KR100938188B1 - 비칼루타미드의 결정 및 그 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 형태를 규정한 비칼루타미드 결정, 및 환경 조화성이 우수하고, 경제적인 동시에 안전성이 우수하며, 또한 공업적으로 실용 가능한 비칼루타미드 및 그 결정의 제조 방법에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 3으로 나타내는 화합물과 산화제를 반응시키는 공정을 적어도 포함하는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 I로 나타내는 비칼루타미드의 제조 방법 및 비칼루타미드 결정의 제조 방법, 및 X선 회절(XRD) 또는 13C핵 고체 NMR 측정에 의해 규정된 비칼루타미드의 결정 형태를 제공한다.
화학식 3
Figure 112004025225745-pct00027
화학식 I
Figure 112004025225745-pct00028

Description

비칼루타미드의 결정 및 그 제조 방법{CRYSTALS OF BICALUTAMIDE AND PROCESS FOR THEIR PRODUCTION}
본 발명은 형태를 규정한 비칼루타미드 결정 및 그 제조 방법에 관한 것이다.
하기 화학식 I로 나타내는 비칼루타미드(본 명세서 중에서, 이하, 화학식 I의 화합물, 화합물 I이라 부르는 경우도 있음)는 항안드로겐 작용을 갖는 화합물로서 유용하다는 것이 보고되어 있다(일본 특허 공고 평4-32061호 공보, 미국 특허 제4,636,505호 및 WO01/34563호 공보).
화학식 I
Figure 112004025225745-pct00001
화학식 I의 화합물의 합성법으로는, 예컨대 하기 화학식 3으로 나타내는 4'-시아노-3-(4-플루오로페닐티오)-2-히드록시-2-메틸-3'-트리플루오로메틸프로피온아닐리드(이하, 화학식 3의 화합물, 화합물(3)이라 부르는 경우도 있음)의 염화메틸렌 용액을 m-클로로과벤조산과 반응시키는 방법이 공지되어 있다(Howard Tucker etal, J. Med. Chem., Vol. 31, 954-959(1988) 및 WO01/28990호 공보).
화학식 3
Figure 112004025225745-pct00002
이 방법은 염화메틸렌을 용매로서 이용하는 방법이다. 염화메틸렌 등의 할로겐화 유기 용매는 대체로 인체에 유해하며, 또한 발암성을 지닐 가능성도 시사되어 있고, 또한 폐기 처리시에 다이옥신을 발생시킬 가능성이 있다. 또한, 염화메틸렌 등의 할로겐화 유기 용매는 사용후의 폐기 처리에 비용이 드는 경제면에서의 문제, 및 폐기 처리에서의 소각로의 부식과 같은 문제를 동반한다.
최근, 화학 물질의 리스크 저감 방책의 하나로서「그린 케미스트리」가 주목받고 있으며, 환경 조화형의 화학 반응(즉, 인체 및 환경에 해를 줄 가능성이 있는 물질(예컨대, 할로겐 함유 물질 등)을 가능한 한 사용하지 않고, 또한 이들을 가능한 한 배출하지 않는 반응)의 공업적 실용화가 매우 중요한 과제로 되어 있다. 염화메틸렌을 유기 용매로서 사용하는 상기 제조 방법은 이 관점에서 바람직한 비칼루타미드의 제조 방법이라고는 말할 수 없다. 이 때문에, 환경 조화성이 우수한 비칼루타미드 제법의 개발이 요구되고 있다.
또한, 상기 방법은, m-클로로과벤조산을 산화제로서 이용하는 방법이다. m-클로로과벤조산은 폭발 위험성이 높아, 공업 프로세스에는 바람직하지 못하다. 또한, m-클로로과벤조산은 가격이 높아, 비용면에서의 과제도 생긴다.
따라서, 상기 방법을 대형 스케일로 하여 공업적으로 실용화하게 되면, 용매로서 할로겐화 유기 용매를 이용하고, 산화제로서 m-클로로과벤조산을 이용하고 있기 때문에, 환경 조화성의 점뿐만 아니라, 안전성이나 경제성의 점에서도 문제가 생긴다.
현재, 산화제로서 m-클로로과벤조산을 사용하지 않는 비칼루타미드의 합성법으로는, 예컨대 WO01/00608호 공보에 기재된 방법이 공지되어 있다. 이 방법에 의하면, 산화제로서 과산화수소수를 이용하고, 아세트산 또는 포름산 중에서 화합물(3)을 산화시킴으로써 비칼루타미드를 합성할 수 있기 때문에 환경적, 경제적, 공업적으로도 우수한 방법이라고 할 수 있다. 그러나, 이 방법에서 전구체인 화합물(3)을 합성할 때 다수의 공정(적어도 4 공정)을 경유해야만 하기 때문에, 이 방법은 비칼루타미드의 전합성으로서 경제적으로도 공업적으로도 우수한 합성법이라고는 할 수 없다. 더욱이, 이 방법에는 화합물(3)을 합성하기 위해서 할로겐화 용매(예컨대, 염화메틸렌 등)를 사용하는 공정도 포함되어 있기 때문에 이 방법이 환경에 대하여 충분히 배려한 것이라고는 말하기 어렵다.
산화제로서 m-클로로과벤조산을 사용하지 않는 비칼루타미드의 합성법으로는 또한, WO02/24638호 공보에 기재된 방법이 공지되어 있다. WO02/24638호 공보에 기재된 방법은 화합물(3)에 과산화수소수를 첨가하여, 그 혼합물을 냉각(예컨대, -55℃)한 후, 그 혼합물에 무수트리플루오로아세트산을 첨가함으로써 비칼루타미드를 얻는 방법이다. 그러나, 이 방법은 시약으로서 고가의 무수트리플루오로아세트산을 사용한다는 점 및 무수트리플루오로아세트산의 첨가시에 냉각이 필요하다는 점에서 경제적으로 우수한 방법이라고는 말할 수 없다. 또한, 무수트리플루오로아세트산은 부식성 및 흡습성을 갖기 때문에 비칼루타미드의 공업적 제법에 적합하지 않다.
따라서, 이 분야에서는 환경 조화성이 우수하고, 경제적인 동시에 안전성이 우수하며, 또한 공업적으로 실용 가능한 비칼루타미드의 제조 방법의 개발이 요망되고 있다.
또한, 의약 제조의 분야에서, 효율적으로 결정을 조립(造粒)하기 위해서는, 결정의 형태가 규정되어 있는 것이 바람직하다. 그러나, 비칼루타미드 결정은 상기한 어느 문헌에서도 그 결정 형태가 규정되어 있지 않고, 그 때문에 의약 제조의 당업자는 형태가 규정된 비칼루타미드 결정의 제공을 강하게 바라고 있다.
본 발명의 목적은 형태를 규정한 비칼루타미드 결정의 제공 및 환경 조화성이 우수하며, 경제적인 동시에 안전성이 우수하고, 또한 공업적으로 실용 가능한 비칼루타미드 및 그 결정의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해서 예의 검토한 결과, 용매로서 아세트산에틸을 이용하고, 텅스텐산나트륨(또는 그 용매화물), 페닐포스폰산 및 상간 이동 촉매의 존재 하에 산화제인 과산화수소수와 상기 화학식 3의 화합물을 반응시킴으로써 비칼루타미드를 고순도로 대량으로 제조할 수 있음을 알아내었다. 이 방법은 환경 조화성, 경제성 및 안전성이 우수하고, 또한 공업적으로도 실용 가능하다. 또한, 본 발명자들은 산화제로서 무수프탈산과 과산화수소로 조제한 모노과프탈산이 올레핀에서 에폭시드로의 산화 및 티오에테르에서 술폰으로의 산화에서의 산화제로서 매우 유효하다는 것을 알아내고, 이 사실에 기초하여 단순한 출발 원료로 올레핀, 에폭시드, 티오에테르(화합물(3))를 축차 경유하여 최종적으로 술폰인 비칼루타미드를 유도할 수 있는, 산화 반응을 중심으로 한 비칼루타미드와 그 결정의 제조 방법, 및 비칼루타미드의 결정이 특정한 형태를 갖는 것을 알아내어, 본 발명을 완성하기에 이르렀다. 즉, 본 발명은 다음과 같다.
[1] 하기 화학식 1로 나타내는 화합물과 모노과프탈산을 반응시켜서 하기 화학식 2로 나타내는 화합물을 얻는 공정을 포함하는, 하기 화학식 I로 나타내는 비칼루타미드의 제조 방법:
화학식 1
Figure 112004025225745-pct00003
화학식 2
Figure 112004025225745-pct00004
화학식 I
Figure 112004025225745-pct00005
[2] 또한, 메탄술포닐염화물을 이용하는 상기 [1]에 기재된 제조 방법.
[3] 하기 화학식 3으로 나타내는 화합물과 모노과프탈산을 반응시키는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 I로 나타내는 비칼루타미드의 제조 방법:
화학식 3
Figure 112004025225745-pct00006
화학식 I
Figure 112004025225745-pct00007
[4] 무수프탈산 및 과산화수소로 모노과프탈산을 조제하는 것을 특징으로 하는 상기 [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
[5] 이하의 공정(A) 내지 (C)를 포함하는, 하기 화학식 I로 나타내는 비칼루타미드의 제조 방법:
(A) 하기 화학식 1로 나타내는 화합물과 모노과프탈산을 반응시켜서 하기 화학식 2로 나타내는 화합물을 얻는 공정,
(B) 공정(A)에서 얻어진 화학식 2의 화합물과 4-플루오로티오페놀을 반응시켜서 하기 화학식 3으로 나타내는 화합물을 얻는 공정, 및
(C) 공정(B)에서 얻어진 화학식 3의 화합물과, 모노과프탈산을 반응시켜 비 칼루타미드를 얻는 공정:
화학식 I
Figure 112004025225745-pct00008
화학식 1
Figure 112004025225745-pct00009
화학식 2
Figure 112004025225745-pct00010
화학식 3
Figure 112004025225745-pct00011
[6] 공정(A)에서, 또한 메탄술포닐염화물을 이용하는 상기 [5]에 기재된 제조 방법.
[7] 무수프탈산 및 과산화수소로 모노과프탈산을 조제하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는 상기 [5] 또는 [6]에 기재된 제조 방법.
[8] 텅스텐산나트륨 또는 그 용매화물, 페닐포스폰산 및 상간 이동 촉매의 존재 하에 아세트산에틸 중에서 하기 화학식 3으로 나타내는 화합물과 과산화수소수를 반응시키는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 I로 나타내는 비칼루타미드의 제조 방법:
화학식 3
Figure 112004025225745-pct00012
화학식 I
Figure 112004025225745-pct00013
[9] 과산화수소의 사용량이 화학식 3으로 나타내는 화합물의 3 내지 6배 몰량인 상기 [8]에 기재된 제조 방법.
