KR100557020B1 - 카스파제-3 저해제로서의 퀴놀린 유도체, 이의 제조방법및 이를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 카스파제-3 저해 활성을 갖는 화학식 1의 신규한 퀴놀린 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 그 제조 방법에 관한 것이다:
화학식 1
Figure 112005020130791-pat00001
상기식에서,
R2는 H이고;
R1은
Figure 112005020130791-pat00058
; -CN; 또는
Figure 112005020130791-pat00059
R6 이고;
R은 C3-6 사이클로알킬; 비치환된 C6-14 아릴; C1-6 알킬로 치환된 C6-14 아릴; 펜옥시로 치환된 C6-14 아릴; C1-6 알킬로 치환된 모르폴리닐; C1-6 알킬로 치환된 피페라지닐; 또는 -(CH2)n-CHR4R5 이다.
또한, 본 발명은 카스파제-3 억제 활성을 갖는 화학식 1의 화합물을 포함하는 카스파제 연관 질환을 치료하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
카스파제-3 저해제, 퀴놀린 유도체

Description

카스파제-3 저해제로서의 퀴놀린 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 {Quinoline derivatives as caspase-3 inhibitor, preparation for producing the same and pharmaceutical composition comprising the same}
본 발명은 카스파제-3(caspase-3) 저해제에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 카스파제-3 저해제로 사용되는 신규한 퀴놀린 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
포유동물에서 세포수의 조절은 부분적으로는 세포의 증식과 세포 죽음 사이의 균형에 의해 결정되는 것으로 믿어진다. 때때로 괴사성 세포 죽음(necrotic cell death)이라 불리는 세포 죽음의 한가지 형태는 통상적으로 외상 또는 세포성 상해로부터 생기는 세포 죽음에 대한 병리학적 형태로 특징지워진다. 세포 괴사는 염증을 유발하는 등 조직에 해를 주게 된다. 이와는 달리, 세포 죽음에 대한 또다른 "병리학적" 형태는 종종 질서있게 또는 조절되는 양식으로 진행된다. 이러한 질서있는 또는 조절되는 세포 죽음을 종종 "아폽토시스(apoptosis)"라 한다 (Barr, et al., Bio/Technology, 12:487-497, 1994; Steller, et al., 267:1445-1449, 1995). 아폽토시스는 프로그램화된 세포사(programmed cell death)로 다른 조직에 손상을 주지 않고, 역할을 다한 세포나 수명이 다한 세포들을 제거할 수 있으므로, 손상되었거나 과도하게 자란 세포를 제거하여 생명체의 정상적인 발달과 항상성(homeostasis)을 유지시켜주는 생리적으로 반드시 필요하며 중요한 과정이다.
아폽토시스를 일으키는 원인으로는 여러가지가 있지만, 그중 가장 중요한 역할을 하는 필수적인 단백질이 카스파제로서, 현재까지 14종이 밝혀져 있다. 이들은 시스테인 프로테아제로서 세포내의 많은 중요한 단백질들이 이들의 기질이 된다. 카스파제 부류(family)에 의해 세포가 단편화된 후에 작은 입자 형태로 다른 세포들에 흡수가 되거나 대식구와 같은 세포에 의해서 염증과 같은 현상 없이 제거되는 것이 아폽토시스의 과정이다.
이러한 카스파제는 크게 두가지, 개시자(initiator) 카스파제와 이펙터(effector) 카스파제로 나뉘며, 아폽토시스의 신호를 처음으로 받아서 그 신호를 이펙터 카스파제로 전달하는 역할을 주로 수행하는 카스파제들을 개시자 카스파제라 하며, 그 예로 카스파제-8,9 등이 대표적이다. 아폽토시스의 과정을 직접 수행하여 여러 세포성 성분들을 잘라내는 역할을 하는 카스파제 부류를 이펙터 카스파제라고 하며, 그 예는 카스파제-3,6,7 등이 있다. 이중 가장 연구가 많이 진행된 카스파제가 카스파제-3으로서 아폽토시스 시그날 변환 케스케이드의 최종 수용자로서의 역할을 수행한다. 많은 연구에서 카스파제-3의 발현 수준이나 활성을 저해함으로서 아폽토시스를 억제할 수 있는 것으로 밝혀져 있다.
카스파제-3는 32kDa의 시스테인 프로테아제로서 포유동물의 뇌에서 형태유전학적(morphogenetic) 세포 죽음 동안 중요한 역활을 하는 이펙터 카스파제이다. 이와 같은 카스파제 부류가 관련된 아폽토시스 과정에 문제가 생겨서 야기되는 여러 가지 질병으로 대표적인 것이 암이다. 암은 아폽토시스가 일어나지 않아서 생기는 질병중 하나라고 할 수 있다. 이와는 반대로 계속적인 아폽토시스 과정의 진행에 의해 여러 가지 신경학적 장애(neurologic disorders)가 나타난다. 카스파제-3 매개 질환으로는 알쯔하이머병 (Gervais F. G. et al., Cell, 97(3):395-406, 1999; Walter J. et al., Proc Natl Acad Sci U S A 96(4):1391-6, 1999; Barnes N. Y. et al., J Neurosci 18(15):5869-80, 1998; Kim T. W. et al., Science 277(5324):373-6, 1997), 헌팅턴병 (Goldberg Y. P. et al., Nat Genet. 13(4):442-9, 1996; Wellington C. L. et al., J Biol Chem. 273(15):9158-67, 1998; Sanchez I. et al., Neuron. 22(3):623-33, 1999), 파킨슨씨병 (Dodel R. C. et al., Mol Brain Res 64(1):141-8, 1999; Takai N. et al., J Neurosci Res 54(2):214-22, 1998), ALS(amyltrophic lateral sclerosis) (Pasinelli P. et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 95(26):15763-8, 1998), AIDS (Kruman I. I. et al., Exp Neurol. 154(2):276-88, 1998), 쇼크/국소빈혈(stroke/ischemia) (Hara H. et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 94(5):2007-12, 1997; Namura S. et al., J Neurosci. 18(10):3659-68, 1998; Schulz J. B. et al., Ann Neurol. 45(4):421-9, 1999), 외상성 뇌 손상(traumatic brain injury) (Yakovlev A. G. et al., J Neurosci. 17(19):7415-24, 1997; Kermer P. et al., J Neurosci. 18(12):4656-62, 1998; Chaudhary P. et al, Mol Brain Res. 67(1):36-45, 1999), 척수 손상(spinal cord injury) (Crowe M. J. et al., Nat Med. 3(1):73-6, 1997; Shuman S. L. et al., J Neurosci Res. 50(5):798-808, 1997), 골관절염(osteoarthritis) 등의 질환이 그 대표적인 예다.
따라서, 이러한 카스파제-3를 저해하는 물질을 이용하여 상기의 알쯔하이머병, 헌팅턴병, 파킨슨씨병, ALS, AIDS, 쇼크/국소빈혈, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, 골관절염 등의 카스파제 매개 질환의 효과적인 치료제로 개발하려는 노력이 급격히 증가되고 있는 실정이다.
현재까지, 이러한 카스파제-3 저해제로 아스파트산 계열, 펩타이드 계열 화합물, 감마케토산 계열 화합물들이 보고되어 있다 (WO93/05071, WO96.03982, US Pat. No. 5,585,357, WO00/32620, WO00/55157, US Pat. No. 6,153,591)
그러나 아직까지 카스파제-3 저해제로서의 퀴놀린 유도체 화합물은 보고된 바 없었다.
이러한 배경하에서, 본 발명자들은 카스파제-3 저해 활성이 우수한 퀴놀린 유도체 및 약제학적으로 허용되는 염을 개발하여 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 카스파제-3 저해 활성을 갖는 화학식 1의 신규한 퀴놀린 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 신규한 퀴놀린 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 신규한 퀴놀린 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염를 포함하여 카스파제와 연관된 질환을 치료하는데 유용한 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 1의 퀴놀린 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
화학식 1
Figure 112003015769151-pat00004
상기식에서,
R2는 H이고;
R1은
Figure 112005020130791-pat00060
; -CN; 또는
Figure 112005020130791-pat00061
R6
[여기에서, Y는 O; 또는 N이고;
A는 비치환된 C3-6 알케닐; 할로겐으로 치환된 C6-14 아릴; C1-6 알킬로 치환된 C6-14 아릴; C1-6 알콕시로 치환된 C6-14 아릴; C1-6 알콕시알킬; 비치환된 C1-6 알킬; C6-14 아릴로 치환된 C1-6 알킬; 티오페닐기로 치환된 C1-6 알킬; 또는 피리디닐기로 치환된 C1-6 알킬(여기서, 아릴 그룹은 할로겐, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시 그룹으로 치환될 수 있다)이며;
R6는 비치환된 C6-14 아릴;
Figure 112005020130791-pat00062
(여기서, R3는 H; 할로겐; 또는 비치환된 아미노이다.); 또는 비치환된 C1-6 알킬이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이다] 이고;
삭제
삭제
R은 C3-6 사이클로알킬; 비치환된 C6-14 아릴; C1-6 알킬로 치환된 C6-14 아릴; 펜옥시로 치환된 C6-14 아릴; C1-6 알킬로 치환된 모르폴리닐; C1-6 알킬로 치환된 피페라지닐; 또는 -(CH2)n-CHR4R5
(여기에서, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R4는 H; C1-6 알킬; C1-6 알콕시; 비치환된 C6-14 아릴; 할로겐으로 치환된 C6-14 아릴; C1-6 알킬로 치환된 C6-14 아릴; C1-6 할로게노알킬로 치환된 C6-14 아릴; C1-6 알콕시로 치환된 C6-14 아릴; 아미노로 치환된 C6-14 아릴; 피리디닐; 티오페닐; 비치환된 모르폴리닐; 비치환된 피페라지닐; 디옥솔 융합된 C6-14 아릴; 모르폴리닐 융합된 C6-14 아릴; 또는 피페라지닐 융합된 C6-14 아릴이며;
R5는 H; C1-6 알킬; C1-6 알콕시; 또는 C1-6 알콕시알킬이다) 이다.
삭제
본원에서 사용된 용어 "할로겐"이란 염소, 불소, 브롬 등의 라디칼을 의미한다.
용어 "알킬"이란 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 라디칼을 의미하며, 예를들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 2차-부틸, 이소-부틸, 3차-부틸 등을 포함한다.
용어 "할로게노알킬"은 알킬 그룹의 수소가 할로겐 원자로 치환된 알킬을 의미한다.
용어 "알콕시"란 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄의 알킬이 산소와 연결된 라디칼을 의미하며, 예를들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시 등을 포함한다.
용어 "알콕시알킬"이란 알킬 그룹의 수소가 알콕시 그룹으로 치환된 알킬을 의미하며, 여기서 알콕시 그룹은 직쇄 또는 측쇄화될 수 있다.
용어 "사이클로알킬"이란 탄소수 3 내지 6의 비방향족 탄화수소 환을 의미하며, 예를들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 의미한다.
용어 "알케닐"이란 탄소수 3 내지 6의 직쇄 또는 측쇄의 불포화 탄화수소를 의미하며, 하나 이상의 이중결합을 갖는다. 알케닐은 비치환되거나 C1-3 알킬 등으로 치환될 수 있다.
용어 "아릴"이란 탄소수 6 내지 14의 모노- 또는 폴리-사이클릭 방향족 환을 의미하며, 예를들어 페닐, 나트틸 등을 포함한다. 아릴은 비치환되거나 1개 이상의 치환 그룹을 가질 수 있으며, 치환 그룹은 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로게노알킬, C1-6 알콕시, 아미노 그룹 등을 포함할 수 있다.
용어 "헤테로아릴"이란 헤테로원자 O, N 또는 S를 1개 이상, 바람직하게는 동일하거나 상이한 헤테로원자를 1개 또는 2개 포함하는 5 내지 15원의 방향족 라디칼을 의미하며, 예를 들어 피롤, 피라졸, 푸란, 티오펜, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸리닐, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 옥사졸, 옥사디아졸, 테트라졸, 티아졸, 티아디아졸, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 벤조티아펜. 벤조피롤, 벤조푸란 등을 의미한다. 티오펜, 피리딘 등이 바람직하다.
용어 "헤테로사이클릭"이란 헤테로원자 O, N 또는 S를 1개 이상, 바람직하게는 동일하거나 상이한 헤테로원자를 1개 또는 2개 포함하는 5 내지 15원의 모노- 또는 폴리-사이클릭 환을 의미하며 방향족 환은 포함하지 않는다. 예를들어 피롤리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진 등을 포함한다. 모르폴린, 피페라진 등이 바람직하다. 헤테로사이클릭은 비치환되거나 1개 이상의 치환 그룹을 가질 수 있으며, 치환 그룹은 할로겐, C1-6 알 킬, C1-6 할로게노알킬, C1-6 알콕시, 아미노 그룹 등을 포함할 수 있다.
바람직한 양태로서, 본 발명은 하기 화학식 1의 퀴놀린 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
화학식 1
Figure 112003015769151-pat00007
상기식에서
R2는 H이고;
R1은
Figure 112005020130791-pat00063
; -CN; 또는
Figure 112005020130791-pat00064
R6
[여기에서, Y는 O; 또는 N이고;
A는 비치환된 C3-6 알케닐; 할로겐으로 치환된 C6-14 아릴; C1-6 알킬로 치환된 C6-14 아릴; C1-6 알콕시로 치환된 C6-14 아릴; C1-6 알콕시알킬; 비치환된 C1-6 알킬; C6-14 아릴로 치환된 C1-6 알킬; 티오페닐기로 치환된 C1-6 알킬; 또는 피리디닐기로 치환된 C1-6 알킬(여기서, 아릴 그룹은 할로겐, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시 그룹으로 치환될 수 있다)이며;
R6는 비치환된 C6-14 아릴;
Figure 112005020130791-pat00065
(여기서, R3는 H; 할로겐; 또는 비치환된 아미노이다.); 또는 비치환된 C1-6 알킬이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이다] 이고;
R은 C1-6 알킬로 치환된 C6-14 아릴; C1-6 알킬로 치환된 모르폴리닐; C1-6 알킬로 치환된 피페라지닐; 또는 -(CH2)n-CHR4R5
(여기에서, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R4는 H; C1-6 알킬; C1-6 알콕시; 비치환된 C6-14 아릴; 할로겐으로 치환된 C6-14 아릴; C1-6 알킬로 치환된 C6-14 아릴; C1-6 할로게노알킬로 치환된 C6-14 아릴; C1-6 알콕시로 치환된 C6-14 아릴; 아미노로 치환된 C6-14 아릴; 피리디닐; 티오페닐; 비치환된 모르폴리닐; 비치환된 피페라지닐; 디옥솔 융합된 C6-14 아릴; 모르폴리닐 융합된 C6-14 아릴; 또는 피페라지닐 융합된 C6-14 아릴이며;
R5는 H; C1-6 알킬; C1-6 알콕시; 또는 C1-6 알콕시알킬이다) 이다.
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보다 바람직한 양태로서, 본 발명은 하기 화학식 1의 퀴놀린 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
화학식 1
Figure 112003015769151-pat00010
상기식에서
R2는 H이고;
R1은
Figure 112005020130791-pat00066

(여기에서, Y는 O이고;
A는 비치환된 C3-6 알케닐; 또는 비치환된 C1-6 알킬이다) 이고;
R은 -(CH2)n-CHR4R5
(여기에서, n은 0, 1, 2 또는 3이고;
R4는 H; C1-6 알킬; C1-6 알콕시; 비치환된 C6-14 아릴; 할로겐으로 치환된 C6-14 아릴; C1-6 알킬로 치환된 C6-14 아릴; C1-6 할로게노알킬로 치환된 C6-14 아릴; C1-6 알콕시로 치환된 C6-14 아릴; 아미노로 치환된 C6-14 아릴; 피리디닐; 티오페닐; 비치환된 모르폴리닐; 비치환된 피페라지닐; 디옥솔 융합된 C6-14 아릴; 모르폴리닐 융합된 C6-14 아릴; 또는 피페라지닐 융합된 C6-14 아릴이며;
R5는 H; C1-6 알킬; 또는 C1-6 알콕시알킬이다) 이다.
