SA04250299B1 - مشتقات 2- بيريدون تعمل كمثبطات لانزيم ايلاستيز النتروفيل واستخدامها - Google Patents

مشتقات 2- بيريدون تعمل كمثبطات لانزيم ايلاستيز النتروفيل واستخدامها Download PDF

Info

Publication number
SA04250299B1
SA04250299B1 SA04250299A SA04250299A SA04250299B1 SA 04250299 B1 SA04250299 B1 SA 04250299B1 SA 04250299 A SA04250299 A SA 04250299A SA 04250299 A SA04250299 A SA 04250299A SA 04250299 B1 SA04250299 B1 SA 04250299B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
phenyl
methyl
trifluoromethyl
alkyl
dihydropyridine
Prior art date
Application number
SA04250299A
Other languages
English (en)
Inventor
مارجانا اندرسون
بيتر هانسن
هانس لون
انطونيو نيكيتيديس
بيتر سجولين
Original Assignee
استرازينيكا ايه بي
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=29212488&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SA04250299(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by استرازينيكا ايه بي filed Critical استرازينيكا ايه بي
Publication of SA04250299B1 publication Critical patent/SA04250299B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
    • C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
    • C04B35/00—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/622—Forming processes; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/626—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B
    • C04B35/63—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B using additives specially adapted for forming the products, e.g.. binder binders
    • C04B35/632—Organic additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Abstract

الملخص: يتعلق الاختراع الحالى بتوفير مركباتضوئية ومركبات راسية racemates ومركبات صنوية منها، وأملاحها المقبولة صيدلانيا؛ مع عمليات لتحضيرها؛ وتركيبات تحتوى عليها واستخدامها فى العلاج. و المركبات عبارة عن مثبطات لإنزيم إلاستيز elastases للكريات البيضاء الأليفة للأصباغ المتعادلة. عدد عناصر الحماية (٩)(!)حيث تكون r1 و r2 و r4 و R5 و G1 و G2 وL وY و n كما هى معرفة فى المواصفة وأيزومرات

