JP5303311B2

JP5303311B2 - 光学活性含フッ素アルキニル化生成物の製造方法

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Publication number: JP5303311B2
Application number: JP2009044683A
Authority: JP
Inventors: 幸一三上; 光介相川; 優太日置
Original assignee: Central Glass Co Ltd; Tokyo Institute of Technology NUC
Current assignee: Central Glass Co Ltd; Tokyo Institute of Technology NUC
Priority date: 2009-02-26
Filing date: 2009-02-26
Publication date: 2013-10-02
Anticipated expiration: 2029-02-26
Also published as: JP2010195736A

Description

本発明は、重要な医農薬中間体に成り得る光学活性含フッ素アルキニル化生成物の製造方法に関する。

本発明で対象とする光学活性含フッ素アルキニル化生成物は、重要な医農薬中間体に成り得る。ラセミ体の製造方法は非特許文献１および非特許文献２に報告されているが、光学活性体の製造方法は未だ報告されておらず、該活性体自体が新規化合物である。また、本発明に関連する従来技術として、ルイス酸触媒によるトリフルオロピルビン酸エステルと「プロパルギル位に水素原子を有する末端アセチレン」のカルボニル−イン反応が非特許文献３に報告されている（スキーム１を参照）。

Ｓｙｎｌｅｔｔ（ドイツ），２００８年，第１０号，ｐ．１５７１−１５７３ＺｅｉｔｓｃｈｒｉｆｔｆｕｅｒＮａｔｕｒｆｏｒｓｃｈｕｎｇ，Ｂ：ＣｈｅｍｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ（ドイツ），１９９０年，第４５巻，第６号，ｐ．８７１−８７５Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（英国），２００３年，第５９巻，第９号，ｐ．１３８９−１３９４

本発明の目的は、重要な医農薬中間体に成り得る光学活性含フッ素アルキニル化生成物の実用的な製造方法を提供することにある。非特許文献１および非特許文献２はラセミ体の製造方法であり、本発明で対象とする光学活性体を製造することはできない。本発明で用いるシリルアセチレンにはプロパルギル位に水素原子を有するものもあるが、非特許文献３の様なカルボニル−イン反応に優先して、所望のアルキニル化反応が選択的に進行するかは不明であった。さらに、目的とする光学活性含フッ素アルキニル化生成物が収率および光学純度において実用的なレベルで製造できるかも不明であった。

本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意検討した結果、一般式［１］で示される含フッ素α−ケトエステルと、一般式［２］で示されるシリルアセチレンを「光学活性な配位子を有する遷移金属錯体」の存在下に反応させ、引き続いて加水分解することにより、一般式［３］で示される光学活性含フッ素アルキニル化生成物が製造できることを見出した。

一般式［１］で示される含フッ素α−ケトエステルとしては、パーフルオロアルキル基がトリフルオロメチル基であり、エステル部位のアルキル基がメチル基またはエチル基であるものが好ましく、大量規模での入手が容易である。一般式［２］で示されるシリルアセチレンとしては、ｓｐ炭素原子上の置換基がアルキル基であり、ケイ素原子上の３つの置換基がそれぞれ独立にアルキル基であるものが好ましく、大量規模での入手が安価である。「光学活性な配位子を有する遷移金属錯体」としては、「光学活性な配位子を有する２価カチオン性の遷移金属錯体」が好ましく、「光学活性な配位子を有する２価カチオン性のパラジウム錯体」が特に好ましく、所望の反応が良好に進行する。

本発明の製造方法では、一般式［１］で示される含フッ素α−ケトエステルと一般式［２］で示されるシリルアセチレンを「光学活性な配位子を有する遷移金属錯体」の存在下に反応させた後に引き続いて加水分解を行うが、該加水分解としては、酸加水分解が好ましく、所望の反応を効果的に行うことができる。

