ES2341008T3 - Procedimiento para conducir bicalutamida y procedimiento de purificacion de productos intermedios para el mismo. - Google Patents

Procedimiento para conducir bicalutamida y procedimiento de purificacion de productos intermedios para el mismo. Download PDF

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Tetsuya Shintaku
Tadashi Katsura
Kiyoshi Sugi
Nobushige Itaya
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Abstract

Procedimiento para producir bicalutamida de fórmula (4): **(Ver fórmula)** que comprende la Etapa A, que comprende la reacción del compuesto (1) de fórmula (1) **(Ver fórmula)** con ácido peroxicarboxílico, para obtener el compuesto (2) de fórmula (2); **(Ver fórmula)** la Etapa B, que comprende la reacción de dicho compuesto (2) con 4-fluorotiofenol para obtener cristales en bruto del compuesto (3) de fórmula (3); **(Ver fórmula)** que comprende de 0,06 a 0,05% de 4''-ciano-3-(4-fluorofeniltio)-2-metil-3''-trifluorometilpropionanilida, disolver los cristales en bruto en un disolvente, y cristalizar para obtener cristales purificados del compuesto (3), y la etapa C, que comprende la reacción del compuesto (3) y del ácido percarboxílico para obtener bicalutamida.

Description

Procedimiento para producir bicalutamida y procedimiento de purificación de productos intermedios para el mismo.
Campo técnico
La presente invención se refiere a un procedimiento para la producción de bicalutamida.
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Antecedentes de la técnica
El 4'-ciano-3-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-hidroxi-2-metil-3'-trifluorometilpropionanilida (nombre genérico: bicalutamida), es una sustancia farmacéutica útil como medicamento anticáncer.
Generalmente, en la mayoría de los casos se administran al hombre sustancias farmacéuticas y habitualmente, las cantidades de impurezas que contienen son estrictamente controladas. Por ejemplo, es necesario examinar y confirmar que no existe ningún problema que afecte a la seguridad, mediante, habitualmente, el análisis estructural de las impurezas contenidas, cuando no son inferiores al 0,10% de ellas, y estudiando su toxicidad cuando la cantidad no sea inferior al 0,15%, en una sustancia farmacéutica que vaya a ser administrada.
Tal como se ha indicado en el siguiente esquema 1, un procedimiento que se acepta generalmente para producir 4'-ciano-3-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-hidroxi-2-metil-3'-trifluorometilpropionanilida (al que en adelante se hace referencia como Compuesto (4)), es un procedimiento en el que se pruduce el 4'-ciano-3-(4-fluorofeniltio)-2-hidroxi-2-metil-3'-trifluorometilpropionanilida,(al que en adelante se hará referencia como Compuesto (3)), obtenido mediante 4-ciano-N-(2,3-epoxi-2-metilpropionil)-3-trifluorometilanilina (al que en adelante se hará referencia como Compuesto (2)), que se inicia a partir de N-metacriloil-4-ciano-3-trifluorometilanilina (al que en adelante se hará referencia como Compuesto (1)), y el Compuesto (3) es oxidado (por ejemplo, véase WO 01/00608, WO 01/28990, WO 02/24638, WO 03/053920 y Howard Tucker et al., J. Med. Chem., vol 31, 954-959 (1988). Sin embargo, se ha revelado que el 4'-ciano-3-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-metil-3'-trifluorometilpropionanilida (al que en adelante se hará referencia como Compuesto Desoxi-Sulfonilo) se produce como una impureza (subproducto) durante la oxidación. Además, se ha descubierto que la separación y eliminación del Compuesto Desoxi-Sulfonilo a partir del Compuesto (4) después de la reacción de oxidación, es difícil. Además, estos inventores han encontrado que la contaminación con el Compuesto Desoxi-Sulfonilo como impureza se atribuye al 4'-ciano-3-(4-fluorofeniltio)-2-metil-3'-trifluorometilpropionanilida (al que en adelante, se hará referencia como Compuesto Desoxi-Sulfuro, producido como subproducto durante la producción del Compuesto (3).
Un objetivo de la presente invención consiste en proporcionar un procedimiento en el que, en la producción del Compuesto (4), se suprima la formación de impurezas difícilmente renovables que se contienen en el producto final, y que sea industrialmente excelente.
Este y otros objetivos se pondrán claramente de manifiesto a partir del contenido de la descripción.
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Exposición de la invención
Como resultado de exhaustivos estudios en vista de los problemas anteriores, en el contexto de la presente invención se comprobó el hecho de que la cantidad de Compuesto Desoxi-Sulfonil que se contienen en los cristales del Compuesto (4) puede disminuir hasta menos del 0,10% (porcentaje de área LC) basándose en la cantidad del Compuesto (4), mediante purificación de los cristales del Compuesto (3) mediante cristalización, y sometiendo los cristales puros obtenidos a la reacción de oxidación cuando el Compuesto Desoxi Sulfuro está contenido en el Compuesto (3) en una cantidad que excede el 0,06% (porcentaje de área LC) que se basa en la cantidad del Compuesto (3). La presente invención se cumplió, y por lo tanto, la invención se muestra mediante las etapas siguientes:
<1> Procedimiento para producir bicalutamida de fórmula (4):
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1 
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que comprende
la Etapa A, que comprende la reacción del Compuesto (1) de fórmula (1)
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2 
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con ácido peroxicarboxílico, para el obtener el Compuesto (2) de fórmula (2):
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3 
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la Etapa B, que comprende la reacción de dicho Compuesto (2) con 4-fluorotiofenol para obtener cristales en bruto del Compuesto (3) de fórmula (3):
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4 
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Que comprende de 0,06 a 0,05% de 4'-ciano-3-(4-fluorofeniltio)-2-metil-3'-trifluorometilpropionanilida, disolviendo los cristales en bruto en un disolvente, y cristalizando para obtener cristales purificados del Compuesto (3), y la etapa C, que comprende la reacción del Compuesto (3) y del ácido percarboxílico para obtener bicalutamida.
