JP2022519649A - がんの診断および治療方法 - Google Patents

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Abstract

皮膚の自己免疫疾患の多遺伝子リスクスコア（ＰＲＳ）を使用してがんを処置するための診断方法および治療方法が本明細書で提供される。特に、本発明は、患者選択のための方法および処置方法を提供する。【選択図】なし

Description

配列表
本出願には、ＡＳＣＩＩ形式にて電子的に提出されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる配列表が含まれる。２０２０年２月４日に作成された前記ＡＳＣＩＩコピーは、５０４７４－１９２ＷＯ２＿Ｓｅｑｕｅｎｃｅ＿Ｌｉｓｔｉｎｇ＿２．４．２０＿ＳＴ２５という名称であり、２４，３９０バイトのサイズである。
皮膚の自己免疫疾患の多遺伝子リスクスコア（ＰＲＳ）を使用してがんを処置するための診断方法および治療方法が本明細書で提供される。特に、本発明は、患者選択のための方法および処置方法を提供する。
がんは、依然としてヒトの健康に対する最も死に至る危険のある脅威のうちの１つである。米国では、がんは毎年１７０万人以上の新たな患者に影響を及ぼしており、心臓病に次いで死亡原因の第２位であり、約４人に１人ががんで死亡している。また、がんが、５年以内に第１の死因として心血管疾患を上回る可能性があることも予測されている。
免疫チェックポイント阻害は、処置選択肢に対する満たされていないニーズが高いがん、例えば転移性尿路上皮癌（ｍＵＣ）を含むいくつかのがんの有望な処置法として浮上している。健康な組織では、免疫チェックポイントは、Ｔ細胞の活性を制限することによって自己免疫の予防において役割を果たしている。腫瘍細胞は、免疫監視から逃れるためにこの機構を選択し得る。したがって、がん患者において免疫チェックポイントの機能を抑制する療法（例えば、免疫チェックポイント遮断）にかなりの注意が払われてきた。目的の特定の免疫チェックポイントタンパク質は、末梢組織においてＴ細胞の活性を制限するように作用するプログラム細胞死タンパク質－１（ＰＤ－１またはＣＤ２７９）である。ＰＤ－１またはそのリガンドに特異的なモノクローナル抗体、プログラム死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１；ＣＤ２７４）およびプログラム死リガンド２（ＰＤ－Ｌ２；ＣＤ２７３）によるＰＤ－１の遮断は、がんの処置を受けている患者の一部において永続的な抗腫瘍応答を誘発することが示されている。
免疫チェックポイント阻害は、免疫関連有害事象（ｉｒＡＥ）と呼ばれるオンターゲット毒性を伴う。最近の研究では、皮膚のｉｒＡＥの発生と免疫チェックポイント阻害剤療法下での全生存（ＯＳ）の延長との間の相関関係が観察されている。この相関によれば、皮膚の自己免疫状態に対する素因が、免疫チェックポイント遮断で処置された患者の転帰に正の影響を及ぼし得ることが示唆される。しかしながら、ｉｒＡＥは、免疫チェックポイント遮断療法が開始された後にのみ発生する。
したがって、免疫チェックポイント阻害剤による処置から好ましい転帰を予測するための患者の遺伝的素因の使用を可能にする診断アプローチに対する未だ満たされていないニーズが存在する。
本発明は、がんを有する患者を処置するための診断および治療方法も提供する。
一態様では、本開示は、免疫チェックポイント阻害剤を含む処置から利益を得る可能性のあるがんを有する個体を識別する方法であって、前記個体由来のサンプルから白斑、乾癬、およびアトピー性皮膚炎のうちの１つ以上に対する多遺伝子リスクスコア（ＰＲＳ）を決定することを含み；（ａ）白斑に対するＰＲＳが白斑の基準となるＰＲＳより高い場合に、前記個体が免疫チェックポイント阻害剤を含む処置から利益を得る可能性のある個体として識別され；（ｂ）乾癬に対するＰＲＳが乾癬の基準となるＰＲＳより高い場合に、前記個体が免疫チェックポイント阻害剤を含む処置から利益を得る可能性のある個体として識別され；または（ｃ）アトピー性皮膚炎に対するＰＲＳがアトピー性皮膚炎の基準となるＰＲＳより低い場合に、前記個体が免疫チェックポイント阻害剤を含む処置から利益を得る可能性のある個体として識別される、方法を特徴とする。
別の態様では、本開示は、がんを有する個体に対する治療法を選択する方法であって、前記個体由来のサンプルから白斑または乾癬に対するＰＲＳを決定することを含み、白斑に対するＰＲＳが白斑の基準となるＰＲＳより高い場合、または乾癬に対するＰＲＳが乾癬の基準となるＰＲＳより高い場合に、前記個体が免疫チェックポイント阻害剤を含む処置から利益を得る可能性のある個体として識別される、方法を特徴とする。
いくつかの態様では、前記サンプルから決定された白斑に対するＰＲＳが白斑の基準となるＰＲＳより高いか、または前記サンプルから決定された乾癬に対するＰＲＳが乾癬の基準となるＰＲＳより高い場合に、有効量の免疫チェックポイント阻害剤を前記個体に投与することをさらに含む。いくつかの態様では、前記サンプルから決定された白斑に対するＰＲＳが、白斑の基準となるＰＲＳより低いか、または前記サンプルから決定された乾癬に対するＰＲＳが、乾癬の基準となるＰＲＳより低い。
別の態様では、本開示は、がんを有する個体に対する治療法を選択する方法であって、前記方法が、前記個体由来のサンプルからアトピー性皮膚炎に対するＰＲＳを決定することを含み；前記サンプルからのアトピー性皮膚炎に対するＰＲＳがアトピー性皮膚炎の基準となるＰＲＳより低い場合に、前記個体が免疫チェックポイント阻害剤を含む処置から利益を得る可能性のある個体として識別される、方法を特徴とする。
いくつかの態様では、前記サンプルから決定されたアトピー性皮膚炎に対するＰＲＳがアトピー性皮膚炎の基準となるＰＲＳより低い場合に、有効量の免疫チェックポイント阻害剤を前記個体に投与することをさらに含む。いくつかの態様では、前記サンプルから決定されたアトピー性皮膚炎に対するＰＲＳが、アトピー性皮膚炎の基準となるＰＲＳより高い。
いくつかの態様では、前記サンプルから決定された白斑に対するＰＲＳが白斑の基準となるＰＲＳより高く、前記サンプルから決定された乾癬に対するＰＲＳが乾癬の基準となるＰＲＳより高い。いくつかの態様では、前記サンプルから決定された白斑に対するＰＲＳが白斑の基準となるＰＲＳより高く、前記サンプルから決定されたアトピー性皮膚炎に対するＰＲＳがアトピー性皮膚炎の基準となるＰＲＳより低い。いくつかの態様では、前記サンプルから決定された乾癬に対するＰＲＳが乾癬の基準となるＰＲＳより高く、前記サンプルから決定されたアトピー性皮膚炎に対するＰＲＳがアトピー性皮膚炎の基準となるＰＲＳより低い。いくつかの態様では、前記サンプルから決定された白斑に対するＰＲＳが、白斑の基準となるＰＲＳより高く；前記サンプルから決定された乾癬に対するＰＲＳが乾癬の基準となるＰＲＳより高く；前記サンプルから決定されたアトピー性皮膚炎に対するＰＲＳが、アトピー性皮膚炎の基準となるＰＲＳより低い。
別の態様では、本開示は、がんを有する個体を処置する方法において、（ａ）前記個体由来のサンプルから白斑、乾癬、およびアトピー性皮膚炎のうちの１以上に対するＰＲＳを決定することであって、（ｉ）前記サンプル由来の白斑に対するＰＲＳが、白斑の基準となるＰＲＳより高いか；（ｉｉ）前記サンプル由来の乾癬に対するＰＲＳが、乾癬の基準となるＰＲＳより高いか；または（ｉｉｉ）前記サンプル由来のアトピー性皮膚炎に対するＰＲＳが、アトピー性皮膚炎の基準となるＰＲＳより低い、決定すること；および（ｂ）有効量の免疫チェックポイント阻害剤を前記個体に投与することを含む、方法を特徴とする。
別の態様では、本開示は、がんを有する個体を処置する方法であって、（ａ）白斑に対するＰＲＳが白斑の基準となるＰＲＳより高いか；（ｂ）乾癬に対するＰＲＳが乾癬の基準となるＰＲＳより高いか；または（ｃ）アトピー性皮膚炎に対するＰＲＳがアトピー性皮膚炎の基準となるＰＲＳより低いことが決定されている個体に、免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含む、方法を特徴とする。
いくつかの態様では、前記白斑、乾癬、またはアトピー性皮膚炎の基準となるＰＲＳが、前記がんを有する個体の基準集団におけるＰＲＳであり、前記個体の集団が、免疫チェックポイント阻害剤療法で処置された個体の第１のサブセットおよび非免疫チェックポイント阻害剤療法で処置された個体の第２のサブセットからなり、前記非免疫チェックポイント阻害剤療法が免疫チェックポイント阻害剤を含まない。いくつかの態様では、前記白斑、乾癬、またはアトピー性皮膚炎の基準となるＰＲＳが、前記非免疫チェックポイント阻害剤療法による処置に対する応答性に対する前記免疫チェックポイント阻害剤療法による処置に対する応答性の有意差に基づいて、前記個体の第１のサブセットおよび第２のサブセットの各々を有意に分離する。いくつかの態様では、処置に対する応答性は、全生存（ＯＳ）の増加である。
いくつかの態様では、前記白斑、乾癬、またはアトピー性皮膚炎の基準となるＰＲＳは事前に割り当てられたＰＲＳである。いくつかの態様では、前記白斑の基準となるＰＲＳは、前記基準集団における白斑についてのＰＲＳの中央値である。いくつかの態様では、前記乾癬の基準となるＰＲＳは、前記基準集団における乾癬のＰＲＳの中央値である。いくつかの態様では、前記アトピー性皮膚炎の基準となるＰＲＳは、前記基準集団におけるアトピー性皮膚炎についてのＰＲＳの中央値である。
いくつかの態様では、（ａ）前記個体由来のサンプルの白斑、乾癬、もしくはアトピー性皮膚炎に対するＰＲＳ、または（ｂ）前記基準集団の個体由来のサンプルの白斑、乾癬、もしくはアトピー性皮膚炎に対するＰＲＳが、以下の式を使用して計算される。
Figure 2022519649000001
（ｉ）
Figure 2022519649000002
は、白斑、乾癬、またはアトピー性皮膚炎に対するＰＲＳであり；（ｉｉ）Ｍは、サンプル中に検出されたリスク対立遺伝子の数であり、リスク対立遺伝子は、白斑、乾癬、またはアトピー性皮膚炎に対するゲノムワイド関連解析（ＧＷＡＳ）での所与のｐ値カットオフ以下のｐ値を有するＳＮＰとして識別され；（ｉｉｉ）
Figure 2022519649000003
は所与のＳＮＰの指数を表し；（ｉｖ）
Figure 2022519649000004
は、第
Figure 2022519649000005
のＳＮＰの対数オッズ比であり；（ｖ）
Figure 2022519649000006
は、個体由来のサンプル中のＳＮＰのコピー数である。
いくつかの態様では、前記リスク対立遺伝子は、全ゲノム配列決定によって前記サンプル中で識別される。いくつかの態様では、白斑、乾癬、またはアトピー性皮膚炎に対する前記ＧＷＡＳで識別された前記リスク対立遺伝子はＨＬＡ遺伝子座のＳＮＰを含まない。
いくつかの態様では、前記ＧＷＡＳは、白斑に対するＧＷＡＳである。いくつかの態様では、前記ｐ値カットオフは１×１０－８であり、前記ＧＷＡＳが７９個のリスク対立遺伝子を識別する。いくつかの態様では、前記ｐ値カットオフは１×１０－７であり、前記ＧＷＡＳが１００個のリスク対立遺伝子を識別する。いくつかの態様では、前記ｐ値カットオフが１×１０－５であり、前記ＧＷＡＳが２８２個のリスク対立遺伝子を識別する。
いくつかの態様では、前記ＧＷＡＳは、乾癬に対するＧＷＡＳである。いくつかの態様では、乾癬に対するＧＷＡＳはＩｍｍｕｎｏＣｈｉｐ ＧＷＡＳである。いくつかの態様では、前記ｐ値カットオフは０．００１であり、前記ＧＷＡＳが４９３個のリスク対立遺伝子を識別する。いくつかの態様では、前記ｐ値カットオフは０．０１であり、前記ＧＷＡＳが１３９６個のリスク対立遺伝子を識別する。いくつかの態様では、前記ｐ値カットオフは０．１であり、前記ＧＷＡＳが６０３３個のリスク対立遺伝子を識別する。いくつかの態様では、乾癬に対するＧＷＡＳはＵＫ ＢｉｏＢａｎｋ ＧＷＡＳである。いくつかの態様では、前記ｐ値カットオフは１×１０－８であり、前記ＧＷＡＳが４５個のリスク対立遺伝子を識別する。いくつかの態様では、前記ｐ値カットオフは１×１０－７であり、前記ＧＷＡＳが６９個のリスク対立遺伝子を識別する。いくつかの態様では、前記ｐ値カットオフは１×１０－５であり、前記ＧＷＡＳが２１７個のリスク対立遺伝子を識別する。
いくつかの態様では、前記ＧＷＡＳは、アトピー性皮膚炎に対するＧＷＡＳである。いくつかの態様では、前記ｐ値カットオフは１×１０－８であり、前記ＧＷＡＳが２０個のリスク対立遺伝子を識別する。
いくつかの態様では、本明細書に記載の方法は、免疫チェックポイント阻害剤を含む処置の投与前に、前記個体の腫瘍由来のサンプルからの乾癬に対するＰＲＳの予測能力と明確に関連する１つ以上の特性を評価することをさらに含む。いくつかの態様では、前記特性は、免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイによって評価される場合、前記腫瘍面積の１％以上を占める腫瘍浸潤免疫細胞における検出可能なＰＤ－Ｌ１染色の存在である。いくつかの態様では、前記ＩＨＣアッセイが、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ１４２を使用する。いくつかの態様では、基準レベルと比較した場合の、ＣＤ８＋Ｔエフェクター機能の増大である。いくつかの態様では、ＣＤ８＋Ｔ－エフェクター機能の増大は、（ａ）ＣＤ８Ａの基準発現レベルと比較した場合の、ＣＤ８Ａの発現の増大；（ｂ）ＰＲＦ１の基準発現レベルと比較した場合の、ＰＲＦ１の発現の増大；または（ｃ）基準スコアと比較した場合の、Ｔエフェクターシグネチャスコアの増大を特徴とする。いくつかの態様では、前記Ｔエフェクターシグネチャスコアは、ＣＤ８Ａ、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＢ、ＩＮＦＧ、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＰＲＦ１およびＴＢＸ２１の発現に基づいて計算されるいくつかの態様では、前記特性は、ＣＸＣＬ２、ＣＣＬ２０、ＩＬ２３ＡまたはＩＬ１２Ｂの高発現である。
いくつかの態様では、前記特性は、ＩＬ１２Ａの低発現である。
いくつかの態様では、前記サンプルは、全血サンプル、頬ぬぐい液、血漿サンプル、血清サンプル、組織生検、またはそれらの組合せである。いくつかの態様では、前記サンプルは、全血サンプルである。いくつかの態様では、前記サンプルは、保存サンプル、新鮮サンプル、または凍結サンプルである。
いくつかの態様では、前記がんは、肺がん、腎臓がん、膀胱がん、乳がん、結腸直腸がん、卵巣がん、膵臓がん、胃癌、食道がん、中皮腫、黒色腫、頭頸部がん、甲状腺がん、肉腫、前立腺がん、神経膠芽腫、子宮頸がん、胸腺癌、白血病、リンパ腫、骨髄腫、菌状息肉腫、メルケル細胞がん、血液悪性腫瘍、または骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）からなる群から選択される。いくつかの態様では、膀胱がんは尿路上皮癌（ＵＣ）である。いくつかの態様では、前記尿路上皮癌は、転移性尿路上皮癌（ｍＵＣ）である。
いくつかの態様では、前記免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストである。いくつかの態様では、前記ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、ＰＤ－１結合アンタゴニスト、またはＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストである。いくつかの態様では、前記ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストである、請求項５４に記載の方法。いくつかの態様では、前記ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１の、そのリガンド結合パートナーのうちの１つ以上への結合を阻害する。いくつかの態様では、前記ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１のＰＤ－１への結合を阻害する。いくつかの態様では、前記ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１のＢ７－１への結合を阻害する。いくつかの態様では、前記ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストが、ＰＤ－Ｌ１の、ＰＤ－１およびＢ７－１の両方への結合を阻害する。
いくつかの態様では、前記ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。いくつかの態様では、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＤＸ－１１０５、ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）、およびＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）からなる群から選択される。ある態様では、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）である。
いくつかの態様では、前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ－１結合アンタゴニストである。いくつかの態様では、前記ＰＤ－１結合アンタゴニストが、ＰＤ－１の、そのリガンド結合パートナーのうちの１つ以上への結合を阻害する。いくつかの態様では、前記ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－１のＰＤ－Ｌ１への結合を阻害する。いくつかの態様では、前記ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－１のＰＤ－Ｌ２への結合を阻害する。いくつかの態様では、前記ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－１の、ＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２の両方への結合を阻害する。いくつかの態様では、前記ＰＤ－１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－１抗体である。いくつかの態様では、前記抗ＰＤ－１抗体は、ＭＤＸ１１０６（ニボルマブ）、ＭＫ－３４７５（ペンブロリズマブ）、ＭＥＤＩ－０６８０（ＡＭＰ－５１４）、ＰＤＲ００１（スパルタリズマブ）、ＲＥＧＮ２８１０（セミプリマブ）、またはＢＧＢ－１０８である。いくつかの態様では、前記ＰＤ－１結合アンタゴニストが、Ｆｃ融合タンパク質である。いくつかの態様では、前記Ｆｃ融合タンパク質は、ＡＭＰ－２２４である。
いくつかの態様では、前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストである。いくつかの態様では、前記ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストは、抗体またはイムノアドヘシンである。
いくつかの態様では、本明細書に記載の方法は、１種以上の追加の治療剤を前記個体に投与することをさらに含む。いくつかの態様では、前記１種以上追加の治療剤は、免疫調節剤、抗新生物剤、化学療法剤、成長阻害剤、抗血管新生剤、放射線療法剤、細胞毒性剤、細胞療法剤、またはそれらの組合せを含む。いくつかの態様では、前記１種以上の追加の治療剤は、免疫チェックポイント阻害剤以外の有効量の抗がん療法剤を含む。いくつかの態様では、前記抗がん療法剤は、抗新生物剤、化学療法剤、成長阻害剤、抗血管新生剤、放射線療法剤、細胞毒性剤、または細胞療法剤である。いくつかの態様では、前記非免疫チェックポイント阻害剤は、抗新生物剤、化学療法剤、成長阻害剤、抗血管新生剤、放射線療法剤または細胞毒性剤である。前記非免疫チェックポイント阻害剤が、化学療法剤である。いくつかの代用では、化学療法剤は、ビンフルニン、パクリタキセルまたはドセタキセルである。
いくつかの態様では、免疫チェックポイント阻害剤を含む前記治療は単剤療法である。
本明細書に記載の方法の任意のいくつかの態様では、前記個体は、以前にがんの処置を受けていないいくつかの態様では、前記個体は、以前に免疫チェックポイント阻害剤を投与されたことがない。
本明細書に記載の方法の任意いくつかの態様では、前記個体はヒトである。
別の態様では、（ａ）前記個体由来のサンプルからの白斑に対するＰＲＳが白斑の基準となるＰＲＳより高いこと；（ｂ）前記個体由来のサンプルからの乾癬に対するＰＲＳが乾癬の基準となるＰＲＳより高いこと；または（ｃ）前記個体由来のサンプルからのアトピー性皮膚炎に対するＰＲＳがアトピー性皮膚炎の基準となるＰＲＳより低いことを基準として、免疫チェックポイント阻害剤を含む処置から利益を得る可能性があると識別されたがんを有する個体の処置に使用するための免疫チェックポイント阻害剤を特徴とする。
別の態様では、本開示は、（ａ）前記個体由来のサンプルからの白斑に対するＰＲＳが白斑の基準となるＰＲＳより高いこと；（ｂ）前記個体由来のサンプルからの乾癬に対するＰＲＳが乾癬の基準となるＰＲＳより高いこと；または（ｃ）前記個体由来のサンプルからのアトピー性皮膚炎に対するＰＲＳがアトピー性皮膚炎の基準となるＰＲＳより低いことを基準として、免疫チェックポイント阻害剤を含む処置から利益を得る可能性があると識別されたがんを有する個体を処置するための医薬の製造における免疫チェックポイント阻害剤の使用。
図１Ａは、２つの臨床試験におけるシステムおよび臓器ベースの分類によって集約された、高悪性度および低悪性度の免疫関連有害事象（ｉｒＡＥ）の割合を示すグラフである。ＧＩ＝胃腸。発生率が５％を超えるｉｒＡＥカテゴリーのみが示されている。 図１Ｂは、低悪性度のｉｒＡＥを経験した個体の全生存（ＯＳ）とｉｒＡＥを経験しなかった個体のＯＳとを比較した、９５％信頼区間（ＣＩ；太線）のハザード比（ＨＲ）を示すグラフである。 図１Ｃは、日数で表した、最初の皮膚ｉｒＡＥまでの時間の分布を示す一連のグラフである。皮膚ｉｒＡＥを経験した個体の９０％は目印の線の左側にある。 図１Ｄは、臨床試験ＩＭｖｉｇｏｒ２１０およびＩＭｖｉｇｏｒ２１１のアテゾリズマブ群において定義された目印の前に皮膚のｉｒＡＥを経験し、または経験しなかった個体のＯＳを比較する一連のカプラン－マイヤー生存曲線である。 図２Ａは、ゲノムワイド関連解析（ＧＷＡＳ）で識別された一塩基多型（ＳＮＰ）に基づいて多遺伝子リスクスコア（ＰＲＳ）を算出する方法の概略図である。皮膚自己免疫疾患アトピー性皮膚炎（ＡＤ）、乾癬（ＰＳＯ）、および白斑（ＶＩＴ）について、ＩＭｖｉｇｏｒ２１１のバイオマーカー利用可能集団の各個体についてＰＲＳを計算した。 図２Ｂは、皮膚ｉｒＡＥの発生に関連する所与のＰＲＳ試験についてのｐ値の負のｌｏｇ１０を示すグラフである。試験においては、ロジスティック回帰によって５つの遺伝子型主成分および性別を制御した。明るい色の円は、偽発見率（ＦＤＲ）１０％で有意であった関連性を示す。濃い色の円は統計学的有意性を満たさなかった。ＡＤ＝アトピー性皮膚炎、ＰＳＯ／ＩＣ＝乾癬（イムノチップデータ）、ＡＬＺ＝アルツハイマー（陰性対照）、ＰＳＯ／ＵＫＢＢ＝乾癬（ＵＫ Ｂｉｏｂａｎｋデータ）、ＶＩＴ＝白斑。 図２Ｃは、ＦＤＲ １０％の有意なカットオフを満たしたＰＲＳおよび皮膚ｉｒＡＥ発生についてのオッズ比（ＯＲ）および９５％信頼区間（ＣＩ）を示すグラフである。ＯＲは、標準化されたＰＲＳの単位変化当たりで表される。 図２Ｄは、Ｃｏｘ比例ハザードモデルを使用したＯＳとの関連についての所与のＧＷＡＳおよびｐ値カットオフＰＲＳ試験についてのｐ値の負のｌｏｇ１０値を示す一連のグラフである。試験においては、５つの遺伝子型主成分およびベースライン予後因子を制御した。腫瘍＝腫瘍のＴエフェクター遺伝子シグネチャスコア。 図２Ｅは、ＦＤＲ １０％の有意なカットオフを使用して、ＰＲＳおよびＯＳ関連についてのＨＲおよび９５％ ＣＩを示すグラフである。ＨＲは、標準化ＰＲＳの単位変化で表される。ＴＭＢ＝腫瘍突然変異負荷；ＩＣ ＩＨＣ＝免疫細胞におけるＰＤ－Ｌ１の発現；ＴＣ ＩＨＣ＝腫瘍細胞におけるＰＤ－Ｌ１の発現。 図３Ａは、全生存についてのＣｏｘ比例ハザードモデルを使用したＰＲＳ／バイオマーカー相互作用による統計学的に有意な試験群についての所与のＰＲＳ試験についてのｐ値の負のｌｏｇ１０を示すグラフである。試験においては、５つの遺伝子型ＰＣ、性別、および予後共変量を制御した。明るい色の円は、ＦＤＲ １０％で有意であるＰＲＳおよび試験群相互作用項を示す。濃い色の円は、統計学的有意性に達しなかった値を示す。 図３Ｂは、ＰＲＳ相互作用によって最も強いＰＲＳを示した試験群について高リスクおよび低リスクのサブグループにおける試験群を比較する、コックス比例ハザードモデルについてのＨＲおよび９５％ ＣＩを示すグラフである。ＨＲを、ベースライン予後共変量、遺伝子型ＰＣおよび性別について調整した。高リスク群および低リスク群を、バイオマーカー利用可能集団全体を中央値で分割することによって定義した。対応するＰＲＳのそれぞれのＧＷＡＳ ｐ値カットオフを括弧内に示す。 図３Ｃは、各試験群における高ＰＲＳおよび低ＰＲＳのサブグループのＯＳを比較するＣｏｘ比例ハザードモデルからのＨＲおよび９５％ ＣＩを示すグラフである。 図４は、０．１のＧＷＡＳ ｐ値カットオフでＰＳＯ／ＩＣ ＰＲＳを使用して、乾癬の高リスクおよび低リスクのサブグループにおける試験群を比較したＨＲおよび９５％ ＣＩを示す一連のグラフである。ＨＲを、ベースライン予後共変量、遺伝子型ＰＣおよび性別について調整した。高ＰＲＳ群および低ＰＲＳ群ならびに遺伝子発現群を、バイオマーカー利用可能集団全体をそれぞれの中央値で分割することによって定義した。ＩＣ ０、１、２および３は、免疫組織化学によるＰＤ－Ｌ１の異なるレベルにおける免疫細胞（ＩＣ）染色を示す。１０％のＦＤＲでの乾癬に対するＰＲＳの予測能力に関連する腫瘍関連因子および遺伝子のみが示されている。 図５は、包括解析（ＩＴＴ）集団およびバイオマーカー利用可能集団における転帰の比較を示す一連のグラフである。左の列は、Ｎ＝９３１の個体のＩＴＴ集団におけるＯＳおよび確認された最良総合効果（ＢＣＯＲ）の分布についてのＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒプロットを示す。ＣＲ、ＰＲ、ＳＤおよびＰＤは、それぞれ完全奏効、部分奏効、疾患の安定と、および疾患の進行を示す。応するアーム特異的客観的奏効率（ＯＲＲ）が、積み重ねられた比例バープロットの左側に示される。右側の列は、Ｎ＝４６５個の個体の利用可能なバイオマーカー（生殖細胞系全ゲノム配列決定データ）集団についてのＯＳおよびＢＣＯＲについてのＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒプロットを示す。 図６は、ＩＴＴ集団およびバイオマーカー利用可能集団における腫瘍関連因子の比較を示す一連のグラフである。Ｎは、ＩＴＴおよびバイオマーカー利用可能集団において腫瘍関連因子が測定された個体の数を示す。ＮＡは、腫瘍関連因子が測定されなかった個体の割合を示す。ＴＣ０およびＩＣ０は、それぞれＩＨＣによるＰＤ－Ｌ１の免疫および腫瘍細胞染色についての証拠を示さない腫瘍サンプルを示す。ＴＣ１～ＴＣ３およびＩＣ１～ＩＣ３は、腫瘍および免疫細胞ＰＤ－Ｌ１染色のレベルの増加を示す。ＴＭＢ＝腫瘍突然変異負荷 図７は、所与のＧＷＡＳ ｐ値カットオフで所与の疾患のリスク対立遺伝子であると考えられるＳＮＰの数を示す一連のグラフである。バープロットは５０００個以上のＳＮＰでクランピングした。フィルタリングおよび連鎖不平衡（ＬＤ）クランピング後にＧＷＡＳ ｐ値カットオフを適用した。ＰＲＳおよびＧＷＡＳ ｐ値カットオフごとに使用されたＳＮＰの総数をバーに重ねる。 図８は、ＩＭｖｉｇｏｒ２１１の個体間のＰＲＳおよび腫瘍関連因子の間のスピアマンの順位相関を示すチャートである。１０％のＦＤＲでのアテゾリズマブ群におけるＯＳと有意に関連するＰＲＳのみが示されている。ＰＲＳ ＧＷＡＳ ｐ値カットオフを括弧内に示す。ｐ≧０．０５のランク相関はｎｓとラベル付けされる。ＴＭＢ＝腫瘍突然変異負荷、ＩＣ ＩＨＣ＝免疫細胞免疫組織化学、ＴＣ ＩＨＣ＝腫瘍細胞免疫組織化学、Ｔ－ｅｆｆ＝腫瘍のＴエフェクター遺伝子シグネチャスコア。 図９は、異なるＧＷＡＳ ｐ値カットオフおよび皮膚科学的自己免疫疾患全体でのＰＲＳおよびＯＳを関連付けるｐ値の分位数（Ｑ－Ｑ）プロットである。アテゾリズマブ群および化学療法群からのｐ値の負のｌｏｇ１０を、均一なｐ値分布の分位数に対してプロットする。網掛け領域は、ｐ値の負のｌｏｇ１０が均一に分布すると予想される９５％信頼区間を提供する。アテゾリズマブ群からのｐ値は、ゼロ分布から有意に逸脱している。均一なｐ値分布からの偏差がはるかに弱いことは、一部のＰＲＳが化学療法群のＯＳに関連している可能性があることを示している。 図１０は、乾癬の遺伝的リスクが高いかまたは低い個体について、アテゾリズマブを化学療法と比較したＯＳのＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｒプロットである。プロットとしては、０．１のＧＷＡＳ ｐ値カットオフでＰＳＯ／ＩＣ乾癬試験から得られたＰＲＳを使用した。破線は低リスク群を示す。チェックマークは打ち切りを示す。 図１１は、白斑の遺伝的リスクが高いかまたは低い個体について、アテゾリズマブを化学療法と比較したＯＳのＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｒプロットである。プロットとしては、１×１０－７のＧＷＡＳ ｐ値カットオフを満たしたＳＮＰに由来するＰＲＳを使用した。破線は低リスク群を示す。チェックマークは打ち切りを示す。 図１２は、ＡＤの遺伝的リスクが高いまたは低い個体について、アテゾリズマブを化学療法と比較するＯＳのカプラン－マイルプロットである。プロットとしては、１×１０－８のＧＷＡＳ ｐ値カットオフを満たしたＳＮＰに由来するＰＲＳを使用した。破線は低リスク群を示す。チェックマークは打ち切りを示す。 図１３は、化学療法またはアテゾリズマブ療法に対するＯＲＲを示す一連のグラフである。高および低遺伝的リスク群は、試験群相互作用によってＰＲＳによって測定される場合に最も強く予測されるＰＲＳを使用して定義された。ＰＲＳに使用した対応するＧＷＡＳ ｐ値カットオフを括弧内に示す。ＰＤ、ＳＤ、ＰＲおよびＣＲは、それぞれ進行性疾患、安定疾患、部分奏効および完全奏効を示す。ＮＡは、ＢＣＯＲデータが利用できなかった個体を示す。 図１４は、アテゾリズマブ群（上段のパネル）におけるＯＳとの関連性についての試験、およびＯＳについてのコックス比例ハザードモデルを使用したＰＲＳ相互作用による統計学的に有意な試験群（下段のパネル）についての、関連ＨＬＡ変異体の寄与の有無による所与のＧＷＡＳおよびｐ値カットオフＰＲＳについてのｐ値の負のｌｏｇ１０を示す一連のグラフである。試験においては、５つの遺伝子型主成分およびいくつかのベースライン予後因子を制御した。明るい色の円は、Ｂｅｎｊａｍｉｎｉ－Ｈｏｃｈｂｅｒｇ（ＢＨ）手順によって１０％のＦＤＲで有意な関連性があることを示す。ＨＬＡ寄与は、有意なＰＲＳ関連を示す疾患においてのみ試験した。 図１５は、その予測能が所与のＴ－ヘルパーケモカインまたはサイトカインの高いかまたは低い腫瘍発現と関連していたかどうかを所与のＰＲＳ試験について示すｐ値の負のｌｏｇ１０を示す一連のグラフである。関連は、いくつかのベースライン予後因子について制御された。「高」または「低」は、ＲＮＡ－ｓｅｑによって測定されるＰＲＳの分割中央値、および腫瘍遺伝子発現の分割中央値によって定義された。免疫組織検査（ＩＨＣ）によって、ＰＤ－Ｌ１に対して高い免疫細胞および腫瘍細胞を、それぞれＩＣ１／ＩＣ２／ＩＣ３およびＴＣ１／ＴＣ２／ＴＣ３群と定義した。明るい色の円は、ＢＨ手順を使用して推定された１０％のＦＤＲで有意な関連性があることを示す。 図１６は、１０％のＦＤＲで有意であることが分かった腫瘍関連因子および腫瘍遺伝子発現相互作用についての乾癬についてのＰＲＳと腫瘍遺伝子発現相互作用との間の個体間のスピアマンの順位相関を示すチャートである。ＧＷＡＳ ｐ値カットオフを括弧内に示す。ｐ≧０．０５のランク相関はｎｓとラベル付けされる。ＴＭＢ＝腫瘍突然変異負荷、ＩＣ ＩＨＣ＝免疫細胞免疫組織化学、ＴＣ ＩＨＣ＝腫瘍細胞免疫組織化学、Ｔ－ｅｆｆ＝腫瘍のＴエフェクター遺伝子シグネチャスコア。 図１７は、ＩＭｖｉｇｏｒ２１１における個体間のＩＬ２３Ａ、ＩＬ１２Ａ、およびＩＬ１２ＢとＣＤ８＋Ｔエフェクターシグネチャ遺伝子との間のスピアマンの順位相関を示すチャートである。ｐ≧０．０５のランク相関はｎｓとラベル付けされる。 図１８は、ＩＬ２３Ａ（ｐ１９）、ＩＬ１２Ａ（ｐ３５）およびＩＬ１２Ｂ（ｐ４０）の腫瘍遺伝子発現中央値（中央値より上＝「高」、左欄；中央値より下＝「低」、右欄）に基づいて分けられた乾癬の遺伝的リスクが高いかまたは低い個体について、アテゾリズマブを化学療法と比較したＯＳの一組のＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｒプロットである。ＰＲＳは、０．１のＧＷＡＳ ｐ値カットオフにおけるＰＳＯ／ＩＣ試験から導出した。破線は、低乾癬リスク群を示す。チェックマークは打ち切りを示す。
Ｉ．定義
本明細書で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、別途示されない限り、複数のものを含む。
本明細書で使用される「約」という用語は、当業者であれば容易に理解するそれぞれの値に対する通常の誤差範囲を指す。本明細書において、値またはパラメータについての「約」の参照は、それ自体がその値またはパラメータに向けられた側面を含む（および説明する）。例えば、「約Ｘ」について言及する記述は、「Ｘ」の記述を含む。
本明細書に記載された本発明の態様において、「含む」、「からなる」、および「本質的にからなる」などの側面を含むことが理解される。
本明細書で使用される場合、「有害事象」または「ＡＥ」という用語は、医学的処置または手順に関連すると考えられても考えられなくてもよい医学的処置または手順の使用に時間的に関連する任意の好ましくない意図しない徴候（異常な検査所見を含む）、症状または疾患を指す。有害事象は、国立がん研究所有害事象共通用語規準（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ）ｖ５．０（ＮＩＨ ＣＴＣＡＥ）によって定義される「グレード」によって分類することができる。いくつかの態様では、ＡＥは低グレードＡＥ、例えばグレード１またはグレード２ＡＥである。グレード１には、無症候性または軽度の症状を有するＡＥが含まれる。グレード２には、中等度であり、年齢に応じた手段的日常生活動作（例えば、食事の準備、食料品または衣類の買い物）を制限し、局所的または非侵襲的介入の必要を示すＡＥが含まれる。他の例では、ＡＥは高グレードＡＥ、例えばグレード３、グレード４、またはグレード５のＡＥである。グレード３には、重篤または医学的に重大であるが、直ちに生命を脅かすものではなく、入院または長期の入院の必要を示すＡＥが含まれる。グレード４には、生命を脅かす結果を有し、緊急の介入治療の必要を示すＡＥが含まれる。グレード５には、死をもたらし、または死に関連するＡＥが含まれる。
本明細書で使用される場合、「免疫関連有害事象」または「ｉｒＡＥ」という用語は推定される免疫関連病因を有する、ＮＩＨ ＣＴＣＡＥによって分類される有害事象または「特別な関心のある有害事象」（「ＡＥＳＩ」）を指す。いくつかの態様では、ｉｒＡＥは、免疫チェックポイント阻害剤療法の結果として生じるＡＥＳＩである。いくつかの態様では、ｉｒＡＥは、皮膚（「皮膚科学的ｉｒＡＥ」または「皮膚ｉｒＡＥ」）、消化管（「ＧＩ ｉｒＡＥ」）、または内分泌系（「内分泌ｉｒＡＥ」）に影響を及ぼす。皮膚科学的ｉｒＡＥとしては、「免疫関連発疹」および「免疫関連重度皮膚反応」が挙げられるが、これらに限定されない。ＧＩ ｉｒＡＥとしては、「免疫関連肝炎」、「免疫関連大腸炎」および「免疫関連膵炎」が挙げられるが、これらに限定されない。内分泌ｉｒＡＥとしては、「免疫関連甲状腺機能低下症」、「免疫関連甲状腺機能亢進症」、「免疫関連副腎機能不全」、「免疫関連真性糖尿病」および「免疫関連下垂体炎」が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの態様では、ｉｒＡＥは、低グレードｉｒＡＥ、例えばグレード１ ＡＥ（グレード１ ｉｒＡＥ）またはグレード２ ＡＥ（グレード２ ｉｒＡＥ）である。
本明細書で使用される場合、「皮膚科学的自己免疫疾患」という用語は、推定される免疫関連病因を有する徴候、症状、または疾患を指す。いくつかの態様では、皮膚科学的自己免疫疾患は、白斑、乾癬、またはアトピー性皮膚炎である。
本明細書で使用される場合、「白斑」という用語は、典型的には色素沈着低下、例えば皮膚または毛髪色素の喪失、例えばメラノサイトまたはメラノサイト機能の喪失を特徴とする哺乳動物における生理的状態を指す。いくつかの態様では、皮膚色素沈着低下は体表面積の１０％未満に影響を及ぼす（グレード１の色素沈着低下）。他の態様では、皮膚色素沈着低下は体表面積の１０％超に影響を及ぼす（グレード２の色素沈着低下）。
本明細書で使用される場合、「乾癬」という用語は、典型的には慢性炎症性皮膚疾患を特徴とする哺乳動物の生理的状態を指す。いくつかの態様では、乾癬は、例えば頭皮、肘、および膝の、赤色の鱗状皮膚斑点または病変を含む。いくつかの態様では、乾癬は、異常なケラチノサイト増殖および真皮または表皮への炎症細胞の浸潤によって引き起こされる。いくつかの態様では、乾癬は、例えば、Ｉｍｍｕｎｏｃｈｉｐ ＧＷＡＳ（表１、Ｔｓｏｉら、Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ、４４：１３４１～１３４８、２０１２）において臨床的に診断される。別の態様では、乾癬は、例えば、ＵＫ ＢｉｏＢａｎｋ ＧＷＡＳ（表１；Ｂｙｃｒｏｆｔら、ＢｉｏＲｘｉｖ、２０１７）において自己報告される。
本明細書で使用される場合、「アトピー性皮膚炎」、「ＡＤ」または「湿疹」という用語は、かゆみ、赤色、炎症、痂皮状、肥厚、鱗状になる、および／または水疱を形成する皮膚を典型的に特徴とする哺乳動物の生理的状態を指す。いくつかの態様では、アトピー性皮膚炎は無症候性または軽度である（グレード１の湿疹）。他の態様では、アトピー性皮膚炎は中等度である（グレード２の湿疹）。さらに他の態様では、アトピー性皮膚炎は重度であり、または医学的に有意である（グレード３の湿疹）。いくつかの態様では、アトピー性皮膚炎は、ヨーロッパ系アメリカ人のアトピー性皮膚炎である。いくつかの態様では、ヨーロッパ系アメリカ人のアトピー性皮膚炎は、ＩＬ－２２の発現増加に関連する（Ｓａｎｙａｌら、Ａｎｎ Ａｌｌｅｒｇｙ Ａｓｔｈｍａ Ｉｍｍｕｎｏｌ、１２２（１）：９９～１１０、２０１９）。
本明細書で使用される場合、「多遺伝子リスクスコア」または「ＰＲＳ」という用語は、個体（例えば、がんのリスクがあり、またはがんを有する個体）から得られたサンプル（例えば、血液サンプル（例えば、全血サンプル、血漿サンプル、血清サンプル、またはそれらの組合せ）、頬ぬぐい液、または組織生検）で検出された所与の病理的状態、疾患、または症状（例えば、自己免疫状態、例えば、皮膚科学的自己免疫状態、例えば、白斑、乾癬、またはアトピー性皮膚炎）を発症する可能性の増加に関連する一塩基多型（ＳＮＰ）の数を反映する数値を指す。ＰＲＳは、例えば、全ゲノムベースで、またはゲノムのサブセット（例えば、所定の遺伝子座のセット、例えば、連鎖不平衡における遺伝子座のセット）ベースで測定し得る。いくつかの態様では、遺伝子座の所定のセットはゲノム全体を含まない。いくつかの態様では、遺伝子座の所定のセットは、１つ以上の対立遺伝子が所与の病理的状態、疾患、または症状のリスク増加に関連する複数の遺伝子座を含む。いくつかの態様では、所定の遺伝子セットは、少なくとも約５個以上、約１０個以上、約２０個以上、約５０個以上、約１００個以上、約２００個以上、約５００個以上、約１０００個以上、約２０００個以上、約５０００個以上、約１０，０００個以上、約１５，０００個以上、または約２０，０００個以上の遺伝子座を含む。
いくつかの態様では、基準となるＰＲＳ（例えば、白斑または乾癬に対する基準となるＰＲＳ）よりＰＲＳが高い場合に、個体を、免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、アテゾリズマブ）を含む処置から利益を得ることができる個体として識別する。他の態様では、基準となるＰＲＳ（例えば、アトピー性皮膚炎に対する基準となるＰＲＳ）とＰＲＳが等しいか低い場合に、個体を、免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、アテゾリズマブ）を含む処置から利益を得ることができる個体として識別する。
本明細書で使用される場合、「基準となる多遺伝子リスクスコア」または「基準となるＰＲＳ」という用語は、例えば診断、予測、予後、および／または治療判定を行うために、別のＰＲＳが比較されるＰＲＳを指す。例えば、基準となるＰＲＳは、基準サンプル、基準集団、および／または所定の値のＰＲＳであり得る。いくつかの態様では、基準となるＰＲＳは、免疫チェックポイント阻害剤による治療に対する個体の応答性の間の有意差、カットオフ値以上またはカットオフ値以下に基づいて、同じ基準集団において免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、アテゾリズマブ）で処置された個体の第１のサブセットおよび第２のサブセットを有意に分離するカットオフ値である。いくつかの態様では、免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、アテゾリズマブ）による処置に対する個体の応答性は、カットオフ値以上での非ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト療法による処置に対する個体の応答性と比較して有意に改善される。他の態様では、免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、アテゾリズマブ）による処置に対する個体の応答性は、カットオフ値以下での非ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストによる処置に対する個体の応答性と比較して有意に改善される。
いくつかの態様では、基準となるＰＲＳは、例えば、基準集団のＰＲＳの２５番目のパーセンタイル、２６番目のパーセンタイル、２７番目のパーセンタイル、２８番目のパーセンタイル、２９番目のパーセンタイル、３０番目のパーセンタイル、３１番目のパーセンタイル、３２番目のパーセンタイル、３３番目のパーセンタイル、３４番目のパーセンタイル、３５番目のパーセンタイル、３６番目のパーセンタイル、３７番目のパーセンタイル、３８番目のパーセンタイル、３９番目のパーセンタイル、４０番目のパーセンタイル、４１番目のパーセンタイル、４２番目のパーセンタイル、４３番目のパーセンタイル、４４番目のパーセンタイル、４５番目のパーセンタイル、４６番目のパーセンタイル、４７番目のパーセンタイル、４８番目のパーセンタイル、４９番目のパーセンタイル、５０番目のパーセンタイル、５１番目のパーセンタイル、５２番目のパーセンタイル、５３番目のパーセンタイル、５４番目のパーセンタイル、５５番目のパーセンタイル、５６番目のパーセンタイル、５７番目のパーセンタイル、５８番目のパーセンタイル、５９番目のパーセンタイル、６０番目のパーセンタイル、６１番目のパーセンタイル、６２番目のパーセンタイル、６３番目のパーセンタイル、６４番目のパーセンタイル、６５番目のパーセンタイル、６６番目のパーセンタイル、６７番目のパーセンタイル、６８番目のパーセンタイル、６９番目のパーセンタイル、７０番目のパーセンタイル、７１番目のパーセンタイル、７２番目のパーセンタイル、７３番目のパーセンタイル、７４番目のパーセンタイル、または７５番目のパーセンタイルとして定義される。いくつかの態様では、基準となるＰＲＳは、基準集団のＰＲＳの５０番目のパーセンタイルとして定義される。いくつかの態様では、基準となるＰＲＳは、基準集団中のＰＲＳの中央値として定義される。
いくつかの態様では、本明細書に開示される方法を使用して基準となるＰＲＳより高いと判定されたＰＲＳを使用して、免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えばアテゾリズマブを含む処置）による処置に応答する可能性が高いと予測される患者を識別する。いくつかの態様では、本明細書に開示される方法を使用して基準となるＰＲＳより低いと判定されたＰＲＳを使用して、免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えばアテゾリズマブを含む処置）による治療に応答する可能性が高いと予測される患者を識別する。
