JP2020508324A - ２−シアノイミダゾール化合物の調製方法 - Google Patents

Abstract

本発明の目的は、２−シアノイミダゾール化合物を商業的に調製する新規で有利な方法を提供することである。さらに詳細には、本発明は、シアゾファミド合成前駆体を調製する効率的な方法であって、穏やかな条件下で、極性有機溶媒の存在下、硫黄含有誘導体の金属塩からなる群から選択される還元剤を使用して、アルドオキシム基を対応するシアノ誘導体に変換すると同時に、Ｎ−酸素化イミダゾール環をイミダゾールに還元することによる方法に関する。

Description

本発明は、殺真菌剤シアゾファミドを調製するための重要な中間体である式（Ｉ）の化合物として表される５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニトリルを調製する改良方法に関する。

式（Ｉ）の化合物として表される化合物５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニトリルは、殺真菌剤シアゾファミドを調製するための重要な中間体である。式（Ｉ）の化合物は、そのアルドオキシムＮ−オキシド前駆体である式（ＩＩ）として表される１−ヒドロキシ−４−（４−メチルフェニル）−３−オキシド−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサルデヒドオキシムから対応するシアノ誘導体への変換およびその後のイミダゾール環のＮ−オキシド基の還元によって調製できたことが文献ですでに開示されている。

塩化リン、五酸化リン、塩化チオニルなどの適切な脱水剤を使用した、アルドオキシムから対応するシアノ誘導体への変換が開発され、文献にすでに記載されている。すなわち、塩化チオニルは、シアゾファミドのアルドオキシム中間体からそのシアノ誘導体への変換のための一般的な脱水剤として文献に記載されている。

欧州特許出願公開第０７０５８２３号には、シアゾファミドを調製する方法であって、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミドの存在下で塩化チオニルを使用して、式（ＩＩ）として表される中間体のアルドオキシム基を脱水し、塩化硫黄をさらに添加して、式（Ｉ）として表される２−シアノイミダゾール中間体を生成するステップを含む方法が記載されている。

日本特許第２８７９１６４号には、シアゾファミドを調製する方法であって、好ましくは塩基の存在下でリンまたは硫黄の塩化物またはオキシ塩化物を使用して、式（ＩＩ）として表される中間体のアルドオキシム基を脱水して、式（Ｉ）として表される２−シアノイミダゾール中間体を生成するステップを含む方法が記載されている。

中国特許第１０２４２４６７１号には、シアゾファミドを調製する方法であって、塩化チオニルを使用して、式（ＩＩ）として表される中間体のアルドオキシム基を脱水し、続いてａ）塩素化剤Ｎ−クロロスクシンイミド、およびｂ）亜ジチオン酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムまたは亜硫酸水素ナトリウム（sodium hydrogen sulfite）などの還元剤を添加し、式（ＩＩＩ）として表される２−シアノイミダゾール中間体を生成するステップを含む方法が記載されている。

しかし、上記の脱水試薬には、厳しい反応条件、長い反応時間、低い収率、有毒で高価なまたは容易に入手できない試薬の使用、および時間のかかる後処理などいくつかの点で限界がある。

塩化チオニルは、化学プロセスで使用する前に新たに蒸留されるべきである危険な催涙物質である。さらに、遅い反応速度および長い反応時間のため、高い反応温度および大過剰の塩化チオニルを使用して、アルドオキシム基の好都合な脱水速度を達成しなければならない。

脱水反応における大過剰の塩化チオニルの使用は、生成物を単離および回収する前に未反応の塩化チオニルを除去しなければならないので、望ましくない。

さらに、すでに公知であり、米国特許第４６０５５２１号に記載されている通り、過剰量の塩化チオニルの使用を、高い反応温度および６０℃より高い高温での長いストリッピング時間と組み合わせると、有機ニトリルが急速に褐色化し、やはり望ましくない残留硫黄含有量が増加する。

上記を考慮して、殺真菌剤シアゾファミドを調製するための重要な中間体である、式（Ｉ）の化合物として表される５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニトリルを商業的に調製する改良方法であって、工業的使用に適しており、高効率、低コストで、環境に優しく、より高い収率および容易な後処理をもたらし、それによって先行技術の欠陥を克服する改良方法が必要とされている。

