CN114437061A - 双酮类化合物的制备方法和咪唑类衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本公开提供一种双酮类化合物的制备方法和咪唑类衍生物的制备方法，属于医药技术领域。该双酮类化合物的制备方法无需采用苯胺、氯化氧锆等对人有严重危害的化学品，能够降低这些危险品对人体和环境的危害。不仅如此，在制备过程中避免大量应用酸，避免产生大量酸性废水进而减少废水处理量并降低环境污染。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种双酮类化合物的制备方法和咪唑类衍生物的制备方法。
背景技术
咪唑基是生物体内组氨酸、核糖核酸(RNA)和脱氧核糖核酸(DNA)嘌呤的组成部分。咪唑环中的氢原子可以在两个氮原子之间迁移，具有良好的电子转移性和易功能化的特点，咪唑类衍生物中具有广泛生物活性。示例性地，专利申请CN103025731A公开了如下化学式I所示的化合物具有抑制ALK5和/或ALK4的生物活性，可以用于抑制肿瘤及异常增殖性疾病，具有成为新型抗肿瘤药物的前景。
其中R10为碳原子数为1～6的烷基；R20为F、Cl、Br、碳原子数为1～6的烷基、碳原子数为2～6的烯基、碳原子数为2～6的炔基、碳原子数为1～6的烷氧基。
化学式II所示的双酮类化合物，为合成化学式I所示的咪唑类衍生物的关键中间体。
现有技术中，化学式II所示的双酮类化合物采用如下合成路线1所示的方法进行合成：
根据如上合成步骤，在制备中间体a-II时，需要将原料a-I与苯胺和二苯基亚磷酸酯在氯化氧锆作用下，得到N-P缩醛中间体b-II；该步骤中需要使用对人体高危害的苯胺和氯化氧锆，且需要使用异丙醇。这不仅会对水体产生严重的污染，而且异丙醇容易残留而导致最终产品不符合ICH(International Conference on Harmonization of TechnicalRequirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，人用药物注册技术要求国际协调会议)对异丙醇的规定(异丙醇残留量不超过0.5％)。在制备中间体c-III时，需要将中间体b-II与[1,2,4]三氮唑[1,5-a]吡啶-6-甲醛在碱性条件下进一步偶联，酸性水解生成一元酮，得到中间体c-III。在该步骤中需要使用大量的碳酸铯并采用四氢呋喃和异丙醇做溶剂，在后处理过程中需要反复调节酸碱，不仅工序复杂而且在大规模生产中容易损坏设备，产生的废水量大，且异丙醇容易残留而导致最终产品不符合ICH对异丙醇的规定。在制备化学式2所示的双酮类化合物的过程中，采用DMSO(二甲基亚砜)和HBr对中间体c-III进行氧化，在反应中应用了大量的HBr，不仅对设备的损害大，而且废水处理量大，对环境污染严重。
所述背景技术部分公开的上述信息仅用于加强对本发明的背景的理解，因此它可以包括不构成对本领域普通技术人员已知的现有技术的信息。
发明内容
本发明的目的在于提供一种双酮类化合物的制备方法和咪唑类衍生物的制备方法，降低咪唑类衍生物在制备过程中的环境污染。
为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：
根据本发明的第一个方面，提供一种双酮类化合物的制备方法，所述双酮类化合物的结构式如化学式2所示：
其中，各R1独立地选自碳原子数为氘、1～6的烷基、卤素基团、碳原子数为1～6的烷氧基、硝基或氰基，n1选自0、1、2、3或4；
所述双酮类化合物的制备方法包括：
步骤一、
化学式P6所示的化合物、硫和溴乙烷反应，生成化学式P5所示的化合物；
步骤二、
化学式P5所示的化合物和化学式P4所示的化合物反应，生成化学式2所示的双酮类化合物。
根据本发明的第二个方面，提供一种咪唑类衍生物的制备方法，所述咪唑类衍生物的结构如化学式1所示：
其中R1为碳原子数为1～6的烷基；R2为F、Cl、Br、碳原子数为1～6的烷基、碳原子数为2～6的烯基、碳原子数为2～6的炔基、碳原子数为1～6的烷氧基；
所述咪唑衍生物的制备方法包括上述的双酮类化合物的制备方法。
根据本发明提供的双酮类化合物的制备方法和咪唑类衍生物的制备方法，在制备化学式2所示的双酮类化合物时，无需采用苯胺、氯化氧锆等对人有严重危害的化学品，能够降低这些危险品对人体和环境的危害。不仅如此，在制备过程中避免大量应用酸，避免产生大量酸性废水进而减少废水处理量并降低环境污染。
具体实施方式
现在将更全面地描述示例实施例。然而，示例实施例能够以多种形式实施，且不应被理解为限于在此阐述的范例；相反，提供这些实施例使得本发明将更加全面和完整，并将示例实施例的构思全面地传达给本领域的技术人员。所描述的特征可以以任何合适的方式结合在一个或更多实施例中。在下面的描述中，提供许多具体细节从而给出对本发明的实施例的充分理解。
用语“第一”和“第二”等仅作为标记使用，不是对其对象的数量限制。
在本说明书中所采用的描述方式“各……独立地为”与“……分别独立地为”和“……独立地选自”可以互换，均应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。例如，“
其中，各q独立地为0、1、2或3，各R”独立地选自氢、氟、氯”，其含义是：式Q-1表示苯环上有q个取代基R”，各个R”可以相同也可以不同，每个R”的选项之间互不影响；式Q-2表示联苯的每一个苯环上有q个取代基R”，两个苯环上的R”取代基的个数q可以相同或不同，各个R”可以相同也可以不同，每个R”的选项之间互不影响。
在本发明中，“烷基”可以包括直链烷基、支链烷基。烷基可具有指定数量的碳原子数，例如碳原子数为1～6的烷基。在本发明中，诸如“1～6”的数值范围用于限定碳原子数量时，是指给定范围中的各个整数；例如，“碳原子数为1～6的烷基”是指可包含1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子、6个碳原子的烷基。烷基可为具有1～6个碳原子的低级烷基。在一些实施方案中，烷基基团含有1～4个碳原子；还在一些实施方案中，烷基基团含有1～3个碳原子。
烷基基团的实例包含，但并不限于，甲基(Me、-CH3)，乙基(Et、-CH2CH3)，正丙基(n-Pr、-CH2CH2CH3)，异丙基(i-Pr、-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu、-CH2CH2CH2CH3)，异丁基(i-Bu、-CH2CH(CH3)2)，仲丁基(s-Bu、-CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基(t-Bu、-C(CH3)3)等。
在本发明中，“烯基”是指在直链或支链烃链中包含一个或多个双键的烃基。烯基可以具有指定数量的碳原子数，，例如碳原子数为2～6的烯基。在本发明中，诸如“2～6”的数值范围用于限定碳原子数量时，是指给定范围中的各个整数。例如，“碳原子数为2～6的烯基”是指可包含2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子、6个碳原子的烯基。例如，烯基可以为乙烯基、丁二烯、1,3,5-己三烯等。
在本发明中，“炔基”是指在直链或支链烃链中包含一个或多个三键的烃基。炔基可以具有指定数量的碳原子数，，例如碳原子数为2～6的炔基。在本发明中，诸如“2～6”的数值范围用于限定碳原子数量时，是指给定范围中的各个整数。例如，“碳原子数为2～6的炔基”是指可包含2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子、6个碳原子的炔基。例如，烯基可以为乙炔基、丁二炔基、炔丙基、1-丙炔基等。