「遺伝子のコピー数」または「対立遺伝子のコピー数」という用語は、特定の配列を有する細胞内のＤＮＡ遺伝子座の数を指す。一般的に、所与の遺伝子または遺伝子座に関して、哺乳動物は各遺伝子または遺伝子座の２つのコピーを有する。コピー数は、例えば、遺伝子増幅もしくは重複によって増加され得るか、または欠失によって低減され得る。
本明細書で使用される場合、「腫瘍突然変異負荷」、「ＴＭＢ」、「腫瘍突然変異負荷スコア」および「ＴＭＢスコア」という用語は、腫瘍組織サンプル（例えば、ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍サンプル、保管腫瘍サンプル、新鮮腫瘍サンプルまたは凍結腫瘍サンプル）で検出された所定の遺伝子セット（例えば、所定の遺伝子セットのコード領域内）の所定の単位（例えば、メガベースごと）あたりの変化（例えば、１以上の改変、例えば、１以上の体細胞改変）のレベル（例えば、数）を指す。ＴＭＢスコアは、例えば、全ゲノムまたはエクソームベースで、またはゲノムもしくはエクソームのサブセットベースで測定され得る。特定の実施形態では、ゲノムまたはエクソームのサブセットベースで測定されたＴＭＢスコアを外挿して、全ゲノムまたはエクソーム変異負荷を決定し得る。いくつかの実施形態では、ＴＭＢスコアは、個体（例えば、動物（例えば、ヒト））内の累積体細胞変異のレベルを指す。ＴＭＢスコアは、がん（例えば、肺がん、例えば、ＮＳＣＬＣ）を有する患者における蓄積された体細胞変異を指し得る。いくつかの実施形態では、ＴＭＢスコアは、個体の全ゲノムにおける累積突然変異を指す。いくつかの態様では、ＴＭＢスコアは、個体から収集された特定の組織サンプル（例えば、腫瘍組織サンプル生検、例えば、肺がん腫瘍サンプル、例えば、ＮＳＣＬＣ腫瘍サンプル）における蓄積された変異を指す。
本明細書で使用される場合、「基準ＴＭＢスコア」という用語は、例えば、診断、予測、予後、および／または治療判定を行うために、別のＴＭＢスコアが比較されるＴＭＢスコアを指す。例えば、基準ＴＭＢスコアは、基準サンプル、基準集団、および／または所定の値におけるＴＭＢスコアである場合がある。いくつかの例では、基準となるＴＭＢスコアは、免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、アテゾリズマブ）による処置に対する個体の応答性（例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、アテゾリズマブ）と、カットオフ値以上および／またはカットオフ値未満での非ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストによる処置に対する個体の応答性との間の有意差に基づいて、基準集団において免疫チェックポイント阻害剤で処置された個体の第１のサブセット（例えば、患者）と、同じ基準集団においてＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストなどの免疫チェックポイント阻害剤を含まない非ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト療法で治療された個体の第２のサブセット（例えば、患者）とを有意に分離するカットオフ値である。いくつかの例では、免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、アテゾリズマブ）による処置に対する個体の応答性は、カットオフ値以上での非ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト療法による処置に対する個体の応答性と比較して有意に改善される。いくつかの例では、非ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト療法による治療に対する個体の応答性は、カットオフ値未満の免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、アテゾリズマブ）による処置に対する個体の応答性と比較して有意に改善される。
「体細胞変異」または「体細胞改変」という用語は、体細胞（例えば、生殖細胞系列の外にある細胞）中で生じる遺伝子改変を指す。遺伝子改変の例としては、点突然変異（例えば、単一ヌクレオチドの別のものへの交換（例えば、サイレント変異、ミスセンス変異、およびナンセンス変異））、挿入および欠失（例えば、１つ以上のヌクレオチドの付加および／または除去（例えば、インデル））、増幅、遺伝子複製、コピー数の改変（ＣＮＡ）、再配列、ならびにスプライス変異型が挙げられるが、これらに限定されない。特定の突然変異の存在は、疾患の状態（例えば、がん（例えば、膀胱がん（例えば、ＵＣ、例えば、ｍＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、肝臓がん、卵巣がん、膵臓がん（例えば、ＰＤＡＣ）、結腸直腸がん、または乳がん））と関連付け得る。
本明細書で使用される場合、「免疫チェックポイント阻害剤」という用語は、少なくとも１つの免疫チェックポイントタンパク質を標的として免疫応答の調節を変化させる治療剤、例えば免疫応答を下方調節し、阻害し、上方調節し、または活性化する治療剤を指す。「免疫チェックポイント遮断」という用語は、免疫チェックポイント阻害剤を含む治療を指すために使用され得る。免疫チェックポイントタンパク質は当技術分野で公知であり、これらには、細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４（ＣＴＬＡ－４）、プログラム細胞死１（ＰＤ－１）、プログラム細胞死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）、プログラム細胞死リガンド２（ＰＤ－Ｌ２）、Ｔ細胞活性化のＶドメインＩｇ抑制因子（ＶＩＳＴＡ）、Ｂ７－Ｈ２、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、Ｂ７－Ｈ６、２Ｂ４、ＩＣＯＳ、ＨＶＥＭ、ＣＤ１６０、ｇｐ４９Ｂ、ＰＩＲ－Ｂ、ＫＩＲファミリー受容体、ＴＩＭ－１、ＴＩＭ－３、ＴＩＭ－４、ＬＡＧ－３、ＢＴＬＡ、ＳＩＲＰａｌｐｈａ（ＣＤ４７）、ＣＤ４８、２Ｂ４（ＣＤ２４４）、Ｂ７．１、Ｂ７．２、ＩＬＴ－２、ＩＬＴ－４、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＧ－３、ＢＴＬＡ、ＩＤＯ、ＯＸ４０およびＡ２ａＲが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの態様では、免疫チェックポイントタンパク質は、活性化Ｔ細胞の表面上に発現され得る。本発明の方法において有用な免疫チェックポイント阻害剤として作用し得る治療剤としては、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＶＩＳＴＡ、Ｂ７－Ｈ２、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、Ｂ７－Ｈ６、２Ｂ４、ＩＣＯＳ、ＨＶＥＭ、ＣＤ１６０、ｇｐ４９Ｂ、ＰＩＲ－Ｂ、ＫＩＲファミリー受容体、ＴＩＭ－１、ＴＩＭ－３、ＴＩＭ－４、ＬＡＧ－３、ＢＴＬＡ、ＳＩＲＰａｌｐｈａ（ＣＤ４７）、ＣＤ４８、２Ｂ４（ＣＤ２４４）、Ｂ７．１、Ｂ７．２、ＩＬＴ－２、ＩＬＴ－４、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＧ－３、ＢＴＬＡ、ＩＤＯ、ＯＸ４０およびＡ２ａＲの１以上を標的とする治療剤が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの態様では、免疫チェックポイント阻害剤は、１以上の標的免疫チェックポイントタンパク質の機能を増強または抑制する。いくつかの態様では、免疫チェックポイント阻害剤は、本明細書中に記載されるようなＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、アテゾリズマブなどである。
「ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト」という用語は、ＰＤ－１シグナル伝達軸上のシグナル伝達に起因するＴ細胞機能不全を除去するために、ＰＤ－１軸結合パートナーとその１つ以上の結合パートナーとの相互作用を阻害する分子を意味し、その結果、Ｔ細胞機能（例えば、増殖、サイトカイン産生、標的細胞殺傷）を回復または増強することになる。本明細書で使用される場合、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストとしては、ＰＤ－１結合アンタゴニスト、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、およびＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストが挙げられる。
「ＰＤ－１結合アンタゴニスト」という用語は、ＰＤ－１とその結合パートナーのうちの１つ以上、例えば、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２との相互作用に起因するシグナル伝達を低減、遮断、阻害、抑止、または妨害する分子を指す。いくつかの態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－１とその結合パートナーのうちの１つ以上への結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－１の、ＰＤ－Ｌ１および／またはＰＤ－Ｌ２への結合を阻害する。例えば、ＰＤ－１結合アンタゴニストとしては、抗ＰＤ－１抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、並びにＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１および／またはＰＤ－Ｌ２との相互作用に起因するシグナル伝達を低減、遮断、阻害、抑止、または妨害する他の分子が挙げられる。一態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、機能不全Ｔ細胞をより機能不全に陥らせないように（例えば、抗原認識に対するエフェクター応答を増強するように）、ＰＤ－１を介してシグナル伝達を媒介するＴリンパ球上に発現された細胞表面タンパク質によって媒介される、またはそれを介して媒介される負の共刺激シグナルを低減させる。いくつかの態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－１抗体である。特定の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＭＤＸ－１１０６（ニボルマブ）］である。別の特定の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＭＫ－３４７５（ペンブロリズマブ）である。別の特定の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＡＭＰ－２２４である。別の特定の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＭＥＤ１－０６８０である。別の特定の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤＲ００１（スパルタリズマブ）である。別の具体的な態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＲＥＧＮ２８１０（セミプリマブ）である。別の特定の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＢＧＢ－１０８である。
「ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト」という用語は、ＰＤ－Ｌ１と、その結合パートナー、例えばＰＤ－１またはＢ７－１などのうちのいずれか１種以上との相互作用に起因するシグナル伝達を低減、遮断、阻害、抑止、または妨害する分子を指す。いくつかの態様では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１の、その結合パートナーへの結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１の、ＰＤ－１および／またはＢ７－１への結合を阻害する。いくつかの態様では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストとしては、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、その抗原結合断片、イムノアデシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、およびＰＤ－Ｌ１とＰＤ－１、Ｂ７－１などの１つ以上の結合パートナーとの相互作用に起因するシグナル伝達を低減、遮断、阻害、侵害、または妨害する他の分子が挙げられる。一態様では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、機能不全Ｔ細胞をより機能不全に陥らせないように（例えば、抗原認識に対するエフェクター応答を増強するように）、ＰＤ－Ｌ１を介してシグナル伝達を媒介するＴリンパ球上に発現された細胞表面タンパク質によって媒介される、またはそれを介して媒介される負の共刺激シグナルを低減させる。いくつかの態様では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。さらに別の特定の態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はＭＰＤＬ３２８０Ａ（アテゾリズマブ、ＷＨＯ医薬品情報（医薬品国際固有名称）とともにＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（商標）として販売、推奨されるＩＮＮ：Ｌｉｓｔ ７４， Ｖｏｌ．２９，Ｎｏ．３，２０１５（第３８７頁を参照されたい））である。特定の態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０である。別の特定の態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＭＤＸ－１１０５である。別の特定の態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＭＳＢ００１５７１８Ｃである。別の特定の態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＭＥＤＩ４７３６である。
「ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニスト」という用語は、ＰＤ－Ｌ２とその結合パートナーのうちのいずれか１つ以上、例えば、ＰＤ－１との相互作用に起因するシグナル伝達を低減、遮断、阻害、抑止、または妨害する分子を指す。いくつかの態様では、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ２の１つ以上の結合パートナーへの結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ２のＰＤ－１への結合を阻害する。いくつかの態様では、ＰＤ－Ｌ２アンタゴニストとしては、抗ＰＤ－Ｌ２抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、およびＰＤ－Ｌ２とＰＤ－１などの１つ以上の結合パートナーのいずれかとの相互作用に起因するシグナル伝達を低減、遮断、阻害、抑止、または妨害する分子が挙げられる。一態様では、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストは、機能不全Ｔ細胞をより機能不全に陥らせないように（例えば、抗原認識に対するエフェクター応答を増強するように）、ＰＤ－Ｌ２を介してシグナル伝達を媒介するＴリンパ球上に発現された細胞表面タンパク質によって媒介される、またはそれを介して媒介される負の共刺激シグナルを低減させる。いくつかの態様では、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストは、イムノアドヘシンである。
「小分子」という用語は、約２０００ダルトン以下、好ましくは約５００ダルトン以下の分子量を有する任意の分子を指す。
「抗体」という用語は、本明細書では最も広い意味で使用され、それらが所望の抗原結合活性を呈する限り、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、および抗体断片を含む、様々な抗体構造を包含するが、これらに限定されない。
「抗体断片」は、インタクトな抗体が結合する抗原を結合するインタクトな抗体の一部を含むインタクトな抗体以外の分子を指す。抗体断片の例としては、ビス－Ｆａｂ；Ｆｖ；Ｆａｂ；Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ；Ｆ（ａｂ’）２；ダイアボディ；線状抗体；一本鎖抗体分子（例えば、ｓｃＦｖ、ＳｃＦａｂ）；および抗体断片から形成される多重特異性抗体が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
「単一ドメイン抗体」とは、抗体の重鎖可変ドメインの全部または一部、または軽鎖可変ドメインの全部または一部を含む抗体断片を指す。特定の態様では、単一ドメイン抗体は、ヒト単一ドメイン抗体である（例えば、米国特許第６，２４８，５１６号Ｂ１を参照されたい）。単一ドメイン抗体の例としては、ＶＨＨが挙げられるが、これらに限定されない。
「一本鎖Ｆｖ」または「ｓｃＦｖ」抗体断片は、抗体のＶＨおよびＶＬドメインを含み、これらのドメインは、単一のポリペプチド鎖中に存在する。一般に、ｓｃＦｖポリペプチドは、ＶＨドメインとＶＬドメインとの間にポリペプチドリンカーをさらに含み、これにより、ｓｃＦｖが抗原結合に望ましい構造を形成することが可能になる。ｓｃＦｖに関する概説については、例えば、Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ ｉｎ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ｖｏｌ．１１３，Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ ａｎｄ Ｍｏｏｒｅ ｅｄｓ．，（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４），ｐｐ．２６９－３１５を参照されたい。
「ダイアボディ」という用語は、２つの抗原結合部位を有する抗体断片を指し、これらの断片は、同じポリペプチド鎖内の軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）に接続した重鎖可変ドメイン（ＶＨ）（ＶＨ－ＶＬ）を含む。同じ鎖上の２つのドメイン間の対合を可能にするには短すぎるリンカーを使用することにより、これらのドメインを、別の鎖の相補的ドメインと対合させ、２つの抗原結合部位を作製する。ダイアボディは、二価または二重特異性であり得る。ダイアボディは、例えば、ＥＰ４０４，０９７、ＷＯ１９９３／０１１６１、Ｈｕｄｓｏｎら、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９～１３４（２００３）、およびＨｏｌｌｉｎｇｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９０：６４４４～６４４８（１９９３）において、より十分に記載されている。トリアボディおよびテトラボディはまた、Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９～１３４（２００３）に記載されている。
抗体の「クラス」は、その重鎖によって保有される定常ドメインまたは定常領域の型を指す。抗体には、５種類の主要なクラス：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、およびＩｇＭが存在し、これらのうちのいくつかは、サブクラス（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、およびＩｇＡ２にさらに分けられ得る。抗体の異なるクラスに対応する重鎖定常ドメインはそれぞれ、α、δ、ε、γ、およびμと呼ばれる。
本明細書で使用される「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に同種の抗体の集団から得られる抗体を指し、例えば、その集団を構成する個々の抗体は、少量で存在し得る可能な変異、例えば、自然に発生する変異を除いて同一である。したがって、「モノクローナル」という修飾語は、別個の抗体の混合物ではないという抗体の特徴を示す。ある特定の態様では、このようなモノクローナル抗体は、典型的には、標的に結合するポリペプチド配列を含む抗体を含み、該標的結合ポリペプチド配列は、複数のポリペプチド配列から単一の標的結合ポリペプチド配列の選択を含むプロセスによって得られたものである。例えば、この選択プロセスは、ハイブリドーマクローン、ファージクローン、または組換えＤＮＡクローンのプール等の複数のクローンからの特有のクローンの選択であり得る。選択された標的結合配列が、例えば、標的への親和性を改善し、標的結合配列をヒト化し、細胞培養におけるその産生を改善し、インビボでのその免疫原性を低減し、多重特異性抗体を作製するように更に改変されてもよく、かつ改変された標的結合配列を含む抗体が本発明のモノクローナル抗体でもあることを理解されたい。典型的には異なる決定基（エピトープ）に対して指向する異なる抗体を含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、モノクローナル抗体調製物のそれぞれのモノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基に対して指向する。それらの特異性に加えて、モノクローナル抗体調製物は、典型的には他の免疫グロブリンが混入していないという点で有利である。
「モノクローナル」という修飾語は、実質的に同種の抗体集団から得られるという抗体の特徴を示し、任意の特定の方法による抗体の産生を必要とするものと解釈されるべきではない。例えば、本発明に従って使用されるモノクローナル抗体は、例えば、ハイブリドーマ法（例えば、Ｋｏｈｌｅｒ ａｎｄ Ｍｉｌｓｔｅｉｎ，Ｎａｔｕｒｅ，２５６：４９５－９７（１９７５）、Ｈｏｎｇｏ ｅｔ ａｌ．，Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ，１４（３）：２５３－２６０（１９９５）、Ｈａｒｌｏｗ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，２ｎｄ ｅｄ．１９８８）、Ｈａｍｍｅｒｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，ｉｎ：Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｔ－Ｃｅｌｌ Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ５６３－６８１（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， Ｎ．Ｙ．，１９８１））、組換えＤＮＡ法（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号を参照されたい）、ファージディスプレイ技術（例えば、Ｃｌａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３５２：６２４－６２８（１９９１）、Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１－５９７（１９９２）、Ｓｉｄｈｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３８（２）：２９９－３１０（２００４）、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３４０（５）：１０７３－１０９３（２００４）、Ｆｅｌｌｏｕｓｅ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０１（３４）：１２４６７－１２４７２（２００４）、およびＬｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ２８４（１－２）：１１９－１３２（２００４）を参照されたい）、およびヒト免疫グロブリン配列をコードするヒト免疫グロブリン遺伝子座または遺伝子の一部または全てを有するヒトまたはヒト様抗体を動物で産生するための技術（例えば、ＷＯ１９９８／２４８９３、ＷＯ１９９６／３４０９６、ＷＯ１９９６／３３７３５、ＷＯ１９９１／１０７４１、Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：２５５１（１９９３）、Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３６２：２５５－２５８（１９９３）、Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｙｅａｒ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．７：３３（１９９３）、米国特許第５，５４５，８０７号、同第５，５４５，８０６号、同第５，５６９，８２５号、同第５，６２５，１２６号、同第５，６３３，４２５号、および同第５，６６１，０１６号、Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １０：７７９－７８３（１９９２）、Ｌｏｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３６８：８５６－８５９（１９９４）、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｎａｔｕｒｅ ３６８：８１２－８１３（１９９４）、Ｆｉｓｈｗｉｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１４：８４５－８５１（１９９６）、Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１４：８２６（１９９６）、ならびにＬｏｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔｅｒｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３：６５－９３（１９９５））を含む様々な技法によって作製され得る。
「ヒト抗体」は、ヒトもしくはヒト細胞によって産生された、またはヒト抗体レパートリーもしくは他のヒト抗体コード配列を利用する非ヒト源に由来する、抗体のアミノ酸配列に対応する、アミノ酸配列を保有するものである。このヒト抗体の定義は、非ヒト抗原結合残基を含むヒト化抗体を明確に除外する。ヒト抗体は、ファージディスプレイライブラリ等の当該技術分野で既知の様々な技法を使用して産生され得る。Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ａｎｄ Ｗｉｎｔｅｒ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２７：３８１，１９９１；Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１，１９９１、 Ｃｏｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ａｌａｎ Ｒ．Ｌｉｓｓ，ｐ．７７（１９８５）；Ｂｏｅｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４７（１）：８６－９５，１９９１に記載されている方法も、ヒトモノクローナル抗体の調製に利用可能である。ｖａｎ Ｄｉｊｋ ａｎｄ ｖａｎ ｄｅ Ｗｉｎｋｅｌ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５：３６８－７４，２００１も参照されたい。ヒト抗体は、抗原投与に応答してこのような抗体を産生するよう改変されているが、その内在性遺伝子座は無能になっているトランスジェニック動物、例えば免疫化ゼノマウスに抗原を投与することによって調製することが可能である（例えば、ＸＥＮＯＭＯＵＳＥ（商標）技術に関する米国特許第６，０７５，１８１号および同第６，１５０，５８４号を参照されたい）。例えば、ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術を介して生成されたヒト抗体に関するＬｉ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．１０３：３５５７－３５６２，２００６を参照されたい。
「ヒトコンセンサスフレームワーク」は、ヒト免疫グロブリンＶＬまたはＶＨフレームワーク配列の選択において、最も一般的に生じるアミノ酸残基を表すフレームワークである。一般に、ヒト免疫グロブリンＶＬまたはＶＨ配列の選択は、可変ドメイン配列のサブグループからである。一般に、配列のサブグループは、Ｋａｂａｔｅｔ ａｌ．、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、第５版、ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ９１～３２４２、Ｂｅｔｈｅｓｄａ ＭＤ（１９９１）、第１～３巻におけるようなサブグループである。一態様では、ＶＬの場合、サブグループは、上述のＫａｂａｔ ｅｔ ａｌ．に記載のように、サブグループカッパＩである。一態様では、ＶＨの場合、サブグループは、上述のＫａｂａｔ ｅｔ ａｌ．に記載のように、サブグループカッパＩＩＩである。
「ヒト化」抗体とは、非ヒトＨＶＲ由来のアミノ酸残基、およびヒトＦＲ由来のアミノ酸残基を含むキメラ抗体を指す。特定の態様では、ヒト化抗体は、実質的に少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインの全てを含み、全てまたは実質的に全てのＨＶＲ（例えば、ＣＤＲ）は、非ヒト抗体のものに対応し、全てまたは実質的に全てのＦＲはヒト抗体のＦＲに対応する。ヒト化抗体は、必要に応じて、ヒト抗体に由来する抗体定常領域の少なくとも一部を含み得る。抗体、例えば非ヒト抗体の、「ヒト化型」は、ヒト化を受けた抗体を指す。
本明細書で使用される場合、「超可変領域」または「ＨＶＲ」という用語は、配列において超可変性であり（「相補性決定領域」または「ＣＤＲ」）、および／または構造的に所定のループ（「超可変ループ」）を形成し、および／または抗原に接触する残基（「抗原接触」）を含有する抗体可変ドメインのそれぞれの領域を指す。一般的に、抗体は、６個のＨＶＲを含み、ＶＨに３個（Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３）、ＶＬに３個（Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３）含む。
「抗ＰＤ－Ｌ１抗体」および「ＰＤ－Ｌ１に結合する抗体」という用語は、抗体がＰＤ－Ｌ１の標的化において診断および／または治療剤として有用であるように十分な親和性を有して、ＰＤ－Ｌ１に結合することができる抗体を指す。一態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の、無関係の非ＰＤ－Ｌ１タンパク質への結合の程度は、例えばラジオイムノアッセイ（ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ：ＲＩＡ）により測定されたときに、抗体の、ＰＤ－Ｌ１への結合の約１０％未満である。いくつかの態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、異なる種由来のＰＤ－Ｌ１の中で保存されているＰＤ－Ｌ１のエピトープに結合する。別の態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はＭＰＤＬ３２８０Ａ（アテゾリズマブ、ＷＨＯ医薬品情報（医薬品国際固有名称）とともにＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（商標）として販売、推奨されるＩＮＮ：Ｌｉｓｔ ７４，Ｖｏｌ．２９，Ｎｏ．３，２０１５（第３８７頁を参照されたい））である。
「抗ＰＤ－１抗体」および「ＰＤ－１に結合する抗体」という用語は、抗体がＰＤ－１の標的化において診断および／または治療剤として有用であるように十分な親和性を有して、ＰＤ－１に結合することができる抗体を指す。一態様では、抗ＰＤ－１抗体の、無関係の非ＰＤ－１タンパク質への結合の程度は、例えばラジオイムノアッセイ（ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ：ＲＩＡ）により測定されたときに、抗体の、ＰＤ－１への結合の約１０％未満である。いくつかの態様では、抗ＰＤ－１抗体は、異なる種由来のＰＤ－１の中で保存されているＰＤ－１のエピトープに結合する。
「遮断」抗体または「アンタゴニスト」抗体は、それが結合する抗原の生物学的活性を阻害または低減する抗体である。いくつかの態様では、遮断抗体またはアンタゴニスト抗体は、抗原の生物学的活性を実質的に、または完全に阻害する。
「親和性」は、分子（例えば、抗体）とその結合パートナー（例えば、抗原）との単一の結合部位の間の非共有性相互作用の合計の強度を指す。別途示されない限り、本明細書で使用される場合、「結合親和性」は、結合対のメンバー（例えば、抗体および抗原）間の１：１の相互作用を反映する固有の結合親和性を指す。分子Ｘの、そのパートナーＹに対する親和性は一般に、解離定数（ＫＤ）によって表し得る。親和性は、本明細書に記載するものを含め、当技術分野で公知である一般的な方法によって測定し得る。
本明細書で使用される場合、「結合する」、「に特異的に結合する」、または「に特異的な」という用語は、生物学的分子を含む異種分子集団の存在下で標的の存在を決定する標的と抗体との間の結合などの測定可能かつ再現可能な相互作用を指す。例えば、標的（エピトープであり得る）に結合するか、またはそれに特異的に結合する抗体は、この標的に、他の標的に結合するよりも高い親和性で、結合力で、より容易に、かつ／またはより長期間結合する抗体である。一実施形態では、抗体が無関係の標的に結合する程度は、例えば、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）によって測定される、抗体の標的への結合の約１０％未満である。いくつかの態様では、標的に特異的に結合する抗体は、１μＭ以下、１００ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、１ｎＭ以下、または０．１ｎＭ以下の解離定数（ＫＤ）を有する。いくつかの態様では、抗体は、異なる種由来のタンパク質間で保存されるタンパク質上のエピトープに特異的に結合する。別の態様では、特異的結合は、排他的結合を含み得るが、それを必要としない。
基準となるポリペプチド配列に関する「アミノ酸配列同一性パーセント（％）」は、配列同一性最大パーセントが得られるように、配列をアライメントし、必要に応じてギャップを導入した後に、いかなる保存的置換も配列同一性の部分として考慮せずに、基準となるポリペプチド配列におけるアミノ酸残基と同一である、候補配列におけるアミノ酸残基の割合として定義される。アミノ酸配列同一性パーセントを決定する目的のための整列は、当技術分野における技術の範囲内にある種々の方法において、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ－２、ＡＬＩＧＮ、またはＭｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ）ソフトウェアなどの公的に入手可能なコンピュータソフトウェアを用いて達成され得る。当業者であれば、比較される配列の全長にわたって最大のアラインメントを達成するために必要な任意のアルゴリズムを含む、配列のアラインメントのための適切なパラメータを判定し得る。しかしながら、本明細書での目的のために、アミノ酸配列同一性％値は、配列比較コンピュータプログラムＡＬＩＧＮ－２を用いて生成している。ＡＬＩＧＮ－２配列比較コンピュータプログラムは、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．が作成したものであり、ソースコードは、使用者用書類と共に、米国著作権局、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ Ｄ．Ｃ．、２０５５９に提出され、ここで、米国著作権登録番号ＴＸＵ５１００８７として登録されている。ＡＬＩＧＮ－２プログラムは、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．（Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）から公的に入手可能であり、またはそのソースコードからコンパイルし得る。ＡＬＩＧＮ－２プログラムは、デジタルＵＮＩＸ Ｖ４．０Ｄを含め、ＵＮＩＸオペレーティングシステムで使用するためにコンパイルされるべきである。全ての配列比較パラメータは、ＡＬＩＧＮ－２プログラムによって設定されており、変わらない。
ＡＬＩＧＮ－２がアミノ酸配列比較に用いられる状況では、所与のアミノ酸配列Ｂに対する、配列Ｂとの、または配列Ｂに対する、所与のアミノ酸配列Ａのアミノ酸配列同一性％（あるいは、所与のアミノ酸Ｂに対し、配列Ｂと、または配列Ｂに対向し、ある特定のアミノ酸配列同一性％を有するもしくは含む、所与のアミノ酸配列Ａとして記述され得る）は、以下のように計算される：
１００×分数Ｘ／Ｙ
式中、Ｘは、ＡおよびＢの配列アライメントプログラムＡＬＩＧＮ－２によって完全な一致としてスコア化されたアミノ酸残基の数であり、Ｙは、Ｂのアミノ酸残基の総数である。アミノ酸配列Ａの長さがアミノ酸配列Ｂの長さと等しくない場合、ＡのＢに対するアミノ酸配列同一性％は、ＢのＡに対するアミノ酸配列同一性％と等しくないことが理解されるであろう。別途具体的に示されない限り、本明細書で使用される全てのアミノ酸配列同一性％値は、直前の段落に記載されているようにＡＬＩＧＮ－２コンピュータプログラムを使用して得られる。
本明細書で使用される「バイオマーカー」という用語は、サンプル中で検出し得る、例えば一塩基多型（ＳＮＰ）またはそれに由来する（例えば、ＰＲＳ）、例えば予測、診断および／または予後の指標を指す。いくつかの態様では、バイオマーカーは、遺伝子座、遺伝子の集積、または遺伝子の集積における突然変異／改変（例えば、体細胞変異）の集合数である。バイオマーカーとしては、ポリヌクレオチド（例えば、ＤＮＡおよび／またはＲＮＡ）、ポリヌクレオチド改変（例えば、ポリヌクレオチドコピー数の改変（例えば、ＤＮＡコピー数の改変）、ポリペプチド、ポリペプチドおよびポリヌクレオチド修飾（例えば、翻訳後修飾）、炭水化物、ならびに／または糖脂質系分子マーカーが挙げられるが、これらに限定されない。バイオマーカーは、所与の病理的状態、疾患、もしくは症状（例えば、自己免疫状態、例えば、皮膚科学的自己免疫状態、例えば、白斑、乾癬、またはアトピー性皮膚炎）を発症する可能性、または特定の、分子的、病理学的、組織学的、および／もしくは臨床的特徴（例えば、免疫チェックポイント阻害剤を含む治療に対する応答性）を特徴とする疾患もしくは障害の特定のサブタイプ（例えば、がん）を発症する可能性の指標として役立つ可能性がある。
本明細書で使用される「サンプル」という用語は、例えば、物理的、生化学的、化学的、および／または生理学的特性に基づいて、特徴付けかつ／または識別される細胞および／または他の分子実体を含有する、目的の対象および／または個体から得られるか、またはそれ由来の組成物を指す。例えば、「疾患サンプル」という語句およびその変化形は、特徴づけられる細胞および／または分子実体を含有することが予期されるか、または含有することが既知である、目的の対象から得られた任意のサンプルを指す。サンプルとしては、組織サンプル、初代もしくは培養細胞または細胞株、細胞上清、細胞溶解物、血小板、血清、血漿、硝子体液、リンパ液、滑液、卵胞液、精液、羊水、乳、全血、血液由来の細胞、尿、脳脊髄液、唾液、痰、涙、汗、粘液、腫瘍溶解物、および組織培養培地、組織抽出物、例えば、均質化された組織、腫瘍組織、細胞抽出物、ならびにそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。サンプルは、保存サンプル、新鮮サンプル、または凍結サンプルであり得る。一部の場合において、患者に由来するサンプルは、頬ぬぐい液、全血サンプル、血漿サンプル、血清サンプル、またはこれらの組合せである。
本明細書で使用される場合、「腫瘍細胞」は、腫瘍またはそのサンプル中に存在する任意の腫瘍細胞を指す。腫瘍細胞は、当技術分野で公知であり、かつ／または本明細書に記載される方法を使用して、腫瘍サンプル中に存在し得る他の細胞、例えば、間質細胞および腫瘍浸潤免疫細胞と区別され得る。
本明細書で使用される「基準サンプル」、「基準細胞」、「基準組織」、「対照サンプル」、「対照細胞」、または「対照組織」とは、比較目的のために使用されるサンプル、細胞、組織、標準物、またはレベルを指す。
「個体応答」または「応答」は、（１）減速もしくは完全阻止を含む、疾患進行（例えば、がん進行）のある程度の阻害、（２）腫瘍サイズの低減、（３）隣接する末梢器官および／または組織へのがん細胞浸潤の阻害（すなわち、低減、減速、もしくは完全停止）、（４）転移の阻害（すなわち、低減、減速、もしくは完全停止）、（５）疾患または障害（例えば、がん）に関連する１つ以上の症状のある程度の軽減、（６）全生存および無増悪生存を含む生存の長さの増加もしくは延長、ならびに／または（７）処置後の所与の時間点における死亡率の低下を含むが、これらに限定されない、個体に対する利益を示す任意のエンドポイントを使用して、評価され得る。
ある薬物での処置に対する患者の「有効な応答」または患者の「応答性」および類似の単語は、がんなどの疾患もしくは障害のリスクにあるか、またはそれを患う患者に付与される臨床的または治療的利益を指す。いくつかの内容では、このような利益には、生存（全生存および／または無増悪生存を含む）を延長すること、客観的奏効（完全奏効または部分奏効を含む）をもたらすこと、またはがんの徴候もしくは症状を改善することのうちの任意の１つ以上が含まれる。
「奏効」とは、完全奏効（ＣＲ）または部分奏効（ＰＲ）を含む測定可能な応答を指す。いくつかの態様では、「奏効率（ＯＲＲ）」とは、完全奏効（ＣＲ）率および部分奏効（ＰＲ）率の合計を指す。「最良確認客観的奏効」とは、最良から最悪まで列挙した、完全奏効（ＣＲ）、部分奏効（ＰＲ）、安定疾患（ＳＲ）および進行性疾患（ＰＤ）の群からの対象について観察された最良客観的奏効を意味する。
「完全奏効」または「ＣＲ」とは、処置に対する応答において、がんの全ての徴候の消滅（例えば、全ての標的病変の消滅）が意図される。これは、必ずしもがんが治癒されたことを意味しない。「持続的応答」とは、処置の休止後に腫瘍成長を低減させることに対する持続的効果を指す。例えば、腫瘍サイズは、医薬品の投与期の開始時のサイズと比較して、同じままであるか、より小さくなり得る。いくつかの態様では、持続性応答は、処置期間と少なくとも同じ期間、処置期間の少なくとも１．５倍、２．０倍、２．５倍、もしくは３．０倍またはそれ以上の期間を有する。
本明細書で使用される場合、「がんの再発を低減または阻害すること」とは、腫瘍もしくはがんの再発、または腫瘍もしくはがんの進行を低減または阻害することを意味する。本明細書に開示されるように、がんの再発および／またはがんの進行には、がん転移が含まれるが、これに限定されない。
本明細書で使用される場合、「部分奏効」または「ＰＲ」とは、処置に対する応答において、１つ以上の腫瘍もしくは病変のサイズ、または身体内のがんの範囲の減少を指す。例えば、いくつかの態様では、ＰＲは、ベースラインＳＬＤを基準として、標的病変の最長径の合計（ＳＬＤ）の少なくとも３０％の減少を指す。
本明細書で使用される場合、「安定疾患」または「ＳＤ」は、処置開始以降の最小ＳＬＤを基準として、ＰＲと言えるほどの十分な標的病変の収縮も、ＰＤと言えるほどの十分な増加もないことを指す。
