PL196471B1 - Podstawione 3-cyjanochinoliny, sposoby ich otrzymywania, kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie tych związków w leczeniu - Google Patents

Podstawione 3-cyjanochinoliny, sposoby ich otrzymywania, kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie tych związków w leczeniu

Info

Publication number
PL196471B1
PL196471B1 PL335999A PL33599998A PL196471B1 PL 196471 B1 PL196471 B1 PL 196471B1 PL 335999 A PL335999 A PL 335999A PL 33599998 A PL33599998 A PL 33599998A PL 196471 B1 PL196471 B1 PL 196471B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
amino
carbon atoms
quinoline
alkyl
carbonitrile
Prior art date
Application number
PL335999A
Other languages
English (en)
Other versions
PL335999A1 (en
Inventor
Allan Wissner
Bernard Dean Johnson
Marvin Fred Reich
Middleton Brawner Floyd Jr.
Douglas B. Kitchen
Hwei-Ru Tsou
Original Assignee
Wyeth Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wyeth Corp filed Critical Wyeth Corp
Publication of PL335999A1 publication Critical patent/PL335999A1/xx
Publication of PL196471B1 publication Critical patent/PL196471B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

1. Zwi azek o wzorze w którym X oznacza cykloalkil o 6 atomach w egla, który mo ze by c ewentualnie podstawiony jednym lub wi ecej alkilem o 1 do 3 atomach w egla, lub oznacza pier scie n pirydynylowy lub fenylowy, przy czym pier scie n pirydynylowy lub fenylowy mo ze by c ewentualnie mono- di-, (….) metylosulfanylo i acetylofenyloamino, n wynosi. 0-1, Y oznacza -NH-, -O-, -S-, lub -NR-, R oznacza alkil o 1-6 atomach w egla, R 1 , R 2 , R 3 i R 4 oznaczaj a ka zdy, niezale znie, atom wodoru, atom fluorowca, alkil o 1-6 atomach w egla, alkoksymetyl o 2-3 atomach w egla, alkoksy o 1-2 atomach w egla, hydroksy, cyjano, nitro, amino, alkiloamino o 1-4 atomach w egla, dialkilo- amino o 2 do 4 atomach w egla, N-alkiloaminoalkil o 2-4 atomach w egla, N,N-dialkiloaminoalkil o 3-4 atomach w egla, fluorowco- alkoksy o 2-3 atomach w egla, karboksyamino o 2-4 atomach w egla, dioksolo, grup e wzór R 5 oznacza alkil o 1-6 atomach w egla, alkil ewentualnie podstawiony jednym lub wi ecej atomami fluorowca, fenylem lub fenylem ewentualnie podstawionym jednym lub wi ecej atomami fluorowca, alkoksy o 1-6 atomach w egla, trifluorometylem, amino, nitro, cyjano lub alkilem o 1-6 atomach w egla,…………………………………………………………………………………… PL PL PL PL PL PL PL

Description

Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia: 02.04.1998 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
02.04.1998, PCT/US98/06480 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
08.10.1998, WO98/43960 PCT Gazette nr 40/98 (51) Int.Cl.
C07D 215/54 (2006.01) C07D 401/12 (2006.01) C07D 409/12 (2006.01) C07D 491/04 (2006.01) A61K 31/47 (2006.01) A61P 35/00 (2006.01)
Podstawione 3-cyjanochinoliny, sposoby ich otrzymywania, kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie tych związków w leczeniu (30) Pierwszeństwo:
03.04.1997,US,08/826,604 (43) Zgłoszenie ogłoszono:
05.06.2000 BUP 12/00 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
31.01.2008 WUP 01/08 (73) Uprawniony z patentu:
WYETH HOLDINGS CORPORATION, Madison,US (72) Twórca(y) wynalazku:
Allan Wissner,Ardsley,US Bernard Dean Johnson,Stony Point,US Marvin Fred Reich,Suffern,US Middleton Brawner Jr. Floyd,Suffern,US Douglas B. Kitchen,Schenectady,US Hwei-Ru Tsou,New City,US (74) Pełnomocnik:
Wydrzyńska Danuta, PATPOL Sp. z o.o.
(57) 1 . Związkko wzorze
w którym
X oznacza cykloalkil o 6 atomach węgla, który może być ewentualnie podstawiony jednym lub więcej alkilem o 1 do 3 atomach węgla, lub oznacza pierścień pirydynylowy lub fenylowy, przy czym pierścień pirydynylowy lub fenylowy może być ewentualnie mono- di-, (....) metylosulfanylo i acetylofenyloamino, n wynosi. 0-1,
Y oznacza -NH-, -O-, -S-, lub -NR-,
R oznacza alkil o 1-6 atomach węgla,
R1, R2, R3 i R4 oznaczają każdy, niezależnie, atom wodoru, atom fluorowca, alkil o 1-6 atomach węgla, alkoksymetyl o 2-3 atomach węgla, alkoksy o 1-2 atomach węgla, hydroksy, cyjano, nitro, amino, alkiloamino o 1-4 atomach węgla, dialkiloamino o 2 do 4 atomach węgla, N-alkiloaminoalkil o 2-4 atomach węgla, N,N-dialkiloaminoalkil o 3-4 atomach węgla, fluorowcoalkoksy o 2-3 atomach węgla, karboksyamino o 2-4 atomach węgla, dioksolo, grupę wzór
R5 oznacza alkil o 1-6 atomach węgla, alkil ewentualnie podstawiony jednym lub więcej atomami fluorowca, fenylem lub fenylem ewentualnie podstawionym jednym lub więcej atomami fluorowca, alkoksy o 1-6 atomach węgla, trifluorometylem, amino, nitro, cyjano lub alkilem o 1-6 atomach węgla,................................................................................................
PL 196 471 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są podstawione 3-cyjanochinoliny, sposoby ich otrzymywania, kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie tych związków w leczeniu. Związki według wynalazku inhibitują działanie pewnych proteinowych kinaz tyrozynowych (PTK) receptora czynnika wzrostu tym samym inhibitując anormalny wzrost pewnych typów komórek. Związki te są zatem przydatne w leczeniu pewnych chorób, które są wynikiem deregulacji tych PTK. Są one środkami przeciwnowotworowymi i są przydatne w leczeniu raka u ssaków. Ponadto, są przydatne w leczeniu torbielowatości nerek u ssaków.
Proteinowe kinazy tyrozynowe stanowią klasę enzymów, które katalizują przenoszenie grupy fosforanowej z ATP do reszty tyrozynowej umieszczonej na substracie proteinowym.
Proteinowe kinazy tyrozynowe odgrywają wyraźną rolę we wzroście normalnych komórek. Wiele protein receptora czynnika wzrostu działa jako kinazy tyrozynowe i poprzez ten proces wpływają sygnalizująco. Oddziaływanie czynników wzrostu z tymi receptorami jest niezbędnym zjawiskiem dla normalnej regulacji wzrostu komórki. Jednak, w pewnych warunkach, w wyniku mutacji lub nadekspresji, receptory te mogą ulec deregulacji; wynikiem tego jest niekontrolowana proliferacja komórek, która może prowadzić do wzrostu guza i ostatecznie do choroby znanej jako rak (Wilks A.F., Adv. Cancer Res., 60, 43 (1993) i Parsons, J.T.; Parsons, S.J., Important Advances in Oncology, DeVita V.T. Ed., J.B. Lippincott Co., Phila., 3 (1993)]. Spośród kinaz receptora czynnika wzrostu i ich protoonkogenów, które zidentyfikowano i które są celem związków niniejszego wynalazku są: kinaza naskórkowego receptora czynnika wzrostu (kinaza EGF-R, proteinowy product onkogenu erbB) i produkt wytworzony przez onkogen erbB-2 (także zwany neu lub HER2). Ponieważ zjawisko fosforylowania jest niezbędnym sygnałem, by wystąpił podział komórki i ponieważ kinazy nadekspresjonowane lub mutowane kojarzy się z rakiem, inhibitor tego zjawiska, inhibitor proteinowej kinazy tyrozynowej, będzie mieć wartość terapeutyczną w leczeniu raka i innych chorób cechujących się niekontrolowanym lub anormalnym wzrostem komórek. Np., nadekspresję produktu receptora kinazy onkogenu erbB-2 kojarzy się z rakiem piersi i jajników u ludzi (Slamon, D.J., i in., Science, 244, 707 (1989) i Science, 235, 1146 (1987)]. Deregulację kinazy EGF-R kojarzy się z nowotworami naskórka [Reiss, M., i in., Cancer Res., 51, 6254 (1991)], guzami piersi [Macias, A., i in., Anticancer Res., 7, 459 (1987)] i guzami związanymi z innymi ważnymi organami [Gullick, W.J., Brit. Med. Bull., 47, 87 (1991)]. Wskutek ważności roli odgrywanej przez deregulowane kinazy receptora w patogenezie raka, wiele ostatnich badań dotyczyło opracowania specyficznych inhibitorów PTK jako potencjalnych przeciwnowotworowych środków terapeutycznych [pewne ostatnie przeglądy: Burke. T.R., Drugs Future, 17, 119 (1992) i Chang, C.J.; Geahlen, R.L., J. Nat. Prod, 55, 1529 (1992)].
Wiadomo także, że deregulacja receptorów EGF stanowi czynnik wzrostu nabłonkowych torbieli w chorobie opisanej jako torbielowatość nerek [Du J., Wilson P. D., Amer. J. Physiol., 269 (2 Pt 1) , 487 (1995); Nauta J., i in., Pediatric Research, 37(6), 755 (1995); Gattone V.H., i in., Developmental. Biology, 169 (2), 504 (1995); Wilson P.D., i in., Eur. J. Cell Biol, 61 (1), 131, (1993)). Związki według wynalazku, które inhibitują katalityczną funkcją receptorów EGF, są w konsekwencji przydatne w leczeniu tej choroby.
Szlak kinazy proteinowej aktywowanej przez mitogen (MAPK) jest głównym szlakiem w kaskadzie transdukcji sygnału komórkowego od czynników wzrostu do jądra komórki. Szlak wiąże się z kinazami na dwóch poziomach: kinaz kinazy MAP (MAPKK) i ich substratów kinaz MAP (MAPK). W rodzinie kinazy MAP są różne izoformy. (Co do przeglądu, patrz Rony Seger i Edwin G. Krebs, FASEB, Vol. 9, 726, June 1995). Związki niniejszego wynalazku mogą inhibitować działanie dwóch tych kinaz: MEK, kinazy kinazy MAP i jej substratu ERK, kinazy MAP kinaza. MEK jest aktywowane przez fosforylowanie na dwóch resztach serynowych przez kinazy „w górę”, takie jak człony rodziny raf. W przypadku aktywowania, MEK katalizuje fosforylację na reszcie treoninowej i tyrozynowej ERK. Aktywowane ERK następnie fosforyluje i aktywuje czynniki transkrypcji w jądrze, takie jak fos i jun, lub inne cele komórkowe o sekwencjach PXT/SP. Okazało się, że ERK, p42 MAPK jest zasadnicze dla proliferacji komórek i różnicowania. Okazało się, że nadekspresja i/lub nadaktywacja Mek lub ERK wiąże się z różnymi typami raka u ludzi (Np., Vimala S. Sivaraman, Hsien-yu Wang, Gerard J. Nuovo i Craig C. Malbon, J. Clin. Invest. Vol. 99, No. 7 April 1997). Wykazano, że inhibitowanie MEK zapobiega aktywacji ERK i następnie aktywacji substratów ERK w komórkach, prowadząc do inhibitowania stymulacji wzrostu komórki i odwrócenia fenotypu komórek transformowanych ras (David T. Dudley, Long Pang, Stuart J. Decker, Alexander J. Bridges i Alan R. Saltiel, PNAS, Vol. 92, 7686, August
PL 196 471 B1
1995). Ponieważ, jak wykazano niżej, związki niniejszego wynalazku mogą inhibitować sprzężone działanie MEK i ERK, są one przydatne w leczeniu chorób takich jak rak, które cechuje niekontrolowana proliferacja komórek i które, przynajmniej częściowo, zależą od szlak MAPK.
Nabłonkowa Kinaza Komórkowa (ECK) jest proteinową kinazą tyrozynową receptora (RPTK) należącą do rodziny EPH (ang.: Erythropoietin Producing Hepatoma). Chociaż pierwotnie zidentyfikowano ją jako nabłonkową kinazę tyrozynową specyficzną dla linii rodu, następnie wykazano, że ECK jest ekspresjonowane na naczyniowych komórkach nabłonkowych, komórkach mięśnia gładkiego i fibroblastach. ECK jest przezbłonową glikoproteiną typu I z pozakomórkową domenę wiążącą ligand składającą się z obszaru o dużej zawartości cysteiny, a następnie trzech powtórzonych jednostek fibronektyny typu III. Wewnątrzkomórkowa domena ECK zawiera domeną katalityczną kinazy tyrozynowej, która inicjuje kaskadę transdukcji sygnału będąc odbiciem funkcji ECK. ECK wiąże się i jest następnie aktywowane przez jego przeciw-receptor, Ligand Kinazy Związanej z Eph (LERK)-1, który jest bezpośrednim produktem genowym wczesnej odpowiedzi łatwo indukowalnym w sposób nieograniczony przez linię rodu przez prozapalne cytokiny, takie jak ILO-1 lub TNF. Wykazano, że rozpuszczalny LERK-1 stymuluje angiogenezę częściowo przez stymulowanie ECK w mysim modelu angiogenezy rogówkowej. W przeciwieństwie do ich normalnych odpowiedników, komórki nowotworowe różnych linii rodu konstytutywnie ekspresjonują LERK-1 i ekspresja ta może być jeszcze „up”regulowana przez niedotlenienie narządów i tkanek i cytokiny prozapalne. Wiele z tych komórek nowotworowych także ekspresjonuje ECK przy wyższych poziomach niż ich normalne odpowiedniki, tym samym tworząc możliwość autowydzielniczej stymulacji przez oddziaływanie ECK : LERK-1. Zwiększoną ekspresję ECK i LERK-1 skorelowano z transformacją czerniaków z nieinwazywnej horyzontalnej fazy wzrostu w bardzo inwazywne rosnące pionowo czerniaki metastatyczne. Uważa się, że łącznie, oddziaływanie ECK : LERK-1 sprzyja wzrostowi guza przez sprzyjanie efektom wzrostu guza i angiogenicznym. Zatem, inhibitowanie aktywności kinazy tyrozynowej ECK pośredniczącej w kaskadzie sygnalizującej wywołane przez jej wiązanie i sieciowanie z LERK-1 może być terapeutycznie korzystne w przypadku raka, chorób zapalnych i zaburzeń hiperproliferacyjnych. Jak wykazano poniżej, związki niniejszego wynalazku inhibitują aktywność kinazy tyrozynowej ECK i są zatem przydatne w leczeniu wyżej wspomnianych zaburzeń.
Wzrost większości stałych guzów jest zależny od angiogenezy związanej z aktywacją, proliferacją i migracją nabłonkowych komórek naczyniowych i ich następnego różnicowania na rurki włosowate. Angiogenizacja guzów umożliwia im dostęp do tlenu pochodzącego z krwi i czynników odżywczych i także dostarcza im odpowiedniej perfuzji.
Zatem inhibitowanie angiogenezy stanowi ważną strategię terapeutyczną nie tylko w przypadku raka, lecz także w pewnej liczbie chorób chronicznych, takich reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczyca, retynopatia cukrzycowa, zwyrodnienie plamki związane z wiekiem itd. Komórki nowotworowe wytwarzają pewną liczbą cząsteczek angiogenicznych. Naczyniowy Nabłonkowy Czynnik Wzrostu (VEGF) stanowi jeden taki czynnik angiogeniczny. VEGF, homodimericzny związany dwusiarczkowo człon rodziny PDGF, jest mitogenem specyficznym dla komórki nabłonkowej i wiadomo, że powoduje znaczny wzrost naczyniowej przenikalności nabłonkowej w dotkniętych tkankach. VEGF jest także czynnikiem przeżycia komórek nabłonkowych zapobiegającym starzeniu się. Prawie wszystkie tkanki jądrzaste w organizmie mają zdolność do ekspresji VEGF w reakcji na różne bodźce włączając w to niedotlenienie narządów i tkanek, pozbawienie glukozy, produkty zaawansowanej glikacji, cytokiny zapalne itp. Sprzyjające wzrostowi efekty angiogeniczne VEGF odbywają się przeważnie za pośrednictwem Domeny insertu Kinazy zawierającej Receptor (KDR) receptora sygnalizującego. Ekspresja KDR jest niska na większości komórek nabłonkowych; jednak, aktywacja przy użyciu środków angiogenicznych prowadzi do znaczącej „up”-regulacji KDR na komórkach nabłonkowych. Większość angiogenizowanych naczyń krwionośnych ekspresjonuje wysokie poziomy KDR. KDR jest proteinową kinazą tyrozynową receptora o pozakomórkowej domenie wiążącej VEGF składającej się z 7 domen immunoglobulinopodobnych i domeny cytoplasmowej zawierającej domenę katalityczną kinazy tyrozynowej rozdzieloną przez obszar insertu kinazy. Wiązanie z VEGF powoduje dimeryzację KDR prowadząc do jego autofosforylowania i inicjowania kaskady sygnałowej. Aktywność kinazy tyrozynowej KDR jest zasadnicza dla pośrednictwa jej funkcjonalnych efektów jako receptora dla VEGF. Inhibitowanie funkcjonalnych efektów zachodzących za pośrednictwem KDR przez inhibitowanie aktywności katalitycznej KDR jest uważane za ważną strategię terapeutyczną w leczeniu angiogenizowanych stanów chorobowych, włączając w to raka. Jak wykazano poniżej, związki niniejszego wynalazku inhi4
PL 196 471 B1 bitują aktywność kinazy tyrozynowej KDR i są zatem przydatne w leczeniu wyżej wspomnianych stanów chorobowych.
Oprócz wyżej podanych cech korzystnych, pewne ze związków według wynalazku są przydatne dla wytwarzania innych związków według wynalazku.
Związki według wynalazku są pewnymi podstawionymi 3-cyjanochinolinami. Dla ułatwienia zrozumienia wynalazku, układ pierścienia chinolinowego będzie numerowany jak wskazano we wzorze niżej, przy czym podano także numerację pierścienia chinazolinowego:
Nie opisywano żadnych 3-cyjanochinolin, które wykazują aktywność biologiczną jako inhibitory proteinowych kinaz tyrozynowych. Opisano 3-cyjanochinolinę z podstawnikiem 4-(2-metyloanilino) wykazującą aktywność inhibitującą (H+/K')-ATPazę żołądkową przy wysokich stężeniach [Ife R.J., i in., J. Med. Chem., 35 (18), 3413 (1992)].
Istnieją chinoliny, które nie mają podstawnika 3-cyjano substituent i, w przeciwieństwie do związków według wynalazku, są niepodstawione w pozycji 4, lecz podaje się, że są inhibitorami proteinowych kinaz tyrozynowych [Gazit A., i in., J. Med. Chem., 39 (11), 2170 (1996)]. Serię chinolin mających podstawnik 3-pirydylowy i brak podstawnika w pozycji 4 opisano jako inhibitory kinazy receptora czynnika wzrostu wyprowadzonego z płytek [Dolle R.E., i in., J. Med. Chem., 372, 2627 (1994) i Maguire M.P., i in., J. Med. Chem., 372, 129 (1994)]. Zgłoszenie patentowe WO 96/09294 opisuje inhibitory proteinowych kinaz tyrozynowych obejmujące 4-anilinochinoliny o dużej różnorodności podstawników w pozycjach 5-8, lecz które także muszą mieć atom wodoru w pozycji 3. Opis patentowy USA 5480883 opisuje pochodne chinoliny, które są inhibitorami proteinowych kinaz tyrozynowych lecz te pochodne nie mają niepowtarzalnej kombinacji podstawników, włączając w to grupę 3-cyjano, zawartej w związkach niniejszego wynalazku.
Oprócz chinolin, pewne pochodne chinazolinowe które są podobne, pod pewnymi względami, do związków według wynalazku są znane jako inhibitory protein kinaz tyrozynowych. Zgłoszenie EP92305703.8 opisuje 4-anilinochinazoliny, które zawierają proste podstawniki, takie jak chloro, trifluorometyl, lub nitro w pozycjach 5 do 8. Zgłoszenie EP-93300270.1 jest podobne lecz ze znacznie większą różnorodnością podstawników tym razem możliwych w pozycjach 5 do 8. Zgłoszenie WO9609294 opisuje związki o podobnych podstawnikach w pozycjach 5 do 8 i podstawniku w pozycji 4 obejmujące pewne układy pierścieni policyklicznych. Pewne proste podstawione chinazoliny opisano także w zgłoszeniach WO-9524190, WO-9521613 i WO-9515758. Zgłoszenia EP-93309680.2 i WO-9523141 obejmują podobne pochodne chinazolinowe, gdzie grupa arylowa przyłączona w pozycji 4 może być różnorodnymi strukturami pierścieni heterocyklicznych. Zgłoszenie EP-94305195.3 opisuje pewne pochodne chinazolinowe mające grupy alkenoiloamino i alkinoiloamino wśród podstawników w pozycji 6 i atom chlorowca w pozycji 7. Zgłoszenie WO-9519774 opisuje związki, gdzie jeden lub więcej atomów węgla w pozycjach 5-8 można zamienić przez heteroatomy prowadząc do dużej różnorodności układów bicyklicznych, gdzie pierścień z lewej strony jest 5 i 6-członowym pierścieniem heterocyklicznym; ponadto, w pierścieniu z lewej strony są możliwe rozmaite podstawniki. Zgłoszenie EP-682027-AI opisuje pewne inhibitory pirolopirymidynowe PTKs. Zgłoszenie WO-9519970 opisuje związki, w których pierścień aromatyczny z lewej strony o podstawowej strukturze chinazoliny zastąpiono dużą rozmaitością różnych pierścieni heterocyklicznych, tak że uzyskane inhibitory są trójcykliczne. Zgłoszenie WO-94305194.6 opisuje chinazoliny, w których dodatkowy 5- lub 6-członowy pierścień heterocykliczny z ewentualnym podstawieniem jest skondensowany w pozycjach 5 i 6.
Oprócz wyżej wspomnianych zgłoszeń patentowych, pewna liczba publikacji opisuje 4-anilinochinazoliny: Fry, D.W., i in., Science, 265, 1093 (1994), Rewcastle G.W., i in., J. Med. Chem., 38, 3482 (1995) i Bridges, A. J., i in., J. Med. Chem., 39, 267, (1996). Brak publikacji, które opisują 3-cyjanochinoliny jako inhibitory PTK.
PL 196 471 B1
Przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze
w którym
X oznacza cykloalkil o 6 atomach węgla, który może być ewentualnie podstawiony jednym lub więcej alkilem o 1 do 3 atomach węgla, lub oznacza pierścień pirydynylowy lub fenylowy, przy czym pierścień pirydynylowy lub fenylowy może być ewentualnie mono- di-, lub tri-podstawiony przez podstawnik wybrany z grupy obejmującej atom fluorowca, alkil o 1-3 atomach węgla, grupę azydo, hydroksyalkil o 1-3 atomach węgla, fluorowcometyl, alkoksy o 1-2 atomach węgla, alkilotio o 1-2 atomach węgla, hydroksy, trifluorometyl, cyjano, nitro, fenoksy, fenyl, tiofenoksy, amino, dialkiloamino o 2 atomach węgla, fenyloamino, benzyloamino, alkinoiloamino o 3-4 atomach węgla, metylosulfanylo i acetylofenyloamino, n wynosi 0-1,
Y oznacza -NH-, -O-, -S-, lub -NR-,
R oznacza alkil o 1-6 atomach węgla,
R1, R2, R3 i R4 oznaczają każdy, niezależnie, atom wodoru, atom fluorowca, alkil o 1-6 atomach węgla, alkoksymetyl o 2-3 atomach węgla, alkoksy o 1-2 atomach węgla, hydroksy, cyjano, nitro, amino, alkiloamino o 1-4 atomach węgla, dialkiloamino o 2 do 4 atomach węgla, N-alkiloaminoalkil o 2-4 atomach węgla, N,N-dialkiloaminoalkil o 3-4 atomach węgla, fluorowcoalkoksy o 2-3 atomach węgla, karboksyamino o 2-4 atomach węgla, dioksolo, grupę
R5-C(^i^H(CH2)p- . z-(CW2)qY_ ^CONHCCH^r8 - CONH(CH2)p- , p
Rs Rs ’
R5 oznacza alkil o 1-6 atomach węgla, alkil ewentualnie podstawiony jednym lub więcej atomami fluorowca, fenylem lub fenylem ewentualnie podstawionym jednym lub więcej atomami fluorowca, alkoksy o 1-6 atomach węgla, trifluorometylem, amino, nitro, cyjano lub alkilem o 1-6 atomach węgla,
R6 oznacza atom wodoru, alkil o 1-6 atomach węgla lub alkenyl o 2-6 atomach węgla,
Ra oznacza atom wodoru, alkil o 1-2 atomach węgla, aminoalkil o 1-2 atomach węgla, N-alkiloaminoalkil o 2-3 atomach węgla, N,N-dialkiloaminoalkil o 3-5 atomach węgla, morfolino-N-alkil, w którym grupa alkilowa ma 1-3 atomów węgla, piperydyno-N-alkil, w którym grupa alkilowa ma 1-3 atomów węgla, N-alkil-piperydyno-N-alkil przy czym każda grupa alkilowa ma 1-3 atomów węgla, hydroksyalkil o 1-3 atomach węgla, chlor, fluor, brom lub alkoksy o 1-3 atomach węgla,
Z oznacza grupę amino, hydroksy, alkoksy o 1-3 atomach węgla, alkiloamino, gdzie alkil ma 1-3 atomów węgla, morfolino, piperazyno, N-alkilpiperazyno, gdzie alkil ma 1-3 atomów węgla, lub pirolidyno, q = 1-3 i p = 0-3, którykolwiek z podstawników R1, R2, R3, lub R4 które są umiejscowione na sąsiadujących atomach węgla może razem być dwuwartościowym rodnikiem -O-((Ra)2-O-, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól pod warunkiem, że gdy Y oznacza -NH-, R1f R2, R3 i R4 oznaczają atomy wodoru, a n wynosi 0, X nie oznacza 2-metylofenylu.
PL 196 471 B1
Korzystnie w związku o wzorze 1 Y oznacza -NH- i n = 0, a X oznacza fenyl ewentualnie mono-, di- lub tri-podstawiony przez podstawnik wybrany z grupy obejmującej atom fluorowca, alkil o 1-3 atomach węgla, grupę azydo, hydroksyalkil o 1-3 atomach węgla, fluorowcometyl, alkoksy o 1-2 atomach węgla, alkilotio o 1-2 atomach węgla, hydroksy, trifluorometyl, cyjano, nitro, fenoksy, fenyl, tiofenoksy, amino, dialkiloamino o 2 atomach węgla, fenyloamino, benzyloamino, alkinoiloamino o 3-4 atomach węgla, metylosulfanylo i acetylofenyloamino.
Korzystnie we wzorze 1 R1 i R4 oznaczają atomy wodoru.
Związek o wzorze 1, to:
4-[(3-bromofenylo)amino]-6,7-dietoksy-3-chinolinokarbonitryl,
[4-(3-chloro-4-fluoro-fenyloamino)-3-cyjano-7-metoksy-chinolin-6-ylo]-amid kwasu 4-dimetyloamino-but-2-enowego,
[4-(3-chloro-4-fluoro-fenyloamino)-3-cyjano-7-metoksy-chinolin-6-ylo]-amid kwasu 4-dietyloamino-but-2-enowego,
[4-(3-bromo-4-fluoro-fenyloamino)-3-cyjano-7-metoksy-chinolin-6-ylo]-amid kwasu 4-dimetyloamino-but-2-enowego,
[4-(3-bromo-fenyloamino)-3-cyjano-7-etoksy-chinolin-6-ylo]-amid kwasu 4-dimetyloamino-but-2-enowego,
[4-(3-bromo-fenyloamino)-3-cyjano-7-etoksy-chinolin-6-ylo]-amid kwasu 4-dietyloamino-but-2-enowego,
[4-(3-chloro-4-fluoro-fenyloamino)-3-cyjano-7-metoksy-chinolin-6-ylo]-amid kwasu 4-morfolin-4-ylo-but-2-enowego,
[4-(3-bromo-fenyloamino)-3-cyjano-7-metoksy-chinolin-6-ylo]-amid kwasu 4-dimetyloamino-but-2-enowego,
N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-4-metoksy-2-butynamid,
N-(4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)-amino]-3-cyjano-6-chinolinylo)-4-dimetyloamino-2-butenamid,
a) 4-[(3-bromofenylo)amino]-7-metoksy-3-chinolino-karbonitryl;
b) 4-[(3-bromofenylo)amino]-7-metoksy-6-nitro-3-chinolino-karbonitryl;
c) 6-amino-4-[(3-bromofenylo)amino]-7-metoksy-3-chinolino-karbonitryl;
d) N-[4-[(3-bromofenylo)amino)-3-cyjano-7-metoksy-6-chinolinylo)-2-butynamid;
e) N-[4-[(3-bromofenylo)amino)-3-cyjano-7-metoksy-6-chinolinylo)-2-propenamid;
f) 4-[(3-bromofenylo)amino)-6-nitro-3-chinolino-karbonitryl;
g) 6-amino-4-[(3-bromofenylo)amino]-3-chinolino-karbonitryl;
h) N-(4-[(3-bromofenylo)amino)-3-cyjano-6-chinolinylo]-2-butynamid;
i) N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]acetamid;
j) N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]butanamid;
k) N-[4-[(3-bromofenylo)amino)-3-cyjano-6-chinolinylo]-2-propenamid;
l) N-[4[(3-bromofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-2-chloroacetamid;
m) 4-[(3,4-dibromofenylo)amino]-6-nitro-3-chinolino-karbonitryl;
n) 6-amino-4-[(3,4-dibromofenylo)amino]-3-chinolino-karbonitryl;
o) N-[4-[(3,4-dibromofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-2-butynamid;
p) 6-nitro-4-[(3-trifluorometylofenylo)amino]-3-chinolino-karbonitryl;
q) 6-amino-4-[(3-trifluorometylofenylo)amino]-3-chinolino-karbonitryl;
r) N-[4-[(3-trifluorometylofenylo)amino)-3-cyjano-6-chinolinylo)-2-butynamid;
s) 4-[(3-bromofenylo)amino]-6,7-dimetoksy-3-chinolino-karbonitryl;
t) 4-[(3-fluorofenylo)amino]-6,7-dimetoksy-3-chinolino-karbonitryl;
u) 4-(cykloheksyamino)-6,7-dimetoksy-3-chinolino-karbonitryl;
v) 4-[(3-bromofenylo)amino]-6,7-dihydroksy-3-chinolino-karbonitryl;
w) 8-[(3-bromofenylo)amino]-[1,3]-dioksolo[4,5-g]chinolino-7-karbonitryl;
x) 4-[(3-chlorofenylo)amino]-6,7-dimetoksy-3-chinolino-karbonitryl;
y) 4-[(3-trifluorometylofenylo)amino]-6,7-dimetoksy-3-chinolino-karbonitryl;
z) 4-[(3,4-dimetoksyfenylo)amino)-6,7-dimetoksy-3-chinolino-karbonitryl;
aa) 4-[(metylofenylo)amino]-6,7-dimetoksy-3-chinolino-karbonitryl;
bb) 4-[(3-cyjanofenylo)amino]-6,7-dimetoksy-3-chinolino-karbonitryl; cc) 4-[(4-fluorofenylo)amino]-6,7-dimetoksy-3-chinolino-karbonitryl; dd) 4-[(3-(hydroksymetylo)fenylo)amino]-6,7-dimetoksy-3-chinolino-karbonitryl; ee) 4-(3-bromofenoksy)-6,7-dimetoksy-3-chinolino-karbonitryl;
PL 196 471 B1 ff) 4-[(4-bromofenylo)sulfanylo]-6,7-dimetoksy-3-chinolino-karbonitryl;
gg) N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-3(E)-chloro-2-propenamid;
hh) N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-3(Z)-chloro-2-propenamid;
ii) N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-2-metylo-2-propenamid;
jj) N-[4-[(3,4-dibromofenylo)amino)-3-cyjano-6-chinolinylo]-2-propenamid;
kk) N-[4-[(5-bromo-3-pirydynylo)amino]-6,7-dimetoksy-3-chinolino-karbonitryl;
ll) 4-[(3-bromofenylo)amino]-6,7-bis(metoksymetoksy)-3-chinolino-karbonitryl;
mm) N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-4-hydroksy-2-butynamid;
nn) N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-4-morfolino-2-butynamid;
oo) N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-4-dimetyloamino-2-butynamid; pp) N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-4-metoksy-2-butynamid; qq) 4-(3-bromofenylometyloamino)-6,7-dietoksy-3-chinolino-karbonitryl; rr) 4-(3-fenylometyloamino)-6,7-dietoksy-3-chinolino-karbonitryl;
ss) 4-(3,4-dimetoksyfenylometyloamino)-6,7-dietoksy-3-chinolino-karbonitryl;
tt) 4-(3,4-dichlorofenylometyloamino)-6,7-dietoksy-3-chinolino-karbonitryl;
uu) [4-(3-bromo-fenyloamino)-3-cyjano-chinolin-6-ylo]-amid kwasu 4-metoksy-but-2-enowego;
w) 4-(4-chloro-2-fluoro-fenyloomino)-7-(3-chlorc>-prc>opkky)-6-metokkyyhinolino-3-karbbnitryl; ww) 4-(4-chloro-2-fluoro-fenyloamino)-6-metoksy-7-(3-morfolin-4-ylopropoksy)-chinolino-3-karbonitryl;
xx) 7-(2-dimetyloamino-etoasy)-4-(3-hydroasy-4-metylo-fenyloamino)-6-metoasy-chinolino-3-aarbonitryl;
yy) 4-(3-hydroksy-4-metylo-fenyloamino)-6-metoksy-7-(2-moreolin-4-ylo-etoksy)-chinolino-3-karbonitryl; lub zz) 4-(4-chloro-2-fluoro-5-hydiOksy-fenyloamino)-7-(3-dimetyloaminopropoksy)-6-metoksy-chinolino-3-karbonitryl oraz
a) 4-(4-ch lorc)-2-1ΊL.ιorc)-5-hydroksy-fenyloamino))6-metoksy-7-(3-morfc0ln-4-ylo-propoksy))Chinolino-3-karbonitryl;
b) 4(-4-chloro-2-fluoro-5-hydroysy-tenyloemino(-7(-2-dime)ylaaminoe-aysy(-6-me-oysy-chinoli no-3-karbonitryl;
c) 4--4-chloro-2-0lnoro-5-hddraSsy-tonylaemino)-6-me-aSsy-7--2-morfc>lin-4-ylo-e-aSsy)-chinol i no-3-karbonitryl;
d) N-[3-ccjano-4-(3-1(uoronenoloomino-chinolin-6-ylo)akarlamid;
e) 6,7-dimetonky-4-(3-nitrΌnenoloomino-chinolino-3-karbbnitryl;
f) 4-(3-brc>menenolamino--6-etonky)7-metonkyyhinolino-3-karbbnitr·yl;
g) 6-etonky-4-(3-hyyrc>nky-4-metylonenoloomino--7-metonkyyhinolino-3-karbbnitryl;
h) [4--3-bιΌme-nenoloomino--3-cyjano-chinolin-6-ylo)-amid kwass 0-dimetyloomino-but-2-enoweeg;
i) [4-(3-brc>me-nenoloomino--3-ccjaso-chinolin-6-ylo)-amidkwasy4-dietyloomino-but-2-enowaeg;
j) [4--3-brc>me-nenoloomino--3-ccjaso-chinolin-6-ylo)-amidkwasy4-metyloomino-but-2-enowaeg;
k) 4-[-3-brc>menenolo-amino)-8-metylo-6-nitrΌ-3-chinolino-karbonitr·yl;
i) 4-[-3-bromenenolo-amino)-8-dimetyloominometylo-6-nitrΌ-3-chinolino-karbonitryl;
m) 6-amino-4-[-3-brc>menenolo-amino--8-dimetyloomino-metylo-3-chinolinonarbonitr·yl;
n) N-{4-[-3-brc>menenolo)-3-cyjaso-8-dimetylo-aminometylo-6-chinolinolor-2-butynomid;
o) N-(4-[(3-bromenenolo)amir^o)-3-c(hjaso-8-dimetylo-aminometylo-6-c(hinolinolor-2-proopnomid:
p) N-{4-[-3-brc>menenolo-amino)-3-ccjaso-8-dimetylo-aminometylo-6-chlnolinoloraactamid;
q) 4-[(3--(hloro-4-1Ίuoronenolo)amino)-7-metonks-6--meιnΌlinooroopnks)-3--(hinolino-kkrbbnitryl:
r) 4-[-3-bromenenolo-amino)-7-metonky-6-(merfc>linooroopnky)-3-chinolino-karbbnitr·yl;
s) 4-[-4-chlorc>-2-fluorc>nenolo-amino)-7-metonky-6-(merfc>linooroopnky)-3-chinolino-karbbnitr·yl;
t) 4-[-3-hyyιΌnky-4-metylonenolo-amino)-7-metonky-6-(menolinoopropnky)-3-chinolino-karbbnitryl;
u) N-[3-ccjaso-4-[-3--oOdnenolo-amino)-6-chinolinolor-2-proopnomid;
v) 6-amino-4-[-3--oOdnenolo-amino)-3-chinolino-karbbnitr·yl;
w) 4-[-3--oOdnenolo-amino)-6-nitrΌ-3-chinolino-karbbnitryl;
x) N-(3-cyjasor4-[(3-metylonenoloramino)-6-chinolinolon2-bu0ynomid;
y) 6-amino-4-[-3-metylonenolo-amino)-3-chinolino-karbonitr·yl;
z) 6-nitrΌ-4-[(3-metylonenolo-amino)-3-chinolino-karbonitr·yl;
aa)N-(4-[(3-chlorc>nenolo-amino)-3-ccjaso-6-chlnolinolo--2-prc>oPnomid;
bb) 6-amino-4-[(3-chlorofenylo)amino]-3-chinolino-karbonitryl;
PL 196 471 B1 cc) 4-[(3-chlorofenylo)amino)-6-nitro-3-chinolino-karbonitryl;
dd) N-{3-cyjano-4-[(3-metoksyfenylo)amino]-6-chinolinylo}-2-propenamid;
ee) N-{3-cyjano-4-[(3-metoksyfenylo)amino]-6-chinolinylo}-2-butynamid;
ff) N-{3-cyjano-4-[(3-metoksyfenylo)amino]-6-chinolinylo}-4-piperydyno-2-butynamid;
gg) 6-amino-4-((3-metoksyfenylo)amino]-3-chinolino-karbonitryl;
hh) 4-[(3-metoksyfenylo)amino]-6-nitro-3-chinolino-karbonitryl;
ii) N-(4-[(3-chloro-4-fluoro-fenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo}-2-butynamid;
jj) N-(4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo}-2-propenamid;
kk) N-(4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo}-4-dietyloamino-2-butenamid;
ll) N-{4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo}-4-morfolino-2-butenamid;
mm) N-{4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo}-2-morfolin-4-ylometylo-2-propen amid;
nn) 6-amino-4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-3-chinolino-karbonitryl;
oo) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-nitro-3-chinolino-karbonitryl;
pp) N-{4-[(4-bromofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo}-2-propenamid;
qq) 6-amino-4-[(4-bromofenylo)amino]-3-chinolino-karbonitryl;
rr) [(4-bromofenylo)amino]-6-nitro-3-chinolino-karbonitryl;
ss) N-{3-cyjano-4-[(3,4-difluorofenylo)amino]-6-chinolinylo]-2-propenamid;
tt) 6-amino-4-[(3,4-difluorofenylo)amino]-3-chinolino-karbonitryl;
uu) 4-[(3,4-difluorofenylo)amino]-6-nitro-3-chinolino-karbonitryl;
ww) N-{4-[(3-chloro-4-tiofenoksyfenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo)-2-butynamid; xx) 6-amino-4-[(3-chloro-4-tiofenoksyfenylo)amino]-3-chinolino-karbonitryl; yy) 4-[(3-chloro-4-tiofenoksyfenylo)amino]-6-nitro-3-chinolino-karbonitryl; lub zz) N-{3-cyjano-4-[(3-cyjanofenylo)amino)-6-chinolinylo}-2-propenamid, oraz
a) N-{3-cyjano-4-[-3-ccjanofenylo)amino)-6-chinolinylo}-4-pippiyydno-2-butynamid;
b) 6-amino-4-[-3-ccjano}enolo)amino)-3-chinolino-karbb}itryl;
c) 4-[-3-ccjano}enolo)amino}-6-nitrΌ-3-chinolino-karbb}itryl;
d) N-{3-ccjanO)4-[(3-etynolo}enolo)amino)-6-chinolinolo}-2-butynomid;
e) N-{3-ccjano-4-[-3-etynolo}enolo)amino}-6-chinolinolo}-2-proopnomid;
f) N--3-ccjano-4-[-3-etynolo}enolo)amino}-6-chinolinolo}-4-pipen/ydno-2-butynomid;
g) 6-amino-4-[-3-etynolo}enolo)amino)-3-chinolino-karbb}itryl;
h) 4-[-3-etynolo}enolo)amino}-6-nitrΌ-3-chinolino-karbb}itryl;
i) N-(4-[(3-bromo}enalo)amino}-3-cyjano-6-chir^olinalo)-4-pippryyyno-2-butynamid;
j) N--4-[-3-bromo}enolo)amino}-3-ccjano-6-chinolinolo}-4-diprooploomino-2-butynomid;
k) N--4-[-3-bιΌmo}enolo)amino}-3-ccjano-6-chinolinolo}-2-morfolin-4-ylometylo-2-pιΌoenomid;
l) N--4-[(3-bromo-4-fluo}o}enalo)amir^o}-3-cyjano-6-chinolinalo}-4-dimenyloamino-2-butenamid;
m) N--4-[-3-bromo-4-fluo}o}enolo)amino}-3-ccjano-6-chinolinolo}-4-dietyloomino-2-butenomid;
n) N--4-[(3-bromo-4-|Ίuo}o}enalo)amino}-3-cyjano-6-chir^olinalo)-4-mor}olino-2-butenamid;
o) N--4-[-3-bιΌmo-4--luoιΌ}enolo)an·lino}-3-ccjano-7-metokky-6-chinolinon-4-morfolino-2-butenor^·lid;
p) 4-[-3-bromo}enolo)amino}-7-enokky-6-metokky-3-chinolino-karbb}itryl;
q) 7-enokky-4-[(3-hyyrokky-4-metylo}enolo)amino}-6-menokky-3-chinolino-karbb}itryl;
r) N--4-[(3-chloιΌ-4-fluoιΌfenalo)amino)-3-ccjano-6-chir^olinalo}-4-dimetyloamino-)z)-2-butenamid;
s) N--4-[-3-chlo}o-4-fluo}o}enolo)amino}-3-ccjano-6-chinolinolo}-4-menokky-(z)-2-butenomid;
t) kwan4-[[4-[-3-bιΌmo}enolo)amino}-3-ccjano-6-chinolinolo}amino}-2-metyleno-4-okko-butanowyι
u) N--4-[(3-bromo}enalo)amir^o)-3-cyjano-6-chir^olinalo}-4-dietyloamir^o-2-butynamid;
v) N--4-((3-bromo}enolo)amino}-3-ccjano-6-chinolinolo}-4-(n-etylooiperaaino)-2-butynomid;
w) N-[4-[(3-cyio}o-4-fluo}o}enyjo}aminy)-3-cyjany-6-cyinylinyjo)-4-dietyjoaminy-2-butynymid;
x) N--4-[-3-bιΌmo}enolo)amino}-3-ccjano-6-chinolinolo}-4-(n-metylooiperaaino)-2-butynomid;
y) N--4-[-3-bιΌmo}enolo)amino}-3-ccjano-6-chinolinolo}-4--n-izzorooplo-n-metyloomino)-2-butynomid;
z) N--4-[(3-bromo}enyjo}aminy)-3-cyjany-6-cyinylinyjo)-4-diizzpropyjoaminy-2-butynymid;
aa)N--4-[(3-chioιΌ-4-1Ίuo}o}enolo)amino}-3-ccjano-6-chinolinolo}-4-dimetyloamino-2-butynomid; bb) N-[4(-(3-chloro-4-fluoroeenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-4-metoksy-2-butynamid;
cc) 4-[(3-bromo-4-fluoroeenylo)amino]-6-nitro-3-chinolino-karbonitryl;
dd) 6-amino-4-[(3-bromo-4-fluoroeenylo)amino]-3-chinolino-karbonitryl;
ee) N-[4-[(3-bromo-4-fluoroeenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-4-dimetyloamino-2-butynamid;
PL 196 471 B1 ff) [4-(3-bromo-fenyloamino)-3-cyjano-7-metoksy-chinolin-6-ylo]-amid kwasu 4-dietyloamino-but-2-enowego;
gg) [4-(3-bromo-fenyloamino)-3-cyjano-7-metoksychinolin-6-ylo]-amid kwasu 4-morfolin-4-ylo-but-2-enowego;
hh) 4-(3-chloro-4-fluoro-fenyloamino)-7-metoksy-6-nitro-chinolino-3-karbonitryl;
ii) 6-amino-4-(3-chloro-4-fluoro-fenyloamino)-7-metoksy-chinolino-3-karbonitryl;
jj) 4-(3-bromo-4-fluoro-fenyloamino)-7-metoksy-6-nitro-chinolino-3-karbonitryl;
kk) 6-amino-4-(3-bromo-4-fluoro-fenyloamino)-7-metoksy-chinolino-3-karbonitryl;
ll) [4-(3-bromo-4-fluoro-fenyloamino)-3-cyjano-7-metoksy-chinolin-6-ylo]-amid kwasu 4-dietyloamino-but-2-enowego;
mm) 4-(3-bromo-fenyloamino)-7-etoksy-6-nitro-chinolino-3-karbonitryl;
nn) 6-amino-4-(3-bromo-fenyloamino)-7-etoksy-chinolino-3-karbonitryl;
oo) (4-(3-bromo-fenyloamino)-3-cyjano-7-etoksy-chinolin-6-ylo]-amid kwasu 4-bromo-but-2-enowego;
pp) (4-(3-bromo-fenyloamino)-3-cyjano-7-etoksy-chinolin-6-ylo]-amid kwasu 4-morfolin-4-ylo-but-2-enowego;
qq) 6-amino-4-(3-bromo-fenyloamino)-8-metoksy-chinolino-3-karbonitryl;
rr) 6-amino-4-(3-bromo-fenyloamino)-8-metoksy-chinolino-3-karbonitryl;
ss) [4-(3-bromo-fenyloamino)-3-cyjano-8-metoksy-chinolin-6-ylo]-amid kwasu 4-bromo-but-2-enowego;
tt) [4-(3-bromo-fenyloamino)-3-cyjano-8-metoksy-chinolin-6-ylo]-amid kwasu 4-dimetyloaminobut-2-enowego;
uu) [4-(3-bromo-fenyloamino)-3-cyjano-8-metoksy-chinolin-6-ylo]-amid kwasu 4-dietyloaminobut-2-enowego;
vv) [4-(3-bromo-fenyloamino)-3-cyjano-8-metoksy-chinolin-6-ylo]-amid kwasu 4-morfolin-4-ylobut-2-enowego;
ww) [4-(3-bromo-fenyloamino)-3-cyjano-7-metoksy-chinol-6-ylo]-amid kwasu 4-dimetyloaminobut-2-ynowego;
xx) 4-(4-chloro-2-fluoro-fenyloamino)-6,7-dimetoksy-chinolino-3-karbonitryl;
yy) 4-(3-hydroksy-4-metylo-fenyloamino)-6,7-dimetoksy-chinolino-3-karbonitryl; lub zz) 4-(3-dimetyloamino-fenyloamino)-6,7,8-trimetoksy-chinolino-3-karbonitryl, oraz
a) 4-(3-hyyrokks-4-metylo-fenyloamino)-6.7.8-trimetokks-chinolino-3-kkrbbnitryl:
b) 4--4-chioro-2-fluoro-aenyloamino--6.7.8--πmetokks-chinolino-3-kkrbbknryl:
c) 4--4-chloro-2-fluoro-aenyloamino--S.R-dimetokks-chinolino-3-kkrbbknryl:
d) 4--3-hyyrokks-4-metylo-fenyloamiko--5.8-dimetokks-chikolino-3-kkrbbknryl:
e) 4--3-brome-aenyloamiko--5.8-dimetokks-chikolino-3-kkrbbknryl:
f) 4--3-brome-aenyloamiko--6.7.8--πmetokks-chikolino-3-kkrbbkitryl:
g) 4--3-dimetyloamiko-aenyloamiko--5.8-dimetokks-chikolino-3-kkrbbknryl:
h) 4--4-chloro-2-fluoro-5-hyyrokks-fenyloamiko--5.8-dimetokks-chikolino-3-kkrbbknryl:
i) 4--4-chioro-2-fluoro-5-hyyrokks-fenyloamiko--6.7.8--πmetokks-chikolino-3-kkrbbknryl:
j) 4--3-hyyrokks-2-metylo-aenyloamiko--6.7-dimetokks-chikolino-3-kkrbbknryl:
k) 4-(2-hyyιΌaky-6-metylo-aenoloomino--6,7-dimetoaky-chinolino-3-karboknryl;
l) 4--3-brome-4-metylo-aenyloamiko--6.7-dimetokks-chikolino-3-kkrbbknryl:
m) 4-(3-chlo-c>-4-hyyrc>aky-fenoloomino--6,7-dimetoakyyhinolino-3-karbbknryl;
n) 6,7-dimetoaky-4-(2-metyloaulfanolo-fenoloomino--chinolino-3-karbbknryl;
o) 1,4-dihydroahinolino-6,7-dietoksy-4-o0so-3-karboaiyιΓyl;
p) 4-[3-chioro-4-(fenolo-io-fenoloomino]-6,7-dietoaky-3-chinolino-karbbkitryl;
q) 4-[3-chioιΌ-4-(fenolo-io-fenoloomino]-6,7-dimetoaky-3-chinolino-karbbkitryl;
r) 4-(3-chlo-c>-44-uonoaenoloomino--6,7-dietoaky-3-chinolino-karbokitryl;
s) 4-(3-aactyloaenoloomino--6,7-dietoaky-3-chinolino-karbokitryl;
t) 4-(n-metyloaenoloomino--6,7-dietoaky-3-chinolino-karbbkitryl;
u) 4--renyloamiko--6.7-dietokks-3-chikolinokkrbbkitryl:
v) 4-(44ruoroaenoloomino--6,7-dietoaky-3-chinolino-karbbkitryl;
w) 4-(44ruoro-2-metyloaenoloomino--6,7-dietoaky-3-chinolino-karbbkitryl;
x) 4-(3-chio-c>aenoloomino--6,7-dietoaky-3-chinolino-karbokitryl;
y) 4--3-fluoroaenyloamiko--6.7-dietokks-3-chikolino-kkrbbkitryl:
PL 196 471 B1
z) 4-(3-aminofenyloamino)-6.7-dimetoksy-3-chinolino-karbonitryl:
aa)4-(3-acetamidofenyloamino)-6,7-dimetoksy-3-chinolino-karbonitryl;
00) 4-[3-(2-0utyyailaamiya)enyylaamiya)]-6,7-0imntaSyy-3-ehiyaliya-Sar0ayitryl;
ee) 4-[3-(hy0raSyymntyla)enyylaamiya]-6,7-0imntaSyy-3-ehiyaliya-Sar0ayitryl;
00) 4-[3-(ehlaramntyla)enyylaamiya]-6,7-0imntaSyy-3-ehiyaliya-Sar0ayitryl;
nn) 4-[3-(aentylatiamntyla)enyylaamiya]-6,7-0imntaSyy-3-ehiyaliya-Sar0ayitryl;
ef) 4-[3-(tiamntyla)enyylaamiya]-6,7-0imntaSyy-3-ehiyaliya-Sar0ayitryl;
gg) 4-[(3-0ramaenyyla)amiya]-8-mntaSyy-3-ehiyaliya-Sar0ayitryl;
hh) 4-(4-ehlara-2-eluara-enyylaamiya)-8-mntaSyy-ehiyaliya-3-Sar0ayitryl;
ii) 4-(3-hy0raSyy-4-mntyla-enyylaamiya)-8-mntaSyy-ehiyaliya-3-Sar0ayitryl;
jj) 4-(3-0imntylaamiya-enyylaamiya)-8-mntaSyy-ehiyaliya-3-Sar0ayitryl;
SS) 4-(4-0rama-3-hy0raSyy-enyylaamiya)-8-mntaSyy-ehiyaliya-3-Sar0ayitryl;
ll) 4-(3-hy0raSyy-4-mntaSyy-enyylaamiya)-8-mntaSyy-ehiyaliya-3-Sar0ayitryl;
mm) 8-mntaSyy-4-(2,4,6-trieluara-enyylaamiya)-ehiyaliya-3-Sar0ayitryl;
oo) 4-(3-hy0raSyy-4-mntyla-enyylaamiya)-7-mntaSyy-ehiyaliya-3-Sar0ayitryl;
aa) 4-(4-ehlara-2-eluara-5-hy0raSyy-enyylaamiya)-7-mntaSyy-ehiyaliya-3-Sar0ayitryl; pp) 4-(4-ehlara-2-eluara-enyylaamiya)-6-mntaSyy-ehiyaliya-3-Sar0ayitryl;
qq) 4-(3-hy0raSyy-4-mntyla-enyylaamiya)-6-mntaSyy-ehiyaliya-3-Sar0ayitryl;
rr) 4-(4-ehlara-2-eluara-5-hy0raSyy-enyylaamiya)-6-mntaSyy-ehiyaliya-3-Sar0ayitryl;
yy) 4-(3,5-0iehlara-4-hy0raSyy-enyylaamiya)-6,7-0imntaSyy-ehiyaliya-3-Sar0ayitryl;
tt) 4-(2-hy0raSyy-4-mntyla-enyylaamiya)-6,7-0imntaSyy-ehiyaliya-3-Sar0ayitryl;
uu) 4-(4-hy0raSyy-3,5-0imntyla-enyylaamiya)-6,7-0imntaSyy-ehiyaliya-3-Sar0ayitryl; w) 4-(5-ehlara-2-hy0raSyy-enyylaamiya)-6,7-0imntaSyy-ehiyaliya-3-Sar0ayitryl; ww) 4-(3,5-0i0rama-4-hy0raSyy-enyylaamiya)-6,7-0imntaSyy-ehiyaliya-3-Sar0ayitryl; xx) 4-(4-hy0raSyy-2-mntyla-enyylaamiya)-6,7-0imntaSyy-ehiyaliya-3-Sar0ayitryl; yy) 6,7-0imntaSyy-4-(piry0yy-3-ylaamiya)-ehiyaliya-3-Sar0ayitryl; lub zz) 6,7-0imntaSyy-4-(3-mntylayuleayyla-enyylaamiya)-ehiyaliya-3-Sar0ayitryl, a taSżn
a) 4--2-hhyoonsy-5-metylo-fenyloamino)-6.7-dimetonsy-chinolino-3-ksrbonitryl:
0) 4--2-chioro-4-hhyoonsy-fenyloamir^o)-6.7-dimetonsy-chinolir^o-3-ksrbonitryl:
e) 6,7-dimetoasy-4-(4-metyloaylfeaolo-fenoloamino--chinolino-3-ksrbonitryl;
0) 4-[4-(2-hyyιΌksy-etylo--fenoloamino--6,7-dimetoksy-chinolino-3-ksrbonitryl;
n) 4--2.4-dihhyoonsy-fenyloarair^o)-6.7-dimetonsy-chinolino-3-ksrbonitryl:
f) 4-[2-(2-hyyιc>ksy-etylo--fenoloamino)-6,7-dimetoksy-chinolino-3-ksrbonitryl;
g) 4--3-brome)enyloamir^o)-6.7-dihhyoonsy-3-chinolir^o-ksrbonitryl:
h) 4--3-brome)enyloamino)-6.7-di-n-proapnsy-3-chinolir^o-ksrbonitryl:
i) 4-[(3-brc>me)enolo--n-aaetyloamino)-6,7-dihyyιc>asy-3-chinolino-ksrbonitryl;
j) 4--3-br(rme)enyloaraino)-6.7-di-n-butonsy-3-chinolino-ksrbonitryl:
S) 4--4-chioro-2-fluoro)enyloaraino)-7-raetonsy-3-chinolir^o-ksrbonitryl:
l) 4--4-chioro-2-|Ίuoro)enyloaraino)-7-hhyoonsy-3-chinolino-ksrbonitryl:
m) 4-[(4-chlc»c>-2-1Ίuo)o)enoloamino--n-aaetyloamino)-7-hyyιc>ksy-3-chinolino-ksrbonitryl;
o) 4--4-chioro-2-|Ίuoro)enyloaraino)-7-etonsy-3-chinolir^o-ksrbonitryl:
a) 4-[(3-brome)enylo)amir^o)-6.7-bis(2-metonsyytonsy--3-chinolir^o-ksrbonitryl:
p) 4--2-arair^o)enyloraetylokraino)-6.7-dietonsy-3-chinolir^o-ksrbonitryl:
q) 4--3.4-di0iuoro)enyloraetylokraino)-6.7-dietonsy-3-chinolir^o-ksrbonitryl:
r) [4--3-br(rrae-)enylokraino)-chinyazlin-6-ylo)-araidkwaau4-raetonsy-but-2-enowengι y) 7-bonozloksy-4-(4-chioιΌ-2-fluo)c>-fenoloamino--6-metoksy-chinolino-3-ksrbonitryl;
t) 4-(4-ehlara-2-eluara-5-hy0raSyy-enyylaamiya)-7-mntaSyy-6-(3-marealiy-4-yla)-prapaSyyla-ehi yaliya-3-Sar0ayitryl;
u) N-[4--3-brorae-)enylokraino)-3-Chjaao-chinolir^-6-ylo)-3-chioro-)et-aarylaraidi
v) N-[4-(3-brome-fenyloaminy)-3-cejθay-chinylin-6-ylo)-3-chio)o-(z)-aasrlamidi
w) N-[4-[(3-brorae)enylo)araino)-3-Chjaao-6-chinolinylo)-4-raeιnΌlino-2-butyyyraidi
x) N-[4-[(3-brc>me)enolo-amino)-3-cejaao-6-chinolinolo--4-dimetyloamino-2-botyyomidi
y) N-[4-[(3-brc>me)enolo-amino)-3-cejaao-6-chinolinolo)-4---botyloaimetylokiloksy-2-botyyomidi
z) N-[4-[(3-brc>me)enolo-amino)-3-cejaao-6-chinolinolo)-4-hyyιc>ksy-2-botyyomidi aa) 4-(3-hyyιc>ksymetylo-2-metylo)enoloamino--6,7-dimetoksyyhinolino-3-ksrbonitryl;
00) 4-(2-amiya-4,5-0imntylaenyylaamiya)-6,7-0imntaSyyehiyaliya-3-Sar0ayitryl;
PL 196 471 B1 cc) 4-(4-etylofenyloamino)-6,7-dimetoksychinolino-3-karbonitryl;
dd) 4-(4-chloro-2-metylofenyloamino)-6,7-dimetoksychinolino-3-karbonitryl;
ee) 6,7-dimetoksy-4-(3-fenoksyfenyloamino)-chinolino-3-karbonitryl;
ff) 4-(4-chloro-3-trifluorometylofenyloamino)-6,7-dimetoksy-chinolino-3-karbonitryl;
gg) 4-(3-hydroksy-fenyloamino)-6,7-dimetoksy-chinolino-3-karbonitryl;
hh) 4-(4-metylo-fenyloamino)-6,7-dimetoksy-chinolino-3-karbonitryl;
ii) 4-(3-hydroksy-4-metylo-fenyloamino)-8-metoksy-6-nitro-chinolino-3-karbonitryl;
jj) 4-(4-chloro-2-fluoro-fenyloamino)-8-metoksy-6-nitro-chinolino-3-karbonitryl;
kk) 4-(3-hydroksy-4-metoksy-fenyloamino)-8-metoksy-6-nitro-chinolino-3-karbonitryl;
ll) 6-amino-4-(3-hydroksy-4-metylo-fenyloamino)-8-metoksy-chinolino-3-karbonitryl;
mm) 6-amino-4-(3-hydroksy-4-metoksy-fenyloamino)-8-metoksy-chinolino-3-karbonitryl;
nn) N-{4-[(3-bromo-4-fluorofenylo)amino]-3-cyjano-7-metoksy-6-chinolinylo}-4-bromo-2-butenamid;
oo) N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-3-cyjano-7-metoksy-6-chinolinylo)-4-chloro-2-butenamid;
pp) N-{3-cyjano-4-[(3-jodofenylo)amino]-6-chinolinylo}-2-butynamid;
qq) N-(3-cyjano-4-[(3-metylofenylo)amino]-6-chinolinylo)-2-propenamid;
rr) N-{4-[(4-bromofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo}-2-butynamid;
ss) N-{4-[(3-chloro-4-tiofenoksyfenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo}-2-propenamid;
tt) N-{3-cyjano-4-[(3,4-difluorofenylo)amino]-6-chinolinylo)-2-butynamid;
uu) N-{4-[(3-chlorofenylo)amino)-3-cyjano-6-chinolinylo)-2-butynamid;
vv) N-{3-cyjano-4-[(3-izopropylofenylo)amino]-6-chinolinylo}-2-butynamid;
ww) N-[3-cyjano-4-[(3-izopropylofenylo)amino]-6-chinolinylo)-2-propenamid;
xx) 6-amino-4-[(3-izopropylofenylo)amino]-3-chinolino-karbonitryl;
yy) 4-[(3-izopropylofenylo)amino)-6-amino-3-chinolino-karbonitryl; lub zz) 4-(3-bromo-fenyloamino)-6-(3-pirolidyn-1-ylo-propyloamino)-chinolino-3-karbonitryl oraz
a) 4-(3-aayyd-fenyloamino)-6.7-dimetokks-chinolino-3-kkrbbnitryl:
b) 6-amino-4--(4-chioro-2-fluoroaenolo-amino]-7-metoaky-3-chinolino-karboknryl;
c) 44(4-chioao-2-fluoaokenolo-amino--7-metoOsy-6-nyro-3-chinolino-kartϊoaOryl;
d) 4-[(3,4-dichiokokenolo-amino--6-nitro-3-chinolino-karboayryl;
e) 6-amino-4-[(3-metylooslfanolokenolo-amino--3-chinolino-karboaitιΓyl;
f) 4--(3-metyloaulfanoloaenolo-amino]-6-nnro-3-chinolino-karboknryl;
g) 4---3--rifluoaometoaky-enolo-amino]-6-nnro-3-chinolino-karboknryl;
h) 4-(3-dimetyloamino-fenoloamino--6,7-dimetoOsy-chinolino-3-karboaitiΓyl;
i) 6,7-dimetoOsy-4-(4-metoOsy--2-metylo-fenoloaminok-chinolino-3-karboayiΓyl;
j) 4--3-hyyroaky-4-metoaky--enoloomino--6,7-dimetoaky-chinolino-3-karbbknryl;
k) 4-(3-chioao-4-metylo-fenoloamino--6,7-dimetoasy-chinolino-3-kartϊoayiΓyl;
l) 6.7-dimetokks-4--4-fenokks-fenyloamir^o--chinolino-3-kkrbbknryl:
m) 4-(5-chloro-2-metoaky-fenoloomino--6,7-dimetoaky-chinolino-3-karboknryl;
n) kwas3-(3-ccjano-6,7-dimetoaky-chinolin-4-yloomino--2-metylo-bbnozonowyι
o) 4--4-chioro-2-fluoro-fenyloamir^o--6.7-dihyyrokks-chinolino-3-kkrbbkitryl:
p) 4-(3-hyyroaky-2-metylo-fenoloomino--6,7-dimetoaky-chinolino-3-karbbkitryl;
q) 4-(3-chioro-4-metoaky-fenoloomino--6,7-dimetoaky-chinolino-3-karbokitryl;
r) 6,7-dimetoaky-4-(4--rifiuorometylo-aenoloomino--chinolino-3-karbokitryl;
s) 4-(3,4-dibromekenoloamino--6-nyroahinolino-3-kartϊoayryl;
t) 6-amino-4-(3--rifluoaometylokenoloamino-cCinolino-3-karboaOryl;
u) 6-amino-4-(3,4-dibromeaenoloomino-chinolino-3-karbokitryl;
v) N-[3-cyjano-4-(3,4-dibromekenoloamino-chinolin-6-ylo-aaηrlamidi
w) N-[4-(3-bromeaenoloomino--3-cyjanoohinolin-6-ylo]prooiokomidi
x) [4-(3-bromeaenoloomino--3-ccjanoohinolin-6-ylo]-amidkwasu(E)-but-2-enoweeg|
y) N-[4-(3-bromeaenoloomino--3-ccjanoohinolin-6-ylo]-2-metylakιylamidi
z) 4-(3-fluoaokenoloamino--6-nyroahinolino-3-kartϊoaOryl;
aa)6-amino-4-(33[Ίuoroaenoloomino-chinolino-3-karbokitryl;
bb) 4-(3-dimetyloaminofenyloamino)-6-nitrochinolino-3-karbonitryl;
cc) 4-(4-dimetyloaminofenyloamino)-6-nitrochinolino-3-karbonitryl;
dd) 6-amino-4-(3-dimetyloaminofenyloamino)chinolino-3-karbonitryl;
ee) 6-amino-4-(4-dimetyloaminofenyloamino)chinolino-3-karbonitryl;
ff) [4-(3-fluorofenyloamino)-3-cyjanochinolin-6-ylo)amid kwasu but-2-ynowego;
PL 196 471 B1 gg) N-[3-cyjano-4-(3-dimetyloaminofenyloamino)chinolin-6-ylo]akrylamid; hh) N-[3-cyjano-4-(4-dimetyloaminofenyloamino)chinolin-6-ylo]akrylamid; ii) [3-cyjano-4- (3-dimetyloaminofenyloamino)chinolin-6-ylo]amid kwasu but-2-ynowego; jj) [3-cyjano-4-(4-dimetyloaminofenyloamino)chinolin-6-ylo]amid kwasu but-2-ynowego; kk) chlorowodorek 4-(3-bromofenyloamino)-6-dimetylo-aminochinolino-3-karbonitrylu; ll) chlorowodorek 6-dimetyloamino-4-(3-metoksy-fenyloamino)chinolino-3-karbonitrylu; mm) 2-bromo-n-[4-(3-bromofenyloamino)-3-cyjanochinolin-6-ylo]acetamid; nn) 6-jodo-4-(3-metoksyfenyloamino)chinolino-3-karbonitryl;
oo) 4-(4-hydroksy-2-metylo-fenyloamino)-6-metoksy-7-(3-morfolin-4-ylo-propoksy)-chinolino-3-karbonitryl;
pp) 4-(3-bromo-fenyloamino)-6-metoksy-7-(3-morfolin-4-ylo-propoksy)-chinolino-3-karbonitryl; qq) 6-metoksy-4-(2-metylosulfanylo-fenyloamino)-7-(3-morfolin-4-ylo-propoksy)-chinolino-3-karbonitryl; lub rr) 4-(4-hydroksy-3,5-dimetylo-fenyloamino)-6-metoksy-7-(3-morfolin-4-ylo-propoksy)-chinolino-3-karbonitryl.
Związek o wzorze 1 ma zastosowanie w leczeniu, inhibitowaniu wzrostu lub wyniszczaniu nowotworu u ssaka, u którego istnieje taka potrzeba, zastosowanie w leczeniu nowotworu wybranego z grupy obejmującej nowotwór piersi, nerek, pęcherza moczowego, ust, krtani, przełyku, żołądka, okrężnicy, jajnika, płuc i CML, zastosowanie w leczeniu torbielowatości nerek u ssaka, który tego potrzebuje.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna zawierająca jako substancję czynną związek o wzorze 1 określony wyżej.
Przedmiotem wynalazku jest także związek o wzorze
w którym
X oznacza pierścień fenylowy, który może być ewentualnie mono-, di-, lub tri-podstawiony przez podstawnik wybrany z grupy obejmującej atom fluorowca, alkil o 1-3 atomach węgla, grupę azydo, hydroksyalkil o 1-3 atomach węgla, fluorowcometyl, alkoksy o 1-2 atomach węgla, alkilotio o 1-2 atomach węgla, hydroksy, trifluorometyl, cyjano, nitro, fenoksy, fenyl, tiofenoksy, amino, dialkiloamino o 2 atomach węgla, fenyloamino, benzyloamino, alkinoiloamino o 3-4 atomach węgla, metylosulfanylo i acetylofenyloamino;
n wynosi 0-1;
Y oznacza -NH-;
R1 i R4 oznaczają atomy wodoru;
R2 oznacza .CONH(Ct2)pR = CONH(CH2)p- ,
R Rs ’ , .
Z—(C(W)2)qY- 5
R3 oznacza atom wodoru, alkoksy o 1-2 atomach węgla, lub Z-(C(R6)2)qY-;
PL 196 471 B1
Re oznacza atom wodoru lub alkil o 1-6 atomach węgla;
Re oznacza atom wodoru, alkil o 1-2 atomach węgla, N,N-dialkiloaminoalkil o 3-5 atomach węgla, lub morfolino-N-alkil, w którym alkil ma 1-3 atomów węgla;
Z oznacza dialkiloamino, gdzie alkil ma 1-3 atomów węgla, lub morfolino; q = 1-3 i p = 0-3;
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
W związku o wzorze 1 X korzystnie oznacza fenyl ewentualnie mono-, di, lub tri-podstawiony fluorowcem, a q wynosi 2-4.
Związek o wzorze określonym wyżej ma zastosowanie w leczeniu nowotworu wybranego z grupy obejmującej: nowotwór piersi, nerek, pęcherza moczowego, ust, krtani, przełyku, żołądka, okrężnicy, jajnika, płuc i CML, oraz zastosowanie w leczeniu, inhibitowaniu postępu, lub wykorzenianiu torbielowatości nerek u ssaka.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania związków o wzorze
w którym Y i n mają znaczenia określone w zastrz. 1, X' oznacza cykloalkil o 6 atomach węgla lub fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub więcej podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej fluorowiec, alkil o 1-3 atomach węgla, fluorowcometyl, alkoksy o 1-2 atomach węgla, alkilotio o 1-2 atomach węgla, trifluorometyl, cyjano, nitro, fenoksy, fenyl, tiofenoksy, dialkiloamino o 2 atomach węgla; R·,', R2', R3' i R4' oznaczają każdy, niezależnie, atom wodoru, fluorowiec, alkil o 1-6 atomach węgla, alkoksymetyl o 2-3 atomach węgla, alkoksy o 1-2 atomach węgla, cyjano, nitro, dialkiloamino o 2 do 4 atomach węgla, N,N-dialkiloaminoalkil o 3-4 atomach węgla lub którykolwiek z podstawników R/, R2', R3' i R4', które są umiejscowione na sąsiadujących atomach węgla może razem oznaczać dwuwartościowy rodnik -O-C(Re)2-O-; który obejmuje hydrolizę estru kwasowego o wzorze 2
w którym R' oznacza alkil o 1-6 atomach węgla, z użyciem zasady takiej, jak NaOH tworząc związek o wzorze 3,
PL 196 471 B1 a następnie przemianę grupy kwasu karboksylowego we wzorze 3 do acyloimidazolu przez ogrzewanie go z karbonyloimidazolem w rozpuszczalniku obojętnym, a następnie dodanie amoniaku prowadzące do uzyskania amidu o wzorze 4,
i następnie reakcję ze środkiem odwadniającym takim, jak bezwodnik trifluorooctowy lub pięciotlenek fosforu uzyskując związek o wzorze 5 i następnie ewentualnie utworzenie jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli oraz sposób wytwarzania związków o wzorze 18
w którym X, Y, n mają znaczenia określone w zastrz. 1, a R1', R2', R3' i R4' mają znaczenia określone w zastrz. 29, który obejmuje ogrzewanie podstawionej aniliny o wzorze 12
z reaktantem o wzorze 13
C2f!(k^
CC2C2H5
CN co daje związek o wzorze 14
PL 196 471 B1
który jest następnie poddany termolizie w wysokowrzącym rozpuszczalniku, co daje związek o wzorze 15;
a następnie ogrzewanie związku o wzorze 15 ze środkiem chlorującym co daje związek o wzorze 16
który jest poddany kondensacji ze związkiem o wzorze 17 Η-Υ-(CH2)n-X co daje związki o wzorze 18; i następnie ewentualnie utworzenie ich farmaceutycznie dopuszczalnej soli, a także sposób wytwarzania związku o wzorze 15
PL 196 471 B1 w których R1', R2', R3' i R4' mają znaczenia określone w zastrz. 29, który obejmuje ogrzewanie związku o wzorze 19
z dimetyloacetalem dimetyloformamidu co daje związek o wzorze 20
który następnie poddaje się reakcji z acetonitrylem w obecności zasady takiej, jak metanolan sodu, co daje związki o wzorze 15.
Sposób wytwarzania związków o wzorze 22, w którym R1, R2, R3, R4 i n mają znaczenia określone w zastrz. 1, a X' ma znaczenie określone przy omawianym związku o wzorze 5
obejmuje następujące działania gdy jedno lub więcej z R1, R2, R3 lub R4 oznacza grupę nitro, przeprowadzenie jej w odpowiednią grupę aminową stosując środek redukujący, taki jak żelazo w kwasie octowym gdy jedno lub więcej z R1, R2, R3 lub R4 oznacza grupę aminową, przeprowadzenie jej w odpowiednią grupę dialkiloamino o 2 do 4 atomach węgla przez alkilowanie chlorowcoalkilem o 1 do 2 atomach węgla;
gdy jedno lub więcej z R1, R2, R3, lub R4 oznacza grupę metoksy, przeprowadzenie jej w odpowiednią grupę hydroksy przez reakcję ze środkiem demetylującym takim jak BBr3 lub chlorkiem pirydyniowym;
gdy dwa z R1, R2, R3, lub R4 oznaczają sąsiadujące grupy metoksy, przeprowadzenie ich do związku z sąsiadującymi grupami hydroksy przez reakcję ze środkiem demetylującym takim jak BBr3 lub przez ogrzewanie z chlorkiem pirydyniowym;
PL 196 471 B1 gdy jedno lub więcej z R1, R2, R3 lub R4 oznacza grupę aminową, przeprowadzenie jej w odpowiednią grupę alkiloamino o 1 do 4 atomach węgla przez alkilowanie chlorowcoalkilem o 1 do 4 atomach węgla lub przez alkilowanie redukcyjne stosując aldehyd o 1 do 4 atomach węgla i środek redukujący, taki jak cyjanoborowodorek sodu, gdy jedno lub więcej z R1, R2, R3, lub R4 oznacza grupę fluorowcometylową, poddanie przemianie do grupy alkoksymetylowej o 2-3 atomach węgla przez przemieszczenie atomu fluorowca przy użyciu alkoholanu sodu w obojętnym rozpuszczalniku, gdy jedno lub więcej z R1, R2, R3, lub R4 oznacza fluorowcometyl, poddanie przemianie do grupy N-alkiloaminometylowej o 2-4 atomach węgla lub N,N-dialkiloaminometylowej o 3-4 atomach węgla przez przemieszczenie atomu fluorowca przy użyciu odpowiednio, aminy pierwszorzędowej lub drugorzędowej, w obojętnym rozpuszczalniku.
Farmaceutycznie dopuszczalnymi solami są te wyprowadzone z takich kwasów organicznych i nieorganicznych jak: octowy, mlekowy, cytrynowy, winowy, bursztynowy, maleinowy, malonowy, glukonowy, solny, bromowodorowy, fosforowy, azotowy, siarkowy, metanosulfonowy i podobne znane dopuszczalne kwasy.
