JPS60126280A - 光学活性エピクロルヒドリンの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は光学活性なエピクロルヒドリンの製造法に関す
るものである。

光学活性なエピクロルヒドリンは医薬品の光学活性化に
有用である。特に、不整脈治療剤、血圧降下剤として使
用されるβ−ブロッカ−に対しては、その大多数がエピ
クロルヒドリンを用いて合成できること（たとえば、米
国も゛許第３．４６（ｉ、３７６号参照）、加えて、現
在はラセミ体で供されているりれども、二つの光学異性
体のうら絶対構造（ｓ）一体のみが薬理活性をイｊする
ために、その光学活性化が望まれる〔たとえば、Ｊ、Ｍ
ｅｄ、Ｃｋｌｅｍ、、土工、１１１８　（１９（ｉ８）
参照〕ことを考えあわせると光学活性エピクｌｉｔルヒ
トリンの有用性は明らかであり、既にいくつかの光学活
性β−ブロッカ−が光学活性コ〜ピク［フルヒドリンか
ら合成されている。〔たとえば、ＣＩ＋Ｃｍ、Ｐｂａ　
ｒｒｎ、Ｂｕ　Ｉ　１．、−２９　（８）。

２１５７　（１９８１）参照）。

しかし、これまでの光学活性エピクしＩルヒ１−リンの
合成法（下記Ａ、＋３．Ｃ法）にはそれぞれ下記に説明
したように欠点がある。

Δ、２．３−ジブロモー１−プロピルアミンを光学分割
の後、エビブロモ上１′リン経由で合成する方法（Ｃｈ
　ｅｍ、Ｂ　ｅ　ｒ、、土１．１８４７　（＋　９１５
）参照）。

Ｂ、Ｄ−マンニト−ル由来の不斉炭素を利用する方法（
Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｂｅｍ、、４３　（２５）。

４８７６　（１９７８）。、特開昭５５−７２８６号参
照〕。

Ｃ３不斉触媒を用いた２、３−ジクロロ−１−プロパツ
ール（ラセミ体）の脱塩酸反応（１’　ｅ　ｔｒａｈｅ
ｄｒｏｎ、、３［ｉ　（２３）、３３９１　（１９８０
））。

ＡおよびＣの方法では１［「い光学純度がｉｑられない
ため実用性が低く　（Ａ法　７５％ｅｅ、Ｃ法　６７％
ｅｃ）　、ｒ３法では十分な光学純度のものが得られる
が、毒性等の点で取扱いゲ１ｔい四酢酸釦を多量に使用
する他、上程もＩＱ＜、資（・ｊも＋ｌ’ｌｉ価である
ため、小スケールではともか＜」ニ業的規模の製造法と
しては適当といえない。

そこで、本発明者は酵素法（特開昭５６−４．８８８８
号参照）により容易に得られる　光学活性の２．３−ジ
グ０ｕ−１−プロパツールから光学活性のエビクロル上
１−゛リンを製造する方法を検ｄ−１しノこ。

光学活性２．３−ジクし＋＋：Ｉ−１−プロパツールを
アルカリの存在下脱塩化水素Ｊる方法は従来知られてい
ない。

本発明者は、この方法について検削したところ、意外に
も、従来知られている「光学不活性の２．３−ジクロロ
−■−プロパツールをアルカリにより脱塩化水素してエ
ピクロルヒドリンを得る」方法を、単純に模倣するだり
では、エピクｕルしｌ′リンのラセミ化を招いてしまう
ことが判明した。即し、通雷のエピクロルヒドリンの製
造法としては、人別して下記の２力法（（ｉ）、（ｉｉ
））がある。

（ｉ）２．３−ジク＋：＋　Ｉ：Ｉ−１−プロパツール
を脱塩化水素した後、生成したエピクロルヒドリンのク
ロル基が加水分解により水酸基に変わるのを可及的に即
制するため、水との共沸蒸溜により生成したエピクロル
ヒドリンを反応系外に取り出す方法。

