CN103819392B - 一种合成生物碱Murrayafoline A的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种合成生物碱Murrayafoline？A的方法，属于有机合成领域。是一种用铜催化6-重氮基-3-甲基-2-环己烯-1-酮与苯胺的反应生成2-苯氨基-5-甲基苯酚，然后再经过甲基化、及钯催化的C-C键偶联制备天然产物Murrayafoline？A的方法；该方法具有步骤少、操作简单、收率高的优点。

Description

一种合成生物碱Murrayafoline A的方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体的说是一种合成生物碱MurrayafolineA的方法。
背景技术
MurrayafolineA化合物最初是从Murraya这类植物中提取出来的生物碱，由于其独特的生物活性和药物活性而广受关注。
因此如何高效方便的合成MurrayafolineA化合物一直是有机化学界讨论的热点之一。之前报道过的合成与本发明相关的MurrayafolineA的方法如下：
1:J.Chem.Soc.PerkinsTrans.1.1988,235。
2:Synthesis.2004,2499.
3:J.Org.Chem.,2008,73(13),5022–5028
方法1中需要通过较多步骤才能得到目标产物，较为繁琐。
方法2中底物制备较为繁琐，且反应步骤较多。
方法3中合成中间体需要使用昂贵的膦配体。
发明内容
本发明提供一种用铜催化6-重氮基-3-甲基-2-环己烯-1-酮与苯胺的反应生成5-甲基-2-苯胺基苯酚；然后再经过甲基化、及钯催化的C-C键偶联即可得到MurrayafolineA化合物的方法。反应路线如下：
一种合成生物碱MurrayafolineA化合物的方法，具体按照下述步骤进行：
（1）将6-重氮基-3-甲基-2-环己烯-1-酮、苯胺、铜催化剂及溶剂加入封管中，在80摄氏度、密封条件下反应3小时即可高收率得到5-甲基-2-苯胺基苯酚；
（2）室温下在反应瓶中加入5-甲基-2-苯胺基苯酚、碘甲烷、碳酸钾及丙酮，然后升温至60摄氏度反应即可得到2-甲氧基-N-（4-甲基苯基）苯胺；
（3）氮气保护条件下，向封管中加入2-甲氧基-N-（4-甲基苯基）苯胺、醋酸钯及醋酸；然后升温到140摄氏度避光反应24小时即可得到MurrayafolineA。
其中步骤（1）所述的铜催化剂为：醋酸铜、氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、溴化铜、三氟甲磺酸铜及乙酰丙酮铜，其中醋酸铜为最佳催化剂。
其中步骤（1）所述的反应的氛围分别为：氮气、空气及氧气，反应最佳条件为氧气氛围条件。
其中步骤（1）所述的反应的溶剂为：二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、甲苯、及乙腈，反应最佳溶剂为1,4-二氧六环。
其中步骤（1）所述的反应的溶剂为:40摄氏度-110摄氏度，反应最佳温度为80摄氏度。
其中步骤（1）所述的6-重氮基-2-环己烯-1-酮：苯胺：铜催化剂的摩尔比例为：1～3:1:0.005～0.2。
其中步骤（2）所述的2-苯氨基-5-甲基苯酚：碘甲烷：碳酸钾的摩尔比例为：1:6:3。
其中步骤（3）所述的2-甲氧基-N-（4-甲基苯基）苯胺：醋酸钯的摩尔比例为：1:1.3。
综上所述本发明提供了一种简便合成MurrayafolineA化合物的方法。
本发明的优点：本发明的方法具有操作简单、收率高的优点。
具体实施方式
下面对本发明给予具体实例做进一步说明：
第Ⅰ步：2-苯氨基-5-甲基苯酚的合成：
实施例1：氧气氛围条件下，向封管中加入苯胺（2.0g）、6-重氮基-3-甲基-2-环己烯-1-酮(2.9g)、醋酸铜（0.80g）及1,4-二氧六环（50mL）；反应体系在密闭条件下升温至80摄氏度反应3小时。反应液冷却至室温，减压蒸掉溶剂后，残余液通过柱层析纯化得到2-苯氨基-5-甲基苯酚:3.4g,产率：80%，棕色固体mp：63-65℃；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.21(t,J=8.0Hz,2H),7.06(d,J=8.0Hz,1H),6.88-6.85(m,2H),6.72(d,J=8.0Hz,3H),5.86(s,1H),5.08(s,1H),2.34(s,3H);13CNMR(100MHz,CDCl3)δ152.0,146.3,137.3,129.4,126.1,125.8,121.6,119.9,115.9,115.2,21.3。
实施例2：氧气氛围条件下，向封管中加入苯胺（2.0g）和6-重氮-3-甲基-2-环己烯-1-酮(8.8g)、醋酸铜（0.02g）及1,4-二氧六环(50mL)溶液中，反应体系在密闭条件下升温至80摄氏度下反应3小时。反应液冷却至室温，减压蒸掉溶剂后；粗产物通过柱层析纯化得到2-苯氨基-5-甲基苯酚：3.7g，产率：86%，棕色固体mp：63-65℃；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.21(t,J=8.0Hz,2H),7.06(d,J=8.0Hz,1H),6.88-6.85(m,2H),6.72(d,J=8.0Hz,3H),5.86(s,1H),5.08(s,1H),2.34(s,3H);13CNMR(100MHz,CDCl3)δ152.0,146.3,137.3,129.4,126.1,125.8,121.6,119.9,115.9,115.2,21.3。
第Ⅱ步：2-甲氧基-N-（4-甲基苯基）苯胺的合成（文献方法）
向单口瓶中加入2-苯氨基-5-甲基苯酚（1.38g）、碘甲烷（5.9g）、碳酸钾（2.8g）及丙酮（100mL）,反应混合物升到60摄氏度反应3小时；反应液冷却到室温、蒸掉溶剂、残液用乙酸乙酯溶解后用食盐水洗涤；有机相干燥后，蒸干；残余物通过柱层析纯化得到2-甲氧基-N-（4-甲基苯基）苯胺(1.3g，产率：88%)
第Ⅲ步：MurrayafolineA的合成（文献方法）
氮气保护条件下，向封管中加入2-甲氧基-N-（4-甲基苯基）苯胺（1g）、醋酸钯（1.36g）及醋酸（40mL）；反应管密封后在氮气条件下升温到140摄氏度避光反应24小时。反应液冷却到室温，减压蒸掉醋酸，残余液用碳酸钠溶液调碱(pH=8)后、用乙酸乙酯存取；有机相干燥、蒸干，粗产物通过柱层析纯化得到MurrayafolineA(0.6g;收率60%)。黄色液体，1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(s,1H),8.01(d,J=7.6Hz,1H),7.47(s,1H),7.42-7.36(m,2H),7.21-7.17(m,1H),6.72(s,1H),3.98(s,3H),2.53(s,3H);13CNMR(100MHz,CDCl3)δ145.4,139.5,129.5,128.0,125.5,124.3,123.6,120.5,119.2,112.5,110.9,107.7,55.5,22.0。
由上述提供的实例表明，通过本发明提供的方法可以简单、高效的合成MurrayafolineA化合物，具有操作简单、收率高的优点。

