Aufgabe
der vorliegenden Erfindung war die Bereitstellung neuer Verbindungen,
die als PPAR-delta-Modulatoren eingesetzt werden können.
Indolin-Derivate
als Phospholipase-Inhibitoren zur Behandlung entzündlicher
Erkrankungen werden in WO 99/43672, WO 99/43654 und WO 99/43651
beansprucht.
Gegenstand
der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel
(I)
in welcher
R
1 für
Phenyl oder für
5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu zwei Heteroatomen aus
der Reihe N, O und/oder S steht, die ihrerseits jeweils ein- bis
dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten ausgewählt aus der
Gruppe Halogen, Cyano, Nitro, (C
1-C
6)-Alkyl, welches seinerseits durch Hydroxy
substituiert sein kann, (C
1-C
6)-Alkoxy,
Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C
1-C
6)-Alkylsulfonyl, (C
1-C
6)-Alkanoyl, (C
1-C
6)-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Amino, (C
1-C
6)-Acylamino,
Mono- und Di-(C
1-C
6)-alkylamino
substituiert sein können,
R
2 und R
3 gleich oder
verschieden sind und unabhängig
voneinander für
Wasserstoff oder (C
1-C
4)-Alkyl
stehen oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden
sind, einen 3- bis 7-gliedrigen, spiro-verknüpften Cycloalkyl-Ring bilden,
R
4 für
Wasserstoff oder (C
1-C
4)-Alkyl
steht,
R
5 und R
6 Wasserstoff
bedeuten oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden
sind, eine Carbonylgruppe bilden,
R
7 für Wasserstoff,
(C
1-C
4)-Alkyl, (C
1-C
4)-Alkoxy oder
Halogen steht,
R
8 und R
9 gleich
oder verschieden sind und unabhängig
voneinander für
Wasserstoff oder (C
1-C
4)-Alkyl
stehen,
R
10 für Wasserstoff oder für eine hydrolysierbare
Gruppe steht, die zur entsprechenden Carbonsäure abgebaut werden kann,
X
für O,
S oder N-R
11 und
Y für eine Bindung
steht oder
X für
eine Bindung
und
Y für
O, S oder N-R
11 steht, worin
R
11 jeweils Wasserstoff, (C
1-C
4)-Alkyl oder (C
1-C
4)-Alkanoyl bedeutet,
sowie ihre Salze,
Solvate und Solvate der Salze.
Im
Rahmen der Erfindung bedeutet in der Definition von R10 eine
hydrolysierbare Gruppe eine Gruppe, die insbesondere im Körper zu
einer Umwandlung der -C(O)OR10-Gruppierung
in die entsprechende Carbonsäure
(R10 = Wasserstoff) führt. Solche Gruppen sind beispielhaft
und vorzugsweise: Benzyl, (C1-C6)-Alkyl
oder (C3 - C8)-Cycloalkyl,
die jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden,
durch Halogen, Hydroxy, Amino, (C1-C6)-Alkoxy, Carboxyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl,
(C1-C6)-Alkoxycarbonylamino
oder (C1-C6)-Alkanoyloxy
substituiert sind, oder insbesondere (C1-C4)-Alkyl, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich
oder verschieden, durch Halogen, Hydroxy, Amino, (C1-C4)-Alkoxy, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonylamino oder (C1-C4)-Alkanoyloxy
substituiert ist.
(C1-C6)-Alkyl und (C1-C4)-Alkyl stehen
im Rahmen der Erfindung für
einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 bzw.
1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder
verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft
und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl
und tert.-Butyl.
(C3-C8)-Cycloalkyl
steht im Rahmen der Erfindung für
eine monocyclische Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen.
Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl,
Cyclopentyl und Cyclohexyl.
(C1-C6)-Alkoxy und
(C1-C4)-Alkoxy stehen
im Rahmen der Erfindung für
einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 bzw.
1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder
verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft
und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy
und tert.-Butoxy.
(C1-C6)-Alkoxycarbonyl
und (C1-C4)-Alkoxycarbonyl
stehen im Rahmen der Erfindung für
einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 bzw.
1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der über
eine Carbonylgruppe verknüpft
ist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien
genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl
und tert.-Butoxycarbonyl.
(C1-C6)-Alkoxycarbonylamino
und (C1-C4)-Alkoxycarbonylamino
stehen im Rahmen der Erfindung für eine
Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkoxycarbonylsubstituenten,
der im Alkoxyrest 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist
und über
die Carbonylgruppe verknüpft
ist. Bevorzugt ist ein Alkoxycarbonylamino-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonylamino,
Ethoxycarbonylamino, n-Propoxycarbonylamino und tert.-Butoxycarbonylamino.
(C1-C6)-Alkanoyl und
(C1-C4)-Alkano 1
steht im Rahmen der Erfindung für
einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl-Rest mit 1 bis 6 bzw.
1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der in der 1-Position ein doppelt gebundenes
Sauerstoffatom trägt
und über
die 1-Position verknüpft
ist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkanoyl-Rest mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt:
Formyl, Acetyl, Propionyl, n-Butyryl, i-Butyryl, Pivaloyl und n-Hexanoyl.
(C1-C6)-Alkanoyloxy
und (C1-C4)-Alkanoyloxy
stehen im Rahmen der Erfindung für
einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl-Rest mit 1 bis 6 bzw.
1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der in der 1-Position ein doppelt gebundenes
Sauerstoffatom trägt
und in der 1-Position über
ein weiteres Sauerstoffatom verknüpft ist. Bevorzugt ist ein
Alkanoyloxy-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und
vorzugsweise seien genannt: Acetoxy, Propionoxy, n-Butyroxy, i-Butyroxy,
Pivaloyloxy, n-Hexanoyloxy.
Mono-(C1-C6)-Alkylamino
und Mono-(C1-C4)-Alkylamino
stehen im Rahmen der Erfindung für
eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten,
der 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist. Bevorzugt ist
ein geradkettiger oder verzweigter Monoalkylamino-Rest mit 1 bis
4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt:
Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino,
Isopropylamino und tert.-Butylamino.
Di-(C1-C6)-Alkylamino
und Di-(C1-C4)-Alkylamino
stehen im Rahmen der Erfindung für
eine Amino-Gruppe mit zwei gleichen oder verschiedenen geradkettigen
oder verzweigten Alkylsubstituenten, die jeweils 1 bis 6 bzw. 1
bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen. Bevorzugt sind geradkettige oder
verzweigte Dialkylamino-Reste mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: N,N-Dimethylamino,
N,N-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino,
N-tert.-Butyl-N-methylamino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-methylamino.
(C1-C6)-Acylamino steht
im Rahmen der Erfindung für
eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkanoyl-Substituenten,
der 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und über die Carbonylgruppe verknüpft ist.
Bevorzugt ist ein Acylamino-Rest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen.
Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Formamido, Acetamido,
Propionamido, n-Butyramido und Pivaloylamido.
(C1-C6)-Alkylsulfonyl
steht im Rahmen der Erfindung für
einen geradkettigen oder verzweigten Alkylsulfonyl-Rest mit 1 bis
6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter
Alkylsulfonyl-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und
vorzugsweise seien genannt: Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n-Propylsulfonyl,
Isopropylsulfonyl, tert.-Butylsulfonyl, n-Pentylsulfonyl und n-Hexylsulfonyl.
5-
bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu 2 gleichen oder verschiedenen
Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht im Rahmen der Erfindung
für einen
monocyclischen aromatischen Heterocyclus (Heteroaromaten), der über ein
Ringkohlenstoffatom oder gegebenenfalls über ein Ringstickstoffatom
des Heteroaromaten verknüpft
ist. Beispielhaft seien genannt: Furanyl, Pyrrolyl, Thienyl, Pyrazolyl,
Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl,
Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl. Bevorzugt sind 5- bis 6-gliedrige Heteroaryl-Reste
mit bis zu zwei Stickstoffatomen wie beispielsweise Imidazolyl,
Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl.
Halogen
schließt
im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevorzugt
sind Chlor oder Fluor.
Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
können
in Abhängigkeit
von dem Substitutionsmuster in stereoisomeren Formen, die sich entweder
wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie
Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die
Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren als
auch deren jeweilige Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso
wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen
Bestandteile trennen.
Weiterhin
können
bestimmte Verbindungen in tautomeren Formen vorliegen. Dies ist
dem Fachmann bekannt, und derartige Verbindungen sind ebenfalls
vom Umfang der Erfindung umfasst.
Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
können
auch als Salze vorliegen. Im Rahmen der Erfindung sind physiologisch
unbedenkliche Salze bevorzugt.
