PT763533E - Preparacao e utilizacao dos enantiomeros puros do acido 8-cloro-6-sulfoniloxiloctanoico e seu ester alquilico e dos emantiomeros puros do acido 6, 8-diclorooctanoico e seu ester alquilico - Google Patents

Preparacao e utilizacao dos enantiomeros puros do acido 8-cloro-6-sulfoniloxiloctanoico e seu ester alquilico e dos emantiomeros puros do acido 6, 8-diclorooctanoico e seu ester alquilico Download PDF

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PT763533E PT96114417T PT96114417T PT763533E PT 763533 E PT763533 E PT 763533E PT 96114417 T PT96114417 T PT 96114417T PT 96114417 T PT96114417 T PT 96114417T PT 763533 E PT763533 E PT 763533E
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Gunter Laban
Thomas Beisswenger
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Asta Medica Ag
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Description

I
fj~' U, -* í! V
DESCRIÇÃO "PREPARAÇÃO E UTILIZAÇÃO DOS ENANTIÓMEROS PUROS DO ÁCIDO 8 - CLORO- 6 - SULFONILÓXILOCTANÓICO E SEU ÉSTER ALQUÍLICO E DOS ENANTIÓMEROS PUROS DO ÁCIDO 6,8-DICLOROOCTANÓICO E SEU ÉSTER ALQUÍLICO " [0001] A invenção refere-se a processos para a preparação de enantiómeros puros do ácido α-lipóico de fórmula IV bem como de enantiómeros puros do ácido di-hidrolipóico de fórmula V a partir de enantiómeros puros de ácido 8-cloro-6-hidróxioctanóico de fórmula VI. Para além disso a invenção refere-se a novos ácidos ( + ) e (-)-6,8-diclorooctanóicos de fórmula III bem como a processos para a sua preparação e para a preparação de enantiómeros puros de ácido α-lipóico de fórmula IV bem como enantiómeros puros de ácido di-hidrolipóico de fórmula V. 0 ácido α-lipóico é o ácido 1,2-ditiolano-3-pentanóico (ácido tio-octanóico) .
OR f γ v v “OH
Cl OSO2R’ R = Alquilo, I R=H
Arilo Cl Cl R=afquilo S S W II R=alquik>
[0002] 0 enantiómero R do ácido α-lipóico é um produto natural, que se encontra em concentrações muito reduzidas em praticamente todas as células animais e vegetais. Como coenzima, o ácido α-lipóico é de importância essencial na 1
descarboxilação oxidativa de ácidos α-cetocarboxílicos (por exemplo ácido pirúvico). 0 ácido α-lipóico é farmacologicamente activo e possui actividade antiflogística e antinociceptiva (analgésica), bomo como características citoprotectivas. Uma indicação muito importante do ponto de vista da medicina é o tratamento de polineuropatias diabéticas. Após novos resultados (ver CA 116: 207360), o ácido α-lipòico pode também ter algum significado no tratamento de doenças originadas pelos virus HIV-1 e HTLV IIIB.
[0003] A síntese de compostos racémicos de fórmula III é conhecido (US-A-2 792 406; US-A-2 980 716) . A preparação dos racematos de fórmula II também está descrita (US-A 2 877 235) .
[0004] Os isómeros ópticos puros do ácido α-lipóico (forma R-e S-, isto é, R-a-lipóico e S-a-lipóico) apresentam, ao contrário do racemato, actividade essencialmente antif logística, o enantiómero R e o enantiómero S uma actividade essencialmente antinociceptiva (EP 0 427 247, 0811.90). Assim é de grande importância, a síntese dos enantiómeros puros, em especial do enantiómero R-.
[0005] Os processos de preparação conhecidos dos enantiómeros puros do ácido α-lipóico abrangem a hidrólise do racemato do ácido α-lipóico ou seus passos anteriores, sínteses assimétricas sob a introdução de auxiliares quirais, sínteses "chiral pool" sob utilização de compostos de partida opticamente activos existentes na natureza, bem como sínteses microbianas. (Artigos de revisão: J.S. Yadav et al., J. Sei. Ind. Res. 1990, 49, 400, bem como A.G. Tolstikov et al., Bioorg. Khim. 1990, 16, 1670; L.Dasaradhi et al., J. Chem Soc., Chem Commun. 1990, 729; A.S Gopalan et al., J. Chem Perkin Trans. 1, 1990, 18 97; A.S. Gopalan et al-, Tetrahedron Lett. 1989, 5705; EP 0487986 A2, 14.11.91. 2 t
[0006] A hidrólise do racemato através da formação de sais diasteoisoméricos de ácido α-lipóico com a-metilbenzilamina opticamente activa (DE-OS 4137773.7, 16.11.91), representa até agora a variante mais económica. A desvantagem deste processo consiste contudo no facto da separação do racemato decorrer apenas no último passo da sequência sintética não podendo o enantiómero indesejado do ácido α-lipóico ser nem racemizado nem invertido. Também nos outros processos de hidrólise de racematos conhecidos, no pré-passo do ácido a-lipóico pode também, apenas um enantiómero, ser conduzido ao isómero opticamente activo desejado do ácido α-lipóico, e assim só se atingindo um rendimento teórico de 50% (E. Walton et al., J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 5144; D.S. Acker e W.J. Wayne, J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 6483; L.G. Chebotareva e A.M. Yurkevich, Khim.-Farm. Zh. 1980, 14, 92).
