JP2000136163A - ２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸の光学分割方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 （Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタ
ン酸と（Ｓ）−３−メチル−２−フェニルブチルアミン
とから成る結晶性の塩を経由して医薬中間体として有用
な（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸を高
い光学純度で得る方法を提供すること。 【解決手段】 （Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェ
ニルブタン酸から（Ｒ）−体を分離するための、以下
（Ａ）〜（Ｃ）の工程を包含する光学分割方法。 （Ａ）（Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタ
ン酸を含む溶液に、（Ｓ）−３−メチル−２−フェニル
ブチルアミンを加え、上記の塩とそのジアステレオマー
とを形成させ、そしてこの塩の結晶を溶液から選択的に
析出させる工程。 （Ｂ） 必要に応じ、析出した塩をさらに再結晶によっ
て精製する工程。 （Ｃ） 塩から（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル
ブタン酸を遊離させる工程。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、（Ｒ，Ｓ）−２−
ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸を光学分割するため
に有用な（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン
酸と（Ｓ）−３−メチル−２−フェニルブチルアミンと
から成る結晶性の塩に関する。本発明はまた、この塩を
経由して医薬中間体として有用な（Ｒ）−２−ヒドロキ
シ−４−フェニルブタン酸を高い光学純度で得る方法、
特に工業的製造工程に適用しうる実際的な方法に関す
る。

【０００２】（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブ
タン酸は、エナラプリル、リシノプリル、インドラプリ
ル、ラミプリル、シラザプリル、ベナツェプリル等のア
ンジオテンシン変換酵素阻害薬の中間体として重要であ
る。しかし、合成原料として入手可能な（Ｒ，Ｓ）−２
−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸は光学的に不活性
なラセミ体であり、この中には（Ｓ）−２−ヒドロキシ
−４−フェニルブタン酸が５０％含有されている。しか
も、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸か
ら誘導される薬物は、（Ｒ）−体から誘導される薬物に
比べ、その酵素阻害活性が著しく劣ることが知られてい
る。そのため、（Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェ
ニルブタン酸を効率よく光学分割して、光学純度の高い
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸を得る
技術の開発が望まれてきた。

【０００３】

【従来の技術】光学活性な（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４
−フェニルブタン酸の製造法としては、光学分割、光学
活性な出発物質からの変換、および生化学的手法が報告
されている。

【０００４】光学分割法としては、（Ｒ，Ｓ）−２−ヒ
ドロキシ−４−フェニルブタン酸をｌ−メントールとの
エステルに変換し分離する方法（Ｄ．Ｂｉｑｕａｒｄ，
Ａｎｎ．ｄｅ．Ｃｈｉｍｉｅ．（１９９３） ２０，１
４６）、（Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブ
タン酸に（Ｒ）−１−（ｐ−トリル）エチルアミンを作
用させジアステレオマー塩を形成させた後、分別再結晶
する方法（特開平１−３０８２４４）がある。

【０００５】光学活性な出発物質を利用する方法として
は、ベンジルマグネシウムクロリドと光学活性グリシド
酸より化学合成する方法（特開昭６２−２１２３２９）
が知られている。

【０００６】生化学的手法としては、２−オキソ−４−
フェニルブタン酸を酵素によって不斉還元する方法（特
開平３−３５８８６）、（Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシ−
４−フェニルブタン酸エチルエステルにエステル加水分
解酵素を作用させ、（Ｓ）−体を優先的に加水分解して
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸エチル
エステルを得る方法（特開平１−２２５４９９）、およ
び（Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸
を酵素存在下、カルボン酸無水物、またはカルボン酸の
エノールエステルと反応させ、（Ｓ）−体を優先的にア
シル化して分離することにより（Ｒ）−２−ヒドロキシ
−４−フェニルブタン酸を得る方法（特開平４−２００
３９１）が知られている。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】従来の光学分割法は、
分割剤が高価であり、光学選択性も収率も十分満足でき
るものではなかった。また、化学合成法の場合は、光学
活性グリシド酸の原料である光学活性なセリンが高価で
ある。さらに、生化学的手法も、反応基質濃度を比較的
低く保たねばならず、必ずしも工業的に効率の良い方法
とは言えない。

