ES2890553T3 - Proceso para la preparación de compuestos de 2-cianoimidazol - Google Patents

Proceso para la preparación de compuestos de 2-cianoimidazol Download PDF

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Abstract

Un proceso para la preparación del compuesto 2-cianoimidazol representado por la siguiente fórmula (I): **(Ver fórmula)** proceso que comprende la reacción del compuesto representado por la siguiente fórmula (II): **(Ver fórmula)** con un agente reductor seleccionado del grupo que consiste en sales metálicas de derivados que contienen azufre en presencia de un disolvente orgánico polar.

Description

DESCRIPCIÓN
Proceso para la preparación de compuestos de 2-cianoimidazol
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un proceso mejorado para la preparación de 5-(4-metilfenil)-1H-imidazol-2-carbonitrilo representado como compuesto de fórmula (I), un intermedio importante para la preparación del fungicida ciazofamida.
Figure imgf000002_0001
El compuesto 5-(4-metilfenil)-1H-imidazol-2-carbonitrilo representado como compuesto de fórmula (I), es un intermedio importante para la preparación del fungicida ciazofamida.
Se ha descrito previamente en la bibliografía que el compuesto de fórmula (I) podría prepararse mediante la conversión de su precursor de N-óxido de aldoxima, 1-hidroxi-4-(4-metilfenil)-3-óxido-1H-imidazol-2-carboxaldehído oxima, representada como fórmula (II), al correspondiente derivado ciano y posterior reducción del grupo N-óxido del anillo imidazol.
La conversión de la aldoxima en el derivado ciano correspondiente usando agentes deshidratantes apropiados tales como cloruro de fósforo, pentóxido de fósforo, cloruro de tionilo y similares, se ha desarrollado y descrito previamente en la bibliografía. Concretamente, el cloruro de tionilo se describe en la bibliografía como un agente de deshidratación común para la conversión del intermedio de aldoxima de ciazofamida en su derivado ciano.
La solicitud de patente europea EP 0705823 describe el proceso de preparación de ciazofamida que incluye la etapa de deshidratación del grupo aldoxima del intermedio representado como fórmula (II) usando cloruro de tionilo en presencia de N,N-dialquilamida y posterior adición de cloruro de azufre para producir un intermedio de 2-cianoimidazol representado como fórmula (I).
La patente japonesa JP 2879164 describe el proceso de preparación de ciazofamida que incluye la etapa de deshidratación del grupo aldoxima del intermedio representado como fórmula (II) utilizando fósforo o cloruro u oxicloruro de azufre, preferentemente en presencia de una base para producir un intermedio 2-cianoimidazol, representado como fórmula (I).
La patente china CN 102424671 describe el proceso de preparación de ciazofamida que incluye la etapa de deshidratación del grupo aldoxima del intermedio representado como fórmula (II) utilizando cloruro de tionilo, y posterior adición de a) un agente de cloración de N-clorosuccinimida y de b) un agente de reducción tal como ditionito de sodio, sulfito de sodio o hidrogenosulfito de sodio para producir un intermedio de 2-cianoimidazol representado como fórmula (III).
Los reactivos de deshidratación antes mencionados, sin embargo, tienen limitaciones en algunos aspectos, como las duras condiciones de reacción, largo tiempo de reacción, rendimientos bajos, uso de reactivos tóxicos, costosos o menos fácilmente disponibles y un tratamiento tedioso.
El cloruro de tionilo es un lacrimógeno severo que debe destilarse poco antes de su uso en procesos químicos. Así mismo, debido a su lenta velocidad de reacción y largos tiempos de reacción, deben usarse temperaturas de reacción elevadas y un gran exceso de cloruro de tionilo para lograr una velocidad conveniente de deshidratación del grupo aldoxima.
El uso de grandes excesos de cloruro de tionilo en reacciones de deshidratación es indeseable, ya que cualquier cloruro de tionilo que no haya reaccionado debe eliminarse antes de aislar y recuperar el producto.
Así mismo, como ya se conoce y cita en el documento US 4605521, el uso de una cantidad en exceso de cloruro de tionilo en combinación con altas temperaturas de reacción y largos tiempos de extracción a temperaturas elevadas superiores a 60 °C oscurecerá rápidamente los nitrilos orgánicos y aumentará el contenido de azufre residual, lo que también es indeseable.