本明細書で使用される場合、「進行性疾患」または「ＰＤ」とは、処置開始以降、または１つ以上の新たな病変の存在以降、記録された最小ＳＬＤを基準として、標的病変のＳＬＤの少なくとも２０％の増加を指す。「生存」という用語は、患者が生存していることを指し、全生存、および無増悪生存を含む。
本明細書で使用される場合、「無増悪生存」（ＰＦＳ）は、処置中および処置後の時間の長さを指し、その間、処置されている疾患（例えば、がん）は悪化しない。無増悪生存は、患者が完全奏功または部分奏功を経験した時間量、ならびに患者が安定な疾患を経験した時間量を含み得る。
本明細書で使用される場合、「全生存」または「ＯＳ」は、特定の期間後に生存する可能性が高い群における個体の割合を指す。
「生存を延長する」とは、未処置患者と比較して（すなわち、薬剤で処置されていない患者と比較して）、または非免疫チェックポイント阻害剤療法で処置された患者と比較して、治療患者の全生存または無増悪生存を増加させることを意味し、延長された生存（例えば、全生存）を有する患者は、白斑に対するＰＲＳが白斑の基準となるＰＲＳより高く；乾癬に対するＰＲＳが乾癬の基準となるＰＲＳより高く；および／またはアトピー性皮膚炎のＰＲＳがアトピー性皮膚炎の基準となるＰＲＳより低い。
本明細書で使用される場合、「ハザード比」または「ＨＲ」は、事象発生率を統計的に定義したものである。本発明の目的のために、ハザード比は、実験（例えば、処置）群／群における事象（例えば、ＰＦＳまたはＯＳ）の確率を、任意の特定の時点における対照群／群における事象の確率で除したものとして表すものとして定義される。ＨＲ値が１の場合、評価項目（例えば、死亡）の相対リスクが、「処置」群と「対照」群の両方で等しいことを示し；１より大きい値は、リスクが対照群と比較して、処置群の方が大きいことを示し、１未満の値は、リスクが処置群と比較して、対照群の方が大きいことを示す。無増悪生存解析における「ハザード比」（すなわち、ＰＦＳ ＨＲ）は、２つの無増悪生存曲線間の差のまとめであり、追跡期間にわたる、対照と比較した処置における死亡リスクの低減を表す。全生存解析における「ハザード比」（すなわち、ＯＳ ＨＲ）は、２つの全生存曲線間の差のまとめであり、追跡期間にわたる、対照と比較した処置における死亡リスクの低減を表す。
「標識」という単語は、本明細書で使用される場合、ポリヌクレオチドプローブなどの試薬または抗体に直接的または間接的にコンジュゲートまたは融合され、コンジュゲートまたは融合される試薬の検出を容易にする化合物または組成物を指す。標識は、それ自体が検出可能（例えば、放射性同位体標識または蛍光標識）であり得、または酵素的標識の場合、検出可能な基質化合物もしくは組成物の化学的改変を触媒し得る。この用語は、検出可能な物質をプローブまたは抗体に結合すること（すなわち、物理的に連結すること）によって、プローブまたは抗体の直接的標識化、ならびに直接的に標識化される別の試薬との反応性によって、プローブまたは抗体の間接的標識化を包含することを意図する。間接的標識化の例としては、蛍光標識された二次抗体を使用する一次抗体の検出、および蛍光標識されたストレプトアビジンで検出され得るようなビオチンを有するＤＮＡプローブの末端標識が挙げられる。
化合物、例えば免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えばアテゾリズマブ）またはそれらの組成物（例えば、医薬組成物）の「有効量」は、少なくとも所望の治療的または予防的結果、例えば、特定の障害（例えば、細胞増殖性障害、例えば、がん）の測定可能な改善または予防細胞増殖を達成するのに必要な最小量である。本明細書における有効量は、患者の疾患状態、年齢、性別、および体重、ならびに個体における所望の応答を誘発する抗体の能力等の要因に応じて異なり得る。有効量は、治療上有益な作用が処置の任意の毒性作用または有害作用を上回るものでもある。予防的使用の場合、有益なまたは所望の結果としては、疾患の生化学的、組織学的および／または行動学的症状、その合併症、および疾患の発症中に現れる中間的な病理学的表現型を含む、リスクの除去または軽減、重症度の軽減、または疾患の発症の遅延などの結果が挙げられる。治療的使用の場合、有益なまたは所望の結果としては、疾患に起因する１つ以上の症状の軽減、疾患に罹患している者の生活の質の向上、疾患の処置に必要な他の薬剤の用量の低減、別の薬剤の効果の増強（例えば、標的による）、疾患の進行の遅延、および／または生存の延長等の臨床結果が挙げられる。がんまたは腫瘍の場合、有効量の薬物は、がん細胞の数を減少させ；腫瘍サイズを低減させ；がん細胞の末梢器官への浸潤を阻害し（すなわち、ある程度遅らせるか、望ましくは停止し）；腫瘍の転移を阻害し（すなわち、ある程度遅らせるか、望ましくは停止し）、腫瘍の増殖をある程度阻害し、かつ／または障害に関連する症状のうちの１つ以上をある程度軽減する効果を有し得る。有効量は、１回以上の投与で投与され得る。本発明の目的のために、薬物、化合物、または医薬組成物の有効量は、予防的処置または治療的処置を直接または間接的に達成するのに十分な量である。臨床分野において理解されるように、薬物、化合物、または医薬組成物の有効量は、別の薬物、化合物、または医薬組成物と併せて達成されてもされなくてもよい。したがって、「有効量」は、１つ以上の治療薬の投与との関連で考慮され得、単剤は、１つ以上の他の薬剤と併せて、望ましい結果が達成され得るか、または達成される場合、有効量で与えられるとみなされ得る。
「障害」とは、哺乳動物を問題の障害に罹患しやすくする病理的状態を含む慢性および急性障害または疾患を含むが、これらに限定されない、処置から利益を享受することになる任意の状態である。一態様では、疾患はがんである。
「がん」および「がん性」という用語は、制御されない細胞成長／増殖によって典型的に特徴付けられる、哺乳動物における生理的状態を指すか、または説明する。がんの態様としては、固形腫瘍がんおよび非固形腫瘍がんがある。固形がん腫瘍としては、膀胱がん、黒色腫、乳がん、結腸直腸がん、肺がん、頭頸部がん、腎臓がん、卵巣がん、膵臓がん、もしくは前立腺がん、またはそれらの転移形態が挙げられるが、これらに限定されない。ある態様では、がんは膀胱がんである。膀胱がんのさらなる態様としては、尿路上皮癌（ＵＣ）、筋層浸潤性膀胱がん（ＭＩＢＣ）および非筋層浸潤性膀胱がん（ＮＭＩＢＣ）が挙げられる。いくつかの態様では、膀胱がんは転移性尿路上皮癌（ｍＵＣ）である。ある態様では、がんは乳がんである。乳がんのさらなる態様としては、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）乳がん、例えば、エストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）乳がん、プロゲステロン受容体陽性（ＰＲ＋）乳がん、またはＥＲ＋／ＰＲ＋乳がんが挙げられる。乳がんの別の態様としては、ＨＥＲ２陽性（ＨＥＲ２＋）の乳がんが挙げられる。また乳がんのさらなる態様としては、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）が挙げられる。いくつかの態様では、乳がんは、早期の乳がんである。いくつかの態様では、がんは、肺がんである。肺がんのさらなる態様としては、表皮成長因子受容体陽性（ＥＧＦＲ＋）肺がんが挙げられる。肺がんの別の態様としては、表皮成長因子受容体陰性（ＥＧＦＲ－）肺がんが挙げられる。肺がんの別の態様としては、非小細胞肺がん、例えば扁平上皮肺がんまたは非扁平上皮肺がんが挙げられる。肺がんの別の態様としては、小細胞肺がんが挙げられる。いくつかの態様では、がんは頭頸部がんである。頭頸部がんのさらなる態様としては、頭頸部扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）が挙げられる。いくつかの態様では、がんは腎臓がんである。腎臓がんのさらなる態様としては、腎細胞癌が挙げられる。いくつかの態様では、がんは肝臓がんである。肝臓がんのさらなる態様としては、肝細胞癌が挙げられる。いくつかの態様では、がんは前立腺がんである。前立腺がんのさらなる態様としては、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）が挙げられる。いくつかの態様では、がんは転移性固形腫瘍である。いくつかの態様では、転移性固形腫瘍とは、転移性のメラノーマ、乳がん、結腸直腸がん、肺がん、頭頸部がん、膀胱がん、腎臓がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がんなどである。いくつかの態様では、がんは非固形腫瘍がんである。非固形腫瘍がんとしては、Ｂ細胞リンパ腫が挙げられるが、これらに限定されない。Ｂ細胞リンパ腫のさらなる態様としては、例えば、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、びまん性大細胞Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、または菌状息肉腫（ＭＦ）が挙げられる。
「腫瘍」は、本明細書で使用される場合、悪性か良性かを問わず、全ての腫瘍性細胞の成長および増殖、ならびに全ての前がん性およびがん性細胞および組織を指す。「がん」、「がん性」、「細胞増殖性障害」、「増殖性障害」、および「腫瘍」という用語は、本明細書で言及される場合、相互排他的ではない。
「薬学的製剤」という用語は、調製物中に含有される活性成分の生物学的活性が有効になるような形態であり、かつ製剤が投与される対象にとって許容できないほど有毒である更なる構成成分を含有しない調製物を指す。
「薬学的に許容され得る担体」は、対象にとって無毒である、活性成分以外の薬学的製剤中の成分を指す。薬学的に許容され得る担体としては、緩衝剤、賦形剤、安定剤、または防腐剤が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」（および「処置する（ｔｒｅａｔ）」または「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」などのその文法上の変形）は、処置されている個体の自然経過を変更することを目的とした臨床的介入を指し、予防のために、または臨床病理の経過中に行われ得る。処置の所望の効果としては、疾患の発症または再発の予防、症状の軽減、疾患の任意の直接的または間接的な病理学的結果の減弱、転移の予防、疾患進行率を低下させること、症状の寛解または緩和、および回復または改善された予後が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤を使用し、疾患の発生を遅らせるか、または疾患の進行を遅らせる。
「抗がん療法」という用語は、がんの処置に有用な治療を指す。抗がん治療剤の例としては、細胞毒性剤、化学療法剤、成長阻害剤、放射線療法で使用される薬剤、抗血管新生剤、アポトーシス剤、抗チューブリン剤、およびがんを治療するための他の薬剤、例えば、抗ＣＤ２０抗体、血小板由来増殖因子阻害剤（例えば、ＧＬＥＥＶＥＣ（商標）（メシル酸イマチニブ））、ＣＯＸ－２阻害剤（例えば、セレコキシブ）、インターフェロン、サイトカイン、以下の標的物ＰＤＧＦＲ－β、ＢｌｙＳ、ＡＰＲＩＬ、ＢＣＭＡ受容体、ＴＲＡＩＬ／Ａｐｏ２のうちの１つ以上に結合するアンタゴニスト（例えば、中和抗体）、他の生物活性および有機化学剤等が挙げられるが、これらに限定されない。これらの組合せも、本発明に含まれる。
本明細書で使用される「細胞毒性剤」という用語は、細胞の機能を阻害もしくは阻止し、および／または細胞死若しくは破壊を引き起こす物質を指す。細胞毒性剤としては、放射性同位体（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２、およびＬｕの放射性同位体）；化学療法剤または薬物（例えば、メトトレキサート、アドリアマイシン、ビンカアルカロイド（ビンクリスチン、ビンブラスチン、エトポシド）、ドキソルビシン、メルファラン、マイトマイシンＣ、クロラムブシル、ダウノルビシンまたは他の挿入剤）；成長阻害剤；酵素およびその断片、例えば核分解酵素；抗生物質；細菌、真菌、植物または動物由来の低分子毒素または酵素的活性毒素などの毒素（その断片および／またはバリアントを含む）；ならびに下記に開示されるさまざまな抗腫瘍剤または抗がん剤が挙げられるが、これらに限定されない。
「化学療法剤」としては、がんの処置に有用な化学化合物が挙げられる。化学療法剤の例としては、以下およびその薬学的に許容され得る塩、酸および前記のいずれかの誘導体が挙げられる：エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍ）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、ミＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍ．）、ジスルフィラム、エピガロカテキンガレート、サリノスポラミドＡ、カーフィルゾミブ、１７－ＡＡＧ（ゲルダナマイシン）、ラジコール、乳酸脱水素酵素Ａ（ＬＤＨ－Ａ）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、スニチブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ／Ｓｕｇｅｎ））、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、ノバルティス）、フィナサン酸塩（ＶＡＴＡＬＡＮＩＢ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、５－ＦＵ（５－フルオロウラシル）、ロイコボリン、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ）、ロナファミブ（ＳＣＨ ６６３３６）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ Ｌａｂｓ）、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＧ１４７８、チオテパおよびＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロホスファミドなどのアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファンなどのアルキルスルホン酸塩；ベンゾドパ、カルボクロン、メトレドパおよびウレドパなどのアジリジン類；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスファミド、トリエチレンチオホスファミドおよびトリメチルメラミンなどのエチレンイミン類およびメチルメラミン類；アセトジェニン類（特にブラータシンおよびブラータシノン）；カンプトテシン類（トポテカンおよびイリノテカン）；ブリオスタチン；カリースタチン；ＣＣ－１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシンおよびビゼレシンの合成アナログを含む）；クリプトフィシン類（特にクリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；副腎皮質ステロイド（プレドニゾンおよびプレドニゾロンを含む）；酢酸シプロテロン；フィナステリドおよびデュタステリドを含む５α－レダクターゼ）；ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、バルプロ酸、モセチノスタットドラスタチン；アルデスロイキン、タルクデュオカルマイシン（合成アナログ、ＫＷ－２１８９およびＣＢ１－ＴＭ１を含む）；エレタロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチン；スポンギスタチン、クロラムブシル、クロマファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレスタミン、メクロレスタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタードなどの窒素マスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムスチンなどのニトロソウレア類；エンジエン系抗生物質などの抗生物質（例えば、カリチェマイシン、特にカリチェマイシンγ１Ｉおよびカリチェマイシンω１Ｉ（Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９４ ３３：１８３－１８６）；ダイネマイシンＡを含むダイネマイシン；クロドロネートなどのビスホスホネート類；エスパーマイシン；同様に、ネオカルジノスタチン発色団および関連する発色団エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン類、アクチノマイシン、オートラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、アドリアマイシン（登録商標）（ドキソルビシン）、モルホリノドキソルビシン、シアノモルホリノ－ドキソルビシン、２－ピロリノ－ドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣなどのマイトマイシン類、マイコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピュロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキサートおよび５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）などの代謝アンタゴニスト；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸類似体；フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフリジン、エノシタビン、フロクスリジンなどのピリミジン類似体；カルステロン、ドロモスタノロンプロピオン酸塩、エピチオスタノール、メピチオステイン、テストラクトンなどのアンドロゲン類；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロステインなどの抗副腎剤；フロリン酸などの葉酸補充剤；アセグラトン；アルドホスファミド配糖体；アミノレブリン酸；エニルラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキサート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジキオン；エルフォミチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダイニン；マイタンシンおよびアンサミトシンなどのマイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモル；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメト；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，Ｏｒｅｇ．）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジキオン；２，２’，２’’－トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ－２毒素、ベラキュリンＡ、ロリジンＡおよびアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；マイトブロニトール；マイトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えば、タクソール（パクリタキセル；Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）（クレモホールを含まない）、アルブミン操作されたパクリタキセルのナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，Ｉｌｌ．）、およびＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（パクリタキセル；Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）：クロラムブシル、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標） （ゲムシタビン）、６－チオグアニン、メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチンおよびカルボプラチンなどの白金類似体；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；マイトキサントロン；ビンクリスチン；ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）（ビノレルビン）；ノバンドロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））；イバンドロネート；ＣＰＴ－１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸などのレチノイド類。
また、化学療法剤としては、（ｉ）抗エストロゲンおよび選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）など、腫瘍に対するホルモン作用を調節または阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）、クエン酸タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、ドロキシフェン、ヨードキシフェン、４－ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、およびＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（クエン酸トレミフィ ン）；（ｉｉ）副腎におけるエストロゲン産生を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、４（５）－イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メグストロール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エクセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、フォルメスタニー、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、およびＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；（ｉｉｉ）フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロライドおよびゴセレリンなどの抗アンドロゲン剤；ブセレリン、トリプテレリン、メドロキシプロゲステロン酢酸塩、ジエチルスチルベストロール、プレマリン、フルオキシメステロン、全トランスレチオン酸、フェンレチニドおよびトロキサシタビン（１，３－ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）；（ｉｖ）プロテインキナーゼ阻害剤；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、異常細胞増殖に関与するシグナル伝達経路の遺伝子の発現を阻害する薬剤、例えば、ＰＫＣ－アルファ、ＲａｌｆおよびＨ－Ｒａｓ；（ｖｉｉ）ＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））、ＨＥＲ２発現阻害剤などのリボザイム類；（ｖｉｉｉ）遺伝子治療ワクチンなどのワクチン類、例えばＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＶＡＸＩＤ（登録商標）；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）、ｒＩＬ－２；ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）などのトポイソメラーゼ１阻害剤；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；および（ｉｘ）前記のいずれかの薬学的に許容され得る塩、酸および誘導体が挙げられる。
化学療法剤としては、抗体、例えば、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ）、パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ Ｉｄｅｃ）、ペルツズマブ（ＯＭＮＩＴＡＲＧ（登録商標）、２Ｃ４、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ、Ｃｏｒｉｘｉａ）、および抗体－薬物コンジュゲート、ゲムツズマブオゾガマイシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）も挙げられる。本発明の化合物と組み合わせた薬剤としての治療可能性を有する追加のヒト化モノクローナル抗体としては、アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピヌズマブ、ビバツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ、セロリズマブペゴール、シドフシツズマブ、シドツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マッツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ヌマビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ、ペクセリズマブ、ペクセリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、レスリビズマブ、レスリズマブ、レスリビズマブ、ロベリズマブ、ルピズマブ、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ、タカタツズマブテトラキセタン、タドキシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、ツコツズマブセルモレウキン、ツクシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、ビジリズマブ、およびインターロイキン－１２ ｐ４０タンパク質を認識するように遺伝子組換えされた、ヒト配列のみの完全長ＩｇＧ１λ抗体である抗インターロイキン－１２（ＡＢＴ－８７４／Ｊ６９５、Ｗｙｅｔｈ ＲｅｓｅａｒｃｈおよびＡｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）が挙げられる。
化学療法剤としては、それに結合するか、またはさもなければそれと直接相互作用し、そのシグナル伝達活性を阻止または低減する化合物を指し、代替的に「ＥＧＦＲアンタゴニスト」とも称される「ＥＧＦＲ阻害剤」も挙げられる。このような薬剤の例としては、ＥＧＦＲに結合する抗体および小分子が挙げられる。ＥＧＦＲに結合する抗体の例としては、ＭＡｂ ５７９（ＡＴＣＣ ＣＲＬ ＨＢ ８５０６）、ＭＡｂ ４５５（ＡＴＣＣ ＣＲＬ ＨＢ８５０７）、ＭＡｂ ２２５（ＡＴＣＣ ＣＲＬ ８５０８）、ＭＡｂ ５２８（ＡＴＣＣ ＣＲＬ ８５０９）（米国特許第４，９４３，５３３号、Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎ ｅｔ ａｌ．を参照されたい）およびそのバリアント、例えばキメラ化２２５（Ｃ２２５またはセツキシマブ；ＥＲＢＵＴＩＸ（商標））およびリシェイプヒト２２５（Ｈ２２５）（ＷＯ９６／４０２１０、Ｉｍｃｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃ．を参照されたい）；完全ヒト、ＥＧＦＲ標的化抗体ＩＭＣ－１１Ｆ８（イムクロン）；ＩＩ型変異型ＥＧＦＲを結合する抗体（米国特許第５，２１２，２９０号）；米国特許第５，８９１，９９６号に記載されているようなＥＧＦＲを結合するヒト化抗体およびキメラ抗体；およびＡＢＸ－ＥＧＦまたはパニツムマブ（ＷＯ９８／５０４３３、Ａｂｇｅｎｉｘ／Ａｍｇｅｎを参照されたい）などのＥＧＦＲと結合するヒト抗体；ＥＭＤ ５５９００（Ｓｔｒａｇｌｉｏｔｔｏら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ３２Ａ：６３６－６４０（１９９６））；ＥＧＦＲ結合のためにＥＧＦおよびＴＧＦ－αの両方と競合するＥＧＦＲに対するヒト化ＥＧＦＲ抗体であるＥＭＤ７２００（マツズマブ）；ヒトＥＧＦＲ抗体、ＨｕＭａｘ－ＥＧＦＲ（ＧｅｎＭａｂ）；Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３、およびＥ７．６．３として既知であり、かつ米国特許第６，２３５，８８３号に記載の完全ヒト抗体；ＭＤＸ－４４７（Ｍｅｄａｒｅｘ Ｉｎｃ）；およびｍＡｂ ８０６またはヒト化ｍＡｂ ８０６（Ｊｏｈｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９（２９）：３０３７５－３０３８４（２００４））が挙げられる。抗ＥＧＦＲ抗体は、細胞毒性剤にコンジュゲートされ、それによりイムノコンジュゲートを生成し得る（例えば、ＥＰ６５９，４３９Ａ２、Ｍｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ ＧｍｂＨを参照されたい）。ＥＧＦＲアンタゴニストとしては、米国特許第５，６１６，５８２号、同第５，４５７，１０５号、同第５，４７５，００１号、同第５，６５４，３０７号、同第５，６７９，６８３号、同第６，０８４，０９５号、同第６，２６５，４１０号、同第６，４５５，５３４号、同第６，５２１，６２０号、同第６，５９６，７２６号、同第６，７１３，４８４号、同第５，７７０，５９９号、同第６，１４０，３３２号、同第５，８６６，５７２号、同第６，３９９，６０２号、同第６，３４４，４５９号、同第６，６０２，８６３号、同第６，３９１，８７４号、同第６，３４４，４５５号、同第５，７６０，０４１号、同第６，００２，００８号、および同第５，７４７，４９８号、ならびに以下のＰＣＴ公報：ＷＯ９８／１４４５１、ＷＯ９８／５００３８、ＷＯ９９／０９０１６、およびＷＯ９９／２４０３７に記載の化合物などの小分子が挙げられる。特定の小分子ＥＧＦＲアンタゴニストとしては、ＯＳＩ－７７４（ＣＰ－３５８７７４、エルロチニブ、ＴＡＲＣＥＶＡ（商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＰＤ１８３８０５（ＣＩ１０３３、２－プロペンアミド、Ｎ－［４－［（３－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ］－７－［３－（４－モルホリニル）プロポキシ］－６－キナゾリニル］－、ジヒドロクロリド、Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．）、ＺＤ１８３９、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））４－（３’－クロロ－４’－フルオロアニリノ）－７－メトキシ－６－（３－モルホリノプロポキシ）キナゾリン、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＺＭ１０５１８０（（６－アミノ－４－（３－メチルフェニル－アミノ）－キナゾリン、Ｚｅｎｅｃａ）、ＢＩＢＸ－１３８２（Ｎ８－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－Ｎ２－（１－メチル－ピペリジン－４－イル）－ピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２，８－ジアミン、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＰＫＩ－１６６（（Ｒ）－４－［４－［（１－フェニルエチル）アミノ］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－フェノール）；（Ｒ）－６－（４－ヒドロキシフェニル）－４－［（１－フェニルエチル）アミノ］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン）；ＣＬ－３８７７８５（Ｎ－［４－［（３－ブロモフェニル）アミノ］－６－キナゾリニル］－２－ブチンアミド）、ＥＫＢ－５６９（Ｎ－［４－［（３－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ］－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル］－４－（ジメチルアミノ）－２－ブチンアミド）（Ｗｙｅｔｈ）、ＡＧ１４７８（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＡＧ１５７１（ＳＵ５２７１、Ｐｆｉｚｅｒ）、および二重ＥＧＦＲ／ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６またはＮ－［３－クロロ－４－［（３－フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］－６［５［［［２メチルスルホニル）エチル］アミノ］メチル］－２－フラニル］－４－キナゾリンアミン）が挙げられる。
化学療法剤としては、「チロシンキナーゼ阻害剤」、例えば、前段落に記載のＥＧＦＲ標的薬物；小分子ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、Ｔａｋｅｄａから入手可能なＴＡＫ１６５；ＣＰ－７２４，７１４、ＥｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの経口選択的阻害剤（ＰｆｉｚｅｒおよびＯＳＩ）；二重ＨＥＲ阻害剤、例えば、ＥＧＦＲに優先的に結合するが、ＨＥＲ２およびＥＧＦＲ過剰発現細胞の両方を阻害するＥＫＢ－５６９（Ｗｙｅｔｈから入手可能）；ラパチニブ（ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ－ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから入手可能）、経口ＨＥＲ２およびＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；ＰＫＩ－１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓから入手可能）；ｐａｎ－ＨＥＲ阻害剤、例えば、カネルチニブ（ＣＩ－１０３３、Ｐｈａｒｍａｃｉａ）；Ｒａｆ－１阻害剤、例えば、Ｒａｆ－１シグナル伝達を阻害するＩＳＩＳＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから入手可能なアンチセンス薬剤ＩＳＩＳ－５１３２；非ＨＥＲ標的ＴＫ阻害剤、例えば、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｇｌａｘｏ ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから入手可能）；多標的チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能）；ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、バタラニブ（ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４、Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧから入手可能）；ＭＡＰＫ細胞外調節キナーゼＩ阻害剤ＣＩ－１０４０（Ｐｈａｒｍａｃｉａから入手可能）；キナゾリン、例えば、ＰＤ １５３０３５，４－（３－クロロアニリノ）キナゾリン；ピリドピリミジン；ピリミドピリミジン；ピロロピリミジン、例えば、ＣＧＰ ５９３２６、ＣＧＰ ６０２６１、およびＣＧＰ ６２７０６；ピラゾロピリミジン、４－（フェニルアミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン；クルクミン（ジフェルロイルメタン、４，５－ビス（４－フルオロアニリノ）フタルイミド）；ニトロチオフェン部分を含有するチルホスチン；ＰＤ－０１８３８０５（Ｗａｒｎｅｒ－Ｌａｍｂｅｒ）；アンチセンス分子（例えば、ＨＥＲコード核酸に結合するもの）；キノキサリン（米国特許第５，８０４，３９６号）；トリホスチン（米国特許第５，８０４，３９６号）；ＺＤ６４７４（Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ）；ＰＴＫ－７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）；ｐａｎ－ＨＥＲ阻害剤、例えば、ＣＩ－１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ）；Ａｆｆｉｎｉｔａｃ（ＩＳＩＳ ３５２１、Ｉｓｉｓ／Ｌｉｌｌｙ）；メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標））；ＰＫＩ １６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＧＷ２０１６（Ｇｌａｘｏ ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；ＣＩ－１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＥＫＢ－５６９（Ｗｙｅｔｈ）；Ｓｅｍａｘｉｎｉｂ（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＺＤ６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＰＴＫ－７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）；ＩＮＣ－１Ｃ１１（Ｉｍｃｌｏｎｅ）、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標））；または以下の特許公報：米国特許第５，８０４，３９６号；ＷＯ１９９９／０９０１６（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ）；ＷＯ１９９８／４３９６０（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ）；ＷＯ１９９７／３８９８３（Ｗａｒｎｅｒ Ｌａｍｂｅｒｔ）；ＷＯ１９９９／０６３７８（Ｗａｒｎｅｒ Ｌａｍｂｅｒｔ）；ＷＯ１９９９／０６３９６（Ｗａｒｎｅｒ Ｌａｍｂｅｒｔ）；ＷＯ１９９６／３０３４７（Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ）；ＷＯ１９９６／３３９７８（Ｚｅｎｅｃａ）；ＷＯ１９９６／３３９７（Ｚｅｎｅｃａ）；およびＷＯ１９９６／３３９８０（Ｚｅｎｅｃａ）のうちのいずれかに記載のものも挙げられる。
化学療法剤としては、デキサメタゾン、インターフェロン、コルヒチン、メトプリン、シクロスポリン、アンホテリシン、メトロニダゾール、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アミホスチン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、生ＢＣＧ、ベバクジマブ、ベキサロテン、クラドリビン、クロファラビン、ダルベポエチンアルファ、デニロイキン、デクスラゾキサン、エポエチンアルファ、エロチニブ、フィルグラスチム、酢酸ヒストレリン、イブリツモマブ、インターフェロンアルファ－２ａ、インターフェロンアルファ－２ｂ、レナリドミド、レバミゾール、メスナ、メトキサレン、ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、パリフェルミン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペグアスパラガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、キナクリン、ラスブリカーゼ、サルグラモスチム、テモゾロミド、ＶＭ－２６、６－ＴＧ、トレミフェン、トレチノイン、ＡＴＲＡ、バルルビシン、ゾレドロネート、およびゾレドロン酸、ならびにそれらの薬学的に許容され得る塩も挙げられる。
化学療法剤としては、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、ピバリン酸チクソコルトール、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、フルオコルトロン、ヒドロコルチゾン－１７－ブチレート、ヒドロコルチゾン－１７－バレレート、ジプロピオン酸アクロメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、プレドニカルベート、クロベタゾン－１７－ブチレート、クロベタゾン－１７－プロピオネート、カプロン酸フルオコルトロン、ピバリン酸フルオコルトロンおよび酢酸フルプレドニデン；フェニルアラニン－グルタミン－グリシン（ＦＥＧ）およびそのＤ体形態（ｆｅＧ）（ＩＭＵＬＡＮ ＢｉｏＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ＬＬＣ）などの免疫選択的抗炎症ペプチド（ＩｍＳＡＩＤｓ）；アザチオプリン、シクロスポリン（シクロスポリンＡ）、Ｄ－ペニシラミン、金塩、ヒドロキシクロロキン、レフルノミドミノシクリン、スルファサラジンなどの抗リウマチ薬、エタネルセプト（エンブレル）、インフリキシマブ（レミケード）、アダリムマブ（ヒュミラ）、セトリズマブペゴール（シムジア）、ゴリムマブ（シンポニー）などの腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）遮断剤、アナキンラ（キネレット）などのインターロイキン１（ＩＬ－１）遮断剤、アバタセプト（オレンンシア）などのＴ細胞共刺激遮断剤、トシリズマブ（ＡＣＴＥＭＥＲＡ（登録商標））などのインターロイキン６（ＩＬ－６）遮断剤；レブリキズマブなどのインターロイキン１３（ＩＬ－１３）遮断剤；ロンタリズマブなどのインターフェロンアルファ（ＩＦＮ）遮断剤；ｒｈｕＭＡｂ Ｂｅｔａ７などのベータ７インテグリン遮断剤；抗Ｍ１プライムなどのＩｇＥ経路遮断剤；抗リンホトキシンアルファ（ＬＴａ）などの分泌ホモ三量体ＬＴａ３および膜結合ヘテロ三量体ＬＴａ１／β２遮断剤；放射性同位体（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２、およびＬｕの放射性同位体）；チオプラチン、ＰＳ－３４１、フェニルブチレート、ＥＴ－１８－ＯＣＨ３、およびファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（Ｌ－７３９７４９、Ｌ－７４４８３２）などの種々の治験薬；ポリフェノール類、例えばケルセチン、レスベラトロール、ピセアタンノール、没食子酸エピガロカテキン、テアフラビン、フラバノール、プロシアニジン、ベツリン酸およびその誘導体；クロロキンなどのオートファジー阻害剤；デルタ－９－テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノール、ＭＡＲＩＮＯＬ（登録商標））；ベータ－ラパコン；ラパコール；コルチシン；ベツリン酸；アセチルカンプトテシン、スコポレクチン、および９－アミノカンプトテシン）；ポドフィロトキシン；テガフール（ＵＦＴＯＲＡＬ（登録商標））；ベキサロテン（ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（登録商標））；クロドロネート（例えば、ＢＯＮＥＦＯＳ（登録商標）またはＯＳＴＡＣ（登録商標））、エチドロネート（ＤＩＤＲＯＣＡＬ（登録商標））、ＮＥ－５８０９５、ゾレドロン酸／ゾレドロネート（ＺＯＭＥＴＡ（登録商標））、アレンドロネート（ＦＯＳＡＭＡＸ（登録商標））、パミドロネート（ＡＲＥＤＩＡ（登録商標））、チルドロネート（ＳＫＥＬＩＤ（登録商標））、またはリセドロネート（ＡＣＴＯＮＥＬ（登録商標））などのビスホスホネート類；ならびに上皮成長因子受容体（ＥＧＦ－Ｒ）；ＴＨＥＲＡＴＯＰＥ（登録商標）ワクチンなどのワクチン類；ペリフォシン、ＣＯＸ－２阻害剤（例えば、セレコキシブまたはエトリコキシブ）、プロテオソーム阻害剤（例えば、ＰＳ３４１）；ＣＣＩ－７７９；チピファニブ（Ｒ１１５７７）；オラフェニブ、ＡＢＴ５１０；オブリメルセンナトリウム（ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標））などのＢｃｌ－２阻害剤；ピクサントロン；ロナファルニブ（ＳＣＨ ６６３６、ＳＡＲＡＳＡＲＴＭ）などのファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；ならびに前記のうちのいずれかの薬学的に許容され得る塩、酸、または誘導体；ならびにシクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾロンの併用療法の略語であるＣＨＯＰ、５－ＦＵおよびロイコボリンと組み合わせたオキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標））を用いた治療レジメンの略語）であるＦＯＬＦＯＸのうち２つ以上の組合せが挙げられる。
