JP2005536486A - 癌の処置に使用するためのキナゾリン誘導体 - Google Patents

癌の処置に使用するためのキナゾリン誘導体 Download PDF

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フッテ，ケヴィン・マイケル
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Abstract

本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｚ、ｍ、Ｒ１、ｎ、Ｒ３、Ｚ２およびＲ１４は各々、本明細書中に定義のいずれかの意味を有する）のキナゾリン誘導体；それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、および充実性腫瘍疾患の封じ込めおよび／または処置に抗浸潤薬または抗増殖薬として用いるための薬剤の製造におけるそれらの使用に関する。
【化１】

Description

発明の詳細な説明
本発明は、抗腫瘍活性を有し、したがって、ヒトまたは動物の身体の処置方法に有用である若干の新規なキナゾリン誘導体またはそれらの薬学的に許容しうる塩に関する。本発明は、更に、それらキナゾリン誘導体の製造方法、それらを含有する医薬組成物、および治療的方法における、例えば、ヒトなどの温血動物の充実性腫瘍疾患の予防または処置に用いるための薬剤の製造におけるそれらの使用に関する。
乾癬および癌などの細胞増殖疾患のための現行の処置方式の多くは、ＤＮＡ合成を阻害する化合物を利用している。このような化合物は、概して、細胞に毒性であるが、腫瘍細胞などの急速に分裂している細胞へのそれらの毒性作用は、有益でありうる。ＤＮＡ合成の阻害以外の機構によって作用する抗腫瘍薬への別のアプローチは、増強された作用選択性を示す可能性を有する。
近年、細胞は、そのＤＮＡの一部分が、癌遺伝子、すなわち、活性化で悪性腫瘍細胞の形成をもたらす遺伝子になるトランスフォーメーションによって癌になることがありうるということが発見された（Bradshaw, Mutagenesis, 1986, 1, 91）。癌遺伝子は、増殖因子の受容体であるペプチドの生産を生じる。続いて、増殖因子受容体複合体の活性化は、細胞増殖の増加をもたらす。癌遺伝子は、しばしば、受容体チロシンキナーゼ、セリン−トレオニンキナーゼなどのシグナル経路成分の異常な変種、またはｒａｓ遺伝子などの下流シグナリング分子をコードしている。それらｒａｓ遺伝子は、結合したグアノシン三リン酸（ＧＴＰ）をグアノシン二リン酸（ＧＤＰ）へと加水分解する、近い関係にある低分子量グアニンヌクレオチド結合タンパク質をコードしている。Ｒａｓタンパク質は、ＧＴＰに結合した場合、細胞増殖およびトランスフォーメーションを促進するのに活性であるが、ＧＤＰに結合した場合、不活性である。ｐ２１ｒａｓのトランスフォーミング突然変異体は、それらのＧＴＰアーゼ活性に欠陥があり、したがって、活性なＧＴＰ結合状態のままである。ｒａｓ癌遺伝子は、若干の癌において不可欠な役割を果たすことが知られており、ヒト癌の全症例の２０％を超える形成の原因であることが判明した。
増殖因子などのリガンドによって活性化した場合、マイトジェン応答に共役している細胞表面受容体は、ｒａｓタンパク質上のグアニンヌクレオチド交換活性の活性化をもたらす一連の反応を開始することができる。ｒａｓタンパク質が、その活性なＧＴＰ結合状態にある場合、多数の他のタンパク質は、原形質膜においてｒａｓと直接的に相互作用して、いくつかの異なった経路を介するシグナル伝達を引き起こす。最も良く特性決定されたエフェクタータンパク質は、ｒａｆ原癌遺伝子の産物である。ｒａｆおよびｒａｓの相互作用は、細胞増殖の制御における重要な調節段階である。ｒａｆセリン−トレオニンキナーゼのｒａｓに媒介される活性化は、順次、二重特異性（dual−specificity）ＭＥＫ（ＭＥＫ１およびＭＥＫ２）を活性化するが、それは、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（細胞外シグナル制御プロテインキナーゼまたはＥＲＫ１およびＥＲＫ２として知られるＭＡＰＫ）の直上流アクチベーターである。これまでのところ、ＭＡＰＫ以外のＭＥＫの基質は識別されていないが、最近の報告は、ＭＥＫが、ＭＥＫＫ１およびＣｏｔ／Ｔｐｌ−２などの他の上流シグナルプロテインによっても活性化されうるということを示している。活性化したＭＡＰＫは、核においてトランスロケーションし且つ蓄積するが、そこで、それは、Ｅｌｋ−１およびＳａｐ１ａなどの転写因子をリン酸化し且つ活性化して、ｃ−ｆｏｓなどの遺伝子の増強された発現をもたらすことができる。
ｒａｓ依存性ｒａｆ−ＭＥＫ−ＭＡＰＫカスケードは、遺伝子発現および細胞死（cell fate）の変化を引き起こす細胞表面から核へのマイトジェンシグナルを伝達し且つ増幅させるのに関与している重要なシグナリング経路の一つである。この遍在性経路は、正常な細胞増殖に不可欠と考えられ、この経路の構成的活性化は、細胞トランスフォーメーションを引き起こすのに充分である。ｐ２１ｒａｓのトランスフォーミング突然変異体は、構成的に活性であり、ｒａｆ、ＭＥＫおよびＭＡＰＫの活性および細胞トランスフォーメーションを引き起こす。ドミナントネガティブ（dominant negative）ＭＥＫ突然変異体であるアンチセンスｒａｆかまたは選択的阻害剤ＰＤ０９８０５９を用いたＭＥＫ活性の阻害は、ｒａｓ形質転換線維芽細胞の増殖および形態トランスフォーメーションをブロックすることが分かっている。
ｒａｆ、ＭＥＫおよびＭＡＰＫの活性化の機構は、特定のセリン、トレオニンまたはチロシン残基上のリン酸化による。活性化したｒａｆおよび他のキナーゼは、Ｓ２１８およびＳ２２２上のＭＥＫ１、およびＳ２２２およびＳ２２６上のＭＥＫ２をリン酸化する。これは、ＭＥＫ活性化と、その後の二重特異性ＭＥＫによるＴ１９０およびＹ１９２上のＥＲＫ１、およびＴ１８３およびＹ１８５上のＥＲＫ２のリン酸化および活性化を引き起こす。ＭＥＫは、多数のプロテインキナーゼによって活性化されうるし、そして活性なＭＡＰＫは、転写因子および他のプロテインキナーゼを含めた多数の基質タンパク質をリン酸化し且つ活性化するが、ＭＥＫは、ＭＡＰＫの特異的且つ唯一のアクチベーターと考えられ、クロスカスケード調節（cross-cascade regulation）の焦点として作用しうると考えられる。ＭＥＫ１およびＭＥＫ２イソ型は、異例の特異性を示し、そして更に、触媒サブドメインＩＸおよびＸの間に、他の既知のＭＥＫファミリーメンバーのいずれにも存在しないプロリンの多いインサートを含有する。ＭＥＫと他のプロテインキナーゼとの間のこれら相違は、増殖シグナリングにおけるＭＥＫ（ＭＥＫ１、ＭＥＫ２）および、より最近では、ＭＥＫ５の既知の役割とともに、増殖性疾患に用いるための治療薬として選択的ＭＥＫ阻害剤を発見し且つ用いることが可能でありうるということを示唆している。
したがって、ＭＡＰＫキナーゼ経路の阻害剤は、充実性腫瘍疾患の封じ込めおよび／または処置に用いるための抗増殖薬として価値があるはずである。
いくつかの癌遺伝子が、チロシンキナーゼ酵素をコードしているということおよび若干の増殖因子受容体がチロシンキナーゼ酵素でもあるということも知られている（Yarden et al., Ann. Rev. Biochem., 1988, 57, 443; Larsen et al., Ann. Reports in Med. Chem., 1989, Chpt. 13）。識別されるチロシンキナーゼの最初の群は、ウイルス癌遺伝子、例えば、ｐｐ６０ｖ−Ｓｒｃチロシンキナーゼ（それ以外には、ｖ−Ｓｒｃとして知られる）および正常細胞中の該当するチロシンキナーゼ、例えば、ｐｐ６０ｃ−Ｓｒｃチロシンキナーゼ（それ以外には、ｃ−Ｓｒｃとして知られる）などに由来した。
受容体チロシンキナーゼは、細胞複製を開始する生化学的シグナルの伝達に重要である。それらのあるものは、細胞膜に広がるラージ酵素であり、上皮増殖因子（ＥＧＦ）な座の増殖因子の細胞外結合ドメインと、タンパク質中のチロシンアミノ酸をリン酸化する、したがって細胞増殖に影響を与えるキナーゼとして機能する細胞内部分を有する。いろいろなクラスの受容体チロシンキナーゼが、異なった受容体チロシンキナーゼに結合する増殖因子のファミリーに基づいて知られている（Wilks, Advances in Cancer Research, 1993, 60, 43−73）。その分類には、ＥＧＦ、ＴＧＦα、ＮｅｕおよびｅｒｂＢの受容体などの受容体チロシンキナーゼのＥＧＦファミリーを含む Class I 受容体チロシンキナーゼ；インスリンおよびＩＧＦＩの受容体およびインスリン関連受容体（ＩＲＲ）などの 受容体チロシンキナーゼのインスリンファミリーを含む Class II受容体チロシンキナーゼ；およびＰＤＧＦα、ＰＤＧＦβおよびコロニー刺激因子１（ＣＳＦ１）の受容体などの受容体チロシンキナーゼの血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）ファミリーを含む Class III受容体チロシンキナーゼが含まれる。
若干のチロシンキナーゼは、細胞内に位置する非受容体チロシンキナーゼのクラスに属し、腫瘍細胞の運動性、伝播および浸潤性、そしてその後の転移性腫瘍成長に影響を与えるもののような生化学的シグナルの伝達に関与しているということも知られている（Ullrich et al., Cell, 1990, 61, 203-212, Bolen et al., FASEB J., 1992, 6, 3403-3409, Brickell et al., Critical Reviews in Oncogenesis, 1992, 3, 401-406, Bohlen et al., Oncogene, 1993, 8, 2025-2031, Courtneidge et al., Semin. Cancer Biol., 1994, 5, 239-246, Lauffenburger et al., Cell, 1996, 84, 359-369, Hanks et al., BioEssays, 1996, 19, 137-145, Parsons et al., Current Opinion in Cell Biology, 1997, 9, 187-192, Brown et al., Biochimica et Biophysica Acta, 1996, 1287, 121-149 and Schlaepfer et al., Progress in Biophysics and Molecular Biology, 1999, 71, 435-478）。いろいろなクラスの非受容体チロシンキナーゼが、Ｓｒｃ、ＬｙｎおよびＹｅｓチロシンキナーゼなどのＳｒｃファミリー；ＡｂｌおよびＡｒｇなどのＡｂｌファミリー；およびＪａｋ１およびＴｙｋ２などのＪａｋファミリーを含めて知られている。
非受容体チロシンキナーゼのＳｒｃファミリーは、正常細胞において高度に調節されるが、細胞外刺激物質の不存在下では、不活性なコンホメーションで維持されることが知られている。しかしながら、若干のＳｒｃファミリーメンバー、例えば、ｃ−Ｓｒｃチロシンキナーゼは、しばしば、胃腸癌、例えば、結腸癌、直腸癌および胃癌（Cartwright et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1990, 87, 558-562 and Mao et al., Oncogene, 1997, 15, 3083-3090）、および乳癌（Muthuswamy et al., Oncogene, 1995, 11, 1801-1810）などの一般的なヒト癌において（正常細胞レベルと比較した場合）有意に活性化される。非受容体チロシンキナーゼのＳｒｃファミリーは、腺癌を含めた非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）および肺の扁平上皮細胞癌（Mazurenko et al., European Journal of Cancer, 1992, 28, 372-7）、膀胱癌（Fanning et al., Cancer Research, 1992, 52, 1457-62）、食道癌（Jankowski et al., Gut, 1992, 33, 1033-8）、前立腺癌、卵巣癌（Wiener et al., Clin. Cancer Research, 1999, 5, 2164-70）および膵臓癌（Lutz et al., Biochem. and Biophys. Res. Comm., 1998, 243, 503-8）などの他の一般的なヒト癌においても認められた。更に別のヒト腫瘍組織を、非受容体チロシンキナーゼのＳｒｃファミリーについて調べるにつれて、その広範な有病率が確かめられるであろうと考えられる。
更に、ｃ−Ｓｒｃ非受容体チロシンキナーゼの優先的な役割は、例えば、フォーカルアドヒージョン（focal adhesion）キナーゼおよびパキシリンを含めた多数の細胞質タンパク質との相互作用によってフォーカルアドヒージョン複合体の集合を調節することであるということが知られている。更に、ｃ−Ｓｒｃは、細胞運動性を容易にするアクチン細胞骨格を調節するシグナリング経路に共役している。同様に、重要な役割は、インテグリンに媒介されるシグナリングにおいておよびカドヘリン依存性細胞−細胞結合を破壊する場合に、ｃ−Ｓｒｃ、ｃ−Ｙｅｓおよびｃ−Ｆｙｎの非受容体チロシンキナーゼによって果たされる（Owens et al., Molecular Biology of the Cell, 2000, 11, 51-64 and Klinghoffer et al., EMBO Journal, 1999, 18, 2459-2471）。細胞運動性は、限局性腫瘍が、血流中への伝播、他の組織の浸潤および転移性腫瘍成長の開始の病期を経て進行するのに必然的に要求される。例えば、限局性から伝播した浸潤性の転移性疾患への結腸腫瘍進行は、ｃ−Ｓｒｃ非受容体チロシンキナーゼ活性と相関していた（Brunton et al., Oncogene, 1997, 14, 283-293, Fincham et al., EMBO J, 1998, 17, 81-92 and Verbeek et al., Exp. Cell Research, 1999, 248, 531-537）。
したがって、このような非受容体チロシンキナーゼの阻害剤は、腫瘍細胞の運動性の選択的阻害剤としておよび哺乳動物癌細胞の伝播および浸潤性の選択的阻害剤として価値があるはずであり、転移性腫瘍成長の阻害をもたらすということが認められた。具体的には、このような非受容体チロシンキナーゼの阻害剤は、充実性腫瘍疾患の封じ込めおよび／または処置に用いるための抗浸潤薬として価値があるはずである。
本発明者は、ここで、驚くべきことに、若干のキナゾリン誘導体が、強力な抗腫瘍活性を有するということを発見した。本発明に開示された化合物は、ＭＡＰＫキナーゼ経路に関与しているＭＥＫ酵素の阻害によって、および／または転移性腫瘍細胞の浸潤性および遊走能をもたらすシグナル伝達段階に関与している一つまたはそれを超える非受容体チロシン特異的プロテインキナーゼの阻害によって抗腫瘍作用を与えると考えられる。具体的には、本発明の化合物は、一つまたはそれを超えるＭＥＫ酵素の阻害によっておよび／または非受容体チロシンキナーゼのＳｒｃファミリーの阻害によって、例えば、ｃ−Ｓｒｃ、ｃ−Ｙｅｓおよびｃ−Ｆｙｎの内の一つまたはそれを超える阻害によって抗腫瘍作用を与えると考えられる。ｃ−Ｓｒｃ非受容体チロシンキナーゼ酵素は、破骨細胞に駆動される骨再吸収の制御に関与していることも知られている（Soriano et al., Cell, 1991, 64, 693-702; Boyce et al., J. Clin. Invest., 1992, 90, 1622-1627; Yoneda et al., J. Clin. Invest., 1993, 91, 2791-2795 and Missbach et al., Bone, 1999, 24 , 437-49）。したがって、ｃ−Ｓｒｃ非受容体チロシンキナーゼの阻害剤は、骨粗鬆症、バジェット病、骨の転移性疾患および腫瘍に誘発される高カルシウム血症などの骨疾患の予防および処置において価値がある。
本発明の化合物は、炎症性疾患（例えば、慢性関節リウマチおよび炎症性腸疾患）、線維症性疾患（例えば、肝硬変および肺線維症）、糸球体腎炎、多発性硬化症、乾癬、皮膚の過敏性反応、血管疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症および再狭窄）、アレルギー性喘息、インスリン依存性糖尿病、糖尿病性網膜症および糖尿病性腎症などの種々の非悪性疾患に由来する未制御の細胞増殖を阻害するのにも有用である。
本発明の化合物は、ＭＡＰＫキナーゼ経路に関与しているＭＥＫ酵素に対する阻害活性を有することがありうる。それらは、非受容体チロシンキナーゼのＳｒｃファミリーに対する阻害活性を有することもありうる。概して、本発明の化合物は、例えば、ｃ−Ｓｒｃおよび／またはｃ−Ｙｅｓの阻害によって、非受容体チロシンキナーゼのＳｒｃファミリーに対する強力な阻害活性を有することもありうるが、受容体チロシンキナーゼ、例えば、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼおよび／またはＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼなどの他のチロシンキナーゼ酵素に対しては、あまり強力でない阻害活性を有することがありうる。
ＥＰ８３７０６３号には、一定範囲の４−アミノキナゾリン誘導体が、癌などの高増殖性疾患を処置するのに有用であるということが述べられている。そこには、いずれの７−アルキニル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル含有キナゾリンまたは７−アルケニル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル含有キナゾリンも、開示されていない。
本発明の一つの側面により、式Ｉ
Figure 2005536486
｛式中、Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ２）またはＣ（Ｒ２）２基であり、ここにおいて、基Ｒ２は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよいが、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
基Ｒ１は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよいが、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、イソシアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、または式：
Ｑ１−Ｘ１−
［式中、Ｘ１は、直接結合であり、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ４）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ４）、ＣＯＮ（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ４）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２、ＯＣ（Ｒ４）２、ＳＣ（Ｒ４）２およびＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｒ４）２より選択され、ここにおいて、Ｒ４は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＱ１は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基より選択され、または（Ｒ１）ｍは、（１−３Ｃ）アルキレンジオキシであり、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１内のいずれかの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接した炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ５）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ５）、ＣＯＮ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ５）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２、ＣＨ＝ＣＨおよびＣ≡Ｃより選択される基のその鎖中への挿入によって隔てられていてよく、ここにおいて、Ｒ５は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、または挿入された基がＮ（Ｒ５）である場合、Ｒ５は（２−６Ｃ）アルカノイルであってもよく、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１内のいずれのＣＨ２＝ＣＨ−基またはＨＣ≡Ｃ−基も、その末端のＣＨ２＝またはＨＣ≡の位置に、ハロゲノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルより、または式：
Ｑ２−Ｘ２−
［式中、Ｘ２は、直接結合であり、またはＣＯおよびＮ（Ｒ６）ＣＯより選択され、ここにおいて、Ｒ６は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＱ２は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基より選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１内のいずれのＣＨ２基またはＣＨ３基も、このＣＨ２基またはＣＨ３基上各々に、１個またはそれを超えるハロゲノ置換基または（１−６Ｃ）アルキル置換基、またはヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシアルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルコキシアルキル］アミノまたはヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、または式：
−Ｘ３−Ｑ３
［式中、Ｘ３は、直接結合であり、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ７）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ７）、ＣＯＮ（Ｒ７）、Ｎ（Ｒ７）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）、Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２、Ｃ（Ｒ７）２Ｏ、Ｃ（Ｒ７）２ＳおよびＮ（Ｒ７）Ｃ（Ｒ７）２より選択され、ここにおいて、Ｒ７は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＱ３は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基より選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ１上の置換基内のいずれのアリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基も、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ホルミル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、または式：
−Ｘ４−Ｒ８
［式中、Ｘ４は、直接結合であり、またはＯおよびＮ（Ｒ９）より選択され、ここにおいて、Ｒ９は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＲ８は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、または式：
−Ｘ５−Ｑ４
（式中、Ｘ５は、直接結合であり、またはＯ、Ｎ（Ｒ１０）およびＣＯより選択され、ここにおいて、Ｒ１０は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＱ４は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであって、ハロゲノ、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニルおよび（１−６Ｃ）アルコキシより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい１個または２個の置換基を有していてよいものである）
を有する基である］
を有する基より選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい１個、２個または３個の置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ１上の置換基内のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソ置換基またはチオキソ置換基を有していてよく；
ｎは、０、１または２であり；そして
Ｒ３は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、または式：
−Ｘ６−Ｒ１１
［式中、Ｘ６は、直接結合であり、またはＯおよびＮ（Ｒ１２）より選択され、ここにおいて、Ｒ１２は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＲ１１は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルまたはジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基より選択され；
Ｚ２は、Ｃ≡Ｃ基またはＣ（Ｒ１３）＝Ｃ（Ｒ１３）基であり、ここにおいて、基Ｒ１３は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよいが、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり；そして
Ｒ１４は、ハロゲノ、シアノ、イソシアノ、ホルミル、カルボキシ、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルより、式：
（ＣＨ２）ｘ−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ
［式中、ｘは、０、１、２または３であり、Ｒｃは、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＲａおよびＲｂは、各々独立して、水素および（１−６Ｃ）アルキルより選択され、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、４〜７員のヘテロシクリルであって、酸素、窒素または硫黄より選択される更に２個までのヘテロ原子を含有していてよいヘテロシルリルを形成する］
を有する基より、または式：
−Ｘ７−Ｑ５
［式中、Ｘ７は、直接結合であり、またはＣＯ、ＣＨ（ＯＲ１５）、ＣＯＮ（Ｒ１５）またはＳＯ２Ｎ（Ｒ１５）より選択され、ここにおいて、Ｒ１５は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＱ５は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルまたはヘテロシクリルオキシ−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基より選択され、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１４内のいずれのＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基も、このＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基上各々に、１個またはそれを超えるハロゲノ置換基、（１−６Ｃ）アルキル置換基または（３−６Ｃ）シクロアルキル置換基、またはヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、または式：
−Ｘ８−Ｑ６
［式中、Ｘ８は、直接結合であり、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１６）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ１６）、ＣＯＮ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＳＯ２、Ｃ（Ｒ１６）２Ｏ、Ｃ（Ｒ１６）２ＳおよびＮ（Ｒ１６）Ｃ（Ｒ１６）２より選択され、ここにおいて、Ｒ１６は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＱ６は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基より選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ１４上の置換基内のいずれのアリール基、シクロアルキル基またはヘテロシクリル基も、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、または式：
−Ｘ９−Ｒ１７
［式中、Ｘ９は、直接結合であり、ＯおよびＮ（Ｒ１８）より選択され、ここにおいて、Ｒ１８は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＲ１７は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルである、または式：
−Ｘ１０−Ｑ７
（式中、Ｘ１０は、直接結合であり、Ｏ、Ｎ（Ｒ１９）およびＣＯより選択され、ここにおいて、Ｒ１９は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＱ７は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであって、ハロゲノ、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニルおよび（１−６Ｃ）アルコキシより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい１個または２個の置換基を有していてよいものである）
を有する基による］
を有する基より選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい１個、２個または３個の置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ１４上の置換基内のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソ置換基またはチオキソ置換基を有していてよい｝
を有するキナゾリン誘導体；
またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
本発明のもう一つの側面により、式Ｉ
Figure 2005536486
｛式中、Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ２）またはＣ（Ｒ２）２基であり、ここにおいて、基Ｒ２は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよいが、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
基Ｒ１は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよいが、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、イソシアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、または式：
Ｑ１−Ｘ１−
［式中、Ｘ１は、直接結合であり、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ４）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ４）、ＣＯＮ（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ４）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２、ＯＣ（Ｒ４）２、ＳＣ（Ｒ４）２およびＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｒ４）２より選択され、ここにおいて、Ｒ４は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＱ１は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基より選択され、または（Ｒ１）ｍは、（１−３Ｃ）アルキレンジオキシであり、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１内のいずれかの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接した炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ５）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ５）、ＣＯＮ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ５）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２、ＣＨ＝ＣＨおよびＣ≡Ｃより選択される基のその鎖中への挿入によって隔てられていてよく、ここにおいて、Ｒ５は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、または挿入された基がＮ（Ｒ５）である場合、Ｒ５は（２−６Ｃ）アルカノイルであってもよく、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１内のいずれのＣＨ２＝ＣＨ−基またはＨＣ≡Ｃ−基も、その末端のＣＨ２＝またはＨＣ≡の位置に、ハロゲノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルより、または式：
Ｑ２−Ｘ２−
［式中、Ｘ２は、直接結合であり、またはＣＯおよびＮ（Ｒ６）ＣＯより選択され、ここにおいて、Ｒ６は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＱ２は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基より選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１内のいずれのＣＨ２基またはＣＨ３基も、このＣＨ２基またはＣＨ３基上各々に、１個またはそれを超えるハロゲノ置換基または（１−６Ｃ）アルキル置換基、またはヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、または式：
−Ｘ３−Ｑ３
［式中、Ｘ３は、直接結合であり、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ７）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ７）、ＣＯＮ（Ｒ７）、Ｎ（Ｒ７）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）、Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２、Ｃ（Ｒ７）２Ｏ、Ｃ（Ｒ７）２ＳおよびＮ（Ｒ７）Ｃ（Ｒ７）２より選択され、ここにおいて、Ｒ７は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＱ３は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基より選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ１上の置換基内のいずれのアリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基も、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、または式：
−Ｘ４−Ｒ８
［式中、Ｘ４は、直接結合であり、またはＯおよびＮ（Ｒ９）より選択され、ここにおいて、Ｒ９は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＲ８は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、または式：
−Ｘ５−Ｑ４
（式中、Ｘ５は、直接結合であり、またはＯ、Ｎ（Ｒ１０）およびＣＯより選択され、ここにおいて、Ｒ１０は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＱ４は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであって、ハロゲノ、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニルおよび（１−６Ｃ）アルコキシより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい１個または２個の置換基を有していてよいものである）
を有する基である］
を有する基より選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい１個、２個または３個の置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ１上の置換基内のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソ置換基またはチオキソ置換基を有していてよく；
ｎは、０、１または２であり；そして
Ｒ３は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、または式：
−Ｘ６−Ｒ１１
［式中、Ｘ６は、直接結合であり、またはＯおよびＮ（Ｒ１２）より選択され、ここにおいて、Ｒ１２は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＲ１１は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルまたはジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基より選択され；
Ｚ２は、Ｃ≡Ｃ基またはＣ（Ｒ１３）＝Ｃ（Ｒ１３）基であり、ここにおいて、基Ｒ１３は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよいが、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり；そして
Ｒ１４は、ハロゲノ、シアノ、イソシアノ、ホルミル、カルボキシ、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルより、または式：
−Ｘ７−Ｑ５
［式中、Ｘ７は、直接結合であり、またはＣＯ、ＣＨ（ＯＲ１５）、ＣＯＮ（Ｒ１５）またはＳＯ２Ｎ（Ｒ１５）より選択され、ここにおいて、Ｒ１５は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＱ５は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基より選択され、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１４内のいずれのＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基も、このＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基上各々に、１個またはそれを超えるハロゲノ置換基または（１−６Ｃ）アルキル置換基、またはヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、または式：
−Ｘ８−Ｑ６
［式中、Ｘ８は、直接結合であり、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１６）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ１６）、ＣＯＮ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＳＯ２、Ｃ（Ｒ１６）２Ｏ、Ｃ（Ｒ１６）２ＳおよびＮ（Ｒ１６）Ｃ（Ｒ１６）２より選択され、ここにおいて、Ｒ１６は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＱ６は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基より選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ１４上の置換基内のいずれのアリール基、シクロアルキル基またはヘテロシクリル基も、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、または式：
−Ｘ９−Ｒ１７
［式中、Ｘ９は、直接結合であり、ＯおよびＮ（Ｒ１８）より選択され、ここにおいて、Ｒ１８は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＲ１７は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルである、または式：
−Ｘ１０−Ｑ７
（式中、Ｘ１０は、直接結合であり、Ｏ、Ｎ（Ｒ１９）およびＣＯより選択され、ここにおいて、Ｒ１９は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＱ７は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであって、ハロゲノ、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニルおよび（１−６Ｃ）アルコキシより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい１個または２個の置換基を有していてよいものである）
を有する基による］
を有する基より選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい１個、２個または３個の置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ１４上の置換基内のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソ置換基またはチオキソ置換基を有していてよい｝
を有するキナゾリン誘導体；
またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
本明細書中において、「アルキル」という包括的用語には、プロピル、イソプロピルおよび tert−ブチルなどの直鎖および分岐状鎖双方のアルキル基、そして更には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルなどの（３−７Ｃ）シクロアルキル基が含まれる。しかしながら、「プロピル」などの個々のアルキル基の意味は、直鎖型のみを特定し、「イソプロピル」などの個々の分岐状鎖アルキル基の意味は、分岐状鎖型のみを特定し、そして「シクロペンチル」などの個々のシクロアルキル基の意味は、その５員環のみを特定している。類似の慣例は、他の包括的用語に当てはまり、例えば、（１−６Ｃ）アルコキシには、メトキシ、エトキシ、シクロプロピルオキシおよびシクロペンチルオキシが含まれ、（１−６Ｃ）アルキルアミノには、メチルアミノ、エチルアミノ、シクロブチルアミノおよびシクロヘキシルアミノが含まれ、そしてジ−［（１−６Ｃアルキル］アミノには、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−シクロブチル−Ｎ−メチルアミノおよびＮ−シクロヘキシル−Ｎ−エチルアミノが含まれる。
上に定義の式Ｉの若干の化合物が、一つまたはそれを超える不斉炭素原子によって光学活性体またはラセミ体で存在しうる限りにおいて、本発明は、その定義中に、上述の活性を有するいずれかこのような光学活性体またはラセミ体を包含するということが理解されるはずである。光学活性体の合成は、当該技術分野において周知の有機化学の標準的な技法によって、例えば、光学活性な出発物質からの合成によってまたはラセミ体の分割によって行うことができる。同様に、上述の活性は、以下に論じられる標準的な実験室技法を用いて評価することができる。
上に論じられた包括的基の適当な意味には、下に挙げられるものが含まれる。
基「Ｑ」（Ｑ１〜Ｑ７）のいずれか一つがアリールである場合のその基について、または「Ｑ」基内のアリール基について適当な意味は、例えば、フェニルまたはナフチル、好ましくは、フェニルである。
基「Ｑ」（Ｑ１、Ｑ３、Ｑ５またはＱ６）のいずれか一つが（３−７Ｃ）シクロアルキルである場合のその基について、または「Ｑ」基内の（３−７Ｃ）シクロアルキル基について適当な意味は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはビシクロ［２．２．１］ヘプチルであり、そして基「Ｑ」（Ｑ１、Ｑ３またはＱ６）のいずれか一つが（３−７Ｃ）シクロアルケニルである場合のその基について、または「Ｑ」基内の（３−７Ｃ）シクロアルケニル基について適当な意味は、例えば、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルまたはシクロヘプテニルである。
基「Ｑ」（Ｑ１〜Ｑ７）のいずれか一つがヘテロアリールである場合のその基について、または「Ｑ」基内のヘテロアリール基について適当な意味は、例えば、芳香族の５員または６員の単環式環、または９員または１０員の二環式環であって、酸素、窒素および硫黄より選択される５個までの環ヘテロ原子を有するもの、例えば、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアゼニル（triazenyl）、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニルまたはナフチリジニルである。
基「Ｑ」（Ｑ１〜Ｑ７）のいずれか一つがヘテロシクリルである場合のその基について、または「Ｑ」基内のヘテロシクリル基について適当な意味は、例えば、非芳香族の飽和または部分飽和３〜１０員単環式環または二環式環であって、酸素、窒素および硫黄より選択される５個までの環ヘテロ原子を有するもの、例えば、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、テトラヒドロチエニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラニル、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、１，１−ジオキソテトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニルまたはテトラヒドロピリミジニル、好ましくは、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジニル、ピペリジニルまたはピペラジニルである。１個または２個のオキソ置換基またはチオキソ置換基を有するこのような基について適当な意味は、例えば、２−オキソピロリジニル、２−チオキソピロリジニル、２−オキソイミダゾリジニル、２−チオキソイミダゾリジニル、２−オキソピペリジニル、２，５−ジオキソピロリジニル、２，５−ジオキソイミダゾリジニルまたは２，６−ジオキソピペリジニルである。
「Ｑ」基がヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである場合のそれについて適当な意味は、例えば、１−、２−または３−ピロリジニルメチル、モルホリノメチル、ピペリジノメチル、３−または４−ピペリジニルメチル、１−、３−または４−ホモピペリジニルメチル、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−ピロリジン−２−イルプロピル、ピロリジン−２−イルメチル、２−ピロリジン−２−イルエチル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、４−ピロリジン−１−イルブチル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、４−モルホリノブチル、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エチル、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、４−ピペリジノブチル、ピペリジン−４−イルメチル、２−ピペリジン−３−イルエチル、３−ピペリジン−１−イルプロピル、３−ピペリジン−３−イルプロピル、２−ピペリジン−４−イルエチル、３−ピペリジン−４−イルプロピル、２−ホモピペリジン−１−イルエチル、３−ホモピペリジン−１−イルプロピル、２−ピペラジン−１−イルエチル、３−ピペラジン−１−イルプロピル、４−ピペラジン−１−イルブチル、２−ホモピペラジン−１−イルエチルまたは３−ホモピペラジン−１−イルプロピル、好ましくは、３−モルホリノプロピル、３−ピペラジン−１−イルプロピル、３−ピペリジン−１−イルプロピル、３−ピペリジン−４−イルプロピル（y;propyl）、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イルプロピル）および３−ピロリジン−１−イルプロピル（ypropyl）である。
「Ｑ」基がヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキルである場合のそれについて適当な意味は、例えば、ヘテロアリールメチル、２−ヘテロアリールエチルおよび３−ヘテロアリールプロピルである。本発明は、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル基よりもむしろ、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキル基が存在する場合の「Ｑ」基について該当する適当な意味を含む。
構造式Ｉにおいて、キナゾリン環上の２位に水素原子が存在している。したがって、置換基Ｒ１は、キナゾリン環上の５位、６位、７位または８位にしか位置することができないということ、すなわち、２位は未置換のままであるということが理解されるはずである。更に、構造式Ｉ内の１，３−ベンゾジオキソール−４−イル基上に存在しうる基Ｒ３は、フェニル環上にまたはジオキソール基内のメチレン基上に位置していてよいということが理解されるはずである。好ましくは、構造式Ｉ内の１，３−ベンゾジオキソール−４−イル基上に存在するいずれのＲ３基も、そのフェニル環上に位置している。
不正確を免れるために、構造式Ｉ上の位置に、次のように番号を付す。
Figure 2005536486
基「Ｒ」（Ｒ１〜Ｒ１９およびＲａ、ＲｂおよびＲｃ）のいずれかについて、または基Ｒ１、Ｒ３またはＲ１４内のいろいろな基について適当な意味には、次が含まれる。
ハロゲノについて、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード；
（１−６Ｃ）アルキルについて：メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよび tert−ブチル；
（２−８Ｃ）アルケニルについて：ビニル、イソプロペニル、アリルおよびブト−２−エニル；
（２−８Ｃ）アルキニルについて：エチニル、２−プロピニルおよびブト−２−イニル；
（１−６Ｃ）アルコキシについて：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよびブトキシ；
（２−６Ｃ）アルケニルオキシについて：ビニルオキシおよびアリルオキシ；
（２−６Ｃ）アルキニルオキシについて：エチニルオキシおよび２−プロピニルオキシ；
（１−６Ｃ）アルキルチオについて：メチルチオ、エチルチオおよびプロピルチオ；
（１−６Ｃ）アルキルスルフィニルについて： メチルスルフィニルおよびエチルスルフィニル；
（１−６Ｃ）アルキルスルホニルについて：メチルスルホニルおよびエチルスルホニル；
（１−６Ｃ）アルキルアミノについて：メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノおよびブチルアミノ；
ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノについて：ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノおよびジイソプロピルアミノ；
（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルについて： メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルおよび tert−ブトキシカルボニル；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル：Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイルおよびＮ−プロピルカルバモイル；
Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルについて：Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイル；
（２−６Ｃ）アルカノイルについて：アセチルおよびプロピオニル；
（２−６Ｃ）アルカノイルオキシについて：アセトキシおよびプロピオニルオキシ；
（２−６Ｃ）アルカノイルアミノについて：アセトアミドおよびプロピオンアミド；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノについて：Ｎ−メチルアセトアミドおよびＮ−メチルプロピオンアミド；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイルについて：Ｎ−メチルスルファモイルおよびＮ−エチルスルファモイル；
Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイルについて：Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル；
（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノについて：メタンスルホニルアミノおよびエタンスルホニルアミノ；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノについて：Ｎ−メチルメタンスルホニルアミノおよびＮ−メチルエタンスルホニルアミノ；
（３−６Ｃ）アルケノイルアミノについて：アクリルアミド、メタクリルアミドおよびクロトンアミド；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルケノイルアミノについて：Ｎ−メチルアクリルアミドおよびＮ−メチルクロトンアミド；
（３−６Ｃ）アルキノイルアミノについて：プロピオルアミド；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルキノイルアミノについて：Ｎ−メチルプロピオルアミド；
アミノ−（１−６Ｃ）アルキルについて：アミノメチル、２−アミノエチル、１−アミノエチルおよび３−アミノプロピル；
（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルについて：メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、１−メチルアミノエチル、２−メチルアミノエチル、２−エチルアミノエチルおよび３−メチルアミノプロピル；
ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルについて：ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、１−ジメチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチルおよび３−ジメチルアミノプロピル；
ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキルについて：クロロメチル、２−クロロエチル、１−クロロエチルおよび３−クロロプロピル；
ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキルについて： ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチルおよび３−ヒドロキシプロピル；
（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキルについて：メトキシメチル、エトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチルおよび３−メトキシプロピル；
シアノ−（１−６Ｃ）アルキルについて：シアノメチル、２−シアノエチル、１−シアノエチルおよび３−シアノプロピル；
（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルについて：アセトアミドメチル、プロピオンアミドメチルおよび２−アセトアミドエチル；および
（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルについて：メトキシカルボニルアミノメチル、エトキシカルボニルアミノメチル、tert−ブトキシカルボニルアミノメチルおよび２−メトキシカルボニルアミノエチル。
（Ｒ１）ｍが（１−３Ｃ）アルキレンジオキシ基である場合のそれについて適当な意味は、例えば、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシであり、その酸素原子は、隣接した環位置を占有する。
本明細書中の前に定義のように、基Ｒ１が、式Ｑ１−Ｘ１−を有する基を形成し、そして例えば、Ｘ１が連結基ＯＣ（Ｒ４）２である場合、それは、キナゾリン環に結合しているそのＯＣ（Ｒ４）２連結基の炭素原子であって、酸素原子ではなく、酸素原子は、Ｑ１基に結合している。同様に、例えば、置換基Ｒ１内のＣＨ３基が、式−Ｘ３−Ｑ３の基を有し、そして例えば、Ｘ３が連結基Ｃ（Ｒ７）２Ｏである場合、それは、ＣＨ３基に結合しているＣ（Ｒ７）２Ｏ連結基の炭素原子であって、酸素原子ではなく、酸素原子は、Ｑ３基に連結している。同様の慣例が、式Ｑ３−Ｘ３−および−Ｘ８−Ｑ６を有する基の結合に当てはまる。
本明細書中の前に定義のように、置換基Ｒ１内のいずれかの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接した炭素原子は、Ｏ、ＣＯＮ（Ｒ５）またはＣ≡Ｃなどの基のその鎖中への挿入によって隔てられていてもよい。例えば、２−モルホリノエトキシ基内のエチレン鎖中へのＣ≡Ｃ基の挿入は、４−モルホリノブト−２−イニルオキシ基を生じ、そして例えば、３−メトキシプロポキシ基内のエチレン鎖中へのＣＯＮＨ基の挿入は、例えば、２−（２−メトキシアセトアミド）エトキシ基を生じる。
本明細書中の前に定義のように、置換基Ｒ１またはＲ１４内のいずれのＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基も、このＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基上各々に、１個またはそれを超えるハロゲノ置換基または（１−６Ｃ）アルキル置換基を有してよい場合、このＣＨ基上各々には、適当に、１個のハロゲノ置換基または（１−６Ｃ）アルキル置換基が存在し、このＣＨ２基上各々には、適当に、１個または２個のこのような置換基が存在し、そしてこのＣＨ３基上各々には、適当に、１個、２個または３個のこのような置換基が存在する。
本明細書中の前に定義のように、置換基Ｒ１またはＲ１４内のいずれのＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基も、このＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基上各々に、本明細書中の前に定義の置換基を有してよい場合、そのように形成される適当な置換基Ｒ１またはＲ１４には、例えば、２−ヒドロキシ−３−ピペリジノプロポキシおよび２−ヒドロキシ−３−モルホリノプロポキシなどのヒドロキシ置換ヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルコキシ基が含まれる。
式Ｉの化合物の適当な薬学的に許容しうる塩は、例えば、式Ｉの化合物の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸などの無機酸または有機酸との酸付加塩；または例えば、充分に酸性である式Ｉの化合物の塩、例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩などのアルカリまたはアルカリ土類金属塩、またはアンモニウム塩、またはメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンなどの有機塩基との塩である。
本発明の具体的な新規化合物には、例えば、Ｚ、ｍ、Ｒ１、ｎ、Ｒ３、Ｚ２およびＲ１４が、特に断らない限り、本明細書中の前に定義のまたは以下の（ａ）〜（ｉｉ）の項のいずれかの意味を有する式Ｉのキナゾリン誘導体またはそれらの薬学的に許容しうる塩が含まれる。
（ａ）Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２またはＮＨである；
（ｂ）ＺはＯである；
（ｃ）ＺはＮＨである；
（ｄ）置換基Ｒ１は、キナゾリン環上の５位、６位および／または７位にしか位置することができない、すなわち、２位および８位は、未置換のままである；
（ｅ）置換基Ｒ１は、キナゾリン環上の６位および／または７位にしか位置することができない、すなわち、２位、５位および８は、未置換のままである；
（ｆ）置換基Ｒ１は、キナゾリン環上の５位および／または７位にしか位置することができない、すなわち、２位、６位および８は、未置換のままである；
（ｇ）ｍは、１または２であり、そして基Ｒ１は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよいが、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシより、または式：
Ｑ１−Ｘ１−
［式中、Ｘ１は、直接結合でありまたはＯであり、そしてＱ１は、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基より選択され、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１内のいずれかの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接した炭素原子は、Ｏのその鎖中への挿入によって隔てられていてよく、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１内のいずれのＣＨ２基またはＣＨ３基も、このＣＨ２基またはＣＨ３基上各々に、１個またはそれを超えるハロゲノ置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ１上の置換基内のいずれのヘテロシクリル基も、ハロゲノ、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイル、ヒドロキシおよびヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキルより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい１個、２個または３個の置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ１上の置換基内のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソ置換基を有していてよい；
（ｈ）ｍは、１または２であり、そして基Ｒ１は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよいが、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシより、または式：
Ｑ１−Ｘ１−
［式中、Ｘ１は、直接結合でありまたはＯであり、そしてＱ１は、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基より選択され、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１内のいずれかの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接した炭素原子は、Ｏのその鎖中への挿入によって隔てられていてよく、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１内のいずれのＣＨ２基またはＣＨ３基も、このＣＨ２基またはＣＨ３基上各々に、１個またはそれを超えるハロゲノ基、またはアミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシアルキルアミノ ジ−［（１−６Ｃ）アルコキシアルキル］アミノまたはヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキルアミノより選択される基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ１上の置換基内のいずれのヘテロシクリル基も、ハロゲノ、ハロゲノ（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、ホルミル、（２−６Ｃ）アルカノイル、ヒドロキシおよびヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキルより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい１個、２個または３個の置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ１上の置換基内のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソ置換基を有していてよい；
（ｉ）ｍは、１または２であり、そして基Ｒ１は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよいが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシより、または式：
Ｑ１−Ｘ１−
［式中、Ｘ１はＯであり、そしてＱ１は、ピペリジノ、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、１−、３−または４−ホモピペリジニル、ピペラジン−１−イル、ホモピペラジン−１−イル、１−、２−または３−ピロリジニルメチル、モルホリノメチル、ピペリジノメチル、３−または４−ピペリジニルメチル、１−、３−または４−ホモピペリジニルメチル、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−ピロリジン−２−イルプロピル、ピロリジン−２−イルメチル、２−ピロリジン−２−イルエチル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、４−ピロリジン−１−イルブチル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、４−モルホリノブチル、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エチル、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、４−ピペリジノブチル、ピペリジン−４−イルメチル、２−ピペリジン−３−イルエチル、３−ピペリジン−１−イルプロピル、３−ピペリジン−３−イルプロピル、２−ピペリジン−４−イルエチル、３−ピペリジン−４−イルプロピル、２−ホモピペリジン−１−イルエチル、３−ホモピペリジン−１−イルプロピル、２−ピペラジン−１−イルエチル、３−ピペラジン−１−イルプロピル、４−ピペラジン−１−イルブチル、２−ホモピペラジン−１−イルエチルまたは３−ホモピペラジン−１−イルプロピルである］
