メチル−2−オキソ−5−フェニル−1−[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
N−{2−[4−(アミノスルホニル)フェニル]エチル}−6−メチル−2−オキソ−5−フェニル−1−[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
6−メチル−2−オキソ−5−フェニル−N−[4−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンジル]−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
6−メチル−2−オキソ−N−フェノキシ−5−フェニル−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボキサミド;
N−[(6−フルオロ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−8−イル)メチル]−6−メチル−2−オキソ−5−フェニル−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
6−メチル−2−オキソ−5−フェニル−N−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル]−1−[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
6−メチル−2−オキソ−5−フェニル−N−[3−(1H−ピラゾール−1−イル)プロピル]−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
6−メチル−N−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−2−オキソ−5−フェニル−1−[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
6−メチル−2−オキソ−5−フェニル−N−[(1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−1−[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
N−[(5−メトキシ−4−オキソ−4H−ピラン−2−イル)メチル]−6−メチル−2−オキソ−5−フェニル−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
N−(3−アゼパン−1−イルプロピル)−6−メチル−2−オキソ−5−フェニル−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
N−(4−シアノベンジル)−6−メチル−2−オキソ−5−フェニル−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
6−メチル−2−オキソ−N−[3−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)プロピル]−5−フェニル−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
6−メチル−5−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸(3−メチル−イソオキサゾール−5−イルメチル)−アミド;
6−メチル−5−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸(5−メタンスルホニルメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル)−アミド;
6−メチル−5−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸([1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル)−アミド;
6−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−N−{[5−(メチルスルホニル)ピリジン−2−イル]メチル}−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
5−(3,5ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−6−メチル−N−{[5−(メチルスルホニル)ピリジン−2−イル]メチル}−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
その許容される塩
が挙げられる。
本発明には、塩の形態、特に酸付加塩の形態の式(I)の化合物が含まれる。好適な塩としては、有機酸および無機酸の双方で形成されるものが含まれる。このような酸付加塩は通常には医薬上許容されるものであるが、医薬上許容されない酸の塩を、対象とする化合物の製造および精製において有用であり得る。このように、好ましい塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸から形成されるものが含まれる。
さらなる態様において、本発明は式(I)の化合物の製造方法であって、
a) 式(II)
Figure 0004515455
(式中、R、R、R、Y、G、G、Lおよびnは式(I)において定義した通りであり、Halはハロゲン原子、好ましくはブロモまたはヨードを表す)
の化合物を求核試薬R−M(ここで、Rは式(I)において定義した通りであり、Mは有機スズまたは有機ボロン酸基を表す)と反応させること;または
b) Rが1,3,4−オキサジアゾール−2−イルまたは1,3,4−チアジアゾール−2−イル環を表す場合は、式(III)
Figure 0004515455
(式中、R、R、R、Y、G、G、Lおよびnは式(I)において定義した通りであり、ZはOまたはSを表し、XはC1〜6アルキルまたはNR4748を表し、R47およびR48は式(I)において定義した通りである)
の化合物を、塩化ホスホリルまたはポリリン酸トリメチルシリルのような好適な脱水剤と反応させること;または
c) 式(XV)
Figure 0004515455
(式中、R、R、R、n、GおよびYは式(I)において定義した通りであり、Lは脱離基を表す)
の化合物を式(IX)
Figure 0004515455
(式中、R、GおよびLは式(I)において定義した通りである)
の化合物またはその塩と反応させること;
および望ましいかまたは必要であれば、得られた式(I)の化合物またはその別の塩を、その医薬上許容される塩に変換すること;または式(I)のある化合物を式(I)の別の化合物に変換すること;および望ましければ、得られた式(I)の化合物をその光学異性体に変換すること
を含む方法を提供する。
方法(a)では、反応は好適な温度、一般に50℃〜150℃の間で、トルエンのような好適な溶媒中、パラジウムのような遷移金属触媒の存在下で行う。所望により、この反応は、炭酸カリウムのような塩基の存在下で行ってもよい。
方法(b)では、反応は好適な温度、一般に20℃〜100℃の間で、ジクロロメタンのような好適な溶媒中、必要に応じて密閉バイアルを用いて行う。
当業者ならば、Rが1,3,4−オキサジアゾール−2−イルまたは1,3,4−チアジアゾール−2−イル環以外の5員の複素芳香環を表す式(I)の化合物もまた、最終段階が5員複素芳香環の閉環である方法によって製造可能であることが容易に分かるであろう。このような方法の具体例は本明細書の実施例の節に記載されている。このような方法は本発明のもう1つの態様をなす。
方法(c)では、反応は好適な温度、一般に0℃〜溶媒の沸点の間で、ジクロロメタンまたはN−メチルピロリジノンのような好適な溶媒中で行う。この方法は所望により、塩基および/またはHATU、HOAT、HOBTもしくはDIEAのようなカップリング試薬の存在下で行ってもよい。好適な脱離基Lとしては、OHおよびハロゲンが挙げられる。
式(III)の化合物は式(IV)
Figure 0004515455
(式中、R、R、R、Y、G、G、Lおよびnは式(I)において定義した通りである)
の化合物を一般式(V)
Figure 0004515455
(式中、Xは式(III)において定義されている)
の化合物と反応させることにより製造することができる。この反応は好適な温度、一般に0℃〜50℃の間で、1,4−ジオキサンのような好適な溶媒中で行うことができる。
式(IV)の化合物は、式(VI)
Figure 0004515455
(式中、R、R、R、Y、G、G、Lおよびnは式(I)において定義した通りであり、RはC1〜6アルキルを表す)
の化合物を、水酸化ナトリウムのような水性塩基と反応させた後、その生成物を塩化チオニルのような塩素化剤で処理することにより製造することができる。この方法は好適な温度、一般に10℃〜50℃の間で、テトラヒドロフランまたはジクロロメタンのような好適な溶媒中で行うことができる。
式(VI)の化合物は、メタノールまたはエタノールのようなアルコールの存在下、好適な遷移金属触媒の存在下で、式(II)の化合物を一酸化炭素と反応させることにより製造することができる。この方法は好適な温度、一般に50℃〜150℃の間で、メタノールまたはエタノールのような好適な溶媒中、高圧、一般に2気圧〜10気圧の間の一酸化炭素雰囲気下で行うことができる。この反応はパラジウムのような遷移金属触媒の存在下で行う。
式(II)の化合物は、式(VII)
Figure 0004515455
(式中、R、R、R、Y、G、G、Lおよびnは式(I)において定義した通りである)
の化合物を、N−ヨードスクシンイミドのようなハロゲン化剤と反応させることにより製造することができる。この方法は好適な温度、一般に0℃〜50℃の間で、アセトニトリルのような好適な溶媒中、トリフルオロメタンスルホン酸のような酸の存在下で行う。
式(VII)の化合物は、式(VIII)
Figure 0004515455
(式中、R、R、Y、Gおよびnは式(I)において定義した通りであり、Lは脱離基を表す)
の化合物を式(IX)
Figure 0004515455
(式中、R、GおよびLは式(I)において定義した通りである)
のアミンまたはその塩と反応させることにより製造することができる。この方法は好適な温度、一般に0℃〜溶媒の沸点の間で、ジクロロメタンまたはN−メチルピロリジノンのような好適な溶媒中で行う。この方法は所望により、塩基および/またはHATU、HOAT、HOBTもしくはDIEAのようなカップリング試薬の存在下で行ってもよい。好適な脱離基Lとしては、OHおよびハロゲンが挙げられる。
YがCRであり、LがOHであり、Rが水素である式(VIII)の化合物は、式(X)
Figure 0004515455
(式中、Rは式(I)において定義した通りである)
の化合物を式(XI)
Figure 0004515455
(式中、G、Rおよびnは式(I)において定義した通りである)
の化合物と、エタノールのような好適な溶媒中、ナトリウムメトキシドのような好適な塩基の存在下で縮合させた後、水酸化ナトリウムのような好適な塩基を用いて加水分解することによって製造することができる。
一般に、式(X)および(XI)の化合物は公知であるか、当業者に容易に明らかとなる方法を用いて製造し得るかのいずれかである。例えば、式(X)の化合物はS.M Brombridge et al., Synthetic Communications, 1993, 23, 487-494の方法に従って製造することができる。そして、式(XI)の化合物はIgor V. Ukrainets et al., Tetrahedron, 1994, 50, 10331-10338の方法に従って製造することができる。
YがCRであり、LがOHであり、Rが水素である式(VIII)の化合物は、式(XII)
Figure 0004515455
(式中、G、Rおよびnは式(I)において定義した通りである)
の化合物を式(XIII)
Figure 0004515455
(式中、Rは式(I)において定義されている)
の化合物と、160℃のような好適な温度で反応させた後、塩基により促進される環化と酸加水分解を行うことにより製造することができる。式(XIII)の化合物は米国特許第3,838,155号に従って製造することができる。
YがCRであり、LがOHであり、Rがメチルであり、Rが水素である式(VIII)の化合物は、式(XIV)
Figure 0004515455
(式中、G、Rおよびnは式(I)において定義した通りである)
の化合物を4−メトキシ−3−ブテン−2−オンと、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンのような好適な塩基の存在下、好適な温度、ジエチレングリコールモノメチルエーテルのような好適な溶媒中で縮合させた後、酸加水分解を行うことによって製造することができる。
式(I)の化合物の塩は、遊離塩基または塩、鏡像異性体、互変異性体またはその保護誘導体を1当量以上の適当な酸と反応させることにより形成させることができる。この反応はその中でその塩が不溶である溶媒または媒体中で、またはその中でその塩が可溶である溶媒中で行った後、真空下で溶媒を除去するか、または凍結乾燥を行えばよい。好適な溶媒としては、例えば、水、ジオキサン、エタノール、2−プロパノール、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテル、またはその混合物が挙げられる。この反応は複分解プロセスであり得るか、またはイオン交換樹脂上で行ってもよい。
式(I)の化合物およびそれへの中間体化合物は、それ自体でまたは保護された形で製造され得る。官能基の保護および脱保護は、例えば‘Protective Groups in Organic Chemistry', J. W. F. McOmie編, Plenum Press (1973)、および‘Protective Groups in Organic Synthesis', 3rd edition), T. W. Greene & P. G. M. Wuts, WileyInterscience (1999)に記載されている。
本発明の化合物および中間体は、それらの反応混合物から、標準的な方法を使用することにより、単離され、必要に応じてさらに精製することができる。
式(I)の化合物は、鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体の形態またはその混合物で存在し得るが、それらはすべて本発明の範囲内に含まれる。これら種々の光学異性体は、常法、例えば、分別結晶またはHPLCを用いて化合物のラセミ混合物の分離により単離することができる。あるいは、個々の鏡像異性体は、ラセミ化を引き起こさない反応条件下で適当な光学的に活性な出発材料を反応させることにより製造することができる。
中間体化合物は鏡像異性体の形態で存在してもよいし、精製された鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体またはその混合物として用いてもよい。
本発明のさらなる態様によれば、本発明らは、薬剤として用いるための式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
式(I)の化合物、およびそれらの医薬上許容される塩は、それらが動物において薬理学的活性を有していることから有用である。式(I)の化合物は、医薬品として、特にヒト好中球エラスターゼならびにプロテイナーゼ3および膵臓エラスターゼのような相同なセリンプロテアーゼのモジュレーターとして活性を有し、それ自体治療に有用であると予想されている。式(I)の化合物はヒト好中球エラスターゼの阻害剤として特に有用である。従って、それらは、炎症性疾患および症状の処置および予防に使用することができる。
これらの症状の例としては、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、嚢胞性線維症、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患(COPD)および虚血再潅流傷害がある。本発明の化合物はまた、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、心筋梗塞;限定されるものではないが、肝硬変を含む肝臓障害、全身性紅斑性狼瘡、限定されるものではないが、Tリンパ球、Bリンパ球、胸腺細胞を含むリンパ系起源の炎症性疾患;自己免疫疾患、骨髄;関節の炎症(特に関節リウマチ、骨関節炎および痛風);胃腸管の炎症(特に炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、膵炎および胃炎);皮膚の炎症(特に乾癬、湿疹、皮膚炎)を引き起こし、かつ/または増悪させる内因性および/または外因性の生物学的刺激物質の調整において;腫瘍転移または浸潤において;骨関節炎のような細胞外マトリックスの無制御の破壊に関連する疾患において;骨吸収疾患(骨粗鬆症およびパジェット病など)において;異常な血管形成に関連する疾患;糖尿病に関連するコラーゲンのリモデリングの亢進;歯周病(歯肉炎など);角膜潰瘍、皮膚の潰瘍、術後症状(結腸吻合など)および皮膚創傷治癒;中枢および末梢神経系の脱髄性疾患(多発性硬化症など);痴呆症のような加齢性疾患、心血管起源の炎症性疾患;肉芽腫性疾患;限定されるものではないが、腎炎を含む腎疾患および多発性動脈炎;癌;肺性高血圧、毒物摂取、皮膚接触、刺傷、咬傷;喘息;鼻炎;HIV疾患の進行において;限定されるものではないが、ヒト臓器を含む臓器移植における臓器拒絶作用を最小限にするために;ならびにプロテイナーゼ阻害剤の置換療法にも有用であり得る。
このように、本発明のもう1つの態様は、好中球エラスターゼ活性の阻害が有益である、疾患もしくは症状の処置または予防のための薬剤の製造における、式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩の使用;ならびに好中球エラスターゼ活性の阻害が有益である疾患もしくは症状を処置するか、またはそのリスクを軽減する方法であって、該疾患もしくは症状に罹患しているか、またはそのリスクのある人に、治療上有効な量の式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
もう1つの態様において、本発明は、炎症性疾患もしくは症状の処置または予防のための薬剤の製造における、式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩の使用;ならびに炎症性疾患もしくは症状を処置するか、またはそのリスクを軽減する方法であって、該疾患もしくは症状に罹患しているか、またはそのリスクのある人に、治療上有効な量の式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
特に、本発明の化合物は、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、嚢胞性線維症、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、肺性高血圧、喘息、鼻炎、虚血再潅流傷害、関節リウマチ、骨関節炎、癌、アテローム性動脈硬化症および胃粘膜傷害の処置に使用できる。
予防は、対象とする疾患もしくは症状の既往歴がある人、またはその高いリスクがあると考えられる人の処置に特に適切であると考えられるものである。特定の疾患もしくは症状を発症するリスクのある人には一般に、その疾患もしくは症状の家族病歴を有する人々、または遺伝子診断もしくはスクリーニングによって特にその疾患もしくは症状を発症しやすいと確認された人々が含まれる。
上述の治療的適用に関して、投与すべき化合物の用量は、用いる化合物、処置する疾患、投与様式、患者の年齢、体重および性別によって異なる。このような要素は主治医により決定され得る。しかしながら、一般に、化合物が一日量0.1mg/kg〜100mg/kg(有効成分として評価)でヒトに投与される場合に満足な結果が得られる。
式(I)の化合物はそれら自体で用いても、または本発明の化合物を医薬上許容される希釈剤、アジュバントもしくは担体と組み合せて含む適当な医薬製剤の形態で用いてもよい。特に好ましいのは、副作用、例えば、アレルギー反応を引き起こし得る物質を含有しない組成物である。好適な医薬製剤の選択および製造のための常法は、例えば、“Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs”, M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988に記載されている。
本発明によれば、好ましくは95重量%未満の、さらに好ましくは50重量%未満の式(I)の化合物を医薬上許容される希釈剤もしくは担体と混合して含む医薬製剤が提供される。
我々はまた、成分を混合することを含むそのような医薬製剤の製造方法を提供する。
これらの化合物は局所的に、例えば、肺および/または気道へ、溶液、懸濁液、HFAエアゾールまたは乾燥粉末製剤、例えば、Turbuhaler(登録商標)として知られる吸入器中の製剤の形態で;あるいは全身的に、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、シロップ剤、散剤もしくは顆粒剤の形態での経口投与により;あるいは例えば、無菌非経口溶液もしくは懸濁液の形態での非経口投与により;あるいは例えば、坐薬の形態での直腸内投与により投与することができる。
本発明の化合物の乾燥粉末製剤および加圧HFAエアゾール剤は、口腔または鼻腔吸入により投与してもよい。吸入のためには、本化合物は望ましくは微粉化される。このような微粉合物は好ましくは10μm未満の粒径を有し、C〜C20脂肪酸またはその塩(例えば、オレイン酸)、胆汁酸塩、リン脂質、アルキルサッカライド、過フッ化もしくはポリエトキシル化界面活性剤、または他の医薬上許容される分散剤のような分散剤の助けで噴射混合物中に懸濁させればよい。
本発明の化合物はまた、乾燥粉末吸入器によって投与してもよい。吸入器は、単回または多回用量吸入器であってもよいし、呼吸作動式の乾燥粉末吸入器であってもよい。
1つの可能性として、微粉化合物を担体物質、例えば、単糖、二糖もしくは多糖、糖アルコール、または他のポリオールと混合するものがある。好適な担体としては、糖類、例えば、ラクトース、グルコース、ラフィノース、メレチトース、ラクチトール、マルチトール、トレハロース、スクロース、マンニトール;およびデンプンがある。あるいは、この微粉化合物を別の物質でコーティングしてもよい。この粉末混合物を、所望の用量の有効化合物をそれぞれ含有する硬ゼラチンカプセルの中に分配してもよい。
もう1つの可能性としては、吸入過程の際に崩壊する球体に微粉化合物を加工するものがある。この球状粉末を、その中で投与ユニットが患者により吸入される所望量を計量する多回用量吸入器(例えば、Turbuhaler(登録商標)として知られる)の薬物リザーバーに充填してもよい。このシステムによって、担体物質を伴い、または伴わずに有効化合物が患者に送達される。
経口投与のためには、有効化合物は、アジュバントもしくは担体、例えば、ラクトース、スクロース、ソルビトール、マンニトール;デンプン、例えば、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプンもしくはアミロペクチン;セルロース誘導体;結合剤、例えば、ゼラチンもしくはポリビニルピロリドン:ならびに/または滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ろう、パラフィンなどと混合した後に打錠すればよい。コーティング錠が必要であれば、上記のように調製した核が、例えば、アラビアゴム、ゼラチン、タルク、二酸化チタンなどを含み得る濃縮糖溶液でコーティングすればよい。あるいは、錠剤は、容易に揮発する有機溶媒に溶解した好適なポリマーでコーティングしてもよい。
軟ゼラチンカプセルの製造のためには、化合物を、例えば、植物油またはポリエチレングリコールと混合すればよい。硬ゼラチンカプセルは、上述の錠剤用賦形剤のいずれかを用いて化合物の顆粒を包含し得る。また、薬物の液体または半固形の製剤を硬ゼラチンカプセルに充填してもよい。
経口適用のための液体製剤は、シロップ剤または懸濁剤、例えば、化合物を含有し、その残部が糖ならびにエタノール、水、グリセロールおよびプロピレングリコールの混合物である溶液の形態であってよい。所望により、このような液体製剤は、着色剤、香味剤、サッカリンおよび/または増粘剤としてのカルボキシメチルセルロース、または当業者に公知の他の賦形剤を含有してもよい。
本発明の化合物はまた、上記の症状の処置に使用される他の化合物と一緒に投与してもよい。
以下、実施例を示して説明するが、これらは本発明の範囲を何ら限定するものではない。
一般法
H−NMRおよび13C−NMRスペクトルは、Varian Inova 400MHzまたはVarian Mercury−VX 300MHzの機器で記録した。クロロホルム−d(δ 7.27ppm)、ジメチルスルホキシド−d2.50ppm)、アセトニトリル−d1.95ppm)またはメタノール−d3.31ppm)の中央ピークを内部標準として用いた。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル(0.040〜0.063mm、Merck)を用いて行った。特に断りのない限り、出発材料は市販にて入手可能であった。全ての溶媒および市販の試薬は実験室用等級のもので、そのまま使用した。
次の略号を用いた。
Figure 0004515455
LC/MS分析には次の方法を用いた。
機器Agilent 1100;カラムWaters Symmetry 2.1×30mm; Mass APCI;流速0.7ml/分;波長254nm;溶媒A:水+0.1%TFA;溶媒B:アセトニトリル+0.1%TFA;勾配15〜95%/B 8分、95%B 1分
分析的クロマトグラフィーは、粒径3.5μのSymmetry C18−カラム、2.1×30mmにて、アセトニトリル/水/0.1%トリフルオロ酢酸を移動相とし、8分で5%〜95%アセトニトリルの勾配、流速0.7ml/分で行った。
実施例1
6−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−5−フェニル−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
a) 3−オキソ−3−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}プロパン酸エチル
アセトン(700ml)中、3−(トリフルオロメチル)アニリン(64.5g、0.40mol)およびトリエチルアミン(60ml)の氷冷溶液に、アセトン(50ml)中の3−クロロ−3−オキソプロパン酸エチル(63.6g、0.42mol)を滴下した。添加後(約30分)、室温で一晩攪拌を続けた。溶媒を除去し、水(1200ml)を加えた。生じた沈殿を濾別し、水で2回十分に洗浄した後、乾燥させ、標題化合物を黄色粉末として得た(109g、99%)。
1H NMR (CDCl3): δ 9.52 (1H, s); 7.87 (1H, s); 7.78 (1H, d); 7.46 (1H, t); 7.39 (1H, d); 4.29 (2H, q); 3.50 (2H, s); 1.35 (3H, t).