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<2> El procedimiento según <1>, en el que el disolvente es uno que contiene tolueno.
<3> El procedimiento según <2>, en el que el disolvente es uno que está formado esencialmente por tolueno.
<4> El procedimiento según cualquiera de los ítems <1> a <3>, en el que los cristales de siembra del Compuesto (3) purificado, se añaden antes de que se inicie la cristalización.
<5> El procedimiento según cualquiera de los ítems <1> a <4>, en el que la cristalización comprende la maduración y enfriamiento.
<6> El procedimiento según <5>, en el que la maduración se lleva a cabo a una temperatura de 55 \pm 5ºC.
<7> El procedimiento según los ítems <5> o <6>, en el que el tiempo de maduración es de 1 a 2 horas.
<8> El procedimiento según cualquiera de los ítems <5> a <7>, en el que el enfriamiento se lleva a cabo desde 55ºC a 10ºC.
<9> El procedimiento según cualquiera de los ítems <5> a <8>, en el que la velocidad de enfriamiento es de 5 a 15ºC/hora.
Mejor modo de poner en práctica la invención
La invención se describe en detalle haciendo referencia al esquema siguiente 1.
Esquema 1
5
El Compuesto (1) puede ser un producto disponible comercialmente o un producto sintetizado según un procedimiento conocido en la técnica (por ejemplo, WO 03/053920 y similar), o un procedimiento similar a él. El 4-fluorotiofenol (al que en adelante se hará referencia como Compuesto (5)), está también disponible comercialmente y este producto puede utilizarse.
El Compuesto (2) puede obtenerse a partir de la oxidación del Compuesto (1) (en adelante, se hará referencia a esta etapa como Etapa A).
En la Etapa A, un ácido peroxicarboxílico como agente oxidante se añade al Compuesto (1) en un disolvente reactivo apropiado.
Los ejemplos del ácido peroxicarboxílico incluyen el ácido cloroperbenzoico, el ácido mono perftálico y similares. A partir de los puntos de vista de seguridad y reactividad, resulta preferido al ácido perftálico.
El ácido monoperftálico puede prepararse fácilmente, por ejemplo, haciendo reaccionar anhídrido ftálico con peróxido de hidrógeno.
Específicamente, el ácido mono perftálico se prepara mezclando cantidades equimolares aproximadamente de anhídrido ftálico y peróxido de hidrógeno en presencia de una base en un disolvente apropiado. Preferentemente, se utiliza una pequeña cantidad en exceso de peróxido de hidrógeno basada en el anhídrido ftálico. Específicamente, el peróxido de hidrógeno se utiliza habitualmente en una cantidad de 1 a 1,5 moles, preferentemente de 1 a 1,3 moles, basada en 1 mol de anhídrido ftálico.
El anhídrido ftálico resulta preferido como material en bruto para la síntesis del ácido monoperftálico, a causa de que es barato, menos higroscópico y fácilmente manejable.
Como peróxido de hidrógeno, resulta preferido utilizar una solución acuosa de peróxido de hidrógeno, desde el punto de vista de un fácil manejo. La solución acuosa de peróxido de hidrógeno que va a utilizarse presenta habitualmente una concentración de 20 a 50% y preferentemente de 30 a 35%. Resulta preferida la solución acuosa de peróxido de hidrógeno que tiene una concentración del 30 al 35%, porque es menos explosivamente peligrosa, está disponible comercialmente y es barata.
Los ejemplos de la base incluyen carbonato sódico, carbonato hidrógeno sódico, carbonato potásico, carbonato hidrógeno potásico, y similares. Desde un punto de vista económico, resultan preferidos al carbonato sódico.
La cantidad de la base que va a utilizarse es habitualmente de 1 a 1,3 moles, preferentemente de 1 a 1,2 moles, basada en 1 mol de anhídrido ftálico.
Los ejemplos del disolvente que va a utilizarse incluyen agua o similares, entre los cuales resulta preferida el agua desionizada desde el punto de vista del hecho de que no contiene metal, el cual muestre posiblemente actividad catalítica para descomponer el peróxido de hidrógeno, desde un punto de vista de solubilidad del peróxido de hidrógeno y desde un punto de vista de la economía.
La cantidad del disolvente a utilizar es habitualmente de 2 a 5 ml, preferentemente de 3 a 4 ml, basada en un 1 g de anhídrido ftálico.
La temperatura de la reacción es habitualmente de -5ºC a +5ºC, y preferentemente de entre -5ºC y 0ºC.
El período de reacción varía dependiendo de la temperatura de reacción y de otros (factores), pero es habitualmente de entre 0,5 y 2 horas y preferentemente de 0,5 a 0,8 horas.
Una vez que la reacción ha finalizado, el sistema reactivo puede neutralizarse con un ácido, tal como el sulfúrico (preferentemente el 98% de ácido sulfúrico) o similar, si es necesario, y el producto puede aislarse y purificarse mediante el post tratamiento convencional. Alternativamente, el producto puede utilizarse en la próxima reacción oxidativa (principalmente las etapas A y C anteriormente descritas), sin aislamiento ni purificación.
Los ejemplos del disolvente apropiado para la reacción en la Etapa A incluyen tolueno, clorobenceno, acetato de etilo y similares, siendo preferido desde un punto de vista de la solubilidad del Compuesto (1) el acetato de etilo.
