TWI354665B - Novel compounds - Google Patents

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TWI354665B
TWI354665B TW093127684A TW93127684A TWI354665B TW I354665 B TWI354665 B TW I354665B TW 093127684 A TW093127684 A TW 093127684A TW 93127684 A TW93127684 A TW 93127684A TW I354665 B TWI354665 B TW I354665B
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phenyl
oxo
trifluoromethyl
dihydropyridine
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TW093127684A
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Marjana Andersson
Peter Hansen
Hans Lonn
Antonios Nikitidis
Petter Sjolin
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Astrazeneca Ab
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Description

1354665 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明有關新穎之2 - p比咬嗣衍生物、其製備方法、含其 之醫藥組合物及其用於治療之用途。 【先前技術】 彈性酶可能為體内最具破壞性之酵素，具有實質上降解 所有結締組織成分之能力。彈性酶之未經控制之蛋白分解 降解作用已與數種病理病況有關聯。人類嗜中性細胞彈性 酶（hNE)為絲胺酸蛋白酶之胰凝乳蛋白酶超族群之成員， 其為儲存在嗜中性細胞之嗜苯胺鹽之顆粒中之33 -KDa酵 素。在嗜中性細胞中，NE濃度超過5 mM且其總細胞量已 被估算為高達3 pg。活化後，NE快速自該顆粒釋出進入細 胞外之空間，而有些蛋白質維持結合至嗜中性細胞胞漿膜 上（參見 Kawabat 等人，2002，Eur. J，Pharmacol. 451，1-10)。NE之主要細胞内生理功能為又嗜中性細胞所巨噬後 之外來有機分子之降解作用，而細胞外彈性酶之主要標的 為彈性素（elastin)(Janoff及Scherer，1968，J. Exp. Med. 128, 1 137-1 155)。與其他蛋白酶（例如蛋S酶3)相較，NE獨特之 處在於其具有降解幾乎所有細胞外基質之能力且為主要之 胞聚蛋白質（參見 Kawabat等人，2002，Eur. J. Pharmacol. 451，1-10)。其降解廣範圍之細胞外基質蛋白質如彈性 素、3型及4型膠原、昆布胺酸、纖維黏連蛋白、細胞素等 (Ohbayashi, Η., 2002，Expert Opin. Investig. Drugs, 11， 965-980)。NE為慢性肺疾病（包含表皮損傷）中所見之許多 95740.doc 1354665 病理改變之主要共同調節物（81〇〇让^111.八.1994，八111.丁·
Resp. Crit. Care Med. 150，109-113) 〇 NE之破壞角色固定幾近40年前，當時Laurell及Eriksson 報導慢性呼吸道窘迫及氣腫與血清αι_抗胰蛋白酶缺乏之 關聯性（Laurell及 Eriksson，1963，Scand. J. Clin. Invest. 15， 132-140)。隨後已測定ott-抗胰蛋白酶為人類NE之最重要 内生性抑制劑。該人類NE與内原性抗蛋白酶間之失衡相 信會引起肺組織中之過量人類NE，其被視為慢性窘迫性 φ 肺疾病（COPD)之主要病理因子。該過量之人類NE顯示主 要之破壞輪廓且活性地參與正常肺結構之破壞，接著此呼 吸道之氣體空間不可逆地放大，如主要於氣腫中所見者。 在α!-抗蛋白酶抑制劑缺乏之小鼠中，於肺中增加嗜中性 細胞補充與增加之肺彈性酶負荷及氣腫有關（Cavarra等 人，1996, Lab. Invest. 75, 273-280)。於支氣管與肺胞灌洗 液中具有高含量ΝΕ-α!蛋白酶抑制劑錯合物之個體，與具 有低含量者相較，顯示於肺功能明顯加速衰退（Betsuyaku _ 等人，2000，Respiration，67，261-267)。於老鼠中經由氣 管灌入人類NE在急性期期間引起肺出血、嗜中性細胞累 積及於慢性期期間引起肺氣腫（Karaki等人，2002，八111.*1[·
Resp. Crit. Care Med.，166，496-500)。研究顯示於田鼠中 因NE引起之肺氣腫及肺出血之急性期可藉以NE之抑制劑 預先處理而抑制（Fujie等人，1999，Inflamm. Res. 48，160- 167)。 嗜中性細胞佔優勢之呼吸道發炎及呼吸道黏液破壞為 95740.doc COPD之主要病理特徵，包含囊腫纖維變性及慢性支氣管 炎。NE損傷黏蛋白產生，引起呼吸道黏液破壞。NE據報 導會增加主要呼吸道黏液基因MUC5AC表現（Fischer, B.Μ & Voynow, 2002, Am. J. Respir. Cell Biol., 26, 447-452) » 對天竺鼠以氣溶膠投予NE在接觸20分鐘内產生過度之表 皮損傷（Suzuki等人，1996，Am. J. Resp. Crit. Care Med., 153，1405-1411)。再者NE減少人類體外之呼吸道表皮睫狀 博動頻率（Smallman等人，1984，Thorax，39，663-667)，其 與COPD病患中所見之降低黏睫狀清除性相符（Currie等 人，1984，Thorax，42，126-130)。於天竺鼠呼吸道中灌入 NE引起黏液腺肥大（Lucey等人’ 1985，Am. Resp. Crit_ Care Med.，132, 362-366) » NE之角色亦與氣喘中黏液過度 分泌有關聯。在過敏原敏化之天竺鼠急性氣喘模型中， NE抑制劑可避免杯狀細胞脫粒化及黏液過度分泌（Nadel等 人，1999，Eur. Resp. J.，13，190-196)。 NE亦已顯示在肺纖維變性之病理產生中扮演一角色。 ΝΕ··α1-蛋白酶抑制劑錯合物在患有肺纖維變性之病患血清 中增加，其與該等病患中之臨床參數有關（Yamanouchi等 人，1998, Eur. Resp. J. 11, 120-125)。於人類肺纖維變性 之鼠科模型中，NE抑制劑降低了博來黴素誘發之肺纖維 變性（Taooka 等人，1997，Am. J. Resp. Crit· Care Med.， 15 6，260-265)。再者研究者顯示NE缺乏之小鼠對博來黴素 誘發之肺纖維變性具有抗性（Dunsmore等人，2001，Chest, 12〇，35S-36S)。血漿NE量經發現於發展成ARDS之病患中 95740.doc 1354665 升高，暗示NE於早期ARDS疾病病理產生中有重要性 (Donnelly等人，1995，Am. J. Res. Crit. Care Med.，151， 428-1433) »抗蛋白酶及與抗蛋白酶錯合之NE於肺癌區域 中增加（Marchandise等人，1989，Eur. Resp. J. 2，623-629)。近來研究顯示在NE基因之啟動子區域中之多晶態與 肺癌發展有關（Taniguchi等人，2002，Clin. Cancer Res·，8, 1115- 1120)。 於實驗動物中藉内毒素引起之急性肺損傷與NE升高量 有關（Kawabata等人，1999，Am. J. Resp. Crit. Care，161， 2013-2018)。於小鼠中由氣管内注射脂多糖引起之急性肺 發炎已顯示於支氣管及肺胞之洗出液中具有升高之NE活 性，其明顯受NE抑制劑所抑制（Fujie等人，1999，Eur. J. Pharmacol·，374，117-125 ; Yasui等人，1995, Eur. Resp. J. 8，1293-1299) »於單離之過度稠合之兔子肺部中藉腫瘤壞 死因子a (TNFot)及肉笪蔻酸大戟二萜醇（PMA)所誘發之急 性肺損傷模型中所觀察到之嗜中性細胞誘發增加肺微血管 渗透性中亦扮演重要角色（Miyazaki等人，1998，Am. J. Respir. Crit_ Care Med.，157，89-94) 〇 亦已被提出NE之角色在於單野百合鹼誘發之肺血管壁增 厚及心肌肥大（Molteni等人 ’ 1989，Biochemical Pharmacol. 38, 241卜2419)。絲胺酸彈性酶抑制劑於老鼠肺動脈中可逆轉 該單野百合鹼誘發之肺高血壓及再造（Cowan等人，2000, Nature Medicine, 6，698-702)。近來研究顯示絲胺酸彈性 酶（亦及NE或血管彈性酶）在天竺鼠吸煙誘發之小肺動脈之 95740.doc 1354665 肌化中具重要性（Wright等人，2002，八111.11.1165卩11*.€1·^·
Care Med.，166，954-960)。 NE在實驗性腦絕血損傷（Shimakura等人，2000，Brain Research, 858，55-60)、絕企再灌注肺損傷（Kishima等人， 1998, Ann. Thorac. Surg. 65, 913-918)及老鼠心臟之心肌絕 血（Tiefenbacher等人，1997, Eur. J. Physiol., 433, 563-570) 中扮演主要角色。發炎性腸疾病例如科隆氏疾病及結腸潰 瘍之人類血漿中NE量明顯高於正常值（Adeyemi等人， φ 1985，Gut，26，1306-1311) »此外，ΝΕ亦已被假定與風濕 性關節炎之病理生成有關聯（Adeyemi等人，1986, Rheumatol.
Int.，6，57)。於小鼠中膠原誘發之關節炎發展已受NE抑制 劑壓抑（Kakimoto等人，1995，Cellular Immunol. 165, 26-32)。 因此，人類NE已知為最具破壞性之絲胺酸蛋白酶之一 且與各種發炎疾病有關聯。人類NE之重要内生性抑制劑 為①·抗胰蛋白酶。人類NE與抗蛋白酶間之失衡相信會提 β 高NE過量導致未經控制之組織破壞。經由氧化物如吸煙 之去活化或因製造足量血清之基因能力不足之結果而降低 抗胰蛋白酶之利用性可能擾亂蛋白酶/抗蛋白酶平衡。 人類NE已與促進或加劇疾病數量如肺氣腫、肺纖維變 性' 成人呼吸窘迫徵候群（ARDS)、絕血再灌注損傷、風 濕性關節炎及肺高血壓有關聯。 WO 02/053543揭示對類大麻2-型受體具有親和性之吡啶 酮衍生物。 95740.doc • 10· 1354665 【發明内容】 本發明揭示新穎之2-吡啶酮衍生物’其為人類嗜中性細 胞彈性酶及同源絲胺酸蛋白酶如蛋白酶3及胰彈性酶之抑 制劑且因此可用於治療。 本發明提供式（I)之化合物：
其中： Y代表CR3或N ; R1代表Η或C1至C6烷基； R2代表苯基或含1至4個獨立選自〇、S及Ν之雜原子之5-或 6-員雜芳族環；該芳族環視情況經1至3個獨立選自〇Η、鹵 素、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、NR58COR50、 COOR51、COR52、CONR53R54 及 NR47R48之取代基取代；該 烧基視情況又經〇H、C1至C6烷氧基、CN或C02R49取代； R47及R48獨立代表Η、〇1至€6烷基或（^至以烷醯基； R3代表Η或F ; G1代表苯基或含！至3個獨立選自〇、s及ν之雜原子之5-或 95740.doc 1354665 6-員雜芳族環；
Rs代表Η、自素、C1sC6烷基、cn、Cl至C6烷氧基、 N〇2、NR14R15、經一或多個f原子取代之ci至C3烷基或經 一或多個F原子取代之（^至^烷氧基； R14及1115獨立代表Η或C1至C3烷基；該烷基視情況又經一 或多個F原子取代； η代表1、2或3之整數且當η代表2或3時，各R5基係獨立選 擇； R4代表Η或C1至C6烷基·，該烷基視情況又經011或(：1至(：6 烷氧基取代； 或R4與L 一起聯合使得_NR4L基代表視情況併入一個選自 〇、S及NR 6之其他雜原子之飽和或部分不飽和$至7員氮 雜環狀環； L代表化學鍵、〇、s(〇)p、NR2%lcliC6烷基；該烷基視 情況併入選自0、S&NRu之雜原子；且該烷基視情況又 經0H或OMe取代； G2代表選自下列之單環狀環系統： i) 苯基或苯氧基； Π)含一至三個獨立選自0、S及N之雜原子之5或6員雜芳 族環； iii) C3至C6飽和或部分不飽和環烷基；或 iv) 含一或兩個獨立選自〇、s(〇)p及NR〖7之雜原子且視情 況又併入羰基之（：4至C7飽和或部分不飽和雜環狀 環；或 95740.doc -12- 1354665 G2代表其中兩個環各獨立選自下列之雙環狀環系統： i) 苯基； ii) 含一至三個獨立選自0、S及N之雜原子之5或6員雜芳 族環； iii) C3至C6飽和或部分不飽和環烷基；或 iv) 含一或兩個獨立選自〇、s(〇)p&NRn之雜原子且視情 況又併入幾基之〇：4至C7飽和或部分不飽和雜環狀 環： 且該兩個環係稠合在一起或直接鍵結在一起或藉選自〇、 _ S(〇)q或CH2之鍵聯基所區隔； 該單環或雙環狀環系統視情況又經一至三個獨立選自下 列之取代基取代：CN、OH、C1至C6烷基、C1sC6烧氧 基、齒素、NR18R19、n〇2 、0S02R38 、C〇2R2〇、 c(=nh)nh2、c(o)nr21r22、c(s)nr23r24、sc(=nh)nh2、
nr31c(=nh)nh2、s(o)sR25、so2NR26R27、經一或多個 M 子取代之Cl至C3烷氧基及經S〇2R39、NR56R57或經一或多鲁 個？原子取代之Cl至C3烷基；或 當L不代表化學鍵，G2亦可代表Η ; 在各次出現中，p、q、s&t獨立代表〇、1或2之整數； R18及R19獨立代表Η、C1至C6院基、甲醯基、C2至C6烧醯 基、S(0)tR32或s〇2NR33r34 ;該烷基視情況又經鹵素、 CN、C1至C4烷氧基或c〇NR41R42取代； R25代表Η、C1至C6烷基或C3至C6環烷基；該烷基視情況 又經一或多個獨立選自下列之取代基取代：〇Η、CN、 95740.doc -13- 1354665 conr35r36、co 〇37 4ft 〇2R 、〇COR 、C3至C6環烷基、含一或 兩個獨立選白 自Ο、S(0)p&NrG之雜原子之以至。飽和雜 環狀環及苯基或人 4含一至三個獨立選自〇、S及N之5或6員雜 芳族環；該芳族庐、日比 、’ . *環視情況又經一或多個獨立選自下列之取 代基取代._素、CN、C1至C4烧基、C1至C4烧氧基、 〇H > CONR Vs . C〇2R46 . S(0)sR55ANHCOCH3 ； R代表H、Cl至C6院基或C3至C6環烧基； ,32 R16 R31 R42
R
R 33
R 43 R2< R2
R 22
R 23 R24、R‘0、R R38、R39、R4 »26 27
R34、R3S、R36、R” R44、R4s、R46、R49、Rso、RS1、R R R4 29 R R 、R 、rS7及RS8獨立代表H或Cl至C6院基； 及其醫藥可接受性鹽。
R S3 式⑴化合物可存在為對映異構物及/或互變體。須了解 所有對映異構物、非對映異構物、消旋體、互變體及其混 合物均包含在本發明範圍内。 除非另有說明，否則"C1_C6烷基"一詞代表含1至6個碳 原子之直鏈或分支鏈烷基。此基實例包含甲基、乙基、正 丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、戊基及己 基。名S司C1至C3炫基"及"c 1至C4炫基"亦類似地绘釋。 "經一或多個F原子取代之C1至C3烷基”包含氟甲基、二 氣甲基、二氟甲基、2,2,2-三氟乙基、l，l-二敗乙基、五氟 乙基及3,3,3-三氟丙基。 除非另有說明，否則"C1-C6烷氧基"一詞代表鍵結至含i 至6個碳原子之直鏈或分支鏈院基之氧。此基實例包含甲 95740.doc -14- 1354665 氧基、乙氡基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、（異丁 氧基及第二丁氧基。名詞"C1至C3烷氧基"及"C1至C4烷氧 基"亦類似地詮釋。 ••經一或多個F原子取代之ci至C3烷氧基，•包含氟甲氧 基、三氟曱氧基、2,2,2-三氟乙氧基及3,3,3-三氟丙氧基。
除非另有說明，否則"C2至C6烷醯基"一詞代表經由羰基 鍵結至分子之含1至5個碳原子之直鏈或分支鏈烷基。此基 實例包含乙醯基、丙醯基及特戊醯基。 除非另有說明，否則”鹵素"一詞氟、氣、溴及碘。 含1至4個獨立選自〇、S&N之雜原子之5或6員雜芳族環 貫例包含呋喃、p塞吩、吡咯、噚唑、1，2,4-，号二唑、1，3,4-"亏二唑、異噚唑、咪唑、吡唑、嘍唑、三唑、塞二唑、吡 啶、嘧啶、吡啡及四唑。含丨至3個獨立選自〇、8及N之雜 原子之5或6員雜芳族環實例包含呋喃、嘍吩、吡咯、啰 坐二唾、1，3,4-吟二唾、異$。坐、咪嗤、ρ比唑、 口塞口坐、=0也、金_ .
— 卷一嗤、ρ比咬、嘴咬及ρ比Ρ井。 除非另有說明，否則"C3至C6飽和或部分不飽和環烷基" 判5表硯情況插入有一或多個雙鍵之3至6員非芳族碳 貫例包合％丙基、環戊基、環戊烯基、環己基及環己 稀基。”5-或6 4 貝飽和或部分不飽和環烷基環"一詞亦類似 地詮釋。 、 除' 非另有$日日 __ 丨7 °月，否則"含一或兩個獨立選自〇、8(0)ρ& NR 之雜原；β ·ίθ 且視情況又併入羰基之C4至C7飽和或部分 不飽和雜環故搭„ 队壤一詞代表視情況併入一或多個雙鍵且視 95740.doc -15- 1354665 情況併入Μ基之4至7員非芳族雜環狀環。實例包含四氣咬 喃四氣屢吩ι，ι-二氧化物、四氫吡喃、4_氧代比 喃、吡咯啶、吡咯啉、喷唑啉、二氫_咩唑、二氫吡唑、 1，3_二氧環戊烷、哌啶、哌啩、嗎啉、全氫吖庚因、吡咯 啶酮及哌啶酮。"含一個選自〇、S&NR〖3之雜原子之5•或 6 -員飽和或部分不飽和雜環狀環"亦類似地詮釋。 "視情況併入一個選自0、S&NR!6之其他雜原子之5至7 員氮雜環狀環"實例包含吡咯啶、哌啶 '嗎啉、硫嗎啉及 (T底畊。 L定義中，"C1至C6烷基；該烷基視情況併入選自〇、s 及NR16之雜原子”包含1至6個碳原子其中任兩個碳原子視 情況經0、S或NR10隔開之直鏈或分支鏈排列。此定義因此 包含例如亞甲基、伸乙基、伸丙基、六亞甲基、乙基伸乙 基、-ch2ch2o-ch2-、-ch2ch2o-ch2-ch2-、.ch2ch2s- 及-ch2ch2nr16-。 其中兩個環稠合在一起或直接鍵結在一起或藉選自Ο、 S(〇)q或CH2之鍵聯基隔開之雙環狀環系統實例包含聯苯 基、噻吩基笨基、吡唑基苯基、苯氧基苯基、笨基環丙 基、各基、節滿基、p奎琳基、四氫P查P林基、笨并吱D南基、 θ丨哚基、異弓I哚基、峭哚琳基、笨并咬喃基、笨并塞吩 基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并嘧唑基、嘌呤基、異p奎啉 基、色滿基、茚基、P奎唾基、奎α等基、色滿基、異色滿 基、3Η-ΜΙ "朵基、ΙΗ-Θ丨。坐基、奎寧環基、四氫莕基、二氫 苯并呋喃基、嗎啉-4-基苯基、1,3-笨并二氧環己基、 95740.doc -16- 1354665 二氧離子·2,3-二氫-卜芏丘έ 本开嚜吩基、2,3·二氫-1,4-苯并二氧 環己稀基、1,3-笨并二堇擇ρ 乳衣己烯基及3,4-二氫-異色烯基。 一具體例中，式（I)巾夕3 "甲之Υ代表CR。另一具體例中，γ代 表Ν。 具體例中’式⑴中之Rl代表C1至C6烷基。另一具體 例中，R1代表CH3。
具體例巾式(I)中之尺2代表視情況取代之苯基。另一 具體例中’式⑴"2代表含1至4個獨立選自〇、SaN之雜 原子之視情況經取代之或6-員雜芳族環。另一具體例 中’式⑴中之R2代表含⑴個獨立選自〇、之雜原子 之視情況經取狀5_或6·Μ雜芳族環。另―具體例中，式 ⑴中之R2代表含2或3個獨立選自〇、S&N之雜原子之視情 況經取代之5-員雜芳族環。另—具體例中，式⑴中之以 表視情況取代之吱嚼H錢、心、屢4 H 異十坐“f二唾或塞U —具體财，式⑴中之反2代 表視情況取代之異嘮唑。 一具體例中，式⑴中之R3代表Η。 —具體例令，式⑴中之G1代表笨基或吡啶基。另一具體 例中’式⑴t之G1代表苯基。 具體例中’式（I)中之R5代表鹵素、dC6院基、⑶ 或經一或多個F原子取代之（:丨至口烷基。另一具體例中， 式⑴中之R5代表α、ch3、CN或CF3。 —具體例中，η代表整數1。
另一具體例中，式⑴中之G1代表笨基，R5代表CF3&nR 95740.doc •17- 1354665 表整數1 ^ 一具體例中，R4代表Η。 一具體例中，L代表ci至C6烷基。另一具體例中，匕代 表-CH2·。另一具體例中，l代表nr29且R29代表Η。 一具體例中，G2代表視情況經取代之選自下列之單環狀 環系統： i) 苯基； ii) 含一至三個獨立選自〇、s及N之雜原子之5或6員雜芳 族環； iii) C3至C6飽和或部分不飽和環烷基；或 iv) 含一或兩個獨立選自〇、s(〇)p&NR17之雜原子且視情 況又併入羰基之C4至C7飽和或部分不飽和雜環狀 環。 另一具體例中’ G2代表視情況經取代之笨基。另一具體 例中，G2 代表經 〇S〇2R38、s(〇)sR25、s〇2Nr26r27、 NR18R19(其中RlS及R!9之至少一個代表s(〇)tR32或 S〇2NR33R34)或經S〇2Rw取代之clsC3烷基取代之苯基。 另一具體例中’ G2代表經S(0)sR25取代之苯基且R25代表C1 至C6烷基或C3至C6環烷基且s代表整數2 » 另一具體例中，G2代表視情況經取代之雙環狀環系統， 其中兩個環各獨立選自： i) 苯基； ii) 含一至三個獨立選自〇、s及N之雜原子之5或6員雜芳 族環； 95740.doc 18- 1354665 ill) C3至C6飽和或部分不飽和環烷基；或 iv)含一或兩個獨立選自〇、s(〇)p&NRn之雜原子且視情 況又併入羰基之C4至C7飽和或部分不飽和雜環狀 環； 且該兩個垓係稠合在一起或直接鍵結在一起或藉選自〇、 S(0)q4CH2之鍵聯基所區隔。 一具體例中，式⑴中之γ代表(^以且尺3代表H; Rl代表〇 至C6烷基；R2代表含個獨自選自〇、3及汉之雜原子之 視情況經取代之5-或6·員雜芳族環；代表苯基；R5代 表鹵素、C1至C6烷基、CN或經一或多個F原子取代之〇 至C3烷基；R4代表Η ; L代表Cl至C6烷基；及以代表視情 況經取代之選自下列之單環狀環系統： i) 笨基； ii) 含一至三個獨立選自0、S及N之雜原子之5或6員雜芳 族環； ill) C3至C6飽和或部分不飽和環烷基；或 iv)含一或兩個獨立選自0、s(〇)p&NRl7之雜原子且視情 況又併入羰基之（：4至C7飽和或部分不飽和雜環狀 環。 一具體例t，式⑴中之γ代表cr3&r3代表H; R丨代表^ 至C6烷基；R2代表含丨至3個獨立選自〇、S&N之雜原子之 視情況經取代之5-員雜芳族環；Gl代表笨基；R5代表齒 素、C1至C6烷基、CN或經一或多個F原子取代之ο至^ 烷基；R4代表Η ; L代表^至以烷基；及g2代表經 95740.doc -19· 1354665 烷基；R4代表Η ; L代表Cl至C6烷基；及G2代表經 〇S〇2R38、S(0)sR25、S02NR26R27、NR18R19(其中 及 r19 之至少一個代表S(0)tR32或s〇2NR33R34)或經S〇2R39取代之 Cl至C3烷基取代之笨基。 一具體例中’式（I)中之γ代表CR3且R3代表Η ; Ri代表甲 基；R2代表含2或3個獨立選自〇、s及N之雜原子之視情兄 經取代之5-員雜芳族環；Gi代表苯基；R5代表C1、CH3、 CN或CF3 ; R4代表Η ; L代表Cl至C6烷基；及G2代表經 0S02R38、S(0)sR25、S〇2NR26R27、NR18R19(其中 Ris及 Rl9 之至少一個代表S(〇)tR32或s〇2NR33R34)或經s〇2Rw取代之 Cl至C3烷基取代之笨基。 一具體例中，式（I)中之Y代表CR3aR3代表H ; Rl代表甲 基，R代表視情況經取代之異4唑環；G1代表苯基；R5代 表Cl、CH3、CN或CF3 ·’ R4代表H ; L代表（^至㈡烷基；及 G 代表經〇S02R38、S(〇)sR25、s〇2NR26R27、NR18R19(其中