【０００８】本発明の目的は、上記の課題を克服するた
めの光学分割に適した結晶性の塩を高いジアステレオマ
ー比で含む組成物を提供することにある。本発明のさら
なる目的は、医薬品の中間体として要求される高い光学
純度をもつ光学活性な（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−フ
ェニルブタン酸を高収率で得る方法を提供することにあ
る。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するために鋭意検討した結果、（Ｒ）−２−ヒド
ロキシ−４−フェニルブタン酸と（Ｓ）−３−メチル−
２−フェニルブチルアミンとから成る結晶性の塩が、
（Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸の
光学分割においてたいへん有用であることを見出した。
事実、（Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタ
ン酸に（Ｓ）−３−メチル−２−フェニルブチルアミン
を加えると、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブ
タン酸と（Ｓ）−３−メチル−２−フェニルブチルアミ
ンとから成る塩が優先して析出した。このようにして生
成した塩は、それ自体高い光学純度の（Ｒ）−２−ヒド
ロキシ−４−フェニルブタン酸を含有しているが、必要
に応じさらに再結晶すれば、医薬品中間体として要求さ
れる９８％ｅ．ｅ．以上、さらには９９％ｅ．ｅ．以上
の極めて高い光学純度を持つ（Ｒ）−２−ヒドロキシ−
４−フェニルブタン酸が得られることを見い出し、本発
明を完成した。

【００１０】すなわち、本発明は、（Ｒ）−２−ヒドロ
キシ−４−フェニルブタン酸と（Ｓ）−３−メチル−２
−フェニルブチルアミンとから成る結晶性の塩をジアス
テレオマー比９０％以上、好ましくは９５％以上、さら
に好ましくは９９％以上、最も好ましくは９９．５％以
上で含む組成物に関する。本発明はまたこの塩を経由し
て（Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸
を効率良く光学分割して、医薬品中間体として重要な
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸を得る
方法に関する。

【００１１】本発明において用いる（Ｓ）−３−メチル
−２−フェニルブチルアミンは、例えば、特開昭６１−
１７２８５３に記載の方法に従って製造することができ
る。すなわち、ベンジルシアニドを５０（ｗｔ／ｖ）％
のＮａＯＨ水溶液中ベンジルトリエチルアンモニウムク
ロリドの存在下イソプロピルブロミドでアルキル化し
て、（Ｒ，Ｓ）−３−メチル−２−フェニルブチルシア
ニドとする。次いで、この化合物を水素化アルミニウム
リチウムで還元して（Ｒ，Ｓ）−３−メチル−２−フェ
ニルブチルアミンを得る。最後に、これをＬ−マンデル
酸で光学分割して（Ｓ）−３−メチル−２−フェニルブ
チルアミンが得られる。

【００１２】本発明の光学分割方法によれば、まず、
（Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸は
適当な溶媒に溶解され得る。次いで（Ｒ）−２−ヒドロ
キシ−４−フェニルブタン酸に対し、代表的には約１．
０〜４．０モル当量、好ましくは１．２〜３．０モル当
量、さらに好ましくは、１．５〜２．５モル当量の
（Ｓ）−３−メチル−２−フェニルブチルアミンを加え
て、代表的には（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル
ブタン酸と（Ｓ）−３−メチル−２−フェニルブチルア
ミンとから成る塩、およびそのジアステレオマーである
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸と
（Ｓ）−３−メチル−２−フェニルブチルアミンとの塩
を形成する。

