CN103787952B - 一种合成天然产物Clausenine的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种合成天然产物Clausenine的方法，属于有机合成领域。用铜催化6-重氮基-3-甲基-2-环己烯-1-酮与对甲氧基苯胺的反应生成2-(4-甲氧基苯氨基)-5-甲基苯酚，然后再经过甲基化、及钯催化的C-C键偶联制备天然产物<b>Clausenine</b>的方法；该方法具有步骤少、操作简单、收率高的优点。

Description

一种合成天然产物Clausenine的方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体的说是一种合成天然产物Clausenine的方法。
背景技术
Clausenine是一种咔唑类天然产物，具有抗菌活性。其结构如下：
报道过的该产物的合成方法有以下：
(1)Synthesis2007,No.13,1943–1948
(2)a:J.Org.Chem.,2008,73(13),5022–5028
b:Tetrahedron68(2012)6727e6736
上述两种方法中：
方法（1）需要通过较多的步骤才能得到目标产物，较为繁琐
方法（2）合成中间体时需要用到昂贵的膦配体。
发明内容
本发明提供一种用铜催化6-重氮基-3-甲基-2-环己烯-1-酮与对甲氧苯胺的反应生成2-(4-甲氧基苯氨基)-5-甲基苯酚；然后再经过甲基化、及钯催化的C-C键偶联即可得到天然产物Clausenine。其反应路线如下：
一种合成天然产物Clausenine的方法，具体按照如下步骤进行：
（1）将6-重氮基-3-甲基-2-环己烯-1-酮、对甲氧基苯胺、铜催化剂及溶剂加入封管中，在80摄氏度、密封条件下反应3小时即可高收率得到2-(4-甲氧基苯氨基)-5-甲基苯酚；
（2）室温下在反应瓶中加入2-(4-甲氧基苯氨基)-5-甲基苯酚、碘甲烷、碳酸钾及丙酮，然后升温至60摄氏度反应即可得到N-(2-甲氧基-4-甲基苯基)对甲氧基苯胺；
（3）氮气保护条件下，向封管中加入N-(2-甲氧基-4-甲基苯基)对甲氧基苯胺、醋酸钯及醋酸；然后升温到140摄氏度避光反应24小时即可得到Clausenine。
其中步骤（1）所述的铜催化剂为：醋酸铜、氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、溴化铜、三氟甲磺酸铜及乙酰丙酮铜，其中醋酸铜为最佳催化剂。
其中步骤（1）所述的反应的氛围分别为：氮气、空气及氧气，反应最佳条件为氧气氛围条件。
其中步骤（1）所述的反应的溶剂为：二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、甲苯、及乙腈，反应最佳溶剂为1,4-二氧六环。
其中步骤（1）所述的反应的溶剂为:40摄氏度-110摄氏度，反应最佳温度为80摄氏度。
其中步骤（1）所述的6-重氮基-2-环己烯-1-酮：对甲苯胺：铜催化剂的摩尔比例为：1～3:1:0.005～0.2。
其中步骤（2）所述的2-(4-甲氧基苯氨基)-5-甲基苯酚：碘甲烷：碳酸钾的摩尔比例为：1:6:3。
其中步骤（3）所述的N-(2-甲氧基-4-甲基苯基)对甲氧基苯胺：醋酸钯的摩尔比例为：1:1.3。
综上所述本发明提供了一种简便合成天然产物Clausenine的新方法。
本发明的优点：本发明的方法具有操作简单、收率高的优点。
具体实施方式
下面对本发明给予具体实例说明：
第Ⅰ步：2-(4-甲氧基苯氨基)-5-甲基苯酚的合成
实施例1：氧气氛围条件下，向封管中加入对甲氧基苯胺（2g）、6-重氮基-3-甲基-2-环己烯-1-酮(2.2g)、醋酸铜（0.65g）及1,4-二氧六环（50mL）；反应体系在密闭条件下升温至80摄氏度反应3小时。反应液冷却至室温，减压蒸掉溶剂后，残余液通过柱层析纯化得到2-(4-甲氧基苯氨基)-5-甲基苯酚（3.1g，产率：83%）；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.98(d,J=7.6Hz,1H),6.79(d,J=8.4Hz,3H),6.70(d,J=7.6Hz,3H),5.86(s,1H),4.92(s,1H),3.75(s,3H),2.31(s,3H);13CNMR(100MHz,CDCl3)δ154.0,150.9,139.5,135.9,127.6,124.3,121.6,117.6,115.8,114.8,55.7,21.2
实施例2：氧气氛围条件下，向封管中加入对甲氧基苯胺（2g）、6-重氮基-3-甲基-2-环己烯-1-酮(6.6g)、醋酸铜（0.016g）及1,4-二氧六环（50mL）；反应体系在密闭条件下升温至80摄氏度反应3小时。反应液冷却至室温，减压蒸掉溶剂后，残余液通过柱层析纯化得到2-(4-甲氧基苯氨基)-5-甲基苯酚（3.4g，产率：91%）；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.98(d,J=7.6Hz,1H),6.79(d,J=8.4Hz,3H),6.70(d,J=7.6Hz,3H),5.86(s,1H),4.92(s,1H),3.75(s,3H),2.31(s,3H);13CNMR(100MHz,CDCl3)δ154.0,150.9,139.5,135.9,127.6,124.3,121.6,117.6,115.8,114.8,55.7,21.2
第Ⅱ步：N-(2-甲氧基-4-甲基苯基)对甲氧基苯胺的合成（文献方法）
向单口瓶中加入2-(4-甲氧基苯氨基)-5-甲基苯酚（1.38g）、碘甲烷（5g）、碳酸钾（2.4g）及丙酮（10mL）,反应混合物升到60摄氏度反应3小时；反应液冷却到室温、蒸掉溶剂、残液用乙酸乙酯溶解后用食盐水洗涤；有机相干燥后，蒸干；残余物通过柱层析纯化得到N-(2-甲氧基-4-甲基苯基)对甲氧基苯胺(1.27g，产率：88%)
第Ⅲ步：Clausenine的合成（文献方法）
氮气保护条件下，向封管中加入N-(2-甲氧基-4-甲基苯基)对甲氧基苯胺（1g）、醋酸钯（1.1g）及醋酸（40mL）；反应管密封后在氮气条件下升温到140摄氏度避光反应24小时。反应液冷却到室温，减压蒸掉醋酸，残余液用碳酸钠溶液调碱(pH=8)后、用乙酸乙酯存取；有机相干燥、蒸干，粗产物通过柱层析纯化得到Clausenine（0.68g；收率68%）；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ2.52(s,3H),3.91(s,3H),3.98(s,3H),6.71(s,1H),7.03(dd,J=8.7,2.3Hz,1H),7.32(d,J=8.7Hz,1H),7.43(s,1H),7.49(d,J=2.3Hz,1H),8.01(brs,1H);13CNMR(75MHz,CDCl3)δ21.9,55.4,56.0,103.0,107.5,111.6,112.3,114.8,123.9,124.2,128.8,129.0,134.4,145.4,153.6.
由上述提供的实例表明，通过本发明提供的方法可以方便的实现天然产物Clausenine的合成，具有步骤少、操作简单、收率高的优点。