Część alkilowa wymienionych wyżej podstawników obejmuje zarówno łańcuch prosty jak również rozgałęzione łańcuchy węglowe. Części cykloalkilowe podstawników obejmują zarówno proste układy karbocykliczne jak również układy karbocykliczne zawierające podstawniki alkilowe. Część alkenylowa podstawników obejmuje zarówno łańcuch prosty jak również rozgałęzione łańcuchy węglowe i jedno lub więcej miejsc nienasycenia. Część alkinylowa podstawników obejmuje zarówno łańcuch prosty jak również rozgałęzione łańcuchy węglowe i jedno lub więcej miejsc nienasycenia.
Wytwarzanie związków o wzorze 5, w którym podstawniki określono wyżej opisano na schemacie A. Według sekwencji reakcji podanej na Schemacie A, ester kwasu chinolino-3-karboksylowego o wzorze 2 jest poddany hydrolizie przy użyciu zasady, by otrzymać kwas karboksylowy o wzorze 3. Grupa kwasu karboksylowego o wzorze 3 jest poddana przemianie do acyloimidazolu przez ogrzewanie go z karbonylodiimidazolem w rozpuszczalniku obojętnym, takim jak dimetyloformamid (DMF) a następnie dodanie amoniaku uzyskując amid o wzorze 4. Odszczepienie cząsteczki wody z grupy funkcyjnej amidu przy użyciu środka odwadniającego, takiego jak bezwodnik trifluorooctowy w pirydynie, pięciotlenek fosforu w rozpuszczalniku obojętnym lub tym podobny daje 3-cyjanochinoliny o wzorze 5. W przypadkach, gdy którykolwiek z półproduktów ma asymetryczny atom węgla, można je stosować jako racemat lub jako poszczególne enancjomery R lub S, w którym to przypadku związki te będą w formach racemicznych lub aktywnych optycznie R i S, odpowiednio. Estry kwasu chinolino-3-karboksylowego o wzorze 2, kwasy chinolino-3-karboksylowe o wzorze 3 i amidy chinolino-3-karboksylowe o wzorze 4 potrzebne, by wytworzyć związki według wynalazku są bądź już znane według stanu techniki lub mogą być wytworzone procedurami znanymi według stanu techniki jak wyszczególniono w poniższych odsyłaczach:
Sarges, Reinhard; Gallagher, Andrea; Chambers, Timothy J.; Yeh, Li An, J. Med. Chem., 36, 2828 (1993); Savini, Luisa; Massarelli, Paola; Pellerano, Cesare; Bruni, Giancarlo, Farmaco, 48 (6), 805 (1993); Ife, Robert J.; Brown, Thomas H.; Keeling, David J.;Leach, Colin, J. Med. Chem., 35, 3413 (1992); Hanifin, J. William; Capuzzi, Rosemary; Cohen, Elliott, J. Med. Chem., 12 (5), 1096 (1969); Marecla, Paul E.; Bambury, Ronald E., J. Pharm. Sci., 73 (8), 1141 (1984); Pellerano, C.; Savini, L.; Massarelli, P.; Bruni, G.; Fiaschi, A. I., Farmaco, 45 (3), 269, (1990); Marecki, Paul E.; Bambury, Ronald E., J. Pharm. Sci., 73 (8), 114 (1984); zgłoszenie patentowe WO 8908105; patent USA 4343804; patent USA 3470186.
PL 196 471 B1
Wytwarzanie związków o wzorze 18 opisano poniżej na schemacie B, gdzie podstawniki określono wyżej. Podstawiona anilina o wzorze 12 jest ogrzewana z lub bez rozpuszczalnika z reaktantem 13 uzyskując półprodukt 14 jako mieszaninę izomerów. Termoliza 14 w wysokowrzącym rozpuszczalniku, takim jak eterze difenylowym w 200-350°C daje 3-cyjano-chinolony o wzorze 15; te półprodukty mogą także występować w formie tautomerycznej 4-hydroksychinoliny. W przypadkach, gdy R4' oznacza atom wodoru, półprodukty 15 można utworzyć jako mieszaninę dwóch regioizomerów. Te izomery można rozdzielić sposobami dobrze znanymi według stanu techniki włączając, lecz nie ograniczając się do, krystalizację frakcjonowaną i metody chromatograficzne. Rozdzielone izomery można następnie poddać przemianie oddzielnie do związków wynalazku. Alternatywnie, izomery można rozdzielić w późniejszym etapie syntezy. Ogrzewanie związków 15 z lub bez rozpuszczalnika ze środkiem chlorującym, takim jak tlenochlorek fosforu lub pięciochlorek fosforu daje 4-chloro-3-cyjanochinoliny o wzorze 16. Kondensacja 16 z aminą nukleofilową, aniliną, merkaptanem, tiofenolem, fenolem lub alkoholem o wzorze 17 daje 3-cyjanochinoliny według niniejszego wynalazku o wzorze 18; kondensację tę można przyspieszyć przez ogrzewanie mieszaniny reakcyjnej lub przez użycie katalizatorów zasadowych, takich jak trialkiloaminy, wodorek sodu w rozpuszczalniku obojętnym, alkoholany sodu lub potasu w rozpuszczalnikach alkoholowych itp. W przypadkach, gdy podstawniki X, R1', R2', R3' i R4' mogą zawierać asymetryczny atom węgla, półprodukty można użyć jako racemat lub jako poszczególne enancjomery R lub S, w którym to przypadku związki niniejszego wynalazku będą w formie racemicznej lub optycznie czynnej R i S, odpowiednio. W przypadkach gdy podstawniki X, R1', R2', R3' i R4' mogą zawierać więcej niż jeden asymetryczny atom węgla, mogą być obecne diastereoizomery;
PL 196 471 B1 można je rozdzielić metodami dobrze znanymi według stanu techniki włączając, lecz nie ograniczając się do, krystalizację frakcjonowaną i metody chromatograficzne.
Wytwarzanie półproduktu 21 (identyczny z półproduktem 15 schematu C) można także wytworzyć jak opisano niżej na schemacie C. Ogrzewanie podstawionej aniliny o wzorze 19 z dimetyloacetalem dimetyloformamidu z lub bez rozpuszczalnika daje półprodukty o wzorze 20. Reakcja związku o wzorze 20 z jednym do dziesięciu równoważników acetonitrilu stosując zasadę, taką jak metanolan sodu itp. w rozpuszczalniku obojętnym daje 3-cyjanochinolony o wzorze 21, lub ich tautomery 3-cyjano-4-hydroksychinoliny, które można poddać przemianie do związków według wynalazku stosując procedury podane wyżej na schemacie B.
PL 196 471 B1
Przykładowe związki według wynalazku oceniono w szeregu standardowych procedurach badań farmakologicznych, które pokazały, że związki niniejszego wynalazku wykazują znaczną aktywność jako inhibitory proteiny - kinazy tyrozynowej i są środkami antyprofileracyjnymi. Opierając się na aktywności wykazanej w standardowych procedurach badań farmakologicznych związki niniejszego wynalazku są zatem przydatne jako środki przeciwnowotworowe.
Zastosowane procedury badań i otrzymane wyniki przedstawiono niżej.
Hamowanie kinazy receptora naskórkowego czynnika wzrostowego (EGF-R, ekstrakt błonowy)
Reprezentatywne związki według wynalazku były oceniane pod względem ich zdolności do hamowania fosforylacji reszty tyrozynowej substratu peptydowego, katalizowanej przez enzym kinazę receptora naskórkowego czynnika wzrostowego, za pomocą standardowej farmakologicznej procedury testowej opisanej poniżej. Substrat peptydowy (RR-SRC) posiada sekwencję arg-arg-leu-ileu-gluasp-ala-glu-tyr-ala-ala-arg-gly. Enzym uzyskano jako ekstrakt błonowy komórek A431 (American Type Culture Collection, Rockville, MD). Komórki A431 były hodowane w kolbach T175 aż do uzyskania 80% zlania się komórek. Komórki były dwukrotnie przemywane solą fizjologiczną buforowaną fosforanami (PBS), bez jonów Ca2+. Kolby były obracane przez 1.5 godziny w 20 ml PBS z 1.0 mM kwasu etylenodwuaminotetraoctowego (EDTA) w temperaturze pokojowej i wirowane przy 600 g przez 10 minut. Następnie komórki były rozpuszczane w zimnym buforze litycznym (10 mM kwas 4-(2-hydroksyetylo)-1-piperazynoetanosulfonowy (HEPES), pH 7.6, 10 mM NaCl, 2 mM EDTA, 1 mM fluorek fenylometylosulfonowy, (PMSF), aprotynina 10 mg/ml, leupeptyna 10 mg/ml, 0.1 mM ortowanadan sodu), w ilości 1 ml na 5x106 komórek, w homogenizatorze Dounce przy 10 uderzeniach, w lodzie. Lizat był najpierw wirowany przy 600 g przez 10 minut, tak aby oczyścić go z pozostałości komórek, a następnie supernatant wirowano przy 100,000 g przez 30 minut w temperaturze 4°C. Fragmenty błony zostały zawieszone w 1.5 ml buforu HNG (50 mM HEPES, pH 7.6, 125 mM NaCl, 10% glicerol). Ekstrakt błonowy został podzielony na jednakowe objętości, natychmiast zamrożony w ciekłym azocie i przechowywany w temperaturze -70°C.
Związki mające podlegać ocenie zostały przygotowane w postaci roztworów podstawowych 10 mg/ml w 100% dwumetylosulfotlenku (DMSO). Przed eksperymentem roztwory podstawowe zostały rozcieńczone buforem (30 mM Hepes, pH 7.4) do stężenia 500 mM, a następnie kolejno rozcieńczane do pożądanego stężenia.
Jednakowa objętość ekstraktu błonowego A431 (10 mg/ml) została rozcieńczona w 30 mM HEPES (pH 7.4) tak, aby uzyskać stężenie białka 50 ng/ml. Do 4 μΙ preparatu enzymu dodano EGF (1 μΙ na 12 μg/ml), a następnie inkubowano przez 10 minut w lodzie. Następnie dodawano 4 μl testowanego związku lub buforu. Ta mieszanina była inkubowana w lodzie przez 30 minut. Następnie dodano do niej 33P-ATP (10 mCi/ml), rozcieńczony w stosunku 1:10 w buforze testowym razem z substratem peptydowym w stężeniu 0.5 mM (do kontrolnych reakcji nie dodawano testowego związku). Następnie pozwolono aby reakcja zachodziła przez 30 min w temperaturze 30°C. Reakcja została zatrzymana za pomocą 10% TCA i pozostawiona w lodzie przez co najmniej 10 minut. Następnie kolby poddano mikrowirowaniu przy pełnej szybkości przez 15 min. Porcje zawierające supernatant zostały nakropione na krążki P81 fosfocelulozy i dwukrotnie przemyte 1% kwasem octowym a następnie wodą, każde przez 5 min. Następnie zostały zbadane za pomocą licznika scyntylacyjnego. Dane dotyczące inhibicji dla reprezentatywnych związków wynalazku są podane w tabeli 1. IC50 jest stężeniem testowanego związku potrzebnym do zmniejszenia całkowitej ilości fosforylowanego substratu o 50%. % inhibicji testowanego związku był określony dla co najmniej 3 różnych stężeń a wartość IC50 była określane z krzywej odpowiedzi na dawkę. % inhibicji był oceniany za pomocą następującego wzoru:
% inhibicji = 100 - [CPM(lek)/CPM(kontrola)] x 100 gdzie CPM(lek) jest podane w jednostkach zliczeń na minutę i jest liczbą wyrażającą ilość znakowanego radioaktywnie ATP (g-33P) inkorporowanego do substratu peptydowego RR-SRC przez enzym po 30 minutach w 30°C, w obecności testowanego związku, mierzoną za pomocą ciekłego licznika scyntylacyjnego. CPM (kontrola) jest podane w jednostkach zliczeń na minutę i było liczbą wyrażającą ilość znakowanego ATP (g-33P), inkorporowanego przez enzym do substratu peptydowego RR-SRC, po 30 minutach w temperaturze 30°C, w nieobecności testowanego związku, mierzoną za pomocą ciekłego licznika scyntylacyjnego. Wartości CPM były korygowane w stosunku do tła licznika wywoływanego przez ATP w nieobecności reakcji enzymatycznej. Wartości IC50 przedstawione w tabeli 1 stanowią średnią z kilku przeprowadzonych testów.
PL 196 471 B1
T a b e l a 1
Inhibicja kinazy receptora naskórkowego czynnika wzrostowego (ekstrakt błonowy)
Związek o o Liczba testów
Przykład 31 1.5 x 10'3 6
Przykład 35 0.20 4
Przykład 8 0.15 3
Przykład 15 6 x 10'4 1
Przykład 16 1.5 x 10'3 2
Przykład 17 9.0 2
Przykład 19 9.2 x 10'2 3
Przykład 18 2.1 x 10'5 3
Przykład 41 0.20 1
Przykład 42 1.5 3
Przykład 43 8.0 1
Przykład 45 1.67 3
Przykład 46 8.83 3
Przykład 47 0.13 5
Przykład 22 3.0 1
Przykład 50 5.0 1
Przykład 51 5 x 10'5 1
Przykład 52 1 x 10'5 1
Przykład 53 7 x 10'2 1
Przykład 54 7 x 10'3 1
Przykład 57 8 x 10'3 1
Przykład 58 2 x 10'3 1
Przykład 59 1 x 10'4 1
Jak to wykazano za pomocą danych przedstawionych w Tabeli 1, związki według wynalazku są efektywnymi inhibitorami kinazy receptora naskórkowego czynnika wzrostowego i jako takie, są użyteczne do leczenia takich chorób jak rak i wielotorbielowatość nerek. W chorobach tych zaburzenia kinazy stanowią część składową choroby.
Inhibicja kinazy receptora naskórkowego czynnika wzrostowego (EGF-R) z zastosowaniem rekombinowanego enzymu.
Reprezentatywne związki według wynalazku były oceniane pod względem ich zdolności do hamowania fosforylacji reszty tyrozynowej substratu peptydowego, katalizowanej przez kinazę receptora naskórkowego czynnika wzrostowego. Substrat peptydowy (RR-SRC) posiada sekwencję aminokwasów arg-arg-leu-ileu-glu-asp-ala-glu-tyr-ala-ala-arg-gly. Enzym stosowany w tym oznaczeniu jest znakowaną histydyną domeną cytoplazmatyczną EGFR. Został skonstruowany rekombinowany bakulowirus (vHcEGFR52) zawierający cDNA EGFR, kodujące aminokwasy 645-1186 poprzedzone przez MetAla-(His)6. Komórki Sf9 znajdujące się na 100 mm płytkach zostały zainfekowane w ilości 10 pfu (jednostek łysinkowych)/komórkę i pobrane w 48 godzin po zakażeniu. Ekstrakt cytoplazmatyczny został przygotowany z użyciem 1% Tritonu X-100 i nałożony na kolumnę Ni-NTA. Po przemyciu kolumny 20 mM imidazolem, HcEGFR został wymyty za pomocą imidazolu w stężeniu 250 mM (w 50 mM Na2HpO4, pH 8.0, 300 mM NaCl). Zebrane frakcje były dializowane na 10 mM HEPES, przy pH 7.0,
PL 196 471 B1 mM NaCI, 10% glicerolu, 1 pg/mL antypainy i leupeptyny i 0.1 mM Pefablocu S.C. Białko zostało zamrożone w suchym lodzie/metanolu i przechowywane w temperaturze - 70°C.
Związki mające podlegać ocenie zostały przygotowane w postaci roztworów podstawowych 10 mg/mL w 100% dwumetylosulfotlenku (DMSO). Przed eksperymentem roztwory podstawowe zostały rozcieńczone do stężenia 500 ąM za pomocą 100% DMSO, a następnie kolejno rozcieńczane do uzyskania pożądanego stężenia za pomocą bufory HEPES (30 mM HEPES, pH 7.4).
W celu przeprowadzenia reakcji enzymatycznej do każdego dołka na 96-dołkowej płytce dodano 10 lL każdego inhibitora (w różnych stężeniach). Do tego dodano 3 ąL enzymu (rozcieńczonego w stosunku 1:10 w 10 mM HEPES, pH 7.4 do ostatecznego stężenia 1:120). Następnie pozostawiono na 10 minut w lodzie a potem dodano 5 ąl peptydu (ostateczne stężenie 80 ąM), 10 ąl buforu 4X (Tabela A), 0.25 ąL 33P-ATP i 12 ąL H2O. Pozwolono, aby reakcja przebiegała przez 90 minut w pokojowej temperaturze a następnie całą objętość nakropiono na papierowe filtry P81. Krążki filtrów zostały dwukrotnie przemyte 0.5% kwasem fosforowym i za pomocą ciekłego licznika scyntylacyjnego została zmierzona radioaktywność.
T a b e l a A
Reagent Ostateczne stężenie 100 Rxns
1 M HEPES (pH 7.4) 12.5 mM 50 pL
10 mM Na3Vo4 50 ąM 20 pL
1 M MnCl2 10 mM 40 pL
1 mM ATP 20 ąM 80 pL
33p-atp 2.5 ąCi 25 pL
Dane dotyczące inhibicji dla reprezentatywnych związków według wynalazku są wykazane w Tabeli 2. IC50 jest stężeniem testowanego związku potrzebnym do zmniejszenia całkowitej ilości fosforylowanego substratu o 50%. % inhibicji testowanego związku został wyznaczony dla co najmniej trzech różnych stężeń i wartość IC50 była wyznaczana z krzywej odpowiedzi na dawkę. % inhibicji był wyznaczany za pomocą następującego wzoru:
% inhibicji = 100 - [CPM(lek)/CPM(kontrola)] x 100 gdzie CPM(lek) jest podana w jednostkach zliczeń na minutę. Jest ona liczbą wyrażającą ilość znakowanego radioaktywnie ATP (g- P) inkorporowanego do substratu peptydowego RR-SRC przez enzym po 90 minutach, w temperaturze pokojowej w obecności testowanego związku, mierzoną za pomocą ciekłego licznika scyntylacyjnego. CPM (kontrola) jest podana w jednostkach zliczeń na minutę i była liczbą wyrażającą ilość znakowanego radioaktywnie ATP (g- P) inkorporowanego do substratu peptydowego RR-SRC przez enzym, po 90 minutach, w temperaturze pokojowej w nieobecności testowego związku, mierzoną ciekłym licznikiem scyntylacyjnym. Wartości CPM były korygowane w stosunku do tła licznika pochodzącego od ATP, przy braku reakcji enzymatycznej. Wartości IC50 przedstawione w Tabeli 2 stanowią średnie z liczby przeprowadzonych testów.
T a b e l a 2 (rekombinowany enzym)
Inhibicja kinazy receptora naskórkowego czynnika wzrostowego
Związek IC50 (pM) Liczba przeprowadzonych testów
1 2 3
Przykład 88 0.08 1
Przykład 89 0.1 1
Przykład 99 0.03 1
Przykład 100 0.1 1
Przykład 101 0.1 1
PL 196 471 B1 cd. tabeli 2
1 2 3
Przykład 105 0.001 1
Przykład 126 0.4 1
Przykład 129 0.04 1
Przykład 130 0.1 1
Przykład 132 0.6 1
Przykład 133 0.006 1
Przykład 135 0.01 1
Przykład 138 0.0035 2
Przykład 139 0.5 1
Przykład 140 0.0006 2
Przykład 143 0.03 1
Przykład 144 0.065 2
Przykład 145 0.06 1
Przykład 146 0.03 1
Przykład 147 0.1 1
Przykład 148 0.001 2
Przykład 151 0.5 1
Przykład 152 0.1 1
Przykład 154 0.15 2
Przykład 156 0.5 1
Przykład 157 0.045 2
Przykład 160 0.002 1
Przykład 161 0.00035 2
Przykład 164 0.09 1
Przykład 165 0.0005 2
Przykład 166 0.02 1
Przykład 169 0.005 1
Przykład 170 0.06 1
Przykład 171 0.0065 2
Przykład 172 0.005 2
Przykład 173 0.03 1
Przykład 174 0.2 1
Przykład 175 0.3 1
Przykład 184 1.7 1
Przykład 185 10 1
Przykład 186 0.1 1
Przykład 187 0.0007 2
Przykład 188 0.001 4
PL 196 471 B1 cd. tabeli 2
1 2 3
Przykład 189 0.002 2
Przykład 190 0.04 1
Przykład 191 0.006 1
Przykład 192 0.0006 1
Przykład 193 0.0019 2
Przykład 194 0.0017 3
Przykład 197 0.002 1
Przykład 198 0.000008 2
Przykład 199 0.0005 2
Przykład 200 0.02 1
Przykład 203 0.0007 2
Przykład 204 0.01 1
Przykład 205 0.1 1
Przykład 208 0.0015 2
Przykład 209 0.005 3
Przykład 216 0.0006 2
Przykład 217 0.002 2
Przykład 218 0.017 2
Przykład 224 1. 1
Przykład 227 0.01 1
Przykład 255 0.1 1
Przykład 256 0.1 1
Przykład 262 0.05 1
Przykład 264 0.5 1
Przykład 270 0.01 1
Przykład 311 0.5 2
Przykład 62 0.4 1
Przykład 63 10 1
Przykład 64 10 1
Przykład 312 0.05 1
Przykład 318 0.08 1
Przykład 313 0.4 1
Przykład 326 0.00005 1
Przykład 327 0.01 1
Przykład 328 0.0045 2
Przykład 329 0.00045 2
Przykład 330 0.00028 3
Przykład 331 0.1 1
PL 196 471 B1 cd. tabeli 2
1 2 3
Przykład 332 0.009 1
Przykład 347 0.04 2
Przykład 358 0.1 1
Przykład 363 0.1 1
Przykład 360 0.5 1
Przykład347 0.04 2
Przykład 383 0.007 1
Przykład 380 0.007 1
Przykład 395 0.5 1
Inhibicja wzrostu komórek raka oceniana za pomocą pomiaru inkorporacji [3H1tymidyny
Reprezentatywne związki według wynalazku były oceniane pod względem ich zdolności do hamowania in vitro wzrostu linii komórkowych. Inhibicja jest oceniana ilościowo podczas wzrostu komórek poprzez pomiar zmniejszenia inkorporacji znakowanej radioaktywnie tymidyny w obecności inhibitora. Linie komórkowe A431 i SKBR3 uzyskano z American Type Culture Collection, Rockville, MD. Komórki Neu-3T3 uzyskano poprzez transfekcję mysich fibroblastów NIH 3T3 aktywowanym szczurzym onkogenem Neu. Komórki NHEK uzyskano od Clonetics (San Diego, Kalifornia). Komórki były hodowane w rutynowy sposób w nawilżanym inkubatorze, w powietrzu zawierającym 5% CO2. Te linie komórkowe są zależne od czynników wzrostowych które są ligandami dla receptorowych kinaz tyrozynowych które są punktem docelowym dla związków według wynalazku. Linie te posiadają następujące właściwości:
A431: komórki ludzkiego raka naskórkowego posiadające nadmierną ekspresję EGFR
Neu-3T3 komórki NIH 3T3 transfekowane aktywowanym onkogenem Neu
NHEK: prawidłowe ludzkie naskórkowe keratynocyty zależne od EGF
SKBR3 komórki ludzkiego raka sutka posiadające nadmierną ekspresję genu ErbB2
Linie komórkowe były hodowane w odpowiednich pożywkach jak to opisano niżej:
A431: Dulbecco's Modified Eagles Media z wysoką zawartością glukozy, BRL/Gibco (10% płodowa surowica bydlęca (FBS), glutamina, penicylina-streptomycyna)
Dulbecco, R., Freeman, G. Virology 8, 396 (1959).
Neu-3T3: Dulbecco's Modified Eagles Media z wysoką zawartością glukozy, (10% płodowa surowica bydlęca, glutamina, penicylina streptomycyna).
SKBR3: Roswell Park Memorial Institute 1640 W/GLU (10% FBS, GLU, PS) Moore, G. E., Gerner, R.E i Franklin, H.A. A.M.A., 199, 516 (1967).
NHEK: Keratinocyte Growth Media, Clonetics
Boyce, S.T. i Ham, R.G. In Vitro 17, 239 (abstr. Nr 159) (1981)
Komórki zostały zasiedlone w ilości 10,000 komórek/dołek na 96-dołkowych płytkach w pełnych pożywkach i pozwolono im rosnąć aż do fazy logarytmicznej. Na tym etapie, pełne pożywki zostały zastąpione pożywkami zawierającymi 0.5% FBS (dla komórek rosnących w 10% FBS) lub pożywkami nie zawierającymi naskórkowego czynnika wzrostowego (EGF) (dla komórek rosnących w pożywkach nie zawierających surowicy). Po całonocnej inkubacji w pożywkach o niskiej zawartości surowicy (lub nie zawierających EGF), dodano związki mające podlegać ocenie. Komórki pozostawiono w obecności tych związków na 48 do 72 godzin. Pożywki zawierające testowany związek zostały następnie usunięte i z powrotem dodano pełne pożywki. Zezwolono na dalszy wzrost komórek przez 18 godzin. Następnie inkubowano je z [3H]tymidyną (1 mCi/ml w pożywkach z surowicą/EGF) przez 4 godziny. Komórki zostały poddane lizie w 0.5 M NaOH przez co najmniej 30 minut w temperaturze 37° i wykonano analizę radioaktywności.
Dane dotyczące inhibicji wzrostu komórek są zamieszczone w Tabeli 3. IC50 jest to stężenie testowanego związku niezbędne do zmniejszenia o 50% inkorporacji [3H]tymidyny. % inhibicji ocenianego związku był oznaczany dla co najmniej trzech różnych stężeń a wartość IC50 była wyznaczana z krzywej odpowiedzi na dawkę. % inhibicji jest wyznaczany za pomocą następującego wzoru:
% inhibicji = 100 - [CPM (lek)/CPM (kontrola)] x 100
PL 196 471 B1 gdzie CPM(lek) jest podana w jednostkach zliczeń na minutę i jest liczbą wyrażającą ilość [3H]tymidyny inkorporowanej do DNA kiedy komórki rosną w obecności testowego związku, mierzoną ciekłym licznikiem scyntylacyjnym. CPM(kontrola) jest podana w jednostkach zliczeń na minutę i jest liczbą wyrażającą ilość [3H]tymidyny inkorporowanej do DNA kiedy komórki rosną w nieobecności testowanego związku, mierzoną ciekłym licznikiem scyntylacyjnym.
T a b e l a 3
Inhibicja wzrostu komórek mierzona za pomocą inkorporacji [3H]tymidyny (IC50]
Związek A431 (μΜ) NEU-3T3 (μΜ) NHEK (μΜ) SKBR3 (μΜ)
Przykład 31 0.2 0.003 25
Przykład 15 35 4.0
Przykład 41 1.5
Przykład 42 7 0.01
Przykład 43 10 4.0
Przykład 44 15 1.5
Przykład 33 18
Przykład 45 0.15
Przykład 46 1.0
Przykład 47 1.5 0.03
Przykład 20 35 0.65
Przykład 3 >50 0.35
Przykład 7 >50 4.5
Przykład 8 40 0.2
Przykład 13 50
Przykład 14 0.1
Przykład 23 0.1
Przykład 16 1.8 0.06
Przykład 17 25 9.0
Przykład 19 15 2.0
Przykład 18 0.00001 0.007
Przykład 26 0.1 >50 0.4 >50
Przykład 22 0.15 >50 0.035 >50
Przykład 38 35
Przykład 48 10
Jak zostało to zilustrowane za pomocą danych zawartych w Tabeli 3, związki według wynalazku są efektywnymi inhibitorami wzrostu komórek raka i z tego powodu są użyteczne jako środki przeciwnowotworowe.
PL 196 471 B1
Inhibicja wzrostu komórek raka oceniana poprzez pomiar liczby komórek.
Ludzkie nowotworowe linie komórkowe zostały naniesione na 96-dołkowe płytki (250 ml/dołek,
1-6 x 104 komórek/ml) w pożywce RPMI 1640, zawierającej 5% FBS (płodowa surowica bydlęca). Dwadzieścia cztery godziny po naniesieniu, dodano testowane związki w pięciu logarytmicznych stężeniach (0.01-100 mg/ml) lub w niższych stężeniach dla związków o silniejszym działaniu. Po 48 godzinach ekspozycji na testowane związki, komórki zostały utrwalone kwasem trójchlorooctowym i zabarwione Sulforodaminą B, zgodnie z metodami Skehana i wsp. (J. Natl. Canc. Inst. 1990, 82, 11071112). Po przemyciu kwasem trójchlorooctowym, związany barwnik został rozpuszczony w 10 mM zasadzie TRIS i za pomocą czytnika płytkowego została oznaczona gęstość optyczna. W warunkach oznaczenia, gęstość optyczna jest proporcjonalna do liczby komórek w dołku. IC50 (stężenia powodujące 50% inhibicję wzrostu komórek) były oznaczane z wykresów inhibicji wzrostu. Dane te są przedstawione w tabelach 4-8. Linie komórkowe zostały wybrane ponieważ wykazują one nadmierną ekspresję receptora naskórkowego czynnika wzrostowego (EGFR) (np. A431) lub HER2/neu(SKBR3), lub posiadają niewielką lub całkowity brak ekspresji tych receptorów (SW620, LOX, MCF7). Stopnie ekspresji tych receptorów były oznaczane metodami barwienia antygenami z zastosowaniem przeciwciał skierowanych przeciwko EGFR lub HER/neu i były podobne do uprzednio opublikowanych danych (Lewis i wsp. Cancer Immunol. Immunother., 1993, 37: 255-262). Inne informacje dotyczące niektórych linii komórkowych używanych w tym teście są dostępne w American Type Tissue Collection: Cell Lines and Hybridomas, 1994 Reference Guide, edycja 8. W zamieszczonych niżej tabelach mogą się znajdować oddzielne pozycje dla tego samego związku. Oznacza to, że związek był badany więcej niż jeden raz. Jeśli przy związku nie ma wartości danych dotyczących poszczególnej linii komórkowej, oznacza to, że dla tej linii komórkowej ten związek nie był testowany.
T a b e l a 4
Inhibicja wzrostu komórek raka oceniana poprzez pomiar liczby komórek (IC5q pxj/ml)
Przykład nr HTB161 A27805 A2780 DDP MIP SW620 COLO 205 CX1
1 2 3 4 5 6 7 8
31 0.7933 2.03 1.165 0.7475 4.54 3.095 0.9695
15 33 33 33 33 33 33 33
41 7.87 7.726 6.255 4.089 14.65 6.133 7.252
42 5.18 6.434 8.223 11 31.18 5.966 9.131
43 0.5337 3.424 4.445 3.296 4.325 4.179 3.427
44 5.2 5.888 9.276 11.13 7.462 7.792 6.336
35 2.976 2.953 0.8381 0.6496 9.572 3.128
45 4.212 8.664 39.26 >100 >100 >100 89.66
46 9.586 7.406 5.856 5.597 >100 9.7
47 0.003947 0.05304 0.06454 0.06935 0.06723 0.07567 0.06179
3 3.645 4.065 5.1 1.214 9.554 8.934 4.342
7 2.123 4.656 4.905 2.392 5.837 4.83 4.878
8 98.81 0.9119 6.79 0.3541 2.503 2.489 7.549
13 97.14 9.937 56.95 7.803 100 45.84 >100
14 1.793 3.594 5.924 6.19 88.77 >100 8.899
23 5.039 1.548 7.544 33.89 >100 >100 4.859
16 0.6672 0.6018 0.5958 0.5336 >100 0.9775
PL 196 471 B1 cd. tabeli 4
1 2 3 4 5 6 7 8
17 7.887 9.799 60.35 100 >100 >100 81.9
38 3.195 4.578 6.56 7.754 31.72 6.429 5.622
39 0.5963 1.574 0.4968 6.104 4.429 1.996 5.407
40 0.6626 0.8827 2.497 0.7401 2.263 1.483 2.568
19 0.08544 0.001 0.001 0.001 0.006484 0.001 0.02891
18 0.4146 0.6284 0.8843 1.472 1.395 1.902 1.56
22 0.2478 0.0567 0.2112 0.3784 0.5262 4.302 0.775
48 70.9 40.18 58.88 63.34 >100 50.4 59.24
49 70.63 34.76 51.84 >100 >100 88.01 98.43
50 4.46 4.677 6.424 7.349 32.85 28.46 8.724
6 1.657 2.487 3.217 0.9502 4.713 5.513 3.024
9 0.3412 0.5424 0.5134 0.7313 1.937 2.565 0.9102
T a b e l a 5
Inhibicja wzrostu komórek raka oceniana poprzez pomiar liczby komórek (IC50 pg/ml)
Przykład nr CACO2 HCT15 LS174T SW948 CCL228 MCF7
1 2 3 4 5 6 7
31 0.9255 0.7269 0.8852 5.477 4.909 5.656
15 2.409 >33 >33 >33 >33 >33
41 2.111 4.213 2.924 14.12 18.48 24.84
42 3.84 6.714 5.971 17.17 8.934 6.142
43 2.58 0.8229 4.225 4.756 2.557 5.829
44 5.681 5.098 6.79 6.756 7.446 9.411
35 1.933 0.8809 0.8185 7.827 12.09
45 0.9109 79.71 87.1 >100 >100 57.84
46 6.03 5.597 7.129 >100 54.01
47 0.07006 0.03952 0.04683 0.06835 0.07154 0.07198
3 2.739 5.885 0.9281 0.8765 7.033 6.174
7 2.297 3.975 3.232 5.854 6.246 5.675
8 2.328 10.92 2.027 86.86 8.666 53.17
13 31.53 100 94.03 >100 >100 65
14 0.9885 6.628 39.29 >100 39.36 80.7
23 6.19 9.321 98.16 >100 95.33 47.91
16 0.7099 0.6409 0.4344 0.9284 4.383
PL 196 471 B1 cd. tabeli 5
1 2 3 4 5 6 7
17 5.631 98.9 87.03 >100 >100 68.19
38 5.615 5.161 5.367 10.42 8.49 6
39 4.331 3.344 4.297 5.935 0.7774 6.642
40 0.7859 0.7268 1.346 4.467 0.9178 3.766
19 0.3773 0.002159 0.03099 0.09688 0.05037 0.05528
18 0.5761 1.672 1.593 1.937 1.171 2.169
22 0.4755 0.3723 0.8466 0.5934 0.2552
48 30.1 83.6 48.48 >100 >100 79.3
49 42.15 97.36 >100 >100 99.04 57.45
50 4.886 8.535 7.684 17.9 6.787 7.138
6 0.8083 1.747 2.675 5.199 2.347 4.267
9 0.3407 0.9843 0.7118 3.3 0.7065 3.255
T a b e l a 6
Inhibicja wzrostu komórek raka oceniana poprzez pomiar liczby komórek (IC50 pg/ml)
Przykład nr B7474 T47D LX1 A549 LOX A431 NEC
1 2 3 4 5 6 7 8
31 1.577 3.331 6.88 2.269 0.8708 0.4339 2.231
15 >33 >33 >33 >33 >33 22.01 >33
41 6.261 8.503 48.74 24.96 0.961 0.8126 8.465
42 6.78 6.78 18.37 7.57 5.147 3.28 6.473
43 8.178 4.498 6.123 5.725 2.861 1.211 4.554
44 18.48 9.025 7.622 8.723 5.411 6.792 23.14
35 3.048 100 5.207 0.8654 0.6487 3.793
45 86.76 30.04 100 100 9.06 2.609 72.08
46 32.91 >100 34.02 4.853 5.351 8.013
47 0.2332 0.04675 0.07596 0.06786 0.06053 0.04457 0.06708
3 4.265 4.321 6.739 5.679 1.417 2.479 5.013
7 3.885 5.172 6.296 5.93 1.448 1.056 5.179
8 55.45 39.47 0.932 7.278 0.6472 9.585 9.299
13 98.79 47.74 >100 >100 >100 90.99 >100
14 20.55 7.388 69.61 7.685 2.812 1.499 8.278
23 61.44 7.85 100 9.99 7.918 8.98 37.94
16 0.8995 6.555 0.644 0.2136 0.3157 0.7664
PL 196 471 B1 cd. tabeli 6
1 2 3 4 5 6 7 8
17 95.68 >100 >100 >100 74.16 38.06 >100
38 16.97 5.977 7.522 7.327 8.115 4.728 6.531
39 6.649 0.5526 1.257 4.164 0.278 3.709 0.534
40 5.784 3.304 2.709 3.488 1.154 0.6946 3.415
19 0.3246 0.007921 0.001275 0.05804 0.001 0.03393 0.005082
18 0.1522 1.315 1.117 1.611 0.08508 0.249 1.414
22 0.3138 0.7042 0.8101 0.3754 0.02253 0.04428 0.4923
48 99.89 >100 >100 >100 46.96 39.2 >100
49 87.09 71.23 >100 >100 55.1 100 85.32
50 7.166 5.418 7.205 6.816 4.696 7.346 6.887
6 3.756 3.264 5.55 4.445 0.8133 0.8448 4.171
9 0.4432 0.8375 0.06716 2.915 0.4382 0.4334 0.9521
T a b e l a 7
Inhibicja wzrostu komórek raka oceniana poprzez pomiar liczby komórek (IC50 pg/ml)
Przykład nr DU145 PC3 LNCAP HL60 CCRF-CEM SKBR3
1 2 3 4 5 6 7
31 0.5852 5.159 0.7721 0.8939 3.19
15 18.01 >33 >33 >33 >33 >33
41 0.913 17.5 3.534 3.234 8.293 20.65
42 5.56 29.09 2.392 5.431 5.23 12.53
43 3.13 7.024 4.53 1.655 3.59 5.188
44 7.92 7.652 5.157 3.792 4.673 14.37
35 0.537 7.843 1.978 3.862
45 8.939 88.92 57.79 >100 >100 60.53
46 3.635 >100 6.023 61.73
47 0.06799 0.11 0.03366 0.06254 0.06796 0.04668
3 4.448 5.689 6.659 3.672 3.687 6.897
7 1.09 7.219 2.187 2.633 3.435 5.598
8 6.474 53.35 59.44 18.95 0.8227 38.26
13 65.79 >100 >100 70.25 >100 100
14 0.9097 41.24 8.979 4.044 7.603 43.61
23 41.89 100 6.633 6.388 6.797 48.01
16 0.1134 3.038 0.6964 0.7286
PL 196 471 B1 cd. tabeli 7
1 2 3 4 5 6 7
17 7.806 >100 90.03 >100 >100 79.73
38 5.153 9.333 4.577 4.274 4.393 7.145
39 0.6365 5.697 3.479 2.97 0.8566 3.647
40 0.8375 5.645 2.692 0.7764 3.134 3.596
19 0.07054 0.05741 0.06975 0.07788 0.001 0.02646
18 0.3215 2.346 0.1462 1.427 1.038 1.852
22 0.2651 0.6952 0.7217 0.6077 0.4031
48 20.81 >100 40.65 44.65 >100 64.5
49 79.79 >100 52.39 48.39 >100 74.57
50 5.601 8.527 5.336 4.721 4.603 6.831
6 1.034 4.689 4.186 0.9471 2.572 4.204
9 0.3877 1.658 0.6608 0.7581 0.5509 0.8621
T a b e l a 8
Inhibicja wzrostu komórek raka oceniana poprzez pomiar liczby komórek (IC50 pg/ml)
Przykład nr A431 SKBR3 SW620 LOX MCF7
1 2 3 4 5 6
156 3.77 7.43 7.91 67 7.57
158 2.97 0.80 4.08 2.44 5.44
155 4.30 3.28 7.55 6.08 7.49
258 5.42 50.45 36.21 10.72 9.69
261 0.61 0.80 2.92 1.32 7.50
260 0.06 0.08 0.32 0.26 9.98
154 0.07 0.05 0.55 0.44 2.57
262 0.04 0.06 0.56 0.07 0.09
151 0.09 0.07 <0.01 0.08 0.61
263 6.90 7.50 5.79 5.66 8.44
105 0.13 1.84 0.06 0.72 2.09
138 0.44 <0.01 3.52 1.12 3.51
186 37.61 21.48 62.56 46.36 42.49
163 7.02 7.28 47.28 64.22 17.45
162 6.87 7.15 33.54 8.13 16.35
187 0.06 0.06 0.05 0.07 0.42
108 6.6 6.34 14.55 6.85 7.97
PL 196 471 B1 cd. tabeli 8
1 2 3 4 5 6
168 1.57 1.38 9.10 1.76 5.94
109 38.85 30.67 40.8 35.09 37.91
270 14.34 46.12 47.99 0.06 27.06
270 6.95 >10 >10 >10 >10
41 0.24 0.48 2.23 1.33 6.86
44 6.29 7.46 6.61 6.58 17.96
35 0.51 0.93 6.40 4.10 40.86
47 <0.01 <0.01 <0.01 0.03 0.02
255 0.59 0.35 0.58 0.69 2.85
254 0.07 0.01 0.03 0.07 0.07
258 4.67 3.70 5.76 6.12 7.87
262 0.02 <0.01 N.A. 0.03 0.07
31 0.1 0.48 0.82 1.65 6.04
188 0.54 0.16 8.77 0.62 1.43
110 0.9 1.3 0.7 0.8 N.A.
311 0.8 0.7 1.0 2.8 N.A.
167 2.6 3.7 8.1 5.3 8.5
165 0.2 0.1 3.0 0.8 5.8
65 48 60 >100 84 84
188 0.4 0.5 0.7 0.3 0.8
164 0.6 0.7 >100 0.9 57
192 0.05 0.03 0.1
169 0.01 0.02 0.1
189 0.04 0.03 0.1
62 0.01 0.3 0.3
194 0.1 0.2 0.2
193 0.01 0.003 0.1
99 0.3 0.1 4.4
101 >10 >10 >10
100 0.1 0.1 0.8
161 0.1 0.04 0.2
PL 196 471 B1
T a b e l a 8 (kontynuacja)
Inhibicja wzrostu komórek raka oceniana poprzez pomiar liczby komórek (IC50 pg/ml)
Przykład nr A431 SKBR3 SW620 LOX MCF7
1 2 3 4 5 6
227 0.02 0.2 0.1
166 0.02 0.02 0.04
145 0.03 0.03 0.4
140 0.02 0.02 0.1
170 0.03 0.03 0.1
160 0.2 0.5 2.3
190 1.6 2.7 >5
146 0.03 0.03 0.6
198 0.002 0.03 0.4
188 0.579 0.479 2.177
99 0.159 0.078 1.153
191 0.048 0.060 0.084
190 1.733 0.494 4.882
164 0.322 0.684 >5
200 0.128 0.247 >5
203 0.048 0.1 1.733
204 0.032 0.026 0.340
63 0.095 0.144 0.208
64 0.806 1.965 1.603
199 0.048 0.076 0.433
61 0.341 1.094 1.066
312 0.491 2.255 3.534
184 0.158 0.300 0.463
185 0.340 1.108 2.182
112 >5 >5 >5
111 3.046 3.324 2.019
197 0.121 0.197 0.266
205 0.049 0.243 >5
204 0.038 0.029 0.347
157 3.26 2.601 4.17
229 0.469 >5 >5
PL 196 471 B1 cd. tabeli 8
1 2 3 4 5 6
174 0.345 0.298 >5
172 0.255 0.067 1.591
209 0.113 0.048 0.380
208 0.067 0.038 0.453
148 0.195 0.043 0.260
175 0.144 0.180 4.948
218 0.102 0.029 1.855
217 0.050 0.019 1.387
216 0.032 0.012 0.730
76 2.206 1.886 2.310
81 1.402 1.441 2.084
216 0.024 0.015 0.240
217 0.046 0.033 0.455
218 0.044 0.047 1.235
318 0.8 1.5 >10
328 0.19 0.02 0.15 0.33 0.78
329 0.22 0.21 0.03 0.58 0.75
330 0.05 0.23 0.02 0.02 0.36
331 0.03 0.16 0.04 0.04 0.44
332 0.60 0.08 0.44 0.51 54.9
347 0.04 0.2 0.2
358 0.5 0.7 4.1 2.5 7.8
363 0.07 0.06 0.08 0.08 0.8
391 0.34 0.4 5.23 0.10 6.53
392 0.46 2.61 73.3 1.99 3.66
393 0.45 0.84 2.25 0.85 4.0
396 0.3 0.2 2.7
Inhibicja wzrostu ludzkich nowotworów naskórkowych (A431) in vivo.
Reprezentatywne związki według wynalazku (wyliczone niżej) były oceniane in vivo za pomocą standardowej testowej procedury farmakologicznej, która badała ich zdolność do hamowania wzrostu ludzkich nowotworów naskórkowych. Komórki ludzkiego raka naskórkowego A-431 (American Type Culture Collection, Rockville, Maryland # CRL-155) były hodowane in vitro w sposób opisany wyżej. W standardowej farmakologicznej procedurze testowej in vivo były używane samice myszy BALB/c nu/nu (Charles River, Wilmington, MA). Myszy wstrzykiwano podskórnie jednostkę 5x106 komórek. Kiedy nowotwory osiągnęły masę pomiędzy 100 a 150 mg, myszy były dobierane losowo do grup leczenia (dzień zero). Myszom podawano lek raz dziennie IP (dootrzewnowo), w dniach 1, 5 i 9 lub
PL 196 471 B1 w dniach od 1 do 10 po rozdziale na grupy, w dawkach 80, 40 lub 20 mg/kg/dawkę ocenianego związku w 0.2% Klucelu. Zwierzęta kontrolne nie otrzymywały leku. Masa nowotworu była oceniana co 7 dni [długość x szerokość2)/2] przez 28 dm po roz^ate na grupy. Względny wzrost nowohworu (średma masa guza w dniach 7, 14, 21 i 28 podzielona przez średnią masę guza w dniu zero) była określana dla każdej grupy.
Związek z przykładu 18 (80 mg/kg podawany w dniach 1, 5 i 9) podczas oceny za pomocą tej procedury testowej, zmniejszał rozmiary nowotworu w dniu 7 o 29% i w dniu 14 o 45% (p<0.01). Wzrost guza nie był zmniejszony w stosunku do grupy kontrolnej jeśli myszy leczone związkiem z przykładu 18 były oceniane w dniach 21 i 28.
Związek z przykładu 47 był oceniany w podobny sposób pod względem jego zdolności do hamowania in vivo wzrostu ludzkich nowotworów naskórkowych z zastosowaniem opisanej wyżej standardowej testowej procedury farmakologicznej. Uzyskane wyniki są przedstawione w tabeli 9.
T a b e l a 9
Inhibicja in vivo wzrostu ludzkich nowotworów naskórkowych (A431) u myszy przez związek z przykładu 47
a b c b c b c b c e
Podawanie leku mg/kg/nawkę Dzień 7 %T/C Dzień 14 %T/C Dzień 21 %T/C Dzień 28 %T/C S/T
Placebo (Klucel) 4.68 9.09 11.51 13.67 10/10
Przykład 47 (100) 1.57 34(d) 3.36 37(d) 5.90 51 5.85 43 5/5
Przykład 47 (50) 2.05 44(d) 5.04 55(d) 10.02 87 14.01 102 5/5
Przykład 47 (10) 3.22 69 6.75 74 13.38 116 18.59 136 5/5
a) leki ppodwane I P (ddotrzzwnowo)w dniaah 1 dd10,zz wyjątkiem kontrolneegplaaceb,które było podawane PO (doustnie) w dniach 1-10.
b) Względny wzrost nowotworu = = Średnia masa nowotworu w dniu 7, 14, 21,28
Średnia masa nowotworu w dniu 0
c) % T/C = = względny wzrost nowotworu w grupie leczonej x100 względny wzrost nowotworu w grupie placebo
d) statystycznie (p<0.05) znamienne; test t-Studenta.
Znamienna redukcja względnego wzrostu nowotworu w grupie leczonej w porównaniu z grupą kontrolną traktowaną placebo.
e) S/T = Ilczba dobrnków które przeżyjyjllczby dobrnków leczcnncl·! w dnóu +28 po ocenie stopnia zaawansowania nowotworu.
Jak to wykazano w tabeli 9, związek z przykładu 47 hamował wzrost nowotworu. Na przykład w stężeniu 100 mg/kg (podawanym dootrzewnowo w dniach 1-10) wzrost guza w dniu 7 był zahamowany o 66%, w dniu 14 o 63%, w dniu 21 o 49% i w dniu 28 o 57%. Inhibicja wzrostu nowotworu wydawała się też być zależna od dawki.
Związki z przykładów 203, 204 i 205 były w podobny sposób oceniane in vivo pod względem ich zdolności do hamowania wzrostu ludzkich nowotworów naskórkowych za pomocą opisanych wyżej standardowych testowych procedur farmakologicznych. Uzyskane wyniki są przedstawione w tabeli 10.
T a b ela 10
Inhibicja in vivo wzrostu ludzkich nowotworów naskórkowych (A431) u myszy przez związki z przykładów 203, 204 i 205
Podawanie leku g/kg/dawkę Dzień 7 % T/C Dzień 14 % T/C Dzień 21 % T/C Dzień 28 % T/C S/T
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Klucel (kontrolne placebo) 4.71 9.01 13.42 18.65 10/10
Przykład 203 (80 PO) 0.71 15 0.76 8 1.65 12 3.09 17 4/5
PL 196 471 B1 cd. tabeli 10
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Przykład 203 (80 IP) 0.94 20 1.13 12 1.86 14 3.07 16 5/5
Przykład 204 (80 PO) 1.16 25 1.69 18 5.83 43 9.45 51 4/5
Przykład 204 (80 IP) 2.11 45 3.84 42 7.44 55 9.08 49 5/5
Przykład 205 (80 PO) 1.09 23 1.72 19 3.07 23 5.51 29 5/5
Przykład 205 (80 IP) 1.43 30 2.27 25 5.06 38 11.38 61 5/5
a) wszystkie dawki 80 PO były podawane w dniach 1 do 10.
Wszystkie dawki 80 IP były podawane w dniach 1,5,9.
b)
Względny wzrost nowotworu = = Średnia masa nowotworu w dniu 7, 14, 21,28
Średnia masa nowotworu w dniu 0 c) % T/C = = względny wzrost nowotworu w grupie leczonej x100 względny wzrost nowotworu w grupie placebo
d) analiza statystyczna (test t-Studenta) logarytmu względnego wzrostu nowotworu. Wszystkie dane mają p < 0.05 wskazując na statystycznie znamienną redukcję względnego wzrostu guza w grupie leczonej w porównaniu z grupą kontrolną która otrzymywała placebo.
e) S/T = I icczb osotiników które przzeyły/licczb osotiników I eecznyyh, w dniu +28 pp oocnie stopnia zawansowania nowotworu.
Jak to wykazano w tabeli 10, związki z przykładów 203, 204 i 205 znamiennie hamowały wzrost nowotworu u zwierząt leczonych którymkolwiek z tych leków, względem zwierząt które nie otrzymywały żadnego leku.
Związki z przykładów 208, 216 i 217 były oceniane w podobny sposób in vivo pod względem ich zdolności do hamowania wzrostu ludzkich nowotworów naskórkowych. Stosowano opisane wyżej standardowe testowe procedury farmakologiczne. Uzyskane wyniki są przedstawione w tabeli 11.
T a b e l a 11
Inhibicja in vivo wzrostu ludzkich nowotworów naskórkowych (A431) u myszy przez związki z przykładów 208, 216 i 217
Podawanie leku mg/kg/dawkę Dzień 7 % T/C Dzień 14 % T/C Dzień 21 % T/C Dzień 28 % T/C S/T
Klucel 5.74 14.99 17.90 24.85 8/10
Przykład 208 (80 PO) 0.40 6 0.99 6 1.46 8 2.63 10 5/5
Przykład 208 (80 IP) 0.82 14 2.29 15 4.80 26 8.09 32
Przykład 216 (80 PO) 0.40 6 1.02 6 2.20 12 5.28 21 5/5
Przykład 216 (80 IP) 0.84 14 1.81 12 3.06 17 4.92 19 5/5
Przykład 217 (80 PO) 1.73 30 5.01 33 7.84 43 10.54 42 5/5
Przykład 217 (80 IP) 1.47 25 5.50 36 9.20 51 14.04 56 5/5
PL 196 471 B1
a) Wszystkie związki podawane IP (dootrzewnowo), były podawane w dniach 1,5, 9. Wszystkie związki ooOaoaoe PO dOouzkoie) były ooOaoaoe o Ooiahh 1 Oo 10.
b)
WzglęOos wzzozk oowokwozu = = ŚzeOoia maza oowokwozu w Ooiu 7, 14, 21,28
ŚzeOoia maza oowokwozu w Ooiu 0 h) % T/C = = wzglęOos wzzozk oowokwozu w gzuoie lehzooej x100 wzglęOos wzzozk oowokwozu w gzuoie olacebo
O) anallza statkstkChka (desz (kStndentk) I oogfzłmu w^z^lę^c^r^^c^o wokodtu nowotwotz. Wszzstkie Oaoe mają o < 0.05 wzkazująh oa zkakszkshzoie zoamieooą zeOukcję wzglęOoego wzzozku guza w gzuoie lehzooej w oozówoaoiu z gzuoą kookzoloą kkóza okzzsmswała olacebo.
e) S/T = Ilczba osobników które przeżyły/llczby osobników leczonych w dniu +28 po ocenie zkoooia zawaozowaoia oowokwozu.
Jak ko wskazaoo w kabeli 11, związki z ozzskłaOów 208, 216 i 217 zoamieooie hamowały wzzozk oowokwozu u zwiezząk leczoosch którymkolwiek z k/ch leków wzglęOem zwiezząk kkóze oie okzzsmswałs żaOoego leku.
lohibicja kioazs komózek oabłookowsch (ECK)
W kej zkaoOazOowej fazmakologiczoej ozoceOuzze kezkowej bioksoslowaos zubzkzak oeoksOows jezk oajoiezw uoiezuchamiaos oa ookzyksch oeukzawiOsoą mikzomiaoowaosch oWkach. Nazkęooie Oo mikzomiaoowaosch Oołków zawiezającsch uoiezuchomioos zubzkzak OoOawaos jezk kezkowaos lek, kioaza komózek oaMootow^ (ECK) Mg++, waoartóo zoOu (^frfrtóz fraka fozfakazs Rzozyoy) z oOoowieOoi bufoz, kak aby ukzzymać oH (7.2). W celu zozooczęcia fozfozylacji OoOawaoe jezk ATP. Po iokubacji, ołykki zą ozzemywaoe oOoowieOoim bufozem oozozkawiającym fozfozylowaoy oeokyO kkózy jezk wyzkawiaoy oa Oziałaoie oezokzyOazy chzzaou (HRP) zozzężooej z ozzeciwciałem moooklooaloym ozzeciw fozfokyzozyoie. Pokzakkowaoe ozzeciwciałem ołykki zą oooowoie ozzemywaoe i w oozzczególoych Oołkach ozoaczaoa jezk ilościowo akkywoość HRP bęOąca oOzwiezcieOleoiem zkoooia fozfozylacji zubzkzaku. Teo oiezaOioakkywoy fozmak był zkozowaoy Oo iOeokyfikowaoia akkywoości kioazy kyzozyoowej ECK, gOzie IC50 jezk zkężeoiem leku, kkóze hamuje fozfozylację zubzkzaku o 50%.
Tabela 12 lohibicja kioazy komózek oayłdokdwyhh (ECK)
PzzykłaO oz Eck IC5o (μΜ) PzzykłaO oz Eck IC5o (μΜ) PzzykłaO oz Eck IC5o (μΜ)
1 2 3 4 5 6
3 28.2318 139 > 56.1167 218 > 37.2833
6 > 25.o495 14o > 45.5o63 227 > 41.81o2
7 > 27.o834 141 > 68.8942 228 > 55.9o11
8 < o.o459 143 > 52.7983 232 > 52.8499
9 > 47.25oo 144 > 54.5256 238 > 3o.3251
13 > 27.o871 145 > 47.18o9 239 > 29.8187
14 > 29.4814 147 43.1127 24o > 26.o261
15 < o.o494 148 > 42.9277 241 7.2418
18 > 5o.8587 149 > 63.9591 242 > 28.7o18
19 24.o57o 15o > 29.18oo 243 > 26.7544
23 27.911o 151 > 5o.8647 244 24.7647
35 > 61.8563 152 > 29.4811 246 d.dd6d
39 28.o756 153 > 27.o856 248 25.1o91
40 27.1597 154 < o.o571 249 > 28.1o69
41 > 58.8616 155 > 67.4992 254 > 21.oo84
PL 196 471 B1 cd. tabeli 12
1 2 3 4 5 6
42 > 53.5719 156 > 30.6466 255 > 44.6478
43 > 54.7360 157 > 42.6439 256 > 51.8403
44 > 62.6253 158 > 49.6401 257 > 53.2765
45 > 60.5418 159 > 23.1000 258 > 28.7853
46 > 61.8563 160 < 0.0589 259 > 29.9940
47 > 24.2548 161 > 46.0299 260 > 28.4576
48 > 59.6363 162 > 35.0508 261 > 152.9052
49 > 51.9184 163 > 31.7158 262 > 27.1887
65 > 22.8676 164 > 57.0776 264 > 62.4317
76 0.4663 165 > 59.1017 265 > 55.1861
81 0.4247 166 > 46.1361 266 51.7585
82 50.9606 167 > 70.3482 267 > 59.6363
83 > 46.0299 168 > 31.8167 268 > 56.5274
84 0.4495 169 40.9500 269 > 50.8298
85 0.0411 170 11.8953 270 < 0.0569
86 > 46.4177 171 > 40.6174 275 > 61.0225
87 > 42.2913 174 39.1850 276 > 65.5010
88 > 60.1793 175 > 37.0096 277 > 62.8176
89 > 28.5714 176 0.0100 278 > 54.0237
97 > 28.6533 177 0.0057 279 > 62.2396
100 41.8064 186 > 22.1590 280 > 30.3689
105 > 26.0960 187 > 41.9842 281 0.0033
108 > 23.4577 188 > 38.6548 282 0.0029
109 > 25.2334 189 > 44.4543 283 9.1534
110 > 43.2526 190 39.7298 284 32.7505
112 > 22.8154 191 41.9842 288 0.0014
125 42.4719 192 39.6495 290 > 28.1069
126 < 0.0402 193 47.4091 291 > 20.8711
127 > 42.4719 194 > 48.9213 292 0.0018
128 > 44.5931 197 42.8894 293 32.6449
129 22.7169 200 38.2844 294 0.0020
130 > 25.8933 202 > 58.3494 295 > 29.8182
131 > 24.0269 203 2.2031 302 28.0756
> 58.7544 204 20.7485 303 > 22.7118
133 > 72.9129 205 40.3963 305 > 42.8266
134 > 32.8623 208 > 40.1317 307 > 61.0128
135 > 57.3394 209 > 37.9930 308 > 63.7552
136 > 67.8656 216 > 40.4535 311 > 21.1730
138 > 58.0720 217 0.1148 319 0.001
PL 196 471 B1
Inhibicja obszaru receptora zawierającego miejsce dla kinazy (KDR; obszar katalityczny receptora VEG)
W tej standardowej farmakologicznej procedurze testowej, białko KDR jest mieszane, w obecności lub nieobecności związku inhibitorowego, z peptydowym substratem który ma ulec fosforylacji (kopolimerem kwasu glutaminowego i tyrozyny, E:Y::4:1) i innymi kofaktorami takimi jak Mg++ i wanadan sodu (inhibitor białka fosfatazy tyrozynowej) w odpowiednim buforze utrzymującym pH (7.2). Następnie w celu rozpoczęcia fosforylacji jest dodawany ATP i wskaźnik izotopowy (ATP znakowane albo P32 albo P33). Po inkubacji, radioaktywny fosforan związany z nierozpuszczalną w kwasie frakcją mieszaniny jest następnie oceniany ilościowo. Jego ilość jest odzwierciedleniem fosforylacji substratu. Ten radioaktywny format był zastosowany w celu identyfikacji inhibitorów aktywności KDR kinazy tyrozynowej, gdzie IC50 jest stężeniem leku które o 50% hamuje fosforylację substratu.
T a b e l a 13:
Inhibicja obszaru receptora zawierającego miejsce dla kinazy (KDR)
Przykład nr KDR IC50 (gg/mL) Przykład nr KDR IC50 (gg/mL)
9 >30 241 >30
18 >30 242 >30
49 >30 243 >30
76 0.7 244 >30
82 3 246 >10
84 0.3 248 10
85 0.3 249 >10
86 3 250 >10
87 3 275 >30
97 0.1 276 >30
127 10 277 >30
128 8 278 >30
145 >30 279 >30
154 >30 280 >30
160 30 281 3
176 3 282 2
177 0.05 283 30
208 10 284 30
209 30 288 10
216 30 290 10
217 30 291 10
218 >30 292 10
229 0.2 293 10
232 >30 294 6
233 >30 295 10
234 >30 305 30
238 >30 307 30
239 >30 308 30
240 >30 319 0.5
PL 196 471 B1
Oznaczanie aktywowanej mitogenem kinazy proteinowej (MAPK)
W celu oceny inhibitorów MAP (aktywowanej mitogenem proteinowej) kinazy została zastosowana standardowa famakologiczna dwuskładnikowa procedura testowa która mierzy fosforylację reszty serynowej/treoninowej w odpowiedniej sekwencji w substracie, w obecności lub nieobecności próbnego inhibitora. Najpierw w celu aktywacji rekombinowanej ludzkiej ERK2(MAPK) zastosowano MEK1 (MAPKK). Aktywowana MAPK (ERK) była inkubowana z substratem (peptyd MBP lub peptyd MYC) w obecności ATP, Mg++ i znakowanego radioaktywnie 33P ATP. Fosforylowany peptyd był wychwytywany na fosfocelulozowym filtrze P81 (filtry papierowe lub zatopione w mikromianowanej płytce), przemywany i zliczany metodami scyntylacyjnymi.
Substraty peptydowe stosowane w oznaczeniu to MBP, substrat peptydowy (APRTPGGRR) lub syntetyczny substrat Myc, (KKFELLPTPPLSPSRR»5 TFA). Stosowane rekombinowane enzymy były przygotowane jako połączone białka GST ludzkiej ERK 2 i ludzkiej MEK 1. Próbki inhibitorów były przygotowane jako 10X roztwory podstawowe w 10% DMSO i odpowiednie równe objętości były używane do wytworzenia albo stężenia 10 pg/ml dla jednopunktowej dawki przesiewowej lub ostatecznego stężenia 100, 10, 1 i 0.1 pM do krzywej zależności od dawki. Ostateczne stężenia DMSO były mniejsze lub równe 1%.
Reakcja przebiegała w 50 mM buforze kinazy Tris, w pH 7.4 przy objętości reakcji 50 μ. Do kolby została dodana odpowiednia objętość bufora kinazy i próbki inhibitora. Odpowiednie rozcieńczenie enzymu uzyskano poprzez dodanie 2-5 pg rekombinowanej MAPK (Erk) na kolbę. Inhibitor był inkubowany z MAPK (Erk) przez 30 min w temperaturze 0°C. W celu aktywanej i Erk dodano rekombinowaną Mek (MAPKK0) (0.5-2.5 pg) lub całkowicie aktywowaną Mek (0.05-0.1 jednostek) i inkubowano przez 30 min w temperaturze 30°C. Następnie dodano substrat i gamma P ATP, tak aby otrzymać ostateczne stężenie 0.5-1 mM MBPP lub 250-500 pM Myc; 0.2-0.5 pCi gamma 33P ATP/kolbę; ostateczne stężenie ATP 50 pM. Próbki były inkubowane przez 30 minut w temperaturze 30° a następnie reakcja była zatrzymywana poprzez dodanie 25 pl lodowatego 10% TCA. Po ochłodzeniu próbek w lodzie przez 30 minut, 20 pl próbki zostało przeniesione na papierowy filtr fosfocelulozowy P 81 lub na odpowiednią MPT z zatopionym filtrem P 81. Filtry papierowe lub MTP były dwukrotnie przemywane dużą objętością 1% kwasu octowego a następnie dwukrotnie wodą. Przed dodaniem materiału scyntylacyjnego filtry lub MTP były krótko suszone powietrzem a następnie próbki były zliczane w odpowiednim liczniku scyntylacyjnym nastawionym na odczyt izotopu 33P. Próbki zawierały kontrolę dodatnią (aktywowany enzym plus substrat); kontrolę bez enzymu; kontrolę bez substratu; próbki zawierające różne stężenia próbnego inhibitora i próbki zawierające wzorcowe inhibitory (inne aktywne związki lub niespecyficzne inhibitory takie jak staurosporyna lub K252 B).
Surowe dane zostały ujęte jako pobudzenia/min. Powielenia próbek zostały uśrednione i skorygowane względem tła licznika. Średnie dane pobudzeń/min zostały zestawione w tabele grupami i został wyliczony % inhibicji testowanego związku (skorygowane pobudzenia/min - skorygowane pobudzenia/min próbka/kontrola) x 100 = % inhibicji. Jeżeli testowano kilka stężeń inhibitora, wartości IC50 (stężenia które powoduje 50% inhibicji) były oznaczane graficznie z krzywej zależności od dawki dla % inhibicji lub za pomocą odpowiedniego programu komputerowego. W tabeli niżej mogą się znajdować oddzielne pozycje dla tego samego związku. Oznacza to, że związek był badany więcej niż jeden raz.
T a b e l a 14:
Oznaczanie aktywowanej mitogenem kinazy proteinowej (MAPK)
Przykład IC50 (pM) Przykład IC50 (pM) Przykład IC50 (pM)
1 2 3 4 5 6
3 >100 47 >100 131 >100
6 >100 48 10 131 >100
7 25 49 >100 132 >100
8 >100 49 >100 133 >100
9 >100 50 >100 134 >100
13 >100 61 >100 134 80
14 >100 62 2 135 10
15 >100 62 20 135 30
PL 196 471 B1 cd. tabeli 14
1 2 3 4 5 6
16 3.3 63 >100 135 >100
16 34 64 >100 136 70
17 >100 64 3 136 >100
18 >100 65 40 136 >100
19 29 76 <1 138 2.3
23 >100 81 0.1 138 38
31 8 82 5.5 139 35
31 <1 83 1.8 140 >100
31 2 83 25 141 35
35 2.5 84 <1 143 40
35 9 84 <1 144 40
38 45 85 <1 145 35
39 40 85 <1 146 6
40 >100 85 0.2 147 80
41 1.4 86 1.8 149 2
43 30 86 2 149 4
44 18 87 <1 150 >100
45 >100 87 <1 150 >100
46 >100 87 2 152 <1
46 >100 87 30 152 40
46 >10 88 <10 153 >100
46 >30 88 >50 154 20
46 >100 89 2.5 155 3
46 >100 89 4 155 <1
47 <1 89 >50 156 >100
47 <1 89 2 157 90
47 >100 99 40 158 <1
T a b e l a 14 (kontynuacja):
Oznaczanie aktywowanej mitogenem kinazy proteinowej (MAPK)
Przykład IC50 (μΜ) Przykład IC50 (μΜ) Przykład IC50 (μΜ)
1 2 3 4 5 6
47 9.2 100 20 158 <1
47 7 101 20 158 <1
47 1.3 105 >100 158 0.3
47 8 108 >100 159 >100
47 10 110 40 160 30
47 8 111 100 161 55
47 9 112 >100 162 35
PL 196 471 B1 cd. tabeli 14
1 2 3 4 5 6
47 20 17 40 163 >100
47 5 117 28 164
47 <1 125 >100 165 >100
47 1 126 >100 166 >100
47 <1 127 6 167 >100
47 5 129 60 168 80
47 <1 130 >100 169 >100
47 2 130 >100 170 >100
47 >100 130 >100 171 100
172 90 252 100 280 >100
173 8 254 <1 281 2.5
174 2.5 254 <1 281 2.5
176 >100 254 9 282 >100
177 40 254 <0.5 282 >100
186 3 255 <1 283 >100
186 7 255 <1 284 4
186 2.5 255 0.2 288 16
187 >100 255 10 290 3
188 <1 255 <1 291 >100
188 50 255 2 292 >100
188 30 255 10 293 >100
189 50 255 0.2 294 9
190 12 256 95 295 50
191 40 256 3 296 3.5
191 >100 257 >100 298 <1
192 >100 258 4 299 >100
192 >100 258 1 300 20
193 50 258 <1 301 12
194 >100 259 3 303 >100
197 35 259 >50 305 >100
198 15 259 >100 311 2
198 7 259 >100 311 70
200 >100 260 55 311 2.5
203 <1 261 <1 312 >100
203 <1 261 <1 313 >100
203 0.8 261 <1 318 70
204 35 261 5 319 <1
PL 196 471 B1 cd. tabeli 14
1 2 3 4 5 6
205 >100 262 4 319 <1
208 13 262 1.2 323 15
209 9 263 80 324 100
229 <1 264 3 325 >100
229 <1 264 1 326 35
T a b e l a 14 (kontynuacja):
Oznaczanie aktywowanej mitogenem kinazy proteinowej (MAPK)
Przykład IC50 (μΜ) Przykład IC50 (μΜ) Przykład IC50 (μΜ)
1 2 3 4 5 6
232 >100 264 3 327 10
232 45 264 8 327 3
232 >100 265 20 327 >100
233 80 266 >100 328 >100
234 >100 268 15 329 >100
238 >100 269 5 330 >100
239 >100 269 <1 331 >100
240 10 269 3 332 25
241 >100 269 8 332 <50
242 10 270 >100 333 10
243 >100 270 >100 339 65
244 >100 275 >100 339 50
246 35 276 >100 340 >100
248 8 277 >100 340 >100
249 15 278 >100 341 >100
250 10 279 >100 342 >100
343 60 363 25 383 >100
344 >100 364 >100 384 >100
345 >100 365 >100 385 90
348 >100 366 <1 386 >100
348 80 366 10 387 >100
349 >100 366 4 388 25
349 >100 366 3 388 50
351 32 366 50 389 >100
353 40 366 4 390 >100
354 >100 374 <1 391 >100
355 45 374 2 392 40
PL 196 471 B1 cd. tabeli 14
1 2 3
356 >100 377
357 >100 379
358 18 380
359 >100 381
362 >100 382
4 5 6
>100 393 40
40 394 >100
>100 395 15
>100 396 50
>100
W oparciu o wyniki uzyskane dla reprezentatywnych związków według wynalazku, można stwierdzić, że związki według wynalazku są środkami przeciwnowotworowymi użytecznymi w leczeniu, hamującymi wzrost nowotworów lub usuwającymi nowotwory. W szczególności, związki według wynalazku są użyteczne w leczeniu, hamowaniu wzrostu lub usuwaniu nowotworów posiadających ekspresję EGFR takich jak: nowotwory sutka, nerki, pęcherza, jamy ustnej, krtani, przełyku, żołądka, okrężnicy, jajnika lub płuca. Dodatkowo, związki według wynalazku są użyteczne w leczeniu, hamowaniu wzrostu lub usuwaniu nowotworów sutka posiadających ekspresję białka receptorowego wytwarzanego przez onkogen erbB2 (Her2).
Związki według wynalazku, do celów podawania, mogą być formułowane bez domieszek lub być łączone z jednym lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych nośników. Mogą to być na przykład rozpuszczalniki, rozcieńczalniki i podobne. W takich postaciach mogą być podawane doustnie jako tabletki, kapsułki, ulegające dyspersji proszki, granulki lub zawiesiny zawierające na przykład od około 0.05 do 5% związku zawieszającego. Mogą być podawane jako syropy zawierające na przykład od około 10 do 50% cukru i eliksiry zawierające na przykład od około 20 do 50% etanolu i podobne. Mogą być podawane pozajelitowo w postaci sterylnego roztworu lub zawiesiny do wstrzyknięć, zawierających od około 0.05 do 5% związku zawieszającego w izotonicznym medium. Takie preparaty farmaceutyczne mogą zawierać na przykład od około 0.05 do około 90% aktywnego składnika w połączeniu z nośnikiem, częściej pomiędzy około 5% a 60% w stosunku wagowym. Kompozycje farmaceutyczne zawierają związek o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Stosowane efektywne dawkowanie aktywnego składnika może być różne, zależnie od stosowanego związku, drogi podawania i ciężkości leczonej choroby. Jednakże, na ogół, satysfakcjonujące wyniki uzyskuje się gdy związki według wynalazku są podawane w dziennej dawce od około 0.5 do około 1000 mg/kg ciężaru ciała zwierzęcia, opcjonalnie podawane w dawkach podzielonych, dwa do czterech razy dziennie, lub w postaci o przedłużonym uwalnianiu. Dla największych ssaków całkowita dzienna dawka wynosi od około 1 do 1000 mg, korzystnie od 2 do 500 mg. Formy dawkowania odpowiednie do stosowania wewnętrznego składają się z od około 0.5 do 1000 mg aktywnego związku w dokładnej przymieszce ze stałym lub płynnym dopuszczalnym farmaceutycznie nośnikiem. Ten schemat dawkowania może być dostosowany tak, aby zapewnić optymalną odpowiedź terapeutyczną. Na przykład, dziennie może być podawane kilka dawek podzielonych lub dawka może być proporcjonalnie zmniejszona zgodnie ze wskazaniami sytuacji terapeutycznej.
Związki według wynalazku mogą być podawane doustnie jak również drogą dożylną, domięśniową lub podskórną. Do stałych nośników należą skrobia, laktoza, fosforan dwuwapniowy, celuloza mikrokrystaliczna, sacharoza i kaolin. Nośniki płynne obejmują sterylną wodę, glikole polietylenowe, niejonowe surfaktanty i oleje jadalne takie jak olej kukurydziany, arachidowy i sezamowy, odpowiednio do rodzaju aktywnego składnika i konkretnej pożądanej formy dawkowania. Do przygotowania kompozycji farmaceutycznej mogą być z korzyścią włączone zwyczajowe substancje pomocnicze takie jak środki smakowe, barwiące, konserwujące i antyoksydanty takie jak na przykład witamina E, kwas askorbinowy, BHT i BHA.
Z punktu widzenia łatwości wytwarzania i podawania, preferowane kompozycje farmaceutyczne to kompozycje w formie stałej a w szczególności tabletki i kapsułki wypełnione substancją stałą lub płynem. Preferowane jest podawanie związków drogą doustną.
W niektórych przypadkach może być pożądane podawanie związków bezpośrednio do dróg oddechowych w postaci aerozolu.
Związki według wynalazku mogą być także podawane pozajelitowo lub dootrzewnowo. Roztwory lub zawiesiny aktywnych związków, jako wolne zasady lub ich farmakologicznie dopuszczalne sole,
PL 196 471 B1 mogą być przygotowywane w wodzie odpowiednio zmieszanej z surfaktantem takim jak hydroksypropyloceluloza. Dyspersje mogą być także przyrządzane w glicerolu, ciekłych glikolach polietylenowych i ich mieszaninach w olejach. W zwykłych warunkach przechowywania i stosowania, aby zapobiec wzrostowi drobnoustrojów, preparaty te zawierają konserwanty.
Postacie farmaceutyczne odpowiednie do stosowania w formie iniekcji obejmują sterylne wodne roztwory lub dyspersje i sterylne proszki przeznaczone do przyrządzenia sterylnych roztworów lub dyspersji do wstrzyknięć bezpośrednio przed użyciem. We wszystkich przypadkach postać musi być sterylna i płynna w stopniu umożliwiającym łatwe podanie za pomocą strzykawki. Musi być stabilna w warunkach wytwarzania i przechowywania i musi być zabezpieczona przed kontaminacją takimi drobnoustrojami jak bakterie lub grzyby. Nośnik może być rozpuszczalnikiem lub ośrodkiem dyspersji zawierającym na przykład wodę, etanol, poliol, (np. glicerol, glikol propylenowy i płynny glikol poletylenowy), ich odpowiednie mieszaniny i oleje roślinne.
W leczeniu raka, związki według wynalazku mogą być podawane w połączeniu z innymi substancjami przeciwnowotworowymi lub z radioterapią. Inne substancje lub radioterapia mogą być stosowane jednocześnie lub w innym czasie niż związki według wynalazku. Te łączone terapie mogą mieć efekt synergistyczny i spowodować zwiększoną skuteczność. Na przykład, związki według wynalazku mogą być stosowane w połączeniu z inhibitorami mitozy takimi jak taksol lub winblastyna, związkami alkilującymi takimi jak cisplatyna lub cyklofosfamid, antymetabolitami takimi jak 5-fluorouracyl lub hydroksymocznik, związkami niszczącymi DNA takimi jak adriamycyna lub bleomycyna, inhibitorami topoizomerazy takimi jak etopozyd lub kamptotecyna i antyestrogenami takimi jak tamoksyfen.