APCI-MS m/z: 276.1 [MH+].
b) 6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸
EtOH(250ml)中、3−オキソ−3−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}プロパン酸エチル(19.2g、70mmol)およびナトリウムメトキシド(7.6g、140mmol)の溶液に4−メトキシブト−3−エン−2−オン(90%)(7.72g、77mmol)を加えた。添加後、反応混合物を2時間還流した後、冷却した。水(50ml)と2M NaOHを加え、混合物を室温で一晩攪拌した。有機溶媒を除去し、反応混合物をEtOAcで抽出(洗浄)した。水相を塩酸でpH3〜4に酸性化すると、橙色の沈殿が現れ、これを濾別し、水で洗浄し、乾燥させた。ヘプタン/EtOAc(4:1)から2回再結晶させ、標題化合物(12g、58%)を白色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3): δ 13.68 (1H, s); 8.54 (1H, d); 7.86 (1H, d); 7.79 (1H, t); 7.55 (1H, brs); 7.48 (1H, d); 6.58 (1H, d); 2.16 (3H, s).
APCI-MS m/z: 298.1 [MH+].
c) 6−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
NMP(65ml)中、6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸(7.43g、25mmol)、HATU(10.5g、27.5mmol)、HOAT(3.75g、27.5mmol)およびDIEA(14.2ml、82.5mmol)の混合物を1時間反応させた後、4−メチルスルホニルベンジルアミン塩酸塩(5.8g、26mmol)を加えた。1時間後、反応混合物を攪拌した氷水(1L)中にゆっくり注いだ。粉末が生じ、この水混合物をクエン酸(0.5M)でpH3に酸性化し、攪拌を1時間続けた。沈殿を濾別し、水で洗浄し、一晩真空乾燥させた。EtOAcから再結晶させ、8.1g(70%)を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 10.00 (1H, brt); 8.60 (1H, d); 7.88 (2H, d); 7.83 (1H, d); 7.76 (1H, t); 7.53 (3H, m); 7.46 (1H, d); 6.49 (1H, d); 4.68 (2H, m); 3.03 (3H, s); 2.10 (3H, s).
APCI-MS m/z: 465.1 [MH+].
d) 5−ヨード−6−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
室温、アルゴン下、MeCN(1.5ml)中、6−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(200mg、0.43mmol)の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸(1ml)、次いでN−ヨードスクシンイミド(97mg、0.43mmol)を加えた。45分後、反応混合物をDCMで希釈し、NaHCO水溶液、NaS水溶液、および水で洗浄し、乾燥させ(NaSO)、蒸発させ、標題化合物(200mg)を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 9.85 (1H, brt); 8.90 (1H, d); 7.88 (2H, d); 7.76 (2H, m); 7.50 (2H, d); 7.48 (1H, s); 7.40 (1H, d); 4.65 (2H, m); 3.03 (3H, s); 2.32 (3H, s).
APCI-MS m/z: 591.0 [MH+].
e) 6−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−5−フェニル−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
フェニルボロン酸(25mg、0.20mmol)、1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(4mg、0.005mmol)、5−ヨード−6−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(100mg、0.17mmol)、トルエン(1ml)、エタノール(99%、0.25ml)およびNaCO(2M、0.25ml)の混合物を80℃で一晩攪拌し、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物(70mg、76%)を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 10.04 (1H, brt); 8.64 (1H, s); 7.88 (2H, d); 7.82 (1H, d); 7.76 (1H, t); 7.58 (1H, s); 7.54-7.39 (6H, m); 7.31 (2H, d); 4.69 (2H, m); 3.02 (3H, s); 2.03 (3H, s).
APCI-MS m/z: 541[MH+].
実施例2
5−フラン−3−イル−6−メチル−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド
5−ヨード−6−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(実施例1(d)、0.0413g、0.07mmol)、フラン−3−ボロン酸(0.009g、0.08mmol)、Pd(PPh)(0.004g、3.46nmol)、DME(2ml)およびNaCO(2ml、2M)の混合物を密閉バイアル中、窒素下、80℃で2時間激しく攪拌した。フラン−3−ボロン酸(0.005g)およびPd(PPh)(0.004g)を追加し、反応をさらに1時間進行させた。この混合物を冷却した後、EtOAcと水の層間に分配した。有機相を回収し、水相をさらなるEtOAc(10ml)で抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させた。濾過および蒸発を行って粗油状物を得、シリカで精製し(ヘプタン:EtOAc 2:1〜1:1〜1:2)、純粋な画分を蒸発させ、0.023g(62%)の標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.94 (1H, t, J 6.0 Hz); 8.36 (1H, s); 7.96-7.73 (7H, m); 7.54 (2H, d, J 8.14 Hz); 7.46 (1H, d, J 7.4 Hz); 6.73 (1H, s); 4.59 (2H, d, J 6.13 Hz); 3.17 (3H, s); 2.06 (3H, s).
APCI-MS m/z: 531.3 [MH+].
実施例1の一般法を用い、実施例3〜6の化合物を製造した。
実施例3
5−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]−6−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
1H NMR (CDCl3): δ 10.04 (1H, brs); 8.64 (1H, brs); 7.88-7.77 (4H, m); 7.58-7.47 (6H, m); 7.32 (2H, brs); 4.78 (2H, s) 4.70 (2H, brs); 3.02 (3H, s); 2.03 (3H, s).
APCI-MS m/z: 571[MH+].
実施例4
6'−メトキシ−2−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−6−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,6−ジヒドロ−3,3'−ビピリジン−5−カルボキサミド
1H NMR (CDCl3): δ 10.00 (1H, t); 8.58 (1H, s); 8.12 (1H, d); 7.89-7.74 (4H, m); 7.58-7.49 (5H, m); 6.85 (1H, d); 4.69 (2H, m); 4.00 (3H, s); 3.02 (3H, s); 2.02 (3H, s).
APCI-MS m/z: 572[MH+].
実施例5
5−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−6−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
1H NMR (CDCl3): δ 9.93 (1H, brt); 8.56 (1H, s); 8.51 (2H, s); 7.89-7.75 (4H, m); 7.57-7.48 (4H, m); 4.69 (2H, m); 4.09 (3H, s); 3.02 (3H, s); 2.02 (3H, s).
APCI-MS m/z: 573[MH+].
実施例6
5−[4−(アセチルアミノ)フェニル]−6−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
1H NMR (CDCl3): δ 10.05 (1H, brt); 8.61 (1H, s); 7.89-7.73 (4H, m); 7.61-7.49 (6H, m); 7.39 (1H, s); 7.24(1H, s) 4.69 (2H, m); 3.02 (3H, s); 2.21 (3H, s); 2.02 (3H, s).
APCI-MS m/z: 598[MH+].
実施例7
6−メチル−2−オキソ−5−(1H−ピロール−3−イル)−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド
5−ヨード−6−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(0.060g、0.10mmol)、1−トリメチルシリル−1H−ピロール−3−イル−ボロン酸(0.033g、0.12mmol)、Pd(PPh)(0.005g、4.34nmol)、DME(2ml)およびNaCO(2ml、2M)の混合物を密閉バイアル中、窒素下、80℃で2時間激しく攪拌した。1−トリメチルシリル−1H−ピロール−3−イル−ボロン酸(0.005g)およびPd(PPh)(0.004g)を追加し、反応をさらに1時間進行させた。この混合物を冷却し、EtOAcと水の層間に分配した。有機相を回収し、水相をさらなるEtOAcで抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄した後、NaSOで乾燥させた。濾過および蒸発を行って粗油状物を得、シリカで精製し(ヘプタン:EtOAc 2:1〜1:1〜1:2)、純粋な画分を蒸発させ、0.08g(80%)の中間体を白色固体として得た。フッ化テトラブチルアンモニウム三水和物(0.025g、0.08mmol)を含有するTHF(10ml)中、この固体の溶液を室温で1時間攪拌した。蒸発およびシリカでの精製(ヘプタン:EtOAc 2:1〜1:1〜1:2)を行い、0.02g(47%)の標題化合物が白色固体として得られ、これは放置すると暗色となった。
1H NMR (CDCl3): δ 10.12 (1H, t, J 5.5 Hz); 8.68 (1H, s); 8.53 (1H, bs); 7.86 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.79 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.73 (1H, t, J 7.8 Hz); 7.55 (1H, s); 7.52 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.47 (1H, d, J 7.8 Hz); 6.87-6.82 (2H, m); 6.28-6.24 (1H, m); 4.74-4.60 (2H, m); 3.00 (3H, s); 2.14 (3H, s).
APCI-MS m/z: 530.1 [MH+].
実施例2の一般法を用い、実施例8〜12の化合物を製造した。
実施例8
5−フラン−2−イル−6−メチル−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド
1H NMR (CDCl3): δ 9.96 (1H, t, J 5.8 Hz); 8.85 (1H, s); 7.89 (2H, d, J 8.7 Hz); 7.84 (1H, d, J 7.7 Hz); 7.77 (1H, t, J 7.7 Hz) 7.56 (1H, s); 7.54 (2H, d, J 8.0 Hz); 7.48 (1H, d, J 7.7 Hz); 6.55-6.49 (2H, m); 4.76-4.64 (2H, m); 3.03 (3H, s); 2.23 (3H, s).
APCI-MS m/z: 531.1 [MH+].
実施例9
6−メチル−2−オキソ−5−チオフェン−3−イル−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド
1H NMR (CDCl3): δ 10.02 (1H, t, J 5.9 Hz); 8.65 (1H, s); 7.88 (2H, d, J 8.2 Hz); 7.82 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.76 (1H, t, J 7.8 Hz); 7.57 (1H, s); 7.53( 2H, d, J 8.2 Hz); 7.49 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.46-7.42 (1H, m); 7.27-7.25 (1H, m); 7.10 (1H, dd, J 5.0 Hz and 1.2 Hz); 4.75-4.62 (2H, m); 3.02 (3H, s); 2.07 (3H, s).
APCI-MS m/z: 547 [MH+].
実施例10
6−メチル−2−オキソ−5−チオフェン−2−イル−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド
1H NMR (CDCl3): δ 9.95 (1H, t, J 5.8 Hz); 8.68 (1H, s); 7.87 (2H, d, J 8.5 Hz); 7.83 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.75 (1H, t, J 7.8 Hz); 7.56 (1H, s); 7.51 (2H, d, J 8.5 Hz); 7.48 (1H, d, J 8.5 Hz); 7.42-7.39 (1H, m); 7.12-7.08 (1H, m); 7.04-7.01 (1H, m); 4.74-4.62 (2H, m); 3.01 (3H, s); 2.11 (3H, s).
APCI-MS m/z: 547 [MH+].
実施例11
5−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−6−メチル−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド
1H NMR (CDCl3): δ 9.93 (1H, t, J 5.8 Hz); 8.41 (1H, s); 7.86 (2H, d, J 8.7 Hz); 7.82 (1H, d, J 7.7 Hz); 7.76 (1H, t, J 7.7 Hz); 7.54 (1H, bs); 7.50 (2H, d, J 8.7 Hz); 7.49-7.44 (1H, m); 4.73-4.60 (2H, m); 3.01 (3H, s); 2.34-2.28 (3H, ds); 2.20-2.14 (3H, ds); 1.90 (3H, s).
APCI-MS m/z: 560.1 [MH+].
実施例12
5−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−6−メチル−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド
1H NMR (CDCl3): δ 9.98 (1H, t, J 5.8 Hz); 8.49 (1H, s); 8.16 (1H, s); 7.87 (2H, d, J 8.8 Hz); 7.83 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.76 (1H, t, J 7.7 Hz); 7.58 (1H, s); 7.52 (2H, d, J 8.2 Hz); 7.49 (1H, s); 4.76-4.60 (2H, m); 4.07 (3H, s); 4.02 (3H, s); 3.02 (3H, s); 1.91 (3H, s).
APCI-MS m/z: 603.1 [MH+].
実施例13
5−(2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イル)−6−メチル−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド
5−ヨード−6−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(0.075g、0.127mmol)、2,4−ジ−tert−ブチルオキシ−ピリミジン−5−ボロン酸(0.044g、0.152mmol)、Pd(PPh)(0.010g、8.69nmol)、DME(2ml)およびNaCO(2ml、2M水溶液)の混合物を密閉バイアル中、窒素下、80℃で2時間激しく攪拌した。その後、2,4−ジ−tert−ブチルオキシ−ピリミジン−5−ボロン酸(0.010g)およびPd(PPh)(0.004g)を追加した。さらに1時間後、この混合物を冷却した後、EtOAcと水の層間に分配した。有機相を回収し、水相をさらなるEtOAcで抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させた。濾過および蒸発後にシリカで精製し(ヘプタン:EtOAc 2:1〜1:1〜1:2)、0.060g(69%)のtert−ブチル保護中間体を白色固体として得た。THF(5ml)中この固体の溶液に、TFA(5ml)を一度に加え、混合物を30分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣にEtOAcを加えた。得られた懸濁液を10分間攪拌し、標題化合物を濾取した。灰白色固体として、収量0.045g(100%)。
1H NMR (DMSO-d6): δ 11.31 (1H, s); 11.13 (1H, d, J 6.0); 9.91 (1H, t, J 6.2 Hz); 8.24 (1H, s); 7.90 (1H, d, J 8.0 Hz); 7.86 (2H, d, J 8.4 Hz); 7.81 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.70 (1H, d, J 7.6 Hz); 7.65-7.59 (1H, m); 7.53 (2H, d, J 8.4 Hz); 7.52 (1H, d, J 6.0 Hz); 4.58 (2H, d, J 6.2 Hz); 3.17 (3H, s); 1.91 (3H, s).
APCI-MS m/z: 575.1 [MH+].
実施例14
6−メチル−5−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド
a) 2−メチル−5−({[4−(メチルスルホニル)ベンジル]アミノ}カルボニル)−6−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル
ステンレス鋼オートクレーブ(100ml)内に5−ヨード−6−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(108.1mg、0.18mmol)、酢酸パラジウム(II)(3.8mg、0.02mmol)、トリフェニルホスフィン(10.3mg、0.04mmol)、トリエチルアミン(2ml、14.4mmol)およびエタノール(6ml)を入れた。反応混合物を100℃、4気圧の一酸化炭素下で一晩、磁気攪拌した。冷却後、溶媒を蒸発させ、残渣を分取HPLCにより精製し、標題化合物を白色固体として得た(77.6mg、79%)。
1H NMR (CDCl3): δ 9.73 (1H, t, J 5.9 Hz); 9.20 (1H, s); 7.90 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.85 (1H, d, J 7.9 Hz); 7.78 (1H, t, J 7.8 Hz); 7.53 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.50 (1H, s); 7.42 (1H, d, J 8.0 Hz); 4.69 (2H, t, J 5.9 Hz); 4.38 (2H, q, J 7.2 Hz); 3.03 (3H, s); 2.50 (3H, s); 1.42 (3H, t, J 7.2 Hz).