Rl8及Rl9之至少一個代表S(0)tR32或S02NR33r34)或絰 S〇2R39取代之ci至C3烷基取代之苯基。 一具體例中，式（I)中之Y代表CR3iR3代表H ; Rl代表曱 基；R2代表含2或3個獨立選自〇、S&N之雜原子之視情況 經取代之5-員雜芳族環；Gl代表笨* ; 〇1代表苯基；r5代 表cn、ch3、cn或cf3 ; μ代表H ; L代表山至^燒基；及 G2代表經S(0)sR25取代之苯基且R25代表以至以烷基或 至C6環烧基且s代表整數2。 95740.doc -20- 1354665 了具2體例中’式附之丫代表CR3且R3代表η ; Ri代表甲 基’ R2代表視情況經取代之異十坐帛；Gl代表苯基；&5代 表=CH3、CN或CF3 ; R4代表Η ; L代表C1至C3烧基；及 G2代表經S(0)sR25取代之苯基且r25代表至烧基或 至C6環烷基且s代表整數2。 具體例中，式⑴中之γ代表CRyN; Rl代表H或〇1至 C6烷基，R代表笨基或含1至4個獨立選自〇、8及Ν之雜原 子之5或6-員雜芳族環；該芳族環視情況經1至3個獨立選 自〇Η、齒素、CdC6烷基、以至以烷氧基、nc〇r5〇、 COOR51、COR”、c〇nr53r5>nr47r4^取代基取代；該 烷基視情況又經〇H、CN或car49取代；尺”及尺48獨立代 表H、C1至C6烷基或C2至C6烷醯基；R3代表H*F; Gi代 表苯基或含1至3個獨立選自〇、S&N之雜原子之5或6_員 雜芳族環；R5代表Η、鹵素 C1至C6烧基、CN、C1至C6 烧氧基、νο2、nr14r15 經一或多個F原子取代之C i至C3 烷基或經一或多個F原子取代之(^至口烷氧基；尺“及…5 獨立代表Η或C1至C3烷基；該烷基視情況又經一或多個F 原子取代；η代表1、2或3之整數且當η代表2或3.時，各R5 基係獨立選擇；R4代表Η或Cl至C6烷基；該烷基視情況又 經0H或C1至C6烷氧基取代；或r4與[一起聯合使得_nr4l 基代表視情況併入一個選自〇、S及NR16之其他雜原子之飽 和或部分不飽和5至7員氮雜環狀環；l代表化學鍵、〇、 NR或C1至C6烧基；該烧基視情況併入選自〇、s及nr 16 之雜原子；且該烷基視情況又經OH或OMe取代；G2代表 95740.doc -21 · 1354665 選自下列之單環狀環系統： 0 笨基或笨氧*基； Π)含—至三個獨立選自〇、S及N之雜原子之5或6員雜芳 族環； in) C3至C6飽和或部分不飽和環烷基；或 iv)含一或兩個獨立選自〇、s(〇)p&NRl7之雜原子且視情 况又併入羰基之以至C7飽和或部分不飽和雜環狀 壤；或 G2代表其中兩個環各獨立選自下列之雙環狀環系統： i) 苯基； 11)含—至三個獨立遘自〇、s及N之雜原子之5或6員雜芳 族環； ill) C3至C6餘和或部分不飽和環烷基；或 1V)含一或兩個獨立選自〇、s(〇)p&NRl7之雜原子且視情 況又併入幾基之C4至C7飽和或部分不飽和雜環狀 環； 且該兩個環係稠合在一起或直接鍵結在一起或藉選自〇、 S(0)q< CHZ之鍵聯基所區隔；該單環或雙環狀環系統視情 況又經一至三個獨立選自下列之取代基取代：Cn、〇H、 Cl至C6烷基、C1至C6烷氧基、函素、nri8r19、Ν〇2、 oso2r38、co2R2。、C(=NH)NH2、c(〇)nr21r22、c(s)nr23r24、 sc(=nh)nh2、nr31c(=nh)nh2、S(0)sR25、S02NR26r27、經一 或多個F原子取代之（:丨至。烷氧基及經s〇2R39或經一或多 個F原子取代之C1至C3烷基；或當L不代表化學鍵，G2亦 95740.doc -22. 1354665 可代表Η ; p、q、s及t獨立代表〇、之整數；尺18及尺丨9 獨立代表H、Cl至C6烷基、曱醯基、C2至C6烷醯基、 S(0)tR32或SO2NR 3R ’該烧基視情況又經鹵素、cn、c 1 至C4烷氧基或CONR41R42取代；R25代表h、dC6烷基或 C3至C6環烷基；該烷基視情況又經一或多個獨立選自下 列之取代基取代·· OH、CN、CONR35R36、CC^R37、 OCOR40、C3至C6環烷基、含一或兩個獨立選自〇、s(〇)p 及NR43之雜原子之C4至C7飽和雜環狀環及苯基或含一至 三個獨立選自0、S及N之5或6員雜芳族環；該芳族環視情 況又經一或多個獨立選自下列之取代基取代：齒素、 CN ' C1至 C4院基、C1 至 C4燒氧基、、c〇NR44R45、 C02R46、S⑼SR55 及 NHCOCH3; r32 代表 H、CdC6 烷基或 C3 至 C6 環烷基；及 R16、R17、R20、 21 22 23
f …R35、二、RVRV r39、r4。、R“、r42、r43、r44、r45、r46、r49、r5。、 r51、r52、r53、r54及r55獨立代表11或〇至^烷基。 另一方面，本發明特別提供本文實例令所述之任何化合 物或其游離鹼或其醫藥可接受性鹽。特定化合物包含： 6-曱基·Ν·[4-(甲基績醯基）节基氧代_5_苯基小[3_(三 氟^甲基）笨基]-1，2 -二氫ρ比咬-3-甲酿胺； ^[4-(羥基甲基）笨基]_6_甲基·Ν·[4·(甲基磺醯基）爷基]· 2氧代1-[3-(二氟甲基）苯基]·ι，2_二氫晚咬-3·甲醯胺； 5-呋喃-3-基·6-甲基-2·氧代小(3_三氟甲基_苯基）]，2•二 氫吡啶-3-曱酸4·曱烷磺醯基-芊基醯胺； 95740.doc •23· 1354665 6'-甲氧基-2-甲基-N-[4-(甲基磺醯基）爷基；|_6_氧代小[3_ (二氟甲基）苯基]_1，6_二氫-3,3'-聯p比咬-5 -甲酿胺； 5-(2-曱氧基嘧啶-5-基）-6-甲基·Ν-[4-(甲基磺醯基）芊基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基）苯基]·1，2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 5- [4·(乙醯胺基）苯基]-6-甲基-Ν-[4·(甲基磺醯基）芊基]-2-氧代-1-[3-(三敗甲基）苯基]-1，2-二氫ρ比咬-3 -甲醯胺； 6- 甲基-2-氧代-5-(1Η-吡咯-3-基）-1-(3-三氟甲基-笨基）-1，2 -二氣p比咬-3-甲酸4 -甲烧續酿基-爷基酿胺； 5- 呋喃-2-基-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基）-1，2-二 氫吡啶-3-甲酸4-曱烷磺醯基-苄基醯胺； 6- 甲基-2-氧代-5 -塞吩-3-基-1·(3-三氟甲基-苯基）-1,2 -二 氩p比σ定-3-甲酸4-甲炫續醯基-字基醢胺； 6-甲基-2-氧代-5-嘍吩-2-基-1-(3-三氟甲基-苯基）-1,2-二 氫p比唆-3-甲酸4-甲烧確醯基-芊基醯胺； 5-(3,5-二甲基-異$。全-4-基）-6 -曱基-2 -氧代-1-(3-二氟曱 基-苯基）-1,2-二氫ρ比淀-3 -甲酸4-甲烧續酿基-爷基醯胺； 5- (2,4 -二f氧基-嘴咬-5 -基）-6-曱基-2-氧代-1-(3-二氟曱 基_苯基）_1，2 -二氫晚咬-3-甲酸4 -甲烧石黃醯基-节基醯胺， 5_(2,4_ 二氧代·1，2,3,4-四氫-0¾ 唆-5-基）-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟曱基-苯基）-1，2-二氫11比咬-3-甲酸4·曱烧續酿基-字 基醯胺； 6- 曱基-5-(5-甲基-[1，3,4]哼二唑-2-基）-2-氧代-1-(3-三氟 甲基_苯基）_1，2-二氫p比咬-3-甲酸4-甲炫石黃酿基-爷基醯胺， 6·甲基-2-氧代-5-(5-丙基-[1，3,4]哼二唑-2-基）-1-(3-三氟 95740.doc -24- 1354665 甲基-苯基）-1，2-二氫吡啶-3-甲酸4-甲烷磺醯基-芊基醯胺； {5-[5-(4-曱烷磺醯基-芊基胺基曱醯基）-2-甲基-6-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基）-1，6_二氫毗啶-3-基]-[1，3,4]哼二唑-2-基} •乙酸乙醋； 5·(5-氰基甲基-[1，3,4]17号二吐-2-基）-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-笨基）-1,2-二氫吡啶-3-甲酸4-甲烷磺醯基-芊基醯 胺； 5-(5-胺基-[1，3,4]吟二唑-2-基）-6-甲基-2-氧代-1·(3-三氟 φ 曱基-苯基）-l，2-二氫吡啶-3-甲酸4-甲烷磺醯基-苄基醯胺； 5-(5-胺基_[1，3,4]塞二唑-2-基）-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟 甲基-苯基）-1，2-二氫吡啶-3-甲酸4-甲烷磺醯基-苄基醯胺； 5-(5 -乙基胺基-[1，3号二°坐-2 -基）-6 -甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基）-1，2-二氫吡啶-3-甲酸4-曱烷磺醯基-芊基醯 胺； 5- (义1^二曱胺基-[1，3,4]4二唑-2_基）-6-甲基-2-氧代-1- (3-三氟曱基-苯基）_丨，2-二氫吡啶-3-曱酸4-甲烷磺醯基-芊 | 基醯胺； 6- 甲基-N-[4-(甲基續酿基）；基]-2 -氧代-5-1»比11 井-2 -基-1-[3-(三氟甲基）苯基]4,2-二氫吡啶-3-曱醯胺； 6-甲基-5-噚唑-2-基-2-氧代-1-(3-三氟甲基苯基>-1，2-二 氫吨啶-3-甲酸4-甲烷磺醯基-芊基醯胺； 6-甲基-5-(1-甲基-1H_咪唑_2_基）_2-氧代-1-(3-三氟曱基-笨基）-1,2-二氫吡啶_3_甲酸4_曱烷磺醯基_苄基醯胺； 6_甲基氣代-5-(1Η-吡唑-4-基）-1-(3-三氟甲基-苯基）- 95740.doc •25- 1354665 1，2 -二鼠ρ比咬-3 -曱酸4 -〒烧績酿基-卞基酿胺； 6-甲基-N-[4-(甲基磺醯基）芊基]-2-氧代-5-嘧啶-2-基-1-[3-(三氟甲基）笨基]-1，2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 6-甲基-5-(2-曱基-2H-吡唑-3-基）-2-氧代-1-(3-三氟甲基-本基）-1，2-二風p比咬-3-甲酸4-甲烧續酿基-卞基酿胺， 6-甲基-5-(3-甲基異嘮唑-4-基）-N-[4-(甲基磺醯基）芊基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基）苯基]-1,2-二氫吡啶-3-曱醯胺； 6-甲基-5-(3-甲基-[1，2,4]哼二唑-5-基）-2-氧代-1-(3-三氟 甲基-苯基）-1，2 -二風p比咬-3-曱酸4-甲烧績驗基-卞基酿胺； 6-甲基-5-(3-甲基異呤唑-5-基）-N-[4-(甲基磺醯基）苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基）苯基]-1，2-二氬吡啶-3-曱醯胺； 5-(3,5-二甲基異哼唑-4-基）-：^-[4-(異丙基磺醯基）芊基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟曱基）苯基]-1，2-二氫吡啶-3-曱醯 胺； 5-(3,5-二甲基異噚唑-4-基）-N-[4-(乙基磺醯基）芊基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟曱基）苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲醯 胺； N-[4-(環丙基磺醯基）芊基]-5-(3,5-二甲基異哼唑-4-基）-6 -甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基）苯基]-1,2 -二氮ρ比咬-3-甲酿 胺； 1-(3-氰基笨基）-5-(3,5-二甲基異呤唑-4-基）-6-甲基-N-[4-(曱基磺醯基）苄基]-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-曱醯胺； 1-(3-氯苯基）-5-(3,5-二甲基-異呤唑-4-基）-6-甲基-2-氧 代-1，2 -二氮p比咬-3 -甲酸4-甲烧續酿基-爷基酿胺； 95740.doc -26- 1354665 5-(3,5-二甲基-異哼唑-4-基）-6-甲基-2-氧代-1-間-曱笨 基_1，2 -二風ρ比咬-3-甲酸4 -甲院續酿基-卞基酿胺； 5- (5-異丙基-[1，3,4]呤二唑-2-基）-6-甲基-2-氧代-1-(3-三 氟甲基-苯基）-1，2-二氫吡啶-3-曱酸4-曱烷磺醯基-芊基醯 胺； 6- 甲基-(5-[1,3,4]噚二唑-2-基）-2-氧代-1-(3-三氟曱基-笨 基）-1，2-二氫吡啶-3-甲酸4-曱烷磺醯基-芊基醯胺； 5- (5-羥基-[1，3,4]呤二唑-2-基）-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟 # 甲基-笨基）-1，2-二氫吡啶-3-曱酸4-曱烷磺醯基-芊基醯胺； 6- 曱基-5-(5-甲基-4H-[1，2,4]三唑-3-基）-2-氧代-1-(3-三 氟甲基-苯基）-1，2-二氩吡啶-3-曱酸4-曱烷磺醯基-芊基醯 胺； 5-(4,5-二甲基-4H-[1，2,4]三唑-3-基）-6-甲基-2-氧代-1-(3- ' 三氟甲基-苯基）-1，2-二氫吡啶-3-曱酸4-曱烷磺醯基-苄基醯 胺； 5-(5-甲氧基甲基-[1，3,4]哼二唑-2-基）-6-曱基-2-氧代-1- . · (3-三氟甲基-苯基）-1,2-二氫吡啶-3-甲酸4-甲烷磺醯基-苄 基酿胺； N-[4-(異丙基磺醯基）芊基]-6-甲基-5-(5-甲基-1,3,4-噚二 α坐-2-基）-2-氧代-1-[3-(三氟1甲基）苯基]-1,2 -二歲^比咬-3-甲 醯胺； N-[4-(乙基磺醯基）芊基]-6-甲基-5-(5-甲基-1,3,4-噚二 唑-2-基）-2-氧代-1-[3-(三氟曱基）笨基]-1，2-二氫吡啶-3-曱 醯胺； 95740.doc -27- 1354665 N-[4-(環丙基磺醯基）芊基]-6-甲基-5-(5-甲基-1，3,4-哼二 α圭-2-基）-2 -氧代-1-[3-(三氟甲基）苯基]-1,2 -二氫ρ比咬-3 -曱 醯胺； 6-曱基-5-[1，3,4]嘮二唑-2-基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-笨 基）-1,2-二氫吡啶-3-甲酸4-(丙烷-2-磺醯基）-芊基醯胺； 6-曱基-5-[1，3,4]呤二唑-2-基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯 基）-1，2-二氫吡啶-3-甲酸4-環丙烷-磺醯基-芊基醯胺； 6-曱基-5-(2-甲基-1,3-哼唑-4-基）-N-[4-(甲基磺醯基）苄 基]-2 -氧代-1-[3-(三氟甲基）苯基]-1，2 -二氫ρ比咬-3-甲醯 胺； 6-甲基-N-[4-(甲基磺醯基）芊基]-5-( 1,3-噚唑-4-基）-2-氧 代-1-[3-(三氤甲基）苯基]-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 5-(2 -胺基-p塞。坐-4-基）-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯 基）-1，2-二氫吡啶-3-甲酸4-甲烷磺醯基-芊基醯胺； 5- (2,5-二甲基-1，3-嘮唑-4-基）-6-曱基-N-[4-(甲基磺醯基） 苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基）苯基]-1,2-二氩吡啶-3-甲醯 胺； 6- 甲基-5-(5-甲基-1，3-噚唑-4-基）-N-[4-(甲基磺醯基）芊 基]-2-氧代-1-[3-(三氟曱基）笨基]-1，2-二氫吡啶-3-甲醯 胺； 5-(2 -胺基-5-曱基-η塞嗤-4-基）-6 -甲基-2-氧代-1-(3-三敦曱 基-苯基）-1，2-二氩吡啶-3-甲酸4-甲烷磺醯基-芊基醯胺； 5-(2-羥基甲基-5-甲基-嘧唑-4-基）-6-甲基-2-氧代-1-(3-三 氟甲基-苯基）-1，2-二氫吡啶-3-甲酸4-甲烷磺醯基-芊基醯 95740.doc -28- 1354665 胺； 6-曱基-5-(5-甲基嘮二唑·3·基）_2_氧代_1-(3·三氟 曱基-苯基）-1，2-二氫吡啶·3_甲酸4-甲烷磺醯基-芊基醯胺； 6-曱基-5-[1，2,4]吟二唑-3-基_2-氧代-1-(3-三氟甲基-笨 基）-1,2-二氬吨啶·3_曱酸4_曱烷磺醯基-苄基醯胺； 6_曱基_2·氧代-5-(1Η-四唑-5-基）-1-(3-三氟甲基-苯基）-1,2-二氫峨咬-3-甲酸4-曱烷磺醯基-苄基醯胺； 6-曱基-5-(4-甲基_哼唑_2·基）_2_氧代_1-(3_三氟曱基·苯 基）-1,2-二氫吡啶曱酸4-甲烷磺醯基-笮基醯胺； 5- (4,5-—曱基-P号嗤_2-基）-6-曱基-2-氧代-1 -(3-三氟甲基· 苯基）-1,2-二氫吡啶_3_曱酸4-甲烷磺醯基-苄基醯胺； N-(環己基甲基）·6_甲基-2 -氧代-5-苯基-1-[3-(三氟甲基） 笨基]-1,2 -二氫Ρ比咬_3 -甲醯胺； 曱基·^(之-嗎淋-^·-基乙基）-2 -氧代-5 -苯基_ι_[3_(三說 甲基）笨基]-1,2-二氫吡啶_3-甲醯胺； 6- 甲基-2-氧代·5·苯基_n-1H-1，2,4-三唑-3-基(三氟 曱基）本基]-1，2 -二氮η比咬_3_曱酿胺； N-[2-(lHH3_基）乙基]_6_曱基·2_氧代·5·笨基小[3_ (二銳甲基）苯基]-1，2-二氫吡啶-3 -甲醯胺； 6-甲基-2-氡代苯基·Ν_(卜笨基乙基(三氟曱基） 笨基]-1,2-二氫吡啶_3_甲醯胺； 甲基-2-氧代_5_苯基_Ν·(2_苯基乙基M_[3•(三氟甲基） 笨基]-1，2-二氫吡啶甲醯胺； 6_甲基-2-氡代_5·苯基_N_[(2R)_2_苯基環丙基]三 95740.doc • 29- 1354665 篆曱基）苯基]-1，2 -二風ι»比咬-3-甲酿胺. N-(2,3-二氫-1H-茚-2·基）-6-甲 Λ )备冰 ς # 綦-2_虱代-5-笨基-1-[3-(三 氟甲基）苯基]-1，2-二氳吡啶-3-甲！； Ν-[(1-乙基㈣咬I基）甲基]+甲基-2·氧代_5·笨基小 [3-(三氟甲基）笨基]-1,2-二氫吡啶_3_甲酿胺； 6-曱基-N-(l-莕基曱基）-2-氧代.5•笨 、J本丞-i-[3·(三氟曱基） 苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲醯胺； ι N-(l，3-苯并二氧環戊-5-基甲基） 7 0 T丞~2-虱代-5-笨基· 1-[3-(二氟曱基）苯基]_ι，2-二氫ρ比咬_3_曱酿胺. Ν-(2-氣-4-氟节基）-6-甲基-2-氧代5贫| — 乳代5·本基-1-[3-(三氟曱 基）本基]-1，2 -二氫p比咬-3-甲酿胺； /·曱基-2-氧代-5-苯基_N_(2”塞吩甲基）小叫三氟甲基） 笨基]-1，2-二氫吡啶_3_甲醯胺； Ν-(2-ί哀己小烯小基乙基）·6_甲基_2_氧代巧_笨基小[3· (二氣甲基）苯基]-1,2-二氫ρ比咬-3-曱酿胺； 6-甲基-2·氧代_Ν.(4·苯氧基辛基）_5_苯基小 基）苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-U2,5·二甲基_3+南基）甲基]_6_甲基_2_氧代·5·苯基-1-[3-(三氟甲基）笨基]_1>2_二氫吡啶_3甲醯胺； &胺基磺醯基）笨基]乙基}_6•甲基_2_氧代·％笨 土 [3 (―氟甲基）苯基]-1，2-二氫ρ比咬-3 -甲酿胺. 6:曱基-2-氧代_5_苯基_Ν•[心（1Η•吡略]•基）爷基]· · (三氟甲基）苯基卜1，2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 甲基·2·氡代-N·笨氡基.5·苯基小[3_(三氟甲基）苯基]· 95740.doc -30- 1，2-二氫吡啶_3_甲醯胺； N'[(6-氟-4H-1，3-苯并二氧環己烯_8_基）甲基]·6_甲基·2· 氣代-5 -笨基- ΐ_[3_(三氟甲基）苯基]_12二氫吡啶·3•甲醯 胺； 6·甲基-2-氡代_5_笨基·Ν_[2_(四氫_2Η-吡0南_4_基）乙基]一 1 [3·(二氟f基）苯基]_1，2_二氫吡啶_3 -子酿胺； 6甲基-2-氣代-5 -笨基_N-[3-(lH- ?比吐-1_基）丙基]·ι_[3_ (二I甲基）笨基]·1，2·二氫吡啶-3-甲醯胺； 6-甲基-Ν-[(1·甲基_1Η•吡唑·4·基）甲基]_2_氧代_5_笨基_ 1_[3-(三氟曱基）苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 甲基-2·氧代·5·苯基·Ν·[(1•苯基―丨泓吡唑心基）曱基]_ 三氟甲基）笨基]-1，2-二氫吡啶-3-曱醯胺； Ν-[(5-甲氡基_4·氧代·4Η-吡喃-2-基）甲基]甲基_2_氧 代笨基三氟甲基）苯基]-1，2-二氫吡啶_3_甲醯胺； N-(3-全氫吖庚因_丨_基丙基）_6_甲基_2•氧代·5·苯基·ι·[3_ (二氟曱基）笨基]-1，2-二氫吡啶-3-曱醯胺； —Ν-(4-氰基Τ基）_6•甲基_2_氧代_5_笨基小[3·(三氟甲基） 苯基]-1,2-二氫吡啶-3-曱醯胺； 6·甲基-2-氧代_Ν_[3_(5·氧代·4,5-二氫· m•吨唑_4·基）丙 基]-5-笨基]-[3-(三氟f基）苯基二氫心_3•^酿 胺； 6-甲基-5-(2-曱基·2H•吡唑_3•基）·2·氧代4·^·三氟曱基_ 苯基M，2-二氫吡啶_3_甲酸（3_甲基-異噚唑·5_基甲基/酿 胺； 95740.doc -3!- 1354665 6-甲基-5-(2-曱基-2H-吡唑-3-基）-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基）-1,2-二氫吡啶-3·曱酸（5·甲烷磺醯基甲基-μ，〗/]哼二 唑-3-基曱基）-醯胺； 6-曱基-5-(2-甲基-2H·吡唑_3_基）_2_氧代·丨_(3·三氟曱基-苯基）-1，2-二氫说啶_3-甲酸（[1，2,4p号二唑-3_基甲基）_醯 胺； 6·曱基-5-(1-曱基-1H·吡唑_5_基）_ν_^5_(甲基磺醯基）吡 啶-2-基]甲基}-2-氧代u-p·(三氟甲基）苯基二氫毗 啶-3-甲醯胺； 5-(3,5-二曱基異咩唑_4·基）·6-甲基·Ν·{[5-(曱基磺醯基） 吡啶-2-基]曱基}-2-氧代三氟曱基）苯基pit二氫吡 啶-3-甲醯胺； 其醫藥可接受性鹽。 本發明包含成鹽態之式（I)化合物，尤其是酸加成鹽。適 宜之鹽類包含與有機及無機酸兩者所形成者β此酸加成鹽 正常為醫藥可接受性，但非醫藥可接受性酸之鹽類可用於 製備及純化相關化合物。因此，較佳之鹽包含自鹽酸、氫 溴酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、丙_酸、乙 酸、丁二酸、富馬酸、馬來酸、甲烷磺酸及苯磺酸所形成 之鹽。 又一目的中’本發明提供製造式（I)化合物之方法，其包 括： a)使式（Π)化合物： 95740.doc -32- 1354665
ΟΙ) 其中 R1、R4、R5、γ、G1、G2、L&n如式（1)之定義且 代表鹵素，較好為溴或碘； 與親核劑R2-M反應，其中R2如式（I)之定義且Μ代表有機 錫或有機硼酸基；或 b)當R2代表1，3,4-哼二唑-2-基或1，3,4-塞二唑-2-基環時，使 式（III)化合物： 2
NT 丄一G2 jh (R5)n (III) 其中R1、R4、R5、Y、G1、G2、L及n如式（I)之定義，Z代 表0或S且X代表Cl至C6烷基或NR47R48且R47及R48如式（I) 之定義； 與適宜之脫水劑如填醢氯或三甲基石夕烧基聚璃酸鹽反 95740.doc -33- 01354665 應；或 C)使式（XV)化合物：
jh (XV) 其t R1、R2、R5、η、G1及γ如式（I)之定義且I/代表離去 基， 與式（IX)之化合物或其鹽反應： (IX) 其中R4、G2及L如式⑴之定義； 且若需要或必要，將所得式⑴化合物或其其他鹽轉化成 其醫藥可接受性鹽；或使式⑴之一化合物轉化成另一式⑴ 化σ物，且若需要，使所得式⑴化合物轉化成其光學異構 物。 方法（a)中，反應在適宜溫度，一般在咒它至丨”艺之 間，於適宜溶劑如甲苯中，在過渡金屬觸媒如鈀存在下進 行。視情況，此反應可在鹼如碳酸鉀存在下進行。 95740.doc •34· 1354665 方法（b)令，反應在適宜溫度，一般在2〇。(：至1〇〇1之 ’於適宜溶劑如二氣曱烷中’若需要，使用密封管進 熟知本技藝者將亦於了解其中R2代表非1，3,4-呤二唑_2-基或1，3，心塞二唑_2·基環之式⑴化合物亦可藉其中最終步 驟係涉及5-員雜芳族環之閉環之方法製備。此方法其他特
明之其他目的。 方法（c)中，反應在適宜溫度，一般在〇〇c至溶劑沸點之 間於適且洛劑如二氣甲烧或N-甲基p比洛咬酮中進行。此 方法視情況在鹼及/或偶合劑如HATU、HOAT、HOBT或 DIEA存在下進行。適宜離去基Li包含〇Η及鹵素。 式（111)化合物之製備，可使式（IV)化合物：
(IV) 其中R1、R4、R5、γ、G1、G2、L及η如式（I)之定義； 與通式（V)之化合物反應： 95740.doc -35· 1354665
其中X如式（III)中之定義，此反應係在適宜溫度，通常在〇 C至50°C間之溫度，在適宜溶劑如丨，4•二嘮烷中進行。 式（IV)化合物之製備’可使式（VI)化合物：
jh (VI) /、中R R、R ^、（^、（^、匕及心式⑴之定義且义代 表C1至C6烷基； 與含水鹼如氫氧化鈉反應，接著隨後以氯化劑如亞硫醯 氣處理產物。此方法係在適宜溫度，通常在1(rc至5〇<>c間 之溫度’在適宜溶劑如四氫呋喃或二氯甲烷中進行。 式（VI)化合物可藉由使式（11)化合物與一氧化碳在醇如 甲醇或乙醇存在下且在適宜過渡金屬觸媒存在下反應而製 備。此方法係在適宜溫度，通常在5〇。〇至i 5〇間之溫 度，在適宜溶劑如曱醇或乙醇中於升壓之一氧化碳氣壓通 常在2至1〇大氣壓下進行。此反應在過渡金屬觸媒如鈀存 95740.doc -36· 丄乃4665 在下進行。 式（11)化合物之製備可使式（VII)化合物：