（ｉｉ　）有機溶媒、９．１に１．　２．　３−トリク
１月−Ｊプロパンの存在下、２．３−ジクロロ−１−プ
ロパツールを脱塩化水素して、生成したエピクｌ」ルヒ
ドリンをイｊ機溶媒系に可及的に抽出せしめζ、反応終
了ｉ＆　ａＴ　ｔｆｆｌ　？８媒系からエピク１」ルヒ
トリンを取得する方法。

然るに、本発明者が（ｉ）の方法を追試したところ、意
外にも、得られたエピクロルヒドリンの光学活性は低下
して、本処理中にがなりのラセミ化を招いていることが
判明した。

（１１）の方法でも、７０℃以上で反応処理を行うと（
１）と同様に著しいラセミ化と生成したエピクロルヒド
リンの塩素基が水酸基に分解する副反応の著しい生起を
招くことが判明した。そこで、脱塩化水素次いで生成し
た光学活性エピクロルヒドリンのイ］゛槻溶媒中えの抽
出さらに有機溶媒からの取得の一連の操作を５０℃以下
で行うとラセミ化率が少なく、光学活性が維持されるこ
とを見出し、本発明を完成した。

本発明の方法を、さらにｒｉｆ　シ＜説明する。

反応に用いるアルカリ水冷ｔ＆の一ノ′ルカリとしＣは
、水酸化アルカリ土類金属、水酸化）′ルカリ金属、等
が挙げられる。水酸化アルカリ」二ＩＪＩ金属とし′Ｃ
は、水酸化カルシウムが挙げられる。しかし、水酸化カ
ルシウムは水に対する溶解瓜が低いので反応容積が人に
なる。また、水酸化カルシウムを懸濁したまま反応する
と、次に水層と自機溶媒層との分液が困ケ１１になる等
の欠点があるのに対し、水酸化アルカリ金属、例えば水
酸化すトリウノ、または水酸化カリウムの場合は、上記
の水酸化アルカリ土類金属を使用する場合の欠点がない
ので、水酸化アルカリ金属を使用する方が好ましい。

反応温度は５０℃以下であるが、Ｏ〜４０　’Ｉ：の範
囲が特に好ましい。Ｑ　’ｃから４０°Ｃに近い程、反
応処理時間は短い。

有機溶媒としては、この反応系に不活性であり、かつエ
ピクロルヒドリンを容易に抽出し得る有機溶媒が好まし
い。抽出後有機溶媒と光学活性工ピクロルヒドリンとの
分溜による分離が必要になる場合がある。従って、生成
した光学活性エピクロルヒドリンと減圧下５０℃以下に
おいて沸点差の大きいニトロヘンゼン、オルトジクロル
ヘンセン等が打ましい。

使用するアルカリと光学活性２，３−ジクロしｌ−１−
プロパツールとのモル比は、生成した光学活性エピクロ
ルヒドリンが副反応を著しく起こさない程度の範囲０．
５〜２倍（アルカリ／光学活性２，３−ジクロロ−１−
プロパツール）が々ｒましい。また、反応に用いるアル
カリまたはアルカリ水は、徐々に添加することによって
反応温度と反応速度を調節することもある。

次に、参考例（光学活性２．３−ジクロロ−１−プロパ
ツールの合成）、比較例（高温における反応）および実
施例をもって、本発明の方法をさらにくわしく説明する
。なお、本発明の範囲は、これらの実施例だけに限定さ
れるものではない。

参考例１．　（ｓ）　−（−）　−２，３−ジクロロ−
１−プロパツールの合成 （α）’；−１６，７°　（光学純度９１％ｃｃ）をソ
ｊする（Ｓ）−（−）−酢酸２，３−ジグ１−１０プ［
１ピル２３．　４　ｇ　（１３７ｍｍｏｌ）を０．２Ｍ
リン酸ナトリウム緩衝液（ｐｔ１８）　５７０ｍｌに：
ヒ濁さ、１、ステアプシン（市販品１東京化成）０．９
５ｇを添加して室温で５６時間攪１′Ｆシた。その間、
反応の進行に伴って生しる酢酸は炭酸水素すトリウムで
中和しζいった。（反応７〜１５１＋ｒ毎に反応率に応
して添加した。） 反応混合物に酢酸エチル３００ｍ１を加えて振とう後、
セライトろ過し、分液してＩｌ！ｉ１酸コーチ酸層−チ
ル層。水層は酢酸エチル（２００ｍ１Ｘ　２回）でさら
に抽出し、酢酸コルチル層は先の酢酸エチル層と合わ・
Ｕ、硫酸す［・リウニで一夜乾燥した。

