JP2003519127A - 三環系タンパクキナーゼ阻害薬 - Google Patents

三環系タンパクキナーゼ阻害薬

Info

Publication number
JP2003519127A
JP2003519127A JP2001549364A JP2001549364A JP2003519127A JP 2003519127 A JP2003519127 A JP 2003519127A JP 2001549364 A JP2001549364 A JP 2001549364A JP 2001549364 A JP2001549364 A JP 2001549364A JP 2003519127 A JP2003519127 A JP 2003519127A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
carbons
carbonitrile
quinoline
carbon atoms
methoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
JP2001549364A
Other languages
English (en)
Inventor
ダン・エム・バーガー
ミヌ・ディ・ドゥティア
フレネル・エフ・デモリン
ダイアン・エイチ・ボシェリ
デニス・ダブリュー・パウエル
フェイ−ル・ツォウ
アラン・ウィスナー
ナン・ジャン
フェイ・イェ
ビキ・ウ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wyeth LLC
Original Assignee
Wyeth LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wyeth LLC filed Critical Wyeth LLC
Publication of JP2003519127A publication Critical patent/JP2003519127A/ja
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Abstract

(57)【要約】 本発明は、タンパクチロシンキナーゼの阻害薬として有用であり、増殖抑制薬である、式(１)： 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、ニコチノニトリル環を含有する置換芳香族三環系化合物およびその
医薬上許容される塩に関する。本発明の化合物は、一定のタンパクキナーゼの作
用を阻害し、それにより、特定の細胞タイプの異常な増殖を阻害する。本発明の
化合物は、それゆえ、これらのタンパクキナーゼの調節不全の結果である一定の
疾患の治療または阻害に有用である。本発明の化合物は、抗癌薬であり、哺乳動
物の癌の治療または阻害に有用である。加えて、本発明の化合物は、多発性嚢胞
腎疾患および大腸ポリープの治療および阻害に有用である。
【０００２】 （背景技術） タンパクキナーゼは、ＡＴＰからタンパク基質上に位置するチロシン、セリン
、トレオニンまたはヒスチジン残基へのリン酸基の転移を触媒する部類の酵素で
ある。タンパクキナーゼは、明らかに、正常な細胞増殖で役割を果たしている。
増殖因子受容体タンパクの多くはキナーゼとして機能し、それらがシグナリング
を行うのは、この過程による。これらの受容体と増殖因子の相互作用は、細胞増
殖の正常な調節に必要な事象である。しかし、一定の条件下で、突然変異または
過剰発現のいずれかの結果として、これらの受容体は調節不全になり得る；その
結果は無制御の細胞増殖であり、腫瘍増殖および最終的には癌として知られる疾
患に至り得る[ウィルクス，エイ・エフ(Wilks, A.F.)、アドバンシズ・イン・キ
ャンサー・リサーチ(Adv. Cancer Res.),60,43(1993)およびパーソンズ，ジェイ
・ティー(Parsons, J.T.)、パーソンズ，エス・ジェイ(Parsons, S.J.)、インポ
ータント・アドバンシズ・イン・オンコロジー(Important Advances in Oncolog
y)、デビタ，ブイ・ティー(DeVita, V.T.)編、ジェイ・ビー・リッピンコット・
カンパニー(J.B. Lippincott Co.)、フィラデルフィア、3(1993)]。同定され、
本発明の化合物の標的である増殖因子受容体キナーゼおよびそれらの原腫瘍形成
遺伝子の中には、表皮増殖因子受容体キナーゼ(ＥＧＦ-Ｒキナーゼ、ｅｒｂＢ腫
瘍形成遺伝子のタンパク産物)およびｅｒｂＢ-２(ｎｅｕまたはＨＥＲ２とも呼
ばれる)腫瘍形成遺伝子により産生される産物が存在する。リン酸化事象は細胞
分化が生じるのに必要なシグナルであるので、また、過剰発現または突然変異し
たキナーゼが癌と関連しているので、この事象の阻害薬、すなわちタンパクチロ
シンキナーゼ阻害薬は、無調節または異常な細胞増殖により特徴付けられる癌お
よび他の疾患の治療に治療上の価値を有する。例えば、ｅｒｂＢ-２腫瘍形成遺
伝子の受容体キナーゼ産物の過剰発現は、ヒト乳癌および卵巣癌に関連している
[スラモン，ディー・ジェイ(Slamon, D.J.)ら、サイエンス(Science),244,707(1
989)およびサイエンス(Science),235,177(1987)]。ＥＧＦ-Ｒキナーゼの調節不
全は、類表皮腫瘍[レイス，エム(Reiss, M.)ら、キャンサー・リサーチ(Cancer
Res.),51,6254(1991)]、乳房腫瘍[マシアス，エイ(Macias, A.)ら、アンチキャ
ンサー・リサーチ(Anticancer Res.),７,459(1987)]、および他の主要な臓器に
関係する腫瘍[ガリック，ダブリュー・ジェイ(Gullick, W.J.)、ブリティッシュ
・メディカル・ビュリティン(Brit. Med. Bull.),47,87(1991)]に関連している
。癌の病因における機能不全受容体キナーゼにより果たされる役割の重要性ゆえ
に、多くの最近の研究は、可能性のある抗癌治療薬としての特定のＰＴＫ阻害薬
の開発を取り扱っている[いくつかの最近の総説：トラクスラー，ピー(Traxler,
P.)、エクスパート・オピニオン・オン・テラピューティック・パテンツ,8,159
9(1998)およびブリッジズ，エイ・ジェイ(Bridges, A.J.)、イマージング・ドラ
ッグズ(Emerging Drugs),3,279(1998)]。
【０００３】 ＥＧＦ受容体の調節不全が多発性嚢胞腎疾患として記載される疾患における上
皮嚢胞の増殖の因子であることも知られている[デュー，ジェイ(Du, J.)、ウィ
ルソン，ピー・ディー(Wilson, P.D.)、アメリカン・ジャーナル・オブ・フィジ
オロジー(Amer. J. Physiol.),269(2Pt1),487(1995)；ナウタ，ジェイ(Nauta, J
.)ら、ペディアトリック・リサーチ(Pediatric Research),37(6),755(1995)；ガ
ットン，ブイ・エイチ(Gattone, V.H.)ら、ディベロップメンタル・バイオロジ
ー(Developmental. Biology),169(2),504(1995)；ウィルソン，ピー・ディー(Wi
lson, P.D.)ら、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・セル・バイオロジー(Eur. J
. Cell Biol.),61(1),131(1993)]。ＥＧＦ受容体の触媒機能を阻害する本発明の
化合物は、その結果的として、この疾患の治療に有用である。
【０００４】 マイトジェン活性化タンパクキナーゼ(ＭＡＰＫ)経路は、増殖因子から細胞核
への細胞シグナル変換カスケードにおける主要な経路である。この経路には、キ
ナーゼが２つのレベルで関係している：ＭＡＰキナーゼキナーゼ(ＭＡＰＫＫ)お
よびそれらの基質ＭＡＰキナーゼ(ＭＡＰＫ)である。ＭＡＰキナーゼファミリー
には、異なるアイソフォームが存在する。(総説については、セーガー，アール(
Seger, R.)、クレブズ，イー・ジー(Krebs, E.G.)、ファセブ(FASEB),9,726(199
5)を参照。)本発明の化合物は、これらのキナーゼの２つの作用を阻害すること
ができる：ＭＥＫ、ＭＡＰキナーゼキナーゼ、およびその基質ＥＲＫ、ＭＡＰキ
ナーゼ。ＭＥＫは、ｒａｆファミリーのメンバーなどの上流キナーゼによる２つ
のセリン残基上のリン酸化により活性化される。活性化された場合、ＭＥＫは、
ＥＲＫのトレオニンおよびチロシン残基上のリン酸化を触媒する。活性化された
ＥＲＫは、次いで、核における転写因子、例えば、ｆｏｓおよびｊｕｎ、または
、ＰＸＴ/ＳＰ配列を有する他の細胞標的をリン酸化し、活性化する。ＥＲＫ、
ｐ４２ＭＡＰＫは、細胞増殖および分化に必須であることが見出されている。Ｍ
ＥＫまたはＥＲＫの過剰発現および/または過剰活性化は、様々なヒト癌に関連
することが見出されている[例えば、シバラマン，ブイ・エス(Sivaraman, V.S.)
、ワン，エイチ-ワイ(Wang, H-Y)、ヌオボ，ジー・ジェイ(Nuovo, G.J.)、マル
ボン，シー・シー(Malbon, C.C.)、ジャーナル・オブ・クリニカル・インベステ
ィゲーション(J. Clin. Invest.),99,1478(1997)]。ＭＥＫの阻害が細胞内にお
けるＥＲＫの活性化および引き続くＥＲＫ基質の活性化を防止し、細胞増殖刺激
の阻害およびｒａｓ-形質転換細胞の表現型の逆転をもたらすことが立証されて
いる[ダッドリー，ディー・ティー(Dudley, D.T.)、パン，エル(Pang, L.)、デ
ッカー，エス・ジェイ(Decker, S.J.)、ブリッジズ，エイ・ジェイ(Bridges, A.
J.)、サルティエル，エイ・アール(Saltiel, A.R.)、プロシーディングズ・オブ
・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ(Proc. Nat. Acad. Sci.),
92,7686(1995)]。以下で立証するように、本発明の化合物は、ＭＥＫおよびＥＲ
Ｋの連結的作用を阻害することができるので、それらは、無制御の細胞増殖によ
り特徴付けられ、少なくとも部分的にはＭＡＰＫ経路に依存する癌などの疾患の
治療に有用である。
【０００５】 上記したように、キナーゼのｒａｆファミリーのメンバーは、ＭＥＫ上のセリ
ン残基をリン酸化する。ａ-ｒａｆ、ｂ-ｒａｆおよびｃ-ｒａｆとして知られて
いるｒａｆファミリーの３つのセリン/トレオニンキナーゼメンバーが存在する
。ｒａｆ遺伝子の突然変異はヒト癌ではまれであるが、ｃ-ｒａｆは、非常に多
数のヒト腫瘍で突然変異するｒａｓ腫瘍形成遺伝子により活性化される。それゆ
え、ｃ-ｒａｆのキナーゼ活性の阻害は、ｒａｓ媒介性の腫瘍増殖を防止する方
法を提供しうる[キャンベル，エス・エル(Campbell, S.L.)、オンコジーン(Onco
gene),17,1395(1998)]。
【０００６】 細胞質タンパクチロシンキナーゼのＳｒｃファミリーは、様々なシグナリング
経路に関係する少なくとも８つのメンバー(Ｓｒｃ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｙｅｓ、
Ｌｃｋ、Ｆｇｒ、ＨｃｋおよびＢｌｋ)からなる[シュバルツベルグ，ピー・エル
(Schwartzberg, P.L.)、オンコジーン(Oncogene),17,1463-1468(1998)]。このチ
ロシンキナーゼファミリーの原型メンバーはｐ６０Src(Ｓｒｃ)である。Ｓｒｃ
は、多くの細胞タイプの増殖および移動応答に関係している。限られた研究では
、Ｓｒｃ活性は、乳房、大腸(〜９０％)、膵臓(＞９０％)および肝臓(＞９０％)
の腫瘍で上昇することが示されている。非常に上昇したＳｒｃ活性は、転移(＞
９０％)および乏しい予後にも関連している。アンチセンスＳｒｃメッセージは
、ヌードマウスの大腸腫瘍細胞の増殖を妨害し[スタレー(Staley)ら、セル・グ
ロウス・アンド・ディファレンシエーション(Cell Growth & Differentiation),
8,269-74(1997)]、このことは、Ｓｒｃ阻害薬が腫瘍増殖を遅らせるはずである
ことを示唆する。細胞増殖におけるその役割に加えて、Ｓｒｃは、低酸素症応答
などのストレス応答経路でも作用し、アンチセンスＳｒｃメッセージを発現する
大腸腫瘍細胞を用いたヌードマウスでの研究は血管新生を減少させ[エリス(Elli
s)ら、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー(J. Biol. Chem.),273
,1052-7(1998)]、このことは、Ｓｒｃ阻害薬が血管新生抑制薬および増殖抑制薬
であることを示唆する。
【０００７】 癌におけるその役割に加えて、Ｓｒｃは骨粗鬆症においても役割を果たしてい
ると思われる。ｓｒｃ産生が欠損するように遺伝子操作したマウスは、大理石骨
病、すなわち骨を吸収することの減退を示すことが見出された[ソリアーノ，ピ
ー(Soriano, P.)、Cell,64,693(1991)；ボイス，ビー・エフ(Boyce, B.F.)、ジ
ャーナル・オブ・クリニカル・インヴェスティゲーション(J. Clin. Invest.),9
0,1622(1992)]。この欠陥は、破骨細胞活性の欠損により特徴付けられる。破骨
細胞は、通常、高レベルのＳｒｃを発現するので、Ｓｒｃキナーゼ活性の阻害は
骨粗鬆症の治療に有用でありうる[ミスバッハ，エム(Missbach, M.),ボーン(Bon
e),24,437(1999)]。
【０００８】 ＥＧＦｒに加えて、ＦＧＦｒ、すなわち繊維芽細胞増殖因子(ＦＧＦ)の受容体
；ｆｌｋ-１(ＫＤＲとしても知られる)およびｆｌｔ-１、すなわち血管内皮増殖
因子(ＶＥＧＦ)の受容体；およびＰＤＧＦｒ、すなわち血小板由来増殖因子(Ｐ
ＤＧＦ)の受容体を含むいくつかの他のＲＴＫが存在する。新しい血管の形成、
すなわち血管新生として知られる過程は、腫瘍増殖に必須である。２つの天然血
管新生阻害薬、すなわちアンジオスタチンおよびエンドスタチンは、様々な充実
性腫瘍の増殖を劇的に阻害した[オライリー，エム・エス(O'Reilly, M.S.)、セ
ル(Cell),79,315(1994)；オライリー，エム・エス(O'Reilly, M.S.)、ネイチャ
ー・メディスン(Nature Medicine),2,689(1996)；オライリー，エム・エス(O'Re
illy, M.S.)、セル(Cell),88,277(1997)]。ＦＧＦおよびＶＥＧＦは血管新生を
刺激することが知られているので、それらの受容体のキナーゼ活性の阻害は、こ
れらの増殖因子の血管新生効果を妨害するはずである。加えて、受容体チロシン
キナーゼｔｉｅ-１およびｔｉｅ-２もまた、血管新生において重要な役割を果た
している[サト，ティー・エヌ(Sato, T.N.)、ネイチャー(Nature),376,70(1995)
]。ＦＧＦｒ、ｆｌｋ-１、ｆｌｔ-１、ｔｉｅ-１またはｔｉｅ-２のキナーゼ活
性を阻害する本発明の化合物は、血管新生に対するそれらの効果により腫瘍増殖
を阻害しうる。正常な血管新生は、創傷治癒、女性の妊娠および胎児の発育など
の多くの生理学的条件で必要とされる。異常または病的な血管新生は、充実性腫
瘍増殖、転移およびカポジ肉腫などの新生物疾患；糖尿病性網膜症および黄斑部
変性などの様々な眼疾患；慢性関節リウマチおよび骨関節炎などの炎症状態；乾
癬、湿疹および硬皮症などの皮膚疾患；ならびに潰瘍性大腸炎および血管腫に関
係している[トイ，エム(Toi, M.)ら、ブレスト・キャンサー・リサーチ・アンド
・トリートメント(Breast Cancer Res. And Treat.),36,192-204(1995)；フォー
クマン，ジェイ(Folkman, J.)、ネイチャー・メディスン(Nature Medicine),1,2
7-31(1995)；ジャクソン，ジェイ・アール(Jackson, J.R.)ら、ファセブ・ジャ
ーナル(FASEB J.),11,457-465(1997)]。ＶＥＧＦ機能の阻害は、腫瘍の疾患進行
[ボルグストローム，ピー(Borgstrom, P.)ら、キャンサー・リサーチ(Cancer Re
s.),56,4032-4039(1996)；キム，ジェイ・ケイ(Kim, J.K.)ら、ネイチャー(Natu
re),362,841-844(1993)]および網膜の新血管新生[アイエロ，エル・ピー(Aiello
, L.P.)ら、プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・
サイエンシズ(Proc. Nat. Acad. Sci.),92,10457-10461(1995)]ならびに糖尿病
のモデルにおけるグルコースに媒介される血管の機能不全[ティルトン，アール
・ジー(Tilton, R.G.)ら、ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーシ
ョン(J. Clin. Invest.),99,2192-2202(1997)]を阻害することが示されている。
【０００９】 ＰＤＧＦは平滑筋細胞(ＳＭＣ)に対する有効な増殖因子および化学誘引物質で
あり、血管形成術後の冠動脈の再狭窄は、部分的には、上昇したレベルのＰＤＧ
Ｆに応答したＳＭＣの強化された増殖による。それゆえ、ＰＤＧＦｒのキナーゼ
活性を阻害する化合物は、再狭窄の治療に有用でありうる。加えて、ＰＤＧＦお
よびＰＤＧＦｒは、いくつかのタイプのヒト神経膠腫で過剰発現されるので、Ｐ
ＤＧＦｒ活性を抑制することができる小さい分子は、抗癌治療として可能性のあ
る有用性を有する[ニスター，エム(Nister, M.)、ジャーナル・オブ・バイオロ
ジカル・ケミストリー(J. Biol. Chem.),266,16755(1991)；ストローン，エル・
エム(Strawn, L.M.)、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー(J. Bi
ol. Chem.),269,21215(1994)]。
【００１０】 本発明によれば、ここに記載される三環系は以下の代表的な式で示されるよう
に番号付けされる(ここで、Ｕ＝ＮまたはＯまたはＳ)：
【００１１】
【化４０】
【００１２】 タンパクチロシンキナーゼの阻害薬として生物学的活性を有する、ニコチノニ
トリル環を含有する全芳香族の縮合三環系化合物は、報告されていない。WO-984
3960に記載された３-シアノキノリン誘導体は、チロシンキナーゼの阻害薬とし
て開示されている。高濃度で胃の(Ｈ＋/Ｋ＋)-ＡＴＰａｓｅ阻害活性を有する４
-(２-メチルアニリノ)置換基を備えた３-シアノキノリンが記載されている[イフ
ェ，アール・ジェイ(Ife R.J.)ら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミスト
リー(J. Med. Chem.),35(18),3413(1992)]。しかし、上記刊行物では、ニコチノ
ニトリル環を含有する全芳香族の三環系化合物に言及されていない。
【００１３】 WO-9713760では、タンパクチロシンキナーゼの阻害薬であると報告されている
ピリジン環(およびピリミジン)を含有する一連の縮合三環系化合物が開示されて
いる。しかし、ピリジン窒素に対するメタ位は水素原子だけを有すると明記され
ている。この位置にシアノ置換基を有する化合物はクレームされていない。２件
の特許：AU 8767450およびUS 4952584には、４-アミノ-９Ｈ-ピリド-(２,３-ｂ)
-インドール-３-カルボン酸誘導体が抗不安薬および抗うつ薬として開示されて
いる。対応する３-シアノ置換基はクレームされていない。EP 755934には、ニコ
チノニトリル環を含有する縮合三環系化合物がエンドテリン受容体拮抗薬として
開示されている。しかし、これらの誘導体は、本発明の化合物に含有される置換
基の独特の組合せを有しない。特に、これらの化合物はピリジン窒素に対するパ
ラ位に直接結合した芳香族置換基を有すると明記されている。かかる置換基は本
発明ではクレームされていない。同様に、WO 9705137にクレームされている一連
の化合物は、ニコチノニトリル環を含有するが、ピリジン窒素に対するパラ位に
結合した水素または簡単なアルキル鎖を有する三環系化合物を包含する。かかる
置換基は本発明ではクレームされていない。チロシンキナーゼ阻害薬として置換
キノリン化合物(そのいずれも３-シアノ置換基を有しない)を開示するいくつか
の特許が存在する：１．国際特許WO-9813350は、３-フルオロキノリンおよびキ
ノリンチロシンキナーゼ阻害薬を記載する；WO-9609294は、５〜８位に非常に様
々な置換基を有するが、やはり３位に水素原子を有していなければならない４-
アニリノキノリンを包含するタンパクチロシンキナーゼの阻害薬を開示する；３
．米国特許第5,480,883号は、タンパクチロシンキナーゼの阻害薬であるキノリ
ン誘導体を開示するが、これらの誘導体は、本発明の化合物に含有される置換基
の独特の組合せ、例えば、３-シアノ基を有しない。
【００１４】 上記の化合物に加えて、ピリミジン環を含有する一定の三環系化合物は、タン
パクチロシンキナーゼの阻害薬として知られている。WO-9749688、WO-9519970、
米国特許第5,679,683号および上記のWO-9713760は、チロシンキナーゼ阻害薬で
ある様々な三環系のヘテロ環化合物を開示している。他の特許出願WO-9802434、
WO-9730044およびEP-837063は、５〜８位が１個またはそれ以上の置換されてい
てもよい５または６員のヘテロ環で置換されたキナゾリンを記載している。
【００１５】 上記の特許出願に加えて、数多くの刊行物が４-アニリノピリミジン環を含有
する縮合三環系化合物を記載している：ルーキャスル，ジー・ダブリュー(Rewca
stle G.W.)ら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J．Med. Chem.
),39,918(1996)；ベントゥー，イー(Bencteux, E.)ら、ジャーナル・オブ・ヘテ
ロサイクリック・ケミストリー(J. Heterocycl. Chem.),34,1375(1997)；パルマ
ー，ビー・ディー(Palmer B.D.)ら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミス
トリー(J．Med. Chem.),40,1519(1997)；およびチョウ，エイチ(Zhou, H.)ら、
ブック・オブ・アブストラクツ(Book of Abstracts)、第210回ＡＣＳ国際会議(A
CS National Meeting)、イリノイ州シカゴ、8月20-24日(1995年)、第2部、MEDI-
017。ＰＴＫ阻害薬としてニコチノニトリル環を含有する縮合三環系化合物を記
載する刊行物は存在しない。
【００１６】 （発明の開示） 本発明は、構造：
【００１７】
【化４１】
【００１８】 ［式中、Ａｒは炭素数３〜７のシクロアルキル(１個またはそれ以上の炭素数１
〜６のアルキルで置換されていてもよい)；または Ａｒはピリジニル、ピリミジニルまたはフェニル環；ここで、ピリジニル、ピ
リミジニルまたはフェニル環は、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２
〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、アジド、炭素数１〜６のヒドロ
キシアルキル、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数２〜７の
アルカノイルオキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキ
ルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素
数２〜７のアルコキシカルボニル、炭素数２〜７のアルカノイル、ベンゾイル、
アミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、
炭素数１〜６のアルカノイルアミノ、炭素数３〜８のアルケノイルアミノ、炭素
数３〜８のアルキノイルアミノ、炭素数１〜６のアルカノイルオキシ、炭素数３
〜８のアルケノイルオキシ、炭素数３〜８のアルキノイルオキシ、カルバモイル
、炭素数２〜７のＮ-アルキルカルバモイル、炭素数３〜１３のＮ,Ｎ-ジアルキ
ルカルバモイル、炭素数２〜７のカルボキシアルキル、炭素数３〜８のカルボア
ルコキシアルキル、炭素数１〜５のアミノアルキル、炭素数２〜９のＮ-アルキ
ルアミノアルキル、炭素数３〜１０のＮ,Ｎ-ジアルキルアミノアルキル、炭素数
３〜９のＮ-アルキルアミノアルコキシ、炭素数４〜１０のＮ,Ｎ-ジアルキルア
ミノアルコキシ、メルカプト、メチルメルカプトおよびベンゾイルアミノからな
る群から独立して選択される置換基で一置換、二置換または三置換されていても
よい；または Ａｒは炭素数８〜１２の二環式アリールまたは二環式ヘテロアリール環系；こ
こで、二環式ヘテロアリール環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のへ
テロ原子を含有し、また、二環式アリールまたは二環式ヘテロアリール環は、ハ
ロゲン、オキソ、チオカルボニル、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のア
ルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、アジド、炭素数１〜６のヒドロキシアル
キル、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数２〜７のアルカノ
イルオキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキルチオ、
ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２〜７
のアルコキシカルボニル、炭素数２〜７のアルカノイル、フェノキシ、フェニル
、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、炭素数１〜６のアルキルア
ミノ、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、
炭素数１〜６のアルカノイルアミノ、炭素数３〜８のアルケノイルアミノ、炭素
数３〜８のアルキノイルアミノ、炭素数２〜７のカルボキシアルキル、炭素数３
〜８のカルボアルコキシアルキル、炭素数１〜５のアミノアルキル、炭素数２〜
９のＮ-アルキルアミノアルキル、炭素数３〜１０のＮ,Ｎ-ジアルキルアミノア
ルキル、炭素数３〜９のＮ-アルキルアミノアルコキシ、炭素数４〜１０のＮ,Ｎ
-ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、メチルメルカプト、炭素数１〜６
のアルカノイルオキシ、炭素数３〜８のアルケノイルオキシ、炭素数３〜８のア
ルキノイルオキシ、カルバモイル、炭素数２〜７のＮ-アルキルカルバモイル、
炭素数３〜１３のＮ,Ｎ-ジアルキルカルバモイル、およびベンゾイルアミノから
なる群から独立して選択される置換基で一置換、二置換、三置換または四置換さ
れていてもよい；または Ａｒは基：
【００１９】
【化４２】
【００２０】 Ａ'はピリジニル、ピリミジニルまたはフェニル環；ここで、ピリジニル、ピ
リミジニルまたはフェニル環は、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアル
ケニル、炭素数２〜６のアルキニル、アジド、炭素数１〜６のヒドロキシアルキ
ル、ハロゲン、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数２〜７の
アルカノイルオキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキ
ルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素
数２〜７のアルコキシカルボニル、炭素数２〜７のアルカノイル、フェノキシ、
フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、炭素数１〜６のア
ルキルアミノ、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジル
アミノ、炭素数１〜６のアルカノイルアミノ、炭素数３〜８のアルケノイルアミ
ノ、炭素数３〜８のアルキノイルアミノ、炭素数２〜７のカルボキシアルキル、
炭素数３〜８のカルボアルコキシアルキル、炭素数１〜５のアミノアルキル、炭
素数２〜９のＮ-アルキルアミノアルキル、炭素数３〜１０のＮ,Ｎ-ジアルキル
アミノアルキル、炭素数３〜９のＮ-アルキルアミノアルコキシ、炭素数４〜１
０のＮ,Ｎ-ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、メチルメルカプト、炭素
数１〜６のアルカノイルオキシ、炭素数３〜８のアルケノイルオキシ、炭素数３
〜８のアルキノイルオキシ、カルバモイル、炭素数２〜７のＮ-アルキルカルバ
モイル、炭素数３〜１３のＮ,Ｎ-ジアルキルカルバモイル、およびベンゾイルア
ミノからなる群から独立して選択される置換基で一置換または二置換されていて
もよい； Ｔは、Ａ'上、炭素において置換されており、-ＮＨ(ＣＨ２)ｍ-、-Ｏ(ＣＨ２) ｍ -、-Ｓ(ＣＨ２)ｍ-、-ＮＲ(ＣＨ２)ｍ-、-(ＣＨ２)ｍ-、-(ＣＨ２)ｍＮＨ-、-
(ＣＨ２)ｍＯ-、-(ＣＨ２)ｍＳ-、-ＳＯ(ＣＨ２)ｍ-、-ＳＯ２(ＣＨ２)ｍ-、-Ｃ
Ｏ(ＣＨ２)ｍ-、-(ＣＨ２)ｍＣＯ-、-(ＣＨ２)ｍＳＯ-、-(ＣＨ２)ｍＳＯ２-ま
たは-(ＣＨ２)ｍＮＲ-； Ｌはフェニル環(炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素
数２〜６のアルキニル、アジド、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、ハロゲン
、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数２〜７のアルカノイル
オキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキルチオ、ヒド
ロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２〜７のア
ルコキシカルボニル、炭素数２〜７のアルカノイル、フェノキシ、フェニル、チ
オフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ
、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素
数１〜６のアルカノイルアミノ、炭素数３〜８のアルケノイルアミノ、炭素数３
〜８のアルキノイルアミノ、炭素数２〜７のカルボキシアルキル、炭素数３〜８
のカルボアルコキシアルキル、炭素数１〜５のアミノアルキル、炭素数２〜９の
Ｎ-アルキルアミノアルキル、炭素数３〜１０のＮ,Ｎ-ジアルキルアミノアルキ
ル、炭素数３〜９のＮ-アルキルアミノアルコキシ、炭素数４〜１０のＮ,Ｎ-ジ
アルキルアミノアルコキシ、メルカプト、メチルメルカプト、炭素数１〜６のア
ルカノイルオキシ、炭素数３〜８のアルケノイルオキシ、炭素数３〜８のアルキ
ノイルオキシ、カルバモイル、炭素数２〜７のＮ-アルキルカルバモイル、炭素
数３〜１３のＮ,Ｎ-ジアルキルカルバモイル、およびベンゾイルアミノからなる
群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい)
；または Ｌは５または６員のヘテロアリール環；ここで、ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ
およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、また、ヘテロアリール
環は、ハロゲン、オキソ、チオカルボニル、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２
〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、アジド、炭素数１〜６のヒドロ
キシアルキル、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数２〜７の
アルカノイルオキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキ
ルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素
数２〜７のアルコキシカルボニル、炭素数２〜７のアルカノイル、フェノキシ、
フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、炭素数１〜６のア
ルキルアミノ、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジル
アミノ、炭素数１〜６のアルカノイルアミノ、炭素数３〜８のアルケノイルアミ
ノ、炭素数３〜８のアルキノイルアミノ、炭素数２〜７のカルボキシアルキル、
炭素数３〜８のカルボアルコキシアルキル、炭素数１〜５のアミノアルキル、炭
素数２〜９のＮ-アルキルアミノアルキル、炭素数３〜１０のＮ,Ｎ-ジアルキル
アミノアルキル、炭素数３〜９のＮ-アルキルアミノアルコキシ、炭素数４〜１
０のＮ,Ｎ-ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、メチルメルカプト、炭素
数１〜６のアルカノイルオキシ、炭素数３〜８のアルケノイルオキシ、炭素数３
〜８のアルキノイルオキシ、カルバモイル、炭素数２〜７のＮ-アルキルカルバ
モイル、炭素数３〜１３のＮ,Ｎ-ジアルキルカルバモイル、およびベンゾイルア
ミノからなる群から選択される置換基で一置換または二置換されていてもよい； ｍは０〜３； ｎは０〜１； ＸはＮＨ、Ｏ、ＳまたはＮＲ； Ｒは炭素数１〜６のアルキル； ＹおよびＺは両方が炭素またはＮ；この場合、式１の環構造は縮合した５,６,
６または６,６,６三環系である；または、ＹおよびＺの一方はＮ、ＯまたはＳで
あり、他方は２つの端環の間の結合；この場合、式１の環構造は縮合した５,５,
６または６,５,６三環系である；または、ＹおよびＺの一方はＮであり、他方は
炭素；この場合、式１の環構造は縮合した５,６,６または６,６,６三環系である
；
【００２１】
【化４３】 は、
【化４４】
【００２２】 ＡおよびＤは、各々独立して、炭素、Ｎ、ＯまたはＳ； Ｂは炭素またはＮ； 点線は随意の二重結合を示す； Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、存在せず、水素、ハロゲン、
ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシアミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメ
トキシ、メルカプト、炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル
、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、炭素数２〜６のアル
ケニルオキシ、炭素数２〜６のアルキニルオキシ、炭素数１〜６のヒドロキシア
ルキル、炭素数１〜６のメルカプトアルキル、ハロメチル、炭素数２〜７のアル
コキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数３〜８のシクロアルコキシ、
炭素数１〜６のアルキルチオ、炭素数３〜８のシクロアルキルチオ、炭素数１〜
６のアルキルスルフィニル、炭素数１〜６のアルキルスルホニル、炭素数１〜６
のアルキルスルホンアミド、炭素数２〜６のアルケニルスルホンアミド、炭素数
２〜６のアルキニルスルホンアミド、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２〜
７のアルコキシカルボニル、炭素数２〜７のアルカノイル、炭素数３〜７のアル
ケノイル、炭素数４〜１２のＮ-アルキル-Ｎ-アルケニルアミノ、炭素数６〜１
２のＮ,Ｎ-ジアルケニルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、フェノキシ
、フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素
数２〜７のアルカノイルオキシ、炭素数３〜８のアルケノイルオキシ、炭素数３
〜８のアルキノイルオキシ、カルバモイル、炭素数２〜７のＮ-アルキルカルバ
モイル、炭素数３〜１３のＮ,Ｎ-ジアルキルカルバモイル、炭素数２〜１２のジ
アルキルアミノ、炭素数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素数２〜７のア
ルケノイルオキシメチル、炭素数２〜７のアルキノイルオキシメチル、アジド、
ベンゾイル、炭素数２〜７のカルボキシアルキル、炭素数３〜８のカルボアルコ
キシアルキル、
【００２３】
【化４５】
【００２４】 Ｒ５は、独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアミノア
ルキル、炭素数２〜９のＮ-アルキルアミノアルキル、炭素数３〜１２のＮ,Ｎ-
ジアルキルアミノアルキル、炭素数４〜１２のＮ-シクロアルキルアミノアルキ
ル、炭素数５〜１８のＮ-シクロアルキル-Ｎ-アルキルアミノアルキル、炭素数
７〜１８のＮ,Ｎ-ジシクロアルキルアミノアルキル、モルホリノ-Ｎ-アルキル(
ここで、アルキル基は炭素数１〜６)、ピペリジノ-Ｎ-アルキル(ここで、アルキ
ル基は炭素数１〜６)、Ｎ-アルキル-ピペリジノ-Ｎ-アルキル(ここで、各アルキ
ル基は炭素数１〜６)、炭素数３〜１１のアザシクロアルキル-Ｎ-アルキル、炭
素数１〜６のヒドロキシアルキル、炭素数２〜８のアルコキシアルキル、または
フェニル； Ｖは(ＣＨ２)ｍ、Ｏ、ＳまたはＮＲ６； Ｒ７はＮＲ６Ｒ６、ＯＲ６、Ｊ、Ｎ(Ｒ６)３ ＋、またはＮＲ６(ＯＲ６)； ＭはＮＲ６、Ｏ、Ｓ、Ｎ-[(Ｃ(Ｒ６)２)ｐＮＲ６Ｒ６]またはＮ-[(Ｃ(Ｒ６)２ )ｐ-ＯＲ６]； ＷはＮＲ６、Ｏ、Ｓ、または結合； Ｈｅｔは、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンＳ-オキシド、チオ
モルホリンＳ,Ｓ-ジオキシド、ピペリジン、ピロリジン、アジリジン、ピリジン
、イミダゾール、１,２,３-トリアゾール、１,２,４-トリアゾール、チアゾール
、チアゾリジン、テトラゾール、ピペラジン、フラン、チオフェン、テトラヒド
ロチオフェン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,３-ジオキソラン、ピロー
ルおよびテトラヒドロピランからなる群から選択されるヘテロ環；ここで、ヘテ
ロ環は、炭素または窒素上、Ｒ６で一置換または二置換されていてもよく；炭素
上、ヒドロキシ、-Ｎ(Ｒ６)２または-ＯＲ６で一置換または二置換されていても
よく；炭素上、一価の基：-(Ｃ(Ｒ６)２)ＳＯＲ６または-[(Ｃ(Ｒ６)２)ＳＮ(Ｒ ６ )２]で一置換または二置換されていてもよく；あるいは、飽和炭素上、二価の
基：＝Ｏまたは-Ｏ(Ｃ(Ｒ６)２)ＳＯ-で一置換または二置換されていてもよい； Ｐｈはフェニル環(ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、トリフルオロメチル
、ニトロ、シアノ、アジド、ハロメチル、カルボキシル、アルコキシカルボニル
、アルキルチオ、メルカプト、メルカプトメチル、-Ｎ(Ｒ６)２、-ＯＲ６、-(Ｃ
(Ｒ６)２)ＳＯＲ６、-[(Ｃ(Ｒ６)２)ＳＮ(Ｒ６)２]または-(Ｃ(Ｒ６)２)ｋＨｅ
ｔで一置換、二置換または三置換されていてもよい)； Ｒ６は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数
２〜６のアルキニル、炭素数１〜６のシクロアルキル、炭素数２〜７のアルカノ
イル、炭素数２〜７のカルバモイルアルキル、炭素数１〜６のヒドロキシアルキ
ル、炭素数３〜６のヒドロキシシクロアルキルまたは炭素数２〜７のカルボキシ
アルキル；または Ｒ６はフェニル(ハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、トリフルオロメチル
、アミノ、炭素数１〜３のアルキルアミノ、炭素数２〜６のジアルキルアミノ、
ニトロ、シアノ、アジド、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素
数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素数１〜６のアルキルチオ、ヒドロキ
シ、カルボキシル、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル、フェノキシ、フェニ
ル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ
、炭素数１〜６のアルカノイルアミノまたは炭素数１〜６のアルキルから独立し
て選択される置換基で一置換、二置換または三置換されていてもよい)； Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、-[(Ｃ(Ｒ６)２)ｒＮＲ６Ｒ６]および-[(Ｃ
(Ｒ６)２)ｒＯＲ６]； Ｊは、独立して、水素、塩素、フッ素または臭素； ｇ＝１〜６； ｋ＝０〜４； ｐ＝２〜４； ｑ＝０〜４； ｒ＝１〜４； ｓ＝１〜６； ただし、
【００２５】
【化４６】 が
【化４７】
【００２６】 である場合、ＡおよびＢまたはＢおよびＤ間の結合の少なくとも１つは二重結合
でなければならず、他方は一重結合であり； Ａ、ＢおよびＤの少なくとも１つは炭素ではなく； Ａ、ＢまたはＤのただ１つはＯまたはＳであることができ； Ａ、ＢまたはＤがＯまたはＳであるとき、隣接する原子は炭素でなければなら
ない； ただし、Ｒ５が窒素原子に結合している場合、得られた構造は-Ｎ-Ｃ-Ｎ-また
は-Ｏ-Ｃ-Ｎ-基を含有せず；また、Ｒ５が酸素結合に結合している場合、得られ
た構造は-Ｎ-Ｃ-Ｏ-基を含有しない； ただし、Ｒ６が炭素数２〜７のアルケニルまたは炭素数２〜７のアルキニルで
ある場合、アルケニルまたはアルキニル部分は、アルケニルまたはアルキニル鎖
の飽和炭素原子を介して窒素または酸素原子に結合している； ただし、ＶがＮＲ６であり、Ｒ７がＮＲ６Ｒ６、Ｎ(Ｒ６)３ ＋、またはＮＲ６ (ＯＲ６)である場合、ｇ＝２〜６； ただし、ＭがＯまたはＳであり、Ｒ７がＯＲ６である場合、ｐ＝１〜４； ただし、ＶがＮＲ６、Ｏ、Ｓである場合、ｋ＝２〜４； ただし、ＶがＯまたはＳであり、ＭまたはＷがＯまたはＳである場合、ｋ＝１
〜４； ただし、Ｗが窒素原子を介して結合したＨｅｔとの結合でない場合、ｑ＝２〜
４；および 最後に、ただし、Ｗが窒素原子を介して結合したＨｅｔとの結合であり、Ｖが
ＯまたはＮＲ６またはＳである場合、ｋ＝２〜４］ を有する式１またはその医薬上許容される塩で示される一定のタンパクキナーゼ
阻害薬に関する。
【００２７】 また、本発明は、式１で示される化合物を製造する方法および式１で示される
化合物を用いる方法に関する。
【００２８】 本発明は、上記式１で示されるニコチノニトリル環を含有する置換芳香族三環
系化合物およびその医薬上許容される塩に関する。本発明の化合物は、一定のタ
ンパクキナーゼの作用を阻害し、それにより、特定の細胞タイプの異常な増殖を
阻害する。本発明の化合物は、それゆえ、これらのタンパクキナーゼの調節不全
の結果である一定の疾患の治療または阻害に有用である。本発明の化合物は、抗
癌薬であり、哺乳動物の癌の治療または阻害に有用である。加えて、本発明の化
合物は、多発性嚢胞腎疾患および大腸ポリープの治療および阻害に有用である。
【００２９】 医薬上許容される塩は、医薬品産業で有用な従来から公知の塩、例えば、酢酸
、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、マロン酸、グルコン酸、塩
酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、および同様に公知の
許容される酸などの有機酸および無機酸から誘導されるものである。
【００３０】 本願では、置換基、部分または基が二置換、三置換および/または四置換され
ている場合には、該置換基、部分または基上の２、３および/または４個の置換
基は同一または相異なっていてもよいと理解される。
【００３１】 式１で示される化合物のヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリール環は、不
安定であることから、Ｏ-Ｏ、Ｓ-ＳまたはＳ-Ｏ結合を含有しないと、当業者に
より理解される。好ましい二環式アリールまたは二環式ヘテロアリール環系とし
ては、ナフタレン、テトラリン、インダン、１-インダノン、１,２,３,４-テト
ラヒドロキノリン、ナフチリジン、ベンゾフラン、３-オキソ-１,３-ジヒドロイ
ソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、１,１-ジオキソ-ベンゾチオフェン、イン
ドール、インドリン、１,３-ジオキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-イソインドール、
ベンゾトリアゾール、１Ｈ-インダゾール、インドリン、インダゾール、１,３-
ベンゾジオキソール、ベンゾオキサゾール、プリン、フタルイミド、クマリン、
クロモン、キノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、ベンゾイミダゾー
ル、キナゾリン、ピリド[２,３-ｂ]ピリジン、ピリド[３,４-ｂ]ピラジン、ピリ
ド[３,２-ｃ]ピリダジン、ピリド[３,４-ｂ]ピリジン、１Ｈ-ピラゾール[３,４-
ｄ]ピリミジン、１,４-ベンゾジオキサン、プテリジン、２(１Ｈ)-キノロン、１
(２Ｈ)-イソキノロン、２-オキソ-２,３-ジヒドロベンゾチアゾール、１,２-メ
チレンジオキシベンゼン、２-オキシインドール、１,４-ベンゾイソオキサジン
、ベンゾチアゾール、キノキサリン、キノリン-Ｎ-オキシド、イソキノリン-Ｎ-
オキシド、キノキサリン-Ｎ-オキシド、キナゾリン-Ｎ-オキシド、ベンゾアジン
、フタラジン、１,４-ジオキソ-１,２,３,４-テトラヒドロフタラジン、２-オキ
ソ-１,２-ジヒドロ-キノリン、２,４-ジオキソ-１,４-ジヒドロ-２Ｈ-ベンゾ[ｄ
][１,３]オキサジン、２,５-ジオキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[
ｅ][１,４]ジアゼピンまたはシンノリンが挙げられる。
【００３２】 Ｌが５または６員のヘテロアリール環である場合、好ましいヘテロアリール環
は、ピリジン、ピリミジン、イミダゾール、チアゾール、チアゾリジン、ピロー
ル、フラン、チオフェン、オキサゾールまたは１,２,４-トリアゾールである。
【００３３】 二環式アリールまたは二環式ヘテロアリール基のいずれかまたは両方の環は、
完全に不飽和、部分的に飽和または完全に飽和でありうる。二環式アリールまた
は二環式ヘテロアリール部分上のオキソ置換基は、炭素原子の１個がカルボニル
基を有することを意味する。二環式アリールまたは二環式ヘテロアリール部分上
のチオカルボニル置換基は、炭素原子の１個がチオカルボニル基を有することを
意味する。
【００３４】 Ｌが５または６員のヘテロアリール環である場合、それは完全に不飽和、部分
的に飽和または完全に飽和でありうる。ヘテロアリール環は、炭素または窒素を
介してＡ'に結合することができる。ヘテロアリール環上のオキソ置換基は、炭
素原子の１個がカルボニル基を有することを意味する。ヘテロアリール環上のチ
オ置換基は、炭素原子の１個がチオカルボニル基を有することを意味する。
【００３５】 アルキル、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルコキシメチル、アルカノイ
ルオキシメチル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホ
ンアミド、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアル
キル、アルカノイルアミノ、Ｎ-アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ-ジアルキルカル
バモイル、Ｎ-アルキルアミノアルコキシおよびＮ,Ｎ-ジアルキルアミノアルコ
キシのアルキル部分は、直鎖および有枝炭素鎖の両方を包含する。シクロアルキ
ル、Ｎ-シクロアルキルアミノ、Ｎ-シクロアルキル-Ｎ-アルキルアミノアルキル
、Ｎ,Ｎ-ジシクロアルキルアミノアルキル、シクロアルキルチオおよびアザシク
ロアルキル置換基のシクロアルキル部分は、簡単な炭素環、およびアルキル置換
基を含有する炭素環の両方を包含する。アルケニル、アルケニルオキシ、アルケ
ニルスルホンアミド置換基のアルケニル部分は、直鎖および有枝炭素鎖の両方な
らびに１個またはそれ以上の不飽和部位ならびにすべての可能な配置異性体を包
含する。アルキニル、アルキニルスルホンアミド、アルキニルオキシ置換基のア
ルキニル部分は、直鎖および有枝炭素鎖の両方ならびに１個またはそれ以上の不
飽和部位を包含する。カルボキシは-ＣＯ２Ｈ基として定義される。炭素数２〜
７のアルコキシカルボニルは-ＣＯ２Ｒ''基(ここで、Ｒ''は炭素数１〜６のアル
キル基である)として定義される。カルボキシアルキルはＨＯ２Ｃ-Ｒ'''基(ここ
で、Ｒ'''は炭素数１〜６の二価のアルキル基である)として定義される。カルボ
アルコキシアルキルはＲ''Ｏ２Ｃ-Ｒ'''基(ここで、Ｒ'''は二価のアルキル基で
あり、Ｒ''およびＲ'''は同一または相異なっていてもよく、共に炭素数２〜７
である)として定義される。アルカノイルは-ＣＯＲ''基(ここで、Ｒ''は炭素数
１〜６のアルキル基である)として定義される。アルケノイルは-ＣＯＲ''基(こ
こで、Ｒ''は炭素数２〜６のアルケニル基である)として定義される。アルカノ
イルオキシは-ＯＣＯＲ''基(ここで、Ｒ''は炭素数１〜６のアルキル基である)
として定義される。アルカノイルオキシメチルはＲ''ＣＯ２ＣＨ２基(ここで、
Ｒ''は炭素数１〜６のアルキル基である)として定義される。アルコキシメチル
はＲ''ＯＣＨ２-基(ここで、Ｒ''は炭素数１〜６のアルキル基である)として定
義される。アルキルスルフィニルはＲ''ＳＯ-基(ここで、Ｒ''は炭素数１〜６の
アルキル基である)として定義される。アルキルスルホニルはＲ''ＳＯ２-基(こ
こで、Ｒ''は炭素数１〜６のアルキル基である)として定義される。アルキルス
ルホンアミド、アルケニルスルホンアミド、アルキニルスルホンアミドはＲ''Ｓ
Ｏ２ＮＨ-基(ここで、Ｒ''は、それぞれ、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２
〜６のアルケニル基または炭素数２〜６のアルキニル基である)として定義され
る。Ｎ-アルキルカルバモイルはＲ''ＮＨＣＯ-基(ここで、Ｒ''は炭素数１〜６
のアルキル基である)として定義される。Ｎ,Ｎ-ジアルキルカルバモイルはＲ''
Ｒ'ＮＣＯ-基(ここで、Ｒ''は炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｒ'は炭素数１
〜６のアルキル基であり、Ｒ'およびＲ''は同一または相異なっていてもよい)と
して定義される。
【００３６】 Ｈｅｔは上で定義したヘテロ環である。Ｈｅｔが＝Ｏ(カルボニル)で置換され
ている場合には、カルボニル基は水和されることができる。Ｈｅｔは、へテロ環
上の炭素原子を介して、ｑ＝０のときはＷに結合していてもよく、また、Ｈｅｔ
が飽和炭素-窒素結合を含有する窒素含有へテロ環である場合、かかるヘテロ環
は、Ｗが結合のときは窒素を介して、炭素に結合していてもよい。ｑ＝０であり
、Ｈｅｔが不飽和炭素-窒素結合を含有する窒素含有へテロ環である場合、ヘテ
ロ環のその窒素原子は、Ｗが結合のときは炭素に結合していてもよく、得られた
ヘテロ環は正の電荷を有する。ＨｅｔがＲ６で置換されている場合、かかる置換
は環の炭素上であり、また、飽和炭素-窒素を含有する窒素含有へテロ環の場合
、かかる窒素はＲ６で置換されていてもよく、また、不飽和炭素-窒素を含有す
る窒素含有ヘテロ環の場合、かかる窒素はＲ６で置換されていてもよく、この場
合、ヘテロ環は正の電荷を有する。好ましいヘテロ環としては、ピリジン、２,
６-二置換モルホリン、２,５-二置換チオモルホリン、２-置換イミダゾール、置
換チアゾール、Ｎ-置換イミダゾール、Ｎ-置換１,４-ピペラジン、Ｎ-置換ピペ
リジンおよびＮ-置換ピロリジンが挙げられる。
【００３７】 本発明の化合物は、１個またはそれ以上の不斉炭素原子を含有しうる。かかる
場合、本発明の化合物は、その個々のジアステレオマー、そのラセミ体、ならび
に、その個々のＲおよびＳエナンチオマーを包含する。本発明の化合物の一部は
、１個またはそれ以上の二重結合を含有しうる。かかる場合、本発明の化合物は
、可能な配置異性体の各々、ならびに、これらの異性体の混合物を包含する。
【００３８】 本発明の好ましい化合物は、以下から選択される：
【化４８】
【００３９】
【化４９】 ［式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記と同意義］
【００４０】 本発明のより好ましい化合物を以下に記載する。以下で特に断ったものを除い
て、置換基は上記と同意義である。
【００４１】 Ａ．構造：
【化５０】 を有する式１で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【００４２】 Ｂ．構造：
【化５１】 ［式中、ＸはＮＨ、硫黄または酸素から選択される］ を有する式１で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【００４３】 Ｃ．構造：
【化５２】 ［式中、ＸはＮＨ、硫黄または酸素から選択される］ を有する請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【００４４】 Ｄ．構造：
【化５３】 ［式中、Ｒ２は、水素、アミノ、トリフルオロメチル、炭素数１〜６のアルキル
、炭素数３〜８のシクロアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６の
アルキニル、炭素数２〜６のアルケニルオキシ、炭素数１〜６のヒドロキシアル
キル、炭素数１〜６のメルカプトアルキル、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコ
キシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数３〜８のシクロアルコキシ、炭
素数１〜６のアルキルチオ、炭素数３〜８のシクロアルキルチオ、炭素数１〜６
のアルキルスルフィニル、炭素数１〜６のアルキルスルホニル、炭素数１〜６の
アルキルスルホンアミド、シアノ、カルボキシ、炭素数２〜７のアルコキシカル
ボニル、炭素数２〜７のアルカノイル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、フェ
ノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、炭素数１〜６のアルキルアミノ
、炭素数１〜６のアルカノイルオキシ、炭素数３〜８のアルケノイルオキシ、炭
素数３〜８のアルキノイルオキシ、カルバモイル、炭素数２〜７のＮ-アルキル
カルバモイル、炭素数３〜１３のＮ,Ｎ-ジアルキルカルバモイル、炭素数２〜１
２のジアルキルアミノ、
【化５４】 ］ を有する式１で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【００４５】 Ｅ．構造：
【化５５】 ［式中、Ｒ２は、水素、アミノ、トリフルオロメチル、炭素数１〜６のアルキル
、炭素数３〜８のシクロアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６の
アルキニル、炭素数２〜６のアルケニルオキシ、炭素数１〜６のヒドロキシアル
キル、炭素数１〜６のメルカプトアルキル、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコ
キシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数３〜８のシクロアルコキシ、炭
素数１〜６のアルキルチオ、炭素数３〜８のシクロアルキルチオ、炭素数１〜６
のアルキルスルフィニル、炭素数１〜６のアルキルスルホニル、炭素数１〜６の
アルキルスルホンアミド、シアノ、カルボキシ、炭素数２〜７のアルコキシカル
ボニル、炭素数２〜７のアルカノイル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、フェ
ノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、炭素数１〜６のアルキルアミノ
、炭素数１〜６のアルカノイルオキシ、炭素数３〜８のアルケノイルオキシ、炭
素数３〜８のアルキノイルオキシ、カルバモイル、炭素数２〜７のＮ-アルキル
カルバモイル、炭素数３〜１３のＮ,Ｎ-ジアルキルカルバモイル、炭素数２〜１
２のジアルキルアミノ、
【化５６】 ］ を有する式１で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【００４６】 Ｆ．構造：
【化５７】 ［式中、Ｒ１は、水素、ヒドロキシメチル、アミノメチル、炭素数２〜６のＮ-
アルキルアミノメチル、炭素数３〜１２のＮ,Ｎ-ジアルキルアミノメチル、炭素
数４〜９のＮ-シクロアルキルアミノメチル、炭素数５〜１６のＮ-シクロアルキ
ル-Ｎ-アルキルアミノアルキル、炭素数７〜１８のＮ,Ｎ-ジシクロアルキルアミ
ノメチル、モルホリノ-Ｎ-メチル、ピペリジノ-Ｎ-メチル、Ｎ-アルキル-ピペラ
ジノ-Ｎ-メチル(ここで、アルキル基は炭素数１〜６)、炭素数３〜６のアザシク
ロアルキル-Ｎ-メチル、炭素数３〜７のＮ-(ヒドロキシアルキル)アミノメチル
、炭素数５〜１２のＮ,Ｎ-ジ(ヒドロキシアルキル)アミノメチル、炭素数４〜９
のＮ-(ヒドロキシシクロアルキル)アミノメチル、炭素数６〜１６のＮ-(ヒドロ
キシシクロアルキル)-Ｎ-(ヒドロキシアルキル)アミノアルキルまたは炭素数７
〜１８のＮ,Ｎ-ジ(ヒドロキシシクロアルキル)アミノメチル； Ｒ２は水素； Ｒ３は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、炭
素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、炭素数２〜６のヒドロキ
シアルキル、炭素数２〜６のメルカプトアルキル、フェニル、ベンジル、
【化５８】 ］ を有する式１で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【００４７】 Ｇ．構造：
【化５９】 ［式中、Ｒ２およびＲ３は水素］ を有する式１で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【００４８】 Ｈ．構造：
【化６０】 ［式中、Ｒ３は水素］ を有する式１で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 Ｉ．構造：
【化６１】 ［式中、Ｒ２は、水素、アミノ、ヒドロキシアミノ、トリフルオロメチル、炭素
数１〜６のアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、炭素数２〜６のアルケニ
ル、炭素数２〜６のアルキニル、炭素数２〜６のアルケニルオキシ、炭素数１〜
６のヒドロキシアルキル、炭素数１〜６のメルカプトアルキル、ハロメチル、炭
素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数３〜８のシ
クロアルコキシ、炭素数１〜６のアルキルチオ、炭素数３〜８のシクロアルキル
チオ、炭素数１〜６のアルキルスルフィニル、炭素数１〜６のアルキルスルホニ
ル、炭素数１〜６のアルキルスルホンアミド、炭素数２〜６のアルケニルスルホ
ンアミド、炭素数２〜６のアルキニルスルホンアミド、シアノ、カルボキシ、炭
素数２〜７のアルコキシカルボニル、炭素数２〜７のアルカノイル、炭素数４〜
１２のＮ-アルキル-Ｎ-アルケニルアミノ、炭素数６〜１２のＮ,Ｎ-ジアルケニ
ルアミノ、フェニルアミノ、炭素数１〜６のアルカノイルオキシ、炭素数３〜８
のアルケノイルオキシ、炭素数３〜８のアルキノイルオキシ、カルバモイル、炭
素数２〜７のＮ-アルキルカルバモイル、炭素数３〜１３のＮ,Ｎ-ジアルキルカ
ルバモイル、ベンジルアミノ、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンジ
ル、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、
【化６２】 Ｒ３は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、炭
素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、炭素数２〜６のヒドロキ
シアルキル、炭素数２〜６のメルカプトアルキル、フェニル、ベンジル、
【化６３】 ］ を有する式１で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【００４９】 Ｊ．構造：
【化６４】 を有する式１で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【００５０】 Ｋ．構造：
【化６５】 ［式中、Ａｒはフェニル環(ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６
のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、アジド、炭素数１〜６のヒドロキシ
アルキル、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数２〜７のアル
カノイルオキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキルチ
オ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２
〜７のアルコキシカルボニル、炭素数２〜７のアルカノイル、ベンゾイル、アミ
ノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、炭素
数１〜６のアルカノイルアミノ、炭素数３〜８のアルケノイルアミノ、炭素数３
〜８のアルキノイルアミノ、炭素数１〜６のアルカノイルオキシ、炭素数３〜８
のアルケノイルオキシ、炭素数３〜８のアルキノイルオキシ、カルバモイル、炭
素数２〜７のＮ-アルキルカルバモイル、炭素数３〜１３のＮ,Ｎ-ジアルキルカ
ルバモイル、およびベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基で一置換
、二置換または三置換されていてもよい)；または Ａｒは基：
【化６６】 Ｒ１およびＲ４は水素］ を有する式１で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【００５１】 Ｌ．構造：
【化６７】 ［式中、Ａｒはフェニル環(ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６
のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、アジド、炭素数１〜６のヒドロキシ
アルキル、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数２〜７のアル
カノイルオキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキルチ
オ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２
〜７のアルコキシカルボニル、炭素数２〜７のアルカノイル、ベンゾイル、アミ
ノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、炭素
数１〜６のアルカノイルアミノ、炭素数３〜８のアルケノイルアミノ、炭素数３
〜８のアルキノイルアミノ、炭素数１〜６のアルカノイルオキシ、炭素数３〜８
のアルケノイルオキシ、炭素数３〜８のアルキノイルオキシ、カルバモイル、炭
素数２〜７のＮ-アルキルカルバモイル、炭素数３〜１３のＮ,Ｎ-ジアルキルカ
ルバモイル、およびベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基で一置換
、二置換または三置換されていてもよい)；または Ａｒは基：
【化６８】 Ｒ４は水素； 置換基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の１または２個は上記と同意義であり、残りは水
素］ を有する請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【００５２】 Ｍ．構造：
【化６９】 ［式中、Ａｒはフェニル環(ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６
のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、アジド、炭素数１〜６のヒドロキシ
アルキル、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数２〜７のアル
カノイルオキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキルチ
オ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２
〜７のアルコキシカルボニル、炭素数２〜７のアルカノイル、ベンゾイル、アミ
ノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、炭素
数１〜６のアルカノイルアミノ、炭素数３〜８のアルケノイルアミノ、炭素数３
〜８のアルキノイルアミノ、炭素数１〜６のアルカノイルオキシ、炭素数３〜８
のアルケノイルオキシ、炭素数３〜８のアルキノイルオキシ、カルバモイル、炭
素数２〜７のＮ-アルキルカルバモイル、炭素数３〜１３のＮ,Ｎ-ジアルキルカ
ルバモイル、およびベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基で一置換
、二置換または三置換されていてもよい)；または Ａｒは基：
【化７０】 Ｒ４は水素； 置換基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の１または２個は上記と同意義であり、残りは水
素］ を有する式１で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【００５３】 Ｎ．構造：
【化７１】 ［式中、Ａｒはフェニル環(ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６
のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、アジド、炭素数１〜６のヒドロキシ
アルキル、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数２〜７のアル
カノイルオキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキルチ
オ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２
〜７のアルコキシカルボニル、炭素数２〜７のアルカノイル、ベンゾイル、アミ
ノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、炭素
数１〜６のアルカノイルアミノ、炭素数３〜８のアルケノイルアミノ、炭素数３
〜８のアルキノイルアミノ、炭素数１〜６のアルカノイルオキシ、炭素数３〜８
のアルケノイルオキシ、炭素数３〜８のアルキノイルオキシ、カルバモイル、炭
素数２〜７のＮ-アルキルカルバモイル、炭素数３〜１３のＮ,Ｎ-ジアルキルカ
ルバモイル、およびベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基で一置換
、二置換または三置換されていてもよい)；または Ａｒは基：
【化７２】 Ｒ２は、水素、アミノ、トリフルオロメチル、炭素数１〜６のアルキル、炭素
数３〜８のシクロアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキ
ニル、炭素数２〜６のアルケニルオキシ、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、
炭素数１〜６のメルカプトアルキル、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメ
チル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数３〜８のシクロアルコキシ、炭素数１
〜６のアルキルチオ、炭素数３〜８のシクロアルキルチオ、炭素数１〜６のアル
キルスルフィニル、炭素数１〜６のアルキルスルホニル、炭素数１〜６のアルキ
ルスルホンアミド、シアノ、カルボキシ、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル
、炭素数２〜７のアルカノイル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、フェノキシ
、フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素
数１〜６のアルカノイルオキシ、炭素数３〜８のアルケノイルオキシ、炭素数３
〜８のアルキノイルオキシ、カルバモイル、炭素数２〜７のＮ-アルキルカルバ
モイル、炭素数３〜１３のＮ,Ｎ-ジアルキルカルバモイル、炭素数２〜１２のジ
アルキルアミノ、
【化７３】 ］ を有する式１で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【００５４】 Ｏ．構造：
【化７４】 ［式中、Ａｒはフェニル環(ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６
のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、アジド、炭素数１〜６のヒドロキシ
アルキル、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数２〜７のアル
カノイルオキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキルチ
オ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２
〜７のアルコキシカルボニル、炭素数２〜７のアルカノイル、ベンゾイル、アミ
ノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、炭素
数１〜６のアルカノイルアミノ、炭素数３〜８のアルケノイルアミノ、炭素数３
〜８のアルキノイルアミノ、炭素数１〜６のアルカノイルオキシ、炭素数３〜８
のアルケノイルオキシ、炭素数３〜８のアルキノイルオキシ、カルバモイル、炭
素数２〜７のＮ-アルキルカルバモイル、炭素数３〜１３のＮ,Ｎ-ジアルキルカ
ルバモイル、およびベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基で一置換
、二置換または三置換されていてもよい)；または Ａｒは基：
【化７５】 Ｒ２は、水素、アミノ、トリフルオロメチル、炭素数１〜６のアルキル、炭素
数３〜８のシクロアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキ
ニル、炭素数２〜６のアルケニルオキシ、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、
炭素数１〜６のメルカプトアルキル、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメ
チル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数３〜８のシクロアルコキシ、炭素数１
〜６のアルキルチオ、炭素数３〜８のシクロアルキルチオ、炭素数１〜６のアル
キルスルフィニル、炭素数１〜６のアルキルスルホニル、炭素数１〜６のアルキ
ルスルホンアミド、シアノ、カルボキシ、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル
、炭素数２〜７のアルカノイル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、フェノキシ
、フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素
数１〜６のアルカノイルオキシ、炭素数３〜８のアルケノイルオキシ、炭素数３
〜８のアルキノイルオキシ、カルバモイル、炭素数２〜７のＮ-アルキルカルバ
モイル、炭素数３〜１３のＮ,Ｎ-ジアルキルカルバモイル、炭素数２〜１２のジ
アルキルアミノ、
【化７６】 ］ を有する式１で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【００５５】 Ｐ．構造：
【化７７】 ［式中、Ａｒはフェニル環(ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６
のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、アジド、炭素数１〜６のヒドロキシ
アルキル、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数２〜７のアル
カノイルオキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキルチ
オ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２
〜７のアルコキシカルボニル、炭素数２〜７のアルカノイル、ベンゾイル、アミ
ノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、炭素
数１〜６のアルカノイルアミノ、炭素数３〜８のアルケノイルアミノ、炭素数３
〜８のアルキノイルアミノ、炭素数１〜６のアルカノイルオキシ、炭素数３〜８
のアルケノイルオキシ、炭素数３〜８のアルキノイルオキシ、カルバモイル、炭
素数２〜７のＮ-アルキルカルバモイル、炭素数３〜１３のＮ,Ｎ-ジアルキルカ
ルバモイル、およびベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基で一置換
、二置換または三置換されていてもよい)；または Ａｒは基：
【化７８】 Ｒ１は、水素、ヒドロキシメチル、アミノメチル、炭素数２〜６のＮ-アルキ
ルアミノメチル、炭素数３〜１２のＮ,Ｎ-ジアルキルアミノメチル、炭素数４〜
９のＮ-シクロアルキルアミノメチル、炭素数５〜１６のＮ-シクロアルキル-Ｎ-
アルキルアミノアルキル、炭素数７〜１８のＮ,Ｎ-ジシクロアルキルアミノメチ
ル、モルホリノ-Ｎ-メチル、ピペリジノ-Ｎ-メチル、Ｎ-アルキル-ピペラジノ-
Ｎ-メチル(ここで、アルキル基は炭素数１〜６)、炭素数３〜６のアザシクロア
ルキル-Ｎ-メチル、炭素数３〜７のＮ-(ヒドロキシアルキル)アミノメチル、炭
素数５〜１２のＮ,Ｎ-ジ(ヒドロキシアルキル)アミノメチル、炭素数４〜９のＮ
-(ヒドロキシシクロアルキル)アミノメチル、炭素数６〜１６のＮ-(ヒドロキシ
シクロアルキル)-Ｎ-(ヒドロキシアルキル)アミノアルキルまたは炭素数７〜１
８のＮ,Ｎ-ジ(ヒドロキシシクロアルキル)アミノメチル； Ｒ２は水素； Ｒ３は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、炭
素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、炭素数２〜６のヒドロキ
シアルキル、炭素数２〜６のメルカプトアルキル、フェニル、ベンジル、
【化７９】 ］ を有する式１で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【００５６】 Ｑ．構造：
【化８０】 ［式中、Ａｒはフェニル環(ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６
のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、アジド、炭素数１〜６のヒドロキシ
アルキル、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数２〜７のアル
カノイルオキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキルチ
オ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２
〜７のアルコキシカルボニル、炭素数２〜７のアルカノイル、ベンゾイル、アミ
ノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、炭素
数１〜６のアルカノイルアミノ、炭素数３〜８のアルケノイルアミノ、炭素数３
〜８のアルキノイルアミノ、炭素数１〜６のアルカノイルオキシ、炭素数３〜８
のアルケノイルオキシ、炭素数３〜８のアルキノイルオキシ、カルバモイル、炭
素数２〜７のＮ-アルキルカルバモイル、炭素数３〜１３のＮ,Ｎ-ジアルキルカ
ルバモイル、およびベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基で一置換
、二置換または三置換されていてもよい)；または Ａｒは基：
【化８１】 Ｒ２およびＲ３は水素］ を有する式１で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【００５７】 Ｒ．構造：
【化８２】 ［式中、Ａｒはフェニル環(ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６
のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、アジド、炭素数１〜６のヒドロキシ
アルキル、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数２〜７のアル
カノイルオキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキルチ
オ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２
〜７のアルコキシカルボニル、炭素数２〜７のアルカノイル、ベンゾイル、アミ
ノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、炭素
数１〜６のアルカノイルアミノ、炭素数３〜８のアルケノイルアミノ、炭素数３
〜８のアルキノイルアミノ、炭素数１〜６のアルカノイルオキシ、炭素数３〜８
のアルケノイルオキシ、炭素数３〜８のアルキノイルオキシ、カルバモイル、炭
素数２〜７のＮ-アルキルカルバモイル、炭素数３〜１３のＮ,Ｎ-ジアルキルカ
ルバモイル、およびベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基で一置換
、二置換または三置換されていてもよい)；または Ａｒは基：
【化８３】 Ｒ３は水素］ を有する請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【００５８】 Ｓ．構造：
【化８４】 ［式中、Ａｒはフェニル環(ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６
のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、アジド、炭素数１〜６のヒドロキシ
アルキル、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数２〜７のアル
カノイルオキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキルチ
オ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２
〜７のアルコキシカルボニル、炭素数２〜７のアルカノイル、ベンゾイル、アミ
ノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、炭素
数１〜６のアルカノイルアミノ、炭素数３〜８のアルケノイルアミノ、炭素数３
〜８のアルキノイルアミノ、炭素数１〜６のアルカノイルオキシ、炭素数３〜８
のアルケノイルオキシ、炭素数３〜８のアルキノイルオキシ、カルバモイル、炭
素数２〜７のＮ-アルキルカルバモイル、炭素数３〜１３のＮ,Ｎ-ジアルキルカ
ルバモイル、およびベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基で一置換
、二置換または三置換されていてもよい)；または Ａｒは基：
【化８５】 Ｒ２は、水素、アミノ、ヒドロキシアミノ、トリフルオロメチル、炭素数１〜
６のアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭
素数２〜６のアルキニル、炭素数２〜６のアルケニルオキシ、炭素数１〜６のヒ
ドロキシアルキル、炭素数１〜６のメルカプトアルキル、ハロメチル、炭素数２
〜７のアルコキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数３〜８のシクロア
ルコキシ、炭素数１〜６のアルキルチオ、炭素数３〜８のシクロアルキルチオ、
炭素数１〜６のアルキルスルフィニル、炭素数１〜６のアルキルスルホニル、炭
素数１〜６のアルキルスルホンアミド、炭素数２〜６のアルケニルスルホンアミ
ド、炭素数２〜６のアルキニルスルホンアミド、シアノ、カルボキシ、炭素数２
〜７のアルコキシカルボニル、炭素数２〜７のアルカノイル、炭素数４〜１２の
Ｎ-アルキル-Ｎ-アルケニルアミノ、炭素数６〜１２のＮ,Ｎ-ジアルケニルアミ
ノ、フェニルアミノ、炭素数１〜６のアルカノイルオキシ、炭素数３〜８のアル
ケノイルオキシ、炭素数３〜８のアルキノイルオキシ、カルバモイル、炭素数２
〜７のＮ-アルキルカルバモイル、炭素数３〜１３のＮ,Ｎ-ジアルキルカルバモ
イル、ベンジルアミノ、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、炭
素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、
【化８６】 Ｒ３は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、炭
素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、炭素数２〜６のヒドロキ
シアルキル、炭素数２〜６のメルカプトアルキル、フェニル、ベンジル、
【化８７】 ］ を有する式１で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【００５９】 Ｔ．構造：
【化８８】 ［式中、Ａｒはフェニル環(ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６
のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、アジド、炭素数１〜６のヒドロキシ
アルキル、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数２〜７のアル
カノイルオキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキルチ
オ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２
〜７のアルコキシカルボニル、炭素数２〜７のアルカノイル、ベンゾイル、アミ
ノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、炭素
数１〜６のアルカノイルアミノ、炭素数３〜８のアルケノイルアミノ、炭素数３
〜８のアルキノイルアミノ、炭素数１〜６のアルカノイルオキシ、炭素数３〜８
のアルケノイルオキシ、炭素数３〜８のアルキノイルオキシ、カルバモイル、炭
素数２〜７のＮ-アルキルカルバモイル、炭素数３〜１３のＮ,Ｎ-ジアルキルカ
ルバモイル、およびベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基で一置換
、二置換または三置換されていてもよい)；または Ａｒは基：
【化８９】 Ｒ１およびＲ４は水素］ を有する式１で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【００６０】 本発明の好ましい化合物の別のグループは、以下のものである： １）Ａｒはフェニル環(ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６の
アルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、アジド、炭素数１〜６のヒドロキシア
ルキル、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数２〜７のアルカ
ノイルオキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキルチオ
、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２〜
７のアルコキシカルボニル、炭素数２〜７のアルカノイル、ベンゾイル、アミノ
、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、炭素数
１〜６のアルカノイルアミノ、炭素数３〜８のアルケノイルアミノ、炭素数３〜
８のアルキノイルアミノ、炭素数１〜６のアルカノイルオキシ、炭素数３〜８の
アルケノイルオキシ、炭素数３〜８のアルキノイルオキシ、カルバモイル、炭素
数２〜７のＮ-アルキルカルバモイル、炭素数３〜１３のＮ,Ｎ-ジアルキルカル
バモイル、およびベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基で一置換、
二置換または三置換されていてもよい)；または Ａｒは基：
【化９０】
【００６１】 ２）ＸはＮＨ、ＳまたはＯ；
【００６２】 ３）Ｒ２は、水素、アミノ、トリフルオロメチル、炭素数１〜６のアルキル、
炭素数３〜８のシクロアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のア
ルキニル、炭素数２〜６のアルケニルオキシ、炭素数１〜６のヒドロキシアルキ
ル、炭素数１〜６のメルカプトアルキル、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキ
シメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数３〜８のシクロアルコキシ、炭素
数１〜６のアルキルチオ、炭素数３〜８のシクロアルキルチオ、炭素数１〜６の
アルキルスルフィニル、炭素数１〜６のアルキルスルホニル、炭素数１〜６のア
ルキルスルホンアミド、シアノ、カルボキシ、炭素数２〜７のアルコキシカルボ
ニル、炭素数２〜７のアルカノイル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、フェノ
キシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、炭素数１〜６のアルキルアミノ、
炭素数１〜６のアルカノイルオキシ、炭素数３〜８のアルケノイルオキシ、炭素
数３〜８のアルキノイルオキシ、カルバモイル、炭素数２〜７のＮ-アルキルカ
ルバモイル、炭素数３〜１３のＮ,Ｎ-ジアルキルカルバモイル、炭素数２〜１２
のジアルキルアミノ、
【化９１】 Ｒ２がＨの場合が特に好ましい；
【００６３】 ４）Ｒ１は、水素、ヒドロキシメチル、アミノメチル、炭素数２〜６のＮ-ア
ルキルアミノメチル、炭素数３〜１２のＮ,Ｎ-ジアルキルアミノメチル、炭素数
４〜９のＮ-シクロアルキルアミノメチル、炭素数５〜１６のＮ-シクロアルキル
-Ｎ-アルキルアミノアルキル、炭素数７〜１８のＮ,Ｎ-ジシクロアルキルアミノ
メチル、モルホリノ-Ｎ-メチル、ピペリジノ-Ｎ-メチル、Ｎ-アルキル-ピペラジ
ノ-Ｎ-メチル(ここで、アルキル基は炭素数１〜６)、炭素数３〜６のアザシクロ
アルキル-Ｎ-メチル、炭素数３〜７のＮ-(ヒドロキシアルキル)アミノメチル、
炭素数５〜１２のＮ,Ｎ-ジ(ヒドロキシアルキル)アミノメチル、炭素数４〜９の
Ｎ-(ヒドロキシシクロアルキル)アミノメチル、炭素数６〜１６のＮ-(ヒドロキ
シシクロアルキル)-Ｎ-(ヒドロキシアルキル)アミノアルキルまたは炭素数７〜
１８のＮ,Ｎ-ジ(ヒドロキシシクロアルキル)アミノメチル；および/または
【００６４】 ５）Ｒ３は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル
、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、炭素数２〜６のヒド
ロキシアルキル、炭素数２〜６のメルカプトアルキル、フェニル、ベンジル、
【化９２】 Ｒ３が水素の場合が特に好ましい。
【００６５】 本発明の特に好ましい化合物としては、以下のものが挙げられる： ａ) ４-(４-フェノキシアニリノ)ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル、 ｂ) ４-(３-クロロ-４-フルオロアニリノ)ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニ
トリル、 ｃ) ４-(４-クロロ-５-メトキシ-２-メチルアニリノ)ベンゾ[ｇ]キノリン-３
-カルボニトリル、 ｄ) ７,８-ジメトキシ-４-(４-フェノキシアニリノ)ベンゾ[ｇ]キノリン-３-
カルボニトリル、 ｅ) ４-(４-クロロ-５-メトキシ-２-メチルアニリノ)-７,８-ジメトキシベン
ゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル、 ｆ) ４-(３-クロロ-４-フルオロアニリノ)-７,８-ジメトキシベンゾ[ｇ]キノ
リン-３-カルボニトリル、 ｇ) ４-(２,４-ジクロロアニリノ)-７,８-ジメトキシベンゾ[ｇ]キノリン-３
-カルボニトリル、 ｈ) ４-(２,４-ジクロロアニリノ)-７,８-ジヒドロキシベンゾ[ｇ]キノリン-
３-カルボニトリル、 ｉ) ８-(３,４,５-トリメトキシアニリノ)-３Ｈ-[１,２,３]トリアゾロ[４,
５-ｇ]キノリン-７-カルボニトリル、 ｊ) ９-(４-クロロ-５-メトキシ-２-メチルアニリノ)ピリド[２,３-ｇ]キノ
キサリン-８-カルボニトリル、 ｋ) ８-(５-メトキシ-２-メチルアニリノ)-２-{[２-(４-モルホリニル)エチ
ル]アミノ}イミダゾ[４,５-ｇ]キノリン-７-カルボニトリル、 ｌ) ２-{[２-(４-モルホリニル)エチル]アミノ)-８-(３,４,５-トリメトキシ
アニリノ)イミダゾ[４,５-ｇ]キノリノ-７-カルボニトリル、 ｍ) ２-アミノ-８-(４-フェノキシアニリノ)イミダゾ[４,５-ｇ]キノリン-７
-カルボニトリル、 ｎ) ８-(３-ブロモ-フェニルアミノ)イミダゾ[４,５-ｇ]キノリン-７-カルボ
ニトリル、 ｏ) ８-(２-ブロモ-４-クロロフェニルアミノ)イミダゾ[４,５-ｇ]キノリン-
７-カルボニトリル、 ｐ) ８-(２-ブロモ-４-クロロ-５-メトキシフェニルアミノ)イミダゾ[４,５-
ｇ]キノリン-７-カルボニトリル、 ｑ) ８-(２-クロロ-５-メトキシフェニルアミノ)イミダゾ[４,５-ｇ]キノリ
ン-７-カルボニトリル、 ｒ) ８-(３-ヒドロキシ-４-メチルフェニルアミノ)イミダゾ[４,５-ｇ]キノ
リン-７-カルボニトリル、 ｓ) ８-(３,４,５-トリメトキシアニリノ)イミダゾ[４,５-ｇ]キノリン-７-
カルボニトリル、 ｔ) ８-(４-フェノキシアニリノ)イミダゾ[４,５-ｇ]キノリン-７-カルボニ
トリル、 ｕ) ２-(クロロメチル)-８-(３,４,５-トリメトキシアニリノ)イミダゾ[４,
５-ｇ]キノリン-７-カルボニトリル、 ｖ) ２-(４-モルホリニルメチル)-８-(３,４,５-トリメトキシアニリノ)イミ
ダゾ[４,５-ｇ]キノリン-７-カルボニトリル、 ｗ) ８-(４-クロロ-５-メトキシ-２-メチルアニリノ)-３-[２-(４-モルホリ
ニル)エチル]-３Ｈ-イミダゾ[４,５-ｇ]キノリン-７-カルボニトリル、 ｘ) ３-[２-(４-モルホリニル)エチル]-８-(４-フェノキシアニリノ)-３Ｈ-
イミダゾ[４,５-ｇ]キノリン-７-カルボニトリル、 ｙ) ８-[(４-クロロ-５-メトキシ-２-メチルフェニル)アミノ]-チアゾロ[４,
５-ｇ]キノリン-７-カルボニトリル、 ｚ) ４-(３-ブロモフェニルアミノ)ベンゾ[４,５]チエノ[３,２-ｂ]ピリジン
-３-カルボニトリル、
【００６６】 ａａ) ４-(４-クロロ-２-フルオロフェニルアミノ)ベンゾ[４,５]チエノ[３,
２-ｂ]ピリジン-３-カルボニトリル、 ｂｂ) ４-(２,４-ジクロロフェニルアミノ)ベンゾ[４,５]チエノ[３,２-ｂ]
ピリジン-３-カルボニトリル、 ｃｃ) ４-(２,４-ジクロロ-５-メトキシフェニルアミノ)ベンゾ[４,５]チエ
ノ[３,２-ｂ]ピリジン-３-カルボニトリル、 ｄｄ) ４-(４-フェノキシフェニルアミノ)ベンゾ[４,５]チエノ[３,２-ｂ]ピ
リジン-３-カルボニトリル、 ｅｅ) ４-(３-ヒドロキシ-４-メチルフェニルアミノ)ベンゾ[４,５]チエノ[
３,２-ｂ]ピリジン-３-カルボニトリル、 ｆｆ) ４-(４-クロロ-２-フルオロフェノキシ)ベンゾ[４,５]チエノ[３,２-
ｂ]ピリジン-３-カルボニトリル、 ｇｇ) ４-(４-クロロ-５-メトキシ-２-メチルフェニルアミノ)-８-ニトロベ
ンゾ[４,５]チエノ[３,２-ｂ]ピリジン-３-カルボニトリル、 ｈｈ) ８-アミノ-４-(４-クロロ-５-メトキシ-２-メチルアニリノ)[１]ベン
ゾチエノ[３,２-ｂ]ピリジン-３-カルボニトリル、 ｉｉ) ４-(３-ブロモアニリノ)-６-ニトロ[１]ベンゾチエノ[３,２-ｂ]ピリ
ジン-３-カルボニトリル、 ｊｊ) ６-アミノ-４-(３-ブロモアニリノ)[１]ベンゾチエノ[３,２-ｂ]ピリ
ジン-３-カルボニトリル、 ｋｋ) ４-(３-ブロモフェニルアミノ)ベンゾ[４,５]フロ[３,２-ｂ]ピリジン
-３-カルボニトリル、 ｌｌ) ４-(４-クロロ-２-フルオロフェニルアミノ)ベンゾ[４,５]フロ[３,２
-ｂ]ピリジン-３-カルボニトリル、 ｍｍ) ４-(３-ヒドロキシ-４-メチルフェニルアミノ)ベンゾ[４,５]フロ[３,
２-ｂ]ピリジン-３-カルボニトリル、 ｎｎ) ４-(４-フェノキシフェニルアミノ)ベンゾ[４,５]フロ[３,２-ｂ]ピリ
ジン-３-カルボニトリル、 ｏｏ) ４-(４-クロロ-２-フルオロフェノキシ)ベンゾ[４,５]フロ[３,２-ｂ]
ピリジン-３-カルボニトリル、 ｐｐ) ４-(２,４-ジクロロアニリノ)-８-ニトロ[１]ベンゾチエノ[３,２-ｂ]
ピリジン-３-カルボニトリル、 ｑｑ) ４-(３-ブロモアニリノ)-８-ニトロ[１]ベンゾチエノ[３,２-ｂ]ピリ
ジン-３-カルボニトリル、 ｒｒ) ８-アミノ-４-(３-ブロモアニリノ)[１]ベンゾチエノ[３,２-ｂ]ピリ
ジン-３-カルボニトリル、 ｓｓ) Ｎ-[４-(３-ブロモアニリノ)-３-シアノ[１]ベンゾチエノ[３,２-ｂ]
ピリジン-８-イル]アクリルアミド、 ｔｔ) Ｎ-[４-(３-ブロモアニリノ)-３-シアノ[１]ベンゾチエノ[３,２-ｂ]
ピリジン-６-イル]アクリルアミド、 ｕｕ) ４-(２,４-ジクロロアニリノ)-７-メトキシベンゾ[ｇ]キノリン-３-カ
ルボニトリル、 ｖｖ) ４-(２,４-ジクロロアニリノ)-８-メトキシベンゾ[ｇ]キノリン-３-カ
ルボニトリル、 ｗｗ) ４-(２,４-ジクロロアニリノ)-７-ヒドロキシベンゾ[ｇ]キノリン-３-
カルボニトリル、 ｘｘ) ４-(２,４-ジクロロアニリノ)-８-ヒドロキシベンゾ[ｇ]キノリン-３-
カルボニトリル、 ｙｙ) ４-(２,４-ジクロロアニリノ)-７-[２-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベ
ンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル、 ｚｚ) ４-(４-クロロ-５-メトキシ-２-メチルアニリノ)-７-メトキシ-８-(ク
ロロエトキシ)ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル、
【００６７】 ａａａ) ４-(４-クロロ-５-メトキシ-２-メチルアニリノ)-８-メトキシ-７-(
クロロエトキシ)ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル、 ｂｂｂ) ４-(４-クロロ-５-メトキシ-２-メチルアニリノ)-７-メトキシ-８-[
２-(４-モルホリニル)エトキシ]ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル、 ｃｃｃ) ４-(４-クロロ-５-メトキシ-２-メチルアニリノ)-８-メトキシ-７-[
２-(４-モルホリニル)エトキシ]ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル、 ｄｄｄ) ４-(２,４-ジクロロ-５-メトキシアニリノ)-７-メトキシ-８-(クロ
ロエトキシ)ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル、 ｅｅｅ) ４-(２,４-ジクロロ-５-メトキシアニリノ)-８-メトキシ-７-(クロ
ロエトキシ)ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル、 ｆｆｆ) ４-(２,４-ジクロロ-５-メトキシアニリノ)-８-メトキシ-７-[２-(
４-モルホリニル)エトキシ]ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル、 ｇｇｇ) ４-(２,４-ジクロロ-５-メトキシアニリノ)-７-メトキシ-８-[２-(
４-モルホリニル)エトキシ]ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル、 ｈｈｈ) ４-(２,４-ジクロロ-５-メトキシアニリノ)-８-メトキシ-７-[２-(
４-メチル-１-ピペラジニル)エトキシ]ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル
、 ｉｉｉ) ４-(２,４-ジクロロ-５-メトキシアニリノ)-７-メトキシ-８-[２-(
４-メチル-１-ピペラジニル)エトキシ]ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル
、 ｊｊｊ) ４-(４-クロロ-５-メトキシ-２-メチルアニリノ)-８-メトキシ-７-[
２-(４-メチル-１-ピペラジニル)エトキシ]ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニト
リル、 ｋｋｋ) ４-(４-クロロ-５-メトキシ-２-メチルアニリノ)-７-メトキシ-８-[
２-(４-メチル-１-ピペラジニル)エトキシ]ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニト
リル、 ｌｌｌ) ４-[３-クロロ-４-(１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イルスルファ
ニル)フェニルアミノ]-８-ヒドロキシ-７-メトキシベンゾ[ｇ]キノリン-３-カル
ボニトリル、 ｍｍｍ) ８-(２-クロロエトキシ)-４-[３-クロロ-４-(１-メチル-１Ｈ-イミ
ダゾール-２-イルスルファニル)フェニルアミノ]-７-メトキシベンゾ[ｇ]キノリ
ン-３-カルボニトリル、 ｎｎｎ) ４-[３-クロロ-４-(１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イルスルファ
ニル)フェニルアミノ]-７-メトキシ-８-(２-モルホリン-４-イル-エトキシ)ベン
ゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル、 ｏｏｏ) ４-[３-クロロ-４-(１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イルスルファ
ニル)フェニルアミノ]-８-(３-クロロプロポキシ)-７-メトキシベンゾ[ｇ]キノ
リン-３-カルボニトリル、 ｐｐｐ) ４-[３-クロロ-４-(１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イルスルファ
ニル)フェニルアミノ]-７-メトキシ-８-(３-モルホリン-４-イル-プロポキシ)ベ
ンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル、 ｑｑｑ) ４-[３-クロロ-４-(１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イルスルファ
ニル)フェニルアミノ]-７-メトキシ-８-[２-(４-メチルピペラジン-１-イル)エ
トキシ]-ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル、 ｒｒｒ) ４-[３-クロロ-４-(１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イルスルファ
ニル)フェニルアミノ]-７-メトキシ-８-(２-[１,２,３]トリアゾール-２-イル-
エトキシ)ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル、 ｓｓｓ) ４-[３-クロロ-４-(１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イルスルファ
ニル)フェニルアミノ]-７-メトキシ-８-(２-[１,２,３]トリアゾール-１-イル-
エトキシ)ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル、 ｔｔｔ) ４-(２,４-ジクロロ-５-メトキシフェニルアミノ)-８-ヒドロキシ-
７-メトキシベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル、 ｕｕｕ) ８-(３-クロロプロポキシ)-４-(２,４-ジクロロ-５-メトキシフェニ
ルアミノ)-７-メトキシベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル、 ｖｖｖ) ４-(２,４-ジクロロ-５-メトキシフェニルアミノ)-７-メトキシ-８-
(３-モルホリン-４-イル-プロポキシ)ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル、 ｗｗｗ) ４-(２,４-ジクロロ-５-メトキシフェニルアミノ)-７-メトキシ-８-
(２-[１,２,３]トリアゾール-２-イル-エトキシ)ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボ
ニトリル、 ｘｘｘ) ４-(２,４-ジクロロ-５-メトキシフェニルアミノ)-７-メトキシ-８-
(２-[１,２,３]トリアゾール-１-イル-エトキシ)ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボ
ニトリル、 ｙｙｙ) ４-(２,４-ジクロロ-５-メトキシアニリノ)-７,８-ジメトキシベン
ゾ[ｂ][１,８]ナフチリジン-３-カルボニトリル、 ｚｚｚ) ８-(２-クロロエトキシ)-４-(２,４-ジクロロ-５-メトキシアニリノ
)-７-メトキシベンゾ[ｂ][１,８]ナフチリジン-３-カルボニトリル、
【００６８】 ａａａａ) ４-(２,４-ジクロロ-５-メトキシアニリノ)-７-メトキシ-８-[２-
(４-モルホリニル)エトキシ]ベンゾ[ｂ][１,８]ナフチリジン-３-カルボニトリ
ル、 ｂｂｂｂ) ８-(２-クロロエトキシ)-４-{３-クロロ-４-[(１-メチル-１Ｈ-イ
ミダゾール-２-イル)スルファニル]アニリノ}-７-メトキシベンゾ[ｂ][１,８]ナ
フチリジン-３-カルボニトリル、 ｃｃｃｃ) ４-(２,４-ジクロロ-５-メトキシアニリノ)-７-メトキシ-８-[２-
(４-メチル-１-ピペラジニル)エトキシ]ベンゾ[ｂ][１,８]ナフチリジン-３-カ
ルボニトリル、 ｄｄｄｄ) ４-{３-クロロ-４-[(１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)スル
ファニル]アニリノ}-７-メトキシ-８-[２-(４-モルホリニル)エトキシ]ベンゾ[
ｂ][１,８]ナフチリジン-３-カルボニトリル、 ｅｅｅｅ) ４-(２,４-ジクロロアニリノ)-７,８-ジメトキシベンゾ[ｂ][１,
８]ナフチリジン-３-カルボニトリル、 ｆｆｆｆ) ８-(２-クロロエトキシ)-４-(４-クロロ-５-メトキシ-２-メチル
アニリノ)-７-エトキシベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル、 ｇｇｇｇ) ８-(２-クロロエトキシ)-４-(２-クロロ-４-フルオロ-５-メトキ
シアニリノ)-７-メトキシベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル、 ｈｈｈｈ) ７-(２-クロロエトキシ)-４-(２-クロロ-４-フルオロ-５-メトキ
シアニリノ)-８-メトキシベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル、 ｉｉｉｉ) ８-(２-クロロエトキシ)-４-(２-クロロ-５-メトキシ-４-メチル
フェニルアミノ)-７-メトキシベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル、 ｊｊｊｊ) ７-(２-クロロエトキシ)-４-(２-クロロ-５-メトキシ-４-メチル
フェニルアミノ)-８-メトキシベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル、 ｋｋｋｋ) ７-(２-クロロエトキシ)-４-(３-クロロ-４-フルオロアニリノ)-