(VII) 其中R丨、R4、R5、γ、G1、G2、L及η如式（I)之定義；與齒 化劑如N-碘丁二醯亞胺反應。此方法係在適宜溫度’通常 在0 C至50 C間之溫度，在適宜溶劑如乙腈中在酸如三氣 甲烷磺酸存在下進行。 式（VI1)化合物之製備可使式（VIII)化合物：
(R5)n (VIII) 其中R1、R5、Y、G、如式⑴之^義且Ll代表離去基；與 式（IX)之胺或其鹽反應： 95740.doc -37- 1354665 H-
NIR
G (IX) 其中R4、G2及L如式（I)之定義。此方法係在適宜溫度，通 常在0°C至溶劑沸點間之溫度，在適宜溶劑如二氯甲烷或 N-甲基吡咯啶酮中進行。此方法視情況在鹼及/或偶合劑 如HATU、HO AT、HOBT或DIE A存在下進行。適宜離去基 L1包含0H及鹵素。 其中Y為CR3，L1為0H及R3為氫之式（VIII)化合物之製備 可使式（X)化合物： =11 (X) 其中R1如式（I)之定義，與式（XI)化合物： ! Ο Ο (R5)n Η (XI) 其中G1、R5及η如式（I)之定義；在適宜鹼如甲氧化鈉存在 下，於適宜溶劑如乙醇中縮合，接著使用適宜鹼如氫氧化 納水解。 95740.doc -38- 1354665 通常，式（X)及（XI)化合物為已知或可使用熟知本技藝者 顯見之方法製備。例如式（X)化合物可依據S.M. Brombridge 等人於 Synthetic Communications, 1993，23, 487-494之方法製備。且式（XI)化合物可依據Igor V. Ukrainets等人，Tetrahedron, 1994，50，1033 1-10338所述之 方法製備。 其中Y為CR3，L1為OH且R1為氫之式（VIII)化合物之製備 可藉由使式（XII)化合物：
(XII) 其中G1、R5及η如式（I)之定義，與式（XIII)化合物： Ο
其中R3如式（I)之定義，在適宜溫度如160°C反應，接著藉 鹼促進環化反應及酸水解。式（XIII)化合物可依據US 3,838，155 製備。 其中Y為CR3，L1為OH且R1為曱基且R3為氫之式（VIII)化 合物之製備可藉由使式（XIV)化合物： 95740.doc •39- 1354665
CN /G1、
/ N (R5)n H (XIV) 其中G1、R5及n如式（I)之定義，與4-甲氧基-3-丁烯-2-酮， 在適宜鹼如1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷存在下，在適宜溫 度於適宜溶劑如二乙二醇單曱基醚中反應，接著酸水解。 式（I)化合物之鹽可藉由使游離鹼或其鹽、對映異構物、 互變體或經保護衍生物與一或更多當量之適宜酸反應而形 成。此反應可在其中該鹽不可溶之溶劑或介質中，或在其 中鹽可溶之溶劑中進行接著隨後移藉真空或藉冷凍乾燥移 除溶劑。適宜溶劑包含例如水、二呤烷、乙醇、2-丙醇、 四氫呋喃或二乙醚或其混合物。該反應可為轉移方法或其 可在離子交換樹脂上進行。 式（I)化合物及其中間化合物可就此製備或以經保護態製 備。官能基之保護及去保護述於例如"有機化學保護基'·， J.W.F. McOmie編輯，Plenum出版社（1973)及”有機合成保 護基 |，，第 3 版，T.W. Greene & P.G.M. Wuts，Wiley-Interscience(1999)。 本發明化合物及中間物可自其反應混合物單離且若需要 進一步使用標準技術純化。 式（I)化合物可存在為對映異構物或非對映異構物或其混 合物，所有均包含在本發明範圍内。各種光學異構物可藉 95740.doc -40- 1354665 由習知技術例如分段結晶或HPLC分離化合物之消旋混合 物而早離。或φ ’該4固別對映異構物可藉由使適當光學活 ί·生起始物在不弓丨起消旋化之反應條件下反應而製得。 中間化CT物/亦可存纟為對映異構態且可使用#為純化之 對映異構物、非對映異構物、消旋物或其混合物。 依據本發明又一目的，提供式⑴化合物或其醫藥可接受 性鹽用作為醫藥之用途。 式⑴化a物及其醫藥可接受性鹽由於其於動物中帶有藥 理活〖生因此有用。式（j)化合物具有作為醫藥之活性，尤其 作為人颛嗜令性細胞彈性酶及同源絲胺酸蛋白酶如蛋白酶 3及胰彈性酶之調節劑，且因此預期在治療上有用。式⑴ 化合物尤其可用作為人類嗜中性細胞彈性酶之抑制劑。其 因此可用於治療或預防發炎疾病及病況。 °亥等病況霄例為：成人呼吸窘迫徵候群（ARDS)、肺囊 纖維變性、肺氣腫、慢性窘迫性肺疾病（c〇pD)及絕血再 灌注損傷。本發明化合物亦可用於調節内生性及/或外來 )生物刺激物，其可引起及/或發展成動脈硬化、糖展 病、心肌梗塞；肝障害包含（但不限於）肝硬化、全身性紅 斑性狼瘡，淋巴樣器官包含（但不限於）T-淋巴細胞、B-淋 巴細胞、胸腺細胞之發炎疾病；自動免疫疾病、骨髓癌； 關節發炎（尤其是風濕性關節炎、骨關節炎及痛風）；胃腸 道發炎（尤其是發炎性腸疾病、結腸潰瘍、胰炎及胃炎）； 皮膚發炎（尤其是牛皮癬、濕疹、皮膚炎）；腫瘤遷移或侵 入’與未經控制之細胞外基質退化有關之疾病如骨關節 95740.doc -41 . 月耗損疾病（如骨牛皮癖及配吉氏（Paget,s)疾病）；與 異常血管形成有關之疾病；與糖尿病相關之增進膠原再 造、牙週疾病（如齒齦炎）、結膜潰瘍、皮膚潰瘍、術後病 況（如結腸接通）及皮膚傷口癒合；中框及末梢神經系統之 脫，作用(如多發性硬化)；年齡相關之疾病如痴呆、心 血管器官之發炎疾㉟；肉牙腫疾病；腎疾病包含（但不限 於）腎炎及多動脈炎；癌症；肺高血壓、攝取毒物、皮膚 接觸螫傷叮咬，氣喘，鼻炎；HIV疾病發展；用以消 減器官移植包含（但不限於人類器官）時之器官排斥；及作 為蛋白酶抑制劑之替代療法。 因此，本發明另一目的係提供式⑴化合物或其醫藥可接 又丨生鹽用於製造供治療或預防其中嗜中性細胞彈性酶活性 支抑制日^具有效盈之疾病或病況之醫藥之用途；及治療其 中嗜中性細胞彈性酶活性受抑制時具有效益之疾病或病況 或減少其罹患率之方法，該方法包括對患有該疾病或病況 或易罹患之人類投予治療有效量之式⑴化合物或其醫藥可 接受性鹽。 另一目的中，本發明提供式⑴化合物或其醫藥可接受性 鹽用於製造供治療或預防發炎疾病或病況之醫藥之用途； 及治療發炎疾病或病況或減少其罹患率之方法，該方法包 括對患有該疾病或病況或易罹患之人類投予治療有效量之 式（I)化合物或其醫藥可接受性鹽。 尤其，本發明化合物可用於治療成人呼吸窘迫性徵候群 (ARDS)、肺囊纖維變性、肺氣腫、慢性窘迫性肺疾病 95740.doc -42· 1354665 (COPD)、肺高血壓、氣喘、鼻炎、絕血再灌注損傷、風 濕性關節炎、骨關節炎、癌症、動脈硬化及胃黏膜損傷。 預防係預期尤其有關於對先前曾患有或認為具有罹患相 -關疾病或病況之危險性之人類之治療。具有發展特定疾病 或病況之危險性之人類一般包含疾病或病況之家族性病史 者或已藉基因試驗或篩選而鑑定特別易罹患該疾病或病況 者。 對上述治療適應症而言，欲投藥之化合物劑量將隨所用 化合物、欲治療疾病、投藥模式、病患之年齡、體重及性 別而異。此等因素可由參與治療之醫師決定。然而，通常 化合物以曰劑量〇.丨毫克/公斤至1〇〇毫克/公斤（以活性成分 計）對人類投藥時，可獲得令人滿意之結果。 式⑴化合物可就此使用或呈包括本發明化合物與醫藥可 接又险稀釋劑、佐劑或載體組合之適宜醫藥調配物使用。 4寺佳為不含可引起不利反應如過敏反應之物質之組合物。 選擇及製備適且醫藥調配物之習知程序描述於例如"一藥 學-劑型設計科學”， Μ·Ε· Aulton, Churchill Livingstone, 1988。 依據本發明，提供—錄 種較好包括小於95重量％且更好小 於5 0重量％式⑴化合物 ' σ物以及醫藥可接受性稀釋劑或載劑之 組合之醫藥調配物。 亦、提仪種製備使醫藥調配物之方法，其包括混合諸成 分。 該化合物可以、、交 ☆狀、懸浮液、HFA氣溶膠或乾粉劑調配 95740.doc 1354665 劑例如於吸入器裝置中之調配劑（稱為Turbuhaier@)例如對 肺及/或呼吸道局部投藥；或以錠劑、丸劑、膠囊 '糖 聚、粉劑或顆粒劑全身性例如口服投藥；或以無菌非經腸 道溶液或懸浮液非經腸道投藥；或以例如检劑態經 藥。 卿仅 本發明化合物之乾粉劑調配物及加壓hfa氣溶膠可絲口 或經鼻吸入。對吸入而言，化合物宜微細分散。此微：分 散之化合物較好具有小於1〇微米之質量中度直徑且可藉分 =劑如c8-c2。脂肪酸或其鹽(例#油酸)、冑汁酸鹽二 脂、燒基糖、氟化或聚乙氧化界面活性劑或其他醫藥可接 受性分散劑之助懸浮於推進劑混合物中。 ”本發明化合物亦可藉乾粉劑吸人器投藥。該吸入劑可為 單d里或夕劑1吸入器，且可藉呼吸驅動乾粉吸入器。 -可能性為混合微細分散之化合物與載體物質例如單 :二-或多糖、糖醇或其他多元醇。適宜載劑為糖類例如 礼，葡萄糖、棉子糖、木t三糖、乳糖醇、麥芽糖醇、 海澡糖、蔗糖、甘露糖醇；及澱粉。或者，該微細分散之 化合物可藉兑他物暂5 、 質匕覆。該粉末混合物亦可分散於硬明 … ，各含所需劑量之活性化合物》 另-可能性係在該微細分散之粉末加工成球體，其在吸 ::序期間將會破裂。此球體化之粉末可填充入多劑量吸 '之樂物健器内’例如稱為―者，其中劑量單 位可計量該所需劑量且 接者由病患吸入。依此系統，該活 成刀可與或不與載劑物質傳遞至病患中。 95740.doc 1354665 對口服投藥而言，活性化合物可與佐 如乳糖、嚴糖、山梨糖醇、甘露糖醇;殿二二…例 粉、玉米殺粉或支鏈凝粉；纖維素衍生物:鈴薯澱 膠或聚乙烯吡咯啶鲷 ，黏5劑例如明 酸詞、聚乙二醇1，石// !如硬脂制、硬脂 蠟、石蠟專，且接著壓成錠劑。若需要 匕衣鍵劑，則上樹脂核心疑可以濃縮糖溶液包衣，該溶液 可含例如阿拉伯膠、明膠、滑石、 錠劑可以、·容於具播“ 乳化鈦專。或者，該 合於易揮發有機溶劑中之適宜聚合物包衣。 對製備軟明膠膠囊而言，化合物可與例如植物油或聚乙 -醇混合。硬明膠膠囊可含使用上述製錠之賦型劑獲得之 化合物顆粒。又藥物之液體或半固體調配物液可填入硬明 膠膠囊中。 口服應用之液體製劑可呈㈣或懸浮液態，例如含化合 物且其他為糖及乙醇、水、甘油及丙二醇之混合物之溶 液。視情況，此液體製劑可含著色劑、矯味劑、糖精及/ 或缓曱基纖維素作為增稠劑或本技藝已知之賦型劑。 本發明化合物液可與用以治療上述病況之其他化合物組 合投藥。 【實施方式】 下列實例用以說明本發明，但不用限制其範圍。 通用方法 NMR及 13C NMR光譜記錄於 varian in〇va 400 MHz或 Varian Mercury-VX 300 MHz儀器上。氣仿-d(dH 7.27 ppm)、二甲基亞颯-(16(δΗ 2.50 ppm)、乙腈-d3(5H 1.95 ppm) 95740.doc -45- 1354665 或曱醇-d4(5H 3.31 ppm)之中心峰使用作為内部參考。管柱 層析係使用石夕耀 (0.040-0.063 mm，Merck)進行。除非另有 說明，否則起始物為商業獲得。所有溶劑及市售試劑均為 實驗室等級且就此使用。 使用下列縮寫： HBTU 0-(苯并三唑-1-基）-Ν，Ν，Ν·，Ν'-四甲基脲鑕六氟磷酸 鹽； HATU 0-(7-氮雜苯并三唑-1基）-Ν，Ν,Ν’,Ν·-四曱基脲鑌六氟磷 酸鹽； ΗΟΒΤ 1-羥基苯并三唑； ΗΟΑΤ 1-羥基-7-氮雜苯并三唑； DIEA Ν，Ν-二異丙基乙胺； ΝΜΡ 1-Ν-曱基-2-吡咯啶酮； DME 1,2-二甲氧基乙烷； THF 四氫ρ夫0南； TFA 三氟乙酸； DMF Ν，Ν-二甲基甲醯胺； DCM 二氯甲烷。 LC/MS分析使用下列方法： 儀器 Agilent 1100;管柱 Waters Symmetry 2.1x30 mm; 質譜APCI ;流速0.7毫升/分鐘；波長254 nm ;溶劑A : 7jc + 0.1%丁？八；溶劑6:乙腈+0.1%丁？入；梯度15-95%/3 8分 鐘，95% B 1分鐘。 分析性層析法係在具3.5微米粒徑之Symmetry Ci8-管柱 95740.doc • 46- 1354665 2.1x30 mm上，以乙腈/水/0.1%三氟乙酸以自5%至95%乙 腈作為移動相，歷時8分鐘以0.7毫升/分鐘流迷進行。 實例1 6-甲基-N-【4-( f基磺醢基）苄基卜2_氧代苯基 [3_(三氟甲基）苯基卜1,2-二氫吡啶-3-甲醢胺 a) 3-氧代·3-{【3-(三氟甲基）苯基】胺基}丙酸乙酯 於3-(二I甲基）苯胺（64.5克’ 0.40莫耳）及三乙胺（6〇毫 升）之丙酮（700毫升）冰冷卻溶液中，滴加3_氣_3_氧代丙酸 乙酯（63.6克，0.42莫耳）之丙酮（50毫升）。添加後（約3〇分籲 鐘）’在室溫持續授拌隔夜。移除溶劑且添加水（12 〇 〇毫 升）。；慮除所得沉殿物，以水充分洗蘇2次且接著乾燥獲得 黃色粉末之標題化合物（109克，99%)。 !H NMR (CDC13): δ 9.52 (1Η, s); 7.87 (1H, s); 7.78 (1H, d)； 7.46 (1H, t); 7.39 (1H, d); 4.29 (2H, q); 3.50 (2H, s)； 1.35 (3H，t)。 APCI-MS m/z: 276.1 [MH+]。 b) 6-甲基_2_氧代_ι·【3_(三氟甲基）苯基】-it二氫吡啶·3_甲 φ 酸 於3-氧代-3-{[3-(三氟甲基）苯基]胺基}丙酸乙酯（19.2 克’ 7〇毫莫耳）及甲氧化鈉（7.6克，140毫莫耳）之EtOH(250 毫升）溶液中，添加4-甲氧基丁 -3-烯-2-酮（90%)(7.72克， 77毫莫耳）^添加後，反應混合物回流2小時接著冷卻。添 加水（50毫升）及2M NaOH且混合物在室溫攪拌隔夜。移除 有機溶劑且反應混合物以EtOAc萃取（洗滌）。水相以鹽酸 酸化至pH 3-4，出現橘色沉澱物並濾除，以水洗滌並乾 95740.doc -47- 1354665 燥。自庚烷/EtOAc(4:l)再結晶2次，獲得白色粉末之標題 化合物（12克，58%) »
!H NMR (CDC13)： δ 13.68 (1Η, s); 8.54 (1H, d); 7.86 (iH d); 7.79 (1H, t); 7.55 (1H, brs); 7.48 (1H, d); 6.58 (1H, d)· 2.16 (3H，s) » APCI-MS m/z: 298.1 [MH+]。 c) 6·甲基-N-丨4-(甲基磺醢基）苄基】_2-氧代-1-p-(三氟甲基） 苯基卜1，2·二氫毗啶-3-甲醯胺 6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基）苯基]-1，2·二氫吡啶-3-f 酸（7.43克，25毫莫耳）、HATU(10.5克，27.5毫莫耳）、 HOAT(3.75 克，27.5 毫莫耳）及 DIEA(14.2 毫升，82.5 毫莫 耳）之NMP(65毫升）混合物反應1小時，接著添加4_甲基磺 醯基苄基胺鹽酸鹽（5.8克’ 26毫莫耳）。1小時後，反應混 合物緩慢倒入授拌之冰水（1升）中。形成粉末，且水混合物 以檸檬酸（0.5M)酸化至PH 3並繼續攪拌1小時。濾除沉澱 物，以水洗滌並真空乾燥隔夜。自EtOAc再結晶獲得8.1克 籲 (70%) » *H NMR (CDCI3): δ 10.00 (1Η, brt); 8.60 (1H, d); 7.88 (2H, d); 7.83 (1H, d); 7.76 (1H, t); 7.53 (3H, m); 7.46 (1H, d) ; 6.49 (IH, d); 4.68 (2H，m); 3.03 (3H，s); 2.10 (3H，s)。 APCI-MS m/z: 465.1 [MH+]。 d) 5-填-6-甲基-N-[4-(甲基績醢基）节基]氧代-l-[3-(三氟 甲基）苯基卜1，2-二氫吡啶_3-甲醯胺 於6-曱基-N-[4-(曱基石夤醯基）苄基]三默甲 95740.doc • 48- 1354665 基）苯基]-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺（200毫克，0.43毫莫耳）之 MeCN(1.5毫升）溶液中，在室溫及氬氣中，添加三敦甲院 磺酸（1毫升），接著添加N-碘丁二醯亞胺（97毫克，〇·43毫 莫耳）。45分鐘後，反應混合物以DCM稀釋，以NaHC〇3水 溶液、NaSzO4水溶液及水洗滌，脫水（NazSCU)並蒸發獲得 標題化合物（200毫克）》 'H NMR (CDC13)： δ 9.85 (1Η, brt); 8.90 (1H, d); 7.88 (2H, d) ; 7.76 (2H, m); 7.50 (2H, d); 7.48 (1H, s); 7.40 (1H, d); 4.65 (2H，m); 3.03 (3H, s); 2.32 (3H，s)。 APCI-MS m/z: 591.0 [MH+]。 e) 6-甲基-N-【4-(甲基磺醢基）苄基卜2-氧代-5-苯基(三 氟甲基）苯基】-1，2-二氫吡啶-3-甲醢胺 苯基硼酸（25毫克，0.20毫莫耳）、1,1’-雙（二苯基磷醯基） 芴二氣鈀（11)(4毫克，0.005毫莫耳）、5-碘-6-甲基-Ν·[4-(甲 基續酿基）字基]-2-氧代-1-[3-(三說甲基）苯基]-1,2 -二氫p比 啶-3-曱醯胺（100毫克，0.17毫莫耳）、曱苯（1毫升）、乙醇 (99%，0.25毫升）及Na2C03(2M，0.25毫升）之混合物在80 °C攪拌隔夜，濃縮並藉快速層析純化，獲得標題化合物 (70毫克，76%)。 !H NMR (CDC13)： δ 10.04 (1Η, brt); 8.64 (1H, s); 7.88 (2H, d); 7.82 (1H, d); 7.76 (1H, t); 7.58 (1H, s)； 7.54-7.39 (6H, m); 7.31 (2H，d); 4.69 (2H，m); 3.02 (3H, s); 2.03 (3H，s)。 APCI-MS m/z: 541 [MH+] ° 實例2 5-吱味-3-基-6-甲基-2-氧代三氟曱基-苯基）- 95740.doc •49- 1，2-二氩吡啶-3-甲酸4-甲烷磺醢基-苄基醢胺 5-破-6-甲基-N-[4-(甲基磺醯基）芊基]-2·氧代-1-[3-(三氟 甲基）苯基]-1,2-二氫吡啶_3·甲醯胺（實例1⑷，0.0413克， 〇·〇7毫莫耳）、呋喃·3·硼酸（0.009克，〇.〇8毫莫耳）、
Pd(PPh3)4 (0.004 克，3.46 毫莫耳）、DME(2 毫升）及 Na2C03(2毫升，2M)之混合物在氮氣下於密封管中，在80 C激烈授拌2小時。添加另一部份之味。南-3-棚酸（〇.005克） 及Pd(PPh3)4 (0.004克）且使反應又進行丨小時。使混合物冷 卻接著分配於EtOAc及水之間。收集有機相且水相以另一 份EtOAc(10毫升）萃取。合併之有機相以水、食鹽水洗滌 並以NazS〇4脫水。過濾並蒸發獲得粗製油，其在矽膠上純 化（庚烷：EtOAc 2:1至1:1至1:2)，隨後蒸發純的溶離份，獲 得0.023克（62%)白色固體之標題化合物。
'H NMR (DMSO-d6): δ 9.94 (1Η, t, J 6.0 Hz); 8.36 (1H, s); 7.96-7.73 (7H, m); 7.54 (2H, d, J 8.14 Hz); 7.46 (1H, d, J 7.4 Hz); 6.73 (1H, s); 4.59 (2H, d, J 6.13 Hz); 3.17 (3H, s); 2.06 (3H，s)。 APCI-MS m/z: 531.3 [MH+]。 使用實例1之通用方法’製備實例3至6之化合物： 實例3 5-IM羥基甲基）苯基卜6-甲基-N-[4-(甲基磺醯基）节 基】-2-氧代-1-[3-(三氟甲基）苯基】·ι，2·二氫峨咬_3_甲酿胺 !H NMR (CDC13)： δ 10.04 (1H} brs); 8.64 (1H, brs); 7.88-7.77 (4H, m); 7.58-7.47 (6H, m); 7.32 (2H, brs); 4.78 (2H, s) 4.70 (2H，brs); 3.02 (3H，s); 2.03 (3H，s)。 95740.doc -50- 1354665 APCI-MS m/z: 571[MH+]。 實例4 6，-甲氧基-2-甲基-N-[4-(甲基磺酿基）苄基卜6-氧代-1-[3-(三氟f基）苯基卜1,6-二氫-3,3，-聯吡啶-5-f酿胺 'H NMR (CDC13)： δ 10.00 (1Η, t); 8.58 (1H, s)； 8.12 (1H, d); 7.89-7.74 (4H, m); 7.58-7.49 (5H, m); 6.85 (1H, d); 4.69 (2H，m); 4.00 (3H, s); 3.02 (3H，s); 2.02 (3H, s)。 APCI-MS m/z: 572[MH+]。 實例5 5-(2-甲氧基嘧啶-5-基）-6-甲基-N-[4-(甲基磺酿基）芊 春 基]-2_氧代-1-[3-(三氟甲基）苯基】-1,2-二氫吡咬甲醢胺 !H NMR (CDC13)： δ 9.93 (1Η, brt); 8.56 (1H, s); 8.51 (2H, s); 7.89-7.75 (4H, m); 7.57-7.48 (4H, m); 4.69 (2H, m); 4.09 (3H, s); 3.02 (3H，s); 2.02 (3H，s)。 APCI-MS m/z: 573[MH+]。 實例6 5-[4-(乙醯胺基）苯基】-6-甲基-N-[4-(甲基項酿基）爷 基】-2-氧代-1-【3-(三氟甲基）苯基】-1,2-二氫π比咬-3-甲酿胺 'H NMR (CDC13)： δ 10.05 (1Η, brt); 8.61 (1H, s); 7.89-7.73 φ (4H, m); 7.61-7.49 (6H, m); 7.39 (1H, s)； 7.24(1H, s) 4.69
(2H, m); 3.02 (3H，s); 2.21 (3H，s); 2.02 (3H，s)。APCI-MS m/z: 598[MH+] 0 實例7 6-甲基-2-氧代-5-(lH-吡咯-3-基）-1-(3-三氣甲基-苯 基）-1，2-二氫吡啶-3-甲酸4-甲烷磺醯基-芊基酿胺 5-碘-6-甲基-Ν-[4·(甲基磺醯基）芊基]-2-氧代三氟 甲基）苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲醯胺（〇.060克’ 0.10毫莫 耳）、1-三甲基矽烷基-1H-吡咯-3基-棚酸（0.033克’ 0.12毫 95740.doc -51 · 1354665 莫耳）、卩(1(??113)4 (0.005克’4.34毫莫耳）、〇]\^(2毫升）及 Na2C〇3(2毫升’ 2M)之混合物在氮氣下於密封管中，在80 C激烈攪拌2小時。添加另一部份之丨_三曱基矽烷基_丨H_ π比洛-3基-棚酸（0.005克）&pd(PPh3)4 (〇 〇〇4克）且使反應又 進行1小時《使混合物冷卻接著分配於Et〇 AC及水之間。收 集有機相且水相以另一份EtOAc萃取。合併之有機相以水 及食鹽水洗滌接著以Na^SO4脫水》過濾並蒸發獲得粗製 油’其在矽膠上純化（庚烷：Et〇Ac 2:丨至丨：丨至丨：2)，隨後蒸 發純的溶離份’獲得〇.〇8克（80%)白色固體之中間物。此 固體於含氟化四丁基敍三水合物（〇 025克，0.08毫莫耳）之 THF(l〇毫升）之溶液在室溫攪拌丨小時。蒸發並在矽膠上純 化（庚烷：EtOAc 2:1至1:1至丨：2)，獲得〇 〇2克（47%)白色固 體之標題化合物，其靜置後變暗。 lH NMR (CDC13): δ 10.12 (1Η, t, J 5.5 Hz); 8.68 (1H, s)； 8.53 (1H，bs); 7.86 (2H, d，J 8.3 Hz); 7.79 (1H，d，J 7.8 Hz); 7.73 (1H，t，J 7.8 Hz); 7.55 (1H，s); 7.52 (2H，d，J 8.3
Hz); 7.47 (1H, d, J 7.8 Hz); 6.87-6.82 (2H, m); 6.28-6.24 (1H，m); 4.74-4.60 (2H, m); 3.00 (3H，20s); 2.14 (3H，s)。 APCI-MS m/z: 530.1 [MH+] 〇 使用貫例2之通用方法’製備實例8至丨2之化合物： 實例8 5-呋喃-2-基_6_甲基_2_氧代_1(3_三氟甲基苯基）· 1,2-二氫吡啶-3-甲酸4-甲烷磺醯基-芊基醢胺 'H NMR (CDC13): δ 9.96 (1Η, t, J 5.8 Hz); 8.85 (1H, s); 7.89 (2H，d，J 8.7 Hz); 7.84 (1H，d，J 7.7 Hz); 7.77 (1H，t 95740.doc -52- 1354665 7.7 Hz) 7.56 (1H, s); 7.54 (2H, d', J 8.0 Hz); 7.48 (1H, d, J 7.7Hz); 6.55-6.49 (2H, m); 4.76-4.64 (2H, m); 3.03 (3H, s); 2.23 (3H，s)。 APCI-MS m/z: 531.1 [ME+]。 實例9 6-甲基-2-氧代-5-<*塞吩-3-基-1-(3-三氟甲基-苯基）-1,2-二氫吡啶-3-甲酸4-甲烷磺醯基-芊基醯胺
lH NMR (CDC13)： δ 10.02 (1Η, t, J 5.9 Hz); 8.65 (1H, s); 7.88 (2H, d, J 8.2 Hz); 7.82 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.76 (1H, t, J