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특히 바람직한 양태로서, 본 발명은 하기 화학식 1의 퀴놀린 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
화학식 1
Figure 112003015769151-pat00012
상기식에서
R2는 H이고;
R1은
Figure 112005020130791-pat00067
(여기에서, Y는 O이고; A는 에틸; 또는 프로페닐이다) 이고;
R은 -(CH2)n-CHR4R5 (여기에서, n은 1, 2, 3 또는 4이고; R4는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 이소부틸; 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시; 비치환된 페닐 또는 나프틸; 염소, 불소, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸 또는 아미노로 치환된 페닐 또는 나프틸; 피리디닐; 모르폴리닐; 티오페닐; 또는 벤조-디옥솔이며; R5는 H; 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 이소부틸; 또는 메톡시메틸이다) 이다.
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본 발명의 바람직한 화합물은
8-아미노-4-벤질아미노-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르,
8-아미노-4-사이클로헥실아미노-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르,
8-아미노-4-[(나프탈렌-1-일메틸)-아미노]-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르,
8-아미노-4-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르,
8-아미노-4-[(티오펜-2-일메틸)-아미노]-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르,
8-아미노-4-(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르,
8-아미노-4-[(벤조[1,3]-디옥솔-5-일메틸)-아미노]-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르,
8-아미노-4-(3-트리플루오로메틸-벤질아미노)-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르,
8-아미노-4-(1-메톡시메틸-프로필아미노)-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르,
8-아미노-4-부틸아미노-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르,
8-아미노-4-이소부틸아미노-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르,
8-아미노-4-이소프로필아미노-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르,
8-아미노-4-(2-플루오로-벤질아미노)-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르,
8-아미노-4-(3-플루오로-벤질아미노)-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르,
8-아미노-4-(3-이소프로폭시-프로필아미노)-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르,
8-아미노-4-(2-메톡시-벤질아미노)-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르,
8-아미노-4-(4-메톡시-벤질아미노)-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르,
8-아미노-4-(3-메톡시-벤질아미노)-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르,
8-아미노-4-(2-메톡시-에틸아미노)-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르,
8-아미노-4-(4-메틸-벤질아미노)-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르,
8-아미노-4-펜에틸아미노-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르,
8-아미노-4-(3-페닐-프로필아미노)-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르,
8-아미노-4-(4-페닐-부틸아미노)-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르,
8-아미노-4-(2-클로로벤질아미노)-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르,
8-아미노-4-(4-클로로-벤질아미노)-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르,
8-아미노-4-프로필아미노-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르,
8-아미노-4-[2-(2-아미노페닐)-에틸아미노]-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르,
8-아미노-4-(2-아미노-벤질아미노)-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르,
8-아미노-4-(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-퀴놀린-3-카복실산 프로페닐 에스테르,
8-아미노-4-(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-퀴놀린-3-카복실산 프로필 에스테르,
8-아미노-4-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-퀴놀린-3-카복실산 프로필 에스테르, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
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본 발명의 가장 바람직한 화합물은 8-아미노-4-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르, 8-아미노-4-(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르, 8-아미노-4-(3-이소프로폭시-프로필아미노)-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르, 8-아미노-4-(2-메톡시-에틸아미노)-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 화학식 1의 퀴놀린 유도체는 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 약제학적으로 허용되는 무기 및 유기산 및 염기로부터 유도된 것을 포함한다. 적합한 산의 예로는 염산, 브롬산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 숙신산, 톨루엔-p-설폰산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 메탄설폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-설폰산, 벤젠설폰산 등을 포함할 수 있다. 적합한 염기로부터 유도된 염은 알칼리금속, 예를 들어 나트륨, 알칼리토금속, 예를 들어 마그네슘, 암모늄 등을 포함할 수 있다.
또다른 양태로서, 본 발명은 화학식 1의 퀴놀린 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이다.
하나의 양태로서, 본 발명은
1) 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 화합물과 용매 없이 100 내지 150 ℃의 온도에서 가열하거나, 유기 용매(예: 톨루엔, 클로로벤젠, 자일렌 등)중에서 이의 비등 온도에서 반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계;
2) 화학식 4의 화합물을 유기 용매(예: 페닐에테르, 디페닐에테르 등)중에서 200℃ 내지 용매의 비등 온도에서 가열하면서 고리화시켜 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계;
3) 화학식 5의 화합물을 산화염화인, 삼염화인 또는 오염화인을 사용하여 X가 할로겐인 화학식 6의 화합물을 제조하거나, 화학식 5의 화합물을 설포닐클로라이드 또는 포스포닐클로라이드를 사용하여 유기 용매(예: 디클로로메탄, 클로로포 름, 1,2-디클로로에탄 등)중에 염기(예: 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디메틸아닐린, 피리딘, 퀴놀린 등)를 첨가하고 -10℃ 내지 상온에서 반응시켜 X가 설포네이트 또는 포스포네이트인 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계;
4) 화학식 6의 화합물을 화학식 7의 아민과 유기 용매(예: 디클로로메탄, 클로로포롬, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 아니졸, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 등) 중에서 상온 내지 용매의 비등 온도에서 반응시켜 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계;
5) 화학식 8의 화합물을 유기 용매(예: 메탄올, 디옥산, 아니졸, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 등)와 물의 혼합 용매중에서 염기(예: 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 중탄산나트륨 등)를 사용하여 상온 내지 혼합 용매의 비등 온도에서 가수분해시켜 화학식 9의 화합물을 제조하는 단계;
6) 화학식 9의 화합물을 티오닐클로라이드, 설포닐클로라이드 또는 포스포닐클로라이드를 사용하여 유기 용매(예: 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등)중에 염기(예: 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디메틸아닐린, 피리딘, 퀴놀린 등)를 첨가하고 -10℃ 내지 상온에서 반응시켜 화합식 10의 화합물을 제조하는 단계;
7) 화학식 10의 화합물을 화학식 11의 화합물과 유기 용매(예: 디클로로메탄, 클로로포롬, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 아니졸, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 등)중에서 상온 내지 용매의 비점 온도 에서 반응시켜 화학식 12의 화합물을 제조하는 단계; 및
8) 화학식 12의 화합물을 유기 용매(예: 에틸아세테이트, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 아니졸, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 등)중에서 상온에서 금속 촉매(예: 팔라듐/챠콜, 산화백금 등) 및 수소 가스를 사용하여 환원시켜 화학식 1a의 화합물을 제조하는 단계를 포함함을 특징으로 하여, 화학식 1a의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기 제조 방법은 반응식 1에 나타난 바와 같다:
Figure 112003015769151-pat00014
상기 반응식에서, R, R1, R2 및 A는 상기 정의한 바와 같고,
X는 할로겐이다.
상기 반응식의 단계 4에서 아민 화합물은 당량 이상으로 사용될 수 있으며, 반응을 효과적으로 진행시키기 위하여 염기를 첨가할 수도 있다. 이때 사용되는 염기로는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨등과 같은 무기염기 및 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디메틸아닐린, 피리딘, 퀴놀린등과 같은 유기염기를 예로 들 수 있다. 염기를 첨가하지 않는 경우는 아민 화합물을 2당량 이상으로 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 단계 5에서, 유기 용매와 물의 비율은 1:1이 바람직하다.
또한, 단계 7에서, 아민, 알콜 또는 티올 화합물은 당량 이상으로 사용될 수 있으며, 반응을 효과적으로 진행시키기 위하여 염기를 첨가할 수 있다. 이때 사용되는 염기로는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디메틸아닐린, 피리딘, 퀴놀린등과 같은 유기염기를 들 수 있다. 염기를 첨가하지 않는 경우는 아민 화합물을 2당량 이상 사용하는 것이 바람직하다.
또 다른 양태로서, 본 발명은
1) 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 화합물과 용매 없이 100 내지 150 ℃의 온도에서 가열하거나, 유기 용매(예: 톨루엔, 클로로벤젠, 자일렌 등)중에서 이들이 비등 온도에서 반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계;
2) 화학식 4의 화합물을 유기 용매(예: 페닐에테르, 디페닐에테르 등)중에서 200℃ 내지 용매의 비등온도에서 가열하면서 고리화시켜 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계;
3) 화학식 5의 화합물을 산화염화인, 삼염화인 또는 오염화인을 사용하여 X가 할로겐인 화학식 6의 화합물을 제조하거나, 화학식 5의 화합물을 설포닐클로라이드 또는 포스포닐클로라이드를 사용하여 유기 용매(예: 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등)중에서 염기(예: 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디메틸아닐린, 피리딘, 퀴놀린 등)를 첨가하고 -10℃ 내지 상온에서 반응시켜 X가 설포네이트 또는 포스포네이트인 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계;
4) 화학식 6의 화합물을 화학식 7의 아민과 유기 용매(예: 디클로로메탄, 클로로포롬, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 아니졸, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 등) 중에서 상온 내지 용매의 비등 온도에서 반응시켜 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계;
5) 화학식 8의 화합물을 유기 용매(예: 메탄올, 디옥산, 아니졸, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 등)와 물의 혼합 용매중에서 염기(예: 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 중탄산나트륨 등)를 사용하여 상온 내지 혼합 용매의 비등 온도에서 가수분해시켜 화학식 9의 화합물을 제조하는 단계;
6) 화학식 9의 화합물을 유기 용매(예: 3차 알콜, 벤젠, 톨루엔, 디클로로메탄, 클로로포롬, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 아니졸, 아세토니트릴, 프로피오니 트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 등)중에서 용매의 비등 온도에서 아지드화나트륨 또는 디페닐포스포릴아지드 및 아민을 사용하여 커티우스(curtius) 자리옮김 반응시켜 화학식 13의 화합물을 제조하는 단계;
7) 화학식 13의 화합물을 유기 용매(예: 디클로로메탄, 클로로포롬, 디하이드로푸란(실시예에서 사용된 물질로 보임), 테트라하이드로푸란, 디옥산, 아니졸, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 등)중에서 상온 내지 용매의 비등 온도에서 화학식 14의 치환된 설포닐클로라이드 화합물과 반응시켜 화학식 15의 화합물을 제조하는 단계;
8) 화학식 15의 화합물을 유기 용매(예: 에틸아세테이트, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 아니졸, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 등)중에서 상온에서 금속 촉매(예: 팔라듐/챠콜, 산화백금 등) 및 수소 가스를 사용하여 환원시켜 환원시켜 화학식 1b의 화합물을 제조하는 단계를 포함함을 특징으로 하여, 화학식 1b의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기 제조 방법은 반응식 2에 나타난 바와 같다:
Figure 112005020130791-pat00068
상기 반응식에서, R, R1, R2 및 R6은 상기 정의한 바와 같고,
X는 할로겐이다.
상기 반응식중 단계 4에서, 아민 화합물은 당량 이상으로 사용될 수 있으며, 반응을 효과적으로 진행시키기 위하여 염기를 첨가할 수도 있다. 이때 사용되는 염기로는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨등과 같은 무기염기 및 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디메틸아닐린, 피리딘, 퀴놀린등과 같은 유기염기를 예로 들 수 있다. 염기를 첨가하지 않는 경우, 아민 화합물을 2당량 이상으로 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 단계 5에서 유기 용매와 물의 비율은 1:1이 바람직하다.
또한, 단계 6에서 반응을 효과적으로 진행시키기 위하여 염기를 첨가할 수 있으며, 이때 사용되는 염기로는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디메틸아닐린, 피리딘, 퀴놀린등과 같은 유기염기를 예로 들 수 있다.
또한, 단계 7에서 화학식 14의 화합물은 당량 이상으로 사용될 수 있으며, 반응을 효과적으로 진행시키기 위하여 염기를 첨가할 수 있다. 이때 사용되는 염기로는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디메틸아닐린, 피리딘, 퀴놀린등과 같은 유기염기를 예로 들 수 있다.
또 다른 양태로서, 본 발명은
1) 화학식 16의 화합물을 화학식 17의 화합물과 용매 없이 100 내지 150 ℃의 온도에서 가열하거나, 유기 용매(예: 톨루엔, 클로로벤젠, 자일렌 등)중에서 이들의 비등 온도에서 반응시켜 화학식 18의 화합물을 제조하는 단계;
2) 화학식 18의 화합물을 유기 용매(예: 페닐에테르, 디페닐에테르 등)중에 서 200℃ 내지 용매의 비등온도에서 가열하면서 고리화시켜 화학식 19의 화합물을 제조하는 단계;
3) 화학식 19의 화합물을 산화염화인, 삼염화인 또는 오염화인을 사용하여 X가 할로겐인 화학식 20의 화합물을 제조하거나, 화학식19의 화합물을 설포닐클로라이드 또는 포스포닐클로라이드를 사용하여 염기(예: 디클로로메탄, 클로로포름 또는 1,2-디클로로에탄중에 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디메틸아닐린, 피리딘, 퀴놀린 등)를 첨가하고 -10℃ 내지 상온에서 반응시켜 X가 설포네이트 또는 포스포네이트인 화학식 20의 화합물을 제조하는 단계;
4) 화학식 20의 화합물을 화학식 7의 아민 화합물과 유기 용매(예: 디클로로메탄, 클로로포롬, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 아니졸, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 등)중에서 상온 내지 용매의 비등 온도에서 반응시켜 화학식 21의 화합물을 제조하는 단계;
5) 화학식 21의 화합물을 유기 용매(예: 에틸아세테이트, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 아니졸, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 등)중에서 금속촉매(예: 팔라듐/챠콜, 산화백금 등) 및 수소 가스를 사용하여 환원시켜 화학식 1c의 화합물을 제조하는 단계를 포함함을 특징으로 하여, 화학식 1c의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기 제조 방법은 반응식 3에 나타난 바와 같다:
Figure 112003015769151-pat00016
상기 반응식에서, R 및 R2는 상기 정의한 바와 같고,
X는 할로겐이다.
상기 반응식중 단계 3에서, 아민 화합물은 당량 이상으로 사용될 수 있으며, 반응을 효과적으로 진행시키기 위하여 염기를 첨가할 수 있다. 이때 사용되는 염기로는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨등과 같은 무기염기 및 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디메틸아닐린, 피리딘, 퀴놀린등과 같은 유기염기를 예로 들 수 있다. 염기를 첨가하지 않는 경우는 아민 화합물을 2당량 이상으로 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 화학식 1의 퀴놀린 신규의 7-아미노-3-아실퀴놀린 유도체는 카스파제-3를 저해함으로써 알쯔하이머병, 헌팅턴병, 파킨슨씨병, ALS, AIDS, 쇼크/국소 빈혈, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, 골관절염 질환 등에 효과적인 치료제로 이용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 그 자체 또는 이의 화합물을 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물의 형태로 존재할 수 있다. 보조제 또는 기타 비히클일 수 있는 약제학적으로 허용되는 부형제로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 이온교환 수지, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 렉시틴, 혈청 단백질(예, 사람 혈청 알부민), 완충 물질(예, 각종 인산염, 글리신, 소르빈산, 칼륨 소르베이트, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세리드 혼합물), 물, 염 또는 전해물질(예, 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨 및 아연염), 교질성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로즈-계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 폴리아릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모 지방 등이 포함된다.
본 발명의 화합물은 포유류(예, 사람)과 같은 개체에 투여될 때 경구, 비경구, 흡인, 국소, 직장, 비내, 구강 또는 질내로 투여할 수 있으며 이식 저장기에 함유될 수 있다. 비경구 투여는 피하, 피부내, 정맥내, 근육내, 동맥내, 활액내, 흉골내, 포막내, 병소내 또는 두개골내 주사 또는 흡인 방법으로 이루어질 수 있다.