【００１３】この時使用する適当な溶媒は、水、アルコ
ール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、あるいはそれ
らのうちの任意の二つを任意の割合で組み合わせた混合
溶媒であり得る。アルコール類とは、メタノール、エタ
ノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール
等の脂肪族アルコールを言う。エーテル類とは、ジエチ
ルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ
−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジ
メトキシエタン等の脂肪族エーテルを言う。芳香族炭化
水素類とは、ベンゼン、およびトルエン、キシレン等の
アルキル置換ベンゼンを言う。溶媒の使用量は、（Ｒ，
Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸１重量部
に対し、代表的には２〜２０重量部使用し、好ましくは
３〜１０重量部である。このうち好ましい溶媒は、メチ
ルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチル
エーテルと水との混合溶媒、トルエン、あるいはトルエ
ンと水との混合溶媒である。好ましい混合溶媒における
メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたはトルエンの重量
比率は、８０％以上１００％未満であり、より好ましい
重量比率は、９５％以上９９％以下である。さらにより
好ましくは、９７％以上９９％以下である。

【００１４】上記の塩の形成は、通常、撹拌しながら、
代表的には２５〜１００℃、好ましくは、３０〜９５
℃、さらに好ましくは、５０〜８０℃の反応温度で行
う。

【００１５】塩の形成終了後、反応溶液を、代表的には
−１０〜５０℃、好ましくは、５〜２０℃に冷却する
と、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸と
（Ｓ）−３−メチル−２−フェニルブチルアミンとの塩
が優先して析出する。この時、必要に応じて種晶を添加
して、結晶の析出を促しても良い。析出した結晶は、通
常ろ取することにより、容易に回収できる。

【００１６】回収した（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−フ
ェニルブタン酸と（Ｓ）−３−メチル−２−フェニルブ
チルアミンとから成る塩は、必要に応じて再結晶により
さらに精製することができる。

【００１７】再結晶に適した溶媒（再結晶溶媒）は、
水、アルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、あ
るいはそれらのうちの任意の二つを任意の割合で組み合
わせた混合溶媒であり得る。これらの溶媒の定義は、塩
を形成するための上記の工程に用いられる溶媒（塩形成
溶媒）の場合と同一である。溶媒の使用量は、当該塩１
重量部に対し、代表的には２〜２０重量部、好ましくは
３〜１０重量部である。好ましい再結晶溶媒の種類は、
塩形成溶媒の場合と同一であり得る。再結晶溶媒と塩形
成溶媒とは同一であっても、異なってもよい。

【００１８】この再結晶によって、（Ｒ）−２−ヒドロ
キシ−４−フェニルブタン酸と（Ｓ）−３−メチル−２
−フェニルブチルアミンとから成る塩のジアステレオマ
ー純度をさらに向上することができる。その結果、この
塩に含まれる（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブ
タン酸の光学純度を医薬品中間体に要求される水準にま
で高めることが容易になる。なお、この精製のための再
結晶操作は、通常１回で充分である。

【００１９】（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブ
タン酸と（Ｓ）−３−メチル−２−フェニルブチルアミ
ンとから成る塩にアルカリ水溶液を加え塩基性にした
後、遊離した（Ｓ）−３−メチル−２−フェニルブチル
アミンを適当な溶媒を用いて抽出、回収することができ
る。アルカリ水溶液としては、任意の濃度の、水酸化カ
リウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶液などを使用する
ことができる。使用するアルカリの量は、（Ｒ）−２−
ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸と（Ｓ）−３−メチ
ル−２−フェニルブチルアミンとから成る塩に対し、代
表的には１．０〜１０．０モル当量であり、好ましくは
１．１〜１．５モル当量である。抽出溶媒としては、通
常の有機溶媒、たとえばトルエン、メチルｔｅｒｔ−ブ
チルエーテル、ヘキサン、ジエチルエーテルなどを使用
することができる。

【００２０】次いで、残った水相を鉱酸で酸性にすれ
ば、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸が
高い光学純度の結晶として沈殿する。鉱酸としては塩
酸、硫酸など通常の酸を使用することができる。その使
用量の目安は、水層のｐＨが７以下になるまでで、好ま
しくはｐＨが２以下になるまでである。

