CN102846538A - 一种镇静催眠药物制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种镇静催眠药物制剂的制备方法，其包括如下步骤：将药物活性成分：右佐匹克隆或佐匹克隆溶于含酸化剂的酸性溶液中，制得含药酸性溶液；之后，将所得含药酸性溶液与碱化剂和辅料进行湿法制粒得镇静催眠药物制剂；所述的酸化剂为盐酸，所述的碱化剂为氢氧化钠；在加入碱化剂之前或在加入碱化剂的同时，加入下述试剂中的一种或多种：有机弱酸、酸式盐和有机弱酸的共轭碱。本发明还公开由该方法制得的镇静催眠药物制剂。本发明的制备方法是一种无安全隐患，操作简便，污染损耗小，成本低，工艺可控性好的方法，并且所获得的制剂能够具有优异的溶出特性、稳定性、更低的有关物质含量。

Description

一种镇静催眠药物制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物领域，尤其涉及一种含右佐匹克隆或佐匹克隆的镇静催眠药物制剂及其制备方法。

背景技术

现代社会存在比较严重的睡眠障碍问题，全球有近1/4的人受到失眠困扰，失眠的发生随着年龄增大而增加，有50％以上的老年人都抱怨易醒和早醒，失眠及其治疗越来越受到人们的关注。

以前将镇静催眠药按化学结构分，分为巴比妥类、苯二氮卓类和其它类，巴比妥类有苯巴比妥，戊巴比妥和司可巴比妥等；苯二氮卓类有地西泮(安定)，硝西泮(硝基安定)，氟西泮(氟安定)，氯硝西泮(氯硝安定)，劳拉西泮(氯羟安定)，艾司唑仑(舒乐安定)，三唑仑，依替唑仑，阿普唑仑(佳静安定)，咪达唑仑(速眠安)等；其他类有水合氯醛，甲丙氨酯，甲喹酮，海拉明和异丙嗪等。在国内，苯二氮卓类临床应用还比较广泛，但其催眠作用在连续使用2周以上会因药物耐受而疗效降低，而连续应用均可产生依赖性，停药后会导致紧张焦虑和反跳性失眠等撤药症状。后来又发展了非苯二氮卓类镇静催眠药，主要有佐匹克隆、唑吡坦、扎来普隆、右佐匹克隆和瑞美替昂(ramelteon)等，茚地普隆(Indiplon)也将上市。非苯二氮卓类药物具有入睡快，明显增加深睡眠，醒后无宿醉感，不易产生耐药性和依赖性等特点，较苯二氮卓类药物具有明显的用药优势。在欧美市场中，非苯二氮卓类镇静催眠药占据主导地位。此类药物是目前镇静催眠药中最重要的临床用药，也是当前镇静催眠药的研发重点。

失眠通常由心理负担重，缺乏良好的睡眠环境，躯体疼痛，以及焦虑、抑郁等精神疾病引起。失眠症的临床表现形式主要有入睡困难、睡眠不实、夜间觉醒次数过多和早醒等。在对失眠症的药物治疗中，正确诊断和确定病因是重要的，根据病因、病程长短和临床表现形式制定个性化给药方案，确保服用镇静催眠药的有效和安全。但是，目前可供选择的镇静催眠药不多。

因此，需要开发各种安全有效的、具有不同特点的镇静催眠药供临床选择。另外，在制备右佐匹克隆(或佐匹克隆)固体制剂时将右佐匹克隆或佐匹克隆粉碎到一定的细度，以保证该固体制剂口服后能迅速溶出。目前，对右佐匹克隆(或佐匹克隆)的粉碎一般采用机械粉碎的方法，如采用万能粉碎机进行粉碎，平均体积粒径一般达到100微米左右，制得的固体制剂的溶出特性尚不够理想。由于右佐匹克隆(或佐匹克隆)的药物活性比较高，吸入较低剂量的药物粉末即可快速产生催眠效果，在进行机械粉碎处理时，极易发生吸入药物粉末致操作人员快速催眠的不良反应，引发安全事故。在进行机械粉碎时还会产生粉尘多、污染环境和损耗大等诸多问题。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的右佐匹克隆或佐匹克隆固体制剂中的药物活性成分右佐匹克隆或佐匹克隆粒径较大，使得药物溶出特性不够理想，以及现有的此类固体制剂的制备工艺中由于采用机械粉碎的方法而导致的粉尘多、存在安全隐患、操作繁琐、成本较高以及污染和损耗大等缺陷，提供了一种新的右佐匹克隆或佐匹克隆制剂及其制备方法。本发明的制备方法是一种无安全隐患，操作简便，污染损耗小，成本低，工艺可控性好的方法，并且所获得的制剂能够具有优异的溶出特性、稳定性、更低的有关物质含量。