Description

د - مشتقات ‎١‏ - بيريدون تعمل كمثبطات لانزيم ايلاستيز النتروفيل واستخدامها ‎2-pyridone derivatives as neutrophil elastase inhibitors and their use‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق هذا الاختراع بمشتقات ‎=F‏ بيريدون ‎Bana 2-pyridone‏ وعمليات لتحضيرها؛ وتركيبات صيدلانية تحتوى عليها ؛ واستخدامها فى العلاج. تعتبر إنزيمات إلاستيز ‎elastases‏ هى الإنزيمات الأكثر تدميراً فى الجسم ؛ ‎Lely‏ القدرة على تحليل 6 كل المكونات الموصلة للأنسجة فعليا. لقد تم تضمين التفسخ الحال للبروتين المتعذر التحكم فيه بواسطة إنزيمات ‎elastases‏ فى عدد من الحالات المسببة للمرض. ويعتبر إنزيم الاستيز ‎elastases‏ ‏البشرى الأليف للأصباغ المتعادلة ‎«(hNE)‏ وهو عضو للعائلة العليا كيموتريبسين ‎chymotrypsin‏ ‏لإنزيمات سيرين بروتييز ‎serine proteases‏ هو إنزيم من نوع؟؟ ‎KDa‏ - مُخزْن فى الحبيبات سهلة الاصطباغ بالآزور للكريات البيضاء الأليفة للأصباغ المتعادلة. فى الكريات البيضاء الأليفة ‎٠‏ فى الاصباغ المتعادلة يتجاوز تركيز ال ‎NE‏ * ملى مولار ويتم تقدير كميته الكلية الخلوية حتى حوالى ؟ بيكوجرام. عند التنشيط يتم بشكل سريع إطلاق ‎NE‏ من الحبيبات إلى الحيز الموجود خارج الخلية مع بقاء بعض الأجزاء محيطة بالغشاء البلازمى الأليف للأصباغ المتعادلة راجع : ‎(Kawabat et al, 2002, Eur.
J.Pharmacol. 451,1-10)‏ تعتبر الوظيفة الفسيولوجية الرئيسية داخل الخلية ل ‎NE‏ هى تحليل الجزيئات العضوية الغريبة التى التهمتها الكريات البيضاء الأليفة ‎Vo‏ للأصباغ المتعادلة ؛ حيث يكون الهدف الرئيسى لإنزيم الإستيز ‎elastase‏ هو إلاستين ‎elastin‏ ‎ (Janoff and Scherer, 1968, J.
Exp.
Med.128,1137-1155)‏ يعتبر ‎NE‏ فريدا ؛ بالمقارنة مع إنزيمات بروتييز ‎proteinase‏ أخرى ‎le)‏ سبيل المثال؛ بروتييز ‎proteinase‏ ¥( فى أنه له القدرة على تحليل كل القالب الأم خارج الخلية تقريبا وبروتينات البلازما الرئيسية راجع ( ‎et al;2002,‏ ‎(Kawabat Eur.
J.Pharmacol. 451,1-10‏ وتقوم بتحليل مدى واسع لبروتينات القالب الأم خارج ‎٠‏ الخلية مثل إلاستين ‎elastin‏ ؛ ومركبات كولاجين ‎collagens‏ نوع ؟ ونوع ‎of‏ وفيبرونكتين ‎fibronectin‏ ؛ وسيتوكينات ‎cytokines‏ الخ ....
داس ‎Export Opin.
Investig.
Drugs,11, 965- 980)‏ ,2002 ,1ا, ‎(Ohbayashi‏ . يعتبر ‎NE‏ وسيط مشترك لكثير من التغيرات المسببة للمرض الواضحة في مرض الرئة المزمن بما في ذلك تلف ‎Load‏ ‏الظهارية ‎-Stockley, R.A.1994, Am.
J.
Resp.
Crit.
Care Med.150,109-113)‏ تم ترسيخ الدور المدمر ل ‎NE‏ منذ 560 ‎lle‏ تقريبا ‎lic‏ قررو ‎Eriksson‏ و ‎Laurell‏ وجود م ارتباط بين انسداد التدفق الهوائى المزمن وانتفاخ حويصلات الرئة وبين قصور المصل المضاد للتربيسين ‎al - antitrypsin‏ : ‎(Laurell and Eriksson ,1963, Scan.
J.
Clin Invest.15,132-140)‏ وتم بعد ذلك تحديد أن مضاد التربيسين ‎al‏ هو المثبط داخلى المنشاً الأكثر أهمية بالنسبة ل ‎NE‏ البشرى. ويعتقد أن عدم الاتزان بين ‎NE‏ البشرى ومضاد البروتييز ‎proteinase‏ داخلى ‎Laid‏ يسبب زيادة ‎NE‏ البشرى .0 فى الأنسجة ‎Agi‏ والذى يعتبر عاملاً رئيسياً مسبباً للمرض فى مرض الانسداد الرئوى المزمن ‎eli .)000(‏ زيادة ‎NE‏ البشرى صورة مدمرة واضحة وتشارك بصورة فعالة فى تدمير البنيات الرئوية الطبيعية ؛ متبوعة بواسطة تضخم متعذر معالجته للحيزات الهوائية التنفسية كما هو واضح فى انتفاخ حويصلات الرئة. توجد زيادة فى تقوية الألفة للأصباغ المتعادلة فى الرئتين والتى يتم ارتباطها مع زيادة حمل إلاستيز ‎elastases‏ الرئة وانتفاخ حويصلات الرئة فى فئران ‎Vo‏ مصابة بنقص مثبط : ‎Lab.
Invest. 75,273-280) oy -proteinase‏ ,1.,1996ة ‎.(Cavarra et‏ يُظهر الأشخاص الذين لديهم مستويات أعلى من المركب المعقد المثبط لبروتييز ‎protease‏ 1085-00 فى سائل الغسل الشعبى الحويصلى انخفاضاً متسارعاً بدرجة كبيرة فى وظائف الرئة بالمقارنة مع هؤلاء الذين لديهم مستويات منخفضة )261-267 ,67 ‎et al., 2000, Respiration,‏ نئلة86807). يسبب الإدخال © التدريجى ‏ ل ‎NE‏ البشرى عن طريق الرغام فى الفثران نزف الرئة وتراكم الكريات البيضاء الأليفة للأصباغ المتعادلة أثشاء الطور الحاد وتغيرات انتفاخية أنتاء الطور المزمن ‎Am.
J.
Resp.
Crit.
Care 1460.,166, 496- 500)‏ ,2002 ,.لة ‎(Karakil et‏ لقد أظهرت الدراسات أن الطور الحاد لانتفاخ الحمويصلات الرئوية والنزف الرئوى المحدث بواسطة ‎NE‏ فى حيوانات الهمستر ‎hamsters‏ يمكن أن يتم تثبيطها بواسطة معالجة مسبقة بواسطة مثبطات م٠ ‎-(Fujie et al.,1999, Inflamm.
Res. 48,160-167) NE‏
يا يعتبر التهاب المسالك الهوائية السائد بسبب الكريات البيضاء الأليفة للأصباغ المتعادلة والانسداد المخاطى للمسالك الهوائية ملامح رئيسية مسببة ل ‎COPD‏ بما فى ذلك التليف الحويصلى و التهاب الشعب المزمن. يضعف ‎NE‏ إنتاج المخاطين؛ ويؤدى إلى الانسداد المخاطى للمسالك الهوائية. وقد ذُكر أن ‎NE‏ يزيد من إظهار العامل الوراثى الرئيسى للمخاطين التنفسى» ‎MUCSAC‏ ‏هم (452 -447 ,26 ‎BM & Voynow,2002, Am.J.
Respir.
Cell Biol.,‏ ,:11508). ينتج إعطاء أيروسول من 115 إلى خنازير غينيا تلف ‎leds‏ 5( انتشارى خلال ‎٠١‏ دقيقة من التلامس ‎(Suzuki‏ ‎Let 21.,1996, AML.
Resp.
Crit.
Care Med.,153,1405-1411)‏ علاوة على ذلك يقلل 118 تردد الضربات الهدبية للظهارة التنفسية البشرية فى المعمل : ‎Thorax , 39, 663- 667)‏ ,1984..لة ‎(Smallman et‏ والذى يكون متمشيا مع التنقية الهدبية ‎٠‏ المخاطية المنخفضة الواضحة فى مرضى : ‎(Currie et al ,1984, Thorax, 42,126-130) COPD‏ يؤدى دخول ‎ANE‏ المسألك الهواثية إلى فرط تنسج الغدة المخاطية فى حيوانات الهمستر ‎hamsters‏ : ‎(Lucey et al ,1985, Am.
Resp, Crit . care 160,132, 262 - 366)‏ يتم ‎La‏ تضمين دور ل ‎NE‏ فرط إفراز المخاط فى الربى ‎hypersecretion in asthma‏ وفى نموذج ربو ‎asthma‏ ‎yo‏ حاد لخنزير غينيا لديه حساسية الصدر منع مثبط ‎NE‏ إزالة تحبيب خلايا قدحية وفرط إفراز المخاط (13,190,196, ‎-(Nadel et al ,1999 Eur, Resp.
J.‏ يتم أيضا بيان أن ‎NE‏ يلعب دوراً في تولد مرض التليف الرئوى. ‎NE‏ : معقد مثبط لإنزيم ‎“al‏ ‏بروتينيز 00001602546 يزيد في مصل البروتينات مع التليف الرئوي؛ والذى يتعلق بالمعاملات الطبية فى هؤلاء المرضى ‎(Yamanouchi et al.,1998, Eur.
Resp.
J.11,120-125)‏ فى نموذج ‎v.‏ فأرى لتليف رتوى بشرىء ‎JB‏ مثبط ‎NE‏ التليف الرئوى المحدث بواسطة بليوميسين ‎bleomycin‏ ‎aooka et al ,1997, Am.
J.
Resp, Crit, Care Med.,156, 260,-265)‏ علاوة على ذلك فلقد بين الباحثون أن الفئران التى لديها نقص ‎NE‏ تكون مقاومة للتليف الرئوى المحدث بواسطة بليوميسين ‎(Dunsmore et al., 2001, Chest ,120, 35S- 36S) bleomycin‏ تم اكتشاف ارتفاع مستوى ‎NE‏ ‏فى البلازما فى مرضى وصلوا إلى ‎ARDS‏ مما يبين أهمية 105 فى التولد المبكر لمرض: ‎(Donnelly et al ,1995 , Am.
J.
Res.
Crit, Care Med. ,151 , 428-1433) ARDS Yo‏ تتم زيادة مضادات بروتييز ‎proteinase‏ و ‎NE‏ المعقد مع مضاد بروتييز ‎antiprotease‏ فى منطقة سرطان
اج - الرئة ‎(Marchandise et al., 1989, Eur, RESP.
J. 2, 623- 629) lung cancer‏ . لقد بينت دراسات حديثة أنه يتم ارتباط التعدد الشكلى فى المنطقة المعززة للعامل الوراثى ‎NE‏ مع تطور سرطان الرئة ‎lung cancer‏ « ‎(Taniguchi et al ,2002, Clin.
Cancer Res. 8,1115-1120)‏ تم ارتباط إصابة ,45 الحادة ‎٠‏ بواسطة التوكسين الباطنى فى حيوانات التجارب مع مستويات مرتفعة من : ‎Am.
J.
Resp.
Crit.
Care161, 2013-2018) NE‏ ,1999,لة ‎(Kawakata et‏ يتم بيان أن التهاب الرئة الحاد المسبب بواسطة حقن بولى سكريد دهنى ‎Jala Tipopolysaccharide‏ الرغام فى فثران يرفع نشاط ‎NE‏ فى سائل الغسل الشعبى الحويصلى والذى يتم بدرجة كبيرة تثبيطه بواسطة مثبط ‎(Fujie et al., 1999, Eur.
J.
Pharmacol., 374, 117-125; Yasui, et al., 1995, Eur.
Resp.
J., 8,‏ ‎٠١‏ .)1293-1299 يلعب ‎Lind NE‏ دوراً هاماً فى الزيادة المحدثة بواسطة الكريات البيضاء الأليفة للصبغ المتعادل لنفاذية الأوعية الدموية الدقيقة الملحوظة فى نموذج إصابة حادة للرئة الملحوظة فى نموذج إصابة حادة للرئة محدثة بواسطة عامل نخر الورم » (ه ‎(TNF-‏ و فوربول ‎li sae‏ أسيتات ‎phorbol‏ ‎myristate acetate (PMA)‏ فى رثتى أرنب مرويتين معزولتين : ‎Miyazaki et al., 1998, Am.
J.
Respir.
Crit.
Care Med., 157, 89-94). yo‏ يتم أيضا اقتراح دور ل ‎ANE‏ تغليظ جدار الوعاء الرئوى المحدث بواسطة كروتالين أحادى وتضخم عضلة القلب )2411-2419 ,38 ‎-(Molteni et al. ,1989 , Biochemical pharmacol,‏ يعكس مثبط سيرين الاستيز ‎Serine elastase‏ ؛ فرط ضغط الدم الرثشوى ‎pulmonary‏ ‎hypertension‏ المحدث بواسطة الكروتالين الأحادى ‎monocrotaline‏ وعمل نموذج ثان فى ‎٠‏ الشرايين الرئوية لفأر )702 -698 ,6 ‎Nature Medicine,‏ ,2000 ملة ‎(Cowan et‏ لقد بينت دراسات حديثة أن سيرين إلاستيز ‎Serine elastase‏ ¢ بذاته أو ‎NE‏ أو إلاستيز ‎les elastases‏ تكون هامة فى تكوين الطبقات العضلية للشرايين الرئوية الصغيرة الحادث بواسطة دخان السجائر فى خنازير غينيا : ‎(Wright et al ,2002, Am.
J.
Respir.
Crit.
Care 1160.166, 954- 960)‏ .
+ - يلعب ‎NE‏ دوراً رئيسياً فى تليف المخ التجريبي بسبب فقر الدم الموضعى الاحتباسى | ‎ischemia‏ ‎(Shimakura et al., 2000 Brain Research, 858, 55- 60) reperfusion injury‏ وإصابة )45 بإعادة التروية بسبب فقر الدم الموضعى الاحتباسى: ‎(Kishima et al.,1998 Ann.
Thorac.
Surg. 65, 913- 918) ischemia reperfusion injury‏ وفقر الدم الموضعى الاحتياسى ‎ischemia reperfusion injury‏ العضلى القلبى فى قلب فأر : ‎.(Tiefenbacher et al., 1997, Eur.J. physiol., 433, 563- 570)‏ نتم بدرجة كبيرة زيادة مستويات ‎NE‏ البشرى فى البلازما أعلى من الطبيعى فى الأمراض المعوية الالتهابية ؛ على سبيل المثال؛ مرض كرون ‎Crohn’s disease‏ و التهاب القولون التقرحى ‎ulcerative colitis‏ ‎et 21.1985, Gut, 26,1306-1311)‏ ل«عزعله). بالإضافة إلى ذلك فقد تم أيضا افتراض أن ‎NE‏ ‎٠‏ يشترك فى تولد مرض التهاب المفاصل الروماتويدى ‎rheumatoid arthritis‏ ‎et al., 1986, Rheumatol.
Int., 6, 57)‏ نضرء0ه). يتم كبت تطور التهاب المفاصل ‎inflammation‏ ‏المحدث بواسطة الكولاجين ‎collagens‏ فى فئران بواسطة مثبط : ‎NE (Kakimoto et al.,1995, Cellular Inmunol.165, 26- 32)‏ . بذلك؛ يعرف ‎NE‏ البشرى كأحد إنزيمات سيريين بروتييز ‎serine proteases‏ الأكثر تدميراً ويتم ‎١‏ تضمينه فى تشكيله متنوعة بين الأمراض الالتهابية ‎inflammatory diseases‏ . يكون المثبط الهام داخلى المنشأ ل ‎NE‏ البشرى هو مضاد تريبسين 00-22711057530 . يُعتقد أن عدم الاتزان بين ‎NE‏ البشرى و مضاد بروتييز ‎antiprotease‏ يتسبب فى ‎NE sal)‏ البشرى الذي يؤدي إلى تدمير أنسجة متعذر التحكم فيه. قد يتم إفساد الاتزان بروتييز ‎proteinase‏ / مضاد بروتييز ‎antiprotease‏ بواسطة نقص الحيوية المتاحة لمضاد التريبسين ‎oy-antitrypsin‏ إما خلال التهميد © بواسطة مواد مؤكسدة مثل دخان السجائرء أو كنتيجة لعدم القدرة الوراثية على إنتاج مستويات المصل الكافية. ويتم تضمين ‎NE‏ البشرى فى تعزيز أو تفاقم عدد من الأمراض مثل الانتفاخ الرثوى» والتليف الرئوى؛ ومتلازمة ضيق التنفس عند الكبار ‎(ARDS)‏ وإصابة إعادة التروية بسبب فقر الدم الموضعى الاحتباسى ‎ischemia reperfusion injury‏ ؛ و التهاب المفاصل الروماتويدى ‎rheumatoid arthritis‏ وفرط ضغط الدم الرثوى ‎pulmonary hypertension‏ + م يكشف الطلب الدولى رقم ‎١7/057547‏ عن مشتقات بيريدون ‎pyridone derivatives‏ ذات ألفة لمستقبل المكونات الكيميائية لشبيه القنب من النوع ؟.
‎Y _‏ _ يكشف الاختراع الحالى عن مشتقات ‎—Y‏ بيريديون ‎2-pyridione derivatives‏ جديدة والتى تعتبر مثبطات إنزيم إلاستيز ‎elastases‏ البشري للكريات البيضاء الأليفة للأصباغ المتعادلة وإنزيمات سيرين بروتييز ‎serine proteases‏ مماثلة تركيبيا ‎Jue‏ يروتينيز ‎proteases‏ ؟ والاستيز ‎elastases‏ ‎uly Sy‏ وتكون مفيدة بذلك فى العلاج الدوائى. © وصف عام للاختراع يوفر الاختراع الحالى مركب من الصيغة ‎(DO‏ ‏0 ‏2م 2 6 ماسم ‎R Ya‏ 0 ‎ONT 0‏ سلج ‎(R%),‏ ‏0 ‏حيث : 7 تمثل ‎JN JCR‏ ‎BGR! ٠‏ 11 أو ‎calkyl Clg‏ أو ‎R?‏ تمثل ‎phenyl‏ أو حلقة عطرية غير متجانسة ‎heteroaromatic ring‏ من خمس أو ست ذرات تحتوى على ‎١‏ إلى ؛ ذرة غير متجانسة مختارة بصورة مستقلة من © و5 و 31 وتكون الحلقة العطرية المذكورة بها استبدال اختياري بواسطة ‎١‏ إلى ¥ مجموعات استبدال مختارة بصورة مستقلة من ‎Ci. ¢ alkyls halogen s OH‏ ولإتفكلة نه و ‎COOR> s NR*®COR™‏ و ‎NRYR® 3 CONR¥R™ COR? yo‏ ويكون ‎alkyl‏ المذكور به استبدال اختيارى علاوة على ذلك بواسطة ‎OH‏ أو ‎alkoxy Cig‏ أو ‎¢COR® JCN‏ أو ‎RY 4 “*‏ تمثل بصورة مستقلة 11 ‎Cp alkanoyl of‏ ¢ أو *تمثل ‎JF JH‏ ‎G!‏ تمثل ‎phenyl‏ أو حلقة عطرية غير متجانسة ‎heteroaromatic ring‏ من خمس أو ست ذرات ‎Ye‏ تحتوى على ‎١‏ إلى ذرات غير متجانسة مختارة بصورة مستقلة من © و 5 و 27 أو
‎A —_‏ — كع ‎NR“R"” JNO, Jalkoxy Cs J CN J alkylCis § halogen § H Ja‏ أو ‎alkyl C4‏ به استبدال بواسطة ذرة ‎F‏ واحدة أو أكثرء أو ‎Lgralkoxy Crs‏ استبدال بذرة 1 واحدة أو أكثر ‎٠‏ ‏كا 5 ‎RM‏ تمثل بصورة مستقلة ‎H‏ أو ‎alkyl Cros‏ ويكون ‎alkyl‏ المذكور به استبدال اختيارى م علاوة على ذلك بواسطة ذرة 7 واحدة أو أكثر ؛ أو ‎Jin‏ عدد صحيح ‎١‏ أو ‎y‏ أو ¥ وعندما « تمثل ‎Y‏ أو 6 يثم اختيار كل مجموعة ‎ga’‏ )3 مسثقلة ؛ أو ‎RY‏ تمثل ‎H‏ أو ».© ‎٠ alkyl‏ ويكون ‎alkyl‏ المذكور به استبدال اختيارى علاوة على ذلك بواسطة ‎OH‏ أو ‎Crs‏ ل«صللة © أو ‎٠١‏ يتم توصيل “© و ‎L‏ سويا بحيث أن المجموعة ,1718577 تمثل حلقة آزا ‎azacyclic ring‏ من © إلى ‎١‏ ذرات تدمج اختيارياً ذرة غير متجانسة واحدة إضافية مختارة من 0 و5 و0187 1 تمثل رابطة أو © أو م(0) 5 أو ‎NR?‏ أو © ‎alkyl‏ ؛ ويدمج الللة_المذكور اختيارياً ذرة غير متجانسة مختارة من 0 و 5 و مج ويكون ‎alkyl‏ المذكور به استبدال اختيارى علاوة على ذلك بواسطة ‎OH‏ أو ‎«OMe‏ أو ‎ve‏ 602 تمثل نظام حلقة أحادية مختارة من: ‎phenyl )١(‏ أى ‎phenoxy‏ « أو ‎(Y )‏ حلقة عطرية غير متجانسة ‎heteroaromatic ring‏ من © أو 1 ذرات تحتوى على ‎١‏ إلى ؟ ذرة غير متجانسة مختارة بصورة مسثقلة من 50 ‎«NS‏ أو 79( مين ‎cycloalkyl‏ مشبع أو غير مشبع جزئياً أو 00 .ب حلقة غير متجانسة مشبعة أو غير مشبعة ‎Lids‏ تحتوى على ذرة غير متجانسة أو ذرتين مختارة بصورة مستقلة من ©0 وم(5)0 4 ‎NR!‏ وتدمج اختياريا علاوة على ذلك مجموعة ‎carbonyl‏ ؛ أو 2ج تمثل نظام حلقة ثنائية تكون فيها كل حلقة من الحلقتين مختارة بصورة مستقلة من:
ب_ 9 ب ‎phenyl (0)‏ , أو ‎(Y)‏ حلقة عطرية غير متجانسة ‎heteroaromatic ring‏ من 0 أو + ذرات تحتوى على١‏ إلى ¥ ذرة غير متجانسة مختارة من 0 و5 و ‎N‏ أو ‎Cs. 6 cycloalkyl (7)‏ مشبع 0 غير مشبع جزئياً ‘ أو )8( 7 -تحلقة غير متجانسة مشبعة أو غير مشبعة جزئياً تحتوى على ذرة غير متجانسة أو ذرتين مختارة بصورة مستقلة من ‎S(0)ps O‏ ول118 وتدمج اختيارياً علاوة على ذلك مجموعة ‎carbonyl‏ «¢ وتكون الحلقتان إما مدمجتين سوياء أو مرتبطتين مباشرة أو منفصلتين بواسطة مجموعة موصلة مختارة من © أو و(5)0 أر ‎CH,‏ ؛ ‎٠‏ ويكون نظام الحلقة الأحادية أو نظام الحلقة الثنائية المذكورين بهما استبدال اختيارى علاوة على ذلك بواسطة ‎١‏ إلى ‎Y‏ مجموعة استبدال مختارة بصورة مسثقلة من بتو ‎Ci.¢ alkyl s OH‏ ‎alkoxy Cj. ¢ s‏ ودتعملقط و ‎4NO, sNR*R"‏ 050:3 و تيرم ‎(=NH) NH;5‏ ه راع اق" ‎C(O)N‏ و ‎SO, NR* 3S(0)R* 4 NR*'C (=NH) NH, SC (=NH) NH, 5 C(S)NR®R>*‏ ‎alkoxy RY Cs‏ به استبدال بواسطة ذرة ‎F‏ واحدة أو أكثر و ‎alkyl Cry‏ به استبدال بواسطة ‎SO, R¥ Vo‏ 0 مم أو بواسطة ذرة ‎F‏ واحدة أو أكثر أو ‎Lae‏ لا تمثل .1 رابطة ؛ قد تمثل ‎Hlaf G2‏ عند كل حدوث ¢ تمثل ‎p‏ و0©و5و1 بصورة مسثقلة صفر أو ‎١‏ أو ‎R SR‏ تمثل بصورة مسفقلة ‎H‏ أو ‎formyl alkyl Cig‏ أو و ‎alkanoyl‏ أو “56018 ‎٠‏ أو 5011833834 وتكون ‎alkyl de gana‏ المذكورة بها استبدال اختيارى علاوة على ذلك بواسطة ‎o «CONR*R? J alkoxy Cys § CN 4 halogen‏ ‎cycloalkyl Cas of alkyl Cp of H Jus RZ‏ ؛ وتكون مجموعة ‎alkyl‏ المذكورة بها استبدال اختيارى علاوة على ذلك بواسطة مجموعة استبدال واحدة أو أكثر مختارة بصورة مستقلة من ‎CONR¥R¥® 4 CN 5 OH‏ ر ‎OCOR® 5 CORY‏ ر ‎Coq cycloalkyl C36‏ حلقة غير ‎Yo‏ متجانسة مشبعة تحتوى على ‎١‏ أو ‎Y‏ ذرة غير متجانسة مختارة بصورة مستقلة من © و ‎SO)p‏
و١‏ - و 1187 ‎phenyl s‏ أو حلقة عطرية غير متجانسة ‎heteroaromatic ring‏ من * أو + ذرات تحتوى على ‎٠ -١‏ ذرة غير متجانسة مختارة بصورة مسثقلة من 0 و ‎tN S‏ وثكون الحلقة العطرية المذكورة بها استبدال اختيارى علاوة على ذلك بواسطة مجموعة استبدال واحدة أو أكثر مختارة بصورة مستقلة من ‎CN halogen‏ غيب غم ‎OH alkoxy alkyl‏ وتلعلعيرون ‎٠‏ 5 كتعيم و ‎«NHCOCH; 5S(O)R”‏ « cycloalkyl ‏مت‎ § alkyl ‏م‎ of H ‏“مرتمثل‎
R¥ , RyRy R¥ 4 R34 RP 5 RY ys R¥ ‏رتت وضع‎ RZ, RY 3 ‏رات‎ RGR ‏تمل‎ ‎RS, RS, RZ, RS 5 RO 5 RY RY, R® 3 RM, Ry RZ, R' 5 Ry RY ‏رثنت‎ RY ¢ alkyl Cig ‏أ‎ H ‏و1855 بصورة مستقلة‎ RY 3R 5 RY ‎٠‏ وأملاحه المقبولة صيدلانيا. قد توجد مركبات الصيغة (1) فى صور تشاكلية ‎enantiomers‏ و/أو توتومرية ‎tautomeric‏ . يجب الفهم أنه يتم الاشتمال على المتشاكلات ‎enantiomers‏ ومزدوجات التجاسم ‎diastereomers‏ ‏ومركبات راسمية ‎racemates‏ ومركبات توتومرية ‎tautomeric‏ وخلائط منها ‎Jala‏ مجال الاخترا ع ‎١١‏ إذا لم ‎pd‏ الإشارة إلى خلاف ذلك يشير التعبير 6 01 ‎alkyl‏ 1 المشار إليه في هذه المواصفة إلى ‎alkyl de gana‏ سلسلة مستقيمة أو متفرعة بها من١‏ إلى > ذرة كربون. تشتمل أمثلة لمثل هذه المجموعات على : ‎methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl, pentyl and hexyl‏ ويتم تفسير التعبيرات ‎"alkyl Cry"‏ ,و ‎alkyl Cry"‏ , بصورة مشابهة. ‎: ‏واحدة أو أكثر" على‎ F ‏به استبدال بواسطة ذرة‎ alkyl 01-3 " ‏أمثلة من‎ Jain oy. ‎fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 1,1-difluoroethyl, pentafluoroethyl and 3,3,3-trifluoropropyl. ‏إذا لم ثتم الإشارة إلى خلاف ذلك ؛ يشير التعبير ‎"alkoxy Cpe"‏ المشار إليه فى هذه ‎dial gall‏ إلى مستبدل ‎oxygen‏ مربوط إلى مجمو عة ‎alkyl‏ سلسلة مستقيمة أو متفرعة بها ‎١‏ إلى ‎١‏ ذرة ‎: ‏كربون . تشتمل هذه المجموعات على‎ Yo methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy and s-butoxy. ‏بصورة مشابهة.‎ " Cp 4 alkoxy's" alkoxy Cj.3" ‏ويتم تفسير التعبيرات‎ : ‏به استبدال بواسطة ذرة 7 واحدة أو أكثر" على‎ alkoxy Cpa” ‏تشتمل أمثلة من‎ ‏إذا لم‎ fluoromethoxy, trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy and 3,3,3-trifluoropropoxy. ‏المشار إليه فى هذه المواصفة إلى‎ alkanoyl Cp ‏تتم الإشارة إلى خلاف ذلك ؛ بشير التعبير "م‎ ٠ ‏سلسلة مستقيمة أو متفرعة بها من١ إلى © ذرة كربون مربوطة إلى الجزئ عن‎ alkyl ‏مجموعة‎ ‏و‎ propionyl acetyl ‏تشتمل أمثلة لمثل هذه المجموعات على‎ . carbonyl ‏طريق مجموعة‎ . 1 ‏المشار إليه فى هذه المواصفة إلى‎ " halogen” ‏ذلك ؛ يشير التعبير‎ CDA ‏إذا لم تتم الإشارة إلى‎ . iodine ‏و‎ bromine s chlorine 3 fluorine ٠ ‏تشتمل أمثلة لحلقة غير متجانسة من خمس أو ست ذرات تحتوي على١ إلى ؛ ذرة غير متجانسة‎ : ‏مختارة بصورة مستقلة من ©0 و5 وأا على‎ furan, thiophene, pyrrole, oxazole, 1 ,2,4-oxadiazole, 1,3,4-oxadiazole, isoxazole, imidazole, pyrazole, thiazole, triazole, thiadiazole, pyridine, pyrimidine, pyrazine and tetrazole. Vo ‏من خمس أو ست ذرات تحتوى‎ heteroaromatic ring ‏تشتمل أمثلة لحلقة عطرية غير متجانسة‎ : ‏؟ ذرة غير متجانسة مختارة بصورة مستقلة من © و5 واد على‎ JY le furan, thiophene, pyrrole, oxazole, 1,2,4-oxadiazole, 1,3,4-oxadiazole, isoxazole, imidazole, pyrazole, thiazole, triazole, thiadiazole, pyridine, pyrimidine and pyrazine.
Ln ‏مشبع أو غير مشبع‎ cycloalkyl ©, » " ‏إذالم تتم الإشارة إلى خلاف ذلك ؛ يشير التعبير‎ © ‏المشار إليه فى هذه المواصفة إلى حلقة كربون غير عطرية من * إلى 7 ذرات تتضمن اختياريا‎ : ‏رابطة مزدوجة واحدة أو أكثر. تشتمل أمثلة على‎ cyclopropyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl and cyclohexenyl.
‎yy —‏ - ويتم تفسير التعبير 'حلقة ‎cycloalkyl‏ من خمس أو ست ذرات مشبعة أو غير مشبعة جزئياً بصورة مشابهة. إذا لم تتم الاشارة إلى خلاف ذلك ؛ يشير التعبير " 7 .© حلقة غير متجانسة واحدة مشبعة أو غير مشبعة جزئياً تحتوى على ذرة غير متجانسة واحدة أو ذرتين غير متجانستين مختارة بصورة م مستقلة من ‎O‏ وم(8)0 5 ‎NR‏ وتتضمن اختيارياً علاوة على ذلك مجموعة ‎carbonyl‏ " المشار إليه فى هذه المواصفة إلى حلقة غير متجانسة غير عطرية من ؛ إلى ‎١‏ ذرات تتضمن اختيارياً رابطة مزدوجة واحدة أو أكثر وتتضمن اختيارياً مجموعة ‎carbonyl‏ . تشتمل أمثلة على : ‎tetrahydrofuran, thiolane 1,1-dioxide, tetrahydropyran, 4-oxo-4H-pyran, pyrrolidine,‏ ‎pyrroline, imidazolidine, dihydro-oxazole, dihydropyrazole, 1,3-dioxolane, piperidine,‏ ‎piperazine, morpholine, perhydroazepine, pyrrolidone and piperidone.
Vo‏ ويتم تفسير التعبير "حلقة غير متجانسة من خمس أو ست ذرات مشبعة أو غير مشبعة جزئياً تحتوى على ذرة غير متجانسة واحدة مختارة من © و5 و 1189" بصورة مشابهة. تشتمل أمثلة من "حلقة أزا ‎azacyclic ring‏ من 0 إلى ذرات تتضصسمن اختيارياً ذرة غير متجانسة واحدة علاوة على ذلك مختارة من 0 و8 و1108!5 على : ‎pyrrolidine, piperidine, morpholine, thiomorpholine and piperazine.
Vo‏ فى تعريف .1 " ‎alkyl Cp g‏ ¢ يتضمن ‎alkyl‏ المذكور اختيارياً ذرة غير متجانسة مختارة منه و5 5 ‎'NR'S‏ يشمل نظام سلسلة مستقيمة أو متفرعة من١‏ إلى > ذرة كربون يتم فيه اختيارياً فصل أى ذرتى كربون بواسطة 0 أو 5 أو “108. يشتمل التعريف بذلك ؛ على سبيل ‎JB‏ ؛ على : ‎methylene, ethylene, propylene, hexamethylene, ethylethylene, -011201120-0112-+ -‏ ‎CH2CH20-CH2-CH2-, ~-CH2CH2S- and -CH,CH,NR'—, Ye‏ تشتمل أمثلة لأنظمة حلقة ثنائية يتم فيها إما دمج الحلقتين سويا ¢ أو يتم ربطهما سويا مباشرة أو يتم فصلهما بواسطة مجموعة رابطة مختارة من © أو ‎S(0)g‏ أو تشتمل ‎CHL‏ على : ‎biphenyl, thienylphenyl, pyrazolylphenyl, phenoxyphenyl, phenylcyclopropyl, naphthyl,‏ ‎indanyl, quinolyl, tetrahydroquinolyl, benzofuranyl, indolyl, isoindolyl, indolinyl,‏ ‎benzofuranyl, benzothienyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, purinyl, Yo‏
- ١ isoquinolyl, chromanyl, indenyl, quinazolyl, quinoxalyl, chromanyl, isocromanyl, 3H- indolyl, 1H-indazolyl, quinuclidyl, tetrahydronaphthyl, dihydrobenzofuranyl, morpholine- 4-ylphenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,1-dioxido-2,3-dihydro-1 -benzothienyl, 2,3-dihydro-1,4- benzodioxinyl, 1,3-benzodioxinyl, and 3,4-dihydro-isochromenyl.
NBS Y al ‏وفي نموذج‎ . 083 (I) ‏في أحد النماذج؛ تمثل 7 في الصيغة‎ 5
CH; JiR! Jal ‏في نموذج‎ . alkyl (I) Cg ‏فى أحدالنماذج » تمثل 18 فى الصيغة‎ ‏من‎ heteroaromatic ring ‏حلقة عطرية غير متجانسة‎ (I) ‏فى الصيغة‎ 182 Jia ‏فى أحدالنماذج‎ ‏خمس أو ست ذرات بها استبدال اختيارى تحتوى على١ إلى ؛ ذرة غير متجانسة مختارة بصورة‎ ‏فى الصيغة () حلقة غير متجانسة من خمس‎ 1 Bude Al ‏فى نموذج‎ NS ‏مستقلة من © و‎ ‏أو ست ذرات بها استبدال اختيارى تحتوى على١ إلى “ ذرة غير متجانسة مختارة بصورة‎ ٠ ‏حلقة عطرية غير متجانسة‎ (I) ‏الصيغة‎ AR” ‏نموذج آخر ؛ تمثل‎ (AN ‏مستقلة من © و5 و‎ ‏أو ذرة‎ ١ ‏من خمس أو ست ذرات بها استبدال اختيارى تحتوى على‎ heteroaromatic ring : )1( ‏فى الصيغة‎ R? ‏فى نموذج آخر ¢ تمثل‎ N ‏غيرمتجانسة مختارة بصورة مسثقلة من 0 و 5 و‎ furan, pyridine, pyrimidine, pyrrole, thiophene, thiazolo, isoxazole, oxadiazole or thiadiazole. ٠
Jan ul 4 isoxazole (I) ‏بها استبدال اختيارى. فى نموذج آخر تمثل ¢ 2 فى الصيغة‎ ‘8 ‏اختيار‎ ‎.11 )( ‏فى الصيغة‎ 3 Jac ‏فى أحدالنماذج‎ ‏في نموذج آخرء تمثل !في‎ pyridyl ‏أو‎ phenyl (I) ‏فى الصيغة‎ 6! Judie ‏فى أحدالنماذج‎ . phenyl (I) ‏الصيغة‎ ٠ ‏به‎ alkyl ‏أو د‎ CN ‏أو‎ alkyl ‏أو م0‎ halogen (I) ‏فى أحدالنماذج + تمثل 5 فى الصيغة‎ ‏أو 0115 أو‎ © (D ‏تمثل 5 فى الصيغة‎ AT ‏واحدة أو أكثر. فى نموذج‎ F ‏استبدال بواسطة ذرة‎ .CF; J CN .١حيحصلا ‏العدد‎ n ‏فى أحدالنماذج ؛ تمثل‎ .١حيحصلا ‏و 12 تمثل و01 وتمثل « العدد‎ phenyl (I) ‏فى نموذج آخر ؛ تمثل 01 فى الصيغة‎ Yeo
‎١٠6 - |‏ - في أحدالنماذج؛ ‎RY‏ تمثل ‎H‏ ‏في أحدالنماذج؛ ‎L‏ تمثل م ‎alkyl‏ . في نموذج آخر + 1 تمثل -و0[1)-. فى نموذج أخر « ‎L‏ ‏تمثل ‎RY NR?‏ تمثل ‎H‏ ‏فى أحدالنماذج ؛ 67 تمثل نظام حلقة أحادية بها استبدال اختيارى مختارة من : ‎phenyl (1) °‏ « ‎(Y)‏ حلقة عطرية غير متجانسة ‎heteroaromatic ring‏ من © أو + ذرات تحتوى على١‏ إلى و ذرة غير متجانسة مختارة بصورة مستقلة من 0 و ‎«NsS‏ أو ‎cycloalkyl Cig (¥)‏ مشبع أو غير مشبع جزئيا ؛ أو ‎Bila Cy 7 (8)‏ غير متجانسة مشبعة أو غير مشبعة جزئياً تحتوى على ذرة غير متجانسة أو ‎١‏ ذرتين مختارة بصورة مستقلة من © و,(8)0و 10817 ونتضمن اختيارياً علاوة على ذلك مجموعة ‎carbonyl‏ . فى نموذج ‎Al‏ :0 تمثل ‎phenyl‏ به استبدال اختيارى. فى نموذج ‎Al‏ :0 تمثل ‎phenyl‏ ‏به استبدال بواسطة 0502835 أو 825 ‎S(0)s‏ أو 50:82:27 أو ‎Cus) NRR'‏ ثمثل واحدة على الأقل من قلع ر ‎SO.NRPR™ J S(O), R 2 « RY‏ ورت ‎alkyl‏ به استبدال بواسطة ‎.SO,RY Vo‏ فى نموذج ‎al‏ ¢ “6 تمثل ‎phenyl‏ به استبدال بواسطة 1875 ‎S(0)s‏ و75 تمثل ‎Cis‏ ‎cycloalkyl Ca. of alkyl‏ و 5 تمثل العدد الصحيح 7. فى نموذج آخر ؛ “6 تمثل نظام حلقة ثنائية به استبدال اختيارى يتم فيها بصورة مستقلة اختيار كل حلقة من الحلقتين من : ‎phenyl )(‏ « ‎(V) 9‏ حلقة عطرية غير متجانسة ‎heteroaromatic ring‏ من © أو ‎١‏ ذرات تحتوى ‎SIV Je‏ 1" ذرة غير متجانسة مختارة بصورة مسثقلة من 0 و ‎Ns S‏ ¢ أو )7( م0 ‎cycloalkyl‏ مشبع 0 غير مشبع جزئيا ¢ أو
— و١‏ - (؟) 7 ‎Cy‏ حلقة غير متجانسة مشبعة أو غير مشبعة ‎Wa‏ تحتوى على ذرة غير متجانسة أو ذرتين مختارة بصورة مستقلة من ‎O‏ وم(5)0و 10817 وتتضمن اختيارياً علاوة على ذلك مجموعة ‎carbonyl‏ . وتكون الحلقتين إما مدمجتين سويا أو يتم ربطهما مباشرة سويا أو يتم فصلهما بواسطة 0 مجموعة موصلة مختارة من ‎O‏ أر ‎S(0)q‏ أر ‎CH,‏ ‏فى أحدالنماذج ؛ تمثل ‎Y‏ فى الصيغة ‎RY 5 CR? (I)‏ تمثل ‎H‏ واج تقل ¢ ‎R? 5c alkyl Cp.‏ تمثل حلقة عطرية غير متجانسة ‎heteroaromatic ring‏ من خمس أو ست ذرات بها استبدال اختيارى تحتوى على١‏ إلى “؟ ذرة غير متجانسة مختارة بصورة مستقلة من © و5 و01 ‎G's‏ ‏تمثل ‎halogen JSR’ + phenyl‏ أو ع ‎alkyl‏ أو ‎CN‏ أو در الله به استبدال ‎١‏ بواسطة ذرة 1 واحدة أو أكثر ؛ و1857 تمثل 117 وآ تمثل ‎Crp‏ ارعالة ؛ ‎GP‏ تمثل نظام حلقة أحادية بها استبدال اختيارى مختارة من: ‎phenyl )(‏ « ‎(Y)‏ حلقة عطرية غير متجانسة ‎heteroaromatic ring‏ من © أو ‎١‏ ذرات تحتوى على١‏ إلى ‎Y‏ 3 3 غير متجانسة مختارة بصورة مستقلة من © و 5 و ‎JON‏ ‎cycloalkyl 03-6 )7( Vo‏ مشبع أو غير مشبع جزئيا + أو )2( 7 © حلقة غير متجانسة مشبعة أو غير مشبعة جزئياً تحتوى على ذرة غير متجانسة أو ذرتين مختارة بصورة مستقلة من © وم(5)0 و 101817 وتتضمن اختيارياً علاوة على ذلك مجموعة ‎carbonyl‏ . فى أحدالنماذج ؛ تمثل 7 فى الصيغة ‎CR (I)‏ و ‎alkyl Cp. ¢ JR's H JR?‏ و ‎R?‏ ‎Y.‏ تمثل حلقة عطرية غير متجانسة ‎heteroaromatic ring‏ من خمس أو ست ذرات بها استبدال اختيارى تحتوى على١‏ إلى ‎TF‏ ذرة غير متجانسة مختارة بصورة مستقلة من © و5 ‎N3‏ و61 تمقثل ‎phenyl‏ ¢ و85 تمثل ‎halogen‏ أن ع ‎CN J alkyl‏ أر وبر ‎alkyl‏ به استبدال بواسطة ذرة ‎F‏ واحدة 0 أكثر + و ‎SLs 11 Jad‏ مو ‎phenyl BG? ¢ alkyl‏ به استبدال بواسطة ‎OSOR™‏ أو ‎S(0)s R*‏ أو ‎SO;NR™RY‏ أو "'لعا108 (حيث ‎Jud‏ واحدة
على الأقل من ‎JR‏ قلع 2 ‎S(O) R‏ أو ‎SONRPR™‏ أو ‎Cy 3 alkyl‏ به استبدال بواسطة ‎.SO,R¥‏ ‏فى أحدالنماذج تمثل 57 فى الصيغة ‎«CR? (I)‏ و83 تمثل ‎H‏ واج تمثل ‎methyl‏ + و 82 تمثل حلقة غير متجانسة من خمس أو ست ذرات بها استبدال اختيارى تحتوى على ؟ أو “* ذرة غير © متجانسة مختارة بصورة مستقلة من 50 قر آلا و 61 تمثل وعم ري ‎Cl J‏ أر ‎CH;‏ ‎CN‏ أو ‎«CF5‏ و8 تمثل 11 وآ ‎alkyl © Ji‏ ؛ و02 تمثل ‎phenyl‏ به استبدال بواسطة 050 أو تت ‎S(O)s‏ أو ‎SO,NR™RY‏ أو "لع" لع11 (حيث ثمثل واحدة على الأقل من ‎SRE‏ ‏كع تقعيرم؟ ‎J‏ “تع للعتارووار وت ‎alkyl‏ به استبدال بواسطة ‎SOR‏ ‏فى أحدالنماذج ‎Jide‏ 57 فى الصيغة () ‎CR?‏ و ‎methyl BR! 5H Jui‏ + و 82 تمثل ‎٠‏ حلقة ‎isoxazole‏ بها استبدال اختيارى « ‎G!‏ تمثل ‎Rs + phenyl‏ تفل ‎JCN J CH; § C1‏ ‎RY 5¢ CF‏ تمثل ‎H‏ ؛ و .1 تمثل ‎٠ alkyl C3‏ و62 تمثل ‎phenyl‏ 43 استبدال بواسطة ‎OSO,R*®‏ ‏أو تشع ‎S(0)s‏ أو ‎SO,NR¥RY‏ أو ‎NRPRY‏ (حيث شثل واحدة على الأقل من تيزو قا ‎S(O)‏ ‏“يأر ‎SO,NRPR*‏ أر برت ‎alkyl‏ به استبدال بواسطة ‎SO,R®‏ ‏فى أحدالنماذج؛ تمثل 57 فى الصيغة ‎CR? (I)‏ ر تقل 3م ‎methyl JAGR! 5 ¢ methyl‏ رثع ‎١‏ تمثل حلقة عطرية من خمس أو ست ذرات بها استبدال اختيارى تحتوى على ؟ أو ؟ذرة غير متجانسة مختارة بصورة مستقلة من و و ‎5S‏ ل و61 تمثل الوتعرات وت تمثل ‎CH; 5 Cl‏ أو ‎CN‏ أو يت , 2 تمثل 11 وآ تمثل ور ‎GPs » alkyl‏ تمثل ‎phenyl‏ به استبدال بواسطة ‎R® 5 S(O)sR”‏ تمثل ير ‎sf alkyl‏ وين ‎cycloalkyl‏ و ‎Juss‏ العدد الصحيح 7. فى أحدالنماذج ‎Judi‏ 7 فى الصيغة () ‎CR?‏ و83 ‎Jw‏ آل و أ تمثل ‎methyl‏ ؛ و 82 تمثل +3 حلقة ‎isoxazole‏ بها استبدال اختيارى « أن تمثل ‎R%s¢ phenyl‏ تمل ‎J CH; JCI‏ له أو ‎CFs‏ ¢ و ‎R*‏ تمثل 11 ؛ و ‎L‏ تمثل ‎alkyl Cp.3‏ ؛ و62 تمثل ‎phenyl‏ به استبدال بواسطة ‎S(0)sR*‏ ‏و ‎R®‏ تمثل و0 ‎alkyl‏ أو مين ‎cycloalkyl‏ و 5 تمثل العدد الصحيح 7. فى أحد النماذج ؛ ‎Jai‏ 7 فى الصيغة ‎CR‏ () أو لا و أ تمثل ‎alkyl Cig JH‏ ؛ و82 تمثل ‎phenyl‏ أو حلقة عطرية غير متجانسة ‎heteroaromatic ring‏ من خمس أو ست ذرات تحتوى ‎Yo‏ على١‏ إلى ؛ ذرة غير متجانسة مختارة بصورة مستقلة من 0 و5 ‎Ny‏ وتكون الحلقة العطرية المذكورة بها استبدال اختيارى بوا سطة١‏ إلى ¥ ‎de gana‏ استبدال مختارة بصورة مستقلة من ‎OH‏
VE
CONR>R>* 5 COR? 3 COOR’! §NCOR alkoxy Ci. ‏و»‎ alkyl Ci. ¢ halogen ‏و‎ ‏أو‎ ON ‏أو‎ OH ‏المذكور بة استبدال اختيارى علاوة على ذلك بواسطة‎ alkyl ‏ويكون‎ , NRYRY
H ‏و83 تمثل‎ , alkanoyl Cog ‏أو‎ alkyl Cg of H ‏بصورة مستقلة‎ R* RY ‏و تمثل‎ , 208“ ‏أو . ,وا © تمثل رمعم أو حلقة عطرية من خمس أو ست ذرات تحتوى على١ إلى “ ذرة‎ alkyl ‏أن م‎ halogen JH ‏غير متجانسة مختارة بصورة مستقلة من 0 و8 و27, و85 تمثل‎ © ‏واحدة أو‎ F ‏به استبدال بواسطة ذرة‎ alkyl ‏أو و‎ NR¥R™ ‏أو‎ NO, ‏أو‎ alkoxy ‏أو عن‎ CN 4 ‏المذكور به استبدال‎ alkyl ‏ويكون‎ ٠ alkyl Cry ‏أكثر. وتمثل “اج و8 بصورة مستقلة 11 أو‎ ‏أو ؟؛‎ ١ ‏اختيارى علاوة على ذلك بواسطة ذرة 7 واحدة أو أكثر ؛ « تمثل عدد صحيح١ أو‎ alkyl Cp. 6 ‏و5 تمثل 11 أو‎ (Alina ‏أو ©“ يتم اختيار كل مجموعة 1 بصورة‎ ١ ‏وعندما « تمثل‎ ¢ alkoxy ‏أب و02‎ OH ‏المذكور به استبدال اختيارى علاوة على ذلك بواسطة‎ alkyl ‏ويكون‎ > ٠
CY ‏؛ حلقه آزا من 0 إلى‎ ~NR'L ‏أو يتم توصيل “8و .1 سويا بحيث تمثل المجموعة‎ ‏تتضمن اختيارياً ذرة غير متجانسة واحدة إضافية مختارة من . © و5 و8085 و1 تمثل رابطة أو‎ 0 ‏المذكور اختيارياً ذرة غير متجانسة مختارة من‎ alkyl ‏؛ ويتضمن‎ alkyl © 6 3 NR? ‏أو‎ © ‏أو‎ OH ‏المذكور به استبدال اختيارى علاوة على ذلك بواسطة‎ alkyl ‏و 8 و كلعلا ويكون‎ ‏و 6 تمثل نظام حلقة أحادية مختارة من:‎ «OMe ١ ‏أو‎ » phenoxy ‏أى‎ phenyl (") ‏من © أو > ذرات تحتوى على١ إلى‎ heteroaromatic ring ‏حلقة عطرية غير متجانسة‎ (Y) ‏ذرة غير متجانسة مختارة بصورة مستقلة من © و 5 و21 أو‎ Y ‏مشبع أو غير مشبع جزئياً أو‎ cycloalkyl ‏مون‎ (7) ‏غير متجانسة مشبعة أو غير مشبعة جزئياً تحتوى على ذرة غير متجانسة أو‎ aCe 7)4( © ‏ذرتين مختارة بصورة مستقلة من © و,(5)0 و 10817 وتتضمن اختيارياً علاوة على ذلك‎ . carbonyl ‏مجموعة‎ ‎: ‏تمثل نظام حلقة ثنائية يتم فيها اختيار كل من الحلقتين بصورة مستقلة من‎ G7 ‏أو‎ ‎« phenyl (V)
‎١8 -‏ - )7( حلقة عطرية غير متجانسة عدن ‎heteroaromatic‏ "من © أو + ذرات تحتوى على١‏ إلى ‎YF‏ ذرة غير متجانسة مختارة بصورة مستقلة من © و 8 و ؛ أو ‎cycloalkyl Cag )©(‏ مشبع أو غير مشبع جزئياً ؛ أو (؟) 7 -, حلقة غير متجانسة مشبعة أو غير مشبعة ‎Li‏ تحتوى على ذرة غير متجانسة أو م > ذرتين مختارة بصورة مستقلة من © وم(8)0 و 10817 وتتضمن اختيارياً علاوة على ذلك مجموعة ‎carbonyl‏ . وتكون الحلقتين إما مدمجتين سويا ؛ أو يتم ربطهما سويا مباشرة أو يتم فصلها بواسطة مجموعة موصلة مختارة من ‎O‏ أو ‎S(0)g‏ أو ‎CH,‏ ويكون نظام الحلقة الأحادية أو نظام الحلقة الثنائية به استبدال اختيارى علاوة على ذلك بواسطة ‎١‏ إلى ¥ مجموعة استبدال مختارة بصورة مستقلة من ) تت ‎sOH‏ و ‎halogens alkoxy Ci. ¢ salkyl‏ و ‎0S0; R*® 4NO,sNR'R"‏ و الثامم ‎C (=NH) NH, s‏ رقع 2ع ‎CS (=NH) NH, 5 C(S)NR™R* 5 C(O)N‏ و ‎NR’'C‏ ‎(=NH) NH,‏ و ‎R? S(O),‏ 5 من ‎alkoxy SO, NR RY‏ به استبدال بواسطة ذرة ‎F‏ واحدة أو أكثر و 5 ‎alkyl Cp‏ به استبدال بواسطة ‎SO, RY‏ أو بواسطة 3 ‎Fs‏ واحدة أو أكثرء أو عندما لا تمثل ‎L‏ رابطة ؛ “6 قد تمثل أيضا 11 وتمثل ‎p‏ وو وه و بصورة مستقلة عدد صحيح صفر أو١‏ ‎Vo‏ أو ‎oY‏ أو ‎RY 4 RS‏ تمثل ‎alkanoyl C; 4 sf formyl 4 alkyl Cig sf H alii wes gem‏ أو ‎S(O)R*‏ ‏أو ‎SO,NRPR™‏ وتكون ‎alkyl de sana‏ المذكورة بها استبدال اختيارى علاوة على ذلك بواسطة ‎CN J halogen‏ § به ‎CONR*R® J alkoxy‏ أو تج تمثل ‎H‏ أو ‎alkyl Cg‏ أو ‎cycloalkyl Cig‏ ¢ وتكون مجموعة ‎alkyl‏ المذكورة بها © استبدال اختيارى علاوة على ذلك بواسطة مجموعة استبدال واحدة واحدة أو أكثر مختارة بصورة مستقلة من ‎CN 3 OH‏ وكتعتتعتروه 5 ‎OCORY 5 CORY‏ 5 مين ‎Cy 75 cycloalkyl‏ حلقة غير متجانسة مشبعة تحتوى على١‏ أو ‎Y‏ ذرة غير متجانسة مختارة بصورة مستقلة من 0 و ‎S(0)‏ ‎p‏ و 1087 ‎phenyl s‏ أو حلقة عطرية غير متجانسة ‎heteroaromatic ring‏ من © أو ‎١‏ ذرات تحتوى على ‎-١‏ © 3,0 غير متجانسة مختارة بصورة مستقلة من © و5 و81 وتكون الحلقة ‎vo‏ العطرية المذكورة بها استبدال اختيارى علاوة على ذلك بواسطة مجموعة استبدال واحدة أو أكثر
OH alkoxy alkyl 0 4 0 49 CN halogen ‏مخثتارة بصورة مستقلة من‎ «NHCOCH; 3S(O)R” 5 ‏هقف‎ 5 CONR*R" « cycloalkyl ‏يي‎ alkyl Cig o H JiiR¥
R¥ , RY, R* GRP RY GRP 5 RY 5 ‏وات و2‎ RZ s RZ y RY y RP ‏وال و‎ RS Jia
R RI, RZ, ‏رائع‎ RORY 5 RY GRY 5 RM RY JR, RY SRY, ‏وات رثع رات‎ © . alkyl 6 ‏أو‎ H ‏بصورة مستقلة‎ R 4 ‏أو القاعدة‎ cial pall ‏في سمة أخرى؛ يوفر الاختراع تحديداً أي مركب كما هو مشروح في هذه‎ ‏الحرة له أو ملحه المقبول صيدلانياً.‎ : ‏تشتمل مركبات خاصة على‎ 6-methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-0x0-5-phenyl-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]- ٠١ 1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; 5-[4-(hydroxymethyl)phenyl]-6-methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-ox0-1-[3- (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; 5-furan-3-yl-6-methyl-2-oxo-1-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2-dihydro-pyridine-3- carboxylic acid 4-methanesulfonyl-benzylamide; Vo 6'-methoxy-2-methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-6-0x0-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]- 1,6-dihydro-3,3'-bipyridine-5-carboxamide; 5-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-6-methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-ox0-1-[3- (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; 5-[4-(acetylamino)phenyl]-6-methyl-N-{4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo-1-[3- 7٠ (trifluoromethyl)phenyl]- 1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; 6-methyl-2-0xo0-5-(1H-pyrrol-3-yl)-1-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2-dihydro-pyridine-3- carboxylic acid 4-methanesulfonyl-benzylamide;
او ‎5-furan-2-yl-6-methyl-2-oxo-1-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2-dihydro-pyridine-3-‏ ‎carboxylic acid 4-methanesulfonyl-benzylamide;‏ ‎6-methyl-2-0x0-5-thiophen-3-yl-1-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2-dihydro-pyridine-3-‏ ‎carboxylic acid 4-methanesulfonyl-benzylamide;‏ ‎6-methyl-2-0x0-5-thiophen-2-yl-1-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2-dihydro-pyridine-3- °‏ ‎carboxylic acid 4-methanesulfonyl-benzylamide;‏ ‎5-(3,5-dimethyl-isoxazol-4-yl)-6-methyl-2-oxo-1-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2-dihydro-‏ ‎pyridine-3-carboxylic acid 4-methanesulfonyl-benzylamide;‏ ‎5-(2,4-dimethoxy-pyrimidin-5-yl)-6-methyl-2-oxo-1-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2-‏ ‎dihydro-pyridine-3-carboxylic acid 4-methanesulfonyl-benzylamide; Ve‏ ‎5-(2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-pyrimidin-5-yl)-6-methyl-2-oxo-1-(3-trifluoromethyl-‏ ‎phenyl)-1,2-dihydro-pyridine-3-carboxylic acid 4-methanesulfonyl-benzylamide;‏ ‎6-methyl-5-(5-methyl-{1,3,4]oxadiazol-2-yl)-2-0x0-1-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2-‏ ‎dihydro-pyridine-3-carboxylic acid 4-methanesulfonyl-benzylamide;‏ ‎6-methyl-2-ox0-5-(5-propyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-1-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2- Yo‏ ‎dihydro-pyridine-3-carboxylic acid 4-methanesulfonyl-benzylamide;‏ ‎{5-[5-(4-methanesulfonyl-benzylcarbamoyl)-2-methyl-6-oxo0-1-(3-trifluoromethyl-‏ ‎phenyl)-1,6-dihydro-pyridin-3-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl }-acetic acid ethyl ester;‏ ‎5-(5-cyanomethyl-[1,3,4]Joxadiazol-2-yl)-6-methyl-2-oxo-1-(3-trifluoromethylphenyl)-‏ ‎1,2-dihydro-pyridine-3-carboxylic acid 4-methanesulfonyl-benzylamide;‏ ‎5-(5-amino-[1,3,4]Joxadiazol-2-yl)-6-methyl-2-oxo0-1-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2-‏ ‎dihydro-pyridine-3-carboxylic acid 4-methanesulfonyl-benzylamide; Ye‏ ‎5-(5-amino-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-6-methyl-2-0x0-1-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2-‏ ‎dihydro-pyridine-3-carboxylic acid 4-methanesulfonyl-benzylamide;‏