Wytwarzanie reprezentatywnych przykładów związków według wynalazku jest opisane niżej.
P r z y k ł a d 1. 1,4-Dihydro-7-metoksy-4-okso-3-chinolinokarbonitryl
Mieszaninę 30,2 g (245,2 mmoli) 3-metoksyaniliny i 41,5 g (245,2 mmoli) (etoksymetyleno)cyjanooctanu etylu ogrzewa się bez rozpuszczalnika do temperatury 140°C w ciągu 30 minut. Do otrzymanego oleju dodaje się 1200 ml Dowtherm. Roztwór ogrzewa się, mieszając, pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu w ciągu 22 godzin. Mieszaninę chłodzi się do temperatury pokojowej i osad odsącza się i przemywa heksanami. Otrzymaną substancję stałą przekrystalizowuje się z kwasu octowego, otrzymując 17 g 1,4-dihydro-7-metoksy-4-okso-3-chinolinokarbonitrylu: widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e): M + H 200,9.
P r z y k ł a d 2. 4-Chloro-7-metoksy-3-chinolinokarbonitryl
Mieszaninę 4,0 g (20 mmoli) 1,4-dihydro-7-metoksy-4-okso-3-chinolinokarbonitrylu i 8,3 g (40 mmoli) pentachlorku fosforu ogrzewa się w temperaturze 165°C przez 3 godziny. Mieszaninę rozcieńcza się heksanami i osad odsącza się. Osad miesza się z solanką i rozcieńczonym roztworem wodorotlenku sodu i ekstrahuje kilkakrotnie mieszaniną tetrahydrofuranu i octanu etylu. Roztwór suszy się nad siarczanem magnezu i sączy przez wkładkę z żelu krzemionkowego, otrzymując 3,7 g 4-chloro-7-metoksy-3-chinolinokarbonitrylu w postaci białej substancji stałej: widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e): M + H 218,9.
P r z y k ł a d 3. 4-[(3-Bromofenylo)-amino]-7-metoksy-3-chinolinokarbonitryl
Roztwór 2,97 g (13,6 mmoli) 4-chloro-7-metoksy-3-chinolinokarbonitrylu i 4,67 g (27,2 mmoli) 3-bromoaniliny w 76 ml metoksyetanolu ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu w ciągu 5 godzin. Roztwór chłodzi się i rozcieńcza eterem. Osad odsącza się i przemywa eterem. Osad miesza się z gorącą mieszaniną octanu etylu i roztworu wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną oddziela się i suszy nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość przekrystalizowuje się z mieszaniny chloroformu - octanu etylu, otrzymując 1,6 g 4-[(3-bromofenylo)-amino]-7-metoksy-3-chinolinokarbonitrylu w postaci białej substancji stałej: widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e): M + H 354,1,356,1.
P r z y k ł a d 4. 1,4-Dihydro-7-metoksy-6-nitro-4-okso-3-chinolinokarbonitryl
Do zawiesiny 10 g (49,6 mmoli) 1,4-dihydro-7-metoksy-4-okso-3-chinolinokarbonitrylu w 160 ml bezwodnika kwasu trifluorooctowego wprowadza się 6 g (74,9 mmoli) azotanu amonu w ciągu 3 godzin. Mieszaninę miesza się dodatkowo przez 2 godziny. Nadmiar bezwodnika usuwa się pod obniżonym ciśnieniem w temperaturze 45°C. Pozostałość miesza się z 500 ml wody. Osad odsącza się i przemywa wodą. Osad rozpuszcza się w 1000 ml wrzącego kwasu octowego i roztwór traktuje się odbarwiającym węglem drzewnym. Mieszaninę sączy się i zatęża do objętości 300 ml. Po ochłodzeniu otrzymuje się osad, który odsącza się, uzyskując 5,4 g 1,4-dihydro-7-metoksy-6-nitro-4-okso-346
PL 196 471 B1
-chinolinokarbo-nitrylu w postaci brązowej substancji stałej: widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e): M + H 246.
P r z y k ł a d 5. 4-Chloro-7-metoksy-6-nitro-3-chinolinokarbonitryl
Mieszaninę 5,3 g (21,6 mmoli) 1,4-dihydro-7-metoksy-6-nitro-4-okso-3-chinolinokarbonitrylu i 9 g (43,2 mmoli) pentachlorku fosforu ogrzewa się w temperaturze 165°C przez 2 godziny. Mieszaninę rozcieńcza się heksanami i osad odsącza się. Osad rozpuszcza się w 700 ml octanu etylu i przemywa zimnym rozcieńczonym roztworem wodorotlenku sodu. Roztwór suszy się nad siarczanem magnezu i sączy przez wkładkę z żelu krzemionkowego, otrzymując 5,2 g 4-chloro-7-metoksy-6-nitro-3-chinolinokarbonitrylu w postaci brązowej substancji stałej.
P r z y k ł a d 6. 4-[(3-Bromofenylo)-amino]-7-metoksy-6-nitro-3-chinolinokarbonitryl
Roztwór 5,2 g (19,7 mmoli) 4-chloro-7-metoksy-6-nitro-3-chinolinokarbonitrylu i 3,7 g (21,7 mmoli) 3-bromoaniliny w 130 ml metoksyetanolu ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu w ciągu 4 godzin. Mieszaninę reakcyjną wprowadza się do rozcieńczonego roztworu wodorowęglanu sodu. Osad odsącza się i przemywa wodą i suszy na powietrzu. Osad poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując chloroformem-octanem etylu 9:1. Rozpuszczalnik usuwa się z frakcji zawierających produkt, otrzymując 1,2 g 4-[(3-bromofenylo)-amino]-7-metoksy-6-nitro-3-chinolino karbonitrylu w postaci żółtej substancji stałej: widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e): M + H 399,0, 402,0.
P r z y k ł a d 7. 6-Amino-4-[(3-bromofenylo)-amino]-7-metoksy-3-chinolinokarbonitryl
Mieszaninę 2,05 g (5,1 mmoli) 4-[(3-bromofenylo)-amino]-7-metoksy-6-nitro-3-chinolinokarbonitrylu, 1,37 g (25,7 mmoli) chlorku amonu i 0,86 g (15,4 mmoli) sproszkowanego żelaza miesza się pod chłodnicą zwrotną w 26 ml wody i 26 ml metanolu w ciągu 2 godzin. Mieszaninę rozcieńcza się octanem etylu i gorącą mieszaninę sączy się. Warstwę organiczną oddziela się z przesączu i suszy nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując mieszaninami chloroformu i octanu etylu. Frakcje zawierające produkt łączy się, otrzymując 1,3 g 6-amino-4-[(3-bromofenylo)-amino]-7-metoksy-3-chinolinokarbonitrylu w postaci żółtej substancji stałej: widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e): M + H 369,1,371,1.
P r z y k ł a d 8. N-[4-[(3-bromofenylo)-amino]-3-cyjano-7-metoksy-6-chinolinylo]-2-butynamid
Do roztworu 1,44 g (17,14 mmoli) kwasu 2-butynowego i 2,26 g (16,5 mmoli) chloromrówczanu izobutylu w 30 ml tetrahydrofuranu wprowadza się w temperaturze 0°C, mieszając, 3,1 g (3,4 mmoli) N-metylomorfoliny. Ten roztwór mieszanego bezwodnika dodaje się, mieszając, do roztworu 1,13 g (3,06 mmoli) 6-amino-4-[(3-bromofenylo)-amino]-7-metoksy-3-chinolinokarbonitrylu w 30 ml tetrahydrofuranu w trzech porcjach w ciągu 24 godzin. Rozpuszczalnik usuwa się. Pozostałość miesza się z rozcieńczonym roztworem wodorowęglanu sodu. Osad odsącza się i przemywa się wodą i eterem. Osad ten przekrystalizowuje się z 1-butanolu. Uzyskaną substancję stałą roztwarza się w gorącym tetrahydrofuranie i sączy przez żel krzemionkowy. Przesącz zatęża się i rozcieńcza heksanami, otrzymując 0,71 g N-[4-[(3-bromofenylo)-amino]-3-cyjano-7-metoksy-6-chinolinylo]-2-butynamidu w postaci żółtego proszku: widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e): M + H 437,1,438,1.
P r z y k ł a d 9. N-[4-[(3-bromofenylo)-amino]-3-cyjano-7-metoksy-6-chinolinylo]-2-propenamid
Do roztworu 1,5 g (4,06 mmoli) 6-amino-4-[(3-bromofenylo)-amino]-7-metoksy-3-chinolinokarbonitrylu i 0,45 ml N-metylomorfoliny w 30 ml tetrahydrofuranu wprowadza się w temperaturze 0°C, w atmosferze azotu, mieszając, 0,42 g (4,7 mmoli) chlorku akryloilu w ciągu 15 minut. Po upływie 1 godziny w temperaturze 0°C roztwór rozcieńcza się 200 ml octanu etylu. Mieszaninę przemywa się nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, po czym suszy nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usuwa się. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując mieszaninami chloroformu-octanu etylu i otrzymuje się 0,5 g związku tytułowego w postaci jasnożółtego stałego proszku: widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e): M + H 423,1,425,1.
P r z y k ł a d 10. Ester etylowy kwasu 2-cyjano-3-(4-nitrofenyloamino)-akrylowego
4-Nitroanilinę (60,0 g, 0,435 mola) i (etoksymetyleno)-cyjanooctan etylu (73,5 g, 0,435 mola) miesza się mechanicznie w kolbie. Mieszaninę ogrzewa się do 100°C w ciągu 0,5 godziny, przy czym produkt stapia się i ponownie zestala. Porcję 114 g surowego produktu przekrystalizowuje się z dimetyloformamidu, otrzymując 44,2 g żółtych kryształów o temperaturze topnienia 227-228,5°C.
P r z y k ł a d 11. 1,4-Dihydrochinolino-6-nitro-4-okso-3-karbonitryl
Zawiesinę 25,0 g (95,8 mmoli) estru etylowego kwasu 2-cyjano-3-(4-nitrofenyloamino)akrylowego w 1,0 litrze Downtherm ogrzewa się w temperaturze 260°C w atmosferze N2 w ciągu 12,5 godzin. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną wprowadza się do 1,5 litra heksanu. Produkt odsącza
PL 196 471 B1 się, przemywa heksanem i gorącym etanolem i suszy w próżni. Otrzymuje się 18,7 g brązowej substancji stałej. Analityczną próbkę uzyskuje się drogą przekrystalizowania z dimetyloformamidu/etanolu: widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e): M + H 216.
P r z y k ł a d 12. 4-Chloro-6-nitro-3-chinolinokarbonitryl
Mieszaninę 31,3 g (0,147 mola) 6-nitro-4-okso-1,4-dihydro-3-chinolinokarbonitrylu i 160 ml tlenochlorku fosforu ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 5,5 godzin. Tlenochlorek fosforu usuwa się w próżni, a pozostałość przenosi się na lód i zobojętnia wodorowęglanem sodu. Produkt odsącza się, przemywa wodą i suszy w próżni (50°C). Otrzymuje się 33,5 g brązowej substancji stałej: widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e): M + H 234.
P r z y k ł a d 13. 4-[(3-Bromofenylo)-amino]-6-nitro-3-chinolinokarbonitryl
Mieszaninę 17,0 g (73,1 mmoli) 4-chloro-6-nitro-3-chinolinokarbonitrylu i 15,1 g (87,7 mmoli) 3-bromoaniliny w 425 ml etanolu ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 5 godzin. Dodaje się nasycony wodorowęglan sodu, po czym wszystkie lotne składniki usuwa się w próżni. Pozostałość zawiesza się w heksanie i produkt odsącza się i przemywa heksanem. Surowy produkt przemywa się wodą i suszy w próżni (60°C). Otrzymuje się 22,5 g żółtej substancji stałej. Analityczną próbkę otrzymuje się przez przekrystalizowanie z octanu etylu, temperatura topnienia 258-259°C.
P r z y k ł a d 14. 6-Amino-4-[(3-bromofenylo)-amino]-3-chinolinokarbonitryl
Mieszaninę 4,00 g (10,8 ramoli) 4-[(3-bromofenylo)-amino]-6-nitro-3-chinolinokarbonitrylu i 12,2 g (54,2 mmoli) dihydratu SnCh w 160 ml etanolu ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w atmosferze N2 w ciągu 1,3 godzin. Po ochłodzeniu do 25°C dodaje się wodę z lodem i wodorowęglan sodu i mieszaninę miesza się w ciągu 2 godzin. Ekstrahuje się chloroformem, traktuje się Darco, suszy (siarczan magnezu) i usuwa rozpuszczalnik, otrzymując 3,9 g brązowych kryształów: widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e): M + H 339.
P r z y k ł a d 15. N-[4-[(3-bromofenylo)-amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-2-butynamid
Chloromrówczan izobutylu (0,788 g, 5,75 mmoli) i N-metylomorfolinę (0,581 g, 5,75 mmoli) wprowadza się do chłodzonego lodem roztworu 0,485 g (5,75 mmoli) kwasu 2-butynowego w 20 ml tetrahydrofuranu w atmosferze N2. Mieszaninę miesza się w ciągu 10 minut, po czym dodaje się roztwór 1,50 g (4,42 mmoli) 6-amino-4-[(3-bromofenylo)-amino]-3-chinolinokarbonitrylu w 10 ml tetrahydrofuranu i mieszaninę miesza się przez noc w temperaturze 25°C. Następnie dodaje się drugi równoważnik wstępnie utworzonego mieszanego bezwodnika. Po upływie 6 godzin mieszaninę wprowadza się do nasyconego wodorowęglanu sodu i solanki. Produkt odsącza się i przemywa gorącym octanem etylu i etanolem i suszy w próżni, otrzymując 0,638 g żółtej substancji stałej, temperatura topnienia 283-285°C (rozkład).
P r z y k ł a d 16. N-[4-[(3-bromofenylo)-amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-acetamid
Trietyloaminę (0,359 g, 3,55 mmoli) i chlorek acetylu (0,277 mg, 3,55 mmoli) wprowadza się do chłodzonego lodem roztworu 1,00 g (2,96 mmoli) 6-amino-4-[(3-bromofenylo)-amino]-3-chinolinokarbonitrylu w 8 ml chlorku metylenu i 6 ml tetrahydrofuranu w atmosferze N2. Miesza się przez noc w temperaturze 25°C, lotne składniki usuwa się, a pozostałość zawiesza się w wodzie i odsącza. Po przekrystalizowaniu z etanolu otrzymuje się 0,543 g brązowej substancji stałej, temperatura topnienia 258-261°C (rozkład).
P r z y k ł a d 17. N-[4-[(3-bromofenylo)-amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-butanamid
Trietyloaminę (0,359 g, 3,55 mmoli) i chlorek butyrylu (0,380 g, 3,55 mmoli) wprowadza się do chłodzonego lodem roztworu 1,00 g (2,96 mmoli) 6-amino-4-[(3-bromofenylo)-amino]-3-chinolinokarbonitrylu w 12 ml tetrahydrofuranu w atmosferze N2. Miesza się przez noc w temperaturze 25°C, po czym lotne składniki usuwa się, a pozostałość zawiesza się w wodzie i sączy. Pozostałość przemywa się wrzącym metanolem i suszy w próżni, otrzymując 0,773 g brązowego proszku, temperatura topnienia 276-277°C (rozkład).
P r z y k ł a d 18. N-[4-[(3-bromofenylo)-amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-2-propenamid
Trietyloaminę (0,359 g, 3,55 mmoli) i chlorek akryloilu (0,321 g, 3,55 mmoli) wprowadza się do chłodzonego lodem roztworu 1,00 g (2,96 mmoli) 6-amino-4-[(3-bromofenylo)-amino]-3-chinolinokarbonitrylu w 12 ml tetrahydrofuranu w atmosferze N2. Miesza się przez noc w temperaturze 25°C, po czym lotne składniki usuwa się, a pozostałość zawiesza się w wodzie i sączy. Po przekrystalizowaniu z etanolu otrzymuje się 0,580 g brązowej substancji stałej: widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e): M + H 393, 395.
PL 196 471 B1
P r z y k ł a d 19. N-[4-[(3-bromofenylo)-amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-2-chloroacetamid Trietyloaminę (0,359 g, 3,55 mmoli) i chlorek chloroacetylu (0,402 g, 3,55 mmoli) wprowadza się do chłodzonego lodem roztworu 1,00 g (2,96 mmoli) 6-amino-4-[(3-bromofenylo)-amino]-3-chinolinokarbonitrylu w 12 ml tetrahydrofuranu w atmosferze N2. Miesza się przez noc w temperaturze 25°C, po czym lotne składniki usuwa się, a pozostałość zawiesza się w wodzie i sączy. Po przekrystalizowaniu z metanolu otrzymuje się 0,540 g brązowej substancji stałej: widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e): M + H 415, 417.
P r z y k ł a d 20. 4-[(3,4-Dibromofenylo)-amino]-6-nitro-3-chinolinokarbonitryl
Mieszaninę 6,20 g (26,6 mmoli) 4-chloro-6-nitro-3-chinolinokarbonitrylu i 8,00 g (31,9 mmoli)
3,4-dibromoaniliny w 160 ml etanolu ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w atmosferze N2 w ciągu 5 godzin. Dodaje się nasycony wodorowęglan sodu i usuwa lotne składniki. Pozostałość zawiesza się w heksanie, sączy, przemywa heksanem i wodą i suszy. Nierozpuszczony materiał kilkakrotnie ekstrahuje się wrzącym octanem etylu, po czym roztwór sączy się przez żel krzemionkowy. Rozpuszczalnik usuwa się, otrzymując 3,80 g zielonej substancji stałej: widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e): M + H 449.
P r z y k ł a d 21.6-Amino-4-[(3,4-dibromofenylo)-amino]-3-chinolinokarbonitryl
Mieszaninę 4,90 g (10,9 mmoli) 4-[(3,4-dibromofenylo)-amino]-6-nitro-3-chinolinokarbonitrylu i 12,4 g (54,7 mmoli) dihydratu SnCh w 200 ml etanolu ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w atmosferze N2 w ciągu 1,5 godziny. Po ochłodzeniu do 25°C mieszaninę rozcieńcza się wodą z lodem, zobojętnia wodorowęglanem sodu i miesza się w ciągu 2 godzin. Roztwór ekstrahuje się następnie chloroformem, traktuje Darco, suszy (siarczan magnezu) i odparowuje. Po wysuszeniu w próżni (40°C) otrzymuje się 1,25 g brązowej substancji stałej: widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e): M + H 417, 419, 421.
P r z y k ł a d 22. N-[4-[(3,4-dibromofenylo)-amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-2-butynamid Chloromrówczan izobutylu (0,984 g, 7,18 mmoli) i N-metylomorfolinę (0,725 g, 7,18 mmoli) wprowadza się do chłodzonego lodem roztworu 0,604 g (7,18 mmoli) kwasu 2-butynowego w 25 ml tetrahydrofuranu. Po upływie 10 minut wkrapla się roztwór 1,20 g (2,87 mmoli) 6-amino-4-[(3,4-dibromofenylo)-amino]-3-chinolinokarbonitrylu w 12 ml tetrahydrofuranu. Miesza się przez noc w temperaturze 25°C, po czym usuwa się lotne składniki, a pozostałość zawiesza się w wodzie i sączy. Surowy produkt przemywa się wrzącym EtOAc i etanolem i suszy w próżni (50°C), otrzymując 0,651 g brązowej substancji stałej: widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e): M + H 485.
P r z y k ł a d 23. 6-Nitro-4-[(3-trifluorometylofenylo)-amino]-3-chinolinokarbonitryl Mieszaninę 10,6 g (45,7 mmoli) 4-chloro-6-nitro-3-chinolinokarbonitrylu i 8,82 g (54,8 mmoli)
3-(trifluorometylo)-aniliny w 270 ml etanolu ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w atmosferze N2 w ciągu 5 godzin. Mieszaninę rozcieńcza się etanolem, zobojętnia nasyconym wodorowęglanem sodu i odparowuje. Pozostałość zawiesza się w heksanie, sączy, przemywa heksanem i wodą i suszy w próżni (60°C), otrzymując 10,9 g żółtej substancji stałej. Próbkę 2,00 g przekrystalizowuje się z etanolu, otrzymując 1,20 g jasnożółtej substancji stałej, temperatura topnienia 260-261 °C.
P r z y k ł a d 24. 6-Amino-4-[(3-trifluorometylofenylo)-amino]-3-chinolinokarbonitryl Zawiesinę 6,00 g (16,8 mmoli) 6-nitro-4-[(3-trifluorometylofenylo)-amino]-3-chinolinokarbonitrylu i 18,9 g (83,3 mmoli) dihydratu SnCh w 240 ml etanolu ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w atmosferze N2 w ciągu 1 godziny. Po ochłodzeniu do 25°C mieszaninę rozcieńcza się wodą z lodem, zobojętnia wodorowęglanem sodu i miesza w ciągu 2 godzin. Produkt ekstrahuje się chloroformem, traktuje Darco, suszy (siarczan magnezu) i odparowuje. Pozostałość sączy się przez żel krzemionkowy (10% metanol w chloroformie), odparowuje i suszy w próżni (40°C), otrzymując 4,87 g brązowej substancji stałej: widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e): M + H 329.
P r z y k ł a d 25. N-[4-[(3-trifluorometylofenylo)-amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-2-butynamid Chloromrówczan izobutylu (1,56 g, 11,4 mmoli) i N-metylomorfolinę (1,15 g, 11,4 mmoli) wprowadza się do chłodzonego lodem roztworu 0,961 g (11,4 mmoli) kwasu 2-butynowego w 40 ml tetrahydrofuranu w atmosferze N2. Miesza się przez 10 minut, po czym wkrapla się roztwór 1,50 g (4,57 mmoli) 6-amino-4-[(3-trifluorometylofenylo)-amino]-3-chinolinokarbonitrylu w 12 ml tetrahydrofuranu. Miesza się przez noc w temperaturze 25°C, po czym usuwa się lotne składniki, a pozostałość zawiesza się w wodzie i sączy. Surowy produkt przemywa się 3-krotnie małymi porcjami gorącego octanu etylu i suszy w próżni (45°C), otrzymując 0,831 g żółtej substancji stałej: widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e): M + H 395.
PL 196 471 B1
P r z y k ł a d 26. 3-Karboetoksy-4-hydroksy-6,7-dimetoksychinolina
Mieszaninę 30,6 g 4-aminoweratrolu i 43,2 g etoksymetylenomalonianu dietylu ogrzewa się w 100°C przez 2 godziny i w 165°C przez 0,75 godziny. Tak otrzymany produkt pośredni rozpuszcza się w 600 ml eteru difenylowego i otrzymany roztwór ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 godzin, po czym chłodzi się i rozcieńcza heksanem. Otrzymany osad odsącza się, przemywa heksanem i następnie eterem i suszy, otrzymując związek tytułowy w postaci brązowej substancji stałej, temperatura topnienia 275-285°C.
P r z y k ł a d 27. 3-Karboetoksy-4-chloro-6,7-dimetoksychinolina
Mieszaninę 28,8 g 3-karboetoksy-4-hydroksy-6,7-dimetoksychinoliny i 16,6 ml tlenochlorku fosforu miesza się w temperaturze 110°C w ciągu 30 minut, po czym chłodzi się do 0°C i traktuje mieszaniną lodu i wodorotlenku amonu. Otrzymany szary osad odsącza się, przemywa wodą i eterem suszy, temperatura topnienia 147-150°C.
P r z y k ł a d 28. Ester etylowy kwasu 4-[(bromofenylo)-amino]-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarboksylowego
Mieszaninę 14,8 g 3-karboetoksy-4-chloro-6,7-dimetoksychinoliny, 9,46 g 3-bromoaniliny, 4,05 ml pirydyny i 150 ml etanolu ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 30 minut, odparowuje etanol i mieszaninę rozdziela się pomiędzy dichlorometan i wodny wodorowęglan sodu. Warstwę organiczną przemywa się wodą, suszy i zatęża. Pozostałość przekrystalizowuje się z etanolu, otrzymując białą substancję stałą, temperatura topnienia 155-158°C.
P r z y k ł a d 29. Kwas 4-[(3-bromofenylo)-amino]-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarboksylowy
Mieszaninę 13 g estru etylowego kwasu 4-[(3-bromofenylo)-amino]-3-chinolinokarboksylowego, 15 ml 10N roztworu wodorotlenku sodu i 300 ml etanolu ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu godzin. Po odparowaniu większej części etanolu pozostałość rozcieńcza się wodą i zakwasza się diwodorofosforanem sodu do pH 7. Otrzymany biały osad odsącza się, przemywa wodą i suszy, temperatura topnienia 282-285°C.
P r z y k ł a d 30. 4-[(3-Bromofenylo)-amino]-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarboksamid
Mieszaninę 4,03 g kwasu 4-[(3-bromofenylo)-amino]-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarboksylowego, 3,24 g karbonylodiimidazolu i 100 ml dimetyloformamidu ogrzewa się w temperaturze 55°C w ciągu 30 minut, chłodzi do 0°C i nasyca gazowym amoniakiem. Po ogrzaniu do 25°C otrzymany roztwór miesza się przez 45 minut, ogrzewa się do 50°C i odparowuje w celu usunięcia dimetyloformamidu. Pozostałość miesza się z wodą, a otrzymany osad odsącza się, przemywa wodą i suszy. Po przekrystalizowaniu z acetonu otrzymuje się szarą substancję stałą, temperatura topnienia 239-242°C.
P r z y k ł a d 31.4-[(3-Bromofenylo)-amino]-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitryl
Do mieszaniny 3,02 g 4-[(3-bromofenylo)-amino]-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarboksamidu, 2,43 ml pirydyny i 22,5 ml dichlorometanu dodaje się, mieszając, w temperaturze 0°C 3,18 ml bezwodnika kwasu trifluorooctowego w ciągu 3 minut. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do 25°C, miesza się w ciągu 60 minut i zatęża. Pozostałość rozpuszcza się w 38 ml metanolu. Otrzymany roztwór traktuje się 15 ml 5N NaOH w temperaturze 25°C. Po upływie 5 minut roztwór zakwasza się dwutlenkiem węgla i odparowuje w celu uwolnienia od metanolu. Pozostałość rozdziela się pomiędzy dichlorometan i wodę. Warstwę organiczną przemywa się wodą, suszy i odparowuje, otrzymując białą substancję stałą. Po przekrystalizowaniu z octanu etylu-heksanu otrzymuje się produkt o temperaturze topnienia 224-228°C.
P r z y k ł a d 32. 2-Cyjano-3-(3,4-dimetoksyfenyloamino)-akrylan etylu
Mieszaninę 7,66 g 4-aminoweratrolu, 8,49 g etoksymetylenocyjanooctanu etylu i 20 ml toluenu ogrzewa się w temperaturze 100°C w ciągu 90 minut. Toluen odparowuje się, otrzymując substancję stałą, temperatura topnienia 150-155°C.
P r z y k ł a d 33. 1,4-Dihydro-6,7-dimetoksy-4-okso-3-chinolinokarbonitryl
Mieszaninę 40 g 2-cyjano-3-(3,4-dimetoksyfenyloamino)-akrylanu etylu i 1,2 litra Dowtherm A ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną przez 10 godzin, chłodzi i rozcieńcza heksanem. Otrzymany osad odsącza się, przemywa heksanem i dichlorometanem i suszy, temperatura topnienia 330-350°C (rozkład).
P r z y k ł a d 34. 4-Chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitryl
Mieszaninę 20 g 1,4-dihydro-6,7-dimetoksy-4-okso-3-chinolinokarbonitrylu i 87 ml tlenochlorku fosforu ogrzewa się, mieszając, pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 godzin i odparowuje się lotne składniki. Pozostałość miesza się w temperaturze 0°C z dichlorometanem-wodą i dodaje stały węglan sodu aż do chwili, gdy warstwa wodna uzyska wartość pH 8. Warstwę organiczną oddziela się, przemywa
PL 196 471 B1 wodą, suszy i zatęża. Po przekrystalizowaniu z dichlorometanu otrzymuje się substancję stałą, temperatura topnienia 220-223°C.
P r z y k ł a d 35. 4-[(3-Fluorofenylo)-amino]-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitryl
Mieszaninę 1,00 g 4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu, 0,89 g 3-fluoroaniliny, 0,32 ml pirydyny i 12 ml etoksyetanolu miesza się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 4 godzin. Mieszaninę chłodzi się i rozdziela pomiędzy dichlorometan i wodny wodorowęglan sodu. Warstwę organiczną przemywa się wodą, suszy i zatęża. Pozostałość przekrystalizowuje się z octanu etylu, otrzymując substancję stałą, temperatura topnienia 226-230°C.
P r z y k ł a d 36. 2-(Dimetyloaminometylenoamino)-benzoesan metylu
Do roztworu 7,56 g antranilanu metylu w 50 ml dimetyloformamidu w temperaturze 0°C dodaje się, mieszając, 5,6 ml tlenochlorku fosforu w ciągu 15 minut. Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 55°C w ciągu 45 minut, chłodzi do 0°C i rozcieńcza dichlorometanem. Mieszaninę alkalizuje się w temperaturze 0°C przez powolne dodawanie zimnego 1N NaOH do pH 9. Warstwę dichlorometanową oddziela się, przemywa wodą, suszy i zatęża, otrzymując olej.
P r z y k ł a d 37. 1,4-Dihydro-4-okso-3-chinolinokarbonitryl
Mieszaninę 1,03 g 2-(dimetyloaminometylenoamino)benzoesanu metylu, 0,54 g metanolanu sodu, 1,04 ml acetonitrylu i 10 ml toluenu ogrzewa się, mieszając, pod chłodnicą zwrotną w ciągu 18 godzin. Mieszaninę chłodzi się, traktuje wodą i doprowadza do pH 3 przez dodawanie rozcieńczonego HCl. Otrzymany osad ekstrahuje się octanem etylu. Ekstrakt przemywa się wodą, suszy i odparowuje. Pozostałość przekrystalizowuje się z etanolu, otrzymując substancję stałą, temperatura topnienia 290-300°C.
P r z y k ł a d 38. 4-(Cykloheksyloamino)-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitryl
Roztwór 1,24 g (5 mmoli) 4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu, 1,14 ml (0,99 g, 10 mmoli) cykloheksyloaminy i 0,4 ml (0,39 g) pirydyny w 10 ml metylowej pochodnej 2-etoksyetanolu ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną na łaźni olejowej w temperaturze 148°C w ciągu 3 godzin. Mieszaninę wprowadza się do 25 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i otrzymany osad odsącza się. Osad rozpuszcza się w chlorku metylenu i roztwór przepuszcza się przez Magnesol. Do przesączu dodaje się heksany i roztwór ten odparowuje się na gorącej płycie aż do utworzenia kryształów. Po ochłodzeniu otrzymuje się 1,54 g 4-(cykloheksyloamino)-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu o temperaturze topnienia 193-195°C, widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e): M + H 312,1.
P r z y k ł a d 39. 4-[(3-Bromofenylo)-amino]-6,7-dihydroksy-3-chinolinokarbonitryl
5,11 g 4-[(3-bromofenylo)-amino]-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu i 30,74 g chlorowodorku pirydyny miesza się dokładnie i następnie ogrzewa w atmosferze azotu w temperaturze 207°C w ciągu godziny. Po ochłodzeniu mieszaninę traktuje się w przybliżeniu 100 ml wody i osad odsącza się. Osad ten traktuje się metylową pochodną 2-etoksyetanolu i przemywa eterem, otrzymując 3,00 g 4-[(3-bromofenylo)-amino]-6,7-dihydroksy-3-chinolinokarbonitrylu: widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e): M + H 356, 358.
P r z y k ł a d 40. 8-[(3-Bromofenylo)-amino]-[1,3]-dioksolo[4,5-g]chinolino-7-karbonitryl
Mieszaninę 2,17 g (6,09 mmoli) 4-[(3-bromofenylo)-amino]-6,7-dihydroksy-3-chinolinokarbonitrylu, 0,59 ml (1,18 g, 9,14 mmoli) bromochlorometanu i 2,98 g (9,14 mmoli) węglanu cezu w 20 ml N,N-dimetyloformamidu ogrzewa się i miesza w ciągu 2 godzin na łaźni olejowej w temperaturze 111°C. Mieszaninę przenosi się do 75 ml wody i ekstrahuje czterema porcjami po 50 ml chlorku metylenu. Połączone ekstrakty w chlorku metylenu przemywa się kilkakrotnie porcjami wody. Roztwór przeprowadza się w olej w próżni i olej ten rozpuszcza się w octanie etylu. Otrzymany roztwór kilkakrotnie przemywa się wodą, a następnie solanką. Roztwór suszy się nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowuje w próżni do sucha, otrzymując 0,95 g 8-[(3-bromofenylo)-amino]-[1,3]-dioksolo [4,5-g]chinolino-7-karbonitrylu, temperatura topnienia 201-205°C, widmo masowe (elektrorozpylanie, n/e): M + H 368,1,370,1.
P r z y k ł a d 41.4-[(3-Chlorofenylo)-amino]-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitryl
Mieszaninę 0,5 g 4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu, 0,51 g 3-chloroaniliny, 0,16 ml pirydyny i 6 ml etoksyetanolu miesza się w atmosferze azotu w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 6 godzin. Mieszaninę chłodzi się i rozdziela pomiędzy dichlorometan i wodny wodorowęglan sodu. Warstwę organiczną przemywa się wodą, suszy i odparowuje. Pozostałość przekrystalizowuje się z octanu etylu-heksanów, otrzymując 0,37 g 4-[(3-chlorofenylo)-amino]-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu w postaci substancji stałej, temperatura topnienia 214-217°C.
PL 196 471 B1
P r z y k ł a d 42. 4-[(3-Trifluorometylofenylo)-amino]-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitryl
Mieszaninę 1,24 g 4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu, 1,61 g 3-trifluorometyloaniliny, 0,4 ml pirydyny i 15 ml etoksyetanolu miesza się w atmosferze azotu w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 5 godzin. Mieszaninę chłodzi się i rozdziela pomiędzy dichlorometan i wodny wodorowęglan sodu. Warstwę organiczną przemywa się wodą, suszy i odparowuje. Pozostałość przekrystalizowuje się z octanu etylu-heksanów, otrzymując 1,34 g 4-[(3-trifluorometylofenylo)-amino]-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu w postaci substancji stałej, temperatura topnienia 190-193°C.
P r z y k ł a d 43. 4-[(3,4-Dimetoksyfenylo)-amino]-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitryl Mieszaninę 1,0 g 4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu, 1,22 g 3,4-dimetoksyaniliny,
0,32 ml pirydyny i 12 ml etoksyetanolu miesza się w atmosferze azotu w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 5 godzin. Mieszaninę chłodzi się i rozdziela pomiędzy dichlorometan i wodny wodorowęglan sodu. Warstwę organiczną przemywa się wodą, suszy i odparowuje. Pozostałość przekrystalizowuje się z octanu etylu, otrzymując 0,96 g 4-[(3,4-dimetoksyfenylo)-amino]-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu w postaci substancji stałej, temperatura topnienia 230-240°C.
P r z y k ł a d 44. 4-[(Metylofenylo)-amino]-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitryl
Mieszaninę 0,86 g 4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu, 0,86 g N-metyloaniliny,
0,32 ml pirydyny i 12 ml etoksyetanolu miesza się w atmosferze azotu w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 24 godzin. Mieszaninę chłodzi się i rozdziela pomiędzy dichlorometan i wodny wodorowęglan sodu. Warstwę organiczną przemywa się wodą, suszy i odparowuje. Pozostałość przekrystalizowuje się z octanu etylu-heksanów, otrzymując 0,54 g 4-[(metylofenylo)-amino]-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu w postaci substancji stałej, temperatura topnienia 137-141°C.
P r z y k ł a d 45. 4-[(3-Cyjanofenylo)-amino]-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitryl Mieszaninę 0,5 g 4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu, 0,47 g 3-aminobenzonitrylu,
0,16 ml pirydyny i 12 ml etoksyetanolu miesza się w atmosferze azotu w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 22 godzin. Mieszaninę chłodzi się i rozdziela pomiędzy dichlorometan i wodny wodorowęglan sodu. Warstwę organiczną przemywa się wodą, suszy i odparowuje. Pozostałość przekrystalizowuje się z octanu etylu-heksanów, otrzymując 0,59 g 4-[(3-cyjanofenylo)-amino]6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu w postaci substancji stałej, temperatura topnienia 285-288°C.
P r z y k ł a d 46. 4-[(4-Fluorofenylo)-amino]-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitryl Mieszaninę 0,5 g 4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu, 0,44 g 4-fluoroaniliny, 0,16 ml pirydyny i 6 ml etoksyetanolu miesza się w atmosferze azotu w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 4 godzin. Mieszaninę chłodzi się i rozdziela pomiędzy dichlorometan i wodny wodorowęglan sodu. Warstwę organiczną przemywa się wodą, suszy i odparowuje. Pozostałość przekrystalizowuje się z octanu etylu, otrzymując 0,59 g 4-[(4-fluorofenylo)-amino]-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu w postaci substancji stałej, temperatura topnienia 282-285°C.
P r z y k ł a d 47. 4-[(3-Bromofenylo)-amino]-6,7-dietoksy-3-chinolinokarbonitryl
Mieszaninę 0,36 g 4-[(3-bromofenylo)-amino]-6,7-dihydroksy-3-chinolinokarbonitrylu, 0,32 ml jodku etylu i 0,55 g węglanu potasu w 4 ml sulfotlenku dimetylowego miesza się w ciągu 3 godzin ogrzewając na łaźni olejowej. Większość rozpuszczalnika usuwa się pod obniżonym ciśnieniem. Mieszaninę miesza się z octanem etylu i wodą. Warstwę organiczną przemywa się wodą i suszy nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usuwa się, otrzymując 0,23 g 4-[(3-bromofenylo)-amino]-6,7-dietoksy-3-chinolinokarbonitrylu, który po przekrystalizowaniu z octanu etylu wykazuje temperaturę topnienia 173-175°C.
P r z y k ł a d 48. 4-[(3-(Hydroksymetylo)-fenylo)-amino]-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitryl Mieszaninę 1,0 g 4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu, 0,98 g alkoholu 3-aminobenzylowego, 0,32 ml pirydyny i 12 ml etoksyetanolu miesza się w atmosferze azotu w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 godzin. Mieszaninę chłodzi się i rozdziela pomiędzy dichlorometan i wodny wodorowęglan sodu. Warstwę organiczną przemywa się wodą, suszy i odparowuje. Pozostałość przemywa się gorącym metanolem, otrzymując 1,16 g 4-[(3-(hydroksymetylo)-fenylo)amino]-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu w postaci substancji stałej, temperatura topnienia 250255°C.
P r z y k ł a d 49. 4-(3-Bromofenoksy)-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitryl
Mieszaninę 0,16 g 88% KOH i 1,73 g 3-bromofenolu w temperaturze 50°C traktuje się 0,50 g
4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu. Uzyskaną mieszaninę ogrzewa się do temperatury 170°C w ciągu 30 minut, po czym chłodzi i traktuje w temperaturze 0°C 40 ml 0,1 N NaOH. Otrzymany
PL 196 471 B1 osad odsącza się, przemywa wodą i rozpuszcza w chlorku metylenu. Roztwór przemywa się 0,5 N NaOH i wodą, suszy i zatęża. Uzyskaną substancję stałą przekrystalizowuje się z chlorku metylenuheksanu, otrzymując 4-(3-bromofenoksy)-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitryl w postaci białej substancji stałej, temperatura topnienia 187-190°C.
P r z y k ł a d 50. 4-[(4-Bromofenylo)-sulfanylo]-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitryl
Do 1,89 g 4-bromotiofenolu w temperaturze 25°C w atmosferze argonu wprowadza się 0,16 g 88% KOH. Otrzymaną mieszaninę ogrzewa się do temperatury 85°C w ciągu 15 minut, traktuje 0,50 g 4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu i ogrzewa do 140°C w ciągu 1 godziny i do 160°C w ciągu 15 minut. Mieszaninę chłodzi się i miesza w temperaturze 0°C z 40 ml 0,1 N NaOH. Uzyskany osad odsącza się, przemywa wodą i rozpuszcza w chlorku metylenu. Roztwór przemywa się 0,2 N NaOH i wodą, suszy i zatęża. Pozostałość przekrystalizowuje się z octanu etylu, otrzymując 4-[(3-bromofenylo)-sulfanylo]-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitryl w postaci białawej substancji stałej, temperatura topnienia 173-175°C.
P r z y k ł a d 51. N-[4-[(3-bromofenylo)-amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-3(E)-chloro-2-propenamid i
P r z y k ł a d 52. N-[4-[(3-bromofenylo)-amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-3(Z)-chloro-2-propenamid
Mieszaninę 3 g (28,2 mmoli) kwasu cis-3-chloro-akrylowego i 3,3 ml (37,5 mmoli) chlorku oksalilu w 30 ml chlorku metylenu zawierającego 1 kroplę dimetyloformamidu miesza się przez 2,5 godziny. Rozpuszczalnik usuwa się, otrzymując chlorek kwasowy w postaci mieszaniny izomerów cis i trans.
Do roztworu 0,5 g (1,5 mmoli) 6-amino-4-[(3-bromofenylo)-amino]-3-chinolinokarbonitrylu i 0,24 g (1,8 mmoli) N,N-diizopropyloetyloaminy w 5 ml tetrahydrofuranu wprowadza się w temperaturze 0°C w atmosferze azotu, mieszając, 0,21 g (1,7 mmoli) mieszaniny izomerów chlorku 3-chloro-akryloilu w ciągu 4 minut. Po upływie 40 minut w temperaturze 0°C roztwór rozcieńcza się eterem. Osad odsącza się i rozpuszcza w mieszaninie tetrahydrofuranu i octanu etylu. Mieszaninę przemywa się solanką, po czym suszy nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usuwa się. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując chloroformem-octanem etylu. Otrzymuje się dwa produkty. Produktem mniej polarnym jest N-[4-[(3-bromofenylo)-amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-3(E)-chloro-2-propenamid: widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e): M+H 424,9, 427,0. Bardziej polarnym produktem jest N-[4-[(3-bromofenylo)-amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-3(Z)-chloro-2-propenamid: widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e): M + H 425,0, 427,0.
P r z y k ł a d 53. N-[4-[(3-bromofenylo)-amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-2-metylo-2-propenamid
Do roztworu 0,5 g (1,48 mmoli) 6-amino-4-[(3-bromofenylo)-amino]-3-chinolinokarbonitrylu i 0,194 g (1,92 mmoli) trietyloaminy w 6 ml tetrahydrofuranu wprowadza się w temperaturze 0°C w atmosferze azotu, mieszając, 0,21 g (1,92 mmoli) chlorku 2-metylo-akryloilu w ciągu 10 minut. Roztwór miesza się w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę wprowadza się do wody. Osad odsącza się i suszy na powietrzu. Osad przemywa się wrzącym octanem etylu i suszy na powietrzu, otrzymując 0,32 g N-[4-[(3-bromofenylo)-amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-2-metylo-2-propenamidu: widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e): M + H 407, 409.
P r z y k ł a d 54. N-[4-[(3,4-dibromofenylo)-amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-2-propenamid
Do roztworu 0,75 g (1,79 mmoli) 6-amino-4-[(3,4-dibromofenylo)-amino]-3-chinolinokarbonitrylu i 0,22 g (2,15 mmoli) trietyloaminy w 10 ml tetrahydrofuranu wkrapla się 0,195 g (2,15 mmoli) chlorku akryloilu. Miesza się przez noc w temperaturze 25°C, po czym lotne składniki usuwa się, a pozostałość zawiesza się w wodzie i odsącza osad. Surowy produkt przemywa się wrzącym octanem etylu, suszy w próżni (50°C) i otrzymuje 0,609 g brązowej substancji stałej: widmo masowe o wysokiej rozdzielczości (m/e): 470,9, 457.
P r z y k ł a d 55. N-[4-[(5-bromo-3-pirydynylo)-amino]]-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitryl
Mieszaninę 249 mg (1 mmol) 3-cyjano-4-chloro-6,7-dimetoksychinoliny, 346 mg (2 mmole) 3-amino-5-bromopirydyny i 20 mg (około 0,1 mmola) monohydratu kwasu p-toluenosulfonowego w 5 ml 2-metoksyetanolu miesza się i ogrzewa pod chłodnicą zwrotną na łaźni olejowej w temperaturze 153°C w ciągu 7 godzin. Po ochłodzeniu przez noc do temperatury pokojowej osad odsącza się i przemywa etanolem i następnie eterem, otrzymując 287 mg (74,5%) N-[4-[(5-bromo-3-pirydynylo)amino]-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu o temperaturze topnienia 272-275°C, widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e): M + H = 384,9, 386,8.
PL 196 471 B1
P r z y k ł a d 56. 4-[(3-Bromofenylo)-amino]-6,7-bis-(metoksy-metoksy)-3-chinolinokarbonitryl
Mieszaninę 0,36 g 4-[(3-bromofenylo)-amino]-6,7-dihydroksy-3-chinolinokarbonitrylu, 0,30 ml eteru 2-chlorometylo-metylowego i 0,55 g węglanu potasu w 4 ml dimetyloformamidu miesza się w ciągu 6 godzin w temperaturze 0°C. Większość rozpuszczalnika usuwa się pod obniżonym ciśnieniem. Mieszaninę miesza się z octanem etylu i wodą i wartość pH doprowadza się do 8 za pomocą rozcieńczonego kwasu solnego. Warstwę organiczną przemywa się wodą i suszy nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usuwa się i otrzymuje 4-[(3-bromofenylo)-amino]-6,7-bis-(metoksymetoksy)-3-chinolinokarbonitryl, który oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym: widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e): M + H 356, 358.
P r z y k ł a d 57. N-[4-[(3-Bromofenylo)-amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-4-hydroksy-2-butynamid
Chloromrówczan izobutylu (0,214 g, 1,57 mmoli) i N-metylomorfolinę (0,190 g, 1,88 mmoli) wprowadza się do chłodzonego lodem roztworu 0,336 g (1,57 mmoli) kwasu 4-(t-butylo-dimetylosilanyloksy)-2-butynowego w 15 ml tetrahydrofuranu w atmosferze N2. Miesza się w ciągu 30 minut, po czym mieszaninę przenosi się do dodatkowego rozdzielacza wypełnionego watą szklaną i wkrapla się roztwór 0,4 g (1,18 mmoli) 6-amino-4-[(3-bromofenylo)-amino]-3-chinolinokarbonitrylu w 3 ml tetrahydrofuranu i 1,5 ml pirydyny. Mieszaninę miesza się w temperaturze 25°C w ciągu 1 godziny. Roztwór reakcyjny wprowadza się do octanu etylu i przemywa nasyconym wodorowęglanem sodu i solanką. Produkt odsącza się i oczyszcza drogą szybkiej chromatografii kolumnowej (60% octanu etylu w heksanie) i otrzymuje się 0,220 g N-[4-[(3-bromofenylo)-amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-4-(t-butylodimetylosilanyloksy)-2-butynamidu w postaci żółtej substancji stałej (35%); ESMS m/z 535,1 (M+H+); temperatura topnienia °C (rozkład).
N-[4-[(3-bromofenylo)-amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-4-(t-butylo-dimetylosilanyloksy)-2-butynamid (0,120 g, 0,224 mmola) rozpuszcza się w 25 ml roztworu (kwas octowy: tetrahydrofuran:woda=3:1:1) i miesza się przez noc w temperaturze 25°C. Mieszaninę przenosi się do octanu etylu i przemywa nasyconym wodorowęglanem sodu i solanką. Produkt odsącza się, przemywa octanem etylu i suszy w próżni, otrzymując 0,085 g żółtej substancji stałej (90%); ESMS m/z 421,2 (M+H+); temperatura topnienia 253-254°C (rozkład).
P r z y k ł a d 58. N-[4-[(3-Bromofenylo)-amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-4-morfolino-2-butynamid
Chloromrówczan izobutylu (0,161 g, 1,18 mmoli). i N-metylomorfolinę (0,190 g, 1,48 mmoli) wprowadza się do chłodzonego lodem roztworu 0,250 g (1,48 mmoli) kwasu 4-morfolino-2butynowego w 10 ml tetrahydrofuranu w atmosferze N2. Miesza się w ciągu 30 minut, po czym dodaje się roztwór 0,250 g (0,74 mmola) 6-amino-4-[(3-bromofenylo)-amino]-3-chinolinokarbonitrylu w 8 ml pirydyny i mieszaninę miesza się w temperaturze 0°C w ciągu 2 godzin. Mieszaninę hartuje się wodą z lodem, po czym przenosi do nasyconego wodorowęglanu sodu i solanki. Produkt odsącza się, przemywa octanem etylu i suszy w próżni, otrzymując 0,096 g (27%) żółtej substancji stałej; ESMS m/z 490,1 (M+H+); tempiera^ra tawerna 112-115°C.
P r z y k ł a d 59. N-[4-[(3-Bromofenylo)-amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-4-dimetyloamino-2-butynamid
Chloromrówczan izobutylu (0,260 g, 1,91 mmoli) i N-metylomorfolinę (0,594 g, 5,88 mmoli) wprowadza się do chłodzonego lodem roztworu 0,370 g (2,94 mmoli) kwasu 4-dimetyloamino-2-butynowego w 50 ml tetrahydrofuranu w atmosferze N2. Miesza się w ciągu 30 minut, po czym dodaje się roztwór 0,500 g (01,47 mmola) 6-amino-4-[(3-bromofenylo)-amino]-3-chinolinokarbonitrylu w 10 ml pirydyny i mieszaninę miesza się w temperaturze 0°C w ciągu 2 godzin. Mieszaninę hartuje się wodą z lodem, po czym przenosi do nasyconego wodorowęglanu sodu i solanki. Produkt odsącza się, przemywa octanem etylu i suszy w próżni, otrzymując 0,144 g (21%) żółtej substancji stałej; ESMS m/z 448,0 (M+H+); tempiera^ra tawerna 114-118°C.
P r z y k ł a d 60. N-[4-[(3-Bromofenylo)-amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-4-metoksy-2-butynamid
Chloromrówczan izobutylu (0,410 g, 3,0 mmole) i N-metylomorfolinę (0,910 g, 9,0 mmoli) wprowadza się do chłodzonego lodem roztworu 0,680 g (6,0 mmoli) kwasu 4-metoksy-2-butynowego w 20 ml tetrahydrofuranu w atmosferze N2. Miesza się w ciągu 30 minut, po czym dodaje się roztwór 0,500 g (01,47 mmola) 6-amino-4-[(3-bromofenylo)-amino]-3-chinolinokarbonitrylu w 10 ml pirydyny i mieszaninę miesza się w temperaturze 0°C w ciągu 2 godzin. Mieszaninę hartuje się wodą z lodem, po czym przenosi do nasyconego wodorowęglanu sodu i solanki. Produkt odsącza się, przemywa octanem etylu i suszy w próżni, otrzymując 0,200 g (35%) żółtej substancji stałej; ESMS m/z 435,1 (M+H+); temperatura topnienia 198-202°C (rozkład).
PL 196 471 B1
P r z y k ł a d 61.4-(3-Bromofenylometyloamino)-6,7-dietoksy-3-chinolinokarbonitryl
Mieszaninę 4-chloro-6,7-dietoksy-3-chinolinokarbonitrylu (0,69 g, 2,5 mmoli), 3-bromobenzyloaminy (0,78 g, 3,5 mmoli), diizopropyloetyloaminy (1,05 ml, 6,0 mmoli) i 7,5 ml etoksy-etanolu ogrzewa się, mieszając, pod chłodnicą zwrotną w ciągu 4 godzin, chłodzi się i miesza z mieszaniną heksanu i wody zawierającej 0,4 g węglanu potasu w ciągu 3 godzin. Uzyskany osad odsącza się, przemywa wodą i suszy. Po przekrystalizowaniu z acetonu-heksanu otrzymuje się 0,73 g białawej substancji stałej, temperatura topnienia 156-159°C.
P r z y k ł a d 62. 4-(3-Fenylometyloamino)-6,7-dietoksy-3-chinolinokarbonitryl
W sposób opisany w przykładzie 61 w reakcji 4-chloro-6,7-dietoksy-3-chinolinokarbonitrylu z benzyloaminą otrzymuje się związek tytułowy w postaci białawej substancji stałej, temperatura topnienia 150-153°C.
P r z y k ł a d 63. 4-(3,4-Dimetoksyfenylometyloamino)-6,7-dietoksy-3-chinolinokarbonitryl
W sposób opisany w przykładzie 61 w reakcji 4-chloro-6,7-dietoksy-3-chinolinokarbonitrylu z 3,4-dimetoksybenzyloaminą otrzymuje się związek tytułowy w postaci brązowej substancji stałej, temperatura topnienia 200-204°C.
P r z y k ł a d 64. 4-(3,4-Dichlorofenylometyloamino)-6,7-dietoksy-3-chinolinokarbonitryl
W sposób opisany w przykładzie 61 w reakcji 4-chloro-6,7-dietoksy-3-chinolinokarbonitrylu z 3,4-dichlorobenzyloaminą otrzymuje się związek tytułowy w postaci brązowej substancji stałej, temperatura topnienia 163-165°C.
P r z y k ł a d 65. [4-(3-Bromo-fenyloamino)-3-cyjanochinolin-6-ylo]-amid kwasu 4-metoksy-but-2-enowego
Do roztworu 1,0 g (2,95 mmoli) 6-amino-4-[(3-bromofenylo)-amino]-3-chinolinokarbonitrylu i 0,57 g (4,42 mmoli) diizopropyloetyloaminy w temperaturze 0°C wprowadza się, mieszając, 0,43 g (3,24 mmoli) chlorku 4-metoksykrotonylu. Mieszaninę utrzymuje się w ciągu 1,5 godziny w temperaturze 0°C, po czym przenosi do nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i następnie ekstrahuje octanem etylu. Roztwór organiczny suszy się nad siarczanem magnezu i usuwa rozpuszczalnik. Pozostałość przekrystalizowuje się z 1-butanolu, otrzymując 1,3 g [4-(3-bromo-fenyloamino)-3-cyjano-chinolin6-ylo]-amidu kwasu 4-metoksy-but-2-enowego w postaci żółtej substancji stałej; widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e): M + H 436,4, 438,9.
P r z y k ł a d 66. Ester metylowy kwasu 4-(3-chloro-propoksy)-5-metoksy-benzoesowego
Mieszaninę 102,4 g (411,7 mmoli) p-toluenosulfonianu 3-chloropropylu, 75 g (411,7 mmoli) estru metylowego kwasu 4-hydroksy-5-metoksybenzoesowego, 75,7 g (547,5 mmoli) węglanu potasu i 1,66 g (4,1 mmoli) chlorku metylo-trikapryloamoniowego w 900 ml acetonu miesza się energicznie pod chłodnicą zwrotną w ciągu 18 godzin. Mieszaninę sączy się i usuwa rozpuszczalnik, otrzymując 106 g związku tytułowego po przekrystalizowaniu z mieszaniny chloroform-heksan.
P r z y k ł a d 67. Ester metylowy kwasu 4-(2-chloro-etoksy)-5-metoksy-benzoesowego
Postępując w sposób wyżej opisany, 77 g estru metylowego kwasu 4-hydroksy-5-metoksybenzoesowego, 99,2 g p-toluenosulfonianu 2-chloroetylowego, 77,7 g węglanu potasu i 1,7 g (4,1 mmoli) chlorku metylo-trikaprylo-amoniowego przeprowadza się w 91,6 g związku tytułowego: widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e): M + H 245,0.
P r z y k ł a d 68. Ester metylowy kwasu 4-(3-chloro-propoksy)-5-metoksy-2-nitro-benzoesowego
Do roztworu 100 g (386,5 mmoli) estru metylowego kwasu 4-(3-chloro-propoksy)-5-metoksybenzoesowego w 300 ml kwasu octowego wkrapla się 100 ml 70% kwasu azotowego. Mieszaninę ogrzewa się do 50°C w ciągu 1 godziny i następnie wprowadza do wody z lodem. Mieszaninę ekstrahuje się chloroformem. Roztwór organiczny przemywa się rozcieńczonym roztworem wodorotlenku sodu, po czym suszy nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usuwa się. Dodaje się eter i mieszaninę miesza się aż do wytrącenia osadu. Osad odsącza się, otrzymując 98 g estru metylowego kwasu 4-(3-chloro-propoksy)-5-metoksy-2-nitro-benzoesowego w postaci białych kryształów: widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e): M + H 303,8; 2M + NH4 623,9.
P r z y k ł a d 69. Ester metylowy kwasu 4-(2-chloro-etoksy)-5-metoksy-2-nitro-benzoesowego
Postępując w sposób wyżej opisany, 85 g estru metylowego kwasu 4-(2-chloro-etoksy)-5-metoksy-benzoesowego nitruje się, otrzymując 72 g związku tytułowego: widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e): 2M + NH4 595,89.
P r z y k ł a d 70. Ester metylowy kwasu 2-amino-4-(3-chloro-propoksy)-5-metoksy-benzoesowego
PL 196 471 B1
Mieszaninę 91 g (299,6 mmoli) estru metylowego kwasu 4-(3-chloro-propoksy)-5-metoksy-2-nitro-benzoesowego i 55,2 g (988,8 mmoli) żelaza miesza się mechanicznie pod chłodnicą zwrotną w mieszaninie zawierającej 60,1 g chlorku amonu, 500 ml wody i 1300 ml metanolu w ciągu 5,5 godzin. Mieszaninę zatęża się i miesza z octanem etylu. Roztwór organiczny przemywa się wodą i nasyconym wodorowęglanem sodu. Roztwór suszy się nad siarczanem magnezu i sączy przez krótką kolumnę z żelem krzemionkowym. Rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość miesza się z 300 ml eteruheksanu 2:1. Po odstaniu otrzymuje się 73,9 g związku tytułowego w postaci różowej substancji stałej: widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e): 2M-HCl + H 511,0, M + H 273,8.
P r z y k ł a d 71. Ester metylowy kwasu 2-amino-4-(2-chloro-etoksy)-5-metoksy-benzoesowego
Mieszaninę 68,2 g (235,4 mmoli) estru metylowego kwasu 4-(2-chloro-etoksy)-5-metoksy-2-nitro-benzoesowego i 52,6 g (941,8 mmoli) żelaza miesza się mechanicznie pod chłodnicą zwrotną w mieszaninie zawierającej 62,9 g chlorku amonu, 393 ml wody i 1021 ml metanolu w ciągu 15 godzin. Mieszaninę zatęża się i miesza z octanem etylu. Roztwór organiczny przemywa się wodą i nasyconym wodorowęglanem sodu. Roztwór suszy się nad siarczanem magnezu i sączy przez krótką kolumnę z żelem krzemionkowym. Roztwór zatęża się do 200 ml i rozcieńcza 250 ml gorącego heksanu. Po odstaniu otrzymuje się 47,7 g związku tytułowego w postaci substancji stałej: widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e): M + H 259,8.
P r z y k ł a d 72. 7-(2-Chloro-etoksy)-4-hydroksy-6-metoksy-chinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 25 g (96,3 mmoli) estru metylowego kwasu 2-amino-4-(2-chloro-etoksy)-5-metoksybenzoesowego i 17,2 (144,4 mmoli) dimetyloacetalu dimetyloformamidu ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1,5 godziny. Nadmiar reagentów usuwa się pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując 30,3 g pozostałości, którą rozpuszcza się w 350 ml tetrahydrofuranu. W oddzielnej kolbie do roztworu 80,9 ml 2,5M n-butylolitu w heksanie w 300 ml tetrahydrofuranu w temperaturze -78°C wkrapla się, mieszając, 8,3 g (202,1 mmoli) acetonitrylu w ciągu 40 minut. Po upływie 30 minut powyższy roztwór amidyny wkrapla się w ciągu 45 minut w temperaturze -78°C. Po upływie 1 godziny dodaje się 27,5 ml kwasu octowego i mieszaninę pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej. Rozpuszczalnik usuwa się i dodaje się wodę. Osad odsącza się i przemywa wodą i eterem. Po wysuszeniu w próżni otrzymuje się 18,5 g związku tytułowego w postaci brązowego proszku: widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e) M + H 278,8.
P r z y k ł a d 73. 7-(3-Chloro-propoksy)-4-hydroksy-6-metoksy-chinolino-3-karbonitryl
Postępując w sposób wyżej opisany i wychodząc z 6,01 g odpowiedniej amidyny, 1,58 g acetonitrylu i 15,35 ml roztworu n-butylolitu, otrzymuje się 3,7 g związku tytułowego w postaci brązowego proszku: widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e) M+H 292,8; 2M+H 584,2.
P r z y k ł a d 74. 7-(3-Chloro-propoksy)-4-chloro-6-metoksy-chinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 3,5 g (12 mmoli) 7-(3-chloro-propoksy)-4-hydroksy-6-metoksy-chinolino-3-karbonitrylu i 28 ml tlenochlorku fosforu ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1,5 godziny. Nadmiar reagentów usuwa się pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość miesza się z chłodzonym lodem rozcieńczonym roztworem wodorotlenku sodu i octanem etylu. Mieszaninę ekstrahuje się mieszaniną octanu etylu i tetrahydrofuranu. Połączone ekstrakty przemywa się nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, suszy nad siarczanem magnezu i sączy przez krótką kolumnę z żelem krzemionkowym. Rozpuszczalniki usuwa się, otrzymując 3,2 g związku tytułowego w postaci różowej substancji stałej, którą stosuje się bez dodatkowego oczyszczania.
P r z y k ł a d 75. 7-(3-Chloro-etoksy)-4-chloro-6-metoksychinolino-3-karbonitryl
Roztwór 8 g (28,7 mmoli) 7-(3-chloro-etoksy)-4-hydroksy-6-metoksychinolino-3-karbonitrylu i 18,2 g (143,5 mmoli) chlorku oksalilu w 80 ml chlorku metylenu zawierającego 0,26 g dimetyloformamidu miesza się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2,5 godzin. Rozpuszczalnik usuwa się. Pozostałość miesza się z zimnym rozcieńczonym roztworem wodorotlenku sodu i ekstrahuje kilkakrotnie octanem etylu i tetrahydrofuranem. Połączone ekstrakty suszy się nad siarczanem magnezu i roztwór przepuszcza się przez krótką kolumnę z żelem krzemionkowym. Rozpuszczalniki usuwa się, otrzymując 6,0 g związku tytułowego w postaci białawej substancji stałej, którą stosuje się bez dodatkowego oczyszczania.
P r z y k ł a d 76. 4-(4-Chloro-2-fluoro-fenyloamino)-7-(3-chloro-propoksy)-6-metoksy-chinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 3,1 g (9,96 mmoli) 7-(3-chloro-propoksy)-4-chloro-6-metoksy-chinolino-3-karbonitrylu, 1,6 g (10,96 mmoli) 4-chloro-2-fluoroaniliny i 1,2 g (10 mmoli) chlorowodorku pirydyny w 31 ml 2-etoksyetanolu miesza się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1,5 godziny. Mieszaninę wprowadza się do
PL 196 471 B1 nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i ekstrahuje octanem etylu. Roztwór organiczny suszy się i usuwa rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując mieszaninami chloroformu-eteru i otrzymuje się 2,88 g związku tytułowego w postaci białawego stałego proszku: widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e) M + H 419,7.
P r z y k ł a d 77. 7-(2-Chloro-etoksy)-4-(3-hydroksy-4-metylo-fenyloamino)-6-metoksy-chinolino-3-karbonitryl
Postępując w sposób wyżej opisany i wychodząc z 3 g 7-(2-chloro-etoksy)-4-chloro-6-metoksychinolino-3-karbonitrylu, 1,37 g 3-hydroksy-4-metylo-aniliny i 1,2 g chlorowodorku pirydyny w 31 ml 2-etoksyetanolu, otrzymuje się 2,6 g związku tytułowego w postaci krystalicznej substancji stałej: widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e) M + H 383,9.
P r z y k ł a d 78. 4-(4-Chloro-2-fluoro-5-hydroksyfenyloamino)-7-(3-chloro-propoksy)-6-metoksy-chinolino-3-karbonitryl
Postępując w sposób wyżej opisany i wychodząc z 3 g 7-(2-chloro-propoksy)-4-chloro-6-metoksy-chinolino-3-karbonitrylu, 2,35 g metylowęglanu 4-chloro-2-fluoro-5-hydroksy-aniliny i 1,1 g chlorowodorku pirydyny w 30 ml 2-etoksyetanolu, otrzymuje się 1,7 g związku tytułowego w postaci krystalicznej substancji stałej: widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e) M + H 435,8, 437,8.
P r z y k ł a d 79. 4-(4-Chloro-2-fluoro-5-hydroksy-fenyloamino)-7-(2-chloroetoksy)-6-metoksychinolino-3-karbonitryl
Postępując w sposób wyżej opisany i wychodząc z 3 g 7-(2-chloro-etoksy)-4-chloro-6-metoksychinolino-3-karbonitrylu, 2,46 g metylowęglanu 4-chloro-2-fluoro-5-hydroksy-aniliny i 1,18 g chlorowodorku pirydyny w 31 ml 2-etoksyetanolu, otrzymuje się 2,2 g związku tytułowego w postaci brązowej substancji stałej: widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e) M + H 421,9.
P r z y k ł a d 80. 4-(4-Chloro-2-fluoro-fenyloamino)-7-(3-dimetyloamino-propoksy)-6-metoksychinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 1 g (2,38 mmoli) 4-(4-chloro-2-fluoro-fenyloamino)-7-(3-chloro-propoksy)-6-metoksy-chinolino-3-karbonitrylu i 0,07 g jodku sodu w 17,85 ml 2M dimetyloaminy w tetrahydrofuranie umieszcza się w zatopionej rurze i ogrzewa do temperatury 125°C w ciągu 3,5 godzin. Rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość miesza się z ciepłym octanem etylu i nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną oddziela się i suszy nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usuwa się i dodaje eter. Po odstaniu wytrącają się kryształy, przy czym otrzymuje się 0,93 g związku tytułowego w postaci białej substancji stałej: widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e) M + H 428,9.
P r z y k ł a d 81. 4-(4-Chloro-2-fluoro-fenyloamino)-6-metoksy-7-(3-morfolin-4-ylo-propoksy)chinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 1 g (2,38 mmoli) 4-(4-chloro-2-fluoro-fenyloamino)-7-(3-chloro-propoksy)-6-metoksy-chinolino-3-karbonitrylu, 3,1 g (35,7 mmoli) morfoliny i 0,07 g jodku sodu w 20 ml eteru dimetylowego glikolu etylenowego ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 7 godzin. Rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość miesza się z ciepłym octanem etylu i nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną oddziela się i suszy nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usuwa się i dodaje eter-heksan. Po odstaniu wytrącają się kryształy, przy czym otrzymuje się 1,1 g związku tytułowego w postaci białawej substancji stałej: widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e) M + H 470,9.
P r z y k ł a d 82. 7-(2-Dimetyloamino-etoksy)-4-(3-hydroksy-4-metylofenyloamino)-6-metoksychinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 1 g (2,38 mmoli) 7-(2-chloro-etoksy)-4-(3-hydroksy-4-metylofenyloamino)-6-metoksy-chinolino-3-karbonitrylu i 0,078 g jodku sodu w 19,5 ml 2M dimetyloaminy w tetrahydrofuranie umieszcza się w zatopionej rurze i ogrzewa do temperatury 125°C w ciągu 14 godzin. Rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość miesza się z ciepłym octanem etylu i nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną oddziela się i suszy nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując octanem etylu-metanolemtrietyloaminą 70:30:2,5 i otrzymuje się 0,89 g związku tytułowego w postaci jasnożółtej substancji stałej: widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e) M + H 393,0; (M + 2H) + 2 196,9.
P r z y k ł a d 83. 4-(3-Hydroksy-4-metylo-fenyloamino)-6-metoksy-7-(2-morfolin-4-ylo-etoksy)chinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 1 g (2,38 mmoli) 7-(2-chloro-etoksy)-4-(3-hydroksy-4-metylo-fenyloamino)-6-metoksy-chinolino-3-karbonitrylu, 3,4 g (39 mmoli) morfoliny i 0,08 g jodku sodu w 22 ml eteru dimetylowego glikolu etylenowego ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 34 godzin. Rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość miesza się z ciepłym octanem etylu i nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu.
PL 196 471 B1
Warstwę organiczną oddziela się i suszy nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując octanem etylu-metanolemtrietyloaminą 70:30:2,5 i otrzymuje się 1,05 g związku tytułowego w postaci jasnopomarańczowej substancji stałej: widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e) M + H 435,0; (M + 2H) + 2 218,0.
P r z y k ł a d 84. 4-(4-Chloro-2-fluoro-5-hydroksy-fenyloamino)-7-(3-dimetyloamino-propoksy)-6-metoksy-chinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 0,8 g (1,83 mmoli) 4-(4-chloro-2-fluoro-5-hydroksy-fenyloamino)-7-(3-chloro-propoksy)-6-metoksy-chinolino-3-karbonitrylu i 0,055 g jodku sodu w 15,6 ml 2M dimetyloaminy w tetrahydrofuranie umieszcza się w zatopionej rurze i ogrzewa do temperatury 125°C w ciągu 2,5 godzin. Rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość miesza się z ciepłym octanem etylu i nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną oddziela się i suszy nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość traktuje się octanem etylu-eterem, przy czym wytrąca się osad i otrzymuje się 0,51 g związku tytułowego w postaci białawej substancji stałej: widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e) M + H 445,0; (M + 2H) + 2 243,4.
P r z y k ł a d 85. 4-(4-Chloro-2-fluoro-5-hydroksy-fenyloamino)-6-metoksy-7-(3-morfolin-4-ylopropoksy)-chinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 0,8 g (1,83 mmoli) 4-(4-chloro-2-fluoro-5-hydroksy-fenyloamino)-7-(3-chloropropoksy)-6-metoksy-chinolino-3-karbonitrylu, 2,4 g (27,5 mmoli) morfoliny i 0,11 g jodku sodu w 15 ml eteru dimetylowego glikolu etylenowego ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 7 godzin. Rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość miesza się z ciepłym octanem etylu i nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną oddziela się i suszy nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość przekrystalizowuje się z octanu etylu-czterochlorku węgla i otrzymuje się 0,63 g związku tytułowego w postaci jasnobrązowej substancji stałej: widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e) M + H 487,0; (M + 2H) + 2 243,9.
P r z y k ł a d 86. 4-(4-Chloro-2-fluoro-5-hydroksy-fenyloamino)-7-(2-dimetyloamino-etoksy)-6-metoksy-chinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 0,8 g (1,83 mmoli) 4-(4-chloro-2-fluoro-5-hydroksy-fenyloamino)-7-(2-chloro-etoksy)-6-metoksy-chinolino-3-karbonitrylu i 0,11 g jodku sodu w 16,1 ml 2M dimetyloaminy w tetrahydrofuranie umieszcza się w zatopionej rurze i ogrzewa do temperatury 135°C w ciągu 14 godzin. Rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość miesza się z ciepłym octanem etylu i nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną oddziela się i suszy nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując octanem etylu-metanolem-trietyloaminą 60:40:3 i otrzymuje się 0,41 g związku tytułowego w postaci brązowej substancji stałej: widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e) M + H 430,9; (M + 2H) + 2 216,0.
P r z y k ł a d 87. 4-(4-Chloro-2-fluoro-5-hydroksy-fenyloamino)-6-metoksy-7-(2-morfolin-4-yloetoksy)-chinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 0,8 g (1,83 mmoli) 4-(4-chloro-2-fluoro-5-hydroksy-fenyloamino)-7-(2-chloroetoksy)-6-metoksy-chinolino-3-karbonitrylu, 2,4 g (27,5 mmoli) morfoliny i 0,11 g jodku sodu w 15 ml eteru dimetylowego glikolu etylenowego ogrzewa się w zatopionej rurze w 135°C w ciągu 12 godzin. Rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość miesza się z ciepłym octanem etylu i nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną oddziela się i suszy nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując octanem etylu-metanolem-trietyloaminą 70:30:1 i otrzymuje się 0,43 g związku tytułowego w postaci brązowej substancji stałej: widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e) M + H 470,0; (M + 2H) + 2 237,0.
P r z y k ł a d 88. N-[3-Cyjano-4-(3-fluorofenyloamino)-chinolin-6-ylo]-akryloamid
Roztwór 1,00 g (3,60 mmoli) 6-amino-4-(3-fluorofenyloamino)-chinolino-3-karbonitrylu w 12 ml THF w atmosferze N2 oziębia się w lodzie. Dodaje się trietyloaminę (0,436 g, 4,32 mmoli) i następnie 0,393 g (4,32 mmoli) chlorku akryloilu i mieszaninę miesza się w temperaturze 25°C przez noc. Rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość zawiesza się w wodzie i sączy. Surowy produkt przemywa się wodą, suszy, przemywa gorącym octanem etylu i suszy w próżni (50°C). Otrzymuje się 0,862 g N-[3-cyjano-4-(3-fluorofenyloamino)-chinolin-6-ylo]-akryloamidu w postaci brązowej substancji stałej: widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e): M+H 333,1.
P r z y k ł a d 89. 6,7-Dimetoksy-4-(3-nitrofenyloamino)-chinolino-3-karbonitryl
Roztwór 0,500 g (2,00 mmoli) 4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu i 0,332 g (2,41 mmoli) 3-nitroaniliny w 6 ml metylo-cellosolve ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w atmosferze N2 w ciągu 8 godzin. Dodaje się metanol, a następnie nasycony NaHCO3 (pH 8) i usuwa się lotne
PL 196 471 B1 składniki. Pozostałość zawiesza się w wodzie, odsącza osad i suszy. Po przekrystalizowaniu z etanolu otrzymuje się 0,480 g 6,7-dimetoksy-4-(3-nitrofenyloamino)-chinolino-3-karbonitrylu w postaci żółtych kryształów: widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e): M + H 351,0.
P r z y k ł a d 90. 4-(3-Bromofenyloamino)-6-etoksy-7-metoksy-chinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 1,00 g (3,82 mmoli) 4-chloro-6-etoksy-7-metoksychinolino-3-karbonitrylu i 0,788 g (4,58 mmoli) 3-bromoaniliny w 20 ml etanolu ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w atmosferze N2 w ciągu 7 godzin. Dodaje się nasycony NaHCO3, usuwa lotne składniki, a pozostałość poddaje się destylacji azeotropowej z etanolem. Surowy produkt zawiesza się w heksanie, sączy się, przemywa wodą i suszy. Po przekrystalizowaniu z etanolu otrzymuje się 1,31 g 4-(3-bromofenyloamino)-6-etoksy-7-metoksychinolino-3-karbonitrylu w postaci brązowych kryształów: widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e): M + H 397,9, 399,8.
P r z y k ł a d 91.4-Chloro-6-etoksy-7-metoksychinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 7,95 g (32,6 mmoli) 6-etoksy-7-metoksy-4-okso-1,4-dihydrochinolino-3-karbonitrylu i 50 ml tlenochlorku fosforu ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 godzin 40 minut. Tlenochlorek fosforu usuwa się w próżni, a pozostałość zawiesza się w wodzie z lodem. Dodaje się NaHCO3 w postaci stałej (pH 8) i produkt odsącza się, dobrze przemywa wodą i suszy w próżni (40°C). Otrzymuje się 7,75 g 4-chloro-6-etoksy-7-metoksy-chinolino-3-karbonitrylu w postaci brązowej substancji stałej: widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e): M + H 262,8, 264,8.
