JP2006508033A

JP2006508033A - テトラヒドロイソキノリン誘導体

Info

Publication number: JP2006508033A
Application number: JP2004505340A
Authority: JP
Inventors: ヒルマール・ビショフ; エルケ・ディットリッヒ−ヴェンゲンロート; フェレーナ・フェーリンガー; ハイケ・ヘックロート; アンドレア・ファウペル; ミヒャエル・ヴォルテリング; ミヒャエル・オッテネーダー
Original assignee: Bayer Healthcare AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 2002-05-17
Filing date: 2003-05-05
Publication date: 2006-03-09
Also published as: CA2486764A1; US20050234096A1; AU2003227712A1; EP1507763A1; DE10222034A1; WO2003097607A1

Abstract

本発明は、新規の置換テトラヒドロイソキノリン誘導体に、それらを製造する方法に、並びに特に、心臓血管障害、特に異常脂肪血症、冠状動脈性心疾患および動脈硬化症の予防および／または処置のための強力なＰＰＡＲ‐デルタ‐活性化化合物としての、医薬におけるそれらの使用に関する。

Description

発明の詳細な説明

本出願は、新規の置換テトラヒドロイソキノリン誘導体に、それらを製造する方法に、並びに特に、心臓血管障害、特に異常脂肪血症、冠状動脈性心疾患および動脈硬化症の予防および／または処置のための強力なＰＰＡＲ‐デルタ‐活性化化合物としての、医薬におけるそれらの使用に関する。

多くの成功的治療法にかかわらず、冠状動脈性心疾患(ＣＨＤｓ)は重大な公衆衛生問題のままである。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の阻害による、スタチンによる処置は、ＬＤＬコレステロールの血漿濃度を非常に成功裏に低下させ、そしてこれは危険にさらされた患者の死亡率の顕著な低下に至る一方で、好ましくないＨＤＬ／ＬＤＬ比率および／または高トリグリセリド血症を有する患者の治療法のための成功的な処置戦略の欠如が現在に至るまである。

現在に至るまで、フィブラート系薬剤は、これらの危険性グループの患者のための治療法の唯一つの形式を構成する。それらは、ペルオキシソーム増殖活性化受容体(ＰＰＡＲ)‐アルファ(Nature 1990, 347, 645-50)の弱いアゴニストとして作用する。現在に至るまでに承認されているフィブラート系薬剤の不利点は、受容体とのそれらの相互作用が単に弱く、そして高い一日服用量および明白な副作用に至ることである。

ペルオキシソーム増殖活性化受容体(ＰＰＡＲ)‐デルタ(Mol. Endocrinol. 1992, 6, 1634-41)については、動物モデルにおける最初の薬理学的所見は、強力なＰＰＡＲ‐デルタアゴニストがＨＤＬ／ＬＤＬコレステロール比率におよび高トリグリセリド血症における改良に同様に至り得ることを示す。

ＷＯ００／２３４０７は、肥満症、アテローム性動脈硬化症および／または糖尿病の処置のためのＰＰＡＲモジュレータを開示する。ＷＯ９３／１５０５１およびＥＰ６３６６０８−Ａ１は、バソプレシンおよび／またはオキシトシンアンタゴニストとして、部分的なフェノキシ酢酸構造を有する１−ベンゼンスルフホニル‐１,３‐ジヒドロインドール‐２‐オン誘導体を記載する。

ＰＰＡＲ‐デルタモジュレータとして使用することができる新規な化合物を提供することが本発明の目的である。

一般式(Ｉ)

の化合物であって、
式中、
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＣＨ_２であり、
Ｒ^１は、ハロゲン、(Ｃ_１‐Ｃ_６)‐アルコキシ、(Ｃ_２‐Ｃ_６)‐アルケニルオキシ、(Ｃ_３‐Ｃ_７)‐シクロアルコキシ、任意にハロゲン‐、(Ｃ_１‐Ｃ_４)‐アルキル‐、トリフルオロメチル‐もしくは(Ｃ_１‐Ｃ_４)‐アルコキシ‐置換されていることもあるベンジルオキシであるか、
または、
ハロゲン、(Ｃ_１‐Ｃ_６)‐アルキル、(Ｃ_１‐Ｃ_６)‐アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ‐およびジ‐(Ｃ_１‐Ｃ_６)‐アルキルアミノの群から選択される置換基により、同一かまたは異なって、１ないし３置換されていてもよい、(Ｃ_６‐Ｃ_１０)‐アリール、またはＮ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個までのヘテロ原子を有する５ないし６員環のヘテロアリールであり、
Ｒ^２およびＲ^３は、同じであるかまたは異なり、そして各々独立して、水素、または、フェニルにより置換されていることもある(Ｃ_１‐Ｃ_６)‐アルキルであるか、または、それらが結合している炭素原子と一緒に、３ないし７員環のスピロ連鎖のシクロアルキル環を形成し、
Ｒ^４およびＲ^５は、同じであるかまたは異なり、そして各々独立して、水素または(Ｃ_１‐Ｃ_６)‐アルキルであり、
Ｒ^６は、水素または(Ｃ_１‐Ｃ_６)‐アルキルであり、
Ｒ^７は、水素または(Ｃ_１‐Ｃ_６)‐アルキルであり、
Ｒ^８は、水素、(Ｃ_１‐Ｃ_６)‐アルキル、(Ｃ_１‐Ｃ_６)‐アルコキシまたはハロゲンであり、
Ｒ^９およびＲ^１０は、同じであるかまたは異なり、そして各々独立して、水素または(Ｃ_１‐Ｃ_４)‐アルキルであり、
そして、
Ｒ^１１は、水素であるか、または対応するカルボン酸に分解されることができる加水分解可能な基である、
化合物並びに医薬的に許容し得る塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物が、薬理作用を示し、そして医薬としてもしくは医薬製剤の調製のために使用され得ることが、この度見出された。

本発明の文脈において、Ｒ^１１の定義で、加水分解可能な基は、特に体内において、‐Ｃ(Ｏ)ＯＲ^１１部分を対応するカルボン酸(Ｒ^１１＝水素)への変換に導くところの基を意味する。そのような基は、例えば、そして好ましくは：その各々が、同一かまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(Ｃ_１‐Ｃ_６)‐アルコキシ、カルボキシル、(Ｃ_１‐Ｃ_６)‐アルコキシカルボニル、(Ｃ_１‐Ｃ_６)‐アルコキシカルボニルアミノもしくは(Ｃ_１‐Ｃ_６)‐アルカノイルオキシにより任意にモノ‐もしくはポリ‐置換されている、ベンジル、(Ｃ_１‐Ｃ_６)‐アルキルもしくは(Ｃ_３‐Ｃ_８)‐シクロアルキル、または特に、同一かまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(Ｃ_１‐Ｃ_４)‐アルコキシ、カルボキシル、(Ｃ_１‐Ｃ_４)‐アルコキシカルボニル、(Ｃ_１‐Ｃ_４)‐アルコキシカルボニルアミノもしくは(Ｃ_１‐Ｃ_４)‐アルカノイルオキシにより任意にモノ‐もしくはポリ‐置換されている、(Ｃ_１‐Ｃ_４)‐アルキルである。

本発明の文脈において、(Ｃ_１‐Ｃ_６)‐アルキルおよび(Ｃ_１‐Ｃ_４)‐アルキルは、１〜６個および１〜４個の炭素原子を各々有する直鎖状のもしくは分枝したアルキル基を表す。１〜４個の炭素原子を有する直鎖状のもしくは分枝したアルキル基が好ましい。好ましい例には：メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ‐ブチルが含まれる。

本発明の文脈において、(Ｃ_２‐Ｃ_６)‐アルケニルおよび(Ｃ_２‐Ｃ_４)‐アルケニルは、２〜６個および２〜４個の炭素原子を各々有する直鎖状のもしくは分枝したアルケニル基を表す。２〜４個の炭素原子を有する直鎖状のもしくは分枝したアルケニル基が好ましい。好ましい例には：ビニル、アリル、イソプロペニルおよびｎ‐ブテ‐２‐エン‐１‐イルが含まれる。

本発明の文脈において、(Ｃ_３‐Ｃ_８)‐シクロアルキルは、３〜８個の炭素原子を有する単環式シクロアルキル基を表す。好ましい例には：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。

本発明の文脈において、(Ｃ_６‐Ｃ_１０)‐アリールは、好ましくは６〜１０個の炭素原子を有する芳香族基を表す。好ましいアリール基は、フェニルおよびナフチルである。

本発明の文脈において、(Ｃ_１‐Ｃ_６)‐アルコキシおよび(Ｃ_１‐Ｃ_４)‐アルコキシは、１〜６個および１〜４個の炭素原子を各々有する直鎖状のもしくは分枝したアルコキシ基を表す。１〜４個の炭素原子を有する直鎖状のもしくは分枝したアルコキシ基が好ましい。好ましい例には：メトキシ、エトキシ、ｎ‐プロポキシ、イソプロポキシおよびｔｅｒｔ‐ブトキシが含まれる。

本発明の文脈において、(Ｃ_２‐Ｃ_６)‐アルケニルオキシおよび(Ｃ_２‐Ｃ_４)‐アルケニルオキシは、２〜６個および２〜４個の炭素原子を各々有する直鎖状のもしくは分枝したアルケニルオキシ基を表す。２〜４個の炭素原子を有する直鎖状のもしくは分枝したアルケニルオキシ基が好ましい。好ましい例には：ビニルオキシ、アリルオキシ、イソプロペニルオキシおよびｎ‐ブテ‐２‐エン‐１‐イルオキシが含まれる。

本発明の文脈において、(Ｃ_３‐Ｃ_７)‐シクロアルコキシおよび(Ｃ_５‐Ｃ_６)‐シクロアルコキシは、３〜７個および５〜６個の炭素原子を各々有する単環式シクロアルコキシ基を表す。５〜６個の炭素原子を有するシクロアルコキシ基が好ましい。好ましい例には：シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシおよびシクロヘキソキシが含まれる。

本発明の文脈において、(Ｃ_１‐Ｃ_６)‐アルコキシカルボニルは、１〜６個の炭素原子を有して、カルボニル基を介して付着される直鎖状のもしくは分枝したアルコキシ基を表す。１〜４個の炭素原子を有する直鎖状のもしくは分枝したアルコキシカルボニル基が好ましい。好ましい例には：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ‐プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルおよびｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルが含まれる。

本発明の文脈において、(Ｃ_１‐Ｃ_６)‐アルコキシカルボニルアミノは、１〜６個の炭素原子をアルコキシ基の中に有して、カルボニル基を介して付着されるところの直鎖状のもしくは分枝したアルコキシカルボニル置換基を有するアミノ基を表す。１〜４個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルアミノ基が好ましい。好ましい例には：メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｎ‐プロポキシカルボニルアミノ、およびｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルアミノが含まれる。

本発明の文脈において、(Ｃ_１‐Ｃ_６)‐アルカノイルオキシは、１〜６個の炭素原子を有し、そして１−位置に二重結合化酸素原子を保有して、更なる酸素原子を介して１−位置に付着されるところの直鎖状のもしくは分枝したアルキル基を表す。好ましい例には：アセトキシ、プロピオノキシ、ｎ‐ブチロキシ、イソブチロキシ、ピバロイルオキシおよびｎ‐ヘキサノイルオキシが含まれる。

本発明の文脈において、モノ‐(Ｃ_１‐Ｃ_６)‐アルキルアミノおよびモノ‐(Ｃ_１‐Ｃ_４)‐アルキルアミノは、１〜６個および１〜４個の炭素原子を各々有するところの直鎖状のもしくは分枝したアルキル置換基を有するアミノ基を表す。１〜４個の炭素原子を有する直鎖状のもしくは分枝したモノアルキルアミノ基が好ましい。好ましい例には：メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ‐プロピルアミノ、イソプロピルアミノおよびｔｅｒｔ‐ブチルアミノが含まれる。

本発明の文脈において、ジ‐(Ｃ_１‐Ｃ_６)‐アルキルアミノおよびジ‐(Ｃ_１‐Ｃ_４)‐アルキルアミノは、各々の場合に１〜６個および１〜４個の炭素原子を各々有する二つの同一もしくは異なる直鎖状のまたは分枝したアルキル置換基を有するアミノ基を表す。各々の場合に１〜４個の炭素原子を有する直鎖状のもしくは分枝したジアルキルアミノ基が好ましい。好ましい例には：Ｎ,Ｎ‐ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ‐ジエチルアミノ、Ｎ‐エチル‐Ｎ‐メチルアミノ、Ｎ‐メチル‐Ｎ‐ｎ‐プロピルアミノ、Ｎ‐イソプロピル‐Ｎ‐ｎ‐プロピルアミノ、Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐Ｎ‐メチルアミノ、Ｎ‐エチル‐Ｎ‐ｎ‐ペンチルアミノおよびＮ‐ｎ‐ヘキシル‐Ｎ‐メチルアミノが含まれる。

本発明の文脈において、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群からの三つまでの同一もしくは異なるヘテロ原子を有する５ないし６員環のヘテロアリールは好ましくは、複素環式芳香族化合物の環状炭素原子を介してもしくは、適切であれば、複素環式芳香族化合物の環状窒素原子を介して付着されるところの芳香族複素環を表す。例には：フラニル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルが含まれる。ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルが特に好ましい。
本発明の文脈において、ハロゲンには、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。塩素もしくはフッ素が好ましい。

置換パターン次第で、本発明化合物は、像および鏡像のように振舞うか(鏡像異性体)もしくは像および鏡像のように振舞わない(ジアステロマー)のどちらかであるところの立体異性体型で存在することができる。本発明は、鏡像異性体およびジアステロマーの両方におよびそれらの各々の混合物に関する。ラセミ型を、ジアステロマーのように、公知の様式で立体異性体的に均一な成分に分離することができる。

さらに、特定の化合物は互変異性体型で存在することができる。これは当業者に公知であって、そしてそのような化合物は本発明の範囲に同様に包含される。
本発明に従う化合物は塩としてまた存在することができる。本発明の文脈において、生理学的に許容される塩が好ましい。

生理学的に許容される塩は、本発明化合物の無機のもしくは有機の酸との塩であり得る。無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸もしくは硫酸との塩、または有機のカルボン酸またはスルホン酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸、またはメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸もしくはナフタレンジスルホン酸との塩が好ましい。

生理学的に許容される塩は、本発明化合物の塩基との塩、例えば、金属もしくはアンモニウム塩、でまたあり得る。好ましい例は、アルカリ金属塩(例えば、ナトリウム塩もしくはカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えば、マグネシウム塩もしくはカルシウム塩)、およびまたアンモニアまたは有機アミン、例えば、エチルアミン、ジ‐もしくはトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジ‐もしくはトリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、ジベンジルアミン、Ｎ‐メチルモルホリン、ジヒドロアビエチルアミン、１‐エフェナミン、メチルピペリジン、アルギニン、リシン、エチレンジアミンもしくは２‐フェニルエチルアミンから誘導されるところのアンモニウム塩である。
本発明化合物はそれらの溶媒和物の型で、特にそれらの水和物の型で、また存在することができる。

好ましいものは一般式(Ｉ)の化合物であって、式中
Ｘが、ＯまたはＳであり、
Ｒ^１が、(Ｃ_２‐Ｃ_４)‐アルケニルオキシ、(Ｃ_５‐Ｃ_６)‐シクロアルコキシであるか、またはハロゲンもしくは(Ｃ_１‐Ｃ_４)‐アルコキシであるか、
または、
２個までの窒素原子を有する６員環ヘテロアリールであるか、または、フッ素、塩素、(Ｃ_１‐Ｃ_４)‐アルキル、(Ｃ_１‐Ｃ_４)‐アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ‐およびジ‐(Ｃ_１‐Ｃ_４)‐アルキルアミノの群から選択される置換基により、同一かまたは異なって、１ないし２置換されていてもよいフェニルまたはベンジルオキシであり、
Ｒ^２およびＲ^３が、同じであるかまたは異なり、そして各々独立して、水素であるか、または、フェニルにより置換されていてもよいメチルもしくはエチルであるか、または、それらが結合している炭素原子と一緒に、４ないし６員環のスピロ連鎖のシクロアルキル環を形成し、
Ｒ^４およびＲ^５が、各々水素であり、
Ｒ^６が、水素またはメチルであり、
Ｒ^７が、水素またはメチルであり、
Ｒ^８が、水素、(Ｃ_１‐Ｃ_４)‐アルキル、(Ｃ_１‐Ｃ_４)‐アルコキシ、フッ素または塩素であり、
Ｒ^９およびＲ^１０が、同じであるかまたは異なり、そして各々独立して、水素またはメチルであり、
そして、
Ｒ^１１が、水素または(Ｃ_１‐Ｃ_４)‐アルキルである、
化合物である。

特に好ましいものは一般式(Ｉ)の化合物であり、式中、
Ｘが、Ｏであり、
Ｒ^１が、ピリジルであるか、または、特に、フッ素、塩素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノおよびジメチルアミノの群から選択される置換基により、同一かまたは異なって、１もしくは２置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ^２が、水素またはメチルであり、
Ｒ^３が、水素またはフェネチルであるか、
または、
Ｒ^２およびＲ^３が、それらが結合している炭素原子と一緒に、スピロ連鎖のシクロペンタンまたはシクロヘキサン環を形成し、
Ｒ^４およびＲ^５が、各々水素であり、
Ｒ^６が、水素またはメチルであり、
Ｒ^７が、水素またはメチルであり、
Ｒ^８が、メチルであり、
Ｒ^９およびＲ^１０が、各々水素であり、
そして、
Ｒ^１１が、エトキシであるか、または特に水素である、
化合物である。

上で列挙された基の定義は、一般にもしくは好ましい区域内で特定されて、式(Ｉ)の最終生成物に、並びにそれに対応して各々の場合で製造に必要とされた出発原料および中間体に両方で適用される。

基の特定の組合せもしくは好ましい組合せで個別に規定された基の定義は、各々の場合で規定された基の組合せに無関係に、他の組合せの基の定義により所望によりまた取り替えられる。

特に重要なのは式(Ｉ‐Ａ)

の化合物であって、
式中
Ｒ^２は、水素であり、
Ｒ^３は、メチルまたはフェネチルであるか、
または、
Ｒ^２およびＲ^３は、両方がメチルであるか、または、それらが結合している炭素原子と一緒に、スピロ連鎖のシクロペンタンもしくはシクロヘキサン環を形成し、
そして、
Ｒ^１、Ｒ^６およびＲ^７は、各々上で定義された通りである、
化合物である。

さらに、一般式(Ｉ)の本発明化合物を製造するための方法であって、
［Ａ］一般式(ＩＩ)

の化合物であって、
式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、各々上で定義された通りである、
の化合物を、塩基の存在下に不活性溶媒の中で、一般式(ＩＩＩ)

の化合物であって、
式中、Ｘ、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０は、各々上で定義された通りでありそしてＴは、ベンジルもしくは(Ｃ_１‐Ｃ_６)‐アルキルである、
化合物を用いて一般式(Ｉ‐Ｂ)

の化合物であって、
式中、Ｔ、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０は、各々上で定義された通りである、
化合物へ初めに転換して、
次いでそれらを酸もしくは塩基とまたは、Ｔがベンジルの場合には、また水素化分解的に、反応させて、一般式(Ｉ‐Ｃ)

の対応するカルボン酸であって、
式中、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０は、各々上で定義された通りである、
カルボン酸を得て、
そしてこれらのカルボン酸(Ｉ‐Ｃ)をさらにエステル化の公知の方法により任意に修飾して、一般式(Ｉ)の化合物を得るか、
または、
［Ｂ］一般式(ＩＶ)

の化合物であって、
式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、各々上で定義された通りであり、そしてＰＧは、メチルもしくはベンジルのような適当なヒドロキシル保護基である、
化合物を、塩基の存在下に不活性溶媒の中で、一般式(ＩＩＩ)の化合物を用いて一般式(Ｖ)

の化合物であって、
式中、ＰＧ、Ｔ、Ｘ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０は、各々上で定義された通りである、
化合物へ初めに転換して、
次の反応工程で、保護基ＰＧを適当な方法により、例えば、三臭化ホウ素との処理により(ＰＧ＝メチル)もしくは水素化分解的に(ＰＧ＝ベンジル)、除去して、一般式(ＶＩ)

の化合物であって、
式中、Ｔ、Ｘ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０は、各々上で定義された通りである、
化合物を与えて、
そして次いで、一般式(ＶＩ)の化合物を
［Ｂ‐１］一般式(ＶＩＩ)
Ｒ^１２‐Ｚ (ＶＩＩ）
の化合物であって、
式中、
Ｒ^１２は、(Ｃ_１‐Ｃ_６)‐アルキル、(Ｃ_２‐Ｃ_６)‐アルケニル、(Ｃ_３‐Ｃ_７)‐シクロアルキルまたは任意にハロゲン‐、(Ｃ_１‐Ｃ_４)‐アルキル‐、トリフルオロメチル‐もしくは(Ｃ_１‐Ｃ_４)‐アルコキシ‐置換ベンジルであり、そして
Ｚは、適当な脱離基、例えば、ハロゲン、メシレートもしくはトシレート、である、
化合物と塩基の存在下に不活性溶媒の中で反応させて、一般式(Ｉ‐Ｄ)

の化合物であって、
式中、Ｔ、Ｘ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０およびＲ^１２は、各々上で定義された通りである、
化合物を与えて、
そしてそれらを、酸もしくは塩基を用いて、または、Ｔがベンジルの場合には、また水素化分解的に、一般式(Ｉ‐Ｅ)

の対応するカルボン酸であって、
式中、Ｘ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０およびＲ^１２は、各々上で定義された通りである、
カルボン酸へ変換するか、
または
［Ｂ‐２］塩基の存在下に無水トリフルオロメタンスルホン酸を用いて、一般式(ＶＩＩＩ)

の化合物であって、
式中、Ｔ、Ｘ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０は、各々上で定義された通りである、
化合物に初めに変換して、
そしてそれらを、適当なパラジウム触媒および塩基の存在下で不活性溶媒の中で、一般式(ＩＸ)

の化合物であって、
式中、
Ｒ^１は、(Ｃ_６‐Ｃ_１０)‐アリールまたは、それらの各々がそれ自身、ハロゲン、(Ｃ_１‐Ｃ_６)‐アルキル、(Ｃ_１‐Ｃ_６)‐アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ‐およびジ‐(Ｃ_１‐Ｃ_６)‐アルキルアミノの群から選択される置換基により、同一かまたは異なって、１ないし３置換されている、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個までのヘテロ原子を有する５ないし６員環のヘテロアリールであり、そして
Ｒ^１３は、水素もしくはメチルであるかまたは両方の基が一緒にＣＨ_２ＣＨ_２もしくはＣ(ＣＨ_３)_２‐Ｃ(ＣＨ_３)_２架橋を形成する、
化合物とカップリング反応で反応させて、一般式(Ｉ‐Ｂ)の化合物を与える［例えば、W. Hahnfeld, M. Jung, Pharmazie 1994, 49, 18-20; idem, Liebigs Ann. Chem. 1994, 59-64を参照］かのどちらかである、
ことを特徴とする、
方法が見出されている。

方法工程(ＩＩ)＋(ＩＩＩ)→(Ｉ‐Ｂ)もしくは(ＩＶ)＋(ＩＩＩ)→(Ｖ)のための不活性溶媒は、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１,２‐ジクロロメタンもしくはトリクロロエチレンのようなハロ炭化水素、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油フラクションのような炭化水素、またはニトロメタン、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、Ｎ‐メチルピロリジノンもしくはピリジンのような他の溶媒である。記述した溶媒の混合液を使用することは、等しく可能である。ジクロロメタンもしくはテトラヒドロフランが好ましい。

方法工程(ＩＩ)＋(ＩＩＩ)→(Ｉ‐Ｂ)もしくは(ＩＶ)＋(ＩＩＩ)→(Ｖ)のための適当な塩基は、慣例の無機または有機の塩基である。これらには好ましくは、水酸化アルカリ金属、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸カルシウムのような炭酸アルカリ金属または炭酸アルカリ土類金属、水素化ナトリウムのような水素化アルカリ金属、またはピリジン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ‐メチルモルホリンもしくはＮ‐メチルピペリジンのような有機のアミンが含まれる。任意に触媒量(凡そ、１０モル％)の４‐Ｎ,Ｎ‐ジメチルアミノピリジンもしくは４‐ピロリジノピリジンの存在下における、トリエチルアミン、ピリジンもしくはエチルジイソプロピルアミンのようなアミン塩基が特に好ましい。
塩基は、一般式(ＩＩＩ)の化合物の１モルをベースとして、１〜５モル、好ましくは１〜２.５モル、の量で使用される。

反応は、−２０℃〜＋１００℃、好ましくは０℃〜＋７５℃、の温度範囲で一般的に引き起こされる。反応は、標準の、高められた、または低められた圧力(例えば、０.５〜５バール)で行われ得る。一般に、標準の圧力が使用される。

方法工程(Ｉ‐Ｂ)→(Ｉ‐Ｃ)のための不活性溶媒は、例えば、ジクロロメタン、１,２‐ジクロロエタンもしくはトリクロロエチレンのようなハロ炭化水素、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル、メタノール、エタノール、ｎ‐プロパノール、イソプロパノール、ｎ‐ブタノールもしくはｔｅｒｔ‐ブタノールのようなアルコール、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油フラクションのような炭化水素、またはニトロメタン、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルもしくはＮ‐メチルピロリジノンのような他の溶媒である。記述した溶媒の混合液を使用することは、等しく可能である。メタノールもしくはエタノールのようなアルコールが好ましい。

方法工程(Ｉ‐Ｂ)→(Ｉ‐Ｃ)のための適当な塩基は、慣例の無機の塩基である。これらには好ましくは、水酸化アルカリ金属、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、または炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸カルシウムのような炭酸アルカリ金属または炭酸アルカリ土類金属、が含まれる。水酸化リチウムもしくは水酸化ナトリウムが、特に好ましい。
塩基は、一般式(Ｉ‐Ｂ)の化合物の１モルをベースとして、１〜５モル、好ましくは１〜３モル、の量で使用される。

方法工程(Ｉ‐Ｂ)→(Ｉ‐Ｃ)のための適当な酸は、慣例の無機の酸、例えば、塩酸もしくは硫酸、またはトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸もしくはトリフルオロメタンスルホン酸のようなスルホン酸、またはトリフルオロ酢酸のようなカルボン酸、である。

反応は、−２０℃〜＋１００℃、好ましくは０℃〜＋３０℃、の温度範囲内で一般的に引き起こされる。反応は、標準の、高められた、または低められた圧力(例えば、０.５〜５バール)で行われ得る。一般に、標準の圧力が使用される。

方法工程(ＶＩ)＋(ＶＩＩ)→(Ｉ‐Ｄ)のための不活性溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油フラクションのような炭化水素、またはニトロメタン、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルもしくはＮ‐メチルピロリジノンのような他の溶媒である。記述した溶媒の混合液を使用することは、等しく可能である。ジメチルホルムアミドが好ましい。

方法工程(ＶＩ)＋(ＶＩＩ)→(Ｉ‐Ｄ)のための適当な塩基は、慣例の無機の塩基である。これらには好ましくは、水酸化アルカリ金属、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸カルシウムのような炭酸アルカリ金属または炭酸アルカリ土類金属、または水素化ナトリウムもしくは水素化カリウムのような水素化アルカリ金属が含まれる。水素化ナトリウムもしくは炭酸カリウムが、特に好ましい。
塩基は、一般式(ＶＩ)の化合物の１モルをベースとして、１〜５モル、好ましくは１〜２モル、の量で使用される。

反応は、−２０℃〜＋１５０℃、好ましくは０℃〜＋１００℃、の温度範囲内で一般的に引き起こされる。反応は、標準の、高められた、または低められた圧力(例えば、０.５〜５バール)で行われ得る。一般に、標準の圧力が使用される。

方法工程(ＶＩ)→(ＶＩＩＩ)のための不活性溶媒は、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１,２‐ジクロロメタンもしくはトリクロロエチレンのようなハロ炭化水素、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油フラクションのような炭化水素、またはニトロメタン、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルもしくはＮ‐メチルピロリジノンのような他の溶媒である。記述した溶媒の混合液を使用することは、等しく可能である。テトラヒドロフランもしくはジクロロメタンが好ましい。

方法工程(ＶＩ)→(ＶＩＩＩ)のための適当な塩基は、慣例の無機または有機の塩基である。これらには好ましくは、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸カルシウムのような炭酸アルカリ金属または炭酸アルカリ土類金属、またはピリジン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ‐メチルモルホリンもしくはＮ‐メチルピペリジンのような有機のアミンが含まれる。任意に触媒量(凡そ、１０モル％)の４‐Ｎ,Ｎ‐ジメチルアミノピリジンもしくは４‐ピロリジノピリジンの存在下における、トリエチルアミンもしくはエチルジイソプロピルアミンが特に好ましい。
塩基は、一般式(ＶＩ)の化合物の１モルをベースとして、１〜５モル、好ましくは１〜２.５モル、の量で使用される。

反応は、−２０℃〜＋１５０℃、好ましくは０℃〜＋７０℃、の温度範囲内で一般的に引き起こされる。反応は、標準の、高められた、または低められた圧力(例えば、０.５〜５バール)で行われ得る。一般に、標準の圧力が使用される。

方法工程(ＶＩＩＩ)＋(ＩＸ)→(Ｉ‐Ｂ)のための不活性溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル、メタノール、エタノール、ｎ‐プロパノール、イソプロパノール、ｎ‐ブタノールもしくはｔｅｒｔ‐ブタノールのようなアルコール、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油フラクションのような炭化水素、またはジメチルホルムアミド、アセトニトリルもしくはほかに水のような他の溶媒である。記述した溶媒の混合液を使用することは、等しく可能である。トルエン、ジメチルホルムアミドもしくはジメチルホルムアミドおよび水の混合液が好ましい。

方法工程(ＶＩＩＩ)＋(ＩＸ)→(Ｉ‐Ｂ)のための適当な塩基は、慣例の無機または有機の塩基である。これらには好ましくは、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸カルシウムのような炭酸アルカリ金属または炭酸アルカリ土類金属、リン酸ナトリウムもしくはリン酸カリウムのようなリン酸アルカリ金属、またはトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ‐メチルモルホリンもしくはＮ‐メチルピペリジンのような有機のアミンが含まれる。炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムまたはリン酸カリウムが特に好ましい。
塩基は、一般式(ＶＩＩＩ)の化合物の１モルをベースとして、１〜５モル、好ましくは１〜２モル、の量で使用される。

一般式(ＩＩ)の化合物は公知であるかまたは文献方法からの類似により、例えば、式(Ｘ)

の化合物を、塩基の存在下に不活性溶媒の中で当量もしくは過剰の一般式(ＸＩ)
Ｒ^２＊‐Ｙ (ＸＩ)
の化合物であって、
式中、
Ｒ^２＊は、フェニルにより任意に置換されるところの(Ｃ_１‐Ｃ_６)‐アルキルであり、そしてＹは、適当な脱離基、例えば、ハロゲン、メシレートもしくはトシレート、である、
化合物、
または、式(ＸＩＩ)
Ｙ‐(ＣＨ_２)_ｎ‐Ｙ (ＸＩＩ)
の化合物であって、
式中、Ｙは上で定義された通りであり、そしてｎは、２、３、４、５または６である、
化合物と反応させて、一般式(ＸＩＩＩ)

の化合物であって、
式中、Ｒ^２およびＲ^３は、上で定義された通りであるが、両方が同時に水素ではない、
化合物を与えて、
次いで、これを
［ａ］Ｒ^４およびＲ^５が両方とも水素である場合には、ホウ化‐もしくはアルミノ水素化物複合体、例えば、任意に塩化トリメチルシリルの存在下に、水素化アルミニウムリチウムもしくは水素化ホウ素リチウム、の助けで、
または
［ｂ］Ｒ^４およびＲ^５が各々(Ｃ_１‐Ｃ_６)‐アルキルである場合には、ワンポット反応でまたは二工程で、一般式(ＸＩＶ)
Ｒ^４＊‐Ｍ (ＸＩＶ)
の有機金属化合物であって、
式中、Ｒ^４＊は(Ｃ_１‐Ｃ_６)‐アルキルであり、そして
Ｍは、Ｌｉ、‐Ｍｇ‐Ｃｌ、‐Ｍｇ‐Ｂｒまたは‐Ｍｇ‐Ｉである、
化合物と反応させて、
一般式(ＸＶ)

の化合物であって、
式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、上で定義された通りである、
化合物を得て、
引き続いてそれをギ酸を用いて一般式(ＸＶＩ)

の化合物に変換して、
次いでそれを、適当なパラジウム触媒および塩基の存在下に不活性溶媒の中で一般式(ＩＸ)の化合物とのカップリング反応で反応させて、一般式(ＸＶＩＩ)

の化合物であって、
式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、上で定義された通りである、
化合物を得て、
次いでそれを、酸の存在下に一般式(ＸＶＩＩＩ)
Ｒ^６‐ＣＨＯ (ＸＶＩＩＩ)
の化合物であって、
式中、Ｒ^６は上で定義された通りである、
化合物と反応させて、環化により一般式(ＸＩＸ)