化学療法剤としてはまた、鎮痛効果、解熱効果、および抗炎症効果を有する非ステロイド抗炎症薬が挙げられ得る。ＮＳＡＩＤとしては、酵素シクロオキシゲナーゼの非選択的阻害剤が挙げられる。ＮＳＡＩＤの具体的な例としては、アスピリン、イブプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、およびナプロキセンなどのプロピオン酸誘導体、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、ジクロフェナクなどの酢酸誘導体、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、およびイソキシカムなどのエノール酸誘導体、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸などのフェナム酸誘導体、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、ロフェコキシブ、およびバルデコキシブなどのＣＯＸ－２阻害剤が挙げられる。ＮＳＡＩＤは、リウマチ性関節炎、変形性関節炎、炎症性関節症、強直性脊椎症、乾癬性関節炎、ライター症候群、急性痛風、月経困難症、転移性骨痛、頭痛、および片頭痛、術後痛、炎症および組織傷害に起因する軽度から中度の疼痛、発熱、腸閉塞、および腎疝痛などの病態の症状緩和を適応症とし得る。
本明細書で使用される場合、「成長阻害剤」とは、インビトロまたはインビボで細胞の成長を阻害する化合物または組成物を指す。一態様では、成長阻害剤は、抗体が結合する抗原を発現する細胞の増殖を阻害または減少させる成長阻害抗体である。別の態様では、成長阻害剤は、Ｓ期の細胞の割合を有意に減少させるものであってもよい。成長阻害剤の態様としては、細胞周期の進行を（Ｓ期以外の場所で）遮断する薬剤、例えばＧ１停止やＭ木停止を誘導する薬剤などが挙げられる。Ｍ期遮断薬としては、ビンカ（ビンクリスチンおよびビンブラスチン）、タキサン、およびトポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えば、ドキソルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、エトポシド、およびブレオマイシンが挙げられる。Ｇ１を停止させるこれらの薬剤はまた、Ｓ期での停止、例えば、タモキシフェン、プレドニゾン、ダカルバジン、メクロレタミン、シスプラチン、メトトレキサート、５－フルオロウラシル、およびａｒａ－ＣなどのＤＮＡアルキル化剤にも影響を及ぼすさらなる情報は、ＭｅｎｄｅｌｓｏｈｎおよびＩｓｒａｅｌ編．Ｔｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ，第１章、Ｍｕｒａｋａｍｉらによる「細胞周期の制御、および抗悪性腫瘍薬」（Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，１９９５）の例えば１３頁に見出し得る。タキサン（パクリタキセルおよびドセタキセル）は、いずれもイチイ由来の抗がん薬である。ヨーロッパイチイ由来のドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）、Ｒｈｏｎｅ－Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ）は、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）の半合成類似体である。パクリタキセルおよびドセタキセルは、チューブリン二量体由来の微小管のアセンブリを促進し、脱重合を妨害することによって微小管を安定させ、細胞内での有糸分裂を阻害する。
「放射線療法」とは、正常に機能するか、または細胞を完全に破壊する能力を制限するように、細胞に十分な損傷を誘導するための指向性ガンマ線またはベータ線の使用を意味する。線量および処置期間を決定するために、当技術分野で既知の方法が多く存在することが理解されるだろう。典型的な処置は、１回投与として与えられ、典型的な線量は、１日１０～２００単位（グレイ）の範囲である。
「対象」または「個体」は、哺乳動物である。哺乳動物としては、飼い馴らされた動物（例えば、ウシ、ヒツジ、ネコ、イヌ、およびウマ）、霊長類（例えば、ヒト、およびサルなどの非ヒト霊長類）、ウサギ、およびげっ歯類（例えば、マウスおよびラット）が挙げられるが、これらに限定されない。ある態様では、対象または個体はヒトである。
本明細書で使用される場合、「投与」とは、化合物（例えば、免疫チェックポイント阻害剤）の投与量を対象に与える方法を指す。いくつかの態様では、本明細書の方法で利用される組成物は、静脈内投与される。本明細書に記載される方法に用いられる組成物は、例えば、筋肉内、静脈内、皮内、経皮的、動脈内、腹腔内、病巣内、頭蓋内、関節内、前立腺内、胸膜内、気管内、鼻腔内、硝子体内、膣内、直腸内、局所的（ｔｏｐｉｃａｌｌｙ）、腫瘍内、腹膜内、皮下、結膜下、小胞内、経粘膜、心膜内、臍帯内、眼球内、経口、局所的、局所的（ｌｏｃａｌｌｙ）、吸入、注射、注入、持続注入、標的細胞に直接的に流す局所灌流、カテーテル、洗浄、クリーム、または脂質組成物で投与し得る。投与方法は、様々な因子（例えば、投与される化合物または組成物、および処置される状態、疾患、または障害の重症度）に応じて変わり得る。
本明細書で使用される場合、「同時に」という用語は、投与の時間が少なくとも部分的に重複している、２種以上の治療剤の投与を指すために使用される。したがって、同時投与は、１種以上の薬剤の投与が１種以上の他の薬剤の投与を中止した後に継続する投薬レジメンが含まれる。
「低減または阻害する」とは、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれ以上の全体的な減少をもたらす能力を意味する。低減または阻害は、例えば、処置されている障害の症状、転移の存在もしくはサイズ、または原発腫瘍のサイズに対して言及する場合がある。
ＩＩ．予測方法およびアッセイ
本発明は、がんの診断および治療方法を提供する。いくつかの例では、本明細書の方法を使用して、免疫チェックポイント阻害剤、例えば本明細書のセクションＩＩＩＢに記載の免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト、またはそれらの任意の組合せを含む処置から利益を得ることができるがんを有する個体を識別し得、この方法は、個体からのサンプルからの白斑、乾癬、およびアトピー性皮膚炎の１つ以上についての多遺伝子リスクスコア（ＰＲＳ）を決定することを含み、サンプルからの白斑もしくは乾癬に対するＰＲＳが白斑もしくは乾癬の基準となるＰＲＳより高い場合、またはアトピー性皮膚炎に対するＰＲＳがアトピー性皮膚炎の基準となるＰＲＳより低い場合に、免疫チェックポイント阻害剤を含む処置から利益を得るものとして個体を識別する。
本発明は、少なくとも部分的には、皮膚科学的自己免疫疾患（例えば、白斑、乾癬、またはアトピー性皮膚炎）の多遺伝子リスクスコア（ＰＲＳ）を決定することが、がんを有する個体の処置におけるバイオマーカー（例えば、予測バイオマーカー）として、例えば、がんを有する個体が、免疫チェックポイント阻害剤（例えば、本明細書のセクションＩＩＩＢに記載される免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト）を含む抗がん療法による処置に反応する可能性が高いかどうかを決定するため、またはがんを有する個体に対する療法を選択するために使用され得るという発見に基づく。いくつかの態様では、白斑または乾癬に対するＰＲＳが高い場合、免疫チェックポイント阻害剤による処置に対する応答の可能性の増大に関連する。他の態様では、アトピー性皮膚炎に対するＰＲＳが低い場合、免疫チェックポイント阻害剤による処置に対する応答の可能性の増大に関連する。したがって、本明細書では、個体由来のサンプル中の白斑、乾癬、およびアトピー性皮膚炎についてＰＲＳを評価する方法およびアッセイも提供される。本明細書で提供される方法のいずれも、個体の腫瘍から１つ以上の腫瘍関連因子を測定することをさらに含み得る。本明細書で提供される方法のいずれかは、免疫チェックポイント阻害剤以外の、またはそれに加えて、抗がん療法を個体に投与することを含み得る。いずれの方法も、本明細書に記載されているように、有効量の追加の治療剤を個体に投与することをさらに含み得る。
診断方法およびアッセイ
ｉ．多遺伝子リスクスコア（ＰＲＳ）を決定する方法
ｉａ．リスク対立遺伝子の同定
いくつかの態様では、本発明は、１以上の皮膚科学的自己免疫疾患、例えば白斑、乾癬、またはアトピー性皮膚炎について個体の１以上の多遺伝子リスクスコア（ＰＲＳ）を決定することを含む方法を特徴とする。ＰＲＳは、疾患、状況、または状態（「リスク対立遺伝子」）を有し、または発症する可能性の増大に関連する一塩基多型（ＳＮＰ）の数として表され得、例えば、定義された数の配列決定された塩基対または個体の全ゲノム配列にわたってカウントされた白斑リスク対立遺伝子、乾癬リスク対立遺伝子、またはアトピー性皮膚炎リスク対立遺伝子であり得る。
リスク対立遺伝子は、いくつかの方法を用いて同定され得る。いくつかの態様では、関心対象の病理的状態、疾患、または状態についてのゲノムワイド関連解析（ＧＷＡＳ）で、リスク対立遺伝子が同定され得る。いくつかの態様では、ＧＷＡＳに含まれる個体は、疾患、状態または状態を有すると臨床的に診断され得る。他の態様では、個体は、疾患、状況、または状態を有すると自己同定し得る。アトピー性皮膚炎、臨床的に診断された乾癬（ＰＳＯ／ＩＣ）、自己報告型乾癬（ＰＳＯ／ＵＫＢＢ）、白斑およびアルツハイマー病に対する例示的なＧＷＡＳを表１に報告する。ＧＷＡＳは、一連のリスク対立遺伝子に含まれる、１個以上の遺伝子座または非遺伝子座（例えば、ＳＮＰ）、例えば、１個以上の遺伝子座、５個以上の遺伝子座、１０個以上の遺伝子座、１５個以上の遺伝子座、２０個以上の遺伝子座、２５個以上の遺伝子座、３０個以上の遺伝子座、４０個以上の遺伝子座、５０個以上の遺伝子座、６０個以上の遺伝子座、７０個以上の遺伝子座、８０個以上の遺伝子座、９０個以上の遺伝子座、１００個以上の遺伝子座、１５０個以上の遺伝子座、２００個以上の遺伝子座、３００個以上の遺伝子座、４００個以上の遺伝子座、５００個以上の遺伝子座、１０００個以上の遺伝子座、２０００個以上の遺伝子座、３０００個以上の遺伝子座、４０００個以上の遺伝子座、５０００個以上の遺伝子座、１０，０００個以上の遺伝子座、５０，０００個以上の遺伝子座、１００，０００個以上の遺伝子座、２００，０００個以上の遺伝子座、または５００，０００個以上の遺伝子座を同定し得る。ＰＲＳが最も予測的であるＧＷＡＳ ｐ値の閾値は不明であることが多く、ＰＲＳは、元のＧＷＡＳにおいてゲノム全体の有意なｐ値を達成しないＳＮＰを使用し得る（Ｄｕｄｂｒｉｄｇｅ，ＰＬｏＳ Ｇｅｎｅｔ．，９：ｅ１００３３４８，２０１３；Ｅｕｅｓｄｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ，３１：１４６６－１４６８，２０１５）。リスク対立遺伝子のセットに含めるためのｐ値閾値は、例えば、ｐ＜０．２、ｐ＜０．１、ｐ＜０．０５、ｐ＜０．０１、ｐ＜０．００１、ｐ＜１ｘ１０－４、ｐ＜１ｘ１０－５、ｐ＜１ｘ１０－６、ｐ＜１ｘ１０－７、ｐ＜１ｘ１０－８、ｐ＜１ｘ１０－９、またはｐ＜１ｘ１０－１０であり得る。
いくつかの態様では、ＧＷＡＳは、白斑のリスク対立遺伝子を同定し得る（例えば、Ｊｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．，４８：１４１８－１４２４，２０１６に記載されている）。他の態様では、ＧＷＡＳは、乾癬のリスク対立遺伝子を同定し得る（例えば、Ｔｓｏｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．，４４：１３４１－１３４８，２０１２ ａｎｄ Ｂｙｃｒｏｆｔ ｅｔ ａｌ．，ＢｉｏＲｘｉｖ，２０１７に記載されている）。さらに他の態様では、ＧＷＡＳは、アトピー性皮膚炎のリスク対立遺伝子を同定し得る（例えば、Ｐａｔｅｒｎｏｓｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．，４７：１４４９－１４５６，２０１５に記載されている）。
いくつかの態様では、白斑に対するＧＷＡＳにより、１０個以上、２０個以上、３０個以上、４０個以上、５０個以上、１００個以上、２００個以上、３００個以上、４００個以上、５００個以上、１０００個以上、２０００個以上、３０００個以上、４０００個以上、５０００個以上、６，０００個以上、１０，０００個以上、１５，０００個以上、２５，０００個以上、５０，０００個以上、１００，０００個以上、１５０，０００万個以上または２００，０００個以上の白斑に対するリスク対立遺伝子が同定される。いくつかの態様では、白斑に対するＧＷＡＳにより、白斑に対する７０個～１１０，０００個のリスク対立遺伝子、例えば、１００個～１００，０００個のリスク対立遺伝子、２５０個～１５０，０００個のリスク対立遺伝子、５００個～１００，０００個のリスク対立遺伝子、１０００個～５０，０００個のリスク対立遺伝子、２０００個～２５，０００個のリスク対立遺伝子、３０００個～２０，０００万個のリスク対立遺伝子、４，０００から１５，０００個のリスク対立遺伝子、または５，０００から１０，０００個のリスク対立遺伝子が同定される。
いくつかの態様では、乾癬に対するＧＷＡＳにより、１０個以上、２０個以上、３０個以上、４０個以上、５０個以上、１００個以上、２００個以上、３００個以上、４００個以上、５００個以上、１０００個以上、２０００個以上、３０００個以上、４０００個以上、５０００個以上、６，０００個以上、１０，０００個以上、１５，０００個以上、２５，０００個以上、５０，０００個以上、１００，０００個以上、１５０，０００個以上、または２００，０００個以上の乾癬に対するリスク対立遺伝子が同定される。いくつかの態様では、乾癬に対するＧＷＡＳにより、乾癬に対する４０～２２０，０００個のリスク対立遺伝子、例えば５０～２１６，０００個のリスク対立遺伝子、６０～１５０，０００個のリスク対立遺伝子、７０～１５０，０００個のリスク対立遺伝子、８０～１００，０００個のリスク対立遺伝子、９０～５０，０００個のリスク対立遺伝子、１００～２５，０００個のリスク対立遺伝子、２００～１５，０００個のリスク対立遺伝子、４００～１０，０００個のリスク対立遺伝子、５００～８，０００個のリスク対立遺伝子、１０００～７０００個のリスク対立遺伝子、２０００～６０００個のリスク対立遺伝子、または３０００～５０００個のリスク対立遺伝子が同定される。
いくつかの態様では、アトピー性皮膚炎に対するＧＷＡＳにより、１０個以上、２０個以上、３０個以上、４０個以上、５０個以上、１００個以上、２００個以上、３００個以上、４００個以上、５００個以上、１０００個以上、２０００個以上、３０００個以上、４０００個以上、５０００個以上、６，０００個以上、１０，０００個以上、１５，０００個以上、２５，０００個以上、５０，０００個以上、１００，０００個以上、１５０，０００個以上または２００，０００個以上のアトピー性皮膚炎に対するリスク対立遺伝子が同定される。いくつかの態様では、アトピー性皮膚炎に対するＧＷＡＳにより、１０個～１６０，０００個のリスク対立遺伝子、例えば、２０個～１５０，０００個のリスク対立遺伝子、３０個～１００，０００個のリスク対立遺伝子、５０個～５０，０００個のリスク対立遺伝子、１００個～２５，０００個のリスク対立遺伝子、２００個～１０，０００個のリスク対立遺伝子、３００個～５０００個のリスク対立遺伝子、５００個～４０００個のリスク対立遺伝子または６００個～３０００個のアトピー性皮膚炎に対するリスク対立遺伝子が同定される。
Figure 2022519649000007
ｉｂ．個体のＰＲＳの決定
いくつかの態様では、個体のＰＲＳは、定義された数の配列決定された塩基対にわたってカウントされた、個体に生じる白斑、乾癬、またはアトピー性皮膚炎（「リスク対立遺伝子」）のリスクに関連するＳＮＰの数として表される。いくつかの態様では、配列決定された塩基対の数（ｂｐ）は、例えば、少なくとも５０ｂｐ、少なくとも１００ｂｐ、少なくとも５００ｂｐ、少なくとも１ｋｂｐ、少なくとも１０ｋｂｐ、少なくとも５０ｋｂｐ、少なくとも１００ｋｂｐ、少なくとも５００ｋｂｐ、少なくとも１０００ｋｂｐ、少なくとも１Ｍｂｐ、少なくとも５００Ｍｂｐ、または少なくとも１Ｇｂｐである。他の態様では、配列決定された塩基対は、個体の全ゲノム配列（ＷＧＳ）を含む。 ＷＧＳの方法としては、Ｉｌｌｕｍｉｎａ Ｘ１０ ＨｉＳｅｑプラットフォームが挙げられるが、これに限定されない。いくつかの態様では、ＷＧＳデータは、少なくとも２倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも１５倍、少なくとも２０倍、少なくとも２５倍、少なくとも３０倍、少なくとも３５倍、少なくとも４０倍、少なくとも４５倍、少なくとも５０倍、または少なくとも１００倍の範囲の平均読み出し深度まで生成される。リードは、参照ゲノム、例えばヒト参照ゲノム、例えばｈｇ３８／ＧＲＣｈ３８（ＧＣＡ＿０００００１４０５．１５）にマッピングされ得る。例えば、Ｖａｎ ｄｅｒ Ａｕｗｅｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ Ｐｒｏｔｏｃ Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ，１１：１１．１０．１－１１．１０．３３，２０１３；ＭｃＫｅｎｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ．，２０：１２９７－１３０３，２０１０；およびＤｅＰｒｉｓｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．，４３：４９１－４９８，２０１１を参照されたい。
ＰＲＳは、個体からの１つ以上のサンプルで評価され得る。サンプルは、組織サンプル（例えば、組織生検）、細胞サンプル、全血サンプル、頬ぬぐい液、血漿サンプル、血清サンプル、またはそれらの組合せであり得る。いくつかの態様では、サンプルは生殖細胞系ＤＮＡを含有する。いくつかの態様では、サンプルは、ホルマリン固定およびパラフィン包埋（ＦＦＰＥ）サンプル、保存サンプル、新鮮サンプル、または凍結サンプルである。
いくつかの態様では、白斑に対するＰＲＳが、個体からのサンプルについて求められる場合がある。いくつかの態様では、ＰＲＳは、個体由来のサンプル中で、０個、１個以上、５個以上、１０個以上、１５個以上、２０個以上、２５個以上、３０個以上、４０個以上、５０個以上、６０個以上、７０個以上、８０個以上、９０個以上、１００個以上、１５０個以上、２００個以上、３００個以上、４００個以上、５００個以上、１０００個以上、２０００個以上、３０００個以上、４０００個以上、５０００個以上、１０，０００個以上、５０，０００個以上、１００，０００個以上、２００，０００個以上、または５００，０００個以上の白斑に対するリスク対立遺伝子を同定する。いくつかの態様では、個体の白斑に対するＰＲＳスコアは、基準集団における個体の白斑に対するＰＲＳスコアの０％より高く、１０％より高く、２０％より高く、３０％より高く、４０％より高く、５０％より高く、６０％より高く、７０％より高く、８０％より高く、９０％より高く、または１００％より高い。
一態様では、白斑についての個体のＰＲＳは、ＷＧＳサンプルで計数された白斑のリスクに関連するＳＮＰの数として表され、サンプルは血液サンプルまたは頬ぬぐい液である。
いくつかの態様では、乾癬に対するＰＲＳは、個体からのサンプルに対して決定され得る。いくつかの態様では、ＰＲＳは、個体由来のサンプル中で、０個、１個以上、５個以上、１０個以上、１５個以上、２０個以上、２５個以上、３０個以上、４０個以上、５０個以上、６０個以上、７０個以上、８０個以上、９０個以上、１００個以上、１５０個以上、２００個以上、３００個以上、４００個以上、５００個以上、１０００個以上、２０００個以上、３０００個以上、４０００個以上、５０００個以上、１０，０００個以上、５０，０００個以上、１００，０００個以上、２００，０００個以上、または５００，０００個以上の乾癬に対するリスク対立遺伝子を同定する。いくつかの態様では、個体の乾癬に対するＰＲＳスコアは、基準集団の個体の乾癬に対するＰＲＳスコアの０％より高く、１０％より高く、２０％より高く、３０％より高く、４０％より高く、５０％より高く、６０％より高く、７０％より高く、８０％より高く、９０％より高く、または１００％より高い。
一態様では、乾癬に対する個体のＰＲＳは、全ゲノム配列（ＷＧＳ）サンプルで計数された乾癬のリスクに関連するＳＮＰの数として表され、サンプルは血液サンプルまたは頬ぬぐい液である。
いくつかの態様では、アトピー性皮膚炎に対するＰＲＳが、個体からのサンプルについて決定される場合がある。いくつかの態様では、ＰＲＳは、個体からのサンプル中で、０個、１個以上、５個以上、１０個以上、１５個以上、２０個以上、２５個以上、３０個以上、４０個以上、５０個以上、６０個以上、７０個以上、８０個以上、９０個以上、１００個以上、１５０個以上、２００個以上、３００個以上、４００個以上、５００個以上、１０００個以上、２０００個以上、３０００個以上、４０００個以上、５０００個以上、１０，０００個以上、５０，０００個以上、１００，０００個以上、２００，０００個以上、または５００，０００個以上のアトピー性皮膚炎に対するリスク対立遺伝子を同定する。
いくつかの態様では、個体のアトピー性皮膚炎に対するＰＲＳスコアは、基準集団の個体のアトピー性皮膚炎に対するＰＲＳスコアの０％より高く、１０％より高く、２０％より高く、３０％より高く、４０％より高く、５０％より高く、６０％より高く、７０％より高く、８０％より高く、９０％より高く、または１００％より高い。
一態様では、アトピー性皮膚炎に対する個体のＰＲＳは、全ゲノム配列（ＷＧＳ）サンプル中にカウントされたアトピー性皮膚炎のリスクに関連するＳＮＰの数として表され、サンプルは、血液サンプルまたは頬ぬぐい液である。
いくつかの態様では、ＰＲＳは、少なくとも２つの皮膚科学的自己免疫疾患について個体について決定され得る。いくつかの態様では、白斑に対するＰＲＳおよび乾癬に対するＰＲＳが個体について決定される。いくつかの態様では、白斑に対するＰＲＳおよびアトピー性皮膚炎に対するＰＲＳが個体について決定される。いくつかの例では、乾癬のＰＲＳおよびアトピー性皮膚炎のＰＲＳを個体について決定する。
いくつかの態様では、ＰＲＳは、３つ全ての皮膚科学的自己免疫疾患について個体について決定され得、例えば、白斑に対するＰＲＳ、乾癬に対するＰＲＳ、およびアトピー性皮膚炎に対するＰＲＳが個体について決定される。
いくつかの態様では、個体からのサンプルの白斑、乾癬、もしくはアトピー性皮膚炎に対するＰＲＳ、または基準集団の個体からのサンプルの白斑、乾癬、もしくはアトピー性皮膚炎に対するＰＲＳは、以下の式を使用して計算される。
Figure 2022519649000008
式中、
Figure 2022519649000009
は、白斑、乾癬、またはアトピー性皮膚炎に対するＰＲＳであり、Ｍは、サンプル中に検出された危険性対立遺伝子の数であり、危険性対立遺伝子は、白斑、乾癬、またはアトピー性皮膚炎に対するＧＷＡＳ（例えば、表１のＧＷＡＳ）において所与のｐ値カットオフ以下のｐ値を有するＳＮＰとして同定され、
Figure 2022519649000010
は所与のＳＮＰのインデックスを表し；
Figure 2022519649000011
は、第
Figure 2022519649000012
のＳＮＰの対数オッズ比であり、
Figure 2022519649000013
は、個体由来のサンプル中のＳＮＰのコピー数である。
ｉｃ．基準集団
いくつかの態様では、白斑、乾癬、またはアトピー性皮膚炎に対する個体のＰＲＳは、基準集団のＰＲＳと比較される。いくつかの態様では、基準集団はがんを有する個体の集団であり、個体の集団は、免疫チェックポイント阻害剤療法、例えば本明細書のセクションＩＩＩＢに記載の免疫チェックポイント阻害剤、例えばＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストで治療された個体の第１のサブセットと、非免疫チェックポイント阻害剤療法、例えば本明細書のセクションＩＩＩＤに記載の非免疫チェックポイント阻害剤療法、例えば化学療法で治療された個体の第２のサブセットとからなり、非免疫チェックポイント阻害剤療法は免疫チェックポイント阻害剤を含まない。いくつかの態様では、基準集団はＩＭｖｉｇｏｒ２１０臨床試験（Ｂａｌａｒ ｅｔ ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ、３８９：６７～７６、２０１７）の集団である。いくつかの態様では、基準集団はＩＭｖｉｇｏｒ２１１臨床試験の集団である。（Ｐｏｗｌｅｓ ｅｔ ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ，３９１：７４８－７５７，２０１８）。いくつかの態様では、基準集団は、ＩＭｖｉｇｏｒ２１１臨床試験のバイオマーカー利用可能集団である。
いくつかの態様では、基準集団は、基準となるＰＲＳを決定するために使用され得る。いくつかの態様では、基準は、非免疫チェックポイント阻害剤療法による処置に対する応答性に対する免疫チェックポイント阻害剤療法による処置に対する応答性の有意差に基づいて、個体の第１のサブセットおよび第２のサブセットの各々を有意に分離するＰＲＳ値である。基準集団を使用して、白斑の基準となるＰＲＳ、乾癬の基準となるＰＲＳ、およびアトピー性皮膚炎の基準となるＰＲＳの１つ、２つ、または３つ全てを決定し得る。処置に対する応答性の差は、例えば、全生存（ＯＳ）または無増悪生存（ＰＦＳ）の差であり得る。
いくつかの態様では、基準となるＰＲＳは、例えば、基準集団において、ＰＲＳの０番目のパーセンタイル、１番目のパーセンタイル、２番目のパーセンタイル、３番目のパーセンタイル、４番目のパーセンタイル、５番目のパーセンタイル、６番目のパーセンタイル、７番目のパーセンタイル、８番目のパーセンタイル、９番目のパーセンタイル、１０番目のパーセンタイル、１１番目のパーセンタイル、１２番目のパーセンタイル、１３番目のパーセンタイル、１４番目のパーセンタイル、１５番目のパーセンタイル、１６番目のパーセンタイル、１７番目のパーセンタイル、１８番目のパーセンタイル、１９番目のパーセンタイル、２０番目のパーセンタイル、２１番目のパーセンタイル、２２番目のパーセンタイル、２３番目のパーセンタイル、２４番目のパーセンタイル、２５番目のパーセンタイル、２６番目のパーセンタイル、２７番目のパーセンタイル、２８番目のパーセンタイル、２９番目のパーセンタイル、３０番目のパーセンタイル、３１番目のパーセンタイル、３２番目のパーセンタイル、３３番目のパーセンタイル、３４番目のパーセンタイル、３５番目のパーセンタイル、３６番目のパーセンタイル、３７番目のパーセンタイル、３８番目のパーセンタイル、３９番目のパーセンタイル、４０番目のパーセンタイル、４１番目のパーセンタイル、４２番目のパーセンタイル、４３番目のパーセンタイル、４４番目のパーセンタイル、４５番目のパーセンタイル、４６番目のパーセンタイル、４７番目のパーセンタイル、４８番目のパーセンタイル、４９番目のパーセンタイル、５０番目のパーセンタイル、５１番目のパーセンタイル、５２番目のパーセンタイル、５３番目のパーセンタイル、５４番目のパーセンタイル、５５番目のパーセンタイル、５６番目のパーセンタイル、５７番目のパーセンタイル、５８番目のパーセンタイル、５９番目のパーセンタイル、６０番目のパーセンタイル、６１番目のパーセンタイル、６２番目のパーセンタイル、６３番目のパーセンタイル、６４番目のパーセンタイル、６５番目のパーセンタイル、６６番目のパーセンタイル、６７番目のパーセンタイル、６８番目のパーセンタイル、６９番目のパーセンタイル、７０番目のパーセンタイル、７１番目のパーセンタイル、７２番目のパーセンタイル、７３番目のパーセンタイル、７４番目のパーセンタイル、７５番目のパーセンタイル、７６番目のパーセンタイル、７７番目のパーセンタイル、７８番目のパーセンタイル、７９番目のパーセンタイル、８０番目のパーセンタイル、８１番目のパーセンタイル、８２番目のパーセンタイル、８３番目のパーセンタイル、８４番目のパーセンタイル、８５番目のパーセンタイル、８６番目のパーセンタイル、８７番目のパーセンタイル、８８番目のパーセンタイル、８９番目のパーセンタイル、９０番目のパーセンタイル、９１番目のパーセンタイル、９２番目のパーセンタイル、９３番目のパーセンタイル、９４番目のパーセンタイル、９５番目のパーセンタイル、９６番目のパーセンタイル、９７番目のパーセンタイル、９８番目のパーセンタイル、または９９番目のパーセンタイルである。
いくつかの態様では、基準となるＰＲＳは、基準集団のＰＲＳの２０番目のパーセンタイルとして定義される。基準となるＰＲＳは、基準集団のＰＲＳの５０番目のパーセンタイルとして定義される。基準となるＰＲＳは、基準集団のＰＲＳの８０番目のパーセンタイルとして定義される。
ｉｉ．治療法の選択方法
いくつかの態様では、個体の１つ以上のＰＲＳスコアを使用して、免疫チェックポイント阻害剤、例えば本明細書のセクションＩＩＩＢに記載の免疫チェックポイント阻害剤、例えばＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、アテゾリズマブ）で患者を処置するかどうかを決定する。
ｉｉａ．免疫チェックポイント阻害剤療法下での皮膚科学的ｉｒＡＥ、ＰＲＳ、およびＯＳの関係
遺伝的構成要素が皮膚科学的免疫関連有害事象（ｉｒＡＥ）の発症に寄与すると仮定されている。しかしながら、ｉｒＡＥに関連するバイオマーカーはこれまでにほとんど同定されていない（Ｊｕｎｅら、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２３：５４０－５４７，２０１７）。本明細書では、皮膚科学的自己免疫疾患である白斑、乾癬、およびアトピー性皮膚炎を発症するリスクのバイオマーカー（例えば、リスク対立遺伝子）は、個体が免疫チェックポイント阻害剤療法から恩恵を受ける可能性と相関することが示されている。特に、白斑、乾癬、およびアトピー性皮膚炎についての個体の多遺伝子リスクスコア（ＰＲＳ）を決定し、非免疫チェックポイント阻害剤による処置と比較して、アテゾリズマブ（免疫チェックポイント阻害剤）による処置下でＯＳと正の関連を示すことが分かった（実施例４）
ｉｉｂ．治療法の選択方法
個体に対する白斑、乾癬、および／またはアトピー性皮膚炎に対するＰＲＳの１つ以上により、個体が免疫チェックポイント阻害剤を含む処置から利益を得ることができる個体であると識別される場合、例えば、それぞれ、白斑に対するＰＲＳが白斑の基準となるＰＲＳと比較して相対的に高い、乾癬に対するＰＲＳが乾癬の基準となるＰＲＳと比較して相対的に高い、および／またはアトピー性皮膚炎に対するＰＲＳがアトピー性皮膚炎の基準となるＰＲＳよりと比較して相対的に低い場合に、がんを有する個体の処置に免疫チェックポイント阻害剤を選択し得る。
いくつかの態様では、本発明は、免疫チェックポイント阻害剤を含む処置から利益を得る可能性のあるがんを有する個体を識別する方法であって、個体についての白斑に対するＰＲＳ、乾癬に対するＰＲＳ、およびアトピー性皮膚炎に対するＰＲＳの１つ以上を決定することを含み、白斑に対する個体のＰＲＳが白斑の基準となるＰＲＳ（例えば、セクションＩＩＡ（ｉｃで定義された白斑の基準となるＰＲＳ）より高い場合に、前記個体が免疫チェックポイント阻害剤を含む処置から利益を得る可能性のある個体として識別され；乾癬に対する個体のＰＲＳが乾癬の基準となるＰＲＳ（例えば、セクションＩＩＡ（ｉｃ）で定義された乾癬の基準となるＰＲＳ）より高い場合に、前記個体が免疫チェックポイント阻害剤を含む処置から利益を得る可能性のある個体として識別され；またはアトピー性皮膚炎に対する個体のＰＲＳがアトピー性皮膚炎の基準となるＰＲＳ（例えば、セクションＩＩＡ（ｉｃ）で定義されたアトピー性皮膚炎の基準となるＰＲＳ）より低い場合に、前記個体が免疫チェックポイント阻害剤を含む処置から利益を得る可能性のある個体として識別される、方法を特徴とする。いくつかの態様では、本発明は、白斑に対するＰＲＳ、乾癬に対するＰＲＳ、およびアトピー性皮膚炎に対するＰＲＳの１つ以上に基づいて、がんを有する個体に対する治療法を選択することを特徴とする。いくつかの態様では、本発明は、有効量の免疫チェックポイント阻害剤を個体に投与することを特徴とする。いくつかの態様では、免疫チェックポイント阻害剤の投与前に、白斑に対するＰＲＳ、乾癬に対するＰＲＳ、およびアトピー性皮膚炎に対するＰＲＳの１つ以上が個体について決定される。
白斑に対するＰＲＳ
いくつかの態様では、白斑に対する個体のＰＲＳは、基準集団の白斑に対するＰＲＳの０％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％より高い。
いくつかの態様では、白斑の基準となるＰＲＳは、基準集団の白斑に対するＰＲＳの２５番目のパーセンタイルとして定義され、個体の白斑に対するＰＲＳは、基準集団の白斑に対するＰＲＳの２５％より高い。
他の態様では、白斑の基準となるＰＲＳは、基準集団の白斑に対するＰＲＳの２５番目のパーセンタイルとして定義され、個体の白斑に対するＰＲＳは、基準集団の白斑に対するＰＲＳの２５％より低い。
いくつかの態様では、白斑の基準となるＰＲＳは、基準集団の白斑に対するＰＲＳの５０番目のパーセンタイルとして定義され、個体の白斑に対するＰＲＳは、基準集団の白斑に対するＰＲＳの５０％より高い。
いくつかの態様では、白斑の基準となるＰＲＳは、基準集団の白斑に対するＰＲＳの５０番目のパーセンタイルとして定義され、個体の白斑に対するＰＲＳは、基準集団の白斑に対するＰＲＳの５０％より低い。
いくつかの態様では、白斑の基準となるＰＲＳは、基準集団の白斑に対するＰＲＳの７５番目のパーセンタイルとして定義され、個体の白斑に対するＰＲＳは、基準集団の白斑に対するＰＲＳの７５％より高い。
いくつかの態様では、白斑の基準となるＰＲＳは、基準集団の白斑に対するＰＲＳの７５番目のパーセンタイルとして定義され、個体の白斑に対するＰＲＳは、基準集団の白斑に対するＰＲＳの７５％より低い。
いくつかの態様では、サンプルから決定された白斑に対するＰＲＳは、白斑の基準となるＰＲＳより高く、本方法は、有効量の免疫チェックポイント阻害剤を個体に投与することをさらに含む。
いくつかの態様では、サンプルから決定された白斑に対するＰＲＳは、白斑の基準となるＰＲＳより高く；サンプルから決定された乾癬のＰＲＳは、乾癬の基準となるＰＲＳより低く；サンプルから決定されたアトピー性皮膚炎に対するＰＲＳは、アトピー性皮膚炎の基準となるＰＲＳより高く；前記方法は、有効量の免疫チェックポイント阻害剤を前記個体に投与することをさらに含む。
他の態様では、サンプルから決定された白斑に対するＰＲＳは、白斑の基準となるＰＲＳより低い。
乾癬に対するＰＲＳ
いくつかの態様では、乾癬に対する個体のＰＲＳは、基準集団の乾癬に対するＰＲＳの０％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％より高い。
いくつかの態様では、乾癬の基準となるＰＲＳは、基準集団の乾癬に対するＰＲＳの２５番目のパーセンタイルとして定義され、個体の乾癬に対するＰＲＳは、基準集団の乾癬に対するＰＲＳの２５％より高い。
他の態様では、乾癬の基準となるＰＲＳは、基準集団の乾癬に対するＰＲＳの２５番目のパーセンタイルとして定義され、個体の乾癬に対するＰＲＳは、基準集団の乾癬に対するＰＲＳの２５％より低い。
いくつかの態様では、乾癬の基準となるＰＲＳは、基準集団の乾癬に対するＰＲＳの５０番目のパーセンタイルとして定義され、個体の乾癬に対するＰＲＳは、基準集団の乾癬に対するＰＲＳの５０％より高い。
他の態様では、乾癬の基準となるＰＲＳは、基準集団の乾癬に対するＰＲＳの５０番目のパーセンタイルとして定義され、個体の乾癬に対するＰＲＳは、基準集団の乾癬に対するＰＲＳの５０％より低い。
いくつかの態様では、乾癬の基準となるＰＲＳは、基準集団の乾癬に対するＰＲＳの７５番目のパーセンタイルとして定義され、個体の乾癬に対するＰＲＳは、基準集団の乾癬に対するＰＲＳの７５％より高い。
他の態様では、乾癬の基準となるＰＲＳは、基準集団の乾癬に対するＰＲＳの７５番目のパーセンタイルとして定義され、個体の乾癬に対するＰＲＳは、基準集団の乾癬に対するＰＲＳの７５％より低い。
いくつかの態様では、サンプルから決定された乾癬のＰＲＳが乾癬の基準となるＰＲＳより高く、前記方法は、有効量の免疫チェックポイント阻害剤を個体に投与することをさらに含む。
いくつかの態様では、サンプルから決定された乾癬に対するＰＲＳは、乾癬の基準となるＰＲＳより高く；サンプルから決定された白斑に対するＰＲＳは、白斑の基準となるＰＲＳより低く；サンプルから決定されたアトピー性皮膚炎に対するＰＲＳは、アトピー性皮膚炎の基準となるＰＲＳより高く；前記方法は、有効量の免疫チェックポイント阻害剤を前記個体に投与することをさらに含む。
他の態様では、サンプルから決定された乾癬に対するＰＲＳは、乾癬の基準となるＰＲＳより低い。
アトピー性皮膚炎に対するＰＲＳ
いくつかの態様では、アトピー性皮膚炎に対する個体のＰＲＳは、基準集団のアトピー性皮膚炎に対するＰＲＳの０％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％より低い。
いくつかの態様では、アトピー性皮膚炎の基準となるＰＲＳは、基準集団のアトピー性皮膚炎に対するＰＲＳの７５番目のパーセンタイルとして定義され、個体のアトピー性皮膚炎に対するＰＲＳは、基準集団のアトピー性皮膚炎に対するＰＲＳの７５％より低い。
他の態様では、アトピー性皮膚炎の基準となるＰＲＳは、基準集団のアトピー性皮膚炎に対するＰＲＳの７５番目のパーセンタイルとして定義され、個体のアトピー性皮膚炎に対するＰＲＳは、基準集団のアトピー性皮膚炎に対するＰＲＳの７５％より高い。
いくつかの態様では、アトピー性皮膚炎の基準となるＰＲＳは、基準集団のアトピー性皮膚炎に対するＰＲＳの５０番目のパーセンタイルとして定義され、個体のアトピー性皮膚炎に対するＰＲＳは、基準集団のアトピー性皮膚炎に対するＰＲＳの５０％より低い。
他の態様では、アトピー性皮膚炎の基準となるＰＲＳは、基準集団のアトピー性皮膚炎に対するＰＲＳの５０番目のパーセンタイルとして定義され、個体のアトピー性皮膚炎に対するＰＲＳは、基準集団のアトピー性皮膚炎に対するＰＲＳの５０％より高い。
いくつかの態様では、アトピー性皮膚炎の基準となるＰＲＳは、基準集団のアトピー性皮膚炎に対するＰＲＳの２５番目のパーセンタイルとして定義され、個体のアトピー性皮膚炎に対するＰＲＳは、基準集団のアトピー性皮膚炎に対するＰＲＳの２５％より低い。
他の態様では、アトピー性皮膚炎の基準となるＰＲＳは、基準集団のアトピー性皮膚炎に対するＰＲＳの２０番目のパーセンタイルとして定義され、個体のアトピー性皮膚炎に対するＰＲＳは、基準集団のアトピー性皮膚炎に対するＰＲＳの２５％より高い。
いくつかの態様では、サンプルから決定されるアトピー性皮膚炎に対するＰＲＳは、アトピー性皮膚炎の基準となるＰＲＳより低く、前記方法は、有効量の免疫チェックポイント阻害剤を個体に投与することをさらに含む。
いくつかの態様では、サンプルから決定されるアトピー性皮膚炎に対するＰＲＳは、乾癬の基準となるＰＲＳより低く；サンプルから決定される白斑に対するＰＲＳは、白斑の基準となるＰＲＳより低く；サンプルから決定される乾癬に対するＰＲＳは、乾癬の基準となるＰＲＳより低く；前記方法は、有効量の免疫チェックポイント阻害剤を前記個体に投与することをさらに含む。
他の態様では、サンプルから決定されたアトピー性皮膚炎に対するＰＲＳは、アトピー性皮膚炎の基準となるＰＲＳより高い。
２つのＰＲＳの組合せ
いくつかの態様では、サンプルから決定される白斑に対するＰＲＳは、白斑の基準となるＰＲＳより高く、サンプルから決定される乾癬に対するＰＲＳは、乾癬の基準となるＰＲＳより高い。いくつかの態様では、前記方法は、有効量の免疫チェックポイント阻害剤を個体に投与することをさらに含む。
いくつかの態様では、サンプルから決定される白斑に対するＰＲＳは、白斑の基準となるＰＲＳより高く、サンプルから決定される乾癬に対するＰＲＳは、乾癬の基準となるＰＲＳより低い。いくつかの態様では、前記方法は、有効量の免疫チェックポイント阻害剤を個体に投与することをさらに含む。
いくつかの態様では、サンプルから決定される白斑に対するＰＲＳは、白斑の基準となるＰＲＳより低く、サンプルから決定される乾癬に対するＰＲＳは、乾癬の基準となるＰＲＳより高い。いくつかの態様では、前記方法は、有効量の免疫チェックポイント阻害剤を個体に投与することをさらに含む。いくつかの態様では、サンプルから決定される白斑に対するＰＲＳは、白斑の基準となるＰＲＳより低く、サンプルから決定される乾癬に対するＰＲＳは、乾癬の基準となるＰＲＳより低い。
いくつかの態様では、サンプルから決定される白斑に対するＰＲＳは、白斑の基準となるＰＲＳより高く、サンプルから決定されるアトピー性皮膚炎についてのＰＲＳは、アトピー性皮膚炎の基準となるＰＲＳより低い。いくつかの態様では、前記方法は、有効量の免疫チェックポイント阻害剤を個体に投与することをさらに含む。
いくつかの態様では、サンプルから決定される白斑に対するＰＲＳは、白斑の基準となるＰＲＳより高く、サンプルから決定されるアトピー性皮膚炎に対するＰＲＳは、アトピー性皮膚炎の基準となるＰＲＳより高い。いくつかの態様では、前記方法は、有効量の免疫チェックポイント阻害剤を個体に投与することをさらに含む。
いくつかの態様では、サンプルから決定される白斑に対するＰＲＳは、白斑の基準となるＰＲＳより低く、サンプルから決定されるアトピー性皮膚炎に対するＰＲＳは、アトピー性皮膚炎の基準となるＰＲＳより低い。いくつかの態様では、前記方法は、有効量の免疫チェックポイント阻害剤を個体に投与することをさらに含む。
いくつかの態様では、サンプルから決定される白斑に対するＰＲＳは、白斑の基準となるＰＲＳより低く、サンプルから決定されるアトピー性皮膚炎に対するＰＲＳは、アトピー性皮膚炎の基準となるＰＲＳより高い。
いくつかの態様では、サンプルから決定される乾癬に対するＰＲＳは、乾癬の基準となるＰＲＳより高く、サンプルから決定されるアトピー性皮膚炎に対するＰＲＳは、アトピー性皮膚炎の基準となるＰＲＳより低い。いくつかの態様では、前記方法は、有効量の免疫チェックポイント阻害剤を個体に投与することをさらに含む。
いくつかの態様では、サンプルから決定される乾癬に対するＰＲＳは乾癬の基準となるＰＲＳより高く、サンプルから決定されるアトピー性皮膚炎に対するＰＲＳはアトピー性皮膚炎の基準となるＰＲＳより高い。いくつかの態様では、前記方法は、有効量の免疫チェックポイント阻害剤を個体に投与することをさらに含む。
いくつかの態様では、サンプルから決定される乾癬に対するＰＲＳは、乾癬の基準となるＰＲＳより低く、サンプルから決定されるアトピー性皮膚炎に対するＰＲＳは、アトピー性皮膚炎の基準となるＰＲＳより低い。いくつかの態様では、前記方法は、有効量の免疫チェックポイント阻害剤を個体に投与することをさらに含む。
いくつかの態様では、サンプルから決定される乾癬に対するＰＲＳは、乾癬の基準となるＰＲＳより低く、サンプルから決定されるアトピー性皮膚炎に対するＰＲＳは、アトピー性皮膚炎の基準となるＰＲＳより高い。
３つのＰＲＳの組合せ