为解决上述技术问题，本发明人独特地采用“酸碱溶析微晶载体分散”的技术构思，用酸性溶液溶解药物，之后将所得含药酸性液，与碱化剂和包含抗氧剂在内的辅料进行湿法制粒，使药物在制粒过程中回复固体状态，将难溶性药物的微晶、载体分散过程与湿法制粒融合在一起。该方法不仅能避免现有方法的前述诸多缺陷，并且值得一提的是，由该方法制得的右佐匹克隆(或佐匹克隆)固体制剂具有优异的溶出性和稳定性。

本发明涉及一种镇静催眠药物制剂的制备方法，其包括如下步骤：将药物活性成分：右佐匹克隆或佐匹克隆溶于含酸化剂的酸性溶液中，制得含药酸性溶液；之后，将所得含药酸性溶液与碱化剂和辅料进行湿法制粒得镇静催眠药物制剂；所述的酸化剂为盐酸，所述的碱化剂为氢氧化钠；在加入碱化剂之前或在加入碱化剂的同时，加入下述试剂中的一种或多种：有机弱酸、酸式盐和有机弱酸的共轭碱。

本发明中，右佐匹克隆的用量根据在制剂中的常规含量选择，单个制剂的右佐匹克隆含量为0.5mg、1mg、1.5mg、2mg、2.5mg和3mg，右佐匹克隆的质量一般为制剂质量的0.5％～10％，较佳地为1％～5％。佐匹克隆的用量根据在制剂中的常规含量选择，单个制剂的佐匹克隆含量为2.5mg、5mg和7.5mg，佐匹克隆的质量一般为制剂质量的1％～20％，较佳地为2％～10％，更佳地为2％～5％。

本发明中，所述的酸化剂是指能使药物活性成分完全溶解于含酸化剂的酸性溶液中的酸性试剂。所述的酸化剂的用量至少为能使右佐匹克隆或佐匹克隆完全溶解的最小量，较佳的为此最小量的1～1.2倍，更佳的为1～1.05倍。因此，上述最小量是指在同一溶剂和含药酸性溶液配制条件下，盐酸可将右佐匹克隆或佐匹克隆完全溶解的最小量。通过简单的常规方法即可确定该最小量：在同一溶剂和含药酸性溶液配制条件下，采用逐渐增大盐酸的用量溶解右佐匹克隆或佐匹克隆，刚好完全溶解时，即为最小量。本发明人经大量实验摸索得出，具体而言，盐酸与右佐匹克隆或盐酸与佐匹克隆的摩尔比值一般为0.8～1.2，较佳地为0.95～1.05。

本发明中，所述的含酸化剂的酸性溶液中的溶剂可为水、或水和乙醇的混合液，本发明优选水。本发明中对于所述含酸化剂的酸性溶液中的溶剂的用量无特殊要求，以其至少能使右佐匹克隆或佐匹克隆完全溶解于含酸化剂的酸性溶液中，并且能够进行后续的湿法制粒为准，一般为右佐匹克隆或佐匹克隆质量的3.5～20倍。