Physiologisch
unbedenkliche Salze können
Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen
mit anorganischen oder organischen Säuren sein. Bevorzugt werden
Salze mit anorganischen Säuren
wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder
Schwefelsäure,
oder Salze mit organischen Carbon- oder Sulfonsäuren wie beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzoesäure, oder
Methansulfonsäure,
Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder
Naphthalindisulfonsäure.
Physiologisch
unbedenkliche Salze können
ebenso Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen
mit Basen sein, wie beispielsweise Metall- oder Ammoniumsalze. Bevorzugte
Beispiele sind Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- oder Kaliumsalze),
Erdalkalisalze (z.B. Magnesium- oder Calciumsalze), sowie Ammoniumsalze,
die abge leitet sind von Ammoniak oder organischen Aminen, wie beispielsweise
Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin,
Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol,
Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabietylamin, 1-Ephenamin,
Methylpiperidin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin.
Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
können
auch in Form ihrer Solvate, insbesondere in Form ihrer Hydrate vorliegen.
Bevorzugt
sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
R1 für
Phenyl steht, das ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch
Substituenten ausgewählt
aus der Gruppe Halogen, Cyano, Nitro, (C1-C4)-Alkyl,
welches seinerseits durch Hydroxy substituiert sein kann, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethyl,
Trifluormethoxy, (C1-C4)-Alkanoyl,
Amino, Mono- und
Di-(C1-C4)-alkylamino
substituiert sein kann,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für (C1-C4)-Alkyl stehen
oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind,
einen 4- bis 6-gliedrigen, spiro-verknüpften Cycloalkyl-Ring bilden,
R4 für
Wasserstoff steht,
R5 und R6 Wasserstoff bedeuten oder gemeinsam mit
dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe
bilden,
R7 für Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Fluor oder Chlor steht,
R8 und R9 unabhängig voneinander
für Wasserstoff
oder Methyl stehen,
R10 für Wasserstoff
steht,
X für
O oder S
und
Y für
eine Bindung steht
oder
X für eine Bindung
und
Y
für O oder
S steht.
Besonders
bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
R1 für
Phenyl steht, das durch Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Ethyl, tert.-Butyl,
Methoxy, Ethoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, Dimethylamino
oder Diethylamino substituiert sein kann,
R2 und
R3 jeweils für Methyl stehen oder gemeinsam
mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen spiro-verknüpften Cyclopentan-
oder Cyclohexan-Ring bilden,
R4 für Wasserstoff
steht,
R5 und R6 Wasserstoff
bedeuten oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden
sind, eine Carbonylgruppe bilden,
R7 für Wasserstoff,
Methyl, Methoxy, Ethoxy, Fluor oder Chlor steht,
R8 und
R9 jeweils für Wasserstoff stehen,
R10 für
Wasserstoff steht,
X für
O
und
Y für
eine Bindung steht
oder
X für eine Bindung
und
Y
für O steht.
Die
oben aufgeführten
allgemeinen oder in Vorzugsbereichen angegebenen Reste-Definitionen gelten sowohl
für die
Endprodukte der Formel (I) als auch entsprechend für die jeweils
zur Herstellung benötigten Ausgangsstoffe
bzw. Zwischenprodukte.
Die
in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von
Resten im einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von
den jeweilig angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch
Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt.
Ganz
besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der
oben genannten Vorzugsbereiche.
Von
besonderer Bedeutung sind Verbindungen der Formel (I-A)
in welcher
R
1 für
Phenyl steht, das durch Fluor, Chlor oder Trifluormethyl substituiert
ist,
R
5 und R
6 Wasserstoff
bedeuten oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden
sind, eine Carbonylgruppe bilden,
R
7 für Wasserstoff,
Methyl, Methoxy, Ethoxy, Fluor oder Chlor steht,
X für O
und
Y
für eine
Bindung steht
oder
X für
eine Bindung
und
Y für
O steht, und die über
Y verknüpfte
Gruppe sich in der in Formel (I-A) gekennzeichneten para- oder meta-Position
des Phenylrings relativ zum Substituenten X befindet. Außerdem wurde
ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen
Formel (I) bzw. (I-A) gefunden, dadurch gekennzeichnet, dass man
Verbindungen der Formel (II)
in welcher R
1,
R
2, R
3 und R
4 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen
haben, entweder
- [A] in einem inerten Lösungsmittel
in Gegenwart eines Kondensationsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart
einer Hilfsbase mit einer Verbindung der Formel (III) in welcher
X, Y, R7, R8 und R9 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen
haben und
T für
Benzyl oder (C1-C6)-Alkyl
steht,
zu Verbindungen der Formel (IV) in welcher
R1, R2, R3, R4, R7,
R8, R9, X, Y und
T jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
kuppelt,
diese für
den Fall, dass R5 und R6 in
Formel (I) bzw. (I-A) für
Wasserstoff stehen, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines
geeigneten Reduktionsmittels weiter in Verbindungen der Formel (V) in welcher
R1, R2, R3, R4, R7,
R8, R9, X, Y und
T jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überführt, die
Verbindungen der Formel (IV) bzw. (V) dann mit Säuren oder Basen oder im Falle,
dass T für Benzyl
steht, auch hydrogenolytisch zu den entsprechenden Carbonsäuren der
Formel (VI) in welcher
R1, R2, R3, R4, R5,
R6, R7, R8, R9, X und Y jeweils
die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überführt,
oder auch
- [B] im Falle, dass in Formel (I) bzw. (I-A) X für eine Bindung
und Y für
O, S oder N-R11 steht, zunächst in einem
inerten Lösungsmittel
in Gegenwart eines Kondensationsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart einer
Hilfsbase mit einer Verbindung der Formel (VII) in welcher
R7 die oben angegebenen Bedeutungen hat und
Z
für O,
S oder N-R11 steht, worin R11 die
oben angegebenen Bedeutungen hat,
zu Verbindungen der Formel
(VIII) in welcher R1,
R2, R3, R4, R7 und Z jeweils
die oben angegebenen Bedeutungen haben,
kuppelt, diese dann
in einem inerten Lösungsmittel
in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (IX) in welcher R8,
R9 und T jeweils die oben angegebenen Bedeutungen
haben und
Q für
eine geeignete Abgangsgruppe wie beispielsweise Halogen, Mesylat
oder Tosylat steht, zu Verbindungen der Formel (X) in welcher
R1, R2, R3, R4, R7,
R8, R9, T und Z
jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt, diese
für den
Fall, dass R5 und R6 in
Formel (I) bzw. (I-A) für
Wasserstoff stehen, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines
geeigneten Reduktionsmittels weiter in Verbindungen der Formel (XI) in welcher
R1, R2, R3, R4, R7,
R8, R9, T und Z
jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überführt, die
Verbindungen der Formel (X) bzw. (XI) dann mit Säuren oder Basen oder im Falle,
dass T für Benzyl
steht, auch hydrogenolytisch zu den entsprechenden Carbonsäuren der
Formel (XII) in welcher
R1, R2, R3, R4, R5,
R6, R7, R8, R9 und Z jeweils
die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überführt,
gegebenenfalls die
Carbonsäuren
der Formel (VI) bzw. (XII) nach bekannten Methoden zur Veresterung weiter
zu Verbindungen der Formel (I) bzw. (I-A) modifiziert,
und
die resultierenden Verbindungen der Formel (VI), (XII), (I) bzw.
(I-A) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln
und/oder (ii) Basen oder Säuren
zu ihren Solvaten, Salzen und/oder Solvaten der Salze umsetzt.
Inerte
Lösungsmittel
für den
Verfahrensschritt (II) + (III) → (IV)
bzw. (II) + (VII) → (VIII)
sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran,
Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe
wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen,
Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan,
1,2-Dichlorethan, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder andere
Lösungsmittel
wie Ethylacetat, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, N,N'-Dimethylpropylenharnstoff
(DMPU), N-Methylpyrrolidon
(NMP), Acetonitril oder Aceton. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten
Lösemittel
zu verwenden. Bevorzugt sind Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan oder
Dimethylformamid.
Als
Kondensationsmittel für
die Amidbildung im Verfahrensschritt (II) + (III) → (IV) bzw.
(II) + (VII) → (VIII)
eignen sich beispielsweise Carbodiimide, z.B. N,N'-Diethyl-, N,N'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), N-(3-Dimethylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid
(EDC), oder Carbonylverbindungen wie N,N'-Carbonyldiimidazol, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen
wie 2-Ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Buty1-5-methylisoxazolium-perchlorat,
oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin,
oder Propanphosphonsäureanhydrid,
oder Isobutylchlorformiat, oder Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid
oder Benzotriazolyloxy-tris(dimethylamino)phosphonium-hexafluorophosphat,
oder O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-hexafluorophosphat (HBTU),
2-(2-Oxo- 1-(2H)-pyridyl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborat
(TPTU) oder O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-hexafluorophosphat
(HATU), gegebenenfalls in Kombination mit weiteren Hilfsstoffen
wie 1-Hydroxybenzotriazol oder N-Hydroxysuccinimid, sowie als Basen
Alkalicarbonate, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -hydrogencarbonat,
oder organische Basen wie Trialkylamine, z.B. Triethylamin, N-Methylmorpholin,
N-Methylpiperidin oder Diisopropylethylamin. Bevorzugt wird EDC
verwendet.