驚くべきことに、メタ重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム（sodium bisulfite）、亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、亜硫酸カリウム、亜ジチオン酸カリウム、亜ジチオン酸ナトリウム、および／またはそれらの混合物などの硫黄含有誘導体の金属塩からなる群から選択される還元剤によって、式（ＩＩ）の化合物のイミダゾール環のアルドオキシム置換基から対応するシアノ基への成功裏の変換が行われと同時に、イミダゾール部分の酸素化窒素が還元されて、式（Ｉ）として表される対応する２−シアノイミダゾールが生成されることが明らかになった。上記の本発明の方法によって、有機性廃棄物が少なくなり、生成物の収率が高くなり、先行技術で報告されている有毒で腐食性の脱水剤の使用が回避される。

本発明は、次式（Ｉ）：

で表される２−シアノイミダゾール化合物を調製する方法であって、次式（ＩＩ）：

で表される化合物を、極性有機溶媒の存在下で硫黄含有誘導体の金属塩からなる群から選択される還元剤と反応させるステップを含む方法を提供する。

硫黄含有誘導体の金属塩は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属塩ならびにそれらの混合物からなる群から選択され、好ましくはメタ重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、亜硫酸カリウム、亜ジチオン酸カリウム、亜ジチオン酸ナトリウム、および／またはそれらの混合物から選択される。

別の実施形態において、本発明は、次式（ＩＩＩ）：

で表される４−クロロ−２−シアノ−イミダゾール化合物を調製する方法であって、ａ）次式（ＩＩ）：

で表される化合物を、極性有機溶媒の存在下で硫黄含有誘導体の金属塩からなる群から選択される還元剤と反応させるステップと、ｂ）ステップａ）で得られた生成物を塩素化剤と反応させるステップとを含む方法を提供する。

別の実施形態において、本発明は、式（ＩＶ）：

で表される、シアゾファミドと呼ばれる２−シアノイミダゾールを調整する方法であって、ａ）次式（ＩＩ）：

で表される化合物を、極性有機溶媒の存在下で硫黄含有誘導体の金属塩からなる群から選択される還元剤と反応させるステップと、ｂ）ステップａ）で得られた生成物を塩素化剤と反応させて、式（ＩＩＩ）の４−クロロ−２−シアノ−イミダゾール化合物を得るステップと、ｃ）式（ＩＩＩ）の化合物を、塩基および極性有機溶媒の存在下でＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイルクロリドと反応させるステップとによる方法を提供する。

定義：
本発明の主題を詳細に記載する前に、本明細書で使用されるいくつかの用語の定義を記載することは有益でありうる。別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての科学技術用語は、本主題が属する技術分野の技術者によって通常理解されているのと同じ意味を有する。

本明細書で使用される用語「ａ」または「ａｎ」は、別段の明確な記載のない限り、単数形および複数形を包含する。したがって、用語「ａ」、「ａｎ」または「少なくとも１つ」を本出願では同義に使用することができる。

本出願全体にわたって、様々な実施形態の説明に、用語「含む」が使用される。しかし、当業者は、いくつかの特定の場合に、代替として「から本質的になる」または「からなる」という言葉を使用して、実施形態を説明することがあることを理解する。

本教示をよりよく理解し、本教示の範囲を限定しないために、別段の指示がない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される量、百分率、または割合および他の数値を表すすべての数は、すべての場合に用語「約」によって修飾されると理解されるものとする。したがって、そうでないことが示されていない限り、以下の本明細書および添付の特許請求の範囲に記載されている数値パラメータは、得られるよう求められている所望の特性に応じて変わりうる近似値である。少なくとも、各数値パラメータは、報告された有効桁数を考慮に入れて、普通の丸め技法を適用することによって少なくとも解釈されるべきである。この点に関して、本明細書における用語「約」の使用は、具体的には表示値から±１０％の範囲を含む。さらに、本明細書で同じ成分または特性に向けられているすべての範囲の端点は、端点を含み、独立して組み合わせられ、すべての中間点および範囲を含む。

２−シアノイミダゾール化合物の調製：
本発明は、次式（Ｉ）：

で表される２−シアノイミダゾール化合物を調製する方法であって、次式（ＩＩ）：

で表される化合物を、極性有機溶媒の存在下で硫黄含有誘導体の金属塩からなる群から選択される還元剤と反応させるステップを含む方法を提供する。

実施形態によれば、硫黄含有誘導体の金属塩は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属塩ならびにそれらの混合物からなる群から選択され、好ましくはメタ重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、亜硫酸カリウム、亜ジチオン酸カリウム、亜ジチオン酸ナトリウム、および／またはそれらの混合物から選択される。

実施形態によれば、反応に悪影響を及ぼさない極性有機溶媒であればいずれでも使用することができる。

極性有機溶媒は限定されるものではないが、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル、および／またはそれらの混合物が挙げられる。

