ES2260625T3 - Procedimiento para la produccion de acidos tiocticos puros. - Google Patents

Procedimiento para la produccion de acidos tiocticos puros.

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ES2260625T3 ES03729427T ES03729427T ES2260625T3 ES 2260625 T3 ES2260625 T3 ES 2260625T3 ES 03729427 T ES03729427 T ES 03729427T ES 03729427 T ES03729427 T ES 03729427T ES 2260625 T3 ES2260625 T3 ES 2260625T3
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Gunter Laban
Peter Meisel
Gilbert Muller
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Meda Pharma GmbH and Co KG
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/02—Five-membered rings
    • C07D339/04—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 2, e.g. lipoic acid

Abstract

Procedimiento para la producción de ácido R-tióctico o S-tióctico racémico o de mezclas de los mismos de fórmula general III, caracterizado porque la solución de un sulfuro de fórmula general VI se dosifica en una mezcla constituida por azufre suspendido y una solución de un ácido octanoico racémico (R)- o (S)-6, 8-disustituido, las sales de metal alcalino correspondientes, ésteres de alquilo y mezclas de fórmula general I, en la que X, Y, R y R'' presentan los mismos significados indicados posteriormente, y a continuación, opcionalmente durante o después de la hidrólisis de un éster II formado como intermediario, se deja actuar un sulfito de fórmula general VII. X, Y = Cl, Br, OSO2R'' II R = alquilo-C1-4 R'' = alquilo-C1-4, arilo III R = H R = H, K, Na, alquilo-C1-4 M2S M''2SO3 VI VII M = K, Na, NH4 M'' = K, Na, NH4, Mg/2, Ca/2, Ba/2

Description

Procedimiento para la producción de ácidos tiócticos puros.
La invención se refiere a un procedimiento para la producción de ácidos tiócticos de fórmula general III en la forma del racemato y de los enantiómeros R y S, y de las mezclas de los mismos, a elevados rendimiento y pureza.
La expresión ácido tióctico utilizada a continuación en la presente memoria, debe interpretarse siempre como referida a la mezcla racémica (ácido R,S-tióctico) y también a los compuestos enantioméricos puros (ácido R-tióctico y ácido S-tióctico) y a las mezclas con cualquier contenido deseado de los enantiómeros.
El ácido tióctico es farmacológicamente activo y presenta propiedades antiflogísticas, antinociceptivas y citoprotectoras (patente EP 0427247).
Una indicación médica importante del ácido tióctico racémico es la terapia de larga duración a dosis elevadas de la polineuropatía diabética.
El ácido tióctico puede adquirir asimismo importancia en la lucha contra las enfermedades causadas por los virus VIH-1 y HTLV III B (A. Baur et al., Klin. Wochenschr. 69:722, 1991; J.P. Merin et al., FEBS Lett. 394:9, 1996).
El enantiómero R del ácido tióctico es una sustancia natural que se encuentra a concentraciones bajas en prácticamente todas las células animales y vegetales. El ácido R-tióctico resulta esencial como coenzima en la descarboxilación oxidativa de los ácidos \alpha-cetocarboxílicos (por ejemplo el ácido pirúvico).
Entre los isómeros ópticos puros del ácido tióctico, el enantiómero R presenta una actividad predominantemente antiflogística, mientras que el enantiómero S presenta una actividad predominantemente antinociceptiva (patente EP 0427247). Se han observado asimismo diferentes propiedades farmacocinéticas de los dos enantiómeros (por ejemplo R. Hermann et al., Eur. J. Pharmaceut. Sci. 4:1967, 1996). Por lo tanto, tanto la síntesis del racemato como la síntesis de los enantiómeros puros resulta de importancia considerable.
Un principio conocido para producir ácidos tiócticos de fórmula general III consiste en la reacción de ácidos octanoicos 6,8-disustituidos o sus sales de metal alcalino y ésteres de fórmula general I, en la que X, Y, R y R' presentan los significados indicados posteriormente, y X e Y pueden ser iguales o diferentes, con un reactivo de sulfurización que se prepara a partir de cantidades equimolares de sulfuro sódico y azufre y, en virtud de su composición estequiométrica, se denomina con frecuencia disulfuro sódico (Na_{2}S_{2}), o en la acción conjunta de sulfuro sódico (Na_{2}S) y azufre sobre los compuestos de fórmula general I (D.S. Acker y W.J. Wayne, J., Am. Chem. Soc. 17:6483, 1957; A.V. Rama Rao et al., Synth. Commun. 17:1339, 1987; M.H. Brookes et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1988, 9; P.C.B. Page et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans I 1990, 1615; A.S. Gopalan et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1990, 1897; J.S. Yadav et al., J. Carbohydrate Chem. 9:307, 1990; patente DE 19533881; G. Bringmann et al., Z. Naturforsch. 54b:655, 1999).