本发明中，在加入碱化剂之前还可添加一些其他辅料，包括表面活性剂、增溶剂和水溶性载体等中的一种或多种，然后将所得的含药酸性溶液或含药酸性溶液与上述辅料的混合物进行后续步骤，即与碱化剂和辅料进行湿法制粒。这些辅料可在制备含药酸性溶液时，在加入酸化剂的同时和/或之后添加得含药酸性溶液，也可在制得含药酸性溶液后，在加入碱化剂之前添加。具体的添加顺序与这些辅料和所述含药酸性溶液的互溶性有关，凡是能够与含药酸性溶液互溶的辅料，即能够使含药酸性溶液保持溶液状态而不形成悬浊液或粘稠液的辅料既可在制备含药酸性溶液时添加也可在制得含药酸性溶液后添加，对于不能与含药酸性溶液互溶的辅料，即添加后会使含药酸性溶液从溶液状态变成悬浊液或粘稠液的辅料通常需在制得含药酸性溶液后添加。一般而言，所述表面活性剂和/或增溶剂既可在含药酸性溶液制备时，也可在制备后添加；所述水溶性载体需在制得含药酸性溶液后添加，除了能溶于含药酸性溶液的水溶性载体(如聚乙二醇和羟丙基β环糊精)以外。若在制备含药酸性溶液时添加所述水溶性载体，水溶性载体的量需控制在能保证右佐匹克隆或佐匹克隆完全溶解于含酸化剂的酸性溶液中的量以下，此时加入所述量的水溶性载体之后还可以再向该溶液中加入水溶性载体，当加入量较大时，所得含药酸性溶液与辅料的混合物可能为悬浊液或粘稠液形式。本发明中优选加入的表面活性剂和/或增溶剂选自聚维酮、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油、吐温80和硬脂酸聚烃氧40酯中的一种或多种，更佳地为聚维酮、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆和吐温80中的一种或多种。本发明中优选加入的水溶性载体是乳糖、甘露醇、蔗糖、聚乙二醇(优选聚乙二醇400-8000)、羟丙基β环糊精和麦芽糖醇中的一种或多种，更佳地为乳糖、甘露醇、聚乙二醇6000、羟丙基β环糊精和蔗糖中的一种或多种。所述的表面活性剂和/或增溶剂的加入量较佳地为右佐匹克隆或佐匹克隆质量的0.01～2倍，更佳地为0.02～1倍。所述的水溶性载体的加入量较佳地为右佐匹克隆或佐匹克隆质量的1～7倍。按上述操作加入表面活性剂和/或增溶剂，可增加右佐匹克隆或佐匹克隆在酸性溶液中的溶解度，减少溶剂用量，利于后续制粒步骤的操作。更值得一提的是，按上述操作加入表面活性剂、增溶剂和水溶性载体中的一种或多种，尤其是水溶性载体可使所得右佐匹克隆或佐匹克隆固体制剂的溶出特性更佳。

较佳地，在制备含药酸性液时，还可以通过热水浴等加热手段，适当升高温度，以利于右佐匹克隆或佐匹克隆)的溶解，一般可升温至20℃～75℃。当使用水时，较佳地升温至20℃～70℃，更佳地为30～65℃。

本发明中，较佳地在搅拌条件下将所述含药酸性溶液与所述碱化剂混合。所述的碱化剂的量为至少能使碱化剂与含药酸性溶液的混合液的酸性相对于含药酸性溶液的酸性降低的量，氢氧化钠和盐酸的摩尔比较佳地为0.95～1.05，更佳的为0.99～1.01。此时，为了更好地控制加入碱化剂后体系的酸碱度并提高制剂稳定性，在配制含药酸性溶液后，在加入碱化剂之前或在加入碱化剂的同时，加入能在加入碱化剂后起pH缓冲作用的试剂，所述的试剂应为药学上可接受的。所述的试剂可以是有机弱酸如枸橼酸、甘氨酸、酒石酸、苹果酸、醋酸和L-半胱氨酸等中的一种或多种，也可以是各类酸式盐如焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠和硫代硫酸钠中的一种或多种，也可以是有机弱酸的共轭碱如枸橼酸钠、酒石酸钠和苹果酸钠等中的一种或多种。所述试剂的加入量较佳地为右佐匹克隆或佐匹克隆质量的0.1～4％，更佳地为右佐匹克隆或佐匹克隆质量的0.5～2％。