En vista de lo anterior, existe la necesidad de un proceso mejorado para la preparación comercial de 5-(ptolil)-1H-imidazol-2-carbonitrilo representado como un compuesto de fórmula (I), un intermedio importante para la preparación del fungicida ciazofamida, proceso que es adecuado para uso industrial, altamente eficiente, de bajo coste, respetuoso con el medio ambiente y proporciona un mayor rendimiento y un procesamiento sencillo, que superan las deficiencias de la técnica anterior.
Se ha descubierto sorprendentemente que el agente reductor seleccionado del grupo que consiste en sales metálicas de derivados que contienen azufre tales como metabisulfito de sodio, bisulfito de sodio, sulfito de sodio, bisulfito de potasio, metabisulfito de potasio, sulfito de potasio, ditionito de potasio, ditionito de sodio y/o mezclas de los mismos realizan la conversión satisfactoria del sustituyente aldoxima del anillo de imidazol del compuesto de fórmula (II) en el grupo ciano correspondiente y, al mismo tiempo, se reducen los nitrógenos oxigenados del resto imidazol para producir el 2-cianoimidazol correspondiente representado como fórmula (I). El proceso inventivo antes mencionado produce menos residuos orgánicos, mayor rendimiento del producto y evita el uso de agentes de deshidratación tóxicos y corrosivos descritos en la técnica anterior.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona un proceso para la preparación del compuesto de 2-cianoimidazol representado por la siguiente fórmula (I):
Figure imgf000003_0001
proceso que comprende la reacción de un compuesto representado por la siguiente fórmula (II):
Figure imgf000003_0002
con el agente reductor seleccionado del grupo que consiste en sales metálicas de derivados que contienen azufre en presencia de un disolvente orgánico polar.
Las sales metálicas de derivados que contienen azufre se seleccionan del grupo que consiste en sales de metales alcalinos y alcalinotérreos y mezclas de las mismas; preferentemente de metabisulfito de sodio, bisulfito de sodio, sulfito de sodio, bisulfito de potasio, metabisulfito de potasio, sulfito de potasio, ditionito de potasio, ditionito de sodio y/o mezclas de los mismos.
En otra realización, la presente invención proporciona un proceso para la preparación del compuesto de 4-cloro-2-ciano-imidazol representado por la siguiente fórmula (III):
Figure imgf000004_0001
Con el agente reductor seleccionado del grupo que consiste en sales metálicas de derivados azufrados en presencia de un disolvente orgánico polar y b) hacer reaccionar el producto obtenido en la etapa a) con un agente de cloración. En otra realización, la presente invención proporciona un proceso para la preparación del 2-cianoimidazol conocido como ciazofamida, representado por la Fórmula (IV):
Figure imgf000004_0002
mediante: a) hacer reaccionar el compuesto representado por la siguiente fórmula (II):
Figure imgf000004_0003
con el agente reductor seleccionado del grupo que consiste en sales metálicas de derivados que contienen azufre en presencia de un disolvente orgánico polar; b) hacer reaccionar el producto obtenido en la etapa a) con un agente de cloración para obtener el compuesto 4-cloro-2-ciano-imidazol de fórmula (III) y c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (III) con cloruro de N,N-dimetilsulfamoílo en presencia de una base y un disolvente orgánico polar.
Descripción detallada de la invención
Definiciones
Antes de exponer en detalle la presente materia objeto, puede resultar útil proporcionar definiciones de ciertos términos que se utilizarán en el presente documento. A menos que se definan de otra manera, todos los términos científicos y técnicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que entiende normalmente un experto en la materia a la que pertenece la presente invención.
El término "un", "uno" o "una", como se usan en el presente documento, incluyen el singular y el plural, a menos que se indique específicamente lo contrario. Por lo tanto, los términos "un", "una" o "al menos uno" se puede usar indistintamente en esta solicitud.
A lo largo de la solicitud, las descripciones de diversas realizaciones utilizan el término "que comprende"; sin embargo, un experto en la materia entenderá que, en algunos casos específicos, una realización puede describirse alternativamente utilizando el lenguaje "que consiste esencialmente en" o "que consiste en".
Con el fin de comprender mejor las presentes enseñanzas y de ninguna manera limitar el alcance de las enseñanzas, salvo que se indique de otro modo, todos los números que expresan cantidades, porcentajes o proporciones y otros valores numéricos utilizados en la memoria descriptiva y las reivindicaciones, debe entenderse como modificado en todos los casos por el término "aproximadamente". En consecuencia, salvo que se indique lo contrario, los parámetros numéricos expuestos en la siguiente memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas son aproximaciones que pueden variar dependiendo de las propiedades que se desean obtener. Finalmente, cada parámetro numérico debe interpretarse al menos a la luz del número de dígitos significativos indicados y mediante la aplicación de técnicas de redondeo habituales. En este sentido, el término "aproximadamente" en el presente documento incluye específicamente ± 10% de los valores indicados en el intervalo. Así mismo, los criterios de valoración de todos los intervalos dirigidos al mismo componente o a la misma propiedad en el presente documento incluyen los criterios de valoración, son combinables independientemente e incluyen todos los puntos e intervalos intermedios.