La cantidad del disolvente que va a utilizarse es habitualmente de 2 a 5 ml, preferentemente de 2,5 a 4 ml, basado en un 1 g del Compuesto (1).
La cantidad del ácido peroxicarboxílico que va a utilizarse es habitualmente de 1,5 a 3 moles, preferentemente de 1,8 a 2,5 moles, basado en 1 mol del Compuesto (1).
Con respecto al procedimiento para añadir el ácido peroxicarboxílico, se prefiere, desde los puntos de vista de facilidad de adición, seguridad y operabilidad, la adición gota a gota de una solución de ácido peroxicarboxílico. Cuando éste se añade gota a gota, la solución puede añadirse en dos o más partes divididas.
Los ejemplos de disolvente apropiado para preparar la solución de ácido peroxicarboxílico incluyen el acetato de etilo, éteres, (por ejemplo, el éter dietilo o similares), y parecidos, prefiriéndose el acetato de etilo desde el punto de vista de la seguridad. Es deseable utilizar para la reacción el mismo disolvente que el disolvente anterior.
La cantidad del disolvente que va a utilizarse para preparar la solución de ácido peroxicarboxílico es habitualmente de 3 a 10 ml, preferentemente de 3,5 a 7 ml, basada en 1 g de ácido peroxicarboxílico.
Cuando la solución de ácido peroxicarboxílico se añade gota a gota, la velocidad de goteo depende de la concentración de la solución de goteo, y la temperatura de la solución de goteo y de la solución que recibe éste, pero es habitualmente de 1 a 4 ml/min y preferentemente de 1,5 a 3 ml/min basada en 1 g del Compuesto (1).
Cuando la solución de ácido peroxicarboxílico se añade gota a gota, la temperatura de la solución de goteo es habitualmente de 0 a 35ºC y preferentemente, de 10 a 30ºC; la temperatura de la solución que recibe el goteo es habitualmente de 20 a 60ºC, y preferentemente de 40 a 55ºC.
La temperatura de la reacción es habitualmente de 20 a 60ºC y preferentemente de 40 a 55ºC.
El período de reacción varía dependiendo de la temperatura de la reacción y de otras condiciones reactivas, pero es habitualmente de 5 a 15 horas y preferentemente de 6 a 9 horas.
Una vez finalizada la reacción, el sistema reactivo puede cambiarse, si es necesario, a básico débil,(por ejemplo, pH 8) con una base tal como hidróxido potásico, carbonato de potasio o similar, y el producto puede aislarse y purificarse mediante el post tratamiento convencional.
El Compuesto (3) puede obtenerse haciendo reaccionar el Compuesto (2) con el Compuesto (5) (en lo que sigue, a esta etapa se hace referencia como Etapa B). La reacción en la Etapa B se lleva a cabo habitualmente en presencia de una base.
En la Etapa B, ejemplos de la base incluyen hidruro sódico, hidróxido sódico, carbonato sódico, hidróxido potásico y similares. Desde un punto de vista económico, resulta preferido al hidróxido sódico. Éste es preferentemente una solución acuosa de hidróxido sódico desde el punto de vista de la facilidad de manipulación. La solución acuosa de hidróxido sódico disponible comercialmente puede utilizarse como esté, o después de su dilución. La concentración de la solución acuosa de hidróxido sódico que va a utilizarse es habitualmente del 5 al 20% en peso y preferentemente del 15% al 20% en peso.
En la etapa B, un procedimiento preferido desde un punto de vista de manipulación, es un procedimiento en el que se añade anteriormente una base (preferentemente se añade mediante adición gota a gota de una solución que contiene una base) a una solución en la que el Compuesto (5) está disuelto en un disolvente reactivo apropiado y el Compuesto (2) se añade (preferentemente mediante la adición gota a gota de una solución que contiene el Compuesto (2)) a la mezcla resultante.
Los ejemplos del disolvente apropiado para la reacción incluyen disolventes polares tales como THF, tert butanol y similares, prefiriéndose el THF desde un punto de vista de solubilidad del Compuesto (2).
La cantidad del disolvente reactivo que va a utilizarse es habitualmente de 1 a 40 ml, preferentemente de 2 a 20 ml, basada en 1 g del Compuesto (2).
La cantidad de la base que va a utilizarse es habitualmente de 1 a 1,3 moles, preferentemente de 1 a 1,2 moles, basada en 1 mol de 4-fluorotiofenol.
La temperatura para añadir la base es habitualmente de 0 a 30ºC y preferentemente de 0 a 20ºC.
La temperatura para añadir el Compuesto (2) es habitualmente de 0 a 15ºC y preferentemente de 0 a 10ºC.
Cuando el Compuesto (2) se añade gota a gota en forma de una solución, ejemplos del disolvente incluyen disolventes apróticos como el THF y similares, prefiriéndose el THF desde el punto de vista de la solubilidad del Compuesto (2). Es deseable utilizar el mismo disolvente que el disolvente anteriormente citado para la reacción. La cantidad del disolvente que va a utilizarse es habitualmente de 1 a 10 ml, preferentemente de 2 a 6 ml, basado en 1 g del Compuesto (2).
La temperatura de reacción es habitualmente de 0 a 30ºC y preferentemente de 0 a 20ºC.
El período de reacción varía, dependiendo de la temperatura de reacción y de otras condiciones reactivas, pero es habitualmente de 1 a 20 horas y preferentemente de 2 a 15 horas.
Una vez finalizada la reacción, los cristales en bruto del Compuesto (3) que comprenden de 0,06 a 0,5% del Compuesto Desoxi-Sulfuro se obtienen aplicando tratamientos convencionales para el aislamiento, tales como el lavado con un álcali, el lavado con un ácido, la evaporación del disolvente o similar.