약제학적 조성물을 포함할 수 있는 본 발명의 화합물은 멸균주사제제(예, 멸균주사용 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 예를 들면 적합한 분산제 또는 습윤제(예, 트윈 80) 또는 현탁화제를 사용하여 본 분야에 공지된 방법에 의해 제형할 수 있다. 멸균 주사 제제는 또한 비경구적으로 허용되는 무독성 희석제 또는 용매중의 멸균 주사 용액 또는 현탁액(예, 1,3-부탄디올중의 용액)일 수 있다. 사용될 수 있는 것으로 허용되는 비히클 및 용매중에는 만니톨, 물, 링겔 용액 및 등장성 염수용액이 포함된다. 또한, 불휘발성 멸균 오일이 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 이 목적을 위해, 합성 모노글리세리드 또는 디글리세리드를 포함하여 어떠한 불휘발성 오일 제품도 사용할 수 있다. 올레인산 및 이의 글리세리드 유도체와 같은 지방산이 또한 올리브유 또는 피마자유와 같은 약제학적으로 허용되는 천연 오일(특히 이들의 폴리옥시에틸화된 오일)과 마찬가지로 주사제에 유용하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한 장쇄 알콜 희석제 또는 분산제를 함유할 수 있다. 본 발명의 화합물은 이들로 한정되는 것은 아니지만 캡슐, 정제 및 수성 현탁액 및 용액을 포함하여 경구적으로 허용되는 모든 용량형으로 경구 투여될 수 있다. 경구용 정제의 경우에, 흔히 사용되는 담체로는 락토즈 및 옥수수 전분이 포함된다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제가 또한 첨가될 수 있다. 캡슐 형태로 경구 투여하는 경우, 유용한 희석제로는 탁토즈 및 무수 옥수수 전분이 포함된다. 수성 현탁액이 경구 투여될 때, 활성 성분은 유 화제 및 현탁화제와 혼합될 수 있다. 필요한 경우, 특정 감미제, 풍미제 또는 착색제가 첨가될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 직장 투여용의 좌제의 형태로 투여하기 위한 약제학적 조성물로 제형할 수 있다. 이러한 조성물은 본 발명의 화합물을 실온에서 고형을 유지하나 직장 온도에서는 액상으로 변하는 것으로 적합한 무자극성 부형제와 혼합하여 제조할 수 있다. 이러한 물질로서는 이들로 한정되는 것은 아니지만 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.
본 발명에 따른 화합물의 국소 투여는 목적하는 치료 부위가 국소 적용으로 쉽게 접근가능한 영역 또는 기관일 때 특히 유용하다. 예를 들면 피부에 국소 적용하는 경우, 화합물은 이를 담체에 현탁 또는 용해된 상태로 함유하는 적합한 연고로 제형되어야 하거나 스프레이의 형태일 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 국소 투여용 담체로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 광유, 유동 와셀린, 백색 와셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화성 왁스 및 물이 포함된다. 본 발명의 화합물은 또한 이를 담체에 현탁 또는 용해된 상태로 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로 제형될 수 있다. 적합한 담체로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 광유, 솔비탄 모노스테아레이트, 폴리솔베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데카놀, 벤질 알콜 및 물이 포함된다. 또한, 화합물은 직장 좌제에 의해 또는 적합한 관장제에 의해 하부 장관으로 국소 투여할 수 있도록 제형할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물을 함유하는 국소 적용된 경피 패치 및 안구 점적제가 본 발명에 속한다.
본 발명의 화합물은 또한 비내 에어로졸 또는 흡인에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약제 제형의 분야에 잘 알려진 기술에 따라 제조하며, 벤질 알콜 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용성을 증가시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본 또는 기타 가용화제 또는 분산제를 사용하면서 염수중의 용액으로서 제조할 수 있다.
투여되는 활성 화합물의 양은, 처리되는 대상, 병의 중증도, 투여 모드, 성별, 의사의 처방 등 여러가지 요인에 따라 다양할 수 있으며, 당 분야의 통상의 기술을 가진 자에 의해 용이하게 그 유효량을 결정할 수 있다. 통상적으로 0.001 내지 100 mg/kg/일, 바람직하게는 0.001 내지 10 mg/kg/일으로 투여할 수 있다.
이하에서 본 발명을 실시예에 의거하여 보다 구체적으로 설명한다. 단, 이들 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명이 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
제조실시예
실시예 1
2-[(2-니트로-페닐아미노)-메틸렌]-말론산 디에틸에스테르 {(2-[(2-Nitro-phenylamino)-methylene]-malonic acid diethyl ester)} (화학식 4의 화합물)의 합성
2-니트로아닐린 (20 g, 144.8 mg)을 500 ml의 둥근 플라스크에 넣고 교반하 면서 에탄올 400 ml를 넣었다. 출발물질 2-니트로아닐린을 용해시킨 후, 디메틸에톡시메틸렌 말로네이트 (34 g, 159.3 mmol)을 천천히 적가하였다. 6시간 동안 교반시키면서 120 ℃로 가열 환류하였다. 반응 진행은 헥산 : 에틸 아세테이트 (3 : 1)의 TLC로 확인하였다. 반응 종결 후, 120 ℃에서 실온으로 냉각하였다. 생성물을 여과한 후, 헥산 100ml로 3회 세척하여 표제 화합물 (31 g, 100.6 mmol, 수율 69 %)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ= 8.55 (d, 1H, -NH CH C(CO2CH2CH3)2, J = 13.00 Hz), 8.28 (dd, 1H, aromatic H , J = 1.25, 1.19 Hz), 7.68 (t, 1H, aromatic H , J = 4.06 Hz), 7.52 (d, 1H, aromatic H , J = 8.34 Hz), 7.23 (m, 1H, aromatic H ), 4.42 (q, 2H, -NHCHC(CO2 CH2 CH3)2), 4.30 (q, 2H, -NHCHC(CO2 CH2 CH3)2), 3.39 (m, 6H, -NHCHC(CO2CH2 CH3 )2)
실시예 2
8-니트로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산 에틸에스테르 (8-Nitro-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester) (화학식 5의 화합물)의 합성
2-[(2-니트로-페닐아미노)-메틸렌]-말론산 디에틸 에스테르 (10 g, 32.44 mmol)를 250 ml의 둥근 플라스크에 넣어 교반하면서, 페닐 에테르 20 ml를 넣었다. 5시간 동안 약 280 ℃로 가열 환류하였다. 반응의 진행은 헥산 : 에틸 아세테이트 (3 : 1)의 TLC로 확인하였다. 반응 종결 후, 280 ℃에서 실온으로 냉각하고, 디에틸에테르 200 ml를 넣어 결정화하였다. 생성된 생성물을 여과한 후, 디에틸에테르 200 ml로 세척하여 표제 화합물 (6.5 g, 19.08 mmol, 수율 59 %)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ= 11.40 (s , 1H, - NH CH-), 8.88 (d, 1H, -NH CH -, J = 7.17 Hz), 8.69 (d, 2H, aromatic H , J = 6.84 Hz), 7.56 (t, 1H, aromatic H , J = 4.06 Hz), 4.42 (q, 2H, - CH2 CH3), 3.39 (t, 3H, -CH2 CH3 , J = 7.08 Hz)
실시예 3
8-니트로-4-클로로-퀴놀린-3-카복실산 에틸에스테르 (8-nitro-4-chloro-quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester) (화학식6의 화합물)의 합성
8-니트로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산 에틸에스테르 (10 g, 38.14 mmol)를 250 ml의 둥근 플라스크에 넣어 교반하면서, 티오닐 클로라이드 100 ml를 넣었다. 촉매량의 디메틸 아세트아미드 200 μl를 넣고 2시간 동안 가열 환류하였다. 반응의 진행은 헥산 : 에틸 아세테이트 (3 : 1)의 TLC로 확인하였다. 반응 종결후, 실온으로 냉각하고, 진공 가압 증류기를 이용하여 티오닐 클로라이드를 제거하고, H2O 100 ml를 넣었다. 에틸 아세테이트로 100 ml씩 3회 추출하고, 수분 제거를 위해 황산마그네슘를 넣고 여과한 후, 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1)을 이용하여 표제 화합물 (9.5 g, 33.85 mmol, 수율 89 %) 을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ= 9.35 (s, 1H, -N= CH -), 8.67 (d, 1H, aromatic H , J = 9.38 Hz), 8.17 (t, 1H, aromatic H , J = 3.72 Hz), 7.82 (t, 1H, aromatic H , J = 8.04 Hz), 4.54 (q, 2H, -CO2 CH2 CH3), 1.48 (t, 3H, -CO2CH2 CH3 , J = 7.12 Hz)
실시예 4
화학식 8의 화합물의 합성
8-니트로-4-클로로-퀴놀린-3-카복실산 에틸에스테르 (40mg, 0.16 mmol)를 25 ml 둥근 플라스크에 넣고, 아세토니트릴 5 ml를 넣어 교반하였다. 준비된 아민을 교반하면서 3 내지 8시간 동안 가열 환류하였다. 반응의 진행은 헥산 : 에틸 아세테이트 (3 : 1)의 TLC로 확인하였다. 반응 종결후, H2O 20 ml를 넣고, 에틸 아세테이트 20 ml로 3회 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 수분을 제거하고, 감압 증류한 후, 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1)를 이용하여 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 5
화학식 9의 화합물의 합성
화학식8의 화합물을 25 ml 둥근 플라스크에 넣고, 메탄올과 물의 혼합 용액 (1:1 혼합) 4 ml를 넣어 교반하였다. 수산화리튬수화물 ( 80 mg, 4 당량)을 넣고 상온에서 3 내지 8시간 동안 교반하였다. 반응의 진행은 아세토니트릴 : 메탄올 (3 : 1)의 TLC로 확인하였다. 반응 종결 후, H2O 20 ml를 넣고, 에틸아세테이트 20 ml로 3회 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 수분을 제거하고, 감압 증류한 후, 칼럼 크로마토그래피 (아세토니트릴 : 메탄올 = 3 : 1)를 이용하여 원하는 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 6
화학식 10의 화합물의 합성
화학식9의 화합물을 25 ml 둥근 플라스크에 넣고, 아세토니트릴 5 ml를 넣어 교반하였다. 반응용기를 저온(0 ℃)으로 냉각한 후, 티오닐클로라이드 (0.21ml, 3 mmol, 1.5 당량)을 천천히 적가하고 5 내지 6시간 동안 교반하였다. 반응의 진행은 헥산 : 에틸 아세테이트 (3 : 1)의 TLC로 확인하였다. 반응 종결후, 반응 용매를 감압 제거하여 혼합물을 얻고 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 7
화학식12의 화합물의 합성
화학식10의 화합물을 25 ml 둥근 플라스크에 넣고, 아세토니트릴 5 ml를 넣어 교반하였다. 준비된 아민, 알콜 또는 티올을 넣고 4 내지 10시간 동안 교반하 면서 가열 환류하였다. 반응의 진행은 헥산 : 에틸 아세테이트 (3 : 1)의 TLC로 확인하였다. 반응 종결 후, H2O 20 ml를 넣고, 에틸 아세테이트 20 ml로 3회 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 수분을 제거하고, 여과한 후, 유기 용매를 감압 제거하고, 이어서 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1)를 이용하여 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 8
화학식 13의 화합물의 합성
화학식9의 화합물을 25 ml 둥근 플라스크에 넣고, 무수 벤젠 7 ml를 넣어 교반하였다. 준비된 아민을 넣고 교반하면서 반응 용기를 0 내지 5 ℃로 냉각시킨 후, 디페닐포스포릴아지드 (0.11ml,0.5mmol)를 적가하고, 상온에서 3시간 동안 교반시킨 후, 5시간 동안 가열 환류시켰다. 반응의 진행은 아세토니트릴 : 메탄올 (3 : 1)의 TLC로 확인하였다. 반응 종결 후, 50% 황산 14ml를 적가한 후, 상온에서 24시간 동안 교반시킨다. 반응 용액을 얼음물에 부가한 후 암모니아수로 중화시켰다. 이어서, 클로르포름 20 ml로 3회 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 수분을 제거하고, 여과한 후 유기용매를 감압 제거하고, 칼럼 크로마토그래피 (아세토니트릴 : 메탄올 =5 : 1)를 이용하여 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 9
화학식 15의 화합물의 합성
화학식13의 화합물을 25 ml 둥근 플라스크에 넣고, 무수 디하이드로푸란 7 ml를 넣어 교반하였다. 반응용기를 0 내지 5 ℃로 냉각시킨 후 준비된 설포닐클로라이드 및 피리딘 0.1ml을 넣고 상온에서 5시간 동안 교반시켰다. 반응의 진행은 아세토니트릴 : 메탄올 (3 : 1)의 TLC로 확인하였다. 반응 종결 후, 반응 용액을 클로르포름 20 ml로 3회 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 수분을 제거하고, 여과하고, 유기용매를 감압 제거한 후, 칼럼 크로마토그래피 (아세토니트릴 : 메탄올 =2 : 1)를 이용하여 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 10
화학식 18의 화합물의 합성
2-니트로아닐린 (60g, 436mmol)과 에틸 2-시아노-3-에톡시 아크릴레이트 (80g, 480mmol)를 반응기에 넣고, 12시간 동안 100 ℃에서 교반하였다. 반응 종결 후에 에틸에테르를 가하고 여과하여 목적 화합물 (94g, 400mmol, 수율 83%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) 1.30 (t, 3H) 4.30 - 4.50 (m, 2H) 7.20 - 7.50 (m, 2H) 7.70 - 7.80 (m, 1H) 7.90 - 8.00 (d, 1H) 8.30 - 8.40 (d, 1H)
실시예 11
8-니트로-3-퀴놀론 카보니트릴 (8-nitro-3-quinolone carbonitrile) (화학식 19의 화합물)의 합성
디페닐에테르 250g, 비페닐 250g을 반응기에 넣고 환류시켰다. 화학식 18의 화합물 (15g, 57mmol)를 천천히 적가하면서 4시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후에 헥산에 따라 붓고 여과하였다. 에틸아세테이트로 세척한 후, 목적 화합물 (9g, 42mmol, 수율 73%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d 6) 7.60 - 7.80 (t, 1H) 8.50 - 8.80 (m, 3H) 12.50 (brs, 1H)
실시예 12
4-클로로-8-니트로-3-퀴놀린 카보니트릴 (4-chloro-8-nitro-3-quinoline carbonitrile) (화학식 20의 화합물)의 합성
8-니트로-3-퀴놀론 카보니트릴 (1g, 4.9mmol)과 산화염화인(phosphorous xychloride) (7.5g, 49mmol)를 반응기에 넣었다. 디메틸포름아미드 (5 방울)를 적가하고 12시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 산화염화인을 감압 증류하여 제거하였다. 20% 수산화나트륨으로 중화하고 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름을 감압 증류하여 제거하고, 에틸아세테이트로 세척한 후, 표제 화합물 (0.5g, 2mmol, 수율 45%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d 6) 8.00 - 8.15 (t, 1H) 8.60 - 8.70 (m, 2H) 9.40 (s, 1H)
실시예 13
화학식 21의 화합물의 합성
4-클로로-8-니트로-3-퀴놀린 카보니트릴과 준비된 아민을 반응기에 넣었다. 아세토니트릴 20 ml를 넣고 12시간 동안 교반시켰다. 반응 종결 후, 아세토니트릴을 감압 증류하여 제거하였다. 클로로포름으로 추출하고 포화된 중탄산나트륨으로 세척하였다. 클로로포름을 감압 증류하여 제거하고 칼럼 크로마토그래프를 이용하여 원하는 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 14
화학식1a의 화합물의 합성
화학식 8의 화합물 또는 화학식 12의 화합물을 고압 반응기에 넣었다. 증류된 테트라하이드로푸란 50 ml를 반응기에 넣고, 교반하였다. 반응기에 10 mmol % 팔라듐을 넣고, 반응기를 준비하였다. 3시간 동안 수소 가스를 고압 반응기에 넣으면서 교반하였다. 반응 종결후에 셀라이트 여과하고, 용매를 감압 증류로 제거한 후, 재결정(메틸렌 클로라이드와 헥산)하여 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 15
화학식1b의 화합물의 합성
화학식 15의 화합물과 산화백금 (0.1g, 0.43mmol)을 반응기에 넣었다. 디메 틸포름아미드 20 ml를 넣고 18시간 동안 수소하에 교반시켰다. 반응 종결 후, 셀라이트 여과하고, 디메틸포름아미드를 감압 증류하여 제거하였다. 칼럼 크로마토그래프를 이용하여 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 16