[10] 텅스텐산나트륨 또는 그 용매화물의 사용량이 화학식 3으로 나타내는 화합물의 0.5 내지 5 몰%량인 상기 [8] 또는 [9]에 기재된 제조 방법.
[11] 페닐포스폰산의 사용량이 화학식 3으로 나타내는 화합물의 0.5 내지 5 몰%량인 상기 [8] 내지 [10] 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
[12] 상간 이동 촉매의 사용량이 화학식 3으로 나타내는 화합물의 0.5 내지 5 몰%량인 상기 [8] 내지 [11] 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
[13] 텅스텐산나트륨 또는 그 용매화물이 텅스텐산나트륨 이수화물이며, 또한 상간 이동 촉매가 테트라부틸암모늄 브롬화물인 상기 [8] 내지 [12] 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
[14] 또한, (I) 비칼루타미드를 포함하는 용액을 조제하는 공정,
(II) 필요에 따라서, 공정(I)에서 얻어지는 용액에 탄화수소 용매를 첨가하는 공정,
(III) 공정(I) 또는 (II)에서 얻어지는 용액을 냉각하여 비칼루타미드의 결정을 석출시키는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는, 상기 [1] 내지 [13] 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
[15] 공정(I)에서 용액을 농축하는 것을 특징으로 하는 상기 [14]에 기재된 제조 방법.
[16] 용액이 비칼루타미드의 아세트산에틸 용액인 것을 특징으로 하는, 상기 [15]에 기재된 제조 방법.
[17] 공정(II)에서 얻어지는 용액이 아세트산에틸과 헵탄과의 혼합 용매 중의 비칼루타미드 용액인 것을 특징으로 하는, 상기 [14]에 기재된 제조 방법.
[18] 공정(I) 내지 (III)이, 각각, 이하의 공정(i) 내지 (iii)인 것을 특징으로 하는, 상기 [14]에 기재된 제조 방법:
(i) 비칼루타미드에 아세트산에틸을 첨가하는 공정,
(ii) 필요에 따라서, 공정(i)에서 얻어지는 용액에, 헥산, 헵탄에서 선택되는 탄화수소 용매를 첨가하는 공정,
(iii) 공정(i) 또는 (ii)에서 얻어지는 용액을 냉각하여 비칼루타미드의 결정을 석출시키는 공정.
[19] 공정(i)에서 비칼루타미드 1 g에 대하여 아세트산에틸 1.0 ㎖ 내지 10 ㎖를 첨가하고, 공정(ii)에서, 비칼루타미드 1 g에 대하여 탄화수소 용매 1.5 ㎖ 내지 5 ㎖를 첨가하는 것을 특징으로 하는 상기 [18]에 기재된 제조 방법.
[20] 공정(i)에서 비칼루타미드 1 g에 대하여 아세트산에틸 2 ㎖ 내지 6 ㎖를 첨가하고, 공정(ii)에서, 비칼루타미드 1 g에 대하여 탄화수소 용매 1.5 ㎖ 내지 3.5 ㎖를 첨가하는 것을 특징으로 하는 상기 [18]에 기재된 제조 방법.
[21] 공정(i)에서 얻어지는 용액이 50℃ 내지 70℃인 것을 특징으로 하는 상기 [18] 내지 [20] 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
[22] 공정(ii)에서 비칼루타미드 1 g에 대하여 탄화수소 용매를 1.0 ㎖/분 내지 4.0 ㎖/분의 속도로 첨가하는 것을 특징으로 하는 상기 [18] 내지 [21] 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
[23] 공정(iii)에서 공정(i) 또는 (ii)에서 얻어지는 용액을 0℃ 내지 30℃로 냉각하는 것을 특징으로 하는 상기 [18] 내지 [22] 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
[24] 이하의 공정(I) 내지 (III)을 포함하는 것을 특징으로 하는 비칼루타미드 결정의 제조 방법:
(I) 비칼루타미드를 포함하는 용액을 조제하는 공정,
(II) 필요에 따라서, 공정(I)에서 얻어지는 용액에 탄화수소 용매를 첨가하는 공정,
(III) 공정(I) 또는 (II)에서 얻어지는 용액을 냉각시켜 비칼루타미드의 결정을 석출시키는 공정.
[25] 공정(I)에서 용액을 농축하는 것을 특징으로 하는 상기 [24]에 기재된 제조 방법.
[26] 용액이 비칼루타미드의 아세트산에틸 용액인 것을 특징으로 하는, 상기 [25]에 기재된 제조 방법.
[27] 공정(II)에서 얻어지는 용액이 아세트산에틸과 헵탄과의 혼합 용매 중의 비칼루타미드 용액인 것을 특징으로 하는, 상기 [24]에 기재된 제조 방법.
[28] 공정(I) 내지 (III)이 각각 이하의 공정(i) 내지 (iii)인 것을 특징으로 하는, 상기 [24]에 기재된 제조 방법:
(i) 비칼루타미드에 아세트산에틸을 첨가하는 공정,
(ii) 필요에 따라서 공정(i)에서 얻어지는 용액에 헥산, 헵탄에서 선택되는 탄화수소 용매를 첨가하는 공정,
(iii) 공정(i) 또는 (ii)에서 얻어지는 용액을 냉각하여 비칼루타미드의 결정을 석출시키는 공정.
[29] 공정(i)에서 비칼루타미드 1 g에 대하여 아세트산에틸 1.0 ㎖ 내지 10 ㎖를 첨가하고, 공정(ii)에서 비칼루타미드 1 g에 대하여 탄화수소 용매 1.5 ㎖ 내 지 5 ㎖를 첨가하는 것을 특징으로 하는 상기 [28]에 기재된 제조 방법.
[30] 공정(i)에서 비칼루타미드 1 g에 대하여 아세트산에틸 2 ㎖ 내지 6 ㎖를 첨가하고, 공정(ii)에서 비칼루타미드 1 g에 대하여 탄화수소 용매 1.5 ㎖ 내지 3.5 ㎖를 첨가하는 것을 특징으로 하는 상기 [28]에 기재된 제조 방법.
[31] 공정(i)에서 얻어지는 용액이 50℃ 내지 70℃인 것을 특징으로 하는 상기 [28] 내지 [30] 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
[32] 공정(ii)에서 비칼루타미드 1 g에 대하여 탄화수소 용매를 1.0 ㎖/분 내지 4.0 ㎖/분의 속도로 첨가하는 것을 특징으로 하는 상기 [28] 내지 [31] 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
[33] 공정(iii)에서 공정(i) 또는 (ii)에서 얻어지는 용액을 0℃ 내지 30℃로 냉각하는 것을 특징으로 하는 상기 [28] 내지 [32] 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
[34] 13C-NMR에서, δ가 177.08, 168.16, 164.69, 142.31, 136.58, 133.09, 124.80, 118.50, 116.16, 104.68, 75.56, 67.14 및 29.23 ppm에 피크를 갖는 비칼루타미드의 결정.
[35] 입도 분포가 D10 9.5 ㎛, D50 30.3 ㎛, D90 65.9 ㎛인 비칼루타미드의 결정.
[36] 평균 입경이 30.3 ㎛인 비칼루타미드의 결정.
[37] X선 회절에서 2θ가 6.2, 12.3, 19.1, 23.9, 24.7 및 31.1에 피크를 갖 는 비칼루타미드의 결정.
[38] X선 회절에서 2θ가 12.18, 16.8, 18.9, 23.72 및 24.64에 피크를 갖는 비칼루타미드의 결정.
본원 발명을 이하의 반응식 1을 참조하면서 상세히 설명한다.
Figure 112004025225745-pct00014
본원 발명은 4-시아노-3-(트리플루오로메틸)아닐린을 출발 원료로 하여, 비칼루타미드의 전체 합성을 시작한다. 4-시아노-3-(트리플루오로메틸)아닐린은 구조가 단순하기 때문에 시판되는 제품을 사용할 수도 있고, 별도로 합성할 수도 있다(J. Am. Chem. Soc., 76, 1051-1054(1954); EP2892를 참조할 것). 4-시아노-3-(트리플루오로메틸)아닐린을 메타크릴산 또는 그 반응성 유도체(예컨대, 메타크릴산 할로겐화물 등, 바람직하게는 메타크릴산염화물)과 축합 반응시킴으로써 상기 화학식 1로 나타내는 올레핀 화합물(이하, 화합물(1)이라 부르는 경우도 있음)을 얻을 수 있다. 메타크릴산 및 그 반응성 유도체는 시판되는 제품으로서 매우 저렴하며, 더욱이 용이하게 대량으로 입수할 수 있기 때문에, 이 축합 반응은 공업적, 경제적으로 유효한 수단으로 될 수 있다. 이 축합 반응은 일반적인 아미드화학에 따라서 실시할 수 있다. 또한, 화합물(1)은 단리·정제하지 않고 다음 반응에 사용하더라도 좋다.
공정 A 및 공정 C는 산화제를 이용한 산화 공정이다.
공정 A(올레핀에서 에폭시드로의 산화) 및 공정 C(티오에테르에서 술폰으로의 산화)에서, 공업적 스케일로 안전하고 또한 저렴하게 제조하는 관점에서, 산화제로서 모노과프탈산을 사용할 수 있다.
모노과프탈산은 무수프탈산과 과산화수소를 반응시킴으로써 용이하게 조제할 수 있다.
상세하게는, 적절한 용매 중, 염기의 존재 하 또는 비존재 하에 무수프탈산과 과산화수소를 거의 등몰 또는 등몰 이상으로 혼합함으로써 모노과프탈산을 조제한다. 바람직하게는, 과산화수소를 무수프탈산에 대하여 약간 과량으로 사용한다. 구체적으로는, 과산화수소를 무수프탈산 1 몰에 대하여, 1.0 몰 내지 1.5 몰, 바람직하게는 1.0 몰 내지 1.3 몰 사용한다.
모노과프탈산의 합성 원료로서 무수프탈산을 이용하는 이유는 무수프탈산이 저렴하며, 흡습성이 없고, 또 취급이 용이하기 때문이다.
과산화수소로는 취급이 용이하다고 하는 관점에서 과산화수소수를 사용하는 것이 바람직하다. 과산화수소수는 통상, 20% 내지 50%, 바람직하게는 30% 내지 35% 농도인 것을 사용한다. 30% 내지 35% 농도의 과산화수소수는 폭발의 위험성이 적고, 일반적으로 시판되고 있으며, 더욱이 염가이기 때문에 바람직하다.
염기로는 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨 등을 들 수 있다. 경제성의 관점에서 탄산나트륨이 바람직하다.
염기의 사용량은 무수프탈산 1 몰에 대하여, 통상 1.0 몰 내지 1.3 몰, 바람직하게는 1.0 몰 내지 1.2 몰이다.
