CN101987086B

CN101987086B - 一种超细比卡鲁胺口服片剂及其制备方法

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Publication number: CN101987086B
Application number: CN2009100890750A
Authority: CN
Inventors: 陈建峰; 李婵; 乐园; 王洁欣
Original assignee: Beijing University of Chemical Technology
Current assignee: Beijing University of Chemical Technology
Priority date: 2009-08-03
Filing date: 2009-08-03
Publication date: 2012-07-18
Anticipated expiration: 2029-08-03
Also published as: CN101987086A

Abstract

本发明涉及一种超细比卡鲁胺口服片剂及其制备方法。使用简单的反溶剂重结晶法，制备出小粒径的比卡鲁胺，并通过改良药物配方，提高了药物有效成分的含量，大大提高了该药的溶出度；本发明采用了新的生产工艺流程，简化了生产工艺、降低了生产能耗。

Description

一种超细比卡鲁胺口服片剂及其制备方法

技术领域：

本发明涉及一种超细比卡鲁胺口服片剂及其制备方法。

背景技术：

前列腺癌(prostate carcinoma，PCA)是男性生殖系常见的恶性肿瘤，也是全球男性中发病率继肺癌之后第2位的恶性肿瘤，发病率在全球范围内均呈上升趋势。内分泌治疗是前列腺癌的主要治疗方式之一，已应用于各期前列腺癌。

比卡鲁胺的药理为：单纯的雄激素受体(AR)拮抗剂，福尔(Furr)内分泌试验得出比卡鲁胺对小鼠雄激素受体的亲和力比氟他胺的体内活性代谢产物强4倍，能竞争性抑制雄激素。本品具有外周选择性，具有单纯的抗雄激素作用，无雄激素、雌激素、糖皮质激素或盐皮质激素等活性，几乎不影响血清黄体生成素和睾酮水平。不抑制甾体-5α-还原酶，后者不可逆的催化睾丸酮转化为生理活性更强的双氢睾丸酮。

比卡鲁胺(或必卡他胺)，通用名为bicalutamide，化学名为：(±)N-[4氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[(4-氟苯基)磺酰基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺，化学式加下所示：

1982年由英国ICI制药公司研制，1995年在爱尔兰、英国、美国以Casodex同时上市。它是一种强效、耐受性好的纯非甾体抗雄激素药物，作用特异性强，口服有效，给药方便，耐受性好，且有较长的半衰期，日服只需一次。具有高蛋白结合率，且代谢容易，其代谢物经由肾脏及胆汁以大约相等的比例排出。由于其独特的疗效，在国内外多用于晚期前列腺癌的联合治疗。

比卡鲁胺原料药为白色或粉色结晶体，熔点为192℃～194℃，几乎不溶于水(37℃时，比卡鲁胺在水中的溶解度为5mg/1000ml)，由于比卡鲁胺的水难溶性，造成该药品溶出度低、胃肠道吸收差，导致其口服给药的生物利用度低。

专利CN200610119570.8公开了一种湿法制备比卡鲁胺药片的方法及片剂的配方，该法提高了比卡鲁胺的溶出度。但这种方法存在以下三个缺点：首先，该法使用机械研磨的方法微粉化比卡鲁胺，机械研磨过程中药物损失严重，研磨介质与药物长时间接触还可能造成药物的污染。经其机械研磨比卡鲁胺粒径在25μm左右，且颗粒大小不均匀；其次，该方法使用的高速湿法制粒机搅拌药物及辅料，所用设备耗能高，而且制成湿的颗粒需要烘干，颗粒目数分布范围广，不均匀，一般需制粒两次才能符合要求。另外，该专利配制的配方比卡鲁胺药物质量含量不到30％，药物含量偏低。

PCT专利申请WO 2008/099160A1公开了一种比卡鲁胺片剂的配方，该配方使用了微晶纤维素作为主要辅料制备比卡鲁胺片剂，但是该片剂溶出速率较低，前30min之内的溶出度仅为80％，而且药物的含量也较低，仅为30％左右。

发明内容：

本发明的目的是提供一种超细比卡鲁胺口服片剂及其制备方法，该方法使用简单的反溶剂重结晶法，制备出300nm～500nm的比卡鲁胺小颗粒，大大提高了该药物的溶出度，并通过改良药物配方，提高了药物有效成分的含量。同时，制备方法简化了生产工艺过程、降低设备能耗。