を有する基より選択され、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１内のいずれかの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接した炭素原子は、Ｏのその鎖中への挿入によって隔てられていてよく、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１内のいずれのＣＨ２基またはＣＨ３基も、このＣＨ２基またはＣＨ３基上各々に、１個またはそれを超えるフルオロ基またはクロロ基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ１上の置換基内のいずれのヘテロシクリル基も、メチル、エチル、アセチル、ヒドロキシおよびヒドロキシメチルより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい１個、２個または３個の置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ１上の置換基内のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソ置換基を有していてよい；
（ｊ）ｍは、１または２であり、そして基Ｒ１は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよいが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、２−メチルプロポキシより、または式：
Ｑ１−Ｘ１−
［式中、Ｘ１はＯであり、そしてＱ１は、ピペリジノ、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、１−、３−または４−ホモピペリジニル、ピペラジン−１−イル、ホモピペラジン−１−イル、１−、２−または３−ピロリジニルメチル、モルホリノメチル、ピペリジノメチル、３−または４−ピペリジニルメチル、１−、３−または４−ホモピペリジニルメチル、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−ピロリジン−２−イルプロピル、ピロリジン−２−イルメチル、２−ピロリジン−２−イルエチル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、４−ピロリジン−１−イルブチル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、４−モルホリノブチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エチル、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、４−ピペリジノブチル、ピペリジン−４−イルメチル、２−ピペリジン−３−イルエチル、３−ピペリジン−１−イルプロピル、３−ピペリジン−３−イルプロピル、２−ピペリジン−４−イルエチル、３−ピペリジン−４−イルプロピル、２−ホモピペリジン−１−イルエチル、３−ホモピペリジン−１−イルプロピル、２−ピペラジン−１−イルエチル、３−ピペラジン−１−イルプロピル、４−ピペラジン−１−イルブチル、２−ホモピペラジン−１−イルエチルまたは３−ホモピペラジン−１−イルプロピルである］
を有する基より選択され、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１内のいずれかの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接した炭素原子は、Ｏのその鎖中への挿入によって隔てられていてよく、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１内のいずれのＣＨ２基またはＣＨ３基も、このＣＨ２基またはＣＨ３基上各々に、１個またはそれを超えるフルオロ基、クロロ基またはブロモ基、またはアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシエチルアミノ、ジ−（メトキシエチル）アミノまたはヒドロキシプロピルアミノより選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ１上の置換基内のいずれのヘテロシクリル基も、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ホルミル、アセチル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、フルオロエチルまたはヒドロキシプロピルアミノより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい１個、２個または３個の置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ１上の置換基内のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソ置換基を有していてよい；
（ｋ）ｍは２であり、そして基Ｒ１は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよいが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシより、または式：
Ｑ１−Ｘ１−
［式中、Ｘ１はＯであり、そしてＱ１は、ピペリジノ、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、１−、３−または４−ホモピペリジニル、ピペラジン−１−イル、ホモピペラジン−１−イル、１−、２−または３−ピロリジニルメチル、モルホリノメチル、ピペリジノメチル、３−または４−ピペリジニルメチル、１−、３−または４−ホモピペリジニルメチル、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−ピロリジン−２−イルプロピル、ピロリジン−２−イルメチル、２−ピロリジン−２−イルエチル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、４−ピロリジン−１−イルブチル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、４−モルホリノブチル、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エチル、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、４−ピペリジノブチル、２−ピペリジン−３−イルエチル、３−ピペリジン−３−イルプロピル、ピペリジン−４−イルメチル、３−ピペリジン−１−イルプロピル、２−ピペリジン−４−イルエチル、３−ピペリジン−４−イルプロピル、２−ホモピペリジン−１−イルエチル、３−ホモピペリジン−１−イルプロピル、２−ピペラジン−１−イルエチル、３−ピペラジン−１−イルプロピル、４−ピペラジン−１−イルブチル、２−ホモピペラジン−１−イルエチルまたは３−ホモピペラジン−１−イルプロピルである］
を有する基より選択され、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１内のいずれかの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接した炭素原子は、Ｏのその鎖中への挿入によって隔てられていてよく、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１内のいずれのＣＨ２基またはＣＨ３基も、このＣＨ２基またはＣＨ３基上各々に、１個またはそれを超えるフルオロ基またはクロロ基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ１上の置換基内のいずれのヘテロシクリル基も、メチル、エチル、アセチル、ヒドロキシおよびヒドロキシメチルより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい１個、２個または３個の置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ１上の置換基内のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソ置換基を有していてよい；
（ｌ）ｍは２であり、そして基Ｒ１は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよいが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、２−メチルプロポキシより、または式：
Ｑ１−Ｘ１−
［式中、Ｘ１はＯであり、そしてＱ１は、ピペリジノ、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、１−、３−または４−ホモピペリジニル、ピペラジン−１−イル、ホモピペラジン−１−イル、１−、２−または３−ピロリジニルメチル、モルホリノメチル、ピペリジノメチル、３−または４−ピペリジニルメチル、１−、３−または４−ホモピペリジニルメチル、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−ピロリジン−２−イルプロピル、ピロリジン−２−イルメチル、２−ピロリジン−２−イルエチル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、４−ピロリジン−１−イルブチル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、４−モルホリノブチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エチル、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、４−ピペリジノブチル、ピペリジン−４−イルメチル、２−ピペリジン−３−イルエチル、３−ピペリジン−１−イルプロピル、３−ピペリジン−３−イルプロピル、２−ピペリジン−４−イルエチル、３−ピペリジン−４−イルプロピル、２−ホモピペリジン−１−イルエチル、３−ホモピペリジン−１−イルプロピル、２−ピペラジン−１−イルエチル、３−ピペラジン−１−イルプロピル、４−ピペラジン−１−イルブチル、２−ホモピペラジン−１−イルエチルまたは３−ホモピペラジン−１−イルプロピルである］
を有する基より選択され、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１内のいずれのＣＨ２基またはＣＨ３基も、このＣＨ２基またはＣＨ３基上各々に、１個またはそれを超えるフルオロ基、クロロ基、またはアミノ、メチルアミノ、メトキシ、ジメチルアミノ、メトキシエチルアミノ、ジ−（メトキシエチル）アミノまたはヒドロキシプロピルアミノより選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ１上の置換基内のいずれのヘテロシクリル基も、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ホルミル、アセチル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、フルオロエチルまたはヒドロキシプロピルアミノより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい１個または２個の置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ１上の置換基内のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソ置換基を有していてよい；
（ｍ）ｍは２であり、そして基Ｒ１は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよいが、６位および７位に位置していて、そしてＲ１は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシより、または式：
Ｑ１−Ｘ１−
［式中、Ｘ１はＯであり、そしてＱ１は、１−、２−または３−ピロリジニル、ピペリジノ、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、１−、３−または４−ホモピペリジニル、ピペラジン−１−イル、ホモピペラジン−１−イル、１−、２−または３−ピロリジニルメチル、モルホリノメチル、ピペリジノメチル、３−または４−ピペリジニルメチル、１−、３−または４−ホモピペリジニルメチル、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−ピロリジン−２−イルプロピル、ピロリジン−２−イルメチル、２−ピロリジン−２−イルエチル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、４−ピロリジン−１−イルブチル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、４−モルホリノブチル、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エチル、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、４−ピペリジノブチル、２−ピペリジン−３−イルエチル、ピペリジン−４−イルメチル、３−ピペリジン−１−イルプロピル、３−ピペリジン−３−イルプロピル、２−ピペリジン−４−イルエチル、３−ピペリジン−４−イルプロピル、２−ホモピペリジン−１−イルエチル、３−ホモピペリジン−１−イルプロピル、２−ピペラジン−１−イルエチル、３−ピペラジン−１−イルプロピル、４−ピペラジン−１−イルブチル、２−ホモピペラジン−１−イルエチルまたは３−ホモピペラジン−１−イルプロピルである］
を有する基より選択され、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１内のいずれかの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接した炭素原子は、Ｏのその鎖中への挿入によって隔てられていてよく、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１内のいずれのＣＨ２基またはＣＨ３基も、このＣＨ２基またはＣＨ３基上各々に、１個またはそれを超えるフルオロ基またはクロロ基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ１上の置換基内のいずれのヘテロシクリル基も、メチル、エチル、アセチル、ヒドロキシおよびヒドロキシメチルより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい１個、２個または３個の置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ１上の置換基内のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソ置換基を有していてよい；
（ｎ）ｍは２であり、そして基Ｒ１は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよいが、６位および７位に位置していて、そしてＲ１は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、２−メチルプロポキシより、または式：
Ｑ１−Ｘ１−
［式中、Ｘ１はＯであり、そしてＱ１は、１−、２−または３−ピロリジニル、ピペリジノ、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、１−、３−または４−ホモピペリジニル、ピペラジン−１−イル、ホモピペラジン−１−イル、１−、２−または３−ピロリジニルメチル、モルホリノメチル、ピペリジノメチル、３−または４−ピペリジニルメチル、１−、３−または４−ホモピペリジニルメチル、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−ピロリジン−２−イルプロピル、ピロリジン−２−イルメチル、２−ピロリジン−２−イルエチル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、４−ピロリジン−１−イルブチル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、４−モルホリノブチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エチル、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、４−ピペリジノブチル、２−ピペリジン−３−イルエチル、ピペリジン−４−イルメチル、３−ピペリジン−１−イルプロピル、３−ピペリジン−３−イルプロピル、２−ピペリジン−４−イルエチル、３−ピペリジン−４−イルプロピル、２−ホモピペリジン−１−イルエチル、３−ホモピペリジン−１−イルプロピル、２−ピペラジン−１−イルエチル、３−ピペラジン−１−イルプロピル、４−ピペラジン−１−イルブチル、２−ホモピペラジン−１−イルエチルまたは３−ホモピペラジン−１−イルプロピルである］
を有する基より選択され、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１内のいずれのＣＨ２基またはＣＨ３基も、このＣＨ２基またはＣＨ３基上各々に、１個またはそれを超えるフルオロ基またはクロロ基、またはアミノ、メトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシエチルアミノ、ジ−（メトキシエチル）アミノまたはヒドロキシプロピルアミノより選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ１上の置換基内のいずれのヘテロシクリル基も、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ホルミル、アセチル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、フルオロエチルまたはヒドロキシプロピルアミノより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい１個または２個の置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ１上の置換基内のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソ置換基を有していてよい；
（ｏ）ｍは２であり、そして基Ｒ１は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよいが、５位および７位に位置していて、そしてＲ１は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、２−メチルプロポキシより、または式：
Ｑ１−Ｘ１−
［式中、Ｘ１はＯであり、そしてＱ１は、１−、２−または３−ピロリジニル、ピペリジノ、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、１−、３−または４−ホモピペリジニル、ピペラジン−１−イル、ホモピペラジン−１−イル、１−、２−または３−ピロリジニルメチル、モルホリノメチル、ピペリジノメチル、３−または４−ピペリジニルメチル、１−、３−または４−ホモピペリジニルメチル、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−ピロリジン−２−イルプロピル、ピロリジン−２−イルメチル、２−ピロリジン−２−イルエチル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、４−ピロリジン−１−イルブチル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、４−モルホリノブチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エチル、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、４−ピペリジノブチル、２−ピペリジン−３−イルエチル、ピペリジン−４−イルメチル、３−ピペリジン−１−イルプロピル、３−ピペリジン−３−イルプロピル、２−ピペリジン−４−イルエチル、３−ピペリジン−４−イルプロピル、２−ホモピペリジン−１−イルエチル、３−ホモピペリジン−１−イルプロピル、２−ピペラジン−１−イルエチル、３−ピペラジン−１−イルプロピル、４−ピペラジン−１−イルブチル、２−ホモピペラジン−１−イルエチルまたは３−ホモピペラジン−１−イルプロピルである］
を有する基より選択され、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１内のいずれのＣＨ２基またはＣＨ３基も、このＣＨ２基またはＣＨ３基上各々に、１個またはそれを超えるフルオロ基またはクロロ基、またはアミノ、メチルアミノ、メトキシ、ジメチルアミノ、メトキシエチルアミノ、ジ−（メトキシエチル）アミノまたはヒドロキシプロピルアミノより選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ１上の置換基内のいずれのヘテロシクリル基も、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ホルミル、アセチル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、フルオロエチルまたはヒドロキシプロピルアミノより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい１個、２個または３個の置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ１上の置換基内のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソ置換基を有していてよい；
（ｐ）ｍは２であり、そして基Ｒ１は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよいが、６位および７位に位置していて、メトキシより、または式：
Ｑ１−Ｘ１−
［式中、Ｘ１はＯであり、そしてＱ１は、３−ピロリジニル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−４−イルメチル、３−ピペリジン−１−イルプロピル、３−モルホリン−４−イルプロピル、２−モルホリン−４−イルエチル、４−モルホリン−４−イルブチル、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロピルまたは３−ピペラジン−１−イルプロピルより選択される］
を有する基より選択され、そしてここにおいて、
Ｒ１上の置換基内のいずれのヘテロシクリル基も、メチル、アセチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチルおよび２−フルオロエチルより選択される１個の置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ１上の置換基内のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソ置換基を有していてよい；
（ｑ）ｍは２であり、そして基Ｒ１は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよいが、６位および７位に位置していて、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−メチルプロポキシ、イソプロポキシより、または式：
Ｑ１−Ｘ１−
［式中、Ｘ１はＯであり、そしてＱ１は、３−ピロリジン−１−イルプロピル、３−ピペリジン−１−イルプロピル、３−ピペリジン−４−イルプロピル、３−モルホリン−４−イルプロピル、２−モルホリン−４−イルエチル、４−モルホリン−４−イルブチル、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロピル、２−ピペラジン−１−イルエチル、３−ピペラジン−１−イルプロピルまたは４−ピペラジン−１−イルブチルより選択される］
を有する基より選択され、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１内のいずれのＣＨ２基またはＣＨ３基も、このＣＨ２基またはＣＨ３基上各々に、クロロ、ジメチルアミノ、ジ−（メトキシエチル）アミノまたはヒドロキシプロピルアミノより選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ１上の置換基内のいずれのヘテロシクリル基も、メチル、ホルミル、アセチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシおよび２−フルオロエチルより選択される１個または２個の置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ１上の置換基内のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソ置換基を有していてよい；
（ｒ）ｍは２であり、そして基Ｒ１は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよいが、５位および７位に位置していて、メトキシ、イソプロポキシより、または式：
Ｑ１−Ｘ１−
［式中、Ｘ１はＯであり、そしてＱ１は、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、３−モルホリン−４−イルプロピル、２−モルホリン−４−イルエチル、４−モルホリン−４−イルブチル、２−ピペラジン−１−イルエチル、３−ピペラジン−１−イルプロピルまたは４−ピペラジン−１−イルブチルより選択される］
を有する基より選択され、そしてここにおいて、
Ｒ１上の置換基内のいずれのヘテロシクリル基も、メチル、ホルミルまたはアセチルより選択される１個または２個の置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ１上の置換基内のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソ置換基を有していてよい；
（ｓ）ｍは２であり、そして６位に位置する一つのＲ１基はメトキシであり、もう一つのＲ１基は、式：
Ｑ１−Ｘ１−
［式中、Ｘ１はＯであり、そしてＱ１は、３−モルホリン−４−イルプロピル、２−モルホリン−４−イルエチル、４−モルホリン−４−イルブチル、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロピル、３−ピペラジン−１−イルプロピル、ピペリジン−４−イルメチル、３−ピペリジン−１−イルプロピルまたは３−ピロリジン−１−イルプロピルより選択される］
を有する基より選択され、そしてここにおいて、
Ｒ１上の置換基内のいずれのヘテロシクリル基も、メチル、アセチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチルおよび２−フルオロエチルより選択される１個の置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ１上の置換基内のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソ置換基を有していてよい；
（ｔ）ｍは２であり、そして６位に位置する一つのＲ１基はメトキシであり、そして７位に位置するもう一つのＲ１基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−メチルプロポキシ、イソプロポキシより、または式：
Ｑ１−Ｘ１−
［式中、Ｘ１はＯであり、そしてＱ１は、３−ピロリジン−１−イルプロピル、３−ピペリジン−１−イルプロピル、３−ピペリジン−４−イルプロピル、３−モルホリン−４−イルプロピル、２−モルホリン−４−イルエチル、４−モルホリン−４−イルブチル、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロピル、２−ピペラジン−１−イルエチル、３−ピペラジン−１−イルプロピルまたは４−ピペラジン−１−イルブチルより選択される］
を有する基より選択され、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１内のいずれのＣＨ２基またはＣＨ３基も、このＣＨ２基またはＣＨ３基上各々に、クロロ、ジメチルアミノ、ジ−（メトキシエチル）アミノまたはヒドロキシプロピルアミノより選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ１上の置換基内のいずれのヘテロシクリル基も、メチル、ホルミル、アセチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシおよび２−フルオロエチルより選択される１個または２個の置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ１上の置換基内のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソ置換基を有していてよい；
（ｕ）ｍは２であり、そして５位に位置する一つのＲ１基は、イソプロポキシよりまたはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシより選択され、そしてもう一つのＲ１基は、７位にあり、メトキシ、３−モルホリン−４−イルプロポキシ、３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、３−（４−ホルミルアセチルピペラジン−１−イル）プロポキシおよび３−（３−オキソ−４−メチルピペラジン−１−イル）プロピオキシより選択される；
（ｖ）ｍは２であり、そして６位に位置する一つのＲ１はメトキシであり、そしてもう一つのＲ１は、７位にあり、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、２−メトキシエトキシ、２−メチルプロポキシ、２−［３−（ヒドロキシ）プロピルアミノ］エトキシ、３−（ジメチルアミノ）プロポキシ、３−モルホリン−４−イルプロポキシ、３−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）プロポキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）プロポキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブトキシ、３−（３−オキソ−４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、３−（２−オキソ−４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、３−（ジメチルアミノ）プロポキシ、３−［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］プロポキシ、３−（４−ホルミルピペラジン−１−イル）プロポキシ、３−［−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ、３−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ、３−（４−メトキシピペリジン−１−イル）プロポキシ、３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ、３−（４−メチルピペリジン−４−イル）プロポキシ、２−モルホリン−４−イルエトキシ、３−クロロプロポキシ、４−モルホリン−４−イルブトキシまたは３−［（２−ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］プロポキシより選択される。
（ｗ）ｎは０である；
（ｘ）ｎは１であり、そして基Ｒ３は、１，３−ベンゾジオキソール−４−イル基の５位または６位、特に、６位に位置していて、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシより選択される；
（ｙ）ｎは１であり、そして基Ｒ３は、１，３−ベンゾジオキソール−４−イル基の５位または６位、特に、５位に位置していて、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシより選択される；
（ｚ）ｎは１であり、そしてＲ３は、１，３−ベンゾジオキソール−４−イル基の５位に位置していて、クロロおよびブロモより選択され、特に、クロロである；
（ａａ）Ｚ２はＣ≡Ｃ基である；
（ｂｂ）Ｚ２はＣＨ＝ＣＨ基である；
（ｃｃ）Ｒ１４は、シアノ、カルボキシ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキルより、または式：
−Ｘ７−Ｑ５
［式中、Ｘ７は、直接結合またはＣＯであり、そしてＱ５は、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基より選択され、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１４内のいずれのＣＨ２基またはＣＨ３基も、このＣＨ２基またはＣＨ３基上各々に、（１−６Ｃ）アルコキシ基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ１４上の置換基内のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソ置換基を有していてよい；
（ｄｄ）Ｒ１４は、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルより、式：
（ＣＨ２）ｘ−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ
［式中、ｘは、０、１、２または３であり、Ｒｃは、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＲａおよびＲｂは、各々独立して、水素および（１−６Ｃ）アルキルより選択され、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、モルホリノを形成する］
を有する基より、または式：
−Ｘ７−Ｑ５
［式中、Ｘ７は直接結合であり、そしてＱ５は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルまたはヘテロシクリルオキシ−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基より選択され、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１４内のいずれのＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基も、このＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基上各々に、１個またはそれを超えるハロゲノ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルコキシ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、または式：
−Ｘ８−Ｑ６
［式中、Ｘ８は、直接結合またはＯであり、そしてＱ６は、アリール、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基によるものを有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ１４上の置換基内のいずれのアリール基、シクロアルキル基またはヘテロシクリル基も、ハロゲノ、ヒドロキシル、アミノ、（１−６Ｃ）アルキルまたは（１−６Ｃ）アルカノイルより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい１個、２個または３個の置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ１４上の置換基内のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソ置換基またはチオキソ置換基を有していてよい；
（ｅｅ）Ｒ１４は、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシル−（１−６Ｃ）アルキルより、または式：
（ＣＨ２）ｘ−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ
［式中、ｘは、０、１、２または３であり、Ｒｃは、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＲａおよびＲｂは、各々独立して、水素および（１−６Ｃ）アルキルより選択され、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、モルホリノを形成する］
を有する基より、または式：
−Ｘ７−Ｑ５
［式中、Ｘ７は直接結合であり、そしてＱ５は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルまたはヘテロシクリルオキシ−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基より選択され、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１４内のいずれのＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基も、このＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基上各々に、（１−６Ｃ）アルコキシ、カルバモイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイルより、または式：
−Ｘ８−Ｑ６
［式中、Ｘ８は、直接結合またはＯであり、そしてＱ６は、（３−７Ｃ）シクロアルキルまたはヘテロシクリルである］
を有する基より選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ１４上の置換基内のいずれのヘテロシクリル基も、１個のオキソ置換基を有していてよい；
（ｆｆ）Ｒ１４は、メトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、メトキシイソプロピル、２−メトキシプロピル、エトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ヒドロキシメチル、カルバモイルメトキシメチル、メチルカルバモイルメトキシメチル、イソプロポキシメチル、（ジメチルアミノ（dimethyamino））メチル、ヒドロキシイソプロピル、（シクロプロピルメトキシ）メチル、（シクロペンチルメトキシ）メチルより、式：
（ＣＨ２）ｘ−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ
［式中、ｘは１であり、Ｒｃは水素であり、そしてＲａおよびＲｂは、各々独立して、水素およびメチルより選択され、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、モルホリノを形成する、またはｘは１であり、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、全てメチルである］
を有する基より選択され、または２−オキソピロリジン−１−イルメチル、ピリジン−２−イル、（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）メチル、（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）メチル、［（１，３ジオキソラン−２−イル）メトキシ］メチル、フェニル、ピリジン−３−イル、ピラジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イルまたは１Ｈ−ピラゾール−５−イルより選択される；
（ｇｇ）Ｒ１４はメトキシメチルである；
（ｈｈ）Ｒ１４は、式：
（ＣＨ２）ｘ−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ
［式中、ｘは１であり、Ｒｃは水素または（１−３Ｃ）アルキル、特に、メチルであり、そしてＲａＲｂは、各々独立して、水素および（１−３Ｃ）アルキル、特に、メチルより選択される］
を有する基である；および
（ｉｉ）Ｒ１４は、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、但し、そのヘテロシクリルは、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピラジン−３−イル、ピリミジン−２−イル、２−ピロリジン−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イルまたは１Ｈ−ピラゾール−５−イルより選択され、そしてそのヘテロシクリルは、ハロゲノ、ヒドロキシル、アミノ、（１−６Ｃ）アルキルまたは（１−６Ｃ）アルカノイルより選択される１個、２個または３個の置換基、または２個のオキソまたはチオキソ置換基で置換されていてよい。
本発明の具体的な化合物は、
Ｚが、ＯまたはＮＨであり、
ｍが１であり、そして基Ｒ１が、５位、６位または７位に位置していて、または
ｍが２であり、そして基Ｒ１が各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、５位および７位に、または６位および７位に位置していて、そしてＲ１が、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、２−メチルプロポキシより、または式：
Ｑ１−Ｘ１−
［式中、Ｘ１はＯであり、そしてＱ１は、ピペリジノ、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、１−、３−または４−ホモピペリジニル、ピペラジン−１−イル、ホモピペラジン−１−イル、１−、２−または３−ピロリジニルメチル、モルホリノメチル、ピペリジノメチル、３−または４−ピペリジニルメチル、１−、３−または４−ホモピペリジニルメチル、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−ピロリジン−２−イルプロピル、ピロリジン−２−イルメチル、２−ピロリジン−２−イルエチル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、４−ピロリジン−１−イルブチル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、４−モルホリノブチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エチル、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、４−ピペリジノブチル、ピペリジン−４−イルメチル、２−ピペリジン−３−イルエチル、３−ピペリジン−１−イルプロピル、３−ピペリジン−３−イルプロピル、２−ピペリジン−４−イルエチル、３−ピペリジン−４−イルプロピル、２−ホモピペリジン−１−イルエチル、３−ホモピペリジン−１−イルプロピル、２−ピペラジン−１−イルエチル、３−ピペラジン−１−イルプロピル、４−ピペラジン−１−イルブチル、２−ホモピペラジン−１−イルエチルまたは３−ホモピペラジン−１−イルプロピルである］
を有する基より選択され、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１内のいずれかの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接した炭素原子は、Ｏのその鎖中への挿入によって隔てられていてよく、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１内のいずれのＣＨ２基またはＣＨ３基も、このＣＨ２基またはＣＨ３基上各々に、１個またはそれを超えるフルオロ基、クロロ基またはブロモ基、またはアミノ、メトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシエチルアミノ、ジ−（メトキシエチル）アミノまたはヒドロキシプロピルアミノより選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ１上の置換基内のいずれのヘテロシクリル基も、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ホルミル、アセチル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、フルオロエチルまたはヒドロキシプロピルアミノより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい１個、２個または３個の置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ１上の置換基内のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソ置換基を有していてよく；
ｎが、０または１であり、そして基Ｒ３が、存在する場合、１，３−ベンゾジオキソール−４−イル基の５位または６位に位置していて、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシより選択され；
Ｚ２が、Ｃ≡Ｃ基またはＣＨ＝ＣＨ基であり；そして
Ｒ１４が、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルより、式：
（ＣＨ２）ｘ−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ
［式中、ｘは、０、１、２または３であり、Ｒｃは、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＲａおよびＲｂは、各々独立して、水素および（１−６Ｃ）アルキルより選択され、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、モルホリノを形成する］
を有する基より、または式：
−Ｘ７−Ｑ５
［式中、Ｘ７は直接結合であり、そしてＱ５は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルまたはヘテロシクリルオキシ−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基より選択され、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１４内のいずれのＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基も、このＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基上各々に、１個またはそれを超えるハロゲノ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルコキシ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、または式：
−Ｘ８−Ｑ６
［式中、Ｘ８は、直接結合またはＯであり、そしてＱ６は、アリール、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基によるものを有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ１４上の置換基内のいずれのアリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基も、ハロゲノ、ヒドロキシル、アミノ、（１−６Ｃ）アルキルまたは（１−６Ｃ）アルカノイルより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい１個、２個または３個の置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ１４上の置換基内のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソ置換基またはチオキソ置換基を有していてよい式Ｉのキナゾリン誘導体；
またはその薬学的に許容しうる酸付加塩である。
本発明の具体的な化合物は、
ＺがＮＨであり、
ｍが２であり、そして
第一Ｒ１基が６−メトキシ基であり、第二Ｒ１基が、７位に位置していて、メトキシ、エトキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−モルホリン−４−イルエトキシ、４−モルホリン−４−イルブトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−フルオロエトキシ、３−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ、３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、３−（３−オキソピペラジン−１−イル）プロポキシ、３−［４−（２−フルオロエチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、３−（３−オキソピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）エトキシ、３−［２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］プロポキシ、２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ、３−クロロプロポキシ、２−（２−クロロエトキシ）エトキシ、１−メチルピペリジン−４−イルメトキシまたは３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシより選択され、
ｎが、０または１であり、そして基Ｒ３が、存在する場合、１，３−ベンゾジオキソール基の５位に位置していて、フルオロまたはクロロより選択され；
Ｚ２が、Ｃ≡Ｃ基またはＣＨ＝ＣＨ基であり；そして
Ｒ１４が、シアノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキルより、式：
−Ｘ７−Ｑ５
［式中、Ｘ７は直接結合またはＣＯであり、そしてＱ５は、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基より選択され、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１４内のいずれのＣＨ２基またはＣＨ３基も、このＣＨ２基またはＣＨ３基上各々に、（１−６Ｃ）アルコキシ基を有していてよい式Ｉのキナゾリン誘導体；
またはその薬学的に許容しうる酸付加塩である。
本発明の具体的な化合物は、
ＺがＮＨであり、
ｍが２であり、そして
第一Ｒ１基が６−メトキシ基であり、第二Ｒ１基が、７位に位置していて、メトキシ、２−メトキシエトキシ、２−フルオロエトキシ、３−クロロエトキシ、イソプロポキシ、イソプロピルメトキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、２−ジメチルアミノエトキシ、ジメチルアミノイソプロポキシ、２−［３−（ヒドロキシ）プロピルアミノ］エトキシ、３−［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］プロポキシ、２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ、３−クロロプロポキシ、２−（２−クロロエトキシ）エトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、４−ピペラジン−１−イルブトキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブトキシ、３−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ、２−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ、４−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル］ブトキシ、３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ、４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ブトキシ、３−（４−ホルミルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−ホルミルピペラジン−１−イル）エトキシ、４−（４−ホルミルピペラジン−１−イル）ブトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−モルホリン−４−イルエトキシ、４−モルホリン−４−イルブトキシ、３−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）プロポキシ、２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）エトキシ、４−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）ブトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、３−［２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］プロポキシ、４−［２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］ブトキシ、２−［２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］エトキシ、３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エトキシ、４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ブトキシ、１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ、３−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロポキシ、３−（４−メトキシピペリジン−１−イル）プロポキシ、３−（４−メトキシピペリジン−１−イル）エトキシまたは４−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ブトキシより選択され、そしてここにおいて、
Ｒ１上の置換基内のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソ置換基を有していてよく；
ｎが、０または１であり、そして基Ｒ３が、存在する場合、１，３−ベンゾジオキソリル基の５位に位置していて、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシより選択され；
Ｚ２が、Ｃ≡Ｃ基またはＣＨ＝ＣＨ基であり；そして
Ｒ１４が、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシル−（１−６Ｃ）アルキルより、または式：
（ＣＨ２）ｘ−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ
［式中、ｘは、０、１、２または３であり、Ｒｃは、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＲａおよびＲｂは、各々独立して、水素および（１−６Ｃ）アルキルより選択され、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、モルホリノを形成する］
を有する基より、または式：
−Ｘ７−Ｑ５
［式中、Ｘ７は直接結合であり、そしてＱ５は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルまたはヘテロシクリルオキシ−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基より選択され、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１４内のいずれのＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基も、このＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基上各々に、（１−６Ｃ）アルコキシ、カルバモイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、または式：
−Ｘ８−Ｑ６
［式中、Ｘ８は、直接結合またはＯであり、そしてＱ６は、（３−７Ｃ）シクロアルキルまたはヘテロシクリルである］
を有する基より選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ１４上の置換基内のいずれのヘテロシクリル基も、１個のオキソ置換基を有していてよい式Ｉのキナゾリン誘導体；
またはその薬学的に許容しうる酸付加塩である。
本発明の具体的な化合物は、
ＺがＮＨであり、
ｍが２であり、そして
第一Ｒ１基が６−メトキシ基であり、第二Ｒ１基が、７位に位置していて、メトキシ、２−メトキシエトキシ、イソプロポキシ、イソプロピルメトキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、ジメチルアミノイソプロポキシ、２−［３−（ヒドロキシ）プロピルアミノ］エトキシ、３−［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］プロポキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（３−オキソ−４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、３−（２−オキソ−４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−モルホリン−４−イルエトキシ、４−モルホリン−４−イルブトキシ、３−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）プロポキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−フルオロエトキシ、３−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ、３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、３−（４−ホルミルピペラジン−１−イル）プロポキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ、３−［２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］プロポキシ、２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ、３−クロロプロポキシ、２−（２−クロロエトキシ）エトキシ、１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ、３−（４−メトキシピペリジン−１−イル）プロポキシまたは３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシより選択され、
ｎが１であり、そして基Ｒ３が、存在する場合、１，３−ベンゾジオキソール基の６位に位置していて、フルオロ、クロロまたはブロモより選択され；
Ｚ２が、Ｃ≡Ｃ基またはＣＨ＝ＣＨ基であり；そして
Ｒ１４が、メトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、メトキシイソプロピル、２−メトキシプロピル、エトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ヒドロキシメチル、カルバモイルメトキシメチル、メチルカルバモイルメトキシメチル、イソプロポキシメチル、ジ−（メチルアミノ）メチル、ヒドロキシイソプロピル、（シクロプロピルメトキシ）メチル、（シクロペンチルメトキシ）メチルより、式：
（ＣＨ２）ｘ−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ
［式中、ｘは１であり、Ｒｃは水素であり、そしてＲａおよびＲｂは、各々独立して、水素およびメチルより選択され、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、モルホリノを形成する、またはｘは１であり、そしてＲａ、ＲｂおよびＲｃは、全てメチルである］
を有する基より選択され、または２−オキソピロリジン−１−イルメチル、ピリジン−２−イル、（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）メチル、（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）メチル、［（１，３−ジオキソラン−２−イル）メトキシ］メチル、フェニル、ピリジン−３−イル、ピラジン−３−イル、ピリミジン−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イルまたは１Ｈ−ピラゾール−５−イルより選択される式Ｉのキナゾリン誘導体；
またはその薬学的に許容しうる酸付加塩である。
本発明の更に具体的な化合物は、
ＺがＮＨであり、
ｍが２であり、そして
第一Ｒ１基が６−メトキシ基であり、第二Ｒ１基が、７位に位置していて、３−モルホリノ−４−イルプロポキシ、２−モルホリン−４−イルエトキシ、４−モルホリン−４−イルブトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、３−［４−（２−フルオロエチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、３−（３−オキソピペラジン−１−イル）プロポキシ、１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ、３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシまたは３−［２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］プロポキシより選択され；
ｎが、０または１であり、そして基Ｒ３が、存在する場合、１，３−ベンゾジオキソール基の５位に位置していて、フルオロまたはクロロより選択され；
Ｚ２が、Ｃ≡Ｃ基またはＣＨ＝ＣＨ基であり；そして
Ｒ１４がメトキシメチルである式Ｉのキナゾリン誘導体；
またはその薬学的に許容しうる酸付加塩である。
本発明の具体的な化合物は、
ＺがＮＨであり、
ｍが２であり、そして基Ｒ１が各々、同じであってよいしまたは異なっていてよいが、５位および７位に位置していて、Ｒ１が、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、２−メチルプロポキシより、または式：
Ｑ１−Ｘ１−
［式中、Ｘ１はＯであり、そしてＱ１は、１−、２−または３−ピロリジニル、ピペリジノ、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、１−、３−または４−ホモピペリジニル、ピペラジン−１−イル、ホモピペラジン−１−イル、１−、２−または３−ピロリジニルメチル、モルホリノメチル、ピペリジノメチル、３−または４−ピペリジニルメチル、１−、３−または４−ホモピペリジニルメチル、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−ピロリジン−２−イルプロピル、ピロリジン−２−イルメチル、２−ピロリジン−２−イルエチル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、４−ピロリジン−１−イルブチル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、４−モルホリノブチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エチル、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、４−ピペリジノブチル、２−ピペリジン−３−イルエチル、ピペリジン−４−イルメチル、３−ピペリジン−１−イルプロピル、３−ピペリジン−３−イルプロピル、２−ピペリジン−４−イルエチル、３−ピペリジン−４−イルプロピル、２−ホモピペリジン−１−イルエチル、３−ホモピペリジン−１−イルプロピル、２−ピペラジン−１−イルエチル、３−ピペラジン−１−イルプロピル、４−ピペラジン−１−イルブチル、２−ホモピペラジン−１−イルエチルまたは３−ホモピペラジン−１−イルプロピルである］
を有する基より選択され、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１内のいずれのＣＨ２基またはＣＨ３基も、このＣＨ２基またはＣＨ３基上各々に、１個またはそれを超えるフルオロ基またはクロロ基、またはアミノ、メチルアミノ、メトキシ、ジメチルアミノ、メトキシエチルアミノ、ジ−（メトキシエチル）アミノまたはヒドロキシプロピルアミノより選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ１上の置換基内のいずれのヘテロシクリル基も、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ホルミル、アセチル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、フルオロエチルまたはヒドロキシプロピルアミノより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい１個、２個または３個の置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ１上の置換基内のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソ置換基を有していてよく；
ｎが０または１であり、そして基Ｒ３が、存在する場合、１，３−ベンゾジオキソール基の５位に位置していて、フルオロまたはクロロより選択され；
Ｚ２が、Ｃ≡Ｃ基またはＣＨ＝ＣＨ基であり；そして
Ｒ１４が、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシル−（１−６Ｃ）アルキルより、または式：
（ＣＨ２）ｘ−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ
［式中、ｘは、０、１、２または３であり、Ｒｃは、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＲａおよびＲｂは、各々独立して、水素および（１−６Ｃ）アルキルより選択され、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、モルホリノを形成する］
を有する基より、または式：
−Ｘ７−Ｑ５
［式中、Ｘ７は直接結合であり、そしてＱ５は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルまたはヘテロシクリルオキシ−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基より選択され、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１４内のいずれのＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基も、このＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基上各々に、（１−６Ｃ）アルコキシ、カルバモイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、または式：