本発明の製造方法で得られる一般式［３］で示される光学活性含フッ素アルキニル化生成物は新規化合物であり、重要な医農薬中間体に成り得る。該生成物の中でもパーフルオロアルキル基がトリフルオロメチル基であり、エステル部位のアルキル基がメチル基またはエチル基であり、ｓｐ炭素原子上の置換基がアルキル基であるものが好ましく、大量規模での製造が可能で、特に重要な医農薬中間体に成り得る。

この様に、新規化合物である光学活性含フッ素アルキニル化生成物の有用な製造方法を見出し、本発明に到達した。

すなわち、本発明は［発明１］から［発明５］を含み、重要な医農薬中間体に成り得る光学活性含フッ素アルキニル化生成物の実用的な製造方法を提供する。

［発明１］
一般式［１］

［式中、Ｒｆはパーフルオロアルキル基を表し、Ｒ^１はアルキル基を表す］で示される含フッ素α−ケトエステルと、一般式［２］

［式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ独立にアルキル基または置換アルキル基を表す］で示されるシリルアセチレンを「光学活性な配位子を有する遷移金属錯体」の存在下に反応させ、引き続いて加水分解することにより、一般式［３］

［式中、Ｒｆ、Ｒ^１およびＲ^２は上記と同じ置換基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性含フッ素アルキニル化生成物を製造する方法。

［発明２］
一般式［４］

［式中、Ｒ^６はメチル基またはエチル基を表す］で示される含フッ素α−ケトエステルと、一般式［５］

［式中、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０はそれぞれ独立にアルキル基を表す］で示されるシリルアセチレンを「光学活性な配位子を有する２価カチオン性の遷移金属錯体」の存在下に反応させ、引き続いて酸加水分解することにより、一般式［６］

［式中、Ｒ^６およびＲ^７は上記と同じ置換基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性含フッ素アルキニル化生成物を製造する方法。

［発明３］
発明２において、「光学活性な配位子を有する２価カチオン性の遷移金属錯体」が「光学活性な配位子を有する２価カチオン性のパラジウム錯体」であることを特徴とする、発明２に記載の光学活性含フッ素アルキニル化生成物の製造方法。

［発明４］
一般式［３］

［式中、Ｒｆはパーフルオロアルキル基を表し、Ｒ^１はアルキル基を表し、Ｒ^２はアルキル基または置換アルキル基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性含フッ素アルキニル化生成物。

［発明５］
一般式［６］

［式中、Ｒ^６はメチル基またはエチル基を表し、Ｒ^７はアルキル基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性含フッ素アルキニル化生成物。

本発明の製造方法は触媒的な不斉合成法であり、量論量の不斉源を必要としない。さらに、目的とする光学活性含フッ素アルキニル化生成物が収率良く極めて高い光学純度で得られるため、その有用性は明らかである。また、プロパルギル位に水素原子を有するシリルアセチレンを用いても、所望のアルキニル化生成物のみが選択的に得られ、カルボニル−イン生成物は殆ど副生しない。よって、分離の難しい不純物が含まれず、化学純度の高い生成物を得ることができる。

この様に、本発明は、重要な医農薬中間体に成り得る光学活性含フッ素アルキニル化生成物の実用的な製造方法を提供するものである。

本発明の光学活性含フッ素アルキニル化生成物の製造方法について詳細に説明する。

一般式［１］で示される含フッ素α−ケトエステルのＲｆはパーフルオロアルキル基を表し、炭素数が１から１２のものが挙げられ、炭素数が３以上のものは直鎖、分枝または環式を採ることができる。一般式［１］で示される含フッ素α−ケトエステルのＲ^１はアルキル基を表し、炭素数が１から１２のものが挙げられ、炭素数が３以上のものは直鎖、分枝または環式を採ることができる。含フッ素α−ケトエステルの中でも容易に製造でき工業的な利用も可能な、Ｒｆがトリフルオロメチル基で、且つＲ^１がメチル基またはエチル基のものが好ましく、光学活性含フッ素アルキニル化生成物の製造に好適である。