【００２１】一方、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−フェ
ニルブタン酸と（Ｓ）−３−メチル−２−フェニルブチ
ルアミンとから成る塩に、直接、鉱酸の水溶液を加える
ことによって（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブ
タン酸を遊離させ、結晶として沈殿させることもでき
る。

【００２２】本発明の利点は、（Ｒ）−２−ヒドロキシ
−４−フェニルブタン酸と（Ｓ）−３−メチル−２−フ
ェニルブチルアミンとから成る塩の結晶の、用いる溶媒
に対する難溶性を利用した効果的な光学分割にある。す
なわち、再結晶による精製を必要とする場合でも、通常
１回の再結晶工程を経て、９９％ｅ．ｅ．以上という高
い光学純度の（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブ
タン酸を高収率で得ることができる。また、分割剤とし
て使用した（Ｓ）−３−メチル−２−フェニルブチルア
ミンは高い回収率で容易に回収でき、（Ｒ，Ｓ）−２−
ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸の光学分割に繰り返
し使用することができる。

【００２３】

【発明の実施の形態】以下に実施例を挙げて本発明をさ
らに詳細に説明するが、本発明はこれらによって限定さ
れるものではない。なお、実施例における２−ヒドロキ
シ−４−フェニルブタン酸の光学純度は、下記の分析条
件に従って高速液体クロマトグラフィー法（以下ＨＰＬ
Ｃ法と略記する）で測定した。

【００２４】カラム ：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ（ダ
イセル化学工業社製） 移動相 ：ヘキサン：イソプロピルアルコール：トリフ
ルオロ酢酸＝９５：５：０．３ 流 速 ：１．０ｍＬ／分 検 出 ：ＵＶ，２５４ｎｍ カラム温度：常温（２０〜２５℃） ２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸の光学純度の測
定方法は上記の方法に限定されるものではなく、通常よ
く知られている他の方法によっても可能である。

【００２５】実施例においては、光学純度９８．４％
ｅ．ｅ．の（Ｓ）−３−メチル−２−フェニルブチルア
ミンを使用した。この光学純度は、下記の分析条件によ
り、ＨＰＬＣ法で測定した。ＨＰＬＣ条件は次のようで
ある。

【００２６】カラム ；ＣＲＯＷＮＰＡＫ ＣＲ（Ｓ）
（ダイセル化学工業社製） 移動相 ；メチルアルコール：０．１Ｎ過塩素酸水溶液
＝１５：８５ 流 速 ；０．８ｍＬ／分 検 出 ；ＵＶ，２１０ｎｍ カラム温度；４０℃ ３−メチル−２−フェニルブチルアミンの光学純度の測
定方法は、上記の方法に限定されるものではなく、通常
よく知られている他の方法によっても可能である。

【００２７】なお、使用する３−メチル−２−フェニル
ブチルアミンの光学純度は、得られる（Ｒ）−２−ヒド
ロキシ−４−フェニルブタン酸の光学純度を限定するこ
とはない。従って、３−メチル−２−フェニルブチルア
ミンの光学純度によらず、実質的に光学的に純粋な
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸化合物
を得ることが可能である。

【００２８】

【実施例】実施例１ 撹拌下、（Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブ
タン酸（５．００ｇ，２７．７５ｍｍｏｌ）、メチルｔ
ｅｒｔ−ブチルエーテル（３５ｍｌ）、および水（０．
５２５ｍｌ）の混合物を５５℃まで加熱した。次に、攪
拌下（Ｓ）−３−メチル−２−フェニルブチルアミン
（４．５３ｇ，２７．７５ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下
終了後、４℃まで徐々に冷却した。析出した結晶をろ取
し、乾燥して、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル
ブタン酸と（Ｓ）−３−メチル−２−フェニルブチルア
ミンのジアステレオマー塩（３．６４ｇ，１０．６０ｍ
ｍｏｌ）を得た（用いた（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−
フェニルブタン酸に対する収率：７６．４％）。このよ
うにして得られたジアステレオマー塩の一部（２０ｍ
ｇ）に１ＮＨＣｌ（１．０ｍｌ）とジエチルエーテル
（１．０ｍｌ）を加え、充分撹拌した後に分液した。ジ
エチルエーテル層に含まれる２−ヒドロキシ−４−フェ
ニルブタン酸を上記のＨＰＬＣ法により分析したとこ
ろ、その光学純度は９３．０％ｅ．ｅ．であった。