화학식 1c의 화합물의 합성
화학식 21의 화합물과 산화백금 (0.1g, 0.43mmol)을 반응기에 넣었다. 디메틸포름아미드 10 ml를 넣고 12시간 동안 수소하에 교반시켰다. 반응 종결 후에 셀라이트 여과시키고, 디메틸포름아미드를 감압 증류하여 제거한 후, 칼럼 크로마토그래프를 이용하여 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 17
8-아미노-4-벤질아미노-퀴놀린-3-카복실산 에틸에스테르 (8-Amino-4-benzylamino-quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester)의 합성
전술한 실시예 3에 따라 제조된 화합물에 벤질아민을 사용하여 실시예 4의 방법으로 제조된 화합물을 실시예 14에 기술한 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ= 9.32 (S, 1H, - NH CH2-), 9.04 (s, 1H, -N= CH -), 7.55 (d, 1H, aromatic H , J = 9.14 Hz), 7.32 (d, 2H, aromatic H , J = 8.56 Hz), 7.16 (t, 1H, aromatic H , J = 8.02 Hz), 6.94 (m, 3H, aromatic H ), 4.97 (br, 2H, - NH2 ), 4.92 (d, 2H, -NH CH2 -, J = 5.54 Hz), 4.35 (q, 2H, -CO2 CH2 CH3), 1.40 (t, 3H, -CO2CH2 CH3 , J = 7.12 Hz)
실시예 18
8-아미노-4-사이클로헥실아미노-퀴놀린-3-카복실산 에틸에스테르 (8-Amino-4-cyclohexylamino-quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester)의 합성
전술한 실시예 3에 따라 제조된 화합물에 사이클로헥실아민을 사용하여 실시예 4의 방법으로 제조된 화합물을 실시예 14에 기술한 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득하였다 (수율 = 88%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ= 9.03 (s, 1H, -N= CH -), 8.94 (S, 1H, - NH CH2-, J = 8.56 Hz), 7.45 (d, 1H, aromatic H , J = 8.47 Hz), 7.19 (t, 1H, aromatic H , J = 8.01 Hz), 6.94 (d, 1H, aromatic H , J = 7.46 Hz), 5.08 (br, 2H, - NH2 ), 4.37 (q, 2H, -CO2 CH2 CH3), 4.06 (q, 1H, cyclohexyl ), 2.10 (d, 2H, cyclohexyl , J = 10.93 Hz), 1.80 (d, 2H, cyclohexyl , J = 8.13 Hz), 1.64 (t, 1H, cyclohexyl , J = 4.88 Hz), 1.36 (m, 8H, -CO2CH2 CH3 , cyclohexyl )
실시예 19
8-아미노-4-[(나프탈렌-1-일메틸)-아미노]-퀴놀린-3-카복실산 에틸에스테르 {8-Amino-4-[(naphthalen-1-ylmethyl)-amino]-quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester}의 합성
전술한 실시예 3에 따라 제조된 화합물에 나프탈렌-1-일메틸-아민을 사용하여 실시예 4의 방법으로 제조된 화합물을 실시예 14에 기술한 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득하였다 (수율 = 80%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ= 9.34 (S, 1H, - NH CH2-), 9.07 (s, 1H, -N= CH -), 7.90 (m, 3H, aromatic H ), 7.72 (d, 1H, aromatic H , J = 6.73 Hz), 7.53 (m, 4H, aromatic H ), 6.94 (d, 1H, aromatic H , J = 7.21 Hz), 5.40 (d, 2H, -NH CH2 -, J = 5.23 Hz), 5.05 (br, 2H, - NH2 ), 4.28 (q, 2H, -CO2 CH2 CH3), 1.32 (t, 3H, -CO2CH2 CH3 , J = 6.96 Hz)
실시예 20
8-아미노-4-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-퀴놀린-3-카복실산 에틸에스테르 {8-Amino-4-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester}의 합성
전술한 실시예 3에 따라 제조된 화합물에 피리딘-2-일메틸-아민을 사용하여 실시예 4의 방법으로 제조된 화합물을 실시예 14에 기술한 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득하였다 (수율 = 85%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ= 9.80 (S, 1H, - NH CH2-), 9.06 (s, 1H, -N= CH -), 8.68 (d, 1H, aromatic H , J = 4.37 Hz), 7.53 (d, 1H, aromatic H , J = 8.50 Hz), 7.43 (d, 1H, aromatic H , J = 7.77 Hz), 7.27 (t, 1H, aromatic H , J = 2.20 Hz), 7.14 (t, 1H, aromatic H , J = 8.04 Hz), 6.93 (d, 1H, aromatic H , J = 7.41 Hz), 5.21 (d, 2H, -NH CH2 -, J = 5.70 Hz), 4.91 (br, 2H, - NH2 ), 4.42 (q, 2H, -CO2 CH2 CH3), 1.44 (t, 3H, -CO2CH2 CH3 , J = 7.09 Hz)
실시예 21
8-아미노-4-[(티오펜-2일메틸)-아미노]-퀴놀린-3-카복실산 에틸에스테르 {8-Amino-4-[(thiophen-2-ylmethyl)-amino]-quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester}의 합성
전술한 실시예 3에 따라 제조된 화합물에 티오펜-2-일메틸-아민을 사용하여 실시예 4의 방법으로 제조된 화합물을 실시예 14에 기술한 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득하였다 (수율 = 89%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ= 9.27 (S, 1H, - NH CH2-), 9.06 (s, 1H, -N= CH -), 7.55 (d, 1H, aromatic H , J = 8.58 Hz), 7.29 (dd, 1H, thiophene H , J = 1.00 Hz, 1.28 Hz), 7.20 (t, 1H, aromatic H , J = 7.86 Hz), 7.09 (d, 1H, thiophene H , J = 2.66 Hz), 7.01 (m, 1H, thiophene H ), 6.96 (d, 1H, aromatic H , J = 8.06 Hz), 5.13 (d, 2H, -NH CH2 -, J = 5.62 Hz), 4.97 (br, 2H, - NH2 ), 4.37 (q, 2H, -CO2 CH2 CH3), 1.41 (t, 3H, -CO2CH2 CH3 , J = 7.11 Hz)
실시예 22
8-아미노-4-(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-퀴놀린-3-카복실산 에틸에스테르 {8-Amino-4-(3-morpholin-4-yl-propylamino)-quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester}의 합성
전술한 실시예 3에 따라 제조된 화합물에 3-모르포린-4-일-프로필아민을 사용하여 실시예 4의 방법으로 제조된 화합물을 실시예 14에 기술한 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득하였다 (수율 = 92%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ= 9.12 (S, 1H, - NH CH2-), 9.00 (s, 1H, -N= CH -), 7.56 (d, 1H, aromatic H , J = 8.30 Hz), 7.18 (t, 1H, aromatic H , J = 8.01 Hz), 6.94 (d, 1H, aromatic H , J = 7.21 Hz), 4.95 (br, 2H, - NH2 ), 4.38 (q, 2H, -CO2 CH2 CH3), 3.85 (q, 2H, -NH CH2 CH2CH2-), 3.70 (t, 4H, -N CH2CH2 O-, J = 4.51 Hz), 2.46 (q, 4H, -N CH2CH2 O-), 1.92 (t, 2H, -NHCH2 CH2 CH2-, J = 6.89 Hz). 1.42 (t, 3H, -CO2CH2 CH3 , J = 7.10 Hz)
실시예 23
8-아미노-4-[(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-아미노]-퀴놀린-3-카복실산 에틸에스테르 {8-Amino-4-[(benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)-amino]-quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester}의 합성
전술한 실시예 3에 따라 제조된 화합물에 벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸아민을 사용하여 실시예 4의 방법으로 제조된 화합물을 실시예 14에 기술한 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득하였다 (수율 = 91%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ= 9.31 (S, 1H, - NH CH2-), 9.05 (s, 1H, -N= CH -), 7.51 (d, 1H, aromatic H , J = 8.53 Hz), 7.15 (t, 1H, aromatic H , J = 8.03 Hz), 6.94 (d, 1H, aromatic H , J = 7.49 Hz), 6.85 (m, 3H, aromatic H ), 4.97 (br, 2H, - NH2 ), 4.88 (d, 2H, -NH CH2 -, J = 5.62 Hz), 4.37 (q, 2H, -CO2 CH2 CH3), 1.41 (t, 3H, -CO2CH2 CH3 , J = 14.22 Hz)
실시예 24
8-아미노-4-(3-트리플루오로메틸-벤질아미노)-퀴놀린-3-카복실산 에틸에스테르 {8-Amino-4-(3-trifluoromethyl-benzylamino)-quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester}의 합성
전술한 실시예 3에 따라 제조된 화합물에 3-트리플루오로메틸-벤질아민을 사 용하여 실시예 4의 방법으로 제조된 화합물을 실시예 14에 기술한 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득하였다 (수율 = 80%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ= 9.35 (S, 1H, - NH CH2-), 9.08 (s, 1H, -N= CH -), 7.59 (m, 4H, aromatic H ), 7.38 (d, 1H, aromatic H , J = 8.49 Hz), 7.14 (t, 1H, aromatic H , J = 8.04 Hz), 6.94 (d, 1H, aromatic H , J = 7.48 Hz), 5.02 (d, 2H, -NH CH2 -, J = 6.21 Hz), 4.38 (q, 2H, -CO2 CH2 CH3), 1.43 (t, 3H, -CO2CH2 CH3 , J = 7.07 Hz)
실시예 25
8-아미노-4-(1-메톡시메틸-프로필아미노)-퀴놀린-3-카복실산 에틸에스테르 {8-Amino-4-(1-methoxymethyl-propylamino)-quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester}의 합성
전술한 실시예 3에 따라 제조된 화합물에 1-메톡시메틸-프로필아민을 사용하여 실시예 4의 방법으로 제조된 화합물을 실시예 14에 기술한 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득하였다 (수율 = 80%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ= 9.04 (s, 1H, -N= CH -), 8.91 (d, 1H, - NH CH-, J = 8.56 Hz), 7.50 (d, 1H, aromatic H , J = 8.62 Hz), 7.20 (t, 1H, aromatic H , J = 8.01 Hz), 6.94 (d, 1H, aromatic H , J = 7.47 Hz), 4.96 (br, 2H, -NH 2 ), 4.38 (q, 2H, -CO2 CH2 CH3), 4.15 (m, 1H, - CH (CH2CH3)CH2OCH3), 3.52 (m, 2H, -CH(CH2CH3) CH2 OCH3), 3.37 (s, 3H, -CH(CH2CH3)CH2O CH3 ), 1.75 (m, 2H, -CH( CH2 CH3)CH2OCH3), 1.44 (t, 3H, -CO2CH2 CH3 , J = 7.11 Hz), 0.99 (t, 3H, -CH(CH2 CH3 )CH2OCH3, J = 7.43 Hz)
실시예 26
8-아미노-4-부틸아미노-퀴놀린-3-카복실산 에틸에스테르 (8-Amino-4-butylamino-quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester)의 합성
전술한 실시예 3에 따라 제조된 화합물에 부틸아민을 사용하여 실시예 4의 방법으로 제조된 화합물을 실시예 14에 기술한 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득하였다 (수율 = 78%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ= 9.22 (S, 1H, - NH CH2-), 9.01 (s, 1H, -N= CH -), 7.60 (d, 1H, aromatic H , J = 8.58 Hz), 7.17 (t, 1H, aromatic H , J = 8.05 Hz), 6.94 (d, 1H, aromatic H , J = 7.50 Hz), 4.95(br, 2H, - NH2 ), 4.38 (q, 2H, -CO2 CH2 CH3), 3.83 (q, 2H, -NH CH2 CH2CH2CH3), 1.76 (m, 2H, -NHCH2 CH2 CH2CH3), 1.73 (m, 5H, -NHCH2CH2 CH2 CH3, -CO2CH2 CH3 ) 0.98 (t, 3H, -NHCH2CH2CH2 CH3 , J = 7.32 Hz)
실시예 27
8-아미노-4-이소부틸아미노-퀴놀린-3-카복실산 에틸에스테르 (8-Amino-4-isobutylamino-quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester)의 합성
전술한 실시예 3에 따라 제조된 화합물에 이소부틸아민을 사용하여 실시예 4의 방법으로 제조된 화합물을 실시예 14에 기술한 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득하였다 (수율 = 82%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ= 9.25 (S, 1H, - NH CH2-), 9.02 (s, 1H, -N= CH -), 7.57 (d, 1H, aromatic H , J = 8.57 Hz), 7.17 (t, 1H, aromatic H , J = 8.02 Hz), 6.94 (d, 1H, aromatic H , J = 7.49 Hz), 4.95 (br, 2H, - NH2 ), 4.39 (q, 2H, -CO2 CH2 CH3), 3.66 (t, 2H, -NH CH2 CH(CH3)2, J = 5.66 Hz), 1.99 (m, 1H, -NHCH2 CH (CH3)2), 1.43 (t, 3H, -CO2CH2 CH3 , J = 7.10 Hz) 0.98 (d, 6H, -NHCH2CH (CH3)2 J = 6.67 Hz)
실시예 28
8-아미노-4-이소프로필아미노-퀴놀린-3-카복실산 에틸에스테르 (8-Amino-4-isopropylamino-quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester)의 합성
전술한 실시예 3에 따라 제조된 화합물에 이소프로필아민을 사용하여 실시예 4의 방법으로 제조된 화합물을 실시예 14에 기술한 방법으로 제조하여 표제 화합물 을 수득하였다 (수율 = 80%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ= 9.03 (s, 1H, -N= CH -), 8.85 (S, 1H, - NH CH(CH3)2-), 7.48 (d, 1H, aromatic H , J = 8.58 Hz), 7.20 (t, 1H, aromatic H , J = 8.04 Hz), 6.94 (d, 1H, aromatic H , J = 8.27 Hz), 4.96 (br, 2H, - NH2 ), 4.39 (m, 3H, -CO2 CH2 CH3, -NHCH(CH3)2), 1.44 (t, 3H, -CO2CH2 CH3 , J = 5.47 Hz) 1.38 (m, 6H, -NHCH (CH3)2 )
실시예 29
8-아미노-4-(2-플루오로-벤질아미노)-퀴놀린-3-카복실산 에틸에스테르 {8-Amino-4-(2-fluoro-benzylamino)-quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester}의 합성