本发明一种超细比卡鲁胺口服片剂，采用如下的方法制备：将比卡鲁胺的有机溶液与含有表面活性剂的水溶液混合，得到的悬浮液经搅拌、喷雾干燥，把得到的混合药物粉末与崩解剂、润湿剂均匀混合，过分子筛，压片制得片剂。该片剂中，比卡鲁胺的晶型为I晶型(比卡鲁胺有三种晶型，分别为：I晶型、II晶型和无定型。目前美国食品药品监督管理局批准的人体用药的比卡鲁胺为I晶型，该晶型的比卡鲁胺物理化学性质最稳定)，粒径为300nm～500nm，比卡鲁胺的质量含量为43％～51％。

本发明所述超细比卡鲁胺口服片剂的具体制备方法和步骤如下：

(1)配制比卡鲁胺有机溶液，使药物在溶液中的质量浓度为1％～60％。溶剂为二甲基亚砜、N-N二甲基乙酰胺、四氢呋喃或N-甲基吡咯烷酮；配制质量百分比浓度为0.01％～5％的表面活性剂的反溶剂(水)溶液，上述的表面活性剂为乳糖、阿拉伯树脂胶、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或它们的混合物。

(2)将比卡鲁胺有机溶液与含表面活性剂的水溶液以体积比为1∶5～1∶40的比例混合，得到比卡鲁胺的悬浮液，充分搅拌悬浮液，温度最好控制在2℃～50℃，搅拌桨速度为2000rpm～10000rpm，喷雾干燥悬浮液，喷干温度最好控制在120℃～180℃。

(3)在步骤(2)得到的药物复合粉体中加入崩解剂、润湿剂等药物辅料，将药物过不少于100目的分子筛并混合均匀，压片。

上述制备过程中比卡鲁胺原料药、表面活性剂、崩解剂、润湿剂的质量比为1∶0.8～1.5∶0.1～0.4∶0.05～0.4。

本发明所用的崩解剂及润湿剂均是本领域常用的药物辅料，崩解剂最好为淀粉乙醇酸钠、羧甲基淀粉钠或气相微分硅胶。润湿剂最好为十二甲基硫酸钠和硬脂酸镁两者的混合物，且十二甲基硫酸钠和硬脂酸镁质量比最好为：1∶0.25～1∶4。

在步骤(2)的制备过程中，温度控制在2℃～50℃，实际上室温即可，温度过高会导致粒子的粒径增大，降低产品的溶出度；温度过低会增加制冷成本。搅拌的速度应适当选择，搅速过低不利于形成小尺寸的药物颗粒；但是过高的搅拌速度增加了耗能，实验表明，将搅拌的速度控制在2000rpm～10000rpm比较适宜。喷雾干燥的出口温度选择要低于药物的熔点192℃，若温度太低则不利于快速干燥，温度设定过高耗能过大，实验证明，选择120℃～180℃的喷干温度较为适宜。

纳米药物与常规药物相比较，具有颗粒小、比表面积大、表面反应活性高、活性中心多、吸附能力强等特性，因此具有很多常规药物所难以比拟的优点。由于比卡鲁胺在水中的溶解度很小，做成普通的片剂进入人体后生物利用度极小。药物粉体颗粒的超细化是一种快速有效的改善药物溶出度，提高生物利用度的技术。Noyes-Whitney方程对这一现象进行了解释：

\frac{dC}{dt} = \frac{AD (C_{s} - C_{t})}{h}

式中，dC/dt为溶解速率，A为指药物颗粒的表面积，D为组分的扩散系数，Cs药物在溶出介质中的溶解度，Ct为t时刻药物在介质中的浓度，h为溶解组分表面的扩散边界层厚度。

由此可见，药物的溶解速率与药物颗粒的比表面积成正比。将药物颗粒进行超细化，进而增加药物的比表面积，增大药物的溶出速率，有利于机体对药物的吸收，从而提高生物利用度。因此，本发明对比卡鲁胺的超细化对提高生物利用度有着重要的实际意义。

本发明的方法制得的超细比卡鲁胺口服片剂，比卡鲁胺颗粒小，粒径均匀分布在300nm～500nm，可使溶出度大大提高；由于颗粒会在溶剂与反溶剂混合的瞬间自动析出，因此该方法耗能很低；干燥的过程采用了喷雾干燥的方法，此法使生产过程得到了简化，且操作控制方便。改良后的新药物配方，将药物有效成分的含量提高到43％～51％。