- vy - 5-(5-ethylamino-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-6-methyl-2-oxo0-1-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2- dihydro-pyridine-3-carboxylic acid 4-methanesulfonyl-benzylamide; 5-(5-N,N-dimethylamino-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-6-methyl-2-ox0-1-(3-trifluoromethyl - phenyl)-1,2-dihydro-pyridine-3-carboxylic acid 4-methanesulfonyl-benzylamide; 6-methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-0x0-5-pyrazin-2-yl-1-[3-(trifluoro- ° methyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; 6-methyl-5-oxazol-2-yl-2-oxo-1-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2-dihydro-pyridine-3- carboxylic acid 4-methanesulfonyl-benzylamide; 6-methyl-5-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-2-0xo0-1-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2-dihydro- pyridine-3-carboxylic acid 4-methanesulfonyl-benzylamide; ye 6-methyl-2-ox0-5-(1H-pyrazol-4-yl)-1-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2-dihydro-pyridine-3- carboxylic acid 4-methanesulfonyl-benzylamide; 6-methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-0x0-5-pyrimidin-2-yl-1-[3-(trifluoro- methyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; 6-methyl-5-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-2-oxo-1-(trifluoromethylphenyl)- 1,2-dihydro- Vo pyridine-3-carboxylic acid 4-methanesulfonyl-benzylamide; 6-methyl-5-(3-methylisoxazol-4-yl)-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo-1-[3- (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; 6-methyl-5-(3-methyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-2-0xo-1-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2-
dihydro-pyridine-3-carboxylic acid 4-mathanesulfonyl-benzylamide; Y. 6-methyl-5-(3-methylisoxazol-5-yl)-N- [4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-0x0-1-[3- (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; 5-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-N-[4-(isopropylsulfonyl)benzyl] -6-methyl-2-ox0-1-[3- (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide;
— yy - 5-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-N-[4-(ethylsulfonyl)benzyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3- (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide;
N-[4-(cyclopropylsulfonyl)benzyl]-5-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-6-methyl-2-oxo-1-[ 3- (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; 1-(3-cyanophenyl)-5-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-6-methyl-N-[4- ° (methylsulfonyl)benzyl]-2-0x0-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; 1-(3-chlorophenyl)-5-(3,5-dimethyl-isoxazol-4-yl)-6-methyl-2-0xo-1,2-dihydro-pyridine- 3-carboxylic acid 4-methanesulfonyl-benzylamide; 5-(3,5-dimethyl-isoxazol-4-yl)-6-methyl-2-oxo-1-m-tolyl-1,2-dihydro-pyridine-3- carboxylic acid 4-methanesulfonyl-benzylamide; ٠١ 5-(5-1sopropyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-6-methyl-2-oxo-1-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2- dihydro-pyridine-3-carboxylic acid 4-methanesulfonyl-benzylamide; 6-methyl-5-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-2-0x0-1-(3 -trifluoromethylphenyl)-1,2-dihydro- pyridine-3-carboxylic acid 4-methanesulfonyl-benzylamide; 5-(5-hydroxy-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-6-methyl-2-o0xo-1-(3 -trifluoromethylphenyl)-1,2- yo dihydro-pyridine-3-carboxylic acid 4-methanesulfonyl-benzylamide; 6-methyl-5-(5-methyl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl)-2-0x0-1-(3 -trifluoromethylphenyl)-1,2- dihydro-pyridine-3-carboxylic acid 4-methylsulfonyl-benzylamide; 5-(4,5-dimethyl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl)-6-methyl-2-0x0-1-(3 -trifluoromethylphenyl)-1,2- dihydro-pyridine-3-carboxylic acid 4-methanesulfonyl-benzylamide: Y. 5-(5-methoxymethyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-6-methyl-2-0xo0-1-(3 -trifluoromethylphenyl)- 1,2-dihydro-pyridine-3-carboxylic acid 4-methanesulfonyl-benzylamide;
N-[4-(isopropylsulfonyl)benzyl]-6-methyl-5-(5-methyl-1,3 ,4-oxadiazol-2-y1)-2-oxo0-1-[3- (trifluoromethyl)phenyl]-1 ,2-dihydropyridine-3-carboxamide;
N-[4-(ethylsulfonyl)benzyl]-6-methyl-5-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-2-ox0-1-3- (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide;
N-[4-(cyclopropylsulfonyl)benzyl]-6-methyl-5-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-2-0xo0-1- [3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; 6-methyl-5-[1,3,4]Joxadiazol-2-yl-2-0x0-1-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2-dihydro- ° pyridine-3-carboxylic acid 4-(propane-2-sulfonyl)-benzylamide; 6-methyl-5-[1,3,4]oxadiazol-2-yl-2-oxo-1-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2-dihydro- pyridine-3-carboxylic acid 4-cyclopropanesulfonyl-benzylamide; 6-methyl-5-(2-methyl-1,3-0xazol-4-yl)-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-ox0-1-[3- (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; ٠١ 6-methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-5-(1,3-0xazol-4-yl)-2-oxo-1-{3- (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; 5-(2-amino-thiazol-4-yl)-6-methyl-2-oxo-1-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2-dihydro- pyridine-3-carboxylic acid 4-methanesulfonyl-benzylamide; 5-(2,5-dimethyl-1,3-oxazol-4-yl)-6-methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-ox0-1-[3- yo (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; 6-methyl-5-(5-methyl-1,3-oxazol-4-y1)-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-ox0-1-[3- (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; 5-(2-amino-5-methyl-thiazol-4-yl)-6-methyl-2-oxo-1-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2- dihydro-pyridine-3-carboxylic acid 4-methanesulfonyl-benzylamide; i 5-(2-hydroxymethyl-5-methyl-thiazol-4-yl)-6-methyl-2-o0xo-1-(3-trifluoromethylphenyl)- 1,2-dihydro-pyridine-3-carboxylic acid 4-methanesulfonyl-benzylamide; 6-methyl-5-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-2-o0xo-1-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2- dihydro-pyridine-3-carboxylic acid 4-methanesulfonyl-benzylamide;
_ Y ¢ —_ 6-methyl-5-[1,2,4]oxadiazol-3-yl-2-0x0-1-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2-dihydro- pyridine-3-carboxylic acid 4-methanesulfonyl-benzylamide; 6-methyl-2-oxo0-5-(1H-tetrazol-5-yl)-1-(3-trifluoromethylphenyl)- 1,2-dihydro-pyridine-3- carboxylic acid 4-methanesulfonyl-benzylamide; 6-methyl-5-(4-methyl-oxazol-2-yl)-2-oxo-1-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2-dihydro- 8 pyridine-3-carboxylic acid 4-methanesulfonyl-benzylamide; 5-(4,5-dimethyl-oxazol-2-yl)-6-methyl-2-ox0-1-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2-dihydro- pyridine-3-carboxylic acid 4-methanesulfonyl-benzylamide;
N-(cyclohexylmethyl)-6-methyl-2-oxo-5-phenyl-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2- dihydropyridine-3-carboxamide; ٠١ 6-methyl-N-(2-morpholin-4-ylethyl)-2-oxo-5-phenyl- 1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]- 1,2- dihydropyridine-3-carboxamide; 6-methyl-2-oxo-5-phenyl-N-1H-1,2,4-triazol-3-yl-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2- dihydropyridine-3-carboxamide;
N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-6-methyl-2-0xo-5-phenyl-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2- yo dihydropyridine-3-carboxamide; 6-methyl-2-0xo0-5-phenyl-N-(1-phenylethyl)-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2- dihydropyridine-3-carboxamide; 6-methyl-2-oxo0-5-phenyl-N-(2-phenylethyl)-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2- dihydropyridine-3-carboxamide; ٠ 6-methyl-2-oxo0-5-phenyl-N-[(2R)-2-phenylcyclopropyl]-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]- 1,2-dihydropyridine-3-carboxamide;
N-(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-6-methyl-2-0xo0-5-phenyl-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]- 1,2-dihydropyridine-3-carboxamide;
- Yo —
N-[(1-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]-6-methyl-2-oxo0-5-phenyl-1-[3-(trifluoromethyl)- phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; 6-methyl-N-(1-naphthylmethyl)-2-oxo-5-phenyl- 1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2- dihydropyridine-3-carboxamide;
N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-6-methyl-2-oxo-5-phenyl-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]- ° 1,2-dihydropyridine-3-carboxamide;
N-(2-chloro-4-fluorobenzyl)-6-methyl-2-oxo-5-phenyl-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2- dihydropyridine-3-carboxamide; 6-methyl-2-oxo-5-phenyl-N-(2-thienylmethyl)-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2- dihydropyridine-3-carboxamide; ٠١١
N-(2-cyclohex-1-en-1-ylethyl)-6-methyl-2-0x0-5-phenyl-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]- 1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; 6-methyl-2-0x0-N-(4-phenoxybenzyl)-5-phenyl-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2- dihydropyridine-3-carboxamide;
N-[(2,5-dimethyl-3-furyl)methyl]-6-methyl-2-oxo0-5-phenyl-1-[3-(trifluoromethyl)- Vo phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide;
N-{2-[4-(aminosulfonyl)phenyl]ethyl }-6-methyl-2-ox0-5-phenyl-1-[3-(trifluoromethyl)- phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; 6-methyl-2-oxo-5-phenyl-N-[{4-(1H-pyrazol-1-yl)benzyl]-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]- 1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; ‏أ‎ ‎6-methyl-2-oxo-N-phenoxy-5-phenyl-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydro- ‎pyridine-3-carboxamide; ‎N-[(6-fluoro-4H-1,3-benzodioxin-8-yl)methyl]-6-methyl-2-oxo-5-phenyl-1-[3- ‎(trifluoromethyl)phenyl}-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide;
- YY" - 6-methyl-2-ox0-5-phenyl-N-[2-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylethyl]-1-[3-(trifluoromethyl)- phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; 6-methyl-2-0x0-5-phenyl-N-[3-(1H-pyrazol-1-yl)propyl]-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]- 1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; 6-methyl-N-[(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl]-2-oxo-5-phenyl-1-[3-(trifluoromethyl)- ° phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; 6-methyl-2-ox0-5-phenyl-N-[(1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl]-1-[3-(trifluoromethyl)- phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide;
N-[(5-methoxy-4-oxo-4H-pyran-2-yl)methyl]-6-methyl-2-oxo0-5-phenyl-1-[3- (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; Vo
N-(3-azepan-1-ylpropyl)-6-methyl-2-0xo0-5-phenyl-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2- dihydropyridine-3-carboxamide;
N-(4-cyanobenzyl)-6-methyl-2-oxo-5-phenyl-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2- dihydropyridine-3-carboxamide; 6-methyl-2-o0x0-N-[3-(5-0x0-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl)propyl]-5-phenyl-1-[3- Vo (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; 6-methyl-5-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-2-0xo-1-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2-dihydro- pyridine-3-carboxylic acid (3-methyl-isoxazol-5-ylmethyl)-amide; 6-methyl-5-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-2-oxo-1-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2-dihydro- pyridine-3-carboxylic acid (5-methanesulfonylmethyl-[1,2,4]oxadiazol-3-ylmethyl)- Y. amide; 6-methyl-5-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-2-oxo-1-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2-dihydro- pyridine-3-carboxylic acid ([1,2,4]oxadiazol-3-ylmethyl)-amide;
‎6-methyl-5-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)-N-{[5-(methylsulfonyl)pyridin-2-ylJmethyl }-2-‏ ‎0x0-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide;‏ ‎5-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-6-methyl-N-{[5-(methylsulfonyl)pyridin-2-yljmethyl } -2-‏ ‎0x0-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide;‏ ‏6 و أملاحها المقبولة. يشتمل الاختراع الحالى على مركبات الصيغة (1) فى شكل أملاح ؛ والتحديد أملاح إضافة الحمض تشتمل أملاح مناسبة على تلك الاملاح المتكونة بواسطة كل من الاحماض العضوية وغير العضوية ستكون أملاح إضافة مثل هذه فى العادة مقبولة صيدلانيا بالرغم أنه قد تكون أملاح أحماض غير مقبولة صيدلانيا ذات فائدة فى تحضير وتنقية المركب موضع الاهتمام بذلك؛ ‎٠‏ تشتمل أملاح مفضلة على تلك الأملاح المتكونة من : ‎hydrochloric, hydrobromic, sulphuric, phosphoric, citric, tartaric, lactic, pyruvic, acetic,‏ ‎succinic, fumaric, maleic, methanesulphonic and benzenesulphonic acids.‏ فى سمة إضافية يوفر الاختراع عملية لتحضير مركب من الصيغة ‎(I)‏ والتى تتضمن : (أ) تفاعل مركب من الصيغة ‎(I)‏ ‏0 ‎Hal —G°‏ 6 سام ‎a Ya‏ 8 1 ‎R N 0‏ ‎(R%),‏ ‎(I Vo‏ حيث تكون ‎RGR!‏ و85 ولا و6 و67 ‎Ly‏ و«كما هى معينة فى الصيغة (آ) و ‎Hal‏ تمشل ذرة ‎٠ halogen‏ ومن المفضل ‎bromo‏ أو ‎iodine‏ و. مع 14 ‎RE‏ أليف للنواة حيث 182 تكون كما هى معينة فى الصيغة ‎(I)‏ و 14 تمثل مجموعة قصدير عضوى ‎organo-tin‏ أو مجموعة ‎boronic acid‏ ء أو
( ب) عندما ‎R*‏ تمثل حلقة ‎1,3,4-oxadiazol-2-yl or a 1,3,4-thiadiazol-2-yl‏ ¢ تفاعل مركب من الصيغة ‎(ID)‏ ‏0 0 ‎x__N‏ ‎Hol 7‏ ‎R‏ 1 2 ‎R N 0‏ ‎(RY),‏ ‎(rn‏ ‏حيث تكون ‎YS RIS RI GR!‏ و6 و65 وآ و« كما هى معينة فى الصيغة )1( ‎Ba Z‏ 0أوي؛ م 5 * تمثل أوللة ور أو “7 1اوتكون 87 28 كما هى معينة فى الصيغة ‎ad)‏ عامل نزع ماء مناسب مثل ‎phosphoryl chloride‏ أو ‎trimethylsilyl‏ أو ‎polyphosphate‏ « أو (ج) ‎Jeli‏ مركب من الصيغة ‎(XV)‏ ‏0 ‏0 يي صم ‎(R%)n‏ ‎(XV)‏ ‏حيث تكون 18 و82 و18 و0 و61 و77 كما هى معينة فى الصيغة ‎(I)‏ ‏وأ 1 تمثل ‎as yi dc gana‏ ¢
‎R*‏ ‎(IX)‏ ‏حيث تكون 17و 6و ‎WSL‏ هى معينة فى الصيغة ‎(D‏ ‏وعند الرغبة أو الضرورة تحويل مركب الصيغة ‎(I)‏ الناتج ؛ أو ملح آخر له ؛ إلى ‎dale‏ المقبول صيدلانيا ؛ أو تحويل مركب الصيغة () إلى مركب آخر من الصيغة (1) وحسب المرغوب 0 تحويل مركب الصيغة (1) الناتج إلى أيزومر ضوئى ‎optical isomer‏ له . فى العملية )1( يتم تنفيذ التفاعل فى درجة حرارة مناسبة ؛ وبصفة ‎dale‏ بين ‎9٠‏ درجة مئوية ‎da 2) 00‏ مئوية فى مذيب مناسب مثل ‎toluene‏ فى وجود محفز معدن تحويلى مثل ‎palladium‏ ‎٠.‏ بصورة اختيارية ؛ قد يتم تنفيذ التفاعل فى وجود قاعدة ‎.potassium carbonate Jie‏ فى العملية (ب) ¢ يتم تنفيذ التفاعل فى درجة حرارة مناسبة ¢ وبصفة عامة بين ‎Yo‏ درجة ‎A dia‏ ‎٠‏ و١١٠٠‏ درجة مئوية فى مذيب مناسب مثل ‎cus go dichloromethane‏ الضرورة ؛ باستحدام دورق محكم . سيدرك شخص ماهر فى الفن بسهولة أنه يمكن أن يتم أيضا تحضير مركبات الصيغة (1) حيث ‎R’‏ تمثل حلقة عطرية غير متجانسة ‎heteroaromatic ring‏ من خمس ذرات غير حلقة ‎1,3,4-oxadiazol-2-yl‏ أو حلقة ‎1,3,4-thiadiazol-2-yl‏ بواسطة عمليات تكون فيها الخطوة ‎١‏ _ النهائية هى إغلاق الحلقة للحلقة العطرية غير المتجانسة من © ذرات. يتم شرح أمثلة محددة لمثل هذه العمليات فى قسم الأمثلة من هذه المواصفة. تشكل مثل هذه العمليات سمة اخرى للاختراع الحالى. فى العملية (ج) يتم تنفيذ التفاعل في درجة حرارة مناسبة وبصفة عامة بين صفر ودرجة غليان المذيب ؛ فى مذيب مناسب ‎dichloromethane Jie‏ أو ‎N-methylpyrrolidinone‏ . يتم بصورة ‎٠‏ اختيارية تنفيذ العملية فى وجود قاعدة أو مفاعل إقران ‎HOAT J HATU Jie‏ أىو 11037 أو ‎.DIEA‏ تشتمل مجموعات تاركة مناسبة أ.آ على ‎halogen sOH‏ .
-— وخ 0 0 2 ‎Y L—G‏ كي حك 0 ‎La‏ ‎RN” 0‏ ‎(FR),‏ ‎(IV)‏ ‏حيث تكون ‎R!‏ و85 ‎YS ROH‏ و6 و62 وآ و«كما هى معينة فى الصيغة )1( مع مركب من الصيغة العامة ‎(V)‏ ‎x__N‏ ‎x‏ ‏0 ‎(V)‏ ‏هه حيث تكون ‎X‏ معينة فى الصيغة ‎(IV)‏ قد ‎a‏ تنفيذ هذا التفاعل فى درجة حرارة مناسبة ¢ وبصفة عامة بين صفر درجة مئوية و٠٠‏ درجة مئوية فى مذيب مناسب ‎1,4-dioxane (ie‏ . قد يتم تحضير ‎GUS jo‏ الصيغة ‎(IV)‏ بواسطة تفاعل مركب من الصيغة ‎(VD)‏ ‏0 0 2ح - 8 8 1 ‎R N 0‏ ‎(R%),‏ ‎(V1)‏ ‏حيث تكون ‎RHR SR!‏ ولا و6 و63 وآ و«كما هى معينة فى الصيغة ‎Ry of)‏ تمثل ‎alkyl ©.» ٠‏ ؛ مع قاعدة مائية ‎sodium hydroxide Jie‏ ؛ متبوعة بواسطة معالجة تالية للمنتج
بواسطة عامل كلورة ‎thionyl chloride Jie chlorinating agent‏ . قد يتم تنفيذ هذه العملية فى ‎4a‏ حرارة مناسبة؛ وبصفة ‎dale‏ بين ‎Ny.‏ م و ٠5م‏ فى مذيب مناسب مثل ‎tetrahydrofuran‏ ‏أو ‎dichloromethane‏ . قد يتم تحضير مركبات الصيغة ‎(V1)‏ بواسطة تفاعل مركب الصيغة )0 مع أول أكسيد الكربون
© فى وجود ‎methanol (J alcohol‏ أو ‎ethanol‏ وفى وجود محفز معدن تحويلى مناسب. قد يتم تنفيذ هذا التفاعل فى درجة حرارة مناسبة ؛ وبصفة عامة بين ‎9+٠‏ م٠٠١‏ م فى مذيب مناسب مثل ‎methanol‏ أو ‎ethanol‏ فى جو أول أكسيد كربون وفى ضغط مرتفع؛ وبصفة عامة بين ‎Yoho‏ ‏ضغط جوى. يتم إجراء التفاعل فى وجود محفز معدن تحويلى ‎palladium Jie‏ . قد يتم تحضير مركبات الصيغة ‎(IT)‏ بواسطة تفاعل مركب الصيغة ‎(VID)‏
0 ا ‎Y‏ ‏ا ‏ ‎R*‏ 1 ‎R N 0‏ ‎(R®),‏ ‎(VII) ١‏ حيث تكون 8 و81 و87 ‎YS‏ و6 و67 وآ و«كما هى معينة فى الصيغة ‎(I)‏ ؛ مع عامل هلجنة؛ مثل ‎N-iodosuccinimide‏ . يتم تنفيذ هذه العملية فى درجة حرارة مناسبة ؛ وبصفة عامة بين صفر مو.5 م فى مذيب مناسب مثل ‎acetonitrile‏ فى وجود حمض مفلل ‎.trifluoromethanesulfonic acid‏ ‎١‏ يمكن أن يتم تحضير مركبات الصيغة ‎(VII)‏ بواسطة ‎Jeli‏ مركب من الصيغة ‎(VII)‏
0 1 و ‎LL‏ ‎RY "N70‏ م85 ‎(VIII)‏ ‏حيث تكون ‎RY‏ و85 ‎YH‏ و6 و«كما هى معينة فى الصيغة ‎(I)‏ و .1 تمثل مجموعة تاركة ؛ مع أمين من الصيغة ‎(IX)‏ أو ‎dale‏ ‏6 ار ل م ‎(1X)‏ ‏0 حيث تكون و87 و07 ‎WSL‏ هى معينة فى الصيغة (1). يتم تنفيذ العملية فى درجة حرارة مناسبة ؛» وبصفة ‎dale‏ بين صفر .م ودرجة غليان المذيب ؛ فى مذيب مناسب مثل ‎dichloromethane‏ ‏أو ‎N-methylpyrrolidinone‏ . يتم بصورة اختيارية تنفيذ العملية فى وجود قاعدة و/ أو مفاعل إقران مثل ‎HATU‏ أو ‎HOAT‏ أو 11087 أو ‎.DIEA‏ تشتمل مجموعة تاركة مناسبة ‎IL!‏ على ‎OH‏ ‏أو ‎halogen‏ . ‎٠‏ يمكن أن يتم تحضير مركبات الصيغة ‎(VII)‏ حيث 7 تكون ‎CR?‏ ؛ .1 تكون ‎hydrogen‏ بواسطة تكثيف مركب الصيغة ‎(X)‏ ‏0 ‎a‏ 0 / 00 حيث تكون كما هى معينة فى الصيغة (آ) ؛ مع مركب من الصيغة ‎(XI)‏
د سم ‎al Oo O‏ ‎(R%), H‏ ‎(XI)‏ ‏حيث تكون ‎ns R’ G!‏ كما هى معينة فى الصيغة )1( ¢ فى وجود قاعدة مناسبة 4 مثل ‎sodium methoxide‏ ¢ فى مذيب مناسب ؛ ‎ethanol Jie‏ ؛ متبوعا بواسطة حل مائى باستخدام قاعدة مناسبة ‎sodium hydroxide (fie‏ . بصفة عامة ؛ تكون مركبات الصيغ ‎Wl (XI) (xX)‏ معروفة أو قد يثم تحضيرها باستخدام طرق سوف تكون و ‎dal‏ بسهولة لشخص ماهر فى الفن . على سبيل المثال ؛ يمكن تحضير مركبات الصيغة ‎(X)‏ طبقا لطرق : ‎S.M.
Brombridge et al., Synthetic Communications, 1993, 23, 487- 494.‏ ويمكن أن يتم تحضير مركبات الصيغة ‎(XI)‏ طبقا لطرق : ‎Igor V.
Ukrainets et al., Tetrahedron,1994, 50,10331-10338. \‏ ‎(Say‏ تحضير مركبات الصيغة ‎(vim)‏ حيث تكون ‎Y‏ عبارة عن ثى و ‎L'‏ عبارة عن ‎OH‏ ‏واج عبارة عن ‎hydrogen‏ بواسطة تفاعل مركب الصيغة ‎(XII)‏ ‎G 1‏ ‎NH,‏ ~~ ‎(R3),‏ ‎(xin‏ ‏حيث تكون !6 ونع و« كما هى معينة فى الصيغة ‎oI)‏ مع مركب من الصيغة ‎(XII)‏ ‏ال .و ‎Se‏ ‏0 — سك“ 0 0 ‎ZS‏ ‎Vo‏ 011
دوس - حيث تكون 18 كما هى معينة فى الصيغة (1)؛ فى درجة حرارة مناسبة ؛ ‎a) Te ie‏ متبوعا بواسطة عملية تكوين ‎Adda‏ معززة بقاعدة والحل المائى للحمض. ‎(Sa‏ تحضير مركبات الصيغة ‎(XII)‏ طبقا للبراءة الامريكية رقم 3878165. يمكن تحضير مركبات الصيغة ‎Cua (VII)‏ لا عبارة عن ‎CR’‏ وأ.1 عبارة عن 011 و ‎R'‏ عبارة © عن ‎methyl‏ و 8 عبارة عن ‎hydrogen‏ بواسطة تكثيف مركب من الصيغة ‎(XIV)‏ ‏0 ; ‎el J_on‏ ‎(R%), H‏ ‎(XIV)‏ ‏حيث تكون 6 وئعج و«كما هى معينة فى الصيغة ‎(I)‏ ¢ مع ‎4-methoxy-3-buten-2-one‏ فى وجود قاعدة مناسبة ؛ مثل ‎1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane‏ ؛ فى درجة حرارة مناسبة فى مذيب مناسب مثل ‎diethyleneglycol monomethyl ether‏ « متبوعا بواسطة الحل المائى ‎٠‏ للحمض. قد يتم تكوين أملاح مركبات الصيغة ‎(I)‏ بواسطة تفاعل القاعدة الحرة أو ملح أو متشاكل أو ‎tautomer‏ أو مشتق حماية لها , مع مكافى واحد أو أكثر من الحمض الملائم. قد يتم تنفيذ التفاعل فى مذيب أو وسط يكون الملح غير قابل للذوبان فيه, أو فى مذيب يكون الملح قابل للذوبان فية متبوعا بواسطة إزالة تالية للمذيب في جو مفرغ من الهواء أو بواسطة التجفيف بالتجميد. تشتمل ‎٠١‏ مذيبات مناسبة, على سبيل المثال, على ماء أو ‎ethanol si dioxane‏ أو ‎2-propanol‏ أو ‎tetrahydrofuran‏ أو ‎diethyl ether‏ , أو خلائط منها. قد يكون التفاعل عبارة عن عملية تبادلية أو قد يتم تتفيذة على راتنج تبادل أيوني ‎ion exchange resin‏ . قد يتم تحضير مركبات الصيغة ‎(I)‏ ومركبات وسيطة لها كما هى أو فى شكل محمى. يتم, على سبيل المثال , شرح الحماية و إزالة الحماية للمجموعات الوظيفية فى : ‎“Protective Groups in Organic Chemistry”, edited by J.
W.
F.
McOmie, Plenum Press A‏ ‎and “Protective Group in Organic Chemistry”, 3" edition T.W.
Greene & P.G.M.‏ )1973( ‎Wuts Wiley Interscience (1999).‏
دوس - يمكن عزل مركبات الاختراع والوسائط من خلائط تفاعلها وحسب الضرورة تنقيتها علاوة على ذلك؛ باستخدام تقنيات قياسية. قد توجد مركبات الصيغة (1) فى صورة تشاكلية ‎enantiomeric‏ ومزدوجة التجاسم ‎diastereoisomeric‏ أو خلائط منها ؛ ويتم الاشتمال عليها كلها فى مجال الاختراع. وقد يتم عزل ه الأيزومرات الضوئية ‎optical isomers‏ المختلفة بواسطة فصل خليط راسمى ‎racemic‏ للمركبات باستخدام تقنيات تقليدية ؛ على سبيل المثال ¢ بلورة وظيفية ‎HPLC gf‏ بصورة تبادلية؛ قد يتم عمل المتشاكلات ‎enantiomers‏ كل على حده بواسطة تفاعل مواد بداية ملائمة فعالة ضوئياً تحت ظروف تفاعل لا تسبب عملية تكوين مركبات راسمية ‎racemates‏ . قد توجد المركبات الوسيطية أيضا فى صور تشاكلية ‎enantiomers‏ وقد يتم استخدامها علوهيئثة ‎BEL -‏ لمتشاكلات أو مزدوجات تجاسم أو مركبات راسمية ‎racemates‏ أو ‎LDA‏ منها. وفقاً لجانب آخر من الاختراع نقدم مركب له الصيغة )1( أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ للاستخدام كدواء. ومركبات الصيغة (1)؛ وأملاحها المقبولة صيدلانياً؛ء مفيدة لأن لها نشاط دوائي فى الحيوانات. ولمركبات الصيغة )1( نشاطاً كعقارات صيدلانية؛ وبصفة خاصة كمؤثرات نوعية على إنزيم ‎٠‏ إلاستيز ‎elastases‏ البشرى للكرات البيضاء الأليفة للأصباغ المتعادلة وإنزيمات سيرين بروتياز ‎serine proteases‏ النظير مثل إنزيم بروتينيز ‎protease‏ ؟ وإنزيم الاستيز ‎elastases‏ ‏البنكرياسي؛ وهى بذلك يتوقع أن تفيد فى العلاج. ومركبات الصيغة )1( تفيد بشكل خاص ‎Glades‏ لإنزيم ‎elastases iY]‏ البشرى للكرات البيضاء الأليفة للأصباغ المتعادلة. وهى بذلك يمكن تستخدم فى علاج أو الوقاية من الأمراض والحالات الالتهابية. ‎٠‏ وأمثلة هذه الحالات هى: متلازمة الضيق التنفسي عند ‎respiratory distress syndrome (pall ll‏ ‎(ARDS)‏ ؛ وتليف البتكرياس ‎cystic fibrosis La gall‏ ¢ والنفاخ الرئوي ‎pulmonary‏ ‎emphysema‏ ء والداء الرثويى الساد المزمن ‎chronic obstructive pulmonary disease (COPD)‏ والإصابة بإعادة التروية المسببة لفقر الدم الاحتباسي. ويمكن أن تكون مركبات هذا الاختراع مفيدة ‎Lind‏ فى تعديل المهيجات البيولوجية داخلية و/أو خارجية المنشاً التى تسبب و/ أو تتشر ‎٠‏ التصلب العصيدي ‎atherosclerosis‏ ؛ والداء السشكرى ‎diabetes‏ ؛ واحتشاء عضلة القلب ‎myocardial infarction‏ ؛ والاضطرابات الكبدية ‎hepatic disorders‏ بما يشمل ولكن لا يقتصر
دوس
على ‎Cally‏ الكيد ‎cirrhosis‏ ؛ والذأب الحمامي البدني ‎systemic lupus erythematous‏ ؛ والمرض الالتهابى ذو أصل ليفي ‎Ley ¢ inflammatory disease of lymphoid origin‏ يشمل ولكن لا يقتصر على أمراض خلايا ‎T‏ اللمفاوية ‎T lymphocytes‏ ء وخلايا ‎B‏ اللمفاوية ‎lymphocytes‏ 3 والخلايا التوتية ‎thymocytes‏ ؛ و أمراض المناعة الذاتية ‎autoimmune diseases‏ » و مخ العظام ‎bone‏ ‎marrow ٠‏ ؛ والتهاب المفاصل ‎inflammation‏ (وخاصة التهاب المفاصل الروماتويدى ‎rheumatoid arthritis‏ ؛ والالتهاب العظمى المفصلي ‎osteoarthritis‏ والنقرس ‎gout‏ )؛ والتهاب المسار المعدى المعوى ‎inflammation of the gastro-intestinal tract‏ (وبصفة ‎dal’‏ مرض الأمعاء الالتهابي ‎inflammatory bowel disease‏ ¢ والتهاب القولون التفرحي ‎ulcerative colitis‏ والتهاب البنكرياس ‎pancreatitis‏ ؛ والتهاب المعدة ‎gastritis‏ )؛ والتهاب الجلد ‎inflammation‏ ‎skin.‏ (وخاصة الصدفية ‎psoriasis‏ » والأكزيما ‎eczema‏ ¢ والتهاب الجلد ‎(dermatitis‏ وفى انتقال أو غزو الاورام؛ وفى المرض المصاحب للتحلل غير المتحكم به للنسيج خارج الخلوى مثل الالتهاب العظمي المفصلى ‎osteoarthritis‏ ؛ وفى مرض ارتشاف العظام ‎bone resorptive‏ ‎(Jie) disease‏ تخلخل العظام ‎osteoporosis‏ وداء باجت ‎(Paget's disease‏ ؛ والأمراض المصاحبة لتكون الأوعية الزائغ ¢ 5 ‎sale)‏ صياغة الكولاجين ‎collagens‏ المحمتّنة المصاحبة للداء السكرى؛ ‎Vo‏ ومرض ما حول السّن (مثل التهاب اللثة ‎of gingivitis‏ وتقرح القرنية ‎corneal ulceration‏ « وتقرّح الجلد ‎skin ulceration‏ ¢ وحالات ما بعد العمليات الجراحية ‎J)‏ التقفاعم ‎colonic‏ ‎(anastomosis‏ والتثام الجروح الجلدية ‎dermal wound healing‏ ؛ وأمراض زوال النغخاعين ‎demyelinating diseases‏ للأنظمة العصبية المركزية والمحيطية ‎ls Jie)‏ الأوعية ‎multiple‏ ‎¢(sclerosis‏ والمرض المرتبط بالعمر مثل العته ‎«dementia‏ والأمراض الالتهابية ذات الأمسل ‎Y.‏ الوعائي القلبي ‎٠ inflammatory diseases of cardiovascular origins‏ والأمراض الورمية الحبيبية ‎granulomatous diseases‏ « وأمراض الكلي ‎La renal diseases‏ يشمل ولكن لا يقتصر على التهاب الكلية ‎nephritis‏ والتهاب الشرايين المتعدد ‎polyarteritis‏ ¢ والسرطان ‎cancer‏ ¢ وفرط التوتر الرئوي ‎pulmonary hypertension‏ ؛ والسموم المبتلعة ‎ingested poisons‏ « وملامسة الجلد ‎skin contacts‏ ؛ واللدغ ‎stings‏ ¢ والعض ‎bites‏ ؛ ‎asthma sa ls‏ ؛ والالتهاب ‎vo‏ الأنف ‎rhinitis‏ ؛ وانتشار مرض ‎HIV‏ ولتقليل آثار رفض زرع الأعضاء فى عملية نقل الأعضاء بما يشمل ولكن لا يقتصر على الأعضاء البشرية؛ واستبدال علاج مثبطات إنزيم
.proteinase
الاسم كذلك؛ يقدم جانب ‎AT‏ من الاختراع استخدام مركب الصيغة ‎(I)‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ فى تصنيع دواء لعلاج أو الوقاية من الأمراض أو الحالات التى يكون تثبيط نشاط إنزيم الاستيز 65 للكرات البيضاء الأليفة للأصباغ المتعادلة فيها مفيداء وطريقة لعلاج أو تقليل خطورة؛ الأمراض أو الحالات التى يكون تثبيط نشاط إنزيم إلاستيز ‎cd SU elastases‏ البيضاء الأليفة ‎٠‏ للأصباغ المتعادلة فيها مفيداً والتى تشتمل على إعطاء الشخص الذى يعاني من أو الذى يواجه خطرء المرض أو الحالة المذكورين؛ كمية مؤثرة علاجياً من مركب الصيغة )1( أو ملح مقبول صيدلانياً منه. وفى جانب ‎aT‏ يقدم الاختراع استخدام مركب الصيغة (0) أو ملح مقبول ‎Lana‏ منه؛ فى تصنيع دواء لعلاج أو الوقاية من الأمراض أو الحالات الالتهابية؛ وطريقة لعلاج؛ أو تقليل ‎٠‏ خطورة؛ الأمراض أو الحالات الالتهابية التى تشتمل على إعطاء الشخص الذى يعاني من أو الذى يواجه خطر؛ المرض أو الحالة المذكورين؛ كمية مؤثرة علاجياً من مركب الصيغة ‎(I)‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منه. ‎le‏ نحو خاص؛ يمكن استخدام مركبات هذا الاختراع فى علاج متلازمة الضيق التنفسي عند البالغين ‎(ARDS)‏ وتليف البنكرياس الحوصلى ‎cystic fibrosis‏ ؛ والنفاخ الرنوي ‎pulmonary‏ ‏م ‎emphysema‏ والداء الرثوي الساد المزمن(1م00) ‎chronic obstructive pulmonary disease‏ ¢ وفرط التوتر الرثوي ‎pulmonary hypertension‏ » والربو ‎asthma‏ ؛ والتهاب الأنف ‎rhinitis‏ ¢ والإصابة بإعادة التروية المسببة لفقر الدم الاحتباسي ‎ischemia-reperfusion injury‏ ¢ والتهاب المفاصل الروماتويدى ‎rheumatoid arthritis‏ ¢ والالتهاب العظمي المفصلي ‎osteoarthritis‏ « والسرطان ‎cancer‏ « والتصلب العصيدي ‎atherosclerosis‏ والإصابة المخاطية المعدية | ‎gastric‏ ‎.mucosal injury | ٠‏ ومن المتوقع أن تكون الوقاية سائدة بشكل خاص عن علاج الأشخاص الذين يعانون من أعراض مسبقة؛ أو يعتبرون بصورة أو بأخرى فى خطورة زائدة من الإصابة بالمرض أو الحالة التى نحن بصددها. والأشخاص الذين يواجهون خطوة تطور مرض أو حالة معينة يشملون بوجه عام أولئك الذين لديهم تاريخ ‎gd‏ للمرض أو الحالة؛ أو أولئك الذين يتم تمييزهم بالاختبار أو المسح ‎vo‏ الوارثي بانهم معرضين لتطور المرض أو ‎Ala‏
ال - وبالنسبة للدواعي العلاجية المذكورة ‎calles‏ سوف تعتمد جرعة المركب الذى يتم إعطاؤه على المركب المستخدم؛ والمرض الذى يتم ‎candle‏ وأسلوب الإعطاء؛ وعمر؛ ‎«Oss‏ وجنس المريض. ويمكن تحديد هذه العوامل بواسطة الطبيب المعالج. وعلى ‎A‏ حال؛ يتم بوجه عام الحصول على نتائج مرضية عند إعطاء المركبات للإنسان بجرعة يومية تتراوح بين ‎٠١0٠‏ ملجم/ م كجم إلى١٠٠‏ ملجم/ كجم (مقاسه كمادة فعالة). ويمكن استخدام مركبات الصيغة (آ) كما هى؛ أو فى صورة صيغ صيدلانية مناسبة تشتمل على مركب الاختراع فى توليفة مع مادة مخففة؛ أو مساعدة؛ أو حاملة مقبولة صيدلانياً. ويفضل بشكل خاص المركبات التى لا تحتوى على مادة يمكن أن تسبب آثاراً عكسية؛ على سبيل المثال تفاعل مسبب للحساسية. والإجراءات التقليدية لاختيار وتحضير صيغ صيدلانية مناسبة موصوفة؛ على ‎٠‏ سبيل المثال؛ فى : ‎"Pharmaceuticals- The Science of Dosage Form Designs", M.
E.
Aulton, Churchill‏ ‎Livingstone,1988.‏ ‏ووفقاً للاختراع؛ يتم تقديم صيغة صيدلانية يفضل أن تشتمل على أقل من 740 بالوزن ويفضل أكثر أقل من ‎5٠‏ 7 بالوزن من مركب الصيغة (1) فى خليط مع مادة مخففة أو حاملة مقبولة ‎yo‏ صيدلانياً. وتقدم أيضاً طريقة لتحضير هذه الصيغ الصيدلانية والتى تشتمل على خلط مواد التفاعل. ويمكن إعطاء المركبات موضعياً؛ على سبيل المثال؛ على الرئتين و/ أو المسالك الهوائية؛ فى صورة محاليل؛ أو معلقات؛ أو أيرسولات ‎HFA‏ أو صيغ مسحوق جاف؛ على سبيل ‎Jha‏ صيغ فى وسيلة استنشاق معروفة باسم ‎«Turbuhaler®‏ أو بطريقة بدنية؛ على سبيل المثال؛ بالإعطاء © عن طريق الفم فى صورة أقراص أو حبوب؛ أو كبسولات؛ أو أشربة؛ أو مساحيق أو حبيبات؛ أو بالإعطاء عن غير طريق المعدة والأمعاء؛ على سبيل المثال» فى صورة محاليل أو معلقات معقمة للحقن؛ أو بالإعطاء فى المستقيم على سبيل المثال؛ فى صورة تحاميل. ويمكن إعطاء صيغ المسحوق الجافة وأيرسولات ‎HFA‏ المضغوطة من مركبات الاختراع عن طريق الفم أو الاستنشاق بالأنف. وبالنسبة للاستنشاق؛ يفضل أن يكون المركب مقسم بدقة. ‎vo‏ ويفضل أن يكون المركب المقسم بدقة له قطر كتلة متوسط يقل عن١٠‏ ميكرو ‎fle‏ ويمكن تعليقه فى خليط دافع بمساعدة مادة مشتتة؛ مثل ‎Cpr Cp‏ حمض دهنى أو ملح منه؛ ‎Je)‏ سبيل المثال؛
دوم ‎oleic acid‏ (« أو ملح الصفراء ‎bile salt‏ » أو شحم فوسفورى ‎alkyl 4 « phospholipid‏ ‎saccharide‏ « أو خافض توتر سطحي معالج معالجة فاثقة بال ‎perfluorinated‏ أو معالج بمجموعة ‎polyethoxylated surfactant‏ ؛ أو مادة ‎Anda‏ أخرى مقبولة صيدلانياً. ويمكن ‎Lad‏ إعطاء مركبات الاختراع عن طريق وسيلة استنشاق مسحوق جاف. ويمكن أن تكون ‎٠‏ وسيلة الاستنشاق بجرعة فردية أو متعددة؛ أو يمكن أن تكون وسيلة استنشاق مسحوق جاف تعمل بالتنفس. وإحدى الإمكانيات هى خلط المركب المقسسّم بدقة مع مادة حاملة ‎«carrier‏ على سبيل المثالء سكريد أحادى»؛ أو ثنائي » أو متعدد ‎mono-, di- or polysaccharide‏ ء أو ‎«sugar alcohol‏ أو ‎polyol‏ أول آخر. والمواد الحاملة المناسبة هى السكريات؛ وعلى سبيل المثال؛ ‎lactose‏ ؛ ‎raffinose s « glucosey ٠‏ و ‎lactitol 5 « melezitose‏ « وامتتالقس 5 ‎sucrose « trehalose‏ ¢ ‎mannitol‏ ؛ والنشا. وكطريقة بديلة يمكن تغطية المركب المقسم بدقة بمادة أخرى. ويمكن أيضاً تعبئة خليط المسحوق فى كبسولات جيلاتين صلبة؛ كل منها تحتوى على الجرعة المطلوبة من المركب الفعال. وهناك إمكائية أخرى هى معالجة المسحوق المقسّم بدقة إلى كرات والتى تتكسر ‎Lt‏ عملية _الاستنشاق. ويمكن تعبئة هذا المسحوق المحول إلى كرات فى خزان العقار الخاص بوسيلة الاستنشاق متعددة الجرعات؛ وعلى سبيل المثال؛ تلك المعروفة باسم ‎Turbuhaler”‏ وبها تعاير وحدة قياس الجرعات الجرعة المطلوبة التى يتم بعدئذ استنشاقها بواسطة المريض. وبهذا النظام يتم توصيل المادة ‎Ald)‏ مع أو بدون مادة حاملة ‎carrier‏ ؛ إلى المريض. وبالنسبة للإعطاء عن طريق الفم يمكن خلط المركب الفعال مع مادة مساعدة أو حاملة؛ على سبيل ‎٠‏ المثال» ‎lactose‏ » أى ‎saccharose‏ » أو ‎sorbitol‏ » أو ‎mannitol‏ ؛ أو النشاء على سبيل المثالء ‎Lis‏ البطاطاء أو نشا الذرة أى ‎amylopectin‏ ؛ أو مشتق عوهلتلاء؛ أو مادة رابطة ‎binder‏ ؛ على سبيل المثال؛ ‎gelatine‏ أو ‎polyvinylpyrrolidone‏ ؛ و/ أو مادة مزلقة؛ على سيبيل ‎(Jal‏ ‎calcium stearate 5 « magnesium stearate‏ » وامعجاع ‎polyethylene‏ « وشمع؛ و ‎paraffin‏ « وما شابه ذلك؛ ثم كبسه فى ‎pal‏ وإذا كان المطلوب أقراص مغلفة؛ يمكن تغطية القلوب؛ المحضرة »كما سبق وصف ذلك بعاليه؛ بمحلول سكر مركز والذى يمكن أن يحتوى؛ على سبيل ‎JB‏ على
.وي ل صمغ عربي فى ‎talcum. ¢ gelatine‏ « و ‎titanium dioxide‏ ؛ وما شابه ذلك. وبدلاً من ذلك؛ يمكن تغطية القرص ببوليمر مناسب مذاب فى مذيب عضوي يتطاير بسهولة. ولتحضير الكبسولات الجلاتينية ‎cil)‏ يمكن خلط المركب.على سبيل المثال» مع زيت نباتي أو ‎polyethylene glycol‏ . ويمكن أن تحتوى الكبسولات الجيلاتينية الصلبة على حبيبات من المركب ‎oo‏ باستخدام أي من السواغات ‎excipients‏ المذكورة أعلاه للأقراص. أيضاً يمكن تعبئة صيغ سائلة أو شبه سائلة من العقار فى كبسولات جيلاتينية صلبة. ويمكن أن تكون المستحضرات السائلة للإعطاء عن طريق الفم فى صورة أشربة أو معلقات؛ على سبيل المثال ¢ محاليل تحتوى على المركب 41 ويكون الباقي سكر وخليط من امصمقطء ‏ والماء؛ ‎propylene glycol 5 « glycerol 4‏ . واختيارياً يمكن أن تحتوى هذه المستحضرات السائلة على ‎٠‏ عوامل تلوين؛ وعوامل لإكساب النكهةء و ‎saccharine‏ و/ أى ‎J—lxScarboxymethylcellulose‏ ‏تثخين أو سواغات ‎excipients‏ أخرى معروفة لأولئك ذوى الخبرة فى هذا المجال. ويمكن أيضاً إعطاء مركبات الاختراع بالاشتراك مع مركبات أخرى تستخدم لعلاج الحالات المذكورة أعلاه. ‎Cia olf‏ التفصيلى ‎١‏ والأمثلة التالية الغرض منها توضيح مجال الاختراع؛ وليس تحديده باى حال من الأحوال. الطرق العامة: تم تسجيل طيف ‎NMR" 5 110148١‏ © على جهاز ‎0١ Varian Inova‏ ميجا هيرتز أو جهاز ‎7٠٠١ Varian Mercury- VX‏ ميجا هرتز. وقد تم استخدام القمم المركزية لل ‎chloroform-d‏ ‏(,5؛ ‎7.7١7‏ جزء فى المليون)؛ أى ‎7.9٠0 Sy)dimethylsulfoxide-ds‏ جزء فى المليون) ‎Se‏ ‎acetonitrile-d; Y.‏ (ورة؛ ‎٠5‏ جزء فى المليون) ‎.7١ Bn methanol-d, «‏ جزء فى المليون) كمراجع داخلية. وتم تنفيذ التحليل الكروماتوجرافي بالعمود باستخدام ‎rent) silica gel‏ ‎(Merck cae 7‏ وطالما لم يذكر خلاف ذلك كانت المواد البادئة متوفرة تجارياً. وكانت جميع المذيبات والكواشف التجارية من الدرجة المستخدمة بالمعمل وتم استخدامها كما تم استلامها. ‎vo‏ وقد استخدمت الاختصارات التالية:
O-(Benzotriazol-1-y1)-N,N,N’ N’-tetramethyluronium hexafluorophosphate; | HBTU
O-(7-Azabenzotriazol-1-y1)-N,N,N’,N’-tetramethyluronium
HATU hexafluorophosphate; 1-Hydroxybenzotriazole; HOBT 1-Hydroxy-7-azabenzotriazole; HOAT
N,N-Diisopropylethylamine; DIEA 1-N-Methyl-2-pyrrolidinone; 1,2-Dimethoxyethane;
Tetrahydrofuran;
N,N-Dimethylformamide dichloromethane :1.0/ MC ‏واستخدمت الطريقة التالية لتحليل‎ ‏مم؛ و01طه الكتلة؛ ومعدل تدفق‎ ٠١ XY.) Waters Symmetry ‏وعمود‎ ¢Agilent100 ‏جهاز‎ ‏ومذيب ب:‎ ¢TFA 7 ..١ + ‏ومذيب ً: ماع‎ 3 Pa gil Yo¢ ‏مل/ الدقيقة؛ وطول موجي‎ LY ‏إلى 40 7 3 + دقائقء 405 7 3 دقيقة واحدة.‎ Vow ‏وتدرج‎ TFA 7 +.) + acetonitrile ‏هه‎ ‏مم بحجم جسيم‎ 5١ XY) Symmetry Cig ‏وتم إجراء التحليل الكروماتوجرافي على عمود‎ mobile ‏كطور متحرك‎ trifluoroacetic acid 7 +.) [els / acetonitrile ‏ميكرو مترء‎ ¥.0 ‏الدقيقة.‎ [Ja ٠.7 ‏دقائق بمعدل‎ A ‏على مدى‎ acetonitrile 1 40 ‏تدرج من © 7 إلى‎ 4 phase : ( ١ ) ‏مثال‎ ‎6-Methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-ox0-5-phenyl-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]- ٠. 1,2-dihydropyridine-3-carboxamide