사용하는 용매로서는 물 등의 용매를 들 수 있으며, 그 중에서도 과산화수소에 대하여 분해의 촉매 활성을 보일 가능성이 있는 금속류를 포함하지 않을 것과, 과산화수소의 용해성 및 경제성의 관점에서 탈이온수가 바람직하다.
용매의 사용량은 무수프탈산 1 g에 대하여 통상 2 ㎖ 내지 5 ㎖, 바람직하게는 3 ㎖ 내지 4 ㎖이다.
반응 온도는 통상 -5℃ 내지 5℃, 바람직하게는 -5℃ 내지 0℃이다.
반응 시간은 이용하는 시약, 반응 온도에 따라 다르지만, 통상 0.5 시간 내지 2.0 시간, 바람직하게는 0.5 시간 내지 0.75 시간이다.
반응이 완료된 후, 필요에 따라서, 반응계를 황산(바람직하게는, 98% 황산) 등의 산으로 중화하여, 통상의 후처리에 의해서, 단리·정제할 수 도 있다.
또한, 모노과프탈산은 원 포트로 조제할 수 있기 때문에, 단리·정제하지 않고 후속의 산화 반응(즉, 상기 공정 A 및 공정 C)에 이용할 수 있으며, 그 결과 비칼루타미드의 전체 합성에서 총 공정수를 줄일 수 있다.
이하, 공정 A, B 및 C에 관하여 상세히 설명한다.
(공정 A)
공정 A는 올레핀 화합물(1)을 산화시킴으로써 화학식 2로 나타내는 에폭시 화합물(이하, 화합물(2)라 부르는 경우도 있음)을 유도하는 공정이다.
공정 A에서 산화제로서 모노과프탈산을 사용하는 경우, 적절한 반응 용매 중, 산화제인 모노과프탈산을 화합물(1)에 첨가한다.
공정 A에서의 산화 반응에 적절한 반응 용매로는 예컨대, 톨루엔, 클로로벤젠, 아세트산에틸 등을 들 수 있으며, 그 중에서도 화합물(1)에 대한 용해성의 관점에서 아세트산에틸이 바람직하다.
사용하는 반응 용매의 양은 화합물(1) 1 g에 대하여 통상 0.5 ㎖ 내지 10 ㎖, 바람직하게는 0.7 ㎖ 내지 5 ㎖, 보다 바람직하게는 1.0 ㎖ 내지 5 ㎖, 더욱 보다 바람직하게는 2 ㎖ 내지 5 ㎖이며, 더더욱 바람직하게는 2.5 ㎖ 내지 4 ㎖이다.
모노과프탈산의 사용량은 화합물(1) 1 몰에 대하여 통상 1.2 몰 내지 3.5 몰, 바람직하게는 1.5 몰 내지 3.0 몰, 보다 바람직하게는 1.8 몰 내지 2.5 몰이다.
모노과프탈산의 첨가 방법으로서 첨가의 용이성, 안전성, 조작성의 관점에서, 모노과프탈산 용액의 적하가 바람직하다. 모노과프탈산 용액을 적하하는 경우, 용액을 2 회 이상으로 나누어 적하할 수도 있다.
모노과프탈산 용액을 조제하는 데에 알맞은 용매로는, 예컨대 아세트산에틸, 에테르류(예컨대, 디에틸에테르 등) 등을 들 수 있고, 그 중에서도 안전성의 관점에서 아세트산에틸이 바람직하다. 상기 반응 용매와 동일한 용매를 사용하는 것이 바람직하다.
반응에 사용하는 모노과프탈산 용액의 농도는 통상 10 중량% 내지 22 중량% 이며, 바람직하게는 12 중량% 내지 19 중량%이다.
모노과프탈산 용액의 조제에 사용하는 용매의 양은 모노과프탈산 1 g에 대하여 통상 3 ㎖ 내지 10 ㎖이며, 바람직하게는 3.5 ㎖ 내지 7.5 ㎖, 보다 바람직하게는 3.5 ㎖ 내지 7 ㎖이다.
모노과프탈산 용액을 적하하는 경우, 그 적하 속도는 적하 용액의 농도, 적하 용액 및 피적하 용액의 온도에도 의존하지만, 화합물(1) 1 g에 대하여 통상 0.5 ㎖/분 내지 4.0 ㎖/분, 1 ㎖/분 내지 4 ㎖/분, 바람직하게는 1.5 ㎖/분 내지 3.0 ㎖/분이다.
모노과프탈산 용액을 적하하는 경우, 그 적하 용액의 온도는 통상 0℃ 내지 35℃, 바람직하게는 10℃ 내지 30℃이다.
모노과프탈산 용액을 적하하는 경우, 그 피적하 용액의 온도는 통상 20℃ 내지 60℃, 바람직하게는 40℃ 내지 55℃, 보다 바람직하게는 50℃ 내지 55℃이다.
반응 온도는 통상 20℃ 내지 60℃, 바람직하게는 45℃ 내지 55℃, 보다 바람직하게는 50℃ 내지 55℃이다.
반응 시간은 반응 온도, 그 밖의 반응 조건에 따라 변동되는데, 통상 5 시간 내지 15 시간, 바람직하게는 6 시간 내지 9 시간이다.
반응의 진행 정도는 LC(액체 크로마토그래피)에 의해서 확인할 수 있다.
반응이 완료된 후, 필요에 따라서 반응계를 수산화칼륨, 탄산칼륨 등의 염기로 약염기성(예컨대, pH = 약 8)으로 하고, 통상의 후처리에 의해 단리·정제할 수도 있다.
또한, 반응 혼합물을 단리 정제하지 않고, 반응 혼합물을 다음 공정에 사용할 수도 있다.
염기의 비존재 하에 모노과프탈산을 조제하는 경우에는, 공정 A의 반응계 중, 과산화수소와 과량의 무수프탈산으로 모노과프탈산을 상기 반응 온도에서 조제할 수도 있다.
또한, LC에 의하여 이하의 화학식 A로 나타내는 부생성물(이하, 부생성물 A라 부르는 경우도 있음)의 존재가 확인될 수 있는데, 이 때, 부생성물 A를 화합물(2)로 변환하는 것도 가능하다(이하의 반응식 2를 참조할 것).
Figure 112004025225745-pct00015
반응식 중, 화학식 B로 나타내는 화합물(이하, 화합물 B라 부르는 경우도 있음)에서, Ms는 메탄술포닐기를 나타낸다.
반응식 2에서, 상기 산화 반응의 부생성물 A는 염기의 존재 하에 적절한 용매 속에서 메탄술포닐염화물(MsCl)을 이용하여 메실화되고, 화합물 B를 경유하여, 폐환(閉環)함으로써 화합물(2)로 변환될 수 있다(디올체의 에폭시화).
화합물 B를 경유함으로써 부생성물 A를 효율적으로 제거할 수 있으며, 또한 화합물 B를 화합물(2)로 용이하게 변환할 수 있고, 그 결과 안정된 품질 및 수율로 비칼루타미드를 얻을 수 있다.
적절한 용매로는 예컨대, 톨루엔, THF, 아세트산에틸 등을 들 수 있으며, 그 중에서도, 경제성의 관점에서 톨루엔이 바람직하고, 또한 용해성의 관점에서 THF이 바람직하다. 또한, 상기 용매의 혼합 용매를 이용할 수도 있다.
사용하는 용매의 양은 화합물(1) 1 g에 대하여, 통상 1.5 ㎖ 내지 10 ㎖이며, 바람직하게는 1.5 ㎖ 내지 7 ㎖이다.
염기로는 예컨대, 트리에틸아민, 피리딘 등의 아민류 등을 들 수 있고, 그 중에서도, 경제성, 취급 용이성의 관점에서 트리에틸아민이 바람직하다.
염기의 사용량은 화합물(1) 1 몰에 대하여, 통상 0.1 몰 내지 0.6 몰, 바람직하게는 0.15 몰 내지 0.6 몰이다.
메탄술포닐염화물의 사용량은 화합물(1) 1 몰에 대하여, 통상 0.05 몰 내지 0.3 몰, 바람직하게는 0.06 몰 내지 0.3 몰이다.
염기 및 메탄술포닐염화물을 순차 첨가하는 것이 바람직하다. 염기 및 메탄술포닐 염화물은 2 회 이상으로 나누어 첨가할 수도 있다.
염기 및 메탄술포닐염화물을 첨가할 때, 적하 용액의 온도는 각각 통상 0℃ 내지 30℃, 바람직하게는 0℃ 내지 25℃이다.
염기 및 메탄술포닐염화물을 첨가할 때, 피적하 용액의 온도는 각각 통상 0℃ 내지 15℃, 바람직하게는 0℃ 내지 10℃이다.
반응 온도는 통상 0℃ 내지 15℃, 바람직하게는 0℃ 내지 10℃이다.
반응 시간은 반응 온도, 그 밖의 반응 조건에 따라 변동되지만, 통상 0.25 시간 내지 0.75 시간, 바람직하게는 0.30 시간 내지 0.70 시간이다.
디올체에서 에폭시체로의 변환 반응은 상기 공정 A의 산화 반응의 미정제 반응물(즉, 화합물(2)와 부생성물 A를 포함하는 혼합물)에서 시작할 수도 있다.
부생성물 A에서 화합물(2)로의 변환에 의하여 비칼루타미드 전체 합성의 품질 및 수율을 향상시킬 수 있다.
반응의 진행은 LC에 의해서 추적될 수 있다.
또한, 반응 혼합물을 단리 정제하지 않고, 반응 혼합물을 다음 공정에 사용할 수도 있다.
(공정 B)
공정 B는 염기의 존재 하 또는 비존재 하에 상기 공정 A에서 얻어지는 화학식 2의 화합물과, 4-플루오로티오페놀을 반응시켜 화합물(3)을 얻는 공정이다.
공정 B에서 반응계 중에 염기가 존재 하면, 4-플루오로페놀의 구핵성(求核性)이 높아져서 생성되는 화합물(3)의 순도 및 수율이 향상된다.
공정 B에서 염기로는 예컨대, 수소화나트륨, 수산화나트륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨 등을 들 수 있다. 경제성의 관점에서 수산화나트륨이 바람직하다. 수산화나트륨으로는 취급의 용이성에서 수산화나트륨 수용액이 바람직하며, 수산화나트륨 수용액의 시판되는 제품을 그대로, 또는 시판 제품을 희석하여 사용할 수도 있다. 사용하는 수산화나트륨 수용액의 농도로는 통상 5 중량% 내지 20 중량%, 바람직하게는 15 중량% 내지 20 중량%이다.
공정 B에서, 조작성의 관점에서 적절한 반응 용매 중의 4-플루오로티오페놀 용액에, 염기를 미리 첨가(보다 바람직하게는, 염기를 포함하는 용액의 적하)하고, 그 혼합물에, 화합물(2)를 첨가(보다 바람직하게는 화합물(2)를 포함하는 용액의 적하)하는 것이 바람직하다.