実施形態によれば、反応に悪影響を及ぼさない追加の有機溶媒を含めることができる。

そのような追加の有機溶媒は限定されるものではないが、例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチルなどが挙げられる。

実施形態によれば、式（Ｉ）として表される化合物を調製する方法は、約４０℃〜１５０℃、好ましくは約７０℃〜１２０℃の温度で実施することができる。

実施形態によれば、式（ＩＩ）の化合物対還元剤のモル比は、約１：１〜１：６、好ましくは約１：１〜約１：３、より好ましくは約１：１〜約１：１．５である。

別の実施形態において、本発明は、次式（ＩＩＩ）：

で表される４−クロロ−２−シアノ−イミダゾール化合物を調製する方法であって、ａ）次式（ＩＩ）：

で表される化合物を、極性有機溶媒の存在下で硫黄含有誘導体の金属塩からなる群から選択される還元剤と反応させるステップと、ｂ）ａ）の生成物を塩素化剤と反応させるステップとを含む方法を提供する。

実施形態によれば、塩素化ステップは、Ｎ−クロロスクシンイミド、スルフリルクロリドおよび当技術分野において公知である同類のもの（これらに限定されない）からなる群から選択される塩素化剤の存在下で実施される。

実施形態において、塩素化反応は、０℃〜４０℃の温度で実施される。

別の実施形態において、本発明は、式（ＩＶ）で表されるシアゾファミドと呼ばれる２−シアノイミダゾール：

を、ａ）次式（ＩＩ）：

で表される化合物を、極性有機溶媒の存在下で硫黄含有誘導体の金属塩からなる群から選択される還元剤と反応させるステップと、ｂ）ステップａ）で形成された生成物を塩素化剤と反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物を得るステップと、ｃ）式（ＩＩＩ）の化合物を、塩基および極性有機溶媒の存在下でジメチルスルファモイルクロリドと反応させるステップとによって調製する方法を提供する。

実施形態において、塩基は、好ましくはアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、水素化物、アルカリ土類金属水酸化物およびアルカリ土類金属炭酸塩からなる群から選択される。これらのうち、アルカリ金属の炭酸塩が好ましく、炭酸カリウムが特に好ましい。

実施形態によれば、反応に悪影響を及ぼさない極性有機溶媒であればいずれでも使用することができる。

好ましい実施形態において、極性有機溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル、および／またはそれらの混合物から選択することができる。

実施形態によれば、シアゾファミドと呼ばれる式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩ）として表される中間体および／または式（ＩＩＩ）を単離することなく現場調製される。

本発明によって包含される方法に関与する反応の進行は、いずれか適当な方法を使用してモニターすることができる。その方法としては、例えば、クロマトグラフ法、例えば高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）などを挙げることができる。

さらに別の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物を、当技術分野において周知であるいずれかの従来技法によって反応混合物から単離することができる。そのような単離技法は、濃縮、抽出、沈澱、冷却、濾過、結晶化、遠心、およびそれらの組合せからなる群から制限なく選択することができ、次に乾燥を行う。

実施形態によれば、得られた式（Ｉ）の化合物は、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の純度で存在する。特に、先行技術で報告されている塩化チオニルまたは他の腐食性の脱水剤の代わりに、硫黄含有誘導体の金属塩からなる群から選択される還元剤を使用すると、生成コストが削減され、後処理が単純化され、あらゆる有毒廃棄物およびさらなる廃棄問題が最小限に抑えられる。

以下の実施例は、本発明のいくつかの実施形態を説明するために記載されている。しかし、それらは、本発明の広範な範囲を限定するものと解釈されるべきでない。当業者は、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、本明細書に開示される原理の多くの変形形態および修正形態に容易に想到することができる。

[実施例１]
（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニトリルの調製：
２５０ｇの１−ヒドロキシ−４−（４−メチルフェニル）−３−オキシド−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサルデヒドオキシム（０．９５モル）および７５０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを５リットルのフラスコ中で混合し、１００℃に加熱した。メタ重亜硫酸ナトリウム（２３５ｇ、１．２モル）を分割投入した。混合物を１００℃で８時間保持した。混合物を室温に冷却し、２０００ｍｌの水を添加して、生成物を沈澱させた。固体を濾別し、水およびトルエンで洗浄し、乾燥した。１３９ｇの粗（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニトリルが得られた。純度９４．６％。