８-メトキシベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル、 ｌｌｌｌ) ８-(２-クロロエトキシ)-４-(３-クロロ-４-フルオロアニリノ)-
７-メトキシベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル、 ｍｍｍｍ) ４-(４-ベンジルオキシ-３-クロロフェニルアミノ)-７-(２-クロ
ロエトキシ)-８-メトキシベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル、 ｎｎｎｎ) ４-(４-ベンジルオキシ-３-クロロフェニルアミノ)-８-(２-クロ
ロエトキシ)-７-メトキシベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル、 ｏｏｏｏ) ７-(２-クロロエトキシ)-４-(３-クロロ-４-フェノキシフェニル
アミノ)-８-メトキシベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル、 ｐｐｐｐ) ８-(２-クロロエトキシ)-４-(３-クロロ-４-フェノキシフェニル
アミノ)-７-メトキシベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル、 ｑｑｑｑ) ４-(４-クロロ-５-メトキシ-２-メチルアニリノ)-８-エトキシ-７
-[２-(４-モルホリニル)エトキシ]ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル、 ｒｒｒｒ) ４-(４-クロロ-５-メトキシ-２-メチルアニリノ)-７-エトキシ-８
-[２-(４-モルホリニル)エトキシ]ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル、 ｓｓｓｓ) ({２[４-(４-クロロ-５-メトキシ-２-メチルフェニルアミノ)-３-
シアノ-８-エトキシベンゾ[ｇ]キノリン-７-イルオキシ]-エチル}-エトキシカル
ボニルメチル-アミノ)-酢酸エチルエステル、 ｔｔｔｔ) ({２-[４-(４-クロロ-５-メトキシ-２-メチルフェニルアミノ)-３
-シアノ-７-エトキシベンゾ[ｇ]キノリン-８-イルオキシ]-エチル)-エトキシカ
ルボニルメチルアミノ)-酢酸エチルエステル、 ｕｕｕｕ) ２-(カルバモイルメチル-{２-[４-(４-クロロ-５-メトキシ-２-メ
チルフェニルアミノ)-３-シアノ-７-エトキシベンゾ[ｇ]キノリン-８-イルオキ
シ]-エチル}-アミノ)-アセトアミド、 ｖｖｖｖ) ４-(２,４-ジクロロアニリノ)-７-メトキシ-８-[２-(４-モルホリ
ニル)エトキシ]ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル、 ｗｗｗｗ) ４-(２,４-ジクロロアニリノ)-８-メトキシ-７-[２-(４-モルホリ
ニル)エトキシ]ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル、 ｘｘｘｘ) ８-メトキシ-７-[２-(４-メチル-１-ピペラジニル)エトキシ]-４-
(３,４,５-トリメトキシアニリノ)ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル、 ｙｙｙｙ) ７-メトキシ-８-[２-(４-メチル-１-ピペラジニル)エトキシ]-４-
(３,４,５-トリメトキシアニリノ)ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル、 ｚｚｚｚ) ７-メトキシ-８-[２-(４-モルホリニル)エトキシ]-４-(３,４,５-
トリメトキシアニリノ)ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル、
【００６９】 ａａａａａ) ８-メトキシ-７-[２-(４-モルホリニル)エトキシ]-４-(３,４,
５-トリメトキシアニリノ)ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル、 ｂｂｂｂｂ) ４-(２-クロロ-４-フルオロ-５-メトキシアニリノ)-８-メトキ
シ-７-[２-(４-メチル-１-ピペラジニル)エトキシ]ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カル
ボニトリル、 ｃｃｃｃｃ) ４-(２-クロロ-５-メトキシ-４-メチルアニリノ)-８-メトキシ-
７-[２-(４-メチル-１-ピペラジニル)エトキシ]ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボ
ニトリル、 ｄｄｄｄｄ) ４-(２-クロロ-５-メトキシ-４-メチルアニリノ)-７-メトキシ-
８-[２-(４-メチル-１-ピペラジニル)エトキシ]ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボ
ニトリル、 ｅｅｅｅｅ) ４-(２,４-ジクロロ-５-メトキシアニリノ)-７-[２-(４-ヒドロ
キシ-１-ピペリジニル)エトキシ]-８-メトキシベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニ
トリル、 ｆｆｆｆｆ) ４-(３-クロロ-４-フルオロアニリノ)-７-メトキシ-８-[２-(４
-モルホリニル)エトキシ]ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル、 ｇｇｇｇｇ) ４-(２,４-ジクロロ-５-メトキシアニリノ)-８-[２-(４-ヒドロ
キシ-１-ピペリジニル)エトキシ]-７-メトキシベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニ
トリル、 ｈｈｂｈｈ) ４-(２-クロロ-５-メトキシ-４-メチルアニリノ)-８-メトキシ-
７-[２-(４-ヒドロキシ-１-ピペリジニル)エトキシ]ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カ
ルボニトリル、 ｉｉｉｉｉ) ４-(２-クロロ-５-メトキシ-４-メチルアニリノ)-７-メトキシ-
８-[２-(４-ヒドロキシ-１-ピペリジニル)エトキシ]ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カ
ルボニトリル、 ｊｊｊｊｊ) ４-(２-クロロ-４-フルオロ-５-メトキシアニリノ)-８-メトキ
シ-７-[２-(４-モルホリニル)エトキシ]ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル
、 ｋｋｋｋｋ) ４-(２-クロロ-４-フルオロ-５-メトキシアニリノ)-７-メトキ
シ-８-[２-(４-モルホリニル)エトキシ]ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル
、 ｌｌｌｌｌ) ４-(２-クロロ-４-フルオロ-５-メトキシアニリノ)-７-メトキ
シ-８-[２-(４-メチル-１-ピペラジニル)エトキシ]ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カル
ボニトリル、 ｍｍｍｍｍ) ４-(３-クロロ-４-フルオロアニリノ)-８-メトキシ-７-[２-(４
-モルホリニル)エトキシ]ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル、 ｎｎｎｎｎ) ４-(３-クロロ-４-フェノキシフェニルアミノ)-７-メトキシ-８
-(２-モルホリン-４-イル-エトキシ)ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル、 ｏｏｏｏｏ) ４-(３-クロロ-４-フェノキシフェニルアミノ)-８-メトキシ-７
-(２-モルホリン-４-イル-エトキシ)ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル、 ｐｐｐｐｐ) ４-(２-クロロ-５-メトキシ-４-メチルフェニルアミノ)-８-メ
トキシ-７-(２-モルホリン-４-イル-エトキシ)ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニ
トリル、 ｑｑｑｑｑ) ４-(２-クロロ-５-メトキシ-４-メチルフェニルアミノ)-７-メ
トキシ-８-(２-モルホリン-４-イル-エトキシ)ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニ
トリル、 ｒｒｒｒｒ) ４-(４-ベンジルオキシ-３-クロロフェニルアミノ)-８-メトキ
シ-７-(２-モルホリン-４-イル-エトキシ)ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリ
ル、 ｓｓｓｓｓ) ４-(４-ベンジルオキシ-３-クロロフェニルアミノ)-７-メトキ
シ-８-(２-モルホリン-４-イル-エトキシ)ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリ
ル、 ｔｔｔｔｔ) ８-(ベンジルオキシ)-４-[(２-クロロ-４-フルオロ-５-メトキ
シフェニル)アミノ]-７-メトキシベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリルおよび ｕｕｕｕｕ) ４-[(２-クロロ-４-フルオロ-５-メトキシフェニル)アミノ]-８
-ヒドロキシ-７-メトキシベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル またはその医薬上許容される塩。
【００７０】 本発明にさらに包含されるのは、式１で示される上記化合物を製造するための
中間体として有用な化合物である。かかる中間体としては、特に以下のものが挙
げられる： ａ) ４-オキソ-１,４-ジヒドロベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル、 ｂ) ４-クロロベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル、 ｃ) ３-(ジメチルアミノメチレンアミノ)-６,７-ジメトキシナフタレン-２-
カルボン酸メチルエステル、 ｄ) ７,８-ジメトキシ-４-オキソ-１,４-ジヒドロベンゾ[ｇ]キノリン-３-カ
ルボニトリル、 ｅ) ４-クロロ-７,８-ジメトキシベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル、 ｆ) ７-クロロ-６-ニトロ-４-オキソ-１-{[２-(トリメチルシリル)エトキシ]
メチル}-１,４-ジヒドロ-３-キノリンカルボニトリル、 ｇ) ６,７-ジアミノ-４-オキソ-１-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル
)-１,４-ジヒドロ-キノリン-３-カルボニトリル、 ｈ) ８-オキソ-５-{[２-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-５,８-ジヒド
ロ[１,２,３]トリアゾロ[４,５-ｇ]キノリン-７-カルボニトリル、 ｉ) ８-オキソ-５,８-ジヒドロ[１,２,３]トリアゾロ[４,５-ｇ]キノリン-７
-カルボニトリル、 ｊ) ８-クロロ[１,２,３]トリアゾロ[４,５-ｇ]キノリン-７-カルボニトリル
、 ｋ) ２-アミノ-８-オキソ-５-{[２-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-５,
８-ジヒドロイミダゾ[４,５-ｇ]キノリン-７-カルボニトリル、 ｌ) ２-アミノ-８-オキソ-５,８-ジヒドロイミダゾ[４,５-ｇ]キノリン-７-
カルボニトリル、 ｍ) ２-アミノ-８-クロロイミダゾ[４,５-ｇ]キノリン-７-カルボニトリル、 ｎ) ８-オキソ-５,８-ジヒドロイミダゾ[４,５-ｇ]キノリン-７-カルボニト
リル、 ｏ) ８-クロロイミダゾ[４,５-ｇ]キノリン-７-カルボニトリル、 ｐ) ７-シアノイミダゾ[４,５-ｇ]キノリン-８-イル(３,４,５-トリメトキシ
フェニル)ホルムアミド、 ｑ) ７-シアノイミダゾ[４,５-ｇ]キノリン-８-イル(４-フェノキシフェニル
)ホルムアミド、 ｒ) ７-([２-(４-モルホリニル)エチル]アミノ)-６-ニトロ-４-オキソ-１-{[
２-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル)-１,４-ジヒドロ-３-キノリンカルボニ
トリル、 ｓ) ６-アミノ-７-{[２-(４-モルホリニル)エチル]アミノ}-４-オキソ-１-{[
２-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-１,４-ジヒドロ-３-キノリンカルボニ
トリル、 ｔ) ３-[２-(４-モルホリニル)エチル]-８-オキソ-５,８-ジヒドロ-３Ｈ-イ
ミダゾ[４,５-ｇ]キノリン-７-カルボニトリル、 ｕ) ８-クロロ-３-[２-(４-モルホリニル)エチル]-３Ｈ-イミダゾ[４,５-ｇ]
キノリン-７-カルボニトリル、 ｖ) １,４-ジヒドロ-７-メルカプト-６-ニトロ-４-オキソ-ｌ-[[２-(トリメ
チルシリル)エトキシ]メチル]-３-キノリンカルボニトリル、 ｗ) ８-ヒドロキシ[１,３]チアゾロ[４,５-ｇ]キノリン-７-カルボニトリル
、 ｘ) ３-(ジメチルアミノメチレンアミノ)ベンゾ[ｂ]チオフェン-２-カルボン
酸メチルエステル、 ｙ) ４-ヒドロキシベンゾ[４,５]チエノ[３,２-ｂ]ピリジン-３-カルボニト
リル、 ｚ) ４-クロロベンゾ[４,５]チエノ[３,２-ｂ]ピリジン-３-カルボニトリル
、
【００７１】 ａａ) ４-ヒドロキシ-８-ニトロベンゾ[４,５]チエノ[３,２-ｂ]ピリジン-３
-カルボニトリル、 ｂｂ) ４-クロロ-８-ニトロベンゾ[４,５]チエノ[３,２-ｂ]ピリジン-３-カ
ルボニトリル、 ｃｃ) ４-クロロ-６-ニトロ[１]ベンゾチエノ[３,２-ｂ]ピリジン-３-カルボ
ニトリル、 ｄｄ) ３-(ジメチルアミノメチレンアミノ)ベンゾベンゾフラン-２-カルボン
酸エチルエステル、 ｅｅ) ４-ヒドロキシベンゾ[４,５]フロ[３,２-ｂ]ピリジン-３-カルボニト
リル、 ｆｆ) ４-クロロベンゾ[４,５]フロ[３,２-ｂ]ピリジン-３-カルボニトリル
、 ｇｇ) ７-メトキシ-４-オキソ-１,４-ジヒドロベンゾ[ｇ]キノリン-３-カル
ボニトリル、 ｈｈ) ８-メトキシ-４-オキソ-１,４-ジヒドロベンゾ[ｇ]キノリン-３-カル
ボニトリル、 ｉｉ) ４-クロロ-７-メトキシベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル、 ｊｊ) ４-クロロ-８-メトキシベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル、 ｋｋ) ７-(２-クロロエトキシ)-６-メトキシ-３-ニトロ-２-ナフトエ酸エチ
ル、 ｌｌ) ６-(２-クロロエトキシ)-７-メトキシ-３-ニトロ-２-ナフトエ酸エチ
ル、 ｍｍ) ３-アミノ-７-(２-クロロエトキシ)-６-メトキシ-２-ナフトエ酸エチ
ル、 ｎｎ) ３-アミノ-６-(２-クロロエトキシ)-７-メトキシ-２-ナフトエ酸エチ
ル、 ｏｏ) ８-(２-クロロエトキシ)-７-メトキシ-４-オキソ-１,４-ジヒドロベン
ゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル、 ｐｐ) ７-(２-クロロエトキシ)-８-メトキシ-４-オキソ-１,４-ジヒドロベン
ゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル、 ｑｑ) ４-クロロ-７-メトキシ-８-(２-クロロエトキシ)ベンゾ[ｇ]キノリン-
３-カルボニトリル、 ｒｒ) ４-クロロ-８-メトキシ-７-(２-クロロエトキシ)ベンゾ[ｇ]キノリン-
３-カルボニトリル、 ｓｓ) ７,８-ジメトキシ-４-オキソ-１,４-ジヒドロベンゾ[ｂ][１,８]ナフ
チリジン-３-カルボニトリル、 ｔｔ) ４-クロロ-７,８-ジメトキシベンゾ[ｂ][１,８]ナフチリジン-３-カル
ボニトリル、 ｕｕ) ８-(２-クロロエトキシ)-７-メトキシ-４-オキソ-１,４ジヒドロベン
ゾ[ｂ][１,８]ナフチリジン-３-カルボニトリルおよび ｖｖ) ４-クロロ-８-(２-クロロエトキシ)-７-メトキシベンゾ[ｂ][１,８]ナ
フチリジン-３-カルボニトリル。
【００７２】 式６により包含される本発明の化合物および中間体は、以下で説明し、フロー
シート１(ここで、Ａｒ、Ｘおよびｎは上記と同意義)に示すように製造すればよ
い。Ｒ１'、Ｒ２'、Ｒ３'およびＲ４'は、各々独立して、水素、ハロゲン、ヒド
ロキシ、アミノ、ヒドロキシアミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ
シ、メルカプト、炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、炭
素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、炭素数２〜６のアルケニ
ルオキシ、炭素数２〜６のアルキニルオキシ、炭素数１〜６のヒドロキシアルキ
ル、炭素数１〜６のメルカプトアルキル、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキ
シメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数３〜８のシクロアルコキシ、炭素
数１〜６のアルキルチオ、炭素数３〜８のシクロアルキルチオ、炭素数１〜６の
アルキルスルフィニル、炭素数１〜６のアルキルスルホニル、炭素数１〜６のア
ルキルスルホンアミド、炭素数２〜６のアルケニルスルホンアミド、炭素数２〜
６のアルキニルスルホンアミド、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２〜７の
アルコキシカルボニル、炭素数２〜７のアルカノイル、Ｎ-アルキルカルバモイ
ル、Ｎ,Ｎ-ジアルキルカルバモイル、炭素数４〜１２のＮ-アルキル-Ｎ-アルケ
ニルアミノ、炭素数６〜１２のＮ,Ｎ-ジアルケニルアミノ、フェニルアミノ、ベ
ンジルアミノ、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、炭素数１〜
６のアルキルアミノまたは炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、
【化９３】 ［式中、Ｖ、Ｒ６、Ｒ７、Ｗ、Ｐｈ、ｇ、ｋおよびｑは上記と同意義］。
【００７３】 必要に応じて溶媒を用いて、３-アミノ-２-ナフトエ酸(式２)をジメチルホル
ムアミドジメチルアセタールと反応させて、式３で示される中間体を得る。不活
性溶媒中で、３を、ｎ-ブチルリチウムなどの塩基を用いることにより製造した
アセトニトリルのリチウムアニオンと反応させて、３-シアノ-４-オキソ-１,４-
ジヒドロベンゾ[ｇ]キノリン４またはその３-シアノ-４-ヒドロキシベンゾ[ｇ]
キノリン互変異性体を得る。必要に応じて溶媒を用いて、４をオキシ塩化リンま
たは塩化オキサリルなどの塩素化剤と共に加熱して、対応する４-クロロ-３-シ
アノベンゾ[ｇ]キノリンを得る。４-クロロ-３-シアノベンゾ[ｇ]キノリンを、
式５：ＨＸ-(ＣＨ２)ｎ-Ａｒ[式中、Ａｒ、Ｘおよびｎは上記と同意義]で示され
る求核的なアミン、アニリン、メルカプタン、チオフェノール、フェノールまた
はアルコール試薬と縮合させて、式６で示される３-シアノベンゾ[ｇ]キノリン
を得る。この縮合は、反応混合物を１当量のピリジン塩酸塩と共に加熱するか、
あるいは、トリアルキルアミン、不活性溶媒中の水素化ナトリウム、アルコール
溶媒中のナトリウムまたはカリウムアルコキシドなどの塩基を用いるか、あるい
は、不活性溶媒中で、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(０)などの
遷移金属触媒を２-ジシクロヘキシルホスフィノ-２'-(Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ)ビ
フェニル(これに限定されない)などのリガンド、およびリン酸カリウムなどと共
に用いることにより、促進させることができる。置換基が不斉炭素原子を含有し
うる場合には、中間体は、ラセミ体として、または、個々のＲもしくはＳエナン
チオマーとして、用いることができる。この場合、本発明の化合物は、それぞれ
、ラセミ体またはＲおよびＳ光学活性体である。置換基が１個より多くの不斉炭
素原子を含有しうる場合、ジアステレオマーが存在しうる；これらは当該分野で
公知の方法、例えば、分別結晶法およびクロマトグラフィー法(これらに限定さ
れない)などにより分離することができる。Ａｒが第一もしくは第二アミノ基ま
たはヒドロキシル基を含有する場合、置換４-クロロ-３-シアノベンゾ[ｇ]キノ
リンとの反応前に、これらの基を保護する必要がありうる。適当な保護基として
は、tert-ブトキシカルボニル(ＢＯＣ)、β-トリメチルシリルエタンスルホンア
ミド(ＳＥＳ)、ベンジルオキシカルボニル(ＣＢＺ)およびベンジル(Ｂｎ)保護基
が挙げられるが、これらに限定されない。上記第１の保護基はトリフルオロ酢酸
などの酸で、第２の保護基はフッ化セシウムまたはフッ化テトラブチルアンモニ
ウムなどのフッ化物塩で処理することにより、式６で示される最終生成物から除
去することができる。後者の２つの保護基は、接触還元またはアンモニア中のナ
トリウムにより除去することができる。Ａｒがヒドロキシル基を含有する場合に
は、ヒドロキシル基は、まず、最終生成物の形成前に保護しなければならないこ
とがある。適当な保護基としては、ｔ-ブチルジメチルシリル、テトラヒドロピ
ラニルまたはベンジル保護基が挙げられるが、これらに限定されない。上記最初
の２つの保護基は酢酸または塩酸などの酸で処理することにより、式６で示され
る最終生成物から除去することができるのに対し、後者の保護基は接触還元によ
り除去することができる。式２で示される３-アミノ-２-ナフトエ酸は市販品を
利用するか、あるいは、以下の文献に詳述されている化合物から当該分野で公知
の方法により製造することができる：ジュー，ゼット(Zhu, Z.)、ドラック，ジ
ェイ・シー(Drach, J.C.)、タウンゼンド，エル・ビー(Townsend, L.B.)、ジャ
ーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(J. Org. Chem.),63,977-983(1998)
；キーンツル，エフ(Kienzle, F.)、ヘルベティカ・キミカ・アクタ(Helv. Chim
. Acta.),63,2364-2369(1980)；コバヤシ，ケイ(Kobayashi, K.)、カンノ，シー
(Kanno, C.)、セコ，エス(Seko, S.)、スギノメ，エイチ(Suginome, H.)、ジャ
ーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイエティ・パーキン・トランザクション１(J
. Chem. Soc., Perkin Trans. 1),3111-317(1992)；レヴィ，エル・エイ(Levy,
L.A.)、シンセシス・コミュニケーション(Synth. Commun.),13,639-48(1983)お
よびモーダー，ケイ・ピー(Moder, K.P.)、レオナルド，エヌ・ジェイ(Leonard,
N.J.)、ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ(J. Am.
Chem. Soc.),104,2613-24(1982)。
【００７４】 ベンゾキノリン互変異性体の４-ヒドロキシ置換基がハロゲン、トシル、メシ
ル、アリール-またはアルキル-スルホネート、好ましくはトリフルオロメタンス
ルホネートなどの脱離基に変換してもよいことは、当業者により認識される。
【００７５】
【化９４】
【００７６】 また、中間体３は、以下で説明し、フローシート１'に示すように製造するこ
とができる。 必要に応じて水素化ナトリウムなどの塩基を用いて、置換ナフト[２,３-ｃ]フ
ラン-１,３-ジオン化合物(マコミー，ジョン・エフ・ダブリュー(McOmie, John
F.W.)、ペリー，デイビッド・エイチ(Perry, David H.)、シンセシス(Synthesis
),(1973),第7部,416-417)をメタノールなどのアルコールと反応させて、置換３-
(メトキシカルボニル)-２-ナフトエ酸を、Ｒ１'がＲ４'と異なるか、および/ま
たはＲ２'がＲ３'と異なるなら、幾何異性体の混合物として得る。３-(メトキシ
カルボニル)-２-ナフトエ酸を、不活性溶媒中、ジフェニルホスホリルアジドお
よびトリエチルアミンなどの塩基で処理した後、アセトン水溶液などで処理して
、対応する置換３-アミノ-２-ナフトエ酸メチルを得る。これは、必要に応じて
溶媒を用いて、ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させた場合、式
３で示される中間体(および、Ｒ１'がＲ４'と異なるか、および/またはＲ２'が
Ｒ３'と異なるなら、幾何異性体３')を得る。幾何異性体の分離は、式３で示さ
れる中間体の製造における任意の段階でシリカゲルクロマトグラフィーまたは他
の精製方法により行うことができる。上記の化学的変換は、各異性体について別
々に行うことができる。式３および３'で示される幾何異性体の混合物を式６で
示される化合物に変換するなら、クロマトグラフィーによる分離は、式６で示さ
れる生成物の混合物またはこの経路で形成された中間体のいずれかについて行う
ことができる。
【００７７】
【化９５】
【００７８】 また、中間体４は、以下で説明し、フローシート１''に示すように製造するこ
とができる。 電子に富むＲ２'およびＲ３'置換基、例えば、炭素数１〜６のアルコキシ、ま
たは、例えば、式：Ｒ７-(Ｃ(Ｒ６)２)ｇ-Ｖ-[式中、Ｒ６は水素、Ｒ７はハロゲ
ン、Ｖは酸素、ｇ＝２〜６]で示されるハロアルコキシ部分を有するフェニル化
合物をホルマリンおよび塩酸の溶液と反応させて、置換１,２-ビス(クロロメチ
ル)ベンゼン中間体を得る。これらの置換１,２-ビス(クロロメチル)ベンゼン中
間体を酢酸中の酢酸ナトリウムと共に加熱して、対応する置換１,２-ビス(アセ
チルオキシメチル)ベンゼン化合物を得る。これは、アンモニアで飽和したメタ
ノールまたは水酸化ナトリウム水溶液と反応させることにより、対応する１,２-
ビス(ヒドロキシメチル)ベンゼン中間体に変換することができる。塩化メチレン
などの不活性溶媒中、置換１,２-ビス(ヒドロキシメチル)ベンゼン中間体を塩化
オキサリル、ジメチルスルホキシドおよびトリエチルアミンで酸化して、置換フ
タルアルデヒド中間体を得る。置換フタルアルデヒド中間体をエタノール中、過
剰の３-ニトロプロパン酸エチルなどの３-ニトロプロパン酸エステル(キーンツ
ル，エフ(Kienzle, F.)、ヘルベティカ・キミカ・アクタ(Helv. Chem. Acta.),6
3,2364-2369(1980)に記載)およびナトリウムエトキシドと反応させて、対応する
３-ニトロ-２-ナフトエ酸エチル中間体を、Ｒ２'がＲ３'と異なるなら、幾何異
性体の混合物として得る。置換３-ニトロ-２-ナフトエ酸エチル中間体をテトラ
ヒドロフラン中、パラジウム/炭素または白金/炭素上で接触還元することにより
還元して、置換３-アミノ-２-ナフトエ酸エチル中間体を、Ｒ２'がＲ３'と異な
るなら、幾何異性体の混合物として得る。必要に応じて溶媒を用いて、置換３-
アミノ-２-ナフトエ酸エチル中間体をジメチルホルムアミドジメチルアセタール
と反応させた後、不活性溶媒中、ｎ-ブチルリチウムなどの塩基を用いることに
より製造したアセトニトリルのリチウムアニオンと反応させて、３-シアノ-４-
オキソ-１,４-ジヒドロベンゾ[ｇ]キノリン４(および、Ｒ２'がＲ３'と異なるな
ら、幾何異性体４')またはその３-シアノ-４-ヒドロキシベンゾ[ｇ]キノリン互
変異性体を得る。幾何異性体の分離は、式４で示される中間体の製造における任
意の段階でシリカゲルクロマトグラフィーまたは他の精製方法により行うことが
できる。上記の化学的変換は、各異性体について別々に行うことができる。式４
および４'で示される幾何異性体の混合物を式６で示される化合物に変換するな
ら、クロマトグラフィーによる分離は、式６で示される生成物の混合物またはこ
の経路で形成された中間体のいずれかについて行うことができる。
【００７９】
【化９６】
【００８０】 また、中間体４は、以下で説明し、フローシート１'''に示すように製造する
ことができる。 Ｒ１'、Ｒ２'およびＲ３'置換基が炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６
のアルキルまたは式：Ｐｈ-(Ｃ(Ｒ６)２)ｑ-Ｗ-(Ｃ(Ｒ６)２)ｋ-Ｖ-[式中、Ｒ６ は水素、Ｗは結合、Ｖは酸素、ｋ＝０、ｑ＝１]で示されるベンジルオキシ部分
であるビシクロ[４.２.０]オクタ-１(６),２,４-トリエン-７-カルボニトリルは
、以下の文献に詳述されている当該分野で公知の方法によりレギオ異性的に純粋
な形態で合成することができる：カメタニ，ティー(Kametani, T.)ら、ジャーナ
ル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー(J. Het. Chem.),11,179(1974)；
カメタニ，ティー(Kametani, T.)、コンドウ，エイチ(Kondoh, H.)、ツブキ，エ
ム(Tsubuki, M.)、ホンダ，ティー(Honda, T.)、ジャーナル・オブ・ザ・ケミカ
ル・ソサイエティ・パーキン・トランザクション１(J. Chem. Soc. Perkin Tran
s. 1),5(1990)；カメタニ，ティー(Kametani, T.)、カトウ(Kato)、ホンダ，テ
ィー(Honda, T.)、フクモト，ケイ(Fukumoto, K.)、ジャーナル・オブ・ザ・ケ
ミカル・ソサイエティ・パーキン・トランザクション１(J. Chem. Soc. Perkin
Trans. 1),2001(1990)；カメタニ，ティー(Kametani, T.)、カジワラ，エム(Kaj
iwara, M.)、タカハシ，ティー(Takahashi, T.)，フクモト，ケイ(Fukumoto, K.
)、テトラヘドロン(Tetrahedron),31,949(1975)およびホンダ，ティー(Honda, T
.)、トヤ，ティー(Toya，T.)、ヘテロサイクルズ(Heterocycles),33,291(1992)
。置換ビシクロ[４.２.０]オクタ-１(６),２,４-トリエン-７-カルボニトリルを
−７８℃で、ナトリウム(ビストリメチルシリル)アミドまたはｎ-ブチルリチウ
ムなどの塩基と反応させて、シアノ基に対する対応するアニオンαを得る。次い
で、これを置換ジフェニルジスルフィドＰｈＳＳＰｈ(ここで、Ｐｈは上記と同
意義)などの適当な求電子試薬と反応させて、室温に加温した後、置換７-フェニ
ルスルファニルビシクロ[４.２.０]オクタ-１,３,５-トリエン-７-カルボニトリ
ルを得る。エーテルまたはテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中、０℃で、こ
れらの中間体を酢酸ｔ-ブチル(これに限定されない)などのエステルの臭化マグ
ネシウム塩と反応させて、対応する置換３-アミノ-３-(７-フェニルスルファニ
ル-ビシクロ[４.２.０]オクタ-１,３,５-トリエン-７-イル)-アクリル酸tert-ブ
チルエステルを得る。これらの付加物をジクロロベンゼンなどの高沸点溶媒中で
０.５〜３時間還流すると、置換３-アミノ-ナフタレン-２-カルボン酸tert-ブチ
ルエステルを得る。必要に応じて溶媒を用いて、置換３-アミノ-２-ナフトエ酸t
ert-ブチルエステル中間体をジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応さ
せた後、不活性溶媒中、ｎ-ブチルリチウムなどの塩基を用いることにより製造
したアセトニトリルのリチウムアニオンと反応させて、３-シアノ-４-オキソ-１
,４-ジヒドロベンゾ[ｇ]キノリン４またはその３-シアノ-４-ヒドロキシベンゾ[
ｇ]キノリン互変異性体を得る。
【００８１】
【化９７】
【００８２】 Ｒ１'、Ｒ２'、Ｒ３'およびＲ４'基をＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４基に変換す
ることは、従来から公知の技術により達成することができる。例えば、
【００８３】 式６または中間体のＲ１'、Ｒ２'、Ｒ３'およびＲ４'の１個またはそれ以上が
メトキシ基である場合には、不活性溶媒中で三臭化ホウ素などの脱メチル化剤と
反応させるか、あるいは、必要に応じて溶媒を用いて、塩化ピリジニウムと加熱
することにより、それを対応するヒドロキシ基に変換することができる；
【００８４】 式６のＲ１'、Ｒ２'、Ｒ３'およびＲ４'の１個またはそれ以上が式：Ｐｈ-(Ｃ
(Ｒ６)２)ｑ-Ｗ-(Ｃ(Ｒ６)２)ｋ-Ｖ-[式中、Ｒ６は水素、Ｗは結合、Ｖは酸素、
ｋ＝０、ｑ＝１]で示されるベンジルオキシ基である場合には、不活性溶媒中の
三臭化ホウ素、トリフルオロ酢酸などの脱ベンジル化剤と反応させるか、あるい
は、パラジウム/炭素などの触媒を用いて接触還元することにより、それを対応
するヒドロキシ基に変換することができる；
【００８５】 式６または中間体のＲ１'、Ｒ２'、Ｒ３'およびＲ４'の１個またはそれ以上が
ヒドロキシ基である場合には、塩基としてピリジンまたはトリアルキルアミンを
用いて、不活性溶媒中で適当なカルボン酸塩化物、無水物または混合無水物と反
応させることにより、それを対応する炭素数１〜６のアルカノイルオキシ基に変
換することができる；
【００８６】 式６または中間体のＲ１'、Ｒ２'、Ｒ３'およびＲ４'の１個またはそれ以上が
ヒドロキシ基である場合には、塩基としてピリジンまたはトリアルキルアミンを
用いて、不活性溶媒中で適当なカルボン酸塩化物、無水物または混合無水物と反
応させることにより、それを対応する炭素数１〜６のアルケノイルオキシ基に変
換することができる；
【００８７】 式６または中間体のＲ１'、Ｒ２'、Ｒ３'およびＲ４'の１個またはそれ以上が
ヒドロキシ基である場合には、塩基としてピリジンまたはトリアルキルアミンを
用いて、不活性溶媒中で適当なカルボン酸塩化物、無水物または混合無水物と反
応させることにより、それを対応する炭素数１〜６のアルキノイルオキシ基に変
換することができる；
【００８８】 式６または中間体のＲ１'、Ｒ２'、Ｒ３'およびＲ４'の１個またはそれ以上が
ヒドロキシ基である場合には、不活性溶媒中、アルキルまたはフェニルで置換さ
れたイソシアネート：Ｒ５-Ｎ＝Ｃ＝Ｏと反応させるか、あるいは、ピリジンな
どの塩基を用いて、試薬(Ｒ５)２ＮＣＯＣｌと反応させることにより、それを対
応する基：
【化９８】 ［式中、Ｒ５は上記と同意義］ に変換することができる；
【００８９】 式６または中間体のＲ１'、Ｒ２'、Ｒ３'およびＲ４'の１個またはそれ以上が
ヒドロキシ基である場合には、不活性溶媒中、トリフェニルホスフィンおよびア
ゾジカルボン酸ジエチルを用いて、適当に置換されたアルコールと反応させるこ
とにより、あるいは、まず、塩化ブロモアルキルまたはクロロアルキルトシレー
ト(これらに限定されない)などの試薬と反応させて、中間体のハロアルコキシ基
を得て、次いで、適当に置換された求核試薬と反応させて、下記の基に変換する
ことにより、それを対応する基：
【化９９】 ［式中、Ｖは酸素、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｍ、Ｗ、Ｈｅｔ、Ｐｈ、ｐおよび
ｑは上記と同意義、ｇ＝２〜６、ｋ＝２〜４］ に変換することができる；
【００９０】 式６または中間体のＲ１'、Ｒ２'、Ｒ３'およびＲ４'の１個またはそれ以上が
ヒドロキシ基である場合には、まず、不活性溶媒中、トリフルオロメタンスルホ
ネート無水物またはＮ-フェニルトリフルオロメチルスルホンアミド、およびト
リエチルアミンなどの塩基を用いて、トリフルオロメタンスルホネートに変換し
た後、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィンなどのパラジウム(０)触媒
の存在下、炭素数１〜６のアルコール溶媒中、一酸化炭素と反応させることによ
り、それを炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基に変換することができる；
【００９１】 式６または中間体のＲ１'、Ｒ２'、Ｒ３'およびＲ４'の１個またはそれ以上が
炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基である場合には、不活性溶媒中、ホウ水
素化リチウムまたは水素化リチウムアルミニウムなどの適当な還元剤で還元する
ことにより、それを対応するヒドロキシメチル基に変換することができる；ヒド
ロキシメチル基は、次いで、不活性溶媒中、ブロモメチル基を与える三臭化リン
またはクロロメチル基を与える五塩化リンなどのハロゲン化剤と反応させること
により、対応するハロメチル基に変換することができる。ヒドロキシメチル基は
、不活性溶媒中、塩基としてピリジンまたはトリアルキルアミンを用いて、適当
な酸塩化物、無水物または混合無水物でアシル化して、対応する炭素数２〜７の
アルカノイルオキシメチル基、炭素数２〜７のアルケニルオキシメチル基または
炭素数２〜７のアルキノイルオキシメチル基を有する本発明の化合物を得ること
ができる；
【００９２】 式６または中間体のＲ１'、Ｒ２'、Ｒ３'およびＲ４'の１個またはそれ以上が
ハロメチル基である場合には、ジオキサンまたはアセトニトリルなどの不活性溶
媒およびトリエチルアミンまたは炭酸カリウムなどの塩基中、適当に置換された
アルコール、アミンまたはメルカプタンと反応させることにより、それを対応す
る基：
【化１００】 ［式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｍ、Ｗ、Ｈｅｔ、ｐおよびｑは上記と同意義
］ に変換することができる；
【００９３】 式６または中間体のＲ１'、Ｒ２'、Ｒ３'およびＲ４'の１個またはそれ以上が
炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基である場合には、エタノールなどのアル
コール溶媒中、水酸化ナトリウム水溶液などの強塩基と反応させることにより、
それを対応するカルボキシ基に変換することができる；
【００９４】 式６または中間体のＲ１'、Ｒ２'、Ｒ３'およびＲ４'の１個またはそれ以上が
カルボキシ基である場合には、不活性溶媒中、オキシ塩化リンまたは塩化オキサ
リルなどのハロゲン化剤と反応させるか、あるいは、ジメチルホルムアミドなど
の不活性溶媒中、カルボニルジイミダゾール(これに限定されない)などのカップ
リング剤と反応させた後、適当なアミンと反応させて、活性化することにより、
それをカルバモイル、炭素数４〜１２のＮ-アルキルカルバモイルまたはＮ,Ｎ-
ジアルキルカルバモイルに変換することができる；
【００９５】 式６または中間体のＲ１'、Ｒ２'、Ｒ３'およびＲ４'の１個またはそれ以上が
カルボキシ基である場合には、ジオキサンなどの不活性溶媒中、ジフェニルホス
ホリルアジドおよびｔ-ブタノールと共に加熱した後、塩酸またはトリフルオロ
酢酸などの強酸で処理することにより、それをアミノ基に変換することができる
；
【００９６】 式６または中間体のＲ１'、Ｒ２'、Ｒ３'およびＲ４'の１個またはそれ以上が
アミノ基である場合には、不活性溶媒中で加熱して、少なくとも２当量の炭素数
１〜６のハロゲン化アルキルでアルキル化することにより、それを対応する炭素
数２〜１２のジアルキルアミノ基に変換することができる；
【００９７】 式６または中間体のＲ１'、Ｒ２'、Ｒ３'およびＲ４'の１個またはそれ以上が
アミノ基である場合には、不活性溶媒中、トリエチルアミンまたはピリジンなど
の塩基を用いて、それぞれ、塩化アルキルスルホニル、塩化アルケニルスルホニ
ルまたは塩化アルキニルスルホニルと反応させることにより、それを対応する炭
素数２〜６のアルキルスルホンアミド、アルケニルスルホンアミドまたはアルキ
ニルスルホンアミド基に変換することができる；
【００９８】 式６または中間体のＲ１'、Ｒ２'、Ｒ３'およびＲ４'の１個またはそれ以上が
アミノ基である場合には、不活性溶媒中で加熱して、１当量の炭素数１〜６のハ
ロゲン化アルキルでアルキル化することにより、あるいは、水またはアルコール
、またはその混合物などのプロトン性溶媒中、炭素数１〜６のアルデヒドおよび
シアノホウ水素化ナトリウムなどの還元剤を用いて、還元アルキル化することに
より、それを対応する炭素数１〜６のアルキルアミノ基に変換することができる
；
【００９９】 式６または中間体のＲ１'、Ｒ２'、Ｒ３'およびＲ４'の１個またはそれ以上が
アミノ基である場合には、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)などの不活性溶媒中、ピ
リジン、トリエチルアミンまたはＮ-メチルモルホリンなどの有機塩基の存在下
、適当に置換されたカルボン酸塩化物または塩化スルホニルまたは混合無水物(
対応するカルボン酸から製造される)と反応させることにより、それを対応する
基：
【化１０１】 ［式中、Ｒ５は上記と同意義］ に変換することができる；
【０１００】 式６または中間体のＲ１'、Ｒ２'、Ｒ３'およびＲ４'の１個またはそれ以上が
アミノ基である場合には、不活性溶媒中、アルキルもしくはフェニルで置換され
たイソシアネート：Ｒ５-Ｎ＝Ｃ＝Ｏまたはアルキルもしくはフェニルで置換さ
れたイソチオシアネート：Ｒ５-Ｎ＝Ｃ＝Ｓと反応させることにより、それを対
応する基：
【化１０２】 ［式中、Ｒ５は上記と同意義］ に変換することができる；
【０１０１】 式６または中間体のＲ１'、Ｒ２'、Ｒ３'およびＲ４'の１個またはそれ以上が
アミノ基である場合には、トルエンなどの不活性溶媒中、ピリジンなどの塩基の
存在下、ホスゲンと反応させて、イソシアネートを得て、これを、次いで、過剰
のアルコール：Ｒ５-ＯＨで処理することにより、それを対応する基：
【化１０３】 ［式中、Ｒ５は上記と同意義］ に変換することができる；
【０１０２】 式６または中間体のＲ１'、Ｒ２'、Ｒ３'およびＲ４'置換基が不斉炭素原子を
含有しうる場合には、中間体は、ラセミ体として、または、個々のＲもしくはＳ
エナンチオマーとして、用いることができる。この場合、本発明の化合物は、そ
れぞれ、ラセミ体またはＲおよびＳ光学活性体である。置換基が１個より多くの
不斉炭素原子を含有しうる場合、ジアステレオマーが存在しうる；これらは当該
分野で公知の方法、例えば、分別結晶法およびクロマトグラフィー法(これらに
限定されない)などにより分離することができる。式６または中間体のＲ１'、Ｒ ２ '、Ｒ３'、Ｒ４'、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＨｅｔ置換基が第一
もしくは第二アミノ基またはヒドロキシル基を含有する場合、反応経路の間に、
これらの基を保護する必要がありうる。上記と同じアミンまたはアルコール保護
基を用いることができ、それらは上記式６で示される生成物から除去することが
できる。
【０１０３】 式１３に包含される本発明の化合物および中間体の製造を以下で説明し、フロ
ーシート２[ここで、Ａｒ、Ｘおよびｎは上記と同意義]に示す。 フローシート２に概説する反応の経路によれば、式７で示されるキノリン-３-
カルボン酸エステルを塩基で加水分解して、式８で示されるカルボン酸を得る。
８のカルボン酸基を、それをジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)などの不活性溶媒中
、カルボニルジイミダゾールと共に加熱することにより、アシルイミダゾールに
変換した後、アンモニアを加えて、アミド９を得る。アミド官能基をジメチルホ
ルムアミド(ＤＭＦ)中、脱水剤の塩化シアヌルで脱水して、式１０で示される３
-シアノ-４-キノロンを得る。１０を無水ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)中、水
素化ナトリウムで脱プロトン化した後、２-(トリメチルシリル)エトキシメチル(
ＳＥＭ)クロリドと反応させて、式１１で示される４-キノロンを得る。１１をジ
メチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)中、アジ化ナトリウムと共に加熱することにより
、それをアジドに変換することができる。これをテトラヒドロフラン中、パラジ
ウム/炭素または白金/炭素上で接触還元することにより、式１２で示されるジア
ミンに還元する。１２を亜硝酸と反応させて、１３を得る。１３をギ酸中で還流
して、７-シアノ-８-オキソ-５,８-ジヒドロトリアゾロ[４,５-ｇ]キノリン１４
またはその７-シアノ-８-ヒドロキシトリアゾロ[４,５-ｇ]キノリン互変異性体
を得る。必要に応じて溶媒を用いて、１４をオキシ塩化リンまたは塩化オキサリ
ルなどの塩素化剤と共に加熱して、対応する７-シアノ-８-クロロトリアゾロ[４
,５-ｇ]キノリンを得る。７-シアノ-８-クロロトリアゾロ[４,５-ｇ]キノリンを
式５で示される求核的なアミン、アニリン、メルカプタン、チオフェノール、フ
ェノールまたはアルコール試薬と縮合させて、式１５で示される７-シアノ-トリ
アゾロ[４,５-ｇ]キノリンを得る；この縮合は、反応混合物を１当量のピリジン
塩酸塩と共に加熱するか、あるいは、トリアルキルアミン、不活性溶媒中の水素
化ナトリウム、アルコール溶媒中のナトリウムまたはカリウムアルコキシドなど
の塩基を用いることにより、促進することができる。Ａｒ置換基が不斉炭素原子
を含有しうる場合には、中間体は、ラセミ体として、または、個々のＲもしくは
Ｓエナンチオマーとして、用いることができる。この場合、本発明の化合物は、
それぞれ、ラセミ体またはＲおよびＳ光学活性体である。Ａｒ置換基が１個より
多くの不斉炭素原子を含有しうる場合、ジアステレオマーが存在しうる；これら
は当該分野で公知の方法、例えば、分別結晶法およびクロマトグラフィー法(こ
れらに限定されない)などにより分離することができる。それらの場合、中間体
５(ここで、Ａｒは第一もしくは第二アミノ基またはヒドロキシル基を含有する)
では、７-シアノ-８-クロロトリアゾロ[４,５-ｇ]キノリンと反応させる前に、
これらの基を保護する必要がありうる。上記と同じアミンまたはアルコール保護
基を用いることができ、それらは上記生成物１５から除去することができる。
【０１０４】 本発明の化合物を製造するのに必要な式７で示されるキノリン-３-カルボン酸
エステルは、当該分野ですでに公知であるか、あるいは以下の文献に詳述されて
いる当該分野で公知の方法により製造することができる：コガ，ヒロシ(Koga, H
iroshi)、イトウ，アキラ(Itoh, Akira)、ムラヤマ，サトシ(Murayama, Satoshi
)、スズエ，セイゴ(Suzue, Seigo)、イリクラ，ツトム(Irikura, Tsutomu)、ジ
ャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J. Med. Chem.),23,1358(1980)
。
【０１０５】
【化１０４】
【０１０６】 式１９に包含される本発明の化合物および中間体の製造を以下で説明し、フロ
ーシート３[ここで、Ａｒ、Ｘおよびｎは上記と同意義]に示す。 必要に応じて溶媒を用いて、１０をオキシ塩化リンまたは塩化オキサリルなど
の塩素化剤と加熱することにより、中間体４,７-ジクロロ-６-ニトロ-３-キノリ
ンカルボニトリルを得る。４,７-ジクロロ-６-ニトロ-３-キノリンカルボニトリ
ルを式５で示される求核的なアミン、アニリン、メルカプタン、チオフェノール
、フェノールまたはアルコール試薬と縮合させて、式１６で示される７-シアノ-
トリアゾロ[４,５-ｇ]キノリンを得る；この縮合は、反応混合物を１当量のピリ
ジン塩酸塩と共に加熱するか、あるいは、トリアルキルアミン、不活性溶媒中の
水素化ナトリウム、アルコール溶媒中のナトリウムまたはカリウムアルコキシド
などの塩基を用いることにより、促進することができる。１６をジメチルスルホ
キシド(ＤＭＳＯ)中、アジ化ナトリウムと共に加熱して、対応するアジドを得る
。これをテトラヒドロフラン中、パラジウム/炭素または白金/炭素上で接触還元
することにより、式１７で示されるジアミンに還元する。１７をメタノールなど
の不活性溶媒中、式１８で示される２,３-ジヒドロキシ-１,４-ジオキサンと反
応させて、式１９で示されるピリド[２,３-ｇ]キノキサリン-８-カルボニトリル
を得る。Ａｒ置換基が不斉炭素原子を含有しうる場合には、中間体は、ラセミ体
として、または、個々のＲもしくはＳエナンチオマーとして、用いることができ
る。この場合、本発明の化合物は、それぞれ、ラセミ体またはＲおよびＳ光学活
性体である。Ａｒ置換基が１個より多くの不斉炭素原子を含有しうる場合、ジア
ステレオマーが存在しうる；これらは当該分野で公知の方法、例えば、分別結晶
法およびクロマトグラフィー法(これらに限定されない)などにより分離すること
ができる。それらの場合、中間体５(ここで、Ａｒは第一もしくは第二アミノ基
またはヒドロキシル基を含有する)では、４,７-ジクロロ-６-ニトロ-３-キノリ
ンカルボニトリルと反応させる前に、これらの基を保護する必要がありうる。上
記と同じアミンまたはアルコール保護基を用いることができ、それらは上記生成
物１９から除去することができる。
【０１０７】
【化１０５】
【０１０８】 式２３に包含される本発明の化合物および中間体の製造を以下で説明し、フロ
ーシート４(ここで、Ａｒ、Ｘおよびｎは上記と同意義)に示す。Ｇは炭素数１〜
６のアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭
素数２〜６のアルキニル、炭素数２〜６のヒドロキシアルキル、炭素数２〜６の
メルカプトアルキル、フェニル、ベンジル、
【化１０６】 ［式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｍ、Ｗ、Ｈｅｔ、Ｐｈ、ｐおよびｑは上記と
同意義、ｇ＝２〜６、ｋ＝２〜４］ からなる群から選択される。
【０１０９】 １７をイソチオシアネート２０と反応させて、式２１および２２で示されるチ
オ尿素の混合物を得る。式２１および２２で示される混合物をジオキサンなどの
不活性溶媒中、酸化水銀(II)および触媒量の硫黄と共に加熱し、式２３で示され
る対応する置換２-アミノ-７-シアノイミダゾ[４,５-ｇ]キノリンを得る。Ａｒ
および/またはＧ置換基が不斉炭素原子を含有しうる場合には、中間体は、ラセ
ミ体として、または、個々のＲもしくはＳエナンチオマーとして、用いることが
できる。この場合、本発明の化合物は、それぞれ、ラセミ体またはＲおよびＳ光
学活性体である。Ａｒおよび/またはＧ置換基が１個より多くの不斉炭素原子を
含有しうる場合、ジアステレオマーが存在しうる；これらは当該分野で公知の方
法、例えば、分別結晶法およびクロマトグラフィー法(これらに限定されない)な
どにより分離することができる。それらの場合、中間体２０(ここで、Ｇは第一
もしくは第二アミノ基またはヒドロキシル基を含有する)では、１７と反応させ
る前に、これらの基を保護する必要がありうる。上記と同じアミンまたはアルコ
ール保護基を用いることができ、それらは上記生成物２３から除去することがで
きる。
【０１１０】
【化１０７】
【０１１１】 式２６に包含される本発明の化合物および中間体の製造を以下で説明し、フロ
ーシート５(ここで、Ａｒ、Ｘおよびｎは上記と同意義)に示す。 １２をメタノールなどの不活性溶媒中、臭化シアンと反応させて、式２４で示
される化合物を得る。２４を４当量のイミダゾールと共にギ酸中で還流して、式
２５で示される化合物を得る。必要に応じて溶媒を用いて、２５をオキシ塩化リ
ンまたは塩化オキサリルなどの塩素化剤と共に加熱して、対応する２-アミノ-８
-クロロイミダゾ[４,５-ｇ]キノリン-７-カルボニトリルを得る。２-アミノ-８-
クロロイミダゾ[４,５-ｇ]キノリン-７-カルボニトリルを式５で示される求核的
なアミン、アニリン、メルカプタン、チオフェノール、フェノールまたはアルコ
ール試薬と縮合させて、式２６で示される７-シアノ-イミダゾ[４,５-ｇ]キノリ
ンを得る；この縮合は、反応混合物を１当量のピリジン塩酸塩と共に加熱するか
、あるいは、トリアルキルアミン、不活性溶媒中の水素化ナトリウム、アルコー
ル溶媒中のナトリウムまたはカリウムアルコキシドなどの塩基を用いることによ
り、促進することができる。Ａｒ置換基が不斉炭素原子を含有しうる場合には、
中間体は、ラセミ体として、または、個々のＲもしくはＳエナンチオマーとして
、用いることができる。この場合、本発明の化合物は、それぞれ、ラセミ体また
はＲおよびＳ光学活性体である。Ａｒ置換基が１個より多くの不斉炭素原子を含
有しうる場合、ジアステレオマーが存在しうる；これらは当該分野で公知の方法
、例えば、分別結晶法およびクロマトグラフィー法(これらに限定されない)など
により分離することができる。それらの場合、中間体５(ここで、Ａｒは第一も
しくは第二アミノ基またはヒドロキシル基を含有する)では、２-アミノ-８-クロ
ロ-イミダゾ[４,５-ｇ]キノリン-７-カルボニトリルと反応させる前に、これら
の基を保護する必要がありうる。上記と同じアミンまたはアルコール保護基を用
いることができ、それらは上記生成物２６から除去することができる。
【０１１２】
【化１０８】
【０１１３】 式２８に包含される本発明の化合物および中間体の製造を以下で説明し、フロ
ーシート６(ここで、Ａｒ、Ｘおよびｎは上記と同意義)に示す。 １２を４当量のイミダゾールと共にギ酸中で還流して、式２７で示される化合
物を得る。必要に応じて溶媒を用いて、２７をオキシ塩化リンまたは塩化オキサ
リルなどの塩素化剤と共に加熱して、対応する８-クロロイミダゾ[４,５-ｇ]キ
ノリン-７-カルボニトリルを得る。８-クロロイミダゾ[４,５-ｇ]キノリン-７-
カルボニトリルを式５で示される求核的なアミン、アニリン、メルカプタン、チ
オフェノール、フェノールまたはアルコール試薬と縮合させて、式２８で示され
る７-シアノ-イミダゾ[４,５-ｇ]キノリンを得る；この縮合は、反応混合物を１
当量のピリジン塩酸塩と共に加熱するか、あるいは、トリアルキルアミン、不活
性溶媒中の水素化ナトリウム、アルコール溶媒中のナトリウムまたはカリウムア
ルコキシドなどの塩基を用いることにより、促進することができる。Ａｒ置換基
が不斉炭素原子を含有しうる場合には、中間体は、ラセミ体として、または、個
々のＲもしくはＳエナンチオマーとして、用いることができる。この場合、本発
明の化合物は、それぞれ、ラセミ体またはＲおよびＳ光学活性体である。Ａｒ置
換基が１個より多くの不斉炭素原子を含有しうる場合、ジアステレオマーが存在
しうる；これらは当該分野で公知の方法、例えば、分別結晶法およびクロマトグ
ラフィー法(これらに限定されない)などにより分離することができる。それらの
場合、中間体５(ここで、Ａｒは第一もしくは第二アミノ基またはヒドロキシル
基を含有する)では、８-クロロイミダゾ[４,５-ｇ]キノリン-７-カルボニトリル
と反応させる前に、これらの基を保護する必要がありうる。上記と同じアミンま
たはアルコール保護基を用いることができ、それらは上記生成物２８から除去す
ることができる。
【０１１４】
【化１０９】
【０１１５】 式２８に包含される本発明の化合物および中間体の別の製造を以下で説明し、
フローシート７(ここで、Ａｒ、Ｘおよびｎは上記と同意義)に示す。 Ｘが酸素または硫黄の場合、式１７で示される中間体を酢酸ジエトキシメチル
中で還流して、式２８で示される７-シアノ-イミダゾ[４,５-ｇ]キノリンを得る
。Ｘが水素置換基を有する窒素の場合、対応する７-シアノイミダゾ[４,５-ｇ]
キノリン-８-イルホルムアミドが形成する。７-シアノイミダゾ[４,５-ｇ]キノ
リン-８-イルホルムアミドをメタノールまたはエタノールなどの溶媒中、炭酸カ
リウムと共に加熱して、式２８で示される化合物を得る。Ａｒ置換基が不斉炭素
原子を含有しうる場合には、中間体は、ラセミ体として、または、個々のＲもし
くはＳエナンチオマーとして、用いることができる。この場合、本発明の化合物
は、それぞれ、ラセミ体またはＲおよびＳ光学活性体である。Ａｒ置換基が１個
より多くの不斉炭素原子を含有しうる場合、ジアステレオマーが存在しうる；こ
れらは当該分野で公知の方法、例えば、分別結晶法およびクロマトグラフィー法
(これらに限定されない)などにより分離することができる。それらの場合、中間
体１７(ここで、Ａｒは第一もしくは第二アミノ基またはヒドロキシル基を含有
する)では、酢酸ジエトキシメチルと反応させる前に、これらの基を保護する必
要がありうる。上記と同じアミンまたはアルコール保護基を用いることができ、
それらは上記生成物２８から除去することができる。
【０１１６】
【化１１０】
【０１１７】 式３２に包含される本発明の化合物および中間体の製造を以下で説明し、フロ
ーシート８(ここで、Ａｒ、Ｘおよびｎは上記と同意義)に示す。 Ｇ'は水素、炭素数１〜６のアルキル、トリフルオロメチル、炭素数３〜８の
シクロアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、チオ
ール、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、炭素数１〜６のメルカプトアルキル
、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル、フェニル、ベンジル、フ
ェノキシ、
【化１１１】 ［式中、ｇ、ｋ、ｑ、Ｒ６、Ｒ７、Ｖ、ＷおよびＰｈは上記と同意義］ からなる群から選択される。 必要に応じてテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)などの不活性溶媒を用い、ピリジン
、ジエチルアニリンまたはトリエチルアミンなどの塩基と用いて、１７を式２９
で示されるカルボン酸塩化物と反応させて、式３０および３１で示される化合物
の混合物を得る。式３０および３１で示される混合物をギ酸または酢酸中で加熱
して、式３２で示される対応する置換７-シアノ-イミダゾ[４,５-ｇ]キノリンを
得る。あるいは、中間体１７をＧ'-Ｃ(Ｌ')３(ここで、Ｌ'はクロロ、ヒドロキ
シ、アルコキシ、アルキルチオ、フェノキシ、チオフェノキシまたはジメチルア
ミン、あるいは２個のＬ'基は、一緒になって、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝Ｏまたは＝Ｓ
ｅ置換基を形成することができる)と、酸性条件(ハーゲン，エイチ(Hagen, H.)
、コーラー，アール-ディー(Kohler, R.-D.)、フレイグ，エイチ(Fleig, H.)、
リービッヒズ・アナーレン・デア・ヒェミー(Liebigs Ann. Chem.),1216(1980))
または塩基性反応条件(ウェッブ，アール・エル(Webb, R.L.)ら、ジャーナル・
オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー(J. Heterocycl. Chem.),24,275(1987
)；マッキー，エール・エル(McKee, R.L.)、マッキー，エム・ケイ(McKee, M.K.
)、ボスト，アール・ダブリュー(Bost, R.W.)、ジャーナル・オブ・ジ・アメリ
カン・ケミカル・ソサイエティ(J. Am. Chem. Soc.),68,1904(1946)；アレン，
ジェイ・エイ(Allen, J.A.)、ディーコン，ビー・ディー(Deacon, B.D.)、オー
ガニック・シンセシス(Org. Synth.),30,56(1950))を用いて、あるいは、ポリリ
ン酸などの強い脱水性溶媒を用いて(ヘイン，ディー・ダブリュー(Hein, D.W.)
、リービット，ジェイ・ジェイ(Leavitt, J.J.)、ジャーナル・オブ・ジ・アメ
リカン・ケミカル・ソサイエティ(J. Am. Chem. Soc.),79,427(1957))、あるい
は、２-エトキシ-１-エトキシカルボニル-１,２-ジヒドロキノリンなどの試薬を
用いて(コロル，エフ・アイ(Corrol, F.I.)、コールマン，エム・シー(Coleman,
M.C.)、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J. Med. Chem.),18,3
18(1975))、あるいは、不活性溶媒中で加熱して(コーエン，ブイ・アイ(Cohen,
V.I.)、プアラバス(Pourabass)、ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミ
ストリー(J. Heterocycl. Chem.),14,1321(1977))、反応させることにより、式
３２で示される置換７-シアノ-イミダゾ[４,５-ｇ]キノリンに直接変換すること
ができる。それらの場合、中間体２９またはＧ'-ＣＬ')３(ここで、Ｇ'は第一も
しくは第二アミノ基またはヒドロキシル基を含有する)では、１７と反応させる
前に、これらの基を保護する必要がありうる。上記と同じアミンまたはアルコー
ル保護基を用いることができ、それらは上記生成物３２から除去することができ
る。Ａｒおよび/またはＧ'置換基が不斉炭素原子を含有しうる場合には、中間体
は、ラセミ体として、または、個々のＲもしくはＳエナンチオマーとして、用い
ることができる。この場合、本発明の化合物は、それぞれ、ラセミ体またはＲお
よびＳ光学活性体である。置換基が１個より多くの不斉炭素原子を含有しうる場
合、ジアステレオマーが存在しうる；これらは当該分野で公知の方法、例えば、
分別結晶法およびクロマトグラフィー法(これらに限定されない)などにより分離
することができる。
【０１１８】
【化１１２】
【０１１９】 式３２で示されるＧ'基をＲ２基に変換することは、従来から公知の技術によ
り達成することができる。
【０１２０】 式３６に包含される本発明の化合物および中間体の製造を以下で説明し、フロ
ーシート９(ここで、Ａｒ、Ｘ、Ｇ'およびｎは上記と同意義)に示す。 Ｇ''は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、炭
素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、炭素数２〜６のヒドロキ
シアルキル、炭素数２〜６のメルカプトアルキル、フェニル、ベンジル、
【化１１３】 ［式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｍ、Ｗ、Ｈｅｔ、Ｐｈ、ｐおよびｑは上記と
同意義、ｇ＝２〜６、ｋ＝２〜４］ である。
【０１２１】 アセトニトリルまたはジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)などの不活性溶媒中で
１１を式３３で示されるアミンと加熱した後、テトラヒドロフランおよびエタノ
ール中、パラジウム/炭素上で接触還元することにより、それを式３４で示され
る化合物に変換することができる。式３４で示される化合物は、Ｇ'-Ｃ(Ｌ')３(
ここで、Ｌ'はクロロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、フェノキシ、
チオフェノキシまたはジメチルアミン、あるいは２個のＬ'基は、一緒になって
、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝Ｏまたは＝Ｓｅ置換基を形成することができる)と、酸性条
件(ハーゲン，エイチ(Hagen, H.)、コーラー，アール-ディー(Kohler, R.-D.)、
フレイグ，エイチ(Fleig, H.)、リービッヒズ・アナーレン・デア・ヒェミー(Li
ebigs Ann. Chem.),1216(1980))または塩基性反応条件(ウェッブ，アール・エル
(Webb, R.L.)ら、ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー(J. He
terocycl. Chem.),24,275(1987)；マッキー，エール・エル(McKee, R.L.)、マッ
キー，エム・ケイ(McKee, M.K.)、ボスト，アール・ダブリュー(Bost, R.W.)、
ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ(J. Am. Chem. So
c.),68,1904(1946)；アレン，ジェイ・エイ(Allen, J.A.)、ディーコン，ビー・
ディー(Deacon, B.D.)、オーガニック・シンセシス(Org. Synth.),30,56(1950))
を用いて、あるいは、ポリリン酸などの強い脱水性溶媒を用いて(ヘイン，ディ
ー・ダブリュー(Hein, D.W.)、リービット，ジェイ・ジェイ(Leavitt, J.J.)、
ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ(J. Am. Chem. So
c.),79,427(1957))、あるいは、２-エトキシ-１-エトキシカルボニル-１,２-ジ
ヒドロキノリンなどの試薬を用いて(コロル，エフ・アイ(Corrol, F.I.)、コー
ルマン，エム・シー(Coleman, M.C.)、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミ
ストリー(J. Med. Chem.),18,318(1975))、あるいは、不活性溶媒中で加熱して(
コーエン，ブイ・アイ(Cohen, V.I.)、プアラバス(Pourabass)、ジャーナル・オ
ブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー(J. Heterocycl. Chem.),14,1321(1977)
)、反応させることにより、式３５で示される化合物に変換することができる。
必要に応じて溶媒を用いて、３５をオキシ塩化リンまたは塩化オキサリルなどの
塩素化剤と共に加熱して、対応する８-クロロイミダゾ[４,５-ｇ]キノリン-７-
カルボニトリルを得る。８-クロロイミダゾ[４,５-ｇ]キノリン-７-カルボニト
リルを式５で示される求核的なアミン、アニリン、メルカプタン、チオフェノー
ル、フェノールまたはアルコール試薬と縮合して、式３６で示される７-シアノ-
イミダゾ[４,５-ｇ]キノリンを得る：この縮合は、反応混合物を１当量のピリジ
ン塩酸塩と共に加熱するか、あるいは、トリアルキルアミン、不活性溶媒中の水
素化ナトリウム、アルコール溶媒中のナトリウムまたはカリウムアルコキシドな
どの塩基を用いることにより、促進することができる。Ａｒおよび/またはＧ'お
よび/またはＧ''置換基が不斉炭素原子を含有しうる場合には、中間体は、ラセ
ミ体として、または、個々のＲもしくはＳエナンチオマーとして、用いることが
できる。この場合、本発明の化合物は、それぞれ、ラセミ体またはＲおよびＳ光
学活性体である。Ａｒおよび/またはＧ'および/またはＧ''置換基が１個より多
くの不斉炭素原子を含有しうる場合、ジアステレオマーが存在しうる；これらは
当該分野で公知の方法、例えば、分別結晶法およびクロマトグラフィー法(これ
らに限定されない)などにより分離することができる。それらの場合、中間体３
３(ここで、Ｇ''は第一もしくは第二アミノ基またはヒドロキシル基を含有する)
では、１１と反応させる前に、これらの基を保護する必要がありうる。それらの
場合、中間体５(ここで、Ａｒは第一もしくは第二アミノ基またはヒドロキシル
基を含有する)では、８-クロロイミダゾ[４,５-ｇ]キノリン-７-カルボニトリル
と反応させる前に、これらの基を保護する必要がありうる。上記と同じアミンま
たはアルコール保護基を用いることができ、それらは上記生成物３６から除去す
ることができる。
【０１２２】
【化１１４】
【０１２３】 式３６または式３５で示されるＧ'をＲ２基に変換し、式３６または式３５で
示されるＧ''基をＲ３基に変換することは、従来から公知の技術により達成する
ことができる。
【０１２４】 式３９に包含される本発明の化合物および中間体の製造を以下で説明し、フロ
ーシート１０(ここで、Ａｒ、Ｘ、Ｇ'およびｎは上記と同意義)に示す。 ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)中、１１をナトリウムスルフィドと共に加熱
した後、テトラヒドロフランおよびエタノール中、パラジウム/炭素上で接触還
元することにより、それを式３７で示される化合物に変換することができる。４
当量のイミダゾールと共に、ギ酸中で３７を還流して、式３８で示される化合物
を得る。式３７で示される化合物は、Ｇ'-Ｃ(Ｌ')３(ここで、Ｌ'はクロロ、ヒ
ドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、フェノキシ、チオフェノキシまたはジメ
チルアミン、あるいは２個のＬ'基は、一緒になって、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝Ｏまた
は＝Ｓｅ置換基を形成することができる)と、酸性条件(ハーゲン，エイチ(Hagen
, H.)、コーラー，アール-ディー(Kohler, R.-D.)、フレイグ，エイチ(Fleig, H
.)、リービッヒズ・アナーレン・デア・ヒェミー(Liebigs Ann. Chem.),1216(19
80))または塩基性反応条件(タウィンズ，エイ(Tawins, A.)、シュー，アール・
ケイ-シー(Hsiu, R.K.-C.)、カナディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー(C
an. J. Chem.),49,4054(1971))を用いて、あるいは、ポリリン酸などの強い脱水
性溶媒を用いて(ヘイン，ディー・ダブリュー(Hein, D.W.)、リービット，ジェ
イ・ジェイ(Leavitt, J.J.)、ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・
ソサイエティ(J. Am. Chem. Soc.),79,427(1957))、あるいは、オキシ塩化リン
などの試薬を用いて(デーヴィス，シー・エス(Davis, C.S.)、ジャーナル・オブ
・ファーマシューティカル・サイエンシズ(J. Pharm. Sci.),51,1111(1962))、
あるいは、不活性溶媒中で加熱して(キャンペイン，イー(Campaigne, E.)、ヴァ
ンヴェルス，ジェイ・イー(Van Verth, J.E.)、ジャーナル・オブ・オーガニッ
ク・ケミストリー(J. Org. Chem.),23,1344(1958)；ジョージ，ビー(George, B.
)、パラドポーロス，イー・ピー(Paradopoulos, E.P.)、ジャーナル・オブ・オ
ーガニック・ケミストリー(J. Org. Chem.),42,2530(1977))、反応させることに
より、式３８で示される化合物に変換することができる。必要に応じて溶媒を用
いて、３８をオキシ塩化リンまたは塩化オキサリルなどの塩素化剤と共に加熱し
て、対応する７-シアノ-８-クロロチアゾロ[４,５-ｇ]キノリンを得る。置換７-
シアノ-８-クロロチアゾロ[４,５-ｇ]キノリンを式５で示される求核的なアミン
、アニリン、メルカプタン、チオフェノール、フェノールまたはアルコール試薬
と縮合させて、式３９で示される７-シアノチアゾロ[４,５-ｇ]キノリンを得る
；この縮合は、反応混合物を１当量のピリジン塩酸塩と共に加熱するか、あるい
は、トリアルキルアミン、不活性溶媒中の水素化ナトリウム、アルコール溶媒中
のナトリウムまたはカリウムアルコキシドなどの塩基を用いることにより、促進
することができる。Ａｒおよび/またはＧ'が不斉炭素原子を含有しうる場合には
、中間体は、ラセミ体として、または、個々のＲもしくはＳエナンチオマーとし
て、用いることができる。この場合、本発明の化合物は、それぞれ、ラセミ体ま
たはＲおよびＳ光学活性体である。置換基が１個より多くの不斉炭素原子を含有
しうる場合、ジアステレオマーが存在しうる；これらは当該分野で公知の方法、
例えば、分別結晶法およびクロマトグラフィー法(これらに限定されない)などに
より分離することができる。それらの場合、中間体５(ここで、Ａｒは第一もし
くは第二アミノ基またはヒドロキシル基を含有する)では、７-シアノ-８-クロロ
チアゾロ[４,５-ｇ]キノリンと反応させる前に、これらの基を保護する必要があ
りうる。上記と同じアミンまたはアルコール保護基を用いることができ、それら
は上記生成物３９から除去することができる。
【０１２５】
【化１１５】
【０１２６】 式３９で示されるＧ'基をＲ２基に変換することは、従来から公知の技術によ
り達成することができる。
【０１２７】 式４４に包含される本発明の化合物および中間体の製造を以下で説明し、フロ
ーシート１１(ここで、Ａｒ、Ｘおよびｎは上記と同意義)に示す。 Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４は、各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ
、アミノ、ヒドロキシアミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メ
ルカプト、炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、炭素数２
〜６のアルケニル、炭素数２〜７のアルキニル、炭素数２〜６のアルケニルオキ
シ、炭素数２〜６のアルキニルオキシ、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、炭
素数１〜６のメルカプトアルキル、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチ
ル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数３〜８のシクロアルコキシ、炭素数１〜
６のアルキルチオ、炭素数３〜８のシクロアルキルチオ、炭素数１〜６のアルキ
ルスルフィニル、炭素数１〜６のアルキルスルホニル、炭素数１〜６のアルキル
スルホンアミド、炭素数１〜６のアルケニルスルホンアミド、炭素数１〜６のア
ルキニルスルホンアミド、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２〜７のアルコ
キシカルボニル、炭素数２〜７のアルカノイル、Ｎ-アルキルカルバモイル、Ｎ,
Ｎ-ジアルキルカルバモイル、炭素数４〜１２のＮ-アルキル-Ｎ-アルケニルアミ
ノ、炭素数６〜１２のＮ,Ｎ-ジアルケニルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルア
ミノ、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、炭素数１〜６のアル
キルアミノ、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、
【化１１６】 ［式中、Ｖ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｍ、Ｗ、Ｈｅｔ、Ｐｈ、ｇ、ｋ、ｐおよ
びｑは上記と同意義］ である。
【０１２８】 ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)またはジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)水溶液
などの不活性溶媒中、必要に応じて加熱して、式４０で示される置換２-ニトロ
ベンゾニトリルをチオグリコール酸メチルおよび水酸化カリウムまたはトリエチ
ルアミンなどの塩基と反応させることにより、式４１で示される化合物を得る。
必要に応じて溶媒を用いて、式４１で示される置換アニリンをジメチルホルムア
ミドジメチルアセタールと共に加熱して、式４２で示される中間体を得る。不活
性溶媒中、ｎ-ブチルリチウム、ナトリウムメトキシドなどの塩基を用いて、４
２を１〜１０当量のアセトニトリルと反応させて、４-オキソ-１,４-ジヒドロ[
１]ベンゾチエノ[３,２-ｂ]ピリジン-３-カルボニトリル４３またはその４-ヒド
ロキシ[１]ベンゾチエノ[３,２-ｂ]ピリジン-３-カルボニトリル互変異性体を得
る。必要に応じて溶媒を用いて、４３をオキシ塩化リンまたは塩化オキサリルな
どの塩素化剤と共に加熱して、対応する４-クロロ[１]ベンゾチエノ[３,２-ｂ]
ピリジン-３-カルボニトリルを得る。４-クロロ[１]ベンゾチエノ[３,２-ｂ]ピ
リジン-３-カルボニトリルを式５で示される求核的なアミン、アニリン、メルカ
プタン、チオフェノール、フェノールまたはアルコール試薬と縮合して、式４４
で示されるベンゾチエノ[３,２-ｂ]ピリジン-３-カルボニトリルを得る；この縮
合は、反応混合物を１当量のピリジン塩酸塩と共に加熱するか、あるいは、トリ
アルキルアミン、不活性溶媒中の水素化ナトリウム、アルコール溶媒中のナトリ
ウムまたはカリウムアルコキシドなどの塩基を用いることにより、促進すること
ができる。Ａｒおよび/またはＱ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４置換基が不斉炭素原
子を含有しうる場合には、中間体は、ラセミ体として、または、個々のＲもしく
はＳエナンチオマーとして、用いることができる。この場合、本発明の化合物は
、それぞれ、ラセミ体またはＲおよびＳ光学活性体である。Ａｒおよび/または
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４置換基が１個より多くの不斉炭素原子を含有しうる
場合、ジアステレオマーが存在しうる；これらは当該分野で公知の方法、例えば
、分別結晶法およびクロマトグラフィー法(これらに限定されない)などにより分
離することができる。それらの場合、中間体４０(ここで、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３お
よびＱ４は第一もしくは第二アミノ基またはヒドロキシル基を含有する)では、
チオグリコール酸メチルと反応させる前に、これらの基を保護する必要がありう
る。それらの場合、中間体５(ここで、Ａｒは第一もしくは第二アミノ基または
ヒドロキシル基を含有する)では、４-クロロ[１]ベンゾチエノ[３,２-ｂ]ピリジ
ン-３-カルボニトリルと反応させる前に、これらの基を保護する必要がありうる
。上記と同じアミンまたはアルコール保護基を用いることができ、それらは上記
生成物４４から除去することができる。 式４０で示される２-ニトロベンゾニトリルは、市販品を利用することができ
るか、あるいは当該分野ですでに公知であるか、あるいは当該分野で公知の方法
により製造することができる。
【０１２９】
【化１１７】
【０１３０】 Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４基をＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４基に変換するこ
とは、従来から公知の技術により達成することができる。例えば、
【０１３１】 式４４で示されるＱ１、Ｑ２、Ｑ３またはＱ４の１個またはそれ以上がニトロ
基である場合には、酢酸中の鉄などの還元剤を用いて還元することにより、それ
を対応するアミノ基に変換することができる；
【０１３２】 式４４で示されるＱ１、Ｑ２、Ｑ３またはＱ４の１個またはそれ以上がアミノ
基である場合には、不活性溶媒中で加熱して、少なくとも２当量の炭素数１〜６
のハロゲン化アルキルでアルキル化することにより、それを対応する炭素数２〜
１２のジアルキルアミノ基に変換することができる；
【０１３３】 式４４で示されるＱ１、Ｑ２、Ｑ３またはＱ４の１個またはそれ以上がメトキ
シ基である場合には、不活性溶媒中で三臭化ホウ素などの脱メチル化剤と反応さ
せるか、あるいは、必要に応じて溶媒を用いて、塩化ピリジニウムと共に加熱す
ることにより、それを対応するヒドロキシ基に変換することができる；
【０１３４】 式４４で示されるＱ１、Ｑ２、Ｑ３またはＱ４の１個またはそれ以上がアミノ
基である場合には、不活性溶媒中、トリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基
を用いて、それぞれ、塩化アルキルスルホニル、塩化アルケニルスルホニルまた
は塩化アルキニルスルホニルと反応させることにより、それを対応する炭素数２
〜６のアルキルスルホンアミド、アルケニルスルホンアミドまたはアルキニルス
ルホンアミド基に変換することができる；
【０１３５】 式４４で示されるＱ１、Ｑ２、Ｑ３またはＱ４の２個が隣接するメトキシ基で
ある場合には、不活性溶媒中、三臭化ホウ素などの脱メチル化剤を用いることに
より、あるいは、必要に応じて溶媒を用いて、塩化ピリジニウムと共に加熱する
ことにより、隣接するヒドロキシ基を有する対応化合物を製造することができる
；
【０１３６】 式４４で示されるＱ１、Ｑ２、Ｑ３またはＱ４の１個またはそれ以上がアミノ
基である場合には、１当量の炭素数１〜６のハロゲン化アルキルでアルキル化す
るか、あるいは、水もしくはアルコールまたはその混合物などのプロトン性溶媒
中、炭素数１〜６のアルデヒドおよびシアノホウ水素化ナトリウムなどの還元剤
を用いて還元アルキル化することにより、必要に応じて加熱して、それを対応す
る炭素数１〜６のアルキルアミノ基に変換することができる；
【０１３７】 式４４で示されるＱ１、Ｑ２、Ｑ３またはＱ４の１個またはそれ以上がヒドロ
キシである場合には、不活性溶媒中、塩基としてピリジンまたはトリアルキルア
ミンを用いて、適当なカルボン酸塩化物、無水物または混合無水物と反応させる
ことにより、それを対応する炭素数１〜６のアルカノイルオキシ基に変換するこ
とができる；
【０１３８】 式４４で示されるＱ１、Ｑ２、Ｑ３またはＱ４の１個またはそれ以上がヒドロ
キシである場合には、不活性溶媒中、塩基としてピリジンまたはトリアルキルア
ミンを用いて、適当なカルボン酸塩化物、無水物または混合無水物と反応させる
ことにより、それを対応する炭素数１〜６のアルケノイルオキシ基に変換するこ
とができる；
【０１３９】 式４４で示されるＱ１、Ｑ２、Ｑ３またはＱ４の１個またはそれ以上がヒドロ
キシである場合には、不活性溶媒中、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカル
ボン酸ジエチルを用いて、適当に置換されたアルコールと反応させることにより
、あるいは、まず、塩化ブロモアルキルまたはクロロアルキルトシレート(これ
らに限定されない)などの試薬と反応させて、中間体のハロアルコキシ基を得て
、次いで、適当に置換された求核試薬と反応させて、下記の基に変換することに
より、それを対応する基：
【化１１８】 ［式中、Ｖは酸素、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｍ、Ｗ、Ｈｅｔ、Ｐｈ、ｐおよび
ｑは上記と同意義、ｇ＝２〜６、ｋ＝２〜４］ に変換することができる；
【０１４０】 式４４で示されるＱ１、Ｑ２、Ｑ３またはＱ４の１個またはそれ以上がＨＯ-(
ＣＨ２)ｑ基である場合には、不活性溶媒中、アルキルまたはフェニルで置換さ
れたイソシアネート：Ｒ５-Ｎ＝Ｃ＝Ｏと反応させるか、あるいは、ピリジンな
どの塩基を用いて、試薬(Ｒ５)２ＮＣＯＣｌと反応させることにより、それを対
応する基：
【化１１９】 ［式中、ｑおよびＲ５は上記と同意義］ に変換することができる；
【０１４１】 式４４で示されるＱ１、Ｑ２、Ｑ３またはＱ４の１個またはそれ以上がカルボ
キシまたは炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基である場合には、不活性溶媒
中、ホウ水素化リチウムまたは水素化リチウムアルミニウムなどの適当な還元剤
で還元することにより、それを対応するヒドロキシメチル基に変換することがで
きる；ヒドロキシメチル基は、次いで、不活性溶媒中、ブロモメチル基を与える
三臭化リンまたはクロロメチル基を与える五塩化リンなどのハロゲン化剤と反応
させることにより、対応するハロメチル基に変換することができる。ヒドロキシ
メチル基は、不活性溶媒中、塩基としてピリジンまたはトリアルキルアミンを用
いて、適当な酸塩化物、無水物または混合無水物でアシル化して、対応する炭素
数２〜７のアルカノイルオキシメチル基、炭素数２〜７のアルケニルオキシメチ
ル基または炭素数２〜７のアルキノイルオキシメチル基を有する本発明の化合物
を得ることができる；
【０１４２】 式４４で示されるＱ１、Ｑ２、Ｑ３またはＱ４の１個またはそれ以上がハロメ
チル基である場合には、ジオキサンまたはアセトニトリルなどの不活性溶媒およ
びトリエチルアミンまたは炭酸カリウムなどの塩基中、適当に置換されたアルコ
ール、アミンまたはメルカプタンと反応させることにより、それを対応する基：
【化１２０】 ［式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｍ、Ｗ、Ｈｅｔ、ｐおよびｑは上記と同意義
］ に変換することができる；
【０１４３】 式４４で示されるＱ１、Ｑ２、Ｑ３またはＱ４の１個またはそれ以上がＨ２Ｎ
(ＣＨ２)ｑ-基である場合には、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)などの不活性溶媒
中、ピリジン、トリエチルアミンまたはＮ-メチルモルホリンなどの有機塩基の
存在下、適当に置換された酸塩化物または混合無水物(対応するカルボン酸から
製造される)と反応させることにより、それを対応する基：
【化１２１】 ［式中、Ｒ５およびｑ上記と同意義］ に変換することができる；
【０１４４】 式４４で示されるＱ１、Ｑ２、Ｑ３またはＱ４の１個またはそれ以上がＨ２Ｎ
(ＣＨ２)ｑ-基である場合には、トルエンなどの不活性溶媒中、ピリジンなどの
塩基の存在下、ホスゲンと反応させて、イソシアネートを得て、これを、次いで
、過剰のアルコール：Ｒ５-ＯＨで処理することにより、それを対応する基：
【化１２２】 ［式中、Ｒ５およびｑは上記と同意義］ に変換することができる；
【０１４５】 式４４で示されるＱ１、Ｑ２、Ｑ３またはＱ４の１個またはそれ以上がＨ２Ｎ
(ＣＨ２)ｑ-基である場合には、不活性溶媒中、アルキルまたはフェニルで置換
されたイソシアネート：Ｒ５-Ｎ＝Ｃ＝Ｏと反応させるか、あるいは、トルエン
などの不活性溶媒中、ピリジンなどの塩基の存在下、ホスゲンと反応させて、イ
ソシアネートを得て、これを、次いで、過剰のアミン：(Ｒ５)２ＮＨで処理する
ことにより、それを対応する基：
【化１２３】 ［式中、Ｒ５およびｑは上記と同意義］ に変換することができる；
【０１４６】 式４４で示されるＱ１、Ｑ２、Ｑ３またはＱ４の１個またはそれ以上がＨ２Ｎ
(ＣＨ２)ｑ-基である場合には、不活性溶媒中、アルキルまたはフェニルで置換
されたイソシアネート：Ｒ５-Ｎ＝Ｃ＝Ｏと反応させるか、あるいは、トルエン
などの不活性溶媒中、ピリジンなどの塩基の存在下、１,１'-チオカルボニルジ
イミダゾールと反応させて、イソシアネートを得て、これを、次いで、過剰のア
ミン：(Ｒ５)２ＮＨで処理することにより、それを対応する基：
【化１２４】 ［式中、Ｒ５およびｑは上記と同意義］ に変換することができる。
【０１４７】 また、中間体４３は、以下で説明し、フローシート１２に示すように製造する
ことができる。 ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)またはジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)水溶液
などの不活性溶媒中、必要に応じて加熱して、式４５で示される置換２-フルオ
ロベンゾニトリルをチオグリコール酸メチルおよび水酸化カリウムまたはトリエ
チルアミンなどの塩基と反応させることにより、式４１で示される化合物を得る
。Ｎ-メチルピロリジン(ＮＭＰ)などの不活性溶媒中、式４１で示される置換ア
ニリンをＮ-メチルピペラジンと共に加熱して、中間体４６を得る。４６を(エト
キシメチレン)シアノ酢酸エチルで処理して、中間体４７を得る。還流する１：
３のビフェニル/ジフェニルエーテル中で４７を環化して、式４３で示される化
合物またはその４-ヒドロキシ[１]ベンゾチエノ[３,２-ｂ]ピリジン-３-カルボ
ニトリル互変異性体を得る。これは、フローシート１１に概説する方法を用いて
、本発明の化合物に変換することができる。 式４５で示される２-フルオロベンゾニトリルは、市販品を利用することがで
きるか、あるいは当該分野ですでに公知であるか、あるいは当該分野で公知の方
法により製造することができる。
【０１４８】
【化１２５】
【０１４９】 式５２に包含される本発明の化合物および中間体の製造を以下で説明し、フロ
ーシート１３(ここで、Ａｒ、Ｘ、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４ならびにｎは上
記と同意義)に示す。 ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)などの不活性溶媒中、必要に応じて加熱して、
式４８で示される置換２-ニトロフェノールをブロモ酢酸エチルおよび炭酸カリ
ウムなどの塩基と反応させた後、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)などの不活性溶媒
中、カリウムｔ-ブトキシドでさらに処理して、式４９で示される化合物を得る
。必要に応じて溶媒を用いて、式４９で示される置換アニリンをジメチルホルム
アミドジメチルアセタールと共に加熱して、式５０で示される中間体を得る。不
活性溶媒中、ｎ-ブチルリチウム、ナトリウムメトキシドなどの塩基を用いて、
５０を１〜１０当量のアセトニトリルと反応させて、４-オキソ-１,４-ジヒドロ
[１]ベンゾフロ[３,２-ｂ]ピリジン-３-カルボニトリル５１またはその４-ヒド
ロキシ[１]ベンゾフロ[３,２-ｂ]ピリジン-３-カルボニトリル互変異性体を得る
。必要に応じて溶媒を用いて、５１をオキシ塩化リンまたは塩化オキサリルなど
の塩素化剤と共に加熱して、対応する４-クロロ[１]ベンゾフロ[３,２-ｂ]ピリ
ジン-３-カルボニトリルを得る。４-クロロ[１]ベンゾフロ[３,２-ｂ]ピリジン-
３-カルボニトリルを式５で示される求核的なアミン、アニリン、メルカプタン
、チオフェノール、フェノールまたはアルコール試薬と縮合させて、式５２で示
されるベンゾフロ[３,２-ｂ]ピリジン-３-カルボニトリルを得る；この縮合は、
反応混合物を１当量のピリジン塩酸塩と共に加熱するか、あるいは、トリアルキ
ルアミン、不活性溶媒中の水素化ナトリウム、アルコール溶媒中のナトリウムま
たはカリウムアルコキシドなどの塩基を用いることにより、促進することができ
る。Ａｒおよび/またはＱ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４置換基が不斉炭素原子を含
有しうる場合には、中間体は、ラセミ体として、または、個々のＲもしくはＳエ
ナンチオマーとして、用いることができる。この場合、本発明の化合物は、それ
ぞれ、ラセミ体またはＲおよびＳ光学活性体である。Ａｒおよび/またはＱ１、
Ｑ２、Ｑ３およびＱ４置換基が１個より多くの不斉炭素原子を含有しうる場合、
ジアステレオマーが存在しうる；これらは当該分野で公知の方法、例えば、分別
結晶法およびクロマトグラフィー法(これらに限定されない)などにより分離する
ことができる。それらの場合、中間体４８(ここで、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ
４は第一もしくは第二アミノ基またはヒドロキシル基を含有する)では、ブロモ
酢酸エチルと反応させる前に、これらの基を保護する必要がありうる。それらの
場合、中間体５(ここで、Ａｒは第一もしくは第二アミノ基またはヒドロキシル
基を含有する)では、４-クロロ[１]ベンゾチエノ[３,２-ｂ]ピリジン-３-カルボ
ニトリルと反応させる前に、これらの基を保護する必要がありうる。上記と同じ
アミンまたはアルコール保護基を用いることができ、それらは上記生成物５４か
ら除去することができる。 式４８で示される２-ニトロフェノールは、市販品を利用することができるか
、あるいは当該分野ですでに公知であるか、あるいは当該分野で公知の方法によ
り製造することができる。
【０１５０】
【化１２６】
【０１５１】 Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４基をＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４基に変換するこ
とは、従来から公知の技術により達成することができる。例えば、
【０１５２】 式５２で示されるＱ１、Ｑ２、Ｑ３またはＱ４の１個またはそれ以上がニトロ
基である場合には、酢酸中の鉄などの還元剤を用いて還元することにより、それ
を対応するアミノ基に変換することができる；
【０１５３】 式５２で示されるＱ１、Ｑ２、Ｑ３またはＱ４の１個またはそれ以上がアミノ
基である場合には、不活性溶媒中で加熱して、少なくとも２当量の炭素数１〜６
のハロゲン化アルキルでアルキル化することにより、それを対応する炭素数２〜
１２のジアルキルアミノ基に変換することができる；
【０１５４】 式５２で示されるＱ１、Ｑ２、Ｑ３またはＱ４の１個またはそれ以上がメトキ
シ基である場合には、不活性溶媒中で三臭化ホウ素などの脱メチル化剤と反応さ
せるか、あるいは、必要に応じて溶媒を用いて、塩化ピリジニウムと共に加熱す
ることにより、それを対応するヒドロキシ基に変換することができる；
【０１５５】 式５２で示されるＱ１、Ｑ２、Ｑ３またはＱ４の１個またはそれ以上がアミノ
基である場合には、不活性溶媒中、トリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基
を用いて、それぞれ、塩化アルキルスルホニル、塩化アルケニルスルホニルまた
は塩化アルキニルスルホニルと反応させることにより、それを対応する炭素数２
〜６のアルキルスルホンアミド、アルケニルスルホンアミドまたはアルキニルス
ルホンアミド基に変換することができる；
【０１５６】 式５２で示されるＱ１、Ｑ２、Ｑ３またはＱ４の２個が隣接するメトキシ基で
ある場合には、不活性溶媒中、三臭化ホウ素などの脱メチル化剤を用いることに
より、あるいは、必要に応じて溶媒を用いて、塩化ピリジニウムと共に加熱する
ことにより、隣接するヒドロキシ基を有する対応化合物を製造することができる
；
【０１５７】 式５２で示されるＱ１、Ｑ２、Ｑ３またはＱ４の１個またはそれ以上がアミノ
基である場合には、不活性溶媒中で加熱して、１当量の炭素数１〜６のハロゲン
化アルキルでアルキル化するか、あるいは、水もしくはアルコールまたはその混
合物などのプロトン性溶媒中、炭素数１〜６のアルデヒドおよびシアノホウ水素
化ナトリウムなどの還元剤を用いて還元アルキル化することにより、それを対応
する炭素数１〜６のアルキルアミノ基に変換することができる；
【０１５８】 式５２で示されるＱ１、Ｑ２、Ｑ３またはＱ４の１個またはそれ以上がヒドロ
キシである場合には、不活性溶媒中、塩基としてピリジンまたはトリアルキルア
ミンを用いて、適当なカルボン酸塩化物、無水物または混合無水物と反応させる
ことにより、それを対応する炭素数１〜６のアルカノイルオキシ基に変換するこ
とができる；
【０１５９】 式５２で示されるＱ１、Ｑ２、Ｑ３またはＱ４の１個またはそれ以上がヒドロ
キシである場合には、不活性溶媒中、塩基としてピリジンまたはトリアルキルア
ミンを用いて、適当なカルボン酸塩化物、無水物または混合無水物と反応させる
ことにより、それを対応する炭素数１〜６のアルケノイルオキシ基に変換するこ
とができる；
【０１６０】 式５２で示されるＱ１、Ｑ２、Ｑ３またはＱ４の１個またはそれ以上がヒドロ
キシである場合には、不活性溶媒中、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカル
ボン酸ジエチルを用いて、適当に置換されたアルコールと反応させることにより
、それを対応する基：
【化１２７】 ［式中、Ｖは酸素、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｍ、Ｗ、Ｈｅｔ、Ｐｈ、ｐおよび
ｑは上記と同意義、ｇ＝２〜６、ｋ＝２〜４］ に変換することができる；
【０１６１】 式５２で示されるＱ１、Ｑ２、Ｑ３またはＱ４の１個またはそれ以上がＨＯ-(
ＣＨ２)ｑ基である場合には、不活性溶媒中、アルキルまたはフェニルで置換さ
れたイソシアネート：Ｒ５-Ｎ＝Ｃ＝Ｏと反応させるか、あるいは、ピリジンな
どの塩基を用いて、試薬(Ｒ５)２ＮＣＯＣｌと反応させることにより、それを対
応する基：
【化１２８】 ［式中、ｑおよびＲ５は上記と同意義］ に変換することができる；
【０１６２】 式５２で示されるＱ１、Ｑ２、Ｑ３またはＱ４の１個またはそれ以上がカルボ
キシまたは炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基である場合には、不活性溶媒
中、ホウ水素化リチウムまたは水素化リチウムアルミニウムなどの適当な還元剤
で還元することにより、それを対応するヒドロキシメチル基に変換することがで
きる；ヒドロキシメチル基は、次いで、不活性溶媒中、ブロモメチル基を与える
三臭化リンまたはクロロメチル基を与える五塩化リンなどのハロゲン化剤と反応
させることにより、対応するハロメチル基に変換することができる。ヒドロキシ
メチル基は、不活性溶媒中、塩基としてピリジンまたはトリアルキルアミンを用
いて、適当な酸塩化物、無水物または混合無水物でアシル化して、対応する炭素
数２〜７のアルカノイルオキシメチル基、炭素数２〜７のアルケニルオキシメチ
ル基または炭素数２〜７のアルキノイルオキシメチル基を有する本発明の化合物
を得ることができる；
【０１６３】 式５２で示されるＱ１、Ｑ２、Ｑ３またはＱ４の１個またはそれ以上がハロメ
チル基である場合には、ジオキサンまたはアセトニトリルなどの不活性溶媒およ
びトリエチルアミンまたは炭酸カリウムなどの塩基中、適当に置換されたアルコ
ール、アミンまたはメルカプタンと反応させることにより、それを対応する基：
【化１２９】 ［式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｍ、Ｗ、Ｈｅｔ、ｐおよびｑは上記と同意義
］ に変換することができる；
【０１６４】 式５２で示されるＱ１、Ｑ２、Ｑ３またはＱ４の１個またはそれ以上がＨ２Ｎ
(ＣＨ２)ｑ-基である場合には、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)などの不活性溶媒
中、ピリジン、トリエチルアミンまたはＮ-メチルモルホリンなどの有機塩基の
存在下、適当に置換された酸塩化物または混合無水物(対応するカルボン酸から
製造される)と反応させることにより、それを対応する基：
【化１３０】 ［式中、Ｒ５およびｑ上記と同意義］ に変換することができる；
【０１６５】 式５２で示されるＱ１、Ｑ２、Ｑ３またはＱ４の１個またはそれ以上がＨ２Ｎ
(ＣＨ２)ｑ-基である場合には、トルエンなどの不活性溶媒中、ピリジンなどの
塩基の存在下、ホスゲンと反応させて、イソシアネートを得て、これを、次いで
、過剰のアルコール：Ｒ５-ＯＨで処理することにより、それを対応する基：
【化１３１】 ［式中、Ｒ５およびｑは上記と同意義］ に変換することができる；
【０１６６】 式５２で示されるＱ１、Ｑ２、Ｑ３またはＱ４の１個またはそれ以上がＨ２Ｎ
(ＣＨ２)ｑ-基である場合には、不活性溶媒中、アルキルまたはフェニルで置換
されたイソシアネート：Ｒ５-Ｎ＝Ｃ＝Ｏと反応させるか、あるいは、トルエン
などの不活性溶媒中、ピリジンなどの塩基の存在下、ホスゲンと反応させて、イ
ソシアネートを得て、これを、次いで、過剰のアミン：(Ｒ５)２ＮＨで処理する
ことにより、それを対応する基：
【化１３２】 ［式中、Ｒ５およびｑは上記と同意義］ に変換することができる；
【０１６７】 式５２で示されるＱ１、Ｑ２、Ｑ３またはＱ４の１個またはそれ以上がＨ２Ｎ
(ＣＨ２)ｑ-基である場合には、不活性溶媒中、アルキルまたはフェニルで置換
されたイソシアネート：Ｒ５-Ｎ＝Ｃ＝Ｏと反応させるか、あるいは、トルエン
などの不活性溶媒中、ピリジンなどの塩基の存在下、１,１'-チオカルボニルジ
イミダゾールと反応させて、イソシアネートを得て、これを、次いで、過剰のア
ミン：(Ｒ５)２ＮＨで処理することにより、それを対応する基：
【化１３３】 ［式中、Ｒ５およびｑは上記と同意義］ に変換することができる。
【０１６８】 式５９に包含される本発明の化合物および中間体の製造を以下で説明し、フロ
ーシート１４(ここで、Ａｒ、Ｘ、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４ならびにｎは上
記と同意義)に示す。 置換ベンズアルデヒド(式５３)を発煙硝酸(これに限定されない)などのニトロ
化剤と反応させて、式５４で示される置換ニトロベンズアルデヒド中間体を得る
。メタノールなどのアルコール溶媒中、必要に応じて加熱して、置換ニトロベン
ズアルデヒド中間体５４をシアノ酢酸メチルおよびピペリジンなどの塩基と縮合
反応させて、対応する置換２-シアノ-３-(２-ニトロフェニル)アクリル酸メチル
エステル５５を得る。置換２-シアノ-３-(２-ニトロフェニル)アクリル酸メチル
エステル５５をアルコール溶媒中の鉄(０)(これに限定されない)などの還元剤で
還元して、式５６で示される置換２-アミノキノリン-３-カルボン酸メチルエス
テル中間体を得る。必要に応じて溶媒を用いて、式５６で示される置換２-アミ
ノキノリン-３-カルボン酸メチルエステル中間体をジメチルホルムアミドジメチ
ルアセタールと共に加熱して、式５７で示される中間体を得る。不活性溶媒中、
ｎ-ブチルリチウム、ナトリウムメトキシドなどの塩基を用いて、５７を１〜１
０当量のアセトニトリルと反応させて、４-オキソ-１,４-ジヒドロベンゾ[ｂ][
１,８]ナフチリジン-３-カルボニトリル５８またはその４-ヒドロキシ-ベンゾ[
ｂ][１,８]ナフチリジン-３-カルボニトリル互変異性体を得る。必要に応じて溶
媒を用いて、５８をオキシ塩化リンまたは塩化オキサリルなどの塩素化剤と共に
加熱して、対応する４-クロロベンゾ[ｂ][１,８]ナフチリジン-３-カルボニトリ
ルを得る。４-クロロベンゾ[ｂ][１,８]ナフチリジン-３-カルボニトリルと式５
で示される求核的なアミン、アニリン、メルカプタン、チオフェノール、フェノ
ールまたはアルコール試薬と縮合させて、式５９で示されるベンゾ[ｂ][１,８]
ナフチリジン-３-カルボニトリルを得る；この縮合は、反応混合物を１当量のピ
リジン塩酸塩と共に加熱するか、あるいは、トリアルキルアミン、不活性溶媒中
の水素化ナトリウム、アルコール溶媒中のナトリウムまたはカリウムアルコキシ
ドなどの塩基を用いることにより、促進することができる。Ａｒおよび/または
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４置換基が不斉炭素原子を含有しうる場合には、中間
体は、ラセミ体として、または、個々のＲもしくはＳエナンチオマーとして、用
いることができる。この場合、本発明の化合物は、それぞれ、ラセミ体またはＲ
およびＳ光学活性体である。Ａｒおよび/またはＱ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４置
換基が１個より多くの不斉炭素原子を含有しうる場合、ジアステレオマーが存在
しうる；これらは当該分野で公知の方法、例えば、分別結晶法およびクロマトグ
ラフィー法(これらに限定されない)などにより分離することができる。それらの
場合、中間体５４(ここで、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４は第一もしくは第二ア
ミノ基またはヒドロキシル基を含有する)では、シアノ酢酸メチルと反応させる
前に、これらの基を保護する必要がありうる。それらの場合、中間体５(ここで
、Ａｒは第一もしくは第二アミノ基またはヒドロキシル基を含有する)では、４-
クロロベンゾ[ｂ][１,８]ナフチリジン-３-カルボニトリルと反応させる前に、
これらの基を保護する必要がありうる。上記と同じアミンまたはアルコール保護
基を用いることができ、それらは上記生成物５９から除去することができる。 式５３で示されるベンズアルデヒドは、市販品を利用することができるか、あ
るいは当該分野ですでに公知であるか、あるいは当該分野で公知の方法により製
造することができる。
【０１６９】
【化１３４】
【０１７０】 Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４基をＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４基に変換するこ
とは、従来から公知の技術により達成することができる。例えば、
【０１７１】 式５９で示されるＱ１、Ｑ２、Ｑ３またはＱ４の１個またはそれ以上がニトロ
基である場合には、酢酸中の鉄などの還元剤を用いて還元することにより、それ
を対応するアミノ基に変換することができる；
【０１７２】 式５９で示されるＱ１、Ｑ２、Ｑ３またはＱ４の１個またはそれ以上がアミノ
基である場合には、不活性溶媒中で加熱して、少なくとも２当量の炭素数１〜６
のハロゲン化アルキルでアルキル化することにより、それを対応する炭素数２〜
１２のジアルキルアミノ基に変換することができる；
【０１７３】 式５９で示されるＱ１、Ｑ２、Ｑ３またはＱ４の１個またはそれ以上がメトキ
シ基である場合には、不活性溶媒中で三臭化ホウ素などの脱メチル化剤と反応さ
せるか、あるいは、必要に応じて溶媒を用いて、塩化ピリジニウムと共に加熱す
ることにより、それを対応するヒドロキシ基に変換することができる；
【０１７４】 式５９で示されるＱ１、Ｑ２、Ｑ３またはＱ４の１個またはそれ以上がアミノ
基である場合には、不活性溶媒中、トリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基
を用いて、それぞれ、塩化アルキルスルホニル、塩化アルケニルスルホニルまた
は塩化アルキニルスルホニルと反応させることにより、それを対応する炭素数２
〜６のアルキルスルホンアミド、アルケニルスルホンアミドまたはアルキニルス
ルホンアミド基に変換することができる；
【０１７５】 式５９で示されるＱ１、Ｑ２、Ｑ３またはＱ４の２個が隣接するメトキシ基で
ある場合には、不活性溶媒中、三臭化ホウ素などの脱メチル化剤を用いることに
より、あるいは、必要に応じて溶媒を用いて、塩化ピリジニウムと共に加熱する
ことにより、隣接するヒドロキシ基を有する対応化合物を製造することができる
；
【０１７６】 式５９で示されるＱ１、Ｑ２、Ｑ３またはＱ４の１個またはそれ以上がアミノ
基である場合には、不活性溶媒中で加熱して、１当量の炭素数１〜６のハロゲン
化アルキルでアルキル化するか、あるいは、水もしくはアルコールまたはその混
合物などのプロトン性溶媒中、炭素数１〜６のアルデヒドおよびシアノホウ水素
化ナトリウムなどの還元剤を用いて還元アルキル化することにより、それを対応
する炭素数１〜６のアルキルアミノ基に変換することができる；
【０１７７】 式５９で示されるＱ１、Ｑ２、Ｑ３またはＱ４の１個またはそれ以上がヒドロ