7.8 Hz); 7.57(1H, s); 7.53 (2H, d, J 8.2 Hz);7.49(lH, d, J 7.8 Hz); 7.46-7.42 (1H, m); 7.27-7.25 (1H, m); 7.10 (1H, dd，J 5.0 Hz及 1.2 Hz); 4.75-4.62 (2H，m); 3.02 (3H, s); 2.07 (3H，s)。 APCI-MS m/z: 547 [MH+]。 實例10 6-甲基-2-氧代- S-p塞吩-2-基-1-(3-三氣曱基-苯基）-1，2 -二氮1*比咬-3-甲酸4-甲烧橫酿基-爷基酿胺
!H NMR (CDCI3)： δ 9.95 (1Η, t, J 5.8 Hz); 8.68 (1H, s); 7.87 (2H, d, J 8.5 Hz); 7.83 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.75 (1H, t, J 7.8 Hz); 7.56 (1H, s); 7.51 (2H, d, J 8.5 Hz); 7.48 (1H, d, J 8.5 Hz); 7.42-7.39 (1H, m); 7.12-7.08 (1H, m); 7.04-7.01 (1H, m); 4.74-4.62 (2H, m); 3.01(3H, s); 2.11 (3H, s)。 APCI-MS m/z: 547 [MH+]。 實例11 5-(3,5-二甲基-異呤唑-4-基）-6-甲基-2-氧代-1-(3-三 氟甲基-苯基）-1,2-二氫吡啶-3-甲酸4-甲烷磺醯基-苄基醯胺 JH NMR (CDCI3)： δ 9.93 (1Η, t, J 5.8 Hz); 8.41 (1H, s); 95740.doc -53- 1354665 7.86 (2H, d, J 8.7 Hz); 7.82 (1H, d, J 7.7 Hz); 7.76 (1H, t, J 7.7 Hz); 7.54 (1H, bs); 7.50 (2H, d, J 8.7 Hz); 7.49-7.44 (1H, m)； 4.73-4.60 (2H, m); 3.01 (3H, s); 2.34-2.28 (3H, ds); 2.20-2.14 (3H, ds); 1.90 (3H, s). APCI-MS m/z: 560.1 [MH+]。 實例12 5-(2,4-二甲氧基-嘧咬-5-基）-6-甲基氧代三 氟甲基-苯基）-1,2-二氫吡啶-3-甲酸4_甲烷磺醯基-苄基醢胺 !Η NMR (CDC13)： δ 9.98 (1Η, t, J 5.8 Hz); 8.49 (1H, s); 8.16 (1H, s); 7.87 (2H, d, J 8.8 Hz)； 7.83 (1H, d5 J 7.8 Hz); 7.76 (1H, t, J 7.7 Hz); 7.58 (1H, s)； 7.52 (2H, d, J 8.2 Hz); 7.49 (1H, s); 4.76-4.60 (2H, m); 4.07 (3H, s); 4.02 (3H, s); 3.02 (3H，s); 1.91 (3H，s)。 APCI-MS m/z: 603.1 [MH+]。 實例13 5-(2,4-二氧代-1，2,3,4-四氫-嘧咬-5-基）-6-甲基-2-氧 代-1-(3-三氟甲基-笨基）-1,2-二氫呲啶-3-甲酸4-甲烷磺醢 基-苄基酿胺 5-蛾-6-曱基_N-[4-(甲基續酿基）爷基]-2-氧代-1-[3-(三氟 甲基）苯基]-I,2 -二氫p比咬-3 -甲醯胺（0.075克，0.127毫莫 耳）、2,4-二-第三丁基氧基_嘧啶_5-硼酸（0.044克’ 0.152毫 莫耳）、Pd(PPh3)4 (0.010克，8.69 毫莫耳）、DME(2 毫升）及 Na2C03(2毫升，2M水溶液）之混合物在氮氣下於密封管 中’在80。(：激烈攪拌2小時。添加另一部份之2,4-二-第三 丁基氧基-嘧啶-5-硼酸（0,010克）及Pd(PPh3)4 (〇·〇〇4克）且使 反應又進行1小時。使混合物冷卻接著分配於Et〇 AC及水之 95740.doc -54· 1354665 間。收集有機相且水相以另一份EtOAc萃取。合併之有機 相以水及食鹽水洗滌接著以Na2S04脫水。過渡並蒸發接著 在矽膠上純化（庚烷：EtOAc 2:1至1:1至1:2)，獲得0.060克 (69%)白色固體之第三丁基保護之中間物。此固體於THF(5 毫升）之溶液中，一次添加TFA(5毫升）且混合物攪拌30分 鐘。反應混合物濃縮並於殘留物中添加Et〇Ac。所得懸浮 液攪拌10分鐘’且過濾收集標題化合物。產量〇〇45克 (100%)，為灰白色固體。 lU NMR (DMSO-de): δ 11.31 (1Η, s); 11.13 (1H, d, J 6.0)； 9.91 (1H, t, J 6.2 Hz); 8.24 (1H, s); 7.90 (1H, d, J 8.0 Hz)； 7.86 (2H, d, J 8.4 Hz); 7.81 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.70 (1H, d, J 7.6 Hz); 7.65-7.59 (1H, m); 7.53 (2H, d, J 8.4 Hz); 7.52 (1H, d, J 6.0 Hz); 4.58 (2H, d, J 6.2 Hz); 3.17 (3H, s); 1.91 (3H，s)。 APCI-MS m/z: 575.1 [MH+] 〇 實例14 6-甲基-5-(5-甲基-噚二唑_2_基）·2_氧代4-(3- 三氟甲基-苯基）-l，2-二氫吡啶_3_甲酸4_曱烷磺醯基_苄基醯 胺 a) 2-甲基-5·({[4-(甲基磺醯基）芊基]胺基}羰基）6氧代j· [3-(二氟甲基）苯基卜ι，6_二氫晚咬_3_甲酸乙酯 於不銹鋼壓熱鍋（100毫升）中，置入5•碘_6•曱基_Ν_[扣 (曱基磺醯基）苄基]-2-氧代（三氟曱基）苯基ply二氫 吡啶-3-曱醯胺（108.1毫克，〇 18毫莫耳）、乙酸鈀（π)(3 8毫 克，0.02毫莫耳）、三苯膦（1〇·3毫克，〇〇4毫莫耳）、三乙 95740.doc -55- 1354665 胺（2毫升，14.4毫莫耳）及乙醇（6毫升）。反應混合物在100 °C及4大氣壓之一氧化碳下，以磁攪拌隔夜》冷卻後，蒸 除溶劑且殘留物藉製備性HPLC純化，獲得白色固體之標 題化合物（77.6毫克，79%)。 lH NMR (CDC13)： δ 9.73 (1Η, t, J 5.9 Hz); 9.20 (1H, s); 7.90 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.85 (1H, d, J 7.9 Hz); 7.78 (1H, t, J 7.8 Hz); 7.53 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.50 (1H, s); 7.42 (1H, d, J 8.0 Hz); 4.69 (2H, t, J 5.9 Hz); 4.38 (2H, q, J 7.2 Hz); 3.03 (3H，s); 2.50 (3H，s); 1.42 (3H, t，J 7.2 Hz) 〇 APCI-MS m/z: 537 [MH+]。 b) 5-(4-甲烷磺酿基-芊基胺甲醯基甲基-6-氧代-1-(3-三 氟甲基-苯基）-1，6-二氫p比咬-3-甲酸 於2-甲基-5-({[4-(甲基磺醯基）芊基]胺基}羰基）·6-氧代-1-[3-(三氟曱基）苯基]-ΐ，6-二氫吡啶-3·曱酸乙酯（0.70克， 1.30毫莫耳）之THF(10毫升）及水（1〇毫升）之溶液中，添加 1M NaOH(2毫升，2毫莫耳），且混合物在室溫攪拌1小 時，藉LC-MS追蹤反應過程。觀察到20%轉化率，並添加 另一份1M NaOH(l毫升，1毫莫耳），且反應又進行H、 時。重複此程序直至觀察到酯之完全轉化（正常3_4小時）。 反應產生相同質量之兩種化合物，比例為95:5。主要產物 為副標題化合物及另一者為幾何異構物。反應蒸發移除 THF ’且殘留水溶液經酸化並以Et〇Ac萃取。收集有機相 並以Na2S〇4乾燥。過濾並蒸發，獲得黃色固體之粗製產物 0·60克（90%) ’其可未經純化使用。一部分藉製備性 95740.doc -56- 1354665 純化。
!H NMR (CDC13): δ 9.90 (1H, t, J 6.2 Hz); 9.31 (1H, s); 7.89 (2H, d, J 8.2 Hz); 7.84 (1H, d, J 8.0 Hz); 7.77 (1H, t, J
8.0 Hz); 7·51 (2H，d，J 8.5 Hz); 4.49 (1H，s); 7.41 (1H，d，J 8.0 Hz); 4.92 (1H, bs); 4.78-4.63 (2H, m); 3.01 (3H, s); 2.53 (3H, s)。 APCI-MS m/z: 509.2 [MH+] ° c) 乙醯基-聯胺基羰基）-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲 基苯基）-1,2-二氫-吡啶-3-甲酸4-f烷磺醯基-芊基醯胺 5-(4-甲烷磺醯基-苄基胺曱醯基）-2-曱基-6-氧代-1-(3-三 氟甲基-苯基）-1，6-二氫吡啶-3-甲酸（0.071克，0.14毫莫耳） 之含S0C12(5毫升）之DCM(5毫升）溶液在密封瓶内攪拌接著 濃縮。所得固體於1,4-二噚烷（5毫升，以分子筛乾燥）及乙 醯聯胺（0.1克，1.35毫莫耳）攪拌10分鐘並濃縮。殘留物藉 製備性HPLC純化，獲得0.041克（52%)白色固體之標題化合 物。 *H NMR (DMSO-d6): δ 10.26 (1Η, s); 9.95 (1H, s); 9.79 (1H, t, J 6.0 Hz); 8.50 (1H, s); 7.93 (1H, s); 7.93-7.90 (1H, m); 7.87 (2H, d, J 8.4 Hz); 7.82 (1H, d, J 7.7 Hz); 7.74 (1H, d, J 8.0 Hz); 7.55 (2H, d, J 8.3 Hz); 4.59 (2H, d, J 6.2 Hz); 3·17 (3H，s); 2.18 (3H，s); 1.91 20(3H，s)。 APCI-MS m/z: 565.2 [MH+]。 d) 6-甲基-5-(5-甲基-[1，3,4】噚二唑-2_基）-2-氧代-1-(3-三氟 甲基-苯基）-1，2-二氫吡啶-3-甲酸4-甲烷磺醢基-芊基醯胺 95740.doc -57- 1354665 乙醯基-聯胺基羰基）_6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟曱 基本基）-1,2 -二氫-P比咬_3-甲酸4-甲烧續酿基-节基醒胺 (0.03克，〇_〇53毫莫耳）及tmS-聚磷酸鹽之DCM溶液（如 Synthesis 1982，第591-592頁所述般製備）P毫升）在密封管 中於7〇C授摔3小時。冷卻溶液以DCM稀釋並以水洗蘇。 收集有機相且水相以另一份DCM萃取。合併之有機相以食 鹽水洗滌，脫水（Na2S04)，過濾並濃縮。固體物質藉製備 性HPLC純化，獲得白色固體之標題化合物（0.019克， 66%)。 _ 4 NMR (DMSO-d6): δ 9.74 (1Η，t，J 6.2 Hz); 8.78 (1Η，s); 8.01 (1H, s); 7.94 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.87 (2H, d, J 8.1 Hz)；
7.82 (1H, t, J 7.7 Hz); 7.55 (2H, d, J 8.3 Hz); 4.61 (2H, d, J 6.1 Hz); 3.13 (3H，s); 2.59 (3H，s); 2·43 (3H，s)。APCI- ' MS m/z: 547.2 [MH+]。 使用實例14之通用方法製備實例15至19之化合物： 實例15 6-甲基-2-氧代-5-(5-丙基-[1，3,4]哼二唑-2-基）-1-(3- φ 三氟甲基-苯基）-1，2-二氫吡啶-3-甲酸4-甲烷磺醯基-芊基醯 胺 lH NMR (DMSO-d6)： δ 9.75 (1Η, t, J 6.33 Hz); 8.78 (1H, s); 8.00 (1H, s); 7.94 (1H, d, J 8.1 Hz); 7.87 (2H, d, J S.2 Hz); 7.86-7.83 (1H, m); 7.82 (1H, t, J 8.4 Hz); 7.55 (2H, d, J 8.4); 4.60 (2H, d, J 6.1 Hz); 3.17 (3H, s); 2.92 (2H, t, J 7.3 Hz); 2.42 (3H，s); 1-78 (2H，六峯，J 7·3 Hz); 0.99 (3H, t，J 7.3 Hz)。 95740.doc -58· 1354665 APCI-MS m/z: 575.2 [MH+]。 實例16 {5-[5-(4-甲烷磺醯基-苄基胺基甲醯基）-2-甲基-6-氧 代-1-(3 -二·氣甲基-笨基）-1，6 -二氮比咬-3 -基]-[1,3,4]11 号二 唑-2-基卜乙酸乙酯 !H NMR (DMSO-d6): δ 9.73 (1Η, t, J 6.0 Hz); 8.77 (1H, s); 8.01 (1H, s); 7.94 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.87 (2H, d, J 8.1 Hz); 7.86- 7.80 (2H} m); 7.55 (2H, d, J 8.1); 4.61 (2H, d, J 6.3 Hz); 4.30 (2H, s); 4.17(2H, q, J 7.2 Hz); 3.17(3H, s); 2.44 (3H，s); 1.22 (3H，t，J 7.2 Hz)。 APCI-MS m/z: 619.2 [MH+]。 實例17 5-(5-氰基甲基-[1，3,4】哼二唑-2-基）-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基）-1,2-二氫吡啶-3-甲酸4-甲烷磺醯基-苄基醢胺 NMR (DMSO-d6): δ 9.73 (1Η, t, J 6.2 Hz); 8.76 (1H, s); 8.02 (1H, s); 7.94 (1H, d, J 7.6 Hz); 7.87 (2H, d, J 8.1 Hz); 7.86- 7.BO (2H, m); 7.55 (2H, d, J 8.3 Hz); 4.70 (2H, s); 4.61 (2H，d，J 6.1 Hz); 3.17 (3H，s); 2.42 (3H, s)。 APCI-MS m/z: 572.2 [MH+]。 實例18 5-(5-胺基-[1，3,4】噚二唑-2-基）-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基）-1，2-二氫吡啶-3-甲酸4-甲烷磺醢基-芊基醯 胺 lH NMR (DMSO-d6)： δ 9.81 (1Η, t, J 6.1 Hz); 8.71 (1H, s); 8.00 (1H, s); 7.94 (1H, d, J 8.0 Hz); 7.88 (2H, d, J 8.0 Hz); 7.86- 7.82 (1H, m); 7.80 (1H, d, J 8.3 Hz); 7.56 (2H, d, J 8.2 95740.doc -59- 1354665
Hz); 7.29 (2H, s); 4.62 (2H, 6.09 Hz); 3.18 (3H, s); 2.40 (3H, s)。 APCI-MS m/z: 548.2 [MH+]。 實例19 5-(5-胺基-[1,3,4】塞二唑-2-基）-6-甲基-2-氧代-l-P-三氟甲基-苯基）-1,2-二氫吡啶-3-甲酸4-甲烷磺醢基-苄基醢 胺 'H NMR (DMSO-de)： δ 9.83 (1Η, t, J 6.2 Hz); 8.46 (1H, s); 7.99 (1H, s); 7.92 (1H, d, J 7.4 Hz); 7.87 (2H, d, J 8.2); · 7.83 (1H, d, J 7.6 Hz); 7.79 (1H, d, J 8.0 Hz); 7.55 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.42 (2H, s); 4.60 (2H, d, J 6.1 Hz); 3.17 (3H, s); 2.21 (3H, s)。 APCI-MS m/z: 564.1 [MH+] 〇 實例20 5-(5-乙基胺基-[1,3,4】嘮二唑-2-基）-6-甲基-2-氧代-1 - (3 -三氣甲基-苯基）-1,2 -二氮〃比咬-3 -甲酸4-甲烧續酿基-芊基醯胺 a) 5-聯胺基羰基-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基苯基）-1，2- · 二氫-吡啶-3-甲酸4-甲烷磺醯基·芊基醯胺 如實例14(c)及38(a)所述般製備標題化合物。 APCI-MS m/z: 523.2[MH+]。滯留時間 1.72分鐘。 b) 5-({2-[(乙胺基）羰基卜聯胺基}羰基）-6-甲基-N-[4-(甲基 磺醯基）苄基】-2-氧代-1-丨3-(三氟甲基）苯基卜1，2-二氫比 啶-3-甲醢胺 於5-聯胺基羰基-6-甲基-2-氧代-1-(3-三I曱基苯基）-1，2-二氫-峨咬-3-甲酸4-曱炫續酿基基酿胺（0.030克，0.057 95740.doc -60- 1354665 毫莫耳）之1，4-二1^等烧（10毫升）尹添加異氰酸乙酯（〇 ·016 克，Ο·23毫莫耳）且混合物在室溫攪拌1小時。混合物蒸發 且殘留物在製備性HPLC上純化，獲得0015克（44%)標題化 合物。 lK NMR (CDC13)： δ 9.96-9.87 (1Η, m); 8.82 (1H, s); 7.88 (1H, d, J 8.2 Hz); 7.84 (2H, d, J 7.9 Hz); 7.83-7.80 (1H, m); 7.77 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.52 (1H, s); 7.47 (2H, d, J 8.2 Hz); 7.47-7.41 (1H, m); 4.70-4.55 (2H, m); 3.23 (2H, q, J 6.8 Hz); 3.01 (3H, s); 2.31 (3H, s); 1.11 (3H，t，J 7.1 Hz)。 APCI-MS m/z: 594.2 [MH+] 0 c) 5-(5-乙基胺基-【1，3,4】，号二唑-2-基）-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基）-1，2-二氫毗啶-3-甲酸4-甲烷磺醯基-苄基醯 胺 自5-({2-[(乙胺基）羰基]-聯胺基}羰基）-6-甲基-Ν·[4_(曱 基續酿基）罕基]-2 -氧代-1-[3-(三敦甲基）本基]-1，2-二氫—比 啶-3-甲醯胺使用類似實例14(d)所述方法製锖標題化合 物。 *H NMR (DMSO-d6)： δ 9.78 (1Η, t, J 6.0 Hz)； 8.69 (1H, s)· 7.99 (1H，s); 7.93 (1H，d，J 7.5 Hz); 7.87 (2H，d，j 8.5 Hz); 7.84 (1H，d，J 8.0 Hz); 7.81-7.75 (2H，m); 7.55 (2H，d，J 8.1
Hz); 4.60 (2H，d，J 6.1 Hz); 3.26 (2H，p，J 6.6 Hz); 3.17 (3H，s); 2.38 (3H，s); 1.18 (3H，t，J 7.1 Hz)。 APCI-MS m/z: 576.3 [MH+]。 實例21 5-(5-N，N-二甲胺基-[1，3,4]崎二峻-2-基甲基_2_ 95740.doc -61- 1354665 氧代-1·(3-三氟甲基-苯基）“，^二氫吡啶·3_甲酸4·甲烷磺 醯基-芊基醯胺 a) 5-({2-【(Ν，Ν-二甲胺基）羰基】·聯胺基}羰基）_6_甲基_Ν_μ_ (甲基磺醯基）芊基卜2-氧代-三氟甲基）苯基】-12•二 氫-吡啶-3-f醯胺 於5-聯胺基羰基-6-甲基_2-氧代-1-(3-三氟甲基苯基）_丨，2-二氫-吡啶-3-甲酸4-甲烷磺醯基_苄基醯胺（〇〇3〇克，〇.〇57 毫莫耳）之THF(10毫升）中添加N，N_二甲基胺基甲醯氣 (0_0247克’ 0.23毫莫耳）且混合物在5〇捷拌3小時。混合 物蒸發且殘留物在製備性HPLC上純化，獲得0.020克（60%) 標題化合物β
JH NMR (DMSO-d6): δ 9.92 (1H, bs); 9.80 (1H, t, 6.2 Hz); 8.50 (1H, s); 8.48 (1H, s); 7.94-7.89 (2H, m); 7.87 (2H, d, J 8.5 Hz); 7.82 (1H, d，J 8.2 Hz); 7.73 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.55 (2H, d, J 8.5 Hz); 4.59 (2H, d, J 6.0 Hz); 3.17 (3H, s); 2.8 (6H，s); 2.19 (3H, s)。 APCI-MS m/z: 594.1 [MH+]。 b) 5-(5-N,N-二甲胺基-丨1,3,4】噚二唑-2-基）-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-笨基）-1，2-二氫吡啶-3-甲酸4-甲烷磺醯基-芊基醯胺 自5-({2-[(Ν,Ν·二甲胺基）羰基]-聯胺基}羰基甲基 [4-(曱基磺醯基）苄基-2-氧代-i-[3-(三氤曱基）笨基]-1,2-二 氫吡啶-3-曱醯胺使用實例14(d)所述通用方法製備標題化 合物。 95740.doc • 62· 1354665 lH NMR (DMSO-d6): 6 9.79 (1H, t, J 6.2 Hz); 8.69 (1H, s); 8.00 (1H, s); 7.93( 1H, d, J 7.9 Hz); 7.87 (2H, d, J 8.4 Hz); 7.85 (1H, t, J 7.7 Hz); 7.80 (1H, d, J 7.7 Hz); 7.55 (2H, d, J 8.4 Hz); 4.59 (2H, d, J 6.2 Hz); 3.17 (3H, s); 3.06 (6H, s); 2.36 (3H, s)。 APCI-MS m/z: 576.3 [MH+]。 實例22 6-甲基_N-[4-(甲基磺醢基）芊基卜2-氧代-5-吡畊-2-基三氟甲基）苯基卜1,2-二氫吡啶-3-曱醯胺 參（二亞芊基-丙酮基）二鈀（0)(1毫克）在氬氣下，添加至 5 -蛾-6 -甲基- N- [4-(甲基石黃酿基）节基]-2 -氧代-1-[3-(三氣甲 基）苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲醯胺（實例1(d)，20毫克， 0.034毫莫耳）、2-(三丁基錫烷基）吡畊（25毫克，0.068毫莫 耳）及三苯膦（1.6毫克，0.006毫莫耳）之甲苯（1.5毫升）中且 混合物於密封管中於100°C攪拌隔夜。冷卻後，混合物經 矽藻土過濾並蒸發。殘留物溶於曱苯並添加乙醚。濾除沉 澱物並真空乾燥（5毫克，27%)。 !H NMR (CDC13)： δ 9.93 - 9.85 (1Η, m); 8.82 - 8.77 (2H, m); 8.68 - 8.64 (1H, m); 8.60 (1H, d, J 14.0 Hz); 7.91 - 7.73 (4H, m); 7.59 - 7.46 (4H, m); 4.76 - 4.62 (2H, m); 3.01 (3H, s); 2.18 (3H，s)。 APCI-MS m/z 543·3 [MH+]。 實例23 6-曱基-5-(哼唑-2-基）-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基）-1，2-二氫吡啶-3-甲酸4-甲烷磺醢基-芊基醯胺 5-碘-6-甲基-N-[4-(甲基磺醯基）芊基]-2-氧代-1-[3-(三氟 95740.doc •63- 1354665 甲基）苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲醯胺（0·10克，0.169毫莫 耳）、2-三丁基錫烷基-吡唑（0.12克，0.33毫莫耳，依據文 獻程序製備）、Pd(PPh3)4(0.015克，0.012毫莫耳）及二甲氧 基乙烷（DME，2.5毫升）及磁攪拌棒置入反應瓶中。懸浮液 除氣且密封反應瓶且隨後加熱（l〇〇°C)攪拌4小時。LC-MS 確認峨轉化成所需產物，並真空移除溶劑。經製備性 HPLC純化’使純的溶離份冷凍乾燥後，獲得白色固體之 標題化合物（0.06克，67%)。