の化合物であって、
式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、上で定義された通りである、
化合物を得て、
そして最後に、塩基の助けで(ＸＩＸ)の中のホルミル基を脱離すること［方法工程(ＸＩＩＩ) →(ＸＶ)については、例えば、A. Giannis, K. Sandhoff, Angew. Chem. 1989, 101, 220-222; R. Amouroux, G.P. Axiotis, Synthesis 1981, 270-272; E. Ciganek, J. Org. Chem. 1992, 57, 4521-4527; A. Nakazato, T. Kumagai, K. Ohta, S. Chaki, S. Okuyama, K. Tomisawa, J. Med. Chem. 1999, 42, 3965-3970; E.F.J. de Vries, P. Steenwinkel, J. Brussee, C.G. Kruse, A. van der Gen, J. Org. Chem. 1993, 58, 4315-4325; M. Chastrette, G.P. Axiotis, Synthesis 1980, 889-890を参照；方法工程(ＸＶＩ)＋(ＩＸ)→(ＸＶＩＩ) については、例えば、W. Hahnfeld, M. Jung, Pharmazie 1994, 49, 18-20; idem, Liebigs Ann. Chem. 1994, 59-64を参照；方法工程(ＸＶＩＩ)＋(ＸＶＩＩＩ)→(ＸＩＸ) については、例えば、A.P. Venkov, I.I. Ivanov, Synth. Commun. 1993, 23, 1707-1719; B.E. Maryanoff, M.C. Rebarchak, Synthesis 1992, 12, 1245-1248を参照］
により製造され得る。

方法工程(Ｘ)＋(ＸＩ)または(ＸＩＩ)→(ＸＩＩＩ)のための不活性溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油フラクションのような炭化水素、またはジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドもしくはＮ‐メチルピロリジノンのような他の溶媒である。記述した溶媒の混合液を使用することは、等しく可能である。ジエチルエーテルおよびジメチルスルホキシドの混合液が好ましい。

方法工程(Ｘ)＋(ＸＩ)または(ＸＩＩ)→(ＸＩＩＩ)のための適当な塩基は、慣例の無機または有機の塩基である。これらには好ましくは、水酸化アルカリ金属、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、水素化ナトリウムもしくは水素化カリウムのような水素化アルカリ金属、またはナトリウムアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドもしくはリチウムジイソプロピルアミドのようなアミド、が含まれる。水酸化カリウムが特に好ましい。
塩基は、一般式(Ｘ)の化合物の１モルをベースとして、１〜１０モル、好ましくは２〜５モル、の量で使用される。

方法工程(ＸＶ)→(ＸＶＩ)のための不活性溶媒は、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１,２‐ジクロロメタンもしくはトリクロロエチレンのようなハロ炭化水素、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル、またはベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油フラクションのような炭化水素である。記述した溶媒の混合液を使用することは、等しく可能である。キシレン(反応で生成する水の除去をもって)が好ましい。
ギ酸は、一般式(ＸＶ)の化合物の１モルをベースとして、１〜５モル、好ましくは１〜３モル、の量でこの反応工程において使用される。

反応は、０℃〜＋１５０℃、好ましくは＋２０℃〜＋１３０℃、の温度範囲内で一般的に引き起こされる。反応は、標準の、高められた、または低められた圧力(例えば、０.５〜５バール)で行われ得る。一般に、標準の圧力が使用される。

方法工程(ＸＶＩ)＋(ＩＸ)→(ＸＶＩＩ)のための不活性溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル、メタノール、エタノール、ｎ‐プロパノール、イソプロパノール、ｎ‐ブタノールもしくはｔｅｒｔ‐ブタノールのようなアルコール、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油フラクションのような炭化水素、またはジメチルホルムアミド、アセトニトリルもしくはほかに水のような他の溶媒である。記述した溶媒の混合液を使用することは、等しく可能である。トルエン、ジメチルホルムアミドもしくはアセトニトリルが好ましい。

方法工程(ＸＶＩ)＋(ＩＸ)→(ＸＶＩＩ)のための適当な塩基は、慣例の無機または有機の塩基である。これらには好ましくは、水酸化アルカリ金属、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸カルシウムのような炭酸アルカリ金属または炭酸アルカリ土類金属、リン酸ナトリウムもしくはリン酸カリウムのようなリン酸アルカリ金属、またはピリジン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ‐メチルモルホリンもしくはＮ‐メチルピペリジンのような有機のアミンが含まれる。炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムまたはリン酸カリウムが特に好ましい。
塩基は、一般式(ＸＶＩ)の化合物の１モルをベースとして、１〜５モル、好ましくは２〜３モル、の量で使用される。

反応は、０℃〜＋１５０℃、好ましくは＋２０℃〜＋１００℃、の温度範囲内で一般的に引き起こされる。反応は、標準の、高められた、または低められた圧力(例えば、０.５〜５バール)で行われ得る。一般に、標準の圧力が使用される。

方法工程(ＸＶＩＩ)＋(ＸＶＩＩＩ)→(ＸＩＸ)のための不活性溶媒は、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１,２‐ジクロロメタンもしくはトリクロロエチレンのようなハロ炭化水素、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル、またはベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油フラクションのような炭化水素である。記述した溶媒の混合液を使用することは、等しく可能である。反応を溶媒無しで行うことはまた可能である。

方法工程(ＸＶＩＩ)＋(ＸＶＩＩＩ)→(ＸＩＸ)のための適当な酸は、慣例の無機のもしくは有機の酸である。これらには好ましくは、塩酸、硫酸もしくはリン酸、またはギ酸、酢酸もしくはトリフルオロ酢酸のようなカルボン酸、またはトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸もしくはトリフルオロメタンスルホン酸のようなスルホン酸が含まれる。大過剰に使用されて同時に溶媒として役立つところの酢酸およびトリフルオロ酢酸の混合液が、特に好ましい。

反応は、−２０℃〜＋１５０℃、好ましくは＋２０℃〜＋１２０℃、の温度範囲内で一般的に引き起こされる。反応は、標準の、高められた、または低められた圧力(例えば、０.５〜５バール)で行われ得る。一般に、標準の圧力が使用される。

一般式(ＩＩＩ)の化合物は公知であるかまたは文献方法からの類似により、例えば、一般式(ＸＸ)

の化合物であって、
式中、Ｒ^７、Ｒ^８およびＸは、上で定義された通りである、
化合物を塩基の存在下に不活性溶媒の中で一般式(ＸＸＩ)

の化合物であって、
式中、Ｒ^９、Ｒ^１０およびＴは、上で定義された通りである、
化合物を初めに用いて一般式(ＸＸＩＩ)

の化合物であって、
式中、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、ＸおよびＴは、上で定義された通りである、
化合物へ転換させて、
そして次いで、それをクロロスルホン酸と反応させることにより［例えば、P.D. Edwards, R.C. Mauger, K.M. Cottrell, F.X. Morris, K.K. Pine, M.A. Sylvester, C.W. Scott, S.T. Furlong, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 2291-2294を参照］、
製造され得る。

方法工程(ＸＸ)＋(ＸＸＩ)→(ＸＸＩＩ)のための不活性溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油フラクションのような炭化水素、またはアセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルもしくはＮ‐メチルピロリジノンのような他の溶媒である。記述した溶媒の混合液を使用することは、等しく可能である。ジメチルホルムアミドおよびアセトンが好ましい。

方法工程(ＸＸ)＋(ＸＸＩ)→(ＸＸＩＩ)のための適当な塩基は、慣例の無機または有機の塩基である。これらには好ましくは、水酸化アルカリ金属、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸カルシウムのような炭酸アルカリ金属または炭酸アルカリ土類金属、水素化ナトリウムのような水素化アルカリ金属、または、ピリジン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ‐メチルモルホリンもしくはＮ‐メチルピペリジンのような有機のアミンが含まれる。炭酸カリウムが特に好ましい。
塩基は、一般式(ＸＸ)の化合物の１モルをベースとして、１〜５モル、好ましくは１〜２モル、の量で使用される。

反応は、−２０℃〜＋１５０℃、好ましくは０℃〜＋８０℃、の温度範囲内で一般的に引き起こされる。反応は、標準の、高められた、または低められた圧力(例えば、０.５〜５バール)で行われ得る。一般に、標準の圧力が使用される。

一般式(ＩＶ)の化合物は文献方法からの類似により、例えば、一般式(ＸＸＩＩＩ)

の化合物であって、
式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＰＧは、上で定義された通りである、
化合物を
［ａ］上述の方法工程(ＸＶ)→(ＸＶＩ)および(ＸＶＩＩ)＋(ＸＶＩＩＩ)→(ＸＩＸ)にしたがって一般式(ＸＸＩＶ)

の化合物であって、
式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＰＧは、上で定義された通りである、
化合物へ転換させて、
そして引き続き(ＸＸＩＶ)の中のホルミル基を塩基の助けで脱離するか、
または
［ｂ］初めにそれを一般式(ＸＸＶ)

のカルボン酸もしくはカルボン酸誘導体であって、
式中、Ｒ^６は、上で定義された通りであり、そして
Ｑは、ヒドロキシル、ハロゲンもしくは相補的カルボン酸無水物の基である、
カルボン酸もしくはカルボン酸誘導体と反応させて、一般式(ＸＸＶＩ)

の化合物であって、
式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＰＧは、上で定義された通りである、
化合物を得て、
引き続いて塩化リン、例えば、オキシ塩化リン、の助けで環化させて、一般式(ＸＸＶＩＩ)

の化合物を与えて、
そして次いで、それをホウ化‐もしくはアルミノ水素化物複合体、例えば、水素化ホウ素ナトリウムの助けで還元すること［方法工程(ＸＸＶＩ)→(ＸＸＶＩＩ)については、例えば、E. Martinez, J.C. Estevez, R.J. Estevez, M.C. Villaverde, L. Castedo, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 1231-1232を参照］、
により製造され得る。

一般式(ＸＸＩＩＩ)の化合物は、上述の方法(Ｘ)＋(ＸＩ)もしくは(ＸＩＩ)→(ＸＩＩＩ)→(ＸＶ)との類似で一般式(ＸＸＶＩＩＩ)

の化合物から取得可能である。

一般式(ＶＩＩ)、(ＩＸ)、(Ｘ)、(ＸＩ)、(ＸＩＩ)、(ＸＩＶ)、(ＸＶＩＩＩ)、(ＸＸ)、(ＸＸＩ)、(ＸＸＶ)および(ＸＸＶＩＩＩ)の化合物は、市販で取得可能であるか、文献から公知であるかもしくは文献方法からの類似で製造され得る。

本発明に従う方法は、次の反応スキーム１〜４により図示され得る。
スキーム１

スキーム２

スキーム３

スキーム４

式(Ｉ)の本発明化合物は、驚くべきかつ価値ある薬理学的作用スペクトラムを示し、したがって多用途の医薬として使用され得る。特に、それらは、冠状動脈性心疾患の処置に、心筋梗塞の予防におよび冠動脈形成術もしくはステント術後の再狭窄の処置に適している。式(Ｉ)の本発明化合物は、動脈硬化症および高コレステロール血症の処置に、病的に低いＨＤＬレベルの上昇に、および上昇したトリグリセリドおよぼＬＤＬレベルの低下に好ましく適している。加えて、それらを、肥満症、糖尿病の処置に、代謝症候群(インスリン抵抗性によるグルコース不耐症、高インスリン血症、異常脂肪血症および高血圧)、肝線維症並びにがんの処置に使用することができる。

新規な活性成分は、単独で、または、必要ならば、好ましくはＣＥＴＰ阻害剤、抗糖尿病薬、抗酸化薬、細胞増殖抑制剤、カルシウム拮抗薬、降圧薬、甲状腺ホルモンおよび／または甲状腺用作用薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＨＭＧ−Ｃｏ還元酵素発現阻害剤、スクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、潅流促進剤、血小板凝集阻害剤、抗凝固剤、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、コレステロール吸収阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、アルドラーゼ還元酵素阻害剤、フィブラート系薬剤、ナイアシン、食欲抑制薬、リパーゼ阻害剤、並びにＰＰＡＲ−αおよび／またはＰＰＡＲ−γ作動薬の群からの、他の活性成分との組み合わせで投与され得る。

本発明化合物の活性を、例えば、実験の部で記載されるトランス活性化アッセイによりインビトロで、試験することができる。
本発明化合物の活性を、例えば、実験の部で記載される検討によりインビボで、試験することができる。

一般式(Ｉ)の化合物の投与のための有用な投与形態は、全て慣例の投与形態、即ち、経口、注射、吸入、経鼻、舌下、直腸、外用、例えば経皮、または、例えば移植もしくはステントの場合には、局所である。注射投与の場合には、静脈、筋肉内もしくは皮下の投与、例えば皮下デボー剤として、について特に言及されるべきである。経口のもしくは注射の投与が好ましい。経口の投与が極めて特に好ましい。

有効成分を単独でもしくは製剤の形態で投与し得る。経口の投与に適当な製剤としては、錠剤、カプセル、ペレット剤、コーティング錠、丸剤、顆粒剤、固体のおよび液体のエアゾール剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤および液剤が含まれる。この場合には、有効成分は、治療作用が達成されるような量で存在すべきである。一般に、有効成分は、０.１〜１００重量％、特に０.５〜９０重量％、好ましくは５〜８０重量％、の濃度で存在し得る。特に、有効成分の濃度は、０.５〜９０重量％であるべきであり、即ち、有効成分は、規定された投与量の範囲を達成するのに十分である量で存在すべきである。

この目的のために、有効成分はそれ自体で公知の様式で慣習の製剤に転換され得る。これは、不活性な、無毒の、医薬的に適当な担体、賦形剤、溶媒、ビークル、乳化剤および／または分散剤を用いて行われる。

賦形剤の例としては：水、無毒の有機溶媒、例えば、パラフィン、植物油(例えば、ゴマ油)、アルコール(例えば、エタノール、グリセリン)、グリコール(例えば、ポリエチレングリコール)、天然のもしくは合成の粉末鉱物(例えば、タルクもしくはケイ酸塩)、糖(例えば、乳糖)、乳化剤、分散剤(例えば、ポロビニルピロリドン)および滑沢剤(例えば、硫酸マグネシウム)が含まれる。

経口投与の場合には、錠剤は、デンプン、ゼラチン等の添加剤と一緒にクエン酸ナトリウムのような添加剤をもちろんまた含み得る。経口投与のための水性製剤は、風味改良剤または染料とも混和し得る。

経口投与の場合には、２４時間当り体重の０.００１〜５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０.００５〜３ｍｇ／ｋｇ、の投与量を投与することが好ましい。

以下の実用実施例は本発明を例示する。本発明は実施例によって制限されるものではない。
特記しないかぎり、以下の試験および実施例における百分率は、重量百分率であり、部分は重量部である。溶媒比率、希釈比率および液／液混合液の濃度データは、いずれの場合にも容積に基づいている。

ＨＰＬＣ第１法
機器：ＤＡＤ検出つきＨＰ１１００；カラム：クロマジル（Kromasil）ＲＰ‐１８,６０ｍｍ×２ｍｍ,３.５μｍ；溶出液：Ａ＝５ｍｌＨＣｌＯ_４／ｌＨ_２０,Ｂ＝ＡＣＮ；勾配：０分２％Ｂ、０.５分２％Ｂ、４.５分９０％Ｂ、６.５分９０％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；温度：３０℃；検出：ＵＶ２１０ｎｍ

ＨＰＬＣ第２法
機器：ＤＡＤ検出つきＨＰ１１００；カラム：クロマジルＲＰ‐１８,６０ｍｍ×２ｍｍ,３.５μｍ；溶出液：Ａ＝５ｍｌＨＣｌＯ_４／ｌＨ_２０,Ｂ＝ＡＣＮ；勾配：０分２％Ｂ、０.５分２％Ｂ、４.５分９０％Ｂ、９分９０％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；温度：３０℃；検出：ＵＶ２１０ｎｍ

ＬＣ‐ＭＳ第３法
カラム：シンメトリー（symmetry）Ｃ‐１８,５μｍ、２.１×１５０ｍｍ；溶出液：Ａ＝アセトニトリル,Ｂ＝水＋０.３ｇの３０％ＨＣｌ／ｌ；勾配：０.０分２％Ａ→２.５分９５％Ａ→５分９５％Ａ；流速：１.２ｍｌ／分；温度：７０℃；検出：ＵＶ２１０ｎｍ

ＧＣ‐ＭＳ第４法
ＧＣ機器タイプ：ＨＰ６８９０；カラム：ＨＰ‐５,３０ｍ×３２０μｍ×０.２５μｍ(フイルム厚さ)；注入器温度：２５０℃；オーブン温度：６０℃；勾配：６０℃、１分→１６℃／分→３００℃、１分；キャリアーガス：ヘリウム；一定流速：１.５ｍｌ／分；イオン化：ＥＩ／ＣＩ正

ＧＣ‐ＭＳ第５法
機器：バリアン（Varian）ＧＣ；カラム：ＨＰ‐５,３０ｍ×３２０μｍ×０.２５μｍ(フイルム厚さ)；注入器温度：２５０℃；オーブン温度：６０℃；勾配：６０℃→１０℃／分→３００℃、６分；キャリアーガス：ヘリウム；一定流速：１.５ｍｌ／分；イオン化：ＥＩ／ＣＩ正

ＧＣ第６法
機器：ＨＰ５８９０シリーズ２；カラム：ＤＢＩ,３０ｍ×０.２５ｍｍ、フイルム厚さ０.２５μｍ；注入器温度：２５０℃；勾配：５０℃→１０℃／分→３２０℃、３分；検出器：ＦＩＤ：温度：３３０℃；注入容積：１μｌ

略語

出発化合物：
実施例１Ａ
フェノキシ酢酸エチル

フェノール２３.５３ｇ(０.２５モル)および炭酸カリウム３４.５５ｇ(０.２５モル)をアセトン１００ｍｌ中に懸濁して、１時間加熱還流する。引き続いて、アセトン１００ｍｌ中のブロモ酢酸エチル４３.８４ｇ(０.２６モル)の溶液を滴下して、混合液を終夜加熱還流する。室温に冷却後、混合液を氷に加えて、水相を塩化メチレンで３回抽出する。合併した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下に溶媒を無くする。望ましい生成物４６ｇ(理論量の８５％)が８７％純度で得られる。
ＧＣ‐ＭＳ(第４法)：Ｒ_ｔ＝７.４４分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：１８０(Ｍ)^＋
^１ＨＮＭＲ(２００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３）：δ＝１.３０(ｔ,３Ｈ）,４.２８(ｑ,２Ｈ）,４.６２(ｓ,２Ｈ）,６.９２(ｄ,２Ｈ),７.００(ｔ,１Ｈ),７.２９(ｔ,２Ｈ)。

実施例２Ａ
２‐メチルフェノキシ酢酸エチル

２‐メチルフェノール１０.８１ｇ(０.１０モル)および炭酸カリウム１３.８２ｇ(０.１０モル)をＮ,Ｎ‐ジメチルホルムアミド１００ｍｌ中に懸濁して、１時間５０℃で攪拌する。引き続いて、ブロモ酢酸エチル１８.３７ｇ(０.１１モル)を滴下して、混合液を終夜５０℃で攪拌する。室温に冷却後、混合液を減圧下に濃縮し、酢酸エチルで溶解して、水で３回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下に溶媒を無くする。クーゲルロール中での残渣の蒸留は、望ましい生成物１８.５ｇ(理論量の９５％)を与える。
ＧＣ‐ＭＳ(第５法)：Ｒ_ｔ＝１２.５０分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：１９４(Ｍ)^＋
^１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３)：δ＝１.２９(ｔ,３Ｈ),２.２９(ｓ,３Ｈ),４.２６(ｑ,２Ｈ),４.６２(ｓ,２Ｈ),６.７０(ｄ,１Ｈ),６.８９(ｄｔ,１Ｈ),７.２２(ｔ,１Ｈ),７.２５(ｄ,１Ｈ)。

実施例３Ａ
２,４‐ジメチルフェノキシ酢酸エチル

２,５‐ジメチルフェノール１０.００ｇ(８１.８６ミリモル)および炭酸カリウム１１.３１ｇ(８１.８６ミリモル)をＮ,Ｎ‐ジメチルホルムアミド１００ｍｌ中に懸濁して、１時間５０℃で攪拌する。引き続いて、ブロモ酢酸エチル１５.０４ｇ(９０.０４ミリモル)を滴下して、混合液を終夜５０℃で攪拌する。室温に冷却後、混合液を減圧下に濃縮し、酢酸エチルで溶解して、水で３回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下に溶媒を無くする。望ましい生成物１６.９６ｇ(理論量の８９％)が８９％純度(ＨＰＬＣ)で得られる。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒ_ｔ＝４.７５分
ＭＳ(ＤＣＩ)：２２６(Ｍ＋ＮＨ_４)^＋
^１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３)：δ＝１.２９(ｔ,３Ｈ),２.２４(ｓ,３Ｈ),２.２９(ｓ,３Ｈ),４.２７(ｑ,２Ｈ),４.６１(ｓ,２Ｈ),６.５２(ｓ,１Ｈ),６.７１(ｄ,１Ｈ),７.０２(ｄ,１Ｈ)。

実施例４Ａ
２,３‐ジメチルフェノキシ酢酸エチル

２,３‐ジメチルフェノール１０.００ｇ(８１.８６ミリモル)および炭酸カリウム１６.９７ｇ(１２２.７８ミリモル)をＮ,Ｎ‐ジメチルホルムアミド１００ｍｌ中に懸濁して、１時間５０℃で攪拌する。引き続いて、ブロモ酢酸エチル２０.５１ｇ(１２２.７８ミリモル)を滴下して、混合液を終夜５０℃で攪拌する。室温に冷却後、混合液を減圧下に濃縮し、酢酸エチルで溶解して、水で３回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下に溶媒を無くする。望ましい生成物１４ｇ(理論量の８２％)が得られる。
ＧＣ(第６法)：Ｒ_ｔ＝１２.３０分
ＭＳ(ＤＣＩ)：２２６(Ｍ＋ＮＨ_４)^＋
^１ＨＮＭＲ(２００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３)：δ＝１.２９(ｔ,３Ｈ),２.２２(ｓ,３Ｈ),２.２８(ｓ,３Ｈ),４.２７(ｑ,２Ｈ),４.６１(ｓ,２Ｈ),６.５８(ｄ,１Ｈ),６.８１(ｄ,１Ｈ),７.０３(ｔ,１Ｈ)。

実施例５Ａ
３‐メチルフェノキシ酢酸エチル

ｍ‐クレゾール１０.００ｇ(９２.４７ミリモル)および炭酸カリウム１９.１７ｇ(１３８.２０ミリモル)をＮ,Ｎ‐ジメチルホルムアミド１００ｍｌ中に懸濁して、１時間５０℃で攪拌する。引き続いて、ブロモ酢酸エチル２３.１６ｇ(１３８.７１ミリモル)を滴下して、混合液を終夜５０℃で攪拌する。室温に冷却後、混合液を減圧下に濃縮し、酢酸エチルで溶解して、水で３回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下に溶媒を無くする。望ましい生成物１６.８ｇ(理論量の９４％)が得られる。
ＧＣ(第６法)：Ｒ_ｔ＝１１.０５分
ＭＳ(ＤＣＩ)：２１２(Ｍ＋ＮＨ_４)^＋
^１ＨＮＭＲ(２００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３)：δ＝１.２９(ｔ,３Ｈ),２.３２(ｓ,３Ｈ),４.２７(ｑ,２Ｈ),４.６０(ｓ,２Ｈ),６.７０(ｄ,１Ｈ),６.７２(ｓ,１Ｈ),６.８０(ｄ,１Ｈ),７.１８(ｔ,１Ｈ)。

実施例６Ａ
４‐クロロスルホニルフェノキシ酢酸エチル

クロロスルホン酸１４５.４９ｇ(１.２５モル)をクロロホルム１００ｍｌ中のフェノキシ酢酸エチル４５.００ｇ(０.２５モル)の溶液に０℃で滴下する。反応混合液を添加後室温で終夜攪拌し、次いで、氷に加えて、水相を塩化メチレンで３回抽出する。合併した有機相を水で３回、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で１回および水でさらに１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下に溶媒を無くする。望ましい化合物５０.７ｇ(理論量の７３％)が結晶性固体として得られる。
ＧＣ(第６法)：Ｒ_ｔ＝１１.３８分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：２７８(Ｍ)^＋
^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３)：δ＝１.３２(ｔ,３Ｈ),４.２９(ｑ,２Ｈ),４.７３(ｓ,２Ｈ),７.０５(ｄ,２Ｈ),７.９９(ｄ,２Ｈ)。

実施例７Ａ
４‐クロロスルホニル‐２‐メチルフェノキシ酢酸エチル

クロロスルホン酸１０２.５９ｇ(８８０.４０ミリモル)をクロロホルム１００ｍｌ中の２‐メチルフェノキシ酢酸エチル１７.１０ｇ(８８.０４ミリモル)の溶液に０℃で滴下する。反応混合液を添加後室温で終夜攪拌し、次いで、氷に加えて、水相を塩化メチレンで３回抽出する。合併した有機相を水で３回、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で１回および水でさらに１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下に溶媒を無くする。望ましい化合物２４.１ｇ(理論量の９４％)が結晶性固体として得られる。
ＧＣ(第６法)：Ｒ_ｔ＝１７.５３分
ＭＳ(ＤＣＩ)：３１０(Ｍ＋ＮＨ_４)^＋
^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３)：δ＝１.３２(ｔ,３Ｈ),２.３８(ｓ,３Ｈ),４.２９(ｑ,２Ｈ),４.７６(ｓ,２Ｈ),６.８０(ｄ,１Ｈ),７.８３(ｓ,１Ｈ),７.８５(ｄ,１Ｈ)。

実施例８Ａ
４‐クロロスルホニル‐２,５‐ジメチルフェノキシ酢酸エチル

クロロスルホン酸８４.４４ｇ(７２４.６７ミリモル)をクロロホルム５０ｍｌ中の２,５‐ジメチルフェノキシ酢酸エチル１６.９０ｇ(７２.４７ミリモル)の溶液に０℃で滴下する。反応混合液を添加後室温で終夜攪拌し、次いで、氷に加えて、水相を塩化メチレンで３回抽出する。合併した有機相を水で３回、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で１回および水でさらに１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下に溶媒を無くする。望ましい化合物２３ｇ(理論量の９２％)が油として得られる。
ＭＳ(ＤＣＩ)：３２４(Ｍ＋ＮＨ_４)^＋
^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ‐ｄ_６)：δ＝１.２０(ｔ,３Ｈ),２.１２(ｓ,３Ｈ),２.４２(ｓ,３Ｈ),４.１６(ｑ,２Ｈ),４.７８(ｓ,２Ｈ),６.６０(ｓ,１Ｈ),７.４８(ｓ,１Ｈ)。

実施例９Ａ
４‐クロロスルホニル‐２,３‐ジメチルフェノキシ酢酸エチル

クロロスルホン酸３９.１７ｇ(３３６.１３ミリモル)をクロロホルム１５０ｍｌ中の２,３‐ジメチルフェノキシ酢酸エチル１４.００ｇ(６７.２３ミリモル)の溶液に０℃で滴下する。反応混合液を添加後室温で終夜攪拌し、次いで、氷に加えて、水相を塩化メチレンで３回抽出する。合併した有機相を水で３回、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で１回および水でさらに１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下に溶媒を無くする。望ましい化合物１９.３ｇ(理論量の９４％)が油として得られる。
ＧＣ‐ＭＳ(第４法)：Ｒ_ｔ＝１２.５５分
ＭＳ(ＤＣＩ)：３２４(Ｍ＋ＮＨ_４)^＋
^１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３)：δ＝１.３０(ｔ,３Ｈ),２.３０(ｓ,３Ｈ),２.７１(ｓ,３Ｈ),４.２８(ｑ,２Ｈ),４.７３(ｓ,２Ｈ),６.６５(ｄ,１Ｈ),７.９４(ｄ,１Ｈ)。

実施例１０Ａ
４‐クロロスルホニル‐２‐メチルフェノキシ酢酸エチル

クロロスルホン酸５０.３９ｇ(４３２.４８ミリモル)をクロロホルム５０ｍｌ中の３‐メチルフェノキシ酢酸エチル１６.８０ｇ(８６.５０ミリモル)の溶液に０℃で滴下する。反応混合液を添加後室温で終夜攪拌し、次いで、氷に加えて、水相を塩化メチレンで３回抽出する。合併した有機相を水で３回、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で１回および水でさらに１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下に溶媒を無くする。望ましい化合物９ｇ(理論量の３６％)が油として得られる。
ＧＣ‐ＭＳ(第４法)：Ｒ_ｔ＝１１.７８分
ＭＳ(ＤＣＩ)：３１０(Ｍ＋ＮＨ_４)^＋
^１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３)：δ＝１.３１(ｔ,３Ｈ),２.７４(ｓ,３Ｈ),４.２８(ｑ,２Ｈ),４.７０(ｓ,２Ｈ),６.８０(ｄ,１Ｈ),６.９０(ｄ,１Ｈ),８.０２(ｄ,１Ｈ)。

実施例１１Ａ
４‐ベンジルオキシベンゾニトリル

アセトン２００ｍｌ中の炭酸カリウム４０.１７ｇ(０.２９モル)および４‐ヒドロオキシベンゾニトリル３８.７０ｇ(０.２９モル)の懸濁液を１時間加熱還流する。室温に冷却後、アセトン１００ｍｌ中の臭化ベンジル５２.２０ｇ(０.３１モル)を加えて、反応混合液を終夜加熱還流する。室温に冷却後、混合液を激しく攪拌しながら水に加えて、生成する沈殿をろ別し、水および石油エーテルで洗浄して、減圧下に６０℃で乾燥する。望ましい生成物６１.９ｇ(理論量の９５％)が無色の固体として得られる。
ＧＣ：Ｒ_ｔ＝４.５３分
^１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ‐ｄ_６)：δ＝３.９２(ｓ,２Ｈ),５.１１(ｓ,２Ｈ),７.０２(ｄｄ,２Ｈ),７.２７(ｄ,２Ｈ),７.３０−７.４８(ｍ,５Ｈ)。

実施例１２Ａ
１‐(４‐ブロモフェニル)シクロペンチルニトリル

ジメチルスルホキシド１００ｍｌ中の水酸化カリウム１４.６０ｇ(２６０.１４ミリモル)の懸濁液を、攪拌および氷冷しながらジエチルエーテル１００ｍｌ中の４‐ブロモフェニルアセトニトリル１５.００ｇ(７６.５１ミリモル)および１,４‐ジブロモブタン１７.３５ｇ(８０.３４ミリモル)の溶液へ加える。添加完了時に、混合液を室温で６時間攪拌し、次いで、水および酢酸エチルと冷却しながら混和し、層を分離して、水相を酢酸エチルで抽出する。合併した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下に溶媒を無くする。望ましい生成物１９ｇ(理論量の９９％)が無色の油として得られる。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒ_ｔ＝５.０１分
ＭＳ(ＤＣＩ)：２６７(Ｍ＋ＮＨ_４)^＋
^１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３)：δ＝１.８９−２.０９(ｍ,６Ｈ),２.４８(ｍ,２Ｈ),７.３２(ｄｔ,２Ｈ),７.５１(ｄｔ,２Ｈ)。

実施例１３Ａ
１‐(４‐ブロモフェニル)シクロヘキシルニトリル

１‐(４‐ブロモフェニル)シクロペンチルニトリルの製造に類似して、ジエチルエーテル１００ｍｌおよびジメチルスルホキシド１００ｍｌの中の４‐ブロモフェニルアセトニトリル１５.００ｇ(７６.５１ミリモル)、１,５‐ジブロモペンタン１９.０４ｇ(８０.３４ミリモル)および水酸化カリウム１４.６０ｇ(２６０.１４ミリモル)を用いて、望ましい生成物２０ｇ(理論量の９９％)を無色の油として得る。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒ_ｔ＝５.１０分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：２６３(Ｍ)^＋
^１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３)δ＝１.６７−１.９３(ｍ,８Ｈ),２.１３(ｄｍ,２Ｈ),７.３５(ｄｔ,２Ｈ),７.５１(ｄｔ,２Ｈ)。

実施例１４Ａ
２‐(４‐ベンジルオキシフェニル)‐２‐メチルプロピオニトリル

［４‐(ベンジルオキシ)フェニル］アセトニトリル１.００ｇ(４.４８ミリモル)およびヨードメタン１.３３ｇ(９.４１ミリモル)をジエチルエーテル１０ｍｌ中に溶解して、０℃に冷却する。引き続いて、水酸化カリウム０.８５ｇ(１５.２３ミリモル)をジメチルスルホキシド６.３６ｍｌ中に懸濁して、加えて、混合液を室温で終夜攪拌する。混合液を氷に加えて、水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下に溶媒を無くする。ここで得られる結晶をエタノールで再結晶する。望ましい生成物１.０１ｇ(理論量の９０％)が８３％純度で得られる。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒ_ｔ＝５.０７分
ＭＳ(ＤＣＩ)：２６９(Ｍ＋ＮＨ_４)^＋
^１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３)：δ＝１.７０(ｓ,６Ｈ),５.０７(ｓ,２Ｈ),６.９７(ｄｔ,２Ｈ),７.３１−７.４５(ｍ,７Ｈ)。