적절한 반응 용매로는 톨루엔, THF, t-부탄올 등의 극성 용매를 들 수 있고, 그 중에서도, 화합물(2)에 대한 용해성의 관점에서 THF가 바람직하다.
반응 용매의 사용량은 화합물(2) 1 g에 대하여 통상 1 ㎖ 내지 40 ㎖, 바람직하게는 2 ㎖ 내지 20 ㎖이다.
염기의 사용량은 4-플루오로티오페놀 1 몰에 대하여, 통상 1.0 몰 내지 1.3 몰, 바람직하게는 1.0 몰 내지 1.2 몰이다.
4-플루오로티오페놀은 사용하는 4-플루오로티오페놀의 0.5 내지 1.5 용량배의 용매(예컨대, 톨루엔 등의 탄화수소 용매 등)로 희석하여 적하할 수도 있다.
염기의 첨가 온도는 통상 0℃ 내지 30℃, 바람직하게는 0℃ 내지 20℃이다.
화합물(2)의 첨가 온도는 통상 0℃ 내지 15℃, 바람직하게는 0℃ 내지 10℃이다.
화합물(2)를 용액으로서 적하하는 경우, 용매로서는, THF 등의 비(非)프로톤성 용매를 들 수 있으며, 그 중에서도, 화합물(2)에 대한 용해성의 관점에서, THF가 바람직하다. 상기 반응 용매와 동일한 용매가 바람직하다. 용매의 사용량은 화합물(2) 1 g에 대하여 통상 1 ㎖ 내지 10 ㎖, 바람직하게는 2 ㎖ 내지 6 ㎖이다.
반응 온도는 통상 0℃ 내지 30℃, 바람직하게는 0℃ 내지 20℃이다.
반응 시간은 반응 온도, 그 밖의 반응 조건에 따라 변동되지만, 통상 1 시간 내지 20 시간, 바람직하게는 2 시간 내지 15 시간이다.
또한, 공정 B에서, 염기를 사용하는 경우, 상기 이외의 염기(예컨대, 트리에틸아민 등의 아민류 등)를 이용할 수도 있다. 염기로서 경제성의 관점에서 트리에틸아민이 바람직하다. 또한, 트리에틸아민 등의 염기를 사용하는 경우, 용매로서 톨루엔 등의 상기 반응 용매를 이용하거나, 이용하지 않을 수도 있다.
염기의 사용량은 화합물(1) 또는 화합물(2) 1 몰에 대하여, 통상 0.3 몰 내지 1.0 몰, 바람직하게는 0.3 몰 내지 0.8 몰이다.
4-플루오로티오페놀의 사용량은 화합물(1) 또는 화합물(2) 1 몰에 대하여, 통상 1.0 몰 내지 1.7 몰, 바람직하게는 1.0 몰 내지 1.5 몰이다.
공정 B에서, 염기를 이용하는 경우, 조작성의 관점에서 화합물(2)에 4-플루오로티오페놀을 미리 첨가(바람직하게는, 적하)하고, 그 혼합물에 염기를 첨가하는 것이 바람직하다. 4-플루오로티오페놀을 용매(예컨대, 톨루엔 등)로 희석하여 첨가(바람직하게는, 적하)할 수도 있다. 또한, 필요에 따라서, 4-플루오로티오페놀을 2 회 이상으로 나누어 더 첨가할 수도 있다.
4-플루오로티오페놀의 첨가 온도는 통상 0℃ 내지 20℃, 바람직하게는 0℃ 내지 15℃이다.
염기의 첨가 온도는 통상 0℃ 내지 35℃, 바람직하게는 0℃ 내지 30℃이다.
반응 온도는 통상 0℃ 내지 60℃, 바람직하게는 0℃ 내지 50℃이다.
반응 시간은 반응 온도, 그 밖의 반응 조건에 따라 변동되지만, 통상 9 시간 내지 48 시간, 바람직하게는 10 시간 내지 24 시간이다.
반응 혼합물을 단리 정제하지 않고, 다음 공정을 행할 수도 있다.
또한, 반응이 완료된 후, 통상의 후처리를 하고, 필요에 따라서 단리·정제할 수도 있다.
(공정 C)
공정 C는 술피드 화합물(3)을 산화시킴으로써 비칼루타미드(I)를 유도하는 공정이다. 본 발명의 공정 C의 산화는 산화제로서 모노과프탈산 또는 과산화수소를 이용한 산화가 바람직하다.
공정 C에서, 산화제로서 모노과프탈산을 사용하는 경우에 관하여 이하에 설명한다.
공정 C에서, 적절한 반응 용매 중, 산화제인 모노과프탈산을 화합물(3)에 첨가한다.
공정 C에서의 산화 반응에 적절한 반응 용매로는 조작성의 관점에서, 아세트산에틸이 바람직하다.
사용하는 용매의 양은 화합물(3) 1 g에 대하여, 통상 1 ㎖ 내지 20 ㎖, 바람직하게는 1.5 ㎖ 내지 10 ㎖, 바람직하게는 1 ㎖ 내지 3 ㎖, 보다 바람직하게는 1.5 ㎖ 내지 2.5 ㎖이다.
모노과프탈산의 사용량은 화합물(3) 1 몰에 대하여, 통상 2.1 몰 내지 5 몰, 바람직하게는 2.2 몰 내지 4.5 몰, 바람직하게는 3 몰 내지 5 몰, 보다 바람직하게는 3.5 몰 내지 4.5 몰이다.
모노과프탈산의 첨가 방법으로서, 첨가의 용이성, 안전성, 조작성의 관점에서, 모노과프탈산 용액의 적하가 바람직하다. 모노과프탈산 용액을 적하하는 경우, 용액을 2 회 이상으로 나누어 적하할 수도 있다.
모노과프탈산 용액을 조제하는 데 적절한 용매로는, 예컨대 아세트산에틸, 에테르류(예컨대, 디에틸에테르 등) 등을 들 수 있으며, 그 중에서도 안전성의 관점에서, 아세트산에틸이 바람직하다. 상기 반응 용매와 동일한 용매를 사용하는 것이 바람직하다.
반응에 사용하는 모노과프탈산 용액의 농도는 통상 10 중량% 내지 22 중량%이며, 바람직하게는 12 중량% 내지 19 중량%이다.
모노과프탈산 용액의 조제에 사용하는 용매의 양은 모노과프탈산 1 g에 대하여, 통상 3 ㎖ 내지 10 ㎖이며, 바람직하게는 3.5 ㎖ 내지 7.5 ㎖, 보다 바람직하게는 3.5 ㎖ 내지 7 ㎖이다.
모노과프탈산 용액을 적하하는 경우, 그 적하 속도는 적하 용액의 농도, 적하 용액 및 피적하 용액의 온도에 의존하기도 하지만, 화합물(3) 1 g에 대하여, 통상 1 ㎖/분 내지 4 ㎖/분, 바람직하게는 1.5 ㎖/분 내지 3.0 ㎖/분이다.
모노과프탈산 용액을 적하하는 경우, 그 적하 용액의 온도는 통상 0℃ 내지 30℃, 바람직하게는 0℃ 내지 25℃, 보다 바람직하게는 10℃ 내지 25℃이다.
모노과프탈산 용액을 적하하는 경우, 그 피적하 용액의 온도는 통상 0℃ 내지 60℃, 바람직하게는 0℃ 내지 55℃, 보다 바람직하게는 0℃ 내지 20℃, 더욱 보다 바람직하게는 0℃ 내지 10℃이다.
반응 온도는 통상 0℃ 내지 60℃, 바람직하게는 0℃ 내지 55℃, 보다 바람직하게는 0℃ 내지 20℃, 더욱 바람직하게는 0℃ 내지 10℃이다.
반응 시간은 반응 온도, 그 밖의 반응 조건에 따라 변동되지만, 통상 0.5 시간 내지 24시간, 바람직하게는 0.5 시간 내지 15 시간, 보다 바람직하게는 0.5 시간 내지 5 시간, 더욱 바람직하게는 1 시간 내지 3 시간이다.
또한, 염기의 비존재 하에 모노과프탈산을 조제하는 경우에는, 공정 C의 반응계 중, 과산화수소와 과잉량의 무수프탈산으로 모노과프탈산을 상기 반응 온도에서 조제할 수도 있다.
반응이 완료된 후, 필요에 따라서 반응계를 수산화칼륨, 탄산칼륨 등의 염기로 약염기성(예컨대, pH = 약 8)으로 하여, 통상의 후처리에 의하여 단리·정제할 수도 있다.
또는, 공정 C에서 산화제로서 과산화수소를 사용하는 경우에 관하여 이하에 설명한다.
공정 C에서, 텅스텐산나트륨 또는 그 용매화물, 페닐포스폰산 및 상간 이동 촉매의 존재 하에 아세트산에틸 중에서 화합물(3)과 과산화수소수를 반응시킴으로써, 비칼루타미드를 제조할 수 있다. 구체적으로는, 예컨대, 텅스텐산나트륨 또는 그 용매화물, 페닐포스폰산, 상간 이동 촉매 및 과산화수소수를 반응 용기 중에 넣고, 이것에 화합물(3)의 아세트산에틸 용액을 첨가한다. 화합물(3)의 아세트산에틸 용액의 첨가 방법은 특별히 한정은 없으며, 예컨대, 적하, 주입 등을 들 수 있고, 반응열의 제열(除熱)이 용이하다는 점에서 적하가 바람직하다. 또한, 첨가에 걸리 는 시간은 반응 스케일에 따라 다르기도 하지만, 통상 30 분간 내지 5 시간이다.
산화제로서 과산화수소를 사용하는 경우, 용매로서 아세트산에틸을 사용하는 것이 필수이다. 왜냐하면, 아세트산에틸은 저렴하며, 산화되기 어렵고, 또한 연소하더라도 다이옥신을 발생시키지 않는 특성을 갖고 있으며, 또한 다른 용매에 비해서 산화 반응을 양호하게 진행시키기 때문이다. 사용하는 아세트산에틸의 양은 교반이 가능한 한 특별히 제한은 없지만, 통상, 화합물(3)의 1 배 중량 이상, 바람직하게는 1 내지 20 배 중량, 보다 바람직하게는 2 내지 10 배 중량이다. 2 내지 10 배 중량이라면, 반응이 진행되기 쉽고, 또한 교반도 용이하다.