*H NMR (DMSO-d6)： δ 9.79 (1Η, t, J 6.2 Hz); 8.91 (1H, s); 8.28 (1H, s); 7.99 (1H, s); 7.93 (1H, d, J 7.9 Hz); 7.87 (2H, d, J 8.2 Hz); 7.85 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.80 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.55 (2H，d，J 8.2 Hz); 7.42 (1H，s); 4.67-4.55 (2H，m); 3.17 (3H，s); 2.46 (3H，s)。 APCI-MS m/z: 532.2 [MH+]。 實例25 6-甲基-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基）-2-氧代-1-(3-三氣 甲基-苯基）-1,2-二氫吡啶-3-甲酸4-甲烷磺醯基-苄基醯胺 5-碘-6-甲基-N-[4-(曱基磺醯基）芊基]-2-氧代-1-[3-(三氟 甲基）苯基]-1，2·二氫吡啶-3-甲醯胺（0.06克，0.1毫莫耳）、 1-甲基-2-三丁基錫烷基-1Η-咪唑（0.11克，0.5毫莫耳，依 據文獻程序製備）、Pd(PPh3)4(0.015克，0.012毫莫耳）、 DME (2毫升）及磁攪拌棒置入反應瓶中。懸浮液除氣且密 封反應瓶且隨後加熱（l〇〇°C)攪拌隔夜。LC-MS確認碘轉化 成所需產物，並真空移除溶劑。經製備性HPLC純化，使 純的溶離份冷凍乾燥後，獲得白色固體之標題化合物 95740.doc -64- 1354665 (0·005克，10%)。 *H NMR (DMSO-d6)： δ 9.88 (1H, t, J 6.2 Hz); 8.30 (1H} s); 8.03 (1H, s); 7.94-7.89 (1H, m); 7.87 (2H, d, J 8.5 Hz); 7.85-7.81 (2H, m); 7.55 (2H, d, J 8.5 Hz); 7.31 (1H, s); 7.06 (1H, s); 4.66-4.55 (2H, m); 3.58 (3H, s); 3.17 (3H, s); 1.85 (3H, s)。 APCI-MS m/z: 545.2 [MH+]。 實例26 6-甲基-2-氧代-5-(lH-吡唑-4-基）-1-(3-三氟甲基·苯 基）-1，2-二氫吡啶-3-甲酸4-甲烷磺醯基-苄基醢胺 5-碘-6-甲基-N-[4-(甲基磺醯基）芊基]_2-氧代-i_[3-(三氟 甲基）笨基]-1，2-二氫吡啶-3-甲醯胺（0.080克’ 0.135毫莫 耳）、4-三丁基錫烷基-丨_三甲苯基丨士吡唑（〇 〇8克，〇 13 毫莫耳’依據文獻程序製備）、pd(pph3)4(〇 〇2〇克，〇 〇17 毫莫耳）、DME (3毫升）及磁攪拌棒置入反應瓶中。懸浮液 除軋且密封反應瓶且隨後加熱（”。^攪拌隔夜。LC_MS顯 不幾乎所有碘化物均消耗獲得主要產物。粗製混合物蒸發 且殘留油在石夕勝上純化（庚炫：Et〇Ac ι:2)，獲得〇 _克中 間一甲笨基保4之產物。中間物溶於沉即毫升）並添加 TFA(3毫升）》此合物加熱（5〇。〇授摔川分鐘。反應藉添加 甲醇（5毫升）驟冷。經製備性HPLC純化，使純的溶離份冷 床乾無後’獲得白㈣體之標題化合物_6克，22%)。 H NMR (DMSO-d Λ 6)· δ 9·98 (1Η，t，J 6.2 Hz); 8.38 (1Η s). 7.94 (1H，s); 7·91 ( 5 h
^ d, J 8.1 Hz); 7.87 (2H, d, J 8.3 HzV 7.84-7.80 (2H,m)； 775 rm , 75 (1H，d，J 7.9 Hz); 7.55 (2H，d，J 8.4 95740.doc •65- 1354665
Hz); 5.76 (1H，s); 4.64-4.55 (2H，m); 3 17 (3H，s); 2 〇6 (3H，s) 〇 APCI-MS m/z: 531.1 [MH+]。 實例27 6-甲基-N-[4-(甲基磺醯基）芊基卜2_氧代_5_嘧啶·2_ 基-l-[3-(三象甲基）苯基】-1，2-二氫p比咬甲酿胺 參（二亞芊基-丙酮基）二鈀（〇)(1毫克）在氬氣下，添加至 5-蛾-6-甲基-N-[4-(甲基續酿基）笮基]·2_氧代_ι_[3·(三氣甲 基）苯基]-1，2-二氫ρ比咬-3-甲酿胺（20毫克，0 034毫莫耳）、 2_(三丁基錫烧基）嘧咬（25毫克，〇,〇6 8毫莫耳）及三笨鱗 籲 (1.9毫克’ 0.007毫莫耳）之曱笨（1.6毫升）中且混合物於1〇〇 °C攪拌隔夜。冷卻後’混合物經矽藻土過濾並蒸發。殘留 物藉製備性HPLC純化。純的溶離份經冷康乾燥，獲得桿 題化合物（5毫克，27%)。 lH NMR (CDC13)： δ 9.91-9.85 (1Η, m); 9.28 (1H, s); 8.84 (2H，d，J 5.2 Hz); 7.90 - 7.73 (4H，m); 7.57 - 7.45 (4H，m); 7.29 - 7.25 (1H, m); 4.76 - 4.62 (2H, m); 3.01 (3H, s)； 2.40 _ (3H, s)。 APCI-MS m/z: 543.1 [MH+] e 實例28 6·甲基-5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基）-2-氧代-i_(3_三氟 甲基-苯基）-1,2-二氫吡啶_3_甲酸4_甲烷磺醯基_苄基醯胺 5-峨-6-曱基-N-[4-(甲基磺醯基）苄基]-2-氧代-i_[3_(三氣 曱基）苯基]-1，2_二氫吡啶-3-曱醯胺（0.06克’ 0.1毫莫耳）、 1_甲基_5_三甲基錫烷基-1H-吡唑（0.07克，0.3毫莫耳，依 據文獻程序製備）、Pd(pph3)4(〇 〇15克，〇 〇12毫莫耳）、 95740.doc -66- 1354665 DME (2毫升）及磁攪拌棒置入反應瓶中。懸浮液除氣且密 封反應瓶且隨後加熱（100°C)攪拌隔夜。LC-MS顯示碘轉化 成所需產物並真空移除溶劑》在矽膠上純化（庚烷：EtOAc 1:2至1:3)，獲得白色固體之標題化合物（0.040克，75%)， 其隨後冷凉·乾燥。 lH NMR (DMSO-d6): δ 9.89 (1Η, t, J 6.2 Hz); 8.21 (1H, s); 8.02 (1H, s); 7.92 (1H, d, J 20 7.31 Hz); 7.87 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.85-7.80 (2H, m); 7.54 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.53 (1H, d, J 1.8 Hz); 6.33 (1H, d, J 1.8 Hz); 4.66-4.55 (2H, m); 3.72 (3H，s); 3.17 (3H，s); 1.82 (3H，s)。 APCI-MS m/z: 545.2 [MH+]。 實例29 6-甲基-5-(3-甲基異噚唑-4-基）-N-[4-(甲基磺醯基） 爷基]-2-氧代-1-【3-(三氟甲基）苯基】_ι，2-二氫吡啶甲醯 胺 5-峨-6-甲基·Ν·[4·(甲基磺醯基）爷基]_2_氧代小[3·(三氟 甲基）笨基]-1，2-二氫吡啶_3_甲醯胺（25毫克，0.042毫莫 耳）、肆（三苯基膦）把（25毫克，〇〇〇22毫莫耳）及3_甲基_4_ (二丁 基錫炫基）異"号。坐[如 D. Uchiyama於Heterocycles，43, 6，1301，1996所述般合成](32毫克，0.086毫莫耳）於 DME(0.45毫升）中在充滿氬氣之反應瓶中混合。反應瓶密 封並在100°C加熱攪拌24小時。反應混合物倒入乙酸乙酯 及水之混合物中。混合物搖晃，移除水相且有機相以硫酸 鎮脫水。產物藉製備性HPLC純化。產量：12毫克，0.022 毫莫耳（52%卜 ' 95740.doc -67- 1354665 *H NMR (DMSO-d6): δ 9.91 (1H, t, J 6.0 Hz); 8.24 (1H, s ); 8.96 (1H, s); 7.98 - 7.77 (6H, m); 7.54 (2H, d, J 8.4 Hz); 4.59 (2H, d, J 6.2 Hz); 3.17 (3H, s); 2.21 (3H, s); 1.88 (3H, s)。 APCI-MS m/z: 546.5 [MH+]。 實例30 6-甲基-5-(3-曱基-[1，2,4]呤二唑-5-基）-2-氧代-1-(3-二氣甲基-苯基）-1，2-二氫ρ比咬-3 -甲酸4 -甲烧續酿基-节基酿 胺 5-碘-6-甲基-N-[4-(甲基磺醯基）笮基]·2-氧代-1-[3-(三氟 曱基）苯基]-1，2-二氫吡啶·3-甲醯胺（0.236克，0.4毫莫 耳）、乙醢胺肟（0.088 克，1.2 毫莫耳）、Pd(PPh3)2Cl2(0.014 克’ 0.〇2〇毫莫耳）、三乙胺（〇 〇81克，〇 8毫莫耳）、曱苯 (15毫升）及磁攪拌棒負載於耐壓鋼反應氣中。反應器以c〇 除氣且當移除所有空氣後，施加4大氣壓之c〇，且反應器 加熱至95。(：。使反應進行隔夜。LC_MS顯示幾乎所有起始 點化物以消耗獲得主要產物。粗製混合物經蒸發且殘留油° 分配於EtOAc及水之間。收集有機相並乾燥及蒸發。在矽 膠上純化（庚烷：Et〇Ac 1:2)，獲得白色固體之纯物質（〇〇83 克 ’ 38%) 〇 HNMR(DMSO-d6):5 9.68(lH5t5J6.2H2);8.91(1H §) 8-〇1 (1H, s); 7.95 (1H, d, J 8.! Hz); 7.87 (2H, d, J 8
Hz)； 7.86 (1Η, ^；7.16Ηζ)； 7.81 (1H} d, J 7.86 Hz)； J8.3 HZ); 4.67-4.55 (2H, m); 3.17 〇H, s); 2.4； (3H，s); 2.41 (3H，s)。 95740.doc •68- 1354665 APCI-MS m/z: 547.0 [MH+]。 實例31 6-甲基-5-(3-甲基異》号吐_5_基）·ν_[4_(甲基續酿基）竿 基1-2-氧代-1-P·(三氟甲基）苯基】q，】-二氫吡啶_3_甲醯胺 以實例29之相同方式，但使用5-碘-6-甲基-N-[4-(曱基磺 醯基）芊基]-2-氧代-i_[3-(三氟甲基）苯基^^―二氫吡啶·3· 曱醯胺（50毫克’ 0·〇85毫莫耳）、肆（三苯基膦）鈀（5毫克， 0.0043毫莫耳）及3-曱基-5-(三丁基錫烷基）異°号唑[如 Tetrahedron, 47, 28，5111，1991 所述般合成](63 毫克’ 0.169毫莫耳）於DME(0.85毫升）中合成標題化合物。產 量：15毫克，0.033毫莫耳（39%)。 *H NMR (DMSO-d6): δ 9.79 (1Η, t, J^6*0 Hz); 8-57 (1H, s); 7.99 (1H，s); 7.94 - 7.79 (5H，m); 7.55 (2H，d，J=8.4 Hz); 6.67 (1H，s); 4.60 (2H，d，J=6_2 Hz); 3.17 (3H，s); 2·30 (3H， s); 2.17 (3H，s)。 APCI-MS m/z: 546.4 [MH+]。 使用類似實例1(a)至1(d)及2之方法製備實例32至37之化 合物。 實例32 5-(3,5-二甲基異呤唑-4-基異丙基績酿基 基】-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基）苯基卜二氮峨咬_3_ 甲醯胺 4 NMR (CDC13): δ 10.12 (1H，bt); 8.44 (1H，s); 7.86·7·67 (4H，m); 7·56 (1H，bs); 7.51-7.47 (3H，m); 4.76-4.66 (2H， m；; 3.21-3.11 (1H, m); 2.34 (3H, d, J 6*8 Hz)； 2,20 (3H, d, J 6.8 Hz); 1.93 (3H，s): 1.27 (6H，d，J 7·0 Hz)。 95740.doc -69- 1354665 APCI-MS m/z: 588 [MH+]。 實例33 5-(3,5-二甲基異噚唑-4-基）-N-[4-(乙基磺醢基）苄 基】-6-甲基-2-氧代_1-[3-(三氟甲基）苯基】-1,2-二氫吡啶·3-甲酿胺 lU NMR (CDC13)： δ 10.15 (1Η, bt); 8.43 (1H, s); 7.86-7.83 (3H, m); 7.78 (1H, bt); 7.57 (1H, bs) 7.53-7.47 (3H, m); 4.73-4.69 (2H, m); 3.09 (2H, q, J 7.4 Hz,); 2.34 (3H, d, J 6.9 Hz); 2.20 (3H, d, J 6.9 Hz); 1.94 (3H, s): 1.26 (3H, t, J 7_4 Hz)。 APCI-MS m/z: 574 [MH+]。 實例34 N-[4-(環丙基磺醯基）芊基]-5-(3,5-二甲基異噚唑-4-基）-6-曱基-2-氧代-1-[3_(三氟甲基）苯基】-1，2-二氫吡啶-3-甲醯胺 'H NMR (CDC13)： δ 10.06 (1Η, bt); 8.43 (1H, s); 7.88-7.76 (4H, m); 7.56 (1H, bs) 7.51-7.47 (3H, m); 4.74-4.63 (2H, m); 2.45-2.38 (1H, m); 2.33 (3H, d, J 6.7 Hz); 2.19 (3H, d, J 6.7 Hz); 1.92 (3H, s): 1.35-1.30 (2H, m); 1.07-0.99 (2H, m) 0 APCI-MS m/z: 586 [M4+]。 實例35 1-(3-氰基苯基）-5-(3,5-二甲基異噚唑-4-基）-6-甲基-N-[4-(曱基磺醯基）苄基】-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺 !H NMR (CDCI3)： δ 9.88 (1Η, bt); 8.44 (1H, s); 7.90-7.86 (3H, m); 7.77 (1H, bt); 7.62-7.51 (4H, m); 4,74-4.63 (2H, m); 3.02 (3H, s); 2.33 (3H, d, J 5.7 Hz); 2.19 (3H, d, J 5.6 95740.doc -70- 1354665
Hz); 1.93 (3H，s)。 APCI-MS m/z: 517 [MH+]。 實例36 1-(3-氣苯基）-5-(3,5-二甲基-異呤唑-4-基）-6-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲酸4-甲烷磺酿基·苄基醯胺 !H NMR (CDC13)： δ 9.98 (1Η, bt)； 8.42 (1H, s); 7.88 (2H, d, J 8.4 Hz); 7.57-7.52 (4H, m)； 7.30-7.29 (1H, m); 7.19-7.17 (1H, m); 4.68 (2H, d, J 5.6 Hz); 3.02 (3H, s); 2.32 (3H, d，J 4.0 Hz); 2.18 (3H，d，J 4.2 Hz); 1.95 (3H, s)。 APCI-MS m/z: 526 [MH+]。 實例37 5-(3,5-二甲基-異呤唑-4-基）-6-甲基-2-氧代-i•間-甲 苯基-1,2-二氫吡咬-3_甲酸4-甲炫讀醯基-苄基酿胺 !H NMR (CDCI3)： δ 10.11 (1Η, bt)； 8.40 (1H, s); 7.87 (2H, d, J 8.4 Hz); 7.54-7.47 (3H, m)； 7.35 (1H, d, J 7.7 Hz); 7.06-7.03 (2H，m); 4.67 (2H，d，J 5.9 Hz); 3.02 (3H，s); 2.46 (3H, s); 2.32 (3H, d, J 2.5 Hz)； 2.18 (3H, d, J 3.0 Hz); 1_93 (3H，s) » APCI-MS m/z: 506 [MH+]。 實例38 5-(5-異丙基-[1，3,4】呤二唑-2-基）·6-甲基_2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基）-1,2-二氫吡啶-3-甲酸4-甲烷磺醯基-苄 基醯胺 a) 5-聯胺基羰基-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基）-i，2-二氫吡啶-3-甲酸4-甲烷磺醯基-苄基醯胺 實例14(b)所得之化合物（0.051克’ 0.14毫莫耳）之dCM(5 毫升）以SOCl2(5毫升）處理且瓶子加以密封並機械攪拌2小 95740.doc •71 1354665 時备LC-MS顯示反應完全時，粗混合物於真空中蒸發， 獲得K色固體之中間物醯氣。此固體溶於i，心二。咢统(5毫 升 乂刀子篩乾燥）及添加聯胺水合物（〇.〇5克，1 .〇毫莫 耳）。混合物攪拌10分鐘且1^：_^18顯示完全形成標題化合 物。混合物真空濃縮且殘留物藉製備性HpLc純化，使純 的溶離份冷凍乾燥後，獲得白色固體之標題化合物（0.036 克，70%)。 APCI-MS m/z: 523.2[MH+] 〇 b) 5-(&·異丁醯基-聯胺基羰基）_6_甲基_2•氧代三氟 甲基-苯基）·1，2-二氫吡啶-3-甲酸4-甲烷磺醯基-苄基醢胺 步驟（a)所得化合物（0.025克，0·047毫莫耳）於無水 THF(l〇毫升）中攪拌且添加異丁酸酐（0.040克，〇·25毫莫 耳）。所得混合物攪拌15分鐘，且LC-MS顯示起始物完全 轉化成所需醯胺。蒸發溶劑且殘留物藉製備性HPLC純 化，使純的溶離份冷凍乾燥後，獲得白色粉末之副標題化 合物（0.024克，85%)。 'H NMR (DMSO-d6)： δ 10.25 (1Η, bs); 9.89 (1H, bs); 9.79 (1H, t, J 6.2 Hz); 8.50 (1H, s); 7.93 (1H, s); 7.94-7.90 (1H, m); 7,87 (2H，d，J 8.5 Hz); 7.84 (1H，t，J 7.7 Hz); 7.74 (1H， d, J 7.7 Hz); 7.55 (2H, d, J 8.3 Hz)； 4.63-4.56 (2H, m); 3.18 (3H, s); 2.55-2.49 (1H, p, J 6.8 Hz)； 2.18 (3H, s); 1.08 (6H, d，J 6.8 Hz)。 APCI-MS m/z: 593.2 [MH+]。 c) 5-(5-異丙基-[1，3,4】《*号二嗅-2-基）-6-甲基-2-氧代-1·(3-三 95740.doc -72· 1354665 氟甲基-苯基）-1,2-二氫吡啶-3-甲酸4-甲烷磺醢基-芊基醢胺 步驟（b)所得之化合物（0.02克，〇·〇34毫莫耳）之TMS-聚 磷酸鹽（3毫升，PPSE 於 DCM中，Synthesis 1982，第 591-592頁）於在、封瓶内擾拌並在70°C加熱3小時。LC-MS顯示 直鏈起始物完全轉化成具有預期MW之化合物。冷卻之溶 液以DCM(10毫升）稀釋並以水（10毫升）洗滌。收集有機相 且水相以另一份DCM( 10毫升）萃取。合併之有機相以食鹽 水洗滌接著以NazSO4乾燥。溶液經過氣並純化獲得白色固 體。此物質藉製備性HPLC純化獲得純溶離份，其經冷凍 乾燥。獲得白色固體之標題化合物（〇.〇 i 5克，77%) » *H NMR (DMSO-d6)： δ 9.76 (1Η, t, J=6.29 Hz); 8.77 (1H, s); 8.01 (1H, s); 7.94 (1H, d, J 7.6 Hz); 7.87 (2H, d, J 8.6 Hz); 7.84-7.78 (2H, m); 7.55 (2H, d, J 8.4 Hz); 4.65-4.56 (2H, m); 3.30 (1H, p, J 6.9 Hz); 3.18 (3H, s); 2.41 (3H, s); 1.36 (6H，d，J 7.0 Hz)。 APCI-MS m/z: 575.2 [MH]+]。 實例39 6-甲基-(5413,4]嘮二唑·2_基）_2_氧代三氟甲 基-苯基）-1,2-二氫吡啶_3_甲酸4_甲烷磺醢基-苄基醢胺 a) 5-[1^-(甲醯基-聯胺基擬基）】_6_甲基_2_氧代+(3-三氟甲 基-笨基）-1,2-二氫吡啶_3-曱酸4_甲烷磺醯基-芊基酿胺 實例38(a)所獲得之化合物（0.025克，0.048毫莫耳）之無 水THF(10毫升）並添加混合之甲醯基乙醯基酸酐（〇 〇6克， 0.68毫莫耳；依據文獻程序製備混合物攪拌2〇分鐘且 LC-MS顯示起始物完全轉化。蒸發並在製備性hPlc上純 95740.doc -73· 1354665 化，且隨後冷凍乾燥，獲得白色粉末之副標題化合物 (0.022克，83%) ° *H NMR (DMSO-d6)： δ 10.43 (1Η, s); 10.13 (1H, s); 9.79 (1H, t, J 6.2 Hz); 8.52 (1H, s); 8.11 (1H, s); 7.93 (1H, s); 7.94-7.89 (1H, s); 7.87 (2H, d, J 8.65 Hz); 7.87 (1H, d, J 8.21); 7.74 (1H, d, J 8.21 Hz); 7.55 (2H, d, J 8.21 Hz); 4.63-4.54 (2H，m); 3.17 (3H，s); 2.18 (3H，s)。 APCI-MS m/z: 551.2 [MH+]。 b) 6-甲基-(5-[l，3,4]喝二唑-2-基）-2-氧代-1_(3-三氟甲基-苯 基）-1,2-二氫吡啶-3-甲酸4-甲烷磺醯基-苄基醯胺 依據實例38(c)所述程序.，自0.020克（0.036毫莫耳）之步 驟（a)所獲得之化合物起始，製備標題化合物。標題化合物 經製備性HPLC純化並使純溶離份冷凍乾燥後，獲得白色 固體之標題化合物（0.010克，52%)。 !H NMR (DMSO-d6)： δ 9.74 (1Η, t, J 6.3 Hz); 9.38 (1H, s); 8.82 (1H, s); 8.01 (1H, s); 7.94 (1H, d, J 7.7 Hz); 7.87 (2H, d, J 8.0 Hz); 7.87-7.84 (1H, m); 7.81 (1H, d, J 7.9 Hz); 7.55 (2H, d, J 8.0 Hz); 4.65-4.55 (2H, m); 3.17 (3H, s); 2.45 (3H, s) 〇 APCI-MS m/z: 533.2 [MH+]。 實例40 5-(5-羥基-[1，3,4]哼二唑-2-基）-6-甲基-2-氧代-1·(3-三 氟甲基-苯基)-1,2-二氫吡啶-3-甲酸4-甲烷磺醯基-苄基醢胺 a) ]^_[5-(4-甲烷磺醯基-苄基胺基曱醯基）-2-甲基-6-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基）-1，6-二氫吡啶-3-羰基】-聯胺甲酸乙酯 95740.doc -74· 1354665 實例38(a)所得化合物（〇〇25克，〇〇48毫莫耳）於無水 THF(2毫升）中攪拌並添加焦碳酸二乙酯（0.023克，0.14毫 莫耳）。反應瓶密閉並在4〇°c搜拌3小時，藉LC-MS追縱反 應。混合物蒸發且接著藉製備性HPLC純化’純溶離份經 冷康乾燥後，獲得副標題化合物（〇 〇23克，80%)。 'H NMR (DMSO-d6)： δ 10.23 (1Η, s)； 9.79 (1H, t, J 6.1 Hz); 9.23 (1H, s); 8.47 (1H, s); 7.94 (1H, s); 7.94-7.89 (1H, d, J 8.2 Hz); 7.87 (2H, d, J 8.4 Hz); 7.82 (1H, d, J 7.7 Hz); 7.74 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.54 (2H, d, J 8.4 Hz); 4.65-4.55 (2H, m); 4.14-4.01 (2H, m); 3.17 (3H, s); 2.16 (3H, s); 1.25-1.15 (3H，m)。 APCI-MS m/z: 595.2 [MH+]。 b) 5-(5-羥基-[1，3,4】呤二唑·2-基）-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟 甲基-苯基）-1,2-二氫吡啶_3_甲酸4-甲烷橫醯基·苄基醯胺 依據實例38(c)所述程序，自0.015克（0.025毫莫耳）之步 驟（a)所獲得之化合物起始，製備標題化合物。反應時間為 4天。經製備性HPLC純化並使純溶離份冷凍乾燥後，獲得 白色固體之產物（0.008克，58%)。 *H NMR (DMSO-d6): δ 12.61 (1Η, bs); 9.73 (ih, t, J 6.2
Hz); 8.63 (1H，s); 7.99 (1H，s); 7.93 (1H，d，J 8.0 Hz); 7.87 (2H，d，J 8.2 Hz); 7.85 (1H，t，J 7.8 Hz); 7.78 (1H，d，J 7.8