実施例１５Ａ
２‐(４‐ベンジルオキシフェニル)シクロブチルニトリル

［４‐(ベンジルオキシ)フェニル］アセトニトリル１１.１６ｇ(５０.００ミリモル)および１,３−ジブロモプロパン１０.６０ｇ(５２.５０ミリモル)をジエチルエーテル１００ｍｌ中に溶解して、０℃に冷却する。引き続いて、水酸化カリウム９.５４ｇ(１７０ミリモル)をジメチルスルホキシド７１ｍｌ中に懸濁して、加えて、混合液を室温で終夜攪拌する。混合液を氷に加えて、水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下に溶媒を無くする。残渣をシリカゲル６０(溶出液：塩化メチレンおよび１００：５塩化メチレン／メタノール)を用いて精製する。きれいなフラクションを合併して、減圧下に溶媒を無くする。望ましい生成物６.９ｇ(理論量の５２％)が得られる。
ＬＣ‐ＭＳ(第３法)：Ｒ_ｔ＝２.９３分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：ｍ／ｚ＝２６４(Ｍ＋Ｈ)^＋
^１ＨＮＭＲ(２００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３)：δ＝１.９４−２.１５(ｍ,２Ｈ),２.４９−２.６７(ｍ,２Ｈ),２.７３−２.８９(ｍ,２Ｈ),５.０７(ｓ,２Ｈ),６.９９(ｄ,２Ｈ),７.２９−７.４６(ｍ,７Ｈ)。

実施例１６Ａ
２‐(４‐ベンジルオキシフェニル)シクロペンチルニトリル

［４‐(ベンジルオキシ)フェニル］アセトニトリル１１.１６ｇ(５０.００ミリモル)および１,４−ジブロモブタン１１.３４ｇ(５２.５０ミリモル)をジエチルエーテル１００ｍｌ中に溶解して、０℃に冷却する。引き続いて、水酸化カリウム９.５４ｇ(１７０ミリモル)をジメチルスルホキシド７１ｍｌ中に懸濁して、加えて、混合液を室温で終夜攪拌する。混合液を氷に加えて、水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下に溶媒を無くする。残渣をエタノールから再結晶する。望ましい生成物１１.６ｇ(理論量の８４％)が得られる。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒ_ｔ＝５.２２分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：ｍ／ｚ＝２７８(Ｍ＋Ｈ)^＋
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３）：δ＝１.８５−２.１０(ｍ,６Ｈ),２.３９−２.５１(ｍ,２Ｈ),５.０７(ｓ,２Ｈ),６.９７.(ｄ,２Ｈ),７.３１−７.４５(ｍ,７Ｈ)。

実施例１７Ａ
１‐(４‐ベンジルオキシフェニル)シクロヘキシルニトリル

［４‐(ベンジルオキシ)フェニル］アセトニトリル１１.１６ｇ(５０.００ミリモル)および１,４−ジブロモペンタン１２.０７ｇ(５２.５０ミリモル)をジエチルエーテル１００ｍｌ中に溶解して、０℃に冷却する。引き続いて、水酸化カリウム９.５４ｇ(１７０ミリモル)をジメチルスルホキシド７１ｍｌ中に懸濁して、加えて、混合液を室温で終夜攪拌する。混合液を氷に加えて、生成する結晶を吸引でろ別し、水およびエタノールで洗浄して、乾燥する(生成物第１フラクション)。水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下に溶媒を無くする。残渣をシリカゲル６０(溶出液：塩化メチレンおよび１００：５塩化メチレン／メタノール)を用いて精製する。きれいなフラクションを合併して、減圧下に溶媒を無くする(生成物第２フラクション)。望ましい生成物の合計１０.５６ｇ(理論量の７２％)が得られる。
ＬＣ‐ＭＳ(第３法)：Ｒ_ｔ＝３.１０分
ＭＳ(ＤＣＩ)：ｍ／ｚ＝３０９(Ｍ＋ＮＨ_４)^＋
^１ＨＮＭＲ(２００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ‐ｄ_６)：δ＝１.１２−１.４２(ｍ,２Ｈ),１.４５−１.９２(ｍ,６Ｈ),２.０４(ｄ,２Ｈ),５.１１(ｓ,２Ｈ),７.０５(ｄｄ,２Ｈ),７.１９−７.５５(ｍ,７Ｈ)。

実施例１８Ａ
２‐(４‐メトキシフェニル)‐４‐フェニルブタンニトリル

４‐メトキシフェニルアセトニトリル２０.００ｇ(１３５.８９ミリモル)をジエチルエーテル１２ｍｌ中に溶解して、臭化２−フェニルエチル２６.４１ｇ(１９.４９ｍｌ；１４２.６９ミリモル)と混和する。混合液を０℃に冷却し、次いで、水酸化カリウム２５.９２ｇ(４６２ミリモル)をジメチルスルホキシド８０ｍｌ中に氷冷して懸濁して、加える。混合液を室温で終夜攪拌する。後処理のために、混合液を再び１回冷却して、トルエンおよび水で希釈する。層を分離して、水相をトルエンで２回さらに洗浄する。合併した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して、減圧下に溶媒を無くする。残渣を４００ｇのシリカゲル６０(溶出液：シクロヘキサンおよび９８：２シクロヘキサン／酢酸エチル)を用いて精製する。きれいなフラクションを合併して、減圧下に溶媒を無くする。望ましい生成物の合計１５.６ｇ(理論量の４６％)が８６％純度で得られる。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒ_ｔ＝４.９６分
ＭＳ(ＤＣＩ)：ｍ／ｚ＝２６９(Ｍ＋ＮＨ_４)^＋
^１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３)：δ＝２.０５−２.３１(ｍ,２Ｈ),２.７４−２.８５(ｍ,２Ｈ),３.６４−３.７２(ｍ,１Ｈ),３.８０(ｓ,３Ｈ),６.８９(ｄ,２Ｈ),７.１５−７.３４(ｍ,７Ｈ)。

実施例１９Ａ
［１‐(４‐ブロモフェニル)シクロペンチル］メチルアミン

ＴＨＦ５０ｍｌ中の水素化ホウ素リチウム６.２７ｇ(２８７.８４ミリモル)の溶液を、室温で攪拌しながらクロロトリメチルシラン４６.９１ｇ(４３１.７６ミリモル)とゆっくり混和する。引き続いて、ＴＨＦ１０ｍｌ中の１‐(４‐ブロモフェニル)シクロペンチルニトリル１８.００ｇ(７１.９６ミリモル)の溶液を氷冷で加え、混合液を４時間加熱還流して、次いで、室温で終夜攪拌する。次いで、混合液をメタノールと混和して、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性として、水相を塩化メチレンで二回抽出する。合併した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に溶媒を除去して、ここで得られる残渣をシリカゲル上で(１０：１シクロヘキサン／酢酸エチル→１００：５塩化メチレン／メタノール＋アンモニア溶液)クロマトグラフ法的に精製する。望ましい生成物５.１ｇ(理論量の２３％)が８２％純度で油として得られる。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒ_ｔ＝３.９１分
ＭＳ(ＤＣＩ)：２５４(Ｍ＋Ｈ)^＋
^１ＨＮＭＲ(２００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３)：δ＝１.５０(広幅,ｓ,２Ｈ),１.７１(ｍ,４Ｈ),１.９０(ｍ,４Ｈ),２.７２(ｓ,２Ｈ),７.１６(ｄｔ,２Ｈ),７.４２(ｄｔ,２Ｈ)。

実施例２０Ａ
［１‐(４‐ブロモフェニル)シクロヘキチル］メチルアミン

［１‐(４‐ブロモフェニル)シクロペンチル］メチルアミンの製造に類似して、水素化ホウ素リチウム４.９５ｇ(２２７.１３ミリモル)、クロロトリメチルシラン３７.０１ｇ(３４０.７０ミリモル)および１‐(４‐ブロモフェニル)シクロヘキシルニトリル２０.００ｇ(７５.７１ミリモル)を用いて、望ましい生成物１５.２８ｇ(理論量の５６％)を７４％純度(ＨＰＬＣ)で油として得る。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒ_ｔ＝４.１１分
ＭＳ(ＤＣＩ)：２５４(Ｍ＋Ｈ)^＋
^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３)：δ＝１.１８(広幅,ｓ,２Ｈ),１.３７(ｍ,４Ｈ),１.５４(ｍ,４Ｈ),２.０９(ｄｄ,２Ｈ),２.６８(ｓ,Ｈ),７.２１(ｄｔ,２Ｈ),７.４５(ｄｔ,２Ｈ)。

実施例２１Ａ
２‐［４‐(ベンジルオキシ)フェニル］‐２‐メチルプロピルアミン

テトラヒドロフラン５５０ｍｌ中の２‐［４‐(ベンジルオキシ)フェニル］‐２‐メチルプロパンニトリル２８.６０ｇ(１１３.８０ミリモル)の溶液をテトラヒドロフラン中の１モル水素化アルミニウムリチウム溶液１１４.００ｍｌとゆっくり混和する。混合液を１５分間還流下に沸騰する。次いで、反応混合液を０℃に冷却して、２０％酒石酸カリウムナトリウム溶液と混和する。混合液を水で希釈して、酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下に溶媒を無くする。ここで得られる結晶性固体をエタノールから再結晶する。望ましい生成物２７.８ｇ(理論量の９６％)が９９％純度で得られる。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒ_ｔ＝４.１８分
ＭＳ(ＤＣＩ)：ｍ／ｚ＝２７３(Ｍ＋ＮＨ_４)^＋
^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３)：δ＝０.８０−１.１１(ｍ,２Ｈ),１.２８(ｓ,６Ｈ),２.７６(ｓ,２Ｈ),５.０５(ｓ,２Ｈ),６.９４(ｄ,２Ｈ),７.２３−７.２８(ｍ,２Ｈ),７.２９−７.４６(ｍ,５Ｈ)。

実施例２２Ａ
｛１‐［４‐(ベンジルオキシ)フェニル］シクロブチル｝メチルアミン

アルゴンの供給下に、テトラヒドロフラン中の１モル水素化アルミニウムリチウム溶液２６.２０ｍｌ(２６.２０ミリモル)をテトラヒドロフラン２００ｍｌ中の１‐［４‐(ベンジルオキシ)フェニル］シクロブタンカルボニトリル６.９０ｇ(２６.２０ミリモル)の溶液に室温で滴下する。混合液を終夜還流下に沸騰する。反応混合液を０℃に冷却して、２０％酒石酸カリウムナトリウム溶液と混和する。ここで得られる固体を吸引でろ別して、水および酢酸エチルで洗浄して、廃棄する。ろ液の中に存在する二層を分離する。水相を酢酸エチルでさらに３回抽出する。合併した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下に溶媒を無くする。望ましい生成物６.６０ｇ(理論量の９４％)が９３％純度で得られる。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒ_ｔ＝４.２４分
ＭＳ(ＤＣＩ)：ｍ／ｚ＝２８５(Ｍ＋ＮＨ_４)^＋
^１ＨＮＭＲ(２００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ‐ｄ_６)：δ＝０.９０−１.１５(ｍ,２Ｈ),１.６３−２.０２(ｍ,２Ｈ),２.７０(ｓ,２Ｈ),５.０６(ｓ,２Ｈ),６.９７(ｑ,４Ｈ),７.２７−７.５０(ｍ,５Ｈ)。

実施例２３Ａ
｛１‐［４‐(ベンジルオキシ)フェニル］シクロペンチル｝メチルアミン

アルゴンの供給下に、テトラヒドロフラン中の１モル水素化アルミニウムリチウム溶液３６.０５ｍｌ(３６.０５ミリモル)をテトラヒドロフラン１００ｍｌ中の１‐［４‐(ベンジルオキシ)フェニル］シクロプロピルカルボニトリル１０.００ｇ(３６.０５ミリモル)の溶液に室温で滴下する。混合液を終夜還流下に沸騰する。反応混合液を０℃に冷却して、２０％酒石酸カリウムナトリウム溶液と混和する。ここで得られる固体を吸引でろ別して、水および酢酸エチルで洗浄して、廃棄する。母液の中に存在する二層を分離する。水相を酢酸エチルでさらに３回抽出する。合併した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下に溶媒を無くする。混合物をシリカゲル６０(溶出液：１００：２塩化メチレン／メタノール)を用いて精製する。きれいなフラクションを合併して、減圧下に溶媒を無くする。望ましい生成物９.７０ｇ(理論量の９６％)が９８％純度で得られる。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒ_ｔ＝４.３２分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：ｍ／ｚ＝２８２(Ｍ＋Ｈ)^＋
^１ＨＮＭＲ(２００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３)：δ＝１.０７−１.２０(ｍ,２Ｈ),１.６１−１.７５(ｍ,４Ｈ),１.８０−１.９３(ｍ,４Ｈ),２.７０(ｓ,２Ｈ),５.０５(ｓ,２Ｈ),６.９３(ｄ,２Ｈ),７.１９(ｄ,２Ｈ),７.２９−７.４９(ｍ,５Ｈ)。

実施例２４Ａ
｛１‐［４‐(ベンジルオキシ)フェニル］シクロヘキシル｝メチルアミン

アルゴンの供給下に、テトラヒドロフラン溶液中の１モル水素化アルミニウムリチウム溶液２９.１７ｍｌ(２９.１７ミリモル)をテトラヒドロフラン９０ｍｌ中の１‐［４‐(ベンジルオキシ)フェニル］シクロヘキサンカルボニトリル８.５０ｇ(２９.１７ミリモル)の溶液に室温で滴下する。混合液を終夜還流下に沸騰する。反応混合液を０℃に冷却して、２０％酒石酸カリウムナトリウム溶液と混和する。ここで得られる固体を吸引でろ別して、水および酢酸エチルで洗浄して、廃棄する。ろ液の中に存在する二層を分離する。水相を酢酸エチルでさらに３回抽出する。合併した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下に溶媒を無くする。混合物をシリカゲル６０(溶出液：１００：２塩化メチレン／メタノール)を用いて精製する。きれいなフラクションを合併して、減圧下に溶媒を無くする。望ましい生成物７.２０ｇ(理論量の８４％)が９５％純度で得られる。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒ_ｔ＝４.４４分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：ｍ／ｚ＝２９６(Ｍ＋Ｈ)^＋
^１ＨＮＭＲ(２００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３)：δ＝１.０７−１.２１(ｍ,２Ｈ),１.６４−１.７４(ｍ,４Ｈ),１.８０−１.９３(ｍ,４Ｈ),２.７０(ｓ,２Ｈ),５.０５(ｓ,２Ｈ),６.９５(ｄ,２Ｈ),７.１９(ｄ,２Ｈ),７.３０−７.４９(ｍ,５Ｈ)。

実施例２５Ａ
２‐(４‐メトキシフェニル)‐４‐フェニルブチルアミン

アルゴンの供給下に、テトラヒドロフラン中の１モル水素化アルミニウムリチウム溶液３１.３３ｍｌ(３１.３３ミリモル)をテトラヒドロフラン１５０ｍｌ中の２‐(４‐メトキシフェニル)‐４‐フェニルブタンニトリル７.５０ｇ(２９.８４ミリモル)の溶液に０℃で滴下する。混合液をゆっくりと室温に戻して、さらに２４時間攪拌する。反応混合液を０℃に冷却し、２０％酒石酸カリウムナトリウム溶液と混和して、水および酢酸エチルで洗浄する。層を分離する。酢酸エチル層をさらに一回飽和塩化ナトリウム溶液で抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下に溶媒を無くする。２００ｇのシリカゲル６０(溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチルおよび後で９：１塩化メチレン／エタノールで)を通して精製を行う。きれいなフラクションを合併して、減圧下に溶媒を無くする。望ましい生成物３.３５ｇ(理論量の４４％)が９６％純度で得られる。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒ_ｔ＝４.１５分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：ｍ／ｚ＝２５６(Ｍ＋Ｈ)^＋
^１ＨＮＭＲ(２００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３)：δ＝１.１３−１.４４(ｍ,２Ｈ),１.７７−２.０４(ｍ,２Ｈ),２.４２−２.６７(ｍ,３Ｈ),２.７４−３.００(ｍ,２Ｈ),３.８１(ｓ,３Ｈ),６.８９(ｄ,２Ｈ),７.０５−７.３２(ｍ,７Ｈ)。

実施例２６Ａ
２‐(４‐メトキシフェニル)エチルアセタミド

２‐(４‐メトキシフェニル)エチルアミン２５.００ｇ(１６５.３４ミリモル)および酢酸７０.００ｍｌを初めにキシレン１ｌ中に供給する。混合液を水分離器の上で２時間沸騰する。混合液を減圧下に溶媒を無くする。望ましい生成物３１.００ｇ(理論量の９７％)が得られる。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒ_ｔ＝３.５１分
ＭＳ(ＤＣＩ)：ｍ／ｚ＝２１１(Ｍ＋ＮＨ_４)^＋
^１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３)：δ＝１.９３(ｓ,３Ｈ),２.７５(ｔ,２Ｈ),３.４７(ｑ,２Ｈ),３.７９(ｓ,３Ｈ),５.４８(ｓ,１Ｈ),６.８４(ｄ,２Ｈ),７.１０(ｄ,２Ｈ)。

実施例２７Ａ
［１‐(４‐ブロモフェニル) シクロペンチル］メチルホルムアミド

キシレン５０ｍｌ中の［１‐(４‐ブロモフェニル)‐シクロペンチル］メチルアミン５.１０ｇ(８２％純度、１６.４５ミリモル)およびギ酸１.５２ｇ(３２.９１ミリモル)の溶液を水分離器の上で６時間還流下に加熱して、引き続き室温で終夜攪拌する。混合液を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチルで溶解して、有機相を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を減圧下に除去した後で、望ましい生成物４.９ｇ(理論量の９９％)が黄色固体として得られる。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒ_ｔ＝４.５２分
ＭＳ(ＤＣＩ)：２９９(Ｍ＋ＮＨ_４)^＋
^１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３)：δ＝１.６８−２.００(ｍ,８Ｈ),３.２２＋３.４４(ｄ,２Ｈ),５.１０＋５.３０(広幅,ｓ,１Ｈ),７.１１＋７.１８(ｄｔ,２Ｈ),７.４６(ｄｔ,２Ｈ),８.１０(ｓ,１Ｈ)。

実施例２８Ａ
［１‐(４‐ブロモフェニル)シクロヘキシル］メチルホルムアミド

ギ酸３.７４ｇ(８１.１８ミリモル)中の［１‐(４‐ブロモフェニル)‐シクロヘキシル］メチルアミン１５.２８ｇ(７１％純度、４０.５９ミリモル)の溶液をキシレン３ｍｌおよび分子ふるいと混和し、６時間加熱還流して、引き続き室温で終夜攪拌する。混合液を酢酸エチルと混和して、有機相を炭酸水素ナトリウム溶液、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を減圧下に除去した後で、残渣をシリカゲル(１：１シクロヘキサン／酢酸エチル)を用いて精製する。望ましい生成物４.５ｇ(ＨＰＬＣにより７７％純度、理論量の２９％)が無色固体として得られる。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒ_ｔ＝４.６２分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：２９６(Ｍ＋Ｈ)^＋
^１ＨＮＭＲ(２００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３)：δ＝１.２５−１.８０(ｍ,８Ｈ),２.１０(ｍ,２Ｈ),３.１９＋３.４０(ｄ,２Ｈ),５.０２＋５.２３(広幅,ｓ,１Ｈ),７.１８＋７.２３(ｄ,２Ｈ),７.５０(ｄ,２Ｈ),８.１０(ｓ,１Ｈ)。

実施例２９Ａ
２‐［４‐(ベンジルオキシ)フェニル］‐２‐メチルプロピルホルムアミド

２‐［４‐(ベンジルオキシ)フェニル］‐２‐メチルプロピルアミン２７.６０ｇ(０.１０８モル)およびギ酸１２４.３６ｇ(２.７０２モル)を初めにキシレン３００ｍｌ中に供給する。混合液を水分離器の上で３時間沸騰する。混合液を減圧下に濃縮して、残渣を酢酸エチル中に溶解して、水で抽出する。有機相を水でさらに２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下に溶媒を無くする。混合液をシリカゲル６０を通してろ過する。きれいなフラクションを合併して、減圧下に溶媒を無くする。望ましい生成物２４.２１ｇ(理論量の７９％)が９８％純度で得られる。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒ_ｔ＝４.１２分
ＭＳ(ＤＣＩ)：ｍ／ｚ＝３０１(Ｍ＋ＮＨ_４)^＋
^１ＨＮＭＲ(２００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３)：δ＝１.３２(ｓ,６Ｈ),３.４８(ｄ,２Ｈ),５.０５(ｓ,２Ｈ),６.９０−７.０１(ｄｔ,２Ｈ),７.１８−７.４９(ｍ,７Ｈ),７.８６(ｄ,１Ｈ),８.１０(ｓ,１Ｈ)。

実施例３０Ａ
｛１‐［４‐(ベンジルオキシ)フェニル］シクロベンジル｝メチルホルムアミド

｛１‐［４‐(ベンジルオキシ)フェニル］シクロブチル｝メチルアミン６.６０ｇ(２４.６８ミリモル)およびギ酸１１.３６ｇ(２４６.８５ミリモル)を初めにキシレン１００ｍｌ中に供給する。混合液を水分離器の上で沸騰する。混合液を減圧下に濃縮して、残渣を酢酸エチル中に溶解して水で抽出する。有機相を水でさらに２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下に溶媒を無くする。望ましい生成物７.２０ｇ(理論量の９９％)が９３％純度で得られる。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒ_ｔ＝４.６４分
ＭＳ(ＤＣＩ)：ｍ／ｚ＝３１３(Ｍ＋ＮＨ_４)^＋
^１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３)：δ＝１.８０−１.９９(ｍ,２Ｈ),２.０２−２.２１(ｍ,２Ｈ),３.６３(ｄ,２Ｈ),５.０５(ｓ,２Ｈ),６.８９−７.０１(ｍ,２Ｈ),７.２９−７.４６(ｍ,５Ｈ),７.８５(ｄ,１Ｈ),８.１３(ｓ,１Ｈ)。

実施例３１Ａ
｛１‐［４‐(ベンジルオキシ)フェニル］シクロペンチル｝メチルホルムアミド

｛１‐［４‐(ベンジルオキシ)フェニル］シクロペンチル｝メチルアミン１８.４０ｇ(６５.３９ミリモル)およびギ酸７５.２４ｇ(１６３４.７０ミリモル)を初めにキシレン２００ｍｌ中に供給する。混合液を水分離器の上で沸騰する。混合液を減圧下に濃縮して、残渣を酢酸エチル中に溶解して水で抽出する。有機相を水でさらに２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下に溶媒を無くする。望ましい生成物２０.００ｇ(理論量の９９％)が１００％純度で得られる。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒ_ｔ＝４.７５分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：ｍ／ｚ＝３１０(Ｍ＋Ｈ)^＋
^１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３)：δ＝１.６４−１.９５(ｍ,１０Ｈ),３.４２(ｄ,２Ｈ),５.０５(ｓ,２Ｈ),６.９０−６.９９(ｍ,２Ｈ),７.１０−７.２２(ｍ,２Ｈ),７.２９−７.４８(ｍ,５Ｈ),７.７８(ｄ,１Ｈ),８.０９(ｓ,１Ｈ)。

実施例３２Ａ
｛１‐［４‐(ベンジルオキシ)フェニル］シクロヘキシル｝メチルホルムアミド

｛１‐［４‐(ベンジルオキシ)フェニル］シクロヘキシル｝メチルアミン９.２０ｇ(３１.１４ミリモル)およびギ酸１４.３３ｇ(３１１.４２ミリモル)を初めにキシレン１００ｍｌ中に供給する。混合液を水分離器の上で沸騰する。混合液を減圧下に濃縮して、残渣を酢酸エチル中に溶解して水で抽出する。有機相を水でさらに２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下に溶媒を無くする。望ましい生成物１０.６２ｇ(理論量の９０％)が８５％純度で得られる。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒ_ｔ＝４.８３分
ＭＳ(ＤＣＩ)：ｍ／ｚ＝３４１(Ｍ＋ＮＨ_４)^＋
^１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３)：δ＝１.２９−１.７０(ｍ,８Ｈ),１.９５−２.１５(ｍ,２Ｈ),３.３８(ｄｄ,２Ｈ),５.０５(ｓ,２Ｈ),６.８９−６.９７(ｍ,２Ｈ),７.１１−７.２３(ｍ,２Ｈ),７.２８−７.４７(ｍ,５Ｈ),７.７８(ｄ,１Ｈ),８.０８(ｓ,１Ｈ)。

実施例３３Ａ
２‐(４‐メトキキシフェニル)‐４‐フェニルブチルホルムアミド

２‐(４‐メトキキシフェニル)‐４‐フェニルブチルアミン３.４９ｇ(１３.６７ミリモル)およびギ酸１０ｍｌを初めにキシレン２００ｍｌ中に供給する。混合液を水分離器の上で３時間沸騰する。混合液を減圧下に濃縮して、残渣をトルエンでさらに２回混和して、各々の場合に再び減圧下に溶媒を無くする。望ましい生成物３.６８ｇ(理論量の９５％)が９３％純度で得られる。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒ_ｔ＝４.４１分
ＭＳ(ＤＣＩ)：ｍ／ｚ＝３０１(Ｍ＋ＮＨ_４)^＋
^１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３)：δ＝１.７９−２.０５(ｍ,２Ｈ),２.３３(ｄ,１Ｈ),２.３４−２.５４(ｍ,２Ｈ),２.６７−２.８０(ｍ,１Ｈ),３.１５−３.２７(ｍ,１Ｈ),３.８１(ｓ,３Ｈ),５.２７(ｍ,１Ｈ),６.８９(ｄ,２Ｈ),７.０３−７.３０(ｍ,７Ｈ),８.０４(ｓ,１Ｈ)。

実施例３４Ａ
［１‐(１,１'‐ビフェニル‐４‐イル)シクロペンチル］メチルホルムアミド

アセトニトリル／ＤＭＦ(１：１)１０ｍｌ中の二塩化ビス(トリメチルホスフィン)パラジュウム５０ｍｇ(０.０７ミリモル)、［１‐(４‐ブロモフェニル)シクロペンチル］メチルホルムアミド５００ｍｇ(１.７７ミリモル)およびベンゼンホウ素酸２８０ｍｇ(２.３０ミリモル)の溶液を７０℃で１時間加熱する。引き続いて、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液２ｍｌを加えて、反応混合液を１００℃で終夜加熱する。冷却後、混合液を減圧下に濃縮して、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。望ましい生成物１２０ｍｇ(理論量の２４％)が無色の固体として得られる。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒ_ｔ＝４.７９分
ＭＳ(ＤＣＩ)：２９７(Ｍ＋ＮＨ_４)^＋
^１ＨＮＭＲ(２００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３)：δ＝１.７０−２.０８(ｍ,８Ｈ),３.２９＋３.５０(ｄ,２Ｈ),５.２０＋５.３５(広幅,ｓ,１Ｈ),７.３０−７.５０(ｍ,５Ｈ),７.５８(ｍ,４Ｈ),７.８３(ｄ)＋８.１２(ｓ,１Ｈ)。

実施例３５Ａ
［１‐(４'‐フルオロ‐１,１'‐ビフェニル‐４‐イル)シクロペンチル］メチルホルムアミド

［１‐(１,１'‐ビフェニル‐４‐イル)シクロペンチル］メチルホルムアミドの製造に類似して、［１‐(４‐ブロモフェニル)シクロペンチル］メチルホルムアミド５００ｍｇ(１.７７２ミリモル)、二塩化ビス(トリメチルホスフィン)パラジュウム５０ｍｇ(０.０７ミリモル)および４‐フルオロベンゼンホウ素酸３２２ｍｇ(２.３０４ミリモル)を用いて、望ましい生成物２２９ｍｇ(理論量の４３％)を白色の固体として得る。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒ_ｔ＝４.８３分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：２９８(Ｍ＋Ｈ)^＋
^１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ｄ_６‐ＤＭＳＯ)：δ＝１.５５−２.００(ｍ,８Ｈ),３.１０＋３.３１(ｄ,２Ｈ),７.２３−７.４０(ｍ,４Ｈ),７.５８(ｄ,２Ｈ),７.６１−７.７３(ｍ,３Ｈ),７.９２(ｄ,１Ｈ)。

実施例３６Ａ
［１‐(４'‐トリフルオロメチル‐１,１'‐ビフェニル‐４‐イル)シクロペンチル］メチルホルムアミド

［１‐(１,１'‐ビフェニル‐４‐イル)シクロペンチル］メチルホルムアミドの製造に類似して、［１‐(４‐ブロモフェニル)シクロペンチル］メチルホルムアミド５００ｍｇ(１.７７２ミリモル)、二塩化ビス(トリメチルホスフィン)パラジュウム５０ｍｇ(０.０７ミリモル)および４‐(トリフルオロメチル)ベンゼンホウ素酸４４０ｍｇ(２.３０４ミリモル)を用いて、望ましい生成物３７８ｍｇ(理論量の６１％)を白色の固体として得る。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒ_ｔ＝５.１４分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：３４８(Ｍ＋Ｈ)^＋
^１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ｄ_６‐ＤＭＳＯ)：δ＝１.５５−２.００(ｍ,８Ｈ),３.２０＋３.３３(ｄ,２Ｈ),７.３８＋７.４３(ｄ,２Ｈ),７.６８(ｄ,３Ｈ),７.８０(ｄ,２Ｈ),７.８９(ｄ,２Ｈ),７.９１(ｄ,１Ｈ)。

実施例３７Ａ
［１‐(１,１'‐ビフェニル‐４‐イル)シクロヘキシル］メチルホルムアミド

［１‐(１,１'‐ビフェニル‐４‐イル)シクロペンチル］メチルホルムアミドの製造に類似して、［１‐(４‐ブロモフェニル)シクロヘキシル］メチルホルムアミド１.００ｍｇ(２.６０ミリモル)、二塩化ビス(トリメチルホスフィン)パラジュウム１００ｍｇ(０.１４ミリモル)およびベンゼンホウ素酸３１７ｍｇ(２.６０ミリモル)を用いて、望ましい生成物２９７ｍｇ(理論量の３６％)を白色の固体として得る。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒ_ｔ＝４.８４分
ＭＳ(ＤＣＩ)：３１１(Ｍ＋ＮＨ_４)^＋
^１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ｄ_６‐ＤＭＳＯ)：δ＝１.１５−１.７０(ｍ,８Ｈ),２.００−２.１７(ｍ,２Ｈ),３.０９＋３.２２(ｄ,２Ｈ),７.２９−７.５２(ｍ,５Ｈ),７.６０−７.７２(ｍ,４Ｈ),７.９２(ｄ,１Ｈ)。

実施例３８Ａ
［１‐(４'‐フルオロ‐１,１'‐ビフェニル‐４‐イル)シクロヘキシル］メチルホルムアミド

［１‐(１,１'‐ビフェニル‐４‐イル)シクロペンチル］メチルホルムアミドの製造に類似して、［１‐(４‐ブロモフェニル)シクロヘキシル］メチルホルムアミド２.０８６ｇ(５.４２ミリモル)、二塩化ビス(トリメチルホスフィン)パラジュウム１００ｍｇ(０.１４ミリモル)および４‐フルオロベンゼンホウ素酸７５９ｍｇ(５.４２ミリモル)を用いて、望ましい生成物７４４ｍｇ(理論量の４２％)を白色の固体として得る。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒ_ｔ＝４.８７分
ＭＳ(ＤＣＩ)：３２９(Ｍ＋ＮＨ_４)^＋
^１ＨＮＭＲ(２００ＭＨｚ,ｄ_６‐ＤＭＳＯ)：δ＝１.１５−１.７０(ｍ,８Ｈ),１.９５−２.１８(ｍ,２Ｈ),３.０８＋３.２２(ｄ,２Ｈ),７.２０−７.３５(ｍ,２Ｈ),７.４３(ｄ,２Ｈ),７.５５−７.７７(ｍ,５Ｈ),７.９２(ｄ,１Ｈ)。

実施例３９Ａ
［１‐(４'‐トリフルオロメチル‐１,１'‐ビフェニル‐４‐イル)シクロヘキシル］メチルホルムアミド

［１‐(１,１'‐ビフェニル‐４‐イル)シクロペンチル］メチルホルムアミドの製造に類似して、［１‐(４‐ブロモフェニル)シクロヘキシル］メチルホルムアミド１.００ｍｇ(２.６０ミリモル)、二塩化ビス(トリメチルホスフィン)パラジュウム１００ｍｇ(０.１４ミリモル)および４‐(トリフルオロメチル)ベンゼンホウ素酸４９４ｍｇ(２.６０ミリモル)を用いて、望ましい生成物２２５ｍｇ(理論量の２４％)を白色の固体として得る。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒ_ｔ＝５.２２分
ＭＳ(ＤＣＩ)：３７９(Ｍ＋ＮＨ_４)^＋
^１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ｄ_６‐ＤＭＳＯ)：δ＝１.１５−１.７０(ｍ,８Ｈ),２.００−２.２０(ｍ,２Ｈ),３.１０＋３.２３(ｄ,２Ｈ),７.５０(ｄ,２Ｈ),７.６０−７.９９(ｍ,８Ｈ)。

実施例４０Ａ
７‐メトキシ‐１‐メチル‐３,４‐ジヒドロイソキノリン

アルゴン下に、２‐(４‐メトキシフェニル)エチルアセタミド４３.０ｇ(０.２２２モル)をトルエン３２０ｍｌに溶解し、オキシ塩化リン１００ｍｌと混和して、３時間加熱還流する。室温に冷却後、混合液を氷水および酢酸エチルと混和して２０％水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性として、水相をジエチルエーテルで３回抽出する。合併した有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下に溶媒を無くする。望ましい生成物４.１ｇ(理論量の１０％)を得て、それをさらに特性化すること無しに７‐メトキシ‐１,２,３,４‐テトラヒドロイソキノリン(実施例５３Ａを参照)へ変換する。

実施例４１Ａ
７‐(ベンジルオキシ)‐１,４,４‐トリメチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリンカルバルデヒド

アルゴン下に、２‐［４‐(ベンジルオキシ)フェニル］‐２‐メチルプロピルホルムアミド１０.００ｇ(３５.２９ミリモル)およびアセトアルデヒド３９.４６ｍｌ(７０５.７９ミリモル)を初めにトリフルオロ酢酸／酢酸(２：８)の混合液３００ｍｌの中に供給して、１００℃で４時間加熱する。後に、混合液を室温に冷却して、酸性混合液を減圧下に蒸留する。残渣をＲＰ−１８クロマトグラフ法(アセトニトリル／水／０.１％酸、勾配)により精製する。きれいなフラクションを合併して、減圧下に濃縮して、乾燥する。望ましい生成物４.４１ｇ(理論量の４０％)が１００％純度で得られる。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒ_ｔ＝４.７４分
ＭＳ(ＤＣＩ)：ｍ／ｚ＝３２７(Ｍ＋ＮＨ_４)^＋
^１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３)：δ＝１.１５(ｓ,３Ｈ),１.３５(ｓ,３Ｈ),１.４６(ｄ,３Ｈ),３.１７(ｄ,１Ｈ),３.３８(ｄ,１Ｈ),５.０４(ｓ,２Ｈ),５.４２(ｑ,１Ｈ),６.６３−６.９１(ｍ,２Ｈ),７.２２(ｄ,２Ｈ),７.２８−７.４５(ｍ,４Ｈ),８.０８(ｓ,１Ｈ)。

実施例４２Ａ
７‐(ベンジルオキシ)‐４‐スピロシクロブチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリンカルバルデヒド

アルゴン下に、｛１‐［４‐(ベンジルオキシ)フェニル］シクロブチル｝メチルホルムアミド７.２０ｇ(２４.３８ミリモル)およびホルムアルデヒド１.４６ｇ(４８.７５ミリモル)を初めにトリフルオロ酢酸２０ｍｌおよび酢酸８０ｍｌの中に供給する。混合液を３時間還流下に沸騰し、引き続いて冷却し、氷上に注いで、塩化メチレンで抽出する。有機相を水でさらに２回、飽和重炭酸ナトリウム溶液で一回および水で一回洗浄する。引き続いて、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下に濃縮して、乾燥する。シリカゲル６０(溶出液：塩化メチレンおよび１：１シクロヘキサン／酢酸エチル)を用いて精製を行う。きれいなフラクションを合併して、減圧下に溶媒を無くする。望ましい生成物３.１０ｇ(理論量の４１％)が８５％純度で得られる。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒ_ｔ＝４.８４分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：ｍ／ｚ＝３０８(Ｍ＋Ｈ)^＋
^１ＨＮＭＲ(２００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３)：δ＝１.８３−２.４１(ｍ,６Ｈ),３.７０(ｄ,２Ｈ),４.５７(ｄ,２Ｈ),５.０４(ｓ,２Ｈ),６.６３−６.９７(ｍ,２Ｈ),７.１８−７.５８(ｍ,６Ｈ),８.２７(ｄ,１Ｈ)。

実施例４３Ａ
７‐(ベンジルオキシ)‐４‐スピロシクロペンチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリンカルバルデヒド

アルゴン下に、｛１‐［４‐(ベンジルオキシ)フェニル］シクロペンチル｝メチルホルムアミド２０.００ｇ(６４.６２ミリモル)およびホルムアルデヒド３.８８ｇ(１２９.２８ミリモル)を初めにトリフルオロ酢酸３５ｍｌおよび酢酸１３５ｍｌの中に供給する。混合液を３０分還流下に沸騰し、引き続いて冷却し、氷上に注いで、塩化メチレンで抽出する。有機相を水でさらに一回、飽和重炭酸ナトリウム溶液で二回、水で二回、および飽和塩化ナトリウム溶液で一回洗浄する。引き続いて、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下に濃縮して、乾燥する。シリカゲル６０(溶出液：塩化メチレン)を用いて精製を行う。きれいなフラクションを合併して、減圧下に溶媒を無くする。望ましい生成物２０.５０ｇ(理論量の９９％)が得られる。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒ_ｔ＝４.４４分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：ｍ／ｚ＝３２２(Ｍ＋Ｈ)^＋
^１ＨＮＭＲ(２００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３)：δ＝１.４２−２.０３(ｍ,８Ｈ),３.４４(ｄ,２Ｈ),４.６０(ｄ,２Ｈ),５.０７(ｓ,２Ｈ),６.６２−７.００(ｍ,２Ｈ),７.３３−７.５１(ｍ,６Ｈ),８.２５(ｄ,１Ｈ)。

実施例４４Ａ
７‐(ベンジルオキシ)‐４‐スピロシクロヘキシル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリンカルバルデヒド

アルゴン下に、｛１‐［４‐(ベンジルオキシ)フェニル］シクロヘキシル｝メチルホルムアミド１０.００ｇ(２７.８２ミリモル)およびホルムアルデヒド１.６５ｇ(５５.０３ミリモル)を初めにトリフルオロ酢酸２０ｍｌおよび酢酸８０ｍｌの中に供給する。混合液を３０分還流下に沸騰し、引き続いて冷却し、氷上に注いで、塩化メチレンで抽出する。有機相を水でさらに二回、飽和重炭酸ナトリウム溶液で一回、水で一回洗浄する。引き続いて、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下に濃縮して、乾燥する。シリカゲル６０(溶出液：塩化メチレンおよび１：１シクロヘキサン／酢酸エチル)を用いて精製を行う。きれいなフラクションを合併して、減圧下に溶媒を無くする。望ましい生成物７.２０ｇ(理論量の７２％)が９２％純度で得られる。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒ_ｔ＝５.０５分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：ｍ／ｚ＝３３６(Ｍ＋Ｈ)^＋
^１ＨＮＭＲ(２００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３)：δ＝１.１０−１.８７(ｍ,１０Ｈ),３.５９(ｄ,２Ｈ),４.５８(ｄ,２Ｈ),５.０３(ｓ,２Ｈ),６.６１−７.０１(ｍ,２Ｈ),７.２１−７.４８(ｍ,６Ｈ),８.２４(ｄ,１Ｈ)。

実施例４５Ａ
７‐フェニル‐４‐スピロシクロペンチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリンカルバルデヒド

［１‐(１,１'‐ビフェニル‐４‐イル)シクロペンチル］メチルホルムアミド１０３ｍｇ(０.３６９ミリモル)および３７％ホルムアルデヒド溶液５５μｌ(０.７３７ミリモル)を酢酸８ｍｌおよびトリフルオロ酢酸２ｍｌと混和し、４時間加熱還流して、室温で終夜攪拌する。引き続いて、混合液を水および酢酸エチルと混和して、有機相を炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下に溶媒を無くする。望ましい生成物１１０ｍｇ(理論量の９４％)が無色の油として９２％純度(ＨＰＬＣ)で得られる。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒ_ｔ＝４.９５分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：２９２(Ｍ＋Ｈ)^＋
^１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３)：δ＝１.６５−２.１５(ｍ,８Ｈ),３.３８＋３.６０(ｓ,２Ｈ),４.６４＋４.７７(ｓ,２Ｈ),７.３６(ｍ,３Ｈ),７.４４(ｍ,３Ｈ),７.５５(ｄ,２Ｈ),８.１９＋８.３３(ｓ,１Ｈ)。

実施例４６Ａ
７‐(４‐フルオロフェニル)‐４‐スピロシクロペンチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリンカルバルデヒド

７‐フェニル‐４‐スピロシクロペンチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリンカルバルデヒドの製造に類似して、［１‐(４'‐フルオロ‐１,１'‐ビフェニル‐４‐イル)シクロペンチル］メチルホルムアミド２１０ｍｇ(０.７０６ミリモル)並びに酢酸１６ｍｌおよびトリフルオロ酢酸４ｍｌの中の３７％ホルムアルデヒド溶液４２.４ｍｌ(０.５２３ミリモル)を用いて、望ましい生成物１７０ｍｇ(理論量の５１％)を無色の油として６６％純度(ＨＰＬＣ)で得る。
ＬＣ‐ＭＳ(第３法)：Ｒ_ｔ＝２.９３分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：３１０(Ｍ＋Ｈ)^＋
^１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３)：δ＝１.７０−２.０５(ｍ,８Ｈ),３.３８＋３.６０(ｓ,２Ｈ),４.６２＋４.７６(ｓ,２Ｈ),７.１１(ｍ,２Ｈ),７.３０−７.４５(ｍ,２Ｈ),７.４６−７.５９(ｍ,３Ｈ),８.１９＋８.３４(ｓ,１Ｈ)。

実施例４７Ａ
４‐スピロシクロペンチル‐７‐［(４‐トリフルオロメチル)フェニル］‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリンカルバルデヒド

７‐フェニル‐４‐スピロシクロペンチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリンカルバルデヒドの製造に類似して、［１‐(４'‐トリフルオロメチル‐１,１'‐ビフェニル‐４‐イル)シクロペンチル］メチルホルムアミド２５９ｍｇ(０.７４６ミリモル)並びに酢酸２４ｍｌおよびトリフルオロ酢酸６ｍｌの中の３７％ホルムアルデヒド溶液１２１ｍｇ(１.４９１ミリモル)を用いて、望ましい生成物２３７ｍｇ(理論量の７３％)を無色の油として８１％純度(ＨＰＬＣ)で得る。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒ_ｔ＝５.１８分
ＭＳ(ＤＣＩ)：３７７(Ｍ＋ＮＨ_４)^＋
^１ＨＮＭＲ(２００ＭＨｚ,ｄ_６‐ＤＭＳＯ)：δ＝１.５８−１.９８(ｍ,８Ｈ),３.４２＋３.４９(ｓ,２Ｈ),４.６６＋４.７０(ｓ,２Ｈ),７.３７−７.６５(ｍ,３Ｈ),７.７５−７.９５(ｍ,４Ｈ),８.２１＋８.３０(ｓ,１Ｈ)。

実施例４８Ａ
７‐ブロモ‐４‐スピロシクロヘキシル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリンカルバルデヒド

７‐フェニル‐４‐スピロシクロペンチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリンカルバルデヒドの製造に類似して、［１‐(４‐ブロモフェニル)シクロヘキシル］メチルホルムアミド１.２３ｇ(２.９５ミリモル)並びに酢酸４０ｍｌおよびトリフルオロ酢酸１０ｍｌの中の３７％ホルムアルデヒド溶液４７９ｍｇ(５.９０ミリモル)を用いて、望ましい生成物１.２２ｇ(理論量の９９％)を無色の油として７４％純度(ＨＰＬＣ)で得る。
ＬＣ‐ＭＳ(第３法)：Ｒ_ｔ＝２.８４分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：３０８(Ｍ＋Ｈ)^＋
^１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ｄ_６‐ＤＭＳＯ)：δ＝１.４０−１.８０(ｍ,１０Ｈ),３.６０＋３.６２(ｓ,２Ｈ),４.５６＋４.５９(ｓ,２Ｈ),７.１２−７.４９(ｍ,３Ｈ),８.１８＋８.２４(ｓ,１Ｈ)。

実施例４９Ａ
７‐フェニル‐４‐スピロシクロヘキシル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリンカルバルデヒド

７‐フェニル‐４‐スピロシクロペンチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリンカルバルデヒドの製造に類似して、［１‐(１,１'‐ビフェニル‐４‐イル)シクロヘキシル］メチルホルムアミド２６５ｍｇ(０.９０ミリモル)並びに酢酸２４ｍｌおよびトリフルオロ酢酸６ｍｌの中の３７％ホルムアルデヒド溶液１４７ｍｇ(１.８１ミリモル)を用いて、望ましい生成物２３５ｍｇ(理論量の６１％)を無色の油として６９％純度(ＨＰＬＣ)で得る。
ＬＣ‐ＭＳ(第３法)：Ｒ_ｔ＝３.０１分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：２９４(Ｍ＋Ｈ)^＋。

実施例５０Ａ
７‐(４‐フルオロフェニル)‐４‐スピロシクロヘキシル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリンカルバルデヒド

７‐フェニル‐４‐スピロシクロペンチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリンカルバルデヒドの製造に類似して、［１‐(４'‐フルオロ‐１,１'‐ビフェニル‐４‐イル)シクロヘキシル］メチルホルムアミド６８０ｍｇ(２.１８ミリモル)並びに酢酸４０ｍｌおよびトリフルオロ酢酸１０ｍｌの中の３７％ホルムアルデヒド溶液３５０ｍｇ(４.３７ミリモル)を用いて、望ましい生成物７７０ｍｇ(理論量の９９％)を無色の油として９１％純度(ＨＰＬＣ)で得る。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒ_ｔ＝５.２０分
ＭＳ(ＤＣＩ)：３４１(Ｍ＋ＮＨ_４)^＋
^１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３)：δ＝１.２５−１.８５(ｍ,１０Ｈ),３.６５＋３.８５(ｓ,２Ｈ),４.６６＋４.７８(ｓ,２Ｈ),７.１２(ｍ,２Ｈ),７.２６(ｍ,２Ｈ),７.４０−７.５９(ｍ,３Ｈ),８.２３＋８.３９(ｓ,１Ｈ)。

実施例５１Ａ
４‐スピロシクロヘキシル‐７‐［(４‐トリフルオロメチル)フェニル］‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリンカルバルデヒド

７‐フェニル‐４‐スピロシクロペンチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリンカルバルデヒドの製造に類似して、［１‐(４'‐トリフルオロメチル‐１,１'‐ビフェニル‐４‐イル)シクロヘキシル］メチルホルムアミド２１２ｍｇ(０.５９ミリモル)並びに酢酸１２ｍｌおよびトリフルオロ酢酸３ｍｌの中の３７％ホルムアルデヒド溶液９５ｍｇ(１.１７ミリモル)を用いて、望ましい生成物２１８ｍｇ(理論量の９４％)を無色の油として９４％純度(ＨＰＬＣ)で得る。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒ_ｔ＝４.３８分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：３７４(Ｍ＋Ｈ)^＋
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３)：δ＝１.２５−１.９５(ｍ,１０Ｈ),３.６１＋３.８３(ｓ,２Ｈ),４.６３＋４.７８(ｓ,２Ｈ),７.２７−７.３５(ｍ,１Ｈ),７.４２−７.５５(ｍ,２Ｈ),７.６２−７.７２(ｍ,４Ｈ),８.２０＋８.３４(ｓ,１Ｈ)。

実施例５２Ａ
７‐メトキシ‐４‐(２‐フェニルエチル)‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリンカルバルデヒド

２‐(４‐メトキシフェニル)‐４‐フェニルブチルホルムアミド３.６０ｇ(１２.７０ミリモル)およびホルムアルデヒド溶液２.１８ｇ(２５.４１ミリモル)をトリフルオロ酢酸／酢酸混合液(２：８)１５０ｍｌと混和する。混合液を２時間加熱還流する。引き続いて、混合液を減圧下に溶媒を除去して、水および酢酸エチルと混和する。有機相を水で一回、飽和塩化ナトリウム溶液で一回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下に溶媒を無くする。精製を分取クロマトグラフ法により行う。望ましい生成物２.３５ｇ(理論量の６２％)が８３％純度(ＨＰＬＣ)で得られる。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒ_ｔ＝４.６５分
ＭＳ(ＤＣＩ)：３１３(Ｍ＋ＮＨ_４)^＋
^１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３)：δ＝２.６０−２.９４(ｍ,４Ｈ),３.４３−３.７０(ｍ,２Ｈ),３.７８(ｓ,３Ｈ),４.２９−４.５６(ｍ,２Ｈ),５.０１(ｄ,１Ｈ),６.５４−６.６９(ｍ,１Ｈ),６.７２−６.８３(ｍ,１Ｈ),７.０１−７.０９(ｍ,２Ｈ),７.１２−７.３６(ｍ,４Ｈ),８.１２(ｓ,１Ｈ)。

実施例５３Ａ
７‐メトキシ‐１‐メチル‐１,２,３,４‐テトラヒドロイソキノリン

メタノール１４０ｍｌ中の７‐メトキシ‐１‐メチル‐３,４‐ジヒドロイソキノリン２.８０ｇ(１５.９８ミリモル)を水素化ホウ素ナトリウム６６５ｍｇ(１７.５８ミリモル)と室温で混和して、１時間攪拌する。引き続いて、混合液を水および酢酸エチルと混和し、水相を酢酸エチルで二回抽出して、合併した有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を減圧下に除去した後で、望ましい生成物２.７０ｇ(理論量の９５％)が得られる。
ＭＳ(ＥＳＩ正)：１７８(Ｍ＋Ｈ)^＋
^１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３)：δ＝１.４３(ｄ,２Ｈ),２.７０(ｍ,１Ｈ),２.９６(ｍ,１Ｈ),３.２３(ｄｔ,１Ｈ),３.４８(ｍ,１Ｈ),３.７８(ｓ,３Ｈ),４.０５(ｍ,１Ｈ),６.７０(ｍ,２Ｈ),６.９９(ｄ,１Ｈ)。

実施例５４Ａ
７‐(ベンジルオキシ)‐１,４,４‐トリメチル‐１,２,３,４‐テトラヒドロイソキノリン

７‐(ベンジルオキシ)‐１,４,４‐トリメチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリンカルバルデヒド２.２０ｇ(７.１１ミリモル)をエタノール３０ｍｌ中に溶解して、２モル水酸化ナトリウム溶液２２ｍｌと室温で混和する。混合液を終夜還流下に沸騰する。後処理のために、混合液を冷却して、塩化メチレンおよび水で希釈する。有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液でさらに二回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下に溶媒を無くする。望ましい生成物１.６５ｇ(理論量の８３％)が９０％純度で得られる。
ＨＰＬＣ(第３法)：Ｒ_ｔ＝１.９４分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：ｍ／ｚ＝２８２(Ｍ＋Ｈ)^＋
^１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３)：δ＝１.２２(ｓ,３Ｈ),１.２６(ｓ,３Ｈ),１.４４(ｄ,３Ｈ),１.６６(ｓ,１Ｈ),２.８４(ｄｄ,２Ｈ),５.０２(ｓ,２Ｈ),６.６９−６.８５(ｍ,２Ｈ),７.２０−７.４６(ｍ,６Ｈ)。

実施例５５Ａ
７‐(ベンジルオキシ)‐４‐スピロシクロブチル‐１,２,３,４‐テトラヒドロイソキノリン

７‐(ベンジルオキシ)‐４‐スピロシクロブチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリンカルバルデヒド３.１０ｇ(１０.０８ミリモル)をエタノール３０ｍｌ中に溶解して、２モル水酸化ナトリウム溶液３２ｍｌと室温で混和する。混合液を終夜還流下に沸騰する。後処理のために、混合液を冷却して、酢酸エチルおよび水で希釈する。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下に溶媒を無くする。望ましい生成物２.７０ｇ(理論量の７９％)が８２％純度で得られる。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒ_ｔ＝４.２１分
ＭＳ(ＤＣＩ)：ｍ／ｚ＝２９７(Ｍ＋ＮＨ_４)^＋
^１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３)：δ＝１.６２(ｓ,１Ｈ),１.９４−２.０８(ｍ,４Ｈ),２.２４−２.３７(ｍ,２Ｈ),３.１２(ｓ,２Ｈ),３.９５(ｓ,２Ｈ),５.０２(ｓ,２Ｈ),６.５３−６.９２(ｍ,２Ｈ),７.２４−７.５２(ｍ,６Ｈ)。

実施例５６Ａ
７‐(ベンジルオキシ)‐４‐スピロシクロペンチル‐１,２,３,４‐テトラヒドロイソキノリン

７‐(ベンジルオキシ)‐４‐スピロシクロペンチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリンカルバルデヒド２０.５０ｇ(６３.７８ミリモル)をエタノール２００ｍｌ中に溶解して、２モル水酸化ナトリウム溶液１９１ｍｌ(３８２.６８ミリモル)と室温で混和する。混合液を還流下に沸騰する。後処理のために、混合液を冷却して、塩化メチレンおよび水で希釈する。水相を塩化メチレンでさらに３回抽出する。有機相を合併し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下に溶媒を無くする。望ましい生成物１９.４７ｇ(理論量の７６％)が７３％純度で得られる。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒ_ｔ＝４.４５分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：ｍ／ｚ＝２９４(Ｍ＋Ｈ)^＋
^１ＨＮＭＲ(２００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３)：δ＝１.６０−１.９４(ｍ,９Ｈ),２.８６(ｓ,２Ｈ),３.９９(ｓ,２Ｈ),５.０２(ｓ,２Ｈ),６.５０−６.８９(ｍ,２Ｈ),７.１０−７.４９(ｍ,６Ｈ)。

実施例５７Ａ
７‐(ベンジルオキシ)‐４‐スピロシクロヘキシル‐１,２,３,４‐テトラヒドロイソキノリン

７‐(ベンジルオキシ)‐４‐スピロシクロヘキシル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリンカルバルデヒド３.１０ｇ(９.２４ミリモル)をエタノール１００ｍｌ中に溶解して、２モル水酸化ナトリウム溶液２８ｍｌ(５５.４５ミリモル)と室温で混和する。混合液を還流下に沸騰する。後処理のために、混合液を冷却して、塩化メチレンおよび水で希釈する。水相を塩化メチレンでさらに３回抽出する。有機相を合併し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下に溶媒を無くする。望ましい生成物２.８３ｇ(理論量の８６％)が８６％純度で得られる。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒ_ｔ＝４.４６分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：ｍ／ｚ＝３０８(Ｍ＋Ｈ)^＋
^１ＨＮＭＲ(２００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３)：δ＝１.２２−１.９８(ｍ,１１Ｈ),３.０８(ｓ,２Ｈ),３.９５(ｓ,２Ｈ),５.０１(ｓ,２Ｈ),６.５２−６.９１(ｍ,２Ｈ),７.１７−７.４８(ｍ,６Ｈ)。

実施例５８Ａ
７‐フェニル‐４‐スピロシクロペンチル‐１,２,３,４‐テトラヒドロイソキノリン

エタノール１００ｍｌ中の７‐フェニル‐４‐スピロシクロペンチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリンカルバルデヒド１０７ｍｇ(０.３７ミリモル)の溶液を１Ｍ水酸化ナトリウム２.２ｍｌ(２.２０ミリモル)と０℃で混和して、添加後に、７０℃で６時間攪拌する。室温に冷却後に、、混合液を水および酢酸エチルと混和し、水相を酢酸エチルで抽出して、合併した有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を減圧下に除去した後に、望ましい生成物５２ｍｇ(理論量の５４％)が９８％純度で得られる。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒ_ｔ＝４.３０分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：ｍ／ｚ＝２６４(Ｍ＋Ｈ)^＋
^１ＨＮＭＲ(２００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３)：δ＝１.６５−１.９８(ｍ,８Ｈ),２.４０(広幅,ｓ,１Ｈ),２.８９(ｓ,２Ｈ),４.０９(ｓ,２Ｈ),７.２０(ｍ,１Ｈ),７.３０−７.４９(ｍ,５Ｈ),７.５１−７.６１(ｍ,２Ｈ)。

実施例５９Ａ
７‐(４‐フルオロフェニル)‐４‐スピロシクロペンチル‐１,２,３,４‐テトラヒドロイソキノリン

７‐フェニル‐４‐スピロシクロペンチル‐１,２,３,４‐テトラヒドロイソキノリンの製造に類似して、７‐(４‐フルオロフェニル)‐４‐スピロシクロペンチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリンカルバルデヒド１７０ｍｇ(０.５５ミリモル)およびエタノール１０ｍｌ中の１Ｍ水酸化ナトリウム溶液３.０ｍｌ(３.３０ミリモル)を用いて、望ましい生成物１０１ｍｇ(理論量の６５％)を１００％純度で得る。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒ_ｔ＝４.３６分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：２８２(Ｍ＋Ｈ)^＋
^１ＨＮＭＲ(２００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３)：δ＝１.６８−１.９８(ｍ,８Ｈ),２.７６(ｓ,１Ｈ),２.８８(ｓ,２Ｈ),４.０６(ｓ,２Ｈ),７.０６−７.１３(ｍ,３Ｈ),７.３３−７.３６(ｍ,１Ｈ),７.４８−７.５６(ｍ,３Ｈ)。

実施例６０Ａ
４‐スピロシクロペンチル‐７‐［４‐(トリフルオロメチル)フェニル］‐１,２,３,４‐テトラヒドロイソキノリン

７‐フェニル‐４‐スピロシクロペンチル‐１,２,３,４‐テトラヒドロイソキノリンの製造に類似して、７‐［(４‐トリフルオロメチル)フェニル］‐４‐スピロシクロペンチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリンカルバルデヒド２９５ｍｇ(０.８２ミリモル)およびエタノール６ｍｌ中の１Ｍ水酸化ナトリウム溶液４.９３ｍｌ(４.９３ミリモル)を用いて、望ましい生成物３８０ｍｇ(理論量の９６％)を９２％純度で得る。
ＬＣ‐ＭＳ(第３法)：Ｒ_ｔ＝１.９９分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：３３２(Ｍ＋Ｈ)^＋。

実施例６１Ａ
７‐ブロモ‐４‐スピロシクロヘキシル‐１,２,３,４‐テトラヒドロイソキノリン

７‐フェニル‐４‐スピロシクロペンチル‐１,２,３,４‐テトラヒドロイソキノリンの製造に類似して、７‐ブロモ‐４‐スピロシクロヘキシル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリンカルバルデヒド１.１３ｇ(２.７１ミリモル)およびエタノール３０ｍｌ中の２Ｍ水酸化ナトリウム溶液８.１４ｍｌ(１６.２８ミリモル)を用いて、ＨＰＬＣによる精製の後に、望ましい生成物３９０ｍｇ(理論量の３６％)を７１％純度で得る。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒ_ｔ＝４.１７分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：２８０(Ｍ＋Ｈ)^＋
^１ＨＮＭＲ(２００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３)：δ＝１.２３−１.８５(ｍ,１１Ｈ),３.０７(ｓ,１Ｈ),３.９４(ｓ,２Ｈ),７.１２(ｍ,１Ｈ),７.２６(ｍ,２Ｈ)。

実施例６２Ａ
７‐フェニル‐４‐スピロシクロヘキシル‐１,２,３,４‐テトラヒドロイソキノリン

７‐フェニル‐４‐スピロシクロペンチル‐１,２,３,４‐テトラヒドロイソキノリンの製造に類似して、７‐フェニル‐４‐スピロシクロペンチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリンカルバルデヒド２３０ｍｇ(０.５３ミリモル)およびエタノール６ｍｌ中の１Ｍ水酸化ナトリウム溶液３.７ｍｌ(３.７０ミリモル)を用いて、ＨＰＬＣによる精製の後に、望ましい生成物４０ｍｇ(理論量の２７％)を９８％純度で得る。
ＬＣ‐ＭＳ(第３法)：Ｒ_ｔ＝１.９４分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：２７８(Ｍ＋Ｈ)^＋。

実施例６３Ａ
７‐(４‐フルオロフェニル)‐４‐スピロシクロヘキシルペンチル‐１,２,３,４‐テトラヒドロイソキノリン

７‐フェニル‐４‐スピロシクロペンチル‐１,２,３,４‐テトラヒドロイソキノリンの製造に類似して、７‐(４‐フルオロフェニル)‐４‐スピロシクロヘキシル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリンカルバルデヒド７００ｍｇ(２.１６ミリモル)およびエタノール１０ｍｌ中の１Ｍ水酸化ナトリウム溶液１３.０ｍｌ(１３.００ミリモル)を用いて、シリカゲルを用いる精製の後に、望ましい生成物１４０ｍｇ(理論量の２２％)を９１％純度で得る。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒ_ｔ＝４.５０分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：２９６(Ｍ＋Ｈ)^＋
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３)：δ＝１.２３−１.９０（ｍ,１１Ｈ),３.１２（ｓ,１Ｈ),４.０６（ｓ,２Ｈ),７.０２−７.１９（ｍ,３Ｈ),７.３２−７.６０（ｍ,４Ｈ)。

実施例６４Ａ
４‐スピロシクロヘキシル‐７‐［４‐(トリフルオロメチル)フェニル］‐１,２,３,４‐テトラヒドロイソキノリン

７‐フェニル‐４‐スピロシクロペンチル‐１,２,３,４‐テトラヒドロイソキノリンの製造に類似して、７‐［４‐(トリフルオロメチル)フェニル］‐４‐スピロシクロペンチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリンカルバルデヒド２１２ｍｇ(０.５７ミリモル)およびエタノール１０ｍｌ中の１Ｍ水酸化ナトリウム溶液３.４０ｍｌ(３.４０ミリモル)を用いて、望ましい生成物１９５ｍｇ(理論量の９９％)を６９％純度で得る。
ＬＣ‐ＭＳ(第３法)：Ｒ_ｔ＝２.０４分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：３４６(Ｍ＋Ｈ)^＋。

実施例６５Ａ
７‐メトキシ‐４‐(２‐フェニルエチル)‐１,２,３,４‐テトラヒドロイソキノリン

７‐フェニル‐４‐スピロシクロペンチル‐１,２,３,４‐テトラヒドロイソキノリンの製造に類似して、７‐メトキシ‐４‐(２‐フェニルエチル)‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリンカルバルデヒド２.３０ｇ(７.７９ミリモル)およびエタノール１００ｍｌ中の２Ｍ水酸化ナトリウム溶液２３.６ｍｌ(６０℃で４時間)を用いて、望ましい生成物１.９ｇ(理論量の９２％)を６２％純度で得る。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒ_ｔ＝４.１８分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：２６８(Ｍ＋Ｈ)^＋
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３)：δ＝１.８７−２.１０（ｍ,２Ｈ),２.５８−２.８２（ｍ,４Ｈ),３.１１（ｑ,２Ｈ),３.７７（ｓ,３Ｈ),３.９７（ｓ,２Ｈ),６.４９−６.５８（ｍ,１Ｈ),６.６８−６.７７（ｍ,１Ｈ),７.１２−７.３６（ｍ,６Ｈ)。

実施例６６Ａ
(４‐｛［７‐(ヒドロキシ)‐４‐メチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝‐２‐メチルフェノキシ)酢酸エチル

塩化メチレン３４ｍｌ中の(４‐｛［７‐(メトキシ)‐４‐メチル)‐３,４‐ジヒドロイソキノリニル］スルホニル｝‐２‐メチルフェノキシ)酢酸エチル(実施例２)１.９０ｇ(４.３８ミリモル)の溶液を、塩化メチレン中の１.７Ｍ三臭化ボロン溶液０.７０ｍｌ(７.４５ミリモル)と−７０℃で混和して、引き続いてこの温度で１時間攪拌する。９９％三臭化ボロンの新たな１.８６ｇ(７.４５ミリモル)を加え、反応混合液を０℃に暖めて、この温度で１時間攪拌する。引き続いて、混合液をメタノール４ｍｌと混和して、水および酢酸エチルで希釈し、水相を酢酸エチルで抽出して、合併した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥する。減圧下での濃縮および粗生成物のシリカゲル(溶出液：シクロヘキサン→３：２シクロヘキサン／酢酸エチル)上の精製の後に、望ましい生成物１.８０ｇ(理論量の９８％)が得られた。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒ_ｔ＝４.５６分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：４２０(Ｍ＋Ｈ)^＋
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３)：δ＝１.２８（ｔ,３Ｈ),１.４６（ｄ,３Ｈ),２.２３（ｓ,３Ｈ),２.５７（ｍ,２Ｈ),３.３９（ｄｄｄ,１Ｈ),３.８１（ｄｄｄｄ,１Ｈ),４.２５（ｑ,２Ｈ),４.６４（ｓ,２Ｈ),４.７２（ｓ,１Ｈ),５.０４（ｑ,１Ｈ),６.５１（ｄ,１Ｈ),６.６０（ｄｄ,１Ｈ),６.６４（ｄ,１Ｈ),６.８４（ｄ,１Ｈ),７.５５（ｓ,１Ｈ),７.５６（ｄｄ,１Ｈ)。

実施例６７Ａ
(４‐｛［７‐(ヒドロキシ)‐１,４,４‐トリメチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝‐２‐メチルフェノキシ)酢酸エチル

アルゴン下に、(４‐｛［７‐(ベンジルオキシ)‐１,４,４‐トリメチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝‐２‐メチルフェノキシ)酢酸エチル(実施例３)２.００ｇ(３.７２ミリモル)をエタノール５０ｍｌおよびテトラヒドロフラン１０ｍｌ中に溶解する。これにギ酸アンモニウム２.３５ｇ(３７.２ミリモル)を加え、混合液を短時間攪拌して、炭素上１０％パラジウム０.３０ｇを引き続いて加える。混合液を室温で終夜攪拌する。後処理のために、混合液を塩化メチレンで希釈して、キーゼルグールを通して吸引でろ過する。ろ液を水と混和し、水相を塩化メチレンで抽出して、合併した有機抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下に溶媒を無くする。望ましい生成物１.６８ｇ(理論量の９９％)が９９％純度で得られる。
ＬＣ‐ＭＳ(第３法)：Ｒ_ｔ＝４.７９分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：４４８(Ｍ＋Ｈ)^＋
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３)：δ＝１.２３−１.３３（ｍ,９Ｈ),２.３２（ｓ,３Ｈ),３.１１（ｄ,１Ｈ),３.４７（ｄ,１Ｈ),４.２７（ｑ,２Ｈ),４.７０（ｓ,２Ｈ),４.７８（ｓ,１Ｈ),５.０４（ｑ,１Ｈ),６.４７（ｄ,１Ｈ),６.６５−６.７５（ｍ,２Ｈ),７.１４（ｄ,１Ｈ),７.６２−７.７１（ｍ,２Ｈ)。