在本申请中，作为取代基的卤素基团，有氟、氯、溴或碘。
在本申请中，“烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。在一实施方案中，烷氧基基团含有1-6个碳原子；在另一实施方案中，烷氧基基团含有1-4个碳原子；在又一实施方案中，烷氧基基团含有1-3个碳原子。所述烷氧基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。烷氧基基团的实例包括，但并不限于，甲氧基(MeO、-OCH3)，乙氧基(EtO、-OCH2CH3)，1-丙氧基(n-PrO、n-丙氧基、-OCH2CH2CH3)，2-丙氧基(i-PrO、i-丙氧基、-OCH(CH3)2)，1-丁氧基(n-BuO、n-丁氧基、-OCH2CH2CH2CH3)，2-甲基-l-丙氧基(i-BuO、i-丁氧基、-OCH2CH(CH3)2)，2-丁氧基(s-BuO、s-丁氧基、-OCH(CH3)CH2CH3)，2-甲基-2-丙氧基(t-BuO、t-丁氧基、-OC(CH3)3)，等等。
在本申请中，“卤代烷基”或“卤代烷氧基”表示烷基或烷氧基基团被一个或多个卤素原子所取代，其中烷基和烷氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包含，但并不限于，三氟甲基、三氟甲氧基等。在一实施方案中，C1-C6卤代烷基包含氟取代的C1-C6烷基；在另一实施方案中，C1-C4卤代烷基包含氟取代的C1-C4烷基；在又一实施方案中，C1-C2卤代烷基包含氟取代的C1-C2烷基。
本发明提供一种双酮类化合物的制备方法，所述双酮类化合物的结构式如化学式2所示：
其中，各R1独立地选自碳原子数为氘、1～6的烷基、卤素基团、碳原子数为1～6的烷氧基、硝基或氰基，n1选自0、1、2、3或4。
可选地，R1选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基。
在本申请中，化学式2所示的双酮类化合物选自如下所示结构：
如化合物2所示的双酮类化合物的制备方法包括以下步骤：
步骤一、
化学式P6所示的化合物、硫和溴乙烷反应，生成化学式P5所示的化合物；
步骤二、
化学式P5所示的化合物和化学式P4所示的化合物反应，生成化学式2所示的双酮类化合物。
根据本发明提供的双酮类化合物的制备方法，在制备化学式2所示的双酮类化合物时，无需采用苯胺、氯化氧锆等对人有严重危害的化学品，能够降低这些危险品对人体和环境的危害。不仅如此，在制备过程中避免大量应用酸，避免产生大量酸性废水进而减少废水处理量并降低环境污染。
可选地，在步骤一中，化学式P6所示的化合物、硫单质、溴乙烷、第一碱和第一溶剂的混合物进行反应，生成化学式P5所示的化合物。如此，在步骤一中，避免采用大量酸性溶液，而是在碱性环境中反应，避免了大量酸性废液可能产生的污染。不仅如此，由于在碱性条件下反应，因此反应产物不会成盐，在反应结束后可以无需调节pH而直接通过萃取等方法分离产物，减少了后处理工序和减少了废液量，能够简化后处理过程。
进一步可选地，在步骤一中，硫单质为环八硫(S8)。
进一步可选地，在步骤一中，按照摩尔量计，化学式P6所示的化合物：硫单质＝1:(1～2)。可选地，按照摩尔量计，化学式P6所示的化合物：硫单质＝1:(1～1.5)。
进一步可选地，在步骤一中，按照摩尔量计，化学式P6所示的化合物：溴乙烷＝1:(1～2)。可选地，按照摩尔量计，化学式P6所示的化合物：溴乙烷＝1:(1.2～1.5)。
进一步可选地，在步骤一中，第一碱可以为无机碱或者有机弱酸的碱金属盐，例如可以为碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、乙酸钾等常用的无机碱或者有机弱酸的碱金属盐。一方面，这可以避免采用有机碱，例如采用三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等有机碱，降低废水中的有机物含量，减少环境污染。另一方面，无机碱或者有机弱酸的碱金属盐不仅对环境的污染本身小于有机碱，而且还可以通过浓缩的方式生成并回收固体废物而降低对环境的污染。不仅如此，这些无机碱或者有机弱酸的碱金属盐在水相中的溶解度更好，可以在萃取过程中与反应产物有效分离，降低了反应产物的纯化难度。
可选地，在步骤一中，第一碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、乙酸钾、氢氧化钠中的一种或者多种，以保证第一碱具有高的溶解度和低廉的成本。更进一步可选地，第一碱选自碳酸氢钠、碳酸氢钾或乙酸钾中的一种。
进一步可选地，在步骤一中，按照摩尔量计，化学式P6所示的化合物：第一碱＝1：(1～2)。可选地，按照摩尔量计，化学式P6所示的化合物：第一碱＝1：(1.2～1.8)。进一步可选地，按照摩尔量计，化学式P6所示的化合物：第一碱＝1：1.5。
进一步可选地，在步骤一中，第一碱的摩尔量不小于溴乙烷的摩尔量。
进一步可选地，在步骤一中，所述第一溶剂为第一有机溶剂和水的混合物，其中，所述第一有机溶剂包括芳香烃类溶剂、酰胺类溶剂、醚类溶剂、腈类溶剂中的一种或者多种；其中，按照体积计，所述第一有机溶剂：水＝1：(0.1～0.5)。如此，在该步骤一中，可以采用有机溶剂和水的混合溶剂，在反应结束后可以直接萃取分离产品。
更具体地，在步骤一中，芳香烃类溶剂包括但不限于甲苯、二甲苯、均三甲苯等。酰胺类溶剂包括但不限于二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等。醚类溶剂包括但不限于乙醚、甲基叔丁基醚、环戊基甲醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、苯甲醚等。腈类溶剂包括但不限于乙腈、戊腈等。
可选地，在步骤一中，第一有机溶剂选自甲苯、二甲基甲酰胺、环戊基甲醚、二氧六环、苯甲醚、乙腈中的一种。进一步可选地，所述第一有机溶剂为甲苯，以提高反应效率。
可选地，在步骤一中，按照体积计，所述第一有机溶剂：水＝1：0.3。
可选地，在步骤一中，化学式P6所示的化合物的摩尔量：第一溶剂的体积＝1mmol：(2～3)mL。
进一步可选的，在步骤一中，制备化学式P5所示的化合物的反应体系中还可以包括第一相转移催化剂，以便提高反应效率。即，化学式P6所示的化合物、硫单质、溴乙烷、第一碱、第一相转移催化剂和第一溶剂的混合物进行反应，生成化学式P5所示的化合物。
可选地，在步骤一中，第一相转移催化剂选自四丁基溴化铵、18-冠-6-醚、二苯并-18-冠-6-醚、15-冠-5-醚、TEBAC(苄基三乙基氯化铵)、TBAC(四丁基氯化铵)。进一步可选地，第一相转移催化剂为四丁基溴化铵。
可选地，在步骤一中，按照摩尔量计，化学式P6所示的化合物：第一相转移催化剂＝1：(0.05～0.2)。进一步可选地，按照摩尔量计，化学式P6所示的化合物：第一相转移催化剂＝1：0.1。
进一步可选地，在步骤一中，包含有化学式P6所示的化合物、硫单质、溴乙烷、第一碱和第一溶剂的混合物在60～80℃下进行反应，即反应为度为60～80℃。可选地，反应温度为70～75℃。