APCI-MS m/z: 537 [MH+].
b) 5−(4−メタンスルホニル−ベンジルカルバモイル)−2−メチル−6−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸
THF(10ml)および水(10ml)中、2−メチル−5−({[4−(メチルスルホニル)ベンジル]アミノ}カルボニル)−6−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル(0.70g、1.30mmol)の溶液にNaOH(1M、2ml、2mmol)を加え、この混合物を、LC−MSにより反応の進行を確認しながら、室温で1時間攪拌した。20%の変換が見られ、NaOH(1M、1ml、1mmol)を追加し、さらに1時間反応させた。この工程を、エステルの完全な変換が見られるまで繰り返した(通常、3〜4時間)。反応の結果、質量が同じ2種類の化合物が95:5の比率で得られた。主生成物が副題の化合物であり、他方は位置異性体であった。反応混合物を蒸発させてTHFを除去し、残った水溶液を酸性化した後、EtOAcに抽出した。有機相を回収し、NaSOで乾燥させた。濾過および蒸発を行い、粗生成物0.60g(90%)の黄色がかった固体を得、これをさらに精製せずに用いた。生成物の一部を分取HPLCを用いて精製した。
1H NMR (CDCl3): δ 9.90 (1H, t, J 6.2 Hz); 9.31 (1H, s); 7.89 (2H, d, J 8.2 Hz); 7.84 (1H, d, J 8.0 Hz); 7.77 (1H, t, J 8.0 Hz); 7.51 (2H, d, J 8.5 Hz); 4.49 (1H, s); 7.41 (1H, d, J 8.0 Hz); 4.92 (1H, bs); 4.78-4.63 (2H, m); 3.01 (3H, s); 2.53 (3H, s).
APCI-MS m/z: 509.2 [MH+].
c) 5−(N −アセチル−ヒドラジノカルボニル)−6−メチル−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド
SOCl(5ml)を含有するDCM(5ml)中、5−(4−メタンスルホニル−ベンジルカルバモイル)−2−メチル−6−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸(0.071g、0.14mmol)の溶液を密閉フラスコ中で2時間攪拌した後、濃縮した。得られた固体を1,4−ジオキサン(5ml、モレキュラーシーブスで乾燥させたもの)およびアセチルヒドラジド(0.1g、1.35mmol)中、10分間攪拌し、濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製し、0.041g(52%)の標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.26 (1H, s); 9.95 (1H, s); 9.79 (1H, t, J 6.0 Hz); 8.50 (1H, s); 7.93 (1H, s); 7.93-7.90 (1H, m); 7.87 (2H, d, J 8.4 Hz); 7.82 (1H, d, J 7.7 Hz); 7.74 (1H, d, J 8.0 Hz); 7.55 (2H, d, J 8.3 Hz); 4.59 (2H, d, J 6.2 Hz); 3.17 (3H, s); 2.18 (3H, s); 1.91 (3H, s).
APCI-MS m/z: 565.2 [MH+].
d) 6−メチル−5−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド
5−(N−アセチル−ヒドラジノカルボニル)−6−メチル−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド(0.03g、0.053mmol)およびDCM溶液としてのTMS−ポリリン酸(Synthesis 1982, 591-592頁に記載の通りに調製)(3ml)を密閉バイアル中、70℃で3時間攪拌した。冷却した溶液をDCMで希釈し、水で洗浄した。有機相を回収し、水相をさらなるDCMで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(NaSO)、濾過し、濃縮した。この固体物質を分取HPLCにより精製し、標題化合物を白色固体として得た(0.019g、66%)。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.74 (1H, t, J 6.2 Hz); 8.78 (1H, s); 8.01 (1H, s); 7.94 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.87 (2H, d; J 8.1 Hz); 7.82 (1H, t, J 7.7 Hz); 7.55 (2H, d, J 8.3 Hz); 4.61 (2H, d, J 6.1 Hz); 3.13 (3H, s); 2.59 (3H, s); 2.43 (3H, s).
APCI-MS m/z: 547.2 [MH+].
実施例14の一般法を用い、実施例15〜19の化合物を製造した。
実施例15
6−メチル−2−オキソ−5−(5−プロピル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.75 (1H, t, J 6.33 Hz); 8.78 (1H, s); 8.00 (1H, s); 7.94 (1H, d, J 8.1 Hz); 7.87 (2H, d, J 8.2 Hz); 7.86-7.83 (1H, m); 7.82 (1H, t, J 8.4 Hz); 7.55 (2H, d, J 8.4); 4.60 (2H, d, J 6.1 Hz); 3.17 (3H, s); 2.92 (2H, t, J 7.3 Hz); 2.42 (3H, s); 1.78 (2H, sext, J 7.3 Hz); 0.99 (3H, t, J 7.3 Hz).
APCI-MS m/z: 575.2 [MH+].
実施例16
{5−[5−(4−メタンスルホニル−ベンジルカルバモイル)−2−メチル−6−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル}−酢酸エチルエステル
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.73 (1H, t, J 6.0 Hz); 8.77 (1H, s); 8.01 (1H, s); 7.94 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.87 (2H, d, J 8.1 Hz); 7.86-7.80 (2H, m); 7.55 (2H, d, J 8.1); 4.61 (2H, d, J 6.3 Hz); 4.30 (2H, s); 4.17(2H, q, J 7.2 Hz); 3.17(3H, s); 2.44 (3H, s); 1.22 (3H, t, J 7.2 Hz).
APCI-MS m/z: 619.2 [MH+].
実施例17
5−(5−シアノメチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−6−メチル−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.73 (1H, t, J 6.2 Hz); 8.76 (1H, s); 8.02 (1H, s); 7.94 (1H, d, J 7.6 Hz); 7.87 (2H, d, J 8.1 Hz); 7.86-7.80 (2H, m); 7.55 (2H, d, J 8.3 Hz); 4.70 (2H, s); 4.61 (2H, d, J 6.1 Hz); 3.17 (3H, s); 2.42 (3H, s).
APCI-MS m/z: 572.2 [MH+].
実施例18
5−(5−アミノ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−6−メチル−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.81 (1H, t, J 6.1 Hz); 8.71 (1H, s); 8.00 (1H, s); 7.94 (1H, d, J 8.0 Hz); 7.88 (2H, d, J 8.0 Hz); 7.86-7.82 (1H, m); 7.80 (1H, d, J 8.3 Hz); 7.56 (2H, d, J 8.2 Hz); 7.29 (2H, s); 4.62 (2H, 6.09 Hz); 3.18 (3H, s); 2.40 (3H, s).
APCI-MS m/z: 548.2 [MH+].
実施例19
5−(5−アミノ−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−6−メチル−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.83 (1H, t, J 6.2 Hz); 8.46 (1H, s); 7.99 (1H, s); 7.92 (1H, d, J 7.4 Hz); 7.87 (2H, d, J 8.2); 7.83 (1H, d, J 7.6 Hz); 7.79 (1H, d, J 8.0 Hz); 7.55 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.42 (2H, s); 4.60 (2H, d, J 6.1 Hz); 3.17 (3H, s); 2.21 (3H, s).
APCI-MS m/z: 564.1 [MH+].
実施例20
5−(5−エチルアミノ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−6−メチル−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド
a) 5−ヒドラジノカルボニル−6−メチル−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド
標題化合物は実施例14(c)および38(a)に記載のように製造した。
APCI-MS m/z: 523.2 [MH+]。
保持時間1.72分。
b) 5−({2−[(エチルアミノ)カルボニル]ヒドラジノ}カルボニル)−6−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
1,4−ジオキサン(10ml)中、5−ヒドラジノカルボニル−6−メチル−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド(0.030g、0.057mmol)に、イソシアン酸エチル(0.016g、0.23mmol)を加え、この混合物を室温で1時間攪拌した。この混合物を蒸発させ、残渣を分取HPLCにより精製し、0.015g(44%)の標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 9.96-9.87 (1H, m); 8.82 (1H, s); 7.88 (1H, d, J 8.2 Hz); 7.84 (2H, d, J 7.9 Hz); 7.83-7.80 (1H, m); 7.77 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.52 (1H, s); 7.47 (2H, d, J 8.2 Hz); 7.47-7.41 (1H, m); 4.70-4.55 (2H, m); 3.23 (2H, q, J 6.8 Hz); 3.01 (3H, s); 2.31 (3H, s); 1.11 (3H, t, J 7.1 Hz).
APCI-MS m/z: 594.2 [MH+].
c) 5−(5−エチルアミノ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−6−メチル−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド
標題化合物は、実施例14(d)に記載のものと類似の方法を用い、5−({2−[(エチルアミノ)カルボニル]ヒドラジノ}カルボニル)−6−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドから製造した。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.78 (1H, t, J 6.0 Hz); 8.69 (1H, s); 7.99 (1H, s); 7.93 (1H, d, J 7.5 Hz); 7.87 (2H, d, J 8.5 Hz); 7.84 (1H, d, J 8.0 Hz); 7.81-7.75 (2H, m); 7.55 (2H, d, J 8.1 Hz); 4.60 (2H, d, J 6.1 Hz); 3.26 (2H, p, J 6.6 Hz); 3.17 (3H, s); 2.38 (3H, s); 1.18 (3H, t, J 7.1 Hz).
APCI-MS m/z: 576.3 [MH+].
実施例21
5−(5−N,N−ジメチルアミノ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−6−メチル−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド
a) 5−({2−[(N,N−ジメチルアミノ)カルボニル]ヒドラジノ}カルボニル)−6−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
THF(10ml)中、5−ヒドラジノカルボニル−6−メチル−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド(0.030g、0.057mmol)に、塩化N,N−ジメチルカルバモイル(0.0247g、0.23mmol)を加え、この混合物を50℃で3時間攪拌した。この混合物を蒸発させ、残渣を分取HPLCにより精製し、0.020g(60%)の標題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.92 (1H, bs); 9.80 (1H, t, 6.2 Hz); 8.50 (1H, s); 8.48 (1H, s); 7.94-7.89 (2H, m); 7.87 (2H, d, J 8.5 Hz); 7.82 (1H, d, J 8.2 Hz); 7.73 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.55 (2H, d, J 8.5 Hz); 4.59 (2H, d, J 6.0 Hz); 3.17 (3H, s); 2.8 (6H, s); 2.19 (3H, s).
APCI-MS m/z: 594.1 [MH+].
b) 5−(5−N,N−ジメチルアミノ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−6−メチル−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド
標題化合物は、実施例14(d)に記載の一般法を用い、5−({2−[(N,N−ジメチルアミノ)カルボニル]ヒドラジノ}カルボニル)−6−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドから製造した。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.79 (1H, t, J 6.2 Hz); 8.69 (1H, s); 8.00 (1H, s); 7.93( 1H, d, J 7.9 Hz); 7.87 (2H, d, J 8.4 Hz); 7.85 (1H, t, J 7.7 Hz); 7.80 (1H, d, J 7.7 Hz); 7.55 (2H, d, J 8.4 Hz); 4.59 (2H, d, J 6.2 Hz); 3.17 (3H, s); 3.06 (6H, s); 2.36 (3H, s).
APCI-MS m/z: 576.3 [MH+].
実施例22
6−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−5−(ピラジン−2−イル)−1−[3−(トリフルオロ−メチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
アルゴン下、トルエン(1.5ml)中、5−ヨード−6−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロ−メチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(実施例1(d)、20mg、0.034mmol)、2−(トリブチルスタンニル)ピラジン(25mg、0.068mmol)およびトリフェニルホスフィン(1.6mg、0.006mmol)に、トリス(ジベンジリデン−アセトン)ジパラジウム(0)(1mg)を加え、この混合物を密閉バイアル中、100℃で一晩攪拌した。冷却後、この混合物をセライトで濾過し、蒸発させた。残渣をトルエンに溶解し、エーテルを加えた。沈殿を濾別し、真空乾燥した(5mg、27%)。
1H NMR (CDCl3): δ 9.93 - 9.85 (1H, m); 8.82 - 8.77 (2H, m); 8.68 - 8.64 (1H, m); 8.60 (1H, d, J 14.0 Hz); 7.91 - 7.73 (4H, m); 7.59 - 7.46 (4H, m); 4.76 - 4.62 (2H, m); 3.01 (3H, s); 2.18 (3H, s).
APCI-MS m/z 543.3 [MH+].
実施例23
6−メチル−5−(オキサゾール−2−イル)−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド
5−ヨード−6−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロ−メチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(0.10g、0.169mmol)、2−トリブチルスタンニル−オキサゾール(0.12g、0.33mmol、文献の手順に従って調製)、Pd(PPh)(0.015g、0.012mmol)およびジメトキシエタン(DME、2.5ml)と磁気攪拌子をバイアル中に入れた。この懸濁液を脱気し、バイアルを密閉した後、攪拌しながら4時間加熱した(100℃)。LC−MSにより、ヨウ化物が目的生成物に変換されたことを確認し、真空下で溶媒を除去した。分取HPLCで精製し、純粋な画分を凍結乾燥し、標題化合物(0.06g、67%)を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.79 (1H, t, J 6.2 Hz); 8.91 (1H, s); 8.28 (1H, s); 7.99 (1H, s); 7.93 (1H, d, J 7.9 Hz); 7.87 (2H, d, J 8.2 Hz); 7.85 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.80 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.55 (2H, d, J 8.2 Hz); 7.42 (1H, s); 4.67-4.55 (2H, m); 3.17 (3H, s); 2.46 (3H, s).
APCI-MS m/z: 532.2 [MH+].
実施例25
6−メチル−5−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド
5−ヨード−6−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロ−メチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(0.06g、0.1mmol)、1−メチル−2−トリブチルスタンニル−1H−イミダゾール(0.11g、0.5mmol、文献の手順に従って調製)、Pd(PPh)(0.015g、0.012mmol)、DME(2ml)および磁気攪拌子をバイアル中に入れた。この懸濁液を脱気し、バイアルを密閉した後、攪拌しながら一晩加熱した(100℃)。LC−MSによりヨウ化物が目的生成物に変換されたことを確認し、真空下で溶媒を除去した。分取HPLCにより精製し、純粋な画分を凍結乾燥し、標題化合物(0.005g、10%)を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.88 (1H, t, J 6.2 Hz); 8.30 (1H, s); 8.03 (1H, s); 7.94-7.89 (1H, m); 7.87 (2H, d, J 8.5 Hz); 7.85-7.81 (2H, m); 7.55 (2H, d, J 8.5 Hz); 7.31 (1H, s); 7.06 (1H, s); 4.66-4.55 (2H, m); 3.58 (3H, s); 3.17 (3H, s); 1.85 (3H, s).
APCI-MS m/z: 545.2 [MH+].
実施例26
6−メチル−2−オキソ−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド
5−ヨード−6−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(0.080g、0.135mmol)、4−トリブチルスタンニル−1−トリチル−1H−ピラゾール(0.08g、0.13mmol、文献の手順に従って調製)、Pd(PPh)(0.020g、0.017mmol)、DME(3ml)および磁気攪拌子をバイアル中に入れた。反応器を脱気し、バイアルを密閉し、反応物を攪拌しながら一晩加熱した(95℃)。LC−MSは、ほぼ全ての出発ヨウ化物が消費されて主生成物が得られたことを示した。この粗混合物を蒸発させ、残った油状物をシリカで精製し(ヘプタン:EtOAc 1:2)、0.060gの中間体トリチル保護生成物を得た。この中間体をDCM(3ml)に溶解し、TFA(3ml)を加えた。この混合物を攪拌しながら30分間加熱した(50℃)。メタノール(5ml)を加えて反応をクエンチした。分取HPLCで精製し、純粋な画分を凍結乾燥し、標題化合物(0.016g、22%)を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.98 (1H, t, J 6.2 Hz); 8.38 (1H, s); 7.94 (1H, s); 7.91 (1H, d, J 8.1 Hz); 7.87 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.84-7.80 (2H, m); 7.75 (1H, d, J 7.9 Hz); 7.55 (2H, d, J 8.4 Hz); 5.76 (1H, s); 4.64-4.55 (2H, m); 3.17 (3H, s); 2.06 (3H, s).
APCI-MS m/z: 531.1 [MH+].
実施例27
6−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−5−ピリミジン−2−イル−1−[3−(トリフルオロ−メチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
アルゴン下、トルエン(1.6ml)中、5−ヨード−6−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(20mg、0.034mmol)、2−(トリブチル−スタンニル)ピリミジン(25mg、0.068mmol)およびトリフェニルホスフィン(1.9mg、0.007mmol)に、トリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(0)(1mg)を加え、この混合物を100℃で一晩攪拌した。冷却後、この混合物をセライトで濾過し、蒸発させた。残渣を分取HPLCにより精製した。純粋な画分を凍結乾燥し、標題化合物(5mg、27%)を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 9.91-9.85 (1H, m); 9.28 (1H, s); 8.84 (2H, d, J 5.2 Hz); 7.90 - 7.73 (4H, m); 7.57 - 7.45 (4H, m); 7.29 - 7.25 (1H, m); 4.76 - 4.62 (2H, m); 3.01 (3H, s); 2.40 (3H, s).
APCI-MS m/z: 543.1 [MH+].