Der
Verfahrensschritt (II) + (III) → (IV)
bzw. (II) + (VII) → (VIII)
wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +100°C, bevorzugt
von 0°C
bis +40°C,
durchgeführt.
Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem
Druck durchgeführt
werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei
Normaldruck.
Als
Reduktionsmittel für
den Verfahrensschritt (IV) → (V)
bzw. (X) → (XI)
eignen sich beispielsweise Borhydride wie Boran oder Diboran, einschließlich der
Komplexe beispielsweise mit Tetrahydrofuran oder Dimethylsulfid,
oder auch Diphenylsilan in Gegenwart von Carbonyltris(triphenylphosphin)rhodium(I)hydrid
als Katalysator [siehe R. Kuwano, M. Takahashi, Y. Ito, Tetrahedron
Lett. 1998, 39, 1017–1020].
Inerte
Lösungsmittel
für den
Verfahrensschritt (IV) → (V)
bzw. (X) → (XI)
sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran,
Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, oder Kohlenwasserstoffe
wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen.
Ebenso ist es möglich,
Gemische der genannten Lösemittel
einzusetzen. Bevorzugt ist Tetrahydrofuran.
Die
Reaktion erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von –20°C bis +80°C, bevorzugt
von 0°C
bis +40°C.
Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem
Druck durchgeführt
werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei
Normaldruck.
Inerte
Lösungsmittel
für den
Verfahrensschritt (VIII) + (IX) → (X)
sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran,
Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie
Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen,
oder andere Lösungsmittel
wie Aceton, 2-Butanon,
Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder N-Methylpyrrolidinon.
Ebenso ist es möglich, Gemische
der genannten Lösungsmittel
einzusetzen. Bevorzugt ist Dimethylformamid oder Aceton.
Als
Basen für
den Verfahrensschritt (VIII) + (IX) → (X) eignen sich die üblichen
anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören Alkalihydroxide wie beispielsweise
Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkali- oder Erdalkalicarbonate
wie Natrium-, Kalium- oder Calciumcarbonat, Alkalihydride wie Natriumhydrid, oder
organische Amine wie Pyridin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin,
N-Methylmorpholin
oder N-Methylpiperidin. Bevorzugt ist Kaliumcarbonat oder Natriumhydrid.
Die
Base wird hierbei in einer Menge von 1 bis 5, bevorzugt von 1 bis
2 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (VIII) eingesetzt.
Die
Reaktion erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von –20°C bis +150°C, bevorzugt
von 0°C
bis +80°C.
Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem
Druck durchgeführt
werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei
Normaldruck.
Inerte
Lösungsmittel
für den
Verfahrensschritt (IV)/(V) → (VI)
bzw. (X)/(XI) → (XII)
sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan,
1,2-Dichlorethan
oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran,
Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Alkohole
wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol oder
tert.-Butanol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan,
Cyclohexan oder Erdölfraktionen,
oder andere Lösungsmittel
wie Nitromethan, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril,
N-Methylpyrrolidinon oder auch Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische der
genannten Lösungsmittel
einzusetzen. Bevorzugt sind bei einer basischen Esterhydrolyse Alkohole
wie Methanol oder Ethanol und deren Gemische mit Tetrahydrofuran
und bei einer sauren Esterspaltung Dichlormethan.
Als
Basen für
den Verfahrensschritt (IV)/(V) → (VI)
bzw. (X)/(XI) → (XII)
eignen sich die üblichen
anorganischen Basen. Hierzu gehören
bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium-
oder Kaliumhydroxid, oder Alkali- oder
Erdalkalicarbonate wie Natrium-, Kalium- oder Calciumcarbonat. Besonders
bevorzugt sind Lithium- oder Natriumhydroxid.
Die
Base wird hierbei in einer Menge von 1 bis 5, bevorzugt von 1 bis
3 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (IV), (V), (X)
bzw. (XI) eingesetzt.
Als
Säuren
für den
Verfahrensschritt (IV)/(V) → (VI)
bzw. (X)/(XI) → (XII)
eignen sich die üblichen
anorganischen Säuren
wie beispielsweise Salzsäure
oder Schwefelsäure,
oder Sulfonsäuren
wie Toluolsulfonsäure,
Methansulfonsäure
oder Trifluormethansulfonsäure,
oder Carbonsäuren
wie Trifluoressigsäure.
Die
Reaktion erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von –20°C bis +100°C, bevorzugt
von 0°C
bis +30°C.
Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem
Druck durchgeführt
werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei
Normaldruck.
Die
Verbindungen der Formel (II) können
in Analogie zu literaturbekannten Verfahren dadurch hergestellt
werden, dass man Verbindungen der Formel (XIII)
in welcher
A für Chlor
oder Brom steht,
in Gegenwart einer Säure oder Lewis-Säure, gegebenenfalls
in einem inerten Lösungsmittel,
mit einer Verbindung der Formel (XIV)
in welcher R
2,
R
3 und R
4 jeweils
die oben angegebenen Bedeutungen haben,
im Fall, dass R
2 und R
3 in (XIV)
beide ungleich Wasserstoff sind, zu Verbindungen der Formel (XV)
bzw. im Fall, dass R
3 in (XIV) für Wasserstoff
steht, zu Verbindungen der Formel (XVI)
in welchen A und R
4 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen
haben,
umsetzt, die Verbindungen der Formel (XV) bzw. (XVI)
dann mit Hilfe eines Bor-, Aluminium- oder Siliciumhydrids, wie
beispielsweise Natriumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid, oder
durch Hydrierung in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie
beispielsweise Raney-Nickel, zu Verbindungen der Formel (XVII)
in welcher A, R
2,
R
3 und R
4 jeweils
die oben angegebenen Bedeutungen haben,
reduziert [für die Verfahrensschritte
(XIII) + (XIV) → (XV) → (XVII)
vgl. z.B. P.E. Maligres, I. Houpis, K. Rossen, A. Molina, J. Sager,
V. Upadhyay, K.M. Wells, R.A. Reamer, J.E. Lynch, D. Askin, R.P.
Volante, P.J. Reider, Tetrahedron 1997, 53, 10983–10992],
die Verbindungen der Formel (XVII) dann nach literaturüblichen
Methoden in Verbindungen der Formel (XVIII)
in welcher A, R
2,
R
3 und R
4 jeweils
die oben angegebenen Bedeutungen haben und
PG für eine geeignete
Amino-Schutzgruppe, vorzugsweise für 4-Nitrophenylsulfonyl steht,
überführt, diese
dann in einer Kupplungsreaktion mit einer Verbindung der Formel
(XIX)
in welcher R
1 die
oben angegebenen Bedeutungen hat und R
12 für Wasserstoff
oder Methyl steht oder beide Reste zusammen eine CH
2CH
2- oder
C(CH
3)
2-C(CH
3)
2-Brücke bilden,
in
einem inerten Lösungsmittel
in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators und einer Base
zu Verbindungen der Formel (XX)
in welcher PG, R
1,
R
2, R
3 und R
4 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen
haben, umsetzt [vgl. z.B. W. Hahfeld, M. Jung, Pharmazie 1994, 49,
18–20;
idem, Liebigs Ann. Chem. 1994, 59–64] und abschließend nach literaturüblichen
Methoden die Schutzgruppe PG zu Verbindungen der Formel (II) wieder
entfernt.
Inerte
Lösungsmittel
für den
Verfahrensschritt (XIII) + (XIV) → (XV) bzw. (XVI) sind beispielsweise
Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan,
Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen,
Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether,
Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol,
oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan
oder Erdölfraktionen,
oder andere Lösungsmittel
wie Acetonitril oder Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten
Lösungsmittel einzusetzen.
Es ist auch möglich,
die Reaktion ohne Lösungsmittel
durchzuführen.
Im Fall, dass R3 für Wasserstoff steht, wird die
Reaktion bevorzugt ohne Lösungsmittel
zum Produkt (XVI) durchgeführt,
im Fall, dass R2 und R3 beide
ungleich Wasserstoff sind, wird die Reaktion bevorzugt in einem
Gemisch aus Toluol und Acetonitril zum Produkt (XV) durchgeführt.
Als
Säuren
für den
Verfahrensschritt (XIII) + (XIV) → (XV) bzw. (XVI) eignen sich
die üblichen
anorganischen oder organischen Säuren.