在本发明的一种更具体的实施方式中，步骤一中，反应体系为化学式P6所示的化合物、硫单质、溴乙烷、第一碱、第一相转移催化剂和第一溶剂的混合物，其中，按照摩尔量计，化学式P6所示的化合物：硫单质：溴乙烷：第一碱：第一相转移催化剂＝1：1.2：1.2：1.5：0.1；第一溶剂包括甲苯和水，其中，甲苯的体积：水的体积＝10:3。
可选地，在步骤二中，化学式P5所示的化合物、化学式P4所示的化合物、钯催化剂、第二碱和第二溶剂的混合物反应，生成化学式2所示的双酮类化合物。在步骤二中，该反应相比于现有技术中的制备方式而言，可以避免采用大量酸性溶液，而是在碱性环境中反应，避免了大量酸性废液可能产生的污染。不仅如此，由于在碱性条件下反应，因此反应产物不会成盐，在反应结束后可以无需调节pH而直接通过萃取等方法分离产物，减少了后处理工序和减少了废液量，能够简化后处理过程。
进一步可选地，按照摩尔量计，化学式P5所示的化合物：化学式P4所示的化合物＝1:(1～1.2)。
进一步可选地，钯催化剂选自醋酸钯、氯化钯、四(三苯基膦)钯、二氯二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)磷钯(II)或者其他二价钯催化剂。可选地，钯催化剂为二氯二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)磷钯(II)(Pd132)。
进一步可选地，按照摩尔量计，化学式P5所示的化合物：钯催化剂＝1:(0.005～0.01)。可选地，按照摩尔量计，化学式P5所示的化合物：钯催化剂＝1:0.005。
进一步可选地，第二碱可以为无机碱或者有机弱酸的碱金属盐，例如可以为碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、乙酸钾等常用的无机碱或者有机弱酸的碱金属盐。一方面，这可以避免采用有机碱，例如采用三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等有机碱，降低废水中的有机物含量，减少环境污染。另一方面，无机碱或者有机弱酸的碱金属盐不仅对环境的污染本身小于有机碱，而且还可以通过浓缩的方式生成并回收固体废物而降低对环境的污染。不仅如此，这些无机碱或者有机弱酸的碱金属盐在水相中的溶解度更好，可以在萃取过程中与反应产物有效分离，降低了反应产物的纯化难度。
可选地，第二碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、乙酸钾、氢氧化钠中的一种或者多种，以保证第二碱具有高的溶解度和低廉的成本。更进一步可选地，第二碱选自碳酸钠或碳酸钾中的一种。
进一步可选地，按照摩尔量计，化学式P5所示的化合物：第二碱＝1：(1～2)。可选地，按照摩尔量计，化学式P5所示的化合物：第二碱＝1：(1.2～1.8)。进一步可选地，按照摩尔量计，化学式P5所示的化合物：第二碱＝1：1.5。
进一步可选地，所述第二溶剂为第二有机溶剂和水的混合物，其中，所述第二有机溶剂包括醇类溶剂、芳香烃类溶剂、酰胺类溶剂、醚类溶剂、腈类溶剂中的一种或者多种；其中，按照体积计，所述第二有机溶剂：水＝1：(0.1～0.5)。如此，在该步骤二中，可以采用有机溶剂和水的混合溶剂，在反应结束后可以直接萃取分离产品。
其中，醇类溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、乙二醇、叔丁醇等低级醇。芳香烃类溶剂包括但不限于甲苯、二甲苯、均三甲苯等。酰胺类溶剂包括但不限于二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等。醚类溶剂包括但不限于乙醚、甲基叔丁基醚、环戊基甲醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、苯甲醚等。腈类溶剂包括但不限于乙腈、戊腈等。
可选地，第二有机溶剂选自醇类溶剂、甲苯、二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃、乙腈中的一种或者多种的混合溶剂。进一步可选地，所述第二有机溶剂为甲苯，以提高反应效率。
可选地，按照体积计，所述第二有机溶剂：水＝1：0.3。
可选地，化学式P5所示的化合物的摩尔量：第二溶剂的体积＝1mmol：(3～4)mL。
进一步可选地，在步骤二中，所述混合物中还包括第二相转移催化剂。即，化学式P5所示的化合物、化学式P4所示的化合物、钯催化剂、第二碱、第二相转移催化剂和第二溶剂的混合物反应，生成化学式2所示的双酮类化合物。
可选地，第二相转移催化剂选自四丁基溴化铵、18-冠-6-醚、二苯并-18-冠-6-醚、15-冠-5-醚、TEBAC(苄基三乙基氯化铵)、TBAC(四丁基氯化铵)。进一步可选地，第二相转移催化剂为四丁基溴化铵。
可选地，按照摩尔量计，化学式P5所示的化合物：第二相转移催化剂＝1：(0.05～0.1)。进一步可选地，按照摩尔量计，化学式P6所示的化合物：第一相转移催化剂＝1：0.05。
进一步可选地，包含有化学式P5所示的化合物、化学式P4所示的化合物、钯催化剂、第二碱和第二溶剂的混合物在70～85℃下进行反应，即反应为度为70～85℃。可选地，反应为度为75～85℃。
在本发明的一种实施方式中，反应体系为化学式P5所示的化合物、化学式P4所示的化合物、钯催化剂、第二碱、第二相转移催化剂和第二溶剂的混合物。其中，按照摩尔量计，化学式P5所示的化合物：化学式P4所示的化合物：钯催化剂：第二碱：第二相转移催化剂＝1：1.1：0.005：1.5：0.05。第二溶剂包括甲苯和水，其中，甲苯的体积：水的体积＝10:3。
可选地，步骤一中的化学式P6所示化合物按照以下方法制备：
使用化学式P7所示的化合物，制备化学式P6所示的化合物。
在化学式P6所示化合物的制备过程中，可选地，化学式P7所示的化合物、多聚甲醛、过氧叔丁醇、四丁基碘化铵和第三溶剂的混合物，在加热下反应生成化学式P6所示的化合物。
在化学式P6所示化合物的制备过程中，可选地，按照摩尔量计，化学式P7所示的化合物：多聚甲醛：过氧叔丁醇：四丁基碘化铵＝1：(2.5～3.5)：(1.5～2.5)：(0.15～0.25)。
化学式P6所示化合物的制备过程中，可选地，第三溶剂为乙腈。
化学式P6所示化合物的制备过程中，可选地，化学式P7所示的化合物的摩尔量：第三溶剂体积＝1mmol：(2.5～3.5)mL。
化学式P6所示化合物的制备过程中，可选地，化学式P7所示的化合物、多聚甲醛、过氧叔丁醇、四丁基碘化铵和第三溶剂的混合物，在75～85℃下反应。即，反应温度可以为75～85℃。进一步可选地，反应温度不超过第三溶剂的沸点。
本发明还提供一种咪唑类衍生物的制备方法。所述咪唑类衍生物的结构如化学式1所示：
其中各R1独立地选自氘、卤素基团、碳原子数为1～6的烷基、碳原子数为1～6的烷氧基、硝基或氰基，n1选自0、1、2、3或4；R2为F、Cl、Br、碳原子数为1～6的烷基、碳原子数为2～6的烯基、碳原子数为2～6的炔基、碳原子数为1～6的烷氧基或碳原子数为1～6的卤代烷基。
可选地，R2选自氟、氯、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、甲氧基、乙氧基。
可选地，化学式1中，n1为1，R1选自氟、氯、甲基、乙基、异丙基、叔丁基或环丙基。
可选地，所述咪唑类衍生物选自如下所示的化合物：
本申请所述的咪唑衍生物的制备方法包括上述的双酮类化合物的制备方法。因此，该咪唑衍生物的制备方法，具有与上述的双酮类化合物的制备方法相同的有益效果，本发明在此不再赘述。