Los compuestos de fórmula general I pueden utilizarse tanto en la forma de racemato como en la forma de los enantiómeros R y S o de las mezclas de los mismos.
El procedimiento relevante es uno en el que los compuestos de fórmula general I se añaden a una solución del reactivo de sulfurización en un solvente, tal como etanol o DMF. En el caso de los ácidos de fórmula general I, R=H, el sulfuro sódico y el azufre se añaden conjuntamente a la sal de metal alcalino del ácido.
1
Los ésteres II obtenidos inicialmente en el caso de R = alquilo-C_{1-4} se hidrolizan a continuación mediante la adición de álcali en un medio homogéneo, proporcionando el ácido tióctico III. Se requieren tiempos de reacción prolongados tanto para la introducción de azufre para proporcionar II y para la hidrólisis para proporcionar III (por ejemplo, A.V. Rama Rao et al., Synth. Commun. 17:1339, 1987: 24 horas).
Los ácidos tiócticos III obtenidos bajo las condiciones indicadas se encuentran, sin embargo, contaminados hasta en varios puntos porcentuales por los compuestos IV y V, que pueden encontrarse presentes en la forma de los racematos o en la forma de enantiómeros R o S.
2
Debido a que los compuestos IV y V difieren estructuralmente del ácido tióctico únicamente en el número de átomos de azufre, las diferencias en las propiedades físico-químicas, tales como, por ejemplo, la volatilidad y la solubilidad, necesarias para operaciones económicas de separación y de purificación, tales como la destilación y la recristalización, sólo son pequeñas. La separación posterior de los productos secundarios IV y V formados durante la reacción resulta extremadamente complicada y, por lo tanto, no resulta posible de una manera económica. La detección resulta posible únicamente mediante procedimientos analíticos especiales, tales como, por ejemplo, HPLC. El hecho de que los compuestos IV y V se formaron asimismo con los procedimientos conocidos hasta la fecha no resulta sorprendente debido a que es generalmente conocido que se forma una mezcla de sulfuros (Na_{2}S_{x}) de diferentes longitudes de cadena x en la reacción del sulfuro sódico (Na_{2}S) con el azufre. Como resultado de esto, en la reacción de los ácidos octanoicos 6,8-disustituidos y sus sales y ésteres de metal alcalino con sulfuro sódico/azufre (proporción molar de 1:1), no sólo se espera el ácido tióctico basándose en la estequiometría formada (x = 2, incorporación de una unidad de S_{2}) sino que, mediante la incorporación de "S_{1}" (cuando x = 1), se forma ácido 5-(2-tiaciclobutilvalérico) IV y, mediante la incorporación de "S_{3}" (cuando x = 3), se forma ácido 5-(1,2,3)tritian-4-ilpentanoico V, además de polisulfuros cíclicos y alifáticos superiores.
Los problemas de calidad asociados con la introducción directa en una etapa del azufre en los ácidos octanoicos 6,8-disustituidos y de sus sales y ésteres de metal alcalino de fórmula general I, por lo tanto, con frecuencia se evitaban mediante reducción en primer lugar del ácido tióctico crudo por medio de NaBH_{4} para formar ácido 6,8-dimercaptooctanoico, que debía oxidarse en una etapa adicional a ácido tióctico (por ejemplo la patente DE 1953381).
Como resultado, sin embargo, sólo se conseguía una reducción de la concentración del compuesto V degradable mediante la reducción del ácido 6,8-dimercaptooctanoico, pero no la eliminación de IV.
Resulta todavía más complicada la introducción de azufre a través de la reacción de los ácidos octanoicos 6,8-disustituidos y sus ésteres con tiourea, proporcionando las sales del ácido 6,8-bis(amidiniotio)octanoico, proporcionando la rotura del mismo, ácido 6,8-dimercaptooctanoico, y proporcionando la oxidación, ácido tióctico (procedimiento en 3 etapas, por ejemplo F. Balkenhohl y J. Paust, Z. Naturforsch. 54b:649, 1999; patente DE 19601787).
En resumen, puede afirmarse que el procedimiento descrito es pobre y que no existe un procedimiento económico para producir ácido tióctico puro de fórmula general III. La provisión de ácido tióctico puro resulta asimismo, sin embargo, particularmente importante debido a la terapia indicada anteriormente de larga duración a dosis elevadas.