공정 C에서 사용하는 산화제로는 환경 조화성의 관점에서 과산화수소가 바람직하다. 왜냐하면, 과산화수소는 산화 반응 후의 부생성물로서 물밖에 생기지 않기 때문이다. 특히, 취급이 쉽다고 하는 점에서 과산화수소수가 바람직하다. 과산화수소수는 통상 20 내지 50%, 바람직하게는 30 내지 35% 농도인 것을 사용한다. 30 내지 35% 농도인 것은 폭발의 위험성이 적고 저렴하기 때문에 바람직하다. 그 사용량은 통상, 화합물(3)에 대하여 몰비로 2.5 이상이며, 2.5 미만인 경우, 유황 원자가 충분히 산화되지 않고, 술폰과 설폭시드의 선택성이 나빠지기 때문에 바람직하지 못하다. 고선택적으로 술폰을 생성시키기 위해서는, 이 몰비가 3 내지 6인 것이 바람직하다.
공정 C에 있어서 산화제로서 과산화수소를 사용하는 경우, 반응 촉매로서 텅스텐산나트륨 또는 그 용매화물-페닐포스폰산-상간 이동 촉매의 촉매계를 사용한다. 텅스텐산나트륨 또는 그 용매화물, 페닐포스폰산 및 상간 이동 촉매의 각 사용 량은 각각, 화합물(3)에 대하여, 통상 0.1 몰% 이상이며, 바람직하게는 0.1 내지 10 몰%, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 5 몰%이다. 이들 촉매의 사용량이 하나라도 0.1 몰% 미만인 경우, 반응이 완결되지 않거나, 반응 시간이 길어져 버리는 경우가 있기 때문에 바람직하지 못하다. 또한 0.5 내지 5 몰%인 것이 반응 시간 및 경제성의 점에서 바람직하다.
텅스텐산나트륨 또는 그 용매화물로는, 텅스텐산나트륨 수화물이 바람직하고, 텅스텐산나트륨 수화물로는 예컨대, 텅스텐산나트륨 십수화물, 텅스텐산나트륨 이수화물 등을 들 수 있고, 그 중에서도 텅스텐산나트륨 이수화물이 바람직하다.
상간 이동 촉매로서는 특별히 제한은 없고, 예컨대, 4차 암모늄염(예컨대, 테트라부틸암모늄 브롬화물, 벤질트리메틸암모늄 염화물, 테트라부틸암모늄 히드록시드), 포스포늄의 할로겐화물 등을 들 수 있으며, 4차 암모늄염이 바람직하다. 그 중에서도, 테트라부틸암모늄 브롬화물, 벤질트리메틸암모늄 염화물, 테트라부틸암모늄 히드록시드를 사용하는 것은 입수가 용이하고, 또한 저렴하기 때문에 바람직하며, 특히, 테트라부틸암모늄 브롬화물이 바람직하다.
반응 온도는 반응이 진행되는 한 특별히 제한되지 않지만, 아세트산에틸의 환류 온도(상압에서 73 내지 76℃)에서 행하는 것이 반응 시간을 단축할 수 있기 때문에 바람직하다.
화합물(3)은 예컨대, 일본 특허 공고 평4-32061호 공보에 기재된 방법에 따라서 얻을 수 있다.
(비칼루타미드의 단리·정제)
비칼루타미드는 정법으로 단리할 수 있다. 예를 들면, 반응 종료 후, 켄치(quench)하고, 반응 혼합물에 추출 용매(예컨대, 아세트산에틸 등의 유기 용매)를 첨가, 교반하여, 정치한다. 정치한 후, 분액하여 얻어진 추출액(유기층)을 세정, 건조시키고, 농축시킨다. 단리한 비칼루타미드는 정법에 의해서 정제할 수도 있지만, 특정한 용매로부터 비칼루타미드의 결정을 석출시킴으로써 보다 고순도의 비칼루타미드 결정을 높은 수율로 얻을 수 있다. 이하에 비칼타미드 결정의 제조 방법을 상세히 설명한다.
(비칼루타미드 결정의 제조 방법)
본 발명에서, 비칼루타미드 결정의 제조 방법은 이하의 공정 I 내지 III를 포함하는 것을 특징으로 한다.
I. 비칼루타미드를 포함하는 용액을 조제하는 공정,
II. 필요에 따라서, 공정 I에서 얻어지는 용액에 탄화수소 용매를 첨가하는 공정,
III. 공정 I 또는 II에서 얻어지는 용액을 냉각하여 비칼루타미드의 결정을 석출시키는 공정.
(공정 I)
공정 I는 비칼루타미드를 포함하는 용액을 조제하는 공정이다.
비칼루타미드를 포함하는 용액을 조제하는 수단으로서는, 예컨대, 비칼루타미드에의 용매 첨가를 들 수 있다.
용매로서는 예컨대, 아세트산에틸 등의 유기 용매를 들 수 있으며, 용해성의 관점에서, 아세트산에틸이 바람직하다.
용매의 첨가량은 비칼루타미드 1 g에 대하여 통상 1.0 ㎖ 내지 10 ㎖, 바람직하게는 1.2 ㎖ 내지 6 ㎖, 보다 바람직하게는 1.4 ㎖ 내지 6 ㎖, 바람직하게는 2 ㎖ 내지 10 ㎖, 보다 바람직하게는 2 ㎖ 내지 6 ㎖이다. 특히, 용매가 아세트산에틸인 경우, 비칼루타미드 1 g에 대하여 통상 1.0 ㎖ 내지 10 ㎖, 바람직하게는 1.2 ㎖ 내지 6 ㎖, 보다 바람직하게는 1.4 ㎖ 내지 6 ㎖, 바람직하게는 2 ㎖ 내지 10 ㎖, 보다 바람직하게는 2 ㎖ 내지 6 ㎖이다.
비칼루타미드를 포함하는 용액을 통상 40℃ 내지 70℃, 바람직하게는 50℃ 내지 70℃로 가온한다. 특히, 용매가 아세트산에틸인 경우, 40℃ 내지 70℃, 바람직하게는 50℃ 내지 70℃로 가온한다.
또한, 비칼루타미드를 포함하는 용액을 조제하는 수단으로는 비칼루타미드 용액의 농축을 들 수 있다. 농축되는 비칼루타미드 용액으로서는 예컨대, 비칼루타미드가 과잉량의 상기 용매 중에 용해된 용액 및 상기 단리 부분에서 설명한 추출액(비칼루타미드를 포함하는 유기층, 바람직하게는 아세트산에틸층) 등을 들 수 있다.
공정 I에서, 농축에 의해서 비칼루타미드를 포함하는 용액을 조제하는 경우, 비칼루타미드의 결정이 석출되지 않을 정도로 농축하는 것이 바람직하다. 비칼루타미드 1 g에 대하여 용액을 통상 2 ㎖ 내지 10 ㎖, 바람직하게는 2 ㎖ 내지 6 ㎖까지 농축한다(상압 내지 감압하). 특히, 용매가 아세트산에틸인 경우, 비칼루타미드 1 g에 대하여 용액을 통상 2 ㎖ 내지 10 ㎖, 2 ㎖ 내지 6 ㎖까지 농축하는 것이 바 람직하다. 또한, 농축 후, 비칼루타미드 결정이 석출되지 않는 온도로 농축액을 유지시키는 것이 바람직하다. 농축액을 통상 40℃ 내지 80℃, 바람직하게는 50℃ 내지 70℃로 유지한다. 특히, 용매가 아세트산에틸인 경우, 용액을 통상 40℃ 내지 80℃, 바람직하게는 50℃ 내지 70℃로 유지한다.
(공정 II)
공정 II는 필요에 따라서, 공정 I에서 생성되는 용액에 탄화수소 용매를 첨가하는 공정이다.
공정 II에서 사용하는 탄화수소 용매로는 예컨대, 헥산, 헵탄, 석유 에테르 등을 들 수 있는데, 헥산, 헵탄이 바람직하다. 그 중에서도, 헵탄이 바람직하며, n-헵탄이 특히 바람직하다.
첨가하는 탄화수소 용매의 온도는 통상 0℃ 내지 50℃, 바람직하게는 15℃ 내지 30℃이다.
탄화수소 용매를 첨가할 때, 상기 공정 I에서 얻어지는 용액의 온도는 통상 40℃ 내지 80℃, 바람직하게는 50℃ 내지 70℃, 특히, 용매가 아세트산에틸인 경우, 40℃ 내지 70℃, 바람직하게는 50℃ 내지 70℃이다.
공정 II에 있어서 사용하는 탄화수소 용매의 양은 비칼루타미드 1 g에 대하여 통상 1.5 ㎖ 내지 5 ㎖, 바람직하게는 2 ㎖ 내지 5 ㎖, 바람직하게는 1.5 ㎖ 내지 3.5 ㎖, 보다 바람직하게는 2.5 ㎖ 내지 3.5 ㎖이며, 특히, 탄화수소 용매가 헵탄인 경우, 통상 1.5 ㎖ 내지 4.0 ㎖, 바람직하게는 1.5 ㎖ 내지 3.5 ㎖, 바람직하게는 2.5 ㎖ 내지 4.0 ㎖이다.
공정 II에서, 탄화수소 용매의 첨가 속도는 비칼루타미드 1 g에 대하여, 통상 1.0 ㎖/분 내지 5.0 ㎖/분, 바람직하게는 1.0 ㎖/분 내지 4.0 ㎖/분이며, 특히 탄화수소 용매가 헵탄인 경우, 통상 1.0 ㎖/분 내지 15 ㎖/분, 바람직하게는 1.0 ㎖/분 내지 10.0 ㎖/분, 보다 바람직하게는 1.0 ㎖/분 내지 5.0 ㎖/분, 더욱 바람직하게는 1.0 ㎖/분 내지 4.0 ㎖/분이다.
(공정 III)
공정 III은 공정 I 또는 II에서 생성되는 용액을 냉각하여 비칼루타미드의 결정을 석출시키는 공정이다.
공정 III에서, 냉각 온도는 0℃ 내지 40℃, 바람직하게는 0℃ 내지 30℃, 보다 바람직하게는 10℃ 내지 30℃이다.
공정 III에서, 냉각 시간은 통상 1 시간 내지 24 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 12 시간, 보다 바람직하게는 1 시간 내지 5 시간, 더욱 바람직하게는 1.5 시간 내지 3 시간이다.
공정 III에서, 냉각시에 비칼루타미드 용액을 포함하는 용액을 교반하고, 그 후, 필요에 따라서 용기를 정치하는 것이 바람직하다.
공정 I 내지 III의 예로서, 비칼루타미드의 결정을 석출할 때에 아세트산에틸과 헵탄과의 혼합 용매를 이용하는 경우, 그 사용량은 아세트산에틸의 양이, 예컨대, 화합물(3)에 대하여 3.5 내지 10 ㎖/g, 바람직하게는 4.5 내지 6.5 ㎖/g이며, 헵탄의 양이 예컨대, 화합물(3)에 대하여 2 내지 5 ㎖/g, 바람직하게는 2.5 내지 4.5 ㎖/g이다.