Hierzu gehören
bevorzugt Salzsäure,
Schwefelsäure
oder Phosphorsäure, oder
Carbonsäuren
wie Ameisensäure,
Essigsäure
oder Trifluoressigsäure,
oder Sulfonsäuren
wie Toluolsulfonsäure,
Methansulfonsäure
oder Trifluormethansulfonsäure.
Alternativ eignen sich auch die üblichen
Lewissäuren
wie beispielsweise Bortrifluorid, Aluminiumtrichlorid oder Zinkchlorid.
Die Säure
wird hierbei in einer Menge von 1 bis 10 Mol, bezogen auf 1 Mol
der Verbindung der Formel (XIII), eingesetzt. Im Fall, dass R3 für Wasserstoff
steht, wird die Reaktion bevorzugt mit 1 bis 2 Mol Zinkchlorid zum
Produkt (XVI), und im Fall, dass R2 und
R3 beide ungleich Wasserstoff sind, bevorzugt
mit 2 bis 5 Mol Trifluoressigsäure
zum Produkt (XV) durchgeführt.
Die
Reaktion erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +250°C. Im Fall,
dass R3 für Wasserstoff steht, wird die
Reaktion bevorzugt in einem Temperaturbereich von +130°C bis +200°C zum Produkt
(XVI) durchgeführt,
im Fall, dass R2 und R3 beide
ungleich Wasserstoff sind, wird die Reaktion bevorzugt in einem
Temperaturbereich von 0°C
bis +50°C
zum Produkt (XV) durchgeführt.
Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem
Druck durchgeführt
werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei
Normaldruck.
Für den Verfahrensschritt
(XV) bzw. (XVI) → (XVII)
geeignete Reduktionsmittel sind Bor-, Aluminium- oder Siliciumhydride,
wie beispielsweise Boran, Diboran, Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid,
Lithiumaluminiumhydrid oder Triethylsilan, gegebenenfalls in Gegenwart
einer Säure
oder Lewissäure
wie beispielsweise Essigsäure,
Trifluoressigsäure,
Aluminiumtrichlorid oder Bortrifluorid, oder die Hydrierung mit
Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Katalysators wie beispielsweise
Palladium auf Aktivkohle, Platinoxid oder Raney-Nickel. Bevorzugt
ist bei Verbindungen der Formel (XVI) die Reduktion unter Verwendung
von Natriumcyanoborhydrid; bei Verbindungen der Formel (XV) wird
vorzugsweise Natriumborhydrid verwendet.
Geeignete
Lösungsmittel
für den
Verfahrensschritt (XV) bzw. (XVI) → (XVII) sind beispielsweise
Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether
oder Diethylenglykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol,
n-Propanol, iso-Propanol,
n-Butanol oder tert.-Butanol, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol,
Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel
wie Acetonitril, Essigsäure
oder Wasser. Ebenso ist es möglich,
Gemische der genannten Lösungsmittel
einzusetzen. Bevorzugt ist für
die Reduktion der Verbindungen der Formel (XVI) die Verwendung von
Essigsäure,
die als Säurezusatz zum
Reduktionsmittel im großen Überschuss
gleichzeitig als Lösungsmittel
dient. Für
die Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel (XV) wird
vorzugsweise ein Gemisch aus Methanol und Toluol/Acetonitril [aus
der Umsetzung (XIII) → (XV),
unter Zusatz von 2 bis 5 Mol Trifluoressigsäure] im Verhältnis 1:1
bis 1:10 verwendet.
Die
Reaktion erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von –20°C bis +100°C, bevorzugt
von –10°C bis +50°C. Die Umsetzung
kann bei normalem, erhöhtem
oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis
5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Inerte
Lösungsmittel
für den
Verfahrensschritt (XVIII) + (XIX) → (XX) sind beispielsweise Ether
wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder
Diethylenglykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol,
n-Butanol oder tert.-Butanol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol,
Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen,
oder andere Lösungsmittel
wie Dimethylformamid, Acetonitril oder auch Wasser. Ebenso ist es
möglich,
Gemische der genannten Lösungsmittel
einzusetzen. Bevorzugt sind Toluol, Dimethylformamid oder Acetonitril.
Als
Basen für
den Verfahrensschritt (XVIII) + (XIX) → (XX) eignen sich die üblichen
anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide
wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkali-
oder Erdalkalicarbonate wie Natrium-, Kalium- oder Calciumcarbonat,
Alkaliphosphate wie Natrium- oder Kaliumphosphat, oder organische
Amine wie Pyridin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, N-Methylmorpholin
oder N-Methylpiperidin. Besonders bevorzugt sind Natrium- oder Kaliumcarbonat
oder Kaliumphosphat.
Die
Base wird hierbei in einer Menge von 1 bis 5, bevorzugt von 2 bis
3 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (XVIII) eingesetzt.
Geeignete
Palladium-Katalysatoren für
den Verfahrensschritt (XVIII) + (XIX) → (XX) sind bevorzugt Palladium(0)-
oder Palladium(II)-Verbindungen, die präformiert eingesetzt werden,
wie beispielsweise [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocenyl]palladium(II)chlorid,
Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid oder Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0),
oder die in situ aus einer geeigneten Palladiumquelle wie beispielsweise
Bis(dibenzylidenaceton)palladium(0) und einem geeigneten Phosphinliganden
erzeugt werden können.
Die
Reaktion erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +150°C, bevorzugt
von +20°C
bis +120°C.
Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem
Druck durchgeführt werden
(z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Die
Verbindungen der Formel (III) können
in Analogie zu literaturbekannten Verfahren beispielsweise dadurch
hergestellt werden, dass man Verbindungen der Formel (XXI)
in welcher R
7 und
Z jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und T
1 für Benzyl
oder (C
1-C
6)-Alkyl steht,
in
einem inerten Lösungsmittel
in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (XXII)
in welcher Q die oben angegebenen
Bedeutungen hat und
T
2 für Benzyl
oder (C
1-C
6)-Alkyl
steht, jedoch in seiner spezifischen Bedeutung von T
1 verschieden
ist,
zu Verbindungen der Formel (XXIII)
in welcher R
7,
Z, T
1 und T
2 jeweils
die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt und diese dann
unter kontrollierten, chemoselektiven Reaktionsbedingungen mit Säuren oder
Basen oder im Falle, dass T
1 bzw. T
2 für
Benzyl steht, auch hydrogenolytisch wahlweise in die entsprechenden
Carbonsäuren
der Formel (XXIV) bzw. (XXV)
in welchen R
7,
Z und T
1 bzw. T
2 jeweils
die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführt.
Inerte
Lösungsmittel
für den
Verfahrensschritt (XXI) + (XXII) → (XXIII) sind beispielsweise
Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether
oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol,
Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel
wie Aceton, 2-Butanon, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril
oder N-Methylpyrrolidinon.
Ebenso ist es möglich,
Gemische der genannten Lösungsmittel
einzusetzen. Bevorzugt ist Dimethylformamid oder Aceton.
Als
Basen für
den Verfahrensschritt (XXI) + (XXII) → (XXIII) eignen sich die üblichen
anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören Alkalihydroxide wie beispielsweise
Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkali- oder Erdalkalicarbonate
wie Natrium-, Kalium- oder Calciumcarbonat, Alkalihydride wie Natriumhydrid,
oder organische Amine wie Pyridin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin,
N-Methylmorpholin
oder N-Methylpiperidin. Bevorzugt ist Kaliumcarbonat oder Natriumhydrid.
Die
Base wird hierbei in einer Menge von 1 bis 5, bevorzugt von 1 bis
2 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (XXI) eingesetzt.
Die
Reaktion erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von –20°C bis +150°C, bevorzugt
von 0°C
bis +80°C.
Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem
Druck durchgeführt
werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei
Normaldruck.
Inerte
Lösungsmittel
für den
Verfahrensschritt (XXIII) → (XXIV)
bzw. (XXV) sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan,
1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Dioxan,
Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether,
Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol
oder tert.-Butanol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol,
Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen,
oder andere Lösungsmittel
wie Nitromethan, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril,
N-Methylpyrrolidinon oder auch Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische
der genannten Lösungsmittel
einzusetzen. Bevorzugt sind bei einer basischen Esterhydrolyse Alkohole
wie Methanol oder Ethanol und deren Gemische mit Tetrahydrofuran
und bei einer sauren Esterspaltung Dichlormethan.
Als
Basen für
den Verfahrensschritt (XXIII) → (XXIV)
bzw. (XXV) eignen sich die üblichen
anorganischen Basen. Hierzu gehören
bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium-
oder Kaliumhydroxid, oder Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Natrium-,
Kalium- oder Calciumcarbonat. Besonders bevorzugt sind Lithium-
oder Natriumhydroxid.