En la etapa B, se descubrió que el Compuesto Desoxi-Sulfuro se produjo mediante la reacción del Compuesto (1) que no había reaccionado y del Compuesto (5). Este hecho se descubrió primero en el contexto de la presente invención.
Además, se descubrió que el Compuesto Desoxi-Sulfonilo podría derivarse del Compuesto (3).
En consecuencia, aun cuando el Compuesto (3) se sintetice a partir del Compuesto (1) a través de la etapa A y de la etapa B, y el compuesto (3) obtenido no contiene el Compuesto Desoxi Sulfuro, el Compuesto (4) puede contener, después de la oxidación, el Compuesto Desoxi Sulfonilo como impureza.
Además, ya que el Compuesto Desoxi-Sulfonilo posee propiedades muy parecidas a las del Compuesto (4), es difícil eliminar el Compuesto Desoxi-Sulfonilo aislando el Compuesto (4) mediante el procedimiento convencional. De acuerdo con esto, en la presente invención, los cristales en bruto del Compuesto (3), obtenidos después de la síntesis del Compuesto (3), son purificados, (es decir, que el Compuesto Desoxi-Sulfuro es eliminado)
La purificación de los cristales en bruto del Compuesto (3) se lleva a cabo mediante cristalización.
Los ejemplos de disolvente utilizado para la recristalización (al que, en adelante, se hará referencia como Disolvente de Cristalización), incluye el Disolvente de Cristalización que contiene tolueno o clorobenceno, y similares. Se prefiere el Disolvente de Cristalización que contiene tolueno, siendo más preferido el Disolvente de Cristalización que no contiene menos del 50% en peso de tolueno, y es particularmente preferido el Disolvente de Cristalización que contiene sustancialmente tolueno.
La cantidad de Disolvente de Cristalización que va a utilizarse es habitualmente de 4 a 7 ml y preferentemente de 5 a 6 ml basada en 1 g del Compuesto (3).
El Compuesto (3) se disuelve en el Disolvente de Cristalización anteriormente mencionado mediante calentamiento. La temperatura para la disolución mediante es habitualmente de 65ºC a 80ºC y preferentemente de 65ºC a 75ºC.
De forma deseable, los cristales de la siembra (cristales purificados del Compuesto (3)) se añaden en la etapa de cristalización. La adición se lleva a cabo habitualmente después de la disolución anteriormente mencionada, con calentamiento y después el inicio de la cristalización.
La adición de los cristales de siembra es preferida, porque hace posible evitar la adherencia de los cristales a la pared de un contenedor debido a la cristalización demasiado rápida y a que evita la forma desigual de los cristales, existiendo por lo tanto una tendencia a que la filtración subsiguiente, lavado y secado se hagan más fáciles.
En vista de la ventaja de que los cristales se forman de forma segura, el Compuesto (3) con una calidad estable, es obtenido de forma segura y así sucesivamente, la cantidad de los cristales de siembra que va a añadirse es habitualmente del 0,01 al 0,02% en peso y preferentemente del 0,01 al 0,015% en peso, basado en la cantidad del Compuesto (3).
La temperatura de la solución para recibir los cristales de la siembra, es habitualmente de 50 a 60ºC y preferentemente de 53 a 57ºC.
Después de añadir los cristales de la siembra, la solución se somete a maduración y enfriamiento. Si es necesario, en la cristalización para estabilizar la calidad.
En la presente invención, la maduración se refiere al establecimiento de la solución que contiene el Compuesto (3) a una temperatura del orden del definido a continuación, para promover el crecimiento de los cristales.
En la maduración, la solución se agita a aproximadamente 55ºC, habitualmente a 55 \pm 5ºC y preferentemente a 55 \pm 2ºC.
En la maduración, la agitación a aproximadamente 55ºC, es ventajosa, porque se estabiliza la calidad.
Desde los puntos de vista de la cristalización de cristales uniformes y de la facilidad de la filtración, lavado y secado, el período para madurar (período para la continuación de la agitación a una temperatura de alrededor de 55ºC), es habitualmente de 1 a 3 horas, preferentemente de 1 a 2 horas y más preferentemente, de aproximadamente 1 hora.
En el enfriamiento de la cristalización, la solución es enfriada a partir de la temperatura de maduración (aproximadamente 55ºC), habitualmente a 55 \pm 5ºC, y preferentemente de 55 \pm 2ºC a aproximadamente 10ºC, habitualmente a 10 \pm 5ºC y preferentemente, a 10 \pm 2ºC.
A causa de las ventajas de que el Compuesto (3) puede obtenerse con un rendimiento estable y así sucesivamente, la velocidad del enfriamiento en la etapa de éste es habitualmente de 5 a 15ºC/hora, preferentemente de 10 a 15ºC/hora y más preferentemente de aproximadamente 10ºC/hora.
Desde el punto de vista de la mejora del rendimiento, es deseable agitar, después del enfriamiento, durante otras 1 a 3, y preferentemente de 1 a 2 horas a la misma temperatura.
Además, cuando los cristales formados se filtran, los cristales se lavan con el mismo disolvente que se utilizó para la cristalización (preferentemente, tolueno), habitualmente a una temperatura de 5 a 12ºC y preferentemente, de entre 8 a 12ºC.
La cantidad del disolvente que va a utilizarse para el lavado es habitualmente de 1,5 a 3,5 ml y preferentemente, de 2 a 3 ml, basado en 1 g del Compuesto (3).
Los cristales purificados del Compuesto (3) se obtienen mediante dicha etapa de cristalización.
La purificación del Compuesto (3) es particularmente efectiva, cuando se contiene una cantidad que excede el 0,06% (porcentaje del área LC) del Compuesto Desoxi-Sulfuro basada en los cristales en bruto del Compuesto (3).