또한, 공정 I 내지 III의 예로서, 비칼루타미드의 결정을 석출할 때에 농축에 의해 비칼루타미드를 포함하는 용액을 조제하는 경우, 단리시에 얻어지는 유기층(바람직하게는 아세트산에틸층)을 생성물이 석출되지 않을 정도로 농축한다. 계속해서, 농축한 비칼루타미드의 용액(바람직하게는 아세트산에틸 용액)을 냉각한다. 냉각 온도는 50℃ 이상 반응 온도 미만, 바람직하게는 55℃ 내지 70℃이다. 이 때 결정이 석출되기 시작하며, 이 용액에 같은 온도로 헵탄을 첨가(바람직하게는 적하)하고, 또한 냉각(10℃ 내지 40℃, 바람직하게는 15℃ 내지 30℃)함으로써, 비칼루타미드의 고순도 결정을 얻을 수 있다.
상기한 바와 같이, 비칼루타미드의 결정을 석출함으로써, 고순도(98.0% 내지 99.9%)의 비칼루타미드 결정을 고수율(98.50% 내지 99.99%)로 얻을 수 있다.
비칼루타미드 결정의 결정다형의 평가를 X선 회절(XRD) 및 13C핵 고체 NMR 측정에 의해서 행한다. 또한, 비칼루타미드 결정의 입도 분포 및 평균 입경에 관하여도 측정을 한다. 본 발명의 비칼루타미드 결정의 제조 방법에 의해서 얻어지는 비칼루타미드 결정은 이하의 실시예에 나타내는 특징을 갖는 것이 분명하게 되었다.
도 1은 비칼루타미드 결정의 고체 13C VACP/MAS NMR 스펙트럼을 나타내는 챠트이다. 기호 *는 스피닝 사이드 밴드를 나타낸다.
본 발명을 보다 상세히 설명하기 위해서 이하에 참고예 및 실시예를 예로 들지만, 본 발명은 이들에 의해서 하등 한정되는 것이 아니다.
(참고예 1)
모노과프탈산의 조제
500 ㎖ 4구 플라스크에 탈이온수(125 ㎖), Na2CO3(31.0 g, 0.25 mol), 35% H2O2(29.15 g, 0.3 mol)를 순차 가하고, 드라이아이스-메탄올 욕 중에서 -5℃ 내지 0℃에서 교반하였다. 이것에 무수프탈산(37.0 g, 0.25 mol)을 가하고, 30 분간 교반하였다. 욕을 제거하고, 아세트산에틸(100 ㎖)을 가하였으며, 98% H2SO4(15 ㎖)를 탈이온수(50 ㎖)로 희석한 용액 속에서 중화시켰다. 분액한 후, 물층을 아세트산에틸(60 ㎖)로 추출하였다. 얻어진 유기층을 0.64 g 취하여, 포화 NaI-IPA(이소프로필알콜) 용액(5 ㎖), 10% 아세트산-IPA 용액(20 ㎖)를 가하여, 5 분간 비등시켰다. 이것을 0.1 N 티오황산나트륨 수용액으로 적정한 결과, 모노과프탈산은 33.5 g 존재하고, 수율은 76.9 %이었다.
(참고예 2)
N-메타크릴로일-4-시아노-3-트리플루오로메틸아닐린의 합성
4-시아노-3-트리플루오로메틸아닐린 및 메타크릴산염화물을 원료로 하여, 문헌(J. Med. Chem., 1988, 954-959)에 기재된 방법에 따라서 표제 화합물을 조제한다.
(실시예 1)
4-시아노-N-(2,3-에폭시-2-메틸프로피오닐)-3-트리플루오로메틸아닐린의 합성
300 ㎖의 4구 플라스크에 N-메타크릴로일-4-시아노-3-트리플루오로메틸아닐린(13.8 g, 54 mmol), 아세트산에틸(40 ㎖)을 가하여, 50℃ 내지 55℃에서 가열하였다. 모노과프탈산의 아세트산에틸 용액(108.05 g, 순분(純分) 19.82 g, 110 mmol)을 50℃ 내지 55℃의 범위의 온도로 3.9 시간에 걸쳐 적하하였다. 상기 온도에서 4.5 시간 교반한 후, 또 모노과프탈산의 아세트산에틸 용액(10.36 g, 순분 1.90 g, 10.4 mmol)을 10 분에 걸쳐 적하하였다. 그 후 1 시간 교반하여, 실온에서 밤새 방치하였다. 20% KOH 수용액으로 pH = 8(만능 시험지)로 하여, 분액하였다. 유기층을, 탈이온수(20 ㎖)에 Na2S2O5(5.0 g)를 용해시킨 액으로 세정한 후, MgSO4로 건조하고, 활성탄(카르보라핀 0.5 g)으로 탈색하여, 감압 농축하였다. 잔류물에 톨루엔(60 ㎖)을 가하여, 80℃로 가열하였다. 25℃까지 냉각한 후, 여과하여, 4-시아노-N-(2,3-에폭시-2-메틸프로피오닐)-3-트리플루오로메틸아닐린을 얻었다(11.37 g, 수율 77.3%). 순도 98.7%.
분석 데이터 : 1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ= 8.40(s, 1H), 8.01(d, J = 1.8Hz, 1H), 7.90(dd, J = 8.5, 2.1Hz, 1H), 7.78(d, J = 8.5Hz, 1H), 3.00(s, 1H), 1.68(s, 3H).
(실시예 2)
4'-시아노-3-(4-플루오로페닐티오)-2-히드록시-2-메틸-3'-트리플루오로메틸프로피온아닐리드의 합성
실시예 2-1
표제 화합물을 문헌(J. Med. Chem., 1988, 954-959)에 기재된 방법에 따라서 조제한다. 200 ㎖ 4구 플라스크에 NaH(1.86 g, 46.5 mmol), THF(30 ㎖)를 가하고, 빙냉 하에서 교반하였다. 4-플루오로티오페놀(5.16 g, 40.3 mmol)을 THF(30 ㎖)로 희석하고, 적하하였다. 30 분간 교반한 후, 4-시아노-N-(2,3-에폭시-2-메틸프로피온일)-3-트리플루오로메틸아닐린(10.37 g, 38.4 mmol)을 THF(50 ㎖) 중에 용해시켜 적하하였다. 1 시간 교반한 후, 욕을 제거하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 식염수(40 ㎖), 톨루엔(40 ㎖)을 가하고, 분액하였다. 유기층에 포화 식염수(20 ㎖), 아세트산에틸(80 ㎖)을 가하고, 5 N HCl로 중화하였다. 분액한 후, 유기층을 포화 식염수(30 ㎖)로 2 회 세정하였다. MgSO4로 건조, 활성탄(카르보라핀 0.5 g)으로 탈색하고, 감압 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물에 톨루엔(30 ㎖)을 가하고, 70℃ 내지 65℃의 온도에서 n-헵탄(22 ㎖)을 적하하였다. 적하 종료 후, 실온까지 서냉하고 여과하여 목적 화합물(15.74 g, 수율 93.9%)을 얻었다. 순도 98.7%.
실시예 2-2
100 ㎖ 4구 플라스크에 4-플루오로티오페놀(2.79 g, 21.8 mmol), THF(30 ㎖)을 가하여, 빙냉하에 교반하였다. 20% NaOH 수용액(5.0 g, 25.0 mmol)을 적하하였다. 4-시아노-N-(2,3-에폭시-2-메틸프로피오닐)-3-트리플루오로메틸아닐린(5.59 g, 20.7 mmol)을 THF(25 ㎖)에 용해시키고, 5℃ 내지 10℃의 범위에서 적하하였다. 2 시간 교반한 후, 톨루엔(15 ㎖), 포화 식염수(15 ㎖)를 가하여, 분액하였다. 유기층에 포화 식염수(20 ㎖)를 가하고, 5 N HCl로 pH = 4(만능 시험지)로 하였으며, 세정하였다. MgSO4로 건조, 활성탄(카르보라핀 0.5 g)으로 탈색하고, 감압 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물에 톨루엔(15 ㎖)을 가하고, 70℃ 내지 65℃의 온도에서 n-헵탄(10 ㎖)을 적하하였다. 적하 종료 후, 실온까지 서냉하고 여과하여 목적 화합물(7.45 g, 수율 90.2%)을 얻었다. 순도 99.0%.
(실시예 3)
4'-시아노-3-[(4-플루오로페닐)술포닐]-2-히드록시-2-메틸-3'-트리플루오로메틸프로피온아닐리드의 합성
200 ㎖ 4구 플라스크에 4'-시아노-3-(4-플루오로페닐티오)-2-히드록시-2-메틸-3'-트리플루오로메틸프로피온아닐리드(12.20 g, 30.6 mmol) 및 아세트산에틸(20 ㎖)을 순차 가하여, 빙냉 하(2℃ 내지 7℃)에서 교반하였다. 모노과프탈산의 아세트산에틸 용액(166.58 g, 순분 22.31 g, 122.5 mmol)을 10℃ 이하에서 적하하고, 1 시간 교반하였다. 20% KOH 용액(117.5 g)을 적하하고, 분액하였다. 물층을 아세트산에틸(30 ㎖)로 추출하고, 유기층을 합하였으며, 피로아황산나트륨(3.0 g)을 탈이온수(30 ㎖) 중에 용해시킨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 잔류물에 아세트산에틸(66 ㎖)을 가하고, 60℃로 가열하였다. 60℃ 내지 65℃의 온도에서 n-헵탄(40 ㎖)을 40 분간 걸쳐 적하하였다. 적하 종료 후, 실온(약 20℃ 내지 25℃)까지 서냉하고, 여과하였으며, 4'-시아노-3-[(4-플루오로페닐)술포닐]-2-히드록시-2-메틸-3'-트리플루오로메틸프로피온아닐리드(12.24 g, 수율 91.2%)를 얻었다. 순도 99.97%.
(실시예 4)
4'-시아노-3-[(4-플루오로페닐)술포닐]-2-히드록시-2-메틸-3'-트리플루오로메틸프로피온아닐리드의 합성
(1) 4-시아노-N-(2,3-에폭시-2-메틸프로피오닐)-3-트리플루오로메틸아닐린의 합성
500 ㎖의 4구 플라스크에 N-메타크릴로일-4-시아노-3-트리플루오로메틸아닐린(15.0 g, 59.0 mmol), 아세트산에틸(15 ㎖)을 가하여, 50 내지 55℃로 가열하였다. 모노과프탈산의 아세트산에틸 용액(130.21 g, 순분 21.49 g, 118.0 mmol)을 3.25 시간 걸쳐 적하하였다. 상기 온도에서 2 시간 교반한 후, 모노과프탈산의 아세트산에틸 용액(32.55 g, 순분 5.37 g, 29.5 mmol)을 25 분 걸쳐 적하하였다. 그 후, 2 시간 교반하여, 실온에서 밤새 방치하였다. 20% KOH 수용액(100 ㎖)으로 pH = 약 8(만능 시험지)로 하고, 10% Na2SO3(45.40 g)를 가하여 분액하였다. 유기층을, 탈이온수(20 ㎖)에 Na2S2O5(5.0 g)를 용해시킨 액으로 세정한 후, MgSO 4로 건조시키고, LC 분석을 하였다.