[0007] O objectivo da invenção é assim alcançar um processo para a preparação de enantiómeros puros de ácido α-lipóico e ácido di-hidrolipóico, em que a hidrólise do racemato decorre no passo mais cedo possível da via sintética, em que a transformação de ambos os enantiómeros resultantes de ácido 8-cloro-6-hidróxioctanóico resulte num enantiómero do ácido α-lipóico com um rendimento teórico de 100% sem que seja possível qualquer racemização adicional ou passo de inversão.
[0008] Em ambos os seguintes esquemas, estão representadas as vias de preparação do ácido R( + )- e S (-)-α-lipóico, em que R significa preferencialmente um grupo alquilo linear ou ramificado em C!-C4, isto é, grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo ou tert-butilo, em especial um grupo metilo, e R' significa de preferência um grupo metilo ou um grupo tolilo. 3 fr t
O
Cl OH
OR (+)/(-)-VIII R1 =-(CH2)4COOH R2 = -(CH2)4COOR R = Alquilo R’ = Alquilo, Arilo
<+)/<-)-vi Cl OH / \
rvR2 . rrR’ rrRl- -»» rrR Cl ÕH Cl OH Cl OH Cl OH (+) - VIII (+) - VI (-)-VI (-)-VIII
Cl 0S02R' (+) - II
T t ,R1 Cl ÕS02R' ci ói (+) -1 (+) - VII rr Cl Cl (+)-lll
rr SH SH (-)-V
R-(+) - IV s —s 4
(+)/(-)-VIII R1 =-(CH2)4COOH R2 = -(CH2)4COOR R = Alquilo R' = Alquilo, Ari lo
R
Cl OH (-) - VIII r^r (+v(-)-vi
Cl OH / \ ΓΎ Cl OH (-)-vi R1
Cl ÕH (+) - VI
,R
Cl ÕH (+) - VIII rr* Cl 0S02R' (-)-ll
rrR rrR
Cl oso2R' Cl Cl () vii rr Cl Cl (-)-lll
SH SH (+)-V
S —S s-(-) - iv 5
[0009] O material de partida do processo, o ácido racémico 8-cloro-6-hidróxioctanóico de fórmula VI, é obtido por via conhecida através da hidrólise do seu éster alquilico racémico de fórmula VIII (Y. Deguchi e K. Nakanishi, Yakugaku Zasshi 1963, 83, 701) .
[0010] 0 ácido (+)-8-cloro-6-hidróxioctanóico puro ou o ácido (-)-8-cloro-6-hidróxioctanóico puro podem ser obtidos por transformação do ácido 8-cloro-6-hidróxioctanóico racémico com os antípodas ópticos de α-metilbenzilamina, formando o par de sais diastereoisoméricos e isolamento dos sais dificilmente solúveis, com a hidrólise seguinte dos diastereoisómeros puros em forma de sais de ácido (+)-8-cloro-6-hidróxioctanóico e R ( + )-α-metilbenzilamina, em particular, ácido (-)-8-cloro-6-hidróxioctanóico e S(-)-a-metilbenzilamina, sob adição de ácidos, por exemplo, ácidos mineriais, ou bases, por exemplo, hidróxidos alcalinos.
[0011] Ambos os enantiómeros do ácido 8-cloro-6-hidróxioctanóico de fórmula VI podem, de acordo com a presente invenção, ser transformados directamente em ácido R- α-lipóico de fórmula (+)-IV, em que se transforma com cloreto de sulfonilo o ácido (+)-8-cloro-6-hidróxioctanóico, em particular seu éster alquilico, mantendo a configuração, e o ácido (-)-8-cloro-6-hidróxioctanóico, em particular o seu éster alquilico com inversão de configuração. A seguinte introdução de enxofre conduz finalmente aos produtos intermediários para se formar o ácido R-a-lipóico com uma pureza óptica excelente (ee - excesso enantiomérico > 99%, HPLC - cromatografia líquida de alta eficiência - quiral) .
[0012] Os enantiómeros do ácido 8-cloro-6-hidróxioctanóico de fórmula VI são passíveis de transformação estereoespecífica nos seus ésteres alquílicos de fórmula VIII, de preferência éster metílico, mantendo a configuração, na presença de 6
quantidades catalíticas de HC1.
[0013] Os ésteres alquílicos puros do ácido (+)-8-cloro-6- hidróxioctanóico de fórmula (+)-VIII são transformados em ésteres alquílicos do ácido (+)-8-cloro-6- sulfonilóxiloctanóico de fórmula (+)-11 e este em ácido (-)-di-hidrolipóico de fórmula (-)-I ou ácido R-a-lipóico (+)-iv.
[0014] Também se pode, contudo, directamente do ácido ( + )-8-cloro-6-hidróxioctanóico de fórmula (+)-VI, através do ácido ( + )-8-cloro-6-sulfonilóxiloctanóico de fórmula ( + )-I, obter ^ estereoespecif icamente com bons rendimentos o ácido (-)-di- hidrolipóico de fórmula (-)-V ou o ácido R-a-lipóico de fórmula (+)-IV. A transformação com o cloreto de sulfonilo decorre com a introdução de 1,5 a 3, de preferência contudo de 2,0 a 2,2 equivalentes molares de cloreto de sulfonilo e 1,5 a 2,5, de preferência 2,0 a 2,1 equivalentes molar de base azotada terciária, de preferência trietilamina.