Controlando que la cantidad del Compuesto Desoxi-Sulfuro contenida en los cristales purificados del Compuesto (3) no sea superior al 0,06% (porcentaje del área LG), basada en el Compuesto (3), puede controlarse que la cantidad del Compuesto Desoxi-Sulfonilo en los cristales del Compuesto (4) como producto objetivo sea inferior al 0,10% (porcentaje del área LC), basada en el Compuesto (4). Este efecto se encontró en primer lugar en el contexto de la presente invención, siendo apropiada como sustancia farmacéutica el Compuesto (4) que contiene menos del 0,10% (porcentaje del área LC) del Compuesto Desoxi-Sulfonilo.
La purificación de los cristales en bruto del Compuesto (3) mediante cristalización, se aplica a cualquier cristal del Compuesto (3) que contenga del 0,06 al 0,5%, preferentemente alrededor del 0,06 al 0,4%, y más preferentemente, de aproximadamente 0,06 al 0,3% del Compuesto Desoxi-Sulfuro. Por tanto, no surge ningún problema cuando la purificación se aplica a cristales del Compuesto (3) que no contengan más del 0,06% del Compuesto Desoxi-Sulfuro.
El Compuesto (4) puede obtenerse haciendo reaccionar el Compuesto (3) con un ácido peroxicarboxílico, utilizando los cristales purificados del Compuesto (3), obtenidos en la purificación mencionada anteriormente (en adelante se hará referencia a esta etapa como Etapa C).
Como el ácido peroxicarboxílico, los ejemplificados para la Etapa A, pueden utilizarse de modo similar e incluyen preferentemente ácido monoperftálico.
En la Etapa C, el ácido peroxicarboxílico se añade al Compuesto (3) en un disolvente reactivo apropiado.
El disolvente reactivo preferido en la reacción de la etapa C es el acetato de etilo desde el punto de vista funcional.
La cantidad del disolvente que va a utilizarse es habitualmente de 1 a 3 ml y preferentemente de 1,5 a 2,5 ml basada en 1 g del Compuesto (3).
La cantidad del ácido peroxicarboxílico que va a utilizarse es habitualmente de 3 a 5 moles y preferentemente de 3,5 a 4,5 moles basada en 1 mol del Compuesto (3).
Con respecto al procedimiento para añadir ácido peroxicarboxílico, la adición gota a gota de una solución de ácido peroxicarboxílico es preferida desde un punto de vista de facilidad de adición, seguridad y operatividad. Cuando la solución de ácido peroxicarboxílico se añade gota a gota, la solución puede añadirse dividida en dos o más partes.
Los ejemplos de disolvente apropiado para preparar la solución de ácido peroxicarboxílico incluyen acetato de etilo, éteres (por ejemplo, éter dietilo o similares) y así sucesivamente, siendo preferido el acetato de etilo desde el punto de vista de la seguridad. Es deseable utilizar el mismo disolvente que el mencionado anteriormente para la reacción.
La cantidad del disolvente que va a utilizarse para preparar la solución del ácido peroxicarboxílico es habitualmente de 3 a 10 ml, preferentemente de 3,5 a 7 ml, basada en 1 g de ácido peroxicarboxílico.
Cuando la solución de ácido peroxicarboxílico se añade gota a gota, la velocidad de goteo depende de la concentración de la solución de goteo, y de la temperatura de la solución de goteo y de la solución que lo recibe, pero es habitualmente de 1 a 4 ml/min, y preferentemente de 1,5 a 3 ml/min basada en 1 g del Compuesto (3)).
Cuando la solución de ácido pericarboxílico se añade gota a gota, la temperatura de la solución es habitualmente de 0 a 30ºC y preferentemente de 10 a 25ºC.
Cuando la solución de ácido pericarboxílico se añade gota a gota, la temperatura de la solución que recibe el goteo es habitualmente de 0 a 20ºC y preferentemente de 0 a 10ºC.
La temperatura de reacción es habitualmente de 0 a 20ºC y preferentemente de 0 a 10ºC.
El período reactivo varía, dependiendo de la temperatura de la reacción y de otras condiciones reactivas, pero es habitualmente de 0,5 a 5 horas y preferentemente de 1 a 3 horas.
Después de la reacción, por ejemplo, un disolvente (por ejemplo, un disolvente orgánico para extracción, como acetato de etilo o similar), se añade a la mezcla reactiva, y ésta, después de la adición del disolvente, se agita y se resuelve. Después de resolución, el Compuesto (4) puede aislarse lavando y concentrando el extracto (capa orgánica) obtenido mediante la separación de fases. Si es necesario, el Compuesto (4) obtenido puede purificarse según el procedimiento convencional (por ejemplo, el procedimiento que se describe en WO 03/053920 o similar), o un procedimiento similar a éste.
En la descripción, el porcentaje del área LC (%) se refiere a un dato, que se expresa en porcentaje, de un área de un pico para el Compuesto Desoxi-Sulfuro con respecto al Compuesto (3), o del Compuesto Desoxi-Sulfonil con respecto al Compuesto (4), en un cromatograma obtenido a partir del análisis de la LC (cromatografía líquida, preferentemente HPLC (cromatografía líquida de alta resolución).
Las condiciones para LC son: SUMIPAX ODS A-212, acetonitrilo/ solución acuosa al 0,1% de ácido acético.