-LC 조건-
이동상 : 0.02 M KH2PO4 수용액:아세토니트릴 = 50:50(v/v)의 일정 조성
컬럼 : SUMIPAX ODS C-212
온도 : 40℃
파장 : 254 nm
유속 : 1 ㎖/min
목적의 에폭시체[4-시아노-N-(2,3-에폭시-2-메틸프로피오닐)-3-트리플루오로메틸아닐린]의 LC 감도치를 100%로 한 경우, 부생성물인 디올체[4-시아노-N-(2,3-디히드록시-2-메틸프로피오닐)-3-트리플루오로메틸아닐린]은 5.51%이었다.
(2) 디올체의 4-시아노-N-(2,3-에폭시-2-메틸프로피오닐)-3-트리플루오로메틸아닐린으로의 변환
상기 (1)에서 얻어진 반응 혼합물을 감압 농축한 후, 톨루엔(50 ㎖)을 가하여, 재차 감압 농축하였다. 톨루엔(30 ㎖)을 가하여, 빙냉 하에서 교반하였다. MsCl(1.35 g, 11.8 mmol) 및 Et3N(2.39 g, 23.6 mmol)을 10℃ 이하에서 적하하였다. LC 분석(상기 LC 조건과 같은 조건)의 결과, 에폭시체에 대하여 디올체는 0.32%이었다. 재차 MsCl(0.36 g, 3.1 mmol) 및 Et3N(0.60 g, 5.9 mmol)를 10℃ 이하에서 적하하였다. LC 분석(상기 LC 조건과 같은 조건) 결과, 에폭시체에 대하여 디올체는 0.20%이었다.
(3) 4'-시아노-3-(4-플루오로페닐티오)-2-히드록시-2-메틸-3'-트리플루오로메틸프로피온아닐리드의 합성
상기 (2)에서 얻어진 반응 혼합물을 빙냉 하에 5℃까지 냉각하였다. 4-플루오로티오페놀(7.60 g, 59.3 mmol)을 10℃ 이하에서 적하한 후 Et3N(2.42 g, 23.9 mmol)을 가하였다. 1 시간 후, 4-플루오로티오페놀(0.5 ㎖, 0.602 g, 4.7 mmol)을 추가하였다. 또한 1 시간 후, 4-플루오로티오페놀(0.5 ㎖, 4.7 mmol)을 추가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 식염수(40 ㎖) 중에 반응 혼합물을 가하여 분액하였다. 유기층에 포화 식염수(40 ㎖)를 가하여, 5N(mol/l) HCl로 pH = 약 3(만능 시험지)으로 하여, 세정하였다. MgSO4로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 톨루엔(50 ㎖)을 가하고, 70℃로 가열하였다. 활성탄(카르보라핀, 0.5 g), γ-알루미나(1.0 g)를 가하여, 상기 온도에서 10 분간 교반한 후, 여과하였다. 20℃까지 서서히 냉각한 후, 여과하여, 술피드체[4'-시아노-3-(4-플루오로페닐티오)-2-히드록시-2-메틸-3'-트리플루오로메틸프로피온아닐리드](18.19 g)를 얻었다. 순도 98.4%, 수율 77.4%((1)에서 (3)의 전체 수율).
(4) 4'-시아노-3-[(4-플루오로페닐)술포닐]-2-히드록시-2-메틸-3'-트리플루오로메틸프로피온아닐리드의 합성
상기 (3)에서 얻어진 술피드체(18.14 g, 45.5 mmol)에 아세트산에틸(30 ㎖)을 가하여, 빙냉 하에 교반하였다. 모노과프탈산의 아세트산에틸 용액(116.22 g, 순분 20.73 g, 113.82 mmol)을 5℃ 이하에서 적하하였다. 적하 종료 후, 욕을 제거하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 20% KOH 수용액으로 pH = 약 8(만능 시험지)로 하여 분액한 후, 유기층을 10% 중아황산나트륨 수용액(60 ㎖), 포화 식염수(60 ㎖)로 세정하였다. MgSO4로 건조한 후, 활성탄(0.60 g)을 가하여 여과하였다. 감압 농축하고, 잔류물에 아세트산에틸(20 ㎖)을 가하였으며, 65℃까지 가열하였다. 15℃에서 서냉한 후, 여과하여, 4'-시아노-3-[(4-플루오로페닐)술포닐]-2-히드록시-2- 메틸-3'-트리플루오로메틸프로피온아닐리드(13.84 g)를 얻었다. 수율 70.6%, 순도 99.8%.
(실시예 5)
4'-시아노-3-(4-플루오로페닐티오)-2-히드록시-2-메틸-3'-트리플루오로메틸프로피온아닐리드의 합성
500 ㎖의 4구 플라스크에 N-메타크릴로일-4-시아노-3-트리플루오로메틸아닐린(15.0 g, 59.0 mmol), 아세트산에틸(25 ㎖)을 가하고, 50 내지 55℃에서 가열하였다. 모노과프탈산의 아세트산에틸 용액(160.14 g, 순분 21.49 g, 118.0 mmol)을 3.16 시간 걸쳐 적하하였다. 상기 온도에서 2 시간 교반한 후, 모노과프탈산의 아세트산에틸 용액(46.95 g, 순분 6.12 g, 33.6 mmol)을 1.5 시간 걸쳐 적하하여 1.5 시간 교반하였다. 20% KOH 수용액(100 ㎖)으로 pH = 약 8(만능 시험지)로 하여, 10% Na2SO3(45.40 g)를 가하여 분액하였다. 유기층을, 탈이온수(20 ㎖)에 Na2S2O5(5.0 g)를 용해시킨 액으로 세정한 후, MgSO4로 건조하였다. 에폭시체의 LC 감도치를 100%로 한 경우, 디올체는 6.91%이었다.
얻어진 반응 혼합물을 감압 농축한 후, 톨루엔(50 ㎖)을 가하여 재차 감압 농축하였다. 톨루엔(30 ㎖)을 가하여, 빙냉 하에 교반하였다. MsCl(2.04 g, 17.7 mmol) 및 Et3N(3.58 g, 35.4 mmol)를 10℃ 이하에서 적하하였다. LC 분석(상기 LC 조건과 같은 조건) 결과, 에폭시체에 대하여 디올체는 0.37%이었다.
얻어진 반응 혼합물을 수냉 하에 5℃까지 냉각시켰다. 4-플루오로티오페놀(9.15 g, 71.4 mmol)을 10℃ 이하에서 적하하였다. 1 시간 후, 4-플루오로티오페놀(0.5 ㎖, 0.602 g, 4.7 mmol)을 추가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 식염수 40 ㎖ 중에 반응 혼합물을 가하여 분액하였다. 유기층에 포화 식염수(40 ㎖)를 가하여, 5N(mol/l) HCl로 pH = 약 3(만능 시험지)로 하여, 세정하였다. MgSO4로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 톨루엔(50 ㎖)을 가하고, 70℃로 가열하였다. 활성탄(카르보라핀, 0.5 g), γ-알루미나(1.0 g)를 가하고, 상기 온도에서 10 분간 교반한 후, 여과하였다. 20℃까지 서서히 냉각한 후, 여과하여, 술피드체(17.65 g)를 얻었다. 순도 96.5%, 수율 75.1%.
(실시예 6)
4'-시아노-3-(4-플루오로페닐티오)-2-히드록시-2-메틸-3'-트리플루오로메틸프로피온아닐리드의 합성
이하의 반응은 특별히 언급하지 않는 한, 질소 분위기 하에서 행하였다.
500 ㎖의 4구 플라스크에 N-메타크릴로일-4-시아노-3-트리플루오로메틸아닐린(15.0 g, 59.0 mmol), 아세트산에틸(40 ㎖)을 가하여, 50 내지 55℃에서 가열하였다. 질소는 10 ㎖/min의 유속으로 유동시켰다. 모노과프탈산의 아세트산에틸 용액(119.4 g, 순분 21.5 g, 118 mmol)을 적하하고, 2 시간 교반하였다. 그 후, 모노과프탈산의 아세트산에틸 용액(55.7 g, 순분 10.0 g, 55 mmol)을 적하하고, 4 시간 교반하였다. 10℃ 이하로 냉각한 후, 15% Na2SO3 용액(99.1 g)을 적하하였다. 그 후, 20% KOH 수용액을 적하하고, pH = 8.3로 하여 분액하였다. 유기층을 감압 농축 하였다. 톨루엔(50 ㎖)을 가하고, 재차 감압 농축하였다. 잔류물에 THF(90 ㎖)를 가하여, 용해한 후, 10℃ 이하로 냉각하였다. Et3N(2.4 g, 23.6 mmol), MsCl(1.4 g, 12.2 mmol)를 순차 10℃ 이하에서 적하하고, 30 분 교반하였다. 재차, Et3N(0.63 g, 6.2 mmol), MsCl(0.35 g, 3.0 mmol)를 10℃ 이하에서 적하하고, 30 분 교반하였다. LC 분석의 결과, 디올체는 검출되지 않았다. 그 후, 4-플루오로티오페놀(9.12 g, 7.6 ㎖, 71.2 mmol)을 톨루엔(15 ㎖)으로 희석하여 10℃ 이하에서 적하하였다. 1 시간 교반한 후, 욕을 제거하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. Et3N(4.8 g, 47.7 mmol)를 적하하여 40℃로 가온하고, 8 시간 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 포화 식염수(70 ㎖)를 가하고, 분액하였다. 포화 식염수 50 ㎖를 가하여, 35% HCl로 pH < 3(만능 시험지)으로 하고, 분액하였다. 유기층을 감압 농축한 후, 톨루엔(60 ㎖)을 가하여 65℃로 가열한 후, γ-알루미나(0.75 g), 활성탄(0.90 g)을 가하고, 여과하였다. 그 후, 10℃ 이하로 서냉하고, 여과하여 표제 화합물을 19.71 g, 수율 83.9%(N-메타크릴로일-4-시아노-3-트리플루오로메틸아닐린으로부터의 수율), 순도 99.4%(LC)로 얻었다.