実施例６８Ａ
(４‐｛［７‐(ヒドロキシ)‐４‐スピロシクロブチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝‐２‐メチルフェノキシ)酢酸エチル

アルゴン下に、(４‐｛［７‐(ベンジルオキシ)‐４‐スピロシクロブチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝‐２‐メチルフェノキシ)酢酸エチル(実施例４)０.７７ｇ(１.４４ミリモル)をエタノール１０ｍｌおよびテトラヒドロフラン２ｍｌ中に溶解する。これにギ酸アンモニウム０.９１ｇ(１４.４２ミリモル)を加え、混合液を短時間攪拌して、炭素上１０％パラジウム０.０６ｇを引き続いて加える。混合液を室温で終夜攪拌する。後処理のために、混合液をキーゼルグールを通して吸引でろ過する。ろ液を水、酢酸エチルおよび飽和塩化ナトリウム溶液と混和して、水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下に溶媒を無くする。望ましい生成物０.６９ｇ(理論量の８４％)が７８％純度で得られる。
ＬＣ‐ＭＳ(第３法)：Ｒ_ｔ＝２.８３分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：ｍ／ｚ＝４４６(Ｍ＋Ｈ)^＋
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３)：δ＝１.３０（ｔ,３Ｈ),１.９０−２.２０（ｍ,４Ｈ),２.２０−２.３５（ｍ,２Ｈ),２.３６（ｓ,３Ｈ),３.２６（ｓ,２Ｈ),４.１０（ｓ,２Ｈ),４.２８（ｑ,２Ｈ),４.７０（ｓ,２Ｈ),６.４５（ｄ,１Ｈ),６.７３（ｄｄ,１Ｈ),６.７９（ｄ,１Ｈ),７.４０（ｄ,１Ｈ),７.５５（ｄ,１Ｈ),７.５７（ｄ,１Ｈ)。

実施例６９Ａ
(４‐｛［７‐(ヒドロキシ)‐４‐スピロシクロペンチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝‐２‐メチルフェノキシ)酢酸エチル

アルゴン下に、(４‐｛［７‐(ベンジルオキシ)‐４‐スピロシクロペンチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝‐２‐メチルフェノキシ)酢酸エチル(実施例５)１.６５ｇ(３.００ミリモル)をエタノール２０ｍｌおよびテトラヒドロフラン４ｍｌ中に溶解する。これにギ酸アンモニウム１.８９ｇ(３０.０２ミリモル)を加え、混合液を短時間攪拌して、炭素上１０％パラジウム０.０９ｇを引き続いて加える。混合液を室温で終夜攪拌する。後処理のために、混合液をキーゼルグールを通して吸引でろ過する。ろ液を水、酢酸エチルおよび飽和塩化ナトリウム溶液と混和して、水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下に溶媒を無くする。残渣をシリカゲル６０(溶出液：３：１シクロヘキサン／酢酸エチル)を用いて精製する。きれいなフラクションを合併して、減圧下に溶媒を無くする。望ましい生成物１.３３ｇ(理論量の９６％)が９８％純度で得られる。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒ_ｔ＝４.９８分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：ｍ／ｚ＝４６０(Ｍ＋Ｈ)^＋
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３)：δ＝１.３０（ｔ,３Ｈ),１.８２（ｓ,８Ｈ),２.３５（ｓ,３Ｈ),２.９７（ｓ,２Ｈ),４.１２（ｓ,２Ｈ),４.２７（ｑ,２Ｈ),４.７１（ｓ,２Ｈ),６.４４（ｄ,１Ｈ),６.６８（ｄｄ,１Ｈ),６.７８（ｄ,１Ｈ),７.１３（ｄ１Ｈ),７.６３,（ｓ,１Ｈ),７.６４（ｄ,１Ｈ)。

実施例７０Ａ
(４‐｛［７‐(ヒドロキシ)‐４‐スピロシクロヘキシル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝‐２‐メチルフェノキシ)酢酸エチル

アルゴン下に、(４‐｛［７‐(ベンジルオキシ)‐４‐スピロシクロヘキシル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝‐２‐メチルフェノキシ)酢酸エチル(実施例６)３.７０ｇ(６.５６ミリモル)をエタノール４０ｍｌおよびテトラヒドロフラン２０ｍｌ中に溶解する。ギ酸アンモニウム４.１４ｇ(６５.６４ミリモル)を加え、混合液を短時間攪拌して、炭素上１０％パラジウム０.１６ｇを引き続いて加える。混合液を室温で終夜攪拌する。後処理のために、混合液をキーゼルグールを通して吸引でろ過する。ろ液を水、酢酸エチルおよび飽和塩化ナトリウム溶液と混和して、水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下に溶媒を無くする。望ましい生成物３.００ｇ(理論量の９４％)が９８％純度で得られる。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒ_ｔ＝５.０７分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：ｍ／ｚ＝４７４(Ｍ＋Ｈ)^＋
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３)：δ＝１.３０（ｔ,３Ｈ),１.５２−１.８５（ｍ,１０Ｈ),２.０９（ｓ,１Ｈ),２.３７（ｓ,３Ｈ),３.２２（ｓ,２Ｈ),４.１２（ｓ,２Ｈ),４.３２（ｑ,２Ｈ),４.７５（ｓ,２Ｈ),６.５０（ｄ,１Ｈ),６.７２（ｄｄ,１Ｈ),６.８２（ｄ,１Ｈ),７.２５（ｄ,１Ｈ),７.６８（ｓ,１Ｈ),７.７０（ｄ,１Ｈ)。

実施例７１Ａ
(４‐｛［７‐(ヒドロキシ)‐４‐(２‐フェニルエチル)‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝‐２‐メチルフェノキシ)酢酸エチル

アルゴン下に、(４‐｛［７‐(メトキシ)‐４‐(２‐フェニルエチル)‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝‐２‐メチルフェノキシ)酢酸エチル(実施例１７)１.７８ｇ(３.４０ミリモル)をジクロロメタン３５.６ｍｌ中に溶解する。溶液を−７８℃冷却して、ジクロロメタン中の０.７４モル三臭化ボロン溶液７.８１ｍｌ(５.７８ミリモル)と混和する。混合液を冷却条件下にさらに１時間、次いで０℃で一時間および室温で一時間攪拌する。後処理のために、混合液を再び０℃に冷却して、酢酸エチルおよび水で希釈する。水相を酢酸エチルでさらに二回抽出する。合併した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下に溶媒を無くする。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。きれいなフラクションを合併して、減圧下に溶媒を無くする。望ましい生成物１.４６ｇ(理論量の８４％)が１００％純度で得られる。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒ_ｔ＝５.０３分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：ｍ／ｚ＝５１０(Ｍ＋Ｈ)^＋
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３)：δ＝１.３２（ｔ,３Ｈ),１.８４−１.９７（ｍ,１Ｈ),２.００−２.０６（ｍ,１Ｈ),２.３２（ｓ,３Ｈ),２.５９−２.９１（ｍ,４Ｈ),３.７２−３.８０（ｍ,１Ｈ),３.８５（ｄ,１Ｈ),４.２６（ｑ,２Ｈ),４.４７（ｄ,１Ｈ),４.６８（ｓ,２Ｈ),４.７５（ｓ,１Ｈ),６.４６−６.５１（ｍ,１Ｈ),６.５９−６.６６（ｍ,１Ｈ),６.７６（ｄ,１Ｈ),６.９４（ｄ,１Ｈ),７.１３−７.３２（ｍ,５Ｈ),７.６１−７.６８（ｍ,２Ｈ)。

実施例７２Ａ
(２‐メチル‐｛［７‐｛［(トリメチル)スルホニル)オキシ］‐４‐メチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル

アルゴン下に、｛４‐［(７‐ヒドロキシ‐４‐メチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル)スルホニル］‐２‐メチルフェノキシ｝酢酸エチル(実施例６６Ａ)１.８７ｇ(４.４６ミリモル)をピリジン２５ｍｌ中に溶解して、無水トリフルオロメタンスルホン酸２.５２ｇ(８.９２ミリモル)と０℃でゆっくりと混和する。反応混合液を室温に戻して、終夜攪拌して、水および酢酸エチルと混和する。水相を酢酸エチルで二回抽出して、合併した有機相を１Ｍ塩酸で二回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下に溶媒を無くする。望ましい生成物２.２０ｇ(理論量の８６％)が９６％純度で得られる。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒ_ｔ＝５.３３分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：５５２(Ｍ＋Ｈ)^＋
^１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３)：δ＝１.２８(ｔ,３Ｈ),１.４６(ｄ,３Ｈ),２.２３(ｓ,３Ｈ),２.６２(ｍ,２Ｈ),３.３７(ｄｄｄ,１Ｈ),３.９０(ｄｄｄｄ,１Ｈ),４.２５(ｑ,２Ｈ),４.７３(ｓ,２Ｈ),５.１４(ｑ,１Ｈ),６.６３(ｄ,１Ｈ),６.９６(ｄ,１Ｈ),７.０３(ｄｄ,１Ｈ),７.０５(ｄ,１Ｈ),７.５５(ｓ,１Ｈ),７.５７(ｄｄ,１Ｈ)。

実施例７３Ａ
(２‐メチル‐｛［７‐｛［(トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ］‐１,４,４‐トリメチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル

アルゴン下に、｛４‐［(７‐ヒドロキシ‐１,４,４‐トリメチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル)スルホニル］‐２‐メチルフェノキシ｝酢酸エチル(実施例６７Ａ)１.６８ｇ(３.７５ミリモル)をピリジン２０ｍｌ中に溶解して、無水トリフルオロメタンスルホン酸２.１２ｇ(７.５１ミリモル)と０℃でゆっくりと混和する。混合液を室温に戻して、終夜攪拌して、無水トリフルオロメタンスルホン酸０.４２ｇ(１.５２ミリモル)と０℃で再び一回混和して、さらに２時間室温で攪拌する。反応混合液を水および酢酸エチルと混和し、水相を酢酸エチルで二回抽出して、合併した有機相を１Ｍ塩酸で二回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下に溶媒を無くする。望ましい生成物１.９０ｇ(理論量の７７％)が８９％純度で得られる。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒ_ｔ＝５.６１分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：５８０(Ｍ＋Ｈ)^＋
^１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３)：δ＝１.２５−１.３３(ｍ,９Ｈ),２.３３(ｓ,３Ｈ),３.１２(ｄ,１Ｈ),３.５２(ｄ,１Ｈ),４.２７(ｑ,２Ｈ),４.６９(ｓ,２Ｈ),５.１１(ｑ,１Ｈ),６.７４(ｄ,１Ｈ),６.９１(ｄ,１Ｈ),７.０９(ｄｄ,１Ｈ),７.３５(ｄ,１Ｈ),７.６３−７.７０(ｍ,２Ｈ)。

実施例７４Ａ
(２‐メチル‐｛［４‐スピロシクロブチル‐７‐｛［(トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ］‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル

アルゴン下に、｛４‐［(７‐ヒドロキシ‐４‐スピロシクロブチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル)スルホニル］‐２‐メチルフェノキシ｝酢酸エチル(実施例６８Ａ)０.６８ｇ(１.１９ミリモル)を塩化メチレン５０ｍｌ中に溶解する。これにトリエチルアミン０.２７ｇ(２.６２ミリモル)を滴下して、混合液を０℃に冷却する。引き続いて、無水トリフルオロメタンスルホン酸０.３７ｇ(１.３１ミリモル)を滴下する。混合液を室温に戻して、終夜攪拌する。混合液を減圧下に濃縮して、残渣をシリカゲル６０(溶出液：３：１シクロヘキサン／酢酸エチル)を用いて精製する。きれいなフラクションを合併して、減圧下に溶媒を無くする。望ましい生成物０.４９ｇ(理論量の７１％)が９５％純度で得られる。
ＬＣ‐ＭＳ(第３法)：Ｒ_ｔ＝３.１８分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：ｍ／ｚ＝５７８(Ｍ＋Ｈ)^＋
^１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３)：δ＝１.３０(ｔ,３Ｈ),２.０４−２.２１(ｍ,６Ｈ),２.３６(ｓ,３Ｈ),３.３１(ｓ,２Ｈ),４.１８(ｓ,２Ｈ),４.２７(ｑ,２Ｈ),４.７１(ｓ,２Ｈ),６.８０(ｄ,１Ｈ),６.９２(ｄ,１Ｈ),７.１６(ｄｄ,１Ｈ),７.５９−７.７１(ｍ,３Ｈ)。

実施例７５Ａ
(２‐メチル‐｛［４‐スピロシクロペンチル‐７‐｛［(トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ］‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル

アルゴン下に、｛４‐［(７‐ヒドロキシ‐４‐スピロシクロペンチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル)スルホニル］‐２‐メチルフェノキシ｝酢酸エチル(実施例６９Ａ)７.３０ｇ(１５.８８ミリモル)を塩化メチレン７０ｍｌ中に溶解する。これにトリエチルアミン３.５４ｇ(３４.９５ミリモル)を滴下して、混合液を０℃に冷却する。引き続いて、無水トリフルオロメタンスルホン酸４.９３ｇ(１７.４７ミリモル)を滴下する。混合液を室温に戻して、終夜攪拌する。混合液を減圧下に濃縮して、残渣をシリカゲル６０(溶出液：塩化メチレン)を用いて精製する。きれいなフラクションを合併して、減圧下に溶媒を無くする。望ましい生成物４.９０ｇ(理論量の５２％)が９２％純度で得られる。
ＨＰＬＣ(第２法)：Ｒ_ｔ＝５.６９分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：ｍ／ｚ＝５９２(Ｍ＋Ｈ)^＋
^１ＨＮＭＲ(２００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３)：δ＝１.３０(ｔ,３Ｈ),１.７２−１.９９(ｍ,８Ｈ),２.３６(ｓ,３Ｈ),２.９９(ｓ,２Ｈ),４.１９(ｓ,２Ｈ),４.２８(ｑ,２Ｈ),４.７１(ｓ,２Ｈ),６.７９(ｄ,１Ｈ),６.９１(ｄ,１Ｈ),７.０９(ｄｄ,１Ｈ),７.３４(ｄ,１Ｈ),７.５７−７.６９(ｍ,２Ｈ)。

実施例７６Ａ
(２‐メチル‐｛［４‐スピロシクロヘキシル‐７‐｛［(トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ］‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル

アルゴン下に、｛４‐［(７‐ヒドロキシ‐４‐スピロシクロヘキシル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル)スルホニル］‐２‐メチルフェノキシ｝酢酸エチル(実施例７０Ａ)０.６５ｇ(１.３７ミリモル)を塩化メチレン５ｍｌ中に溶解する。これにトリエチルアミン０.３１ｇ(０.４２ｍｌ、３.０２ミリモル)を滴下して、混合液を０℃に冷却する。引き続いて、無水トリフルオロメタンスルホン酸０.４３ｇ(１.５１ミリモル)を滴下する。混合液を室温に戻して、終夜攪拌する。混合液を減圧下に濃縮して、残渣をシリカゲル６０(溶出液：塩化メチレン)を用いて精製する。きれいなフラクションを合併して、減圧下に溶媒を無くする。望ましい生成物０.８３ｇ(理論量の９７％)が９７％純度で得られる。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒ_ｔ＝５.８４分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：ｍ／ｚ＝６０６(Ｍ＋Ｈ)^＋
^１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３)：δ＝１.３０(ｔ,３Ｈ),１.５４−１.８８(ｍ,１０Ｈ),２.３６(ｓ,３Ｈ),３.２５(ｓ,２Ｈ),４.１９(ｓ,２Ｈ),４.２７(ｑ,２Ｈ),４.７１(ｓ,２Ｈ),６.８０(ｄ,１Ｈ),６.９２(ｄ,１Ｈ),７.１０(ｄｄ,１Ｈ),７.４４(ｄ,１Ｈ),７.６２−７.７０(ｍ,２Ｈ)。

実施例７７Ａ
(２‐メチル‐４‐｛［４‐(２‐フェニルエチル)‐７‐｛［(トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ］‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル

アルゴン供給下に、(４‐｛［７‐ヒドロキシ‐４‐(２‐フェニルエチル)‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝‐２‐メチルフェノキシ)酢酸エチル(実施例７１Ａ)０.６６ｇ(１.３０ミリモル)をピリジン６８.４６ｇ(８６５.４６ミリモル)中に溶解して、０℃に冷却する。無水トリフルオロメタンスルホン酸０.７３ｇ(２.６０ミリモル)を滴下して、混合液を引き続いて室温で終夜さらに攪拌する。混合液を０℃に再び一回冷却して、無水トリフルオロメタンスルホン酸のさらなる０.０７ｇ(０.２６ミリモル)を滴下して、混合液を引き続いて室温で３０分間さらに攪拌する。反応物がなを存在するので、混合液を０℃に再び一回冷却して、無水トリフルオロメタンスルホン酸の０.０７ｇ(０.２６ミリモル)と再び混和する。０℃で３０分後に、混合液を再び２時間室温に暖める。後処理のために、混合液を酢酸エチルおよび水で希釈して、層を分離する。有機相を１Ｍ塩酸でさらに一回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下に溶媒を無くする。望ましい生成物１.０２ｇ(定量的)が１００％純度で得られる。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒ_ｔ＝５.８７分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：ｍ／ｚ＝６４１(Ｍ＋Ｈ)^＋
^１ＨＮＭＲ(２００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３)：δ＝１.３０(ｔ,３Ｈ),１.８２−２.０２(ｍ,１Ｈ),２.０４−２.２３(ｍ,１Ｈ),２.３４(ｓ,３Ｈ),２.５５−２.９７(ｍ,４Ｈ),３.８７(ｄ,２Ｈ),４.２７(ｑ,２Ｈ),４.５９(ｄ,１Ｈ),４.７０(ｓ,２Ｈ),６.７１−６.８３(ｍ,１Ｈ),６.９０−７.００(ｍ,１Ｈ),７.０２−７.０９(ｍ,１Ｈ),７.１５−７.３７(ｍ,６Ｈ),７.５９−７.７０(ｍ,２Ｈ)。

実用実施例：
実施例１
(４‐｛［７‐ブロモ‐４‐スピロシクロヘキシル］‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝‐２‐メチルフェノキシ)酢酸エチル

テトラヒドロフラン５ｍｌ中の４‐クロロスルホニル‐２‐メチルフェノキシ酢酸エチル４０７ｍｇ(１.３９ミリモル)の溶液を、テトラヒドロフラン５ｍｌ中の７‐ブロモ‐４‐スピロシクロヘキシル‐１,２,３,４‐テトラヒドロイソキノリン３９０ｍｇ(1.３９ミリモル)、トリエチルアミン３１０ｍｇ(３.０６ミリモル)および４‐ジメチルアミノピリジン１７ｍｇ(０.１３９ミリモル)の溶液に０℃で加えて、混合液を室温で終夜攪拌する。引き続いて、混合液を水および酢酸エチルと混和して、水相を酢酸エチルで抽出し、合併した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥する。分取ＨＰＬＣによる精製の後に、望ましい生成物４００ｍｇ(理論量の５４％)が得られる。
ＬＣ‐ＭＳ(第３法)：Ｒ_ｔ＝３.２９分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：ｍ／ｚ＝５３６(Ｍ＋Ｈ)^＋
^１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３)： δ＝１.３０(ｔ,３Ｈ),１.４５−１.８８(ｍ,１０Ｈ),２.３７(ｓ,３Ｈ),３.２２(ｓ,２Ｈ),４.１４(ｓ,２Ｈ),４.２８(ｑ,２Ｈ),４.７１(ｓ,２Ｈ),６.７９(ｄ,１Ｈ),７.１４(ｄ,１Ｈ),７.２２(ｄ,１Ｈ),７.３１(ｄｄ,１Ｈ),７.６４(ｓ,１Ｈ),７.６５(ｄ,１Ｈ)。

実施例２
(４‐｛［７‐(メトキシ)‐４‐メチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ) ‐イソキノリニル］スルホニル｝‐２‐メチルフェノキシ)酢酸エチル

塩化メチレン６５ｍｌ中の４‐クロロスルホニル‐２‐メチルフェノキシ酢酸エチル３.１３８ｇ(１０.７２ミリモル)の溶液を塩化メチレン１ｍｌおよびピリジン６５ｍｌ中の７‐(メトキシ)‐４‐メチル‐１,２,３,４‐テトラヒドロイソキノリン３.８０ｇ(２1.４４ミリモル)の溶液に０℃で加えて、混合液を室温で終夜攪拌する。混合液を酢酸エチルおよび水で希釈して、水相を抽出することにより後処理する。合併した有機相を１Ｍ塩酸で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下に溶媒を無くする。分取ＨＰＬＣによる精製の後に、望ましい生成物１.８ｇ(理論量の１９％)が得られる。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒ_ｔ＝５.０２分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：４３４(Ｍ＋Ｈ)^＋
^１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３)：δ＝１.２８(ｔ,３Ｈ),１.４８(ｄ,Ｈ),２.２３(ｓ,３Ｈ),２.５７(ｍ,２Ｈ),３.４１(ｍ,１Ｈ),３.６０(ｓ,３Ｈ),３.７９(ｍ,１Ｈ),４.２５(ｑ,２Ｈ),５.０８(ｑ,１Ｈ),６.５８(ｄ,１Ｈ),６.６８(ｍ,２Ｈ),６.８９(ｄ,１Ｈ),７.５５(ｓ,１Ｈ),７.５７(ｄ,１Ｈ)。

実施例３
(４‐｛［７‐(ベンジルオキシ)‐１,４,４‐トリメチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝‐２‐メチルフェノキシ)酢酸エチル

塩化メチレン１５ｍｌ中の４‐クロロスルホニル‐２‐メチルフェノキシ酢酸エチル２.１４ｇ (７.３２ミリモル)の溶液を塩化メチレン５ｍｌおよびピリジン２０ｍｌ中の７‐(ベンジルオキシ)‐１,４,４‐トリメチル‐１,２,３,４‐テトラヒドロイソキノリン１.６３ｇ(６.１０ミリモル)の溶液に０℃で加えて、混合液を室温で終夜攪拌する。混合液を酢酸エチルおよび水で希釈することにより後処理し、抽出する。合併した有機相を１Ｍ塩酸で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下に溶媒を無くする。分取ＨＰＬＣによる精製の後に、望ましい生成物２.０６ｇ(理論量の６３％)が得られる。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒ_ｔ＝５.３８分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：５３８(Ｍ＋Ｈ)^＋
^１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３)： δ＝１.２３−１.３３(ｍ,９Ｈ),２.３２(ｓ,３Ｈ),３.１２(ｄ,１Ｈ),３.４７(ｄ,１Ｈ),４.２７(ｑ,２Ｈ),４.７０(ｓ,２Ｈ),５.０１(ｓ,２Ｈ),５.０６(ｑ,１Ｈ),６.６０(ｄ,１Ｈ),６.７２(ｄ,１Ｈ),６.８４(ｄｄ,１Ｈ),７.１９(ｄ,１Ｈ),７.３２−７.４５(ｍ,５Ｈ),７.６６(ｓ,１Ｈ),７.６７(ｍ,１Ｈ)。

実施例４
(４‐｛［７‐(ベンジルオキシ)‐４‐スピロシクロブチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝‐２‐メチルフェノキシ)酢酸エチル

トリエチルアミン０.３９ｇ(３.８９ミリモル)およびスパーテル先端の４‐ジメチルアミノピリジンを塩化メチレン中の７‐(ベンジルオキシ)‐４‐スピロシクロブチル‐１,２,３,４‐テトラヒドロイソキノリン０.６０ｇ(１.７７ミリモル)の溶液に加える。混合液を室温でさらに５分間攪拌し、引き続いて０℃に冷却する。４‐クロロスルホニル‐２‐メチルフェノキシ酢酸エチル０.５７ｇ (１.９４ミリモル)を塩化メチレンに溶解して、滴下する。混合液を室温に戻して、終夜攪拌する。混合液を酢酸エチルおよび水で希釈することにより後処理し、抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下に溶媒を無くする。望ましい生成物０.９０ｇ(理論量の８３％)が得られる。
ＨＰＬＣ(第２法)：Ｒ_ｔ＝５.４４分
^１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３)：δ＝１.１９−１.３５(ｍ,６Ｈ),１.９１−２.４０(ｍ,６Ｈ),３.２８(ｓ,２Ｈ),４.１３(ｄ,２Ｈ),４.２７(ｑ,２Ｈ),４.６９(ｓ,２Ｈ),５.０１(ｓ,２Ｈ),６.７５−６.８１(ｍ,２Ｈ),７.２４−７.４９(ｍ,７Ｈ),７.６４−７.７１(ｍ,２Ｈ)。

実施例５
(４‐｛［７‐(ベンジルオキシ)‐４‐スピロシクロペンチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝‐２‐メチルフェノキシ)酢酸エチル

トリエチルアミン３.７９ｇ(３７.４９ミリモル)および４‐ジメチルアミノピリジン２０.８ｍｇ(０.１７ミリモル)を塩化メチレン５０ｍｌ中の７‐(ベンジルオキシ)‐４‐スピロシクロペンチル‐１,２,３,４‐テトラヒドロイソキノリン５.００ｇ(１７.０４ミリモル)の溶液に加える。混合液を室温でさらに５分間攪拌し、引き続いて０℃に冷却する。４‐クロロスルホニル‐２‐メチルフェノキシ酢酸エチル５.４９ｇ (１８.７５ミリモル)を塩化メチレン２５ｍｌに溶解して、滴下する。混合液を室温に戻して、攪拌する。混合液を酢酸エチルおよび水で希釈することにより後処理して、抽出する。水相を酢酸エチルで３回抽出する。合併した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に溶媒を無くする。望ましい生成物８.８０ｇ(理論量の９４％)が得られる。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒ_ｔ＝５.５１分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：ｍ／ｚ＝５５０(Ｍ＋Ｈ)^＋
^１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３)：δ＝１.５２(ｓ,３Ｈ),１.７４−１.８９(ｍ,８Ｈ),２.３４(ｍ,３Ｈ),４.１５(ｓ,２Ｈ),４.２７(ｑ,２Ｈ),４.６９(ｓ,２Ｈ),５.００(ｓ,２Ｈ),６.５８(ｄ,１Ｈ),６.７５−６.８６(ｍ,２Ｈ),７.１７(ｄ,１Ｈ),７.２７−７.４３(ｍ,５Ｈ),７.５９−７.６７(ｍ,２Ｈ)。

実施例６
(４‐｛［７‐(ベンジルオキシ)‐４‐スピロシクロヘキシル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝‐２‐メチルフェノキシ)酢酸エチル

トリエチルアミン０.５１ｇ(５.０１ミリモル)および４‐ジメチルアミノピリジン２７.８２ｍｇ(０.２３ミリモル)を塩化メチレン３ｍｌ中の７‐(ベンジルオキシ)‐４‐スピロシクロヘキシル‐１,２,３,４‐テトラヒドロイソキノリン０.７０ｇ(２.２８ミリモル)の溶液に加える。混合液を室温でさらに５分間攪拌して、塩化メチレン２ｍｌ中に溶解した４‐クロロスルホニル‐２‐メチルフェノキシ酢酸エチル０.６７ｇ (２.２８ミリモル)を引き続いて滴下する。混合液を室温で終夜攪拌する。混合液を酢酸エチルおよび水で希釈して、抽出することにより後処理する。水相を塩化メチレンで３回抽出する。合併した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に溶媒を無くする。残渣をシリカゲル６０(溶出液：塩化メチレン)を用いて精製する。きれいなフラクションを合併して、減圧下に溶媒を無くする。望ましい生成物０.８２ｇ(理論量の６４％)が得られる。
ＨＰＬＣ(第２法)：Ｒ_ｔ＝５.９４分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：ｍ／ｚ＝５６４(Ｍ＋Ｈ)^＋
^１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３)：δ＝１.２９(ｔ,３Ｈ),１.５２(ｓ,４Ｈ),１.５７−１.８４(ｍ,６Ｈ),２.３５(ｓ,３Ｈ),３.２２(ｓ,２Ｈ),４.１５(ｓ,２Ｈ),４.２７(ｑ,２Ｈ),４.７０(ｓ,２Ｈ),５.００(ｓ,２Ｈ),６.５９(ｄ,１Ｈ),６.７５−６.８７(ｍ,２Ｈ),７.２７−７.４２(ｍ,６Ｈ),７.６３−７.７０(ｍ,２Ｈ)。

実施例７
(２‐メチル‐４‐｛［４‐スピロシクロペンチル‐７‐フェニル］‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル

(４‐｛［７‐(ベンジルオキシ)‐４‐スピロシクロペンチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝‐２‐メチルフェノキシ)酢酸エチルの製造に類似して、テトラヒドロフラン６ｍｌ中の７‐フェニル‐４‐スピロシクロペンチル‐１,２,３,４‐テトラヒドロイソキノリン２６ｍｇ(０.１０ミリモル)、トリエチルアミン２２ｍｇ(０.２２ミリモル)、４‐ジメチルアミノピリジン１.２ｍｇ(０.０１ミリモル)および４‐クロロスルホニル‐２‐メチルフェノキシ酢酸エチル２８.９ｍｇ(０.１０ミリモル)を用いて、望ましい生成物４１ｍｇ(理論量の６３％)を得る。
ＬＣ‐ＭＳ(第３法)：Ｒ_ｔ＝３.３６分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：ｍ／ｚ＝５２０(Ｍ＋Ｈ)^＋
^１ＨＮＭＲ(２００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ‐ｄ_６)：δ＝１.２０(ｔ,３Ｈ),１.６６−１.９２(ｍ,８Ｈ),２.２８(ｓ,３Ｈ),２.９９(ｓ,２Ｈ),４.１７(ｑ,２Ｈ),４.１９(ｓ,２Ｈ),４.９５(ｓ,２Ｈ),７.０９(ｄ,１Ｈ),７.２６−７.５７(ｍ,６Ｈ),７.５５−７.７５(ｍ,４Ｈ)。

実施例８
(２‐メチル‐４‐｛［７‐［４‐フルオロフェニル］‐４‐スピロシクロペンチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル

(４‐｛［７‐(ベンジルオキシ)‐４‐スピロシクロペンチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝‐２‐メチルフェノキシ)酢酸エチルの製造に類似して、テトラヒドロフラン６ｍｌ中の７‐(４‐フルオロフェニル‐４‐スピロシクロペンチル‐１,２,３,４‐テトラヒドロイソキノリン４６ｍｇ(０.１６ミリモル)、トリエチルアミン３３ｍｇ(０.３３ミリモル)、４‐ジメチルアミノピリジン２.０ｍｇ(０.０２ミリモル)および４‐クロロスルホニル‐２‐メチルフェノキシ酢酸エチル４７.９ｍｇ(０.１６ミリモル)を用いて、望ましい生成物６７ｍｇ(理論量の５１％)を得る。
ＬＣ‐ＭＳ(第３法)：Ｒ_ｔ＝３.３１分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：ｍ／ｚ＝５３８(Ｍ＋Ｈ)^＋。

実施例９
(２‐メチル‐４‐｛［４‐スピロシクロペンチル‐７［４‐(トリフルオロメチル)フェニル］‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル

(４‐｛［７‐(ベンジルオキシ)‐４‐スピロシクロペンチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝‐２‐メチルフェノキシ)酢酸エチルの製造に類似して、テトラヒドロフラン６ｍｌ中の７‐［４‐(トリフルオロメチル)フェニル］‐４‐スピロシクロペンチル‐１,２,３,４‐テトラヒドロイソキノリン１５６ｍｇ(０.４６ミリモル)、トリエチルアミン１０１ｍｇ(１.００ミリモル)、４‐ジメチルアミノピリジン５.６ｍｇ(０.０５ミリモル)および４‐クロロスルホニル‐２‐メチルフェノキシ酢酸エチル１３３.４ｍｇ(０.４６ミリモル)を用いて、望ましい生成物２５２ｍｇ(理論量の８１％)を得る。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒ_ｔ＝６.１０分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：ｍ／ｚ＝５８８(Ｍ＋Ｈ)^＋
^１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ‐ｄ_６)：δ＝１.２０(ｔ,３Ｈ),１.７１−１.９２(ｍ,８Ｈ),２.２９(ｓ,３Ｈ),２.９７(ｄ,２Ｈ),４.１２−４.２５(ｍ,４Ｈ),４.９４(ｓ,２Ｈ),７.１０(ｄ,１Ｈ),７.４５(ｄ,１Ｈ),７.５１−７.５４(ｍ,１Ｈ),７.５９(ｄ,１Ｈ),７.６２−７.７１(ｍ,２Ｈ),７.８３(ｄｄ,４Ｈ)。

実施例１０
(２‐メチル‐４‐｛［７‐フェニル‐４‐スピロシクロヘキシル］‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル

(４‐｛［７‐(ベンジルオキシ)‐４‐スピロシクロペンチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝‐２‐メチルフェノキシ)酢酸エチルの製造に類似して、テトラヒドロフラン６ｍｌ中の７‐フェニル‐４‐スピロシクロヘキシル‐１,２,３,４‐テトラヒドロイソキノリン３５ｍｇ(０.１０ミリモル)、トリエチルアミン２２.５ｍｇ(０.２２ミリモル)、４‐ジメチルアミノピリジン１.２ｍｇ(０.０１ミリモル)および４‐クロロスルホニル‐２‐メチルフェノキシ酢酸エチル２９.６ｍｇ(０.１０ミリモル)を用いて、望ましい生成物６９ｍｇ(理論量の９４％)を得る。
ＬＣ‐ＭＳ(第３法)：Ｒ_ｔ＝３.４５分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：ｍ／ｚ＝５３４(Ｍ＋Ｈ)^＋。