为了防止所述碱化剂加入体系后导致体系的pH值局部剧烈提高，所述的碱化剂较佳地以含碱化剂的溶液形式加入。所述含碱化剂的溶液中碱化剂的浓度较佳地为5～10wt％。所述含碱化剂的溶液中的溶剂可为水或水和乙醇的混合液。所述含药酸性溶液中溶剂的用量以及所述含碱化剂的溶液中溶剂的用量之和以至少为湿法制粒所需制粒液最小量为准，一般为湿法制粒干物料质量的5～100％，较佳地为10～75％。

本发明中，所述的湿法制粒的方法可按照本领域属于湿法制粒范畴的各种制粒方法的常规步骤和条件进行，如挤压制粒(如摇摆机挤压、螺旋挤压和旋转挤压等)、搅拌制粒、流化喷雾制粒和离心喷雾制粒等。优选搅拌制粒和挤压制粒。较佳地按下述方式中的任一种进行具体操作：方式(1)将含药酸性溶液与，碱化剂或含碱化剂的溶液均匀地混合，得制粒液，之后再将该制粒液与辅料进行挤压制粒、搅拌制粒、流化喷雾制粒或离心喷雾制粒等得药物制剂；方式(2)将含药酸性溶液与辅料均匀地混合，之后再与碱化剂或含碱化剂的溶液均匀地混合，进行挤压制粒或搅拌制粒得药物制剂；方式(3)将碱化剂或含碱化剂的溶液和辅料均匀混合，再与含药酸性溶液均匀混合，进行挤压制粒或搅拌制粒得药物制剂；方式(4)将含药酸性溶液与，1/3以下的辅料，以及碱化剂或含碱化剂的溶液均匀地混合之后再与剩余辅料混合进行挤压制粒或搅拌制粒得药物制剂。上述方式中，所述的药物制剂可为湿法制粒完成后直接得到的固体颗粒制剂，也可作为固体颗粒制剂作为中间体，经进一步的常规步骤，制得的片剂、干混悬剂或胶囊剂等其他形式的右佐匹克隆或佐匹克隆的药物制剂。所述的片剂还能作为药物制剂的芯料。

本发明中，在用湿法制粒制备固体颗粒制剂时，所述的辅料可选自本领域任何已知的并广泛使用的辅料，如填充剂。在用湿法制粒制备片剂或胶囊剂时，所述的辅料可选自本领域任何已知的并广泛使用的辅料，如填充剂、崩解剂和润滑剂等。其中，所述的填充剂可为此类制剂中常规使用的各种填充剂，较佳地为乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、淀粉、甘露醇、蔗糖和麦芽糖醇中的一种或多种，更佳地为乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、淀粉和甘露醇中的一种或多种。所述的崩解剂可为此类制剂中常规使用的各种崩解剂，较佳地为羧甲淀粉钠、羟丙纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种。所述的润滑剂可为此类制剂中常规使用的各种润滑剂，较佳地为胶态二氧化硅、硬脂酸富马酸钠、滑石粉和硬脂酸镁中的一种或多种。所述辅料的用量可按照本领域常规知识进行选择，其中所述填充剂与前述水溶性载体的用量之和较佳地为所述药物制剂质量的65～95％；所述崩解剂的用量较佳地为所述药物制剂质量的1.5～11％；所述润滑剂的用量较佳地为所述药物制剂质量的0.5～3％。

根据需要，在制备本发明的镇静催眠药物制剂时还可加入能够与右佐匹克隆或佐匹克隆配伍的其他药物活性成分，本发明优选多塞平和/或其药学上可接受的盐，更优选盐酸多塞平。本发明将右佐匹克隆或佐匹克隆与多塞平和/或其药学上可接受的盐组成复方药物制剂，使之能更好地发挥协同作用，在较低的剂量下，更有效地治疗各种临床表现形式的失眠症，也为临床个性化用药提供具有不同特点的药品。