キシである場合には、不活性溶媒中、塩基としてピリジンまたはトリアルキルア
ミンを用いて、適当なカルボン酸塩化物、無水物または混合無水物と反応させる
ことにより、それを対応する炭素数１〜６のアルカノイルオキシ基に変換するこ
とができる；
【０１７８】 式５９で示されるＱ１、Ｑ２、Ｑ３またはＱ４の１個またはそれ以上がヒドロ
キシである場合には、不活性溶媒中、塩基としてピリジンまたはトリアルキルア
ミンを用いて、適当なカルボン酸塩化物、無水物または混合無水物と反応させる
ことにより、それを対応する炭素数１〜６のアルケノイルオキシ基に変換するこ
とができる；
【０１７９】 式５９で示されるＱ１、Ｑ２、Ｑ３またはＱ４の１個またはそれ以上がヒドロ
キシである場合には、不活性溶媒中、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカル
ボン酸ジエチルを用いて、適当に置換されたアルコールと反応させることにより
、それを対応する基：
【化１３５】 ［式中、Ｖは酸素、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｍ、Ｗ、Ｈｅｔ、Ｐｈ、ｐおよび
ｑは上記と同意義、ｇ＝２〜６、ｋ＝２〜４］ に変換することができる；
【０１８０】 式５９で示されるＱ１、Ｑ２、Ｑ３またはＱ４の１個またはそれ以上がＨＯ-(
ＣＨ２)ｑ基である場合には、不活性溶媒中、アルキルまたはフェニルで置換さ
れたイソシアネート：Ｒ５-Ｎ＝Ｃ＝Ｏと反応させるか、あるいは、ピリジンな
どの塩基を用いて、試薬(Ｒ５)２ＮＣＯＣｌと反応させることにより、それを対
応する基：
【化１３６】 ［式中、ｑおよびＲ５は上記と同意義］ に変換することができる；
【０１８１】 式５９で示されるＱ１、Ｑ２、Ｑ３またはＱ４の１個またはそれ以上がカルボ
キシまたは炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基である場合には、不活性溶媒
中、ホウ水素化リチウムまたは水素化リチウムアルミニウムなどの適当な還元剤
で還元することにより、それを対応するヒドロキシメチル基に変換することがで
きる；ヒドロキシメチル基は、次いで、不活性溶媒中、ブロモメチル基を与える
三臭化リンまたはクロロメチル基を与える五塩化リンなどのハロゲン化剤と反応
させることにより、対応するハロメチル基に変換することができる。ヒドロキシ
メチル基は、不活性溶媒中、塩基としてピリジンまたはトリアルキルアミンを用
いて、適当な酸塩化物、無水物または混合無水物でアシル化して、対応する炭素
数２〜７のアルカノイルオキシメチル基、炭素数２〜７のアルケニルオキシメチ
ル基または炭素数２〜７のアルキノイルオキシメチル基を有する本発明の化合物
を得ることができる；
【０１８２】 式５９で示されるＱ１、Ｑ２、Ｑ３またはＱ４の１個またはそれ以上がハロメ
チル基である場合には、ジオキサンまたはアセトニトリルなどの不活性溶媒およ
びトリエチルアミンまたは炭酸カリウムなどの塩基中、適当に置換されたアルコ
ール、アミンまたはメルカプタンと反応させることにより、それを対応する基：
【化１３７】 ［式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｍ、Ｗ、Ｈｅｔ、ｐおよびｑは上記と同意義
］ に変換することができる；
【０１８３】 式５９で示されるＱ１、Ｑ２、Ｑ３またはＱ４の１個またはそれ以上がＨ２Ｎ
(ＣＨ２)ｑ-基である場合には、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)などの不活性溶媒
中、ピリジン、トリエチルアミンまたはＮ-メチルモルホリンなどの有機塩基の
存在下、適当に置換された酸塩化物または混合無水物(対応するカルボン酸から
製造される)と反応させることにより、それを対応する基：
【化１３８】 ［式中、Ｒ５およびｑ上記と同意義］ に変換することができる；
【０１８４】 式５９で示されるＱ１、Ｑ２、Ｑ３またはＱ４の１個またはそれ以上がＨ２Ｎ
(ＣＨ２)ｑ-基である場合には、トルエンなどの不活性溶媒中、ピリジンなどの
塩基の存在下、ホスゲンと反応させて、イソシアネートを得て、これを、次いで
、過剰のアルコール：Ｒ５-ＯＨで処理することにより、それを対応する基：
【化１３９】 ［式中、Ｒ５およびｑは上記と同意義］ に変換することができる；
【０１８５】 式５９で示されるＱ１、Ｑ２、Ｑ３またはＱ４の１個またはそれ以上がＨ２Ｎ
(ＣＨ２)ｑ-基である場合には、不活性溶媒中、アルキルまたはフェニルで置換
されたイソシアネート：Ｒ５-Ｎ＝Ｃ＝Ｏと反応させるか、あるいは、トルエン
などの不活性溶媒中、ピリジンなどの塩基の存在下、ホスゲンと反応させて、イ
ソシアネートを得て、これを、次いで、過剰のアミン：(Ｒ５)２ＮＨで処理する
ことにより、それを対応する基：
【化１４０】 ［式中、Ｒ５およびｑは上記と同意義］ に変換することができる；
【０１８６】 式５９で示されるＱ１、Ｑ２、Ｑ３またはＱ４の１個またはそれ以上がＨ２Ｎ
(ＣＨ２)ｑ-基である場合には、不活性溶媒中、アルキルまたはフェニルで置換
されたイソシアネート：Ｒ５-Ｎ＝Ｃ＝Ｏと反応させるか、あるいは、トルエン
などの不活性溶媒中、ピリジンなどの塩基の存在下、１,１'-チオカルボニルジ
イミダゾールと反応させて、イソシアネートを得て、これを、次いで、過剰のア
ミン：(Ｒ５)２ＮＨで処理することにより、それを対応する基：
【化１４１】 ［式中、Ｒ５およびｑは上記と同意義］ に変換することができる。
【０１８７】 本発明の化合物は、いくつかの標準的な薬理学的試験法で評価される。これら
の試験法は、本発明の化合物がタンパクキナーゼの阻害薬として有意な活性を有
し、増殖抑制薬であることを示した。タンパクキナーゼ阻害薬により治療し、ま
たは阻害することができる疾患状態の中には、病因が少なくとも部分的にはタン
パクキナーゼからのシグナリング経路の上流における欠陥により引き起こされる
もの(例えば、大腸癌)；病因が少なくとも部分的には過剰発現されたタンパクキ
ナーゼにより引き起こされるもの(例えば、肺癌および大腸ポリープ)；および、
病因が少なくとも部分的に調節不全のタンパクキナーゼにより引き起こされるも
の(例えば、常時作動する遺伝子；膠芽腫)が挙げられる。
【０１８８】 標準的な薬理学的試験法で示される活性に基いて、本発明の化合物は、それゆ
え、抗新生物薬として有用である。特に、これらの化合物は、新生物、例えば、
乳房、腎臓、膀胱、口腔、喉頭、食道、胃、大腸、卵巣、肺、膵臓、肝臓、前立
腺および皮膚の新生物を治療し、その増殖を阻害し、または根絶するのに有用で
ある。
【０１８９】 抗新生物性を有するのに加えて、本発明の化合物は、様々なタンパクチロシン
キナーゼ関連障害、例えば、多発性嚢胞腎疾患；大腸ポリープ；再狭窄；アテロ
ーム性動脈硬化症；血管線維腫；血管腫；糖尿病；急性および慢性の腎症；カポ
ジ肉腫；黄斑変性に関連する新血管新生；慢性関節リウマチ；骨関節症；移植の
拒絶反応；乾癬；狼瘡；宿主対移植片病；糸球体腎炎；呼吸器および皮膚のアレ
ルギー；自己免疫性脱毛症；自己免疫性甲状腺機能亢進症；多発性硬化症；アト
ピー性皮膚炎；および全身性硬化症を治療し、または阻害するのに有用であり、
また、抗細菌薬および抗ウイルス薬として有用である。
【０１９０】 本発明に従って用いられるように、「有効量の化合物を投与する」なる用語は
、かかる化合物を直接投与するか、あるいは、身体内で有効量の化合物を形成す
るプロドラッグ、誘導体または類似体を投与することを意味する。
【０１９１】 用いた試験法および得られた結果を以下に示す。 組換え酵素を用いた表皮増殖因子受容体キナーゼ(ＥＧＦ-Ｒ)の阻害 代表的な試験化合物を、酵素表皮増殖因子受容体キナーゼにより触媒されるペ
プチド基質のチロシン残基のリン酸化を阻害するそれらの能力を測定する標準的
な薬理学的試験法で評価する。ペプチド基質(ＲＲ-ＳＲＣ)は、配列ａｒｇ-ａｒ
ｇ-ｌｅｕ-ｉｌｅ-ｇｌｕ-ａｓｐ-ａｌａ-ｇｌｕ-ｔｙｒ-ａｌａ-ａｌａ-ａｒｇ
-ｇｌｙを有する。このアッセイに用いる酵素は、ＥＧＦＲのＨｉｓタグ細胞質
ドメインである。Ｍｅｔ-Ａｌａ-(Ｈｉｓ)６に続くアミノ酸６４５〜１１８９を
コードするＥＧＦＲ ｃＤＮＡを含有する組換えバキュロウイルス(ｖＨｃＥＧＦ
Ｒ５２)を構築する。１００ｍｍプレート中のＳｆ９細胞を１０ｐｆｕ/細胞の感
染多重度で感染させ、細胞を感染の４８時間後に採取する。１％トリトンＸ-１
００を用いて、細胞質抽出物を調製し、Ｎｉ-ＮＴＡカラムにかける。カラムを
２０ｍＭイミダゾールで洗浄した後、ＨｃＥＧＦＲを２５０ｍＭイミダゾール(
５０ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４、ｐＨ８.０、３００ｍＭ ＮａＣｌ中)で溶出する。採
取した画分を１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.０、５０ｍＭ ＮａＣｌ、１０％グ
リセロール、１μｇ/ｍＬアンチパインおよびロイペプチンならびに０.１ｍＭペ
ファブロック(Pefabloc)ＳＣに対して透析する。タンパクをドライアイス/メタ
ノールで凍結させ、−７０℃で保存する。 試験化合物を１００％ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)中の１０ｍｇ/ｍＬ貯
蔵液に調製する。実験前に、貯蔵液を１００％ＤＭＳＯで５００μＭに希釈した
後、ＨＥＰＥＳ緩衝液(３０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.４)で所望の濃度に系列希
釈する。 酵素溶液に対し、１０μＬの各阻害薬(様々な濃度)を９６ウェルプレートの各
ウェルに加える。これに３μＬの酵素(１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.４)中の１
：１０希釈液；最終濃度は１：１２０)を加える。これを氷上に１０分間載置し
た後、５μＬのペプチド(最終濃度８０μＭ)、１０μＬの４×緩衝液(５０ｍＭ
ＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.４)、２００ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４、４０ｍＭ ＭｎＣｌ２、８
０μＭ ＡＴＰを含有)、０.２５μＬ ３３Ｐ-ＡＴＰ(＞２５００Ｃｉ/ミリモル
；アマシャム(Amersham))および１２μＬ Ｈ２Ｏを加える。反応を室温で９０分
間進行させた後、全容量をプレカットＰ８１フィルターペーパー上にスポットす
る。フィルターディスクを０.５％リン酸で２回洗浄し、放射活性を液体シンチ
レーションカウンターを用いて測定する。 本発明の代表的な化合物の阻害データを以下の表１に示す。ＩＣ５０は、リン
酸化された基質の全量を５０％だけ減少させるのに必要な試験化合物の濃度であ
る。試験化合物の阻害率(％)は少なくとも３種類の異なる濃度について測定し、
ＩＣ５０値は用量応答曲線から評価する。阻害率(％)は以下の式で評価される： 阻害率(％)＝１００−[ＣＰＭ(薬物)/ＣＰＭ(対照)]×１００ ここで、ＣＰＭ(薬物)はカウント/分の単位であり、液体シンチレーションカウ
ンティングで測定される、試験化合物の存在下、室温で９０分後に、酵素により
ＲＲ-ＳＲＣペプチド基質上に取り込まれた放射標識ＡＴＰ(γ-３３Ｐ)の量を表
す数である。ＣＰＭ(対照)はカウント/分の単位であり、液体シンチレーション
カウンティングで測定される、試験化合物の非存在下、室温で９０分後に、酵素
によりＲＲ-ＳＲＣペプチド基質中に取り込まれた放射標識ＡＴＰ(γ-３３Ｐ)の
量を表す数である。ＣＰＭ値は酵素反応の非存在下のＡＴＰにより生じるバック
グラウンドカウントに対して補正される。
【０１９２】
【表１】
【０１９３】 キナーゼ挿入ドメインを含有する受容体(ＫＤＲ；ＶＥＧＦ受容体の触媒ドメ
イン)の阻害 ＫＤＲタンパクを、阻害薬化合物の存在下または非存在下、ｐＨ(７.２)を維
持するための適当な緩衝液中で、リン酸化される基質ペプチド(グルタミン酸と
チロシンとのコポリマー、Ｅ：Ｙ＝４：１)およびＭｇ＋＋およびバナジウム酸
ナトリウム(タンパクチロシンホスファターゼ阻害薬)などの他の補助因子と混合
する。次いで、ＡＴＰおよび放射活性トレーサー(３２Ｐ-または３３Ｐ-標識Ａ
ＴＰ)を加えて、リン酸化を開始させる。次いで、インキュベーション後、試験
法混合物の酸不溶性画分に関連する放射活性なリン酸を基質リン酸化の反映とし
て定量する。この放射活性フォーマットを用いて、ＫＤＲチロシンキナーゼ活性
の阻害薬を同定する。ここで、ＩＣ５０は基質リン酸化を５０％だけ阻害する薬
物の濃度である。本発明の代表的な化合物について得られた結果を表２に示す。
【０１９４】 マイトジェン活性化タンパクキナーゼ(ＭＡＰＫ)試験法 ＭＡＰ(マイトジェン活性化タンパク)キナーゼの阻害薬を評価するために、推
定される阻害薬の存在下および非存在下で基質中の適当な配列中におけるセリン
/トレオニン残基のリン酸化を測定する二成分結合の標準的な薬理学的試験法を
用いる。まず、組換えヒトＭＥＫ１(ＭＡＰＫＫ)を用いて、組換えヒトＥＲＫ２
(ＭＡＰＫ)を活性化し、活性化したＭＡＰＫ(ＥＲＫ)を、ＡＴＰ、Ｍｇ＋２およ
び放射標識３３Ｐ ＡＴＰの存在下、基質(ミエリン塩基性タンパクペプチド(Ｍ
ＢＰＰ)またはＭｙｃペプチド)と共にインキュベートする。リン酸化されたペプ
チドを洗浄したＰ８１ホスホセルロースフィルター(ペーパーフィルター、また
はマイクロプレートに埋め込まれている)上に捕捉し、シンチレーション法によ
りカウントする。 このアッセイに用いるペプチド基質は、ＭＢＰＰ、ペプチド基質(ＡＰＲＴＰ
ＧＧＲＲ)または合成Ｍｙｃ基質(ＫＫＦＥＬＬＰＴＰＰＬＳＰＳＲＲ・５ＴＦＡ
)である。用いる組換え酵素は、ヒトＥＲＫ２およびヒトＭＥＫ１のＧＳＴ融合
タンパクとして調製される。阻害薬試料は、１０％ＤＭＳＯ中の１０Ｘ原液とし
て調製し、適当な一定量を用いて、単一ポイントスクリーニング用として１０μ
ｇ/ｍＬまたは用量応答曲線用として最終濃度１００〜０.０００１μＭで加える
。最終的なＤＭＳＯ濃度は１％以下である。 反応は、５０ｍＭトリスキナーゼ緩衝液(ｐＨ７.４)中、反応容量５０μＬで
以下のように行う。適当な容量のキナーゼ緩衝液および阻害薬試料を試験管に加
える。酵素の適当な希釈液を試験管あたり２〜５μｇの組換えＭＡＰＫ(Ｅｒｋ)
を与えるように加える。阻害薬をＭＡＰＫ(Ｅｒｋ)と共に０℃で３０分間インキ
ュベートする。組換えＭｅｋ(ＭＡＰＫＫ)(０.５〜２.５μｇ)または完全活性化
Ｍｅｋ(０.０５〜０.１単位)を加えて、Ｅｒｋを活性化し、３０℃で３０分間イ
ンキュベートする。次いで、基質およびγ-３３Ｐ ＡＴＰを最終濃度が０.５〜
１ｍＭ ＭＢＰＰまたは２５０〜５００μＭ Ｍｙｃ；０.２〜０.５μＣｉ γ-３ ３ Ｐ ＡＴＰ/試験管；５０μＭ ＡＴＰ最終濃度となるように加える。試料を３
０℃で３０分間インキュベートし、２０μＬの氷冷１０％トリクロロ酢酸(ＴＣ
Ａ)を加えることにより、反応を停止させる。試料を氷上で３０分間冷却した後
、２０μＬの試料をＰ８１ホスホセルロースフィルター上に移す。フィルターペ
ーパーを大容量の１％酢酸で２回洗浄した後、水で２回洗浄する。シンチラント
を加える前にフィルターを簡単に風乾し、３３Ｐ同位元素を読取るように調整し
た適当なシンチレーションカウンターで試料をカウントする。試料は正の対照(
活性化酵素＋基質)；酵素対照なし；基質対照なし；様々な濃度の推定される阻
害薬を有する試料；および参照阻害薬(他の活性化合物または非特異的な阻害薬
、例えば、スタウロスポリンまたはＫ２５２Ｂ)を有する試料を包含する。 生のデータはｃｐｍとして得られる。試料を用いた複数回の実験値を平均し、
バックグラウンドカウントに対して補正する。平均のｃｐｍデータをグループご
とに表にし、試験化合物による阻害率(％)を(補正したｃｐｍ対照−補正したｃ
ｐｍ試料/対照)×１００＝阻害率(％))として計算する。いくつかの濃度の阻害
薬を試験すれば、ＩＣ５０値(５０％阻害を与える濃度)がグラフから求まる。本
発明の代表的な化合物について得られた結果を表２に示す。
【０１９５】 Ｓｒｃキナーゼ試験法 ｐ６０c-src(アップステート・バイオテクノロジーズ(Upstate Biotechnologi
es)から購入した部分的に精製された調製物)チロシンキナーゼ活性の阻害薬をＥ
ＬＩＳＡフォーマットで分析する。Ｔｙｒ１５を含有するｃｄｃ２基質ペプチド
を含むベーリンガー・マンハイム(Boehringer Mannheim)のチロシンキナーゼア
ッセイキット(カタログ番号1-534505)をアッセイに用いる。ＨＲＰ共役した抗ホ
スホチロシンを用いて、呈色反応によりリン酸化ペプチドを検出する。製造業者
により推奨される条件を採用する。 反応条件：アッセイの時点で新鮮に調製した各化合物の５μＬ量を１０ｍＭ
ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.５、１０％ＤＭＳＯ中の溶液として、反応ウェルに加える
。Ｓｒｃ、緩衝液およびペプチド/ウシ血清アルブミン混合物を含有する３５μ
Ｌの反応混合物を化合物ウェルに加え、３０℃で１０分間インキュベートする(
反応緩衝液：５０ｍＭトリス-ＨＣｌ、ｐＨ７.５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０.１
ｍＭ ＥＧＴＡ、０.５ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４)。１０μＬのＡＴＰを加えることによ
り、反応を開始させ、３０℃で１時間インキュベートし、２０μＬの０.５Ｍ Ｅ
ＤＴＡを加えることにより、反応を停止させる。次いで、リン酸化されたペプチ
ドを含む反応混合物をストレプトアビジン被覆マイクロタータープレート(キッ
トで供給)に移し、２０分間結合させる。未結合のペプチドおよび反応混合物を
傾瀉し、プレートをＰＢＳで６回洗浄する。キットで供給される西洋ワサビペル
オキシダーゼ共役したホスホチロシン抗体をプレートと共に１時間インキュベー
トした後、傾瀉する。プレートを再びＰＢＳで６回洗浄する。基質(キットで供
給)を加え、４０５ｎｍにおける吸光度を測定する。 活性は、以下の式により計算される阻害率(％)として求める： (１−Ａｂｓ/Ａｂｓ(ｍａｘ))×１００＝阻害率(％) 多数の濃度の試験薬剤を用いる場合には、ＩＣ５０(５０％阻害を与える濃度)
を求める。 本発明の代表的な化合物について得られた結果を表２に示す。
【０１９６】
【表２】
【０１９７】
【表３】
【０１９８】
【表４】
【０１９９】 細胞増殖試験法 ＨＴ-２９細胞：プラスッチック上の細胞増殖を阻害する化合物の有効性は、
第１日目に、適当な培地中でウェル１個あたり５０００個の細胞を培養した後、
第２日目に、系列２倍希釈液で化合物を加えることにより、９６ウェルフォーマ
ットで行う。第５日目に、化合物を洗浄除去し、ＭＴＳ試薬(プロメガ(Promega)
)を含有する培地を加える。相対的な細胞数は、ＮＡＤ依存性細胞酵素反応によ
り生じる色素の４９０ｎｍにおける吸光度を読取ることにより求める。これらの
データを以下の表３に示す。 足場非依存性のＳｒｃ形質転換繊維芽細胞増殖試験法：ｖ-Ｓｒｃ遺伝子にお
けるｖ-Ｓｒｃ触媒ドメインに代えてヒトｃ-Ｓｒｃの触媒ドメインを挿入したＣ
ＭＶプロモーター制御ｖ-Ｓｒｃ/Ｈｕ ｃ-Ｓｒｃ融合遺伝子を含有するプラスミ
ドで安定に形質転換されたＲａｔ２繊維芽細胞をｓｒｃ依存性懸濁増殖の測定に
用いる。第１日目に、超低クラスタープレート(コスター(Costar)＃３４７４)に
ウェル１個あたり１０,０００個の細胞を播種する。第２日目に、化合物を１０
μＭ〜０.００９μＭの系列２倍希釈液で加え、第５日目に、ＭＴＳ試薬(プロメ
ガ(Promega))を加え(１００μＬのＭＴＳ/培地混合物＋１００μＬの細胞上にす
でにある培地)、吸光度を４９０ｎｍで測定する。結果を以下のように分析して
、増殖に関するＩＣ５０(μＭ単位)を以下のように得る： 阻害率(％)＝(試料の４９０ｎｍでの吸光度−ブランク)/(化合物を含まない対
照の４９０ｎｍでの吸光度−ブランク)×１００％ これらのデータを以下の表３に示す。
【０２００】
【表５】
【０２０１】
【表６】
【０２０２】 細胞数により測定される癌細胞増殖の阻害 ヒト腫瘍細胞系を、５％ＦＢＳ(ウシ胎児血清)を含有するＲＰＭＩ １６４０
培地中、９６ウェルプレート(２５０μＬ/ウェル、１〜６×１０４細胞/ｍＬ)で
培養する。培養の２４時間後、試験化合物を様々な濃度で加える。試験化合物に
４８時間曝露した後、細胞をトリクロロ酢酸で固定化し、スルホローダミンＢで
染色する。トリクロロ酢酸で洗浄した後、結合した色素を１０ｍＭトリス塩基に
可溶化し、プレート読取り機を用いて、光学密度を測定する。このアッセイの条
件下では、光学密度はウェル中の細胞数に比例する。ＩＣ５０(細胞増殖の５０
％阻害を引き起こす濃度)は、増殖阻害プロットから求める。この試験法は、フ
ィリップ・スケハン(Philip Skehan)ら、ジャーナル・オブ・ザ・ナショナル・
キャンサー・インスティチュート(J. Natl. Canc. Inst.),82,1107-1112(1990)
に詳述されている。これらのデータを表４に示す。これらの試験法に用いた細胞
系の一部に関する情報は、アメリカン・タイプ・ティッシュ・コレクション：セ
ル・ラインズ・アンド・ハイブリドーマズ(American Type Tissue Collection：
Cell Lines and Hybridomas)、1994年度リファレンス・ガイド、第８版から利用
できる。
【０２０３】
【表７】
【０２０４】 Ｒａｆ-１キナーゼカスケードアッセイ法 Ｒａｆ-１(ｃ-Ｒａｆ)を用いて不活性ＧＳＴ-ＭＥＫ１をリン酸化し、活性化
する。次いで、これは不活性ｐ４２ ＧＳＴ-ＭＡＰＫをリン酸化し、活性化する
ことができる。次いで、これは、シグマ(Sigma)(カタログ番号77439219041)のホ
スホ特異的な抗体により、ＴＥＹ配列(アミノ酸２０２〜２０４)のリン酸化につ
いて測定する。試薬：全長６Ｈｉｓタグ組換えヒトｃ-Ｒａｆを含有するＳｆ９
昆虫細胞溶解物。(比活性：〜２００Ｕ/ｍＬ)。ヒト非活性Ｍｅｋ-１-ＧＳＴお
よびヒトＧＳＴ-ＭＡＰキナーゼ(イー・コリ(E. coli)により産生された組換え
タンパク)。 貯蔵液Ｒａｆアッセイ １．アッセイ希釈緩衝液(ＡＤＢ)：２０ｍＭ ＭＯＰＳ、ｐＨ７.２、２５ｍＭ
β-グリセロールホスフェート、５ｍＭ ＥＧＴＡ、１ｍＭオルトバナジウム酸
ナトリウム、１ｍＭジチオトレイトール。 ２．マグネシウム/ＡＴＰカクテル：ＡＤＢ中における５００μＭ冷たいＡＴ
Ｐおよび７５ｍＭ塩化マグネシウム。 ４．活性キナーゼ：ヒト活性ｃ-Ｒａｆ：アッセイ時に０.４Ｕで使用。 ５．非活性ＧＳＴ-ＭＥＫ１：アッセイ時に０.１μｇで使用。 ６．非活性ＧＳＴ-ｐ４２ ＭＡＰキナーゼ：アッセイ時に１.０μｇで使用。 貯蔵液ＥＬＩＳＡ： １．ＴＢＳＴ-トリス(５０ｍＭ、ｐＨ７.５)、ＮａＣｌ(１５０ｍＭ)、ツイー
ン(Tween)-２０(０.０５％) ２．スーパーブロック(Superblock)(ピアス(Pierce)) ３．抗ＧＳＴ Ａｂ(ファルマシア(Pharmacia)) ４．抗ホスホＭＡＰＫ(シグマ(Sigma)) ５．抗マウスＡｂ/ユーロピウムコンジュゲート(Europium conjugate)(ワラッ
ク(Wallac)) アッセイ法： 第１段階：ＧＳＴ-ＭＥＫおよびＧＳＴ-ＭＡＰＫのｃ-Ｒａｆ依存性活性化 １．アッセイ１回あたり(すなわち、９６ウェルプレートのウェル１個あたり)
２０ｍＬのＡＤＢを加える。 ２．ＡＤＢ中における０.５ｍＭ冷たいＡＴＰおよび７５ｍＭ塩化マグネシウ
ム１０ｍＬを加える。 ３．非活性ＭＥＫ１ １.６ｍＬ(０.４ｍｇ/アッセイ)と組み合わせたｃ-Ｒａ
ｆ ２ｍＬ(０.４Ｕ/アッセイ)を加える。 ４．非活性ＧＳＴ-ｐ４２ ＭＡＰキナーゼ４ｍＬ(１.０ｍｇ/アッセイ)を加え
る。 ５．振盪インキュベーター中、３０℃で６０分間インキュベートする。 ６．この混合物を抗ＧＳＴ Ａｂ被覆９６ウェルプレート(ａ-ＧＳＴで被覆し
た後、ピアス(Pierce)のスーパーブロック(Sperblock)でブロックしたヌンク(Nu
nc)の免疫吸着プレート)に移す。 ７．振盪インキュベーター中、３０℃で６０分間インキュベートする。 ＴＢＳＴで３回洗浄し、抗ホスホＭＡＰＫ(シグマ(Sigma))(１：３０００)を
加える。 ６．振盪インキュベーター中、３０℃で６０分間インキュベートする。 ７．ＴＢＳＴで３回洗浄し、抗マウスＡｂ/ユーロピウムコンジュゲート(ワラ
ック(Wallac))(１：５００)を加える。 ８．振盪インキュベーター中、３０℃で６０分間インキュベートする。 ９．ＴＢＳＴで３回洗浄し、ワラック・ビクター(Wallac Victor)モデルのプ
レート読取り機でプレートを読取る。 １０．データを集め、単一ポイントおよびＩＣ５０測定について、エクセルで
分析する。 単一ポイントアッセイ−１０ｍｇ/ｍＬにおける阻害率(％)(阻害率(％)＝１−
化合物処理試料/未処理対照)。ＩＣ５０測定−単一ポイントアッセイが阻害率＞
８０％の化合物について行う。典型的には、Ｒａｆ-１アッセイは、半対数希釈
液中、１０μＭ〜１ｎＭの化合物濃度で行う。(阻害率(％)は各化合物濃度につ
いて求める)。本発明の代表的な化合物について得られた結果を表２に示す。
【０２０５】 Ｒａｆキナーゼの阻害薬に関する細胞ベースのスクリーン 材料 細胞系：ヒト腺癌細胞系ＬｏＶｏ(低ｎＭ濃度の参照標準Ｒａｓ阻害薬により
増殖阻害されることが知られている)およびヒト腺癌細胞系ＣａＣｏ-２(同じ参
照化合物に対して増殖耐性であることが知られている)。 細胞培地：ＲＰＭＩ １６４０(Ｌ-グルタミンおよびペニシリン/ストレプトマ
イシンを補足した１０％ウシ胎児血清を含む)。 化合物：通常は１００％ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ原液として供給。 生理食塩水：１５０ｍＭ ＮａＣｌ トリクロロ酢酸(ＴＣＡ)：水中の５０％(ｗ/ｖ) スルホローダミンＢ(ＳＲＢ)：１％酢酸中の０.４％(ｗ/ｖ) トリス塩基：水中の１０ｍＭ 方法 細胞を９６ウェルプレートで、細胞系ＬｏＶｏについては、ウェル１個あたり
２０００個の細胞を培養し、細胞系ＣａＣｏ-２については、ウェル１個あたり
１５００個の細胞を培養する。細胞を培地(２００μＬ)中で培養し、３７℃で一
晩付着させる。培養２４時間後に、化合物を０.５μＬの容量で直接加える。定
性的スクリーン(化合物は２５μＭでスクリーンされる)の場合は、化合物を細胞
に直接加える。定量的スクリーンの場合は、化合物をまずＤＭＳＯに希釈して、
１、５、１０および２５Ｍの化合物または参照標準の濃度を生成する。化合物を
０.５μＬに調整したマルチチャネルマイクロピペッターを用いて加えることが
できるように、同様の９６ウェルプレート中で希釈液を調製するのが望ましい。
次いで、細胞を４日間インキュベートする。その後、１２ウェルマニホルド(wel
l manifold)を用いて、まず、プレートを上方に４５度傾けた後、マニホルドの
先端がプレートの底にある細胞を乱さないようにマニホルドを上向きに挿入する
ことにより、培地を除去する。次いで、８ウェルマルチチャネルピペッターを用
いて、２００μＬの生理食塩水を各ウェルに加えた後、５０μＬの５０％ＴＣＡ
を注意深く加える。次いで、プレートを４℃で２時間インキュベートする。その
後、上記と同じ技術を用いて、上澄みを除去し、プレートを２００μＬの水で２
回洗浄する。次いで、プレートを風乾し、各ウェルの底がすべて覆われるように
、５０μＬのＳＲＢ貯蔵液を注意深く加える。これは再び、８ウェルマルチチャ
ネルピペッターを用いて行うことができる。ＳＲＢを固定化細胞と共に室温で１
５分間インキュベートする。その後、上記のマニホルドを用いて、ＳＲＢを除去
し、プレートを各回、ウェル１個あたり３５０μＬの１％酢酸で２回洗浄する。
次いで、プレートを風乾する。その後、２００μＬのトリス塩基を加えることに
より、結合ＳＲＢをタンパクから放出させる。プレートをローター上に１５〜３
０分間載せることにより、ＳＲＢの可溶化を促進する。マイクロタイタープレー
ト読取り機を用いて、各ウェルの吸光度を５５０〜５６２ｎｍで測定する。 各化合物またはその希釈液は、３通りに行う。異常値はデータを目視すること
により同定する。各プレートは「０」対照(媒体のみ)を有するべきである。 定性的スクリーン：２５μＭにおける化合物の阻害率(％)を算出するために、
以下の式を用いる：１−(２５μＭにおける化合物の実験吸光度/「０」対照の吸
光度)×１００＝２５μＭにおける阻害率(％)。２５μＭにおける阻害率が＞５
０％である化合物は定量的アッセイに付す。 定量的アッセイ：標準曲線は、化合物の濃度をその濃度で算出した平均の吸光
度に対してプロットすることにより作成する。曲線をプロットし、曲線が「０」
対照ウェルに見られる５０％吸光度マークを通過する濃度がその化合物の算出さ
れたＩＣ５０である。ある与えられた化合物に関する多数の記入は、それが多数
回試験されたことを示す。本発明の代表的な化合物について得られた結果を表５
に示す。
【０２０６】
【表８】
【０２０７】 表１、２、３、４および５に示す結果は、本発明の化合物がタンパクキナーゼ
の有効な阻害薬であり、上記のように有用であることを立証している。
【０２０８】 本発明の化合物は、そのまま製剤してもよいし、１種またはそれ以上の医薬上
許容される投与用担体、例えば、溶剤、希釈剤などと組み合わせてもよく、錠剤
、カプセル剤、分散性散剤、顆粒剤、または、例えば、約０.０５％〜５％の懸
濁化剤を含有する懸濁剤、例えば、約１０％〜５０％の白糖を含有するシロップ
剤、例えば、約２０％〜５０％のエタノールを含有するエリキシル剤などの形態
で、経口的に投与するか、あるいは、等張性媒体中に約０.０５％〜５％の懸濁
化剤を含有する無菌注射液または懸濁液の形態で非経口的に投与すればよい。か
かる医薬製剤は、例えば、約０.０５〜約９０％までの有効成分を担体と組み合
わせて、より通常は約５重量％〜６０重量％で含有しうる。
【０２０９】 採用した有効成分の有効量は、採用した特定の化合物、投与の様式および治療
する状態の重篤度に依存して変化しうる。しかし、一般的には、本発明の化合物
が動物体重１ｋｇあたり約０.５〜約１０００ｍｇ/ｋｇの一日量で、所望により
、１日あたり２回〜４回の分割量で、または、徐放性形態で投与される場合に、
満足な結果が得られる。大抵の大型哺乳動物の場合、全一日量は、約１〜１００
０ｍｇ、好ましくは約２〜５００ｍｇである。内服用に適した剤形は、固形また
は液状の医薬上許容される担体と完全に混合した約０.５〜１０００ｍｇの活性
化合物からなる。この用量での投与計画は、最適な治療応答を与えるように調節
すればよい。例えば、いくつかの分割量を毎日投与してもよいし、治療状況の緊
急性により必要とされるように薬用量を比例的に減少させてもよい。
【０２１０】 本発明の化合物は、経口的および静脈内、筋肉内または皮下経路で投与すれば
よい。有効成分の性質および望まれる投与の特定形態に適当であるので、固形担
体としては、デンプン、乳糖、リン酸二カルシウム、微結晶セルロース、ショ糖
およびカオリンが挙げられ、液状担体としては、滅菌水、ポリエチレングリコー
ル、非イオン性界面活性剤および食用油(例えば、コーン油、落花生油およびゴ
マ油)が挙げられる。医薬組成物の製造に習慣的に採用される補助剤、例えば、
香味剤、着色剤、保存剤および酸化防止剤(例えば、ビタミンＥ、アルコルビン
酸、ＢＨＴおよびＢＨＡ)を含有させても有益である。
【０２１１】 製造および投与の容易性の観点から好ましい医薬組成物は、固形組成物、特に
錠剤および硬質充填または液体充填カプセルである。化合物の経口投与が好まし
い。
【０２１２】 場合によっては、化合物をエアロゾルの形態で気管に直接投与することが望ま
しい。
【０２１３】 また、本発明の化合物は、非経口または腹腔内投与してもよい。遊離塩基また
は医薬上許容される塩としてのこれら活性化合物の液剤または懸濁剤は、ヒドロ
キシプロピルセルロースなどの界面活性剤と適当に混合した水で製造することが
できる。分散剤は、油中のグリセロール、液状ポリエチレングリコールおよびそ
の混合物で製造することもできる。貯蔵および使用に関する通常の条件下では、
これらの製剤は微生物の増殖を防止する保存剤を含有する。
【０２１４】 注射用に適した医薬形態としては、無菌水溶液または懸濁液、および無菌注射
液または懸濁液の即席調製用の無菌散剤が挙げられる。いずれの場合も、その形
態は無菌でなければならず、容易な注射可能性が存在する程度に流体でなければ
ならない。それは製造および貯蔵の条件下で安定でなければならず、細菌および
真菌などの微生物の汚染作用に対して保存されなければならない。担体は、例え
ば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコー
ルおよび液状ポリエチレングリセロール)、その適当な混合物、および植物油を
含有する溶剤または分散媒とすることができる。
【０２１５】 癌の治療の場合、本発明の化合物は、他の抗腫瘍性物質または放射線治療と組
み合わせて投与することができる。これらの他の物質または放射線治療は、本発
明の化合物と同時または異なる時点で与えることができる。これらの組合せ療法
は、共同作用を生じ、向上した効力をもたらしうる。例えば、本発明の化合物は
、タキソールまたはビンブラスチンなどの有糸分裂阻害薬、シスプラチンまたは
シクロホスファミドなどのアルキル化薬、５-フルオロウラシルまたはヒドロキ
シ尿素などの代謝拮抗物質、アドリアマイシンまたはブレオマイシンなどのＤＮ
Ａインターカレーター、エトポシドまたはカンプトテシンなどのトポイソメラー
ゼ阻害薬、アンジオスタチンなどの抗血管形成薬、および、タモキシフェンなど
の抗エストロゲンと組み合わせて用いることができる。
【０２１６】 本発明の化合物の代表例の製造を以下に説明する。
【０２１７】 実施例１ ４-オキソ-１,４-ジヒドロベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル ３０ｍＬのＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール中における５.６
ｇ(３０ミリモル)の３-アミノ-２-ナフトエ酸の懸濁液を６時間還流する。溶媒
を除去して、７.０６ｇ(８６.４％)の３-{[(ジメチルアミノ)メチリデン]アミノ
}-２-ナフトエ酸メチルを暗色の油状残渣として得る。１８ｍＬのテトラヒドロ
フラン(ＴＨＦ)中における２０.８ｍＬ(５２ミリモル)のｎ-ブチルリチウム(ヘ
キサン中に２.５Ｍ)の溶液に、−７８℃で、１００ｍＬのＴＨＦ中における５.
９７ｍＬ(１１４ミリモル)のアセトニトリルの溶液を滴下する。添加完了後、こ
の懸濁液を１５分間攪拌する。これに、５０ｍＬのＴＨＦ中における７.０２ｇ(
２６ミリモル)の３-{[(ジメチルアミノ)メチリデン]アミノ}-２-ナフトエートを
滴下する。得られた反応混合物を−７８℃で１時間攪拌する。次いで、７.８ｇ(
１３０ミリモル)の酢酸を滴下する。反応混合物を室温まで加温し、水で希釈す
る。沈殿を濾過により採取し、水および酢酸エチルで洗浄する。真空中で乾燥後
、かくして、３.８０ｇ(６７％)の生成物を黄色の固形物として得る。融点＞２
６０℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ７.５８(ｔ,Ｊ＝６.８,１Ｈ)；７.６８(ｔ,
Ｊ＝６.８,１Ｈ)；８.０９(ｄ,Ｊ＝８.２,１Ｈ)；８.１４(ｓ,１Ｈ)；８.２３(
ｄ,１Ｈ)；８.８０(ｓ,１Ｈ)；８.８５(ｓ,１Ｈ)；１２.８５(ｂｓ,ｌＨ)。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ１４Ｈ８Ｎ２Ｏとして)：２２
０.２３、実測値：２２１.２(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ１４Ｈ８Ｎ２Ｏ・０.１５Ｈ２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，７５.４２；Ｈ，３.７５；Ｎ，１２.５６ 実測値：Ｃ，７５.３８；Ｈ，３.６８；Ｎ，１２.５２。
【０２１８】 実施例２ ４-クロロベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル ３５ｍＬのオキシ塩化リンおよび２２滴のＮ,Ｎ-ジメチルホルミアミド(ＤＭ
Ｆ)中における３.５ｇ(１６ミリモル)の４-オキソ-１,４-ジヒドロベンゾ[ｇ]キ
ノリン-３-カルボニトリルの反応混合物を１００〜１１０℃で５時間加熱する。
冷却後、この混合物を真空中で濃縮乾固して、暗色の残渣を得る。残渣を塩化メ
チレンと氷冷の飽和炭酸ナトリウム水溶液とに分配する。有機層を氷冷の食塩水
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。有機溶媒をシリカゲルの短いカラムに
通過させ、付加的な塩化メチレンでさらに溶離する。溶媒を除去して、１.８９
ｇ(４９.５％)の生成物を明るい黄色の固形物として得る。融点２５３〜２５５
℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ７.７７(ｍ,２Ｈ)；８.３３(ｄ,Ｊ＝９.３,
１Ｈ)；８.３９(ｄ,Ｊ＝９.５,１Ｈ)；８.９１(ｓ,１Ｈ)；９.０８(ｓ,１Ｈ)；
９.１８(ｓ,１Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ１４Ｈ７ＣｌＮ２)：２３８.６
８、実測値：２３９.２(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ１４Ｈ７ＣｌＮ２として)： 計算値：Ｃ，７０.４５；Ｈ，２.９６；Ｎ，１１.７４ 実測値：Ｃ，７０.１６；Ｈ，３.０４；Ｎ，１１.５５。
【０２１９】 実施例３ ４-(４-フェノキシアニリノ)ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル ８ｍＬの２-エトキシエタノール中における１４１.８ｍｇ(０.５９ミリモル)
の４-クロロベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル、１１１.１ｍｇ(０.６０ミ
リモル)の４-フェノキシアニリンおよび５７.８ｍｇ(０.５０ミリモル)のピリジ
ン塩酸塩の反応混合物を１１０〜１２０℃で１時間加熱する。冷却後、この混合
物を水で希釈し、１２５.０ｍｇ(１.１８ミリモル)の炭酸ナトリウムを加えるこ
とにより、塩基性にする。沈殿を濾過により採取し、水で洗浄する。真空中で乾
燥させて、粗生成物を得る。粗生成物を塩化メチレン/メタノールの勾配(１００
：０〜８６：１４)で溶離するクロマトグラフィーで精製して、１６７.８ｍｇ(
７３.４％)の純粋な生成物を黄色の固形物として得る。融点２５０〜２５１℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ７.０５(ｓ,１Ｈ)；７.０８(ｓ,１Ｈ)；７.
１４(ｍ,３Ｈ)；７.４３(ｍ,４Ｈ)；７.６６(ｍ,２Ｈ)；８.１１(ｄ,Ｊ＝８.１,
１Ｈ)；８.１９(ｄ,Ｊ＝７.８,１Ｈ)；８.５５(ｄ,２Ｈ)；９.２４(ｓ,１Ｈ)；
１０.２２(ｂｓ,１Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ２６Ｈ１７Ｎ３Ｏとして)：３
８７.４４、実測値：３８８.２(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ２６Ｈ１７Ｎ３Ｏ・０.２Ｈ２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，７９.８６；Ｈ，４.４８；Ｎ，１０.７４ 実測値：Ｃ，７９.８７；Ｈ，４.４４；Ｎ，１０.７０。
【０２２０】 実施例４ ４-(３-クロロ-４-フルオロアニリノ)ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル 実施例３の方法に従って、８.０ｍＬの２-エトキシエタノール中における１４
１.８ｍｇ(０.６０ミリモル)の４-クロロベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリ
ル、８７.３ｍｇ(０.６０ミリモル)の３-クロロ-４-フルオロアニリンおよび５
７.８ｍｇ(０.５０ミリモル)のピリジン塩酸塩の反応混合物を１１０〜１２０℃
で１時間加熱して、１６２.５ｍｇ(７７.９％)の生成物を明るい黄色の固形物と
して得る。融点２５７〜２５９℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ７.５１(ｍ,２Ｈ)；７.６７(ｍ,２Ｈ)；８.
１３(ｄ,Ｊ＝８.１,１Ｈ)；８.２０(ｄ,Ｊ＝８.１,１Ｈ)；８.６１(ｓ,２Ｈ)；
９.１９(ｓ,１Ｈ)；１０.２４(ｓ,１Ｈ)；１２.２５(ｂｓ,１Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ２０Ｈ１１ＣｌＦＮ３として)
：３４７.７８、実測値：３４８.３(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ２０Ｈ１１ＣｌＦＮ３・０.２Ｈ２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，６８.３６；Ｈ，３.２７；Ｎ，１１.９６ 実測値：Ｃ，６８.６０；Ｈ，３.２９；Ｎ，１１.７０。
【０２２１】 実施例５ ４-(４-クロロ-５-メトキシ-２-メチルアニリノ)ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カル ボニトリル 実施例３の方法に従って、８.０ｍＬの２-エトキシエタノール中における１４
１.８ｍｇ(０.６０ミリモル)の４-クロロベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリ
ル、１０２.９ｍｇ(０.６０ミリモル)の４-クロロ-５-メトキシ-２-メチルアニ
リン(WO 85/01939(出典を示すことにより本明細書の一部をなす)に開示されてい
る方法により製造することができる)および５７.８ｍｇ(０.５０ミリモル)のピ
リジン塩酸塩の反応混合物を１３０〜１３５℃で１.５時間加熱して、粗生成物
を得る。粗生成物を分取ＴＬＣ(展開溶媒：９５：５の塩化メチレン/メタノール
)で精製して、１５９.３ｍｇ(７２.２％)の純粋な生成物を黄色の固形物として
得る。融点１９５〜１９７℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ２.１６(ｓ,３Ｈ)；３.８２(ｓ,３Ｈ)；７.
２２(ｓ,１Ｈ)；７.４６(ｓ,１Ｈ)；７.６７(ｍ,２Ｈ)；８.１２(ｄ,Ｊ＝８.１,
１Ｈ)；８.１９(ｄ,Ｊ＝８.１,１Ｈ)；８.５４(ｄ,Ｊ＝１４.７,２Ｈ)；９.２９
(ｓ,１Ｈ)；１０.１１(ｓ,１Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ２２Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏとして)
：３７３.８４、実測値：３７４.３(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ２２Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ・０.５５Ｈ２Ｏとして) 計算値：Ｃ，６８.８６；Ｈ，４.４９；Ｎ，１０.９５ 実測値：Ｃ，６８.７０；Ｈ，４.６４；Ｎ，１０.４１。
【０２２２】 実施例６ ６,７-ジメトキシ-３-(メトキシカルボニル)-２-ナフトエ酸 室温で、２０ｍＬのメタノールに、鉱油中における２００ｍｇ(５.０ミリモル
)の６０％水素化ナトリウムを加える。この溶液を５分間攪拌した後、３０ｍＬ
のメタノール中における５１６ｍｇ(２.０ミリモル)の６,７-ジメトキシ-２,３-
ナフタレンジカルボン酸無水物(マコミー，ジョン・エフ・ダブリュー(McOmie,
John F.W.)、ペリー，デイビッド・エイチ(Perry, David H.)、シンセシス(Synt
hesis),(1973),第7部,416-417)の懸濁液に加える。この混合物を室温で１０分間
攪拌し、濃縮する。残渣を酢酸エチルと飽和炭酸ナトリウム溶液とに分配する。
水層を分離し、濃塩酸でｐＨ１に中和する。生成物を酢酸エチルで抽出し、硫酸
マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮する。かくして得られたロウ状の固形物
を酢酸エチルで洗浄して、生成物を４０６ｍｇ(７０％)のオフホワイト色の固形
物として得る。融点１８１〜１８３℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１３.１０(ｓ,１Ｈ),８.２１(ｓ,１Ｈ),８.
０７(ｓ,１Ｈ),７.５４(ｓ,１Ｈ),７.５１(ｓ,１Ｈ),３.９１(ｓ,６Ｈ),３.８１
(ｓ,３Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ１５Ｈ１４Ｏ６として)：２９
０.３、実測値：２９１.３(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ１５Ｈ１４Ｏ６・０.１Ｈ２Ｏとして) 計算値：Ｃ，６１.１２；Ｈ，４.９６ 実測値：Ｃ，６１.０３；Ｈ，４.９９。
【０２２３】 実施例７ ３-アミノ-６,７-ジメトキシ-２-ナフタレン-２-カルボン酸メチルエステル １０ｍＬのトルエン中における２９０ｍｇ(１.０ミリモル)の６,７-ジメトキ
シ-３-(メトキシカルボニル)-２-ナフトエ酸、１.０ｇのジフェニルホスホリル
アジドおよび１ｍＬのトリエチルアミンの混合物を１５分間還流し、８０℃で、
８０ｍＬのアセトンおよび１０ｍＬの水の溶液に滴下する。この混合物を８０℃
で１時間加熱し、濃縮する。残渣を酢酸エチルと飽和塩化ナトリウム溶液とに分
配する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。残渣を１：１の酢酸
エチル/ヘキサンで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付して、１
０５ｍｇ(４０％)の黄色の固形物を得る。融点１２５〜１２７℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)：δ８.２５(ｓ,１Ｈ),７.１９(ｓ,１Ｈ),６.９１(ｓ,
２Ｈ),６.２５(ｂｒ ｓ,２Ｈ),３.８５(ｓ,３Ｈ),３.８４(ｓ,３Ｈ),３.７９(ｓ
,３Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ１４Ｈ１５ＮＯ４として)：２
６１.３、実測値：２６２.３(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ１４Ｈ１５ＮＯ４として)： 計算値：Ｃ，６４.３６；Ｈ，５.７９；Ｎ，５.３６ 実測値：Ｃ，６４.０８；Ｈ，５.６４；Ｎ，５.３９。
【０２２４】 実施例８ ３-(ジメチルアミノ-メチレンアミノ)-６,７-ジメトキシ-ナフタレン-２-カル ボン酸メチルエステル ４０ｍＬのＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール中における１.９
５ｇ(７.４６ミリモル)の３-アミノ-６,７-ジメトキシ-２-ナフタレン-２-カル
ボン酸メチルエステルの懸濁液を１.５時間還流する。溶媒を除去して、固形の
残渣を得る。これをジエチルエーテルおよび酢酸エチルで洗浄して、１.９９ｇ(
８３.８％)の生成物をオフホワイト色の固形物として得る。融点１８０〜１８２
℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ３.００(ｂｓ,６Ｈ)；３.７７(ｓ,３Ｈ)；３
.８４(ｓ,３Ｈ)；３.８６(ｓ,３Ｈ)；７.１２(ｓ,１Ｈ)；７.１７(ｓ,１Ｈ)；７
.２９(ｓ,１Ｈ)；７.６５(ｓ,ｌＨ)；７.９３(ｓ,１Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ１７Ｈ２０Ｎ２Ｏ４として)：
３１６.３６、実測値：３１７.１(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ１７Ｈ２０Ｎ２Ｏ４として)： 計算値：Ｃ，６４.５４；Ｈ，６.３７；Ｎ，８.８６ 実測値：Ｃ，６４.３７；Ｈ，６.３１；Ｎ，８.７４。
【０２２５】 実施例９ ７,８-ジメトキシ-４-オキソ-１,４-ジヒドロベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボ
ニトリル ２.０ｍＬのＴＨＦ中における２.６ｍＬ(６.３ミリモル)のｎ-ブチルリチウム
(ヘキサン中に２.５Ｍ)の溶液に、−７８℃で、６ｍＬのＴＨＦ中における０.３
６ｍＬ(６.９ミリモル)のアセトニトリルの溶液を滴下する。添加完了後、この
懸濁液を１５分間攪拌する。これに、１５ｍＬのＴＨＦ中における４９６.７ｍ
ｇ(１.５７ミリモル)の３-(ジメチルアミノメチレンアミノ)-６,７-ジメトキシ-
ナフタレン-２-カルボン酸メチルエステルを滴下する。得られた反応混合物を−
７８℃で１.５時間攪拌する。次いで、９４２.８ｍｇ(１５.７ミリモル)の酢酸
を滴下する。反応混合物を室温に加温し、水で希釈する。沈殿を濾過により採取
し、水およびメタノールで洗浄する。真空中で乾燥後、かくして、４０６.０ｍ
ｇ(９２.３％)の生成物を明るい褐色の固形物として得る。融点＞２６５℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ３.９１(ｓ,３Ｈ)；３.９５(ｓ,３Ｈ)；７.
４５(ｓ,１Ｈ)；７.５９(ｓ,１Ｈ)；７.９４(ｓ,１Ｈ)；８.６２(ｓ,１Ｈ)；８.
７０(ｓ,１Ｈ)；１２.７５(ｂｓ,ｌＨ)。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ１６Ｈ１２Ｎ２Ｏ３として)：
２８０.２８、実測値：２７９.３(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ１６Ｈ１２Ｎ２Ｏ３・０.７５Ｈ２Ｏとして) 計算値：Ｃ，６５.４１；Ｈ，４.６３；Ｎ，９.５３ 実測値：Ｃ，６５.２９；Ｈ，４.４３；Ｎ，９.４０。
【０２２６】 実施例１０ ４-クロロ-７,８-ジメトキシベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル ５ｍＬのオキシ塩化リンおよび４滴のＤＭＦ中における３５６.２ｍｇ(１.３
ミリモル)の７,８-ジメトキシ-４-オキソ-１,４-ジヒドロベンゾ[ｇ]キノリン-
３-カルボニトリルの混合物を１００〜１１０℃で４.５時間加熱する。冷却後、
この混合物を真空中で濃縮乾固して、暗色の残渣を得る。残渣を塩化メチレンと
氷冷の飽和炭酸ナトリウム水溶液とに分配する。有機層を冷却した食塩水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。有機溶媒をシリカゲルの短いカラムに通過さ
せ、カラムをまず付加的な塩化メチレンで溶離した後、９９：１の塩化メチレン
/酢酸エチル溶液で溶離する。溶媒を除去して、１８７.０ｍｇ(４９.４％)の生
成物を明るい黄色の固形物として得る。融点＞２６５℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ３.９９(ｓ,３Ｈ)；４.００(ｓ,３Ｈ)；７.
６５(ｓ,１Ｈ)；７.７４(ｓ,１Ｈ)；８.６３(ｓ,１Ｈ)；８.８０(ｓ,１Ｈ)；９.
０６(ｓ,１Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ１６Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏ２として
)：２９８.７３、実測値：２９９.２(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ１６Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏ２・０.５Ｈ２Ｏとして)： 計算値：Ｃ,６２.４４；Ｈ,３.９３；Ｎ,９.１０ 実測値：Ｃ,６２.４１；Ｈ,３.８１；Ｎ,８.９１。
【０２２７】 実施例１１ ７,８-ジメトキシ-４-(４-フェノキシアニリノ)ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カル
ボニトリル ５ｍＬの２-エトキシエタノール中における７５.５ｍｇ(０.２５ミリモル)の
４-クロロ-７,８-ジメトキシベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル、５６.２
ｍｇ(０.３０ミリモル)の４-フェノキシアニリンおよび２８.９ｍｇ(０.２５ミ
リモル)のピリジン塩酸塩の混合物を１２０〜１２５℃で２時間加熱する。冷却
後、この混合物を水で希釈し、５３.０ｍｇ(０.５ミリモル)の炭酸ナトリウムを
加えることにより中和する。沈殿を濾過により採取し、水、ジエチルエーテルお
よびメタノールで洗浄する。真空中で乾燥させて、８３.２ｍｇ(６３.５％)の生
成物を黄色の固形物として得る。融点＞２６５℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ４.００(ｓ,３Ｈ)；４.０２(ｓ,３Ｈ)；７.
０７-７.２０(ｍ,５Ｈ)；７.３６(ｓ,１Ｈ)；７.４２(ｄｄ,Ｊ＝８.３４,Ｊ＝１
１.１３,２Ｈ)；７.５３(ｓ,１Ｈ)；７.５６(ｓ,１Ｈ)；７.６５(ｓ,１Ｈ)；８.
３７(ｓ,１Ｈ)；９.０１(ｓ,１Ｈ)；９.２７(ｓ,１Ｈ)；１１.５０(ｂｓ,１Ｈ)
。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ２８Ｈ２１Ｎ３Ｏ３として)：
４４７.４９、実測値：４４８.３(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ２８Ｈ２１Ｎ３Ｏ３・２ＨＣｌとして)： 計算値：Ｃ，６４.６２；Ｈ，４.４６；Ｎ，８.０７ 実測値：Ｃ，６４.５５；Ｈ，４.７５；Ｎ，７.９５。
【０２２８】 実施例１２ ４-(４-クロロ-５-メトキシ-２-メチルアニリノ)-７,８-ジメトキシベンゾ[ｇ ]キノリン-３-カルボニトリル 実施例１１の方法に従って、５.０ｍＬの２-エトキシエタノール中における７
５.８ｍｇ(０.２５ミリモル)の４-クロロ-７,８-ジメトキシベンゾ[ｇ]キノリン
-３-カルボニトリル、５１.５ｍｇ(０.３０ミリモル)の４-クロロ-５-メトキシ-
２-メチルアニリンおよび２８.９ｍｇ(０.２５ミリモル)のピリジン塩酸塩の混
合物を１２０〜１３０℃で２時間加熱して、粗生成物を得る。粗生成物を分取Ｔ
ＬＣ(展開溶媒：９５：５の塩化メチレン/メタノール)で精製して、８８.７ｍｇ
(８２.１％)の純粋な生成物を黄色の固形物として得る。融点１７１〜１７３℃
。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ２.１３(ｓ,３Ｈ)；３.８０(ｓ,３Ｈ)；３.
９６(ｓ,３Ｈ)；３.９７(ｓ,３Ｈ)；７.１５(ｓ,１Ｈ)；７.３３(ｓ,１Ｈ)；７.
４１(ｓ,１Ｈ)；７.５２(ｓ,１Ｈ)；８.３２(ｓ,１Ｈ)；８.４３(ｓ,１Ｈ)；９.
０１(ｓ,１Ｈ)；９.９４(ｂｓ,１Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ２４Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ３として
)：４３３.８９、実測値：４３４.３(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ２４Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ３として)： 計算値：Ｃ，６６.４４；Ｈ，４.６５；Ｎ，９.６８ 実測値：Ｃ，６５.０６；Ｈ，４.８０；Ｎ，９.４６。
【０２２９】 実施例１３ ４-(３-クロロ-４-フルオロアニリノ)-７,８-ジメトキシベンゾ[ｇ]キノリン- ３-カルボニトリル 実施例１１の方法に従って、７.０ｍＬの２-エトキシエタノール中における１
４９.４ｍｇ(０.５０ミリモル)の４-クロロ-７,８-ジメトキシベンゾ[ｇ]キノリ
ン-３-カルボニトリル、８７.３ｍｇ(０.６０ミリモル)の３-クロロ-４-フルオ
ロアニリンおよび５７.８ｍｇ(０.５０ミリモル)のピリジン塩酸塩の混合物を１
００〜１１０℃で１.０時間加熱して、１８４.４ｍｇ(８３.０％)の生成物を黄
色の固形物として得る。融点＞２８０℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ３.９９(ｓ,３Ｈ)；４.０２(ｓ,３Ｈ)；７.
３６(ｓ,１Ｈ)；７.５８(ｍ,２Ｈ)；７.６５(ｓ,１Ｈ)；７.８５(ｄ,Ｊ＝４.５,
１Ｈ)；８.４０(ｓ,１Ｈ)；９.０５(ｓ,１Ｈ)；９.３０(ｓ,１Ｈ)；１１.７０(
ｂｓ,１Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ２２Ｈ１５ＣｌＦＮ３Ｏ２とし
て)：４０７.８３、実測値：４０８.２(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ２２Ｈ１５ＣｌＦＮ３Ｏ２・１ＨＣｌ・０.５Ｈ２Ｏとして
)： 計算値：Ｃ，５８.２９；Ｈ，３.７８；Ｎ，９.２７ 実測値：Ｃ，５８.０５；Ｈ，３.９４；Ｎ，９.１０。
【０２３０】 実施例１４ ４-(２,４-ジクロロアニリノ)-７,８-ジメトキシベンゾ[ｇ]キノリン-３-カル ボニトリル 無水ＤＭＦ中における１７８.２ｍｇ(１.１ミリモル)の２,４-ジクロロアニリ
ンおよび４４.０ｍｇ(１.１ミリモル)の水素化ナトリウムの混合物を室温で０.
５時間攪拌する。この混合物に、１４９.４ｍｇ(０.５ミリモル)の４-クロロ-７
,８-ジメトキシベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリルを加える。得られた混合
物を５０〜６０℃で１時間加熱する。冷却後、この混合物を水で希釈し、酢酸エ
チルで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒
を除去して、暗色の残渣を得る。これを分取ＴＬＣ(展開溶媒：９７：３の塩化
メチレン/メタノール)で精製して、黄色の泡状物を得る。この泡状物を数滴のメ
タノールを含有するジエチルエーテルと共に摩砕して、１２６.１ｍｇ(５９.５
％)の生成物を黄色の固形物として得る。融点２７１〜２７３℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ３.９５(ｓ,６Ｈ)；７.５４(ｍ,５Ｈ)；８.
３４(ｓ,１Ｈ)；８.８４(ｓ,１Ｈ)；１０.０５(ｂｓ,１Ｈ)；１２.４０(ｂｓ,１
Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ２２Ｈ１５Ｃ１２Ｎ３Ｏ２とし
て)：４２４.３、実測値：４２６.１(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ２２Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２・０.６Ｈ２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，６０.７３；Ｈ，３.７５；Ｎ，９.６６ 実測値：Ｃ，６０.６９；Ｈ，３.７０；Ｎ，９.５１。
【０２３１】 実施例１５ ４-(２,４-ジクロロアニリノ)-７,８-ジヒドロキシベンゾ[ｇ]キノリン-３-カ ルボニトリル ２５２.６ｍｇ(０.６ミリモル)の４-(２,４-ジクロロアニリノ)-７,８-ジメト
キシベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリルおよび５.０ｇのピリジン塩酸塩の
混合物を窒素下、２１５〜２２０℃で４０分間加熱する。冷却後、この混合物を
３％アンモニア水溶液で中和し、３０分間攪拌する。沈殿を採取し、水で洗浄し
、真空中で乾燥させる。粗生成物をシリカゲルの短いカラムに通過させ、塩化メ
チレン/メタノールの勾配(９０：１０〜５０：５０)で溶離して、１２２.８ｍｇ
(５１.７％)の生成物を褐色の固形物として得る。融点＞２６０℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６＋ＴＦＡ)：δ７.４４(ｄ,Ｊ＝９,２Ｈ)；７.６８
(ｄｄ,Ｊ＝３,Ｊ＝６,１Ｈ)；７.７９(ｄ,Ｊ＝６,１Ｈ)；７.９５,(ｓ,１Ｈ)；
８.２３(ｓ,１Ｈ)；９.１５(ｓ,１Ｈ)；９.１７(ｓ,１Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ２０Ｈ１１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２とし
て)：３９６.２、実測値：３９６.１(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ２０Ｈ１１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２・０.６Ｈ２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，５９.０２；Ｈ，３.０２；Ｎ，１０.３２ 実測値：Ｃ，５９.１０；Ｈ，３.２１；Ｎ，１０.１２。
【０２３２】 実施例１６ ７-クロロ-６-ニトロ-４-オキソ-１,４-ジヒドロキノリン-３-カルボン酸 １６０.０ｍＬのエタノール中における１２.０ｇ(４０.５ミリモル)の７-クロ
ロ-６-ニトロ-４-オキソ-１,４-ジヒドロキノリン-３-カルボン酸エチルエステ
ル(ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J. Med. Chem.),23,1358(1
980))および６０.０ｍＬの２.５Ｎ水酸化ナトリウムの混合物を還流温度で１.５
時間加熱する。反応混合物を室温に冷却した後、氷浴でさらに冷却し、４.０Ｎ
塩酸でｐＨ４にし、０.５時間攪拌する。固形物を濾過により採取し、水で洗浄
し、真空中で乾燥させて、１０.１ｇの７-クロロ-６-ニトロ-４-オキソ-１,４-
ジヒドロキノリン-３-カルボン酸を黄褐色の固形物として得る。融点２９４〜２
９７℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ９.７１(ｓ,１Ｈ)；８.７０(ｓ,１Ｈ)；８.
０９(ｓ,１Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,負モード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ１０Ｈ５ＣｌＮ２Ｏ５として)：２６
８、実測値：２６６.８(Ｍ−Ｈ)−。 元素分析の結果(Ｃ１０Ｈ５ＣｌＮ２Ｏ５として)： 計算値：Ｃ，４４.７２；Ｈ，１.８８；Ｎ，１０.４３ 実測値：Ｃ，４４.３８；Ｈ，２.０５；Ｎ，１０.２２。
【０２３３】 実施例１７ ７-クロロ-６-ニトロ-４-オキソ-１,４-ジヒドロ-キノリン-３-カルボン酸ア
ミド １１０ｍＬのＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド中における１０.１ｇ(３７.６１ミ
リモル)の７-クロロ-６-ニトロ-４-オキソ-１,４-ジヒドロキノリン-３-カルボ
ン酸および１４.０ｇ(８６.３４ミリモル)の１,１'-カルボニルジイミダゾール
の混合物を窒素下、６０℃で５０分間加熱する。この混合物を氷浴で冷却し、ア
ンモニアガスを溶液中に７分間吹き込む。さらに０.５時間攪拌後、反応混合物
を氷上に注ぐ。固形物を濾過により採取し、水で洗浄し、乾燥させて、９.７５
ｇの黄色の固形物を得る。０.１７ｇ試料を、塩化メチレン/メタノールの勾配(
９８：２〜９２：８)を利用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０.
１２ｇの７-クロロ-６-ニトロ-４-オキソ-１,４-ジヒドロキノリン-３-カルボン
酸アミドをベージュ色の固形物として得る。融点２９８〜３００℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１３.０(ｂｒ ｓ,１Ｈ)；８.９６(ｄ,１Ｈ,
Ｊ＝３.３Ｈｚ)；８.８１(ｓ,１Ｈ)；８.７４(ｓ,１Ｈ)；７.９７(ｓ,１Ｈ)；７
.６５(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝３.６Ｈｚ)。 ＭＳ(ＥＳ,正モード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ１０Ｈ６ＣｌＮ３Ｏ４として)：２６
７、実測値：２６８(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ１０Ｈ６ＣｌＮ３Ｏ４・０.３Ｈ２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，４３.９８；Ｈ，２.４４；Ｎ，１５.３９ 実測値：Ｃ，４４.１３；Ｈ，２.５３；Ｎ，１４.９９。
【０２３４】 実施例１８ ７-クロロ-６-ニトロ-４-オキソ-１,４-ジヒドロ-キノリン-３-カルボニトリ
ル ６０.０ｍＬのＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド中における９.５８ｇ(３５.７７ミ
リモル)の７-クロロ-６-ニトロ-４-オキソ-１,４-ジヒドロ-キノリン-３-カルボ
ン酸アミドの懸濁液に、４.０ｇ(２１.７ミリモル)の塩化シアヌルを加え、得ら
れた透明な溶液を窒素下、室温で０.５時間攪拌する。この混合物を５０℃で１
０分間加熱し、室温でさらに１０分間攪拌した後、氷上に注ぐ。固形物を濾過に
より採取し、水で洗浄し、乾燥させて、８.９ｇの褐色の固形物を得る。０.１７
ｇ試料を、塩化メチレン/メタノールの勾配(９７：３〜９５：５)を利用するシ
リカゲルクロマトグラフィーで精製して、０.１２ｇの７-クロロ-６-ニトロ-４-
オキソ-１,４-ジヒドロキノリン-３-カルボニトリルをベージュ色の固形物とし
て得る。融点＞３００℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１３.２(ｂｓ,１Ｈ)；８.９１(ｓ,１Ｈ)；８
.７１(ｓ,１Ｈ)；７.８８(ｓ,１Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,負モード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ１０Ｈ４ＣｌＮ３Ｏ３として)：２４
９、実測値：２４８(Ｍ−Ｈ)−。 元素分析の結果(Ｃ１０Ｈ４ＣｌＮ３Ｏ３・０.２Ｈ２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，４７.４３；Ｈ，１.７５；Ｎ，１６.６０ 実測値：Ｃ，４７.７０；Ｈ，１.９６；Ｎ，１６.３４。
【０２３５】 実施例１９ ７-クロロ-６-ニトロ-４-オキソ-１-{[２-(トリメチルシリル)エトキシ]メチ
ル}-１,４-ジヒドロ-３-キノリンカルボニトリル ７０.０ｍＬのＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド中における１.６７ｇ(４１.７５ミ
リモル)の水素化ナトリウム(油中に６０％)の冷たい懸濁液に、窒素下、８.７３
ｇ(３４.９８ミリモル)の７-クロロ-６-ニトロ-４-オキソ-１,４-ジヒドロキノ
リン-３-カルボニトリルを少しずつ２０分間かけて加える。得られた混合物を５
℃で２０分間攪拌した後、７.５ｍＬ(４２.３７ミリモル)の２-(トリメチルシリ
ル)エトキシメチルクロリドを滴下する。５℃で２０分間攪拌した後、この混合
物を氷上に注ぐ。固形物を濾過により採取し、水で洗浄し、乾燥させて、１３.
３ｇの褐色の固形物を得る。この固形物を塩化メチレン/メタノールの勾配(９９
.５：０.５〜９８：２)を利用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、
１０.５ｇの７-クロロ-６-ニトロ-４-オキソ-１-{[２-(トリメチルシリル)エト
キシ]メチル}-１,４-ジヒドロ-３-キノリンカルボニトリルを白色の固形物とし
て得る。融点２００〜２０２℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ９.１２(ｓ,１Ｈ)；８.７４(ｓ,１Ｈ)；８.
２７(ｓ,１Ｈ)；５.７１(ｓ,２Ｈ)；３.６３(ｄｄ,２Ｈ,Ｊ＝５.２,１０.５Ｈｚ
)；０.８８(ｄｄ,２Ｈ,Ｊ＝５.０,８.１Ｈｚ)；０.０７(ｓ,９Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正モード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ１６Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ４Ｓｉとして)
：３７９、実測値：３８０(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ１６Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ４Ｓｉとして)： 計算値：Ｃ，５０.５９；Ｈ，４.７８；Ｎ，１１.０６ 実測値：Ｃ，５０.５７；Ｈ，４.９７；Ｎ，１１.０２。
【０２３６】 実施例２０ ６,７-ジアミノ-４-オキソ-１-(２-トリメチルシラニルエトキシメチル)-１,
４-ジヒドロ-キノリン-３-カルボニトリル １２０ｍＬのジメチルスルホキシド中における６.０ｇ(１５.８ミリモル)の７
-クロロ-６-ニトロ-４-オキソ-１-{[２-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-
１,４-ジヒドロ-３-キノリンカルボニトリルの溶液に、５.１３ｇ(７９.０ミリ
モル)のアジ化ナトリウムを加え、得られた混合物を室温で３時間攪拌する。次
いで、この混合物を６０℃で１０分間加熱し、室温で１時間、次いで氷上に注ぐ
。固形物を濾過により採取し、水で十分に洗浄し、真空中で乾燥させて、６.１
ｇの７-アジド-６-ニトロ-４-オキソ-１-{[２-(トリメチルシリル)エトキシ]メ
チル}-１,４-ジヒドロ-３-キノリンカルボニトリルを黄色の固形物として得る。 ８０ｍＬのエタノールおよび１５０ｍＬのテトラヒドロフラン中における６.
１ｇ(１５.８ミリモル)の７-アジド-６-ニトロ-４-オキソ-１-{[２-(トリメチル
シリル)エトキシ]メチル}-１,４-ジヒドロ-３-キノリンカルボニトリル、１.２
ｇの１０％パラジウム/炭素の混合物をパール(Parr)振盪機中、３０ｐｓｉで３
時間反応させる。この混合物を珪藻土のパッドに通して濾過し、７００ｍＬのテ
トラヒドロフランおよび３００ｍＬのメタノールで洗浄する。濾液をエバポレー
トして、１.２３ｇの褐色の固形物を得る。珪藻土のパッドを３００ｍＬのＮ,Ｎ
-ジメチルホルムアミドでさらに洗浄し、濾液を氷上に注ぐ。粗生成物を濾過に
より採取し、水で洗浄し、乾燥させて、３.３６ｇの褐色の固形物を得る。合わ
せた固形物(４.５９ｇ)は、次の工程で直接用いる。０.１５ｇ部分の試料を、塩
化メチレン/メタノールの勾配(９９：１〜９６：４)を利用するシリカゲルクロ
マトグラフィーで精製して、０.１ｇの６,７-ジアミノ-４-オキソ-１-(２-トリ
メチルシラニルエトキシメチル)-１,４-ジヒドロ-キノリン-３-カルボニトリル
を桃色の固形物として得る。融点＞３００℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ８.６５(ｓ,１Ｈ)；７.２７(ｓ,１Ｈ)；６.
８４(ｓ,１Ｈ)；５.８６(ｓ,２Ｈ)；５.５０(ｓ,２Ｈ)；５.１９(ｓ,２Ｈ)；３.
６０(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.１,１０.２Ｈｚ)；０.８８(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.０,８.４Ｈｚ
)；０.０１１(ｓ,９Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正モード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ１６Ｈ２２Ｎ４Ｏ２Ｓｉとして)：３
３０、実測値：３３１(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ１６Ｈ２２Ｎ４Ｏ２Ｓｉとして)： 計算値：Ｃ，５８.１５；Ｈ，６.７１；Ｎ，１６.９５ 実測値：Ｃ，５７.９１；Ｈ，６.８２；Ｎ，１６.７５。
【０２３７】 実施例２１ ８-オキソ-５-{[２-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-５,８-ジヒドロ[１ ,２,３]トリアゾロ[４,５-ｇ]キノリン-７-カルボニトリル ０.５ｇ部分の６,７-ジアミノ-４-オキソ-１-{[２-(トリメチルシリル)エトキ
シ]メチル}-１,４-ジヒドロ-３-キノリンカルボニトリル(１.５ミリモル)を１３
０ｍＬのジオキサンおよび１２５ｍＬの０.１Ｎ塩酸に溶解し、氷浴で冷却する
。５ｍＬの水中における０.１１ｇ(１.６ミリモル)の亜硝酸ナトリウムの溶液を
一度に加え、この混合物を０℃で４５分間攪拌する。溶液から固形物が沈殿した
が、これを濾過により採取し、水で洗浄して、褐色の固形物を得る。この固形物
を５０ｍＬの０.０１Ｎ水酸化ナトリウムに溶解し、３×１００ｍＬの塩化メチ
レンで洗浄する。水層をｐＨ＝５に酸性化し、固形物を濾過により採取し、水で
洗浄する。乾燥後、０.４ｇの褐色の固形物を得る。これはメタノールから再結
晶して、黄褐色の針状晶を得ることができた。融点２４９〜２５１℃(ガスの発
生を伴う)。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ９.１(ｓ,１Ｈ)；８.７８(ｂｒ ｓ,１Ｈ)；
８.３５(ｂｒ ｓ,１Ｈ)；５.７８(ｓ,２Ｈ)；３.６４(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝８.０Ｈｚ)
；０.８７(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝８.０Ｈｚ)。 ＭＳ(ＥＳ,正モード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ１６Ｈ１９Ｎ５Ｏ２Ｓｉとして)：３
４１、実測値：３４２(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ１６Ｈ１９Ｎ５Ｏ２Ｓｉとして)： 計算値：Ｃ，５６.２８；Ｈ，５.６１；Ｎ，２０.５１ 実測値：Ｃ，５６.１４；Ｈ，５.５４；Ｎ，２０.４１。
【０２３８】 実施例２２ ８-オキソ-５,８-ジヒドロ[１,２,３]トリアゾロ[４,５-ｇ]キノリン-７-カル ボニトリル １０ｍＬのギ酸中における０.３５７ｇ(１.０４ミリモル)の８-オキソ-５-{[
２-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-５,８-ジヒドロ[１,２,３]トリアゾロ
[４,５-ｇ]キノリン-７-カルボニトリルおよび０.３５ｇのイミダゾール(５.２
ミリモル)の混合物を１１０℃に６時間加熱する。この溶液を室温に冷却し、揮
発分を減圧下で除去する。残渣を２０ｍＬの水に懸濁し、濾過し、水で洗浄する
。乾燥後、０.２ｇの褐色の固形物を得る。融点＞３００℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ９.１(ｓ,１Ｈ)；８.７８(ｂｒ ｓ,１Ｈ)；
８.３５(ｂｒ ｓ,１Ｈ)；５.７８(ｓ,２Ｈ)；３.６４(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝８.０Ｈｚ)
；０.８７(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝８.０Ｈｚ)。 ＭＳ(ＥＳ,負モード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ１０Ｈ５Ｎ５Ｏとして)：２１１、実
測値：２１０(Ｍ−Ｈ)−。 元素分析の結果(Ｃ１０Ｈ５Ｎ５Ｏとして)： 計算値：Ｃ，５６.２８；Ｈ，５.６１；Ｎ，２０.５１ 実測値：Ｃ，５６.１４；Ｈ，５.５４；Ｎ，２０.４１。
【０２３９】 実施例２３ ８-クロロ[１,２,３]トリアゾロ[４,５-ｇ]キノリン-７-カルボニトリル ０.３ｇの８-オキソ-５,８-ジヒドロ[１,２,３]トリアゾロ[４,５-ｇ]キノリ
ン-７-カルボニトリル(１.４ミリモル)の溶液を１０ｍＬの２Ｍ塩化オキサリル(
塩化メチレン中)に懸濁する。１ｍＬのＤＭＦを滴下し、この溶液を６時間加熱
還流する。この溶液を室温に冷却し、揮発分を減圧下で除去する。氷水を残渣に
加え、固形物を濾過し、水で洗浄する。乾燥後、褐色の固形物０.２ｇを得る。 ＭＳ(ＥＳ，負モード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ１０Ｈ４ＣｌＮ５として)：２２９．
６、実測値：２２８.２(Ｍ−Ｈ)−。
【０２４０】 実施例２４ ８-(３,４,５-トリメトキシアニリノ)[１,２,３]トリアゾロ[４,５-ｇ]キノリ ン-７-カルボニトリル ０.０７ｇの８-クロロ[１,２,３]トリアゾロ[４,５-ｇ]キノリン-７-カルボニ
トリル(０.３ミリモル)、０.０３５ｇのピリジン塩酸塩(０.３ミリモル)および
０.８３ｇの３,４,５-トリメトキシアニリン(０.４５ミリモル)の溶液を３ｍＬ
の２-エトキシエタノールに溶解し、１１０℃に３時間加熱する。この溶液を室
温に冷却し、濾過し、橙色の固形物をジエチルエーテルで洗浄する。かくして、
０.０７ｇの純粋な化合物を塩酸塩として得る。この物質はメタノールから再結
晶して、黄色の細かい針状晶を得ることができた。融点２８０℃(分解)。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１０.２(ｂｒ ｓ,１Ｈ)；９.４(ｂｒ ｓ,１
Ｈ)；８.５６(ｓ,１Ｈ)；８.３(ｂｒ ｓ,１Ｈ)；６.７(ｓ,２Ｈ)；３.７８(ｓ,
６Ｈ)；３７(ｓ,３Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正モード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ１９Ｈ１６Ｎ６Ｏ３として)：３７６
、実測値：３７７(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ１９Ｈ１６Ｎ６Ｏ３・０.７ＨＣｌ・０.４ＣＨ３ＯＨとし
て)： 計算値：Ｃ，５６.１９；Ｈ，４.４５；Ｎ，２０.２７ 実測値：Ｃ，５５.８０；Ｈ，４.８；Ｎ，１９.９４。
【０２４１】 実施例２５ ４,７-ジクロロ-６-ニトロ-３-キノリンカルボニトリル １.１８ｇ(４.７４ミリモル)の７-クロロ-６-ニトロ-４-オキソ-１,４-ジヒド
ロキノリン-３-カルボニトリル、６０ｍＬの２Ｍ塩化オキサリル(塩化メチレン
中)および２５滴のＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドの混合物を５.５時間還流する。
冷却後、この混合物を濃縮乾固し、残渣を氷水に入れる。この水性懸濁液を飽和
炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ７に中和する。固形物を濾過により採取し、氷水で
洗浄した後、真空中で乾燥させて、１.２０ｇの生成物を明るい褐色の固形物を
得る。 分析試料を、ヘキサン/酢酸エチルの勾配(９８：２〜９０：１０)を用いて溶
離するカラムクロマトグラフィーにより得て、明るい黄色の固形物を得る。融点
１５９〜１６１℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ８.７０(ｓ,１Ｈ)；９.０９(ｓ,１Ｈ)；９.
４１(ｓ,１Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,負イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ１０Ｈ３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２として
)：２６８.１、実測値：２６７.０(Ｍ−Ｈ)−。 元素分析の結果(Ｃ１０Ｈ３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２・０.２ＡｃＯＥｔとして)： 計算値：Ｃ，４５.４０；Ｈ，１.６２；Ｎ，１４.７０ 実測値：Ｃ，４５.７６；Ｈ，１.６８；Ｎ，１４.５９。
【０２４２】 実施例２６ ７-クロロ-４-(４-クロロ-５-メトキシ-２-メチルアニリノ)-６-ニトロ-３-キ ノリンカルボニトリル 窒素下、２-エトキシエタノール(１０ｍＬ)中における０.９ｇ(３.３ミリモル
)の４,７-ジクロロ-６-ニトロ-３-キノリンカルボニトリルおよびピリジン塩酸
塩(０.３８１ｇ、３.３ミリモル)の攪拌懸濁液に、０.６３４ｇ(３.６９ミリモ
ル)の４-クロロ-５-メトキシ-２-メチルアニリン(WO 8501939 A1)を加える。反
応物を１２０℃で４時間攪拌する。次いで、この混合物を室温に冷却し、泡立ち
が収まるまで、固形の重炭酸ナトリウムを加える。水を反応混合物(４０ｍＬ)に
加える。次いで、これを３×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出する。有機部分を合わ
せ、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を真空中で除去する。得られた残渣を
、９９.５：０.５の塩化メチレン/メタノールで溶離するフラッシュクロマトグ
ラフィーで精製する。得られた固形物を熱い酢酸エチルから再結晶して、１.１
ｇの橙色の結晶性固形物を得る。融点２１７〜２１９℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１０.２７(ｓ,ｌＨ)；９.４２(ｓ,ｌＨ)；８
.６８(ｓ,１Ｈ)；８.２３(ｓ,１Ｈ)；７.４３(ｓ,１Ｈ)；７.１８(ｓ,１Ｈ)；３
.７９(ｓ,３Ｈ)；２.１３(ｓ,３Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ１８Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３とし
て)：４０３.２２、実測値：４０３.２(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ１８Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３・１ＣＨ３ＣＯ２Ｃ２Ｈ５とし
て)： 計算値：Ｃ，５３.７７；Ｈ，４.０７；Ｎ，１１.３９ 実測値：Ｃ，５３.７９；Ｈ，４.４６；Ｎ，１１.４０。
【０２４３】 実施例２７ ６,７-ジアミノ-４-(４-クロロ-５-メトキシ-２-メチルアニリノ)-３-キノリ
ンカルボニトリル ５ｍＬの無水ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)中における１.１ｇ(２.７ミリ
モル)の７-クロロ-４-(４-クロロ-５-メトキシ-２-メチルアニリノ)-６-ニトロ-
３-キノリンカルボニトリルに、窒素気流下、１.７７ｇ(２７ミリモル)のアジ化
ナトリウムを加える。この混合物を５５℃で３時間攪拌する。反応物を室温に冷
却し、３０ｇの砕いた氷上に注ぐ。この混合物を３０分間攪拌し、懸濁した固形
物を濾過により採取する。乾燥後、１ｇ部分の７-アジド-４-(４-クロロ-５-メ
トキシ-２-メチルアニリノ)-６-ニトロ-３-キノリンカルボニトリルを暗色の固
形物として得る。この固形物をエタノール/テトラヒドロフランの１：１混合物(
５０ｍＬ)に溶解し、これに窒素気流下、２００ｍｇの１０％パラジウム/炭素を
加える。この混合物を、パール(Parr)振盪機を用いて、４０ｐｓｉで１.５時間
水素化した後、粗生成物を珪藻土に通して濾過し、濾液を真空中でエバポレート
する。得られた残渣を、８５：１５の塩化メチレン/メタノールで溶離するフラ
ッシュクロマトグラフィーで精製して、０.６３８ｇの褐色の固形物を得る。融
点２３２〜２３５℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ８.７２(ｓ,ｌＨ)；８.１２２(ｓ,ｌＨ)；７
.３１(ｓ,１Ｈ)；７.２３(ｓ,１Ｈ)；６.９０(ｓ,１Ｈ)；６.８３(ｓ,１Ｈ)；５
.７６(ｓ,２Ｈ)；５.２０(ｓ,２Ｈ)；３.７３(ｓ,３Ｈ)；２.０７(ｓ,３Ｈ)。 ＭＳ(正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ１８Ｈ１６ＣｌＮ５Ｏとして)：３５
３.８１、実測値：３５４.２(Ｍ−Ｈ)−。 元素分析の結果(Ｃ１８Ｈ１６ＣｌＮ５Ｏ・１.５Ｈ２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，５６.７６；Ｈ，５.０４；Ｎ，１７.３６ 実測値：Ｃ，５６.８２；Ｈ，５.０４；Ｎ，１７.５４。
【０２４４】 実施例２８ ９-(４-クロロ-５-メトキシ-２-メチルアニリノ)ピリド[２,３-ｇ]キノキサリ ン-８-カルボニトリル ５ｍＬの無水メタノール中における０.１２０ｇ(０.３４ミリモル)の６,７-ジ
アミノ-４-(４-クロロ-５-メトキシ-２-メチルアニリノ)-３-キノリンカルボニ
トリルおよび０.４０８ｇの１,４-ジオキサン-２,３-ジオール(３.４ミリモル)
の混合物を窒素気流下、室温で２時間攪拌する。反応物を真空中で濃縮し、残渣
を９２：８のＣＨ２Ｃｌ２/ＭｅＯＨで溶離するフラッシュクロマトグラフィー
で精製する。かくして、０.１０８ｇの黄色の固形物を得る。融点１５８〜１５
０℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１０.３４(ｓ,ｌＨ)；９.５３(ｓ,ｌＨ)；９
.１１(ｓ,１Ｈ)；９.０８(ｓ,１Ｈ)；８.６４(ｓ,１Ｈ)；８.６１(ｓ,１Ｈ)；７
.４６(ｓ,２Ｈ)；７.２６(ｓ,２Ｈ)；３.８２(ｓ,３Ｈ)；２.２７(ｓ,３Ｈ)。 ＭＳ(正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ２０Ｈ１４ＣｌＮ５Ｏとして)：３７
５.８、実測値：３７６.２(Ｍ−Ｈ)−。 元素分析の結果(Ｃ２０Ｈ１４ＣｌＮ５Ｏ・０.２Ｈ２Ｏ・０.８ＣＨ３ＯＨと
して)： 計算値：Ｃ，６１.６７；Ｈ，４.３８；Ｎ，１７.２７ 実測値：Ｃ，６１.３５；Ｈ，４.１１；Ｎ，１６.８８.
【０２４５】 実施例２９ ７-クロロ-４-(５-メトキシ-２-メチルアニリノ)-６-ニトロ-３-キノリンカル ボニトリル １０.０ｍＬの２-エトキシエタノール中における０.９ｇ(３.３６ミリモル)の
４,７-ジクロロ-６-ニトロ-３-キノリンカルボニトリル、０.５５ｇ(４.０ミリ
モル)の５-メトキシ-２-メチルアニリン、０.４６ｇ(４.０ミリモル)のピリジン
塩酸塩の混合物を１１５℃で１時間加熱し、冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液
に注ぎ込む。油状物を塩化メチレンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、
溶媒をエバポレートして、泡状物を得る。これを塩化メチレン/メタノール(９９
.５：０.５)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０.７７ｇの
７-クロロ-４-(５-メトキシ-２-メチルアニリノ)-６-ニトロ-３-キノリンカルボ
ニトリルを黄色の固形物として得る。融点１８０〜１８２℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１０.２５(ｓ,１Ｈ)；９.４３(ｓ,１Ｈ)；８
.６７(ｓ,１Ｈ)；８.２３(ｓ,１Ｈ)；７.２４(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.７Ｈｚ)；６.９
２(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝７.５Ｈｚ)；３.７３(ｓ,３Ｈ)；２.１３(ｓ,３Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正モード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ１８Ｈ１３ＣｌＮ４Ｏ３として)：３
６８、実測値：３６９(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ１８Ｈ１３ＣｌＮ４Ｏ３として)： 計算値：Ｃ，５８.６３；Ｈ，３.５５；Ｎ，１５.１９ 実測値：Ｃ，５８.５５；Ｈ，３.５６；Ｎ，１５.０６。
【０２４６】 実施例３０ ６,７-ジアミノ-４-(５-メトキシ-２-メチルアニリノ)-３-キノリンカルボニ
トリル ０.７ｇ(１.９ミリモル)の７-クロロ-４-(５-メトキシ-２-メチルアニリノ)-
６-ニトロ-３-キノリンカルボニトリルおよび０.６２ｇ(９.５ミリモル)のアジ
化ナトリウムの混合物を窒素下、６０℃で２４時間加熱する。この混合物を冷却
し、氷上に注ぐ。固形物を濾過により採取し、水で洗浄し、乾燥させて、０.６
５ｇの７-アジド-４-(５-メトキシ-２-メチルアニリノ)-６-ニトロ-３-キノリン
カルボニトリルを黄色の固形物として得る。 エタノール/テトラヒドロフランの１：１混合物中における０.６５ｇ(１.７３
ミリモル)の７-アジド-４-(５-メトキシ-２-メチルアニリノ)-６-ニトロ-３-キ
ノリンカルボニトリルおよび０.１２ｇの１０％パラジウム/炭素の混合物をパー
ル(Parr)装置上、４０ｐｓｉの水素ガスと共に２時間振盪する。この混合物を珪
藻土のパッドを通して濾過し、メタノールおよびテトラヒドロフランで洗浄した
後、乾燥させて、暗色の固形物を得る。粗生成物を塩化メチレン/メタノールの
勾配(９５：５〜８８：１２)を利用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し
て、０.４ｇの６,７-ジアミノ-４-(５-メトキシ-２-メチルアニリノ)-３-キノリ
ンカルボニトリルを暗色の固形物として得る。融点２４５℃(分解)。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ８.５６(ｓ,１Ｈ)；８.１２(ｓ,１Ｈ)；７.
２２(ｓ,１Ｈ)；７.１３(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.５Ｈｚ)；６.９１(ｓ,１Ｈ)；６.７０
(ｄ,ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.６Ｈｚ,８.４Ｈｚ),６.５５(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.６Ｈｚ)；５.
７４(ｓ,２Ｈ)；５.１８(ｓ,２Ｈ)；３.６７(ｓ,３Ｈ)；２.０８(ｓ,３Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正モード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ１８Ｈ１７Ｎ５Ｏとして):３１９、実
測値：３２０(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ１８Ｈ１７Ｎ５Ｏとして)： 計算値：Ｃ，６５.８３；Ｈ，５.５３；Ｎ，２１.３３ 実測値：Ｃ，６５.７１；Ｈ，５.３２；Ｎ，２１.３２。
【０２４７】 実施例３１ ８-(５-メトキシ-２-メチルアニリノ)-２-{[２-(４-モルホリニル)エチル]ア
ミノ}イミダゾ[４,５-ｇ]キノリン-７-カルボニトリル ０.３ｍＬのジオキサン中における０.１ｇ(０.３ミリモル)の６,７-ジアミノ-
４-(５-メトキシ-２-メチルアニリノ)-３-キノリンカルボニトリルおよび０.１
１ｇ(０.６２ミリモル)の２-(４-モルホリノ)エチルイソチオシアネートの混合
物を窒素下、１００℃で２時間加熱する。この混合物を冷却し、溶媒をエバポレ
ート乾固して、Ｎ-[７-アミノ-３-シアノ-４-(５-メトキシ-２-メチルアニリノ)
-６-キノリニル]-Ｎ'-[２-(４-モルホリニル)-エチル]チオ尿素およびＮ-[６-ア
ミノ-３-シアノ-４-(５-メトキシ-２-メチルアニリノ)-７-キノリニル]-Ｎ'-[２
-(４-モルホリニル)エチル]チオ尿素からなる油状物を得る。この油状物を３.０
ｍＬのエタノールに溶解する。これに、０.３ｇの酸化第二水銀および２０ｍｇ
の硫黄粉末を加え、得られた混合物を還流温度で２時間加熱する。生成物の混合
物を珪藻土に通して熱濾過し、メタノールで洗浄し、溶媒をエバポレートして、
油状物を得る。この油状物を塩化メチレン/メタノールの勾配(９５：５〜８５：
１５)を利用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０.０６２ｇの８-(
５-メトキシ-２-メチルアニリノ)-２-{[２-(４-モルホリニル)エチル]アミノ}イ
ミダゾ[４,５-ｇ]キノリン-７-カルボニトリルを桃色の固形物として得る。融点
１４８〜１５０℃(１４０℃で収縮)。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６＋トリフルオロ酢酸)：δ９.１７(ｓ,１Ｈ)；８.
７２(ｓ,１Ｈ)；８.０４(ｓ,１Ｈ)；７.３４(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.３７Ｈｚ)；７.１
１-７.０５(ｍ,２Ｈ)；４.０２-３.９１(ｍ,２Ｈ)；３.９１-３.８１(ｍ,２Ｈ)
；３.８０(ｓ,３Ｈ)；３.７６-３.７１(ｍ,１Ｈ)；３.５７-３.５３(ｍ,２Ｈ)；
３.４４-３.３３(ｍ,４Ｈ)；３.２１-３.１９(ｍ,１Ｈ)；２.２１(ｓ,３Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正モード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ２５Ｈ２７Ｎ７Ｏ２として)：４５７
、実測値：４５８(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ２５Ｈ２７Ｎ７Ｏ２・２Ｈ２Ｏとして) 計算値：Ｃ，６０.８３；Ｈ，６.３３；Ｎ，１９.８７ 実測値：Ｃ，６０.５６；Ｈ，６.１０；Ｎ，１９.７０。
【０２４８】 実施例３２ ７-クロロ-６-ニトロ-４-(３,４,５-トリメトキシアニリノ)-３-キノリンカル ボニトリル ２５ｍＬの２-エトキシエタノール中における５００ｍｇ(１.８６ミリモル)の
４,７-ジクロロ-６-ニトロ-３-キノリンカルボニトリル、３４２.０ｍｇ(１.８
６ミリモル)の３,４,５-トリメトキシアニリンおよび２１５.５ｍｇ(１.８６ミ
リモル)のピリジン塩酸塩の混合物を１００〜１１０℃で１.５時間加熱する。冷
却後、この混合物を水で希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で中和する。固形物
を濾過により採取し、水で洗浄する。真空中で乾燥後、かくして、６２１.０ｍ
ｇ(８０.５％)の生成物を深い黄色の固形物として得る。 分析試料を５：９５のメタノール/塩化メチレンで溶離するカラムクロマトグ
ラフィーで得る。橙色の固形物を得る。融点２１５〜２１７℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ３.６９(ｓ,３Ｈ)；３.７７(ｓ,６Ｈ)；６.
７３(ｓ,２Ｈ)；８.２５(ｓ,１Ｈ)；８.７３(ｓ,１Ｈ)；９.３８(ｓ,１Ｈ)；１
０.３７(ｂｓ,１Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ１９Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏ５として
)：４１４.１、実測値：４１５.２(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ１９Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏ５として)： 計算値：Ｃ，５５.０２；Ｈ，３.６４；Ｎ，１３.５１ 実測値：Ｃ，５４.８６；Ｈ，３.６５；Ｎ，１３.４３。
【０２４９】 実施例３３ ２-{[２-(４-モルホリニル)エチル]アミノ}-８-(３,４,５-トリメトキシアニ
リノ)イミダゾ[４,５-ｇ]キノリン-７-カルボニトリル １０.０ｍＬのＤＭＳＯ中における５０６.１ｍｇ(１.２ミリモル)の７-クロロ
-６-ニトロ-４-(３,４,５-トリメトキシアニリノ)-３-キノリンカルボニトリル
および３９０.０ｍｇ(６.０ミリモル)のアジ化ナトリウムの混合物を４０〜５０
℃で５時間、次いで室温で１５時間加熱する。この混合物を氷水に注ぎ込み、酢
酸エチルで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。
溶媒を除去して、４９３.４ｍｇ(９７.７％)の７-アジド-６-ニトロ-４-(３,４,
５-トリメトキシアニリノ)-３-キノリンカルボニトリルを黄色の固形物として得
る。これは、さらに精製することなく、次の反応に用いる。 ＭＳ(ＥＳ，正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ１９Ｈ１５Ｎ７Ｏ５として)：
４２１.１１、実測値：４２２.４(Ｍ＋Ｈ)＋。 １５ｍＬのＴＨＦおよび５ｍＬのエタノール中における４９３.４ｍｇ(１.１
７ミリモル)の７-アジド-６-ニトロ-４-(３,４,５-トリメトキシアニリノ)-３-
キノリンカルボニトリルの溶液を１００.０ｍｇの１０％パラジウム/炭素の存在
下、３０ｐｓｉで１時間水素化する。触媒を濾過により除去し、溶媒を真空中で
除去して、４２２.１ｍｇ(９８.８％)の６,７-ジアミノ-４-(３,４,５-トリメト
キシアニリノ)-３-キノリンカルボニトリルを深い黄色の固形物として得る。こ
れは、次の工程で直接用いる。 ＭＳ(ＥＳ，正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ１９Ｈ１９Ｎ５Ｏ３として)：
３６５.１６、実測値：３６６.３(Ｍ＋Ｈ)＋。 ０.４ｍＬのテトラヒドロフラン中における０.１５ｇ(０.４１ミリモル)の６,
７-ジアミノ-４-(３,４,５-トリメトキシアニリノ)-３-キノリンカルボニトリル
および０.１４ｇ(０.８２ミリモル)の２-(４-モルホリノ)エチルイソチオシアネ
ートの混合物を窒素下、１００℃で１.５時間加熱する。この混合物を冷却し、
塩化メチレン/メタノールの勾配(９７：３〜８５：１５)を利用するシリカゲル
クロマトグラフィーで精製して、０.０３８ｇの２-{[２-(４-モルホリニル)エチ
ル]アミノ}-８-(３,４,５-トリメトキシアニリノ)イミダゾ[４,５-ｇ]キノリン-
７-カルボニトリルを黄色の固形物として得る。融点１７５〜１７８℃(１６５℃
で収縮)。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６＋トリフルオロ酢酸)：δ９.１７(ｓ,１Ｈ)；８.
６３(ｓ,１Ｈ)；７.９８(ｓ,１Ｈ)；６.８９(ｓ,２Ｈ)；３.９６-３.９４(ｍ,２
Ｈ)；３.８９-３.８２(ｍ,２Ｈ)；３.８０(ｓ,６Ｈ)；３.６９(ｓ,３Ｈ)；３.６
２(ｍ,２Ｈ)；３.６０(ｍ,３Ｈ)；３.５８-３.４１(ｍ,２Ｈ)；３.３２-３.３０
(ｍ,１Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正モード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ２６Ｈ２９Ｎ７Ｏ４として)：５０３
、実測値：５０４(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ２６Ｈ２９Ｎ７Ｏ４・２.６ＣＨ３ＯＨ 計算値：Ｃ，５８.５２；Ｈ，６.７６；Ｎ，１６.７１ 実測値：Ｃ，５８.４０；Ｈ，６.０３；Ｎ，１６.３５。
【０２５０】 実施例３４ ２-アミノ-８-(４-フェノキシアニリノ)イミダゾ[４,５-ｇ]キノリン-７-カル ボニトリル １０ｍＬの無水メタノール中における０.５ｇ(１.５ミリモル)の６,７-ジアミ
ノ-４-オキソ-１-{[２-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-１,４-ジヒドロ-
３-キノリンカルボニトリルの攪拌混合物に、０℃で、０.１７４ｇ(１.６５ミリ
モル)の臭化シアンを加える。次いで、氷浴を取り外し、反応物を窒素気流下、
室温で攪拌する。反応物を油浴に入れ、７０℃に加熱する。その温度で２時間後
、油浴を取り外し、さらに０.１７４ｇ(１.６５ミリモル)の臭化シアンを加える
。次いで、反応物を７０℃で１５時間攪拌する。その時点で、ＴＬＣ分析は出発
物質が残存していないことを示した。反応物を室温に冷却し、アンモニア水溶液
でｐＨ１０にする。この混合物を真空中でエバポレートした後、得られた残渣を
メタノールに懸濁する。得られた沈殿を濾過により採取し、真空オーブン中、５
０℃で乾燥させて、０.５ｇの２-アミノ-８-オキソ５-{[２-(トリメチルシリル)
エトキシ]メチル}-５,８-ジヒドロイミダゾ[４,５-ｇ]キノリン-７-カルボニト
リルをオフホワイト色の固形物として得る。 丸底フラスコ中におけるこの固形物(０.５ｇ、１.４ミリモル)に、５ｍＬのギ
酸および０.５７ｇ(８.４ミリモル)のイミダゾールを加える。この混合物を還流
温度で２時間攪拌する。次いで、反応物を真空中で濃縮した後、アンモニア水溶
液で中和する。得られた固形物を濾過により採取し、水で洗浄し、真空オーブン
中、５０℃で乾燥させて、０.３ｇの２-アミノ-８-オキソ-５,８-ジヒドロイミ
ダゾ[４,５-ｇ]キノリン-７-カルボニトリルを黄色の固形物として得る。上記の
固形物に、１０ｍＬの２Ｍ塩化オキサリル(塩化メチレン中)および１ｍＬのＤＭ
Ｆを加える。出発物質の消失が薄層クロマトグラフィーで観察されるまで、反応
混合物を還流下、攪拌する。反応物を室温に冷却し、真空中で濃縮し、冷たい１
Ｎ ＮａＯＨ水溶液で中和する。形成した沈殿を濾過により採取し、水で洗浄し
、真空オーブン中、５０℃で乾燥させて、０.３５ｇの２-アミノ-８-クロロイミ
ダゾ[４,５-ｇ]キノリン-７-カルボニトリルを黄色の固形物として得る。 ５ｍＬのエトキシエタノールおよび０.０６３ｍｇ(０.５５ミリモル)のピリジ
ン塩酸塩中における０.１５０ｇ(０.５ミリモル)の２-アミノ-８-クロロイミダ
ゾ[４,５-ｇ]キノリン-７-カルボニトリルの攪拌混合物に、正圧の窒素気流下、
０.１０２ｇ(０.５５ミリモル)の４-フェノキシアニリンを加える。反応物を１
２０℃に加熱し、攪拌を２時間続ける。冷却すると、溶液から固形物が沈殿した
。この固形物を濾過により採取し、エタノールで洗浄した後、飽和重炭酸ナトリ
ウム溶液と共に３０分間攪拌する。得られた固形物を濾過し、水で洗浄し、真空
オーブン中、５０℃で乾燥させて、０.１２８ｍｇの黄色の固形物を得る。融点
＞３００℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ９.１８(ｓ,１Ｈ)；８.６６(ｓ,１Ｈ)；７.
９６(ｓ,１Ｈ)；７.５４(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.７９Ｈｚ)；７.４２(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝８.
４３),７.２１(ｍ,３Ｈ),７.１１(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝７.７１)。 ＭＳ(正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ２３Ｈ１６Ｎ６Ｏとして)：３９２.
４１９、実測値：３９３.３３(Ｍ−Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ２３Ｈ１６Ｎ６Ｏ・１.７Ｈ２Ｏ・１ＨＣｌ 計算値：Ｃ，６０.０８；Ｈ，４.４８；Ｎ，１７.２５ 実測値：Ｃ，６０.１５；Ｈ，４.６７；Ｎ，１７.４６。
【０２５１】 実施例３５ ８-オキソ-５,８-ジヒドロイミダゾ[４,５-ｇ]キノリン-７-カルボニトリル ５０ｍＬのギ酸中における４.４１ｇ(１３.３６ミリモル)の６,７-ジアミノ-
４-オキソ-１-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-１,４-ジヒドロキノリ
ン-３-カルボニトリルおよび４.４１ｇ(５６.５４ミリモル)のイミダゾールの混
合物を還流温度で６時間加熱した後、室温に冷却する。溶媒をエバポレート乾固
して、残渣を得る。これを水に懸濁し、アンモニア水でｐＨ７に中和し、０.５
時間攪拌する。固形物を濾過により採取し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、
２.８ｇの橙-褐色の固形物を得る。試料の一部(０.１７ｇ)を、塩化メチレン/メ
タノールの勾配(９３：７〜８０：２０)を利用するシリカゲルクロマトグラフィ
ーで精製して、０.１１ｇの８-オキソ-５,８-ジヒドロイミダゾ[４,５-ｇ]キノ
リン-７-カルボニトリルを橙色の固形物として得る。融点＞３００℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１２.８０(ｓ,１Ｈ)；１２.７８(ｓ,１Ｈ)；
８.７６(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝６.５Ｈｚ)；８.５５(ｓ,１Ｈ)；８.３４(ｓ,１Ｈ)；７.
８８(ｓ,１Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正モード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ１１Ｈ６Ｎ４Ｏとして)：２１０、実
測値：２１１(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ１１Ｈ６Ｎ４Ｏ・１.０Ｈ２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，５７.８９；Ｈ，３.５３；Ｎ，２４.５５ 実測値：Ｃ，５７.６８；Ｈ，３.６０；Ｎ，２４.１５。
【０２５２】 実施例３６ ８-クロロイミダゾ[４,５-ｇ]キノリン-７-カルボニトリル 塩化メチレン中における塩化オキサリルの２.０Ｍ溶液６０.０ｍＬ中における
２.６５ｇ(１２.６１ミリモル)の８-オキソ-５,８-ジヒドロイミダゾ[４,５-ｇ]
キノリン-７-カルボニトリルの懸濁液に、４滴のＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドを
加え、得られた混合物を還流温度で０.５時間加熱する。還流しながら、付加的
な０.３ｍＬ部分のＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドを、反応が完結するまで(５時間
)、１時間ごとに加える。反応混合物を冷却した後、溶媒をエバポレートして、
残渣を得る。これを氷浴に入れ、飽和重炭酸ナトリウム溶液で注意深くｐＨ７に
中和する。これを冷却しながら０.５時間さらに攪拌する。固形物を濾過により
採取し、水で洗浄し、乾燥させて、２.９ｇの褐色の固形物を得る。この固形物
を、塩化メチレン/メタノールの勾配(９３：７〜８０：２０)を利用するシリカ
ゲルクロマトグラフィーで精製して、１.３２ｇの８-クロロイミダゾ[４,５-ｇ]
キノリン-７-カルボニトリルを桃色の固形物として得る。融点＞３００℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ９.７９(ｓ,１Ｈ)；８.８９(ｓ,１Ｈ)；８.
５６(ｓ,１Ｈ)；８.１５(ｓ,１Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正モード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ１１Ｈ５ＣｌＮ４として)：２２８、
実測値：２２９(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ１１Ｈ５ＣｌＮ４・０.２７Ｈ２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，５６.５８；Ｈ，２.３９；Ｎ，２３.９９ 実測値：Ｃ，５６.９５；Ｈ，２.６４；Ｎ，２３.５９。
【０２５３】 実施例３７ ８-(３-ブロモ-フェニルアミノ)イミダゾ[４,５-ｇ]キノリン-７-カルボニト
リル ５.０ｍＬの２-エトキシエタノール中における０.２ｇ(０.８７ミリモル)の８
-クロロイミダゾ[４,５-ｇ]キノリン-７-カルボニトリル、０.１２ｍＬ(１.１ミ
リモル)の３-ブロモアニリンおよび０.１ｇ(０.８７ミリモル)のピリジン塩酸塩
の混合物を還流温度で４５分間加熱した後、室温に冷却する。生成物の混合物を
飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ込み、０.５時間攪拌する。固形物を濾過によ
り採取し、水で洗浄し、乾燥させる。この固形物を、塩化メチレン/メタノール
の勾配(９８：２〜９３：７)を利用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し
て、０.２０ｇの８-(３-ブロモフェニルアミノ)イミダゾ[４,５-ｇ]キノリン-７
-カルボニトリルを桃色の固形物として得る。融点２８６〜２８８℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６＋トリフルオロ酢酸)：δ１３.２(ｂｓ,２Ｈ)；９
.３１(ｓ,１Ｈ)；９.２９(ｓ,１Ｈ)；９.１９(ｓ,１Ｈ)；８.３５(ｓ,１Ｈ)；７
.８３(ｔ,ｌＨ,Ｊ＝１.７７Ｈｚ)；７.６９(ｄｔ,１Ｈ,Ｊ＝７.６８,１.６０Ｈ
ｚ)；７.５６(ｍ,２Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正モード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ１７Ｈ１０ＢｒＮ５として)：３６４
、実測値：３６５(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ１７Ｈ１０ＢｒＮ５・１.２Ｈ２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，５２.９２；Ｈ，３.２４；Ｎ，１８.１５ 実測値：Ｃ，５２.８５；Ｈ，３.２３；Ｎ，１７.９２。
【０２５４】 実施例３８ ８-(２-ブロモ-４-クロロフェニルアミノ)イミダゾ[４,５-ｇ]キノリン-７-カ ルボニトリル ７.０ｍＬの２-エトキシエタノール中における０.２５ｇ(１.１０ミリモル)の
８-クロロイミダゾ[４,５-ｇ]キノリン-７-カルボニトリル、０.２７ｇ(１.３ミ
リモル)の２-ブロモ-４-クロロアニリンおよび０.１３ｇ(１.１２ミリモル)のピ
リジン塩酸塩の混合物を還流温度で１時間加熱し、室温に冷却し、飽和重炭酸ナ
トリウム溶液に注ぎ込み、０.５時間攪拌する。固形物を濾過により採取し、水
で洗浄し、乾燥させる。この固形物を、塩化メチレン/メタノールの勾配(９７：
３〜９０：１０)を利用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０.１０
ｇの８-(２-ブロモ-４-クロロ-フェニルアミノ)イミダゾ[４,５-ｇ]キノリン-７
-カルボニトリルを黄色の固形物として得る。融点２４４〜２４６℃(２００℃で
収縮)。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６＋トリフルオロ酢酸)：δ９.４６(ｓ,１Ｈ)；９.
３０(ｓ,１Ｈ)；９.２７(ｓ,１Ｈ)；８.４０(ｓ,１Ｈ)；８.０６(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝
２.２Ｈｚ)；７.７７(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.５Ｈｚ)；７.６９(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.２,
８.５Ｈｚ)。 ＭＳ(ＥＳ,正モード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ１７Ｈ９ＢｒＣｌＮ５として)：３９
９、実測値：４００(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ１７Ｈ９ＢｒＣｌＮ５・１.０Ｈ２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，４９.００；Ｈ，２.６６；Ｎ，１６.８１ 実測値：Ｃ，４８.９６；Ｈ，２.６５；Ｎ，１６.１３。
【０２５５】 実施例３９ ８-(２-ブロモ-４-クロロ-５-メトキシフェニルアミノ)イミダゾ[４,５-ｇ]キ ノリン-７-カルボニトリル ５.０ｍＬの２-エトキシエタノール中における０.１２ｇ(０.５２ミリモル)の
８-クロロイミダゾ[４,５-ｇ]キノリン-７-カルボニトリル、０.２ｇ(０.６３ミ
リモル)の２-ブロモ-４-クロロ-５-メトキシアニリン臭化水素塩および０.０６
ｇ(０.５２ミリモル)のピリジン塩酸塩の混合物を還流温度で１時間加熱し、室
温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ込み、０.５時間攪拌する。固形
物を濾過により採取し、水で洗浄し、乾燥させる。この固形物を、塩化メチレン
/メタノールの勾配(９７：３〜９０：１０)を利用するシリカゲルクロマトグラ
フィーで精製して、０.１ｇの８-(２-ブロモ-４-クロロ-５-メトキシ-フェニル
アミノ)イミダゾ[４,５-ｇ]キノリン-７-カルボニトリルを黄色の固形物として
得る。融点２５７℃(分解)。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６＋トリフルオロ酢酸)：δ９.４０(ｓ,１Ｈ)；９.
２８(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝５.３Ｈｚ)；８.３９(ｓ,１Ｈ)；８.０(ｓ,１Ｈ)；７.６０(
ｓ,１Ｈ)；３.９(ｓ,３Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正モード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ１８Ｈ１１ＢｒＣｌＮ５Ｏとして)：
４２９、実測値：４３０(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ１８Ｈ１１ＢｒＣｌＮ５Ｏ・０.４Ｈ２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，４９.６０；Ｈ，２.７３；Ｎ，１６.０７ 実測値：Ｃ，４９.５９；Ｈ，２.９３；Ｎ，１５.７３。
【０２５６】 実施例４０ ８-(２-クロロ-５-メトキシ-フェニルアミノ)イミダゾ[４,５-ｇ]キノリン-７ -カルボニトリル ５.０ｍＬの２-エトキシエタノール中における０.２ｇ(０.８７ミリモル)の８
-クロロイミダゾ[４,５-ｇ]キノリン-７-カルボニトリル、０.２２ｇ(１.０４ミ
リモル)の２-クロロ-５-メトキシアニリン塩酸塩および０.１ｇ(０.８７ミリモ
ル)のピリジン塩酸塩の混合物を還流温度で１時間加熱し、室温に冷却し、飽和
重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ込み、０.５時間攪拌する。固形物を濾過により採
取し、水で洗浄し、乾燥させる。この固形物を、塩化メチレン/メタノールの勾
配(９７：３〜９０：１０)を利用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して
、０.１９ｇの８-(２-クロロ-５-メトキシ-フェニルアミノ)イミダゾ[４,５-ｇ]
キノリン-７-カルボニトリルをベージュ色の固形物として得る。融点２９６〜２
９８℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６＋トリフルオロ酢酸)：δ９.４２(ｓ,１Ｈ)；９.
２９(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝５.５Ｈｚ)；８.４０(ｓ,１Ｈ)；７.６１(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.９
Ｈｚ)；７.３７(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝３.０Ｈｚ)；７.１９(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝３.０,３.０
Ｈｚ)；３.８４(ｓ,３Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正モード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ１８Ｈ１２ＣｌＮ５Ｏとして)：３４
９、実測値：３５０(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ１８Ｈ１２ＣｌＮ５Ｏ・１.５Ｈ２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，５７.３７；Ｈ，４.０１；Ｎ，１８.５９ 実測値：Ｃ，５７.３１；Ｈ，３.８６；Ｎ，１８.２１。
【０２５７】 実施例４１ ８-(３-ヒドロキシ-４-メチルフェニルアミノ)イミダゾ[４,５-ｇ]キノリン-
７-カルボニトリル ５.０ｍＬの２-エトキシエタノール中における０.１５ｇ(０.６６ミリモル)の
８-クロロイミダゾ[４,５-ｇ]キノリン-７-カルボニトリル、０.１ｇ(０.７８ミ
リモル)の５-アミノ-ｏ-クレゾールおよび０.０７５ｇ(０.６６ミリモル)のピリ
ジン塩酸塩の混合物を還流温度で１時間加熱し、室温に冷却し、飽和重炭酸ナト
リウム溶液に注ぎ込み、０.５時間攪拌する。固形物を濾過により採取し、水、
ジエチルエーテル、塩化メチレン、テトラヒドロフランで洗浄し、真空中で乾燥
させて、０.１７ｇの８-(３-ヒドロキシ-４-メチル-フェニルアミノ)イミダゾ[
４,５-ｇ]キノリン-７-カルボニトリルを白色の固形物として得る。融点２５７
〜２６０℃(分解)。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６＋トリフルオロ酢酸)：δ９.３８(ｓ,１Ｈ)；９.
２３(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝３.３Ｈｚ)；８.３３(ｓ,１Ｈ)；７.２２(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.０
Ｈｚ)；６.８９(ｍ,２Ｈ)；３.１８(ｓ,３Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正モード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ１８Ｈ１３Ｎ５Ｏとして)：３１５、
実測値：３１６(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ１８Ｈ１３Ｎ５Ｏ・０.５Ｈ２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，６６.６５；Ｈ，４.３５；Ｎ，２１.５９ 実測値：Ｃ，６６.７５；Ｈ，４.４５；Ｎ，２１.５６。
【０２５８】 実施例４２ ８-(３,４,５-トリメトキシアニリノ)イミダゾ[４,５-ｇ]キノリン-７-カルボ ニトリル ４２２.１ｍｇ(１.１６ミリモル)部分の６,７-ジアミノ-４-(３,４,５-トリメ
トキシアニリノ)-３-キノリンカルボニトリル(実施例３３の中間体)を１２０℃
の２ｍＬの酢酸ジエトキシメチル中、還流温度で２時間加熱する。冷却後、この
溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。分離した有機層を食塩水で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過し、溶媒を除去した後、残渣をフラッシュク
ロマトグラフィー(９３：７の塩化メチレン/メタノールで溶離)に付して、１６
９.９ｍｇ(３６.３％)の７-シアノイミダゾ[４,５-ｇ]キノリン-８-イル(３,４,
５-トリメトキシフェニル)ホルムアミドを深いベージュ色の固形物として得る。
融点１５６℃(分解)。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ３.６５(ｓ,３Ｈ)；３.７１(ｓ,６Ｈ)；６.
７３(ｓ,２Ｈ)；８.２７(ｂｓ,１Ｈ)；８.４１(ｂｓ,１Ｈ)；８.７５(ｓ,１Ｈ)
；９.１２(ｓ,１Ｈ)；９.２３(ｓ,１Ｈ)；１３.１０(ｂｓ,１Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ２１Ｈ１７Ｎ５Ｏ４として)：
４０３.４、実測値：４０４.２(Ｍ＋Ｈ)＋。 ＨＲＭＳ ｍ/ｚ 計算値：４０３.１２８１(Ｃ２１Ｈ１７Ｎ５Ｏ４として)、実
測値：４０４.１３４３(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２５９】 １０ｍＬのメタノール中における１３８.６ｍｇ(０.３４ミリモル)の７-シア
ノイミダゾ[４,５-ｇ]キノリン-８-イル(３,４,５-トリメトキシフェニル)ホル
ムアミドおよび２２９.１ｍｇ(１.６６ミリモル)の炭酸カリウムの懸濁液を２時
間還流する。冷却後、この溶液を水で希釈し、ＡｃＯＨでｐＨ７に中和する。沈
殿を濾過により採取し、水、ジエチルエーテルおよび酢酸エチルで洗浄する。真
空中で乾燥後、かくして、粗生成物を得る。粗生成物をフラッシュクロマトグラ
フィー(９５：５の塩化メチレン/メタノールで溶離)で精製して、８７.３ｍｇ(
６８.５％)の最終生成物を黄色の固形物として得る。融点＞２６０℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６＋トリフルオロ酢酸)：δ３.７３(ｓ,３Ｈ)；３.
８１(ｓ,６Ｈ)；６.９０(ｓ,２Ｈ)；８.２０(ｓ,１Ｈ)；８.８５(ｓ,１Ｈ)；９.
１３(ｓ,１Ｈ)；９.１５(ｓ,１Ｈ)；１１.４０(ｂｓ,１Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ２０Ｈ１７Ｎ５Ｏ３として)：
３７５.４、実測値：３７６.３(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ２０Ｈ１７Ｎ５Ｏ３・０.９Ｈ２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，６１.３４；Ｈ，４.８４；Ｎ，１７.８８ 実測値：Ｃ，６１.０３；Ｈ，４.８２；Ｎ，１７.７６。
【０２６０】 実施例４３ ７-クロロ-６-ニトロ-４-(４-フェノキシアニリノ)-３-キノリンカルボニトリ ル ３０ｍＬの２-エトキシエタノール中における７２２.７ｍｇ(２.７０ミリモル
)の４,７-ジクロロ-６-ニトロ-３-キノリンカルボニトリル、１００.１ｍｇ(２.
７０ｍｇ)の４-フェノキシアニリンおよび３１２.１ｍｇ(２.７０ミリモル)のピ
リジン塩酸塩の混合物を１１０〜１２０℃で３時間加熱する。冷却後、この混合
物を水で希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出する。
分離した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を除去し
て、固形物の残渣を得る。これをフラッシュクロマトグラフィー(９９：１の塩
化メチレン/メタノールで溶離)で精製して、８３１.０ｍｇ(７３.９％)の生成物
を深い黄色の固形物として得る。融点２２０〜２２２℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ７.１４(ｍ,５Ｈ)；７.４０(ｍ,４Ｈ)；８.
２４(ｓ,１Ｈ)；８.７１(ｓ,１Ｈ)；９.３８(ｓ,１Ｈ)；１０.４２(ｂｓ,１Ｈ)
。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ２２Ｈ１３ＣｌＮ４Ｏ３として
)：４１６.８、実測値：４１７.２(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ２２Ｈ１３ＣｌＮ４Ｏ３として)： 計算値：Ｃ，６３.３９；Ｈ，３.１４；Ｎ，１３.４４ 実測値：Ｃ，６３.１２；Ｈ，３.１９；Ｎ，１３.２２。
【０２６１】 実施例４４ ８-(４-フェノキシアニリノ)イミダゾ[４,５-ｇ]キノリン-７-カルボニトリル ７-アジド-６-ニトロ-４-(３,４,５-トリメトキシアニリノ)-３-キノリンカル
ボニトリル(実施例３３の中間体)の方法に従って、１２ｍＬのＤＭＳＯ中におけ
る７２８.４ｍｇ(１.７５ミリモル)の７-クロロ-６-ニトロ-４-(４-フェノキシ
アニリノ)-３-キノリンカルボニトリルを５６８.１ｍｇ(８.７４ミリモル)のア
ジ化ナトリウムと反応させて、７３６.０ｍｇ(９９.５％)の７-アジド-６-ニト
ロ-４-(４-フェノキシアニリノ)-３-キノリンカルボニトリルを得る。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ２２Ｈ１３Ｎ７Ｏ３として)：
４２３.１、実測値：４２４.０(Ｍ＋Ｈ)＋。 ６,７-ジアミノ-４-(３,４,５-トリメトキシアニリノ)-３-キノリンカルボニ
トリル(実施例３３の中間体)の方法に従って、２１ｍＬのＴＨＦおよび６ｍＬの
エタノール中における７３６.０ｍｇ(１.７４ミリモル)の７-アジド-６-ニトロ-
４-(４-フェノキシアニリノ)-３-キノリンカルボニトリルおよび１４７.２ｍｇ
の１０％パラジウム/炭素の懸濁液を水素化して、７６５.１ｍｇの粗製６,７-ジ
アミノ-４-(４-フェノキシアニリノ)-３-キノリンカルボニトリルを得る。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ２２Ｈ１７Ｎ５Ｏとして)：３
６７.１、実測値：３６８.３(Ｍ＋Ｈ)＋。 ７-シアノイミダゾ[４,５-ｇ]キノリン-８-イル(３,４,５-トリメトキシフェ
ニル)ホルムアミド(実施例４２の中間体)の方法に従って、７６５.１ｍｇ(２.０
８ミリモル)の粗製６,７-ジアミノ-４-(４-フェノキシアニリノ)-３-キノリンカ
ルボニトリルを、１２０℃にて、酢酸ジエトキシメチルで３時間処理した後、同
じ処理をして、暗色の油状物の残渣を得る。これをフラッシュクロマトグラフィ
ー(塩化メチレン/メタノールの勾配(９９：１〜８２：１８)で溶離)に付して、
２６３.８ｍｇ(３１.３％)の７-シアノイミダゾ[４,５-ｇ]キノリン-８-イル(４
-フェノキシフェニル)ホルムアミドをベージュ色の固形物として得る。融点２６
６℃(分解)。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ７.０８(ｍ,５Ｈ)；７.３９(ｍ,４Ｈ)；８.
３６(ｂｓ,２Ｈ)；８.７４(ｓ,１Ｈ)；９.１２(ｓ,１Ｈ)；９.２４(ｓ,１Ｈ)；
１３.１０(ｂｓ,１Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ２４Ｈ１５Ｎ５Ｏ２として)：
４０５.４、実測値：４０６.２(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ２４Ｈ１５Ｎ５Ｏ２・０.３Ｈ２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，７０.１６；Ｈ，３.８３；Ｎ，１７.０５ 実測値：Ｃ，７０.２３；Ｈ，３.８１；Ｎ，１７.２３。
【０２６２】 １５ｍＬのメタノール中における２１１.８ｍｇ(０.５２ミリモル)の７-シア
ノ-３Ｈ-イミダゾ[４,５-ｇ]キノリン-８-イル(４-フェノキシフェニル)ホルム
アミドおよび２８８.９ｇ(２.０９ミリモル)の炭酸カリウムの懸濁液を２.５時
間還流する。この溶液を濃縮し、残渣を水で希釈した後、酢酸でｐＨ７〜８に中
和する。沈殿を濾過により採取し、水で洗浄し、真空中で乾燥させて、深い黄色
の固形物を得る。この固形物をフラッシュクロマトグラフィー(塩化メチレン/メ
タノールの勾配(９８：２〜９０：１０)で溶離)で精製して、１３７.４ｍｇ(７
０.０％)の最終生成物を黄色の固形物として得る。融点＞２７０℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ７.１１(ｍ,５Ｈ)；７.３９(ｍ,４Ｈ)；８.
０５(ｂｓ,１Ｈ)；８.４７(ｓ,１Ｈ)；８.６０(ｂｓ,１Ｈ)；８.８９(ｂｓ,２Ｈ
)；９.８５(ｂｓ,１Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ２３Ｈ１５Ｎ５Ｏとして)：３
７７.４、実測値：３７８.２(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ２３Ｈ１５Ｎ５Ｏ・０.９Ｈ２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，７０.１８；Ｈ，４.３０；Ｎ，１７.７９ 実測値：Ｃ，７０.１１；Ｈ，４.１１；Ｎ，１７.７９。
【０２６３】 実施例４５ Ｎ-[７-アミノ-３-シアノ-４-(３,４,５-トリメトキシアニリノ)-６-キノリニ ル]-２-クロロアセトアミド および 実施例４６ Ｎ-[６-アミノ-３-シアノ-４-(３,４,５-トリメトキシアニリノ)-７-キノリニ ル]-２-クロロアセトアミド ３.０ｍＬのテトラヒドロフラン中における０.１２ｇ(０.３３ミリモル)の６,
７-ジアミノ-４-(３,４,５-トリメトキシアニリノ)-３-キノリンカルボニトリル
および０.５ｍＬのＮ,Ｎ-ジエチルアニリンの氷冷混合物に、０.０５２ｍＬ(０.
６６ミリモル)の塩化クロロアセチルを滴下する。これを０℃で１５分間さらに
攪拌する。この混合物を水で希釈し、室温に加温しながら、２０分間攪拌する。
固形物を濾過により採取し、乾燥させる。塩化メチレン/メタノールの勾配(９７
：３〜９０：１０)を利用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、Ｎ-[
７-アミノ-３-シアノ-４-(３,４,５-トリメトキシアニリノ)-６-キノリニル]-２
-クロロアセトアミドおよびＮ-[６-アミノ-３-シアノ-４-(３,４,５-トリメトキ
シアニリノ)-７-キノリニル]-２-クロロアセトアミドの１：１混合物からなる０
.１１ｇの黄色の固形物を得る。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ９.６９(ｓ,０.５Ｈ)；９.４２(ｓ,０.５Ｈ)
；８.３６(ｓ,０.５Ｈ)；８.２３(ｓ,０.５Ｈ)；７.０４(ｓ,１Ｈ)；６.５３(ｓ
,２Ｈ)；６.０１(ｓ,２Ｈ)；４.３４(ｓ,２Ｈ)；３.７４(ｓ,６Ｈ)；３.６５(ｓ
,３Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正モード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ２１Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏ４として)：４
４１、実測値：４４２(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ２１Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏ４・１.３Ｈ２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，５４.２１；Ｈ，４.９０；Ｎ，１５.０５ 実測値：Ｃ，５４.２３；Ｈ，４.９６；Ｎ，１４.９４。
【０２６４】 実施例４７ ２-(クロロメチル)-８-(３,４,５-トリメトキシアニリノ)イミダゾ[４,５-ｇ] キノリン-７-カルボニトリル ３.０ｍＬの氷酢酸中における実施例４６の生成物の０.１１ｇ(０.２５ミリモ
ル)試料を１００℃で１５分間加熱した後、室温に冷却する。溶媒を真空中でエ
バポレートした後、残渣を水に懸濁し、固形の炭酸ナトリウムで中和する。固形
物を濾過により採取し、水で洗浄し、乾燥させて、０.１ｇの２-(クロロメチル)
-８-(３,４,５-トリメトキシアニリノ)イミダゾ[４,５-ｇ]キノリン-７-カルボ
ニトリルを黄色の固形物として得る。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６＋トリフルオロ酢酸)：δ９.２０(ｓ,１Ｈ)；９.
１３(ｓ,１Ｈ)；８.２０(ｓ,１Ｈ)；６.９３(ｓ,２Ｈ)；５.１２(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝
４.２Ｈｚ)；３.８３(ｓ,６Ｈ)；３.７６(ｓ,３Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正モード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ２１Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏ３として)：４
２３、実測値：４２４(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ２１Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏ３・０.６Ｈ２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，５８.０２；Ｈ，４.４５；Ｎ，１６.１１ 実測値：Ｃ，５７.９０；Ｈ，４.３０；Ｎ，１５.７９。
【０２６５】 実施例４８ ２-(４-モルホリニルメチル)-８-(３,４,５-トリメトキシアニリノ)イミダゾ[ ４,５-ｇ]キノリン-７-カルボニトリル ５ｍＬのエタノール中における０.０９ｇ(０.２ミリモル)の２-(クロロメチル
)-８-(３,４,５-トリメトキシアニリノ)イミダゾ[４,５-ｇ]キノリン-７-カルボ
ニトリル、０.２ｍＬ(２.３ミリモル)のモルホリンおよび０.３ｇ(２.２ミリモ
ル)の無水炭酸カリウムの混合物を室温で一晩攪拌する。生成物の混合物を濾過
して、無機塩を除去し、濾液をエバポレート乾固して、油状物を得る。この油状
物を、塩化メチレン/メタノールの勾配(９７：３〜９０：１０)を利用するシリ
カゲルクロマトグラフィーで精製して、０.０８７ｇの２-(４-モルホリニルメチ
ル)-８-(３,４,５-トリメトキシアニリノ)-３Ｈ-イミダゾ[４,５-ｇ]キノリン-
イルメチル)-８-(３,４,５-トリメトキシアニリノ)-３Ｈ-イミダゾ[４,５-ｇ]キ
ノリン-７-カルボニトリルを黄色の固形物として得る。融点２５８〜２６０℃(
分解)。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６＋トリフルオロ酢酸)：δ９.２３(ｓ,１Ｈ)；９.
１５(ｓ,１Ｈ)；８.２７(ｓ,１Ｈ)；６.９２(ｓ,２Ｈ)；４.９３(ｓ,２Ｈ)；３.
９４(ｂｓ,４Ｈ)；３.８２(ｓ,６Ｈ)；３.７５(ｓ,３Ｈ)；３.５６(ｂｓ,４Ｈ)
。 ＭＳ(ＥＳ,正モード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ２５Ｈ２６Ｎ６Ｏ４として)：４７４
、実測値：４７５(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ２５Ｈ２６Ｎ６Ｏ６・１.２Ｈ２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，６０.５２；Ｈ，５.７７；Ｎ，１６.９４ 実測値：Ｃ，６０.２０；Ｈ，５.７７；Ｎ，１６.８０。
【０２６６】 実施例４９ Ｎ-[７-アミノ-３-シアノ-４-(３,４,５-トリメトキシアニリノ)-６-キノリニ ル]アクリルアミド および 実施例５０ Ｎ-[６-アミノ-３-シアノ-４-(３,４,５-トリメトキシアニリノ)-７-キノリニ ル]アクリルアミド ３.０ｍＬのテトラヒドロフラン中における０.１２ｇ(０.３３ミリモル)の６,
７-ジアミノ-４-(３,４,５-トリメトキシアニリノ)-３-キノリンカルボニトリル
および０.４ｍＬのＮ,Ｎ-ジエチルアニリンの冷たい混合物に、０.０５４ｍＬ(
０.６６ミリモル)の塩化アクリロイルを滴下し、この混合物を冷たく３０分間攪
拌する。この混合物を水で希釈し、２０分間攪拌する。固形物を濾過により採取
し、乾燥させ、塩化メチレン/メタノールの勾配(９７：３〜９０：１０)を利用
するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０.０３ｇの黄色の固形物をＮ-
[７-アミノ-３-シアノ-４-(３,４,５-トリメトキシアニリノ)-６-キノリニル]ア
クリルアミドおよびＮ-[６-アミノ-３-シアノ-４-(３,４,５-トリメトキシアニ
リノ)-７-キノリニル]アクリルアミドの１：１混合物として得る。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６＋トリフルオロ酢酸)：δ８.８９(ｓ,１Ｈ)；８.
６５(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝４.２Ｈｚ)；７.０３(ｓ,１Ｈ)；８.２３(ｓ,０.５Ｈ)；６.
７８(ｓ,２Ｈ)；６.５５(ｑ,１Ｈ,Ｊ＝１０.２Ｈｚ)；６.３０(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝
２.０Ｈｚ,Ｊ＝１０.０Ｈｚ)；５.８３(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝１.８Ｈｚ,Ｊ＝１０.２
Ｈｚ)；３.７４８(ｓ,６Ｈ)；３.７０(ｓ,３Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正モード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ２２Ｈ２１Ｎ５Ｏ４として)：４１９
、実測値：４２０(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ２２Ｈ２１Ｎ５Ｏ４・１.４Ｈ２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，５９.４２；Ｈ，５.４０；Ｎ，１５.７５ 実測値：Ｃ，５９.５９；Ｈ，５.１３；Ｎ，１５.４０。
【０２６７】 実施例５１ Ｎ-[７-アミノ-３-シアノ-４-(３,４,５-トリメトキシアニリノ)-６-キノリニ ル]-３-(４-モルホリニル)プロパンアミド および 実施例５２ Ｎ-[６-アミノ-３-シアノ-４-(３,４,５-トリメトキシアニリノ)-７-キノリニ ル]-３-(４-モルホリニル)プロパンアミド ０.２ｍＬのＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド中における０.０２５ｇ(０.０６ミリ
モル)のＮ-[７-アミノ-３-シアノ-４-(３,４,５-トリメトキシアニリノ)-６-キ
ノリニル]アクリルアミドおよびＮ-[６-アミノ-３-シアノ-４-(３,４,５-トリメ
トキシアニリノ)-７-キノリニル]アクリルアミドおよび０.０５ｍＬ(６.０ミリ
モル)のモルホリンの混合物を室温で一晩攪拌し、溶媒をエバポレート乾固して
、油状物を得る。この油状物をジエチルエーテルと共に数回摩砕し、乾燥させて
、０.０３ｇのＮ-[７-アミノ-３-シアノ-４-(３,４,５-トリメトキシアニリノ)-
６-キノリニル]-３-(４-モルホリニル)プロパンアミドおよびＮ-[６-アミノ-３-
シアノ-４-(３,４,５-トリメトキシアニリノ)-７-キノリニル]-３-(４-モルホリ
ニル)プロパンアミドを黄色の固形物として得る。 ＭＳ(ＥＳ,正モード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ２６Ｈ３０Ｎ６Ｏ５として)：５０６
、実測値：５０７(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ２６Ｈ３０Ｎ６Ｏ５・２.０Ｈ２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，５７.５５；Ｈ，６.３２；Ｎ，１５.４９ 実測値：Ｃ，５７.９１；Ｈ，６.０６；Ｎ，１５.４０。
【０２６８】 実施例５３ ７-{[２-(４-モルホリニル)エチル]アミノ}-６-ニトロ-４-オキソ-１-{[２-(
トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-１,４-ジヒドロ-３-キノリンカルボニトリ ル ２１ｍＬのアセトニトリル中における１.２５ｇ(３.２９ミリモル)の７-クロ
ロ-６-ニトロ-４-オキソ-１-{[２-(トリメチルシリル)-エトキシ]メチル}- １,４-ジヒドロ-３-キノリンカルボニトリルおよび１.０７ｇ(８.２ミリモル)の
４-(２-アミノエチル)-モルホリンの混合物を還流温度で１７時間加熱する。冷
却後、この混合物を減圧下で濃縮し、残渣を塩化メチレンと食塩水とに分配する
。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。溶媒を除去して、残
渣を得る。これをフラッシュクロマトグラフィー(塩化メチレン、次いで塩化メ
チレン/メタノールの勾配(９９：１〜９８：２)で溶離)に付して、９６６ｍｇ(
６１.９％)の生成物を黄色の固形物として得る。融点２９４〜２１６℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ０.０４５(ｓ,９Ｈ)；０.９３(ｔ,Ｊ＝８.４
Ｈｚ,２Ｈ)；２.５１(ｔ,Ｊ＝６Ｈｚ,２Ｈ)；２.７２(ｔ,Ｊ＝６Ｈｚ,２Ｈ)；３
.５３(ｍ,２Ｈ)；３.６６(ｍ,６Ｈ)；５.６６(ｓ,２Ｈ)；７.０１(ｓ,１Ｈ)；８
.５９(ｔ,１Ｈ)；８.８７(ｓ,１Ｈ)；８.９７(ｓ,１Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ２２Ｈ３１Ｎ５Ｏ５Ｓｉとして
)：４７３.６、実測値：４７４.３(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ１９Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏ５として)： 計算値：Ｃ，５５.７９；Ｈ，６.６０；Ｎ，１４.７９ 実測値：Ｃ，５５.８４；Ｈ，６.６５；Ｎ，１４.９６。
【０２６９】 実施例５４ ６-アミノ-７-{[２-(４-モルホリニル)エチル]アミノ}-４-オキソ-１-{[２-(
トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-１,４-ジヒドロ-３-キノリンカルボニトリ ル ５２ｍＬのＴＨＦおよび１９ｍＬのエタノール中における９１６.４ｍｇ(１.
９３ミリモル)の７-{[２-(４-モルホリニル)エチル]アミノ}-６-ニトロ-４-オキ
ソ-１-{[２-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-１,４-ジヒドロ-３-キノリン
カルボニトリルの懸濁液を１８３.３ｍｇの１０％パラジウム/炭素の存在下、パ
ール(Parr)装置中、４０ｐｓｉで６時間水素化する。触媒を濾過により除去し、
溶媒を真空中でエバポレートして、９４４.０ｍｇの６-アミノ-７-{[２-(４-モ
ルホリニル)エチル]アミノ}-４-オキソ-１-{[２-(トリメチルシリル)エトキシ]
メチル}-１,４-ジヒドロ-３-キノリンカルボニトリル深い黄色の固形物として得
る。これは、次の工程で直接用いる。分析用に、１００ｍｇの粗生成物を分取薄
層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)(展開溶媒：９：１の塩化メチレン/メタノール)
で精製して、６４.７ｍｇの純粋な生成物を明るい黄色の固形物として得る。融
点２３６〜２３８℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ０.０６(ｓ,９Ｈ)；０.９２(ｔ,Ｊ＝８.１Ｈ
ｚ,２Ｈ)；２.５２(ｔ,Ｊ＝４.５Ｈｚ,２Ｈ)；２.６７(ｔ,Ｊ＝６.９Ｈｚ,２Ｈ)
；３.３６(ｔ,２Ｈ)；３.６５(ｍ,６Ｈ)；５.２６(ｂｓ,２Ｈ)；５.６３(ｓ,２
Ｈ)；５.７２(ｔ,Ｊ＝３Ｈｚ,１Ｈ)；６.６７(ｓ,１Ｈ)；７.３１(ｓ,１Ｈ)；８
.６７(ｓ,１Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ２２Ｈ３３Ｎ５Ｏ３Ｓｉとして
)：４４３.６、実測値：４４４.２(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ２２Ｈ３３Ｎ５Ｏ３Ｓｉとして)： 計算値：Ｃ，５９.５６；Ｈ，７.５０；Ｎ，１５.７９ 実測値：Ｃ，５９.１７；Ｈ，７.４６；Ｎ，１５.６３。
【０２７０】 実施例５５ ３-[２-(４-モルホリニル)エチル]-８-オキソ-５,８-ジヒドロ-３Ｈ-イミダゾ [４,５-ｇ]キノリン-７-カルボニトリル ６ｍＬの９６％ギ酸中における４２２ｍｇ(０.９５ミリモル)の６-アミノ-７-
{[２-(４-モルホリニル)エチル]アミノ}-４-オキソ-１-{[２-(トリメチルシリル
)エトキシ]メチル}-１,４-ジヒドロ-３-キノリンカルボニトリル、２５８.７ｍ
ｇ(３.８０ミリモル)のイミダゾールの混合物を６.５時間還流する。冷却後、こ
の混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水で希釈する。溶解しない固形物を濾別し、
水で洗浄する。合わせた濾液および水洗浄液を２８％アンモニア水溶液でｐＨ８
にする。沈殿を濾過により採取し、水で洗浄する。真空中で乾燥後、かくして、
１９０.０ｍｇの粗生成物を黄色の固形物として得る。粗生成物をフラッシュク
ロマトグラフィー(塩化メチレン、次いで塩化メチレン/メタノールの勾配(９９
：１〜８８：１２)で溶離)で精製して、１５１.６ｍｇ(４９.３％)の純粋な生成
物をオフホワイト色の固形物として得る。融点＞２７０℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ２.４４(ｔ,Ｊ＝４.４Ｈｚ,４Ｈ)；２.７２(
ｔ,Ｊ＝６.０Ｈｚ,２Ｈ)；３.５３(ｔ,Ｊ＝４.４５Ｈｚ,４Ｈ)；４.４２(ｔ,Ｊ
＝６Ｈｚ,２Ｈ)；７.７４(ｓ,１Ｈ)；８.３８(ｓ,１Ｈ)；８.５１(ｓ,１Ｈ)；８
.７０(ｓ,１Ｈ)；１２.８５(ｂｓ,１Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ１７Ｈ１７Ｎ５Ｏ２として)：
３２３.４、実測値：３２４.２(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ１７Ｈ１７Ｎ５Ｏ２・０.３Ｈ２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，６２.１１；Ｈ，５.３９；Ｎ，２１.３０ 実測値：Ｃ，６２.２３；Ｈ，５.１５；Ｎ，２１.４７。
【０２７１】 実施例５６ ８-クロロ-３-[２-(４-モルホリニル)エチル]-３Ｈ-イミダゾ[４,５-ｇ]キノ
リン-７-カルボニトリル １９０.０ｍｇ(０.５９ミリモル)の３-[２-(４-モルホリニル)エチル]-８-オ
キソ-５,８-ジヒドロ-３Ｈ-イミダゾ[４,５-ｇ]キノリン-７-カルボニトリル、
５.４５ｍＬの２Ｍ塩化オキサリル(塩化メチレン中)および５滴のＤＭＦの懸濁
液を還流温度で１.５時間加熱する。冷却後、溶媒をエバポレート乾固する。残
渣を氷浴で冷却し、氷冷の飽和重炭酸ナトリウム水溶液を徐々に加えることによ
り、ｐＨ７に中和する。この水溶液を塩化メチレンで抽出する。有機層を冷たい
食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。真空中で溶媒を除去して、粗生
成物を得る。粗生成物を分取ＴＬＣ(展開溶媒：５：９５のメタノール/塩化メチ
レン)で精製して、１２２.８ｍｇ(６１％)の生成物を黄色の固形物として得る。
融点２０５〜２０７℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ２.４５(ｔ,Ｊ＝４.５Ｈｚ,４Ｈ)；２.７６(
ｔ,Ｊ＝５.９Ｈｚ,２Ｈ)；３.５０(ｔ,Ｊ＝４.５Ｈｚ,４Ｈ)；４.４７(ｔ,Ｊ＝
５.９Ｈｚ,２Ｈ)；８.５２(ｓ,１Ｈ)；８.６０(ｓ,１Ｈ)；８.７６(ｓ,１Ｈ)；
９.１１(ｓ,１Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ１７Ｈ１６ＣｌＮ５Ｏとして)
：３４１.８、実測値：３４２.３(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ１７Ｈ１６ＣｌＮ５Ｏ・０.４Ｈ２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，５８.５０；Ｈ，４.８５；Ｎ，２０.０６ 実測値：Ｃ，５８.４７；Ｈ，４.７６；Ｎ，１９.９３。
【０２７２】 実施例５７ ８-(４-クロロ-５-メトキシ-２-メチルアニリノ)-３-[２-(４-モルホリニル)
エチル]-３Ｈ-イミダゾ[４,５-ｇ]キノリン-７-カルボニトリル ３ｍＬの２-エトキシエタノール中における８６.５ｍｇ(０.２５ミリモル)の
８-クロロ-３-[２-(４-モルホリニル)エチル]-３Ｈ-イミダゾ[４,５-ｇ]キノリ
ン-７-カルボニトリル、６７.２ｍｇ(０.３９ミリモル)の４-クロロ-５-メトキ
シ-２-メチルアニリンおよび２８.９ｍｇ(０.２５ミリモル)のピリジン塩酸塩の
混合物を１３０〜１３５℃で１１時間加熱する。冷却後、この混合物を水で希釈
し、２当量の炭酸ナトリウムで中和した後、酢酸エチルで抽出する。分離した有
機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を除去して、残渣を
得る。これを分取ＴＬＣ(展開溶媒：１：９のメタノール/塩化メチレン)で精製
して、８３.３ｍｇ(６９.９％)の生成物をベージュ色の固形物として得る。融点
２４６〜２４８℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ２.１３(ｓ,３Ｈ)；２.４７(ｔ,Ｊ＝４.３Ｈ
ｚ,４Ｈ)；２.７５(ｔ,Ｊ＝５.９Ｈｚ,２Ｈ)；３.５２(ｔ,Ｊ＝４.５Ｈｚ,４Ｈ)
；３.８１(ｓ,３Ｈ)；４.５０(ｔ,Ｊ＝５.９Ｈｚ,２Ｈ)；７.１３(ｓ,ＩＨ)；７
.４２(ｓ,１Ｈ)；８.１６(ｓ,１Ｈ)；８.４５(ｓ,１Ｈ)；８.５７(ｓ,１Ｈ)；８
.９４(ｓ,１Ｈ)；９.７０(ｂｓ,１Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ２５Ｈ２５ＣｌＮ６Ｏ２として
)：４７６.９７、実測値：４７７.３(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ２５Ｈ２５ＣｌＮ６Ｏ５・０.５Ｈ２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，６１.７９；Ｈ，５.３９；Ｎ，１７.２９ 実測値：Ｃ，６１.９１；Ｈ，５.２１；Ｎ，１７.０６。
【０２７３】 実施例５８ ３-[２-(４-モルホリニル)エチル]-８-(４-フェノキシアニリノ)-３Ｈ-イミダ ゾ[４,５-ｇ]キノリン-７-カルボニトリル 実施例７の方法に従って、３.５ｍＬの２-エトキシエタノール中における８２
.２ｍｇ(０.２４ミリモル)の８-クロロ-３-[２-(４-モルホリニル)エチル]-３Ｈ
-イミダゾ[４,５-ｇ]キノリン-７-カルボニトリル、５３.３ｍｇ(０.２９ミリモ
ル)の４-フェノキシアニリンおよび３３.５ｍｇ(０.２９ミリモル)のピリジン塩
酸塩の混合物を１３０〜１３５℃で１時間加熱して、８１.２ｍｇ(６９％)の生
成物を黄色の固形物として得る。融点＞２６０℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ２.４６(ｔ,Ｊ＝４.４Ｈｚ,４Ｈ)；２.７６(
ｔ,Ｊ＝５.９Ｈｚ,２Ｈ)；３.５２(ｔ,Ｊ＝４.５Ｈｚ,４Ｈ)；４.５０(ｔ,Ｊ＝
５.９Ｈｚ,２Ｈ)；７.１１(ｍ,５Ｈ)；７.４０(ｍ,４Ｈ)；８.１７(ｓ,１Ｈ)；
８.４９(ｓ,１Ｈ)；８.５７(ｓ,１Ｈ)；８.８８(ｓ,１Ｈ)；９.８４(ｓ,１Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ２９Ｈ２６Ｎ６Ｏ２として)：
４９０.６、実測値：４９１.３(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ２９Ｈ２６Ｎ６Ｏ２・０.３Ｈ２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，７０.２３；Ｈ，５.４１；Ｎ，１６.９４ 実測値：Ｃ，７０.３５；Ｈ，５.５６；Ｎ，１６.８４。
【０２７４】 実施例５９ １,４-ジヒドロ-７-メルカプト-６-ニトロ-４-オキソ-１-[[２-(トリメチルシ リル)エトキシ]メチル]-３-キノリンカルボニトリル １ｍＬのジメチルスルホキシド中における１００ｍｇ(０.２６ミリモル)の７-
クロロ-６-ニトロ-４-オキソ-１-{[２-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-１
,４-ジヒドロ-３-キノリンカルボニトリルおよび６３ｍｇ(０.２６ミリモル)の
ナトリウムスルフィド九水和物の溶液を室温で１７時間攪拌し、５０ｍＬの水に
注ぎ込む。これに、０.２７ｍＬの１Ｎ ＨＣｌを加える。生成物を濾過により採
取し、水で洗浄し、乾燥させて、８１ｍｇ(８３％)の黄褐色の固形物を得る。融
点２００℃(分解)。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ８.８６(ｓ,１Ｈ),７.９１(ｓ,２Ｈ),５.４
７(ｓ,２Ｈ),３.５１(ｔ,２Ｈ),０.７７(ｔ,２Ｈ),−０.０９(ｓ,９Ｈ)。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ８.８６(ｓ,１Ｈ),７.９１(ｓ,２Ｈ),５.４
７(ｓ,２Ｈ),３.５１(ｔ,２Ｈ),０.７７(ｔ,２Ｈ),−０.０９(ｓ,９Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ１６Ｈ１９Ｎ３Ｏ４ＳＳｉとし
て)：３７７.５、実測値：３７８.４(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ１６Ｈ１９Ｎ３Ｏ４ＳＳｉ・０.１ＤＭＳＯ・１.４Ｈ２Ｏ
として)： 計算値：Ｃ，４７.４０；Ｈ，５.５０；Ｎ，１０.２３ 実測値：Ｃ，４７.０４；Ｈ，５.０２；Ｎ，１０.１５。
【０２７５】 実施例６０ ８-ヒドロキシ[１,３]チアゾロ[４,５-ｇ]キノリン-７-カルボニトリル ５０ｍＬのテトラヒドロフランおよび１０ｍＬのメタノール中における３７７
ｍｇ(１.０ミリモル)の１,４-ジヒドロ-７-メルカプト-６-ニトロ-４-オキソ-１
-[[２-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-３-キノリンカルボニトリルおよび
２００ｍｇの２０％水酸化パラジウム/炭素の混合物をパール(Parr)装置中、４
０ｐｓｉで３０分間水素化する。この混合物を濾過し、真空中で濃縮する。残渣
を５ｍＬの９８％ギ酸に溶解し、この溶液に２００ｍｇのイミダゾールを加える
。この溶液を２時間還流し、室温に冷却する。この溶液に、１００ｍＬの酢酸エ
チルおよび５０ｍＬのヘキサンの混合物を加える。かくして形成した固形物を濾
過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて、１２５ｍｇ(５５％)の黄褐色の固形物
を得る。融点２００℃(分解)。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１３.１(ｂｒ ｓ,１Ｈ),９.５３(ｓ,１Ｈ),
８.８１(ｓ,１Ｈ),８.７３(ｓ,１Ｈ),８.４５(ｓ,１Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ１１Ｈ５Ｎ３ＯＳとして)：２
２７.２、実測値：２２６.３(Ｍ−Ｈ)−。 ＨＲＭＳ(ＥＳＩ)：計算値(Ｃ１１Ｈ５Ｎ３ＯＳとして)(２Ｍ−Ｈ)−：４５３
.０２３３、実測値：４５３.０２２４。
【０２７６】 実施例６１ ８-[(４-クロロ-５-メトキシ-２-メチルフェニル)アミノ]チアゾロ[４,５-ｇ] キノリン-７-カルボニトリル ５ｍＬの塩化ホスホリル中における１００ｍｇ(０.４４ミリモル)の８-ヒドロ
キシ[１,３]チアゾロ[４,５-ｇ]キノリン-７-カルボニトリル-７-カルボニトリ
ルの混合物に、５滴のＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドを加える。この混合物を還流
温度で３０分間加熱した後、真空中で濃縮する。０℃で残渣に、５０ｍＬの水を
加える。固形物を採取し、水で洗浄し、真空中で乾燥させる。２ｍＬの２-エト
キシエタノール中におけるこの化合物の混合物に、７６ｍｇ(０.４４ミリモル)
の４-クロロ-５-メトキシ-２-メチルアニリンおよび２０ｍｇのピリジン塩酸塩
を加える。この混合物を１時間還流し、濃縮する。残渣を９：１の塩化メチレン
/メタノールで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーでクロマトグラフィーに
付して、２６ｍｇ(１６％)の生成物を暗色の油状物として得る。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ９.９９(ｓ,１Ｈ),９.６０(ｓ,１Ｈ),９.３
９(ｓ,１Ｈ),８.７７(ｓ,１Ｈ),８.５６(ｓ,１Ｈ),７.４４(ｓ,１Ｈ),７.２０(
ｓ,１Ｈ),３.８２(ｓ,３Ｈ),２.１５(ｓ,３Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ１９Ｈ１３ＣｌＮ４ＯＳとして
)：３８０.９、実測値：３８１.４(Ｍ＋Ｈ)＋。 ＨＲＭＳ(ＥＩ)：計算値(Ｃ１９Ｈ１３Ｎ４ＯＳＣｌとして)：３８０.０４９
９、実測値：３８０.０４９３。
【０２７７】 実施例６２ ３-(ジメチルアミノメチレンアミノ)ベンゾ[ｂ]チオフェン-２-カルボン酸メ
チルエステル ８ｍＬのＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール中における３.３８
ｇ(１６.３２ミリモル)の３-アミノベンゾ[ｂ]チオフェン-２-カルボン酸メチル
(ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(J. Org. Chem.),37,3224(197
2))の混合物を還流温度で２時間加熱した後、室温に冷却する。固形物を濾過に
より採取し、ヘキサンおよび酢酸エチルで洗浄して、３.９６ｇ(９３％)の白色
の固形物を得る。融点７３〜７４℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ３.０６(ｓ,６Ｈ),３.７５(ｓ,３Ｈ),７.４
７(ｔ,１Ｈ),７.５０(ｔ,１Ｈ),７.７８(ｄ,１Ｈ),７.８２-７.８９(ｍ,２Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ１３Ｈ１４Ｎ２Ｏ２Ｓとして)
：２６２.３、実測値：２６２.９(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ１３Ｈ１４Ｎ２Ｏ２Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５９.５２；Ｈ，５.３８；Ｎ，１０.６８ 実測値：Ｃ，５９.２５；Ｈ，５.３２；Ｎ，１０.５８。
【０２７８】 実施例６３ ４-ヒドロキシベンゾ[４,５]チエノ[３,２-ｂ]ピリジン-３-カルボニトリル １０ｍＬのテトラヒドロフラン中における１.６ｍＬ(３０.６ミリモル)のアセ
トニトリルの溶液を４０ｍＬのテトラヒドロフラン中における１２.５ｍＬの２.
５Ｍ ｎ-ブチルリチウム(３１.２ミリモル)の−７８℃溶液に加える。−７８℃
で１０分間攪拌した後、４０ｍＬのテトラヒドロフラン中における４.０ｇ(１５
.２ミリモル)の３-(ジメチルアミノメチレンアミノ)ベンゾ[ｂ]チオフェン-２-
カルボン酸メチルエステルの溶液を１時間かけて滴下する。−７８℃で３０分間
攪拌した後、反応混合物を室温に加温し、次いで室温で１時間攪拌する。反応混
合物を−５０℃に冷却し、２.１ｍＬの酢酸を加える。この溶液を真空中で濃縮
し、水に注ぎ込む。この水溶液を酢酸エチルで抽出した後、ＨＣｌ水溶液を水層
に加える。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ
、濾過し、真空中で濃縮する。酢酸エチルおよびヘキサンを残渣に加え、得られ
た黄褐色の固形物を採取して、２.２０ｇ(６４％)の生成物を得る。分析試料を
ジエチルエーテルおよびヘキサンから再結晶することにより得る。融点＞３００
℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ７.６５(ｍ,２Ｈ),８.１７(ｄ,１Ｈ),８.４
４(ｄ,１Ｈ),８.８４(ｓ,１Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,負イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ１２Ｈ６Ｎ２ＯＳとして)：２
２６.３、実測値：２２４.９(Ｍ−Ｈ)−。 元素分析の結果(Ｃ１２Ｈ６Ｎ２ＯＳ・０.２５Ｈ２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，６２.４６；Ｈ，２.８４；Ｎ，１２.１４ 実測値：Ｃ，６２.５２；Ｈ，２.９３；Ｎ，１２.００。
【０２７９】 実施例６４ ４-クロロベンゾ[４,５]チエノ[３,４-ｂ]ピリジン-３-カルボニトリル ７ｍＬのオキシ塩化リン中における１.０１ｇ(４.４７ミリモル)の４-ヒドロ
キシベンゾ[４,５]チエノ[３,２-ｂ]ピリジン-３-カルボニトリルの混合物を還
流温度で４０分間加熱した後、室温に冷却する。ヘキサンを加え、固形物を濾過
により採取し、酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で少量に濃縮する。固形物
を濾過により採取して、６９６ｍｇ(６４％)の生成物を得る。融点３０５〜３０
８℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ７.７０(ｔ,１Ｈ),７.８０(ｔ,１Ｈ),８.２
６(ｄ,１Ｈ),８.４５(ｄ,１Ｈ),９.２０(ｓ,１Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値Ｃ１２Ｈ５ＣｌＮ２Ｓ：２４４.７
、実測値：２４４.６(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ１２Ｈ５ＣｌＮ２Ｓ・０.２Ｈ２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，５８.０５；Ｈ，２.１９；Ｎ，１１.２８ 実測値：Ｃ，５８.２９；Ｈ，２.１３；Ｎ，１１.２７。
【０２８０】 実施例６５ ４-(３-ブロモフェニルアミノ)ベンゾ[４,５]チエノ[３,２-ｂ]ピリジン-３-
カルボニトリル ８０ｍｇ(０.７４ミリモル)の３-ブロモアニリンおよび７１ｍｇのピリジン塩
酸塩を含有する３ｍＬの２-エトキシエタノール中における１５０ｍｇ(０.６１
ミリモル)の４-クロロベンゾ[４,５]チエノ[３,２-ｂ]ピリジン-３-カルボニト
リルの溶液を還流温度で４時間加熱した後、室温で３日間攪拌する。反応混合物
を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液とに分配し、有機層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。ジエチルエーテルを残渣に加え、得
られた固形物を濾液により採取して、１３９ｍｇ(５８％)の白色の固形物として
得る。融点２４０〜２４２℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ７.２４(ｄ,１Ｈ),７.３１-７.４３(ｍ,３Ｈ
),７.５２-７.６８(ｍ,２Ｈ),８.０６(ｄ,１Ｈ),８.３７(ｄ,１Ｈ),８.８３(ｓ,
１Ｈ),９.８４(ｓ,１Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ１８Ｈ１０ＢｒＮ３Ｓとして)
：３８０.３、実測値：３７９.９(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ１８Ｈ１０ＢｒＮ３Ｓ・０.５Ｈ２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，５５.５４；Ｈ，２.８５；Ｎ，１０.７９ 実測値：Ｃ，５５.８４；Ｈ，２.７９；Ｎ，１０.７３。
【０２８１】 実施例６６ ４-(４-クロロ-２-フルオロフェニルアミノ)ベンゾ[４,５]チエノ[３,２-ｂ]
ピリジン-３-カルボニトリル ０.１５ｍＬ(１.３６ミリモル)の４-クロロ-２-フルオロアニリンおよび１１
２ｍｇのピリジン塩酸塩を含有する６ｍＬの２-エトキシエタノール中における
２３７ｍｇ(０.９７ミリモル)の４-クロロベンゾ[４,５]チエノ[３,２-ｂ]ピリ
ジン-３-カルボニトリルの溶液を還流温度で３０時間加熱する。反応混合物を室
温に冷却し、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液とに分配する。有機層を硫
酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。ジエチルエーテルを残
渣に加え、得られた固形物を濾過により採取し、ヘキサンで洗浄して、２２５ｍ
ｇ(６６％)のオフホワイト色の固形物を得る。融点２５０〜２５１℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ７.４０(ｄ,１Ｈ),７.５０-７.６９(ｍ,４Ｈ
),８.０８(ｄ,１Ｈ),８.３７(ｄ,１Ｈ),８.８０(ｓ,１Ｈ),９.６８(ｓ,１Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ１８Ｈ９ＣｌＦＮ３Ｓとして)
：３５３.８、実測値：３５３.８(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ１８Ｈ９ＣｌＦＮ３Ｓとして)： 計算値：Ｃ，６１.１１；Ｈ，２.５６；Ｎ，１１.８８ 実測値：Ｃ，６１.５０；Ｈ，２.５８；Ｎ，１１.６５。
【０２８２】 実施例６７ ４-(２,４-ジクロロフェニルアミノ)ベンゾ[４,５]チエノ[３,２-ｂ]ピリジン -３-カルボニトリル ２５０ｍｇ(１.０２ミリモル)の４-クロロベンゾ[４,５]チエノ[３,２-ｂ]ピ
リジン-３-カルボニトリル、５３０ｍｇ(３.２７ミリモル)の２,４-ジクロロア
ニリンおよび１１２ｍｇのピリジン塩酸塩の混合物を、薄層クロマトグラフィー
で測定して、４-クロロベンゾ[４,５]チエノ[３,２-ｂ]ピリジン-３-カルボニト
リルが残存しなくなるまで加熱する。反応混合物を室温に冷却し、固形物をメタ
ノールで処理した後、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液とに分配する。有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。ジエチルエー
テルを残渣に加え、固形物を濾過により採取して、２２５ｍｇ(６６％)の黄色の
固形物を得る。分析試料を６：１のヘキサン/酢酸エチルで溶離するカラムクロ
マトグラフィーで得て、明るい黄色の固形物を得る。融点２６０〜２６２℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ７.５５-７.７２(ｍ,４Ｈ),７.８３(ｓ,１Ｈ
),８.０６(ｄ,１Ｈ),８.３５(ｄ,１Ｈ),８.７９(ｓ,１Ｈ),９.７６(ｓ,１Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ１８Ｈ９Ｃｌ２Ｎ３Ｓとして)
：３７０.３、実測値：３６９.８(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ１８Ｈ９Ｃｌ２Ｎ３Ｓ・０.２５Ｈ２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，５７.６８；Ｈ，２.５５；Ｎ，１１.２１ 実測値：Ｃ，５７.６４；Ｈ，２.４８；Ｎ，１０.９４。
【０２８３】 実施例６８ ４-(２,４-ジクロロ-５-メトキシフェニルアミノ)ベンゾ[４,５]チエノ[３,２ -ｂ]ピリジン-３-カルボニトリル １０ｍＬのテトラヒドロフラン中における２３０ｍｇ(１.２ミリモル)の２,４
-ジクロロ-５-メトキシアニリン(WO 8501939A1)および鉱油中における４８ｍｇ(
１.２ミリモル)の６０％水素化ナトリウムの混合物を還流温度で加熱する。反応
混合物を冷却し、２００ｍｇ(０.８２ミリモル)の４-クロロベンゾ[４,５]チエ
ノ[３,２-ｂ]ピリジン-３-カルボニトリルを加える。この混合物を４時間加熱還
流した後、室温に冷却し、酢酸エチルと水とに分配する。有機層を水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。ジエチルエーテルを
残渣に加え、得られた固形物を濾過により採取し、３：１のヘキサン/酢酸エチ
ルで溶離するカラムクロマトグラフィーで生成して、８９ｍｇ(２７％)の白色の
固形物を得る。融点２３４〜２３６℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ３.８６(ｓ,３Ｈ),７.２１(ｓ,１Ｈ),７.５
６-７.６７(ｍ,２Ｈ),７.７８(ｓ,１Ｈ),８.０７(ｄ,１Ｈ),８.３７(ｄ,１Ｈ),
８.７９(ｓ,１Ｈ),９.７９(ｓ,１Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ１９Ｈ１１Ｃｌ２Ｎ３ＯＳとし
て)：４００.３、実測値：４００.１(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ１９Ｈ１１Ｃｌ２Ｎ３ＯＳ・０.２ＣＨ３ＣＯ２Ｃ２Ｈ５と
して)： 計算値：Ｃ，５６.９０；Ｈ，３.０４；Ｎ，１０.０５ 実測値：Ｃ，５６.９９；Ｈ，３.３７；Ｎ，１０.０７。
【０２８４】 実施例６９ ４-(４-フェノキシフェニルアミノ)ベンゾ[４,５]チエノ[３,２-ｂ]ピリジン- ３-カルボニトリル ５ｍＬの２-エトキシエタノール中における２５０ｍｇ(１.０２ミリモル)の４
-クロロベンゾ[４,５]チエノ[３,２-ｂ]ピリジン-３-カルボニトリルおよび２１
０ｍｇ(１.１２ミリモル)の４-フェノキシアニリンの混合物を還流温度で４時間
加熱した後、室温で３日間攪拌する。次いで、反応混合物を還流温度でさらに６
時間加熱した後、室温に冷却し、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液との間
で分配する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、
２４０ｍｇ(６０％)のベージュ色の固形物を得る。融点２３０〜２３３℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ７.０６-７.１９(ｍ,５Ｈ),７.３２-７.４７
(ｍ,４Ｈ),７.５５-７.８６(ｍ,２Ｈ),８.０５(ｓ,１Ｈ),８.３４(ｓ,１Ｈ),８.
７５(ｓ,１Ｈ),９.６５(ｓ,１Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ２４Ｈ１５Ｎ３ＯＳとして)：
３９３.５、実測値：３９３.９(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ２４Ｈ１５Ｎ３ＯＳ・０.５Ｈ２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，７１.６１；Ｈ，３.９８；Ｎ，１０.４４ 実測値：Ｃ，７１.９９；Ｈ，３.８０；Ｎ，１０.５６。
【０２８５】 実施例７０ ４-(３-ヒドロキシ-４-メチルフェニルアミノ)ベンゾ[４,５]チエノ[３,２-ｂ ]ピリジン-３-カルボニトリル ５ｍＬの２-エトキシエタノール中における３００ｍｇ(１.２０ミリモル)の４
-クロロベンゾ[４,５]チエノ[３,２-ｂ]ピリジン-３-カルボニトリルおよび１６
０ｍｇ(１.３２ミリモル)の５-アミノ-ｏ-クレゾールの混合物を還流温度で８時
間加熱した後、室温で一晩攪拌する。反応混合物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナト
リウム溶液とに分配する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中
で濃縮して、２２０ｍｇ(５５％)の明るい黄色の固形物として得る。融点２６０
℃(分解)。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ２.１７(ｓ,３Ｈ),６.６３(ｄｄ,１Ｈ).６.
６９(ｄ,１Ｈ),７.０９(ｓ,１Ｈ),７.５２-７.６７(ｍ,２Ｈ),８.０１(ｄ,１Ｈ)
,８.３３(ｄ,１Ｈ),８.７６(ｓ,１Ｈ),９.５５(ｓ,１Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ１９Ｈ１３Ｎ３ＯＳとして)：
３３１.４、実測値：３３１.８(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ１９Ｈ１３Ｎ３ＯＳ・０.２Ｈ２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，６８.１１；Ｈ，４.０３；Ｎ，１２.５４ 実測値：Ｃ，６８.２０；Ｈ，３.９５；Ｎ，１２.３１。
【０２８６】 実施例７１ ４-(４-クロロ-２-フルオロフェノキシ)ベンゾ[４,５]チエノ[３,２-ｂ]ピリ
ジン-３-カルボニトリル ０.５９ｍＬ(５.５ミリモル)の４-クロロ-２-フルオロフェノールおよび１０
０ｍｇ(１.７８ミリモル)の水酸化カリウムの混合物を均質な溶液が形成するま
で加熱する。これに、２４５ｍｇ(１.００ミリモル)の４-クロロベンゾ[４,５]
チエノ[３,２-ｂ]ピリジン-３-カルボニトリルを加え、この混合物を２時間加熱
する。酢酸エチルを加え、この溶液を１Ｎ ＮａＯＨで洗浄する。有機層を硫酸
ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。固形物を採取し、酢酸エチ
ルから再結晶して、１９５ｍｇ(５５％)の明るいベージュ色の固形物を得る。融
点１７４〜１７５℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ７.４９(ｍ,１Ｈ),７.６４-７.７７(ｍ,３Ｈ
),７.８６(ｄｄ,１Ｈ),８.１５(ｄ,１Ｈ),８.４６(ｄ,１Ｈ),９.１９(ｓ,１Ｈ)
。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ１８Ｈ８ＣｌＦＮ２ＯＳとして
)：３５４.８、実測値：３５４.８(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ１８Ｈ８ＣｌＦＮ２ＯＳ・０.３Ｈ２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，６０.０２；Ｈ，２.４１；Ｎ，７.７８ 実測値：Ｃ，６０.３２；Ｈ，２.３８；Ｎ，７.２５。
【０２８７】 実施例７２ ３-アミノ-５-ニトロベンゾ[ｂ]チオフェン １００ｍＬの１-メチル-２-ピロリジノンおよび３０ｍＬの１-メチルピペラジ
ン中における２３.００ｇ(９１.２６ミリモル)の３-アミノ-５-ニトロベンゾ[ｂ
]チオフェン-２-カルボン酸メチル(ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケ
ミストリー(J. Hetero. Chem., 34(4),1163(1997)))の溶液を１８０℃で２時間
加熱する。反応物を室温に冷却し、水に注ぎ込む。得られた固形物を濾過により
採取し、水で洗浄する。固形物を酢酸エチルおよびジエチルエーテルの混合物に
溶解し、この溶液を水で２回洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、
濾過し、真空中で濃縮する。ジエチルエーテルおよびヘキサンを残渣に加え、暗
赤色の固形物を濾過により採取して、１１.１７ｇ(６３％)を得る。融点１５５
〜１５８℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ５.６７(ｓ,２Ｈ,ＮＨ２),６.３９(ｓ,１Ｈ)
,８.０５-８.１４(ｍ,２Ｈ),８.８８(ｓ,１Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ８Ｈ６Ｎ２Ｏ２Ｓとして)：１
９４.２、実測値：１９４.９(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ８Ｈ６Ｎ２Ｏ２Ｓとして)： 計算値：Ｃ，４９.４８；Ｈ，３.１１；Ｎ，１４.４２ 実測値：Ｃ，４９.７３；Ｈ，３.２５；Ｎ，１４.１３。
【０２８８】 実施例７３ ４-ヒドロキシ-８-ニトロベンゾ[４,５]チエノ[３,２-ｂ]ピリジン-３-カルボ ニトリル １００ｍＬのトルエン中における９.００ｇ(４６.３４ミリモル)の３-アミノ-
５-ニトロベンゾ[ｂ]チオフェンおよび８.６５ｇ(５１.１２ミリモル)の(エトキ
シメチレン)シアノ酢酸エチルの混合物を２時間加熱還流する。反応混合物を室
温に冷却し、沈殿を濾過により採取し、ジエチルエーテルで洗浄して、１１.５
０ｇ(７８％)の明るい黄色の固形物を得る。 この固形物の２.３３ｇ部分を４０ｍＬの１：３のビフェニル/ジフェニルエー
テルに加え、この混合物を４時間加熱還流する。この混合物を少し冷却し、沈殿
を濾過により採取し、ジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄して、９２５ｍｇ
(４６％)の褐色の固形物を得る。融点＞３０５℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ８.４３(ｓ,２Ｈ),８.９５(ｓ,１Ｈ),９.４
５(ｓ,１Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,負イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ１２Ｈ５Ｎ３Ｏ３Ｓとして)：
２７１.３、実測値：２７０.２(Ｍ−Ｈ)−。 元素分析の結果(Ｃ１２Ｈ５Ｎ３Ｏ３Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５３.１４；Ｈ，１.８６；Ｎ，１５.４９ 実測値：Ｃ，５２.８１；Ｈ，２.０７；Ｎ，１５.３１。
【０２８９】 実施例７４ ４-クロロ-８-ニトロベンゾ[４,５]チエノ[３,２-ｂ]ピリジン-３-カルボニト リル ２０ｍＬのオキシ塩化リン中における１.２２ｇ(４.４９ミリモル)の４-ヒド
ロキシ-８-ニトロベンゾ[４,５]チエノ[３,２-ｂ]ピリジン-３-カルボニトリル
の混合物を還流温度で３時間加熱した後、室温に冷却する。固形物を濾過により
採取した後、ヘキサン、次いで水で洗浄する。この固形物を乾燥させて、９４７
ｍｇ(７３％)の暗褐色の固形物を得る。融点：２７０℃で軟化。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ８.５９(ｓ,２Ｈ),９.０９(ｓ,１Ｈ),９.３
４(ｓ,１Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ１２Ｈ４ＣｌＮ３Ｏ２Ｓとして
)：２８９.７、実測値：２８９.６(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ１２Ｈ４ＣｌＮ３Ｏ２Ｓ・１.０Ｈ２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，４６.８３；Ｈ，１.９７；Ｎ，１３.６６ 実測値：Ｃ，４７.１０；Ｈ，１.６３；Ｎ，１３.５４。
【０２９０】 実施例７５ ４-(４-クロロ-５-メトキシ-２-メチルフェニルアミノ)-８-ニトロベンゾ[４, ５]チエノ[３,２-ｂ]ピリジン-３-カルボニトリル １３１ｍｇ(１.４２ミリモル)の４-クロロ-５-メトキシ-２-メチルアニリン(W
O 8501939A1)および１３１ｍｇのピリジン塩酸塩を含有する１０ｍＬの２-エト
キシエタノール中における２８６ｍｇ(０.９９ミリモル)の４-クロロ-８-ニトロ
ベンゾ[４,５]チエノ[３,２-ｂ]ピリジン-３-カルボニトリルの溶液を還流温度
で一晩加熱する。反応混合物を少し冷却し、さらに１００ｍｇ(０.５８ミリモル
)の４-クロロ-５-メトキシ-２-メチルアニリンを加え、反応混合物を還流温度で
一晩加熱する。この混合物を室温に冷却し、固形物を濾過により採取した後、メ
タノールに懸濁する。アンモニア水溶液を加え、この混合物を酢酸エチルと水と
に分配する。有機層を水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、
真空中で濃縮する。ジエチルエーテルを残渣に加え、得られた固形物を濾過によ
り採取し、ジエチルエーテルで洗浄して、１１０ｍｇ(２６％)の黄褐色の固形物
として得る。融点＞３０５℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ２.１０(ｓ,３Ｈ),３.７８(ｓ,３Ｈ),７.２
３(ｓ,１Ｈ),７.４９(ｓ,１Ｈ),８.３３(ｄ,１Ｈ),８.３９(ｄ,１Ｈ),８.８３(
ｓ,１Ｈ),９.００(ｓ,１Ｈ),９.７０(ｓ,１Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ２０Ｈ１３ＣｌＮ４Ｏ３Ｓとし
て)：４２４.９,実測値：４２５.０(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ２０Ｈ１３ＣｌＮ４Ｏ３Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５６.５４；Ｈ，３.０８；Ｎ，１３.１９ 実測値：Ｃ，５６.３４；Ｈ，３.３１；Ｎ，１２.８１。
【０２９１】 実施例７６ ８-アミノ-４-(４-クロロ-５-メトキシ-２-メチルアニリノ)[１]ベンゾチエノ [３,２-ｂ]ピリジン-３-カルボニトリル ２０ｍＬの５０％メタノール水溶液中における４７６ｍｇ(１.１２ミリモル)
の４-(４-クロロ-５-メトキシ-２-メチルフェニルアミノ)-８-ニトロベンゾ[４,
５]チエノ[３,２-ｂ]ピリジン-３-カルボニトリル、１８０ｍｇ(３.２２ミリモ
ル)の鉄粉および１８０ｍｇ(３.３６ミリモル)の塩化アンモニウムの混合物を還
流温度で２時間加熱する。さらに８０ｍｇ(１.４２ミリモル)の鉄粉および１０
０ｍｇ(１.８７ミリモル)の塩化アンモニウムを加え、反応混合物を還流温度で
２時間加熱した後、室温で一晩攪拌する。反応混合物を４時間加熱還流した後、
少し冷却し、濾過する。固形の残渣を熱い酢酸エチル、次いで熱いメタノールで
数回抽出する。すべての有機層を合わせ、水で洗浄する。有機層を硫酸マグネシ
ウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残渣を１：１のヘキサン/酢酸エ
チルから酢酸エチルだけの勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製
して、１６５ｍｇ(３７％)の黄褐色の固形物を得る。融点２６６〜２６８℃(分
解)。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ２.０７(ｓ,３Ｈ),３.７７(ｓ,３Ｈ),５.３
８(ｄ,２Ｈ),６.９０(ｄｄ,１Ｈ),７.１３(ｓ,１Ｈ),７.４６(ｓ,１Ｈ),７.４６
(ｄ,１Ｈ),７.５８(ｄ,１Ｈ),８.６３(ｓ,１Ｈ),９.３０(ｓ,１Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ２０Ｈ１５ＣｌＮ４ＯＳとして
)：３９４.９、実測値：３９５.１(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ２０Ｈ１５ＣｌＮ４ＯＳ・０.２５ＣＨ３ＣＯ２Ｃ２Ｈ５と
して)： 計算値：Ｃ，６０.５０；Ｈ，４.１１；Ｎ，１３.４４ 実測値：Ｃ，６０.３０；Ｈ，４.１７；Ｎ，１３.２６。
【０２９２】 実施例７７ ７-ニトロ-１-ベンゾチオフェン-３-アミン ４.８２ｇ(１９.１ミリモル)の３-アミノ-７-ニトロ-１-ベンゾチオフェン-２
-カルボン酸メチル(WO 9738983)、１-メチル-２-ピロリジノン(２３ｍＬ)および
１-メチルピペラジン(６.５ｍＬ)の混合物を１８５〜１９０℃で４時間攪拌した
後、室温に冷却する。沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、
７-ニトロ-１-ベンゾチオフェン-３-アミン(３.３ｇ、８９％)を赤褐色の固形物
として得る。融点１８８〜１９１℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ５.５５(ｓ,ｂｒ,２Ｈ),６.４０(ｓ,１Ｈ),
７.６４(ｔ,１Ｈ),８.３４(ｄ,１Ｈ),８.４１(ｄ,１Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ８Ｈ６Ｎ２Ｏ２Ｓとして)：１
９４.２、実測値：１９５.１(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ８Ｈ６Ｎ２Ｏ２Ｓ・０.３Ｃ２Ｈ５ＯＣ２Ｈ５として)： 計算値：Ｃ，５１.０５；Ｈ，４.１９；Ｎ，１２.９６ 実測値：Ｃ，５１.１４；Ｈ，３.９５；Ｎ，１３.２１。
【０２９３】 実施例７８ (Ｚ,Ｅ)-２-シアノ-３-[(７-ニトロ-１-ベンゾチエノ-３-イル)アミノ]-２-プ ロペン酸エチル トルエン(３０ｍＬ)中における７-ニトロ-１-ベンゾチオフェン-３-アミン(３
.３ｇ、１７.０ミリモル)および(エトキシメチレン)シアノ酢酸エチル(３.１６
ｇ、１８.７ミリモル)の混合物を窒素下、攪拌しながら、還流温度で２時間加熱
した後、冷却し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させ、クロロホルム
/メタノール(２０：１)で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー
で精製する。(Ｚ,Ｅ)-２-シアノ-３-[(７-ニトロ-１-ベンゾチエン-３-イル)ア
ミノ]-２-プロペン酸エチル(４.５ｇ、８３％)を黄色の固形物として得る。融点
２４９〜２５０℃。１Ｈ ＮＭＲで測定したＺおよびＥ異性体の比率は１：１で
ある。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１.２４および１.３０(ｔ,３Ｈ),４.１９お
よび４.２９(ｑ,２Ｈ),７.７８および７.８０(ｔ,１Ｈ),８.０１および８.０５(
ｓ,１Ｈ),８.２２(ｓ,１Ｈ),８.５０(ｍ,２Ｈ),１１.０５(ｄ,１Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,負イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ１４Ｈ１１Ｎ３Ｏ４Ｓとして)
：３１７.３、実測値：３１６.２(Ｍ−Ｈ)−。 元素分析の結果(Ｃ１４Ｈ１１Ｎ３Ｏ４Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５２.９９；Ｈ，３.４９；Ｎ，１３.２４ 実測値：Ｃ，５２.８５；Ｈ，３.６１；Ｎ，１３.１１。
【０２９４】 実施例７９ ４-クロロ-６-ニトロ[１]ベンゾチエノ[３,２-ｂ]ピリジン-３-カルボニトリ
ル ４５ｍＬの１：３のビフェニル/ジフェニルエーテル中における(Ｚ,Ｅ)-２-シ
アノ-３-[(７-ニトロ-１-ベンゾチエン-３-イル)アミノ]-２-プロペン酸エチル(
３.１７ｇ、１０.０ミリモル)の懸濁液を２５５℃で２０時間加熱した後、冷却
し、濾過し、沈殿をジエチルエーテルで十分洗浄し、乾燥させて、１.１ｇの６-
ニトロ-４-オキソ-１,４-ジヒドロ[１]ベンゾチエノ[３,２-ｂ]ピリジン-３-カ
ルボニトリルを得る。この化合物を２５ｍＬのジクロロメタンに溶解し、形成し
た溶液に塩化オキサリル(ジクロロメタン中の２Ｍ溶液４.０ｍＬ)およびＤＭＦ(
０.８ｍＬ)を逐次加える。形成した混合物を４０℃で４時間攪拌した後、冷却し
、真空中で濃縮する。残渣を５ｍＬの水に懸濁し、クロロホルムで抽出し、抽出
物を硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒をエバポレートした後、所望の生成物を
クロロホルムで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで単離する
。生成物をジエチルエーテルおよび酢酸エチルで洗浄した後、真空中で乾燥させ
て、４-クロロ-６-ニトロ[１]ベンゾチエノ[３,２-ｂ]ピリジン-３-カルボニト
リル(０.６ｇ、２０％)を明るい褐色の固形物として得る。融点２５８〜２６０
℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ８.０２(ｔ,１Ｈ),８.７７(ｄｄ,１Ｈ),８.
９６(ｄｄ,１Ｈ),９.３６(ｓ,１Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ１２Ｈ４ＣｌＮ３Ｏ２Ｓとして
)：２８９.７、実測値：２８９.０(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ１２Ｈ４ＣｌＮ３Ｏ２Ｓ・０.５ＣＨ３ＣＯ２Ｃ２Ｈ５とし
て)： 計算値：Ｃ，５０.３８；Ｈ，２.４２；Ｎ，１２.５９ 実測値：Ｃ，５０.２１；Ｈ，２.３３；Ｎ，１２.５１。
【０２９５】 実施例８０ ４-(３-ブロモアニリノ)-６-ニトロ[１]ベンゾチエノ[３,２-ｂ]ピリジン-３- カルボニトリル １５ｍＬのＤＭＳＯ中における４-クロロ-６-ニトロ[１]ベンゾチエノ[３,２-
ｂ]ピリジン-３-カルボニトリル(０.２７ｇ、０.９ミリモル)、３-ブロモアニリ
ン(３.１６ｇ、１８.４ミリモル)およびピリジン塩酸塩(０.０６ｇ)の混合物を
マイクロ波(プロラボ(PROLABO)ユニット)中、１４０℃、パワーレンジ０〜１０
％で１時間攪拌する。最終的な反応混合物を冷却し、１００ｍＬのクロロホルム
に溶解し、２Ｎ ＨＣｌ(２×５０ｍＬ)、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液(５
０ｍＬ)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒をエバポレートし、所望
の化合物を９：１のクロロホルム/メタノールで溶離するシリカゲルクロマトグ
ラフィーで精製する。ジエチルエーテルおよび酢酸エチルで洗浄した後、４-(３
-ブロモアニリノ)-６-ニトロ[１]ベンゾチエノ[３,２-ｂ]ピリジン-３-カルボニ
トリル(０.２１５ｇ、５５％)を黄色の固形物として得る。融点２８８〜２９０
℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ７.３３(ｄ,１Ｈ),７.４０(ｔ,１Ｈ),７.５
２(ｍ,２Ｈ),７.９０(ｔ,１Ｈ),８.６８(ｄ,１Ｈ),８.８３(ｄ,１Ｈ),８.９１(
ｓ,１Ｈ),１０.０４(ｓ,ｂｒ,１Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ１８Ｈ９ＢｒＮ４Ｏ２Ｓとして
)：４２５.３、実測値：４２７.０(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ１８Ｈ９ＢｒＮ４Ｏ２Ｓ・０.５ＨＣｌ・０.５ＣＨ３ＣＯ
２Ｃ２Ｈ５として): 計算値：Ｃ，４９.２７；Ｈ，２.７９；Ｎ，１１.４９ 実測値：Ｃ，４９.０２；Ｈ，２.４２；Ｎ，１１.１８。
【０２９６】 実施例８１ ６-アミノ-４-(３-ブロモアニリノ)[１]ベンゾチエノ[３,２-ｂ]ピリジン-３- カルボニトリル ４-(３-ブロモアニリノ)-６-ニトロ[１]ベンゾチエノ[３,２-ｂ]ピリジン-３-
カルボニトリル(０.２１３ｇ、０.５ミリモル)、鉄粉(０.１６８ｇ、３.０ミリ
モル)、塩化アンモニウム(０.３２５ｇ、６.０ミリモル)、メタノール(９０ｍＬ
)および水(９０ｍＬ)の混合物を窒素下、激しく攪拌しながら、還流温度で１２
時間加熱する。最終的な混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル(５×２０ｍＬ)で抽
出する。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、エバポレートし、少量のクロロホ
ルム/メタノール/ＤＭＳＯに再溶解する。２０：１のクロロホルム/メタノール
で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、６-アミノ-４-(３-ブロ
モアニリノ)[１]ベンゾチエノ[３,２-ｂ]ピリジン-３-カルボニトリルを褐色の
固形物として得る。融点２５６〜２５８℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ５.６０(ｓ,ｂｒ,２Ｈ),６.８９(ｄ,１Ｈ),
７.１８(ｄ,１Ｈ),７.３２(ｍ,４Ｈ),７.６５(ｄ,１Ｈ),８.８３(ｓ,１Ｈ),９.
７６(ｓ,１Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ１８Ｈ１１ＢｒＮ４Ｓとして)
：３９５.３、実測値：３９７.０(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ１８Ｈ１１ＢｒＮ４Ｓ・１ＣＨ３ＳＯＣＨ３として)： 計算値：Ｃ，５０.７４；Ｈ，３.６１；Ｎ，１１.８３ 実測値：Ｃ，５０.９０；Ｈ，３.２４；Ｎ，１１.９３。
【０２９７】 実施例８２ ３-(ジメチルアミノメチレンアミノ)ベンゾフラン-２-カルボン酸エチルエス
テル １０ｍＬのＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール中における４.２
ｇ(２０.０ミリモル)の３-アミノ-２-ベンゾ[ｂ]フランカルボン酸エチル(EP 18
7487 A1)の混合物を還流温度で１.５時間加熱した後、室温に冷却し、真空中で
濃縮する。残渣を酢酸エチルと水とに分配する。有機層を水で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥させ、珪藻土のパッドに通過させ、真空中で濃縮する。固形物を濾
過により採取して、３.９０ｇ(７５％)の白色の固形物を得る。融点８９〜９０
℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１.３(ｔ,３Ｈ),３.０４(ｓ,３Ｈ),３.０６(
ｓ,３Ｈ),４.２５(ｔ,２Ｈ),７.３８(ｔ,１Ｈ),７.４９(ｔ,１Ｈ),７.５７(ｄ,
１Ｈ),７.６８(ｄ,１Ｈ),７.９９(ｓ,１Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ１４Ｈ１６Ｎ２Ｏ３として)：
２６０.３、実測値：２６０.９(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ１４Ｈ１６Ｎ２Ｏ３として)： 計算値：Ｃ，６４.６０；Ｈ，６.２０；Ｎ，１０.７６ 実測値：Ｃ，６４.４５；Ｈ，６.０４；Ｎ，１０.６４。
【０２９８】 実施例８３ ４-ヒドロキシベンゾ[４,５]フロ[３,２-ｂ]ピリジン-３-カルボニトリル ３０ｍＬのテトラヒドロフラン中における１.５ｍＬ(３０.０ミリモル)のアセ
トニトリルの溶液を３５ｍＬのテトラヒドロフラン中における１１.４ｍＬの２.
５Ｍ ｎ-ブチルリチウム(２９.００ミリモル)の−７８℃溶液に加える。−７８
℃で１５分間攪拌した後、５０ｍＬのテトラヒドロフラン中における３.７ｇ(１
４.２ミリモル)の３-(ジメチルアミノメチレンアミノ)ベンゾフラン-２-カルボ
ン酸エチルエステルを滴下する。−７８℃で３０分間攪拌した後、反応混合物を
０℃に加温する。反応混合物を−７８℃に冷却し、３ｍＬの酢酸を加える。この
溶液を室温に加温し、得られた沈殿を採取する。この固形物を２０ｍＬの酢酸と
合わせ、還流温度で１.５時間加熱する。この混合物を室温に冷却し、固形物を
濾過により採取し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水、ジエチルエーテルおよび酢
酸エチルで洗浄して、２.４５ｇの赤色の固形物を得る。融点＞３１０℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ７.５３(ｔ,１Ｈ),７.７２(ｔ,１Ｈ),７.８
６(ｄ,１Ｈ),８.１３(ｄ,１Ｈ),８.８０(ｓ,１Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ１２Ｈ６Ｎ２Ｏ２として)：２
１０.２、実測値：２１０.８(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ１２Ｈ６Ｎ２Ｏ２・０.５０Ｈ２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，６５.５２；Ｈ，３.２１；Ｎ，１２.７１ 実測値：Ｃ，６５.５１；Ｈ，３.１９；Ｎ，１２.９４。
【０２９９】 実施例８４ ４-クロロベンゾ[４,５]フロ[３,２-ｂ]ピリジン-３-カルボニトリル １５ｍＬのオキシ塩化リン中における２.１０ｇ(１１.０ミリモル)の４-ヒド
ロキシベンゾ[４,５]フロ[３,２-ｂ]ピリジン-３-カルボニトリルの混合物を還
流温度で１.５時間加熱した後、室温に冷却する。ヘキサンを加え、固形物を濾
過により採取し、酢酸エチルに溶解し、冷たい１Ｎ ＮａＯＨで洗浄する。有機
層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、珪藻土のパッドに通して濾過し、真空中で濃縮
して、１.５５ｇ(６５％)の赤色の固形物を得る。融点２２９〜２３１℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ７.６４(ｔ,１Ｈ),７.８７(ｔ,１Ｈ),８.０
０(ｄ,１Ｈ),８.２８(ｄ,１Ｈ),９.１４(ｓ,１Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ１２Ｈ５ＣｌＮ２Ｏとして)：
２２８.６、実測値：２２８.９(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ１２Ｈ５ＣｌＮ２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，６３.０４；Ｈ，２.２０；Ｎ，１２.２５ 実測値：Ｃ，６２.８３；Ｈ，２.２６；Ｎ，１２.１２。
【０３００】 実施例８５ ４-(３-ブロモフェニルアミノ)ベンゾ[４,５]フロ[３,２-ｂ]ピリジン-３-カ
ルボニトリル ８ｍＬの２-エトキシエタノール中における３００ｍｇ(１.３０ミリモル)の４
-クロロベンゾ[４,５]フロ[３,２-ｂ]ピリジン-３-カルボニトリルおよび０.１
６０ｍＬ(１.４３ミリモル)の３-ブロモアニリンの溶液を還流温度で２４時間加
熱する。反応混合物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液とに分配する。有
機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液、次いで食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウム
で乾燥させ、珪藻土のパッドに通して濾過し、真空中で濃縮する。得られた固形
物を濾過により採取して、３００ｍｇ(４２％)のベージュ色の固形物を得る。融
点２４２〜２４５℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ７.２１-７.５７(ｍ,５Ｈ),７.７０(ｄ,２Ｈ
),８.１８(ｄ,１Ｈ),８.７４(ｓ,１Ｈ),９.９３(ｓ,１Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,負イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ１８Ｈ１０ＢｒＮ３Ｏとして)：
３６２.４,実測値：３６１.８(Ｍ−Ｈ)−。 元素分析の結果(Ｃ１８Ｈ１０ＢｒＮ３Ｏとして)： 計算値：Ｃ，５９.３６；Ｈ，２.７７；Ｎ，１１.５４ 実測値：Ｃ，５９.０１；Ｈ，２.９７；Ｎ，１１.３６。
【０３０１】 実施例８６ ４-(４-クロロ-２-フルオロフェニルアミノ)ベンゾ[４,５]フロ[３,２-ｂ]ピ
リジン-３-カルボニトリル ６ｍＬの２-エトキシエタノール中における２００ｍｇ(０.８８ミリモル)の４
-クロロベンゾ[４,５]フロ[３,２-ｂ]ピリジン-３-カルボニトリルおよび０.１
１ｍＬ(０.９７ミリモル)の４-クロロ-２-フルオロアニリンの混合物を還流温度
で４日間加熱する。触媒量のピリジン塩酸塩を加え、反応混合物を還流温度で一
晩加熱した後、室温に冷却する。反応混合物を酢酸エチルと水とに分配する。有
機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、珪藻土のパッドに通して濾過し、真空中で濃
縮して、１２０ｍｇ(４０％)のベージュ色の固形物を得る。融点２５９〜２６１
℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ７.２４-７.３９(ｍ,２Ｈ),７.４３-７.５３
(ｍ,２Ｈ),７.６１(ｄ,２Ｈ),８.０９(ｄ,１Ｈ),８.４９(ｓ,１Ｈ),１０.０７(
ｓ,１Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ１８Ｈ９ＣｌＦＮ３Ｏとして)
：３３７.７、実測値：３３７.８(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ１８Ｈ９ＣｌＦＮ３Ｏ・１.０Ｈ２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，６０.７７；Ｈ，３.１２；Ｎ，１１.８１ 実測値：Ｃ，６０.４１；Ｈ，２.７０；Ｎ，１１.６０。
【０３０２】 実施例８７ ４-(３-ヒドロキシ-４-メチルフェニルアミノ)ベンゾ[４,５]フロ[３,２-ｂ]
ピリジン-３-カルボニトリル ６ｍＬの２-エトキシエタノール中における２００ｍｇ(０.８８ミリモル)の４
-クロロベンゾ[４,５]フロ[３,２-ｂ]ピリジン-３-カルボニトリルおよび１２０
ｍｇ(０.９７ミリモル)の５-アミノ-ｏ-クレゾールの混合物を８０℃で１５時間
、次いで還流温度で１０時間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル
と飽和重炭酸ナトリウム溶液とに分配する。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、珪藻土のパッドに通して濾過する。真空
中で濃縮して、２００ｍｇ(７２％)のベージュ色の固形物を得る。融点２４０℃
(分解)。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ２.１３(ｓ,３Ｈ),６.６１(ｄｄ,１Ｈ),６.
６８(ｄ,１Ｈ),７.０３(ｄ,１Ｈ),７.５１(ｔ,１Ｈ),７.６３-７.７４(ｍ,２Ｈ)
,８.１５(ｄ,１Ｈ),８.６２(ｓ,１Ｈ),９.４０(ｓ,１Ｈ),９.６６(ｓ,１Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ１９Ｈ１３Ｎ３Ｏ２として)：
３１５.３、実測値：３１５.９(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ１９Ｈ１３Ｎ３Ｏ２・０.２Ｈ２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，７１.５４；Ｈ，４.２２；Ｎ，１３.１７ 実測値：Ｃ，７１.３９；Ｈ，４.３１；Ｎ，１２.９９。
【０３０３】 実施例８８ ４-(４-フェノキシフェニルアミノ)ベンゾ[４,５]フロ[３,２-ｂ]ピリジン-３ -カルボニトリル ５ｍＬの２-エトキシエタノール中における２００ｍｇ(０.８８ミリモル)の４
-クロロベンゾ[４,５]フロ[３,２-ｂ]ピリジン-３-カルボニトリルおよび１８０
ｍｇ(０.９６ミリモル)の４-フェノキシアニリンの混合物を還流温度で３時間加
熱する。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液と
に分配する。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液、次いで食塩水で洗浄した後、
硫酸ナトリウムで乾燥させ、珪藻土のパッドに通して濾過する。真空中で濃縮し
て、１１５ｍｇ(３５％)のベージュ色の固形物を得る。融点１７５〜１７９℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ７.０１-７.１８(ｍ,５Ｈ),７.３１-７.４５
(ｍ,４Ｈ),７.５４(ｄｔ,１Ｈ),７.６５-７.７３(ｍ,２Ｈ),８.１５(ｄ,１Ｈ),
８.６２(ｓ,１Ｈ),９.８３(ｓ,１Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ２４Ｈ１５Ｎ３Ｏ２として)：
３７７.４、実測値：３７７.９(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ２４Ｈ１５Ｎ３Ｏ２として)： 計算値：Ｃ，７６.３８；Ｈ，４.０１；Ｎ，１１.１３ 実測値：Ｃ，７６.１３；Ｈ，３.９６；Ｎ，１１.１４。
【０３０４】 実施例８９ ４-(４-クロロ-２-フルオロフェノキシ)-ベンゾ[４,５]フロ[３,２-ｂ]ピリジ ン-３-カルボニトリル ０.５３０ｍＬ(４.１ミリモル)の４-クロロ-２-フルオロフェノールおよび７
０ｍｇ(１.２５ミリモル)の水酸化カリウムの混合物を均質な溶液が形成するま
で加熱する。これに、１７０ｍｇ(０.７４ミリモル)の４-クロロベンゾ[４,５]
フロ[３,２-ｂ]ピリジン-３-カルボニトリルを加え、この混合物を１時間加熱す
る。酢酸エチルを加え、この溶液を１Ｎ ＮａＯＨで洗浄する。有機層を硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、珪藻土のパッドに通して濾過し、真空中で濃縮する。固形
物を採取して、１１５ｍｇ(４６％)のベージュ色の固形物を得る。融点１３８〜
１４０℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ７.４１(ｄ,１Ｈ),７.５７-７.８５(ｍ,５Ｈ
),８.２５(ｄ,１Ｈ),９.１０(ｓ,１Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ１８Ｈ８ＣｌＦＮ２Ｏ２として
)：３３８.７、実測値：３３８.８(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ１８Ｈ８ＣｌＦＮ２Ｏ２・０.５Ｈ２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，６２.１６；Ｈ，２.６１；Ｎ，８.０６ 実測値：Ｃ，６２.００；Ｈ，２.３４；Ｎ，７.７１。
【０３０５】 実施例９０ ４-(２,４-ジクロロアニリノ)-８-ニトロ[１]ベンゾチエノ[３,２-ｂ]ピリジ
ン-３-カルボニトリル １０ｍＬのジメチルホルムアミド中における１６０ｍｇ(４.００ミリモル)の
水素化ナトリウム(油中の６０％懸濁液)および６４８ｍｇ(４.００ミリモル)の
２,４-ジクロロアニリンの混合物を室温で１時間攪拌する。４-クロロ-８-ニト
ロベンゾ[４,５]チエノ[３,２-ｂ]ピリジン-３-カルボニトリル５７８ｍｇ(２.
００ミリモル)を加え、この懸濁液を１３０℃で一晩加熱する。反応混合物を室
温に冷却し、酢酸エチルと水とに分配する。有機層を水で洗浄した後、硫酸マグ
ネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。ジエチルエーテルを残渣に加
え、得られた固形物を濾過により採取する。固形物をジエチルエーテルに懸濁し
、濾過する。濾液を少量に濃縮し、濾過して、８０ｍｇ(２９％)の４-(２,４-ジ
クロロアニリノ)-８-ニトロ[１]ベンゾチエノ[３,２-ｂ]ピリジン-３-カルボニ
トリルをオフホワイト色の固形物として得る。融点２１０〜２１３℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ７.５８(ｄｄ,Ｊ＝８Ｈｚ,Ｊ＝２Ｈｚ,１Ｈ)
,７.６５(ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ,１Ｈ),７.８５(ｄ,Ｊ＝２Ｈｚ,１Ｈ),８.３６-８.４５
(ｍ,２Ｈ),８.８７(ｓ,１Ｈ),９.０１(ｄ,Ｊ＝２Ｈｚ,１Ｈ),９.９７(ｓ,１Ｈ)
。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ１８Ｈ８Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２Ｓとし
て)：４１５.３、実測値：４１５.０,４１７.０(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ１８Ｈ８Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２Ｓ・０.２Ｃ２Ｈ５ＯＣ２Ｈ５とし
て)： 計算値：Ｃ，５２.５０；Ｈ，２.３４；Ｎ，１３.０３ 実測値：Ｃ，５２.２７；Ｈ，２.４６；Ｎ，１３.００。
【０３０６】 実施例９１ ４-(３-ブロモアニリノ)-８-ニトロ[１]ベンゾチエノ[３,２-ｂ]ピリジン-３- カルボニトリル １６０ｍｇ(１.３８ミリモル)のピリジン塩酸塩および０.１８０ｍＬ(１.６５
ミリモル)の３-ブロモアニリンを含有する８ｍＬの２-エトキシエタノール中に
おける４００ｍｇ(１.３８ミリモル)の４-クロロ-８-ニトロベンゾ[４,５]チエ
ノ[３,２-ｂ]ピリジン-３-カルボニトリルの溶液を４時間加熱還流する、。反応
混合物を熱濾過し、固形物をメタノールおよびアンモニア水と共に攪拌する。こ
の混合物を水に注ぎ込み、固形物を採取し、酢酸エチルで洗浄して、３６３ｍｇ
(６２％)の４-(３-ブロモアニリノ)-８-ニトロ[１]ベンゾチエノ[３,２-ｂ]ピリ
ジン-３-カルボニトリルを褐色の固形物として得る。融点＞３００℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ７.３２(ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ,１Ｈ),７.４０(ｔ,
Ｊ＝８Ｈｚ,１Ｈ),７.５２(ｍ,２Ｈ),８.３７(ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ,１Ｈ),８.４３(ｄ
ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ,Ｊ＝２Ｈｚ,ＩＨ),８.９２(ｓ,１Ｈ),９.０１(ｄ,Ｊ＝２Ｈｚ,１
Ｈ),１０.０３(ｓ,１Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ１８Ｈ９ＢｒＮ４Ｏ３Ｓとして
)：４２５.３、実測値：４２５.０,４２７.１(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ１８Ｈ９ＢｒＮ４Ｏ３Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５０.８４；Ｈ，２.１３；Ｎ，１３.１７ 実測値：Ｃ，５０.７７；Ｈ，２.４７；Ｎ，１３.０１。
【０３０７】 実施例９２ ８-アミノ-４-(３-ブロモアニリノ)-[１]ベンゾチエノ[３,２-ｂ]ピリジン-３ -カルボニトリル １６０ｍＬのメタノールおよび１１０ｍＬの水中における４３６ｍｇ(１.０３
ミリモル)の４-(３-ブロモアニリノ)-８-ニトロ[１]ベンゾチエノ[３,２-ｂ]ピ
リジン-３-カルボニトリル、２９１ｍｇ(５.１９ミリモル)の鉄粉および４１６
ｍｇ(７.７７ミリモル)の塩化アンモニウムの混合物を５.５時間加熱還流する。
反応混合物を熱濾過し、固形の残渣を熱い酢酸エチル、次いで熱いメタノールで
数回抽出する。すべての有機層を合わせ、水で洗浄する。有機層を硫酸マグネシ
ウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。ジエチルエーテルおよびヘキサン
を加え、固形物を濾過により採取して、８７ｍｇの８-アミノ-４-(３-ブロモア