Preparación de compuestos de 2-cianoimidazol:
La presente invención proporciona un proceso para la preparación del compuesto de 2-cianoimidazol representado por la siguiente fórmula (I):
Figure imgf000005_0001
proceso que comprende la reacción del compuesto representado por la siguiente fórmula (II):
Figure imgf000005_0002
con el agente reductor seleccionado del grupo que consiste en sales metálicas de derivados que contienen azufre en presencia de un disolvente orgánico polar.
De acuerdo con una realización, las sales metálicas de derivados que contienen azufre se seleccionan del grupo que consiste en sales de metales alcalinos y alcalinotérreos y mezclas de las mismas; preferentemente de metabisulfito de sodio, bisulfito de sodio, sulfito de sodio, bisulfito de potasio, metabisulfito de potasio, sulfito de potasio, ditionito de potasio, ditionito de sodio y/o mezclas de los mismos.
De acuerdo con una realización, se puede utilizar cualquier disolvente orgánico polar que no tenga efectos adversos sobre la reacción.
Los ejemplos no limitantes de un disolvente orgánico polar incluyen N,N-dimetilacetamida, N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, acetonitrilo y/o mezclas de los mismos.
De acuerdo con una realización, se puede incluir un disolvente orgánico adicional que no tenga efectos adversos sobre la reacción.
Los ejemplos no limitantes de tal disolvente orgánico adicional incluyen acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de butilo y similares.
De acuerdo con una realización, el proceso de preparación del compuesto representado como fórmula (I) se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente 40 °C a 150 °C, preferentemente de aproximadamente 70 °C a 120 °C.
De acuerdo con una realización, la relación molar del compuesto de fórmula (II) al agente reductor es de aproximadamente 1:1 a 1:6, preferentemente de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:3, más preferentemente de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:1,5.
En otra realización, la presente invención proporciona un proceso para la preparación del compuesto de 4-cloro-2-ciano-imidazol representado por la siguiente fórmula (III):
Figure imgf000006_0001
proceso que comprende: a) hacer reaccionar el compuesto representado por la siguiente fórmula (II):
Figure imgf000006_0002
con el agente reductor seleccionado del grupo que consiste en sales metálicas de derivados que contienen azufre en presencia de un disolvente orgánico polar y b) hacer reaccionar el producto de a) con un agente de cloración.
De acuerdo con una realización, la etapa de cloración se lleva a cabo en presencia de un agente de cloración seleccionado del grupo que consiste en, pero sin limitación, N-clorosuccinimida, cloruro de sulfurilo, y similares, conocidos en la técnica.
En una realización, el proceso de cloración se lleva a cabo a una temperatura de 0 °C a 40 °C.
En otra realización, la presente invención proporciona un proceso para la preparación del 2-cianoimidazol conocido como ciazofamida, representado por la Fórmula (IV):
Figure imgf000007_0001
mediante: a) hacer reaccionar el compuesto representado por la siguiente fórmula (II)
Figure imgf000007_0002
con el agente reductor seleccionado del grupo que consiste en sales metálicas de derivados que contienen azufre en presencia de un disolvente orgánico polar; b) hacer reaccionar el producto formado en la etapa a) con un agente de cloración para obtener un compuesto de fórmula (III) y c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (III) con cloruro de dimetilsulfamoílo en presencia de una base y un disolvente orgánico polar.
En una realización, una base se selecciona preferentemente de un grupo que consiste en hidróxidos de metales alcalinos, carbonatos de metales alcalinos, hidruros, hidróxidos de metales alcalinotérreos y carbonatos de metales alcalinotérreos. Entre estos, se prefieren los carbonatos de metales alcalinos y se prefiere particularmente el carbonato de potasio.
De acuerdo con una realización, se puede utilizar cualquier disolvente orgánico polar que no tenga efectos adversos sobre la reacción.
En una realización preferida, un disolvente orgánico polar puede seleccionarse de N,N-dimetilacetamida, N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, acetonitrilo y/o mezclas de los mismos.
De acuerdo con una realización, el compuesto de fórmula (IV) conocido como ciazofamida se prepara in situ sin aislamiento de intermedios representados como fórmula (II) y/o de fórmula (III).