在本发明一较佳的实施方式中，所述多塞平和/或其药学上可接受的盐，尤其是盐酸多塞平的加入方式采用下述中的任一种：

方式(a)将多塞平和/或其药学上可接受的盐加入到配制好的所述含药酸性溶液中；

方式(b)在加入所述碱化剂或所述含碱化剂的溶液后，且在加入所述辅料之前，加入多塞平和/或其药学上可接受的盐；

方式(c)将多塞平和/或其药学上可接受的盐均匀地分散于所述辅料中(如方式(1)或(2)中所述的辅料，或方式(4)中所述的剩余辅料)，从而在加入所述辅料的同时加入多塞平和/或其药学上可接受的盐。

其中，所述多塞平和/或其药学上可接受的盐的用量较佳地满足下述配比关系，所述多塞平药学上可接受的盐的用量同样折算成多塞平计算：

右佐匹克隆∶多塞平的质量比为1∶0.05～1∶8，较佳地为1∶0.25～1∶5；

佐匹克隆∶多塞平的质量比为1∶0.1～1∶16，较佳地为1∶0.5～1∶10；(注：1.13mg盐酸多塞平折算成1mg多塞平。)

进一步的，本发明提供了一种由上述方法制得的镇静催眠药物制剂，其为右佐匹克隆或佐匹克隆的固体制剂，或右佐匹克隆与多塞平和/或其药学上可接受的盐的复方药物制剂，或佐匹克隆与多塞平和/或其药学上可接受的盐的复方药物制剂，其中所述的多塞平药学上可接受的盐较佳地为盐酸多塞平。

本发明中，上述各优选条件，可在符合本领域常识的基础上任意组合，即可得本发明各较佳实例。

本发明中，所用试剂和原料均市售可得。

本发明的积极进步效果在于：

(1)本发明的制备方法将难溶性的右佐匹克隆(或佐匹克隆)高度分散于合适的辅料，改变了微晶的表面性质，提高了难溶性药物的润湿性和含量均匀度。(2)本发明的制备方法得到的右佐匹克隆(或佐匹克隆)复方固体制剂，能更有效地治疗各种临床表现形式的失眠症，为临床个性化用药增加品种。(3)本发明的制备方法将难溶性药物的微晶、分散等过程与制粒融合在一起，操作简便、成本低，无需特殊设备，易应用于工业化生产。(4)本发明的制备方法消除了原料药形态对制剂质量的影响，避免了预处理右佐匹克隆(或佐匹克隆)所带来的污染严重、损耗大和安全隐患严重的缺陷。

具体实施方式

下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。

下述实施例中，剂型规格以右佐匹克隆(或佐匹克隆)含量计，如2mg/片，是指每片中含右佐匹克隆(或佐匹克隆)2mg。用量单位为克，百分比为质量百分比。下文中[1]为右佐匹克隆或佐匹克隆占湿法制粒干物料质量的百分比。[2]为含药酸性溶液中的溶剂占湿法制粒干物料质量的百分比。

对比实施例1与实施例1右佐匹克隆片(3mg/片)配方及制备方法(单位：克)

对比实施例2右佐匹克隆盐酸多塞平片(右佐匹克隆1mg、多塞平2mg/片)配方及制备方法(单位：克)

实施例2 右佐匹克隆胶囊(3mg/粒)配方及制备方法(单位：克)

取实施例1压片前的颗粒(包括硬脂酸镁和1/3羧甲淀粉钠)过30目筛，混合均匀后装胶囊。

实施例3 佐匹克隆片(2.5mg/片)配方及制备方法(单位：克)

实施例4 右佐匹克隆片(2mg/片)(单位：克)

实施例5 佐匹克隆片(7.5mg/片)配方及制备方法(单位：克)

实施例6 右佐匹克隆盐酸多塞平片(右佐匹克隆1mg、多塞平2mg/片)配方及制备方法(单位：克)

实施例7 右佐匹克隆盐酸多塞平胶囊(右佐匹克隆1mg、多塞平2mg/粒)配方及制备方法(单位：克)