Claims (4)

1.一种合成生物碱MurrayafolineA化合物的方法，其特征在于按照下述步骤进行：
（1）将6-重氮基-3-甲基-2-环己烯-1-酮、苯胺、铜催化剂及溶剂加入封管中，在密封条件下反应3小时即可得到5-甲基-2-苯胺基苯酚；
其中步骤（1）所述的铜催化剂为：醋酸铜，
其中步骤（1）所述的反应的氛围分别为：氮气、空气及氧气，
其中步骤（1）所述的反应的溶剂为：二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、甲苯、及乙腈，其中步骤（1）所述的反应的温度为:40摄氏度-110摄氏度，
其中步骤（1）所述的6-重氮基-2-环己烯-1-酮：苯胺：铜催化剂的摩尔比例为：1~3:1:0.005~0.2，
（2）室温下在反应瓶中加入5-甲基-2-苯胺基苯酚、碘甲烷、碳酸钾及丙酮，然后升温至60摄氏度反应即可得到2-甲氧基-N-（4-甲基苯基）苯胺；其中步骤（2）所述的5-甲基-2-苯胺基苯酚：碘甲烷：碳酸钾的摩尔比例为：1:6:3，
（3）氮气保护条件下，向封管中加入2-甲氧基-N-（4-甲基苯基）苯胺、醋酸钯及醋酸；然后升温到140摄氏度避光反应24小时即可得到MurrayafolineA，其中步骤（3）所述的2-甲氧基-N-（4-甲基苯基）苯胺：醋酸钯的摩尔比例为：1:1.3；
其中所述的生物碱MurrayafolineA的结构式为。
2.根据权利要求1所述的一种合成生物碱MurrayafolineA化合物的方法，其特征在于其中步骤（1）所述的反应的氛围为氧气氛围条件。
3.根据权利要求1所述的一种合成生物碱MurrayafolineA化合物的方法，其特征在于其中步骤（1）所述的反应的溶剂为1,4-二氧六环。
4.根据权利要求1所述的一种合成生物碱MurrayafolineA化合物的方法，其特征在于其中步骤（1）所述的反应温度为80摄氏度。
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