Por lo tanto, un objetivo de la invención consiste en proporcionar un procedimiento de producción económico para el compuesto III a elevados pureza y rendimiento.
Dicho objetivo se consigue si en primer lugar se dosifica un sulfuro de fórmula general VI:
VIM_{2}S
en la que M es un ión de metal alcalino o un ión amonio, en una mezcla que consiste en azufre en suspensión y la solución de un ácido octanoico racémico (R) o (S)-6,8-disustituido, las sales de metal alcalino correspondientes y los ésteres de alquilo de fórmula general I, y se deja actuar a continuación un sulfito de fórmula general VII:
VIIM'_{2}SO_{3}
en la que M' es un ión de metal alcalino, un ión amonio o la mitad de un ión de metal de tierra alcalina. Resulta asimismo posible utilizar mezclas de los compuestos de fórmula general I. El sulfuro VI puede dosificarse en forma sólida o en solución acuosa o acuosa alcohólica. La solución acuosa alcohólica puede ser una mezcla de agua y un alcohol inferior con 1 a 3 átomos de C. El sulfito VII puede añadirse en forma de sal sólida o en solución acuosa.
\newpage
En el caso de los ésteres de fórmula general I, R = alquilo-C_{1-4}, resulta asimismo posible añadir el sulfito de fórmula general VII al inicio o durante la hidrólisis alcalina de II en III. Además, el sulfito de fórmula general VII puede añadirse asimismo en cada caso en partes tras la adición del sulfuro de fórmula general VI y al inicio o durante la hidrólisis alcalina de II en III.
Son solventes inertes miscibles en agua adecuados para los compuestos de fórmula general I, los solventes polares próticos, tales como los alcoholes inferiores con 1 a 3 átomos de C, y los solventes dipolares apróticos, tales como, por ejemplo, dimetilformamida, N-metilpirrolidona o acetona, y los solvente no polares, tales como, por ejemplo, tolueno o n-heptano. Los solventes indicados pueden utilizarse asimismo en forma de mezclas.
Resulta posible asimismo utilizar mezclas de agua tanto con los solventes puros como con las mezclas de solventes.
La proporción molar I:VI:azufre:VII es de 1:1:1:0,5 a 1:1,5:2:3, preferentemente de 1:1,1:1,5:1 a 1:1,1:1,5:2.
La introducción de azufre puede llevarse a cabo a temperaturas comprendidas entre 0ºC y 100ºC, preferentemente comprendidas en el intervalo entre 5ºC y 90ºC.
En casos especiales, tales como, por ejemplo, con la utilización de los ácidos (S) y (R)-8-cloro-6-sulfoniloxioctanoicos, las sales de metal alcalino correspondientes y ésteres de alquilo de fórmula general I (X = Cl, Br, Y = OSO_{2}R'), resulta necesario, con el fin de evitar racemizaciones, variar la temperatura de reacción escalonadamente mediante la adición del azufre a una temperatura comprendida entre 30ºC y 50ºC, preferentemente comprendida entre 30ºC y 45ºC, y sólo después incrementar la temperatura de reacción. La hidrólisis alcalina de II en III se lleva a cabo bajo condiciones suaves en el sistema de dos fases de ciclohexano o metil terc-butil éter/solución diluida de álcali, a temperaturas comprendidas entre 30ºC y 90ºC, habitualmente con tiempos de reacción de < 5 horas.
Los tiempos de reacción para la introducción de azufre, proporcionando II, y para la hidrólisis, proporcionando III, se ven sustancialmente acortados en comparación con la técnica anterior.
Dependiendo del derivado I de ácido octanoico utilizado, los ácidos tiócticos II se obtienen con rendimientos hasta superiores al 80% en forma muy pura sin la presencia de los compuestos IV y V.
En una forma de realización particular de la invención, resulta asimismo posible, en un procedimiento de otro modo de acuerdo con la invención, omitir la adición del sulfito de fórmula general VII durante la reacción de I para proporcionar II o para proporcionar III, e aislar inicialmente los productos crudos, particularmente altamente contaminados con el compuesto V.
Los productos puros pueden obtenerse mediante acción de los sulfitos de fórmula general VII, opcionalmente en presencia de solventes inertes, tales como ciclohexano o metil terc-butil éter, sobre los productos crudos disueltos en soluciones diluidas de álcali. A continuación, la invención se explica con mayor detalle haciendo referencia a los ejemplos, pero sin limitación de la misma.