一般式［１］で示される含フッ素α−ケトエステルの使用量は、一般式［２］で示されるシリルアセチレン１モルに対して０．２モル以上を用いれば良く、０．３から７モルが好ましく、０．４から５モルが特に好ましい。

一般式［２］で示されるシリルアセチレンのＲ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ独立にアルキル基または置換アルキル基を表し、炭素数が１から１２のものが挙げられ、炭素数が３以上のものは直鎖、分枝または環式を採ることができる。置換アルキル基は、アルキル基の任意の炭素原子上に、任意の数でさらに任意の組み合わせで、置換基を有することができる。係る置換基としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素のハロゲン原子、アジド基、ニトロ基、メチル基、エチル基、プロピル基等の低級アルキル基、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基等の低級ハロアルキル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等の低級アルコキシ基、フルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ブロモメトキシ基等の低級ハロアルコキシ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基等の低級アルキルアミノ基、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基等の低級アルキルチオ基、シアノ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、ジプロピルアミノカルボニル基等の低級アルキルアミノカルボニル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基等の不飽和基、フェニル基、ナフチル基、ピロリル基、フリル基、チエニル基等の芳香環基、フェノキシ基、ナフトキシ基、ピロリルオキシ基、フリルオキシ基、チエニルオキシ基等の芳香環オキシ基、ピペリジル基、ピペリジノ基、モルホリニル基等の脂肪族複素環基、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基の保護体、アミノ基（アミノ酸またはペプチド残基も含む）、アミノ基の保護体、チオール基、チオール基の保護体、アルデヒド基、アルデヒド基の保護体、カルボキシル基、カルボキシル基の保護体等が挙げられる。なお、本明細書において、次の各用語は、それぞれ次に掲げる意味で用いられる。“低級”とは、炭素数が１から６の、直鎖または枝分れの鎖式、または環式（炭素数が３以上の場合）を意味する。“不飽和基”が二重結合の場合（アルケニル基）は、Ｅ体またはＺ体の両方の幾何異性を採ることができる。“ヒドロキシル基、アミノ基、チオール基、アルデヒド基およびカルボキシル基の保護基”としては、ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＴｈｉｒｄＥｄｉｔｉｏｎ，１９９９，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．に記載された保護基等を用いることができる（２つ以上の官能基を１つの保護基で同時に保護することもできる）。また、“不飽和基”、“芳香環基”、“芳香環オキシ基”および“脂肪族複素環基”には、ハロゲン原子、アジド基、ニトロ基、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルチオ基、シアノ基、低級アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、低級アルキルアミノカルボニル基、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基の保護体、アミノ基、アミノ基の保護体、チオール基、チオール基の保護体、アルデヒド基、アルデヒド基の保護体、カルボキシル基、カルボキシル基の保護体等が置換することもできる。これらの置換基の中には、副反応に関与するものもあるが、好適な反応条件を採用することにより所望の反応を良好に行うことができる。シリルアセチレンの中でも安価に製造でき工業的な利用も可能な、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５がそれぞれ独立にアルキル基のものが好ましく、光学活性含フッ素アルキニル化生成物の製造に好適である。

「光学活性な配位子を有する遷移金属錯体」としては、一般式［７］

［式中、Ｘ−＊−Ｘは光学活性ＳＥＧＰＨＯＳ誘導体（図Ａ）、光学活性ＢＩＮＡＰ誘導体（図Ｂ）、光学活性ＢＩＰＨＥＰ誘導体（図Ｃ）、光学活性Ｐ−Ｐｈｏｓ誘導体（図Ｄ）、光学活性ＰｈａｎｅＰｈｏｓ誘導体（図Ｅ）、光学活性１，４−Ｅｔ_２−ｃｙｃｌｏ−Ｃ_６Ｈ_８−ＮＵＰＨＯＳ（図Ｆ）または光学活性ＢＯＸ誘導体（図Ｇ）等を表し、ＹはＮｉ、Ｐｄ、ＰｔまたはＣｕを表し、ＺはＳｂＦ_６、ＣｌＯ_４、ＢＦ_４、ＯＴｆ（Ｔｆ；ＣＦ_３ＳＯ_２）、ＡｓＦ_６、ＰＦ_６またはＢ（３，５−（ＣＦ_３）_２Ｃ_６Ｈ_３）_４を表す］で示される「光学活性な配位子を有する２価カチオン性の遷移金属錯体」