P r z y k ł a d 92. 6-Etoksy-7-metoksy-4-okso-1,4-dihydrochinolino-3-karbonitryl
Roztwór 10,2 g (45,3 mmoli) 2-amino-5-etoksy-4-metoksy-benzoesanu metylu i 10,8 g (90,7 mmoli) dimetyloacetalu dimetyloformamidu w 50 ml dimetyloformamidu ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 godzin. Lotne składniki usuwa się, a pozostałość poddaje się destylacji azeotropowej z toluenem i suszy w próżni, otrzymując formamidynę w postaci purpurowego syropu. n-Butylolit (100 mmoli) w heksanie rozcieńcza się 60 ml tetrahydrofuranu w temperaturze -78°C. Roztwór 4,18 g (102 mmoli) acetonitrylu w 80 ml tetrahydrofuranu dodaje się w ciągu 15 minut i roztwór miesza się w ciągu 20 minut. Surową formamidynę rozpuszcza się w 80 ml tetrahydrofuranu i wkrapla do zimnego roztworu w ciągu 0,5 godziny. Miesza się przez 2 godziny, po czym mieszaninę hartuje się w temperaturze -78°C za pomocą 13 ml kwasu octowego. Mieszaninę pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej i lotne składniki usuwa się w próżni. Pozostałość zawiesza się w wodzie i surowy produkt odsącza się, przemywa wodą i suszy. Produkt ten przemywa się chloroformem i suszy, otrzymując 7,95 g 6-etoksy-7-metoksy-4-okso-1,4-dihydro-chinolino-3-karbonitrylu w postaci żółtych kryształów: widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e): M + H 243,2.
P r z y k ł a d 93. 2-Amino-5-etoksy-4-metoksybenzoesan metylu
Mieszaninę 17,0 g (66,7 mmoli) 5-etoksy-4-metoksy-2-nitrobenzoesanu metylu, 13,1 g (233 mmoli) sproszkowanego żelaza i 17,7 g (334 mmoli) chlorku amonu w 95 ml wody i 245 ml metanolu ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 4,5 godziny. Dodaje się dodatkowo 13,1 g żelaza i ponownie ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2,5 godziny. Następnie ponownie dodaje się 13,1 g żelaza i 17,7 g chlorku amonu i ogrzewa się dalej pod chłodnicą zwrotną w ciągu 12 godzin. Mieszaninę sączy się przez celit i metanol usuwa się z przesączu. Przesącz ekstrahuje się chloroformem i ekstrakty traktuje się Darco, odparowuje i suszy w próżni (50°C). Otrzymuje się 11,0 g 2-amino-5-etoksy-4-metoksybenzoesanu metylu w postaci brązowych kryształów: widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e): M + H 225,9.
P r z y k ł a d 94. 5-Etoksy-4-metoksy-2-nitrobenzoesan metylu
Do mieszaniny 15,0 g (74,1 mmoli) 3-etoksy-4-metoksybenzoesanu metylu w 45 ml kwasu octowego wkrapla się 15 ml stężonego kwasu azotowego w ciągu 12 minut. Mieszaninę utrzymuje się w temperaturze 55°C w ciągu 45 minut, chłodzi do temperatury 25°C i wprowadza do wody z lodem. Produkt ekstrahuje się chlorkiem metylenu i ekstrakty przemywa się wodą i rozcieńczonym roztworem wodorotlenku sodu, suszy i odparowuje. Otrzymuje się 17,8 g 5-etoksy-4-metoksy-2-nitrobenzoesanu metylu w postaci żółtych kryształów: widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e): M + H 256,0.
P r z y k ł a d 95. 3-Etoksy-4-metoksybenzoesan metylu
Mieszaninę 24,3 g (134 mmoli) 3-hydroksy-4-metoksybenzoesanu metylu, 36,8 g (267 mmoli) bezwodnego węglanu potasu i 31,4 g (201 mmoli) jodku etylu w 500 ml dimetyloformamidu miesza się w temperaturze 100°C w ciągu 5,5 godzin. Dodaje się dodatkową ilość jodku etylu (31,4 g) i węglanu potasu (18,4 g) i ogrzewa się dalej w ciągu 2 godzin. Mieszaninę sączy się i lotne składniki usuwa się z przesączu w próżni. Pozostałość zawiesza się w wodzie i sączy, otrzymując produkt, który przemywa się wodą i suszy. Po przekrystalizowaniu z heptanu otrzymuje się 15,6 g 3-etoksy-4-mePL 196 471 B1 toksybenzoesanu metylu w postaci białych kryształów: widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e): M + H
210,9.
P r z y k ł a d 96. 3-Hydroksy-4-metoksybenzoesan metylu
Roztwór 30,8 g (183 mmoli) kwasu 3-hydroksy-4-metoksybenzoesowego i 6 ml stężonego kwasu siarkowego w 600 ml metanolu ogrzewa się przez noc pod chłodnicą zwrotną. Większość rozpuszczalnika usuwa się, a pozostały roztwór przenosi się do 600 ml wody zawierającej 25 g wodorowęglanu sodu. Produkt ekstrahuje się eterem, traktuje Darco, suszy i odparowuje. Otrzymuje się 31,8 g 3-hydroksy-4-metoksybenzoesanu metylu w postaci bladożółtych kryształów.
P r z y k ł a d 97. 6-Etoksy-4-(3-hydroksy-4-metylofenyloamino)-7-metoksychinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 1,00 g (3,82 mmoli) 4-chloro-6-etoksy-7-metoksychinolino-3-karbonitrylu i 0,563 g (4,58 mmoli) 3-hydroksy-4-metyloaniliny w 20 ml etanolu ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w atmosferze N2 w ciągu 8 godzin. Dodaje się nasycony NaHCO3, lotne składniki usuwa się, a pozostałość poddaje się destylacji azeotropowej z etanolem. Surowy produkt zawiesza się w heksanie, sączy, przemywa wodą i zimnym etanolem i suszy. Po przekrystalizowaniu z etanolu otrzymuje się 0,632 g 6-etoksy-4-(3-hydroksy-4-metylofenyloamino)-7-metoksychinolino-3-karbonitrylu w postaci jasnożółtych kryształów: widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e): M + H 349,9.
P r z y k ł a d 98. [4-(3-bromo-fenyloamino)-3-cyjano-chinolin-6-ylo]-amid kwasu 4-bromo-but-2enowego
Roztwór 1,65 g (0,01 mola) kwasu 4-bromo-krotonowego (Giza Braun, J. Am. Chem. Soc. 52, 3167, 1930) w 15 ml dichlorometanu traktuje się 1,74 ml (0,02 mola) chlorku oksalilu i 1 kroplą N,N-dimetyloformamidu. Po upływie godziny rozpuszczalniki usuwa się na wyparce rotacyjnej. Pozostały olej roztwarza się w 25 ml tetrahydrofuranu i wkrapla się 3,39 g 6-amino-4-(3-bromo-fenyloamino)chinolino-3-karbonitrylu w 25 ml tetrahydrofuranu. Następnie wkrapla się 1,92 ml (0,011 mola) diizopropyloetyloaminy. Po dodaniu 25 ml wody i 50 ml octanu etylu warstwy rozdziela się. Warstwę organiczną suszy się nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowuje w próżni do sucha. Otrzymaną stałą pozostałość traktuje się przez godzinę wrzącym octanem etylu, po czym odsącza octan etylu, gdy jeszcze jest gorący. Otrzymuje się 3,31 g (68%) [4-(3-bromo-fenyloamino)-3-cyjano-chinolin-6-ylo]amidu kwasu 4-bromo-but-2-enowego.
P r z y k ł a d 99. [4-(3-Bromo-fenyloamino)-3-cyjano-chinolin-6-ylo]-amid kwasu 4-dimetyloamino-but-2-enowego ml 2-molarnego roztworu dimetyloaminy w tetrahydrofuranie chłodzi się w kąpieli lodowej i wkrapla się roztwór 729 mg (1,5 mmoli) [4-(3-bromo-fenyloamino)-3-cyjano-chinolin-6-ylo]-amidu kwasu 4-bromo-but-2-enowego w 5 ml N,N-dimetyloformamidu. Mieszaninę miesza się i chłodzi w ciągu 2 godzin. Następnie dodaje się 25 ml wody i 15 ml octanu etylu. Warstwy rozdziela się i warstwę organiczną ekstrahuje się, dodając 25 ml wody. Połączone warstwy wodne ekstrahuje się 2-25 ml porcjami tetrahydrofuranu-octanu etylu 1:1. Połączone fazy organiczne absorbuje się na żelu krzemionkowym i poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym. Kolumnę eluuje się gradientem 1:19 do 1:4 metanolu-chlorku metylenu. Otrzymuje się 381 mg (56%) [4-(3-bromo-fenyloamino)-3-cyjanochinolin-6-ylo]-amidu kwasu 4-dimetylo-amino-but-2-enowego o temperaturze topnienia 209-211°C: widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e): M + H 225,5, 226,2.
P r z y k ł a d 100. [4-(3-Bromo-fenyloamino)-3-cyjano-chinolin-6-ylo]-amid kwasu 4-dietyloamino-but-2-enowego
Roztwór 3,15 ml (30 mmoli) dietyloaminy w 15 ml tetrahydrofuranu chłodzi się w kąpieli lodowej i wkrapla się roztwór 729 mg (1,5 mmoli) [4-(3-bromo-fenyloamino)-3-cyjano-chinolin-6-ylo]-amidu kwasu 4-bromo-but-2-enowego w 5 ml N,N-dimetyloformamidu. Mieszaninę miesza się i chłodzi w ciągu 2 godzin. Następnie dodaje się 25 ml wody i 15 ml octanu etylu. Warstwy rozdziela się i warstwę wodną ekstrahuje się 2-15 ml porcjami tetrahydrofuranu-octanu etylu 1:1. Połączone fazy organiczne absorbuje się na żelu krzemionkowym i poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym. Kolumnę eluuje się gradientem 1:19 do 1:4 metanolu-chlorku metylenu. Otrzymuje się 367 mg (51%) [4-(3-bromo-fenyloamino)-3-cyjano-chinolin-6-ylo]-amidu kwasu 4-dietyloamino-but-2-enowego. Związek topnieje w temperaturze 141-145°C: widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e): M + H 478,0, 480,0.
P r z y k ł a d 101. [4-(3-Bromo-fenyloamino)-3-cyjano-chinolin-6-ylo]-amid kwasu 4-metyloamino-but-2-enowego ml 2-molarnego roztworu metyloaminy w tetrahydrofuranie chłodzi się w kąpieli lodowej i wkrapla się roztwór 729 mg (1,5 mmoli) [4-(3-bromo-fenyloamino)-3-cyjano-chinolin-6-ylo]-amidu kwasu 4-bromo-but-2-enowego w 5 ml N,N-dimetyloformamidu. Mieszaninę miesza się i chłodzi
PL 196 471 B1 w ciągu 2 godzin. Następnie dodaje się 25 ml wody i 15 ml octanu etylu. Warstwy rozdziela się i warstwę wodną ekstrahuje się 2-15 ml porcjami tetrahydrofuranu-octanu etylu 1:1. Połączone fazy organiczne absorbuje się na żelu krzemionkowym i poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym. Kolumnę eluuje się gradientem 1:19 do 1:1 metanolu-chlorku metylenu. Otrzymuje się 210 mg (32%) [4-(3-bromo-fenyloamino)-3-cyjano-chinolin-6-ylo]-amidu kwasu 4-metyloamino-but-2-enowego, który stopniowo przechodzi w smołę w zakresie temperatury 194-202°C: widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e): M + H 437,9, M + 2H 219,5.
P r z y k ł a d 102. Ester etylowy kwasu 2-cyjano-3-(2-metylo-4-nitrofenylo)-akrylowego
Mieszaninę 2-metylo-4-nitroaniliny (38,0 g, 250 mmoli), (etoksymetyleno)-cyjanooctanu etylu (50,8 g, 300 mmoli) i 200 ml toluenu ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 24 godzin, chłodzi się, rozcieńcza eterem-heksanem 1:1 i sączy. Otrzymany biały osad przemywa się heksanem-eterem i suszy, otrzymując 63,9 g produktu, temperatura topnienia 180-210°C.
P r z y k ł a d 103. 1,4-Dihydrochinolino-8-metylo-6-nitro-3-karbonitryl
Mieszaninę 64 g (230 mmoli) estru etylowego kwasu 2-cyjano-3-(2-metylo-4-nitrofenylo)akrylowego i 1,5 litra Dowtherm A ogrzewa się, mieszając, do temperatury 260°C w ciągu 12 godzin, chłodzi się, rozcieńcza heksanem i sączy. Otrzymany szary osad przemywa się heksanem i suszy, otrzymując 51,5 g produktu o temperaturze topnienia 295-305°C.
P r z y k ł a d 104. 4-Chloro-8-metylo-6-nitro-3-chinolino-karbonitryl
Mieszaninę 1,4-dihydrochinolino-8-metylo-6-nitro-3-karbonitrylu (47 g, 200 mmoli) i 200 ml tlenochlorku fosforu ogrzewa się, mieszając, pod chłodnicą zwrotną w ciągu 4 godzin. Tlenochlorek fosforu usuwa się w próżni, a pozostałość miesza się z chlorkiem metylenu w temperaturze 0°C i traktuje zawiesiną lodu i węglanu sodu. Warstwę organiczną oddziela się i przemywa wodą. Roztwór suszy się i zatęża do objętości 700 ml. Produkt wytrąca się przez dodanie heksanu i ochłodzenie do 0°C. Biały osad odsącza się i suszy, otrzymując 41,6 g produktu, temperatura topnienia 210-212°C.
P r z y k ł a d 105. 4-[(3-Bromofenylo)-amino]-8-metylo-6-nitro-3-chinolinokarbonitryl
Mieszaninę 4-chloro-8-metylo-6-nitro-3-chinolinokarbonitrylu (14,8 g, 60 mmoli), 3-bromoaniliny (12,4 g, 72 mmoli), chlorowodorku pirydyny (6,93 g, 60 mmoli) i 180 ml etoksyetanolu ogrzewa się, mieszając, pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1,5 godziny, chłodzi się, przenosi mieszając do mieszaniny wody i węglanu sodu do wartości pH 8-9. Otrzymany żółty osad odsącza się, przemywa wodą, suszy, roztwarza we wrzącym eterze, sączy i suszy, otrzymując 22,6 g produktu, temperatura topnienia 263-267°C.
P r z y k ł a d 106. 4-[(3-Bromofenylo)-N-acetyloamino]-8-metylo-6-nitro-3-chinolinokarbonitryl
Mieszaninę 4-[(3-bromofenylo)-amino]-8-metylo-6-nitro-3-chinolinokarbonitrylu (15,3 g, 40 mmoli), 0,37 g (3 mmole) dimetyloaminopirydyny, 40 ml bezwodnika kwasu octowego i 80 ml pirydyny ogrzewa się, mieszając, pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 godzin i zatęża w temperaturze 50°C w próżni. Pozostałość miesza się z chlorkiem metylenu i 0,1 N HCl. Sączy się przez celit, po czym warstwę organiczną przemywa się wodą, suszy i zatęża. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą 1% kwasu octowego w chlorku metylenu i otrzymuje się 11,2 g bursztynowej szklistej masy, NMR (CDCh) δ 2,29 (grupa N-acetylowa).
P r z y k ł a d 107. 8-Bromometylo-4-[(3-bromofenylo)-N-acetylo-amino]-6-nitro-3-chinolinokarbonitryl
Mieszaninę 4-[(3-bromofenylo)-N-acetyloamino]-8-metylo-6-nitro-3-chinolinokarbonitrylu (10,6 g, 25 mmoli), N-bromosukcynimidu (6,68 g, 37,5 mmoli), 0,30 g nadtlenku di-benzoilu i 200 ml czterochlorku węgla ogrzewa się, mieszając, pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 godzin, traktuje się dodatkowo 0,30 g nadtlenku dibenzoilu i ponownie ogrzewa pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2,5 godzin, chłodzi się, rozcieńcza chlorkiem metylenu i miesza z wodnym wodorosiarczynem sodu. Warstwę organiczną oddziela się i przemywa kolejno wodą, roztworem wodorowęglanu sodu i wodą. Roztwór suszy się odparowuje, otrzymując 15 g białej piany, NMR (CDCh) δ 5,19 (dd, CH2Br).
P r z y k ł a d 108. 4-[(3-Bromofenylo)-amino]-8-dimetyloamino-metylo-6-nitro-3-chinolinokarbonitryl
Do roztworu dimetyloaminy w THF (2,0 M, 115 ml, 230 mmoli) w temperaturze 0°C dodaje się, mieszając, roztwór 8-bromometylo-4-[(3-bromofenylo)-N-acetyloamino]-6-nitro-3-chinolinokarbonitrylu (11,6 g, 23 mmoli) w 115 ml THF w ciągu 15 minut. Po ogrzaniu do 25°C mieszaninę miesza się przez godziny. THF odparowuje się, a pozostałość ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w 230 ml metanolu z 12,7 g (92 mmoli) węglanu potasu w ciągu 1 godziny. Mieszaninę chłodzi się, nasyca CO2 i zatęża. Pozostałość rozdziela się za pomocą chlorku metylenu i wody. Warstwę organiczną przemywa się wodą, suszy i zatęża. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą
PL 196 471 B1 chlorku metylenu-octanu etylu-metanolu-trietyloaminy, otrzymując 6,0 g żółtej substancji stałej, temperatura topnienia 223-226°C.
P r z y k ł a d 109. 6-Amino-4-[(3-bromofenylo)-amino]-8-dimetyloaminometylo-3-chinolinokarbonitryl
Mieszaninę 4-[(3-bromofenylo--amino]-8-dimetyloaminometylo-6-nitro-3-chinolinokarbonitrylu (5,98 g, 14,1 mmoli), sproszkowanego żelaza (2,76 g, 49 mg - atomów), kwasu octowego (5,67 ml, 99 mmoli) i 70 ml metanolu ogrzewa się, mieszając, pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 godzin i następnie odparowuje w celu usunięcia metanolu. Pozostałość miesza się z wodą w ciągu 10 minut i pomarańczowy osad odsącza się i przemywa 2% kwasem octowym. Cały przesącz alkalizuje się do pH 10 za pomocą 5 N roztworu wodorotlenku sodu. Uzyskany osad ekstrahuje się chlorkiem metylenu. Ekstrakt przemywa się wodą, suszy i zatęża. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu-metanolu-trietyloaminy i otrzymuje się 3,34 g bursztynowej substancji stałej; widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e) M+H 396,2, 398,1.
P r z y k ł a d 110. N-{4-[(3-Bromofenylo)-amino]-3-cyjano-8-dimetyloaminometylo-6-chinolinylo}-2-butynamid
Do mieszaniny kwasu 2-butynowego (0,42 g, 5,0 mmoli) i N-metylomoOoliny (0,66 ml, 6,0 mmoli) w 4,0 ml THF w temperaturze 0°C wprowadza się, mieszając, chrloromrówczan izobutylu (0,52 ml, 4,0 mmole) w ciągu 10 minut. Po upływie 10 minut dodaje się roztwór 6-amino-4-[(3-bromofenylo)amino]-8-dimetylo-aminometylo-3-chinolinokarbonitrylu (0,79 g, 2,0 mmole) w 4,0 ml THF w ciągu 60 sekund. Mieszaninę ogrzewa się do 25°C, miesza się przez 2 godziny i rozcieńcza wodą. Wartość pH doprowadza się do 9-10 za pomocą węglanu potasu i uzyskany osad odsącza się, przemywa wodą, miesza z chlorkiem metylenu i sączy. Ten ostatni przesącz zatęża się, otrzymując substancję stałą, którą poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą chlorku metylenu-octanu etylu-metanolu-trietyloaminy i otrzymuje się bursztynową substancję stałą; widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e) M + H 462, 464.
P r z y k ł a d 111. N-{4-[(3-Bromofenylo)-amino]-3-cyjano-8-dimetyloaminometylo-6-chinolinylo}-2-propenamid
Do roztworu 6-amino-4-[(3-bromo0enylo)-amino]-8-dimetylo-aminometylo-3-chinolinokarbonitrylu (0,20 g, 0,50 mmola) i N,N-diizopropyloetyloaminy (0,13 ml, 0,75 mmola) w 3,4 ml THF w temperaturze 0°C wprowadza się, mieszając, chlorek akryloilu (0,045 ml, 0,55 mmola) w ciągu 4 minut. Miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze 0°C, po czym mieszaninę rozcieńcza się roztworem wodorowęglanu sodu. Otrzymany osad odsącza się, przemywa wodą, suszy i poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą chlorku metylenu-octanu etylu-metanolu-trietyloaminy i otrzymuje się żółtą substancję stałą; widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e) M + H 449,9, 452,0.
P r z y k ł a d 112. N-{4-[(3-Bromofenylo)-amino]-3-cyjano-8-dimetyloaminometylo-6-chinolinylo}-acetamid
Do mieszaniny 6-amino-4-[(3-bromofenylo)-amino]-8-dimetyloaminometylo-3-chinolinokarbonitrylu (0,20 g, 0,50 mmola) i 1,5 ml kwasu octowego w temperaturze 25°C wprowadza się, mieszając, 0,14 ml (1,5 mmoli) bezwodnika kwasu octowego. Po upływie 60 minut lotne składniki odparowuje się w próżni. Pozostałość miesza się z roztworem wodorowęglanu sodu. Uzyskany osad odsącza się, przemywa wodą, suszy i przekrystalizowuje z izopropanolu-heksanu, otrzymując jasnożółtą substancję stałą, temperatura topnienia 162-167°C.
P r z y k ł a d 113. N'-[2-Karboetoksy-4,5-bis-(2-metoksyetoksy)-fenylo]-N,N-dimetyloformamidyna
Do roztworu 15,7 g (50 mmoli) 2-amino-4,5-bis-(2-metoksyetoksy)-benzoesanu etylu (Pfizer, opis patentowy WO 96130347) w 50 ml DMF w temperaturze 0°C wprowadza się, mieszając, tlenochlorek fosforu (5,6 ml, 60 mmoli) w ciągu 15 minut. Uzyskany roztwór ogrzewa się w temperaturze 55°C w ciągu 45 minut, chłodzi się, rozcieńcza chlorkiem metylenu i traktuje w temperaturze 0°C 200 ml N/1 wodorotlenku sodu w ciągu 2 minut. Warstwę organiczną oddziela się i przemywa wodą w temperaturze 0°C. Roztwór suszy się i odparowuje po dodaniu toluenu i otrzymuje się 18,4 g bursztnowego oleju; NMR (CDCla) δ 3,02 (s, Me2N).
P r z y k ł a d 114. 1,4-Dihydrochinolino-5,6-bis-(2-metoksy-etoksy)-3-karbonitryl
Do roztworu n-butylolitu (44 ml 2,5 M w heksanie, 110 mmoli) w 65 ml THF w temperaturze -78°C dodaje się, mieszając, roztwór acetonitrylu (5,85 ml, 112 mmoli) w 110 ml THF w ciągu 10 minut. Miesza się w temperaturze -78°C w ciągu 15 minut, po czym mieszaninę traktuje się roztworem N'-[2-karboetoksy-4,5-bis-(2-metoksyetoksy)-fenylo]-N,N-dimetyloformamidyny w 75 ml THF w ciągu
PL 196 471 B1 minut. Po upływie 30 minut w temperaturze -78°C mieszaninę traktuje się, mieszając, kwasem octowym (14,3 ml, 250 mmoli). Mieszaninę ogrzewa się do 25°C i miesza przez 2 godziny. Mieszaninę odparowuje się do sucha i rozcieńcza wodą. Uzyskany osad odsącza się, przemywa wodą i suszy, otrzymując 10,7 g produktu; widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e) M + H 319,2.
P r z y k ł a d 115. 4-Chloro-5,6-bis-(2-metoksyetoksy)-3-chinolinokarbonitryl
Mieszaninę 1,4-dihydrochinolino-5,6-bis-(2-metoksyetoksy)-3-karbonitrylu (9,68 g, 30,4 mmoli) i 30 ml tlenochlorku fosforu ogrzewa się, mieszając, pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1,5 godziny. Uzyskany roztwór zatęża się w próżni, a pozostałość miesza się z chlorkiem metylenu w temperaturze 0°C, dodając wodę z lodem i węglan sodu do wartości pH mieszaniny 8-9. Warstwę organiczną oddziela się, przemywa wodą, suszy i zatęża, otrzymując brązową substancję stałą; widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e) M + H 337,1,339,1.
P r z y k ł a d 116. 4-[(3-Etynylofenylo)-amino]-5,6-bis-(2-metoksyetoksy)-3-chinolinokarbonitryl
Mieszaninę 4-chloro-5,6-bis-(2-metoksyetoksy)-3-chinolino-karbonitrylu (2,52 g, 7,5 mmoli), chlorowodorku pirydyny (0,87 g, 9,0 mmoli), 3-etynyloaniliny (1,06 g, 9,0 mmoli) i etoksyetanolu (22 ml) ogrzewa się, mieszając, pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1,5 godziny, chłodzi się, rozcieńcza wodą zawierającą węglan potasu do wartości pH 9 i ekstrahuje się octanem etylu. Ekstrakt przemywa się dokładnie wodą, suszy i zatęża. Uzyskaną substancję stałą przekrystalizowuje się z octanu etylu, otrzymując białawą substancję stałą, temperatura topnienia 150-153°C.
P r z y k ł a d 117. 4-[3-Dimetyloaminofenylo)-amino]-5,6-bis-(2-metoksyetoksy)-3-chinolinokarbonitryl
Mieszaninę 4-chloro-5,6-bis-(2-metoksyetoksy)-3-chinolino-karbonitrylu (0,67 g, 2,0 mmoli), pirydyny (0,39 ml, 4,8 mmoli), dichlorowodorku 3-dimetyloaminoaniliny (0,50 g, 2,4 mmoli) i etoksyetanolu (6,0 ml) ogrzewa się, mieszając, pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 godzin, chłodzi się i rozdziela pomiędzy octan etylu i wodę zawierającą węglan potasu do wartości pH 9-10. Warstwę organiczną przemywa się wodą, suszy i zatęża. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą chlorku metylenu-octanu etylu-metanolu, otrzymując bursztynową szklistą masę; widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e) M+H 437,0.
P r z y k ł a d 118. 4-[(3-Acetylofenylo)-amino]-5,6-bis-(2-metoksyetoksy)-3-chinolinokarbonitryl
W sposób opisany w przykładzie 116, 4-chloro-5,6-bis-(2-metoksyetoksy)-3-chinolinokarbonitryl poddaje się reakcji z 3-aminoacetofenonem, otrzymując związek tytułowy; po przekrystalizowaniu z etanolu otrzymuje się białawą substancję stałą, temperatura topnienia 250-253°C (rozkład).
P r z y k ł a d 119. 4-Metoksy-3-(3-morfolin-4-ylo-propoksy)-benzoesan metylu
Mieszaninę izowanilinianu metylu (22,6 g, 124 mmoli), N-(3-chloropropylo)-morfoliny (25,4 g, 155 mmoli), węglanu potasu (18,8 g, 136 mmoli), jodku tetrabutyloamoniowego (0,92 g, 2,5 mmoli) i 248 ml 2-butanonu ogrzewa się, mieszając, pod chłodnicą zwrotną w ciągu 20 godzin. 2-Butanon odparowuje się, a pozostałość miesza się z wodą w temperaturze 0°C. Uzyskany biały osad odsącza się, przemywa kolejno wodą i heksanem i suszy; temperatura topnienia 90-94°C.
P r z y k ł a d 120. 4-Metoksy-5-(3-morfolin-4-ylo-propoksy)-2-nitrobenzoesan metylu
Do roztworu 4-metoksy-3-(3-morfolin-4-ylo-propoksy)-benzoesanu metylu (30,9 g, 100 mmoli) w 100 ml kwasu octowego w temperaturze 25°C wprowadza się, mieszając, 50 ml 70% kwasu azotowego w ciągu 30 minut. Roztwór ogrzewa się do 45°C, przy czym reakcja rozpoczyna się i dalej przebiega sama w tej temperaturze. Po upływie 1,5 godziny w temperaturze 45-50°C mieszaninę chłodzi się do 0°C, traktuje wodą z lodem i 240 g (1,75 moli) węglanu potasu i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt przemywa się wodą, suszy i zatęża, otrzymując żółtą substancję stałą, temperatura topnienia 78-82°C.
P r z y k ł a d 121.2-Aruino-4-metoksy-5-(3-morfolin-4-ylo-propoksy)-benzoesan metylu
Roztwór 4-metoksy-3-(3-morfolin-4-ylo-propoksy)-2-nitro-benzoesanu metylu (32,5 g, 91,7 mmoli) w 110 ml metanolu i 220 ml octanu etylu uwodornia się pod ciśnieniem 55 psi w obecności 2,0 g 10% Pd na węglu jako katalizatora w temperaturze 25°C. Po upływie 4 godzin mieszaninę sączy się, a przesącz odparowuje do sucha. Pozostałość przekrystalizowuje się z acetonu-heksanu, otrzymując brązową substancję stałą, temperatura topnienia 78-82°C.
P r z y k ł a d 122. 2-(Dimetyloaminometylenoamino)-4-metoksy-5-(3-morfolin-4-ylo-propoksy)benzoesan etylu
Mieszaninę 2-amino-4-metoksy-5-(3-morfolin-4-ylo-propoksy)-benzoesanu metylu (6,49 g, 20 mmoli) i dimetyloacetalu dimetyloformamidu (4,25 ml, 30 mmoli) ogrzewa się w temperaturze 100°C w ciągu 1,5 godziny. Wszelkie lotne składniki odparowuje się w temperaturze 70°C, przy czym otrzymuje się syrop; widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e) M + H 380,5.
PL 196 471 B1
P r z y k ł a d 123. 1,4-Dihydrc>chinolino-7-metoksy-6-(3-morfc>lin-4-ylo-prc>poksy)-4-okso-3-karbonitryl
Do roztworu n-butylolitu (17,6 ml 2,5 M w heksanie, 44 mmoli) w 26 ml THF w temperaturze -78°C wprowadza się, mieszając, roztwór acetonitrylu (1,85 ml, 45 mmoli) w 44 ml THF w ciągu 10 minut. Miesza się w temperaturze -78°C przez 15 minut, po czym mieszaninę traktuje się roztworem 2-(dimetyloamino-metylenoamino)-4-metoksy-5-(3-morfolin-4-ylo-propoksy)-benzoesanu etylu (7,6 g, 20 mmoli) w 30 ml THF w ciągu 20 minut. Po upływie 90 minut w temperaturze -78°C mieszaninę traktuje się dwutlenkiem węgla, ogrzewając powoli do 25°C, po czym odparowuje się do sucha. Pozostałość rozdziela się pomiędzy n-butanol (200 ml) i połowicznie nasycony roztwór NaCl (40 ml). Warstwę organiczną oddziela się, przemywa nasyconym roztworem NaCl i odparowuje do sucha. Otrzymany osad rozciera się kolejno ze wrzącym acetonem i metanolem, sączy się i suszy, uzyskując brązową substancję stałą, temperatura topnienia 255-260°C.
P r z y k ł a d 124. 4-Chloro-7-metoksy-6-(3-morfolin-4-ylo-propoksy)-3-chinolinokarbonitryl
Mieszaninę 1,4-dihydrochinolino-7-metoksy-6-(3-morfolin-4-ylo-propoksy)-4-okso-3-karbonitrylu (4,75 g, 13,8 mmoli), 0,10 ml DMF i 55 ml chlorku tionylu ogrzewa się, mieszając, pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 godzin. Lotne składniki usuwa się przez odparowanie w temperaturze 30°C, a pozostałość miesza się w temperaturze 0°C z mieszaniną chlorku metylenu i wody zawierającej węglan potasu do wartości pH 9-10. Warstwę organiczną oddziela się, przemywa wodą, suszy i zatęża, otrzymując brązową substancję stałą; widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e) M + H 362,4, 364,4.
P r z y k ł a d 125. 4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)-amino]-7-metoksy-6-(3-morfolin-4-ylo-propoksy)3-chinolinokarbonitryl
Mieszaninę 4-chloro-7-metoksy-6-(3-morfolin-4-ylo-propoksy)-3-chinolinokarbonitrylu (1,8 g, 5,0 mmoli), 3-chloro-4-fluoroaniliny (0,87 g, 6,0 mmoli), chlorowodorku pirydyny (1,15 g, 10 mmoli) i 15 ml etoksyetanolu ogrzewa się, mieszając, pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 godzin, chłodzi się i miesza z heksanem i wodą zawierającą węglan potasu do wartości pH 10. Uzyskany brązowy osad odsącza się, przemywa wodą i heksanem i suszy. Po przekrystalizowaniu z etanolu otrzymuje się białawą substancję stałą, temperatura topnienia 240-244°C.
P r z y k ł a d 126. 4-[(3-Bromorenylo)-amino]-7-metoksy-6-(3-morfolin-4-ylo-propoksy)-3-chinolinokarbonitryl
W sposób opisany w przykładzie 125, 4-chloro-7-metoksy-6-(3-morfolin-4-ylo-propoksy)-3-chinolinokarbonitryl poddaje się reakcji z 3-bromoaniliną, otrzymując związek tytułowy; po przekrystalizowaniu z metanolu otrzymuje się białawą substancję stałą, temperatura topnienia 208-212°C.
P r z y k ł a d 127. 4-[(4-Chloro-2-fluorofenylo)-amino]-7-metoksy-6-(3-morfolin-4-ylo-propoksy)-3-chinolinokarbonitryl
W sposób opisany w przykładzie 125, 4-chloro-7-metoksy-6-(3-morfolin-4-ylo-propoksy)-3-chinolinokarbonitryl poddaje się reakcji z 4-chloro-2-fluoroaniliną, otrzymując związek tytułowy; po przekrystalizowaniu z metanolu otrzymuje się białawą substancję stałą, temperatura topnienia 207-212°C.
P r z y k ł a d 128. 4-[(3-Hydroksy-4-metylorenylo)-amino]-7-metoksy-6-(3-morfolin-4-ylopropoksy)-3-chinolinokarbonitryl
W sposób opisany w przykładzie 125, 4-chloro-7-metoksy-6-(3-morfolin-4-ylo-propoksy)-3-chinolinokarbonitryl poddaje się reakcji z 3-hydroksy-4-metyloaniliną, otrzymując związek tytułowy; po przekrystalizowaniu z octanu etylu otrzymuje się bursztynową substancję stałą, temperatura topnienia 222-227°C (rozkład).
P r z y k ł a d 129. N-(3-Cyjano-4-[(3-jodorenylo)-amino]-6-chinolinylo)-2-propenamid
500 mg (1,29 mmoli) 6-amino-4-[(3-jodorenylo)-amino]-3-chinolinokarbonitrylu rozpuszcza się w 1,0 ml DMF i dodaje się 6 ml THF. Chłodzi się do 0°C w atmosferze azotu i dodaje 200 ml (1,43 mmoli) trietyloaminy i 120 ml (1,44 mmoli) chlorku akryloilu. Po upływie 15 minut usuwa się kąpiel lodową. Po upływie 1,5 godziny usuwa się rozpuszczalnik. Pozostałość zawiesza się w wodzie i rozcieńczonym wodorowęglanie sodu. Osad odsącza się, przemywa wodą i suszy na powietrzu. Uzyskaną substancję stałą gotuje się w octanie etylu. Osad odsącza się, z przesączu usuwa się rozpuszczalnik i suszy w próżni, otrzymując 391 mg pomarańczowo-brązowej substancji stałej: widmo masowe (elektrorozpylanie m/e): M + H = 441,1.
P r z y k ł a d 130. 6-Amino-4-[(3-jodofenylo)-amino]-3-chinolinokarbonitryl
Mieszaninę 6,70 g (16,1 mmoli) 4-[(3-jodofenylo)-amino]-6-nitro-2-chinolinokarbonitrylu, 300 ml etanolu i 18,2 g (80,5 mmoli) dihydratu SnCh ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w atmosferze N2. Ogrzewanie usuwa się po upływie 2 godzin i dodaje wody z lodem. Dodaje się wodorowęglan sodu do zasadowej wartości pH, przy czym uzyskuje się gęstą żółtą mieszaninę. Mieszaninę tę miesza się
PL 196 471 B1 w ciągu 2,5 godzin. Ekstrahuje się chloroformem, część organiczną miesza się z Darco i sączy przez siarczan magnezu. Rozpuszczalnik usuwa się i pozostałość suszy się w próżni, otrzymując 3,48 g żółto-brązowej substancji stałej: widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e): M + H = 387,0.
P r z y k ł a d 131.4-[(3-Jodofenylo)-amino]-6-nitro-3-chinolinokarbonitryl
Mieszaninę 3,10 ml (25,7 mmoli) 3-jodoaniliny, 200 ml etanolu i 5,00 g (21,4 mmoli) 4-chloro-6-nitro-3-chinolinokarbonitrylu ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w atmosferze N2 w ciągu 3,5 godzin. Chłodzi się i alkalizuje za pomocą nasyconego wodorowęglanu sodu. Rozpuszczalniki usuwa się i produkt poddaje się destylacji azeotropowej z etanolem. Pozostałość zawiesza się w heksanie i sączy. Suszy się na powietrzu, osad przemywa wodą i suszy w próżni. Stałą pozostałość rozpuszcza się w 400 ml octanu etylu, miesza z Darco, sączy i usuwa rozpuszczalnik. Produkt suszy się w próżni i otrzymuje 7,38 g żółtej substancji stałej: widmo masowe (elektrorozpylanie m/e): M + H = 417,0.
P r z y k ł a d 132. N-{3-Cyjano-4-[(3-metylofenylo)-amino]-6-chinolinylo}-2-butynamid
597 mg (7,10 mmoli) kwasu 2-butynowego rozpuszcza się w 25 ml THF w atmosferze N2 i chłodzi do 0°C. Dodaje się 950 ml (7,30 mmoli) chloromrówczanu izobutylu i 780 ml (7,10 mmoli) N-metylomorfoliny i miesza się w ciągu 10 minut. Następnie wkrapla się roztwór 778 mg (2,84 mmoli) 6-amino-4-[(3-metylofenylo)-amino]-3-chinolinokarbonitrylu, miesza się w ciągu 15 minut w temperaturze 0°C i następnie w temperaturze 25°C przez noc. Rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość zawiesza w wodzie i krótko suszy się żywicowatą substancję w próżni. Substancję stałą gotuje się w octanie etylu i sączy. Po przekrystalizowaniu z DMF z zastosowaniem etanolu do wytrącania produktu, produkt suszy się w próżni, otrzymując 401 mg żółto-brązowej substancji stałej: widmo masowe (elektrorozpylanie m/e): M + H = 341,2.
P r z y k ł a d 133. 6-Amino-4-[(3-metylofenylo)-amino]-3-chinolinokarbonitryl
253 mg 10% palladu na węglu wprowadza się do kolby okrągłodennej w atmosferze N2 i katalizator pokrywa się 140 ml etanolu. Następnie dodaje się 2,49 g (8,18 mmoli) 6-nitro-4-[(3-metylofenylo)-amino]-3-chinolinokarbonitrylu i 640 ml (20,4 mmoli) bezwodnej hydrazyny. Mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 godzin 15 minut i sączy na gorąco przez celit. Rozpuszczalnik usuwa się w próżni, otrzymując 2,455 g żółtej substancji stałej: widmo masowe (elektrorozpylanie m/e): M + H = 275,2.
P r z y k ł a d 134. 6-Nitro-4-[(3-metylofenylo)-amino]-3-chinolinokarbonitryl
Mieszaninę 5,00 g (21,5 mmoli) 4-chloro-6-nitro-3-chinolinokarbonitrylu, 200 ml etanolu i 2,75 ml (25,7 mmoli) 3-toluidyny ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 4,5 godzin. Mieszaninę chłodzi się i dodaje się nasycony wodorowęglan sodu do zasadowej wartości pH. Rozpuszczalniki usuwa się i produkt poddaje się destylacji azeotropowej z etanolem. Produkt zawiesza się w heksanie, odsącza i suszy na powietrzu. Przemywa się wodą i suszy w próżni. Gotuje się w octanie etylu, miesza z Darco i sączy. Rozpuszczalnik usuwa się i suszy w próżni, otrzymując 4,82 g żółto-pomarańczowej substancji stałej: widmo masowe (elektrorozpylanie m/e): M + H = 305,2.
P r z y k ł a d 135. N-(4-[{3-Chlorofenylo)-amino]-3-cyjano-6-chinolinylo}-2-propenamid
430 mg (1,46 mmoli) 6-amino-4-[(3-chlorofenylo)-amino]-3-chinolinokarbonitrylu rozpuszcza się w 4 ml DMF, dodaje się 10 ml THF i chłodzi się do 0°C w atmosferze N2. Dodaje się 224 ml (1,60 mmoli) trietyloaminy i 133 ml (1,60 mmoli) chlorku akryloilu. Po upływie 15 minut usuwa się kąpiel lodową, przy czym reakcja dobiega końca w tym czasie, lecz miesza się dalej przez noc w temperaturze 25°C. Rozpuszczalnik usuwa się, do pozostałości dodaje się rozcieńczony wodorowęglan sodu i odsącza się osad. Osad przemywa się wodą i suszy na powietrzu. Uzyskaną substancję stałą gotuje się w octanie etylu, osad odsącza się i suszy w próżni, otrzymując 200 mg pomarańczowej substancji stałej: widmo masowe (elektrorozpylanie m/e): M + H = 349,0, 351,0.
P r z y k ł a d 136. 6-Amino-4-[(3-chlorofenylo)-amino]-3-chinolinokarbonitryl
Mieszaninę 6,30 g (19,4 mmoli) 4-[(3-chlorofenylo)-amino]-6-nitro-3-chinolinokarbonitrylu,
300 ml etanolu i 21,9 g (97 mmoli) dihydratu SnCh ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w atmosferze N2. Ogrzewanie usuwa się po upływie 2,5 godziny, dodaje się wodę z lodem i alkalizuje za pomocą wodorowęglanu sodu. Miesza się przez 2 godziny i ekstrahuje chloroformem. Warstwę organiczną suszy się nad siarczanem sodu, sączy się, usuwa rozpuszczalnik i pozostałość suszy się w próżni, otrzymując 5,74 g żółto-brązowej substancji stałej: widmo masowe (elektrorozpylanie m/e): M + H = 295,1,297,1.
P r z y k ł a d 137. 4-[(3-Chlorofenylo)-amino]-6-nitro-3-chinolinokarbonitryl
Mieszaninę 10,0 g (42,9 mmoli) 4-chloro-6-nitro-3-chinolinokarbonitrylu, 260 ml etanolu i 5,40 ml
3-chloroaniliny ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w atmosferze N2. Ogrzewanie usuwa się po upłyPL 196 471 B1 wie 4 godzin, chłodzi się do 25°C i dodaje nasycony wodorowęglan sodu do zasadowej wartości pH. Rozpuszczalniki usuwa się i produkt poddaje się destylacji azeotropowej z etanolem. Pozostałość zawiesza się w heksanie, osad odsącza się i suszy na powietrzu. Osad przemywa się wodą i suszy w próżni. Rozpuszcza się we wrzącym octanie etylu, miesza z Darco i sączy. Rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość suszy w próżni, otrzymując 6,5 g żółtej substancji stałej: widmo masowe (elektrorozpylanie m/e): M + H = 325,0, 327,0.
P r z y k ł a d 138. N-{3-Cyjano-4-[(3-metoksyfenylo)-amino]-6-chinolinylo}-2-propenamid 500 mg (1,72 mmoli) 6-amino-4-[(3-metoksyfenylo)-amino]-3-chinolinokarbonitrylu rozpuszcza się w 2 ml gorącego DMF, dodaje się 6 ml THF i chłodzi się do 0°C. Dodaje się 264 ml (1,90 mmoli) trietyloaminy i 158 ml (1,90 mmoli) chlorku akryloilu. Po upływie 15 minut usuwa się kąpiel lodową. Rozpuszczalnik usuwa się po upływie 2 godzin. Pozostałość przemywa się rozcieńczonym wodorowęglanem sodu, odsącza się osad, przemywa wodą i suszy na powietrzu. Uzyskaną substancję stałą gotuje się w octanie etylu, osad odsącza się i suszy w próżni, otrzymując 288 mg żółtopomarańczowej substancji stałej: widmo masowe (elektrorozpylanie m/e): M + H = 345,2.
P r z y k ł a d 139. N-{3-Cyjano-4-[(3-metoksyfenylo)-amino]-6-chinolinylo}-2-butynamid Rozpuszcza się 362 mg (4,31 mmoli) kwasu w 20 ml THF w atmosferze N2 i chłodzi do 0°C.
Dodaje się 500 ml (4,30 mmoli) chloromrówczanu izobutylu i 475 ml (4,31 mmoli) N-metylomorfoliny i miesza się w ciągu 10 minut. Rozpuszcza się 500 mg (1,72 mmoli) 6-amino-4-[(3-metoksyfenylo)amino]-3-chinolinokarbonitrylu w 2 ml gorącego DMF i dodaje się 10 ml THF. Mieszaninę tę wkrapla się do mieszanego bezwodnika, miesza się w ciągu 15 minut w temperaturze 0°C i w temperaturze 25°C przez noc. Rozpuszczalnik usuwa się, pozostałość zawiesza się w wodzie, osad odsącza się i suszy na powietrzu. Produkt przekrystalizowuje się z octanu etylu i suszy w próżni, otrzymując 270 mg żółtej substancji stałej: widmo masowe (elektrorozpylanie m/e): M + H = 357,1.
P r z y k ł a d 140. N-{3-Cyjano-4-[(3-metoksyfenylo)-amino]-6-chinolinylo}-4-piperydyno-2-butynamid Częściowo rozpuszcza się 1,21 g (7,22 mmoli) kwasu 4-piperydyno-2-butynowego w 100 ml
THF i chłodzi się do 0°C w atmosferze N2. Dodaje się 955 ml (8,67 mmoli) N-metylomorfoliny i 750 ml (5,78 mmoli) chloromrówczanu izobutylu. Miesza się w ciągu 40 minut i dodaje się roztwór 840 mg (2,89 mmoli) 6-amino-4-[(3-metoksyfenylo)-amino]-3-chinolinokarbonitrylu rozpuszczonego w 10 ml gorącej pirydyny. Po upływie 2 godzin mieszaninę przenosi się do wody z lodem i alkalizuje się nasyconym wodorowęglanem sodu. Ekstrahuje się octanem etylu, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje do niewielkiej objętości i pozostałość wprowadza się na kolumnę z żelem krzemionkowym. Eluuje się 10% metanolem/octanem etylu, usuwa rozpuszczalnik z żądanych frakcji i suszy w próżni, otrzymując 970 mg zielonej substancji stałej: widmo masowe (elektrorozpylanie m/e): M + H = 440,1.
P r z y k ł a d 141.6-Amino-4-[(3-metoksyfenylo)-amino]-3-chinolinokarbonitryl
325 mg 10% palladu na węglu wprowadza się do kolby okrągłodennej w atmosferze N2 i katalizator pokrywa się 165 ml etanolu. Następnie dodaje się 3,29 g (10,3 mmoli) 4-[(3-metoksyfenylo)amino]-6-nitro-3-chinolinokarbonitrylu i 800 ml bezwodnej hydrazyny i mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną. Po upływie 1,5 godziny sączy się na gorąco przez celit, rozpuszczalnik usuwa się i produkt suszy w próżni, otrzymując 2,876 g żółtej substancji stałej: widmo masowe (elektrorozpylanie m/e): M + H = 291,2.
P r z y k ł a d 142. 4-[(3-metoksyfenylo)-amino]-6-nitro-3-chinolinokarbonitryl
Mieszaninę 5,0 g (21,5 mmoli) 4-chloro-6-nitro-3-chinolinokarbonitrylu, 200 ml etanolu i 3,0 ml (26,0 mmoli) m-anizydyny ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w atmosferze N2. Ogrzewanie usuwa się po upływie 4,5 godzin i alkalizuje się nasyconym wodorowęglanem sodu. Rozpuszczalniki usuwa się i produkt poddaje się destylacji azeotropowej z etanolem. Pozostałość zawiesza się w heksanie i kryształy odsącza się. Produkt przemywa się wodą i suszy w próżni. 5,94 g surowego produktu rozpuszcza się w 320 ml wrzącego octanu etylu, miesza z Darco, sączy, rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość suszy w próżni, otrzymując około 5 g żółto-pomarańczowej substancji stałej: widmo masowe (elektrorozpylanie m/e): M + H = 291,1.
P r z y k ł a d 143. N-{4-[(3-Chloro-4-fluoro-fenylo)-amino]-3-cyjano-6-chinolinylo}-2-butynamid Rozpuszcza się 336 mg (4,00 mmoli) kwasu 2-butynowego w 20 ml THF i chłodzi się do 0°C w atmosferze N2. Dodaje się 520 ml (4,00 mmoli) chloromrówczanu izobutylu i 440 ml (4,00 mmoli) N-metylomorfoliny i miesza się w ciągu 10 minut. Dodaje się roztwór 500 mg (1,60 mmoli) 6-amino-4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)-amino]-3-chinolinokarbonitrylu, miesza się w ciągu 15 minut w temperaturze 0°C i w temperaturze 25°C przez noc. Rozpuszczalnik usuwa się, pozostałość przemywa się wodą,
PL 196 471 B1 osad odsącza się i suszy w próżni. Produkt przekrystalizowuje się z octanu etylu, otrzymując 148 mg żółtej substancji stałej: widmo masowe (elektrorozpylanie m/e): M + H=379,1,381,1.
P r z y k ł a d 144. N-{4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)-amino]-3-cyjano-6-chinolinylo}-2-propenamid
1,00 g (3,20 mmoli) 6-amino-4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)-amino]-3-chinolinokarbonitrylu rozpuszcza się w 2 ml gorącego DMF, dodaje się 12 ml THF i chłodzi się do 0°C w atmosferze N2. Dodaje się 490 ml (3,52 mmoli) trietyloaminy i 295 ml (3,52 mmoli) chlorku akryloilu. Po upływie 15 minut usuwa się kąpiel lodową i rozpuszczalnik usuwa się po upływie 1,5 godziny. Pozostałość zawiesza się w rozcieńczonym wodorowęglanie sodu, odsącza się osad i przemywa wodą. Przekrystallzowuje się z octanu etylu, otrzymując 215 mg żółtej substancji stałej: widmo masowe (elektrorozpylanie m/e): M + H = 367,1,369,1.
P r z y k ł a d 145. N-{4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)-amino]-3-cyjano-6-chinolinylo}-4-dimetyloamino-2-butenamid
Rozpuszcza się 1,50 g (4,80 mmoli) 6-amino-4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)-amino]-3-chinolinokarbonitrylu w 50 ml THF, dodaje się 836 ml (4,80 mmoli) N,N-diizopropyloetyloaminy i chłodzi się do temperatury 0°C w atmosferze N2. Dodaje się 500 ml (4,80 mmoli) chlorku 4-bromo-but-2-enoilu i po upływie 1 godziny wkrapla się tę mieszaninę do 10 ml 2M roztworu (19 mmoli) dimetyloaminy w THF ochłodzonego do -78°C. Po upływie 2 godzin dodaje się ponownie 5 ml (9,5 mmoli) roztworu dimetyloaminy i ogrzewa się do 25°C. Po upływie 1 godziny mieszaninę przenosi się do zimnego roztworu wodorowęglanu sodu. Ekstrahuje się octanem etylu, fazę organiczną suszy się solanką i siarczanem sodu, redukuje do niewielkiej objętości i wprowadza na kolumnę z żelem krzemionkowym. Eluuje się 70% metanolem/octanem etylu, rozpuszczalnik usuwa się z żądanych frakcji i suszy w próżni, otrzymując 427 mg żółtej substancji stałej: widmo masowe (elektrorozpylanie m/e): M + H = 424,0, 426,0.
P r z y k ł a d 146. N-{4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)-amino]-3-cyjano-6-chinolinylo}-4-dietyloamino-2-butenamid
Wprowadza się 500 ml (4,80 mmoli) chlorku 4-bromo-but-2-enoilu do roztworu 1,50 g (4,80 mmoli) 6-amino-4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)-amino]-3-chinolinokarbonitrylu i 836 ml (4,80 mmoli) N,N-diizopropyloaminy w 50 ml THF w temperaturze 0°C w atmosferze N2. Po upływie 1 godziny mieszaninę wkrapla się do 1,26 ml (24 mmoli) dietyloaminy w 11 ml THF ochłodzonej do -78°C. Po zakończeniu dodawania usuwa się kąpiel z suchego lodu i po upływie 2 godzin 45 minut przenosi do mieszaniny lodu i nasyconego wodorowęglanu sodu. Ekstrahuje się octanem etylu, warstwę organiczną suszy się solanką i siarczanem sodu i usuwa rozpuszczalnik. Otrzymany produkt wprowadza się na kolumnę z żelem krzemionkowym, eluuje się 35% metanolem/octanem etylu, rozpuszczalnik usuwa się z żądanych frakcji i suszy się w próżni, otrzymując 292 mg żółto-pomarańczowej substancji stałej: widmo masowe (elektrorozpylanie m/e): M + H = 452,4, 454,4.
P r z y k ł a d 147. N-{4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)-amino]-3-cyjano-6-chinolinylo}-4-morfolino-2-butenamid
Wprowadza się 500 ml (4,80 mmoli) chlorku 4-bromo-but-2-enoilu do roztworu 1,50 g (4,80 mmoli) 6-amino-4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)-amino]-3-chinolinokarbonitrylu i 836 ml (4,80 mmoli) N,N-diizopropyloaminy w 50 ml THF w temperaturze 0°C w atmosferze N2. Po upływie 1 godziny mieszaninę wkrapla się do 2,09 ml (24 mmoli) morfoliny w 10 ml THF w temperaturze 0°C. Po zakończeniu dodawania usuwa się kąpiel z lodu i po upływie 3 godzin przenosi się mieszaninę reakcyjną do mieszaniny lodu i nasyconego wodorowęglanu sodu. Ekstrahuje się octanem etylu, warstwę organiczną suszy się solanką i siarczanem sodu i usuwa rozpuszczalnik. Otrzymany produkt wprowadza się na kolumnę z żelem krzemionkowym, eluuje się 12% metanolem/octanem etylu, rozpuszczalnik usuwa się z żądanych frakcji i suszy się w próżni, otrzymując 798 mg żółtej substancji stałej: widmo masowe (elektrorozpylanie m/e): M + H = 466,4, 468,4.
P r z y k ł a d 148. N-{4-[(3-Chloro-4-fluorofenylo)-amino]-3-cyjano-6-chinolinylo}-2-morfolin-4-ylometylo-2-propenamid
Częściowo rozpuszcza się 1,37 g (8,00 mmoli) kwasu 2-morfolin-4-ylometylo-2-propenowego w 50 ml THF i chłodzi się do 0°C w atmosferze N2. Dodaje się 1,06 ml (9,6 mmoli) N-metylomorfoliny i 833 ml (6,4 mmoli) chloromrówczanu izobutylu. Miesza się w temperaturze 0°C w ciągu 1 godziny i dodaje się roztwór 1,00 g (3,20 mmoli) 6-amino-4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)-amino]-3-chinolinokarbonitrylu w 5 ml pirydyny. Miesza się przez noc w temperaturze 25°C. Mieszaninę przenosi się do mieszaniny lodu i nasyconego wodorowęglanu sodu, ekstrahuje się octanem etylu, warstwę organiczną suszy się solanką i siarczanem sodu i usuwa rozpuszczalnik do niewielkiej objętości. Produkt
PL 196 471 B1 wprowadza się na kolumnę z żelem krzemionkowym, eluuje się 1% metanolem/octanem etylu, rozpuszczalnik usuwa się z żądanych frakcji i suszy się w próżni, otrzymując 139 mg żółtopomarańczowej substancji stałej: widmo masowe (elektrorozpylanie m/e): M + H = 465,8, 468,0.
P r z y k ł a d 149. 6-amino-4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitryl Mieszaninę 5,360 g (15,6 mmola) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-nitro-3-chinolinokarbonitrylu, 250 ml etanolu i 17,67 g (78,2 mmola) dwuwodzianu SnCh ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu. Po 1,5 godz. przerwano ogrzewanie i dodano wody lodowej. Przeprowadzono w zasadę za pomocą dwuwęglanu sodu. Mieszano przez 2 godz. ekstrahowano chloroformem. Dodano solanki do rozdzielacza aby pomóc w rozdzieleniu warstw. Organiczną warstwę mieszano z Darco i suszono siarczanem sodu. Odfiltrowano, odpędzono rozpuszczalnik i suszono w próżni, otrzymując 4,460 g żółto-brązowego ciała stałego; spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów m/e): M + H = 312,9, 315,0.
P r z y k ł a d 150. 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-nitro-3-chinolino-karbonitryl Mieszaninę 5,00 g (21,5 mmola) 4-chloro-6-nitro-3-chinolinokarbonitrylu, 200 ml etanolu i 3,75 g (25,8 mmola) 3-chloro-4-fluoroaniliny ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu. Po 3,5 godz. przerwano ogrzewanie i dodano roztwór nasyconego dwuwęglanu sodu do spowodowania zasadowości roztworu. Odpędzono rozpuszczalniki i azeotropowano z etanolem. Resztę zawieszono w heksanie, zebrano ciało stałe, przemyto wodą i suszono w próżni. Ciało stałe rozpuszczono w 250 ml wrzącego octanu etylu, mieszano z Darco i filtrowano. Odpędzono rozpuszczalnik i suszono w próżni, otrzymując 6,036 g żółtego ciała stałego; spekkroskopia masowa (rozpylanie elektronów m/e): M+H = 343,1,345,1.
P r z y k ł a d 151. N-{4-[(4-bromofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo}-2-propenamid Rozpuszczono 500 mg (1,47 mmola) 6-amino-4-[(4-bromofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitrylu w 1 ml gorącego DMF, dodano 6 ml THF w chłodzono do 0°C w atmosferze azotu. Dodano 226 ąl (1,62 mmola) trietyloaminy w 135 μΙ (11,62 mmola) chlorku akroilu. Po 15 minutach usunięto łaźnię lodową. Po 1,5 godz. odpędzono rozpuszczalnik, zawieszono pozostałość w rozcieńczonym dwuwęglanie sodu, zebrano ciało stałe i suszono w próżni. Gotowano ciało stałe w octanie etylu, zebrano i wysuszono w próżni otrzymując 194 mg żółto-pomarańczowego ciała stałego: spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów m/e): M+H = 393,1,395,1.
P r z y k ł a d 152. 6-amino-4-[(4-bromofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitryl
Mieszaninę 3,10 g (8,40 mmola) 4-[(4-bromofenylo)amino]-6-nitro-3-chinolinokarbonitrylu, 155 ml etanolu i 9,47 g (42,0 mmola) dwuwodzianu SnCh ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu. Po 4 godz. przerwano ogrzewanie i dodano wody lodowej. Przeprowadzono w zasadę za pomocą dwuwęglanu sodu i mieszano przez 2 godz. Ciągle zasadową mieszaninę ekstrahowano chloroformem, organiczną warstwę mieszano z Darco i suszono siarczanem sodu. Odfiltrowano, odpędzono rozpuszczalnik i suszono w próżni, otrzymując 2,265 g brązowo-żółtego ciała stałego; spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów m/e): M + H = 339,0, 341,0.
P r z y k ł a d 153. 4-[(4-bromofenylo)amino]-6-nitro-3-chinolinokarbonitryl
Mieszaninę 5,00 g (21,5 mmola) 4-chloro-6-nitro-3-chinolinokarbonitrylu, 200 ml etanolu i 4,42 g (25,8 mmola) p-bromoaniliny ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu przez 3 godz. Przerwano ogrzewanie i dodano roztwór nasyconego dwuwęglanu sodu do spowodowania zasadowości roztworu. Odpędzono rozpuszczalniki i azeotropowano z etanolem. Resztę zawieszono w heksanie, zebrano ciało stałe i suszono na powietrzu. Przemyto wodą i suszono w próżni. Gotowano w 1,4 litrach octanu etylu, i bez pełnego rozpuszczania całego ciała stałego, mieszano z Darco i filtrowano. Odpędzono rozpuszczalnik i suszono w próżni, otrzymując 3,524 g żółtego ciała stałego; spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów m/e): M + H = 369, 370,9.
P r z y k ł a d 154. N-{3-cyjano-4-[(3,4-difluorofenylo)amino]-6-chinolinylo}-2-propenamid Rozpuszczono 1,00 g (3,37 mmola) 6-amino-4-[(3,4-difluorofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitrylu w 2 ml DMF, dodano 12 ml THF i chłodzono do 0°C w atmosferze azotu. Dodano 517 ąl (3,71 mmola) trietyloaminy w 310 ąl (3,72 mmola) chlorku akrolilu. Po 15 minutach usunięto łaźnię lodową. Po 3,5 godz. odpędzono rozpuszczalnik, pozostałość zawieszono w rozcieńczonym dwuwęglanie sodu. Zebrano ciało stałe, przemyto wodą i suszono na powietrzu. Gotowano w octanie etylu, zebrano ciało stałe i suszono w próżni otrzymując 332 mg żółtego ciała stałego: spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów m/e): M + H = 351,1.
PL 196 471 B1
P r z y k ł a d 155. 6-amino-4-[(3,4-difluorofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitryl
Mieszaninę 4,53 g (13,9 mmola) 4-[(3,4-difluorofenylo)-amino]-6-nitro-3-chinolinokarbonitrylu, 200 ml etanolu i 15,72 g (69,4 mmola) dwuwodzianu SnCl2 ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu. Po 1,5 godz. przerwano ogrzewanie, dodano wody lodowej i przeprowadzono w zasadę za pomocą dwuwęglanu sodu. Mieszano przez 2 godz. i ekstrahowano chloroformem. Organiczną warstwę mieszano z Darco, suszono siarczanem sodu i filtrowano. Odpędzono rozpuszczalnik i suszono w próżni, otrzymując 3,660 g żółto-zielonego ciała stałego; spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów m/e): M + H = 297,1.
P r z y k ł a d 156. 4-[(3,4-difluorofenylo)amino]-6-nitro-3-chinolinokarbonitryl
Mieszaninę 5,00 g (21,5 mmola) 4-chloro-6-nitro-3-chinolinokarbonitrylu, 250 ml etanolu i 2,55 ml (25,8 mmola) 3,4-difluoroaniliny ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu. Po 3,5 godz. przerwano ogrzewanie i przeprowadzono w roztwór zasadowy nasyconym dwuwęglanem sodu. Odpędzono rozpuszczalniki i azeotropowano z etanolem. Resztę zawieszono w heksanie, zebrano ciało stałe i suszono na powietrzu. Przemyto wodą i suszono w próżni. Rozpuszczono w octanie etylu, mieszano z Darco, filtrowano, odpędzono rozpuszczalnik i suszono w próżni, otrzymując 5,02 g żółtego ciała stałego; spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów m/e): M + H = 327,1.
P r z y k ł a d 157. N-{4-[(3-chloro-4-tiofenoksyfenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo}-2-butynamid
Rozpuszczono 314 mg (3,72 mmola) kwasu butynowego w 40 ml THF w atmosferze azotu. Ochłodzono do 0°C i dodano 409 μΙ (3,72 mmola (N-metylomorfoliny i 485 μΙ (372 mmola) chloromrówczanu izobutylu i mieszano przez 10 minut. Dodano kroplami roztwór przygotowany przez rozpuszczenie 1,00 g (2,48 mmola) 6-amino-4-[(3-chloro-4-tiofenoksyfenylo)amino]-3-chinolinokarbonitrylu w 2,0 ml DMF i dodano 20 ml THF. Mieszaninę mieszano przez 15 minut w 0°C a w 250°C przez noc. Aby zakończyć reakcje dodano 1,24 mmola mieszanego bezwodnika (104 mg kwasu, 136 μl NMM i 161 μl chloromrówczanu izobutylu) w 15 ml THF. Mieszano przez noc. Odpędzono rozpuszczalnik, suszono w próżni. Rekrystalizowano z octanu etylu, suszono w próżni, otrzymując 284 mg żółto-pomarańczowego ciała stałego: spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów m/e): M + H = 469,2, 471,2.
P r z y k ł a d 158. 6-amino-4-[(3-chloro-4-tiofenoksyfenylo)amino]-3-chinolinokarbonitryl
Mieszaninę 6,753 g (15,6 mmola) 4-[(3-chloro-4-tiofenoksyfenylo)amino]-6-nitro-3-chinolinokarbonitrylu, 250 ml etanolu i 17,66 g (78,0 mmola) dwuwodzianu SnCl2 ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu. Po 2 godz. przerwano ogrzewanie i dodano dużą objętość lodu, przeprowadzono w zasadę za pomocą dwuwęglanu sodu. Mieszano przez 2 godz. i zasadową mieszaninę ekstrahowano chloroformem. Organiczną warstwę mieszano z Darco i suszono siarczanem sodu, odfiltrowano, odpędzono rozpuszczalnik i suszono w próżni, otrzymując 5,996 g żółto-brązowego ciała stałego; spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów m/e): M+H = 403,1,405,1.
P r z y k ł a d 159. 4-[(3-chloro-4-tiofenoksyfenylo)amino]-6-nitro>-3-chinolinokarbonitryl
Mieszaninę 5,00 g (21,5 mmola) 4-chloro-6-nitro-3-chinolinokarbonitrylu, 250 ml etanolu i 6,07 g (25,6 mmola) 3-chloro-4-tiofenoksyaniliny ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu. Po około 8 godz. przerwano ogrzewanie, przeprowadzono w roztwór zasadowy nasyconym dwuwęglanem sodu, odpędzono rozpuszczalniki i azeotropowano z etanolem. Resztę zawieszono w heksanie, zebrano ciało stałe. Przemyto wodą i suszono w próżni. Prawie całkowicie rozpuszczono w 400 ml octanu etylu, mieszano z Darco i filtrowano. Odpędzono rozpuszczalnik i gotowano w heksanie dla usunięcia nadmiaru aniliny. Suszono w próżni, otrzymując 6,90 g czerwonego ciała stałego; spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów m/e): M + H = 433,1,435,1.
P r z y k ł a d 160. N-{3-cyjano-4-[(3-cyjanofenylo)amino]-6-chinolinylo}-2-propenamid
Rozpuszczono 729 mg (2,56 mmola) 6-amino-4-[(3-cyjanofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitrylu w 2 ml gorącego DMF, dodano 12 ml THF i chłodzono do 0°C w atmosferze azotu. Dodano 392 μl (2,81 mmola) trietyloaminy w 234 μl (2,81 mmola) chlorku akrolilu. Po 15 minutach usunięto łaźnię lodową i mieszano przez 2 godz. Pozostałość przemyto wodą i zebrano ciało stałe. Rekrystalizowano z octanu etylu i suszono w próżni otrzymując 318 mg żółtego ciała stałego: spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów m/e): M + H = 340,1.
P r z y k ł a d 161. N-{3-cyjano-4-[(3-cyjanofenylo)amino]-6-chinolinylo}-4-piperydyno-2-butanamid
Częściowo rozpuszczono 1,46 g (8,75 mmola) kwasu 4-piperydynobutynowego w 100 ml THF i ochłodzono do 0°C w atmosferze azotu. Dodano 1,16 ml (10,5 mmola) N-metylomorfoliny i 91 μl
PL 196 471 B1 (7 mmoli) chloromrówczanu izobutylu i mieszano przez 30 minut. Dodano roztwór 1,00 g (3,50 mmola) 6-amino-4-[(3-cyjanofenylo)amino-3-chinolinokarbonitrylu w 8 ml pirydyny. Po 3,5 godz. wylano na łaźnię lodową i przeprowadzono w roztwór zasadowy za pomocą nasyconego dwuwęglanu sodu. Ekstrahowano octanem etylu, warstwę organiczną suszono siarczanem magnezu, odfiltrowano i zmniejszono ilość rozpuszczalnika do małej objętości. Związek wprowadzono na kolumnę z żelem krzemionkowym i eluowano 7% roztworem metanol/octan etylu. Odpędzono rozpuszczalnik z odpowiednich frakcji i suszono w próżni otrzymując 1,008 g białawego ciała stałego: spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów m/e): M + H = 435,0.
P r z y k ł a d 162. 6-amino-4-[(3-cyjanofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitryl
Dodano 100 mg 10% palladu na węglu do okrągłodennej kolby w atmosferze azotu i przykryto ml etanolu. Dodano 1,00 g (3,17 mmola) 4-[(3-cyjanofenylo)amino]-6-nitro-3-chinolinokarbonitrylu i 250 pl (7,39 mmola) bezwodnej hydrazyny i ogrzewano pod chłodnicą zwrotną. Po 2 godz. przerwano ogrzewanie i filtrowano na gorąco przez cellit. Odpędzono rozpuszczalnik i suszono w próżni, otrzymując 887 mg żółtego ciała stałego; spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów m/e): M + H = 286,2.
P r z y k ł a d 163. 4-[(3-cyjanofenylo)amino]-6-nitro-3-chinolinokarbonitryl
Mieszaninę 5,00 g (21,5 mmola) 4-chloro-6-nitro-3-chinolinokarbonitrylu, 200 ml etanolu i 3,04 g (25,8 mmola) 3-aminobenzonitrylu ogrzewano pod chłodnicą zwrotną. Po 3,5 godz. przerwano ogrzewanie i dodano roztwór nasyconego dwuwęglanu sodu do spowodowania zasadowości roztworu. Odpędzono rozpuszczalniki i suszono na powietrzu. Resztę zawieszono w heksanie i zebrano ciało stałe. Przemyto wodą i suszono w próżni. Zalano dużą ilością wrzącego octanu etylu, zebrano ciało stałe i suszono w próżni, otrzymując 5,15 g ciała stałego; spektroskopiamasowa (rozpylanie elektronów m/e): M + H = 316,0.
P r z y k ł a d 164. N-{3-cyjano-4-[(3-etynylofenylo)amino]-6-chinolinylo}-2-butynamid Rozpuszczono 370 mg (4,40 mmola) kwasu 2-butynowego w 20 ml THF w atmosferze azotu i ochłodzono do 0°C. Dodano 484 pl (4,40 mmola) N-metylomorfoliny i 572 pl (4,40 mmola) chloromrówczanu izobutylu i mieszano przez 10 minut. Dodano roztwór 500 mg (1,76 mmola) 6-amino-4-[(3-etynylofenylo)amino]-chinolino-3-karbonitrylu 1 ml DMF i 10 ml THF. Usunięto łaźnię lodową po 15 minutach i mieszano przez noc w 25°C. Odpędzono rozpuszczalnik, pozostałość zawieszono w wodzie, zebrano ciało stałe i suszono w próżni. Gotowano w octanie etylu, zebrano ciało stałe i suszono w próżni, otrzymano 494 mg żółtego ciała stałego: spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów m/e): M + H = 350,9.
P r z y k ł a d 165. N-{(3-cyjano-4-[(3-etynylofenylo)amino]-6-chinolinylo}-2-pro>penamid Rozpuszczono 1,00 g (3,52 mmola) 6-amino-4-[(3-etynylofenylo)amino)-3-chinolinokarbonitrylu w 2 ml gorącego DMF, dodano 12 pl THF i ochłodzono do 0°C w atmosferze azotu. Dodano 539 pl (3,87 mmola) trietyloaminy i 322 pl (3,87 mmola) chlorku akrolilu. Usunięto łaźnię lodową po 15 minutach i odpędzono rozpuszczalnik przez 1,5 godz. Pozostałość zawieszono w wodzie. Zebrano ciało stałe i suszono na powietrzu przez noc. Rekrystalizowano z octanu etylu, suszono w próżni, otrzymano 302 mg pomarańczowego ciała stałego: spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów m/e): M + H = 339,1.
P r z y k ł a d 166. N-{3-cyjano-4-[(3-etynylofenylo)amino]-6-chinolinylo}-4-butynamid Częściowo rozpuszczono 1,03 g (6,16 mmola) kwasu 4-piperydyno-2-butynowego w 70 ml THF i ochłodzono to 0°C w atmosferze azotu. Dodano 812 pl (7,38 mmola) N-metylomorfoliny i 640 pl (4,92 mmola) chloromrówczanu izobutylu. Po 0,5 godz. mieszania dodano roztwór 700 mg (2,46 mmola) 6-amino-4-[(3-etynylofenylo)amino)-3-chinolinokarbonitrylu rozpuszczonego w 5 ml pirydyny. Po 1 godz. wylano na łaźnię lodową i przeprowadzono w roztwór zasadowy za pomocą nasyconego roztworu dwuwęglanu sodu. Ekstrahowano octanem etylu, suszono warstwę organiczną siarczanem sodu, zmniejszono objętość i załadowano na kolumnę wypełnioną żelem krzemionkowym. Eluowano 8% metanolem w octanie etylu. Odpędzono rozpuszczalnik z odpowiednich frakcji i suszono w próżni, otrzymano 641 mg żółto-pomarańczowego ciała stałego: spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów m/e): M + H = 433,2.
P r z y k ł a d 167. 6-amino-4-[(3-etynylofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitryl
Mieszaninę 2,00 g (6,36 mmola) 4-[(3-etynylofenylo)amino]-6-nitro-3-chinolinokarbonitrylu, 100 ml etanolu, i 7,19 g (31,8 mmola) dwuwodzianu SnCh ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu. Usunięto ogrzewanie po 3,5 godz. i dodano wody lodowej. Przeprowadzono w roztwór zasadowy za pomocą dwuwęglanu sodu i mieszano przez 2 godz. Ekstrahowano chloroformem, mieszano
PL 196 471 B1 warstwę organiczną z Darco, suszono siarczanem sodu, filtrowano, odpędzono rozpuszczalnik, i suszono w próżni, otrzymano 1,737 g żółto-brązowego ciała stałego: spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów m/e): M + H = 285,2.
P r z y k ł a d 168. 4-[(3-etynylofenylo)amino]-6-nitro-3-chinolinokarbonitryl
Mieszaninę 5,00 g (21,5 mmola) 4-chloro-6-nitro-3-chinolinokarbonitrylu, 200 ml etanolu, i 3,82 g (32,6 mmola) 3-etynyloaniliny ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu. Usunięto ogrzewanie po 3,5 godz. i dodano nasyconego roztworu dwuwęglanu sodu do zasadowości roztworu. Odpędzono rozpuszczalniki i azeotropowano z etanolem. Pozostałość zawieszono w heksanie i zebrano ciało stałe. Przemyto wodą i suszono w próżni. Rozpuszczono w octanie etylu, mieszano z Darco, filtrowano, odpędzono rozpuszczalnik i suszono w próżni, otrzymano 4,544 g żółtego ciała stałego: spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów m/e): M + H = 315,1.
P r z y k ł a d 169. N-{4-[(3-bromofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo}-4-piperydyno-2-butynamid
Częściowo rozpuszczono 1,23 g (7,37 mmola) kwasu 4-piperydyno-2-butynowego w 40 ml THF i ochłodzono do 0°C w atmosferze azotu. Dodano 973 μΙ (8,4 mmola) N-metylomorfoliny i 768 μΙ (5,9 mmola) chloromrówczanu izobutylu. Mieszano przez 10 minut i dodano roztwór 1,00 g (2,95 mmola) 6-amino-4-[(3-bromofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitrylu w 2 ml DMF i 10 ml THF. Usunięto łaźnię lodową po 15 minutach a po 5 godz. dodano 2,95 mmola mieszanego bezwodnika (493 g kwasu, 487 μl NMM, i 384 μl chloromrówczanu izobutylu), mieszano przez noc w 25°C. Odpędzono rozpuszczalnik, pozostałość zawieszono w wodzie i zebrano ciało stałe. Gotowano w octanie etylu i zebrano. Rozpuszczono w 20% metanol/chloroform i przykryto 5 g żelu krzemionkowego. Chromatografowano rzutowo 20% metanol/ octan etylu, odpędzono rozpuszczalnik z odpowiednich frakcji i suszono w próżni, otrzymano 122 mg brązowego ciała stałego: spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów m/e): M + H = 488,0, 489,9.