Ejemplo 1
Se añadió una solución de 4,0 g (0,1 moles) de hidróxido sódico en 10 ml de agua a 100 ml de etanol (al 96%) y se añadieron en sucesión y bajo agitación, 21,3 g (0,1 moles) de ácido 6,8-diclorooctanoico racémico (D. S. Acker y W.J. Wayne, J. Amer. Chem. Soc. 79:6483, 1957) y 4,8 g (0,15 moles) de azufre. La mezcla se sometió a reflujo suave (temperatura interna comprendida entre 70ºC y 80ºC). Se añadió gota a gota una solución de 13,8 g (0,11 moles) de hidrato de sulfuro sódico (contenido: 62% de Na_{2}S), se disolvió en una mezcla de 70 ml de agua y 40 ml de etanol (al 96%), bajo agitación durante el curso de aproximadamente 2 horas bajo reflujo suave.
A continuación, se permitió la entrada de una solución de 18,9 g (0,15 moles) de sulfito sódico en 75 ml de agua, y se continuó la agitación durante 1 hora a una temperatura interna de aproximadamente 80ºC. Se sometió a enfriamiento hasta aproximadamente 50ºC y se añadieron 600 ml de agua y 250 ml de una mezcla 4:1 de ciclohexano/acetato de etilo. Se acidificó a una temperatura comprendida entre 35ºC y 40ºC con ácido hidroclórico al 10%, bajo agitación (pH 1). Se separaron las fases, se llevó a cabo la extracción con dos volúmenes de 100 ml de ciclohexano/acetato de etilo 4:1 a una temperatura comprendida entre 35ºC y 40ºC y las fases orgánicas agrupadas se evaporaron en el vacío bajo condiciones suaves (temperatura de baño de hasta 40ºC). Se enfrió hasta una temperatura comprendida entre 0ºC y 5ºC bajo agitación (inicio de la cristalización) y a continuación durante 2 a 3 horas a una temperatura comprendida entre -5ºC y -10ºC. Tras el lavado con ciclohexano frío y el secado (30ºC), se obtuvieron entre 17,7 g y 18,4 g (entre 86% y 89% de la cantidad teórica) de ácido R,S-tióctico puro. P.f.: 61ºC (del ciclohexano/acetato de etilo 4:1).
Ejemplo 2
Se añadieron 24,1 g (0,1 moles) de etil 6,8-diclorooctanoato y después 4,8 g (0,15 moles) de azufre bajo agitación a una mezcla de 50 ml de etanol y 50 ml de n-propanol. Tras calentar hasta una temperatura interna de entre 82ºC y 84ºC (reflujo), se añadió gota a gota una solución de 13,8 g (0,11 moles) de hidrato de sulfuro sódico (contenido: 62% de Na_{2}S) en 80 ml de agua y 40 ml de etanol, bajo agitación uniforme durante el curso de 2 a 2,5 horas.
A continuación, se añadió rápidamente una solución de 18,9 g (0,15 moles) de sulfito sódico en 75 ml de agua y se continuó el calentamiento durante 1 hora adicional bajo reflujo suave. Se enfrió hasta aproximadamente 50ºC, se añadieron 200 ml de ciclohexano y 300 ml de agua, el pH se ajustó a aproximadamente 1 con ácido hidroclórico al 10% a una temperatura interna de entre 30ºC y 35ºC bajo agitación y se continuó la agitación durante aproximadamente 15 minutos. Se separaron las fases, se añadió la fase ciclohexano a una solución de 8 g (0,2 moles) de hidróxido sódico en 600 ml de agua y se agitó uniformemente durante aproximadamente 4 horas a una temperatura interna de aproximadamente 70ºC (reflujo suave).
Se sometió a enfriamiento hasta aproximadamente 50ºC, las fases se separaron, se añadieron 500 ml de ciclohexano/acetato de etilo (95:5) a la fase acuosa y se acidificó con ácido hidroclórico aproximadamente al 10% a una temperatura interna comprendida entre 35ºC y 40ºC bajo agitación (pH entre 1 y 2). Tras la separación de fases, se llevó a cabo la extracción con 200 ml adicionales de ciclohexano/acetato de etilo (95:5).
Las fases orgánicas agrupadas se agitaron con 1 g de Diacel 300 BL (adyuvante de filtración) durante aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 30ºC y, tras la filtración en el vacío a una temperatura del baño no superior a 40ºC, la solución se redujo por evaporación hasta un volumen de aproximadamente 200 ml. Se dejó que se produjese la cristalización bajo agitación a una temperatura comprendida entre -5ºC y -10ºC durante 4 a 6 horas. Tras lavar con ciclohexano frío y secar a 30ºC, se obtuvieron entre 14,6 g y 15,7 g (entre el 71% y el 76% de la cantidad teórica) de ácido R,S-tióctico puro.