Hz); 7.55 (2H, d, J 8.2 Hz); 4.64-4.55 (2H, m)； 3Λ7 (3h s); 2.30 (3H, s)。 APCI-MS m/z: 549.1 [MH+]。 95740.doc •75- 1354665 實例41 6-甲基-5-(5-甲基-4H-[1，2,4】三唑-3-基）-2-氧代-Ιο·三 氟甲基-苯基 ）-1 ，2· 二氫吡 啶_3· 甲酸 4-甲烧項醯基-苄 基醯胺 實例38(a)之化合物（0.017克，0.0325毫莫耳）、曱苯（1毫 升）、ΝΜΡ(0.5毫升）、三乙胺（〇 5毫升）、乙醯酸乙酯鹽酸 鹽（0.030克，0.24毫莫耳）及磁攪拌棒置入玻璃瓶内。該瓶 經密封且混合物在l〇〇°C加熱攪拌隔夜。使混合物冷卻接 著真空濃縮。藉製備性HPLC純化及隨後使純溶離份冷凍肇 乾燥，獲得白色固體之標題化合物（〇〇〇5克，28%)。 *H NMR (DMSO-d6): δ 13.79 (1Η, bs); 9.89 (1H, t, J 6.0 Hz); 8.99 (1H, s); 7.97 (1H, s); 7.90 (1H, d, J 8.0 Hz); 7.87 (2H，d，J 8.2 Hz); 7.83 (1H，t，J 7.9 Hz); 7.78 (1H，d，J 7.9
Hz); 7.55 (2H, d, J 8.3 Hz); 4.67-4.55 (2H, m); 3.17 (3H, s); 2.41 (3H，s); 2.41 (3H，s)。 APCI-MS m/z: 546.2 [MH+]。 實例42 5-(4,5-二甲基-4H-[1，2,4】三唑-3-基）-6-甲基-2-氧 參 代-1-(3-三氟甲基-苯基）_ι，2_二氫吡啶_3_甲酸4-甲烷磺醯 基-爷基酿胺 P〇C13(0.030克，0.2毫莫耳）之CHC13(1毫升）及吡啶（1毫 升）溶液添加至N-曱基乙醯胺（0.015克，〇.2毫莫耳）中且混 合物於冰水浴中冷卻並攪拌9〇分鐘。於此溶液中添加5-聯 胺基羰基-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基）-1，2-二氫-吡 啶-3-曱酸4-甲烷磺醯基-苄基醯胺（實例38(a)，0.040克， 0.076毫莫耳）之CHC13(2毫升）溶液中，且混合物在室溫攪 95740.doc •76· 1354665 拌隔夜。藉製備性HPLC純化，獲得直鏈中間物（〇 〇2〇 克）。此物質懸浮於Et0Ac(2毫升）中並加熱（9〇t)攪拌4小 時’獲得二種成分之混合物。此混合物在製備性上 純化，純溶離份冷凍乾燥後，獲得標題化合物（〇〇〇3克， 7%) » 4 NMR (DMSO-d6): δ 9.89 (1H, t，J 6.1 Hz); 8.29 (1H, s); 8.04 (1H, s); 7.94-7.89 (1H, m); 7.87 (2H, d, J g.6 Hz); 7.87-7.83 (2H, m); 7.55 (2H, d, J 8.3 Hz); 4.66-4.55 (2H, m); 3.45 (3H，s); 3.17 (3H，s); 2.39 (3H，s); ι·87 (3H，s)。 APCI-MS m/z: 560.2 [MH+]。 實例43 5-(5-甲氧基甲基-H4】哼二唑-2-基）_6_甲基_2_氧 代二氣甲基-苯基）-1，2-二氮p比咬-3-甲酸4-甲烧確酿 基-苄基醢胺 a) 5-[1^-(2-甲氧基-乙醯基）_聯胺基羰基】_6_甲基_2氧代^ (3-二故甲基·笨基）-1,2-二氮比咬-3-甲酸4-甲烧項醯基_字 基醯胺 實例38(a)所得化合物（0.028克，0.053毫莫耳）之無水 THF(2毫升）以三乙胺（0.020克，0.20毫莫耳）及2-甲氧基乙 酉&氣（0.02克，0.18¾莫耳）處理。混合物授掉5分鐘且LC· MS顯示起始物完全轉化成三種成分之混合物。此溶液藉 添加MeOH驟冷且隨後蒸發並在製備性HPLC上純化，純溶 離份冷凍乾燥後，獲得白色固體之副標題化合物（〇.〇i5 克，47%)。 NMR (DMSO-d6)： δ 10.29 (1Η, s); 9.95 (1H, s); 9.79 95740.doc -77- 1354665 (1H，t，J 6.3 Hz); 8.51 (1H，s); 7.93 (1H，s); 7.94-7.89 (1H， m); 7.87 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.82 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.74 (1H, d, J 7.7 Hz); 7.55 (2H, d, J 8.1 Hz); 4.65-4.55 (2H, m); 3.97 (2H, s); 3.36 (3H, s); 3.17 (3H，s); 2.18 (3H，s)。 APCI-MS m/z: 595.2 [MH+]。 b) 5-(5-曱氧基甲基_[1，3,4】呤二唑-2-基）_6-甲基-2-氧代-；[_ (3-三氟甲基-苯基）-1,2-二氫吡啶-3-甲酸4-甲娱;績醯基_爷 基醢胺 依據實例38(c)所述程序，自0.015克（0.025毫莫耳）之步 驟（a)所得化合物製備。在製備性HPLC上純化並使純溶離 份冷凍乾燥後，獲得白色固體之標題化合物（0.011克， 80%)。 'H NMR (DMSO-d6): δ 9.73 (1Η, t, J 6.1 Hz); 8.79 (1H, s); 8.01 (1H, s); 7.94 (1H, d, J 7.9 Hz); 7.87 (2H, d, J 8.14 Hz); 7.86-7.84 (1H, m); 7.71 (1H, d, J 7.9 Hz); 7.56 (2H, d, J 8.1 Hz); 4.75 (2H, s); 4.65-4.55 (2H, m); 3.39 (3H, s); 3.17 (3H，s); 2.45 (3H，s)。 APCI-MS m/z: 577.2 [MH+]。 實例44 N-[4-(異丙基項酿基）苄基】-6-甲基-5-(5-甲基·ι，3,4_ 号二峻-2-基）-2-氧代- l-[3-(三氣甲基）笨基】_ι，2_二氫j»比咬_ 3-甲醯胺 類似實例14所述之方法製備標題化合物。 Ή NMR (CDCI3): δ 9.96 (1Η, bt); 9.08 (1H, s); 7.89-7.78 (4H, m); 7.55-7.45 (4H, m); 4.78-4.65 (2H, m); 3.20-3.13 95740.doc -78· 1354665 (1H, m); 2.68 (3H, s); 2.62 (3H, s); 1.28 (6H, d, J 6.9 Hz)。 APCI-MS m/z: 575 [MH+]。 實例45 N-[4-(乙基磺醯基）芊基】-6-甲基-5-(5-甲基-1,3,4-哼 二唾-2-基）-2 -氧代-1-[3-(二氣甲基）苯基】-1，2 -二氮p比咬-3_ 甲醯胺 類似實例14所述之方法製備標題化合物。 lU NMR (CDC13)： δ 9.80 - 9.71 (1Η, m); 9.09 (1H, s); 7.90 -7.74 (4H, m); 7.56 - 7.42 (4H, m); 4.79 - 4.63 (2H, m); 3.08 (2H, q, J 7.5 Hz); 2.64 (3H, s); 2.62 (3H, s); 1.27 (3H, t, J 7.4 Hz)。 APCI-MS m/z: 561.1 [MH+]。 實例46 N-[4-(環丙基磺醯基）苄基]-6-甲基-5-(5-甲基-1,3,4-这号二唾-2-基）-2 -氧代-1-[3-(三氣甲基）苯基]-1,2 -二氮p比咬· 3-曱醯胺 類似實例14所述之方法製備標題化合物。 !H NMR (CDCI3)： δ 9.74 (1Η, bt); 9.09 (1H, s); 7.87-7.77 (4H, m); 7.54-7.45 (4H, m); 4.75-4.64 (2H, m); 2.64 (3H, s); 2.62 (3H, s); 2.46-2.39 (1H, m); 1.35-1.31 (2H, m); 1.04-0.99 (2H, m)。 APCI-MS m/z: 573 [MH+]。 實例47 6_甲基_5-[1，3,4】噚二唑-2-基-2-氧代-1-(3-三氟曱 基-苯基）-1，2 -二氮I»比唆-3 -甲酸4-(丙炫-2 _續酿基）-卞基酿胺 類似實例39所述之方法製備標題化合物（0.025克， 95740.doc -79- 64%) ° 64%) °1354665 !H NMR (DMSO-d6): δ 9.75 (1H, t, J 6.2 Hz); 9.38 (1H, s); 8.82 (1H, s); 8.02 (1H, s); 7.94 (1H, d, J 7.5 Hz); 7.89-7.82 (2H, m); 7.80 (2H, d, J 8.2 Hz); 7.56 (2H, d, J 8.2 Hz); 4.68-4.56 (2H, m); 3.37 (1H, p, J 6.8 Hz); 2.45 (3H, s); 1.13 (6H, d，J 6.2 Hz)。 APCI-MS m/z: 561.2 [MH+]。 實例48 6•甲基-5-[l，3,4】呤二唑-2-基-2-氧代-1-(3-三氟甲 基-苯基）-1，2 -二氮p比咬-3 -甲酸4 -環丙烧-續酿基-卞基酿胺 類似實例39所述之方法製備標題化合物（0.023克， 80%) ° *H NMR (DMSO-d6): δ 9.74 (1Η, t, J 6.2 Hz); 9.38 (1H, s); 8.82 (1H, s); 8.01 (1H, s); 7.94 (1H, d, J 7.7 Hz); 7.89-7.80 (2H, m); 7.84 (2H, d, J 8.2 Hz); 7.55 (2H, d, J 8.2 Hz); 4.66-4.56 (2H, m); 2.84-2.77 (1H, m); 2.44 (3H, s); 1.12-1.05 (2H，m); 1.05-0.97 (2H, m)。 APCI-MS m/z: 559.2 [MH+]。 實例50 6-甲基-5-(2-甲基-1，3-噚唑-4-基）-N-[4-(甲基磺醯 基）芊基】-2-氡代-1-[3-(三氟甲基）苯基]-1,2-二氫吡啶-3-甲 醯胺 a) 5-(1-丁氧基乙烯基）-6-甲基-N-[4-(甲基磺醯基）芊基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基）笨基]-1，2-二氫吡啶-3-甲醯胺 於配備磁攪拌棒之Schlenk容器中，置入5-碘-6-甲基-N-[4-(甲基磺醯基）芊基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基）苯基]-1,2-二 95740.doc -80- 1354665 氫吡啶-3-曱醯胺（實例1(d)，ίο 1.5毫克，0.17毫莫耳）、雙 [1，2-雙（二苯基膦醯基）乙烷]-鈀（〇)(16.5毫克，18.3微莫 耳）、第三丁基乙烯基醚（60微升，0.46毫莫耳）、三乙胺 (0.5毫升，3.6毫莫耳）及DMF(6毫升）。容器中充入氬氣， 密封並在100 °C加熱隔夜。反應混合物經冷卻並分配於乙 酸乙酯及水之間。有機層以硫酸鈉脫水，過濾並真空濃 縮。殘留物藉製備性HPLC純化，獲得白色固體之標題化 合物（27.3毫克，28%)。 'H NMR (CDC13)： δ 9.96 (1Η, t, J 5.8 Hz); 8.64 (1H, s); 7.89 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.82 (1H, d, J 8.0 Hz); 7.75 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.56 - 7.50 (3H, m); 7.46 (1H, d, J 7.8 Hz); 4.69 (2H, ddd, J 22.1, 15.7, 6.2 Hz); 4.43 (1H, d, J 2.6 Hz); 4.26 (1H, d, J 2.6 Hz); 3.83 (2H, t, J 6.5 Hz); 3.03 (3H, s)； 2.11 (3H, s); 1.74 (2H，五峯，J 9.2 Hz); 1.46 (2H，六峯，J 9.1 Hz); 0.98 (3H，t，J 7.4 Hz)。 APCI-MS m/z: 563 [MH+] » b) 5-乙醢基-6-甲基-N-[4-(甲基磺醯基）苄基卜2-氧代 (二·氣甲基）苯基】-l，2 -二氮ρ比咬-3 -子酿胺 於5-(1-丁氡基乙烯基）-6-甲基-Ν-[4-(甲基磺醯基）芊基]_ 2-氧代-1-[3-(三氟甲基）苯基]-ΐ，2-二氫吡啶_3_曱醯胺（38毫 克’ 67.5微莫耳）之DMF(0.5毫升）溶液添加鹽酸水溶液 (2.0M ’ 50微升）。20分鐘後，溶液以碳酸氫鈉水溶液中 和。反應混合物藉製備性HPLC純化，獲得白色固體之標 題化合物（17.6毫克，51%)。 95740.doc 1354665
*H NMR (CDC13): δ 9.75 (1H, t, J 5.7 Hz); 9.08 (1H, s); 7.90 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.85 (1H, d, J 7.9 Hz); 7.78 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.54 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.50 (1H, s); 7.42 (1H ,d, J 8.0 Hz); 4.70 (2H, t, J 6.0 Hz); 3.03 (3H, s); 2.66 (3H, s); 2·43 (3H, s)。 APCI-MS m/z: 507 [MH+]。 c) 5-溴已醯基-6-甲基-N-[4-(甲基磺醯基）苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基）苯基]-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺 溴（34微升，0.66毫莫耳）之THF(5毫升）添加至5-乙醯基-6-曱基-N-[4-(甲基磺醯基）芊基]-2-氧代-1-[3-(三氟曱基）苯 基]-1,2-二氩吡啶-3-甲醯胺（320毫克，0.63毫莫耳）之 THF(10毫升）溶液中^ 2小時後，黃色消失。反應混合物分 配於水及乙酸乙酯之間，分離有機層，蒸發且殘留物在矽 膠上層析使用乙酸乙酯/庚烷（1/1，2/1，4/1)作為溶離液純 化。含產物之溶離份予以合併並蒸發獲得標題化合物（150 毫克，41%)。 lE NMR (CDCI3)： δ 9.67 (1Η, t); 9.00 (1H, s); 7.89 (2H, d) ; 7.86 (1H, d); 7.78 (1H, t)； 7.52 (2H, d); 7.50 (1H, s); 7.42 (1H, d); 4.69 (2H, m)； 4.41 (2H, s); 3.02 (3H, s); 2.42 (3H, s)。 d) 6_甲基-5-(2-曱基-1,3-哼唑-4-基）·Ν-[4-(甲基磺醯基）苄 基】-2-氧代-1-[3·(三氟甲基）苯基】-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺 5-(溴乙醯基）-6-甲基-Ν-[4-(甲基磺醯基）芊基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基）笨基]-1,2-二氫吡啶-3-曱醯胺（90毫克’ 0.15 95740.doc • 82· 1354665 毫莫耳）及乙醯胺（44毫克，0.75毫莫耳）、二甲苯（300微升） 及濃H2S〇4(10微升）之混合物攪拌加熱3小時。反應以水及 CHsCN稀釋並在製備性HPLC上純化，獲得標題化合物（37 毫克，45%)。 *H NMR (CDC13)： δ 10.08 (1Η, t); 8.69 (1H, s); 7.88 (2H, d); 7.82 (1H, d); 7.76 (1H, t); 7.72 (1H, s); 7.54 (1H, s); 7.52 (2H, d); 7.46 (1H, d); 4.69 (2H, m); 3.02 (3H, s); 2.56 (3H, s); 2.19 (3H，s)。 APCI-MS m，z: 546.4 [MH+]。 實例51 6-甲基-N-[4-(甲基磺醯基）芊基】-5-(1,3-嘮唑-4-基）-2_氧代-1-[3-(三氟甲基）苯基]-1,2-二氩吡啶-3-曱醢胺 5-(溴乙醯基）-6-甲基-N-[4-(曱基磺醯基）芊基]-2-氧代-1-[3-(三氟曱基）苯基]-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺（實例50(c)， 100毫克，0.17毫莫耳）、曱醯胺（135微升，3.4毫莫耳）、二 曱·苯（300微升）及濃H2S04( 10微升）之混合物攪拌加熱2小 時。反應以水及CH3CN稀釋並在製備性HPLC上純化，獲 得標題化合物（23毫克，31%)。 !H NMR (CDCI3)： δ 9.95 (1Η, t)； 8.75 (1H, s); 7.99 (1H, d); 7.88 (2H, d); 7.86 (1H, d); 7.83 (1H, d); 7.76 (1H, t); 7.72 (1H, s); 7.52 (2H, d); 7.47 (1H, d); 4.69 (2H, m); 3.03 (3H，s); 2.24 (3H，s)。 APCI-MS m/z: 523.3 [MH+] 〇 實例52 5-(2-胺基-p塞唑-4·基）-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲 基-苯基）-1,2-二氫ρ比咬-3-甲酸4-f炫罐酿基-竿基醯胺 95740.doc -83· 1354665 .5-溴乙醯基-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基）4,2·二 氫吡啶-3-曱醯胺4-申烷磺醯基·芊基醯胺（實例50(c)，〇.〇4 克’ 0.067毫莫耳）、硫脲（0.0067克，0.086毫莫耳）、 NaOAc(0.011克，0.136毫莫耳）、EtOH(2毫升）及磁攪拌棒 置入設計為微波爐合成用之試管中。試管經密封且混合物 在CEM Discover微波爐裝置中（100W，90°C)加熱20分鐘， 依據LC-MS顯示起始物完全轉化成單一產物。蒸發溶劑且 粗混合物藉製備性HPLC純化，純溶離份冷凍乾燥後，獲 得略黃色固體之標題化合物（0.026克，66%)。 lH NMR (DMS0-d6): δ 9.92 (1Η, t, J 6.1 Hz); 8.64 (1H, s); 7.94 (1H, s); 7.90 (1H, d, J 8.0 Hz); 7.87 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.81 (1H, d, J 7.7 Hz); 7.75 (1H, d, J 7.75 Hz); 7.54 (2H, d, J 8.2 Hz); 7.11 (2H, bs); 6.64 (1H, s); 4.65-4.55 (2H, m); 3.17 (3H，s); 2.17 (3H，s)。 APCI-MS m/z: 563 [MH+]。 實例53 5·(2,5 -一甲基-1,3 -**亏峻-4-基）-6甲基- Ν_[4-(甲基績 醯基）苄基】-2-氧代-1-[3-(三氟f基）苯基】-1,2-二氫吡啶_3_ 甲醯胺 a) 6-甲基-N-[4-(甲基磺醢基）苄基】-2-氧代-5-丙酿基_1_[3_ (三氟甲基）苯基】·1，2-二氫-吡啶-3-甲醯胺 5-換-6-甲基-Ν-[4-(曱基磺醯基）苄基]-2-氧代-1_[3-(三氟 甲基）苯基]-1,2-二氫-毗啶-3-曱醯胺（實例1(d)，1500毫 克’ 2.5毫莫耳）、雙[1,2-雙（二苯基膦醯基）乙烷]鈀（0)(230 毫克’ 0.25毫莫耳）、三乙胺（7.5毫升，54毫莫耳）及乙基丙 95740.doc -84- 1354665 烯基醚（900微升，了乃毫莫耳彡之^^^判毫升丨溶液在丨⑽它 加熱隔夜。冷卻後，反應混合物倒入水中並以乙酸乙酯萃 取。分離萃取液並減壓蒸發。粗產物溶於DMF(25毫升）及 2M HC1(25毫升）中，接著攪拌i 5小時。反應混合物接著 倒入NaHCCb水溶液中並以乙酸乙酯萃取。萃取液減壓蒸 發且殘留物在矽膠上層析使用乙酸乙酯/庚烷（2/丨，4/1， 10/1)作為溶離液。合併含產物之溶離份並蒸發獲得13克 (>99%)標題化合物。 lH NMR (CDC13)： δ 9.76 (1Η, t); 9.06 (1H, s); 7.89 (2H, d); 7.84 (1H, d); 7.76 (1H, t); 7.52 (2H, d); 7.49 (1H, s); 7.40 (1H, d); 4.68 (2H, m); 3.02 (3H, s)； 3.00 (2H, q); 2.39 (3H, s); 1.22 (3H，t)。 b) 5-(2-溴丙醯基）-6-甲基-N-[4-(甲基磺醯基）芊基】-2-氧代-1-[3-(三氣甲基）苯基]-i，2_二氫p比咬·3_甲酿胺 溴（84微升，1.61毫莫耳）之THF(5毫升）添加至6-甲基-Ν-[4-(曱基續醯基）芊基]-2-氧代-5-丙醯基-M3-(三氟甲基）苯 基]-1，2-二氫吡啶-3-甲醯胺（700毫克，1.34毫莫耳）之 THF( 10毫升）溶液中。2小時後，黃色消失。反應混合物分 配於水及乙酸乙酯之間，分離有機層，乾燥並減壓蒸發獲 得標題化合物（800毫克，99%)。 !H NMR (CDCI3): δ 9.71 (1Η, t); 8.97 (1H, d); 7.89 (2H, d); 7.85 (1H, d); 7.77 (1H, t); 7.52 (2H, d); 7.46 (1H, d); 7.40 (1H, d); 5.28 (1H, q); 4.69 (2H, m); 3.02 (3H, s); 2.36 (3H，15 s); 1.90 (3H，d) » 95740.doc •85· 1354665 c) 5-(2,5-二甲基-1，3-哼唑-4-基）·6-甲基·Ν-[4-(曱基項醢基) +基】-2-氧代-1-[3-(三氟甲基）笨基]-1，2-二氫ρ比咬-3 -甲酿 胺 5-(2-溴丙醯基）-6-甲基-Ν-[4-(曱基磺醯基）爷基]_2_氧代_ 1-[3-(三氟甲基）苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲醯胺（130毫克， 0.22毫莫耳）、乙醯胺（262毫克，4.4毫莫耳）、二曱苯（3〇〇 微升）及濃H2S04( 10微升）之混合物攪拌加熱2小時。反應以 水及CH3CN稀釋並在製備性HPLC上純化，獲得標題化合 物（45毫克，36%)。 lU NMR (CDC13)： δ 10.00 (1Η, t); 8.54 (1H, s); 7.88 (2H, d) ; 7.82 (1H, d); 7.75 (1H, t); 7.54 (1H, d); 7.52 (2H, d); 7.47 (1H, d); 4.68 (2H, m); 3.02 (3H, s); 2.51 (3H, s); 2.34 (3H, s); 2.11 (3H，s)。 APCI-MS m/z: 560.4 [MH+]。 實例54 6-曱基-5·(5-甲基-1，3-哼唑-4-基）-N-[4-(曱基磺醯 基）苄基1-2-氧代-l-[3-(三氟甲基）苯基】_1，2-二氫吡啶-3-甲 醯胺 5-(2-溴丙醯基）-6-曱基-N-[4-(曱基磺醯基）苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟曱基）苯基]-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺（實例53(b)， 130毫克，0.22毫莫耳）、曱醯胺（176微升’ 4.4毫莫耳）、二 曱苯（300微升）及濃^ H2S04(1〇微升）之混合物攪拌加熱2小 時。反應以水及CH3CN稀釋並在製備性HPLC上純化，獲 得標題化合物（27毫克，23%)。 *H NMR (CDCI3): δ 10.02 (1Η, t); 8.57 (1H, d)； 7.89 (1H, 95740.doc -86- 1354665 s); 7.88 (2HS d); 7.83 (1H, d); 7.76 (1H, t); 7.55 (1H, d); 7.52 (2H, d); 7.48 (1H, d); 4.69 (2H, m)； 3.02 (3H, s); 2.41 (3H，s); 2.09 (3H，s)。 APCI-MS m/z: 546.3 [MH+]。 實例55 5-(2-胺基-5-甲基_嘧唑-4-基）-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基）-1，2_二氫吡啶-3-甲酸4-甲烷續醢基·苄基醢 胺 5-(2_>臭丙酿基）-6-甲基-N-[4-(曱基確酿基）卞基]-2·氧代_ 卜[3-(三氟曱基）苯基]-l，2-二氫吡啶-3-甲醯胺（實例53(b)， 0.04克，0.067毫莫耳）、硫脲（0.0067克，0.086毫莫耳）、 NaOAc(0.011克，0.136毫莫耳）、EtOH(2毫升）及磁攪拌棒 置入設計為微波爐合成用之試管中。試管經密封且混合物 在CEM Discover微波爐裝置中（loow，90°C)加熱20分鐘， 依據LC-MS顯示起始物完全轉化成單一產物。蒸發溶劑且 粗混合物藉製備性HPLC純化，純溶離份冷凍乾燥後，獲 得略黃色固體之標題化合物（0.026克，66%)。 lR NMR (DMSO-d6): δ 9.90 (1Η, t, J 6.2 Hz); 8.32 (1H, s)·