[0015] A transformação dos enantiómeros puros de ácido di-hidrolipóico de fórmula V nos isómeros ópticos de ácido a-lipóico de fórmula IV, é conhecido da literatura, através da oxidação com- ar na presença de quantidades catalíticas de sais de ferro (III) (E. Walton et al., J. Am. Chem. Soc. β 1955, 77, 5144).
[0016] Os enantiómeros puros de éster alquílico de ácido (-)-8-cloro-6-hidróxioctanóico de fórmula (-)-VIII são transformados com inversão de configuração, com cloreto de tionilo na presença de uma quantidade catalítica de piridina no éster alquílico do ácido (+)-6,8-di-hidrolipóico de fórmula ( + )-VII. A seguinte introdução de enxofre decorre com Na2S2, originando ácido R-a-lipóico de fórmula ( + )-lV com elevada pureza enantiomérica.
[0017] De forma vantajosa, pode-se transformar directamente o ácido (-)-8-cloro-6-hidróxioctanóico de fórmula (-)-VI em ácido 6,8-(+)-di-hidrolipóico de fórmula (i)-VII, com bono 7 v i r~ t \í rendimentos, em que o passo da cloração decorre com a utilização de 1,5 a 5, de preferência contudo de 2,0 a 2,5 equivalentes molar de cloreto de tionilo, sendo a mistura reaccional tratada hidroliticamente num processo único em recipiente, através da adição de bases aquosas, de preferência soluções básicas de sódio. A transformação seguinte do ácido 6,8-(+)-di-hidrolipóico com Na2S2 originando ácido R-a-lipóico de fórmula (+) —IV é conhecido da literatura (Acker e W.J. Wayne, J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 6483) .
[0018] Através da transformação do ácido (-)-8-cloro-6-hidróxioctanóico de fórmula (-)-VI, em particular seus ésteres alquílicos de fórmula (-)-VIII com cloretos de ácido sulfónico e cloração do ácido ácido (+)-8-cloro-6-hidróxioctanóico de fórmula (+)-VI e seus ésteres alquílicos de fórmula (+)-VIII é possível obter, de acordo com a presente invenção, o ácido S-a-lipóico de fórmula S-(-)-IV de forma análoga aos processos acima descritos.
[0019] Para a preparação de enantiómeros puros (+), em particular (-) de ácido di-hidrolipóico, pode-se também reduzir de forma conhecida o ácido S (-)-α-lipóico, em particular o ácido R(+)-a-lipóico.
[0020] Todas as transformações acima mencionadas decorrem de preferência num solvente orgânico adequado. Exemplos de solventes orgânicos são hidrocarbonetos alifáticos com um tamanho de cadeia carbonada entre 3 a 10 átomos de carbono, hidrocarbonetos aromáticos, que são líquidos, ésteres de ácidos carboxílicos alifáticos ou ciclo-alifáticos com 2 a 6 aLomos de carbono e álcoois alifáticos ou ciclo-alifáticos com 2 a 6 átomos de carbono, álcoois alifáticos e ciclo-alifáticos com 1 a 6 átomos de carbono, éteres e glicoéteres ou misturas homogéneas dos solventes mencionados. Solventes especialmente preferidos, são o acetato de etilo, ciclo- 8
hexano, tolueno, etanol e suas misturas homogéneas.
[0021] A pureza dos isómeros ópticos e dos sais diastereoisoméricos foi determinada através de valores de rotação óptica específica. Para além disso, os teores relativos dos isómeros ópticos dos ácidos 8-cloro-6-hidróxioctanóicos de fórmula VI e do ácido α-lipóico de fórmula IV ícram determinados por HPLC (cromatografia líquida de alta cliciêficia) em colunas opticamente activas com um limite de deLecção de 0,5%. Adicionalmente decorreu a determinação da pureza óptica do éster alquílico do ácido 8-cloro-6-hicró>:ioctanóico de fórmula VIII através de análise por 1H-RMN (ressonância magnética nuclear de protão) que se formam por reacçâo com ácido (S)-(+)-O-acetilmandélico.
[0022] A presente invenção possibilita a preparação de enantiómeros do ácido α-lipóico de uma forma mais simplificada e económica e com um rendimento químico e óptico mais elevado.
[0023] A invenção é melhor elucidada através dos seguintes Exemplos.
Exemplo 1 [0024] 39,3 g (204 mmole) de ácido 8-cloro-6-hidróxioctanóico racémico (+)/(-)-VI foram dissolvidos a 40°C em 155 mL de uma mistura de acetato de tilo e ciclo-hexano (1:1). Durante 10 minutos foram adicionados 13,5 g (112 mmole) de R-(+)-a-metilbenzilamina. De seguida arrefeceu-se durante 2 horas a 20°C, filtrou-se e lavou-se o precipitado com 20 mL de uma solução constituída por uma mistura de solventes acetato de etilo/ciclo-hexano (1:1) e 30 mL de ciclo-hexano. 0 sal foi recristalizado duas vezes com 400 mL de acetato de etilo/ciclo-hexano (3:1) e seco sob vácuo a 40°C. Obtiveram-se 20,5 g de sal diastereoisomérico ( + )( + ), a=+22,7° (c=l; 9 etanol).