Die
Base wird hierbei in einer Menge von 1 bis 5, bevorzugt von 1 bis
3 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (XXIII) eingesetzt.
Als
Säuren
für den
Verfahrensschritt (XXIII) → (XXIV)
bzw. (XXV) eignen sich die üblichen
anorganischen Säuren
wie beispielsweise Salzsäure
oder Schwefelsäure,
oder Sulfonsäuren
wie Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder
Trifluormethansulfonsäure,
oder Carbonsäuren
wie Trifluoressigsäure.
Die
Reaktion erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von –20°C bis +100°C, bevorzugt
von 0°C
bis +30°C.
Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem
Druck durchgeführt
werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei
Normaldruck.
Die
Verbindungen der Formeln (VII), (IX), (XIII), (XIV), (XIX), (XXI)
und (XXII) sind kommerziell erhältlich,
literaturbekannt oder können
in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.
Das
erfindungsgemäße Verfahren
kann durch die folgenden Reaktionsschemata 1 bis 3 veranschaulicht
werden: Schema
1
a) Trifluoressigsäure, 35–40°C; b) NaBH
4,
Methanol, –10°C; c) Et
3N, cat. DMAP, Dichlormethan, RT; d) Pd(PPh
3)
4-Katalysator,
K
2CO
3, Toluol, 110°C; e) NaOH,
Thioessigsäure,
DMF, 45°C. Schema
2
a) EDC, 1,2-Dichlorethan, RT; b) K
2CO
3, Br-CH
2-COOT, DMF,
50°C; c)
NaOH, EtOH (T = Me oder Et) oder TFA, CH
2Cl
2 (T =
tBu), RT;
d) Rh(PPh
3)
3(CO)H,
Ph
2SiH
2, THF, RT. Schema
3
a) K
2CO
3,
DMF, 50°C;
b) NaOH, EtOH (T
2 = Me oder Et, T
1 =
tBu) oder TFA,
CH
2Cl
2 (T
2 =
tBu, T
1 = Me oder Et), RT; c) NaOH, EtOH (T
1 = Me oder Et, 7
2 =
tBu) oder TFA, CH
2Cl
2 (T
1 =
tBu,
T
2 = Me oder Et), RT; d) Verbindung der
Formel (IIa) [Schema 1], EDC, 1,2-Dichlorethan, RT; e) NaOH, EtOH
(T
1 bzw. T
2 = Me
oder Et) oder TFA, CH
2Cl
2 (T
1 bzw. T
2 =
tBu), RT; f) Rh(PPh
3)
3(CO)H, Ph
2SiH
2, THF, RT; g) NaOH, EtOH (T
1 bzw.
T
2 = Me oder Et) oder TFA, CH
2Cl
2 (T
1 bzw. T
2 =
tBu), RT.
Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
der Formel (I) bzw. (I-A) zeigen ein überraschendes und wertvolles
pharmakologisches Wirkungsspektrum und lassen sich daher als vielseitige
Medikamente einsetzen. Insbesondere eignen sie sich zur Behandlung
der koronaren Herzkrankheit, zur Myokardinfarkt-Prophylaxe sowie
zur Behandlung von Restenose nach Koronarangioplastie oder Stenting.
Bevorzugt eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel
(I) bzw. (I-A) zur Behandlung der Arteriosklerose und Hypercholesterolämie, zur
Erhöhung
krankhaft niedriger HDL-Spiegel sowie zur Senkung erhöhter Triglycerid-
und LDL-Spiegel. Darüber
hinaus können
sie zur Behandlung von Obesitas, Diabetes, zur Behandlung des metabolischen
Syndroms (Glucose-Intoleranz, Hyperinsulinämie, Dyslipidämie und
Bluthochdruck infolge von Insulinresistenz), der Leberfibrose und
Krebs angewendet werden.
Die
neuen Wirkstoffe können
allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen Wirkstoffen vorzugsweise
aus der Gruppe CETP-Inhibitoren, Antidiabetika, Antioxidantien,
Cytostatika, Calciumantagonisten, Blutdrucksenkende Mittel, Thyroidhormone
und/oder Thyroidmimetika, Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase, Inhibitoren
der HMG-CoA-Reduktase-Expression, Squalensynthese-Inhibitoren, ACAT-Inhibitoren, durchblutungsfördernde
Mittel, Thrombozytenaggregations-hemmer, Antikoagulantien, Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten,
Cholesterin-Absorptionshemmer, MTP-Inhibitoren, Aldolase-Reduktase-Inhibitoren,
Fibrate, Niacin, Anoretika, Lipase-Inhibitoren und PPAR-α- und/oder
PPAR-γ-Agonisten
verabreicht werden.
Die
Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen
lässt sich
z.B. in vitro durch den im Beispielteil beschriebenen Transaktivierungsassay
prüfen.
Die
Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen
in vivo lässt
sich z.B. durch die im Beispielteil beschriebenen Untersuchungen
prüfen.
Für die Applikation
der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bzw. (I-A) kommen alle üblichen
Applikationsformen in Betracht, d.h. also oral, parenteral, inhalativ,
nasal, sublingual, rektal, äußerlich
wie z.B. transdermal, oder lokal wie z.B. bei Implantaten oder Stents.
Bei der parenteralen Applikation sind insbesondere intravenöse, intramuskuläre oder
subkutane Applikation, beispielsweise als subkutanes Depot, zu nennen.
Bevorzugt ist die orale oder parenterale Applikation. Ganz besonders
bevorzugt ist die orale Applikation.
Hierbei
können
die Wirkstoffe allein oder in Form von Zubereitungen verabreicht
werden. Für
die orale Applikation eignen sich als Zubereitungen u.a. Tabletten,
Kapseln, Pellets, Dragees, Pillen, Granulate, feste und flüssige Aerosole,
Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen. Hierbei muss der Wirkstoff
in einer solchen Menge vorliegen, dass eine therapeutische Wirkung
erzielt wird. Im Allgemeinen kann der Wirkstoff in einer Konzentration
von 0.1 bis 100 Gew.-%, insbesondere 0.5 bis 90 Gew.-%, vorzugsweise
5 bis 80 Gew.-%, vorliegen. Insbesondere sollte die Konzentration
des Wirkstoffs 0.5 bis 90 Gew.-% betragen, d.h. der Wirkstoff sollte
in Mengen vorliegen, die ausreichend sind, den angegebenen Dosierungsspielraum
zu erreichen.
Zu
diesem Zweck können
die Wirkstoffe in an sich bekannter Weise in die üblichen
Zubereitungen überführt werden.
Dies geschieht unter Verwendung inerter, nichttoxischer, pharmazeutisch
geeigneter Trägerstoffe,
Hilfsstoffe, Lösungsmittel,
Vehikel, Emulgatoren und/oder Dispergiermittel.
Als
Hilfsstoffe seien beispielsweise aufgeführt: Wasser, nichttoxische
organische Lösungsmittel
wie z.B. Paraffine, pflanzliche Öle
(z.B. Sesamöl),
Alkohole (z.B. Ethanol, Glycerin), Glykole (z.B. Polyethylenglykol),
feste Trägerstoffe
wie natürliche
oder synthetische Gesteinsmehle (z.B. Talkum oder Silikate), Zucker (z.B.
Milchzucker), Emulgiermittel, Dispergiermittel (z.B. Polyvinylpyrrolidon)
und Gleitmittel (z.B. Magnesiumsulfat).
Im
Falle der oralen Applikation können
Tabletten selbstverständlich
auch Zusätze
wie Natriumcitrat zusammen mit Zuschlagstoffen wie Stärke, Gelatine
und dergleichen enthalten. Wässrige
Zubereitungen für
die orale Applikation können
weiterhin mit Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.
Bei
oraler Applikation werden vorzugsweise Dosierungen von 0.001 bis
5 mg/kg, bevorzugt von 0.005 bis 3 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden appliziert.
Die
nachfolgenden Ausführungsbeispiele
erläutern
die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.
Die
Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern
nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile.
Lösungsmittelverhältnisse,
Verdünnungsverhältnisse
und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen
sich jeweils auf das Volumen.
A. Beispiele
Abkürzungen:
- tBu
- tert.-Butyl
- DCl
- direkte chemische
Ionisation (bei MS)
- DMAP
- 4-N,N-Dimethylaminopyridin
- DMF
- N,N-Dimethylformamid
- DMS
- O Dimethylsulfoxid
- d.Th.