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Ejemplo 1
Se añadieron cristales húmedos de 4'-ciano-3-(4-fluorofeniltio)-2-hidroxi-2-metil-3'-trifluorometilpropionanilida (83,3 g; peso seco: 75,4 g) que contiene el Compuesto Desoxi-Sulfuro (0,19% (porcentaje de área LC)), al tolueno (377,1 ml), calentándose y disolviéndose. La solución se enfrió hasta 55ºC. Se añadieron los cristales de siembra (10 mg) de 4'-ciano-3-(4-fluorofeniltio)-2-hidroxi-2-metil-3'-trifluorometilpropionanilida, y la solución se enfrió a 50ºC durante una hora. Entonces, la solución se enfrió a 10ºC durante 4 horas a una velocidad de 10ºC/hora. Después de agitación durante 2 horas a 10ºC, se filtró el producto y se lavó con tolueno (226 ml) enfriado a 10ºC. Después de secar entre 47 y 48ºC, bajo 2,4 a 2,7 kPa, se obtuvieron cristales purificados de 4'-ciano-3-(4-fluorofeniltio)-2-hidroxi-2-metil-3'-trifluorometilpropionanilida. El contenido del Compuesto Desoxi-Sulfuro fue de 0,052% (porcentaje del área LC). Las condiciones para HPLC: (SUMIPAX ODS A-212, acetonitrilo/solución acuosa al 0,1% de ácido acético).
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Ejemplo 2
Los cristales purificados de 4'-ciano-3-(4-fluorofeniltio)-2-hidroxi-2-metil-3'-trifluorometilpropionanilida (10,0 g, 25,1 mmol) que contienen el 0,061% (porcentaje del área LC) del Compuesto Desoxi-Sulfuro) obtenido de la misma forma que en el Ejemplo 1 anterior, anhídrido ftálico (18,64 g, 125,6 mmol) y acetato de etilo (30 ml), se cargaron y calentaron a 50ºC. Se añadió gota a gota peróxido de hidrógeno (5,4 g, 55,6 mmol) durante 8 horas y la mezcla se dejó madurar durante 2 horas. Se añadió acetato de etilo (90 ml) y la mezcla se enfrió a 5ºC. Se disolvió Na_{2}SO_{3} (0,71 g) en agua desionizada (6,1 ml) y la solución se añadió gota a gota. Después de confirmar la ausencia del peroxiácido, la mezcla se calentó a 15ºC y una solución acuosa al 20% de K_{2}CO_{3} se añadió gota a gota para ajustar el pH a 7,07. Después de lavar con una solución preparada a partir de NaCl (6,0 g), agua desionizada (60 ml) y K_{2}CO_{3} (0,17 g), la solución (pH 7,58) se sometió a lavado ácido [35% de HCl (1,5 g) y agua desionizada (50 ml)] (pH 0,60). La capa orgánica se combinó con acetato de etilo (60 ml x 2) y se concentró bajo presión reducida. El análisis del agua reveló que el contenido era del 0,77%. Después de añadir carbono activado (0,51 mg) y acetato de etilo (4,2 ml) la mezcla se calentó a 70ºC y se filtró. Los cristales de siembra (10 mg) se añadieron y la mezcla se agitó durante 1 hora a 50ºC. La capa orgánica se concentró bajo presión reducida y entonces se añadió n hapteno (40 ml) gota a gota. Después de enfriar a 7ºC, se dejó que el producto reposara durante 2 horas, filtrándose a continuación para dar lugar a cristales purificados de 4'-ciano-3-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-hidroxi-2-metil-3'-trifluorometilpropionanilida (9,69 g, rendimiento del 89,7%). El contenido del Compuesto Desoxi-Sulfonilo fue de 0,094% (porcentaje del área LC). Las condiciones para HPLC son: (SUMIPAX ODS A-212, acetonitrilo/solución acuosa al 0,1% de ácido acético).
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Ejemplo 3
Se cargaron N-metacriloil-4-ciano-3-trifluorometilanilina (57,3 g, 0,225 mol), anhídrido ftálico (116,9 g, 0,789 mol) y acetato de etilo (340 ml), y la mezcla se calentó entre 50ºC y 55ºC.
A la mezcla se le añadió gota a gota una solución acuosa de peróxido de hidrógeno al 35% (43,8 g, 0,451 mol) durante 8 horas, y la mezcla se dejó madurar durante 20 horas. Después de añadir acetato de etilo (114 ml), la mezcla se enfrió a 15ºC y entonces se añadió gota a gota una solución acuosa (145 ml) de sulfito sódico (25,6 g).
Después de confirmar la ausencia del peroxiácido, se añadió a la mezcla, gota a gota, una solución acuosa al 15% de hidróxido potásico, para ajustar el pH a 7,3. Se separaron las fases y una capa se lavó con una solución preparada a partir de agua (230 ml), cloruro sódico (40,5 g) y ácido clorhídrico acuoso al 35% (0,23 g).
Después de concentrar la capa orgánica bajo presión reducida, se añadió tolueno (400 ml) y la capa se concentró posteriormente. El concentrado obtenido se combinó con THF (344 ml) y se enfrió a 5ºC. Entonces, se añadieron gota a gota trietilamina (11,4 g, 0,113 mol) y a continuación, cloruro de metanosulfonilo (6,5 g, 0,056 mol), madurándose la mezcla a la misma temperatura durante 30 minutos.
Entonces, una solución mezclada de 4-fluorotriofenol (34,7 g, 0,27 mol) con tolueno (28 ml), y a continuación trietilamina (11,4 g, 0,113 mol), se añadieron gota a gota, y la mezcla maduró a la misma temperatura durante 30 minutos. Después de calentar hasta 50ºC, la mezcla se hizo madurar a la misma temperatura durante 5 horas.
Después de enfriar a 15ºC, la mezcla se lavó con 135 g de cloruro sódico acuoso al 15%, y entonces con una solución preparada con 143 ml de agua, 19,5 g de cloruro sódico y 7,8 g de carbonato sódico. En este momento, el contenido del Compuesto Desoxi Sulfuro era de 0,064% (porcentaje de área LC)
Después de la separación de las fases, la capa orgánica se concentró, se combinó con 400 ml de tolueno y se concentró posteriormente bajo presión reducida.