[0025] O sal foi suspendido a 20°C em 220 mL de éter dietilico. Sob arrefecimento e agitação, ajustou-se o pH lentamente a um valor de 1, por adição de ácido clorídrico 3N, dissolvendo-se o sal na solução. Após mais 30 minutos, separaram-se as fases, e a fase orgânica foi lavada uma vez com 20 mL de HCL a 2N e duas vezes com água, secando-se sobre sulfato de magnésio. Após remoção do solvente em vácuo, obtiveram-se 10,8 g (54% do valor teórico) de ácido ( + )-8-cloro-6-hidróxioctanóico ( + ) -VI; [<x]o20 =+24,5° (c=l; etanol), ee - excesso enantiomérico >99% (HPLC - cromatografia líquida de alta eficiência)), ponto de fusão 29-30°C.
Exemplo 2 [0026] 33,9 g (173 mmole) de ácido 8-cloro-6-hidróxioctanóico racémico ( + )/(-)-VI foram dissolvidos a 40°C em 130 mL de uma mistura de acetato de tilo e ciclo-hexano (1:1). Durante 10 minutos foram adicionados 11,5 g (95 mmole) de S-(-)-a-metilbenzilamina. De seguida arrefeceu-se durante 2 horas a 20°C, filtrou-se e lavou-se o precipitado com 17 mL de uma solução constituída por uma mistura de solventes acetato de etilo/ciclo-hexano (1:1) e 25 mL de ciclo-hexano. O sal foi recristalizado duas vezes com 340 mL de acetato de etilo/ciclo-hexano (3:1) e seco sob vácuo a 4 0°C. Obtiveram-se 20,5 g de sal diastereoisomérico (+)(+), a=-22,7° (c=l; etanol) .
[0027] O sal foi suspendido a 20°C em 190 mL de éter dietilico. Sob arrefecimento e agitação, ajuntou-se o pH lentamente a um valor de 1, por adição de ácido clorídrico 3N, dissolvendo-se o sal na solução. Após mais 30 minutos, separaram-se as fases, e a fase orgânica foi lavada uma vez com 17 mL de HCL a 2N e duas vezes com água, secando-se sobre sulfato de magnésio. Após remoção do solvente em vácuo, 10 obtiveram-se 9,1 g (53% do valor teórico) de ácido (-)-8-cloro-6-hidróxioctanóico (-)-VI; [a]D20=-24,5o (c=l; etanol), ee - excesso enantiomérico >99% (HPLC - cromatografia liquida de alta eficiência)), ponto de fusão 29-30°C.
Exemplo 3 [0028] 6,4 g (32,9 mmole) de ácido (+)-8-cloro-6- hidróxioctanóico ( + )-VI foram aquecidos a refluxo durante 2 horas, em 100 mL de metanol absoluto adicionados de 0,4 mL de ácido clorídrico concentrado. De seguida eliminou-se o solvente a vácuo. Obtiveram-se 6,6 g (97% do valor teórico de éster metílico do ácido ( + )-8-cloro-6-hidróxioctanóico ( + )-VIII (R=Me), [a]D20=+24,5 o (c=l; etanol), ee >99% (1HRMN) .
Exemplo 4 [0029] 7,7 g (39,5 mmole) de ácido (-)-8-cloro-6- hidróxioctanóico (-)-VI foram aquecidos a refluxo durante 2 horas, em 120 mL de metanol absoluto adicionados de 0,5 mL de ácido clorídrico concentrado. De seguida eliminou-se o solvente a vácuo. Obtiveram-se 7,9 g (97% do valor teórico de éster metílico do ácido (-)-8-cloro-6-hidróxioctanóico (-)-VIII (R=Me), [a]D20=-24,5o (c=l; etanol), ee >99% (1HRMN) .
Exemplo 5 [0030] 3,9 g (20 mmole) de ácido (+)-8-cloro-6- hidróxioctanóico (+)-VI e 4,1 g (40 mmole) de trietilamina foram misturadaos em 80 mL de tolueno. Aqui foram adicionados lentamente, sob arrefecimento (temperatura interna de 10-15°C) , 3,5 g (30,6 mmole) de cloreto de ácido metanosulfónico. Agitou-se de seguida durante 30 minutos. por
Após adição de 25 mL de água agitou-se por mais 30 11 i
minutos, após que se separarou a fase orgânica, secando-se sobre sulfato de magnésio. De seguida eliminou-se o solvente a vácuo. Obtiveram-se 3,8 g (69% do valor teórico) do ácido ( + )-8-cloro-6-metanolsulfonilóxiloctanóico ( + )-I (R'=Me), [a]D20=+32,9o (c=l; etanol) .
Exemplo 6 [0031] 6,6 g (34 mmole) de ácido (-)-8-cloro-6- hidróxioctanóico (-)-VI e 7,0 g (68 mmole) de trietilamina foram misturadaos em 140 mL de tolueno. Aqui foram adicionados lentamente, sob arrefecimento (temperatura interna de 10-15°C) , 6,0 g (52,6 mmole) de cloreto de ácido metanosulfónico. Agitou-se de seguida durante 30 minutos. Após adição de 4 0 mL de água agitou-se por mais 30 minutos, após que se separarou a fase orgânica, secando-se sobre sulfato de magnésio. De seguida eliminou-se o solvente a vácuo. Obtiveram-se 6,5 g (70% do valor teórico) do ácido (-)-8-cloro-6-metanolsulfonilóxiloctanóico (—) — I (R'=Me), [oc]d20=-32, 9o (c=l; etanol).