[実施例２]
（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニトリルの調製：
２５０ｇの１−ヒドロキシ−４−（４−メチルフェニル）−３−オキシド−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサルデヒドオキシム（０．９５モル）、６２５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび１２５ｍｌのアセトニトリルを５リットルのフラスコ中で混合し、８０℃に加熱した。重亜硫酸ナトリウム（２５５ｇ、２．４モル）を分割投入した。混合物を１０５℃にゆっくり加熱し、４時間保持した。混合物を室温に冷却し、１５００ｍｌの水を添加して、生成物を沈澱させた。実施例１に記載されているように、固体を濾別し、洗浄し、清浄し、乾燥して、１４０ｇの（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニトリルを得た。純度９５．３％。

[実施例３]
５−クロロ−４−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニトリルの調製：
１１０ｇの実施例１の生成物を、５００ｍｌのフラスコ中で５５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび５５ｍｌのアセトニトリルと混合した。８６ｇのスルフリルクロリドを滴下して加え、２５℃未満の温度を維持した。添加が完了した後、混合物を２０℃でさらに１時間撹拌した。反応の塊を１０％水酸化ナトリウムで中和し、さらに１時間撹拌した。粗生成物を濾別し、水で洗浄し、トルエン中で再びスラリーにし、濾過し、真空オーブン中で乾燥して、１０４ｇの５−クロロ−４−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニトリルを得た。

[実施例４]
４−クロロ−２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミドの調製：
９０ｇの実施例３の生成物を、５００ｍｌのフラスコ中で１１７ｇの炭酸カリウムおよび１００ｍｌの酢酸エチルと混合した。混合物を７５℃に加熱し、８７ｇのＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイルクロリドを３０分かけて滴下して加えた。温度を１０時間維持した。冷却した後、酢酸エチルおよび水を添加し、混合物を濾過した。固体を水および酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、６８ｇの４−クロロ−２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミドを得た。純度９６．１％。

Claims (15)

1. 次式（Ｉ）：
   
   で表される２−シアノイミダゾール化合物を調製する方法であって、次式（ＩＩ）：
   
   で表される化合物を、極性有機溶媒の存在下で硫黄含有誘導体の金属塩からなる群から選択される還元剤と反応させるステップを含む方法。
2. 前記硫黄含有誘導体の金属塩が、アルカリ金属およびアルカリ土類金属塩ならびにそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
3. 還元剤が、メタ重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、亜硫酸カリウム、亜ジチオン酸カリウム、亜ジチオン酸ナトリウム、および／またはそれらの混合物からなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
4. 前記極性有機溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ν，Ν−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル、および／またはそれらの混合物から選択される、請求項１に記載の方法。
5. 反応が、約４０℃〜１５０℃の温度で実施される、請求項１に記載の方法。
6. 前記反応が、約７０℃〜１２０℃の温度で実施される、請求項１に記載の方法。
7. 式（ＩＩ）の化合物と前記還元剤のモル比が、約１：１〜約１：６である、請求項１に記載の方法。
8. 式（ＩＩ）の前記化合物と前記還元剤のモル比が、約１：１〜約１：３である、請求項１に記載の方法。
9. 式（ＩＩ）の前記化合物と前記還元剤のモル比が、約１：１〜約１：５である、請求項１に記載の方法。
10. 次式（ＩＩＩ）：
    
    で表される４−クロロ−２−シアノ−イミダゾール化合物を調製する方法であって、
    ａ）次式（ＩＩ）：
    
    で表される化合物を、硫黄含有誘導体の金属塩からなる群から選択される前記還元剤と反応させるステップと、
    ｂ）ａ）の前記生成物を塩素化剤と反応させるステップと
    を含む方法。
11. 前記塩素化剤が、Ｎ−クロロスクシンイミドおよび／またはスルフリルクロリドからなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
12. 塩素化反応が、０℃〜４０℃の温度で実施される、請求項１０に記載の方法。
13. 次式（ＩＶ）：
    
    で表される２−シアノイミダゾール化合物を調製する方法であって、
    ａ）次式（ＩＩ）：
    
    で表される化合物を、硫黄含有誘導体の金属塩からなる群から選択される前記還元剤と反応させるステップと、
    ｂ）ａ）の前記生成物を塩素化剤と反応させるステップと、
    ｃ）ｂ）の前記生成物を、塩基および極性有機溶媒の存在下でΝ，Ν−ジメチルスルファモイルクロリドと反応させるステップと
    を含む方法。
14. 前記塩基が、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、水素化物、アルカリ土類金属水酸化物およびアルカリ土類金属炭酸塩からなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
15. 式（ＩＶ）で表される化合物を現場調製するステップを含む、請求項１３に記載の方法。