ニリノ)-[１]ベンゾチエノ[３,２-ｂ]ピリジン-３-カルボニトリルを得る。濾液
を濃縮し、１：１のヘキサン/酢酸エチルから１００％酢酸エチルの勾配で溶離
するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、さらに５６ｍｇの８-アミノ-４
-(３-ブロモアニリノ)-[１]ベンゾチエノ[３,２-ｂ]ピリジン-３-カルボニトリ
ルを明るい黄色の固形物として得る。融点２９５〜３００℃(分解)。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ５.４３(ｓ,２Ｈ),６.９５(ｄｄ,Ｊ＝８Ｈｚ
,Ｊ＝２Ｈｚ,１Ｈ),７.２１(ｍ,１Ｈ),７.２９-７.４０(ｍ,３Ｈ),７.５１(ｄ,
Ｊ＝２Ｈｚ,１Ｈ),７.６４(ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ,１Ｈ),８.７７(ｓ,１Ｈ),９.６７(ｓ
,１Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモ-ド)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ１８Ｈ１１ＢｒＮ４Ｓとして)：
３９５.３、実測値：３９５.２,３９７.２(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ１８Ｈ１１ＢｒＮ４Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５４.６９；Ｈ，２.８０；Ｎ，１４.１７ 実測値：Ｃ，５４.３７；Ｈ，２.８５；Ｎ，１３.９８。
【０３０８】 実施例９３ Ｎ-[４-(３-ブロモアニリノ)-３-シアノ[１]ベンゾチエノ[３,２-ｂ]ピリジン -８-イル]アクリルアミド ２ｍＬのジメチルホルムアミドおよび２ｍＬのテトラヒドロフラン中における
１６４ｍｇ(０.４１７ミリモル)の８-アミノ-４-(３-ブロモアニリノ)-[１]ベン
ゾチエノ[３,２-ｂ]ピリジン-３-カルボニトリルおよび１２０ｍｇ(０.６２６ミ
リモル)の１-[３-(ジメチルアミノ)プロピル]-３-エチルカルボジイミド塩酸塩
の０℃溶液に、０.０４５ｍＬ(０.６５６ミリモル)のアクリル酸、次いで０.１
１０ｍＬ(０.６３３ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンを加える。反応混
合物を室温で４時間攪拌した後、塩化メチレンと水とに分配する。水層をさらに
塩化メチレンで抽出し、有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し
、真空中で濃縮する。残渣を９５：５の塩化メチレン/メタノールから９：１の
塩化メチレン/メタノールの勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精
製して、６９ｍｇのＮ-[４-(３-ブロモアニリノ)-３-シアノ[１]ベンゾチエノ[
３,２-ｂ]ピリジン-８-イル]アクリルアミドを明るい黄褐色の固形物として得る
。融点＞３００℃(分解)。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ５.８１(ｄｄ,Ｊ＝１０Ｈｚ,Ｊ＝２Ｈｚ,１
Ｈ),６.３２(ｄｄ,Ｊ＝１７Ｈｚ,Ｊ＝２Ｈｚ,１Ｈ),６.４９(ｄｄ,Ｊ＝１７Ｈｚ
,Ｊ＝１０Ｈｚ,１Ｈ),７.２５(ｍ,１Ｈ),７.３０-７.４７(ｍ,２Ｈ),７.８０(ｄ
ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ,Ｊ＝２Ｈｚ,１Ｈ),８.００(ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ,１Ｈ),８.８４(ｓ,１
Ｈ),８.９０(ｄ,Ｊ＝２Ｈｚ,１Ｈ),９.８１(ｓ,１Ｈ),１０.４６(ｓ,１Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ２１Ｈ１３ＢｒＮ４ＯＳとして
)：４４９.３、実測値：４４９.１,４５１.２(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ２１Ｈ１３ＢｒＮ４ＯＳとして)： 計算値：Ｃ，５６.１３；Ｈ，２.９２；Ｎ，１２.４７。 実測値：Ｃ，５５.９１；Ｈ，３.０８；Ｎ，１２.１８。
【０３０９】 実施例９４ Ｎ-[４-(３-ブロモアニリノ)-３-シアノ[１]ベンゾチエノ[３,２-ｂ]ピリジン -６-イル]アクリルアミド ０.１３８ｇ(０.３４９ｍＭ)部分の６-アミノ-４-(３-ブロモアニリノ)[１]ベ
ンゾチエノ[３,２-ｂ]ピリジン-３-カルボニトリルを０℃で２ｍＬのテトラヒド
ロフランおよび２ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解する。これに、０.０４２
ｇ(０.５８３ｍＭ)のアクリル酸、０.１０５ｇ(０.５７５ｍＭ)のＮ,Ｎ-ジイソ
プロピルエチルアミンおよび０.１０６ｇ(０.５５４ミリモル)の１-(３-ジメチ
ルアミノプロピル)-３-エチルカルボジイミド塩酸塩を窒素下、攪拌しながら加
える。反応混合物を室温で４８時間攪拌し、溶媒を減圧下で除去する。残渣を水
(３ｍＬ)で処理し、塩化メチレン(１０ｍＬ)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、エバポレートする。生成物の精製は２０：１のクロロホルム/メタノールで
溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより行う。さらなる精製は同じ溶媒系
で溶離する分取薄層クロマトグラフィーで達成する。最後に、生成物をエーテル
で洗浄して、０.０６８ｇ(４３％)のＮ-[４-(３-ブロモアニリノ)-３-シアノ[１
]ベンゾチエノ[３,２-ｂ]ピリジン-６-イル]アクリルアミドを得る。融点２８６
〜２８７℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ５.６３(ｄ,１Ｈ),６.３０(ｄ,１Ｈ),６.５
４(ｄｄ,１Ｈ),７.２２(ｄ,ｌＨ),７.３６(ｍ,２Ｈ),７.４４(ｓ,１Ｈ),７.６３
(ｔ,１Ｈ),７.７４(ｄ,１Ｈ),８.２６(ｄ,１Ｈ),８.８５(ｓ,１Ｈ),９.８３(ｓ,
１Ｈ),１０.３８(ｓ,１Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ２１Ｈ１３ＢｒＮ４ＯＳとして
)：４４９.３２、実測値：４５１.３(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ２１Ｈ１３ＢｒＮ４ＯＳ・Ｃ４Ｈ１０Ｏ・０.８Ｈ２Ｏとし
て)： 計算値：Ｃ，５５.８２；Ｈ，４.６１；Ｎ，１０.４２ 実測値：Ｃ，５６.１９；Ｈ，４.８６；Ｎ，１０.４７。
【０３１０】 実施例９５ ３-アミノ-６-メトキシ-２-ナフトエ酸メチルおよび 実施例９６ ３-アミノ-７-メトキシ-２-ナフトエ酸メチル 室温で１００ｍＬのメタノールに、鉱油中における２.２０ｇ(５５ミリモル)
の６０％水素化ナトリウムを加える。この溶液を５分間攪拌し、１００ｍＬのメ
タノール中における５.０ｇ(２１.９ミリモル)の６-メトキシナフト[２,３-ｃ]
フラン-１,３-ジオン(フランク・ケイ・ブラウン(Frank K. Brown)、ピーター・
ジェイ・ブラウン(Peter J. Brown)、ディー・マーク・ビケット(D. Mark Bicke
tt)、シー・リン・チェンバーズ(C. Lynn Chambers)、エイチ・ジェフ・デーヴ
ィス(H. Geoff Davies)、デーヴィッド・エヌ・ディートン(David N. Deaton)、
デーヴィッド・ドルーリー(David Drewry)、マイケル・フォーリー(Michael Fol
ey)、アンドリュー・ビー・マクエルロイ(Andrew B. McElroy)、マイケル・グレ
ッグソン(Michael Gregson)、ゲラルド・エム・マギーハム(Gerald M. McGeehan
)、ピーター・エル・マイヤーズ(Peter L. Myers)、デーヴィッド・ノートン(Da
vid Norton)、ジェームズ・エム・サロヴィッチ(James M. Salovich)、フランク
・ジェイ・シェーネン(Frank J. Schoenen)およびピーター・ウォード(Peter Wa
rd)、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J. Med. Chem.),1994,37
,674-688)の懸濁液に加える。この混合物を室温で１０分間攪拌し、濃縮する。
残渣を酢酸エチルと飽和炭酸ナトリウム溶液とに分配する。層の分離後、水層を
濃塩酸でｐＨ１に中和する。生成物を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで
乾燥させ、濃縮する。１００ｍＬのトルエン中におけるこの残渣、１０ｇのジフ
ェニルホスホリルアジドおよび１０ｍｇのトリエチルアミンの溶液を１５分間還
流し、８０℃で８００ｍＬのアセトンおよび１００ｍＬの水の混合物に滴下する
。８０℃で１時間加熱し続けた後、この混合物を真空中で濃縮する。残渣を酢酸
エチルと飽和塩化ナトリウム溶液とに分配する。層の分離後、有機層を硫酸マグ
ネシウムで乾燥させ、濃縮する。残渣を９５：５のヘキサン/ジエチルエーテル
から７０：３０のヘキサン/ジエチルエーテルの勾配で溶離するシリカゲル上で
のクロマトグラフィーに付して、３６５ｍｇ(７.２％)の３-アミノ-６-メトキシ
-２-ナフトエ酸メチルを黄色の固形物(融点１５２〜１５４℃)として、および、
４６６ｍｇ(９.２％)の３-アミノ-７-メトキシ-２-ナフトエ酸メチルを黄色の固
形物(融点１１５〜１１７℃)として得る。 ３-アミノ-６-メトキシ-２-ナフトエ酸メチル： １Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：δ３.８９(ｓ,３Ｈ)；３.９３(ｓ,３Ｈ)；５.５９
(ｂｒ ｓ,２Ｈ)；６.７９(ｄ,Ｊ＝１.３,１Ｈ)；６.８４(ｍ,２Ｈ)；７.５９(ｄ
,Ｊ＝６.６,１Ｈ)；８.４０(ｓ,１Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ１３Ｈ１３Ｏ３として)：２３
１.２５、実測値：２３２.２(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ１３Ｈ１３Ｏ３として)： 計算値：Ｃ，６７.５２；Ｈ，５.６７；Ｎ，６.０６ 実測値：Ｃ，６７.２３；Ｈ，５.６１；Ｎ，５.８９。 ３-アミノ-７-メトキシ-２-ナフトエ酸メチル： １Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：δ３.８７(ｓ,３Ｈ)；３.９４(ｓ,３Ｈ)；５.４２
(ｂｒ ｓ,２Ｈ)；６.９５(ｓ,１Ｈ)；７.０２(ｄ,Ｊ＝１.８Ｈｚ,１Ｈ)；７.１
１(ｄｄ,Ｊ＝６.７Ｈｚ,Ｊ＝１.８Ｈｚ,１Ｈ)；７.４５(ｄ,Ｊ＝６.７Ｈｚ,１Ｈ
)；８.４０(ｓ,１Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ１３Ｈ１３Ｏ３として)：２３
１.２５、実測値：２３２.２(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ１３Ｈ１３Ｏ３・０.３Ｈ２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，６５.９８；Ｈ，５.７９；Ｎ，５.９２ 実測値：Ｃ，６５.７９；Ｈ，５.３６；Ｎ，５.７８。
【０３１１】 実施例９７ ３-{[(Ｅ)-(ジメチルアミノ)メチリデン]アミノ}-７-メトキシ-２-ナフトエ酸 メチル ３０ｍＬのジメチルホルムアミドジメチルアセタール中における１.２ｇ(５.
２ミリモル)の３-アミノ-７-メトキシ-２-ナフトエ酸メチルの懸濁液を２.５時
間還流する。この混合物を室温に冷却する。得られた沈殿を濾過により採取し、
エーテルで洗浄する。真空中で乾燥後、かくして、１.２８ｇ(８５.９％)の３-{
[(Ｅ)-(ジメチルアミノ)メチリデン]アミノ}-７-メトキシ-２-ナフトエ酸メチル
を明るい黄色の固形物として得る。融点１６０〜１６２℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ２.９３(ｂｒ ｓ,３Ｈ)；３.００(ｂｒ ｓ,
３Ｈ)；３.７９(ｓ,３Ｈ)；３.８４(ｓ,３Ｈ)；７.１５(ｄｄ,Ｊ＝８.９１Ｈｚ,
Ｊ＝２.５５Ｈｚ,１Ｈ)；７.２４(ｓ,１Ｈ)；７.３１(ｄ,Ｊ＝２.５２Ｈｚ,１Ｈ
)；７.６８(ｄ,Ｊ＝９.０Ｈｚ,１Ｈ)；７.７１(ｓ,１Ｈ)；７.９４(ｓ,１Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ１６Ｈ１８Ｎ２Ｏ３として)：
２８６.３３、実測値：２８７.３(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ１６Ｈ１８Ｎ２Ｏ３として)： 計算値：Ｃ，６７.１２；
Ｈ，６.３４；Ｎ，９.７８ 実測値：Ｃ，６７.１０；Ｈ，６.３５；Ｎ，９.７０。
【０３１２】 実施例９８ ３-{[(Ｅ)-(ジメチルアミノ)メチリデン]アミノ}-６-メトキシ-２-ナフトエ酸 メチル 実施例９７の方法に従って、２０ｍＬのジメチルホルムアミドジメチルアセタ
ール中における１.０５ｇ(４.５４ミリモル)の３-アミノ６-メトキシ-２-ナフト
エ酸メチルの反応混合物を２.５時間還流して、８４０.５ｍｇ(６４.６％)の３-
{[(Ｅ)-(ジメチルアミノ)メチリデン]アミノ}-６-メトキシ-２-ナフトエ酸メチ
ルをベージュ色の固形物として得る。融点１２２〜１２４℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ２.９５(ｂｒ ｓ,３Ｈ)；３.０９(ｂｒ ｓ,
３Ｈ)；３.７８(ｓ,３Ｈ)；３.８５(ｓ,３Ｈ)；７.００(ｄｄ,Ｊ＝８.９４Ｈｚ,
Ｊ＝２.５２Ｈｚ,１Ｈ)；７.１４(ｄ,Ｊ＝２.４Ｈｚ,１Ｈ)；７.１７(ｓ,１Ｈ)
；７.７０(ｓ,１Ｈ)；７.７９(ｄ,Ｊ＝８.９４Ｈｚ,１Ｈ)；８.０１(ｓ,１Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ１６Ｈ１８Ｎ２Ｏ３として)：
２８６.３９、実測値：２８７.３(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ１６Ｈ１８Ｎ２Ｏ３・０.１Ｈ２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，６６.６９；Ｈ，６.３７；Ｎ，９.７２ 実測値：Ｃ，６６.６８；Ｈ，６.４５；Ｎ，９.４２。
【０３１３】 実施例９９ ７-メトキシ-４-オキソ-１,４-ジヒドロベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリ ル −７８℃で４.０ｍＬのテトラヒドロフラン中における４.７５ｍＬ(１１.８８
ミリモル)のｎ-ブチルリチウム(ヘキサン中に２.５Ｍ)の溶液に、６.８ｍＬのテ
トラヒドロフラン中における０.６８ｍＬ(１３.１ミリモル)のアセトニトリルの
溶液を滴下する。添加完了後、この懸濁液を１０分間攪拌する。これに、３２ｍ
Ｌのテトラヒドロフラン中における１.３６ｇ(４.７５ミリモル)の３-{[(Ｅ)-(
ジメチルアミノ)メチリデン]アミノ}-７-メトキシ-２-ナフトエ酸メチルを滴下
する。得られた反応混合物を−７８℃で１時間、−５℃で１時間、室温で１５分
間攪拌する。反応混合物を再び−７８℃に冷却し、１.７２ｇ(２８.６ミリモル)
の酢酸を滴下する。酢酸を添加後、反応混合物を室温で加温する。沈殿を濾過に
より採取し、水、アセトニトリルおよびメタノールで逐次洗浄する。真空中で乾
燥後、かくして、７９６.９ｍｇ(６７％)の７-メトキシ-４-オキソ-１,４-ジヒ
ドロベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリルを深い黄色の固形物として得る。融
点＞２６０℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６）：δ３.９１(ｓ,３Ｈ）；７.３５(ｄｄ,Ｊ＝９.
０Ｈｚ,Ｊ＝２.７Ｈｚ,１Ｈ）；７.６２(ｄ,Ｊ＝２.４Ｈｚ,１Ｈ）；８.０３(ｄ
,Ｊ＝９.０Ｈｚ,１Ｈ）；８.２３(ｍ,１Ｈ）；８.０９(ｓ,１Ｈ）；８.７１(ｓ,
１Ｈ）；８.７５(ｓ,ｌＨ）。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード）：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ１５Ｈ１０Ｎ２Ｏ２として)：
２５０.３、実測値：２５１.１(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ１５Ｈ１０Ｎ２Ｏ２・０.３Ｈ２Ｏ・０.３ＣＨ３ＣＮとし
て)： 計算値：Ｃ，６９.９２；Ｈ，４.３３；Ｎ，１２.０２ 実測値：Ｃ，７０.２５；Ｈ，４.０６；Ｎ，１１.８９。
【０３１４】 実施例１００ ８-メトキシ-４-オキソ-1,４-ジヒドロベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリ
ル −７８℃で２.０ｍＬのテトラヒドロフラン中における２.８１ｍＬ(７.０３ミ
リモル)のｎ-ブチルリチウム(ヘキサン中に２.５Ｍ)の溶液に、４.４ｍＬのテト
ラヒドロフラン中における０.４４８ｍＬ(８.４４ミリモル)のアセトニトリルの
溶液を滴下する。添加完了後、この懸濁液を１０分間攪拌する。これに、１８ｍ
Ｌのテトラヒドロフラン中における８０４.５ｍｇ(２.８１ミリモル)の３-{[(Ｅ
)-(ジメチルアミノ)メチリデン]アミノ}-６-メトキシ-２-ナフトエ酸メチルを滴
下する。得られた反応混合物を−７８℃で１時間、−５℃で１時間攪拌する。反
応混合物を再び−７８℃に冷却し、４.０ｍＬ(６９.９ミリモル)の酢酸を滴下す
る。反応混合物を室温まで加温し、一晩攪拌する。沈殿を濾過により採取し、水
、アセトニトリルおよびメタノールで逐次洗浄する。真空中で乾燥後、かくして
、４６８.６ｍｇ(６７％)の８-メトキシ-４-オキソ-１,４-ジヒドロベンゾ[ｇ]
キノリン-３-カルボニトリルを黄色の固形物として得る。融点＞２６５℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ３.９３(ｓ,３Ｈ)；７.２２(ｄｄ,Ｊ＝９.１
２Ｈｚ,Ｊ＝２.４６Ｈｚ,１Ｈ)；７.４５(ｄ,Ｊ＝２.３４Ｈｚ,１Ｈ)；７.９８(
ｓ,１Ｈ)；８.１３(ｄ,Ｊ＝９.１８Ｈｚ,１Ｈ)；８.７４(ｓ,１Ｈ)；８.７５(ｓ
,１Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ１５Ｈ１０Ｎ２Ｏ２として)：
２５０.２５６７、実測値：２４９.１(Ｍ−Ｈ)−。 元素分析の結果(Ｃ１５Ｈ１０Ｎ２Ｏ２・０.２Ｈ２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，７０.９７；Ｈ，４.１４；Ｎ，１１.０３ 実測値：Ｃ，７０.７４；Ｈ，３.９６；Ｎ，１１.１４。
【０３１５】 実施例１０１ ４-クロロ-７-メトキシベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル １２ｍＬのオキシ塩化リンおよび５滴のＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)
中における７６７.７ｍｇ(３.１ミリモル)の７-メトキシ-４-オキソ-１,４-ジヒ
ドロベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリルの反応混合物を２時間還流する。冷
却後、この混合物を真空中で濃縮乾固して、暗色の残渣を得る。残渣を塩化メチ
レンと氷冷の飽和炭酸ナトリウム水溶液とに分配する。有機層を氷冷の食塩水で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。粗生成物をシリカゲルの短いカラムに通
過させ、付加的な塩化メチレン、次いで９５：５の塩化メチレン/酢酸エチルで
さらに溶離する。真空中で溶媒を除去して、５３２.０ｍｇ(６４.７％)の４-ク
ロロ-７-メトキシベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリルを明るい黄色の固形物
として得る。融点２４２〜２４３℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ３.９８(ｓ,３Ｈ)；７.４５(ｄｄ,Ｊ＝９.２
１Ｈｚ,Ｊ＝２.４Ｈｚ,１Ｈ)；７.７５(ｄ,Ｊ＝２.０４Ｈｚ,１Ｈ)；８.２４(ｄ
,Ｊ＝９.２７Ｈｚ,１Ｈ)；８.８３(ｓ,１Ｈ)；８.８９(ｓ,１Ｈ)；９.１０(ｓ,
１Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ１５Ｈ１０ＣｌＮ２Ｏとして)
：２６８.７、実測値：２６９.１(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ１５Ｈ１０Ｎ２Ｏ２・０.１Ｈ２Ｏとして)： 計算値：Ｃ,６６.６０；Ｈ,３.４３；Ｎ,１０.３５ 実測値：Ｃ,６６.５２；Ｈ,３.１５；Ｎ,１０.３２。
【０３１６】 実施例１０２ ４-クロロ-８-メトキシベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル 実施例１０１の方法に従って、４４６.７ｍｇ(１.８ミリモル)の８-メトキシ-
４-オキソ-１,４-ジヒドロベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリルを１０２ｍＬ
のオキシ塩化リンおよび４滴のＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド中で１.５時間還流
して、３８９.０ｍｇ(８１.６％)の４-クロロ-８-メトキシ-ベンゾ[ｇ]キノリン
-３-カルボニトリルを明るい黄色の固形物として得る。融点２５８〜２６０℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ３.９９(ｓ,３Ｈ)；７.４１(ｄｄ,Ｊ＝９.２
４Ｈｚ,Ｊ＝２.４３Ｈｚ,１Ｈ)；７.７５(ｄ,Ｊ＝２.２２Ｈｚ,１Ｈ)；８.３２(
ｄ,Ｊ＝９.３Ｈｚ,１Ｈ)；８.７０(ｓ,１Ｈ)；８.９９(ｓ,１Ｈ)；９.１３(ｓ,
１Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ１５Ｈ９ＣｌＮ２Ｏとして)：
２６８.７、実測値：２６９.１(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ１５Ｈ１０Ｎ２Ｏ２・０.１Ｈ２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，６６.６０；Ｈ，３.４３；Ｎ，１０.３５ 実測値：Ｃ，６６.５６；Ｈ，３.２２；Ｎ，１０.３３。
【０３１７】 実施例１０３ ４-(２,４-ジクロロアニリノ)-７-メトキシベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニ
トリル 実施例１４の方法に従って、１８ｍＬの無水ＤＭＦ中における６５７.８ｍｇ(
４.０６ミリモル)の２,４-ジクロロアニリンおよび１６２.４ｍｇ(４.０６ミリ
モル)の水素化ナトリウムの反応混合物を室温で０.５時間攪拌する。この混合物
に４９４.０ｍｇ(１.８４ミリモル)の４-クロロ-７-メトキシベンゾ[ｇ]キノリ
ン-３-カルボニトリルを加える。得られた混合物を５５℃で１時間加熱する。処
理後、６２４.６ｍｇ(８６.２％)の４-(２,４-ジクロロアニリノ)-７-メトキシ
ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリルを黄色の固形物として得る。融点２１５
〜２１７℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６/ＴＦＡ)：δ３.９９(ｓ,３Ｈ)；７.４９(ｄ,Ｊ＝
２.２８Ｈｚ,１Ｈ)；７.６２(ｄｄ,Ｊ＝９.１８Ｈｚ,Ｊ＝２.４３Ｈｚ,１Ｈ)；
７.６８(ｄｄ,Ｊ＝８：５５Ｈｚ,Ｊ＝２.２８Ｈｚ,１Ｈ)；７.８１(ｄ,Ｊ＝８.
５５Ｈｚ,１Ｈ)；７.９４(ｄ,Ｊ＝２.２５Ｈｚ,１Ｈ)；８.１８(ｄ,Ｊ＝９.２７
Ｈｚ,１Ｈ)；８.５９(ｓ,１Ｈ)；９.２８(ｓ,１Ｈ)；９.４０(ｓ,１Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ２１Ｈ１３Ｃｌ２Ｎ３Ｏとして
)：３９４.３、実測値：３９４.１,３９６.１(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ２１Ｈ１３Ｃｌ２Ｎ３Ｏとして)： 計算値：Ｃ，６３.９８；Ｈ，３.３２；Ｎ，１０.６６ 実測値：Ｃ，６６.８９；Ｈ，３.３５；Ｎ，１０.４４。
【０３１８】 実施例１０４ ４-(２,４-ジクロロアニリノ)-８-メトキシベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニ
トリル 実施例１４の方法に従って、１５ｍＬの無水ＤＭＦ中における４８７.７ｍｇ(
３.０１ミリモル)の２,４-ジクロロアニリンおよび１２０.６ｍｇ(３.０１ミリ
モル)の水素化ナトリウムの反応混合物を室温で０.５時間攪拌する。この混合物
に、３６７.０ｍｇ(１.３７ミリモル)の４-クロロ-８-メトキシベンゾ[ｇ]キノ
リン-３-カルボニトリルを加える。得られた混合物を５５℃で０.５時間加熱す
る。処理後、４４３.３ｍｇ(８２.１％)の４-(２,４-ジクロロアニリノ)-８-メ
トキシベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリルを黄色の固形物として得る。融点
＞２６０℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６/ＴＦＡ)：δ４.０２(ｓ,３Ｈ)；７.４７(ｄｄ,Ｊ
＝９.１５Ｈｚ,Ｊ＝２.２８Ｈｚ,１Ｈ)；７.６６(ｍ,２Ｈ)；７.８１(ｄ,Ｊ＝８
.５５Ｈｚ,１Ｈ)；７.９１(ｄ,Ｊ＝２.２８Ｈｚ,１Ｈ)；８.１７(ｄ,Ｊ＝９.２
４Ｈｚ,１Ｈ)；８.４７(ｓ,１Ｈ)；８.２８(ｓ,１Ｈ)；９.４９(ｓ,１Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ２１Ｈ１３Ｃｌ２Ｎ３Ｏとして
)：３９４.３、実測値：３９４.１,３９６.１(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ２１Ｈ１３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ・０.２Ｈ２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，６３.４０；Ｈ，３.３９；Ｎ，１０.５６ 実測値：Ｃ，６３.４０；Ｈ，３.４３；Ｎ，１０.３５。
【０３１９】 実施例１０５ ４-(２,４-ジクロロアニリノ)-７-ヒドロキシベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボ
ニトリル ５６６.５ｍｇ(１.４４ミリモル)の４-(２,４-ジクロロアニリノ)-７-メトキ
シベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリルおよび１０ｇのピリジン塩酸塩の反応
混合物を窒素下、２１５℃で５０分間攪拌する。冷却後、この混合物を４０ｍＬ
の３％アンモニア水溶液で中和し、０.５時間攪拌する。分離した固形物を濾別
し、水およびエーテルで洗浄する。真空中で乾燥後、かくして、５２７.９ｍｇ(
９６.５％)の４-(２,４-ジクロロアニリノ)-７-ヒドロキシベンゾ[ｇ]キノリン-
３-カルボニトリルをサーモン色の固形物として得る。融点＞３００℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６/ＴＦＡ)：δ７.４７(ｓ,１Ｈ)；７.５３(ｄｄ,Ｊ
＝９.０６Ｈｚ,Ｊ＝２.２８Ｈｚ,１Ｈ)；７.６７(ｄｄ,Ｊ＝８.５５Ｈｚ,Ｊ＝２
.２５Ｈｚ,１Ｈ)；７.８１(ｄ,Ｊ＝８.５２Ｈｚ,１Ｈ)；７.９２(ｄ,Ｊ＝２.２
２Ｈｚ,１Ｈ)；８.２３(ｄ,Ｊ＝９.１５Ｈｚ,１Ｈ)；８.５５(ｓ,１Ｈ)；９.２
４(ｓ,１Ｈ)；９.３０(ｓ,１Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ２０Ｈ１１Ｃｌ２Ｎ３Ｏとして
)：３８０.２、実測値：３８０.２,３８２.１(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ２０Ｈ１１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ・１.３Ｈ２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，５９.５１；Ｈ，３.４０；Ｎ，１０.４１ 実測値：Ｃ，５９.６３；Ｈ，３.３０；Ｎ，１０.５０。
【０３２０】 実施例１０６ ４-(２,４-ジクロロアニリノ)-８-ヒドロキシベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボ
ニトリル 実施例１０５の方法に従って、３７３.９ｍｇ(０.９５４ミリモル)の４-(２,
４-ジクロロアニリノ)-８-メトキシベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリルおよ
び１０ｇのピリジン塩酸塩の反応混合物をＮ２下、２１５℃で１時間攪拌する。
冷却後、この混合物を４０ｍＬの３％アンモニア水溶液で中和し、０.５時間攪
拌する。分離した固形物を濾別し、水およびエーテルで洗浄する。真空中で乾燥
後、かくして、３３３.４ｍｇ(９２.６％)の４-(２,４-ジクロロアニリノ)-８-
ヒドロキシベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリルを黄色の固形物として得る。
融点２６７〜２６９℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６/ＴＦＡ)：δ７.４４(ｓ,１Ｈ)；７.４７(ｄ,Ｊ＝
２.２２Ｈｚ,１Ｈ)；７.６７(ｄｄ,Ｊ＝８.４９Ｈｚ,Ｊ＝２.２８Ｈｚ,１Ｈ)；
７.８０(ｄ,Ｊ＝８.５２Ｈｚ,１Ｈ)；７.９４(ｄ,Ｊ＝２.２５Ｈｚ,１Ｈ)；８.
１５(ｄ,Ｊ＝９.７８Ｈｚ,１Ｈ)；８.３０(ｓ,１Ｈ)；９.２５(ｓ,１Ｈ)；９.４
４(ｓ,１Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ２０Ｈ１１Ｃｌ２Ｎ３Ｏとして
)：３８０.２、実測値：３８０.２,３８２.１(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ２０Ｈ１１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ・１Ｈ２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，６０.３１；Ｈ，３.２９；Ｎ，１０.５５ 実測値：Ｃ，６０.２２；Ｈ，３.２３；Ｎ，１０.３２。
【０３２１】 実施例１０７ ４-(２,４-ジクロロアニリノ)-７-[２-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンゾ[ｇ] キノリン-３-カルボニトリル ０℃で３.０ｍＬの無水塩化メチレン中における１８９.１ｍｇ(０.５０ミリモ
ル)の４-(２,４-ジクロロアニリノ)-７-ヒドロキシベンゾ[ｇ]キノリン-３-カル
ボニトリル、２０７.２ｍｇ(０.７９ミリモル)のトリフェニルホスフィンおよび
６６.９ｍｇ(０.７５ミリモル)の２-(ジメチルアミノ)-エタノールの懸濁液に、
アゾジカルボン酸ジエチルを滴下する。得られた反応混合物を窒素下、室温で２
日間攪拌する。溶媒を真空中で濃縮し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー(展
開溶媒：９：１の塩化メチレン/メタノール)で精製して、４６.３ｍｇ(２０.５
％)の４-(２,４-ジクロロアニリノ)-７-[２-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンゾ[
ｇ]キノリン-３-カルボニトリルを黄色の固形物として得る。融点１１５〜１１
７℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ２.５０(ｓ,６Ｈ)；２.７２(ｍ,２Ｈ)；４.
２１(ｍ,１Ｈ)；４.３８(ｍ,１Ｈ)；６.９８(ｄ,Ｊ＝８.４６Ｈｚ,１Ｈ)；７.３
１(ｍ,２Ｈ)；７.５１(ｄ,Ｊ＝２.０１Ｈｚ,１Ｈ)；７.６０(ｓ,１Ｈ)；８.０２
(ｄ,Ｊ＝９.１８Ｈｚ,１Ｈ)；８.２０(ｓ,１Ｈ)；８.２７(ｓ,１Ｈ)；８.３３(
ｓ,１Ｈ)；８.９８(ｄ,Ｊ＝１５.７２Ｈｚ,１Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ２４Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ４Ｏとして
)：４５１.４、実測値：４５１.２,４５３.３(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ２０Ｈ１１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ・１.３Ｈ２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，６０.７１；Ｈ，４.８０；Ｎ，１１.８０ 実測値：Ｃ，６０.６２；Ｈ，４.９２；Ｎ，１２.２０。
【０３２２】 実施例１０８ １-(２-クロロエトキシ)-２-メトキシベンゼン ５２.８８ｇ(０.４２６モル)のグアイアコール、１００ｇ(０.４２６モル)の
クロロエチルトシレート、８８.３ｇ(０.６３９モル)の粉末状炭酸カリウムおよ
び６００ｍＬの２-ブタノンの混合物を機械的に攪拌し、２日間還流する。反応
物を濾過し、固形物を２-ブタノンですすぐ。濾液をエバポレートし、残渣をエ
ーテルに取り、１Ｎ ＮａＯＨで洗浄して、未反応のグアイアコールを除去する
。エーテル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、エバポレートして、油状物
を得る。これは徐々に結晶化した。固形物を冷たいシクロヘキサンで単離して、
４１.４７ｇ(５２％)の１-(２-クロロエトキシ)-２-メトキシベンゼンを白色の
固形物として得る。融点４２〜４３℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：δ６.８５-７.０２(ｍ,４Ｈ)；４.２８(ｔ,Ｊ＝６
.３Ｈｚ,２Ｈ)；３.８７(ｓ,３Ｈ)；３.８４(ｔ,Ｊ＝６.３Ｈｚ,２Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ９Ｈ１１ＣｌＯ２として)：１
８６.６４、実測値：１８７.４(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ９Ｈ１１ＣｌＯ２として)： 計算値：Ｃ，５７.９２；Ｈ，５.９４ 実測値：Ｃ，５７.８０；Ｈ，５.９４。
【０３２３】 実施例１０９ １-(２-クロロエトキシ)-４,５-ビス(クロロメチル)-２-メトキシベンゼン ２５０ｍＬの１,４-ジオキサン中における５５.９９ｇ(３００ミリモル)の１-
(２-クロロエトキシ)-２-メトキシベンゼンの溶液に、０℃で攪拌しながら、４
０ｍＬの濃塩酸を加える。ＨＣｌガスを吹き込みながら、３０ｍＬの３５％ホル
マリンを加える。４５分後、別の等量のホルマリンを加える。ＨＣｌガスの添加
を６時間続け、氷浴を２時間後に取り外し、周囲温度に加温する。反応混合物を
周囲温度で一晩攪拌する。次いで、緑色の反応混合物を氷浴で冷却し、得られた
固形物を濾過し、冷たいジオキサン/水(２.５：１)で洗浄する。固形物を２：１
のヘキサン/ジクロロメタンで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーに
付して、３６.３５ｇ(４２％)の１-(２-クロロエトキシ)-４,５-ビス(クロロメ
チル)-２-メトキシベンゼンを白色の固形物として得る。融点１１７〜１１８℃
。 １Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：δ６.９２(ｓ,１Ｈ)；６.９１(ｓ,１Ｈ)；４.７０
(ｓ,２Ｈ)；４.６９(ｓ,２Ｈ)；４.２９(ｔ,Ｊ＝６.２Ｈｚ,２Ｈ)；３.９０(ｓ,
３Ｈ)；３.８４(ｔ,Ｊ＝６.２Ｈｚ,２Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ１１Ｈ１３Ｃｌ３Ｏ２として)
：２８２.００、実測値：２８２.０(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ１１Ｈ１３Ｃｌ３Ｏ２として)： 計算値：Ｃ，４６.５９；Ｈ，４.６２ 実測値：Ｃ，４６.５９；Ｈ，４.７０。
【０３２４】 実施例１１０ 酢酸２-[(アセチルオキシ)メチル]-４-(２-クロロエトキシ)-５-メトキシベン ジル ７５ｍＬの酢酸中における５.６７ｇ(０.０２０モル)の１-(２-クロロエトキ
シ)-４,５-ビス(クロロメチル)-２-メトキシベンゼンの溶液に、１００ｍＬの酢
酸中における３.５ｇの無水酢酸ナトリウムの溶液を加える。この混合物を攪拌
しながら、２時間還流する。固形物を濾過により除去し、酢酸で洗浄する。濾液
を約３０ｍＬにエバポレートした後、水に注ぎ込み、エーテルで抽出する。有機
層を炭酸ナトリウム水溶液、水および食塩水で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥
後、この溶液を濾過し、エバポレートして、５.６９ｇ(８６％)の酢酸２-[(アセ
チルオキシ)メチル]-４-(２-クロロエトキシ)-５-メトキシベンジルを白色の固
形物として得る。融点７９〜８０℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：δ６.９６(ｓ,１Ｈ)；６.９４(ｓ,１Ｈ)；５.１４
(ｓ,２Ｈ)；５.１２(ｓ,２Ｈ)；４.２９(ｔ,Ｊ＝６.２Ｈｚ,２Ｈ)；３.８９(ｓ,
３Ｈ)；３.８４(ｔ,Ｊ＝６.２Ｈｚ,２Ｈ)；２.０９(ｓ,３Ｈ)；２.０８(ｓ,３Ｈ
)。 ＭＳ(ＥＩ)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ１５Ｈ１９ＣｌＯ６として)：３３０.０９、実
測値：３２９.７２(Ｍ＋)。 元素分析の結果(Ｃ１５Ｈ１９ＣｌＯ６として)： 計算値：Ｃ，５４.４７；Ｈ，５.７９ 実測値：Ｃ，５４.６１；Ｈ，５.５９。
【０３２５】 実施例１１１ [４-(２-クロロエトキシ)-２-(ヒドロキシメチル)-５-メトキシフェニル]メタ ノール ６００ｍＬのメタノール中における１４.０ｇの酢酸２-[(アセチルオキシ)メ
チル]-４-(２-クロロエトキシ)-５-メトキシベンジルの溶液を、溶液が飽和する
までアンモニアガスを吹き込みながら、氷浴中で攪拌し、冷却する。フラスコに
栓をし、冷蔵庫に１５時間保存する。反応混合物をエバポレートして、白色の固
形物を得る。これを乾燥し、２：１のヘキサン/酢酸エチルで溶離するシリカゲ
ルカラム上でのクロマトグラフィーに付して、９.８７ｇの[４-(２-クロロエト
キシ)-２-(ヒドロキシメチル)-５-メトキシフェニル]メタノールを白色の固形物
として得る。融点９３〜９４℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：δ６.９４(ｓ,１Ｈ)；６.９３(ｓ,１Ｈ)；４.６８
(ｂｒ ｓ,４Ｈ)；４.２９(ｔ,Ｊ＝６.２Ｈｚ,２Ｈ)；３.８８(ｓ,３Ｈ)；３.８
３(ｔ,Ｊ＝６.２Ｈｚ,２Ｈ)；２.７７(ｂｒ ｓ,１Ｈ)；２.７１(ｂｒ ｓ,ｌＨ). ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ１１Ｈ１５ＣｌＯ４として)：
２４６.１、実測値：２６４.１０(Ｍ＋ＮＨ４)＋。 元素分析の結果(Ｃ１１Ｈ１５ＣｌＯ４として)： 計算値：Ｃ，５３.５６；Ｈ，６.１３ 実測値：Ｃ，５３.８６；Ｈ，６.１１。
【０３２６】 実施例１１２ ４-(２-クロロエトキシ)-５-メトキシフタルアルデヒド 機械的な攪拌機、温度計および滴下漏斗を装備した５００ｍＬの３つ口の丸底
フラスコに、窒素下で１００ｍＬの乾燥した塩化メチレンおよび８ｍＬの塩化オ
キサリルを加える。これをドライアイス/アセトン浴中、−７８℃に冷却した後
、２５ｍＬの乾燥した塩化メチレン中における１３.６ｍＬのＤＭＳＯを滴下す
る。添加完了後、それをさらに５分間攪拌する。次いで、１０ｍＬの乾燥した塩
化メチレン(固形物を溶解するのに十分なＤＭＳＯを加える)中における９.８７
ｇの[４-(２-クロロエトキシ)-２-(ヒドロキシメチル)-５-メトキシフェニル]メ
タノールを滴下する。反応混合物をさらに３０分間攪拌した後、１００ｍＬのト
リエチルアミンを−７８℃で徐々に加える。この溶液を１０分間攪拌し、室温に
加温した後、２００ｍＬの氷/水を加える。水層を塩化メチレン(２×１００ｍＬ
)で抽出する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、エバポレートして、粗
生成物を固形物として得る。この固形物を冷たいメタノールでスラリーにし、濾
過し、冷たいメタノールで洗浄した後、乾燥させて、６.３７ｇの４-(２-クロロ
エトキシ)-５-メトキシフタルアルデヒドを黄色がかった固形物として得る。融
点１１３〜１１４℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：δ７.４９(ｓ,１Ｈ)；７.４７(ｓ,１Ｈ)；４.４３
(ｔ,Ｊ＝５.９Ｈｚ,２Ｈ)；４.０３(ｓ,３Ｈ)；３.９１(ｔ,Ｊ＝５.９Ｈｚ,２Ｈ
)。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ１１Ｈ１１ＣｌＯ４として)：
２４２.０３,実測値：２４２.０(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ１１Ｈ１１ＣｌＯ４として)： 計算値：Ｃ，５４.４５；Ｈ，４.５７ 実測値：Ｃ，５４.３２；Ｈ，４.２１。
【０３２７】 実施例１１３ ３-ニトロプロピオン酸エチル ２５ｇ(０.２１モル)の３-ニトロプロピオン酸、３００ｍＬの無水エタノール
および１０滴の濃硫酸の混合物を一晩還流する。反応混合物をエバポレートし、
残渣を水とエーテルとに分配する。エーテル層を水、重炭酸ナトリウム水溶液お
よび食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させる。エーテルを真空中で除
去し、生成物を透明な液体として蒸留して、２１.５４ｇ(６９％)の３-ニトロプ
ロピオン酸エチルを透明な油状物として得る。１２０ｍｍＨｇにおける沸点１６
０〜１６５℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：δ４.６６(ｔ,Ｊ＝６.１Ｈｚ,２Ｈ)；４.１８(ｑ,
Ｊ＝７.１Ｈｚ,２Ｈ)；２.９８(ｔ,Ｊ＝６.１Ｈｚ,２Ｈ)；１.２８(ｔ,Ｊ＝７.
１Ｈｚ,３Ｈ)。
【０３２８】 実施例１１４ ７-(２-クロロエトキシ)-６-メトキシ-３-ニトロ-２-ナフトエ酸エチルおよび 実施例１１５ ６-(２-クロロエトキシ)-７-メトキシ-３-ニトロ-２-ナフトエ酸エチル 氷浴を用いて冷却した１５ｍＬの無水エタノール中における２.４３ｇの３-ニ
トロプロピオン酸エチルの溶液に、温度を０〜５℃に保ちながら、エタノール中
における１Ｎナトリウムエトキシド２０ｍＬを１０分間かけて滴下する。５ｍＬ
のエタノール中における４-(２-クロロエトキシ)-５-メトキシフタルアルデヒド
のスラリーを加える。氷浴を取り外し、反応物を室温に加温し、１６時間攪拌す
る。反応物を３００ｍＬの水の入ったビーカーに移し、酢酸でｐＨ４に中和する
。固形物を採取し、まず水で洗浄した後、４０ｍＬの冷たいエタノールで洗浄す
る。この固形物を乾燥させて、２.４８ｇ(７０％)の７-(２-クロロエトキシ)-６
-メトキシ-３-ニトロ-２-ナフトエ酸エチルおよび６-(２-クロロエトキシ)-７-
メトキシ-３-ニトロ-２-ナフトエ酸エチル(１：１混合物)を黄色の固形物として
得る。融点１１９〜１２９℃(分解)。 １Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：δ８.２７(ｓ,１Ｈ)；８.０５(ｓ,１Ｈ)；７.２４
および７.２３および７.２２(３ｓ,２Ｈ)；４.３７-４.４５(ｍ,４Ｈ)；４.０３
(ｓ,３Ｈ)；３.９５(ｔ,Ｊ＝６.０Ｈｚ,２Ｈ)；１.３８(ｔ,Ｊ＝７.１Ｈｚ,３Ｈ
)。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ１６Ｈ１６ＣｌＮＯ６として)
：３５３.１、実測値：３５４.２(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ１６Ｈ１６ＣｌＮＯ６として)： 計算値：Ｃ，５４.３２；Ｈ，４.５６；Ｎ，３.９６ 実測値：Ｃ，５３.９６；Ｈ，４.４３；Ｎ，３.７１。
【０３２９】 実施例１１６ ３-アミノ-７-(２-クロロエトキシ)-６-メトキシ-２-ナフトエ酸エチルおよび 実施例１１７ ３-アミノ-６-(２-クロロエトキシ)-７-メトキシ-２-ナフトエ酸エチル １.６０ｇ部分の７-(２-クロロエトキシ)-６-メトキシ-３-ニトロ-２-ナフト
エ酸エチルおよび６-(２-クロロエトキシ)-７-メトキシ-３-ニトロ-２-ナフトエ
酸エチル(１：１混合物)を１００ｍＬの無水エタノール中で溶解するまで加熱す
る。この溶液を室温に冷却し、０.２ｇの１０％パラジウム/炭素を加える。水素
化は、パール(Parr)装置中、５０ｐｓｉで２時間行う。反応混合物をセライトに
通して濾過し、濾過物をエタノールですすぐ。濾液および洗浄液を合わせ、エバ
ポレートして、１.２８ｇ(８７％)の３-アミノ-７-(２-クロロエトキシ)-６-メ
トキシ-２-ナフトエ酸エチルおよび３-アミノ-６-(２-クロロエトキシ)-７-メト
キシ-２-ナフトエ酸エチル(１：１混合物)を緑色がかった黄色の固形物として得
る。融点１０４〜１０８℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：δ８.３４および８.３２(２ｓ,１Ｈ)；７.０６お
よび７.０３(２ｓ,１Ｈ)；６.８５および６.８４(２ｓ,１Ｈ)；６.８２(ｓ,１Ｈ
)；５.５２(ｂｒ ｓ,２Ｈ)；４.３０-４.４３(ｍ,４Ｈ)；３.９７および３.９３
(２ｓ,３Ｈ)；３.８９(ｔ,Ｊ＝６.６Ｈｚ,２Ｈ)；１.４４(ｔ,Ｊ＝７.１Ｈｚ,３
Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ１６Ｈ１８ＣｌＮＯ４として)
：３２３.１、実測値：３２４.３(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ１６Ｈ１８ＣｌＮＯ４として)： 計算値：Ｃ，５９.３５；Ｈ，５.６０；Ｎ，４.３３ 実測値：Ｃ，５９.５４；Ｈ，５.７４；Ｎ，４.０８。
【０３３０】 実施例１１８ ８-(２-クロロエトキシ)-７-メトキシ-４-オキソ-１,４-ジヒドロベンゾ[ｇ]
キノリン-３-カルボニトリルおよび 実施例１１９ ７-(２-クロロエトキシ)-８-メトキシ-４-オキソ-１,４-ジヒドロベンゾ[ｇ]
キノリン-３-カルボニトリル ６４８ｍｇ部分の３-アミノ-７-(２-クロロエトキシ)-６-メトキシ-２-ナフト
エ酸エチルおよび３-アミノ-６-(２-クロロエトキシ)-７-メトキシ-２-ナフトエ
酸エチル(１：１混合物)および５ｍＬのジメチルホルムアミドジメチルアセター
ルを、油浴を用いて加熱還流する。反応物を還流下で一晩保持する。溶媒を真空
中で除去して、粗製の６-(２-クロロエトキシ)-３-{[(Ｅ)-(ジメチルアミノ)メ
チリデン]アミノ}-７-メトキシ-２-ナフトエ酸エチルおよび７-(２-クロロエト
キシ)-３-{[(Ｅ)-(ジメチルアミノ)メチリデン]アミノ}-６-メトキシ-２-ナフト
エ酸エチル(１：１混合物)を暗赤色の混合物として得る。 −７８℃で２.５ｍＬの乾燥したテトラヒドロフランに、１.８ｍＬの２.５Ｍ
ｎ-ブチルリチウム(４.４ミリモル)を加える。次いで、４.５ｍＬの乾燥したテ
トラヒドロフラン中における０.２４ｍＬの乾燥したアセトニトリルを１０分間
かけて滴下する。これを−７８℃でさらに１５分間攪拌した後、６-(２-クロロ
エトキシ)-３-{[(Ｅ)-(ジメチルアミノ)メチリデン]アミノ}-７-メトキシ-２-ナ
フトエ酸エチルおよび７-(２-クロロエトキシ)-３-{[(Ｅ)-(ジメチルアミノ)メ
チリデン]アミノ}-６-メトキシ-２-ナフトエ酸エチル(１：１混合物)を３ｍＬの
テトラヒドロフランに溶解し、１５分間かけて滴下する。反応混合物を−７８℃
で３０分間攪拌した後、０.５７ｍＬの氷酢酸でクエンチし、室温に加温する。
この黄色の混合物に、１０ｍＬの水を加える。固形物を濾過し、水で洗浄し、乾
燥させて、０.５０２ｇの８-(２-クロロエトキシ)-７-メトキシ-４-オキソ-１,
４-ジヒドロベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリルおよび７-(２-クロロエトキ
シ)-８-メトキシ-４-オキソ-１,４-ジヒドロベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニト
リル(１：１混合物)を黄緑色の固形物として得る(７６％)。融点２６０〜２７３
℃(分解)。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ８.６８(ｓ,１Ｈ)；８.６２および８.６１(
２ｓ,１Ｈ)；７.９５および７.９４(２ｓ,１Ｈ)；７.６２および７.６１(２ｓ,
１Ｈ)；７.４９および７.４７(２ｓ,１Ｈ)；４.３７-４.４７(ｍ,２Ｈ)；４.０
０-４.１１(ｍ,２Ｈ)；３.９６および３.９３(２ｓ,３Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ１７Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ３として
)：３２８.１、実測値：３２９.５(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３３１】 実施例１２０ ４-クロロ-７-メトキシ-８-(２-クロロエトキシ)ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カル ボニトリル および 実施例１２１ ４-クロロ-８-メトキシ-７-(２-クロロエトキシ)ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カル ボニトリル １.１１ｇの８-(２-クロロエトキシ)-７-メトキシ-４-オキソ-１,４-ジヒドロ
ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリルおよび７-(２-クロロエトキシ)-８-メト
キシ-４-オキソ-１,４-ジヒドロベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル(１：１
混合物)および５ｍＬのオキシ塩化リンのスラリーに、０.１５ｍＬの無水ジメチ
ルホルムアミドを加える。これを攪拌し、油浴を用いて２０分間加熱還流した後
、真空中で濃縮する。暗色の残渣を３０ｍＬの冷水でクエンチする。形成した固
形物を採取し、水で洗浄し、乾燥させて、１.０２ｇ(８７％)の４-クロロ-７-メ
トキシ-８-(２-クロロエトキシ)ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリルおよび
４-クロロ-８-メトキシ-７-(２-クロロエトキシ)ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボ
ニトリル(１：１混合物)を緑色がかった黄色の固形物として得る。融点１９５〜
２０９℃(分解)。 １Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：δ８.８８(ｓ,１Ｈ)；８.６６および８.６５(２ｓ
,１Ｈ)；８.５２および８.５１(２ｓ,１Ｈ)；７.３３(ｓ,１Ｈ)；７.３０および
７.２９(２ｓ,１Ｈ)；４.４６-４.５２(ｍ,２Ｈ)；４.０９および４.０８(２ｓ,
３Ｈ)；３.９６-４.００(ｍ,２Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ１７Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２とし
て)：３４６.０、実測値：３４７.３(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ１７Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２として)： 計算値：Ｃ，５８.８１；Ｈ，３.４８；Ｎ，８.０７ 実測値：Ｃ，５８.５１；Ｈ，３.１９；Ｎ，７.９５。
【０３３２】 実施例１２２ ４-(４-クロロ-５-メトキシ-２-メチルアニリノ)-７-メトキシ-８-(クロロエ
トキシ)ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリルおよび 実施例１２３ ４-(４-クロロ-５-メトキシ-２-メチルアニリノ)-８-メトキシ-７-(クロロエ
トキシ)ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル ２４８ｍｇ(０.７１４ミリモル)の４-クロロ-７-メトキシ-８-(２-クロロエト
キシ)ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリルおよび４-クロロ-８-メトキシ-７-
(２-クロロエトキシ)ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル(１：１混合物)、
１０ｍｇのピリジン塩酸塩、１５０ｍｇ(０.８７４ミリモル)の４-クロロ-５-メ
トキシ-２-メチルアニリンおよび５ｍＬの２-エトキシエタノールの混合物を攪
拌し、１３５℃に加熱する。１時間後、反応物を室温に冷却し、０.２ｍＬのト
リエチルアミンでクエンチし、真空中で濃縮する。残渣を１：１のヘキサン/酢
酸エチル(少量のジクロロメタンを含む)に溶解し、１：１のヘキサン/酢酸エチ
ル、次いで酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付して
、０.２８２ｇの４-(４-クロロ-５-メトキシ-２-メチルアニリノ)-７-メトキシ-
８-(クロロエトキシ)ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリルおよび４-(４-クロ
ロ-５-メトキシ-２-メチルアニリノ)-８-メトキシ-７-(クロロエトキシ)ベンゾ[
ｇ]キノリン-３-カルボニトリル(１：１混合物)を鈍い黄色の固形物(８１％)と
して得る。融点１３２〜１６８℃(分解)。 １Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：δ８.６６および８.６５(２ｓ,１Ｈ)；８.４１お
よび８.４０(２ｓ,１Ｈ)；８.１９および８.１７(２ｓ,１Ｈ)；７.３６(ｓ,１Ｈ
)；７.２５および７.２４(２ｓ,１Ｈ)；７.１２(ｓ,１Ｈ)；７.０２(ｂｒ ｓ,１
Ｈ)；６.７６(ｓ,１Ｈ)；４.４８および４.４１(２ｔ,Ｊ＝６.１Ｈｚ,２Ｈ)；４
.０７および４.０１(２ｓ,３Ｈ)；３.９５および３.９８(２ｔ,Ｊ＝６.１Ｈｚ,
２Ｈ)；３.７７(ｓ,３Ｈ)；２.２８(ｓ,３Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ２５Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３とし
て)：４８１.１、実測値：４８２.０(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ２５Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３・Ｈ２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，６０.１６；Ｈ，４.６４；Ｎ，８.４２ 実測値：Ｃ，６０.３３；Ｈ，４.４６；Ｎ，８.０３。
【０３３３】 実施例１２４ ４-(４-クロロ-５-メトキシ-２-メチルアニリノ)-７-メトキシ-８-[２-(４-モ ルホリニル)エトキシ]ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル および 実施例１２５ ４-(４-クロロ-５-メトキシ-２-メチルアニリノ)-８-メトキシ-７-[２-(４-モ ルホリニル)エトキシ]ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル ３１８ｍｇ(０.６６ミリモル)の４-(４-クロロ-５-メトキシ-２-メチルアニリ
ノ)-７-メトキシ-８-(クロロエトキシ)ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル
および４-(４-クロロ-５-メトキシ-２-メチルアニリノ)-８-メトキシ-７-(クロ
ロエトキシ)ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル(１：１混合物)、１００ｍ
ｇの酢酸ナトリウムおよび５ｍＬのモルホリンの混合物を攪拌し、油浴を用いて
１３０℃に加熱する。３０分後、反応物を室温に冷却する。反応混合物を真空中
で濃縮し、残渣を９５：５の塩化メチレン/メタノールで溶離するシリカゲルク
ロマトグラフィーで精製して、８２ｍｇ(２３％)の４-(４-クロロ-５-メトキシ-
２-メチルアニリノ)-７-メトキシ-８-[２-(４-モルホリニル)エトキシ]ベンゾ[
ｇ]キノリン-３-カルボニトリルを黄色のロウ状物として、および、１５３ｍｇ
の４-(４-クロロ-５-メトキシ-２-メチルアニリノ)-８-メトキシ-７-[２-(４-モ
ルホリニル)エトキシ]ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリルを黄色の固形物と
して得る。融点１９１〜１９４℃(分解)。 ４-(４-クロロ-５-メトキシ-２-メチルアニリノ)-７-メトキシ-８-[２-(４-モ
ルホリニル)エトキシ］ベンゾ［ｇ］キノリン-３-カルボニトリル： １Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：δ８.５７(ｓ,１Ｈ)；８.４０(ｓ,１Ｈ)；８.３０
(ｓ,１Ｈ)；７.７６(ｂｒ ｓ,１Ｈ)；７.２５(ｓ,１Ｈ)；７.１８(ｓ,１Ｈ)；７
.０８(ｓ,１Ｈ)；６.８０(ｓ,１Ｈ)；４.３２(ｔ,Ｊ＝５.７Ｈｚ,２Ｈ)；３.９
２(ｓ,３Ｈ)；３.７５(ｓ,３Ｈ),３.７４-３.７７(ｍ,４Ｈ)；２.９５(ｔ,Ｊ＝
５.７Ｈｚ,２Ｈ)；２.６０-２.６７(ｂｒ ｓ,４Ｈ)；２.１９(ｓ,３Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ２９Ｈ２９ＣｌＮ４Ｏ４として
)：５３２.１９、実測値：５３３.１(Ｍ＋Ｈ)＋。 ４-(４-クロロ-５-メトキシ-２-メチルアニリノ)-８-メトキシ-７-[２-(４-モ
ルホリニル)エトキシ]ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル： １Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：δ８.６５(ｓ,１Ｈ)；８.３９(ｓ,１Ｈ)；８.１７
(ｓ,ＩＨ)；７.３５(ｂｒ ｓ,１Ｈ)；７.２７(ｓ,１Ｈ)；７.２２(ｓ,１Ｈ)；７
.１０(ｓ,１Ｈ)；６.７５(ｓ,１Ｈ)；４.２８(ｔ,Ｊ＝５.７Ｈｚ,２Ｈ)；４.０
５(ｓ,３Ｈ)；３.７５(ｓ,３Ｈ),３.７３-３.７８(ｍ,４Ｈ)；２.９４(ｔ,Ｊ＝
５.７Ｈｚ,２Ｈ)；２.６２-２.６７(ｂｒ ｓ,４Ｈ)；２.２７(ｓ,３Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ２９Ｈ２９ＣｌＮ４Ｏ４として
)：５３２.２、実測値：５３３.１(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ２９Ｈ２９ＣｌＮ４Ｏ４・Ｈ２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，６３.２１；Ｈ，５.６７；Ｎ，１０.１７ 実測値：Ｃ，６２.９０；Ｈ，５.７４；Ｎ，９.９９。
【０３３４】 実施例１２６ ４-(２,４-ジクロロ-５-メトキシアニリノ)-７-メトキシ-８-(クロロエトキシ )ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル および 実施例１２７ ４-(２,４-ジクロロ-５-メトキシアニリノ)-８-メトキシ-７-(クロロエトキシ )ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル １.１０ｇ(３.１７ミリモル)の４-クロロ-７-メトキシ-８-(２-クロロエトキ
シ)ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリルおよび４-クロロ-８-メトキシ-７-(
２-クロロエトキシ)ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル(１：１混合物)、５
０ｍｇのピリジン塩酸塩、７４２ｍｇ(３.８６ミリモル)の２,４-ジクロロ-５-
メトキシアニリンおよび２５ｍＬの２-エトキシエタノールの混合物を攪拌し、
１３５℃に加熱する。１時間後、反応物を室温に冷却し、１.０ｍＬのトリエチ
ルアミンでクエンチし、真空中で濃縮する。残渣を９５：５の塩化メチレン/メ
タノールに溶解し、１：１のヘキサン/酢酸エチルで溶離するシリカゲル上での
クロマトグラフィーに付す。生成物を酢酸エチルから沈殿させて、０.７６０ｇ(
４８％)の４-(２,４-ジクロロ-５-メトキシアニリノ)-７-メトキシ-８-(クロロ
エトキシ)ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリルおよび４-(２,４-ジクロロ-５
-メトキシアニリノ)-８-メトキシ-７-(クロロエトキシ)ベンゾ[ｇ]キノリン-３-
カルボニトリル(１：１混合物)を鈍い黄色の固形物として得る。融点２３９〜２
５５℃(分解)。 １Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３＋ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ８.９４(ｂｒ ｓ,１Ｈ)；８.７
７(ｂｒ ｓ,１Ｈ)；８.５９(ｂｒ ｓ,１Ｈ)；８.３６(ｂｒ ｓ,１Ｈ),７.５４(
ｂｒ ｓ,１Ｈ)；７.２８(ｂｒ ｓ,１Ｈ)；７.２６(ｂｒ ｓ,１Ｈ)；６.９６(ｂ
ｒ ｓ,１Ｈ)；４.４０-４.４９(ｍ,２Ｈ)；３.９４-４.０７(ｍ,５Ｈ)；３.８６
(ｓ,３Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ２４Ｈ１８Ｃｌ３Ｎ３Ｏ３とし
て)：５０１.０、実測値：５０２.２(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ２４Ｈ１８Ｃｌ３Ｎ３Ｏ３・０.３Ｈ２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，５６.９２；Ｈ，３.７０；Ｎ，８.３０ 実測値：Ｃ，５６.６７；Ｈ，３.４８；Ｎ，８.１６。
【０３３５】 実施例１２８ ４-(２,４-ジクロロ-５-メトキシアニリノ)-８-メトキシ-７-[２-(４-モルホ
リニル)エトキシ]ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリルおよび 実施例１２９ ４-(２,４-ジクロロ-５-メトキシアニリノ)-７-メトキシ-８-[２-(４-モルホ
リニル)エトキシ]ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル ２.０ｍＬのエチレングリコールジメチルエーテル中における０.４３６ｇ(０.
８７ミリモル)の４-(２,４-ジクロロ-５-メトキシアニリノ)-７-メトキシ-８-(
クロロエトキシ)ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリルおよび４-(２,４-ジク
ロロ-５-メトキシアニリノ)-８-メトキシ-７-(クロロエトキシ)ベンゾ[ｇ]キノ
リン-３-カルボニトリル(１：１混合物)、２.０ｍＬ(２３.０ミリモル)のモルホ
リンおよび０.０５ｇのヨウ化ナトリウムの混合物を窒素下、９０℃で３.５時間
加熱する。この混合物を冷却し、溶媒を真空中で除去し、得られた残渣を飽和重
炭酸ナトリウム溶液と共に攪拌する。粗製の固形物を濾過により採取し、水で洗
浄し、真空中で乾燥させる。精製は酢酸エチル/メタノールの勾配(９７：３〜９
０：１０)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで行って、０.２４１ｇの４
-(２,４-ジクロロ-５-メトキシアニリノ)-８-メトキシ-７-[２-(４-モルホリニ
ル)エトキシ]ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリルを黄色の固形物(融点２１
０〜２１２℃)として、および、０.２０３ｇの４-(２,４-ジクロロ-５-メトキシ
アニリノ)-７-メトキシ-８-[２-(４-モルホリニル)エトキシ]ベンゾ[ｇ]キノリ
ン-３-カルボニトリルを黄色の固形物(融点２０７〜２１４℃)として得る。 ４-(２,４-ジクロロ-５-メトキシアニリノ)-８-メトキシ-７-[２-(４-モルホ
リニル)エトキシ]ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル： １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６＋ＴＦＡ)：δ９.３５(ｓ,１Ｈ)；９.２５(ｓ,１
Ｈ)；８.４３(ｓ,１Ｈ)；７.９１(ｓ,１Ｈ)；７.７８(ｓ,１Ｈ)；７.６３(ｓ,１
Ｈ)；７.５３(ｓ,１Ｈ)；４.６５(ｍ,２Ｈ)；４.０６(ｓ,３Ｈ)；４.０４-３.９
７(ｍ,２Ｈ)；３.９１(ｓ,３Ｈ)；３.８４-３.６３(ｍ,６Ｈ)；３.３４(ｔ,Ｊ＝
１０.５６Ｈｚ,２Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正モード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ２８Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４として)：
５５３、実測値：５５３(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ２８Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４・０.１５ＣＨ３ＣＯ２Ｃ２Ｈ５ として)： 計算値：Ｃ，６０.６７；Ｈ，４.８４；Ｎ，９.８９ 実測値：Ｃ，６０.３１；Ｈ，４.９７；Ｎ，９.５５。 ４-(２,４-ジクロロ-５-メトキシアニリノ)-７-メトキシ-８-[２-(４-モルホ
リニル)エトキシ]ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル： １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６＋ＴＦＡ)：δ９.３５(ｓ,１Ｈ)；９.２４(ｓ,１
Ｈ)；８.４２(ｓ,１Ｈ)；７.９１(ｓ,１Ｈ)；７.８２(ｓ,１Ｈ)；７.６１(ｓ,１
Ｈ)；７.４８(ｓ,１Ｈ)；４.６６(ｍ,２Ｈ)；４.０７(ｓ,３Ｈ)；４.０４-３.９
７(ｍ,２Ｈ)；３.９０(ｓ,３Ｈ)；３.８３-３.６３(ｍ,６Ｈ)；３.３４(ｍ,２Ｈ
)。 ＭＳ(ＥＳ,正モード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ２８Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４として)：
５５３、実測値：５５３(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ２８Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４・２.０Ｈ２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，５７.０５；Ｈ，５.１３；Ｎ，９.５０ 実測値：Ｃ，５６.８８；Ｈ，４.９６；Ｎ，９.１０。
【０３３６】 実施例１３０ ４-(２,４-ジクロロ-５-メトキシアニリノ)-８-メトキシ-７-[２-(４-メチル- １-ピペラジニル)エトキシ]ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル および 実施例１３１ ４-(２,４-ジクロロ-５-メトキシアニリノ)-７-メトキシ-８-[２-(４-メチル- １-ピペラジニル)エトキシ]ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル ２.０ｍＬのエチレングリコールジメチルエーテル中における０.４ｇ(０.８ミ
リモル)の４-(２,４-ジクロロ-５-メトキシアニリノ)-７-メトキシ-８-(クロロ
エトキシ)ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリルおよび４-(２,４-ジクロロ-５
-メトキシアニリノ)-８-メトキシ-７-(クロロエトキシ)ベンゾ[ｇ]キノリン-３-
カルボニトリル(１：１混合物)、１.２５ｍＬ(１１.２７ミリモル)の１-メチル
ピペラジンおよび０.０５ｇのヨウ化ナトリウムの混合物を窒素下、９０℃で２
時間加熱する。この混合物を冷却し、溶媒を真空中で除去し、得られた残渣を飽
和重炭酸ナトリウム溶液と共に攪拌する。粗製の固形物を濾過により採取し、水
で洗浄し、真空中で乾燥させる。精製は塩化メチレン/メタノールの勾配(９２：
８〜８５：１５)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで行って、０.１４９
ｇの４-(２,４-ジクロロ-５-メトキシアニリノ)-８-メトキシ-７-[２-(４-メチ
ル-１-ピペラジニル)エトキシ]ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリルを黄色の
固形物(融点１４１〜１５０℃)として、および、０.２０３ｇの４-(２,４-ジク
ロロ-５-メトキシアニリノ)-７-メトキシ-８-[２-(４-メチル-１-ピペラジニル)
エトキシ]ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリルを黄色の固形物(融点１３２〜
１３５℃)として得る。 ４-(２,４-ジクロロ-５-メトキシアニリノ)-８-メトキシ-７-[２-(４-メチル-
１-ピペラジニル)エトキシ]ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル： １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６＋ＴＦＡ)：δ９.３４(ｓ,１Ｈ)；９.２３(ｓ,１
Ｈ)；８.４２(ｓ,１Ｈ)；７.９１(ｓ,１Ｈ)；７.７７(ｓ,１Ｈ)；７.６１(ｓ,１
Ｈ)；７.５１(ｓ,１Ｈ)；４.６３(ｍ,２Ｈ)；４.０３(ｓ,３Ｈ)；３.９０(ｓ,３
Ｈ)；３.８１-３.３１(ｍ,１０Ｈ)；２.９４(ｓ,３Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正モード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ２９Ｈ２９Ｃｌ２Ｎ５Ｏ３として)：
５６６、実測値：５６６(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ２９Ｈ２９Ｃｌ２Ｎ５Ｏ３・０.９ＣＨ２Ｃｌ２として)： 計算値：Ｃ，５５.８５；Ｈ，４.８３；Ｎ，１０.８９ 実測値：Ｃ，５５.９８；Ｈ，５.１４；Ｎ，１１.１７。 ４-(２,４-ジクロロ-５-メトキシアニリノ)-７-メトキシ-８-[２-(４-メチル-
１-ピペラジニル)エトキシ]ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル： １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６＋ＴＦＡ)：δ９.３５(ｓ,１Ｈ)；９.２３(ｓ,１
Ｈ)；８.４２(ｓ,１Ｈ)；７.９１(ｓ,１Ｈ)；７.８０(ｓ,１Ｈ)；７.６０(ｓ,１
Ｈ)；７.４８(ｓ,１Ｈ)；４.６４(ｍ,２Ｈ)；４.０３(ｓ,３Ｈ)；３.９０(ｓ,３
Ｈ)；３.８１-３.４(ｍ,１０Ｈ)；２.９４(ｓ,３Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正モード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ２９Ｈ２９Ｃｌ２Ｎ５Ｏ３として)：
５６６、実測値：５６６(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ２９Ｈ２９Ｃｌ２Ｎ５Ｏ３・０.５ＣＨ２Ｃｌ２として)： 計算値：Ｃ，５８.１８；Ｈ，４.９７；Ｎ，１１.５０ 実測値：Ｃ，５８.２２；Ｈ，５.２７；Ｎ，１１.６９。
【０３３７】 実施例１３２ ４-(４-クロロ-５-メトキシ-２-メチルアニリノ)-８-メトキシ-７-[２-(４-メ チル-１-ピペラジニル)エトキシ]ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル および 実施例１３３ ４-(４-クロロ-５-メトキシ-２-メチルアニリノ)-７-メトキシ-８-[２-(４-メ チル-１-ピペラジニル)エトキシ]ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル ５ｍＬのエチレングリコールジメチルエーテル中における２０５ｍｇ(０.４２
５ミリモル)の４-(４-クロロ-５-メトキシ-２-メチルアニリノ)-７-メトキシ-８
-(クロロエトキシ)ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリルおよび４-(４-クロロ
-５-メトキシ-２-メチルアニリノ)-８-メトキシ-７-(クロロエトキシ)ベンゾ[ｇ
]キノリン-３-カルボニトリル(１：１混合物)、０.１５ｍＬ(１.３５ミリモル)
の１-メチルピペラジンおよび０.０５ｇのヨウ化ナトリウムの混合物を窒素下、
９０℃で４日間加熱する。この混合物を冷却し、溶媒を真空中で除去し、得られ
た残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液と共に攪拌する。粗製の固形物を濾過により
採取し、水で洗浄し、真空中で乾燥させる。精製は塩化メチレン/メタノールの
勾配(９２：８〜８５：１５)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで行って
、０.１０ｇの４-(４-クロロ-５-メトキシ-２-メチルアニリノ)-８-メトキシ-７
-[２-(４-メチル-１-ピペラジニル)エトキシ]ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニ
トリルを黄色の固形物(融点１２１〜１３５℃)として、および、０.０６８ｇの
４-(４-クロロ-５-メトキシ-２-メチルアニリノ)-７-メトキシ-８-[２-(４-メチ
ル-１-ピペラジニル)エトキシ]ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリルを黄色の
固形物(融点１２２〜１３７℃)として得る。 ４-(４-クロロ-５-メトキシ-２-メチルアニリノ)-８-メトキシ-７-[２-(４-メチ
ル-１-ピペラジニル)エトキシ]ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル： １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ９.８６(ｓ,１Ｈ)；９.０１(ｓ,１Ｈ)；８.
４２(ｓ,１Ｈ)；８.３２(ｓ,１Ｈ)；７.５７(ｓ,１Ｈ)；７.４３(ｓ,１Ｈ)；７.
３１(ｓ,１Ｈ)；７.１６(ｓ,１Ｈ)；４.２７(ｔ,Ｊ＝５.６Ｈｚ,２Ｈ)；３.９６
(ｓ,３Ｈ)；３.８１(ｓ,３Ｈ)；２.８１(ｔ,Ｊ＝５.８Ｈｚ,２Ｈ)；２.５４(ｍ,
４Ｈ)；２.３７(ｂｒ ｓ,４Ｈ)；２.１８(ｓ,３Ｈ)；２.１４(ｓ,３Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正モード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ３０Ｈ３２ＣｌＮ５Ｏ３として)：５
４６、実測値：５４６(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ３０Ｈ３２ＣｌＮ５Ｏ３・１.６ＣＨ２Ｃｌ２ 計算値：Ｃ，６２.６７；Ｈ，６.１７；Ｎ，１２.１８ 実測値：Ｃ，６２.４１；Ｈ，５.９６；Ｎ，１１.８９。 ４-(４-クロロ-５-メトキシ-２-メチルアニリノ)-７-メトキシ-８-[２-(４-メチ
ル-１-ピペラジニル)エトキシ]ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル： １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ９.８６(ｓ,１Ｈ)；９.０(ｓ,１Ｈ)；８.４
３(ｓ,１Ｈ)；８.３４(ｓ,１Ｈ)；７.５３(ｓ,１Ｈ)；７.４３(ｓ,１Ｈ)；７.３
３(ｓ,１Ｈ)；７.１６(ｓ,１Ｈ)；４.２７(ｔ,Ｊ＝５.６Ｈｚ,２Ｈ)；３.９７(
ｓ,３Ｈ)；３.８１(ｓ,３Ｈ)；２.８１(ｔ,Ｊ＝５.８Ｈｚ,２Ｈ)；２.５５(ｍ,
４Ｈ)；２.３６(ｂｒ ｓ,４Ｈ)；２.１７(ｓ,３Ｈ)；２.１４(ｓ,３Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正モード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ３０Ｈ３２ＣｌＮ５Ｏ３として)：５
４６、実測値：５４６(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ３０Ｈ３２ＣｌＮ５Ｏ３・１.０ＣＨ２Ｃｌ２として)： 計算値：Ｃ，５９.００；Ｈ，５.４３；Ｎ，１１.１０ 実測値：Ｃ，５９.０２；Ｈ，５.３６；Ｎ，１１.２６。
【０３３８】 実施例１３４ ５-(ベンジルオキシ)-１-ブロモ-２-(ブロモメチル)-４-メトキシベンゼン ４-ベンジルオキシ-３-メトキシベンジルアルコール(１ｇ、４.１ミリモル)を
酢酸(３ｍＬ)に溶解し、水/氷浴中で１０℃に冷却する。酢酸(０.２５ｍＬ)中に
おける臭素(０.２５ｍＬ、４.９２ミリモル)の溶液を反応混合物に、攪拌しなが
ら滴下する。反応物を室温に加温し、１８時間攪拌する。反応物を水で希釈し、
得られた沈殿を濾過により採取する。沈殿を水で十分に洗浄し、少量のメタノー
ルから再結晶して、１.３ｇの５-(ベンジルオキシ)-１-ブロモ-２-(ブロモメチ
ル)-４-メトキシベンゼンを白色の固形物として得る。融点１０３〜１０５℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ｄ６-ＤＭＳＯ)：δ７.５(ｍ,７Ｈ)；５.０９(ｓ,２Ｈ)；４.６
９(ｓ,２Ｈ)；３.７７(ｓ,３Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ１５Ｈ１４Ｂｒ２Ｏ２として)
：３８６.０８、実測値：３８７.１(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ１５Ｈ１４Ｂｒ２Ｏ２・０.３ＣＨ３ＯＨとして)： 計算値：Ｃ，４７.６０；Ｈ，３.８４ 実測値：Ｃ，４７.４４；Ｈ，３.７７。
【０３３９】 実施例１３５ ３-(４-ベンジルオキシ-２-ブロモ-５-メトキシフェニル)-プロピオニトリル ５ｍＬのテトラヒドロフラン中におけるｎ-ブチルリチウム(ヘキサン中の２.
５Ｍ溶液１.８ｍＬ、４.５ミリモル)の溶液に、５ｍＬのテトラヒドロフラン中
におけるアセトニトリル(１.０ｍＬ、１９.１ミリモル)の溶液を加える。反応混
合物を−７８℃で１５分間攪拌する。３ｍＬのテトラヒドロフラン中における５
-(ベンジルオキシ)-１-ブロモ-２-(ブロモメチル)-４-メトキシベンゼン(０.７
ｇ、１.８ミリモル)の溶液を加え、攪拌を−７８℃で１時間続ける。反応物を１
５ｍＬの水を加えることによりクエンチし、この混合物を室温に加温する。この
混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた後、硫酸ナトリウムで乾燥させ
る。真空中で濃縮した後、粗生成物を溶離液としてヘキサン/酢酸エチルの勾配(
９５：５〜４：１)を用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製する。清澄な
画分を合わせ、真空中で濃縮し、乾燥させて、０.３４３ｇの３-(４-ベンジルオ
キシ-２-ブロモ-５-メトキシフェニル)-プロピオンニトリルを白色の固形物とし
て得る。融点５２〜５３℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ｄ６-ＤＭＳＯ)：δ７.３９(ｍ,５Ｈ)；７.３３(ｓ,ｌＨ)；７.
０８(ｓ,１Ｈ)；５.０９(ｓ,２Ｈ)；３.７７(ｓ,３Ｈ)；２.９２(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝
５.４９),２.７８(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.０７)。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ１７Ｈ１６ＢｒＮＯ２として)
：３４６.２２、実測値：３４７.１(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ１７Ｈ１６ＢｒＮＯ２として)： 計算値：Ｃ，５８.９８；Ｈ，４.６６；Ｎ，４.０５ 実測値：Ｃ，５８.７７；Ｈ，４.７１；Ｎ，３.８９。
【０３４０】 実施例１３６ ４-ベンジルオキシ-３-メトキシビシクロ[４.２.０]オクタ-１,３,５-トリエ
ン-７-カルボニトリル ナトリウムアミドの懸濁液を１００ｍＬの液体アンモニア、ナトリウム(０.５
２ｇ、２２.８ミリモル)および触媒量の硝酸第二鉄から調製する。これに、３-(
４-ベンジルオキシ-２-ブロモ-５-メトキシフェニル)-プロピオニトリル(２ｇ、
５.７ミリモル)を少しずつ加え、反応物を−３３℃で４５分間攪拌する。次いで
、反応物を−７８℃に冷却し、塩化アンモニウムでクエンチする。液体アンモニ
アをエバポレートし、得られた固形物の残渣を水で洗浄する。得られた黄褐色の
固形物を溶離液として４：１のヘキサン/酢酸エチルを用いるフラッシュクロマ
トグラフィーで精製する。清澄な画分を合わせ、真空中で濃縮して、１ｇの４-
ベンジルオキシ-３-メトキシビシクロ[４.２.０]オクタ-１,３,５-トリエン-７-
カルボニトリルを清澄な油状物として得る。これは放置すると白色の固形物に固
化した。融点８５℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ｄ６-ＤＭＳＯ)：δ７.３９(ｍ,５Ｈ)；７.０４(ｓ,ｌＨ)；６.
８９(ｓ,１Ｈ)；５.０８(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１２.１５)；５.０５(ｄ.１Ｈ,Ｊ＝１２.
１２)；４.４５(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝１.７４,３.９３),３.７４(ｓ,３Ｈ)；３.６(ｄ
ｄ,１Ｈ,Ｊ＝３.９９,１０.２９),３.３５(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１.７７)。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ１７Ｈ１５ＮＯ２として)：２
６５.３１、実測値：２６６.１(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ１７Ｈ１５ＮＯ２として)： 計算値：Ｃ，７６.９６；Ｈ，５.７０；Ｎ，５.２８ 実測値：Ｃ，７６.８７；Ｈ，５.９７；Ｎ，５.０１。
【０３４１】 実施例１３７ ４-ベンジルオキシ-７-(４-クロロフェニルスルファニル)-３-メトキシビシク ロ[４.２.０]オクタ-１,３,５-トリエン-７-カルボニトリル −７８℃で無水テトラヒドロフラン(１０ｍＬ)中における４-ベンジルオキシ-
３-メトキシビシクロ[４.２.０]オクタ-１,３,５-トリエン-７-カルボニトリル(
１.０ｇ、３.７ミリモル)の溶液に、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(
テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液５.６５ｍＬ、５.６ミリモル)を４分間かけて
加えた後、４,４'-ジクロロジフェニルジスルフィドを一度に加える。反応物を
−７８℃で１５分間、次いで室温で１時間攪拌する。次いで、反応物を希釈し、
酢酸エチルで抽出する。有機層を採取し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。真空中
で濃縮した後、粗製の物質を、４：１のヘキサン/酢酸エチルを用いるフラッシ
ュクロマトグラフィーで精製する。清澄な画分を合わせ、濃縮し、乾燥させて、
１.３ｇの４-ベンジルオキシ-７-(４-クロロフェニルスルファニル)-３-メトキ
シビシクロ[４.２.０]オクタ-１,３,５-トリエン-７-カルボニトリルをオフホワ
イト色の固形物として得る。融点１１４〜１１５℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ｄ６-ＤＭＳＯ)：δ７.６２-７.５４(ｍ,４Ｈ)；７.４１(ｍ,４
Ｈ)；７.３６(ｍ,ｌＨ)；６.９７(ｓ,ｌＨ)；６.８３(ｓ,１Ｈ)；５.０８(ｄｄ,
２Ｈ,Ｊ＝９.０７,１０.５３)；３.９８(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１０.４７),３.７８(ｓ,
３Ｈ)；３.６０(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１０.５)。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ２３Ｈ１８ＣｌＮＯ２Ｓとして
)：４０８.９２、実測値：４０８.１(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ２３Ｈ１８ＣｌＮＯ２Ｓとして)： 計算値：Ｃ，６７.７２；Ｈ，４.４５；Ｎ，３.４３ 実測値：Ｃ，６７.９９；Ｈ，４.６３；Ｎ，３.３３。
【０３４２】 実施例１３８ ４-ベンジルオキシ-３-メトキシ-７-フェニルスルファニルビシクロ[４.２.０ ]オクタ-１,３,５-トリエン-７-カルボニトリル −７８℃で無水テトラヒドロフラン(６０ｍＬ)中における４-ベンジルオキシ-
３-メトキシビシクロ[４.２.０]オクタ-１,３,５-トリエン-７-カルボニトリル(
７.２２ｇ、３.７ミリモル)の溶液に、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミ
ド(テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液４１.０ｍＬ、４１.０ミリモル)を４分間か
けて加えた後、１１.９ｇ(５４.５ミリモル)のフェニルジスルフィドを一度に加
える。反応物を−７８℃で１５分間、次いで室温で１時間攪拌する。反応物を水
でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥
させる。真空中で濃縮後、粗製の物質を、４：１のヘキサン/酢酸エチルを用い
るフラッシュクロマトグラフィーで精製する。清澄な画分を合わせ、濃縮し、乾
燥させて、７.０ｇの４-ベンジルオキシ-３-メトキシ-７-フェニルスルファニル
ビシクロ[４.２.０]オクタ-１,３,５-トリエン-７-カルボニトリルを白色の固形
物として得る。融点１０９〜１１０℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ｄ６-ＤＭＳＯ)：δ７.６０-７.５２(ｍ,２Ｈ)；７.５１-７.４
８(ｍ,３Ｈ)；７.４２-７.３４(ｍ,５Ｈ)；６.９７(ｓ,ｌＨ)；６.８０(ｓ,１Ｈ
)；５.０３(ｄｄ,２Ｈ,Ｊ＝９.０Ｈｚ,１１.４Ｈｚ)；４.０１(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１
０.５Ｈｚ)；３.７８(ｓ,３Ｈ)；３.６０(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１０.５)。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ２３Ｈ１９ＮＯ２Ｓとして)：
３７３.５、実測値：３７４.０(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ２３Ｈ１９ＮＯ２Ｓとして)： 計算値：Ｃ，７３.９７；Ｈ，５.１３；Ｎ，３.７５ 実測値：Ｃ，７３.８３；Ｈ，５.１６；Ｎ，３.５３。
【０３４３】 実施例１３９ ３-アミノ-３-[４-ベンジルオキシ-７-(４-クロロ-フェニルスルファニル)-３ -メトキシビシクロ[４.２.０]オクタ-１,３,５-トリエン-７-イル]-アクリル酸t ert-ブチルエステル 窒素下、０℃で無水テトラヒドロフラン(１０ｍＬ)中における臭化エチルマグ
ネシウム(ジエチルエーテル中の３Ｍ溶液３.２６ｍＬ、９.８ミリモル)の攪拌溶
液に、ジイソプロピルアミン(２.７５ｍＬ、１９.６ミリモル)を加える。この混
合物を０℃で１時間攪拌する。酢酸ｔ-ブチル(０.５ｍＬ、３.６ミリモル)、お
よび無水テトラヒドロフラン(１０ｍＬ)中における１.０ｇ(２.４５ミリモル)の
４-ベンジルオキシ-７-(４-クロロ-フェニルスルファニル)-３-メトキシビシク
ロ[４.２.０]オクタ-１,３,５-トリエン-７-カルボニトリルの溶液を逐次加え、
得られた混合物をさらに１時間攪拌する。反応物を塩化アンモニウム水溶液でク
エンチし、生成物の混合物を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出物を食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカのプラグに通過させて、３-
アミノ-３-[４-ベンジルオキシ-７-(４-クロロ-フェニルスルファニル)-３-メト
キシビシクロ[４.２.０]オクタ-１,３,５-トリエン-７-イル]-アクリル酸tert-
ブチルエステルを清澄な油状物として得る。これは放置すると固化した。融点１
１２〜１１５℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ｄ６-ＤＭＳＯ)：δ７.６０-７.２９(ｍ,９Ｈ)；６.８１(ｓ,ｌ
Ｈ)；６.７２(ｓ,１Ｈ)；５.０８(ｄｄ,２Ｈ,Ｊ＝９.０９,１１.８２Ｈｚ)；４.
１５(ｓ,１Ｈ)；３.７３(ｓ,３Ｈ)；３.４８(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１０.７Ｈｚ)；３.３
０(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１０.６Ｈｚ)；１.３６(ｓ,９Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ計算値(Ｃ２９Ｈ３０ＣｌＮＯ４Ｓとして)
：５２４.１、実測値：５２３.９(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ２９Ｈ３０ＣｌＮＯ４Ｓとして)： 計算値：Ｃ，６６.４６；Ｈ，５.７７；Ｎ，２.６７ 実測値：Ｃ，６６.３１；Ｈ，５.９１；Ｎ，２.６１。
【０３４４】 実施例１４０ ３-アミノ-６-ベンジルオキシ-７-メトキシナフタレン-２-カルボン酸tert-ブ チルエステル 窒素ガスを１,２-ジクロロベンゼン(１００ｍＬ)中における３-アミノ-３-[４
-ベンジルオキシ-７-(４-クロロ-フェニルスルファニル)-３-メトキシビシクロ[
４.２.０]オクタ-１,３,５-トリエン-７-イル]-アクリル酸tert-ブチルエステル
(０.６ｇ、１.１ミリモル)の溶液に１時間吹き込み、反応物を１７９℃に加熱す
る。１時間後、反応物を冷却し、真空中で濃縮する。残渣をエーテルで洗浄し、
塩化メチレンに溶解し、シリカゲルのプラグに通し、塩化メチレンで溶離して、
精製する。濾液を濃縮し、乾燥させて、０.３２１ｇの３-アミノ-６-ベンジルオ
キシ-７-メトキシナフタレン-２-カルボン酸tert-ブチルエステルを黄色の固形
物として得る。融点１７９〜１８０℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ｄ６-ＤＭＳＯ)：δ８.１８(ｓ,１Ｈ)；７.４(ｍ,５Ｈ)；７.１
８(ｓ,１Ｈ)；７.０１(ｓ,１Ｈ)；６.８５(ｓ,１Ｈ)；６.２１(ｓ,２Ｈ),５.１
７(ｓ,２Ｈ)；３.７４(ｓ,３Ｈ),１.５８(ｓ,９Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ２３Ｈ２５ＮＯ４として)：３
７９.４５、実測値：３７９.９(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ２３Ｈ２５ＮＯ４・０.７Ｈ２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，７０.５０；Ｈ，６.０８；Ｎ，３.５７ 実測値：Ｃ，７０.４５；Ｈ，６.２４；Ｎ，３.４０。
【０３４５】 実施例１４１ ８-ベンジルオキシ-７-メトキシ-４-オキソ-１,４-ジヒドロベンゾ[ｇ]キノリ ン-３-カルボニトリル １０ｍＬのトルエンを含有する丸底フラスコに、正圧の窒素気流下、３-アミ
ノ-６-ベンジルオキシ-７-メトキシナフタレン-２-カルボン酸tert-ブチルエス
テル(３.０ｇ、７.９ミリモル)およびジメチルホルムアミドジメチルアセタール
(５.４ｍＬ、３１.６ミリモル)を加える。この混合物を１２０℃で１.５時間攪
拌した後、室温に冷却する。揮発分を減圧下で除去し、得られた残渣を真空中で
１５時間乾燥させて、３.０ｇの６-ベンジルオキシ-３-(ジメチルアミノ-メチレ
ンアミノ)-７-メトキシ-ナフタレン-２-カルボン酸tert-ブチルエステルを暗色
の油状物として得る。 ３０ｍＬのテトラヒドロフラン中におけるｎ-ブチルリチウム(ヘキサン中の２
.５Ｍ溶液７.６８ｍＬ、１９.２ミリモル)の溶液に、５０ｍＬのテトラヒドロフ
ラン中におけるアセトニトリル(３.３４ｍＬ、６４.０ミリモル)の溶液を加える
。反応混合物を−７８℃で１５分間攪拌する。３０ｍＬのテトラヒドロフラン中
における前工程で得た６-ベンジルオキシ-３-(ジメチルアミノ-メチレンアミノ)
-７-メトキシ-ナフタレン-２-カルボン酸tert-ブチルエステル(２.８ｇ、６.４
ミリモル)の溶液を加え、攪拌を−７８℃で１時間続ける。１０ｍＬの氷酢酸を
加えることにより、反応物をクエンチし、この混合物を室温まで加温する。揮発
分を減圧下で除去し、得られた残渣を水、次いで酢酸エチルで洗浄し、真空オー
ブンで乾燥させて、１.９ｇの８-ベンジルオキシ-７-メトキシ-４-オキソ-１,４
-ジヒドロベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリルを黄色の固形物として得る。
融点＞３００℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ｄ６-ＤＭＳＯ＋ＴＦＡ)：δ８.７１(ｓ,１Ｈ)；８.６３(ｓ,１
Ｈ)；７.９３(ｓ,１Ｈ)；７.６１(ｓ,１Ｈ)；７.５８(ｓ,１Ｈ)；７.４３(ｍ,５
Ｈ)；５.２７(ｓ,２Ｈ),３.７４(ｓ,３Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ２２Ｈ１５Ｎ２Ｏ２として)：
３５６.３８、実測値：３５７.１(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ２２Ｈ１５Ｎ２Ｏ２・０.２Ｈ２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，７３.４５；Ｈ，４.５４；Ｎ，７.７７ 実測値：Ｃ，７３.４９；Ｈ，４.４９；Ｎ，７.６５。
【０３４６】 実施例１４２ ３-アミノ-６-ヒドロキシ-７-メトキシ-ナフタレン-２-カルボン酸tert-ブチ
ルエステル ４０ｍＬのＤＭＦおよび１００ｍＬのメタノール中における４.７ｇ(１２.０
ミリモル)の３-アミノ-６-ベンジルオキシ-７-メトキシナフタレン-２-カルボン
酸tert-ブチルエステルおよび２.０ｇの１０％Ｐｄ/Ｃの溶液をパール(Parr)振
盪機上、４０ｐｓｉで１８時間振盪する。触媒をセライトのパッドに通して濾過
し、メタノールで洗浄し、溶媒をエバポレートして、残渣を得る。これを塩化メ
チレンに溶解する。次いで、これをマグネゾル(Magnesol)の短いパッドに通して
濾過し、塩化メチレンおよび酢酸エチルで洗浄する。濾液をエバポレートして、
３.４ｇの３-アミノ-６-ヒドロキシ-７-メトキシ-ナフタレン-２-カルボン酸ter
t-ブチルエステルを黄色の固形物として得る。融点２６２〜２６３℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ｄ６-ＤＭＳＯ)：δ９.６１(ｂｓ,１Ｈ)；８.１５(ｓ,１Ｈ)；７
.１３(ｓ,１Ｈ)；６.７４(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝２.７)；６.１２(ｓ,２Ｈ)；３.８２(ｓ
,３Ｈ),１.５８(ｓ,９Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ１６Ｈ１９ＮＯ４として)：２８
９.３３、実測値：２８９.９(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ１６Ｈ１９ＮＯ４・０.１ＣＨ３ＣＯ２Ｃ２Ｈ５として)： 計算値：Ｃ，６６.０６；Ｈ，６.６９；Ｎ，４.７０ 実測値：Ｃ，６６.３０；Ｈ，６.９６；Ｎ，４.３０
【０３４７】 実施例１４３ ３-アミノ-７-メトキシ-６-(２-モルホリン-４-イル-エトキシ)-ナフタレン-
２-カルボン酸tert-ブチルエステル ７.５ｍＬのテトラヒドロフラン中における０.７２ｇ(２.４９ミリモル)の３-
アミノ-６-ヒドロキシ-７-メトキシ-ナフタレン-２-カルボン酸tert-ブチルエス
テルの溶液に、０.４６ｍＬ(３.７４ミリモル)の４-(２-ヒドロキシエチル)モル
ホリンを加えた後、１.３４ｇ(４.９８ミリモル)のジフェニル-２-ピリジルホス
フィンおよび０.６ｍＬ(３.８７ミリモル)のアザジカルボン酸ジエチルを加える
。得られた混合物を室温で１.５時間攪拌し、水でクエンチし、酢酸エチルで希
釈し、２つの層を分離する。有機層を０.２Ｎ塩酸で抽出する。水層を飽和重炭
酸ナトリウム溶液で中和した後、それを酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出
物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、エバポレートして、褐色の油状物
を得る。この油状物を酢酸エチル/ヘキサンの勾配(８５：１５〜１００：０)を
利用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０.７ｇの３-アミノ-７-メ
トキシ-６-(２-モルホリン-４-イル-エトキシ)-ナフタレン-２-カルボン酸tert-
ブチルエステルを橙色の固形物として得る。融点１２５〜１２７℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：δ８.２４(ｓ,１Ｈ)；７.００(ｓ,１Ｈ)；６.８１
(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝２.３４Ｈｚ)；５.４７(ｂｓ,２Ｈ)；４.２６(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝４.５
Ｈｚ)；３.９２(ｓ,３Ｈ)；３.７５(ｔ,４Ｈ,Ｊ＝３.４５Ｈｚ)；２.９３(ｔ,２
Ｈ,Ｊ＝４.５Ｈｚ)；２.６５(ｂｓ,４Ｈ)；１.６３(ｓ,９Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ２２Ｈ３０Ｎ２Ｏ５として)：
４０２.４、実測値：４０３.３(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ２２Ｈ３０Ｎ２Ｏ５として)： 計算値：Ｃ，６５.６５；Ｈ，７.５１；Ｎ，６.９６ 実測値：Ｃ，６５.６５；Ｈ，７.３０；Ｎ，６.９８。
【０３４８】 実施例１４４ ７-メトキシ-８-(２-モルホリン-４-イル-エトキシ)-４-オキソ-１,４-ジヒド ロベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル ７.０ｍＬのトルエン中における０.６９ｇ(１.７ミリモル)の３-アミノ-７-メ
トキシ-６-(２-モルホリン-４-イル-エトキシ)-ナフタレン-２-カルボン酸tert-
ブチルエステルおよび２.４ｍＬのＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドジメチルアセタ
ールの混合物を１.５時間加熱還流する。溶媒をエバポレートし、残渣を高真空
下で乾燥させて、３-(ジメチルアミノ-メチレンアミノ)-７-メトキシ-６-(２-モ
ルホリン-４-イル-エトキシ)ナフタレン-２-カルボン酸tert-ブチルエステルを
紫白色の泡状物として得る。 −７８℃で１５ｍＬのテトラヒドロフランに、２.６ｍＬのｎ-ブチルリチウム
(ヘキサン中に１.６Ｍ)を加え、反応混合物を５分間攪拌する。これに、０.３６
ｍＬ(６.８ミリモル)のアセトニトリルを滴下した後、１５分間攪拌する。最後
に、５ｍＬのテトラヒドロフラン中における３-(ジメチルアミノ-メチレンアミ
ノ)-７-メトキシ-６-(２-モルホリン-４-イル-エトキシ)ナフタレン-２-カルボ
ン酸tert-ブチルエステルの溶液を１５分間かけて滴下する。得られた混合物を
−７８℃で１時間、次いで室温で１時間攪拌する。再び−７８℃に冷却した後、
反応物を０.５ｍＬの氷酢酸でクエンチし、ドライアイス浴を取り外し、得られ
た濃厚なスラリーを１時間攪拌する。固形物を濾過により採取し、酢酸エチルで
洗浄し、乾燥させる。精製は塩化メチレン/メタノールの勾配(９５：５〜８９：
１１)を利用するシリカゲルクロマトグラフィーで行って、０.３８ｇの７-メト
キシ-８-(２-モルホリン-４-イル-エトキシ)-４-オキソ-１,４-ジヒドロベンゾ[
ｇ]キノリン-３-カルボニトリルを黄色の固形物として得る。融点２７５℃(分解
)。 １Ｈ ＮＭＲ(ｄ６-ＤＭＳＯ＋トルフルオロ酢酸)：δ８.７４(ｓ,１Ｈ)；８.
６９(ｓ,１Ｈ)；８.００(ｓ,１Ｈ)；７.６５(ｓ,１Ｈ)；７.５９(ｓ,１Ｈ)；４.
５９(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝３.３Ｈｚ,)；４.０５(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝９.２Ｈｚ)；３.９７(ｓ
,３Ｈ)；３.７５(ｍ,４Ｈ)；３.６６(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝９.３Ｈｚ)；３.３４(ｔ,２
Ｈ,Ｊ＝７.０Ｈｚ)。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ２１Ｈ２１Ｎ３Ｏ４として)：
３７９.４、実測値：３８０.２(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ２１Ｈ２１Ｎ３Ｏ４・２.５Ｈ２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，６０.７１；Ｈ，６.０７；Ｎ，１０.１２ 実測値：Ｃ，６０.９３；Ｈ，６.１１；Ｎ，９.７６。
【０３４９】 実施例１４５ ８-ヒドロキシ-７-メトキシ-４-オキソ-１,４-ジヒドロベンゾ[ｇ]キノリン-
３-カルボニトリル ２４０ｍＬのジメチルホルムアミド中における３.６ｇ(７.３ミリモル)の８-
ベンジルオキシ-７-メトキシ-４-オキソ-１,４-ジヒドロベンゾ[ｇ]キノリン-３
-カルボニトリルおよび０.７ｇの１０％Ｐｄ/Ｃの溶液をパール(Parr)振盪機中
、４０ｐｓｉで２４時間水素化する。触媒をセライトのパッドに通して濾過し、
ジメチルホルムアミドで洗浄し、溶媒を真空中で濃縮して、固形物を得る。粗生
成物をエーテルに懸濁し、濾過により採取し、さらにエーテルで洗浄し、乾燥さ
せて、３.０ｇの８-ヒドロキシ-７-メトキシ-４-オキソ-１,４-ジヒドロベンゾ[
ｇ]キノリン-３-カルボニトリルを黄色の固形物として得る。融点＞３００℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ｄ６-ＤＭＳＯ＋トリフルオロ酢酸)：δ８.６７(ｓ,１Ｈ)；８.
６４(ｓ,１Ｈ)；７.８４(ｓ,１Ｈ)；７.５７(ｓ,１Ｈ)；７.２９(ｓ,１Ｈ)；３.
９８(ｓ,３Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ１５Ｈ１０Ｎ２Ｏ３として)：
２６６.３、実測値：２６６.８(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ１５Ｈ１０Ｎ２Ｏ３・１.０(ＣＨ３)２ＮＣＨＯ・０.８Ｈ
２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，６１.１１；Ｈ，５.３０；Ｎ，１１.８８ 実測値：Ｃ，６１.０８；Ｈ，４.８１；Ｎ，１１.８２。