Exemplo 7 [0032] 4,0 g (19,2 mmole) de éster metilico do ácido ( + )-8-cloro-6-hidróxioctanóico ( + )-VIII (R=Me) e 1,97 g (19,2 mmole) de trietilamina foram misturadaos em 90 mL de tolueno. Aqui foram adicionados lentamente, sob arrefecimento (temperatura interna de 10-15°C), 2,63 g (23,0 mmole) de cloreto de ácido metanosulfónico. Agitou-se de seguida durante 30 minutos. Após adição de 30 mL de água agitou-se por mais 30 minutos, após que se separarou a fase orgânica, secando-se sobre sulfato de magnésio. De seguida eliminou-se o solvente a vácuo. Obtiveram-se 4,8 g (88% do valor teórico) de éster metilico do ácido ( + ) -8-clu.to-6- 12 p U, ^ metanolsulfonilóxiloctanóico ( + )-11 (R=R'=Me), ([<*]d20=+31, 2o (c=l; etanol)).
Exemplo 8 [0033] 2,1 g (10 mmole) de éster metilico do ácido (-)-8-cloro-6-hidróxioctanóico (-)-VIII (R=Me) e 1,0 g (10 mmole) de trietilamina foram misturado em 40 mL de tolueno. Aqui foram adicionados lentamente, sob arrefecimento (temperatura interna de 10-15°C), 1,4 g (12,0 mmole) de cloreto de ácido metanosulfónico. Agitou-se de seguida durante 30 minutos. Após adição de 25 mL de água agitou-se por mais 30 minutos, após que se separarou a fase orgânica, secando-se sobre sulfato de magnésio. De seguida eliminou-se o solvente a vácuo. Obtiveram-se 2,5 g (86% do valor teórico) de éster metilico do ácido (-)-8-cloro-6-metanolsulfonilóxiloctanóico (-)-II (R=R'=Me), ([a]D20=-31,3° (c=l; etanol)).
Exemplo 9 [0034] A uma solução de 2,4 g (11,0 mmole) de éster metilico do ácido (+)-8-cloro-6-hidróxioctanóico (+)-VIII (R=Me) e 0,04 g (0,5 mmole) de piridina em 8 mL de tolueno, foram adicionados lentamente 1,6 g (13,5 mmole) de cloreto de tionilo em 5 mL de tolueno. Depois aqueceu-se a refluxo durante 1 hora. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, lançou-se a mistura reaccional em 20 mL de água gelada, separou-se a fase orgânica, lavou-se com 10 mL de água e secou-se sobre sulfato de magnésio. De seguida eliminou-se o solvente a vácuo. Obtiveram-se 2,4 g (81% do valor teórico) de éster metilico do ácido (-)-6,8-diclorooctanóico (-)-II (R=Me), [a]D20=-30,0o (c=l; benzeno) . 13
Exemplo 10 [0035] A uma solução de 2,9 g (13,2 irimole) de éster metilico do ácido (-)-8-cloro-6-hidróxioctanóico (-)-VIII (R=Me) e 0,05 g (0,6 mmole) de piridina em 10 mL de tolueno, foram adicionados lentamente 1,9 g (16,2 mmole) de uluieLo de tionilo em 6 mL de tolueno. Depois aqueceu-se a refluxo durante 1 hora. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, lançou-se a mistura reaccional em 25 mL de água gelada, separou-se a fase orgânica, lavou-se com 10 mL de água e secou-se sobre sulfato de magnésio. De seguida eliminou-se o solvente a vácuo. Obtiveram-se 2,4 g (81% do valor teórico) de éster metilico do ácido ( + )-6,8-diclorooctanóico ( + )-11 (R=Me), [a]D2O=+30, Io (c=l; benzeno) .
Exemplo 11 [0036] A uma solução de 2,4 g (12,3 mmole) de ácido (+)-8-cloro-6-hidróxioctanóico (+)-VI e 0,05 g (0,6 mmole) de piridina em 30 mL de tolueno, foram adicionados lentamente 3,3 g (27,7 mmole) de cloreto de tionilo. Depois aqueceu-se a refluxo durante 1 hora. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, lançou-se a mistura reaccional em 50 mL de água gelada, separou-se a fase orgânica, lavou-se com 20 mL de água e agitou-se 4 horas com 30 mL de NaOH a 2N. A fase aquosa foi separada e ajustada a pH=l com HC1 a 3N, e extraída duas vezes com 20 mL de éter dietílico. Os extractos etéreos reunidos foram secos sobre sulfato de magnésio. De seguida eliminou-se o solvente a vácuo. Obtiveram-se 2,1 g (80% do valor teórico) de ácido (-)-6,8-diclorooctanóico (-)- VII (R=Me) , [a]D20=-30 , 6o (c=l; benzeno). 14 f—' L-i ^—& \! '
Exemplo 12 [0037] A uma solução de 3,0 g (15,4 mmole) de ácido (-)-8-cloro-6-hidróxioctanóico (-)-VI e 0,06 g (0,8 mmole) de piridina em 40 mL de tolueno, foram adicionados lentamente 4,1 g (34,4 mmole) de cloreto de tionilo. Depois aqueceu-se a refluxo durante 1 hora. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, lançou-se a mistura reaccional em 60 mL de água gelada, separou-se a fase orgânica, lavou-se com 20 mL de água e agitou-se 4 horas com 30 mL de NaOH a 2N. A fase aquosa foi separada e ajustada a pH=l com HC1 a 3N, e extraída duas vezes com 20 mL de éter dietílico. Os extractos etéreos reunidos foram secos sobre sulfato de magnésio. De seguida eliminou-se o solvente a vácuo. Obtiveram-se 2,6 g (80% do valor teórico) de ácido ( + )-6,8-diclorooctanóico ( + )-VII (R=Me) , [a]D2O=+30,5o (c=l; benzeno) .