P.f.: 61ºC (del ciclohexano/acetato de etilo)
Ejemplo 3
Se añadieron 4,8 g (0,15 moles) de azufre bajo agitación a una solución de 22,7 g (0,1 moles) de metil (S)-6,8-diclorooctanoato (patente DE 19533881) en una mezcla de 50 ml de etanol y 50 ml de n-propanol.
Se calentó hasta una temperatura interna comprendida entre 82ºC y 84ºC (reflujo) y se añadió gota a gota una solución de 13,8 g (0,11 moles) de hidrato de sulfuro sódico (contenido: 62% de Na_{2}S) en 80 ml de agua y 40 ml de etanol, bajo agitación uniforme durante el curso de aproximadamente 2 horas. A continuación, se añadió rápidamente una solución de 18,9 g (0,15 moles) de sulfito sódico en 75 ml de agua, se continuó la agitación durante 1 hora adicional bajo reflujo suave, se sometió a enfriamiento hasta una temperatura comprendida entre 40ºC y 50ºC, se añadieron 200 ml de metil terc-butil éter (MTBE) y 300 ml de agua, se acidificó con ácido hidroclórico al 10% a una temperatura interna comprendida entre 30ºC y 35ºC (pH 1 a 2) y se continuó la agitación durante 15 minutos. Se separaron las fases, se añadió la fase MTBE a una solución de 8 g (0,2 moles) de sosa cáustica en 600 ml de agua y se agitó uniformemente el sistema de dos fases durante 2 a 3 horas a una temperatura interna de aproximadamente 55ºC (reflujo). Se enfrió hasta una temperatura comprendida entre 40ºC y 50ºC, se separaron las fases y se añadieron 300 ml de ciclohexano a la fase acuosa.
Se acidificó a una temperatura comprendida entre 35ºC y 40ºC con ácido hidroclórico al 10% bajo agitación (pH 1 a 2). Se separaron las fases, se llevó a cabo la extracción con 300 ml de ciclohexano a una temperatura comprendida entre 35ºC y 40ºC, se agitaron las fases de ciclohexano agrupadas durante 10 minutos con 1 g de Diacel 300 BL (adyuvante de filtración) a una temperatura comprendida entre 35ºC y 40ºC, se llevó a cabo la filtración y la solución se redujo por evaporación en el vacío a una temperatura no superior a 35ºC hasta alcanzar aproximadamente el 30% del volumen original. Se agitó durante 2 a 3 horas a una temperatura comprendida entre 6ºC y 10ºC, y los cristales se lavaron con ciclohexano frío (2 x 5 ml) y se secaron a temperatura ambiente.
Rendimiento: 15,2 a 16,3 g (entre el 74% y el 79% de la cantidad teórica) de ácido R-tióctico puro.
P.f.: entre 49ºC y 50ºC (del ciclohexano)
Ejemplo 4
Se añadió una solución de 28,7 g (0,1 moles) de metil (S)-8-cloro-6-mesiloxioctanoato (patente DE 19533881) en tolueno (solución al 66%, 43,5 g) a 50 ml de etanol y 50 ml de n-propanol, y se añadieron 4,8 g (0,15 moles) de azufre bajo agitación, se calentó hasta una temperatura interna comprendida entre 40ºC y 42ºC y se añadió gota a gota una solución de 13,8 g (0,11 moles) de hidrato de sulfuro sódico (contenido: 62% de Na_{2}S) en 80 ml de agua y 40 ml de etanol bajo agitación uniforme durante el curso de 1 hora. Bajo reflujo (entre 80ºC y 84ºC), se añadió gota a gota una solución de 18,9 g (0,15 moles) de sulfito sódico en 75 ml de agua durante el curso de 1 hora y se continuó la agitación durante 1 hora bajo reflujo. A continuación, se sometió a enfriamiento hasta una temperatura comprendida entre 40ºC y 50ºC, se añadieron 200 ml de ciclohexano y 300 ml de agua, se acidificó con ácido hidroclórico al 10% a una temperatura interna comprendida entre 30ºC y 35ºC (pH 1 a 2) y se continuó la agitación durante 15 minutos. Se separaron las fases, se añadió la fase ciclohexano a una solución de 8 g (0,2 moles) de sosa cáustica en 600 ml de agua y se agitó uniformemente el sistema de dos fases durante 2 a 3 horas a una temperatura interna de aproximadamente 60ºC. Se sometió a enfriamiento hasta una temperatura comprendida entre 40ºC y 50ºC, se separaron las fases y se añadieron 300 ml de ciclohexano a la fase acuosa.