الع ‎Ethyl 3-ox0-3-{[3-(trifluoromethyl)phenyl Jamino ( propanoate : 0‏ إلى محلول مبرد بالج من ‎3-(trifluoromethyl)aniline‏ )1£.0 جم 6 مول)و ‎٠ ) triethylamine‏ مل) فى ‎(Ja ٠ ) acetone‏ تمت قطرة بقطرة إضافة ‎ethyl 3-chloro-3-‏ ‎oxopropanoate‏ (1. 17 جم 7 مول) فى ‎٠ ) acetone‏ مل). وبعد الإضافة ‎Yo)‏ دقيقة ‎٠‏ تقريباً) يستمر التقليب عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. وتمت إزالة المذيبات وإضافة الماء ‎١٠‏ مل). وتم ترشيح الراسب الناتج؛ وغسله جيداً مرتين بالماء ثم تجفيفه ليعطي مركب العنوان فى صورة مسحوق أصفر )148 جم 59 7). ‎'H NMR (CDCls): 69.52 (1H, 5); 7.87 (1H, s); 7.78 (1H, d); 7.46 (1H, t); 7.39 (1H, d);‏ ‎(2H, q); 3.50 (2H, s);1.35 3H, 1).‏ 4.29 ‎APCI- MS m/z: 276.1 [MH"]. Ye‏ (ب): ‎6-Methyl-2-oxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1 ,2-dihydropyridine-3-carboxylic acid‏ إلى محلول من ‎V4.Y) ethyl 3-ox0-3-{ [3-(trifluoromethyl)phenyl]amino }propanoate‏ جم؛ ‎٠٠‏ مللى مول) ‎V.1) sodium methoxide‏ جم؛ ‎٠‏ ملى ‎(Use‏ فى 351011 ‎(Je YOu)‏ تمت إضافة ‎YY can /.77 ) )7 4+) 4-methoxybut-3-en-2-one‏ ملى مول). وبعد الإضافة؛ تم تسخين خليط التفاعل حتى الارتجاع لمدة ساعتين ثم تبريده. وتمت إضافة الماء ‎(Jon)‏ ‎Y NaOLL,‏ مولار وتقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. وتمت إزالة المذيبات العضوية واستخلاص خليط التفاعل (غسله) ب ‎EtAc‏ وتم تحميض الأطوار المائية ب ‎hydrochloric acid‏ إلى ‎pH‏ من ؟ إلى 4؛ وقد ظهر راسب ‎SEA‏ وتم ترشيحه؛ وغسله ‎vy.‏ بالماء وتجفيفه. وقد أعطت إعادة البلورة مرتين من ‎EtOAc / heptane‏ )):£( مركب العنوان ‎OA (aa VY)‏ 7) فى صورة مسحوق أبيض. ‎'H NMR (CDCl,): 813.68 (1H, s); 8.54 (1H, d); 7.86 (1H, d); 7.79 (1H, t); 7.55 (1H, brs);‏ ‎(1H, d); 6.58 (1H, d); 2.16 (3H, S).‏ 7.48 ‎APCIE MS m/z: 298.1 [MH].‏
(—) 6-Methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-ox0-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2- dihydropyridine-3-carboxamide تم تفاعل خليط من : ‎6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxylic acid °‏ 9 الا جم؛ ‎Yo‏ مللى ‎(ax Yo .0) HATU 4 (Ise‏ .ا مللى مول)ء ‎¥.vo) HOAT‏ جم؛ مللى مول) و0168 ‎AY.0 <a V£.Y)‏ مللى ‎(Use‏ فى ‎NMP‏ )10 مل) وذلك لمدة ساعة واحدة؛ ثم تمث إضافة ‎©.A) methylsulphonylbenzyl amine hydrochloride‏ جم ‎١١‏ مللى مول) ‎٠.‏ وبعد ساعةء ثم صب خليط التفاعل ببطء فى ‎lia ela‏ ثم تقليبه ) ‎١‏ لتر) . وقد تكون ‎٠‏ مسحوقء وتم تحميض الخليط ‎all‏ إلى ‎٠١*( citric acid ¥ = pH‏ مولار)؛ واستمر التقليب لمدة ساعة واحدة. وثم ترشيح الراسبء وغسله بالماء وتجفيفه فى جو مفرغ الهواء؛ طوال الليل. ‎.)7 70( ‏جم‎ AY EtOAc ‏البلورة من‎ sale) ‏وقد أعطت‎ ‏يز‎ NMR (CDCls): 810.00 (1H, brt); 8.60 (1H, d); 7.88 (2H, d); 7.83 (1H, d); 7.76 (1H, t); 7.53 (3H, m); 7.46 (1H, d); 6.49 (1H, d); 4.68 (2H, m); 3.03 (3H, 5); 2.10 (3H, s).
APCE MS m/z: 465.1 [MH]. ‎: ‏(د)‎ ‎5-Iodo-6-methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo- 1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2- dihydropyridine-3-carboxamide ‏إلى محلول من : ‎6-methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2- ٠١‏ ‎dihydropyridine-3-carboxamide‏ ‏) .ل ملجم؛ ‎LEY‏ مللى مول) فى ‎(J . 0) MeCN‏ عند درجة حرارة الغرفة ‎Calg‏ جو من ‎argon‏ ثمت إضافة ‎(Je V) triflucromethanesulfonic acid‏ وتتنى ذلك ‎N-iodosuccinimide‏ ‎Vv)‏ ملجم؛ ‎LEY‏ مللى مول) . وبعد م دقيقة؛ ثم تخفيف خليط التفاعل ب ‎DCM‏ وغسله ل
‎NaHCO;‏ مائي؛ وب 1185704 مائي؛ وماء؛ وتجفيفه ‎((N2pSO,)‏ وتبخيره ليعطي مركب العنوان ‎(pale Tov)‏ ‎"HNMR (CDCls): 89.85 (1H, brt); 8.90 (1H, d); 7.88 (2H, d); 7.76 (2H, m); 7.50 (2H,‏ ‎d); 7.48 (1H, s); 7.40 (1H, d); 4.65 (2H, m); 3.03 (3H, s); 2.32 (3H, s).‏ ‎APGI- MS m/z: 591.0 [MH].‏ (ه): ‎6-Methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-0x0-5-phenyl-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-‏ ‎1,2-dihydropyridine-3-carboxamide‏ ‏تم تقليب خليط من ‎YO ) phenylboronic acid‏ ملجم ¢ + ‎+.Y‏ مليمول ( و ‎6-Methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo-5-phenyl-1-[3-(trifluoromethyl ) Ve‏ ‎phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide‏ ‏) ¢ ملجم؛ ا مللى مول) و ‎bis(diphenylphosphino)ferrocenedichloropalladium(II)‏ '1,1 ) م ١ملجم؛ ‎VY‏ مللى ‎(Use‏ ‏وطولوين ( ‎١‏ مل ) وايثانول ( 794 ‎٠.78‏ مل )و ‎5-iodo-6-methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2- Vo‏ ‎dihydropyridine-3-carboxamide‏ ‏) ¥ مولار + ‎٠.75‏ مل) في ‎٠‏ .م لمدة ‎Ald‏ والتركيز وتنقى البقية بالفصل الكروماتوجرافي للحصول على مركب العنوان ‎Vie)‏ ملجم » 977 7). ‎(1H, brt); 4 (1H, s); 7.88 (2H, d); 7.82 (1H, d); 7.76 (1H, 1);‏ 10.04 :زيل0و0) ‎'"H NMR‏ ‎(1H, 5); 7.54- 7.39 (6H, m); 7.31 (2H, d); 4.69 (2H, m); 3.02 (3H, s); 2.03 (3H, s). Ye.‏ 7.58 ‎APCI- MS nv/z: 541[MH"].‏ مثال رقم : ‎5-Furan-3-yl-6-methyl-2-oxo-1-(3-trifluoromethyl-phenyl)-1,2-dihydro-pyridine-3-‏ ‎carboxylic acid 4-methanesulfonyl-benzylamide‏
- $0 —
تم بشدة تقليب خليط من (مثال اد ء 417 ‎٠.‏ جرام؛ .+ ملى مول) : ‎5-iodo-6-methyl-N- [4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-0xo-1-[3 ~(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-‏ ‎dihydropyridine-3-carboxamide‏ ‎von A calm 4 )‏ ملى مول) ‎0.5١ £) 5 furan-3-boronic acid‏ جرام ¢ £0 ‎Yo‏ ملى ‎Pd(PPhs)s (Use ©‏ و ‎DME (LY)‏ و(؟ملى) ‎NayO3‏ ¥ مولار تحت جو ‎nitrogen‏ فى دورق محكم فى درجة ‎٠‏ درجة مئوية لمدة ساعتين ‎٠‏ تمت إضافة جزء ‎AT‏ من )0 ‎vor‏ جرام) ‎furan-3-boronic acid‏ و( 4 ‎PA(PPhy) (pln‏ وتمت إتاحة استمرار التفاعل لمدة ساعة أخرى. تمت إتاحة برودة الخليط ؛ وتم عندئذ تقسيم الخليط بين ‎BtOAC‏ وماء. تم تجميع الطور العضوى وثم استخلاص الطور المائى بواسطة جزء ‎EtOAc (Ja ٠١ ) Al‏ ثم غسل الاطوار ‎٠‏ العضوية المدمجة بواسطة ماء ومحلول ملحى و تجفيفها فوق ‎.Na,SO,‏ أعطى الترشيح والتبخير زيت خام الذى تمت تنقيتة على ‎EtOAc: heptane) silica‏ :7 إلى١:1‏ إلى ‎(YY‏ , والذى أعطى بعد تبخير أجزاء نقية ‎+n YP)‏ جرام 7+ 7) من مركب العنوان على هيئة مادة صلبة
بيضاء. ‎NMR (DMSO- de): 8 9.94 (1H, t, J 6.0 Hz); 8.36 (1H, s); 7.96- 7.73 (7H, m); 7.54‏ يرا ‎(2H)d, J 8.14 Hz); 7.46 (1H, d, J 7.4 Hz); 6.73 (1H, 5); 4.59 (2H, d, J 6.13 Hz); 3.17 (3H,‏ ‎(3H, s).‏ 2.06 ;)8 ‎APCI- MS m/z: 531.3 [MH].‏ باستخدام ‎dy‏ العامة للمثال رقم ‎,١‏ تم تحضير مركبات الأمثلة أرقام © إلى ‎:١‏ ‏مثال رقم ؟ ‎5-[4¥(Hydroxymethyl)phenyl]-6-methyl-N- [4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo-1-[3-‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide ‘‏ ‎'"H NMR (CDCly): 810.04 (1H, brs); 8.64 (1H, brs); 7.88- 7.77 (4H, m); 7.58- 7.47 (6H,‏ ‎m); 7.32 (2H, brs); 4.78 (2H, s) 4.70 (2H, brs); 3.02 (3H, 5); 2.03 (3H, s).‏ ‎APCI- MS m/z: 571[MH"].‏ ‎Yo‏ مثال رقم 3
_ ‏ع‎ 4 _ 6'-Methoxy-2-methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-6-oxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]- 1,6-dihydro-3,3'-bipyridine-5-carboxamide 'H NMR (CDCl3): $10.00 (1H, t); 8.58 (1H, s); 8.12 (1H, ‏:زه‎ 7.89- 7.74 (4H, m); 7.58- 7.49 (5H, m); 6.85 (1H, d); 4.69 (2H, m); 4.00 (3H, s); 3.02 (3H, s); 2.02 (3H, 9).
APGI- MS ‏لم‎ 572[MH"]. ° ‏مثال رقم‎ 5-(2-Methoxypyrimidin-5-yl)-6-methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-ox0-1-[3- (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide 'H NMR (CDCls): 89.93 (1H, brt); 8.56 (1H, s); 8.51 (2H, s); 7.89- 7.75 (4H, m); 7.57- 7.48\(4H, m); 4.69 (2H, m); 4.09 (3H, s); 3.02 (3H, s); 2.02 (3H, s).
APCI- MS m/z: 573[MH"]. ١ ‏مثال رقم‎ 5-[4-(Acetylamino)phenyl]-6-methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-0x0-1-[3- (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide "HNMR (CDCl): ‏ق‎ 10.05 (1H, brt); 8.61 (1H, s); 7.89-7.73 (4H, m); 7.61-7.49 (6H, m); Vo 7.39 (1H, s); 7.24(1H, s) 4.69 (2H, m); 3.02 (3H, s); 2.21 (3H, s); 2.02 (3H, s).
APCI-MS m/z: S98[MH"]. 7 ‏مثال رقم‎ 6-Methyl-2-oxo0-5-(1H-pyrrol-3-yl)-1-(3-trifluoromethyl-phenyl)-1,2-dihydro-pyridine-3- carboxylic acid 4-methanesulfonyl-benzylamide Y. تم بشدة تقليب خليط من ‎plan nT)‏ ,0٠0١٠ملى‏ مول) : 5-iodo-6-methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2- dihydropyridine-3-carboxamide
دو( ٠.«جرام» ‎(e—Lav VY‏ مول) ‎1-trimethylsilyl-1H-pyrrol-3-yl-boronic acid‏ (505١٠جرام,‏ ؛؟“.؛ نانومول 4(و2000 + وتمت إتاحة استمرار التفاعل لمدة ساعة أخرى. تمت إتاحة برودة الخليط ؛ وتم عندئذ تقسيم الخليط بين ‎EtOAc‏ وماء. تم تجميع الطور العضوى وتم استخلاص الطور المائى بواسطة جزء ‎EtOAc al‏ تم غسل الاطوار العضوية المدمجة ° بواسطة ماء ومحلول ملحى 9 تجفيفها فوق ب0قيدا. أعطى الترشيح والتبخير زيت خام الذى تمت 438% على ‎٠:١ EtOAc: heptane) silica‏ إلى١:٠‏ إلى ‎(Yo)‏ , والذى أعطى بعد تبخير أجزاء نقية ‎oA)‏ جرام 80 7) من مركب العنوان على ‎ia‏ مادة صلبة بيضاء . ثم تقليب محلول من هذه المادة الصلبة فى ‎٠١(‏ مل) ‎THE‏ يحتوى على ‎٠.١ Yo)‏ جرام ‎vor A ١‏ ‎٠‏ ملى مول) ‎tetrabutylammoniumfluoride trihydrate‏ فى درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة و احدة. وفر التبخير والتنقية على ‎heptane) silica‏ :08 : ؟ إلى١:٠‏ إلى ‎Cala eX) (YY‏ ‎tv‏ 7( من مركب العنوان على هيئة ‎sole‏ صلبة بيضاء ؛ والتى تحولت إلى اللون الداكن عند الركود. ‎(1H, t, J 5.5 Hz); 8.68 (1H, s); 8.53 (1H, bs); 7.86 (2H, d, J 8.3‏ 810.12 :(ي020) ‎'H NMR‏ ‎Hz); 7.79 (1H, d,J 7.8 Hz); 7.73 (1H, , J 7.8 Hz); 7.55 (1H, s); 7.52 (2H, d, J 8.3 Hz);‏ ‎(1H, d,1 7.8 Hz); 6.87- 6.82 (2H, m); 6.28- 6.24 (1H, m); 4.74- 4.60 (2H, m); 3.00‏ 7.47 ‎(3H, 5); 2.14 (3H, s).‏ ‎APCI- MS m/z: 530.1 [MH"].‏ ‎٠‏ باستخدام الطريقة العامة للمثال رقم 7؛ تم تحضير مركبات الأمثلة ‎A‏ إلى١١:‏ مثال رقم ‎tA‏ ‎5-Furan-2-yl-6-methyl-2-0xo-1-(3-trifluoromethyl-phenyl)-1 ,2-dihydro-pyridine-3-‏ ‎carboxylic acid 4-methanesulfonyl-benzylamide‏
'H NMR (CDCls): 89.96 (1H, t, J 5.8 Hz); 8.85 (1H, s); 7.89 (2H, d, J 8.7 Hz); 7.84 (1H, d,J7.7Hz); 7.77 (1H, t,J 7.7 Hz) 7.56 (1H, s); 7.54 (2H, d, J 8.0 Hz); 7.48 (1H, d, J 7.7
Hz); 6.55- 6.49 (2H, m); 4.76- 4.64 (2H, my); 3.03 (3H, s); 2.23 (3H, s).
APCI- MS m/z: 531.1 [MH"]. : 4 ‏مثال رقم‎ ° 6-Methyl-2-ox0-5-thiophen-3-yl-1-(3-trifluoromethyl-phenyl)-1,2-dihydro-pyridine-3- carboxylic acid 4-methanesulfonyl-benzylamide ‏ترا‎ NMR (CDCl): $10.02 (1H, t, J 5.9 Hz); 8.65 (1H, s); 7.88 (2H, d, J 8.2 Hz); 7.82 (1H, d,J 7.8 Hz); 7.76 (1H, t,J 7.8 Hz); 7.57 (1H, s); 7.53(2H, d, J 8.2 Hz); 7.49 (1H, d, J 7.8
Hz)»7.46- 7.42 (1H, m); 7.27- 7.25 (1H, m); 7.10 (1H, dd, J 5.0 Hz and1.2 Hz); 4.75- 4.62 (2H, m); 3.02 (3H, s); 2.07 (3H, s).
APCI- MS m/z: 547 [MH"]. : ٠ ‏مثال رقم‎ 6-Methyl-2-ox0-5-thiophen-2-yl-1-(3-trifluoromethyl-phenyl)-1,2-dihydro-pyridine-3- carboxylic acid 4-methanesulfonyl-benzylamide 'H NMR (CDCls): 89.95 (1H, t, J 5.8 Hz); 8.68 (1H, s); 7.87 (2H, d, J 8.5 Hz); 7.83 (1H, d,J 7.8 Hz); 7.75 (1H, t, J 7.8 Hz); 7.56 (1H, s); 7.51 (2H, d, J 8.5 Hz); 7.48 (1H, d, J 8.5
Hz); 7.42-7.39 (1H, m); 7.12- 7.08 (1H, m); 7.04- 7.01 (1H, m); 4.74- 4.62 (2H, m); 3.01(3H, s); 2.11 (3H, s). ‏طط‎ 01 MS nv/z: 547 [MH]. مثال رقم ‎١١‏ 5-(3,5-Dimethyl-isoxazol-4-yl)-6-methyl-2-0x0-1-(3-trifluoromethyl-phenyl)-1,2- dihydro-pyridine-3-carboxylic acid 4-methanesulfonyl-benzylamide
"HNMR (CDCls): 89.93 (1H, t, J 5.8 Hz); 8.41 (1H, s); 7.86 (2H, d, J 8.7 Hz); 7.82 (1H, d,J7.7Hz); 7.76 (1H, t, J 7.7 Hz); 7.54 (1H, bs); 7.50 (2H, d, J 8.7 Hz); 7.49- 7.44 (1H, m); 4.73- 4.60 (2H, my); 3.01 (3H, s); 2.34-2.28 (3H, ds); 2.20-2.14 (3H, ds);1.90 (3H, s).
APCI- MS m/z: 560.1 [MH]. ١١ ‏مثال رقم‎ oo 5-(2,4-Dimethoxy-pyrimidin-5-yl)-6-methyl-2-oxo-1-(3-trifluoromethyl-phenyl)-1,2- dihydro-pyridine-3-carboxylic acid 4-methanesulfonyl-benzylamide "HNMR (CDCls): 89.98 (1H, t, J 5.8 Hz); 8.49 (1H, s); 8.16 (1H, s); 7.87 (2H, d, J 8.8
Hz); 7.83 (1H, d,J 7.8 Hz); 7.76 (1H, t, J 7.7 Hz); 7.58 (1H, s); 7.52 (2H, d, J 8.2 Hz); 7.49 6113, s); 4.76- 4.60 (2H, m); 4.07 (3H, s); 4.02 (3H, s); 3.02 (3H, s);1.91 (3H, s).
APCI- MS m/z: 603.1 [MH].
YY ‏مثال رقم‎ 5-(2,4-Dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-pyrimidin-5-yl)-6-methyl-2-oxo-1-(3- trifluoromethylphenyl)-1,2-dihydro-pyridine-3-carboxylic acid 4-methanesulfonyl- benzylamide \o : ‏جرام ا ملى مول)‎ ve Vo ) ‏ثم بشدة تقليب خليط من‎ 5-iodo-6-methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-o0x0-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2- dihydropyridine-3-carboxamide 2,4-di-tert-butyloxy-pyrimidine-5-boronic acid ‏ملى مول)‎ + VOY ¢ al 5 av 088) ‏و‎ ‎Vo ‏محلول مائى‎ (JaY)s DME ‏و(”مل)‎ ,Pd(PPhs)s ‏جرامء 8.55 نانو مول)‎ ..ء٠١(و‎ ‏درجة مئوية لمدة ساعتين.‎ A ‏فى دورق محكم فى درجة‎ nitrogen ‏تحت جو‎ NayCO3 ‏مولار من‎ : )مارج٠١00٠( ‏تمت إضافة جزء آخر من‎ Mae dels ‏بعد‎ Pd(PPhs)s )مارج«.٠٠‎ £) 5 2,4-di-tert-butyloxy-pyrimidine-5-boronic acid ‏ثم تجميع الطور العضوى‎ ٠. ‏وماء‎ EtOAC ‏إضافية ثمت إتاحة برودة الخليط و تم تقسيمة عندئذ بين‎
— 0. — وتم استخلاص الطور المائى بواسطة جزء آخر من ©5:0/8. تم غسل الأطوار العضوية المدمجة بواسطة ماء ومحلول ملحى, وتجفيفها فوق ,118:00 أعطى الترشيح والتبخير متبوعين بواسطة تتنقية على ‎٠:70 : heptane) silica‏ إلى١:٠‏ إلى ‎vee (Yo)‏ جرام )£78( من وسيط محمى بواسطة ‎tert-butyl‏ على هيئة مادة صلبة بيضاء. إلى محلول من المادة الصلبة فى )© ‎(Je‏ ‏© 1117 تمت إضافة )0 مل) ‎TFA‏ فى جزء واحد وتم تقليب الخليط لمدة ‎Ve‏ دقيقة ‎٠‏ تم تركيز خليط التفاعل وتمت إضافة ‎EtOAc‏ إلى المتبقى. تم تقليب المعلق الذى تم الحصول عليه لمدة١٠‏ دقائق وتم تجميع مركب العنوان بواسطة الترشيح. الناتج 8 جرام ‎Yoo)‏ %( كمادة صلبة بيضاء ضاربة إلى الصفرة. ‎'H NMR (DMSO- dg): 811.31 (1H, s);11.13 (1H, d,J 6.0); 9.91 (1H, t, J 6.2 Hz); 8.24‏ ‎(1H)s); 7.90 (1H, d, J 8.0 Hz); 7.86 (2H, d, J 8.4 Hz); 7.81 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.70 (1H, d,‏ ‎Hz); 7.65- 7.59 (1H, m); 7.53 (2H, d, J 8.4 Hz); 7.52 (1H, d, J 6.0 Hz); 4.58 (2H, d,J‏ 17.6 ‎Hz); 3.17 (3H, 5);1.91 (3H, s).‏ 6.2 ‎APCI- MS m/z: 575.1 [MH].‏ (VE ‏رقم‎ Jha 6-Methyl-5-(5-methyl-[1,3,4Joxadiazol-2-yl)-2-0x0-1-(3 -trifluoromethyl-phenyl)-1,2- Vo dihydro-pyridine-3-carboxylic acid 4-methanesulfonyl-benzylamide ل :
Ethyl 2-methyl-5-({ [4-(methylsulfonyl)benzylJamino} carbonyl)-6-oxo-1-[3- (trifluoromethyl )phenyl]-1,6-dihydropyridine-3- carboxylate
PIA مارج ‏ملى‎ ٠١801( pas )لم٠٠١( ‏فى أوتوكلاف من الصلب المقاوم للصداً‎ 1 ملى مول) : ‎5-10do-6-methyl-N- [4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-0x0-1-[3- (trifluoromethyl)phenyl]-‏ ‎1,2-dihydropyridine-3-carboxamide‏ ‏+ و ‎YA)‏ ملى جرام؛ 7.. »ملى مول) ‎(Le) +.) 5 ((Y) palladium(IDacetate‏ جرام ؛ ‎Yo‏ 4 .. .ملى ‎triphenylphosphine (Usa‏ ¢ و( "مل46.١‏ مل مول) ‎triethylamine‏ « و( مل)
- ه١‎
‎ethanol‏ . تم مغناطيسيا تقليب خليط التفاعل فى درجة حرارة١٠١٠٠‏ درجة مئوية تحت ضغط ‎J‏ أكسيد كربون مقداره ؛ ضغط جوى طوال الليل. بعد التبريد؛ تم طرد المذيب بالتبخير وتمت تثقية المتبقى بواسطة ‎HPLC‏ تحضيرى ليعطى مركب العنوان ) 1 ملى ‎Va col a‏
‏)على هيئة مادة صلبة بيضاء. ‎'H NMR (CDCl): 89.73 (1H, t, J 5.9 Hz): 9.20 (1H, s); 7.90 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.85 (1H,‏ ‎d, J 7.9 Hz); 7.78 (1H, t,J 7.8 Hz); 7.53 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.50 (1H, 5); 7.42 (1H, d, J 8.0‏ ‎Hz); 4.69 (2H, t,J 5.9 Hz); 4.38 (2H, q, J 7.2 Hz); 3.03 (3H, s); 2.50 (3H, 5);1.42 (3H, 1‏ ‎Hz).‏ 7.2 ‎[MH"].‏ 537 :لد ‎APCI- MS‏
‎0٠‏ (ب): ‎5-(4-Methanesulfonyl-benzylcarbamoyl)-2-methyl-6-oxo-1-(3 -trifluoromethyl-phenyl)-‏ ‎1,6-dihydro-pyridine-3-carboxylic acid‏
‏إلى محلول من ‎VY dda ce)‏ ملى مول١٠‏ مولار) من : ‎ethyl 2-methyl-5-({[4-(methylsulfonyl)benzyl]Jamino } carbonyl)-6-0x0-1-[3-‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]-1,6-dihydropyridine-3-carboxylate Vo‏ فى ‎(da) +) s THE (la ٠١(‏ ماء تمت إضافة (”مل؛ ‎Jo¥‏ مول١٠‏ مولار) ‎NaOH‏ وتم تقليب الخليط لمدة ساعة واحدة فى درجة حرارة الغرفة؛ ومتابعة تقدم التفاعل بواسطة ‎LC- MS‏ تمت ملاحظة تحويل ‎7١‏ 7 وتمت ! ضا فة جزء آخر من ‎«(NaOH )رالوما١؛لوم Jad eda)‏ وتمت إتاحة تشغيل التفاعل لمدة ساعة أخرى٠‏ تم تكرار هذه العملية حتى تمت ملاحظة إكمال ‎ys‏ تحويل الإستر ‎—Y)‏ ؛ ساعات فى العادة) . يكون ناتج التفاعل عبارة عن مركبين بنفس الكتلة؛ فى تناسب 90 : 0 يكون المنتج الرئيسى هو مركب العنوان الفرعى؛ ويكون الآخر هو عبارة عن أيزومر منطقى. تم تبخير خليط التفاعل من أجل آزاحة ‎THF‏ وتم نحميض محلول الماء المتبقى واستخلاصه عندئذ فى ‎EtOAc‏ تم تجميع الطور العضوى وتجفيفه فوق 118250,7. ‎acl‏ الترشيح والتبخير منتج خام ) ‎Vocal mee‏ ( من مادة صلبة مصفرة؛ والتى تم استخدامها إضافيا بدون
‎Yo‏ تثقية. تمت تنقية جزء من المنتج باستخدام ‎HPLC‏ تحضيرى.
‎Y _‏ م ‎'H NMR (CDCl3): $9.90 (1H, t, J 6.2 Hz); 9.31 (1H, s); 7.89 (2H, d, J 8.2 Hz); 7.84 (1H,‏ ‎d, J 8.0 Hz); 7.77 (1H, t, J 8.0 Hz); 7.51 (2H, d, J 8.5 Hz); 4.49 (1H, s); 7.41 (1H, d, J 8.0‏ ‎Hz); 4.92 (1H, bs); 4.78- 4.63 (2H, m); 3.01 (3H, s); 2.53 (3H, s).‏ ‎APCI- MS nv/z: 509.2 [MH].‏ هت )—( . ‎(N-Acetyl -hydrazinocarbonyl)-6-methyl-2-oxo-1-(3-trifluoromethyl-phenyl)-1,2-‏ -5 ‎dihydro-pyridine-3-carboxylic acid 4-methanesulfonyl-benzylamide‏ ثم تقليب محلول من ) ‎eV)‏ جرام؛ ‎YE‏ »+ ملى مول) : ‎5-(4-methanesulfonyl-benzylcarbamoyl)-2-methyl-6-o0xo-1-(3 -trifluoromethyl-phenyl)-‏ ‎1,6-dihydro-pyridine-3-carboxylic acid Vo‏ فى ‎(sims DCM (a0)‏ على )© مل) ‎SOCL‏ فى دورق محكم لمدة ساعتين وتركيزه ‎Asie‏ ‏تقليب المادة الصلبة التى تم الحصول عليها فى(*© مل) ‎1,4-dioxane‏ (مجفف فوق مناخل جزيئية) و(٠١٠١٠جرام؛ ‎٠0‏ ملى ‎(Use‏ لمدة٠١دقائق‏ وتركيزها تمث تنقية المتبقى بواسطة ‎HPLC‏ ‏تحضيرى معطيا (541 ‎١00‏ جرام, 40( من المركب العنوان على هيئة مادة صلبة ‎shan‏ ‎(1H, 5); 9.95 (1H, s); 9.79 (1H, t, J 6.0 Hz); 8.50 (1H, s);‏ 510.26 :لهل ‎'H NMR (DMSO-‏ ‎(1H, 5); 7.93- 7.90 (1H, m); 7.87 (2H, d, J 8.4 Hz); 7.82 (1H, d, J 7.7 Hz); 7.74 (1H,‏ 7.93 ‎d, J 8.0 Hz); 7.55 (2H, d, J 8.3 Hz); 4.59 (2H, d,J 6.2 Hz); 3.17 (3H, 5); 2.18 (3H, 1‏ ‎(3H, s).‏ ‎APCI- MS m/z: 565.2 [MH].‏
‎: (9) Y. 6-Methyl-5-(5-methyl-[1,3,4Joxadiazol-2-yl)-2-0x0-1-(3 -trifluoromethyl-phenyl)-1,2- dihydro-pyridine-3-carboxylic acid 4-methanesulfonyl-benzylamide
‏تم تقليب (7١٠١٠جرام,‏ .. . ‎la‏ مول) :
الجن ‎5-(N'-Acetyl-hydrazinocarbonyl)-6-methyl-2-0xo- 1-(3-trifluoromethyl-phenyl)-1,2-‏ ‎dihydro-pyridine-3-carboxylic acid 4-methanesulfonyl-benzylamide‏ ‎polyphosphate TMS- (JY) 5‏ كمحلول ‎DCM‏ (محضر كما فى : ‎(Synthesis1982 Page 591- 592‏ ° فى دورق محكم ‎a gia da Ye die‏ لمدة ‎ale Lay‏ ثم تخفيف المحلول المبرد بواسطة ‎DCM‏ ‏وغسلة بواسطة ما ء ثم تجميع الطور العضوى وتم استخلاص الطور المائى بواسطة جز ‎sale‏ ‏من ‎a DCM‏ غسيل الطور العضوى بواسطة محلول ملحى, وتجفيفه ) ‎,NASO4‏ وتركيزه. تمت تنقية المادة الصلبة بواسطة ‎HPLC‏ تحضيرى ليعطى ) ‎alae‏ ,1 %( من مركب العنوان على هيئة مادة صلبة بيضاء. ‎(1H, t, J 6.2 Hz); 8.78 (1H, 5); 8.01 (1H, s); 7.94 (1H, d, J‏ 89.74 :ليه -01150 ‎'"H NMR‏ ‎Hz); 7.87 (2H, d; J 8.1 Hz); 7.82 (1H, t, J 7.7 Hz); 7.55 (2H, d, J 8.3 Hz); 4.61 (2H, d,‏ 7.8 ‎J 6.1 Hz); 3.13 (3H, s); 2.59 (3H, s); 2.43 (3H, s).‏ ‎APCI- MS m/z: 547.2 [MH].‏ باستخدام الطريقة العامة للمثال ‎a3) Ea‏ تحضير مركبات الأمثلة٠١ ‎VY)‏ ‎\o‏ مثال رقم ‎Yo‏ : ‎6-Methyl-2-ox0-5-(5-propyl-[1,3,4]Joxadiazol-2-yl)-1-(3-trifluoromethyl-phenyl)-1,2-‏ ‎dihydro-pyridine-3-carboxylic acid 4-methanesulfonyl-benzylamide‏ ‎'H NMR (DMSO- dg): $9.75 (1H, t, J 6.33 Hz); 8.78 (1H, s); 8.00 (1H, s); 7.94 (1H, d, J‏ ‎J‏ ب ‎Hz); 7.87 (2H, d, J 8.2 Hz); 7.86- 7.83 (1H, m); 7.82 (1H, t, J 8.4 Hz); 7.55 (2H,‏ 8.1 ‎8.4)y4.60 (2H, d, J 6.1 Hz); 3.17 (3H, 5); 2.92 (2H, t, J 7.3 Hz); 2.42 (3H, 5);1.78 (2H,‏ ‎sext, ] 7.3 Hz); 0.99 (3H, t,J 7.3 Hz).‏ ‎APCI- MS m/z: 575.2 [MH].‏ مثال رقم ‎:١١‏
— 0 ¢ ‏ب‎ ‎{5-[5-(4-Methanesulfonyl-benzylcarbamoyl)-2-methyl-6-ox0-1-(3-trifluoromethyl- ‎phenyl)-1,6-dihydro-pyridin-3-yl]-[1,3,4Joxadiazol-2-yl }-acetic acid ethyl ester 'H NMR (DMSO- dg): $9.73 (1H, t, J 6.0 Hz); 8.77 (1H, s); 8.01 (1H, s); 7.94 (1H, d,J 7.8 Hz); 7.87 (2H, d, J 8.1 Hz); 7.86- 7.80 (2H, m); 7.55 (2H, d, J 8.1); 4.61 (2H, d, J 6.3
Hz)p4.30 (2H, s); 4.17(2H, q, J] 7.2 Hz); 3.17(3H, s); 2.44 (3H, s);1.22 (3H, t, J 7.2 Hz).
APCI- MS m/z: 619.2 [MH].
YY ‏مثال رقم‎ 5-(5-Cyanomethyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-6-methyl-2-o0xo-1-(3-trifluoromethyl-phenyl)- 1,2-dihydro-pyridine-3-carboxylic acid 4-methanesulfonyl-benzylamide 'H NMR (DMSO- dg): 689.73 (1H, t, J 6.2 Hz); 8.76 (1H, s); 8.02 (1H, s); 7.94 (1H, d,J 7.6 Hz); 7.87 (2H, d, J 8.1 Hz); 7.86- 7.80 (2H, m); 7.55 (2H, d, J 8.3 Hz); 4.70 (2H, s); 4.61 (2H, d, J 6.1 Hz); 3.17 (3H, s); 2.42 (3H, s).
APCI- MS m/z: 572.2 [MH].
NA ‏مثال رقم‎ 5-(5¥Amino-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-6-methyl-2-0xo0-1-(3-trifluoromethyl-phenyl)-1,2- dihydro-pyridine-3-carboxylic acid 4-methanesulfonyl-benzylamide 'H NMR (DMSO- dg): 8 9.81 (1H, t, J 6.1 Hz); 8.71 (1H, s); 8.00 (1H, s); 7.94 (1H, 0.1 8.0 Hz); 7.88 (2H, d, J 8.0 Hz); 7.86- 7.82 (1H, m); 7.80 (1H, d, J 8.3 Hz); 7.56 (2H, d, J 8.2 Hz); 7.29 (2H, s); 4.62 (2H, 6.09 Hz); 3.18 (3H, s); 2.40 (3H, s).
APGI- MS m/z: 548.2 [MH]. :14 ‏مثال رقم‎ 5-(5-Amino-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-6-methyl-2-oxo-1-(3-trifluoromethyl-phenyl)-1,2- dihydro-pyridine-3-carboxylic acid 4-methanesulfonyl-benzylamide
"HNMR (DMSO- ‏:وه‎ 89.83 (1H, 1, J 6.2 Hz); 8.46 (1H, 5); 7.99 (1H, s): 7.92 (111, d, J 7.4 Hz); 7.87 (2H, d, J 8.2); 7.83 (1H, d, J 7.6 Hz); 7.79 (1H, d, J 8.0 Hz); 7.55 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.42 (2H, s); 4.60 (2H, d, J 6.1 Hz); 3.17 (3H, 5); 2.21 (3H, s).
APCI- MS m/z: 564.1 [MH]. ٠١ ‏م مثال رقم‎ 5-(5-Ethylamino-[1,3,4]Joxadiazol-2-yl)-6-methyl-2-0x0-1-(3 -trifluoromethyl-phenyl)- 1,2-dihydro-pyridine-3-carboxylic acid 4-methanesulfonyl-benzylamide : 5-Hydrazinocarbonyl-6-methyl-2-0xo-1-(3-triflucromethyl-phenyl)-1 ,2-dihydro-pyridine- 3-carboxylic acid 4-methanesulfonyl-benzylamide ٠١
PVA ‏ج و المثال‎ ١ ‏تم تحضير مركب العنوان كما هو مشروح فى المثال؛‎ ‏دقيقة.‎ ٠١١77 ‏ا« : زمن الاحتجاز‎ 52302 {MH} : ‏(ب)‎ ‎5-({2-[(Ethylamino)carbonyl]hydrazino }carbonyl)-6-methyl-N- [4-(methylsulfonyl) benzyl]-2-oxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide Vo : ‏ملى مول) من‎ ve OV ‏الى ) مم جرام‎ 5-hydrazinocarbonyl-6-methyl-2-o0xo-1-(3-trifluoromethyl-phenyl)- 1 ,2-dihydro-pyridine- 3-carboxylic acid 4-methanesulfonyl-benzylamide ‏وتم‎ isocyanate ‏ملى مول)‎ YY ‏مت إضافة ) 7 جرام؛‎ 1.4-dioxane (Ja ٠ ) ‏وفى‎ ‏تقليب الخليط فى درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. تم تبخير الخليط وتم تنقية المتيقى‎ ٠ ‏تحضيرى معطيا )0010+ جرام؛ ؛؛ 7)_ من مركب العنوان.‎ HPLC ‏بواسطة‎ ‎'H NMR (CDCl): 8996-7 (1H, m); 8.82 (1H, s); 7.88 (1H, d, J 8.2 Hz); 7.84 (2H, d,
J71.9 Hz); 7.83- 7.80 (1H, m); 7.77 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.52 (1H, s): 7.47 (2H, d, J 8.2 Hz);
_— 7 م ‎(1H, m); 4.70- 4.55 (2H, m); 3.23 (2H, q, J 6.8 Hz); 3.01 (3H, 5); 2.31 (3H,‏ 7.41 -7.47 ‎s);1.11 3H, t, J 7.1 Hz).‏ ‎APCI- MS m/z: 594.2 [MH"].‏ ‎5-(5-Ethylamino-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-6-methyl-2-o0x0-1-(3-trifluoromethyl-phenyl)- °‏ ‎1,2-dihydro-pyridine-3-carboxylic acid 4-methanesulfonyl-benzylamide‏ تم تحضير مركب العنوان من : ‎5-({2-[(ethylamino)carbonyl]hydrazino } carbonyl)-6-methyl-N-[4-(methylsulfonyl)‏ ‎benzyl]-2-oxo0-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide‏ ‎٠١‏ باستخدام طريقة مشابهة لتلك الطريقة المشروحة فى المثال رقم 4 ١د.‏ ‎(1H, t, J 6.0 Hz); 8.69 (1H, s); 7.99 (1H, s); 7.93 (1H, d, J‏ 89.78 :زول ‎'H NMR (DMSO-‏ ‎Hz); 7.87 (2H, d, J 8.5 Hz); 7.84 (1H, d, J 8.0 Hz); 7.81- 7.75 (2H, m); 7.55 (2H, d, J‏ 7.5 ‎Hz); 4.60 (2H, d, J 6.1 Hz); 3.26 (2H, p, J 6.6 Hz); 3.17 (3H, s); 2.38 (3H, 5);1.18‏ 8.1 ‎(3H, t,J 7.1 Hz).‏ ‎APGPE MS m/z: 576.3 [MH"].‏ مثال رقم ‎7١‏ : ‎5-(5-N,N-Dimethylamino-[1,3,4]Joxadiazol-2-yl)-6-methyl-2-0x0-1-(3-trifluoromethyl -‏ ‎phenyl)-1,2-dihydro-pyridine-3-carboxylic acid 4-methanesulfonyl-benzylamide‏ )(: ‎5-({2-[(N,N-Dimethylamino)carbonylJhydrazino } carbonyl)-6-methyl-N-[4- Y.‏ ‎(methylsulfonyl) benzyl]-2-oxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-‏ ‎carboxamide‏ ‏يتم اضافة ) ‎٠.١١ cal pane Y EY‏ مليمول) من :
— 7 م — ‎5-hydrazinocarbonyl-6-methyl-2-oxo-1-(3-trifluoromethyl-phenyl)-1 ,2-dihydro-pyridine-‏ ‎3-carboxylic acid 4-methanesulfonyl-benzylamide‏ إلى ) ‎har tO gal ya .. FL‏ مول) في ‎٠ THF‏ مل ( ويحرك الخليط في ‎٠‏ درجة مئوية ‎saad‏ ساعات ويبخر الخليط وتتقى البقية باستخدام ‎HPLC‏ تحضيري لاعطاء ) ‎Te‏ 0“ من 0 مركب العنوان . 'H NMR (DMSO- de): § 9.92 (1H, bs); 9.80 (1H, t, 6.2 Hz); 8.50 (1H, 5); 8.48 (1H, s); 7.94- 7.89 (2H, m); 7.87 (2H, d, J 8.5 Hz); 7.82 (1H, d, J 8.2 Hz); 7.73 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.55 (2H, d,J 8.5 Hz); 4.59 (2H, d, J 6.0 Hz); 3.17 (3H, s); 2.8 (6H, s); 2.19 (3H, s).
APCI- MS m/z: 594.1 [MH"]. (© ١٠ 5-(5-N,N-Dimethylamino-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-6-methyl-2-oxo-1-(3 -trifluoromethyl - phenyl)-1,2-dihydro-pyridine-3-carboxylic acid 4-methanesulfonyl-benzylamide : ‏تم تحضير مركب العنوان من‎ 5-({2-[(N,N-dimethylamino)carbonyl]hydrazino }carbonyl)-6-methyl-N-[4- (methylsulfonyl) benzyl]-2-oxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3- Vo carboxamide ‏د.‎ ٠4 ‏باستخدام الطريقة العادية المشروحة فى المثال رقم‎ ‏ترا‎ NMR (DMSO- ‏:ره‎ 89.79 (1H, t, J 6.2 Hz); 8.69 (1H, s); 8.00 (1H, s); 7.93(1H, d, J 7.9 Hz); 7.87 (2H, d, J 8.4 Hz); 7.85 (1H, t, J 7.7 Hz); 7.80 (1H, d, J 7.7 Hz); 7.55 (2H, d,
J 8.4 Hz); 4.59 (2H, d,J 6.2 Hz); 3.17 (3H, s); 3.06 (6H, s); 2.36 (3H, 5):
APCI- MS m/z: 576.3 [MH"]. : YY ‏مثال رقم‎ 6-Methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-0x0-5 -(pyrazin-2-yl)-1-[3-(trifluoro- methyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide
‎oA —‏ - تمت إضافة ( ١ملى‏ جرام) ‎Tris(dibenzylidene-acetone)dipalladium(0)‏ إلى ‎٠١(‏ ملى جرام؛ 4 ملى مول) (مثال رقم ١د)‏ ‎5-i0odo-6-methyl-N- [4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-o0xo0-1- [3-(trifluoro-methyl)phenyl]-1,2-‏ ‎dihydropyridine-3-carboxamide‏ ‎Yo)y oo‏ ملى جرام؛ ‎lav TA‏ مول) ‎V+) 5 » 2-(tributylstannyl)pyrazine‏ ملى جرام؛ + . ء؛ ‎(La‏ مول) ‎triphenylphosphine‏ فى )© ‎toluene (Ua)‏ تحت جو ‎argon‏ وتم تقليب الخليط فى دورق محكم فى درجة١٠٠‏ درجة حرارة مئوية طوال الليل. بعد التبريد؛ تم ترشيح الخليط خلال سيلايت وتبخيره. تمت إذابة المتبقى فى ‎toluene‏ وتمت إضافة إثير. تم فصل الراسب بالترشيح وتجفيفة في جو مفرغ من الهواء (© ملى جرام» ‎(LXV‏ ‎(CDCl): 6 9.93- 9.85 (1H, m); 8.82- 8.77 (2H, m); 8.68- 8.64 (1H, m); 8.60‏ 1 ‎(1H, d, J14.0 Hz); 7.91- 7.73 (4H, m); 7.59- 7.46 (4H, m); 4.76- 4.62 (2H, m); 3.01 (3H,‏ ‎(3H, s).‏ 2.18 ;)8 ‎APCI- MS nvz 543.3 [MH].‏ مثال رقم ‎YY‏ : ‎6-Methyl-5-(oxazol-2-yl)-2-0x0-1-(3 -trifluoromethyl-phenyl)-1,2-dihydro-pyridine-3- Vo‏ ‎carboxylic acid 4-methanesulfonyl-benzylamide‏ ثم وضع ) ‎.٠‏ جرام؛» ‎٠.1694‏ ملى ‎(Use‏ من : ‎5-Iodo-6-methyl-N-[4- (methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo-1-[3- (trifluoro-methyl)phenyl]-1,2-‏ ‎dihydropyridine-3-carboxamide‏ ‎x.‏ و(7١.١‏ جرام ‎٠‏ 77 ملى ‎2-tributylstannyl-oxazole (Use‏ (محضر ‎Lada‏ لإجراءات الوثائق)؛ 5 ‎vo o)‏ جرام؛ ‎Y‏ )+ .+ ملى ‎(PPh), (Use‏ 0ط ‎Y.©)‏ مل ‎dimethoxyethane (DME‏ وقضيب تقليب مغناطيسى فى دورق. تم إزالة الغاز من المعلق وإحكام الدورق؛ وتسخينه بعد ذلك (١٠٠درجة ‎(Tse‏ مع التقليب لمدة ؛ ساعات, أكد ‎LC- MS‏ وتحويل ‎iodide‏ الى المنتج ‎(se yall‏ وتمت إزالة المذيبات في جو مفرغ من الهواء أعطت التنقية على ‎HPLC‏ تحضيرى
_ 4 0 — ‎TY (alan)‏ 7)_من مركب العنوان على هيئة مادة صلبة بيضاء بعد تجفيف بالتجميد للأجزاء النقية. 'H NMR (DMSO- dg): 59.79 (1H, t, J 6.2 Hz); 8.91 (1H, s); 8.28 (1H, s); 7.99 (1H, s); 7.93 (1H, d, J 7.9 Hz); 7.87 (2H, d, J 8.2 Hz); 7.85 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.80 (1H, d, J 7.8
Hz)»7.55 (2H, d, J 8.2 Hz); 7.42 (1H, ‏:ل‎ 4.67- 4.55 (2H, m); 3.17 (3H, 5); 2.46 (3H, s).
APCI- MS m/z: 532.2 [MH]. : Yo ‏مثال رقم‎ 6-Methyl-5-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-2-oxo-1-(3-trifluoromethyl-phenyl)-1,2- dihydro-pyridine-3-carboxylic acid 4-methanesulfonyl-benzylamide : ‏مول) من‎ ىلم٠‎ A ؛مارج٠ ‏ثم وضع (1 بن‎ ٠ 5-Iodo-6-methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-0x0-1-[3-(trifluoro-methyl)phenyl}-1,2- dihydropyridine-3-carboxamide ‏(محضر طبقا‎ 1-methyl-2-tributylstannyl-1H-imidazole ‏ملى مول)‎ +. +0 ala «oo Y) 5
DME ‏و) 7 مل)‎ Pd (PPH 3). ‏ملى مول)‎ ٠.0٠7 Gla ‏لإجراءات الوثائق؛ و(0159١ ملى‎ ‏وقضيب تقليب مغناطيسى فى دورق. تم إزالة الغاز من المعلق وإحكام الدورق؛ وتسخينه بعد ذلك‎ ١ case all ‏إلى المنتج‎ iodide ‏تحويل‎ LC- MS ‏؛ساعات. أكد‎ sad ‏درجة مثوية) مع التقليب‎ ٠ ) tr 40) ‏تحضيرى‎ HPLC ‏وتمت إزالة المذيبات في جو مفرغ من الهواء. أعطيت التنقية على‎ ‏مادة صلبة بيضاء بعدتجفيف بالتجميد للأجزاء النقية.‎ ia ‏من مركب العنوان على‎ (# Ye ‏جرام‎ ‎'H NMR (DMSO- dg): 89.88 (1H, t, J 6.2 Hz); 8.30 (1H, s); 8.03 (1H, s); 7.94- 7.89 (1H, m); 7:87 (2H, d, J 8.5 Hz); 7.85- 7.81 (2H, m); 7.55 (2H, d, J 8.5 Hz); 7.31 (1H, s); 7.06 (1H, 5); 4.66- 4.55 (2H, m); 3.58 (3H, s); 3.17 (3H, 5);1.85 (3H, 5).
APCI- MS nv/z: 545.2 [MH]. مثال رقم 1 :
EE
6-Methyl-2-oxo0-5-(1H-pyrazol-4-yl)-1-(3-trifluoromethyl-phenyl)-1,2-dihydro-pyridine- 3-carboxylic acid 4-methanesulfonyl-benzylamide تم وضع ‎١0178 alan AY)‏ ملى مول) من : ‎5-lodo-6-methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-0x0-1-[3-(trifluoromethyl)-phenyl]-1,2-‏ ‎dihydropyridine-3-carboxamide °‏ ‎ov A)‏ جرام؛ ‎VY‏ .+ ملى ‎4-tributylstannyl-1-trityl-1H-pyrazole (Js—‏ (محضر طبقا لإجراءات الوثائق) و( ‎rer Wal a vie‏ ملى مول) ب(مططط ‎pd‏ و(”مل) ‎DME‏ وقضيب تقليب مغناطيسى فى دورق. تمت إزالة الغاز من المفاعل؛ وإحكام اغلاق الدورق وتم تسخين التفاعل )90 درجة مئوية) مع تقليب طوال الليل. ‎LC- MS el‏ أنه قد تم استهلاك كل ‎iodide‏ ‎٠‏ تقريبا ليعطى المنتج الرئيسى. تم تبخير الخليط الخام وتمت تنقية الزريت المتبقى على ‎silica‏ (Ja) ‏من منتج التريتيل المحمى الوسيط فى‎ (plane os V0) ‏معطيا‎ )7:١ 20011. : heptane) ٠١ ‏تم تسخين الخليط )00 درجة مئويا) مع التقليب لمدة‎ «TFA ‏وتمت إضافة (7”مل)‎ DCM ‏تحضيرى‎ HPLC ‏أعطت التنقية على‎ . methanol ‏التفاعل بواسطة إضافة (دمل)‎ sled) ‏دقيقة. تم‎ ‏من مركب العنوان على هيئة مادة صلبة بيضاء بعد التجفيف بالتجميد‎ )7 77 ؛مارج٠<١٠(‎ ‎ve‏ للأجزاء النقية. ‎'"H NMR (DMSO- ‏:وه‎ 8 9.98 (1H, t, J 6.2 Hz); 8.38 (1H, 5); 7.94 (1H, s); 7.91 (1H, d, J 8.1 Hz); 7.87 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.84- 7.80 (2H, m); 7.75 (1H, d, J 7.9 Hz); 7.55 (2H, d, J 8.4 Hz); 5.76 (1H, s); 4.64- 4.55 (2H, m); 3.17 (3H, 5); 2.06 (3H, 3).
APCI- MS m/z: 531.1 [MH]. ‎: 7١7 ‏مثال رقم‎ ٠ 6-Methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-0x0-5-pyrimidin-2-yl-1-[3-(trifluoro- methyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide ‏جرام؛‎ LY +) ‏إلى‎ Tris(dibenzylideneacetone)-dipalladium ‏تمت إضافة(١ملى جرام)‎ ‏4 ملى مول) من :
‎4١ -‏ - ‎5-iodo-6-methyl-N- [4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo-1-[3 -(trifluoromethyl)-phenyl]-1,2-‏ ‎dihydropyridine-3-carboxamide‏ ‎Y °)‏ ملى جرام؛ ‎vo TA‏ ملى مول) ‎2-(tributyl-stannyl)pyrimidine‏ 5 )1.4 ملى جرام؛ ‎runny‏ ملى مول) ‎triphenylphosphine‏ فى ‎toluene (le V.7)‏ تحت جو ‎argon‏ وتم تقليب م الخليط فى درجة١٠١٠‏ درجة ‎Age‏ طوال الليل. بعد التبريد؛ء تم ترشيح الخليط خلال سبلايت وتبخيره. تمت تنقية المتبقى بواسطة ‎HPLC‏ تحضيرى. تم التجفيف بالتجميد للأجزاء النقية لتعطى )© ملى جرام» ‎YY‏ 7)_ من مركب العنوان. ‎'H NMR (CDCl): § 9.91- 9.85 (1H, m); 9.28 (1H, s); 8.84 (2H, d, J 5.2 Hz); 7.90- 7.73‏ ‎(4H, m); 7.57- 7.45 (4H, m); 7.29- 7.25 (1H, m); 4.76- 4.62 (2H, m); 3.01 (3H, s); 2.40‏ ‎(3H) s).‏ ‎APCI- MS m/z: 543.1 [MH].‏ مثال رقم 58 : ‎6-Methyl-5-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-2-0xo-1 -(triflucromethyl-phenyl)-1,2-dihydro-‏ ‎pyridine-3-carboxylic acid 4-methanesulfonyl-benzylamide‏ ‎٠‏ تم وضع ‎via)‏ جرام ‎١0٠‏ ملى مول) من : ‎5-lodo-6-methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-0xo0-1-[3 -(trifluoromethyl)-phenyl]-1,2-‏ ‎dihydropyridine-3-carboxamide‏ ‏و(لا ‎٠‏ جرام؛ و ‎١.7‏ ملى مول) ‎1-methyl-5-trimethylstannyl-1H-pyrazole‏ (محضر طبقا لإجراءات الوثائق) ‎ve V oe)‏ جرام؛ ‎VY‏ 0+ ملى مول) 4 ‎Pd (PPH:)‏ و( ‎DME (de‏ وقضيب 2 تقليب مغناطيسى فى دورق. تمت إزالة الغاز من المعلق وتم إحكام إغلاق الدورق؛ وتسخينه بالتالى ( ‎٠‏ درجة مئوية) مع التقليب طوال الليل. أكد ‎MS‏ -10 تحويل ‎(iodide‏ المنتج المرغوب؛ وتمت إزالة المذيبات في جو مفرغ من الهواء. أعطت التثنقية على ‎heptane ( silica‏ ‎VO ala 6 ) :١ىلإ ٠ :١ BOA.‏ 7)_من مركبات العنوان على ‎dla‏ مادة صلبة ‎cola‏ والتى تم بالتالى تجفيفها بالتجميد.
'H NMR (DMSO- ‏:هه‎ 59.89 (1H, t, J 6.2 Hz); 8.21 (1H, s); 8.02 (1H, s); 7.92 (1H, d, J 7.31 Hz); 7.87 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.85- 7.80 (2H, m); 7.54 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.53 (1H, d,
J1.8 Hz); 6.33 (1H, d, J1.8 Hz); 4.66- 4.55 (2H, m); 3.72 (3H, s); 3.17 (3H, s);1.82 (3H, s).
APCI- MS m/z: 545.2 [MH'].
PY ‏مثال رقم‎ oo 6-Methyl-5-(3-methylisoxazol-4-yl)-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]}-2-oxo-1-[3- (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide ثم خلط )0 ‎Y‏ ملى جرام؛ ‎VE‏ . ملى مول) من : -1,2-[1لإتتعطام ( 1 لطاع ص0101ن011نا) - 3]-2-00-1- [ الإعصه ط (1 بيده لنسيانبطاع0)-4]-آ1- الإطا5-1000-6-006 ‎dihydropyridine-3-carboxamide ٠١‏ ‎Y.0) 5‏ ملي ‎٠.١77 cal a‏ ملى مول) ‎tetrakis(triphenylphosphine) palladium‏ و ‎YY)‏ ملى ‎AT cal a‏ .+ ملى مول) ‎3-methyl-4-(tributylstannyl)isoxazole‏ (مخلق كما هو مشروح بواسطة ,6/1301/1996/ 43, ‎[D Uchiyama in Heterocyclic‏ فى )£0 + + ‎(Je‏ 1118 فى دورق مملوء ب ‎argon‏ . ثم إغلاق الدورق وتسخينه مع التقليب فى درجة ‎se 4a yn) ٠.‏ لمدة ‎Y¢‏ ‎vo‏ ساعة. تم صب خليط التفاعل فى خليط من ‎ethyl acetate‏ وماء. تم رج الخليط الطور المائى وتم تجفيف الطور العضوى فوق ‎sodium sulphate‏ ؛ تمت تنقية المنتج بواسطة ‎HPLC‏ تحضيرى. الناتج١‏ ملى جرام؛ ‎vn YY‏ ملى مول )707( ‎(1H, t, J 6.0 Hz, ); 8.24 (1H, s ); 8.96 (1H, 5); 7.98- 7.77‏ 89.91 :ريل ‎NMR (DMSO-‏ ترا ‎(6H, m); 7.54 (2H, d, J 8.4 Hz); 4.59 (2H, d, J 6.2 Hz); 3.17 (3H, 5s); 2.21 (3H, s);1.88‏ ‎(3Hys).‏ ‎APCI- MS nvz: 546.5 [MH].‏ ‎Ve ‏مثال رقم‎ 6-Methyl-5-(3-methyl-[1,2,4]oxadiazol-5-y1)-2-0x0-1-(3-trifluoromethyl-phenyl)-1,2- dihydro-pyridine-3-carboxylic acid 4-mathanesulfonyl-benzylamide
‎qr —‏ تمت تعبئة ‎cal oa + YY)‏ 4 ملى مول) من : ‎5-Iodo-6-methyl-N-[4- (methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo-1-[3- (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-‏ ‎dihydropyridine-3-carboxamide‏ ‎.٠ AA)‏ جرام؛7١٠‏ ملى مول) ‎acetamide oxime‏ و( 4 . ؛ جرام؛ ‎vo Yo‏ ملى مول) م ‎Pd(PPhy), Cl,‏ و(ا..٠‏ جرام؛ ‎+A‏ ملى مول) ‎toluene (Ja ©) , triethylamine‏ وقضيب تقليب مغناطيسى فى مفاعل صلب ‎cd‏ للضغط. تمت إزالة غاز المفاعل بواسطة 00؛ وعندما تمت إزالة كل الهواء؛ وتم التأثير بضغط ‎CO‏ مقداره ؛ ضغط جوىء وتم تسخين المفاعل إلى 10 درجة مثوية. تمت إتاحة استمرار التفاعل طوال الليل. أظهر ‎LC- MS‏ أنه قد تم استهلاك كل عهنده؛_البداية تقريبا ليطى المنتج الرئيسى؛ تم تبخير المنتج الخام وتم تقسيم الزيت المتبقى ‎٠‏ بين ‎BOA,‏ وماء. تم تجميع الطور العضوى؛ وتم تجفيفه وتبخيره. أعطت التتقية على ‎silica‏ ‎cal a 0.083) (Y:) EtOA. : heptane)‏ 78 7) مادة نقية على هيئة مادة صلبة بيضاء. ‎'H NMR (DMSO- dg): § 9.68 (1H, t,J 6.2 Hz); 8.91 (1H, 5); 8.01 (1H, 5); 7.95 (1H, d, J‏ ‎Hz); 7.87 (2H, d, J 8.02 Hz); 7.86 (1H, t,J 7.16 Hz); 7.81 (1H, d, 6 Hz); 7.55‏ 8.1 ‎(2H, d, J 8.3 Hz); 4.67- 4.55 (2H, m); 3.17 (3H, 5); 2.47 (3H, 5); 2.41 (3H, s).‏ ‎APCPE MS nv/z: 547.0 [MH].‏ مثال رقم ١؟‏ : ‎6-Methyl-5-(3-methylisoxazol-5-y1)-N- [4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo-1-[3-‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide‏ ‏ثم تخليق مركب العنوان بنفس طريقة المثال رقم 74 ولكن بداية من ‎aon)‏ جرام؛ ‎٠.٠088‏ ‏على مول) ‎5-10do-6-methyl-N-[4- (methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo-1-[3- (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-‏ ‎dihydropyridine-3-carboxamide‏ ‎eo)‏ جرام؛ .... ملى مول) ‎—a 1) tetrakis(triphenylphosphine)palladium‏ جرام + 114+ ملى مول) ‎3-methyl-5-(tributylstannyl)isoxazole‏ (مخلق كما هو مشروح فى