可选地，所述咪唑类衍生物的制备方法还包括：
步骤三、
化学式2所示的化合物、乙二醛二甲缩醛和铵盐反应，生成化学式P3所示的化合物；
步骤四：
化学式P3所示的化合物生成化学式P2所示的化合物；
步骤五：
化学式P2所示的化合物和化学式P1所示的化合物反应，生成化学式1所示的咪唑类衍生物。
可选地，在步骤三中，按照摩尔量计，化学式2所示的化合物：乙二醛二甲缩醛＝1：(2～2.5)。可选地，按照摩尔量计，化学式2所示的化合物：乙二醛二甲缩醛＝1：2.0。
可选地，在步骤三中，按照摩尔量计，化学式2所示的化合物：铵盐＝1：(2～2.5)。可选地，按照摩尔量计，化学式2所示的化合物：铵盐＝1：2.2。
可选地，在步骤三中，铵盐选自醋酸铵、甲酸铵、氯化铵、碳酸氢铵或者其他铵盐。
在本发明的一种实施方式中，化学式2所示的化合物、乙二醛二甲缩醛、铵盐和第四溶剂的混合物反应，生成化学式P3所示的化合物。其中，反应温度为-10℃～10℃。可选地，反应温度为-5℃～5℃。
在本发明的另一种实施方式中，可以在第一反应温度下，向化学式2所示的化合物与第四溶剂形成的反应溶液中加入乙二醛二甲缩醛，并在第一反应温度下反应至完全；然后再向反应体系中加入铵盐，然后在第二反应温度下反应至完全，生成化学式P3所示的化合物。
可选地，第一反应温度为-10℃～10℃。进一步可选地，第一反应温度为-5℃～5℃。
在一种进一步的方案中，第二反应温度为环境温度。
在另一种进一步的方案中，第二反应温度为15℃～35℃。可选地，第二反应温度为23℃～28℃。
可选地，第四溶剂选自乙腈、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、四氢呋喃或者苯甲醚。
可选地，化学式2所示的化合物的质量：第四溶剂的体积＝1g：(6～12)mL。可选地，化学式2所示的化合物的质量：第四溶剂的体积＝1g：(8～10)mL。
在本发明的一种实施方式中，步骤四
在步骤四中，可选地，将化学式P3所示的化合物在第一酸性溶剂中反应。第一酸性溶剂可以选自醋酸、稀盐酸(1～3mol/L)、三氟乙酸或者其他酸性溶剂。
可选地，稀盐酸是盐酸水溶液，其浓度为2～3mol/L。
可选地，化学式P3所示的化合物的质量：第一酸性溶剂的体积＝1g：(2～5)mL。进一步可选地，化学式P3所示的化合物的质量：第一酸性溶剂的体积＝1g：(2～3)mL。
可选地，化学式P3所示的化合物在第一酸性溶剂中反应时，反应温度为65～80℃。进一步可选地，反应温度为70～75℃。
步骤五：
在步骤五中，可选地，将化学式P2所示的化合物、化学式P1所示的化合物和第二酸性溶剂的混合物，在第三反应温度下反应；然后向反应体系中加入三乙酰氧基硼氢化钠并在第四反应温度下反应。
进一步可选地，按照摩尔量计，化学式P2所示的化合物：化学式P1所示的化合物＝1：(1～1.5)。
进一步可选地，第二酸性溶剂包括酸性试剂和第五溶剂。其中，酸性试剂选自醋酸、三氟乙酸、苯磺酸或者其他酸。
可选地，按照摩尔量计，化学式P2所示的化合物：酸性试剂＝1：(1～2)。进一步可选地，按照摩尔量计，化学式P2所示的化合物：酸性试剂＝1：(1～1.2)。
可选地，第五溶剂选自醚类溶剂、卤代烷烃类溶剂，例如选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷等。
可选地，化学式P2所示的化合物的质量：第五溶剂的体积＝1g：(8～12)mL。进一步可选地，第五溶剂为二氯乙烷，化学式P2所示的化合物的质量：二氯乙烷的体积＝1g：10mL。
可选地，第三反应温度为40～80℃。进一步可选地，第三反应温度为60～70℃。
可选地，第四反应温度为35～50℃。
可选地，在加入三乙酰氧基硼氢化钠时，可以将反应体系的温度降低至-10℃～10℃或降温至-5～5℃，并分批加入三乙酰氧基硼氢化钠。在加完三乙酰氧基硼氢化钠后，再升温至第四反应温度。
本发明涉及了一种双酮类化合物的合成方法，该双酮类化合物是用于制备具有ALK5抑制作用的活性咪唑衍生物的关键中间体。按照本发明的合成路线制备活性咪唑化合物，可以避免使用高危险性的试剂苯胺和氯化氧锆，且减少强酸强碱的使用量，简化后处理过程，减少环境不友好溶剂的使用减少环境污染。因此，本申请的合成方法反应条件和试剂性质比较温和，后处理简便，易于纯化，不需要柱色谱纯化，整个工艺过程符合绿色生产的要求，更适合于工业化生产。
具体实施方式
为了更好的明本发明及其所取得的效果，下文中，将参照实施例详细描述本发明双酮类化合物的制备方法和咪唑类衍生物的制备方法做更进一步的说明。然而，根据本说明书的实施例可被修改成各种其他形式，并且本说明书的范围不解释为受限于以下描述的实施例。提供本说明书的实施例是为了更完整地向本领域技术人员描述本说明书。
所属领域的专业人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所申请的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。
下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如Aldrich Chemical Company,Arco Chemical Company and AlfaChemicalCompany，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂、广东光华化学试剂厂、广州化学试剂厂、青岛腾龙化学试剂有限公司和青岛海洋化工厂购买得到。原料来自商业采购，供应商例如河南创安光电科技有限公司等。
反应一般是在氮气或氩气正压下或在无水溶剂上套一干燥管(除非其他方面表明)，反应瓶都塞上合适的橡皮塞，底物通过注射器打入。玻璃器皿都是干燥过的。
低分辨率质谱(MS)数据的测定条件是：Agilent 6120四级杆HPLC-M(柱子型号：Zorbax SB-C18,2.1×30mm,3.5微米,6min,流速为0.6mL/min。流动相：5％-95％(含0.1％甲酸的CH3CN)在(含0.1％甲酸的H2O)中的比例)，采用电喷雾电离(ESI)，在210nm/254nm下，用UV检测。
核磁共振氢谱：布鲁克(Bruker)400MHz核磁仪，室温条件下，以CDCl3或DMSO-d6为溶剂(以ppm为单位)，用TMS(0ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)、d(doublet，双峰)、t(triplet，三重峰)、m(multiplet，多重峰)。
实施例一：
参照如下合成路线2，制备化合物1：
步骤1)：参照如下反应式，合成中间体1-b
向反应瓶中加入乙腈200mL、原料1-a(9.11g,62mmol)、多聚甲醛(17.1g,190mmol)、过氧叔丁醇(13g,,125mmol)、四丁基碘化铵(4.62g,12.5mmol)，反应体系升温至80℃，搅拌反应20小时。待反应结束后，降温至室温，减压蒸除溶剂，所得残留物加入200mL乙酸乙酯溶解，水洗，分出有机层，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得中间体1-b(淡黄色固体，9.32g，产率85％)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:178.10[M+H]+。
步骤2)：参照如下反应式，合成中间体1-c