Exemplo 13 [0038] Uma mistura de 4,6 g (19 mmole) de sulfureto de sódio-nano-hidratado e 0,61 g (19 mmole) de enxofre é aquecida a refluxo durante 15 minutos em 15 mL de etanol. Adiciona-se durante um período de tempo de 2 horas a 20°C uma solução de 4,9 g (17 mmole) de éster metílico do ácido (+)-8-cloro-6-metanosulfonilóxiloctanóico (+)-11 (R=R'=Me) e 5 mL de etanol, agitando-se 3 horas. Depois adicionam-se 24 mL de uma solução de NaOH a 10% e agita-se 2 horas a 25°C. Após a remoção do etanol em vácuo, adiciona-se á mistura reaccional uma solução de 0,37 g (9,7 mmole) de boro-hidreto de sódio em 10 mL de NaOH a 1%, durante um período de tempo de 10 minutos, elevando-se lentamente a temperatura até 100°C sob agitação, e mantendo-se a essa temperatura durante 1 hora sob agitação. Após arrefecimento, a mistura reaccional foi acidificada coiu HC1 concentrado, e extraído duoo vezes com 20 15 i-· mL de éter dietílico. As fases orgânicas foram seca sobre sulfato de magnésio e o solvente eliminado a vácuo. Obtiveram-se 2,8 g (79% do valor teórico) de ácido (-)-di-hidrolipóico (—) — V, [a]D20=-13, 7o (c=l,5; etanol) .
Exemplo 14 [0039] U.t.u n-stura de 3,1 g (13 mmole) de sulfureto de sódio-nano-hidratado e 0,41 g (13 mmole) de enxofre é aquecida a refluxo durante 15 minutos em 25 mL de etanol. Adiciona-se durante um período de tempo de 2 horas a 20°C uma solução de 3,3 g (11 mmole) de éster metílico do ácido (-)-8-cloro-6-metanosulfonilóxiloctanóico (-)-II (R=R'=Me) e 5 mL de etanol, agitando-se 3 horas. Depois adicionam-se 15 mL de uma solução de NaOH a 10% e agita-se 2 horas a 25°C. Após a remoção do etanol em vácuo, adiciona-se á mistura reaccional uma solução de 0,25 g (6,6 mmole) de boro-hidreto de sódio em 10 mL de NaOH a 1%, durante um período de tempo de 10 minutos, elevando-se lentamente a temperatura até 100°C sob agitação, e mantendo-se a essa temperatura durante 1 hora sob agitação. Após arrefecimento, a mistura reaccional foi acidificada com HC1 concentrado, e extraída duas vezes com 15 mL de éter dietílico. As fases orgânicas foram seca sobre sulfato de magnésio e o solvente eliminado a vácuo. Obtiveram-se 1,9 g (79% do valor teórico) de ácido ( + )-di-hidrolipóico ( + )-V, [a]D20=+13,7 ° (c=l,5; etanol).
Exemplo 15 [0040] Uma mistura de 1,5 g (6,3 mmole) de sulfureto de sódio-nano-hidratado e 0,2 g (6,3 mmole) de enxofre é aquecida a refluxo durante 15 minutos em 15 mL de etanol. Adiciona-se durante um período de tempo de 2 horas a 20°C uma solução de 1,5 g (5,5 mmole) de ácido ( + )-8-cloro-6- 16 i
metanosulfonilóxiloctanóico (+)-1 e 4 ml de etanol, agitando-se 3 horas. Depois adicionam-se 15 mL de uma solução de NaOH a 10% e agita-se 2 horas a 25°C. Após a remoção do etanol em vácuo, adiciona-se á mistura reaccional uma solução de 0,12 g (3,2 mmole) de boro-hidreto de sódio em 4 mL de NaOH a 1%, durante um período de tempo de 10 minutos, clcvando-ee lentamente a temperatura até 100°C sob agitação, e mantendo-se a essa temperatura durante 1 hora sob agitação. Após arrefecimento, a mistura reaccional foi acidificada com HC1 concentrado, e extraída duas vezes com 10 mL de éter dietílico. As fases orgânicas foram seca sobre sulfato de magnésio e o solvente eliminado a vácuo. Obtiveram-se 0,8 g (70% do valor teórico) de ácido (-)-di-hidrolipóico (-)-V, [<x]d20=-13, 5o (c=1,0; etanol).