7·98 (1H，s); 7.91 (1H，d，J 7.9 Hz); 7.87 (2H，d，j 8.3 Hz). 7.83 (1H，t，J 7.8 Hz); 7,77 (1H，d，J 7.8 Hz); 7.54 (2H，d, J 8.2 Hz); 4.67-4.55 (2H, m)； 3.18 (3H, s); 2.12 〇H> s); χ 9χ (3H，s)。 APCI-MS m/z: 577.1 [MH+] 〇 實例56 5-(2-羥基甲基-5-甲基-遠唑_4-基）-6-甲基·2_氧代_ 1_(3·二氣曱基-苯基）-1，2 -二氮峨咬_3_甲酸4-曱燒續醯基· 95740.doc S7- 1354665 苄基醢胺 5-(2-溴丙醯基）-6-曱基-N-[4-(甲基磺醯基）苄基]_2_氧代-卜[3-(二氟曱基）苯基]-1，2·二氫p比啶_3_甲醯胺（實例53(b)， 0.06克，0.10毫莫耳）、特戊酸2·胺基_2硫代乙基酯（〇〇22 克’0.125毫莫耳）、五1〇^1(2毫升）及磁攪拌棒置入設計為微 波爐合成用之試管中。試管經密封且混合物在CEM Discover微波爐裝置中（100w，80°C )加熱40分鐘，依據 LC-MS顯示起始物完全轉化成單一產物。蒸發溶劑且粗混 合物在矽膠上純化，獲得0.045克中間特戊基酯》此化合 ® 物溶於THF(2毫升）及水（2毫升）中。於此溶液中添加 NaOH(0.2毫莫耳，0.1毫升2M溶液）且混合物在室溫攪拌隔 夜。蒸除THF且水相經酸化、萃取且蒸發萃取液。藉製備 性HPLC純化’純溶離份冷凍乾燥後，獲得白色固體之標 、 題化合物（0.040克，68%)» *H NMR (DMSO-d6): δ 9.92 (1Η, t, J 6.2 Hz); 8.30 (1H, s); ▼ 8.02 (1H, s); 7.92-7.88 (1H, d)； 7.87 (2H, d, J 8.5 Hz); ^ 7.88-7.78 (2H, m); 7.54 (2H, d, J 8.4 Hz)； 6.02 (1H, J 5.8 Hz); 4.69 (2H, d, J 5.8 Hz); 4.64-4.54 (2H, m); 3.17 (3H, s); 2.34 (3H，s); 1.89 (3H，s)。 APCI-MS m/z: 592.1 [MH+]。 實例57 6-甲基-5-(5-甲基-[1，2,4】呤二唑-3-基)-2-氧代小(3-三 氟甲基-苯基)-1,2-二氫吡啶-3-甲酸4-甲烷磺醯基-芊基醢胺 a) 5-氰基-6-甲基-N-[4-(曱基磺醢基）芊基卜2-氧代-1-[3-(三 氟甲基）苯基】-1,2-二氫吡啶_3-甲醯胺 95740.doc -88- 1354665 5-峨-6-甲基_ν·[4-(甲基磺醯基）笮基]-2·氧代-l-[3-(三氟 甲基）苯基]-1,2-二氫吡啶·3-甲醯胺（實例1(d)，120毫克， 0.20毫莫耳）及氫化亞銅（ι)(66·7毫克，0.74毫莫耳）之 NMP(2.5毫升）混合物在i4〇〇c攪拌。反應混合物冷卻並分 配於乙酸乙酯與水之間。有機層以硫酸鈉脫水，過濾並真 空濃縮。殘留物先藉製備性HPLC純化再藉快速層析以 DCM/曱醇（10:0.2)純化，獲得白色固體之標題化合物（24毫 克，24%)。 lR NMR (DMSO-d6): δ 9.55 (1Η, t, J 6.1 Hz); 8.49 (1H, s); 7.96 (1H, s); 7.93 (1H, d} J 7.8 Hz); 7.88 - 7.81 (3H, m); 7.77 (1H, d, J 8.0 Hz); 7.52 (2H, d, J 8.4 Hz); 4.56 (2H, d, J 6.2 Hz); 3.16 (3H，s); 2·22 (3H，s)。 APCI-MS m/z: 490 [MH+]。 b) 5-(N-羥基羰亞胺醯基）-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯 基）-1，2-二氫吡啶-3-甲酸4-曱烷磺醯基-苄基醯胺 5-氰基-6-曱基-N-[4-(甲基磺醯基）苄基]_2-氧代-l-[(3-三 氟甲基）-苯基]-1，2-二氫吡啶-3-曱醯胺（0.040克，0.082毫 莫耳）、羥基胺鹽酸鹽（0.015克，0.209毫莫耳）、NaOAc (0.017克’ 0.209毫莫耳）、乙醇（3毫升）、水（0.1毫升）及磁 攪拌棒置入小瓶内。混合物在90°C加熱隔夜》LC-MS顯示 為兩種成分之50:50混合物，其中之一具有預期之mw。產物 藉製備性HPLC單離’獲得0.012克（28%)令間物N-羥基脒。 'H NMR (DMSO-d6)： δ 9.85 (1Η, t, J 6.2 Hz); 9.53 (1H, s); 8.33 (1H, s); 7.91 (1H, d, J 7.6 Hz); 7.86 (2H, d, J 8.2 Hz); 95740.doc -89- !354665 7·85 (1Η, s); 7.83 (1H, t, J 7.8 Hz); 7.69 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.54 (2H, d, J 8.3 Hz); 5.88 (2H, bs); 4.64-4.55 (2H, m); 3」7 (3H，s); 2.07 (3H, s)。 APCI-MS m/z: 523.2 [MH+] ° c) 6-甲基·5·(5_甲基-[H4】哼二唑-3_基）_2·氧代_1-(3_三氟 曱基-苯基）-l，2-二氫吡啶-3-甲酸4-甲烷磺醢基-苄基醢胺 5-(N-羥基羰亞胺醯基）·6_甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯 基）-1，2-二氫吡啶_3 -甲酸4-甲烷磺醯基-芊基醯胺（0.011 克’ 0.021毫莫耳）、乙酸酐（〇.〇2克，0.195毫莫耳）、曱苯 (2毫升）及磁攪拌棒置入反應瓶内◊該瓶經密封並加熱（11〇 °C )攪拌5小時。LC-MS確認起始物消耗且形成具預期MW 之產物。蒸發並在製備性HPLC上純化，純溶離份冷;東乾 燥後，獲得白色固體之標題化合物（0.004克，35%)。 !H NMR (DMSO-d6): δ 9.77 (1Η, t, J 6.2 Hz); 8.90 (1H, s)； 8.01 (1H, s); 7.93 (1H, d, J 7.5 Hz); 7.87 (2H, d, J 8.3 Hz)； 7.87-7.79 (2H, m); 7.55 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.67-7.53 (2H, m); 3.17 (3H，s); 2.69 (3H, s); 2.37 (3H，s)。 APCI-MS m/z: 547.2 [MH+]。 實例58 6-甲基-5-【l，2,4】噚二唑-3-基-2-氧代-1-(3-三氟甲 基-苯基）-1,2-二氫吡啶-3-甲酸4-甲烷磺醯基-芊基醢胺 5-氰基-6-曱基-N-[4-(曱基磺醯基）芊基]-2-氧代-1-[(3_三 氟曱基）苯基]-1,2-二氫吡啶-3-曱醯胺（實例57(a)，〇.〇4〇 克，0.082毫莫耳）、羥基胺鹽酸鹽（0.015克，0.209毫莫 耳）、NaOAc (0.017克，0.209毫莫耳）、乙醇（3毫升）、水 95740.doc •90· 1354665 (o.i毫升）及磁攪拌棒置入小瓶内。混合物加熱 夜。真空蒸發溶劑。殘留物在小瓶内溶於氣甲酸三乙酯（3 毫升）中並添加磁攪拌棒。密封小瓶並加熱（13〇°c)攪拌2小 時。LC-MS確認形成預期MW之產物。真空移除揮發物且 殘留物藉製備性HPLC純化，純溶離份冷凍乾燥後，獲得 白色固體之標題化合物（〇·〇 12克，27%)。 lH NMR (DMSO-d6): δ 9.78 (1Η, s); 9.77 (1H, t, J 6.2 Hz); 8.93 (1H, s); 8.03 (1H, s); 7.93 (1H, d, J 7.7 Hz); 7.87 (2H, d, J 8.2 Hz); 7.86-7.80 (2H, m); 7.56 (2H, d, J 8.2 Hz); 4.6-4.55 (2H，m); 3.17 (3H, s); 2.39 (3H，s)。 APCI-MS m/z: 533.2 [MH+]。 實例59 6-甲基-2-氧代-5-(lH-四唑-5-基）-1-(3-三氟甲基-苯 基）-1,2-二氫吡啶-3-甲酸4-甲烷磺醯基·苄基醢胺 5-氰基-6-曱基-N-[4-(甲基磺醯基）芊基]-2-氧代三 氟甲基）笨基]-1,2-二氫吡啶-3 -曱醯胺（實例57(a)，0.018 克 ’ 0.037 毫莫耳）、NaN3(0.020 克，0.307 毫莫耳）、 NH4C1(0.016克，0.307毫莫耳）、NMP(1毫升）及磁攪拌棒 置入設計為微波爐合成用之試管中。試管經密封且混合物 在CEM Discover微波爐裝置中（100W，140°C)加熱30分 鐘，依據LC-MS顯示腊完全轉化。粗產物溶於乙腈（2毫升） 及水（2毫升）中並在製備性HPLC上在酸性條件下直接純 化，純溶離份冷凍乾燥後，獲得灰褐色固體之標題化合物 (0.012克，61%) 〇 *H NMR (DMS0-d6): δ 9.81 (1Η, t, J 6.1 Hz); 8.79 (ih 95740.doc -91 - 1354665 bs); 8.02 (1H, bs); 7.93 (1H, d, J 7.89 Hz)； 7.87 (2H, d, J 8.5 Hz); 7.88-7.85 (1H, m); 7.82 (lH, J 8.2 Hz); 7.56 (2H, d，J 8.4 Hz); 4.67-4.55 (2H，m); 3.17 (3H，s); 2.34 (3H，s)。 APCI-MS m/z: 533.2 [MH+]。 實例60 6-甲基-5-(4-甲基-α号唑-2-基）-2-氧代_1·(3_二氟甲 基-苯基）-1，2-二氫吡啶-3-甲睃4-甲烷磺酿基-字基酿胺 6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基）-1，2-二氣峨咬_3,5~ 二甲酸5-醯胺4-甲烷磺醯基-芊基醯胺[自5-(4-甲烧績酿基-芊基胺基甲醯基）-2-甲基-6-氧代-1-(3-三甲基-苯基）-1，6-二氫-吡啶-3-曱酸之醯氯[如實例14(b)所述]及氨製備](〇.〇5 克，0_098毫莫耳）、1-氣丙酮（0.025克’ 0.27毫莫耳）、 CaC03(0.015克，0.15毫莫耳）、NMP(1.5毫升）及磁攪拌棒 置入設計為微波爐合成用之試管中。試管經密封且混合物 在CEM Discover微波爐裝置中（100W，155°C)加熱60分 鐘’依據LC-MS顯示酿胺完全轉化。粗產物溶於乙腈（2毫 升）及水（2毫升）中並在製備性HPLC上直接純化，純溶離份 冷;東乾燥後’獲得固體之標題化合物（0.006克，11 %)。 lH NMR (DMSO-d6): δ 9.79 (1Η, t, J 6.1 Hz); 8.89 (1H, s); 7.98 (1H，bs); 7.97-7.95 (1H，m); 7.92 (1H，d，J 7.8 Hz); 7.87 (2H, d, J 8.1 Hz); 7.85 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.79 (1H d, J 7.9 Hz); 7.55 (2H, d, J 8.2 Hz); 4.66-4.55 (2H, m); 3.17 (3H, s); 2.45 (3H，s); 2.17 (3H，s)。 APCI-MS m/z: 546.2 [MH+] 〇 95740.doc -92- 1354665 實例61 5-(4,5-二f基-哼唑-2-基）-6-甲基-2-氧代-1·(3·三鼠 甲基-苯基）-1，2-二氫吡啶-3-甲酸4-甲烷磺醢基-苄基醢胺 6·甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基）-1,2-二氫吡啶·3,5_ 二甲酸5-醯胺4-甲烷磺醯基-苄基醯胺（參見實例60，0.05 克，0.098毫莫耳）、3-溴-2-丁酮（0.020克，0.20毫莫耳）、 CaC03(〇.〇15克，0.15毫莫耳）、ΝΜΡ(1.5毫升）及磁攪拌棒 置入設計為微波爐合成用之試管中。試管經密封且混合物 在CEM Discover微波爐裝置中（100W，140t )加熱2小時。 停止反應且粗混合物溶於乙腈（2毫升）及水（2毫升）中並在 製備性HPLC上直接純化，純溶離份冷束乾燥後，獲得略 棕色固體之標題化合物（0,007克，13%)。 !H NMR (DMSO-d6): δ 9.81 (1Η, t, J 6.1 Hz); 8.85 (1H, s); 7.98 (1H, bs); 7.92 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.87 (2H, d, J 8.1
Hz); 7.85 (1H, t, J 7.8 Hz); 7.78 (1H, d, J 7.9 Hz); 7.55 (2H, d, J 8.2 Hz); 4.66-4.55 (2H, m); 3.17 (3H, s); 2.44 (3H，s); 2.33 (3H, s); 2.17 (3H, s)。 APCI-MS m/z: 560.2 [MH+]。 實例63 N-(環己基甲基）-6-甲基-2-氧代-5-苯基-l-[3-(三故 甲基）苯基】-1,2-二氫吡啶-3-甲醢胺 a) 6-甲基-2-氧代三氟甲基）苯基】-^:^二氫吡啶_3-甲 酸乙酯 6-甲基-2-氧代_1-[3-(三氟甲基）苯基]_ι，2-二氫吡啶_3_甲 酸（實例1(b)，13.1克，43.9毫莫耳）、碳酸鈉（5 2克，48.3 毫莫耳）及碘乙烧（10.6克，67.7毫莫耳）之nmP(60毫升）懸 95740.doc -93- 1354665 浮液在周圍溫度及氮氣中_19小時。反應混合物分配於 乙酸乙醋及水之間。收集有機相，以水及食鹽水洗蘇，以 硫酸鈉脫水’過濾並真空濃縮。$留物藉矽膠快速層析以 第三丁基甲基趟/甲醇（10:0,4)溶離純化獲得淺掠色固體 之標題化合物（12.5克，87%)。
H NMR (CDC13): δ 8.21 (1H，d，J 7.4 Hz); 7.75 (1H，d，J
7.8 Hz); 7.68 (1H, t, J 7.8 Hz)； 7.49 (lH,s); 7.42 (1H, d, J 7.8 Hz); 6.25 (1H, d, J 7.4 Hz)； 4.36 (2H, q, J 7.2 Hz); 2.03 (3H，s); 1.37 (3H，t，J 7.2 Hz)。 APCI-MS m/z: 326.1 [MH+] » b) 5-碘-6-曱基-2-氧代443-(三氟甲基）苯基】_12二氫吡 啶-3-甲酸乙酯 於6-甲基-2-氧代-^[3-(三氟甲基）苯基]_1>2·二氫吡啶_3_ 曱酸乙酯（9.9克’30.5毫莫耳）之1>€]^(45毫升）及丁？八(38毫 升）之溶液中’在氮氣中添加Ν·碘丁二醯亞胺（6 89克， 30.6毫莫耳）》在周圍溫度攪拌19小時後，真空濃縮溶劑。 於殘留物中添加乙酸乙醋及飽和碳酸氫納水溶液以中和剩 餘之TFA °收集有機相，以水及食鹽水洗滌，以硫酸鈉脫 水’過濾並真空濃縮。殘留物藉矽膠快速層析以DCM/甲 醇（10:0.2)純化’獲得黃色固體之標題化合物（114克， 83%) ° Ή NMR (CDC13): δ 8.52 (1Η, s); 7.76 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.69 (1H, t, J 7.9 Hz)； 7.46 (1H, s); 7.38 (1H, d, J 7.7 Hz); 4.36 (2H，q，J 7.1 Hz); 2.26 (3H，s); 1.37 (3H，t，J 7.2 95740.doc -94- 1354665
Hz)。 APCI-MS m/z: 452.0 [MH+]。 c) 6-甲基-2-氧代-5-苯基-1·[3-(三氟甲基）苯基】“，八二氫峨 啶-3-甲酸乙酯 5-碘-6·甲基-2-氧代·^[3-(三氟曱基）苯基二氫吡 啶-3·曱酸乙酯（2.6克’ 5.76毫莫耳）、笨基三丁基鎘烷（2 24 毫克’ 6.10毫莫耳）、肆（三苯膦）鈀（0)(17.3毫克，〇.〇2毫莫 耳）、甲苯（15毫升）及無水DME(1.5毫升）置入配備有磁擾拌 棒之Schlenk容器内。該容器充入氬氣，密封並在ι〇(Γ(：μ 熱隔夜。冷卻至室溫後，混合物分配於乙酸乙酯及水之 間。有機層以水及食鹽水洗務’以硫酸納脫水，過遽並真 空濃縮。殘留物藉製備性HPLC純化，獲得白色固體之標 題化合物（0.8克，35%；) 〇
!H NMR (CDC13): δ 8.26 (1Η, s); 7.72 (2H, m)； 7.56 (1H, s); 7.51 - 7.36 (4H, m); 7.34 - 7.28 (2H} m); 4.37 (2H, q, J 7.1 Hz); 1.97 (3H, s); 1.37 (3H, t)。 APCI-MS m/z: 402.3 [MH+]。 d) 6-甲基-2-氧代-5_苯基丨3_(三氟甲基）苯基】_12二氫吡 啶-3-甲酸 2M氫氧化鈉水溶液（25毫升，5〇毫莫耳）添加至6_甲基_ 2-氧代-5-苯基三氟甲基）苯基]_丨，2•二氫吡啶_3_甲酸 乙酯（〇.85克，2.12毫莫耳）之1^17(5毫升）、甲醇（3毫升）及 水（1毫升）溶液中。反應混合物在室溫攪拌2小時接著真空 濃縮。於殘留物甲添加乙赌（3毫升）且溶液使用tfa酸化。 95740.doc -95- 1354665 所得固體藉過濾收集，以水及丙酮洗滌並空氣乾燥獲得白 色固體之標題化合物（0.62克，78%)。 !H NMR (CDC13): δ 13.75 (1Η, s); 8.59 (1H, s); 7.87 (1H, d, J 8.1 Hz); 7.80 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.61 (1H, s); 7.54 (1H, d, J 7.6 Hz); 7.51 - 7.40 (3H, m); 7.31 (2H, m); 2.08 (3H, s)。 APCI-MS m/z: 374.2 [MH+]。 e) N-(環己基甲基）_6 -甲基-2-氧代-5-苯基- l-[3-(三氣甲基） 苯基】-1,2-二氫吡啶_3_甲醯胺 (環己基曱基）胺之NMP(135微升，0.3M，0.04毫莫耳）添 加至6-甲基-2-氧代-5-苯基-1-[3-(三氟曱基）笨基]-l，2-二氫 吡啶-3-甲酸（12毫克’ 〇.〇3毫莫耳）、HATU(15毫克，〇.〇4 毫莫耳）、HOAT(7毫克，〇.〇4毫莫耳）及DIEA(13毫克，CU 毫莫耳）之NMP( 160微升）混合物中。反應混合物在室溫搜 拌17小時。真空移除溶劑且殘留物溶於乙腈/水5〇/5〇中， 至總體積為1.6毫升，並使用製備性HPLC純化，獲得標題 化合物（7毫克，50%)。 RT(Cis，UV 220 nm) : 7.0分鐘。 APCI-MS m/z: 469.1[MH+] 〇 使用類似實例63之通用程序及使用適當胺，製備實例64 至90之化合物。 實例64 6-曱基-N-(2-嗎啉-4-基乙基）-2-氧代-S-笨基小 (三氟甲基）苯基]-I，2·二氫峨咬_3_甲酿胺 RT(C18，UV 220 nm) : 4.6分鐘。 95740.doc •96· APCI-MS m/z: 486·2[ΜΗ+]。 實例65 6-甲基-2·氧代-5-苯基-N-(1H-1，2,4-三唑-3_基）-1-[3-(三氟甲基）苯基】-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺 RT(C18，UV 220 nm):5t^^。 APCI-MS m/z: 440·2[ΜΗ+]。 實例66 Ν-[2-(1Η-吲哚-3-基）乙基】-6-甲基-2-氧代苯基-1-[3-(三氟甲基）苯基】_1，2_二氫吡啶-3-甲醯胺 RT(C18，UV 220 nm) : 6.5分鐘。 APCI-MS m/z: 516.2[MH+]。 實例67 6-甲基-2-氧代-5 -苯基-N-(l -苯基乙基）-1-[3-(三氣 曱基）苯基]-1,2-二氫吡啶-3-曱醯胺 RT(C18，UV 220 nm) : 6.8分鐘。 APCI-MS m/z: 477·2[ΜΗ+]。 實例68 6-甲基_2_氧代-5 -苯基- Ν- (2·苯基乙基）-1-[3-(三襄 甲基）苯基】-1，2-二氫吡啶-3-甲醯胺 RT(C18，UV 220 nm) ·· 6.7分鐘。 APCI-MS m/z: 477.2[MH+]。 實例69 6-甲基-2-氧代-5-苯基-N-[(2R)-2-苯基環丙基]-1-[3_(三氟甲基）苯基】·1，2-二氫吡啶-3-甲醢胺 RT(C18，UV 220 nm) : 6.9分鐘。 APCI-MS m/z: 489.2[MH+]。 實例70 N-(2,3-二氫-1H-茚-2-基）-6-甲基-2-氧代-5-苯基-1-[3-(三氟甲基）苯基】-1，2-二氫吡啶-3-甲醯胺 RT(Ci8 » UV 220 nm) ： 6.8^# » 95740.doc -97- 1354665 APCI-MS m/z: 489.2[MH+]。 實例71 N-【(l-乙基吡咯啶-2-基）甲基]-6-甲基-2-氧代-5-苯 基·1-[3-(三氣甲基）苯基】-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺 RT(C18，UV 220 nm) : 4_7分鐘。 APCI-MS m/z: 484.2[MH+]。 實例72 6-甲基-N-(l-莕基甲基）-2-氧代-5-苯基-l-[3-(三氟 甲基）苯基】-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺 RT(C18，UV 220 nm) : 7.0分鐘。 APCI-MS m/z: 513·2[ΜΗ+]。 實例73 Ν-(1，3·苯并二氧環戊-5-基甲基）-6-曱基_2-氧代-5-苯基-1-[3-(三氟甲基）苯基】-1，2-二氫吡啶-3-甲醯胺 RT(C1S，UV 220 nm) : 6.5分鐘。 APCI-MS m/z: 507.2[MH+]。 實例74 N-(2-氣-4-氟苄基）-6-甲基-2_氧代-5-苯基-l-[3-(三 氟甲基）苯基】-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺 RT(C18，UV 220 nm) : 7.0分鐘。 APCI-MS m/z: 515.2[MH+]。 實例75 6-甲基-2-氧代-5-苯基-N-(2-嘧吩甲基）-1-[3-(三氟 甲基）苯基]-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺 RT(Ci8 » UV 220 nm) ： 6.5^lf ° APCI-MS m/z: 469.1[MH+]。 實例76 N-(2-環己-1-烯-1-基乙基）-6-甲基-2·氧代-5-苯基-1-[3-(三氟甲基）苯基】-1，2-二氫吡啶-3-甲醢胺 RT(C18，UV 220 nm) : 7.2分鐘。 95740.doc •98- 1354665 APCI-MS m/z: 481.3[MH+]。 實例77 6-甲基-2-氧代-Ν·(4-苯氧基芊基）-5-苯基-l-[3-(三 氟甲基）苯基】-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺 尺1'((^18，1^22〇11111):7.3分鐘。 APCI-MS m/z: 555.2[MH+]。 實例78 N-[(2,5-二甲基-3-呋喃基）甲基】-6-甲基-2-氧代-5-苯基-1-[3-(三氟甲基）苯基】-1，2-二氫p比咬-3-甲酿胺 APCI-MS m/z: 481.4[MH+]。 實例79 N-{2-[4-(胺基磺醯基）苯基】乙基卜6_甲基-2-氧代-5-苯基-1-[3-(三氟甲基）苯基】-1,2-二氫吡啶-3-甲醢胺 10'(018，11¥22〇11111):5.8分鐘。 APCI-MS m/z: 556.1[MH+] ° 實例80 6-甲基-2 -氧代-5-苯基-N-[4 _(1Η-»»比略-1-基）字基】_ 1-[3-(三氣曱基）苯基】-1,2-二氫p比咬-3-甲酿胺 RT(Ci8 > UV 220 nm) ： 6.4^H 〇 APCI-MS m/z·· 529.1[MH+]。 實例81 6-甲基-2-氧代-N-苯氧基-5-苯基_i_[3_(三氣甲基）苯 基】-1，2-二氮p比咬-3-甲酿胺 APCI-MS m/z: 465.1[MH+]。 