Después de calentar a 75ºC, se añadieron 69 ml de tolueno, 2,9 g de alúmina y 3,4 g de carbono activado, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Después de filtrar mientras permanecía caliente, el filtro se lavó con 57 ml de tolueno y la capa orgánica obtenida se enfrió hasta 55ºC. Después de cristalización mediante sembrado con cristales de siembra (0,017% en peso), la mezcla se hizo madurar entre 56 y 50ºC durante una hora. Entonces, la mezcla se enfrió (13,3ºC/hora) a 10ºC durante 3 horas. Después de enfriar, la mezcla se hizo madurar a 10 \pm 2ºC durante 2 horas.
Después de filtración y lavado, se obtuvieron 80,0 g de una masa húmeda de 4'-ciano-3-(4-fluorofeniltio)-2-hidroxi-2-metil-3'-trifluorometilpropionanilida.
Después de secar, se obtuvieron 76,0 g (rendimiento: 84,6%) de una masa seca.
El contenido del Compuesto Desoxi Sulfuro en la masa húmeda no se detectó (n.d.).
A los cristales purificados y no detectados del Compuesto Desoxi-Sulfuro del 4'-ciano-3-(4-fluorofeniltio)-2-hidroxi-2-metil-3-trifluorometilpropionanilida se les añadió el Compuesto Desoxi-Sulfuro, preparado separadamente, en proporciones (porcentajes (%) del área LC)) que se muestran en la Tabla 1. Utilizando los cristales obtenidos de 4'-ciano-3-(4-fluorofeniltio)-2-hidroxi-2-metil-3'-trifluorometilpropionanilida, los experimentos se llevaron a cabo de la misma forma que en el Ejemplo 2, para proporcionar los cristales de 4'-ciano-3-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-hidroxi-2-metil-3'-trifluorometilpropionanilida. Los resultados están representados en la Tabla 1.
TABLA 1
6 
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Ejemplo 4
Se cargaron N-metacriloil-4-ciano-3-trifluorometilanilina (1 parte en peso), anhídrido ftálico (2 partes en peso) y acetato de etilo (5,4 partes en peso), y la mezcla se calentó entre 50ºC y 55ºC.
A la mezcla se le añadió gota a gota una solución acuosa de peróxido de hidrógeno al 35% (0,57 partes en peso) durante 9,7 horas, y la mezcla se dejó madurar durante 22,3 horas. Después de añadir acetato de etilo (1,8 partes en peso), la mezcla se enfrió a 15ºC y entonces se añadió gota a gota una solución acuosa (1 parte en peso) de sulfito sódico (0,17 partes en peso).
Después de confirmar la ausencia del peroxiácido, se añadió a la mezcla, gota a gota, una solución acuosa al 15% de hidróxido potásico, para ajustar el pH a 7,0. Se separaron las fases y una capa se lavó con una solución preparada a partir de agua (4 partes en peso), cloruro sódico (0,7 partes en peso) y ácido clorhídrico acuoso al 35% (0,004 partes en peso).
Después de concentrar la capa orgánica bajo presión reducida, se añadió tolueno (6 partes en peso) y la capa se concentró posteriormente. El concentrado obtenido se combinó con THF (5,3 partes en peso) y se enfrió a 5ºC. Entonces, se añadieron gota a gota trietilamina (0,08 partes en peso) y a continuación, cloruro de metanosulfonilo (0,045 partes en peso), madurándose entonces la mezcla a la misma temperatura durante 30 minutos.
Entonces, una solución mezclada de 4-fluorotiofenol (0,6 partes en peso) con tolueno (0,43 partes en peso), y a continuación se añadió trietilamina (0,2 partes en peso), gota a gota, y la mezcla maduró a la misma temperatura durante 30 minutos. Después de calentar hasta 50ºC, la mezcla se hizo madurar a la misma temperatura durante 6 horas.
Después de enfriar a 15ºC, la mezcla se lavó con una solución preparada con agua (2 partes en peso), cloruro sódico acuoso (0,14 partes en peso) y carbonato sódico (0,35 partes en peso). En este momento, el contenido del Compuesto Desoxi Sulfuro era de 0,22% (porcentaje de área LC).
Después de la separación de las fases, la capa orgánica se concentró, se combinó con tolueno (8,8 partes en peso) y se concentró posteriormente bajo presión reducida.
Después de calentar a 75ºC, se añadieron tolueno (1 parte en peso), alúmina (0,05 partes en peso) y carbono activado (0,06 partes en peso), y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos.
Después de filtrar mientras permanecía caliente, el filtro se lavó con tolueno (0,9 partes en peso) y la capa orgánica obtenida se enfrió hasta 55ºC. Después de cristalización mediante sembrado con cristales de siembra (0,017% en peso), la mezcla se hizo madurar a 54 \pm 1ºC durante 1 hora. Entonces, la mezcla se enfrió (5ºC/hora) desde 55ºC a 50ºC durante 1 hora, enfriándose (7,4ºC/hora) desde 50ºC a 10ºC durante 5,4 horas. Después de enfriar, la mezcla se hizo madurar a 10 \pm 2ºC durante 2 horas.
Después de filtración y lavado, se obtuvo una masa húmeda de 4'-ciano-3-(4-fluorofeniltio)-2-hidroxi-2-metil-3'-trifluorometilpropionanilida (1,49 partes en peso). Después de secar, se obtuvo una masa seca (1,33 partes en peso, rendimiento del 85,0%).
El contenido del Compuesto Desoxi-Sulfuro fue de 0,035% (porcentaje del área LC).