P r z y k ł a d 170. N-{4-[(3-bromofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo)-4-dipropyloamino-2-butynamid
Częściowo rozpuszczono 1,28 g (7,0 mmola) kwasu 4-dipropyloamino-2-butynowego w 100 ml THF i ochłodzono do 0°C w atmosferze azotu. Dodano 974 μl (8,85 mmola) N-metylomorfoliny 768 μl (5,90 mmola) chloromrówczanu izobutylu i mieszano przez 30 minut. Dodano roztwór 1,00 g (2,95 mmola) 6-amino-4-[(3-bromofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitrylu w 8 ml pirydyny. Po dwóch godz. zgaszono wodą lodową i ekstrahowano z octanu etylu. Suszono warstwę organiczną siarczanem magnezu, zmniejszono objętość rozpuszczalnika i wprowadzono na kolumnę wypełnioną żelem krzemionkowym. Eluowano octanem etylu, odpędzono rozpuszczalnik z odpowiednich frakcji i suszono w próżni, otrzymano 764 mg żółtego ciała stałego: spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów m/e): M + H = 504, 506,4.
P r z y k ł a d 171. N-{4-[(3-bromofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo}-2-morfolin-4-ylometylo-2-propenamid
Częściowo rozpuszczono 1,26 g (7,37 mmola) kwasu 2-morfolin-4-ylometylo-2-propenowego w 40 ml THF i ochłodzono do 0°C w atmosferze azotu. Dodano 810 μl (7,37 mmola) N-metylomorfoliny i 950 μl (7,37 mmola) chloromrówczanu izobutylu. Mieszano przez 10 minut, dodano roztwór 1,00 g (2,95 mmola) 6-amino-4-[(3-bromofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitrylu w 2,5 ml DMF
20 ml THF. Odpędzono rozpuszczalnik po 2 godz., pozostałość zawieszono w wodzie, zebrano ciało stałe, i suszono w próżni. Rekrystalizowano z octanu etylu i suszono w próżni, otrzymano 334 mg żółto-pomarańczowego ciała stałego: spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów m/e): M + H = 492, 494,3.
P r z y k ł a d 172. N-{4-[(3-bromo-4-fluorofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo}-4-dimetyloamino-2-butenamid
Przygotowano 2,25 mmola chlorku 5-bromo-but-2-enoilu przez mieszanie 386 μl (2,25 mmola) 4-bromo-but-2-enonianu trimetylokrzemu, 10 ml chlorku metylenu, 294 μl (3,38 mmola) chlorku oksalilu, i 2 kropli DMF. Po zakończeniu bąbelkowania usunięto rozpuszczalnik i rozpuszczono w 10 ml THF. Ten roztwór dodano do mieszaniny 800 mg (2,25 mmola) 6-amino-4-[(3-bromo-4-fluorofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitrylu, 50 ml THF, i 392 μl (2,25 mmola) N,N-diizopropyloetyloaminy ochłodzono do 0°C w atmosferze azotu. Po 1 godz. dodano kroplami do roztworu 5,62 ml 2,0 M dimetyloaminy w THF (11,2 mmola) w -78°C. Usunięto łaźnię z suchym lodem po zakończeniu dodawania. Po godz., wylano na zimny roztwór dwuwęglanu sodu, ekstrahowano octanem etylu, suszono warstwę organiczną siarczanem sodu i zmniejszono ilość rozpuszczalnika. Wprowadzono na kolumnę wypełPL 196 471 B1 nioną żelem krzemionkowym i eluowano 50% metanol/octan etylu. Odpędzono rozpuszczalnik z odpowiednich frakcji i suszono w próżni, otrzymano 386 mg żółtego ciała stałego: spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów m/e): M + H =467,9, 469,9.
P r z y k ł a d 173. N-{4-[(3-bromo-4-fluorofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo}-4-dietyloamino-2-butenamid
Przygotowano 2,25 mmola chlorku 5-bromo-but-2-enoilu przez zmieszanie 386 μΙ (2,25 mmola) 4-bromo-but-2-enonianu trimetylokrzemu, 10 ml chlorku metylenu, 294 μl (3,38 mmola) chlorku oksalilu i 2 kropli DMF. Po zakończeniu bąbelkowania usunięto rozpuszczalnik i rozpuszczono w 10 ml THF. Ten roztwór dodano do mieszaniny 800 mg (2,25 mmola) 6-amino-4-[(3-bromo-4-fluorofenylo)amino]3- chinolinokarbonitrylu, 50 ml THF, 3 ml DMF (nie zdołał rozpuścić aminy) i 392 μl (2,25 mmola) N,N-diizopropyloetyloaminy ochłodzono do 0°C w atmosferze azotu. Usunięto łaźnię lodową po 20 minutach. Po 1 godz. dodano kroplami roztwór 1,2 ml (11,2 mmola) dietyloaminy w 4,4 ml THF ochłodzono do -78°C. Usunięto łaźnię z suchym lodem po zakończeniu dodawania i mieszano przez 3 godz. Wylano na mieszaninę lodu i nasyconego dwuwęglanu sodu, ekstrahowano octanem etylu, suszono warstwę organiczną siarczanem sodu i zmniejszono objętość rozpuszczalnika. Wprowadzono związek na kolumnę wypełnioną żelem krzemionkowym, eluowano 30% metanol/octan etylu, odpędzono rozpuszczalnik z odpowiednich frakcji i suszono w próżni, otrzymano 321 mg żółto-brązowego ciała stałego: spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów m/e): M + H = 496,0, 497,9.
P r z y k ł a d 174. N-{4-[(3-bromo-4-fluorofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo}-4-morfolino-2-butenamid
Przygotowano 2,25 mmola chlorku 5-bromo-but-2-enoilu przez zmieszanie 386 μl (2,25 mmola)
4- bromo-but-2-enonianu trimetylokrzemu, 10 ml chlorku metylenu, 294 μl (3,38 mmola) chlorku oksalilu i 2 kropli DMF. Po zakończeniu bąbelkowania usunięto rozpuszczalnik i rozpuszczono w 10 ml THF. Ten roztwór dodano do mieszaniny 800 mg (2,25 mmola) 6-amino-4-[(3-bromo-4-fluorofenylo)amino3- chinolinokarbonitrylu, 50 ml THF, i 392 μl (2,25 mmola) N,N-diizopropyloetyloaminy ochłodzono do 0°C w atmosferze azotu. Po 1 godz. dodano mieszaninę kroplami do roztworu 1 ml (11,2 mmola) morfoliny w 4,5 ml THF i ochłodzono do 0°C. Po zakończeniu dodawania usunięto łaźnię lodową i po 2 godz. wylano na mieszaninę lodu i nasyconego dwuwęglanu sodu. Ekstrahowano octanem etylu, suszono warstwę organiczną siarczanem sodu i zmniejszono objętość rozpuszczalnika. Wprowadzono na kolumnę wypełnioną żelem krzemionkowym, eluowano 12% metanol/octan etylu, odpędzono rozpuszczalnik z odpowiednich frakcji i suszono w próżni, otrzymano 369 mg żółtego ciała stałego: spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów m/e): M + H = 509,9, 511,9.
P r z y k ł a d 175. N-{4-[(3-bromo-4-fluorofenylo)amino]-3-cyjano-7-metoksy-6-chinolinylo}-4-morfolino-2-butenamid
Przygotowano 2,07 mmola chlorku 5-bromo-but-2-enoilu przez zmieszanie 363 μl (2,07 mmola)
4- bromo-but-2-enonianu trimetylokrzemu, 8 ml chlorku metylenu, 270 μl (3,10 mmola) chlorku oksalilu i 2 kropli DMF. Usunięto rozpuszczalnik po zakończeniu bąbelkowania i rozpuszczono w 10 ml THF. Roztwór chlorku kwasowego dodano do mieszaniny 800 mg (2,07 mmola) 6-amino-4-[(3-bromo-4-fluorofenylo)amino]-7-metoksy-3-chinolinokarbonitrylu, 50 ml THF i 721 μl (4,14 mmola) N,N-diizopropyloetyloaminy ochłodzono do 0°C w atmosferze azotu. Po 1,5 godz. dodano tę mieszaninę do roztworu 900 μl (10,4 mmola) morfoliny w 4,3 ml THF w 0°C. Ogrzewano do 25°C zakończeniu dodawania a po 2 godz. dodano 900 μl morfoliny. Po 3 godz. wylano na mieszaninę lodu i nasyconego dwuwęglanu sodu, ekstrahowano octanem etylu, suszono siarczanem sodu, zmniejszono objętość rozpuszczalnika. Związek wprowadzono na kolumnę wypełnioną żelem krzemionkowym, eluowano 12% metanol/octan etylu, odpędzono rozpuszczalnik z odpowiednich frakcji i suszono w próżni, otrzymano 287 mg pomarańczowo-brązowego ciała stałego: spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów m/e): M + H = 539,9, 541,9.
P r z y k ł a d 176. 4-[(3-bromofenylo)amino]-7-etoksy-6-metoksy-3-chinolinokarbonitryl
Mieszaninę 500 mg (1,90 mmola) 4-chloro-7-etoksy-6-metoksy-3-chinolinokarbonitrylu, 20 ml etanolu i 250 μl (2,28 mmola) 3-bromoaniliny ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu. Po 3 godz. dodano 103 μl (0,95 mmola) i 10 ml etanolu i ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez noc. Usunięto ogrzewanie i przeprowadzono w roztwór zasadowy za pomocą nasyconego dwuwęglanu sodu. Odpędzono rozpuszczalnik, pozostałość zawieszono z heksanie, zebrano ciało stałe i wysuszono. Przemyto wodą i suszono w próżni, otrzymano 554 mg brązowego ciała stałego: spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów m/e): M + H = 398, 399,8.
PL 196 471 B1
P r z y k ł a d 177. 7-etoksy-4-[(3-hydroksy-4-metylofenylo)amino]-6-metoksy-3-chinolinokarbonitryl
Mieszaninę 500 mg (1,90 mmola) 4-chloro-7-etoksy-6-metoksy-3-chinolinokarbonitrylu, 30 ml etanolu i 281 mg (2,28 mmola) 3-hydroksy-4-metyloaniliny ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu przez noc. Usunięto ogrzewanie i przeprowadzono w roztwór zasadowy za pomocą nasyconego dwuwęglanu sodu. Odpędzono rozpuszczalniki a pozostałość zawieszono w heksanie. Zebrano ciało stałe, przemyto wodą i wysuszono w próżni, otrzymano 364 mg białawego ciała stałego: spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów m/e): M + H = 349,9.
P r z y k ł a d 178. 4-chloro-7-etoksy-6-metoksy-3-chinolinokarbonitryl
Zmieszano 122 mg (0,50 mmola) 7-etoksy-1,4-dihydro-6-metoksy-4-okso-3-chinolinokarbonitrylu i 2,0 ml chlorku metylenu w atmosferze azotu i utrzymywano temperaturę w pobliżu 25°C. Dodano 218 μΙ (2,5 mmola) chlorku oksalilu i 10 μΙ (0,125 mmola) DMF. Mieszano przez noc, rozcieńczono chloroformem i przeprowadzono w roztwór zasadowy za pomocą mieszania z nasyconym roztworem dwuwęglanu sodu. Rozdzielono warstwy i warstwę organiczną suszono siarczanem magnezu, odpędzono rozpuszczalnik i suszono w próżni, otrzymano 117 mg brązowego ciała stałego: spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów m/e): M + H = 262,8, 264,8.
P r z y k ł a d 179. 7-etoksy-1,4-dihyhro-6-metoksy-4-okso-3-chinolinokarbonitryl
Dodano 54,0 ml (135 mmola) n-butylolitu do 150 ml THF i ochłodzono do -78°C w atmosferze azotu. Dodano kroplami w ciągu 20 minut 7,05 ml (135 mmola) acetonitrylu w 200 ml THF. Mieszano 15 minut i dodano roztwór 17,99 g (64,2 mmola) 4-etoksy-5-metoksy-2-(dimetyloaminometylenoamino)benzoesanu metylu w 150 ml THF kroplami w ciągu 20 minut. Mieszano przez 0,5 godz. w -78°C. Dodano 11,0 ml (193 mmola) kwasu octowego i ogrzewano stopniowo do 25°C. Po 2,5 godz. odpędzono rozpuszczalnik a pozostałość zawieszono w wodzie, zebrano ciało stałe i suszono w próżni, otrzymano 13,025 g żółtego ciała stałego: spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów m/e): M + H = 245,2.
P r z y k ł a d 180. 4-etoksy-5-metoksy-2-(dimetyloaminometylenoamino)benzoesan metylu
Mieszaninę 15,056 g (66,9 mmola) 2-amino-4-etoksy-5-metoksybenzoesanu metylu i 14,1 ml (100 mmoli) N,N-dimetyloformamidodimetyloacetalu ogrzewano do 100°C w atmosferze azotu. Po
4,5 godz. dodano 4,7 ml (33,3 mmola) DMF/DMA i usunięto ogrzewanie po 5 godz. Odpędzono rozpuszczalnik, azeotropowano z toluenem, i suszono w próżni, otrzymano 18,211 g szaro-brązowego ciała stałego: spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów m/e): M + H = 281,3.
P r z y k ł a d 181.2-amino-4-etoksy-5-metoksybenzoesan metylu
Mieszaninę 24,110 g (94,5 mmola) 4-etoksy-5-metoksy-2-nitro>benzoesanu metylu, 15,81 g (283 mmola) proszku żelaza, 25,28 g (472 mmola) chlorku amonu, 135 ml wody i 350 ml metanolu ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu. Po 3 i 5,5 godz. dodano takie same ilości same żelaza i chlorku amonu. Usunięto ogrzewanie po 6,5 godz., dodano octan etylu i nasycony dwuwęglan sodu, filtrowano przez cellit i rozdzielono warstwy. Warstwę organiczną przemyto nasyconym dwuwęglanem sodu, suszono siarczanem magnezu, odpędzono rozpuszczalnik i suszono w próżni, otrzymano 17,594 g różowego ciała stałego: spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów m/e): M + H = 226,2.
P r z y k ł a d 182. 4-etoksy-5-metoksy-2-nitrobenzoesan metylu
Rozpuszczono 5,00 g (23,7 mmola) 4-etoksy-3-metoksybenzoesanu metylu w 25 ml kwasu octowego w atmosferze azotu i dodano kroplami 6,1 ml (95,1 mmola) 69% kwasu azotowego w ciągu 30 minut. Ogrzewano do 50°C przez 1,5 godz. i wylano na łaźnię lodową. Ekstrahowano chloroformem, przemyto rozcieńczonym roztworem wodorotlenku sodu i filtrowano przez siarczan magnezu. Odpędzono rozpuszczalnik i suszono w próżni, otrzymano 5,268 białawego ciała stałego: spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów m/e): M + H = 255,8.
P r z y k ł a d 183. 4-etoksy-3-metoksybenzoesan metylu
Mieszaninę 25,0 g (137 mmola) wanilinianu metylu, 38,87 g (274 mmola) węglanu potasu, 500 ml DMF i 16,5 ml (206 mmola) jodku etylu ogrzewano to 100°C w atmosferze azotu. Po 2,5 godz., ochłodzono i usunięto ciało stałe. Odpędzono rozpuszczalnik i rozdzielono między wodę i chlorek metylenu. Odpędzono rozpuszczalnik i suszono w próżni, otrzymano 25,85 g białego ciała stałego: spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów m/e): M + H = 210,0.
P r z y k ł a d 184. N-{4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo}-4-dimetyloamino-(Z)-2-butenamid
Mieszaninę 0,05 g (0,118 mmola) N-[4-[(3-chloro>-4-fluoro>fenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-4-dimetyloamino-2-butynamidu i 6 mg katalizatora Lindlar'a w 10 ml metanolu uwadarniano w tempePL 196 471 B1 raturze pokojowej przez noc. Mieszaninę filtrowano przez placek z cellitu. Po usunięciu rozpuszczalnika pozostałość oczyszczano przez chromatografię cienkowarstwową eluowano 30% metanolem w octanie etylu. Produkt suszono otrzymując 0,018 g (36%) jasno żółtego ciała stałego: HRMS m/z 423.1270 (M +.).
P r z y k ł a d 185. N-[4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-4-metoksy-(Z)-2-butenamid
Mieszaninę 0,05 g (0,118 mmola) N-[4[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-4-metoksy-2-butynamidu i 6 mg katalizatora Lindlar'a w 15 ml metanolu uwadarniano w pokojowej temperaturze przez 5,5 godz. Mieszaninę filtrowano przez placek cellitu. Usunięto rozpuszczalnik otrzymując 0,05 g (99,7%) żółtego ciała stałego: HRMS m/z 410.0928 (M+.).
P r z y k ł a d 186. Kwas 4-[[4-[(3-bromofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]amino]-2-metyleno-4-okso-butanowy
Bezwodnik itakonowy (0,14 g, 1,25 mmola) dodano porcjami do roztworu 0,1 g (0,30 mmola) 6-amino-4-[(3-bromofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitrylu w 2 ml octanu etylu w atmosferze azotu. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez noc, roztwór reakcyjny dodano do wody lodowej i heksanu. Zebrano produkt, przemyto wodą, eterem i heksanem, suszono w próżni otrzymując 0.09 g (68%) żółtawo brązowego ciała stałego: ESMS m/z 451,2 (M + H+).
P r z y k ł a d 187. N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-4-dietylamino-2-butynamid
Chloromrówczan izobutylu (0,261 g, 1,91 mmol) dodano kroplami do chłodzonego lodem roztworu kwasu 4-dietyloamino-2-butynowego (0,456 g, 2,94 mmola) i N-metylomorfoliny (0,294 g, 2,94 mmola) w 50 ml tetrahydrofuranu w atmosferze azotu. Po mieszaniu przez 30 minut, dodano kroplami roztwór 0,5 g (1,47 mmola) 6-amino-4-[(3-bromofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitrylu w 3 ml pirydyny a mieszaninę mieszano w 0°C przez 2 godz. Reakcję zagaszono lodową wodą, wylano na nasycony dwuwęglan sodu i solankę, ekstrahowano octanem etylu. Warstwę octanu etylu zatężano i oczyszczano chromatografią cienkowarstwową, eluowano 15% metanolem w octanie etylu. Produkt zebrano i suszono w próżni otrzymując 0,2 g (28,5%) jasno zielonkawo-żółtego ciała stałego: ESMS m/z 476^ 478,2 (M + H+); t. top. 133-135°C.
P r z y k ł a d 188. N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-4-(N-etylopiperazyno)-2-butynamid
Chloromrówczan izobutylu (0,785 g, 5,75 mmola) dodano kroplami do chłodzonego lodem roztworu kwasu 4-(N-etylopiperazyno)-2-butynowego (1,75 g, 8,85 mmola) i N-metylomorfoliny (1,3453 g,
13,3 mmola) w 50 ml tetrahydrofuranu w azotu. Po mieszaniuprzez 30 minut dodano kroplami roztwór 1,59 g (4,42 mmola) 6-amino-4-[(3-bromofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitrylu w 10 ml pirydyny i mieszaninę mieszano w 0°C przez 2 godz. Reakcję zgaszono lodową wodą, wylano na nasycony dwuwęglan sodu i solankę, ekstrahowano octanem etylu. Warstwę octanu etylu zatężano i oczyszczano przez rzutową chromatografię kolumnową. Frakcje produktu zebrano, i suszono w próżni otrzymując 1,07 g (46%) jasno brązowego ciała stałego: ESMS m/z 517,1, 519,1 (M + H++; t. top. 161°C (rozpad).
P r z y k ł a d 189. N-[4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-4-dietyloamino-2-butynamid
Chloromrówczan izobutylu (0,061 g, 0,448 mmola) dodano kroplami do chłodzonego lodem roztworu kwasu 4-dietyloamino-2-butynowego (0,104 g, 0,672 mmola) i N-metylomorfoliny (0,068 g, 0,672 mmola) w 10 ml tetrahydrofuranu w atmosferze azotu. Po mieszaniu przez 30 minut dodano kroplami roztwór 0,1 g (0,32 mmola) 6-amino-4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)-amino]-3-chinolinokarbonitrylu w 1,5 ml pirydyny i mieszano mieszaninę w 0°C przez 1,5 godz. Reakcję zgaszono lodową wodą, wylano na nasycony dwuwęglan sodu i solankę, ekstrahowano octanem etylu. Warstwę octanu etylu zatężano i oczyszczano chromatografią cienkowarstwową eluowano 15% metanolem w octanie etylu. Produkt zebrano, i suszono w próżni otrzymując 0,046 g (32%) jasno brązowego ciała stałego: ESMS m/z 450,2 (M + H+); t. top. 117-120°C.
P r z y k ł a d 190. N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-4-(N-metylopiperazyno)-2-butynamid
Chloromrówczan izobutylu (0,785 g, 5,75 mmola) dodano kroplami do chłodzonego lodem roztworu kwasu 4-(N-metylopiperazyno)-2-butynowego (1,65 g, 8,85 mmola) i N-metylomorfoliny (1,36 g,
13,3 mmola) w 10 ml tetrahydroturanu w atmosfetze azotu. Po mieszaniupr'zez 30 minuu dodano kiOplami roztwór 1,5 g (4,42 mmola) 6-amino-4-[(3-bromofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitrylu w 10 ml pirydyny i mieszaninę mieszano w 0°C przez 2 godz. Reakcję zgaszono lodową wodą, wylano na
PL 196 471 B1 nasycony dwuwęglan sodu i solankę, eks-trahowano octanem etylu. Warstwę octanu etylu zatężano i oczyszczano przez chromatografię cienkowarstwową, eluowano 15% metanolem w octanie etylu. Produkt zebrano, i suszono w próżni otrzymując 0,37 (16%) żółtego ciała stałego: ESMS m/z 503, 505, (M + H+); t. top. 190°C (rozpad).
P r z y k ł a d 191. N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-4-(N-izopropylo-N-metyloamino)-2-butynamid
Chloromrówczan izobutylu (0,785 g, 5,75 mmola) dodano kroplami do chłodzonego lodem roztworu kwasu 4-(N-izopropylo-N-metyloamino)-2-butynowego (1,4 g, 8,84 mmola) i N-metylomorfoliny (0,94 g, 9,3 mmola) w 80 ml tetrahydrofuranu w atmosferze azotu. Po mieszaniu przez 30 minut dodano kroplami roztwór 1,5 g (4,42 mmola) 6-amino-4-[(3-bromofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitrylu w 15 ml pirydyny i mieszaninę mieszano w 0°C przez 2 godz. Reakcję zgaszono lodową wodą, wylano na nasycony dwuwęglan sodu i solankę, ekstrahowano octanem etylu. Warstwę octanu etylu zatężano i oczyszczano przez rzutową chromatografię kolumnową. Frakcję produktu zebrano, i suszono w próżni otrzymując 0,65 g (31%) czerwonawo-brązowego ciała stałego: ESMS m/z 476,0, 478,0 (M + H+); t. top. 124-126°C.
P r z y k ł a d 192. N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-4-diizopropyloamino-2-butynamid
Chloromrówczan izobutylu (0,785 g, 5,75 mmola) dodano kroplami do chłodzonego lodem roztworu kwasu 4-diizopropyloamino-2-butynowego (1,65 g, 8,85 mmola) i N-metylomorfoliny (0,94 g,
9,3 mmola) w 100 ml tetrahydrofuranu w Po mieszaniu przez 30 minut dodano kroplami roztwór 1,5 g (4,42 mmola) 6-amino-4-[(3-bromofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitrylu w 15 ml pirydyny i mieszaninę mieszano w 0°C przez 2 godz. Reakcję zgaszono lodową wodą, wylano na nasycony dwuwęglan sodu i solankę, ekstrahowano octanem etylu. Warstwę octanu etylu zatężano i oczyszczano przez rzutową chromatografię kolumnową. Frakcje produktu zebrano, i suszono w próżni otrzymując 1,08 (48%) jasno-brązowego ciała stałego: ESMS m/z 504,1, 506,1 (M + H+; t. top. 130°C (rozpad).
P r z y k ł a d 193. N-[4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-4-dimetyloamino-2-butynamid
Chloromrówczan izobutylu (0,85 g, 6,2 mmola) dodano kroplami do chłodzonego lodem roztworu kwasu 4-dimetyloamino-2-butynowego (1,85 g, 14,4 mmola) i N-metylomorfoliny (1,5 g, 14,8 mmola) w 1 ml tetrahydrofuranu w atmosferze azotu. Po mieszaniu przez 30 minut dodano kroplami roztwór 1,5 g (4,79 mmola) 6-amino-4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitrylu w 15 ml pirydyny i mieszaninę mieszano w 0°C przez 2 godz. Reakcję zgaszono lodową wodą, wylano na nasycony dwuwęglan sodu i solankę, ekstrahowano octanem etylu. Warstwę octanu etylu zatężano i oczyszczano przez rzutową chromatografię kolumnową. Frakcje produktu zebrano i suszono w próżni otrzymując 0,47 (23%) czerwonawo-brązowego ciała stałego: ESMS m/z 422,0 (M + H+); t. top. 225°C (rozpad).
P r z y k ł a d 194. N-[4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-4-metoksy-2-butynamid
Chloromrówczan izobutylu (0,85 g, 6,2 mmola) dodano kroplami do chłodzonego lodem roztworu kwasu 4-metoksy-2-butynowego (1,1 g, 9,6 mmola) i N-metylomorfoliny (1,02 g, 10 mmola) w 100 ml tetrahydrofuranu w atmosferze azotu. Po mieszaniu przez 30 minut dodano kroplami roztwór 1,5 g (4,79 mmola) 6-amino-4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitrylu w 15 ml pirydyny i mieszaninę mieszano w 0°C przez 3 godz. Reakcję zgaszono lodową wodą, wylano na nasycony dwuwęglan sodu i solankę, ekstrahowano octanem etylu. Warstwę octanu etylu zatężano i oczyszczano przez rzutową chromatografię kolumnową. Frakcje produktu zebrano, i suszono w próżni otrzymując 0,73 (37%) jasnego ż^awo-^ązowe^ date statek ESMS m/z 400(M + H+); L top. 170-171).
P r z y k ł a d 195. 4-[(3-bromo-4-fluorofenylo)amino]-6-nitro-3-chinolinokarbonitryl
Mieszaninę 3,8 g (16,33 mmola) 4-chloro-6-nitro-3-chinolinokarbonitrylu i 3,7 g (20 mmola) 3-bromo-4-fluoroaniliny w 200 ml etanolu ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 3 godz. Po usunięciu rozpuszczalnika pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i przemyto dwuwęglanem sodu. Produkt zebrano jako jasno żółte ciało stałe, 6,5 g (71%); ESMS m/z 387,3, 389,2, t. top. 269-270°C (rozpad).
P r z y k ł a d 196. 6-amino-4-[(3-bromo-4-fluorofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitryl
Mieszaninę 8 g (20,67 mmola) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-nitro-3-chinolinokarbonitrylu, 4 g (72,35 mmola) pyłu żelaza i 8,9 g (165,36 mmola) chlorku amonu w 240 ml metanolu i wody (stoPL 196 471 B1 sunek 2:1) ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 4 godz. Mieszaninę filtrowano na gorąco i przemyto metanolem i wodą. Produkt wytrącano z filtratu podczas chłodzenia. Ciało stałe zebrano i suszono w próżni otrzymując 5,8 g (79%) żółtawo-brązowego ciała stałego; ESMS m/z 356,8, 358,8 t. top. 210-212°C.
P r z y k ł a d 197. N-[4-[(3-bromo-4-fluorofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-4-dimetyloamino-2-butynoamid
Chloromrówczan izobutylu (0,373 g, 2,73 mmola) dodano kroplami do chłodzonego lodem roztworu kwasu 4-dimetyloamino-2-butynowego (0,8 g, 6,3 mmola) i N-metylomorfoliny (0,658 g,
6,5 mrm^l^) w 80 ml tetrahydrofuranu w atmosferze azotu. Po mieszaniu przez 30 minut dodano kr^c^plami roztwór 10,65 g (2,1 mmol) 6-amino-4-[(3-bromo-4-fluorofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitrylu w 10 ml pirydyny i mieszaninę mieszano w 0°C przez 2,5 godz. Reakcję zgaszono lodową wodą, wylano na nasycony dwuwęglan sodu i solankę, ekstrahowano octanem etylu. Warstwę octanu etylu zatężano i oczyszczano przez rzutową chromatografię kolumnową. Frakcje produktu zebrano i suszono w próżni otrzymując 0,33 (33%) żółtego date statek ESMS m/z 465,9, 467,9 (M + H+); L top. 228-231°C.
P r z y k ł a d 198. [4-(3-bromofenyloamino)-3-cyjano-7-metoksy-chinolin-6-ylo]amid kwasu 4-dimetyloamino-but-2-enowego
Do mieszaniny 1,9 g (5,1 mmol) 4-[(3-bromofenylo)amino]-7-metoksy-6-amino-3-chinolinokarbonitrylu i 5,3 ml (31 mmol) zasady Hunig'a w 110 ml suchego THF w 0°C, mieszając dodano kroplami roztwór THF zawierający 5,7 g (31 mmol) chlorku 4-bromokrotonylu. Mieszaninę mieszano przez dalsze 0,5 godz. po dodaniu. Dodano 100 ml nasyconego roztworu chlorku sodu do mieszaniny reakcyjnej, następnie ekstrahowano octanem etylu. Roztwór octanu etylu suszono siarczanem sodu a następnie dodano kroplami w 0°C 40 ml roztworu dimetyloaminy (2,0 M w THF). Roztwór mieszano przez dalsze 0,5 godz. Mieszaninę wylano na rozcieńczony roztwór dwuwęglanu sodu. Warstwę organiczną oddzielono i suszono siarczanem sodu. Chromatografia dała 1,4 g beżowego ciała stałego: spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów m/e): M + H = 480,0 i 481,9.
P r z y k ł a d 199. [4-(3-bromofenyloamino)-3-cyjano-7-metoksychinolin-6-ylo]-amid kwasu 4-dietyloamino-but-2-enowego
Do mieszaniny 0,5 g (1,36 mmola) 4-[(3-bromofenylo)-amino]-7-metoksy-6-amino-3-chinolinokarbonitrylu i 0,48 ml (2,7 mmola) zasady Hunig'a w 50 ml suchego THF w 0°C, mieszając dodano kroplami roztwór zawierający 0,50 g (2,7 mmola) chlorku 4-bromokrotonylu. Mieszaninę mieszano przez dalsze 0,5 godz. a następnie dodano kroplami roztwór 4,2 ml (40,8 mmola) dietyloaminy w 50 ml THF w 0°C. Roztwór mieszano przez dalsze 0,5 godz. Warstwę organiczną oddzielono i suszono siarczanem sodu. Chromatografia dała 0,2 g białego ciała stałego: spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów m/e): M + H = 508,1 i 510,8.
P r z y k ł a d 200. [4-(3-bromo-fenyloamino)-3-cyjano-7-metoksy-chinolin-6-ylo]-amid kwasu 4-morfolino-4-ylo-but-2-enowego
Do mieszaniny 0,69 g (1,87 mmola) 4-[(3-bromofenylo)-amino]-7-metoksy-6-amino-3-chinolinokarbonitrylu i 0,98 ml (5,6 mmola) zasady Hunig'a w 50 ml suchego THF w 0°C, mieszając dodano kroplami roztwór zawierający 0,86 g (5 mmola) chlorku 4-bromokrotonylu. Mieszaninę mieszano przez dodatkowe 0,5 godz. a następnie dodano kroplami roztwór 4,89 ml (56 mmola) morfoliny w 50 ml THF w 0°C. Roztwór mieszano przez dodatkowe 0,5 godz. a następnie mieszaninę wylano do rozcieńczonego roztworu dwuwęglanu sodu. Warstwę organiczną oddzielono i suszono siarczanem sodu. Pozostałość chromatografowano otrzymując 0,38 g szarego ciała stałego: spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów m/e): M + H = 521,9 i 523,8.
P r z y k ł a d 201.4-[(3-chloro-4-fluorofenyloamino)-7-metoksy-6-nitro-chinolino-3-karbonitiyl
Mieszaninę 4,4 g (16,7 mmola) 4-chloro-7-metoksy-6-nitro-3-chinolinokarbonitrylu i 2,67 g (18,3 mmola) 3-chloro-4-fluoroaniliny w 110 ml metoksyetanolu ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu przez 4 godz. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i przemyto roztworem dwuwęglanu sodu i roztworem chlorku sodu. Warstwę organiczną suszono siarczanem sodu a następnie usunięto rozpuszczalnik pod próżnią. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym eluowano mieszaniną octanu etylu i metanolu otrzymując 3 g żółtego ciała stałego: spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów m/e): M + H = 372,9.
P r z y k ł a d 202. 6-amino-4-(3-chloro-4-fluorofenyloamino)-7-metoksy-chinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 4,88 g (13 mmola) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-7-metoksy-6-nitro-chinolino-3-karbonitrylu, 5,2 g (97,5 mmola) chlorku amonu i 3,3 g (58,5 mmola) żelaza mieszano pod chłodnicą
PL 196 471 B1 zwrotną z 60 ml wody i 60 ml metanolu przez 4,5 godz. Mieszaninę rozcieńczono 500 ml gorącego octanu etylu i gorącą mieszaninę filtrowano. Filtrat przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu a następnie warstwę organiczną suszono siarczanem sodu. Usunięto rozpuszczalnik a pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym eluowano mieszaniną octanu etylu i metanolu, otrzymując 3,38 g żółtego ciała stałego: spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów m/e): M + H = 343,4.
P r z y k ł a d 203. [4-(3-chloro-4-fluorofenyloamino)-3-cyjano-7-metoksy-chinolin-6-ylo]amid kwasu 4-dimetyloamino-but-2-enowego
Do mieszaniny 1,08 g (3,1 mmol) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-7-metoksy-6-aminochinolino-3-karbonitrylu i 1,7 ml (9,7 mmola) zasady Hunig'a w 30 ml suchego THF w 0°C, mieszając dodano kroplami roztwór THF zawierający 1,99 g (9,3 mmola) chlorku 4-bromokrotonylu. Mieszaninę mieszano przez dodatkowe 0,5 godz. w 0°C w atmosferze azotu. 50 ml nasyconego roztworu chlorku sodu wprowadzono do mieszaniny reakcyjnej, następnie ekstrahowano octanem etylu. Roztwór octanu etylu oddzielono i suszono siarczanem sodu a następnie dodano kroplami go do 31 ml roztworu dimetyloaminy (2,0 M w THF) w 0°C. Po dodaniu roztwór mieszano przez dalszą godz. w pokojowej temperaturze. Mieszaninę wylano do rozcieńczonego roztworu dwuwęglanu sodu. Warstwę organiczną oddzielono a pozostałość chromatografowano otrzymując 0,86 gramów białego ciała stałego: spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów m/e):
P r z y k ł a d 204. [4-(3-chloro-4-fluorofenyloamino)-3-cyjano-7-metoksy-chinolin-6-ylo]-amid kwasu 4-dietyloamino-but-2-enowego
Do mieszaniny 1,1 g (3,2 mmola) 4-[3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-7-metoksy-6-amino-3-chinolinokarbonitrylu i 2,24 ml (12,8 mmola) zasady Hunig'a w 40 ml suchego THF w 0°C, mieszając dodano kroplami roztwór zawierający 2,34 g (12,8 mmola) chlorku 4-bromokrotonylu. Mieszaninę mieszano przez dodatkowe 0,5 godz. w 0°C. 50 ml nasyconego roztworu chlorku sodu dodano do mieszaniny reakcyjnej a następnie ekstrahowano octanem etylu. Roztwór octanu etylu suszono siarczanem sodu i dodano kroplami do roztworu 6,6 ml (64 mmola) dietyloaminy w 5 ml THF 0°C. Roztwór mieszano przez dalszą godz. w 0°C. Mieszaninę wylano na rozcieńczony roztwór dwuwęglanu sodu. Warstwę organiczną oddzielono i suszono siarczanem sodu. Pozostałość chromatografowano a następnie rekrystalizowano otrzymując 0,62 gramy białego ciała stałego: spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów m/e): M + H = 482,0.
P r z y k ł a d 205. [4-(3-chloro-4-fluorofenyloamino)-3-cyjano-7-metoksy-chinolin-6-ylo]-amid kwasu 4-morfolin-4-ylo-but-2-enowego
Do mieszaniny 1,2 g (3,5 mmola) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-7-metoksy-6-aminochinolino-3-karbonitrylu i 2,44 ml (14 mmola) zasady Hunig'a w 50 ml suchego THF w 0°C, mieszając dodano kroplami roztwór THF zawierający 2,57 g (14 mmola) chlorku 4-bromokrotonylu. Mieszaninę mieszano przez dodatkową godz. w 0°C. 50 ml roztworu nasyconego chlorku sodu dodano do mieszaniny reakcyjnej, następnie ekstrahowano octanem etylu. Roztwór octanu etylu suszono siarczanem sodu i następnie dodano go kroplami do roztworu 4,58 ml (52,5 mmola) morfoliny w 5 ml THF w 0°C. Roztwór mieszano przez noc w 0°C. Mieszaninę wylano na rozcieńczony roztwór dwuwęglanu sodu. Warstwę organiczną suszono siarczanem sodu. Chromatografia dała 0,83 gramów białawego ciała stałego: spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów m/e): M + H = 496,0.
P r z y k ł a d 206. 4-(3-bromo-4-fluorofenyloamino)-7-metoksy-6-nitro-chinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 3,52 g (9,7 mmola) 4-chloro-7-metoksy-6-nitro-3-chinolinokarbonitrylu i 2,0 g (10,7 mmola) 3-bromo-4-fluoroaniliny w 150 ml metoksyetanolu ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu przez 5,5 godz. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i przemyto roztworem dwuwęglanu sodu i roztworem chlorku sodu. Warstwę organiczną suszono siarczanem sodu a następnie usunięto rozpuszczalnik pod próżnią. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym, eluowano mieszaniną octanu etylu i metanolu otrzymując 3 g żółtego ciała stałego: spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów m/e): M + H = 416,8 i 418,8.
P r z y k ł a d 207. 6-amino-4-(3-bromo-4-fluorofenyloamino)-7-metoksy-chinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 2,9 g (6,95 mmola) 4-[(3-bromo-4-fluorofenylo)amino]-7-metoksy-6-nitro-chinolino3-karbonitrylu, 6,5 g (121,6 mmola) chlorku amonu i 4,05 g (73 mmola) żelaza w 50 ml wody i 50 ml metanolu przez 6 godz. Mieszaninę rozcieńczono gorącym octanem etylu i filtrowano na gorąco. Filtrat przemyto roztworem nasyconego chlorku sodu następnie warstwę organiczną suszono siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto a pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym eluowano mieszaniną octanu etylu i metanolu, otrzymując 2,11 g jasno żółtego ciała stałego: spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów m/e): M + H = 386,7 i 388,8.
PL 196 471 B1
P r z y k ł a d 208. [4-(3-bromo-4-fluorofenyloamino)-3-cyjano-7-metoksy-chinolino-6-ylo]-amid kwasu 4-dimetyloamino-but-2-enowego
Do mieszaniny 0,77 g (1,98 mmola) 4-(3-bromo-4-fluorofenylo)amino]-7-metoksy-6-aminochinolino-3-karbonitrylu i 3,5 ml (20 mmola) zasady Hunig'a w 35 ml suchego THF w 0°C, mieszając dodano kroplami roztwór THF zawierający 2,2 g (12 mmola) chlorku 4-bromokrotonylu. Mieszaninę mieszano przez dalsze 30 minut w 0°C. 50 ml nasyconego roztworu chlorku sodu dodano do mieszaniny reakcyjnej a następnie ekstrahowano octanem etylu. Roztwór octanu etylu suszono siarczanem sodu a następnie dodano go kroplami do 15 ml dimetyloaminy (2,0 M w THF) w 0°C. Roztwór mieszano przez dodatkową godz. w pokojowej temperaturze. Mieszaninę wylano na rozcieńczony roztwór dwuwęglanu sodu. Warstwę organiczną suszono siarczanem sodu a rozpuszczalnik usunięto w próżni. Pozostałość chromatografowano otrzymując 0,55 g beżowego ciała stałego: spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów m/e): M + H = 498,0 i 500,0.
P r z y k ł a d 209. [4-[(3-bromo-4-fluorofenyloamino)-3-cyjano-7-metoksy-chinolin-6-ylo]-amid kwasu 4-dietyloamino-but-2-enowego
Do mieszaniny 0,77 g (1,98 mmola) 4-(3-bromo-4-fluorofenylo)amino]-7-metoksy-6-aminochinolino-3-karbonitrylu i 3,5 ml (20 mmola) zasady Hunig'a w 35 ml suchym THF w 0°C, mieszając dodano kroplami roztwór zawierający 2,2 g (12 mmola) chlorku 4-bromokrotonylu. Mieszaninę mieszano przez dalsze 30 minut w 0°C. 50 ml nasyconego roztworu NaCl dodano do mieszaniny reakcyjnej, następnie ekstrahowano octanem etylu. Roztwór octanu etylu suszono siarczanem sodu a następnie dodano go kroplami do roztworu 3,1 ml (30 mmola) dietyloaminy w 5 ml THF w 0°C. Roztwór mieszano przez dalszą godz. w 0°C i 30 minut w temperaturze pokojowej. Mieszaninę wylano na rozcieńczony roztwór dwuwęglanu sodu. Warstwę organiczną suszono siarczanem sodu a rozpuszczalnik usunięto w próżni. Pozostałość chromatografowano otrzymując 0,4 g białawego ciała stałego: spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów m/e): M + H = 525,9 i 527,9.
P r z y k ł a d 210. 7-etoksy-4-hydroksy-chinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 10 g (73 mmola) 3-etoksyaniliny i 12,3 g (73 mmola) (etoksymetyleno)cyjanooctanu etylu ogrzewano w 90 ml Dowther A w 140°C przez 7 godz. Do tej mieszaniny dodano 250 ml Dowther A. Roztwór mieszano i ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu przez 12 godz. z okresowym oddestylowywaniem etanolu. Mieszaninę ochłodzono do pokojowej temperatury a ciało stałe zebrano i przemyto heksanem. Surowe ciało stałe traktowano wrzącym etanolem a następnie filtrowano otrzymując 9,86 g brązowego ciała stałego: spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów m/e): M + H = 214,7.
P r z y k ł a d 211.7-etoksy-4-hydroksy-6-nitro-chinolino-3-karbonitryl
Do zawiesiny 5 g (23 mmola) 7-etoksy-4-hydroksy-chinolino-3-karbonitrylu w 75 ml bezwodnika trifluorooctowego dodano 5,5 g (69 mmola) azotanu amonu w ciągu 6 godz. w pokojowej temperaturze. Nadmiar bezwodnika usuwano pod zmniejszonym ciśnieniem w 45°C. Pozostałość mieszano z 30 ml wody. Zebrano ciało stałe i traktowano je wrzącym etanolem otrzymując 3,68 g brązowego ciała stałego: spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów m/e): M + H = 259,8.
P r z y k ł a d 212. 4-chloro-7-etoksy-6-nitro-chinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 3,45 g (13 mmola) 7-etoksy-4-hydroksy-6-nitro-chinolino-3-karbonitrylu, 5,55 g (26 mmola) pentachlorku fosforu, i 10 ml oksychlorku fosforu ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 3 godz. Mieszaninę rozcieńczono heksanem a ciało stałe zebrano. Ciało stałe rozpuszczono w 500 ml octanu etylu i przemyto zimnym rozcieńczonym roztworem wodorotlenku sodu. Roztwór suszono siarczanem magnezu i filtrowano przez placek z żelu krzemionkowego. Rozpuszczalnik usunięto otrzymując 2,1 g beżowego ciała stałego: spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów m/e): M + H = 277,7.
P r z y k ł a d 213. 4-(3-bromofenyloamino)-7-etoksy-6-nitro-chinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 2,1 g (7,6 mmola) 4-chloro-7-etoksy-6-nitro-3-chinolinokarbonitrylu i 0,91 ml (8,3 mmola) 3-bromoaniliny w 100 ml etanolu ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu przez 4,5 godz. Mieszaninę reakcyjną wylano na rozcieńczony roztwór dwuwęglanu sodu. Etanol usunięto pod próżnią. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu a warstwę organiczną oddzielono i suszono siarczanem sodu. Roztwór zatężono, zebrano ciało stałe i przemyto heksanem. Po suszeniu otrzymano 2,6 g żółtego ciała stałego: spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów m/e): M + H = 412,8 i 414,9.
P r z y k ł a d 214. 6-amino-4-(3-bromofenyloamino)-7-etoksy-chinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 2,5 g (6 mmola) 4-[(3-bromofenylo)amino]-7-etoksy-6-nitro-chinolino-3-karbonitrylu,
2,4 g (45 mmola) chlorku amonu i 1,5 g (27 mmola) żelaza mieszano ogrzewając pod chłodnicą
PL 196 471 B1 zwrotną w 40 ml wody i 40 ml metanolu przez 4 godz. Mieszaninę rozcieńczono 500 ml gorącego octanu etylu i gorącą mieszaninę filtrowano. Filtrat przemyto roztworem nasyconego chlorku sodu a następnie warstwę organiczną suszono siarczanem sodu. Roztwór zatężano i zebrano 1,5 g beżowego ciała stałego: spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów m/e): M + H = 382,8 i 384,8.
P r z y k ł a d 215. [4-(3-bromo-fenyloamino)-3-cyjano-7-etoksy-chinolin-6-ylo]-amid kwasu 4-bromo-but-2-enowego
Do mieszaniny 1,34 g (3,5 mmola) 4-[(3-bromofenylo)-amino]-7-etoksy-6-amino-3-chinolinokarbonitrylu i 3,66 ml (21 mmol) zasady Hunig'a w 80 ml suchego THF w 0°C, mieszając dodano kroplami roztwór THF zawierający 3,85 g (21 mmol) chlorku 4-bromokrotonylu. Mieszaninę mieszano przez dalsze 30 minut w 0°C. 50 ml nasyconego roztworu chlorku sodu dodano do mieszaniny reakcyjnej, następnie ekstrahowano octanem etylu. Roztwór octanu etylu suszono siarczanem sodu a następnie środek suszący odfiltrowano. Ten roztwór stosowano bez jego dalszego oznaczania.
P r z y k ł a d 216. [4-(3-bromofenyloamino)-3-cyjano-7-etoksy-chinolino-6-ylo]-amid kwasu 4-dimetyloamino-but-2-enowego
Jedną trzecią porcji roztworu z Przykładu 18 dodano kroplami do 8,75 ml (17,5 mmola) dimetyloaminy w 0°C. Mieszaninę mieszano przez dalsze 30 minut w 0°C. Mieszaninę rozcieńczono roztworem dwuwęglanu sodu a następnie warstwę organiczną oddzielono i suszono. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią a pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym eluowano mieszaniną octanu etylu i metanolu, otrzymano 0,32 g beżowego ciała stałego: spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów m/e): M + H = 494,0 i 496,0.
P r z y k ł a d 217. [4-(3-bromo-fenyloamino)-3-cyjano-7-etoksy-chinolin-6-ylo]-amid kwasu 4-dietyloamino-but-2-enowego
Jedną trzecią roztworu z Przykładu 18 dodano kroplami do roztworu 1,81 ml (17,5 mmola) dietyloaminy w 5 ml THF w 0°C. Mieszaninę mieszano przez dalsze 30 minut w 0°C. Mieszaninę rozcieńczono roztworem dwuwęglanu sodu a następnie warstwę organiczną oddzielono i suszono. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią a pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym eluowano mieszaniną octanu etylu i metanolu, otrzymano 0,22 g beżowego ciała stałego: spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów m/e): M + H = 522,0 i 524,0.
P r z y k ł a d 218. [4-(3-bromo-fenyloamino)-3-cyjano-7-etoksy-chinolino-6-ylo]-amid kwasu 4-morfolin-4-ylo]-but-2-enowego
Jedną trzecią roztworu z Przykładu 18 dodano kroplami do roztworu 1,57 ml (18 mmola) morfoliny w 5 ml THF w 0°C. Mieszaninę mieszano przez dalsze 30 minut w 0°C. Mieszaninę rozcieńczono roztworem dwuwęglanu sodu a następnie warstwę organiczną oddzielono i suszono. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią a pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym eluowano mieszaniną octanu etylu i metanolu, otrzymano 0,37 g białego ciała stałego: spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów m/e): M + H = 535,9 i 538,0.
P r z y k ł a d 219. 8-metoksy-4-hydroksy-6-nitro-chinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 12,6 g (75 mmola) 2-metoksy-4-nitroaniliny i 12,7 g (75 mmola) (etoksymetyleno)cyjanooctanu etylu ogrzewano w 100 ml Dowther w 120°C przez noc i w 180°C przez 20 godz. Do tej mieszaniny dodano 300 ml Dowther. Roztwór mieszano i ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu przez 12 godz. z okresowym oddestylowywaniem etanolu. Mieszaninę ochłodzono do pokojowej temperatury a zebrane ciało stałe przemyto heksanem. Surowe ciało stałe traktowano wrzącym etanolem a następnie filtrowano otrzymując 12 g brązowego ciała stałego: spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów m/e): M + H = 245,8.
P r z y k ł a d 220. 4-chloro-8-metoksy-6-nitro-chinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 4 g (16 mmola) 8-metoksy-4-hydroksy-6-nitro-chinolino-3-karbonitrylu, 6,66 g (32 mmola) pentachlorku fosforu i 15 ml oksychlorku fosforu ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez
2,5 godz. Mieszaninę rozcieńczono heksanem i zebrano ciało stałe. Ciało stałe rozpuszczono w 500 ml octanu etylu i przemyto zimnym rozcieńczonym roztworem wodorotlenku sodu. Roztwór suszono siarczanem magnezu i filtrowano przez placek żelu krzemionkowego. Rozpuszczalnik usunięto, otrzymano 2,05 g brązowego ciała stałego: spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów m/e): M + H = 263,7.
P r z y k ł a d 221.6-nitro-4-(3-bromo-fenyloamino)-8-metoksy-chinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 1,9 g (7,6 mmola) 4-chloro-8-metoksy-6-nitro-chinolino-3-karbonitryl i 0,86 ml (8,3 mmola) 3-bromoaniliny w 95 ml etanolu ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu przez 5 godz. Mieszaninę reakcyjną wylano na rozcieńczony roztwór dwuwęglanu sodu. Etanol usunięto pod próżnią. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu a warstwę organiczną oddzielono i suszoPL 196 471 B1 no chlorkiem sodu. Roztwór zatężano, zebrano ciało stałe i następnie przemyto heksanem. Po suszeniu otrzymano 2,3 g żółtego ciała stałego: spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów m/e): M + H = 398,8 i 400,8.
P r z y k ł a d 222. 6-amino-4-(3-bromo-fenyloamino)-8-metoksy-chinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 2,15 g (5 mmola) 4-[(3-bromofenylo)amino]-8-metoksy-6-nitro-chinolino-3-karbonitryl, 1,95 g (37,5 mmola) chlorku amonu, i 1,26 g (22,5 mmola) żelaza mieszano ogrzewając pod chłodnicą zwrotną w 40 ml wody i 40 ml metanolu przez 3 godz. Mieszaninę rozcieńczono 500 ml gorącego octanu etylu a gorącą mieszaninę filtrowano. Filtrat przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu a następnie warstwę organiczną suszono siarczanem sodu. Roztwór zatężano i otrzymano 0,43 g ciemno żółtego ciała stałego: spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów m/e): M + H = 368,9 i 370,9.
P r z y k ł a d 223. [4-(3-bromofenyloamino)-3-cyjano-8-metoksy-chinolin-6-ylo]-amid kwasu 4-bromo-but-2-enowego
Mieszaninę 1,05 g (2,8 mmola) 4-[3-bromo-fenylo)amino]-8-metoksy-6-amino-3-chinolinokarbonitrylu i 3,9 ml (22,4 mmola) zasady Hunig'a w 50 ml suchego THF w 0°C, mieszając dodano kroplami roztwór THF zawierający 4,11 g (22,4 mmola) chlorku 4-bromokrotonylu. Mieszaninę mieszano przez dalszą 1 godz. w 0°C. 50 ml nasyconego roztworu chlorku sodu dodano do mieszaniny reakcyjnej, następnie ekstrahowano ją octanem etylu. Roztwór octanu etylu suszono siarczanem sodu a następnie środek suszący odfiltrowano. Ten roztwór stosowano bez dalszego oznaczania.
P r z y k ł a d 224. [4-(3-bromo-fenyloamino)-3-cyjano-8-metoksy-chinolin-6-ylo]-amid kwasu 4-dimetyloamino-but-2-enowego
Jedną trzecią roztworu z Przykładu 26 dodano kroplami do roztworu 7 ml (14 mmola) dimetyloaminy (2,0 M w THF) w 0°C. Mieszaninę mieszano przez dalsze 30 minut w 0°C. Mieszaninę rozcieńczono roztworem dwuwęglanu sodu a następnie warstwę organiczną oddzielono i suszono. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią a pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym eluowano mieszaniną octanu etylu i metanolu, otrzymano 0,22 g brązowego ciała stałego: spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów m/e): M + H = 480,0 i 482,0.
P r z y k ł a d 225. [4-(3-bromo-fenyloamino)-3-cyjano-8-metoksy-chinolin-6-ylo]-amid kwasu 4-dietyloamino-but-2-enowego
Jedną trzecią roztworu z Przykładu 26 dodano kroplami do roztworu 1,4 ml (14 mmola) dietyloaminy w 5 ml THF w 0°C. Mieszaninę mieszano przez dalsze 30 minut w 0°C. Mieszaninę rozcieńczono roztworem dwuwęglanu sodu a następnie warstwę organiczną oddzielono i suszono. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią a pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym eluowano mieszaniną octanu etylu i metanolu, otrzymano 95 mg brązowego ciała stałego: spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów m/e): M + H = 509,9 i 511,0.
P r z y k ł a d 226. [4-(3-bromo-fenyloamino)-3-cyjano-8-metoksy-chinolin-6-ylo]-amid kwasu 4-morfolin-4-ylo]-but-2-enowego
Jedną trzecią roztworu z Przykładu 26 dodano kroplami do roztworu 1,2 ml (14 mmola) morfoliny w 5 ml THF w 0°C. Mieszaninę mieszano przez dalsze 30 minut w 0°C. Mieszaninę rozcieńczono roztworem dwuwęglanu sodu a następnie warstwę organiczną oddzielono i suszono. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią a pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym eluowano mieszaniną octanu etylu i metanolu, otrzymano 0,21 g żółtego ciała stałego: spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów m/e): M + H = 522,0 i 524,0.
P r z y k ł a d 227. [4-(3-bromo-fenyloamino)-3-cyjano-7-metoksy-chinol-6-ylo]-amid kwasu 4-dimetyloamino-but-2-ynowego
Chloromrówczan izobutylu 6,9 ml (5,4 mmola) i N-metylomorfolinę 1,19 ml (10,8 mmola) dodano do chłodzonego lodem roztworu 1,37 g (10,8 mmola) kwasu 4-dimetyloamino-2-butynowego w 60 ml THF. Po mieszaniu przez 10 minut, wprowadzono roztwór 1 g (2,7 mmola) 4-[(3-bromofenylo)amino]-7-metoksy-6-amino-chinolino-3-karbonitrylu w 10 ml pirydyny. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w 0°C. Rozpuszczalnik odparowano a pozostałość mieszano w rozcieńczonym roztworze dwuwęglanu sodu. Następnie roztwór ekstrahowano octanem etylu. Roztwór octanu etylu suszono i usunięto rozpuszczalnik pod próżnią. Pozostałość chromatografowano otrzymując 0,18 g brązowego ciała stałego: spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów m/e): M + H = 478,0 i 480,0.
P r z y k ł a d 228 4-(4-chloro-2-fluoro-fenyloamino)-6,7-dimetoksy-chinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 2,0 g 4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu, 1,46 g 4-chloro-2-fluoroaniliny, 0,925 g chlorowodorku pirydyny, i 125 ml etoksyetanolu mieszano w atmosferze azotu w temperaturze
PL 196 471 B1 wrzenia przez 1 godz. Mieszaninę ochłodzono i dodano do 1000 ml wody. Do tej mieszaniny dodano węglan sodu do pH 9. Produkt zebrano, przemyto wodą, i suszono otrzymując 2,61 g 4-(4-chloro-2-fluoro-fenyloamino)-6,7-dimetoksy-chinolino-3-karbonitrylu jako ciała stałego, t. top. 139-141°C; spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów m/e): M + H = 357,9.
P r z y k ł a d 229. 4-(3-hydroksy-4-metylo-fenyloamino)-6,7-dimetoksy-chinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 2,98 g 4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolino-karbonitrylu, 1,85 g 5-amino-o-krezolu, 1,39 g chlorowodorku pirydyny, i 200 ml etoksyetanolu mieszano w atmosferze azotu w temperaturze wrzenia przez 1 godz. Mieszaninę ochłodzono i dodano do 1000 ml wody. Do tej mieszaniny dodano węglan sodu do pH 9. Produkt zebrano, przemyto wodą, i suszono otrzymując 3,27 g 4-(3-hydroksy-4-metylo-fenyloamino)-6,7-dimetoksy-chinolino-3-karbonitryl jako ciało stałe, t. top. 222-224°C; spektroskopia masowa (El, m/e): M 335.1269.
P r z y k ł a d 230. 4-hydroksy-6,7,8-trimetoksy-chinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 4,82 g 3,4,5-trimetoksyantranilanu metylu w 20 ml N,N-dimetyloformamidodimetyloacetalu ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 18 godz. i zatężano w próżni. Surowy amidynowy produkt stosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania. Do 25 ml tetrahydrofuranu w -78°C dodano 17,6 ml 2,5 M n-butylolitu w heksanie. Następnie dodano kroplami 2,35 ml acetonitrylu w 45 ml tetrahydrofuranu. Mieszaninę mieszano w -78°C przez 15 minut. Następnie dodano kroplami roztwór surowej amidyny w 30 ml tetrahydrofuranu. Mieszaninę mieszano w -78°C przez 30 minut, następnie dodano 5,7 ml kwasu octowego. Mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i dodano 100 ml wody. Produkt zebrano, przemyto wodą, i suszono otrzymując 4,14 g 4-hydroksy-6,7,8-trimetoksychinolino-3-karbonitrylu jako ciała stałego, t. top. 280°C (rozpad); spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów m/e): M + H = 261,2.
P r z y k ł a d 231.4-chloro-6,7,8-trimetoksy-chinolino-3-karbonitryl
Mieszano mieszaninę 1,30 g 4-hydroksy-6,7,8-trimetoksy-chinolino-3-karbonitrylu, 10 ml tlenochlorku fosforu, z 1 kroplą N,N-dimetyloformamidu ogrzewano pod chłodnicą przez 10 minut i odparowano lotne składniki. Pozostałość mieszano z 20 ml 5% alkoholu metylowego w octanie etylu. Produkt zebrano i suszono otrzymując 1,12 g 4-chloro-6,7,8-trimetoksy-chinolino-3-karbonitrylu jako ciała stałego, t. top. 161-163°C; spektroskopia masowa (El, m/e): M 278.0452.
P r z y k ł a d 232. 4-(3-dimetyloamino-fenyloamino)-6,7,8-trimetoksy-chinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 0,279 g 4-chloro-6,7,8-trimetoksy-chinolino-3-karbonitrylu, 0,23 g dwuchlorowodorku N,N-dimetylo-1,3-fenylenodiaminy, 0,2 ml pirydyny, i 15 ml etoksyetanolu mieszając ogrzewano w temperaturze wrzenia w atmosferze azotu przez 30 minut. Mieszaninę ochłodzono i dodano do 100 ml wody. Do tej mieszaniny dodano węglanu sodu do pH 9. Produkt zebrano, przemyto wodą, i suszono otrzymując 0,251 g 4-(3-dimetylamino-fenyloamino)-6,7,8-trimetoksy-chinolino-3-karbonitrylu jako ciała stałego, t. top. 142-144°C; spektroskopia masowa (El, m/e): M 378.1685.
P r z y k ł a d 233. 4-(3-hydroksy-4-metylo-fenyloamino)-6,7,8-trimetoksy-chinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 0,279 g 4-chloro-6,7,8-trimetoksy-chinolino-3-karbonitrylu, 0,148 g 5-amino-o-krezolu i 10 ml etoksyetanolu mieszano w atmosferze azotu w temperaturze wrzenia przez 30 minut. Mieszaninę ochłodzono i dodano do 100 ml wody. Do tej mieszaniny dodano węglanu sodu do pH 9. Produkt zebrano, przemyto wodą, i wysuszono otrzymując 0,279 g 4-(3-hydroksy-4-metylofenyloamino)-6,7,8-trimetoksy-chinolino-3-karbonitrylu jako ciała stałego, t. top. 200°C (rozpad), spektroskopia masowa (El, m/e): M 365.1356.
P r z y k ł a d 234. 4-(4-chloro-2-fluoro-fenyloamino)-6,7,8-trimetoksy-chinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 0,279 g 4-chloro-6,7,8-trimetoksy-chinolino-3-karbonitrylu, 0,177 g 4-chloro-2-fluoroaniliny, i 10 ml etoksyetanolu mieszano w atmosferze azotu w temperaturze wrzenia przez 30 minut. Mieszaninę ochłodzono i dodano do 100 ml wody. Do tej mieszaniny dodano węglanu sodu do pH 9. Produkt ekstrahowano octanem etylu, przemyto wodą, suszono i zatężano w próżni. Tak otrzymane ciało stałe chromatografowano na żelu krzemionkowym eluowano heksany-octan etylu 9:1 do 2:1. Rozpuszczalnik usunięto z frakcji produktu, otrzymano 0,261 g 4-(4-chloro-2-fluoro-fenyloamino)-6,7,8-trimetoksy-chinolino-3-karbonitrylu jako żółtego ciała stałego: t. top. 166-168°C; spektroskopia masowa (El, m/e): M 387.0777.
P r z y k ł a d 235. Ester metylowy kwasu 2-(dimetyloamino-metylenoamino)-3,6-dimetoksybenzoesowego
Mieszaninę 3,46 g kwasu 2-amino-3,6-dimetoksybenzoesowego (Manouchehr Azadi-Ardakani i Timothy W. Wallace, Tetrahedron, Vol. 44, Nr. 18, str. 5939 do 5952, 1988) w 20 ml N,N-dimetyloformamidodimetyloacetalu ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 18 godz. i zatężano w próżni.
PL 196 471 B1
Do pozostałości dodano 180 ml octanu etylu. Mieszaninę filtrowano, i do filtratu dodano 200 ml heksanów. Mieszaninę następnie zatężano do 100 ml. Produkt zebrano i wysuszono otrzymując 3,25 g estru metylowego kwasu 2-(dimetyloamino-metylenoamino)-3,6-dimetoksy-benzoesowego jako ciała stałego, t. top. 81-83°C; spektroskopia masowa (El, m/e): M 266.1263.
P r z y k ł a d 236. 4-hydroksy-5,8-dimetoksy-chinolino-3-karbonitryl
Do 12,5 ml tetrahydrofuranu w -78°C dodano 8,8 ml 2,5 M n-butylolitu w heksanie. Następnie dodano kroplami 1,18 ml acetonitrylu w 25 ml tetrahydrofuranu. Mieszaninę mieszano w -78°C przez 15 minut. Następnie dodano kroplami roztwór metyloestru kwasu 2-(dimetylamino-metylenoamino)3,6-dimetoksy-benzoesowego w 62 ml tetrahydrofuranu. Mieszaninę mieszano w -78°C przez 10 minut, następnie ogrzewano do pokojowej temperatury przez 15 minut. Dodano kwas octowy (3 ml), następnie 200 ml wody. Produkt zebrano, przemyto wodą, i wysuszono otrzymując 1,57 g 4-hydroksy-5,8-dimetoksy-chinolino-3-karbonitrylu jako ciała stałego, t. top. 300-305°C; spektroskopia masowa (El, m/e): M 230.0685.
P r z y k ł a d 237. 4-chloro-5,8-dimetoksy-chinolino-3-karbonitryl
Mieszano mieszaninę 1,30 g 4-hydroksy-5,8-dimetoksy-chinolino-3-karbonitrylu, 10 ml tlenochlorku fosforu, i 2 kropli N,N-dimetyloformamido ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 10 minut i odparowano składniki lotne. Pozostałość mieszano z 50 ml wody. Produkt zebrano i wysuszono otrzymując 1,74 g 4-chloro-5,8-dimetoksy-chinolino-3-karbonitrylu jako ciała stałego, t. top. 165- 167°C; spektroskopia masowa (El, m/e): M 248.0346.
P r z y k ł a d 238. 4-(4-chloro-2-fluoro-fenyloamino)-5,8-dimetoksychinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 0,148 g 4-chloro-5,8-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu, 0,102 g 4-chloro-2-fluoroaniliny, i 5 ml etoksyetanolu mieszano w atmosferze azotu w temperaturze wrzenia przez 30 minut. Mieszaninę ochłodzono i dodano do 50 ml wody. Do tej mieszaniny dodano węglanu sodu do pH 9. Produkt zebrano, przemyto wodą, wysuszono, i przemyto 10 ml heksan - octan etylu (4:1) otrzymując 0,168 g 4-(4-chloro-2-fluoro-fenyloamino)-5,8-dimetoksy-chinolino-3-karbonitrylu jako ciała stałego, t. top. 197-199°C; spektroskopia masowa (El, m/e): M 329.7609.
P r z y k ł a d 239. 4-(3-hydroksy-4-metylo-fenyloamino)-5,8-dimetoksy-chinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 0,148 g 4-chloro-5,8-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu, 0,087 g 5-amino-o-krezolu, i 5 ml etoksyetanolu mieszano w atmosferze azotu w temperaturze wrzenia przez 30 minut. Mieszaninę ochłodzono i dodano do 50 ml wody. Do tej mieszaniny dodano węglanu sodu do pH 9. Produkt zebrano, przemyto wodą, wysuszono, i przemyto 10 ml heksan - octan etylu (4:1) otrzymując 0,168 g 4-(3-hydroksy-4-metylo-fenyloamino)-5,8-dimetoksy-chinolino-3-karbonitrylu jako ciała stałego, t. top. 240-242°C; spektroskopia masowa (El, m/e): M 335.1260.
P r z y k ł a d 240. 4-(3-bromo-fenyloamino)-5,8-dimetoksy-chinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 0,148 g 4-chloro-5,8-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu, 0,12 g m-bromoaniliny, i 5 ml etoksy-etanolu mieszano w atmosferze azotu w temperaturze wrzenia przez 30 minut. Mieszaninę ochłodzono i dodano do 50 ml wody. Do tej mieszaniny dodano węglanu sodu do pH 9. Produkt zebrano, przemyto wodą, wysuszono, i przemyto 10 ml heksan - octan etylu (4:1) otrzymując 0,213 g 4-(3-bromo-fenyloamino)-5,8-dimetoksy-chinolino-3-karbonitrylu jako ciała stałego, t. top. 72-74°C; spektroskopia masowa (El, m/e): M 383.0265.
P r z y k ł a d 241.4-(3-bromo-fenyloamino)-6,7,8-trimetoksy-chinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 0,167 g 4-chloro-6,7,8-trimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu, 0,12 g m-bromoaniliny, i 5 ml etoksyetanolu mieszano w atmosferze azotu w temperaturze wrzenia przez 30 minut. Tę mieszaninę ochłodzono i dodano do 50 ml wody. Do mieszaniny dodano węglanu sodu do pH 9. Produkt zebrano, przemyto wodą, wysuszono, i przemyto 10 ml heksan - octan etylu (4:1) otrzymując 0,212 g 4-(3-bromo-fenyloamino)-6,7,8-trimetoksy-chinolino-3-karbonitrylu jako ciała stałego, t. top. 211-213°C; spektroskopia masowa (EI, m/e): M 413.0377.
P r z y k ł a d 242. 4-(3-dimetyloamino-fenyloamino)-5,8-dimetoksy-chinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 0,148 g 4-chloro-5,8-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu, 0,146 g dwuchlorowodorku N,N-dimetylo-1,3-fenylenodiaminy, 0,2 ml pirydyny, i 5 ml etoksyetanolu mieszano w atmosferze azotu w temperaturze wrzenia przez 30 minut. Następnie mieszaninę rozdzielono między octan etylu i nasycony roztwór chlorku sodu. Warstwę organiczną wysuszono i zatężano w próżni. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym eluowano octanem etylu. Rozpuszczalnik usunięto z frakcji produktu, otrzymano 0,160 g 4-(3-dimetylamino-fenyloamino)-5,8-dimetoksy-chinolino-3-karbonitrylu jako ciała stałego, t. top. 103-105°C; spektroskopia masowa (El, m/e): M 348.1588.
PL 196 471 B1
P r z y k ł a d 243. 4-(4-chloro-2-fluoro-5-hydroksy-fenyloamino)-5,8-dimetoksy-chinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 0,223 g 4-chloro-5,8-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu, 0,22 g węglanu metylu 4-chloro-2-fluoro-5-hydroksy-aniliny, i 15 ml etoksyetanolu mieszano w atmosferze azotu w temperaturze wrzenia przez 30 minut. Mieszaninę ochłodzono i dodano do 100 ml wody. Do tej mieszaniny dodano węglan sodu do pH 9. Produkt zebrano, przemyto wodą, i wysuszono. Tak otrzymane ciało stałe rozpuszczono w mieszaninie 30 ml alkoholu metylowego i 20 ml acetonu. Do tej mieszaniny dodano
1,5 ml 28-30% roztworu wodorotlenku amonu. Mieszaninę ogrzewano w 50°C przez 30 minut i zatężono. Produkt zebrano, przemyto octanem etylu, i wysuszono otrzymując 0,237 g 4-(4-chloro-2-fluoro-5-hydroksy-fenyloamino)-5,8-dimetoksy-chinolino-3-karbonitrylu jako ciała stałego, t. top. 240°C (rozpad); spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów, m/e): M + H 373,9.
P r z y k ł a d 244. 4-(4-chloro-2-fluoro-5-hydroksy-fenyloamino)-6,7,8-trimetoksy-chinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 0,279 g 4-chloro-6,7,8-trimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu, 0,22 g węglanu metylu 4-chloro-2-fluoro-5-hydroksy-aniliny, i 15 ml etoksyetanolu mieszano w atmosferze azotu w temperaturze wrzenia przez 30 minut. Mieszaninę ochłodzono i dodano do 100 ml wody. Do tej mieszaniny dodano węglanu sodu do pH 9. Produkt zebrano, przemyto wodą, i wysuszono. Tak otrzymane ciało stałe rozpuszczono w mieszaninie 30 ml alkoholu metylowego i 20 ml acetonu. Do tej mieszaniny dodano 1,5 ml 28-30% roztworu wodorotlenku amonu. Mieszaninę ogrzewano w 50°C przez 30 minut i zatężono. Produkt zebrano, przemyto octanem etylu, i wysuszono otrzymując 0,162 g 4-(4-chloro-2-fluoro-5-hydroksy-fenyloamino)-6,7,8-trimetoksy-chinolino-3-karbonitrylu jako ciała stałego, t. top. 223-225°C; spektroskopia masowa (El, m/e): M 403.0731.
P r z y k ł a d 245. 4-(3-hydroksy-2-metylo-fenyloamino)-6,7-dimetoksy-chinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 0,249 g 4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu, 0,123 g 3-amino-o-krezolu, 20 mg chlorowodorku pirydyny, i 10 ml etoksyetanolu mieszano w atmosferze azotu w temperaturze wrzenia przez 30 minut. Mieszaninę ochłodzono i dodano do 40 ml wody. Do tej mieszaniny dodano węglan sodu i stężony chlorowodór do pH 7. Produkt zebrano, przemyto wodą, i wysuszono otrzymując 0,174 g 4-(3-hydroksy-2-metylo-fenyloamino)-6,7-dimetoksy-chinolino-3-karbonitrylu jako ciała stałego, t. top. 255-257°C: spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów, m/e): M + H 335,9.
P r z y k ł a d 246. 4-(2-hydroksy-6-metylo-fenyloamino)-6,7-dimetoksy-chinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 0,249 g 4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu, 0,123 g 2-amino-m-krezolu, 20 mg chlorowodorku pirydyny, i 10 ml etoksyetanolu mieszano w atmosferze azotu w temperaturze wrzenia przez 30 minut. Mieszaninę ochłodzono i dodano do 40 ml wody. Do tej mieszaniny dodano węglan sodu i stężony chlorowodór do pH 7. Produkt zebrano, przemyto wodą, i wysuszono otrzymując 0,216 g 4-(2-hydroksy-6-metylo-fenyloamino)-6,7-dimetoksy-chinolino-3-karbonitrylu jako ciała stałego, t. top. 245-247°C; spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów, m/e): M + H 336.1363.
P r z y k ł a d 247. 3-(3-cyjano-6,7-dimetoksy-chinolin-4-yloamino)-benzamid
Mieszaninę 0,249 g 4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu, 0,136 g 3-aminobenzamidu, 20 mg chlorowodorku pirydyny, i 10 ml etoksyetanolu mieszano w atmosferze azotu w temperaturze wrzenia przez 30 minut. Mieszaninę ochłodzono i dodano do 40 ml wody. Do tej mieszaniny dodano węglanu sodu i stężonego chlorowodoru do pH 7. Produkt zebrano, przemyto wodą, i wysuszono otrzymując 0,321 g 3-(3-cyjano-6,7-dimetoksy-chinolin-4-yloamino)-benzamidu jako ciała stałego, t. top. 253-255°C; spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów, m/e): M 349.1301.
P r z y k ł a d 248. 4-(3-bromo-4-metylo-fenyloamino)-6,7-dimetoksy-chinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 0,249 g 4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu, 0,186 g 3-bromo-4-metyloaniliny, 20 mg chlorowodorku pirydyny i 10 ml etoksyetanolu mieszano w atmosferze azotu w temperaturze wrzenia przez 30 minut. Mieszaninę ochłodzono i dodano do 40 ml wody. Do tej mieszaniny dodano węglanu sodu i stężonego chlorowodoru do pH 7. Produkt zebrano, przemyto wodą, i wysuszono otrzymując 0,286 g 4-(3-bromo-4-metylo-fenyloamino)-6,7-dimetoksy-chinolino-3-karbonitrylu jako ciała stałego, t. top. 292-294°C; spektroskopia masowa (El, m/e): M 397.0446.
P r z y k ł a d 249. 4-(3-chloro-4-hydroksy-fenyloamino)-6,7-dimetoksy-chinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 0,249 g 4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu, 0,144 g 4-amino-2-chlorofenolu, 20 mg chlorowodorku pirydyny, i 10 ml etoksyetanolu mieszano w atmosferze azotu w temperaturze wrzenia przez 30 minut. Mieszaninę ochłodzono i dodano do 40 ml wody. Do tej mieszaniny dodano węglanu sodu i stężonego chlorowodoru do pH 7. Produkt zebrano, przemyto wodą, i wysuPL 196 471 B1 szono otrzymując 0,256 g 4-(3-chloro-4-hydroksy-fenyloamino)-6,7-dimetoksy-chinolino-3-karbonitrylu jako ciała stałego, t. top. 230-232°C; spektroskopia masowa (El, m/e): M 355.0719.
P r z y k ł a d 250. 6,7-dimetoksy-4-(2-metylosulfanylo-fenyloamino)-chinolino-3-karbonitryl Mieszaninę 0,249 g 4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu, 0,139 g 2-(metylomerkapto)aniliny, 20 mg chlorowodorku pirydyny, i 10 ml etoksyetanolu mieszano w atmosferze azotu w temperaturze wrzenia przez 30 minut. Mieszaninę ochłodzono i dodano do 40 ml wody. Do tej mieszaniny dodano węglanu sodu i stężonego chlorowodoru do pH 7. Produkt zebrano, przemyto wodą, i wysuszono otrzymując 0,184 g 6,7-dimetoksy-4-(2-metylosulfanylofenyloamino)-chinolino-3-karbonitrylu jako ciała stałego, t. top. 245-247°C; spektroskopia masowa (El m/e): M 351.1051.