いくつかの態様では、サンプルから決定される白斑に対するＰＲＳは、白斑の基準となるＰＲＳより高く；サンプルから決定される乾癬に対するＰＲＳは、乾癬の基準となるＰＲＳより高く；サンプルから決定されるアトピー性皮膚炎に対するＰＲＳは、アトピー性皮膚炎の基準となるＰＲＳより低い。いくつかの態様では、前記方法は、有効量の免疫チェックポイント阻害剤を個体に投与することをさらに含む。
いくつかの態様では、サンプルから決定される白斑に対するＰＲＳは、白斑の基準となるＰＲＳより高く；サンプルから決定される乾癬に対するＰＲＳは、乾癬の基準となるＰＲＳより高く；サンプルから決定されるアトピー性皮膚炎に対するＰＲＳは、アトピー性皮膚炎の基準となるＰＲＳより高い。いくつかの態様では、前記方法は、有効量の免疫チェックポイント阻害剤を個体に投与することをさらに含む。
いくつかの態様では、サンプルから決定される白斑に対するＰＲＳは、白斑の基準となるＰＲＳより高く；サンプルから決定される乾癬に対するＰＲＳは、乾癬の基準となるＰＲＳより低く；サンプルから決定されるアトピー性皮膚炎に対するＰＲＳは、アトピー性皮膚炎の基準となるＰＲＳより低い。いくつかの態様では、前記方法は、有効量の免疫チェックポイント阻害剤を個体に投与することをさらに含む。
いくつかの態様では、サンプルから決定される白斑に対するＰＲＳは、白斑の基準となるＰＲＳより高く；サンプルから決定される乾癬に対するＰＲＳは、乾癬の基準となるＰＲＳより低く；サンプルから決定されるアトピー性皮膚炎に対するＰＲＳは、アトピー性皮膚炎の基準となるＰＲＳより高い。いくつかの態様では、前記方法は、有効量の免疫チェックポイント阻害剤を個体に投与することをさらに含む。
いくつかの態様では、サンプルから決定される白斑に対するＰＲＳは、白斑の基準となるＰＲＳより低く；サンプルから決定される乾癬に対するＰＲＳは、乾癬の基準となるＰＲＳより高く；サンプルから決定されるアトピー性皮膚炎に対するＰＲＳは、アトピー性皮膚炎の基準となるＰＲＳより低い。いくつかの態様では、前記方法は、有効量の免疫チェックポイント阻害剤を個体に投与することをさらに含む。
いくつかの態様では、サンプルから決定される白斑に対するＰＲＳは、白斑の基準となるＰＲＳより低く；サンプルから決定される乾癬に対するＰＲＳは、乾癬の基準となるＰＲＳより高く；サンプルから決定されるアトピー性皮膚炎に対するＰＲＳは、アトピー性皮膚炎の基準となるＰＲＳより高い。いくつかの態様では、前記方法は、有効量の免疫チェックポイント阻害剤を個体に投与することをさらに含む。
いくつかの態様では、サンプルから決定される白斑に対するＰＲＳは、白斑の基準となるＰＲＳより低く；サンプルから決定される乾癬に対するＰＲＳは、乾癬の基準となるＰＲＳより低く；サンプルから決定されるアトピー性皮膚炎に対するＰＲＳは、アトピー性皮膚炎の基準となるＰＲＳより低い。いくつかの態様では、前記方法は、有効量の免疫チェックポイント阻害剤を個体に投与することをさらに含む。
いくつかの態様では、サンプルから決定される白斑に対するＰＲＳは、白斑の基準となるＰＲＳより高く；サンプルから決定される乾癬に対するＰＲＳは、乾癬の基準となるＰＲＳより低く；サンプルから決定されるアトピー性皮膚炎に対するＰＲＳは、アトピー性皮膚炎の基準となるＰＲＳより低い。いくつかの態様では、前記方法は、有効量の免疫チェックポイント阻害剤を個体に投与することをさらに含む。
いくつかの態様では、サンプルから決定される白斑に対するＰＲＳは、白斑の基準となるＰＲＳより低く；サンプルから決定される乾癬に対するＰＲＳは、乾癬の基準となるＰＲＳより低く；サンプルから決定されるアトピー性皮膚炎に対するＰＲＳは、アトピー性皮膚炎の基準となるＰＲＳより高い。
ｉｉｉ．腫瘍関連因子の評価方法
腫瘍または腫瘍内微小環境における１つ以上の因子（「腫瘍関連因子」）が存在するか否かは、免疫チェックポイント阻害剤療法の有効性と関連し得る。本明細書では、乾癬に対するＰＲＳの予測能力と正の関連を示すいくつかの腫瘍関連因子を同定する（実施例６）：これらの因子には、ＰＤ－Ｌ１の高い免疫細胞（ＩＣ）染色、高いＣＤ８＋Ｔエフェクター機能、ＩＬ－１７誘導遺伝子の高い発現、ＩＬ２３Ａの高発現、ＩＬ１２Ａの低発現、および高い腫瘍突然変異負荷が含まれる。いくつかの態様では、白斑に対するＰＲＳ、乾癬に対するＰＲＳ、およびアトピー性皮膚炎に対するＰＲＳの１つ、２つ、または３つ全ても測定される個体について、１つ以上の腫瘍関連因子が１つ以上の腫瘍サンプルで測定される。１つ以上の腫瘍関連因子の分析は、個体の白斑、乾癬、およびアトピー性皮膚炎の１以上に対するＰＲＳの決定の前、同時に、および／または後に実施し得る。
いくつかの態様では、ＰＤ－Ｌ１、ＣＤ８＋Ｔエフェクター機能、ＩＬ－１７誘導遺伝子の発現、ＩＬ２３Ａの発現、ＩＬ１２Ａの発現、または高い腫瘍突然変異負荷のＩＣ染色が、個体の腫瘍サンプルで測定される。
いくつかの態様では、ＰＤ－Ｌ１のＩＣ染色、ＣＤ８＋Ｔエフェクター機能、ＩＬ－１７誘導遺伝子の発現、ＩＬ２３Ａの発現、ＩＬ１２Ａの発現、および高い腫瘍突然変異負荷の少なくとも２つが、個体の腫瘍サンプルで測定される。
いくつかの態様では、ＰＤ－Ｌ１のＩＣ染色、ＣＤ８＋Ｔエフェクター機能、ＩＬ－１７誘導遺伝子の発現、ＩＬ２３Ａの発現、ＩＬ１２Ａの発現、および高い腫瘍突然変異負荷の少なくとも３つが、個体の腫瘍サンプルで測定される。
いくつかの態様では、ＰＤ－Ｌ１のＩＣ染色、ＣＤ８＋Ｔエフェクター機能、ＩＬ－１７誘導遺伝子の発現、ＩＬ２３Ａの発現、ＩＬ１２Ａの発現、および高い腫瘍突然変異負荷の少なくとも４つが、個体の腫瘍サンプルで測定される。
いくつかの態様では、ＰＤ－Ｌ１のＩＣ染色、ＣＤ８＋Ｔエフェクター機能、ＩＬ－１７誘導遺伝子の発現、ＩＬ２３Ａの発現、ＩＬ１２Ａの発現、および高い腫瘍突然変異負荷の少なくとも５つが、個体の腫瘍サンプルで測定される。
いくつかの態様では、ＰＤ－Ｌ１のＩＣ染色、ＣＤ８＋Ｔエフェクター機能、ＩＬ－１７誘導遺伝子の発現、ＩＬ２３Ａの発現、ＩＬ１２Ａの発現、および高い腫瘍突然変異負荷６つ全てが、個体の腫瘍サンプルで測定される。
腫瘍関連因子は、個体からの１つ以上のサンプルにおいて評価され得る。サンプルは、組織サンプル、組織生検、細胞サンプル、全血サンプル、血漿サンプル、血清サンプル、またはそれらの組合せであってもよい。いくつかの態様では、組織サンプルは、腫瘍組織サンプルである。いくつかの態様では、腫瘍組織サンプルは、腫瘍細胞、腫瘍浸潤免疫細胞、間質細胞、またはそれらの組合せを含む。腫瘍組織サンプルは、例えば、スライドのヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ＆Ｅ）染色およびその後の観察によって、サンプル中の腫瘍細胞の存在および／または腫瘍細胞の割合を確認するために評価され得る。サンプルは、例えば、少なくとも１０％の腫瘍細胞を含有し得る。いくつかの態様では、腫瘍組織サンプルは、ホルマリン固定およびパラフィン包埋（ＦＦＰＥ）サンプル、保存サンプル、新鮮サンプル、または凍結サンプルである。
ｉｉｉ（ａ）ＰＤ－Ｌ１のＩＣ染色
いくつかの態様では、個体の腫瘍からのサンプルのＰＤ－Ｌ１に対する免疫細胞（ＩＣ）染色（例えば、免疫組織化学（ＩＨＣ）によって）のレベルが定量される。ＩＣ染色は、例えば、ＩＣ０（ＰＤ－Ｌ１の免疫細胞染色の証拠なし）として、またはＰｏｗｌｅｓら、Ｌａｎｃｅｔ，３９１：７４８－７５７，２０１８で定義されている免疫細胞ＰＤ－Ｌ１染色のレベルの増加を示すＩＣ１、ＩＣ２、もしくはＩＣ３として報告され得る。同様に、個体の腫瘍からのサンプルのＰＤ－Ｌ１についての腫瘍細胞（ＴＣ）染色（例えば、免疫組織化学によって）のレベルを定量化し得る。ＴＣ染色は、例えば、ＴＣ０（ＰＤ－Ｌ１の免疫細胞染色の証拠なし）として、または表２に定義されるように、腫瘍細胞ＰＤ－Ｌ１染色のレベルの増加を示すＴＣ１、ＴＣ２、もしくはＴＣ３として報告され得る。ＰＤ－Ｌ１の低ＩＣ染色は、例えば、ＩＣ０、またはＩＣ０およびＩＣ１として定義され得る染色は、診断用抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体、例えば、２２Ｃ３、ＳＰ１４２、ＳＰ２６３または２８－８を使用して実施し得る。いくつかの態様では、抗体は、ＳＰ１４２である。ＳＰ１４２は、米国特許出願公開第２０１８／００２２８０９号に記載されている。いくつかの態様では、染色のためのプロトコルは、ＶＥＮＴＡＮＡ ＰＤ－Ｌ１ ＳＰ１４２免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイである。
ＳＰ１４２の重鎖可変領域のアミノ酸配列は以下の通りである：
QSLEESGGRLVKPDETLTITCTVSGIDLSSNGLTWVRQAPGEGLEWIGTINKDASAYYASWAKGRLTI
HVR-H1 HVR-H2
SKPSSTKVDLKITSPTTEDTATYFCGRIAFKTGTSIWGPGTLVTVSS(配列番号32)。
HVR-H3
ＳＰ１４２の軽鎖可変領域のアミノ酸配列は以下の通りである：
AIVMTQTPSPVSAAVGGTVTINCQASESVYSNNYLSWFQQKPGQPPKLLIYLASTLASGVPSRFKGS
HVR-L1 HVR-L2
GSGTQFTLTISGVQCDDAATYYCIGGKSSSTDGNAFGGGTEVVVR(配列番号33)。
HVR-L3
いくつかの態様では、検出可能なＰＤ－Ｌ１染色が、腫瘍面積の１％未満を占める腫瘍浸潤免疫細胞に存在する。
いくつかの態様では、検出可能なＰＤ－Ｌ１染色が、腫瘍面積の５％以上を占める腫瘍浸潤免疫細胞に存在する。いくつかの態様では、腫瘍面積の５％以上を占める腫瘍浸潤免疫細胞における検出可能なＰＤ－Ｌ１染色の存在は、乾癬に対するＰＲＳの予測能力と正の関連を示す。
いくつかの態様では、検出可能なＰＤ－Ｌ１染色が、腫瘍面積の５０％以上を占める腫瘍浸潤免疫細胞に存在する。いくつかの態様では、腫瘍面積の５０％以上を占める腫瘍浸潤免疫細胞における検出可能なＰＤ－Ｌ１染色の存在は、乾癬に対するＰＲＳの予測能力と正の関連を示す。
Figure 2022519649000014
ｉｉｉ（ｂ）．ＣＤ＋８Ｔエフェクター遺伝子
いくつかの態様では、個体の腫瘍からのサンプルのＣＤ８＋Ｔエフェクター機能が定量化される。ＣＤ８＋Ｔエフェクター機能は、例えば、ＣＤ８Ａの発現、ＰＲＦ１の発現、およびＴエフェクター腫瘍遺伝子発現シグネチャスコア（Ｔエフェクターシグネチャスコア）の定量化によって評価され得る。いくつかの態様では、Ｔエフェクターシグネチャスコアは、例えば実施例６Ｂに記載されるように、ＣＤ８Ａ、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＢ、ＩＮＦＧ、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＰＲＦ１、およびＴＢＸ２１の１つ以上の発現に基づいて計算される。
腫瘍サンプル中のＣＤ８Ａ、ＰＲＦ１、ＣＤ８Ａ、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＢ、ＩＮＦＧ、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＰＲＦ１、またはＴＢＸ２１の１つ以上の発現は、ＲＮＡ－ｓｅｑ、ＰＣＲ、ＲＴ－ｑＰＣＲ、ｑＰＣＲ、マルチプレックスｑＰＣＲ、マルチプレックスＲＴ－ｑＰＣＲ、ＮＡＮＯＳＴＲＩＮＧ（登録商標）ｎＣＯＵＮＴＥＲ（登録商標）遺伝子発現アッセイ、マイクロアレイ分析、遺伝子発現の連続分析（ＳＡＧＥ）、ノーザンブロット分析、ＭａｓｓＡＲＲＡＹ、ＩＳＨ、および全ゲノム配列決定、またはそれらの組合せを含むがこれらに限定されない多数の方法によって評価され得る。
いくつかの例では、発現が、例えば、ＴｒｕＳｅｑ ＲＮＡ Ａｃｃｅｓｓ技術（Ｉｌｌｕｍｉｎａ）を使用して、腫瘍ＲＮＡ－ｓｅｑによって評価される。いくつかの態様では、ＲＮＡは、腫瘍組織から、例えば、マクロ切開されたスライドから単離される。いくつかの態様では、高いＣＤ８＋Ｔエフェクター機能は、乾癬に対するＰＲＳの予測能力と正の関連を示す。高いＣＤ８＋エフェクター機能は、基準集団、例えば、臨床試験で試験された集団、例えば、本明細書のセクションＩＩＡ（ｉｃ）に記載されている基準集団に対して定義され得る。いくつかの態様では、個体の「高い」ＣＤ８＋エフェクター機能は、（ａ）基準集団におけるＣＤ８Ａの発現中央値よりもＣＤ８Ａの発現が高いこと；（ｂ）基準集団におけるＰＲＦ１の発現中央値よりもＰＲＦ１の発現が高いこと；または基準集団におけるスコアの中央値よりもＴ－エフェクターシグネチャスコアが高いことのうちの１つ、２つまたは３つ全てとして定義される。
ｉｉｉ（ｃ）．ＩＬ－１７誘導遺伝子
いくつかの態様では、個体の腫瘍からのサンプルにおける１つ以上のＩＬ－１７誘導性遺伝子の発現レベルは、例えば、ＲＮＡ－ｓｅｑによって定量される。ＩＬ－１７誘導性遺伝子は、例えば、ＣＸＣＬ２およびＣＣＬ２０の一方または両方であり得る。いくつかの態様では、ＩＬ－１７ＡおよびＩＬ－１７Ｆの一方または両方の発現レベルは、個体の腫瘍サンプルにおいて定量される。いくつかの態様では、ＣＸＣＬ２およびＣＣＬ２０の一方または両方の高発現は、乾癬に対するＰＲＳの予測能力と正の関連を示す。ＣＸＣＬ２、ＣＣＬ２０、ＩＬ－１７ＡまたはＩＬ－１７Ｆの高発現は、基準集団、例えば臨床試験で試験された集団、例えば本明細書のセクションＩＩＡ（ｉｃ）（例えば、ＩＭｖｉｇｏｒ２１１臨床試験のバイオマーカー利用可能集団）に記載されている基準集団に対して定義され得る。いくつかの態様では、個体に対するＣＸＣＬ２、ＣＣＬ２０、ＩＬ－１７Ａ、またはＩＬ－１７Ｆの「高」発現は、基準集団におけるＣＸＣＬ２、ＣＣＬ２０、ＩＬ－１７Ａ、またはＩＬ－１７Ｆの発現中央値よりもＣＸＣＬ２、ＣＣＬ２０、ＩＬ－１７Ａ、またはＩＬ－１７Ｆの発現が高いこととして定義される。
ｉｉｉ（ｄ）．ＩＬ－２３ＡおよびＩＬ－１２Ａの発現
いくつかの態様では、個体の腫瘍からのサンプルにおけるＩＬ－２３ＡおよびＩＬ－１２Ａの一方または両方の発現レベルは、例えば、ＲＮＡ－ｓｅｑによって定量される。いくつかの態様では、ＩＬ－２３Ａの高発現は、乾癬に対するＰＲＳの予測能力と正の関連を示す。いくつかの態様では、ＩＬ－１２Ａの低発現は、乾癬に対するＰＲＳの予測能力と正の関連を示す。ＩＬ－２３Ａの高発現は、基準集団、例えば臨床試験で試験された集団、例えば本明細書のセクションＩＩＡ（ｉｃ）に記載されている基準集団に対して定義され得る。いくつかの態様では、個体に対するＩＬ－２３Ａの「高」発現は、基準集団におけるＩＬ－２３Ａの発現の中央値よりもＩＬ－２３Ａの発現が高いこととして定義される。ＩＬ－１２Ａの低発現は、基準集団、例えば臨床試験で試験された集団、例えば本明細書のセクションＩＩＡ（ｉｃ）に記載されている基準集団と比較して定義され得る。いくつかの態様では、個体に対するＩＬ－１２Ａの「低」発現は、基準集団におけるＩＬ－１２Ａの発現の中央値よりもＩＬ－１２Ａの発現が低いこととして定義される。
ｉｉｉ（ｅ）．腫瘍変異負荷
いくつかの態様では、個体の腫瘍からのサンプルの腫瘍変異負荷（ＴＭＢ）が定量される。ＴＭＢは、組織ＴＭＢ（ｔＴＭＢ）スコアまたは血液ＴＭＢ（ｂＴＭＢ）スコアであり得る。ＴＭＢは、例えば、組織ＴＭＢ（ｔＴＭＢ）について、以下の実施例１、またはその全体が参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ２０１７／１５１５２４、ＷＯ ２０１８／０６８０２８に、血液（ｂＴＭＢ）について、ＷＯ２０１９／０１８７５７に記載されているように、任意の適切なアプローチを使用して決定することができる。いくつかの態様では、個体は、基準となるＴＭＢより高いＴＭＢを腫瘍サンプルまたは血液サンプルにおいて有し得る。他の態様では、個体は、基準ＴＭＢより低いＴＭＢを有し得る。
ｉｉｉ（ｆ）．ＰＲＳおよび腫瘍関連因子を使用して治療法を選択する方法
いくつかの態様では、個体由来のサンプルから決定された白斑に対するＰＲＳは、白斑の基準となるＰＲＳより高く、個体の腫瘍からのサンプルのＩＣ染色は高い（例えば、ＩＣ１、ＩＣ２、またはＩＣ３）。いくつかの態様では、前記方法は、有効量の免疫チェックポイント阻害剤を個体に投与することをさらに含む。
いくつかの態様では、個体由来のサンプルから決定された乾癬に対するＰＲＳは乾癬の基準となるＰＲＳより高く、個体の腫瘍からのサンプルのＩＣ染色は高い（例えば、ＩＣ１、ＩＣ２、またはＩＣ３）。いくつかの態様では、前記方法は、有効量の免疫チェックポイント阻害剤を個体に投与することをさらに含む。
いくつかの態様では、個体由来のサンプルから決定された白斑に対するＰＲＳは、白斑の基準となるＰＲＳより高く；個体由来のサンプルから決定された乾癬に対するＰＲＳは、乾癬の基準となるＰＲＳより高く；個体の腫瘍由来のサンプルにおけるＩＣ染色は高い（例えば、ＩＣ１、ＩＣ２、またはＩＣ３）。いくつかの態様では、前記方法は、有効量の免疫チェックポイント阻害剤を個体に投与することをさらに含む。
いくつかの態様では、個体由来のサンプルから決定された白斑に対するＰＲＳは、白斑の基準となるＰＲＳより高く、個体の腫瘍からのサンプルのＴエフェクターシグネチャスコアは高い（例えば、基準集団のＴエフェクターシグネチャスコアの中央値よりも大きい）。いくつかの態様では、前記方法は、有効量の免疫チェックポイント阻害剤を個体に投与することをさらに含む。
いくつかの態様では、個体由来のサンプルから決定された乾癬に対するＰＲＳは、乾癬の基準となるＰＲＳより高く、個体の腫瘍からのサンプルのＴエフェクターシグネチャスコアは高い（例えば、基準集団のＴエフェクターシグネチャスコアの中央値よりも大きい）。いくつかの態様では、前記方法は、有効量の免疫チェックポイント阻害剤を個体に投与することをさらに含む。
いくつかの態様では、個体由来のサンプルから決定された白斑に対するＰＲＳは、白斑の基準となるＰＲＳより高く；個体からのサンプルから決定された乾癬に対するＰＲＳは、乾癬の基準となるＰＲＳより高く；前記個体の腫瘍由来のサンプル中の前記Ｔエフェクターシグネチャスコアは高い（例えば、基準集団のＴエフェクターシグネチャスコアの中央値よりも大きい）。いくつかの態様では、前記方法は、有効量の免疫チェックポイント阻害剤を個体に投与することをさらに含む。
いくつかの態様では、個体由来のサンプルから決定された白斑に対するＰＲＳは、白斑の基準となるＰＲＳより高く、個体の腫瘍サンプルは高いＴｈ１７機能を有すると判定される。いくつかの態様では、高いＴｈ１７機能は、ＰＤ－Ｌ１の高ＩＣ染色、ＣＤ８Ａの高発現、ＰＲＦ１の高発現、高いＴエフェクターシグネチャスコア、ＩＬ－２３Ａの高発現、ＩＬ－１２Ｂの高発現、ＩＬ－１２Ａの低発現、ＣＸＣＬ２０の高発現およびＣＸＣＬ２の高発現のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つまたは９つ全てによって示される。いくつかの態様では、前記方法は、有効量の免疫チェックポイント阻害剤を個体に投与することをさらに含む。
ＩＩＩ．治療方法
Ａ．がん
いくつかの態様では、免疫チェックポイント阻害剤を使用して、がんの治療または進行の遅延を必要とする対象において、がんを治療するかまたはその進行を遅延させる。いくつかの態様では、対象はヒトである。がんは、固形腫瘍がんまたは非固形腫瘍がんであり得る。固形がん腫瘍としては、膀胱がん、黒色腫、乳がん、結腸直腸がん、肺がん、頭頸部がん、腎臓がん、卵巣がん、膵臓がん、または前立腺がん、またはそれらの転移形態が挙げられるが、これらに限定されないいくつかの態様では、がんは膀胱がんである。膀胱がんのさらなる態様としては、尿路上皮性膀胱癌、筋浸潤性膀胱がん（ＭＩＢＣ）、または非筋浸潤性膀胱がん（ＮＭＩＢＣ）が挙げられる。いくつかの態様では、膀胱がんは転移性尿路上皮癌（ｍＵＣ）である。ある態様では、がんは乳がんである。乳がんのさらなる態様としては、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）乳がん、例えば、エストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）乳がん、プロゲステロン受容体陽性（ＰＲ＋）乳がん、またはＥＲ＋／ＰＲ＋乳がんが挙げられる。乳がんのほかの態様としては、ＨＥＲ２陽性（ＨＥＲ２＋）の乳がんが挙げられる。また乳がんのさらなる態様としては、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）が挙げられる。いくつかの態様では、乳がんは早期の乳がんである。いくつかの態様では、がんは肺がんである。肺がんのさらなる態様としては、表皮成長因子受容体陽性（ＥＧＦＲ＋）肺がんが挙げられる。肺がんの別の態様としては、表皮成長因子受容体陰性（ＥＧＦＲ－）肺がんが挙げられる。肺がんの別の態様としては、非小細胞肺がん、例えば扁平上皮肺がんまたは非扁平上皮肺がんが挙げられる。肺がんの別の態様としては、小細胞肺がんが挙げられる。いくつかの態様では、がんは頭頸部がんである。頭頸部がんのさらなる態様としては、頭頸部扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）が挙げられる。いくつかの態様では、がんは腎臓がんである。腎臓がんのさらなる態様としては、腎細胞癌が挙げられる。いくつかの態様では、がんは肝臓がんである。肝臓がんのさらなる態様としては、肝細胞癌が挙げられる。いくつかの態様では、がんは前立腺がんである。前立腺がんのさらなる態様としては、去勢抵抗性前立腺がんが（ＣＲＰＣ）挙げられる。いくつかの態様では、がんは転移性固形腫瘍である。いくつかの態様では、転移性固形腫瘍とは、転移性のメラノーマ、乳がん、結腸直腸がん、肺がん、頭頸部がん、膀胱がん、腎臓がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がんなどである。いくつかの態様では、膀胱癌は転移性尿路上皮癌（ｍＵＣ）である。いくつかの態様では、がんは非固形腫瘍がんである。非固形腫瘍がんとしては、Ｂ細胞リンパ腫が挙げられるが、これらに限定されない。Ｂ細胞リンパ腫のさらなる態様としては、例えば、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、びまん性大細胞Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、または菌状息肉腫（ＭＦ）が挙げられる。
Ｂ．免疫チェックポイント阻害剤
いくつかの態様では、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストとしては、ＰＤ－１結合アンタゴニスト、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、およびＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストが挙げられる。ＰＤ－１（プログラム死１）は、当技術分野で「プログラム細胞死１」、「ＰＤＣＤ１」、「ＣＤ２７９」、および「ＳＬＥＢ２」とも称される。例示的なヒトＰＤ－１は、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ受入託番号Ｑ１５１１６に示される。ＰＤ－Ｌ１（プログラム死リガンド１）は、当技術分野で「プログラム細胞死１リガンド１」、「ＰＤＣＤ１ＬＧ１」、「ＣＤ２７４」、「Ｂ７－Ｈ」、および「ＰＤＬ１」とも称される。例示的なヒトＰＤ－Ｌ１は、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ受託番号Ｑ９ＮＺＱ７．１に示される。ＰＤ－Ｌ２（プログラム死リガンド２）は、当技術分野で「プログラム細胞死１リガンド２」、「ＰＤＣＤ１ＬＧ２」、「ＣＤ２７３」、「Ｂ７－ＤＣ」、「Ｂｔｄｃ」、および「ＰＤＬ２」とも称される。例示的なヒトＰＤ－Ｌ２は、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ受入番号Ｑ９ＢＱ５１に示される。いくつかの例では、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、およびＰＤ－Ｌ２は、ヒトＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、およびＰＤ－Ｌ２である。
いくつかの態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－１のリガンド結合パートナーへの結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ－１リガンド結合パートナーは、ＰＤ－Ｌ１および／またはＰＤ－Ｌ２である。別の例では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１の、その結合リガンドへの結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ－Ｌ１結合パートナーは、ＰＤ－１および／またはＢ７－１である。別の例では、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ２の、そのリガンド結合パートナーへの結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ－Ｌ２結合リガンドパートナーは、ＰＤ－１である。アンタゴニストは、抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、またはオリゴペプチドであり得る。
いくつかの態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、例えば、以下に記載されるような、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ヒト抗体、ヒト化抗体、またはキメラ抗体）である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ＭＤＸ－１１０６（ニボルマブ）、ＭＫ－３４７５（ペンブロリズマブ）、ＭＥＤＩ－０６８０（ＡＭＰ－５１４）、ＰＤＲ００１、ＲＥＧＮ２８１０、およびＢＧＢ－１０８からなる群から選択される。ＭＤＸ－１１０６－０４、ＯＮＯ－４５３８、ＢＭＳ－９３６５５８、またはニボルマブとしても知られているＭＤＸ－１１０６は、ＷＯ２００６／１２１１６８に記載される抗ＰＤ－１抗体である。ペンブロリズマブまたはランブロリズマブとしても知られているＭＫ－３４７５は、ＷＯ２００９／１１４３３５に記載されている抗ＰＤ－１抗体である。いくつかの例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、イムノアドヘシン（例えば、定常領域（例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域）にＰＤ－Ｌ１またはＰＤ－Ｌ２の細胞外またはＰＤ－１結合部分を含むイムノアドヘシンである。いくつかの事例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＡＭＰ－２２４である。Ｂ７－ＤＣＩｇとしても知られているＡＭＰ－２２４は、ＷＯ２０１０／０２７８２７およびＷＯ２０１１／０６６３４２に記載されているＰＤ－Ｌ２－Ｆｃ融合可溶性受容体である。
いくつかの態様では、抗ＰＤ－１抗体は、ＭＤＸ－１１０６である。「ＭＤＸ－１１０６」の代替名称としては、ＭＤＸ－１１０６－０４、ＯＮＯ－４５３８、ＢＭＳ－９３６５５８、およびニボルマブが挙げられる。いくつかの態様では、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ（ＣＡＳ登録番号９４６４１４－９４－４）である。なお更なる事例では、配列番号１からの重鎖可変領域アミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および／または配列番号２からの軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む単離された抗ＰＤ－１抗体が提供される。なおさらなる態様では、重鎖配列および／または軽鎖配列を含む単離された抗ＰＤ－１抗体であって、
（ａ）前記重鎖配列は、以下の重鎖配列と少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有し：ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＶＶＱＰＧＲＳＬＲＬＤＣＫＡＳＧＩＴＦＳＮＳＧＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＶＩＷＹＤＧＳＫＲＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＦＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＴＮＤＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ（配列番号１）、
（ｂ）前記軽鎖配列は、以下の軽鎖配列と少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する抗ＰＤ－１抗体が提供される。ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤＡＳＮＲＡＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＳＳＮＷＰＲＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号２）。
いくつかの態様では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストである。いくつかの態様では、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－Ｌ２抗体（例えば、ヒト抗体、ヒト化抗体、またはキメラ抗体）である。
いくつかの態様では、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストは、イムノアドヘシンである。
いくつかの態様では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば以下に記載されるような抗体である。いくつかの態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＰＤ－Ｌ１とＰＤ－１との間、および／またはＰＤ－Ｌ１とＢ７－１との間の結合を阻害し得る。いくつかの態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はモノクローナル抗体である。いくつかの態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、および（Ｆａｂ’）２断片からなる群から選択される抗体断片である。いくつかの態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はヒト化抗体である。いくつかの態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はヒト抗体である。いくつかの態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（アテゾリズマブ）、ＭＤＸ－１１０５、およびＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）、およびＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）からなる群から選択される。抗体ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０は、ＷＯ２０１０／０７７６３４に記載される抗ＰＤ－Ｌ１である。ＢＭＳ－９３６５５９としても知られているＭＤＸ－１１０５は、ＷＯ２００７／００５８７４に記載されている抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）は、ＷＯ２０１１／０６６３８９およびＵＳ２０１３／０３４５５９に記載されている抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体である。本発明の方法に有用な抗ＰＤ－Ｌ１抗体、およびそれを作製するための方法の例は、参照により本明細書に組み込まれる、ＰＣＴ特許出願ＷＯ２０１０／０７７６３４、同ＷＯ２００７／００５８７４、同ＷＯ２０１１／０６６３８９、米国特許第８，２１７，１４９号、および米国特許出願公開第２０１３／０３４５５９号に記載されている。
ＷＯ２０１０／０７７６３４および米国特許第８，２１７，１４９号に記載される抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、本明細書に記載される方法において使用され得る。いくつかの態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号３の重鎖可変領域配列および／または配列番号４の軽鎖可変領域配列を含む。なお更なる態様では、重鎖可変領域および／または軽鎖可変領域配列を含む単離された抗ＰＤ－Ｌ１抗体であって、
（ａ）前記重鎖配列は、以下の重鎖配列と少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有し：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号３）、
（ｂ）前記軽鎖配列は、以下の軽鎖配列と少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する抗ＰＤ－Ｌ１抗体が提供される：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号４）。
一態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、およびＨＶＲ－Ｈ３配列を含む重鎖可変領域を含み、
（ａ）ＨＶＲ－Ｈ１配列は、ＧＦＴＦＳＸ１ＳＷＩＨ（配列番号５）であり；
（ｂ）ＨＶＲ－Ｈ２配列は、ＡＷＩＸ２ＰＹＧＧＳＸ３ＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号６）であり；
（ｃ）ＨＶＲ－Ｈ３配列は、ＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号７）であり；
さらに、Ｘ１はＤまたはＧであり；Ｘ２はＳまたはＬであり；Ｘ３はＴまたはＳである。１つの特定の態様では、Ｘ１はＤでり；Ｘ２はＳであり、Ｘ３はＴである。別の態様では、ポリペプチドは、以下の式に従ってＨＶＲ間に並置された可変領域重鎖フレームワーク配列をさらに含む：（ＦＲ－Ｈ１）－（ＨＶＲ－Ｈ１）－（ＦＲ－Ｈ２）－（ＨＶＲ－Ｈ２）－（ＦＲ－Ｈ３）－（ＨＶＲ－Ｈ３）－（ＦＲ－Ｈ４）。なお別の態様では、フレームワーク配列は、ヒトコンセンサスフレームワーク配列由来である。さらなる一態様では、フレームワーク配列は、ＶＨサブグループＩＩＩコンセンサスフレームワークである。なおさらなる一態様では、フレームワーク配列のうちの少なくとも１つは、以下のもの：
ＦＲ－Ｈ１はＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳ（配列番号８）であり、
ＦＲ－Ｈ２はＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶ（配列番号９）であり、
ＦＲ－Ｈ３はＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号１０）であり、
ＦＲ－Ｈ４はＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１１）である。
なおさらなる一態様では、重鎖ポリペプチドは、さらにＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、およびＨＶＲ－Ｌ３を含む可変領域軽鎖と組み合わせられ；
（ａ）ＨＶＲ－Ｌ１配列は、ＲＡＳＱＸ４Ｘ５Ｘ６ＴＸ７Ｘ８Ａ（配列番号１２）であり；
（ｂ）ＨＶＲ－Ｌ２配列は、ＳＡＳＸ９ＬＸ１０Ｓ（配列番号１３）であり；
（ｃ）ＨＶＲ－Ｌ３配列は、ＱＱＸ１１Ｘ１２Ｘ１３Ｘ１４ＰＸ１５Ｔ（配列番号１４）であり；
式中：Ｘ４はＤまたはＶであり；Ｘ５はＶまたはＩであり；Ｘ６はＳまたはＮであり；Ｘ７はＡまたはＦであり；Ｘ８はＶまたはＬであり；Ｘ９はＦまたはＴであり；Ｘ１０はＹまたはＡであり；Ｘ１１は、Ｙ、Ｇ、ＦまたはＳであり；Ｘ１２は、Ｌ、Ｙ、ＦまたはＷであり；Ｘ１３は、Ｙ、Ｎ、Ａ、Ｔ、Ｇ、ＦまたはＩであり；Ｘ１４は、Ｈ、Ｖ、Ｐ、ＴまたはＩであり、Ｘ１５は、Ａ、Ｗ、Ｒ、ＰまたはＴである。なおさらなる態様では、Ｘ４はＤであり；Ｘ５はＶであり；Ｘ６はＳであり；Ｘ７はＡであり；Ｘ８はＶであり；Ｘ９はＦであり；Ｘ１０はＹであり；Ｘ１１はＹであり；Ｘ１２はＬであり；Ｘ１３はＹであり；Ｘ１４はＨであり；Ｘ１５はＡである。
なおさらなる一態様では、軽鎖は、以下の式に従うＨＶＲ間に並置された可変領域軽鎖フレームワーク配列をさらに含む：（ＦＲ－Ｌ１）－（ＨＶＲ－Ｌ１）－（ＦＲ－Ｌ２）－（ＨＶＲ－Ｌ２）－（ＦＲ－Ｌ３）－（ＨＶＲ－Ｌ３）－（ＦＲ－Ｌ４）。なおさらなる一態様では、フレームワーク配列は、ヒトコンセンサスフレームワーク配列由来である。なおさらなる一態様では、フレームワーク配列は、ＶＬカッパＩコンセンサスフレームワークである。なおさらなる一態様では、フレームワーク配列のうちの少なくとも１つは、以下のもの：
ＦＲ－Ｌ１はＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号１５）であり、
ＦＲ－Ｌ２はＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ（配列番号１６）であり、
ＦＲ－Ｌ３はＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ（配列番号１７）であり、
ＦＲ－Ｌ４はＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号１８）である。
別の例では、重鎖および軽鎖可変領域配列を含む単離された抗ＰＤ－Ｌ１抗体または抗原結合断片であって；
（ａ）重鎖は、ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、およびＨＶＲ－Ｈ３を含み、更に；
（ｉ）ＨＶＲ－Ｈ１配列は、ＧＦＴＦＳＸ１ＳＷＩＨ（配列番号５）であり；
（ｉｉ）ＨＶＲ－Ｈ２配列は、ＡＷＩＸ２ＰＹＧＧＳＸ３ＹＹＡＤＳＶＫＧ （配列番号６）であり；
（ｉｉｉ）ＨＶＲ－Ｈ３配列は、ＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号７）であり；
（ｂ）軽鎖は、ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、およびＨＶＲ－Ｌ３を含み、更に：
（ｉ）ＨＶＲ－Ｌ１配列は、ＲＡＳＱＸ４Ｘ５Ｘ６ＴＸ７Ｘ８Ａ （配列番号１２）であり；
（ｉｉ）ＨＶＲ－Ｌ２配列は、ＳＡＳＸ９ＬＸ１０Ｓ（配列番号１３）であり、
（ｉｉｉ）ＨＶＲ－Ｌ３配列は、ＱＱＸ１１Ｘ１２Ｘ１３Ｘ１４ＰＸ１５Ｔ （配列番号１４）であり；
式中：Ｘ１はＤまたはＧであり；Ｘ２はＳまたはＬであり；Ｘ３はＴまたはＳであり；Ｘ４はＤまたはＶであり；Ｘ５はＶまたはＩであり；Ｘ６はＳまたはＮであり；Ｘ７はＡまたはＦであり；Ｘ８はＶまたはＬであり；Ｘ９はＦまたはＴであり；Ｘ１０はＹまたはＡであり；Ｘ１１は、Ｙ、Ｇ、ＦまたはＳであり；Ｘ１２は、Ｌ、Ｙ、ＦまたはＷであり；Ｘ１３は、Ｙ、Ｎ、Ａ、Ｔ、Ｇ、ＦまたはＩであり；Ｘ１４は、Ｈ、Ｖ、Ｐ、ＴまたはＩであり；Ｘ１５は、Ａ、Ｗ、Ｒ、ＰまたはＴである抗ＰＤ－Ｌ１抗体または抗原結合断片が提供される。特定の態様では、Ｘ１はＤであり；Ｘ２はＳであり；Ｘ３はＴである。別の態様では、Ｘ４はＤであり；Ｘ５はＶであり；Ｘ６はＳであり；Ｘ７はＡであり；Ｘ８はＶであり；Ｘ９はＦであり；Ｘ１０はＹであり；Ｘ１１はＹであり；Ｘ１２はＬであり；Ｘ１３はＹであり；Ｘ１４はＨであり；Ｘ１５はＡである。さらに別の態様では、Ｘ１はＤであり；Ｘ２はＳであり、Ｘ３はＴであり、Ｘ４はＤであり；Ｘ５はＶであり；Ｘ６はＳであり；Ｘ７はＡであり；Ｘ８はＶであり；Ｘ９はＦであり；Ｘ１０はＹであり；Ｘ１１はＹであり；Ｘ１２はＬであり；Ｘ１３はＹであり；Ｘ１４はＨであり、Ｘ１５はＡである。
さらなる一態様では、重鎖可変領域は、以下の（ＦＲ－Ｈ１）－（ＨＶＲ－Ｈ１）－（ＦＲ－Ｈ２）－（ＨＶＲ－Ｈ２）－（ＦＲ－Ｈ３）－（ＨＶＲ－Ｈ３）－（ＦＲ－Ｈ４）のようなＨＶＲ間に並置された１つ以上のフレームワーク配列を含み、軽鎖可変領域は、以下の（ＦＲ－Ｌ１）－（ＨＶＲ－Ｌ１）－（ＦＲ－Ｌ２）－（ＨＶＲ－Ｌ２）－（ＦＲ－Ｌ３）－（ＨＶＲ－Ｌ３）－（ＦＲ－Ｌ４）のようなＨＶＲ間に並置された１つ以上のフレームワーク配列を含む。なおさらなる一態様では、フレームワーク配列は、ヒトコンセンサスフレームワーク配列由来である。なおさらなる一態様では、重鎖フレームワーク配列は、ＫａｂａｔサブグループＩ、ＩＩ、またはＩＩＩ配列由来である。なおさらなる一態様では、重鎖フレームワーク配列は、ＶＨサブグループＩＩＩコンセンサスフレームワークである。なお更なる一態様では、重鎖フレームワーク配列のうちの１つ以上は、配列番号８、９、１０、および１１として記載される。なおさらなる一態様では、軽鎖フレームワーク配列は、ＫａｂａｔカッパＩ、ＩＩ、ＩＩ、またはＩＶサブグループ配列由来である。なおさらなる一態様では、軽鎖フレームワーク配列は、ＶＬカッパＩコンセンサスフレームワークである。なお更なる一態様では、軽鎖フレームワーク配列のうちの１つ以上は、配列番号１５、１６、１７、および１８として記載される。
なおさらに具体的な一態様では、本抗体は、ヒトまたはマウス定常領域をさらに含む。なおさらなる態様では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４からなる群から選択される。なおさらに具体的な一態様では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１である。なおさらなる態様では、マウス定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２Ａ、ＩｇＧ２Ｂ、およびＩｇＧ３からなる群から選択される。なおさらなる態様では、マウス定常領域は、ＩｇＧ２Ａである。なおさらに具体的な一態様では、抗体は、低減されたまたは最小のエフェクター機能を有する。なおさらに具体的な一態様では、最小のエフェクター機能は、「エフェクターなしのＦｃ変異」またはアグリコシル化に起因する。なおさらなる一態様では、エフェクターなしのＦｃ変異は、定常領域内でのＮ２９７ＡまたはＤ２６５Ａ／Ｎ２９７Ａ置換である。
なお別の例では、重鎖および軽鎖可変領域配列を含む抗ＰＤ－Ｌ１抗体であって；
（ａ）重鎖は、ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号１９）、ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２０）、およびＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号２１）に対して、それぞれ、少なくとも８５％の配列同一性を有するＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、およびＨＶＲ－Ｈ３配列をさらに含み、または
（ｂ）軽鎖は、ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号２２）、ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号２３）、およびＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号２４）に対して、それぞれ、少なくとも８５％の配列同一性を有するＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、およびＨＶＲ－Ｌ３配列を更に含む、抗ＰＤ－Ｌ１抗体が提供される。
具体的な一態様では、配列同一性は、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％である。