전술한 실시예 3에 따라 제조된 화합물에 2-플루오로-벤질아민을 사용하여 실시예 4의 방법으로 제조된 화합물을 실시예 14에 기술한 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득하였다 (수율 = 92%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ= 9.26 (S, 1H, - NH CH2-), 9.06 (s, 1H, -N= CH -), 7.48 (m, 2H, aromatic H ), 7.29 (m, 1H, aromatic H ), 7.16 (m, 3H, aromatic H ), 6.94 (d, 1H, aromatic H , J = 8.03 Hz), 5.01 (d, 2H, -NH CH2 -, J = 6.07 Hz), 4.37 (q, 2H, -CO2 CH2 CH3), 1.42 (t, 3H, -CO2CH2 CH3 , J = 7.12 Hz)
실시예 30
8-아미노-4-(3-플루오로-벤질아미노)-퀴놀린-3-카복실산 에틸에스테르 {8-Amino-4-(3-fluoro-benzylamino)-quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester}의 합성
전술한 실시예 3에 따라 제조된 화합물에 3-플루오로-벤질아민을 사용하여 실시예 4의 방법으로 제조된 화합물을 실시예 14에 기술한 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득하였다 (수율 = 90%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ= 9.26 (S, 1H, - NH CH2-), 9.06 (s, 1H, -N= CH -), 7.40 (m, 2H, aromatic H ), 7.15 (m, 3H, aromatic H ), 7.02 (t, 1H, aromatic H , J = 8.02 Hz), 6.93 (d, 1H, aromatic H , J = 8.15 Hz), 4.96 (d, 2H, -NH CH2 -, J = 6.14 Hz), 4.39 (q, 2H, -CO2 CH2 CH3), 1.43 (t, 3H, -CO2CH2 CH3 , J = 7.11 Hz)
실시예 31
8-아미노-4-(3-이소프로폭시-프로필아미노)-퀴놀린-3-카복실산 에틸에스테르 {8-Amino-4-(3-isopropoxy-propylamino)-quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester}의 합성
전술한 실시예 3에 따라 제조된 화합물에 3-이소프로폭시-프로필아민을 사용하여 실시예 4의 방법으로 제조된 화합물을 실시예 14에 기술한 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득하였다 (수율 = 88%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ= 9.18 (S, 1H, - NH CH2-), 9.00 (s, 1H, -N= CH -), 7.58 (d, 1H, aromatic H , J = 8.57 Hz), 7.17 (t, 1H, aromatic H , J = 8.05 Hz), 6.93 (d, 1H, aromatic H , J = 8.43 Hz), 4.95 (br, 2H, - NH2 ), 4.38 (q, 2H, -CO2 CH2 CH3), 3.91 (m, 2H, -NH CH2 CH2CH2OCH(CH3)2), 3.55 (m, 3H, -NHCH2CH2 CH2 O CH (CH3)2), 2.00 (m, 2H, -NHCH2 CH2 CH2OCH(CH3)2), 1.43 (t, 3H, -CO2CH2 CH3 , J = 7.11 Hz), 1.13 (d, 6H, -NHCH2CH2CH2OCH (CH3)2 , J = 6.07 Hz)
실시예 32
8-아미노-4-(2-메톡시-벤질아미노)-퀴놀린-3-카복실산 에틸에스테르 {8-Amino-4-(2-methoxy-benzylamino)-quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester}의 합성
전술한 실시예 3에 따라 제조된 화합물에 2-메톡시-벤질아민을 사용하여 실시예 4의 방법으로 제조된 화합물을 실시예 14에 기술한 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득하였다 (수율 = 89%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ= 9.28 (S, 1H, - NH CH2-), 9.04 (s, 1H, -N= CH -), 7.51 (d, 1H, aromatic H , J = 8.58 Hz), 7.42 (m, 1H, aromatic H ), 7.31 (m, 1H, aromatic H ), 7.14 (t, 1H, aromatic H , J = 8.04 Hz), 6.92 (m, 3H, aromatic H ), 4.94 (d, 2H, -NH CH2 -, J = 5.92 Hz), 4.36 (q, 2H, -CO2 CH2 CH3), 3.84 (s, 3H, -O CH3 ), 1.40 (t, 3H, -CO2CH2 CH3 , J = 7.10 Hz)
실시예 33
8-아미노-4-(4-메톡시-벤질아미노)-퀴놀린-3-카복실산 에틸에스테르 {8-Amino-4-(4-methoxy-benzylamino)-quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester}의 합성
전술한 실시예 3에 따라 제조된 화합물에 4-메톡시-벤질아민을 사용하여 실시예 4의 방법으로 제조된 화합물을 실시예 14에 기술한 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득하였다 (수율 = 87%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ= 9.32 (S, 1H, - NH CH2-), 9.04 (s, 1H, -N= CH -), 7.55 (d, 1H, aromatic H , J = 9.14 Hz), 7.32 (d, 2H, aromatic H , J = 8.56 Hz), 7.16 (t, 1H, aromatic H , J = 8.02 Hz), 6.94 (m, 3H, aromatic H ), 4.97 (br, 2H, - NH2 ), 4.92 (d, 2H, -NH CH2 -, J = 5.54 Hz), 4.35 (q, 2H, -CO2 CH2 CH3), 3.83 (s, 3H, -O CH3 ), 1.40 (t, 3H, -CO2CH2 CH3 , J = 7.12 Hz)
실시예 34
8-아미노-4-(3-메톡시-벤질아미노)-퀴놀린-3-카복실산 에틸에스테르 {8-Amino-4-(3-methoxy-benzylamino)-quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester}의 합성
전술한 실시예 3에 따라 제조된 화합물에 3-메톡시-벤질아민을 사용하여 실시예 4의 방법으로 제조된 화합물을 실시예 14에 기술한 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득하였다 (수율 = 85%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ= 9.32 (S, 1H, - NH CH2-), 9.06 (s, 1H, -N= CH -), 7.50 (d, 1H, aromatic H , J = 9.23 Hz), 7.30 (t, 1H, aromatic H , J = 7.86 Hz), 7.12 (t, 1H, aromatic H , J = 8.46 Hz), 6.93 (m, 4H, aromatic H ), 4.96 (d, 2H, -NH CH2 -, J = 5.91 Hz), 4.37 (q, 2H, -CO2 CH2 CH3), 3.82 (s, 3H, -O CH3 ), 1.42 (t, 3H, -CO2CH2 CH3 , J = 7.12 Hz)
실시예 35
8-아미노-4-(2-메톡시-에틸아미노)-퀴놀린-3-카복실산 에틸에스테르 {8-Amino-4-(2-methoxy-ethylamino)-quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester}의 합 성
전술한 실시예 3에 따라 제조된 화합물에 2-메톡시-에틸아민을 사용하여 실시예 4의 방법으로 제조된 화합물을 실시예 14에 기술한 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득하였다 (수율 = 89%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ= 9.25 (S, 1H, - NH CH2-), 9.02 (s, 1H, -N= CH -), 7.53 (d, 1H, aromatic H , J = 9.11 Hz), 7.18 (t, 1H, aromatic H , J = 8.04 Hz), 6.93 (d, 1H, aromatic H , J = 8.12 Hz), 4.96 (br, 2H, - NH2 ), 4.40 (q, 2H, -CO2 CH2 CH3), 3.98 (q, 2H, -NH CH2 CH2OCH3), 3.65 (t, 2H, -NHCH2 CH2 OCH3, J = 5.25 Hz), 3.46 (s, 3H, -NHCH2CH2O CH3 ), 1.43 (t, 3H, -CO2CH2 CH3 , J = 7.01 Hz)
실시예 36
8-아미노-4-(1-페닐-에틸아미노)-퀴놀린-3-카복실산 에틸에스테르 {8-Amino-4-(1-phenyl-ethylamino)-quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester}의 합성
전술한 실시예 3에 따라 제조된 화합물에 1-페닐-에틸아민을 사용하여 실시예 4의 방법으로 제조된 화합물을 실시예 14에 기술한 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득하였다 (수율 = 83%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ= 9.36 (S, 1H, - NH CH2-, J = 8.08 Hz), 9.06 (s, 1H, -N= CH -), 7.44 - 7.28 (m, 6H, aromatic H ), 7.05 (t, 1H, aromatic H , J= 8.03 Hz), 6.88 (d, 1H, aromatic H , J = 8.21 Hz), 5.37 (m, 1H, -NH( CH )CH3-), 4.93 (br, 2H, - NH2 ), 4.43 (q, 2H, -CO2 CH2 CH3), 1.66 (d, 3H, -NH(CH) CH3 -, J = 6.66 Hz), 1.46 (t, 3H, -CO2CH2 CH3 , J = 7.12 Hz)
실시예 37
8-아미노-4-(4-메틸-벤질아미노)-퀴놀린-3-카복실산 에틸에스테르 {8-Amino-4-(4-methyl-benzylamino)-quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester}의 합성
전술한 실시예 3에 따라 제조된 화합물에 4-메틸-벤질아민을 사용하여 실시예 4의 방법으로 제조된 화합물을 실시예 14에 기술한 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득하였다 (수율 = 83%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ= 9.37 (S, 1H, - NH CH2-), 9.06 (s, 1H, -N= CH -), 7.55 (d, 1H, aromatic H , J = 8.51 Hz), 7.31 - 7.12 (m, 5H, aromatic H ), 6.94 (d, 1H, aromatic H , J = 8.36 Hz), 6.94 (d, 1H, aromatic H , J = 8.36 Hz), 4.95 (d, 2H, -NH CH2 , J = 5.66 Hz), 4.36 (q, 2H, -CO2 CH2 CH3), 2.38 (s, 3H, - CH3 ), 1.41 (t, 3H, -CO2CH2 CH3 , J = 7.12 Hz)
실시예 38
8-아미노-4-펜에틸아미노-퀴놀린-3-카복실산 에틸에스테르 (8-Amino-4- phenethylamino-quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester)의 합성
전술한 실시예 3에 따라 제조된 화합물에 펜에틸아민을 사용하여 실시예 4의 방법으로 제조된 화합물을 실시예 14에 기술한 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득하였다 (수율 = 88%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ= 9.20 (S, 1H, - NH CH2-), 9.02 (s, 1H, -N= CH -), 7.56 (d, 1H, aromatic H , J = 8.45 Hz), 7.32 (m, 5H, aromatic H ), 7.17 (t, 1H, aromatic H , J = 8.01 Hz), 6.94 (d, 1H, aromatic H , J = 7.45 Hz), 4.96 (br, 2H, - NH2 ), 4.38 (q, 2H, -CO2 CH2 CH3), 4.08 (m, 2H, -NH CH2 CH2-), 3.06 (t, 2H, -NHCH2 CH2 -, J = 7.45 Hz), 1.43 (t, 3H, -CO2CH2 CH3 , J = 7.11 Hz)
실시예 39
8-아미노-4-(3-페닐-프로필아미노)-퀴놀린-3-카복실산 에틸에스테르 {8-Amino-4-(3-phenyl-propylamino)-quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester}의 합성
전술한 실시예 3에 따라 제조된 화합물에 3-페닐-프로필아민을 사용하여 실시예 4의 방법으로 제조된 화합물을 실시예 14에 기술한 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득하였다 (수율 = 88%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ= 9.28 (S, 1H, - NH CH2-), 9.04 (s, 1H, -N= CH -), 7.33 - 7.11 (m, 6H, aromatic H ), 6.93 (d, 1H, aromatic H , J = 7.48 Hz), 4.96 (br, 2H, - NH2 ), 4.41 (q, 2H, -CO2 CH2 CH3), 3.84 (m, 2H, -NH CH2 CH2CH2-, J = 4.74 Hz), 2.79 (t, 2H, -NHCH2CH2 CH2 -, J = 7.61 Hz), 2.10 (t, 2H, -NHCH2 CH2 CH2-, J = 7.46 Hz), 1.45 (t, 3H, -CO2CH2 CH3 , J = 7.11 Hz)
실시예 40
8-아미노-4-(4-페닐-부틸아미노)-퀴놀린-3-카복실산 에틸에스테르 {8-Amino-4-(4-phenyl-butylamino)-quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester}의 합성
전술한 실시예 3에 따라 제조된 화합물에 4-페닐-부틸아민을 사용하여 실시예 4의 방법으로 제조된 화합물을 실시예 14에 기술한 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득하였다 (수율 = 88%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ= 9.18 (S, 1H, - NH CH2-), 9.03 (s, 1H, -N= CH -), 7.56 (d, 1H, aromatic H , J = 8.57 Hz), 7.33 - 7.14 (m, 6H, aromatic H ), 6.96 (d, 1H, aromatic H , J = 7.44 Hz) 4.96 (br, 2H, - NH2 ), 4.40 (q, 2H, -CO2 CH2 CH3), 3.84 (d, 2H, -NH CH2 CH2CH2CH2-, J = 4.74 Hz), 2.68 (d, 2H, -NHCH2CH2CH2 CH2 -, J = 6.52 Hz), 1.81 (t, 4H, -NHCH2 CH2CH2 CH2-, J = 4.98 Hz), 1.44 (t, 3H, -CO2CH2 CH3 , J = 7.09 Hz)
실시예 41
8-아미노-4-(2-클로로-벤질아미노)-퀴놀린-3-카복실산 에틸에스테르 {8-Amino-4-(2-chloro-benzylamino)-quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester}의 합성
전술한 실시예 3에 따라 제조된 화합물에 2-클로로-벤질아민을 사용하여 실시예 4의 방법으로 제조된 화합물을 실시예 14에 기술한 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득하였다 (수율 = 83%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ= 9.32 (S, 1H, - NH CH2-), 9.07 (s, 1H, -N= CH -), 7.58 (m, 1H, aromatic H ), 7.43 - 7.15 (m, 4H, aromatic H ), 7.12 (t, 1H, aromatic H , J = 8.02 Hz), 6.93 (d, 1H, aromatic H , J = 7.49 Hz), 4.98 (d, 2H, -NH CH2 -, J = 6.29 Hz), 4.98 (br, 2H, - NH2 ), 4.38 (q, 2H, -CO2 CH2 CH3), 1.43 (t, 3H, -CO2CH2 CH3 , J = 7.10 Hz)
실시예 42
8-아미노-4-(4-클로로-벤질아미노)-퀴놀린-3-카복실산 에틸에스테르 {8-Amino-4-(4-chloro-benzylamino)-quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester}의 합성
전술한 실시예 3에 따라 제조된 화합물에 4-클로로-벤질아민을 사용하여 실 시예 4의 방법으로 제조된 화합물을 실시예 14에 기술한 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득하였다 (수율 = 85%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ= 9.35 (S, 1H, - NH CH2-), 9.06 (s, 1H, -N= CH -), 7.43 (d, 1H, aromatic H , J = 8.58 Hz), 7.32 (m, 4H, aromatic H ), 7.14 (t, 1H, aromatic H , J = 8.01 Hz), 6.94 (d, 1H, aromatic H , J = 7.51 Hz), 4.97 (br, 2H, - NH2 ), 4.94 (d, 2H, -NH CH2 -, J = 5.98 Hz), 4.37 (q, 2H, -CO2 CH2 CH3), 1.42 (t, 3H, -CO2CH2 CH3 , J = 7.09 Hz)
실시예 43
8-아미노-4-(2,4-디클로로-벤질아미노)-퀴놀린-3-카복실산 에틸에스테르 {8-Amino-4-(2,4-dichloro-benzylamino)-quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester}의 합성