【０３５０】 実施例１４６ ４-クロロ-８-ヒドロキシ-７-メトキシベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリ
ル ３.０ｇ(１１.３ミリモル)の８-ヒドロキシ-７-メトキシ-４-オキソ-１,４-ジ
ヒドロベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリルおよび２０.０ｍＬのオキシ塩化
リンの混合物を０.５時間加熱還流した後、室温に冷却する。過剰のオキシ塩化
リンをエバポレートして、残渣を得る。これにトルエンを加え、得られた溶液を
真空中で濃縮する。トルエンを加え、さらに２回エバポレートする。得られた残
渣を氷浴で冷却し、冷たい飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、攪拌する。固形
物を濾過により採取し、冷水で洗浄し、乾燥させて、２.８３ｇの４-クロロ-８-
ヒドロキシ-７-メトキシベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリルを黄色の固形物
として得る。この物質の試料を９７：３の塩化メチレン/メタノールで溶離する
シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、黄色の固形物を得る。融点＞３００
℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ｄ６-ＤＭＳＯ＋トリフルオロ酢酸)：δ８.６８(ｓ,ｌＨ)；８.
６４(ｓ,ｌＨ)；７.８３(ｓ,１Ｈ)；７.５８(ｓ,ｌＨ)；７.２７(ｓ,１Ｈ)；３.
９６(ｓ,３Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ１５Ｈ９ＣｌＮ２Ｏ２として)
：２８４.７、実測値：２８４.７(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ１５Ｈ９ＣｌＮ２Ｏ２・０.６Ｈ２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，６１.１１；Ｈ，５.３０；Ｎ，１１.８８ 実測値：Ｃ，６１.０８；Ｈ，４.８１；Ｎ，１１.８２。
【０３５１】 実施例１４７ ４-[３-クロロ-４-(１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イルスルファニル)フェ ニルアミノ]-８-ヒドロキシ-７-メトキシベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリ
ル ２０ｍＬの２-エトキシエタノール中における１.０ｇ(３.５３ミリモル)の４-
クロロ-８-ヒドロキシ-７-メトキシベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル、０
.９３ｇ(３.８８ミリモル)の３-クロロ-４-(１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-
イルスルファニル)フェニルアミンおよび０.４１ｇ(３.５２ミリモル)のピリジ
ン塩酸塩の混合物を１２０℃で２時間加熱した後、室温に冷却する。生成物の混
合物を飽和炭酸ナトリウム溶液で希釈し、１５分間攪拌し、固形物を濾過により
採取する。この固形物を水で洗浄し、真空中で乾燥させる。粗生成物を塩化メチ
レン/メタノールの勾配(９５：５〜９：１)を利用するシリカゲルクロマトグラ
フィーで精製して、１.１３ｇの４-[３-クロロ-４-(１-メチル-１Ｈ-イミダゾー
ル-２-イルスルファニル)フェニルアミノ]-８-ヒドロキシ-７-メトキシベンゾ[
ｇ]キノリン-３-カルボニトリルを黄色の固形物として得る。融点＞３００℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ｄ６-ＤＭＳＯ＋トリフルオロ酢酸)：δ９.２２(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝５
.１)；８.２８(ｓ,１Ｈ)；８.０６(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１.５Ｈｚ)；７.９８(ｄ,１Ｈ,
Ｊ＝１.５Ｈｚ)；７.９２(ｄ,ｌＨ,Ｊ＝１.６Ｈｚ)；７.５８(ｄｄ,ｌＨ,Ｊ＝１
.７Ｈｚ,Ｊ＝８.０７Ｈｚ)；７.４９(ｓ,１Ｈ)；７.４４(ｓ,１Ｈ)；(ｄ,１Ｈ,
Ｊ＝６.４Ｈｚ)；４.０５(ｓ,３Ｈ)；３.８８(ｓ,３Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ２５Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏ２Ｓとし
て)：４８７.９、実測値：４８７.７(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ２５Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏ２Ｓ・０.３Ｈ２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，６０.８６；Ｈ，３.８０；Ｎ，１４.２０ 実測値：Ｃ，６０.８２；Ｈ，３.６６；Ｎ，１４.０３。
【０３５２】 実施例１４８ ８-(２-クロロエトキシ)-４-[３-クロロ-４-(１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-
２-イルスルファニル)フェニルアミノ]-７-メトキシベンゾ[ｇ]キノリン-３-カ
ルボニトリル １５ｍＬの乾燥したジメチルホルムアミド中における０.８ｇ(１.６４ミリモ
ル)の４-[３-クロロ-４-(１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イルスルファニル)
フェニルアミノ]-８-ヒドロキシ-７-メトキシベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニ
トリル、０.４８ｇ(２.０５ミリモル)のｐ-トルエンスルホン酸２-クロロエチル
および０.８ｇ(２.４６ミリモル)の炭酸セシウムの混合物を４０℃で２時間加熱
する。これに、０.２ｇ(０.８５ミリモル)のｐ-トルエンスルホン酸２-クロロエ
チルおよび０.４ｇ(１.２２ミリモル)の炭酸セシウムを加え、反応混合物をさら
に２時間加熱する。室温に冷却した後、この混合物を氷上に注ぐ。固形物を濾過
により採取し、水およびエーテルで洗浄し、乾燥させて、１.０ｇの暗黄色の固
形物を得る。この固形物の試料を９５：５％の塩化メチレン/メタノールで溶離
する分取薄層クロマトグラフィーで精製して、８-(２-クロロエトキシ)-４-[３-
クロロ-４-(１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イルスルファニル)フェニルアミ
ノ]-７-メトキシベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリルを黄色の固形物として
得る。融点２７５〜２８０℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ｄ６-ＤＭＳＯ＋トリフルオロ酢酸)：δ９.２５(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝７
.３Ｈｚ)；８.４１(ｓ,１Ｈ)；８.０６(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１.５Ｈｚ)；７.９８(ｄ,
１Ｈ,Ｊ＝１.５Ｈｚ)；７.９３(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１.７Ｈｚ)；７.７８(ｓ,１Ｈ)；
７.５８(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝１.７Ｈｚ,９.９Ｈｚ)；７.４５(ｓ,１Ｈ)；７.３３(ｄ
,ｌＨ,Ｊ＝６.４Ｈｚ)；４.５５(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝３.６Ｈｚ)：４.１１(ｔ,２Ｈ,Ｊ
＝３.９Ｈｚ)；４.０４(ｓ,３Ｈ)；３.８５(ｓ,３Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ２７Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ５Ｏ２Ｓと
して)：５５０.５、実測値：５４９.７(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ２７Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ５Ｏ２Ｓ・１.７Ｈ２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，５５.８０；Ｈ，４.２３；Ｎ，１２.０５ 実測値：Ｃ，５６.０５；Ｈ，４.１４；Ｎ，１１.７０。
【０３５３】 実施例１４９ ４-[３-クロロ-４-(１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イルスルファニル)フェ ニルアミノ]-７-メトキシ-８-(２-モルホリン-４-イル-エトキシ)ベンゾ[ｇ]キ
ノリン-３-カルボニトリル 方法１： １０ｍＬの１,２-ジメトキシエタン中における１.２７ｇ(２.３ミリモル)の８
-(２-クロロエトキシ)-４-[３-クロロ-４-(１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イ
ルスルファニル)フェニルアミノ]-７-メトキシベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニ
トリル、４.０ｍＬのモルホリンおよび０.１ｇのヨウ化ナトリウムの混合物を１
６時間加熱還流する。反応物を冷却した後、溶媒をエバポレートして、残渣を得
る。これを飽和重炭酸ナトリウム溶液と共に攪拌する。固形物を濾過により採取
し、水で洗浄し、乾燥させる。粗生成物を塩化メチレン/メタノールの勾配(９８
：２〜９０：１０)を利用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０.５
３ｇの４-[３-クロロ-４-(１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イルスルファニル)
フェニルアミノ]-７-メトキシ-８-(２-モルホリン-４-イル-エトキシ)ベンゾ[ｇ
]キノリン-３-カルボニトリルを黄色の固形物として得る。融点＞３００℃。 方法２： ２.３２ｇ(６.１１ミリモル)の７-メトキシ-８-(２-モルホリン-４-イル-エト
キシ)-４-オキソ-１,４-ジヒドロベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリルおよび
３５ｍＬのオキシ塩化リンの混合物を１時間加熱還流した後、室温に冷却する。
過剰のオキシ塩化リンをエバポレートして、残渣を得る。これに、トルエンを加
え、得られた溶液を真空中で濃縮する。トルエンを加え、さらに２回エバポレー
トする。得られた残渣を氷浴で冷却し、冷たい飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和
し、攪拌する。固形物を濾過により採取し、冷水で洗浄し、乾燥させて、１.９
８９ｇの４-クロロ-７-メトキシ-８-(２-モルホリン-４-イル-エトキシ)ベンゾ[
ｇ]キノリン-３-カルボニトリルを黄色の固形物として得る。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ２１Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ４として
)：３９７.９、実測値：３９８.２(Ｍ＋Ｈ)＋。 ２-エトキシエタノール中における１.９８ｇ(４.９８ミリモル)の４-クロロ-
７-メトキシ-８-(２-モルホリン-４-イル-エトキシ)ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カ
ルボニトリル、１.３１ｇ(５.４７ミリモル)の３-クロロ-４-(１-メチル-１Ｈ-
イミダゾール-２-イルスルファニル)フェニルアミンおよび０.６ｇ(５.２ミリモ
ル)のピリジン塩酸塩の混合物を１２０℃で１.２５時間加熱した後、冷却する。
粗製の混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液/氷に注ぎ込み、４５分間攪拌する。
得られた固形物を濾過により採取した後、水、エーテルおよび酢酸エチルで逐次
洗浄する。真空中で乾燥後、この固形物を塩化メチレン/メタノールの勾配(９４
：６〜９：１)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、黄色の固形
物を得る。この固形物をエーテルに懸濁し、濾過し、さらにエーテルで洗浄する
。真空中で乾燥後、１.７７ｇの４-[３-クロロ-４-(１-メチル-１Ｈ-イミダゾー
ル-２-イルスルファニル)フェニルアミノ]-７-エトキシ-８-(２-モルホリン-４-
イル-エトキシ)ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリルを黄色の固形物として得
る。融点＞３００℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ｄ６-ＤＭＳＯ＋トリフルオロ酢酸)：δ９.２８(ｓ,２Ｈ)；８.
４５(ｓ,１Ｈ)；８.０６(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１.５Ｈｚ)；７.９８(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１.５
Ｈｚ)；７.９３(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１.７Ｈｚ)；７.８３(ｓ,１Ｈ)；７.５８(ｄｄ,１
Ｈ,Ｊ＝１.７Ｈｚ,６.４Ｈｚ)；７.４８(ｓ,１Ｈ)；７.３５(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝６.４
Ｈｚ)；４.６７(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝３.６Ｈｚ)；４.０６(ｍ,２Ｈ)；４.０４(ｓ,３Ｈ
)；３.８７(ｓ,３Ｈ)；３.７７(ｍ,４Ｈ)；３.６７(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝９.３Ｈｚ)；
３.３６(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝３.６Ｈｚ)。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ３１Ｈ２９ＣｌＮ６Ｏ３Ｓとし
て)：６０１.１、実測値：６０１.２(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ３１Ｈ２９ＣｌＮ６Ｏ３Ｓ・１.７Ｈ２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，５５.８０；Ｈ，４.２３；Ｎ，１２.０５ 実測値：Ｃ，５６.０５；Ｈ，４.１４；Ｎ，１１.７０。
【０３５４】 実施例１５０ ４-[３-クロロ-４-(１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イルスルファニル)フェ ニルアミノ]-８-(３-クロロプロポキシ)-７-メトキシベンゾ[ｇ]キノリン-３-カ ルボニトリル 実施例１４８の方法に従って、０.３ｇ(０.６１ミリモル)の４-[３-クロロ-４
-(１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イルスルファニル)フェニルアミノ]-８-ヒ
ドロキシ-７-メトキシベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリルを、５ｍＬの乾燥
したジメチルホルムアミド中における０.１９ｇ(０.７７ミリモル)のｐ-トルエ
ンスルホン酸３-クロロプロピルおよび０.３ｇ(０.９２ミリモル)の炭酸セシウ
ム、次いでさらに０.０５ｇ(０.２ミリモル)のｐ-トルエンスルホン酸３-クロロ
プロピルおよび０.０７ｇ(０.２ミリモル)の炭酸セシウムと反応させて、０.３
ｇのベージュ色の固形物を得る。この固形物の試料を塩化メチレン/メタノール
の勾配(９９：１〜９５：５)を利用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し
て、４-[３-クロロ-４-(１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イルスルファニル)フ
ェニルアミノ]-８-(３-クロロプロポキシ)-７-メトキシベンゾ[ｇ]キノリン-３-
カルボニトリルを橙色の固形物として得る。融点＞３００℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ｄ６-ＤＭＳＯ＋トリフルオロ酢酸)：δ９.２５(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８
.６Ｈｚ)；８.４２(ｓ,１Ｈ)；８.０６(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１.５Ｈｚ)；７.９８(ｄ,
１Ｈ,Ｊ＝１.５Ｈｚ)；７.９３(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１.７Ｈｚ)；７.７８(ｓ,１Ｈ)；
７.５７(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝１.７Ｈｚ,６.４Ｈｚ)；７.４４(ｓ,１Ｈ)；７.３３(ｄ
,１Ｈ,Ｊ＝６.４)；４.３９(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝４.５Ｈｚ)；４.０３(ｓ,３Ｈ)；３.
８７(ｍ,２Ｈ)；３.８６(ｓ,３Ｈ)；２.３５(ｍ,２Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ２８Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ５Ｏ２Ｓと
して)：５６４.５、実測値：５６３.６(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ２８Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ５Ｏ２Ｓ・２.０Ｈ２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，５６.５１；Ｈ，４.５３；Ｎ，１１.６６ 実測値：Ｃ，５６.５１；Ｈ，４.０４；Ｎ，１１.３７。
【０３５５】 実施例１５１ ４-[３-クロロ-４-(１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イルスルファニル)フェ ニルアミノ]-７-メトキシ-８-(３-モルホリン-４-イル-プロポキシ)ベンゾ[ｇ]
キノリン-３-カルボニトリル 実施例１４９の方法１に従って、０.１３ｇ(０.２２ミリモル)の４-[３-クロ
ロ-４-(１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イルスルファニル)フェニルアミノ]-
８-(３-クロロプロポキシ)-７-メトキシベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル
、０.３ｍＬのモルホリンおよび０.０１ｇのヨウ化ナトリウムの混合物を１６時
間加熱還流して、０.０５４ｇの黄色の固形物を得る。この固形物の試料を塩化
メチレン/メタノールの勾配(９７：３〜９０：１０)を利用するシリカゲルクロ
マトグラフィーで精製して、４-[３-クロロ-４-(１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-
２-イルスルファニル)フェニルアミノ]-７-メトキシ-８-(３-モルホリン-４-イ
ル-プロポキシ)ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリルを黄色の固形物として得
る。融点２３０〜２３５℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ｄ６-ＤＭＳＯ＋トリフルオロ酢酸)：δ９.２６(ｓ,２Ｈ)；８.
４２(ｓ,１Ｈ)；８.０５(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１.２Ｈｚ)；７.９７(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１.２
Ｈｚ)；７.９２(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１.６Ｈｚ)；７.７３(ｓ,１Ｈ)；７.５７(ｄｄ,１
Ｈ,Ｊ＝１.６Ｈｚ,６.３Ｈｚ)；７.４６(ｓ,１Ｈ)；７.３３(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝６.４
Ｈｚ)；４.３６(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝３.６Ｈｚ)；４.０７(ｍ,２Ｈ)；４.０２(ｓ,３Ｈ
)；３.８５(ｓ,３Ｈ)；３.７１(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝９.１Ｈｚ)；３.５８(ｄ,２Ｈ,Ｊ
＝９.１Ｈｚ)；３.３８(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.４Ｈｚ)；３.１９(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝８.０
Ｈｚ)；２.３３(ｍ,２Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ３２Ｈ３１ＣｌＮ６Ｏ３Ｓとし
て)：６１５.２、実測値：６１４.７(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ３２Ｈ３１ＣｌＮ６Ｏ３Ｓ・１.５Ｈ２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，５９.８５；Ｈ，５.３４；Ｎ，１３.０９ 実測値：Ｃ，５９.７８；Ｈ，５.０４；Ｎ，１２.９８。
【０３５６】 実施例１５２ ４-[３-クロロ-４-(１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イルスルファニル)フェ ニルアミノ]-７-メトキシ-８-[２-(４-メチルピペラジン-１-イル)エトキシ]-ベ ンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル 実施例１４９の方法１に従って、０.１５ｇ(０.３ミリモル)の８-(２-クロロ
エトキシ)-４-[３-クロロ-４-(１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イルスルファ
ニル)フェニルアミノ]-７-メトキシベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル、０
.５ｍＬの１-メチルピペラジンおよび０.０２ｇのヨウ化ナトリウムの混合物を
１６時間加熱還流する。物質の精製は塩化メチレン/メタノールの勾配(９０：１
０〜８５：１５)を利用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで行って
、０.０５２ｇの４-[３-クロロ-４-(１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イルスル
ファニル)フェニルアミノ]-７-メトキシ-８-[２-(４-メチルピペラジン-１-イル
)エトキシ]-ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリルを黄色の固形物として得る
。融点１８４〜１８６℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ｄ６-ＤＭＳＯ＋トリフルオロ酢酸)：δ９.２８(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝１
.９Ｈｚ)；８.４５(ｓ,１Ｈ)；８.０６(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１.４Ｈｚ)；７.８(ｄ,１
Ｈ,Ｊ＝１.４Ｈｚ)；７.９３(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１.７Ｈｚ)；７.８２(ｓ,１Ｈ)；７.
５７(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝１.７Ｈｚ,６.４Ｈｚ)；７.４９(ｓ,１Ｈ)；７.３４(ｄ,１
Ｈ,Ｊ＝６.４Ｈｚ)；４.６７(ｍ,２Ｈ)；４.０３(ｓ,３Ｈ)；３.８９(ｍ,２Ｈ)
；３.８６(ｓ,３Ｈ)；３.７１-３.２５(ｍ,６Ｈ)；３.２(ｍ,２Ｈ)；２.９７(ｓ
,３Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ３２Ｈ３２ＣｌＮ７Ｏ２Ｓとし
て)：６１４.２、実測値：３０７.６(Ｍ＋２Ｈ)２＋。 元素分析の結果(Ｃ３２Ｈ３２ＣｌＮ７Ｏ２Ｓ・３.５Ｈ２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，５６.７４；Ｈ，５.８０；Ｎ，１４.４８ 実測値：Ｃ，５６.５７；Ｈ，５.４６；Ｎ，１４.１２。
【０３５７】 実施例１５３ ４-[３-クロロ-４-(１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イルスルファニル)フェ ニルアミノ]-７-メトキシ-８-(２-[１,２,３]トリアゾール-２-イル-エトキシ)
ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル および 実施例１５４ ４-[３-クロロ-４-(１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イルスルファニル)フェ ニルアミノ]-７-メトキシ-８-(２-[１,２,３]トリアゾール-１-イル-エトキシ)
ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル ５ｍＬのＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド中における０.３ｇ(０.５５ミリモル)の
８-(２-クロロエトキシ)-４-[３-クロロ-４-(１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-
イルスルファニル)フェニルアミノ]-７-メトキシベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボ
ニトリル、０.３２ｍＬ(５.５ミリモル)の１Ｈ-１,２,３-トリアゾールおよび０
.１ｇ(２.５ミリモル)の水酸化ナトリウム粉末の混合物を８０℃で４.５時間加
熱した後、冷却し、氷上に注ぐ。固形物を濾過により採取し、水で洗浄し、乾燥
させる。２つの異性体を酢酸エチル/メタノールの勾配(９９：１〜８５：１５)
を利用するシリカゲルクロマトグラフィーで分離する。極性の低い物質、０.０
６２ｇの４-[３-クロロ-４-(１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イルスルファニ
ル)フェニルアミノ]-７-メトキシ-８-(２-[１,２,３]トリアゾール-２-イル-エ
トキシ)ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリルを黄色の固形物として得る。融
点２３５〜２３７℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ｄ６-ＤＭＳＯ＋トリフルオロ酢酸)：δ９.２２(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝１
１.５Ｈｚ)；８.４(ｓ,１Ｈ)；８.０４(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１.４Ｈｚ)；７.９６(ｄ,
１Ｈ,Ｊ＝１.４Ｈｚ)；７.９２(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１.７Ｈｚ)；７.８１(ｍ,３Ｈ)；
７.５５(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝１.７Ｈｚ,６.４Ｈｚ)；７.４３(ｓ,１Ｈ)；７.３０(ｄ
,１Ｈ,Ｊ＝６.４Ｈｚ)；４.９８(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝３.８Ｈｚ)；４.７９(ｔ,２Ｈ,Ｊ
＝３.８Ｈｚ)；３.９６(ｓ,３Ｈ)；３.８４(ｓ,３Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ２９Ｈ２３ＣｌＮ８Ｏ２Ｓとし
て)：５８３.１、実測値：５８２.７(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ２９Ｈ２３ＣｌＮ８Ｏ２Ｓ・１Ｈ２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，５７.９４；Ｈ，４.１９；Ｎ，１８.６４ 実測値：Ｃ，５７.７３；Ｈ，４.１０；Ｎ，１８.６５。 極性の高い物質、０.０８７ｇの４-[３-クロロ-４-(１-メチル-１Ｈ-イミダゾ
ール-２-イルスルファニル)フェニルアミノ]-７-メトキシ-８-(２-[１,２,３]ト
リアゾール-１-イル-エトキシ)ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリルを橙色の
固形物として得る。融点２０１〜２０７℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ｄ６-ＤＭＳＯ＋トリフルオロ酢酸)：δ９.２４(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８
.９Ｈｚ)；８.４(ｓ,ｌＨ)；８.２４(ｓ,ｌＨ)；８.０６(ｄ,ｌＨ,Ｊ＝１.２Ｈ
ｚ)；７.９８(ｄ,ｌＨ,Ｊ＝１.２Ｈｚ)；７.９３(ｄ,ｌＨ,Ｊ＝１.５Ｈｚ)；７.
７８(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝５.１Ｈｚ)；７.５７(ｄｄ,ｌＨ,Ｊ＝１.５Ｈｚ,６.３Ｈｚ)
；７.４３(ｓ,ｌＨ)；７.３３(ｄ,ｌＨ,Ｊ＝６.４Ｈｚ)；４.９９(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝
４.０Ｈｚ)；４.７１(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝３.６Ｈｚ)；４.００(ｓ,３Ｈ)；３.８６(ｓ
,３Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ２９Ｈ２３ＣｌＮ８Ｏ２Ｓとし
て)：５８３.１、実測値：５８２.７(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ２９Ｈ２３ＣｌＮ８Ｏ２Ｓ・２Ｈ２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，５６.２６；Ｈ，４.４０；Ｎ，１８.１０ 実測値：Ｃ，５６.３４；Ｈ，４.１９；Ｎ，１７.８３。
【０３５８】 実施例１５５ ４-(２,４-ジクロロ-５-メトキシフェニルアミノ)-８-ヒドロキシ-７-メトキ
シベンゾ[ｇ]キノリン-３-ジカルボニトリル ７ｍＬの２-エトキシエタノール中における０.７ｇ(２.４６ミリモル)の４-ク
ロロ-８-ヒドロキシ-７-メトキシベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル、０.
５７ｇ(２.９５ミリモル)の２,４-ジクロロ-５-メトキシアニリンおよび０.２８
ｇ(２.４６ミリモル)のピリジン塩酸塩の混合物を１２０℃で２時間加熱した後
、室温に冷却する。生成物の混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、１５
分間攪拌する。得られた固形物を濾過により採取し、水で洗浄し、乾燥させる。
粗生成物を塩化メチレン/メタノールの勾配(９８：２〜９０：１０)を利用する
シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０.７１ｇの４-(２,４-ジクロロ-５
-メトキシフェニルアミノ)-８-ヒドロキシ-７-メトキシベンゾ[ｇ]キノリン-３-
ジカルボニトリルを黄色の固形物として得る。融点２３８〜２４０℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ｄ６-ＤＭＳＯ＋トリフルオロ酢酸)：δ９.３１(ｓ,１Ｈ)；９.
２２(ｓ,１Ｈ)；８.２８(ｓ,１Ｈ)；７.８９(ｓ,１Ｈ)；７.６４(ｓ,１Ｈ)；７.
４４(ｓ,１Ｈ)；７.４１(ｓ,１Ｈ)；４.０３(ｓ,３Ｈ)；３.９１(ｓ,３Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ２２Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３とし
て)：４４０.３、実測値：４３９.７(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ２２Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３・１.０Ｈ２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，５７.６５；Ｈ，３.７４；Ｎ，９.１７ 実測値：Ｃ，５７.８０；Ｈ，３.９４；Ｎ，８.８２。
【０３５９】 実施例１５６ ８-(３-クロロプロポキシ)-４-(２,４-ジクロロ-５-メトキシフェニルアミノ) -７-メトキシベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル 実施例１４８の方法に従って、０.４３ｇ(０.９８ミリモル)のL20350-72-Aを
６ｍＬの乾燥したジメチルホルムアミド中における０.３１ｇ(１.２５ミリモル)
のｐ-トルエンスルホン酸３-クロロプロピルおよび０.４８ｇ(１.４７ミリモル)
の炭酸セシウム、次いでさらに０.０５ｇ(０.２ミリモル)のｐ-トルエンスルホ
ン酸３-クロロプロピル０.０７ｇ(０.２ミリモル)の炭酸セシウムと反応させる
。粗生成物を塩化メチレン/メタノールの勾配(９９.５：０.５〜９９：１)を利
用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、０.７１ｇの８-(
３-クロロプロポキシ)-４-(２,４-ジクロロ-５-メトキシフェニルアミノ)-７-メ
トキシベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリルを黄色の固形物として得る。融点
２２０〜２２３℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ｄ６-ＤＭＳＯ＋トリフルオロ酢酸)：δ９.３５(ｓ,１Ｈ)；９.
２５(ｓ,１Ｈ)；８.４４(ｓ,１Ｈ)；７.８７(ｓ,１Ｈ)；７.７７(ｓ,１Ｈ)；７.
６１(ｓ,１Ｈ)；７.４７(ｓ,１Ｈ)；４.４１(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝４.５Ｈｚ)；４.０６
(ｓ,３Ｈ)；３.９３(ｓ,３Ｈ)；３.８８(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝４.８Ｈｚ)；２.３５(ｍ,
２Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ２５Ｈ２０Ｃｌ３Ｎ３Ｏ３とし
て)：５１６.８、実測値：５１７.６(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ２５Ｈ２０Ｃｌ３Ｎ３Ｏ３・０.５Ｈ２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，５７.１０；Ｈ，４.０３；Ｎ，７.９９ 実測値：Ｃ，５７.０１；Ｈ，４.００；Ｎ，７.８６。
【０３６０】 実施例１５７ ４-(２,４-ジクロロ-５-メトキシフェニルアミノ)-７-メトキシ-８-(３-モル
ホリン-４-イル)ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル 実施例１４９の方法１に従って、１０ｍＬの１,２-ジメトキシエタン中におけ
る０.１０５ｇ(０.２０ミリモル)の８-(３-クロロプロポキシ)-４-(２,４-ジク
ロロ-５-メトキシフェニルアミノ)-７-メトキシベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボ
ニトリル、０.３ｍＬのモルホリンおよび０.０１ｇのヨウ化ナトリウムの混合物
を７時間加熱還流する。得られた固形物を塩化メチレン/メタノールの勾配(９８
：２〜９４：６)を利用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０.０８
９ｇの４-(２,４-ジクロロ-５-メトキシフェニルアミノ)-７-メトキシ-８-(３-
モルホリン-４-イル-プロポキシ)ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリルを黄色
の固形物として得る。融点２０５〜２０８℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ｄ６-ＤＭＳＯ＋トリフルオロ酢酸)：δ９.３７(ｓ,１Ｈ)；９.
２６(ｓ,１Ｈ)；８.４４(ｓ,１Ｈ)；７.８８(ｓ,１Ｈ)；７.７３(ｓ,１Ｈ)；７.
６３(ｓ,１Ｈ)；７.４９(ｓ,１Ｈ)；４.３９(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.５Ｈｚ)；４.０９
(ｍ,２Ｈ)；４.０５(ｓ,３Ｈ)；３.９３(ｓ,３Ｈ)；３.７５(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝１１.
７Ｈｚ)；３.６０(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝１２.２Ｈｚ)；３.４２(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝７.０Ｈｚ
)；３.２１(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝９.３Ｈｚ)；２.３５(ｍ,２Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ２９Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４とし
て)：５６７.５、実測値：５６６.７(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ２９Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４・１.７Ｈ２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，５８.２３；Ｈ，５.２９；Ｎ，９.３７ 実測値：Ｃ，５７.９１；Ｈ，５.１５；Ｎ，９.１２
【０３６１】 実施例１５８ ４-(２,４-ジクロロ-５-メトキシフェニルアミノ)-７-メトキシ-８-(２-[１,
２,３]トリアゾール-２-イル-エトキシ)ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル および 実施例１５９ ４-(２,４-ジクロロ-５-メトキシフェニルアミノ)-７-メトキシ-８-(２-[１,
２,３]トリアゾール-１-イル-エトキシ)ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル 実施例１４８の方法に従って、０.２８ｇ(０.６４ミリモル)の４-(２,４-ジク
ロロ-５-メトキシフェニルアミノ)-８-ヒドロキシ-７-メトキシベンゾ[ｇ]キノ
リン-３-カルボニトリルを５ｍＬの乾燥したジメチルホルムアミド中における０
.１８ｇ(０.７６ミリモル)のｐ-トルエンスルホン酸２-クロロエチルおよび０.
３ｇ(０.９２ミリモル)の炭酸セシウム、次いでさらに０.０５ｇ(０.２ミリモル
)のｐ-トルエンスルホン酸２-クロロエチルおよび０.０７ｇ(０.２ミリモル)の
炭酸セシウムと反応させる。かくして、０.３１ｇの８-(２-クロロエトキシ)-４
-(２,４-ジクロロ-５-メトキシフェニルアミノ)-７-メトキシベンゾ[ｇ]キノリ
ン-３-カルボニトリルを褐色の固形物として得る。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ２８Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ５Ｏ２Ｓと
して)：５０２.８、実測値：(Ｍ＋Ｈ)＋５０３.７。 ５ｍＬのＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド中における０.３１ｇ(０.６２ミリモル)
の８-(２-クロロエトキシ)-４-(２,４-ジクロロ-５-メトキシフェニルアミノ)-
７-メトキシベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル、０.３６ｍＬ(６.１ミリモ
ル)の１Ｈ-１,２,３-トリアゾールおよび０.１１ｇ(２.８ミリモル)の水酸化ナ
トリウム粉末の混合物を８０℃で４.５時間加熱した後、冷却し、氷上に注ぐ。
固形物を濾過により採取し、水で洗浄し、乾燥させる。２つの異性体を、まず７
：３の酢酸エチル/ヘキサン、次いで酢酸エチル/メタノールの勾配(１００：０
〜９：１)を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで分離する。極性
の低い物質、０.０７１ｇの４-(２,４-ジクロロ-５-メトキシフェニルアミノ)-
７-メトキシ-８-(２-[１,２,３]トリアゾール-２-イル-エトキシ)ベンゾ[ｇ]キ
ノリン-３-カルボニトリルを黄色の固形物として得る。融点２８５〜２８７℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ｄ６-ＤＭＳＯ＋トリフルオロ酢酸)：δ９.３４(ｓ,１Ｈ)；９.
２２(ｓ,ｌＨ)；８.４４(ｓ,１Ｈ)；７.８４(ｓ,１Ｈ)；７.７９(ｓ,２Ｈ)；７.
７７(ｓ,１Ｈ)；７.６０(ｓ,１Ｈ)；７.４６(ｓ,１Ｈ)；５.０１(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝
３.８Ｈｚ)；４.８４(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝３.７Ｈｚ)；４.００(ｓ,３Ｈ)；３.９４(ｓ
,３Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ２６Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ６Ｏ３とし
て)：５３５.４、実測値：５３４.６(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ２６Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ６Ｏ３・０.５Ｈ２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，５７.３６；Ｈ，３.８９；Ｎ，１５.４４ 実測値：Ｃ，５７.４５；Ｈ，３.８６；Ｎ，１５.１４。 極性の高い物質、０.０５３ｇの４-(２,４-ジクロロ-５-メトキシフェニルア
ミノ)-７-メトキシ-８-(２-[１,２,３]トリアゾール-１-イル-エトキシ)ベンゾ[
ｇ]キノリン-３-カルボニトリルを褐色の固形物として得る。融点２４５℃(分解
)。 １Ｈ ＮＭＲ(ｄ６-ＤＭＳＯ＋トリフルオロ酢酸)：δ９.３５(ｓ,１Ｈ)；９.
２７(ｓ,１Ｈ)；８.４２(ｓ,１Ｈ)；８.２５(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝０.６Ｈｚ)；７.８９
(ｓ,１Ｈ)；７.７９(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝３.３Ｈｚ)；７.６４(ｓ,１Ｈ)；７.４４(ｓ,
１Ｈ)；５.０(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝３.８Ｈｚ)；４.７２(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝３.７Ｈｚ)；４.
０３(ｓ,３Ｈ)；３.９１(ｓ,３Ｈ)。 ＭＳ(ＥＳ,正イオンモード)：ｍ/ｚ 計算値(Ｃ２６Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ６Ｏ３とし
て)：５３５.４、実測値：５３４.６(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ２６Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ６Ｏ３・１.３Ｈ２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，５５.８８；Ｈ，４.０８；Ｎ，１５.０４ 実測値：Ｃ，５５.９７；Ｈ，４.０５；Ｎ，１４.８６。
【０３６２】 実施例１６０ ２-シアノ-３-(４,５-ジメトキシ-２-ニトロフェニル)-２-プロペン酸メチル ７０ｍＬのメタノール中における７.００ｇ(３３.１５ミリモル)の６-ニトロ
ベラトルアルデヒド(８０％)および３.４ｍＬ(３８.４２ミリモル)のシアノ酢酸
メチルの混合物に、０.７ｍＬのピペラジンを加える。さらに１００ｍＬのメタ
ノールを加え、この混合物が自由に攪拌するまで、濃厚な懸濁液を少し加温する
。室温で１時間攪拌した後、固形物を濾過により採取し、メタノール、次いでジ
エチルエーテルで洗浄して、７.５７ｇ(７８％)の２-シアノ-３-(４,５-ジメト
キシ-２-ニトロフェニル)-２-プロペン酸メチルを淡い黄色の固形物として得る
。融点１６２〜１６４℃。 ＭＳ：２９２.１(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ１３Ｈ１２Ｎ２Ｏ６として)： 計算値：Ｃ，５３.４３；Ｈ，４.１４；Ｎ，９.５９ 実測値：Ｃ，５３.０３；Ｈ，４.０２；Ｎ，９.５９。
【０３６３】 実施例１６１ ２-アミノ-６,７-ジメトキシ-３-キノリンカルボン酸メチル １００ｍＬの酢酸中における２-シアノ-３-(４,５-ジメトキシ-２-ニトロフェ
ニル)-２-プロペン酸メチル(７.００ｇ、２３.９７ミリモル)に、５.００ｇ(８
９.６ミリモル)の鉄を加える。この混合物を１０分間加熱還流し、少し冷却し、
濾過し、酢酸エチルで洗浄する。濾液を真空中で濃縮し、酢酸エチルと飽和重炭
酸ナトリウム溶液とに分配する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し
、真空中で濃縮して、６５２ｍｇ(１０％)の生成物を淡い黄色の固形物として得
る。水層を酢酸で酸性にし、得られた固形物を濾過により採取し、水および酢酸
エチルで洗浄して、１.５７ｇ(２５％)の２-アミノ-６,７-ジメトキシ-３-キノ
リンカルボン酸メチルを淡い黄色の固形物として得る。融点２２７〜２２９℃。 ＭＳ：２６３.１(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ１３Ｈ１４Ｎ２Ｏ４として)： 計算値：Ｃ，５９.５４；Ｈ，５.３８；Ｎ，１０.６８ 実測値：Ｃ，５９.５６；Ｈ，５.４６；Ｎ，１０.５５。
【０３６４】 実施例１６２ ２-{[(Ｅ)-(ジメチルアミノ)メチリデン]アミノ}-６,７-ジメトキシ-３-キノ
リンカルボン酸メチル ４０ｍｇのｐ-トルエンスルホン酸を含有する６０ｍＬのトルエン中における
２-アミノ-６,７-ジメトキシ-３-キノリンカルボン酸(３.６０ｇ、１３.０４ミ
リモル)および４.１０ｇのジメチルホルムアミドジメチルアセタールの混合物を
２時間加熱還流する。室温に冷却すると、固形物が形成し、これを濾過により採
取して、７３６ｍｇの２-{[(Ｅ)-(ジメチルアミノ)メチリデン]アミノ}-６,７-
ジメトキシ-３-キノリンカルボン酸メチルをオフホワイト色の固形物として得る
。融点１６６〜１６８℃。 ＭＳ：３１８.１,３１９.０(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ１６Ｈ１９Ｎ３Ｏ４として)： 計算値：Ｃ，６０.５６；Ｈ，６.０３；Ｎ，１３.２４ 実測値：Ｃ，６０.６３；Ｈ，６.０８；Ｎ，１３.３２。 濾液を真空中で濃縮して、さらに２.８６ｇの２-{[(Ｅ)-(ジメチルアミノ)メ
チリデン]アミノ}-６,７-ジメトキシ-３-キノリンカルボン酸メチルを得る。
【０３６５】 実施例１６３ ７,８-ジメトキシ-４-オキソ-１,４-ジヒドロベンゾ[ｂ][１,８]ナフチリジン -３-カルボニトリル アセトニトリル(１.３ｍＬ、２４.９ミリモル)を４０ｍＬのテトラヒドロフラ
ン中における９.０ｍＬの２.５Ｍ ｎ-ブチルリチウム(２２.５ミリモル)の−７
８℃溶液に加える。−７８℃で１５分間攪拌した後、１００ｍＬのテトラヒドロ
フラン中における２.８６ｇ(９.０２ミリモル)の２-{[(Ｅ)-(ジメチルアミノ)メ
チリデン]アミノ}-６,７-ジメトキシ-３-キノリンカルボン酸メチルの溶液を３
０分間かけて滴下する。−７８℃で３０分間攪拌した後、反応混合物を室温に加
温した後、室温で１時間攪拌する。反応混合物を−７８℃に冷却し、３.０ｍＬ
の酢酸を加える。次いで、この混合物を室温で４０分間攪拌する。固形物を濾過
により採取し、水、メタノールおよび酢酸エチルで洗浄して、１.１１ｇ(４４％
)の７,８-ジメトキシ-４-オキソ-１,４-ジヒドロベンゾ[ｂ][１,８]ナフチリジ
ン-３-カルボニトリルを明るい黄色の固形物として得る。融点＞３００℃。 ＭＳ：２８１.９(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ１５Ｈ１１Ｎ３Ｏ３・０.６５Ｈ２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，６１.４９；Ｈ，４.２３；Ｎ，１４.３４ 実測値：Ｃ，６１.４０；Ｈ，４.４０；Ｎ，１４.７０。
【０３６６】 実施例１６４ ４-クロロ-７,８-ジメトキシベンゾ[ｂ][１,８]ナフチリジン-３-カルボニト
リル ７,８-ジメトキシ-４-オキソ-１,４-ジヒドロベンゾ[ｂ][１,８]ナフチリジン
-３-カルボニトリル(５００ｍｇ、１.７８ミリモル)および５ｍＬのオキシ塩化
リンの混合物を１時間加熱還流した後、室温に冷却する。ヘキサン(２０ｍＬ)を
加え、得られた固形物を濾過により採取し、ヘキサン、水、メタノールおよび酢
酸エチルで洗浄して、２５８ｍｇ(４９％)の４-クロロ-７,８-ジメトキシ[ｂ][
１,８]ナフチリジン-３-カルボニトリルを褐色の固形物として得る。融点＞３０
０℃。 ＭＳ：２９９.９,３０２.０(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ１５Ｈ１０ＣｌＮ３Ｏ２・０.４０Ｈ２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，５８.７０；Ｈ，３.５５；Ｎ，１３.６９ 実測値：Ｃ，５８.８５；Ｈ，３.３３；Ｎ，１３.９７。
【０３６７】 実施例１６５ ４-(２,４-ジクロロ-５-メトキシアニリノ)-７,８-ジメトキシベンゾ[ｂ][１, ８]ナフチリジン-３-カルボニトリル １５ｍＬの２-エトキシエタノール中における４-クロロ-７,８-ジメトキシベ
ンゾ[ｂ][１,８]ナフチリジン-３-カルボニトリル(１５０ｍｇ、０.５０ミリモ
ル)、２,４-ジクロロ-５-メトキシアニリン(１６０ｍｇ、０.８３ミリモル)およ
びピリジン塩酸塩(７０ｍｇ、０.６０ミリモル)の混合物を２５分間加熱還流し
た後、室温に冷却する。この溶液を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液とに
分配する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。
残渣を酢酸エチルと水酸化ナトリウムおよび重炭酸ナトリウムの水溶液(ｐＨ１
４)とに分配する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃
縮する。ジエチルエーテルを残渣に加え、得られた明るい橙色の固形物を採取し
て、８６ｍｇ(３８％)の４-(２,４-ジクロロ-５-メトキシアニリノ)-７,８-ジメ
トキシベンゾ[ｂ][１,８]ナフチリジン-３-カルボニトリルを得る。融点２９７
℃(分解)。 ＭＳ：４５５.０,４５７.００(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ２２Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３として)： 計算値：Ｃ，５８.０４；Ｈ，３.５４；Ｎ，１２.３１ 実測値：Ｃ，５７.８６；Ｈ，３.４８；Ｎ，１２.３０。
【０３６８】 実施例１６６ ４-(２-クロロエトキシ)-５-メトキシ-２-ニトロベンズアルデヒド 発煙硝酸(１０ｍＬ)を２３ｍＬの１,２-ジクロロエタン中における５.００ｇ(
２３.３６ミリモル)の４-(２-クロロエトキシ)-３-メトキシベンズアルデヒド(
ミルバンク，ジェイ・ビー(Milbank, J.B.)ら、ジャーナル・オブ・メディシナ
ル・ケミストリー(J. Med. Chem.),42(4),649-658,1999)の−４０℃懸濁液に滴
下する。反応混合物を徐々に−１０℃に加温する。この混合物を３００ｍＬの氷
水に注ぎ込んだ後、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、濾過し、真空中で濃縮する。ジエチルエーテルを残渣に加え、淡い黄色の固
形物を濾過により採取して、２.４３ｇ(４０％)の４-(２-クロロエトキシ)-５-
メトキシ-２-ニトロベンズアルデヒドを得る。融点１４８〜１５０℃。 ＭＳ：２６０.１,２６２.１(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ１０Ｈ１０ＣｌＮＯ５として)： 計算値：Ｃ，４６.２６；Ｈ，３.８８；Ｎ，５.３９ 実測値：Ｃ，４６.６４；Ｈ，３.６０；Ｎ，５.２１。
【０３６９】 実施例１６７ (２Ｅ)-２-シアノ-３-(４-[２-クロロエトキシ]-５-メトキシ-２-ニトロフェ
ニル)-２-プロペン酸メチル ３０ｍＬのメタノール中における３.００ｇ(１１.５８ミリモル)の４-(２-ク
ロロエトキシ)-５-メトキシ-２-ニトロベンズアルデヒドおよび１.５ｍＬ(１６.
９５ミリモル)のシアノ酢酸メチルの混合物に、０.３ｍＬのピペリジンを加える
。この混合物を５分間加熱還流した後、少し冷却し、濃厚な懸濁液を濾過により
採取し、酢酸エチル、次いでジエチルエーテルで洗浄して、１.０７ｇ(２７％)
の(２Ｅ)-２-シアノ-３-[４-(２-クロロエトキシ)-５-メトキシ-２-ニトロフェ
ニル]-２-プロペン酸メチルを黄色の固形物として得る。融点：１２１℃で軟化
し、１５７〜１６０℃で溶融する。 ＭＳ：３４０.１,３４２.１(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃｌ４Ｈｌ３ＣｌＮ２Ｏ６として)： 計算値：Ｃ，４９.３５；Ｈ，３.８５；Ｎ，８.２２ 実測値：Ｃ，４９.５６；Ｈ，３.９０；Ｎ，８.２６。
【０３７０】 実施例１６８ ２-アミノ-７-[２-クロロエトキシ]-６-メトキシ-３-キノリンカルボン酸メチ ル ２５０ｍＬの酢酸中における(２Ｅ)-２-シアノ-３-[４-(２-クロロエトキシ)-
５-メトキシ-２-ニトロフェニル]-２-プロペン酸メチル(１９.３ｇ、５６.６ミ
リモル)に、１２.０ｇ(２１５.０ミリモル)の鉄を少しずつ加える。この混合物
を２０分間加熱還流し、少し冷却し、濾過し、酢酸エチルで洗浄する。濾液を真
空中で濃縮し、水を残渣に加える。得られた黄色の固形物を濾過により採取し、
水で洗浄して、１４.６ｇの２-アミノ-７-[２-クロロエトキシ]-６-メトキシ-３
-キノリンカルボン酸メチルを得る。生成物の一部をメタノールおよびアンモニ
ア水溶液の混合物と共に攪拌することにより分析試料を得る。不溶の固形物を濾
過により除去する。放置すると、固形物が濾液中に現れ、これを採取して、２-
アミノ-７-[２-クロロエトキシ]-６-メトキシ-３-キノリンカルボン酸メチルを
明るい黄色の結晶として得る。融点１４５〜１５７℃。 ＭＳ：３１１.０,３１３.０(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ１４Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ４として)： 計算値：Ｃ，５４.１１；Ｈ，４.８７；Ｎ，９.０２ 実測値：Ｃ，５３.８８；Ｈ，４.８４；Ｎ，８.９９。
【０３７１】 実施例１６９ ７-(２-クロロエトキシ)-２-{[(１Ｅ)-(ジメチルアミノ)メチリデン]アミノ}- ６-メトキシ-３-キノリンカルボン酸メチル ５０ｍｇのｐ-トルエンスルホン酸を含有する７５ｍＬのトルエン中における
２-アミノ-７-[２-クロロエトキシ]-６-メトキシ-３-キノリンカルボン酸メチル
(５.００ｇ、１６.０９ミリモル)および５.１０ｇのジメチルホルムアミドジメ
チルアセタールの混合物を１０分間加熱還流した後、室温に冷却する。ジエチル
エーテルを加え、固形物を濾過により採取して、３.８１ｇの７-(２-クロロエト
キシ)-２-{[(１Ｅ)-(ジメチルアミノ)メチリデン]アミノ}-６-メトキシ-３-キノ
リンカルボン酸メチルを淡い黄色の固形物として得る。融点１０８〜１１０℃。 ＭＳ：３６６.１,３６８.１(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ１７Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ４・０.５Ｈ２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，５４.４７；Ｈ，５.６５；Ｎ，１１.２１ 実測値：Ｃ，５４.８６；Ｈ，５.６２；Ｎ，１０.８９。
【０３７２】 実施例１７０ ８-(２-クロロエトキシ)-７-メトキシ-４-オキソ-１,４-ジヒドロベンゾ[ｂ][ １,８]ナフチリジン-３-カルボニトリル アセトニトリル(１.４ｍＬ、２６.８ミリモル)を５０ｍＬのテトラヒドロフラ
ン中における９.６ｍＬの２.５Ｍ ｎ-ブチルリチウム(２４.０ミリモル)の−７
８℃溶液に加える。−７８℃で１５分間攪拌した後、１００ｍＬのテトラヒドロ
フラン中における３.５０ｇ(９.０２ミリモル)の７-(２-クロロエトキシ)-２-{[
(１Ｅ)-(ジメチルアミノ)メチリデン]アミノ}-６-メトキシ-３-キノリンカルボ
ン酸メチルの溶液を３５分間かけて滴下する。−７８℃で３０分間攪拌した後、
反応混合物を室温に加温した後、室温で１時間攪拌する。反応混合物を−７８℃
に冷却し、３.２ｍＬの酢酸を加える。この混合物を室温で３５分間攪拌する。
固形物を濾過により採取し、水、メタノールおよび酢酸エチルで洗浄して、１.
５９ｇ(５０％)の生成物を得る。生成物の一部をメタノールと共に加熱し、この
熱溶液を濾過することにより分析試料を得て、８-(２-クロロエトキシ)-７-メト
キシ-４-オキソ-１,４-ジヒドロベンゾ[ｂ][１,８]ナフチリジン-３-カルボニト
リルを黄褐色の固形物として得る。融点２８０(分解)。 ＭＳ：３２７.６(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ１６Ｈ１２ＣｌＮ３Ｏ３・２.０Ｈ２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，５２.５４；Ｈ，４.４１；Ｎ，１１.４９ 実測値：Ｃ，５２.２６；Ｈ，４.４７；Ｎ，１１.４９。
【０３７３】 実施例１７１ ４-クロロ-８-(２-クロロエトキシ)-７-メトキシベンゾ[ｂ][１,８]ナフチリ
ジン-３-カルボニトリル ８-(２-クロロエトキシ)-７-メトキシ-４-オキソ-１,４-ジヒドロベンゾ[ｂ][
１,８]ナフチリジン-３-カルボニトリル(２.２９ｇ、６.９６ミリモル)および１
５ｍＬのオキシ塩化リンの混合物を１時間加熱還流した後、室温に冷却する。得
られた固形物を濾過により採取し、ヘキサン、水、メタノールおよび酢酸エチル
で洗浄して、９２９ｍｇ(３８％)の生成物を得る。放置すると、さらに１５５ｍ
ｇの生成物が濾液から得られる。この固形物をメタノールに溶解し、濾過し、メ
タノールおよび酢酸エチルで洗浄して、４-クロロ-８-(２-クロロエトキシ)-７-
メトキシベンゾ[ｂ][１,８]ナフチリジン-３-カルボニトリルの分析試料をから
し黄色の固形物として得る。融点２６５℃(分解)。 ＭＳ：３４８.０,３５０.０(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ１６Ｈ１１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２・０.５０Ｈ２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，５３.８０；Ｈ，３.３９；Ｎ，１１.７６ 実測値：Ｃ，５４.１６；Ｈ，３.１９；Ｎ，１２.１０。
【０３７４】 実施例１７２ ８-(２-クロロエトキシ)-４-(２,４-ジクロロ-５-メトキシアニリノ)-７-メト キシベンゾ[ｂ][１,８]ナフチリジン-３-カルボニトリル ４０ｍＬの２-エトキシエタノール中における４-クロロ-８-(２-クロロエトキ
シ)-７-メトキシベンゾ[ｂ][１,８]ナフチリジン-３-カルボニトリル(５００ｍ
ｇ、１.４３ミリモル)および２,４-ジクロロ-５-メトキシアニリン(４６０ｍｇ
、２.３９ミリモル)の混合物を２０分間加熱還流した後、室温に冷却する。この
溶液を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液とに分配する。有機層を硫酸マグ
ネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残渣を酢酸エチルと水酸化ナ
トリウムおよび重炭酸ナトリウムの水溶液(ｐＨ１４)とに分配する。有機層を硫
酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。酢酸エチルおよびジエ
チルエーテルを残渣に加え、得られた橙色の固形物を濾過により採取して、２９
７ｍｇ(４１％)の８-(２-クロロエトキシ)-４-(２,４-ジクロロ-５-メトキシア
ニリノ)-７-メトキシベンゾ[ｂ][１,８]ナフチリジン-３-カルボニトリルを得る
。融点２２７〜２３０℃(分解)。 ＭＳ：５０２.８,５０４.６,５０５.０(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ２３Ｈ１７Ｃｌ３Ｎ４Ｏ３・０.５０Ｈ２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，５３.８７；Ｈ，３.５４；Ｎ，１０.９３ 実測値：Ｃ，５４.０９；Ｈ，３.３６；Ｎ，１０.９１。
【０３７５】 実施例１７３ ４-(２,４-ジクロロ-５-メトキシアニリノ)-７-メトキシ-８-[２-(４-モルホ
リニル)エトキシ]ベンゾ[ｂ][１,８]ナフチリジン-３-カルボニトリル ４ｍＬのモルホリン中における８-(２-クロロエトキシ)-４-(２,４-ジクロロ-
５-メトキシアニリノ)-７-メトキシベンゾ[ｂ][１,８]ナフチリジン-３-カルボ
ニトリル(２０２ｍｇ、０.４０ミリモル)およびヨウ化ナトリウム(７０ｍｇ、０
.４７ミリモル)の混合物を２時間加熱還流する。反応混合物を真空中で濃縮し、
酢酸エチルと水とに分配する。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。酢酸エチルを残渣に加
え、橙色の固形物を濾過により採取して、１０５ｍｇ(４７％)の４-(２,４-ジク
ロロ-５-メトキシアニリノ)-７-メトキシ-８-[２-(４-モルホリニル)エトキシ]
ベンゾ[ｂ][１,８]ナフチリジン-３-カルボニトリルを得る。融点２４２〜２４
４℃(分解)。 ＭＳ：５５３.８,５５５.８(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ２７Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ５Ｏ４として)： 計算値：Ｃ，５８.４９；Ｈ，４.５４；Ｎ，１２.６３ 実測値：Ｃ，５８.４１；Ｈ，４.２３；Ｎ，１２.４８。
【０３７６】 以下の化合物は実施例１７２の方法により製造される。 実施例１７４ ８-(２-クロロエトキシ)-４-{３-クロロ-４-[(１-メチル-１Ｈ-イミダゾール- ２-イル)スルファニル]アニリノ}-７-メトキシベンゾ[ｂ][１,８]ナフチリジン- ３-カルボニトリル ８-(２-クロロエトキシ)-４-{３-クロロ-４-[(１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-
２-イル)スルファニル]アニリノ}-７-メトキシベンゾ[ｂ][１,８]ナフチリジン-
３-カルボニトリルは、黄色の固形物として得る。融点＞２５０℃(分解)。 ＭＳ：５５２.７(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３７７】 以下の化合物は実施例１７３の方法により製造される。 実施例１７５ ４-(２,４-ジクロロ-５-メトキシアニリノ)-７-メトキシ-８-[２-(４-メチル- １-ピペラジニル)エトキシ]ベンゾ[ｂ][１,８]ナフチリジン-３-カルボニトリル ４-(２,４-ジクロロ-５-メトキシアニリノ)-７-メトキシ-８-[２-(４-メチル-
１-ピペラジニル)エトキシ]ベンゾ[ｂ][１,８]ナフチリジン-３-カルボニトリル
は、黄色の固形物として得る。融点２４０〜２４３℃(分解)。 ＭＳ：５６６.９(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３７８】 実施例１７６ ４-{３-クロロ-４-[(１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)スルファニル]ア ニリノ}-７-メトキシ-８-[２-(４-モルホリニル)エトキシ]ベンゾ[ｂ][１,８]ナ フチリジン-３-カルボニトリル ４-{３-クロロ-４-[(１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)スルファニル]ア
ニリノ}-７-メトキシ-８-[２-(４-モルホリニル)エトキシ]ベンゾ[ｂ][１,８]ナ
フチリジン-３-カルボニトリルは、赤色の固形物として得る。融点１６０〜１６
２℃(分解)。 ＭＳ：６０１.７(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３７９】 以下の化合物は実施例１６５の方法により製造される。 実施例１７７ ４-(２,４-ジクロロアニリノ)-７,８-ジメトキシベンゾ[ｂ][１,８]ナフチリ
ジン-３-カルボニトリル ４-(２,４-ジクロロアニリノ)-７,８-ジメトキシベンゾ[ｂ][１,８]ナフチリ
ジン-３-カルボニトリルは、黄-橙色の固形物として得る。融点２６６〜２７０
℃(分解)。 ＭＳ：４２４.７(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３８０】 実施例１７８ ７,８-ジメトキシ-４-(３,４,５-トリメトキシアニリノ)ベンゾ[ｂ][１,８]ナ フチリジン-３-カルボニトリル ７,８-ジメトキシ-４-(３,４,５-トリメトキシアニリノ)ベンゾ[ｂ][１,８]ナ
フチリジン-３-カルボニトリルは、橙色の固形物として得る。融点２５０〜２５
２℃(分解)。 ＭＳ：４４６.７(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３８１】 以下の化合物は実施例１２２および１２３の方法により製造される。 実施例１７９ ８-(２-クロロエトキシ)-４-(４-クロロ-５-メトキシ-２-メチルアニリノ)-７ -エトキシベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル シリカゲルクロマトグラフィーで精製後、８-(２-クロロエトキシ)-４-(４-ク
ロロ-５-メトキシ-２-メチルアニリノ)-７-エトキシベンゾ[ｇ]キノリン-３-カ
ルボニトリルは、黄色の結晶として得る。融点１２９〜１３０℃。 ＭＳ：４９６.１(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３８２】 実施例１８０ ８-(２-クロロエトキシ)-４-(２-クロロ-４-フルオロ-５-メトキシアニリノ)- ７-メトキシベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル および 実施例１８１ ７-(２-クロロエトキシ)-４-(２-クロロ-４-フルオロ-５-メトキシアニリノ)- ８-メトキシベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル ２-クロロ-４-フルオロ-５-メトキシアニリン(WO 8501939に記載されている方
法により製造)を４-クロロ-７-メトキシ-８-(２-クロロエトキシ)ベンゾ[ｇ]キ
ノリン-３-カルボニトリルおよび４-クロロ-８-メトキシ-７-(２-クロロエトキ
シ)ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル(１：１混合物)と反応させて、８-(
２-クロロエトキシ)-４-(２-クロロ-４-フルオロ-５-メトキシアニリノ)-７-メ
トキシベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリルおよび７-(２-クロロエトキシ)-
４-(２-クロロ-４-フルオロ-５-メトキシアニリノ)-８-メトキシベンゾ[ｇ]キノ
リン-３-カルボニトリルの１：１混合物を黄色の固形物として得る。融点１９３
〜２０４℃。 ＭＳ：４８６.１(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３８３】 実施例１８２ ８-(２-クロロエトキシ)-４-(２-クロロ-５-メトキシ-４-メチルフェニルアミ ノ)-７-メトキシベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル および 実施例１８３ ７-(２-クロロエトキシ)-４-(２-クロロ-５-メトキシ-４-メチルフェニルアミ ノ)-８-メトキシベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル ２-クロロ-５-メトキシ-４-メチルアニリン(セオドリディス，ジー(Theodorid
is, G.)、ペスティサイド・サイエンス(Pesticide Science),30(3),259(1990)に
記載されている方法により製造)を４-クロロ-７-メトキシ-８-(２-クロロエトキ
シ)ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリルおよび４-クロロ-８-メトキシ-７-(
２-クロロエトキシ)ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル(１：１混合物)と反
応させて、８-(２-クロロエトキシ)-４-(２-クロロ-５-メトキシ-４-メチルフェ
ニルアミノ)-７-メトキシベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリルおよび７-(２-
クロロエトキシ)-４-(２-クロロ-５-メトキシ-４-メチルフェニルアミノ)-８-メ
トキシベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリルの１：１混合物を黄色の固形物と
して得る。融点２２２〜２３６℃。 ＭＳ：４８２.０(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３８４】 実施例１８４ ７-(２-クロロエトキシ)-４-(３-クロロ-４-フルオロアニリノ)-８-メトキシ
ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリルおよび 実施例１８５ ８-(２-クロロエトキシ)-４-(３-クロロ-４-フルオロアニリノ)-７-メトキシ
ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル ７-(２-クロロエトキシ)-４-(３-クロロ-４-フルオロアニリノ)-８-メトキシ
ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリルおよび８-(２-クロロエトキシ)-４-(３-
クロロ-４-フルオロアニリノ)-７-メトキシベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニト
リルの１：１混合物は、黄色の固形物として得る。融点１３７〜１５９℃。 ＭＳ：４５６.１(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３８５】 実施例１８６ ４-(４-ベンジルオキシ-３-クロロフェニルアミノ)-７-(２-クロロエトキシ)- ８-メトキシベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル および 実施例１８７ ４-(４-ベンジルオキシ-３-クロロフェニルアミノ)-８-(２-クロロエトキシ)- ７-メトキシベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル ４-ベンジルオキシ-３-クロロアニリン(WO 9609294に記載されている方法によ
り製造)を４-クロロ-７-メトキシ-８-(２-クロロエトキシ)ベンゾ[ｇ]キノリン-
３-カルボニトリルおよび４-クロロ-８-メトキシ-７-(２-クロロエトキシ)ベン
ゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル(１：１混合物)と反応させて、４-(４-ベン
ジルオキシ-３-クロロフェニルアミノ)-７-(２-クロロエトキシ)-８-メトキシベ
ンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリルおよび４-(４-ベンジルオキシ-３-クロロ
フェニルアミノ)-８-(２-クロロエトキシ)-７-メトキシベンゾ[ｇ]キノリン-３-
カルボニトリルの１：１混合物を白色の固形物として得る。融点１８２〜１８５
℃。 元素分析の結果(Ｃ３０Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３として)： 計算値：Ｃ，６６.１８；Ｈ，４.２６；Ｎ，７.７２ 実測値：Ｃ，６５.８２；Ｈ，４.２７；Ｎ，７.６３。
【０３８６】 実施例１８８ ７-(２-クロロエトキシ)-４-(３-クロロ-４-フェノキシフェニルアミノ)-８-
メトキシベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリルおよび 実施例１８９ ８-(２-クロロエトキシ)-４-(３-クロロ-４-フェノキシフェニルアミノ)-７-
メトキシベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル ３-クロロ-４-フェノキシアニリン(WO 9615118に記載されている方法により製
造)を４-クロロ-７-メトキシ-８-(２-クロロエトキシ)ベンゾ[ｇ]キノリン-３-
カルボニトリルおよび４-クロロ-８-メトキシ-７-(２-クロロエトキシ)ベンゾ[
ｇ]キノリン-３-カルボニトリル(１：１混合物)と反応させて、７-(２-クロロエ
トキシ)-４-(３-クロロ-４-フェノキシフェニルアミノ)-８-メトキシベンゾ[ｇ]
キノリン-３-カルボニトリルおよび８-(２-クロロエトキシ)-４-(３-クロロ-４-
フェノキシフェニルアミノ)-７-メトキシベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリ
ルの１：１混合物を白色の固形物として得る。 ＭＳ：５２９.９,５３１.９(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３８７】 以下の化合物(実施例１９０〜２１８)は実施例１２４および１２５の方法によ
り製造される。 実施例１９０ ４-(４-クロロ-５-メトキシ-２-メチルアニリノ)-８-エトキシ-７-[２-(４-モ ルホリニル)エトキシ]ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル ４-(４-クロロ-５-メトキシ-２-メチルアニリノ)-８-エトキシ-７-[２-(４-モ
ルホリニル)エトキシ]ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリルは、黄色の結晶と
して得る。融点１９５〜１９６℃。 ＭＳ：５４７.１(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３８８】 実施例１９１ ４-(４-クロロ-５-メトキシ-２-メチルアニリノ)-７-エトキシ-８-[２-(４-モ ルホリニル)エトキシ]ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル ４-(４-クロロ-５-メトキシ-２-メチルアニリノ)-７-エトキシ-８-[２-(４-モ
ルホリニル)エトキシ]ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリルは、黄色の結晶と
して得る。融点２０１〜２０３℃。 ＭＳ：５４７.１(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３８９】 実施例１９２ ({２-[４-(４-クロロ-５-メトキシ-２-メチルフェニルアミノ)-３-シアノ-８- エトキシベンゾ[ｇ]キノリン-７-イルオキシ]-エチル}-エトキシカルボニルメチ ル-アミノ)-酢酸エチルエステル ({２-[４-(４-クロロ-５-メトキシ-２-メチルフェニルアミノ)-３-シアノ-８-
エトキシベンゾ[ｇ]キノリン-７-イルオキシ]-エチル}-エトキシカルボニルメチ
ル-アミノ)-酢酸エチルエステルは、黄色の結晶として得る。融点７０〜７１℃
。 ＭＳ：６４９.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３９０】 実施例１９３ ({２-[４-(４-クロロ-５-メトキシ-２-メチルフェニルアミノ)-３-シアノ-７- エトキシベンゾ[ｇ]キノリン-８-イルオキシ]-エチル}-エトキシカルボニルメチ ルアミノ)-酢酸エチルエステル ({２-[４-(４-クロロ-５-メトキシ-２-メチルフェニルアミノ)-３-シアノ-７-
エトキシベンゾ[ｇ]キノリン-８-イルオキシ]-エチル}-エトキシカルボニルメチ
ルアミノ)-酢酸エチルエステルは、黄色の結晶として得る。融点８５〜８６℃。 ＭＳ：６４９.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３９１】 実施例１９４ ２-(カルバモイルメチル-{２-[４-(４-クロロ-５-メトキシ-２-メチルフェニ
ルアミノ)-３-シアノ-７-エトキシベンゾ[ｇ]キノリン-８-イルオキシ]-エチル} -アミノ)-アセトアミド ２-(カルバモイルメチル-{２-[４-(４-クロロ-５-メトキシ-２-メチルフェニ
ルアミノ)-３-シアノ-７-エトキシベンゾ[ｇ]キノリン-８-イルオキシ]-エチル}
-アミノ)-アセトアミドは、黄色の結晶として得る。融点１６８〜１７０℃。 ＭＳ：５９１.１(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３９２】 実施例１９５ ４-(２,４-ジクロロアニリノ)-７-メトキシ-８-[２-(４-モルホリニル)エトキ シ]ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル ４-(２,４-ジクロロアニリノ)-７-メトキシ-８-[２-(４-モルホリニル)エトキ
シ]ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリルは、黄色の固形物として得る。融点
２５０〜２５２℃(分解)。 ＭＳ：５２２.７(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３９３】 実施例１９６ ４-(２,４-ジクロロアニリノ)-８-メトキシ-７-[２-(４-モルホリニル)エトキ シ]ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル ４-(２,４-ジクロロアニリノ)-８-メトキシ-７-[２-(４-モルホリニル)エトキ
シ]ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリルは、黄色の固形物として得る。融点
１１５〜１１９℃(分解)。 ＭＳ：５２２.７(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３９４】 実施例１９７ ８-メトキシ-７-[２-(４-メチル-１-ピペラジニル)エトキシ]-４-(３,４,５-
トリメトキシアニリノ)ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル ８-メトキシ-７-[２-(４-メチル-１-ピペラジニル)エトキシ]-４-(３,４,５-
トリメトキシアニリノ)ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリルは、黄色の固形
物として得る。融点１１５〜１２０℃(分解)。 ＭＳ：５５８.３(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３９５】 実施例１９８ ７-メトキシ-８-[２-(４-メチル-１-ピペラジニル)エトキシ]-４-(３,４,５-
トリメトキシアニリノ)ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル ７-メトキシ-８-[２-(４-メチル-１-ピペラジニル)エトキシ]-４-(３,４,５-
トリメトキシアニリノ)ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリルは、黄色の固形
物として得る。融点９５〜９７℃(分解)。 ＭＳ：５５８.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３９６】 実施例１９９ ７-メトキシ-８-[２-(４-モルホリニル)エトキシ]-４-(３,４,５-トリメトキ
シアニリノ)ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル ７-メトキシ-８-[２-(４-モルホリニル)エトキシ]-４-(３,４,５-トリメトキ
シアニリノ)ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリルは、黄色の固形物として得
る。融点１２７〜１３０℃(分解)。 ＭＳ：５４４.９(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３９７】 実施例２００ ８メトキシ-７-[２-(４-モルホリニル)エトキシ]-４-(３,４,５-トリメトキシ アニリノ)ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル ８-メトキシ-７-[２-(４-モルホリニル)エトキシ]-４-(３,４,５-トリメトキ
シアニリノ)ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリルは、黄色の固形物として得
る。融点１３５〜１３８℃(分解)。 ＭＳ：５４４.９(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３９８】 実施例２０１ ４-(２-クロロ-４-フルオロ-５-メトキシアニリノ)-８-メトキシ-７-[２-(４- メチル-１-ピペラジニル)エトキシ]ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル ４-(２-クロロ-４-フルオロ-５-メトキシアニリノ)-８-メトキシ-７-[２-(４-
メチル-１-ピペラジニル)エトキシ]ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリルは、
黄色の固形物として得る。融点１７０〜１７３℃。 ＭＳ：５５０.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３９９】 実施例２０２ ４-(２-クロロ-５-メトキシ-４-メチルアニリノ)-８-メトキシ-７-[２-(４-メ チル-１-ピペラジニル)エトキシ]ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル ４-(２-クロロ-５-メトキシ-４-メチルアニリノ)-８-メトキシ-７-[２-(４-メ
チル-１-ピペラジニル)エトキシ]ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリルは、黄
色の固形物として得る。融点２２０〜２２７℃。 ＭＳ：５４６.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４００】 実施例２０３ ４-(２-クロロ-５-メトキシ-４-メチルアニリノ)-７-メトキシ-８-[２-(４-メ チル-１-ピペラジニル)エトキシ]ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル ４-(２-クロロ-５-メトキシ-４-メチルアニリノ)-８-メトキシ-７-[２-(４-メ
チル-１-ピペラジニル)エトキシ]ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリルは、黄
色の固形物として得る。融点２１８〜２３５℃。 ＭＳ：５４５.９(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４０１】 実施例２０４ ４-(２,４-ジクロロ-５-メトキシアニリノ)-７-[２-(４-ヒドロキシ-１-ピペ
ラジニル)エトキシ]-８-メトキシベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル ４-(２,４-ジクロロ-５-メトキシアニリノ)-７-[２-(４-ヒドロキシ-１-ピペ
ラジニル)エトキシ]-８-メトキシベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリルは、黄
色の固形物として得る。融点１５０〜１６０℃。 ＭＳ：５６６.７(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４０２】 実施例２０５ ４-(３-クロロ-４-フルオロアニリノ)-７-メトキシ-８-[２-(４-モルホリニル )エトキシ]ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル ４-(３-クロロ-４-フルオロアニリノ)-７-メトキシ-８-[２-(４-モルホリニル
)エトキシ]ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリルは、黄色の固形物として得る
。融点２３７〜２４２℃。 ＭＳ：５０６.８(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４０３】 実施例２０６ ４-(２,４-ジクロロ-５-メトキシアニリノ)-８-[２-(４-ヒドロキシ-１-ピペ
リジニル)エトキシ]-７-メトキシベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル ４-(２,４-ジクロロ-５-メトキシアニリノ)-８-[２-(４-ヒドロキシ-１-ピペ
リジニル)エトキシ]-７-メトキシベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリルは、黄
色の固形物として得る。融点１９３〜１９８℃。 ＭＳ：５６６.８(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４０４】 実施例２０７ ４-(２-クロロ-５-メトキシ-４-メチルアニリノ)-８-メトキシ-７-[２-(４-ヒ ドロキシ-１-ピペリジニル)エトキシ]ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル ４-(２-クロロ-５-メトキシ-４-メチルアニリノ)-８-メトキシ-７-[２-(４-ヒ
ドロキシ-１-ピペリジニル)エトキシ]ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリルは
、黄色の固形物として得る。融点２０５〜２３５℃。 ＭＳ：５４６.８(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４０５】 実施例２０８ ４-(２-クロロ-５-メトキシ-４-メチルアニリノ)-７-メトキシ-８-[２-(４-ヒ ドロキシ-１-ピペリジニル)エトキシ]ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル ４-(２-クロロ-５-メトキシ-４-メチルアニリノ)-７-メトキシ-８-[２-(４-ヒ
ドロキシ-１-ピペリジニル)エトキシ]ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリルは
、黄色の固形物として得る。融点２１０〜２１５℃。 ＭＳ：５４６.８(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４０６】 実施例２０９ ４-(２-クロロ-４-フルオロ-５-メトキシアニリノ)-８-メトキシ-７-[２-(４- モルホリニル)エトキシ]ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル ４-(２-クロロ-４-フルオロ-５-メトキシアニリノ)-８-メトキシ-７-[２-(４-
モルホリニル)エトキシ]ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリルは、黄色の固形
物として得る。融点２０４〜２１４℃。 ＭＳ：５３６.８(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４０７】 実施例２１０ ４-(２-クロロ-４-フルオロ-５-メトキシアニリノ)-７-メトキシ-８-[２-(４- モルホリニル)エトキシ]ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル ４-(２-クロロ-４-フルオロ-５-メトキシアニリノ)-７-メトキシ-８-[２-(４-
モルホリニル)エトキシ]ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリルは、黄色の固形
物として得る。融点２０６〜２２２℃。 ＭＳ：５３７.１(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４０８】 実施例２１１ ４-(２-クロロ-４-フルオロ-５-メトキシアニリノ)-７-メトキシ-８-[２-(４- メチル-１-ピペラジニル)エトキシ]ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル ４-(２-クロロ-４-フルオロ-５-メトキシアニリノ)-７-メトキシ-８-[２-(４-
メチル-１-ピペラジニル)エトキシ]ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリルは、
黄色の固形物として得る。融点１９７〜２０５℃。 ＭＳ：５５０.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４０９】 実施例２１２ ４-(３-クロロ-４-フルオロアニリノ)-８-メトキシ-７-[２-(４-モルホリニル )エトキシ]ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル ４-(３-クロロ-４-フルオロアニリノ)-８-メトキシ-７-[２-(４-モルホリニル
)エトキシ]ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリルは、黄色の固形物として得る
。融点２０５〜２１０℃。 ＭＳ：５０６.８(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４１０】 実施例２１３ ４-(３-クロロ-４-フェノキシフェニルアミノ)-７-メトキシ-８-(２-モルホリ ン-４-イル-エトキシ)ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル ４-(３-クロロ-４-フェノキシフェニルアミノ)-７-メトキシ-８-(２-モルホリ
ン-４-イル-エトキシ)ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリルは、橙色の固形物
として得る。融点１９０〜１９４℃。 ＭＳ：５８１.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４１１】 実施例２１４ ４-(３-クロロ-４-フェノキシフェニルアミノ)-８-メトキシ-７-(２-モルホリ ン-４-イル-エトキシ)ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル ４-(３-クロロ-４-フェノキシフェニルアミノ)-８-メトキシ-７-(２-モルホリ
ン-４-イル-エトキシ)ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリルは、黄色の固形物
として得る。融点２５１〜２５３℃。 ＭＳ：５８１.３(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４１２】 実施例２１５ ４-(２-クロロ-５-メトキシ-４-メチルフェニルアミノ)-８-メトキシ-７-(２- モルホリン-４-イル-エトキシ)ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル ４-(２-クロロ-５-メトキシ-４-メチルフェニルアミノ)-８-メトキシ-７-(２-
モルホリン-４-イル-エトキシ)ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリルは、黄色
の固形物として得る。融点２４０〜２４１℃。 ＭＳ：５３３(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４１３】 実施例２１６ ４-(２-クロロ-５-メトキシ-４-メチルフェニルアミノ)-７-メトキシ-８-(２- モルホリン-４-イル-エトキシ)ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル ４-(２-クロロ-５-メトキシ-４-メチルフェニルアミノ)-７-メトキシ-８-(２-
モルホリン-４-イル-エトキシ)ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリルは、黄色
の固形物として得る。融点２２０〜２２２℃。 ＭＳ：５３３(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４１４】 実施例２１７ ４-(４-ベンジルオキシ-３-クロロフェニルアミノ)-８-メトキシ-７-(２-モル ホリン-４-イル-エトキシ)ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル ４-(４-ベンジルオキシ-３-クロロフェニルアミノ)-８-メトキシ-７-(２-モル
ホリン-４-イル-エトキシ)ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリルは、黄色の固
形物として得る。 元素分析の結果(Ｃ３４Ｈ３１ＣｌＮ４Ｏ４・０.３Ｈ２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，６８.００；Ｈ，５.３０；Ｎ，９.３３ 実測値：Ｃ，６７.６７；Ｈ，５.１４；Ｎ，９.２９。 ＭＳ：５９５.１(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４１５】 実施例２１８ ４-(４-ベンジルオキシ-３-クロロフェニルアミノ)-７-メトキシ-８-(２-モル ホリン-４-イル-エトキシ)ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル ４-(４-ベンジルオキシ-３-クロロフェニルアミノ)-７-メトキシ-８-(２-モル
ホリン-４-イル-エトキシ)ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリルは、黄色の固
形物として得る。 元素分析の結果(Ｃ３４Ｈ３１ＣｌＮ４Ｏ４・１.５Ｈ２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，６５.６４；Ｈ，５.５１；Ｎ，９.０１ 実測値：Ｃ，６５.８５；Ｈ，５.２８；Ｎ，８.９９。 ＭＳ：５９５.１(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４１６】 実施例２１９ ８-(ベンジルオキシ)-４-[(２-クロロ-４-フルオロ-５-メトキシフェニル)ア
ミノ]-７-メトキシベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル ８-ベンジルオキシ-７-メトキシ-４-オキソ-１,４-ジヒドロベンゾ[ｇ]キノリ
ン-３-カルボニトリル(１１.４ｇ、３１.９ミリモル)およびオキシ塩化リン(１
４７ｇ、９５９ミリモル)の混合物を１時間加熱還流する。室温に冷却後、反応
混合物を真空下でエバポレートして、揮発分を除去する。残渣を冷たい飽和重炭
酸ナトリウム水溶液(５００ｍＬ)中で注意深くスラリーにする。固形物を濾過に
より採取し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および水で十分に洗浄し、乾燥させて
、１１.７ｇの粗製８-(ベンジルオキシ)-４-クロロ-７-メトキシベンゾ[ｇ]キノ
リン-３-カルボニトリルを明るい橙色の固形物として得る。 １５ｍＬのエチレングリコールジメチルエーテル中における８-(ベンジルオキ
シ)-４-クロロ-７-メトキシベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル(１.００ｇ
、２.７ミリモル)、２-クロロ-４-フルオロ-５-メトキシアニリン(５６０ｍｇ、
３.２ミリモル)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(０)(２４０ｍ
ｇ、０.２６ミリモル)、２-ジシクロヘキシルホスフィノ-２'-(Ｎ,Ｎ-ジメチル
アミノ)ビフェニル(３３０ｍｇ、０.８４ミリモル)およびＫ３ＰＯ４(８６０ｍ
ｇ、４.１ミリモル)の混合物を８０℃で３時間加熱する。すべての試薬のさらに
５％を加え、この混合物を８０℃で２時間加熱した後、室温に冷却し、重炭酸ナ
トリウム水溶液と塩化メチレンとに分配する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
させ、濾過し、真空中で濃縮する。１：１のヘキサン/酢酸エチルで溶離するカ
ラムクロマトグラフィーで精製して、５００ｍｇ(３６％)の８-(ベンジルオキシ
)-４-[(２-クロロ-４-フルオロ-５-メトキシフェニル)アミノ]-７-メトキシベン
ゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリルを黄色の固形物として得る。融点２４８〜２
５０℃(分解)。 ＭＳ：５１４.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４１７】 実施例２２０ ４-[(２-クロロ-４-フルオロ-５-メトキシフェニル)アミノ]-８-ヒドロキシ-
７-メトキシベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル ５０ｍＬの塩化メチレンおよび７０ｍＬのＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドの混合
物中における８-(ベンジルオキシ)-４-[(２-クロロ-４-フルオロ-５-メトキシフ
ェニル)アミノ]-７-メトキシベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル(１.８８ｇ
、３.７０ミリモル)および２８０ｍｇの１５％Ｐｄ/炭素の混合物を５０〜４０
ｐｓｉで１５時間水素化する。この混合物をセライトに通して濾過し、真空中で
少量に濃縮する。黄色の固形物を濾過により採取して、１.５０ｇ(９５％)の４-
[(２-クロロ-４-フルオロ-５-メトキシフェニル)アミノ]-８-ヒドロキシ-７-メ
トキシベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリルを得る。融点２３９〜２４２℃(
分解)。 ＭＳ：４２４.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/473 Ａ６１Ｋ 31/473 ４Ｃ０７２ 31/4745 31/4745 ４Ｃ０８６ 31/496 31/496 ４Ｈ００６ 31/4985 31/4985 31/5377 31/5377 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 3/10 3/10 5/14 5/14 9/00 9/00 9/10 １０１ 9/10 １０１ 11/00 11/00 13/12 13/12 17/00 17/00 17/06 17/06 17/14 17/14 19/02 19/02 25/00 25/00 29/00 １０１ 29/00 １０１ 31/04 31/04 31/12 31/12 35/00 35/00 37/06 37/06 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｃ 205/59 Ｃ０７Ｃ 205/59 229/70 229/70 Ｃ０７Ｄ 307/85 Ｃ０７Ｄ 307/85 333/70 333/70 401/12 401/12 401/14 401/14 471/04 １０１ 471/04 １０１ １０５ １０５Ｐ １１４ １１４Ａ １２０ １２０ 491/048 491/048 495/04 １０５ 495/04 １０５Ａ 513/04 ３４７ 513/04 ３４７ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 フレネル・エフ・デモリン アメリカ合衆国91360カリフォルニア州サ ウザンド・オークス、マルベリー・サーク ル3023番 (72)発明者 ダイアン・エイチ・ボシェリ アメリカ合衆国10956ニューヨーク州ニュ ー・シティ、エリス・ドライブ３エイ番 (72)発明者 デニス・ダブリュー・パウエル アメリカ合衆国10567ニューヨーク州ウエ ストチェスター、コートランド・マナー、 メープル・ムーア・レイン50番 (72)発明者 フェイ−ル・ツォウ アメリカ合衆国10956ニューヨーク州ニュ ー・シティ、ビバリー・プレイス７番 (72)発明者 アラン・ウィスナー アメリカ合衆国10502ニューヨーク州アー ズリー、ウッド・アベニュー31番 (72)発明者 ナン・ジャン アメリカ合衆国11364ニューヨーク州ベイ サイド、64アベニュー214−10番 (72)発明者 フェイ・イェ アメリカ合衆国10954ニューヨーク州ナヌ エット、サウス・レクソー・アベニュー１ 番 (72)発明者 ビキ・ウ アメリカ合衆国10954ニューヨーク州ナヌ エット、オールド・ミドルタウン・ロード 24番、アパートメント２エフ Ｆターム(参考） 4C037 RA10 4C050 AA01 AA07 BB07 CC16 DD10 EE01 FF03 GG04 HH01 4C063 AA01 AA03 BB07 CC26 CC42 DD17 EE01 4C065 AA04 AA18 AA19 BB03 BB06 BB09 BB12 CC09 DD02 DD03 DD04 EE02 HH08 JJ02 JJ04 JJ07 KK01 KK03 KK06 KK09 LL01 LL03 LL05 LL07 PP03 PP16 QQ01 QQ02 4C071 AA01 AA07 BB01 BB05 CC01 CC21 DD15 EE13 FF06 HH01 HH02 HH05 HH18 HH19 HH28 JJ01 KK01 LL01 LL07 4C072 AA01 AA07 BB02 BB06 CC02 CC16 EE13 FF07 GG07 GG08 GG09 HH02 JJ02 UU01 UU08 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC29 BC38 BC50 BC60 BC73 CB05 CB09 CB22 CB26 CB27 GA07 GA08 GA09 GA12 MA01 MA04 MA13 MA17 MA22 MA23 MA35 MA37 MA41 MA43 MA52 MA59 MA66 NA14 ZA02 ZA36 ZA45 ZA59 ZA66 ZA81 ZA89 ZA92 ZA96 ZB08 ZB13 ZB15 ZB26 ZB33 ZB35 ZC06 ZC20 ZC35 4H006 AA01 AB84 BJ50 BM10 BM72 BP30 BT32 BU48