P r z y k ł a d 251.2-(dimetyloaminometylenoamino)-4,5-dietoksybenzoesan metylu Do mieszanego roztworu 2-amino-4, 5-dietoksybenzoesanu metylu (4,79 g, 20 mmola) w 20 ml
DMF w 0°C dodano tlenochlorek fosforu (2,24 ml, 24 mmola) w ciągu 15 minut. Mieszaninę ogrzano do 55°C i mieszano przez 45 minut. Powstały roztwór rozcieńczono chlorkiem metylenu, ochłodzono do 0°C, i traktowano 80 ml wstępnie ochłodzonego 1N wodorotlenku sodu przez 5 minut. Warstwę organiczną oddzielono i przemyto w 0°C wodą. Roztwór wysuszono i zatężono otrzymując bursztynowy olej; NMR (CDCln) δ 3,00 (s, Me2N).
P r z y k ł a d 252. 1,4-dihydrochinolino-6,7-dietoksy-4-okso-3-karbonitryl
Do mieszanego roztworu n-butylolitu (17,6 ml 2,5 M w heksanie; 44 mmola) w 25 ml THF w -78°C dodano roztwór acetonitrylu (2,35 ml, 45 mmola) w 44 ml THF w ciągu 10 minut. Po mieszaniu w -78°C przez 15 minut mieszaninę traktowano roztworem 2-(dimetyloaminometylenoamino)-4,5-dietoksybenzoesanu etylu (5,83 g, 19,8 mmola) w 30 ml THF w ciągu 30 minut. Po 30 minutach w -78°C mieszaninę traktowano 5,7 ml (100 mmola) kwasu octowego i odparowano do sucha. Pozostałość mieszano z wodą, a otrzymany osad odfiltrowano, przemyto wodą, i wysuszono otrzymując 4,01 g białawego ciała stałego; NMR (DMSO-d6) δ 8,58 (3, 2-H).
P r z y k ł a d 253. 4-chloro-6,7-dietoksy-3-chinolinokarbonitryl
W sposób opisany w Przykładzie 115 traktowano 1,4-dihydrochinolino-6,7-dietoksy-4-okso-3-karbonitryl tlenochlorkiem fosforu otrzymując związek tytułowy jako różowe ciało stałe, t. top. 170-175°C.
P r z y k ł a d 254. 4-(3-chloro-4-(fenylotio)fenyloamino]-6,7-dietoksy-3-chinolinokarbonitryl W sposób opisany w Przykładzie 105 traktowano 4-chloro-6,7-dietoksy-3-chinolinokarbonitryl
3-chloro-4-(fenylotio)-aniliną otrzymując związek tytułowy jako brązowe ciało stałe, t. top. 88-94°C.
P r z y k ł a d 255. 4-(3-chloro-4-(fenylotio)fenyloamino]-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitryl W sposób opisany w Przykładzie 105 traktowano 4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitryl
3-chloro-4-(fenylotio)-aniliną otrzymując związek tytułowy jako brązowe ciało stałe, t. top. 124-130°C.
P r z y k ł a d 256. 4-(3-chloro-4-fluorofenyloamino)-6,7-dietoksy-3-chinolinokarbonitryl W sposób opisany w Przykładzie 105 traktowano 4-chloro-6,7-dietoksy-3-chinolinokarbonitryl
3-chloro-4-fluoroaniliną otrzymując związek tytułowy jako białawe ciało stałe, t. top. 194-198°C.
P r z y k ł a d 257. 4-(3-acetylofenyloamino)-6,7-dietoksy-3-chinolinokarbonitryl W sposób opisany w Przykładzie 105 traktowano 4-chloro-6,7-dietoksy-3-chinolinokarbonitryl
3- aminoacetofenonem otrzymując związek tytułowy jako białawe ciało stałe, t. top. 191-194°C.
P r z y k ł a d 258. 4-(N-metylofenyloamino)-6,7-dietoksy-3-chinolinokarbonitryl W sposób opisany w Przykładzie 105 traktowano 4-chloro-6,7-dietoksy-3-chinolinokarbonitryl
N-metyloaniliną otrzymując związek tytułowy jako brązowe ciało stałe, t. top. 153-155°C.
P r z y k ł a d 259. 4-(fenyloamino)-6,7-dietoksy-3-chinolinokarbonitryl
W sposób opisany w Przykładzie 105 traktowano 4-chloro-6,7-dietoksy-3-chinolinokarbonitryl aniliną otrzymując związek tytułowy jako brązowe ciało stałe, t. top. 168-170°C.
P r z y k ł a d 260. 4-(4-fluorofenyloamino)-6,7-dietoksy-3-chinolinokarbonitryl W sposób opisany w Przykładzie 105 traktowano 4-chloro-6,7-dietoksy-3-chinolinokarbonitryl
4- fluoroaniliną otrzymując związek tytułowy jako brązowe ciało stałe, t. top. 177-181°C.
P r z y k ł a d 261.4-(4-fluoro-2-metylofenyloamino)-6,7-dietoksy-3-chinolinokarbonitryl W sposób opisany w Przykładzie 105 traktowano 4-chloro-6,7-dietoksy-3-chinolinokarbonitryl
4-fluoro-3-metyloaniliną otrzymując związek tytułowy jako brązowe ciało stałe, t. top. 105-108°C.
P r z y k ł a d 262. 4-(3-chlorofenyloamino)-6,7-dietoksy-3-chinolinokarbonitryl W sposób opisany w Przykładzie 105 traktowano 4-chloro-6,7-dietoksy-3-chinolinokarbonitryl
4-fluoroaniliną otrzymując związek tytułowy jako brązowe ciało stałe, t. top. 188-190°C.
PL 196 471 B1
P r z y k ł a d 263. 4-(3-fluorofenyloamino)-6,7-dietoksy-3-chinolinokarbonitryl W sposób opisany w Przykładzie 105 traktowano 4-chloro-6,7-dietoksy-3-chinolinokarbonitryl
3-fluoroaniliną otrzymując związek tytułowy jako brązowe ciało stałe, t. top. 192-195°C.
P r z y k ł a d 264. 4-(3-aminofenyloamino)-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitryl
Mieszaną mieszaninę 4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu (3,73 g, 15 mmola), 1,3-diaminobenzenu (4,86 g, 45 mmola), pirydyny (1,21 ml, 15 mmola), i 45 ml etoksy-etanolu ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 30 minut, ochłodzono, i mieszano z wodnym roztworem dwuwęglanu sodu. Otrzymane ciało stałe filtrowano, przemyto wodą, i wysuszono. Rekrystalizowano z etanolu otrzymując brązowe ciało stałe, t. top. 222-228°C.
P r z y k ł a d 265. 4-(3-acetamidofenyloamino)-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitryl Do mieszanego roztworu 4-(3-aminofenyloamino)-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu (0,96 g,
3,0 mmola) w 9,0 ml kwasu octowego w 25°C dodano 0,85 ml (9,0 mmola) bezwodnika octowego. Po 2 godz. roztwór odparowano do sucha a pozostałość mieszano z metanol. Ten roztwór odparowano a pozostałość krystalizowano z etanolu otrzymując 0,50 g bursztynowego ciała stałego, t. top. 147-150°C.
P r z y k ł a d 266. 4-[3-(2-butynoiloamino)fenyloamino)]-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitryl Chloromrówczan izobutylu (0,26 ml, 2,0 mmola) i N-metylomorfolinę (0,22 ml, 2,0 mmola) dodano do chłodzonego lodem roztworu kwasu 2-butynowego (0,21 g, 2,5 mmola) w 8,5 ml THF. Po 10 minutach dodano zawiesinę 4-(3-aminofenyloamino)-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu (0,32 g, 1,0 mmola) w 6,5 ml THF, otrzymaną mieszaninę mieszano w 25°C przez 16 godz. i rozcieńczono wodą. Otrzymane ciało stałe filtrowano, przemyto wodą, wysuszono, i rekrystalizowano z metanolu otrzymując 0,12 g białawego ciała stałego, t. top. 193-196°C.
P r z y k ł a d 267. 4-[3-(hydroksymetylo)fenyloamino]-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitryl Mieszano mieszaninę 4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolino-karbonitrylu (7,46 g, 30 mmola), alkoholu 3-aminobenzylowego (7,39 g, 60 mmola), pirydyny (2,43 ml, 30 mmola), i 90 ml etoksyetanolu ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 5 godz., ochłodzono, i mieszano z wodnym roztworem dwuwęglanu sodu. Otrzymane ciało stałe filtrowano, przemyto wodą, i wysuszono. Rekrystalizowano z metanolu otrzymując brązowe ciało stałe,t. top. 250-255°C.
P r z y k ł a d 268. 4-[3-(chlorometylo)fenylolamino]-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitryl Do 14 ml DMF dodano trichlorek fosforu (0,70 ml, 8,0 mmola) mieszając w 25-30°C. Po 60 minutach mieszaninę ochłodzono do 0°C, i dodano zawiesinę 4-[3-(hydroksymetylo)fenyloamino]-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu (1,34 g, 4,0 mmola) w 6 ml DMF. Mieszaninę ogrzano do 25°C, mieszano przez 15 minut, ponownie ochłodzono łaźnią lodową, i rozdzielono między chlorek metylenu - wodny roztwór dwuwęglanu sodu. Warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono, i zatężano otrzymując 1,15 g bursztynowego ciała stałego; NMR (CDCl·-) δ 4,79 (s, CH2Cl).
P r z y k ł a d 269. 4-[3-(acetylotiometylo)fenyloamino]-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitryl Do mieszanego roztworu 4-[3-(chlorometylo)fenyloamino]-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu (0,97 g, 2,7 mmola) w 5,4 ml DMF dodano tiooctanu potasu (0,93 g, 8,1 mmol) w 25°C. Po 30 minutach mieszaninę rozdzielono między chlorek metylenu i wodę. Warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono, i zatężono. Pozostałość rekrystalizowano z octanu etylu otrzymując 0,43 g żółtego ciała stałego, t. top. 172-177°C.
P r z y k ł a d 270. 4-[3-(tiometylo)fenyloamino]-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitryl Mieszaninę 4-[3-(acetylotiometylo)fenyloamino]-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu (1,23 g,
3,13 mmola), 12,5 ml stężonego wodorotlenku amonu, 63 ml etanolu, i 32 ml DMF ogrzewano w 85°C przez 2,5 godz. a następnie zatężano do sucha. Pozostałość rozdzielono między chlorek metylenu i wodę. Warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono i zatężono. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym chlorkiem metylenu - octanem etylu - metanolem otrzymując białawe ciało stałe; spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów, m/e) M + H. 352,1.
P r z y k ł a d 271. Ester metylowy kwasu 2-(dimetyloamino-metylenoamino)-3-metoksy-benzoesowego
Mieszaninę reakcyjną 5,0 g (29,9 mmola) kwasu 2-amino-3-metoksy-benzoesowego w 25,0 ml
DMF-DMA ogrzewano w 100-105° C przez 2,5 godz. a następnie rozpuszczalnik usunięto otrzymując czerwono-purpurowy lepki olej. Po przechowywaniu w lodówce olej zestalił się dając 5,8 g produktu jako czerwono-purpurowego ciała stałego z wydajnością 82,8%, spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów, m/e): M + H 236,9.
PL 196 471 B1
P r z y k ł a d 272. 1,4-dihydro-8-metoksy-4-okso-3-chinolinokarbonitryl
Do 35,0 ml THF dodano 26,6 ml (66,4 mmola) roztworu n-butylolitu w ciągu 5 minut w -78°C. Do mieszanego roztworu dodano roztwór 3,55 ml (67,9 mmola) CH3CN w 65 ml THF w ciągu 10 minut w tym czasie roztwór stał się białą zawiesiną, następnie kontynuowano mieszanie przez 15 minut w -78°C. Do tej zawiesiny dodano roztwór 5,8 g (24,5 mmola) estru metylowego kwasu 2-(dimetyloamino-metylenoamino)-3-metoksybenzoesowego w 45 ml THF w ciągu 30 minut a następnie kontynuowano mieszanie przez 30 minut w -78°C w ciągu których mieszanina stopniowa stała się klarowna. Roztwór zgaszono 8,5 ml HOAc. Otrzymaną gęstą zawiesinę mieszano i ogrzano do pokojowej temperatury. Po odparowaniu większości rozpuszczalnika pozostałość rozcieńczono zimną wodą. Zebrano oddzielone ciało stałe przez filtrację i przemyto wodą. Po wysuszeniu w próżni, otrzymano 3,8 g produktu jako białawego ciała stałego z wydajnością 77,6%, t. top. 270°C (rozpad), spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów, m/e): M + H 201,1
P r z y k ł a d 273. 4-chloro-8-metoksy-3-chinolinokarbonitryl
Mieszaninę 3,8 g (19 mmola) 1,4-dihydro-8-metoksy-4-okso-3-chinolinokarbonitrylu i 40 ml tlenochlorku fosforu i 5 kropli DMF ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 0,5 godz. Mieszaninę odparowano do sucha i rozcieńczono heksanem. Zebrano ciało stałe i mieszano z zimnym rozcieńczonym roztworem węglanu sodu i ekstrahowano kilkakrotnie octanem etylu. Warstwę organiczną suszono siarczanem sodu i filtrowano przez placek żelu krzemionkowego. Po usunięciu rozpuszczalnika otrzymano 3,8 g 4-chloro-8-metoksy-3-chinolinokarbonitrylu jako białawego ciała stałego z wydajnością 91%, spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów, m/e): M + H 219,1.
P r z y k ł a d 274. 4-[(3-bromofenylo)amino]-8-metoksy-3-chinolinokarbonitryl
Roztwór 328,0 mg (1,5 mmola) 4-chloro-8-metoksy-3-chinolinokarbonitrylu, 309,7 mg (1,8 mmola) 3-bromoaniliny i 173,3 mg (1,5 mmola) chlorowodorku pirydyny w 15 ml 2-etoksyetanolu ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu przez 0,5 godz. Rozpuszczalnik usunięto a pozostałość rozcieńczono wodą następnie zneutralizowano do pH 7-8 rozcieńczonym roztworem węglanu sodu. Wytrącony osad zebrano i przemyto eterem i suszono w próżni otrzymując 476,1 mg (89,6%) produkt jako żółtego ciała stałego, t. top. 210-212°C; spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów, m/e): M + H 353,8 355,8.
P r z y k ł a d 275. 4-(4-chloro-2-fluoro-fenyloamino)-8-metoksy-chinolin-3-karbonitryl
Stosując analogiczną procedurę jak opisana w Przykładzie 274, reakcyjną mieszaninę 328,0 mg (1,5 mmola) 4-chloro-8-metoksy-3-chinolinokarbonitrylu, 173,3 mg (1,5 mmola) chlorowodorku pirydyny i 240,0 mg (1,7 mmola) 2-fluoro-4-chloroaniliny w 15 ml 2-etoksyetanolu ogrzewano w 100°C przez 2 godz. Po zakończeniu otrzymano, 431,3 mg (87,9%) produktu jako białawego ciała stałego, t. top. 127°C (rozpad), spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów, m/e): M + H 327,8, 329,9.
P r z y k ł a d 276. 4-(3-hydroksy-4-metylo-fenyloamino)-8-metoksy-chinolino-3-karbonitryl
Stosując analogiczną procedurę jak opisana w Przykładzie 274, reakcyjną mieszaninę 328,0 mg (1,5 mmola) 4-chloro-8-metoksy-3-chinolinokarbonitrylu, 173,3 mg (1,5 mmola) chlorowodorku pirydyny i 203,2 mg (1,7 mmola) 3-hydroksy-4-metyloaniliny w 15 ml 2-etoksyetanolu ogrzewano w 100°C przez 1,5 godz. Po zakończeniu otrzymano, 407,7 mg (89,4%) produktu jako żółtego ciała stałego, t. top. 148-150°C, spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów, m/e): M + H 306,9.
P r z y k ł a d 277. 4-(3-dimetyloamino-fenyloamino)-8-metoksy-chinolino-3-karbonitryl
Stosując analogiczną procedurę jak opisana w Przykładzie 274, reakcyjną mieszaninę 250,0 mg (1,1 mmol) 4-chloro-8-metoksy-3-chinolinokarbonitrylu, 273,3 mg (3,0 mmola) pirydyny i 261,4 mg (1,25 mmola) chlorowodorku 3-dimetyloaniliny w 10 ml 2-etoksyetanolu ogrzewano w 100°C przez
1,5 godz. Pio zakończeniu otrzymano, 294,8 mg (73,4%) produktu jako ciemno zielonkawo-zółłego ciała stałego, t. top. 222-225°C, spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów, m/e): M + H 319,0.
P r z y k ł a d 278. 4-(4-bromo-3-hydroksy-fenyloamino)-8-metoksy-chinolino-3-karbonitryl
Stosując analogiczną procedurę jak opisana w Przykładzie 274, reakcyjną mieszaninę 250,0 mg (1,1 mmol) 4-chloro-8-metoksy-3-chinolinokarbonitrylu, 131,7 mg (1,1 mmol) chlorowodorku pirydyny i 286,7 mg (1,3 mmola) 4-bromo-3-hydroksyaniliny w 10 ml 2-etoksyetanolu ogrzewano w 100°C przez 1,5 godz. Po zakończeniu otrzymano, 374,1 mg (88,6%) produktu jako różowego ciała stałego, t. top. 146°C (rozpad), spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów, m/e): M + H 369,9.
P r z y k ł a d 279. 4-(3-hydroksy-4-metoksy-fenyloamino)-8-metoksy-chinolino-3-karbonitryl
Stosując analogiczną procedurę jak opisana w Przykładzie 274, reakcyjną mieszaninę 200,0 mg (0,92 mmola) 4-chloro-8-metoksy-3-chinolinokarbonitrylu, 105,7 mg (0,92 mmola) chlorowodorku pirydyny i 140,6 mg (1,0 mmola) 5-amino-2-metoksyfenolu w 10 ml 2-etoksyetanolu ogrzewano w 100°C
PL 196 471 B1 przez 2 godz. Po zakończeniu otrzymano, 261,6 mg (89,0%) produktu jako ciemno żółtego ciała stałego, t. top. 138-140°C (rozpad), spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów, m/e): M + H 321,9.
P r z y k ł a d 280. 8-metoksy-4-(2,4,6-trifluoro-fenyloamino)-chinolino-3-karbonitryl
Stosując analogiczną procedurę jak opisana w Przykładzie 274, reakcyjną mieszaninę 200,0 mg (0,92 mmola) 4-chloro-8-metoksy-3-chinolinokarbonitrylu, 105,7 mg (0,92 mmola) chlorowodorku pirydyny i 148,6 mg (1,0 mmola) 2,4,6-trifluoroaniliny w 10 ml 2-etoksyetanolu ogrzewano w 100°C przez 2 godz. Po zakończeniu otrzymano, 112,6 mg (37,4%) produktu jako żółtego ciała stałego, t. top. 297°C (rozpad), spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów, m/e): M + H 330,0.
P r z y k ł a d 281.4-(3-hydroksy-4-metylo-fenyloamino)-7-metoksy-chinolino-3-karbonitryl
Do zawiesiny 200 mg (0,91 mmol) 4-chloro-7-metoksy-3-chinolinokarbonitrylu i 135,5 mg (1,10 mmola) 5-amino-o-krezolu w 10 ml 2-etoksyetanolu dodano 105,6 mg (0,91 mmol) chlorowodorku pirydyny. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 1 godz. następnie rozpuszczalnik usunięto otrzymując pozostałość. Do tej pozostałości dodano około 30 ml wody i zneutralizowano do pH 7-8 przez dodanie rozcieńczonego roztworu węglanu sodu. Wytrącony osad zebrano przez filtrację, przemyto wodą i eterem. Po suszeniu w próżni otrzymano 277 mg (99%) produktu jako żółtego ciała stałego, t. top. >250°C, spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów, m/e): M + H 305,9.
P r z y k ł a d 282. 4-(4-chloro-2-fluoro-5-hydroksy-fenyloamino)-7-metoksy-chinolino-3-karbonitryl
Stosując sposób opisany w Przykładzie 281 użyto 218,6 mg (1,0 mmola) 4-chloro-7-metoksy-3-chinolinokarbonitrylu, 263,5 mg (1,2 mmola) aniliny i 115,6 mg (1,0 mmola) chlorowodorku pirydyny w 10 ml 2-etoksyetanolu. To dało czerwoną oleistą pozostałość. Do pozostałości dodano 10 ml metanolu i 1 ml NH4OH (28-30%). Otrzymaną mieszaninę ogrzewano w 50°C przez 30 minutach, a następnie rozpuszczalnik usunięto otrzymując pozostałość. Do tej pozostałości dodano wodę. Oddzielono i zebrano ciało stałe przez filtrację i przemyto wodą i eter/octan etylu (1:1). Po suszeniu w próżni, otrzymano 142,1 mg (41,4%) produktu jako brązowego ciała stałego, t. top. 240°C (rozpad); spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów, m/e): M + H 343,9, 345,8.
P r z y k ł a d 283. 4-(4-chloro-2-fluoro-fenyloamino)-6-metoksy-chinolino-3-karbonitryl
Zastosowano sposób według Przykładu 281, stosowano 218,6 mg (1 mmol) 4-chloro-6-metoksy-3-chinolinokarbonitrylu, 174,7 mg (1,2 mmola) 4-chloro-2-fluoro-aniliny i 115,6 mg (1 mmol) chlorowodorku pirydyny w 10 ml 2-etoksyetanolu. Otrzymano 319,8 mg produktu jako żółtego ciała stałego, t. top. >250°C, spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów, m/e): M + H 325.9, 327,9
P r z y k ł a d 284. 4-(3-hydroksy-4-metylo-fenyloamino)-6-metoksy-chinolino-3-karbonitryl
Do zawiesiny 218,6 mg (1,0 mmola) 4-chloro-6-metoksy-3-chinolinokarbonitrylu i 147,8 mg (1,20 mmola) 5-amino-o-krezolu w 10 ml 2-etoksyetanolu dodano 115,6 mg (1,0 mmola) chlorowodorku pirydyny. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 1 godz. a następnie rozpuszczalnik usunięto otrzymując pozostałość. Do tej pozostałości dodano około 30 ml wody i neutralizowano do pH 7-8 przez dodanie rozcieńczonego roztworu węglanu sodu. Wytrącony osad zebrano przez filtrację i przemyto wodą i eterem. Po suszeniu w próżni, otrzymano 278,3 mg (91%) produktu jako żółtego ciała stałego, t. top. >250°C (rozpad), spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów, m/e): M + H 305,9.
P r z y k ł a d 285. 4-(4-chloro-2-fluoro-5-hydroksy-fenyloamino)-6-metoksy-chinolino-3-karbonitryl
Zastosowano sposób według Przykładu 282, 218,6 mg (1,0 mmola) 4-chloro-6-etoksy-3-chinolinokarbonitrylu i 263,5 mg (1,2 mmola) aniliny (kat 800906) w 10 ml 2-etoksyetanolu dodano do 115,6 mg (1,0 mmola) chlorowodorku pirydyny. Otrzymano ciemną oleistą pozostałość. Do tej pozostałości dodano 10 ml metanolu i 1 ml NH4OH (28-30%). Otrzymaną mieszaninę ogrzewano w 50°C przez 30 minut, a następnie usunięto rozpuszczalnik i pozostałość miareczkowano wodą i eterem w łaźni lodowej. Oddzielone ciało stałe odfiltrowano i przemyto wodą i eterem. Po suszeniu w próżni, otrzymano 83,2 mg (24,2%) produktu jako jasno brązowego ciała stałego, t. top. 228-230°C, spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów, m/e): M + H 343,8, 345,8.
P r z y k ł a d 286. 4-(3,5-dichloro-4-hydroksy-fenyloamino)-6,7-dimetoksy-chinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę reakcyjną 248,7 mg (1 mmol) 4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu, 213,6 mg (1,2 mmola) 4-amino-2,6-dichlorofenolu i 115,6 mg (1 mmol) chlorowodorku pirydyny w 10 ml 2-etoksyetanolu ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu przez 1 godz. Po usunięciu
PL 196 471 B1 rozpuszczalnika, pozostałość rozcieńczono wodą i zneutralizowano do pH 7-8 rozcieńczony roztworem węglanu sodu. Wytrącony osad i przemyto wodą i eter/octan etylu (1:1). Po suszeniu w próżni otrzymano 346,7 mg (88,8%) produktu jako żółtego ciała stałego, t. top. >250°C, spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów, m/e): M + H 389,8, 391,8.
P r z y k ł a d 287. 4-(2-hydroksy-4-metylo-fenyloamino)-6,7-dimetoksy-chinolino-3-karbonitryl
Stosując metodę analogiczną do opisanej w Przykładzie 286, reagowano 248,7 mg (1 mmol) 4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu w 10 ml 2-etoksyetanolu i w obecności 115,6 mg (1 mmol) chlorowodorku pirydyny z 147,8 mg (1,2 mmola) 6-amino-m-krezolu otrzymując 287,5 mg (85,8%) produktu jako jasno brązowego ciała stałego, t. top. >250°C, spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów, m/e): M + H 335,9.
P r z y k ł a d 288. 4-(4-hydroksy-3,5-dimetylo-fenyloamino)-6,7-dimetoksy-chinolino-3-karbonitryl
Stosując metodą analogiczną do opisanej w Przykładzie 286, reagowano 248,7 mg (1 mmol) 4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu w 10 ml 2-etoksyetanolu i w obecności 115,6 mg (1 mmol) chlorowodorku pirydyny reagowano z 164,6 mg (1,2 mmola) 4-amino-2,5-dimetylofenolu otrzymując 232,9 mg (66,7%) produktu jako jasno brązowego ciała stałego, t. top. 234-236°C, spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów, m/e): M + H 349,9.
P r z y k ł a d 289. 4-(3-cyjano-6,7-dimetoksy-chinolin-4-yloamino)-benzamid
Stosując metodę analogiczną do opisanej w Przykład 286, reagowano 248,7 mg (1 mmol) 4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu w 10 ml 2-etoksyetanolu i w obecności 115,6 mg (1 mmol) chlorowodorku pirydyny z 163,4 mg (1,2 mmola) 4-amino-benzamidu otrzymując 255,7 mg (73,4%) produktu jako jasno żółtego ciała stałego, t. top. >250°C, spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów, m/e): M + H 348,9.
P r z y k ł a d 290. 4-(5-chloro-2-hydroksy-fenyloamino)-6,7-dimetoksy-chinolino-3-karbonitryl
Stosując metodę analogiczną do opisanej w Przykładzie 286, reagowano 248,7 mg (1 mmol) 4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu w 15 ml 2-etoksyetanolu w obecności 115,6 mg (1 mmol) chlorowodorku pirydyny z 172,3 mg (1,2 mmola) 2-amino-chlorofenolu otrzymując 326,4 mg (91,9%) produktu jako żółtego ciała stałego, t. top. >250°C, spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów, m/e): M + H 355,8.
P r z y k ł a d 291. 4-(3,5-dibromo-4-hydroksy-fenyloamino)-6,7-dimetoksy-chinolino-3-karbonitrylu
Stosując metodę analogiczną do opisanej w Przykładzie 286, reagowano 248,7 mg (1 mmol) 4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu w 15 ml 2-etoksyetanolu w obecności 115,6 mg (1 mmol) chlorowodorku pirydyny z 320,3 mg (1,2 mmola) 4-amino-2,6-dibromofenolu otrzymując 427,1 mg (89,2%) produktu jako szarego ciała stałego, t. top. >250°C, spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów, m/e): M + H 479,7, 481,6.
P r z y k ł a d 292. 4-(4-hydroksy-2-metylo-fenyloamino)-6,7-dimetoksy-chinolino-3-karbonitrylu
Stosując metodę analogiczną do opisanej w Przykładzie 286, reagowano 248,7 mg (1 mmol) 4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu w 15 ml 2-etoksyetanolu w obecności 115,6 mg (1 mmol) chlorowodorku pirydyny z 147,8 mg (1,2 mmola) 4-amino-m-krezolu otrzymując 304,6 mg (90,9%) produktu jako łososiowego ciała stałego, t. top. >250°C, spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów m/e): M + H 335,9
P r z y k ł a d 293. 6,7-dimetoksy-4-(pirydyn-3-yloamino)-chinolino-3-karbonitryl
Stosując metodę analogiczną do opisanej w Przykładzie 286, reagowano 248,7 mg (1 mmol) 4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolinkarbonitrylu w 15 ml 2-etoksyetanolu w obecności 115,6 mg (1 mmol) chlorowodorku pirydyny z 112,9 mg (1,2 mmola) 3-amino-pirydyny otrzymując 60,6 mg (19,8%) produktu jako pomarańczowego ciała stałego, t. top. 231-233°C, spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów, m/e): M + H 306,8.
P r z y k ł a d 294. 6,7-dimetoksy-4-(3-metylosulfanylofenyloamino)-chinolin-3-karbonitryl
Stosując metodę analogiczną do opisanej w Przykładzie 286, reagowano 248,7 mg (1 mmol) 4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu w 15 ml 2-etoksyetanolu w obecności 115,6 mg (1 mmol) chlorowodorku pirydyny z 167,1 mg (1,2 mmola) 3-(metylotio)aniliny otrzymując 134,1 mg (38,2%) produktu jak białawego ciała stałego, t. top. >250°C, spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów, m/e): M + H 351,9.
PL 196 471 B1
P r z y k ł a d 295. 4-(2-hydroksy-5-metylo-fenyloamino)-6,7-dimetoksy-chinolino-3-karbonitryl Stosując metodę analogiczną do opisanej w Przykładzie 286, reagowano 248,7 mg (1 mmol)
4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu, w 15 ml 2-etoksyetanolu w obecności 115,6 mg (1 mmol) chlorowodorku pirydyny z 1478 mg (1,2 mmola) 2-amino-p-krezolu otrzymując 315,0 mg (94,0%) produktu jako żółtego ciała stałego, t. top. 198-200°C, spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów, m/e): M + H 335,8.
P r z y k ł a d 296. 4-(2-chloro-4-hydroksy-fenyloamino)-6,7-dimetoksy-chinolino-3-karbonitryl Stosując metodę analogiczną do opisanej w Przykładzie 286, reagowano 248,7 mg (1 mmol)
4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu w 15 ml 2-etoksyetanolu w obecności 115,6 mg (1 mmol) chlorowodorku pirydyny z 270,1 mg (1,5 mmola) 4-amino-3-chlorofenolu otrzymując 299,2 mg (84,3%) produktu jako jasno brązowego ciała stałego, t. top. >250°C, spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów, m/e): M + H 355,8 357,8.
P r z y k ł a d 297. 2-(3-cyjano-6,7-dimetoksy-chinolin-4-yloamino)-benzamid
Stosując metodę analogiczną do opisanej w Przykładzie 286, reagowano 248,7 mg (1 mmol)
4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu w 12 ml 2-etoksyetanolu w obecności 115,6 mg (1 mmol) chlorowodorku pirydyny z 177,0 mg (1,3 mmola) antranilamidu otrzymując 292,4 mg (84,0%) produktu jako ciemno żółtego ciała stałego, t. top. 238-240,5°C, spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów, m/e): M + H 348,9.
P r z y k ł a d 298. 6,7-dimetoksy-4-(4-metylosulfanylo-fenyloamino)-chinolino-3-karbonitryl Stosując metodę analogiczną do opisanej w Przykładzie 286, reagowano 248,7 mg (1 mmol)
4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu w 12 ml 2-etoksyetanolu w obecności 115,6 mg (1 mmol) chlorowodorku pirydyny z 181,0 mg (1,3 mmola) 4-(metylomerkapto)-aniliny otrzymując 334,1 mg (95,2%) produktu jako żółtego ciała stałego, t. top. 235-237°C, spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów, m/e): M + H 351,9, 352,9, 353,8, 354,9.
P r z y k ł a d 299. 4-[4-(2-hydroksyetylo)-fenyloamino]-6,7-dimetoksy-chinolino-3-karbonitryl Stosując metodę analogiczną do opisanej w Przykładzie 286, reagowano 245,7 mg (1 mmol)
4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu w 12 ml 2-etoksyetanolu w obecności 115,6 mg (1 mmol) chlorowodorku pirydyny z 178,3 mg (1,3 mmola) alkoholu 4-aminofenetylowego otrzymując 327,8 mg (93,9%) produktu jako biało-żółtego ciała stałego, t. top. 208-210°C, spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów, m/e): M + H 349,9.
P r z y k ł a d 300. 4-(2,4-dihydroksy-fenyloamino)-6,7-dimetoksy-chinolino-3-karbonitryl Stosując metodę analogiczną do opisanej w Przykładzie 286, reagowano 248,7 mg (1 mmol)
4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu w 12 ml 2-etoksyetanolu w obecności 115,6 mg (1 mmol) chlorowodorku pirydyny z 210,0 mg (1,3 mmola) 4-aminorezorcynolu otrzymując 330,4 mg (98,0%) produktu jako ciemno purpurowego ciała stałego, t. top. >250°C, spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów, m/e): M + H 337,9.
P r z y k ł a d 301.4-[2-(2-hydroksyetylo)-fenyloamino]-6,7-dimetoksy-chinolino-3-karbonitryl Stosując metodę analogiczną do opisanej w Przykładzie 286, reagowano 248,7 mg (1 mmol)
4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu w 12 ml 2-etoksyetanolu w obecności 115,6 mg (1 mmol) chlorowodorku pirydyny z 178,3 mg (1,3 mmola) alkoholu 2-aminofenetylowego otrzymując 218,4 mg (64,4%) produktu jako różowego ciała stałego, t. top. 159-162°C, spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów, m/e): M + H 349,9.
P r z y k ł a d 302. 4-(3-bromofenyloamino)-6,7-dihydroksy-3-chinolinokarbonitryl
Mieszano mieszaninę 4-(3-bromofenyloamino)-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu (15,4 g, mmola) i 100 g chlorowodorku pirydyny ogrzane do 210°C przez 20 minut, ochłodzono do 0°C, traktowano 100 ml stężonego wodorotlenku amonu i zatężano do sucha. Pozostałość mieszano z 1 l wody, a otrzymane bursztynowe ciało stałe odfiltrowano, przemyto wodą i wysuszono, spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów, m/e): M + H 358,1.
P r z y k ł a d 303. 4-(3-bromofenyloamino)-6,7-di-n-propoksy-3-chinolinokarbonitryl Do mieszanego roztworu 4-(3-bromofenyloamino)-6,7-dihydroksy-3-chinolinokarbonitrylu (1,07 g,
3,0 mmola), węglanu potasu (1,66 g, 12,0 mmola) i 12 ml DHF w 0°C dodano 1-jodopropan (1,17 ml, 12,0 mmola). Mieszaninę ogrzano do 25°C, mieszano przez 5 godz., następnie rozdzielono w 0°C między octan etylu i wodę zawierającą HCl do pH ~8. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą, wysuszono i zatężono. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym chlorkiem metylenu - octanem etylu - kwasem octowym otrzymując amorficzne ciało stałe, spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów, m/e): M + H 440,2.
PL 196 471 B1
P r z y k ł a d 304. 4-[(3-bromofenylo)-N-acetyloamino)-6,7-dihydroksy-3-chinolinokarbonitryl
Roztwór 4-(3-bromofenyloamino)-6,7-dihydroksy-3-chinolinokarbonitrylu (1,78 g, 5,0 mmola), dimetyloaminopirydyny (60 mg, 0,50 mmola), 5,0 ml bezwodnika octowego i 10 ml pirydyny mieszano w temperaturze wrzenia przez 1,5 godz., zatężono do sucha. Pozostałość mieszano z 50 ml metanolu, 5 ml wody i dwuwęglanem sodu (2,1 g, 25 mmola) w 25°C przez 16 godz., zatężono do sucha. Pozostałość mieszano z wodą zawierającą kwas octowy do pH ~4-5, a otrzymane ciało stałe odfiltrowano, przemyto wodą i wysuszono. Roztwór stałej pozostałości w THF przepuszczono przez placek żelu krzemionkowego, filtrat zatężono otrzymując brązowe ciało stałe, spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów, m/e): M - H 396,3, 398,3.
P r z y k ł a d 305. 4-(3-bromofenyloamino)-6,7-di-n-butoksy-3-chinolinokarbonitryl
Mieszano mieszaninę 4-[(3-bromofenylo)-N-acetyloamino]-6,7-dihydroksy-3-chinolinokarbonitrylu (0,40 g, 1,0 mmola), 1-bromobutanu (0,41 g, 3,0 mmola), węglanu potasu (0,30 g, 2,2 mmola), i 2,0 ml DMF mieszano w 65-70°C przez 5 godz., zatężono do sucha i rozdzielono między octan etylu i wodę zawierającą kwas octowy otrzymując pH-6. Warstwę organiczną przemyto wodą, suszono i zatężano. Pozostałość mieszano z węglanem potasu (0,55 g, 4,0 mmola), i 10 ml metanolu w temperaturze wrzenia przez 60 minut a następnie odparowano do sucha. Pozostałość rozdzielono między chlorek metylenu i wodę nasyconą dwutlenkiem węgla (pH ~8-9). Warstwę organiczną oddzielono i przemyto wodą, wysuszono, i zatężono. Roztwór pozostałości w mieszaninie 60:30:1 heptan-octan etylu-kwas octowy filtrowano przez placek z żelu krzemionkowego. Filtrat odparowano otrzymując amorficzne ciało stałe; spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów, m/e) M + H 467,9, 469,9.
P r z y k ł a d 306. 4-chloro-7-metoksy-3-chinolinokarbonitryl
W sposób według Przykładu 115 reagowano 1,4-dihydrochinolin-7-metoksy-4-okso-3-karbonitryl z tlenochlorkiem fosforu otrzymując tytułowy związek jako brązowe ciało stałe; spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów, m/e) M + H 219,2, 221,2.
P r z y k ł a d 307. 4-(4-chloro-2-fluorofenyloamino)-7-metoksy-3-chinolinokarbonitryl
W sposób według Przykładu 274 reagowano 4-chloro-7-metoksy-3-chinolinokarbonitryl z 4-chloro-2-fluoroaniliną otrzymano związek tytułowy jako bursztynowe ciało stałe, t. top. 208-210°C.
P r z y k ł a d 308. 4-(4-chloro-2-fluorofenyloamino)-7-hydroksy-3-chinolinokarbonitryl
W sposób według Przykładu 302, reagowano 4-(4-chloro-2-fluorofenyloamino)-7-metoksy-3-chinolinokarbonitryl z chlorowodorkiem pirydyny w 210°C otrzymując związek tytułowy, t. top. 295-305°C.
P r z y k ł a d 309. 4-[(4-chloro-2-fluorofenyloamino)-N-acetyloamino]-7-hydroksy-3-chinolinokarbonitryl
W sposób według Przykładu 304 nadacetylowano 4-(4-chloro-2-fluorofenyloamino)-7-hydroksy-3-chinolinokarbonitryl z bezwodnikiem octowym w obecności dimetyloaminopirydyny następnie de-O-acetylowano węglanem sodu w wodnym metanolu otrzymując związek tytułowy jako bursztynowe ciało stałe, t. top. 182-191°C.
P r z y k ł a d 310. 4-(4-chloro-2-fluorofenyloamino)-7-etoksy-3-chinolinokarbonitryl
W sposób według Przykładu 305, alkilowano 4-[(4-chloro-2-fluorofenyloamino)-N-metyloamino]-7-hydroksy-3-chinolinokarbonitryl z jodkiem etylu w obecności węglanu potasu w DMF następnie de-N-acetylowano z węglanem potasu w wodnym metanolu otrzymując tytułowy związek jako białe ciało stałe, t. top. 221-224°C.
P r z y k ł a d 311.4-[(3-bromofenylo)amino]-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-3-chinolinokarbonitryl
W sposób według Przykładu 305, alkilowano 4-(3-bromofenyloamino)-6,7-dihydroksy-3-chinolinokarbonitryl z eterem 2-bromoetylometylowym w obecności węglanu potasu w DMF otrzymując związek tytułowy jako jasno żółte ciało stałe, t. top. 135-138°C.
P r z y k ł a d 312. 4-[4-hydroksy-2-metylo-fenyloamino)-6-metoksy-7-(3-morfolin-4-ylopropoksy)-chinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 0,3 g pochodnej 4-chloro-6-metoksy-7-(3-morfolin-4-ylo-propoksy)-chinolin-3-karbonitrylu, 0,12 g 4-amino-m-krezolu, 0,1 g chlorowodorku pirydyny i 4 ml 2-etoksyetanolu mieszano w temperaturze wrzenia w atmosferze azotu przez 1,5 godz. Mieszaninę ochłodzono i dodano do mieszaniny octanu etylu i nasyconego roztworu dwuwęglanu sodu, mieszano przez 15 minut. Następnie oddzielono warstwy, warstwę organiczną suszono bezwodnym siarczanem sodu, odfiltrowano a filtrat odparowano otrzymując ciemny olej. Olej oczyszczano chromatografią rzutową na żelu krzemionkowym stosując gradient chlorek metylenu/metanol (95:5 do 90:10) otrzymując 0,23 g tytułowego związku jako brązowego ciała stałego, t. top. 120-126°C; spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów, m/e): M + H 449.
PL 196 471 B1
P r z y k ł a d 313. 4-(3-bromo-fenyloamino)-6-metoksy-7-(3-morfolin-4-ylopropoksy)-chinolino-3-karbonitryl
Sposób według Przykładu 312 stosowano z 0,3 g 4-chloro-6-metoksy-7-(3-morfolin-4-ylopropoksy)-chinolino-3-karbonitrylu, 0,12 ml 3-bromoaniliny, 0,1 g chlorowodorku pirydyny i 4,0 ml 2-etoksyetanolu. Tak otrzymany olej oczyszczano chromatografią rzutową na żelu krzemionkowym stosując gradient chlorek metylenu/metanol (96:4 do 92:8) otrzymując 0,22 g tytułowego związku jako białawe ciało stałe, t. top. 115-118°C; spektroskopia masowa (ES, m/e): M + H 499.
P r z y k ł a d 314. 6-metoksy-4-(2-metylosulfanylo-fenyloamino)-7-(3-morfolin-4-ylopropoksy)chinolino-3-karbonitryl
Sposób według Przykładu 312 zastosowano z 0,3 g 4-chloro-6-metoksy-7-(3-morfolin-4-ylopropoksy)-chinolino-3-karbonitrylu, 0,14 ml 2-(metylomerkapto)aniliny, 0,1 g chlorowodorku pirydyny i 4,0 ml 2-etoksyetanolu. Tak otrzymany olej oczyszczano chromatografią rzutową na żelu krzemionkowym [chlorek metylenu/metanol (96:4)] otrzymując 0,16 g tytułowego związku jako białawego ciała stałego, t. top. 179-180°C; spektroskopia masowa (ES. m/e): M + H 465.
P r z y k ł a d 315. 4-(4-hydroksy-3,5-dimetylo)-fenyloamino)-6-metoksy-7-(3-morfolin-4-ylopropoksy)-chinolino-3-karbonitryl
Sposób według Przykładu 312 zastosowano z 0,25 g 4-chloro-6-metoksy-7-(3-morfolin-4-ylpropoksy)-chinolino-3-karbonitrylu, 0,12 ml 4-amino-2,5-dimetylofenolu, 0,1 g chlorowodorku pirydyny i 4,0 ml 2-etoksyetanolu. Tak otrzymany olej oczyszczano chromatografią rzutową na żelu krzemionkowym stosując gradient chlorek metylenu/metanol (96:4 do 92:8) otrzymując 0,20 g tytułowego związku jako brązowej piany, t. top. 122-125°C; spektroskopia masowa (ES. m/e): M + H 481.
P r z y k ł a d 316. 4-(2-aminofenylometyloamino)-6,7-dietoksy-3-chinolinokarbonitryl
W sposób według Przykładu 61 reagowano 4-chloro-6,7-dietoksy-3-chinolinokarbonitryl z 2-aminobenzyloaminą otrzymując tytułowy związek jako białawe ciało stałe, t. top. 173-177°C.
P r z y k ł a d 317. 4-(3,4-difluorofenylometyloamino)-6,7-dietoksy-3-chinolinokarbonitryl
W sposób według Przykładu 61 reagowano 4-chloro-6,7-dietoksy-3-chinolinokarbonitryl z 3,4-difluorobenzyloaminą otrzymując tytułowy związek jako brązowe ciało stałe, t. top. 167-169°C.
P r z y k ł a d 318. [4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazolin-6-ylo]-amid kwasu 4-metoksy-but-2-enowego
Do roztworu 1 g (3,17 mmola) 6-amino-4-[(3-bromofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitrylu i 0,6 g diizopropyloetyloaminy w 21 ml tetrahydrofuranu dodano 0,47 g (3,5 mmola) chlorku 4-metoksykrotonoilu 0°C mieszając. Po 1,5 godz. w 0°C dodano dalsze 0,15 g chlorku kwasowego. Mieszaninę rozcieńczono 75 ml tetrahydrofuranu i mieszano z mieszaniną solanki i nasyconego dwuwęglanu sodu. Dodano 50 ml octanu etylu i oddzielono warstwę organiczną, którą suszono siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto a pozostałość oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym. Po rekrystalizacji z 1-butanolu otrzymano 1,25 g żółtego proszku: spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów, m/e): M + H 415,0 i 415,9.
P r z y k ł a d 319. 4-(4-chloro-2-fluoro-5-hydroksy-fenyloamino)-6,7-dimetoksy-chinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 0,25 g 4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolino-karbonitrylu, 0,195 g 4-chloro-2-fluoro-5-hydroksyaniliny, 0,116 g chlorowodorku pirydyny, i 3 ml etoksyetanolu mieszano w atmosferze azotu w temperaturze wrzenia przez 1 godz. Mieszaninę ochłodzono i dodano do 10 ml wody. Do tej mieszaniny dodano węglanu sodu do pH 9. Produkt zebrano, przemyto wodą, i wysuszono otrzymując 0,327 g 4-(4-chloro-2-fluoro-5-hydroksy-fenyloamino)-6,7-dimetoksy-chinolino-3-karbonitrylu jako ciała stałego, rozpad >260°C; spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów, m/e): M + H 373,9.
P r z y k ł a d 320. 7-benzyloksy-4-hydroksy-6-metoksy-chinolino-3-karbonitryl
Do mieszanego roztworu 26,9 ml n-butylolitu (2,5 M w heksanie) w 50 ml THF w -78°C dodano 3,51 ml acetonitrylu w 20 ml THF w ciągu 10 minut. Po mieszaniu w -78°C przez 30 minut, mieszaninę traktowano 10 g L17741-150 (B. Floyd) w 20 ml THF w ciągu 5 minut. Po 15 minutach w -78°C mieszania mieszaninę ogrzano do 0°C przez dalsze 30 minut. Następnie traktowano ją 5 ml kwasu octowego, ogrzano do 25°C i mieszano przez 30 minut. Mieszaninę odparowano do sucha i rozcieńczono wodnym roztworem dwuwęglanu sodu. Tak otrzymane białawe ciało stałe filtrowano, przemyto wodą, octanem etylu i eterem. Po wysuszeniu, otrzymano 4,5 g 7-benzyloksy-4-hydroksy-6-metoksychinolino-3-karbonitrylu jako białawego ciała stałego, rozpad >255°C; spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów, m/e) M + H 307.
PL 196 471 B1
P r z y k ł a d 321.7-benzyloksy-4-chloro-6-metoksy-chinolino-3-karbonitryl
Do mieszanej zawiesiny 1 g 7-benzyloksy-4-hydroksy-6-metoksy-chinolino-3-karbonitrylu w 10 ml chlorku metylenu dodano 5 ml chlorku oksalilu chlorek (2 M w chlorku metylenu), i 2 kropli
N, N-dimetyloformamidu. Mieszaninę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 20 minut i powoli dodano wodny roztwór dwuwęglanu sodu do zakończenia bąbelkowania. Następnie rozdzielono warstwy, warstwę organiczną odparowano do malej objętości i przepuszczono przez magnezol. Eluowano 50 ml chlorku metylenu, następnie odparowano otrzymując 0,6 g 7-benzyloksy-4-chloro-6-metoksychinolino-3-karbonitrylu jako jasno żółtego ciała stałego, t. top. 282-284°C; spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów, m/e) M + H 325.
P r z y k ł a d 322. 7-Benzyloksy-4-(4-chloro-2-fluoro-fenyloamino)-6-metoksy-chinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 0,200 g 7-benzyloksy-4-chloro-6-metoksy-chinolino-3-karbonitrylu, 0,108 g 4-chloro-2-fluroaniliny, 0,071 g chlorowodorku pirydyny, i 3 ml etoksyetanolu mieszano w atmosferze azotu w temperaturze wrzenia przez 1 godz. Mieszaninę ochłodzono i dodano do 10 ml wody. Do tej mieszaniny dodano węglanu sodu do pH 9. Produkt zebrano, przemyto wodą, i wysuszono otrzymując
O, 150 g chlorowodorku 7-benzyloksy-4-(4-chloro-2-fluoro-fenyloamino)-6-metoksy-chinolino-3-karbonitrylu jako ciała stałego, t. top. 241-243°C; spektroskopia masowa (rozpalanie elektronów, m/e): M + H 433,9.
P r z y k ł a d 323. 4-(4-chloro-2-fluoro-5-hydroksy-fenyloamino)-7-metoksy-6-(3-morofolin-4-ylo)-propoksy-chinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 0,35 g 4-chloro-7-metoksy-6-(3-morfolin-4-ylo-propoksy)-3-chinolinokarbonitrylu, 0,188 g 4-chloro-2-fluoro-5-hydroksyaniliny, 0,112 g chlorowodorku pirydyny i 4 ml etoksyetanolu mieszano w atmosferze azotu w temperaturze wrzenia przez 1 godz. Mieszaninę ochłodzono i dodano do 10 ml wody. Do tej mieszaniny dodano węglanu sodu do pH 9. Produkt zebrano, przemyto wodą, i wysuszono otrzymując 0,210 g 4-(4-chloro-2-fluoro-5-hydroksy-fenyloamino)-7-metoksy-6-(3-morfolin-4-ylo)-propoksy-chinolino-3-karbonitrylu jako ciała stałego, t. top. 125-128°C; spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów, m/e): M + H 487,0.
P r z y k ł a d 324. 4-(3-acetylofenyloamino)-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitryl
W sposób według Przykładu 274 reagowano 4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitryl z 3-aminoacetofenonem otrzymując tytułowy związek jako brązowe ciało stałe, t. top. 204-206°C.
P r z y k ł a d 325. 4-(3-bromofenyloamino)-6,7-di-metoksymetylo-3-chinolinokarbonitryl
W sposób według Przykładu 305 reagowano 4-(3-bromofenyloamino)-6,7-dihydroksy-3-chinolinokarbonitryl z węglanem potasu i eterem chlorometylowym w dimetyloformamidzie otrzymując tytułowy związek jako żółte ciało stałe: t. top. = 113-116°C.
P r z y k ł a d 326. N-[4-(3-bromofenyloamino)-3-cyjano-chinolin-6-ylo]-3-chloro-(E) akrylamid i
P r z y k ł a d 327. N-[4-(3-bromofenyloamino)-3-cyjano-chinolin-6-ylo]-3-chloro-(Z)-akrylamid
Do roztworu 0,5 g (1,47 mmola) 6-amino-4-[(3-bromofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitrylu i 0,24 g (1,8 mmola) diizopropyloetyloaminy w 3 ml tetrahydrofuranu w 0°C mieszając dodano 0,21 g (1,7 mmola) chlorku 3-chloro-akroilu (mieszanina cis/trans) w 2 ml tetrahydrofuranu. Po 40 minutach w 0°C, mieszaninę wylano na nasycony roztwór dwuwęglanu sodu a następnie ekstrahowano eterem. Organiczny roztwór suszono siarczanem magnezu a rozpuszczalnik usunięto. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym otrzymując 0,16 g N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-3-cyjano-chinolin-6-ylo]-3-chloro-(E)akrylamidu: spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów, m/e,): M + H 424,9, 427,0 i 0,12 g N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-3-cyjanochinolin-6-ylo]-3-chloro-(Z)akrylamidu: spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów, m/e,): M + H 425,0, 427,0
P r z y k ł a d 328. N-[4-(3-bromofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-4-morfolino-2-butynamid
Chloromrówczan izobutylu (0,161 g, 1,18 mmola) dodano kroplami do chłodzonej lodem mieszaniny kwasu 4-morfolino-2-butynowego (0,25 g, 1,48 mmola) i N-metylomorfoliny (0,15 g, 1,48 mmola) w 8 ml tetrahydrofuranu w atmosferze azotu. Po mieszaniu przez 30 minut, dodano kroplami roztwór 0,25 g (0,74 mmola) 6-amino-4-[(3-bromofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitrylu w 6 ml pirydyny, mieszaninę mieszano w 0°C przez 2 godz. Reakcje zgaszono wodą lodową, wylano na nasycony dwuwęglan sodu i solankę, ekstrahowano octanem etylu. Warstwę octanu etylu zatężono i oczyszczano chromatografią cienkowarstwową eluowano 15% metanolem w octanie etylu. Produkt zebrano, i suszono w próżni otrzymując 0,096 g (27%) żółtego ciała stałego: spektroskopia masowa (rozpylanie e|ektronów, mfej 490,1,492,1 (M + H+); t. top. 145-148°C.
PL 196 471 B1
P r z y k ł a d 329. N-[4-(3-bromofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo-4-dimetyloamino-2-butynamid
Chloromrówczan izobutylu (0,342 g, 2,5 mmola) dodano kroplami do chłodzonej lodem mieszaniny kwasu 4-dimetylamino-2-butynowego (0,9 g, 3,8 mmola) i N-metylomorfoliny (0,384 g, 3,8 mmola) w 50 ml tetrahydrofuranu w atmosferze azotu. Po mieszaniu przez 30 minut, dodano kroplami roztwór 0,644 g (1,9 mmola) 6-amino-4-[(3-bromofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitrylu w 10 ml pirydyny i mieszaninę mieszano w 0°C przez 2,5 godz. Reakcję zgaszono lodową wodą, wylano na nasycony dwuwęglan sodu i solankę, ekstrahowano octanem etylu. Warstwę octanu etylu zatężono i oczyszczano chromatografią cienkowarstwową, eluowano 15% metanolem w octanie etylu. Produkt zebrano, i suszono w próżni otrzymując 0,144 g (21%) żółtego ciała stałego: spektroskopia masowa e|ektronów, mA): 447,9, 450,2 (M + H+); t. top. 180°C (rozpad).
P r z y k ł a d 330. N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-4-metoksy-2-butynamid
Chloromrówczan izobutylu (0,432 g, 3,2 mmola) dodano kroplami do chłodzonej lodem mieszaniny kwasu 4-metoksy-2-butynowego (0,72 g, 6,32 mmola) i N-metylomorfoliny (0,959 g, 9,78 mmola) w 20 ml tetrahydrofuranu w atmosferze azotu. Po mieszaniu przez 30 min, dodano kroplami roztwór 0,5 g (1,58 mmola) 6-amino-4-[(3-bromofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitrylu w 8 ml pirydyny, mieszaninę mieszano w 0°C przez 2 godz. Reakcję zgaszono lodową wodą, wylano na nasycony dwuwęglan sodu i solankę, ekstrahowano octanem etylu. Warstwę octanu etylu zatężano i oczyszczano chromatografią cienkowarstwową, eluowano 5% metanolem w chlorformie. Produkt zebrano, wysuszono w próżni otrzymując 0,27 g (41%) żółtego ciała stałego: spektroskopia masowa (rozpylanie e|ektronów, mA): 435,1 437,0 (M + H+); t. top. W7°C (rozpad).
P r z y k ł a d 331. N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-4-t-butylodimetylosiloksy-2-butynamid
Chloromrówczan izobutylu (0,214 g, 1,57 mmola) dodano kroplami do chłodzonej lodem mieszaniny kwasu 4-t-butylodimetylosiloksy-2-butynowego (0,336 g, 1,57 mmola) i N-etylomorfoliny (0,19 g, 1,88 mmola) w 15 ml tetrahydrofuranu w atmosferze azotu. Po mieszaniu przez 30 minut, mieszaninę reakcyjną dodano kroplami do roztworu 0,4 g (1,18 mmola) 6-amino-4-[(3-bromofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitrylu w 3 ml tetrahydrofuranu i 1,5 ml pirydyny i mieszano w 0°C przez 1 godz. Reakcję zgaszono lodową wodą, wylano na nasycony dwuwęglan sodu i solankę, ekstrahowano octanem etylu. Warstwę octanu etylu zatężano i oczyszczano chromatografią kolumnową na żelu krzemionkowym eluowano 60% octanem etylu w heksanie. Produkt zebrano, i suszono w próżni otrzymując 0,22 g (35%) żółtego ciała stałego: spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów, m/e,): 535.1189 (M+.).
P r z y k ł a d 332. N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-4-hydroksy-2-butynamid
N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-4-t-butylodimetylosiloksy-2-butynamid (60 mg, 0,122 mmola) rozpuszczono w roztworze kwasu octowego, tetrahydrofuran i wodę (3:1:1) mieszano przez noc w pokojowej temperaturze. Roztwór rozcieńczono octanem etylu i przemyto nasyconym dwuwęglanem sodu i solanką. Octan etylu zatężono otrzymując 42,2 mg (90%) żółtego ciała stałego: spektroskopia masowa (rozpylanie elektronów, m/e,): 421.0311 (M+).
P r z y k ł a d 333. 4-(3-Hydroksymetylo-2-metylofenyloamino)-6,7-dimetoksy-chinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 0,248 g (1 mmol) 4-chloro-6,7-dimetoksy-chinolino-3-karbonitrylu, 0,151 g (1,1 mmol) alkoholu 3-amino-2-metylobenzylowego, 0,116 g (1 mmol) chlorowodorku pirydyny i 12 ml 2-etoksyetanolu ogrzewano w łaźni olejowej 138-140°C przez 6 godz.; postęp reakcji monitorowano przez TLC. Gdy TLC wskazało zanik substratu, mieszaninę reakcyjną ochłodzono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do gęstego oleju. Do tego oleju dodano 50 ml wody, a następnie 5 ml 1M NaHCO3, w przybliżeniu pH 8. Uzyskany osad zebrano, przemyto wodą i eterem dietylowym i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 65°C uzyskując 0,32 g (91,5%) żądanego produktu jako jasnopiwne kryształy. t. topn. 123-125°C; widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e,): 349,9 (M+H)+.
P r z y k ł a d 334. 4-(2-Amino-4,5-dimetylofenyloamino)-6,7-dimetoksychinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 0,248 g (1 mmol) 4-chloro-6,7-dimetoksy-chinolino-3-karbonitrylu, 0,410 g (3,0 mmol) 4,5-dimetylo-1,2-difenylenodiaminy, 0,116 g (1 mmol) chlorowodorku pirydyny i 12 ml 2-etoksyetanolu ogrzewano w łaźni olejowej 138-140°C przez 1 godz.; postęp reakcji monitorowano przez TLC. Gdy TLC wskazało zanik substratu, mieszaninę reakcyjną ochłodzono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do gęstego oleju. Do tego oleju dodano 50 ml wody, a następnie 5 ml 1M NaHCO3, w przybliżeniu pH 8. Uzyskany osad zebrano, przemyto wodą i eterem dietylowym i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 65°C uzyskując 0,587 g żądanego produktu (zanieczyszczony).
PL 196 471 B1
Zanieczyszczony produkt wytrawiono 50 ml chloroformu i 50 ml octanu etylu przez 0,5 godz., zebrano, przemyto chloroformem i osuszono uzyskując 0,307 g (88%) żądanego czystego produktu jako żółte kryształy, t. topn. 260-262°C; widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e,): 348,1582 (HR).
P r z y k ł a d 335. 4-(4-Etylofenyloamino)-6,7-dimetoksychinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 0,248 g (1 mmol) 4-chloro-6,7-dimetoksy-chinolino-3-karbonitrylu, 0,14 ml (1,1 mmol) 4-etylaniliny, 0,116 g (1 mmol) chlorowodorku pirydyny i 12 ml 2-etoksyetanolu ogrzewano w łaźni olejowej 138-140°C przez 1 godz. Postęp reakcji monitorowano przez TLC. Gdy TLC wskazało zanik substratu, mieszaninę reakcyjną ochłodzono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do gęstego oleju. Do tego oleju dodano 50 ml wody, a następnie 5 ml 1 M NaHCO3, w przybliżeniu pH 8. Uzyskany osad zebrano, przemyto wodą i eterem dietylowym i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 65°C uzyskując 0,325 g (97,5%) żądanego produktu jako jasnokremowe kryształy. t.topn. 248250°C; widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e,): 333, 1462.
P r z y k ł a d 336. 4-(4-Chloro-2-metylofenyloamino)-6,7-dimetoksychinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 0,248 g (1 mmol) 4-chloro-6,7-dimetoksy-chinolino-3-karbonitrylu, 0,156 g (1,1 mmol) 4-chloro-2-metylaniliny, 0,116 g (1 mmol) chlorowodorku pirydyny i 12 ml 2-etoksyetanolu ogrzewano w łaźni olejowej 138-140°C przez 24 godz.; postęp reakcjj monitorowano przez TLC. Po 24 godz. dodano dodatkowe 0,156 g 4-chloro-2-metylaniliny i ogrzewanie kontynuowano przez 24 godz. Gdy TLC wskazało zanik substratu, mieszaninę reakcyjną ochłodzono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do gęstego oleju. Do tego oleju dodano 50 ml wody, a następnie 5 ml 1M NaHCO3, w przybliżeniu pH 8. Lepką substancję stałą rozpuszczono w chloroformie i przepuszczono przez podkładkę z uwodnionego krzemianu magnezu. Ciecz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość roztarto 5 razy z heksanem. Uzyskany osad zebrano, przemyto heksanem i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 65°C uzyskując 0,250 g (71%) żądanego produktu jako brązowe kryształy, t. topn. 227-229°C; widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e,): 353,8 (M+H)+.
P r z y k ł a d 337. 6,7-Dimetoksy-4-(3-fenoksyfenyloamino)chinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 0,248 g (1 mmol) 4-chloro-6,7-dimetoksy-chinolino-3-karbonitrylu, 0,204 g (1,1 mmol) 3-fenoksyaniliny, 0,116 g (1 mmol) chlorowodorku pirydyny i 12 ml 2-etoksyetanolu ogrzewano w łaźni olejowej 138-140°C przez 3 godz.; postęp reakcji monitorowano przez TLC. Gdy TLC wskazało zanik substratu, mieszaninę reakcyjną ochłodzono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do gęstego oleju. Do tego oleju dodano 50 ml wody, a następnie 5 ml 1M NaHCO3, w przybliżeniu pH 8. Uzyskany osad zebrano, przemyto wodą i eterem dietylowym i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 65°C uzyskując 0,309 g (78%) żądanego produktu jako kremowe kryształy. t. topn. 253-254°C; widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e,): 397,0 (M+H)+.
P r z y k ł a d 338. 4-(4-Chloro-3-trifluorometylofenyloamino)-6,7-dimetoksy-chinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 0,248 g (1 mmol) 4-chloro-6,7-dimetoksy-chinolino-3-karbonitrylu, 0,215 g 4-chloro-3-trifluorometylaniliny, 0,116 g (1 mmol) chlorowodorku pirydyny i 12 ml 2-etoksyetanolu ogrzewano w łaźni olejowej 138-140°C przez 1,5 godz.; postęp reakcji monitorowano przez TLC. Gdy TLC wskazało zanik substratu, mieszaninę reakcyjną ochłodzono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do gęstego oleju. Do tego oleju dodano 50 ml wody, a następnie 5 ml 1M NaHCO3, w przybliżeniu pH 8. Uzyskany osad zebrano, przemyto wodą i eterem dietylowym i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 65°C uzyskując 0,266 g (65,5%) żądanego produktu jako kremowe kryształy. t. topn. 265267°C; wtimo masowe (e|ektrorozpy|anie, mfej: 408,2 (M+H)+.
P r z y k ł a d 339. 4-(3-Hydroksy-fenyloamino)-6,7-dimetoksychinolino-3-karbonitryl
Stosując sposób opisany w przykładzie 105, poddano przemianie 0,7 g 4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolino-karbonitrylu i 0,38 g 3-aminofenolu do 0,83 g związku tytułowego; widmo masowe (elektrorozpy|anie, mfej: 321,9, 322,8 (M+H)+.
P r z y k ł a d 340. 4-(4-Metylofenyloamino)-6,7-dimetoksychinolino-3-karbonitryl
Stosując sposób opisany w przykładzie 105, poddano przemianie 0,7 g 4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolino-karbonitrylu i 0,317 g 4-metylofenolu do 0,79 g związku tytułowego: t. topn. = 128-130°C.
P r z y k ł a d 341.4-(3-Hydroksy-4-metylofenyloamino)-8-metoksy-6-nitro-chinolino-3-karbonitryl
Stosując sposób opisany w przykładzie 105, poddano przemianie 0,5 g 4-chloro-8-metoksy-6-nitro-3-chinolino-karbonitrylu i 0,28 g 3-hydroksy-4-metylofenolu do 0,3 g związku tytułowego; widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e,): 350,9, 351,9 (M+H)+.
PL 196 471 B1
P r z y k ł a d 342. 4-(4-Chloro-2-fluorofenyloamino)-8-metoksy-6-nitrochinolino-3-karbonitryl
Stosując sposób opisany w przykładzie 105, poddano przemianie 0,5 g 4-chloro-8-metoksy-6-nitro-3-chinolino-karbonitrylu i 0,25 ml 4-chloro-2-fluorofenolu do 0,08 g związku tytułowego; widmo masowe (e|ektrorozpy|anie, m/ej: 372,8, 374,8 (M+H)+.
P r z y k ł a d 343. 4-(3-Hydroksy-4-metoksyfenyloamino)-8-metoksy-6-nitro-chinolino-3-karbonitryl
Stosując sposób opisany w przykładzie 105, poddano przemianie 0,5 g 4-chloro-8-metoksy-6-nitro-3-chinolino-karbonitrylu i 0,31 g 3-hydroksy-4-metoksyfenolu do 0,21 g związku tytułowego; widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e,): 366,9, 367,9 (M+H)+.
P r z y k ł a d 344. 6-Amino-4-(3-hydroksy-4-metylofenyloamino)-8-metoksy-chinolino-3-karbonitryl
Stosując sposób opisany w przykładzie 196, poddano przemianie 0,2 g 4-(3-hydroksy-4-metylofenyloamino)-8-metoksy-6-nitro-chinolino-3-karbonitrylu i 0,1 g żelaza do 0,14 g związku tytułowego: t. topn. = 227°C (rozkł.)
P r z y k ł a d 345. 6-Amino-4-(3-hydroksy-4-metoksyfenyloamino)-8-metoksy-chinolino-3-karbonitryl
Stosując sposób opisany w przykładzie 196, poddano przemianie 0,1 g 4-(3-hydroksy-4-metoksyfenyloamino)-8-metoksy-6-nitro-chinolino-3-karbonitrylu i 0,09 g żelaza do związku tytułowego: t. topn. = 215 (rozkł.)
P r z y k ł a d 346. N-{4-[(3-Bromo-4-fluorofenylo)amino]-3-cyjano-7-metoksy-6-chinolinylo}-4-bromo-2-butenamid
Przez użycie sposobu opisanego w przykładzie 172 i nie reagowanie z dimetyloaminą, część 6-amino-4-(3-bromo-4-fluoro-fenyloamino)-7-metoksy-chinolino-3-karbonitrylu poddano przemianie do związku tytułowego; widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e,): 532,8, 534,8, 536,8 (M+H)+.
P r z y k ł a d 347. N-{4-[(3-Bromofenylo)amino]-3-cyjano-7-metoksy-6-chinolinylo}-4-chloro-2-butenamid
W sposobie opisanym w przykładzie 198, wyodrębniono produkt uboczny, którym okazał się związek tytułowy widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e,): 471,25, 473,3 (M+H)+.
P r z y k ł a d 348. N-{3-Cyjano-4-[(3-jodofenylo)amino]-6-chinolinylo}-2-butynamid
Rozpuszczono 275 mg (3,27 mmol) kwasu 2-butynowego w 20 ml THF w atmosferze N2 i ochłodzono do 0°C. Dodano 420 μΙ (3,23 mmol) chloromrówczanu izobutylu i 355 μΙ (3,24 mmol) N-metylomorfoliny i mieszano przez 10 min. Kroplami dodano roztwór 500 mg (1,30 mmol) 6-amino-4-((3-jodofenylo)amino]-3-chinolino-karbonitrylu i po 15 min, usunięto łaźnię lodową i mieszano przez noc w 25°C. Usunięto rozpuszczalnik, przemyto wodą i zebrano substancję stałą. Gotowano w octanie etylu, zebrano i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 228 mg pomarańczowo-brązowej substancji stałej; widmo masowe (elektrorozpylanie m/e): M+H = 453,1.
P r z y k ł a d 349. N-{3-Cyjano-4-[(3-metylofenylo)amino]-6-chinolinylo}-2-pro>penamid
Rozpuszczono 500 mg (1,82 mmol) 6-amino-4-[(3-metylofenylo)amino]-3-chinolino-karbonitrylu w 1,0 ml DMF i 6 ml THF i ochłodzono do 0°C w atmosferze N2. Dodano 280 μl (2,00 mmol) trietyloaminy i 166 μl (2,00 mmol) chlorku akryloilu. Usunięto łaźnię lodową po 15 min i po 1 godz., usunięto rozpuszczalnik i utworzono zawiesinę pozostałości przy użyciu rozcieńczonego wodorowęglanu sodu. Zebrano kryształy i przemyto wodą. Gotowano substancję stałą w octanie etylu, zebrano i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 238 mg żółto-pomarańczowej substancji stałej; widmo masowe (elektrorozpylanie m/e): M+H = 329,1.
P r z y k ł a d 350. N-{4-[(4-Bromofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo}-2-butynamid
Rozpuszczono 310 mg (3,68 mmol) kwasu 2-butynowego w 20 ml THF i ochłodzono do 0°C w atmosferze N2. Dodano 480 μl (3,68 mmol) chloromrówczanu izobutylu i 410 μl (3,72 mmol) N-metylomorfoline. Mieszano przez 20 min i dodano roztwór 500 mg (1,47 mmol) 6-amino-4-[(4-bromofenylo)amino]-3-chinolino-karbonitrylu w 1 ml DMF i 10 ml THF. Usunięto łaźnię lodową po 15 min i mieszano w 25°C przez noc. Usunięto rozpuszczalnik, utworzono zawiesinę pozostałości przy użyciu wody i zebrano substancję stałą. Gotowano substancję stałą w octanie etylu, zebrano i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 341 mg żółtej substancji stałej; widmo masowe (elektrorozpylanie m/e): M+H = 405,1,407,1.
P r z y k ł a d 351. N-{4-[(3-Chloro-4-tiofenoksyfenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo}-2-propenamid
Rozpuszczono 1,00 g (2,48 mmol) 6-amino-4-[(3-chloro-4-tiofenoksyfenylo)amino]-3-chinolinokarbonitrylu w 2,0 ml DMF i 12 ml THF i ochłodzono do 0°C w atmosferze N2. Dodano 380 μl (2,73 mmol) trietyloaminy i 227 μl (2,73 mmol) chlorku akryloilu. Usunięto łaźnię lodową w 15 min i w 1,5 godz. usunięto rozpuszczalnik i utworzono zawiesinę pozostałości przy użyciu rozcieńczonego wodorowęglanu sodu. Zebrano substancję stałą i przemyto wodą. Rekrystalizowano z octanu etylu
PL 196 471 B1 i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 293 mg żółto-pomarańczowej substancji stałej; widmo masowe (elektrorozpylanie m/e): M+H = 457,3, 459,3.
P r z y k ł a d 352. N-{3-Cyjano-4-[(3,4-difluorofenylo)amino]-6-chinolinylo}-2-butynamid Rozpuszczono 425 mg (5,06 mmol) kwasu 2-butynowego w 40 ml THF i ochłodzono do 0°C w atmosferze N2. Dodano 556 μΙ (5,06 mmol) N-metylomorfoliny i 658 μΙ (5,06 mmol) chloromrówczanu izobutylu i mieszano przez 10 min. Kroplami dodano roztwór 1,00 g (3,37 mmol) 6-amino-4-[(3,4-difluorofenylo) amino]-3-chinolino-karbonitrylu w 2,0 ml gorącego DMF i 20 ml THF. Usunięto łaźnię lodową w 15 min i mieszano w 25°C przez noc. Usunięto rozpuszczalnik, utworzono zawiesinę pozostałości przy użyciu wody i zebrano substancję stałą. Gotowano w octanie etylu, zebrano substancję stałą i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 735 mg żółtej substancji stałej; widmo masowe (elektrorozpylanie m/e): M + H = 363,3.
P r z y k ł a d 353. N-{4-[(3-Chlorofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo}-2-butynamid Rozpuszczono 428 mg (5,09 mmol) kwasu 2-butynowego w 40 ml THF i ochłodzono do 0°C w atmosferze N2. Dodano 560 μl (5,09 mmol) N-metylmorfoliny i 662 μl (5,09 mmol) chloromrówczanu izobutylu i mieszano przez 10 min. Kroplami dodano roztwór 1,00 g (3,39 mmol) 6-amino-4-[(3-chlorofenylo)amino]-3-chinolino-karbonitrylu w 2 ml DMF i 20 ml THF. Usunięto łaźnię lodową w 15 min i mieszano w 25°C przez noc. Usunięto rozpuszczalnik, utworzono zawiesinę pozostałości przy użyciu wody i zebrano substancję stałą. Gotowano w octanie etylu, zebrano i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 975 mg żółtej substancji stałej; widmo masowe (elektrorozpylanie m/e): M + H = 361,1,363,2.
P r z y k ł a d 354. N-{3-Cyjano-4-[(3-izopropylofenylo)amino]-6-chinolinylo}-2-butynamid Rozpuszczono 695 mg (8,27 mmol) kwasu 2-butynowego w 40 THF i ochłodzono do 0°C w atmosferze N2. Dodano 1,08 ml (8,30 mmol) chloromrówczanu izobutylu i 910 μl (8,27 mmol) N-metylmorfoliny i mieszano przez 10 min. Kroplami dodano roztwór 1,00 g (3,31 mmol) 6-amino-4-[(3-izopropylofenylo)amino]-3-chinolino-karbonitrylu w 2,0 ml DMF i 15 ml THF. Usunięto łaźnię lodową w 15 min i mieszano w 25°C przez noc. Usunięto rozpuszczalnik, utworzono zawiesinę pozostałości przy użyciu wody i zebrano substancję stałą. Rekrystalizowano z octanu etylu i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 329 mg żółto-zielonej substancji stałej; widmo masowe (elektrorozpylanie m/e): M + H = 369,2.
P r z y k ł a d 355. N-{3-Cyjano-4-[(3-izopro>pylofenylo)amino]-6-chinolinylo}-2-pro>penamid Rozpuszczono 1,00 g (3,31 mmol) 6-amino-4-[(3-izopropylofenylo)amino]-3-chinolino-karbonitrylu w 2,0 ml gorącego DMF, dodano 12 ml THF i ochłodzono do 0°C w atmosferze N2. Dodano 507 μl (3,64 mmol) trietyloaminy i 303 μl (3,64 mmol) chlorku akryloilu. Usunięto łaźnię lodową po 15 min i po 1 godz. usunięto rozpuszczalnik. Utworzono zawiesinę pozostałości przy użyciu rozcieńczonego wodorowęglanu sodu, zebrano substancję stałą i przemyto wodą. Rekrystalizowano z octanu etylu i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 366 mg pomarańczowej substancji stałej; widmo masowe (elektrorozpylanie m/e): M + H = 357,1.
P r z y k ł a d 356. 6-Amino-4-[(3-izopropylofenylo)amino]-3-chinolino-karbonitryl
Dodano 0,5 g 10% palladu na węglu do kolby w atmosferze N2 i przykryto 250 ml etanolu. Do tego dodano 4,818 g (14,5 mmol) 4-[(3-izopropylofenylo)amino]-6-nitro-3-chinolino-karbonitrylu i 1,14 ml (36,2 mmol) bezwodnej hydrazyny i ogrzewano we wrzeniu. Po 1,5 godz. przesączono gorącą mieszaninę przez celit, usunięto rozpuszczalnik i osuszono pod obniżonym ciśnieniem otrzymując 4,30 g żółtej substancji stałej; widmo masowe (elektrorozpylanie m/e): M + H = 303,1.