전술한 실시예 3에 따라 제조된 화합물에 2,4-디클로로-벤질아민을 사용하여 실시예 4의 방법으로 제조된 화합물을 실시예 14에 기술한 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득하였다 (수율 = 88%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ= 9.28 (S, 1H, - NH CH2-), 9.07 (s, 1H, -N= CH -), 7.54 (d, 1H, aromatic H , J = 8.27 Hz), 7.46 (s, 1H, aromatic H ), 7.28 (t, 2H, aromatic H , J = 9.23 Hz), 7.12 (t, 1H, aromatic H , J = 8.00 Hz), 6.94 (d, 1H, aromatic H , J = 7.45 Hz), 4.96 (d, 2H, -NH CH2 -, J = 6.41 Hz), 4.39 (q, 2H, -CO2 CH2 CH3), 1.43 (t, 3H, -CO2CH2 CH3 , J = 7.11 Hz)
실시예 44
8-아미노-4-(2,3-디메톡시-벤질아미노)-퀴놀린-3-카복실산 에틸에스테르 {8-Amino-4-(2,3-dimethoxy-benzylamino)-quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester}의 합성
전술한 실시예 3에 따라 제조된 화합물에 2,3-디메톡시-벤질아민을 사용하여 실시예 4의 방법으로 제조된 화합물을 실시예 14에 기술한 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득하였다 (수율 = 91%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ= 9.29 (S, 1H, - NH CH2-), 9.04 (s, 1H, -N= CH -), 7.55 (d, 1H, aromatic H , J = 9.28 Hz), 7.11 (m, 3H, aromatic H ), 6.92 (m, 2H, aromatic H ), 4.99 (d, 2H, -NH CH2 -, J = 5.92 Hz), 4.35 (q, 2H, -CO2 CH2 CH3), 3.90 (s, 3H, -O CH3 ), 3.86 (s, 3H, -O CH3 ), 1.41 (t, 3H, -CO2CH2 CH3 , J = 7.11 Hz)
실시예 45
8-아미노-4-프로필아미노-퀴놀린-3-카복실산 에틸에스테르 (8-Amino-4-propylamino-quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester)의 합성
전술한 실시예 3에 따라 제조된 화합물에 프로필아민을 사용하여 실시예 4의 방법으로 제조된 화합물을 실시예 14에 기술한 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득하였다 (수율 = 87%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ= 9.20 (S, 1H, - NH CH2-), 9.02 (s, 1H, -N= CH -), 7.59 (d, 1H, aromatic H , J = 8.59 Hz), 7.17 (t, 1H, aromatic H , J = 8.05 Hz), 6.94 (d, 1H, aromatic H , J = 7.47 Hz), 4.95 (br, 2H, - NH2 ), 4.39 (q, 2H, -CO2 CH2 CH3), 3.80 (q, 2H, -NH CH2 CH2CH3), 1.80 (q, 2H, -NHCH2 CH2 CH3), 1.43 (t, 3H, -CO2CH2 CH3 , J = 7.10 Hz), 1.07 (t, 3H, (q, 2H, -NHCH2CH2 CH3 , J = 7.39 Hz)
실시예 46
8-아미노-4-[2-(2-아미노-페닐)-에틸아미노]-퀴놀린-3-카복실산 에틸에스테르 {8-Amino-4-[2-(3-amino-phenyl)-ethylamino]-quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester}의 합성
전술한 실시예 3에 따라 제조된 화합물에 2-(2-아미노-페닐)-에틸아민을 사용하여 실시예 4의 방법으로 제조된 화합물을 실시예 14에 기술한 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득하였다 (수율 = 91%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ= 9.15 (S, 1H, - NH CH2-), 9.01 (s, 1H, -N= CH -), 7.52 (d, 1H, aromatic H , J = 4.55 Hz), 7.26 (m, 1H, aromatic H ), 7.18 (t, 1H, aromatic H , J = 8.04 Hz), 6.98 (m, 4H, aromatic H ), 4.97 (br, 2H, - NH2 ), 4.38 (q, 2H, -CO2 CH2 CH3), 4.08 (d, 2H, -NH CH2 CH2-, J = 7.29 Hz), 3.03 (t, 2H, -NHCH2 CH2 -, J = 8.04 Hz) 1.43 (t, 3H, -CO2CH2 CH3 , J = 7.12 Hz)
실시예 47
8-아미노-4-(3,5-디메톡시-벤질아미노)-퀴놀린-3-카복실산 에틸에스테르 {8-Amino-4-(3,5-dimethoxy-benzylamino)-quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester}의 합성
전술한 실시예 3에 따라 제조된 화합물에 3,5-디메톡시-벤질아민을 사용하여 실시예 4의 방법으로 제조된 화합물을 실시예 14에 기술한 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득하였다 (수율=87%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ= 9.32 (S, 1H, - NH CH2-), 9.06 (s, 1H, -N= CH -), 7.48 (d, 1H, aromatic H , J = 8.52 Hz), 7.12 (t, 1H, aromatic H , J = 8.24 Hz), 6.94 (d, 1H, aromatic H , J = 7.27 Hz), 6.58 (d, 2H, aromatic H , J = 1.93 Hz), 4.97 (br, 2H, - NH2 ), 4.91 (d, 2H, -NH CH2 -, J = 6.00 Hz), 4.38 (q, 2H,
실시예 48
8-아미노-4-(4-펜옥시-페닐아미노)-퀴놀린-3-카복실산 에틸에스테르 {8- Amino-4-(4-phenoxy-phenylamino)-quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester}의 합성
전술한 실시예 3에 따라 제조된 화합물에 4-페녹시-페닐아민을 사용하여 실시예 4의 방법으로 제조된 방법으로 제조된예 14에 기술한 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 49
8-아미노-4-o-톨릴아미노-퀴놀린-3-카복실산 (4-메톡시-페닐)-아미드 {8-Amino-4-o-tolylamino-quinoline-3-carboxylic acid(4-methoxy-phenyl)-amide}의 합성
o-톨릴아민을 사용하여 실시예 4의 방법으로 얻어진 화합물을 실시예 5 및 6에 따라 처리하고, 제조된 화합물에 4-메톡시-페닐아민을 사용하여 실시예 7 및 14 기술한 방법에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 50
8-아미노-4-o-톨릴아미노-퀴놀린-3-카복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드 {8-Amino-4-o-tolylamino-quinoline-3-carboxylic acid(4-isopropyl-phenyl)-amide}의 합성
o-톨릴아민을 사용하여 실시예 4의 방법으로 얻어진 화합물을 실시예 5 및 6에 따라 처리하고, 제조된 화합물에 4-이소프로필-페닐아민을 사용하여 실시예 7 및 14 기술한 방법에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 51
8-아미노-4-o-톨릴아미노-퀴놀린-3-카복실산 (4-플루오로-페닐l)-아미드 {8-Amino-4-o-tolylamino-quinoline-3-carboxylic acid (4-fluoro-phenyl)-amide}의 합성
o-톨릴아민을 사용하여 실시예 4의 방법으로 얻어진 화합물을 실시예 5 및 6에 따라 처리하고, 제조된 화합물에 4-플루오로-페닐아민을 사용하여 실시예 7 및 14 기술한 방법에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 52
8-아미노-4-o-톨릴아미노-퀴놀린-3-카복실산 4-메톡시-벤질아미드 (8-Amino-4-o-tolylamino-quinoline-3-carboxylic acid 4-methoxy-benzylamide)의 합성
o-톨릴아민을 사용하여 실시예 4의 방법으로 얻어진 화합물을 실시예 5 및 6에 따라 처리하고, 제조된 화합물에 4-메톡시-벤질아민을 사용하여 실시예 7 및 14 기술한 방법에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) : 2.44 (s, 3H) 3.83 (s, 3H) 4.58 (d, J = 5Hz, 2H) 4.98 (br, 2H) 6.50 - 7.04 (m, 9H) 7.28 -7.32 (m, 3H) 8.72 (s, 1H) 10.11 (s, 1H)
실시예 53
8-아미노-4-o-톨릴아미노-퀴놀린-3-카복실산 3-플루오로-벤질아미드 (8-Amino-4-o-tolylamino-quinoline-3-carboxylic acid 3-fluoro-benzylamide)의 합성
o-톨릴아민을 사용하여 실시예 4의 방법으로 얻어진 화합물을 실시예 5 및 6에 따라 처리하고, 제조된 화합물에 3-플루오로-벤질아민을 사용하여 실시예 7 및 14 기술한 방법에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) : 2.43 (s, 3H) 4.65 (d, J = 6Hz, 2H) 4.98 (br, 2H) 6.79 - 7.33 (m, 12H) 8.76 (s, 1H) 10.07 (s, 1H)
실시예 54
8-아미노-4-o-톨릴아미노-퀴놀린-3-카복실산 (피리딘-2-일메틸)-아미드 {8-Amino-4-o-tolylamino-quinoline-3-carboxylic acid (pyridin-2-ylmethyl)-amide}의 합성
o-톨릴아민을 사용하여 실시예 4의 방법으로 얻어진 화합물을 실시예 5 및 6에 따라 처리하고, 제조된 화합물에 피리딘-2-일메틸아민을 사용하여 실시예 7 및 14 기술한 방법에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) : 2.43 (s, 3H) 3.80 (s, 3H) 4.63 (d, J = 5Hz, 2H) 4.98 (br, 2H) 6.50 - 7.04 (m, 10H) 7.27 - 7.30 (m, 2H) 8.75 (s, 1H) 10.11 (s, 1H)
실시예 55
8-아미노-4-o-톨릴아미노-퀴놀린-3-카복실산 (2-메톡시-에틸)-아미드 {8-Amino-4-o-tolylamino-quinoline-3-carboxylic acid (2-methoxy-ethyl)-amide}의 합성
o-톨릴아민을 사용하여 실시예 4의 방법으로 얻어진 화합물을 실시예 5 및 6에 따라 처리하고, 제조된 화합물에 2-메톡시-에틸아민을 사용하여 실시예 7 및 14 기술한 방법에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) : 2.44 (s, 3H) 4.77 (d, J = 4Hz, 2H) 4.98 (br, 2H) 6.85 - 7.03 (m, 7H) 7.24 - 7.33 (m, 2H) 7.71 - 7.72 (m, 1H) 8.00 (s, 1H) 8.59 - 8.69 (m, 1H) 8.95 (s, 1H)
실시예 56
8-아미노-4-o-톨릴아미노-퀴놀린-3-카복실산 이소프로필아미드 (8-Amino-4-o-tolylamino-quinoline-3-carboxylic acid isopropylamide)의 합성
o-톨릴아민을 사용하여 실시예 4의 방법으로 얻어진 화합물을 실시예 5 및 6에 따라 처리하고, 제조된 화합물에 이소프로필아민을 사용하여 실시예 7 및 14 기술한 방법에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) : 2.44 (s, 3H) 3.42 (s, 3H) 3.57 -3.67 (m, 4H) 4.98 (br, 2H) 6.73 - 7.02 (m, 7H) 7.24 - 7.28 (m, 1H) 8.77 (s, 1H) 10.07 (s, 1H)
실시예 57
8-아미노-4-o-톨릴아미노-퀴놀린-3-카복실산 (3-이소프로폭시-프로필)-아미드 {8-Amino-4-o-tolylamino-quinoline-3-carboxylic acid (3-isopropoxy-propyl)-amide}의 합성
o-톨릴아민을 사용하여 실시예 4의 방법으로 얻어진 화합물을 실시예 5 및 6에 따라 처리하고, 제조된 화합물에 3-이소프로폭시-프로필아민을 사용하여 실시예 7,14 기술한 방법에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) : 1.26 -1.31 (m, 3H) 2.45 (s, 1H) 4.25 - 4.29 (m, 1H) 4.96 (br, 2H) 6.74 - 7.24 (m, 7H) 7.27 - 7.28 (m, 1H) 8.72 (s, 1H) 10.03 (s, 1H)
실시예 58
8-아미노-4-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-퀴놀린-3-카복실산 이소부틸-아미드 {8-Amino-4-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-quinoline-3-carboxylic acid isobutyl-amide}의 합성
피리딘-2-일메틸아민을 사용하여 실시예 4의 방법으로 얻어진 화합물을 실시예 5 및 6에 따라 처리하고, 제조된 화합물에 이소부틸아민을 사용하여 실시예 7 및 14 기술한 방법에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) : 1.24 - 1.28 (m, 6H) 1.90 - 1.95 (m, 2H) 2.45 (s, 3H) 3.58 - 3.69 (m, 4H) 4.98 (br, 2H) 6.76 - 7.01 (m, 6H) 7.25 - 7.28 (m, 1H) 7.50 (s, 1H) 8.74 (s, 1H) 10.36 (s, 1H)
실시예 59
8-아미드-4-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-퀴놀린-3-카복실산 알릴에스테르 {8-Amino-4-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-quinoline-3-carboxylic acid allyl ester}의 합성
피리딘-2-일메틸아민을 사용하여 실시예 4의 방법으로 얻어진 화합물을 실시예 5 및6에 따라 처리하고, 제조된 화합물에 알릴알콜을 사용하여 실시예 7 및 14 기술한 방법에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) : 0.99 - 1.04 (m, 3H) 1.28 (d, J = 6Hz, 3H) 1.58 - 1.65 (m, 2H) 4.16 - 4.21 (m, 1H) 4.84 - 4.92 (m, 4H) 6.14 (d, J = 7Hz, 1H) 6.89 (d, J = 7Hz, 1H) 7.21 - 7.44 (m, 4H) 7.66 - 7.71 (m, 1H) 8.37 (s, 1H) 8.64 (s, 1H) 8.65 (s, 1H)
실시예 60
8-아미노-4-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-퀴놀린-3-카복실산 프로필에스테르 {8-Amino-4-[(pyridine-2-ylmethyl)-amino]-quinoline-3-carboxylic acid propyl ester}의 합성
피리딘-2-일메틸아민을 사용하여 실시예 4의 방법으로 얻어진 화합물을 실시예 5 및 6에 따라 처리하고, 제조된 화합물에 프로필알콜을 사용하여 실시예 7 및 14 기술한 방법에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) : 4.87 - 5.14 (m, 6H) 5.33 (d, J = 10Hz, 1H) 5.45 (d, J = 45Hz, 1H) 5.90 - 6.20 (m, 1H) 6.94 (d, J = 8Hz, 1H) 7.13 - 7.72 (m, 5H) 8.68 (d, J = 1Hz, 1H) 9.09 (s, 1H) 9.90 (s, 1H)
실시예 61
8-아미노-4-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-퀴놀린-3-카복실산 이소프로필에스테르 {8-Amino-4-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-quinoline-3-carboxylic acid isopropyl ester}의 합성
피리딘-2-일메틸아민을 사용하여 실시예 4의 방법으로 얻어진 화합물을 실시예 5 및 6에 따라 처리하고, 제조된 화합물에 이소프로필알콜을 사용하여 실시예 7 및 14 기술한 방법에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) : 1.07 (t, J = 7Hz, 3H) 1.80 - 1.87 (m, 2H) 4.32 (t, J = 6Hz, 2H) 4.98 (br, 2H) 5.13 (d, J = 6Hz, 2H) 6.93 (d, J = 1Hz, 1H) 6.95 -7.72 (m, 5H) 8.68 (s, 1H) 9.07 (s, 1H) 9.84 (s, 1H)
실시예 62
8-아미노-4-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-퀴놀린-3-카복실산 4-플루오로-벤질에스테르에스테르 {8-Amino-4-[(pyridine-2ylmethyl)-amino]-quinoline-3-carboxylic acid 4-fluoro-benzyl ester}의 합성