実施例28
6−メチル−5−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−2−オキソ−1−(トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド
5−ヨード−6−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(0.06g、0.1mmol)、1−メチル−5−トリメチルスタンニル−1H−ピラゾール(0.07g、0.3mmol、文献の手順に従って調製)、Pd(PPh)(0.015g、0.012mmol)、DME(2ml)および磁気攪拌子をバイアル中に入れた。この懸濁液を脱気し、バイアルを密閉した後、攪拌しながら一晩加熱した(100℃)。LC−MSによりヨウ化物が目的生成物に変換されたことを確認し、真空下で溶媒を除去した。シリカで精製し(ヘプタン:EtOAc 1:2〜1:3)、標題化合物(0.040g、75%)を白色固体として得、その後これを凍結乾燥した。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.89 (1H, t, J 6.2 Hz); 8.21 (1H, s); 8.02 (1H, s); 7.92 (1H, d, J 7.31 Hz); 7.87 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.85-7.80 (2H, m); 7.54 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.53 (1H, d, J 1.8 Hz); 6.33 (1H, d, J 1.8 Hz); 4.66-4.55 (2H, m); 3.72 (3H, s); 3.17 (3H, s); 1.82 (3H, s).
APCI-MS m/z: 545.2 [MH+].
実施例29
6−メチル−5−(3−メチルイソオキサゾール−4−イル)−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
5−ヨード−6−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(25mg、0.042mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(2.5mg、0.0022mmol)、および3−メチル−4−(トリブチルスタンニル)イソオキサゾール[D. Uchiyama in Heterocycles, 43, 6, 1301, 1996に記載のように合成](32mg、0.086mmol)を、アルゴンを満たしたバイアル内のDME(0.45ml)中で混合した。このバイアルを封じ、攪拌しながら100℃で24時間加熱した。この反応混合物を酢酸エチルと水の混合物中に注いだ。この混合物を振盪し、水相を除去し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。生成物を分取HPLCにより精製した。
収量:12mg、0.022mmol(52%)。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.91 (1H, t, J 6.0 Hz, ); 8.24 (1H, s ); 8.96 (1H, s); 7.98 - 7.77 (6H, m); 7.54 (2H, d, J 8.4 Hz); 4.59 (2H, d, J 6.2 Hz); 3.17 (3H, s); 2.21 (3H, s); 1.88 (3H, s).
APCI-MS m/z: 546.5 [MH+].
実施例30
6−メチル−5−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド
5−ヨード−6−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(0.236g、0.4mmol)、アセトアミドオキシム(0.088g、1.2mmol)、Pd(PPh)Cl(0.014g、0.020mmol)、トリエチルアミン(0.081g、0.8mmol)、トルエン(15ml)および磁気攪拌子を、耐圧スチール反応器に入れた。この反応器をCOで脱気し、全ての空気が除去されたところで、4気圧のCOを適用し、反応器を95℃に加熱した。一晩、反応を進行させた。LC−MSは、ほぼ全ての出発ヨウ化物が消費されて主生成物が得られたことを示した。粗混合物を蒸発させ、残った油状物をEtOAcと水の層間に分配した。有機相を回収し、乾燥させ、蒸発させた。シリカで精製し(ヘプタン:EtOAc 1:2)、純粋な物質(0.083g、38%)を、白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.68 (1H, t, J 6.2 Hz); 8.91 (1H, s); 8.01 (1H, s); 7.95 (1H, d, J 8.1 Hz); 7.87 (2H, d, J 8.02 Hz); 7.86 (1H, t, J 7.16 Hz); 7.81 (1H, d, J 7.86 Hz); 7.55 (2H, d, J 8.3 Hz); 4.67-4.55 (2H, m); 3.17 (3H, s); 2.47 (3H, s); 2.41 (3H, s).
APCI-MS m/z: 547.0 [MH+].
実施例31
6−メチル−5−(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
標題化合物は、DME(0.85ml)中、5−ヨード−6−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(50mg、0.085mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(5mg、0.0043mmol)および3−メチル−5−(トリブチルスタンニル)イソオキサゾール[Tetrahedron, 47, 28, 5111, 1991に記載のように合成](63mg、0.169mmol)から出発したこと以外は実施例29と同様にして合成した。
収量:15mg、0.033mmol(39%)。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.79 (1H, t, J=6.0 Hz); 8.57 (1H, s); 7.99 (1H, s); 7.94 - 7.79 (5H, m); 7.55 (2H, d, J=8.4 Hz); 6.67 (1H, s); 4.60 (2H, d, J=6.2 Hz); 3.17 (3H, s); 2.30 (3H, s); 2.17 (3H, s).
APCI-MS m/z: 546.4 [MH+].
実施例32〜37の化合物は、実施例1(a)〜1(d)および実施例2に記載のものと類似の方法を用いて製造した。
実施例32
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−[4−(イソプロピルスルホニル)ベンジル]−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
1H NMR (CDCl3): δ 10.12 (1H, bt, ); 8.44 (1H, s); 7.86-7.67 (4H, m); 7.56 (1H, bs,); 7.51-7.47 (3H, m); 4.76-4.66 (2H, m); 3.21-3.11 (1H, m,); 2.34 (3H, d, J 6.8 Hz); 2.20 (3H, d, J 6.8 Hz); 1.93 (3H, s): 1.27 (6H, d, J 7.0 Hz).
APCI-MS m/z: 588 [MH+].
実施例33
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−[4−(エチルスルホニル)ベンジル]−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
1H NMR (CDCl3): δ 10.15 (1H, bt, ); 8.43 (1H, s); 7.86-7.83 (3H, m); 7.78 (1H, bt,); 7.57 (1H, bs,) 7.53-7.47 (3H, m); 4.73-4.69 (2H, m); 3.09 (2H, q, J 7.4 Hz,); 2.34 (3H, d, J 6.9 Hz); 2.20 (3H, d, J 6.9 Hz); 1.94 (3H, s): 1.26 (3H, t, J 7.4 Hz).
APCI-MS m/z: 574 [MH+].
実施例34
N−[4−(シクロプロピルスルホニル)ベンジル]−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
1H NMR (CDCl3): δ 10.06 (1H, bt, ); 8.43 (1H, s); 7.88-7.76 (4H, m); 7.56 (1H, bs,) 7.51-7.47 (3H, m); 4.74-4.63 (2H, m); ); 2.45-2.38 (1H, m); 2.33 (3H, d, J 6.7 Hz); 2.19 (3H, d, J 6.7 Hz); 1.92 (3H, s): 1.35-1.30 (2H, m); 1.07-0.99 (2H, m).
APCI-MS m/z: 586 [MH+].
実施例35
1−(3−シアノフェニル)−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−6−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
1H NMR (CDCl3): δ 9.88 (1H, bt, ); 8.44 (1H, s); 7.90-7.86 (3H, m); 7.77 (1H, bt,); 7.62-7.51 (4H, m); 4.74-4.63 (2H, m); 3.02 (3H, s); 2.33 (3H, d, J 5.7 Hz); 2.19 (3H, d, J 5.6 Hz); 1.93 (3H, s).
APCI-MS m/z: 517 [MH+].
実施例36
1−(3−クロロフェニル)−5−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−6−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド
1H NMR (CDCl3): δ 9.98 (1H, bt,); 8.42 (1H, s); 7.88 (2H, d, J 8.4 Hz); 7.57-7.52 (4H, m); 7.30-7.29 (1H, m); 7.19-7.17 (1H, m); 4.68 (2H, d, J 5.6 Hz); 3.02 (3H, s); 2.32 (3H, d, J 4.0 Hz); 2.18 (3H, d, J 4.2 Hz); 1.95 (3H, s).
APCI-MS m/z: 526 [MH+].
実施例37
5−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−6−メチル−2−オキソ−1−m−トリル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド
1H NMR (CDCl3): δ 10.11 (1H, bt,); 8.40 (1H, s); 7.87 (2H, d, J 8.4 Hz); 7.54-7.47 (3H, m); 7.35 (1H, d, J 7.7 Hz); 7.06-7.03 (2H, m); 4.67 (2H, d, J 5.9 Hz); 3.02 (3H, s); 2.46 (3H, s); 2.32 (3H, d, J 2.5 Hz); 2.18 (3H, d, J 3.0 Hz); 1.93 (3H, s).
APCI-MS m/z: 506 [MH+].
実施例38
5−(5−イソプロピル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−6−メチル−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド
a) 5−ヒドラジノカルボニル−6−メチル−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド
DCM(5ml)中、実施例14(b)で得られた化合物(0.051g、0.14mmol)をSOCl(5ml)で処理し、このフラスコを密閉し、2時間攪拌したところ、LC−MSは反応の完了を示した。この粗混合物を真空蒸発させ、中間体である酸塩化物を黄色固体として得た。この固体を1,4−ジオキサン(5ml、モレキュラーシーブスで乾燥させたもの)に溶解し、ヒドラジン水和物(0.05g、1.0mmol)を加えた。この混合物を10分間攪拌したところ、LC−MSは標題化合物の形成の完了を示した。この混合物を真空濃縮し、残渣を分取HPLCにより精製し、純粋な画分を凍結乾燥し、標題化合物(0.036g、70%)を白色固体として得た。
APCI-MS m/z: 523.2 [MH+].
b) 5−(N −イソブチリル−ヒドラジノカルボニル)−6−メチル−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド
乾燥THF(10ml)中、ステップ(a)で得られた化合物(0.025g、0.047mmol)を攪拌し、無水イソ酪酸(0.040g、0.25mmol)を加えた。得られた混合物を15分間攪拌したところ、LC−MSは、出発材料から目的のアミドへの変換の完了を示した。溶媒を蒸発させ、残渣を分取HPLCにより精製し、純粋な画分を凍結乾燥し、副題化合物(0.024g、85%)を白色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.25 (1H, bs); 9.89 (1H, bs); 9.79 (1H, t, J 6.2 Hz); 8.50 (1H, s); 7.93 (1H, s); 7.94-7.90 (1H, m); 7.87 (2H, d, J 8.5 Hz); 7.84 (1H, t, J 7.7 Hz); 7.74 (1H, d, J 7.7 Hz); 7.55 (2H, d, J 8.3 Hz); 4.63-4.56 (2H, m); 3.18 (3H, s); 2.55-2.49 (1H, p, J 6.8 Hz); 2.18 (3H, s); 1.08 (6H, d, J 6.8 Hz).
APCI-MS m/z: 593.2 [MH+].
c) 5−(5−イソプロピル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−6−メチル−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド
TMS−ポリリン酸(3ml、DCM中PPSE、Synthesis 1982, 591-592頁)中、ステップ(b)で得られた化合物(0.02g、0.034mmol)を密閉バイアル内で攪拌し、70℃で3時間加熱した。LC−MSは、直鎖の出発材料から予測される分子量を有する化合物への変換の完了を示した。冷却した溶液をDCM(10ml)で希釈し、水(10ml)で洗浄した。有機相を回収し、水相をさらなるDCM(10ml)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄した後、NaSOで乾燥させた。溶液を濾過および蒸発し、白色固体を得た。この物質を分取HPLCにより精製して純粋な画分を得、これを凍結乾燥した。標題化合物が白色固体として得られた(0.015g、77%)。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.76 (1H, t, J=6.29 Hz); 8.77 (1H, s); 8.01 (1H, s); 7.94 (1H, d, J 7.6 Hz); 7.87 (2H, d, J 8.6 Hz); 7.84-7.78 (2H, m); 7.55 (2H, d, J 8.4 Hz); 4.65-4.56 (2H, m); 3.30 (1H, p, J 6.9 Hz); 3.18 (3H, s); 2.41 (3H, s); 1.36 (6H, d, J 7.0 Hz).
APCI-MS m/z: 575.2 [MH+].
実施例39
6−メチル−5−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド
a) 5−[N −(ホルミル−ヒドラジノカルボニル]−6−メチル−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド
乾燥THF(10ml)中、実施例38(a)で得られた化合物(0.025g、0.048mmol)を攪拌混合し、無水ホルミルアセチル(0.06g、0.68mmol;文献の手順に従って調製)を加えた。この混合物を20分間攪拌したところ、LC−MSは出発材料の完全な変換を示した。蒸発させ、分取HPLCで精製した後に凍結乾燥し、副題化合物(0.022g、83%)を白色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.43 (1H, s); 10.13 (1H, s); 9.79 (1H, t, J 6.2 Hz); 8.52 (1H, s); 8.11 (1H, s); 7.93 (1H, s); 7.94-7.89 (1H, s); 7.87 (2H, d, J 8.65 Hz); 7.87 (1H, d, J 8.21); 7.74 (1H, d, J 8.21 Hz); 7.55 (2H, d, J 8.21 Hz); 4.63-4.54 (2H, m); 3.17 (3H, s); 2.18 (3H, s).
APCI-MS m/z: 551.2 [MH+].
b) 6−メチル−5−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド
標題化合物は、ステップ(a)で得られた化合物0.020g(0.036mmol)から出発し、実施例38(c)に記載の手順に従って製造した。分取HPLCで精製し、純粋な画分を凍結乾燥した後、標題化合物を白色固体として得た(0.010g、52%)。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.74 (1H, t, J 6.3 Hz); 9.38 (1H, s); 8.82 (1H, s); 8.01 (1H, s); 7.94 (1H, d, J 7.7 Hz); 7.87 (2H, d, J 8.0 Hz); 7.87-7.84 (1H, m); 7.81 (1H, d, J 7.9 Hz); 7.55 (2H, d, J 8.0 Hz); 4.65-4.55 (2H, m); 3.17 (3H, s); 2.45 (3H, s).
APCI-MS m/z: 533.2 [MH+].
実施例40
5−(5−ヒドロキシ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−6−メチル−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド
a) N −[5−(4−メタンスルホニル−ベンジルカルバモイル)−2−メチル−6−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニル]−ヒドラジンカルボン酸エチルエステル
乾燥THF(2ml)中、実施例38(a)で得られた化合物(0.025g、0.048mmol)を攪拌し、ピロ炭酸ジエチル(0.023g、0.14mmol)を加えた。バイアルを密閉し、LC−MSにより反応をモニタリングしながら40℃で3時間攪拌した。この混合物を蒸発させた後、分取HPLCにより精製し、純粋な画分を凍結乾燥し、副題化合物(0.023g、80%)を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.23 (1H, s); 9.79 (1H, t, J 6.1 Hz); 9.23 (1H, s); 8.47 (1H, s); 7.94 (1H, s); 7.94-7.89 (1H, d, J 8.2 Hz); 7.87 (2H, d, J 8.4 Hz); 7.82 (1H, d, J 7.7 Hz); 7.74 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.54 (2H, d, J 8.4 Hz); 4.65-4.55 (2H, m); 4.14-4.01 (2H, m); 3.17 (3H, s); 2.16 (3H, s); 1.25-1.15 (3H, m).
APCI-MS m/z: 595.2 [MH+].
b) 5−(5−ヒドロキシ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−6−メチル−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド
標題化合物は、ステップ(a)で得られた化合物0.015g(0.025mmol)から出発し、実施例38(c)に記載の手順に従って製造した。反応時間は4日であった。分取HPLCで精製し、純粋な画分を凍結乾燥した後、生成物を白色固体として得た(0.008g、58%)。
1H NMR (DMSO-d6): δ 12.61 (1H, bs); 9.73 (1H, t, J 6.2 Hz); 8.63 (1H, s); 7.99 (1H, s); 7.93 (1H, d, J 8.0 Hz); 7.87 (2H, d, J 8.2 Hz); 7.85 (1H, t, J 7.8 Hz); 7.78 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.55 (2H, d, J 8.2 Hz); 4.64-4.55 (2H, m); 3.17 (3H, s); 2.30 (3H, s).
APCI-MS m/z: 549.1 [MH+].
実施例41
6−メチル−5−(5−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メチルスルホニル−ベンジルアミド
実施例38(a)の化合物(0.017g、0.0325mmol)、トルエン(1ml)、NMP(0.5ml)、トリエチルアミン(0.5ml)、塩酸エチルアセトアミダート(0.030g、0.24mmol)および磁気攪拌子をガラスバイアルに入れた。バイアルを密閉し、混合物を攪拌しながら100℃で一晩加熱した。この混合物を冷却した後、真空濃縮した。分取HPLCにより精製した後、純粋な画分を凍結乾燥し、標題化合物(0.005g、28%)を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 13.79 (1H, bs); 9.89 (1H, t, J 6.0 Hz); 8.99 (1H, s); 7.97 (1H, s); 7.90 (1H, d, J 8.0 Hz); 7.87 (2H, d, J 8.2 Hz); 7.83 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.78 (1H, d, J 7.9 Hz); 7.55 (2H, d, J 8.3 Hz); 4.67-4.55 (2H, m); 3.17 (3H, s); 2.41 (3H, s); 2.41 (3H, s).
APCI-MS m/z: 546.2 [MH+].
実施例42
5−(4,5−ジメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−6−メチル−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド
CHCl(1ml)およびピリジン(1ml)中、POCl(0.030g、0.2mmol)の溶液をN−メチルアセトアミド(0.015g、0.2mmol)に加え、この混合物を氷水浴中で冷却し、90分間攪拌した。この溶液に、CHCl(2ml)中、5−ヒドラジノカルボニル−6−メチル−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド(実施例38(a)、0.040g、0.076mmol)の溶液を加え、この混合物を室温で一晩攪拌した。分取HPLCにより精製し、直鎖中間体(0.020g)を得た。この物質をEtOAc(2ml)に懸濁させ、攪拌しながら4時間加熱し(90℃)、3成分の混合物を得た。この混合物を分取HPLCで精製し、純粋な画分を凍結乾燥し、標題化合物を得た(0.003g、7%)。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.89 (1H, t, J 6.1 Hz); 8.29 (1H, s); 8.04 (1H, s); 7.94-7.89 (1H, m); 7.87 (2H, d, J 8.6 Hz); 7.87-7.83 (2H, m); 7.55 (2H, d, J 8.3 Hz); 4.66-4.55 (2H, m); 3.45 (3H, s); 3.17 (3H, s); 2.39 (3H, s); 1.87 (3H, s).
APCI-MS m/z: 560.2 [MH+].