−Ｘ８−Ｑ６
［式中、Ｘ８は、直接結合またはＯであり、そしてＱ６は、（３−７Ｃ）シクロアルキルまたはヘテロシクリルである］
を有する基より選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ１４上の置換基内のいずれのヘテロシクリル基も、１個のオキソ置換基を有していてよい式Ｉのキナゾリン誘導体；
またはその薬学的に許容しうる酸付加塩である。
本発明の具体的な化合物は、
ＺがＮＨであり、
ｍが２であり、そして第一Ｒ１基が、５位に位置していて、イソプロポキシ、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシより選択され、第二Ｒ１基が、７位に位置していて、メトキシ、３−モルホリン−４−イルプロポキシ、３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、３−（４−ホルミルアセチルピペラジン−１−イル）プロポキシおよび３−（３−オキソ−４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシより選択され、
ｎが１であり、そして基Ｒ３が、１，３−ベンゾジオキソール−４−イル基の５位に位置していて、クロロであり；
Ｚ２が、Ｃ≡Ｃ基またはＣＨ＝ＣＨ基であり；そして
Ｒ１４が、メトキシメチル、２−メトキシエチル、メトキシイソプロピルおよびピリジン−２−イルより選択される式Ｉのキナゾリン誘導体；
またはその薬学的に許容しうる酸付加塩である。
本発明の具体的な化合物には、例えば、以下の実施例１、２および３としての上記の式Ｉのキナゾリン誘導体、すなわち、６−メトキシ−Ｎ−［７−（３−メトキシプロプ−１−イニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−アミン、Ｎ−［５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−アミンおよび６−メトキシ−Ｎ−［５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン−４−アミンが含まれ、そして更に、６−メトキシ−Ｎ−［５−フルオロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−７−［３−モルホリン−４−イルプロポキシ］キナゾリン−４−アミン、６−メトキシ−Ｎ−［５−フルオロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−７−［３−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）プロポキシ］キナゾリン−４−アミン、６−メトキシ−Ｎ−［５−フルオロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−７−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン−４−アミンが含まれる。
更に具体的な化合物には、Ｎ−［５−クロロ−７−（４−メトキシブト−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−アミン、Ｎ−［５−フルオロ−７−（４−メトキシブト−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−アミン、Ｎ−［５−クロロ−７−（３−エトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−アミン、Ｎ−｛５−クロロ−７−［３−（２−メトキシエトキシ）プロプ−１−イン−１−イル］−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル｝−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−アミン、Ｎ−［５−クロロ−７−（３−イソプロポキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−アミン、Ｎ−｛５−クロロ−７−［３−（シクロプロピルメトキシ）プロプ−１−イン−１−イル］−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル｝−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−アミン、７−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−Ｎ−［５−クロロ−７−（４−メトキシブト−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メトキシキナゾリン−４−アミン、（１−｛３−［（４−｛［５−クロロ−７−（４−メトキシブト−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］アミノ｝−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ］プロピル｝ピペリジン−４−イル）メタノール、Ｎ−［３−（６−クロロ−７−｛［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）プロプ−２−イン−１−イル］モルホリン−４−カルボキサミド、Ｎ’−［３−（６−クロロ−７−｛［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）プロプ−２−イン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素、Ｎ−［３−（６−クロロ−７−｛［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）プロプ−２−イン−１−イル］−Ｎ’−メチル尿素、Ｎ−［５−クロロ−７−（４−メトキシブト−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メトキシ−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン−４−アミン、Ｎ−［５−クロロ−７−（４−メトキシブト−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−７−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン−４−アミン、７−｛３−［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］プロポキシ｝−Ｎ−［５−クロロ−７−（４−メトキシブト−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メトキシキナゾリン−４−アミン、４−｛３−［（４−｛［５−クロロ−７−（４−メトキシブト−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］アミノ｝−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ］プロピル｝ピペラジン−１−カルバルデヒド、Ｎ−［５−クロロ−７−（４−メトキシブト−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−７−｛３−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−アミン、Ｎ−［５−クロロ−７−（４−メトキシブト−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メトキシ−７−［３−（４−メトキシピペリジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン−４−アミン、Ｎ’−（３−｛６−クロロ−７−［（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル｝プロプ−２−イン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素、４−｛３−［（４−｛［５−クロロ−７−（４−メトキシブト−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］アミノ｝−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ］プロピル｝−１−メチルピペラジン−２−オン、１−［３−（６−クロロ−７−｛［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）プロプ−２−イン−１−イル］ピロリジン−２−オン、Ｎ−［３−（６−クロロ−７−｛［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）プロプ−２−イン−１−イル］−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチル尿素、４−｛３−［（４−｛［５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］アミノ｝−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ］プロピル｝−１−メチルピペラジン−２−オン、Ｎ−［５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン、Ｎ’−｛３−［６−クロロ−７−（｛６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン−４−イル｝アミノ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］プロプ−２−イン−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素、１−｛３−［（４−｛［５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］アミノ｝−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ］プロピル｝−４−メチルピペラジン−２−オン、１−｛３−［（４−｛［５−クロロ−７−（４−メトキシブト−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］アミノ｝−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ］プロピル｝−４−メチルピペラジン−２−オン、Ｎ’−｛３−［６−クロロ−７−（｛６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン−４−イル｝アミノ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］プロプ−２−イン−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素、Ｎ−［５−クロロ−７−（４−メトキシペント−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−アミン、４−｛３−［（４−｛［５−クロロ−７−（４−メトキシペント−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］アミノ｝−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ］プロピル｝−１−メチルピペラジン−２−オン、１−｛３−［（４−｛［５−クロロ−７−（ピリジン−２−イルエチニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］アミノ｝−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ］プロピル｝−４−メチルピペラジン−２−オン、Ｎ’−｛３−［６−クロロ−７−（｛７−［３−（cis−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン−４−イル｝アミノ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］プロプ−２−イン−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素、Ｎ−［５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メトキシ−７−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］キナゾリン−４−アミン、Ｎ−［５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メトキシ−７−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）キナゾリン−４−アミン、Ｎ−［５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−７−エトキシ−６−メトキシキナゾリン−４−アミン、Ｎ−［５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−７−イソプロポキシ−６−メトキシキナゾリン−４−アミン、Ｎ−［５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−７−（２−メトキシエトキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン、Ｎ−［５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−７−（２−メチルプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン、Ｎ−［５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メトキシ−７−（４−モルホリン−４−イルブトキシ）キナゾリン−４−アミン、７−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−Ｎ−［５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メトキシキナゾリン−４−アミン、Ｎ−［５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−７−｛３−（cis−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−アミン、３−（｛２−［（４−｛［５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］アミノ｝−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ］エチル｝アミノ）プロパン−１−オール、Ｎ−［５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メトキシ−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］キナゾリン−４−アミン、Ｎ−［５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−アミン、３−（６−クロロ−７−｛［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）プロプ−２−イン−１−オール、Ｎ−［５−クロロ−７−（フェニルエチニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−アミン、Ｎ−［５−クロロ−７−（ピリジン−２−イルエチニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−アミン、Ｎ−｛５−クロロ−７−［３−（シクロペンチルメトキシ）プロプ−１−イン−１−イル］−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル｝−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−アミン、Ｎ−［５−クロロ−７−［（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）メチル］−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−アミン、Ｎ−［５−クロロ−７−［（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）メチル］−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−アミン、Ｎ−［５−クロロ−７−｛［（１，３−ジオキソラン−２−イル）メトキシ］メチル｝−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−アミン、Ｎ−｛５−クロロ−７−［３−ジメチルアミノプロプ−１−イン−１−イル］−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル｝−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−アミン、Ｎ−［５−クロロ−７−（ピリジン−３−イルエチニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾ
リン−４−アミン、Ｎ−［５−クロロ−７−（ピラジン−２−イルエチニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−アミン、Ｎ−［５−クロロ−７−（ピリミジン−２−イルエチニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−アミン、Ｎ−［５−クロロ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルエチニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−アミン、Ｎ−［５−クロロ−７−（ピリジン−２−イルエチニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−７−［３−（cis−２，６ジメチルモルホリン−４−イル］プロポキシ）］−６−メトキシキナゾリン−４−アミン、Ｎ−（５−クロロ−７−（ピリジン−２−イルエチニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−アミン、４−｛３−［（４−｛［５−クロロ−７−（３−イソプロポキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］アミノ｝−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ］プロピル｝−１−メチルピペラジン−２−オン、Ｎ−［５−クロロ−７−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルエチニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−アミン、４−｛３−［（４−｛［５−クロロ−７−（ピリジン−２−イルエチニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］アミノ｝−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ］プロピル｝−１−メチルピペラジン−２−オン、４−｛６−クロロ−７−［（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル｝−２−メチルブト−３−イン−２−オール、２−［（３−｛６−クロロ−７−［（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル｝プロプ−２−イン−１−イル）オキシ］−Ｎ−メチルアセトアミド、２−［（３−｛６−クロロ−７−［（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル｝プロプ−２−イン−１−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−［５−クロロ−７−（３−メトキシブト−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−アミン、Ｎ−［５−クロロ−７−（３−メトキシブト−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−アミン、Ｎ−［５−ブロモ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−アミン、Ｎ−［５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−７−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン−４−アミン、４−｛３−［（４−｛［５−クロロ−７−（３−メトキシブト−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］アミノ｝−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ］プロピル｝−１−メチルピペラジン−２−オン、Ｎ−［５−ブロモ−７−（３−メトキシブト−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−アミンおよび４−｛３−［（４−｛［５−ブロモ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］アミノ｝−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ］プロピル｝−１−メチルピペラジン−２−オンが含まれる。
式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩は、化学的に関連した化合物の製造に適用可能であることが知られているいずれの方法によっても製造することができる。このような方法は、式Ｉのキナゾリン誘導体を製造するのに用いられた場合、本発明のもう一つの特徴として提供され、次の代表的な変法によって詳しく説明されるが、ここにおいて、特に断らない限り、ｍ、Ｒ１、Ｚ、ｎ、Ｒ３、Ｚ２およびＲ１４は、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する。必要な出発物質は、有機化学の標準法によって得ることができる。このような出発物質の製造は、次の代表的な変法に関連しておよび添付の実施例中に記載されている。或いは、必要な出発物質は、詳しく説明される手順と類似の手順によって入手可能であるが、それは、有機化学者の通常の技術の範囲内である。
（ａ）Ｚが、Ｏ、ＳまたはＮ（Ｒ２）基である式Ｉの化合物の製造について、式II
Figure 2005536486
（式中、Ｌは置換可能な基であり、そしてｍおよびＲ１は、いずれの官能基も、必要ならば保護されていることを除き、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する）
を有するキナゾリンと、式III
Figure 2005536486
（式中、Ｚは、Ｏ、ＳまたはＮ（Ｒ２）であり、そしてｎ、Ｒ３、Ｒ２、Ｚ２およびＲ１４は、いずれの官能基も、必要ならば保護されていることを除き、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する）
を有する化合物との反応の後、存在するいずれの保護基も、慣用的な手段によって除去する。
この反応は、好都合には、適当な酸の存在下または適当な塩基の存在下において行うことができる。例えば、適当な酸は、例えば、塩化水素または臭化水素のような無機酸である。例えば、適当な塩基は、例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリンまたはジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンのような有機アミン塩基；または例えば、アルカリまたはアルカリ土類金属の炭酸塩または水酸化物、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム；または例えば、アルカリ金属アミド、例えば、ナトリウムヘキサメチルジシラザンまたはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド；または例えば、アルカリ金属水素化物、例えば、水素化ナトリウムである。
適当な置換可能基Ｌは、例えば、ハロゲノ基、アルコキシ基、アリールオキシ基またはスルホニルオキシ基、例えば、クロロ基、ブロモ基、メトキシ基、フェノキシ基、ペンタフルオロフェノキシ基、メタンスルホニルオキシ基またはトルエン−４−スルホニルオキシ基である。反応は、好都合には、適当な不活性溶媒または希釈剤、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたは酢酸エチルのようなアルコールまたはエステル；塩化メチレン、クロロホルムまたは四塩化炭素のようなハロゲン化溶媒；テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンのようなエーテル；トルエンのような芳香族溶媒；またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オンまたはジメチルスルホキシドのような双極非プロトン性溶媒の存在下で行う。反応は、好都合には、例えば、０〜２５０℃の範囲内、好ましくは、０〜１２０℃の範囲内の温度で行う。
典型的には、式IIのキナゾリンを、式IIIの化合物と、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの非プロトン性溶媒の存在下、好都合には、塩基、例えば、炭酸カリウム、ナトリウムヘキサメチルジシラザン、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの存在下において、例えば、０〜１５０℃の範囲内、好ましくは、例えば、０〜７０℃の範囲内の温度で反応させることができる。
式Ｉのキナゾリン誘導体は、この方法から遊離塩基の形で得ることができるし、または代わりに、式Ｈ−Ｌ（式中、Ｌは、本明細書中の前に定義の意味を有する）を有する酸との塩の形で得ることができる。その塩から遊離塩基を得ることが望まれる場合、その塩を、適当な塩基で、例えば、有機アミン塩基、例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリンまたはジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンなど；または例えば、アルカリまたはアルカリ土類金属の炭酸塩または水酸化物、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムで処理することができる。
保護基は、概して、問題の基の保護について適宜、参考文献に記載されているまたは熟練した化学者に知られているいずれかの基より選択することができ、慣用法によって導入することができる。保護基は、分子中のどこか他の基の妨害を最小限にして保護基の除去を行うように選択される方法のような、問題の保護基の除去について適宜、参考文献に記載されているまたは熟練した化学者に知られているいずれかの好都合な方法によって除去することができる。
保護基の具体的な例は、便宜上、下に与えられるが、ここにおいて、例えば、低級アルキルの場合のような「低級」とは、それが付けられている基が、好ましくは、１〜４個の炭素原子を有するということを意味している。これら例が完全なものではないということは理解されるであろう。保護基の除去方法の具体的な例が下に与えられている場合、これらは、同様に、完全なものではない。具体的に述べられていない保護基の使用および脱保護の方法は、当然ながら、本発明の範囲内である。
カルボキシ保護基は、エステル形成性の脂肪族またはアリール脂肪族アルコール、またはエステル形成性シラノール（好ましくは、１〜２０個の炭素原子を含有するこのアルコールまたはシラノール）の残基であってよい。カルボキシ保護基の例には、直鎖または分岐状鎖（１−１２Ｃ）アルキル基（例えば、イソプロピルおよび tert−ブチル）；低級アルコキシ−低級アルキル基（例えば、メトキシメチル、エトキシメチルおよびイソブトキシメチル）；低級アシルオキシ−低級アルキル基（例えば、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチルおよびピバロイルオキシメチル）；低級アルコキシカルボニルオキシ−低級アルキル基（例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチルおよび１−エトキシカルボニルオキシエチル）；アリール−低級アルキル基（例えば、ベンジル、４−メトキシベンジル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、ベンズヒドリルおよびフタリジル）；トリ（低級アルキル）シリル基（例えば、トリメチルシリルおよび tert−ブチルジメチルシリル）；トリ（低級アルキル）シリル−低級アルキル基（例えば、トリメチルシリルエチル）；および（２−６Ｃ）アルケニル基（例えば、アリル）が含まれる。カルボキシル保護基の除去に特に適した方法には、例えば、酸、塩基、金属または酵素に触媒される開裂が含まれる。
ヒドロキシ保護基の例には、低級アルキル基（例えば、tert−ブチル）、低級アルケニル基（例えば、アリル）；低級アルカノイル基（例えば、アセチル）；低級アルコキシカルボニル基（例えば、tert−ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル基（例えば、アリルオキシカルボニル）；アリール−低級アルコキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニルおよび４−ニトロベンジルオキシカルボニル）；トリ（低級アルキル）シリル（例えば、トリメチルシリルおよび tert−ブチルジメチルシリル）基およびアリール−低級アルキル（例えば、ベンジル）基が含まれる。
アミノ保護基の例には、ホルミル、アリール−低級アルキル基（例えば、ベンジルおよび置換ベンジル、４−メトキシベンジル、２−ニトロベンジルおよび２，４−ジメトキシベンジル、およびトリフェニルメチル）；ジ−４−アニシルメチル基およびフリルメチル基；低級アルコキシカルボニル基（例えば、tert−ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル基（例えば、アリルオキシカルボニル）；アリール−低級アルコキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニルおよび４−ニトロベンジルオキシカルボニル）；トリアルキルシリル基（例えば、トリメチルシリルおよび tert−ブチルジメチルシリル）；アルキリデン基（例えば、メチリデン）、およびベンジリデン基および置換ベンジリデン基が含まれる。
ヒドロキシ保護基およびアミノ保護基の除去に適した方法には、例えば、２−ニトロベンジルオキシカルボニルなどの基の酸、塩基、金属または酵素に触媒される加水分解、ベンジルなどの基の水素化、および２−ニトロベンジルオキシカルボニルなどの基の光分解によるものが含まれる。
読者は、反応条件および試薬に関する一般的な指針については、Advanced Organic Chemistry, 4th Edition, by J. March, published by John Wiley & Sons 1992、そして保護基に関する一般的な指針については、Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, by T. Green et al., also published by John Wiley & Son を参照する。
式IIのキナゾリン出発物質は、国際特許出願ＷＯ９８／１３３５４号に開示された方法のような慣用法によって得ることができる。例えば、式IV
Figure 2005536486
（式中、ｍおよびＲ１は、いずれの官能基も、必要ならば保護されていることを除き、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する）
を有する３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オンを、塩化チオニル、塩化ホスホリル、または四塩化炭素およびトリフェニルホスフィンの混合物などのハロゲン化剤と反応させることができ、その後、存在するいずれかの保護基を、慣用的な手段によって除去する。
そのようにして得られた４−クロロキナゾリンは、必要ならば、炭酸カリウムなどの適当な塩基の存在下およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適当な溶媒の存在下における４−クロロ−２−フルオロフェノールとの反応によって、４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）キナゾリンに変換することができる。
１，３−ベンゾジオキソール−４−アミン出発物質（式III、例えば、ＺがＮＨである場合）は、実施例に詳しく説明されるような慣用法によって得ることができる。相当物（式III、ＺがＯまたはＳである場合）は、慣用法によって得ることができる。
（ｂ）少なくとも一つのＲ１基が、式
Ｑ１−Ｘ１−
［式中、Ｑ１は、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキル基、または置換されていてよいアルキル基であり、そしてＸ１は酸素原子である］
を有する基である式Ｉの化合物の製造について、好都合には、適当な脱水剤の存在下における、式Ｖ
Figure 2005536486
（式中、ｍ、Ｒ１、Ｚ、ｎ、Ｒ３、Ｚ２およびＲ１４は、いずれの官能基も、必要ならば保護されていることを除き、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する）
を有するキナゾリンと、式Ｑ１−ＯＨ（式中、いずれの官能基も、必要ならば保護されている）を有する適当なアルコールとのカップリングの後、存在するいずれの保護基も、慣用的な手段によって除去する。
適当な脱水剤は、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドのようなカルボジイミド試薬、またはアゾジカルボン酸ジエチルまたはジ−tert−ブチルのようなアゾ化合物およびトリフェニルホスフィンのようなホスフィンの混合物である。この反応は、好都合には、適当な不活性溶媒または希釈剤、例えば、塩化メチレン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化溶媒の存在下において、例えば、１０〜１５０℃の範囲内の温度で、好ましくは、周囲温度またはその付近の温度で行う。
（ｃ）Ｒ１が、アミノ置換（１−６Ｃ）アルコキシ基（２−ホモピペリジン−１−イルエトキシまたは３−ジメチルアミノプロポキシなど）である式Ｉの化合物の製造について、Ｒ１がハロゲノ置換（１−６Ｃ）アルコキシ基である式Ｉの化合物と、ヘテロシクリル化合物または適当なアミンとの反応。
この反応は、好都合には、本明細書中の前に定義の適当な不活性希釈剤または担体、例えば、２−メトキシエタノールの存在下において、１０〜１５０℃の範囲内の温度で、好ましくは、周囲温度またはその付近の温度で行う。
（ｄ）基Ｒ１が、（１−６Ｃ）アルコキシまたは置換（１−６Ｃ）アルコキシ基または（１−６Ｃ）アルキルアミノまたは置換（１−６Ｃ）アルキルアミノ基を含有する式Ｉの化合物の製造について、好都合には、本明細書中の前に定義の適当な塩基の存在下における、適宜、基Ｒ１が、ヒドロキシ基または第一級若しくは第二級アミノ基を含有する式Ｉのキナゾリン誘導体のアルキル化。
適当なアルキル化剤は、例えば、ヒドロキシのアルコキシまたは置換アルコキシへのアルキル化について、アミノのアルキルアミノまたは置換アルキルアミノへのアルキル化について当該技術分野において知られているいずれかの薬剤、例えば、アルキルハライドまたは置換アルキルハライド、例えば、（１−６Ｃ）アルキルの塩化物、臭化物またはヨウ化物、または置換（１−６Ｃ）アルキルの塩化物、臭化物またはヨウ化物であって、好都合には、本明細書中の前に定義の適当な塩基の存在下、本明細書中の前に定義の適当な不活性溶媒または希釈剤中、そして例えば、１０〜１４０℃の範囲内の温度、好都合には、周囲温度またはその付近の温度におけるものである。
好都合には、Ｒ１が（１−６Ｃ）アルキルアミノまたは置換（１−６Ｃ）アルキルアミノ基を含有する式Ｉの化合物の製造について、還元的アミノ化反応を用いることができる。例えば、Ｒ１がＮ−メチル基を含有する式Ｉの化合物の製造について、Ｎ−Ｈ基を含有する該当する化合物を、適当な還元剤の存在下においてホルムアルデヒドと反応させることができる。適当な還元剤は、例えば、水素化物還元剤、例えば、水素化アルミニウムリチウムのようなアルカリ金属アルミニウム水素化物；または好ましくは、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリエチルホウ素ナトリウム、水素化トリメトキシホウ素ナトリウムおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムなどのアルカリ金属ホウ水素化物である。この反応は、好都合には、適当な不活性溶媒または希釈剤、例えば、水素化アルミニウムリチウムのようなより強力な還元剤のためのテトラヒドロフランおよびジエチルエーテル；および例えば、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムおよび水素化シアノホウ素ナトリウムなどのあまり強力でない還元剤のための、塩化メチレンまたはメタノールおよびエタノールのようなプロトン性溶媒中で行う。反応は、例えば、１０〜８０℃の範囲内の温度で、好都合には、周囲温度またはその付近の温度で行う。
（ｅ）Ｚが、ＳＯまたはＳＯ２基である、置換基Ｒ１またはＲ３が、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニルまたは（１−６Ｃ）アルキルスルホニル基である、または置換基Ｒ１、Ｒ３またはＲ１４が、ＳＯまたはＳＯ２基を含有する式Ｉの化合物の製造について、適宜、ＺがＳ基である、または置換基Ｒ１またはＲ３が（１−６Ｃ）アルキルチオ基である、または置換基Ｒ１、Ｒ３またはＲ１４がＳ基を含有する式Ｉの化合物の酸化。
硫黄原子のこのような部分酸化または完全酸化に慣用的な酸化試薬および反応条件は、有機化学者に周知である。
（ｆ）好都合には、本明細書中の前に定義の適当な塩基の存在下および適当な触媒の存在における、式VI
Figure 2005536486
（式中、Ｌは、本明細書中の前に定義の置換可能な基であり、そしてｍ、Ｒ１、Ｚ、ｎおよびＲ３は、いずれの官能基も、必要ならば保護されていることを除き、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する）
を有する化合物と、式VII
ＨＺ２−−Ｒ１４ VII
（式中、Ｚ２は、Ｃ≡ＣまたはＣ（Ｒ１３）＝Ｃ（Ｒ１３）基であり、そしてＲ１３およびＲ１４は、いずれの官能基も、必要ならば保護されていることを除き、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する）
を有する化合物との反応の後、存在するいずれの保護基も、慣用的な手段によって除去する。
好都合には、置換可能な基は、ヨード、ブロモまたはクロロなどのハロゲノ基である。適当な触媒は、例えば、有機金属試薬、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）またはビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）二塩化物などの有機パラジウム化合物である。この変換反応は、基質に依存して、好都合には、本明細書中の前に定義の適当な不活性希釈剤または担体の存在下および−３０〜＋１２０℃の範囲内の温度で行う。
（ｇ）Ｒ１４がカルボキシ基である式Ｉの化合物の製造について、Ｒ１４が（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル基である式Ｉの化合物の開裂。
この開裂反応は、好都合には、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル基の加水分解により、適当な塩基、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのようなアルカリまたはアルカリ土類金属の炭酸塩または水酸化物の存在下およびメタノールなどの本明細書中の前に定義の適当な不活性希釈剤または担体の存在下において１０〜１５０℃の範囲内、好ましくは、４０℃またはその付近の温度で行う。
（ｈ）好都合には、本明細書中の前に定義の適当な脱水剤の存在下において、Ｒ１４がカルボキシ基である式Ｉの化合物と、適当なアミンとを反応させて、Ｒ１４が、カルバモイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルまたはヘテロシクリルカルボニルアミノ基である式Ｉのもう一つの化合物を形成すること。
この反応は、好都合には、本明細書中の前に定義の適当な不活性希釈剤または担体の存在下において、例えば、１０〜１５０℃の範囲内の温度で、好ましくは、周囲温度またはその付近の温度で行う。
（ｉ）好都合には、ジイソプロピルアミンなどの適当な塩基の存在下における、式VIII
Figure 2005536486
（式中、ｍ、Ｒ１、Ｚ、ｎおよびＲ３は、いずれの官能基も、必要ならば保護されていることを除き、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する）
を有する化合物と、式IX
Ｌ−−Ｒ１４ IX
（式中、Ｌは置換可能な基、特に、ハロゲノ基、例えば、ヨードであり、そしてＲ１４は、いずれの官能基も、必要ならば保護されていることを除き、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する）
を有する化合物とのカップリング反応の後、存在するいずれの保護基も、慣用的な手段によって除去する。
この反応は、好都合には、窒素雰囲気下、酢酸エチルなどの適当な溶媒、およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｉ）塩化物およびヨウ化銅（Ｉ）などの触媒の存在下において、例えば、０〜−３０℃の範囲内の温度で行う。
式Ｉのキナゾリン誘導体の薬学的に許容しうる塩、例えば、酸付加塩が必要とされる場合、それは、例えば、慣用法を用いたこのキナゾリン誘導体と適当な酸との反応によって得ることができる。
バイオアッセイ
次の検定を用いて、ＭＡＰＫ経路の阻害剤としての化合物の作用を測定することができる。
（ａ）ＭＥＫ阻害を検出する検定
ＭＡＰＫ経路の阻害剤を評価するために、阻害剤の存在下または不存在下における基質中に存在するセリン／トレオニン残基のリン酸化を測定する共役した検定を行った。ヒトｐ４５ＭＥＫ１を含有するリコンビナントグルタチオンＳ−トランスフェラーゼ融合タンパク質（ＧＳＴ−ＭＥＫ）を、ｃ−ｒａｆ（ｃ−ｒａｆ／ｒａｓ／ｌｃｋでの三重バキュロウイルス感染によるＳｆ９昆虫細胞溶解産物）によって活性化させ、検定に用いた。最初に、活性なＧＳＴ−ＭＥＫを用いて、ｐ４４ＭＡＰキナーゼを含有するリコンビナントグルタチオンＳ−トランスフェラーゼ融合タンパク質（ＧＳＴ−ＭＡＰＫ）を、ＡＴＰおよびＭｇ２＋の存在下において、可能性のある阻害剤の存在下または不存在下、室温で６０分間活性化させた。次に、活性化されたＧＳＴ−ＭＡＰＫを、基質としてのミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）と一緒に、ＡＴＰ、Ｍｇ２＋および３３Ｐ−ＡＴＰの存在下において室温で１０分間インキュベートした。その反応を、２０％ｖ／ｖリン酸の添加によって止めた。ミエリン塩基性タンパク質中への３３Ｐの取込みを、フィルターマット上の基質の捕捉、洗浄およびシンチレーション法を用いた計数によって決定した。阻害の程度は、未処置対照との比較によって決定した。
最終検定溶液は、１０ｍＭ Tris、ｐＨ７．５、０．０５ｍＭ ＥＧＴＡ、８．３３μＭ ［γ３３Ｐ］ＡＴＰ、８．３３ｍＭ Ｍｇ（ＯＡｃ）２、０．５ｍＭオルトバナジン酸ナトリウム、０．０５％ｗ／ｖＢＳＡ、６．５ｎｇのＧＳＴ−ＭＥＫ、１μｇのＧＳＴ−ＭＡＰＫおよび１６．５μｇのＭＢＰを６０μｌの反応容量中に含有した。
（ｂ）in vitro ＭＡＰキナーゼ検定
化合物が、ＧＳＴ−ＭＥＫまたはＧＳＴ−ＭＡＰＫを阻害していたかどうかを決定するために、ＭＡＰＫ活性の直接検定を用いた。ＧＳＴ−ＭＡＰＫを、二つの点突然変異（Ｓ２１７Ｅ、Ｓ２２１Ｅ）を含有する構成的に活性なＧＳＴ−ＭＥＫ融合タンパク質によって活性化させ、そして可能性のある阻害剤の存在下および不存在下における検定に用いた。活性化されたＧＳＴ−ＭＡＰＫを、基質（ＭＢＰ）と一緒に、ＡＴＰ、Ｍｇ２＋および３３Ｐ−ＡＴＰの存在下において室温で６０分間インキュベートした。その反応を、２０％ｖ／ｖリン酸の添加によって止めた。ミエリン塩基性タンパク質中への３３Ｐの取込みを、フィルターマット上の基質の捕捉、洗浄およびシンチレーション法を用いた計数によって決定した。
最終検定溶液は、１２ｍＭ Tris、ｐＨ７．５、０．０６ｍＭ ＥＧＴＡ、３０μＭ ［γ３３Ｐ］ＡＴＰ、１０ｍＭ Ｍｇ（ＯＡｃ）２、０．６ｍＭオルトバナジン酸ナトリウム、０．０６％ｗ／ｖＢＳＡ、２８ｎｇのＧＳＴ−ＭＡＰＫおよび１６．５μｇのＭＢＰを６０μｌの反応容量中に含有した。
（ｃ）細胞増殖検定
細胞を、マルチウェルプレート中の５％ＦＣＳを含有する増殖培地中に、２０，０００〜４０，０００個／ｍｌの細胞で播種し、３７℃で一晩インキュベートした。化合物を、新鮮培地中に適当な濃度で調製し、そしてそれら細胞が入っているウェルに加えた。次に、これらを、更に７２時間インキュベートした。次に、細胞を、トリプシン／ＥＤＴＡと一緒にインキュベートすることによってウェルから取り出し、Coulter カウンターを用いて計数するかまたは、ＰＢＳＡ中においてＸＴＴ／ＰＭＳで処理し、４５０ｎｍで光学濃度を読み取った。
次の検定を用いて、本発明の化合物の、ｃ−Ｓｒｃチロシンキナーゼ阻害剤としての、ｃ−Ｓｒｃでトランスフェクションされた線維芽細胞の増殖の in vitro 阻害剤としての、Ａ５４９ヒト肺腫瘍細胞の遊走の in vitro 阻害剤としての、およびヌードマウスにおけるＡ５４９組織の異種移植片の成長の in vivo 阻害としての作用を測定することができる。
（ｄ）in vitro Ｓｒｃ酵素検定
酵素ｃ−Ｓｒｃキナーゼによるチロシン含有ポリペプチド基質のリン酸化を阻害する試験化合物の能力を、慣用的な Elisa 検定を用いて評価した。
基質溶液［０．２ｍｇ／ｍｌのアジ化ナトリウムを含有するリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）中に２０μｇ／ｍｌのポリアミノ酸Ｐｏｌｙ（Ｇｌｕ、Ｔｙｒ）４：１（Sigma Catalogue Ｎｏ．Ｐ０２７５）溶液１００μｌ］を、多数の Nunc ９６ウェルイムノプレート（Catalogue Ｎｏ．４３９４５４）の各々のウェルに加え、それらプレートを密封し、４℃で１６時間貯蔵した。余分の基質溶液を捨て、そしてウシ血清アルブミンのアリコート（ＢＳＡ；ＰＢＳ中５％溶液１５０μｌ）を、基質で被覆された検定ウェル各々に入れ、周囲温度で１時間インキュベートして、非特異的結合をブロックした。それら検定プレートウェルを、順次、０．０５％ｖ／ｖ Tween ２０を含有するＰＢＳ（ＰＢＳＴ）で、そして Hepes ｐＨ７．４緩衝液（５０ｍＭ、３００μｌ／ウェル）で洗浄後、吸着乾燥させた。
各々の試験化合物を、ジメチルスルホキシド中に溶解させ、蒸留水で希釈して、一連の希釈（１００μＭ〜０．００１μＭ）を与えた。試験化合物の各々の希釈からの一部分（２５μｌ）を、洗浄された検定プレートのウェルに入れた。「全」対照ウェルは、化合物の代わりに希釈されたＤＭＳＯを含有した。アデノシン−５’−三リン酸（ＡＴＰ；４０μＭ）を含有する塩化マグネシウム水溶液（８０ｍＭ）のアリコート（２５μｌ）を、ＡＴＰ不含の塩化マグネシウムを含有する「ブランク」対照ウェルを除いた全ての試験ウェルに加えた。
活性なヒトｃ−Ｓｒｃキナーゼ（Ｓｆ９昆虫細胞で発現されたリコンビナント酵素；Upstate Biotechnology Inc. 製品１４−１１７より入手）を、使用直前に、１００ｍＭ Hepes ｐＨ７．４緩衝液、０．２ｍＭオルトバナジン酸ナトリウム、２ｍＭジチオトレイトールおよび０．０２％ＢＳＡを含む酵素希釈剤で１：１０，０００の倍率に希釈した。反応を開始するために、新たに希釈された酵素のアリコート（５０μｌ）を、各ウェルに加え、それらプレートを、周囲温度で２０分間インキュベートした。各ウェル中の上澄み液を捨て、それらウェルをＰＢＳＴで２回洗浄した。マウスＩｇＧ抗ホスホチロシン抗体（Upstate Biotechnology Inc. 製品０５−３２１；１００μｌ）を、０．５％ｗ／ｖＢＳＡを含有するＰＢＳＴで１：６０００の倍率に希釈し、各ウェルに加えた。それらプレートを、周囲温度で１時間インキュベートした。上澄み液を捨て、各ウェルをＰＢＳＴ（ｘ４）で洗浄した。西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）結合ヒツジ抗マウスＩｇ抗体（Amersham Catalogue Ｎｏ．ＮＸＡ９３１；１００μｌ）を、０．５％ｗ／ｖＢＳＡを含有するＰＢＳＴで１：５００の倍率に希釈し、各ウェルに加えた。それらプレートを、周囲温度で１時間インキュベートした。上澄み液を捨て、それらウェルをＰＢＳＴ（ｘ４）で洗浄した。
ＰＣＳＢカプセル剤（Sigma Catalogue Ｎｏ．Ｐ４９２２）を、蒸留水（１００ｍｌ）中に溶解させて、０．０３％過ホウ酸ナトリウムを含有するリン酸・クエン酸ｐＨ５緩衝液（５０ｍＭ）を与えた。この緩衝液のアリコート（５０ｍｌ）を、２，２’−アジノビス（３−エチルベンゾチアゾリン−６−スルホン酸）（ＡＢＴＳ；Boehringer Catalogue Ｎｏ．１２０４ ５２１）の５０ｍｇ錠剤と混合した。得られた溶液のアリコート（１００μｌ）を、各ウェルに加えた。それらプレートを、周囲温度で２０〜６０分間、プレート読み取り用分光光度計を用いて４０５ｎｍで測定される「全」対照ウェルの光学濃度値が約１．０になるまでインキュベートした。「ブランク」（ＡＴＰ不含）対照および「全」（化合物不含）対照の値を用いて、酵素活性の５０％阻害を与えた試験化合物の希釈範囲を決定した。
（ｅ）in vitro のｃ−ＳｒｃでトランスフェクションされたＮＩＨ ３Ｔ３（ｃ−ｓｒｃ ３Ｔ３）線維芽細胞増殖検定
この検定は、ヒトｃ−Ｓｒｃの活性化突然変異体（Ｙ５３０Ｆ）で安定してトランスフェクションされた National Institute of Health（ＮＩＨ）マウス３Ｔ３線維芽細胞の増殖を阻害する試験化合物の能力を決定した。
Shalloway et al., Cell, 1987, 49, 65-73 によって記載されたのと同様の手順を用いて、ＮＩＨ ３Ｔ３細胞を、ヒトｃ−Ｓｒｃの活性化突然変異体（Ｙ５３０Ｆ）でトランスフェクションした。得られたｃ−Ｓｒｃ ３Ｔ３細胞を、典型的には、０．９％塩化ナトリウム水溶液中に０．５％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）、２ｍＭグルタミン、１００単位／ｍｌのペニシリンおよび０．１ｍｇ／ｍｌのストレプトマイシンを加えたダルベッコ修飾イーグル培地（ＤＭＥＭ；Sigma）を含む検定培地が各々入っている９６ウェルの組織培養処置済み透明検定プレート（Costar）中に、１．５ｘ１０４個／ウェルの細胞で播種した。それらプレートを、吸湿（７．５％ＣＯ２：９５％空気）インキュベーター中において３７℃で一晩インキュベートした。
試験化合物を、ＤＭＳＯ中に溶解させて、１０ｍＭ原液を形成した。その原液のアリコートを、上記のＤＭＥＭ培地で希釈し、適切なウェルに加えた。連続希釈を行って、一定範囲の試験濃度を与えた。試験化合物が加えられていない対照ウェルを、各々のプレートに含めた。それらプレートを、吸湿（７．５％ＣＯ２：９５％空気）インキュベーター中において３７℃で一晩インキュベートした。
ＢｒｄＵ標識用試薬（Boehringer Mannheim Catalogue Ｎｏ．６４７ ２２９）を、０．５％ＦＣＳを含有するＤＭＥＭ培地中で１：１００の倍率に希釈し、アリコート（２０μｌ）を各ウェルに加えて、１０μＭの最終濃度を与えた。それらプレートを３７℃で２時間インキュベートした。培地を傾瀉した。変性用溶液（FixDenat 溶液、Boehringer Mannheim Catalogue Ｎｏ．６４７ ２２９；５０μｌ）を、各ウェルに加え、それらプレートを、プレート振とう機上に周囲温度で４５分間置いた。上澄みを捨て、それらウェルをＰＢＳ（２００μｌ／ウェル）で洗浄した。抗ＢｒｄＵ−ペルオキシダーゼ溶液（Boehringer Mannheim Catalogue Ｎｏ．６４７ ２２９）を、１％ＢＳＡおよび０．０２５％脱脂粉乳（Marvel（登録商標）, Premier Beverages, Stafford, GB）を含有するＰＢＳ中で１：１００の倍率に希釈し、得られた溶液のアリコート（１００μｌ）を各ウェルに加えた。それらプレートを、プレート振とう機上に周囲温度で９０分間置いた。それらウェルをＰＢＳ（ｘ５）で洗浄して、非結合抗体コンジュゲート（conjugate）を確実に除去した。プレートを吸着乾燥させ、そしてテトラメチルベンジジン基質溶液（Boehringer Mannheim Catalogue Ｎｏ．６４７ ２２９；１００μｌ）を各ウェルに加えた。それらプレートを、プレート振とう機上において、１０〜２０分間発色させながら静かに撹拌した。ウェルの吸光度を６９０ｎｍで測定した。各々の試験化合物の一定範囲の濃度における細胞増殖の阻害の程度を決定し、抗増殖ＩＣ５０値を導いた。
（ｆ）in vitro 超小滴遊走検定
この検定は、付着哺乳動物細胞系、例えば、ヒト腫瘍細胞系Ａ５４９の遊走を阻害する試験化合物の能力を決定する。
１０％ＦＣＳ、１％Ｌ−グルタミンおよび０．３％アガロース（Difco Catalogue Ｎｏ．０１４２−０１）を含有するＲＰＭＩ培地（Sigma）を、温浴中において３７℃に加温した。２％水性寒天原液をオートクレーブ処理し、４２℃で貯蔵した。その寒天溶液のアリコート（１．５ｍｌ）を、使用直前にＲＰＭＩ培地（１０ｍｌ）に加えた。Ａ５４９細胞（ＡＴＣＣ受託番号ＣＣＬ１８５）を、その培地中に２ｘ１０７個／ｍｌの細胞濃度で懸濁させ、３７℃の温度で維持した。
細胞／アガロース混合物の小滴（２μｌ）を、多数の９６ウェル平底の組織培養処理されていない微量滴定プレート（Bibby Sterilin Catalogue Ｎｏ．６４２０００）の各々のウェルの中心にピペットで入れた。それらプレートを氷上に短時間置いて、アガロース含有小滴のゲル化を加速させた。４℃に冷却された培地のアリコート（９０μｌ）を、超小滴の妨げにならないように注意しながら、各々のウェルに入れた。試験化合物を、上記のＲＰＭＩ培地を用いて、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ原液から希釈した。希釈された試験化合物のアリコート（１０μｌ）を、超小滴の妨げにならないように再度注意しながら、それらウェルに入れた。それらプレートを、吸湿（７．５％ＣＯ２：９５％空気）インキュベーター中において３７℃で約４８時間インキュベートした。
遊走を目視によって評価し、遊走距離を、寒天小滴の元の縁まで測定した。遊走阻害ＩＣ５０は、試験化合物濃度に対して平均遊走測定値をプロットすることによって導いた。
（ｇ）in vivo Ａ５４９異種移植片成長検定
この試験は、無胸腺ヌードマウス（Alderley Park ｎｕ／ｎｕ系統）において腫瘍として成長するＡ５４９ヒト癌腫の成長を阻害する化合物の能力を測定する。マトリゲル（Beckton Dickinson Catalogue Ｎｏ．４０２３４）中の合計約５ｘ１０６個のＡ５４９細胞を、各々の試験マウスの左側腹に皮下注射し、そして得られた腫瘍を約１４日間成長させた。腫瘍サイズを、カリパスを用いて週に２回測定し、理論体積を計算した。被験動物を選択して、ほぼ等しい平均腫瘍体積の対照群と処置群を与えた。試験化合物を、１％ポリソルベートビヒクル中でボールミル磨砕懸濁液として調製し、そして１日１回約２８日間経口投与した。腫瘍成長への作用を評価した。
式Ｉの化合物の薬理学的性質は、予想されるように構造変化で異なるが、概して、式Ｉの化合物が有する活性は、上の（ａ）〜（ｇ）の内一つまたはそれを超える試験における次の濃度または用量で示すことができる。
試験（ａ）：例えば、４μＭ未満の範囲内のＩＣ５０；
試験（ｂ）：活性は、このスクリーニングで認められた；
試験（ｃ）：例えば、３０μＭ未満の範囲内のＩＣ５０；
試験（ｄ）：例えば、０．００１〜１０μＭの範囲内のＩＣ５０；
試験（ｄ）：例えば、０．０１〜２０μＭの範囲内のＩＣ５０；
試験（ｆ）：例えば、０．１〜２５μＭの範囲内の活性；
試験（ｇ）：例えば、１〜２００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内の活性。
生理学的に許容し得ない毒性は、試験（ｇ）において、試験された本発明の化合物の有効量では認められなかった。したがって、本明細書中の前に定義の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、以下に定義の投薬量範囲で投与する場合、不都合な毒性学的作用は考えられない。
本発明のもう一つの側面により、医薬組成物であって、本明細書中の前に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
それら本発明の組成物は、経口使用に（例えば、錠剤、舐剤、硬または軟カプセル剤、水性または油状懸濁剤、乳剤、分散性散剤または顆粒剤、シロップ剤またはエリキシル剤として）、局所使用に（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、または水性または油状液剤または懸濁剤として）、吸入による投与に（例えば、微粉散剤または液体エアゾル剤として）、吹入による投与に（例えば、微粉散剤として）、または非経口投与に（例えば、静脈内、皮下、筋肉内または筋肉内投与用の滅菌水性または油状液剤として、または直腸投与用の坐剤として）適した形であってよい。
それら本発明の組成物は、慣用法により、当該技術分野において周知の慣用的な医薬賦形剤を用いて得ることができる。したがって、経口使用を目的とした組成物は、例えば、一つまたはそれを超える着色剤、甘味剤、着香剤および／または保存剤を含有してよい。
一つまたはそれを超える賦形剤と混合されて単一剤形を生じる活性成分の量は、必然的に、処置される宿主および具体的な投与経路によって異なるであろう。例えば、ヒトへの経口投与を目的とした製剤は、概して、全組成物の約５重量％〜約９８重量％であってよい適切且つ好都合な量の賦形剤と配合される、例えば、０．５ｍｇ〜０．５ｇの活性剤（より適当には、０．５〜１００ｍｇ、例えば、１〜３０ｍｇ）を含有するであろう。
式Ｉの化合物の治療目的または予防目的の用量サイズは、当然ながら、周知の医学原則にしたがって、状態の性状および重症度、動物または患者の年齢および性別、および投与経路によって異なるであろう。
治療目的または予防目的に式Ｉの化合物を用いる場合、それは、概して、必要ならば分割量で与えられる、例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ〜７５ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲内の１日用量が与えられるように投与されるであろう。非経口経路が用いられる場合、概して、より少ない用量が投与されるであろう。したがって、例えば、静脈内投与には、概して、例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲内の用量が用いられるであろう。同様に、吸入による投与には、例えば、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲内の用量が用いられるであろう。しかしながら、経口投与は、特に、錠剤の形で好適である。典型的には、単位剤形は、約０．５ｍｇ〜０．５ｇの本発明の化合物を含有するであろう。
本発明のもう一つの側面により、ヒトまたは動物の身体の療法による処置方法で用いるための本明細書中の前に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
本発明のもう一つの側面により、癌の処置で用いるための本明細書中の前に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
上述のように、本発明者は、式Ｉの本発明のキナゾリン誘導体が、ＭＡＰＫ経路に関与している一つまたはそれを超えるＭＥＫ酵素の阻害によって得られると考えられる強力な抗腫瘍活性を有するということを発見した。
したがって、式Ｉのキナゾリン誘導体は、充実性腫瘍疾患の封じ込めおよび／または処置において抗増殖薬として価値がある。特に、式Ｉの化合物は、ＭＡＰＫ経路に関与している一つまたはそれを超えるＭＥＫ酵素の阻害に感受性である腫瘍の予防または処置において有用であると考えられる。更に、式Ｉの化合物は、ＭＥＫ酵素の阻害によって単独でまたは部分的に媒介される腫瘍の予防または処置において有用であると考えられる、すなわち、それら化合物は、このような処置を必要としている温血動物にＭＥＫ酵素阻害作用を生じるのに用いることができる。具体的には、式Ｉの化合物は、充実性腫瘍疾患の予防または処置において有用であると考えられる。
したがって、本発明のこの側面により、充実性腫瘍疾患の封じ込めおよび／または処置に抗増殖薬として用いるための、本明細書中の前に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
本発明のもう一つの側面により、充実性腫瘍疾患の封じ込めおよび／または処置に抗増殖薬として用いるための薬剤の製造における本明細書中の前に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
本発明のもう一つの特徴により、充実性腫瘍疾患の封じ込めおよび／または処置によって抗増殖作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物に、充実性腫瘍疾患の封じ込めおよび／または処置によって抗増殖作用を生じる方法であって、この動物に、本明細書中の前に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩の有効量を投与することを含む方法を提供する。
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の充実性腫瘍疾患の予防または処置に用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、充実性腫瘍疾患の処置を必要としているヒトなどの温血動物の充実性腫瘍疾患の予防または処置の方法であって、この動物に、本明細書中の前に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩の有効量を投与することを含む方法を提供する。
本発明のもう一つの側面により、ＭＡＰＫ経路に関与しているＭＥＫ酵素の阻害に感受性である腫瘍の予防または処置に用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。腫瘍が感受性でありうる具体的な酵素は、ＭＥＫ１、ＭＥＫ２およびＭＥＫ５である。
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、ＭＡＰＫ経路に関与しているＭＥＫ酵素の阻害に感受性である腫瘍の予防または処置の方法であって、その動物に、本明細書中の前に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩の有効量を投与することを含む方法を提供する。
本発明のもう一つの側面により、ＭＥＫ酵素阻害作用を生じるのに用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、ＭＥＫ酵素阻害作用を生じる方法であって、その動物に、本明細書中の前に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩の有効量を投与することを含む方法を提供する。
本発明者は、本発明のキナゾリン誘導体が、転移性腫瘍細胞の浸潤性および遊走能をもたらすシグナル伝達段階に関与しているｃ−Ｓｒｃキナーゼのような一つまたはそれを超える非受容体チロシン特異的プロテインキナーゼの阻害によって得られると考えられる強力な抗腫瘍活性を有するということも発見した。
具体的には、本発明のキナゾリン誘導体は、充実性腫瘍疾患の封じ込めおよび／または処置において抗浸潤薬として価値がある。特に、本発明の化合物は、転移性腫瘍細胞の浸潤性および遊走能をもたらすシグナル伝達段階に関与しているｃ−Ｓｒｃキナーゼのような一つまたはそれを超える多重非受容体チロシンキナーゼの阻害に感受性である腫瘍の予防または処置において有用であると考えられる。更に、本発明の化合物は、酵素ｃ−Ｓｒｃの阻害によって単独でまたは部分的に媒介される腫瘍の予防または処置において有用であると考えられる、すなわち、それら化合物は、このような処置を必要としている温血動物にｃ−Ｓｒｃ酵素阻害作用を生じるのに用いることができる。具体的には、本発明の化合物は、充実性腫瘍疾患の予防または処置において有用であると考えられる。
本発明のこの側面により、充実性腫瘍疾患の封じ込めおよび／または処置に抗浸潤薬として用いるための、本明細書中の前に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、充実性腫瘍疾患の封じ込めおよび／または処置に抗浸潤薬として用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、充実性腫瘍疾患の封じ込めおよび／または処置によって抗浸潤作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物に、充実性腫瘍疾患の封じ込めおよび／または処置によって抗浸潤作用を生じる方法であって、この動物に、本明細書中の前に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩の有効量を投与することを含む方法を提供する。
本発明のもう一つの側面により、転移性腫瘍細胞の浸潤性および遊走能をもたらすシグナル伝達段階に関与しているｃ−Ｓｒｃキナーゼのような非受容体チロシンキナーゼの阻害に感受性である腫瘍の予防または処置に用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、転移性腫瘍細胞の浸潤性および遊走能をもたらすシグナル伝達段階に関与しているｃ−Ｓｒｃキナーゼのような非受容体チロシンキナーゼの阻害に感受性である腫瘍の予防または処置の方法であって、その動物に、本明細書中の前に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩の有効量を投与することを含む方法を提供する。
本発明のもう一つの側面により、ｃ−Ｓｒｃキナーゼ阻害作用を生じるのに用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、ｃ−Ｓｒｃキナーゼ阻害作用を生じる方法であって、その動物に、本明細書中の前に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩の有効量を投与することを含む方法を提供する。
本明細書中の前に定義の抗増殖処置および抗浸潤処置は、唯一の療法として与えられてよいし、または本発明のキナゾリン誘導体に加えて、慣用的な外科手術または放射線療法または化学療法を含んでよい。このような化学療法には、次の分類の一つまたはそれを超える抗腫瘍薬が含まれてよい。
（ｉ）他の抗浸潤薬（例えば、マリマスタト（marimastat）のようなメタロプロテイナーゼ阻害剤およびウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤）；