El progreso de las reacciones implicadas en los procesos incluidos en la invención se puede monitorear usando cualquier método adecuado, que puede incluir, por ejemplo, métodos cromatográficos tales como, p. ej., cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC), cromatografía en capa fina (TLC) y similares.
En otra realización más, los compuestos de fórmula (I), (III) y (IV) se pueden aislar de la mezcla de reacción mediante cualquier técnica convencional bien conocida en la técnica. Se pueden seleccionar tales técnicas de aislamiento, sin limitación, del grupo que consiste en concentración, extracción, precipitación, enfriamiento, filtración, cristalización, centrifugación, y una combinación de los mismos, seguido de secado.
De acuerdo con una realización, el compuesto resultante de fórmula (I) está presente con una pureza de al menos un 80 %, al menos un 85 %, al menos un 88 %, al menos un 89 %, al menos un 90 %, al menos un 91 %, al menos un 92 %, al menos un 93 %, al menos un 94 %, al menos un 95 %, al menos un 96 %, al menos un 97 %, al menos un 98 % o al menos un 99 %. En particular, el uso de agentes reductores seleccionados del grupo que consiste en sales metálicas de derivados que contienen azufre en lugar de cloruro de tionilo u otros agentes de deshidratación corrosivos descritos en la técnica anterior, reduce el coste de producción, simplifica el tratamiento y minimiza cualquier desperdicio tóxico y otros problemas de eliminación.
Los siguientes ejemplos se presentan para ilustrar ciertas realizaciones de la invención. Sin embargo, estos no deberían interpretarse de ninguna manera como limitantes del amplio alcance de la invención. Un experto en la materia puede idear fácilmente muchas variaciones y modificaciones de los principios descritos en el presente documento sin alejarse del espíritu y alcance de la invención.
EJEMPLO 1: Preparación de (4-met¡lfen¡l)-1H-¡m¡dazol-2-carbon¡tr¡lo:
Se mezclaron 250 g de 1-h¡drox¡-4-(4-met¡lfen¡l)-3-óx¡do-1H-¡m¡dazol-2-carboxaldehído ox¡ma (0,95 moles) y 750 ml de N,N-d¡met¡lacetam¡da en un matraz de 5 l¡tros y se calentó a 100 °C. El metab¡sulf¡to de sod¡o se cargó en porc¡ones (235 g, 1,2 moles). La mezcla se mantuvo a 100 °C durante 8 horas. La mezcla se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se añad¡eron 2000 ml de agua para prec¡p¡tar el producto. El sól¡do se f¡ltró, se lavó con agua y tolueno y se secó. Se obtuv¡eron 139 g de (4-met¡lfen¡l)-1H-¡m¡dazol-2-carbon¡tr¡lo en bruto, pureza = 94,6 %.
EJEMPLO 2: Preparac¡ón de (4-met¡lfen¡l)-1H-¡m¡dazol-2-carbon¡tr¡lo:
Se mezclaron 250 g de 1-h¡drox¡-4-(4-met¡lfen¡l)-3-óx¡do-1H-¡m¡dazol-2-carboxaldehído ox¡ma (0,95 moles), 625 ml de N,N-d¡met¡lacetam¡da y 125 ml de aceton¡tr¡lo en un matraz de 5 l¡tros y se calentó a 80 °C. El b¡sulf¡to de sod¡o se cargó en porc¡ones (255 g, 2,4 moles). La mezcla se calentó lentamente a 105 °C y se mantuvo durante 4 horas. La mezcla se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se añad¡eron 1500 ml de agua para prec¡p¡tar el producto. El sól¡do se f¡ltró y se lavó, se l¡mp¡ó y se secó como se descr¡be en el Ejemplo 1, para obtener 140 g de (4-met¡lfen¡l)-1H-¡m¡dazol-2-carbon¡tr¡lo, pureza = 95,3 %.
EJEMPLO 3: Preparac¡ón de 5-cloro-4-(4-met¡lfen¡l)-1H-¡m¡dazol-2-carbon¡tr¡lo:
Se mezclaron 110 g del producto del Ejemplo 1 en un matraz de 500 ml con 55 ml de N,N-d¡met¡lacetam¡da y 55 ml de aceton¡tr¡lo. Se añad¡eron gota a gota 86 g de cloruro de sulfur¡lo, manten¡endo la temperatura por debajo de 25 °C. Una vez completada la ad¡c¡ón, la mezcla se ag¡tó durante una hora más a 20 °C. La masa de reacc¡ón se neutral¡zó con h¡dróx¡do de sod¡o al 10 % y se ag¡tó durante una hora más. El producto en bruto se f¡ltró, se lavó con agua, se volv¡ó a suspender en tolueno, se f¡ltró y se secó en un horno de vacío para obtener 104 g de 5-cloro-4-(4-met¡lfen¡l)-1H-¡m¡dazol-2-carbon¡tr¡lo.