実施例１１
(２‐メチル‐４‐｛［７‐［フルオロフェニル］‐４‐スピロシクロヘキシル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル

(４‐｛［７‐(ベンジルオキシ)‐４‐スピロシクロペンチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝‐２‐メチルフェノキシ)酢酸エチルの製造に類似して、テトラヒドロフラン６ｍｌ中の７‐(４‐フルオロフェニル)‐４‐スピロシクロヘキシル‐１,２,３,４‐テトラヒドロイソキノリン７０ｍｇ(０.２４ミリモル)、トリエチルアミン５２.８ｍｇ(０.５２ミリモル)、４‐ジメチルアミノピリジン２.９ｍｇ(０.０２ミリモル)および４‐クロロスルホニル‐２‐メチルフェノキシ酢酸エチル６９.４ｍｇ(０.２４ミリモル)を用いて、望ましい生成物１１０ｍｇ(理論量の７２％)を得る。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒ_ｔ＝６.２０分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：ｍ／ｚ＝５５２(Ｍ＋Ｈ)^＋
^１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ‐ｄ_６)：δ＝１.３０(ｔ,３Ｈ),１.４４−１.８４(ｍ,１０Ｈ),２.３０(ｓ,３Ｈ),３.２１(ｓ,２Ｈ),４.１２−４.２６(ｍ,４Ｈ),４.９５(ｓ,２Ｈ),７.０６−７.１６(ｍ,１Ｈ),７.２０−７.３３(ｍ,２Ｈ),７.３８−７.５８(ｍ,３Ｈ),７.６１−７.７５(ｍ,４Ｈ)。

実施例１２
(４‐｛［４‐スピロシクロシクロヘキシル‐７‐［４‐(トリフルオロメチル)フェニル］‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル

(４‐｛［７‐(ベンジルオキシ)‐４‐スピロシクロペンチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝‐２‐メチルフェノキシ)酢酸エチルの製造に類似して、テトラヒドロフラン６ｍｌ中の７‐［(４‐トリフルオロメチル)フェニル］‐４‐スピロシクロヘキシル‐１,２,３,４‐テトラヒドロイソキノリン４０ｍｇ(０.１２ミリモル)、トリエチルアミン２５.８ｍｇ(０.２５ミリモル)、４‐ジメチルアミノピリジン１.４ｍｇ(０.０１ミリモル)および４‐クロロスルホニルフェノキシ酢酸エチル３２.３ｍｇ(０.１２ミリモル)を用いて、望ましい生成物７５ｍｇ(理論量の９９％)を得る。
ＨＰＬＣ(第２法)：Ｒ_ｔ＝６.０２分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：ｍ／ｚ＝５８８(Ｍ＋Ｈ)^＋
^１ＨＮＭＲ(２００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ‐ｄ_６)：δ＝１.２１(ｔ,３Ｈ),１.３７−１.８６(ｍ,１０Ｈ),３.２２(ｓ,２Ｈ),４.０９−４.２６(ｍ,４Ｈ),４.９４(ｓ,２Ｈ),７.１９(ｄ,２Ｈ),７.５７(ｄ,２Ｈ),７.７５−７.９５(ｍ,５Ｈ),８.０９(ｄ,２Ｈ)。

実施例１３
(２‐メチル‐４‐｛［４‐スピロシクロシクロヘキシル‐７‐［４‐(トリフルオロメチル)フェニル］‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル

(４‐｛［７‐(ベンジルオキシ)‐４‐スピロシクロペンチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝‐２‐メチルフェノキシ)酢酸エチルの製造に類似して、テトラヒドロフラン６ｍｌ中の７‐［(４‐トリフルオロメチル)フェニル］‐４‐スピロシクロヘキシル‐１,２,３,４‐テトラヒドロイソキノリン４０ｍｇ(０.１２ミリモル)、トリエチルアミン２５.８ｍｇ(０.２５ミリモル)、４‐ジメチルアミノピリジン１.４ｍｇ(０.０１ミリモル)および４‐クロロスルホニル‐２‐メチルフェノキシ酢酸エチル３３.９ｍｇ(０.１２ミリモル)を用いて、望ましい生成物６８ｍｇ(理論量の９８％)を得る。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒ_ｔ＝６.２１分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：ｍ／ｚ＝６０２(Ｍ＋Ｈ)^＋
^１ＨＮＭＲ(２００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ‐ｄ_６)：δ＝１.２１(ｔ,３Ｈ),１.４４−１.８３(ｍ,１０Ｈ),２.９４(ｓ,３Ｈ),３.２２(ｓ,２Ｈ),４.０８−４.２５(ｍ,４Ｈ),４.９６(ｓ,２Ｈ),６.５８(ｄ,１Ｈ),７.１１(ｄ,１Ｈ),７.４９−７.６２(ｍ,２Ｈ),７.６５−７.９５(ｍ,５Ｈ),８.０３−８.１４(ｍ,１Ｈ)。

実施例１４
(３‐メチル‐４‐｛［４‐スピロシクロヘキシル‐７‐［４‐(トリフルオロメチル)フェニル］‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル

(４‐｛［７‐(ベンジルオキシ)‐４‐スピロシクロペンチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝‐２‐メチルフェノキシ)酢酸エチルの製造に類似して、テトラヒドロフラン６ｍｌ中の７‐［(４‐トリフルオロメチル)フェニル］‐４‐スピロシクロヘキシル‐１,２,３,４‐テトラヒドロイソキノリン６５ｍｇ(０.１９ミリモル)、トリエチルアミン４１.９ｍｇ(０.４１ミリモル)、４‐ジメチルアミノピリジン２.３ｍｇ(０.０２ミリモル)および４‐クロロスルホニル‐３‐メチルフェノキシ酢酸エチル５５.１ｍｇ(０.１９ミリモル)を用いて、望ましい生成物２６ｍｇ(理論量の２３％)を得る。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒ_ｔ＝６.２７分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：ｍ／ｚ＝６０２(Ｍ＋Ｈ)^＋
^１ＨＮＭＲ(２００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ‐ｄ_６)：δ＝１.２１(ｔ,３Ｈ),１.４４−１.８３(ｍ,１０Ｈ),２.５６(ｓ,３Ｈ),３.４０(ｓ,２Ｈ),４.１８(ｑ,２Ｈ),４.３７(ｓ,２Ｈ),４.９２(ｓ,２Ｈ),７.０４(ｍ,２Ｈ),７.６０(ｍ,３Ｈ),７.７５−７.９３(ｍ,５Ｈ)。

実施例１５
(２,５‐ジメチル‐４‐｛［４‐スピロシクロヘキシル‐７‐［４‐(トリフルオロメチル)フェニル］‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル

(４‐｛［７‐(ベンジルオキシ)‐４‐スピロシクロペンチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝‐２‐メチルフェノキシ)酢酸エチルの製造に類似して、テトラヒドロフラン６ｍｌ中の７‐［(４‐トリフルオロメチル)フェニル］‐４‐スピロシクロヘキシル‐１,２,３,４‐テトラヒドロイソキノリン６５ｍｇ(０.１９ミリモル)、トリエチルアミン４１.９ｍｇ(０.４１ミリモル)、４‐ジメチルアミノピリジン２.３ｍｇ(０.０２ミリモル)および４‐クロロスルホニル‐２,６‐ジメチルフェノキシ酢酸エチル５７.７ｍｇ(０.１９ミリモル)を用いて、望ましい生成物２７ｍｇ(理論量の２３％)を得る。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒ_ｔ＝６.５５分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：ｍ／ｚ＝６１６(Ｍ＋Ｈ)^＋
^１ＨＮＭＲ(２００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ‐ｄ_６)：δ＝１.２０(ｔ,３Ｈ),１.２５−１.８３(ｍ,１０Ｈ),２.２５(ｓ,３Ｈ),２.５４(ｓ,３Ｈ),３.３７(ｓ,２Ｈ),４.１８(ｑ,２Ｈ),４.３４(ｓ,２Ｈ),４.９３(ｓ,２Ｈ),６.９６(ｓ,１Ｈ),７.６０(ｓ,３Ｈ),７.７２−７.９５(ｍ,５Ｈ)。

実施例１６
(２,３‐ジメチル‐４‐｛［４‐スピロシクロヘキシル‐７‐［４‐(トリフルオロメチル)フェニル］‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル

(４‐｛［７‐(ベンジルオキシ)‐４‐スピロシクロペンチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝‐２‐メチルフェノキシ)酢酸エチルの製造に類似して、テトラヒドロフラン６ｍｌ中の７‐［(４‐トリフルオロメチル)フェニル］‐４‐スピロシクロヘキシル‐１,２,３,４‐テトラヒドロイソキノリン６４ｍｇ(０.１９ミリモル)、トリエチルアミン４１.３ｍｇ(０.４１ミリモル)、４‐ジメチルアミノピリジン２.３ｍｇ(０.０２ミリモル)および４‐クロロスルホニル‐２,３‐ジメチルフェノキシ酢酸エチル５６.８ｍｇ(０.１９ミリモル)を用いて、望ましい生成物２９ｍｇ(理論量の２５％)を得る。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒ_ｔ＝６.５３分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：ｍ／ｚ＝６１６(Ｍ＋Ｈ)^＋
^１ＨＮＭＲ(２００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ‐ｄ_６)：δ＝１.２２(ｔ,３Ｈ),１.３５−１.８３(ｍ,１０Ｈ),２.１９(ｓ,３Ｈ),２.５２(ｓ,３Ｈ),３.４２(ｓ,２Ｈ),４.１８(ｑ,２Ｈ),４.３８(ｓ,２Ｈ),４.９４(ｓ,２Ｈ),６.９８(ｄ,１Ｈ),７.４９(ｓ,３Ｈ),７.７４−７.９４(ｍ,５Ｈ)。

実施例１７
(４‐｛［７‐メトキシ‐４‐(２‐フェニルエチル)‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝‐２‐メチルフェノキシ)酢酸エチル

アルゴン供給下で、７‐メトキシ‐４‐(２‐フェニルエチル)‐１,２,３,４‐テトラヒドロイソキノリン１.６０ｇ(３.８９ミリモル)を塩化メチレン１６ｍｌおよびピリジン２３.４７ｇ(２４.０ｍｌ；２９６.７３ミリモル)に溶解し、０℃に冷却する。４‐クロロスルホニル‐２‐メチルフェノキシ酢酸エチル２.２７ｇ(７.７８ミリモル)をジクロロメタン８ｍｌに溶解し、溶液をそこに滴下する。混合液をゆっくりと室温に戻して、終夜撹拌する。後処理のため、混合液を酢酸エチルおよび水で希釈し、相を分離する。有機相を１Ｎ塩酸でさらに２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して、減圧下に溶媒を無くする。残渣を２バッチで分取ＨＰＬＣにより精製する。きれいなフラクションを合併して、減圧下に溶媒を無くする。望ましい生成物１.７８ｇ(理論量の８７％)が得られる。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒ_ｔ＝５.５０分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：ｍ／ｚ＝５２４(Ｍ＋Ｈ)^＋
^１ＨＮＭＲ(２００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３)：δ＝１.２９(ｔ,３Ｈ),１.５６(ｓ,２Ｈ),２.３３(ｓ,３Ｈ),２.６０−２.９４(ｍ,４Ｈ),３.７５(ｓ,３Ｈ),３.８７(ｄ,２Ｈ),４.２７(ｑ,２Ｈ),４.５２(ｄ,１Ｈ),４.６９(ｓ,２Ｈ),６.５１−６.５９(ｍ,１Ｈ),６.６７−６.８１(ｍ,２Ｈ),７.００(ｄ,１Ｈ),７.１６−７.３５(ｍ,５Ｈ),７.６２−７.７１(ｍ,２Ｈ)。

実施例１８
(２‐メチル‐４‐｛［４‐メチル‐７‐［４‐(トリフルオロメチル)フェニル］‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル

トルエン２ｍｌ中の(２‐メチル‐｛［７‐｛［(トリフルオロメチル)スルホニル］オキシ｝‐４‐メチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル２００ｍｇ(０.３６３ミリモル)、４‐(トリフルオロメチル)フェニルホウ素酸８６.１ｍｇ(０.４５３ミリモル)、リン酸カリウム三水和物５６４ｍｇ(１.８１３ミリモル)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム８.４ｍｇ(０.００７ミリモル)の懸濁液をアルゴン下で２時間加熱する。室温に冷却後、混合液をさらに２日間撹拌する。次いで、混合液を酢酸エチルおよび水と混和して、水相を酢酸エチルで二回抽出して、合併した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥して、濃縮する。ＨＰＬＣによる精製の後に、望ましい生成物９２ｍｇ(理論量の４６％)が得られる。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒ_ｔ＝５.３７分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：５４８(Ｍ＋Ｈ)^＋
^１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３)：δ＝１.２６(ｔ,３Ｈ),１.５２(ｄ,３Ｈ),２.２３(ｓ,３Ｈ),２.６２−２.８５(ｍ,２Ｈ),３.４５(ｄｄｄ,１Ｈ),３.８９(ｄｄｄｄ,１Ｈ),４.２５(ｑ,２Ｈ),４.６４(ｓ,２Ｈ),５.２０(ｑ,１Ｈ),６.６６(ｄ,１Ｈ),７.０９(ｄ,１Ｈ),７.２７(ｄｄ,１Ｈ),７.３５(ｄｄ,１Ｈ),７８.５７(ｍ,２Ｈ),７.６２(ｄ,２Ｈ),７.６８(ｓ,１Ｈ),７.７０(ｄ,１Ｈ)。

実施例１９
(２‐メチル‐４‐｛［１,４,４‐トリメチル‐７‐(４‐フルオロフェニル)‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル

トルエン５ｍｌ中の２‐メチル‐｛［７‐｛［(トリフルオロメチル)スルホニル］オキシ｝‐１,４,４‐トリメチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル２２０ｍｇ(０.３８０ミリモル)、４‐フルオロフェニルホウ素酸６６.４ｍｇ(０.４７４ミリモル)、リン酸カリウム三水和物５９０ｍｇ(１.８９８ミリモル)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム８.８ｍｇ(０.００８ミリモル)の懸濁液をアルゴン下で２時間加熱還流する。冷却後、新たな４‐フルオロフェニルホウ素酸１３.２ｍｇ(０.０９４ミリモル)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム１.８ｍｇ(０.００１６ミリモル)を加えて、混合液を３時間加熱還流する。室温に冷却後、混合液を酢酸エチルおよび水と混和して、水相を酢酸エチルで二回抽出して、合併した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥して、濃縮する。ＨＰＬＣによる精製の後に、望ましい生成物１１４ｍｇ(理論量の５７％)が得られる。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒ_ｔ＝５.６５分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：５２６(Ｍ＋Ｈ)^＋
^１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３)：δ＝１.２３−１.３７(ｍ,１２Ｈ),２.３３(ｓ,３Ｈ),３.１８(ｄ,１Ｈ),３.５４(ｄ,１Ｈ),４.２７(ｑ,２Ｈ),４.６９(ｓ,２Ｈ),５.１６(ｑ,１Ｈ),６.７５(ｄ,１Ｈ),７.０８−７.１６(ｍ,３Ｈ),７.３５(ｄ,１Ｈ),７.３５(ｓ,１Ｈ),７.４６−７.５１(ｍ,２Ｈ),７.６８−７.７１(ｍ,２Ｈ)。

実施例２０
(２‐メチル‐４‐｛［１,４,４‐トリメチル‐７‐(４‐メトキシフェニル)‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル

(２‐メチル‐４‐｛［１,４,４‐トリメチル‐７‐(４‐フルオロフェニル)‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチルの製造に類似して、トルエン５ｍｌ中の(２‐メチル‐｛［７‐｛［(トリフルオロメチル)スルホニル］オキシ｝‐１,４,４‐トリメチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル２２０ｍｇ(０.３８０ミリモル)、４‐メトキシフェニルホウ素酸８６.５ｍｇ(０.５１４ミリモル)、リン酸カリウム三水和物５９０ｍｇ(１.８９８ミリモル)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム１０.６８ｍｇ(０.００８１６ミリモル)を用いて、ＨＰＬＣによる精製の後に、望ましい生成物１４９ｍｇ(理論量の７３％)を得る。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒ_ｔ＝５.５８分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：５３８(Ｍ＋Ｈ)^＋
^１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３)：δ＝１.２３−１.３７(ｍ,１２Ｈ),２.３２(ｓ,３Ｈ),３.１８(ｄ,１Ｈ),３.５３(ｄ,１Ｈ),３.８５(ｓ,３Ｈ),４.２７(ｑ,２Ｈ),４.６９(ｓ,２Ｈ),５.１６(ｑ,１Ｈ),６.７４(ｄ,１Ｈ),６.９５(ｄ,２Ｈ),７.１７(ｄ,１Ｈ),７.３０−７.３９(ｍ,２Ｈ),７.４７(ｄ,２Ｈ),７.６９(ｍ,２Ｈ)。

実施例２１
(２‐メチル‐４‐｛［１,４,４‐トリメチル‐７‐［４‐(トリフルオロメチル)フェニル］‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル

(２‐メチル‐４‐｛［１,４,４‐トリメチル‐７‐(４‐フルオロフェニル)‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチルの製造に類似して、トルエン５ｍｌ中の(２‐メチル‐｛［７‐｛［(トリフルオロメチル)スルホニル］オキシ｝‐１,４,４‐トリメチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル２２０ｍｇ(０.３８０ミリモル)、４‐(トリフルオロメチル)フェニルホウ素酸１０８.１ｍｇ(０.５１４ミリモル)、リン酸カリウム三水和物５９０ｍｇ(１.８９８ミリモル)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム１０.６ｍｇ(０.００８１６ミリモル)を用いて、ＨＰＬＣによる精製の後に、望ましい生成物１７１ｍｇ(理論量の７８％)を得る。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒ_ｔ＝５.６１分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：５７６(Ｍ＋Ｈ)^＋
^１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３)：δ ＝１.２３−１.３８(ｍ,１２Ｈ),２.３３(ｓ,３Ｈ),３.１８(ｄ,１Ｈ),３.５６(ｄ,１Ｈ),４.２７(ｑ,２Ｈ),４.６９(ｓ,２Ｈ),５.１８(ｑ,１Ｈ),６.７５(ｄ,１Ｈ),７.２２(ｄ,１Ｈ),７.３７−７.４４(ｍ,２Ｈ),７.６１−７.７１(ｍ,６Ｈ)。

実施例２２
(２‐メチル‐４‐｛［４‐スピロシクロブチル‐７‐［４‐(トリフルオロメチル)フェニル］‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル

４‐トリフルオロメチルフェニルホウ素酸４１.０ｍｇ(０.２２ミリモル)およびリン酸カリウム２３.０ｍｇ(０.１７ミリモル)をトルエン５ｍｌ中の(２‐メチル‐｛［４‐スピロシクロブチル‐７‐｛［(トリフルオロメチル)スルホニル］オキシ｝‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル０.１０ｇ(０.１７ミリモル)に加える。混合液を１５分間アルゴンで覆って、スパーテル先端のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)を引き続いて加える。混合液を終夜還流下に沸騰する。混合液を冷却して、減圧下に溶媒を無くする。混合物をシリカゲル６０(溶出液：５：１シクロヘキサン／酢酸エチル)を用いて精製する。きれいなフラクションを合併して、減圧下に溶媒を無くする。望ましい生成物３０ｍｇ(理論量の３０％)が得られる。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒ_ｔ＝５.９７分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：ｍ／ｚ＝５７４(Ｍ＋Ｈ)^＋
^１ＨＮＭＲ(２００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３)：δ＝１.３０(ｔ,３Ｈ),１.９９−２.４４(ｍ,６Ｈ),２.３７(ｓ,３Ｈ),３.３５(ｓ,２Ｈ),４.２２(ｓ,２Ｈ),４.２６(ｑ,２Ｈ),４.７１(ｓ,２Ｈ),６.８０(ｄ,２Ｈ),７.２２(ｍ,２Ｈ),７.５０(ｄｄ,１Ｈ),７.６０−７.７６(ｍ,６Ｈ)。

実施例２３
(２‐メチル‐４‐｛［４‐スピロシクロブチル‐７‐［４‐(トリフルオロメトキシ)フェニル］‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル

４‐トリフルオロメトキシフェニルホウ素酸７１.３ｍｇ(０.３５ミリモル)および炭酸カリウム３５.９ｍｇ(０.２６ミリモル)をトルエン５ｍｌ中の(２‐メチル‐｛［４‐スピロシクロブチル‐７‐｛［(トリフルオロメチル)スルホニル］オキシ｝‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル０.１０ｇ(０.１７ミリモル)に加える。混合液を１５分間アルゴンで覆って、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)１０ｍｇ(０.０１ミリモル)を引き続いて加える。混合液を２日間還流下に沸騰する。混合液を冷却して、減圧下に溶媒を無くする。混合物をシリカゲル６０(溶出液：５：１シクロヘキサン／酢酸エチル)を用いて精製する。きれいなフラクションを合併して、減圧下に溶媒を無くする。望ましい生成物３７ｍｇ(理論量の３６％)が得られる。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒ_ｔ＝６.１７分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：ｍ／ｚ＝５９０(Ｍ＋Ｈ)^＋
^１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３)：δ＝１.２９(ｔ,３Ｈ),２.０４−２.２７(ｍ,４Ｈ),２.３０−２.４７(ｍ,２Ｈ),２.３６(ｓ,３Ｈ),３.３５(ｓ,２Ｈ),４.２１−４.３２(ｍ,４Ｈ),４.７０(ｓ,２Ｈ),６.７９(ｄ,１Ｈ),７.１７(ｄ,１Ｈ),７.２６−７.２９(ｍ,２Ｈ),７.４５(ｄｄ,１Ｈ)７.５３(ｄ,２Ｈ)７.６４(ｄ,１Ｈ),７.６７(ｓ,１Ｈ),７.６９(ｍ,１Ｈ)。

実施例２４
(２‐メチル‐４‐｛［７‐［３‐［フルオロフェニル］‐４‐スピロシクロペンチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル

３‐フルオロフェニルホウ素酸７０.９５ｍｇ(０.５１ミリモル)および炭酸カリウム５２.５６ｍｇ(０.３８ミリモル)をトルエン５ｍｌ中の(２メチル‐｛［４‐スピロシクロペンチル‐７‐｛［(トリフルオロメチル)スルホニル］オキシ｝‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル０.１５ｇ(０.２５ミリモル)に加える。混合液を１５分間アルゴンで覆って、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)１３.４ｍｇ(０.０１ミリモル)を引き続いて加える。混合液を終夜還流下に沸騰する。混合液を冷却して、減圧下に溶媒を無くする。混合物をシリカゲル６０(溶出液：５：１シクロヘキサン／酢酸エチル)を用いて精製する。きれいなフラクションを合併して、減圧下に溶媒を無くする。望ましい生成物１２１ｍｇ(理論量の８９％)が得られる。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒ_ｔ＝５.８９分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：ｍ／ｚ＝５３８(Ｍ＋Ｈ)^＋
^１ＨＮＭＲ(２００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３)：δ＝１.３０(ｔ,３Ｈ),１.７５−２.０２(ｍ,８Ｈ),２.３６(ｓ,３Ｈ),３.０３(ｓ,２Ｈ),４.２０−４.３７(ｍ,４Ｈ),４.７１(ｓ,２Ｈ),６.７５−６.８５(ｍ,１Ｈ),６.９４−７.０９(ｍ,１Ｈ),７.１５−７.２２(ｍ,２Ｈ),７.３０−７.４８(ｍ,４Ｈ)７.６１−７.７４(ｍ,２Ｈ)。

実施例２５
(２‐メチル‐４‐｛［７‐［４‐メトキシフェニル］‐４‐スピロシクロペンチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル

４‐メトキシフェニルホウ素酸７７.０５ｍｇ(０.５１ミリモル)および炭酸カリウム５２.５６ｍｇ(０.３８ミリモル)をトルエン５ｍｌ中の(２メチル‐｛［４‐スピロシクロペンチル‐７‐｛［(トリフルオロメチル)スルホニル］オキシ｝‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル０.１５ｇ(０.２５ミリモル)に加える。混合液を１５分間アルゴンで覆って、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)１３.４ｍｇ(０.０１ミリモル)を引き続いて加える。混合液を終夜還流下に沸騰する。混合液を冷却して、減圧下に溶媒を無くする。混合物をシリカゲル６０(溶出液：５：１シクロヘキサン／酢酸エチル)を用いて精製する。きれいなフラクションを合併して、減圧下に溶媒を無くする。望ましい生成物８４ｍｇ(理論量の６０％)が得られる。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒ_ｔ＝５.８１分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：ｍ／ｚ＝５５０(Ｍ＋Ｈ)^＋
^１ＨＮＭＲ(２００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３)：δ＝１.２９(ｔ,３Ｈ),１.７３−２.００(ｍ,８Ｈ),２.３６(ｓ,３Ｈ),３.０２(ｓ,２Ｈ),３.８４(ｓ,３Ｈ),４.１８−４.３７(ｍ,４Ｈ),４.７１(ｓ,２Ｈ),６.７２−６.８４(ｍ,１Ｈ),６.９０−７.００(ｍ,２Ｈ),７.１７(ｓ,１Ｈ),７.２７−７.５１(ｍ,４Ｈ),７.６２−７.７４(ｍ,２Ｈ)。

実施例２６
(２‐メチル‐４‐｛［７‐［3‐メトキシフェニル］‐４‐スピロシクロペンチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル

３‐メトキシフェニルホウ素酸７７.０５ｍｇ(０.５１ミリモル)および炭酸カリウム５２.５６ｍｇ(０.３８ミリモル)をトルエン５ｍｌ中の(２‐メチル‐｛［４‐スピロシクロペンチル‐７‐｛［(トリフルオロメチル)スルホニル］オキシ｝‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル０.１５ｇ(０.２５ミリモル)に加える。混合液を１５分間アルゴンで覆って、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)１３.４ｍｇ(０.０１ミリモル)を引き続いて加える。混合液を終夜還流下に沸騰する。混合液を冷却して、減圧下に溶媒を無くする。混合物をシリカゲル６０(溶出液：５：１シクロヘキサン／酢酸エチル)を用いて精製する。きれいなフラクションを合併して、減圧下に溶媒を無くする。望ましい生成物９８ｍｇ(理論量の７０％)が得られる。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒ_ｔ＝５.９１分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：ｍ／ｚ＝５５０(Ｍ＋Ｈ)^＋
^１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３)：δ＝１.２９(ｔ,３Ｈ),１.７９−１.９６(ｍ,８Ｈ),２.３６(ｓ,３Ｈ),３.０４(ｓ,２Ｈ),３.８５(ｓ,３Ｈ),４.２２−４.３１(ｍ,４Ｈ),４.７０(ｓ,２Ｈ),６.７６−６.８２(ｍ,１Ｈ),６.８７(ｄｄ,１Ｈ),７.０２−７.０７(ｍ,１Ｈ),７.０８−７.１３(ｍ,１Ｈ),７.１８−７.２２(ｍ,１Ｈ),７.２８−７.３６(ｍ,２Ｈ),７.３８−７.４４(ｍ,１Ｈ),７.６２−７.７０(ｍ,２Ｈ)。

実施例２７
(２‐メチル‐４‐｛［４‐スピロシクロペンチル‐７‐［3‐(トリフルオロメチル)フェニル］‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル

３‐トリフルオロメチルフェニルホウ素酸９６.３１ｍｇ(０.５１ミリモル)および炭酸カリウム５２.５６ｍｇ(０.３８ミリモル)をトルエン５ｍｌ中の(２‐メチル‐｛［４‐スピロシクロペンチル‐７‐｛［(トリフルオロメチル)スルホニル］オキシ｝‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル０.１５ｇ(０.２５ミリモル)に加える。混合液を１５分間アルゴンで覆って、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)１３.４ｍｇ(０.０１ミリモル)を引き続いて加える。混合液を６時間還流下に沸騰する。混合液を冷却して、減圧下に溶媒を無くする。望ましい生成物は、反応剤との混合物で得られる；精製をカルボン酸の段階(実施例４４を参照)で行う。
ＬＣ‐ＭＳ(第３法)：Ｒ_ｔ＝３.４０分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：ｍ／ｚ＝５８８(Ｍ＋Ｈ)^＋。

実施例２８
(２‐メチル‐４‐｛［７‐［４‐メチルフェニル］‐４‐スピロシクロペンチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル

４‐メチルフェニルホウ素酸６８.９４ｍｇ(０.５１ミリモル)および炭酸カリウム５２.５６ｍｇ(０.３８ミリモル)をトルエン５ｍｌ中の(２‐メチル‐｛［４‐スピロシクロペンチル‐７‐｛［(トリフルオロメチル)スルホニル］オキシ｝‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル０.１５ｇ(０.２５ミリモル)に加える。混合液を１５分間アルゴンで覆って、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)１３.４ｍｇ(０.０１ミリモル)を引き続いて加える。混合液を終夜還流下に沸騰する。混合液を冷却して、減圧下に溶媒を無くする。混合物をシリカゲル６０(溶出液：５：１シクロヘキサン／酢酸エチル)を用いて精製する。きれいなフラクションを合併して、減圧下に溶媒を無くする。望ましい生成物１１６ｍｇ(理論量の８６％)が得られる。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒ_ｔ＝６.２２分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：ｍ／ｚ＝５３４(Ｍ＋Ｈ)^＋
^１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３)：δ＝１.２９(ｔ,３Ｈ),１.７９−１.９７(ｍ,８Ｈ),２.３６(ｄ,６Ｈ),３.０３(ｓ,２Ｈ),４.２２−４.３２(ｍ,４Ｈ),４.７０(ｓ,２Ｈ),６.７９(ｄ,１Ｈ),７.１７−７.２１(ｍ,２Ｈ),７.２３(ｓ,２Ｈ),７.３１(ｄ,１Ｈ),７.３９−７.６０(ｍ,２Ｈ),７.６３−７.６６(ｍ,２Ｈ)。

実施例２９
(２‐メチル‐４‐｛［７‐［３‐メチルフェニル］‐４‐スピロシクロペンチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル

３‐メチルフェニルホウ素酸６８.９４ｍｇ(０.５１ミリモル)および炭酸カリウム５２.５６ｍｇ(０.３８ミリモル)をトルエン５ｍｌ中の(２‐メチル‐｛［４‐スピロシクロペンチル‐７‐｛［(トリフルオロメチル)スルホニル］オキシ｝‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル０.１５ｇ(０.２５ミリモル)に加える。混合液を１５分間アルゴンで覆って、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)１３.４ｍｇ(０.０１ミリモル)を引き続いて加える。混合液を終夜還流下に沸騰する。混合液を冷却して、減圧下に溶媒を無くする。混合物をシリカゲル６０(溶出液：５：１シクロヘキサン／酢酸エチル)を用いて精製する。きれいなフラクションを合併して、減圧下に溶媒を無くする。望ましい生成物１２６ｍｇ(理論量の９３％)が得られる。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒ_ｔ＝６.１０分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：ｍ／ｚ＝５３４(Ｍ＋Ｈ)^＋
^１ＨＮＭＲ(２００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３)：δ＝１.２９(ｔ,３Ｈ),１.８０−１.９７(ｍ,８Ｈ),２.３８(ｄ,６Ｈ),３.０３(ｓ,２Ｈ),４.２０−４.３３(ｍ,４Ｈ),４.７１(ｓ,２Ｈ),６.７９(ｄ,１Ｈ),７.１１−７.１８(ｍ,１Ｈ),７.１８−７.２２(ｍ,１Ｈ),７.２９−７.３６(ｍ,４Ｈ),７.３８−７.４６(ｍ,１Ｈ),７.６２−７.７１(ｍ,２Ｈ)。

実施例３０
(２‐メチル‐４‐｛［４‐スピロシクロペンチル‐７‐［４‐(トリフルオロメトキシ)フェニル］‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル

４‐トリフルオロメトキシフェニルホウ素酸１０４.４ｍｇ(０.５１ミリモル)および炭酸カリウム５２.６ｍｇ(０.３８ミリモル)をトルエン５ｍｌ中の(２‐メチル‐｛［４‐スピロシクロペンチル‐７‐｛［(トリフルオロメチル)スルホニル］オキシ｝‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル０.１５ｇ(０.２５ミリモル)に加える。混合液を１５分間アルゴンで覆って、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)１３.４ｍｇ(０.０１ミリモル)を引き続いて加える。混合液を終夜還流下に沸騰する。混合液を冷却して、減圧下に溶媒を無くする。混合物をシリカゲル６０(溶出液：５：１シクロヘキサン／酢酸エチル)を用いて精製する。きれいなフラクションを合併して、減圧下に溶媒を無くする。望ましい生成物１３３ｍｇ(理論量の８７％)が得られる。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒ_ｔ＝６.３０分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：ｍ／ｚ＝６０４(Ｍ＋Ｈ)^＋
^１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３)：δ＝１.２９(ｔ,３Ｈ),１.５６−１.８０(ｍ,８Ｈ),２.３６(ｓ,３Ｈ),３.０４(ｓ,２Ｈ),４.２６(ｓ,２Ｈ),４.２８(ｑ,２Ｈ),４.６９(ｓ,２Ｈ),６.７９(ｄ,１Ｈ),７.１８(ｄ,１Ｈ),７.２４(ｄ,２Ｈ),７.３３(ｄ,１Ｈ),７.３９(ｄｄ,１Ｈ),７.５２(ｄ,２Ｈ),７.５５(ｓ,１Ｈ),７.５７(ｄ,１Ｈ)。