（ii）医学腫瘍学で用いられる他の抗増殖薬または抗腫瘍薬およびそれらの組合せであって、アルキル化剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンおよびニトロソ尿素）；代謝拮抗薬（例えば、５−フルオロウラシルおよびテガフルのようなフルオロピリミジン類、ラルチトレキセド（raltitrexed）、メトトレキサート、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシ尿素などの葉酸拮抗薬、または例えば、（２Ｓ）−２−｛ｏ−フルオロ−ｐ−［Ｎ−｛２，７−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ］ベンズアミド｝−４−（テトラゾール−５−イル）酪酸のような、欧州特許出願第５６２７３４号に開示された好ましい代謝拮抗薬の一つ）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン（idarubicin）、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンのようなアントラサイクリン系）；有糸分裂阻止薬（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビン（vinorelbine）のようなビンカアルカロイド類、およびタキソールおよびタキソテールのようなタキソイド類（taxoids））；およびトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン類、アムサクリン、トポテカン（topotecan）およびカンプトテシン）のようなもの；
（iii）細胞分裂抑制薬であって、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン（toremifene）、ラロキシフェン（raloxifene）、ドロロキシフェン（droloxifene）およびヨードキシフェン（iodoxyfene））、抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド（bicalutamide）、フルタミド、ニルタミド（nilutamide）および酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、ロイプロレリン（leuprorelin）およびブセレリン（buserelin））、プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール（anastrozole）、レトラゾール（letrazole）、ボラゾール（vorazole）およびエクセメスタン（exemestane））、およびフィナステリドのような５α−レダクターゼの阻害剤のようなもの；
（iv）増殖因子機能の阻害剤、例えば、このような増殖因子には、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤、例えば、上皮増殖因子ファミリーの阻害剤（例えば、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤であるＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＰ３５８７７４）および６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ１０３３））、例えば、血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、そして例えば、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤が含まれる；
（ｖ）抗血管新生薬であって、国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６号、ＷＯ９７／３００３５号、ＷＯ９７／３２８５６号およびＷＯ９８／１３３５４号に開示された化合物のような、血管内皮増殖因子を阻害するもの、および他の機構によって作用するもの（例えば、リノマイド（linomide）、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤およびアンギオスタチン（angiostatin））のようなもの；
（vi）アンチセンス療法、例えば、ＩＳＩＳ２５０３、抗ｒａｓアンチセンスのような、上に挙げられた標的に向けられているもの；
（vii）遺伝子治療アプローチであって、例えば、異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１のような異常遺伝子を置き換えるアプローチ；シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を用いたものなどのＧＤＥＰＴ（遺伝子に支配される酵素プロドラッグ療法（gene−directed enzyme pro−drug therapy））アプローチ；および多剤耐性遺伝子治療のような、化学療法または放射線療法への患者耐性を増加させるアプローチを含めたもの；および
（viii）免疫療法アプローチであって、例えば、インターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインでのトランスフェクションのような、患者腫瘍細胞の免疫原性を増加させる ex-vivo および in-vivo アプローチ；Ｔ細胞アネルギーを減少させるアプローチ；サイトカインでトランスフェクションされた樹状細胞のようなトランスフェクションされた免疫細胞を用いたアプローチ；サイトカインでトランスフェクションされた腫瘍細胞系を用いたアプローチ；および抗イディオタイプ抗体を用いたアプローチを含めたもの。
このような共同処置は、個々の処置成分の同時の、逐次的または別々の投与によって達成することができる。このような組合せ製品は、本明細書中の前に記載の投薬量範囲内の本発明の化合物と、その承認された投薬量範囲内の他の薬学的活性剤を用いる。
本発明のこの側面により、癌の共同処置のための、本明細書中の前に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体および本明細書中の前に定義の追加の抗腫瘍薬を含む医薬製品を提供する。
式Ｉの化合物は、主に、温血動物（ヒトを含めた）に用いるための治療薬として価値があるが、それらは、更に、ＭＡＰＫキナーゼ経路に関与しているＭＥＫ酵素の作用、またはｃ Ｓｒｃの作用を阻害することが要求される場合は常に有用である。したがって、それらは、新しい生物学的試験の開発においておよび新しい薬理学的物質の探求において用いるための薬理学的標準として有用である。
本発明をここで、次の実施例に詳しく説明するが、ここにおいて、概して、
（ｉ）操作は、特に断らない限り、周囲温度、すなわち、１７〜２５℃の範囲内の温度において、アルゴンなどの不活性ガスの雰囲気下で行った；
（ii）蒸発は、真空中のロータリーエバポレーションによって行い、処理手順は、濾過による残留固体の除去後に行った；
（iii）カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法による）および中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）は、E. Merck, Darmstadt, Germany より入手した Merck Kieselgel シリカ（Art. ９３８５）または Merck Lichroprep ＲＰ−１８（Art. ９３０３）逆相シリカで行ったし、または高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、Ｃ１８逆相シリカ、例えば、Dynamax Ｃ−１８ ６０Å分離用逆相カラムで行った；
（iv）収率は、示されている場合、必ずしも達成可能な最大値ではない；
（ｖ）概して、式Ｉの最終生成物は、納得のいく微量分析を有するが、それらの構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）および／または質量スペクトル技術によって確認した；高速原子衝撃（ＦＡＢ）質量スペクトルデータは、Platform 分光計を用いて得、適宜、陽イオンデータかまたは陰イオンデータを集めた；ＮＭＲ化学シフト値は、δ尺度で測定した［プロトン磁気共鳴スペクトルは、４００ＭＨｚの磁場強度で操作する Jeol ＪＮＭ ＥＸ ４００分光計、３００ＭＨｚの磁場強度で操作する Varian Gemini ２０００分光計、または３００ＭＨｚの磁場強度で操作する Bruker ＡＭ３００分光計を用いて決定した］；次の略語を用いた：ｓ，一重線；ｄ，二重線；ｔ，三重線；ｑ，四重線；ｍ，多重線；ｂｒ，幅広；
（vi）中間体は、概して、充分に特性決定されなかったが、純度は、薄層クロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、赤外（ＩＲ）および／またはＮＭＲ分析によって評価した；
（vii）融点は未補正であるが、Mettler ＳＰ６２自動融点装置または油浴装置を用いて決定した；式Ｉの最終生成物の融点は、エタノール、メタノール、アセトン、エーテルまたはヘキサンなどの単独または混合物での慣用的な有機溶媒からの結晶化後に決定した；
（viii）次の略語を用いた：
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアルデヒド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＤＭＡ Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
実施例１
６−メトキシ−Ｎ−［７−（３−メトキシプロプ−１−イニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−アミン
ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）塩化物（９４ｍｇ）、ヨウ化銅（１９ｍｇ）およびジイソプロピルアミン（６８ｍｇ）を、酢酸エチル（５ｍｌ）中のＮ−（７−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（２００ｍｇ）およびメチルプロパルギルエーテル（４７ｍｇ）の撹拌溶液に−２０℃で加えた。その反応を、周囲温度に暖め、１６時間にわたって撹拌した。その反応混合物を、酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３とに分配した。有機層を、水および飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。その生成物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、０〜１０％メタノール／塩化メチレンの勾配を溶離剤として用いて精製した。得られた黄色ガムを、最少量の塩化メチレン中に溶解させ、ジエチルエーテルで希釈し、そして１．０Ｍエーテル性塩化水素の添加によってＨＣｌ塩として沈殿させた。得られた固体を遠心分離し、ジエチルエーテルで（３回）洗浄し、乾燥させて、標題化合物を黄色固体（５５ｍｇ）として生じた。
Figure 2005536486
出発物質として用いられたＮ−（７−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−アミンは、次のように製造した。
（ａ）１，３−ベンゾジオキソール−４−アミンの製造
２，３−ジヒドロキシ安息香酸（５ｇ）、メタノール（５０ｍｌ）および濃硫酸（１０滴）の混合物を、撹拌し、６０℃に２４時間加熱した。その混合物を蒸発させ、残留物を酢酸エチル中に入れた。その有機溶液を、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させて、２，３−ジヒドロキシ安息香酸メチル（２．１９ｇ）を生じた。
Figure 2005536486
前の反応の反復後、２，３−ジヒドロキシ安息香酸メチル（２．８ｇ）、フッ化カリウム（４．８ｇ）およびＤＭＦ（４５ｍｌ）の混合物を、周囲温度で３０分間撹拌した。ジブロモメタン（１．２８ｍｌ）を加え、その混合物を１２０℃に３時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を、水でおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィーにより、９：１の石油エーテル（ｂ．ｐ．４０〜６０℃）および酢酸エチルの混合物を溶離剤として用いて精製した。このようにして、２，３−メチレンジオキシ安息香酸メチル（２．３ｇ）を固体として得た。
Figure 2005536486
そのように得られた物質、２Ｎ水酸化カリウム水溶液（１５．５ｍｌ）およびメタノール（４０ｍｌ）の混合物を、周囲温度で２時間撹拌した。その溶液を、元の容量の約４分の１に濃縮し、氷浴中で冷却した。その混合物を、２Ｎ塩酸水溶液の添加によってｐＨ３．５まで酸性にした。得られた沈殿を、濾過によって集め、そして順次、水およびジエチルエーテルで洗浄した。このようにして、２，３−メチレンジオキシ安息香酸（１．８７ｇ）を得た。
Figure 2005536486
そのように得られた物質を、無水ジオキサン（３０ｍｌ）中に懸濁させ、そして無水ジフェニルホスホリルアジド（２．４５ｍｌ）、トリエチルアミン（１．６ｍｌ）および tert−ブタノール（９ｍｌ）を加えた。その混合物を、加熱して５時間還流させた。混合物を周囲温度に冷却し、蒸発によって濃縮し、酢酸エチルで希釈した。有機相を、順次、５％クエン酸水溶液、水、重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、１９：１の石油エーテル（ｂ．ｐ．４０〜６０℃）および酢酸エチルの混合物を溶離剤として用いて精製した。このようにして、２，３−メチレンジオキシフェニルカルバミン酸 tert−ブチル（１．９８ｇ）を固体として得た。
Figure 2005536486
５Ｎ塩酸水溶液（３０ｍｌ）を、エタノール（３８ｍｌ）中の２，３−メチレンジオキシフェニルカルバミン酸 tert−ブチル（１．９ｇ）の溶液に加え、その反応混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。そのエタノールを蒸発させ、残留する水性相を、ジエチルエーテルで洗浄し、そして固体水酸化カリウムの添加によってｐＨ７に中和した。得られた混合物を濾過し、水性相をジエチルエーテルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。このようにして、１，３−ベンゾジオキソール−４−アミン（１．０ｇ）を油状物として得た。
Figure 2005536486
（ｂ）７−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミンの製造
ジクロロヨウ素酸ベンジルトリメチルアンモニウム（２．８ｇ）を、メタノール（５ｍｌ）およびジクロロメタン（１０ｍｌ）中の１，３−ベンゾジオキソール−４−アミン（１ｇ）、炭酸カルシウム（０．９５ｇ）の撹拌混合物に１０分間にわたって少量ずつ加えた。その反応混合物を、周囲温度で１．５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を、水飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、８：１のジクロロメタン／イソヘキサンの混合物〜ジクロロメタンの勾配を溶離剤として用いて精製した。このようにして、７−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミンをベージュ色結晶性固体（１．１ｇ）として得た。
Figure 2005536486
（ｃ）４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリンの製造
２−アミノ−４−ベンジルオキシ−５−メトキシベンズアミド（J. Med. Chem., 1977, 20, 146-149；１０ｇ）、（３−ジメチルアミノ−２−アザプロプ−２−エン−１−イリデン）ジメチルアンモニウムクロリド（Gold's 試薬，７．４ｇ）およびジオキサン（１００ｍｌ）の混合物を、撹拌し、加熱して２４時間還流させた。酢酸ナトリウム（３．０２ｇ）および酢酸（１．６５ｍｌ）を加え、その反応混合物を更に３時間加熱した。混合物を蒸発させ、水を残留物に加えた。得られた固体を濾過によって集め、水で洗浄し、乾燥させた。その物質を、酢酸から再結晶させて、７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（８．７ｇ）を生じた。
そのように記載の反応の反復後、７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（３５ｇ）、塩化チオニル（４４０ｍｌ）およびＤＭＦ（１．７５ｍｌ）の混合物を、加熱して４時間還流させた。塩化チオニルを真空下で蒸発させ、残留物を、トルエンと一緒に３回共沸させた。残留物をＮ−メチルピロリジン−２−オン（２５０ｍｌ）中に溶解させて、７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシキナゾリンの溶液を生じた。
フェノール（２９．０５ｇ）を、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン（２１０ｍｌ）中に溶解させ、そして水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液；１１．０２５ｇ）を、少量ずつ冷却しながら加えた。得られた混合物を、周囲温度で３時間撹拌した。得られた粘稠な懸濁液を、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン（１８０ｍｌ）で希釈し、一晩撹拌した。上述の７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシキナゾリン溶液を加え、得られた懸濁液を撹拌し、１００℃に２．５時間加熱した。その混合物を、周囲温度に冷却させ、そして激しく撹拌しながら水（１．５Ｌ）中に注いだ。沈殿を濾過によって集め、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。そのように得られた物質を、塩化メチレン中に溶解させ、その溶液をブラインで洗浄し、そして相分離用紙を介して濾過した。溶液を真空下で蒸発させ、得られた残留物を、ジエチルエーテル下で研和した。このようにして、７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−４−フェノキシキナゾリン（８７．８ｇ）を得た。
Figure 2005536486
そのように得られた物質の一部分（３６．９５ｇ）およびトリフルオロ酢酸（４２０ｍｌ）の混合物を、加熱して３時間還流させた。反応混合物を冷却させ、真空下で蒸発させた。残留物を、水の下で機械的に撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によって塩基性にし、一晩撹拌した。水を傾瀉し、残留する固体をアセトン中に懸濁させた。撹拌後、白色固体を濾過によって集め、アセトンで洗浄し、乾燥させて、７−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−フェノキシキナゾリン（２６．６１ｇ）を生じた。
Figure 2005536486
７−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−フェノキシキナゾリン（２５．２７ｇ）、３−モルホリノプロピルクロリド（１８．４８ｇ）、炭酸カリウム（３９．１ｇ）およびＤＭＦ（７５０ｍｌ）の混合物を、撹拌し、９０℃に３時間加熱した。その混合物を周囲温度に冷却させ、濾過した。濾液を蒸発させ、残留物を酢酸エチル下で研和した。このようにして、６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−４−フェノキシキナゾリン（３１．４ｇ）を得た。
Figure 2005536486
そのように得られた物質および６Ｎ塩酸水溶液（８００ｍｌ）の混合物を、撹拌し、加熱して１．５時間還流させた。反応混合物を傾瀉し、２５０ｍｌの容量まで濃縮した。その混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によってｐＨ９まで塩基性にし、塩化メチレン（４ｘ４００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を、相分離用紙を介して濾過し、濾液を蒸発させた。得られた固体を、酢酸エチル下で研和して、６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（２３．９ｇ）を生じた。
Figure 2005536486
そのように得られた物質、塩化チオニル（２１０ｍｌ）およびＤＭＦ（１．８ｍｌ）の混合物を、加熱して１．５時間還流させた。塩化チオニルを、真空下の蒸発によって除去し、残留物を、トルエンと一緒に３回共沸させた。残留物を水中に入れ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によってｐＨ８まで塩基性にした。得られた水性層を、塩化メチレン（４ｘ４００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を、水でおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶液を濾過し、蒸発させた。得られた固体を、酢酸エチル下で研和して、４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン（１７．３９ｇ）を生じた。
Figure 2005536486
試薬として用いられた３−モルホリノプロピルクロリドは、次のように得た。
モルホリン（５２．２ｍｌ）、１−ブロモ−３−クロロプロパン（３０ｍｌ）およびトルエン（１８０ｍｌ）の混合物を、７０℃に３時間加熱した。固体を濾過によって除去し、濾液を真空下で蒸発させた。得られた油状物を、析出したそれ以外の固体から傾瀉し、油状物を真空蒸留によって精製して、３−モルホリノプロピルクロリド（３７．９１ｇ）を生じた。
Figure 2005536486
ジオキサン（０．３７ｍｌ）中の４．０Ｍ ＨＣｌを、ＤＭＡ（１ｍｌ）中の４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン（５００ｍｇ）および７−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミン（０．３９ｇ）の撹拌懸濁液に加えた。得られた混合物を、撹拌し、８０℃に１０分間加熱した。灰色沈殿が形成し、これを濾過し、追加のＤＭＡで、次にジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、Ｎ−（７−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−アミンをベージュ色固体（０．５９ｇ）として生じた。
Figure 2005536486
実施例２
Ｎ−［５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−アミン
ナトリウムヘキサメチルジシラザン（ＴＨＦ中１Ｍ溶液；１．０ｍｌ）を、０℃に冷却されたＤＭＡ（５ｍｌ）中の４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン（０．１６ｇ）および５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミン（０．１２ｇ）の混合物に加えた。得られた混合物を、撹拌し、周囲温度に２時間暖めた。反応混合物を真空中で減少させ、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を、水およびブラインで洗浄し、その生成物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、０〜１０％メタノール／塩化メチレンの勾配を溶離剤として用いて精製した。得られた黄色ガムを、最少量の塩化メチレン中に溶解させ、ジエチルエーテルで希釈し、そして１．０Ｍエーテル性ＨＣｌの添加によってＨＣｌ塩として沈殿させた。得られた固体を遠心分離し、ジエチルエーテルで（３回）洗浄し、乾燥させて、標題化合物を黄色固体（１８５ｍｇ）として生じた。
Figure 2005536486
出発物質は、次のように製造した。
（ａ）４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリンを、上の実施例１に記載のように製造した。
（ｂ）５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミンの製造
塩化スルフリル（７２．５ｍｌ）を、ベンゾジオキソール（１００ｇ）、三塩化アルミニウム（０．４３ｇ）およびジフェニルスルフィド（０．５５ｍｌ）の撹拌混合物に１．７時間滴加した。二酸化硫黄の発生で反応がいったん開始したら、その反応混合物を水浴中で約２２℃の温度に冷却した。添加の完了後、反応混合物を周囲温度で４５分間撹拌した。反応混合物を真空下で脱気し、濾過し、そして濾液を、Vigreux 蒸留カラムを用いて大気圧で蒸留した。このようにして、５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソールを得た。
ｂ．ｐ．１８５〜１８７℃。
Figure 2005536486
ジイソプロピルアミン（４．９２ｍｌ）およびＴＨＦ（１００ｍｌ）の混合物を、−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ，１４ｍｌ）を滴加した。その混合物を、−７８℃で１５分間撹拌した。５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール（３．７３ｍｌ）を滴加し、反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。乾燥二酸化炭素ガスを、反応混合物中に３０分間吹き込んだ。得られた反応混合物を周囲温度に暖め、更に１時間撹拌した。水を加え、有機溶媒を蒸発させた。残留物を、２Ｎ塩酸水溶液の添加によってｐＨ２まで酸性にした。得られた固体を単離し、そして順次、水およびジエチルエーテルで洗浄した。このようにして、５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸（５．４ｇ）を得た。
Figure 2005536486
そのように得られた物質の一部分（１ｇ）を、１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）中に溶解させ、そして無水 tert−ブタノール（４ｍｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（１．１２ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．７３ｍｌ）を順次加えた。得られた混合物を、撹拌し、１００℃に４時間加熱した。その混合物を蒸発させ、残留物を、酢酸エチルと５％クエン酸水溶液とに分配した。有機相を順次、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、９：１の石油エーテル（ｂ．ｐ．４０〜６０℃）および酢酸エチルの混合物を溶離剤として用いて精製した。このようにして、５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イルカルバミン酸 tert−ブチル（１．１ｇ）を得た。
Figure 2005536486
そのように得られた物質（１．１ｇ）、トリフルオロ酢酸（６ｍｌ）および塩化メチレン（２０ｍｌ）の混合物を、周囲温度で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。このようにして、５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミン（０．６４２ｇ）を得た。
Figure 2005536486
ジクロロヨウ素酸ベンジルトリメチルアンモニウム（６．７ｇ）を、メタノール（１５ｍｌ）およびジクロロメタン（３０ｍｌ）中の５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミン（３ｇ）、炭酸カルシウム（２．２８ｇ）の撹拌混合物に１０分間にわたって少量ずつ加えた。その反応混合物を周囲温度で１．５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。その有機層を、水、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、８：１のジクロロメタン／イソヘキサンの混合物〜ジクロロメタンの勾配を溶離剤として用いて精製した。このようにして、５−クロロ−７−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミンを黒色結晶性固体（４．８２ｇ）として得た。
Figure 2005536486
ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）塩化物（４７２ｍｇ）、ヨウ化銅（１９２ｍｇ）およびジイソプロピルアミン（６８０ｍｇ）を、酢酸エチル（１０ｍｌ）中の５−クロロ−７−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミン（１０００ｍｇ）およびメチルプロパルギルエーテル（４７１ｍｇ）の撹拌溶液に−２０℃で加えた。その反応を、周囲温度に１６時間にわたって暖めた。反応混合物を、酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３とに分配した。有機層を、水および飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。その生成物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、８０〜１００％ジクロロメタン／イソヘキサンの勾配を溶離剤として用いて精製した。このようにして、５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミン生成物を黄褐色結晶性固体（２００ｍｇ）として得た。
Figure 2005536486
実施例３
６−メトキシ−Ｎ−［５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン−４−アミン
テトラヒドロフラン中（１．０Ｍｏｌ／Ｌ，１．３３ｍｍｏｌ）のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（１．３３ｍｌ）を、窒素雰囲気下において０℃に冷却されたＤＭＦ（３ｍｌ）中の４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン（０．２１２ｇ）および５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミン（０．１６ｇ）の溶液に加えた。その反応混合物を１．５時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。有機相を一緒にし、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で蒸発させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタンおよびメタノールの漸増極性混合物を溶離剤として用いて精製して、標題化合物を淡褐色固体（０．２２ｇ）として生じた。
Figure 2005536486
出発物質は、次のように製造した。
（ａ）５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミンを、実施例２に記載のように製造した。
（ｂ）４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンの製造
４−トルエンスルホン酸３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルを、次のように製造した。
３−ブロモプロパノール（２０ｍｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（２９ｍｌ）、炭酸カリウム（８３ｇ）およびエタノール（２００ｍｌ）の混合物を、撹拌し、加熱して２０時間還流させた。その混合物を周囲温度に冷却し、濾過した。濾液を蒸発させ、残留物をジエチルエーテル下で研和した。得られた混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を、約０．２ｍｍＨｇ下において約６０〜７０℃での蒸留によって精製して、１−（３−ヒドロキシプロピル）−４−メチルピペラジン（１７ｇ）を生じた。
Figure 2005536486
４−トルエンスルホニルクロリド（３．２ｇ）を、１−（３−ヒドロキシプロピル）−４−メチルピペラジン（２．４ｇ）、トリエチルアミン（４．６ｍｌ）および塩化メチレン（６０ｍｌ）の撹拌混合物に加え、得られた混合物を、周囲温度で２時間撹拌した。その溶液を、順次、飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加でおよび水で洗浄し、相分離用紙を介して濾過した。有機濾液を蒸発させて、４−トルエンスルホン酸３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルを油状物として生じ、これは、放置すると結晶化した（３．７ｇ）。
質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋３１３。
４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリンのトリフルオロ酢酸塩を、次のように製造した。
２−アミノ−４−ベンジルオキシ−５−メトキシベンズアミド（J. Med. Chem., 1977, 20, 146-149；１０ｇ）、（３−ジメチルアミノ−２−アザプロプ−２−エン−１−イリデン）ジメチルアンモニウムクロリド（Gold's 試薬，７．４ｇ）およびジオキサン（１００ｍｌ）の混合物を、撹拌し、加熱して２４時間還流させた。酢酸ナトリウム（３．０２ｇ）および酢酸（１．６５ｍｌ）を加え、その反応混合物を更に３時間加熱した。混合物を蒸発させ、水を残留物に加えた。得られた固体を、濾過によって集め、水で洗浄し、乾燥させた。その物質を、酢酸から再結晶させて、７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（８．７ｇ）を生じた。
そのように記載の反応の反復後、７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（２０．３ｇ）、塩化チオニル（４４０ｍｌ）およびＤＭＦ（１．７５ｍｌ）の混合物を、加熱して４時間還流させた。塩化チオニルを真空下で蒸発させ、残留物をトルエンと一緒に３回共沸させて、７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシキナゾリンを生じた。
そのように得られた７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシキナゾリン、炭酸カリウム（５０ｇ）および４−クロロ−２−フルオロフェノール（８．８ｍｌ）およびＤＭＦ（５００ｍｌ）の混合物を、撹拌し、１００℃に５時間加熱した。その混合物を周囲温度に冷却させ、水（２Ｌ）中に注ぎ、周囲温度で数分間撹拌した。得られた固体を単離し、水で洗浄した。固体を塩化メチレン中に溶解させ、その溶液を濾過し、脱色用木炭で処理した。得られた溶液を濾過し、蒸発させて固体を生じ、これをジエチルエーテル下で研和した。このようにして、７−ベンジルオキシ−４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−６−メトキシキナゾリン（２３．２ｇ）を得た。
Figure 2005536486
そのように得られた物質およびトリフルオロ酢酸（１５ｍｌ）の混合物を、加熱して３時間還流させた。反応混合物を冷却させ、トルエンを加え、混合物を蒸発させた。残留物を、ジエチルエーテル下で、次にアセトン下で研和した。得られた沈殿を単離し、乾燥させて、４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリントリフルオロ酢酸塩（２１．８ｇ）を生じ、これを更に精製することなく用いた。
その後、４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリンのトリフルオロ酢酸塩（３．２ｇ）、４−トルエンスルホン酸３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル（３．０ｇ）、炭酸カリウム（６．１ｇ）およびＤＭＦ（６０ｍｌ）の混合物を、９０℃で５時間撹拌した。得られた混合物を、周囲温度に冷却し、水（７００ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチルで（５回）抽出した。合わせた抽出物を、順次、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄した。その酢酸エチル溶液を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、１００：８：１の塩化メチレン、メタノールおよび濃水酸化アンモニウム水溶液（０．８８０ｇ／ｍｌ）の混合物を溶離剤として用いて精製した。そのように得られた物質を、ジエチルエーテル下で研和した。このようにして、４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン（１．６４ｇ）を得た。
Figure 2005536486
前の反応の反復後、４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン（２．６ｇ）および２Ｎ塩酸水溶液（４５ｍｌ）の混合物を、撹拌し、９５℃に２時間加熱した。その混合物を、周囲温度に冷却し、そして固体重炭酸ナトリウムの添加によって塩基性にした。その混合物を蒸発させ、残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、５０：８：１の塩化メチレン、メタノールおよび濃水酸化アンモニウム水溶液（０．８８０ｇ／ｍｌ）の混合物を溶離剤として用いて精製した。このようにして、６−メトキシ−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１．８ｇ）を得た。
質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋３３３。
前の反応の反復後、６−メトキシ−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（２．１５ｇ）、塩化チオニル（２５ｍｌ）およびＤＭＦ（０．１８ｍｌ）の混合物を、撹拌し、加熱して２時間還流させた。塩化チオニルを真空下で蒸発させ、残留物をトルエンと一緒に２回共沸させた。残留物を水中に入れ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によって塩基性にし、そして塩化メチレンで（４回）抽出した。合わせた抽出物を、順次、水およびブラインで洗浄し、相分離用紙を介して濾過した。濾液を真空下で蒸発させ、残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、１００：８：１の塩化メチレン、メタノールおよび濃水酸化アンモニウム水溶液（０．８８０ｇ／ｍｌ）の混合物を溶離剤として用いて精製した。そのように得られた固体を、アセトン下で研和し、濾過し、乾燥させて、４−クロロ−６−メトキシ−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン（１．２ｇ）を生じた。
質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋３５１。
実施例４
Ｎ−［５−フルオロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−アミン
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン（２０１ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）および５−フルオロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミン（１４０ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を、氷水浴中で冷却後、窒素雰囲気下において、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ，１．２５ｍｌ）で滴下処理した。得られた混合物を、氷温で更に９０分間撹拌後、希塩化アンモニウム水溶液中で急冷し、ジクロロメタン（僅かなメタノールを含有）で抽出した。その抽出物を、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させて、橙色油状物とした。その残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中の漸増濃度のメタノールを溶離剤として用いて精製した。このようにして、標題化合物（２４５ｍｇ，７８％）を無色固体として得た。
Figure 2005536486
出発物質は、次のように製造した。
（ａ）４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリンを、上の実施例１に記載のように製造した。
（ｂ）５−フルオロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミンを、次のように製造した。
５−フルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミンを、ＷＯ０３０８４０９号に記載のように製造した。
ジクロロメタン（１０ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物中の５−フルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミン（１．１ｇ，７．１０ｍｍｏｌ）、ジクロロヨウ素酸ベンジルトリメチルアンモニウム（２．７ｇ，７．７６ｍｍｏｌ）および炭酸カルシウム（０．９２ｇ，９．２ｍｍｏｌ）を、室温で３時間撹拌した。その混合物を、Celite を介して濾過後、蒸発させて暗褐色固体とした。その残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、１：１のメチル tert−ブチルエーテルおよびイソヘキサンの混合物を溶離剤として用いて精製して、４−アミノ−５−フルオロ−７−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール（１．１４ｇ，５７％）を淡褐色固体として生じた。
Figure 2005536486
酢酸エチル（１０ｍｌ）中の５−フルオロ−７−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミン（８００ｍｇ，２．８５ｍｍｏｌ）およびメチルプロパルギルエーテル（３９８ｍｇ，５．６８ｍｍｏｌ）を、窒素の雰囲気下において氷−メタノール中で冷却後、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）二塩化物（２００ｍｇ，１０ｍｏｌ％）で、次にヨウ化銅（Ｉ）（５４ｍｇ，１０ｍｏｌ％）およびジイソプロピルアミン（５７５ｍｇ，５．６９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温に暖め、１６時間撹拌した。その混合物を、Celite を介して濾過し、そして濾液を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、１：１のメチル tert−ブチルエーテルおよびイソヘキサンの混合物を溶離剤として用いて精製して、５−フルオロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−）イル−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミン（５２４ｍｇ，８２％）を淡褐色固体として生じた。
Figure 2005536486
実施例５
７−［３−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）プロポキシ］−Ｎ−［５−フルオロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メトキシキナゾリン−４−アミン
これは、実施例４に記載の方法を用いて、４−クロロ−７−［３−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン（１５０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミン（９１ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）およびナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ，０．８２ｍｌ）をＤＭＦ（２．５ｍｌ）中で用いて製造した。粗生成物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中の漸増濃度のメタノールを溶離剤として用いて精製した。このようにして、標題化合物（１９４ｍｇ，８７％）を無色固体として得た。
Figure 2005536486
出発物質として用いられた４−クロロ−７−［３−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリンは、ＷＯ００４７２１２号に記載のように製造した。
実施例６
７−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−Ｎ−［５−フルオロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メトキシキナゾリン−４−アミン
これは、実施例４に記載の方法を用いて、７−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−４−クロロ−６−メトキシキナゾリン（１５０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミン（９７ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）およびナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ，０．８３ｍｌ）をＤＭＦ（２．５ｍｌ）中で用いて製造した。粗生成物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中の漸増濃度のメタノールを溶離剤として用いて精製した。このようにして、標題化合物（１６２ｍｇ，７２％）を淡黄色固体として得た。
Figure 2005536486
出発物質として用いられた７−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−４−クロロ−６−メトキシキナゾリンは、次のように製造した。
４−クロロ−６−メトキシキナゾリン−７−オール（６．０ｇ，２８．５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３００ｍＬ）中に懸濁させた。トリフェニルホスフィン（１０．４７ｇ，４０ｍｍｏｌ）および３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オール（６．３６ｇ，３４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、アザジカルボン酸ジイソプロピル（６．７５ｍＬ，３４ｍｍｏｌ）を滴加した。その反応混合物を、室温で３．５時間撹拌後、真空中で濃縮した。残留物をアセトン（２００ｍＬ）中に懸濁させ、室温で３０分間撹拌後、濾過し、更にアセトン（５０＋３０ｍＬ）で洗浄した。次に、濾過ケーキを乾燥させて、清浄な生成物（７．２４ｇ，６７％）を生じた。
Figure 2005536486
４−クロロ−６−メトキシキナゾリン−７−オールを、ＷＯ００２０４０２号に記載のように製造した。
実施例７
Ｎ−［５−クロロ−７−（４−メトキシブト−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−アミン
これは、実施例４に記載の方法を用いて、４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン（２００ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）、５−クロロ−７−（４−メトキシブト−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミン（１６５ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）およびナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ，１．２４ｍｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）中で用いて製造した。粗生成物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中の漸増濃度のメタノールを溶離剤として用いて精製した。このようにして、標題化合物（１０９ｍｇ，３３％）を淡黄色固体として得た。
Figure 2005536486
出発物質として用いられた５−クロロ−７−（４−メトキシブト−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミンは、次のように製造した。
５−クロロ−７−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミンを、実施例２に記載のように製造した。
酢酸エチル（１２ｍｌ）中の５−クロロ−７−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミン（１．０ｇ，３．３６ｍｍｏｌ）および４−メトキシブト−１−イン（５６４ｍｇ，６．７ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素の雰囲気下において氷−メタノール中で冷却後、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）二塩化物（２３６ｍｇ，１０ｍｏｌ％）で、次にヨウ化銅（Ｉ）（６４ｍｇ，１０ｍｏｌ％）およびジイソプロピルアミン（６８１ｍｇ，６．７ｍｍｏｌ）で処理した。反応を室温に暖め、３時間撹拌した。その混合物を、Celite を介して濾過した後、濾液を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、１：１のメチル tert−ブチルエーテルおよびイソヘキサンの混合物を溶離剤として用いて精製して、５−クロロ−７−（４−メトキシブト−１−イン−１−）イル−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミン（５２４ｍｇ，８２％）を淡褐色固体として生じた。
Figure 2005536486
４−メトキシブト−１−インを、Aust. J. Chem. 1988, 41(2), 251 261 に記載のように製造した。
実施例８
Ｎ−［５−フルオロ−７−（４−メトキシブト−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−アミン
これは、実施例４に記載の方法を用いて、４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン（２００ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−７−（４−メトキシブト−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミン（１５４ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）およびナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ，１．２５ｍｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）中で用いて製造した。粗生成物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中の漸増濃度のメタノールを溶離剤として用いて精製した。このようにして、標題化合物（１８３ｍｇ，５７％）を淡褐色固体として得た。
Figure 2005536486
出発物質として用いられた５−フルオロ−７−（４−メトキシブト−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミンは、次のように製造した。
５−フルオロ−７−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミンを、実施例４に記載のように製造した。
４−メトキシブト−１−インを、Aust. J. Chem. 1988, 41(2), 251 261 に記載のように製造した。
酢酸エチル（５ｍｌ）中の５−フルオロ−７−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミン（３２０ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）および４−メトキシブト−１−イン（１９１ｍｇ，２．２７ｍｍｏｌ）を、窒素の雰囲気下において氷−メタノール中で冷却後、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）二塩化物（８０ｍｇ，１０ｍｏｌ％）で、次にヨウ化銅（Ｉ）（２２ｍｇ，１０ｍｏｌ％）およびジイソプロピルアミン（２３１ｍｇ，２．２８ｍｍｏｌ）で処理した。反応を室温に暖め、４時間撹拌した。その混合物を、Celite を介して濾過した後、濾液を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、１：１のメチル tert−ブチルエーテルおよびイソヘキサンの混合物を溶離剤として用いて精製して、５−フルオロ−７−（４−メトキシブト−１−イン−１−）イル−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミン（５２４ｍｇ，８２％）を暗橙色油状物として生じ、放置して凝固させた。
Figure 2005536486
実施例９
Ｎ−［５−クロロ−７−（３−エトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−アミン
これは、実施例４に記載の方法を用いて、４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン（２００ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）、５−クロロ−７−（３−エトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミン（１６５ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）およびナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ，１．２４ｍｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）中で用いて製造した。粗生成物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中の漸増濃度のメタノールを溶離剤として用いて精製した。このようにして、標題化合物（２６１ｍｇ，７９％）を淡黄色固体として得た。
Figure 2005536486
出発物質として用いられた５−クロロ−７−（３−エトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミンは、次のように製造した。
５−クロロ−７−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミンを、実施例２に記載のように製造した。
３−エトキシプロプ−１−インを、Zh. Org. Khim. 1991, 27(8), 1600-4; C.A. 116, 128130 に記載のように製造した。
酢酸エチル（１２ｍｌ）中の５−クロロ−７−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミン（１．０ｇ，３．３６ｍｍｏｌ）および３−エトキシプロプ−１−イン（５６０ｍｇ，６．６７ｍｍｏｌ）を、窒素の雰囲気下において氷−メタノール中で冷却後、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）二塩化物（２３６ｍｇ，１０ｍｏｌ％）で、次にヨウ化銅（Ｉ）（６４ｍｇ，１０ｍｏｌ％）およびジイソプロピルアミン（６８１ｍｇ，６．７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温に暖め、２．５時間撹拌後、Celite を介して濾過した。濾液を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、１：１のメチル tert−ブチルエーテルおよびイソヘキサンの混合物を溶離剤として用いて精製して、５−クロロ−７−（３−エトキシプロプ−１−イン−１−）イル−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミン（６１０ｍｇ，７２％）を暗橙色油状物として生じ、これは、放置すると凝固した。
Figure 2005536486
実施例１０
Ｎ−｛５−クロロ−７−［３−（２−メトキシエトキシ）プロプ−１−イン−１−イル］−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル｝−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−アミン
これは、実施例４に記載の方法を用いて、４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン（２００ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）、５−クロロ−７−［３−（２−メトキシエトキシ）プロプ−１−イン−１−イル］−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミン（１８５ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）およびナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ，１．２４ｍｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）中で用いて製造した。粗生成物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中の漸増濃度のメタノールを溶離剤として用いて精製した。このようにして、標題化合物（２６８ｍｇ，７７％）を淡黄色固体として得た。
Figure 2005536486
出発物質として用いられた５−クロロ−７−［３−（２−メトキシエトキシ）プロプ−１−イン−１−イル］−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミンは、次のように製造した。
５−クロロ−７−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミンを、実施例２に記載のように製造した。
３−（２−メトキシエトキシ）プロプ−１−インを、J. Med. Chem. 2001, 44(17), 2719-34 に記載のように製造した。
酢酸エチル（１２ｍｌ）中の５−クロロ−７−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミン（１．０ｇ，３．３６ｍｍｏｌ）および３−（２−メトキシエトキシ）プロプ−１−イン（７６６ｍｇ，６．７２ｍｍｏｌ）を、窒素の雰囲気下において氷−メタノール中で冷却後、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）二塩化物（２３６ｍｇ，１０ｍｏｌ％）で、次にヨウ化銅（Ｉ）（６４ｍｇ，１０ｍｏｌ％）およびジイソプロピルアミン（６８１ｍｇ，６．７４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温に暖め、２．５時間撹拌後、Celite を介して濾過した。濾液を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、１：１のメチル tert−ブチルエーテルおよびイソヘキサンの混合物を溶離剤として用いて精製して、５−クロロ−７−［３−（２−メトキシエトキシ）プロプ−１−イン−１−イル］−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミン（８１６ｍｇ，８６％）を暗橙色油状物として生じ、放置して凝固させた。
Figure 2005536486
実施例１１
Ｎ−［５−クロロ−７−（３−イソプロポキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−アミン
これは、実施例４に記載の方法を用いて、４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン（２００ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）、５−クロロ−７−（３−イソプロポキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミン（１７４ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）およびナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ，１．２４ｍｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）中で用いて製造した。粗生成物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中の漸増濃度のメタノールを溶離剤として用いて精製した。このようにして、標題化合物（２２２ｍｇ，６６％）を淡黄色固体として得た。
Figure 2005536486
出発物質として用いられた５−クロロ−７−（３−イソプロポキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミンは、次のように製造した。
３−イソプロポキシプロプ−１−インを、Macromolecules 1995, 28(4), 866-9 に記載のように製造した。
５−クロロ−７−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミンを、実施例２に記載のように製造した。
酢酸エチル（１２ｍｌ）中の５−クロロ−７−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミン（１．０ｇ，３．３６ｍｍｏｌ）および３−イソプロポキシプロプ−１−イン（５０２ｍｇ，５．１２ｍｍｏｌ）を、窒素の雰囲気下において氷−メタノール中で冷却後、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）二塩化物（２３６ｍｇ，１０ｍｏｌ％）で、次にヨウ化銅（Ｉ）（６４ｍｇ，１０ｍｏｌ％）およびジイソプロピルアミン（６８１ｍｇ，６．７４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温に暖め、２．５時間撹拌後、Celite を介して濾過した。濾液を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の４０％メチル tert−ブチルエーテルを溶離剤として用いて精製して、５−クロロ−７−（３−イソプロポキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソ−４−アミン（６６０ｍｇ，７３％）を暗橙色油状物として生じた。
Figure 2005536486
実施例１２
Ｎ−｛５−クロロ−７−［３−（シクロプロピルメトキシ）プロプ−１−イン−１−イル］−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル｝−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−アミン
これは、実施例４に記載の方法を用いて、４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン（２００ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）、５−クロロ−７−［３−（シクロプロピルメトキシ）プロプ−１−イン−１−イル］−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミン（１８２ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）およびナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ，１．２４ｍｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）中で用いて製造した。粗生成物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中の漸増濃度のメタノールを溶離剤として用いて精製した。このようにして、標題化合物（２４７ｍｇ，７２％）を淡黄色固体として得た。
Figure 2005536486
出発物質として用いられた５−クロロ−７−［３−（シクロプロピルメトキシ）プロプ−１−イン−１−イル］−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミンは、次のように製造した。
ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（油中６０％分散液の１．３ｇ，３２ｍｍｏｌ）を、窒素の雰囲気下において氷水浴中で冷却後、シクロプロピルメタノール（２．０ｇ，２８ｍｍｏｌ）で滴下処理した。得られた混合物を、氷温で１時間撹拌後、臭化プロパルギル（トルエン中８０％溶液の３．１ｍｌ，２８ｍｍｏｌ）で滴下処理した。反応混合物を、徐々に室温に暖めた後、１６時間撹拌後、希塩化アンモニウム水溶液中で急冷し、イソヘキサンで抽出した。その抽出物を、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させて黄色油状物とし、それを、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の１０％メチル tert−ブチルエーテルを溶離剤として用いて精製して、［（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）メチル］シクロプロパン（１．０７ｇ，３５％）を淡黄色油状物として生じた。
Figure 2005536486
５−クロロ−７−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミンを、実施例２に記載のように製造した。
酢酸エチル（１２ｍｌ）中の５−クロロ−７−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミン（１．０ｇ，３．３６ｍｍｏｌ）および［（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）メチル］シクロプロパン（７３９ｍｇ，６．７２ｍｍｏｌ）を、窒素の雰囲気下において氷−メタノール中で冷却後、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）二塩化物（２３６ｍｇ，１０ｍｏｌ％）で、次にヨウ化銅（Ｉ）（６４ｍｇ，１０ｍｏｌ％）およびジイソプロピルアミン（６８１ｍｇ，６．７４ｍｍｏｌ）で処理した。その反応を室温に暖め、４時間撹拌後、Celite を介して濾過した。濾液を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の４０％メチル tert−ブチルエーテルを溶離剤として用いて精製して、５−クロロ−７−［３−（シクロプロピルメトキシ）プロプ−１−イン−１−イル］−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミン（８５０ｍｇ，９０％）を暗橙色油状物として生じた。