- der Theorie (bei Ausbeute)
- EDC
- N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid × HCl
- ESI
- Elektrospray-Ionisation
(bei MS)
- Et
- Ethyl
- h
- Stunde(n)
- HPLC
- Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
- LC/MS
- Flüssigchromatographie-gekoppelte
Massenspektroskopie
- Me
- Methyl
- min
- Minute(n)
- MS
- Massenspektroskopie
- NMR
- Kernresonanzspektroskopie
- Ph
- Phenyl
- Rf
- Retentionsindex (bei
DC)
- RT
- Raumtemperatur
- TFA
- Trifluoressigsäure
- THF
- Tetrahydrofuran
- UV
- Ultraviolett-Spektrum
HPLC- und LC/MS-Methoden:
Methode 1:
Instrument:
Micromass Platform LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Grom-Sil 120 ODS-4 HE, 50
mm × 2.0
mm, 3 μm;
Eluent A: 1 l Wasser + 1 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril
+ 1 ml 50%-ige Ameisensäure;
Gradient: 0.0 min 100% A → 0.2
min 100% A → 2.9
min 30% A → 3.1
min 10% A → 4.5 min
10% A; Ofen: 55°C;
Fluss: 0.8 ml/min; UV-Detektion: 208–400 nm.
Methode 2:
Instrument:
HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule:
Kromasil RP-18, 60 mm × 2
mm, 3.5 μm;
Eluent A: 5 ml HClO4/l Wasser, Eluent B:
Acetonitril; Gradient: 0 min 2% B → 0.5 min 2% B → 4.5 min
90% B → 9
min 90% B; Fluss: 0.75 ml/min; Ofen: 30°C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 3:
Instrument:
HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule:
Kromasil RP-18, 60 mm × 2
mm, 3.5 μm;
Eluent A: 5 ml HClO4/l Wasser, Eluent B:
Acetonitril; Gradient: 0 min 2% B → 0.5 min 2% B → 4.5 min
90% B → 6.5
min 90% B; Fluss: 0.75 ml/min; Ofen: 30°C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 4:
Instrument:
HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule:
Kromasil RP-18, 125 mm × 2
mm, 3.5 μm;
Eluent A: PIC B7-Heptansulfonsäure
(Fa. Waters, Art.-Nr. WAT084282), Eluent B: Acetonitril; Gradient:
0 min 2% B → 1 min
2% B → 9
min 90% B → 13
min 90% B; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 30°C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 5:
Gerätetyp MS:
Micromass ZQ; Gerätetyp
HPLC: Waters Alliance 2790; Säule:
Grom-Sil 120 ODS-4 HE, 50 mm × 2
mm, 3.0 μm;
Eluent A: Wasser + 500 μl
50%-ige Ameisensäure/l,
Eluent B: Acetonitril + 500 μl 50%-ige
Ameisensäure/l; Gradient:
0.0 min 5% B → 2.0
min 40% B → 4.5
min 90% B → 5.5
min 90% B; Ofen: 45°C;
Fluss: 0.0 min 0.75 ml/min → 4.5
min 0.75 ml/min → 5.5
min 1.25 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 6:
Instrument:
Micromass Quattro LCZ, mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Grom-Sil
120 ODS-4 HE, 50 mm × 2.0
mm, 3 μm;
Eluent A: 1 l Wasser + 1 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril
+ 1 ml 50%-ige Ameisensäure;
Gradient: 0.0 min 100% A → 0.2
min 100% A → 2.9
min 30% A → 3.1
min 10% A → 4.5 min
10% A; Ofen: 55°C;
Fluss: 0.8 ml/min; UV-Detektion: 208–400 nm.
Ausgangsverbindungen:
Beispiel 1A
5-Brom-3,3-dimethylindolin
Ein
Gemisch von 45 ml Toluol/Acetonitril (49:1) wird 5 Minuten mit Argon
gespült
und dann mit 3.00 g (16.0 mmol) 4-Bromphenylhydrazin versetzt. Anschließend fügt man langsam
3.71 ml (48.1 mmol) Trifluoressigsäure zu, wobei darauf geachtet
wird, daß dabei
eine Temperatur von 35°C
nicht überschritten
wird. Anschließend
hält man
die Temperatur auf 35°C
und tropft langsam innerhalb von 2 h eine Lösung von 1.05 g (14.6 mmol)
iso-Butyraldehyd in 4 ml Toluol/Acetonitril (49:1) zu. Man rührt 4 h
bei 35°C
und 2 h bei Raumtemperatur. Anschließend wird auf –10°C gekühlt, mit
4.0 ml Methanol versetzt und innerhalb von 30 min 819 mg (21.7 mmol)
festes Natriumborhydrid in Portionen zugegeben. Dabei darf die Temperatur –2°C nicht überschreiten.
Nach beendeter Zugabe wird 1 h bei 0°C gerührt. Nach Zugabe von 150 ml einer
6 Gew.%-igen Lösung
von Ammoniak in Wasser werden die Phasen getrennt und die organische
Phase wird mit je 1.5 ml Acetonitril und Methanol versetzt. Anschließend wird
die organische Phase mit 150 ml einer 15%-igen Lösung von Natriumchlorid in
Wasser gewaschen und über
Natriumsulfat getrocknet. Es wird durch 100 g Kieselgel filtriert und
zweimal mit je 200 ml Diethylether nachgewaschen. Das organische
Filtrat wird im Vakuum eingeengt und über 100 g Kieselgel chromatographiert.
Zunächst
werden mit Cyclohexan die Nebenprodukte eluiert, anschließend wird
mit einem Gemisch Cyclohexan/Diethylether (20:1) das gewünschte Produkt
eluiert.
Ausbeute: 1.78 g (54% d. Th.)
Rf (Petrolether/Ethylacetat
5:1) = 0.47
UV [nm] = 200, 268, 276
MS (ESIpos): m/z =
226 [M+H]+
1H-NMR
(200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.20 (s, 6H), 3.18 (d, 2H),
5.66 (br. s, 1H), 6.42 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H), 7.10 (d, 1H).
Beispiel 2A
5-Brom-3,3-dimethyl-1-(4-nitrobenzol)sulfonylindolin
Zu
einer Lösung
von 17.00 g (75.18 mmol) 5-Brom-3,3-dimethylindolin, 0.46 g (3.76
mmol) DMAP und 21 ml (15.22 g, 150.4 mmol) Triethylamin in 100 ml
Dichlormethan wird bei 5–10°C eine Lösung von
17.50 g (78.94 mmol) 4-Nitrobenzolsulfonylchlorid in 150 ml Dichlormethan
zugetropft. Anschließend
wird das Gemisch über
Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird mit 2 N wässriger Salzsäure versetzt,
die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird mit Wasser
und gesättigter
Kochsalz-Lösung
gewaschen. Nach Trocknung über
Natriumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 31
g (98% d. Th.) des gewünschten
Produktes.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.1
min.
MS (DCl): m/z = 428 [M+NH4]+
1H-NMR (300
MHz, CDCl3): δ = 1.14 (s, 6H), 3.68 (s, 2H),
7.15 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 8.00 (d, 2H), 8.32 (d,
2H).
Beispiel 3A
3,3-Dimethyl-1-(4-nitrobenzol)sulfonyl-5-(4-trifluormethyl)phenylindolin
Durch
eine Suspension von 31.00 g (75.38 mmol) 5-Brom-3,3-dimethyl-1-(4-nitrobenzol)sulfonylindolin,
21.47 g (113.06 mmol) 4-Trifluormethylphenylboronsäure und
15.63 g (113.06 mmol) Kaliumcarbonat in 500 ml Toluol wird 15 Minuten
lang ein Argonstrom geleitet. Anschließend werden 1.72 g (1.51 mmol)
Tetrakis(triphenylphosphin)palladium zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht
unter Rückfluss
erhitzt. Nach Abkühlen
wird das Gemisch über
ca. 1000 ml Kieselgel 60 filtriert und die Säule dann mit ca. 1.5 1 Cyclohexan
und mit 2 1 Dichlormethan nachgewaschen. Durch Entfernen des Lösungsmittels
der Dichlormethan-Fraktion
im Vakuum erhält
man 30 g (84% d. Th.) des gewünschten
Produktes.
HPLC (Methode 2): Rt = 5.71
min.
MS (DCl): m/z = 494 [M+NH4]+
1H-NMR (300
MHz, CDCl3): δ = 1.21 (s, 6H), 3.72 (s, 2H),
7.26 (s, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.68 (d, 2H), 7.70 (d,
1H), 8.06 (d, 2H), 8.32 (d, 2H).