または、一般式［８］

［式中、Ｒは水素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはトリフルオロメチル基を表し、Ｍｅはメチル基を表す］で示されるＢＩＮＯＬ−Ｔｉ錯体等が挙げられる。

その中でも「光学活性な配位子を有する２価カチオン性の遷移金属錯体」が好ましく、「光学活性な配位子を有する２価カチオン性のパラジウム錯体」が特に好ましい（光学活性な配位子としては代表的なものを挙げており、ＣＡＴＡＬＹＴＩＣＡＳＹＭＭＥＴＲＩＣＳＹＮＴＨＥＳＩＳ，ＳｅｃｏｎｄＥｄｉｔｉｏｎ，２０００，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｉｎｃ．に記載されたものを適宜使用することができる。また、Ｚとしては、ＳｂＦ_６、ＢＦ_４、ＯＴｆおよびＢ（３，５−（ＣＦ_３）_２Ｃ_６Ｈ_３）_４が好ましく、ＳｂＦ_６、ＯＴｆおよびＢ（３，５−（ＣＦ_３）_２Ｃ_６Ｈ_３）_４が特に好ましい）。

これらの錯体は公知の方法により調製することができ（例えば、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ（英国），２００４年，第４５巻，ｐ．１８３−１８５、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ（英国），２００４年，第１５巻，ｐ．３８８５−３８８９、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．（ドイツ国），２００５年，第４４巻，ｐ．７２５７−７２６０、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（米国），２００６年，第７１巻，ｐ．９７５１−９７６４、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（米国），１９９９年，第１２１巻，ｐ．６８６−６９９、ｎａｔｕｒｅ（英国），１９９７年，第３８５巻，ｐ．６１３−６１５等）、単離した錯体は当然、それ以外に、反応系中で予め調製し単離せずに用いることもできる。これらの錯体には水やアセトニトリル等の有機溶媒が配位（溶媒和）したものを用いることもできる。

また、一般式［９］

［式中、Ｘ−＊−Ｘ、ＹおよびＺは一般式［７］と同じものを表す］で示される「光学活性な配位子を有するカチオン性２核の遷移金属錯体」も、一般式［７］で示される「光学活性な配位子を有する２価カチオン性の遷移金属錯体」と同様に用いることができる場合がある。

光学活性な配位子の立体化学［（Ｒ）、（Ｓ）、（Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｓ）等］としては、目的とする光学活性含フッ素アルキニル化生成物の立体化学に応じて適宜使い分けることができる。光学活性な配位子の光学純度としては、目標とする光学活性含フッ素アルキニル化生成物の光学純度に応じて適宜設定すれば良く、通常は９５％ｅｅ（エナンチオマー過剰率）以上を用いれば良く、９７％ｅｅ以上が好ましく、９９％ｅｅ以上が特に好ましい。これらの光学活性な配位子の中でも、ＢＩＮＡＰ誘導体が両エナンチオマーを最も安価に入手することができ、かつ不斉触媒に誘導した時の活性も極めて高いため好適であり、ＢＩＮＡＰおよびＴｏｌ−ＢＩＮＡＰが好ましく、ＢＩＮＡＰが特に好ましい。

「光学活性な配位子を有する遷移金属錯体」の使用量は、一般式［２］で示されるシリルアセチレン１モルに対して０．４モル以下を用いれば良く、０．３から０．００００１モルが好ましく、０．２から０．０００１モルが特に好ましい。