A una temperatura comprendida entre 35ºC y 40ºC, se acidificó con ácido hidroclórico al 10% bajo agitación (pH 1 a 2). Se separaron las fases, se llevó a cabo la extracción con 300 ml de ciclohexano a una temperatura comprendida entre 35ºC y 40ºC, se agitaron las fases de ciclohexano agrupadas durante 10 minutos con 1 g de Diacel 300 BL (adyuvante de filtración), se llevó a cabo la filtración y la solución se redujo mediante evaporación en el vacío hasta una temperatura de baño de 40ºC hasta alcanzar el 30% del volumen original. Se agitó durante 2 a 3 horas a una temperatura comprendida entre 5ºC y 10ºC, y los cristales se lavaron con ciclohexano frío (2 x 5 ml) y se secaron a temperatura ambiente.
Rendimiento: 15,2 a 16,3 g (entre el 74% y el 79% de la cantidad teórica) de ácido R-tióctico puro.
P.f.: entre 49ºC y 50ºC (del ciclohexano)
Ejemplo 5
Se añadieron 4,8 g (0,15 moles) de azufre bajo agitación a una solución de 22,7 g (0,1 moles) de metil (S)-6,8-diclorooctanoato (patente DE 19533881) en una mezcla de 50 ml de etanol y 50 ml de n-propanol.
Se calentó hasta una temperatura interna comprendida entre 82ºC y 84ºC (reflujo) y se añadió gota a gota una solución de 13,8 g (0,11 moles) de hidrato de sulfuro sódico (contenido: 62% de Na_{2}S) en 80 ml de agua y 40 ml de etanol, bajo agitación uniforme durante el curso de aproximadamente 2 horas. A continuación, se agitó durante 1 hora adicional bajo reflujo suave, se enfrió hasta una temperatura comprendida entre 40ºC y 50ºC, se añadieron 200 ml de ciclohexano y 300 ml de agua, se acidificó con ácido hidroclórico al 10% a una temperatura interna comprendida entre 30ºC y 35ºC (pH 1 a 2) y se continuó la agitación durante 15 minutos. Se separaron las fases, se añadió la fase ciclohexano a una solución de 8 g (0,2 moles) de hidróxido sódico y 18,9 g (0,115 moles) de sulfito sódico en 600 ml de agua, y se agitó uniformemente el sistema de dos fases durante 2 horas a una temperatura interna de aproximadamente 60ºC. Se enfrió hasta una temperatura comprendida entre 40ºC y 50ºC, las fases se separaron y se añadieron 300 ml de ciclohexano a la fase acuosa. Se acidificó a una temperatura comprendida entre 35ºC y 40ºC con ácido hidroclórico al 10% bajo agitación (pH 1 a 2). Se separaron las fases, se llevó a cabo la extracción con 300 ml de ciclohexano a una temperatura comprendida entre 35ºC y 40ºC, se agitaron las fases de ciclohexano agrupadas durante 10 minutos con 1 g de Diacel 300 BL (adyuvante de filtración) a una temperatura comprendida entre 35ºC y 40ºC, se llevó a cabo la filtración y la solución se redujo mediante evaporación en el vacío a una temperatura de baño no superior a 40ºC hasta alcanzar aproximadamente el 30% del volumen original. Se agitó durante 2 a 3 horas a una temperatura comprendida entre 5ºC y 10ºC, y los cristales se lavaron con ciclohexano frío (2 x 5 ml) y se secaron a temperatura ambiente.
Rendimiento: 14,4 a 15,2 g (entre el 70% y el 74% de la cantidad teórica) de ácido R-tióctico puro.