Exemplo 16 [0041] Uma mistura de 1,8 g (7,6 mmole) de sulfureto de sódio-nano-hidratado e 0,24 g (7,6 mmole) de enxofre é aquecida a refluxo durante 15 minutos em 18 mL de etanol. Adiciona-se durante um período de tempo de 2 horas a 20°C uma solução de 1,8 g (6,6 mmole) de ácido (-)-8-cloro-6-metanosulfonilóxiloctanóico (-)-I e 5 mL de etanol, agitando-se 3 horas. Depois adicionam-se 18 mL de uma solução de NaOH a 10% e agita-se 2 horas a 25°C. Após a remoção do etanol em vácuo, adiciona-se á mistura reaccional uma solução de 0,14 g (3,8 mmole) de boro-hidreto de sódio em 5 mL de NaOH a 1%, durante um período de tempo de 10 minutos, elevando-se lentamente a temperatura até 100°C sob agitação, e mantendo-se a essa temperatura durante 1 hora sob agitação. Após arrefecimento, a mistura reaccional foi acidificada com HC1 concentrado, e extraída duas vezes com 10 mL de éter dietílico. As fases orgânicas foram seca sobre sulfato de magnésio c o solvente eliminado a vácuo. Obtiveram-se 1,0 g 17 i
I jp U K—ç. (73% do valor teórico) de ácido (+)-di-hidrolipóico (+)-V, [a]D20=+13, 6o (c=l,0; etanol) .
Exemplo 17 [0042] Uma mistura de 0,62 g (2,6 mmole) de sulfureto de sódio-nano-hidratado e 0,08 g (2,6 mmole) de enxofre é aquecida a refluxo durante 15 minutos em 10 mL de etanol. Adiciona-se durante um período de tempo de 1 hora sob ligeiro refluxo, uma solução de 0,55 g (2,4 mmole) de éster metílico do ácido (+)-6,8-diclorooctanóico (+)-111 (R=Me) e 5 mL de etanol. Agitou-se 15 minutos e destilaram-se 8 mL de etanol. Depois adicionam-se 10 mL de uma solução de NaOH a 0,5N e agita-se 12 horas a 25°C. Após acidificação da mistura reaccional com ácido clorídrico concentrado até pH 1, extrairam-se duas vezes com 20 mL de éter dietílico, secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e eliminou-se o solvente. Após recristalização em ciclo-hexano, obtiveram-se 0,28 g (57% do valor teórico) de ácido R-( + )-a-lipóico ( + )-IV, ponto de fusão 44-46°C, ee:>99% (HPLC).
Exemplo 18 [0042] Uma mistura de 0,87 g (3,6 mmole) de sulfureto de sódio-nano-hidratado e 0,11 g (3,6 mmole) de enxofre é aquecida a refluxo durante 15 minutos em 15 mL de etanol. Adiciona-se durante um período de tempo de 1 hora sob ligeiro refluxo, uma solução de 0,77 g (3,4 mmole) de éster metílico do ácido (-)-6,8-diclorooctanóico (-)-III (R=Me) e 7 mL de etanol. Agitou-se 15 minutos e destilaram-se 12 mL de etanol. Depois adicionam-se 14 mL de uma solução de NaOH a 0,5N e agita-se 12 horas a 25°C. Após acidificação da mistura reaccional com ácido clorídrico concentrado até pH 1, extrairam-se duas vezes com 20 mL de éter dietílico, secou-se 18 a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e eliminou-se o solvente. Após recristalização em ciclo-hexano, obtiveram-se 0,38 g (54% do valor teórico) de ácido S-(-)-a-lipóico (-)-IV, ponto de fusão 44-46°C, ee:>99% (HPLC).
Lisboa, 12 de Setembro de 2001
O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL

Claims (10)

  1. f ^
    I II RE IVINDI CAÇOE S 1. Ácidos ( + )- e {-) -8-cloro-6-sulfonilóxiloctanóicos de fórmula 1, O
    OH em que R' representa grupos alquilo em C1-C4, e arilo, lineares e ramificados.
  2. 2. Ésteres alquílicos do ácido (+)- e (-)-8-cloro-6-sulfonilóxiloctanóico de fórmula II,
    em que R representa grupos alquilo em C1-C4, e arilo, lineares e ramificados e R' representa grupos alquilo em C1-C4 lineares e ramificados.
  3. 3. Processo para a preparação de ácido ( + ) - e (-)-8-cloro-6-sulfonilóxiloctanóico caracterizado por, se transformar ácidos (+)- e (-)-8-cloro-6-hidróxioctanóicos com 1,5 a 3 equivalentes molares de cloreto de sulfonilo e 1,5 a 2,5 equivalentes molares de base azotada terciária, de 0-30°C num solvente orgânico.
  4. 4. Processo para a preparação de ésteres alquílicos de ácido ( + )- e (-) -8-cloro-6-sulfonilóxiloctanóicos de fórmula II, 1
    OR Cl 0S02R' (II) em que R representa grupos alquilo em Ci-C4, e arilo, lineares e ramificados e R' representa grupos alquilo em Ci~C4 lineares e ramificados, caracterizado por se transformarem ésteres alquilicos de ácidos ( + )- e (-)-8-cloro-6-hidróxioctanóico de fórmula VIII
    OR Cl OH (VIII) em que R possui os mesmos significados acima mencionados, com 1,0 a 1,5 equivalentes molares de cloreto de sulfonilo e 1,0 a 1,5 equivalentes molares de base azotada terciária, de 0-30°C num solvente orgânico. •
  5. 5. Processo para a preparação de ácido R-(+)-a-lipoóico, caracterizado por a) se preparar a partir de ácido (+)-8-cloro-6-hidróxioctanóico com cloreto de sulfonilo e uma base azotada terciária, ácido (+)-8-cloro-6- sulfonilóxiloctanóico de fórmula ( + )-I O Cl 0S02R' ^ OH (+)-(0 2 L-ij r v em que R' representa grupos alquilo em C1-C4, e arilo, lineares e ramificados, que se transforma com dissulfureto de metal alcalino/enxofre ou tiureia em ácido R- ( + ) -α-lipóico ou ácido (-)-di-hidrolipóico, sendo este por sua vez transformado por oxidação em ácido R-(+)-α-lipóico, ou b) se preparar a partir de ácido (-)-8-cloro-6-hidróxioctanóico, com cloreto de tionilo, na presença de piridina, ácido (+)-6,8-diclorooctanóico e se transformar este em ácido R- ( + ) -α-lipóico com dissulfureto de metal alcalino/enxofre.