実施例43
5−(5−メトキシメチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−6−メチル−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド
a) 5−[N −(2−メトキシ−アセチル)−ヒドラジノカルボニル]−6−メチル−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド
乾燥THF(2ml)中、実施例38(a)で得られた化合物(0.028g、0.053mmol)を、トリエチルアミン(0.020g、0.20mmol)および塩化2−メトキシアセチル(0.02g、0.18mmol)で処理した。この混合物を5分間攪拌したところ、LC−MSは、出発材料から3種類の化合物の混合物への変換の完了を示した。MeOHを添加して反応をクエンチした後、蒸発させ、分取HPLCで精製し、純粋な画分を凍結乾燥し、副題化合物(0.015g、47%)を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.29 (1H, s); 9.95 (1H, s); 9.79 (1H, t, J 6.3 Hz); 8.51 (1H, s); 7.93 (1H, s); 7.94-7.89 (1H, m); 7.87 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.82 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.74 (1H, d, J 7.7 Hz); 7.55 (2H, d, J 8.1 Hz); 4.65-4.55 (2H, m); 3.97 (2H, s); 3.36 (3H, s); 3.17 (3H, s); 2.18 (3H, s).
APCI-MS m/z: 595.2 [MH+].
b) 5−(5−メトキシメチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−6−メチル−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド
ステップ(a)で得られた化合物0.015g(0.025mmol)から出発し、実施例38(c)に記載の手順に従って製造した。分取HPLCで精製し、純粋な画分を凍結乾燥した後、標題化合物(0.011g、80%)を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.73 (1H, t, J 6.1 Hz); 8.79 (1H, s); 8.01 (1H, s); 7.94 (1H, d, J 7.9 Hz); 7.87 (2H, d, J 8.14 Hz); 7.86-7.84 (1H, m); 7.71 (1H, d, J 7.9 Hz); 7.56 (2H, d, J 8.1 Hz); 4.75 (2H, s); 4.65-4.55 (2H, m); 3.39 (3H, s); 3.17 (3H, s); 2.45 (3H, s).
APCI-MS m/z: 577.2 [MH+].
実施例44
N−[4−(イソプロピルスルホニル)ベンジル]−6−メチル−5−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
標題化合物は、実施例14に記載のものと類似の方法により製造した。
1H NMR (CDCl3): δ 9.96 (1H, bt, ); 9.08 (1H, s); 7.89-7.78 (4H, m); 7.55-7.45 (4H, m); 4.78-4.65 (2H, m); 3.20-3.13 (1H, m,); 2.68 (3H, s); 2.62 (3H, s); 1.28 (6H, d, J 6.9 Hz).
APCI-MS m/z: 575 [MH+].
実施例45
N−[4−(エチルスルホニル)ベンジル]−6−メチル−5−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
標題化合物は、実施例14に記載のものと類似の方法により製造した。
1H NMR (CDCl3): δ 9.80 - 9.71 (1H, m); 9.09 (1H, s); 7.90 - 7.74 (4H, m); 7.56 - 7.42 (4H, m); 4.79 - 4.63 (2H, m); 3.08 (2H, q, J 7.5 Hz); 2.64 (3H, s); 2.62 (3H, s); 1.27 (3H, t, J 7.4 Hz).
APCI-MS m/z: 561.1 [MH+].
実施例46
N−[4−(シクロプロピルスルホニル)ベンジル]−6−メチル−5−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
標題化合物は、実施例14に記載のものと類似の方法により製造した。
1H NMR (CDCl3): δ 9.74 (1H, bt, ); 9.09 (1H, s); 7.87-7.77 (4H, m); 7.54-7.45 (4H, m); 4.75-4.64 (2H, m); 2.64 (3H, s); 2.62 (3H, s); 2.46-2.39 (1H, m); 1.35-1.31 (2H, m); 1.04-0.99 (2H, m).
APCI-MS m/z: 573 [MH+].
実施例47
6−メチル−5−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−(プロパン−2−スルホニル)−ベンジルアミド
標題化合物(0.025g、64%)は、実施例39に記載のものと類似の方法により製造した。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.75 (1H, t, J 6.2 Hz); 9.38 (1H, s); 8.82 (1H, s); 8.02 (1H, s); 7.94 (1H, d, J 7.5 Hz); 7.89-7.82 (2H, m); 7.80 (2H, d, J 8.2 Hz); 7.56 (2H, d, J 8.2 Hz); 4.68-4.56 (2H, m); 3.37 (1H, p, J 6.8 Hz); 2.45 (3H, s); 1.13 (6H, d, J 6.2 Hz).
APCI-MS m/z: 561.2 [MH+].
実施例48
6−メチル−5−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−シクロプロパンスルホニル−ベンジルアミド
標題化合物(0.023g、80%)は、実施例39に記載のものと類似の方法により製造した。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.74 (1H, t, J 6.2 Hz); 9.38 (1H, s); 8.82 (1H, s); 8.01 (1H, s); 7.94 (1H, d, J 7.7 Hz); 7.89-7.80 (2H, m); 7.84 (2H, d, J 8.2 Hz); 7.55 (2H, d, J 8.2 Hz); 4.66-4.56 (2H, m); 2.84-2.77 (1H, m); 2.44 (3H, s); 1.12-1.05 (2H, m); 1.05-0.97 (2H, m).
APCI-MS m/z: 559.2 [MH+].
実施例50
6−メチル−5−(2−メチル−1,3−オキサゾール−4−イル)−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
a) 5−(1−ブトキシビニル)−6−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
5−ヨード−6−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(実施例1(d)、101.5mg、0.17mmol)、ビス[1.2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン]−パラジウム(0)(16.5mg、18.3μmol)、n−ブチルビニルエーテル(60μl、0.46mmol)、トリエチルアミン(0.5ml、3.6mmol)およびDMF(6ml)を、磁気攪拌子を入れたシュレンク管に入れた。このシュレンク管をアルゴンでパージし、密閉し、100℃で一晩加熱した。この反応混合物を冷却し、酢酸エチルと水の層間に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製し、標題化合物を白色固体として得た(27.3mg、28%)。
1H NMR (CDCl3): δ 9.96 (1H, t, J 5.8 Hz); 8.64 (1H, s); 7.89 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.82 (1H, d, J 8.0 Hz); 7.75 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.56 - 7.50 (3H, m); 7.46 (1H, d, J 7.8 Hz); 4.69 (2H, ddd, J 22.1, 15.7, 6.2 Hz); 4.43 (1H, d, J 2.6 Hz); 4.26 (1H, d, J 2.6 Hz); 3.83 (2H, t, J 6.5 Hz); 3.03 (3H, s); 2.11 (3H, s); 1.74 (2H, quintet, J 9.2 Hz); 1.46 (2H, sextet, J 9.1 Hz); 0.98 (3H, t, J 7.4 Hz).
APCI-MS m/z: 563 [MH+].
b) 5−アセチル−6−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
DMF(0.5ml)中、5−(1−ブトキシビニル)−6−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(38mg、67.5μmol)の溶液に、塩酸水溶液(2.0M、50μl)を加えた。20分後、この溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。この反応混合物を分取HPLCにより精製し、標題化合物を白色固体として得た(17.6mg、51%)。
1H NMR (CDCl3): δ 9.75 (1H, t, J 5.7 Hz); 9.08 (1H, s); 7.90 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.85 (1H, d, J 7.9 Hz); 7.78 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.54 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.50 (1H, s); 7.42 (1H, d, J 8.0 Hz); 4.70 (2H, t, J 6.0 Hz); 3.03 (3H, s); 2.66 (3H, s); 2.43 (3H, s).
APCI-MS m/z: 507 [MH+].
c) 5−ブロモアセチル−6−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
THF(10ml)中、5−アセチル−6−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(320mg、0.63mmol)の溶液に、THF(5ml)中の臭素(34μl、0.66mmol)を加えた。2時間後、黄色が消えた。この反応混合物を水と酢酸エチルの層間に分配し、有機相を分離し、蒸発させ、残渣を、溶出剤として酢酸エチル/ヘプタン(1/1、2/1、4/1)を用い、シリカでのクロマトグラフィーに付した。生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させ、標題化合物(150mg、41%)を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 9.67 (1H, t); 9.00 (1H, s); 7.89 (2H, d); 7.86 (1H, d); 7.78 (1H, t); 7.52 (2H,d); 7.50 (1H, s); 7.42 (1H, d); 4.69 (2H, m); 4.41 (2H, s); 3.02 (3H, s); 2.42 (3H, s).
d) 6−メチル−5−(2−メチル−1,3−オキサゾール−4−イル)−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
5−(ブロモアセチル)−6−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(90mg、0.15mmol)およびアセトアミド(44mg、0.75mmol)、キシレン(300μl)および濃HSO(10μl)の混合物を攪拌しながら3時間加熱した。この反応物を水およびCHCNで希釈し、分取HPLCで精製し、標題化合物(37mg、45%)を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 10.08 (1H, t); 8.69 (1H, s); 7.88 (2H, d); 7.82 (1H, d); 7.76 (1H, t); 7.72 (1H, s); 7.54 (1H, s); 7.52 (2H, d); 7.46 (1H, d); 4.69 (2H, m); 3.02 (3H, s); 2.56 (3H, s); 2.19 (3H, s).
APCI-MS m/z: 546.4 [MH+].
実施例51
6−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−5−(1,3−オキサゾール−4−イル)−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
5−(ブロモアセチル)−6−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(実施例50(c)、100mg、0.17mmol)、ホルムアミド(135μl、3.4mmol)、キシレン(300μl)および濃HSO(10μl)の混合物を攪拌しながら2時間加熱した。この反応物を水およびCHCNで希釈し、分取HPLCで精製し、標題化合物(23mg、31%)を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 9.95 (1H, t); 8.75 (1H, s); 7.99 (1H, d); 7.88 (2H, d); 7.86 (1H, d); 7.83 (1H, d); 7.76 (1H, t); 7.72 (1H, s); 7.52 (2H, d); 7.47 (1H, d); 4.69 (2H, m); 3.03 (3H, s); 2.24 (3H, s).
APCI-MS m/z: 523.3 [MH+].
実施例52
5−(2−アミノ−チアゾール−4−イル)−6−メチル−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド
5−ブロモアセチル−6−メチル−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド(実施例50(c)、0.04g、0.067mmol)、チオ尿素(0.0067g、0.086mmol)、NaOAc(0.011g、0.136mmol)、EtOH(2ml)および磁気攪拌子をマイクロ波発生用に設計された試験管に入れた。このバイアルを密閉し、この混合物をCEM Discover Microwave装置(100W、90℃)内で20分間加熱したところ、LC−MSにより、出発材料から単一の生成物への変換の完了が示された。溶媒を蒸発させ、粗混合物を分取HPLCで精製し、純粋な画分を凍結乾燥し、標題化合物(0.026g、66%)をわずかに黄色がかった固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.92 (1H, t, J 6.1 Hz); 8.64 (1H, s); 7.94 (1H, s); 7.90 (1H, d, J 8.0 Hz); 7.87 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.81 (1H, d, J 7.7 Hz); 7.75 (1H, d, J 7.75 Hz); 7.54 (2H, d, J 8.2 Hz); 7.11 (2H, bs); 6.64 (1H, s); 4.65-4.55 (2H, m); 3.17 (3H, s); 2.17 (3H, s).
APCI-MS m/z: 563 [MH+].
実施例53
5−(2,5−ジメチル−1,3−オキサゾール−4−イル)−6−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
a) 6−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−5−プロピオニル−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
DMF(45ml)中、5−ヨード−6−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(実施例1(d)、1500mg、2.5mmol)、ビス[1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン]パラジウム(0)(230mg、0.25mmol)、トリエチルアミン(7.5ml、54mmol)およびエチルプロペニルエーテル(900μl、7.5mmol)の溶液を100℃で一晩加熱した。冷却後、この反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、減圧下で溶媒を除去した。次に、粗生成物をDMF(25ml)および2M HCl(25ml)に溶解し、1.5時間攪拌した。次に、この反応混合物をNaHCO水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を分離し、減圧下で蒸発させ、残渣を、溶出剤として酢酸エチル/ヘプタン(2/1、4/1、10/1)を用い、シリカでのクロマトグラフィーに付した。生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させ、標題化合物(1.3g、>99%)を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 9.76 (1H, t); 9.06 (1H, s); 7.89 (2H, d); 7.84 (1H, d); 7.76 (1H, t); 7.52 (2H, d); 7.49 (1H, s); 7.40 (1H, d); 4.68 (2H, m); 3.02 (3H, s); 3.00 (2H, q); 2.39 (3H, s); 1.22 (3H, t).
b) 5−(2−ブロモプロパノイル)−6−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
THF(10ml)中、6−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−5−プロピオニル−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(700mg、1.34mmol)の溶液に、THF(5ml)中の臭素(84μl、1.61mmol)を加えた。2時間後、黄色が消えた。この反応混合物を水と酢酸エチルの層間に分配し、有機相を分離し、減圧下で蒸発させ、標題化合物(800mg、99%)を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 9.71 (1H, t); 8.97 (1H, d); 7.89 (2H, d); 7.85 (1H, d); 7.77 (1H, t); 7.52 (2H, d); 7.46 (1H, d); 7.40 (1H, d); 5.28 (1H, q); 4.69 (2H, m); 3.02 (3H, s); 2.36 (3H, s); 1.90 (3H, d).
c) 5−(2,5−ジメチル−1,3−オキサゾール−4−イル)−6−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
5−(2−ブロモプロパノイル)−6−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(130mg、0.22mmol)、アセトアミド(262mg、4.4mmol)、キシレン(300μl)および濃HSO(10μl)の混合物を攪拌しながら2時間加熱した。この反応物を水およびCHCNで希釈し、分取HPLCで精製し、標題化合物(45mg、36%)を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 10.00 (1H, t); 8.54 (1H, s); 7.88 (2H, d); 7.82 (1H, d); 7.75 (1H, t); 7.54 (1H, d); 7.52 (2H, d); 7.47 (1H, d); 4.68 (2H, m); 3.02 (3H, s); 2.51 (3H, s); 2.34 (3H, s); 2.11 (3H, s).
APCI-MS m/z: 560.4 [MH+].
実施例54
6−メチル−5−(5−メチル−1,3−オキサゾール−4−イル)−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
5−(2−ブロモプロパノイル)−6−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(実施例53(b)、130mg、0.22mmol)、ホルムアミド(176μl、4.4mmol)、キシレン(300μl)および濃HSO(10μl)の混合物を攪拌しながら2時間加熱した。この反応物を水およびCHCNで希釈し、分取HPLCで精製し、標題化合物(27mg、23%)を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 10.02 (1H, t); 8.57 (1H, d); 7.89 (1H, s); 7.88 (2H, d); 7.83 (1H, d); 7.76 (1H, t); 7.55 (1H, d); 7.52 (2H, d); 7.48 (1H, d); 4.69 (2H, m); 3.02 (3H, s); 2.41 (3H, s); 2.09 (3H, s).
APCI-MS m/z: 546.3 [MH+].
実施例55
5−(2−アミノ−5−メチル−チアゾール−4−イル)−6−メチル−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド
5−(2−ブロモプロパノイル)−6−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(実施例53(b)、0.04g、0.067mmol)、チオ尿素(0.0067g、0.086mmol)、NaOAc(0.011g、0.136mmol)、EtOH(2ml)および磁気攪拌子をマイクロ波発生用に設計された試験管に入れた。このバイアルを密閉し、この混合物をCEM Discover Microwave装置(100W、90℃)内で20分間加熱したところ、LC−MSにより、出発材料から単一の生成物への変換の完了が示された。溶媒を蒸発させて粗混合物を得、これを分取HPLCで精製し、純粋な画分を凍結乾燥し、標題化合物(0.026g、66%)をわずかに黄色がかった固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.90 (1H, t, J 6.2 Hz); 8.32 (1H, s); 7.98 (1H, s); 7.91 (1H, d, J 7.9 Hz); 7.87 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.83 (1H, t, J 7.8 Hz); 7.77 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.54 (2H, d, J 8.2 Hz); 4.67-4.55 (2H, m); 3.18 (3H, s); 2.12 (3H, s); 1.91 (3H, s).
APCI-MS m/z: 577.1 [MH+].
実施例56
5−(2−ヒドロキシメチル−5−メチル−チアゾール−4−イル)−6−メチル−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド
5−(2−ブロモプロパノイル)−6−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(実施例53(b)、0.06g、0.10mmol)、ピバリン酸2−アミノ−2−(0.022g、0.125mmol)、EtOH(2ml)および磁気攪拌子をマイクロ波発生用に設計された試験管に入れた。このバイアルを密閉し、この混合物をCEM Discover Microwave装置(100W、80℃)内で40分間加熱したところ、LC−MSにより、出発材料から単一の生成物への変換の完了が示された。溶媒を蒸発させて粗混合物を得、これをシリカで精製し、0.045g(76%)の中間体ピバリルエステルを得た。この化合物をTHF(2ml)および水(2ml)に溶解した。この溶液にNaOH(0.2mmol、0.1mlの2M溶液)を加え、この混合物を室温で一晩攪拌した。THFを蒸発させ、水相を酸性化し、抽出し、抽出液を蒸発させた。分取HPLCにより精製して純粋な画分を得、これを凍結乾燥させ、標題化合物(0.040g、68%)を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.92 (1H, t, J 6.2 Hz); 8.30 (1H, s); 8.02 (1H, s); 7.92-7.88 (1H, d); 7.87 (2H, d, J 8.5 Hz); 7.88-7.78 (2H, m); 7.54 (2H, d, J 8.4 Hz); 6.02 (1H, J 5.8 Hz); 4.69 (2H, d, J 5.8 Hz); 4.64-4.54 (2H, m); 3.17 (3H, s); 2.34 (3H, s); 1.89 (3H, s)
APCI-MS m/z: 592.1 [MH+].