氮气保护下，向反应瓶中依次加入中间体1-b(8.86g，50mmol)，S8(环八硫)(15.36g，60mmol)，溴乙烷(6.54g，60mmol)，NaHCO3(6.3g，75mmol)，TBAB(四丁基溴化铵)(1.62g,5mmol)，甲苯100mL，水30mL，搅拌10min，升温至70～75℃，保温反应8h，用甲苯萃取两次(每次100mL)，有机相用水洗涤，分液，干燥，有机相(50～60℃，-0.09MPa～-0.08MPa)浓缩至干；浓缩物加入乙醇(浓缩物重量：乙醇体积＝1g:3mL)搅拌0.5小时，过滤，抽干，滤饼真空烘箱(50℃，-0.08～-0.07MPa)烘干，得中间体1-c(9.88g，收率84％)。
在该步骤2)中，本发明还验证多种不同的反应条件来实现步骤2)，例如调整碱的用量、碱的种类、相转移催化剂的种类和用量、溶剂的种类等。
通过验证多种不同的反应条件，发现步骤2)中的碱(碳酸氢钠)还可以采用碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、乙酸钾、氢氧化钠等常用的无机碱。其中，碱的摩尔量：中间体1-b的摩尔量＝1：(1～2)。当采用的碱的碱性越强，则其用量可以越少。在该步骤2)中，本发明主要采用廉价、易溶的无机碱，以避免有机碱对环境的污染，尤其是减少含有机物的废水排放，提高本发明的方法对环境的友好性。可以理解的是，在其他的实施方式中，步骤2)中也可以采用有机碱，例如采用三乙胺、二异丙基乙胺等。
通过验证多种不同的反应条件，发现步骤2)中的相转移催化剂(四丁基溴化铵)还可以采用18-冠-6-醚、二苯并-18-冠-6-醚、15-冠-5-醚、TEBAC(苄基三乙基氯化铵)、TBAC(四丁基氯化铵)或者其他相转移催化剂。其中，相转移催化剂的摩尔量：中间体1-b的摩尔量＝(0.05～0.2)：1。在步骤2)中，当反应规模大时，可以减小相转移催化剂的用量以便节约成本和减少环境污染。示例性地，当中间体1-b的质量大于1kg时，相转移催化剂的摩尔量：中间体1-b的摩尔量＝(0.05～0.1)：1。
通过验证多种不同的反应条件，步骤2)中甲苯和水的混合物作为溶剂时，反应的收率最高。参见表1，表1中公开了多个不同的反应条件及其收率。其中，表1中，各个反应条件之间的差异在于溶剂的种类不同，其他条件均一致。
表1：不同溶剂实验结果对比
| 溶剂种类 | 溶剂用量 | 温度 | 产物纯度(％) | 收率(％) |
| 环戊基甲醚/水 | 100mL/30mL | 70～75℃ | 99 | 63 |
| DMF/水 | 100mL/30mL | 70～75℃ | 99.3 | 71 |
| 甲苯/水 | 100mL/30mL | 70～75℃ | 99.5 | 84 |
| 1,4-二氧六环/水 | 100mL/30mL | 70～75℃ | 99.3 | 69 |
| 苯甲醚/水 | 100mL/30mL | 70～75℃ | 99.1 | 68 |
| 乙腈/水 | 100mL/30mL | 70～75℃ | 98.9 | 62 |
从表1中可以看出，当采用甲苯和水的混合物作为溶剂时，步骤2)的收率最高。这可能是由于，当采用亲水溶剂和水的组合时，步骤2)中的物料溶解性不好而导致反应转化率低。当采用醚和水的组合作为溶剂时，醚类的溶剂极性比甲苯大，导致其反应活性低。
步骤3)：参照如下反应式，合成中间体1-e
氮气保护下，向反应瓶中依次加入中间体1-c(9.41g，40mmol)，原料1-d(9.64g，44mmol)，K2CO3(8.28g，60mmol)，TBAB(四丁基溴化铵)(0.65g,2mmol)，甲苯100mL，水30mL，搅拌10min，加入二氯二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)磷钯(II)(Pd132)(0.14g，0.2mmol)，升温至75～80℃，保温反应5h，用甲苯萃取两次(每次100mL)，有机相用水洗涤，分液，无水硫酸钠干燥，有机相(50～60℃，-0.09MPa～-0.08MPa)浓缩至干；浓缩物加入乙醇(浓缩物重量：乙醇体积＝1g:8mL)并加热到50～55℃煮洗0.5h，过滤，滤饼真空烘箱(50℃，-0.08～-0.07MPa)烘干得中间体1-e(9.16g，34.4mmol)，收率86％。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝9.14(s，1H)，δ(ppm)＝8.46(s，1H)，δ(ppm)＝8.18-8.15(d,1H)，δ(ppm)＝8.04-8.01(d，1H)，δ(ppm)＝7.88-7.83(m，2H)，δ(ppm)＝7.43-7.40(d,1H)，δ(ppm)＝2.53(s，3H)
本发明还验证了多种不同的反应条件来实现步骤3)，例如调整碱的种类和用量、相转移催化剂的种类和用量、溶剂的种类等。
通过验证多种不同的反应条件，发现步骤3)中的碱(碳酸氢钠)还可以采用碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、乙酸钾、氢氧化钠等常用的无机碱。其中，碱的摩尔量：中间体1-c的摩尔量＝1：(1～2)。在该步骤3)中，本发明主要采用廉价、易溶的无机碱，以避免有机碱对环境的污染，尤其是减少含有机物的废水排放，提高本发明的方法对环境的友好性。可以理解的是，在其他的实施方式中，步骤3)中也可以采用有机碱，例如采用三乙胺、二异丙基乙胺等。
通过验证多种不同的反应条件，发现步骤3)中的相转移催化剂(四丁基溴化铵)还可以采用18-冠-6-醚、二苯并-18-冠-6-醚、15-冠-5-醚、TEBAC(苄基三乙基氯化铵)、TBAC(四丁基氯化铵)或者其他相转移催化剂。其中，相转移催化剂的摩尔量：中间体1-b的摩尔量＝(0.05～0.1)：1。在步骤3)中，当反应规模大时，可以减小相转移催化剂的用量以便节约成本和减少环境污染。示例性地，当中间体1-c的质量大于1kg时，相转移催化剂的摩尔量：中间体1-c的摩尔量＝(0.05～0.07)：1。
通过验证多种不同的反应条件，步骤3)中甲苯和水的混合物作为溶剂时，反应的收率最高。参见表2，表2中公开了多个不同的反应条件及其收率。其中，表2中，各个反应条件之间的差异在于溶剂的种类不同，其他条件均一致。
表2：不同溶剂实验结果对比
| 溶剂组成 | 溶剂用量 | 反应温度 | 纯度(％) | 收率(％) |
| 甲苯/水 | 100mL/30mL | 75～80℃ | 99.4 | 86 |
| DMF/水 | 100mL/30mL | 75～80℃ | 99.2 | 71 |
| 乙二醇二甲醚/水 | 100mL/30mL | 75～80℃ | 99.1 | 69 |
| 1,4-二氧六环/水 | 100mL/30mL | 75～80℃ | 99.2 | 70 |
| THF/水 | 100mL/30mL | 75～80℃ | 99 | 69 |
| 乙腈/水 | 100mL/30mL | 75～80℃ | 98.8 | 61 |
从表2数据得出：甲苯和水混合溶剂收率最高，亲水性溶剂由于水的加入导致原料的溶解性不好，反应转化率低；而醚类的溶剂极性比甲苯大，反应活性低。
步骤4)：参照如下反应式，合成中间体1-f