ろ過後、溶媒留去して７Ｈ７られた油状物１９．Ｏｇを
水３００ｍ１に溶１す？シ、四塩化炭素（２５ｍｌｘ２
回）で／８１；ｌｐ後、塩化すトリウム７５ｇで塩ＪＪ
ｉシてから酢酸エチル（７０ｍｌＸ３回）で抽出し、ｌ
！ＩＩ酸エチ酸層チル層−ｌ−ζ、硫酸すトリウムで一
夜乾燥した。

ろ過後、溶媒留去して１８．６ｇの（Ｓ）−（−）−２
，３−ジクロロ−１−プロパツールを得た。（酢酸エチ
ルを２３％含む。収率８１％）減圧蒸溜により低沸分を
除いた後、旋光度を測定したところ、〔α〕；ゞ−１，
５°　（ｃ＝７．４８、　Ｍｅｏｌｌ）であった。これ
を酢酸エステルにして光学純度を測定したところ、〔α
）−１Ｇ、７“　（光学純度９Ｉ％ｅｃ）であった。

比較例１゜ ジムロート冷却管とつながる水分定量受器（目盛容器１
０ｍ１）　、２０ｍｌの滴下ロート、温度計（１５０°
Ｃ）およびマグネチノクスクーラー攪拌子を装着した。

５００ｍ１の反応フラスコ中で次の反応を行った。

水酸化カルシウム２２．　２　ｇ　（３００ｍｍｏｌ）
を２２５ｍ１の水に懸澗させ、攪１！トシながら１９０
１■まで減圧したあと、徐々に加熱、還流さ・Ｕた。

その中に、〔αだ−０，８７°　（ｃ＝７．５０、　Ｍ
ｅＯｌｌ）を有する（Ｓ）−（−）−２，３−ジクロロ
−１−プロパツール（光学純度５３％ｅｅ）　１５、　
５’ｇ　（１２０ｍｍｏｌ）を５０分間で滴下した。

その間、生成したエピクロルヒドリン（ｄや１．１８）
は水と共沸させることによって水分定量受器内に取り出
しながら反応を行わせ（反応温度７８〜７９℃）、滴下
終了後もさらに４０分間攪拌、共沸を継続した。

（＋１　）−（−）　−エピクしＩルヒ１−リンは水と
分液するだりで１ｑられ、く・２燥を行った段階で収１
７１１３、Ｏｇ、収率８１％であった。この粗製物を減
圧兼溜で精製した後、旋光度を測定したところ、〔α〕
■１６．１’　（ｃ＝１．ｌ　１．ＭｅＯｌｌ）　、光
学純度４７％ｃｃ）（１００％ｃｃの（Ｒ）−（−）−
エピクロルヒドリンの旋光度の文献値：　〔α〕。−３
４，３°　（ｃ　＝　１．　、　５０．　ＭｅＯｌｌ）
　）であり、原オ′−１の光学純度の８９％しか保持さ
れなか−、た。

また、上記の反応を密圧の条イノ１でも行ってのた力（
、（７ら才した（１ン）　−（−）　−コニビクしＩル
ヒ１、リンの旋光度は〔α〕ご利３．４°　（ｃ＝１．
０！］、　Ｍｅｏｌｌ）　、光学純度３９％ｃｃで、光
学純度の保持率は７５％とさらに低下した。

比較例２゜ 〔α）２．＋、　０　、８７°（ｃ　＝　７．５０．　
ＭｃＯｌｌ）をもつ（１ン）−（＋）−２，３−ジクｐ
ｃｔ−１−プし夏パノール（光学純度５３％ｅｅ）　９
．　００ｇ　（６９、８ｍｍｏｌ）をオルトシクロロヘ
ンゼン１８．０ｇに／８解し、６０゛Ｃまご加熱した。