反応溶媒としては、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル系等が挙げられる。その中でも芳香族炭化水素系、ハロゲン化炭化水素系およびエーテル系が好ましく、芳香族炭化水素系およびハロゲン化炭化水素系が特に好ましい。これらの反応溶媒は単独または組み合わせて用いることができる。また、本発明の製造方法は反応溶媒の非存在下に行うこともできる。

反応溶媒を用いる場合、反応溶媒の使用量は、一般式［２］で示されるシリルアセチレン１モルに対して０．３Ｌ以上を用いれば良く、０．４から５０Ｌが好ましく、０．５から３０Ｌが特に好ましい。

反応温度は、−８０から＋１５０℃の範囲で行えば良く、−７０から＋１２５℃が好ましく、−６０から＋１００℃が特に好ましい。

反応時間は、７２時間以内の範囲で行えば良く、原料基質、不斉触媒および反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、核磁気共鳴（ＮＭＲ）等の分析手段により反応の進行状況をモニターし、原料基質が殆ど消失した時点を終点とすることが好ましい。

本発明の製造方法では、一般式［１］で示される含フッ素α−ケトエステルと一般式［２］で示されるシリルアセチレンを「光学活性な配位子を有する遷移金属錯体」の存在下に反応させた後に引き続いて加水分解を行うが、該加水分解前の反応混合液には、一般式［３］で示される光学活性含フッ素アルキニル化生成物と、一般式［１０］

［式中、Ｒｆはパーフルオロアルキル基を表し、Ｒ^１はアルキル基を表し、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ独立にアルキル基または置換アルキル基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性含フッ素アルキニル化生成物のシリルエーテル体の混合物として存在する。よって、該シリルエーテル体の酸素−ケイ素結合の加水分解により、目的とする一般式［３］で示される光学活性含フッ素アルキニル化生成物に全てを完全に変換することができる。係る加水分解としては、ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＴｈｉｒｄＥｄｉｔｉｏｎ，１９９９，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．に記載された、ヒドロキシル基のシリル保護体の脱保護条件等を採用することができる。その中でも酸性条件下での加水分解（酸加水分解）が好ましく、フッ酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸等の無機酸の水溶液による加水分解が特に好ましい。加アルコール分解も加水分解と同等の効果を得ることができるため、本発明の請求項の加水分解には加アルコール分解も含まれる。また、これらの分解は必要に応じて反応溶媒の存在下に行うこともできる。

後処理は、反応終了液に対して有機合成における一般的な操作を行うことにより、目的とする一般式［３］で示される光学活性含フッ素アルキニル化生成物を得ることができる。粗生成物は必要に応じて活性炭処理、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の操作により、高い純度に精製することができる。加水分解前の反応混合液に含まれる不斉触媒をショートカラムで取り除き、濾洗液を濃縮し、引き続いて酸加水分解または酸加アルコール分解し、反応終了液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、比較的簡便な操作で高純度品を得ることができる。

［実施例］
実施例により本発明の実施の形態を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

［実施例１］
塩化メチレン４．０ｍＬに、下記式

で示される（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ−ＰｄＣｌ_２１６ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）とＡｇＳｂＦ_６１５．２ｍｇ（０．０４４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加え、室温で３０分間攪拌した（一般式［７］で示される「光学活性な配位子を有する２価カチオン性の遷移金属錯体（Ｘ−＊−Ｘ；（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ、Ｙ；Ｐｄ、Ｚ；ＳｂＦ_６）」が反応系中で生成）。下記式

で示される含フッ素α−ケトエステル１３６ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）と、下記式

で示されるシリルアセチレン４４．９ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）を−４０℃で加え、同温度で１９時間攪拌した。反応混合液を直接、ショートカラム（シリカゲル／酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）に付し、「光学活性な配位子を有する２価カチオン性のパラジウム錯体」を取り除き、濾洗液を減圧濃縮し、テトラヒドロフラン５．０ｍＬと１０％塩酸エタノール１．０ｍＬを加え、室温で１時間攪拌した。反応終了液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル／酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：５）で精製することにより、下記式