Figure 2005536486
実施例１３
７−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−Ｎ−［５−クロロ−７−（４−メトキシブト−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メトキシキナゾリン−４−アミン
２−メトキシエタノール（４ｍｌ）中のＮ−［５−クロロ−７−（４−メトキシブト−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン（１９２ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）および１−アセチルピペラジン（２４４ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）を、撹拌し、１００℃で１２時間加熱した後、水中で急冷し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させて橙色油状物とした。次に、これを、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中の漸増濃度のメタノールを溶離剤として用いて精製した。このようにして、標題化合物（１８７ｍｇ，８２％）を淡黄色固体として得た。
Figure 2005536486
出発物質Ｎ−［５−クロロ−７−（４−メトキシブト−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−アミンは、次のように製造した。
５−クロロ−７−（４−メトキシブト−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミンを、実施例７に記載の方法によって製造した。
４−クロロ−７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリンを、ＷＯ０１２１５９７号に記載のように製造した。
４−クロロ−７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン（３２０ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）、５−クロロ−７−（４−メトキシブト−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミン（３１１ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）およびナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ，２．３４ｍｌ）をＤＭＦ（４ｍｌ）中で、実施例４に記載の方法によって互いに反応させた。粗生成物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチルを溶離剤として用いて精製した。このようにして、出発物質（３８９ｍｇ，６９％）を淡黄色固体として得た。
Figure 2005536486
実施例１４
（１−｛３−［（４−｛［５−クロロ−７−（４−メトキシブト−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］アミノ｝−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ］プロピル｝ピペリジン−４−イル）メタノール
これは、実施例１３に記載の方法を用いて、Ｎ−［５−クロロ−７−（４−メトキシブト−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン（１９２ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）および４−ピペリジンメタノール（２２０ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）を２−メトキシエタノール（４ｍｌ）中で用いて製造した。粗生成物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中の漸増濃度のメタノール性アンモニアを溶離剤として用いて精製した。このようにして、標題化合物（１７７ｍｇ，８０％）を淡黄色固体として得た。
Figure 2005536486
実施例１５
Ｎ−［３−（６−クロロ−７−｛［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）プロプ−２−イン−１−イル］モルホリン−４−カルボキサミド
これは、実施例４に記載の方法により、４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン（２００ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）、Ｎ−［３−（７−アミノ−６−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）プロプ−２−イン−１−イル］モルホリン−４−カルボキサミド（２２０ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）およびナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ，１．２４ｍｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）中で用いて製造した。粗生成物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中の１０％メタノールを溶離剤として用いて精製した。このようにして、標題化合物（２７２ｍｇ，７２％）を淡褐色固体として得た。
Figure 2005536486
出発物質Ｎ−［３−（７−アミノ−６−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）プロプ−２−イン−１−イル］モルホリン−４−カルボキサミドは、次のように製造した。
５−クロロ−７−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミンを、実施例２に記載のように製造した。
プロプ−２−イン−１−イルカルバミン酸４−ニトロフェニルを、ＷＯ０２２６７２３号に記載のように製造した。
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のモルホリン（５１０ｍｇ，５．８６ｍｍｏｌ）およびプロプ−２−イン−１−イルカルバミン酸４−ニトロフェニル（８００ｍｇ（８０％純度），２．９１ｍｍｏｌ）を、室温で４時間撹拌後、その反応溶液を、直接的に、シリカ上のクロマトグラフィーにより酢酸エチルを溶離剤として用いて精製して、Ｎ−プロプ−２−イン−１−イルモルホリン−４−カルボキサミド（４５３ｍｇ，９２％）を淡黄色固体として生じた。
Figure 2005536486
酢酸エチル（１０ｍｌ）中の５−クロロ−７−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミン（６００ｍｇ，２．０２ｍｍｏｌ）およびＮ−プロプ−２−イン−１−イルモルホリン−４−カルボキサミド（４０６ｍｇ，２．４２ｍｍｏｌ）を、窒素の雰囲気下において氷−メタノール中で冷却後、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）二塩化物（１４０ｍｇ，１０ｍｏｌ％）で、次にヨウ化銅（Ｉ）（３８ｍｇ，１０ｍｏｌ％）およびジイソプロピルアミン（４０７ｍｇ，４．０３ｍｍｏｌ）で処理した。その反応を室温に暖め、３時間撹拌後、Celite を介して濾過した。濾液を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチルを溶離剤として用いて精製して、Ｎ−［３−（７−アミノ−６−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）プロプ−２−イン−１−イル］モルホリン−４−カルボキサミド（５２９ｍｇ，７８％）を淡褐色固体として生じた。
Figure 2005536486
実施例１６
Ｎ’−［３−（６−クロロ−７−｛［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）プロプ−２−イン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素
これは、実施例４に記載の方法により、４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン（２００ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）、Ｎ’−［３−（７−アミノ−６−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）プロプ−２−イン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素（１９３ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）およびナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ，１．２４ｍｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）中で用いて製造した。粗生成物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中の１０％メタノールを溶離剤として用いて精製した。このようにして、標題化合物（２５４ｍｇ，７２％）を淡褐色固体として得た。
Figure 2005536486
出発物質Ｎ’−［３−（７−アミノ−６−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）プロプ−２−イン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素は、次のように製造した。
プロプ−２−イン−１−イルカルバミン酸４−ニトロフェニルを、ＷＯ０２２６７２３号に記載のように製造した。
５−クロロ−７−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミンを、実施例２に記載のように製造した。
ジクロロメタン（７ｍｌ）中のジメチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液の３．０ｍｌ，６．０ｍｍｏｌ）およびプロプ−２−イン−１−イルカルバミン酸４−ニトロフェニル（８００ｍｇ（８０％純度），２．９１ｍｍｏｌ）を、室温で４時間撹拌後、その反応溶液を、シリカ上のクロマトグラフィーにより酢酸エチルを溶離剤として用いて精製して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−プロプ−２−イン−１−イル尿素（２８９ｍｇ，７９％）を無色固体として生じた。
酢酸エチル（１０ｍｌ）中の５−クロロ−７−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−５−アミン（６８２ｍｇ，２．２９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−プロプ−２−イン−１−イル尿素（２８９ｍｇ，２．２９ｍｍｏｌ）を、窒素の雰囲気下において氷−メタノール中で冷却後、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）二塩化物（１６１ｍｇ，１０ｍｏｌ％）で、次にヨウ化銅（Ｉ）（４３ｍｇ，１０ｍｏｌ％）およびジイソプロピルアミン（４６３ｍｇ，４．０３ｍｍｏｌ）で処理した。その反応を室温に暖め、３時間撹拌後、Celite を介して濾過した。濾液を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチルを溶離剤として用いて精製して、Ｎ’−［３−（７−アミノ−６−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）プロプ−２−イン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素（４６３ｍｇ，６８％）をオフホワイト固体として生じた。
Figure 2005536486
実施例１７
Ｎ−［３−（６−クロロ−７−｛［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）プロプ−２−イン−１−イル］−Ｎ’−メチル尿素
これは、実施例４に記載の方法により、４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン（２００ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）、Ｎ−［３−（７−アミノ−６−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）プロプ−２−イン−１−イル］−Ｎ’−メチル尿素（１７０ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）およびナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ，１．２４ｍｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）中で用いて製造した。粗生成物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中の１０％メタノールを溶離剤として用いて精製した。このようにして、標題化合物（２０９ｍｇ，６１％）を黄色固体として得た。
Figure 2005536486
出発物質として用いられたＮ−［３−（７−アミノ−６−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）プロプ−２−イン−１−イル］−Ｎ’−メチル尿素は、次のように製造した。
プロプ−２−イン−１−イルカルバミン酸４−ニトロフェニルを、ＷＯ０２２６７２３号に記載のように製造した。
５−クロロ−７−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミンを、実施例２に記載のように製造した。
ジクロロメタン（６ｍｌ）中のメチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液の４．０ｍｌ，８．０ｍｍｏｌ）およびプロプ−２−イン−１−イルカルバミン酸４−ニトロフェニル（８００ｍｇ（８０％純度），２．９１ｍｍｏｌ）を、室温で１８時間撹拌後、その反応溶液を、シリカ上のクロマトグラフィーにより酢酸エチルを溶離剤として用いて精製して、Ｎ−メチル−Ｎ’−プロプ−２−イン−１−イル尿素（５００ｍｇ）を黄色固体（若干の４−ニトロフェノールを含有する）として生じた。
酢酸エチル（１０ｍｌ）中の５−クロロ−７−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミン（５００ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−Ｎ’−プロプ−２−イン−１−イル尿素（２２６ｍｇ，２．０２ｍｍｏｌ）を、窒素の雰囲気下において氷−メタノール中で冷却後、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）二塩化物（１１８ｍｇ，１０ｍｏｌ％）で、次にヨウ化銅（Ｉ）（３２ｍｇ，１０ｍｏｌ％）およびジイソプロピルアミン（３３９ｍｇ，４．０３ｍｍｏｌ）で処理した。その反応を室温に暖め、３時間撹拌後、Celite を介して濾過した。濾液を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチルを溶離剤として用いて精製して、Ｎ−［３−（７−アミノ−６−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）プロプ−２−イン−１−イル］−Ｎ’−メチル尿素（１７７ｍｇ，３７％）を無色固体として生じた。
Figure 2005536486
実施例１８
Ｎ−［５−クロロ−７−（４−メトキシブト−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メトキシ−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン−４−アミン
これは、実施例１３に記載の方法により、Ｎ−［５−クロロ−７−（４−メトキシブト−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン（２００ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジン（１９８ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ）を２−メトキシエタノール（４ｍｌ）中で用いて製造した。粗生成物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中の漸増濃度のメタノール性アンモニアを溶離剤として用いて精製した。このようにして、標題化合物（１５４ｍｇ，６８％）を淡褐色固体として得た。
Figure 2005536486
実施例１９
Ｎ−［５−クロロ−７−（４−メトキシブト−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−７−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン−４−アミン
Ｎ−［５−クロロ−７−（４−メトキシブト−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン（２００ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（エタノール中３３％溶液の５ｍｌ）を、撹拌し、還流下において９０℃で３０分間加熱後、溶液を蒸発させた。更に５ｍｌのジメチルアミン溶液を残留物に加え、その溶液を更に９０分間加熱後、蒸発させた。再度、更に５ｍｌのジメチルアミン溶液を残留物に加え、溶液を更に１時間加熱後、水中で急冷し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させて、橙色油状物とした。次に、それを、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中の漸増濃度のメタノール性アンモニアを溶離剤として用いて精製した。このようにして、標題化合物（１５６ｍｇ，７７％）を淡橙色固体として得た。
Figure 2005536486
実施例２０
７−｛３−［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］プロポキシ｝−Ｎ−［５−クロロ−７−（４−メトキシブト−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メトキシキナゾリン−４−アミン
これは、実施例１３に記載の方法を用いて、Ｎ−［５−クロロ−７−（４−メトキシブト−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン（２００ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）およびビス（２−メトキシエチル）アミン（２６４ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ）を２−メトキシエタノール（４ｍｌ）中で用いて製造した。粗生成物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中の漸増濃度のメタノールを溶離剤として用いて精製した。このようにして、標題化合物（１４７ｍｇ，６６％）を淡褐色固体として得た。
Figure 2005536486
実施例２１
４−｛３−［（４−｛［５−クロロ−７−（４−メトキシブト−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］アミノ｝−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ］プロピル｝ピペラジン−１−カルバルデヒド
これは、実施例１３に記載の方法を用いて、Ｎ−［５−クロロ−７−（４−メトキシブト−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン（２００ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）および１−ホルミルピペラジン（２２６ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ）を２−メトキシエタノール（４ｍｌ）中で用いて製造した。粗生成物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中の漸増濃度のメタノールを溶離剤として用いて精製した。このようにして、標題化合物（１４８ｍｇ，６４％）を淡褐色固体として得た。
Figure 2005536486
実施例２２
Ｎ−［５−クロロ−７−（４−メトキシブト−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−７−｛３−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−アミン
これは、実施例４に記載の方法により、４−クロロ−７−｛３−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン（２００ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）、５−クロロ−７−（４−メトキシブト−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミン（１４６ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）およびナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ，１．１０ｍｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）中で用いて製造した。粗生成物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中の漸増濃度のメタノールを溶離剤として用いて精製した。このようにして、標題化合物（１８７ｍｇ，６０％）を無色固体として得た。
Figure 2005536486
用いられた出発物質は、次のように製造した。
（ａ）５−クロロ−７−（４−メトキシブト−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミンを、実施例７に記載のように製造した。
（ｂ）出発物質として用いられた４−クロロ−７−｛３−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリンを、次のように製造した。
アゾジカルボン酸ジイソプロピル（９２１ｍｇ，４．５６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の４−クロロ−６−メトキシキナゾリン−７−オール（８００ｍｇ，３．８０ｍｍｏｌ）、３−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル］プロパン−１−オール（７９４ｍｇ，４．１８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．４ｇ，５．３４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に室温で少量ずつ加えた。その反応を１時間撹拌後、トリフェニルホスフィン（１．４ｇ）、アゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル（１．０５ｇ，４．５６ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１０ｍｌ）を加えた。反応を更に１時間撹拌後、蒸発させ、そしてカラムクロマトグラフィーにより、シリカ上においてジクロロメタン中の漸増濃度のメタノールを溶離剤として用いた後、アルミナ（中性）上においてジクロロメタン中の１０％メタノールを溶離剤として用いて精製して、４−クロロ−７−｛３−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン（６９６ｍｇ，４８％）を無色固体として生じた。
Figure 2005536486
出発物質として用いられた３−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル］プロパン−１−オールを、次のように製造した。
炭酸カリウム（１．８５ｇ，１３．４ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−フルオロエタン（４４０μｌ，５．９ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１２ｍｌ）中の tert−ブチル−１−ピペラジンカルボキシレート（１ｇ，５．４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その反応混合物を６５℃で３．５時間撹拌した後、更に１−ブロモ−２−フルオロエタン（１６０μｌ，２．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応を更に３時間加熱後、濾過して無機固体を除去した。濾液を濃縮し、そして粗生成物を、カラムクロマトグラフィーを用いて酢酸エチルで溶離して精製して、４−（２−フルオロエチル）−ピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（７１４ｍｇ，５７％）を生じた。
Figure 2005536486
トリフルオロ酢酸（３ｍｌ，１７．５ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（１２ｍｌ）中の４−（２−フルオロエチル）−ピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（３５０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その反応混合物を、周囲温度で４０分間撹拌後、溶媒を高真空下で蒸発させた。残留物を、トルエンと一緒に共沸させて、１−（２−フルオロエチル）−ピペラジンジＴＦＡ塩（３７７ｍｇ，９６％）を生じた。
Figure 2005536486
３−ブロモプロパン−１−オール（５８１ｍｇ，４．１８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．８８ｇ，２０．９ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１１ｍｌ）中の１−（２−フルオロエチル）−ピペラジンジＴＦＡ塩（１．５ｇ，４．１８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その反応混合物を、８５℃で４時間撹拌後、カラム上に直接的に載せ、メタノール／塩化メチレン（７／９３）の混合物で溶離して、３−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル］プロパン−１−オール（７２１ｍｇ，９１％）を生じた。
Figure 2005536486
実施例２３
Ｎ−［５−クロロ−７−（４−メトキシブト−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メトキシ−７−［３−（４−メトキシピペリジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン−４−アミン
これは、実施例１３に記載の方法を用いて、Ｎ−［５−クロロ−７−（４−メトキシブト−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン（２００ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）および４−メトキシピペリジン（２４６ｍｇ，２．１４ｍｍｏｌ）を２−メトキシエタノール（４ｍｌ）中で用いて製造した。粗生成物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中の漸増濃度のメタノール性アンモニアを溶離剤として用いて精製した。このようにして、標題化合物（１８４ｍｇ，８０％）を淡黄色固体として得た。
Figure 2005536486
４−メトキシピペリジンを、J. Med. Chem. 1992, 35(10), 1722-34 に記載のように製造した。
実施例２４
Ｎ’−（３−｛６−クロロ−７−［（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル｝プロプ−２−イン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素
これは、実施例４に記載の方法を用いて、４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（１６０ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）、Ｎ’−［３−（７−アミノ−６−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）プロプ−２−イン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素（２３２ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）およびナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ，１．５ｍｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）中で用いて製造した。粗生成物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中の漸増濃度のメタノールを溶離剤として用いて精製した。このようにして、標題化合物（２６５ｍｇ，７７％）を淡褐色固体として得た。
Figure 2005536486
出発物質は、次のように製造した。
（ａ）Ｎ’−［３−（７−アミノ−６−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）プロプ−２−イン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素を、実施例１６に記載のように製造した。
（ｂ）４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリンを、ＥＰ５６６２２６Ａ１号に記載のように製造した。
実施例２５
４−｛３−［（４−｛［５−クロロ−７−（４−メトキシブト−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］アミノ｝−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ］プロピル｝−１−メチルピペラジン−２−オン
これは、実施例１３に記載の方法により、Ｎ−［５−クロロ−７−（４−メトキシブト−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン（２００ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジン−２−オン（２２６ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ）を２−メトキシエタノール（４ｍｌ）中で用いて製造した。粗生成物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中の漸増濃度のメタノールを溶離剤として用いて精製した。このようにして、標題化合物（１６６ｍｇ，７２％）を淡褐色固体として得た。
Figure 2005536486
１−メチルピペラジン−２−オンを、ＷＯ９７２７１８８号に記載のように製造した。
実施例２６
１−［３−（６−クロロ−７−｛［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）プロプ−２−イン−１−イル］ピロリジン−２−オン
酢酸エチル（８ｍｌ）中のＮ−（５−クロロ−７−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４イルプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（２５０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）および１−プロプ−２−イン−１−イルピロリジン−２−オン（１０３ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）を、窒素の雰囲気下において氷−メタノール中で冷却後、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）二塩化物（３０ｍｇ，１０ｍｏｌ％）で、次にヨウ化銅（Ｉ）（８ｍｇ，１０ｍｏｌ％）およびジイソプロピルアミン（８４ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）で処理した。その反応を室温に暖め、４６時間撹拌後、Celite を介して濾過し、蒸発させた。残留物を、ジクロロメタンと希塩化アンモニウム水溶液とに分配し、有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた後、シリカ上のクロマトグラフィーによりジクロロメタン中の漸増濃度のメタノールを溶離剤として用いて精製して、標題化合物（９８ｍｇ，４０％）を淡褐色固体として生じた。
Figure 2005536486
出発物質は、次のように製造した。
（ａ）１−プロプ−２−イン−１−イルピロリジン−２−オンを、J. Med. Chem. 1990, 33(2), 580-4 に記載のように製造した。
（ｂ）Ｎ−（５−クロロ−７−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４イルプロポキシ）キナゾリン−４−アミンを、次のように製造した。
５−クロロ−７−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミンを、実施例２に記載のように製造した。
Ｎ−（５−クロロ−７−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４イルプロポキシ）キナゾリン−４−アミンを、実施例４に記載の方法を用いて、４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン（１．０ｇ，２．９６ｍｍｏｌ）、５−クロロ−７−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミン（０．９７ｇ，３．２６ｍｍｏｌ）およびナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ，６．２ｍｌ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）中で用いて製造した。粗生成物は、その反応混合物を希塩化アンモニウム水溶液で急冷することによって淡褐色固体（１．７１ｇ，９７％）として得た。
質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ５９９／６０１。
実施例２７
Ｎ−［３−（６−クロロ−７−｛［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）プロプ−２−イン−１−イル］−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチル尿素
これは、Ｎ−（５−クロロ−７−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４イルプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（３１０ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−Ｎ’−プロプ−２−イン−１−イル尿素（１４５ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）二塩化物（３６ｍｇ，１０ｍｏｌ％）、ヨウ化銅（Ｉ）（１０ｍｇ，１０ｍｏｌ％）およびジイソプロピルアミン（１０５ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍｌ）中で用いて室温で３時間にわたって行ったことを除き、実施例２６に記載の方法を用いて製造した。粗生成物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中の漸増濃度のメタノールを溶離剤として用いて精製して、標題化合物（２１８ｍｇ，６９％）を淡褐色固体として生じた。
Figure 2005536486
出発物質として用いられたＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−Ｎ’−プロプ−２−イン−１−イル尿素は、次のように製造した。
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のＮ−メチルプロパルギルアミン（６００ｍｇ，８．７０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８７８ｍｇ，８．６８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のクロロギ酸４−ニトロフェニル（１．７５ｇ，８．６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に氷冷しながら滴下した。その反応を、氷温で３時間撹拌後、得られた溶液を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の２５％酢酸エチルを溶離剤として用いて精製した。このようにして、メチル（プロプ−２−イン−１−イル）カルバミン酸４−ニトロフェニル（１．８０ｇ，８９％）を無色油状物として得た。ジクロロメタン（７ｍｌ）中のジメチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液の３．０ｍｌ，６．０ｍｍｏｌ）およびメチル（プロプ−２−イン−１−イル）カルバミン酸４−ニトロフェニル（６００ｍｇ，２．５６ｍｍｏｌ）を、室温で６日間撹拌後、その反応溶液を、シリカ上のクロマトグラフィーにより酢酸エチルを溶離剤として用いて精製して、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−Ｎ’−プロプ−２−イン−１−イル尿素（１６４ｍｇ，４６％）を無色油状物として生じた。
実施例２８
４−｛３−［（４−｛［５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］アミノ｝−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ］プロピル｝−１−メチルピペラジン−２−オン
これは、実施例１３に記載の方法により、Ｎ−［５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン（２５０ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジン−２−オン（２９０ｍｇ，２．５４ｍｍｏｌ）を２−メトキシエタノール（４ｍｌ）中で用いて製造した。粗生成物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中の漸増濃度のメタノールを溶離剤として用いて精製した。このようにして、標題化合物（２２９ｍｇ，７９％）を淡褐色固体として得た。
Figure 2005536486
出発物質は、次のように製造した。
（ａ）１−メチルピペラジン−２−オンを、ＷＯ９７２７１８８に記載のように製造した。
（ｂ）Ｎ−［５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−アミンを、実施例７７に記載のように製造した。
実施例２９
Ｎ−［５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン
これは、実施例４に記載の方法を用いて、４−クロロ−７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン（４００ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）、５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミン（３６７ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）およびナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ，２．９０ｍｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）中で用いて製造した。粗生成物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチルを溶離剤として用いて精製した。このようにして、標題化合物（４５４ｍｇ，６６％）を淡黄色固体として得た。
Figure 2005536486
出発物質は、次のように製造した。
（ａ）５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミンを、実施例２に記載のように製造した。
（ｂ）４−クロロ−７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリンを、実施例１３に記載のように製造した。
実施例３０
Ｎ’−｛３−［６−クロロ−７−（｛６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン−４−イル｝アミノ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］プロプ−２−イン−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素
酢酸エチル（８ｍｌ）中の４−［３−（｛４−［（５−クロロ−７−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）アミノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）プロピル］−１−メチルピペラジン−２−オン（２５０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−プロプ−２−イン−１−イル尿素（６０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を、窒素の雰囲気下において室温で撹拌し、そしてビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）二塩化物（２８ｍｇ，１０ｍｏｌ％）で、次にヨウ化銅（Ｉ）（８ｍｇ，１０ｍｏｌ％）およびジイソプロピルアミン（８１ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）で処理した。その反応を６時間撹拌後、ＤＭＦ（３ｍｌ）を加え、反応を６０℃で３時間加熱した。更に６０ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−プロプ−２−イン−１−イル尿素を加え、加熱を３時間続けた。次に、混合物を蒸発させ、残留物を水とジクロロメタンとに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させて橙色油状物とした。これを、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中の漸増濃度のメタノールを溶離剤として用いて精製して、標題化合物（１６４ｍｇ，６６％）を淡褐色固体として生じた。
Figure 2005536486
出発物質は、次のように製造した。
（ａ）Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−プロプ−２−イン−１−イル尿素を、実施例１６に記載のように製造した。
（ｂ）４−［３−（｛４−［（５−クロロ−７−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）アミノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）プロピル］−１−メチルピペラジン−２−オンを、次のように製造した。
１−メチルピペラジン−２−オンを、実施例２８に記載のように製造した。
Ｎ−（５−クロロ−７−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−アミンを、次のように製造した。
テトラヒドロフラン中（１．０Ｍ，１１ｍｍｏｌ）のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（１１ｍｌ）を、ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中の４−クロロ−７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン（１．３ｇ，４．５ｍｍｏｌ）および５−クロロ−７−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミン（１．５ｇ，５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に滴加した。その混合物を、室温に１．５時間にわたって暖めた。飽和塩化アンモニウム溶液を加え、その混合物を水と酢酸エチルとに分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。シリカ上においてヘキサン中の３０〜７０％酢酸エチルの混合物で溶離するフラッシュクロマトグラフィーは、生成物を固体（２．１７ｇ，８８％）として生じた。
Figure 2005536486
５−クロロ−７−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミンを、実施例２に記載のように製造した。
４−［３−（｛４−［（５−クロロ−７−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）アミノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）プロピル］−１−メチルピペラジン−２−オンを、実施例１３に記載の方法により、Ｎ−（５−クロロ−７−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン（８００ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジン−２−オン（８３０ｍｇ，７．２８ｍｍｏｌ）を２−メトキシエタノール（１２ｍｌ）中で用いて製造した。粗生成物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中の漸増濃度のメタノールを溶離剤として用いて精製した。このようにして、標題化合物（７５２ｍｇ，８２％）を淡橙色固体として得た。
Figure 2005536486
実施例３１
１−｛３−［（４−｛［５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］アミノ｝−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ］プロピル｝−４−メチルピペラジン−２−オン
これは、実施例４に記載の方法により、１−｛３−［（４−クロロ−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ］プロピル｝−４−メチルピペラジン−２−オン（２００ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミン（１４５ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）およびナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ，１．１５ｍｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）中で用いて製造した。粗生成物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチルを溶離剤として用いて精製した。このようにして、標題化合物（２３７ｍｇ，７６％）を淡黄色固体として得た。
Figure 2005536486
出発物質は、次のように製造した。
（ａ）５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミンを、実施例２に記載のように製造した。
（ｂ）１−｛３−［（４−クロロ−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ］プロピル｝−４−メチルピペラジン−２−オンを、次のように製造した。
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の（３−ブロモプロポキシ）−tert−ブチルジメチルシラン（２．５３ｇ，０．０１ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の３−オキソピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（２．０ｇ，０．０１ｍｏｌ）、粉末水酸化カリウム（０．６７ｇ，０．０１２ｍｏｌ）およびテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド（０．６３ｇ，０．００２ｍｏｌ）の撹拌混合物に室温で滴加した。その反応を２時間撹拌後、濾過し、蒸発させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチルを溶離剤として用いて精製して、４−（３−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（２．９８ｇ，８０％）を無色油状物として生じた。
Figure 2005536486
１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中の４−（３−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（２．９０ｇ，７．８ｍｍｏｌ）を、室温において、１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）中の４Ｎ ＨＣｌ溶液で処理し、得られた溶液を４時間撹拌後、蒸発させた。残留物を、ジクロロメタン中の１０％メタノール溶液（３０ｍｌ）中に入れ、メタノール中の７Ｎアンモニア溶液で塩基性にした後、濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中の漸増濃度のメタノール性アンモニアを溶離剤として用いて精製して、１−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−２−オン（７０８ｍｇ，５７％）を無色油状物として生じた。
Figure 2005536486
ギ酸（１０ｍｌ）および３７／４０％ホルムアルデヒド水溶液（５ｍｌ）中の１−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−２−オン（７００ｍｇ，４．４３ｍｍｏｌ）を、撹拌し、９５℃で２時間加熱後、得られた溶液を真空中で蒸発させた。残留物を、ジクロロメタン中の５％メタノール（２０ｍｌ）中に入れ、メタノール中の７Ｎアンモニア溶液で塩基性にし、室温で４．５時間撹拌した。その混合物を濾過し、そして濾液を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中の漸増濃度のメタノール性アンモニアを溶離剤として用いて精製して、１−（３−ヒドロキシプロピル）−４−メチルピペラジン−２−オン（７１０ｍｇ，９３％）を無色油状物として生じた。
Figure 2005536486
４−クロロ−６−メトキシキナゾリン−７−オールを、ＷＯ００２０４０２号に記載のように製造した。
アゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル（３９３ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の４−クロロ−６−メトキシキナゾリン−７−オール（３００ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）、１−（３−ヒドロキシプロピル）−４−メチルピペラジン−２−オン（２７０ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（５２２ｍｇ，１．９９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に室温で少量ずつ加えた。その反応を１時間撹拌後、追加のアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル（３９３ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（５２２ｍｇ）を加え、更に１時間撹拌した。得られた反応溶液を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中の漸増濃度のメタノールを溶離剤として用いて精製して、１−｛３−［（４−クロロ−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ］プロピル｝−４−メチルピペラジン−２−オン（２６０ｍｇ，５０％）淡黄色固体として生じた。
Figure 2005536486
実施例３２
１−｛３−［（４−｛［５−クロロ−７−（４−メトキシブト−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］アミノ｝−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ］プロピル｝−４−メチルピペラジン−２−オン
これは、実施例４に記載の方法によるが、１−｛３−［（４−クロロ−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ］プロピル｝−４−メチルピペラジン−２−オン（１４０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、５−クロロ−７−（４−メトキシブト−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミン（１０７ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）およびナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ，０．８１ｍｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）中で用いて製造した。粗生成物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中の漸増濃度のメタノールを溶離剤として用いて精製した。このようにして、標題化合物（１５０ｍｇ，６７％）を淡橙色固体として得た。
Figure 2005536486
出発物質は、次のように製造した。
（ａ）５−クロロ−７−（４−メトキシブト−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミンを、実施例７に記載のように製造した。
（ｂ）１−｛３−［（４−クロロ−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ］プロピル｝−４−メチルピペラジン−２−オンを、実施例３１に記載のように製造した。
実施例３３
Ｎ’−｛３−［６−クロロ−７−（｛６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン−４−イル｝アミノ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］プロプ−２−イン−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素
これは、実施例４に記載の方法によるが、１−｛３−［（４−クロロ−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ］プロピル｝−４−メチルピペラジン−２−オン（１４０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、Ｎ’−［３−（７−アミノ−６−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）プロプ−２−イン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素（１２５ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）およびナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ，０．８１ｍｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）中で用いて製造した。粗生成物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中の漸増濃度のメタノール性アンモニアを溶離剤として用いて精製した。このようにして、標題化合物（１９３ｍｇ，８１％）を淡黄色固体として得た。
Figure 2005536486
出発物質は、次のように製造した。
（ａ）１−｛３−［（４−クロロ−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ］プロピル｝−４−メチルピペラジン−２−オンを、実施例３１に記載のように製造した。
（ｂ）Ｎ’−［３−（７−アミノ−６−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）プロプ−２−イン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素を、実施例１６に記載のように製造した。
実施例３４
Ｎ−［５−クロロ−７−（４−メトキシペント−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−アミン
これは、実施例４に記載の方法によるが、４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン（２００ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）、５−クロロ−７−（４−メトキシペント−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミン（１７４ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）およびナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ，１．２４ｍｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）中で用いて製造した。粗生成物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中の漸増濃度のメタノールを溶離剤として用いて精製した。このようにして、標題化合物（２１６ｍｇ，６４％）をオフホワイト固体として得た。
Figure 2005536486
出発物質として用いられた５−クロロ−７−（４−メトキシペント−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミンは、次のように製造した。
ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の４−ペンチン−２−オール（３．２ｇ，０．０３８ｍｏｌ）を、氷水冷却下のＤＭＦ（１５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（油中６０％分散液の１．７ｇ，０．０４２ｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、窒素の雰囲気下において滴加した。その混合物を、氷温で更に１時間撹拌後、ヨードメタン（３．８ｍｌ，０．０６１ｍｏｌ）で滴下処理した。その反応を室温に暖め、４時間撹拌後、水（１００ｍｌ）中で急冷し、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を、水（３Ｘ）および飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を大気圧で蒸留してジエチルエーテルを除去し、粗製４−メトキシペント−１−イン（２．５ｇ）を無色油状物として残した。
Figure 2005536486
５−クロロ−７−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミンを、実施例２に記載のように製造した。
酢酸エチル（８ｍｌ）中の５−クロロ−７−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミン（６００ｍｇ，２．０２ｍｍｏｌ）および４−メトキシペント−１−イン（５００ｍｇ，５．１０ｍｍｏｌ）を、窒素の雰囲気下において氷−メタノール中で冷却後、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）二塩化物（１４１ｍｇ，１０ｍｏｌ％）で、次にヨウ化銅（Ｉ）（３８ｍｇ，１０ｍｏｌ％）およびジイソプロピルアミン（４０７ｍｇ，５．６９ｍｍｏｌ）で処理した。その反応を室温に暖め、９０分間撹拌後、Celite を介して濾過した。その濾液を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、１：１のメチル tert−ブチルエーテルおよびイソヘキサンの混合物を溶離剤として用いて精製して、５−クロロ−７−（４−メトキシペント−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミン（４９５ｍｇ，９２％）を暗褐色油状物として生じた。
Figure 2005536486
実施例３５
４−｛３−［（４−｛［５−クロロ−７−（４−メトキシペント−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］アミノ｝−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ］プロピル｝−１−メチルピペラジン−２−オン
酢酸エチル（８ｍｌ）中の４−［３−（｛４−［（５−クロロ−７−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）アミノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）プロピル］−１−メチルピペラジン−２−オン（２５０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）および４−メトキシペント−１−イン（１２０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を、窒素の雰囲気下において室温で撹拌し、そしてビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）二塩化物（２８ｍｇ，１０ｍｏｌ％）で、次にヨウ化銅（Ｉ）（８ｍｇ，１０ｍｏｌ％）およびジイソプロピルアミン（８２ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）で処理した。その反応を２時間撹拌後、ＤＭＦ（３ｍｌ）を加え、次に追加の１２０ｍｇの４−メトキシペント−１−インを加えた。その混合物を１時間撹拌後、蒸発させ、残留物を水とジクロロメタンとに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させて橙色油状物とした。シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中の漸増濃度のメタノールを溶離剤として用いて精製して、標題化合物（１７４ｍｇ，７３％）を淡黄色固体として生じた。
Figure 2005536486
出発物質は、次のように製造した。
（ａ）４−［３−（｛４−［（５−クロロ−７−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）アミノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）プロピル］−１−メチルピペラジン−２−オンを、実施例３０に記載のように製造した。
（ｂ）４−メトキシペント−１−インを、実施例３４に記載のように製造した。
実施例３６
１−｛３−［（４−｛［５−クロロ−７−（ピリジン−２−イルエチニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］アミノ｝−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ］プロピル｝−４−メチルピペラジン−２−オン
これは、実施例４に記載の方法によるが、１−｛３−［（４−クロロ−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ］プロピル｝−４−メチルピペラジン−２−オン（１３７ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、５−クロロ−７−（ピリジン−２−イルエチニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミン（１１３ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）およびナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ，０．８ｍｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）中で用いて製造した。粗生成物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中の１０％メタノールを溶離剤として用いて精製した。このようにして、標題化合物（１８１ｍｇ，８０％）を淡黄色固体として得た。
Figure 2005536486
出発物質は、次のように製造した。
（ａ）１−｛３−［（４−クロロ−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ］プロピル｝−４−メチルピペラジン−２−オンを、実施例３１に記載のように製造した。
（ｂ）５−クロロ−７−（ピリジン−２−イルエチニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミンを、実施例５２に記載のように製造した。
実施例３７
Ｎ’−｛３−［６−クロロ−７−（｛７−［３−（cis−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン−４−イル｝アミノ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］プロプ−２−イン−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素