別の態様では、重鎖可変領域は、以下の（ＦＲ－Ｈ１）－（ＨＶＲ－Ｈ１）－（ＦＲ－Ｈ２）－（ＨＶＲ－Ｈ２）－（ＦＲ－Ｈ３）－（ＨＶＲ－Ｈ３）－（ＦＲ－Ｈ４）のようなＨＶＲ間に並置された１つ以上のフレームワーク配列を含み、軽鎖可変領域は、以下の（ＦＲ－Ｌ１）－（ＨＶＲ－Ｌ１）－（ＦＲ－Ｌ２）－（ＨＶＲ－Ｌ２）－（ＦＲ－Ｌ３）－（ＨＶＲ－Ｌ３）－（ＦＲ－Ｌ４）のようなＨＶＲ間に並置された１つ以上のフレームワーク配列を含む。なお別の態様では、フレームワーク配列は、ヒトコンセンサスフレームワーク配列由来である。なおさらなる一態様では、重鎖フレームワーク配列は、ＫａｂａｔサブグループＩ、ＩＩ、またはＩＩＩ配列由来である。なおさらなる一態様では、重鎖フレームワーク配列は、ＶＨサブグループＩＩＩコンセンサスフレームワークである。なお更なる一態様では、重鎖フレームワーク配列のうちの１つ以上は、配列番号８、９、１０、および１１として記載される。なお更なる一態様では、軽鎖フレームワーク配列は、ＫａｂａｔカッパＩ、ＩＩ、ＩＩ、またはＩＶサブグループ配列由来である。なおさらなる一態様では、軽鎖フレームワーク配列は、ＶＬカッパＩコンセンサスフレームワークである。なお更なる一態様では、軽鎖フレームワーク配列のうちの１つ以上は、配列番号１５、１６、１７、および１８として記載される。
さらなる一態様では、重鎖可変領域は、以下の（ＦＲ－Ｈ１）－（ＨＶＲ－Ｈ１）－（ＦＲ－Ｈ２）－（ＨＶＲ－Ｈ２）－（ＦＲ－Ｈ３）－（ＨＶＲ－Ｈ３）－（ＦＲ－Ｈ４）のようなＨＶＲ間に並置された１つ以上のフレームワーク配列を含み、軽鎖可変領域は、以下の（ＦＲ－Ｌ１）－（ＨＶＲ－Ｌ１）－（ＦＲ－Ｌ２）－（ＨＶＲ－Ｌ２）－（ＦＲ－Ｌ３）－（ＨＶＲ－Ｌ３）－（ＦＲ－Ｌ４）のようなＨＶＲ間に並置された１つ以上のフレームワーク配列を含む。なおさらなる一態様では、フレームワーク配列は、ヒトコンセンサスフレームワーク配列由来である。なおさらなる一態様では、重鎖フレームワーク配列は、ＫａｂａｔサブグループＩ、ＩＩ、またはＩＩＩ配列由来である。なおさらなる一態様では、重鎖フレームワーク配列は、ＶＨサブグループＩＩＩコンセンサスフレームワークである。なおさらなる一態様では、重鎖フレームワーク配列のうちの１つ以上は、以下のもの：
ＦＲ－Ｈ１ ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳ（配列番号２７）
ＦＲ－Ｈ２ ＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡ（配列番号２８）
ＦＲ－Ｈ３ ＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号１０）である。
ＦＲ－Ｈ４ ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１１）。
なおさらなる一態様では、軽鎖フレームワーク配列は、ＫａｂａｔカッパＩ、ＩＩ、ＩＩ、またはＩＶサブグループ配列由来である。なおさらなる一態様では、軽鎖フレームワーク配列は、ＶＬカッパＩコンセンサスフレームワークである。なおさらなる一態様では、軽鎖フレームワーク配列のうちの１つ以上は、以下のもの：
ＦＲ－Ｌ１ ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号１５）
ＦＲ－Ｌ２ ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ（配列番号１６）
ＦＲ－Ｌ３ ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ（配列番号１７）
ＦＲ－Ｌ４ ＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号２６）である。
なおさらに具体的な一態様では、本抗体は、ヒトまたはマウス定常領域をさらに含む。なおさらなる態様では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４からなる群から選択される。なおさらに具体的な一態様では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１である。なおさらなる態様では、マウス定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２Ａ、ＩｇＧ２Ｂ、およびＩｇＧ３からなる群から選択される。なおさらなる態様では、マウス定常領域は、ＩｇＧ２Ａである。なおさらに具体的な一態様では、抗体は、低減されたまたは最小のエフェクター機能を有するなおさらに具体的な一態様では、最小のエフェクター機能は、「エフェクターなしのＦｃ変異」またはアグリコシル化に起因する。なおさらなる一態様では、エフェクターなしのＦｃ変異は、定常領域内でのＮ２９７ＡまたはＤ２６５Ａ／Ｎ２９７Ａ置換である。
なお別の態様では、重鎖および軽鎖可変領域配列を含む抗ＰＤ－Ｌ１抗体であって；
（ｃ）（ａ）重鎖は、ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号１９）、ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２０）、およびＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号２１）に対して、それぞれ、少なくとも８５％の配列同一性を有するＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、およびＨＶＲ－Ｈ３配列をさらに含み、および／または
（ｄ）軽鎖は、ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号２２）、ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号２３）、およびＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号２４）に対して、それぞれ、少なくとも８５％の配列同一性を有するＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、およびＨＶＲ－Ｌ３配列を更に含む、抗ＰＤ－Ｌ１抗体が提供される。
具体的な一態様では、配列同一性は、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％である。
別の態様では、重鎖可変領域は、以下の（ＦＲ－Ｈ１）－（ＨＶＲ－Ｈ１）－（ＦＲ－Ｈ２）－（ＨＶＲ－Ｈ２）－（ＦＲ－Ｈ３）－（ＨＶＲ－Ｈ３）－（ＦＲ－Ｈ４）のようなＨＶＲ間に並置された１つ以上のフレームワーク配列を含み、軽鎖可変領域は、以下の（ＦＲ－Ｌ１）－（ＨＶＲ－Ｌ１）－（ＦＲ－Ｌ２）－（ＨＶＲ－Ｌ２）－（ＦＲ－Ｌ３）－（ＨＶＲ－Ｌ３）－（ＦＲ－Ｌ４）のようなＨＶＲ間に並置された１つ以上のフレームワーク配列を含む。なお別の態様では、フレームワーク配列は、ヒトコンセンサスフレームワーク配列由来である。なおさらなる一態様では、重鎖フレームワーク配列は、ＫａｂａｔサブグループＩ、ＩＩ、またはＩＩＩ配列由来である。なおさらなる一態様では、重鎖フレームワーク配列は、ＶＨサブグループＩＩＩコンセンサスフレームワークである。なお更なる一態様では、重鎖フレームワーク配列のうちの１つ以上は、配列番号８、９、１０、およびＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫ（配列番号２９）として記載される。
なお更なる一態様では、軽鎖フレームワーク配列は、ＫａｂａｔカッパＩ、ＩＩ、ＩＩ、またはＩＶサブグループ配列由来である。なおさらなる一態様では、軽鎖フレームワーク配列は、ＶＬカッパＩコンセンサスフレームワークである。なお更なる一態様では、軽鎖フレームワーク配列のうちの１つ以上は、配列番号１５、１６、１７、および１８として記載される。なおさらに具体的な一態様では、本抗体は、ヒトまたはマウス定常領域をさらに含む。なおさらなる態様では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４からなる群から選択される。なおさらに具体的な一態様では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１である。なおさらなる態様では、マウス定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２Ａ、ＩｇＧ２Ｂ、およびＩｇＧ３からなる群から選択される。なおさらなる態様では、マウス定常領域は、ＩｇＧ２Ａである。なおさらに具体的な一態様では、抗体は、低減されたまたは最小のエフェクター機能を有する。なおさらに具体的な一態様では、最小のエフェクター機能は、「エフェクターなしのＦｃ変異」またはアグリコシル化に起因する。なおさらなる一態様では、エフェクターなしのＦｃ変異は、定常領域内でのＮ２９７ＡまたはＤ２６５Ａ／Ｎ２９７Ａ置換である。
なお更なる例では、重鎖および軽鎖可変領域配列を含む単離された抗ＰＤ－Ｌ１抗体であって：
（ａ）重鎖配列は、以下の重鎖配列：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫ（配列番号２５）に対して、少なくとも８５％の配列同一性を有するか、または
（ｂ）軽鎖配列は、以下の軽鎖配列：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号４）と少なくとも８５％の配列同一性を有する、抗ＰＤ－Ｌ１抗体が提供される。
いくつかの態様では、重鎖および軽鎖可変領域配列を含む単離された抗ＰＤ－Ｌ１抗体であって、軽鎖可変領域配列は、配列番号４のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する、抗ＰＤ－Ｌ１抗体が提供される。いくつかの態様では、重鎖および軽鎖可変領域配列を含む単離された抗ＰＤ－Ｌ１抗体であって、重鎖可変領域配列は、配列番号２５のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する抗ＰＤ－Ｌ１抗体が提供される。いくつかの態様では、重鎖および軽鎖可変領域配列を含む単離された抗ＰＤ－Ｌ１抗体であって、軽鎖可変領域配列は、配列番号４のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有し、重鎖可変領域配列は、配列番号２５のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する、抗ＰＤ－Ｌ１抗体が提供される。いくつかの態様では、重鎖および／または軽鎖のＮ末端の１、２、３、４、または５個のアミノ酸残基は、欠失、置換、または修飾され得る。
なお更なる態様では、重鎖および軽鎖配列を含む単離された抗ＰＤ－Ｌ１抗体であって、
（ａ）重鎖配列は、以下の重鎖配列：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＡＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号３０）に対して、少なくとも８５％の配列同一性を有し、および／または
（ｂ）軽鎖配列は、以下の軽鎖配列：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号３１）と少なくとも８５％の配列同一性を有する、抗ＰＤ－Ｌ１抗体が提供される。
いくつかの態様では、重鎖および軽鎖配列を含む、単離された抗ＰＤ－Ｌ１抗体であって、軽鎖配列が、配列番号３１のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有する、抗ＰＤ－Ｌ１抗体が提供される。いくつかの態様では、重鎖および軽鎖配列を含む、単離された抗ＰＤ－Ｌ１抗体であって、重鎖配列が、配列番号３０のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有する、抗ＰＤ－Ｌ１抗体が提供される。いくつかの態様では、重鎖および軽鎖配列を含む単離された抗ＰＤ－Ｌ１抗体であって、軽鎖配列が、配列番号３１のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有し、重鎖配列が、配列番号３０のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有する、抗ＰＤ－Ｌ１抗体が提供される。
いくつかの態様では、単離された抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アグリコシル化される。抗体のグリコシル化は、典型的には、Ｎ－結合型またはＯ－結合型のいずれかである。Ｎ－結合型とは、炭水化物部分のアスパラギン残基の側鎖への結合を指す。トリペプチド配列であるアスパラギン－Ｘ－セリンおよびアスパラギン－Ｘ－スレオニン（式中、Ｘは、プロリン以外の任意のアミノ酸である）は、炭水化物部分のアスパラギン側鎖への酵素結合の認識配列である。したがって、ポリペプチド内でのこれらのトリペプチド配列のいずれかが存在することにより、潜在的なグリコシル化部位が生成される。Ｏ－結合型グリコシル化とは、糖であるＮ－アセチルガラクトサミン、ガラクトース、またはキシロースのうちの１つのヒドロキシアミノ酸、最も一般的にはセリンまたはスレオニンへの結合を指すが、５－ヒドロキシプロリンまたは５－ヒドロキシリジンも使用され得る。抗体からのグリコシル化部位の除去は、（Ｎ結合型グリコシル化部位について）上述のトリペプチド配列のうちの１つが除去されるようにアミノ酸配列を改変することによって好都合に達成される。この改変は、グリコシル化部位内のアスパラギン、セリン、またはスレオニン残基を別のアミノ酸残基（例えば、グリシン、アラニンまたは保存的置換）で置換することによって行われ得る。
本明細書の態様のいずれにおいても、単離された抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ヒＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ受託番号Ｑ９ＮＺＱ７．１に示されるような、トＰＤ－Ｌ１、例えば、ヒトＰＤ－Ｌ１、またはその変異型に結合し得る。
なお更なる態様では、本明細書に記載の抗体のうちのいずれかをコードする単離核酸が提供される。いくつかの態様では、核酸は、前述の抗ＰＤ－Ｌ１抗体のいずれかをコードする核酸の発現に好適なベクターを更に含む。またさらなる特定の態様では、ベクターは、核酸の発現に好適な宿主細胞内にある。なおさらに特定の態様では、宿主細胞は、真核細胞または原核細胞である。またさらなる特定の態様では、真核細胞は、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞などの哺乳動物細胞である。
抗体またはその結合断片は、当該技術分野で既知の方法を使用して、かかる抗体または断片を生成するのに好適な条件下で、例えば、発現に好適な形態にある前述の抗ＰＤ－Ｌ１抗体または抗原結合断片のいずれかをコードする核酸を含有する宿主細胞を培養することと、抗体または断片を回収することとを含むプロセスによって作製し得る。
そのようなＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト抗体（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＰＤ－１抗体、および抗ＰＤ－Ｌ２抗体）、または本明細書に記載の他の抗体のいずれかで使用することが明確に企図されている、上述の態様は、単独でまたは組み合わせて、いずれかの特徴を有し得る。
いくつかの態様では、免疫チェックポイント阻害剤は、共抑制分子（例えば、ＣＴＬＡ－４アンタゴニスト（例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体）、ＴＩＭ－３アンタゴニスト（例えば、抗ＴＩＭ－３抗体）、またはＬＡＧ－３アンタゴニスト（例えば、抗ＬＡＧ－３抗体））に対するアンタゴニスト、またはそれらの任意の組合せである。
いくつかの態様では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＴＩＧＩＴに対するアンタゴニスト（例えば、抗ＴＩＧＩＴ抗体）である。例示的な抗ＴＩＧＩＴ抗体は、米国特許出願公開第２０１８／０１８６８７５号およびＷＯ２０１７／０５３７４８に記載されており、これらは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
Ｃ．送達方法
本明細書に記載の方法で利用される組成物（例えば、免疫チェックポイント阻害剤）は、任意の好適な方法によって投与され得、該方法としては、静脈内に、筋肉内に、皮下に、皮内に、経皮的に、動脈内に、腹腔内に、病変内に、頭蓋内に、関節内に、前立腺内に、胸膜内に、気管内に、髄腔内に、鼻腔内に、膣内に、直腸内に、局所的に、腫瘍内に、腹膜に、結膜下 眼内に、眼窩内に、経口的に、局所的に、経皮内に、硝子体内に（例えば、硝子体内注射による）、点眼により、吸入により、注射により、移植により、注入により、持続注入により、局所灌流浴標的細胞による直接てきに、カテーテルにより、洗浄により、クリームに入れて、または脂質組成物に入れて投与され得る。本明細書に記載の方法で利用される組成物はまた、全身に投与されてもよいし、または局所投与されてもよい。投与方法は、様々な因子（例えば、投与される化合物または組成物、および処置される状態、疾患、または障害の重症度）に応じて変わり得る。いくつかの態様では、免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、アテゾリズマブ）は、静脈内に、筋肉内に、皮下に、局所的に、経口的に、経皮的に、腹腔内に、眼窩内に、移植により、吸入により、髄腔内に、脳室内に、または鼻腔内に投与される。投薬は、投与が短期または長期であるかに部分的に応じて、任意の好適な経路、例えば、静脈内または皮下注射等の注射によるものであり得る。単回投与または様々な時点にわたる複数回投与、ボーラス投与、およびパルス注入を含むが、これらに限定されない様々な投薬スケジュールが、本明細書では企図される。
本明細書に記載の免疫チェックポイント阻害剤（例えば、本明細書のセクションＩＩＩＢに記載される免疫チェックポイント阻害剤、例えば、抗体、結合ポリペプチドおよび／または小分子）（および任意の追加の治療剤）は、良好な医療のための原則と一致する様式で製剤化、投与、および投与され得る。この文脈において考慮すべき因子としては、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、および医師に既知である他の因子が挙げられる。免疫チェックポイント阻害剤は、必要ではないが、任意に、問題となる障害を予防または治療するために現在使用される１つ以上の薬剤、例えば、セクションＩＩＩＤに記載された１つ以上の薬剤とともに製剤化され、および／または同時に投与される。このような他の薬剤の有効量は、製剤中に存在する免疫チェックポイント阻害剤の量、障害または治療の種類、および上で考察される他の因子に依存する。これらは、一般に、本明細書に記載のものと同じ投薬量および投与経路によって、または本明細書に記載の投薬量の約１～９９％、または適切であると経験的／臨床的に判断される任意の投薬量および任意の経路で使用される。
がん、例えば本明細書のセクションＩＩＩＡに記載のがんの治療のために、本明細書に記載の免疫チェックポイント阻害剤、例えばＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト、共阻害分子に対するアンタゴニスト（例えば、ＣＴＬＡ－４アンタゴニスト（例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体）、ＴＩＭ－３アンタゴニスト（例えば、抗ＴＩＭ－３抗体）またはＬＡＧ－３アンタゴニスト（例えば、抗ＬＡＧ－３抗体））、またはそれらの任意の組合せの適切な投与量は（単独でまたは１つもしくは複数の他の追加の治療剤と組み合わせて使用される場合）、治療される疾患の種類、疾患の重症度および経過、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストが予防目的または治療目的で投与されるかどうか、以前の治療、患者の病歴およびＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストに対する応答、ならびに主治医の裁量に依存する。免疫チェックポイント阻害剤は、一度にまたは一連の治療にわたって患者に好適に投与される。１つの典型的な１日投薬量は、上で言及した因子に応じて、約１μｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇ以上の範囲であり得る。状態に応じて、数日間以上にわたる反復投与に対して、処置は通常、疾患症状の所望の抑制が生じるまで続けられる。このような用量は、例えば、毎週または３週間毎（例えば、患者が免疫チェックポイント阻害剤の約２～約２０、例えば、約６回の用量を受けるように）断続的に、投与され得る。より高い初回負荷用量、それに続く１回以上の量の少ない用量を投与してもよい。しかしながら、他の投薬レジメンも有用であり得る。この療法の進展は、従来の技術およびアッセイによって、容易にモニタリングされる。
例えば、一般的な提案として、ヒトに投与される治療有効量の免疫チェックポイント阻害剤、例えばＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト抗体、抗ＣＴＬＡ－４抗体、抗ＴＩＭ－３抗体、または抗ＬＡＧ－３抗体は、１回以上の投与によるかどうかにかかわらず、約０．０１～約５０ｍｇ／患者の体重ｋｇの範囲にある。いくつかの態様では、使用される抗体は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約４５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約３５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇであり、これらは例えば、毎日、毎週、２週間毎、３週間毎、または毎月に投与される。いくつかの態様では、抗体は、１５ｍｇ／ｋｇで投与される。しかしながら、他の投薬レジメンも有用であり得る。一態様では、本明細書に記載される抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、２１日周期（３週間毎、ｑ３ｗ）の１日目に、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１７００ｍｇ、または約１８００ｍｇの用量でヒトに投与される。いくつかの態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＭＰＤＬ３２８０Ａは、３週間毎（ｑ３ｗ）に、静脈内に１２００ｍｇで投与される。用量は、注入物などの、単回用量で、または複数回用量（例えば、２回用量または３回用量）で投与されてもよい。併用処置において投与される抗体の用量は、単剤処置と比較して減少し得る。この治療の進展は、従来の技術によって、容易にモニタリングされる。
いくつかの態様では、個体は、がんに対する処置を以前に受けていない。いくつかの態様では、個体は、免疫チェックポイント阻害剤を以前に投与されたことがない。
Ｄ．追加の治療薬
いくつかの態様では、免疫チェックポイント阻害剤は、１つ以上の追加の治療剤とともに使用される（例えば、併用療法）。いくつかの態様では、免疫チェックポイント阻害剤を含む組成物は、追加の治療薬をさらに含む。別の態様では、追加の治療薬は、別個の組成物で送達される。いくつかの態様では、１つ以上の追加の治療薬は、免疫調節剤、抗新生物剤、化学療法剤、成長阻害剤、抗血管新生剤、放射線療法、細胞毒性剤、細胞ベースの療法、またはそれらの組合せを含む。
上記の併用療法は、併用投与（２つ以上の治療薬が同じまたは別個の製剤に含まれる）および別個の投与（免疫チェックポイント阻害剤（例えば、本明細書のセクションＩＩＩＢに記載される免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト）の投与が、前記追加の治療剤または複数の治療剤の投与の前、投与と同時に、および／または投与後に起こり得る）を包含する。一態様では、免疫チェックポイント阻害剤の投与および追加の治療薬の投与は、約１ヶ月以内、または約１、２、３週間以内、または約１、２、３、４、５、または６日以内に、互いに実施される。
ｉ．免疫調節剤
いくつかの態様では、追加の治療薬は免疫調節剤である。いくつかの態様では、免疫調節剤は、Ｔ細胞依存性二重特異性抗体またはｍＲＮＡベースの個別化がんワクチン（ＰＣＶ）である。
ｉａ．Ｔ細胞依存性二重特異性抗体（ＴＤＢ）
いくつかの態様では、免疫調節剤はＴ細胞依存性二重特異性抗体（ＴＤＢ）である。いくつかの態様では、ＴＤＢは、Ｔ細胞マーカーＣＤ３の２つの異なるエピトープ（例えば、ＣＤ３εまたはＣＤ３γ）に結合し得る。他の態様では、ＴＤＢは２つの異なる標的に結合し得、その一方はＣＤ３であり、他方は第２の生物学的分子、例えば細胞表面抗原、例えば腫瘍抗原である。例示的な腫瘍抗原は、米国特許出願公開第２０１０／０１１１８５６号に記載されている。
ｉｂ．Ｔ細胞受容体二重特異性標的化ドメイン
いくつかの態様では、免疫調節剤はＴ細胞受容体二重特異性である。いくつかの態様では、Ｔ細胞受容体二重特異性は、Ｔ細胞受容体（「ＴＣＲ」）を含む第１の領域を含む。いくつかの態様では、ＴＣＲはｐＭＨＣエピトープに結合する。いくつかの態様では、Ｔ細胞受容体二重特異性は、腫瘍抗原に結合する標的化ドメインをさらに含む。いくつかの態様では、Ｔ細胞受容体二重特異性は、免疫動員性がんモノクローナルＴ細胞受容体（ＩｍｍＴＡＣ）である。（Ｏａｔｅｓ ａｎｄ Ｊａｋｏｂｓｅｎ，ＯｎｃｏＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２（２）、２０１３；ＷＯ２０１０１３３８２８）。
ｉｃ．ＮＫ係合二重特異性標的化ドメイン
いくつかの態様では、免疫調節剤はＮＫ係合二重特異性である。いくつかの態様では、ＮＫ係合二重特異性は、ＮＫ細胞上のエピトープと結合する第１の標的化ドメインと、異なる標的、例えば腫瘍抗原と結合する第２の標的化ドメインとを含む。いくつかの態様では、ＮＫ係合二重特異性は、ＣＤ １６ａと結合する第１の標的化ドメイン、ＮＫ細胞の表面上に発現するタンパク質、および腫瘍マーカーＣＤ３０と結合する第２の標的化ドメインを含む。いくつかの態様では、ＮＫ係合二重特異性は、ＮＫ細胞ＴａｎｄＢ（登録商標）である。いくつかの態様では、ＮＫ細胞ＴａｎｄＢ（登録商標）は、ＡＦＭ１３（Ｒｅｕｓｃｈｅｔ ａｌ．，ｍＡｂｓ、６（３）：７２７～７３８；２０１４；米国特許第７１２９３３０号明細書；米国特許第９０３５０２６号明細書；ＷＯ０１１１０５９号）である。いくつかの態様では、ＮＫ係合二重特異性は、ＣＤ１６ａと結合する第１の標的化ドメインと、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）またはＥＧＦＲｖＩＩＩと結合する第２の標的化ドメインとを含む。いくつかの態様では、ＮＫ細胞ＴａｎｄＢ（登録商標）はＡＦＭ２４である。（Ｔｒｅｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，３４（１５ Ｓｕｐｐｌ），２０１６；Ｅｌｌｗａｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ Ｃａｎｃｅｒ，３（Ｓｕｐｐｌ２）：２１９，２０１５）。いくつかの態様では、ＮＫ係合二重特異性は、ＮＫｐ４６と結合する第１の標的化ドメインと、腫瘍抗原と結合する第２の標的化ドメインとを含む。
ｉｄ．個別化がんワクチン（ＰＣＶ）
いくつかの態様では、免疫調節剤は個別化がんワクチン（ＰＣＶ）である。ＰＣＶは、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＷＯ２０１４／０８２７２９および ＷＯ２０１２／１５９７５４に開示されているように、患者のがん細胞中に存在する１つ以上（例えば、１、２、３、４、５．１０、１５、２０、３０、４０、５０、１００、２００、３００、４００、５００、または５００超）のがん特異的体細胞変異を患者内で誘導することを含む処置方法である。
いくつかの態様では、免疫応答は、１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、１０、１５、２０、３０、４０、５０、１００、２００、３００、４００、５００、または５００超）の個々の腫瘍変異に対するものである。腫瘍特異的Ｔ細胞エピトープをもたらし得る３０～４００のタンパク質変化体細胞変異がヒトがん細胞に存在すると推定される。これらの突然変異は、患者の個々のがん突然変異「シグネチャ」（ＷＯ２０１４／０８２７２９）を含む。変異は、腫瘍細胞、例えば、循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）から収集され得、これは、例えば生検または血液サンプルから単離され得る。いくつかの態様では、突然変異は、次世代シーケンシングを使用して健常細胞とがん細胞のＤＮＡ配列を比較することによって特定される。トランスクリプトーム（ＲＮＡ）を配列決定して、どのタンパク質ががん細胞によって発現されるかを特定することもできる（ＷＯ２０１２／１５９７５４）。このように同定された突然変異に基づく抗原（またはそのエピトープ）は、核酸、例えばＲＮＡ、例えばインビトロ転写ＲＮＡによってコードされ得る。前記抗原またはエピトープは、リンカーによって間隔を空けられていてもよく、または頭尾部に並んでいてもよい（ＷＯ２０１４／０８２７２９）。
いくつかの態様では、ＰＣＶによる処置は、上記のように、患者において１つ以上の腫瘍抗原に対する第１の免疫応答および１以上の突然変異ベースの抗原に対する第２の免疫応答を誘導することを含み得る（ＷＯ２０１４／０８２７２９）。第１の免疫応答および第２の免疫応答は、同時にまたは連続的に投与され得る。いくつかの態様では、第１の免疫応答は、複数のがんまたは処置されるがんに一般的な腫瘍抗原（例えば、ＴＡＡ）に対するものである。第１の免疫応答の誘導は、例えば、予め製造されたワクチン製品、例えば腫瘍抗原またはその断片を含むポリペプチドをコードするＲＮＡを含むセットから選択される１つ以上のワクチン製品の投与を含み得る（ＷＯ２０１４／０８２７２９）。
ｉｅ．腫瘍抗原、免疫チェックポイントタンパク質、またはリンパ球受容体を標的とする抗体
いくつかの態様では、免疫調節剤は、リンパ球受容体（例えば、本明細書のセクションＫｉに記載されているもののようなＴ細胞のマーカー、本明細書のセクションＫｉに記載されているもののようななどのＴ細胞受容体タンパク質、または本明細書のセクションＫｉに記載されているもののようなＮＫ細胞のマーカー）、本明細書のセクションＫｉｉの節に記載されているもののような樹状細胞受容体、本明細書のセクションＫｉｉｉ に記載されているもののような腫瘍抗原、本明細書のセクションＬｉｖ に記載されているもののような免疫チェックポイント成分、または本明細書のセクションＫｖに記載されているもののようなＴ細胞アゴニストもしくはアンタゴニストを標的とする抗体または抗体断片である。
ｉｉ．化学療法剤
いくつかの態様では、治療薬は、化学療法剤である。化学療法剤とは、がんの処置に有用な化学物質である。例示的な化学療法剤としては、エルロチニブ（ＴａｒＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍ．）、抗エストロゲンおよび選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）などの腫瘍に対するホルモン作用を調節または阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えばアレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）、ベバシズマブ（アバスチン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ）；パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ Ｉｄｅｃ）、ペルツズマブ（ＯＭＮＩＴＡＲＧ（登録商標）、２Ｃ４、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、またはトラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）などの抗体；、ＥＧＦＲ阻害剤（ＥＧＦＲアンタゴニスト）、チロシンキナーゼ阻害剤が挙げられるが、これらに限定されず、化学療法剤としては、鎮痛、解熱および抗炎症効果を有する非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）も挙げられる。
ｉｉｉ．成長阻害剤
いくつかの態様では、追加の治療薬は、成長阻害剤である。例示的な成長阻害剤としては、Ｓ期以外で細胞周期の進行を阻害する剤、例えば、Ｇ１停止を誘導する薬剤（例えば、タモキシフェン、プレドニゾン、ダカルバジン、メクロレタミン、シスプラチン、メトトレキサート、５－フルオロウラシル、またはアラＣなどのＤＮＡアルキル化剤）、またはＭ期停止剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、タキサン類（例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル）、ドキソルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、エトポシド、またはブレオマイシン）が挙げられる。
ｉｖ．放射線療法
いくつかの態様では、追加の治療剤は、放射線療法である。放射線療法としては、細胞が正常に機能する能力を制限するか、または細胞を完全に破壊するために、細胞に十分な損傷を誘発するために、指向性ガンマ線またはベータ線を使用することが挙げられる。典型的な処置は１回投与として与えられ、典型的な線量は、１日あたり１０～２００単位（グレイ）の範囲である。
ｖ．細胞毒性剤
いくつかの態様では、追加の治療剤は、細胞毒性剤、例えば、細胞機能を阻害または防止する物質、および／または細胞死もしくは細胞破壊を引き起こす物質である。細胞毒性剤としては、放射性同位体（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２、およびＬｕの放射性同位体）；化学療法剤または薬剤（例えば、以下のものが含まれる。メトトレキサート、アドリアマイシン、ビンカアルカロイド（ビンクリスチン、ビンブラスチン、エトポシド）、ドキソルビシン、メルファラン、マイトマイシンＣ、クロラムブシル、ダウノルビシンまたは他の介在剤）；成長阻害剤；核分解酵素などの酵素およびその断片。抗生物質；その断片および／または変種を含む、細菌、真菌、植物または動物由来の低分子毒素または酵素的に活性な毒素のような毒素；および抗腫瘍剤または抗がん剤が挙げられるが、これらに限定されない。
ｖｉ．細胞ベースの療法
追加の治療剤は、細胞ベースの療法、例えば養子細胞移入（ＡＣＴ）療法によるものであり得る。細胞ベースの療法としては、ＣＡＲ－Ｔ、ＮＡＲ－ＴおよびＮＥＯ－Ｔが挙げられる。
免疫調節剤は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ－Ｔ）で形質導入されたＴ細胞であり得る。いくつかの態様では、免疫調節剤は、キメラ抗原受容体（ＮＡＲ－Ｔ；ＣＡＲ－ＮＫ）で形質導入されたナチュラルキラー細胞である。いくつかの態様では、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）は、腫瘍抗原と結合する抗原結合ドメイン（例えば、抗体またはその断片；Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）またはその断片）、膜貫通ドメイン、ならびに１つ以上の細胞内シグナル伝達ドメイン、例えば、一次シグナル伝達ドメイン（例えば、ＣＤ３ζ）および／または共刺激シグナル伝達ドメイン（例えば、ＣＤ２８，４－１ＢＢ）（ＷＯ２０１７－１１４４９７；Ｈａｒｔｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．、ＥＭＢＯ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，９（９）、２０１７）を含む。細胞内シグナル伝達ドメインは、細胞傷害性を活性化するように作用し得る。
いくつかの態様では、ＣＡＲは、免疫エフェクター細胞、例えばＴ細胞またはＮＫ細胞の集団に導入される。免疫エフェクター細胞の集団は、例えばＷＯ２０１７１１７１１２に記載されているように、フロースルーモジュールの使用によってＣＡＲのために調製され得る。免疫エフェクター細胞は、自己、例えば患者に由来するもの、または同種異系、例えばドナーに由来するものであり得る。いくつかの態様では、ＣＡＲ－Ｔ細胞およびＮＡＲ－Ｔ細胞は、静脈内または腫瘍内で患者に導入される。
いくつかの態様では、免疫調節剤はネオ抗原Ｔ細胞（ＮＥＯ－Ｔ）療法であるいくつかの態様では、免疫調節剤は、腫瘍ネオ抗原に特異的な天然のＴＣＲ（「ネオ抗原特異的ＴＣＲ」）で形質導入されたＴ細胞である。いくつかの態様では、腫瘍ネオ抗原は、複数のがんまたは処置されるがんにおいてはごく普通のものである。他の態様では、腫瘍ネオ抗原は、個々の患者のがんに特異的である。いくつかの態様では、ネオ抗原特異的ＴＣＲは、個々の患者のＴＣＲを配列決定することによって発見される。
いくつかの態様では、ネオ抗原特異的ＴＣＲはＴ細胞の集団に導入される。いくつかの態様では、Ｔ細胞は自己由来である。いくつかの態様では、天然のＴＣＲは、遺伝子編集技術を使用してネオ抗原特異的ＴＣＲと置き換えられる。
いくつかの例では、前記方法は、免疫チェックポイント阻害剤、例えばＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗悪性腫瘍剤、化学療法剤、成長阻害剤、抗血管新生剤、放射線療法、または細胞毒性剤）以外の抗がん療法で、またはそれの他に抗がん療法で個体を処置することを含む。
いくつかの例では、前記方法は、有効量の追加の治療剤を患者に投与することを更に含む。いくつかの例では、追加の治療剤は、抗悪性腫瘍剤、化学療法剤、成長阻害剤、抗血管新生剤、放射線療法、細胞毒性剤、およびそれらの組合せからなる群から選択される。いくつかの例では、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、化学療法または化学療法剤と併せて投与され得る。いくつかの例では、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、放射線療法剤と併せて投与され得る。いくつかの例では、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、標的療法または標的療法剤と併せて投与され得る。いくつかの例では、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、免疫療法または免疫療法剤、例えばモノクローナル抗体と併せて投与され得る。いくつかの例では、追加の治療剤は、化共刺激分子に対して指向されるアゴニストである。いくつかの例では、追加の治療剤は、共抑制分子に対して指向されるアンタゴニストである。いくつかの例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、単剤療法として投与される。
上記のような併用療法は、併用投与（２つ以上の治療剤が同じまたは別個の製剤中に含まれる場合）、および個別投与を包含し、この場合、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、追加の治療剤の投与の前、同時、および／またはその後に実施される。１つの例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストの投与および追加の治療剤の投与は、互いの約１カ月以内、または約１、２、もしくは３週間以内、または約１、２、３、４、５、もしくは６日以内に実施する。
理論に拘束されることを望むものではないが、共刺激分子を促進することにより、または共抑制分子を阻害することにより、Ｔ細胞刺激の増強が、腫瘍細胞死を促進し、それによってがんの進行を処置若しくは遅延し得ると考えられる。いくつかの例では、免疫チェックポイント阻害剤、例えば本明細書のセクションＩＩＩＢに記載の免疫チェックポイント阻害剤は、共刺激分子に対するアゴニストと組み合わせて投与し得る。いくつかの事例では、活性化する共刺激分子は、ＣＤ４０、ＣＤ２２６、ＣＤ２８、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７、ＣＤ２７、ＨＶＥＭ、またはＣＤ１２７を含み得る。いくつかの例では、共刺激分子に対するアゴニストは、ＣＤ４０、ＣＤ２２６、ＣＤ２８、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７、ＣＤ２７、ＨＶＥＭ、またはＣＤ１２７に結合するアゴニスト抗体である。いくつかの例では、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、共抑制分子に対して指向されるアンタゴニストと併せて投与され得る。いくつかの例では、共抑制分子は、ＣＴＬＡ－４（ＣＤ１５２としても知られている）、ＴＩＭ－３、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ－３、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＩＤＯ、ＴＩＧＩＴ、ＭＩＣＡ／Ｂ、またはアルギナーゼを含み得る。いくつかの例では、共抑制分子に対するアンタゴニストは、ＣＴＬＡ－４、ＴＩＭ－３、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ－３、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＩＤＯ、ＴＩＧＩＴ、ＭＩＣＡ／Ｂ、またはアルギナーゼと結合するアンタゴニスト抗体である。
いくつかの例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＣＴＬＡ－４（ＣＤ１５２としても知られている）に対して指向されるアンタゴニスト、例えば、 遮断抗体と併せて投与され得る。いくつかの例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、イピリムマブ（ＭＤＸ－０１０、ＭＤＸ－１０１、またはＹＥＲＶＯＹ（登録商標）としても知られている）と併せて投与され得る。いくつかの例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、トレメリムマブ（チシリムマブまたはＣＰ－６７５，２０６としても知られている）と併せて投与され得る。いくつかの例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、Ｂ７－Ｈ３（ＣＤ２７６としても知られている）に対して指向されるアンタゴニスト、例えば、 遮断抗体と併せて投与され得る。いくつかの例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＭＧＡ２７１と併せて投与され得る。いくつかの例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＴＧＦ－ベータに対して指向されるアンタゴニスト、例えば、 メテリムマブ（ＣＡＴ－１９２としても知られている）、フレソリムマブ（ＧＣ１００８としても知られている）、またはＬＹ２１５７２９９と併せて投与され得る。
いくつかの例では、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞（例えば、 細胞毒性Ｔ細胞またはＣＴＬ）の養子移入を含む処置と併せて投与され得る。いくつかの例では、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ドミナントネガティブなＴＧＦベータ受容体、例えば、 ドミナントネガティブなＴＧＦベータＩＩ型受容体を含むＴ細胞の養子移入を含む処置と併せて投与され得る。いくつかの例では、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＨＥＲＣＲＥＥＭプロトコル（例えば、ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ ＮＣＴ００８８９９５４を参照されたい）を含む処置と併せて投与され得る。