피리딘-2-일메틸아민을 사용하여 실시예 4의 방법으로 얻어진 화합물을 실시예 5 및 6에 따라 처리하고, 제조된 화합물에 4-플루오로-벤질알콜을 사용하여 실시예 7 및 14 기술한 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) : 1.27 -1.44 (m, 6H) 4.98 (br, 2H) 5.13 (d, J = 6Hz, 1H) 5.28 - 5.32 (m, 1H) 6.93 (d, J = 1Hz, 1H) 6.95 - 7.72 (m, 10H) 8.68 (s, 1H) 9.07 (s, 1H) 9.84 (s, 1H)
실시예 63
8-아미노-4-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-퀴놀린-3-카복실산 3-메틸-벤질에스테르 {8-Amino-4-[(pyridine-2ylmethyl)-amino]-quinoline-3-carboxylic acid 3- methyl-benzyl ester}의 합성
피리딘-2-일메틸아민을 사용하여 실시예 4의 방법으로 얻어진 화합물을 실시예 5 및 6에 따라 처리하고, 제조된 화합물에 3-메틸-벤질알콜을 사용하여 실시예 7 및 14 기술한 방법에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) : 4.98 (br, 2H) 5.13 (d, J = 6Hz, 2H) 5.38 (s, 2H) 6.94 - 7.72 (m, 10H) 8.69 (d, J = 5Hz, 1H) 9.08 (s, 1H) 9.84 (s, 1H)
실시예 64
프로판-1-설폰산[8-아미노-4-(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-퀴놀린-3-일]-아미드 {Propane-1-sulfonic acid [8-amino-4-(3-morpholin-4-yl-propylamino)-quinoline-3-yl]-amide}의 합성
3-포르폴리노-4-일프로필 아민을 사용하여 실시예 4의 방법으로 얻어진 화합물을 실시예 5 및 8에 따라 처리하고, 제조된 화합물에 프로판-1-설포닐클로라이드를 사용하여 실시예 9 및 15에 기술한 방법에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) : 4.98 (br, 2H) 5.14 (d, J = 6Hz, 2H) 5.46 (s, 2H) 6.96 (d, J = 5Hz, 1H) 7.15 - 7.74 (m, 9H) 8.69 (d, J = 5Hz, 1H) 9.10 (s, 1H) 9.85 (s, 1H)
실시예 65
N-[8-아미노-4-(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-퀴놀린-3-일]-3-브로모-벤젠설폰아미드 {N-[8-Amino-4-(3-morpholin-4-yl-propylamino)-quinoline-3-yl]-3-bromo-benzenesulfonamide}의 합성
3-포르폴리노-4-일프로필 아민을 사용하여 실시예 4의 방법으로 얻어진 화합물을 실시예 5 및 8에 따라 처리하고, 제조된 화합물에 3-브로모벤젠-설포닐클로라이드를 사용하여 실시예 9 및 15에 기술한 방법에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) : 2.62 (t, J = 7Hz, 3H) 3.15 (s, 2H) 3.42 - 3.49 (m, 2H) 3.59 - 3.63 (m, 2H) 3.99 - 4.08 (m, 6H) 5.23 - 5.28 (m, 4H) 5.95 - 6.00 (m, 2H) 6.71 (s, 2H) 8.45 - 8.48 (m, 1H) 8.81 (s, 1H) 8.90 - 9.03 (m, 2H) 10.76 (s, 1H)
실시예 66
나프탈렌-1-설폰산 [8-아미노-4-(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-퀴놀린-3-일]-아미드 {Naphthalene-1-sulfonic acid [8-amino-4-(3-morpholin-4-yl-propylamino)-quinoline-3-yl]-amide}의 합성
3-모르폴리노-4-일프로필 아민을 사용하여 실시예 4의 방법으로 얻어진 화합물을 실시예 5 및 8에 따라 처리하고, 제조된 화합물에 나프탈렌-1-설포닐클로라이드를 사용하여 실시예 9 및 15에 기술한 방법에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) : 2.04 - 2.16 (m, 2H) 2.58 (s, 6H) 3.76 (s, 4H) 4.33 (t, J = 9Hz, 2H) 5.18 (s, 2H) 6.90 - 6.93 (m, 1H) 7.28 - 7.73 (m, 5H) 8.18 (d, J = 8Hz, 2H) 9.39 (s, 1H)
실시예 67
4-아미노-N-[8-아미노-4-(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-퀴놀린-3-일]-벤젠설폰아미드 {4-Amino-N-[8-amino-4-(3-morpholin-4-yl-propylamino)-quinoline-3-yl]-benzenesulfonamide}의 합성
3-모르폴리노-4-일프로필 아민을 사용하여 실시예 4의 방법으로 얻어진 화합물을 실시예 5 및 8에 따라 처리하고, 제조된 화합물에 4-아미노벤젠 설포닐클로라이드를 사용하여 실시예 9 및 15에 기술한 방법에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) : 1.88 -1.93 (m, 2H) 2.26 - 2.33 (m, 6H) 3.59 (s, 4H) 4.24 (t, J = 7Hz, 2H) 5.20 (br, 2H) 6.93 (t, J = 7Hz, 1H) 7.28 -8.21 (m, 8H) 8.58 - 8.61 (m, 1H) 8.74 (d, J = 7Hz, 1H) 9.56 (s, 1H)
실시예 68
N-[8-아미노-4-(2-피리딘-2-일-에틸아미노)-퀴놀린-3-일]-벤젠설폰아미드 {N-[8-amino-4-(2-pyridin-2-yl-ethylamino)-quinoline-3-yl]-benzenesulfonamide} 의 합성
3-모르폴리노-4-일-프로필 아민을 사용하여 실시예 4의 방법으로 얻어진 화합물을 실시예 5 및 8에 따라 처리하고, 제조된 화합물에 벤젠설포닐클로라이드를 사용하여 실시예 9 및 15에 기술한 방법에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6 ) : 1.80 - 1.83 (m, 2H) 2.09 - 2.21 (m, 6H) 3.27 - 3.39 (m, 8H) 4.24 (s, 2H) 6.09 (s, 2H) 6.45 - 6.87 (m, 3H) 7.34 (s, 2H) 7.68 (d, J = 9Hz, 1H) 9.16 (s,1H)
실시예 69
8-아미노-4-(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-퀴놀린-3-카보니트릴 {8-Amino-4-(3-morpholin-4-yl-propylamino)-quinoline-3-carbonitrile}의 합성
3-모르폴리노-4-일프로필 아민을 사용하여 실시예 12의 방법으로 얻어진 화합물을 실시예 13 및 16에 기술한 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) : 3.29 (t, J = 8Hz, 2H) 4.65 (t, J = 8Hz, 2H) 6.91 - 7.70 ( m, 10H) 8.18 (d, J = 8Hz, 2H) 8.49 (d, J = 7Hz, 1H) 9.41 (s, 1H)
실시예 70
8-아미노-4-페닐아미노-퀴놀린-3-카보니트릴 (8-Amino-4-phenylamino-quinoline-3-carbonitrile)의 합성
페닐 아민을 사용하여 실시예 12의 방법으로 얻어진 화합물을 실시예 13 및 16에 기술한 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) : 1.95 - 2.01 (m, 2H) 2.62 - 2.69 (m, 6H) 3.81 - 3.90 (m, 4H) 4.07 -4.12 (m, 2H) 4.97 (s, 2H) 6.94 - 6.97 (m, 1H) 7.28 - 7.31 (m, 2H) 8.09 (s, 1H) 8.44 (s, 1H)
실시예 71
8-아미노-4-(2-피리딘-2-일-에틸아미노)-퀴놀린-3-카보니트릴 {8-Amino-4-(2-pyridin-2-yl-ethylamino)-quinoline-3-carbonitrile}의 합성
2-피리딘-2-일에틸 아민을 사용하여 실시예 12의 방법으로 얻어진 화합물을 실시예 13 및 16에 기술한 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) : 5.32 (br, 2H) 6.99 - 7.46 (m, 9H) 8.58 (s, 1H)
실시예 72
8-아미노-4-(3-이소프로폭시-프로필아미노)-퀴놀린-3-카보니트릴 (8-Amino-4-(3-isopropoxy-propylamino)-quinoline-3-carbonitrile)의 합성
3-이소프로폭시-프로필아민을 사용하여 실시예 12의 방법으로 얻어진 화합물을 실시예 13 및 16에 기술한 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) : 3.25 (t, J = 6Hz, 2H) 4.29 - 4.34 (m, 2H) 6.95 (t, J = 5Hz, 1H) 7.23 - 7.36 (m, 4H) 7.68 - 7.74 (m, 1H) 8.10 (s, 1H) 8.63 (s, 1H) 8.65 (s, 1H)
실시예 73
N-[8-아미노-4-(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-퀴놀린-3-일]-C-(2-아미노-페닐)-메탄설폰아미드 {N-[8-Amino-4-(3-morpholin-4-yl-propylamino)-quinoline-3-yl]-C-(2-amino-phenyl)-methansulfonamide}의 합성
3-모르폴리노-4-일프로필 아민을 사용하여 실시예 4의 방법으로의 얻어진 화합물을 실시예 5 및 8에 따라 처리하고, 제조된 화합물에 (2-아미노-페닐)-메탄설포닐클로라이드를 사용하여 실시예 9 및 15에 기술한 방법에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) : 1.26 - 1.28 (m, 6H) 2.05 - 2.09 (m, 2H) 3.66 - 3.78 (m, 3H) 4.07 - 4.11 (m, 2H) 4.98 (br, 2H) 6.93 - 7.28 (m, 4H) 8.44 (s, 1H)
상기한 실시예와 유사하게 수행하여, 8-아미노-4-(2-아미노-벤질아미노)-퀴 놀린-3-카복실산 에틸 에스테르, 8-아미노-4-(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-퀴놀린-3-카복실산 프로페닐 에스테르, 8-아미노-4-(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-퀴놀린-3-카복실산 프로필 에스테르를 수득하였다.
시험실시예
실시예 A: 카스파제 저해 활성 검정
A. 1: 사람 재조합 카스파제-3 효소의 제조
에스케리키아 콜라이(Escherichia coli) 이종 발현 시스템을 이용하여 문헌 (Rotonda J. et al., Nat Struct Biol 3(7): 619-25, 1996)의 방법에 따라 사람 재조합 카스파제-3 효소를 제조하였다. 즉, 카스파제-3의 p12 및 p17 서브유닛을 코딩하는 cDNA를 구입하여 PCR을 이용하여 각각 증폭한 후, pET3-a 발현 벡터(Novagen)에 서브클로닝시키고, 이것을 에스케리키아 콜라이 균주 BL21(DE3)에 유전자도입(transfection) 하였다. 세균 배양(각각의 트랜스펙턴트당 0.5 L)은 37 ℃에서 대수기로 세포가 자랄 때 까지 실시하고, 이때 이소프로필-티올-β-D-갈락토피라노사이드(IPTG, Pharmacia)를 0.5 mM 첨가하였다. 3시간 동안 유도 배양을 실시한 후, 세포를 모으고 여기에 용해 완충액(20 mM Tris·HCl pH 8.0; 1 mM EDTA; 2 mM 디티올트레이톨; 100 mM NaCl; 200 ug/ml lysozyme)를 넣고 초음파처리하여 용균시켰다. 이어서, 원심분리하여 펠렛을 모아 6 M 우레아에 용해한 후 즉시 100 mM HEPES/KOH (pH 7.5), 10% 슈크로즈, 0.1 % CHAPS, 0.5 M NaCl, 10 mM DTT 혼합액을 가하여 50배로 교반하면서 희석하였다. 제조된 단백질을 14% SDS PAGE 및 쿠마시 블루 염색을 통하여 확인하고, 단백질 함량은 소 혈청 알부민을 표준물로 하여 브래드포드법(Bradford method, Bio-Rad)로 정량하였다.
A. 2: 카스파제-3 저해 검정
200 ul의 반응액[20 mM HEPES/KOH (pH 7.5), 10% 슈크로즈, 10 mM DTT, 0.2 mM EDTA, 0.1% CHAPS], 200ng의 상기 제조된 카스파제-3 및 2.5 uM 기질을 사용하여 96-웰 플레이트상에서 효소 검정을 실시하였다. 상기 카스파제-3의 기질은 형광을 발하는 벤질옥시카보닐-Asp-Glu-Val-Asp-7-아미노-4-트리플루오로메틸-코우마린(Ac-DEVD-AFC, Sigma)을 2.5 mM 농도로 DMSO에 용해시켜 -20 ℃에서 보관한 것이었다.
37 ℃에서 1시간 동안 배양한 후, 유리되는 AFC(7-amino-4-trifuoromethyl-coumarin)를 형광계(Victor 1420)를 이용하여 측정하였다. 여기 및 방사 파장은 각각 400 nm 와 510 nm 이었다. 시험 약물은 2, 20 또는 200 uM의 농도로 하여 저해율(%) 및 IC50을 측정하였다. IC50은 프리즘(Prism, Graphpad software Inc., USA)을 이용한 비선형 회귀법(nonlinear regression)으로 산출하였다.
실시예 번호 IC50 저해율(%) 실시예 번호 IC50 저해율(%)
실시예17 14.4 81.7 실시예33 15.8 86.5
실시예18 14.1 84.7 실시예34 16 83.9
실시예19 14.9 84.9 실시예35 13.6 91.5
실시예20 13.2 90.1 실시예37 15.3 82.1
실시예21 19.2 78.0 실시예38 16.6 77.2
실시예22 13.8 92.3 실시예39 16.4 78.8
실시예23 14.3 86.0 실시예40 16.4 81.7
실시예25 16.5 88.8 실시예41 17.8 78.4
실시예26 15.4 88.9 실시예42 17 82.9
실시예27 15.9 87.8 실시예43 27 54.7
실시예28 17.6 85.2 실시예44 18.1 72.1
실시예29 18.8 78.8 실시예45 16 85.0
실시예30 19.1 76.9 실시예46 16.2 83.8
실시예31 13.5 92.5 실시예47 21.2 69.3
실시예32 16.9 82.9 실시예60 76.8
실시예61 81.4
한편, 대조 물질로서(S)-1-메틸-5-{1-[2-(페녹시메틸)피롤리디닐]설포닐}이사틴(Glaxo Smith Kline)을 사용하여 카스파제-3 저해 검정을 한 결과, 76.8%의 저해율을 나타내었다.
상기 표에 나타낸 화합물은 대조 물질의 비해 우수한 카스파제-3 저해 활성을 나타내었으며, 8-아미노-4-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-퀴놀린-3-카복실산 에틸에스테르, 8-아미노-4-(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-퀴놀린-3-카복실산 에틸에스테르, 8-아미노-4-(3-이소프로폭시-프로필아미노)-퀴놀린-3-카복실산 에틸에스테르 및 8-아미노-4-(2-메톡시-에틸아미노)-퀴놀린-3-카복실산 에틸에스테르가 특히 우후한 활성을 나타내었다.
실시예 B: 선택적 저해 활성 검정
본 발명의 화합물이 카스파제-3 이외의 다른 카스파제의 활성을 저해하는 정 도를 시험하기 위해 카스파제-1, 6, 7 및 8에 대해서도 저해 활성을 검정하였다.
카스파제-3 검정 방법과 동일하게 96-웰 플레이트상에서 실시하였고, 37 ℃에서 1시간 동안 배양한 후 유리되는 AFC를 형광계(Victor 1420)를 이용하여 측정하였다. 여기 및 방사 파장은 각각 400 nm 와 510 nm 이었다. IC50는 프리즘(Graphpad software Inc., USA)을 이용한 비선형 회귀법으로 산출하였다. 사람 재조합 카스파제-1, 6, 7 및 8 및 기질은 각각 Biomol 및 Calbiochem 사로부터 구입하였으며, 화합물 8-아미노-4-(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-퀴놀린-3-카복실산 에틸에스테르을 사용하였다. 각각의 효소 검정 조건(효소 공급원, 기질, 검정 완충액 조성)은 아래 표 2와 같다.
카스파제-1 카스파제-6 카스파제-7 카스파제-8
공급원 이. 콜라이에서 발현된 사람 재조합체 (50 U) 이. 콜라이에서 발현된 사람 재조합체 (30 U) 이. 콜라이에서 발현된 사람 재조합체 (40 U) 이. 콜라이에서 발현된 사람 재조합 (50U)
기질 Ac-YVAD-AFC (200 uM) Ac-VEID-AFC (200 uM) Ac-DEVD-AFC (200 uM) Ac-AEVD-AFC (200 uM)
완충액 50 mM HEPES (pH 7.4), 100 mM NaCl, 0.1% CHAPS, 1 mM EDTA, 10% 글리세롤 , 10 mM DTT
Ac-YVAD-AFC ; N-acetyl-Tyr-Val-Ala-Asp-7-amido-4-trifluoromethylcoumarin
Ac-VEID-AFE ; N-acetyl-Val-Glu-Ile-Asp-7-amido-4-trifluoromethylcoumarin
Ac-DEVD-AFC ; N-acetyl-Asp-Glu-Val-Asp-7-amido-4-trifluoromethylcoumarin
Ac-AEVD-AFC ; N-acetyl-Ala-Glu-Val-Asp-7-amido-4-trifluoromethylcoumarin
시험 결과, 본 발명의 화합물은 카스파제-1, 3, 6, 7 및 8에 대해 IC50 농도 가 각각 200 μM 이상, 5.6 μM , 200 μM 이상, 14.7 μM 및 200 μM 이상이었다. 상기한 결과로부터 본 발명의 화합물은 카스파제-3에 대해 선택적으로 저해 활성을 나타냄을 확인할 수 있었다.
이상과 같이 본 발명에 의해서 제조된 화학식 1의 신규한 퀴놀린 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 카스파제-3를 저해함으로써, 이와 매개된 질환인 알쯔하이머병, 헌팅턴병, 파킨슨씨병, ALS, AIDS, 쇼크/국소빈혈, 외상성 뇌 손상, 척수손상, 골관절염 등에 효과적인 치료제이다.