酢酸エチル（８ｍｌ）中のＮ−（５−クロロ−７−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−７−［３−（cis−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン−４−アミン（２５０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−プロプ−２−イン−１−イル尿素（１００ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）を、窒素の雰囲気下において室温で撹拌し、そしてビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）二塩化物（２８ｍｇ，１０ｍｏｌ％）で、次にヨウ化銅（Ｉ）（８ｍｇ，１０ｍｏｌ％）およびジイソプロピルアミン（８１ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）で処理した。その反応を１時間撹拌後、ＤＭＦ（４ｍｌ）を加え、反応を更に１時間撹拌した。得られた橙色溶液を、真空中で蒸発させた後、希重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させて橙色油状物とした。精製は、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中の漸増濃度のメタノール性アンモニアを溶離剤として用いて行って、標題化合物（２１１ｍｇ，８５％）を淡橙色固体として生じた。
Figure 2005536486
出発物質は、次のように製造した。
（ａ）Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−プロプ−２−イン−１−イル尿素を、実施例１６に記載のように製造した。
（ｂ）Ｎ−（５−クロロ−７−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−７−［３−（ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン−４−アミンを、次のように製造した。
Ｎ−（５−クロロ−７−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−アミンを、実施例３０に記載のように製造した。
Ｎ−（５−クロロ−７−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−７−［３−（ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン−４−アミンを、実施例１３に記載の方法により、Ｎ−（５−クロロ−７−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン（６００ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）および cis−２，６−ジメチルモルホリン（１．０ｇ，８．６９ｍｍｏｌ）を２−メトキシエタノール（１２ｍｌ）中で用いて製造した。粗生成物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中の漸増濃度のメタノールを溶離剤として用いて精製した。このようにして、標題化合物（３３２ｍｇ，４８％）を淡橙色固体として得た。
Figure 2005536486
実施例３８
Ｎ−［５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メトキシ−７−［（１−メチルピペルジン−４−イル）メトキシ］キナゾリン−４−アミン
テトラヒドロフラン中（１．０Ｍ，１．７ｍｍｏｌ）のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（１．７ｍｌ）を、ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の４−クロロ−６−メトキシ−７−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］キナゾリン（０．２５ｇ，０．７８ｍｍｏｌ）および５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミン（０．２２３ｇ，０．９３ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に滴加した。その混合物を、室温に１．５時間にわたって暖めた。飽和塩化アンモニウム溶液を加え、その混合物を水とジクロロメタンとに分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。シリカ上においてジクロロメタン中の２〜１１％メタノールの混合物で溶離するフラッシュクロマトグラフィーは、生成物を固体（０．０９２ｇ，２３％）として生じた。
Figure 2005536486
出発物質は、次のように製造した。
（ａ）４−クロロ−６−メトキシ−７−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］キナゾリンを、ＷＯ０２８５８９５号に記載のように製造した。
（ｂ）５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミンを、実施例２に記載のように製造した。
実施例３９
Ｎ−［５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メトキシ−７−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）キナゾリン−４−アミン
テトラヒドロフラン中（１．０Ｍ，１．６３ｍｍｏｌ）のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（１．６３ｍｌ）を、ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中の６−メトキシ−７−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−４−（ペンタフルオロフェノキシ）キナゾリン（０．３５ｇ，０．７４ｍｍｏｌ）および５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミン（０．２１３ｇ，０．８９ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に滴加した。その混合物を、室温に３時間にわたって暖めた。飽和塩化アンモニウム溶液を加え、その混合物を水とジクロロメタンとに分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。シリカ上においてジクロロメタン中の２〜１１％メタノールの混合物で溶離するフラッシュクロマトグラフィーは、生成物を固体（０．０２９ｇ，８％）として生じた。
Figure 2005536486
出発物質は、次のように製造した。
（ａ）６−メトキシ−７−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−４−（ペンタフルオロフェノキシ）キナゾリンを、ＷＯ００２０４０２号に記載のように製造した。
（ｂ）５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミンを、実施例２に記載のように製造した。
実施例４０
Ｎ−［５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−７−エトキシ−６−メトキシキナゾリン−４−アミン
テトラヒドロフラン中（１．０Ｍ，２．２ｍｍｏｌ）のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（２．２ｍｌ）を、ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中の４−クロロ−７−エトキシ−６−メトキシキナゾリン（０．２４ｇ，１．０ｍｍｏｌ）および５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミン（０．２６６ｇ，１．１ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に滴加した。その混合物を、室温に３時間にわたって暖めた。飽和塩化アンモニウム溶液を加え、その混合物を水とジクロロメタンとに分配した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。シリカ上においてヘキサン中の３０％〜７０％酢酸エチルの混合物で溶離するフラッシュクロマトグラフィーは、生成物をオフホワイト固体（０．１５９ｇ，３６％）として生じた。
Figure 2005536486
出発物質は、次のように製造した。
（ａ）４−クロロ−７−エトキシ−６−メトキシキナゾリン
４−クロロ−６−メトキシキナゾリン−７−オールを、ＷＯ００２０４０２号に記載のように製造した。
ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の４−クロロ−６−メトキシキナゾリン−７−オール（０．４ｇ，１．９ｍｍｏｌ）、臭化エチル（１．４２ｍｌ，１９．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．７８７ｇ，５．７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、６０℃で１．５時間にわたって加温した。その反応を冷却させ、濾過した後、蒸発させた。シリカ上においてヘキサン中の３０％〜７０％酢酸エチルの混合物で溶離するフラッシュクロマトグラフィーは、生成物をオフホワイト固体（０．２６ｇ，５７％）として生じた。
Figure 2005536486
（ｂ）５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミンを、実施例２に記載のように製造した。
実施例４１〜４３
これら実施例は、実施例４０に記載されたのに類似した手順で製造した。
Figure 2005536486
Figure 2005536486
実施例４４
Ｎ−［５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メトキシ−７−（４−モルホリン−４−イルブトキシ）キナゾリン−４−アミン
７−（４−クロロブトキシ）−Ｎ−［５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メトキシキナゾリン−４−アミン（０．２３ｇ，０．４ｍｍｏｌ）を、モルホリン（３ｍｌ）中に溶解させ、５０℃に１２時間加温した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残留物を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中の２〜１０％メタノールの混合物で溶離して精製して、生成物を橙色固体（０．１６ｇ，７２％）として生じた。
Figure 2005536486
出発物質は、次のように製造した。
（ａ）７−（４−クロロブトキシ）−Ｎ−［５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メトキシキナゾリン−４−アミン
４−クロロ−６−メトキシキナゾリン−７−オールを、ＷＯ００２０４０２号に記載のように製造した。
４−クロロ−６−メトキシキナゾリン−７−オール（０．６ｇ，２．８６ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−クロロブタン（０．６３ｇ，３．７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．１９ｇ，８．６ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）の懸濁液を、９５℃に１．５時間加熱した。過剰の炭酸カリウムを濾去し、反応を減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘキサン中の６０〜１００％ジクロロメタンおよびヘキサン中の３０〜５０％酢酸エチルの混合物で溶離して精製して、４−クロロ−７−（４−クロロブトキシ）−６−メトキシキナゾリンを固体（０．４ｇ，４７％）として生じた。
Figure 2005536486
５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミンを、実施例２に記載のように製造した。
テトラヒドロフラン中（１．０Ｍ，２．６６ｍｍｏｌ）のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（２．６６ｍｌ）を、ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中の４−クロロ−７−（４−クロロブトキシ）−６−メトキシキナゾリン（０．４ｇ，１．３３ｍｍｏｌ）および５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミン（０．３５ｇ，１．４７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に滴加した。その混合物を、室温に１時間にわたって暖めた。飽和塩化アンモニウム溶液を加え、その混合物を水とジクロロメタンとに分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、７−（４−クロロブトキシ）−Ｎ−［５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メトキシキナゾリン−４−アミンをガム（０．４９３ｇ，７３％）として生じた。
Figure 2005536486
実施例４５
７−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−Ｎ−［５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メトキシキナゾリン−４−アミン
２−メトキシエタノール（２ｍｌ）中の７−（４−クロロブトキシ）−Ｎ−［５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メトキシキナゾリン−４−アミン（０．２３ｇ，０．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２２ｍｌ，１．６ｍｍｏｌ）、Ｎ−アセチルピペラジン（０．２０５ｇ，１．６ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃に１２時間加熱後、１００℃で７時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。シリカ上においてジクロロメタン中の２〜１０％メタノールの混合物で溶離するフラッシュクロマトグラフィーは、生成物を淡橙色固体（０．０４１ｇ，１７％）として生じた。
Figure 2005536486
７−（４−クロロブトキシ）−Ｎ−［５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メトキシキナゾリン−４−アミンを、実施例４４に記載のように製造した。
実施例４６
Ｎ−［５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−７−｛３−（cis−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−アミン
７−（４−クロロプロポキシ）−Ｎ−［５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メトキシキナゾリン−４−アミン（０．１５ｇ，０．３０７ｍｍｏｌ）を、２，６−ジメチルモルホリン（２ｍｌ）中に溶解させ、５０℃に１２時間加温した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残留物を、最初に、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中の０〜１０％メタノールの混合物で溶離した後、更に、逆相クロマトグラフィーによって精製して、生成物を固体（０．０２６ｇ，１５％）として生じた。
Figure 2005536486
７−（４−クロロプロポキシ）−Ｎ−［５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メトキシキナゾリン−４−アミンを、実施例４４に記載のように製造した。
実施例４７
３−（｛２−［（４−｛［５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］アミノ｝−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ］エチル｝アミノ）プロパン−１−オール
７−（２−クロロエトキシ）−Ｎ−［５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メトキシキナゾリン−４−アミン（０．１５ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２２ｍｌ，１．６ｍｍｏｌ）、３−アミノプロパノール（０．１２ｍｌ，１．６ｍｍｏｌ）および２−メトキシエタノール（２ｍｌ）の混合物を、１１０℃で１２時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。シリカ上においてジクロロメタン中の２〜１０％メタノールの混合物で溶離するフラッシュクロマトグラフィーは、生成物を淡橙色固体（０．０５１ｇ，３２％）として生じた。
Figure 2005536486
７−（２−クロロエトキシ）−Ｎ−［５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メトキシキナゾリン−４−アミンを、次のように製造した。
４−クロロ−６−メトキシキナゾリン−７−オールを、ＷＯ００２０４０２号に記載のように製造した。
４−クロロ−６−メトキシキナゾリン−７−オール（１．２ｇ，５．８ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−クロロエタン（５．６９ｍｌ，６．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．３６ｇ，１７．４ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）の懸濁液を、９０℃に１．５時間加熱した。過剰の炭酸カリウムを濾去し、反応を減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘキサン中の６０〜１００％ジクロロメタンおよびヘキサン中の３０〜５０％酢酸エチルの混合物で溶離して精製して、４−クロロ−７−（２−クロロエトキシ）−６−メトキシキナゾリンを固体（０．８９ｇ，５７％）として生じた。
Figure 2005536486
５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミンを、実施例２に記載のように製造した。
テトラヒドロフラン中（１．０Ｍ，５．６ｍｍｏｌ）のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（５．６ｍｌ）を、ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）中の４−クロロ−７−（２−クロロエトキシ）−６−メトキシキナゾリン（０．７ｇ，２．６ｍｍｏｌ）および５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミン（０．６７５ｇ，２．８ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に滴加した。その混合物を、室温に３時間にわたって暖めた。飽和塩化アンモニウム溶液を加え、その混合物を水とジクロロメタンとに分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。シリカ上においてヘキサン中の３０〜１００％酢酸エチルの混合物で溶離するフラッシュクロマトグラフィーは、生成物を固体（０．６０８ｇ，４９％）として生じた。
質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４７６およびＭ＋Ｈ−４７４。
実施例４８
Ｎ−［５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メトキシ−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］キナゾリン−４−アミン
７−（２−クロロエトキシ）−Ｎ−［５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メトキシキナゾリン−４−アミン（０．２ｇ，０．４ｍｍｏｌ）を、１−メチルピペラジン（４ｍｌ）中に溶解させ、５０℃で１２時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残留物を、アルミナ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中の０〜１０％メタノールの混合物で溶離して精製して、生成物を白色固体（０．０３７ｇ，１７％）として生じた。
Figure 2005536486
７−（２−クロロエトキシ）−Ｎ−［５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メトキシキナゾリン−４−アミンを、実施例４７に記載のように製造した。
実施例４９
Ｎ−［５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−アミン
テトラヒドロフラン中（１．０Ｍ，１．５ｍｍｏｌ）のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（１．５ｍｌ）を、ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中の４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（０．１５ｇ，０．７ｍｍｏｌ）および５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミン（０．１７６ｇ，０．７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に滴加した。その混合物を、室温に２時間にわたって暖めた。飽和塩化アンモニウム溶液を加え、その混合物を水とジクロロメタンとに分配した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。シリカ上においてジクロロメタン中の３〜１０％メタノールの混合物で溶離するフラッシュクロマトグラフィーは、生成物を固体（０．１１８ｇ，６０％）として生じた。
Figure 2005536486
出発物質は、次のように製造した。
（ａ）４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリンを、実施例２４に記載のように製造した。
（ｂ）５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミンを、実施例２に記載のように製造した。
実施例５０
３−（６−クロロ−７−｛［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）プロプ−２−イン−１−オール
酢酸エチル（１０ｍｌ）中のＮ−（５−クロロ−７−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（０．３５ｇ，０．５９ｍｍｏｌ）、プロパルギルアルコール（０．０７５ｍｌ，１．３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（０．１８ｍｌ，１．３ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下において−２０℃に冷却した。これに、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０３４ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）塩化物（０．０８２ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応を周囲温度に暖めた後、一晩撹拌した。その反応を、Celite を介して濾過した後、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中の０〜１０％メタノールの混合物で溶離して精製して、生成物を固体（０．１６ｇ，５１％）として生じた。
Figure 2005536486
Ｎ−（５−クロロ−７−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−アミンを、実施例２６に記載のように製造した。
実施例５１
Ｎ−［５−クロロ−７−（フェニルエチニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−アミン
酢酸エチル（４ｍｌ）中のＮ−（５−クロロ−７−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（０．１７ｇ，０．２８５ｍｍｏｌ）、フェニルアセチレン（０．０７ｍｌ，０．６３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（０．０８８ｍｌ，０．６３ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下において−２０℃に冷却した。これに、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０１６ｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）塩化物（０．０４ｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を周囲温度に暖めた後、一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中の０〜１０％メタノールの混合物で溶離して精製して、生成物を固体（０．１０８ｇ，６６％）として生じた。
Figure 2005536486
Ｎ−（５−クロロ−７−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−アミンを、実施例２６に記載のように製造した。
実施例５２
Ｎ−［５−クロロ−７−（ピリジン−２−イルエチニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−アミン
テトラヒドロフラン中（１．０Ｍ，１．６ｍｍｏｌ）のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（１．６ｍｌ）を、ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中の４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン（０．２７２ｇ，０．７３ｍｍｏｌ）および５−クロロ−７−（ピリジン−２−イルエチニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミン（０．２ｇ，０．８１ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に滴加した。その混合物を、室温に１．５時間にわたって暖めた。飽和塩化アンモニウム溶液を加え、その混合物を水と酢酸エチルとに分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。シリカ上においてジクロロメタン中の０〜１０％メタノールの混合物で溶離するフラッシュクロマトグラフィーは、生成物を固体（０．１３５ｇ，３２％）として生じた。
Figure 2005536486
出発物質は、次のように製造した。
（ａ）４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリンを、実施例１に記載のように製造した。
（ｂ）５−クロロ−７−（ピリジン−２−イルエチニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル−アミンを、次のように製造した。
５−クロロ−７−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミンを、実施例２に記載のように製造した。
酢酸エチル（１０ｍｌ）中の５−クロロ−７−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミン（０．６ｇ，２．０２ｍｍｏｌ）、２−エチニルピリジン（０．４０７ｍｌ，４．０４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（０．５６４ｍｌ，４．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下において−１０℃に冷却した。これに、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０３８ｇ，０．２ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）塩化物（０．１４１ｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を周囲温度に暖めた後、一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、酢酸エチル中の１００〜０％ヘキサンの混合物で溶離して精製して、生成物を固体（０．３１２ｇ，５７％）として生じた。
Figure 2005536486
実施例５３
Ｎ−｛５−クロロ−７−［３−（シクロペンチルメトキシ）プロプ−１−イン−１−イル］−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル｝−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−アミン
酢酸エチル（３ｍｌ）中のＮ−（５−クロロ−７−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（０．１４ｇ，０．２３５ｍｍｏｌ）、［（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）メチル］シクロペンタン（０．０７１ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（０．０７３ｍｌ，０．５２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下において−２０℃に冷却した。これに、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０１４ｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）塩化物（０．０３３ｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、周囲温度に暖めた後、一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中の０〜８％メタノールの混合物で溶離して精製して、生成物を固体（０．１３２ｇ，９０％）として生じた。
Figure 2005536486
出発物質は、次のように製造した。
（ａ）Ｎ−（５−クロロ−７−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−アミンを、実施例２６に記載のように製造した。
（ｂ）［（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）メチル］シクロペンタンを、次のように製造した。
水素化ナトリウム（油中６０％分散液，０．８２ｇ，２０．４ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中に入れ、不活性雰囲気下において氷浴中で冷却した。これに、シクロペンタンメタノール（２ｍｌ，１８．５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１時間撹拌させた。トルエン（８０％ｗｔ／溶液，２０．４ｍｍｏｌ）中の臭化プロパルギル（２．２４ｍｌ，２０．４ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を周囲温度に暖めた後、１２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を加え、その混合物を水と酢酸エチルとに分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中の８０〜４０％ヘキサンの混合物で溶離して精製して、生成物を油状物（１．１４ｇ，３２％）として生じた。
Figure 2005536486
実施例５４〜５６
これらは、実施例５３に記載されたのに類似した手順で製造した。
Figure 2005536486
Figure 2005536486
実施例５７
Ｎ−｛５−クロロ−７−［３−ジメチルアミノプロプ−１−イン−１−イル］−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル｝−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−アミン
酢酸エチル（４ｍｌ）中のＮ−（５−クロロ−７−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（０．２５ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、１−ジメチルアミノ−２−プロピン（０．０８８ｍｌ，０．８４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（０．１２ｍｌ，０．８４ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下において−１０℃に冷却した。これに、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０２３ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）塩化物（０．０６ｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、周囲温度に暖めた後、一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中の０〜１０％メタノールの混合物で溶離して精製して、生成物を固体（０．１２９ｍｇ，５５％）として生じた。
Figure 2005536486
Ｎ−（５−クロロ−７−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−アミンを、実施例２６に記載のように製造した。
実施例５８
Ｎ−［５−クロロ−７−（ピリジン−３−イルエチニル） −１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−アミン
テトラヒドロフラン中（１．０Ｍ，０．４８ｍｍｏｌ）のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（０．４８ｍｌ）を、ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン（０．０７４ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）および５−クロロ−７−（ピリジン−３−イルエチニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミン（０．０６ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に滴加した。その混合物を、室温に２時間にわたって暖めた。飽和塩化アンモニウム溶液を加え、その混合物を水と酢酸エチルとに分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。シリカ上においてジクロロメタン中の０〜１０％メタノールの混合物で溶離するフラッシュクロマトグラフィーは、生成物を固体（０．０３６ｇ，２９％）として生じた。
Figure 2005536486
出発物質は、次のように製造した。
（ａ）４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリンを、実施例１に記載のように製造した。
（ｂ）５−クロロ−７−（ピリジン−３−イルエチニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミンを、次のように製造した。
（ｉ）５−クロロ−７−［（トリメチルシリル）エチニル］−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミンの製造
酢酸エチル（６０ｍｌ）中の５−クロロ−７−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミン（実施例２）（３ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（２．８ｍｌ，２０．０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（２．８ｍｌ，２０．０ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下において−２０℃に冷却した。これに、ヨウ化銅（Ｉ）（０．５８ｇ，３．０ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）塩化物（１．４ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、周囲温度に暖めた後、一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中の８０〜２０％ヘキサンの混合物で溶離して精製して、生成物を油状物（２．４４ｇ，９１％）として生じた。
Figure 2005536486
（ii）５−クロロ−７−エチニル−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミンの製造
メタノール（３０ｍｌ）および水（６ｍｌ）中の５−クロロ−７−［（トリメチルシリル）エチニル］−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミン（２．４４ｇ，９．１２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．７８ｇ，２７．４ｍｍｏｌ）の溶液を、３５℃に３時間加温した。その混合物を冷却し、濾過した後、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中の８０〜０％ヘキサンの混合物で溶離して精製して、生成物を淡黄褐色固体（１．４１ｇ，７９％）として生じた。
Figure 2005536486
（iii）５−クロロ−７−（ピリジン−３−イルエチニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミンの製造
酢酸エチル（３ｍｌ）中の５−クロロ−７−エチニル−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミン（０．０８ｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、３−ヨードピリジン（０．０８４ｇ，０．４１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（０．１１５ｍｌ，０．８２ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下において−２０℃に冷却した。これに、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０２３ｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）塩化物（０．０５７ｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、周囲温度に暖めた後、一晩撹拌した。反応混合物を濾過した後、減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタンで、次に酢酸エチル中の７０〜３０％ヘキサンの混合物で溶離して精製して、生成物を油状物（０．０６５ｇ，５８％）として生じた。
Figure 2005536486
実施例５９
Ｎ−［５−クロロ−７−（ピラジン−２−イルエチニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−アミン
酢酸エチル（３ｍｌ）中のＮ−（５−クロロ−７−エチニル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（０．１２ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、３−ヨードピラジン（０．１ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（０．０６６ｍｌ，０．４８ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下において−２０℃に冷却した。これに、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０１４ｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）塩化物（０．０３４ｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、周囲温度に暖めた後、一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中の０〜１０％メタノールの混合物で溶離して精製して、生成物を淡黄色固体（０．０５２ｇ，３８％）として生じた。
Figure 2005536486
Ｎ−（５−クロロ−７−エチニル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−アミンは、次のように製造した。
（ｉ）５−クロロ−７−［（トリメチルシリル）エチニル］−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミンの製造
５−クロロ−７−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミンを、実施例２に記載のように製造した。
ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）塩化物（０．２８３ｇ）、ヨウ化第一銅（０．１１５ｇ）およびジイソプロピルアミン（０．５７ｍｌ）を、窒素雰囲気下において−２０℃に冷却された酢酸エチル（１０ｍｌ）中の５−クロロ−７−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミン（０．６００ｇ）およびトリメチルシリルアセチレン（０．５７ｍｌ）の撹拌溶液に加えた。その混合物を、周囲温度で４時間撹拌した。反応混合物を、Celite を介して濾過した後、溶液中の粗生成物を、シリカ上に吸収させ、カラムクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の２０％ジクロロメタンを溶離剤として用いて精製した。このようにして、標題化合物を油状物（０．５６０ｇ）として得た。
Figure 2005536486
（ii）Ｎ−（５−クロロ−７−エチニル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−アミンの製造
４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリンを、実施例１に記載のように製造した。
テトラヒドロフラン中（１．０Ｍ，０．９１ｍｍｏｌ）のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（０．９１ｍｌ）を、窒素雰囲気下において０℃に冷却されたＤＭＦ（４ｍｌ）中の｛５−クロロ−７−［（トリメチルシリル）エチニル］−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル｝アミン（０．１２２ｇ）および４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン（０．１４０ｇ）の撹拌混合物に５分間にわたって加え、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。その混合物を、飽和水性塩化アンモニウム（４０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、蒸発させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、メタノールおよびジクロロメタンの漸増極性混合物を溶離剤として用いて精製した。このようにして、標題化合物を固体（０．１２０ｇ）として得た。
Figure 2005536486
実施例６０
Ｎ−［５−クロロ−７−（ピリミジン−２−イルエチニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−アミン
酢酸エチル（３ｍｌ）中のＮ−（５−クロロ−７−エチニル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（０．１２ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、２−ブロモピリミジン（０．０７６ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（０．０６６ｍｌ，０．４８ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下において−２０℃に冷却した。これに、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０１４ｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）塩化物（０．０３４ｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、周囲温度に暖めた後、一晩撹拌した。混合物を濾過した後、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中の０〜１０％メタノールの混合物で溶離して精製して、生成物を淡黄色固体（０．０２６ｇ，１９％）として生じた。
Figure 2005536486
Ｎ−（５−クロロ−７−エチニル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−アミンを、実施例５９に記載のように製造した。
実施例６１
Ｎ−［５−クロロ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルエチニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−アミン
酢酸エチル（５ｍｌ）中のＮ−（５−クロロ−７−エチニル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（０．１５ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、１−アセチル−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（０．１４２ｇ，０．６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（０．０８２ｍｌ，０．６ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下において−２０℃に冷却した。これに、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０１８ｇ，０．０９１ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）塩化物（０．０４３ｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、周囲温度に暖めた後、一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中の０〜１０％メタノールの混合物で溶離して精製して、生成物をクリーム色固体（０．０１７ｇ，１０％）として生じた。
Figure 2005536486
Ｎ−（５−クロロ−７−エチニル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−アミンを、実施例５９に記載のように製造した。
実施例６２
Ｎ−［５−クロロ−７−（ピリジン−２−イルエチニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−７−［３−（cis−２，６ジメチルモルホリン−４−イル］プロポキシ）］−６−メトキシキナゾリン−４−アミン
７−（３−クロロプロポキシ）−Ｎ−［５−クロロ−７−（ピリジン−２−イルエチニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メトキシキナゾリン−４−アミンの溶液（０．３９ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を、cis−２，６ジメチルモルホリン（２ｍｌ）中に溶解させ、４０℃に１２時間加温した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をジクロロメタンと水とに分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。シリカ上においてジクロロメタン中の０〜１０％メタノールの混合物で溶離するフラッシュクロマトグラフィーは、生成物をクリーム色固体（０．０９６ｇ，２２％）として生じた。
Figure 2005536486
７−（３−クロロプロポキシ）−Ｎ−［５−クロロ−７−（ピリジン−２−イルエチニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メトキシキナゾリン−４−アミンを、次のように製造した。
４−クロロ−７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリンを、実施例１３に記載のように製造した。
５−クロロ−７−（ピリジン−２−イルエチニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミンを、実施例５２に記載のように製造した。
テトラヒドロフラン中（１．０Ｍ，１．８ｍｍｏｌ）のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（１．８ｍｌ）を、ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の４−クロロ−７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン（０．２３ｇ，０．８３ｍｍｏｌ）および５−クロロ−７−（ピリジン−２−イルエチニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミン（０．２５ｇ，０．９１ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に滴加した。その混合物を、室温に１．５時間にわたって暖めた。飽和塩化アンモニウム溶液を加え、混合物を水とジクロロメタンとに分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。シリカ上においてジクロロメタン中の０〜１００％酢酸エチルの混合物で溶離するフラッシュクロマトグラフィーは、生成物を固体（０．４０ｇ，９２％）として生じた。
Figure 2005536486
実施例６３
Ｎ−（５−クロロ−７−（ピリジン−２−イルエチニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−アミン
酢酸エチル（５ｍｌ）中のＮ−（５−クロロ−７−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−アミン（０．１３１ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、２−エチニルピリジン（０．０５６ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（０．０７５ｍｌ，０．５４ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下において−２０℃に冷却した。これに、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０１６ｇ，０．０８１ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）塩化物（０．０３８ｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、周囲温度に暖めた後、一晩撹拌した。反応混合物を濾過後、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中の０〜３％メタノールの混合物で溶離して精製して、生成物を淡褐色固体（０．０７５ｇ，６０％）として生じた。
Figure 2005536486
Ｎ−（５−クロロ−７−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−アミンを、次のように製造した。
４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリンを、実施例２４に記載のように製造した。
５−クロロ−７−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミンを、実施例２に記載のように製造した。
テトラヒドロフラン中（１．０Ｍ，７．０ｍｍｏｌ）のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（７ｍｌ）を、ジメチルホルムアミド（１４ｍｌ）中の４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（０．７２ｇ，３．２ｍｍｏｌ）および５−クロロ−７−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミン（１．０ｇ，３．４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に滴加した。その混合物を、室温に２時間にわたって暖めた。飽和塩化アンモニウム溶液を加え、混合物を水と酢酸エチルとに分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。シリカ上においてヘキサン中の２０〜８０％酢酸エチルの混合物で溶離するフラッシュクロマトグラフィーは、生成物を固体（０．９３ｇ，６０％）として生じた。
Figure 2005536486
実施例６４
４−｛３−［（４−｛［５−クロロ−７−（３−イソプロポキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］アミノ｝−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ］プロピル｝−１−メチルピペラジン−２−オン
２−メトキシエタノール（３ｍｌ）中のＮ−［５−クロロ−７−（３−イソプロポキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン（０．２２ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２９ｍｌ，２．１３ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン−２−オン（０．２４ｇ，２．１３ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃に１２時間加熱後、１００℃で７時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタンと水とに分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中の２〜８％メタノールの混合物で溶離して精製して、生成物を淡橙色固体（０．１２９ｇ，５１％）として生じた。
Figure 2005536486
Ｎ−［５−クロロ−７−（３−イソプロポキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−アミンを、次のように製造した。
１−メチルピペラジン−２−オンを、ＷＯ９７２７１８８号に記載のように製造した。
５−クロロ−７−（３−イソプロポキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミンを、実施例１１に記載のように製造した。
４−クロロ−７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリンを、実施例１３に記載のように製造した。
テトラヒドロフラン中（１．０Ｍ，１．５ｍｍｏｌ）のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（１．５ｍｌ）を、ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中の４−クロロ−７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン（０．１９６ｇ，０．６８ｍｍｏｌ）および５−クロロ−７−（３−イソプロポキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル−アミン（０．２０ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に滴加した。その混合物を、室温に１．５時間にわたって暖めた。飽和塩化アンモニウム溶液を加え、その混合物を水とジクロロメタンとに分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、最初にジクロロメタンで、次にヘキサン中の２０〜７０％酢酸エチルの混合物で溶離して精製して、生成物を褐色油状物（０．２６５ｇ，７５％）として生じた。
Figure 2005536486
実施例６５
Ｎ−［５−クロロ−７−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルエチニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−アミン
Ｎ−［５−クロロ−７−（｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝エチニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（０．０９８ｇ，０．１３７ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（１Ｍ溶液の０．５ｍｌ，０．５ｍｍｏｌ）およびメタノール（３ｍｌ）の溶液を、周囲温度で１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を加え、その混合物を水と酢酸エチルとに分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中の０〜１０％メタノールの混合物で溶離して精製して、生成物を固体（０．０２３ｇ，３０％）として生じた。
Figure 2005536486
Ｎ−［５−クロロ−７−（｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝エチニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−アミンを、次のように製造した。
（ｉ）１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾールの製造：
ピラゾール（２ｇ，２９．０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２０ｍｌ）およびピリジン（５ｍｌ）の溶液に、４−トルエンスルホニルクロリド（６．８９ｇ，３６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。その反応混合物を、ジクロロメタンと重炭酸ナトリウム水溶液とに分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘキサン中の７０〜１００％ジクロロメタンの混合物で、次にジクロロメタン中の１０％酢酸エチルで溶離して精製して、生成物を白色固体（４．９ｇ，７６％）として生じた。
Figure 2005536486
（ii）５−ヨード−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾールの製造
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾール（２．０ｇ，９．０ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下において−７８℃に冷却した。これに、ペンタン（１．７Ｍ，１０ｍｍｏｌ）中の tert−ブチルリチウム（５．９ｍｌ）を加えた。１０分後、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のヨウ素（２．５３ｇ，１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を更に３０分間撹拌後、周囲温度に暖めた後、１２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を加え、その混合物を水と酢酸エチルとに分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘキサン中の２０〜１００％ジクロロメタンの混合物で溶離して精製して、生成物を固体（０．９６ｇ，３０％）として生じた。
Figure 2005536486
（iii）Ｎ−［５−クロロ−７−（｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝エチニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−アミンの製造
Ｎ−（５−クロロ−７−エチニル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−アミンを、実施例５９に記載のように製造した。
酢酸エチル（５ｍｌ）中のＮ−（５−クロロ−７−エチニル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（０．１４０ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、５−ヨード−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾール（０．１４７ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（０．０７８ｍｌ，０．５６ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下において−２０℃に冷却した。この混合物に、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０１６ｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）塩化物（０．０３９ｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、周囲温度に暖めた後、一晩撹拌した。反応混合物を濾過後、減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中の０〜８％メタノールの混合物で溶離して精製して、生成物を黄色固体（０．１０３ｇ，５１％）として生じた。
質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋７１７およびＭ＋Ｈ−７１５。
実施例６６
４−｛３−［（４−｛［５−クロロ−７−（ピリジン−２−イルエチニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］アミノ｝−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ］プロピル｝−１−メチルピペラジン−２−オン
酢酸エチル（５ｍｌ）中の４−［３−（｛４−［（５−クロロ−７−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）アミノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）プロピル］−１−メチルピペラジン−２−オン（０．１７ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、２−エチニルピリジン（０．０５６ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（０．０７５ｍｌ，０．５４ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下において−２０℃に冷却した。これに、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０１６ｇ，０．０８１ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）塩化物（０．０３８ｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、周囲温度に暖めた後、一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中の０〜８％メタノールの混合物で溶離して精製して、生成物を淡褐色固体（０．０５６ｇ，３５％）として生じた。
Figure 2005536486
４−［３−（｛４−［（５−クロロ−７−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）アミノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）プロピル］−１−メチルピペラジン−２−オンを、実施例３０に記載のように製造した。
実施例６７
４−｛６−クロロ−７−［（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル｝−２−メチルブト−３−イン−２−オール
テトラヒドロフラン中（１．０Ｍ，１．５ｍｍｏｌ）のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（１．５ｍｌ）を、窒素雰囲気下において０℃に冷却されたＤＭＦ（６．５ｍｌ）中の４−（７−アミノ−６−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−２−メチルブト−３−イン−２−オール（０．１８６ｇ）および４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（０．１５０ｇ）の撹拌混合物に５分間にわたって加えた。その混合物を、周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を、飽和水性塩化アンモニウム（７０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ３０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、蒸発させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチルおよびイソヘキサンの漸増極性混合物を溶離剤として用いて精製した。このようにして、標題化合物を固体（０．１５０ｇ）として得た。
Figure 2005536486
出発物質は、次のように製造した。
（ａ）４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリンを、実施例２４に記載のように製造した。
（ｂ）４−（７−アミノ−６−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−２−メチルブト−３−イン−２−オールを、次のように製造した。
ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）塩化物（０．２３６ｇ）、ヨウ化第一銅（０．０９６ｇ）およびジイソプロピルアミン（０．４７ｍｌ）を、窒素雰囲気下において−２０℃に冷却された酢酸エチル（８ｍｌ）中の５−クロロ−７−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミン（０．５００ｇ）および２−メチル−３−ブチン−２−オール（０．３３ｍｌ）の撹拌溶液に加えた。その混合物を周囲温度で３時間撹拌した。反応混合物を、Celite を介して濾過し、酢酸エチル（１２ｍｌ）で希釈後、飽和水性重炭酸ナトリウム（２０ｍｌ）で洗浄した。水性層を酢酸エチル（２０ｍｌ）で再抽出した。有機抽出物を、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の２５％酢酸エチルを溶離剤として用いて精製した。このようにして、標題化合物を固体（０．４７５ｇ）として得た。
Figure 2005536486
実施例６８
２−［（３−｛６−クロロ−７−［（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル｝プロプ−２−イン−１−イル）オキシ］−Ｎ−メチルアセトアミド
テトラヒドロフラン中（１．０Ｍ，１．２３ｍｍｏｌ）のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（１．２３ｍｌ）を、窒素雰囲気下において０℃に冷却されたＤＭＦ（６．０ｍｌ）中の２−｛［３−（７−アミノ−６−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）プロプ−２−イン−１−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルアセトアミド（０．１８２ｇ）および４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（０．１２５ｇ）の撹拌混合物に５分間にわたって加え、その混合物を、周囲温度で１．２５時間撹拌した。反応混合物を、飽和水性塩化アンモニウム（６０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ３０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を、ブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、蒸発させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、メタノールおよびジクロロメタンの漸増極性混合物を溶離剤として用いて精製した。このようにして、標題化合物を固体（０．１０６ｇ）として得た。
Figure 2005536486
出発物質は、次のように製造した。
（ａ）４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリンを、実施例２４に記載のように製造せいした。
（ｂ）２−｛［３−（７−アミノ−６−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）プロプ−２−イン−１−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルアセトアミドを、次のように製造した。
（ｉ）Ｎ−メチル−２−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）アセトアミドの製造を、次のように製造した。
プロプ−２−イニルオキシアセチルクロリドを、Teresa M. V. D. Pinho e Melo et al, J. Chem. Soc., Perkins Trans. 1, 1999, 1219-1223 に記載のように製造した。
テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中のプロプ−２−イニルオキシアセチルクロリド（１．７４ｇ）を、周囲温度でのテトラヒドロフラン（２６ｍｌ）中の２Ｍメチルアミンの撹拌溶液に５分間にわたって滴加した。３０分後、溶媒を蒸発させ、残留物を、飽和水性重炭酸ナトリウム（２０ｍｌ）と酢酸エチル（３０ｍｌ）とに分配した。水性層を分離後、酢酸エチル（２０ｍｌ）で再抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、蒸発させた。このようにして、標題化合物を液体（０．９１２ｇ）として得た。
Figure 2005536486
（ii）２−｛［３−（７−アミノ−６−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）プロプ−２−イン−１−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルアセトアミドの製造
５−クロロ−７−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミンを、実施例２に記載のように製造した。
ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）塩化物（０．２３６ｇ）、ヨウ化第一銅（０．０９６ｇ）およびジイソプロピルアミン（０．４７ｍｌ）を、窒素雰囲気下において−２０℃に冷却された酢酸エチル（８ｍｌ）中の５−クロロ−７−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミン（０．５００ｇ）およびＮ−メチル−２−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）アセトアミド（０．４２７ｇ）の撹拌溶液に加え、得られた混合物を周囲温度で４時間撹拌した。反応混合物を、Celite を介して濾過し、酢酸エチル（１２ｍｌ）を加え、得られた溶液を、飽和水性重炭酸ナトリウム（２０ｍｌ）で洗浄した。水性層を酢酸エチル（２０ｍｌ）で再抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、蒸発させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチルを溶離剤として用いて精製した。このようにして、標題化合物を固体（０．３８０ｇ）として得た。
Figure 2005536486
実施例６９
２−［（３−｛６−クロロ−７−［（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル｝プロプ−２−イン−１−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
テトラヒドロフラン中（１．０Ｍ，１．３ｍｍｏｌ）のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（１．３ｍｌ）を、窒素雰囲気下において０℃に冷却されたＤＭＦ（５．７ｍｌ）中の２−｛［３−（７−アミノ−６−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）プロプ−２−イン−１−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．２００ｇ）および４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（０．１３２ｇ）の撹拌混合物に５分間にわたって加え、得られた混合物を周囲温度で１．５時間撹拌した。その反応混合物を、飽和水性塩化アンモニウム（６０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ３０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、蒸発させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、メタノールおよびジクロロメタンの漸増極性混合物を溶離剤として用いて精製した。このようにして、標題化合物を固体（０．１０２ｇ）として得た。
Figure 2005536486
４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリンを、実施例２４に記載のように製造した。
２−｛［３−（７−アミノ−６−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）プロプ−２−イン−１−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを、次のように製造した。
（ｉ）Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）アセトアミドの製造
プロプ−２−イニルオキシアセチルクロリドを、実施例６８に記載のように製造した。
テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中のプロプ−２−イニルオキシアセチルクロリド（１．７４ｇ）を、周囲温度でのテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中のジメチルアミン（エタノール中３３％溶液の１２ｍｌ）の撹拌溶液に５分間にわたって滴加した。３０分後、溶媒を蒸発させ、そして残留物を、飽和水性重炭酸ナトリウム（２０ｍｌ）と酢酸エチル（３０ｍｌ）とに分配した。水性層を分離後、酢酸エチル（２０ｍｌ）で再抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、蒸発させた。このようにして、標題化合物を液体（１．１５ｇ）として得た。
Figure 2005536486
（ii）２−｛［３−（７−アミノ−６−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）プロプ−２−イン−１−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの製造：
５−クロロ−７−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミンを、実施例２に記載のように製造した。
ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）塩化物（０．２３６ｇ）、ヨウ化第一銅（０．０９６ｇ）およびジイソプロピルアミン（０．４７ｍｌ）を、窒素雰囲気下において−２０℃に冷却された酢酸エチル（８ｍｌ）中の５−クロロ−７−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミン（０．５００ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−２−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）アセトアミド（０．４７４ｇ）の撹拌溶液に加え、得られた混合物を周囲温度で４時間撹拌した。その反応混合物を、Celite を介して濾過した後、酢酸エチル（１２ｍｌ）を加え、得られた溶液を、飽和水性重炭酸ナトリウム（２０ｍｌ）で洗浄した。水性層を酢酸エチル（２０ｍｌ）で再抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、蒸発させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチルを溶離剤として用いて精製した。このようにして、標題化合物を固体（０．４２８ｇ）として得た。
Figure 2005536486
実施例７０
Ｎ−［５−クロロ−７−（３−メトキシブト−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−アミン
テトラヒドロフラン中（１．０Ｍ，１．７ｍｍｏｌ）のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（１．７ｍｌ）を、窒素雰囲気下において０℃に冷却されたＤＭＦ（７．０ｍｌ）中の５−クロロ−７−（３−メトキシブト−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミン（０．２１１ｇ）および４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（０．１７０ｇ）の撹拌混合物に５分間にわたって加え、得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌した。その反応混合物を、飽和水性塩化アンモニウム（７０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ３０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、蒸発させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチルおよびイソヘキサンの漸増極性混合物を溶離剤として用いて精製した。このようにして、標題化合物をラセミ化合物として固体（０．２００ｇ）で得た。
Figure 2005536486
出発物質は、次のように製造した。
（ａ）４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリンを、実施例２４に記載のように製造した。
（ｂ）５−クロロ−７−（３−メトキシブト−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミンを、次のように製造した。
（ｉ）３−メトキシブト−１−インの製造：
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の３−ブチン−２−オール（７．８ｍｌ）の溶液を、窒素雰囲気下において０℃に冷却されたＤＭＦ（１００ｍｌ）中の水素化ナトリウム（６０％分散液の６．０ｇ）の撹拌スラリーに３０分間にわたって加えた。３０分後、硫酸ジメチル（１４．２ｍｌ）を、０℃で３０分間にわたって加えた。添加後、反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌後、酢酸（６ｍｌ）を徐々に加えた。生成物を、その反応混合物から直接的に蒸留した。このようにして、３−メトキシブト−１−インを液体（３．３７ｇ，ｂｐ８０〜８４ｏＣ；７７％純度）として得た。
Figure 2005536486
（ii）５−クロロ−７−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミンを、実施例２に記載のように製造した。
（iii）５−クロロ−７−（３−メトキシブト−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミンの製造
ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）塩化物（０．２３６ ｇ）、ヨウ化第一銅（０．０９６ｇ）およびジイソプロピルアミン（０．４７ｍｌ）を、窒素雰囲気下において−２０℃に冷却された酢酸エチル（８ｍｌ）中の５−クロロ−７−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミン（０．５００ｇ）および３−メトキシブト−１−イン（０．３７０ｇ）の撹拌溶液に加え、得られた混合物を周囲温度で３．５時間撹拌した。反応混合物を、Celite を介して濾過し、酢酸エチル（１２ｍｌ）を加え、得られた溶液を、飽和水性重炭酸ナトリウム（２０ｍｌ）で洗浄した。水性層を分離し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で再抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、蒸発させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の２０％酢酸エチルを溶離剤として用いて精製した。このようにして、標題化合物を固体（０．４５４ｇ）として得た。
Figure 2005536486
実施例７１
Ｎ−［５−クロロ−７−（３−メトキシブト−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−アミン
テトラヒドロフラン中（１．０Ｍ，１．５ｍｍｏｌ）のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（１．５ｍｌ）を、窒素雰囲気下において０℃に冷却されたＤＭＦ（６．５ｍｌ）中の５−クロロ−７−（３−メトキシブト−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル−アミン（０．１９０ｇ）および４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン（０．２３０ｇ）の撹拌混合物に５分間にわたって加え、得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌した。その反応混合物を、飽和水性塩化アンモニウム（７０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ２５ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を、ブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、蒸発させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中のメタノールの漸増極性混合物を溶離剤として用いて精製した。このようにして、標題化合物をラセミ化合物として、固体（０．３１４ｇ）の形で得た。
Figure 2005536486
出発物質は、次のように製造した。
（ａ）５−クロロ−７−（３−メトキシブト−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル−アミンを、実施例７０に記載のように製造した。
（ｂ）４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリンを、実施例１に記載のように製造した。
実施例７２
Ｎ−［５−ブロモ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−アミン
テトラヒドロフラン中（１．０Ｍ，１．０ｍｍｏｌ）のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（１．０ｍｌ）を、ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の［５−ブロモ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］アミン（０．１３７ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）および４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン（０．１６３ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に滴加した。その混合物を、室温に２時間にわたって暖めた。飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍｌ）を加え、混合物を水（５０ｍｌ）と酢酸エチル（５０ｍｌ）とに分配した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、褐色油状物を残した。シリカ上においてジクロロメタン中の２〜４％メタノール（７Ｎアンモニアを含有）の混合物で溶離するフラッシュクロマトグラフィーは、生成物を淡黄色固体（０．１７５ｇ，６２％）として生じた。
Figure 2005536486
出発物質は、次のように製造した。
（ａ）４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリンを、実施例１に記載のように製造した。
（ｂ）５−ブロモ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］アミンの製造
（ｉ）５−ブロモ−７−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミンを、次のように製造した。
５−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミンを、ＷＯ０２１６３５２号に記載のように製造した。
ジクロロヨウ素酸ベンジルトリメチルアンモニウム（２．２ｇ，６．３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３０ｍｌ）およびメタノール（１５ｍｌ）中の５−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミン（１．３ｇ，５．８ｍｍｏｌ）および炭酸カルシウム（０．７５ｇ，７．５ｍｍｏｌ）の混合物に一度に加えた。その混合物を、室温で１時間撹拌後、ジクロロメタン（２０ｍｌ）で希釈し、そして最初に水（５０ｍｌ）で、次に飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、褐色油状物を残した。シリカ上において３：１のイソヘキサンおよび酢酸エチルの混合物で溶離するフラッシュクロマトグラフィーは、生成物を黄色固体（１．５ｇ，７６％）として生じた。
Figure 2005536486
（ii）５−ブロモ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］アミンの製造
ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（０．１１１ｇ，０．１６ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．０４５ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を、−２０℃に冷却された酢酸エチル（５ｍｌ）中の５−ブロモ−７−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミン（０．２７ｇ，０．７９ｍｍｏｌ）、メチルプロパルギルエーテル（０．１１ｇ，１．６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（０．２２ｍｌ，１．６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その混合物を、室温に１時間にわたって暖めた後、２時間撹拌した。その混合物をシリカ上に吸収させ、そしてシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、３：１〜２：１のイソヘキサンおよび酢酸エチルの混合物で溶離して精製して、生成物を暗褐色油状物（０．１６５ｇ，７４％）として生じた。
Figure 2005536486
実施例７３
Ｎ−［５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−７−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン−４−アミン
Ｎ−［５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン（０．１５３ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を、エタノール中のジメチルアミン溶液（３３％，１０ｍｌ）に加え、その混合物を１００℃で２時間加熱した。追加部分のジメチルアミン溶液（１０ｍｌ）を加え、その混合物を１００℃で更に２時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を水酸化ナトリウム溶液（１Ｎ，２５ｍｌ）と酢酸エチル（２５ｍｌ）とに分配した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧下で蒸発させて、淡黄色固体を残した。シリカ上においてジクロロメタン中の２〜４％メタノール（７Ｎアンモニアを含有）の混合物で溶離するフラッシュクロマトグラフィーは、生成物を淡黄色固体（０．０６９ｇ，４５％）として生じた。
Figure 2005536486
Ｎ−［５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−アミンを、実施例７７に記載のように製造した。
実施例７４
４−｛３−［（４−｛［５−ブロモ−７−（３−メトキシブト−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］アミノ｝−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ］プロピル｝−１−メチルピペラジン−２−オン
２−メトキシエタノール（２ｍｌ）中のＮ−［５−ブロモ−７−（３−メトキシブト−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン（０．１２ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン−２−オン（０．１２５ｇ，１．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１５ｍｌ，１．１ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃に一晩加熱後、１００℃に更に２４時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をジクロロメタンと水とに分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。シリカ上においてジクロロメタン中の（０−８％）メタノールの漸増極性溶液で溶離するフラッシュクロマトグラフィーの後、ジエチルエーテルでの研和は、生成物をラセミ化合物として、クリーム色固体（０．０５２ｇ）の形で生じた。
Figure 2005536486
出発物質は、次のように製造した。
（ａ）５−ブロモ−７−（３−メトキシブト−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミンの製造
５−ブロモ−７−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミンを、実施例７２に記載のように製造した。
ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（０．９９ｇ，０．１４ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．０４０ｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を、−２０℃に冷却された酢酸エチル（５ｍｌ）中の５−ブロモ−７−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミン（０．２４ｇ，０．７０ｍｍｏｌ）、３−メトキシブト−１−イン（０．１９７ｇ，１．７６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（０．２５ｍｌ，１．８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その混合物を、室温に１時間にわたって暖めた後、２時間撹拌した。混合物をシリカ上に吸収させ、そしてシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、３：１のイソヘキサンおよび酢酸エチルの混合物で溶離して精製して、生成物を褐色油状物（０．２３ｇ）として生じた。
質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋２９８および２００。
（ｂ）Ｎ−［５−ブロモ−７−（３−メトキシブト−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−アミンの製造
４−クロロ−７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリンを、実施例１３に記載のように製造した。
テトラヒドロフラン中（１．０Ｍ，１．４ｍｍｏｌ）のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（１．４ｍｌ）を、ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の５−ブロモ−７−（３−メトキシブト−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミン（０．２０８ｇ，０．７０ｍｍｏｌ）および４−クロロ−７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン（０．２０１ｇ，０．７０ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に滴加した。その混合物を、室温に２時間にわたって暖めた後、室温で一晩撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（２５ｍｌ）を加えた後、その混合物を酢酸エチル（２５ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液（２５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、褐色油状物を残した。シリカ上において１：１〜３：１の酢酸エチルおよびイソヘキサンの混合物で溶離するフラッシュクロマトグラフィーは、生成物を褐色ガム（０．２４５ｇ）として生じた。
質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５４８／５５０／５５２。
実施例７５
Ｎ−［５−ブロモ−７−（３−メトキシブト−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−アミン
モルホリン（２ｍｌ）中のＮ−［５−ブロモ−７−（３−メトキシブト−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン（０．１２ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）の混合物を、４０℃で５時間加熱後、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによって直接的に、ジクロロメタン中の０〜８％メタノールの漸増極性溶液で溶離して精製後、ジエチルエーテルで研和して、生成物をラセミ化合物として、淡黄色固体（０．０４０ｇ）の形で生じた。
Figure 2005536486
Ｎ−［５−ブロモ−７−（３−メトキシブト−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−アミンを、実施例７４に記載のように製造した。
実施例７６
４−｛３−［（４−｛［５−ブロモ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］アミノ｝−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ］プロピル｝−１−メチルピペラジン−２−オン
２−メトキシエタノール（２ｍｌ）中のＮ−［５−ブロモ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン（０．１４ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン−２−オン（０．１５ｇ，１．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１８ｍｌ，１．３ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で一晩加熱後、更に１００℃で２４時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をジクロロメタンと水とに分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。シリカ上においてジクロロメタン中の（０〜８％）メタノールの漸増極性溶液で溶離するフラッシュクロマトグラフィーの後、ジエチルエーテルでの研和は、生成物をクリーム色固体（０．０４２ｇ）として生じた。
Figure 2005536486
Ｎ−［５−ブロモ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−アミンを、次のように製造した。
５−ブロモ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミンを、実施例７２に記載のように製造した。
４−クロロ−７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリンを、実施例１３に記載のように製造した。
テトラヒドロフラン中（１．０Ｍ，０．５ｍｍｏｌ）のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（０．５ｍｌ）を、ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の［５−ブロモ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］アミン（０．０７３ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および４−クロロ−７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン（０．０７６ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に滴加した。その混合物を、室温に２時間にわたって暖めた後、室温で一晩撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（１５ｍｌ）を加え、その混合物を酢酸エチル（１５ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液（２５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、褐色油状物を残した。シリカ上において１：１〜３：１の酢酸エチルおよびイソヘキサンの混合物で溶離するフラッシュクロマトグラフィーは、生成物を褐色ガム（０．０６６ｇ）として生じた。
質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５３４／５３６／５３８。
実施例７７
７−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−Ｎ−［５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メトキシキナゾリン−４−アミン
Ｎ−［５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン（０．１５８ｇ）を、２−メトキシエタノール（５ｍｌ）中に溶解させた後、Ｎ−アセチルピペラジン（０．６００ｇ）を加え、その混合物を１０５℃に加熱した。少量のヨウ化ナトリウムを反応混合物に加え、加熱を合計２時間半続けた。反応混合物を室温に冷却した後、ジクロロメタンで希釈した。その混合物を、水／ブライン（５／１）混合物で、次にブラインで洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタンおよびメタノールの漸増極性混合物を溶離剤として用いて精製した。このようにして、標題化合物（０．１３６ｇ）を淡黄色泡状物として得た。
Figure 2005536486
出発物質として用いられたＮ−［５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−アミンは、次のように製造した。
５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミンを、実施例２に記載のように製造した。
４−クロロ−７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリンを、実施例１３に記載のように製造した。
テトラヒドロフラン中（１．０Ｍ，６．９６ｍｍｏｌ）のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（６．９６ｍｌ）を、−１０℃に冷却されたＤＭＦ（５ｍｌ）中の５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミン（０．８３４ｇ）および４−クロロ−７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン（１．００ｇ）の溶液に加え、その混合物を１０分間撹拌後、室温に９０分間暖めた。反応混合物を水中に急冷し、飽和塩化アンモニウム溶液を加えた。得られた固形物を濾去した後、ジクロロメタン中に溶解させ、硫酸マグネシウム上で乾燥後、蒸発させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタンおよびメタノールの漸増極性混合物を溶離剤として用いて精製した。このようにして、Ｎ−［５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン（１．３４６ｇ）を橙色泡状物として得た。
Figure 2005536486
実施例７８
Ｎ−［５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メトキシ−７−［３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ］−キナゾリン−４−アミン
Ｎ−［５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン（０．２６５ｇ）を、２−メトキシエタノール（７ｍｌ）中に溶解させた後、４−ヒドロキシピペリジン（０．８１８ｇ）を加え、その混合物を１０５℃に５０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、ジクロロメタンで希釈し、水で、次にブラインで洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタンと、メタノール性アンモニアを含むメタノールとの漸増極性混合物を溶離剤として用いて精製した。このようにして、標題化合物（０．３４１ｇ）を淡黄色ガムとして得た。
Figure 2005536486
Ｎ−［５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−アミンを、実施例７７に記載のように製造した。
実施例７９
（（２Ｒ）−１−｛３−［（４−｛［５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］アミノ｝−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジン−２−イル）メタノール
Ｎ−［５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン（０．１６５ｇ）を、２−メトキシエタノール（５ｍｌ）中に溶解させた後、（Ｒ）−（−）−２−ピロリジンメタノール（０．５１６ｇ）を加え、その混合物を１１０℃に５０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、蒸発させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタンと、メタノール性アンモニアを含むメタノールとの漸増極性混合物を溶離剤として用いて精製した。このようにして、標題化合物（０．３４１ｇ）を淡黄色ガムとして得た。
Figure 2005536486
Ｎ−［５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−アミンを、実施例７７に記載のように製造した。
実施例８０
Ｎ−［５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メトキシ−７−［３−ピペラジン−１−イルプロポキシ］−キナゾリン−４−アミン
Ｎ−［５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン（０．１６５ｇ）を、２−メトキシエタノール（５ｍｌ）中に溶解させた後、ピペラジン（０．５８６ｇ）を加え、その混合物を１１０℃に４５分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、蒸発させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタンと、メタノール性アンモニアを含むメタノールとの漸増極性混合物を溶離剤として用いて精製した。このようにして、標題化合物（０．１２６ｇ）を透明なガムとして得た。
Figure 2005536486
Ｎ−［５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−アミンを、実施例７７に記載のように製造した。
実施例８１
４−｛３−［（４−｛［５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］アミノ｝−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ］プロピル｝ピペラジン−２−オン
Ｎ−［５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン（０．２００ｇ）を、２−メトキシエタノール（６ｍｌ）中に溶解させた後、ピペラジン−２−オン（０．８２１ｇ）を加え、その混合物を１１０℃に３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、蒸発させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタンおよびメタノールの漸増極性混合物を溶離剤として用いて精製した。このようにして、標題化合物（０．１６２ｇ）を白色粉末として得た。
Figure 2005536486
Ｎ−［５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−アミンを、実施例７７に記載のように製造した。
実施例８２
Ｎ−［５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−７−｛３−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−アミン
Ｎ−［５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン（０．１６５ｇ）を、２−メトキシエタノール（５ｍｌ）中に溶解させた後、フルオロエチルピペラジン（０．８２１ｇ）を加え、次にジイソプロピルエチルアミン（０．８３ｍｌ）を加え、そしてその混合物を１１０℃に１５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、蒸発させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタンと、メタノール性アンモニアを含むメタノールとの漸増極性混合物を溶離剤として用いて精製した。このようにして、標題化合物（０．０９２ｇ）を、約５ｗｔ．％のジイソプロピルエチルアミンを混入した白色粉末として得た。
Figure 2005536486
Ｎ−［５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−アミンを、実施例７７に記載のように製造した。
実施例８３
Ｎ−［５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）キナゾリン−４−アミン
テトラヒドロフラン中（１．０Ｍ，１．２８ｍｍｏｌ）のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（１．２８ｍｌ）を、−１０℃に冷却されたＤＭＦ（４ｍｌ）中の５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミン（０．１５３ｇ）および４−クロロ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）キナゾリン（０．２６０ｇ）の懸濁液に加え、その混合物を９０分間撹拌した。追加部分のテトラヒドロフラン中（１．０Ｍ，０．６４ｍｍｏｌ）のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．６４ｍｌ）を加え、その反応を室温に暖めた後、更に２時間撹拌した。反応混合物を水中に急冷し、飽和塩化アンモニウム溶液を加えた。次に、これをジクロロメタン中に抽出した後、有機部分をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタンおよびメタノールの漸増極性混合物を溶離剤として用いて精製した。泡状物としてクロマトグラフィー後に集められた生成物を、ジエチルエーテルで研和して、オフホワイト固体を生じた。次に、これをジクロロメタン中に再溶解させた後、減圧下で蒸発させた。得られた固体をジエチルエーテルで研和し、自然乾燥させた。このようにして、標題化合物（０．１４１ｇ）を白色固体として得た。
Figure 2005536486
出発物質は、次のように製造した。
（ａ）５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミンを、実施例２に記載のように製造した。
（ｂ）４−クロロ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）キナゾリンを、次のように製造した。
（ｉ）４−オキソ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イルアセテートを、ＷＯ０１／９４３４１号に記載のように製造した。
（ii）４−クロロ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）キナゾリン−７−オールの製造
四塩化炭素（１．７６ｍｌ）を、１，２−ジクロロエタン（１５０ｍｌ）中の４−オキソ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イルアセテート（１．８４２ｇ）およびトリフェニルホスフィン（３．３３３ｇ）の懸濁液に加え、その反応混合物を７０℃に２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：酢酸エチル（９：１）を溶離剤として用いて精製した。このようにして、粗生成物（２．５１６ｇ）を、トリフェニルホスフィンとの混和物での白色固体として得た。この物質を、７Ｎメタノール性アンモニア（４０ｍｌ）中に溶解させ、ジクロロメタン（４０ｍｌ）で希釈し、そしてその全体を室温で２０分間撹拌した。減圧下での溶媒の蒸発は、オフホワイト固体を生じ、それをジクロロメタンで研和した。得られた白色沈殿を濾去し、吸引しながら自然乾燥させて、標題化合物（０．５８０ｇ）を白色固体として生じた。
Figure 2005536486
（iii）４−クロロ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）キナゾリンの製造
４−クロロ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）キナゾリン−７−オール（０．２００ｇ）およびトリフェニルホスフィン（０．２６０ｇ）を、ジクロロメタン（７ｍｌ）中に懸濁させた。これに、３−モルホリン−４−イル−プロパン−１−オール（０．１ｍｌ）を、次にアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．１７ｍｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で１８時間撹拌させた後、減圧下で溶媒を蒸発させて、約２ｍｌの容量とした。この残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタンおよびメタノールの漸増極性混合物を溶離剤として用いて精製した。このようにして、標題化合物（０．２６５ｇ）をオフホワイト固体として得た。
Figure 2005536486
実施例８４
Ｎ−［５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−７−メトキシ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）キナゾリン−４−アミン
７−メトキシ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．８００ｇ）およびトリフェニルホスフィン（１．５９２ｇ）を、１，２−ジクロロエタン（６０ｍｌ）中に懸濁させた後、四塩化炭素（０．８４ｍｌ）を加えた。その反応混合物を８０℃に３時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させて、濃厚ガムを生じ、それに、シリカゲル上においてメチル tert−ブチルエーテルを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーによる精製を行った。これは、４−クロロ−７−メトキシ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）キナゾリン（１．５２４ｇ）を、トリフェニルホスフィンオキシドとの１：２ｗｔ．：ｗｔ．混合物として与えた。この混合物の一部分（０．５５６ｇ）を、反応容器に入れ、そしてこれに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中の５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミン（０．１５２ｇ）の溶液を加えた。次に、その反応混合物を−１０℃に冷却後、テトラヒドロフラン中（１．０Ｍ，１．２６ｍｍｏｌ）のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（１．２６ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温に加温し、３時間撹拌させた。次に、反応混合物を水中に注ぎ、飽和塩化アンモニウムを加えた。その混合物を１０分間撹拌し、ジクロロメタン中に抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中のメタノールの漸増極性混合物を溶離剤として用いて精製した。このようにして、標題化合物（０．１９３ｇ）を白色泡状物として得た。
Figure 2005536486
７−メトキシ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを、ＷＯ０１９４３４１号に記載のように製造した。
５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミンを、実施例２に記載のように製造した。
実施例８５
Ｎ−［５−クロロ−７−（４−メトキシブト−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）キナゾリン−４−アミン
テトラヒドロフラン中（１．０Ｍ，１．１０ｍｍｏｌ）のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（１．１０ｍｌ）を、−１０℃に冷却されたＤＭＦ（５ｍｌ）中の５−クロロ−７−（４−メトキシブト−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル−アミン（０．１３９ｇ）および４−クロロ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）キナゾリン（０．２２３ｇ）の懸濁液に加え、その混合物を９０分間撹拌後、反応を室温に暖め、更に２時間撹拌した。反応混合物を水中に急冷し、飽和塩化アンモニウム溶液を加えた。次に、これをジクロロメタン中に抽出し、有機部分をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタンおよびメタノールの漸増極性混合物を溶離剤として用いて精製した。泡状物としてクロマトグラフィー後に集められた生成物を、ジエチルエーテルで研和し、自然乾燥させて、オフホワイト固体を生じた。このようにして、標題化合物（０．２１６ｇ）を灰色固体として得た。
Figure 2005536486
５−クロロ−７−（４−メトキシブト−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル−アミンを、実施例７に記載のように製造した。
４−クロロ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）キナゾリンを、実施例８３に記載のように製造した。
実施例８６
Ｎ−［５−クロロ−７−（４−メトキシブト−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−５−イソプロポキシキナゾリン−４−アミン
Ｎ−（５−クロロ−７−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−５−イソプロポキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（０．２６２ｇ）、４−メトキシ−ブト−１−イン（０．０７０ｇ）、パラジウム（II）ビストリフェニルホスフィン二塩化物（０．０３０ｇ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．００８ｇ）の混合物を、酢酸エチル（５ｍｌ）中に入れ、−１０℃に冷却した。それを、急速撹拌するように設定した後、ジイソプロピルアミン（０．１２ｍｌ）を加え、反応を室温に暖め、３時間撹拌させた。反応混合物を、Celite を介して濾過後、濾液を減圧下で蒸発させて、褐色ガムを生じた後、それを、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中のメタノールの漸増極性混合物を溶離剤として用いて精製した。このようにして、標題化合物（０．２３９ｇ）を淡黄色泡状物として得た。
Figure 2005536486
４−メトキシブト−１−インを、実施例７に記載のように製造した。
Ｎ−（５−クロロ−７−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−５−イソプロポキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−アミンを、次のように製造した。
７−ベンジルオキシ−５−ヒドロキシ−３−ピバロイルオキシメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オンを、ＷＯ０１９４３４１号に記載のように製造した。
（ｉ）７−ベンジルオキシ−５−イソプロポキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オンの製造
−１０℃に冷却されたジクロロメタン（３００ｍｌ）中の７−ベンジルオキシ−５−ヒドロキシ−３−ピバロイルオキシメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（６．５００ｇ）およびトリフェニルホスフィン（６．２４２ｇ）の溶液に、イソプロピルアルコール（１．４５ｍｌ）を加え、次に、ジクロロメタン（２５ｍｌ）中のアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル（４．６９８ｇ）の溶液を３０分間にわたって滴加した。得られた黄色溶液を、更に１時間冷却撹拌させた後、室温に加温し、３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、黄色ガムを残した。次に、これを７Ｎメタノール性アンモニア（２５０ｍｌ）中に溶解させ、室温で１８時間撹拌させた。減圧下での溶媒の蒸発は、透明な油状物を生じ、これをジエチルエーテルで研和し、自然乾燥させて、標題化合物（３．４７７ｇ）を白色固体として生じた。
Figure 2005536486
（ii）７−ヒドロキシ−５−イソプロポキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オンの製造
７−ベンジルオキシ−５−イソプロポキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（３．４６１ｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４６ｍｌ）中に懸濁させた。これに、木炭上１０％パラジウム（０．４０８ｇ）を加え、その混合物を急速撹拌するように設定した。次に、ギ酸アンモニウム（７．０３１ｇ）を加え、その混合物を室温で２時間撹拌させた後、Celite を介して吸引濾過した（Celite は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）で更に洗浄する）。合わせた濾液を減圧下で蒸発乾固させ、得られた白色ガムを水中に懸濁させ、ｐＨを７に調整した。得られた白色固体沈殿を、濾過によって集め、自然乾燥させた。このようにして、標題化合物（２．３５７ｇ）を白色固体として得た。
Figure 2005536486
（iii）７−アセトキシ−５−イソプロポキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オンの製造
７−ヒドロキシ−５−イソプロポキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（２．３２９ｇ）を、無水酢酸（５ｍｌ）およびピリジン（０．０９ｍｌ）の混合物中に懸濁させた。次に、これを７５℃に２０分間加熱して、透明な溶液を生じた。次に、溶媒を減圧下で蒸発させて白色固体を生じ、これを水（５０ｍｌ）中に懸濁させ、そして時々手動撹拌しながら７０℃に４５分間加熱した。得られた白色沈殿を、吸引濾過によって集め、自然乾燥させた。このようにして、標題化合物（２．７６９ｇ）を白色固体として得た。
Figure 2005536486
（iv）４−［（５−クロロ−７−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）アミノ］−５−イソプロポキシキナゾリン−７−オールの製造
５−クロロ−７−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミンを、実施例２に記載のように製造した。
７−アセトキシ−５−イソプロポキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（２．２９７ｇ）を、１，２−ジクロロエタン（１００ｍｌ）中に懸濁させ、そしてこれに、撹拌しながら、ジイソプロピルエチルアミン（１２．２ｍｌ）、次にオキシ塩化リン（３．３ｍｌ）を加えた。８０℃に加熱すると、溶液は透明に、そして深赤色に変わった。その反応を８０℃で３時間撹拌させた後、室温に冷却した。減圧下での溶媒の蒸発は、粗製クロロキナゾリン中間体を暗褐色ガムとして生じた。これを新しい反応容器に移し、そしてこれに、５−クロロ−７−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミン（２．７３７ｇ）を、次にイソプロピルアルコール（７０ｍｌ）を加え、そして急速撹拌している褐色溶液を８０℃に加熱した。反応の加熱を１時間維持した後、反応を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させて、暗褐色ガムを残した。そのガムを、７Ｎメタノール性アンモニア（８０ｍｌ）中に溶解させ、室温で２時間撹拌後、減圧下で溶媒を蒸発させて褐色ガムを残した。次に、そのガムをジクロロメタン（５０ｍｌ）中に溶解させ、不溶性塩を濾去した。濾液を減圧下で濃縮して少量にし、そしてシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタンおよびメタノールの漸増極性混合物を溶離剤として用いて精製した。このようにして、標題化合物（１．５６６ｇ）を、約８ｍｏｌ．％のアセトアミドとの混合物であることが分かった褐色泡状物として得た。
Figure 2005536486
（ｖ）Ｎ−（５−クロロ−７−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミノ）−７−（３−クロロプロポキシ）−５−イソプロポキシキナゾリン−４−アミンの製造
４−［（５−クロロ−７−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）アミノ］−５−イソプロポキシキナゾリン−７−オール（１．５３３ｇ）およびトリフェニルホスフィン（２．２５６ｇ）を、ジクロロメタン（５８ｍｌ）中に懸濁させ、そして３−クロロプロパン−１−オール（０．７０ｍｌ）を加えた後、その撹拌懸濁液を−５℃に冷却した。これに、ジクロロメタン（７ｍｌ）中のアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル（１．７６８ｇ）の溶液を１滴ずつの方法で加え、その反応を１時間撹拌させた。減圧下での溶媒の蒸発は、濃厚褐色油状物を生じ、これを、シリカ上のカラムクロマトグラフィーによりジエチルエーテルを溶離剤として用いて精製して、２バッチの生成物含有物質を生じた。第一バッチの物質は、所望のＮ−（５−クロロ−７−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミノ）−７−（３−クロロプロポキシ）−５−イソプロポキシキナゾリン−４−アミン（２．５００ｇ）を、白色固体としてであるが、トリフェニルホスフィンオキシドとの１：１ｗｔ．：ｗｔ．混合物として含有することを示した。第二バッチの物質を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、３：１のメチル−tert−ブチルエーテル：イソヘキサンを溶離剤として用いて更に精製した。このようにして、所望のＮ−（５−クロロ−７−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミノ）−７−（３−クロロプロポキシ）−５−イソプロポキシキナゾリン−４−アミン（０．２０６ｇ）を白色結晶性固体として得た。
Figure 2005536486
（vi）Ｎ−（５−クロロ−７−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−５−イソプロポキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−アミンの製造
Ｎ−（５−クロロ−７−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−７−（３−クロロプロポキシ）−５−イソプロポキシキナゾリン−４−アミン（０．１８８ｇ）を、２−メトキシエタノール（５ｍｌ）中に溶解させた後、モルホリン（０．７１ｍｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．０４９ｇ）を加え、その混合物を１１０℃に９０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で蒸発乾固させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタンおよびメタノールの漸増極性混合物を溶離剤として用いて精製した。生成物含有画分を一緒にし、溶媒を減圧下で蒸発させて、褐色ガムを生じ、それをジクロロメタン中に溶解させ、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧下で蒸発乾固させた。このようにして、（０．１７９ｇ）を白色泡状物として得た。
Figure 2005536486
実施例８７
Ｎ−［５−クロロ−７−（４−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−５−イソプロポキシキナゾリン−４−アミン
Ｎ−（５−クロロ−７−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−５−イソプロポキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（０．２２８ｇ）、３−メトキシプロプ−１−イン（０．０６７ｍｌ）、パラジウム（II）ビストリフェニルホスフィン二塩化物（０．０２５ｇ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．００７ｇ）の混合物を、酢酸エチル（５ｍｌ）中に入れ、−１０℃に冷却した。これを、急速撹拌するように設定後、ジイソプロピルアミン（０．１ｍｌ）を加え、その反応を室温に暖め、３時間撹拌させた。その反応混合物を、Celite を介して吸引濾過し（Celite を追加部分の酢酸エチルで洗浄する）、合わせた濾液を減圧下で蒸発させて、褐色ガムを生じた。次に、そのガムを、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中のメタノールの漸増極性混合物を溶離剤として用いて精製した。このようにして、標題化合物（０．１２９ｇ）を淡黄色泡状物として得た。
Figure 2005536486
Ｎ−（５−クロロ−７−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−５−イソプロポキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−アミンを、実施例８６に記載のように製造した。
実施例８８
７−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−Ｎ−［５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５−イソプロポキシキナゾリン−４−アミン
Ｎ−［５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−７−（３−クロロプロポキシ）−５−イソプロポキシキナゾリン−４−アミン（０．２５３ｇ，１：１．３ｗｔ．：ｗｔ．のトリフェニルホスフィンとの混合物として）およびＮ−アセチルピペラジン（０．５３８ｇ）の混合物を、２−メトキシエタノール中に溶解させた。ヨウ化ナトリウム（０．０３１ｇ）を加え、反応混合物を１１０℃で撹拌しながら４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン（１５０ｍｌ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中のメタノールの漸増極性混合物を溶離剤として用いて精製した。このようにして、標題化合物（０．１０５ｇ）を白色泡状物として得た。
Figure 2005536486
Ｎ−［５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−７−（３−クロロプロポキシ）−５−イソプロポキシキナゾリン−４−アミンを、次のように製造した。
Ｎ−（５−クロロ−７−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−７−（３−クロロプロポキシ）−５−イソプロポキシキナゾリン−４−アミン（１．３１３ｇ，１：１ｗｔ．：ｗｔ．のトリフェニルホスフィンとの混合物）、３−メトキシプロプ−１−イン（０．１９ｍｌ）、パラジウム（II）ビストリフェニルホスフィン二塩化物（０．０８０ｇ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．０２２ｇ）の混合物を、酢酸エチル（１５ｍｌ）中に入れ、−１０℃に冷却した。これを、急速撹拌するように設定後、ジイソプロピルアミン（０．３２ｍｌ）を加え、その反応を４５分間冷却撹拌後、室温に加温し、更に９０分間撹拌させた。次に、その反応混合物を、Celite を介して吸引濾過し（Celite を追加部分の酢酸エチルで洗浄する）、次に、合わせた濾液を減圧下で蒸発させて、褐色ガムを残した。次に、そのガムを、シリカ上のカラムクロマトグラフィーによりジエチルエーテルを溶離剤として用いて精製した。このようにして、標題化合物（１：１．３ｗｔ．：ｗｔ．のトリフェニルホスフィンとの混合物として）（１．０５６ｇ）を黄色固体として得た。
Figure 2005536486
Ｎ−（５−クロロ−７−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−７−（３−クロロプロポキシ）−５−イソプロポキシキナゾリン−４−アミンを、実施例８６に記載のように製造した。
実施例８９
Ｎ−［５−クロロ−７−（ピリジン−２−イルエチニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５−イソプロポキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−アミン