(실시예 7)
4'-시아노-3-[(4-플루오로페닐)술포닐]-2-히드록시-2-메틸-3'-트리플루오로메틸프로피온아닐리드의 합성
4'-시아노-3-(4-플루오로페닐티오)-2-히드록시-2-메틸-3'-트리플루오로메틸프로피온아닐리드(16.74 g, 42.02 mmol)에 아세트산에틸(130 ㎖)을 가하여, 빙냉 하, 0℃에서 교반하였다. 모노과프탈산의 아세트산에틸 용액(116.72 g, 순분 19.13 g, 105.03 mmol)을 5℃ 이하에서 적하하였다. 적하 종료 후, 욕을 제거하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 중아황산나트륨 7.94 g을 물 40 ㎖에 용해한 용액으로 반응 혼합물을 세정하여 분액하였다. 유기층을 90 내지 95℃의 욕온으로 농축하고, 아세트산에틸(240 ㎖)을 증류·제거(증류·제거 온도 75 내지 77℃)하여 용액을 약 65 ㎖으로 하였다. 10℃까지 12 시간 서냉한 후, 40 분간 교반하고, 여과하여 표제 화합물의 결정(15.50 g)을 얻었다. 수율 85.7%, 순도 99.56%.
(실시예 8)
4'-시아노-3-[(4-플루오로페닐)술포닐]-2-히드록시-2-메틸-3'-트리플루오로메틸프로피온아닐리드의 합성
텅스텐산나트륨 이수화물 1.48 g(4.5 mmol), 페닐포스폰산 356 mg(2.25 mmol), 테트라부틸암모늄 브롬화물 725 mg(2.25 mmol) 및 35% 과산화수소수 109.3 g(1.125 mol)을 반응 용기 중에 넣고, 15 내지 25℃에서 30 분간 교반한다. 4'-시아노-3-(4-플루오로페닐티오)-2-히드록시-2-메틸-3'-트리플루오로메틸프로피온아닐리드 89.63 g(225 mmol)의 아세트산에틸(225 ㎖) 용액을 40 분 걸쳐 적하한다. 적하 종료 후, 73℃에서 76℃의 온도로 1 시간 환류한다.
반응 완료후, 추출액으로서 또한 아세트산에틸 675 ㎖를 첨가하여, 60 내지 70℃에서 30 분간 교반하고, 30 분간 정치한 후, 물층을 분리한다. 얻어진 유기층을 10% 아황산소다 300 g, 15% 식염수 300 g으로 세정한다. 이어서 아세트산에틸 400 ㎖를 상압 농축한 후 60℃까지 냉각한다(결정이 석출되기 시작함). 같은 온도 로 헵탄 300 ㎖를 35분 걸쳐 적하하고, 그 후 20℃까지 냉각한다. 얻어진 결정을 여과 수취하여, 아세트산에틸(50 ㎖)-헵탄(30 ㎖)의 혼합 용매로 세정한 후, 건조시켜, 표제 화합물 89.6 g을 얻었다. 수율은 92.6%이었다.
융점 : 192 내지 194℃(문헌치 191 내지 193℃)
HPLC 순도 : 99.93%(스미파크 ODSA-212: 아세토니트릴/0.1% 아세트산 수용액)
상기 참고예 및 실시예에서 사용하는 황산마그네슘(MgSO4)은 전부 황산마그네슘의 무수물을 의미한다.
·결정다형의 평가(X선 회절(XRD))
비칼루타미드의 결정 형태를 규정하기 위해서 비칼루타미드 결정의 XRD 측정을 한다.
(측정 조건)
장치 : RIGAKU 미니플렉스(리가쿠덴키사 제조)
필터 : Kβ 필터
파장 : Kα1
XG 타겟 : Cu
슬릿 : 발산 슬릿
XRD 결과, 실시예 3에서 얻어진 비칼루타미드의 결정은 2θ가 6.2, 12.3, 19.1, 23.9, 24.7 및 31.1에 피크를 갖는 것을 알 수 있었다. 또한, 실시예 4 및 실시예 7에서 얻어진 비칼루타미드의 결정은 2θ가 12.18, 16.8, 18.9, 23.72 및 24.64에 피크를 갖는 것을 알 수 있었다.
·결정다형의 평가(13C-고체 NMR)
비칼루타미드의 결정 형태를 규정하기 위해서, 비칼루타미드 결정의 13C핵 고체 NMR 측정을 한다. 이하에 측정 조건을 나타낸다.
(측정 조건)
장치 : Chemagnetics사 제조 CMX-300 Infinity
프로브 : 세라믹 프로브
온도 : 실온(약 21℃)
측정 분위기 : 질소 가스
관측 핵 : 13C
관측 주파수 : 75.189 MHz
펄스 폭 : 4.0 μsec(90°펄스)
스펙트럼 폭 : 30.003 kHz
관측 포인트 : 2048
관측 반복 시간 : 11.0 sec
컨택트 타임 : 5.0 msec
화학 시프트 기준 : 헥사메틸벤젠의 메틸기(외부 기준 : 17.35 ppm)
시료 회전 속도 : 10.5 kHz
측정법 : VACP/MAS
비칼루타미드 결정의 13C핵 고체 NMR 측정에 의해 얻어진 스펙트럼을 도 1에 도시한다. 본 발명의 비칼루타미드 결정의 제조 방법에 의해서 얻어진 비칼루타미드의 결정은 고체 13C-NMR에서, δ가 177.08, 168.16, 164.69, 142.31, 136.58, 133.09, 124.80, 118.50, 116.16, 104.68, 75.56, 67.14 및 29.23 ppm에 피크를 갖는 것이 분명하게 되었다.
·입도 분포 및 평균 입경
본 발명의 비칼루타미드 결정의 제조 방법에 의해서 얻어진 비칼루타미드 결정의 입도 분포 및 평균 입경을 측정하였다. 측정 조건 및 결과를 이하에 나타낸다.
측정 장치 : SHIMADZU 파티클 사이즈 분석기 SALD-1100
입도 분포 : D10 9.5 ㎛, D50 30.3 ㎛, D90 65.9 ㎛
평균 입경 : 30.3 ㎛
본 발명에 의하면, 형태를 규정한 비칼루타미드 결정을 제공하는 것, 및 환경 조화성이 우수하고, 경제적인 동시에 안전성이 우수하며, 또한 공업적으로 실용 가능한 비칼루타미드 및 그 결정의 제조 방법을 제공할 수 있다.
본 출원은 일본에서 출원된 일본 특허 출원 2001-380686호 및 동 2002-166213호를 기초로 하고 있으며, 그 내용은 본 명세서에 전부 포함되는 것이다.
또한, 본 명세서에 있어서 인용된 특허 및 특허 출원을 포함하는 문헌은 인용함으로써 그 내용의 전부가 개시된 것과 같은 정도로 본 명세서 중에 삽입되는 것이다.

Claims (34)

  1. 하기 화학식 1로 나타내는 화합물과 모노과프탈산을 반응시켜서 하기 화학식 2로 나타내는 화합물을 얻는 공정을 포함하고, 또한 메탄술포닐염화물을 이용하는, 하기 화학식 I로 나타내는 비칼루타미드의 제조 방법.
    화학식 1
    Figure 112009046275579-pct00016
    화학식 2
    Figure 112009046275579-pct00017
    화학식 I
    Figure 112009046275579-pct00018
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서, 무수프탈산 및 과산화수소로 모노과프탈산을 조제하는 것인 제조 방법.
  5. (A) 하기 화학식 1로 나타내는 화합물과 모노과프탈산을 반응시켜서 하기 화학식 2로 나타내는 화합물을 얻는 공정,
    (B) 공정(A)에서 얻어진 화학식 2의 화합물과 4-플루오로티오페놀을 반응시켜서 하기 화학식 3으로 나타내는 화합물을 얻는 공정, 및
    (C) 공정(B)에서 얻어진 화학식 3의 화합물과 모노과프탈산을 반응시켜 비칼루타미드를 얻는 공정을 포함하고,
    공정(A)에서 또한 메탄술포닐염화물을 이용하는,
    하기 화학식 I로 나타내는 비칼루타미드의 제조 방법.
    화학식 I
    Figure 112009046275579-pct00021
    화학식 1
    Figure 112009046275579-pct00022
    화학식 2
    Figure 112009046275579-pct00023
    화학식 3
    Figure 112009046275579-pct00024
  6. 삭제
  7. 제5항에 있어서, 무수프탈산 및 과산화수소로 모노과프탈산을 조제하는 공정을 포함하는 것인 제조 방법.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 제1항에 있어서,
    (I) 비칼루타미드를 포함하는 용액을 조제하는 공정,
    (II) 필요에 따라서, 공정(I)에서 얻어지는 용액에 탄화수소 용매를 첨가하는 공정,
    (III) 공정(I) 또는 (II)에서 얻어지는 용액을 냉각하여 비칼루타미드의 결정을 석출시키는 공정
    을 더 포함하는 것인 제조 방법.
  15. 제14항에 있어서, 공정(I)에서 용액을 농축시키는 것인 제조 방법.
  16. 제15항에 있어서, 용액이 비칼루타미드의 아세트산에틸 용액인 것인 제조 방법.
  17. 제14항에 있어서, 공정(II)에서 얻어지는 용액이 아세트산에틸과 헵탄의 혼합 용매 중의 비칼루타미드 용액인 것인 제조 방법.
  18. 제14항에 있어서, 공정(I) 내지 (III)이, 각각
    (i) 비칼루타미드에 아세트산에틸을 첨가하는 공정,
    (ii) 필요에 따라서, 공정(i)에서 얻어지는 용액에 헥산, 헵탄 중에서 선택되는 탄화수소 용매를 첨가하는 공정,
    (iii) 공정(i) 또는 (ii)에서 얻어지는 용액을 냉각하여 비칼루타미드의 결정을 석출시키는 공정인 것인 제조 방법.
  19. 제18항에 있어서, 공정(i)에서 비칼루타미드 1 g에 대하여 아세트산에틸 1.0 ㎖ 내지 10 ㎖를 첨가하고, 공정(ii)에서 비칼루타미드 1 g에 대하여 탄화수소 용매 1.5 ㎖ 내지 5 ㎖를 첨가하는 것인 제조 방법.
  20. 제18항에 있어서, 공정(i)에서 비칼루타미드 1 g에 대하여 아세트산에틸 2 ㎖ 내지 6 ㎖를 첨가하고, 공정(ii)에서 비칼루타미드 1 g에 대하여 탄화수소 용매 1.5 ㎖ 내지 3.5 ㎖를 첨가하는 것인 제조 방법.
  21. 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 공정(i)에서 얻어지는 용액이 50℃ 내지 70℃인 것인 제조 방법.
  22. 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 공정(ii)에서 비칼루타미드 1 g에 대하여 탄화수소 용매를 1.0 ㎖/분 내지 4.0 ㎖/분의 속도로 첨가하는 것인 제조 방법.
  23. 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 공정(iii)에서 공정(i) 또는 (ii)에서 얻어지는 용액을 0℃ 내지 30℃로 냉각하는 것인 제조 방법.
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