La masa seca obtenida (1 parte en peso) del 4'-ciano-3-(4-fluorofeniltio)-2-hidroxi-2-metil-3'-trifluorometilpropionanilida, acetato de etilo (2,7 partes en peso) y anhídrido ftálico (1,86 partes en peso), se cargaron y calentaron entre 50 y 55ºC.
A la mezcla se le añadió gota a gota una solución acuosa de peróxido de hidrógeno al 35% (0,54 partes en peso) durante 9,6 horas, y la mezcla se dejó madurar durante 2 horas. Después de añadir acetato de etilo (8,1 partes en peso), la mezcla se enfrió a 5ºC y entonces se añadió gota a gota una solución acuosa al 10% (0,8 partes en peso) de sulfito sódico.
Después de confirmar la ausencia del peroxiácido, se calentó la mezcla a 15ºC, y se añadió entonces a la mezcla, gota a gota, una solución acuosa al 20% de hidróxido sódico (9,7 partes en peso) para ajustar el pH a 6,9. Se separaron las fases y una capa se lavó con una solución preparada a partir de agua (5 partes en peso) y ácido clorhídrico al 35% (0,0027 partes en peso). La capa orgánica se combinó con acetato de etilo (10,8 partes en peso) y acetato de etilo (10,3 partes en peso), evaporándose mediante concentración. A continuación, se cargó el acetato de etilo (2,4 partes en peso) y a continuación éste mismo (2,8 partes en peso) se evaporó mediante concentración. Entonces, el acetato de etilo (0,38 partes en peso) y el carbono activado (0,5 partes en peso) se cargaron y la mezcla se agitó entre 70 y 75ºC. La mezcla se filtró mientras permanecía caliente, y el filtro se lavó con acetato de etilo (0,9 partes en peso). Después de enfriar a 55ºC, se llevó a cabo la cristalización mediante sembrado con cristales. La mezcla se enfrió entonces a 7ºC, y se hizo madurar a la misma temperatura durante 2 horas.
La filtración y lavado dio lugar a una masa húmeda (1,14 partes en peso) de 4'-ciano-3-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-hidroxi-2-metil-3'-trifluorometilpropionanilida. Después del secado, se obtuvo una masa seca (0,975 partes en peso), rendimiento del 85,8%). El contenido del Compuesto Desoxi Sulfonilo fue de 0,073% (porcentaje del área LC).
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Ejemplo de referencia
Un ejemplo que muestra la dificultad para la eliminación del Compuesto Desoxi Sulfonilo a partir del Compuesto (4), se proporciona a continuación.
Al acetato de etilo (78 ml) se le añadió 4'-ciano-3-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-hidroxi-2-metil-3'-trifluorometilpro pionanilida (4,80 g) conteniendo 0,118% (porcentaje del área LC) del Compuesto Desoxi-Sulfonilo), calentándose la mezcla a 75ºC y disolviéndose. Se añadieron carbón activado (Shirasagi A1) (0,23 g) y acetato de etilo (2 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos entre 70 y 75ºC, filtrándose a continuación. Después de enfriar gradualmente a 50ºC, se añadieron los cristales de sembrado (10 mg) y la mezcla se agitó a 50ºC durante 1 hora. La capa orgánica disminuyó aproximadamente 30 g mediante concentración bajo presión reducida, y se añadió n-heptano (20 ml) gota a gota a la mezcla. Después de enfriar hasta 7ºC, la mezcla se agitó durante 2 horas.
La filtración proporcionó: 4'-ciano-3-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-hidroxi-2-metil-3'-trifluorometilpropionanilida
(4,08 g, rendimiento del 85%; Compuesto Desoxi-Sulfonilo: 0,102% (porcentaje del área LC).
Según la presente invención, el Compuesto (4) que es útil en medicina como medicamento anticáncer puede proporcionarse con una alta calidad (impurezas inferiores a 0,10%) y mediante un procedimiento industrialmente ventajoso.

Claims (9)

1. Procedimiento para producir bicalutamida de fórmula (4):
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7 
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que comprende
la Etapa A, que comprende la reacción del compuesto (1) de fórmula (1)
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8 
\vskip1.000000\baselineskip
con ácido peroxicarboxílico, para obtener el compuesto (2) de fórmula (2);
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9 
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la Etapa B, que comprende la reacción de dicho compuesto (2) con 4-fluorotiofenol para obtener cristales en bruto del compuesto (3) de fórmula (3);
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10 
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que comprende de 0,06 a 0,05% de 4'-ciano-3-(4-fluorofeniltio)-2-metil-3'-trifluorometilpropionanilida, disolver los cristales en bruto en un disolvente, y cristalizar para obtener cristales purificados del compuesto (3), y la etapa C, que comprende la reacción del compuesto (3) y del ácido percarboxílico para obtener bicalutamida.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el disolvente comprende tolueno.
3. Procedimiento según la reivindicación 2, en el que el disolvente está esencialmente constituido por tolueno.
4. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que los cristales de siembra del compuesto (3) purificado, se añaden antes de que se inicie la cristalización.
5. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la cristalización comprende la maduración y el enfriamiento.
6. Procedimiento según la reivindicación 5, en el que la maduración se lleva a cabo a una temperatura de 55 \pm 5ºC.
7. Procedimiento según la reivindicación 5 ó 6, en el que el tiempo de maduración es de 1 a 2 horas.
8. Procedimiento según la reivindicación 5, 6 ó 7, en el que el enfriamiento se lleva a cabo desde 55ºC a 10ºC.
9. Procedimiento según la reivindicación 5, 6, 7 u 8, en el que la velocidad de enfriamiento es de 5 a 15ºC/hora.
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