次ぎに、反応液の温度を７０゛Ｃ以下に保らながら水酸
化す１−リウニ２−　９３　ｇ　（７３，３ｍｍｏｌ）
を水６．０ｇに／８解したものを滴下した。滴下終了後
、ただしに室温に戻し、以下、実施例１と同様の後処理
を行い、（ｓ）−（（）−エピクロルヒドリン２．１３
０ｇ（収率４５％）を（７だ。旋光度は〔α〕？→−１
６，２°　（Ｃ＝　１　、　５０　、　Ｍｃｏｌｌ）で
、光学純度は４７％であった。

実施例１．　（Ｉｆ　）　−（−）−エピクロルヒドリ
ンの合成 参考例１でｆｌられた（Ｓ）　−（１−２，３−ジクＩ
Ｊ　ｌ：ｌ−１−プロパツール（光学純度９１％ｃｅ）
　４．　５０　ｇ　（３４，９ｍｍｏｌ）を二ｌ−ｕベ
ンゼン６、ＯＢに溶解し、水冷した。次ぎに、水酸化す
トリウム１．　４７　ｇ　（３６，８ｍｍｏｌ）を水３
．Ｏｇに熔解したものを、反応’／ｆ、’ｊ−の温度を
１０゛Ｃ以−トに保らなから；３分間−Ｃ？＋宥−トシ
た。１１ｒｊ−１・終了後、次第に室温に戻し、さらに
４１１）間攪拌した。（反応率８９％）。

反比、混合物をろ過し゛（，４１ｉ出した塩化すトリウ
ムを除いた後、分液して二１・Ｄハフ８２層を取り、塩
化力ルシウノ・で乾燥した。ろ過後、室温以下’（：　
Ａ　ｊＶｌを１１イ、ｌ”）−イーｊ’イス−−−ｊ’
　セｌ−７トラップに（１ン）−（−）−エビクリル上
ｌ−リン２．５１ｉｇ（収率８０％）を得た。旋光度は
〔α〕Ｙ−３０，９°　（Ｃ＝　１．　５０．　Ｍｃｏ
ｌｌ）て、光学純度は９０％ｅｅであっノこ。

実施例２．　（Ｓ）−（１）−エピクロルヒドリンの合
成 〔α）Ｉ−Ｑ、８７°をもつ（ｌ＋　＞　−（→）−２
，３−ジクロロ−１−プ［］パノール（アーＵチル化し
て光学純度を測定したところ５３％ｅｅであった、　）
　９．　００　ｇ　（６９，８ｍｍｏｌ）をオル１−ジ
ク（コロヘンセン１８．Ｑｇに溶解し、水冷した。次き
に、反応液の温度を８℃以下に保ちながら水酸化ナトリ
ウム２．　９３　ｇ　（７３，３ｍｍｏｌ）を水６゜０
ｇに／８解したものを、３分間で滴下した。滴下終了後
、次第に室温に戻し、さらに４時間型１′トした。（反
応率９２％）ａ 以下、実施例１と同様の後処理を行い、（Ｓ）−（＋）
　−エピクロルヒドリン５．１７ｇ（収率８０％）を１
９た。旋光度は〔αか−１７，８°　（ｃ　＝　１．　
３５．　ｔｌｅｏｌｌ）で、光学純度は５２％ｅｅであ
った。

特許出願人　日産化学工業株式会社

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）光学活性な２．３−ジクロロ−■−プロパツール
   を、有機溶媒−アルカリ水溶液の二層系で、かつ、約０
   〜５０℃で処理することを特徴とする光学活性エピクロ
   ルヒドリンの製造法。
2. （２）アルカリ水溶液がアルカリ金属水酸化物水溶液で
   ある特許請求の範囲第（１）項の製造法。
3. （３）有機溶媒がニトロベンゼンまたはオルトジクロロ
   ヘンゼンである特許請求の範囲第（１）項の製造法。
4. （４）有機溶媒が二トロヘンゼンまたはオル１−ジクロ
   ロヘンゼンである特許請求の範囲第（２）項の製造法。