Claims (1)

1.一种合成天然产物Clausenine的方法，其特征在于按照如下步骤进行：
（1）将6-重氮基-3-甲基-2-环己烯-1-酮、对甲氧基苯胺、铜催化剂及溶剂加入封管中，在80摄氏度、密封条件下反应3小时即可高收率得到2-(4-甲氧基苯氨基)-5-甲基苯酚；
（2）室温下在反应瓶中加入2-(4-甲氧基苯氨基)-5-甲基苯酚、碘甲烷、碳酸钾及丙酮，然后升温至60摄氏度反应即可得到N-(2-甲氧基-4-甲基苯基)对甲氧基苯胺；
（3）氮气保护条件下，向封管中加入N-(2-甲氧基-4-甲基苯基)对甲氧基苯胺、醋酸钯及醋酸；然后升温到140摄氏度避光反应24小时即可得到Clausenine；
其中步骤（1）所述的铜催化剂为：醋酸铜；
其中步骤（1）所述的反应的氛围分别为：氮气、空气及氧气，
其中步骤（1）所述的反应的溶剂为：1,4-二氧六环；
其中步骤（1）所述的6-重氮基-2-环己烯-1-酮：对甲苯胺：铜催化剂的摩尔比例为：1~3:1:0.005~0.2；
其中步骤（2）所述的2-(4-甲氧基苯氨基)-5-甲基苯酚：碘甲烷：碳酸钾的摩尔比例为：1:6:3；
其中步骤（3）所述的N-(2-甲氧基-4-甲基苯基)对甲氧基苯胺：醋酸钯的摩尔比例为：1:1.3。
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Application of carbenoid N–H insertion in the synthesis of the tricyclic 1,4-dihydropyrazines;Xuqing Zhang et al;《Tetrahedron Letters》;20060630;第47卷;5953–5955，第5954页Scheme 1、Table 1 *
exo-2-Oxazolidinone dienes in the total synthesis of the natural carbazoles,6-methoxymurrayanine and Clausenine;Pablo Bernal et al;《Synthesis》;20070618(第13期);1943-1948，第1944页右栏第2段、Scheme 4，第1947页左栏N-（4-甲氧基苯基）-N-（2-甲氧基-4-甲基苯）胺（18b）、Clausenine（7）方法B *

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