Claims (12)

  1. 카스파제-3의 활성을 저해함으로서, 알쯔하이머병, 헌팅턴병, 파킨슨씨병, ALS, AIDS, 쇼크, 국소 빈혈, 외상성 뇌 손상, 척수 손상 및 골관절염에서 선택되는 하나 이상의 카스파제 연관 질환을 치료하기 위해 사용되는, 하기 화학식 1의 퀴놀린 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    화학식 1
    Figure 112005020130791-pat00017
    상기식에서,
    R2는 H이고;
    R1은
    Figure 112005020130791-pat00018
    ; -CN; 또는
    Figure 112005020130791-pat00056
    R6
    [여기에서, Y는 O; 또는 N이고;
    A는 비치환된 C3-6 알케닐; 할로겐으로 치환된 C6-14 아릴; C1-6 알킬로 치환된 C6-14 아릴; C1-6 알콕시로 치환된 C6-14 아릴; C1-6 알콕시알킬; 비치환된 C1-6 알킬; C6-14 아릴로 치환된 C1-6 알킬; 티오페닐기로 치환된 C1-6 알킬; 또는 피리디닐기로 치환된 C1-6 알킬(여기서, 아릴 그룹은 할로겐, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시 그룹으로 치환될 수 있다)이며;
    R6는 비치환된 C6-14 아릴;
    Figure 112005020130791-pat00069
    (여기서, R3는 H; 할로겐; 또는 비치환된 아미노이다.); 또는 비치환된 C1-6 알킬이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이다] 이고;
    R은 C3-6 사이클로알킬; 비치환된 C6-14 아릴; C1-6 알킬로 치환된 C6-14 아릴; 펜옥시로 치환된 C6-14 아릴; C1-6 알킬로 치환된 모르폴리닐; C1-6 알킬로 치환된 피페라지닐; 또는 -(CH2)n-CHR4R5
    (여기에서, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    R4는 H; C1-6 알킬; C1-6 알콕시; 비치환된 C6-14 아릴; 할로겐으로 치환된 C6-14 아릴; C1-6 알킬로 치환된 C6-14 아릴; C1-6 할로게노알킬로 치환된 C6-14 아릴; C1-6 알콕시로 치환된 C6-14 아릴; 아미노로 치환된 C6-14 아릴; 피리디닐; 티오페닐; 비치환된 모르폴리닐; 비치환된 피페라지닐; 디옥솔 융합된 C6-14 아릴; 모르폴리닐 융합된 C6-14 아릴; 또는 피페라지닐 융합된 C6-14 아릴이며;
    R5는 H; C1-6 알킬; C1-6 알콕시; 또는 C1-6 알콕시알킬이다) 이다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 1의 퀴놀린 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    화학식 1
    Figure 112005020130791-pat00020
    상기식에서
    R2는 H이고;
    R1은
    Figure 112005020130791-pat00021
    ; -CN; 또는
    Figure 112005020130791-pat00057
    R6
    [여기에서, Y는 O; 또는 N이고;
    A는 비치환된 C3-6 알케닐; 할로겐으로 치환된 C6-14 아릴; C1-6 알킬로 치환된 C6-14 아릴; C1-6 알콕시로 치환된 C6-14 아릴; C1-6 알콕시알킬; 비치환된 C1-6 알킬; C6-14 아릴로 치환된 C1-6 알킬; 티오페닐기로 치환된 C1-6 알킬; 또는 피리디닐기로 치환된 C1-6 알킬(여기서, 아릴 그룹은 할로겐, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시 그룹으로 치환될 수 있다)이며;
    R6는 비치환된 C6-14 아릴;
    Figure 112005020130791-pat00070
    (여기서, R3는 H; 할로겐; 또는 비치환된 아미노이다.); 또는 비치환된 C1-6 알킬이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이다] 이고;
    R은 C1-6 알킬로 치환된 C6-14 아릴; C1-6 알킬로 치환된 모르폴리닐; C1-6 알킬로 치환된 피페라지닐; 또는 -(CH2)n-CHR4R5
    (여기에서, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    R4는 H; C1-6 알킬; C1-6 알콕시; 비치환된 C6-14 아릴; 할로겐으로 치환된 C6-14 아릴; C1-6 알킬로 치환된 C6-14 아릴; C1-6 할로게노알킬로 치환된 C6-14 아릴; C1-6 알콕시로 치환된 C6-14 아릴; 아미노로 치환된 C6-14 아릴; 피리디닐; 티오페닐; 비치환된 모르폴리닐; 비치환된 피페라지닐; 디옥솔 융합된 C6-14 아릴; 모르폴리닐 융합된 C6-14 아릴; 또는 피페라지닐 융합된 C6-14 아릴이며;
    R5는 H; C1-6 알킬; C1-6 알콕시; 또는 C1-6 알콕시알킬이다) 이다.
  3. 제1항에 있어서, 하기 화학식 1의 퀴놀린 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    화학식 1
    Figure 112005020130791-pat00023
    상기식에서
    R2는 H이고;
    R1은
    Figure 112005020130791-pat00024
    (여기에서, Y는 O이고;
    A는 비치환된 C3-6 알케닐; 또는 비치환된 C1-6 알킬이다) 이고;
    R은 -(CH2)n-CHR4R5
    (여기에서, n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    R4는 H; C1-6 알킬; C1-6 알콕시; 비치환된 C6-14 아릴; 할로겐으로 치환된 C6-14 아릴; C1-6 알킬로 치환된 C6-14 아릴; C1-6 할로게노알킬로 치환된 C6-14 아릴; C1-6 알콕시로 치환된 C6-14 아릴; 아미노로 치환된 C6-14 아릴; 피리디닐; 티오페닐; 비치환된 모르폴리닐; 비치환된 피페라지닐; 디옥솔 융합된 C6-14 아릴; 모르폴리닐 융합된 C6-14 아릴; 또는 피페라지닐 융합된 C6-14 아릴이며;
    R5는 H; C1-6 알킬; 또는 C1-6 알콕시알킬이다) 이다.
  4. 제1항에 있어서, 하기 화학식 1의 퀴놀린 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    화학식 1
    Figure 112005020130791-pat00025
    상기식에서
    R2는 H이고;
    R1은
    Figure 112005020130791-pat00026
    (여기에서, Y는 O이고; A는 에틸; 또는 프로페닐이다) 이고;
    R은 -(CH2)n-CHR4R5 (여기에서, n은 1, 2, 3 또는 4이고; R4는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 이소부틸; 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시; 비치환된 페닐 또는 나프틸; 염소, 불소, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸 또는 아미노로 치환된 페닐 또는 나프틸; 피리디닐; 모르폴리닐; 티오페닐; 또는 벤조-디옥솔이며; R5는 H; 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 이소부틸; 또는 메톡시메틸이다) 이다.
  5. 제1항에 있어서, 8-아미노-4-벤질아미노-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르,
    8-아미노-4-사이클로헥실아미노-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르,
    8-아미노-4-[(나프탈렌-1-일메틸)-아미노]-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르,
    8-아미노-4-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르,
    8-아미노-4-[(티오펜-2-일메틸)-아미노]-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르,
    8-아미노-4-(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르,
    8-아미노-4-[(벤조[1,3]-디옥솔-5-일메틸)-아미노]-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르,
    8-아미노-4-(3-트리플루오로메틸-벤질아미노)-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르,
    8-아미노-4-(1-메톡시메틸-프로필아미노)-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르,
    8-아미노-4-부틸아미노-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르,
    8-아미노-4-이소부틸아미노-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르,
    8-아미노-4-이소프로필아미노-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르,
    8-아미노-4-(2-플루오로-벤질아미노)-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르,
    8-아미노-4-(3-플루오로-벤질아미노)-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르,
    8-아미노-4-(3-이소프로폭시-프로필아미노)-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르,
    8-아미노-4-(2-메톡시-벤질아미노)-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르,
    8-아미노-4-(4-메톡시-벤질아미노)-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르,
    8-아미노-4-(3-메톡시-벤질아미노)-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르,
    8-아미노-4-(2-메톡시-에틸아미노)-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르,
    8-아미노-4-(4-메틸-벤질아미노)-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르,
    8-아미노-4-펜에틸아미노-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르,
    8-아미노-4-(3-페닐-프로필아미노)-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르,
    8-아미노-4-(4-페닐-부틸아미노)-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르,
    8-아미노-4-(2-클로로벤질아미노)-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르,
    8-아미노-4-(4-클로로-벤질아미노)-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르,
    8-아미노-4-프로필아미노-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르,
    8-아미노-4-[2-(2-아미노페닐)-에틸아미노]-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르,
    8-아미노-4-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-퀴놀린-3-카복실산 프로필 에스테르, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 8-아미노-4-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르, 8-아미노-4-(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르, 8-아미노-4-(3-이소프로폭시-프로필아미노)-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르, 8-아미노-4-(2-메톡시-에틸아미노)-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 1의 퀴놀린 유도체는 하기 화학식 1a로 표시되고,
    화학식 1a의 화합물은,
    1) 화학식 2의 화합물 및 화학식 3의 화합물을 용매 없이 100 내지 150 ℃의 온도로 가열하여 반응시키거나, 톨루엔, 클로로벤젠 또는 자일렌의 유기 용매 내에서 상기 유기 용매의 비등점 하에서 반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계;
    2) 화학식 4의 화합물을 페닐에테르 또는 디페닐에테르의 유기 용매 내에서 200℃ 내지 상기 유기 용매의 비등점으로 가열하면서 고리화시켜 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계;
    3) 화학식 5의 화합물을 산화염화인, 삼염화인 또는 오염화인을 사용하여 X가 할로겐인 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계;
    4) 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 아니졸, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 디메틸포름아미드 또는 디메틸설폭사이드의 유기 용매 내에서, 화학식 6의 화합물 및 화학식 7의 아민을 상온 내지 상기 유기 용매의 비등점 하에서 반응시켜 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계;
    5) 메탄올, 디옥산, 아니졸, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 디메틸포름아미드 또는 디메틸설폭사이드의 유기 용매와 물의 혼합 용매 내에서, 화학식 8의 화합물을 염기를 사용하여 상온 내지 상기 혼합 용매의 비등점 하에서 가수분해시켜 화학식 9의 화합물을 제조하는 단계;
    6) 화학식 9의 화합물을 티오닐클로라이드, 설포닐클로라이드 또는 포스포닐클로라이드를 사용하여 디클로로메탄, 클로로포름 또는 1, 2-디클로로에탄의 유기 용매 내에서 염기를 첨가하고 -10℃ 내지 상온에서 반응시켜 화합식 10의 화합물을 제조하는 단계;
    7) 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 아니졸, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 디메틸포름아미드 또는 디메틸설폭사이드의 유기 용매 내에서, 화학식 10의 화합물 및 화학식 11의 화합물을 상온 내지 상기 유기 용매의 비등점 하에서 반응시켜 화학식 12의 화합물을 제조하는 단계; 및
    8) 에틸아세테이트, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 아니졸, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 디메틸포름아미드 또는 디메틸설폭사이드의 유기 용매 내에서, 화학식 12의 화합물을 상온 하에서 팔라듐/챠콜 또는 산화백금의 금속 촉매 및 수소 가스를 사용하여 환원시켜 화학식 1a의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 제조 방법으로 제조되는 화합물.
    Figure 112005020130791-pat00027
    Figure 112005020130791-pat00028
    Figure 112005020130791-pat00029
    Figure 112005020130791-pat00030
    Figure 112005020130791-pat00031
    RNH2
    Figure 112005020130791-pat00032
    Figure 112005020130791-pat00033
    Figure 112005020130791-pat00034
    HOA
    H2NA
    HSA
    Figure 112005020130791-pat00035
    Figure 112005020130791-pat00036
    상기식에서,
    R, R1, R2, Y 및 A는 제1항에서 정의한 바와 같고, X는 할로겐이다.
  8. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 1의 퀴놀린 유도체는 하기 화학식 1b로 표시되고,
    화학식 1b의 화합물은,
    1) 화학식 2의 화합물 및 화학식 3의 화합물을 용매 없이 100 내지 150 ℃의 온도로 가열하여 반응시키거나, 톨루엔, 클로로벤젠 또는 자일렌의 유기 용매 내에서 상기 유기 용매의 비등점 하에서 반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계;
    2) 화학식 4의 화합물을 페닐에테르 또는 디페닐에테르의 유기 용매 내에서 200℃ 내지 상기 유기 용매의 비등점으로 가열하면서 고리화시켜 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계;
    3) 화학식 5의 화합물을 산화염화인, 삼염화인 또는 오염화인을 사용하여 X가 할로겐인 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계;
    4) 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 아니졸, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 디메틸포름아미드 또는 디메틸설폭사이드의 유기 용매 내에서, 화학식 6의 화합물 및 화학식 7의 아민을 상온 내지 상기 유기 용매의 비등점 하에서 반응시켜 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계;
    5) 메탄올, 디옥산, 아니졸, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 디메틸포름아미드 또는 디메틸설폭사이드의 유기 용매와 물의 혼합 용매 내에서, 화학식 8의 화합물을 염기를 사용하여 상온 내지 상기 혼합 용매의 비등점 하에서 가수분해시켜 화학식 9의 화합물을 제조하는 단계;
    6) 3차 알콜, 벤젠, 톨루엔, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 아니졸, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 디메틸포름아미드 또는 디메틸설폭사이드의 유기 용매 내에서, 화학식 9의 화합물을 상기 유기 용매의 비등점 하에서 아지드화나트륨 또는 디페닐포스포릴아지드 및 아민을 사용하여 커티우스(curtius) 자리옮김 반응시켜 화학식 13의 화합물을 제조하는 단계;
    7) 디클로로메탄, 클로로포름, 디하이드로푸란, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 아니졸, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 디메틸포름아미드 또는 디메틸설폭사이드의 유기 용매 내에서, 화학식 13의 화합물을 상온 내지 상기 유기 용매의 비등점 하에서 화학식 14의 치환된 설포닐클로라이드 화합물과 반응시켜 화학식 15의 화합물을 제조하는 단계;
    8) 에틸아세테이트, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 아니졸, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 디메틸포름아미드 또는 디메틸설폭사이드의 유기 용매 내에서, 화학식 15의 화합물을 상온 하에서 팔라듐/챠콜 또는 산화백금의 금속 촉매 및 수소 가스를 사용하여 환원시켜 화학식 1b의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 제조 방법에 의해 제조되는 화합물.
    화학식 2
    Figure 112005020130791-pat00037
    화학식 3
    Figure 112005020130791-pat00038
    화학식 4
    Figure 112005020130791-pat00039
    화학식 5
    Figure 112005020130791-pat00040
    화학식 6
    Figure 112005020130791-pat00041
    화학식 7
    RNH2
    화학식 8
    Figure 112005020130791-pat00042
    화학식 9
    Figure 112005020130791-pat00043
    Figure 112005020130791-pat00044
    Figure 112005020130791-pat00071
    R6
    Figure 112005020130791-pat00072
    Figure 112005020130791-pat00073
    상기식에서,
    R, R1, R2 및 R6은 제1항에서 정의한 바와 같고, X는 할로겐이다.
  9. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 1의 퀴놀린 유도체는 하기 화학식 1c로 표시되고,
    화학식 1c의 화합물은,
    1) 화학식 16의 화합물을 화학식 17의 화합물과 용매 없이 100 내지 150 ℃의 온도에서 가열하거나, 톨루엔, 클로로벤젠 또는 자일렌의 유기 용매 내에서 상기 유기 용매의 비등점 하에서 반응시켜 화학식 18의 화합물을 제조하는 단계;
    2) 화학식 18의 화합물을 페닐에테르 또는 디페닐에테르의 유기 용매 내에서 200℃ 내지 상기 유기 용매의 비등점으로 가열하면서 고리화시켜 화학식 19의 화합물을 제조하는 단계;
    3) 화학식 19의 화합물을 산화염화인, 삼염화인 또는 오염화인을 사용하여 X가 할로겐인 화학식 20의 화합물을 제조하는 단계;
    4) 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라하이드푸란, 디옥산, 아니졸, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 디메틸포름아미드 또는 디메틸설폭사이드의 유기 용매 내에서, 화학식 20의 화합물 및 화학식 7의 아민 화합물을 상온 내지 상기 유기 용매의 비등점 하에서 반응시켜 화학식 21의 화합물을 제조하는 단계;
    5) 에틸아세테이트, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 아니졸, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드의 유기 용매 내에서, 화학식 21의 화합물을 팔라듐/챠콜 또는 산화 백금의 금속촉매 및 수소 가스를 사용하여 환원시켜 화학식 1c의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 제조 방법에 의해 제조되는 화합물.
    Figure 112005020130791-pat00048
    Figure 112005020130791-pat00049
    Figure 112005020130791-pat00050
    Figure 112005020130791-pat00051
    Figure 112005020130791-pat00052
    Figure 112005020130791-pat00053
    화학식 7
    RNH2
    Figure 112005020130791-pat00054
    상기식에서,
    R 및 R2는 제1항에서 정의한 바와 같고, X는 할로겐이다.
  10. 약제학적 유효량의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함함을 특징으로 하고,
    카스파제-3의 활성을 저해함으로서, 알쯔하이머병, 헌팅턴병, 파킨슨씨병, ALS, AIDS, 쇼크, 국소 빈혈, 외상성 뇌 손상, 척수 손상 및 골관절염에서 선택되는 하나 이상의 카스파제 연관 질환을 치료하기 위해 사용되는 약제학적 조성물.
    화학식 1
    Figure 112005020130791-pat00055
    상기식에서,
    R, R1 및 R2는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  11. 제10항에 있어서, 화학식 1의 화합물이 8-아미노-4-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르, 8-아미노-4-(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르, 8-아미노-4-(3-이소프로폭시-프로필아미노)-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르, 8- 아미노-4-(2-메톡시-에틸아미노)-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염인 약제학적 조성물.
  12. 삭제
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