で示される光学活性含フッ素アルキニル化生成物の−体を５８．０ｍｇ得た。収率は６９％であった。光学純度はキラルガスクロマトグラフィー（ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤｅｘＣＢ）により＞９９％ｅｅであった。比旋光度は［α］_Ｄ ^２５ −２０．０４（ｃ＝０．５４ｉｎＣＨＣｌ_３）であった。^１Ｈおよび^１９Ｆ−ＮＭＲを下に示す。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，（ＣＨ_３）_４Ｓｉ）δ１．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ），４．１３（ｓ，１Ｈ），４．３８−４．４５（ｍ，２Ｈ）．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，Ｃ_６Ｈ_５ＣＦ_３）δ−７８．６３．
［実施例２］
塩化メチレン２０ｍＬに、下記式

で示される（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ−ＰｄＣｌ_２２００ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）とＡｇＳｂＦ_６１８９ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加え、室温で３０分間攪拌した（一般式［７］で示される「光学活性な配位子を有する２価カチオン性の遷移金属錯体（Ｘ−＊−Ｘ；（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ、Ｙ；Ｐｄ、Ｚ；ＳｂＦ_６）」が反応系中で生成）。下記式

で示される含フッ素α−ケトエステル２．５５ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）と、下記式

で示されるシリルアセチレン７７２ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で４８時間攪拌した。反応混合液を直接、ショートカラム（シリカゲル／酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）に付し、「光学活性な配位子を有する２価カチオン性のパラジウム錯体」を取り除き、濾洗液を減圧濃縮し、テトラヒドロフラン１５．０ｍＬと１０％塩酸エタノール５．０ｍＬを加え、室温で１時間攪拌した。反応終了液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル／酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：５）で精製することにより、下記式

で示される光学活性含フッ素アルキニル化生成物の−体を８８３ｍｇ得た。収率は７０％であった。光学純度はキラルガスクロマトグラフィー（ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤｅｘＣＢ）により９８％ｅｅであった。比旋光度は［α］_Ｄ ^２６ −２４．２８（ｃ＝１．１３ｉｎＣＨＣｌ_３）であった。^１Ｈ，^１３Ｃ，^１９Ｆ−ＮＭＲおよびＨＲＭＳを下に示す。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，（ＣＨ_３）_４Ｓｉ）δ０．９１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．４０−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．５６（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｓ，１Ｈ），４．３８−４．４６（ｍ，２Ｈ）．
^１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，（ＣＨ_３）_４Ｓｉ）δ１３．２９，１３．６１，１８．１６，２１．６６，２９．７９，６４．６２，７１．２２（ｑ，Ｊ_Ｃ−Ｆ＝３３．８Ｈｚ），７１．４０（ｑ，Ｊ_Ｃ−Ｆ＝１．４Ｈｚ），８８．９９，１２１．７５（ｑ，Ｊ_Ｃ−Ｆ＝２８４．３Ｈｚ），１６６．７６．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，Ｃ_６Ｈ_５ＣＦ_３）δ−７８．６５．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ＣａｌｃｄｆｏｒＣ_１１Ｈ_１５Ｆ_３Ｎａ_１Ｏ_３［Ｍ＋Ｎａ］^＋：２７５．０８７１，Ｆｏｕｎｄ：２７５．０６６５．
［実施例３］
１，２−ジクロロエタン２．０ｍＬに、下記式

で示される（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ−ＰｄＣｌ_２８．０ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）とＡｇＳｂＦ_６７．８ｍｇ（０．０２２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加え、室温で３０分間攪拌した（一般式［７］で示される「光学活性な配位子を有する２価カチオン性の遷移金属錯体（Ｘ−＊−Ｘ；（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ、Ｙ；Ｐｄ、Ｚ；ＳｂＦ_６）」が反応系中で生成）。下記式