EJEMPLO 4: Preparac¡ón de 4-cloro-2-c¡ano-N.N-d¡met¡l-5-(4-met¡lfen¡l)-1H-¡m¡dazol-1-sulfonam¡da:
Se mezclaron 90 g de producto del Ejemplo 3 con 117 g de carbonato de potas¡o y 100 ml de acetato de et¡lo en un matraz de 500 ml. La mezcla se calentó a 75 °C y se añad¡eron gota a gota 87 g de cloruro de N,N-d¡met¡lsulfamoílo durante 30 m¡nutos. La temperatura se mantuvo durante 10 horas. Después de enfr¡arla, se añad¡eron acetato de et¡lo y agua y se f¡ltró la mezcla. El sól¡do se lavó con agua y con acetato de et¡lo, y se secó para obtener 68 g de 4-cloro-2- c¡ano-N,N-d¡met¡l-5-(4-met¡lfen¡l)-1H-¡m¡dazol-1-sulfonam¡da, pureza = 96,1 %.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un proceso para la preparación del compuesto 2-cianoimidazol representado por la siguiente fórmula (I):
Figure imgf000009_0001
proceso que comprende la reacción del compuesto representado por la siguiente fórmula (II):
Figure imgf000009_0002
con un agente reductor seleccionado del grupo que consiste en sales metálicas de derivados que contienen azufre en presencia de un disolvente orgánico polar.
2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde las sales metálicas de derivados que contienen azufre se seleccionan del grupo que consiste en sales de metales alcalinos y alcalinotérreos y mezclas de las mismas.
3. El proceso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde un agente reductor se selecciona del grupo que consiste en metabisulfito de sodio, bisulfito de sodio, sulfito de sodio, bisulfito de potasio, metabisulfito de potasio, sulfito de potasio, ditionito de potasio, ditionito de sodio y/o mezclas de los mismos.
4. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el disolvente orgánico polar se selecciona de N,N-dimetilacetamida, N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, acetonitrilo y/o mezclas de los mismos.
5. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el proceso se lleva a cabo a una temperatura de 40 °C a 150 °C.
6. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el proceso se lleva a cabo a una temperatura de 70 °C a 120 °C.
7. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la relación molar del compuesto de fórmula (II) al agente reductor es de 1:1 a 1:6.
8. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la relación molar del compuesto de fórmula (II) al agente reductor es de 1:1 a 1:3.
9. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la relación molar del compuesto de fórmula (II) al agente reductor es de 1:1 a 1:1,5.
10. Un proceso para la preparación del compuesto 4-cloro-2-ciano-imidazol representado por la siguiente fórmula (III):
Figure imgf000010_0001
proceso que comprende: a) hacer reaccionar el compuesto representado por la siguiente fórmula (II):
Figure imgf000010_0002
con el agente reductor seleccionado del grupo que consiste en sales metálicas de derivados que contienen azufre y b) hacer reaccionar el producto de a) con un agente de cloración.
11. El proceso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el agente de cloración se selecciona de un grupo que consiste en N-clorosuccinimida y/o cloruro de sulfurilo.
12. El proceso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde la reacción de cloración se lleva a cabo a una temperatura de 0 °C a 40 °C.
13. Un proceso para la preparación del compuesto 2-cianoimidazol representado por la siguiente fórmula (IV):
Figure imgf000010_0003
proceso que comprende: a) hacer reaccionar el compuesto representado por la siguiente fórmula (II):
con el agente reductor seleccionado del grupo que consiste en sales metálicas de derivados que contienen azufre y b) hacer reaccionar el producto de a) con un agente de cloración y c) hacer reaccionar el producto de b) con cloruro de N,N-dimetilsulfamoílo en presencia de una base y un disolvente orgánico polar.
14. El proceso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde la base se selecciona de un grupo que consiste en hidróxidos de metales alcalinos, carbonatos de metales alcalinos, hidruros, hidróxidos de metales alcalinotérreos y carbonatos de metales alcalinotérreos.
15. El proceso de acuerdo con la reivindicación 13, que comprende la preparación in situ del compuesto representado por la fórmula (IV).
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