向反应瓶中依次加入中间体1-e(7.99g，30mmol)、甲基叔丁基醚80.0mL，搅拌10min，降温至-5～5℃，向体系中滴加60％的乙二醛二甲缩醛水溶液(60mmol)，滴加过程控温-5～5℃。滴完后，保温反应1h。再向体系中分批加入氯化铵(3.54g，66mmol)，加完后，室温反应5h，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝7～8，用二氯甲烷萃取两次(每次100mL)，有机相用水洗涤，分液，干燥，(40～50℃，-0.08MPa～-0.05MPa)浓缩干；浓缩物加入乙腈(浓缩物重量：乙腈体积＝1g:6mL)并加热到50～55℃，煮洗0.5h，过滤，滤饼真空烘箱(50℃，-0.08MPa)烘干，得淡黄色固体产品(9.17g，25.2mmol)，收率84％。
本发明还验证了多种不同的反应条件来实现步骤4)，例如将甲基叔丁基醚替换为乙二醇二甲醚、四氢呋喃或苯甲醚等醚类溶剂，依然可以达成较好的反应效果。其中，中间体1-e的质量：醚类溶剂的体积＝1g：(6～12)mL。
在步骤4)中，氯化铵作为氨供体，还可以采用其他铵盐来替代，例如还可以采用醋酸铵、甲酸铵、碳酸氢铵等铵盐替代。其中，中间体1-e的摩尔量：铵盐的摩尔量＝1：(2～2.5)。
步骤5)：参照如下反应式，合成中间体1-f
氮气保护下，向反应瓶中依次加入中间体1-f(7.01g，20mmol)，醋酸20mL，搅拌10min，升温至70～75℃，保温反应5h，减压浓缩醋酸，剩余物用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝7～8，用二氯甲烷萃取两次(每次100mL)，有机相用水洗涤，分液，干燥，(40～50℃，-0.08MPa～-0.05MPa)浓缩至干；浓缩物加入石油醚(浓缩物质量：石油醚体积＝1g:3mL)并搅拌0.5h，过滤，滤饼真空烘箱(50℃，-0.08～-0.07MPa)烘干，得淡黄色固体产品(5.78g，19mmol)，收率95％。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ(ppm)＝14.18(s，1H)，δ(ppm)＝9.79(s，1H)，δ(ppm)＝9.56(s,1H)，δ(ppm)＝8.55(s，1H)，δ(ppm)＝7.98(d，1H,J＝9.4HZ)，δ(ppm)＝7.89-7.73(m，3H)，δ(ppm)＝7.24(s，1H)，δ(ppm)＝2.51(s，3H)。
步骤6：参照如下反应式，合成化合物1
氮气保护下，向反应瓶依次加入中间体1-g(4.56g，15mmol)，二氯乙烷45mL，搅拌10min，加入原料1-h(2.5g,22.5mmol)，冰醋酸(1.08g，18mmol)，升温至60～70℃，保温反应3h。降温至-5～5℃，分批加入NaBH(OAc)3(6.37，30mmol)，加完后升温至40～45℃保温反应20h，用饱和碳酸氢钠溶液调节PH＝7～8，用二氯甲烷萃取两次(每次150mL)，有机相用水洗涤，分液，干燥，有机相(40～50℃，-0.08MPa～-0.05MPa)浓缩至干。浓缩物加入乙醇(浓缩物质量：乙醇体积＝1g:6mL)并搅拌0.5h，过滤，滤饼真空烘箱(50℃，-0.08～-0.07MPa)烘干，得化合物1(4.92g，12.3mmol)，收率82％,HPLC纯度97.63％。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.97(s，1H)，δ(ppm)＝8.37(s，1H)，δ(ppm)＝7.87-7.64(m,2H)，δ(ppm)＝7.47(t，1H,J＝7.8Hz)，δ(ppm)＝7.25(d，1H,J＝7.9Hz)，δ(ppm)＝7.15-6.94(m，2H)，δ(ppm)＝6.56-6.29(m，3H)，δ(ppm)＝4.49(s，2H)，δ(ppm)＝2.48(s，3H)。
实施例二：
参照如下合成路线3，制备化合物2：
步骤1：参照如下反应式，合成中间体2-e
氮气保护下，向反应瓶中依次加入中间体1-c(9.41g，40mmol)，原料2-d(10.25g，44mmol)，乙酸钾(7.84g，80mmol)，苄基三乙基氯化铵(TEBAC)(0.91g,4mmol)，甲苯100mL，水30mL，搅拌10min，加入二氯二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)磷钯(II)(Pd132)(0.14g，0.2mmol)，升温至75～80℃，保温反应5h，用甲苯萃取两次(每次100mL)，有机相用水洗涤，分液，无水硫酸钠干燥，有机相(50～60℃，-0.09MPa～-0.08MPa)浓缩至干。浓缩物加入乙醇(浓缩物重量：乙醇体积＝1g:8mL)并加热到50～55℃煮洗0.5h，过滤，滤饼真空烘箱(50℃，-0.08～-0.07MPa)烘干得中间体2-e(9.51g，34.0mmol)，收率85％。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:281.15[M+H]+。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝9.16(s，1H)，δ(ppm)＝8.44(s，1H)，δ(ppm)＝8.17-8.15(d,1H)，δ(ppm)＝8.05-8.03(d，1H)，δ(ppm)＝7.87-7.82(m，2H)，δ(ppm)＝7.44-7.40(d,1H)，δ(ppm)＝3.75-3.71(m，2H)，δ(ppm)＝2.55-2.52(m，3H)。
步骤2)：参照如下反应式，合成中间体2-f
向反应瓶中依次加入中间体2-e(8.4g，30mmol)、乙二醇二甲醚70.0mL，搅拌10min，降温至-5～5℃，向体系中滴加60％乙二醛二甲缩醛水溶液(60mmol)，滴加过程控温-5～5℃。滴完后，保温反应1h。再向体系中分批加入醋酸铵(3.47g，45mmol)，加完后，室温反应5h，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝7～8，用二氯甲烷萃取两次(每次100mL)，有机相用水洗涤，分液，干燥，(40～50℃，-0.08MPa～-0.05MPa)浓缩干；浓缩物加入乙腈(浓缩物重量：乙腈体积＝1g:6mL)并加热到50～55℃，煮洗0.5h，过滤，滤饼真空烘箱(50℃，-0.08MPa)烘干，得淡黄色固体产品2-f(8.73g，24.0mmol)，收率80％。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:365.29[M+H]+。
步骤3)：参照如下反应式，合成中间体2-g
氮气保护下，向反应瓶中依次加入中间体2-f(7.28g，20mmol)，三氟乙酸20mL，搅拌10min，升温至70～75℃，保温反应5h，减压浓缩三氟乙酸，剩余物用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝7～8，用二氯甲烷萃取两次(每次100mL)，有机相用水洗涤，分液，干燥，(40～50℃，-0.08MPa～-0.05MPa)浓缩至干。浓缩物加入石油醚(浓缩物质量：石油醚体积＝1g:3mL)并搅拌0.5h，过滤，滤饼真空烘箱(50℃，-0.08～-0.07MPa)烘干，得淡黄色固体产品2-g(5.72g，18mmol)，收率90％。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:319.04[M+H]+。
步骤4)：参照如下反应式，合成化合物2