  6. 6. Processo para a preparação de ácido R-( + )-a-lipóico, caracterizado por a) se esterificar o ácido ( + )-8-cloro-6-hidróxioctanóico em compostos de fórmula (+)-VIII O
    em que R representa grupos alquilo em C1-C4 lineares e ramificados, e com cloretos de sulfonilo e uma base azotada terciária preparar ésteres alquilicos de ácido ( + )-8-cloro-6-sulfonilóxiloctanóico de fórmula ( + )-11 O
    Cl OSC^R' OR
    em que K possui os mesmo significados acima mencionados e 3
    ι V R' representa grupos alquilo em C1-C4, e arilo, lineares e ramificados, que se transforma com dissulfureto de metal alcalino/enxofre ou tiureia em ácido R-(+)-a-lipóico ou ácido (-) -di-hidrolipóico, sendo este por sua vez transformado por oxidação em ácido R-( + )-a-lipóico, ou b) se esterificar o ácido (-)-8-cloro-6-hidróxioctanóico em compostos de fórmula (-)-VIII 0
    em que R possui os mesmo significados acima mencionados e por se transformar com cloreto de tionilo na presença de piridina em ésteres alquílicos de ácido (+)-6,8-diclorooctanóico de fórmula (+)-111 O
    em que R possui os mesmo significados acima mencionados, e este transforma-se com dissulfureto de metal alcalino/enxofre ou tiureia em ácido R-( + )-a-lipóico.
  7. 7. Processo para a preparação de ácido S-(-)-a-lipóico, caracterizado por a) se preparar ácido (-)-8-cloro-6-hidróxioctanóico com cloretos de sulfonilo e uma base azotada terciária em ácido (-)-8-cloro-6-sulfonilóxiloctanóico de fórmula (-)-I 4 ο
    ΟΗ em que R' representa grupos alquilo em Ci-C4, e arilo, lineares e ramificados, que se transforma com dissulfureto de metal alcalino/enxof re ou tiureia em ácido S-(-)-α-lipóico ou ácido ( + )-di-hidrolipóico
    sendo este por sua vez transformado por oxidação em ácido S-(-)-α-lipóico, ou b) por se preparar a partir de ácido (+)-8-cloro-6-hidróxioctanóico com cloreto de tionilo, na presença de piridina, ácido (-)-6,8-diclorooctanóico sendo este transformado em ácido S-(-)-α-lipóico com dissulfureto de metal alcalino/enxofre.
  8. 8. Processo para a preparação de ácido S-(-)-a-lipóico, caracterizado por
    a) se esterificar o ácido (-)-8-cloro-6-hidróxioctanóico em compostos de fórmula (-)-VIII O
    Cl OH em que R representa grupos alquilo em C1-C4 lineares e ramificados, e com cloretos de sulfonilo e uma base azotada terciária preparar ésteres alquilicos de ácido (-)-8-cloro-6-sulfonilóxiloctanóico de fórmula (-)-II 5 5
    em que R possui os mesmo significado3 acima mencionados e R' representa grupos alquilo em C1-C4, e arilo, lineares e ramificados, que se transforma com dissulfureto de metal alcalino/enxof re ou tiureia em ácido S— (—) —ot— lipóico ou ácido ( + )-di-hidrolipóico, sendo este por sua vez transformado por oxidação em ácido S-(-)-a-lipóico, ou b) se esterificar o ácido ( + )-8-cloro-6-hidróxioctanóico em compostos de fórmula (+)-VIII
    Cl OH em que R possui os mesmo significados acima mencionados e transformar-se com cloreto de tionilo na presença de piridina em ésteres alquilicos de ácido (-)-6,8-diclorooctanóico de fórmula (-)-III O
    em que R possui os mesmo significados acima mencionados, e este transforma-se com dissulfureto de metal alcalino/enxofre ou tiureia em ácido S-(-)-a-lipóico.
  9. 9. ULilização de ácido (+)- e (-)-8-cloro-6- 6 sulfonilóxiloctanóico de fórmula 1 O
    OH Cl 0S02R' (|) em que R' representa grupos alquilo em Ci-C4/ e arilo, lineares e ramificados, como produtos intermediários para a preparação de enantiómeros puros de ácido a-lipóico.
  10. 10. Utilização de ésteres alquilicos do ácido (+)- e (-)-8-cloro-6-sulfonilóxiloctanóico de fórmula II, O
    em que R representa grupos alquilo em C1-C4 lineares e ramificados e R' representa grupos alquilo em Ci-C4, e arilo, lineares e ramificados, como produtos intermediários para a preparação de enantiómeros puros de ácido a-lipóico. Lisboa, 12 de Setembro de 2001 O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL
    7
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