実施例57
6−メチル−5−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド
a) 5−シアノ−6−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
NMP(2.5ml)中、5−ヨード−6−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(実施例1(d)、120mg、0.20mmol)および青酸銅(I)(66.7mg、0.74mmol)の混合物を140℃で一晩攪拌した。この反応混合物を冷却し、酢酸エチルと水の層間に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をまず分取HPLC、次に、ジクロロメタン/メタノール(10:0.2)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を白色固体として得た(24mg、24%)。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.55 (1H, t, J 6.1 Hz); 8.49 (1H, s); 7.96 (1H, s); 7.93 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.88 - 7.81 (3H, m); 7.77 (1H, d, J 8.0 Hz); 7.52 (2H, d, J 8.4 Hz); 4.56 (2H, d, J 6.2 Hz); 3.16 (3H, s); 2.22 (3H, s).
APCI-MS m/z: 490 [MH+].
b) 5−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)−6−メチル−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド
5−シアノ−6−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(0.040g、0.082mmol)、塩酸ヒドロキシルアミン(0.015g、0.209mmol)、NaOAc(0.017g、0.209mmol)、エタノール(3ml)、水(0.1ml)および磁気攪拌子をバイアル中に入れた。この混合物を一晩加熱した(90℃)。LC−MSは、2種類の化合物の50:50混合物であることを示し、この一方が予測される分子量であった。この生成物を分取HPLCにより単離し、0.012g(28%)の中間体N−ヒドロキシアミジンを得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.85 (1H, t, J 6.2 Hz); 9.53 (1H, s); 8.33 (1H, s); 7.91 (1H, d, J 7.6 Hz); 7.86 (2H, d, J 8.2 Hz); 7.85 (1H, s); 7.83 (1H, t, J 7.8 Hz); 7.69 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.54 (2H, d, J 8.3 Hz); 5.88 (2H, bs); 4.64-4.55 (2H, m); 3.17 (3H, s); 2.07 (3H, s).
APCI-MS m/z: 523.2 [MH+].
c) 6−メチル−5−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド
5−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)−6−メチル−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド(0.011g、0.021mmol)、無水酢酸(0.02g、0.195mmol)、トルエン(2ml)および磁気攪拌子をバイアル中に入れた。バイアルを密閉し、攪拌しながら5時間加熱した(110℃)。LC−MSにより、出発物質の消費と予測される分子量を有する生成物の形成を確認した。蒸発させ、分取HPLCで精製し、純粋な画分を凍結乾燥し、標題化合物(0.004g、35%)を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.77 (1H, t, J 6.2 Hz); 8.90 (1H, s); 8.01 (1H, s); 7.93 (1H, d, J 7.5 Hz); 7.87 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.87-7.79 (2H, m); 7.55 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.67-7.53 (2H, m); 3.17 (3H, s); 2.69 (3H, s); 2.37 (3H, s).
APCI-MS m/z: 547.2 [MH+].
実施例58
6−メチル−5−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド
5−シアノ−6−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(実施例57(a)、0.040g、0.082mmol)、塩酸ヒドロキシルアミン(0.015g、0.209mmol)、NaOAc(0.017g、0.209mmol)、エタノール(3ml)、水(0.1ml)および磁気攪拌子をバイアル中に入れた。この混合物を一晩加熱した(90℃)。溶媒を真空蒸発させた。残渣をバイアル中でオルトギ酸トリエチル(3ml)に溶解し、磁気攪拌子を加えた。バイアルを密閉し、攪拌しながら2時間加熱した(130℃)。LC−MSにより、予測される分子量を有する生成物の形成を確認した。揮発成分を真空下で除去し、残渣を分取HPLCで精製し、純粋な画分を凍結乾燥し、標題化合物(0.012g、27%)を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.78 (1H, s); 9.77 (1H, t, J 6.2 Hz); 8.93 (1H, s); 8.03 (1H, s); 7.93 (1H, d, J 7.7 Hz); 7.87 (2H, d, J 8.2 Hz); 7.86-7.80 (2H, m); 7.56 (2H, d, J 8.2 Hz); 4.65-4.55 (2H, m); 3.17 (3H, s); 2.39 (3H, s).
APCI-MS m/z: 533.2 [MH+].
実施例59
6−メチル−2−オキソ−5−(1H−テトラゾール−5−イル)−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド
5−シアノ−6−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(実施例57(a)、0.018g、0.037mmol)、NaN(0.020g、0.307mmol)、NHCl(0.016g、0.307mmol)、NMP(1ml)および磁気攪拌子をマイクロ波発生用に設計された試験管に入れた。バイアルを密閉し、この混合物をCEM Discover Microwave装置(100W、140℃)内で30分間加熱したところ、LC−MSによりニトリルの変換の完了が示された。粗混合物をアセトニトリル(2ml)および水(2ml)に溶解し、そのまま酸性条件下で分取HPLCにより精製し、純粋な画分を凍結乾燥し、標題化合物(0.012g、61%)をベージュ色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.81 (1H, t, J 6.1 Hz); 8.79 (1H, bs); 8.02 (1H, bs); 7.93 (1H, d, J 7.89 Hz); 7.87 (2H, d, J 8.5 Hz); 7.88-7.85 (1H, m); 7.82 (1H, d, J 8.2 Hz); 7.56 (2H, d, J 8.4 Hz); 4.67-4.55 (2H, m); 3.17 (3H, s); 2.34 (3H, s).
APCI-MS m/z: 533.2 [MH+].
実施例60
6−メチル−5−(4−メチル−オキサゾール−2−イル)−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド
6−メチル−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3,5−ジカルボン酸5−アミド4−メタンスルホニル−ベンジルアミド[5−(4−メタンスルホニル−ベンジルカルバモイル)−2−メチル−6−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸の酸塩化物[実施例14(b)に記載]とアンモニア](0.05g、0.098mmol)、1−クロロアセトン(0.025g、0.27mmol)、CaCO(0.015g、0.15mmol)、NMP(1.5ml)および磁気攪拌子をマイクロ波発生用に設計された試験管に入れた。バイアルを密閉し、この混合物をCEM Discover Microwave装置(100W、155℃)内で60分間加熱したところ、LC−MSにより、アミドの変換の完了が示された。粗混合物をアセトニトリル(2ml)および水(2ml)に溶解し、そのまま分取HPLCで精製し、純粋な画分を凍結乾燥し、標題化合物(0.006g、11%)を固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.79 (1H, t, J 6.1 Hz); 8.89 (1H, s); 7.98 (1H, bs); 7.97-7.95 (1H, m); 7.92 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.87 (2H, d, J 8.1 Hz); 7.85 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.79 (1H, d, J 7.9 Hz); 7.55 (2H, d, J 8.2 Hz); 4.66-4.55 (2H, m); 3.17 (3H, s); 2.45 (3H, s); 2.17 (3H, s).
APCI-MS m/z: 546.2 [MH+].
実施例61
5−(4,5−ジメチル−オキサゾール−2−イル)−6−メチル−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド
6−メチル−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3,5−ジカルボン酸5−アミド4−メタンスルホニル−ベンジルアミド(実施例60参照、0.05g、0.098mmol)、3−ブロモ−2−ブタノン(0.020g、0.20mmol)、CaCO(0.015g、0.15mmol)、NMP(1.5ml)および磁気攪拌子をマイクロ波発生用に設計された試験管に入れた。バイアルを密閉し、この混合物をCEM Discover Microwave装置(100W、140℃)内で2時間加熱した。この反応を停止させ、粗混合物をアセトニトリル(2ml)および水(2ml)に溶解し、そのまま分取HPLCで精製し、純粋な画分を凍結乾燥し、標題化合物(0.007g、13%)をわずかに褐色がかった固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.81 (1H, t, J 6.1 Hz); 8.85 (1H, s); 7.98 (1H, bs); 7.92 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.87 (2H, d, J 8.1 Hz); 7.85 (1H, t, J 7.8 Hz); 7.78 (1H, d, J 7.9 Hz); 7.55 (2H, d, J 8.2 Hz); 4.66-4.55 (2H, m); 3.17 (3H, s); 2.44 (3H, s); 2.33 (3H, s); 2.17 (3H, s)
APCI-MS m/z: 560.2 [MH+].
実施例63
N−(シクロヘキシルメチル)−6−メチル−2−オキソ−5−フェニル−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
a) 6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル
NMP(60ml)中、6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸(実施例1(b)、13.1g、43.9mmol)、炭酸ナトリウム(5.2g、48.3mmol)およびヨードエタン(10.6g、67.7mmol)の懸濁液を窒素雰囲気下、周囲温度で19時間攪拌した。この反応混合物を酢酸エチルと水の層間に分配した。有機相を回収し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を、tert−ブチルメチルエーテル/メタノール(10:0.4)で溶出するシリカでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を淡褐色固体として得た(12.5g、87%)。
1H NMR (CDCl3): δ 8.21 (1H, d, J 7.4 Hz); 7.75 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.68 (1H, t, J 7.8 Hz); 7.49 (1H, s); 7.42 (1H, d, J 7.8 Hz); 6.25 (1H, d, J 7.4 Hz); 4.36 (2H, q, J 7.2 Hz); 2.03 (3H, s); 1.37 (3H, t, J 7.2 Hz).
APCI-MS m/z: 326.1 [MH+].
b) 5−ヨード−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル
窒素雰囲気下、DCM(45ml)およびTFA(38ml)中、6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル(9.9g、30.5mmol)の溶液にN−ヨードスクシンイミド(6.89g、30.6mmol)を加えた。周囲温度で19時間攪拌した後、溶媒を真空濃縮した。この残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、残留しているTFAを中和した。有機相を回収し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を、DCM/メタノール(10:0.2)で溶出するシリカでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を黄色固体として得た(11.4g、83%)。
1H NMR (CDCl3): δ 8.52 (1H, s); 7.76 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.69 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.46 (1H, s); 7.38 (1H, d, J 7.7 Hz); 4.36 (2H, q, J 7.1 Hz); 2.26 (3H, s); 1.37 (3H, t, J 7.2 Hz).
APCI-MS m/z: 452.0 [MH+].
c) 6−メチル−2−オキソ−5−フェニル−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル
5−ヨード−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル(2.6g、5.76mmol)、フェニルトリブチルスタンナン(2.24mg、6.10mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(17.3mg、0.02mmol)、トルエン(15ml)および無水DME(1.5ml)を、磁気攪拌子を入れたシュレンク管に入れた。このシュレンク管をアルゴンでパージし、100℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を酢酸エチルと水の層間に分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製し、標題化合物を白色固体として得た(0.8g、35%)。
1H NMR (CDCl3): δ 8.26 (1H, s); 7.72 (2H, m); 7.56 (1H, s); 7.51 - 7.36 (4H, m); 7.34 - 7.28 (2H, m); 4.37 (2H, q, J 7.1 Hz); 1.97 (3H, s); 1.37 (3H, t).
APCI-MS m/z: 402.3 [MH+].
d) 6−メチル−2−オキソ−5−フェニル−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸
THF(5ml)、メタノール(3ml)および水(1ml)中、6−メチル−2−オキソ−5−フェニル−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル(0.85g、2.12mmol)の溶液に2M水酸化ナトリウム水溶液(2.5ml、5.0mmol)を加えた。この反応混合物を室温で2時間攪拌した後、真空濃縮した。この残渣にアセトニトリル(3ml)を加え、溶液をTFAで酸性化した。生じた固体を濾取し、水およびアセトンで洗浄し、風乾し、標題化合物を白色固体として得た(0.62g、78%)。
1H NMR (CDCl3): δ 13.75 (1H, s); 8.59 (1H, s); 7.87 (1H, d, J 8.1 Hz); 7.80 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.61 (1H, s); 7.54 (1H, d, J 7.6 Hz); 7.51 - 7.40 (3H, m); 7.31 (2H, m); 2.08 (3H, s).
APCI-MS m/z: 374.2 [MH+].
e) N−(シクロヘキシルメチル)−6−メチル−2−オキソ−5−フェニル−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
NMP(160μl)中、6−メチル−2−オキソ−5−フェニル−1−[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸(12mg、0.03mmol)、HATU(15mg、0.04mmol)、HOAT(7mg、0.04mmol)およびDIEA(13mg、0.1mmol)の混合物に、NMP中の(シクロヘキシルメチル)アミン(135μl、0.3M、0.04mmol)を加えた。この反応混合物を室温で17時間攪拌した。真空下で溶媒を除去し、残渣をアセトニトリル/水50/50に溶解して全量を1.6mlとし、分取HPLCで精製し、標題化合物(7mg、50%)を得た。
RT (C18, UV 220 nm): 7.0分
APCI-MS m/z: 469.1 [MH+].
実施例63に記載の一般法と適当なアミンを用い、実施例64〜90の化合物を製造した。
実施例64
6−メチル−N−(2−モルホリン−4−イルエチル)−2−オキソ−5−フェニル−1−[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
RT (C18, UV 220 nm): 4.6分
APCI-MS m/z: 486.2 [MH+].
実施例65
6−メチル−2−オキソ−5−フェニル−N−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
RT (C18, UV 220 nm): 5.2分
APCI-MS m/z: 440.2 [MH+].
実施例66
N−[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]−6−メチル−2−オキソ−5−フェニル−1−[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
RT (C18, UV 220 nm): 6.5分
APCI-MS m/z: 516.2 [MH+].
実施例67
6−メチル−2−オキソ−5−フェニル−N−(1−フェニルエチル)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
RT (C18, UV 220 nm): 6.8分
APCI-MS m/z: 477.2 [MH+].
実施例68
6−メチル−2−オキソ−5−フェニル−N−(2−フェニルエチル)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
RT (C18, UV 220 nm): 6.7分
APCI-MS m/z: 477.2 [MH+].
実施例69
6−メチル−2−オキソ−5−フェニル−N−[(2R)−2−フェニルシクロプロピル]−1−[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
RT (C18, UV 220 nm): 6.9分
APCI-MS m/z: 489.2 [MH+].
実施例70
N−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−メチル−2−オキソ−5−フェニル−1−[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
RT (C18, UV 220 nm): 6.8分
APCI-MS m/z: 489.2 [MH+].
実施例71
N−[(1−エチルピロリジン−2−イル)メチル]−6−メチル−2−オキソ−5−フェニル−1−[3−(トリフルオロ−メチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
RT (C18, UV 220 nm): 4.7分
APCI-MS m/z: 484.2 [MH+].
実施例72
6−メチル−N−(1−ナフチルメチル)−2−オキソ−5−フェニル−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
RT (C18, UV 220 nm): 7.0分
APCI-MS m/z: 513.2 [MH+].
実施例73
N−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)−6−メチル−2−オキソ−5−フェニル−1−[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
RT (C18, UV 220 nm): 6.5分
APCI-MS m/z: 507.2 [MH+].
実施例74
N−(2−クロロ−4−フルオロベンジル)−6−メチル−2−オキソ−5−フェニル−1−[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
RT (C18, UV 220 nm): 7.0分
APCI-MS m/z: 515.2 [MH+].
実施例75
6−メチル−2−オキソ−5−フェニル−N−(2−チエニルメチル)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
RT (C18, UV 220 nm): 6.5分
APCI-MS m/z: 469.1 [MH+].
実施例76
N−(2−シクロヘキサ−1−エン−1−イルエチル)−6−メチル−2−オキソ−5−フェニル−1−[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
RT (C18, UV 220 nm): 7.2分
APCI-MS m/z: 481.3 [MH+].
実施例77
6−メチル−2−オキソ−N−(4−フェノキシベンジル)−5−フェニル−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
RT (C18, UV 220 nm): 7.3分
APCI-MS m/z: 555.2 [MH+].
実施例78
N−[(2,5−ジメチル−3−フリル)メチル]−6−メチル−2−オキソ−5−フェニル−1−[3−(トリフルオロ−メチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
APCI-MS m/z: 481.4 [MH+].
実施例79
N−{2−[4−(アミノスルホニル)フェニル]エチル}−6−メチル−2−オキソ−5−フェニル−1−[3−(トリフルオロ−メチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
RT (C18, UV 220 nm): 5.8分
APCI-MS m/z: 556.1 [MH+].
実施例80
6−メチル−2−オキソ−5−フェニル−N−[4−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンジル]−1−[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
RT (C18, UV 220 nm): 6.4分
APCI-MS m/z: 529.1 [MH+].
実施例81
6−メチル−2−オキソ−N−フェノキシ−5−フェニル−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボキサミド
RT (C18, UV 220 nm): 6.6分
APCI-MS m/z: 465.1 [MH+].
実施例82
N−[(6−フルオロ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−8−イル)メチル]−6−メチル−2−オキソ−5−フェニル−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
RT (C18, UV 220 nm): 6.6分
APCI-MS m/z: 539.2 [MH+].
実施例83
6−メチル−2−オキソ−5−フェニル−N−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル]−1−[3−(トリフルオロ−メチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
RT (C18, UV 220 nm): 6.0分
APCI-MS m/z: 485.2 [MH+].
実施例84
6−メチル−2−オキソ−5−フェニル−N−[3−(1H−ピラゾール−1−イル)プロピル]−1−[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
RT (C18, UV 220 nm): 5.7分
APCI-MS m/z: 481.1 [MH+].
実施例85
6−メチル−N−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−2−オキソ−5−フェニル−1−[3−(トリフルオロ−メチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
RT (C18, UV 220 nm): 5.4分
APCI-MS m/z: 467.2 [MH+].
実施例86
6−メチル−2−オキソ−5−フェニル−N−[(1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−1−[3−(トリフルオロ−メチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
RT (C18, UV 220 nm): 6.5分
APCI-MS m/z: 529.1 [MH+].
実施例87
N−[(5−メトキシ−4−オキソ−4H−ピラン−2−イル)メチル]−6−メチル−2−オキソ−5−フェニル−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
RT (C18, UV 220 nm): 5.4分
APCI-MS m/z: 511.1 [MH+].