下面结合实施例和检测数据对本发明的有益效果做进一步的说明：

一、检测指标及方法：

溶出度：采用美国食品和药物管理局(FDA)公布的比卡鲁胺片剂溶出度测试方法，测试条件如表1所示：

表1.比卡鲁胺的溶出度测试方法(FDA公布)

浴出度测试方法为：使用D-800智能药用溶出仪，选择II型搅拌桨，将搅拌桨的转速调整到50rpm。配制质量分数1％的十二烷基硫酸钠水溶液1000ml作为溶出介质，水浴温度设定为37.0℃。当水浴温度升温至37℃后恒温稳定2小时，将药片放入溶出杯中并立刻计时，分别在2.5min，5min，10min，15min，30min，45min，60min，90min，120min取样，测量不同时刻的比卡鲁胺在该溶出介质中的浓度。

表2.本发明实施例样品比卡鲁胺粒径的检测结果

	实施例1	实施例2	实施例3	实施例4
					粒径(nm)	333.3	410.7	388.5	465.6

表3.原料药及本发明实施例样品溶出度检测结果

样品	2.5min	5min	10min	15min	30min	45min	60min	90min	120min
										原料药(％)	1.8	2.0	2.2	2.5	3.3	4.2	5.1	6.3	7.8
实施例1(％)	66.9	74.6	79.1	81.5	90.3	91.5	95.8	96.0	96.0
										实施例2(％)	28.0	54.6	82.4	94.1	99.6	99.5	99.8	99.5	99.6
实施例3(％)	51.0	79.1	88.5	88.7	95.8	96.2	96.4	96.3	96.5
										实施例4(％)	11.05	21.5	43.8	66.9	98.9	99.0	99.4	99.8	99.7

从表2的数据中可以明显看出，本发明制备的比卡鲁胺粒径很小，在300nm～500nm，小粒径的颗粒有助于提高药物的溶出度。从表3中的数据可以明显看出，本发明制得的比卡鲁胺片剂的溶出度很高，前30min时间内，溶出度都达到了90％以上，有的甚至可以达到98.9％。

附图说明：

图1是本发明比卡鲁胺片剂制备方法的工艺流程示意图。

图2是比卡鲁胺原料药水分散的扫描电镜照片。

图3是按照本发明实施例1的方法，得到的比卡鲁胺在水溶液中分散的扫描电镜照片。

从图1的工艺流程图中可见，制备方法较为简单，而且在制备流程中各个步骤耗能都很低。

从图2和图3的比卡鲁胺原料药和按照实施例1所制备后的比卡鲁胺药片的水分散电镜照片对比可见，本发明方法制备的比卡鲁胺的粒径减小到333.3nm，且颗粒大小均匀，形状规则。

具体实施方式：

实施例1

取比卡鲁胺原料药5g，溶解在50ml的N-N二甲基乙酰胺中，将溶液倒入含有3.5g的乳糖1000ml去离子水中，高速搅拌30min，其中，高速搅拌的转速为10000rpm，反应温度为15℃，得到含有比卡鲁胺纳米颗粒的悬浮液，喷雾干燥，喷干温度设定为140℃，把得到的粉末与各种药物辅料均匀混合，过100目分子筛，压片。各种药物含量如表4所示：

表4实施例1样品比卡鲁胺片配方

原辅料	比卡鲁胺	乳糖	羧甲基淀粉钠	十二烷基硫酸钠	硬脂酸镁
						质量含量(％)	50.92	36.1	8.7	2.3	1.96

实施例2

取比卡鲁胺原料药5g，溶解在50ml的N-N二甲基乙酰胺中，将溶液倒入含有5g聚乙烯吡咯烷酮的500ml去离子水中，高速搅拌30min，反应温度控制在25℃，转速8000rpm，得到含有比卡鲁胺纳米颗粒的悬浮液，并把混合悬浮液喷雾干燥，喷干温度设定为130℃，将得到的粉末与药物辅料均匀混合，过100目分子筛，压片。各种药物含量如表5所示：

表5.实施例2样品比卡鲁胺片配方

原辅料	比卡鲁胺	聚乙烯吡咯烷酮	羧甲基淀粉钠	十二烷基硫酸钠	硬脂酸镁
						质量含量(％)	44.74	44.77	6.71	1.79	1.96

实施例3

取比卡鲁胺原料药5g，溶解在40ml的二甲基亚砜中，将溶液倒入含有2.5g乳糖和2.5g的聚乙烯吡咯烷酮的400ml去离子水中，高速搅拌35min，反应温度为20℃，转速8000rpm，并将混合溶液喷雾干燥，喷干温度设定为130℃，将得到的粉末与药物辅料均匀混合，过100目分子筛，压片。各种药物含量如表6所示：