実施例３１
(２‐メチル‐４‐｛［４‐スピロシクロペンチル‐７‐［３‐(トリフルオロメトキシ)フェニル］‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル

３‐トリフルオロメトキシフェニルホウ素酸１０４.４２ｍｇ(０.５１ミリモル)および炭酸カリウム５２.５６ｍｇ(０.３８ミリモル)をトルエン５ｍｌ中の(２‐メチル‐｛［４‐スピロシクロペンチル‐７‐｛［(トリフルオロメチル)スルホニル］オキシ｝‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル０.１５ｇ(０.２５ミリモル)に加える。混合液を１５分間アルゴンで覆って、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)１３.４ｍｇ(０.０１ミリモル)を引き続いて加える。混合液を終夜還流下に沸騰する。混合液を冷却して、減圧下に溶媒を無くする。混合物をシリカゲル６０(溶出液：５：１シクロヘキサン／酢酸エチル)を用いて精製する。きれいなフラクションを合併して、減圧下に溶媒を無くする。望ましい生成物１４３ｍｇ(理論量の９３％)が得られる。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒ_ｔ＝６.２７分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：ｍ／ｚ＝６０４(Ｍ＋Ｈ)^＋
^１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３)：δ＝１.２９(ｔ,３Ｈ),１.８０−１.８８(ｍ,８Ｈ),２.３６(ｓ,３Ｈ),３.０４(ｓ,２Ｈ),４.２１−４.３２(ｍ,４Ｈ),４.７０(ｓ,２Ｈ),６.７９(ｄ,１Ｈ),７.１４−７.２０(ｍ,２Ｈ),７.３１−７.４６(ｍ,５Ｈ),７.６３−７.６９(ｍ,２Ｈ)。

実施例３２
(２‐メチル‐４‐｛［４‐(２‐フェニルエチル)‐７‐［４‐(トリフルオロメチル)フェニル］‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル

アルゴン供給下に、(２‐メチル‐４‐｛［４‐(２‐フェニルエチル)‐７‐｛［(トリフルオロメチル)スルホニル］オキシ｝‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル０.２０９ｇ(０.３３ミリモル)および４‐トリフルオロメチルフェニルホウ素酸７７.３ｍｇ(０.４１ミリモル)をジオキサン１.７４ｍｌに溶解する。フラスコを３回真空にし、その都度アルゴンで充満する。混合液をテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)７.５３ｍｇ(０.０１ミリモル)およびリン酸カリウム三水和物５０６.８ｍｇ(１.６３ミリモル)と混和する。真空操作をさらに２回繰り返す。混合液を２時間加熱還流して、混合液を終夜放置する。後処理のため、リン酸塩から上澄み液を傾瀉し、減圧下で濃縮する。残渣をジクロロメタンに溶解し、シリカゲル６０(溶出液：ジクロロメタン)を用いて精製する。きれいなフラクションを合併して、減圧下に溶媒を無くする。望ましい生成物１５９ｍｇ(理論量の７６％)が得られる。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒ_ｔ＝６.４３分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：ｍ／ｚ＝６３８(Ｍ＋Ｈ)^＋
^１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３)：δ＝１.２９(ｔ,３Ｈ),２.０４(ｓ,１Ｈ),２.０８−２.２２(ｍ,１Ｈ),２.３４(ｓ,３Ｈ),２.６５−２.７９(ｍ,１Ｈ),２.８１−２.９５(ｍ,３Ｈ),３.８１−３.８９(ｍ,１Ｈ),３.９８(ｄ,１Ｈ),４.２７(ｑ,２Ｈ),４.６１(ｓ,１Ｈ),４.６４−４.７１(ｓ,２Ｈ),６.７７(ｄ,２Ｈ),７.１７−７.３４(ｍ,６Ｈ),７.３５−７.４１(ｍ,１Ｈ),７.５７−７.７２(ｍ,６Ｈ)。

実施例３３
(２‐メチル‐４‐｛［４‐メチル‐７‐［４‐(トリフルオロメチル)フェニル］‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸

エタノ‐ル１ｍｌ中の(２‐メチル‐４‐｛［４‐メチル‐７‐［４‐(４‐フルオロフェニル)‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル７５.０ｍｇ(０.１３７ミリモル)の溶液を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液１ｍｌ(２.０ミリモル)と混和して、室温で終夜撹拌する。引き続いて、混合液を減圧下で濃縮し、１Ｎ塩酸で酸性にして、終夜撹拌する。ここで得られる沈殿をろ別して、減圧下で乾燥する。望ましい生成物５８ｍｇ(理論量の７９％)が無色固体として得られる。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒ_ｔ＝５.２２分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：５２０(Ｍ＋Ｈ)^＋
^１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ‐ｄ_６)：δ＝１.４２(ｄ,３Ｈ),２.１２(ｓ,３Ｈ),２.６０−２.７８(ｍ,２Ｈ),３.４３(ｄｄｄ,１Ｈ),３.７９(ｄｄｄ,１Ｈ),４.７５(ｓ,２Ｈ),５.１６(ｑ,１Ｈ),６.９２(ｄ,１Ｈ),７.１３(ｄ,１Ｈ),７.４６(ｄｄ,１Ｈ),７.５９(ｄ,３Ｈ),７.７９(ｄ,１Ｈ),７.８０(ｓ,１Ｈ),７.８６(ｓ,１Ｈ),７.８８(ｄ,１Ｈ),１３.０８(広幅,ｓ,１Ｈ)。
１２７

実施例３４
(２‐メチル‐４‐｛［１,４,４‐トリメチル‐７‐(４‐フルオロフェニル)‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸

エタノ‐ル２ｍｌ中の(２‐メチル‐４‐｛［１,４,４‐トリメチル‐７‐(４‐フルオロフェニル)‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル８０.０ｍｇ(０.１５２ミリモル)の溶液を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液１ｍｌ(２.０ミリモル)と混和して、室温で終夜撹拌する。引き続いて、混合液を減圧下で濃縮し、１Ｎ塩酸で酸性にして、１時間撹拌する。ここで得られる沈殿をろ別し、減圧下で乾燥する。望ましい生成物６０ｍｇ(理論量の７９％)が無色固体として得られる。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒ_ｔ＝５.１７分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：４９８(Ｍ＋Ｈ)^＋
^１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ‐ｄ_６)：δ＝１.１４(ｓ,３Ｈ),１.１９(ｄ,３Ｈ),１.３１(ｓ,３Ｈ),２.２８(ｓ,３Ｈ),３.１３(ｄ,１Ｈ),３.５７(ｄ,１Ｈ),４.８２(ｓ,２Ｈ),５.０９(ｑ,１Ｈ),７.０２(ｄ,１Ｈ),７.２７(ｔ,２Ｈ),７.４３(ｄ,２Ｈ),７.４５(ｓ,１Ｈ),７.６５−７.７２(ｍ,４Ｈ),１３.２０(広幅,ｓ,１Ｈ)。

実施例３５
(２‐メチル‐４‐｛［１,４,４‐トリメチル‐７‐(４‐メトキシフェニル)‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸

(２‐メチル‐４‐｛［１,４,４‐トリメチル‐７‐(４‐フルオロフェニル)‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸の製造に類似して、エタノ‐ル２ｍｌ中の(２‐メチル‐４‐｛［１,４,４‐トリメチル‐７‐(４‐メトキシフェニル)‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル１２１.０ｍｇ(０.２２５ミリモル)および２Ｍ水酸化ナトリウム溶液１ｍｌ(２.０ミリモル)を用いて、望ましい生成物１０３ｍｇ(理論量の９０％)を得る。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒ_ｔ＝５.１０分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：５１０(Ｍ＋Ｈ)^＋
^１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ‐ｄ_６)：δ＝１.１３(ｓ,３Ｈ),１.１９(ｄ,３Ｈ),１.３０(ｓ,３Ｈ),２.２６(ｓ,３Ｈ),３.１３(ｄ,１Ｈ),３.５６(ｄ,１Ｈ),４.８２(ｓ,２Ｈ),５.０８(ｑ,１Ｈ),７.００(ｄ,２Ｈ),７.０２(ｄ,１Ｈ),７.３８(ｓ,１Ｈ),７.４２(ｓ,２Ｈ),７.５８(ｄ,２Ｈ),７.６３−７.７０(ｍ,２Ｈ),１３.２１(広幅,ｓ,１Ｈ)。

実施例３６
(２‐メチル‐４‐｛［１,４,４‐トリメチル‐７‐［４‐(トリフルオロメチル)フェニル］‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸

(２‐メチル‐４‐｛［１,４,４‐トリメチル‐７‐(４‐フルオロフェニル)‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸の製造に類似して、エタノ‐ル２ｍｌ中の(２‐メチル‐４‐｛［１,４,４‐トリメチル‐７‐［４‐(トリフルオロメチル)フェニル］‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル１４１.０ｍｇ(０.２４５ミリモル)および２Ｍ水酸化ナトリウム溶液１.５ｍｌ(３.０ミリモル)を用いて、望ましい生成物１２６ｍｇ(理論量の９４％)を得る。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒ_ｔ＝５.３８分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：５４８(Ｍ＋Ｈ)^＋
^１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ‐ｄ_６)：δ＝１.１５(ｓ,３Ｈ),１.２０(ｄ,３Ｈ),１.３２(ｓ,３Ｈ),２.２６(ｓ,３Ｈ),３.１５(ｄ,１Ｈ),３.５８(ｄ,１Ｈ),４.７９(ｓ,２Ｈ),５.１２(ｑ,１Ｈ),７.０１(ｄ,１Ｈ),７.４９(ｄ,１Ｈ),７.５５(ｓ,２Ｈ),７.６７(ｄ,１Ｈ),７.６９(ｓ,１Ｈ),７.７９(ｄ,２Ｈ),７.８９(ｄ,２Ｈ),１３.２８(広幅,ｓ,１Ｈ)。

実施例３７
(２‐メチル‐４‐｛［４‐スピロシクロブチル‐７‐［４‐(トリフルオロメチル)フェニル］‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸

(２‐メチル‐４‐｛［１,４,４‐トリメチル‐７‐(４‐フルオロフェニル)‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸の製造に類似して、エタノ‐ル８ｍｌ中の(２‐メチル‐４‐｛［４‐スピロシクロブチル‐７‐［４‐(トリフルオロメチル)フェニル］‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル３０.０ｍｇ(０.０５２ミリモル)および１Ｍ水酸化ナトリウム溶液０.１２ｍｌ(０.１２ミリモル)を用いて、シリカゲル (溶出液：１：１シクロヘキサン／酢酸エチル)を用いる精製の後に、望ましい生成物１０ｍｇ(理論量の３５％)を得る。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒ_ｔ＝５.４０分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：５４８(Ｍ＋Ｈ)^＋
^１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ‐ｄ_６)：δ＝１.１５(ｓ,３Ｈ),１.２０(ｄ,３Ｈ),１.３２(ｓ,３Ｈ),２.２６(ｓ,３Ｈ),３.１５(ｄ,１Ｈ),３.５８(ｄ,１Ｈ),４.７９(ｓ,２Ｈ),５.１２(ｑ,１Ｈ),７.０１(ｄ,１Ｈ),７.４９(ｄ,１Ｈ),７.５５(ｓ,２Ｈ),７.６７(ｄ,１Ｈ),７.６９(ｓ,１Ｈ),７.７９(ｄ,２Ｈ),７.８９(ｄ,２Ｈ),１３.２８(広幅,ｓ,１Ｈ)。

実施例３８
(２‐メチル‐４‐｛［４‐スピロシクロペンチル‐７‐フェニル］‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸

(２‐メチル‐４‐｛［１,４,４‐トリメチル‐７‐(４‐フルオロフェニル)‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸の製造に類似して、エタノ‐ル５ｍｌ中の(２‐メチル‐４‐｛［４‐スピロシクロペンチル‐７‐フェニル］‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル４１.０ｍｇ(０.０７９ミリモル)および１Ｍ水酸化ナトリウム溶液０.１６ｍｌ(０.１６ミリモル)を用いて、シリカゲル(１：１シクロヘキサン／酢酸エチル→１０：１塩化メチレン／メタノ‐ル)を用いる精製の後に、望ましい生成物３０ｍｇ(理論量の７７％)を得る。
ＬＣ‐ＭＳ(第３法)：Ｒ_ｔ＝３.１１分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：４９２(Ｍ＋Ｈ)^＋
^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ‐ｄ_６)：δ＝１.７０−１.９５(ｍ,８Ｈ),２.２９(ｓ,３Ｈ),２.９７(ｓ,２Ｈ),４.２０(ｓ,２Ｈ),４.７９(ｓ,２Ｈ),７.０７(ｄ,１Ｈ),７.３３(ｔ,１Ｈ),７.３７−７.４７(ｍ,４Ｈ),７.５１(ｄｄ,１Ｈ),７.６０−７.６９(ｍ,５Ｈ)。

実施例３９
(２‐メチル‐４‐｛［７‐［４‐［フルオロフェニル］‐４‐スピロシクロペンチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸

(２‐メチル‐４‐｛［１,４,４‐トリメチル‐７‐(４‐フルオロフェニル)‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸の製造に類似して、エタノ‐ル５ｍｌ中の(２‐メチル‐４‐｛［４‐スピロシクロペンチル‐７‐(４‐フルオロ)フェニル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル６７.０ｍｇ(０.０８３ミリモル)および１Ｍ水酸化ナトリウム溶液０.２０ｍｌ(０.２０ミリモル)を用いて、シリカゲル(１：１シクロヘキサン／酢酸エチル→１０：１塩化メチレン／メタノ‐ル)を用いるそしてＨＰＬＣによる精製の後に、望ましい生成物７ｍｇ(理論量の１６％)を得る。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒ_ｔ＝５.３８分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：５１０(Ｍ＋Ｈ)^＋
^１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ‐ｄ_６)：δ＝１.６８−１.９５(ｍ,８Ｈ),２.２９(ｓ,３Ｈ),２.９８(ｓ,２Ｈ),４.２０(ｓ,２Ｈ),４.８２(ｓ,２Ｈ),７.０８(ｄ,１Ｈ),７.２２−７.３４(ｍ,３Ｈ),７.４０(ｄ,１Ｈ),７.４１(ｓ,１Ｈ),７.４９(ｄｄ,１Ｈ),７.５４(ｄ,１Ｈ),７.６２−７.７０(ｍ,３Ｈ),１３.１３(広幅,ｓ,１Ｈ)。

実施例４０
(２‐メチル‐４‐｛［７‐［３‐［フルオロフェニル］‐４‐スピロシクロペンチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸

(２‐メチル‐４‐｛［１,４,４‐トリメチル‐７‐(４‐フルオロフェニル)‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸の製造に類似して、エタノ‐ル５ｍｌ中の(２‐メチル‐４‐｛［４‐スピロシクロペンチル‐７‐(３‐フルオロ)フェニル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル９３.０ｍｇ(０.１７３ミリモル)および１Ｍ水酸化ナトリウム溶液０.２５９ｍｌ(０.２５９ミリモル)を用いて、水相を酢酸エチルで抽出および減圧下に溶媒を除去の後に、望ましい生成物８８ｍｇ(理論量の９９％)を得る。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒ_ｔ＝５.４９分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：５１０(Ｍ＋Ｈ)^＋
^１ＨＮＭＲ(２００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ‐ｄ_６)：δ＝１.７０−１.９１(ｍ,８Ｈ),２.２９(ｓ,３Ｈ),２.９６(ｓ,２Ｈ),４.１７(ｓ,２Ｈ),４.８４(ｓ,２Ｈ),７.００(ｄ,２Ｈ),７.０７(ｄ,１Ｈ),７.３６(ｄ,１Ｈ),７.３８(ｓ,１Ｈ),７.４６(ｄ,１Ｈ),７.５７(ｄ,２Ｈ),７.６６(ｄ,１Ｈ),７.６８(ｓ,１Ｈ),１３.１９(広幅,ｓ,１Ｈ)。

実施例４１
(２‐メチル‐４‐｛［７‐［４‐メトキシフェニル］‐４‐スピロシクロペンチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸

(２‐メチル‐４‐｛［１,４,４‐トリメチル‐７‐(４‐フルオロフェニル)‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸の製造に類似して、エタノ‐ル５ｍｌ中の(２‐メチル‐４‐｛［４‐スピロシクロペンチル‐７‐(４‐メトキシ)フェニル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル５３.０ｍｇ(０.０９６ミリモル)および１Ｍ水酸化ナトリウム溶液０.１４５ｍｌ(０.１４５ミリモル)を用いて、水相を酢酸エチルで抽出および減圧下に溶媒を除去の後に、望ましい生成物４７ｍｇ(理論量の９３％)を得る。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒ_ｔ＝５.４１分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：５２２(Ｍ＋Ｈ)^＋
^１ＨＮＭＲ(２００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ‐ｄ_６)：δ＝１.７２−１.９３(ｍ,８Ｈ),２.２８(ｓ,３Ｈ),２.９７(ｓ,２Ｈ),３.３４(ｓ,３Ｈ),４.１９(ｓ,２Ｈ),４.８０(ｓ,２Ｈ),７.０５(ｄ,１Ｈ),７.１７(ｍ,１Ｈ),７.３６−７.６０(ｍ,６Ｈ),７.６５(ｄ,１Ｈ),７.６７(ｓ,１Ｈ),１３.３５(広幅,ｓ,１Ｈ)。

実施例４２
(２‐メチル‐４‐｛［７‐［3‐メトキシフェニル］‐４‐スピロシクロペンチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸

(２‐メチル‐４‐｛［１,４,４‐トリメチル‐７‐(４‐フルオロフェニル)‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸の製造に類似して、エタノ‐ル５ｍｌ中の(２‐メチル‐４‐｛［４‐スピロシクロペンチル‐７‐(3‐メトキシ)フェニル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル６８.０ｍｇ(０.１２４ミリモル)および１Ｍ水酸化ナトリウム溶液０.１８６ｍｌ(０.１８６ミリモル)を用いて、水相を酢酸エチルで抽出および減圧下に溶媒を除去の後に、望ましい生成物６１ｍｇ(理論量の９５％)を得る。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒ_ｔ＝５.４２分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：５２２(Ｍ＋Ｈ)^＋
^１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ‐ｄ_６)：δ＝１.７２−１.９１(ｍ,８Ｈ),２.２９(ｓ,３Ｈ),２.９８(ｓ,２Ｈ),３.８１(ｓ,３Ｈ),４.２０(ｓ,２Ｈ),４.８１(ｓ,２Ｈ),６.９０(ｄｄ,１Ｈ),７.０７(ｄ,１Ｈ),７.１７(ｄｄ,１Ｈ),７.１８(ｄｄ,１Ｈ),７.３３(ｄ,１Ｈ),７.３９(ｄ,１Ｈ),７.４４(ｄ,１Ｈ),７.５１(ｄｄ,１Ｈ),７.６６(ｄｄ,１Ｈ),７.６７(ｓ,１Ｈ)。

実施例４３
(２‐メチル‐４‐｛［４‐スピロシクロペンチル‐７‐［４‐(トリフルオロメチル)フェニル］‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸

(２‐メチル‐４‐｛［１,４,４‐トリメチル‐７‐(４‐フルオロフェニル)‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸の製造に類似して、エタノ‐ル１０ｍｌ中の(２‐メチル‐４‐｛［４‐スピロシクロペンチル‐７‐(４‐トリフルオロメチル)フェニル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル２００.０ｍｇ(０.３４ミリモル)および１Ｍ水酸化ナトリウム溶液０.７０ｍｌ(０.７０ミリモル)を用いて、水相を酢酸エチルで抽出、減圧下に溶媒を除去およびシリカゲル (２０：１塩化メチレン／メタノ‐ル)を用いる精製の後に、望ましい生成物１３３ｍｇ(理論量の７０％)を得る。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒ_ｔ＝５.６０分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：５６０(Ｍ＋Ｈ)^＋
^１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ‐ｄ_６)：δ＝１.７２−１.９２(ｍ,８Ｈ),２.２９(ｓ,３Ｈ),２.９８(ｓ,２Ｈ),４.２１(ｓ,２Ｈ),４.８２(ｓ,２Ｈ),７.０７(ｄ,１Ｈ),７.４６(ｄ,１Ｈ),７.５２(ｄ,１Ｈ),７.５９(ｄｄ,１Ｈ),７.６６(ｄｄ,１Ｈ),７.６８(ｓ,１Ｈ),７.７９(ｄ,２Ｈ),７.８６(ｄ,２Ｈ)。

実施例４４
(２‐メチル‐４‐｛［４‐スピロシクロペンチル‐７‐［３‐(トリフルオロメチル)フェニル］‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸

(２‐メチル‐４‐｛［１,４,４‐トリメチル‐７‐(４‐フルオロフェニル)‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸の製造に類似して、エタノ‐ル３ｍｌ中の(２‐メチル‐４‐｛［４‐スピロシクロペンチル‐７‐(３‐トリフルオロメチル)フェニル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル１４２.０ｍｇ(０.２４２ミリモル)および１Ｍ水酸化ナトリウム溶液０.４８ｍｌ(０.４８ミリモル)を用いて、水相を酢酸エチルで抽出、減圧下に溶媒を除去およびシリカゲル (２０：１塩化メチレン／メタノ‐ル)を用いる精製の後に、望ましい生成物８７ｍｇ(理論量の６４％)を得る。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒ_ｔ＝５.６０分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：５６０(Ｍ＋Ｈ)^＋
^１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ‐ｄ_６)：δ＝１.７２−１.９２(ｍ,８Ｈ),２.２９(ｓ,３Ｈ),２.９９(ｓ,２Ｈ),４.２１(ｓ,２Ｈ),４.８３(ｓ,２Ｈ),７.０３−７.１３(ｍ,２Ｈ),７.４３(ｄ,１Ｈ),７.５６(ｓ,１Ｈ),７.５９(ｄｄ,１Ｈ),７.６３−７.７２(ｍ,３Ｈ),７.９５(ｍ,２Ｈ)。

実施例４５
(２‐メチル‐４‐｛［７‐［４‐メチルフェニル］‐４‐スピロシクロペンチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸

(２‐メチル‐４‐｛［１,４,４‐トリメチル‐７‐(４‐フルオロフェニル)‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸の製造に類似して、エタノ‐ル３ｍｌ中の(２‐メチル‐４‐｛［４‐スピロシクロペンチル‐７‐(４‐メチル)フェニル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル８６.０ｍｇ(０.１６１ミリモル)および１Ｍ水酸化ナトリウム溶液０.２４ｍｌ(０.２４ミリモル)を用いて、水相を酢酸エチルで抽出および減圧下に溶媒を除去の後に、望ましい生成物７８ｍｇ(理論量の９６％)を得る。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒ_ｔ＝５.７１分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：５０６(Ｍ＋Ｈ)^＋
^１ＨＮＭＲ(２００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３)：δ＝１.７５−２.０２(ｍ,８Ｈ),２.３５(ｓ,３Ｈ),２.３８(ｓ,３Ｈ),３.０３(ｓ,２Ｈ),４.２６(ｓ,２Ｈ),４.７８(ｓ,２Ｈ),６.８２(ｄ,１Ｈ),７.２０(ｓ,１Ｈ),７.２３(ｄ,２Ｈ),７.３０(ｄ,１Ｈ),７.４０(ｓ,１Ｈ),７.４２(ｄ,２Ｈ),７.６８(ｓ,１Ｈ),７.６９(ｄ,１Ｈ)。

実施例４６
(２‐メチル‐４‐｛［７‐［３‐メチルフェニル］‐４‐スピロシクロペンチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸

(２‐メチル‐４‐｛［１,４,４‐トリメチル‐７‐(４‐フルオロフェニル)‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸の製造に類似して、エタノ‐ル３ｍｌ中の(２‐メチル‐４‐｛［４‐スピロシクロペンチル‐７‐(３‐メチル)フェニル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル９４.０ｍｇ(０.１７６ミリモル)および１Ｍ水酸化ナトリウム溶液０.２６ｍｌ(０.２６ミリモル)を用いて、水相を酢酸エチルで抽出、硫酸ナトリウム上で乾燥および減圧下に溶媒を除去の後に、望ましい生成物８６ｍｇ(理論量の９７％)を得る。
ＨＰＬＣ(第１法)：R_ｔ＝５.６６分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：５０６(Ｍ＋Ｈ)^＋
^１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ‐ｄ_６)：δ＝１.７０−１.９３(ｍ,１０Ｈ),２.２９(ｓ,３Ｈ),２.３５(ｓ,３Ｈ),２.９８(ｓ,２Ｈ),４.２０(ｓ,２Ｈ),４.８２(ｓ,２Ｈ),７.０８(ｄ,１Ｈ),７.１３(ｄ,１Ｈ),７.３０(ｔ,１Ｈ),７.３８−７.４７(ｍ,４Ｈ),７.５０(ｄｄ,１Ｈ),７.６６(ｄ,１Ｈ),７.６８(ｓ,１Ｈ)。

実施例４７
(２‐メチル‐４‐｛［４‐スピロシクロペンチル‐７‐［４‐(トリフルオロメトキシ)フェニル］‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸

(２‐メチル‐４‐｛［１,４,４‐トリメチル‐７‐(４‐フルオロフェニル)‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸の製造に類似して、エタノ‐ル３ｍｌ中の(２‐メチル‐４‐｛［４‐スピロシクロペンチル‐７‐［４‐(トリフルオロメトキシ)フェニル］‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル９４.０ｍｇ(０.１５６ミリモル)および１Ｍ水酸化ナトリウム溶液０.２３ｍｌ(０.２３ミリモル)を用いて、水相を酢酸エチルで抽出、硫酸ナトリウム上で乾燥および減圧下に溶媒を除去の後に、望ましい生成物８６ｍｇ(理論量の９６％)を得る。
ＨＰＬＣ(第１法)：R_ｔ＝５.７３分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：５７６(Ｍ＋Ｈ)^＋
^１ＨＮＭＲ(２００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３)：δ＝１.７５−２.００(ｍ,８Ｈ),２.３５(ｓ,３Ｈ),３.０３(ｓ,２Ｈ),４.２７(ｓ,２Ｈ),４.７７(ｓ,２Ｈ),６.８１(ｄ,１Ｈ),７.１６(ｓ,１Ｈ),７.２３(ｄ,２Ｈ),７.３５(ｓ,１Ｈ),７.３８(ｄ,１Ｈ),７.５２(ｄ,２Ｈ),７.６６(ｓ,１Ｈ),７.６８(ｄ,１Ｈ)。

実施例４８
(２‐メチル‐４‐｛［４‐スピロシクロペンチル‐７‐［３‐(トリフルオロメトキシ)フェニル］‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸

(２‐メチル‐４‐｛［１,４,４‐トリメチル‐７‐(４‐フルオロフェニル)‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸の製造に類似して、エタノ‐ル３ｍｌ中の(２‐メチル‐４‐｛［４‐スピロシクロペンチル‐７‐(３‐トリフルオロメトキシ)フェニル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル９１.０ｍｇ(０.１５１ミリモル)および１Ｍ水酸化ナトリウム溶液０.２３ｍｌ(０.２３ミリモル)を用いて、水相を酢酸エチルで抽出、硫酸ナトリウム上で乾燥および減圧下に溶媒を除去の後に、望ましい生成物８５ｍｇ(理論量の９８％)を得る。
ＨＰＬＣ(第１法)：R_ｔ＝５.６４分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：５７６(Ｍ＋Ｈ)^＋
^１ＨＮＭＲ(２００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３)：δ＝１.７５−２.００(ｍ,８Ｈ),２.３６(ｓ,３Ｈ),３.０２(ｓ,２Ｈ),４.２６(ｓ,２Ｈ),４.７８(ｓ,２Ｈ),６.８１(ｄ,１Ｈ),７.１９(ｍ,２Ｈ),７.３０−７.４８(ｍ,５Ｈ),７.６８(ｓ,１Ｈ),７.６９(ｄ,１Ｈ)。

実施例４９
(４‐｛［７‐ブロモ‐４‐スピロシクロヘキシル］‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝‐２‐メチルフェノキシ)酢酸

(２‐メチル‐４‐｛［１,４,４‐トリメチル‐７‐(４‐フルオロフェニル)‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸の製造に類似して、エタノ‐ル２ｍｌ中の(２‐メチル‐４‐｛［７‐ブロモ‐４‐スピロシクロヘキシル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル３５.０ｍｇ(０.０６５ミリモル)および１Ｍ水酸化ナトリウム溶液０.１３ｍｌ(０.１３ミリモル)を用いて、水相を酢酸エチルで抽出、硫酸ナトリウム上で乾燥および減圧下に溶媒を除去の後に、望ましい生成物３３ｍｇ(理論量の９９％)を得る
ＬＣ‐ＭＳ(第３法)：R_ｔ＝３.０５分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：５０８(Ｍ＋Ｈ)^＋
^１ＨＮＭＲ(２００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３)：δ＝１.４５−１.９０(ｍ,１０Ｈ),２.３６(ｓ,３Ｈ),３.２２(ｓ,２Ｈ),４.１５(ｓ,２Ｈ),４.７８(ｓ,２Ｈ),６.８１(ｄ,１Ｈ),７.１４(ｄ,１Ｈ),７.２５(ｓ,１Ｈ),７.３１(ｄｄ,１Ｈ),７.６５(ｓ,１Ｈ),７.６８(ｄ,１Ｈ)。

実施例５０
(４‐｛［４‐スピロシクロシクロヘキシル‐７‐［４‐(トリフルオロメチル)フェニル］‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸

(２‐メチル‐４‐｛［１,４,４‐トリメチル‐７‐(４‐フルオロフェニル)‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸の製造に類似して、エタノ‐ル５ｍｌ中の(４‐｛［４‐スピロシクロシクロヘキシル‐７‐(４‐トリフルオロメチル)フェニル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル６８.０ｍｇ(０.１１６ミリモル)および１Ｍ水酸化ナトリウム溶液０.２３ｍｌ(０.２３ミリモル)を用いて、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液０.１０ｍｌ(０.１０ミリモル)の追加的な添加、２日間の撹拌、水相を酢酸エチルで抽出、減圧下に溶媒を除去およびシリカゲル(１００：１→１０：１塩化メチレン／メタノ‐ル)を用いる精製の後に、望ましい生成物１２ｍｇ(理論量の１５％)を得る。
ＨＰＬＣ(第１法)：R_ｔ＝５.５７分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：５６０(Ｍ＋Ｈ)^＋
^１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ‐ｄ_６)：δ＝１.４５−１.８５(ｍ,１０Ｈ),３.２２(ｓ,２Ｈ),４.１９(ｓ,２Ｈ),４.７０(ｓ,２Ｈ),７.１３(ｄ,２Ｈ),７.５５(ｄ,１Ｈ),７.５８(ｓ,１Ｈ),７.７５−７.９０(ｍ,７Ｈ)。

実施例５１
(２‐メチル‐４‐｛［７‐フェニル‐４‐スピロシクロヘキシル］‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸

(２‐メチル‐４‐｛［１,４,４‐トリメチル‐７‐(４‐フルオロフェニル)‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸の製造に類似して、エタノ‐ル５ｍｌ中の(２‐メチル‐４‐｛［４‐スピロシクロヘキシル‐７‐フェニル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル５３.４ｍｇ(０.１００ミリモル)および１Ｍ水酸化ナトリウム溶液０.２０ｍｌ(０.２０ミリモル)を用いて、水相を酢酸エチルで抽出、硫酸ナトリウム上で乾燥、減圧下に溶媒を除去およびシリカゲル(３：１シクロヘキサン／酢酸エチル→１０：１塩化メチレン／メタノ‐ル)を用いる精製の後に、望ましい生成物３０ｍｇ(理論量の５９％)を得る。
ＨＰＬＣ(第１法)：R_ｔ＝５.５３分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：５０６(Ｍ＋Ｈ)^＋
^１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３)：δ＝１.４５−１.９０(ｍ,１０Ｈ),２.３５(ｓ,３Ｈ),３.２９(ｓ,２Ｈ),４.２６(ｓ,２Ｈ),４.７７(ｓ,２Ｈ),６.８２(ｄ,１Ｈ),７.２３(ｄ,２Ｈ),７.３５−７.４７(ｍ,３Ｈ),７.５１(ｄ,２Ｈ),７.５９(ｍ,１Ｈ),７.６９(ｓ,１Ｈ),７.７０(ｄ,１Ｈ)。

実施例５２
(２‐メチル‐４‐｛［７‐［４‐［フルオロフェニル］‐４‐スピロシクロヘキシル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸

(２‐メチル‐４‐｛［１,４,４‐トリメチル‐７‐(４‐フルオロフェニル)‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸の製造に類似して、エタノ‐ル５ｍｌ中の(２‐メチル‐４‐｛［４‐スピロシクロヘキシル‐７‐(フルオロ)フェニル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル１０６.０ｍｇ(０.１９２ミリモル)および１Ｍ水酸化ナトリウム溶液０.４０ｍｌ(０.４０ミリモル)を用いて、水相を酢酸エチルで抽出、硫酸ナトリウム上で乾燥および減圧下に溶媒を除去の後に、望ましい生成物９４ｍｇ(理論量の８６％)を得る。
ＨＰＬＣ(第１法)：R_ｔ＝５.５３分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：５２４(Ｍ＋Ｈ)^＋
^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ‐ｄ_６)：δ＝１.４５−１.８０(ｍ,１０Ｈ),２.２９(ｓ,３Ｈ),３.２１(ｓ,２Ｈ),４.１７(ｓ,２Ｈ),４.８０(ｓ,２Ｈ),７.０７(ｄ,１Ｈ),７.１５(ｄ,１Ｈ),７.１８(ｄ,１Ｈ),７.４１(ｓ,１Ｈ),７.４９(ｄ,１Ｈ),７.５２(ｄ,１Ｈ),７.６２−７.７２(ｍ,４Ｈ)。