Beispiel 4A
3,3-Dimethyl-5-(4-trifluormethyl)phenylindolin
Zu
einem Gemisch von 68 g (142.7 mmol) 3,3-Dimethyl-1-(4-nitrobenzol)sulfonyl-5-(4-trifluormethyl)phenylindolin
und 25.1 g (627.9 mmol) Natriumhydroxid in 300 ml N,N-Dimethylformamid
werden unter Rühren
bei Raumtemperatur zügig
27.2 ml (28.9 g, 314.0 mmol) Thioessigsäure zugetropft. Anschließend wird das
Reaktionsgemisch 5 Stunden bei 45°C
gerührt,
nach Abkühlung
mit 1 l Ethylacetat versetzt und die organische Phase zweimal mit
gesättigter
Natriumcarbonat-Lösung
und einmal mit gesättigter
Kochsalz-Lösung gewaschen.
Nach Trocknung über
Natriumsulfat wird das Lösungsmittel
im Vakuum entfernt und das erhaltene Rohprodukt an 1 kg Kieselgel
60 gereinigt (Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 7:1). Das Eluat
wird eingeengt und der erhaltene Rückstand wird kristallisiert.
Man erhält
27.1 g (61 % d. Th.) des gewünschen
Produktes.
HPLC (Methode 3): Rt = 4.46
min.
MS (ESIpos): m/z = 292 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.37 (s,
6H), 3.40 (s, 2H), 6.70 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.62
(s, 4H).
Beispiel 5A
Ethyl
[4-(2-tert.-butoxy-2-oxoethoxy)-3-ethoxyphenyl]acetat
Zu
einer Lösung
von 5.0 g (22.3 mmol) Ethyl (3-ethoxy-4-hydroxyphenyl)acetat in
75 ml DMF werden 3.39 g (24.526 mmol) Kaliumcarbonat gegeben und
das Gemisch anschließend
1 h bei 50°C
gerührt.
Danach werden 3.62 ml (24.53 mmol) Bromessigsäure-tert.-butylester zugegeben
und die Reaktionsmischung wird über
Nacht bei 50°C
gerührt.
Nach Beendigung der Reaktion wird das Lösemittel im Vakuum abdestilliert,
der Rückstand
wird mit 150 ml Essigsäureethylester
aufgenommen und dreimal mit je 75 ml Wasser gewaschen. Die organische
Phase wird über
Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 7.5 g (99.4% d. Th.) des gewünschten
Produktes.
HPLC (Methode 3): Rt = 4.96 min.
MS (DCl):
m/z = 356 [M+NH4]+
1H-NMR 300 MHz, CDCl3): δ = 1.22 (t,
3H), 1.42 (t, 3H), 1.48 (s, 9H), 3.5 (s, 2H), 4.12 (tt, 4H), 4.55
(s, 2H), 6.75 (d, 2H), 6.85 (s, 1H).
Beispiel 6A
[2-Ethoxy-4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)phenoxy]essigsäure
Zu
einer Lösung
von 3.38 g (10.0 mmol) Ethyl [4-(2-tert.-butoxy-2-oxoethoxy)-3-ethoxyphenyl]acetat in
25 ml Dichlormethan werden bei RT 7.7 ml (100.0 mmol) Trifluoressigsäure zugegeben
und anschließend bis
zur vollständigen
Umsetzung bei RT gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum vom Lösemittel befreit, in 100 ml
Essigsäureethylester
aufgenommen und zweimal mit 50 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase
wird über
Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösemittel befreit. Nach Reinigung über Kieselgel
(Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester
1:1) erhält
man 2.54 g (89% d. Th.) des gewünschten Produktes.
HPLC
(Methode 3): Rt = 3.89 min.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.25 (t,
3H), 1.48 (t, 3H), 3.55 (s, 2H), 4.15 (m, 4H), 4.65 (s, 2H), 6.88
(m, 3H), 7.65 (br. s, 1H).
Beispiel 7A
[4-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethoxy)-3-ethoxyphenyl]essigsäure
Zu
einer Lösung
von 3.384 g (10.0 mmol) Ethyl [4-(2-tert.-butoxy-2-oxoethoxy)-3-ethoxyphenylacetat in
50 ml Ethanol werden bei RT 11 ml (11.0 mmol) 1 M Natronlauge gegeben.
Anschließend
wird das Gemisch bis zur vollständigen
Umsetzung bei RT gerührt.
Es wird die äquivalente
Menge Salzsäure
zugegeben, das Ethanol wird im Vakuum abdestilliert und der wässrige Rückstand
wird mit Essigsäureethylester
extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet
und eingeengt. Die Reinigung erfolgt über Kieselgel (Laufmittel:
Cyclohexan/Essigsäureethylester
5:1). Man erhält
451 mg (96% d. Th.) des gewünschten
Produktes.
HPLC (Methode 4): Rt = 3.06
min.
MS (DCl): m/z = 328 [M+NH4]+
1H-NMR 200
MHz, CDCl3): δ = 1.4 (t, 3H), 1.5 (s, 9H),
3.55 (s, 2H), 4.1 (q, 2H), 4.55 (s, 2H), 6.78 (s, 2H), 6.85 (s,
1H).
Beispiel 8A
Ethyl
[3-(2-tert.-butoxy-2-oxoethoxy)phenyl]acetat
Zu
einer Lösung
von 3.604 g (20.0 mmol ) Ethyl (3-hydroxyphenyl)acetat in 25 ml
DMF werden 3.040 g (22.0 mmol) Kaliumcarbonat gegeben und das Gemisch
1 h bei 50°C
gerührt.
Anschließend
werden 3.248 ml (22.0 mmol) Bromessigsäure-tert.-butylester zugegeben und das Gemisch über Nacht
bei 50°C
weitergerührt.
Nach Beendigung der Reaktion wird das Lösemittel im Vakuum abdestilliert.
Das Rohprodukt wird in 100 ml Essigsäureethylester aufgenommen und
dreimal mit je 50 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat
getrocknet und im Vakuum vom Lösemittel
befreit. Man erhält
5.6 g (95% d. Th.) des gewünschten
Produktes.
HPLC (Methode 3): Rt = 4.75
min.
MS (DCl): m/z = 312 [M+NH4]+
1H-NMR (200
MHz, CDCl3): δ = 1.25 (t, 3H), 1.5 (s, 9H),
3.55 (s, 2H), 4.15 (q, 2H), 4.5 (s, 2H), 6.82 (m, 3H), 7.25 (m,
1H).
Beispiel 9A
[3-(2-Ethoxy-2-oxoethyl)phenoxy]essigsäure
2.7
g (9.173 mmol) Ethyl [3-(2-tert.-butoxy-2-oxoethoxy)phenyl]acetat
werden in 25 ml Dichlormethan gelöst, bei RT mit 7.07 ml (91.73
mmol) Trifluoressigsäure
versetzt und bis zur vollständigen
Umsetzung bei RT gerührt.
Anschließend
wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt, das Rohprodukt in
100 ml Essigsäureethylester
aufgenommen und zweimal mit je 50 ml Wasser gewaschen. Die organische
Phase wird über Magnesiumsulfat
getrocknet und im Vakuum von Lösemittel
befreit. Reinigung des Rohproduktes über Kieselgel (Laufmittel:
Cyclohexan/Essigsäureethylester
1:1) ergibt 2 g (91% d. Th.) des gewünschten Produktes.
HPLC
(Methode 3): Rt = 3.89 min.
MS (DCl):
m/z = 256 [M+NH4]+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.25 (t,
3H), 3.58 (s, 2H), 4.15 (q, 2H), 4.68 (s, 2H), 6.88 (m, 3H), 7.25
(t, 2H).
Beispiel 10A
Ethyl
[4-(2-tert.-butoxy-2-oxoethoxy)-3-fluorphenyl]acetat
Zu
einer Lösung
von 1.1 g (5.55 mmol ) Ethyl (3-fluor-4-hydroxyphenyl)acetat in
10 ml DMF werden bei RT 844 mg (6.11 mmol) Kaliumcarbonat gegeben
und die Suspension wird 1 h bei 50°C gerührt. Anschließend werden
0.90 ml (6.11 mmol) Bromessigsäure-tert.-butylester
zugegeben und das Gemisch über
Nacht bei 50°C
weitergerührt.
Nach Beendigung der Reaktion wird das Lösemittel im Vakuum ab destilliert,
das Rohprodukt in 100 ml Essigsäureethylester
aufgenommen und dreimal mit je 50 ml Wasser gewaschen. Die organische
Phase wird über
Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösemittel befreit. Man erhält 1.7 g
(98% d. Th.) des gewünschten
Produktes.
HPLC (Methode 3): Rt = 4.93
min.
MS (DCl): m/z = 330 [M+NH4]+
1H-NMR (200
MHz, CDCl3): δ = 1.25 (t, 3H), 1.48 (s, 9H),
3.5 (s, 2H), 4.15 (q, 2H), 4.58 (s, 2H), 6.95 (m, 3H).