で示される含フッ素α−ケトエステル５１．０ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）と、下記式

で示されるシリルアセチレン１５．４ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）を室温で加え、５０℃で４８時間攪拌した。反応混合液を直接、ショートカラム（シリカゲル／酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）に付し、「光学活性な配位子を有する２価カチオン性のパラジウム錯体」を取り除き、濾洗液を減圧濃縮し、テトラヒドロフラン２．５ｍＬと１０％塩酸エタノール０．５ｍＬを加え、室温で１時間攪拌した。反応終了液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル／酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：５）で精製することにより、下記式

で示される光学活性含フッ素アルキニル化生成物の−体を１５．６ｍｇ得た。収率は６２％であった。光学純度はキラルガスクロマトグラフィー（ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤｅｘＣＢ）により３３％ｅｅであった。比旋光度は［α］_Ｄ ^２５ −３．４７（ｃ＝０．３３ｉｎＣＨＣｌ_３）であった。^１Ｈおよび^１９Ｆ−ＮＭＲを下に示す。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，（ＣＨ_３）_４Ｓｉ）δ１．２４（ｓ，９Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），４．０７（ｓ，１Ｈ），４．３７−４．４５（ｍ，２Ｈ）．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，Ｃ_６Ｈ_５ＣＦ_３）δ−７８．９４．
［実施例４］
１，２−ジクロロエタン４．０ｍＬに、下記式

で示される含フッ素α−ケトエステル１０２ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）と、下記式

で示されるシリルアセチレン７３．７ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）を室温で加え、７０℃で４８時間攪拌した。反応混合液を直接、ショートカラム（シリカゲル／酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）に付し、「光学活性な配位子を有する２価カチオン性のパラジウム錯体」を取り除き、濾洗液を減圧濃縮し、テトラヒドロフラン５．０ｍＬと１０％塩酸エタノール１．０ｍＬを加え、室温で１時間攪拌した。反応終了液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル／酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：５）で精製することにより、下記式

で示される光学活性含フッ素アルキニル化生成物の−体を３９．０ｍｇ得た。収率は４２％であった。光学純度はキラル高速液体クロマトグラフィー（ＤＡＩＣＥＬＣＨＩＲＡＬＣＥＬＡＤ−Ｈ）により９４％ｅｅであった。比旋光度は［α］_Ｄ ^２５ −２０．４２（ｃ＝１．０２ｉｎＣＨＣｌ_３）であった。^１Ｈおよび^１９Ｆ−ＮＭＲを下に示す。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，（ＣＨ_３）_４Ｓｉ）δ１．０６（ｓ，９Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），４．３１−４．４７（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），７．３７−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．６８−７．７１（ｍ，２Ｈ）．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，Ｃ_６Ｈ_５ＣＦ_３）δ−７８．２５．

Claims

一般式［１］
［式中、Ｒｆはパーフルオロアルキル基を表し、Ｒ^１はアルキル基を表す］で示される含フッ素α−ケトエステルと、一般式［２］
［式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ独立にアルキル基または置換アルキル基を表す］で示されるシリルアセチレンを「光学活性な配位子を有する遷移金属錯体」の存在下に反応させ、引き続いて加水分解することにより、一般式［３］
［式中、Ｒｆ、Ｒ^１およびＲ^２は上記と同じ置換基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性含フッ素アルキニル化生成物を製造する方法。
一般式［４］
［式中、Ｒ^６はメチル基またはエチル基を表す］で示される含フッ素α−ケトエステルと、一般式［５］
［式中、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０はそれぞれ独立にアルキル基を表す］で示される
シリルアセチレンを「光学活性な配位子を有する２価カチオン性の遷移金属錯体」の存在下に反応させ、引き続いて酸加水分解することにより、一般式［６］
［式中、Ｒ^６およびＲ^７は上記と同じ置換基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性含フッ素アルキニル化生成物を製造する方法。
請求項２において、「光学活性な配位子を有する２価カチオン性の遷移金属錯体」が「光学活性な配位子を有する２価カチオン性のパラジウム錯体」であることを特徴とする、請求項２に記載の光学活性含フッ素アルキニル化生成物の製造方法。