表6实施例3样品比卡鲁胺片配方

原辅料	比卡鲁胺	乳糖	聚乙烯吡咯烷酮	羧甲基淀粉钠	十二烷基硫酸钠	硬脂酸镁
							质量含量(％)	44.77	22.4	22.4	6.71	1.79	1.96

实施例4

取比卡鲁胺原料药5g，溶解在60ml的N-N二甲基乙酰胺，在室温条件下，将溶液倒入含有4.5g的阿拉伯树脂胶的500ml去离子水中，高速搅拌20min，反应温度为10℃，转速8000rpm，得到含有比卡鲁胺纳米颗粒的悬浮液，喷雾干燥，喷干温度设定为140℃，将得到的粉末与药物辅料过100目分子筛，压片。各种药物含量如表7所示：

表7实施例4样品比卡鲁胺片配方

原辅料	比卡鲁胺	阿拉伯树脂胶	羧甲基淀粉钠	十二烷基硫酸钠	硬脂酸镁
						质量含量(％)	47.4	42.6	5.7	2.3	1.96

Claims

1.一种超细比卡鲁胺口服片剂，其特征在于，其制备方法如下：将比卡鲁胺的有机溶液与含有乳糖或阿拉伯树脂胶或聚乙烯吡咯烷酮中的一种或它们的混合物的水溶液混合，得到的悬浮液经搅拌、喷雾干燥，把得到的混合药物粉末与崩解剂、润湿剂均匀混合，过分子筛，压片；其中：比卡鲁胺的晶型为I晶型，粒径为300nm～500nm，片剂中比卡鲁胺的质量含量为43％～51％；乳糖或阿拉伯树脂胶或聚乙烯吡咯烷酮中的一种或它们的混合物的水溶液的质量浓度为0.1％～5％；所述有机溶剂为二甲基亚砜、N-N二甲基乙酰胺、四氢呋喃或N-甲基吡咯烷酮，比卡鲁胺在有机溶液中的质量浓度为1％～60％。

2.一种权利要求1所述的超细比卡鲁胺口服片剂的制备方法，包括如下步骤：

(1)配制比卡鲁胺有机溶液，其中溶剂为二甲基亚砜、N-N二甲基乙酰胺、四氢呋喃或N-甲基吡咯烷酮，药物在有机溶液中的质量浓度为1％～60％；配制质量浓度为0.1％～5％的乳糖或阿拉伯树脂胶或聚乙烯吡咯烷酮中的一种或它们的混合物的水溶液；

(2)将比卡鲁胺有机溶液与含乳糖或阿拉伯树脂胶或聚乙烯吡咯烷酮中的一种或它们的混合物的水溶液以体积比为1∶5～1∶40的比例混合，得到比卡鲁胺的悬浮液，充分搅拌悬浮液后喷雾干燥悬浮液，得到带有乳糖或阿拉伯树脂胶或聚乙烯吡咯烷酮中的一种或它们的混合物的比卡鲁胺复合药物粉体；

(3)在复合药物粉体中加入崩解剂、润湿剂，药物过分子筛后，混合均匀，压片，分子筛的目数不少于100目；

上述制备过程中比卡鲁胺原料药与乳糖或阿拉伯树脂胶或聚乙烯吡咯烷酮中的一种或它们的混合物与崩解剂与润湿剂的质量比为1∶0.8～1.5∶0.1～0.4∶0.05～0.4。

3.根据权利要求2所述的超细比卡鲁胺口服片剂的制备方法，其特征是：崩解剂为淀粉乙醇酸钠、羧甲基淀粉钠或气相微粉硅胶。

4.根据权利要求2所述的超细比卡鲁胺口服片剂的制备方法，其特征是：润湿剂为十二甲基硫酸钠和硬脂酸镁的混合物。

5.根据权利要求2所述的超细比卡鲁胺口服片剂的制备方法，其特征是：喷雾干燥温度为120℃～180℃。

6.根据权利要求2所述的超细比卡鲁胺口服片剂的制备方法，其特征是：步骤(2)中两种溶液混合后的悬浮液搅拌过程温度控制在2℃～50℃，搅拌桨速度为2000rpm～10000rpm。

7.根据权利要求4所述的超细比卡鲁胺口服片剂的制备方法，其特征是：润湿剂中十二甲基硫酸钠与硬脂酸镁的质量比为：1∶0.25～1∶4。