‎{Tetrahedron /47/28/5111/1991 Te‏ فى (88.. مل) ‎DME‏ الإنتاج ‎Yo‏ ملى جرام؛ ‎YY‏ ء..ملى ‎v4)‏ 7( ‎'H NMR (DMSO- dg): 9.79 (1H, t, J=6.0 Hz); 8.57 (1H, s); 7.99 (1H, s); 7.94- 7.79‏ ‎(5H, my); 7.55 (2H, d, J=8.4 Hz); 6.67 (1H, s); 4.60 (2H, d, J=6.2 Hz); 3.17 (3H, s); 2.30‏ ‎(3Hps); 2.17 (3H, s).‏ ‎APCI- MS m/z: 546.4 [MH].‏ تم تحضير مركبات الأمثلة ‎YY‏ إلى ‎“١7‏ باستخدام طرق مشابهة لتلك الطرق المشروحة فى الأمثلة١أ‏ إلى ١د‏ و7. مثال رقم ‎YY‏ : ‎5-(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)-N-[4-(isopropylsulfonyl)benzyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3- ٠١‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl}-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide‏ ‎"HNMR (CDCls): 810.12 (1H, bt, ); 8.44 (1H, s); 7.86- 7.67 (4H, m); 7.56 (1H, bs,);‏ ‎(3H, m); 4.76- 4.66 (2H, m); 3.21- 3.11 (1H, m,); 2.34 (3H, d, J] 6.8 Hz); 2.20‏ 7.51-7.47 ‎(3H, d, J 6.8 Hz);1.93 (3H, s):1.27 (6H, d, J 7.0 Hz).‏ ‎APGPE MS m/z: 588 [MH].‏ مثال رقم ‎YY‏ : ‎5-(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)-N-[4-(ethylsulfonyl)benzyl]-6-methyl-2-0x0-1-[3-‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide‏ ‎'H NMR (CDCl): 810.15 (1H, bt, ); 8.43 (1H, s); 7.86- 7.83 (3H, m); 7.78 (1H, bt,); 7.57‏ ‎(1Hybs,) 7.53- 7.47 (3H, m); 4.73- 4.69 (2H, m); 3.09 (2H, q, J 7.4 Hz,); 2.34 (3H, d, J‏ ‎Hz); 2.20 3H, d, J 6.9 Hz);1.94 (3H, 5):1.26 (3H, t, J 7.4 Hz).‏ 6.9 ‎APCI- MS m/z: 574 [MH].‏ مثال رقم :
- Yo —
N-[4-(Cyclopropylsulfonyl)benzyl]-5-(3,5 -dimethylisoxazol-4-yl)-6-methyl-2-0x0-1-[3- (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide 'H NMR (CDCl): 810.06 (1H, bt, ); 8.43 (1H, s); 7.88- 7.76 (4H, m); 7.56 (1H, bs,) 7.51- 7.47 (3H, m); 4.74- 4.63 (2H, m); ); 2.45-2.38 (1H, m); 2.33 (3H, d, J 6.7 Hz); 2.19 (3H, d, J 6.7 Hz);1.92 (3H, s):1.35-1.30 (2H, m);1.07- 0.99 (2H, m).
APCI- MS m/z: 586 [MH].
Yo: ‏مثال رقم‎ 1-(3-Cyanophenyl)-5-(3,5- dimethylisoxazol-4-yl)-6-methyl-N-[4- (methylsulfonyl)benzyl]-2-ox0-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide 'H NMR (CDCl): § 9.88 (1H, bt, ); 8.44 (1H, s); 7.90- 7.86 (3H, m); 7.77 (1H, bt); ye 7.62- 7.51 (4H, m); 4.74- 4.63 (2H, m); 3.02 (3H, s); 2.33 (3H, d, J 5.7 Hz): 2.19 (3H,d,J 5.6 Hz);1.93 (3H, ٠
APCI- MS nv/z: 517 [MH].
YU ‏رقم‎ Jha 1-(3-Chlorophenyl)-5-(3 ,5-dimethyl-isoxazol-4-yl)-6-methyl-2-0xo0-1 ,2-dihydro-pyridine- ٠٠ 3-carboxylic acid 4-methanesulfonyl-benzylamide ‏ترا‎ NMR (CDCl): 9.98 (1H, bt); 8.42 (1H, s); 7.88 (2H, d, J 8.4 Hz); 7.57- 7.52 (4H, m); 7.30- 7.29 (1H, m); 7.19- 7.17 (1H, m); 4.68 (2H, d, J 5.6 Hz); 3.02 (3H, s); 2.32 (3H, d, J 4.0 Hz); 2.18 (3H, d, J 4.2 Hz);1.95 (3H, s).
APGI- MS m/z: 526 [MH]. : YY ‏رقم‎ Je 5-(3,5-Dimethyl-isoxazol-4-yl)-6-methyl-2-oxo-1 -m-tolyl-1,2-dihydro-pyridine-3- carboxylic acid 4-methanesulfonyl-benzylamide
'H NMR ‏:(و020)‎ 810.11 (1H, bt,); 8.40 (1H, s); 7.87 (2H, d, J 8.4 Hz); 7.54- 7.47 (3H, m); 7.35 (1H, d, J 7.7 Hz); 7.06- 7.03 (2H, m); 4.67 (2H, d, J 5.9 Hz); 3.02 (3H, s); 2.46 (3H, 5); 2.32 (3H, d,J 2.5 Hz); 2.18 (3H, d, J 3.0 Hz);1.93 (3H, s).
APCI- MS m/z: 506 [MH]. : YA ‏مثال رقم‎ ٠ 5-(5-Isopropyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-6-methyl-2-oxo-1-(3-trifluoromethyl-phenyl)-1,2- dihydro-pyridine-3-carboxylic acid 4-methanesulfonyl-benzylamide )( : ‎5-Hydrazinocarbonyl-6-methyl-2-oxo-1-(3-trifluoromethyl-phenyl)-1,2-dihydro-pyridine-‏ ‎3-carboxylic acid 4-methanesulfonyl-benzylamide Vo‏ تمت معالجة المركب الذى ثم الحصول عليه فى المثال ؛ اب ) ‎...0©١‏ جرام؛ 6 ملى مول) فى (*ملى) ‎DCM‏ بواسطة (#مل) .5001 وتم إحكام غلق الدورق وتقليبه مغناطيسيا لمدة ساعتين؛ وعندما أظهر ‎MS‏ -©1 أنه تم ‎Jas)‏ التفاعل. تم تبخير الخليط الخام في جو مفرغ من الهواء ‘ معطيا ‎(ae chloride‏ وسيط على هيئة مادة صلبة صفراء ‎٠.‏ ثمت إذا ‎ay‏ المادة الصلبة ‎vo‏ فى(#مل) ‎1,4-dioxane‏ (مخفف فوق مناضل جزئية) وتمت إضافة ‎v0)‏ .+ جرام) ‎oY)‏ مول) ‎hydrazine hydrate‏ تم تقليب الخليط لمدة١٠‏ دقيقة؛ وأظهر 145 ‎LC-‏ تمام مركب العنوان. تم تركيز الخليط في جو مفر 2 من الهواء وتمت تنقية المتبقى بواسطة ‎HPLC‏ تحضيرى معطيا ‎dala va YT)‏ 70 7) من مركب العنوان على هيئة مادة صلبة بيضاء بعد التجفيف بالتجميد للأجزاء النقية ‎APCI -MS m/z: 52302 [MH*]‏ (ي): ‎5-(N'-Isobutyryl-hydrazinocarbonyl) -6-methyl-2-oxo0-1-(3-trifluoromethyl-phenyl)-1,2-‏ ‎dihydro-pyridine-3-carboxylic acid 4-methanesulfonyl-benzylamide‏ تم تقليب ‎vr YO)‏ جرام؛ ‎vor EY‏ ملى مول) من المركب الذى تم الحصول عليه فى الخطوة (أ) فى (١٠ملى) ‎THF‏ وتمت إضافة )60 ‎viv‏ جرام؛ ‎١75‏ جرام ملى ‎(se‏
LC- ‏دقيقة؛ وأظهر‎ ١١ ‏تم تقليب الخليط الذى تم الحصول عليه لمدة‎ .150601771 anhydride ‏المرغوب. تم تبخير المذيب وتمت تنقية المتبقى بواسطة‎ amide ‏البداية إلى‎ sale ‏تمام تحويل‎ MC ‏مركب العنوان الفرعى على هيثة مسحوق‎ (1 85 cal ja +0 YE) ‏تحضيرى معطيا‎ HPLC
أبيض بعد تجفيف الأجزاء النقية بالتجميد. :0ف ‎'H NMR (DMSO- dg): $10.25 (1H, bs); 9.89 (1H, bs); 9.79 (1H, t, J 6.2 Hz); 8.50 (1H,‏ ‎(1H, s); 7.94- 7.90 (1H, m); 7.87 (2H, d, J 8.5 Hz); 7.84 (1H, t, J 7.7 Hz); 7.74 (1H,‏ 7.93 ‎d, J 7.7 Hz); 7.55 (2H, d, J 8.3 Hz); 4.63- 4.56 (2H, m); 3.18 (3H, s); 2.55-2.49 (1H, p, J‏ ‎Hz); 2.18 (3H, s5);1.08 (6H, d, J 6.8 Hz).‏ 6.8 ‎APCI- MS m/z: 593.2 [MH"].‏
‎٠‏ (ج): ‎5-(5-Isopropyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-6-methyl-2-ox0-1-(3-trifluoromethyl-phenyl)-1,2-‏ ‎dihydro-pyridine-3-carboxylic acid 4-methanesulfonyl-benzylamide‏ ثم تقليب ) ‎cpl men‏ 4 ملى مول) من المركب الذى تم الحصول عليه فى الخطوة (ب) فى ‎PPSE ¢ Jat)‏ فى ‎polyphosphate 1115- (Synthesis1982, Page 591- 592 «(DCM‏ فى ‎Vo‏ دورق محكم وتسخينه عند درجة ‎Ve‏ درجة مئوية لمدة ؟ ساعات؛ أظهر ©4- ‎LC‏ تحويل تام لمادة البداية الخطية إلى مركب بوزن جزئى ‎(MW)‏ متوقع تم تخفيف المحلول المبرد بواسطة (١٠مل) ‎DCM‏ وتم غسله بواسطة ‎DCM (Je V+)‏ وتم غسله بواسطة )+ ‎(Ja)‏ ماء. تم تجميع الطور العضوى وتم استخلاص الطور المائى بواسطة جزء آخر من )+ ‎SDMC (Ja)‏ غسل الطور العضوى المدمج بواسطة محلول ملحى وتم عندتذ تجفيفه بواسطة ‎NSO,‏ أعططى ‎٠‏ - الترشيح والتبخير للمحلول مادة صلبة بيضاء. وفرت تنقية هذه المادة بواسطة ‎HPLC‏ تحضيرى أجزاء نقية والتى تم تجفيفها بالتجميد. وتم الحصول على مركب العنوان (016.».جرام» 7لا 7)
‏على هيئة مادة صلبة بيضاء. 1 ب ‎(1H, t, J=6.29 Hz); 8.77 (1H, s); 8.01 (1H, s); 7.94 (1H,‏ 9.76 8 :ول ‎NMR (DMSO-‏ يرا ‎Hz); 7.87 (2H, d, J 8.6 Hz); 7.84- 7.78 (2H, m); 7.55 (2H, d, J 8.4 Hz); 4.65- 4.56‏ 7.6 ‎(2Hym); 3.30 (1H, p, J 6.9 Hz); 3.18 (3H, s); 2.41 (3H, s);1.36 (6H, d, J 7.0 Hz).‏
APCI- MS m/z: 575.2 [MH"].
Ya ‏مثال رقم‎ 6-Methyl-5-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-2-0xo-1-(3-trifluoromethyl-phenyl)-1,2-dihydro- pyridine-3-carboxylic acid 4-methanesulfonyl-benzylamide : (1) 0 5-[N- (Formyl-hydrazinocarbonyl]-6-methyl-2-oxo-1-(3-trifluoromethyl-phenyl)-1,2- dihydro-pyridine-3-carboxylic acid 4-methanesulfonyl-benzylamide ‏فى المثال رقم‎ Ade ‏ملى مول) من المركب الذى تم الحصول‎ vo 448 ‏.جرام؛‎ . Yo ) ‏تم تقليب‎ formylacetyl ‏ملى مول)‎ +. TA ‏وتمت إضافة )001+ جرام,‎ Cala THE ‏مل)‎ ٠١( ‏أ فى‎ +
LC- MS ‏دقيقة وأظهر‎ ٠١ ‏(محضر طبقا لاجراءت الوثائق) تم تقليب الخليط لمدة‎ anhydride ٠ ‏تحضيرى وتجفيف تالى بالتجميد‎ HPLC ‏البداية. أعطى التبخير والتنقية على‎ sald ‏تحويل كامل‎ ‏مركب العنوان الفرعى على هيئة مسحوق أبيض.‎ )7 AY, alae. YY) 'H NMR (DMSO- dg): 5810.43 (1H, 5);10.13 (1H, ‏بز‎ 9.79 (1H, t, J 6.2 Hz); 8.52 (1H, s); 8.11 (1H, 8); 7.93 (1H, s); 7.94- 7.89 (1H, s); 7.87 (2H, d, J 8.65 Hz); 7.87 (1H, d, J 8.21); 7.74 611, ‏ليل‎ 8.21 Hz); 7.55 (2H, d, J 8.21 Hz); 4.63- 4.54 (2H, m); 3.17 (3H, s); 2.18 (3H, s).
APCI- MS m/z: 551.2 [MH]. : ‏(ب)‎ ‎6-Methyl-5-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-2-o0xo-1-(3-trifluoromethyl-phenyl)-1,2-dihydro- ‎pyridine-3-carboxylic acid 4-methanesulfonyl-benzylamide ٠ ‏تم تحضير مركب العنوان طبقا للاجراء المشروح فى المثال رقم اج بداية من ) وام جرام‎ ‏ملى مول) من المركب الذى تم الحصول علية فى الخطوة (أ) ثم الحصول على مركب‎ 1 ‏تحضيرى‎ HPLC ‏صلبة بيضاء بعد التنقية على‎ sale ‏جرام, 57 1( على هيئة‎ vive) ‏العنوان‎ ‎A ‏وتجفيف بالتجميد للأجزاء‎
_ 9 5 —_ '"H NMR (DMSO-d): § 9.74 (1H, t, J 6.3 Hz); 9.38 (1H, s); 8.82 (1H, s); 8.01 (1H, s); 7.94 (1H, d,J 7.7 Hz); 7.87 (2H, d, J 8.0 Hz); 7.87- 7.84 (1H, m); 7.81 (1H, d, J 7.9 Hz); 7.55 (2H, d, J 8.0 Hz); 4.65- 4.55 (2H, m); 3.17 (3H, 5); 2.45 (3H, s).
APCI- MS m/z: 533.2 [MH"]. 2 ‏مثال رقم‎ ٠ 5-(5-Hydroxy-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-6-methyl-2-0x0-1-(3-trifluoromethyl-phenyl)-1,2- dihydro-pyridine-3-carboxylic acid 4-methanesulfonyl-benzylamide : (1)
N-[5 -(4-Methanesulfonyl-benzylcarbamoyl)-2-methyl-6-oxo-1-(3-trifluoromethyl- phenyl)-1,6-dihydro-pyridine-3-carbonyl]-hydrazinecarboxylic acid ethyl ester ٠١
Tra ‏ملى مول) من المركب الذى تم الحصول عليه فى المثال‎ vot EA ‏جرامء‎ ٠7 0) ‏تم تقليب‎ ‏ملى مول)‎ + VE ‏جرام؛‎ v0 Y ¥) ‏جاف وتمت إضافة‎ THF )لم7١( ‏فى‎ ‏تم إحكام غلق الدورق وتقليبه فى درجة 560 درجة مئوية لمدة ؟‎ . diethyl pyrocarbonate
HPLC ‏وتم تبخير الخليط وتمت عندئذ تنقيته بواسطة‎ LC- MS ‏ساعات؛ ومتابعة التفاعل بواسطة‎ ‏مادة صلبة‎ i fa ‏من مركب العنوان الفرعى على‎ (% Av ‏جرام‎ I ¥) ‏تحضيرى»؛ معطيا‎ Vo ‏بيضاء بعد تجفيف الأجزاء النقية بالتجميد.‎ 'H NMR (DMSO- dg): $10.23 (1H, 8); 9.79 (1H, t, J 6.1 Hz); 9.23 (1H, 5); 8.47 (1H, s); 7.94 (1H, 8); 7.94- 7.89 (1H, d, J 8.2 Hz); 7.87 (2H, d, J 8.4 Hz); 7.82 (1H, d, J 7.7 Hz); 7.74 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.54 (2H, d, J 8.4 Hz); 4.65- 4.55 (2H, m); 4.14- 4.01 (2H, m); 3.1711, s); 2.16 (3H, 5);1.25-1.15 (3H, m).
APCI- MS ‏:لمم‎ 595.2 [MH]. : ‏(ب)‎ ‎5-(5-Hydroxy-[1,3,4]oxadiazol-2-y1)-6-methyl-2-0x0-1-(3 -trifluoromethyl-phenyl)-1,2- dihydro-pyridine-3-carboxylic acid 4-methanesulfonyl-benzylamide
— .و4 تم تحضير مركب العنوان طبقا للإجراء المشروح فى المثال رقم 78 ج بداية من(١٠١٠٠٠جرام,‏ ‎va YO‏ ملى مول)_من المركب الذى تم الحصول علية فى الخطوة (أ). كان زمن التفاعل ؛ ايام. ثم الحصول على المنتج ‎A)‏ ريه جرام, ‎oA‏ 7( على هيئة مادة صلبة بيضاء بعد التنقية على ‎HPLC‏ تحضيرى وتجفيف الأجزاء النقية بالتجميد. ‎'H NMR (DMSO- dg): 812.61 (1H, bs); 9.73 (1H, t, J 6.2 Hz); 8.63 (1H, s); 7.99 (1H, s);‏ ‎(1H, d, J 8.0 Hz); 7.87 (2H, d, J 8.2 Hz); 7.85 (1H, t,J 7.8 Hz); 7.78 (1H, d, J 7.8‏ 7.93 ‎Hz); 7.55 (2H, d, J 8.2 Hz); 4.64- 4.55 (2H, m); 3.17 (3H, s); 2.30 (3H, s).‏ ‎APCI- MS m/z: 549.1 [MH"].‏ : 4١ ‏رقم‎ Jb 6-Methyl-5-(5-methyl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl)-2-0xo0-1-(3-trifluoromethyl-phenyl)-1,2- Va dihydro-pyridine-3-carboxylic acid 4-methylsulfonyl-benzylamide ‏و‎ toluene )لم(١(و‎ IA ‏مركب المثال رقم‎ (Use ‏جرام؛0775-©؛ ملي‎ +00 VY) ‏تم وضع‎ ‏جرام؛ 6.74 ملى مول)‎ .07١(و‎ triethylamine ‏مل)‎ +.0) NMP ‏مل)‎ +.)
Sle ‏وقضيب تقليب مغناطيسى فى دورق زجاجى. تم إحكام‎ ethyl acetamidate hydrochloride ‏مئوية طوال الليل. تمت إتاحة‎ daa ٠٠١ةرارح ‏الدورق وتم تسخين الخليط مع التقليب فى درجة‎ _ ١
HPLC ‏برودة الخليط وتم عندئذ تركيزه في جو مفرغ من الهواء. اعطت التنقية بواسطة‎ ‏تحضيرى وتجفيف تالى بالتجميد للأجزاء النقية (000505 جرام؛ 78 7) من مركب العنوان على‎ ‏هيئة مادة صلبة بيضاء.‎ 11 NMR (DMSO- dg): 813.79 (1H, bs); 9.89 (1H, t, J 6.0 Hz); 8.99 (1H, s); 7.97 (1H, s); 7.90r(1H, d, J 8.0 Hz); 7.87 (2H, d,J 8.2 Hz); 7.83 (1H, t,J 7.9 Hz); 7.78 (1H, d, J 7.9
Hz); 7.55 (2H, d, J 8.3 Hz); 4.67- 4.55 (2H, m); 3.17 3H, 5); 2.41 (3H, 5); 2.41 (3H, s).
APCI- MS m/z: 546.2 [MH]. : ١ ‏مثال رقم‎ 5-(4,5-Dimethyl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl)-6-methyl-2-0x0-1-(3-trifluoromethyl-phenyl)- 1,2-dihydro-pyridine-3-carboxylic acid 4-methanesulfonyl-benzylamide Yo
‎vy -‏ - تمت ‎dil)‏ محلول من ‎١07 colon vue Vo)‏ ملى مول) وا200 فى ‎١(‏ مل) ‎CHCl;‏ (١امل)‏ بيريدين إلى ‎conve)‏ جرام ‎+.Y ٠‏ مل ‎N-methylacetamide (Use‏ وتم تبريد الخليط فى ‎ples‏ ثلج - ماء وتقليبه لمدة ‎9٠0‏ دقيقة. إلى هذا المحلول تمت إضافة محلول من ) ‎٠ . » 7 cal av Eo‏ ملى ‎(sa‏ مثال رقم 8 أ) من : ‎5-hydrazinocarbonyl-6-methyl-2-oxo-1-(3 -trifluoromethyl-phenyl)-1,2-dihydro-pyridine- °‏ ‎3-carboxylic acid 4-methanesulfonyl-benzylamide‏ فى ‎CHCl (JaY)‏ وتم تقليب الخليط طوال الليل فى درجة حرارة الغرفة. أعطت التنقية بواسطة ‎HPLC‏ تحضيرى ( ‎٠‏ جرام) من الوسيط المستقيم . تم تعليق هذه المادة فى 7 مل) ‎٠ ) EtOAc‏ درجة مئوية) مع التقليب لمدة ؛ساعات منشئة خليط من ثلاث مكونات. تمت ثنقية هذا الخليط على ‎HPLC‏ تحضيرى معطيا )¥ ‎vo‏ جرام؛ ‎١‏ 7) من مركب العنوان بعد تجفيف الأجزاء النقية بالتجميد. ‎(1H, t,J 6.1 Hz); 8.29 (1H, s); 8.04 (1H, 5); 7.94- 7.89 (1H,‏ 9.89 :له ‎'"H NMR (DMSO-‏ ‎my); 7.87 (2H, d, J 8.6 Hz); 7.87- 7.83 (2H, m); 7.55 (2H, d, J 8.3 Hz); 4.66- 4.55 (2H, m);‏ ‎(3H, s); 3.17 (3H, 5); 2.39 (3H, 5);1.87 (3H, 3).‏ 3.45 ‎APGEk MS m/z: 560.2 [MH].‏ مثال رقم ‎DEY‏ ‎5-(5-Methoxymethyl-[1,3.4] oxadiazol-2-y1)-6-methyl-2-oxo- 1-(3-trifluoromethyl-‏ ‎phenyl)-1,2-dihydro-pyridine-3-carboxylic acid 4-methanesulfonyl-benzylamide‏ 0 : ‎5-[N! -(2-Methoxy-acetyl)-hydrazinocarbonyl]-6-methyl-2-0xo-1 -(3-trifluoromethyl- Y.‏ ‎phenyl)-1,2-dihydro-pyridine-3-carboxylic acid 4-methanesulfonyl-benzylamide‏ تمت معالجة ‎FUSCA A)‏ 0 ... ملي مول) من المركب الذى تم الحصول عليه فى المثال رقم ‎YA‏ (أ) فى )¥ ‎Gla THE (do‏ بواسطة ‎+o Yo)‏ جرام, ‎٠١‏ ملى مول) ‎triethylamine‏ ‏و( ‎١18 alm vin‏ ملى مول) ‎.2-methoxyacetyl chloride‏ تم تقليب الخليط لمدة 0 دقائق + وأظهر ‎LC-MS‏ تحويل كامل لمادة البداية إلى خليط من ثلاث مركبات. تم إخماد التفاعل
بواسطة إضافة ‎(MeOH‏ وأعطى تبخير تالى ‎dng‏ على ‎HPLC‏ تحضيرى )000+ جرام؛ ‎(EY‏ مركب العنوان الفرعى على هيئة مادة صلبة بيضاء بعد تجفيف الأجزاء النقية بالتجميد. ‎'H NMR (DMSO- dg): 510.29 (1H, s); 9.95 (1H, s); 9.79 (1H, t, J 6.3 Hz); 8.51 (1H, s);‏ ‎7.93(1H, s); 7.94- 7.89 (1H, m); 7.87 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.82 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.74 (1H,‏ ‎d,J 7.7 Hz); 7.55 (2H, d, J 8.1 Hz); 4.65- 4.55 (2H, m); 3.97 (2H, s); 3.36 (3H, 5); 3.17‏ ‎(3H, 5); 2.18 (3H, 9).‏ ‎APCI- MS m/z: 595.2 [MH].‏ ب : ‎5-(5-Methoxymethyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-6-methyl-2-0x0-1-(3-trifluoromethyl- ٠٠١‏ ‎phenyl)-1,2-dihydro-pyridine-3-carboxylic acid 4-methanesulfonyl-benzylamide‏ محضر ‎lids‏ للأجراء المشروح فى المثال ‎YA‏ (ج) بداية من ‎V0)‏ 00+ جرام؛ ‎YO‏ 20+ ملى مول) من المركب الذى تم الحصول عليه فى الخطوة (آ). تم الحصول على (011.. جرامء ‎(FA‏ ‏مركب العنوان على هيئة مادة صلبة بيضاء بعد تتقية على ‎HPLC‏ تحضيرى وتجفيف الأجزاء ‎ye‏ النقية بالتجميد . ‎'H NMR (DMSO- dg): 59.73 (1H, t, J 6.1 Hz); 8.79 (1H, s); 8.01 (1H, s); 7.94 (1H, d, J‏ ‎Hz); 7.87 (2H, d, J 8.14 Hz); 7.86- 7.84 (1H, m); 7.71 (1H, d,J 7.9 Hz); 7.56 (2H, d, J‏ 7.9 ‎Hz); 4.75 (2H, s); 4.65- 4.55 (2H, m); 3.39 (3H, s); 3.17 (3H, 5); 2.45 (3H, s).‏ 8.1 ‎APCI- MS m/z: 577.2 [MH].‏ © مثال رقم ‎pif‏ ‎N-[4-(Isopropylsulfonyl)benzyl]-6-methyl-5-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-2-oxo-1-[3-‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide‏ ‏تم تحضير مركب العنوان بواسطة طريقة مشابهة للطريقة المشروحة فى المثال رقم ‎VE.‏
‎NMR (CDCl): § 9.96 (1H, bt, ); 9.08 (1H, 5); 7.89- 7.78 (4H, m); 7.55- 7.45 (4H, m);‏ تر ‎(2H, m); 3.20- 3.13 (1H, m,); 2.68 (3H, s); 2.62 (3H, s);1.28 (6H, d, J 6.9 Hz).‏ 4.65 -4.78 ‎APCI- MS m/z: 575 [MH].‏ مثال رقم ‎fo‏ : ‎N-[4-(Ethylsulfonyl)benzyl] -6-methyl-5-(5-methyl-1,3 ,4-oxadiazol-2-yl)-2-oxo0-1-[3-‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide‏ ‎'H NMR (CDCl): 6 9.80- 9.71 (1H, m); 9.09 (1H, s); 7.90- 7.74 (4H, m); 7.56- 7.42‏ ‎(4H, m); 4.79- 4.63 (2H, m); 3.08 (2H, q, J 7.5 Hz); 2.64 (3H, s); 2.62 (3H, s);1.27 (3H,‏ ‎t,J 7.4 Hz).‏ ‎APCGI- MS m/z: 561.1 [MH].‏ مثال رقم ‎PET‏ ‎N-[4-(Cyclopropylsulfonyl)benzyl]-6-methyl-5-(5 -methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-2-0x0-1-‏ ‎[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide‏ ‏تم تحضير مركب العنوان بواسطة طريقة مشابهة للطريقة المشروحة فى المثال رقم ‎.٠4‏ ‎'H NMR (CDCl): 8 9.74 (1H, bt, ); 9.09 (1H, s); 7.87- 7.77 (4H, m); 7.54- 7.45 (4H, m);‏ ‎(2H, m); 2.64 (3H, 5); 2.62 (3H, s); 2.46-2.39 (1H, m);1.35-1.31 (2H, m);1.04-‏ 4.64 -4.75 ‎(2H, m).‏ 0.99 ‎APCI- MS m/z: 573 [MH"].‏ مثال رقم ‎LY‏ ‎6-Methyl-5-[1,3,4]oxadiazol-2-yl-2-0x0-1-(3 -trifluoromethyl-phenyl)-1,2-dihydro- Yo‏ ‎pyridine-3-carboxylic acid 4-(propane-2-sulfonyl)-benzylamide‏ ثم تحضير ‎pl ans YO)‏ 264 7) من مركب العنوان بواسطة طريقة مشابهة للطريقة المشروحة فى المثال رقم 71.
'H NMR (DMSO- dg): § 9.75 (1H, t, J 6.2 Hz); 9.38 (1H, s); 8.82 (1H, 5); 8.02 (1H, ‏بد‎ ‎7.94 (1H, d, J 7.5 Hz); 7.89- 7.82 (2H, m); 7.80 (2H, d, J 8.2 Hz); 7.56 (2H, d, J 8.2 Hz); 4.68- 4.56 (2H, m); 3.37 (1H, p, J 6.8 Hz); 2.45 (3H, s);1.13 (6H, d, J 6.2 Hz).
APCI- MS m/z: 561.2 [MH]. : EA ‏مثال رقم‎ © 6-Methyl-5-[1,3,4]oxadiazol-2-yl-2-0x0-1-(3-trifluoromethyl-phenyl)-1,2-dihydro- pyridine-3-carboxylic acid 4-cyclopropanesulfonyl-benzylamide ‏من مركب العنوان بواسطة طريقة مشابهة للطريقة المشروحة‎ (/ Aa ‏ثم تحضير 9 "م جرام؛‎ .795 ‏فى المثال رقم‎ 'H NMR (DMSO- dg): 69.74 (1H, t, J 6.2 Hz); 9.38 (1H, s); 8.82 (1H, s); 8.01 (1H, 5); 7.94 (1H, d, J 7.7 Hz); 7.89- 7.80 (2H, m); 7.84 (2H, d, J 8.2 Hz); 7.55 (2H, d, J 8.2 Hz); 4.66- 4.56 (2H, m); 2.84-2.77 (1H, m); 2.44 (3H, s);1.12-1.05 (2H, m);1.05- 0.97 (2H, m).
APCI- MS m/z: 559.2 [MH]. ‏مثال رقم‎ 6-Methyl-5-(2-methyl-1,3-0xazol-4-yl1)-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-0xo0-1-[3- yo (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide : (1) 5-(1-Butoxyvinyl)-6-methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl}-2-0x0-1-[3- (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide : ‏ملى مول »+ مثال رقم د(‎ YY cal ga ‏ملى‎ ٠١٠ °) ‏ثم و ضع‎ 7. 5-lodo-6-methyl-N -[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2- dihydropyridine-3-carboxamide bis[1.2-bis(diphenylphosphino)ethane]-palladium (0) ‏ميكرمول)‎ ١8.7 ‏ملى جرلي‎ ٠ ©)
- vo - (Js— ‏مل؛ .7 ملى‎ +.) n-butyl vinyl ether ‏لثزء £7 .+ ملى مول)‎ 5 Soa ٠ ‏و(‎ ‏فى وعاء شلنك مجهز بواسطة قضيب تقليب مغناطيس. تم تنظيف‎ DMF )لم١(و‎ triethylamine ‏درجة مئوية طوال الليل. تم تبريد خليط‎ Ves die ‏؛ وإغلاقه وتسخينه‎ argon ‏الوعاء بواسطة‎ sodium ‏وماء. تم تجفيف الطبقة العضوية وفوق‎ ethyl acetate ‏التفاعل وتقسيمه بين‎
HPLC ‏؛ وترشسحها وتركيزها في جو مفرغ من الهواء. تمت 480 المتبقى بواسطة‎ sulphate © ‏بيضاء.‎ Ada ‏من مركب العنوان على هيئة مادة‎ (7 YA ‏"ملى جرام؛‎ V.¥) ‏تحضيرى ليعطى‎ 'H NMR (CDCL): § 6 (1H, t,J 5.8 Hz); 8.64 (1H, s); 7.89 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.82 (1H, d,J 8.0 Hz); 7.75 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.56- 7.50 (3H, m); 7.46 (1H, d, J 7.8 Hz); 4.69 (2H, ddd, J 22.1,15.7, 6.2 Hz); 4.43 (1H, d, J 2.6 Hz); 4.26 (1H, d, J 2.6 Hz); 3.83 (2H, 5
Hz)»3.03 (3H, s); 2.11 (3H, s);1.74 (2H, quintet, J 9.2 Hz);1.46 (2H, sextet, J 9.1 Hz); 0.98 3H, t, J 7.4 Hz).
APCI- MS m/z: 563 [MH]. : ‏(ب)‎ ‎5-Acetyl-6-methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-0x0-1-[3 -(trifluoromethyl)phenyl]- 1,2-dihydropyridine-3-carboxamide Vo ‏ملى جرام,‎ YA) ‏مائى إلى محلول من‎ hydrochloric acid ‏مل , ؟ مولار)‎ *©١( ‏تمت إضافة‎ : ‏ميكرو مولار) من‎ 6 5-(1-butoxyvinyl)-6-methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-0x0-1-[3- (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide sodium hydrogen carbonate ‏دقيقة, تمت معادلة المحلول بواسطة‎ ٠ ‏بعد‎ (Je ..0 ) ‏فى‎ 7 (Zo) ‏ملى جرام,‎ ١7 1) ‏تحضيرى ليعطى‎ HPLC ‏مائية.تمت تنقية خليط التفاعل بواسطة‎ ‏مركب العنوان على هيئة مادة صلبة بيضاء.‎ 'H NMR (CDCl): §9.75 (1H, t,J 5.7 Hz); 9.08 (1H, s); 7.90 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.85 (1H, d, J 7.9 Hz); 7.78 (1H, t,1 7.9 Hz); 7.54 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.50 (1H, s); 7.42 (1H, d, J 8.0
Hz)¥4.70 (2H, t,J 6.0 Hz); 3.03 (3H, s); 2.66 (3H, s); 2.43 (3H, 5).
‎APCI- MS m/z: 507 [MH].‏ (ج) : ‎S-Bromoacetyl-6-methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo-1-[3- (trifluoromethyl)‏ ‎phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide‏ ‏م تمت إضافة ‎YE)‏ ميكرولتر, ‎١.77‏ ملى مول) ‎bromine‏ فى )© ‎THF (Je‏ إلى محلول من ‎YY)‏ ملى ‎TY ala‏ ملى مول) : ‎5-acetyl-6-methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-‏ ‎1,2-dihydropyridine-3-carboxamide‏ ‏فى ‎THE (Je ٠١(‏ بعد ساعتين؛ اختفى اللون الأصفر. تم تقسيم خليط التفاعل بين ‎ethyl ele‏ ‎acetate ٠‏ ¢ وتم فصل الطور العضوى وتبخيره وتم أجراء الفصل الكروماتوجرافى على ‎silica‏ ‏باستخدام ‎BLS )١/4 ٠/7 V/V) heptane/ ethyl acetate‏ شطف. تم دمج أجزاء تحتوى على المنتج وتبخيرها لتعطى ‎١50(‏ ملى جرام؛ ١؛‏ 7) مركب العنوان. ‎NMR (CDCls): 8 9.67 (1H, 1); 9.00 (1H, s); 7.89 (2H, d); 7.86 (1H, d); 7.78 (1H, 1);‏ ترا ‎(2H,d); 7.50 (1H, s); 7.42 (1H, d); 4.69 (2H, m); 4.41 (2H, s); 3.02 (3H, s); 2.42 (3H,‏ 7.52 ‎Ss). Vo‏ (د) : ‎6-Methyl-5-(2-methyl-1,3-oxazol-4-yl)-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-0x0-1-[3-‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide‏ ‏تم تسخين خليط من )84 ملى جرام, ‎١-8‏ ملى مول) من : ل" ‎5-(bromoacetyl)-6-methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo-1-[3-(trifluoromethyl)‏ ‎phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide‏ ‎sls Sa £6)‏ ,2+ ملى مول). ‎acetamide‏ و ‎Yer)‏ ميكرو لتر) ‎xylene‏ و(١٠ميكرو‏ لتر) ,250 11 مركز مع التقليب لمدة ‎Sle lay‏ تم تخفيف التفاعل بواسطة ماء ‎CH; CN‏ وتنقيتة على ‎HPLC‏ تحضيرى معطيا ‎TY)‏ ‎Ye‏ جرام, £0 4( من مركب العنوان.
"HNMR ‏:ريل0)‎ $10.08 (1H, t); 8.69 (1H, s); 7.88 (2H, d); 7.82 (1H, d); 6 (1H, t); 7.72 (1H, s); 7.54 (1H, s); 7.52 (2H, d); 7.46 (1H, d); 4.69 (2H, m); 3.02 (3H, 5s); 2.56 (3H, s); 2.19 (3H, s).
APCI- MS m/z: 546.4 [MH]. 10) ‏هه مثال رقم‎ 6-Methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-5-(1,3-0xazol-4-yl)-2-ox0-1-[3- (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide : ‏ملى مول) من‎ ١7 ‏ملى جرام,‎ ٠٠١( ‏تم تسخين خليط من‎ 5-(bromoacetyl)-6-methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-o0xo-1-[3-(trifluoromethyl) phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide ٠١ ‏ميكرو لتر)‎ Yor) ‏و‎ formamide ‏ميكرولتر, 7.4 ملى مول).‎ YO) ‏(ج)‎ 5٠ ‏(مثال رقم‎ ‏ميكرو لتر) 1150 مركز مع التقليب لمدة ساعتين ثم تخفيف التفاعل بواسطة ماء‎ ٠ ‏و‎ xylene ‏من مركب العنوان.‎ )7 ١ ‏جرام,‎ YY) ‏تحضيرى معطيا‎ HPLC ‏وتنقيتة على‎ CH; CN "H NMR (CDCls): 689.95 (1H, 1); 8.75 (1H, s); 7.99 (1H, d); 7.88 (2H, d); 7.86 (1H, d); 7.83 611, d); 7.76 (1H, t); 7.72 (11, s); 7.52 (2H, d); 7.47 (1H, d); 4.69 (2H, m); 3.03 (3H, s); 2.24 (3H, s).
APCI- MS m/z: 523.3 [MH]. oY: ‏مثال رقم‎ 5-(2-Amino-thiazol-4-yl)-6-methyl-2-oxo-1-(3-trifluoromethyl-phenyl)-1,2-dihydro- pyridine-3-carboxylic acid 4-methanesulfonyl-benzylamide Y. : ‏ملى مول) من‎ ١.0709 ‏تم وضع (؛<١٠ جرام,‎ 5-Bromoacetyl-6-methyl-2-oxo-1-(3-trifluoromethyl-phenyl)-1,2-dihydro-pyridine-3- carboxylic acid 4-methanesulfonyl-benzylamide
م7 - (مثال رقم ‎vy) (z) 5٠0‏ جرام, ‎٠.587‏ ملى ‎٠ ١١(و thiourea (Use‏ جرام, ‎Ce WTR‏ ملى مول) ‎BIOH (da Y)sNaOAc‏ وقضيب تقليب مغناطيسى فى أنبوبة مصممة للتخليق فى ميكروويف. تم إحكام اغلاق الدورق وتم تسخين الخليط فى جهاز ميكروويف ‎CEM Discover‏ ) ٠وات,0‏ درجة مئوية) لمدة ‎Yo‏ دقيقة, معطيا تحويل كامل لمادة البداية إلى منتج مفرد طبقا م ل ‎LC-MS‏ تم تبخير المذيبات لتعطى خليط خام والذى تمت تنقيتة على ‎HPLC‏ تحضيرى معطيا (77١<١٠جرام,‏ 67 7) من المركب المذكور على هيئة مادة صلبة مصفرة ‎LB‏ بعد تجفيف الأجزاء النقية بالتجميد. ‎'H NMR (DMSO- ds): 6 9.92 (1H, t,J 6.1 Hz); 8.64 (1H, 5); 7.94 (1H, s); 7.90 (1H, d, J‏ ‎Hz); 7.87 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.81 (1H, d,J 7.7 Hz); 7.75 (1H, d, J 7.75 Hz); 7.54 (2H,‏ 8.0 ‎d, J 8:2 Hz); 7.11 (2H, bs); 6.64 (1H, s); 4.65- 4.55 (2H, m); 3.17 (3H, 5): 2.17 (3H, s).‏ ‎APCI- MS nvz: 563 [MH].‏ مثال رقم 50 : ‎5-(2,5-Dimethyl-1,3-o0xazol-4-yl)-6-methyl-N- [4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo-1-[3-‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide‏ ‎Vo‏ 0( : ‎6-Methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl] -2-0x0-5-propionyl-1-[3-(trifluoromethyl)‏ ‎phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide‏ ‏تم تسخين محلول من ‎٠٠١(‏ ملى جرام, 7.5 ملى ‎(Use‏ من : ‎5-iodo-6-methyl-N-[4- (methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo0-1-[3- (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-‏ ‎dihydropyridine-3-carboxamide Y.‏ (مثال رقم ‎١‏ 0( و( ‎٠‏ ملى جرام؛ ‎١.7٠‏ ملى مول) من : ‎bis[1,2-bis(diphenylphosphino)ethane palladium(0)‏ و( 8 مل, 04 ملسى مول) ‎triethylamine‏ و( ‎٠‏ ميكرو لتر, 7.6 ملى مول) ‎ethylpropenyl ether‏ فى )£0 ‎DMF (Je‏ عند درجة١٠٠‏ درجة مئوية طوال الليل. بعد التبريد, تم صب خليط التفاعل فى ماء واستخلاصة ‎Yo‏ بواسطة ‎ethyl acetate‏ 5 تمت إزالة المذيب تحت ظغط منخفض. تمت عندئذ إذابة المنتج الخام
- va - ‏؟مولار والتقليب عندئذ لمدة8.٠ ساعة. تم عندئذ صب‎ HCL (Je Y0) 5s DMF (Je YO) ‏فى‎ ‏تم فصل الخلاصات وتبخيرها‎ . ethyl acetate ‏واستخلاصة بواسطة‎ 118 HCO; ‏خليط التفاعل فى‎ ethyl ‏باستخدام‎ silica ‏تحت ضغط منخفض, وتم اجراء الفصل الكروماتوجرافى للمتبقى على‎ ‏كسائل شطف. تم دمج أجزاء تحتوى على المنتج‎ )١/1,٠١/؛‎ ,١/7( heptane , acetate ‏جرام, أكثر من 99 7) من مركب العنوان.‎ VY) ‏م وتبخيرها لتعطى‎ ‏ترا‎ NMR (CDCl3): 89.76 (1H, t); 9.06 (1H, s); 7.89 (2H, d); 7.84 (1H, d); 7.76 (1H, t); 7.52 (2H, d); 7.49 (1H, s); 7.40 (1H, d); 4.68 (2H, m); 3.02 (3H, s); 3.00 (2H, q); 2.39 (34, 5);1.22 (3H, 1). : ‏(ب)‎ ‎5-(2-Bromopropanoyl)-6-methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-ox0-1-[3- Vo (trifluoromethyl) phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide
Vor) ‏إلى محلول من‎ THF (Je ©) ‏.فى‎ bromine (Use ‏ملى‎ V7 ¢ fils Sue Af) ‏تمت إضافة‎ : ‏مول) من‎ Le) Fee a ‏ملي‎ ‎6-methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo-5-propionyl-1-[3-(trifluoromethyl) ‎phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide Vo ethyl ‏بعد ساعتين» اختفى اللون الأصفر. تم تقسيم خليط التفاعل بين ماء و‎ THF (Jo ٠١( ‏فى‎ ‏.وتم فصل الطبقة العضوية وتجفيفها وتبخيرها تحت ضغط منخفض لتعطى (800 ملى‎ 68 ‏جرامء 99 #) من مركب العنوان.‎ 'H NMR (CDCl): & 9.71 (1H, t); 8.97 (1H, d); 7.89 (2H, d); 7.85 (1H, d); 7.77 (1H, ‏به‎ ‎7.52 (2H, d); 7.46 (1H, d); 7.40 (1H, d); 5.28 (1H, q); 4.69 (2H, m); 3.02 (3H, s); 2.36 (3H, 5);1.90 (3H, d). ‏(ج):‎ ‎5-(2,5-Dimethyl-1,3-o0xazol-4-yl)-6-methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-0xo-1-[3- ‎(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide ‎: ‏ملى مول) من‎ ١077 ‏ملى جرام؛‎ VY joe ‏تم تسخين خليط‎ ve
— A ‏و‎ —- 5-(2-bromopropanoyl)-6-methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-0x0-1-[3- (trifluoromethyl) phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide ‏ميكرولتر)‎ ٠١(و‎ xylene ‏ميكرولتر)‎ Yoo) 5 acetamide (Use ‏ملى جرام؛ 4.؛ ملى‎ YY) ‏مركز مع التقليب لمدة ساعتين .تم تخفيف التفاعل بواسطة الماء 11.017 وتنقيتة‎ 11:50 ‏من مركب العنوان.‎ )7 FT pla ‏تحضيرى؛ معطيا )£0 ملى‎ HPLC ‏م على‎ 'H NMR (CDCl): 5810.00 (1H, t); 8.54 (1H, s); 7.88 (2H, d); 7.82 (1H, d); 7.75 (1H, t); 7.54 (1H, d); 7.52 (2H, d); 7.47 (1H, d); 4.68 (2H, ‏ربص‎ 3.02 (3H, 5); 2.51 (3H, s); 2.34 (3H, s); 2.11 (3H, s).
APCI- MS m/z: 560.4 [MH]. : 0¢ ‏مخثال رقم‎ yo. 6-Methyl-5-(5-methyl-1,3-oxazol-4-yl)-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-0xo-1-[3- (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide : ‏ملى مول) من‎ ١77 ‏ملى جرام؛‎ VY) ‏تم تسخين خليط من‎ 5-(2-bromopropanoyl)-6-methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo-1-[3- (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide Vo xylene ‏ميكرولتر)‎ Yo +) 5 formamide ‏ميكرولترء 4.4 ملى مول)‎ VV) ‏(ب) و‎ OF ‏(مثال رقم‎ ‏ميكرولتر) ,11.50 مركز مع التقليب لمدة ساعتين. تم تجفيف التفاعل بواسطة الماء‎ ٠١(و‎ . ‏من مركب العنوان‎ (% YY « ‏ملى جرام‎ Y Y) ‏تحضيرى معطيا‎ HPLC ‏وتنقيته على‎ 011:01 'H NMR (CDCl3): 810.02 (1H, t); 8.57 (1H, d); 7.89 (1H, s); 7.88 (2H, d); 7.83 (1H, d); 7.76v¢1H, 0: 7.55 (1H, d); 7.52 (2H, d); 7.48 (1H, d); 4.69 (2H, m); 3.02 (3H, s); 2.41 (3H, 5); 2.09 (3H, s).
APCI- MS nvz: 546.3 [MH"]. : 50 ‏رقم‎ Jha
- AY - 5-(2-Amino-5-methyl-thiazol-4-yl)-6-methyl-2-oxo-1-(3-trifluoromethyl-phenyl)-1,2- dihydro-pyridine-3-carboxylic acid 4-methanesulfonyl-benzylamide
تم وضع ‎era TY Lal anf)‏ مول) من : ‎5-(2-Bromopropanoyl)-6-methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-0x0-1-[3-‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide °‏ مثا ل رقم ‎OF‏ (ب) 5 ‎١. TY)‏ جرام, ‎va AT‏ ملى ‎oY) ) s thiourea (se‏ جرام, ‎٠.73‏ ‏ملى مول) ‎EIOH (Ua Y) 5 NA OA,‏ وقضيب تقليب مغناطيسى فى أنبوبة مصممة للتخليق فى ميكروويف تم إحكام إغلاق الدورق وتم تسخين الخليط فى جهاز ميكروويف ‎CEM Discover‏ ‎٠٠١(‏ وات,90 درجة مئوية) لمدة ‎٠١‏ دقيقة,معطيا تحويل كامل ‎Balad‏ البداية إلى منتج مفرد طبقا ‎٠‏ ال 1.0-108. تم تبخير المذيبات لتعطى خليط خام والذى تمت تنقيتة على ‎HPLC‏ تحضيرى معطيا (77١٠١٠جرام,‏ 15 #) من المركب المذكور على هيئة مادة صلبة مصفرة قليلا بعد تجفيف
الأجزاء النقية بالتجميد. ‎NMR (DMSO- dg): 69.90 (1H, t, J 6.2 Hz); 8.32 (1H, s); 7.98 (1H, 5); 7.91 (1H, d, J‏ ترا ‎Hz); 7.87 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.83 (1H, t,J 7.8 Hz); 7.77 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.54 (2H, d,‏ 7.9 ‎J 8.2 #z); 4.67- 4.55 (2H, m); 3.18 (3H, s); 2.12 (3H, s);1.91 (3H, 5).‏ ‎[MH].‏ 577.1 :لم ‎APCI- MS‏ مثال رقم 06 : ‎5-(2-Hydroxymethyl-5-methyl-thiazol-4-yl)-6-methyl-2-o0xo-1-(3-trifluoromethyl-‏ ‎phenyl)-1,2-dihydro-pyridine-3-carboxylic acid 4-methanesulfonyl-benzylamide‏ ‎٠‏ تم وضع ‎ve)‏ جرام؛ ‎٠.0٠١0‏ ملى مول) من : ‎5-(2-Bromopropanoyl)-6-methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-0x0-1-[3-‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide‏ ‏(مثال رقم ‎oF‏ (ب)) 5 ‎cal ja +. YY)‏ 170+ ملى مول) ‎2-amino-2-thioxoethyl pivalate‏ ‎(Je V) 5‏ 20011 وقضيب تقليب مغناطيسى فى انبوبة مصممة للتخليق فى ميكرويف. وتم إحكام ‎vo‏ إغلاق الدورق وثم تسخين الخليط فى جهاز ميكرويف ‎٠ ) CEM Discover‏ واتء 56 درجة
‎AY -‏ — مثوية) لمدة 56 دقيقة؛ معطيا تحويل كامل لمادة البداية إلى منتج مفرد طبقا — ‎LC-MS‏ تم تبخير المذينات لتعطى خليط خام والذى تمت تتقيقه على ‎HPLC‏ تحضيرى معطيا ‎von £0)‏ جرام؛ 76 7) من ‎pivalyl ester‏ الوسيط. تمت إذابة هذا المركب فى ‎Y)‏ مل) ‎THF‏ ‏و(؟ مل) ماء إلى هذا المحلول تمت إضافة (7 ‎lo‏ مول ‎vor)‏ مل من محلول ¥ مولار) ‎(NaOH ©‏ وتم تقليب الخليط فى درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم فصل ال ‎THF‏ بالتبخير وتم تحميض الطور المائى واستخلاصه وتم تبخير الخلاصات؛ أعطت التنقهية بواسطة ‎HPLC‏ ‏تحضيرى اجزاء نقية تم تجفيفها بالتجميد لتعطى (45 ‎٠060‏ جرام؛ ‎TA‏ 7) من مركب العنوان على هيئة مادة صلبة بيضاء. ‎NMR (DMSO- ds): 589.92 (1H, 16.2 Hz); 8.30 (1H, s); 8.02 (1H, s); 7.92- 7.88 (1H,‏ زا ‎d); 7.87 (2H, d, J 8.5 Hz); 7.88- 7.78 (2H, m); 7.54 (2H, d, J 8.4 Hz); 6.02 (1H, J 5.8 Hz);‏ ‎(2H, d, J 5.8 Hz); 4.64- 4.54 (2H, m); 3.17 (3H, s); 2.34 (3H, 5);1.89 (3H, s)‏ 4.69 ‎APCI- MS m/z: 592.1 [MH].‏ مثال رقم ‎ov‏ ‎6-Methyl-5-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-2-oxo-1-(3-trifluoromethyl-phenyl)-1,2-‏ ‎dihydro-pyridine-3-carboxylic acid 4-methanesulfonyl-benzylamide Vo‏ () : ‎5-Cyano-6-methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo-1-[3-(trifluoromethyl) phenyl]-‏ ‎1,2-dihydropyridine-3-carboxamide‏ ‏تم تقليب خليط من ‎١7١(‏ ملى جرام؛ و0780 ملى مول) : ‎5-iodo-6-methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo-1-[3-(trifluoromethyl) phenyl]-1,2- Y.‏ ‎dihydropyridine-3-carboxamide‏ ‏و(مثال رقم ‎١‏ (د)) 5 ‎TTY)‏ ملى ‎٠١.74 ala‏ ملى مول) ‎copper (I) cyanide‏ فى ‎Y.0)‏ مل) ‎NMP‏ طوال الليل فى درجة ‎Aa yo) £450 oa‏ مئوية؛ وتم تبريد خليط التفاعل وتقسيمه بين ‎ethyl‏ ‎clay acetate‏ وتم تحفيف الطبقة العضوية فوق ‎sodium sulphate‏ وترشيحها وتركيزها في جو ‎Yo‏ مفرخ من الهواء. تمت تنقية أولا تنقية المتبقى بواسطة ‎HPLC‏ تحضيرى وعندئذ بواسطة
كروماتوجراف الوميض والشطف بواسطة ‎(+.Y :٠١( methanol / dichloromethane‏ ليعطى ‎YE )‏ مل جرام؛ ‎Y¢‏ 0 مركب العنوان على هيئة مادة صلبة بيضاء. ‎'H NMR (DMSO- dg): 59.55 (1H, t, J 6.1 Hz); 8.49 (1H, 5); 7.96 (1H, s); 7.93 (1H, d,J‏ ‎Hz); 7.88- 7.81 (3H, m); 7.77 (1H, d, J 8.0 Hz); 7.52 (2H, d, J 8.4 Hz); 4.56 (2H, d, J‏ 7.8 ‎Hz); 3.16 (3H, s); 2.22 (3H, s).‏ 6.2 ‎APCI- MS m/z: 490 [MH"].‏ (ب) : ‎5-(N-Hydroxycarbamimidoyl)-6-methyl-2-oxo-1-(3-trifluoromethyl-phenyl)-1,2-dihydro-‏ ‎pyridine-3-carboxylic acid 4-methanesulfonyl-benzylamide‏ أ ثم وضع ‎vege)‏ جرام؛ ا ملى مول) من . ‎5-Cyano-6-methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo-1-[3-(trifluoromethyl) phenyl]-‏ ‎1,2-dihydropyridine-3-carboxamide‏ ‏و) »؛ جرام؛ 6.7084 ملى مول) ‎hydroxylamine hydrochloride‏ و ‎+.+1V)‏ جرام؛ 4 ملى ‎NaOAc «(Je‏ و (؟ ‎(Jar) 5 ethanol (Je‏ ماء وقضيب تقليب مغناطيسى فى ‎Ne‏ دورق. ثم تسخينه الخليط ) ‎٠‏ درجة مئوية) طوال الليل. أظهر ‎MS‏ -©1 خليط ‎5٠ : ٠‏ من مكونين؛ أحداهما له وزن جزئى متوقع. تم عزل المنتج بواسطة ‎HPLC‏ تحضييرى معطيا ‎Y)‏ 00+ جرام؛ ‎YA‏ 4( من المركب الوسيط ‎N-hydroxyamidine‏ ‎(1H, d,J‏ 7.91 يز ‎'H NMR (DMSO- dg): 69.85 (1H, t, J 6.2 Hz); 9.53 (1H, s); 8.33 (1H,‏ ‎(1H, t,J 7.8 Hz); 7.69 (1H, d, J 7.8 Hz);‏ 7.83 :ل ‎Hz); 7.86 (2H, d, J 8.2 Hz); 7.85 (1H,‏ 7.6 ‎7.54(2H, d,J 8.3 Hz); 5.88 (2H, bs); 4.64- 4.55 (2H, m); 3.17 (3H, 5); 2.07 (3H, s).‏ ‎APCI- MS m/z: 523.2 [MH'].‏ (ج) : ‎6-Methyl-5-(5-methyl-[1,2,4]Joxadiazol-3-yl)-2-0x0-1-(3-trifluoromethyl-phenyl)-1,2-‏ ‎dihydro-pyridine-3-carboxylic acid 4-methanesulfonyl-benzylamide‏