Beispiel 11A
[4-(2-Ethoxy-2-oxoethyl)-2-fluorphenoxy]essigsäure
Zu
einer Lösung
von 800 mg (0.215 mmol) Ethyl [4-(2-tert.-butoxy-2-oxoethoxy)-3-fluorphenyl]acetat in
5 ml Dichlormethan werden 1.97 ml (2.15 mmol) Trifluoressigsäure gegeben
und bis zur vollständigen
Umsetzung bei RT gerührt.
Anschließend
wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt, der Rückstand
in 50 ml Essigsäureethylester
aufgenommen und zweimal mit je 20 ml Wasser gewaschen. Die organische
Phase wird über
Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und das Rohprodukt über Kieselgel
(Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester
1:1) gereinigt. Man erhält
590 mg (89% d. Th.) des gewünschten
Produktes.
HPLC (Methode 2): Rt = 5.17
min.
MS (DCl): m/z = 501 [M+NH4]+
1H-NMR (200
MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (s, 6H), 2.0 (s, 2H),
3.85 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 6.85 (m, 3H), 7.25 (t, 1H), 7.6 (m,
2H), 7.8 (dd, 4H), 8.15 (d, 1H), 13.0 (br. s, 1H).
Beispiel 12A
2-Chlor-4-(2-{3,3-dimethyl-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl}-2-oxoethyl)phenol
Zu
einer Lösung
von 218.5 mg (0.75 mmol) 3,3-Dimethyl-5-(4-trifluormethyl)phenylindolin
und 209.9 mg (1.13 mmol) 3-Chlor-4-hydroxyphenylessigsäure in 2
ml 1,2-Dichlorethan werden bei 0°C
287.6 mg (1.5 mmol) N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid
gegeben und anschließend
das Gemisch über
Nacht bei RT gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird zunächst über Kieselgel
filtriert (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 5:1). Die Produktfraktion
wird eingeengt und dann mittels präparativer HPLC feingereinigt
(RP18-Säule;
Laufmittel: Acetonitril/Wasser, Gradient 30:70 → 90:10). Man erhält 195 mg
(56% d. Th.) des gewünschten
Produktes.
HPLC (Methode 5): Rt= 3.39
min.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.4 (s,
6H), 2.05 (s, 2H), 3.62 (br. s, 2H), 3.85 (br. s, 2H), 5.5 (s, 1H),
7.15 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.68 (s, 4H), 8.3 (d,
1H).
Beispiel 13A
4-(2-{3,3-Dimethyl-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl}-2-oxoethyl)-2-methoxyphenol
Zu
einer Lösung
von 218.5 mg (0.75 mmol) 3,3-Dimethyl-5-(4-trifluormethyl)phenylindolin
und 204.9 mg (1.3 mmol) 4-Hydroxy-3-methoxyphenylessigsäure in 2
ml 1,2-Dichlorethan werden bei 0°C
287.6 mg (1.5 mmol) N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid
gegeben und anschließend
das Gemisch über
Nacht bei RT gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird direkt über Kieselgel gereinigt (Laufmittel:
Cyclohexan/Essigsäureethylester
5:1). Man erhält
280 mg (82% d. Th.) des gewünschten
Produktes.
HPLC (Methode 2): Rt = 5.28
min.
MS (DCl): m/z = 473 [M+NH4]+
1H-NMR (400
MHz, CDCl3): δ = 1.35 (s, 6H), 3.75 (s, 2H),
3.85 (s, 2H), 3.9 (s, 3H), 5.55 (s, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.85 (m,
2H), 7.32 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.68 (s, 4H), 8.3 (d, 1H).
in welcher R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9, X, Y und T jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, kuppelt, diese für den Fall, dass R5 und R6 in Formel (I) bzw. (I-A) für Wasserstoff stehen, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels weiter in Verbindungen der Formel (V)
in welcher R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9, X, Y und T jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführt, die Verbindungen der Formel (IV) bzw. (V) dann mit Säuren oder Basen oder im Falle, dass T für Benzyl steht, auch hydrogenolytisch zu den entsprechenden Carbonsäuren der Formel (VI)
in welcher R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, X und Y jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführt, oder auch
in welcher R1, R2, R3, R4, R7 und Z jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, kuppelt, diese dann in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (IX)
in welcher R8, R9 und T jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und Q für eine geeignete Abgangsgruppe wie beispielsweise Halogen, Mesylat oder Tosylat steht, zu Verbindungen der Formel (X)
in welcher R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9, T und Z jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, diese für den Fall, dass R5 und R6 in Formel (I) bzw. (I-A) für Wasserstoff stehen, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels weiter in Verbindungen der Formel (XI)
in welcher R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9, T und Z jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführt, die Verbindungen der Formel (X) bzw. (XI) dann mit Säuren oder Basen oder im Falle, dass T für Benzyl steht, auch hydrogenolytisch zu den entsprechenden Carbonsäuren der Formel (XII)
in welcher R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 und Z jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführt, gegebenenfalls die Carbonsäuren der Formel (VI) bzw. (XII) nach bekannten Methoden zur Veresterung weiter zu Verbindungen der Formel (I) bzw. (I-A) modifiziert, und die resultierenden Verbindungen der Formel (VI), (XII), (I) bzw. (I-A) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren zu ihren Solvaten, Salzen und/oder Solvaten der Salze umsetzt.
in welchen R7, Z und T1 bzw. T2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführt.
a) EDC, 1,2-Dichlorethan, RT; b) K2CO3, Br-CH2-COOT, DMF, 50°C; c) NaOH, EtOH (T = Me oder Et) oder TFA, CH2Cl2 (T = tBu), RT; d) Rh(PPh3)3(CO)H, Ph2SiH2, THF, RT. Schema 3
a) K2CO3, DMF, 50°C; b) NaOH, EtOH (T2 = Me oder Et, T1 = tBu) oder TFA, CH2Cl2 (T2 = tBu, T1 = Me oder Et), RT; c) NaOH, EtOH (T1 = Me oder Et, 72 = tBu) oder TFA, CH2Cl2 (T1 = tBu, T2 = Me oder Et), RT; d) Verbindung der Formel (IIa) [Schema 1], EDC, 1,2-Dichlorethan, RT; e) NaOH, EtOH (T1 bzw. T2 = Me oder Et) oder TFA, CH2Cl2 (T1 bzw. T2 = tBu), RT; f) Rh(PPh3)3(CO)H, Ph2SiH2, THF, RT; g) NaOH, EtOH (T1 bzw. T2 = Me oder Et) oder TFA, CH2Cl2 (T1 bzw. T2 = tBu), RT.
in welcher X, Y, R7, R8 und R9 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und T für Benzyl oder (C1-C6)-Alkyl steht, zu Verbindungen der Formel (IV)
in welcher R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9, X, Y und T jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, kuppelt, diese für den Fall, dass R5 und R6 in Formel (I) bzw. (I-A) für Wasserstoff stehen, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels weiter in Verbindungen der Formel (V)
in welcher R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9, X, Y und T jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführt, die Verbindungen der Formel (IV) bzw. (V) dann mit Säuren oder Basen oder im Falle, dass T für Benzyl steht, auch hydrogenolytisch zu den entsprechenden Carbonsäuren der Formel (VI)
in welcher R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, X und Y jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführt, oder auch [B] im Falle, dass in Formel (I) bzw. (I-A) X für eine Bindung und Y für O, S oder N-R11 steht, zunächst in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Kondensationsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart einer Hilfsbase mit einer Verbindung der Formel (VII)
in welcher R7 die oben angegebenen Bedeutungen hat und Z für O, S oder N-R11 steht, worin R11 die oben angegebenen Bedeutungen hat, zu Verbindungen der Formel (VIII)
in welcher R1, R2, R3, R4, R7 und Z jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, kuppelt, diese dann in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (IX)
in welcher R8, R9 und T jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und Q für eine geeignete Abgangsgruppe wie beispielsweise Halogen, Mesylat oder Tosylat steht, zu Verbindungen der Formel (X)
in welcher R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9, T und Z jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, diese für den Fall, dass R5 und R6 in Formel (I) bzw. (I-A) für Wasserstoff stehen, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels weiter in Verbindungen der Formel (XI)
in welcher R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9, T und Z jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführt, die Verbindungen der Formel (X) bzw. (XI) dann mit Säuren oder Basen oder im Falle, dass T für Benzyl steht, auch hydrogenolytisch zu den entsprechenden Carbonsäuren der Formel (XII)
in welcher R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 und Z jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführt, gegebenenfalls die Carbonsäuren der Formel (VI) bzw. (XII) nach bekannten Methoden zur Veresterung weiter zu Verbindungen der Formel (I) bzw. (I-A) modifiziert, und die resultierenden Verbindungen der Formel (VI), (XII), (I) bzw. (I-A) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren zu ihren Solvaten, Salzen und/oder Solvaten der Salze umsetzt.