【００２９】実施例２ 撹拌下（Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタ
ン酸（８６．６ｇ，０．４８０ｍｏｌ）、トルエン（２
９９．５ｇ）、および水（３．５ｇ）の混合物を６０℃
に加熱した。次に、攪拌下、（Ｓ）−３−メチル−２−
フェニルブチルアミン（７８．４ｇ，０．４８０ｍｏ
ｌ）を滴下した。滴下終了後、徐々に３７℃まで冷却
し、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸と
（Ｓ）−３−メチル−２−フェニルブチルアミンのジア
ステレオマー塩（０．０１ｇ）を種晶として添加した。
さらに、１０℃まで徐々に冷却した。析出した結晶をろ
取し、トルエン（１２１．２ｇ）で反応容器および結晶
を洗い込み、ろ液と合わせた。結晶は乾燥させて（Ｒ）
−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸と（Ｓ）−３
−メチル−２−フェニルブチルアミンのジアステレオマ
ー塩（６１．９ｇ，０．１８０ｍｏｌ）を得た（用いた
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸に対し
て収率：７５．１％、融点：１１９．１℃、ＩＲ：ν
（ＫＢｒ）ｃｍ^-1；３５７４．０（ｓ）， ３０２５．
３（ｓ）， ２９６５．２（ｓ）， ２８８３．７
（ｓ）， ２１６３．８（ｗ）， １６４２．３
（ｓ）， １５３１．９（ｓ）， １４９３．１
（ｓ）， １４５３．９（ｓ）， １４０８．０
（ｓ），１３８５．９（ｍ）， １３００．０（ｍ），
１２４１．５（ｍ）， １０９４．４（ｍ）， １０
６３．０（ｓ）， １０３０．２（ｍ）， ９２１．７
（ｍ）， ７０２．０（ｓ））。このようにして得られ
たジアステレオマー塩の一部（２０ｍｇ）に１ＮＨＣｌ
（１．０ｍｌ）とジエチルエーテル（１．０ｍｌ）を加
え充分に撹拌した後、分液した。ジエチルエーテル層に
含まれる（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン
酸を上記のＨＰＬＣ法により分析したところ、光学純度
は９４．５％ｅ．ｅ．であった。

【００３０】実施例３ 実施例２で得られた（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−フェ
ニルブタン酸と（Ｓ）−３−メチル−２−フェニルブチ
ルアミンのジアステレオマー塩（６１．９ｇ，０．１８
０ｍｏｌ）を、トルエン（２１４．１ｇ）および水
（２．５ｇ）の混合物に投入し、攪拌下、６０℃まで加
熱した。次に、１０℃まで徐々に冷却した。析出した結
晶をろ取し、トルエン（４３．３ｇ）で反応容器および
結晶を洗い込み、ろ液と合わせた。結晶は乾燥して
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸と
（Ｓ）−３−メチル−２−フェニルブチルアミンのジア
ステレオマー塩（５７．８ｇ，０．１６８ｍｏｌ）を得
た（収率：９３．４％、融点：１２０．３℃、ＩＲ：ν
（ＫＢｒ）ｃｍ^-1；３５７３．１（ｓ）， ３０２５．
０（ｓ），２９６４．７（ｓ）， ２９０５．９
（ｓ）， ２１６２．０（ｗ）， １６３９．４
（ｓ）， １５３１．７（ｓ）， １４９３．１
（ｓ）， １４５３．９（ｓ）， １４０７．８
（ｓ）， １３８５．５（ｍ）， １２９９．５
（ｍ）， １２４１．９（ｍ）， １０９４．５
（ｍ）， １０６２．６（ｓ），１０３０．１（ｍ），
９１８．７（ｍ）， ７０２．７（ｓ））。このよう
にして得られたジアステレオマー塩の一部（２０ｍｇ）
に１ＮＨＣｌ（１．０ｍｌ）とジエチルエーテル（１．
０ｍｌ）を加え、充分撹拌した後、分液した。ジエチル
エーテル層に含まれる２−ヒドロキシ−４−フェニルブ
タン酸を上記のＨＰＬＣ法により分析したところ、光学
純度は９９．０％ｅ．ｅ．であった。