Ｎ−（５−クロロ−７−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−５−イソプロポキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（０．１６２ｇ）、２−エチニルピリジン（０．０３ｍｌ）、パラジウム（II）ビストリフェニルホスフィン二塩化物（０．０２０ｇ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．００６ｇ）を、酢酸エチル（５ｍｌ）中に入れ、−１０℃に冷却した。これを、急速撹拌するように設定後、ジイソプロピルアミン（０．０４７ｍｌ）を加え、その反応を３０分間冷却撹拌後、室温に加温し、１８時間撹拌させた。次に、その反応混合物を、Celite を介して吸引濾過し（Celite を追加部分の酢酸エチルで洗浄する）、次に、合わせた濾液を減圧下で蒸発させて、褐色ガムを生じた。次に、これを、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中のメタノールの漸増極性混合物を溶離剤として用いて精製した。このようにして、標題化合物（０．０９０ｇ）を淡褐色泡状物として得た。
Figure 2005536486
Ｎ−（５−クロロ−７−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−５−イソプロポキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−アミンを、実施例８６に記載のように製造した。
実施例９０
４−｛３−［（４−｛［５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］アミノ｝−５−イソプロポキシキナゾリン−７−イル）オキシ］プロピル｝ピペラジン−１−カルバルデヒド
Ｎ−［５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−７−（３−クロロプロポキシ）−５−イソプロポキシキナゾリン−４−アミン（０．３２０ｇ，１：１．３ｗｔ．：ｗｔ．のトリフェニルホスフィンとの混合物として）およびＮ−ホルミルピペラジン（０．６９ｍｌ）の混合物を、２−メトキシエタノール（７ｍｌ）中に溶解させ、次に、ヨウ化ナトリウム（０．０４０ｇ）を加えた後、その反応混合物を１１０℃で撹拌しながら２４時間加熱した。次に、反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン（７０ｍｌ）で希釈し、水：ブライン（１：１）、次に水、次にブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾過と、減圧下での溶媒の蒸発を行った。次に、そのように得られた残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中のメタノールの漸増極性混合物を溶離剤として用いて精製した。このようにして、標題化合物（０．０８６ｇ）を白色泡状物として得た。
Figure 2005536486
Ｎ−［５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−７−（３−クロロプロポキシ）−５−イソプロポキシキナゾリン−４−アミンを、実施例８８に記載のように製造した。
実施例９１
４−｛３−［（４−｛［５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］アミノ｝−５−イソプロポキシキナゾリン−７−イル）オキシ］プロピル｝−１−メチルピペラジン−２−オン
Ｎ−［５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−７−（３−クロロプロポキシ）−５−イソプロポキシキナゾリン−４−アミン（０．３２０ｇ，１：１．３ｗｔ．：ｗｔ．のトリフェニルホスフィンとの混合物として）および１−メチルピペラジン−２−オン（０．２８０ｇ）の混合物を、２−メトキシエタノール（７ｍｌ）中に溶解させ、次に、ヨウ化ナトリウム（０．０４０ｇ）を加えた後、その反応混合物を１１０℃で撹拌しながら２４時間加熱した。次に、反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン（７０ｍｌ）で希釈し、水：ブライン（１：１）、次に水、次にブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾過と、減圧下での溶媒の蒸発を行った。次に、そのように得られた残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中のメタノールの漸増極性混合物を溶離剤として用いて精製した。このようにして、４−（３−｛４−［５−クロロ−７−（３−メトキシ−プロプ−１−イニル）−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イルアミノ］−５−イソプロポキシキナゾリン−７−イルオキシ｝−プロポキシ）−１−メチル−ピペラジン−２−オン（０．０８６ｇ）を白色泡状物として得た。
Figure 2005536486
Ｎ−［５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−７−（３−クロロプロポキシ）−５−イソプロポキシキナゾリン−４−アミンを、実施例８８に記載のように製造した。
１−メチルピペラジン−２−オンを、実施例２５に記載のように製造した。
実施例９２
Ｎ−［５−クロロ−７−（３−メトキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−アミン
テトラヒドロフラン中（１．０Ｍ，１．１２ｍｍｏｌ）のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（１．１２ｍｌ）を、−１５℃に冷却されたＤＭＦ（６ｍｌ）中の４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン（０．１８９ｇ）および５−クロロ−７−（３−メトキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミン（０．１５０ｇ）の溶液に加え、その混合物を３時間撹拌後、反応を室温に暖めた。反応混合物を水中に急冷し、飽和塩化アンモニウム溶液を加えた。得られた白色沈殿を、吸引濾過し、水で洗浄して、淡黄褐色ペーストを生じた。次に、これをジクロロメタン中に抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて、黄褐色泡状物を生じた。これをジエチルエーテルで研和して、白色固体を生じた。次に、得られた固体を濾過によって集め、自然乾燥させた。このようにして、標題化合物（０．２２５ｇ）をオフホワイト固体として得た。
Figure 2005536486
４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリンを、実施例１に記載のように製造した。
５−クロロ−７−（３−メトキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミンを、実施例６７に記載のように製造した。

Claims (16)

  1. 式Ｉ
    Figure 2005536486
     ｛式中、Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ２）またはＣ（Ｒ２）２基であり、ここにおいて、基Ｒ２は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよいが、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり；
    ｍは、０、１、２、３または４であり；
    基Ｒ１は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよいが、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、イソシアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、または式：
    Ｑ１−Ｘ１−
    ［式中、Ｘ１は、直接結合であり、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ４）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ４）、ＣＯＮ（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ４）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２、ＯＣ（Ｒ４）２、ＳＣ（Ｒ４）２およびＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｒ４）２より選択され、ここにおいて、Ｒ４は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＱ１は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである］
    を有する基より選択され、または（Ｒ１）ｍは、（１−３Ｃ）アルキレンジオキシであり、そしてここにおいて、
    置換基Ｒ１内のいずれかの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接した炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ５）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ５）、ＣＯＮ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ５）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２、ＣＨ＝ＣＨおよびＣ≡Ｃより選択される基の該鎖中への挿入によって隔てられていてよく、ここにおいて、Ｒ５は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、または挿入された基がＮ（Ｒ５）である場合、Ｒ５は（２−６Ｃ）アルカノイルであってもよく、そしてここにおいて、
    置換基Ｒ１内のいずれのＣＨ２＝ＣＨ−基またはＨＣ≡Ｃ−基も、その末端のＣＨ２＝またはＨＣ≡の位置に、ハロゲノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルより、または式：
    Ｑ２−Ｘ２−
    ［式中、Ｘ２は、直接結合であり、またはＣＯおよびＮ（Ｒ６）ＣＯより選択され、ここにおいて、Ｒ６は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＱ２は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである］
    を有する基より選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
    置換基Ｒ１内のいずれのＣＨ２基またはＣＨ３基も、該ＣＨ２基またはＣＨ３基上各々に、１個またはそれを超えるハロゲノ置換基または（１−６Ｃ）アルキル置換基、またはヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシアルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルコキシアルキル］アミノまたはヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、または式：
    −Ｘ３−Ｑ３
    ［式中、Ｘ３は、直接結合であり、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ７）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ７）、ＣＯＮ（Ｒ７）、Ｎ（Ｒ７）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）、Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２、Ｃ（Ｒ７）２Ｏ、Ｃ（Ｒ７）２ＳおよびＮ（Ｒ７）Ｃ（Ｒ７）２より選択され、ここにおいて、Ｒ７は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＱ３は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである］
    を有する基より選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
    Ｒ１上の置換基内のいずれのアリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基も、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ホルミル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、または式：
    −Ｘ４−Ｒ８
    ［式中、Ｘ４は、直接結合であり、またはＯおよびＮ（Ｒ９）より選択され、ここにおいて、Ｒ９は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＲ８は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、または式：
    −Ｘ５−Ｑ４
    （式中、Ｘ５は、直接結合であり、またはＯ、Ｎ（Ｒ１０）およびＣＯより選択され、ここにおいて、Ｒ１０は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＱ４は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであって、ハロゲノ、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニルおよび（１−６Ｃ）アルコキシより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい１個または２個の置換基を有していてよいものである）
    を有する基である］
    を有する基より選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい１個、２個または３個の置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
    Ｒ１上の置換基内のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソ置換基またはチオキソ置換基を有していてよく；
    ｎは、０、１または２であり；そして
    Ｒ３は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、または式：
    −Ｘ６−Ｒ１１
    ［式中、Ｘ６は、直接結合であり、またはＯおよびＮ（Ｒ１２）より選択され、ここにおいて、Ｒ１２は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＲ１１は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルまたはジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである］
    を有する基より選択され；
    Ｚ２は、Ｃ≡Ｃ基またはＣ（Ｒ１３）＝Ｃ（Ｒ１３）基であり、ここにおいて、基Ｒ１３は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよいが、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり；そして
    Ｒ１４は、ハロゲノ、シアノ、イソシアノ、ホルミル、カルボキシ、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルより、式：
    （ＣＨ２）ｘ−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ
    ［式中、ｘは、０、１、２または３であり、Ｒｃは、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＲａおよびＲｂは、各々独立して、水素および（１−６Ｃ）アルキルより選択され、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、４〜７員のヘテロシクリルであって、酸素、窒素または硫黄より選択される更に２個までのヘテロ原子を含有していてよいヘテロシクリルを形成する］
    を有する基より、または式：
    −Ｘ７−Ｑ５
    ［式中、Ｘ７は、直接結合であり、またはＣＯ、ＣＨ（ＯＲ１５）、ＣＯＮ（Ｒ１５）またはＳＯ２Ｎ（Ｒ１５）より選択され、ここにおいて、Ｒ１５は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＱ５は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルまたはヘテロシクリルオキシ−（１−６Ｃ）アルキルである］
    を有する基より選択され、そしてここにおいて、
    置換基Ｒ１４内のいずれのＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基も、該ＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基上各々に、１個またはそれを超えるハロゲノ置換基、（１−６Ｃ）アルキル置換基または（３−６Ｃ）シクロアルキル置換基、またはヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、または式：
    −Ｘ８−Ｑ６
    ［式中、Ｘ８は、直接結合であり、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１６）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ１６）、ＣＯＮ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＳＯ２、Ｃ（Ｒ１６）２Ｏ、Ｃ（Ｒ１６）２ＳおよびＮ（Ｒ１６）Ｃ（Ｒ１６）２より選択され、ここにおいて、Ｒ１６は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＱ６は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである］
    を有する基より選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
    Ｒ１４上の置換基内のいずれのアリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基も、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、または式：
    −Ｘ９−Ｒ１７
    ［式中、Ｘ９は、直接結合であるか若しくは、、ＯおよびＮ（Ｒ１８）より選択され、ここにおいて、Ｒ１８は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＲ１７は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルである、または式：
    −Ｘ１０−Ｑ７
    （式中、Ｘ１０は、直接結合であるか若しくは、、Ｏ、Ｎ（Ｒ１９）およびＣＯより選択され、ここにおいて、Ｒ１９は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＱ７は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであって、ハロゲノ、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニルおよび（１−６Ｃ）アルコキシより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい１個または２個の置換基を有していてよいものである）
    を有する基による］
    を有する基より選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい１個、２個または３個の置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
    Ｒ１４上の置換基内のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソ置換基またはチオキソ置換基を有していてよい｝
    を有するキナゾリン誘導体；
    またはその薬学的に許容しうる塩。
  2. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ、Ｚ２、ｍおよびｎが、請求項１に定義のいずれかの意味を有し、そして
    Ｒ１４が、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルより、式：
    （ＣＨ２）ｘ−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ
    ［式中、ｘは、０、１、２または３であり、Ｒｃは、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＲａおよびＲｂは、各々独立して、水素および（１−６Ｃ）アルキルより選択され、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、モルホリノを形成する］
    を有する基より、または式：
    −Ｘ７−Ｑ５
    ［式中、Ｘ７は直接結合であるか若しくは、そしてＱ５は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルまたはヘテロシクリルオキシ−（１−６Ｃ）アルキルである］
    を有する基より選択され、そしてここにおいて、
    置換基Ｒ１４内のいずれのＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基も、該ＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基上各々に、１個またはそれを超えるハロゲノ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルコキシ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、または式：
    −Ｘ８−Ｑ６
    ［式中、Ｘ８は、直接結合またはＯであり、そしてＱ６は、アリール、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである］
    を有する基によるものを有していてよく、そしてここにおいて、
    Ｒ１４上の置換基内のいずれのアリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基も、ハロゲノ、ヒドロキシル、アミノ、（１−６Ｃ）アルキルまたは（１−６Ｃ）アルカノイルより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい１個、２個または３個の置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
    Ｒ１４上の置換基内のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソ置換基またはチオキソ置換基を有していてよい、請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩。
  3. Ｚが、ＯまたはＮＨであり、
    ｍが１であり、そして基Ｒ１が、５位、６位または７位に位置していて、または
    ｍが２であり、そして基Ｒ１が各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、５位および７位に、または６位および７位に位置していて、そしてＲ１が、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、２−メチルプロポキシより、または式：
    Ｑ１−Ｘ１−
    ［式中、Ｘ１はＯであり、そしてＱ１は、ピペリジノ、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、１−、３−または４−ホモピペリジニル、ピペラジン−１−イル、ホモピペラジン−１−イル、１−、２−または３−ピロリジニルメチル、モルホリノメチル、ピペリジノメチル、３−または４−ピペリジニルメチル、１−、３−または４−ホモピペリジニルメチル、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−ピロリジン−２−イルプロピル、ピロリジン−２−イルメチル、２−ピロリジン−２−イルエチル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、４−ピロリジン−１−イルブチル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、４−モルホリノブチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エチル、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、４−ピペリジノブチル、ピペリジン−４−イルメチル、２−ピペリジン−３−イルエチル、３−ピペリジン−１−イルプロピル、３−ピペリジン−３−イルプロピル、２−ピペリジン−４−イルエチル、３−ピペリジン−４−イルプロピル、２−ホモピペリジン−１−イルエチル、３−ホモピペリジン−１−イルプロピル、２−ピペラジン−１−イルエチル、３−ピペラジン−１−イルプロピル、４−ピペラジン−１−イルブチル、２−ホモピペラジン−１−イルエチルまたは３−ホモピペラジン−１−イルプロピルである］
    を有する基より選択され、そしてここにおいて、
    置換基Ｒ１内のいずれかの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接した炭素原子は、Ｏの該鎖中への挿入によって隔てられていてよく、そしてここにおいて、
    置換基Ｒ１内のいずれのＣＨ２基またはＣＨ３基も、該ＣＨ２基またはＣＨ３基上各々に、１個またはそれを超えるフルオロ基、クロロ基またはブロモ基、またはアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシエチルアミノ、ジ−（メトキシエチル）アミノまたはヒドロキシプロピルアミノより選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
    Ｒ１上の置換基内のいずれのヘテロシクリル基も、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ホルミル、アセチル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、フルオロエチルまたはヒドロキシプロピルアミノより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい１個、２個または３個の置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
    Ｒ１上の置換基内のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソ置換基を有していてよく；
    ｎが、０または１であり、そして基Ｒ３が、存在する場合、１，３−ベンゾジオキソール−４−イル基の５位または６位に位置していて、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシより選択され；
    Ｚ２が、Ｃ≡Ｃ基またはＣＨ＝ＣＨ基であり；そして
    Ｒ１４が、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルより、式：
    （ＣＨ２）ｘ−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ
    ［式中、ｘは、０、１、２または３であり、Ｒｃは、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＲａおよびＲｂは、各々独立して、水素および（１−６Ｃ）アルキルより選択され、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、モルホリノを形成する］
    を有する基より、または式：
    −Ｘ７−Ｑ５
    ［式中、Ｘ７は直接結合であり、そしてＱ５は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルまたはヘテロシクリルオキシ−（１−６Ｃ）アルキルである］
    を有する基より選択され、そしてここにおいて、
    置換基Ｒ１４内のいずれのＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基も、該ＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基上各々に、１個またはそれを超えるハロゲノ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルコキシ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、または式：
    −Ｘ８−Ｑ６
    ［式中、Ｘ８は、直接結合またはＯであり、そしてＱ６は、アリール、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである］
    を有する基によるものを有していてよく、そしてここにおいて、
    Ｒ１４上の置換基内のいずれのアリール基、シクロアルキル基またはヘテロシクリル基も、ハロゲノ、ヒドロキシル、アミノ、（１−６Ｃ）アルキルまたは（１−６Ｃ）アルカノイルより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい１個、２個または３個の置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
    Ｒ１４上の置換基内のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソ置換基またはチオキソ置換基を有していてよい、請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体；
    またはその薬学的に許容しうる酸付加塩。
  4. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１４、Ｚ２、ｍおよびｎが、請求項１に定義のいずれかの意味を有し、そしてＺがＮＨである、請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩。
  5. ＺがＮＨであり、
    ｍが２であり、そして
    第一Ｒ１基が６−メトキシ基であり、第二Ｒ１基が、７位に位置していて、メトキシ、２−メトキシエトキシ、２−フルオロエトキシ、３−クロロエトキシ、イソプロポキシ、イソプロピルメトキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、２−ジメチルアミノエトキシ、ジメチルアミノイソプロポキシ、２−［３−（ヒドロキシ）プロピルアミノ］エトキシ、３−［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］プロポキシ、２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ、３−クロロプロポキシ、２−（２−クロロエトキシ）エトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、４−ピペラジン−１−イルブトキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブトキシ、３−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ、２−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ、４−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル］ブトキシ、３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ、４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ブトキシ、３−（４−ホルミルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−ホルミルピペラジン−１−イル）エトキシ、４−（４−ホルミルピペラジン−１−イル）ブトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−モルホリン−４−イルエトキシ、４−モルホリン−４−イルブトキシ、３−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）プロポキシ、２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）エトキシ、４−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）ブトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、３−［２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］プロポキシ、４−［２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］ブトキシ、２−［２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］エトキシ、３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エトキシ、４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ブトキシ、１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ、３−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロポキシ、３−（４−メトキシピペリジン−１−イル）プロポキシ、３−（４−メトキシピペリジン−１−イル）エトキシまたは４−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ブトキシより選択され、そしてここにおいて、
    Ｒ１上の置換基内のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソ置換基を有していてよく；
    ｎが、０または１であり、そして基Ｒ３が、存在する場合、１，３−ベンゾジオキソリル基の５位に位置していて、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシより選択され；
    Ｚ２が、Ｃ≡Ｃ基またはＣＨ＝ＣＨ基であり；そして
    Ｒ１４が、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシル−（１−６Ｃ）アルキルより、または式：
    （ＣＨ２）ｘ−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ
    ［式中、ｘは、０、１、２または３であり、Ｒｃは、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＲａおよびＲｂは、各々独立して、水素および（１−６Ｃ）アルキルより選択され、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、モルホリノを形成する］
    を有する基より、または式：
    −Ｘ７−Ｑ５
    ［式中、Ｘ７は直接結合であり、そしてＱ５は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルまたはヘテロシクリルオキシ−（１−６Ｃ）アルキルである］
    を有する基より選択され、そしてここにおいて、
    置換基Ｒ１４内のいずれのＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基も、該ＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基上各々に、（１−６Ｃ）アルコキシ、カルバモイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、または式：
    −Ｘ８−Ｑ６
    ［式中、Ｘ８は、直接結合またはＯであり、そしてＱ６は、（３−７Ｃ）シクロアルキルまたはヘテロシクリルである］
    を有する基より選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
    Ｒ１４上の置換基内のいずれのヘテロシクリル基も、１個のオキソ置換基を有していてよい、請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体；
    またはその薬学的に許容しうる酸付加塩。
  6. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ、Ｚ２、ｍおよびｎが、請求項１に定義のいずれかの意味を有し、そしてＲ１４が、式：
    （ＣＨ２）ｘ−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ
    ［式中、ｘは１であり、Ｒｃは、水素または（１−３Ｃ）アルキルであり、そしてＲａおよびＲｂは、各々独立して、水素および（１−３Ｃ）アルキルより選択される］
    を有する基である、請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、またはその薬学的に許容しうる酸付加塩。
  7. ＺがＮＨであり、
    ｍが２であり、そして
    第一Ｒ１基が６−メトキシ基であり、第二Ｒ１基が、７位に位置していて、メトキシ、２−メトキシエトキシ、イソプロポキシ、イソプロピルメトキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、ジメチルアミノイソプロポキシ、２−［３−（ヒドロキシ）プロピルアミノ］エトキシ、３−［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］プロポキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（３−オキソ−４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、３−（２−オキソ−４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−モルホリン−４−イルエトキシ、４−モルホリン−４−イルブトキシ、３−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）プロポキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−フルオロエトキシ、３−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ、３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、３−（４−ホルミルピペラジン−１−イル）プロポキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ、３−［２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］プロポキシ、２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ、３−クロロプロポキシ、２−（２−クロロエトキシ）エトキシ、１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ、３−（４−メトキシピペリジン−１−イル）プロポキシまたは３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシより選択され、
    ｎが１であり、そして基Ｒ３が、存在する場合、１，３−ベンゾジオキソール基の６位に位置していて、フルオロ、クロロまたはブロモより選択され；
    Ｚ２が、Ｃ≡Ｃ基またはＣＨ＝ＣＨ基であり；そして
    Ｒ１４が、メトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、メトキシイソプロピル、２−メトキシプロピル、エトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ヒドロキシメチル、カルバモイルメトキシメチル、メチルカルバモイルメトキシメチル、イソプロポキシメチル、ジ−（メチルアミノ）メチル、ヒドロキシイソプロピル、（シクロプロピルメトキシ）メチル、（シクロペンチルメトキシ）メチルより、式：
    （ＣＨ２）ｘ−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ
    ［式中、ｘは１であり、Ｒｃは水素であり、そしてＲａおよびＲｂは、各々独立して、水素およびメチルより選択され、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、モルホリノを形成する、またはｘは１であり、そしてＲａ、ＲｂおよびＲｃは、全てメチルである］
    を有する基より選択され、または２−オキソピロリジン−１−イルメチル、ピリジン−２−イル、（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）メチル、（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）メチル、［（１，３−ジオキソラン−２−イル）メトキシ］メチル、フェニル、ピリジン−３−イル、ピラジン−３−イル、ピリミジン−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イルまたは１Ｈ−ピラゾール−５−イルより選択される、請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体；
    またはその薬学的に許容しうる酸付加塩。
  8. ＺがＮＨであり、
    ｍが２であり、そして基Ｒ１が各々、同じであってよいしまたは異なっていてよいが、５位および７位に位置していて、Ｒ１が、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、２−メチルプロポキシ、ビニルオキシより、または式：
    Ｑ１−Ｘ１−
    ［式中、Ｘ１はＯであり、そしてＱ１は、１−、２−または３−ピロリジニル、ピペリジノ、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、１−、３−または４−ホモピペリジニル、ピペラジン−１−イル、ホモピペラジン−１−イル、１−、２−または３−ピロリジニルメチル、モルホリノメチル、ピペリジノメチル、３−または４−ピペリジニルメチル、１−、３−または４−ホモピペリジニルメチル、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−ピロリジン−２−イルプロピル、ピロリジン−２−イルメチル、２−ピロリジン−２−イルエチル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、４−ピロリジン−１−イルブチル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、４−モルホリノブチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エチル、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、４−ピペリジノブチル、２−ピペリジン−３−イルエチル、ピペリジン−４−イルメチル、３−ピペリジン−１−イルプロピル、３−ピペリジン−３−イルプロピル、２−ピペリジン−４−イルエチル、３−ピペリジン−４−イルプロピル、２−ホモピペリジン−１−イルエチル、３−ホモピペリジン−１−イルプロピル、２−ピペラジン−１−イルエチル、３−ピペラジン−１−イルプロピル、４−ピペラジン−１−イルブチル、２−ホモピペラジン−１−イルエチルまたは３−ホモピペラジン−１−イルプロピルである］
    を有する基より選択され、そしてここにおいて、
    置換基Ｒ１内のいずれのＣＨ２基またはＣＨ３基も、該ＣＨ２基またはＣＨ３基上各々に、１個またはそれを超えるフルオロ基またはクロロ基、またはアミノ、メチルアミノ、メトキシ、ジメチルアミノ、メトキシエチルアミノ、ジ−（メトキシエチル）アミノまたはヒドロキシプロピルアミノより選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
    Ｒ１上の置換基内のいずれのヘテロシクリル基も、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ホルミル、アセチル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、フルオロエチルまたはヒドロキシプロピルアミノより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい１個、２個または３個の置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
    Ｒ１上の置換基内のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソ置換基を有していてよく；
    ｎが０または１であり、そして基Ｒ３が、存在する場合、１，３−ベンゾジオキソール基の５位に位置していて、フルオロまたはクロロより選択され；
    Ｚ２が、Ｃ≡Ｃ基またはＣＨ＝ＣＨ基であり；そして
    Ｒ１４が、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシル−（１−６Ｃ）アルキルより、または式：
    （ＣＨ２）ｘ−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ
    ［式中、ｘは、０、１、２または３であり、Ｒｃは、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＲａおよびＲｂは、各々独立して、水素および（１−６Ｃ）アルキルより選択され、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、モルホリノを形成する］
    を有する基より、または式：
    −Ｘ７−Ｑ５
    ［式中、Ｘ７は直接結合であり、そしてＱ５は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルまたはヘテロシクリルオキシ−（１−６Ｃ）アルキルである］
    を有する基より選択され、そしてここにおいて、
    置換基Ｒ１４内のいずれのＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基も、該ＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基上各々に、（１−６Ｃ）アルコキシ、カルバモイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、または式：
    −Ｘ８−Ｑ６
    ［式中、Ｘ８は、直接結合またはＯであり、そしてＱ６は、（３−７Ｃ）シクロアルキルまたはヘテロシクリルである］
    を有する基より選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
    Ｒ１４上の置換基内のいずれのヘテロシクリル基も、１個のオキソ置換基を有していてよい、請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体；
    またはその薬学的に許容しうる酸付加塩。
  9. ＺがＮＨであり、
    ｍが２であり、そして第一Ｒ１基が、５位に位置していて、イソプロポキシ、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシより選択され、第二Ｒ１基が、７位に位置していて、メトキシ、３−モルホリン−４−イルプロポキシ、３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、３−（４−ホルミルアセチルピペラジン−１−イル）プロポキシおよび３−（３−オキソ−４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシより選択され、
    ｎが１であり、そして基Ｒ３が、１，３−ベンゾジオキソール−４−イル基の５位に位置していて、クロロであり；
    Ｚ２が、Ｃ≡Ｃ基またはＣＨ＝ＣＨ基であり；そして
    Ｒ１４が、メトキシメチル、２−メトキシエチル、メトキシイソプロピルおよびピリジン−２−イルより選択される、請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体；
    またはその薬学的に許容しうる酸付加塩。
  10. 請求項１に記載の、
    Ｎ−［５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−アミン、
    Ｎ−［５−クロロ−７−（４−メトキシブト−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−アミン、
    Ｎ−［５−クロロ−７−（３−エトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−アミン、
    Ｎ−［５−クロロ−７−（３−イソプロポキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−アミン、
    Ｎ−｛５−クロロ−７−［３−（シクロプロピルメトキシ）プロプ−１−イン−１−イル］−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル｝−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−アミン、
    （１−｛３−［（４−｛［５−クロロ−７−（４−メトキシブト−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］アミノ｝−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ］プロピル｝ピペリジン−４−イル）メタノール、
    Ｎ’−［３−（６−クロロ−７−｛［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）プロプ−２−イン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素、
    ７−｛３−［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］プロポキシ｝−Ｎ−［５−クロロ−７−（４−メトキシブト−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メトキシキナゾリン−４−アミン、
    ４−｛３−［（４−｛［５−クロロ−７−（４−メトキシブト−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］アミノ｝−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ］プロピル｝ピペラジン−１−カルバルデヒド、
    Ｎ−［５−クロロ−７−（４−メトキシブト−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−７−｛３−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−アミン、
    Ｎ−［５−クロロ−７−（４−メトキシブト−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メトキシ−７−［３−（４−メトキシピペリジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン−４−アミン、
    ４−｛３−［（４−｛［５−クロロ−７−（４−メトキシブト−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］アミノ｝−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ］プロピル｝−１−メチルピペラジン−２−オン、
    ４−｛３−［（４−｛［５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］アミノ｝−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ］プロピル｝−１−メチルピペラジン−２−オン、
    Ｎ’−｛３−［６−クロロ−７−（｛６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン−４−イル｝アミノ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］プロプ−２−イン−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素、
    １−｛３−［（４−｛［５−クロロ−７−（ピリジン−２−イルエチニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］アミノ｝−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ］プロピル｝−４−メチルピペラジン−２−オン、
    Ｎ’−｛３−［６−クロロ−７−（｛７−［３−（cis−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン−４−イル｝アミノ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］プロプ−２−イン−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素、
    Ｎ−［５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メトキシ−７−（４−モルホリン−４−イルブトキシ）キナゾリン−４−アミン、
    Ｎ−［５−クロロ−７−（ピリジン−２−イルエチニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−アミン、
    Ｎ−［５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−７−｛３−（cis−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−アミン、
    Ｎ−［５−クロロ−７−［（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）メチル］−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−アミン、
    Ｎ−［５−クロロ−７−｛［（１，３−ジオキソラン−２−イル）メトキシ］メチル｝−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−アミン、
    Ｎ−［５−クロロ−７−［（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）メチル］−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−アミン、
    Ｎ−［５−クロロ−７−（ピリジン−３−イルエチニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−アミン、
    Ｎ−［５−クロロ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルエチニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−アミン、
    ４−｛３−［（４−｛［５−クロロ−７−（３−メトキシブト−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］アミノ｝−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ］プロピル｝−１−メチルピペラジン−２−オン、
    Ｎ−［５−ブロモ−７−（３−メトキシブト−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−アミン、
    ４−｛３−［（４−｛［５−ブロモ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］アミノ｝−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ］プロピル｝−１−メチルピペラジン−２−オン、
    Ｎ−［５−クロロ−７−（ピリジン−２−イルエチニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−７−［３−（cis−２，６ジメチルモルホリン−４−イル］プロポキシ）］−６−メトキシキナゾリン−４−アミン、
    ４−｛３−［（４−｛［５−クロロ−７−（３−イソプロポキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］アミノ｝−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ］プロピル｝−１−メチルピペラジン−２−オン、
    Ｎ−［５−クロロ−７−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルエチニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−アミン、
    ４−｛３−［（４−｛［５−クロロ−７−（ピリジン−２−イルエチニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］アミノ｝−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ］プロピル｝−１−メチルピペラジン−２−オン、
    Ｎ−［５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メトキシ−７−［３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ］−キナゾリン−４−アミン、
    （（２Ｒ）−１−｛３−［（４−｛［５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］アミノ｝−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジン−２−イル）メタノール、
    ４−｛３−［（４−｛［５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］アミノ｝−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ］プロピル｝ピペラジン−２−オン、
    Ｎ−［５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−７−｛３−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−アミン、
    Ｎ−［５−クロロ−７−（４−メトキシブト−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）キナゾリン−４−アミン、
    Ｎ−［５−クロロ−７−（４−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−５−イソプロポキシキナゾリン−４−アミン、
    ７−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−Ｎ−［５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５−イソプロポキシキナゾリン−４−アミン、
    Ｎ−［５−クロロ−７−（ピリジン−２−イルエチニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５−イソプロポキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−アミン、
    ４−｛３−［（４−｛［５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］アミノ｝−５−イソプロポキシキナゾリン−７−イル）オキシ］プロピル｝ピペラジン−１−カルバルデヒド、
    ４−｛３−［（４−｛［５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］アミノ｝−５−イソプロポキシキナゾリン−７−イル）オキシ］プロピル｝−１−メチルピペラジン−２−オン、
    Ｎ−［５−クロロ−７−（３−メトキシブト−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−アミン、
    Ｎ−［５−ブロモ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−アミンおよび
    Ｎ−［５−クロロ−７−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−７−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン−４−アミン
    より選択される式Ｉのキナゾリン誘導体、またはその薬学的に許容しうる酸付加塩。
  11. 請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩の製造方法であって、
    （ａ）式II
    Figure 2005536486
     （式中、Ｌは置換可能な基であり、そしてｍおよびＲ１は、いずれの官能基も、必要ならば保護されていることを除き、請求項１に定義のいずれかの意味を有する）
    を有するキナゾリンと、式III
    Figure 2005536486
     （式中、Ｚは、Ｏ、ＳまたはＮ（Ｒ２）であり、そしてｎ、Ｒ３、Ｒ２、Ｚ２およびＲ１４は、いずれの官能基も、必要ならば保護されていることを除き、請求項１に定義のいずれかの意味を有する）
    を有する化合物との反応の後、存在するいずれの保護基も、慣用的な手段によって除去すること；
    （ｂ）少なくとも一つのＲ１基が、式
    Ｑ１−Ｘ１−
    ［式中、Ｑ１は、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキル基、または置換されていてよいアルキル基であり、そしてＸ１は酸素原子である］
    を有する基である式Ｉの化合物の製造について、好都合には、適当な脱水剤の存在下における、式Ｖ
    Figure 2005536486
     （式中、ｍ、Ｒ１、Ｚ、ｎ、Ｒ３、Ｚ２およびＲ１４は、いずれの官能基も、必要ならば保護されていることを除き、請求項１に定義のいずれかの意味を有する）
    を有するキナゾリンと、式Ｑ１−ＯＨ（式中、いずれの官能基も、必要ならば保護されている）を有する適当なアルコールとのカップリングの後、存在するいずれの保護基も、慣用的な手段によって除去すること；
    （ｃ）Ｒ１が、アミノ置換（１−６Ｃ）アルコキシ基（２−ホモピペリジン−１−イルエトキシまたは３−ジメチルアミノプロポキシなど）である式Ｉの化合物の製造について、Ｒ１がハロゲノ置換（１−６Ｃ）アルコキシ基である式Ｉの化合物と、ヘテロシクリル化合物または適当なアミンとの反応；
    （ｄ）基Ｒ１が、（１−６Ｃ）アルコキシまたは置換（１−６Ｃ）アルコキシ基または（１−６Ｃ）アルキルアミノまたは置換（１−６Ｃ）アルキルアミノ基を含有する式Ｉの化合物の製造について、適宜、基Ｒ１が、ヒドロキシ基または第一級若しくは第二級アミノ基を含有する式Ｉのキナゾリン誘導体のアルキル化；
    （ｅ）Ｚが、ＳＯまたはＳＯ２基である、置換基Ｒ１またはＲ３が、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニルまたは（１−６Ｃ）アルキルスルホニル基である、または置換基Ｒ１、Ｒ３またはＲ１４が、ＳＯまたはＳＯ２基を含有する式Ｉの化合物の製造について、適宜、ＺがＳ基である、または置換基Ｒ１またはＲ３が（１−６Ｃ）アルキルチオ基である、または置換基Ｒ１、Ｒ３またはＲ１４がＳ基を含有する式Ｉの化合物の酸化；
    （ｆ）式VI
    Figure 2005536486
     （式中、Ｌは、本明細書中の前に定義の置換可能な基であり、そしてｍ、Ｒ１、Ｚ、ｎおよびＲ３は、いずれの官能基も、必要ならば保護されていることを除き、請求項１〜１０に定義のいずれかの意味を有する）
    を有する化合物と、式VII
    ＨＺ２−−Ｒ１４ VII
    （式中、Ｚ２は、Ｃ≡ＣまたはＣ（Ｒ１３）＝Ｃ（Ｒ１３）基であり、そしてＲ１３およびＲ１４は、いずれの官能基も、必要ならば保護されていることを除き、請求項１に定義のいずれかの意味を有する）
    を有する化合物との反応の後、存在するいずれの保護基も、慣用的な手段によって除去すること；
    （ｇ）Ｒ１４がカルボキシ基である式Ｉの化合物の製造について、Ｒ１４が（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル基である式Ｉの化合物の開裂；
    （ｈ）Ｒ１４がカルボキシ基である式Ｉの化合物と、適当なアミンとを反応させて、Ｒ１４が、カルバモイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルまたはヘテロシクリルカルボニルアミノ基である式Ｉのもう一つの化合物を形成すること；または
    （ｉ）式VIII
    Figure 2005536486
     （式中、ｍ、Ｒ１、Ｚ、ｎおよびＲ３は、いずれの官能基も、必要ならば保護されていることを除き、請求項１に定義のいずれかの意味を有する）
    を有する化合物と、式IX
    Ｌ−−Ｒ１４ IX
    （式中、Ｌは置換可能な基であり、そしてＲ１４は、いずれの官能基も、必要ならば保護されていることを除き、請求項１に定義のいずれかの意味を有する）
    を有する化合物とのカップリング反応の後、存在するいずれの保護基も、慣用的な手段によって除去すること
    を含み；そして式Ｉのキナゾリン誘導体の薬学的に許容しうる塩が必要とされる場合、慣用法を用いてそれを得ることができる方法。
  12. 医薬組成物であって、請求項１に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物。
  13. ヒトまたは動物の身体の療法による処置方法で用いるための式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩。
  14. 癌の処置で用いるための請求項１に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩。
  15. 充実性腫瘍疾患の封じ込めおよび／または処置に抗増殖薬として用いるための薬剤の製造における請求項１に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
  16. 充実性腫瘍疾患の封じ込めおよび／または処置に抗浸潤薬として用いるための薬剤の製造における請求項１に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
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