實例82 N-[(6-氟-4H-1，3-苯并二氧環己烯_8_基）甲基卜6甲 基_2·氧代苯基-1-[3-(三氟甲基）苯基】〈，八二氫吡啶_3_ 甲醯胺 1〇'((：18，1；¥ 220 11111):6.6分鐘。 95740.doc -99· 1354665 APCI-MS m/z: 539.2[MH+] 〇 實例83 6-甲基-2-氧代-5-苯基-N-【2-(四氫-2H-吡喃-4-基）乙 基】-1-[3-(三氟f基）苯基】-I，2·二氫p比咬冬甲酿胺 RTXCu，UV 220 nm) : 6.0分鐘。 APCI-MS m/z: 485·2[ΜΗ+] 〇 實例84 6-甲基-2-氧代-5-笨基_Ν-丨3-(1Η-吡唑-1_基）丙基】_ 1-[3-(三氟甲基）苯基】-1，2·二氫吡啶·3_甲醯胺 RT(C18，UV 220 nm) : 5.7分鐘。 APCI-MS m/z: 481·1[ΜΗ+] 〇 實例85 6-甲基甲基_ιη-吡唑_4_基）曱基】-2-氧代-5-苯基-1-[3-(三氟甲基）笨基]-ΐ，2·二氫吡啶_3_中醯胺 灯(018,11¥22〇11111):5.4分鐘。 APCI-MS m/z: 467.2[ΜΗ+]。 實例86 6-甲基-2-氧代-5-笨基[(1-苯基-1 Η-吡唑-4-基）甲 基】-1-[3-(三氟甲基）苯基】-ΐ，2-二氫!r比咬-3-甲醯胺 11/1'((^18,1\^22〇11111):6.5分鐘。 APCI-MS m/z: 529.1[MH+] 〇 實例87 N-[(5-甲氧基-4-氧代_4Η·吡喃-2-基）甲基】-6-甲基-2·氧代-5-苯基·1-[3-(三民甲基）苯基]-ΐ，2-二氫τ»比咬-3 -甲醢 胺 RT(Ci8，UV 220 nm) : 5.4分鐘。 APCI-MS m/z: 511.1[MH+]。 實例88 N-(3-全氫吖庚因-3-基丙基）-6-甲基-2-氧代-5-苯基-1-[3-(三氟曱基）苯基卜1，2-二氫吡啶-3-甲醯胺 95740.doc -100- 1354665 RT(C18，UV 220 nm) : 5.0分鐘。 APCI-MS m/z: 512·3[ΜΗ+]。 實例S9 N-(4-氮基苄基）-6-甲基-2·氧代 笨基-1-[3-(三氟 甲基）苯基】-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺 1〇'((：18，1；¥ 220 11111):6.4分鐘。 APCI-MS m/z: 488.2[ΜΗ+] 〇 實例90 6-甲基-2-氧代-Ν·【3-(5-氧代 —氫-1H-吡唑-4- 基）丙基】-5-苯基-1-【3-(三氣甲基）笨基〗q 1 签卜1，2-二氫吡啶_3_甲 醯胺 RT(C18，UV 220 nm) : 5.0分鐘。 APCI-MS m/z: 497.2[MH+]。 基-異·》号唑-5·基甲 甲基-苯基）·1，2·二氮〃比咬-3-甲酸（3_甲 基）-醯胺 a) 6-甲基-2-氧代-1-(3-三象甲基-苯基、 尸A，2-二氫p比咬_3-甲 酸丙-2-炔基醯胺 SOC12(10毫升）以一次添加至6-甲基_2 γ -氣代-1-(3-三氟甲 基-苯基）-1,2-二氫吡啶-3-甲酸（實例lih、, 、υ ’，1.0 克，3.3 β 毫莫 耳）之DCM(10毫升）溶液中。溶液機械攪拌丨小時’，此時 LC-MS顯示完全轉化。粗混合物於真空中蒸發獲得黃色 固體之中間物醯氣。此固體溶於1，4-二，号垸〇〇毫升，以分 子篩乾燥）及添加丙炔胺（0.23克，4.17毫莫耳）及三乙胺（1 毫升）。混合物攪拌10分鐘且LC-MS顯示完全形成產物。 混合物真空濃縮且殘留物在矽膠上純化，使純的溶離份蒸 95740.doc _ 101 _ 1354665 發後，獲得黃色固體之標題化合物（0.93克，83%)» 4 NMR (DMSO-d6): δ 9.82 (1H，t，J 7.4 Hz); 8.36 (1H，d， J7.7 Hz); 7.91 (1H, s); 7.90 (1H, d); 7.82 (1H, t, J 8.1 Hz); 7.73 (1H，d，J 8.1 Hz); 6.63 (1H，d，J 7.5 Hz); 4.10-4.04 (2H，m); 3.11 (1H，t，J 2.4 Hz); 2.02 (3H，s)。 APCI-MS m/z: 335.1 [MH+]。 b) 6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基）-1,2-二氫吡啶甲 酸（3-甲基-異噚唑-5-基甲基）-醯胺 步驟（a)之化合物（0.050克，0.15毫莫耳）在磁攪拌下溶於 EtOAc(15毫升）。於此溶液中添加N-羥基乙酿亞胺醯氣 (0.15 克 ’ 1.6 毫莫耳）、水（〇.3 毫升）及 KHCO3(0.16 克，1.6 毫莫耳）。混合物攪拌2天，此時LC-MS顯示90%轉化。停 止反應且混合物分配於EtOAc(25毫升）及水（25毫升）之間。 有機相經洗滌（水’食鹽水）並乾燥。過濾並蒸發獲得粗製 混合物’其藉矽膠層析純化。純溶離份冷凍乾燥，獲得白 色粉末之標題化合物（0.031克，53%)。 *H NMR (DMSO-d6): δ 9.86 (1Η, t, J 5.9 Hz); 8.37 (1H, d, J 7.6 Hz); 7.91 (1H, s); 7.90 (1H, d); 7.81 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.72 (1H，d，J 7.7 Hz); 6.63 (1H，d，J 7.6 Hz); 6.15 (1H，s); 4.58 (2H，d，5.9 Hz); 2.17 (3H，s); 2.03 (3H, s)。 APCI-MS m/z: 392.2.2 [MH+]。 c) 6-甲基-S-(2-甲基-2H-吡唑·3-基）-2-氧代+(3_三i曱基_ 苯基）-1，2-二氫吡啶-3-甲酸（3_甲基-異嘮唑_5_基甲基）_醯胺 步驟（b)之產物（0.019克，0.048毫莫耳）溶於DCM(1 5毫 95740.doc •102- 1354665 升）及TFA(1.5毫升）中。加入磁授拌棒及N-換丁二酿亞胺 (0.011克，0.048毫莫耳）且反應瓶經密封並在室溫攪拌9〇 分鐘。LC-MS顯示起始物完全轉化。真空移除揮發物且粗 物質在矽膠上純化，獲得5-碘化之中間物（〇.〇14克）。此中 間物於反應瓶中溶於DME(2_5毫升）並添加5-三氟甲基錫院 基-1-甲基-1H-吡唑（〇.〇2克，0.082毫莫耳）及pd(pph3)4 (0.010克’ 87微莫耳）^反應瓶經密封且混合物加熱（13〇 °C )攪拌1小時。現在LC-MS顯示碘化物完全轉化成預期 MW之產物。蒸發並藉製備性HPLc純化，純溶離份冷凍乾 燥後’獲得白色固體之標題化合物（〇·〇〇8克，35%，2步 驟）。 H NMR (DMSO-d6): δ 9.82 (1Η, t, J=6.0 Hz); 8.21 (1H, s); 8.02 (1H, s); 7.92 (1H, d, J 2s 7.6 Hz); 7.88-7.78 (2H, m); 7.53(1H, d, J 1.9 Hz); 6.33 (1H, d, J 1.9 Hz); 6.16 (1H, s); 4.60 (2H, d, J 6.1 Hz); 3.72 (3H, s); 2.17 (3H, s); 1.82 (3H, s) 〇 APCI-MS m/z: 472.1 [MH+]。 實例92 6-甲基-5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基）-2-氧代-1-(3-三氣 甲基-苯基）-1,2-二氫p比咬-3-曱酸（5-甲烧續醜基甲基_ [1,2,4]，号二唑-3-基甲基）-醯胺 a) 6-甲基-5-(2-甲基-2H-P比嗤-3-基）-2 -氧代-i_ [3-(三氣甲 基）苯基】-1,2-二氫吡啶-3-甲酸 5-埃-6-曱基-2-氧代-1-[3-(三氟曱基）笨基]q，〗·二氫叶匕 咬-3-甲酸乙醋（實例63(b) ’ 0.77克，1.7毫莫耳）、DME(25 95740.doc •103· 1354665 毫升）、5-三氟甲基錫院基-1-甲基- lH-p比吐（0.49克，2毫莫 耳）、Pd(PPh3)4 (0.10克’ 0.087毫莫耳）及磁攪拌棒置入耐 壓玻璃反應瓶内。反應瓶經密封且加熱（13〇。〇授拌隔夜。 LC-MS顯示完全形成產物。使混合物冷卻且接著以Et〇Ac (50毫升）稀釋，以水及食鹽水洗滌且進一步以1>^28〇4脫 水。過渡並蒸發且隨後在石夕膠上純化獲得中間物醋。此物 質溶於THF(10毫升）及水（5毫升）中並添加Na〇H(2M，1毫 升’ 2毫莫耳）。混合物在50°C攪拌1小時。蒸除THF且水溶 液酸化後沉澱出產物。產物以EtOAc萃取。萃取液經乾燥 (NaJO4)並蒸發獲得黃色固體之叛酸（〇.3克，47%)。 NMR (DMS0-d6): δ 13.80 (1Η, s); 8.25 (1H, s); 8.07 (1H, s); 7.99-7.93 (1H, m); 7.90-7.85 (2H, m); 7.54 (1H, d, J 1.8 Hz); 6.36 (1H, d, J 1.8 Hz); 3.73 (3H, s); 1.86 (3H, s)。APCI-MS m/z: 363.3 [MH+]。 b) 6-甲基-5-(2-甲基-2H-p比吐-3-基）-2 -氧代-1-[3-(三襄甲 基）苯基】-1,2-二氫吡啶-3-甲酸氰基甲基醯胺 步驟（a)之化合物（0.2克，0.53毫莫耳）溶於ι，4-二噚烷（5 毫升）’添加HBTU(0.19克，0.5毫莫耳）及DIEA(0.32克， 2.5毫莫耳）。混合物攪拌1 〇分鐘且添加胺基乙腈鹽酸鹽 (0.55克’ 0.6毫莫耳）。1小時後，混合物蒸發且殘留物藉 矽膠層析純化，獲得白色固體之醯胺（〇. 15克，72%)。 !H NMR (DMS0-d6): δ 9.75 (1Η, t, J 5.9 Hz); 8.22 (1H, s); 8.03 (1H, s); 7.93 (1H, d, J 7.25 Hz); 7.88-7.81 (2H, m); 7.54 (1H, d, J 1.8 Hz); 6.34 (1H, d, J 1.8 Hz); 4.31 (2H, d, 95740.doc •104- 1354665 J 5.9 Hz); 3.72 (3H，s); 1.83 (3H，s) » 八卩(：1-]^111/2:416.2[]\«1+]。滯留時間2.2分鐘。 c) 6-甲基-5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基）-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基）-1，2-二氫吡啶-3-甲酸（N-羥基碳亞胺醢基甲基）_醯胺 步驟（b)之化合物（〇·21克’ 〇.5毫莫耳）、羥基胺鹽酸鹽 (0.070克 ’ 1 毫莫耳）、NaOAc(0.080克，1 毫莫耳）、EtOH(2 毫升）及磁攪拌棒置入反應瓶中。反應瓶經密封且混合物 加熱（90°C)攪拌3小時。LC-MS顯示腈完全轉化成具有質量 0 449及465([MH+])之兩種化合物之混合物。蒸發及在製備 性HPLC上純化後，獲得含90%所需化合物之兩種產物。此 物質直接使用未進一步純化。 APCI-MS m/z: 449_2[MH+]。 d) 6-甲基-5-(2·甲基-2H-P比嗅-3-基）-2-氧代-i_(3-三氟甲基_ 苯基）-1，2-二氫吡啶_3·甲酸（5_甲烷磺醢基甲基_[12 4】哼二 唑-3-基甲基）-醢胺 步驟（c)之化合物（0.019克，0.042毫莫耳）於反應瓶内溶.籲 於込4-二17号院（無水，1毫升）及CH3CN(無水，1毫升）中β添 加2-甲烷磺醯基乙醯氣（依據文獻程序製備，〇.〇15克， 0.095毫莫耳）’反應瓶經密封且混合物在室溫授拌1小時。 單離此物質並藉製備性HPLC純化後，冷凍乾燥獲得所需 中間物（0.011克）。此固體於反應瓶内溶於l，4 -二》号烧（2毫 升）並添加乙酸（5滴）反應瓶經密封且混合物加熱（9〇〇c ) 搜拌5小時（藉LC-MS追蹤反應）。當反應完成後，使混合物 冷卻且真空移除揮發物。粗混合物藉製備性Hplc純化， 95740.doc •105- 1354665 純溶離份冷凍乾燥後’獲得白色固體之標題化合物（〇 〇〇8 克，35%，2步驟）。 lU NMR (DMSO-d6): δ 9.93 (1Η, t, J 6.0 Hz)； 8.21 (1H s); 8.04 (1H，s); 7.93 (1H，d，J 7.93 Hz); 7,88-7.82 (2H，m); 7.53 (1H，d，J 1.9 Hz); 6.33 (1H，d，J 1.9 Hz); 5.18 (2H，s); 4.70 (2H，d，J 6.0 Hz); 3.72 (3H，s); 3.19 (3H，s); ι·83 (3H， s) o APCI-MS m/z: 551.2 [MH+] 〇 實例93 6-甲基-5-(2-甲基-2H-P比峻-3·基）-2-氧代·i_(3·三氟 甲基-苯基）-1，2-二氫I»比咬-3 -甲酸（[1，2,4]*»号二唾基甲基）_ 醯胺 6-甲基- 5-(2 -甲基-2Η-ρ比嗤-3-基）-2-氧代- 三氟曱基· 苯基）-1，2-二氫吡啶-3 -曱酸（N-羥基碳亞胺醯基甲基）_醯胺 (實例92(c)，0.017克，0.038毫莫耳）、氣甲酸三乙酯（1毫 升）及磁攪拌棒置入反應瓶中。反應瓶經密封且混合加熱 (130 C )授拌3小時® LC-MS顯示起始物完全轉化成預期 M W之產次。真空移除揮發物且殘留物藉製備性HPLC純 化。純溶離份冷凍乾燥，獲得白色固體之標題化合物 (0.009克，53%)。 'Η NMR (DMSO-d6): δ 9.92 (1Η, t, J 5.9 Hz); 9.54 (1H, s); 8.21 (1H, s); 8.03 (1H, s); 7.93 (1H, d, J 7.0 Hz); 7.88-7.82 (2H, m); 7.53 (1H, d, J 1.8 Hz); 6.33 (1H, d, J 1.8 Hz); 4.69 (2H，d，J 5.9 Hz); 3.72 (3H，s); 1·83 (3H，s)。 APCI-MS m/z: 459.1 [MH+]。 95740.doc -106- 1354665 實例94 6-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基）·]ν-{[5-(甲基磺醢 基）吡啶-2-基】甲基}-2-氧代-1-[3-(三氟f基）苯基】4,2-二氫 吡啶-3-甲醢胺 a) 5-(甲硫基）吡啶-2·甲腈 5-溴-叶1:啶-2-甲腈（2.63克’ 13.7毫莫耳）、甲硫醇鈉（144 克’20.5毫莫耳）、碳酸鉀（3.79克，27·4毫莫耳）之NMP(60 毫升）在密封瓶内攪拌隔夜》混合物分配於乙酸乙酯及水 之間。有機相以水洗滌數次’以食鹽水洗滌及以硫酸鈉脫 水》真空移除溶劑獲得黃色固體之標題化合物（2 〇克， 99%) 〇 NMR (CD3OD): δ 8.54 (1Η, d, J 2.3 Hz); 7.83 - 7.71 (2H, m); 2.60 (3H, s) b) 5·(甲基磺醯基）吡啶_2-甲腈 5-(甲硫基）吡啶-2-甲腈（2.0克，13.3毫莫耳）溶於DCM(20 毫升）並冷卻至-15 C且逐次添加3-氣過氧苯曱酸（6.75克， 27.4毫莫耳）同時維持溫度介於_15。(：至_1〇。(：之間。添加完
成後，移開冷卻浴且混合物在室溫攪拌2小時。添加2M KOH及DCM。分離有機相，以2m KOH、水及食鹽水洗蘇 兩次，以硫酸鈉脫水並蒸發獲得白色固體之標題化合物 (2.15克，89%)。
!H NMR (CD3OD): δ 9.22 (1Η, d, J 2.3 Hz); 8.54 (1H) dd, J 8.1，2.3 Hz); 8.13 (1H，d，J 8.3 Hz); 3.27 (3H，s)。 c) {[5-(甲基磺酿基）吡啶_2-基】甲基丨胺鹽酸鹽 5-(曱基磺醢基）吡啶-2-曱腈（2.15克，11.8毫莫耳）溶於甲 95740.doc -107· 1354665 醇（23〇毫升）。添加6M HC1(1毫升）及l〇%鈀/碳（234毫克）且 混合物在氫氡壓中攪拌隔夜。經矽藻土過濾移除觸 * ί M\ 發溶劑，添加水且溶液冷凍乾燥獲得黃色粉末之標題化合 物（2.34克，89%)。
NMR (CD3OD): δ 9.10 (1Η, d, J 2.2 Hz); 8.36 (1H, dd, J
8.2, 2.4 Hz); 7·68 (1H，d，J 8.8 Hz); 4.29 (2H, s); 3.22 (3H s) 0 d) 6-甲基-5·(1-甲基-1H-吡唑-5-基）-N-{[5-(甲基磺醢基）吡 啶-2-基】甲基}-2·氧代-l-[3_(三氟甲基）苯基】_12_二氫吡啶_ 3-甲醯胺 HBTU(30毫克，0.079毫莫耳）添加至{[5-(甲基磺醯基）吡 啶-2-基]甲基}胺鹽酸鹽（2〇毫克，0.090毫莫耳）、6·甲基_5_ (2-曱基-2H-吡唑-3-基）-2-氧代_ι·[3-(三氟甲基）笨基]_12_ 二氫吡啶-3-甲酸（實例92(a)，27毫克，0.072毫莫耳）及 DIEA(23微升’ 0.31毫莫耳）於ΝΜΡ(0·25毫升）中於密封反 應瓶中攪拌隔夜。產物藉製備性HPLC純化，並冷束乾燥 獲得白色固體之標題化合物（8毫克，20%)。 丨H NMR (CD3OD): δ 9.01 (1Η，d, J 2.2 Hz); 8.37 (1Η，s); 8.28 (1H, dd, J 8.4, 2.3 Hz); 7.93 - 7.80 (3H, m); 7.73 -7.60 (2H, m); 7.57 (1H, d, J 2.0 Hz); 6.38 (1H, d, J 2.0 Hz); 4.83 (2H, s); 3.79 (3H，s); 3.18 (3H, s); 1,94 (3H，s) » APCI-MS m/z: 546.1 [M+]。 實例95 5-(3,5-二甲基異吟唑·4·基）_6-甲基_N-{【5-(甲基項 醢基）吡啶-2-基】甲基}-2-氧代443-(三氟甲基）苯基卜12_二 95740.doc • 108- 1354665 氫吡啶-3-甲醢胺 a) 5-(3,5-二甲基異哼唑-4·基）-6-甲基_2_氧代-l-[3-(三氟甲 基）苯基】-I，2-二氫吡啶-3-甲醢胺 5-蛾-6-甲基-2-氧代_1-[3-(三氟甲基）苯基]-i，2-二氫吡 咬-3 -曱酸乙酯（實例63(b) ’ 0.72克，1.6毫莫耳）、DME(20 毫升）、3,5-二甲基異呤唑基·4-硼酸（0 28克，2毫莫耳）、 Pd2(dba)3(0.036克，0.039毫莫耳）、PPh3(〇 〇62克，〇 23 毫 莫耳）、2M NazCOJIO耄升）及磁授拌棒置入耐壓玻璃反應 瓶内。反應瓶經密封且加熱（120。〇攪拌隔夜。LC MS顯示 完全形成所需產物（包含酯之水解物）。使混合物冷卻，水 相經酸化且有機相以Et〇Ac(50毫升）稀釋且分離相。有機 相以水及食鹽水洗滌，且進一步以NkSO4乾燥。過濾並蒸 發獲得粗混合物，其藉製備性HPLC純化，獲得黃色固體 之羧酸（0.27克，43%)。 lH NMR (DMSO-d6): δ 13.93 (1H, s); 8.25 (1H，s); 8 〇7 (1H，s); 7.99-7.93 (1H，m); 7.89-7.85 (2H， m); 2.15-2.10 (3H，m); 1.85 (3H，s)。 ’ APCI-MS m/z: 393.1 [MH+] 〇 b) 5-(3,5-二甲基異，号唑_4_基）_6_甲基 T签、U5-(甲基磺醯基） 吡咬-2·基】甲基卜2-氧代小[3_(三故甲基）笨基】a 2二 啶-3-甲醯胺 ，一虱叫： 自5-(3,5-二甲基異》号唑_心基）_6_甲基_2-氧代、1 一於 曱基）笨基]-1，2-二氫吡啶_3_甲醯胺使用實例9 [(氟 方法製備標題化合物。 述之類似 95740.doc 1354665 *H NMR (CD3OD): δ 9.01 (1Η, d, J 1.8 Hz); 8.31 (1H, s); 8.28 (1H, dd, J 8.2, 2.4 Hz); 7.92-7.80 (3H, m); 7.70 (1H, d, J 7.9 Hz); 7.62 (1H, d, J 8.2 Hz); 4.82 (2H, s); 3.18 (3H, s); 2.34 (3H, d, J 2.2 Hz); 2.18 (3H, d, J 2.0 Hz); 1.93 (3H, s) 0 APCI-MS m/z: 561.1 [MH+]。 篩選
人類嗜中性細胞彈性酶捕捉-FRET分析 此分析使用自血清（Calbiochem art. 324681 ;參考Baugh, R.J.等人，1976，生物化學，15，836-841)純化之人類嗜中 性細胞彈性酶（HNE)。HNE儲存在-20°C之添加有30%甘油 之 50 mM NaOAc、200 mM NaCn、pH 5.5 中。所用之蛋白 酶受質為 Elastase Substrate V Fluorogenic，MeOSuc-AAPV- AMC (Calbiochem art. 324740;參考 Castillo, M.J.等人， 1979，生物化學分析，99，53-64)。受質儲存在-20°C之 DMSO中。分析添加如下：試驗化合物及對照組添加至黑 色96-洞平底盤中（Greiner 655076)、1微升含於100% DMSO中，接著添加30微升HNE其含於含有0.01% TritonX-100之分析缓衝液中*此分析緩衝液濃度為：100 mM TΓis(pH7.5)及 500 mMNaCl。酵素及化合物在室溫培育l5 分鐘。接著添加30微升受質之分析緩衝液。在室溫培育30 分鐘後，添加60微升終止溶液（140 mM乙酸、200 mM單氣 乙酸鈉、60 mM乙酸鈉，pH 4.3)，停止分析。在設定條件 如下之Wallac 1420 Victor 2儀器上測量螢光：激發380 nm、 95740.doc -110- 1354665 發射46〇 nm。使用xifit曲線套入利用模型205測定IC50值。 當在上述篩選中試驗時，實例之化合物獲得之抑制人類 化人版田胞彈性酶活性之1C5°值小於3〇 _，顯示本發明 化。物預期帶有有用之治療性 ~~ ___________、 5式樣結果顯示於下表： 化 -- --
_嗜中性細胞彈性酶之抑 制作用IC jnivn 46 95740.doc

Claims (1)

  1. Λ 〇g^27684 全毕ί严書替Τ'、申讀 號專利申請案 闲書替換本(100年7月） (〇口年夕 申請專利範圍 月V曰修(更)正本 ------ 1_ 一種化合物，其係為5-(3,5-二甲基_異哼唑_4·基）_6_曱基_ 2-氧代-1-(3-二敦甲基-苯基）_ι，2_二氫p比咬_3_甲酸‘甲烧 確酿基基醯胺或其醫藥可接受性鹽β 2. 一種化合物，其係為6-甲基-2-氧代-5-(5-丙基-[1，3,4]哼 二唑-2-基）-1-(3-三氟甲基-苯基）d，〉二氫吡啶_3_甲酸4_ 曱烧續酿基-亨基醯胺或其醫藥可接受性鹽。 3. 一種化合物，其係為6-甲基-5-(3-曱基異嘮唑 [4-(甲基續醯基）苄基]-2-氧代-l-[3-(三氟曱基）苯基]_12_ 二氫吡啶-3-甲醯胺或其醫藥可接受性鹽。 4. 一種化合物’其係為5-(3,5-二甲基異号唾_4_基）·ν·[4·(異 丙基磺醯基）苄基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基）苯基]_ 1，2-二氫吡啶-3-曱醯胺或其醫藥可接受性鹽。 5. —種化合物，其係為Ν-[4-(環丙基磺醯基）苄基]_5(3,5_ 二甲基異哼唑-4-基）-6-甲基-2-氧代-^[3-(三氟甲基）苯 基]-1，2-二氫吡啶-3-甲醯胺或其醫藥可接受性鹽。 6. 一種化合物，其係為1-(3-氯苯基）-5-(3,5-二曱基_異哼唑· 4- 基）-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫咏咬-3-甲酸4_甲院石黃醯基_ 芊基醯胺或其醫藥可接受性鹽。 7. —種化合物’其係為N-[4-(環丙基磺醯基）节基]_6甲某_ 5- (5-甲基-H4-吟二唾-2-基）_2·氧代小[3_(三氣甲基）苯 基]-1，2-二氫吡啶-3-曱醯胺或其醫藥可接受性越。 8. 一種化合物，其係為6-甲基-5-(1-甲基-1H〜比唾_5_基）_N_ {[5·(曱基磺醯基）吡啶-2-基]甲基}-2-氧代 灰 、·卜1_3-(二氟甲 95740-1000721.doc 9 基）苯基H，2-二氫P比咬_3·甲酿胺或其醫藥可接受性鹽。. 一種化合物’其係為5-(3,5-二甲基異今啥{基）_6•曱美 义{[5-(甲基磺醯基）ρ比啶々基]甲基}_2氣代3二 :基）苯基]-1,2 -二氫咐咬_3_曱酿胺或其醫藥可接受性 鹽〇 1〇.如請求項1至今中社―# 一項之化合物，或其醫藥可接受性 •^，係使用作藥劑。 U.—種醫藥調配物，包括如咬+、κ 丄 匕枯如岣求項1至9中任一項定義之化 合物或其醫藥可接受性鹽，以及視情況與醫藥可接受性 稀釋劑或載劑混合。 種化合物，其係為6-甲基-5-(2-甲基-2Η-吡唑-3-基）-2_ 氧代小[3_(二說甲基）笨基]-1，2-二氫峨咬-3-曱酸。
    95740-1000721.doc
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