氮气保护下，向反应瓶依次加入中间体2-g(9.54g，30mmol)，二氯乙烷90mL，搅拌10min，加入原料2-h(4.95g,39mmol)，加入三氟乙酸(3.4mL，45mmol)，升温至60～70℃，保温反应3h。降温至-5～5℃，分批加入NaBH(OAc)3(12.74g，60mmol)，加完后升温至40～45℃保温反应20h，用饱和碳酸氢钠溶液调节PH＝7～8，用二氯甲烷萃取两次(每次250mL)，有机相用水洗涤，分液，干燥，有机相(40～50℃，-0.08MPa～-0.05MPa)浓缩至干。浓缩物加入乙醇(浓缩物质量：乙醇体积＝1g:6mL)并搅拌0.5h，过滤，滤饼真空烘箱(50℃，-0.08～-0.07MPa)烘干，得化合物2(10g，23.4mmol)，收率78％。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:430.05[M+H]+。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.95(s，1H)，δ(ppm)＝8.38(s，1H)，δ(ppm)＝7.88-7.63(m,2H)，δ(ppm)＝7.43(t，1H,J＝7.8Hz)，δ(ppm)＝7.27(d，1H,J＝7.9Hz)，δ(ppm)＝7.18-6.95(m，2H)，δ(ppm)＝6.56-6.30(m，3H)，δ(ppm)＝4.50(s，2H)，δ(ppm)＝3.78-3.62(m，2H)，δ(ppm)＝2.55-2.43(m，3H)。
实施例三：
参照如下合成路线4，制备化合物3：
步骤1)：参照如下反应式，合成中间体3-e
氮气保护下，向反应瓶中依次加入中间体1-c(18.82g，80mmol)，原料3-d(23.5g，90mmol)，KHCO3(10g，100mmol)，TBAB(四丁基溴化铵)(1.3g,4mmol)，甲苯120mL，水36mL，搅拌10min，加入二氯二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)磷钯(II)(Pd132)(0.28g，0.4mmol)，升温至75～80℃，保温反应5h，用甲苯萃取两次(每次160mL)，有机相用水洗涤，分液，无水硫酸钠干燥，有机相(50～60℃，-0.09MPa～-0.08MPa)浓缩至干。浓缩物加入乙醇(浓缩物重量：乙醇体积＝1g:8mL)并加热到50～55℃煮洗0.5h，过滤，滤饼真空烘箱(50℃，-0.08～-0.07MPa)烘干得中间体3-e(20.7g，67.2mmol)，收率84％。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:309.10[M+H]+。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝9.15(s，1H)，δ(ppm)＝8.47(s，1H)，δ(ppm)＝8.18-8.15(d,1H)，δ(ppm)＝8.03-7.99(d，1H)，δ(ppm)＝7.86-7.82(m，2H)，δ(ppm)＝7.42-7.39(d,1H)，δ(ppm)＝2.54(s，9H)。
步骤2)：参照如下反应式，合成中间体3-f
向反应瓶中依次加入中间体3-e(9.24g，30mmol)、四氢呋喃64.0mL，搅拌10min，降温至-5～5℃；向体系中滴加60％乙二醛二甲缩醛水溶液(60mmol)，滴加过程控温-5～5℃。滴完后，保温反应1h。再向体系中分批加入醋酸铵(5.77g，75mmol)，加完后，室温反应5h，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝7～8，用二氯甲烷萃取两次(每次100mL)，有机相用水洗涤，分液，干燥，(40～50℃，-0.08MPa～-0.05MPa)浓缩干。浓缩物加入乙腈(浓缩物重量：乙腈体积＝1g:7mL)并加热到50～55℃，煮洗0.5h，过滤，滤饼真空烘箱(50℃，-0.08MPa)烘干，得淡黄色固体产品3-f(9.64g，24.6mmol)，收率82％。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:393.15[M+H]+。
步骤3)：参照如下反应式，合成中间体3-f
氮气保护下，向反应瓶中依次加入中间体3-f(5.88g，15mmol)，醋酸15mL，搅拌10min，升温至70～75℃，保温反应5h，减压浓缩醋酸，剩余物用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝7～8，用二氯甲烷萃取两次(每次80mL)，有机相用水洗涤，分液，干燥，(40～50℃，-0.08MPa～-0.05MPa)浓缩至干。浓缩物加入石油醚(浓缩物质量：石油醚体积＝1g:3mL)并搅拌0.5h，过滤，滤饼真空烘箱(50℃，-0.08～-0.07MPa)烘干，得淡黄色固体产品3-g(4.93g，14.25mmol)，收率95％。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:347.15[M+H]+。
步骤4)：参照如下反应式，合成化合物3
氮气保护下，向反应瓶依次加入中间体3-g(5.2g，15mmol)，二氯乙烷45mL，搅拌10min，加入原料3-h(3.03g,22.5mmol)，三氟乙酸(1.25mL，16.5mmol)，升温至60～70℃，保温反应3h。降温至-5～5℃，分批加入NaBH(OAc)3(6.37，30mmol)，加完后升温至40～45℃保温反应20h，用饱和碳酸氢钠溶液调节PH＝7～8，用二氯甲烷萃取两次(每次150mL)，有机相用水洗涤，分液，干燥，有机相(40～50℃，-0.08MPa～-0.05MPa)浓缩至干。浓缩物加入乙醇(浓缩物质量：乙醇体积＝1g:6mL)并搅拌0.5h，过滤，滤饼真空烘箱(50℃，-0.08～-0.07MPa)烘干，得化合物3(5.58g，12mmol)，收率80％。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:466.20[M+H]+。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.96(s，1H)，δ(ppm)＝8.39(s，1H)，δ(ppm)＝7.84-7.61(m,2H)，δ(ppm)＝7.44(t，1H,J＝7.8Hz)，δ(ppm)＝7.26(d，1H,J＝7.9Hz)，δ(ppm)＝7.18-6.95(m，2H)，δ(ppm)＝6.56-6.30(m，3H)，δ(ppm)＝4.47(s，2H)，δ(ppm)＝3.78-3.63(m，1H)，δ(ppm)＝2.58(s，9H)，δ(ppm)＝2.32-2.25(d，6H)。
实施例四：
参照如下反应式，合成化合物3：