実施例88
N−(3−アゼパン−1−イルプロピル)−6−メチル−2−オキソ−5−フェニル−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
RT (C18, UV 220 nm): 5.0分
APCI-MS m/z: 512.3 [MH+].
実施例89
N−(4−シアノベンジル)−6−メチル−2−オキソ−5−フェニル−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
RT (C18, UV 220 nm): 6.4分
APCI-MS m/z: 488.2 [MH+].
実施例90
6−メチル−2−オキソ−N−[3−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)プロピル]−5−フェニル−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
RT (C18, UV 220 nm): 5.0分
APCI-MS m/z: 497.2 [MH+].
実施例91
6−メチル−5−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸(3−メチル−イソオキサゾール−5−イルメチル)−アミド
a) 6−メチル−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸プロパ−2−イニルアミド
DCM(10ml)中、6−メチル−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸(実施例1(b)、1.0g、3.36mmol)の溶液に、SOCl(10ml)を一度に加えた。この溶液を1時間磁気攪拌したところ、LC−MSは変換の完了を示した。粗混合物を真空蒸発させ、中間体の酸塩化物を黄色固体として得た。この固体を1,4−ジオキサン(10ml、モレキュラーシーブスで乾燥させたもの)に溶解し、プロパルギルアミン(0.23g、4.17mmol)とトリエチルアミン(1ml)を加えた。この混合物を10分間攪拌したところ、LC−MSは生成物の形成の完了を示した。この混合物を真空濃縮し、残渣をシリカで精製し、純粋な画分を蒸発させ、副題化合物(0.93g、83%)を黄色がかった固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.82 (1H, t, J 7.4 Hz); 8.36 (1H, d, J 7.7 Hz); 7.91 (1H, s); 7.90 (1H, d); 7.82 (1H, t, J 8.1 Hz); 7.73 (1H, d, J 8.1 Hz); 6.63 (1H, d, J 7.5 Hz); 4.10-4.04 (2H, m); 3.11 (1H, t, J 2.4 Hz); 2.02 (3H, s).
APCI-MS m/z: 335.1 [MH+].
b) 6−メチル−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸(3−メチル−イソオキサゾール−5−イルメチル)−アミド
ステップ(a)で得られた化合物(0.050g、0.15mmol)を、磁気攪拌下でEtOAc(15ml)に溶解した。この溶液に塩化N−ヒドロキシアセトイミドイル(0.15g、1.6mmol)、水(0.3ml)およびKHCO(0.16g、1.6mmol)を加えた。この混合物を2日間攪拌したところ、LC−MSは90%の変換を示した。反応を停止させ、この混合物をEtOAc(25ml)と水(25ml)の層間に分配した。有機相を洗浄し(水、ブライン)、乾燥させた。濾過および蒸発を行って粗混合物を得、これをシリカでのクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を凍結乾燥し、副題化合物(0.031g、53%)を白色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.86 (1H, t, J 5.9 Hz); 8.37 (1H, d, J 7.6 Hz); 7.91 (1H, s); 7.90 (1H, d); 7.81 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.72 (1H, d, J 7.7 Hz); 6.63 (1H, d, J 7.6 Hz); 6.15 (1H, s); 4.58 (2H, d, 5.9 Hz); 2.17 (3H, s); 2.03 (3H, s).
APCI-MS m/z: 392.2.2 [MH+].
c) 6−メチル−5−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸(3−メチル−イソオキサゾール−5−イルメチル)−アミド
ステップ(b)で得られた化合物(0.019g、0.048mmol)をDCM(1.5ml)およびTFA(1.5ml)に溶解した。磁気攪拌子およびN−ヨードスクシンイミド(0.011g、0.048mmol)を加え、バイアルを密閉し、室温で90分間攪拌した。LC−MSは、出発材料の変換の完了を示した。揮発成分を真空下で除去し、粗物質をシリカで精製し、5−ヨウ化中間体(0.014g)を得た。バイアル内でこの中間体をDME(2.5ml)に溶解し、5−トリメチルスタンニル−1−メチル−1H−ピラゾール(0.02g、0.082mmol)およびPd(PPh)(0.010g、8.7μmol)を加えた。バイアルを密閉し、この混合物を攪拌しながら1時間加熱した(130℃)。このとき、LC−MSは、ヨウ化物から予測される分子量を有する生成物への変換の完了を示した。蒸発させ、分取HPLCにより精製し、純粋な画分を凍結乾燥し、標題化合物(0.008g、二段階で35%)を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.82 (1H, t, J=6.0 Hz); 8.21 (1H, s); 8.02 (1H, s); 7.92 (1H, d, J 7.6 Hz); 7.88-7.78 (2H, m); 7.53(1H, d, J 1.9 Hz); 6.33 (1H, d, J 1.9 Hz); 6.16 (1H, s); 4.60 (2H, d, J 6.1 Hz); 3.72 (3H, s); 2.17 (3H, s); 1.82 (3H, s).
APCI-MS m/z: 472.1 [MH+].
実施例92
6−メチル−5−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸(5−メタンスルホニルメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル)−アミド
a) 6−メチル−5−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸
5−ヨード−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル(実施例63(b)、0.77g、1.7mmol)、DME(25ml)、5−トリメチルスタンニル−1−メチル−1H−ピラゾール(0.49g、2mmol)、Pd(PPh)(0.10g、0.087mmol)および磁気攪拌子を耐圧ガラス容器に入れた。この容器を密閉し、攪拌しながら一晩加熱した(130℃)。LC−MSは、生成物の形成の完了を示した。この混合物を冷却した後、EtOAc(50ml)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、さらにNaSOで乾燥させた。濾過および蒸発を行った後、シリカで精製し、中間体エステルを得た。この物質をTHF(10ml)および水(5ml)に溶解し、NaOH(2M、1ml、2mmol)を加えた。この混合物を50℃で1時間攪拌した。THFを蒸発させ、その水溶液を酸性化したところ、生成物が沈殿した。この生成物をEtOAcで抽出した。抽出液を乾燥させ(NaSO)、蒸発させ、カルボン酸(0.3g、47%)を黄色がかった固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 13.80 (1H, s); 8.25 (1H, s); 8.07 (1H, s); 7.99-7.93 (1H, m); 7.90-7.85 (2H, m); 7.54 (1H, d, J 1.8 Hz); 6.36 (1H, d, J 1.8 Hz); 3.73 (3H, s); 1.86 (3H, s).
APCI-MS m/z: 363.3 [MH+].
b) 6−メチル−5−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸シアノメチルアミド
ステップ(a)で得られた化合物(0.2g、0.53mmol)を1,4−ジオキサン(5ml)、HBTU(0.19g、0.5mmol)およびDIEA(0.32g、2.5mmol)に溶解した。この混合物を10分間攪拌し、塩酸アミノアセトニトリル(0.55g、0.6mmol)を加えた。1時間後、この混合物を蒸発させ、残渣をシリカでのクロマトグラフィーにより精製し、アミド(0.15g、72%)を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.75 (1H, t, J 5.9 Hz); 8.22 (1H, s); 8.03 (1H, s); 7.93 (1H, d, J 7.25 Hz); 7.88-7.81 (2H, m); 7.54 (1H, d, J 1.8 Hz); 6.34 (1H, d, J 1.8 Hz); 4.31 (2H, d, J 5.9 Hz); 3.72 (3H, s); 1.83 (3H, s).
APCI-MS m/z: 416.2 [MH+].
保持時間2.2分。
c) 6−メチル−5−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸(N−ヒドロキシカルバムイミドイルメチル)−アミド
ステップ(b)で得られた化合物(0.21g、0.5mmol)、塩酸ヒドロキシルアミン(0.070g、1mmol)、NaOAc(0.080g、1mmol)、EtOH(2ml)および磁気攪拌子をバイアル中に入れた。バイアルを密閉し、この混合物を攪拌しながら3時間加熱した(90℃)。LC−MSは、ニトリルから、質量449および465([MH])の2種類の化合物の混合物への変換の完了を示した。蒸発させ、分取HPLCで精製し、目的化合物90%を含有する2種の生成物の混合物を得た。この物質をさらに精製せずに用いた。
APCI-MS m/z: 449.2 [MH+].
d) 6−メチル−5−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸(5−メタンスルホニルメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル)−アミド
ステップ(c)から得られた化合物(0.019g、0.042mmol)をバイアル内で、1,4−ジオキサン(乾燥品、1ml)およびCHCN(乾燥品、1ml)に溶解した。塩化2−メタンスルホニルアセチル(文献の手順に従って調製、0.015g、0.095mmol)を加え、バイアルを密閉し、この混合物を室温で1時間攪拌した。この物質を単離し、分取HPLCにより精製し、凍結乾燥させた後に目的の中間体が得られた(0.011g)。この固体をバイアル内で1,4−ジオキサン(2ml)に溶解し、酢酸(5滴)を加えた。バイアルを密閉し、この混合物を攪拌しながら5時間加熱した(90℃)(LC−MSにより反応をモニタリング)。反応が完了したところで、この混合物を冷却し、揮発成分を真空下で除去した。粗混合物を分取HPLCにより精製し、純粋な画分を凍結乾燥し、標題化合物(0.008g、二段階で35%)を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.93 (1H, t, J 6.0 Hz); 8.21 (1H, s); 8.04 (1H, s); 7.93 (1H, d, J 7.93 Hz); 7.88-7.82 (2H, m); 7.53 (1H, d, J 1.9 Hz); 6.33 (1H, d, J 1.9 Hz); 5.18 (2H, s); 4.70 (2H, d, J 6.0 Hz); 3.72 (3H, s); 3.19 (3H, s); 1.83 (3H, s).
APCI-MS m/z: 551.2 [MH+].
実施例93
6−メチル−5−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸([1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル)−アミド
6−メチル−5−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸(N−ヒドロキシカルバムイミドイルメチル)−アミド(実施例92(c)、0.017g、0.038mmol)、オルトギ酸トリエチル(1ml)および磁気攪拌子をバイアル中に入れた。バイアルを密閉し、この混合物を攪拌しながら3時間加熱した(130℃)。LC−MSは、出発材料から予測される分子量を有する生成物への変換の完了を示した。揮発成分を真空下で除去し、残渣を分取HPLCにより精製した。純粋な画分を凍結乾燥し、標題化合物(0.009g、53%)を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.92 (1H, t, J 5.9 Hz); 9.54 (1H, s); 8.21 (1H, s); 8.03 (1H, s); 7.93 (1H, d, J 7.0 Hz); 7.88-7.82 (2H, m); 7.53 (1H, d, J 1.8 Hz); 6.33 (1H, d, J 1.8 Hz); 4.69 (2H, d, J 5.9 Hz); 3.72 (3H, s); 1.83 (3H, s).
APCI-MS m/z: 459.1 [MH+].
実施例94
6−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−N−{[5−(メチルスルホニル)ピリジン−2−イル]メチル}−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
a) 5−(メチルチオ)ピリジン−2−カルボニトリル
密閉フラスコ内で一晩、NMP(60ml)中、5−ブロモ−ピリジン−2−カルボニトリル(2.63g、13.7mmol)、ナトリウムメタンチオラート(1.44g、20.5mmol)、炭酸カリウム(3.79g、27.4mmol)を攪拌した。この混合物を酢酸エチルと水の層間に分配した。有機相を水で数回、さらにブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、標題化合物を黄色固体として得た(2.0g、99%)。
1H NMR (CD3OD): δ 8.54 (1H, d, J 2.3 Hz); 7.83 - 7.71 (2H, m); 2.60 (3H, s).
b) 5−(メチルスルホニル)ピリジン−2−カルボニトリル
5−(メチルチオ)ピリジン−2−カルボニトリル(2.0g、13.3mmol)をDCM(20ml)に溶解し、−15℃まで冷却し、温度を−15℃〜−10℃に維持しつつ、3−クロロ過安息香酸(6.75g、27.4mmol)を数回に分けて加えた。添加が完了したところで冷却浴を取り外し、混合物を室温で2時間攪拌した。2M KOHおよびDCMを加えた。有機相を分離し、2M KOHで2回、さらに水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、標題化合物を白色固体として得た(2.15g、89%)。
1H NMR (CD3OD): δ 9.22 (1H, d, J 2.3 Hz); 8.54 (1H, dd, J 8.1, 2.3 Hz); 8.13 (1H, d, J 8.3 Hz); 3.27 (3H, s).
c) {[5−(メチルスルホニル)ピリジン−2−イル]メチル}アミン塩酸塩
5−(メチルスルホニル)ピリジン−2−カルボニトリル(2.15g、11.8mmol)をメタノール(230ml)に溶解した。6M HCl(1ml)および10%パラジウム/カーボン(234mg)を加え、この混合物を大気圧の水素下で一晩攪拌した。触媒をセライトで濾去し、溶媒を蒸発させ、水を加え、溶液を凍結乾燥させ、標題化合物を黄色粉末として得た(2.34g、89%)。
1H NMR (CD3OD): δ 9.10 (1H, d, J 2.2 Hz); 8.36 (1H, dd, J 8.2, 2.4 Hz); 7.68 (1H, d, J 8.8 Hz); 4.29 (2H, s); 3.22 (3H, s).
d) 6−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−N−{[5−(メチルスルホニル)ピリジン−2−イル]メチル}−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
NMP(0.25ml)中、{[5−(メチルスルホニル)ピリジン−2−イル]メチル}アミン塩酸塩(20mg、0.090mmol)、6−メチル−5−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸(実施例92(a)、27mg、0.072mmol)およびDIEA(23μl、0.31mmol)にHBTU(30mg、0.079mmol)を加え、この混合物を密閉バイアル内で一晩攪拌した。生成物を分取HPLCにより精製し、凍結乾燥し、標題化合物を白色固体として得た(8mg、20%)。
1H NMR (CD3OD): δ 9.01 (1H, d, J 2.2 Hz); 8.37 (1H, s); 8.28 (1H, dd, J 8.4, 2.3 Hz); 7.93 - 7.80 (3H, m); 7.73 - 7.60 (2H, m); 7.57 (1H, d, J 2.0 Hz); 6.38 (1H, d, J 2.0 Hz); 4.83 (2H, s); 3.79 (3H, s); 3.18 (3H, s); 1.94 (3H, s).
APCI-MS m/z: 546.1 [M+].
実施例95
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−6−メチル−N−{[5−(メチルスルホニル)ピリジン−2−イル]メチル}−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
a) 5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸
5−ヨード−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル(実施例63(b)、0.72g、1.6mmol)、DME(20ml)、3,5−ジメチルイソオキサゾリル−4−ボロン酸(0.28g、2mmol)、Pd(dba)(0.036g、0.039mmol)、PPh(0.062g、0.23mmol)、2M NaCO(10ml)および磁気攪拌子を耐圧ガラス容器に入れた。この容器を密閉し、攪拌しながら一晩加熱した(120℃)。LC−MSは、目的生成物の形成の完了(エステルの加水分解を含む)を示した。この混合物を冷却し、水相を酸性化し、有機相をEtOAc(50ml)で希釈し、相を分離した。有機相を水およびブラインで洗浄し、さらにNaSOで乾燥させた。濾過および蒸発を行って粗混合物を得て、これを分取HPLCにより精製し、カルボン酸(0.27g、43%)を黄色がかった固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 13.93 (1H, s); 8.25 (1H, s); 8.07 (1H, s); 7.99-7.93 (1H, m); 7.89-7.85 (2H, m); 2.35 (3H, m); 2.15-2.10 (3H, m); 1.85 (3H, s).
APCI-MS m/z: 393.1 [MH+].
b) 5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−6−メチル−N−{[5−(メチルスルホニル)ピリジン−2−イル]メチル}−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
標題化合物は、実施例94に記載のものと類似の方法を用い、5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸から製造した。
1H NMR (CD3OD): δ 9.01 (1H, d, J 1.8 Hz); 8.31 (1H, s); 8.28 (1H, dd, J 8.2, 2.4 Hz); 7.92 - 7.80 (3H, m); 7.70 (1H, d, J 7.9 Hz); 7.62 (1H, d, J 8.2 Hz); 4.82 (2H, s); 3.18 (3H, s); 2.34 (3H, d, J 2.2 Hz); 2.18 (3H, d, J 2.0 Hz); 1.93 (3H, s).
APCI-MS m/z: 561.1 [MH+].