取实施例6压片前的颗粒(包括硬脂酸富马酸钠和滑石粉)过30目筛，混合均匀后装胶囊。

实施例8 右佐匹克隆盐酸多塞平片(右佐匹克隆2mg、多塞平1mg/片)配方及制备方法(单位：克)

实施例9 右佐匹克隆盐酸多塞平片(右佐匹克隆1mg、多塞平4mg/片)配方及制备方法(单位：克)

实施例10 佐匹克隆盐酸多塞平片(佐匹克隆2.5mg、多塞平2.5mg/片)配方及制备方法(单位：克)

实施例11-15 右佐匹克隆盐酸多塞平胶囊(五个不同规格)(单位：克)

效果实施例1 溶出度比较

(1)右佐匹克隆(或佐匹克隆)制剂溶出度比较

溶出度测定方法：取样品，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录X C第三法)，以200ml水为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作。取溶液适量，滤过，取续滤液作为供试品溶液，照紫外-可见分光光度法(中国药典2010年版二部附录IV A)，在304nm的波长处分别测定吸光度；另配制对照溶液。同法测定，计算出每片的溶出量。

(2)右佐匹克隆盐酸多塞平(或佐匹克隆盐酸多塞平)制剂溶出度比较

溶出度测定方法：取样品，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录X C第三法)，以150ml水为溶剂，转速为每分钟75转，依法操作，经30分钟时，取溶液5ml，过滤，取续滤液作为右佐匹克隆(或佐匹克隆)供试品溶液，补液5ml；于45分钟时取溶液5ml，过滤，取续滤液作为盐酸多赛平供试品溶液。分别精密量取上述两种供试品溶液各20ul，照含量测定项下的色谱条件测定右佐匹克隆和盐酸多赛平溶出度，记录色谱图；另分别精密称取右佐匹克隆(或佐匹克隆)与盐酸多赛平对照品适量，制成每1ml中约含100ug和每1ml中约含30ug的溶液。同法测定，计算出每片的溶出量。

效果实施例2 稳定性试验

稳定性加速试验：将样品分别置高密度聚乙烯塑料瓶中，密封，放入加速考察箱中，于温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％条件进行3个月的加速试验后，进行相关项目的稳定性测定。

(1)右佐匹克隆(或佐匹克隆)制剂稳定性比较

含量测定方法：取样品适量(相当于右佐匹克隆3mg)，置250ml量瓶中，加0.02mol/L盐酸适量，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取右佐匹克隆对照品适量，用0.02mol/L盐酸制成每1ml中含12μg的溶液，作为对照溶液。照紫外-可见分光光度法(中国药典2010年版二部附录Ⅳ A)，在304nm的波长处分别测定吸光度，计算含量。

溶出度测定方法同效果实施例1。

有关物质测定方法：按照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-0.05mol/L硫酸铵溶液(40∶60)为流动相；检测波长为304nm。供试品溶液的色谱图与对照溶液色谱图比较。

(2)右佐匹克隆盐酸多塞平(或佐匹克隆盐酸多塞平)制剂稳定性比较

含量测定方法：

色谱条件：用C18色谱柱，以甲醇-磷酸盐缓冲液-三乙胺(60∶40∶0.1)为流动相，检测波长：盐酸多赛平为254nm，右佐匹克隆或佐匹克隆为304nm。

测定法：取样品适量，加流动相制成每1ml约含100ug右佐匹克隆(或佐匹克隆)的溶液，精密量取20ul，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取右佐匹克隆(或佐匹克隆)对照品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释成每1ml中约含100ug的溶液；另取盐酸多赛平对照品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释成每1ml中约含30ug的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。

有关物质测定方法：

供试品溶液：取本品适量，加流动相制成每1ml约含右佐匹克隆(或佐匹克隆)300ug的溶液。

测定法：用C18色谱柱，甲醇-磷酸盐缓冲液-三乙胺(60∶40∶0.1)为流动相，检测波长：盐酸多赛平为254nm和右佐匹克隆(或佐匹克隆)为304nm。取供试品溶液20ul，注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。