氮气保护下，向反应瓶依次加入中间体1-g(4.56g，15mmol)，二氯乙烷45mL，搅拌10min，加入原料4-h(2.5g,22.5mmol)，冰醋酸(1.2mL，20mmol)，升温至60～70℃，保温反应3h。降温至-5～5℃，分批加入NaBH(OAc)3(6.37，30mmol)，加完后升温至40～45℃保温反应20h，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝7～8，用二氯甲烷萃取两次(每次150mL)，有机相用水洗涤，分液，干燥，有机相(40～50℃，-0.08MPa～-0.05MPa)浓缩至干。浓缩物加入乙醇(浓缩物质量：乙醇体积＝1g:6mL)并搅拌0.5h，过滤，滤饼真空烘箱(50℃，-0.08～-0.07MPa)烘干，得化合物4(4.6g，11.25mmol)，收率75％。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:412.20[M+H]+。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.97(s，1H)，δ(ppm)＝8.37(s，1H)，δ(ppm)＝7.86-7.64(m,2H)，δ(ppm)＝7.44(t，1H,J＝7.8Hz)，δ(ppm)＝7.28(d，1H,J＝7.9Hz)，δ(ppm)＝7.19-6.94(m，2H)，δ(ppm)＝6.55-6.31(m，3H)，δ(ppm)＝4.46(s，2H)，δ(ppm)＝3.75(s，3H)，δ(ppm)＝2.51(s，3H)。
化合物活性测试
按照下列测定方法评估本发明合成方法所制备的化合物的ALK5激酶磷酸化抑制作用。
使用杆状病毒表达系统，使ALK5蛋白在Sr9昆虫细胞中表达为人重组GST-融合蛋白。利用GSH-琼脂糖(Sigma-Aldrich)亲和色谱纯化所表达的蛋白质。在来自PerkinElmer(Boston，MA，USA)的96-孔FlashPlatesTM中进行激酶测定，反应体积为50μL。分四个步骤加入反应鸡尾酒试剂，顺序如下：20μL测定缓冲液(标准缓冲液)，5μL ATP水溶液，5μL含供试化合物的10％的DMSO溶液，10μL GSK3(14-27)(200ng)/10μL ALK5溶液(1ng)(预混合)。反应鸡尾酒试剂含有60mM HEPES-NaOH，pH 7.5、3mM MgCl2、3mM MnCl2、3μM Na3VO4、1.2mMDTT、50μg/mL PEG20000、1μM[γ-33P]-ATP(大约2.5x105cpm每孔)、200ng/10μL GSK3(14-27)和1ng/10μL ALK5。使反应鸡尾酒试剂在30℃下温育60min。用50μL2％(v/v)H3PO4终止反应，将平板抽吸，用200μL 0.9％(w/v)NaCl洗涤两次。用Beckman CoulterBiomek 2000自动系统进行测定。用微量平板闪烁计数器(Microbeta,Wallac)测定33Pi的结合(以“cpm”计)。IC50定义为在试验条件下，抑制50％酶活性时的化合物浓度。
实施例合成的化合物1～化合物4的IC50值，如下表所示。
根据上表中的测试结果，本申请化合物1～4的ALK5激酶抑制IC50都小于0.1μM,具有较高的ALK5激酶抑制活性。
应可理解的是，本申请不将其应用限制到本说明书所列举的实施方式。本申请能够具有其他实施方式，并且能够以多种方式实现并且执行。前述变形形式和修改形式落在本申请的范围内。应可理解的是，本说明书公开和限定的本申请延伸到文中提到或明显的两个或两个以上单独特征的所有可替代组合。所有这些不同的组合构成本申请的多个可替代方面。本说明书所述的实施方式说明了已知用于实现本申请的较优实施方式，并且将使本领域技术人员能够利用本申请。
Claims (13)
1.一种双酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述双酮类化合物的结构式如化学式2所示：
其中，各R1独立地选自碳原子数为氘、碳原子数为1～6的烷基、卤素基团、碳原子数为1～6的烷氧基、硝基或氰基，n1选自0、1、2、3或4；
所述双酮类化合物的制备方法包括以下步骤：
步骤一、
化学式P6所示的化合物、硫和溴乙烷反应，生成化学式P5所示的化合物；
步骤二、
化学式P5所示的化合物和化学式P4所示的化合物反应，生成化学式2所示的双酮类化合物。
2.根据权利要求1所述的双酮类化合物的制备方法，其特征在于，在步骤一中，化学式P6所示的化合物、硫单质、溴乙烷、第一碱和第一溶剂的混合物进行反应，生成化学式P5所示的化合物。
3.根据权利要求2所述的双酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述第一溶剂为第一有机溶剂和水的混合物，其中，所述第一有机溶剂包括芳香烃类溶剂、酰胺类溶剂、醚类溶剂、腈类溶剂中的一种或者多种；其中，按照体积计，所述第一有机溶剂：水＝1：(0.1～0.5)。
4.根据权利要求3所述的双酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述第一有机溶剂为甲苯、二甲基甲酰胺、环戊基甲醚、二氧六环、苯甲醚、乙腈中的一种。
5.根据权利要求2所述的双酮类化合物的制备方法，其特征在于，在步骤一中，所述混合物中还包括第一相转移催化剂。
6.根据权利要求1所述的双酮类化合物的制备方法，其特征在于，在步骤二中，化学式P5所示的化合物、化学式P4所示的化合物、钯催化剂、第二碱和第二溶剂的混合物反应，生成化学式2所示的双酮类化合物。
7.根据权利要求6所述的双酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述第二溶剂为第二有机溶剂和水的混合物，其中，所述第二有机溶剂包括醇类溶剂、芳香烃类溶剂、酰胺类溶剂、醚类溶剂、腈类溶剂中的一种或者多种；其中，按照体积计，所述第二有机溶剂：水＝1：(0.1～0.5)。
8.根据权利要求7所述的双酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述第二有机溶剂为甲苯。
9.根据权利要求6所述的双酮类化合物的制备方法，其特征在于，在步骤二中，所述混合物中还包括第二相转移催化剂。
10.根据权利要求1所述的双酮类化合物的制备方法，其特征在于，步骤一中的化学式P6化合物按照以下方法制备：
使用化学式P7所示的化合物、多聚甲醛、过氧叔丁醇、四丁基碘化铵和第三溶剂的混合物，在加热下反应制备化学式P6所示的化合物。
11.一种咪唑类衍生物的制备方法，其特征在于，所述咪唑类衍生物的结构如化学式1所示：
其中各R1独立地选自氘、卤素基团、碳原子数为1～6的烷基、碳原子数为1～6的烷氧基、硝基或氰基，n1选自0、1、2、3或4；R2为F、Cl、Br、碳原子数为1～6的烷基、碳原子数为2～6的烯基、碳原子数为2～6的炔基、碳原子数为1～6的烷氧基或碳原子数为1～6的卤代烷基；
所述咪唑衍生物的制备方法包括权利要求1～10任意一项所述的双酮类化合物的制备方法。
12.根据权利要求11所述的咪唑类衍生物的制备方法，其特征在于，所述咪唑类衍生物的制备方法还包括：
步骤三、
化学式2所示的化合物、乙二醛二甲缩醛和铵盐反应，生成化学式P3所示的化合物；
步骤四：
化学式P3所示的化合物生成化学式P2所示的化合物；
步骤五：
化学式P2所示的化合物和化学式P1所示的化合物反应，生成化学式1所示的化合物。
13.根据权利要求11所述的咪唑类衍生物的制备方法，所述咪唑类衍生物选自如下所示的化合物：
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| MING WANG 等: "Design and application of α-ketothioesters as 1,2-dicarbonyl-forming reagents", 《NATURE COMMUNICATIONS》 * |
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