عم - تم وضع ‎vd VY)‏ جرام؛ ‎١0٠7‏ ملى ‎(Use‏ من: ‎5-(N-Hydroxycarbamimidoyl)-6-methyl-2-oxo-1-(3-trifluoromethyl-phenyl)-1,2-‏ ‎dihydro-pyridine-3-carboxylic acid 4-methanesulfonyl-benzylamide‏ و( 7... ‎١.195 cal a‏ ملى مول) ‎acetic anhydride‏ و(" مل ) ‎toluene‏ وقضيب تقليب مغناطيسى فى دورق. وتم إحكام إغلاق الدورق وتم تسخينه ‎VY)‏ درجة ‎(Asie‏ مع التقليب لمدة © ساعات. أكد ‎LC-MS‏ استهلاك مادة ‎Aad‏ وتكوين منتج بوزن جزئى متوقع. أعطى التبخير والتنقية على ‎HPLC‏ تحضيرى )£ ‎viv‏ جرام؛ 8 7) من مركب العنوان على هيئة مادة صلبة بيضاء بعد التجفيف بالتجميد للأجزاء النقية. ‎'H NMR (DMSO- dg): 69.77 (1H, t, J 6.2 Hz); 8.90 (1H, 5); 8.01 (1H, 5); 7.93 (1H, d, J‏ ‎Hz); 7.87 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.87- 7.79 (2H, m); 7.55 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.67- 7.53‏ 7.5 ‎(2H, m); 3.17 (3H, s); 2.69 (3H, 5); 2.37 (3H, 3).‏ ‎APCI- MS m/z: 547.2 [MH].‏ مثال رقم ‎OA‏ : ‎6-Methyl-5-[1,2,4]oxadiazol-3-yl-2-0x0-1-(3-trifluoromethyl-phenyl)-1,2-dihydro-‏ ‎pyridine-3-carboxylic acid 4-methanesulfonyl-benzylamide yo‏ تم وضع (40 0.0 ‎١708 al a‏ ملى ‎(Use‏ من : ‎5-Cyano-6-methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-ox0-1-[3-(trifluoromethyl) phenyl]-‏ ‎1,2-dihydropyridine-3-carboxamide‏ ‏(مثال رقم ‎cal a +210) (0 ov‏ 6.0704 ملى مول) ‎hydroxylamine hydrochloride‏ ‎ye‏ (19ء.. ‎٠.04 pla‏ ملى مول) ‎(Jo +2) 5 ethanol (Je) s NaOAc‏ ماء وقضيب تقليب مغناطيسى فى دورق. تم تسخين الخليط )40 درجة مئوية) طوال الليل. وتم تبخير المذيبات في جو مفرخ من الهواء. تمت إذابة المتبقى فى )¥ مل) ‎triethyl-orthoformate‏ فى دورق ومت أضافة قضيب تقليب مغناطيسى. تم إحكام إغلاق الدورق وتسخينه ‎VT)‏ درجة مئوية) مع التقليب لمدة ساعتين. أكد ‎LC MS‏ تكوين منتج بوزن جزئى متوقع. تمت إزالة المواد المتطايرة في جو
_ A ‏م‎ — (1 77 ‏جرام»‎ +0 VY) ‏تحضيرى معطيا‎ HPLC ‏مفرغ من الهواء؛ وتمت 85 المتبقى على‎ ‏من مركب العنوان على هيئة مادة صلبة بيضاء بعد التجفيف بالتجميد للأجزاء النقية.‎ 'H NMR (DMSO- ds): 59.78 (1H, s); 9.77 (1H, t, J 6.2 Hz); 8.93 (1H, ‏رزو‎ 8.03 (1H, 5); 7.93 (1H, d, J 7.7 Hz); 7.87 (2H, d, J 8.2 Hz); 7.86- 7.80 (2H, m); 7.56 (2H, d, J 8.2 Hz); 4.65 4.55 (2H, m); 3.17 (3H, s); 2.39 (3H, s).
APCI- MS m/z: 533.2 [MH]. : 09 ‏مثال رقم‎ 6-Methyl-2-0x0-5-(1H-tetrazol-5-yl)-1-(3-trifluoromethyl-phenyl)-1,2-dihydro-pyridine- 3-carboxylic acid 4-methanesulfonyl-benzylamide . ‏ملى مول) من‎ va YY ‏.ا تم وضع ال جرام؛‎ 5-Cyano-6-methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo-1-[3-(trifluoromethyl) phenyl]- 1,2-dihydropyridine-3-carboxamide ..٠١١ ‏جرام‎ 1 )s NaN; ( ‏ملى مول‎ ١١١ ‏جرام؛‎ ٠ )s 0 ov ‏(مثال رقم‎ ‏وقضيب تقليب مغناطيسى فى أنبوبة مضخمة للتخليق فى‎ 1000 (Je ١(و‎ 171,01 ‏ملى مول)‎
CEM Discovery ‏ميكروويف تم إحكام مغلق الدورق وتم تسخين الخليط فى جهاز ميكروويف‎ No
LC- ‏طبقا ل-‎ nitrile ‏؟ دقيقة معطيا تحويل كامل لل‎ ٠ ‏درجة مثوية) لمدة‎ ١+6 ‏وات‎ ٠ ) ‏ماء وتمت تنقيته مباشرة على‎ (Je ‏و(؟‎ cetonitrile (Ja Y) ‏5مت إذابة الخليط الخام فى‎ ‏من مركب العنوان على‎ )# 7١ ‏جرام؛‎ VY) ‏تحضيرى تحت ظروف حامضية.؛ معطيا‎ HPLC ‏هيئة مادة صلبة بلون بيج بعد التجفيف بالتجميد للأجزاء النقية.‎ 'H NMR (DMSO- dg): $9.81 (1H, t, J 6.1 Hz); 8.79 (1H, bs); 8.02 (1H, bs); 7.93 (1H, d,
J 7.89 Hz); 7.87 (2H, d, J 8.5 Hz); 7.88- 7.85 (1H, m); 7.82 (1H, d, J 8.2 Hz); 7.56 (2H, d, ‏ل‎ 8.4 Hz); 4.67- 4.55 (2H, m); 3.17 (3H, s); 2.34 (3H, s).
APCI- MS m/z: 533.2 [MH]. +00 ‏مثال رقم‎
6-Methyl-5-(4-methyl-oxazol-2-yl)-2-oxo-1-(3-trifluoromethyl-phenyl)-1,2-dihydro- pyridine-3-carboxylic acid 4-methanesulfonyl-benzylamide : ‏جرام؛ مح ملى مول) من‎ ٠م‎ J ‏ثم وضع‎ 6-Methyl-2-ox0-1-(3-trifluoromethyl-phenyl)-1,2-dihydro-pyridine-3,5-dicarboxylic acid 5-amide 4-methanesulfonyl-benzylamide [prepared from the acid chloride of 5-(4- ° methanesulfonyl-benzylcarbamoyl)-2-methyl-6-0x0-1-(3-trifluoromethyl-phenyl)-1,6- dihydro-pyridine-3-carboxylic acid ‏ملى مول)‎ YY ‏و( دا... جرام‎ [ammonia ‏و‎ {( ١ ) ١ ‏(مشروح فى المثال رقم‎ ‏وقضيب تقليب‎ NMP (Je 1.6) CaCO; ‏ملى مول)‎ ٠.١٠5 al ja ٠.١٠(و‎ 1-chloroacetone ‏إغلاق الدورق وتم تسخين الخليط فى‎ ala) ‏مغناطيسى أنبوبة مضخمة للتخليق فى ميكروويف.تم‎ ٠ ‏معطيا‎ did ٠١ ‏وات؛ 00 درجة مئوية) لمدة‎ ٠٠١( CEM DISCOVERY ‏جهاز ميكروويف‎ acetonitrile ‏تمت إذابة الخليط الخام فى (7 مل)‎ LC-MS ‏طبقا ل‎ amide ‏تحويل كامل لل‎ ‏)من‎ ١١ pla +007) ‏تحضيرى معطيا‎ HPLC ‏وتمت تنقيته مباشرة على‎ ele (Ja ‏و(؟‎ ‏مركب العنوان على هيئة مادة صلبة بعد تجفيف الأجزاء النقية بالتجميد.‎ 'H NMR (DMSO- ds): 69.79 (1H, t, J 6.1 Hz); 8.89 (1H, s); 7.98 (1H, bs); 7.97- 7.95 (1H, m); 7.92 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.87 (2H, d, J 8.1 Hz); 7.85 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.79 (1H, d,
J 7.9 Hz); 7.55 (2H. d, J 8.2 Hz); 4.66- 4.55 (2H, m); 3.17 (3H, s); 2.45 (3H, s); 2.17 (3H,
S).
APCI- MS m/z: 546.2 [MH]. 11 ‏مثال رقم‎ Ye. 5-(4,5-Dimethyl-oxazol-2-yl)-6-methyl-2-0xo-1-(3-trifluoromethyl-phenyl)-1,2-dihydro- pyridine-3-carboxylic acid 4-methanesulfonyl-benzylamide : ‏جرام؛ مح م ملى مول) من‎ vos °) ‏ثم وضع‎ 6-Methyl-2-ox0-1-(3-trifluoromethyl-phenyl)-1,2-dihydro-pyridine-3,5-dicarboxylic acid 5-amide 4-methanesulfonyl-benzylamide Yo
‎AV -‏ - (راجع مثال رقم 10) و ‎veo)‏ جرام ‎٠١‏ ملى مول) ‎3-bromo-2-butanone‏ 5 )10+.+ ‎cal a‏ 015 ملى مول) ‎(Je 1.0) CaCOs‏ 110 وقضيب تقليب مغناطيسى فى أنبوبة مضخمة للتخليق فى ميكروويف. تم إحكام إغلاق الدورق وتم تسخين الخليط فى جهاز ميكروويف ‎CEM‏ ‎V £0 cil) + +) DISCOVERY‏ درجة مئوية) لمدة ساعتين تم إيقاف التفاعل وتمت إذابة الخليط © الخام فى ‎(Ja Y) 5 acetonitrile (Jo Y)‏ ماء وتمت تنقيته مباشرة على ©1101 تحضيرى معطيا )0+ جرام؛١‏ 7) من مركب العنوان على هيئة مادة صلبة مائلة إلى اللون البنى بعد التجفيف بالتجميد للأجزاء النقية. ‎NMR (DMSO- dg): 69.81 (1H, t, J 6.1 Hz); 8.85 (1H, s); 7.98 (1H, bs); 7.92 )1 d, J‏ تيز ‎Hz); 7.87 (2H, d, J 8.1 Hz); 7.85 (1H, t,J 7.8 Hz); 7.78 (1H, d, J 7.9 Hz); 7.55 (2H, d,‏ 7.8 ‎J 8.2 Hz); 4.66- 4.55 (2H, m); 3.17 (3H, 5); 2.44 (3H, s); 2.33 (3H, 5); 2.17 (3H, 5(‏ ‎APCI- MS m/z: 560.2 [MH"].‏ مثال رقم ‎1y‏ ‎N-(Cyclohexylmethyl)-6-methyl-2-0x0-5-phenyl-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-‏ ‎dihydropyridine-3-carboxamide‏ ‎Vo‏ "( : ‎Ethyl 6-methyl-2-0x0-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxylate‏ تم تقليب معلق ‎YY)‏ جرام» £79 ملى مول) من : ‎6-methyl-2-0x0-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxylic acid‏ (مثال رقم ١(ب)‏ 5 )0.7 جرام, 58.7 ملى ‎V4.1) sodium carbonate (Use‏ جرام, ‎TV.Y‏ ‎٠‏ ملومول) ‎iodoethane‏ فى )+1 ‎NMP (de‏ فى درجة حرارة الجو المحيط ‎١9 sad‏ ساعة تحت جو ‎nitrogen‏ . تم تقسيم خليط التفاعل بين ‎ethyl acetate‏ وماء. تم تجميع الطور العضوى و غسلة بالماء و محلول ملحى, وتجفيفه فوق ‎sodium sulphate‏ وترشيحة و تركيزة في جو مفرغ من الهواء. تمت 480 المتبقى بواسطة كروماتوجراف الوميص على ‎silica‏ و الشطف بواسطة ‎tert-butyl methyl ether/methanol‏ صلبة بلون بنى فاتح ‎(LAY cal a YY.0)‏
'H NMR ‏:جي02)‎ 8 8.21 (1H, d, J 7.4 Hz); 7.75 (1H, d,] 7.8 Hz); 7.68 (1H, 4217.8: 7.49 (1H, s); 7.42 (1H, d, J 7.8 Hz); 6.25 (1H, d, J 7.4 Hz); 4.36 (2H, q, J 7.2 Hz); 2.03 (3H, 5);1.37 (3H, t, J 7.2 Hz).
APCI- MS m/z: 326.1 [MH"]. : (<) °
Ethyl 5-iodo-6-methyl-2-oxo0-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3- carboxylate , ol 24.9) ‏إلى محلول من‎ N-Iodosuccinimide ‏ملى مول)‎ 5٠7 ‏تمت إضافة ) 4 جرام,‎ : ‏ملى مول) من‎ Y..0 ethyl ~~ 6-methyl-2-0xo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxylate ٠ ‏ساعة تقليب فى درجة حرارة‎ 9١ ‏بعد‎ . nitrogen ‏تحت جو‎ TFA (Je YA) DCM (Je £0) ‏فى‎ ‎sodium ‏الجو المحيط تم تركيز المذيب في جو مفرغ من الهواء. تمصت إضافة محلول‎ ‏المتبقية ثم تجميع‎ TFA ‏إلى المتبقى لمعادلة‎ ethyl acetate 5 ‏مأئى مشبع‎ hydrogen carbonate ‏وترشيحة و‎ sodium sulphate ‏وتجفيفه فوق‎ ale ‏الطور العضوى غسلة بواسطة ماء و محلول‎ silica ‏تركيزة في جو مفرغ من الهواء. تمت تنقية المتبقى بواسطة كروماتوجراف الوميص على‎ ١ ‏من مركب‎ (% AY ‏جرام,‎ ١٠64 ) ‏ليعطى‎ (+.Y :٠١( methanol [DCM ‏والشطف بواسطة‎ ‏العنوان على هيئة مادة صلبة صفراء.‎ 'H NMR (CDCl5): 5 8.52 (1H, s); 7.76 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.69 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.46 (1H, s); 7.38 (1H, d, J 7.7 Hz); 4.36 (2H, q,J 7.1 Hz); 2.26 (3H, 5);1.37 (3H, t, J 7.2 Hz).
APGI- MS m/z: 452.0 [MH]. : ‏(ج)‎ ‎Ethyl 6-methyl-2-o0xo-5-phenyl-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3- carboxylate : ‏جرام, 9.7 ملى مول) من‎ ١ 5( ‏ثم وضع‎
- وم - ‎Ethyl 5-iodo-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-‏ ‎carboxylate‏ ‏و( 4 ملى جرام, ‎10٠١‏ ملى مول) ‎VV.¥) 5 phenyltributylstannane‏ ملى جرام, ‎vor Y‏ ملى مول) ‎tetrakis(triphenylphosphine)palladium‏ و )© امل) ‎toluene‏ و )0. ‎DME (Ja)‏ لامائى © فى وعاء ‎SCHLENK‏ مجهز بقضيب تقليب مغناطيسى. تم تنظيف الوعاء بواسطة ‎argon‏ , وإحكام اغلاقة و تسخينة فى درجة حرارة١٠٠م‏ طوال الليل. بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة,تم تقسيم الخليط بين ‎ethyl acetate‏ وماء. تم غسل الطبقة العضوية بواسطة ‎ele‏ ومحلول ‎(ale‏ وتجفيفها قوق ‎sodium sulphate‏ وترشيحها وتركيزها في جو مفرغ من الهواء. تمت تنقية المتبقى بواسطة ‎HPLC‏ تحضيرى ليعطى ‎A)‏ جرام, ‎YO‏ 7#) من مركب العنوان على هيئة مادة ‎٠‏ صلبة بيضاء. ‎"H NMR (CDCl): 68 8.26 (1H, s); 7.72 (2H, m); 7.56 (1H, s); 7.51- 7.36 (4H, m); 7.34-‏ ‎2H, m); 4.37 (2H, q,J 7.1 Hz);1.97 (3H, 5);1.37 3H, 1).‏ 7.28 ‎APCI- MS m/z: 402.3 [MH].‏ (د) : ‎6-Methyl-2-0x0-5-phenyl-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3- Vo‏ ‎carboxylic acid‏ تمت إضافة )0.¥ مل, © ملى مول) محلول ‎sodium hydroxide‏ مائى ¥ مولار إلى محلول من ‎YOY Lal sav LAG)‏ ملى مول) من : ‎ethyl 6-methyl-2-0x0-5-phenyl-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-‏ ‎carboxylate ٠١‏ فى (دمل) ‎THE‏ و(؟ ‎(Je V) 5 methanol (Je‏ ماء. تم تقليب خليط التفاعل فى درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين ثم تركيزة في جو مفرغ من الهواء. تمت إضافة )¥ مل) ‎acetonitrile‏ ‏المتبقى وتم تحميض المحلول باستخدام ‎TFA‏ تم تجميع المادة الصلبة الناتجة بواسطة الترشيح وغسلها بالماء 5 ‎acetone‏ وتجفيفها بالهواء لتعطى ‎TY)‏ جرام, ‎VA‏ 7) من مركب العنوان على ‎Yo‏ هيئة مادة صلبة بيضاء.
= .9 - ‎'H NMR (CDCls): 813.75 (1H, s); 8.59 (1H, s); 7.87 (1H, d, J 8.1 Hz); 7.80 (1H, t, J 7.9‏ ‎Hz); 7.61 (1H, s); 7.54 (1H, d, J 7.6 Hz); 7.51- 7.40 (3H, m); 7.31 (2H, m); 2.08 (3H, s).‏ ‎APCI- MS m/z: 374.2 [MH].‏ (ه): ‎N-(Cyclohexylmethyl)-6-methyl-2-0x0-5-phenyl-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2- °‏ ‎dihydropyridine-3-carboxamide‏ ‏تمت ‎١75( dil)‏ ميكرولتر, "مولار, 6004 ملى مول) ‎(Cyclohexylmethylamine‏ فى ‎NMP‏ إلى خليط من ‎VY)‏ ملى جرام, 0607 ملى ‎(Use‏ من : ‎6-methyl-2-oxo-5-phenyl-1-[3-(trifluoromethyl)-phenyl]-1,2-dihydro-pyridine-3-‏ ‎carboxylic acid \‏ ‎V0 )s‏ ملى جرام, ‎١.64‏ ملى ‎HATU (Use‏ و(لا ملى جرام, € +++ ملى مول) ‎VY) 5 HOAT‏ ملى جرام, ‎١٠‏ ملى مول) ‎DIEA‏ فى )110 ميكرو لتر) ‎NMP‏ تم تقليب خليط التفاعل لمدة/١١اساعة‏ فى درجة حرارة الغرفة. تمت إزالة المذيب في جو مفرغ من الهواء, وتمت اذابة المتبقى فى ‎acetonitrile‏ /ماء ,00/00 إلى حجم إجمالى )1.1 مل), وتنقية باستخدام ‎HPLC‏ ‎٠‏ تحضيرى ليعطى (/املى جرام .6 7( من مركب العنوان . زمن الاحتجاز ‎(C18, UV 220 nm)‏ 7 دقائق ‎APCI-MS MIZ: 469.1 [MH"]‏ باستخدام الإجراء العام المشروح فى مثال ‎TY‏ والأمين الملاثم, تم تحضير مركبات الأمثتلة أرقام 14 إلى 0
+4 ‏مثال رقم‎ ١ 6-Methyl-N-(2-morpholin-4-ylethyl)-2-oxo-5-phenyl-1-{3-(trifluoromethyl)-phenyl]- 1,2-dihydropyridine-3-carboxamide
زمن الاحتجاز ‎(C18, UV 220 nm)‏ ¢ .1 دقيقة ‎APCI-MS 1112: 486.2 [MH]‏ io ‏مثال رقم‎ 6-Methyl-2-0x0-5-phenyl-N-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)-1-[ 3-(trifluoromethyl)phenyl]- 1,2-dihydropyridine-3-carboxamide ‏دقيقة‎ 0.Y (C18, UV 220 nm) ‏زمن الاحتجاز‎
APCI-MS MIZ: 440.2 [MH") ° + ‏مثال رقم‎
N-[2-(1H-Indol-3-yl)ethyl]-6-methyl-2-0x0-5-phenyl-1-[3-(trifluoromethyl)-phenyl]- 1,2-dihydropyridine-3-carboxamide ‏دقيقة‎ 1.0 (C18, UV 220 nm) ‏زمن الاحتجاز‎
APCI-MS MIZ: 516.2 [MH] ٠١ 17 ‏رقم‎ Jha 6-Methyl-2-ox0-5-phenyl-N-(1-phenylethyl)-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2- dihydropyridine-3-carboxamide زمن الاحتجاز ‎٠.8 (C18, UV 220 nm)‏ دقيقة ‎APCI-MS 1112: 477.2 [MH]‏ 68 ‏مثال رقم‎ 6-Methyl-2-ox0-5-phenyl-N-(2-phenylethyl)-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2- dihydropyridine-3-carboxamide زمن الاحتجاز ‎١ (c1 8, UV 220 nm)‏ دقيقة ‎[MH"] XY.‏ 477.2 علا ‎APCI-MS‏ 14 ‏مثال رقم‎ 6-Methyl-2-0x0-5-phenyl-N-[(2R)-2-phenylcyclopropyl]-1-[3-(trifluoromethyl)- phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide
زمن الاحتجاز ‎(C18, UV 220 nm)‏ 1.4 دقيقة ‎APCI-MS MIZ: 489.2 [MH")‏
Ya ‏مثال رقم‎
N-(2,3-Dihydro- 1H-inden-2-yl)-6-methyl-2-oxo-5-phenyl-1-[3-(trifluoromethyl)-phenyl]- 1,2-dihydropyridine-3-carboxamide ° زمن الاحتجاز ‎1.A (C18, UV 220 nm)‏ دقيقة ‎APCI-MS MIZ: 489.2 [MH]‏ ال١ ‏مثال رقم‎
N-[(1-Ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]-6-methyl-2-oxo-5-phenyl-1-[3-(trifluoro- methyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide \ زمن الاحتجاز ‎(C18, UV 220 nm)‏ 5.7 دقائق ‎APCI-MS 1112: 484.2 [MH]‏
VY ‏مثال رقم‎ 6-Methyl-N-(1-naphthylmethyl)-2-oxo-5-phenyl-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2- dihydropyridine-3-carboxamide Vo زمن الاحتجاز ‎١ (C18, UV 220 nm)‏ دقائق ‎APCI-MS MIZ: 515.2 [MH]‏ مثال رقم الا ‎N-(1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl)-6-methyl-2-oxo0-5-phenyl-1-[3-(trifluoromethyl)-‏ ‎phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide Ys‏ زمن الاحتجاز ‎(C18, UV 220 nm)‏ 1.0 دقيقة ‎APCI-MS MIZ:507.2 [MH]‏ مثال رقم ‎VE‏
_ 9 7 _
N-(2-Chloro-4-fluorobenzyl)-6-methyl-2-oxo-5-phenyl-1-[3-(trifluoromethyl)- phenyl]}-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide زمن الاحتجاز ‎١ (C18, UV 220 nm)‏ دقائق ‎APCI-MS MIZ: 515.2 [MH]‏
Yo ‏هه مثال رقم‎ 6-Methyl-2-0x0-5-phenyl-N-(2-thienylmethyl)- 1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2- dihydropyridine-3-carboxamide زمن الاحتجاز ‎(C18, UV 220 nm)‏ 1.0 دقيقة ‎APCI-MS MIZ: 469.1 [MH]‏
Vi ‏رقم‎ JB.
N-(2-Cyclohex-1-en-1-ylethyl)-6-methyl-2-oxo-5-phenyl-1-[3-(trifluoromethyl)- phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide زمن الاحتجاز ‎V.Y (C18, UV 220 nm)‏ دقيقة ‎APCI-MS MIZ: 481.3 [MH]‏ ‎١٠‏ مثال رقم بالا ‎6-Methyl-2-oxo0-N-(4-phenoxybenzyl)-5-phenyl-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-‏ ‎dihydropyridine-3-carboxamide‏ ‏زمن الاحتجاز ‎V.Y (C18, UV 220 nm)‏ دقيقة ‎APCI-MS MIZ: 555.2 [MH"]‏ ‎Yo.‏ مثال رقم ‎A‏ لأ ‎N-[(2,5-Dimethyl-3-furyl)methyl]-6-methyl-2-0xo-5-phenyl-1-[3-(trifluoro-‏ ‎methyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide‏ ‏زمن الاحتجاز ‎١١7 (C18, UV 220 nm)‏ دقيقة
APCI-MS 11172: 481.4 [MH"]
Va ‏مثال رقم‎
N-{2-[4-(Aminosulfonyl)phenyl]ethyl}-6-methyl-2-0xo0-5-phenyl-1- [3-(trifluoro- methyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide 438) 0.A (C18, UV 220 nm) ‏زمن الاحتجاز‎ °
APCI-MS MIZ: 556.1 [MH"]
A ٠ ‏مثال رقم‎ 6-Methyl-2-oxo-5-phenyl-N-[4-(1H-pyrazol-1-yl)benzyl]-1-[3- (trifluoromethyl)- phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide ‎٠١‏ زمن الاحتجاز ‎(C18, UV 220 nm)‏ ¢.1 دقيقة ‎APCI-MS MIZ: 529.1 [MH"]‏ ‎8١ ‏مثال رقم‎ 6-Methyl-2-0xo-N-phenoxy-5-phenyl-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydro- pyridine-3-carboxamide ‎438) 1.1 (C18, UV 220 nm) ‏زمن الاحتجاز‎ Vo
APCI-MS MIZ: 465.1 [MH] ‎AY ‏مثال رقم‎
N-[(6-Fluoro-4H-1,3-benzodioxin-8-yl)methyl]-6-methyl-2-oxo-5-phenyl-1-[3- (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide ‎4381.7 (C18, UV 220 nm) ‏زمن الاحتجاز‎ Xe
APCI-MS MIZ: 539.2 [MH"]
AY ‏مثال رقم‎
6-Methyl-2-oxo-5-phenyl-N-[2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl]-1-[3-(trifluoro- methyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide زمن الاحتجاز ‎١ (C18, UV 220 nm)‏ دقائق ‎APCI-MS MIZ: 485.2 [MH]‏
At ‏مثال رقم‎ ٠ 6-Methyl-2-oxo-5-phenyl-N-[3-(1H-pyrazol-1-yl)propyl]-1-[3-(trifluoromethyl)- phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide زمن الاحتجاز ‎(C 18, UV 220 nm)‏ .0 دقيقة ‎APCI-MS MIZ: 481.1 [MH]‏
Ao ‏مثال رقم‎ ٠١ 6-Methyl-N-[(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl]-2-oxo-5-phenyl-1-[3-(trifluoro- methyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide زمن الاحتجاز ‎(C18, UV 220 nm)‏ ¢.0 دقيقة ‎APCI-MS MIZ: 467.2 [MH]‏
AT ‏مثال رقم‎ \o 6-Methyl-2-o0x0-5-phenyl-N-[(1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl}-1-[3-(trifluoro- methyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide زمن الاحتجاز ‎(C18, UV 220 nm)‏ 1.0 دقيقة ‎APCI-MS MIZ: 529.1 [MH"]‏
AY ‏مثال رقم‎ Ya.
N-[(5-Methoxy-4-oxo0-4H-pyran-2-yl)methyl]-6-methyl-2-0xo-5-phenyl-1-[3- (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide زمن الاحتجاز ‎(C18, UV 220 nm)‏ ¢.0 دقيقة
APCI-MS MIZ: 511.1 7 878 ‏مثال رقم‎
N-(3-Azepan-1-ylpropyl)-6-methyl-2-oxo0-5-phenyl-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]- 1,2-dihydropyridine-3-carboxamide ° زمن الاحتجاز ‎(C18, UV 220 nm)‏ © دقائق ‎APCI-MS MIZ: 512.3 [MH]‏ 89 ‏مثال رقم‎
N-(4-Cyanobenzyl)-6-methyl-2-oxo-5-phenyl-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2- dihydropyridine-3-carboxamide ‎٠١‏ زمن الاحتجاز ‎(C1 8, UV 220 nm)‏ 4 دقيقة ‎APCI-MS MIZ: 488.2 [MH]‏ ‎60 ‏مثال رقم‎ 6-Methyl-2-0x0-N-[3-(5-0x0-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl)propyl]-5-phenyl-1-[3- (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide ‎Vo‏ زمن الاحتجاز ‎(C18, UV 220 nm)‏ 0 دقائق ‎APCI-MS 1112: 497.2 [MH]‏ ‎9١ ‏مثال رقم‎ 6-Methyl-5-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-2-oxo0-1-(3-trifluoromethyl-phenyl)-1,2- dihydro-pyridine-3-carboxylic acid (3-methyl-isoxazol-5-ylmethyl)-amide ‎: ( io. 6-Methyl-2-0x0-1-(3-trifluoromethyl-phenyl)-1,2-dihydro-pyridine-3-carboxylic acid prop-2-ynylamide
- و - تمت إضافة ‎SOC (Je V+)‏ فى جزء واحد إلى محلول من ( ‎١‏ جرام - 7.776 ملى مول) من ؛ قتع ‎6-methyl-2-oxo-1-(3-trifluoromethyl-phenyl)-1,2-dihydro-pyridine-3-carboxylic‏ ‏(مثال رقم ‎١‏ (ب)) فى ‎DCM (de ٠١(‏ تم تقليب المحلول مغناطيسيا لمدة ساعة واحدة ° وأظهر 16-5 خلال هذا الوقت تحويل كامل .تم تبخير الخليط الخادم في جو مفرغخ من ‎cel sell‏ معطيا 56 الحمض الوسيط على هيئة مادة صلبة فى ‎1,4-dioxane «(Je V+)‏ (مخفف فوق مناخل جزيئية) وتمت إضافة ‎YY)‏ .+ جرام؛ 97١.؛‏ ملى مول) ‎triethylamine (Js ١( propargylamine‏ . تم تقليب الخليط لمدة١٠‏ دقائق؛» وأظطهر ‎LC-‏ ‎MS‏ تكوين كامل للمنتج. تم تركيز الخليط في جو مفرغ من الهواء وتمت تنقية المتبقى على ‎silica Ve‏ معطيا )47+ ‎AY cal a‏ 0 من مركب العنوان الفرعى على هيئة مادة صلبة مائلة إلى الصفرة بعد تبخير الأجزاء_ النقية. ‎(1H, t, J 7.4 Hz); 8.36 (1H, d, J 7.7 Hz); 7.91 (1H, s); 7.90‏ 9.82 § :امه ‎'H NMR (DMSO-‏ ‎(1H, d); 7.82 (1H, t, J 8.1 Hz); 7.73 (1H, d, J 8.1 Hz); 6.63 (1H, d, J 7.5 Hz); 4.10- 4.04‏ ‎(2H, m); 3.11 (1H, t, J 2.4 Hz); 2.02 (3H, s).‏ ‎APGE MS m/z: 335.1 [MH"].‏ ب ): ‎6-Methyl-2-0x0-1-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2-dihydro-pyridine-3-carboxylic acid‏ ‎(3-methyl-isoxazol-5-ylmethyl)-amide‏ ‎١0٠5 SE EE J:‏ جرامء؛ ‎١-16‏ ملى مول) من المركب الذى تم الحصول عليه فى الخطوة أ (أ) فى ‎(Ja V0)‏ 2:08 تحت تقليب مغناطيسى إلى هذا المحلول تمت إضافة ‎٠ .٠٠(‏ جرام؛١٠‏ ملى مول) ‎N-hydroxyacetimidoyl chloride‏ و )¥.+ مل) ماء و ).+ ‎Veal a‏ ملى مول ‎KHCO3‏ تم تقليب الخليط لمدة يومين وفى هذا الوقت أظهر ‎LC- MS‏ تحويل 960 7. وإيقاف التفاعل وتم تقسيم الخليط بين ‎BIOAC (Uo YO)‏ و(*7 ‎ele (Jo‏ وتم غسل الطور العضوى (ماء؛ محلول ملحى) وتجفيفه. أعطى الترشيح والتبخير خليط خام ‎Yo‏ والذى تمت تتنقيته بواسطة كروماتوجراف على ‎silica‏ . أعطى التبريد بالتجميد للأجزاء النقية ‎0..7٠(‏ جرام؛ 0 1( مركب العنوان الفرعى على هيئة مسحوق أبيض .
- ‏حم‎ ‎'H NMR (DMSO- dg): 589.86 (1H, t, J 5.9 Hz); 8.37 (1H, d, J 7.6 Hz); 7.91 (1H, 5); 7.90 (1H, d); 7.81 (1H, t,J 7.9 Hz); 7.72 (1H, d, J 7.7 Hz); 6.63 (1H, d, J 7.6 Hz); 6.15 (1H, s); 4.58 (2H, d, 5.9 Hz); 2.17 (3H, s); 2.03 (3H, s).
APCI- MS m/z: 392.2.2 [MH]. ‏(ج):‎ ه٠‎ 6-Methyl-5-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-2-oxo-1-(3-trifluoromethyl-phenyl)-1,2-dihydro- pyridine-3-carboxylic acid (3-methyl-isoxazol-5-ylmethyl)-amide ‏ملى مول) من المركب الذى تم الحصول عليه فى الخطوة‎ ٠.٠ EA ‏ثمت إذابة 4 ؛ جرام؛‎ ‏وتمت إضافة قضيب تقليب مغناطيسى‎ TFA )٠.١(و‎ 0014 ‏مل)‎ ٠.١( ‏(ب) فى‎ ‏وتم إحكام غلق الدورق وتقليبه لمدة‎ N-iodosuccinimide ‏ملى مول)‎ ٠.48 cal ja coe VY) ٠ ‏تحويل كامل لمادة البداية. تمت إزالة المواد‎ LC-MS ‏دقيقة فى درجة حرارة الغرفة. أظهر‎ ٠ ‏معطية )€ )++ جرام)‎ silica ‏المتطايرة في جو مفرغ من الهواء وتمت تنقية المادة الخام على‎
V.0) ‏المركب المعالج بالوسيط بال ع10010 فى الموضع © تمت إذابة هذا المركب الوسيط فى‎ 5-iodinated ‏ملى مول)‎ +. +t AY ‏جرام؛‎ eV) ‏فى دورق؛ وتمت إضافة‎ 0148 (Je ‏تم إحكام إغلاق الدورق وتم‎ Pd (PPhs)s ‏ميكرو مول)‎ AY al ja ١٠١(و‎ intermediate | ‏مد‎ ‏درجة مئوية مع التقليب لمدة ساعة واحدة. أظهر 148 -16 الأن تحويل‎ VF) ‏تسخين الخليط‎ ‏تحضير‎ HPLC ‏إلى منتج بوزن جزئى متوقع . أعطى التبخير والتنقية بواسطة‎ jodine ‏كامل لل‎ ‏خطوتين) من مركب العنوان على هيئة مادة صلبة بيضاء بعد التجفيف‎ 7 YO loa vA) بالتجميد للأجزاء النقية. ‎'H NMR (DMSO- dg): 589.82 (1H, t, J=6.0 Hz); 8.21 (1H, s); 8.02 (1H, ٠: 7.92 (1H, d, J‏ ‎Hz); 7.88- 7.78 (2H, m); 7.53(1H, d, J1.9 Hz); 6.33 (1H, d, J1.9 Hz); 6.16 (1H, s);‏ 7.6 ‎(2H, d, J 6.1 Hz); 3.72 (3H, s); 2.17 (3H, s);1.82 (3H, s).‏ 4.60 ‎APCI- MS m/z: 472.1 [MH].‏ مثال رقم 47
- qq - 6-Methyl-5-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-2-oxo-1-(3-trifluoromethyl-phenyl)-1,2-dihydro- pyridine-3-carboxylic acid (5-methanesulfonylmethyl-[1,2,4]oxadiazol-3-ylmethyl)- amide
: 0 6-Methyl-5-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-2-oxo-1-(3-trifluoromethyl-phenyl)-1,2-dihydro- ° pyridine-3-carboxylic acid
تم وضع ‎٠ YY)‏ جرام ‎٠١١,‏ ملى مول) من : ‎Ethyl 5-iodo-6-methyl-2-oxo0-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-‏ ‎carboxylate‏ ‎٠‏ (مثال رقم 17 (ب) 5 ‎DME (Je YO)‏ 3 )89 + جرام, ؟ ملى مول) من : ‎S-trimethylstannyl-1-methyl- 1H-pyrazole‏ و(١٠©‏ جرام, ‎٠.٠١‏ ملى ‎(Jee‏ وقضيب تقليب مغناطيسى فى ‎sles‏ زجاجى آمن للضغط. تم إحكام إغلاق الوعاء وتسخينه ‎١7١(‏ م) مع ‎CE‏ ‏طوال الليل. أظهر ‎MS‏ -©1 تكوين كامل للمنتج. تمت إتاحة برودة الخليط, وتم عندئتذ تخفيفه بواسطة )04 ‎(Je‏ م2:08 وغسله بواسطة ‎ele‏ ومحلول ‎ale‏ وتجفيفه علاوة على ذلك بواسطة ‎Vo‏ ,50يهل أعطى الترشيح و التبخير و تنقية تالية على ‎silica ester‏ الوسيط. تمت اذابة هذه المادة فى ‎ela (Je ©) 5s THF (Ja ٠١(‏ و(١‏ مل, ؟ ملى مول) ‎NAOH‏ ؟ مولار بالتبخير وتم تحميض المحلول المائى عندما ترسب المنتج. تم استخلاص المنتج بواسطة ‎EtOAc‏ . تم تجفيف الخلاصات ‎(NA S04)‏ وتبخيرها لتعطى (7. ‎٠‏ جرام ‎carboxylic acid )7 £V,‏ على هيئة مادة صلبة مائلة إلى الصفرة. ‎'H NMR (DMSO- dg): 813.80 (1H, s); 8.25 (1H, s); 8.07 (1H, s); 7.99- 7.93 (1H, m);‏ ‎(2H, m); 7.54 (1H, d, J1.8 Hz); 6.36 (1H, d, J1.8 Hz); 3.73 (3H, 5);1.86 (3H, s).‏ 7.85 -7.90 ‎APCI- MS m/z: 363.3 [MH].‏ (ب) : ‎6-Methyl-5-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-2-oxo-1-(3-trifluoromethyl-phenyl)-1,2-dihydro-‏ ‎pyridine-3-carboxylic acid cyanomethyl amide Yo‏
- Na. = ‏ملى مول) من المركب الذى تم الحصول علية فى الخطوة (أ) فى‎ vr OF ‏جرام,‎ + Y) ‏تمت اذابة‎ ‏ملى‎ Y.0 ‏و(77.»جرام,‎ 11871[ (Use ‏ملى‎ ١5 ‏جرام,‎ +. 0 V4) ‏و‎ L4-dioxane «(d= ©) ‏ملى مول)‎ 6.36 ol av 00) ‏تم تقليب الخليط لمدة١٠ دقائق وتمت إضافة‎ . DIEA ‏مول)‎ ‏بعد ساعة واحدة تم تبخير الخليط وتتقبتة المتبقى بواسطة‎ .aminoacetonitrile hydrochloride ‏من الاميد على هيئة مادة صلبة بيضاء.‎ )7 VY ‏ليعطى )010 جرام,‎ silica ‏كروماتوجراف على‎ 'H NMR (DMSO- dg): 69.75 (1H, t, J 5.9 Hz); 8.22 (1H, 5); 8.03 (1H, 5); 7.93 (1H, d, J 7.25 Hz); 7.88- 7.81 (2H, m); 7.54 (1H, d, J1.8 Hz); 6.34 (1H, d, J1.8 Hz); 4.31 (2H, d,J 5.9 Hz); 3.72 (3H, s);1.83 (3H, 5).
APCI- MS m/z: 416.2 [MH]. Retention time 2.2 minutes. ‎٠‏ (ج): ‎6-Methyl-5-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-2-oxo-1-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2-dihydro-‏ ‎pyridine-3-carboxylic acid (N-hydroxycarbamimidoylmethyl)-amide‏ تم وضع ‎YY)‏ جرام؛ ‎١.5‏ ملى مول) المركب الذى تم الحصول عليه فى الخطوة (ب) و(6/ا... ‎Veal a‏ ملى مول) ‎Le Veal ja ++ At) 5 hydroxylamine hydrochloride‏ مول) ‎NaOAc ١‏ و(؟ ‎BtOHe (Jo‏ وقضيب تقليب مغناطيسى فى دورق. تم إحكام إغلاق الدورق وتم تسخين الخليط (90 درجة حرارة مئوية) مع التقليب لمدة ¥ ساعات أظهر ‎LC- MS‏ تحويل كامل لل ‎nitrile‏ إلى خليط من مركبين بكتل 449 و £70 ‎(IMH'])‏ أعطى التبخير والتنقية على ‎HPLC‏ تحضير ى خليط من المنتجين يحتوى على 90 7# من المركب المرغوب. تم استخدام ‏هذه المادة بدون تنقية إضافية. ‎APGI- MS m/2:449.2{MH"}‏ (د) : ‎6-Methyl-5-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-2-o0xo-1-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2-dihydro-‏ ‎pyridine-3-carboxylic acid (5-methanesulfonylmethyl-[1,2,4]oxadiazol-3-ylmethyl)-‏ ‎amide‏
‎١١.١ -‏ - تمت إذابة ‎VA)‏ جرام؛ ‎٠.٠47‏ ملى مول) من المركب الذى تم الحصول عليه فى الخطوة (ج) فى ‎1,4-dioxane (Je ١(‏ جاف و ‎١(‏ مل) ‎CHACON‏ جاف فى دورق. تمت إضافة ‎٠.٠95 al ja ١.019(‏ ملى مول) ‎2-Methanesulfonylacetylchloride‏ (محضر طبقا لأجراءات الوثائق)؛ وتم إحكام اغلاق الدورق وتم تقليب الخليط فى درجة حرارة الغرفة ‎sad‏ ساعة واحدة. 0 أعطى عزل هذه المادة والتنقية بواسطة ‎HPLC‏ تحضيرى» وبعد التجفيف بالتبريد؛ ‎coo VY)‏ جرام) من الوسيط المطلوب. وتمت إذابة المادة الصلبة هذه فى ‎14-dioxane (Ja¥)‏ فى دورق وتمت إضافة (© قطرات) حمض أستيك؛ تم إحكام إغلاق الدورق وتم تسخين (90 درجة مئوية) مع التقليب لمدة © ساعات (متابعة التفاعل بواسطة 10-145. عندما تم إكمال التفاعل تمت إتاحة برودة الخليط وتمت إزالة المواد المتطايرة في جو مفرغ من الهواء. تمت تنقية الخليط الخام ‎٠‏ بواسطة ‎HPLC‏ تحضيرى ليعطى ‎vv vA)‏ جرام, ‎Fo‏ 7 خطوتين) من مركب العنوان على ‎La‏ ‎sale‏ صلبة بيضاء بعد التجفيف بالتجميد للأجزاء النقية. ‎(1H, t, J 6.0 Hz); 8.21 (1H, s); 8.04 (1H, s); 7.93 (1H, d, J‏ 89.93 :مه ‎'H NMR (DMSO-‏ ‎Hz); 7.88- 7.82 (2H, m); 7.53 (1H, d, J1.9 Hz); 6.33 (1H, d,J1.9 Hz); 5.18 (2H, s);‏ 7.93 ‎(2H, d, J 6.0 Hz); 3.72 (3H, s); 3.19 (3H, s);1.83 (3H, 5).‏ 4.70 ‎MS m/z: 551.2 [MH].‏ طم مثال رقم ‎ay‏ ‎6-Methyl-5-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-2-oxo-1-(3-trifluoromethyl-phenyl)-1,2-dihydro-‏ ‎pyridine-3-carboxylic acid ([1,2,4]oxadiazol-3-ylmethyl)-amide‏ تم وضع ‎VY)‏ 0« جرام, ‎¥A‏ +++ ملى مول) ‎(N-hydroxycarbamimidoylmethyl)-amide‏ ل ‎6-Methyl-5-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-2-oxo-1-(3-trifluoromethyl-phenyl)-1,2-dihydro- ١‏ ‎pyridine-3-carboxylic acid‏ (مثال رقم 97 ‎(ual triethyl-orthoformate (Je V) ((z)‏ تقليب مغناطيسى فى دورق. تم إحكام اغلاق الدورق وتم تسخين الخليط ‎V7)‏ م) مع التقليب لمدة ‎lel uf‏ أظهر ‎LC- MS‏ تحويل كامل لمادة البداية إلى منتج بوزن جزئى متوقع. تمت إزالة المواد المتطايرة في جو مفرغ
‎١.7 —‏ - من الهواء و تمت تنقية المتبقى بواسطة ‎HPLC‏ تحضيرى. تم التجفيف بالتجمد للأجزاء النقية لتعطى ‎vor v4)‏ جرام, ‎OF‏ 0 من مركب العنوان على هيئة مادة صلبة بيضاء. ‎'H NMR (DMSO- dg): $9.92 (1H, t, J 5.9 Hz); 9.54 (1H, s); 8.21 (1H, s); 8.03 (1H, s);‏ ‎(1H, d, J 7.0 Hz); 7.88- 7.82 (2H, m); 7.53 (1H, d, J1.8 Hz); 6.33 (1H, d, J1.8 Hz);‏ 7.93 ‎J 5.9 Hz); 3.72 (3H, s);1.83 (3H, s).‏ بل ‎4.6%(2H,‏ ‎APCI- MS m/z: 459.1 [MH"].‏ مثال رقم 4 ‎6-Methyl-5-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)-N-{[5-(methylsulfonyl)pyridin-2-ylJmethyl }-2-‏ ‎0x0-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide‏ ‎5-(Methylthio)pyridine-2-carbonitrile 0 Ve‏ تم تقليب )17+ ‎V.V al ja‏ ١املى‏ مول) ‎5-Bromo-pyridine-2-carbonitrile‏ و(4 ‎٠١‏ جرام, 8 ملى مول) ‎sodium methanethiolate‏ و(9/.؟ جرام, 77.4 ملى مول) ‎potassium‏ ‎NMP (Je ٠١( (2 carbonate‏ فى دورق محكم طوال الليل. تم تقسيم الخليط بين ‎ethyl‏ ‎acetate‏ وماء ‎٠‏ ثم غسل الطور العضوى بواسطة الماء عدة مرات ومحلول ملحى وتجفيفه فوق ‎sodium sulphate yo‏ . تمت إزالة المذيب في جو مفرغ من الهواء ليعطى ) ‎Y‏ جرام, 43 0“ من مركب العنوان على هيئة مادة صلبة صفراء . ‎'H NMR (CDs;0OD): 6 8.54 (1H, d, J 2.3 Hz); 7.83- 7.71 (2H, m); 2.60 (3H, s).‏ (ب ) ‎5-(Methylsulfonyl)pyridine-2-carbonitrile‏ ‏تمت إذابة )¥ جرام, ‎١.7‏ ملى مول) ‎5-(Methylthio)pyridine-2-carbonitrile‏ فى )+ "مل) ‎٠»‏ 0037 و تبريده إلى = 15م وتمت إضافة ‎TVO)‏ جرام, 77.4 ‎La‏ مول ‎3-chloroperoxybenzoic acid‏ فى أجزاء ‎Lay‏ تم الحفاظ على درجة الحرارة بين ‎Vom‏ م إلى - ٠ع‏ . عند اكتملت الإضافة, تمت إزالة حمام التبريد وتم تقليب الخليط في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. تمت إضافة ‎KOH‏ ؟ مولار ‎DCM‏ تم فصل الطور العضوى وغسله مرتين بواسطة ‎١ KOH‏ مولار وماء ومحلول ‎ale‏ وتجفيفه فوق ‎sodium sulphate‏ وتبخيره ليعلى ‎YYO) vo‏ جرام, ‎A‏ 4( من مركب العنوان على هيئة مادة صلبة بيضاء.
EE
'H NMR (CD;OD): § 9.22 (1H, d, J 2.3 Hz); 8.54 (1H, dd, J 8.1,2.3 Hz); 8.13 (1H, d, J 8.3 Hz); 3.27 (3H, s). {[5-(Methylsulfonyl)pyridin-2-yl]methyl } amine hydrochloride (—s) ‏فى‎ 5-(Methylsulfonyl)pyridine-2-carbonitrile ‏ملى مول)‎ VV. Adal ja YY 0) ‏تمت إذابة‎ palladium ‏ملى جرام)‎ YY) ‏مولار‎ ١ HCL (Jo ١( ‏تمت إضافة‎ . methanol (Je 770١( ٠ ‏طوال الليل. تمت إزالة‎ hydrogen ‏على كربون١٠ 7 وتم تقليب الخليط تحت ضغط جوى من‎ ‏المخفر بواسطة الترشيح خلال سيلايت وتم تبخير المذيب؛ وتمت إضافة الماء وتم التجفيف‎ ‏من مركب العنوان على هيئة مسحوق أصفر.‎ )7 AR ‏بالتبريد للمحلول ليعطى (7.74 جرام؛‎ 'H NMR ‏:جطويعف)‎ § 9.10 (1H, d, J 2.2 Hz); 8.36 (1H, dd, J 8.2, 2.4 Hz); 7.68 (1H, d, J 8.8 Hz); 4.29 (2H, s); 3.22 (3H, s). : (9) 6-Methyl-5-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)-N-{[5-(methylsulfonyl)pyridin-2-yl methyl } -2- 0x0-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide ‏ملى‎ verdad ya ‏ملى‎ ٠١( JHBTU ‏ملى مول)‎ ١09749 ‏ملى جرام؛‎ Vr) ‏تمت إضافة‎ ‏ملى جرام؛‎ YV) ‏و‎ {[5-(methylsulfonyl)pyridin-2-yljmethyl }amine hydrochloride (Js ‏م‎ ‎: ‏ملى مول) من‎ vl VY 6-methyl-5-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-2-0x0-1-(3-trifluoromethyl-phenyl)-1,2-dihydro- pyridine-3-carboxylic acid ‏وتم‎ NMP (Je +.Y0) ‏فى‎ DIEA (Use ‏ملى‎ ١7١ ‏ميكرولترء‎ Y¥) 5 (1) 97 ‏(مثال رقم‎ ‏تحضيرى‎ HPLC ‏تقليب الخليط فى دورق محكم طوال الليل. وتمت تنقية المنتج بواسطة‎ ٠ ‏من مركب العنوان على هيئة مادة صلبة بيضاء.‎ (7 7٠:؛مارج‎ A) ‏والتجفيف بالتبريد ليعطى‎ 'H NMR (CD;0D): § 9.01 (1H, d, J 2.2 Hz); 8.37 (1H, 5); 8.28 (1H, dd, J 8.4, 2.3 Hz); 7.93- 7.80 (3H, m); 7.73- 7.60 (2H, m); 7.57 (1H, d, J 2.0 Hz); 6.38 (1H, d, J 2.0 Hz); 4.83 (2H, 9: 3.79 (3H, 5); 3.18 (3H, 5);1.94 (3H, 5). ‏طوطخم‎ MS m/z: 546.1 [M'].
‎١. —‏ - مثال رقم 5 ‎5-(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)-6-methyl-N-{[5-(methylsulfonyl)pyridin-2-yl methyl } -2-‏ ‎0x0-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide‏ ‏)1( : ‎5-(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2- °‏ ‎dihydropyridine-3-carboxylic acid‏ تم وضع ‎nL VY)‏ جرام؛6١.٠‏ ملى مول) من : ‎Ethyl 5-iodo-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-‏ ‎carboxylate‏ ‎+.YA)sDME (Ja Y+)5 ٠‏ جرام؛ ¥ ملى مول) ‎3,5-dimethylisoxazolyl-4-boronic acid‏ ‎YT)‏ 0+ جرام 74 ملى مول) ‎«YY alae AY) 5 Pd(dba)s‏ ملى مول) ‎Pdy(dba);‏ ‏و(77١ ‎١.77 ala‏ ملى مول) ‎NagCO3 (Je ٠١(و PPhs‏ ¥ مولار وقضيب تقليب مغناطيسى فى وعاء زجاجى آمن للضغط. وتم إحكام الوعاء وتسخينه ‎VY)‏ درجة مئوية) مع التقليب طوال الليل. أظهر ‎LC-MS‏ تكوين كامل للمنتج المطلوب ‎Le)‏ فى ذلك التحليل المائى لل | ‎ether‏ ‎١‏ تمت إتاحة برودة الخليط؛ وتم تحميض الطور المائى؛ وتم تخفيف الطور العضوى بواسطة )+0 ‎(Je‏ +0ا2 وتمت إتاحة انفصال الأطوار. وتم ‎Jue‏ الطور العضوى بواسطة الماء والمحلول الملحى؛ وتجفيفه علاوة على ذلك بواسطة ,18450<. أعطى الترشيح والتبخير خليط خام والذى تمت تنقيته بواسطة ‎HPLC‏ تحضيرى معطيا ‎cal ya ٠.7١7(‏ 47 ( من الحمض الكربوكسيلى على هيئة مادة صلبة ضاربة إلى الصفرة . ‎(1H, s); 8.25 (1H, s); 8.07 (1H, s); 7.99- 7.93 (1H, m); 7.89- 7.85‏ $13.93 :لما ‎"H NMR (DMSO-‏ ‎(2H, m); 2.35 (3H, m); 2.15-2.10 (3H, m);1.85 (3H, s).‏ ‎APCI- MS m/z: 393.1 [MH"].‏ ب-: ‎5-(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)-6-methyl-N-{[5-(methylsulfonyl)pyridin-2-yl methyl ( -2-‏ ‎0x0-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide Yo‏
— م 3 — تم تحضير مركب العنوان من : ‎5-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-6-methyl-2-0x0-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-‏ ‎3-carboxylic acid‏ باستخدام طريقة مشابهة الطريقة المشروحة فى المثال رقم ‎AE‏ ‎'H NMR (CD,0D): § 9.01 (1H, d, 11.8 Hz); 8.31 (1H, s); 8.28 (1H, dd, J 8.2, 2.4 Hz); 7.92- 7.80‏ دبل ‎(3H, m); 7.70 (1H, d, J 7.9 Hz); 7.62 (1H, d, J 8.2 Hz); 4.82 (2H, s); 3.18 (3H, 5); 2.34 3H,‏ ‎Hz); 2.18 (3H, d, J 2.0 Hz);1.93 (3H, s).‏ 2.2 ‎APCI- MS m/z: 561.1 [MH].‏ ‎٠‏ تجربة التبديد بالإخماد لإنزيم إلاستيز ‎elastases‏ لكريات بشرية أليفة للأصباغ المتعادلة تستخدم التجربة إنزيم إلاستيز ‎elastases‏ لكريات بيضاء بشرية أليفة للأُصباغ المتعادلة ‎(HNE)‏ ‏منقاه من مصل ٍ ‎al “1976 Bcochemistry15.836- 841)‏ ا ‎.(Calbiochem art 324681” Ref Baugh}‏ ثم تخزين ‎HNE‏ فى ) ‎On‏ ملى مولار) ‎Yoo )s N.OA‏ ملى مولار) ‎«Nacl‏ أس هيدروجينى ‎PH‏ ‎ae 0.0 oe‏ إضافة ‎٠١‏ 7 جليسيرول ‎glycerol‏ فى درجة ‎٠١‏ درجة ‎Augie‏ - كانت مادة أساس ‎iY)‏ 01858865 المستخدمة هي مادة أساس إلاستيز ‎V elastases‏ مولدة للفلورة ‎Fluorogenic‏ ‏و ‎MeOSuc- AApV”‏ ‎(Calbiochem art. 324740 Ref.
Castillo, M.J. et al.,1979,Anal.
Biochem. 99,53- 64).‏ تم تخزين مادة الأساس فى . 01480 فى درجة - ‎7١‏ م. كانت إضافات التجربة كما يلى: تمت ‎YL‏ إضافة مركبات اختبار ومواد مقارنة إلى أطباق ‎AT‏ عين سوداء ذات قاعدة مستديرة ‎١ «(Greine 655076)‏ ميكرولتر فى١٠٠‏ 7 ‎DMSO‏ متبوعة بواسطة ‎١‏ ميكرولتر 1115 فى منظم الأس الهيدروجينى للتجربة مع 0.01 7 ‎Triton X-100‏ كان تكوين المادة المنظمة للأس الهبيدروجينى للتجربة هي: ‎٠٠١(‏ ملى مولار) تريس (أس هيدروجينى ‎pH‏ 7.9) و(500 ملي مولار) 01 . ثم تحضين الإنزيم والمركبات فى درجة حرارة الغرفة لمدةه ‎١‏ دقيقة. ‎Mie‏ تمت
‎Ne =‏ - إضافة ‎Tr)‏ ميكرولتر) مادة أساس فى مادة منظمة للأس الهيدروجينى ‎pH‏ للتجربة. تم إيقاف التجربة بعد ‎To‏ دقيقة تحضين فى درجة حرارة الغرفة بواسطة إضافة ‎Tv)‏ ميكرو لتر) محلول إيقاف ‎٠‏ ملى مولار ‎٠٠١ ¢ acetic acid‏ ملى مولار ‎٠١ » sodium monochloroacetate‏ ملى مولار ‎sodium acetate‏ + أس هيدروجينى ‎pH‏ 407). تم قياس ‎Fluorescence‏ على "جهاز ‎Wal Lac1420 °‏ عند الضبطات: إثارة ‎YAS‏ نانو مترء انبعاث ‎4١0‏ نانو متر. تم تحديد ‎ICsp ad‏ باستخدام مطابقة منحنى 76152 باستخدام طراز ‎Yeo‏ ‏عند استخدامها فى الفحص السابق » أعطت مركبات الأمثلة فى ‎ICs‏ لتثبيط نشاط إنزيم الاستيز ‎elastases‏ لكرات بيضاء بشرية أليفة للأصباغ المتعادلة بأقل من ‎Yeo‏ ميكرومولار » مبينه أنه يتوقع أن تمتلك مركبات الاختراع خصائص علاجية مفيدة. ‎٠‏ يتم بيان نتائج عينات فى الجدول التالى : تثبيط إنزيم إلاستيز ‎elastases‏ لكرات بيضاء بشرية أليفة للأصباغ المركب المتعادلة 150 (نانو مولار) مثل رقم ؟؟