效果实施例3临床应用试验

病例1

男50岁，患有睡眠障碍症，睡前服用1片右佐匹克隆盐酸多塞平片(右佐匹克隆1mg、多塞平2mg/片)，入睡的效果比较好，并可维持睡眠时间7-8小时。

病例2

男56岁，患有睡眠障碍症，服用右佐匹克隆片1片(3mg右佐匹克隆/片)，入睡的效果比较好，并能维持6小时左右的睡眠时间。如服用右佐匹克隆盐酸多塞平片1片(右佐匹克隆2mg、多塞平1mg/片)，入睡的效果比较好，并可维持睡眠时间8小时左右。

病例3

男60岁，患有睡眠障碍症，服用右佐匹克隆片1片(2mg右佐匹克隆片/片)，入睡的效果比较好，能维持6小时左右的睡眠时间。如服用右佐匹克隆盐酸多塞平片1片(右佐匹克隆1mg/片、多塞平1mg/片)，入睡的效果比较好，并可维持睡眠时间8小时左右。连续服用1个月，具有比较好的效果。

病例4

女55岁，患阵发性的睡眠障碍，具有睡眠障碍时服用右佐匹克隆盐酸多塞平片1片(右佐匹克隆1mg、多塞平2mg/片)，入睡的效果比较好，并可维持睡眠时间7-8小时。

病例5

男58岁，入睡困难时服用右佐匹克隆片1片(右佐匹克隆3mg/片)，入睡的效果比较好，能维持6小时左右的睡眠时间。如入睡困难时服用右佐匹克隆盐酸多塞平片(右佐匹克隆1.5mg、多塞平1.5mg/片)，入睡的效果比较好，并能延长睡眠时间，可维持睡眠8-9小时左右。

Claims (15)

1.一种镇静催眠药物制剂的制备方法，其特征在于：其包括如下步骤：将药物活性成分：右佐匹克隆或佐匹克隆溶于含酸化剂的酸性溶液中，制得含药酸性溶液；之后，将所得含药酸性溶液与碱化剂和辅料进行湿法制粒得镇静催眠药物制剂；所述的酸化剂为盐酸，所述的碱化剂为氢氧化钠；在加入碱化剂之前或在加入碱化剂的同时，加入下述试剂中的一种或多种：有机弱酸、酸式盐和有机弱酸的共轭碱。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：盐酸与右佐匹克隆或盐酸与佐匹克隆的摩尔比值为0.8～1.2，较佳地为0.95～1.05。

3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述的含酸化剂的酸性溶液中的溶剂为水、或水和乙醇的混合液；所述溶剂质量为右佐匹克隆或佐匹克隆质量的3.5～20倍。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：在加入碱化剂之前还添加表面活性剂、增溶剂和水溶性载体中的一种或多种；所述的表面活性剂和/或增溶剂较佳地为聚维酮、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油、吐温80和硬脂酸聚烃氧40酯中的一种或多种；所述的水溶性载体较佳地为乳糖、甘露醇、蔗糖、聚乙二醇、羟丙基β环糊精和麦芽糖醇中的一种或多种；所述的聚乙二醇较佳地为聚乙二醇400-8000；所述的表面活性剂和/或增溶剂、聚乙二醇和羟丙甲β环糊精在制备所述含药酸性溶液时，或在制得所述含药酸性溶液后，在加入碱化剂之前添加；除聚乙二醇和羟丙甲β环糊精以外的其他水溶性载体在制得所述含药酸性溶液后添加。

5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述的表面活性剂和/或增溶剂的加入量为右佐匹克隆或佐匹克隆质量的0.01～2倍，较佳地为0.02～1倍；所述的水溶性载体的加入量为右佐匹克隆或佐匹克隆质量的1～7倍。

6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：在制备含药酸性溶液时，升温至20℃～75℃；当使用水为溶剂时，较佳地升温至20℃～70℃，更佳地为30～65℃。

7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：氢氧化钠和盐酸的摩尔比为0.95～1.05，较佳地为0.99～1.01。