いくつかの例では、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＣＤ１３７（ＴＮＦＲＳＦ９、４－１ＢＢ、またはＩＬＡとしても知られている）に対して指向されるアゴニスト、例えば、活性化抗体と併せて投与され得る。いくつかの例では、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ウレルマブ（ＢＭＳ－６６３５１３としても知られている）と併せて投与され得る。いくつかの例では、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＣＤ４０に対して指向されるアゴニスト、例えば、活性化抗体と併せて投与され得る。いくつかの例では、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＣＰ－８７０８９３と併せて投与され得る。いくつかの例では、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＯＸ４０（ＣＤ１３４としても知られている）に対して指向されるアゴニスト、例えば、活性化抗体と併せて投与され得る。いくつかの例では、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、抗ＯＸ４０抗体（例えば、ＡｇｏｎＯＸ）と併せて投与され得る。いくつかの例では、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＣＤ２７に対して指向されるアゴニスト、例えば、活性化抗体と併せて投与され得る。いくつかの例では、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＣＤＸ－１１２７と併せて投与され得る。いくつかの例では、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、インドールアミン－２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）に対して指向されるアンタゴニストと併せて投与され得る。いくつかの例では、ＩＤＯアンタゴニストとしては、１－メチル－Ｄ－トリプトファン（１－Ｄ－ＭＴとしても知られている）がある。
いくつかの例では、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、抗体薬物コンジュゲートと併せて投与され得る。いくつかの例では、抗体－薬物コンジュゲートは、メルタンシンまたはモノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）を含む。いくつかの例では、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、抗ＮａＰｉ２ｂ抗体－ＭＭＡＥ複合体（ＤＮＩＢ０６００ＡまたはＲＧ７５９９としても知られている）と併せて投与され得る。いくつかの例では、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、トラスツズマブエムタンシン（Ｔ－ＤＭ１、アド－トラスツズマブエムタンシン、またはＫＡＤＣＹＬＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈとしても知られている）と併せて投与され得る。いくつかの例では、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＤＭＵＣ５７５４Ａと併せて投与され得る。いくつかの例では、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、エンドセリンＢ受容体（ＥＤＮＢＲ）を標的とする抗体－薬物複合体、例えば、ＭＭＡＥとコンジュゲートされたＥＤＮＢＲに対して指向される抗体と併せて投与され得る。
いくつかの例では、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、抗血管新生剤と併せて投与され得る。いくつかの例では、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＶＥＧＦに対して指向された抗体、例えば、 ＶＥＧＦ－Ａと合わせて投与され得る。いくつかの例では、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈとしても知られている）と合わせて投与され得る。いくつかの例では、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、アンジオポエチン２（Ａｎｇ２としても知られている）に対して指向される抗体と併せて投与され得る。いくつかの例では、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＭＥＤＩ３６１７と併せて投与され得る。
いくつかの例では、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、抗悪性腫瘍剤と併せて投与され得る。いくつかの例では、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＣＳＦ－１Ｒ（Ｍ－ＣＳＦＲまたはＣＤ１１５としてもしられている）を標的とする薬剤と併せて投与され得る。いくつかの例では、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、抗ＣＳＦ－１Ｒ（ＩＭＣ－ＣＳ４としても知られている）と併せて投与され得る。いくつかの例では、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、インターフェロン、例えばインターフェロンアルファまたはインターフェロンガンマと併せて投与され得る。いくつかの例では、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、Ｒｏｆｅｒｏｎ－Ａ（組換え型インターフェロンアルファ－２ａとしても知られている）と併せて投与され得る。いくつかの例では、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＧＭ－ＣＳＦ（組換え型ヒト顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ｒｈｕ ＧＭ－ＣＳＦ、サルグラモスチム、またはＬＥＵＫＩＮＥ（登録商標）としても知られている）と併せて投与され得る。いくつかの例では、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＩＬ－２（アルデスロイキンまたはＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）としても知られている）と併せて投与され得る。いくつかの例では、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＩＬ－１２と併せて投与され得る。いくつかの例では、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＣＤ２０を標的とする抗体と併せて投与され得る。いくつかの例では、ＣＤ２０を標的とする抗体は、オビヌツズマブ（ＧＡ１０１またはＧＡＺＹＶＡ（登録商標）としても知られている）またはリツキシマブである。いくつかの例では、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＧＩＴＲを標的とする抗体と併せて投与され得る。いくつかの例では、ＧＩＴＲを標的とする抗体は、ＴＲＸ５１８である。
いくつかの例では、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、がんワクチンと併せて投与され得る。いくつかの例では、がんワクチンは、ペプチドがんワクチンであり、いくつかの例では、個別化されたペプチドワクチンである。いくつかの例では、ペプチドがんワクチンは、多価長ペプチドワクチン、マルチペプチドワクチン、ペプチドカクテルワクチン、ハイブリッドペプチドワクチン、またはペプチドパルス樹状細胞ワクチンである（例えば、Ｙａｍａｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｓｃｉ．１０４：１４－２１，２０１３を参照されたい）。いくつかの例では、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、アジュバントと併せて投与され得る。いくつかの例では、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＴＬＲアゴニスト、例えば、 Ｐｏｌｙ－ＩＣＬＣ（ＨＩＬＴＯＮＯＬ（登録商標）としても知られている）、ＬＰＳ、ＭＰＬ、またはＣｐＧ ＯＤＮを含む処置と併せて投与され得る。いくつかの例では、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アルファと併せて投与され得る。いくつかの例では、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＩＬ－１と併せて投与され得る。いくつかの例では、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＨＭＧＢ１と併せて投与され得る。いくつかの例では、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＩＬ－１０アンタゴニストと併せて投与され得る。いくつかの例では、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＩＬ－４アンタゴニストと併せて投与され得る。いくつかの例では、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＩＬ－１３アンタゴニストと併せて投与され得る。いくつかの例では、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＨＶＥＭアンタゴニストと併せて投与され得る。いくつかの例では、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、例えば、 ＩＣＯＳ－Ｌの投与によってＩＣＯＳアゴニストと併せて、またはＩＣＯＳに対して指向されるアゴニスト抗体と併せて投与され得る。いくつかの例では、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＣＸ３ＣＬ１を標的とする処置と併せて投与され得る。いくつかの例では、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＣＸＣＬ９を標的とする処置と併せて投与され得る。いくつかの例では、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＣＸＣＬ１０を標的とする処置と併せて投与され得る。いくつかの例では、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＣＣＬ５を標的とする処置と併せて投与され得る。いくつかの例では、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＬＦＡ－１またはＩＣＡＭ１アゴニストと併せて投与され得る。いくつかの例では、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、セレクチンアゴニストと併せて投与され得る。
いくつかの例では、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、標的療法と併せて投与され得る。いくつかの例では、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、Ｂ－Ｒａｆの阻害剤と併せて投与され得る。いくつかの例では、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ベムラフェニブ（ＺＥＬＢＯＲＡＦ（登録商標）としても知られている）と併せて投与され得る。いくつかの例では、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ダブラフェニブ（ＴＡＦＩＮＬＡＲ（登録商標）としても知られている）と併せて投与され得る。いくつかの例では、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）としても知られている）と併せて投与され得る。いくつかの例では、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＭＥＫ１（ＭＡＰ２Ｋ１としても知られている）またはＭＥＫ２（ＭＡＰ２Ｋ２としても知られている）などのＭＥＫの阻害剤と併せて投与され得る。いくつかの例では、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、コビメチニブ（別名、ＧＤＣ－０９７３またはＸＬ－５１８）と併せて投与され得る。いくつかの例では、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、トラメチニブ（別名、ＭＥＫＩＮＩＳＴ（登録商標））と併せて投与され得る。いくつかの例では、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、Ｋ－Ｒａｓの阻害剤と併せて投与され得る。いくつかの例では、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ｃ－Ｍｅｔの阻害剤と併せて投与され得る。いくつかの例では、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、オナルツズマブ（ＭｅｔＭＡｂとしても知られている）と併せて投与され得る。いくつかの例では、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、Ａｌｋの阻害剤と併せて投与され得る。いくつかの例では、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＡＦ８０２（ＣＨ５４２４８０２またはアレクチニブとしても知られている）と併せて投与され得る。いくつかの例では、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の阻害剤と併せて投与され得る。いくつかの例では、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＢＫＭ１２０と併せて投与され得る。いくつかの例では、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、イデラリシブ（ＧＳ－１１０１またはＣＡＬ－１０１としても知られている）と併せて投与され得る。いくつかの例では、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ペリフォシン（ＫＲＸ－０４０１としても知られている）と併せて投与され得る。いくつかの例では、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、Ａｋｔの阻害剤と併せて投与され得る。いくつかの例では、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＭＫ２２０６と併せて投与され得る。いくつかの例では、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＧＳＫ６９０６９３と併せて投与され得る。いくつかの例では、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＧＤＣ－０９４１と併せて投与され得る。いくつかの例では、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ｍＴＯＲの阻害剤と併せて投与され得る。いくつかの例では、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、シロリムス（ラパマイシンとしても知られている）と併せて投与され得る。いくつかの例では、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、テムシロリムス（ＣＣＩ－７７９またはＴＯＲＩＳＥＬ（登録商標）としても知られている）と併せて投与され得る。いくつかの例では、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、エベロリムス（ＲＡＤ００１としても知られている）と併せて投与され得る。いくつかの例では、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、リダフォロリムス（ＡＰ－２３５７３、ＭＫ－８６６９、またはデフォロリムスとしても知られている）と併せて投与され得る。いくつかの例では、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＯＳＩ－０２７と併せて投与され得る。いくつかの例では、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＡＺＤ８０５５と併せて投与され得る。いくつかの例では、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＩＮＫ１２８と併せて投与され得る。いくつかの例では、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ二重阻害剤と併せて投与され得る。いくつかの例では、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＸＬ７６５と併せて投与され得る。いくつかの例では、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＧＤＣ－０９８０と併せて投与され得る。いくつかの例では、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＢＥＺ２３５（ＮＶＰ－ＢＥＺ２３５としても知られている）と併せて投与され得る。いくつかの例では、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＢＧＴ２２６と併せて投与され得る。いくつかの例では、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＧＳＫ２１２６４５８と併せて投与され得る。いくつかの例では、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＰＦ－０４６９１５０２と併せて投与され得る。いくつかの例では、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＰＦ－０５２１２３８４（ＰＫＩ－５８７としても知られている）と併せて投与され得る。
ＩＶ．製品およびキット
本発明の別の態様では、個体の予後評価および／または処置に有用な材料を含む製品またはキットが提供される。
いくつかの例では、そのような製品またはキットを使用して、免疫チェックポイント阻害剤、例えば本明細書のセクションＩＩＩＢに記載される免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストでの処置から利益を得ることができるがん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）または乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を識別し得る。そのような製品またはキットは、（ａ）セクションＩＩＡに記載されるように、白斑、乾癬、およびアトピー性皮膚炎からなる群の少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てについて個体の多遺伝子リスクスコア（ＰＲＳ）を決定するための、または個体における１つ以上の腫瘍関連因子の存在または非存在を決定するための試薬、および（ｂ）免疫チェックポイント阻害剤、例えば本明細書のセクションＩＩＩＢに記載される免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療から利益を得るがん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）または乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を識別するためにその試薬を含み得る。
例えば、いくつかの態様では、製品またはキットには、（ａ）本明細書のセクションＩＩＡに記載される、白斑、乾癬、およびアトピー性皮膚炎からなる群の少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てについて個体の多遺伝子リスクスコア（ＰＲＳ）を決定するため、または個体における１つ以上の腫瘍関連因子の存在または非存在を決定するための試薬、および（ｂ）免疫チェックポイント阻害剤、例えば本明細書のセクションＩＩＩＢに記載される免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療から利益を得るがん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）または乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を識別するために試薬が含まれる。
いくつかの態様では、そのような製品またはキットには、がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）または乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体を処置するための免疫チェックポイント阻害剤、例えば、本明細書中のセクションＩＩＩＢに記載される免疫チェックポイント阻害剤が含まれる。いくつかの態様では、製品またはキットは、（ａ）免疫チェックポイント阻害剤、例えば、本明細書中のセクションＩＩＩＢに記載される免疫チェックポイント阻害剤、および（ｂ）がん（例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん（例えば、ＵＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）または乳がん（例えば、ＴＮＢＣ））を有する個体への免疫チェックポイント阻害剤の投与のための説明書を含む添付文書を含み、処置の前に、個体由来のサンプル内の白斑、乾癬およびアトピー性皮膚炎からなる群の少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てについての個体の多遺伝子リスクスコア（ＰＲＳ）が決定され、白斑に対するＰＲＳおよび乾癬に対するＰＲＳの一方または両方が基準となるＰＲＳと同じか高いこと、および／またはアトピー性皮膚炎に対するＰＲＳが基準となるＰＲＳより低いこと、または個体由来のサンプル内のＩＬ２３Ａ、ＩＬ１２Ａ、ＣＣＬ２０、ＣＤ８Ａ、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＢ、ＩＮＦＧ、ＰＲＦ１、もしくはＴＢＸ２１またはそれらの組合せのうちの少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、または１２個全ての発現レベルが決定され、サンプル内のＩＬ２３Ａ、ＣＣＬ２０、ＣＤ８Ａ、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＢ、ＩＮＦＧ、ＰＲＦ１、もしくはＴＢＸ２１またはそれらの組合せのうちの少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、または１１個全ての発現レベルが決定される。
記載されたキットまたは製品には、いずれも、バイアル、チューブなどのような１つ以上の容器手段を密に閉じ込めて受け入れるように区分された担体手段を含み得、各容器手段は、前記方法で使用される別個の要素の１つが含まれる。製品またはキットが核酸ハイブリダイゼーションを利用して標的核酸を検出する場合、該キットは、標的核酸配列の増幅のためのヌクレオチドを含む容器、および／または酵素、蛍光、もしくは放射性同位体標識などのレポーター手段を含む容器も有し得る。
いくつかの態様では、製品またはキットは、上記の容器と、緩衝液、希釈剤、フィルタ、針、シリンジ、および使用指示書を含む添付文書を含む、商業的観点およびユーザの観点から望ましい材料を含む１つ以上の他の容器とを含む。ラベルは、組成物が特定の用途に使用されることを示すために容器上に提示され得、上記のものなどのインビボ使用またはインビトロ使用のいずれかに関する指示も示し得る。例えば、製品またはキットは、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液、およびデキストロース溶液などの薬学的に許容され得る緩衝剤を含む容器をさらに含み得る。
本明細書に記載の製品またはキットは、いくつかの態様を有し得る。一態様では、製品またはキットは、容器、前記容器上のラベル、および前記容器内に含まれる組成物を含み、組成物は、ストリンジェントな条件下で本明細書に記載の遺伝子座の相補体にハイブリダイズする１つ以上のポリヌクレオチドを含み、前記容器上のラベルは、組成物を使用して、サンプル中の本明細書に記載の遺伝子（例えば、ＩＬ２３Ａ、ＩＬ１２Ａ、ＣＣＬ２０、ＣＤ８Ａ、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＢ、ＩＮＦＧ、ＰＲＦ１、またはＴＢＸ２１）の存在、またはサンプル中の本明細書に記載の一塩基多型（ＳＮＰ）の存在を評価し得ることが示され、キットには、特定の種類のサンプルにおける遺伝子ＲＮＡもしくはＤＮＡの存在またはＳＮＰの存在を評価するためにポリヌクレオチドを使用するための説明書が含まれる。
オリゴヌクレオチドに基づく製品またはキットに対しては、製品またはキットは、例えば、（１）オリゴヌクレオチド、例えば、タンパク質をコードする核酸配列にハイブリダイズする、検出可能に標識されたオリゴヌクレオチド、または（２）核酸分子を増幅させるのに有用な一対のプライマーを含み得る。製品またはキットは、例えば、緩衝剤、防腐剤、またはタンパク質安定化剤をも含み得る。製品またはキットは、検出可能な標識を検出するのに必要な構成要素（例えば、酵素または基質）をさらに含み得る。製品またはキットは、サンプルの配列を解析するのに必要な構成要素（例えば、制限酵素または緩衝液）をさらに含み得る。製品またはキットはまた、アッセイされ、試験サンプルと比較され得る、対照サンプル、または一連の対照サンプルを含み得る。製品またはキットの各構成要素は、個別の容器内に封入され得、様々な容器の全ては、キットを使用して行われるアッセイの結果の解釈のための指示書と共に単一のパッケージ内にあり得る。
Ｖ．実施例
以下は、本発明の方法および組成物の例である。前記で提供された一般的な説明から、他の様々な側面が実施され得ることが理解され、実施例は、特許請求の範囲を限定することを意図していない。
実施例１．低悪性度皮膚科学的ｉｒＡＥは、ｍＵＣにおける全生存の延長と関連している
チェックポイント遮断の安全性および有効性の関連性を検討するために、本発明者らは、転移性尿路上皮癌（ｍＵＣ）患者においてＩＭｖｉｇｏｒ２１１（Ｎ＝４５９）およびＩＭｖｉｇｏｒ２１０（Ｎ＝４２９）からのアテゾリズマブ（抗ＰＤ－Ｌ１）で処置された安全性評価可能な患者からのデータを使用してｉｒＡＥの分析を行った（Ｂａｌａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ、３８９：６７－７６，２０１７；Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，３８７：１９０９－１９２０，２０１６；Ｐｏｗｌｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ ３９１：７４８－７５７，２０１８）。両方の試験において、一貫したＡｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ ｏｆ Ｓｐｅｃｉａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ（ＡＥＳＩ）戦略（Ｂｒａｈｍｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，３６：１７１４－１７６８，２０１８）を用いてｉｒＡＥをモニターし、等級分けした。委員会は研究実施計画書を承認し、全ての研究参加者からのインフォームドコンセントを確認し、これらは以前の刊行物に含まれている。
Ａ．ｉｒＡＥカテゴリーの定義
免疫関連有害事象（ｉｒＡＥ）のデータは、内部の特別な関心のある有害事象（ＡＥＳＩ）戦略に準拠していた。この戦略により、免疫関連病因を有すると推定される有害事象用語のコレクションが特定された。生存との有意な統計的関連性を可能にするために、ＡＥＳＩを、皮膚化学（皮膚）、胃腸（ＧＩ）および内分泌の器官および系のカテゴリーに分類した。皮膚科学的カテゴリーは、ＡＥＳＩ「免疫関連発疹」および「免疫関連重症皮膚反応」から構成された。ＧＩカテゴリーは、ＡＥＳＩ「免疫関連肝炎」、「免疫関連大腸炎」および「免疫関連膵炎」から構成された。内分泌カテゴリーは、ＡＥＳＩ「免疫関連甲状腺機能低下症」、「免疫関連甲状腺機能亢進症」、「免疫関連副腎機能不全」、「免疫関連糖尿病」および「免疫関連下垂体炎」から構成された。他の全てのシステムおよび器官ベースのカテゴリー（例えば、腎臓、神経筋、肺、および全身）は、５％未満の割合で発生し、統計的検出力が限られているため、関連付けを考慮しなかった。ＡＥＳＩの等級付けは、元の試験実施計画書に記載されているように、国立がん研究所有害事象共通用語規準（ＮＩＨ ＣＴＣＡＥ）に従って定義した。
以前に報告されたように、高悪性度事象は低悪性度事象よりも一般的ではなかった（図１Ａ）。グレード１および２の皮膚ｉｒＡＥが最も一般的であり（患者の最大１７．５％）、次いでＧＩおよび内分泌ｉｒＡＥであった。
Ｂ．時間依存的なｉｒＡＥの関連付け
生存およびｉｒＡＥの間の関連性の評価には、ｉｒＡＥまでの時間を組み込んだＣｏｘ比例ハザードモデルの時間依存性共変量を使用した。処置前にベースラインで測定した以下の共変量について分析を制御した：肝転移の有無；高または低Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）（＞１０ｍｇ／ｍＬが高い）；標準正規分布の分位数に対して正規化された好中球対リンパ球比；ベースラインでの血清中の高または低アルカリホスファターゼ（＞１４７ＩＵ／Ｌを高とした）；ベースライン時の血清中の高または低アルブミン（＜３５ｇ／Ｌが低い）；ベースライン時の血清中の高または低乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）（＞４００ｇ／Ｌが高い）；性別；ベースラインのＥａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）による状態（０または１）；および免疫組織化学（ＩＨＣ）によるＰＤ－Ｌ１の免疫細胞（ＩＣ）染色。ＩＨＣデータは、元の試験刊行物および実施計画書（Ｂａｌａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，３８９：６７－７６，２０１７；Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，３８７：１９０９－１９２０，２０１６；Ｐｏｗｌｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，３９１：７４８－７５７ ２０１８）に以前に記載された方法を使用して得た。時間依存的共変量は、Ｒ生存パッケージにおけるｔＭｅｒｇｅ関数を使用して構築した。
全生存は、ＩＭｖｉｇｏｒ２１１（ｐ＝０．０２４；ハザード比（ＨＲ）０．６６；９５％ ＣＩ ０．４５～０．９５）およびＩＭｖｉｇｏｒ２１０（ｐ＝０．００２３；ＨＲ０．５３；９５％ ＣＩ ０．３５～０．８０；図１Ｂ）の低グレードの皮膚ｉｒＡＥとの関連を示した。本発明者らの結果のロバスト性を検証するために、ランドマーク分析を行った。低グレードの皮膚ｉｒＡＥ群の患者の９０％が事象を経験した時点でランドマークを選択し（図１Ｃ）、ＩＭｖｉｇｏｒ２１１およびＩＭｖｉｇｏｒ２１０の両方でＯＳの改善との関連性を確認した（図１Ｄ）。
実施例２．遺伝子型データの収集
Ａ．サンプルの採取
ＩＭｖｉｇｏｒ２１１（Ｐｏｗｌｅｓ ｅｔ ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ、３９１：７４８－７５７、２０１８）のＮ＝４７９の個体（「バイオマーカー利用可能集団」）からの血液サンプルは、利用可能性と生殖細胞系ＤＮＡの研究に対する署名された同意に基づいて収集された。４６５名の個体（２３８名がアテゾリズマブで処置され、２２８名が化学療法で処置された）が、集団および遺伝子型データの品質管理のための厳しい条件を満たした。本発明者らは、ＯＳおよび最良確認客観的奏効（ＢＣＯＲ）が、バイオマーカー利用可能集団では９３１名の個体の治療意図集団と異ならないことを確認した（図５）。本発明者らはまた、ＩＨＣによるＰＤ－Ｌ１の免疫（ＩＣ）および腫瘍細胞（ＴＣ）染色および腫瘍変異負荷（ＴＭＢ）が、バイオマーカー利用可能集団において試験群間で同様に均衡がとれていることを確認した（図６）。
全ゲノム配列決定
ゲノムＤＮＡを、ＤＮＡ Ｂｌｏｏｄ ４００キット（Ｃｈｅｍａｇｉｃ）を使用して血液サンプルから抽出し、５０μＬの溶出緩衝液（ＥＢ、Ｑｉａｇｅｎ）に溶出した。ＤＮＡを剪断し（Ｃｏｖａｒｉｓ ＬＥ ２２０）、ＴｒｕＳｅｑ Ｎａｎｏ ＤＮＡ ＨＴキット（Ｉｌｌｕｍｉｎａ，Ｉｎｃ．）を使用して配列決定ライブラリーを調製した。ライブラリーを、Ｈｕｍａｎ Ｌｏｎｇｅｖｉｔｙ（米国カリフォルニア州サンディエゴ）で配列決定した。全ゲノム配列決定（ＷＧＳ）データを、ＨｉＳｅｑプラットフォーム（Ｉｌｌｕｍｉｎａ Ｘ１０，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，ＵＳＡ）を使用して３０×の平均リード深度まで生成し、Ｂｕｒｒｏｗｓ Ｗｈｅｅｌｅｒ Ａｌｉｇｎｅｒ（ＢＷＡ）／Ｇｅｎｏｍｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｔｏｏｌｋｉｔ（ＧＡＴＫ）ベストプラクティスパイプライン（Ｖａｎ ｄｅｒ Ａｕｗｅｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ Ｐｒｏｔｏｃ Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ， １１：１１．１０．１－１１．１０．３３，２０１３；ＭｃＫｅｎｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ．，２０，１２９７－１３０３，２０１０；ＤｅＰｒｉｓｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．，４３：４９１－４９８，２０１１）を使用して処理した。ＢＷＡのａｌｔ認識バージョンを使用して、代替アセンブリを含む短いリードをｈｇ３８／ＧＲＣｈ３８（ＧＣＡ＿０００００１４０５．１５）にマッピングして、ＢＡＭファイルを生成した（Ｌｉ ａｎｄ Ｄｕｒｂｉｎ，Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ，２５：１７５４－１７６０，２００９）。全ての配列決定データを、配列決定前に収集したＳＮＰフィンガープリントデータと一致するかチェックした。
Ｃ．遺伝子型データおよび集団の質の管理
全体的な質についてゲノム解析ツールキット（ＧＡＴＫ）しきい値を超えた変異体のみを使用した。ＧＡＴＫに割り当てられた品質（ＧＱ）≦２０を有する遺伝子型を欠失として設定し、続いてサンプル全体で遺伝子型不明率が０．１以上バリアントを除外した。また、高い割合の欠損変異体コールおよび近交係数（Ｆ）推定値によって測定されるホモ接合性の極値についてサンプルをチェックした。これらのフィルタによってサンプルを除去しなかった。ペアワイズアイデンティティバイディセント（Ｐａｉｒｗｉｓｅ ｉｄｅｎｔｉｔｙ－ｂｙ－ｄｅｓｃｅｎｔ、ＩＢＤ）分析（患者の関連性）も実施し、Ｐ（ＩＢＤ＝０）／ Ｚ０が０．４以上のＩＢＤ（ＰＩ＿ＨＡＴ＞０．１）の割合を有するサンプルのペアは検出されなかった別のアッセイでは、サンプルのいずれかが、交差汚染の可能性のある多数（＞２００）の他のサンプルと共に割合ＩＢＤ（ＰＩ＿ＨＡＴ＞０．１）を有するかどうかを試験した。このステップではサンプルを選別しなかった。サンプルの祖先を、１０００ Ｇｅｎｏｍｅｓプロジェクトからの５つの主要な祖先群を基準集団として使用して監視モードでＡＤＭＩＸＴＵＲＥを使用して評価した（Ａｕｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，５２６：６８－７４，２０１５；Ａｌｅｘａｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ．，１９：１６５５－１６６４，２００９）。ヨーロッパ祖先係数が０．７以下の個体を除外した。残りのサンプルを用いて、ＥＩＧＥＮＳＴＲＡＴ（Ｐｒｉｃｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．，３８：９０４－９０９，２００６）を用いた主成分分析（ＰＣＡ）を行った。５回のＰＣＡ外れ値除去反復を、ＥＩＧＥＮＳＴＲＡＴのデフォルト設定で行った。次に、最後のＰＣＡを実行して固有ベクトルを計算し、その上位５つを関連付け解析で使用してサンプルの祖先を補正した。これらの最後の２つの集合選別により、合計１４個のサンプルを除外した。
Ｄ．全ゲノム配列決定データからのＨＬＡ対立遺伝子の推論
ＨＬＡ＊ＰＲＧ：ＬＡ（２０１７年３月８日に検索され、７ｂ９ｂａ４５で始まるｇｉｔ ｃｏｍｍｉｔ ＳＨＡ－１）を使用して、上記のように生成されたＢＡＭファイル（Ｄｉｌｔｈｅｙ ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｃｏｍｐｕｔ．Ｂｉｏｌ．，１２：ｅ１００５１５１）から出発して、ＷＧＳデータからＧ群分解能でヒト白血球抗原（ＨＬＡ）対立遺伝子を推論した。
実施例３．多遺伝子リスクスコアの構築
皮膚自己免疫の遺伝的リスクがアテゾリズマブ治療で経験した皮膚科学的ｉｒＡＥと関連しているという仮説を試験するために、本発明者らは、公的に利用可能なゲノムワイド関連解析（ＧＷＡＳ）要約統計を使用して、皮膚科学的自己免疫疾患乾癬（ＰＳＯ）、アトピー性皮膚炎（ＡＤ）、および白斑（ＶＩＴ）の多遺伝子リスクスコア（ＰＲＳ）を構築した（図２Ａ、表１、図７）（Ｄｕｄｂｒｉｄｇｅ，ＰＬｏＳ Ｇｅｎｅｔ．，９：ｅ１００３３４８，２０１３；Ｔｏｒｋａｍａｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｒｅｖ．Ｇｅｎｅｔ．，１９，５８１－５９０，２０１８；Ｃｈａｔｔｅｒｊｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｇｅｎｅｔ．，１７，３９２－４０６，２０１６）。陰性対照として機能するアルツハイマー病（ＡＬＺ）のＰＲＳをさらに構築した。
収集した遺伝子型データは、Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ Ｈｕｍａｎ Ｂｕｉｌｄ ３８（ＧＲＣｈ３８）座標において、ｄｂＳＮＰ ｖ１５０からの対応する基準ＳＮＰ ＩＤ（ｒｓｉｄ）とした。要約統計量のそれぞれについて、ｄｂＳＮＰの古いバージョンからｄｂＳＮＰ ｖ１５０に変更された任意のｒｓｉｄを再マッピングした。本発明者らのＩＭｖｉｇｏｒ２１１ＷＧＳデータ内で要求されたバリアントを使用した。要約統計量においてオッズ比が推定されたバリアントのみを使用した。バリアントのいくつかは、要約統計量において重複として現れ、そのような場合、ｐ値は最小のエントリのみが保持された。あいまいなストランドを有するバリアント（Ａ／ＴまたはＣ／Ｇ遺伝子型）を除外した。１０００個のゲノムのＥＵＲ集団に存在しなかった変異体も除外した。同様に、全ての非常染色体ＳＮＰも除去した。要約統計量のリスク対立遺伝子は、ＷＧＳデータにおいてバリアントと呼ばれる対立遺伝子と一致することが確認された。主要組織適合複合体（ＭＨＣ）遺伝子座における強い連鎖不平衡（ＬＤ）のために、リスクスコアはこの領域のＳＮＰを含まなかった；基準のゲノム中にどちらか一方のアセンブリを有する他の遺伝子型困難領域も除外した。１０００ゲノムのＥＵＲ集団をＬＤ基準パネルとして使用してＬＤクランピングを行い、ゲノムワイド関連解析（ＧＷＡＳ）要約統計量から独立したシグナルを抽出した（Ａｕｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，５２６：６８－７４，２０１５）。具体的には、ＳＮＰの指数の近くの２５０ｋｂのウィンドウを使用し、０．２５超のｒ２のバリアントを現在のクランプに追加した（ＰＬＩＮＫパラメータ－－ｃｌｕｍｐ－ｐ１ １－－ｃｌｕｍｐ－ｐ２ １－－ｃｌｕｍｐ－ｒ２ ０．２５－－ｃｌｕｍｐ－ｋｂ ２５０に対応する）。多遺伝子リスクスコア（ＰＲＳ）を以下のように計算した：
Figure 2022519649000015
式中、
Figure 2022519649000016
は所与のＧＷＡＳ ｐ値カットオフにおけるＳＮＰの数であり、
Figure 2022519649000017
は
Figure 2022519649000018
番目のＳＮＰの対数オッズ比に対応し、
Figure 2022519649000019
はリスク対立遺伝子のコピー数に対応する。
ＰＲＳは、元のＧＷＡＳにおいてゲノム全体の有意なｐ値を達成しないＳＮＰを使用し得る。これは、ＰＲＳが最も予測的であるＧＷＡＳ ｐ値カットオフは未知であることが多いことと関連している（Ｄｕｄｂｒｉｄｇｅ，ＰＬｏＳ Ｇｅｎｅｔ．，９：ｅ１００３３４８，２０１３；Ｅｕｅｓｄｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ，３１：１４６６－１４６８，２０１５）。標準的な技法に従って、予め定義された一組の固定ＧＷＡＳ ｐ値カットオフ（１×１０－８、１×１０－７、１×１０－６、１×１０－５、１×１０－４、１×１０－３、１×１０－２、１×１０－１）を使用してＰＲＳを作成し、各スコアを使用したＳＮＰの数によって区別した（図７）。次いで、本発明者らは、これらのＰＲＳのうちのどれが皮膚科学的ｉｒＡＥの発生に関連するかの情報を求め、事前に選択された誤発見率での複数の試験について明らかにした。ＷＧＳデータを使用したので、ＷＧＳデータセットにおいて少数のＳＮＰが多対立遺伝子であった。他の全ての対立遺伝子は無視され、リスク対立遺伝子の存在のみが個体のＰＲＳに寄与した。ＧＷＡＳの全体にわたる比較を可能にするために、ＰＲＳを標準正規分布の分位数に対して正規化した分位数とした。
実施例４．チェックポイント遮断の予測バイオマーカーとしての皮膚自己免疫のためのＰＲＳ
Ａ．皮膚のｉｒＡＥ発生と関連するＰＲＳ
ロジスティック回帰を使用して、ＧＷＡＳ ｐ値カットオフの範囲および皮膚ｉｒＡＥの発生について、ＰＲＳ間の関連性を試験した。誤発見率（ＦＤＲ）は、Ｂｅｎｊａｍｉｎｉ－Ｈｏｃｈｂｅｒｇ（ＢＨ）手順（Ｂｅｎｊａｍｉｎｉ ａｎｄ Ｈｏｃｈｂｅｒｇ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｒｏｙａｌ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ）シリーズＢ（方法論）、５７：２８９、１９９５）を用いて推定した。本発明者らの分析により、５つの遺伝子型固有ベクトル／ＰＣおよび性別が制御された。Ｒ（ｖ３．５．０）においてｇｌｍ（）を用いてロジスティック回帰を行った。
本発明者らは、ＩＭｖｉｇｏｒ２１１のアテゾリズマブ群内で、皮膚ｉｒＡＥの発生と乾癬の遺伝的リスクとの間に１０％の誤発見率（ＦＤＲ）で関連性があることを特定した（図２Ｂ）。乾癬症例が臨床的に特定されたか、またはそれぞれ自己報告された、Ｉｍｍｕｎｏｃｈｉｐ（ＰＳＯ／ＩＣ）およびＵＫ Ｂｉｏｂａｎｋ（ＰＳＯ／ＵＫＢＢ）試験を使用して誘導された、ＰＲＳを構築するために使用されるＧＷＡＳにわたって、関連性は一貫していた（図２Ｃ）。
Ｂ．試験群相互作用による生存およびＰＲＳと関連するＰＲＳ
ＰＲＳと生存との間の関連性を、Ｃｏｘ比例ハザードモデルを使用してＧＷＡＳ ｐ値カットオフの範囲で試験したＰＲＳに関連する係数に対するＷａｌｄ検定を使用してｐ値を計算した。ＰＲＳ相互作用によって試験群を特定するために、試験群相互作用項によってＰＲＳに関連する係数に対するＷａｌｄ検定を使用してｐ値を計算した。試験群相互作用を評価するためのモデルはまた、ＰＲＳおよび試験群の低次項を含んでいた。誤発見率（ＦＤＲ）は、Ｂｅｎｊａｍｉｎｉ－Ｈｏｃｈｂｅｒｇ（ＢＨ）手順（Ｂｅｎｊａｍｉｎｉ ａｎｄ Ｈｏｃｈｂｅｒｇ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｒｏｙａｌ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ）シリーズＢ（方法論）、５７：２８９、１９９５）を用いて推定した。本発明者らの分析は、治療前にベースラインで測定された以下の共変量肝転移の有無；ＣＲＰの高低（＞１０ｍｇ／ｍｌが高い）；標準正規分布の分位数に対して規準化された好中球対リンパ球比；ベースラインでの血清中のアルカリホスファターゼの高低（＞１４７ＩＵ／Ｌが高いと設定した）；ベースライン時の血清中のアルブミンの高低（＜３５ｇ／Ｌが低い）；ベースラインでの血清中のＬＤＨの高低（＞４００ｇ／Ｌが高い）；性別；ベースラインＥＣＯＧ状態（０または１）；５つの遺伝子型ＰＣ／固有ベクトルについて制御された。