Claims (1)

  1. - yay ‏عناصر_ الحماية‎ 0( ‏مركب من الصيغة‎ -١ ‏أ‎ ‎0 ‎RY PO By 0 ‏ل‎ ‎Jo ‎(R%)n ‎(0) ‏حيث:‎ 0 + JN ‏تمثل تع أو‎ 7 ‏أو م الف أو‎ H ‏هه اج تمثل‎ ‏من خمس أو‎ heteroaromatic ring ‏أو حلقة عطرية غير متجانسة‎ phenyl ‏تمثل‎ R? 4 ‏»ست ذرات تحتوى على١ إلى ؛ ذرة غير متجانسة مختارة بصورة مستقلة من © و‎ ٠ ‏وتكون الحلقة العطرية المذكورة بها استبدال اختياري بواسطة١ إلى‎ ND ‏و‎ A ‏م بم‎ alkyls halogens OH ‏مجموعات استبدال مختارة بصورة مستقلة من‎ q alkyl ‏ويكون‎ NRYR*® 5 CONR¥R* 3 COR™ 5 COOR’' sNR*¥ COR 5 alkoxy ٠ CN alkoxy ‏أو و0‎ OH ‏المذكور به استبدال اختيارى علاوة على ذلك بواسطة‎ - ‏؛ أو‎ CORY 4 yy ‏أو‎ ¢« Cpe alkanoyl ‏أو‎ H ‏تمثل بصورة مستقلة‎ RY 5 RS yy ‏تج تمثل 11 أو ؛ أو‎ 1 ‏خمس أو‎ (heteroaromatic ring ‏أو حلقة عطرية غير متجانسة‎ phenyl ‏تمثل‎ G! ١ 0 ‏إلى ؟ ذرات غير متجانسة مختارة بصورة مستقلة من‎ ١ ‏ست ذرات تحتوى على‎ 5 ‏و 8و لل أو‎ ١ JNO, Jalkoxy ‏أن عن‎ CN ‏ع اتللة أن‎ 5 halogen ‏أر‎ H ‏تمر قمثل‎ A Cis ‏به استبدال بواسطة ذرة 1 واحدة أو أكثر ؛ أو‎ alkyl ‏قلع قاع أو ون‎ 48
    - ١١ ‏بها استبدال بذرة "1 واحدة أو أكثر.‎ alkoxy ٠ a Sd alkyl ‏ويكون‎ + alkyl ©. ‏تمثل بصورة مستقلة 11 أو‎ RM 9 RP 71١ ‏استبدال اختيارى علاوة على ذلك بواسطة ذرة © واحدة أو أكثر ؛ أو‎ YY ‏أو © ؛ ويتم اختيار كل مجموعة‎ ١ ‏ل « تمثل عدد صحيح١ أو ؟ أو ¥ وعندما « تمثل‎ ‏#بصورة مستقلة ؛ أو‎ VE ‏المذكور به استبدال اختيارى علاوة‎ alkyl ‏ويكون‎ alkyl Cg ‏أو‎ H ‏ل تمثل‎ Yo ‏أو‎ «alkoxy Crs ‏أو‎ OH ‏على ذلك بواسطة‎ YY ‏بحيث أن المجموعة .14871 تمثل حلقة آزا‎ bg wD ‏يتم توصيل “8و‎ YY ‏ذرات تدمج اختيارياً ذرة غير متجانسة واحدة إضافية‎ ١ ‏من © إلى‎ azacyclic ring YA (NR S50 ‏مختارة من‎ YA ‏المذكور‎ alkyl ‏ويدمج‎ » alkyl Cr ‏أو‎ NR? ‏رابطة أو © أو ,)0( 8 أو‎ Bal Yo ‏المذكور به‎ alkyl ‏اختيارياً ذرة غير متجانسة مختارة من © و 8 و 808 ويكون‎ . ©١ ‏أو‎ «OMe ‏أو‎ OH ‏استبدال اختيارى علاوة على ذلك بواسطة‎ ©" ‏تمثل نظام حلقة أحادية مختارة من:‎ 67 © ‏أو‎ » phenoxy J phenyl (V) ‏؛؟‎ ‏ذرات تحتوى‎ ١ ‏من © أو‎ heteroaromatic ring ‏عطرية غير متجانسة‎ Ada (Y) Yo ‏ذرة غير متجانسة مختارة بصورة مستقلة من © و5 و8 أو‎ YF ‏إلى‎ ١ىلع‎ ¥1 ‏(؟) الوللمماعن .© مشبع أو غير مشبع جزئياً » أو‎ YV ‏(؛) بيع حلقة غير متجانسة مشبعة أو غير مشبعة جزئياً تحتوى على ذرة غير‎ YA ‏وتدمج اختيارياً‎ NR! ‏متجانسة أو ذرتين مختارة بصورة مستقلة من © وم(8)0 و‎ YA ‏أو‎ » carbonyl ‏علاوة على ذلك مجموعة‎ fo ‏تمثل نظام حلقة ثنائية تكون فيها كل حلقة من الحلقتين مختارة بصورة مستقلة‎ GP 3 ‏من:‎ EY ‏أو‎ , phenyl )١( £Y ‏ذرات تحتوى‎ ١ ‏من © أو‎ heteroaromatic ring ‏حلقة عطرية غير متجانسة‎ )١( ‏إلى “ ذرة غير متجانسة مختارة من © و5 و 8 أو‎ ١ىلع‎ to ‏مشبع أو غير مشبع جزئياً » أو‎ cycloalkyl Cag )١( £7
    ‎١.84 -‏ - ‎Cy gp (£) EV‏ حلقة غير متجانسة مشبعة أو غير مشبعة جزئياً تحتوى على ذرة غير
    4؛ . متجانسة أو ذرتين مختارة بصورة مستقلة من . © ‎NR 5 S(0)ps‏ وتدمج اختيارياً £9 علاوة على ذلك مجموعة ‎carbonyl‏ ؛ 00 وتكون الحلقتان إما مدمجتين سوياء أو مرتبطتين مباشرة أو منفصلتين بواسطة )© مجموعة موصلة مختارة من © أو و(5)0 ‎CH, J‏ ؛ ‎oY‏ ويكون نظام الحلقة الأحادية أو نظام الحلقة الثنائية المذكورين بهما استبدال اختيارى ‎OF‏ علاوة على ذلك بواسطة١‏ إلى ¥ ‎de gana‏ استبدال مختارة بصورة مستقلة من ‎CN‏ و ‎alkyls OH of‏ ب و © ‎halogen alkoxy‏ و ‎0S0, R®4NO, sNR'®R"‏ ده وكيم 3 ‎SC (=NH) NH, 5 C(S)NR¥R* y C(O)N R* R* 4 C (=NH) NH,‏ ‎SO; NR* RY 5S(0)R” s NR’'C (=NH)NH, 5 ©‏ رين ‎alkoxy‏ به استبدال ‎OV‏ بواسطة ذرة 7 واحدة أو أكثر ‎Jai ul 4 salkyl Crys‏ بواسطة ‎SO, RY‏ أو هه - ‎NRRY‏ أو بواسطة ذرة ‎F‏ واحدة أو أكثرء ‎oA‏ أو ‎٠‏ عندما لا تمثل .1 رابطة ؛ قد تمثل 02 ‎H lad‏ ‎TY‏ عند كل حدوث ؛ تمثل « وو وه و بصورة مستقلة صفر ‎SY Of‏ 7 #لع و "اج تمثل بصورة مستقلة ‎H‏ أي ‎formyl alkyl Cis‏ وت ‎alkanoyl‏ أو ‎S(O)R? +7‏ أو “5071827287 وتكون مجموعة ‎alkyl‏ المذكورة بها استبدال اختيارى 4 علاوة على ذلك بواسطة ‎halogen‏ أ ‎alkoxy Cis o CN‏ أو ‎«CONR“R¥‏ أو م“ تج تمثل ‎JH‏ م © ‎alkyl‏ أو مين ‎cycloalkyl‏ + وتكون مجموعة ‎alkyl‏ ‏1 المذكورة بها استبدال اختيارى علاوة على ذلك بواسطة مجموعة استبدال واحدة أو ‎TV‏ أكثر مختارة بصورة مستقلة من ‎OCOR* 5 CORY 5 CONRPR* 5 CN 5 OH‏ ‎VA‏ وى ‎Cp gg cycloalkyl Cs‏ حلقة غير متجانسة مشبعة تحتوى على١‏ أو ‎Y‏ 30 غير 19 متجانسة مختارة بصورة مستقلة من © وج (©560 و1187 ‎phenyl s‏ أو حلقة عطرية ‎Ve‏ غير متجانسة ‎heteroaromatic ring‏ من © أو + ذرات تحتوى على ‎-١‏ © ذرة غير ‎١‏ متجانسة مختارة بصورة ‎Aine‏ من © و5 5 ‎EN‏ وتكون الحلقة العطرية المذكورة بها ‎VY‏ استبدال اختيارى علاوة على ذلك بواسطة مجموعة استبدال واحدة أو أكثر مختارة ‎VY‏ بصورة مستققلة مسن ‎CN halogen‏ وه -© ‎alkyl‏ وه © ‎alkoxy‏ و01
    N —_ ١ ١ ‏ساد‎ ‎1110001 5S(O)R>® ‏لتتعتتعلتام 5 اتيم و‎ 4 « cycloalkyl ‏أن عي‎ alkyl ‏ع‎ of H BGR? Vo R* R¥, RA! ‏و‎ RY, RY, R®, ‏21ج وج وتتج وج‎ 3 RY, ‏ا تمفل كاج ولج‎ RY, RY, R% RY, R* RY R42 RY ‏و‎ RY RY R®, RY, R* , RY, vy ‘ alkyl Ci. 6 ‏أو‎ H ‏بصورة مسثقفلة‎ R® RY R* R> R* R> ‏و 1 5ج ولع‎ 7 A ‏وأملاحه المقبولة صيدلانيا.‎ va CR? ‏تمثل‎ Y ‏مركب من الصيغة (0)؛ طبقاً لعنصر الحماية (١)؛ حيث‎ -7 ١ ‏حيث‎ oY) ‏أو عنصر الحماية‎ )١( ‏طبقاً لعنصر الحماية‎ oD) ‏*-مركب من الصيغة‎ ١ .phenyl ‏تمثل‎ G! Y 85 ‏إلى (©)؛ حيث‎ )١( ‏مركب من الصيغة (0؛ طبقاً لأي من عناصر الحماية‎ -+ ١ .CF; JON ‏يتن أر‎ §Cl Bd XY ‏إلى (؛)؛ أو ملح له‎ )١( ‏مركب من الصيغة 0 طبقاً لأي من عناصر الحماية‎ -* ١ ‏مقبول صيدلانياً؛ للاستخدام كدواء.‎ ‏تركيبة صيدلانية تحتوي على مركب من الصيغة (0)؛ كما هو معين في أي من‎ -١ ١ ‏إلى (؛)؛ أو ملح له مقبول صيدلانياء واختياريا في خليط مع‎ )١( ‏عناصر الحماية‎ Y ‏مقبولة صيدلانياً.‎ carrier ‏مادة مخففة أو مادة حاملة‎ ¥ ‏إلى‎ )١( ‏كما هو معين في أي من عناصر الحماية‎ (D) ‏استخدام مركب الصيغة‎ - 7 ١ ‏أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ فى تصنيع دواء لعلاج أو الوقاية من الأمراض أو‎ )4( XY ‏للكرات البيضاء الأليفة‎ elastases ‏الحالات التى يكون تثبيط نشاط إنزيم إلاستيز‎ ¥ ‏؛ - للأصباغ المتعادلة فيها مفيداً.‎ ‏إلى‎ )١( ‏كما هو معين في أي من عناصر الحماية‎ (I) ‏استخدام مركب الصيغة‎ —A ١ ‏فى تصنيع دواء لعلاج أو الوقاية من الأمراض أو‎ edie ‏(؟)؛ أو ملح مقبول صيدلانياً‎ ‏الحالات الإلتهابية.‎ oy
    ‎١١‏ — استخدام مركب الصيغة () كما معرف في أي من عناصر الحماية ‎١‏ الى 4 ؛ ‎JY‏ ملح مقبول منه صيدلياً في تصنيع دواء العلاج او الوقاية من متلازمة الضيق 1 التنفسي عند البالغين ‎«adult respiratory distress syndrome (ARDS)‏ والتليف ؛ الحوصلى ‎cystic fibrosis‏ أو الانتفاخ الرثئوي ‎pulmonary emphysema‏ » أو مرض 0 الانسداد الرثوي المزمن ‎chronic obstructive pulmonary disease (COPD)‏ او فرط ‎١‏ ا لضغط الدم الرثوي ‎pulmonary hypetension‏ والربو ‎asthma‏ أو التهاب الجيوب ‎١‏ الانفية ‎rhinitis‏ أو الجروح التي ينتج عنها الفاقة الدموية الاحتباسية و الارتشاح ‎ischemia-reperfusion injury A‏ او التهاب المفاصل الروماتويدى ‎theumatoid‏ ‎arthritis 4‏ « أو التهاب العظمي المفصلي ‎osteoarthritis‏ ¢ والسرطان ‎cancer‏ « ‎٠‏ والتصلب العصيدي ‎atherosclerosis‏ أو جروح الغشاء المخاطي المعدي
    ‎. gastric mucosal injury | ١
SA04250299A 2003-09-18 2004-09-18 مشتقات 2- بيريدون تعمل كمثبطات لانزيم ايلاستيز النتروفيل واستخدامها SA04250299B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0302486A SE0302486D0 (sv) 2003-09-18 2003-09-18 Novel compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA04250299B1 true SA04250299B1 (ar) 2009-01-31