8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的有机弱酸为枸橼酸、甘氨酸、酒石酸、苹果酸、醋酸和L-半胱氨酸中的一种或多种，所述的酸式盐为焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠和硫代硫酸钠中的一种或多种，所述的有机弱酸的共轭碱为枸橼酸钠、酒石酸钠和苹果酸钠中的一种或多种；所述试剂的加入量为右佐匹克隆或佐匹克隆质量的0.1～4％，较佳地为0.5～2％。

9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的碱化剂以含碱化剂的溶液形式加入；所述含碱化剂的溶液中碱化剂的浓度较佳地为5～10wt％；所述含碱化剂的溶液中的溶剂为水或水和乙醇的混合液；所述含药酸性溶液中溶剂的用量以及所述含碱化剂的溶液中溶剂的用量之和为湿法制粒干物料质量的5～100％，较佳地为10～75％。

10.如权利要求1～9中任一项所述的制备方法，其特征在于：所述的湿法制粒按下述方式中的任一种进行具体操作：

方式(1)将含药酸性溶液与，碱化剂或含碱化剂的溶液均匀地混合，得制粒液，之后再将该制粒液与辅料进行挤压制粒、搅拌制粒、流化喷雾制粒或离心喷雾制粒得药物制剂；

方式(2)将含药酸性溶液与辅料均匀地混合，之后再与碱化剂或含碱化剂的溶液均匀地混合，进行挤压制粒或搅拌制粒得药物制剂；

方式(3)将碱化剂或含碱化剂的溶液和辅料均匀混合，再与含药酸性溶液均匀混合，进行挤压制粒或搅拌制粒得药物制剂；

方式(4)将含药酸性溶液与，1/3以下的辅料，以及碱化剂或含碱化剂的溶液均匀地混合之后再与剩余辅料混合进行挤压制粒或搅拌制粒得药物制剂；

所述的药物制剂为固体颗粒制剂、片剂、干混悬剂或胶囊剂。

11.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于：所述药物制剂为固体颗粒制剂时，所述的辅料为填充剂；所述药物制剂为片剂或胶囊剂时，所述的辅料为填充剂、崩解剂和润滑剂；所述的填充剂较佳地为乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、淀粉、甘露醇、蔗糖和麦芽糖醇中的一种或多种；所述的崩解剂较佳地为羧甲淀粉钠、羟丙纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种；所述的润滑剂较佳地为胶态二氧化硅、硬脂酸富马酸钠、滑石粉和硬脂酸镁中的一种或多种；所述填充剂与所述水溶性载体的用量之和较佳地为所述药物制剂质量的65～95％；所述崩解剂的用量较佳地为所述药物制剂质量的1.5～11％；所述润滑剂的用量较佳地为所述药物制剂质量的0.5～3％。

12.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：在制备所述镇静催眠药物制剂时还加入多塞平和/或其药学上可接受的盐，优选盐酸多塞平。

13.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于：所述多塞平和/或其药学上可接受的盐，尤其是盐酸多塞平的加入方式采用下述中的任一种：

(a)将多塞平和/或其药学上可接受的盐加入到配制好的所述含药酸性溶液中；

(b)在加入所述碱化剂或所述含碱化剂的溶液后，且在加入所述辅料之前，加入多塞平和/或其药学上可接受的盐；

(c)将多塞平和/或其药学上可接受的盐均匀地分散于所述辅料中，所述的辅料为所述方式(1)或(2)中所述的辅料，或方式(4)中所述的剩余辅料。

14.如权利要求12或13所述的制备方法，其特征在于：所述多塞平和/或其药学上可接受的盐的用量满足下述配比关系，所述多塞平药学上可接受的盐的用量同样折算成多塞平计算：

右佐匹克隆∶多塞平的质量比为1∶0.05～1∶8，较佳地为1∶0.25～1∶5；

佐匹克隆∶多塞平的质量比为1∶0.1～1∶16，较佳地为1∶0.5～1∶10。

15.由权利要求1～14中任一项所述的制备方法制得的镇静催眠药物制剂。