P r z y k ł a d 357. 4-[(3-Izopropylofenylo)amino]-6-nitro-3-chinolino-karbonitryl
Mieszaninę 5,00 g (21,5 mmol) 4-chloro-6-nitro-3-chinolino-karbonitrylu, 200 ml etanolu i 3,48 g (25,8 mmol) 3-izopropylaniliny ogrzewano we wrzeniu w atmosferze N2. Po 4 godz. usunięto ogrzewanie i zalkalizowano nasyconym wodorowęglanem sodu. Usunięto rozpuszczalniki i utworzono azeotrop z etanolem. Utworzono zawiesinę pozostałości przy użyciu heksanu i zebrano substancję stałą. Rozpuszczono w octanie etylu, mieszano z Darco, przesączono przez celit, usunięto rozpuszczalnik i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 5,289 g żółtej substancji stałej; widmo masowe (elektrorozpylanie m/e): M + H = 333,1.
P r z y k ł a d 358. 4-(3-Bromofenyloamino)-6-(pirolidyn-1-ylopropyloamino)-chinolino-3-karbonitryl Rozpuszczono 0,64 g (3,69 mmol) dimetyloacetalu 3-(pirolidyn-1-ylo)propionaldehydu w 10 ml wody i zakwaszono do pH 1 stężonym HCl. Ogrzewano w 40°C przez 90 min, usunięto ogrzewanie i zobojętniono wodorowęglanem sodu. Rozpuszczono 500 mg (1,47 mmol) 6-amino-4-(3-bromofenyloamino)-chinolino-3-karbonitrylu w 100 ml etanolu i dodano kwas octowy do pH 3 do 4. Dodano
PL 196 471 B1 odbezpieczony aldehyd do roztworu aminy i mieszano w 25°C przez 0,5 godz. Stopniowo dodano 94 mg (1,47 mmol) cyjanoborowodorku sodu i mieszano przez noc. Usunięto rozpuszczalnik, podzielono między chloroform i wodę. Warstwę organiczną przemyto solanką i osuszono siarczanem sodu. Usunięto rozpuszczalnik i przesączono przez podkładkę żelu krzemionkowego, najpierw z układem 10% metanol/chloroform, następnie z układem 20% metanol/chlorofom/1% wodorotlenek amonu. Usunięto rozpuszczalnik i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 143 mg żółto-brązowej substancji stałej; widmo masowe (elektrorozpylanie m/e): M + H = 450, 452,1.
P r z y k ł a d 359. 4-(3-Azydofenyloamino)-6,7-dimetoksychinolino-3-karbonitryl Rozpuszczono 643 mg (2,00 mmol) 4-(3-amino-fenyloamino)-6,7-dimetoksy-chinolino-3-karbonitrylu w 25 ml 80% kwasu octowego w wodzie. Ochłodzono do 0°C i dodano 152 mg (2,21 mmol) azotynu sodu w 2,2 ml wody. Po 10 min, dodano 144 mg (2,21 mmol) azydku sodu w 2,2 ml wody. Po
1.5 godz. usunięto rozpuszczalnik i rozpuszczono pozostałość w gorącym octanie etylu. Przemyto nasyconym wodorowęglanem sodu, wodą i solanką i osuszono siarczanem sodu. Usunięto rozpuszczalnik i ponownie rozpuszczono w 60% octanu etylu/chlorku metylenu i przesączono przez podkładkę żelu krzemionkowego. Usunięto rozpuszczalnik i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 526 mg brązowej substancji stałej: widmo masowe (elektrorozpylanie m/e): M + H = 347,1.
P r z y k ł a d 360. 6-Amino-4-[(4-Chloro-2-fluorofenylo)amino]-7-metoksy-3-chinolino-karbonitryl Mieszaninę 500 mg (1,34 mmol) 4-[(4-chloro-2-fluorofenylo)amino]-7-metoksy-6-nitro-3-chinolino-karbonitrylu, 20 ml etanolu i 1,52 ml (6,71 mmol) dihydratu chlorku cyny ogrzewano we wrzeniu w atmosferze N2. Po 3 godz. usunięto ogrzewanie, dodano wody lodowej i zalkalizowano wodorowęglanem sodu. Mieszano przez szereg godz. i wyekstrahowano chloroformem. Osuszono warstwę organiczną siarczanem sodu, usunięto rozpuszczalnik i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 350 mg zielonej substancji stałej; widmo masowe (elektrorozpylanie m/e): M + H = 342,9, 344,8.
P r z y k ł a d 361.4-[(4-Chloro-2-fluorofenylo)amino]-7-metoksy-6-nitro-3-chinolino-karbonitryl Mieszaninę 5,017 g (19,0 mmol) 4-chloro-7-metoksy-6-nitro-3-chinolino-karbonitrylu, 250 ml etanolu i 2,55 ml (22,8 mmol) 4-chloro-2-fluoroaniliny ogrzewano we wrzeniu w atmosferze N2. Po
3.5 godz. usunięto ogrzewanie i zalkalizowano nasyconym wodorowęglanem sodu. Usunięto rozpuszczalniki i utworzono azeotrop z etanolem. Utworzono zawiesinę pozostałości przy użyciu heksanu, zebrano substancję stałą i przemyto wodą, rozpuszczono w octanie etylu, mieszano z Darco, przesączono, usunięto rozpuszczalnik i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 6,54 g żółtej substancji stałej; widmo masowe (elektrorozpylanie m/e): M + H = 372,8, 374,8.
P r z y k ł a d 362. 4-[(3,4-Dichlorofenylo)amino]-6-nitro-3-chinolino-karbonitryl
Mieszaninę 5,00 g (21,5 mmol) 4-chloro-6-nitro-3-chinolino-karbonitrylu, 250 ml etanolu i 4,17 g (25,6 mmol) 3,4-dichloroaniliny ogrzewano we wrzeniu w atmosferze N2. Po 3,5 godz. usunięto ogrzewanie i zalkalizowano nasyconym wodorowęglanem sodu. Usunięto rozpuszczalniki i utworzono azeotrop z etanolem. Utworzono zawiesinę pozostałości przy użyciu heksanu, zebrano substancję stałą i przemyto wodą, rozpuszczono w octanie etylu, mieszano z Darco, przesączono, usunięto rozpuszczalnik i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 2,106 g żółtej substancji stałej; widmo masowe (elektrorozpylanie m/e): M + H = 359,1,361,0.
P r z y k ł a d 363. 6-Amino-4-[(3-metylosulfanylofenylo)amino]-3-chinolino-karbonitryl Mieszaninę 4,55 g (13,5 mmol) 4-[(3-metylo-sulfanylo-fenylo)amino]-6-nitro-3-chinolino-karbonitrylu, 250 ml etanolu, 0,46 g 10% palladu na węglu i 1,06 ml (33,8 mmol) bezwodnej hydrazyny ogrzewano we wrzeniu. Po 4 godz. dodano 0,5 równoważniki hydrazyny i po 5 godz. przesączono gorącą mieszaninę przez celit. Usunięto rozpuszczalnik i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 4,068 g brązowej substancji stałej; widmo masowe (elektrorozpylanie m/e): M + H = 307,1.
P r z y k ł a d 364. 4-[(3-Metylosulfanylofenylo)amino]-6-nitro-3-chinolino-karbonitryl Mieszaninę 5,00 g (21,5 mmol) 4-chloro-6-nitro-3-chinolino-karbonitrylu, 200 ml etanolu i 3,18 ml (25,8 mmol) 3-metylosulfanylaniliny ogrzewano we wrzeniu w atmosferze N2. Po 2 godz. usunięto źródło ciepła i zalkalizowano nasyconym wodorowęglanem sodu. Usunięto rozpuszczalniki i osuszono na powietrzu. Przemyto pozostałość heksanem, zebrano substancję stałą i przemyto wodą. Rozpuszczono w octanie etylu, mieszano z Darco, usunięto rozpuszczalnik i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 4,848 g żółtej substancji stałej; widmo masowe (elektrorozpylanie m/e): M + H = 337,1.
P r z y k ł a d 365. 4-[(3-Trifluorometoksyfenylo)amino]-6-nitro-3-chinolino-karbonitryl Mieszaninę 5,00 g (21,5 mmol) 4-chloro-6-nitro-3-chinolino-karbonitrylu, 200 ml etanolu i 3,4 ml (25,3 mmol) 3-trifluorometoksyaniliny ogrzewano we wrzeniu. Po 5 godz. usunięto ogrzewanie i zalkalizowano nasyconym wodorowęglanem sodu. Usunięto rozpuszczalniki, utworzono zawiesinę pozostaPL 196 471 B1 łości przy użyciu heksanu, zebrano i przemyto wodą, rozpuszczono w octanie etylu, mieszano z Darco, przesączono, usunięto rozpuszczalnik i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 4,537 g żółto-pomarańczowej substancji stałej; widmo masowe (elektrorozpylanie m/e): M + H = 374,8.
P r z y k ł a d 366. 4-(3-Dimetyloaminofenyloamino)-6,7-dimetoksy-chinolino-3-karbonitryl 1,25 gramową (5 mmol) część 4-chloro-6,7-dimetoksy-chinolino-3-karbonitrylu i 1,05 gramową (5 mmol) część N,N-dimetylo-1,3-fenylenodiaminy w 10 ml 2-metoksyetanolu ogrzewano we wrzeniu przez 2 godz. w łaźni olejowej w 154 deg. Ochłodzenie dało substancję stałą, którą rekrystalizowano z wody uzyskując 0,4 gram (19%) 4-(3-dimetyloamino-fenyloamino)-6,7-dimetoksy-chinolino-3-karbonitryto, który topił się w 246-249°C; wtimo masowe (eteMroroz^ame m/e): (M+H) = 349,2, (M+2H)+2 = 174,9.
P r z y k ł a d 367. 6,7-Dimetoksy-4-(4-metoksy-2-metylofenyloamino)-chinolino-3-karbonitryl Mieszaninę reakcyjną 248,7 mg (1 mmol) 4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolino-karbonitrylu, 164,6 mg (1,2 mmol) 4-metoksy-2-metylo-aniliny i 115,6 mg (1 mmol) chlorowodorku pirydyny w 10 ml 2-etoksyetanolu ogrzewano we wrzeniu w atmosferze N2 przez 3 godz. Po usunięciu rozpuszczalnika, pozostałość rozcieńczono wodą i zobojętniono do pH 7-8 rozcieńczonym roztworem węglanu sodu. Osad przesączono i przemyto wodą i eterem. Po suszeniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano
250.2 mg (71,7%) produktu jako czerwonawą substancję stałą; t. topn. >131°C (rozkł.), widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e): M + H 349,9.
P r z y k ł a d 368. Kwas 3-(3-cyjano-6,7-dimetoksychinolin-4-yloamino)-2-metylo-benzoesowy Stosując analogiczną procedurę do opisanej w przykładzie 367, 248,7 mg (1 mmol) 4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolino-karbonitrylu w 12 ml 2-etoksyetanolu i w obecności 115,6 mg (1 mmol) chlorowodorku pirydyny poddano reakcji z 196,5 mg (1,3 mmol) kwasu 3-amino-2-metylobenzoesowego uzyskując 89,6 mg (24,7%) produktu jako szarą substancję stałą, t. topn. 242-245°C, widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e): M+H 364,0.
P r z y k ł a d 369. 4-(3-Hydroksy-4-metoksyfenyloamino)-6,7-dimetoksychinolino-3-karbonitryl Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 367, 248,7 mg (1 mmol) 4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolino-karbonitrylu w 10 ml 2-etoksyetanolu i w obecności 115,6 mg (1 mmol) chlorowodorku pirydyny poddano reakcji z 167,0 mg (1,2 mmol) 5-amino-2-metoksyfenolu uzyskując
313.3 mg (89,3%) produktu jako szarą substancję stałą, t. topn. 254-256°C, widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e): M + H 351,2.
P r z y k ł a d 370. 4-(3-Chloro-4-metylofenyloamino)-6,7-dimetoksychinolino-3-karbonitryl Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 367, 248,7 mg (1 mmol) 4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolino-karbonitrylu w 10 ml 2-etoksyetanolu i w obecności 115,6 mg (1 mmol) chlorowodorku pirydyny poddano reakcji z 170,0 mg (1,2 mmol) 2-chloro-4-amino-toluenu uzyskując 350,9 mg (99,4%) produktu w postaci substancji stałej, t. topn. >250°C, widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e): M + H 353,9, 355,8.
P r z y k ł a d 371.6,7-Dimetoksy-4-(4-fenoksyfenyloamino)chinolino-3-karbonitryl
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 367, 248,7 mg (1 mmol) 4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolino-karbonitrylu w 12 ml 2-etoksyetanolu i w obecności 115,6 mg (1 mmol) chlorowodorku pirydyny poddano reakcji z 222,3 mg (1,2 mmol) 4-fenoksyaniliny uzyskując 283,0 mg (71,3%) produktu w postaci jasnożółtej substancji stałej, t. topn. 239-241°C, widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e): M + H 397,9.
P r z y k ł a d 372. 4-(5-Chloro-2-metoksyfenyloamino)-6,7-dimetoksychinolino-3-karbonitryl Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 367, 248,7 mg (1 mmol) 4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolino-karbonitrylu w 12 ml 2-etoksyetanolu i w obecności 115,6 mg (1 mmol) chlorowodorku pirydyny poddano reakcji z 189,1 mg (1,2 mmol) 5-chloro-o-anizydyny uzyskując 240,5 mg (65,0%) produktu w postaci kremowej substancji stałej, t. topn. 200-202°C, widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e): M + H 369,9, 371.R.
P r z y k ł a d 373. 4-(4-Chloro-2-fluorofenyloamino)-6,7-dimetoksychinolino-3-karbonitryl Mieszaninę 0,358 g 4-(4-chloro-2-fluoro-fenyloamino)-6,7-dimetoksy-chinolino-3-karbonitrylu i 3 g chlorowodorku pirydyny mieszano w atmosferze azotu w 210 - 220°C przez 20 min. Mieszaninę ochłodzono i dodano do 50 ml 3% roztworu wodorotlenku amonu. Produkt zebrano, przemyto wodą i osuszono uzyskując 0,302 g 4-(4-chloro-2-fluoro-fenyloamino)-6,7-dihydroksy-chinolino-3-karbonitrylu w postaci substancji stałej, t. topn. 270-272°C; widmo masowe (El, m/e): M 329,0363.
PL 196 471 B1
P r z y k ł a d 374. 4-(3-Hydroksy-4-metylofenyloamino)-6,7-dimetoksychinolino-3-karbonitryl Mieszaninę 0,249 g 4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolino-karbonitrylu, 0,123 g 3-amino-o-krezolu, mg chlorowodorku pirydyny i 10 ml etoksyetanolu mieszano w atmosferze azotu, w temperaturze wrzenia przez 30 min. Tę mieszaninę ochłodzono i dodano do 40 ml wody. Do tej mieszaniny dodano węglan sodu i stężony chlorowodór, by doprowadzić do pH 7. Produkt zebrano, przemyto wodą i osuszono uzyskując 0,174 g 4-(3-hydroksy-2-metylo-fenyloamino)-6,7-dimetoksy-chinolino-3-karbonitrylu w postaci substancji stałej, t. topn. 255-257°C; widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e): M + H 335,9.
P r z y k ł a d 375. 4-(3-Chloro-4-metoksyfenyloamino)-6,7-dimetoksychinolino-3-karbonitryl Mieszaninę 0,249 g 4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolino-karbonitrylu, 0,158 g 3-chloro-p-anizydyny, 20 mg chlorowodorku pirydyny i 10 ml etoksyetanolu mieszano w atmosferze azotu, w temperaturze wrzenia przez 30 min. Mieszaninę ochłodzono i dodano do 40 ml wody. Do tej mieszaniny dodano węglan sodu i stężony chlorowodór by doprowadzić do pH 7. Produkt zebrano, przemyto wodą i osuszono uzyskując 0,324 g 4-(3-chloro-4-metoksy-fenyloamino)-6,7-dimetoksy-chinolino-3-karbonitrylu w postaci substancji stałej, t. topn. 278-280°C; widmo masowe (El, m/e): M 369,0860.
P r z y k ł a d 376. 6,7-Dimetoksy-4-(4-trifluorometylofenyloamino)-chinolino-3-karbonitryl Mieszaninę 0,249 g 4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolino-karbonitrylu, 0,322 g 4-(trifluorometylo)aniliny, 20 mg chlorowodorku pirydyny i 10 ml etoksyetanolu mieszano w atmosferze azotu, w temperaturze wrzenia przez 30 min. Mieszaninę ochłodzono i dodano do 40 ml wody. Do tej mieszaniny dodano węglan sodu i zatężono chlorowodór by doprowadzić do pH 7. Produkt zebrano, przemyto wodą i osuszono uzyskując 0,268 g 6,7-dimetoksy-4-(4-trifluoro-metylofenyloamino)chinolino-3-karbonitrylu w postaci substancji stałej, t. topn. 116-118°C; widmo masowe (El, m/e): M 373,1031.
P r z y k ł a d 377. 4-(3,4-Dibromofenyloamino)-6-nitrochinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 6,20 g (26,6 mmol) 4-chloro-6-nitrochinolino-3-karbonitrylu i 8,00 g (31,9 mmol)
3,4-dibromoaniliny w 160 ml EtOH ogrzewano w temperaturze wrzenia w atmosferze N2 przez 5 godz. Dodano nasycony NaHCO3 i usunięto lotne substancje. Utworzono zawiesinę pozostałości przy użyciu heksanu, zebrano, przemyto heksanem oraz H2O i osuszono. Nierozpuszczalne substancje wyekstrahowano wrzącym EtOAc (powtarzając ekstrakcję) i roztwór następnie przesączono przez żel krzemionkowy. Rozpuszczalnik usunięto uzyskując 3,80 g 4-(3,4-dibromofenyloamino)-6-nitrochinolino-3-karbonitrylu w postaci zielonej substancji stałej; widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e): M + H 448,9.
P r z y k ł a d 378. 6-Amino-4-(3-trifluorometylofenyloamino)chinolino-3-karbonitryl Mieszaninę 6,0 g (16,8 mmol) 6-nitro-4-(3-trifluorometylofenyloamino)chinolino-3-karbonitrylu i18,9 g (83,8 mmol) SnCh-2H2O w 240 ml EtOH ogrzewano w temperaturze wrzenia w atmosferze N2 przez 1 godz. Dodano wodę lodową, a następnie NaHCO3 do pH 8. Mieszaninę mieszano przez 2 godz. a następnie wyekstrahowano CHCR Dodano Darco i ekstrakty przesączono przez bezwodny MgSO4 i odparowano. Pozostałość przesączono przez żel krzemionkowy z 10% MeOH w CHCR Odparowanie rozpuszczalnika i suszenie pod zmniejszonym ciśnieniem (40°C) dało 4,87 g 6-amino-4-(3-trifluorometylofenyloamino-chinolino-3-karbonitrylu w postaci brązowej substancji stałej; widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e): M+H 329,1.
P r z y k ł a d 379. 6-Amino-4-(3,4-dibromofenyloamino)chinolino-3-karbonitryl
Wytworzono z 4,90 g 4-(3,4-dibromofenyloamino)-6-nitrochinolino-3-karbonitrylu i 12,4 g SnCh-2H2O w ten sam sposób jak w przykładzie 378. Otrzymano 1,25 g 6-amino-4-(3,4-dibromofenyloamino)chinolino-3-karbonitrylu w postaci brązowej substancji stałej; widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e): M + H 416,9, 418,9.
P r z y k ł a d 380. N-[3-Cyjano-4-(3,4-dibromofenyloamino)chinolin-6-ylo]-akrylamid Na 6-amino-4-(3,4-dibromofenyloaminochinolino-3-karbonitryl (0,750 g, 1,79 mmol) w 10 ml
THF podziałano 0,217 g (2,15 mmol) Et3N i 0,195 g (2,15 mmol) chlorku akryloilu w 0°C w atmosferze N2. Po mieszaniu przez noc w 25°C, rozpuszczalnik odparowano i utworzono zawiesinę pozostałości przy użyciu wody i zebrano. Pozostałość gotowano dwukrotnie z EtOAc, a następnie osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem (50°C) uzyskując 0,609 g N-[3-cyjano-4-(3,4-dibromo-fenylo-amino)-chinolin-6-ylo]akrylamidu w postaci brązowej substancji stałej; widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e): 470,9, 472,9.
P r z y k ł a d 381. N-[4-(3-Bromofenyloamino)-3-cyjanochinolin-6-ylo]propionamid Wytworzono z 1,00 g 6-amino-4-(3-bro>mofenyloamino)-chinolino-3-karbonitrylu, 0,359 g Et3N i 0,328 g chlorku propionylu w ten sam sposób jak w przykładzie 380. Wydajność N-[4-(3-bromoPL 196 471 B1 fenyloamino)-3-cyjanochinolin-6-ylo]propionamidu wyniosła 0,722 g w postaci substancji stałej; widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e): M + H 395,1,397,0.
P r z y k ł a d 382. [4-(3-Bromofenyloamino)-3-cyjanochinolin-6-ylo]amid kwasu (E)-but-2-enokarboksylowego
Roztwór 0,637 g (7,40 mmol) kwasu E-but-2-enowego w 25 ml THF w atmosferze N2 ochłodzono w lodzie. Dodano chloromrówczan izobutylu (1,01 g, 7,40 mmol) i N-metylomorfolinę (0,747 g, 7,40 mmol) i roztwór mieszano na zimno przez 10 min. Dodano zawiesinę 1,00 g (2,96 mmol) 6-amino-4-(3-bromofenyloamino)-chinolino-3-karbonitrylu w 15 ml THF i mieszaninę mieszano w 25°C przez noc. Mieszaninę odparowano i utworzono zawiesinę pozostałości przy użyciu wody, zebrano i osuszono. Pozostałość gotowano dwukrotnie z EtOAc i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem (50°C) uzyskując 0,965 g [4-(3-bromofenyloamino)-3-cyjanochinolin-6-ylo]amidu kwasu (E)-but-2-enowego w postaci substancji stałej; widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e): M + H 406,9, 408,9.
P r z y k ł a d 383. N-[4-(3-Bromofenyloamino)-3-cyjanochinolin-6-ylo]-2-metylo-akrylamid
Wytworzono z 0,500 g 6-amino-4-(3-bromofenylo-amino-chinolino-3-karbonitrylu, 0,194 g EtaN i 0,202 g chlorku metakryloilu w ten sam sposób jak w przykładzie 380. Otrzymano 0,317 g N-[4-(3-bromofenyloamino)-3-cyjanochinolin-6-ylo]-2-metylakrylamidu w postaci żółtej substancji stałej; widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e): M + H 406,8, 408,8.
P r z y k ł a d 384. 4-(3-Fluorofenyloamino)-6-nitrochinolino-3-karbonitryl
Wytworzono z 5,00 g 4-chloro-6-nitrochinolino-3-karbonitrylu i 2,86 g 3-fluoroaniliny w ten sam sposób jak w przykładzie 377. Nieoczyszczony produkt rozpuszczono w dużej objętości EtOAc, poddano działaniu Darco i przesączono przez celit. Usunięcie rozpuszczalnika i suszenie pod zmniejszonym ciśnieniem (50°C) dało 5,77 g 4-(3-fluorofenyloamino)-6-nitrochinolino-3-karbonitrylu w postaci żółto-pomarańczowej substancji stałej; widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e): M + H 309,2.
P r z y k ł a d 385. 6-Amino-4-(3-fluorofenyloamino)chinolino-3-karbonitryl
Wytworzono z 5,04 g 4-(3-fluorofenyloamino)-6-nitro-chinolino-6-karbonitrylu i 18,5 g SnCl2-2H2O w ten sam sposób jak w przykładzie 378. Sączenie przez krzemionkę nie było niezbędne. Otrzymano 4,30 g 6-amino-4-(3-fluorofenyloamino)-chinolino-3-karbonitrylu w postaci żółto-brązowych kryształów; widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e): M + H 279,1.
P r z y k ł a d 386. 4-(3-Dimetyloaminofenyloamino)-6-nitro>chinolino-3-karbonitryl
Wytworzono z 5,00 g 4-chloro-6-nitrochinolino-3-karbonitrylu, 5,38 g dichlorowodorku 3-dimetyloaminoaniliny i 5,17 g trietyloaminy w ten sam sposób jak w przykładzie 377. Nieoczyszczony produkt przeniesiono do EtOAc, poddano działaniu Darco, przesączono przez celit, odparowano i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem (50°C). Wydajność 4-(3-dimetylo-aminofenyloamino)-6-nitrochinolino-3-karbonitrylu wyniosła 5,62 g w postaci ceglastych kryształów; widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e): M + H 334,2.
P r z y k ł a d 387. 4-(4-Dimetyloaminofenyloamino)-6-nitrochinolino-3-karbonitryl
Wytworzono z 5,00 g 4-chloro-6-nitrochinolino-3-karbonitrylu, 5,38 g dichlorowodorku 4-dimetyloaminoaniliny i 5,17 g trietyloaminy w ten sam sposób jak w przykładzie 386. Wydajność 4-(4-dimetyloaminofenyloamino)-6-nitrochinolino-3-karbonitrylu wyniosła 5,58 g w postaci ceglastych kryształów; widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e): M + H 334,2.
P r z y k ł a d 388. 6-Amino-4-(3-dimetyloaminofenyloamino)chinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 5,00 g (15,0 mmol) 4-(3-dimetyloaminofenyloamino) -6-nitrochinolino-3-karbonitrylu, 1,20 g (37,5 mmol) bezwodnej hydrazyny i 0,5 g 10% Pd/C w 250 ml EtOH ogrzewano w temperaturze wrzenia w atmosferze N2 przez 1,3 godz. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez celit, celit przemyto przez EtOH i przesącz oraz przemywki połączono. Odparowanie rozpuszczalnika i suszenie pod zmniejszonym ciśnieniem (50°C) dało 6-amino-4-(3-dimetyloamino-fenyloamino)-chinolino-3-karbonitrylu w postaci czerwono-brązowej substancji stałej; widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e): 303,9.
P r z y k ł a d 389. 6-Amino-4-(4-dimetyloaminofenyloamino)chinolino-3-karbonitryl
Wytworzono z 4-(4-dimetyloaminofenyloamino)-6-nitrochinolino-3-karbonitrylu (5,00 g), 1,20 g bezwodnej hydrazyny i 0,500 g 10°% Pd/C w ten sam sposób jak w przykładzie 388. Po przemyciu najpierw MeOH (odrzucono), produkt wymyto DMF. Ten rozpuszczalnik zebrano oddzielnie, odparowano i pozostałość osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem (50°C). Wydajność 6-amino-4-(4-dimetyloaminofenyloaminochinolino-3-karbonitrylu wyniosła 4,00 g w postaci substancji stałej; widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e): M + H 303,9.
100
PL 196 471 B1
P r z y k ł a d 390. [4-(3-Fluorofenyloamino)-3-cyjanochinolin-6-ylo]amid kwasu but-2-ynokarboksylowego
Wytworzono z 0,756 g kwasu but-2-ynowego, 1,23 g chloromrówczanu izobutylu, 0,908 g N-metylomorfoliny i 1,00 g 6-amino-4-(3-fluorofenyloaminochinolino-3-karbonitrylu w ten sam sposób jak w przykładzie 382. Wydajność [4-(3-fluorofenyloamino)-3-cyjanochinolin-6-ylo)amidu kwasu but-2-ynowego wyniosła 1,07 g w postaci substancji stałej; widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e): 345,1.
P r z y k ł a d 391. N-[3-Cyjano-4-(3-dimetyloaminofenyloamino)chinolin-6-ylo]akrylamid
Wytworzono z 1,00 g 6-amino-4-(3-dimetyloamino-fenylo-amino)chinolino-3-karbonitrylu, 0,400 g trietyloaminy i 0,360 g chlorku akryloilu w ten sam sposób jak w przykładzie 88. Wydajność N-[3-cyjano-4-(3-dimetyloaminofenyloamino)-chinolin-6-ylo)akrylamidu wyniosła 0,880 g w postaci pomarańczowej substancji stałej; widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e): 358,1.
P r z y k ł a d 392. N-[3-Cyjano-4-(4-dimetyloaminofenyloamino)chinolin-6-ylo]-akrylamid
Wytworzono z 1,00 g 6-amino-4-(4-dimetyloaminofenylo-aminochinolino-3-karbonitrylu, 0,400 g trietyloaminy i 0,360 g chlorku akryloilu w ten sam sposób jak w przykładzie 380. Wydajność N-[3-cyjano-4-(4-dimetyloaminofenyloamino)-chinolin-6-ylo]akrylamidu wyniosła 0,990 g brązowopomarańczowej substancji stałej; widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e): 358,2.
P r z y k ł a d 393. [3-Cyjano-4-(3-dimetyloaminofenyloamino)chinolin-6-ylo]amid kwasu but-2-ynokarboksylowego
Wytworzono z 0,694 g kwasu but-2-ynowego, 1,13 g chloromrówczanu izobutylu, 0,833 g N-metylomorfoliny i 1,00 g 6-amino-4-(3-dimetyloaminofenyloamino)-chinolino-3-karbonitrylu w ten sam sposób jak w przykładzie 382. Wydajność [3-cyjano-4-(3-dimetyloaminofenyloamino)chinolin-6-ylo)amidu kwasu but-2-ynowego wyniosła 0,967 g w postaci pomarańczowej substancji stałej; widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e): M + H 370,2.
P r z y k ł a d 394. [3-Cyjano-4-(4-dimetyloaminofenyloamino)chinolin-6-ylo]amid kwasu but-2-ynokarboksylowego
Wytworzono z 0,694 g kwasu but-2-ynowego, 1,13 g chloromrówczanu izobutylu, 0,833 g N-metylomorfoliny i 1,00 g 4-(4-dimetyloaminofenyloaminochinolino-3-karbonitrylu w ten sam sposób jak w przykładzie 382. Wydajność [3-cyjano-4-(4-dimetyloaminofenyloamino)chinolin-6-ylo)amidu kwasu but-2-ynowego wyniosła 1,13 g ceglastoczerwonej substancji stałej; widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e): M + H 370,2.
P r z y k ł a d 395. Chlorowodorek 4-(3-bromofenyloamino)-6-dimetyloamino-chinolino-3-karbonitrylu
Wytworzono z 0,400 g 4-chloro-6-dimetyloaminochinolino-3-karbonitrylu i 3-bromoaniliny w ten sam sposób jak w przykładzie 377. Nieoczyszczony produkt gotowano dwukrotnie z EtOAc i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem (50°C). Wydajność chlorowodorku 4-(3-bromofenyloamino)-6-dimetyloaminochinolino-3-karbonitrylu wyniosła 0,621 g w postaci brązowego proszku; widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e) M + H 366, 368,9.
P r z y k ł a d 396. Chlorowodorek 6-dimetyloamino-4-(3-metoksyfenyloamino)-chinolino-3-karbonitrylu
Wytworzono z 0,400 g 4-chloro-6-dimetyloaminochinolino-3-karbonitrylu i 0,256 g 3-metoksyaniliny w ten sam sposób jak w przykładzie 395. Wydajność 6-dimetyloamino-4-(3-metoksyfenyloamino)chinolino-3-karbonitrylu wyniosła 0,532 g brązowego proszku, widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e): M + H 318,9.
P r z y k ł a d 397. 2-Bromo-N-[4-(3-bromofenyloamino)-3-cyjanochinolin-6-ylo]-acetamid
Wytworzono z 1,50 g 6-amino-4- (3-bromofenyloamino)-chinolino-3-karbonitrylu, 0,538 g trietyloaminy i 1,08 g bromku bromoacetylu w ten sam sposób jak w przykładzie 380. Wydajność 2-bromoN-[4-(3-bromofenyloamino)-3-cyjanochinolin-6-ylo]acetamidu wyniosła 1,55 g w postaci żółtobrązowej substancji stałej; widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e): M + H 458,9, 460,9.
P r z y k ł a d 398. 6-Jodo-4-(3-metoksyfenyloamino)chinolino-3-karbonitryl
Wytworzono z 1,00 g 4-chloro-6-jodochinolino-3-karbonitrylu i 0,469 g 3-metoksyaniliny w ten sam sposób jak w przykładzie 377. Nieoczyszczony produkt przesączono przez żel krzemionkowy z 20% EtOAc w CH2Cl2, odparowano i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem (50°C). Wydajność 6-jodo-4-(3-metoksyfenyloamino)chinolino-3-karbonitrylu wyniosła 1,09 g w postaci żółtych kryształów; widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e): M + H 401,9.
PL 196 471 B1
101

Claims (32)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Związek owzorze w którym
    X oenacea cykloalkil o 6 atomach węgla, który może być ewentualnie podstawiony jednym lub więcej alkilem o 1 do 3 atomach węgla, lub oznacza pierścień pirydynylowy lub fenylowy, przy czym pierścień pirydynylowy lub fenylowy może być ewentualnie mono- di-, lub tri-podstawiony przez podstawnik wybrany z grupy obejmującej atom fluorowca, alkil o 1-3 atomach węgla, grupę azydo, hydroksyalkil o 1-3 atomach węgla, fluorowcometyl, alkoksy o 1-2 atomach węgla, alkilotio o 1-2 atomach węgla, hydroksy, trifluorometyl, cyjano, nitro, fenoksy, fenyl, tiofenoksy, amino, dialkiloamino o 2 atomach węgla, fenyloamino, benzyloamino, alkinoiloamino o 3-4 atomach węgla, metylosulfanylo i acetylofenyloamino, n wynosi. 0-1,
    Y oznacza -NH-, -O-, -S-, lub -NR-,
    R oznacza alkil o 1-6 atomach węgla,
    R1, R2, R3 i R4 oznaczają każdy, niezależnie, atom wodoru, atom fluorowca, alkil o 1-6 atomach węgla, alkoksymetyl o 2-3 atomach węgla, alkoksy o 1-2 atomach węgla, hydroksy, cyjano, nitro, amino, alkiloamino o 1-4 atomach węgla, dialkiloamino o 2 do 4 atomach węgla, N-alkiloaminoalkil o 2-4 atomach węgla, N,N-dialkiloaminoalkil o 3-4 atomach węgla, fluorowcoalkoksy o 2-3 atomach węgla, karboksyamino o 2-4 atomach węgla, dioksolo, grupę
    R5 oznacza alkil o 1-6 atomach węgla, alkil ewentualnie podstawiony jednym lub więcej atomami fluorowca, fenylem lub fenylem ewentualnie podstawionym jednym lub więcej atomami fluorowca, alkoksy o 1-6 atomach węgla, trifluorometylem, amino, nitro, cyjano lub alkilem o 1-6 atomach węgla,
    R6 oznacza atom wodoru, alkil o 1-6 atomach węgla lub alkenyl o 2-6 atomach węgla,
    R8 oznacza atom wodoru, alkil o 1-2 atomach węgla, aminoalkil o 1-2 atomach węgla, N-alkiloaminoalkil o 2-3 atomach węgla, N,N-dialkiloaminoalkil o 3-5 atomach węgla, morfolino-N-alkil, w którym grupa alkilowa ma 1-3 atomów węgla, piperydyno-N-alkil, w którym grupa alkilowa ma 1-3 atomów węgla, N-alkil-piperydyno-N-alkil przy czym każda grupa alkilowa ma 1-3 atomów węgla, hydroksyalkil o 1-3 atomach węgla, chlor, fluor, brom lub alkoksy o 1-3 atomach węgla,
    Z oznacza grupę amino, hydroksy, alkoksy o 1-3 atomach węgla, alkiloamino, gdzie alkil ma 1-3 atomów węgla, morfolino, piperazyno, N-alkilpiperazyno, gdzie alkil ma 1-3 atomów węgla, lub pirolidyno, q = 1-3 i p = 0-3, którykolwiek z podstawników R1, R2, R3 lub R4 które są umiejscowione na sąsiadujących atomach węgla może razem być dwuwartościowym rodnikiem -O-C(R8)2-O-,
    102
    PL 196 471 B1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól pod warunkiem, że gdy Y oznacza -NH-, R1, R2, R3 i R4 oznaczają atomy wodoru, a n wynosi 0, X nie oznacza 2-metylofenylu.
  2. 2. Zwiąązk weeług zastrz. 1, znamiennytym. żż Y oonaacz - NN- i η = 0 Iubj eegfarmaacutycznie dopuszczalna sól.
  3. 3. Zw^e^ąze kweed-iu zzstrz.2, z namiennytym. żż X oonaaczreual eweutuglniemana-, dd iuu tri-podstawiony przez podstawnik wybrany z grupy obejmującej atom fluorowca, alkil o 1-3 atomach węgla, grupę azydo, hydroksyalkil o 1-3 atomach węgla, fluorowcometyl, alkoksy o 1-2 atomach węgla, alkilotio o 1-2 atomach węgla, hydroksy, trifluorometyl, cyjano, nitro, fenoksy, fenyl, tiofenoksy, amino, dialkiloamino o 2 atomach węgla, fenyloamino, benzyloamino, alkinoiloamino o 3-4 atomach węgla, metylosulfanylo i acetylofenyloamino lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
  4. 4. Zwiąązk weeług zzstrz. 3 ,znamienaatyrn. żż R-ι i R4 oonaaczjąa-oma wwodru lugjeegfarmaceutycznie dopuszczalna sól.
  5. 5. Związek wedku zas^z. 1, znamienny tym, że je^ nim 4-[(3-bjomareualoraminar-6,Z-dietoksy-3-chinolino-karbonitryl.
  6. 6. ZwiązzUweeługgasttz. 1 namiennytym. Zżjekt n im [4-(3-chloro-4-fiugro-reuyloomiao)-3-cyjano-7-metoksy-chinolin-6-ylo]-amid kwasu 4-dimetyloamino-but-2-enowego.
  7. 7. Związzkweeługgzsttz. . namienaatyrn. Zżjektn im [4-(3-chloro-4-fiugro-reuyloomiaor-3-cyjano-7-metoksy-chinolin-6-ylo]-amid kwasu 4-dietyloamino-but-2-enowego.
  8. 8. ZwiązzUweeług gzstrz.1 namienaatym, żżjeut n im [4-(3-bjoma-4-fiugιΌ-reuyloominor-3-cyjano-7-metoksy-chinolin-6-ylo]-amid kwasu 4-dimetyloamino-but-2-enowego.
  9. 9. Związzk weeługzastrz.11 znamienaatyrn, żż jeut nim [4-(3-bjoma-reuyloominor-3-ccjasor -7-etoksy-chinolin-6-ylo]-amid kwasu 4-dimetyloamino-but-2-enowego.
  10. 10. Związzk weeługzzstrz.11 z namienaatyrn, żż u ek nim [4-(3-bjoma-feuyloomino0-3-ccjasor -7-etoksy-chinolin-6-ylo]-amid kwasu 4-dietyloamino-but-2-enowego.
  11. 11. Związzkweeług zzstrz.1 1 z namienaatyrn, żż jeutnim [4-(3-chloro-4-flugro-fekyloaminor-3-cyjano-7-metoksy-chinolin-6-ylo]-amid kwasu 4-morfolin-4-ylo-but-2-enowego.
  12. 12. ZwiązzUweeługzastrz. Tznamienaatyrn, zżU ek nim [4-(3-bjoma-feuyloominor-3-ccjasor -7-metoksy-chinolin-6-ylo]-amid kwasu 4-dimetyloamino-but-2-enowego.
  13. 13. Zwiąązk weeług ζθ-^ζ. 1, znamienaa tym, że nim N-[4-[(3-bjomorenyloraminor-3-cyjano-6-chinolinylo]-4-metoksy-2-butynamid.
  14. 14. Związek wekł-uu zass-z. 1, znamienna t^r^, że jjus nim N--4-[(3-chloro-4-fluororenyloramino]-3-cyjano-6-chinolinylo)-4-dimetyloamino-2-butenamid.
  15. 15. Związek według zastrz. 1, nami^at tYm, że jest nim
    a) 4-[(3-bromofenylo)amino]-7-metoksy-3-chinolino-karbonitryl;
    b) 4-[(3-bromofenylo)amino]-7-metoksy-6-nitro-3-chinolino-karbonitryl;
    c) 6-amino-4-[(3-bromofenylo)amino]-7-metoksy-3-chinolino-karbonitryl;
    d) N-[4-[(3-bromofenylo)amino)-3-cyjano-7-metoksy-6-chinolinylo)-2-butynamid;
    e) N-[4-[(3-bromofenylo)amino)-3-cyjano-7-metoksy-6-chinolinylo)-2-propenamid;
    f) 4-[(3-bromofenylo)amino)-6-nitro-3-chinolino-karbonitryl;
    g) 6-amino-4-[(3-bromofenylo)amino]-3-chinolino-karbonitryl;
    h) N-(4-[(3-bromofenylo)amino)-3-cyjano-6-chinolinylo]-2-butynamid;
    i) N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]acetamid;
    j) N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]butanamid;
    k) N-[4-[(3-bromofenylo)amino)-3-cyjano-6-chinolinylo]-2-propenamid;
    l) N-[4[(3-bromofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-2-chloroacetamid;
    m) 4-[(3,4-dibromofenylo)amino]-6-nitro-3-chinolino-karbonitryl;
    n) 6-amino-4-[(3,4-dibromofenylo)amino]-3-chinolino-karbonitryl;
    o) N-[4-[(3,4-dibromofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-2-butynamid;
    p) 6-nitro-4-[(3-trifluorometylofenylo)amino]-3-chinolino-karbonitryl;
    q) 6-amino-4-[(3-trifluorometylofenylo)amino]-3-chinolino-karbonitryl;
    r) N-[4-[(3-trifluorometylofenylo)amino)-3-cyjano-6-chinolinylo)-2-butynamid;
    s) 4-[(3-bromofenylo)amino]-6,7-dimetoksy-3-chinolino-karbonitryl;
    t) 4-[(3-fluorofenylo)amino]-6,7-dimetoksy-3-chinolino-karbonitryl;
    u) 4-(cykloheksyamino)-6,7-dimetoksy-3-chinolino-karbonitryl;
    v) 4-[(3-bromofenylo)amino]-6,7-dihydroksy-3-chinolino-karbonitryl;
    w) 8-[(3-bromofenylo)amino]-[1,3]-dioksolo[4,5-g]chinolino-7-karbonitryl;
    PL 196 471 B1
    103
    x) 4-[(3-chlorofenylo)amino]-6,7-dimetoksy-3-chinolino-kartJonrtryl;
    y) 4-[(3-trifluorometylorenoloramenor-6,77(imetoksy-3-chlnolino-ksmoniyryl;
    z) 4-[(3.4-dimetokay-enylo)amir^o)-6.7-dimetokay-3-chinolino-karbofιitryl:
    aa) 4-[(metylorenolo-amino)-6,7-dimetonay-3-chinorno-ksrbonitryl;
    00)4-[(3-chjanorenolo-amino)-6,7-dimetonay-3-chinorno-ksrbonitryl;
    hh) 4([(4(flokrkfnyylk)amiyk](6,7(dimntkayy(3(hhiykliyk(aar0kyitryl;
    dd) 4([(3((hydιΌayymntylk)feyylk)amiyk](6,7(dimntkayy(3(hhiykliyk(aar0kyitryl ;
    nn) 4((3(0rkmkfnykayy)(6,7(dimntkayy(3(hhiykliyk(aar0kyitryl ;
    ff) 4([(4(0rkmkfnyylk)yolfayylk](6,7(dimntkayy(3(hhiykliyk(aar0kyitryl;
    gg) N([4([(3(0rkmkfnyylk)amiyk](3(hyjayk(6(hhiykliyylk](3(E)(hhlkrk(2(prkpnyamid;
    hh) N([4([(3(0rkmkfnyylk)amiyk](3(hyjayk(6(hhiykliyylk](3(Z)(hhlkrk(2(prkpnyamid;
    ii) N([4([(3(0rkmkfnyylk)amiyk](3(hyjayk(6(hhiykliyylk](2(mntylk(2(prkpnyamid;
    jj) N([4([(3,4(di0rkmkfnyylk)amiyk)(3(hyjayk(6(hhiykliyylk](2(prkpnyamid;
    ss) N([4([(5(0rkmk(3(pirydyyylk)amiyk](6,7(dimntkayy(3(hhiykliyk(aar0kyitryl;
    ll) 4([(3(0rkmkfnyylk)amiyk](6,7(0iy(mntkayymntkayy)(3(hhiykliyk(aar0kyitryl;
    mm) N([4([(3(0rkmkfnyylk)amiyk](3(hyjayk(6(hhiykliyylk](4(hydrkayy(2(0otyyamid;
    oo) N([4([(3(0rkmkfnyylk)amiyk](3(hyjayk(6(hhiykliyylk](4(mkrfkliyk(2(0otyyamid;
    nn) N([4([(3(0rkmkfnyylk)amiyk](3(hyjayk(6(hhiykliyylk](4(dimntylkamiyk(2(0otyyamid; pp) N([4([(3(0rkmkfnyylk)amiyk](3(hyjayk(6(hhiykliyylk](4(mntkayy(2(0otyyamid; qq) 4((3(0rkmkfnyylkmntylkamiyk)(6,7(dintkayy(3(hhiykliyk(aar0kyitryl; rr) 4((3(fnyylkmntylkamiyk)(6,7(dintkayy(3(hhiykliyk(aar0kyitryl;
    yy) 4((3,4(dimntkayyfnyylkmntylkamiyk)(6,7(dintkayy(3(hhiykliyk(aar0kyitryl;
    tt) 4((3,4(dihhlkrkfnyylkmntylkamiyk)(6,7(dintkayy(3(hhiykliyk(aar0kyitr·yl;
    oo) [4((3(0rkmk(fnyylkamiyk)(3(hyjayk(hhiykliy(6(ylk](amid swayo 4(mntkayy(0ot(2(nykwngk; vv) 4((4(hhlkrk(2(flokrk(fnyylkamiyk)(7((3(hhlkrk(prkpkayy)(6(mntkayyhhiykliyk(3(aar0kyitryl; ww) 4((4(hhlkrk(2(flokrk(feyylkamiyk)-6(mntkayy(7((3(mkrfkliy(4(ylkprkpkayy)(hhiykliyk(3(aar0kyitryl; xx) 7((2(dimntylkamiyk(ntkayy)(4((3(hydrkayy(4(mntylk(fnyylkamiyk)(6(mntkayy(hhiykliyk(3(aar0k( oitryl;
    —) 4((3(hydrkayy(4(mntylk(fnyylkamiyk)(6(mntkayy(7((2(mkrtkliy(4(ylk(ntkayy)(hhiykliyk(3(aar0k( o^ryl; lob zz) 4((4(hhlkrk(2(1fokrk(5(hydrkayy(feyylkamiyk)(7((3(dimntylkamiykprkpkayy)-6(mntkayy(hhiykliyk( (3(aar0kyitryl.
  16. 16. Związznwenłuo zzatrz.1, znamiennytym. że jentnine
    a) 4--4-chlo)o-2ffluo)o-5-hyd)oksyftenyloamino(-6-me-oysy-7--3-moιkolirι-4-ylo-p)opoksy(-chinolirιo-3aar0kyitryl;
    0) 4--4-ihlo)o-2-0kO)o-5-ydd)okyyfter-yloemifιo(-7-(2-dime-ylaamifιoe-skyy(-6-me-okyy-ihifιoli yk(3(aar0kyitryl;
    h) 4--4-hhlo)o-2-flkO)o-5-yddrskyy-tor-ylaemifιo)-6-me-skyy-7-(2-morfoiin-4-ylo-e-skyy)-hhifιol i yk(3(aar0kyitryl;
    d) N-[3-Chjano-4-(3-fluo)orerjylonmir^o)chinorn-6-ylo)anrylamidi
    n) 6,7-dimetoksy-4-(3-nyrofenylokminy)chinyliny-3-karbonitiΓyl;
    f) 4--3-bromererjylamir^o)-6-etokay-7-metokayyhinolino-3-karbofιitryl:
    g) 6-etokay-4--3-hhyrokay-4-metylorerjylonmir^o)-7-metokayyhir^orr^o-3-karbofιitryl:
    h) [4-(3-0romk-fnyyloamiyo)-3-cyjayk-hhiyolly-6-ylk]-amid swayo 4-dimntylkamiyk(0ot(2(nykwngn;
    i) [4--3-brome-renylonmiyo)-3-ehjano-ehiyoliy-6-ylokamidkawau4-dietylonmiyo-blJt-2-enowengι
    j) [4--3-brome-renolokmino--3-chjano-chinolin-6-ylokamidkweau4-ymtylokmino-bot-2-enomeng|
    s) 4--(3-bromefenylo)aminyk8-metylo-6-nyro-3-chinyliny-kantron0ryl;
    l) 4-[(3-bromerenolo-anenok8-dimetyloknenometylo-6-rιitro-3-chirιorno-ksrbokitι·yl;
    m) 6-amiyo-4-[(3-bromerenylo)amiyo)-8-dimetylonmiyo-metylo-3-ehiyolinokarbofιitryl:
    o) N-{4-[(3-br(rmerenylok3-ehjano-8-diymtylonmiyometylo-6-ehiyolinylo)-2-blJtyr-ymidi
    n) N-(4-[(3-br(rmerenylo)amiyok3-ehjano-8-dimetylonmiyometylo-6-ehiyornylo)-2-pr(rkPnymidi
    p) N-{4-[(3-bromerenylo)aminok3-chjano-8-dimetylonminometylo-6-chinofnylo)aahtamidi
    q) 4-[(3-ehlo)o-4--luo)orenylo)amiyo)-7-metokay-6-(merfernokr(rkPkay--3-ehiyofno-karbofιitryl:
    r) 4-[(3-bromerenolo-aminok7-metonay-6-(meιkelinokrokPnay)-3-chinolino-ksrbokitryl;
    y) 4-[(4-ehlo)o-2-fluo)orenylo)amiyok7-ymtokay-6-(ymrfolinokrokPkay--3-ehiyolino-karbofιitryl:
    104
    PL 196 471 B1
    t) 44(3-hydroksy-44Oetylofenylo)amino]-7-metoksy-6-(morlOlinopropoksy)-3-chinolino-karbonitryl:
    u) N-[3-cyjaro-4-[(3--oPorenolo-amino]-6-chinolinylor-2-proponomid;
    v) 6-amino-4--(3-joPorenolo-amino]-3-cyinolino-karbokitryl;
    w) 4--(3-joPorenylo-amino]-6-nitro-3-chinolino-ksrbokitryd
    x) N-(3-cyjanor4-[(3-metylorenoloramino]-6-cyinolinolop2-botydomid;
    I) 6-amino-4--(3-metylorenolo-amino]-3-cyinolino-karbokitryl;
    z) 6-nOro-4-[(3-metylorenoloramino]-3-cyinolino-kartϊOkyryl;
    aa) N-(4-[(3-chiororenylo-amino]-3-chjaao-6-chinolinylo--2-proponymid;
    00)6-amiao-4--(3-c(hiororenylo-amiao]-3--(hiaoliao-ksrbokitryd yy) 4([(3(yy|prpenydlP)amiyp)(6(yitrP(3(yyiypliyp(Sar0pyitrdl ;
    00) N({3(ydjayp(4([(3(mntpSydenydlP)amiyp](6(yyiypliydlP}(2(0rP0nyami0 ;
    nn) N({3(yyjayp(4([(3(mntpSydenydlP)amiyp](6(yyiypliydlP}(2(0utdyami0 ;
    ff N({3(ydjayp(4([(3(mntpSydenydlP)amiyp](6(yyiypliydlP}(4(OionrdOdyP(2(OutdyamiO ; gg) 6(amiyp(4(((3(mntpSydenydlP)amiyp](3(yyiypliyp(Sar0pyitrdl; ii) 4([(3(mntpSydenydlP)amiyp](6(yitrP(3(yyiypliyp(Sar0pyitrdl; ii) N((4([(3(yy|prP(4(fluprP(enydlP)amiyp](3(ydjayp(6(yyiypliydlP}(2(0utdyami0; jj) N((4([(3(yy|prp(4(fluprpenydlp)amiyp](3(ydjayp(6(yyiypliydlp}(2(orponyamio;
    SS) N((4([(3(yy|prP(4(fluprpenydlP)amiyp](3(ydjayp(6(yyiypliydlP}(4(0intdlPamiyp(2(0utnyami0;
    II) N({4([(3(yy|prP(4(fluprpenydlP)amiyp](3(ydjayp(6(yyiypliydlP}(4(mprepliyp(2(0utnyami0; mm) N({4([(3(yy|prp(4(eluprpenydlp)amiyp](3(ydjayp(6(yyiypliydlp}-2(mpepliy(4(dlpmntdlp(2(orponyamio; oo) 6(amiyp(4([(3(yy|prP(4(1:luprpenydlP)amiyp](3(yyiypliyp(Sar0pyitrdl;
    --) 4([(3(yy|prP(4(eluprpenydlP)amiyp](6(yitrP(3(yyiypliyp(Sar0pyitrdl;
    po) N({4([(4(0rpmpenydlP)amiyp](3(ydjayp(6(yyiypliydlP}(2(0rP0nyami0;
    qq) 6(amiyp(4([(4(0rpmpenydlP)amiyp](3(yyiypliyp(Sar0pyitrdl;
    rr) [(4(0rpmpenydlP)amiyp](6(yitrP(3(yyiypliyp(Sar0pyitrdl;
    yy) N({3(ydjayp(4([(3,4(0ieluprpenydlP)amiyp](6(yyiypliydlP](2(0rP0nyami0;
    tt) 6(amiyp(4([(3,4(0ifluprpenydlP)amiyp](3(yyiypliyp(Sar0pyitr·dl;
    uu) 4([(3,4(0ifluprpenydlP)amiyp](6(yitrP(3(yyiypliyp(Sar0pyitrdl;
    ww) N({4([(3(yy|prP(4(tipenypSydenydlP)amiyp](3(ydjayp(6(yyiypliydlP)(2(0utdyami0; xx) 6(amiyp(4([(3(yy|prP(4(tipenypSydenydlP)amiyp](3(yyiypliyp(Sar0pyitrdl; ll) 4([(3(yy|prP(4(tipenypSydenydlP)amiyp](6(yitrP(3(yyiypliyp(Sar0pyitrdl; lub zz) N({3(ydjayp(4([(3(ydjaypenydlp)amiyp)(6(yyiypliydlp}(2(orponyamio.
  17. 17. Związznwenrugzzstrz.1 , znamiennytym, że jent nim:
    a) N--3-c(yjarro-4--(3--(yjarrorenylo-amir^o--6--(hir^olinylor-4-pipotydodo-2-butyr-ymid;
    0) 6-amir^o-4--(3-c(yjaaorenylo-amir^o--3-c(hir^olino-ksrbokitryd
    y) 4--(3-cyjaaorenoloramino]-6-nyro-3-cyinolino-ksarokOryl;
    0) N--3-c(hjaao-4-[(3-etyr-ylorenylo-amiko--6-c(hikolikylor-2-butyr-yked;
    n) N--3-c(hjaao-4--(3-etyr-ylorenylo-amiao]-6-c(hiaoliaylor-2-proponymid;
    f) N--3-cyjaao-4--(3-etydolorenolo-amino]-6-chinolinolor-4-piponrdodo-2-botydomid;
    g) 6-amiao-4--(3-etyr-ylorenylo-amiao--3-c(hiaolino-ksrbokitryd
    i) 4-[(3-etydolorenoloramino]-6-nitro-3-chinolino-ksrbokyryl;
    i) N-(4--(3-bo(rmerenylo-amiao]-3--(hjaao-6--(hiaoliaylo--4-pipotydodo-2-butyr-ymid;
    j) N--4--(3-boomerenoloramino]-3-cyjaao-6-cyinolinolop4-dipropolopmino-2-bogydomid;
    S) N--4--(3-boomerenolo-amino]-3-cyjaao-6-chinolinolor-2-mePolin-4-ylometylo-2-prc>ponomid;
    l) N--4--(3-boc>me-4-flugrc>renolo-amino]-3-cyjaao-6-chinolinolor-4-dimetylopmino-2-botenomid;
    m) N--4--(3-bιΌme-4--lugrorenolo-amino]-3-cyjaao-6-chinolinolor-4-dietylopmino-2-botenomid;
    o) N--4--(3-boome-4--lugrorenylo-amiao]-3-c(hjaao-6--(hiaoliaylo--4-merreliao-2-butenymid;
    -) N--4--(3-brome-4--lugr(rrenylo-amiao]-3--(hjaao-7-metoksy-6--(hiaoliayl--4-merroliao-2-butenymie; 0) 4--(3-bo(rmerenylo-amiao]-7-etoksy-6-metoksy-3--(hiaolino-ksrbokitryd
    q) 7-etoksy-4--(3-hydroksy-4-metylorenylo-amiao]-6-metoksy-3-c(hiaolino-ksrbokitryd
    r) N--4--(3-chlor(r-4--lugr(rfenylo-amiaop3--(yjdao-6-chiaolinylo]-4-dimetylokmiaopZ)-2-butenymid; y) N--4--(3-chlorc>-4--lugrc>renolo-amino]-3-cyjaao-6-chinolinolo]-4-metoksy-(Z)-2-botenomid;
    t) kwea 4--(4--(3-bromefenylo-amiao]-3--(hjdao-6-chiao-linylo]kmino]-2-amtnldno-4-okso-butgaoweι
    u) N-[4-[(3-boomerenoloraminor-3-cyjaao-6-chinolinolo]-4-dietylopmino-2-bogydomid;
    v) N--4-((3-boomerenolo-amino]-3-cyjaao-6-chinolinolo]-4-(n-etylopipotaaino--2-botydomid;
    w) N--4--(3-chioro-4--lugrorenolo-amino]-3-cyjaao-6-chinolinolo]-4-dietylopmino-2-botydomid;
    PL 196 471 B1
    105
    x) N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-4-(n-metylopiperazino)-2-butynamid;
    y) N-[44(3-bromofenolo)amino)-3-cyjanom(-cyinolinolo)-4-(n-izopeopeo-n-iTOty1opmino)-2-butynomol;
    z) N-[4-[(3-bu)mofenolo)amino]-3-cyjano-6-chinolinolo]-4-diizopeopelopmino-2-butyyomid;
    zz) N-[4-[(3-chio)o-4-fluo)ofenolo)amino]-3-cyjano-6-chinolinolo]-4-dimotylopmino-2-butyyomid; UU) N([4(((3(yhlprP(4(floprpfnoolp)zmiop](3(yojzoP(6(yhioplioolp](4(mntPksO(2(Uotoozmid; yy) 4([(3(UrpmP(4(floprpfnoolp)zmiop](6(OitrP(3(yhioplioP(kzrUpoitrol;
    dd) 6(ZmioP(4([(3(UrpmP(4(floprpfnoolp)zmiop](3(yhioplioP(kzrUpoitrol;
    nn) N([4([(3(UrpmP(4(floprpfnoolp)zmiop](3(yojzoP(6(yhioplioolp](4(dimntolPzmioP(2(Uotoozmid; ff) [4((3(UrpmP(fnoolPzmiop)(3(yojzoP(7(mntPksO(yhiopliO(6(Olp](Zmid kwmso 4(dintolPzmioP(Uot(2(noP( wngp;
    99) [4((3(UrpmP(fnoolPzmiop)(3(yojzoP(7(mntPksO(yhiopliO(6(Olp](Zmid kwmso 4(mprfpliO(4(0lP( Uot(2(nopwngp;
    ńń) 4((3(yhlprp(4(floprp(fnoolpzmiop)(7(mntpks0(6(0itrp(yhiopliop(3(kzrupoitrol;
    ii) 6(zmiop(4((3(yhlprp(4(floprp(fnoolpzmiop)(7(mntpks0(yhiopliop(3(kzrupoitrol;
    jj) 4((3(urpmp(4(floprp(fnoolpzmiop)(7(mntpks0(6(0itrp(yhiopliop(3(kzrupoitrol;
    kk) 6(zmiop(4((3(urpmp(4(floprp(fnoolpzmiop)(7(mntpks0(yhiopliop(3(kzrupoitrol;
    ll) [4((3(urpmp(4(floprp(fnoolpzmiop)(3(yojzop(7(mntpks0(yhiopli0(6(0lp](zmid kwmso 4(dintylP( zmioP(Uot(2(nopwngp;
    mm) 4((3(UrpmP(fnoolPzmiop)(7(ntPksO(6(OitrP(yhioplioP(3(kzrUpoitrol;
    oo) 6(ZmioP(4((3(UrpmP(fnoolPzmiop)(7(ntPksO(yhioplioP(3(kzrUpoitrol;
    pp) (4((3(UrpmP(fnoolPzmiop)(3(yojzoP(7(ntPksO(yhiopliO(6(Olp](Zmid kwmso 4(UrpmP(Uot(2(nopwngp; ee) (4((3(UrpmP(fnoolPzmiop)(3(yojzoP(7(ntPksO(yhiopliO(6(Olp](Zmid kwmso 4(mprfpliO(4(0lP( Uot(2(nopwngp;
    qq) 6(ZmioP(4((3(UrpmP(fnoolPzmiop)(8(mntPksO(yhioplioP(3(kzrUpoitrol;
    rr) 6(ZmioP(4((3(UrpmP(fnoolPzmiop)(8(mntPksO(yhioplioP(3(kzrUpoitrol;
    ss) [4((3(UrpmP(fnoolPzmiop)(3(yojzoP(8(mntPksO(yhiopliO(6(Olp](Zmid kwmso 4(UrpmP(Uot(2( znopwngp;
    tt) [4((3(UrpmP(fnoolPzmiop)(3(yojzoP(8(mntPksO(yhiopliO(6(Olp](Zmid kwmso 4(dimntolpzmiop( Uot(2(nopwngp;
    oo) [4((3(UromP(fnoolPzmiop)(3(yojzoP(8(mntPksO(yhiopliO(6(Olp](Zmid kwmso 4(dintolpzmiop( Uot(2(nopwngp;
    vv) [4((3(UrpmP(fnoolPzmiop)(3(yojzoP(8(mntPksO(yhiopliO(6(Olp](Zmid kwmso 4(mpr·fpliO(4(0lP( Uot(2(nopwngp;
    ww) [4((3(UrpmP(fnoolPzmiop)(3(yojzoP(7(mntPksO(yhiop|(6(Olp](Zmid kwmso 4(dimntolpzmiop( Uot(2(0opwngp;
    xx) 4((4(yhlprp(2(floprp(fnoolpzmiop)(6,7(dimntpks0(yhiopliop(3(kzrupoitr·ol;
    oo) 4((3(hodrpks0(4(mntolp(fnoolpzmiop)(6,7(dimntpks0(yhiopliop(3(kzrupoitrol; loU zz) 4((3(dimntolpzmiop(fnoolpzmiop)(6,7,8(trimntpks0(yhiopliop(3(kzrupoitrol.
  18. 18. Związon wenług gomrz.1, znamiennytym. że jentn im
    z) 4-(3-hyOłir-ks-4-rτmtylo--erjoloamino--6.7.8-t(irϊmto-ks-chir^ofr^o-3-kkrbufιitryl:
    U) 4-(4-chlo-r-2--lug-r--erjoloamino--6.7.8-t(imeto-ks-chir^ofr^o-3-kkrbufιitryl:
    y) 4-(4-chio-o-2-flug-o-fenylopminy)-S,RκlimotoPsy-chinyliny-3-kartrunOryl;
    d) 4-(3-hyOłłr-ks-4-rτmtylo-ferjoloamir^o--5.8-dimeto-ks-chino-no-3-kkrbur-itryl:
    n) 4-(3-brome--erjoloamir^o--5.8-dimeto-ks-chino-r^o-3-kkrbur-itryl:
    f) 4-(3-brorpm--erjoloamino--6.7.8-t(imeto-ks-chinolino-3-kkrbur-itryl:
    g) 4-(3-dimetyloamir^o--erjoloamino--5.8-dimeto-ks-chir^o-r^o-3-kkrbur-itryl:
    ii) 4-(4-chlo-r-2--lug-r-5-hyOłir-ks-ferjoloamino--5.8-dimeto-ks-chir^o-r^o-3-kkrbur-itryl:
    i) 4-(4-chlo-r-2-flug-r-5-hyOro-ks-ferjoloamir^o--6.7.8-t(imeto-ks-chino-no-3-kkrbur-itryl:
    j) 4--3-hyOłokky-2-rrmtylo--enolopmino--6,7-dirτmtokky-cl^inolino-3-karbu-itryl; .
    k) 4-(2-hy0ło-sy-6-motylo-fenylopminy)-6,7-dinnotoPsy-chinyliny-3-kaZrun0ryl;
    l) 4-(3-brome-4-rτmtylo--erjoloamino--6.7-dimeto-ks-chir^o-r^o-3-kkrbur-itryl:
    o) 4-(3-chlo)(r-4-hyOd:r-ks-ferjoloamino--6.7-dimeto-ksohinolino-3-kkrbur-itryl:
    o) 6.7-dimeto-ks-4-(2-metylosultenolo-ferjoloamir^o--chir^o-no-3-kkrbur-itryl:
    p) 1,4-dihy0d0Phino-no-6,7-dietoksy-4-okso-3-karbu-itryl;
    e) 4-[3-chio-o-4-(fenylo)io)fenylopminy]-6,7-dietoPsy-3-chinyliny-karbunOryl;
    q) 4-[3-chio-o-4-(fenylo)io)fenylopminy]-6,7-dinnotoPsy-3-chinyliny-karbunOiΓyl;
    106
    PL 196 471 B1
    r) 4-(3-chlorooi-fiuorofenyloamino)-6,7-dietoksy-3-chinolino-karbonrtryl;
    s) 4-(3-amhtylorenoloamino)-6,7-dietoksy-3-chinolino-ksrbokitryl;
    t) 4-(n-metylorenolokmino--6,7-dietokss-3-chinolino-ksrbokitr·yl;
    o) 4--fenylokmino--6.7-dietokss-3-chinolir^oksrbokitryv) 4--4--luo-orenylokmir^o--6.7-dietokss-3-chir^olino-ksrbokitryw) 4--4--luo-o-2-metylorenylokmino--6.7-dietokss-3-chinolino-ksrbokitryx) 4--3-chlo-orenylokmino--6.7-dietokss-3-chinolino-ksrbokitryy) 4--3--luo-orenylokmir^o--6.7-dietokss-3-chir^olino-ksrbokitryz) 4--3-aminorenylokmino--6.7-dimetokss-3-chir^olir^o-ksrbokitryy aa)4--3-achtamidorenylokmino--6.7-dimetokss-3-chir^olir^o-ksrbokitryy
    00) 4-[3-(2-0otyyailaamiya)enyylaamiya)]-6,7-dimntaSsy-3-hhiyaliya-Sar0ayitryl ; hh) 4-[3-(hydraSsymntyla)enyylaamiya]-6,7-dimntaSsy-3-hhiyaliya-Sar0ayitryl ; dd) 4-[3-(hhlaramntyla)enyylaamiya]-6,7-dimntaSsy-3-hhiyaliya-Sar0ayitryl ; nn) 4-[3-(ahntylatiamntyla)enyylaamiya]-6,7-dimntaSsy-3-hhiyaliya-Sar0ayitryl ; ee 4-[3-(tiamntyla)enyylaamiya]-6,7-dimntaSsy-3-hhiyaliya-Sar0ayitryl;
    99) 4-[(3-0ramaeeyyla)amrya]-8-metaSyy-3-chryalrya-Sar0ayrtryl; hh) 4-(4-hhlara-2-eloara-enyylaamiya)-8-mntaSsy-hhiyaliya-3-Sar0ayitryl; ii) 4-(3-hydraSsy-4-mntyla-enyylaamiya)-8-mntaSsy-hhiyaliya-3-Sar0ayitryl; jj) 4-(3-dimntylkamiyk-enyylkamiyk)-8-mntkSsy-hhiykliyk-3-Sar0kyitryl;
    SS) 4-(4-0rama-3-hydraSsy-enyylaamiya)-8-mntaSsy-hhiyaliya-3-Sar0ayitryl; ll) 4-(3-hydraSsy-4-mntaSsy-enyylaamiya)-8-mntaSsy-hhiyaliya-3-Sar0ayitryl; mm) 8-mntkSsy-4-(2,4,6-trielokrk-enyylkamiyk)-hhiykliyk-3-Sar0kyitryl; oo) 4-(3-hydraSsy-4-mntyla-enyylaamiya)-7-mntaSsy-hhiyaliya-3-Sar0ayitryl;
    aa) 4-(4-hhlkrk-2-flokrk-5-hydrkSsy-enyylkamiyk)-7-mntkSsy-hhiykliyk-3-Sar0kyitryl; pp) 4-(4-hhlara-2-eloara-enyylaamiya)-6-mntaSsy-hhiyaliya-3-Sar0ayitryl;
    qq) 4-(3-hydraSsy-4-mntyla-enyylaamiya)-6-mntaSsy-hhiyaliya-3-Sar0ayitr·yl; rr) 4-(4-hhlara-2-eloara-5-hydraSsy-enyylaamiya)-6-mntaSsy-hhiyaliya-3-Sar0ayitryl; ss) 4-(3,5-dihhlara-4-hydraSsy-enyylaamiya)-6,7-dimntaSsy-hhiyaliya-3-Sar0ayitryl; tt) 4-(2-hydraSsy-4-mntyla-enyylaamiya)-6,7-dimntaSsy-hhiyaliya-3-Sar0ayitr·yl; oo) 4-(4-hydraSsy-3,5-dimntyla-enyylaamiya)-6,7-dimntaSsy-hhiyaliya-3-Sar0ayitr·yl; vv) 4-(5-hhlara-2-hydraSsy-enyylaamiya)-6,7-dimntaSsy-hhiyaliya-3-Sar0ayitryl; ww) 4-(3,5-di0rama-4-hydraSsy-enyylaamiya)-6,7-dimntaSsy-hhiyaliya-3-Sar0ayitr·yl; xx) 4-(4-hydraSsy-2-mntyla-enyylaamiya)-6,7-dimntaSsy-hhiyaliya-3-Sar0ayitryl; yy) 6,7-dimntaSsy-4-(pirydyy-3-ylaamiya)-hhiyaliya-3-Sar0ayitryl; lob zz) 6,7-dimntaSsy-4-(3-mntylasoleayyla-enyylaamiya)-hhiyaliya-3-Sar0ayitryl.
  19. 19. Związzna/enługzzstrz.1 , znamiennytym. żetent nim: a) 4-(2-hhyłoksy-5-metylo-fenoloamino--6,7-dimetoksy-chinolino-3-ksrbokitr·yl;
    0) 4--2-cyιio-o-4-yιhyrokss-fertylokmir^o--6.7-dimetokss-cyιir^olino-3-ksrbokitryh) 6.7-dimetokss-4-(4-metylokulgaaylo-fertylokmir^o--cyιinolino-3-ksrbokitryd) 4--4--2-yιhyrokssytylo--fertylokmino--6.7-dimetokss-cyιir^olino-3-ksrbokitryn) 4-(2,4-dihhyłoksy-fenoloamino--6,7-dimetoksy-chinolino-3-ksrbokitr·yl;
    f) 4--2-(2-yιhyrokss-etylo--fenylokmino--6.7-dimetokss-cyιinolino-3-ksrbokitry9) 4-(3-brc>morenoloamino--6,7-dihhyłc>ksy-3-chinolino-ksrbokitr·yl;
    h) 4-(3-bromorenoloamino--6,7-di-n-prc>apksy-3-chinolino-ksrbokitr·yl;
    i) 4--(3-brc>morenolo--n-aahtyloamino--6,7-dihhyłc>ksy-3-chinolino-ksrbokitr·yl;
    j) 4--3-brc>morenoloamino--6,7-di-n-botoksy-3-cl^inolino-ksrbokitr·yl;
    S) 4--4-cyιio-o-2-flug-orenylokmino--7-metokss-3-cyιir^olino-ksrbokitryl) 4--4-cyιio-o-2-flug-orenylokmino--7-yιhyrokss-3-cyιinolino-ksrbokitryy
    m) 4--(4-cl^lc»o-2-1Ίug-orenoloamino--n-aahtyloamino--7-hhyłc>ksy-3-cl^inolino-ksrbokitr·yl;
    o) 4--4-cyιio-o-2-flug-orenylokmino--7-etokss-3-cyιir^olino-ksrbokitrya) 4--(3-brc>morenolo-amino--6,7-bist2-metoksyytoksy--3-chinolino-ksrbokitryl;
    p) 4--2-amir^orenylometylokmir^o--6.7-dietokss-3-cyιir^olino-ksrbokitryq) 4-(3,4-diflug-orenolometyloamino--6,7-dietoksy-3-chinolino-ksrbokitr·yl;
    r) [4-(3-brc>mo-renoloamino--cl^inoazlin-6-ylo--amidkweas4-metoksy-bot-2-enowen9|
    s) 7-bonozloksy-4-(4-cl^lc»o-2-1Ίug-o-fenoloamino--6-rτletoksy-cl^inolino-3-ksrbokitr·yl;
    PL 196 471 B1
    107
    t) 4-((^-(3hlor(^-;^-fliK^i^(^-!^-t^^(^i^ok:^^-fen^l(^£5min(^)^7-metok:3y-6-(3-morfolin^‘^-yto)-pr(Dpok:3yb^(3hinolin(^-:^-karbonitryl;
    u) N-[4-(3-bromo-feeyloomino)-3-cyjaao-chinolin-6-ylo]-3-chloro-(E)aatylamid;
    v) N-H-CS-brorno-feeyloominoo^^3-yj^aoo-hHiolin-6-ylo]-3-chioro-(Z)-aarylamid;
    w) N-[4-[-3-bιΌmnreeylo)aminy]-3-cyjaay-6-chinylinylo)-4-mnmoliny-2-bbtyyymid;
    x) N-[4-[-3-bromnreenlo]amir^y]-3-c-hjany-6-c-hinylinnlo]-4-dimntyloominy-2-bbtyynmid;
    y) N-[4-[-3-bromnreeolo)amino]-3-cyjaao-6-chinolinolo]-4-t-bbtyloO;mntylooiloOky-2-bbtyyomid;
    z) N-[4-[-3-bromnreeolo)amino]-3-cyjaao-6-cyinolinolo]-4-hyyroOky-2-bbtyyomid;
    aa)4-(3-hyyro0kymntylo-2-mntyloreeyloominy)-6,7-dimnto0kyyhinyliny-3-kkrbbritryl; bb) 4-(2-amino-4,5-dimetyiofenyioamino)-6,7-dimetoksyyhinoiino-3-karbonitryi;
    yy) 4-(4-etyiofenyioamino)-6,7-dimetoksyyhinoiino-3-karbonitryi;
    dd) 4-(4-yhioro-2-metyiofenyioamino)-6,7-dimetoksyyhinoiino-3-karbonitryi;
    ee) 6,7-dimetoksy-4-(3-fenoksyfenyioamino)yhinoiino-3-karbonitryi;
    ff) 4-(4-yhioro-3-trifiuorometyiofenyioamino)-6,7-dimetoksyyhinoiino-3-karbonitryi;
    gg) 4-(3-hydroksy-fenyioamino)-6,7-dimetoksy-yhinoiino-3-karbonitryi;
    hh) 4-(4-metyio-fenyioamino)-6,7-dimetoksy-yhinoiino-3-karbonitryi;
    ii) 4-(3-hydroksy-4-metyio-fenyioamino)-8-metoksy-6-nitro-yhinoiino-3-karbonitryi;
    jj) 4-(4-yhioro-2-fiuoro-fenyioamino)-8-metoksy-6-nitro-yhinoiino-3-karbonitryi;
    kk) 4-(3-hydroksy-4-metoksy-fenyioamino)-8-metoksy-6-nitro-yhinoiino-3-karbonitryi; ii) 6-amino-4-(3-hydroksy-4-metyio-fenyioamino)-8-metoksy-yhinoiino-3-karbonitryi; mm) 6-amino-4-(3-hydroksy-4-metoksy-fenyioamino)-8-metoksy-yhinoiino-3-karbonitryi; oo) N-{4-[(3-bromo-4-fluorofenyio)amino]-3-yyjano-7-metoksy-6-yhinoiinyio}-4-bromo-2-butenamid; oo) N-[4-[(3-bromofenyio)amino]-3-yyjano-7-metoksy-6-yhinoiinyio)-4-yhioro-2-butenamid; pp) N-{3-yyjano-4-[(3-jodofenyio)amino]-6-yhinoiinyio}-2-butynamid;
    qq) N-(3-yyjano-4-[(3-metyiofenyio)amino]-6-yhinoiinyio}-2-propenamid;
    rr) N-{4-[(4-bromofenyio)amino]-3-yyjano-6-yhinoiinyio}-2-butynamid;
    ss) N-{4-[(3-yhioro-4-tiofenoksyfenyio)amino]-3-yyjano-6-yhinoiinyio}-2-propenamid;
    tt) N-{3-yyjano-4-[(3,4-difluorofenyio)amino]-6-yhinoiinyio)-2-butynamid;
    uu) N-{4-[(3-yhiorofenyio)amino)-3-yyjano-6-yhinoiinyio}-2-butynamid;
    vv) N-{3-yyjano-4-[(3-izopropyiofenyio)amino]-6-yhinoiinyio}-2-butynamid;
    ww) N-[3-yyjano-4-[(3-izopropyiofenyio)amino]-6-yhinoiinyio)-2-propenamid;
    xx) 6-amino-4-[(3-izopropyiofenyio)amino]-3-yhinoiino-karbonitryi;
    yy) 4-[(3-izopropyiofenyio)amino)-6-nitro-3-yhinoiino-karbonitryi; iub zz) 4-(3-bromo-fenyioamino)-6-(3-piroiidyn-1-yio-propyioamino)-yhinoiino-3-karbonitryi.