【００３１】実施例４ 実施例３で得られた（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−フェ
ニルブタン酸と（Ｓ）−３−メチル−２−フェニルブチ
ルアミンのジアステレオマー塩（５７．８ｇ，０．１６
８ｍｏｌ）に２．９％ＮａＯＨ水溶液（２７６．７ｇ）
を加えた。混合物を攪拌した後、遊離した（Ｓ）−３−
メチル−２−フェニルブチルアミンをトルエン（５２．
０ｇ×３）で３回抽出した。次に、水層のｐＨが２以下
になるまでＨＣｌを水層に加え、沈殿した結晶をろ取、
乾燥して、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタ
ン酸（２９．７ｇ）を得た（収率：９８．１％）。この
ようにして得た（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル
ブタン酸の光学純度を上記のＨＰＬＣ法により分析した
ところ、９９．０％ｅ．ｅ．であった。

【００３２】実施例５ 実施例２および実施例３で得られたろ液に、２−ヒドロ
キシ−４−フェニルブタン酸と（Ｓ）−３−メチル−２
−フェニルブチルアミンのジアステレオマー塩に対し
１．２当量のＮａＯＨを加えた。攪拌の後、混合物をト
ルエンで抽出して、実施例４で得たトルエン抽出液と合
した。これを減圧濃縮して、（Ｓ）−３−メチル−２−
フェニルブチルアミンのトルエン溶液（８９．７ｇ，８
５％ｗｔ／ｗｔ）を得た。（Ｓ）−３−メチル−２−フ
ェニルブチルアミンの回収率は、９７．３％であった。
このようにして得た（Ｓ）−３−メチル−２−フェニル
ブチルアミンのトルエン溶液は、繰り返し（Ｒ，Ｓ）−
２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸の光学分割に用
いることができる。

【００３３】

【発明の効果】本発明によれば、医薬品の中間体として
要求される９８％ｅ．ｅ．以上、好ましくは９９％ｅ．
ｅ．以上の光学純度をもつ光学活性な（Ｒ）−２−ヒド
ロキシ−４−フェニルブタン酸を高収率で得られる。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 （Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル
   ブタン酸と（Ｓ）−３−メチル−２−フェニルブチルア
   ミンとから成る結晶性の塩をジアステレオマー比９０％
   以上で含む組成物。
2. 【請求項２】 （Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル
   ブタン酸と（Ｓ）−３−メチル−２−フェニルブチルア
   ミンとから成る結晶性の塩を経由して（Ｒ，Ｓ）−２−
   ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸から（Ｒ）−体を分
   離するための、以下の工程を包含する光学分割方法： （Ａ）（Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタ
   ン酸を含む溶液に、（Ｓ）−３−メチル−２−フェニル
   ブチルアミンを加え、該塩とそのジアステレオマーとを
   形成させ、そして該塩の結晶を溶液から選択的に析出さ
   せる工程； （Ｂ） 必要に応じ、析出した該塩をさらに再結晶によ
   って精製する工程；および （Ｃ） 該塩から（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−フェニ
   ルブタン酸を遊離させる工程。
3. 【請求項３】 請求項２に記載の方法であって、工程
   （Ａ）において溶媒として水、アルコール類、エーテル
   類、芳香族炭化水素類、あるいはそれらのうちの任意の
   二つを任意の割合で組み合わせた混合溶媒を使用する、
   方法。