P.f.: entre 49ºC y 50ºC (del ciclohexano)
Ejemplo 6
Se añadieron 4,8 g (0,15 moles) de azufre bajo agitación a una solución de 22,7 g (0,1 moles) de metil (S)-6,8-diclorooctanoato (patente DE nº 19533881) en una mezcla de 50 ml de etanol y 50 ml de n-propanol. Se calentó hasta una temperatura interna comprendida entre 82ºC y 84ºC (reflujo), se añadió gota a gota una solución de 13,8 g (0,11 moles) de hidrato de sulfuro sódico (contenido: 62% de Na_{2}S) en 80 ml de agua y 40 ml de etanol, bajo agitación uniforme durante el curso de aproximadamente 2 horas, y se añadió una solución de 9,5 g (0,075 moles) de sulfito sódico en 40 ml de agua. A continuación, se agitó durante 1 hora adicional bajo reflujo suave, se sometió a enfriamiento hasta una temperatura comprendida entre 40ºC y 50ºC, se añadieron 200 ml de ciclohexano y 300 ml de agua y se acidificó con ácido hidroclórico al 10% a una temperatura interna comprendida entre 30ºC y 35ºC (pH 1 a 2). Se separaron las fases, se añadió la fase ciclohexano a una solución de 8 g (0,2 moles) de hidróxido sódico y 9,5 g (0,075) de sulfito sódico en 600 ml de agua y el sistema de dos fases de agitó uniformemente durante 2 horas a una temperatura interna comprendida entre 68ºC y 70ºC (reflujo). Se sometió a enfriamiento hasta una temperatura comprendida entre 40ºC y 50ºC, las fases se separaron y se añadieron 300 ml de ciclohexano a la fase acuosa. A una temperatura comprendida entre 35ºC y 40ºC, se acidificó con ácido hidroclórico al 10% bajo agitación (pH 1 a 2). Se separaron las fases, se llevó a cabo la extracción con 300 ml de ciclohexano a una temperatura comprendida entre 35ºC y 40ºC, se agitaron las fases de ciclohexano agrupadas durante 10 minutos con 1 g de Diacel 300 BL (adyuvante de filtración) a una temperatura comprendida entre 35ºC y 40ºC, se llevó a cabo la filtración y la solución se redujo mediante evaporación en el vacío a una temperatura de baño no superior a 40ºC hasta alcanzar aproximadamente el 30% del volumen original. Se agitó durante 2 a 3 horas a una temperatura comprendida entre 6ºC y 10ºC, y los cristales se lavaron con ciclohexano frío (2 x 5 ml) y se secaron a temperatura ambiente.
Rendimiento: 15,0 a 16,1 g (entre el 73% y el 78% de la cantidad teórica) de ácido R-tióctico puro.
Ejemplo 7 Purificación del ácido tióctico crudo
Se introdujeron 5,1 g de ácido R-tióctico crudo (contenido de V: 14%) y 4 g de sulfito sódico en solución diluida de hidróxido sódico (1 g de NaOH disuelto en 150 ml de agua). La solución se agitó durante 3 horas a una temperatura interna comprendida entre 60ºC y 62ºC. Tras el enfriamiento, se añadieron 75 ml de ciclohexano y se acidificó con ácido hidroclórico diluido a una temperatura comprendida entre 35ºC y 40ºC bajo agitación (pH 1 a 2). Tras la separación de fases, se llevó a cabo la extracción con 75 ml de ciclohexano a una temperatura comprendida entre 35ºC y 40ºC. Los extractos agrupados se redujeron mediante evaporación en el vacío a una temperatura de baño máxima de 40ºC hasta aproximadamente un cuarto del volumen. La solución se agitó durante 2 a 3 horas a una temperatura comprendida entre 5ºC y 10ºC y los cristales se lavaron con ciclohexano frío y se secaron a temperatura ambiente.
Rendimiento: 4,1 g de ácido R-tióctico puro.
P.f.: entre 50ºC y 51ºC.

Claims (8)

1. Procedimiento para la producción de ácido R-tióctico o S-tióctico racémico o de mezclas de los mismos de fórmula general III, caracterizado porque la solución de un sulfuro de fórmula general VI se dosifica en una mezcla constituida por azufre suspendido y una solución de un ácido octanoico racémico (R)- o (S)-6,8-disustituido, las sales de metal alcalino correspondientes, ésteres de alquilo y mezclas de fórmula general I, en la que X, Y, R y R' presentan los mismos significados indicados posteriormente, y a continuación, opcionalmente durante o después de la hidrólisis de un éster II formado como intermediario, se deja actuar un sulfito de fórmula general VII.
3
2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la proporción molar I:VI:azufre:VII es de 1:1:1:0,5 a 1:1,5:2:3, preferentemente de 1:1,1:1,5:1 a 1:1,1:1,5:2.
3. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque, con la utilización de los ésteres de octanoico racémico (R) o (S)-6,8-disustituido o mezclas de los mismos de fórmula general I (R = alquilo-C_{1-4}), el éster racémico R-tióctico o S-tióctico formado inicialmente de fórmula general II se hidroliza para proporcionar ácido R-tióctico o S-tióctico racémico o mezclas de los mismos de fórmula general III.
4. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el sulfuro de fórmula general VI se dosifica en la forma de una solución acuosa o acuosa alcohólica.
5. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque se utilizan solventes polares próticos, solventes dipolares apróticos, solventes no polares, mezclas de dichos solventes y mezclas con agua, como solventes para los compuestos de fórmula general I.
6. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el sulfito de fórmula general VII se añade como sal sólida o en la forma de una solución acuosa.
7. Procedimiento para la hidrólisis de ésteres R-tiócticos o S-tiócticos racémicos crudos de fórmula general II en el sistema de dos fases para proporcionar ácido R-tióctico o S-tióctico racémico puro o mezclas de los mismos en presencia de sulfitos de fórmula general VI.
8. Procedimiento para la purificación de ácido R-tióctico o S-tióctico racémico o de las mezclas de los mismos mediante la acción de sulfitos de fórmula general VI, opcionalmente en presencia de solventes inertes, sobre los productos crudos disueltos en soluciones diluidas de álcali.
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ITMI20050466A1 (it) * 2005-03-22 2006-09-23 Laboratorio Chimico Int Spa Processo di purificazione in acqua di acido tiottico
US20090078581A1 (en) * 2007-09-24 2009-03-26 Applied Intellectual Capital Configurations and Methods of Reduction of Lipoic Acid
BRPI0916476A2 (pt) * 2008-12-01 2016-02-16 Invasc Therapeutics Inc composição, método de tratamento para um distúrbio relacionado ao sistema renina-angiotensina-aldosterona, método para reduzir a resistência à insulina, método para tratar um distúrbio relacionado à síndrome metabólica
JP2013155145A (ja) * 2012-01-31 2013-08-15 Sumitomo Seika Chem Co Ltd 環状ジスルフィド化合物の製造方法
CN105524040A (zh) * 2016-02-19 2016-04-27 苏州富士莱医药股份有限公司 一种r-硫辛酸的制备方法
CN105622571A (zh) * 2016-03-08 2016-06-01 苏州富士莱医药股份有限公司 一种r-硫辛酸氨基丁三醇盐的制备方法
CN112480065A (zh) * 2020-12-15 2021-03-12 苏州富士莱医药股份有限公司 一种硫辛酸杂质的制备方法
CN113292533B (zh) * 2021-05-25 2024-04-16 四川智强医药科技开发有限公司 硫辛酸中聚合物杂质的纯化方法
CN114149324B (zh) * 2021-12-07 2023-08-22 厦门金达威维生素有限公司 一种6-羟基-8-氯辛酸乙酯、6,8-二氯辛酸乙酯及硫辛酸的合成方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4797298A (en) * 1980-01-21 1989-01-10 Pfizer, Inc. Branched amides of L-aspartyl-D-amino acid dipeptides
DE19533881A1 (de) * 1995-09-13 1997-03-20 Dresden Arzneimittel Herstellung und Verwendung der reinen Enantiomere der 8-Chlor-6-sulfonyloxy-octansäuren und ihrer Alkylester und der reinen Enantiomere der 6,8-Dichlor-octansäure und ihrer Alkylester
DE19601787C1 (de) 1996-01-19 1997-07-24 Asta Medica Ag Herstellung und Verwendung von Salzen der 6,8-Bis(amidiniumthio)-octansäure
DE19709069C2 (de) 1997-03-06 2000-04-06 Asta Medica Ag Enantiomerenreine 3-Hydroxyoctandisäurediester, Verfahren zur Herstellung derselben durch asymmetrische katalytische Hydrierung sowie Verfahren zur Herstellung von R-(+)- und S-(-)-alpha-Liponsäure
IL123887A0 (en) * 1997-04-02 1998-10-30 Sankyo Co Dithiolan derivatives their use and pharmaceutical compositions containing the same
DE19834608A1 (de) * 1998-07-31 2000-02-03 Basf Ag Kristallmodifikation der Liponsäure
US6288106B1 (en) * 1999-05-25 2001-09-11 Chronorx, Llc Processes for the synthesis and use of various α-lipoic acid complexes
DE19938621A1 (de) * 1999-08-14 2001-02-22 Sueddeutsche Kalkstickstoff Verfahren zur Herstellung von lösemittelfreier alpha-Liponsäure
IT1319196B1 (it) * 2000-10-10 2003-09-26 Laboratorio Chimico Int Spa Sintesi dell'acido r(+)alfa-lipoico.
IT1319194B1 (it) * 2000-10-10 2003-09-26 Laboratorio Chimico Int Spa Processo per la produzione dell'acido tiottico racemo.
WO2002044163A2 (de) * 2000-11-30 2002-06-06 Basf Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von liponsäure und dihydroliponsaüre
DE10137381A1 (de) * 2001-07-31 2003-02-13 Viatris Gmbh Neue Modifikationen des Trometamolsalzes der R-Thioctsäure sowie Verfahren zu ihrer Herstellung

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