  20. 20. Związze weeług zzatrz.1 , znamiennytym, że jeetn im:
    a) 4-(3-aazyd-rerjnloomir^o]-6.7-dimnjorks-c-hinolino-3-kkrbbr]itryy
    b) 6-amir^o-4-[-4-c-hio)o-2-flug)orerjnlo]amino]-7-mnjorks-3-c-hinolino-kkrbbr]itryy
    y) 4-[-4-cl^lo)o-2-1-ug)orenolo)amino]-7-mnjoOss-6-nitrΌ-3-chinolino-karbbritryl;
    d) 4-[-3,4-dichio)c>renolo)amino]-6-nitrc>-3-chinolino-karbbritryl;
    e) 6-amir^o-4-[-3-mnjyloosgennlorerjnlo]amir^o]-3-c-yιinolino-kkrbbr]itryy
    f) 4-[(3-mnjylooslgeaolorenolo)anίlino]-6-nitrc>-3-chinolino-karbbritryl;
    g) 4-[-3-tπflug)omnjorksyerjnlo]amir^o]-6-nitro-3-c-yιinolino-kkrbbr]itryy
    h) 4-(3-dimnjyloomino-fenoloomino)-6,7-dirτlnjoOks-chinolino-3-karbbritryl;
    i) 6,7-dimnjoOks-4-(4-mnjoOks)-2-mnjylo-fenoloomino)-chinolino-3-karbbritryl;
    j) 4-(3-hyyłc>Oks-4-mnjoOks-(-fnoloomino)-6,7-dimnjoOks-cl^inolino-3-karbbritryl;
    k) 4-(3-cl^lo)o-4-mnjylo-renoloomino)-6,7-dirτlnjoOks-chinolino-3-karbbritryl;
    i) 6,7-dimnjoOks-4-(4-fenoOks-fenoloomino)-chinolino-3-karbbritryl;
    m) 4-(5-cl^lo)o-2-mnjoOss-(-fnoloomino)-6,7-dirτlnjoOks-cl^inolino-3-karbbritryl;
    o) kwea3-(3-cyjaao-6,7-dirτlnjo0ks-chinolin-4-yloomino)-2-mnjylo-bbnozoesmeι
    o) 4-(4-c-yιio)o-2-flug)o-ferjnloomir^o]-6.7-dihhyrorks-c-yιinolino-3-kkrbbr]itryy
    p) 4-(3-yιhyrorks-2-mnjylo-ferjnloomir^o]-6.7-dimnjorks-c-yιinolino-3-kkrbbr]itryy
    q) 4-(3-cl^io)o-4-mnjoOss-(-fnoloomino)-6,7-dimnjoOss-cl^inolino-3-karbbritryl;
    r) 6.7-dimnjorks-4-(4-tπriug)omntylo-rerjnloomino]-)-yιinolino-3-kkrbbr]itryy
    s) 4-(3,4-dibr<rmnrenoloomino)-6-nitrΌohinolino-3-karbbritryl;
    t) 6-amino-4-(3-trifiug)omnjylorenoloomino)chinolino-3-karbbritryl;
    u) 6-amino-4-(3,4-dibromnrenoloomino)chinolino-3-karbbritryl;
    108
    PL 196 471 B1
    v) N-[3-cyjano-4-(3,4-dibromofenyloamino)chinolin-6-ylo]akrylamid;
    w) N-[4-(3-bromofenyloamino)-3-cyjanochinolin-6-ylo]propionamid;
    x) [4-(3-bromofenyloamino)-3-cyjanochinolin-6-ylo]-amid kwasu (E)-but-2-enowego;
    y) N-[4-(3-bromofenyloamino)-3-cyjanochinolin-6-ylo]-2-metylakrylamid;
    z) 4-(3-fluorofenyloamino)-6-nitrochinolino-3-karbonitryl;
    aa) 6-amino-4-(3-fluorofenyloamino)chinolino-3-karbonitryl;
    bb) 4-(3-dimetyloaminofenyloamino)-6-nitrochinolino-3-karbonitryl;
    cc) 4-(4-dimetyloaminofenyloamino)-6-nitrochinolino-3-karbonitryl;
    dd) 6-amino-4-(3-dimetyloaminofenyloamino)chinolino-3-karbonitryl;
    ee) 6-amino-4-(4-dimetyloaminofenyloamino)chinolino-3-karbonitryl;
    ff) [4-(3-fluorofenyloamino)-3-cyjanochinolin-6-ylo)amid kwasu but-2-ynowego;
    gg) N-[3-cyjano-4-(3-dimetyloaminofenyloamino)chinolin-6-ylo]akrylamid;
    hh) N-[3-cyjano-4-(4-dimetyloaminofenyloamino)chinolin-6-ylo]akrylamid;
    ii) [3-cyjano-4-(3-dimetyloaminofenyloamino)chinolin-6-ylo]amid kwasu but-2-ynowego;
    jj) [3-cyjano-4-(4-dimetyloaminofenyloamino)chinolin-6-ylo]amid kwasu but-2-ynowego;
    kk) chlorowodorek 4-(3-bromofenyloamino)-6-dimetylo-aminochinolino-3-karbonitrylu;
    ll) chlorowodorek 6-dimetyloamino-4-(3-metoksy-fenyloamino)chinolino-3-karbonitrylu;
    mm) 2-bromo-n-[4-(3-bromofenyloamino)-3-cyjanochinolin-6-ylo]acetamid;
    nn) 6-jodo-4-(3-metoksyfenyloamino)chinolino-3-karbonitryl;
    oo) 4-(4-hydroksy-2-metylo-fenyloamino)-6-metoksy-7-(3-morfoiin-4-ylo-propoksy)-chinolino-3-karbonitryl;
    pp) 4-(3-bromo-fenyloamino)-6-metoksy-7-(3-morfolin-4-ylo-propoksy)-chinolino-3-karbonitryl; qq) 6-metoksy-4-(2-metylosulfanylo-fenyloamino)-7-(3-morfolin-4-ylo-propoksy)-chinolino-3-karbonitryl; lub rr) 4-(4-hydroksy-3,5-dimetylo-fenyloamino)-6-metoksy-7-(3-morfolin-4-ylo-propoksy)-chinolino-3-karbonitryl.
  21. 21. Związzk określonyw zzstrz. 1, dd zzstosowania w I eeczniu, i nnibitowaniuwzrostu I ub wyniszczaniu nowotworu u ssaka, u którego istnieje taka potrzeba.
  22. 22. Związze oSreklosyw ο^ύ^ 1 dd zzstosowania w i eeceeiu zowanwakewayteneegz grrup obejmującej nowotwór piersi, nerek, pęcherza moczowego, ust, krtani, przełyku, żołądka, okrężnicy, jajnika, płuc i CML.
  23. 23. Związze oSreklosy w onata. 1 dd ozstosowania w i eeczniu tcweielowatoSci oekek o osoSa, który tego potrzebuje.
  24. 24. Komppozcjafarmaacntyycea,znamiennatym. żż j aSosobstancjęccznną zzwieιazwiązzk o wzorze w którym
    X oznacza cykloalkil o 6 atomach węgla, który może być ewentualnie podstawiony jednym lub więcej alkilem o 1 do 3 atomach węgla, lub oznacza pierścień pirydynylowy lub fenylowy, przy czym pierścień pirydynylowy lub fenylowy może być ewentualnie mono- di-, lub tri-podstawiony przez podstawnik wybrany z grupy obejmującej atom fluorowca, alkil o 1-3 atomach węgla, grupę azydo, hydroksyalkil o 1-3 atomach węgla, fluorowcometyl, alkoksy o 1-2 atomach węgla, alkilotio o 1-2 atomach węgla, hydroksy, trifluorometyl, cyjano, nitro, fenoksy, fenyl, tiofenoksy, amino, dialkiloamino o 2 atomach węgla, fenyloamino, benzyloamino, alkinoiloamino o 3-4 atomach węgla, metylosulfanylo i acetylofenyloamino,
    PL 196 471 B1
    109 n wynosi 0-1,
    Y oznacza -NH-, -O-, -S-, lub -NR-,
    R oznacza alkil o 1-6 atomach węgla;
    R1, R2, R3 i R4 oznaczają każdy, niezależnie, atom wodoru, atom fluorowca, alkil o 1-6 atomach węgla, alkoksymetyl o 2-3 atomach węgla, alkoksy o 1-2 atomach węgla, hydroksy, cyjano, nitro, amino, alkiloamino o 1-4 atomach węgla, dialkiloamino o 2 do 4 atomach węgla, N-alkiloaminoalkil o 2-4 atomach węgla, N,N-dialkiloaminoalkil o 3-4 atomach węgla, fluorowcoalkoksy o 2-3 atomach węgla, karboksyamino o 2-4 atomach węgla, dioksolo, grupę
    R<-CC)NfICII2)p- z-(C(IR)2)qY_ Rff
    Rs—=—CONH(CH2)p- ,
    Rs'
    Rs
    R5 oznacza alkil o 1-6 atomach węgla, alkil ewentualnie podstawiony jednym lub więcej atomami fluorowca, fenylem lub fenylem ewentualnie podstawionym jednym lub więcej atomami fluorowca, alkoksy o 1-6 atomach węgla, trifluorometylem, amino, nitro, cyjano lub alkilem o 1-6 atomach węgla,
    R6 oznacza atom wodoru, alkil o 1-6 atomach węgla lub alkenyl o 2-6 atomach węgla,
    Rs oznacza atom wodoru, alkil o 1-2 atomach węgla, aminoalkil o 1-2 atomach węgla, N-alkiloaminoalkil o 2-3 atomach węgla, N,N-dialkiloaminoalkil o 3-5 atomach węgla, morfolino-N-alkil, w którym grupa alkilowa ma 1-3 atomów węgla, piperydyno-N-alkil, w którym grupa alkilowa ma 1-3 atomów węgla, N-alkil-piperydyno-N-alkil przy czym każda grupa alkilowa ma 1-3 atomów węgla, hydroksyalkil o 1-3 atomach węgla, chlor, fluor, brom lub alkoksy o 1-3 atomach węgla,
    Z oznacza grupę amino, hydroksy, alkoksy o 1-3 atomach węgla, alkiloamino, gdzie alkil ma 1-3 atomów węgla, morfolino, piperazyno, N-alkilopiperazyno, gdzie alkil ma 1-3 atomów węgla, lub pirolidyno, q = 1-3 i p = 0-3;
    którykolwiek z podstawników R1, R2, R3, lub R4 które są umiejscowione na sąsiadujących atomach węgla może razem być dwuwartościowym rodnikiem -O-C(Rs)2-O-, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól pod warunkiem, że gdy Y oznacza -NH-, R1, R2, R3 i R4 oznaczają atomy wodoru, a n wynosi 0, X nie oznacza 2-metylofenylu.
  25. 25. Związek o wzorze w którym
    X oznacza pierścień fenylowy, który może być ewentualnie mono-, di-, lub tri-podstawiony przez podstawnik wybrany z grupy obejmującej atom fluorowca, alkil o 1-3 atomach węgla, grupę azydo, hydroksyalkil o 1-3 atomach węgla, fluorowcometyl, alkoksy o 1-2 atomach węgla, alkilotio o 1-2 atomach węgla, hydroksy, trifluorometyl, cyjano, nitro, fenoksy, fenyl, tiofenoksy, amino, dialkiloamino o 2 atomach węgla, fenyloamino, benzyloamino, alkinoiloamino o 3-4 atomach węgla, metylosulfanylo i acetylofenyloamino;
    110
    PL 196 471 B1 n wynosi 0-1;
    Y oznacza -NH-;
    Ri i R4 oznaczają atomy wodoru; R2 oznacza
    Z-(C(R6)2)qY-,
    R3 oznacza atom wodoru, alkoksy o 1-2 atomach węgla, lub Z-(C(R6)2)qY-;
    R6 oznacza atom wodoru lub alkil o 1-6 atomach węgla;
    Re oznacza atom wodoru, alkil o 1-2 atomach węgla, N,N-dialkiloaminoalkil o 3-5 atomach węgla, lub morfolino-N-alkil, w którym alkil ma 1-3 atomów węgla;
    Z oznacza dialkiloamino, gdzie alkil ma 1-3 atomów węgla, lub morfolino; q = 1-3 i p = 0-3;
    lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  26. 26. Zwiąąee według zastrz. 25, w którym X oznacca feenl ewentualnie mono-, di, lub tripodstawiony fluorowcem, a q wynosi 2-4.
  27. 27. Zz/WLąze o wea-za1 onteńlonnw zastrz. 22dozastonowesιaw iedcanin nawe-we-uwebras nego z grupy obejmującej: nowotwór piersi, nerek, pęcherza moczowego, ust, krtani, przełyku, żołądka, okrężnicy, jajnika, płuc i CML.
  28. 28. Ζζΐί^ o weanza1 onteńlonnw zastrz. 22do zastonowesiaw Wedcaniu,, nnibitowesiupostępu, lub wykorzenianiu torbielowatości nerek u ssaka.
  29. 29. Sposób wytwarzania związków o wzorze w którym Y i n mają znaczenia określone w zastrz. 1, X' oznacza cykloalkil o 6 atomach węgla lub fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub więcej podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej fluorowiec, alkil o 1-3 atomach węgla, fluorowcometyl, alkoksy o 1-2 atomach węgla, alkilotio o 1-2 atomach węgla, trifluorometyl, cyjano, nitro, fenoksy, fenyl, tiofenoksy, dialkiloamino o 2 atomach węgla; R1', R2', R3' i R4' oznaczają każdy, niezależnie, atom wodoru, fluorowiec, alkil o 1-6 atomach węgla, alkoksymetyl o 2-3 atomach węgla, alkoksy o 1-2 atomach węgla, cyjano, nitro, dialkiloamino o 2 do 4 atomach węgla, N,N-dialkiloaminoalkil o 3-4 atomach węgla lub którykolwiek z podstawników R1', R2', R3' i R4', które są umiejscowione na sąsiadujących atomach węgla może razem oznaczać dwuwartościowy rodnik -O-C(Re)2-O-, znamienny tym, że obejmuje hydrolizę estru kwasowego o wzorze 2
    PL 196 471 B1
    111 w którym R' oznacza alkil o 1-6 atomach węgla, z użyciem zasady takiej, jak NaOH tworząc związek o wzorze 3, a następnie przemianę grupy kwasu karboksylowego we wzorze 3 do acyloimidazolu przez ogrzewanie go z karbonyloimidazolem w rozpuszczalniku obojętnym, a następnie dodanie amoniaku prowadzące do uzyskania amidu o wzorze 4, i następnie reakcję ze środkiem odwadniającym takim, jak bezwodnik trifluorooctowy lub pięciotlenek fosforu uzyskując związek o wzorze 5 i następnie ewentualnie utworzenie jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
  30. 30. Sposób wytwarzania związków o wzorze 18 w którym X, Y, n mają znaczenia określone w zastrz. 1, a R1', R2', R3' i R4' mają znaczenia określone w zastrz. 29, znamienny tym, że obejmuje ogrzewanie podstawionej aniliny o wzorze 12 z reaktantem o wzorze 13
    112
    PL 196 471 B1 c2h5o^
    CO2C2H5
    CN co daje związek o wzorze 14 który jest następnie poddany termolizie w wysokowrzącym rozpuszczalniku, co daje związek o wzorze 15;
    a następnie ogrzewanie związku o wzorze 15 ze środkiem chlorującym co daje związek o wzorze 16 który jest poddany kondensacji ze związkiem o wzorze 17
    H-Y-(OM-X co daje związki o wzorze 18; i następnie ewentualnie utworzenie ich farmaceutycznie dopuszczalnej soli
    PL 196 471 B1
    113
  31. 31. Sposób wytwarzania związkuo wzorzel 5 w których R,', R2', R3' i R4' mzjz zazczeaiz skreślsae z zzstrz. 29, znamienny tym, że sbejmo- z dimetylszcetzlem dimetylsfsrmzmido cs dzje zwizzek s wzorze 20 który azstępaie psddzje się rezkcji z zcetsaitrylem w sbecasści zzszdy tzkiej, jzk metzaslza ssdo, cs dzje zwizzki s wzsrze 15.
  32. 32. Sposśb wytwyrzznia związków o wwz^^z 22,w któbym R-ι, R2, R3, R4 i n mażą znazcznia skreślsae w zzstrz. 1, z X' mz zazczeaie skreślsae w zzstrz. 29 znamienny tym, że sbejmoje
    114
    PL 196 471 B1 gdy jedno lub więcej z R1, R2, R3 lub R4 oznacza grupę nitro, przeprowadzenie jej w odpowiednią grupę aminową stosując środek redukujący, taki jak żelazo w kwasie octowym gdy jedno lub więcej z R1, R2, R3 lub R4 oznacza grupę aminową, przeprowadzenie jej w odpowiednią grupę dialkiloamino o 2 do 4 atomach węgla przez alkilowanie chlorowcoalkilem o 1 do 2 atomach węgla;
    gdy jedno lub więcej z R1, R2, R3 lub R4 oznacza grupę metoksy, przeprowadzenie jej w odpowiednią grupę hydroksy przez reakcję ze środkiem demetylującym takim jak BBp lub chlorkiem pirydyniowym;
    gdy dwa z R1f R2, R3 lub R4 oznaczają sąsiadujące grupy metoksy, przeprowadzenie ich do związku z sąsiadującymi grupami hydroksy przez reakcję ze środkiem demetylującym takim jak BBp lub przez ogrzewanie z chlorkiem pirydyniowym;
    gdy jedno lub więcej z R1, R2, R3 lub R4 oznacza grupę aminową, przeprowadzenie jej w odpowiednią grupę alkiloamino o 1 do 4 atomach węgla przez alkilowanie chlorowcoalkilem o 1 do 4 atomach węgla lub przez alkilowanie redukcyjne stosując aldehyd o 1 do 4 atomach węgla i środek redukujący, taki jak cyjanoborowodorek sodu, gdy jedno lub więcej z R1, R2, R3 lub R4 oznacza grupę fluorowcometylową, poddanie przemianie do grupy alkoksymetylowej o 2-3 atomach węgla przez przemieszczenie atomu fluorowca przy użyciu alkoholanu sodu w obojętnym rozpuszczalniku, gdy jedno lub więcej z R1, R2, R3 lub R4 oznacza fluorowcometyl, poddanie przemianie do grupy N-alkiloaminometylowej o 2-4 atomach węgla lub N,N-dialkiloaminometylowej o 3-4 atomach węgla przez przemieszczenie atomu fluorowca przy użyciu odpowiednio, aminy pierwszorzędowej lub drugorzędowej, w obojętnym rozpuszczalniku.
    Departament Wydawnictw UP RP
PL335999A 1997-04-03 1998-04-02 Podstawione 3-cyjanochinoliny, sposoby ich otrzymywania, kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie tych związków w leczeniu PL196471B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US82660497A 1997-04-03 1997-04-03
PCT/US1998/006480 WO1998043960A1 (en) 1997-04-03 1998-04-02 Substituted 3-cyano quinolines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL335999A1 PL335999A1 (en) 2000-06-05
PL196471B1 true PL196471B1 (pl) 2008-01-31

Family

ID=25247041

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL335999A PL196471B1 (pl) 1997-04-03 1998-04-02 Podstawione 3-cyjanochinoliny, sposoby ich otrzymywania, kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie tych związków w leczeniu

Country Status (26)

Country Link
EP (1) EP0973746B1 (pl)
JP (2) JP4537500B2 (pl)
KR (1) KR100531969B1 (pl)
CN (1) CN1121391C (pl)
AR (1) AR012313A1 (pl)
AT (1) ATE250583T1 (pl)
AU (1) AU750906B2 (pl)
BR (1) BR9808478A (pl)
CA (1) CA2285241C (pl)
CZ (1) CZ299136B6 (pl)
DE (1) DE69818442T2 (pl)
DK (1) DK0973746T3 (pl)
ES (1) ES2209124T3 (pl)
HU (1) HU229549B1 (pl)
IL (1) IL132192A0 (pl)
NO (1) NO313827B1 (pl)
NZ (1) NZ337782A (pl)
PL (1) PL196471B1 (pl)
PT (1) PT973746E (pl)
RU (1) RU2202551C2 (pl)
SK (1) SK284922B6 (pl)
TR (1) TR199902946T2 (pl)
TW (1) TWI228492B (pl)
UA (1) UA73073C2 (pl)
WO (1) WO1998043960A1 (pl)
ZA (1) ZA982771B (pl)

Families Citing this family (379)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE300521T1 (de) 1996-09-25 2005-08-15 Astrazeneca Ab Chinolin-derivate die den effekt von wachstumsfaktoren wie vegf vezögern
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
WO1999010349A1 (en) 1997-08-22 1999-03-04 Zeneca Limited Oxindolylquinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors
HRP20010119B1 (hr) 1998-08-18 2008-05-31 The Regents Of The University Of California Sprječavanje stvaranja sluzi u dišnim putevima primjenom antagonista egf-r
AU2004200300A1 (en) * 1998-09-29 2004-02-19 Wyeth Holdings Corporation Substituted 3-cyanoquinolines as Protein Tyrosine Kinases Inhibitors
US6288082B1 (en) 1998-09-29 2001-09-11 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
EP1950201A1 (en) 1998-09-29 2008-07-30 Wyeth Holdings Corporation Substituted 3-cyanoquinolines as protein tyrosine kinases inhibitors
US6297258B1 (en) 1998-09-29 2001-10-02 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
PT1117659E (pt) * 1998-09-29 2004-04-30 Wyeth Corp Cianoquinolinas substituidas como inibidores de tirosina-quinases de proteinas
GB9904103D0 (en) 1999-02-24 1999-04-14 Zeneca Ltd Quinoline derivatives
TR200102505T2 (tr) * 1999-02-27 2003-01-21 Boehringer Ingelheim Pharma Kg 4-amino-kinazolin ve kinolin türevleri.
US6548496B2 (en) 1999-04-21 2003-04-15 American Cyanamid Company Substituted 3-cyano-[1.7], [1.5], and [1.8] naphthyridine inhibitors of tyrosine kinases
DE60009888T2 (de) * 1999-04-21 2005-04-21 Wyeth Corp Substituierte 3-cyano-[1.7], [1.5] und [1.8]naphthyridininhibitoren von tyrosin kinasen
US6355636B1 (en) 1999-04-21 2002-03-12 American Cyanamid Company Substituted 3-cyano-[1.7],[1.5], and [1.8] naphthyridine inhibitors of tyrosine kinases
GB9910579D0 (en) * 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9910577D0 (en) * 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9910580D0 (en) 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
CA2375259C (en) * 1999-06-21 2009-04-28 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
US7192698B1 (en) 1999-08-17 2007-03-20 Purdue Research Foundation EphA2 as a diagnostic target for metastatic cancer
US6927203B1 (en) 1999-08-17 2005-08-09 Purdue Research Foundation Treatment of metastatic disease
KR100881105B1 (ko) 1999-11-05 2009-02-02 아스트라제네카 아베 Ｖｅｇｆ 억제제로서의 퀴나졸린 유도체
US6638929B2 (en) 1999-12-29 2003-10-28 Wyeth Tricyclic protein kinase inhibitors
WO2001047892A1 (en) * 1999-12-29 2001-07-05 Wyeth Tricyclic protein kinase inhibitors
US6384051B1 (en) 2000-03-13 2002-05-07 American Cyanamid Company Method of treating or inhibiting colonic polyps
MXPA02008836A (es) * 2000-03-13 2003-02-10 American Cyanamid Co Uso de cianoquinolinas para tratar o inhibir los polipos colonicos.
AR035851A1 (es) * 2000-03-28 2004-07-21 Wyeth Corp 3-cianoquinolinas, 3-ciano-1,6-naftiridinas y 3-ciano-1,7-naftiridinas como inhibidoras de proteina quinasas
US6608048B2 (en) 2000-03-28 2003-08-19 Wyeth Holdings Tricyclic protein kinase inhibitors
US6521618B2 (en) 2000-03-28 2003-02-18 Wyeth 3-cyanoquinolines, 3-cyano-1,6-naphthyridines, and 3-cyano-1,7-naphthyridines as protein kinase inhibitors
DE60121931T2 (de) 2000-04-07 2007-03-01 Astrazeneca Ab Chinazolinverbindungen
WO2001077104A1 (de) * 2000-04-08 2001-10-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
US6627634B2 (en) 2000-04-08 2003-09-30 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
AU2002216758A1 (en) * 2000-07-03 2002-01-14 Astrazeneca Ab Quinazolines with therapeutic use
US6576644B2 (en) * 2000-09-06 2003-06-10 Bristol-Myers Squibb Co. Quinoline inhibitors of cGMP phosphodiesterase
US7101976B1 (en) 2000-09-12 2006-09-05 Purdue Research Foundation EphA2 monoclonal antibodies and methods of making and using same
EP1337524A1 (en) 2000-11-02 2003-08-27 AstraZeneca AB Substituted quinolines as antitumor agents
AU2001295791A1 (en) 2000-11-02 2002-05-15 Astrazeneca Ab 4-substituted quinolines as antitumor agents
US7019012B2 (en) 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
WO2002053528A1 (en) * 2000-12-29 2002-07-11 Wyeth Method for the regioselective preparation of substituted benzo[g]quinoline-3-carbonitriles and benzo[g]quinazolines
SE0101675D0 (sv) 2001-05-11 2001-05-11 Astrazeneca Ab Novel composition
WO2003000266A1 (en) * 2001-06-21 2003-01-03 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel quinolines and uses thereof
WO2003000705A1 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel quinolines and uses thereof
ATE341545T1 (de) 2001-07-16 2006-10-15 Astrazeneca Ab Quinolin-derivate und ihre verwendung als inhibitoren der tyrosine kinase
UA77200C2 (en) 2001-08-07 2006-11-15 Wyeth Corp Antineoplastic combination of cci-779 and bkb-569
ATE370123T1 (de) * 2001-11-27 2007-09-15 Wyeth Corp 3-cyanochinoline als inhibitoren von egf-r- und her2-kinasen
WO2003047584A1 (en) * 2001-12-05 2003-06-12 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives
AU2002347336A1 (en) * 2001-12-05 2003-06-17 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives
WO2003047582A1 (en) * 2001-12-05 2003-06-12 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives as antitumour agents
GB0129099D0 (en) * 2001-12-05 2002-01-23 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP4389204B2 (ja) 2002-01-28 2009-12-24 宇部興産株式会社 キナゾリン−４−オン誘導体の製造方法
US20040132101A1 (en) 2002-09-27 2004-07-08 Xencor Optimized Fc variants and methods for their generation
US7235537B2 (en) 2002-03-13 2007-06-26 Array Biopharma, Inc. N3 alkylated benzimidazole derivatives as MEK inhibitors
TWI338685B (en) 2002-03-13 2011-03-11 Array Biopharma Inc N3 alkylated benzimid azole derivatives as mek inhibitors
TWI275390B (en) * 2002-04-30 2007-03-11 Wyeth Corp Process for the preparation of 7-substituted-3- quinolinecarbonitriles
CN1304374C (zh) * 2002-04-30 2007-03-14 永进药品工业株式会社 可用做caspase－3抑制剂的喹啉衍生物及其制备方法和药用组合物
DE10221018A1 (de) 2002-05-11 2003-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie
WO2004008099A2 (en) 2002-07-15 2004-01-22 Genentech, Inc. METHODS FOR IDENTIFYING TUMORS THAT ARE RESPONSIVE TO TREATMENT WITH ANTI-ErbB2 ANTIBODIES
WO2004006846A2 (en) 2002-07-15 2004-01-22 Exelixis, Inc. Receptor-type kinase modulators and methods of use
EP2298805A3 (en) 2002-09-27 2011-04-13 Xencor, Inc. Optimized Fc variants and methods for their generation
GB0225579D0 (en) * 2002-11-02 2002-12-11 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JPWO2004060400A1 (ja) * 2003-01-06 2006-05-11 那波　宏之 上皮成長因子受容体を分子標的とする抗精神病薬
CL2004000016A1 (es) 2003-01-21 2005-04-15 Wyeth Corp Compuesto derivado de cloruro de 4-amino-2-butenoilo o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; procedimiento para preparar dicho compuesto, util como intermediario en la sintesis de compuestos inhibidores de proteina quinasa tirosina.
WO2004069827A1 (en) * 2003-02-03 2004-08-19 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives and use thereof as antitumor agents
WO2004069249A1 (en) * 2003-02-03 2004-08-19 Astrazeneca Ab 3-cyano-quinoline derivatives as non-receptor tyrosine kinase inhibitors
WO2004069250A1 (en) * 2003-02-03 2004-08-19 Astrazeneca Ab 3-cyano-quinoline derivatives as non-receptor tyrosine kinase inhibitors
US7223749B2 (en) 2003-02-20 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
US20090010920A1 (en) 2003-03-03 2009-01-08 Xencor, Inc. Fc Variants Having Decreased Affinity for FcyRIIb
US7135575B2 (en) 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
US7381410B2 (en) 2003-03-12 2008-06-03 Vasgene Therapeutics, Inc. Polypeptide compounds for inhibiting angiogenesis and tumor growth
AU2004220459B2 (en) 2003-03-12 2010-08-05 Vasgene Therapeutics, Inc. Polypeptide compounds for inhibiting angiogenesis and tumor growth
UA80607C2 (en) * 2003-04-09 2007-10-10 White Holdings Corp Process for the preparation of 3-cyano-6-alkoxy-7-nitro-4-quinolines
WO2004108703A1 (en) * 2003-06-05 2004-12-16 Astrazeneca Ab Pyrazinyl 3-cyanoquinoline derivatives for use in the treatment of tumours
WO2004108704A1 (en) * 2003-06-05 2004-12-16 Astrazeneca Ab Pyrimidin-4-yl 3-cyanoquinoline derivatives for use in the treatment of tumours
US8309562B2 (en) 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
CN1984660B (zh) 2003-07-03 2010-12-15 美瑞德生物工程公司 作为天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶活化剂和细胞程序死亡诱导剂的4-芳基氨基-喹唑啉
WO2006074147A2 (en) 2005-01-03 2006-07-13 Myriad Genetics, Inc. Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof
WO2005009969A1 (en) 2003-07-31 2005-02-03 Sanofi-Aventis Aminoquinoline derivatives and their use as adenosine a3 ligands
RU2317290C2 (ru) * 2003-07-31 2008-02-20 Санофи-Авентис Производные аминохинолина и их применение в качестве лигандов аденозина а3
EP1660453A2 (en) * 2003-08-19 2006-05-31 Wyeth Holdings Corporation Process for the preparation of 4-amino-3-quinolinecarbonitriles
US7538120B2 (en) 2003-09-03 2009-05-26 Array Biopharma Inc. Method of treating inflammatory diseases
US7144907B2 (en) 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
US7399865B2 (en) 2003-09-15 2008-07-15 Wyeth Protein tyrosine kinase enzyme inhibitors
US9714282B2 (en) 2003-09-26 2017-07-25 Xencor, Inc. Optimized Fc variants and methods for their generation
CA2744997A1 (en) 2003-09-26 2005-04-07 Exelixis, Inc. C-met modulators and method of use
US7456189B2 (en) 2003-09-30 2008-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation
DE10349113A1 (de) 2003-10-17 2005-05-12 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen
BR122018071808B8 (pt) 2003-11-06 2020-06-30 Seattle Genetics Inc conjugado
AU2003291245A1 (en) * 2003-11-06 2004-06-06 Wyeth 4-anilino-3-quinolinecarbonitriles for the treatment of chronic myelogenous leukemia (cml)
US7732616B2 (en) 2003-11-19 2010-06-08 Array Biopharma Inc. Dihydropyridine and dihydropyridazine derivatives as inhibitors of MEK and methods of use thereof
US7517994B2 (en) 2003-11-19 2009-04-14 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
AU2004293436B2 (en) 2003-11-19 2010-12-09 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
PH12012501891A1 (en) 2003-11-21 2013-09-02 Array Biopharma Inc Akt protein kinase inhibitors
SG151288A1 (en) 2003-12-18 2009-04-30 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-quinoline derivatives with antiproliferative activity
ES2305887T3 (es) 2003-12-18 2008-11-01 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de pirido y pirimidopirimidinas como agentes antiproliferativos.
AU2005206541A1 (en) 2004-01-16 2005-08-04 Wyeth Quinoline intermediates of receptor tyrosine kinase inhibitors and the synthesis thereof
SE0400284D0 (sv) * 2004-02-10 2004-02-10 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200529846A (en) 2004-02-20 2005-09-16 Wyeth Corp 3-quinolinecarbonitrile protein kinase inhibitors
DK1730196T3 (da) 2004-03-12 2011-03-28 Vasgene Therapeutics Inc EphB4-bindende antistoffer til inhibering af antiogenese og tumorvækst
JP4960859B2 (ja) 2004-03-12 2012-06-27 バスジーン セラピューティクス，インコーポレイテッド 血管形成及び腫瘍成長を阻害するためのポリペプチド化合物
EP1733056B1 (en) 2004-03-31 2013-05-22 The General Hospital Corporation Method to determine responsiveness of cancer to epidermal growth factor receptor targeting treatments
SI1746999T1 (sl) 2004-05-06 2012-01-31 Warner Lambert Co 4-fenilamino-kinazolin-6-il-amidi
BRPI0510883B8 (pt) 2004-06-01 2021-05-25 Genentech Inc composto conjugado de droga e anticorpo, composição farmacêutica, método de fabricação de composto conjugado de droga e anticorpo e usos de uma formulação, de um conjugado de droga e anticorpo e um agente quimioterapêutico e de uma combinação
JP2008505174A (ja) 2004-07-15 2008-02-21 ゼンコー・インコーポレイテッド 最適化Ｆｃ変異体
CN101065151B (zh) 2004-09-23 2014-12-10 健泰科生物技术公司 半胱氨酸改造的抗体和偶联物
EP2301963A1 (en) 2004-09-23 2011-03-30 Vasgene Therapeutics, Inc. Polypeptide compounds for inhibiting angiogenesis and tumor growth
MX2007004781A (es) 2004-10-20 2007-05-11 Applied Research Systems Derivados de 3-arilamino piridina.
JO3000B1 (ar) 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
US8367805B2 (en) 2004-11-12 2013-02-05 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to FcRn
EP2325206B1 (en) 2004-11-12 2014-03-19 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to fcrn
HUP0402371A2 (en) * 2004-11-15 2006-09-28 Sanofi Aventis Novel 125-i-labeled amino-quinoline derivatives
NI200700147A (es) 2004-12-08 2019-05-10 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de quinazolina inhibidores de cinasas dirigidos a multip
US8258145B2 (en) 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
TWI441646B (zh) 2005-01-21 2014-06-21 Genentech Inc 帕妥珠單抗(pertuzumab)用於製備治療人類病患癌症之藥物的用途
DK1848414T3 (da) 2005-02-03 2011-07-25 Gen Hospital Corp Fremgangsmåde til behandling af gefitinib-resistent cancer
CA2596133C (en) 2005-02-23 2016-11-15 Genentech, Inc. Extending time to disease progression or survival in cancer patients
KR20080019236A (ko) 2005-05-18 2008-03-03 어레이 바이오파마 인크. Ｍｅｋ의 헤테로시클릭 억제제 및 그의 사용 방법
JP2008540656A (ja) * 2005-05-18 2008-11-20 ワイス Ｔｐｌ２キナーゼの３−シアノキノリン阻害物質ならびにそれを製造および使用する方法
CA2609186A1 (en) * 2005-05-25 2006-11-30 Wyeth Methods of synthesizing substituted 3-cyanoquinolines and intermediates thereof
CA2652434A1 (en) 2005-07-08 2007-01-18 Xencor, Inc. Optimized proteins that target ep-cam
DK1931709T3 (en) 2005-10-03 2017-03-13 Xencor Inc FC VARIETIES WITH OPTIMIZED FC RECEPTOR BINDING PROPERTIES
ES2380236T3 (es) 2005-10-28 2012-05-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Compuesto de amida heterocíclica y uso del mismo
AU2006311877A1 (en) 2005-11-04 2007-05-18 Wyeth Llc Antineoplastic combinations with mTOR inhibitor, herceptin, and/orHKI-272
CA2833852C (en) 2005-11-11 2014-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
RU2442777C2 (ru) 2006-01-31 2012-02-20 Эррэй Биофарма Инк. Ингибиторы киназ и способы их применения
NZ573979A (en) 2006-07-06 2012-02-24 Array Biopharma Inc Cyclopenta [d] pyrimidines as akt protein kinase inhibitors
ATE532789T1 (de) 2006-07-06 2011-11-15 Array Biopharma Inc Dihydrothienopyrimidine als akt-proteinkinase- inhibitoren
US8329701B2 (en) 2006-07-06 2012-12-11 Array Biopharma Inc. Dihydrofuro pyrimidines as AKT protein kinase inhibitors
US8063050B2 (en) 2006-07-06 2011-11-22 Array Biopharma Inc. Hydroxylated and methoxylated pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
EP2044084B1 (en) 2006-07-13 2016-02-17 Janssen Pharmaceutica NV Mtki quinazoline derivatives
RS53263B (sr) 2006-08-14 2014-08-29 Xencor Inc. Optimizovana antitela usmerena na cd19
US20100008910A1 (en) 2006-09-12 2010-01-14 John Chant Methods and compositions for the diagnosis and treatment of cancer
US8877764B2 (en) 2006-09-18 2014-11-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating cancer harboring EGFR mutations
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
EA200901041A1 (ru) 2007-02-06 2010-02-26 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Бициклические гетероциклы, содержащие эти соединения лекарственные средства, их применение и способ их получения
PL2132573T3 (pl) 2007-03-02 2014-09-30 Genentech Inc Prognozowanie odpowiedzi na inhibitor dimeryzacji HER oparte na niskiej ekspresji HER3
LT2176298T (lt) 2007-05-30 2018-04-10 Xencor, Inc. Būdai ir kompozicijos, skirti cd32b ekspresuojančių ląstelių slopinimui
EP2171090B1 (en) 2007-06-08 2013-04-03 Genentech, Inc. Gene expression markers of tumor resistance to her2 inhibitor treatment
MX2009014013A (es) 2007-07-05 2010-01-28 Array Biopharma Inc Pirimidil ciclopentanos como inhibidores de la proteina cinasa akt.
US9409886B2 (en) 2007-07-05 2016-08-09 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
ES2551352T3 (es) 2007-07-05 2015-11-18 Array Biopharma, Inc. Pirimido ciclopentanos útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias o hiperproliferativas
US8846683B2 (en) 2007-07-05 2014-09-30 Array Biopharma, Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as Akt protein kinase inhibitors
DK2185562T3 (en) 2007-07-27 2016-02-22 Janssen Pharmaceutica Nv PYRROLOPYRIMIDINES SUITABLE FOR TREATING PROLIFERATIVE DISEASES
BRPI0815399A2 (pt) 2007-08-13 2019-09-24 Vasgene Therapeutics Inc tratamento de câncer usando anticorpos humanizados que se ligam ephb4
CN101148439B (zh) * 2007-09-14 2011-06-22 东南大学 一种吉非替尼的制备方法
US8022216B2 (en) 2007-10-17 2011-09-20 Wyeth Llc Maleate salts of (E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide and crystalline forms thereof
KR101616758B1 (ko) 2007-12-26 2016-04-29 젠코어 인코포레이티드 ＦｃＲｎ에 대한 변경된 결합성을 갖는 Ｆｃ 변이체
ES2422733T3 (es) 2008-01-09 2013-09-13 Array Biopharma Inc Pirimidilciclopentanos hidroxilados como inhibidores de proteínas cinasas AKT
EP2240455B1 (en) 2008-01-09 2012-12-26 Array Biopharma, Inc. Hydroxylated pyrimidyl cyclopentane as akt protein kinase inhibitor
TWI472339B (zh) 2008-01-30 2015-02-11 Genentech Inc 包含結合至ｈｅｒ２結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物
PL2245026T3 (pl) 2008-02-07 2013-01-31 Boehringer Ingelheim Int Spirocykliczne heterocykle, leki zawierające te związki, ich zastosowanie i sposób ich produkcji
DE102008009609A1 (de) 2008-02-18 2009-08-20 Freie Universität Berlin Substituierte 4-(Indol-3-yl)chinazoline und deren Verwendung und Herstellung
US12492253B1 (en) 2008-02-25 2025-12-09 Xencor, Inc. Anti-human C5 antibodies
CA2723984A1 (en) 2008-05-14 2009-11-19 Genomic Health Inc. Predictors of patient response to treatment with egf receptor inhibitors
SI2310011T1 (sl) 2008-06-17 2013-10-30 Wyeth Llc Antineoplastične kombinacije, ki vsebujejo HKI-272 in vinorelbin
MY151342A (en) 2008-08-04 2014-05-15 Merck Patent Gmbh Phenylamino isonicotinamide compounds
BRPI0916694B1 (pt) 2008-08-04 2021-06-08 Wyeth Llc uso de neratinibe em combinação com capecitabina para tratar câncer de mama metastático de erbb-2 positivo, kit e produto compreendendo os mesmos
JP5539351B2 (ja) 2008-08-08 2014-07-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング シクロヘキシルオキシ置換ヘテロ環、これらの化合物を含有する医薬、およびそれらを生成するための方法
WO2010051933A2 (en) 2008-11-10 2010-05-14 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted sulphonamido phenoxybenzamides
US8846664B2 (en) 2008-11-12 2014-09-30 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Pyrazinopyrazines and derivatives as kinase inhibitors
KR101733773B1 (ko) 2009-01-16 2017-05-10 엑셀리시스, 인코포레이티드 Ｎ-（４-｛〔６，７-비스（메틸옥시）퀴놀린-4-일〕옥시｝페닐）-ｎ＇-（４-플루오로페닐）사이클로프로판-1,1-디카르복사미드의 말산염 및 그 결정형
CA2755789C (en) 2009-04-06 2016-01-19 Wyeth Llc Treatment regimen utilizing neratinib for breast cancer
EP2451445B1 (en) 2009-07-06 2019-04-03 Boehringer Ingelheim International GmbH Process for drying of bibw2992, of its salts and of solid pharmaceutical formulations comprising this active ingredient
US9345661B2 (en) 2009-07-31 2016-05-24 Genentech, Inc. Subcutaneous anti-HER2 antibody formulations and uses thereof
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
US9493578B2 (en) 2009-09-02 2016-11-15 Xencor, Inc. Compositions and methods for simultaneous bivalent and monovalent co-engagement of antigens
CN102020639A (zh) 2009-09-14 2011-04-20 上海恒瑞医药有限公司 6-氨基喹唑啉或3-氰基喹啉类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
EP2491014A1 (en) 2009-10-21 2012-08-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted halophenoxybenzamide derivatives
EP2491016A1 (en) 2009-10-21 2012-08-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted benzosulphonamides
EP2491015A1 (en) 2009-10-21 2012-08-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted benzosulphonamides
CN102770456B (zh) 2009-12-04 2018-04-06 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 多特异性抗体、抗体类似物、组合物和方法
CN102712640A (zh) 2010-01-12 2012-10-03 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 三环杂环化合物、其组合物和应用方法
EP2542692B1 (en) 2010-03-04 2016-08-24 Carpén, Olli Method for selecting patients for treatment with an egfr inhibitor
CN102869359A (zh) 2010-03-17 2013-01-09 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 咪唑并吡啶和嘌呤化合物、组合物和使用方法
JP2013523098A (ja) 2010-03-29 2013-06-17 ザイムワークス，インコーポレイテッド 強化又は抑制されたエフェクター機能を有する抗体
JP2013528787A (ja) 2010-04-16 2013-07-11 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｐｉ３ｋ／ａｋｔキナーゼ経路インヒビターの効果の予測バイオマーカーとしてのｆｏｘ０３ａ
JP2013526484A (ja) * 2010-05-07 2013-06-24 グラクソ グループ リミテッド キナーゼ阻害剤としてのアミノ‐キノリン
WO2011146568A1 (en) 2010-05-19 2011-11-24 Genentech, Inc. Predicting response to a her inhibitor
KR101562347B1 (ko) * 2010-06-09 2015-10-22 티안진 헤메이 바이오-텍 컴퍼니 리미티드 시아노퀴놀린 유도체
ES2598530T3 (es) * 2010-07-14 2017-01-27 Betta Pharmaceuticals Co., Ltd. Nuevos derivados heterocíclicos condensados útiles como inhibidores de la tirosina quinasa c-Met
UY33549A (es) * 2010-08-10 2012-01-31 Glaxo Group Ltd Quinolil aminas como agentes inhibidores de las quinasas
BR112013006016A2 (pt) 2010-09-15 2016-06-07 Hoffmann La Roche compostos de azabenzotiazol, composições e métodos de uso
EP2632899A1 (en) 2010-10-29 2013-09-04 Bayer Intellectual Property GmbH Substituted phenoxypyridines
US9309322B2 (en) 2010-11-12 2016-04-12 Scott & White Healthcare (Swh) Antibodies to tumor endothelial marker 8
WO2012066061A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazolopyridines and pyrazolopyridines and their use as tyk2 inhibitors
WO2012085176A1 (en) 2010-12-23 2012-06-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic pyrazinone compounds, compositions and methods of use thereof as janus kinase inhibitors
EA023998B1 (ru) 2011-03-04 2016-08-31 Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед Аминохинолины в качестве ингибиторов киназ
EP2683740B1 (en) 2011-03-10 2018-07-04 Omeros Corporation Generation of anti-fn14 monoclonal antibodies by ex-vivo accelerated antibody evolution
CN102675287A (zh) * 2011-03-11 2012-09-19 江苏恒瑞医药股份有限公司 (e)-n-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2r)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺的可药用的盐、其制备方法及其在医药上的应用
SG10201504303SA (en) 2011-04-01 2015-07-30 Genentech Inc Combinations Of AKT Inhibitor Compounds And Chemotherapeutic Agents, And Methods Of Use
TR201815685T4 (tr) 2011-04-01 2018-11-21 Genentech Inc Kanser tedavisi için akt ve mek inhibe edici bileşiklerin kombinasyonları.
EP2714037B1 (en) 2011-05-25 2016-07-13 Université Paris Descartes Erk inhibitors for use in treating spinal muscular atrophy
WO2013007765A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Fused tricyclic compounds for use as inhibitors of janus kinases
WO2013007768A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof as jak inhibitors
US9102724B2 (en) 2011-08-12 2015-08-11 Omeros Corporation Anti-FZD10 monoclonal antibodies and methods for their use
HK1199255A1 (en) 2011-08-12 2015-06-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Indazole compounds, compositions and methods of use
TWI547494B (zh) 2011-08-18 2016-09-01 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之胺基喹唑啉類
HK1198365A1 (en) 2011-09-20 2015-04-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Imidazopyridine compounds, compositions and methods of use
JP6170060B2 (ja) 2011-11-04 2017-07-26 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 新規アリール−キノリン誘導体
CN103204827B (zh) 2012-01-17 2014-12-03 上海科州药物研发有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的苯并噻二唑化合物及其制备方法和用途
CN104379602B (zh) 2012-03-08 2017-05-03 哈洛齐梅公司 具有条件活性的抗表皮生长因子受体抗体及其使用方法
MX2014011500A (es) 2012-03-27 2014-12-05 Genentech Inc Diagnosticos y tratamientos relacionados a inhibidores her3.
CN103539783A (zh) * 2012-07-12 2014-01-29 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种酪氨酸激酶抑制剂的二马来酸盐的i型结晶及制备方法
AR092530A1 (es) 2012-09-13 2015-04-22 Glaxosmithkline Llc Compuesto de amino-quinolina, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para la preparacion de un medicamento
TWI592417B (zh) 2012-09-13 2017-07-21 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 胺基喹唑啉激酶抑制劑之前藥
JP6301374B2 (ja) 2013-02-21 2018-03-28 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ キナーゼ阻害剤としてのキナゾリン類
US10035801B2 (en) 2013-03-13 2018-07-31 Genentech, Inc. Pyrazolo compounds and uses thereof
UY35464A (es) 2013-03-15 2014-10-31 Araxes Pharma Llc Inhibidores covalentes de kras g12c.
CN103275001B (zh) * 2013-06-14 2015-02-18 苏州明锐医药科技有限公司 4-氨基-3-喹啉甲腈衍生物的制备方法
KR20160049003A (ko) 2013-09-05 2016-05-04 제넨테크, 인크. 항증식성 화합물
WO2015038704A1 (en) 2013-09-11 2015-03-19 The J. David Gladstone Institutes, A Testamentary Trust Established Under The Will Of J. David Gladstone Compositions for preparing cardiomyocytes
HK1226081A1 (zh) 2013-09-12 2017-09-22 Halozyme, Inc. 修饰的抗表皮生长因子受体抗体及其使用方法
SG11201510740YA (en) 2013-09-17 2016-01-28 Obi Pharma Inc Compositions of a carbohydrate vaccine for inducing immune responses and uses thereof in cancer treatment
AR097894A1 (es) 2013-10-03 2016-04-20 Hoffmann La Roche Inhibidores terapéuticos de cdk8 o uso de los mismos
TWI659021B (zh) 2013-10-10 2019-05-11 亞瑞克西斯製藥公司 Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ之抑制劑
MY189089A (en) 2013-12-17 2022-01-25 Genentech Inc Methods of treating cancers using pd-1 axis binding antagonists and taxanes
AU2014364606A1 (en) 2013-12-17 2016-07-07 Genentech, Inc. Combination therapy comprising OX40 binding agonists and PD-1 axis binding antagonists
US9242965B2 (en) 2013-12-31 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors
CA2935804A1 (en) 2014-01-14 2015-07-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for identification, assessment, prevention, and treatment of melanoma using pd-l1 isoforms
AU2015241037B2 (en) 2014-03-31 2020-10-15 Genentech, Inc. Anti-OX40 antibodies and methods of use
MX2016012779A (es) 2014-03-31 2017-04-27 Genentech Inc Terapia de combinacion con agentes antiangiogénesis y agonistas de unión a ox40.
JP6814730B2 (ja) 2014-09-05 2021-01-20 ジェネンテック， インコーポレイテッド 治療用化合物およびその使用
JP2017529358A (ja) 2014-09-19 2017-10-05 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんの処置のためのｃｂｐ／ｅｐ３００阻害剤およびｂｅｔ阻害剤の使用
WO2016057367A1 (en) 2014-10-06 2016-04-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Angiopoietin-2 biomarkers predictive of anti-immune checkpoint response
CN107912040B (zh) 2014-10-10 2021-04-06 基因泰克公司 作为组蛋白脱甲基酶抑制剂的吡咯烷酰胺化合物
RU2017119231A (ru) 2014-11-03 2018-12-06 Дженентек, Инк. Способы и биомаркеры для прогнозирования эффективности и оценки лечения агонистом ох40
SG11201703448QA (en) 2014-11-03 2017-05-30 Genentech Inc Assays for detecting t cell immune subsets and methods of use thereof
WO2016073282A1 (en) 2014-11-06 2016-05-12 Genentech, Inc. Combination therapy comprising ox40 binding agonists and tigit inhibitors
MA40943A (fr) 2014-11-10 2017-09-19 Constellation Pharmaceuticals Inc Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines
MA40940A (fr) 2014-11-10 2017-09-19 Constellation Pharmaceuticals Inc Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines
WO2016077375A1 (en) 2014-11-10 2016-05-19 Genentech, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
SG10201807625PA (en) 2014-11-17 2018-10-30 Genentech Inc Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-1 axis binding antagonists
WO2016086200A1 (en) 2014-11-27 2016-06-02 Genentech, Inc. 4,5,6,7-tetrahydro-1 h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-amine compounds as cbp and/or ep300 inhibitors
EP3237639A2 (en) 2014-12-23 2017-11-01 Genentech, Inc. Compositions and methods for treating and diagnosing chemotherapy-resistant cancers
WO2016109546A2 (en) 2014-12-30 2016-07-07 Genentech, Inc. Methods and compositions for prognosis and treatment of cancers
EP3242874B1 (en) 2015-01-09 2018-10-31 Genentech, Inc. Pyridazinone derivatives and their use in the treatment of cancer
EP3242875B1 (en) 2015-01-09 2022-02-23 Genentech, Inc. 4,5-dihydroimidazole derivatives and their use as histone demethylase (kdm2b) inhibitors
WO2016112284A1 (en) 2015-01-09 2016-07-14 Genentech, Inc. (piperidin-3-yl)(naphthalen-2-yl)methanone derivatives and related compounds as inhibitors of the histone demethylase kdm2b for the treatment of cancer
CN107531692B (zh) 2015-01-29 2020-12-25 基因泰克公司 治疗化合物及其用途
EP3250552B1 (en) 2015-01-30 2019-03-27 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
MA41598A (fr) 2015-02-25 2018-01-02 Constellation Pharmaceuticals Inc Composés thérapeutiques de pyridazine et leurs utilisations
MA41866A (fr) 2015-03-31 2018-02-06 Massachusetts Gen Hospital Molécules à auto-assemblage pour l'administration ciblée de médicaments
EP3280736A1 (en) 2015-04-07 2018-02-14 F. Hoffmann-La Roche AG Antigen binding complex having agonistic activity and methods of use
EP3280708B1 (en) * 2015-04-10 2021-09-01 Araxes Pharma LLC Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
MX2017014381A (es) 2015-05-12 2018-03-02 Genentech Inc Metodos terapeuticos y diagnosticos para cancer.
JP7144935B2 (ja) 2015-05-29 2022-09-30 ジェネンテック， インコーポレイテッド 癌のための治療方法及び診断方法
EP3303399A1 (en) 2015-06-08 2018-04-11 H. Hoffnabb-La Roche Ag Methods of treating cancer using anti-ox40 antibodies
KR20180025888A (ko) 2015-06-08 2018-03-09 제넨테크, 인크. 항-ox40 항체 및 pd-1 축 결합 길항제를 사용하여 암을 치료하는 방법
CN116327953A (zh) 2015-06-17 2023-06-27 豪夫迈·罗氏有限公司 使用pd-1轴结合拮抗剂和紫杉烷治疗局部晚期或转移性乳腺癌的方法
SI3191470T1 (sl) * 2015-07-06 2019-04-30 Gilead Sciences, Inc. Modulatorji COT in postopki njihove uporabe
EA201792612A1 (ru) 2015-07-06 2018-07-31 Джилид Сайэнс, Инк. 6-аминохинолин-3-карбонитрилы в качестве модуляторов cot
AU2016313263B2 (en) 2015-08-26 2021-02-04 Fundación Del Sector Público Estatal Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas Carlos III (F.S.P. CNIO) Condensed tricyclic compounds as protein kinase inhibitors
EP3344806A4 (en) 2015-09-04 2019-03-20 OBI Pharma, Inc. GLYCAN NETWORKS AND METHODS OF USE
MY186016A (en) 2015-09-25 2021-06-14 Genentech Inc Anti-tigit antibodies and methods of use
US10730867B2 (en) 2015-09-28 2020-08-04 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
US10858343B2 (en) 2015-09-28 2020-12-08 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
WO2017058792A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10975071B2 (en) 2015-09-28 2021-04-13 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
WO2017058902A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058807A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
KR20180086187A (ko) 2015-10-05 2018-07-30 더 트러스티이스 오브 콜롬비아 유니버시티 인 더 시티 오브 뉴욕 자가포식 유동의 활성체 및 포스포리파제 d 및 타우를 포함하는 단백질 응집물의 클리어런스 및 단백질질환의 치료
EA038635B9 (ru) 2015-11-16 2021-10-26 Араксис Фарма Ллк 2-замещенные соединения хиназолина, содержащие замещенную гетероциклическую группу, и способы их применения
EP3389662B1 (en) 2015-12-16 2021-12-01 Genentech, Inc. Process for the preparation of tricyclic pi3k inhibitor compounds and methods for using the same for the treatment of cancer
KR20180097615A (ko) 2016-01-08 2018-08-31 에프. 호프만-라 로슈 아게 Pd-1 축 결합 길항물질 및 항-cea/항-cd3 이중특이성 항체를 사용하는 cea-양성 암의 치료 방법
KR102500659B1 (ko) 2016-02-29 2023-02-16 제넨테크, 인크. 암에 대한 치료 및 진단 방법
US10980894B2 (en) 2016-03-29 2021-04-20 Obi Pharma, Inc. Antibodies, pharmaceutical compositions and methods
US11041017B2 (en) 2016-03-29 2021-06-22 Obi Pharma, Inc. Antibodies, pharmaceutical compositions and methods
KR20190003958A (ko) 2016-04-15 2019-01-10 제넨테크, 인크. 암의 치료 및 모니터링 방법
JP2019515670A (ja) 2016-04-15 2019-06-13 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんをモニタリングし治療するための方法
WO2017180581A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
IL262296B2 (en) 2016-04-22 2024-09-01 Obi Pharma Inc Cancer immunotherapy by immune activation or immune modulation via globo series antigens
WO2017194554A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Combinations therapies for the treatment of cancer
MA45122A (fr) 2016-05-24 2019-04-10 Constellation Pharmaceuticals Inc Inhibiteurs hétérocycliques de cbp/ep300 et leur utilisation dans le traitement du cancer
MA45146A (fr) 2016-05-24 2021-03-24 Constellation Pharmaceuticals Inc Dérivés de pyrazolopyridine pour le traitement du cancer
CN109312407A (zh) 2016-06-08 2019-02-05 豪夫迈·罗氏有限公司 用于癌症的诊断和治疗方法
PT3468997T (pt) 2016-06-08 2023-12-07 Debra Zack Tratamento de doenças relacionadas com igg4 com anticorpos anti-cd19 com ligação cruzada a cd32b
ES2800339T3 (es) 2016-06-30 2020-12-29 Gilead Sciences Inc 4,6-diaminoquinazolinas como moduladores de cuna y métodos de uso de los mismos
CN110072545A (zh) 2016-07-27 2019-07-30 台湾浩鼎生技股份有限公司 免疫原性/治疗性聚糖组合物及其用途
JP7121724B2 (ja) 2016-07-29 2022-08-18 オービーアイ ファーマ，インコーポレイテッド ヒト抗体、医薬組成物及び方法
EP3494139B1 (en) 2016-08-05 2022-01-12 F. Hoffmann-La Roche AG Multivalent and multiepitopic anitibodies having agonistic activity and methods of use
JP7250674B2 (ja) 2016-08-08 2023-04-03 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト がんの治療及び診断方法
US10280172B2 (en) 2016-09-29 2019-05-07 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
JP7579056B2 (ja) 2016-10-06 2024-11-07 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんのための治療方法及び診断方法
WO2018081648A2 (en) 2016-10-29 2018-05-03 Genentech, Inc. Anti-mic antibidies and methods of use
AU2017361549B2 (en) 2016-11-21 2023-12-21 Obi Pharma, Inc. Conjugated biological molecules, pharmaceutical compositions and methods
US11279689B2 (en) 2017-01-26 2022-03-22 Araxes Pharma Llc 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1 yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as KRAS G12C modulators for treating cancer
WO2018140512A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
WO2018140599A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
WO2018140600A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc Fused hetero-hetero bicyclic compounds and methods of use thereof
WO2018140514A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc 1-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)quinazolin-2-yl)azetidin-1-yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
EP3589754B1 (en) 2017-03-01 2023-06-28 F. Hoffmann-La Roche AG Diagnostic and therapeutic methods for cancer
JP2020516638A (ja) 2017-04-13 2020-06-11 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト がんを処置する方法における使用のための、インターロイキン２イムノコンジュゲート、ｃｄ４０アゴニスト、および任意選択のｐｄ−１軸結合アンタゴニスト
CN110869357A (zh) 2017-05-25 2020-03-06 亚瑞克西斯制药公司 化合物及其用于治疗癌症的使用方法
US11639346B2 (en) 2017-05-25 2023-05-02 Araxes Pharma Llc Quinazoline derivatives as modulators of mutant KRAS, HRAS or NRAS
AU2018271990A1 (en) 2017-05-25 2019-12-12 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of KRAS
AU2018304458B2 (en) 2017-07-21 2021-12-09 Foundation Medicine, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
AU2018316343B2 (en) 2017-08-11 2025-06-12 Genentech, Inc. Anti-CD8 antibodies and uses thereof
EP3679159A1 (en) 2017-09-08 2020-07-15 H. Hoffnabb-La Roche Ag Diagnostic and therapeutic methods for cancer
WO2019084395A1 (en) 2017-10-27 2019-05-02 University Of Virginia Patent Foundation COMPOUNDS AND METHODS FOR REGULATING, LIMITING OR INHIBITING AVIL EXPRESSION
JP7544597B2 (ja) 2017-11-06 2024-09-03 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんの診断及び療法
EP3740756A4 (en) 2018-01-15 2021-10-27 Epiaxis Therapeutics Pty Ltd AGENTS AND METHODS FOR PREDICTING THE THERAPEUTIC RESPONSE
WO2019148043A1 (en) 2018-01-26 2019-08-01 Exelixis, Inc. Compounds for the treatment of kinase-dependent disorders
CR20250117A (es) 2018-01-26 2025-05-09 Exelixis Inc COMPUESTOS PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS DEPENDIENTES DE CINASAS (Divisional 2020-0355)
CN117624045A (zh) 2018-01-26 2024-03-01 埃克塞里艾克西斯公司 用于治疗激酶依赖性病症的化合物
AU2019225249A1 (en) 2018-02-26 2020-09-17 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-PD-L1 antagonist antibodies
US20210363590A1 (en) 2018-05-21 2021-11-25 Nanostring Technologies, Inc. Molecular gene signatures and methods of using same
SG11202012446UA (en) 2018-06-23 2021-01-28 Genentech Inc Methods of treating lung cancer with a pd-1 axis binding antagonist, a platinum agent, and a topoisomerase ii inhibitor
TWI853822B (zh) 2018-06-27 2024-09-01 台灣浩鼎生技股份有限公司 用於糖蛋白工程的糖苷合成酶變體及其使用方法
CN108752248A (zh) * 2018-07-17 2018-11-06 常州大学 一种合成1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺的方法
EP3823611A1 (en) 2018-07-18 2021-05-26 Genentech, Inc. Methods of treating lung cancer with a pd-1 axis binding antagonist, an antimetabolite, and a platinum agent
US12134620B2 (en) 2018-08-01 2024-11-05 Araxes Pharma Llc Heterocyclic spiro compounds and methods of use thereof for the treatment of cancer
CN112805267B (zh) 2018-09-03 2024-03-08 豪夫迈·罗氏有限公司 用作tead调节剂的甲酰胺和磺酰胺衍生物
KR20210063330A (ko) 2018-09-19 2021-06-01 제넨테크, 인크. 방광암에 대한 치료 및 진단 방법
AU2019342133B8 (en) 2018-09-21 2025-08-07 Genentech, Inc. Diagnostic methods for triple-negative breast cancer
EP3867405A4 (en) 2018-10-17 2022-07-20 The University of Queensland Epigenetic biomarker and uses therefor
KR20210079311A (ko) 2018-10-18 2021-06-29 제넨테크, 인크. 육종성 신장암에 대한 진단과 치료 방법
WO2020163589A1 (en) 2019-02-08 2020-08-13 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
CN113710706A (zh) 2019-02-27 2021-11-26 豪夫迈·罗氏有限公司 用于抗tigit抗体和抗cd20抗体或抗cd38抗体治疗的给药
US20220146495A1 (en) 2019-02-27 2022-05-12 Epiaxis Therapeutics Pty Ltd Methods and agents for assessing t-cell function and predicting response to therapy
WO2020223233A1 (en) 2019-04-30 2020-11-05 Genentech, Inc. Prognostic and therapeutic methods for colorectal cancer
WO2020226986A2 (en) 2019-05-03 2020-11-12 Genentech, Inc. Methods of treating cancer with an anti-pd-l1 antibody
TWI770527B (zh) 2019-06-14 2022-07-11 美商基利科學股份有限公司 Cot 調節劑及其使用方法
CN112300279A (zh) 2019-07-26 2021-02-02 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 针对抗cd73抗体和变体的方法和组合物
KR20220057563A (ko) 2019-09-04 2022-05-09 제넨테크, 인크. Cd8 결합제 및 이의 용도
JP2022551422A (ja) 2019-09-26 2022-12-09 エグゼリクシス， インコーポレイテッド ピリドン化合物およびタンパク質キナーゼの調節における使用の方法
MX2022003610A (es) 2019-09-27 2022-04-20 Genentech Inc Administracion de dosis para tratamiento con anticuerpos antagonistas anti-tigit y anti-pd-l1.
WO2021083949A1 (en) 2019-10-29 2021-05-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Bifunctional compounds for the treatment of cancer
KR20220092580A (ko) 2019-11-06 2022-07-01 제넨테크, 인크. 혈액암의 치료를 위한 진단과 치료 방법
CN114728905B (zh) 2019-11-13 2025-08-01 基因泰克公司 治疗性化合物及使用方法
AR120741A1 (es) 2019-12-13 2022-03-16 Genentech Inc Anticuerpos anti-ly6g6d y métodos de uso
EP4076667A1 (en) 2019-12-20 2022-10-26 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
WO2022050954A1 (en) 2020-09-04 2022-03-10 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
AU2021212662A1 (en) 2020-01-27 2022-08-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Methods for treatment of cancer with an anti-TIGIT antagonist antibody
WO2021194481A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
WO2021177980A1 (en) 2020-03-06 2021-09-10 Genentech, Inc. Combination therapy for cancer comprising pd-1 axis binding antagonist and il6 antagonist
EP4126231A1 (en) 2020-03-30 2023-02-08 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of (s)-6-(((1-(bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-1h-1,2,3-triazol-4-yl)2-methyl-1-oxo-1,2- dihydroisoquinolin-5-yl)methyl)))amino)8-chloro-(neopentylamino)quinoline-3-carb onitrile a cot inhibitor compound
TWI778562B (zh) 2020-04-02 2022-09-21 美商基利科學股份有限公司 製備cot抑制劑化合物的方法
EP4127724A1 (en) 2020-04-03 2023-02-08 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
EP4143345A1 (en) 2020-04-28 2023-03-08 Genentech, Inc. Methods and compositions for non-small cell lung cancer immunotherapy
WO2021257503A1 (en) 2020-06-16 2021-12-23 Genentech, Inc. Methods and compositions for treating triple-negative breast cancer
BR112022025801A2 (pt) 2020-06-18 2023-10-03 Hoffmann La Roche Métodos para tratar um paciente e para tratar um paciente com escc avançado, kit, anticorpo, uso de um anticorpo e uso de um antagonista de ligação
CN115997123A (zh) 2020-06-30 2023-04-21 国家医疗保健研究所 用于预测实体癌患者在术前辅助治疗后复发和/或死亡风险的方法
JP7741831B2 (ja) 2020-06-30 2025-09-18 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル 術前補助療法及び根治手術後の固形がんを患っている患者の再発及び／又は死亡のリスクを予測するための方法
WO2022006386A1 (en) * 2020-07-02 2022-01-06 Enliven Therapeutics, Inc. Alkyne quinazoline derivatives as inhibitors of erbb2
US11787775B2 (en) 2020-07-24 2023-10-17 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
WO2022031749A1 (en) 2020-08-03 2022-02-10 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for lymphoma
AU2021326209B2 (en) * 2020-08-10 2024-03-28 Abbisko Therapeutics Co., Ltd EFGR inhibitor, preparation method therefor, and application thereof
WO2022036146A1 (en) 2020-08-12 2022-02-17 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
KR20230078657A (ko) 2020-08-27 2023-06-02 에노시 테라퓨틱스 코퍼레이션 자가면역 질환 및 암을 치료하기 위한 방법 및 조성물
IL301524A (en) 2020-09-23 2023-05-01 Erasca Inc Tricyclic pyridones and pyrimidones
WO2022076462A1 (en) 2020-10-05 2022-04-14 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
US20230107642A1 (en) 2020-12-18 2023-04-06 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
US20240368150A1 (en) 2021-02-12 2024-11-07 Hoffmann-La Roche Inc. Bicyclic tetrahydroazepine derivatives for the treatment of cancer
JP2024507794A (ja) 2021-02-19 2024-02-21 エグゼリクシス， インコーポレイテッド ピリドン化合物および使用方法
EP4347603A1 (en) 2021-05-25 2024-04-10 Erasca, Inc. Sulfur-containing heteroaromatic tricyclic kras inhibitors
WO2022266206A1 (en) 2021-06-16 2022-12-22 Erasca, Inc. Kras inhibitor conjugates
CA3226019A1 (en) 2021-07-20 2023-01-26 Ags Therapeutics Sas Extracellular vesicles from microalgae, their preparation, and uses
EP4384522A1 (en) 2021-08-10 2024-06-19 Erasca, Inc. Selective kras inhibitors
JP2024541508A (ja) 2021-11-24 2024-11-08 ジェネンテック， インコーポレイテッド 治療用インダゾール化合物およびがんの治療における使用方法
WO2023097194A2 (en) 2021-11-24 2023-06-01 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
WO2023144127A1 (en) 2022-01-31 2023-08-03 Ags Therapeutics Sas Extracellular vesicles from microalgae, their biodistribution upon administration, and uses
TW202342018A (zh) 2022-03-04 2023-11-01 美商奇奈特生物製藥公司 Mek激酶抑制劑
AU2022450448A1 (en) 2022-04-01 2024-10-10 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2023219613A1 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
AU2023284422A1 (en) 2022-06-07 2024-12-19 Genentech, Inc. Method for determining the efficacy of a lung cancer treatment comprising an anti-pd-l1 antagonist and an anti-tigit antagonist antibody
CN115057776B (zh) * 2022-06-15 2023-08-22 必维申瓯质量技术服务温州有限公司 2-萘甲酸乙酯衍生物的合成方法
AU2023305619A1 (en) 2022-07-13 2025-01-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
EP4558524A1 (en) 2022-07-19 2025-05-28 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
CN119677732A (zh) 2022-08-11 2025-03-21 豪夫迈·罗氏有限公司 双环四氢氮杂䓬衍生物
EP4568746A1 (en) 2022-08-11 2025-06-18 F. Hoffmann-La Roche AG Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives
CR20250042A (es) 2022-08-11 2025-03-25 Hoffmann La Roche Derivados de tetrahidrotiazepina bicíclicos
CA3262845A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag BICYCLIC TETRAHYDROTHIAZEPINE DERIVATIVES
WO2024085242A2 (en) 2022-10-21 2024-04-25 Kawasaki Institute Of Industrial Promotion Non-fouling or super stealth vesicle
EP4608424A1 (en) 2022-10-24 2025-09-03 AGS Therapeutics SAS Extracellular vesicles from microalgae, their biodistribution upon intranasal administration, and uses thereof
EP4609201A1 (en) 2022-10-25 2025-09-03 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for multiple myeloma
EP4665735A1 (en) 2023-02-17 2025-12-24 Erasca, Inc. Kras inhibitors
WO2024233341A1 (en) 2023-05-05 2024-11-14 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2024254455A1 (en) 2023-06-08 2024-12-12 Genentech, Inc. Macrophage signatures for diagnostic and therapeutic methods for lymphoma
WO2025024257A1 (en) 2023-07-21 2025-01-30 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
TW202515614A (zh) 2023-08-25 2025-04-16 美商建南德克公司 治療非小細胞肺癌之方法及組成物
WO2025176843A1 (en) 2024-02-21 2025-08-28 Ags Therapeutics Sas Microalgae extracellular vesicle based gene therapy vectors (mev-gtvs), their preparation, and uses thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9004483D0 (en) * 1990-02-28 1990-04-25 Erba Carlo Spa New aryl-and heteroarylethenylene derivatives and process for their preparation
GB9510757D0 (en) * 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
AU7228896A (en) * 1995-10-16 1997-05-07 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclic compounds as h+-atpases
US6008230A (en) * 1995-10-16 1999-12-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Quinoline compounds as H+ -ATPases

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0002112A3 (en) 2000-10-30
EP0973746A1 (en) 2000-01-26
AU6877798A (en) 1998-10-22
HU229549B1 (en) 2014-01-28
DE69818442T2 (de) 2004-07-08
TWI228492B (en) 2005-03-01
AU750906B2 (en) 2002-08-01
DE69818442D1 (de) 2003-10-30
CA2285241A1 (en) 1998-10-08
CA2285241C (en) 2013-06-25
SK284922B6 (sk) 2006-02-02
ATE250583T1 (de) 2003-10-15
CZ351799A3 (cs) 2000-05-17
CZ299136B6 (cs) 2008-04-30
JP2001519788A (ja) 2001-10-23
AR012313A1 (es) 2000-10-18
KR100531969B1 (ko) 2005-11-30
PT973746E (pt) 2004-02-27
DK0973746T3 (da) 2004-02-02
KR20010006047A (ko) 2001-01-15
IL132192A0 (en) 2001-03-19
ZA982771B (en) 1999-10-01
TR199902946T2 (xx) 2000-03-21
CN1259125A (zh) 2000-07-05
WO1998043960A1 (en) 1998-10-08
BR9808478A (pt) 2003-09-30
EP0973746B1 (en) 2003-09-24
RU2202551C2 (ru) 2003-04-20
PL335999A1 (en) 2000-06-05
JP5086301B2 (ja) 2012-11-28
UA73073C2 (uk) 2005-06-15
SK135799A3 (en) 2000-05-16
NO313827B1 (no) 2002-12-09
JP4537500B2 (ja) 2010-09-01
NZ337782A (en) 2001-04-27
NO994798L (no) 1999-11-24
HUP0002112A2 (hu) 2000-09-28
ES2209124T3 (es) 2004-06-16
HK1024917A1 (en) 2000-10-27
NO994798D0 (no) 1999-10-01
JP2009197019A (ja) 2009-09-03
CN1121391C (zh) 2003-09-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6002008A (en) Substituted 3-cyano quinolines
PL196471B1 (pl) Podstawione 3-cyjanochinoliny, sposoby ich otrzymywania, kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie tych związków w leczeniu
US6297258B1 (en) Substituted 3-cyanoquinolines
US6384051B1 (en) Method of treating or inhibiting colonic polyps
US6288082B1 (en) Substituted 3-cyanoquinolines
ES2457396T3 (es) 3-Cianoquinolinas sustituidas como inhibidores de las proteínas tirosina quinasas
KR100705142B1 (ko) 단백질 티로신 키나제 억제제로서 치환 3-시아노퀴놀린
DE60114580T2 (de) Verwendung von cyanochinolinen zur behandlung oder inhibierung von dickdarmpolypen
JP2003528880A (ja) 三環系タンパクキナーゼ阻害薬
HK1024917B (en) Substituted 3-cyano quinolines
MXPA01003227A (en) Substituted 3-cyanoquinolines as protein tyrosine kinases inhibitors
HK1035188B (en) Substituted 3-cyanoquinolines as protein tyrosine kinases inhibitors