実施例５３
(２‐メチル‐４‐｛［４‐スピロシクロヘキシル‐７‐［４‐(トリフルオロメチル)フェニル］‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸

(２‐メチル‐４‐｛［１,４,４‐トリメチル‐７‐(４‐フルオロフェニル)‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸の製造に類似して、エタノ‐ル１０ｍｌ中の(２‐メチル‐４‐｛［４‐スピロシクロヘキシル‐７‐(トリフルオロメチル)フェニル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル８４０.０ｍｇ(１.３９６ミリモル)および１Ｍ水酸化ナトリウム溶液１.６８ｍｌ(１.６８ミリモル)を用いて、水相を酢酸エチルで抽出、硫酸ナトリウム上で乾燥、減圧下に溶媒を除去およびＨＰＬＣによる精製の後に、望ましい生成物５７０ｍｇ(理論量の７１％)を得る。
ＨＰＬＣ(第１法)：R_ｔ＝５.６９分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：５７４(Ｍ＋Ｈ)^＋
^１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ‐ｄ_６)：δ＝１.４５−１.８３(ｍ,１０Ｈ),２.２９(ｓ,３Ｈ),３.２１(ｓ,２Ｈ),４.２０(ｓ,２Ｈ),４.８３(ｓ,２Ｈ),７.０９(ｄ,１Ｈ),７.５５(ｓ,１Ｈ),７.５８(ｓ,２Ｈ),７.７０(ｄ,１Ｈ),７.７２(ｓ,１Ｈ),７.７９(ｄ,２Ｈ),７.８８(ｄ,２Ｈ)。

実施例５４
(３‐メチル‐４‐｛［４‐スピロシクロヘキシル‐７‐［４‐(トリフルオロメチル)フェニル］‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸

(２‐メチル‐４‐｛［１,４,４‐トリメチル‐７‐(４‐フルオロフェニル)‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸の製造に類似して、エタノ‐ル５ｍｌ中の(３‐メチル‐４‐｛［４‐スピロシクロヘキシル‐７‐(トリフルオロメチル)フェニル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル１９.０ｍｇ(０.０３２ミリモル)および１Ｍ水酸化ナトリウム溶液０.１０ｍｌ(０.１０ミリモル)を用いて、望ましい生成物１３ｍｇ(理論量の７２％)を得る。
ＨＰＬＣ(第１法)：R_ｔ＝５.７５分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：５７４(Ｍ＋Ｈ)^＋
^１ＨＮＭＲ(２００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ‐ｄ_６)：δ＝１.４０−１.８３(ｍ,１０Ｈ),２.５６(ｓ,３Ｈ),３.３０(ｓ,２Ｈ),４.３６(ｓ,２Ｈ),４.７８(ｓ,２Ｈ),６.９８(ｄ,１Ｈ),７.０２(ｓ,１Ｈ),７.６０(ｓ,２Ｈ),７.６３(ｍ,１Ｈ),７.７５−７.９５(ｍ,５Ｈ)。

実施例５５
(２,５‐ジメチル‐４‐｛［４‐スピロシクロヘキシル‐７‐［４‐(トリフルオロメチル)フェニル］‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸

(２‐メチル‐４‐｛［１,４,４‐トリメチル‐７‐(４‐フルオロフェニル)‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸の製造に類似して、エタノ‐ル５ｍｌ中の(２,６‐ジメチル‐４‐｛［４‐スピロシクロヘキシル‐７‐(トリフルオロメチル)フェニル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル２４.０ｍｇ(０.０３９ミリモル)および１Ｍ水酸化ナトリウム溶液０.１２ｍｌ(０.１２ミリモル)を用いて、望ましい生成物２１ｍｇ(理論量の９２％)を得る。
ＨＰＬＣ(第１法)：R_ｔ＝５.８８分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：５８８(Ｍ＋Ｈ)^＋
^１ＨＮＭＲ(２００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ‐ｄ_６)：δ＝１.４５−１.８０(ｍ,１０Ｈ),２.２３(ｓ,３Ｈ),２.５０(ｓ,３Ｈ),３.３０(ｓ,２Ｈ),４.３２(ｓ,２Ｈ),４.７０(ｓ,２Ｈ),６.８９(ｓ,１Ｈ),７.５９(ｓ,２Ｈ),７.７０(ｓ,１Ｈ),７.８０(ｄ,２Ｈ),７.８９(ｄ,２Ｈ)。

実施例５６
(２,３‐ジメチル‐４‐｛［４‐スピロシクロヘキシル‐７‐［４‐(トリフルオロメチル)フェニル］‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸

(２‐メチル‐４‐｛［１,４,４‐トリメチル‐７‐(４‐フルオロフェニル)‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸の製造に類似して、エタノ‐ル５ｍｌ中の(２,３‐ジメチル‐４‐｛［４‐スピロシクロヘキシル‐７‐(４‐トリフルオロメチル)フェニル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル２５.０ｍｇ(０.０４１ミリモル)および２Ｍ水酸化ナトリウム溶液０.１２ｍｌ(０.２４ミリモル)を用いて、望ましい生成物１７ｍｇ(理論量の７１％)を得る。
ＨＰＬＣ(第１法)：R_ｔ＝５.９０分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：５８８(Ｍ＋Ｈ)^＋
^１ＨＮＭＲ(２００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ‐ｄ_６)：δ＝１.４０−１.８０(ｍ,１０Ｈ),２.１９(ｓ,３Ｈ),２.５３(ｓ,３Ｈ),３.３０(ｓ,２Ｈ),４.３７(ｓ,２Ｈ),４.７７(ｓ,２Ｈ),６.９３(ｄ,１Ｈ),７.５８(ｍ,３Ｈ),７.７４−７.９５(ｍ,５Ｈ)。

実施例５７
(２‐メチル‐４‐｛［４‐(２‐フェニルエチル)‐７‐［４‐(トリフルオロメチル)フェニル］‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸

(２‐メチル‐４‐｛［１,４,４‐トリメチル‐７‐(４‐フルオロフェニル)‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸の製造に類似して、(２‐メチル‐４‐｛［４‐(２‐フェニルエチル)‐７‐［４‐(トリフルオロメチル)フェニル］‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル０.１２ｇ(０.１９ミリモル)を、エタノ‐ル５ｍｌ中の２Ｎ水酸化ナトリウム溶液２ｍｌとともに室温で３時間撹拌する。後処理のため、混合液を減圧下で濃縮して、残渣をジエチルエーテルおよび水に取り上げる。相を分離し、水相を１Ｎ塩酸を用いて酸性にして、酢酸エチルで３回抽出する。有機相を合併し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して、減圧下に溶媒を無くする。粗製生成物を３ｇのシリカゲルカ‐トリッジ(溶出液：ジクロロメタンおよび９５：５ジクロロメタン／酢酸エチル)を用いて精製する。きれいなフラクションを合併して、減圧下に溶媒を無くする。望ましい生成物８５ｍｇ(理論量の７３％)が得られる。
ＨＰＬＣ(第１法)：R_ｔ＝５.７３分
ＭＳ(ＤＣＩ)：６２７(Ｍ＋ＮＨ_４)^＋
^１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ‐ｄ_６)：δ＝１.８７−１.９９(ｍ,２Ｈ),２.２６(ｓ,３Ｈ),２.６０−２.８４(ｍ,２Ｈ),２.８７−２.９７(ｍ,２Ｈ),３.６８−３.７９(ｍ,１Ｈ),３.９７(ｄ,１Ｈ),４.５４(ｄ,１Ｈ),４.８２(ｓ,２Ｈ),７.０２−７.０９(ｍ,１Ｈ),７.１３−７.３６(ｍ,６Ｈ),７.４９−７.５９(ｍ,２Ｈ),７.６３−７.７２(ｍ,２Ｈ),７.７８(ｄ,２Ｈ),７.８６(ｄ,２Ｈ),１２.９８−１３.２６(ｍ,１Ｈ)。

実施例５８
(２‐メチル‐４‐｛［１,４,４‐トリメチル‐７‐［４‐(ジメチルアミノ)フェニル］‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル

(２‐メチル‐４‐｛［１,４,４‐トリメチル‐７‐(４‐フルオロフェニル)‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル(実施例１９)の製造に類似して、トルエン５ｍｌ中の(２‐メチル‐｛［７‐｛［(トリフルオロメチル)スルホニル］オキシ｝‐１,４,４‐トリメチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル２２０ｍｇ(０.３８０ミリモル)、４‐(ジメチルアミノ)フェニルホウ素酸１２５.３ｍｇ(０.７５９ミリモル)、リン酸カリウム三水和物５９０ｍｇ(１.８９８ミリモル)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム３５ｍｇ(０.０３０ミリモル)を用いて、ＨＰＬＣによる精製の後に、望ましい生成物５３ｍｇ(理論量の２５％)を得る。
ＨＰＬＣ(第１法)：R_ｔ＝４.６６分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：５５１(Ｍ＋Ｈ)^＋
^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３)：δ＝１.１７(ｓ,３Ｈ),１.２９(ｔ,３Ｈ),１.３１(ｓ,３Ｈ),１.３５(ｄ,３Ｈ),２.３１(ｓ,３Ｈ),２.９９(ｓ,６Ｈ),３.１８(ｄ,１Ｈ),３.５１(ｄ,１Ｈ),４.２７(ｑ,２Ｈ),４.６９(ｓ,２Ｈ),５.１７(ｑ,１Ｈ),６.７２(ｄ,１Ｈ),６.７９(ｄ,２Ｈ),７.１７(ｄ,１Ｈ),７.３０(ｄ,１Ｈ),７.３８(ｄｄ,１Ｈ),７.４３(ｄ,２Ｈ),７.６８(ｓ,１Ｈ),７.６９(ｄ,１Ｈ)。

実施例５９
(２‐メチル‐４‐｛［１,４,４‐トリメチル‐７‐［４‐(トリフルオロメトキシ)フェニル］‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル

(２‐メチル‐４‐｛［１,４,４‐トリメチル‐７‐(４‐フルオロフェニル)‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル(実施例１９)の製造に類似して、トルエン５ｍｌ中の(２‐メチル‐｛［７‐｛［(トリフルオロメチル)スルホニル］オキシ｝‐１,４,４‐トリメチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル２２０ｍｇ(０.３８０ミリモル)、４‐(トリフルオロメトキシ)フェニルホウ素酸１９５.４ｍｇ(０.９４８ミリモル)、リン酸カリウム三水和物５９０ｍｇ(１.８９８ミリモル)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム１７.４ｍｇ(０.０１６ミリモル)を用いて、ＨＰＬＣによる精製の後に、望ましい生成物１４７ｍｇ(理論量の６５％)を得る。
ＨＰＬＣ(第１法)：R_ｔ＝５.８９分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：５９２(Ｍ＋Ｈ)^＋
^１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３)：δ＝１.２０(ｓ,３Ｈ),１.２９(ｔ,３Ｈ),１.３３(ｓ,３Ｈ),１.３３(ｄ,３Ｈ),２.３１(ｓ,３Ｈ),３.１８(ｄ,１Ｈ),３.５４(ｄ,１Ｈ),４.２７(ｑ,２Ｈ),４.６９(ｓ,２Ｈ),５.１７(ｑ,１Ｈ),６.７４(ｄ,１Ｈ),７.１８(ｄ,１Ｈ),７.２６(ｄ,２Ｈ),７.３７(ｄ,２Ｈ),７.５３(ｄ,２Ｈ),７.６８(ｓ,１Ｈ),７.６９(ｄ,１Ｈ)。

実施例６０
(２‐メチル‐４‐｛［１,４,４‐トリメチル‐７‐［４‐(ジメチルアミノ)フェニル］‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸

(２‐メチル‐４‐｛［１,４,４‐トリメチル‐７‐(４‐フルオロフェニル)‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸(実施例３４)の製造に類似して、エタノ‐ル１ｍｌ中の(２‐メチル‐４‐｛［１,４,４‐トリメチル‐７‐［４‐(ジメチルアミノ) フェニル］‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル４０.０ｍｇ(０.０７３ミリモル)および２Ｍ水酸化ナトリウム溶液０.５０ｍｌ(１.５０ミリモル)を用いて、望ましい生成物３１ｍｇ(理論量の８２％)を得る。
ＨＰＬＣ(第１法)：R_ｔ＝４.８６分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：５２３(Ｍ＋Ｈ)^＋
^１ＨＮＭＲ(２００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ‐ｄ_６)：δ＝１.１３(ｓ,３Ｈ),１.１９(ｄ,３Ｈ),１.２９(ｓ,３Ｈ),２.２６(ｓ,３Ｈ),２.９９(ｓ,６Ｈ),３.１１(ｄ,１Ｈ),３.５５(ｄ,１Ｈ),４.８３(ｓ,２Ｈ),５.０８(ｑ,１Ｈ),６.９９−７.１１(ｍ,２Ｈ),７.３５−７.４８(ｍ,３Ｈ),７.５８(ｄ,２Ｈ),７.６１−７.７１(ｍ,３Ｈ)。

実施例６１
(２‐メチル‐４‐｛［１,４,４‐トリメチル‐７‐［４‐(トリフルオロメトキシ)フェニル］‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸

(２‐メチル‐４‐｛［１,４,４‐トリメチル‐７‐(４‐フルオロフェニル)‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸(実施例３４)の製造に類似して、エタノ‐ル２ｍｌ中の(２‐メチル‐４‐｛［１,４,４‐トリメチル‐７‐［４‐(トリフルオロメトキシ)フェニル］‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル１３０.０ｍｇ(０.２１９ミリモル) および２Ｍ水酸化ナトリウム溶液１.０ｍｌ(２.０ミリモル)を用いて、望ましい生成物１０６ｍｇ(理論量の８６％)を得る。
ＨＰＬＣ(第１法)：R_ｔ＝５.４２分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：５６４(Ｍ＋Ｈ)^＋
^１ＨＮＭＲ(２００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ‐ｄ_６)：δ＝１.１５(ｓ,３Ｈ),１.２０(ｄ,３Ｈ),１.３１(ｓ,３Ｈ),２.２６(ｓ,３Ｈ),３.１３(ｄ,１Ｈ),３.５８(ｄ,１Ｈ),４.７９(ｓ,２Ｈ),５.１１(ｑ,１Ｈ),７.００(ｄ,１Ｈ),７.３９−７.５７(ｍ,５Ｈ),７.６７(ｄ,１Ｈ),７,６９(ｓ,１Ｈ),７.７７(ｄ,２Ｈ)。

実施例Ａ
細胞トランス活性化アッセイ：
テスト原理：
細胞アッセイを用いて、ペルオキシソーム増殖活性化受容体デルタ(ＰＰＡＲ−デルタ)の活性化剤を同定する。

哺乳動物細胞は、結果の明快な解釈を複雑にしかねない種々の内在性核受容体を含有しているので、その中でヒトＰＰＡＲδ受容体のリガンド結合ドメインが酵母の転写因子ＧＡＬ４のＤＮＡ結合ドメインに融合している、確立されたキメラシステムを使用する。かくして形成されたＧＡＬ４‐ＰＰＡＲδキメラを、受容体構築物を有するＣＨＯ細胞の中に同時形質移入して、安定に発現させる。

クローニング：
ＧＡＬ４−ＰＰＡＲδ発現構築物は、ＰＰＡＲδのリガンド結合ドメイン(アミノ酸４１４〜１３２６)を含有しており、これをＰＣＲで増幅して、ベクターｐｃＤＮＡ３.１にクローン化する。このベクターは既に、ベクターpFC２−dbd(Stratagene)のＧＡＬ４ＤＮＡ結合ドメイン(アミノ酸１〜１４７)を含有している。チミジンキナーゼプロモーター上流にＧＡＬ４結合部位の５個のコピーを含有する受容体構築物は、活性化およびＧＡＬ４−ＰＰＡＲδの結合の後にホタルルシフェラーゼ(Photinus pyralis)を発現する。

トランス活性化アッセイ(ルシフェラーゼレポーター)
ＣＨＯ(チャイニーズハムスター卵巣)細胞を、２.５％ウシ胎児血清および１％ペニシリン／ストレプトマイシン(GIBCO)を補足した、ＣＨＯ−Ａ−ＳＦＭ培地(GIBCO)中で、３８４穴プレート(Greiner)にウエル当り２×１０^３個の細胞密度で撒く。細胞を３７℃で４８時間培養し、次いで刺激する。この目的のために、試験する物質を上述の培地に溶解して、細胞に添加する。２４時間の刺激時間の後、ビデオカメラの助けでルシフェラーゼ活性を測定する。測定された相対的な光の単位は、基質濃度の関数として、シグモイド型の刺激曲線を与える。コンピュータープログラムGraphPad PRISM(バージョン３.０２)の助けで、ＥＣ_５０値を計算する。
この試験では、実施例１８〜２２、２８、３０、３２〜３７、４１、４３、４５、４７、５０〜５７、６０および６１の本発明化合物が１〜１００ｎＭのＥＣ_５０値を示す。

実施例Ｂ
ヒトＡｐｏＡ１遺伝子(ｈＡｐｏＡ１)を形質移入したトランスジェニックマウスの血清中のＨＤＬコレステロール(ＨＤＬ−Ｃ)濃度を増加させ、並びに／もしくは肥満症ｏｂ,ｏｂマウスの代謝症候群に影響を及ぼしてそしてそれらの血糖濃度を低下させる、薬理学的に活性な物質を見出すための試験の記述：

それらのＨＤＬ−Ｃ増加活性をインビボで検討する物質を、雄のトランスジェニックｈＡｐｏＡ１マウスに経口投与する。実験開始１日前に、動物を同数、通常ｎ＝７〜１０、の群に無作為に分ける。実験を通して、動物には飲料水および食餌を自由に摂取させる。物質を１日１回７日間経口投与する。この目的のために、試験物質を、１＋１＋８の比率のSolutol ＨＳ１５＋エタノール＋食塩水(０.９％)もしくは２＋８の比率のSolutol ＨＳ１５＋食塩水(０.９％)に溶解する。溶解した物質を胃ゾンデを用いて１０ｍｌ／ｋｇ体重の容積で投与する。全く同様な方法で処置されているが、試験物質無しで、溶媒(１０ｍｌ／ｋｇ体重)のみを与えられている動物を対照群とする。

物質の最初の投与の前に、各々のマウスから眼窩後方の静脈叢の穿刺により血液試料を採取して、ＡｐｏＡ１,血清コレステロール、ＨＤＬ−Ｃおよび血清トリグリセリド(ゼロ値)を測定する。引き続いて、胃ゾンデを用いて、試験物質を初めて動物に投与する。物質の最終投与後２４時間目(即ち、処置開始後８日目)に、眼窩後方の静脈叢の穿刺により動物から各々もう一つの血液試料を採取して、同じパラメーターを測定する。血液試料を遠心分離して、血清を得た後、コレステロールおよびＴＧをEPOSアナライザー５０６０(Eppendorf-Geraetebau, Netheler & Hinz GmbH, Humburg)を用いて光度分析的に測定する。当該測定は市販の酵素テスト(Boehringer Mannheim, Mannheim)を用いて行う。

ＨＤＬ−Ｃを測定するために、０.２Ｍグリシン緩衝液ｐＨ１０中の２０％PEG8000を用いて、非ＨＤＬ−Ｃフラクションを沈殿させる。市販の試薬(Ecoline 25,Merck, Darmstadt)を用いて、上清からコレステロールを９６穴プレート中で、紫外線光度分析的に(BIO-TEK Instruments、米国)測定する。

ヒトマウス‐ＡｐｏＡ１を、ポリクローナル抗ヒトＡｐｏＡ１抗体およびモノクローナル抗ヒトＡｐｏＡ１抗体(Biodesign International、米国)を用いるサンドイッチＥＬＩＳＡ方法で測定する。定量を、ペルオキシダーゼをカップリングした抗マウスＩＧＧ抗体(KPL、米国)およびペルオキシダーゼ基質(KPL、米国)を用いて紫外線光度分析的に(BIO-TEK Instruments、米国)行う。

２回目の血液試料(処置後)について測定した値から１回目の血液試料(ゼロ値)について測定した値を差し引くことにより、ＨＤＬ−Ｃ濃度に対する試験物質の影響を決定する。一つの群の全てのＨＤＬ−Ｃ値の差の平均を測定して、対照群の差の平均と比較する。
分散を均一性についてチェックした後に、Studentのｔ−テストを用いて統計的評価を行う。

対照群の値と比較して、統計的に有意(ｐ＜０.０５)な様式で少なくとも１５％だけ処置動物のＨＤＬ−Ｃを増加させる物質は、薬理学的に有効であると考えられる。

物質を代謝症候群に対するそれらの作用について検査するために、インシュリン抵抗性および増加した血糖値を有する動物を使用する。この目的のために、トランスジェニックＡｐｏＡ１マウスについてと同じプロトコールを用いて、Ｃ５７Ｂｌ／６ＪＬｅｐ＜ｏｂ＞マウスを処置する。血清脂質を上述のように測定する。これらの動物においては、血糖パラメーターとして血清グルコースを追加的に測定する。血清グルコースを、EPOSアナライザー５０６０(上記参照)中で市販で入手可能な酵素テスト(Boehringer Mannheim)を用いて酵素的に測定する。

試験物質の血糖低下作用を、動物の１回目の血液試料(ゼロ値)について測定した値を、同じ動物の２回目の血液試料(処置後)について測定した値から差し引くことにより決定する。一つの群の全ての血清グルコース値の差の平均を測定し、対照群の差の平均と比較する。
分散を均一性についてチェックした後、Studentのｔ−テストを用いて統計的評価を行う。

対照群の値と比較して、統計的に有意(ｐ＜０.０５)な様式で少なくとも１０％だけ処置動物の血清グルコース濃度を低下させる物質は、薬理学的に有効であると考えられる。

Claims

一般式(Ｉ)

の化合物であって、
式中、
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＣＨ_２であり、
Ｒ^１は、ハロゲン、(Ｃ_１‐Ｃ_６)‐アルコキシ、(Ｃ_２‐Ｃ_６)‐アルケニルオキシ、(Ｃ_３‐Ｃ_７)‐シクロアルコキシ、任意にハロゲン‐、(Ｃ_１‐Ｃ_４)‐アルキル‐、トリフルオロメチル‐もしくは(Ｃ_１‐Ｃ_４)‐アルコキシ‐置換されていることもあるベンジルオキシであるか、
または、
ハロゲン、(Ｃ_１‐Ｃ_６)‐アルキル、(Ｃ_１‐Ｃ_６)‐アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ‐およびジ‐(Ｃ_１‐Ｃ_６)‐アルキルアミノの群から選択される置換基により、同一かまたは異なって、１ないし３置換されていてもよい、(Ｃ_６‐Ｃ_１０)‐アリール、またはＮ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個までのヘテロ原子を有する５ないし６員環のヘテロアリールであり、
Ｒ^２およびＲ^３は、同じであるかまたは異なり、そして各々独立して、水素、または、フェニルにより置換されていることもある(Ｃ_１‐Ｃ_６)‐アルキルであるか、または、それらが結合している炭素原子と一緒に、３ないし７員環のスピロ連鎖のシクロアルキル環を形成し、
Ｒ^４およびＲ^５は、同じであるかまたは異なり、そして各々独立して、水素または(Ｃ_１‐Ｃ_６)‐アルキルであり、
Ｒ^６は、水素または(Ｃ_１‐Ｃ_６)‐アルキルであり、
Ｒ^７は、水素または(Ｃ_１‐Ｃ_６)‐アルキルであり、
Ｒ^８は、水素、(Ｃ_１‐Ｃ_６)‐アルキル、(Ｃ_１‐Ｃ_６)‐アルコキシまたはハロゲンであり、
Ｒ^９およびＲ^１０は、同じであるかまたは異なり、そして各々独立して、水素または(Ｃ_１‐Ｃ_４)‐アルキルであり、
そして、
Ｒ^１１は、水素であるか、または対応するカルボン酸に分解されることができる加水分解可能な基である、
化合物並びにそれらの医薬的に許容し得る塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
請求項１に記載の一般式(Ｉ)の化合物であって、式中、
Ｘが、ＯまたはＳであり、
Ｒ^１が、(Ｃ_２‐Ｃ_４)‐アルケニルオキシ、(Ｃ_５‐Ｃ_６)‐シクロアルコキシであるか、またはハロゲンもしくは(Ｃ_１‐Ｃ_４)‐アルコキシであるか、
または、
２個までの窒素原子を有する６員環ヘテロアリールであるか、または、フッ素、塩素、(Ｃ_１‐Ｃ_４)‐アルキル、(Ｃ_１‐Ｃ_４)‐アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ‐およびジ‐(Ｃ_１‐Ｃ_４)‐アルキルアミノの群から選択される置換基により、同一かまたは異なって、１ないし２置換されていてもよいフェニルまたはベンジルオキシであり、
Ｒ^２およびＲ^３が、同じであるかまたは異なり、そして各々独立して、水素であるか、または、フェニルにより置換されていてもよいメチルもしくはエチルであるか、または、それらが結合している炭素原子と一緒に、４ないし６員環のスピロ連鎖のシクロアルキル環を形成し、
Ｒ^４およびＲ^５が、各々水素であり、
Ｒ^６が、水素またはメチルであり、
Ｒ^７が、水素またはメチルであり、
Ｒ^８が、水素、(Ｃ_１‐Ｃ_４)‐アルキル、(Ｃ_１‐Ｃ_４)‐アルコキシ、フッ素または塩素であり、
Ｒ^９およびＲ^１０が、同じであるかまたは異なり、そして各々独立して、水素またはメチルであり、
そして、
Ｒ^１１が、水素または(Ｃ_１‐Ｃ_４)‐アルキルである、
化合物並びにそれらの医薬的に許容し得る塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
請求項１に記載の一般式(Ｉ)の化合物であって、式中、
Ｘが、Ｏであり、
Ｒ^１が、ピリジルであるか、または、フッ素、塩素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノおよびジメチルアミノの群から選択される置換基により、同一かまたは異なって、１もしくは２置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ^２が、水素またはメチルであり、
Ｒ^３が、水素またはフェネチルであるか、
または、
Ｒ^２およびＲ^３が、それらが結合している炭素原子と一緒に、スピロ連鎖のシクロペンタンまたはシクロヘキサン環を形成し、
Ｒ^４およびＲ^５が、各々水素であり、
Ｒ^６が、水素またはメチルであり、
Ｒ^７が、水素またはメチルであり、
Ｒ^８が、メチルであり、
Ｒ^９およびＲ^１０が、各々水素であり、
そして、
Ｒ^１１が、エトキシであるか、または水素である、
化合物並びにそれらの医薬的に許容し得る塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の一般式(Ｉ)の化合物であって、
式中、
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^９およびＲ^１０が、水素であり、
Ｘが、酸素であり、
Ｒ^８が、２‐メチルであり、
Ｒ^２が、水素であり、
Ｒ^３が、メチルまたはフェネチルであるか、
または、
Ｒ^２およびＲ^３が、各々メチルであるか、または、それらが結合している炭素原子と一緒に、スピロ連鎖のシクロペンタンもしくはシクロヘキサン環を形成し、
そして、
Ｒ^１、Ｒ^６およびＲ^７が、各々請求項１ないし請求項３に定義された通りである、
化合物並びにそれらの医薬的に許容し得る塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
請求項４に記載の一般式(Ｉ)の化合物であって、
式中、
Ｒ^２が、水素であり、
Ｒ^３が、メチルまたはフェネチルであるか、
または、
Ｒ^２およびＲ^３が、各々メチルであるか、または、それらが結合している炭素原子と一緒に、スピロ連鎖のシクロペンタンもしくはシクロヘキサン環を形成する、
化合物並びにそれらの医薬的に許容し得る塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
請求項１に定義された一般式(Ｉ)の化合物を製造する方法であって、
［Ａ］一般式(ＩＩ)

の化合物であって、
式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、各々請求項１に定義された通りである、
化合物を、塩基の存在下に不活性溶媒の中で、一般式(ＩＩＩ)

の化合物であって、
式中、Ｘ、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０は、各々請求項１に定義された通りであり、そして、Ｔは、ベンジルまたは(Ｃ_１‐Ｃ_６)‐アルキルである、
化合物を用いて、一般式(Ｉ‐Ｂ)

の化合物であって、
式中、Ｔ、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０は、各々請求項１に定義された通りである、
化合物へ初めに転換して、
次いでそれらを、酸もしくは塩基と、または、Ｔがベンジルの場合には、また水素化分解的に、反応させて、一般式(Ｉ‐Ｃ)

の対応するカルボン酸であって、
式中、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０は、各々請求項１に定義された通りである、
カルボン酸を得て、
そしてこれらのカルボン酸(Ｉ‐Ｃ)を、場合によりさらにエステル化の公知の方法により修飾して、一般式(Ｉ)の化合物を得るか、
または、
［Ｂ］一般式(ＩＶ)

の化合物であって、
式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、各々請求項１に定義された通りであり、そして、ＰＧは、メチルまたはベンジルのような適当なヒドロキシル保護基である、
化合物を、塩基の存在下に不活性溶媒の中で、一般式(ＩＩＩ)の化合物を用いて、一般式(Ｖ)

の化合物であって、
式中、ＰＧ、Ｔ、Ｘ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０は、各々請求項１に定義された通りである、
化合物へ初めに転換して、
次の反応工程で、保護基ＰＧを適当な方法により、例えば、三臭化ホウ素との処理により(ＰＧ＝メチル)、または水素化分解的に(ＰＧ＝ベンジル)、除去して、一般式(ＶＩ)

の化合物であって、
式中、Ｔ、Ｘ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０は、各々請求項１に定義された通りである、
化合物を与えて、
そして次いで、一般式(ＶＩ)の化合物を、
［Ｂ‐１］一般式(ＶＩＩ)
Ｒ^１２‐Ｚ (ＶＩＩ）
の化合物であって、
式中、
Ｒ^１２は、(Ｃ_１‐Ｃ_６)‐アルキル、(Ｃ_２‐Ｃ_６)‐アルケニル、(Ｃ_３‐Ｃ_７)‐シクロアルキルまたは任意にハロゲン‐、(Ｃ_１‐Ｃ_４)‐アルキル‐、トリフルオロメチル‐もしくは(Ｃ_１‐Ｃ_４)‐アルコキシ‐置換されていることもあるベンジルであり、そして、
Ｚは、適当な脱離基、例えば、ハロゲン、メシレートもしくはトシレート、である、
化合物と塩基の存在下に不活性溶媒の中で反応させて、一般式(Ｉ‐Ｄ)

の化合物であって、
式中、Ｔ、Ｘ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０およびＲ^１２は、各々請求項１に定義された通りである、
化合物を与えて、
そしてそれらを、酸または塩基を用いて、または、Ｔがベンジルの場合には、また水素化分解的に、一般式(Ｉ‐Ｅ)

の対応するカルボン酸であって、
式中、Ｘ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０およびＲ^１２は、各々請求項１に定義された通りである、
カルボン酸へ変換するか、
または、
［Ｂ‐２］塩基の存在下に無水トリフルオロメタンスルホン酸を用いて、一般式(ＶＩＩＩ)

の化合物であって、
式中、Ｔ、Ｘ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０は、各々請求項１に定義された通りである、
化合物に初めに変換して、
そしてそれらを、適当なパラジウム触媒および塩基の存在下で不活性溶媒の中で、一般式(ＩＸ)

の化合物であって、
式中、
Ｒ^１は、ハロゲン、(Ｃ_１‐Ｃ_６)‐アルキル、(Ｃ_１‐Ｃ_６)‐アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ‐およびジ‐(Ｃ_１‐Ｃ_６)‐アルキルアミノの群から選択される置換基により、同一かまたは異なって、１ないし３置換されていてもよい、(Ｃ_６‐Ｃ_１０)‐アリール、または、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個までのヘテロ原子を有する５ないし６員環のヘテロアリールであり、そして、
Ｒ^１３は、水素もしくはメチルであるか、または両方の基が一緒にＣＨ_２ＣＨ_２もしくはＣ(ＣＨ_３)_２‐Ｃ(ＣＨ_３)_２架橋を形成する、
化合物とカップリング反応で反応させて、一般式(Ｉ‐Ｂ)の化合物を与える、
のどちらかである、
ことを特徴とする、方法。
疾患の予防および処置のための請求項１ないし請求項６のいずれかに定義された式(Ｉ)の化合物。
請求項１ないし請求項６のいずれかに定義された式(Ｉ)の化合物の少なくとも１つ、並びに不活性な、無毒の、医薬的に適当な担体、賦形剤、溶媒、ビークル、乳化剤および／または分散剤を含む医薬。
疾患の前予防および処置のための請求項１ないし請求項８のいずれかに定義されている式(Ｉ)の化合物および医薬の使用。
医薬を製造するための請求項１ないし請求項６のいずれかに定義された式(Ｉ)の化合物の使用。
冠状動脈性心疾患、異常脂肪血症および動脈硬化症の予防および処置用、心筋梗塞の予防用、および冠動脈形成術もしくはステント術後の再狭窄の処置用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項６のいずれかに定義された式(Ｉ)の化合物の使用。
請求項１ないし請求項６のいずれかに定義された式(Ｉ)の化合物を生物体に作用させることを特徴とする、疾患の予防および処置のための方法。