CZ299577B6

CZ299577B6 - Zpusob výroby vysoce cistého 4-kyano-3-trifluoromethyl-N-(3-p-fluorfenylsulfonyl-2-hydroxy-2-methylpropionyl) anilinu

Info

Publication number: CZ299577B6
Application number: CZ20050793A
Authority: CZ
Inventors: Malinak@Jirí
Original assignee: Interpharma Praha, A. S.
Priority date: 2005-12-20
Filing date: 2005-12-20
Publication date: 2008-09-03
Also published as: CZ2005793A3

Abstract

Zpusob výroby vysoce cistého 4-kyano-3-trifluoromethyl-N-(3-p-fluorfenylsulfonyl-2-hydroxy-2-methylpropionyl)anilinu oxidací 4-kyano-3-trifluoromethyl-N-(3-p-fluorfenylthio-2-hydroxy-2-methylpropionyl)anilinu peroxidem vodíku a kyselinou mravencí v methylacetátu jako reakcním rozpouštedle. Produkt je možno dále cistit rekrystalizací ze smesí methylacetátu a methanolu.

Description

Evropský patent EP 0 100 172; J. Med. Chem. 31, 885-887 (1988); mezinárodní přihláška vynálezu WO 01/00608 a evropská přihláška vynálezu EP 1 322 603 Al (WO 2004/039769) popisují způsoby výroby bicalutamidu jak ve formě racemátů, tak i ve formě separovaných enantiomerů.

Ve všech těchto způsobech je posledním syntetickým stupněm oxidace 4-kyano-3-trifluormethyl-N-(3-p-fluorfenylthio-2-hydroxy-2-methylpropionyl)anilinu vzorce II označovaného jako „sulfid“.

Výsledkem oxidace je bicalutamid, 4-kyano-3-trifluormethyl-N-(3-p-fluorfenylsulfonyl-2hydroxy-2-methylpropionyl)anilin vzorce I označovaný jako „sulfon“.

Podle EP 0 100 172 a J. Med. Chem., 31, 954-959 (1988) se sulfon vzorce I získává oxidací sulfidu vzorce II pomocí m-chloroperbenzoové kyseliny (MCPBA). Tento způsob využívají chlorované rozpouštědlo je nevýhodný v případě zvětšení měřítka z důvodu ekologického a z důvodu profilu nečistot produktu. Produkt je dále nutno čistit chromatograficky.

Také podle způsobu popsaného v J. Med. Chem., 31, 885-887 (1988) se sulfid vzorce II oxiduje m-chlorperbenzoovou kyselinou za získání opticky čistého sulfonu vzorce I, S(+)-bicalutamidu.

Alternativní možnosti pro oxidaci sulfidu vzorce II na sulfon vzorce I popisuje mezinárodní při40 hláška vynálezu WO 01/00608 a přihláška WO 20004/039769.

-1 CZ 299577 B6

Jedna skupina způsobů popisovaných v přihláškách vynálezu WO 01/00608 je založena na použití 30% vodného roztoku peroxidu vodíku jako oxidačního činidla. Jsou možné různé kombinace těchto způsobů, jenž zahrnují provedení oxidace v přítomnosti C1-C4 karboxylové kyseliny, v alkalicky vodném prostředí v přítomnosti organických rozpouštědel mísitelných s vodou (C1—

C4 alkohol a/nebo acetonitril) nebo za přítomnosti organických rozpouštědel nemísitelných s vodou. V posledním případě se používá katalyzátor fázového přenosu spolu se solemi kovů patřících do skupiny vanadu nebo chrómu.

Dále jsou v této přihlášce vynálezu (WO/0100608) navrženy jako oxidační činidla jiné anorgaio nické peroxosoli jako OXONE^R (2KHSO5.KHSO4.K2SO4); ty jsou používány ve směsi vody a rozpouštědel mísitelných i nemísitelných s vodou za použití katalyzátoru fázového přenosu.

Mezinárodní přihláška vynálezu WO 02/24638 popisuje oxidaci sulfidu vzorce II pomocí kyseliny trifluorperoxooctové připravené in šitu při teplotě -55 °C z peroxidu vodíku a anhydridu kyseliny trifluoroctové. Tento postup vyžaduje speciální aparaturu pro práci za nízkých teplot. Vlastní oxidační reakce se pak musela provádět v dichlormethanu jako rozpouštědle za chlazení při teplotě -15 až 0 °C. V přihlášce se jako možné rozpouštědlo uvádí široká skupina aprotických rozpouštědel, mj. ester, ale ve výhodném provedení a v příkladech se jako rozpouštědlo používá pouze dichlormethan.