スクリーニング
ヒト好中球エラスターゼ消光FRETアッセイ
このアッセイでは、血清から精製したヒト好中球エラスターゼ(HNE)を用いる(Calbiochem art. 324681;Baugh, R.J. et al., 1976, Biochemistry. 15, 836-841参照)。HNEは、30%グリセロールを加えた50mM NaOAc、200mM NaCl、pH5.5中に−20℃で保存した。使用したプロテアーゼ基質は、Elastase Substrate V Fluorogenic, MeOSuc-AAPV-AMC (Calbiochem art. 324740;Castillo, M.J. et al., 1979, Anal. Biochem. 99, 53-64参照)であった。この基質はDMSO中に−20℃で保存した。アッセイでの添加は以下の通りとした:試験化合物および対照を黒色の96穴平底プレート(Greiner 655076)へ、100%DMSO中1μlで加え、続いて0.01%TritonX−100を含むアッセイバッファー中30μlのHNEを加えた。アッセイバッファーの組成は、100mMトリス(pH7.5)および500mM NaClとした。酵素および化合物を室温で15分間インキュベートした。次に、アッセイバッファー中30μlの基質を加えた。室温で30分間のインキュベーション後に、60μlの停止溶液(140mM酢酸、200mMモノクロロ酢酸ナトリウム、60mM酢酸ナトリウム、pH4.3)を加えることにより、アッセイを停止した。蛍光を、Wallac 1420 Victor 2機にて、励起380nm、発光460nmの設定で測定した。IC50値は、モデル205を用い、Xlfitカーブ・フィッティングを用いて求めた。
上記のスクリーニングで試験したところ、実施例の化合物は、ヒト好中球エラスターゼ活性の阻害に対するIC50値として30μM未満を示したが、これは本発明の化合物が有用な治療特性を有するもの予測されることを示す。検体の結果を下表に示す。
Figure 0004515455

Claims (22)

  1. 式(I)
    Figure 0004515455
    [式中、
    YはCRを表し;
    はC1〜6アルキルを表し;
    はフェニル、またはO、SおよびNから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5員または6員の複素芳香環を表し;該芳香環はOH、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、NR58COR50、COOR51、COR52、CONR5354およびNR4748から独立に選択される1〜3個の置換基により任意に置換されていてもよく;該アルキルはOH、C1〜6アルコキシ、CNまたはCO49によりさらに任意に置換されていてもよく;
    47およびR48は独立にH、C1〜6アルキルまたはC2〜6アルカノイルを表し;
    はHを表し;
    はフェニルを表し;
    はH、ハロゲン、C1〜6アルキル、CN、C1〜6アルコキシ、NO、NR1415、1以上のF原子により置換されているC1〜3アルキルまたは1以上のF原子により置換されているC1〜3アルコキシを表し;
    14およびR15は独立にHまたはC1〜3アルキルを表し;該アルキルは1以上のF原子により任意にさらに置換されていてもよく;
    nは整数1、2または3を表し、nが2または3を表すときには、各R基は独立に選択され;
    はHまたはC1〜6アルキルを表し;該アルキルはOHまたはC1〜6アルコキシによりさらに任意に置換されていてもよいか;
    または、RおよびLは、−NRL基がO、SおよびNR16から選択されるさらに1個のヘテロ原子を任意に組み込んでいてもよい5〜7員のアザ環状環を表すように一緒に結合し;
    Lは結合、O、S(O)、NR29またはC1〜6アルキルを表し;該アルキルはO、SおよびNR16から選択されるヘテロ原子を任意に組み込んでいてもよく;該アルキルはOHまたはOMeにより任意にさらに置換されていてもよく;
    は、
    i) フェニルもしくはフェノキシ、
    ii) O、SおよびNから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員の複素芳香環、
    iii) C3〜6飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル、または
    iv) O、S(O)およびNR17から独立に選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含み、かつ、1個のカルボニル基を任意にさらに組み込んでいてもよいC4〜7飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、
    から選択される単環式環系を表すか;または
    は、2つの環の各々が
    i) フェニル、
    ii) O、SおよびNから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員の複素芳香環、
    iii) C3〜6飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル、または
    iv) O、S(O)およびNR17から独立に選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含み、かつ、1個のカルボニル基を任意にさらに組み込んでいてもよいC4〜7飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、
    から独立に選択される二環式環系を表し;
    この二環は一緒に縮合されているか、または一緒に直接結合されている、またはO、S(O)もしくはCHから選択されるリンカー基により分離されているかのいずれかであり、
    該単環式もしくは二環式環系はCN、OH、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロゲン、NR1819、NO、OSO38、CO20、C(=NH)NH、C(O)NR2122、C(S)NR2324、SC(=NH)NH、NR31C(=NH)NH、S(O)25、SONR2627、1以上のF原子により置換されているC1〜3アルコキシ、およびSO39により、またはNR5657により、または1以上のF原子により置換されているC1〜3アルキルから独立に選択される1〜3個の置換基により任意にさらに置換されていてもよく;または
    Lが結合を表さないときには、GはHを表してもよく;
    各々存在する場合には、p、q、sおよびtは独立に整数0、1または2を表し;
    18およびR19は独立にH、C1〜6アルキル、ホルミル、C2〜6アルカノイル、S(O)32またはSONR3334を表し;該アルキル基はハロゲン、CN、C1〜4アルコキシまたはCONR4142により任意にさらに置換されていてもよく;
    25はH、C1〜6アルキルまたはC3〜6シクロアルキルを表し;該アルキルはOH、CN、CONR3536、CO37、OCOR40、C3〜6シクロアルキル、C4〜7飽和複素環式環(O、S(O)およびNR43から独立に選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含む)、およびフェニル、または5員もしくは6員の芳香族複素環(O、SおよびNから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む)から独立に選択される1以上の置換基により任意にさらに置換されていてもよく;該芳香環はハロゲン、CN、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、OH、CONR4445、CO46、S(O)47およびNHCOCHから独立に選択される1以上の置換基により任意にさらに置換されていてもよく;
    32はH、C1〜6アルキルまたはC3〜6シクロアルキルを表し;
    16、R17、R20、R21、R22、R23、R24、R26、R27、R29、R31、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R49、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57およびR58は独立にHまたはC1〜6アルキルを表す]
    で表される化合物、またはその医薬上許容される塩。
  2. がCl、CH、CNまたはCFを表す、請求項1項に記載の式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩。
  3. がO、SおよびNから独立に選択される2個または3個のヘテロ原子を含む、任意に置換されていてもよい5員の複素芳香環を表し、ここで、Rが請求項1で定義の通り1〜3個の置換基により任意に置換されていてよい、請求項1または2に記載の式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩。
  4. が任意に置換されていてもよいフラン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、チオフェン、チアゾロ、イソオキサゾール、オキサジアゾールまたはチアジアゾールを表し、ここで、Rは請求項1で定義の通り1〜3個の置換基により任意に置換されていてよい、請求項1または2に記載の式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩。
  5. YがCRを表し、そしてRがHを表し;
    がC1〜6アルキルを表し;
    がO、SおよびNから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員または6員の複素芳香環を表し、ここで、Rは請求項1で定義の通り1〜3個の置換基により任意に置換されていてよく;
    がフェニルを表し;
    がHを表し;
    がハロゲン、C1〜6アルキル、CNまたは1以上のF原子により置換されているC1〜3アルキルを表し;
    nが請求項1に定義の通りであり;
    LがC1〜6アルキルを表し;そして

    i) フェニル、
    ii) O、SおよびNから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員の複素芳香環、
    iii) C3〜6飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル、または
    iv) O、S(O)およびNR17から独立に選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含み、かつ、1個のカルボニル基を任意にさらに組み込んでいてもよいC4〜7飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、
    から選択される、単環式環系を表し、ここで、当該単環式環系は請求項1で定義の通り1〜3個の置換基により任意に置換されていてよい
    請求項1項に記載の式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩。
  6. 6−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−5−フェニル−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
    5−フラン−3−イル−6−メチル−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド;
    5−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]−6−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
    6'−メトキシ−2−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−6−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,6−ジヒドロ−3,3'−ビピリジン−5−カルボキサミド;
    5−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−6−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
    5−[4−(アセチルアミノ)フェニル]−6−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
    6−メチル−2−オキソ−5−(1H−ピロール−3−イル)−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド;
    5−フラン−2−イル−6−メチル−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド;
    6−メチル−2−オキソ−5−チオフェン−3−イル−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド;
    6−メチル−2−オキソ−5−チオフェン−2−イル−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド;
    5−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−6−メチル−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド;
    5−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−6−メチル−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド;
    5−(2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イル)−6−メチル−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド;
    6−メチル−5−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド;
    6−メチル−2−オキソ−5−(5−プロピル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド;
    {5−[5−(4−メタンスルホニル−ベンジルカルバモイル)−2−メチル−6−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル}−酢酸エチルエステル;
    5−(5−シアノメチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−6−メチル−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド;
    5−(5−アミノ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−6−メチル−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド;
    5−(5−アミノ−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−6−メチル−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド;
    5−(5−エチルアミノ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−6−メチル−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド;
    5−(5−N,N−ジメチルアミノ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−6−メチル−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド;
    6−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−5−(ピラジン−2−イル)−1−[3−(トリフルオロ−メチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
    6−メチル−5−(オキサゾール−2−イル)−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド;
    6−メチル−5−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド;
    6−メチル−2−オキソ−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド;
    6−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−5−ピリミジン−2−イル−1−[3−(トリフルオロ−メチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
    6−メチル−5−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−2−オキソ−1−(トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド;
    6−メチル−5−(3−メチルイソオキサゾール−4−イル)−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
    6−メチル−5−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド;
    6−メチル−5−(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
    5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−[4−(イソプロピルスルホニル)ベンジル]−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
    5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−[4−(エチルスルホニル)ベンジル]−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
    N−[4−(シクロプロピルスルホニル)ベンジル]−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
    1−(3−シアノフェニル)−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−6−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
    1−(3−クロロフェニル)−5−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−6−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド;
    5−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−6−メチル−2−オキソ−1−m−トリル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド;
    5−(5−イソプロピル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−6−メチル−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド;
    6−メチル−5−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド;
    5−(5−ヒドロキシ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−6−メチル−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド;
    6−メチル−5−(5−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メチルスルホニル−ベンジルアミド;
    5−(4,5−ジメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−6−メチル−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド;
    5−(5−メトキシメチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−6−メチル−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド;
    N−[4−(イソプロピルスルホニル)ベンジル]−6−メチル−5−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
    N−[4−(エチルスルホニル)ベンジル]−6−メチル−5−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
    N−[4−(シクロプロピルスルホニル)ベンジル]−6−メチル−5−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
    6−メチル−5−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−(プロパン−2−スルホニル)−ベンジルアミド;
    6−メチル−5−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−シクロプロパンスルホニル−ベンジルアミド;
    6−メチル−5−(2−メチル−1,3−オキサゾール−4−イル)−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
    6−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−5−(1,3−オキサゾール−4−イル)−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
    5−(2−アミノ−チアゾール−4−イル)−6−メチル−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド;
    5−(2,5−ジメチル−1,3−オキサゾール−4−イル)−6−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
    6−メチル−5−(5−メチル−1,3−オキサゾール−4−イル)−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
    5−(2−アミノ−5−メチル−チアゾール−4−イル)−6−メチル−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド;
    5−(2−ヒドロキシメチル−5−メチル−チアゾール−4−イル)−6−メチル−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド;
    6−メチル−5−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド;
    6−メチル−5−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド;
    6−メチル−2−オキソ−5−(1H−テトラゾール−5−イル)−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド;
    6−メチル−5−(4−メチル−オキサゾール−2−イル)−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド;
    5−(4,5−ジメチル−オキサゾール−2−イル)−6−メチル−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド;
    N−(シクロヘキシルメチル)−6−メチル−2−オキソ−5−フェニル−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
    6−メチル−N−(2−モルホリン−4−イルエチル)−2−オキソ−5−フェニル−1−[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
    6−メチル−2−オキソ−5−フェニル−N−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
    N−[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]−6−メチル−2−オキソ−5−フェニル−1−[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
    6−メチル−2−オキソ−5−フェニル−N−(1−フェニルエチル)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
    6−メチル−2−オキソ−5−フェニル−N−(2−フェニルエチル)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
    6−メチル−2−オキソ−5−フェニル−N−[(2R)−2−フェニルシクロプロピル]−1−[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
    N−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−メチル−2−オキソ−5−フェニル−1−[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
    N−[(1−エチルピロリジン−2−イル)メチル]−6−メチル−2−オキソ−5−フェニル−1−[3−(トリフルオロ−メチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
    6−メチル−N−(1−ナフチルメチル)−2−オキソ−5−フェニル−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
    N−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)−6−メチル−2−オキソ−5−フェニル−1−[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
    N−(2−クロロ−4−フルオロベンジル)−6−メチル−2−オキソ−5−フェニル−1−[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
    6−メチル−2−オキソ−5−フェニル−N−(2−チエニルメチル)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
    N−(2−シクロヘキサ−1−エン−1−イルエチル)−6−メチル−2−オキソ−5−フェニル−1−[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
    6−メチル−2−オキソ−N−(4−フェノキシベンジル)−5−フェニル−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
    N−[(2,5−ジメチル−3−フリル)メチル]−6−メチル−2−オキソ−5−フェニル−1−[3−(トリフルオロ−メチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
    N−{2−[4−(アミノスルホニル)フェニル]エチル}−6−メチル−2−オキソ−5−フェニル−1−[3−(トリフルオロ−メチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
    6−メチル−2−オキソ−5−フェニル−N−[4−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンジル]−1−[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
    6−メチル−2−オキソ−N−フェノキシ−5−フェニル−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボキサミド;
    N−[(6−フルオロ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−8−イル)メチル]−6−メチル−2−オキソ−5−フェニル−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
    6−メチル−2−オキソ−5−フェニル−N−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル]−1−[3−(トリフルオロ−メチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
    6−メチル−2−オキソ−5−フェニル−N−[3−(1H−ピラゾール−1−イル)プロピル]−1−[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
    6−メチル−N−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−2−オキソ−5−フェニル−1−[3−(トリフルオロ−メチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
    6−メチル−2−オキソ−5−フェニル−N−[(1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−1−[3−(トリフルオロ−メチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
    N−[(5−メトキシ−4−オキソ−4H−ピラン−2−イル)メチル]−6−メチル−2−オキソ−5−フェニル−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
    N−(3−アゼパン−1−イルプロピル)−6−メチル−2−オキソ−5−フェニル−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
    N−(4−シアノベンジル)−6−メチル−2−オキソ−5−フェニル−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
    6−メチル−2−オキソ−N−[3−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)プロピル]−5−フェニル−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
    6−メチル−5−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸(3−メチル−イソオキサゾール−5−イルメチル)−アミド;
    6−メチル−5−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸(5−メタンスルホニルメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル)−アミド;
    6−メチル−5−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸([1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル)−アミド;
    6−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−N−{[5−(メチルスルホニル)ピリジン−2−イル]メチル}−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
    5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−6−メチル−N−{[5−(メチルスルホニル)ピリジン−2−イル]メチル}−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
    から成る群から選択される、請求項1に記載の式(I)の化合物、またはその医薬上許容される塩。
  7. 5−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−6−メチル−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミドである、請求項1に記載の式(I)の化合物、またはその医薬上許容される塩。
  8. 6−メチル−2−オキソ−5−(5−プロピル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミドである、請求項1に記載の式(I)の化合物、またはその医薬上許容される塩。
  9. 6−メチル−5−(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドである、請求項1に記載の式(I)の化合物、またはその医薬上許容される塩。
  10. 5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−[4−(イソプロピルスルホニル)ベンジル]−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドである、請求項1に記載の式(I)の化合物、またはその医薬上許容される塩。
  11. N−[4−(シクロプロピルスルホニル)ベンジル]−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドである、請求項1に記載の式(I)の化合物、またはその医薬上許容される塩。
  12. 1−(3−クロロフェニル)−5−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−6−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミドである、請求項1に記載の式(I)の化合物、またはその医薬上許容される塩。
  13. N−[4−(シクロプロピルスルホニル)ベンジル]−6−メチル−5−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドである、請求項1に記載の式(I)の化合物、またはその医薬上許容される塩。
  14. 6−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−N−{[5−(メチルスルホニル)ピリジン−2−イル]メチル}−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドである、請求項1に記載の式(I)の化合物、またはその医薬上許容される塩。
  15. 5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−6−メチル−N−{[5−(メチルスルホニル)ピリジン−2−イル]メチル}−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドである、請求項1に記載の式(I)の化合物、またはその医薬上許容される塩。
  16. 慢性閉塞性肺疾患(COPD)の処置または予防のための薬剤の製造における、請求項1〜15のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、またはその医薬上許容される塩の使用。
  17. 嚢胞性線維症の処置または予防のための薬剤の製造における、請求項1〜15のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、またはその医薬上許容される塩の使用。
  18. 請求項1〜15のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、またはその医薬上許容される塩を、所望により医薬上許容される希釈剤または担体と組み合せて含む、医薬製剤。
  19. 請求項1〜15のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、またはその光学異性体、ラセミ化合物もしくは互変異性体、またはその医薬上許容される塩の製造方法であって、式(II)
    Figure 0004515455
    (式中、R、R、R、Y、G、G、Lおよびnは式(I)において定義した通りであり、Halはハロゲン原子を表す)
    の化合物を求核試薬R−M(ここで、Rは式(I)において定義した通りであり、Mは有機スズまたは有機ボロン酸基を表す)と反応させること;
    および望ましいかまたは必要であれば、得られた式(I)の化合物またはその別の塩を、その医薬上許容される塩に変換すること;または式(I)のある化合物を式(I)の別の化合物に変換すること;および望ましければ、得られた式(I)の化合物をその光学異性体に変換すること
    を含む、方法
  20. 請求項1〜15のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、またはその光学異性体、ラセミ化合物もしくは互変異性体、またはその医薬上許容される塩の製造方法であって、が1,3,4−オキサジアゾール−2−イルまたは1,3,4−チアジアゾール−2−イル環を表す場合は、式(III)
    Figure 0004515455
    (式中、R、R、R、Y、G、G、Lおよびnは式(I)において定義した通りであり、ZはOまたはSを表し、XはC1〜6アルキルまたはNR4748を表し、R47およびR48は式(I)において定義した通りである)
    の化合物を、好適な脱水剤と反応させること;
    および望ましいかまたは必要であれば、得られた式(I)の化合物またはその別の塩を、その医薬上許容される塩に変換すること;または式(I)のある化合物を式(I)の別の化合物に変換すること;および望ましければ、得られた式(I)の化合物をその光学異性体に変換すること
    を含む、方法
  21. 請求項1〜15のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、またはその光学異性体、ラセミ化合物もしくは互変異性体、またはその医薬上許容される塩の製造方法であって、式(XV)
    Figure 0004515455
    (式中、R、R、R、n、GおよびYは式(I)において定義した通りであり、Lは脱離基を表す)
    の化合物を式(IX)
    Figure 0004515455
    (式中、R、GおよびLは式(I)において定義した通りである)
    の化合物またはその塩と反応させること;
    および望ましいかまたは必要であれば、得られた式(I)の化合物またはその別の塩を、その医薬上許容される塩に変換すること;または式(I)のある化合物を式(I)の別の化合物に変換すること;および望ましければ、得られた式(I)の化合物をその光学異性体に変換すること
    を含む、方法。
  22. 6−メチル−5−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸である、化合物。
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