Claims (37)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 構造： 【化１】 ［式中、Ａｒは炭素数３〜７のシクロアルキル(１個またはそれ以上の炭素数１
    〜６のアルキルで置換されていてもよい)；または Ａｒはピリジニル、ピリミジニルまたはフェニル環；ここで、ピリジニル、ピ
    リミジニルまたはフェニル環は、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２
    〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、アジド、炭素数１〜６のヒドロ
    キシアルキル、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数２〜７の
    アルカノイルオキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキ
    ルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素
    数２〜７のアルコキシカルボニル、炭素数２〜７のアルカノイル、ベンゾイル、
    アミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、
    炭素数１〜６のアルカノイルアミノ、炭素数３〜８のアルケノイルアミノ、炭素
    数３〜８のアルキノイルアミノ、炭素数１〜６のアルカノイルオキシ、炭素数３
    〜８のアルケノイルオキシ、炭素数３〜８のアルキノイルオキシ、カルバモイル
    、炭素数２〜７のＮ-アルキルカルバモイル、炭素数３〜１３のＮ,Ｎ-ジアルキ
    ルカルバモイル、炭素数２〜７のカルボキシアルキル、炭素数３〜８のカルボア
    ルコキシアルキル、炭素数１〜５のアミノアルキル、炭素数２〜９のＮ-アルキ
    ルアミノアルキル、炭素数３〜１０のＮ,Ｎ-ジアルキルアミノアルキル、炭素数
    ３〜９のＮ-アルキルアミノアルコキシ、炭素数４〜１０のＮ,Ｎ-ジアルキルア
    ミノアルコキシ、メルカプト、メチルメルカプトおよびベンゾイルアミノからな
    る群から独立して選択される置換基で一置換、二置換または三置換されていても
    よい；または Ａｒは炭素数８〜１２の二環式アリールまたは二環式ヘテロアリール環系；こ
    こで、二環式ヘテロアリール環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のへ
    テロ原子を含有し、また、二環式アリールまたは二環式ヘテロアリール環は、ハ
    ロゲン、オキソ、チオカルボニル、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のア
    ルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、アジド、炭素数１〜６のヒドロキシアル
    キル、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数２〜７のアルカノ
    イルオキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキルチオ、
    ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２〜７
    のアルコキシカルボニル、炭素数２〜７のアルカノイル、フェノキシ、フェニル
    、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、炭素数１〜６のアルキルア
    ミノ、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、
    炭素数１〜６のアルカノイルアミノ、炭素数３〜８のアルケノイルアミノ、炭素
    数３〜８のアルキノイルアミノ、炭素数２〜７のカルボキシアルキル、炭素数３
    〜８のカルボアルコキシアルキル、炭素数１〜５のアミノアルキル、炭素数２〜
    ９のＮ-アルキルアミノアルキル、炭素数３〜１０のＮ,Ｎ-ジアルキルアミノア
    ルキル、炭素数３〜９のＮ-アルキルアミノアルコキシ、炭素数４〜１０のＮ,Ｎ
    -ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、メチルメルカプト、炭素数１〜６
    のアルカノイルオキシ、炭素数３〜８のアルケノイルオキシ、炭素数３〜８のア
    ルキノイルオキシ、カルバモイル、炭素数２〜７のＮ-アルキルカルバモイル、
    炭素数３〜１３のＮ,Ｎ-ジアルキルカルバモイル、およびベンゾイルアミノから
    なる群から独立して選択される置換基で一置換、二置換、三置換または四置換さ
    れていてもよい；または Ａｒは基： 【化２】 Ａ'はピリジニル、ピリミジニルまたはフェニル環；ここで、ピリジニル、ピ
    リミジニルまたはフェニル環は、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアル
    ケニル、炭素数２〜６のアルキニル、アジド、炭素数１〜６のヒドロキシアルキ
    ル、ハロゲン、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数２〜７の
    アルカノイルオキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキ
    ルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素
    数２〜７のアルコキシカルボニル、炭素数２〜７のアルカノイル、フェノキシ、
    フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、炭素数１〜６のア
    ルキルアミノ、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジル
    アミノ、炭素数１〜６のアルカノイルアミノ、炭素数３〜８のアルケノイルアミ
    ノ、炭素数３〜８のアルキノイルアミノ、炭素数２〜７のカルボキシアルキル、
    炭素数３〜８のカルボアルコキシアルキル、炭素数１〜５のアミノアルキル、炭
    素数２〜９のＮ-アルキルアミノアルキル、炭素数３〜１０のＮ,Ｎ-ジアルキル
    アミノアルキル、炭素数３〜９のＮ-アルキルアミノアルコキシ、炭素数４〜１
    ０のＮ,Ｎ-ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、メチルメルカプト、炭素
    数１〜６のアルカノイルオキシ、炭素数３〜８のアルケノイルオキシ、炭素数３
    〜８のアルキノイルオキシ、カルバモイル、炭素数２〜７のＮ-アルキルカルバ
    モイル、炭素数３〜１３のＮ,Ｎ-ジアルキルカルバモイル、およびベンゾイルア
    ミノからなる群から独立して選択される置換基で一置換または二置換されていて
    もよい； Ｔは、Ａ'上、炭素において置換されており、-ＮＨ(ＣＨ２)ｍ-、-Ｏ(ＣＨ２) ｍ -、-Ｓ(ＣＨ２)ｍ-、-ＮＲ(ＣＨ２)ｍ-、-(ＣＨ２)ｍ-、-(ＣＨ２)ｍＮＨ-、-
    (ＣＨ２)ｍＯ-、-(ＣＨ２)ｍＳ-、-ＳＯ(ＣＨ２)ｍ-、-ＳＯ２(ＣＨ２)ｍ-、-Ｃ
    Ｏ(ＣＨ２)ｍ-、-(ＣＨ２)ｍＣＯ-、-(ＣＨ２)ｍＳＯ-、-(ＣＨ２)ｍＳＯ２-ま
    たは-(ＣＨ２)ｍＮＲ-； Ｌはフェニル環(炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素
    数２〜６のアルキニル、アジド、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、ハロゲン
    、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数２〜７のアルカノイル
    オキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキルチオ、ヒド
    ロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２〜７のア
    ルコキシカルボニル、炭素数２〜７のアルカノイル、フェノキシ、フェニル、チ
    オフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ
    、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素
    数１〜６のアルカノイルアミノ、炭素数３〜８のアルケノイルアミノ、炭素数３
    〜８のアルキノイルアミノ、炭素数２〜７のカルボキシアルキル、炭素数３〜８
    のカルボアルコキシアルキル、炭素数１〜５のアミノアルキル、炭素数２〜９の
    Ｎ-アルキルアミノアルキル、炭素数３〜１０のＮ,Ｎ-ジアルキルアミノアルキ
    ル、炭素数３〜９のＮ-アルキルアミノアルコキシ、炭素数４〜１０のＮ,Ｎ-ジ
    アルキルアミノアルコキシ、メルカプト、メチルメルカプト、炭素数１〜６のア
    ルカノイルオキシ、炭素数３〜８のアルケノイルオキシ、炭素数３〜８のアルキ
    ノイルオキシ、カルバモイル、炭素数２〜７のＮ-アルキルカルバモイル、炭素
    数３〜１３のＮ,Ｎ-ジアルキルカルバモイル、およびベンゾイルアミノからなる
    群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい)
    ；または Ｌは５または６員のヘテロアリール環；ここで、ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ
    およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、また、ヘテロアリール
    環は、ハロゲン、オキソ、チオカルボニル、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２
    〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、アジド、炭素数１〜６のヒドロ
    キシアルキル、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数２〜７の
    アルカノイルオキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキ
    ルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素
    数２〜７のアルコキシカルボニル、炭素数２〜７のアルカノイル、フェノキシ、
    フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、炭素数１〜６のア
    ルキルアミノ、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジル
    アミノ、炭素数１〜６のアルカノイルアミノ、炭素数３〜８のアルケノイルアミ
    ノ、炭素数３〜８のアルキノイルアミノ、炭素数２〜７のカルボキシアルキル、
    炭素数３〜８のカルボアルコキシアルキル、炭素数１〜５のアミノアルキル、炭
    素数２〜９のＮ-アルキルアミノアルキル、炭素数３〜１０のＮ,Ｎ-ジアルキル
    アミノアルキル、炭素数３〜９のＮ-アルキルアミノアルコキシ、炭素数４〜１
    ０のＮ,Ｎ-ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、メチルメルカプト、炭素
    数１〜６のアルカノイルオキシ、炭素数３〜８のアルケノイルオキシ、炭素数３
    〜８のアルキノイルオキシ、カルバモイル、炭素数２〜７のＮ-アルキルカルバ
    モイル、炭素数３〜１３のＮ,Ｎ-ジアルキルカルバモイル、およびベンゾイルア
    ミノからなる群から選択される置換基で一置換または二置換されていてもよい； ｍは０〜３； ｎは０〜１； ＸはＮＨ、Ｏ、ＳまたはＮＲ； Ｒは炭素数１〜６のアルキル； ＹおよびＺは両方が炭素またはＮ；この場合、式１の環構造は縮合した５,６,
    ６または６,６,６三環系である；または、ＹおよびＺの一方はＮ、ＯまたはＳで
    あり、他方は２つの端環の間の結合；この場合、式１の環構造は縮合した５,５,
    ６または６,５,６三環系である；または、ＹおよびＺの一方はＮであり、他方は
    炭素；この場合、式１の環構造は縮合した５,６,６または６,６,６三環系である
    ； 【化３】 は、 【化４】 ＡおよびＤは、各々独立して、炭素、Ｎ、ＯまたはＳ； Ｂは炭素またはＮ； 点線は随意の二重結合を示す； Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、存在せず、水素、ハロゲン、
    ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシアミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメ
    トキシ、メルカプト、炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル
    、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、炭素数２〜６のアル
    ケニルオキシ、炭素数２〜６のアルキニルオキシ、炭素数１〜６のヒドロキシア
    ルキル、炭素数１〜６のメルカプトアルキル、ハロメチル、炭素数２〜７のアル
    コキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数３〜８のシクロアルコキシ、
    炭素数１〜６のアルキルチオ、炭素数３〜８のシクロアルキルチオ、炭素数１〜
    ６のアルキルスルフィニル、炭素数１〜６のアルキルスルホニル、炭素数１〜６
    のアルキルスルホンアミド、炭素数２〜６のアルケニルスルホンアミド、炭素数
    ２〜６のアルキニルスルホンアミド、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２〜
    ７のアルコキシカルボニル、炭素数２〜７のアルカノイル、炭素数３〜７のアル
    ケノイル、炭素数４〜１２のＮ-アルキル-Ｎ-アルケニルアミノ、炭素数６〜１
    ２のＮ,Ｎ-ジアルケニルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、フェノキシ
    、フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素
    数２〜７のアルカノイルオキシ、炭素数３〜８のアルケノイルオキシ、炭素数３
    〜８のアルキノイルオキシ、カルバモイル、炭素数２〜７のＮ-アルキルカルバ
    モイル、炭素数３〜１３のＮ,Ｎ-ジアルキルカルバモイル、炭素数２〜１２のジ
    アルキルアミノ、炭素数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素数２〜７のア
    ルケノイルオキシメチル、炭素数２〜７のアルキノイルオキシメチル、アジド、
    ベンゾイル、炭素数２〜７のカルボキシアルキル、炭素数３〜８のカルボアルコ
    キシアルキル、 【化５】 Ｒ５は、独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアミノア
    ルキル、炭素数２〜９のＮ-アルキルアミノアルキル、炭素数３〜１２のＮ,Ｎ-
    ジアルキルアミノアルキル、炭素数４〜１２のＮ-シクロアルキルアミノアルキ
    ル、炭素数５〜１８のＮ-シクロアルキル-Ｎ-アルキルアミノアルキル、炭素数
    ７〜１８のＮ,Ｎ-ジシクロアルキルアミノアルキル、モルホリノ-Ｎ-アルキル(
    ここで、アルキル基は炭素数１〜６)、ピペリジノ-Ｎ-アルキル(ここで、アルキ
    ル基は炭素数１〜６)、Ｎ-アルキル-ピペリジノ-Ｎ-アルキル(ここで、各アルキ
    ル基は炭素数１〜６)、炭素数３〜１１のアザシクロアルキル-Ｎ-アルキル、炭
    素数１〜６のヒドロキシアルキル、炭素数２〜８のアルコキシアルキル、または
    フェニル； Ｖは(ＣＨ２)ｍ、Ｏ、ＳまたはＮＲ６； Ｒ７はＮＲ６Ｒ６、ＯＲ６、Ｊ、Ｎ(Ｒ６)３ ＋、またはＮＲ６(ＯＲ６)； ＭはＮＲ６、Ｏ、Ｓ、Ｎ-[(Ｃ(Ｒ６)２)ｐＮＲ６Ｒ６]またはＮ-[(Ｃ(Ｒ６)２ )ｐ-ＯＲ６]； ＷはＮＲ６、Ｏ、Ｓ、または結合； Ｈｅｔは、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンＳ-オキシド、チオ
    モルホリンＳ,Ｓ-ジオキシド、ピペリジン、ピロリジン、アジリジン、ピリジン
    、イミダゾール、１,２,３-トリアゾール、１,２,４-トリアゾール、チアゾール
    、チアゾリジン、テトラゾール、ピペラジン、フラン、チオフェン、テトラヒド
    ロチオフェン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,３-ジオキソラン、ピロー
    ルおよびテトラヒドロピランからなる群から選択されるヘテロ環；ここで、ヘテ
    ロ環は、炭素または窒素上、Ｒ６で一置換または二置換されていてもよく；炭素
    上、ヒドロキシ、-Ｎ(Ｒ６)２または-ＯＲ６で一置換または二置換されていても
    よく；炭素上、一価の基：-(Ｃ(Ｒ６)２)ＳＯＲ６または-[(Ｃ(Ｒ６)２)ＳＮ(Ｒ ６ )２]で一置換または二置換されていてもよく；あるいは、飽和炭素上、二価の
    基：＝Ｏまたは-Ｏ(Ｃ(Ｒ６)２)ＳＯ-で一置換または二置換されていてもよい； Ｐｈはフェニル環(ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、トリフルオロメチル
    、ニトロ、シアノ、アジド、ハロメチル、カルボキシル、アルコキシカルボニル
    、アルキルチオ、メルカプト、メルカプトメチル、-Ｎ(Ｒ６)２、-ＯＲ６、-(Ｃ
    (Ｒ６)２)ＳＯＲ６、-[(Ｃ(Ｒ６)２)ＳＮ(Ｒ６)２]または-(Ｃ(Ｒ６)２)ｋＨｅ
    ｔで一置換、二置換または三置換されていてもよい)； Ｒ６は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数
    ２〜６のアルキニル、炭素数１〜６のシクロアルキル、炭素数２〜７のアルカノ
    イル、炭素数２〜７のカルバモイルアルキル、炭素数１〜６のヒドロキシアルキ
    ル、炭素数３〜６のヒドロキシシクロアルキルまたは炭素数２〜７のカルボキシ
    アルキル；または Ｒ６はフェニル(ハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、トリフルオロメチル
    、アミノ、炭素数１〜３のアルキルアミノ、炭素数２〜６のジアルキルアミノ、
    ニトロ、シアノ、アジド、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素
    数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素数１〜６のアルキルチオ、ヒドロキ
    シ、カルボキシル、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル、フェノキシ、フェニ
    ル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ
    、炭素数１〜６のアルカノイルアミノまたは炭素数１〜６のアルキルから独立し
    て選択される置換基で一置換、二置換または三置換されていてもよい)； Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、-[(Ｃ(Ｒ６)２)ｒＮＲ６Ｒ６]および-[(Ｃ
    (Ｒ６)２)ｒＯＲ６]； Ｊは、独立して、水素、塩素、フッ素または臭素； ｇ＝１〜６； ｋ＝０〜４； ｐ＝２〜４； ｑ＝０〜４； ｒ＝１〜４； ｓ＝１〜６； ただし、 【化６】 が 【化７】 である場合、ＡおよびＢまたはＢおよびＤ間の結合の少なくとも１つは二重結合
    でなければならず、他方は一重結合であり； Ａ、ＢおよびＤの少なくとも１つは炭素ではなく； Ａ、ＢまたはＤのただ１つはＯまたはＳであることができ； Ａ、ＢまたはＤがＯまたはＳであるとき、隣接する原子は炭素でなければなら
    ない； ただし、Ｒ５が窒素原子に結合している場合、得られた構造は-Ｎ-Ｃ-Ｎ-また
    は-Ｏ-Ｃ-Ｎ-基を包含せず；また、Ｒ５が酸素結合に結合している場合、得られ
    た構造は-Ｎ-Ｃ-Ｏ-基を包含しない； ただし、Ｒ６が炭素数２〜７のアルケニルまたは炭素数２〜７のアルキニルで
    ある場合、アルケニルまたはアルキニル部分は、アルケニルまたはアルキニル鎖
    の飽和炭素原子を介して窒素または酸素原子に結合している； ただし、ＶがＮＲ６であり、Ｒ７がＮＲ６Ｒ６、Ｎ(Ｒ６)３ ＋、またはＮＲ６ (ＯＲ６)である場合、ｇ＝２〜６； ただし、ＭがＯまたはＳであり、Ｒ７がＯＲ６である場合、ｐ＝１〜４； ただし、ＶがＮＲ６、Ｏ、Ｓである場合、ｋ＝２〜４； ただし、ＶがＯまたはＳであり、ＭまたはＷがＯまたはＳである場合、ｋ＝１
    〜４； ただし、Ｗが窒素原子を介して結合したＨｅｔとの結合でない場合、ｑ＝２〜
    ４；および 最後に、ただし、Ｗが窒素原子を介して結合したＨｅｔとの結合であり、Ｖが
    ＯまたはＮＲ６またはＳである場合、ｋ＝２〜４］ を有する式１で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
  2. 【請求項２】 構造： 【化８】 を有する請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  3. 【請求項３】 構造： 【化９】 ［式中、ＸはＮＨ、硫黄または酸素から選択される］ を有する請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  4. 【請求項４】 構造： 【化１０】 ［式中、ＸはＮＨ、硫黄または酸素から選択される］ を有する請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  5. 【請求項５】 構造： 【化１１】 ［式中、Ｒ２は、水素、アミノ、トリフルオロメチル、炭素数１〜６のアルキル
    、炭素数３〜８のシクロアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６の
    アルキニル、炭素数２〜６のアルケニルオキシ、炭素数１〜６のヒドロキシアル
    キル、炭素数１〜６のメルカプトアルキル、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコ
    キシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数３〜８のシクロアルコキシ、炭
    素数１〜６のアルキルチオ、炭素数３〜８のシクロアルキルチオ、炭素数１〜６
    のアルキルスルフィニル、炭素数１〜６のアルキルスルホニル、炭素数１〜６の
    アルキルスルホンアミド、シアノ、カルボキシ、炭素数２〜７のアルコキシカル
    ボニル、炭素数２〜７のアルカノイル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、フェ
    ノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、炭素数１〜６のアルキルアミノ
    、炭素数１〜６のアルカノイルオキシ、炭素数３〜８のアルケノイルオキシ、炭
    素数３〜８のアルキノイルオキシ、カルバモイル、炭素数２〜７のＮ-アルキル
    カルバモイル、炭素数３〜１３のＮ,Ｎ-ジアルキルカルバモイル、炭素数２〜１
    ２のジアルキルアミノ、 【化１２】 ］ を有する請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  6. 【請求項６】 構造： 【化１３】 ［式中、Ｒ２は、水素、アミノ、トリフルオロメチル、炭素数１〜６のアルキル
    、炭素数３〜８のシクロアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６の
    アルキニル、炭素数２〜６のアルケニルオキシ、炭素数１〜６のヒドロキシアル
    キル、炭素数１〜６のメルカプトアルキル、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコ
    キシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数３〜８のシクロアルコキシ、炭
    素数１〜６のアルキルチオ、炭素数３〜８のシクロアルキルチオ、炭素数１〜６
    のアルキルスルフィニル、炭素数１〜６のアルキルスルホニル、炭素数１〜６の
    アルキルスルホンアミド、シアノ、カルボキシ、炭素数２〜７のアルコキシカル
    ボニル、炭素数２〜７のアルカノイル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、フェ
    ノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、炭素数１〜６のアルキルアミノ
    、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、炭素数１〜６のアルカノイルオキシ、炭
    素数３〜８のアルケノイルオキシ、炭素数３〜８のアルキノイルオキシ、カルバ
    モイル、炭素数２〜７のＮ-アルキルカルバモイル、炭素数３〜１３のＮ,Ｎ-ジ
    アルキルカルバモイル、 【化１４】 ］ を有する請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  7. 【請求項７】 Ｒ２が水素である請求項６記載の化合物。
  8. 【請求項８】 構造： 【化１５】 ［式中、Ｒ２およびＲ３は水素］ を有する請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  9. 【請求項９】 構造： 【化１６】 ［式中、Ｒ３は水素］ を有する請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  10. 【請求項１０】 構造： 【化１７】 ［式中、Ｒ２は、水素、アミノ、ヒドロキシアミノ、トリフルオロメチル、炭素
    数１〜６のアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、炭素数２〜６のアルケニ
    ル、炭素数２〜６のアルキニル、炭素数２〜６のアルケニルオキシ、炭素数１〜
    ６のヒドロキシアルキル、炭素数１〜６のメルカプトアルキル、ハロメチル、炭
    素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数３〜８のシ
    クロアルコキシ、炭素数１〜６のアルキルチオ、炭素数３〜８のシクロアルキル
    チオ、炭素数１〜６のアルキルスルフィニル、炭素数１〜６のアルキルスルホニ
    ル、炭素数１〜６のアルキルスルホンアミド、炭素数２〜６のアルケニルスルホ
    ンアミド、炭素数２〜６のアルキニルスルホンアミド、シアノ、カルボキシ、炭
    素数２〜７のアルコキシカルボニル、炭素数２〜７のアルカノイル、炭素数１〜
    ６のアルカノイルオキシ、炭素数３〜８のアルケノイルオキシ、炭素数３〜８の
    アルキノイルオキシ、カルバモイル、炭素数２〜７のＮ-アルキルカルバモイル
    、炭素数３〜１３のＮ,Ｎ-ジアルキルカルバモイル、炭素数４〜１２のＮ-アル
    キル-Ｎ-アルケニルアミノ、炭素数６〜１２のＮ,Ｎ-ジアルケニルアミノ、フェ
    ニルアミノ、ベンジルアミノ、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンジ
    ル、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、炭素
    数１〜６のアルカノイルオキシ、炭素数３〜８のアルケノイルオキシ、炭素数３
    〜８のアルキノイルオキシ、カルバモイル、炭素数２〜７のＮ-アルキルカルバ
    モイル、炭素数３〜１３のＮ,Ｎ-ジアルキルカルバモイル、 【化１８】 Ｒ３は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、炭
    素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、炭素数２〜６のヒドロキ
    シアルキル、炭素数２〜６のメルカプトアルキル、フェニル、ベンジル、 【化１９】 ］ を有する請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  11. 【請求項１１】 構造： 【化２０】 ［式中、Ａｒはフェニル環(ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６
    のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、アジド、炭素数１〜６のヒドロキシ
    アルキル、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数２〜７のアル
    カノイルオキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキルチ
    オ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２
    〜７のアルコキシカルボニル、炭素数２〜７のアルカノイル、ベンゾイル、アミ
    ノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、炭素
    数１〜６のアルカノイルアミノ、炭素数３〜８のアルケノイルアミノ、炭素数３
    〜８のアルキノイルアミノ、炭素数１〜６のアルカノイルオキシ、炭素数３〜８
    のアルケノイルオキシ、炭素数３〜８のアルキノイルオキシ、カルバモイル、炭
    素数２〜７のＮ-アルキルカルバモイル、炭素数３〜１３のＮ,Ｎ-ジアルキルカ
    ルバモイル、およびベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基で一置換
    、二置換または三置換されていてもよい)；または Ａｒは基： 【化２１】 Ｒ１およびＲ４は水素］ を有する請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  12. 【請求項１２】 構造： 【化２２】 ［式中、Ａｒはフェニル環(ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６
    のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、アジド、炭素数１〜６のヒドロキシ
    アルキル、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数２〜７のアル
    カノイルオキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキルチ
    オ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２
    〜７のアルコキシカルボニル、炭素数２〜７のアルカノイル、ベンゾイル、アミ
    ノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、炭素
    数１〜６のアルカノイルアミノ、炭素数３〜８のアルケノイルアミノ、炭素数３
    〜８のアルキノイルアミノ、炭素数１〜６のアルカノイルオキシ、炭素数３〜８
    のアルケノイルオキシ、炭素数３〜８のアルキノイルオキシ、カルバモイル、炭
    素数２〜７のＮ-アルキルカルバモイル、炭素数３〜１３のＮ,Ｎ-ジアルキルカ
    ルバモイル、およびベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基で一置換
    、二置換または三置換されていてもよい)；または Ａｒは基： 【化２３】 Ｒ４は水素； 置換基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の１または２個は上記と同意義であり、残りは水
    素］ を有する請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  13. 【請求項１３】 構造： 【化２４】 ［式中、Ａｒはフェニル環(ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６
    のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、アジド、炭素数１〜６のヒドロキシ
    アルキル、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数２〜７のアル
    カノイルオキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキルチ
    オ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２
    〜７のアルコキシカルボニル、炭素数２〜７のアルカノイル、ベンゾイル、アミ
    ノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、炭素
    数１〜６のアルカノイルアミノ、炭素数３〜８のアルケノイルアミノ、炭素数３
    〜８のアルキノイルアミノ、炭素数１〜６のアルカノイルオキシ、炭素数３〜８
    のアルケノイルオキシ、炭素数３〜８のアルキノイルオキシ、カルバモイル、炭
    素数２〜７のＮ-アルキルカルバモイル、炭素数３〜１３のＮ,Ｎ-ジアルキルカ
    ルバモイル、およびベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基で一置換
    、二置換または三置換されていてもよい)；または Ａｒは基： 【化２５】 Ｒ４は水素； 置換基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の１または２個は上記と同意義であり、残りは水
    素］ を有する請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  14. 【請求項１４】 構造： 【化２６】 ［式中、Ａｒはフェニル環(ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６
    のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、アジド、炭素数１〜６のヒドロキシ
    アルキル、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数２〜７のアル
    カノイルオキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキルチ
    オ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２
    〜７のアルコキシカルボニル、炭素数２〜７のアルカノイル、ベンゾイル、アミ
    ノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、炭素
    数１〜６のアルカノイルアミノ、炭素数３〜８のアルケノイルアミノ、炭素数３
    〜８のアルキノイルアミノ、炭素数１〜６のアルカノイルオキシ、炭素数３〜８
    のアルケノイルオキシ、炭素数３〜８のアルキノイルオキシ、カルバモイル、炭
    素数２〜７のＮ-アルキルカルバモイル、炭素数３〜１３のＮ,Ｎ-ジアルキルカ
    ルバモイル、およびベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基で一置換
    、二置換または三置換されていてもよい)；または Ａｒは基： 【化２７】 Ｒ２は、水素、アミノ、トリフルオロメチル、炭素数１〜６のアルキル、炭素
    数３〜８のシクロアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキ
    ニル、炭素数２〜６のアルケニルオキシ、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、
    炭素数１〜６のメルカプトアルキル、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメ
    チル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数３〜８のシクロアルコキシ、炭素数１
    〜６のアルキルチオ、炭素数３〜８のシクロアルキルチオ、炭素数１〜６のアル
    キルスルフィニル、炭素数１〜６のアルキルスルホニル、炭素数１〜６のアルキ
    ルスルホンアミド、シアノ、カルボキシ、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル
    、炭素数２〜７のアルカノイル、炭素数１〜６のアルカノイルオキシ、炭素数３
    〜８のアルケノイルオキシ、炭素数３〜８のアルキノイルオキシ、カルバモイル
    、炭素数２〜７のＮ-アルキルカルバモイル、炭素数３〜１３のＮ,Ｎ-ジアルキ
    ルカルバモイル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、フェノキシ、フェニル、チ
    オフェノキシ、ベンジル、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数２〜１２のジ
    アルキルアミノ、炭素数１〜６のアルカノイルオキシ、炭素数３〜８のアルケノ
    イルオキシ、炭素数３〜８のアルキノイルオキシ、カルバモイル、炭素数２〜７
    のＮ-アルキルカルバモイル、炭素数３〜１３のＮ,Ｎ-ジアルキルカルバモイル
    、 【化２８】 ］ を有する請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  15. 【請求項１５】 構造： 【化２９】 ［式中、Ａｒはフェニル環(ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６
    のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、アジド、炭素数１〜６のヒドロキシ
    アルキル、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数２〜７のアル
    カノイルオキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキルチ
    オ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２
    〜７のアルコキシカルボニル、炭素数２〜７のアルカノイル、ベンゾイル、アミ
    ノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、炭素
    数１〜６のアルカノイルアミノ、炭素数３〜８のアルケノイルアミノ、炭素数３
    〜８のアルキノイルアミノ、炭素数１〜６のアルカノイルオキシ、炭素数３〜８
    のアルケノイルオキシ、炭素数３〜８のアルキノイルオキシ、カルバモイル、炭
    素数２〜７のＮ-アルキルカルバモイル、炭素数３〜１３のＮ,Ｎ-ジアルキルカ
    ルバモイル、およびベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基で一置換
    、二置換または三置換されていてもよい)；または Ａｒは基： 【化３０】 Ｒ２は、水素、アミノ、トリフルオロメチル、炭素数１〜６のアルキル、炭素
    数３〜８のシクロアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキ
    ニル、炭素数２〜６のアルケニルオキシ、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、
    炭素数１〜６のメルカプトアルキル、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメ
    チル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数３〜８のシクロアルコキシ、炭素数１
    〜６のアルキルチオ、炭素数３〜８のシクロアルキルチオ、炭素数１〜６のアル
    キルスルフィニル、炭素数１〜６のアルキルスルホニル、炭素数１〜６のアルキ
    ルスルホンアミド、シアノ、カルボキシ、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル
    、炭素数２〜７のアルカノイル、炭素数１〜６のアルカノイルオキシ、炭素数３
    〜８のアルケノイルオキシ、炭素数３〜８のアルキノイルオキシ、カルバモイル
    、炭素数２〜７のＮ-アルキルカルバモイル、炭素数３〜１３のＮ,Ｎ-ジアルキ
    ルカルバモイル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、フェノキシ、フェニル、チ
    オフェノキシ、ベンジル、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数２〜１２のジ
    アルキルアミノ、炭素数１〜６のアルカノイルオキシ、炭素数３〜８のアルケノ
    イルオキシ、炭素数３〜８のアルキノイルオキシ、カルバモイル、炭素数２〜７
    のＮ-アルキルカルバモイル、炭素数３〜１３のＮ,Ｎ-ジアルキルカルバモイル
    、 【化３１】 ］ を有する請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  16. 【請求項１６】 Ｒ２が水素である請求項１５記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 構造： 【化３２】 ［式中、Ａｒはフェニル環(ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６
    のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、アジド、炭素数１〜６のヒドロキシ
    アルキル、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数２〜７のアル
    カノイルオキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキルチ
    オ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２
    〜７のアルコキシカルボニル、炭素数２〜７のアルカノイル、ベンゾイル、アミ
    ノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、炭素
    数１〜６のアルカノイルアミノ、炭素数３〜８のアルケノイルアミノ、炭素数３
    〜８のアルキノイルアミノ、炭素数１〜６のアルカノイルオキシ、炭素数３〜８
    のアルケノイルオキシ、炭素数３〜８のアルキノイルオキシ、カルバモイル、炭
    素数２〜７のＮ-アルキルカルバモイル、炭素数３〜１３のＮ,Ｎ-ジアルキルカ
    ルバモイル、およびベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基で一置換
    、二置換または三置換されていてもよい)；または Ａｒは基： 【化３３】 Ｒ２およびＲ３は水素］ を有する請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  18. 【請求項１８】 構造： 【化３４】 ［式中、Ａｒはフェニル環(ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６
    のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、アジド、炭素数１〜６のヒドロキシ
    アルキル、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数２〜７のアル
    カノイルオキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキルチ
    オ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２
    〜７のアルコキシカルボニル、炭素数２〜７のアルカノイル、ベンゾイル、アミ
    ノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、炭素
    数１〜６のアルカノイルアミノ、炭素数３〜８のアルケノイルアミノ、炭素数３
    〜８のアルキノイルアミノ、炭素数１〜６のアルカノイルオキシ、炭素数３〜８
    のアルケノイルオキシ、炭素数３〜８のアルキノイルオキシ、カルバモイル、炭
    素数２〜７のＮ-アルキルカルバモイル、炭素数３〜１３のＮ,Ｎ-ジアルキルカ
    ルバモイル、およびベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基で一置換
    、二置換または三置換されていてもよい)；または Ａｒは基： 【化３５】 Ｒ３は水素］ を有する請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  19. 【請求項１９】 構造： 【化３６】 ［式中、Ａｒはフェニル環(ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６
    のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、アジド、炭素数１〜６のヒドロキシ
    アルキル、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数２〜７のアル
    カノイルオキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキルチ
    オ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２
    〜７のアルコキシカルボニル、炭素数２〜７のアルカノイル、ベンゾイル、アミ
    ノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、炭素
    数１〜６のアルカノイルアミノ、炭素数３〜８のアルケノイルアミノ、炭素数３
    〜８のアルキノイルアミノ、炭素数１〜６のアルカノイルオキシ、炭素数３〜８
    のアルケノイルオキシ、炭素数３〜８のアルキノイルオキシ、カルバモイル、炭
    素数２〜７のＮ-アルキルカルバモイル、炭素数３〜１３のＮ,Ｎ-ジアルキルカ
    ルバモイル、およびベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基で一置換
    、二置換または三置換されていてもよい)；または Ａｒは基： 【化３７】 Ｒ２は、水素、アミノ、ヒドロキシアミノ、トリフルオロメチル、炭素数１〜
    ６のアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭
    素数２〜６のアルキニル、炭素数２〜６のアルケニルオキシ、炭素数１〜６のヒ
    ドロキシアルキル、炭素数１〜６のメルカプトアルキル、ハロメチル、炭素数２
    〜７のアルコキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数３〜８のシクロア
    ルコキシ、炭素数１〜６のアルキルチオ、炭素数３〜８のシクロアルキルチオ、
    炭素数１〜６のアルキルスルフィニル、炭素数１〜６のアルキルスルホニル、炭
    素数１〜６のアルキルスルホンアミド、炭素数２〜６のアルケニルスルホンアミ
    ド、炭素数２〜６のアルキニルスルホンアミド、シアノ、カルボキシ、炭素数２
    〜７のアルコキシカルボニル、炭素数２〜７のアルカノイル、炭素数１〜６のア
    ルカノイルオキシ、炭素数３〜８のアルケノイルオキシ、炭素数３〜８のアルキ
    ノイルオキシ、カルバモイル、炭素数２〜７のＮ-アルキルカルバモイル、炭素
    数３〜１３のＮ,Ｎ-ジアルキルカルバモイル、炭素数４〜１２のＮ-アルキル-Ｎ
    -アルケニルアミノ、炭素数６〜１２のＮ,Ｎ-ジアルケニルアミノ、フェニルア
    ミノ、ベンジルアミノ、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、炭
    素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、炭素数１〜
    ６のアルカノイルオキシ、炭素数３〜８のアルケノイルオキシ、炭素数３〜８の
    アルキノイルオキシ、カルバモイル、炭素数２〜７のＮ-アルキルカルバモイル
    、炭素数３〜１３のＮ,Ｎ-ジアルキルカルバモイル、 【化３８】 Ｒ３は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、炭
    素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、炭素数２〜６のヒドロキ
    シアルキル、炭素数２〜６のメルカプトアルキル、フェニル、ベンジル、 【化３９】 ］ を有する請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  20. 【請求項２０】 ａ) ４-(４-フェノキシアニリノ)ベンゾ[ｇ]キノリン-３
    -カルボニトリル、 ｂ) ４-(３-クロロ-４-フルオロアニリノ)ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニ
    トリル、 ｃ) ４-(４-クロロ-５-メトキシ-２-メチルアニリノ)ベンゾ[ｇ]キノリン-３
    -カルボニトリル、 ｄ) ７,８-ジメトキシ-４-(４-フェノキシアニリノ)ベンゾ[ｇ]キノリン-３-
    カルボニトリル、 ｅ) ４-(４-クロロ-５-メトキシ-２-メチルアニリノ)-７,８-ジメトキシベン
    ゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル、 ｆ) ４-(３-クロロ-４-フルオロアニリノ)-７,８-ジメトキシベンゾ[ｇ]キノ
    リン-３-カルボニトリル、 ｇ) ４-(２,４-ジクロロアニリノ)-７,８-ジメトキシベンゾ[ｇ]キノリン-３
    -カルボニトリル、 ｈ) ４-(２,４-ジクロロアニリノ)-７,８-ジヒドロキシベンゾ[ｇ]キノリン-
    ３-カルボニトリル、 ｉ) ８-(３,４,５-トリメトキシアニリノ)-３Ｈ-[１,２,３]トリアゾロ[４,
    ５-ｇ]キノリン-７-カルボニトリル、 ｊ) ９-(４-クロロ-５-メトキシ-２-メチルアニリノ)ピリド[２,３-ｇ]キノ
    キサリン-８-カルボニトリル、 ｋ) ８-(５-メトキシ-２-メチルアニリノ)-２-{[２-(４-モルホリニル)エチ
    ル]アミノ}イミダゾ[４,５-ｇ]キノリン-７-カルボニトリル、 ｌ) ２-{[２-(４-モルホリニル)エチル]アミノ)-８-(３,４,５-トリメトキシ
    アニリノ)イミダゾ[４,５-ｇ]キノリノ-７-カルボニトリル、 ｍ) ２-アミノ-８-(４-フェノキシアニリノ)イミダゾ[４,５-ｇ]キノリン-７
    -カルボニトリル、 ｎ) ８-(３-ブロモ-フェニルアミノ)イミダゾ[４,５-ｇ]キノリン-７-カルボ
    ニトリル、 ｏ) ８-(２-ブロモ-４-クロロフェニルアミノ)イミダゾ[４,５-ｇ]キノリン-
    ７-カルボニトリル、 ｐ) ８-(２-ブロモ-４-クロロ-５-メトキシフェニルアミノ)イミダゾ[４,５-
    ｇ]キノリン-７-カルボニトリル、 ｑ) ８-(２-クロロ-５-メトキシフェニルアミノ)イミダゾ[４,５-ｇ]キノリ
    ン-７-カルボニトリル、 ｒ) ８-(３-ヒドロキシ-４-メチルフェニルアミノ)イミダゾ[４,５-ｇ]キノ
    リン-７-カルボニトリル、 ｓ) ８-(３,４,５-トリメトキシアニリノ)イミダゾ[４,５-ｇ]キノリン-７-
    カルボニトリル、 ｔ) ８-(４-フェノキシアニリノ)イミダゾ[４,５-ｇ]キノリン-７-カルボニ
    トリル、 ｕ) ２-(クロロメチル)-８-(３,４,５-トリメトキシアニリノ)イミダゾ[４,
    ５-ｇ]キノリン-７-カルボニトリル、 ｖ) ２-(４-モルホリニルメチル)-８-(３,４,５-トリメトキシアニリノ)イミ
    ダゾ[４,５-ｇ]キノリン-７-カルボニトリル、 ｗ) ８-(４-クロロ-５-メトキシ-２-メチルアニリノ)-３-[２-(４-モルホリ
    ニル)エチル]-３Ｈ-イミダゾ[４,５-ｇ]キノリン-７-カルボニトリル、 ｘ) ３-[２-(４-モルホリニル)エチル]-８-(４-フェノキシアニリノ)-３Ｈ-
    イミダゾ[４,５-ｇ]キノリン-７-カルボニトリル、 ｙ) ８-[(４-クロロ-５-メトキシ-２-メチルフェニル)アミノ]-チアゾロ[４,
    ５-ｇ]キノリン-７-カルボニトリル、 ｚ) ４-(３-ブロモフェニルアミノ)ベンゾ[４,５]チエノ[３,２-ｂ]ピリジン
    -３-カルボニトリル、 ａａ) ４-(４-クロロ-２-フルオロフェニルアミノ)ベンゾ[４,５]チエノ[３,
    ２-ｂ]ピリジン-３-カルボニトリル、 ｂｂ) ４-(２,４-ジクロロフェニルアミノ)ベンゾ[４,５]チエノ[３,２-ｂ]
    ピリジン-３-カルボニトリル、 ｃｃ) ４-(２,４-ジクロロ-５-メトキシフェニルアミノ)ベンゾ[４,５]チエ
    ノ[３,２-ｂ]ピリジン-３-カルボニトリル、 ｄｄ) ４-(４-フェノキシフェニルアミノ)ベンゾ[４,５]チエノ[３,２-ｂ]ピ
    リジン-３-カルボニトリル、 ｅｅ) ４-(３-ヒドロキシ-４-メチルフェニルアミノ)ベンゾ[４,５]チエノ[
    ３,２-ｂ]ピリジン-３-カルボニトリル、 ｆｆ) ４-(４-クロロ-２-フルオロフェノキシ)ベンゾ[４,５]チエノ[３,２-
    ｂ]ピリジン-３-カルボニトリル、 ｇｇ) ４-(４-クロロ-５-メトキシ-２-メチルフェニルアミノ)-８-ニトロベ
    ンゾ[４,５]チエノ[３,２-ｂ]ピリジン-３-カルボニトリル、 ｈｈ) ８-アミノ-４-(４-クロロ-５-メトキシ-２-メチルアニリノ)[１]ベン
    ゾチエノ[３,２-ｂ]ピリジン-３-カルボニトリル、 ｉｉ) ４-(３-ブロモアニリノ)-６-ニトロ[１]ベンゾチエノ[３,２-ｂ]ピリ
    ジン-３-カルボニトリル、 ｊｊ) ６-アミノ-４-(３-ブロモアニリノ)[１]ベンゾチエノ[３,２-ｂ]ピリ
    ジン-３-カルボニトリル、 ｋｋ) ４-(３-ブロモフェニルアミノ)ベンゾ[４,５]フロ[３,２-ｂ]ピリジン
    -３-カルボニトリル、 ｌｌ) ４-(４-クロロ-２-フルオロフェニルアミノ)ベンゾ[４,５]フロ[３,２
    -ｂ]ピリジン-３-カルボニトリル、 ｍｍ) ４-(３-ヒドロキシ-４-メチルフェニルアミノ)ベンゾ[４,５]フロ[３,
    ２-ｂ]ピリジン-３-カルボニトリル、 ｎｎ) ４-(４-フェノキシフェニルアミノ)ベンゾ[４,５]フロ[３,２-ｂ]ピリ
    ジン-３-カルボニトリル、 ｏｏ) ４-(４-クロロ-２-フルオロフェノキシ)ベンゾ[４,５]フロ[３,２-ｂ]
    ピリジン-３-カルボニトリル、 ｐｐ) ４-(２,４-ジクロロアニリノ)-８-ニトロ[１]ベンゾチエノ[３,２-ｂ]
    ピリジン-３-カルボニトリル、 ｑｑ) ４-(３-ブロモアニリノ)-８-ニトロ[１]ベンゾチエノ[３,２-ｂ]ピリ
    ジン-３-カルボニトリル、 ｒｒ) ８-アミノ-４-(３-ブロモアニリノ)[１]ベンゾチエノ[３,２-ｂ]ピリ
    ジン-３-カルボニトリル、 ｓｓ) Ｎ-[４-(３-ブロモアニリノ)-３-シアノ[１]ベンゾチエノ[３,２-ｂ]
    ピリジン-８-イル]アクリルアミド、 ｔｔ) Ｎ-[４-(３-ブロモアニリノ)-３-シアノ[１]ベンゾチエノ[３,２-ｂ]
    ピリジン-６-イル]アクリルアミド、 ｕｕ) ４-(２,４-ジクロロアニリノ)-７-メトキシベンゾ[ｇ]キノリン-３-カ
    ルボニトリル、 ｖｖ) ４-(２,４-ジクロロアニリノ)-８-メトキシベンゾ[ｇ]キノリン-３-カ
    ルボニトリル、 ｗｗ) ４-(２,４-ジクロロアニリノ)-７-ヒドロキシベンゾ[ｇ]キノリン-３-
    カルボニトリル、 ｘｘ) ４-(２,４-ジクロロアニリノ)-８-ヒドロキシベンゾ[ｇ]キノリン-３-
    カルボニトリル、 ｙｙ) ４-(２,４-ジクロロアニリノ)-７-[２-(ジメチルアミノ)エトキシ]ベ
    ンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル、 ｚｚ) ４-(４-クロロ-５-メトキシ-２-メチルアニリノ)-７-メトキシ-８-(ク
    ロロエトキシ)ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル、 ａａａ) ４-(４-クロロ-５-メトキシ-２-メチルアニリノ)-８-メトキシ-７-(
    クロロエトキシ)ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル、 ｂｂｂ) ４-(４-クロロ-５-メトキシ-２-メチルアニリノ)-７-メトキシ-８-[
    ２-(４-モルホリニル)エトキシ]ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル、 ｃｃｃ) ４-(４-クロロ-５-メトキシ-２-メチルアニリノ)-８-メトキシ-７-[
    ２-(４-モルホリニル)エトキシ]ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル、 ｄｄｄ) ４-(２,４-ジクロロ-５-メトキシアニリノ)-７-メトキシ-８-(クロ
    ロエトキシ)ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル、 ｅｅｅ) ４-(２,４-ジクロロ-５-メトキシアニリノ)-８-メトキシ-７-(クロ
    ロエトキシ)ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル、 ｆｆｆ) ４-(２,４-ジクロロ-５-メトキシアニリノ)-８-メトキシ-７-[２-(
    ４-モルホリニル)エトキシ]ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル、 ｇｇｇ) ４-(２,４-ジクロロ-５-メトキシアニリノ)-７-メトキシ-８-[２-(
    ４-モルホリニル)エトキシ]ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル、 ｈｈｈ) ４-(２,４-ジクロロ-５-メトキシアニリノ)-８-メトキシ-７-[２-(
    ４-メチル-１-ピペラジニル)エトキシ]ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル
    、 ｉｉｉ) ４-(２,４-ジクロロ-５-メトキシアニリノ)-７-メトキシ-８-[２-(
    ４-メチル-１-ピペラジニル)エトキシ]ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル
    、 ｊｊｊ) ４-(４-クロロ-５-メトキシ-２-メチルアニリノ)-８-メトキシ-７-[
    ２-(４-メチル-１-ピペラジニル)エトキシ]ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニト
    リル、 ｋｋｋ) ４-(４-クロロ-５-メトキシ-２-メチルアニリノ)-７-メトキシ-８-[
    ２-(４-メチル-１-ピペラジニル)エトキシ]ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニト
    リル、 ｌｌｌ) ４-[３-クロロ-４-(１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イルスルファ
    ニル)フェニルアミノ]-８-ヒドロキシ-７-メトキシベンゾ[ｇ]キノリン-３-カル
    ボニトリル、 ｍｍｍ) ８-(２-クロロエトキシ)-４-[３-クロロ-４-(１-メチル-１Ｈ-イミ
    ダゾール-２-イルスルファニル)フェニルアミノ]-７-メトキシベンゾ[ｇ]キノリ
    ン-３-カルボニトリル、 ｎｎｎ) ４-[３-クロロ-４-(１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イルスルファ
    ニル)フェニルアミノ]-７-メトキシ-８-(２-モルホリン-４-イル-エトキシ)ベン
    ゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル、 ｏｏｏ) ４-[３-クロロ-４-(１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イルスルファ
    ニル)フェニルアミノ]-８-(３-クロロプロポキシ)-７-メトキシベンゾ[ｇ]キノ
    リン-３-カルボニトリル、 ｐｐｐ) ４-[３-クロロ-４-(１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イルスルファ
    ニル)フェニルアミノ]-７-メトキシ-８-(３-モルホリン-４-イル-プロポキシ)ベ
    ンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル、 ｑｑｑ) ４-[３-クロロ-４-(１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イルスルファ
    ニル)フェニルアミノ]-７-メトキシ-８-[２-(４-メチルピペラジン-１-イル)エ
    トキシ]-ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル、 ｒｒｒ) ４-[３-クロロ-４-(１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イルスルファ
    ニル)フェニルアミノ]-７-メトキシ-８-(２-[１,２,３]トリアゾール-２-イル-
    エトキシ)ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル、 ｓｓｓ) ４-[３-クロロ-４-(１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イルスルファ
    ニル)フェニルアミノ]-７-メトキシ-８-(２-[１,２,３]トリアゾール-１-イル-
    エトキシ)ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル、 ｔｔｔ) ４-(２,４-ジクロロ-５-メトキシフェニルアミノ)-８-ヒドロキシ-
    ７-メトキシベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル、 ｕｕｕ) ８-(３-クロロプロポキシ)-４-(２,４-ジクロロ-５-メトキシフェニ
    ルアミノ)-７-メトキシベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル、 ｖｖｖ) ４-(２,４-ジクロロ-５-メトキシフェニルアミノ)-７-メトキシ-８-
    (３-モルホリン-４-イル-プロポキシ)ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル、 ｗｗｗ) ４-(２,４-ジクロロ-５-メトキシフェニルアミノ)-７-メトキシ-８-
    (２-[１,２,３]トリアゾール-２-イル-エトキシ)ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボ
    ニトリル、 ｘｘｘ) ４-(２,４-ジクロロ-５-メトキシフェニルアミノ)-７-メトキシ-８-
    (２-[１,２,３]トリアゾール-１-イル-エトキシ)ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボ
    ニトリル、 ｙｙｙ) ４-(２,４-ジクロロ-５-メトキシアニリノ)-７,８-ジメトキシベン
    ゾ[ｂ][１,８]ナフチリジン-３-カルボニトリル、 ｚｚｚ) ８-(２-クロロエトキシ)-４-(２,４-ジクロロ-５-メトキシアニリノ
    )-７-メトキシベンゾ[ｂ][１,８]ナフチリジン-３-カルボニトリル、 ａａａａ) ４-(２,４-ジクロロ-５-メトキシアニリノ)-７-メトキシ-８-[２-
    (４-モルホリニル)エトキシ]ベンゾ[ｂ][１,８]ナフチリジン-３-カルボニトリ
    ル、 ｂｂｂｂ) ８-(２-クロロエトキシ)-４-{３-クロロ-４-[(１-メチル-１Ｈ-イ
    ミダゾール-２-イル)スルファニル]アニリノ}-７-メトキシベンゾ[ｂ][１,８]ナ
    フチリジン-３-カルボニトリル、 ｃｃｃｃ) ４-(２,４-ジクロロ-５-メトキシアニリノ)-７-メトキシ-８-[２-
    (４-メチル-１-ピペラジニル)エトキシ]ベンゾ[ｂ][１,８]ナフチリジン-３-カ
    ルボニトリル、 ｄｄｄｄ) ４-{３-クロロ-４-[(１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)スル
    ファニル]アニリノ}-７-メトキシ-８-[２-(４-モルホリニル)エトキシ]ベンゾ[
    ｂ][１,８]ナフチリジン-３-カルボニトリル、 ｅｅｅｅ) ４-(２,４-ジクロロアニリノ)-７,８-ジメトキシベンゾ[ｂ][１,
    ８]ナフチリジン-３-カルボニトリル、 ｆｆｆｆ) ８-(２-クロロエトキシ)-４-(４-クロロ-５-メトキシ-２-メチル
    アニリノ)-７-エトキシベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル、 ｇｇｇｇ) ８-(２-クロロエトキシ)-４-(２-クロロ-４-フルオロ-５-メトキ
    シアニリノ)-７-メトキシベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル、 ｈｈｈｈ) ７-(２-クロロエトキシ)-４-(２-クロロ-４-フルオロ-５-メトキ
    シアニリノ)-８-メトキシベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル、 ｉｉｉｉ) ８-(２-クロロエトキシ)-４-(２-クロロ-５-メトキシ-４-メチル
    フェニルアミノ)-７-メトキシベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル、 ｊｊｊｊ) ７-(２-クロロエトキシ)-４-(２-クロロ-５-メトキシ-４-メチル
    フェニルアミノ)-８-メトキシベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル、 ｋｋｋｋ) ７-(２-クロロエトキシ)-４-(３-クロロ-４-フルオロアニリノ)-
    ８-メトキシベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル、 ｌｌｌｌ) ８-(２-クロロエトキシ)-４-(３-クロロ-４-フルオロアニリノ)-
    ７-メトキシベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル、 ｍｍｍｍ) ４-(４-ベンジルオキシ-３-クロロフェニルアミノ)-７-(２-クロ
    ロエトキシ)-８-メトキシベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル、 ｎｎｎｎ) ４-(４-ベンジルオキシ-３-クロロフェニルアミノ)-８-(２-クロ
    ロエトキシ)-７-メトキシベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル、 ｏｏｏｏ) ７-(２-クロロエトキシ)-４-(３-クロロ-４-フェノキシフェニル
    アミノ)-８-メトキシベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル、 ｐｐｐｐ) ８-(２-クロロエトキシ)-４-(３-クロロ-４-フェノキシフェニル
    アミノ)-７-メトキシベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル、 ｑｑｑｑ) ４-(４-クロロ-５-メトキシ-２-メチルアニリノ)-８-エトキシ-７
    -[２-(４-モルホリニル)エトキシ]ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル、 ｒｒｒｒ) ４-(４-クロロ-５-メトキシ-２-メチルアニリノ)-７-エトキシ-８
    -[２-(４-モルホリニル)エトキシ]ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル、 ｓｓｓｓ) ({２[４-(４-クロロ-５-メトキシ-２-メチルフェニルアミノ)-３-
    シアノ-８-エトキシベンゾ[ｇ]キノリン-７-イルオキシ]-エチル}-エトキシカル
    ボニルメチル-アミノ)-酢酸エチルエステル、 ｔｔｔｔ) ({２-[４-(４-クロロ-５-メトキシ-２-メチルフェニルアミノ)-３
    -シアノ-７-エトキシベンゾ[ｇ]キノリン-８-イルオキシ]-エチル)-エトキシカ
    ルボニルメチルアミノ)-酢酸エチルエステル、 ｕｕｕｕ) ２-(カルバモイルメチル-{２-[４-(４-クロロ-５-メトキシ-２-メ
    チルフェニルアミノ)-３-シアノ-７-エトキシベンゾ[ｇ]キノリン-８-イルオキ
    シ]-エチル}-アミノ)-アセトアミド、 ｖｖｖｖ) ４-(２,４-ジクロロアニリノ)-７-メトキシ-８-[２-(４-モルホリ
    ニル)エトキシ]ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル、 ｗｗｗｗ) ４-(２,４-ジクロロアニリノ)-８-メトキシ-７-[２-(４-モルホリ
    ニル)エトキシ]ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル、 ｘｘｘｘ) ８-メトキシ-７-[２-(４-メチル-１-ピペラジニル)エトキシ]-４-
    (３,４,５-トリメトキシアニリノ)ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル、 ｙｙｙｙ) ７-メトキシ-８-[２-(４-メチル-１-ピペラジニル)エトキシ]-４-
    (３,４,５-トリメトキシアニリノ)ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル、 ｚｚｚｚ) ７-メトキシ-８-[２-(４-モルホリニル)エトキシ]-４-(３,４,５-
    トリメトキシアニリノ)ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル、 ａａａａａ) ８-メトキシ-７-[２-(４-モルホリニル)エトキシ]-４-(３,４,
    ５-トリメトキシアニリノ)ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル、 ｂｂｂｂｂ) ４-(２-クロロ-４-フルオロ-５-メトキシアニリノ)-８-メトキ
    シ-７-[２-(４-メチル-１-ピペラジニル)エトキシ]ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カル
    ボニトリル、 ｃｃｃｃｃ) ４-(２-クロロ-５-メトキシ-４-メチルアニリノ)-８-メトキシ-
    ７-[２-(４-メチル-１-ピペラジニル)エトキシ]ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボ
    ニトリル、 ｄｄｄｄｄ) ４-(２-クロロ-５-メトキシ-４-メチルアニリノ)-７-メトキシ-
    ８-[２-(４-メチル-１-ピペラジニル)エトキシ]ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボ
    ニトリル、 ｅｅｅｅｅ) ４-(２,４-ジクロロ-５-メトキシアニリノ)-７-[２-(４-ヒドロ
    キシ-１-ピペリジニル)エトキシ]-８-メトキシベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニ
    トリル、 ｆｆｆｆｆ) ４-(３-クロロ-４-フルオロアニリノ)-７-メトキシ-８-[２-(４
    -モルホリニル)エトキシ]ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル、 ｇｇｇｇｇ) ４-(２,４-ジクロロ-５-メトキシアニリノ)-８-[２-(４-ヒドロ
    キシ-１-ピペリジニル)エトキシ]-７-メトキシベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニ
    トリル、 ｈｈｂｈｈ) ４-(２-クロロ-５-メトキシ-４-メチルアニリノ)-８-メトキシ-
    ７-[２-(４-ヒドロキシ-１-ピペリジニル)エトキシ]ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カ
    ルボニトリル、 ｉｉｉｉｉ) ４-(２-クロロ-５-メトキシ-４-メチルアニリノ)-７-メトキシ-
    ８-[２-(４-ヒドロキシ-１-ピペリジニル)エトキシ]ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カ
    ルボニトリル、 ｊｊｊｊｊ) ４-(２-クロロ-４-フルオロ-５-メトキシアニリノ)-８-メトキ
    シ-７-[２-(４-モルホリニル)エトキシ]ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル
    、 ｋｋｋｋｋ) ４-(２-クロロ-４-フルオロ-５-メトキシアニリノ)-７-メトキ
    シ-８-[２-(４-モルホリニル)エトキシ]ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル
    、 ｌｌｌｌｌ) ４-(２-クロロ-４-フルオロ-５-メトキシアニリノ)-７-メトキ
    シ-８-[２-(４-メチル-１-ピペラジニル)エトキシ]ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カル
    ボニトリル、 ｍｍｍｍｍ) ４-(３-クロロ-４-フルオロアニリノ)-８-メトキシ-７-[２-(４
    -モルホリニル)エトキシ]ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル、 ｎｎｎｎｎ) ４-(３-クロロ-４-フェノキシフェニルアミノ)-７-メトキシ-８
    -(２-モルホリン-４-イル-エトキシ)ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル、 ｏｏｏｏｏ) ４-(３-クロロ-４-フェノキシフェニルアミノ)-８-メトキシ-７
    -(２-モルホリン-４-イル-エトキシ)ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル、 ｐｐｐｐｐ) ４-(２-クロロ-５-メトキシ-４-メチルフェニルアミノ)-８-メ
    トキシ-７-(２-モルホリン-４-イル-エトキシ)ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニ
    トリル、 ｑｑｑｑｑ) ４-(２-クロロ-５-メトキシ-４-メチルフェニルアミノ)-７-メ
    トキシ-８-(２-モルホリン-４-イル-エトキシ)ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニ
    トリル、 ｒｒｒｒｒ) ４-(４-ベンジルオキシ-３-クロロフェニルアミノ)-８-メトキ
    シ-７-(２-モルホリン-４-イル-エトキシ)ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリ
    ル、 ｓｓｓｓｓ) ４-(４-ベンジルオキシ-３-クロロフェニルアミノ)-７-メトキ
    シ-８-(２-モルホリン-４-イル-エトキシ)ベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリ
    ル、 ｔｔｔｔｔ) ８-(ベンジルオキシ)-４-[(２-クロロ-４-フルオロ-５-メトキ
    シフェニル)アミノ]-７-メトキシベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル、また
    は ｕｕｕｕｕ) ４-[(２-クロロ-４-フルオロ-５-メトキシフェニル)アミノ]-８
    -ヒドロキシ-７-メトキシベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル である請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  21. 【請求項２１】 ａ) ４-オキソ-１,４-ジヒドロベンゾ[ｇ]キノリン-３-
    カルボニトリル、 ｂ) ４-クロロベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル、 ｃ) ３-(ジメチルアミノメチレンアミノ)-６,７-ジメトキシナフタレン-２-
    カルボン酸メチルエステル、 ｄ) ７,８-ジメトキシ-４-オキソ-１,４-ジヒドロベンゾ[ｇ]キノリン-３-カ
    ルボニトリル、 ｅ) ４-クロロ-７,８-ジメトキシベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル、 ｆ) ７-クロロ-６-ニトロ-４-オキソ-１-{[２-(トリメチルシリル)エトキシ]
    メチル}-１,４-ジヒドロ-３-キノリンカルボニトリル、 ｇ) ６,７-ジアミノ-４-オキソ-１-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル
    )-１,４-ジヒドロ-キノリン-３-カルボニトリル、 ｈ) ８-オキソ-５-{[２-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-５,８-ジヒド
    ロ[１,２,３]トリアゾロ[４,５-ｇ]キノリン-７-カルボニトリル、 ｉ) ８-オキソ-５,８-ジヒドロ[１,２,３]トリアゾロ[４,５-ｇ]キノリン-７
    -カルボニトリル、 ｊ) ８-クロロ[１,２,３]トリアゾロ[４,５-ｇ]キノリン-７-カルボニトリル
    、 ｋ) ２-アミノ-８-オキソ-５-{[２-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-５,
    ８-ジヒドロイミダゾ[４,５-ｇ]キノリン-７-カルボニトリル、 ｌ) ２-アミノ-８-オキソ-５,８-ジヒドロイミダゾ[４,５-ｇ]キノリン-７-
    カルボニトリル、 ｍ) ２-アミノ-８-クロロイミダゾ[４,５-ｇ]キノリン-７-カルボニトリル、 ｎ) ８-オキソ-５,８-ジヒドロイミダゾ[４,５-ｇ]キノリン-７-カルボニト
    リル、 ｏ) ８-クロロイミダゾ[４,５-ｇ]キノリン-７-カルボニトリル、 ｐ) ７-シアノイミダゾ[４,５-ｇ]キノリン-８-イル(３,４,５-トリメトキシ
    フェニル)ホルムアミド、 ｑ) ７-シアノイミダゾ[４,５-ｇ]キノリン-８-イル(４-フェノキシフェニル
    )ホルムアミド、 ｒ) ７-([２-(４-モルホリニル)エチル]アミノ)-６-ニトロ-４-オキソ-１-{[
    ２-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル)-１,４-ジヒドロ-３-キノリンカルボニ
    トリル、 ｓ) ６-アミノ-７-{[２-(４-モルホリニル)エチル]アミノ}-４-オキソ-１-{[
    ２-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-１,４-ジヒドロ-３-キノリンカルボニ
    トリル、 ｔ) ３-[２-(４-モルホリニル)エチル]-８-オキソ-５,８-ジヒドロ-３Ｈ-イ
    ミダゾ[４,５-ｇ]キノリン-７-カルボニトリル、 ｕ) ８-クロロ-３-[２-(４-モルホリニル)エチル]-３Ｈ-イミダゾ[４,５-ｇ]
    キノリン-７-カルボニトリル、 ｖ) １,４-ジヒドロ-７-メルカプト-６-ニトロ-４-オキソ-ｌ-[[２-(トリメ
    チルシリル)エトキシ]メチル]-３-キノリンカルボニトリル、 ｗ) ８-ヒドロキシ[１,３]チアゾロ[４,５-ｇ]キノリン-７-カルボニトリル
    、 ｘ) ３-(ジメチルアミノメチレンアミノ)ベンゾ[ｂ]チオフェン-２-カルボン
    酸メチルエステル、 ｙ) ４-ヒドロキシベンゾ[４,５]チエノ[３,２-ｂ]ピリジン-３-カルボニト
    リル、 ｚ) ４-クロロベンゾ[４,５]チエノ[３,２-ｂ]ピリジン-３-カルボニトリル
    、 ａａ) ４-ヒドロキシ-８-ニトロベンゾ[４,５]チエノ[３,２-ｂ]ピリジン-３
    -カルボニトリル、 ｂｂ) ４-クロロ-８-ニトロベンゾ[４,５]チエノ[３,２-ｂ]ピリジン-３-カ
    ルボニトリル、 ｃｃ) ４-クロロ-６-ニトロ[１]ベンゾチエノ[３,２-ｂ]ピリジン-３-カルボ
    ニトリル、 ｄｄ) ３-(ジメチルアミノメチレンアミノ)ベンゾベンゾフラン-２-カルボン
    酸エチルエステル、 ｅｅ) ４-ヒドロキシベンゾ[４,５]フロ[３,２-ｂ]ピリジン-３-カルボニト
    リル、 ｆｆ) ４-クロロベンゾ[４,５]フロ[３,２-ｂ]ピリジン-３-カルボニトリル
    、 ｇｇ) ７-メトキシ-４-オキソ-１,４-ジヒドロベンゾ[ｇ]キノリン-３-カル
    ボニトリル、 ｈｈ) ８-メトキシ-４-オキソ-１,４-ジヒドロベンゾ[ｇ]キノリン-３-カル
    ボニトリル、 ｉｉ) ４-クロロ-７-メトキシベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル、 ｊｊ) ４-クロロ-８-メトキシベンゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル、 ｋｋ) ７-(２-クロロエトキシ)-６-メトキシ-３-ニトロ-２-ナフトエ酸エチ
    ル、 ｌｌ) ６-(２-クロロエトキシ)-７-メトキシ-３-ニトロ-２-ナフトエ酸エチ
    ル、 ｍｍ) ３-アミノ-７-(２-クロロエトキシ)-６-メトキシ-２-ナフトエ酸エチ
    ル、 ｎｎ) ３-アミノ-６-(２-クロロエトキシ)-７-メトキシ-２-ナフトエ酸エチ
    ル、 ｏｏ) ８-(２-クロロエトキシ)-７-メトキシ-４-オキソ-１,４-ジヒドロベン
    ゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル、 ｐｐ) ７-(２-クロロエトキシ)-８-メトキシ-４-オキソ-１,４-ジヒドロベン
    ゾ[ｇ]キノリン-３-カルボニトリル、 ｑｑ) ４-クロロ-７-メトキシ-８-(２-クロロエトキシ)ベンゾ[ｇ]キノリン-
    ３-カルボニトリル、 ｒｒ) ４-クロロ-８-メトキシ-７-(２-クロロエトキシ)ベンゾ[ｇ]キノリン-
    ３-カルボニトリル、 ｓｓ) ７,８-ジメトキシ-４-オキソ-１,４-ジヒドロベンゾ[ｂ][１,８]ナフ
    チリジン-３-カルボニトリル、 ｔｔ) ４-クロロ-７,８-ジメトキシベンゾ[ｂ][１,８]ナフチリジン-３-カル
    ボニトリル、 ｕｕ) ８-(２-クロロエトキシ)-７-メトキシ-４-オキソ-１,４ジヒドロベン
    ゾ[ｂ][１,８]ナフチリジン-３-カルボニトリル、および ｖｖ) ４-クロロ-８-(２-クロロエトキシ)-７-メトキシベンゾ[ｂ][１,８]ナ
    フチリジン-３-カルボニトリル からなる群から選択される中間体化合物。
  22. 【請求項２２】 それを必要とする哺乳動物の新生物を治療し、その増殖を
    阻害し、または根絶する方法であって、該哺乳動物に、有効量の請求項１記載の
    化合物を投与することからなる方法。
  23. 【請求項２３】 新生物が乳房、腎臓、膀胱、口腔、喉頭、食道、胃、大腸
    、卵巣、肺、膵臓、肝臓、前立腺および皮膚からなる群から選択される請求項２
    ２記載の方法。
  24. 【請求項２４】 新生物がＥＧＦＲまたはｅｒｂＢ２(Ｈｅｒ２)を発現する
    請求項２２記載の方法。
  25. 【請求項２５】 新生物が少なくとも部分的にＭＡＰＫ経路に依存する請求
    項２２記載の方法。
  26. 【請求項２６】 新生物が少なくとも部分的にＲＡＦキナーゼ経路に依存す
    る請求項２２記載の方法。
  27. 【請求項２７】 新生物が少なくとも部分的にＳＲＣキナーゼ経路に依存す
    る請求項２２記載の方法。
  28. 【請求項２８】 新生物が少なくとも部分的にＥＣＫ/ＬＥＲＫ-１経路に依
    存する請求項２２記載の方法。
  29. 【請求項２９】 新生物が少なくとも部分的にＶＥＧＦ/ＫＤＲ経路に依存
    する請求項２２記載の方法。
  30. 【請求項３０】 それを必要とする哺乳動物の多発性嚢胞腎疾患を治療し、
    その進行を阻害し、または根絶する方法であって、該哺乳動物に、有効量の請求
    項１記載の化合物を投与することからなる方法。
  31. 【請求項３１】 それを必要とする哺乳動物の大腸ポリープを治療し、阻害
    し、または根絶する方法であって、該哺乳動物に、有効量の請求項１記載の化合
    物を投与することからなる方法。
  32. 【請求項３２】 哺乳動物の調節不全タンパクキナーゼの生物学的効果を阻
    害する方法であって、該哺乳動物に、有効量の請求項１記載の化合物を投与する
    ことからなる方法。
  33. 【請求項３３】 タンパクキナーゼから上流のシグナリング経路の欠陥によ
    り；タンパクキナーゼの過剰発現により；または調節不全タンパクキナーゼによ
    り、病因が少なくとも部分的に引き起こされる、それを必要とする哺乳動物の疾
    患を治療し、または疾患状態を阻害する方法であって、該哺乳動物に、有効量の
    請求項１記載の化合物を投与することからなる方法。
  34. 【請求項３４】 医薬上許容される担体と請求項１記載の化合物とからなる
    医薬組成物。
  35. 【請求項３５】 フローシート１''、２、３、４、５、６、７、８、９、１
    ０、１１、１２、１３または１４のいずれかについて明細書に記載の化合物の製
    造方法。
  36. 【請求項３６】 医薬品としての請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合
    物の使用。
  37. 【請求項３７】 大腸ポリープ、多発性嚢胞腎疾患、または、乳房、腎臓、
    膀胱、口腔、喉頭、食道、胃、大腸、卵巣、肺、膵臓、肝臓、前立腺および皮膚
    からなる群から選択される新生物を治療し、阻害し、または根絶するための医薬
    品の製造における請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物の使用。
JP2001549364A 1999-12-29 2000-12-29 三環系タンパクキナーゼ阻害薬 Withdrawn JP2003519127A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US47360099A 1999-12-29 1999-12-29
US09/473,600 1999-12-29
PCT/US2000/035616 WO2001047892A1 (en) 1999-12-29 2000-12-29 Tricyclic protein kinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2003519127A true JP2003519127A (ja) 2003-06-17