同じアプローチを腫瘍関連因子（腫瘍突然変異量（ＴＭＢ）、Ｔエフェクターシグネチャ、免疫細胞（ＩＣ）ＩＨＣおよび腫瘍細胞（ＴＣ）ＩＨＣ）に使用した。ＰＤ－Ｌ１の免疫細胞（ＩＣ）および腫瘍細胞（ＴＣ）ＩＨＣについては、整数０、１、２、および３を使用してＰＤ－Ｌ１染色値間の順序関係を捕捉した。全ての生存分析を、Ｒの生存パッケージを使用して行った。
本発明者らは、アトピー性皮膚炎、乾癬、および白斑に対するＰＲＳが、１０％のＦＤＲでＩＭｖｉｇｏｒ２１１のアテゾリズマブ群においてＯＳと関連していることを見出した（図２Ｄ）。アルツハイマー病のＰＲＳは、予想通り、関連シグナルを示さなかった。腫瘍内のＣＤ８＋Ｔ細胞エフェクター機能の尺度であるＴエフェクター遺伝子シグネチャは、アテゾリズマブ群内のＯＳと有意に関連する唯一の腫瘍関連因子であった。
全体として、単位ＰＲＳとして表されるハザード比の９５％信頼区間は、乾癬および白斑のＧＷＡＳカットオフの範囲で計算されたＰＲＳにわたって一貫していた（図２Ｅ）。白斑および乾癬の多遺伝子性リスクの増加はいずれもアテゾリズマブによる処置下でのより長いＯＳと関連していたが、アトピー性皮膚炎の多遺伝子性リスクの減少はアテゾリズマブ処置下でのより長いＯＳと関連していた。ＯＳとのこれらの関連の方向性は、乾癬および白斑が、アトピー性皮膚炎とは対照的に、高いＣＤ４＋Ｔ－ヘルパー１７分極を有する自己免疫遺伝病であるという仮説と一致している（Ｇｕｔｔｍａｎｎ－Ｙａｓｋｙ ａｎｄ Ｋｒｕｅｇｅｒ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，４８：６８－７３，２０１７；Ｇｕｔｔｍａｎｎ－Ｙａｓｋｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１２７：１４２０－１４３２，２０１１；Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．，Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ．Ｒｅｖ．，１５：３９７－４０４，２０１６）。本発明者らは、本発明者らが観察したＯＳ関連が単にＴエフェクターシグネチャと本発明者らのＰＲＳとの間の相関によるものではないことを確認した（図８）。本発明者らは、Ｔエフェクターシグネチャスコアを分位正規化して、分位正規化ＰＲＳとの直接比較を可能にした。正規化単位当たりのより高いＴエフェクターシグネチャスコアのハザード比による利益は０．８１であり、乾癬、白斑およびアトピー性皮膚炎の逆数（０．７８～０．８３）についての正規化単位当たりの多遺伝子リスクスコアのハザード比による利益と同様であった。
ＩＭｖｉｇｏｒ２１１の化学療法群におけるＰＲＳとＯＳとの間に統計的関連シグナルがないので、アテゾリズマブに対する応答の予測バイオマーカーとしてＰＲＳが必ずしも確立されていない。ＩＭｖｉｇｏｒ２１１の化学療法群内の遺伝に関連する証拠は、ＰＲＳが予後的であり、予測的ではないことを示し得る（図９）。ＰＲＳが予測的であるかどうかを試験するために、両方の試行アームをＣｏｘ比例ハザードモデルに組み込み、ＰＲＳと試行アームとの間の相互作用を評価した（Ａｍｕｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，９８：３４－４６，２０１５）。ベースライン共変量について制御した後、ＰＲＳ相互作用項による有意な試験群によりＰＲＳが特定され、ＰＲＳの所与の増加または減少について、群間のハザード比は有意に変化する。１０％のＦＤＲで、本発明者らは、アトピー性皮膚炎、乾癬および白斑のＰＲＳがＩＭｖｉｇｏｒ２１１のＯＳの予測バイオマーカーであることを見出した（図３Ａ）。ＩＭｖｉｇｏｒ２１１研究の以前の報告と一致して、腫瘍測定値はバイオマーカー利用可能集団内のＯＳを強力には予測しなかった（Ｐｏｗｌｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，３９１：７４８－７５７，２０１８）。予想と一致して、アルツハイマー病に対する本発明者らの陰性対照ＰＲＳは予測的であることが見出されなかった。
ＰＲＳの挙動をよりよく理解するために、本発明者らは、所与の疾患のＰＲＳの中央値でＩＭＶＩＧＯＲ２１１バイオマーカー利用可能集団全体を分割し、前記疾患の多遺伝子性リスクが「高い」（中央値を超える）または「低い」（中央値を下回る）個体の２つのサブグループを作成した。本発明者らは、各皮膚科学的自己免疫疾患のリスクスコア相互作用による最も強い試験群を有するそれぞれのＰＲＳに注目した。高い白斑（ｐ＝０．００１６；ＨＲ０．５８；９５％ ＣＩ０．４１～０．８１）および高い乾癬リスク（ｐ＝５．５×１０－５；ＨＲ０．５０；９５％ ＣＩ０．３６～０．７０）の個体は、化学療法よりもチェックポイント遮断下でＯＳが良好であったが、低いアトピー性皮膚炎リスク（ｐ＝０．０００８；ＨＲ０．５７；９５％ ＣＩ０．４１～０．７９）の個体は、化学療法と比較してアテゾリズマブ処置下でＯＳが改善されていた（図３Ｂ；図１０～図１２）。アテゾリズマブ群のみの場合と同様に、これらの結果は、これらの疾患の高いＴｈ１７分極および低いＴｈ１７分極とそれぞれ一致していた（Ｇｕｔｔｍａｎｎ－Ｙａｓｋｙ ａｎｄ Ｋｒｕｅｇｅｒ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，４８：６８－７３，２０１７；Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．，Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ．Ｒｅｖ．，１５：３９７－４０４，２０１６）。ＰＲＳの予測的性質に対するさらなる洞察を得るために、本発明者らは、各治療群内の高ＰＲＳサブグループと低ＰＲＳサブグループとを比較した（図３Ｃ）。高い白斑リスクの予測能力は、アテゾリズマブ群におけるＯＳの改善によって説明されたが、高い乾癬リスク群および低いＡＤリスクの群は、アテゾリズマブ群におけるＯＳの改善および化学療法群内のＯＳの減少の両方によって説明された。最もよく確認された客観的奏効（ＢＣＯＲ）がより長いＯＳおよびより短いＯＳの代用となるので、本発明者らは、サブグループＰＤ（進行性疾患）、ＳＤ（安定疾患）、ＰＲ（部分奏効）およびＣＲ（完全奏効）内の奏効率が同様の数値パターンに従ったことを見出した（図１３）。
実施例５．全生存と関連するＨＬＡ、および疾患特異的ＰＲＳに対するＨＬＡ効果の追加
ＭＨＣ遺伝子座および特異的ＨＬＡ対立遺伝子の変異体は、乾癬、白斑およびアトピー性皮膚炎の遺伝的リスクと関連付けられている（Ｗｅｉｄｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．，２２：４８４１－４８５６，２０１３；Ｏｋａｄａ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．，９５：１６２－１７２，２０１４；Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｍｅｄ Ｒｅｓ．Ｉｎｔ．，２０１６：５４１２８０６，２０１６）。 例えば、ＨＬＡ－Ｃ＊０６：０２などの対立遺伝子は、３を超えるオッズ比で乾癬リスクに関連することが示されている（表３）。単一ヒト白血球抗原（ＨＬＡ）変異体と全生存（ＯＳ）との間の関連性については、ＰＲＳ関連試験のために上記した同じ共変量のセットを使用して、コックス比例ハザードモデルを使用するために試験した。ＨＬＡの関連は、通常、多遺伝子リスクスコアに対するＳＮＰの選択では考慮されず、多くの疾患で説明されている不一致の観点からのそれらの不均衡な寄与、ならびに可変性および結合平衡の観点からのＭＨＣ遺伝子座の複雑さの両方による。ＨＬＡ変異体の包含がＰＲＳ関連を改善することができるかどうかを評価するために、本発明者らは、乾癬、アトピー性皮膚炎、および白斑に関連すると以前に報告されたＨＬＡ対立遺伝子の効果をそれぞれのＰＲＳに追加し、以下の簡単な仮説をたてた。（１）ＨＬＡ対立遺伝子はＧ群分解能で帰属されたので、所与のＧ群対立遺伝子の全てのキャリアは、所与のＧ群における目的の４桁対立遺伝子のキャリアであるとの仮説をたてた。（２）ＨＬＡアミノ酸残基の報告された関連性について、それらの残基の担体を、それらの推定ＨＬＡ対立遺伝子のアミノ酸配列によって同定し、それに応じて分類した（表４を参照されたい）。ＨＬＡ血清型のレベルに関して報告された関連性について、患者はまた、それぞれの血清型に属する対立遺伝子についてのキャリア状態に従って分類された（表４を参照されたい）。（３）元の試験（表１）におけるＨＬＡ変異体の強い関連性を考慮すると、それらはそれぞれのＧＷＡＳにおいて最も厳密なＰＲＳ ｐ値カットオフに達すると仮定され、したがってそれらの効果は全てのＰＲＳカットオフに追加された。
リスクについてのＨＬＡ対数オッズ比を分位数正規化の前にＰＲＳに追加し、各対立遺伝子を多遺伝子モデルに追加するさらなる単一変異体として処理した。したがって、本発明者らは、報告されたＨＬＡ対立遺伝子関連の対数オッズ比×対立遺伝子のＰＲＳへのコピー数を加えた後、分位数正規化を行った次いで、ＰＲＳ分析について上記と同じ方法を使用して、Ｔｒｉａｌ Ａｒｍ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓによって全生存およびＰＲＳ＋ＨＬＡで関連試験を行った。
本発明者らは、乾癬、アトピー性皮膚炎または白斑のリスクに関連することが以前に見出されたＨＬＡ対立遺伝子が、ＩＭｖｉｇｏｒ２１１のアテゾリズマブまたは化学療法群においてＯＳに関連しないことを見出した（表４）。これらの対立遺伝子は皮膚科学的自己免疫のリスクに相加的に寄与し得るので、本発明者らは、これらの対立遺伝子によって与えられるリスクを本発明者らのＰＲＳに組み込んだ（方法の項を参照されたい）。この追加情報を含めることは、アテゾリズマブ群で観察されたＯＳとＰＲＳとの間の関連性または試験群にわたるＰＲＳの予測能力に与える影響は無視できるほどであった（図１４）。これらの分析は、皮膚科学的自己免疫に対する非ＨＬＡリスクが、ＯＳとＰＲＳとの間に観察される関連を推進することを示している
Figure 2022519649000020
ＨＬＡ対立遺伝子、アミノ酸残基、および血清型を、乾癬（Ｄｕｄｂｒｉｄｇｅ，ＰＬｏＳ Ｇｅｎｅｔ．，９：ｅ１００３３４８，２０１３）、アトピー性皮膚炎（Ｔｏｒｋａｍａｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｒｅｖ．Ｇｅｎｅｔ．，１９，５８１－５９０，２０１８）、および白斑（Ｃｈａｔｔｅｒｊｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｇｅｎｅｔ．，１７，３９２－４０６，２０１６）との公表された関連に基づいて選択した。
Figure 2022519649000021
選択されたＨＬＡ対立遺伝子、アミノ酸残基、および血清型を、ＩＭｖｉｇｏｒ２１１アテゾリズマブおよび化学療法群における全生存との関連について試験した。１未満のハザード比（ＨＲ）は、アテゾリズマブ下でのＯＳがより高いことを示す。
実施例６．既存の腫瘍免疫とＰＲＳの予測能力との関連
ＲＮＡ－ｓｅｑ遺伝子データおよび生殖系列遺伝子データの両方を有するＮ＝３９８個体の治療前のバルク腫瘍遺伝子発現を使用して、本発明者らは、本発明者らのＰＲＳの予測能力が、高いまたは低い既存のＣＤ８＋Ｔエフェクター機能ならびに分化、動員および応答に関与するＴヘルパーケモカインおよびサイトカインの腫瘍発現を含む、個体のいくつかの腫瘍関連因子に関連するかどうかの情報を求めた。
Ａ．処置前腫瘍のＲＮＡ－ｓｅｑ
各症例の病理診断は、腫瘍と推定される組織のヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ＆Ｅ）染色スライド上の腫瘍細胞の存在を評価することによって確認した。核酸抽出に進んだ全てのサンプルは、最小２０％の腫瘍細胞を含んでいた。Ｈ＆Ｅ画像を病理学者が肉眼解剖用に標識、肉眼解剖した。次いで、ＲＮＡを肉眼解剖切片から抽出した（高純度ＦＦＰＥＴ ＲＮＡ単離キット、Ｒｏｃｈｅ）。腫瘍ＲＮＡ－ｓｅｑデータを、ＴｒｕＳｅｑ ＲＮＡ Ａｃｃｅｓｓ技術（Ｉｌｌｕｍｉｎａ）を使用して作成した。まず、リボソームリードを除去するために、リードをリボソームＲＮＡ配列にアラインメントした。残りのリードは、ＧＳＮＡＰバージョン２０１３－１０－１０（Ｗｕ ａｎｄ Ｎａｃｕ，Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ，２６：８７３－８８１，２０１０）を使用してヒトリファレンスゲノム（ＮＣＢＩビルド３８）にアラインメントされ、７５塩基配列あたり最大２つのミスマッチが可能になった。パラメータ：－Ｍ２－ｎ１０－Ｂ２－ｉ１－Ｎ１－ｗ２０００００－Ｅ１－－ｐａｉｒｍａｘ－ｒｎａ＝２０００００－クリップ－オーバーラップ）
遺伝子発現レベルを定量するために、各ＲｅｆＳｅｑ遺伝子のエクソンにマッピングされたリード数を、ＲパッケージＧｅｎｏｍｉｃＡｌｉｇｎｍｅｎｔ（Ｂｉｏｃｏｎｄｕｃｔｏｒ）（Ｌａｗｒｅｎｃｅ ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｃｏｍｐｕｔ．Ｂｉｏｌ．，９：ｅ１００３１１８，２０１４）によって提供される機能を使用して計算した。ｅｄｇｅＲのノルム係数を推定するために、ＴＭＭ法を使用してＲＮＡ－ｓｅｑライブラリサイズＬを推定した（例えば、Ｌ＝ｎｏｒｍＦａｃｔｏｒ＊サンプル中のリードの総数）。各遺伝子／サンプル数について、本発明者らは、疑似カウント（Ｃ＋０．５）／（Ｌ＋１）＊１ｘ１０６（式中、ＣはＬａｗ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｏｍｅ Ｂｉｏｌ．，１５：Ｒ２９，２０１４による所与のサンプル中の遺伝子のリードカウントである）を使用して、１，０００，０００あたりのカウントを計算した。得られた１，０００，０００値あたりのカウント数を遺伝子長でスケーリングして、１，０００，０００キロベース（ＲＰＫＭ）値あたりの正規化されたリードを得た。腫瘍ＲＮＡ－ｓｅｑのバッチ効果を説明するために、１，０００，０００値あたりの正規化されたｌｏｇ２カウントに直接に基づいて発現残差（ＰＥＥＲ）因子の１０の確率的な推定を推定した（Ｓｔｅｇｌｅ ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｃｏｍｐｕｔ．Ｂｉｏｌ．，６：ｅ１０００７７０，２０１０）。
Ｂ．ＣＤ８＋Ｔエフェクターシグネチャスコアの計算
Ｔエフェクターシグネチャを構築するために、以下のＧ＝８遺伝子の遺伝子セットを使用した： Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇら、Ｌａｎｃｅｔ，３８７：１９０９－１９２０，２０１６で定義されているＣＤ８Ａ、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＢ、ＩＮＦＧ、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＰＲＦ１およびＴＢＸ２１。シグネチャは、最初に所与のデータセット内のＮ個の腫瘍ＲＮＡ配列サンプルにわたって遺伝子セット内の各遺伝子について１，０００，０００値あたりのｌｏｇ２カウント値をｚ変換し、次いで得られたＧ×Ｎデータ行列の特異値分解（主成分分析）を実行することによって構築した。第１の主成分（ＰＣ１）は、定義により、所与のデータセットのＴエフェクターシグネチャである。これは、遺伝子セット内の遺伝子の加重和を構築し、セット内の十分に相関する遺伝子の最大ブロックにスコアを集中させ、遺伝子セットの他のメンバーと追跡しない遺伝子からの寄与を減らすことによるものである。
Ｃ．追加の腫瘍関連因子
免疫組織化学（ＩＨＣ）によるＰＤ－Ｌ１の免疫細胞（ＩＣ）および腫瘍細胞（ＴＣ）染色、ならびに腫瘍変異負荷に関するデータを、先の刊行物（Ｐｏｗｌｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，３９１：７４８－７５７，２０１８）に記載された方法およびＩＭｖｉｇｏｒ２１１のプロトコルを使用して得た。
Ｄ．腫瘍遺伝子発現およびＰＲＳ予測能の関連
本発明者らは、高い腫瘍遺伝子発現または低い腫瘍遺伝子発現が、全生存を予測するＰＲＳの能力と関連しているかどうかを試験した。本発明者らは、Ｔ細胞分化の腫瘍遺伝子発現、ならびにサイトカインおよびケモカインの動員および応答に焦点を合わせ、個体全体でＲＰＫＭの中央値が０．１を超え、リードカウントの中央値が１０を超える遺伝子について選別した（表５）。本発明者らは、全生存を最も挙力に予測するＰＲＳに分析を限定した（ＧＷＡＳ ｐ値カットオフによって特定、図３Ｂ）。全ＩＭｖｉｇｏｒ２１１集団にわたる中央分離に基づいて、ＰＲＳおよび腫瘍遺伝子発現値をカテゴリー変数（高および低）に変換した。このアプローチでは、ＰＲＳおよび腫瘍遺伝子発現値の相対的尺度について最小限の仮定をたてた。ＰＲＳの予測能力が腫瘍関連因子と関連していたかどうかを決定するために、本発明者らは、全生存についてのＣｏｘ比例ハザードモデルにおいて、腫瘍関連因子／ＲＮＡ－ｓｅｑ（高／低）による試験群（アテゾリズマブ／化学療法）によるＰＲＳ（高／低）間の非ゼロの三元相互作用項について試験した。Ｃｏｘ比例ハザードモデルはまた、全ての低次相互作用項を含んでいた。ｐ値は、Ｒの生存パッケージを使用して、この３元相互作用項の係数に対するＷａｌｄ検定を使用して計算した。誤発見率（ＦＤＲ）は、Ｂｅｎｊａｍｉｎｉ－Ｈｏｃｈｂｅｒｇ（ＢＨ）手順を用いて推定した（Ｂｅｎｊａｍｉｎｉ ａｎｄ Ｈｏｃｈｂｅｒｇ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｒｏｙａｌ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ．Ｓｅｒｉｅｓ Ｂ（Ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｉｃａｌ），５７：２８９，１９９５）。本発明者らは、ＰＲＳと生存との間の関連性についての本発明者らの試験において上記と同じベースライン因子について調節した。本発明者らは、腫瘍ＲＮＡ－ｓｅｑデータにおけるバッチ効果を説明するために１０個のＰＥＥＲ因子を追加して含めた。
Figure 2022519649000022
ヘテロ二量体であるサイトカインは、括弧内の遺伝子でイタリック体である。バルク腫瘍ＲＮＡ－ｓｅｑ中の個体の全体でＲＰＫＭの中央値が０．１を超え、中央値カウントが１０を超える遺伝子に下線を引く。遺伝子セットは、Ｋｅｉｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１７９：５０６４－５０７０，２００６；Ｇｕｔｔｍａｎｎ－Ｙａｓｋｙ ａｎｄ Ｋｒｕｅｇｅｒ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，４８：６８－７３，２０１７；ａｎｄ Ｇｕｔｔｍａｎｎ－Ｙａｓｋｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１２７：１４２０－１４３２，２０１１から採用された。
１０％のＦＤＲで、本発明者らは、乾癬に対するＰＲＳの予測能力がいくつかの腫瘍関連因子および遺伝子に関連することを見出した（図１５）。本発明者らは、関連が個体間の単純な相関によるものではないことを確認した（図１６）。これらの関連性をさらに理解するために、本発明者らは、乾癬の高リスクまたは低リスクならびに有意に関連する腫瘍関連因子および遺伝子の高発現または低発現で定義される各サブグループにおいて、アテゾリズマブを化学療法と比較して、ハザード比付近の９５％信頼区間を調べた（図４）。本発明者らの分析は、乾癬の遺伝的リスクがＯＳを予測する治療前の腫瘍状態を示した。ＩＨＣによるＰＤ－Ｌ１の高免疫細胞（ＩＣ）染色によって測定される既存の免疫は、乾癬の高多遺伝子性リスク個体における抗ＰＤＬ１からの利益と関連していた。このＩＣ ＩＨＣ関連と一致して、ＣＤ８Ａ、ＰＲＦ１によって測定される高いＣＤ８＋Ｔエフェクター機能、およびＴエフェクターシグネチャスコアもまた、乾癬に対するＰＲＳの予測能力と関連していた。
ＩＬ－１７ＡおよびＩＬ－１７Ｆの発現は、腫瘍ＲＮＡ－ｓｅｑデータにおいては認識可能なレベルで検出されなかったが、好中球走化性因子であるＣＸＣＬ２、ならびにＣＣＲ６のリガンドであり、Ｔｈ１７およびＴｒｅｇ細胞の走化性因子であるＣＣＬ２０を含むＩＬ－１７誘導遺伝子が考慮された。特に、両者とも乾癬のＰＲＳの予測能力に関連していた。ＩＬ２３Ａの高い遺伝子発現は、乾癬のリスクが高い個体においても、試験群全体で層別化された。これらの関連の各々は、乾癬に対して高いＰＲＳを有する患者において選択的に作用するＴｈ１７免疫が役割を果たしていることを支持する。対照的に、Ｔｈ１関連遺伝子は、乾癬に対するＰＲＳの予測能力とそれほど強く関連していなかった（図１６）。興味深いことに、乾癬について低ＰＲＳの患者におけるＣＸＣＬ２、ＣＣＬ２０またはＩＬ２３Ａのより高い発現は、化学療法下でのより良好なＯＳと関連していた。これらの結果は、ＩＬ－１７誘導性サイトカインおよびケモカインのより高い発現が、規定された遺伝的背景を有する患者に対してのみ有益であり得ることを示唆する（図４）。
１つの最終的な観察は、ＩＬ１２Ａの低い腫瘍発現と乾癬に対するＰＲＳの予測能力との間に関連があることに関するものであった。ＩＬ－１２ｐ７０はＴｈ１免疫の発達を促進し、ＩＬ－２３はＴｈ１７細胞を安定化する。ＩＬ－１２は、ＩＬ－１２ｐ３５（ＩＬ１２Ａ遺伝子産物）とＩＬ１２ｐ４０（ＩＬ１２Ｂ遺伝子産物）とから構成されるヘテロ二量体である。ｐ４０サブユニットはまた、ＩＬ２３ｐ１９（ＩＬ ２３Ａ遺伝子産物）と会合してＩＬ－２３を形成し得る（Ｔｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．，２１：７１９－７２９，２０１５）。本発明者らは、Ｔｈ１免疫はＩＦＮ－γのＣＤ４＋Ｔ細胞産生を介してＣＤ８＋Ｔ細胞エフェクター機能と関連しているが、ＩＬ１２ＡがＩＬ１２ＢよりもＩＦＮ－γを含むＣＤ８＋Ｔエフェクターシグネチャ遺伝子と相関が低いことを見出した（図１７）。後期自己免疫炎症（Ｋｕｌｉｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｃｏｍｍｕｎ．，７：１３４６６，２０１６；Ｍｕｒｐｈｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１９８：１９５１－１９５７，２００３；Ｂｅｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１１０：４９３－４９７，２００２）を制限することができるＩＬ１２ｐ７０の役割は、ＩＬ１２Ａの低腫瘍発現と乾癬の遺伝的リスクの予測能力との観察された関連性と一致するであろう（図４；図１８）。したがって、この関連の方向は、ＰＤ－Ｌ１遮断によって誘導される抗腫瘍免疫におけるＴｈ１７主導の自己免疫性炎症の重要性に対するさらなる裏付けを加える。
上述の発明を、理解を明確にする目的で、説明および実施例によって、ある程度詳細に説明してきたが、説明および実施例は、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。本明細書に引用される全ての特許および科学文献の開示は、参照によりその全体が明示的に組み込まれる。

Claims (86)

  1. 免疫チェックポイント阻害剤を含む処置から利益を得る可能性のあるがんを有する個体を識別する方法であって、前記個体由来のサンプルから白斑、乾癬、およびアトピー性皮膚炎のうちの１つ以上に対する多遺伝子リスクスコア（ＰＲＳ）を決定することを含み、
    （ａ）白斑に対するＰＲＳが白斑の基準となるＰＲＳより高い場合に、前記個体が免疫チェックポイント阻害剤を含む処置から利益を得る可能性のある個体として識別され、
    （ｂ）乾癬に対するＰＲＳが乾癬の基準となるＰＲＳより高い場合に、前記個体が免疫チェックポイント阻害剤を含む処置から利益を得る可能性のある個体として識別され、または
    （ｃ）アトピー性皮膚炎に対するＰＲＳがアトピー性皮膚炎の基準となるＰＲＳより低い場合に、前記個体が免疫チェックポイント阻害剤を含む処置から利益を得る可能性のある個体として識別される、方法。
  2. がんを有する個体に対する治療法を選択する方法であって、前記個体由来のサンプルから白斑または乾癬に対するＰＲＳを決定することを含み、白斑に対するＰＲＳが白斑の基準となるＰＲＳより高い場合、または乾癬に対するＰＲＳが乾癬の基準となるＰＲＳより高い場合に、前記個体が免疫チェックポイント阻害剤を含む処置から利益を得る可能性のある個体として識別される、方法。
  3. 前記サンプルから決定された白斑に対するＰＲＳが白斑の基準となるＰＲＳより高いか、または前記サンプルから決定された乾癬に対するＰＲＳが乾癬の基準となるＰＲＳより高い場合に、有効量の免疫チェックポイント阻害剤を前記個体に投与することをさらに含む、請求項１または２に記載の方法。
  4. 前記サンプルから決定された白斑に対するＰＲＳが、白斑の基準となるＰＲＳより低いか、または前記サンプルから決定された乾癬に対するＰＲＳが、乾癬の基準となるＰＲＳより低い、請求項１または２に記載の方法。
  5. がんを有する個体に対する治療法を選択する方法であって、前記方法が、前記個体由来のサンプルからアトピー性皮膚炎に対するＰＲＳを決定することを含み、前記サンプルからのアトピー性皮膚炎に対するＰＲＳがアトピー性皮膚炎の基準となるＰＲＳより低い場合に、前記個体が免疫チェックポイント阻害剤を含む処置から利益を得る可能性のある個体として識別される、方法。
  6. 前記サンプルから決定されたアトピー性皮膚炎に対するＰＲＳがアトピー性皮膚炎の基準となるＰＲＳより低い場合に、有効量の免疫チェックポイント阻害剤を前記個体に投与することをさらに含む、請求項１または５に記載の方法。
  7. 前記サンプルから決定されたアトピー性皮膚炎に対するＰＲＳが、アトピー性皮膚炎の基準となるＰＲＳより高い、請求項１または５に記載の方法。
  8. 前記サンプルから決定された白斑に対するＰＲＳが白斑の基準となるＰＲＳより高く、前記サンプルから決定された乾癬に対するＰＲＳが乾癬の基準となるＰＲＳより高い、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
  9. 前記サンプルから決定された白斑に対するＰＲＳが白斑の基準となるＰＲＳより高く、前記サンプルから決定されたアトピー性皮膚炎に対するＰＲＳがアトピー性皮膚炎の基準となるＰＲＳより低い、請求項１～３、５、および６のいずれか一項に記載の方法。
  10. 前記サンプルから決定された乾癬に対するＰＲＳが乾癬の基準となるＰＲＳより高く、前記サンプルから決定されたアトピー性皮膚炎に対するＰＲＳがアトピー性皮膚炎の基準となるＰＲＳより低い、請求項１～３、５、および６のいずれか一項に記載の方法。
  11. 前記サンプルから決定された白斑に対するＰＲＳが、白斑の基準となるＰＲＳより高く、前記サンプルから決定された乾癬に対するＰＲＳが乾癬の基準となるＰＲＳより高く、前記サンプルから決定されたアトピー性皮膚炎に対するＰＲＳが、アトピー性皮膚炎の基準となるＰＲＳより低い、請求項１～３、５、および６のいずれか一項に記載の方法。
  12. がんを有する個体を処置する方法において、
    （ａ）前記個体由来のサンプルから白斑、乾癬、およびアトピー性皮膚炎のうちの１つ以上についてＰＲＳを決定することであって、
    （ｉ）前記サンプル由来の白斑に対するＰＲＳが、白斑の基準となるＰＲＳより高く、
    （ｉｉ）前記サンプル由来の乾癬に対するＰＲＳが、乾癬の基準となるＰＲＳより高く、または
    （ｉｉｉ）前記サンプル由来のアトピー性皮膚炎に対するＰＲＳが、アトピー性皮膚炎の基準となるＰＲＳより低い、決定すること、および
    （ｂ）有効量の免疫チェックポイント阻害剤を前記個体に投与すること
    を含む、方法。
  13. がんを有する個体を処置する方法であって、
    （ａ）白斑に対するＰＲＳが白斑の基準となるＰＲＳより高く、
    （ｂ）乾癬に対するＰＲＳが乾癬の基準となるＰＲＳより高く、または
    （ｃ）アトピー性皮膚炎に対するＰＲＳがアトピー性皮膚炎の基準となるＰＲＳより低いことが決定されている個体に、免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含む、方法。
  14. 前記白斑、乾癬、またはアトピー性皮膚炎の基準となるＰＲＳが、前記がんを有する個体の基準集団におけるＰＲＳであり、前記個体の集団が、免疫チェックポイント阻害剤療法で処置された個体の第１のサブセットおよび非免疫チェックポイント阻害剤療法で処置された個体の第２のサブセットからなり、前記非免疫チェックポイント阻害剤療法が免疫チェックポイント阻害剤を含まない、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
  15. 前記白斑、乾癬、またはアトピー性皮膚炎の基準となるＰＲＳが、前記非免疫チェックポイント阻害剤療法による処置に対する応答性に対する前記免疫チェックポイント阻害剤療法による処置に対する応答性の有意差に基づいて、前記個体の第１のサブセットおよび第２のサブセットの各々を有意に分離する、請求項１４に記載の方法。
  16. 処置に対する応答性が、全生存（ＯＳ）の増加である、請求項１５に記載の方法。
  17. 前記白斑、乾癬、またはアトピー性皮膚炎の基準となるＰＲＳが事前に割り当てられたＰＲＳである、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
  18. 前記白斑の基準となるＰＲＳが、前記基準集団における白斑についてのＰＲＳの中央値である、請求項１７に記載の方法。
  19. 前記乾癬の基準となるＰＲＳが、前記基準集団における乾癬のＰＲＳの中央値である、請求項１７に記載の方法。
  20. 前記アトピー性皮膚炎の基準となるＰＲＳが、前記基準集団におけるアトピー性皮膚炎についてのＰＲＳの中央値である、請求項１７に記載の方法。
  21. （ａ）前記個体由来のサンプルの白斑、乾癬、もしくはアトピー性皮膚炎に対するＰＲＳ、または（ｂ）前記基準集団の個体由来のサンプルの白斑、乾癬、もしくはアトピー性皮膚炎に対するＰＲＳが、以下の式を使用して計算される、請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法：
    Figure 2022519649000023
    式中、
    （ｉ）
    Figure 2022519649000024
    は、白斑、乾癬、またはアトピー性皮膚炎に対するＰＲＳであり、
    （ｉｉ）Ｍは、前記サンプル中に検出されたリスク対立遺伝子の数であり、リスク対立遺伝子は、白斑、乾癬、またはアトピー性皮膚炎に対するゲノムワイド関連解析（ＧＷＡＳ）での所与のｐ値カットオフ以下のｐ値を有するＳＮＰとして識別され、
    （ｉｉｉ）
    Figure 2022519649000025
    は所与のＳＮＰの指数を表し、
    （ｉｖ）
    Figure 2022519649000026
    は、第ｉｉのＳＮＰの対数オッズ比であり、
    （ｖ）
    Figure 2022519649000027
    は、前記個体由来のサンプル中の前記ＳＮＰのコピー数である。
  22. 前記リスク対立遺伝子が、全ゲノム配列決定によって前記サンプル中で識別される、請求項２１に記載の方法。
  23. 白斑、乾癬、またはアトピー性皮膚炎に対する前記ＧＷＡＳで識別された前記リスク対立遺伝子がＨＬＡ遺伝子座のＳＮＰを含まない、請求項２１に記載の方法。
  24. 前記ＧＷＡＳが、白斑に対するＧＷＡＳである、請求項２１に記載の方法。
  25. 前記ｐ値カットオフが１×１０－８であり、前記ＧＷＡＳが７９個のリスク対立遺伝子を識別する、請求項２４に記載の方法。
  26. 前記ｐ値カットオフが１×１０－７であり、前記ＧＷＡＳが１００個のリスク対立遺伝子を識別する、請求項２４に記載の方法。
  27. 前記ｐ値カットオフが１×１０－５であり、前記ＧＷＡＳが２８２個のリスク対立遺伝子を識別する、請求項２４に記載の方法。
  28. 前記ＧＷＡＳが、乾癬に対するＧＷＡＳである、請求項２１に記載の方法。
  29. 前記乾癬に対するＧＷＡＳがＩｍｍｕｎｏＣｈｉｐ ＧＷＡＳである、請求項２８に記載の方法。
  30. 前記ｐ値カットオフが０．００１であり、前記ＧＷＡＳが４９３個のリスク対立遺伝子を識別する、請求項２９に記載の方法。
  31. 前記ｐ値カットオフが０．０１であり、前記ＧＷＡＳが１３９６個のリスク対立遺伝子を識別する、請求項２９に記載の方法。
  32. 前記ｐ値カットオフが０．１であり、前記ＧＷＡＳが６０３３個のリスク対立遺伝子を識別する、請求項２９に記載の方法。
  33. 前記乾癬に対するＧＷＡＳがＵＫ ＢｉｏＢａｎｋ ＧＷＡＳである、請求項２８に記載の方法。
  34. 前記ｐ値カットオフが１×１０－８であり、前記ＧＷＡＳが４５個のリスク対立遺伝子を識別する、請求項３３に記載の方法。
  35. 前記ｐ値カットオフが１×１０－７であり、前記ＧＷＡＳが６９個のリスク対立遺伝子を識別する、請求項３３に記載の方法。
  36. 前記ｐ値カットオフが１×１０－５であり、前記ＧＷＡＳが２１７個のリスク対立遺伝子を識別する、請求項３３に記載の方法。
  37. 前記ＧＷＡＳが、アトピー性皮膚炎に対するＧＷＡＳである、請求項２１に記載の方法。
  38. 前記ｐ値カットオフが１×１０－８であり、前記ＧＷＡＳが２０個のリスク対立遺伝子を識別する、請求項３７に記載の方法。
  39. 免疫チェックポイント阻害剤を含む処置の投与前に、前記個体の腫瘍由来のサンプルからの乾癬に対するＰＲＳの予測能力と明確に関連する１つ以上の特性を評価することをさらに含む、請求項１～４および８～３８のいずれか一項に記載の方法。
  40. 前記特性が、免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイによって評価される場合、腫瘍面積の１％以上を占める腫瘍浸潤免疫細胞における検出可能なＰＤ－Ｌ１染色の存在である、請求項３９に記載の方法。
  41. 前記ＩＨＣアッセイが、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ１４２を使用する、請求項４０に記載の方法。
  42. 前記特性が、基準レベルと比較した場合の、ＣＤ８＋Ｔエフェクター機能の増大である、請求項３９に記載の方法。
  43. ＣＤ８＋Ｔエフェクター機能の増大が、
    （ａ）ＣＤ８Ａの基準発現レベルと比較して、ＣＤ８Ａの発現が増大すること、
    （ｂ）ＰＲＦ１の基準発現レベルと比較して、ＰＲＦ１の発現が増大すること、または
    （ｃ）基準スコアと比較して、Ｔエフェクターシグネチャスコアが増大することを特徴とする、請求項４２に記載の方法。
  44. 前記Ｔエフェクターシグネチャスコアが、ＣＤ８Ａ、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＢ、ＩＮＦＧ、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＰＲＦ１およびＴＢＸ２１の発現に基づいて計算される、請求項４３に記載の方法。
  45. 前記特性が、ＣＸＣＬ２、ＣＣＬ２０、ＩＬ２３ＡまたはＩＬ１２Ｂの高発現である、請求項３９に記載の方法。
  46. 前記特性が、ＩＬ１２Ａの低発現である、請求項３９に記載の方法。
  47. 前記サンプルが、全血サンプル、頬ぬぐい液、血漿サンプル、血清サンプル、組織生検、またはそれらの組合せである、請求項１～４６のいずれか一項に記載の方法。
  48. 前記サンプルが、全血サンプルである、請求項４７に記載の方法。
  49. 前記サンプルが、保存サンプル、新鮮サンプル、または凍結サンプルである、請求項４７に記載の方法。
  50. 前記がんが、肺がん、腎臓がん、膀胱がん、乳がん、結腸直腸がん、卵巣がん、膵臓がん、胃癌、食道がん、中皮腫、黒色腫、頭頸部がん、甲状腺がん、肉腫、前立腺がん、神経膠芽腫、子宮頸がん、胸腺癌、白血病、リンパ腫、骨髄腫、菌状息肉腫、メルケル細胞がん、血液悪性腫瘍、または骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）からなる群から選択される、請求項１～４９のいずれか一項に記載の方法。
  51. 前記膀胱がんが、尿路上皮癌（ＵＣ）である、請求項５０に記載の方法。
  52. 前記尿路上皮癌が、転移性尿路上皮癌（ｍＵＣ）である、請求項５１に記載の方法。
  53. 前記免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストである、請求項１～５２のいずれか一項に記載の方法。
  54. 前記ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストが、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、ＰＤ－１結合アンタゴニスト、またはＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストである、請求項５３に記載の方法。
  55. 前記ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストが、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストである、請求項５４に記載の方法。
  56. 前記ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストが、ＰＤ－Ｌ１の、そのリガンド結合パートナーのうちの１つ以上への結合を阻害する、請求項５５に記載の方法。
  57. 前記ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストが、ＰＤ－Ｌ１のＰＤ－１への結合を阻害する、請求項５６に記載の方法。
  58. 前記ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストが、ＰＤ－Ｌ１のＢ７－１への結合を阻害する、請求項５７に記載の方法。
  59. 前記ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストが、ＰＤ－Ｌ１の、ＰＤ－１およびＢ７－１の両方への結合を阻害する、請求項５５～５８のいずれか一項に記載の方法。
  60. 前記ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストが、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、請求項５５～５９のいずれか一項に記載の方法。
  61. 前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＤＸ－１１０５、ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）、およびＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）からなる群から選択される、請求項６０に記載の方法。
  62. 前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）である、請求項６１に記載の方法。
  63. 前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、ＰＤ－１結合アンタゴニストである、請求項５４に記載の方法。
  64. 前記ＰＤ－１結合アンタゴニストが、ＰＤ－１の、そのリガンド結合パートナーのうちの１つ以上への結合を阻害する、請求項６３に記載の方法。
  65. 前記ＰＤ－１結合アンタゴニストが、ＰＤ－１のＰＤ－Ｌ１への結合を阻害する、請求項６４に記載の方法。
  66. 前記ＰＤ－１結合アンタゴニストが、ＰＤ－１のＰＤ－Ｌ２への結合を阻害する、請求項６４に記載の方法。
  67. 前記ＰＤ－１結合アンタゴニストが、ＰＤ－１の、ＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２の両方への結合を阻害する、請求項６３～６６のいずれか一項に記載の方法。
  68. 前記ＰＤ－１結合アンタゴニストが、抗ＰＤ－１抗体である、請求項６３～６７のいずれか一項に記載の方法。
  69. 前記抗ＰＤ－１抗体が、ＭＤＸ１１０６（ニボルマブ）、ＭＫ－３４７５（ペンブロリズマブ）、ＭＥＤＩ－０６８０（ＡＭＰ－５１４）、ＰＤＲ００１（スパルタリズマブ）、ＲＥＧＮ２８１０（セミプリマブ）、またはＢＧＢ－１０８である、請求項６８に記載の方法。
  70. 前記ＰＤ－１結合アンタゴニストが、Ｆｃ融合タンパク質である、請求項６３～６７のいずれか一項に記載の方法。
  71. 前記Ｆｃ融合タンパク質が、ＡＭＰ－２２４である、請求項７０に記載の方法。
  72. 前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストである、請求項５４に記載の方法。
  73. 前記ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストが、抗体またはイムノアドヘシンである、請求項７２に記載の方法。
  74. １種以上の追加の治療剤を前記個体に投与することをさらに含む、請求項３、６および８～７３のいずれか一項に記載の方法。
  75. 前記１種以上追加の治療剤が、免疫調節剤、抗新生物剤、化学療法剤、成長阻害剤、抗血管新生剤、放射線療法剤、細胞毒性剤、細胞療法剤、またはそれらの組合せを含む、請求項７４に記載の方法。
  76. 前記１種以上の追加の治療剤が、免疫チェックポイント阻害剤以外の有効量の抗がん療法剤を含む、請求項７５に記載の方法。
  77. 前記抗がん療法剤が、抗新生物剤、化学療法剤、成長阻害剤、抗血管新生剤、放射線療法剤、細胞毒性剤、または細胞療法剤である、請求項７６に記載の方法。
  78. 前記非免疫チェックポイント阻害剤が、抗新生物剤、化学療法剤、成長阻害剤、抗血管新生剤、放射線療法剤または細胞毒性剤である、請求項１４または１５に記載の方法。
  79. 前記非免疫チェックポイント阻害剤が、化学療法剤である、請求項７８に記載の方法。
  80. 前記化学療法剤が、ビンフルニン、パクリタキセル、またはドセタキセルである、請求項７９に記載の方法。
  81. 前記免疫チェックポイント阻害剤を含む処置が単剤療法である、請求項１～７３のいずれか一項に記載の方法。
  82. 前記個体が、以前にがんの処置を受けていない、請求項１～８１のいずれか一項に記載の方法。
  83. 前記個体が、以前に免疫チェックポイント阻害剤を投与されたことがない、請求項８２に記載の方法。
  84. 前記個体がヒトである、請求項１～８３のいずれか一項に記載の方法。
  85. （ａ）がんを有する個体由来のサンプルからの白斑に対するＰＲＳが白斑の基準となるＰＲＳより高いこと、
    （ｂ）前記個体由来のサンプルからの乾癬に対するＰＲＳが乾癬の基準となるＰＲＳより高いこと、または
    （ｃ）前記個体由来のサンプルからのアトピー性皮膚炎に対するＰＲＳがアトピー性皮膚炎の基準となるＰＲＳより低いこと
    を基準として免疫チェックポイント阻害剤を含む処置から利益を得る可能性があると識別された前記個体の処置に使用するための免疫チェックポイント阻害剤。
  86. （ａ）白斑に対するＰＲＳが白斑の基準となるＰＲＳより高いこと、
    （ｂ）乾癬に対するＰＲＳが乾癬の基準となるＰＲＳより高いこと、または
    （ｃ）アトピー性皮膚炎に対するＰＲＳがアトピー性皮膚炎の基準となるＰＲＳより低いこと
    を基準として免疫チェックポイント阻害剤を含む処置から利益を得る可能性があると識別されたがんを有する個体を処置するための医薬の製造における、免疫チェックポイント阻害剤の使用。
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