Family

ID=29212488

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA04250299A SA04250299B1 (ar) 2003-09-18 2004-09-18 مشتقات 2- بيريدون تعمل كمثبطات لانزيم ايلاستيز النتروفيل واستخدامها

Country Status (25)

Country Link
US (2) US8063073B2 (ar)
EP (1) EP1663973B3 (ar)
JP (1) JP4515455B2 (ar)
KR (1) KR101141464B1 (ar)
CN (1) CN1882542B (ar)
AR (1) AR045761A1 (ar)
AU (1) AU2004272484C1 (ar)
BR (1) BRPI0414548B8 (ar)
CA (1) CA2538405C (ar)
CO (1) CO5670358A2 (ar)
ES (1) ES2448465T7 (ar)
HK (1) HK1089166A1 (ar)
IL (1) IL173990A (ar)
IS (1) IS8381A (ar)
MX (1) MXPA06002724A (ar)
MY (1) MY143400A (ar)
NO (1) NO20061660L (ar)
NZ (1) NZ545963A (ar)
RU (1) RU2353616C2 (ar)
SA (1) SA04250299B1 (ar)
SE (1) SE0302486D0 (ar)
TW (1) TWI354665B (ar)
UY (1) UY28514A1 (ar)
WO (1) WO2005026123A1 (ar)
ZA (1) ZA200602261B (ar)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200500341A (en) * 2002-11-12 2005-01-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0302487D0 (sv) * 2003-09-18 2003-09-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0302486D0 (sv) 2003-09-18 2003-09-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200700392A (en) * 2005-03-16 2007-01-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7728013B2 (en) 2005-05-10 2010-06-01 Intermune, Inc. Method of modulating stress-activated protein kinase system
RU2442771C2 (ru) 2005-08-08 2012-02-20 Арджента Дискавери Лтд Производные бицикло[2,2,1]гепт-7-иламина и их применения
GB0516313D0 (en) 2005-08-08 2005-09-14 Argenta Discovery Ltd Azole derivatives and their uses
GB0605469D0 (en) * 2006-03-17 2006-04-26 Argenta Discovery Ltd Multimers of heterocyclic compounds and their use
TW200808771A (en) * 2006-05-08 2008-02-16 Astrazeneca Ab Novel compounds II
TW200808763A (en) 2006-05-08 2008-02-16 Astrazeneca Ab Novel compounds I
AU2007297597B2 (en) * 2006-09-21 2013-02-21 Kyorin Pharmaceuticals Co., Ltd. Serine hydrolase inhibitors
GB0702456D0 (en) 2007-02-08 2007-03-21 Astrazeneca Ab New combination
US20100048579A1 (en) * 2007-04-13 2010-02-25 Luca Arista Pyridazine-, pyridine- and pyrane-derivatives as gpbar1 agonists
EP2465541B1 (en) 2007-05-22 2018-07-18 Wyeth LLC Improved processes for making hydrazides
WO2009058076A1 (en) * 2007-11-02 2009-05-07 Astrazeneca Ab 2-pyrazinone derivatives and their use as inhibitors of neutrophile elastase
JP2011502982A (ja) * 2007-11-06 2011-01-27 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 好中球エラスターゼの阻害剤としてのある種の２−ピラジノン誘導体およびその使用
EP2296653B1 (en) 2008-06-03 2016-01-27 Intermune, Inc. Compounds and methods for treating inflammatory and fibrotic disorders
US8334236B2 (en) 2009-02-03 2012-12-18 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. Ring-fused 2-pyridone derivatives and herbicides
TW201036957A (en) 2009-02-20 2010-10-16 Astrazeneca Ab Novel salt 628
CA2760151A1 (en) * 2009-04-27 2010-11-04 Elan Pharmaceuticals, Inc. Pyridinone antagonists of alpha-4 integrins
GB0913345D0 (en) 2009-07-31 2009-09-16 Astrazeneca Ab New combination 802
WO2011039528A1 (en) * 2009-10-02 2011-04-07 Astrazeneca Ab 2-pyridone compounds used as inhibitors of neutrophil elastase
GB0918922D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Aminopyridine derivatives
GB0918924D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Azaindole derivatives
GB0918923D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Aminothiazole derivatives
WO2011061527A1 (en) 2009-11-17 2011-05-26 Astrazeneca Ab Combinations comprising a glucocorticoid receptor modulator for the treatment of respiratory diseases
BR112012013582A2 (pt) * 2009-12-08 2016-07-05 Boehringer Ingelheim Int processo para síntese de intermediários úteis para a produção de compostos de indazol e azaindazol substituídos
WO2011073662A1 (en) 2009-12-17 2011-06-23 Astrazeneca Ab Combination of a benzoxazinone and a further agent for treating respiratory diseases
GB201021979D0 (en) 2010-12-23 2011-02-02 Astrazeneca Ab New compound
GB201021992D0 (en) 2010-12-23 2011-02-02 Astrazeneca Ab Compound
EP2562174A1 (de) * 2011-08-24 2013-02-27 Bayer Cropscience AG Herbizid wirksame 6-Oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-carboxamide und 2-Oxo-1,2-dihydropyridin-3-carboxamide
TWI485146B (zh) 2012-02-29 2015-05-21 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Novel piperidine compounds or salts thereof
US20140057920A1 (en) 2012-08-23 2014-02-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted 4-pyridones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
US9102624B2 (en) 2012-08-23 2015-08-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted 4-pyridones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
US20140057926A1 (en) 2012-08-23 2014-02-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted 4-pyridones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
US9221807B2 (en) * 2014-02-21 2015-12-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted pyridones and pyrazinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
KR102302830B1 (ko) * 2014-03-17 2021-09-15 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 1,3-벤조디옥솔 유도체
CA2943363A1 (en) 2014-04-02 2015-10-08 Intermune, Inc. Anti-fibrotic pyridinones
WO2016168696A1 (en) 2015-04-15 2016-10-20 Ohio State Innovation Foundation Methods to improve induction of iga antibodies by vaccines
US11666888B2 (en) 2018-02-05 2023-06-06 Bio-Rad Laboratories, Inc. Chromatography resin having an anionic exchange-hydrophobic mixed mode ligand
JP2023500182A (ja) 2019-09-17 2023-01-05 メレオ バイオファーマ ４ リミテッド 移植片拒絶反応、閉塞性細気管支炎症候群、及び移植片対宿主病の治療に使用するためのアルベレスタット
EP4252850A3 (en) 2020-04-16 2023-11-15 Mereo Biopharma 4 Limited Methods involving neutrophil elastase inhibitor alvelestat for treating respiratory disease mediated by alpha-1 antitrypsin deficiency
WO2023067103A1 (en) 2021-10-20 2023-04-27 Mereo Biopharma 4 Limited Neutrophil elastase inhibitors for use in the treatment of fibrosis

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2358891A1 (fr) * 1976-07-22 1978-02-17 Yamanouchi Pharma Co Ltd Composes heterocycliques contenant un azote, utilise comme agents analgesiques et anti-inflammatoires
DE2706977A1 (de) * 1977-02-18 1978-08-24 Hoechst Ag Benzoesaeuren und deren derivate sowie verfahren zu ihrer herstellung
EP0008864A1 (en) 1978-08-15 1980-03-19 FISONS plc Pyridopyrazine and quinoxaline derivatives, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
JPH02152966A (ja) 1988-12-05 1990-06-12 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ４−ヒドロキシカルボスチリル誘導体
US5521179A (en) * 1991-04-18 1996-05-28 Zeneca Limited Heterocyclic amides
US5441960A (en) * 1992-04-16 1995-08-15 Zeneca Limited 1-pyrimidinylacetamide human leukocyte elastate inhibitors
HUP0001140A3 (en) 1996-12-05 2002-05-28 Amgen Inc Thousand Oaks Substituted pyrimidinone and pyridone compounds and methods of use
JPH1171351A (ja) * 1997-08-29 1999-03-16 Ss Pharmaceut Co Ltd 置換キノロン誘導体及びこれを含有する医薬
CY2010012I2 (el) * 2000-05-25 2020-05-29 Novartis Ag Μιμητικα θρομβοποιητινης
US6949571B2 (en) 2000-06-12 2005-09-27 Eisai Co., Ltd. 1,2-dihydropyridine compounds, process for preparation of the same and use thereof
ATE438624T1 (de) * 2000-12-28 2009-08-15 Shionogi & Co 2-pyridonderivate mit affinität für den cannabinoid-typ-2-rezeptor
US20040235761A1 (en) * 2001-08-14 2004-11-25 Yousuke Furuta Novel virus proliferaton inhibition/virucidal method and novel pyradine nucleotide/pyradine nucleoside analogue
GB0129260D0 (en) 2001-12-06 2002-01-23 Eisai London Res Lab Ltd Pharmaceutical compositions and their uses
GB2383326A (en) 2001-12-20 2003-06-25 Bayer Ag Antiinflammatory dihydropyridines
MXPA03000145A (es) * 2002-01-07 2003-07-15 Pfizer Compuestos de oxo u oxi-piridina como moduladores de receptores 5-ht4.
EP2130820A1 (en) * 2002-02-19 2009-12-09 Shionogi & Co., Ltd. Antipruritics
TWI280128B (en) * 2002-05-22 2007-05-01 Smithkline Beecham Corp 3'-[(2Z)-[1-(3,4- dimethylphenyl)-1,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-4H-pyrazol-4-ylidene]hydrazino]-2'-hydroxy-[1,1'-biphenyl]-3-carboxylic acid bis-(monoethanolamine)
ES2293077T3 (es) 2002-08-27 2008-03-16 Bayer Healthcare Ag Derivados de dihidropiridinona como inhbidores de hne.
GB2392910A (en) 2002-09-10 2004-03-17 Bayer Ag 2-Oxopyrimidine derivatives and their use as human leukocyte elastase inhibitors
TW200500341A (en) 2002-11-12 2005-01-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0302324D0 (sv) 2003-08-28 2003-08-28 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0302323D0 (sv) * 2003-08-28 2003-08-28 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0302486D0 (sv) 2003-09-18 2003-09-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0302487D0 (sv) * 2003-09-18 2003-09-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
JP5134248B2 (ja) 2004-02-19 2013-01-30 バイエル・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト ジヒドロピリジノン誘導体
ES2394177T3 (es) 2004-02-26 2013-01-23 Bayer Intellectual Property Gmbh 1,4-diaril-dihidropirimidin-2-onas y su uso como inhibidores de elastasa de neutrófilos humanos
US7439246B2 (en) * 2004-06-28 2008-10-21 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic kinase inhibitors
GB0420722D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
GB0502258D0 (en) 2005-02-03 2005-03-09 Argenta Discovery Ltd Compounds and their use
TW200700392A (en) * 2005-03-16 2007-01-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
JO2787B1 (ar) 2005-04-27 2014-03-15 امجين إنك, مشتقات الاميد البديلة وطرق استخدامها
GB0512940D0 (en) 2005-06-24 2005-08-03 Argenta Discovery Ltd Compounds and their use
GB0605469D0 (en) 2006-03-17 2006-04-26 Argenta Discovery Ltd Multimers of heterocyclic compounds and their use
SI2024367T1 (sl) 2006-05-04 2011-04-29 Pulmagen Therapeutics Inflammation Ltd Tetrahidropirolopirimidinedioni in njihova uporaba kot äśloveĺ ki neutrofil elastazni inhibitorji
TW200808771A (en) * 2006-05-08 2008-02-16 Astrazeneca Ab Novel compounds II
TW200808763A (en) * 2006-05-08 2008-02-16 Astrazeneca Ab Novel compounds I
WO2008003158A1 (en) 2006-07-07 2008-01-10 Detlef Gerhard Meier Pipe lifter and line up tool
US20110003858A1 (en) * 2006-09-04 2011-01-06 Bergstroem Lena Multimeric heterocyclic compounds useful as neutrophil elastase inhibitors
WO2008104752A1 (en) 2007-02-26 2008-09-04 Astrazeneca Ab Dihydropyridones as elastase inhibitors
WO2009058076A1 (en) 2007-11-02 2009-05-07 Astrazeneca Ab 2-pyrazinone derivatives and their use as inhibitors of neutrophile elastase
JP2011502982A (ja) * 2007-11-06 2011-01-27 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 好中球エラスターゼの阻害剤としてのある種の２−ピラジノン誘導体およびその使用
CN101481352A (zh) * 2008-01-10 2009-07-15 上海恒瑞医药有限公司 双环取代吡唑酮偶氮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
TW201036957A (en) * 2009-02-20 2010-10-16 Astrazeneca Ab Novel salt 628

Also Published As

Publication number Publication date
NZ545963A (en) 2009-09-25
RU2353616C2 (ru) 2009-04-27
MY143400A (en) 2011-05-13
ES2448465T7 (es) 2020-04-29
AU2004272484C1 (en) 2011-01-20
UY28514A1 (es) 2005-04-29
IS8381A (is) 2006-03-28
JP4515455B2 (ja) 2010-07-28
EP1663973B3 (en) 2019-09-25
BRPI0414548A (pt) 2006-11-07
US20070203129A1 (en) 2007-08-30
AU2004272484A1 (en) 2005-03-24
JP2007505901A (ja) 2007-03-15
ES2448465T3 (es) 2014-03-14
IL173990A (en) 2012-01-31
US20120035157A1 (en) 2012-02-09
TWI354665B (en) 2011-12-21
EP1663973A1 (en) 2006-06-07
MXPA06002724A (es) 2006-06-06
AU2004272484B2 (en) 2008-03-13
RU2006112428A (ru) 2007-11-10
CO5670358A2 (es) 2006-08-31
BRPI0414548A8 (pt) 2018-12-26
CN1882542A (zh) 2006-12-20
CN1882542B (zh) 2011-11-09
AR045761A1 (es) 2005-11-09
IL173990A0 (en) 2006-07-05
KR101141464B1 (ko) 2012-05-24
HK1089166A1 (en) 2006-11-24
CA2538405A1 (en) 2005-03-24
BRPI0414548B8 (pt) 2021-05-25
ZA200602261B (en) 2007-07-25
KR20060087569A (ko) 2006-08-02
EP1663973B1 (en) 2013-12-25
BRPI0414548B1 (pt) 2019-02-05
TW200526581A (en) 2005-08-16
WO2005026123A1 (en) 2005-03-24
US8501784B2 (en) 2013-08-06
US8063073B2 (en) 2011-11-22
NO20061660L (no) 2006-04-11
CA2538405C (en) 2012-07-03
SE0302486D0 (sv) 2003-09-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA04250299B1 (ar) مشتقات 2- بيريدون تعمل كمثبطات لانزيم ايلاستيز النتروفيل واستخدامها
EP1663974B1 (en) 2-pyridone derivatives as netrophil elastase inhibitors and their use
JP2008533136A (ja) 好中球エラスターゼの阻害剤としての２−ピリジン誘導体
US20070010551A1 (en) Quinoline derivatives as neutrophil elastase inhibitors and their use
WO2007001335A2 (en) Ramoplanin derivatives possessing antibacterial activity
JP2007504127A (ja) 好中球エラスターゼ阻害剤としてのキノキサリン誘導体およびその使用
JP2002529463A (ja) 化合物