Family

ID=23880238

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2001549364A Withdrawn JP2003519127A (ja) 1999-12-29 2000-12-29 三環系タンパクキナーゼ阻害薬

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP1242382B1 (ja)
JP (1) JP2003519127A (ja)
CN (2) CN1262541C (ja)
AT (1) ATE353320T1 (ja)
AU (1) AU2464601A (ja)
BR (1) BR0016878A (ja)
CA (1) CA2396579A1 (ja)
DE (1) DE60033316T2 (ja)
DK (1) DK1242382T3 (ja)
ES (1) ES2281372T3 (ja)
MX (1) MXPA02006086A (ja)
WO (1) WO2001047892A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014114285A (ja) * 2012-12-06 2014-06-26 Lab Servier ３−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）プロパンニトリルの新規合成方法、並びにイバブラジン及び薬学的に許容しうる酸とのその付加塩の合成への応用

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
IL144144A0 (en) 1999-01-13 2002-05-23 Bayer Ag Omega-carboxy aryl substituted diphenyl ureas as p38 kinase inhibitors
US7192698B1 (en) 1999-08-17 2007-03-20 Purdue Research Foundation EphA2 as a diagnostic target for metastatic cancer
US6927203B1 (en) 1999-08-17 2005-08-09 Purdue Research Foundation Treatment of metastatic disease
US7101976B1 (en) 2000-09-12 2006-09-05 Purdue Research Foundation EphA2 monoclonal antibodies and methods of making and using same
EP1345889A1 (en) * 2000-12-29 2003-09-24 Wyeth Method for the regioselective preparation of substituted benzo g]quinoline-3-carbonitriles and benzo g]quinazolines
JP2005519876A (ja) 2001-11-27 2005-07-07 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド ２−アミノキノリン化合物
TW200300348A (en) * 2001-11-27 2003-06-01 American Cyanamid Co 3-cyanoquinolines as inhibitors of egf-r and her2 kinases
JP4636486B2 (ja) 2002-02-11 2011-02-23 バイエル、ファーマシューテイカルズ、コーポレイション 脈管形成阻害活性を有するアリール尿素
US7276519B2 (en) 2002-11-25 2007-10-02 Wyeth Thieno[3,2-b]pyridine-6-carbonitriles and thieno[2,3-b]pyridine-5-carbonitriles as protein kinase inhibitors
CL2003002287A1 (es) * 2002-11-25 2005-01-14 Wyeth Corp COMPUESTOS DERIVADOS DE TIENO[3,2-b]-PIRIDINA-6-CARBONITRILOS Y TIENEO[2,3-b]-PIRIDINA-5-CARBONITRILOS, COMPOSICION FARMACEUTICA, PROCEDIMIENTO DE PREPARACION Y COMPUESTOS INTERMEDIARIOS, Y SU USO EN EL TRATAMIENTO DEL CANCER, APOPLEJIA, OSTEOPOROSIS
US6909001B2 (en) 2002-12-12 2005-06-21 Pharmacia Corporation Method of making tricyclic aminocyanopyridine compounds
ES2305808T3 (es) 2003-05-20 2008-11-01 Bayer Healthcare Llc Diarilureas con actividad inhibidora de quinasas.
JPWO2005080392A1 (ja) 2004-02-19 2007-08-02 武田薬品工業株式会社 ピラゾロキノロン誘導体およびその用途
EP2387572B1 (en) 2009-01-15 2015-09-16 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Protein kinase c inhibitors and uses thereof
TWI503323B (zh) * 2010-03-29 2015-10-11 Oncotherapy Science Inc 三環化合物以及含此化合物之ｐｂｋ抑制劑
CA2816957A1 (en) 2010-11-07 2012-05-10 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
US8754114B2 (en) 2010-12-22 2014-06-17 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of FGFR3
IL289834B1 (en) 2012-06-13 2024-03-01 Incyte Holdings Corp Conversion of tricyclic compounds as FGFR inhibitors
US9388185B2 (en) 2012-08-10 2016-07-12 Incyte Holdings Corporation Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as FGFR inhibitors
SI2986610T1 (en) 2013-04-19 2018-04-30 Incyte Holdings Corporation Bicyclic heterocycles as inhibitors of FGFR
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
ES2751669T3 (es) 2015-02-20 2020-04-01 Incyte Corp Heterociclos bicíclicos como inhibidores FGFR
US9580423B2 (en) 2015-02-20 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
PT3415496T (pt) * 2016-02-08 2021-10-25 Gowan Crop Prot Limited Processo para a preparação do composto 1,2-benzenodimetanol
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
CN108440407A (zh) * 2017-08-11 2018-08-24 郭丽 一种Vilsmeier试剂参与的4-氯-6-硝基-7-氟喹啉的制备方法
CN107778229A (zh) * 2017-10-27 2018-03-09 广东莱佛士制药技术有限公司 一种7‑卤代‑6‑硝基‑1,4‑二氢喹啉‑4‑酮‑3‑甲腈的制备方法
MX2020011639A (es) 2018-05-04 2021-02-15 Incyte Corp Sales de un inhibidor de receptores de factor de crecimiento de fibroblastos (fgfr).
EP3788047A2 (en) 2018-05-04 2021-03-10 Incyte Corporation Solid forms of an fgfr inhibitor and processes for preparing the same
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
BR112022007163A2 (pt) 2019-10-14 2022-08-23 Incyte Corp Heterociclos bicíclicos como inibidores de fgfr
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
KR20220131900A (ko) 2019-12-04 2022-09-29 인사이트 코포레이션 Fgfr 억제제의 유도체
US11897891B2 (en) 2019-12-04 2024-02-13 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as FGFR inhibitors
EP4126863A1 (en) * 2020-04-03 2023-02-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 1 h-pyrazolo[4,3-g]isoquinoline and 1 h-pyrazolo[4,3-g]quinoline derivatives as alpha-1 -antitrypsin modulators for treating alpha-1 -antitrypsin deficiency (aatd)
EP4352059A1 (en) 2021-06-09 2024-04-17 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5679683A (en) * 1994-01-25 1997-10-21 Warner-Lambert Company Tricyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
GB9520822D0 (en) * 1995-10-11 1995-12-13 Wellcome Found Therapeutically active compounds
EP0907642B1 (en) * 1996-06-24 2005-11-02 Pfizer Inc. Phenylamino-substituted tricyclic derivatives for treatment of hyperproliferative diseases
UA73073C2 (uk) * 1997-04-03 2005-06-15 Уайт Холдінгз Корпорейшн Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014114285A (ja) * 2012-12-06 2014-06-26 Lab Servier ３−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）プロパンニトリルの新規合成方法、並びにイバブラジン及び薬学的に許容しうる酸とのその付加塩の合成への応用

Also Published As

Publication number Publication date
CN1262541C (zh) 2006-07-05
EP1242382A1 (en) 2002-09-25
ATE353320T1 (de) 2007-02-15
DE60033316T2 (de) 2007-11-22
WO2001047892A1 (en) 2001-07-05
CN1437584A (zh) 2003-08-20
BR0016878A (pt) 2002-10-08
DE60033316D1 (de) 2007-03-22
EP1242382B1 (en) 2007-02-07
DK1242382T3 (da) 2007-05-07
ES2281372T3 (es) 2007-10-01
CA2396579A1 (en) 2001-07-05
AU2464601A (en) 2001-07-09
MXPA02006086A (es) 2004-08-23
CN100432055C (zh) 2008-11-12
CN1704404A (zh) 2005-12-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2003519127A (ja) 三環系タンパクキナーゼ阻害薬
US6638929B2 (en) Tricyclic protein kinase inhibitors
TWI795381B (zh) 作為ｍａｌｔ１抑制劑之吡唑衍生物
US6608048B2 (en) Tricyclic protein kinase inhibitors
JP5256047B2 (ja) ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン２−インドリノン（ｉｎｄｏｌｉｎｏｎｅ）プロテインキナーゼ阻害剤
EP1740551B9 (en) Heterocyclic amide compound and use thereof as an mmp-13 inhibitor
JP4548642B2 (ja) プロテインチロシンキナーゼインヒビターとしての置換３−シアノキノリン
EP1268487B1 (en) Tricyclic protein kinase inhibitors
KR20010085856A (ko) 단백질 티로신 키나제 억제제로서 치환된 3-시아노퀴놀린
CZ299136B6 (cs) Substituované 3-kyanochinoliny
EP1171440B1 (en) Substituted-3-cyano-[1.7],[1.5], and [1.8]-naphthyridine inhibitors of tyrosine kinases
JP4155827B2 (ja) オキサゾロ−およびフロピリミジンならびに腫瘍に対する医薬としてのその使用
US6355636B1 (en) Substituted 3-cyano-[1.7],[1.5], and [1.8] naphthyridine inhibitors of tyrosine kinases
CN112236430A (zh) 一类并环吡唑啉酮甲酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
KR20100021434A (ko) 설포닐-퀴놀린 유도체
DK168952B1 (da) Ringkondenserede 2-substituerede pyrazolo[3,4-d]pyridin-3-oner og salte deraf, fremgangsmåde til deres fremstilling samt farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser
TW201607941A (zh) Ｔ型鈣通道阻礙劑
US6548496B2 (en) Substituted 3-cyano-[1.7], [1.5], and [1.8] naphthyridine inhibitors of tyrosine kinases

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20071228

A761 Written withdrawal of application

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761

Effective date: 20100810