Bicalutamid je prakticky nerozpustný ve vodě (5 g/1000 ml, při 37 °C). Podobně málo rozpustný je i meziprodukt oxidace sulfoxid vzorce III. Oxidačním činidlem se sulfoxid vzorce II oxiduje během reakce na sulfoxid vzorce III a nadbytek oxidačního činidla dále na sulfon vzorce I podle následujícího schématu:

(H) sulfid

F

Pokud se oxidace provádí v homogenním vodném systému za koncentrace optimální pro typické průmyslové procesy, může být výsledkem předčasné vysrážení produktu s nedoreagovaným meziproduktem sulfoxidem vzorce III. Obsah sulfoxidu vzorce III ve finálním produktu může dosáhnout až 1 až 2 % hmotn., což podstatně přesahuje limit přijatelný pro farmaceutické substance. Tuto nečistotu je velmi obtížné odstranit v důsledku podobných fyzikálně-chemických vlastností sulfoxidu vzorce III a sulfonu vzorce I. Opakované krystalizační postupy nejsou vždy účinné.

Pokud oxidace probíhá v heterogenním systému, je nutné používat fázový katalyzátor a zvýšenou intenzitu míchání reakční směsi, přičemž tyto faktory jsou limitující pro rychlost procesu.

Výtěžky dosažené postupem popsaným v mezinárodní přihlášce vynálezu WO 01/00608 jsou nízké - jen vzácně dosahují 85 %.

Postup podle mezinárodní přihlášky vynálezu W02004/039796 je pokrokem v přípravě velmi čistého bicalutamidu z hlediska obsahu nedoreagovaného sulfoxidu vzorce III. Dle publikovaných výsledků obsah nečistot v surovém produktu nepřesahuje 0,1 až 0,3 hmotn. % za výtěžků

90% až 95%. Jako oxidačního činidla se používá komplexu peroxid vodíku - močovina (ΌΗΡ) ve směsi C1-C4 karboxylových kyselin a organických rozpouštědel. Výhodným rozpouštědlem je směs kyseliny mravenčí a tetrahydrofuranu spolu s dalšími rozpouštědly. Kyselina mravenčí

-2CZ 299577 B6 (s obsahem vody až 20 % hmotn.) se používá až v pětinásobném nadbytku vůči organickému rozpouštědlu.

Nevýhodou tohoto způsobu je možnost předčasného vysrážení nedoreagovaného sulfoxidu vzorce III v množství řádově desetin procenta. Další nevýhodou je obsah zbytkové močoviny v konečném produktu.

Získaný surový bicalutamid se zpravidla musí dále čistit rekrystalizací. Takový způsob čištění popisuje mezinárodní přihláška vynálezu WO 2005-009946. Podle tohoto dokumentu se surový bicalutamid rozpustí s výhodou za varu v rozpouštědle, jako je např. voda, methanol, ethanol, ío dichlormethan, toluen, isopropanol apod. V tomto systému se surový bicalutamid ještě nemusí úplně rozpustit. Potom se provede krystalizace. V dalším provedení se může ke směsi surového bicalutamidu a prvního rozpouštědla přidat druhé rozpouštědlo, s výhodou v množství umožňujícím rozpuštění bicalutamidu. Toto rozpouštědlo může být stejné jako první rozpouštědlo a s výhodou se volí ze skupiny ethylacetát, acetonitril, aceton, tetrahydrofuran apod. V dalším provede15 ní může být druhým rozpouštědlem látka snižující rozpustnost (antisolvent).

V příklade se uvádějí různé systémy rozpouštědel, přičemž jediný příklad popisuje dosažené výsledky skutečně provedené krystalizace používá ethanol jako rozpouštědlo a vodu jako antisolvent. V tomto příkladu bylo dosaženo ve dvou krocích celkového výtěžku 94 % a čistoty

99,94 %. Získaný produkt měl obsah vody 0,11 % a obsah zbytkového ethanolu 142 ppm.

Vzhledem k omezené rozpustnosti surového bicalutamidu v ethanolu je nutno použít pro rozpouštění lOOg bicalutamidu 1923 ml ethanolu. V případě ethylacetátu se v tomto dokumentu uvádí spotřeba 1333 ml na 100 g bicalutamidu.

Tento způsob vyžaduje poměrně velká množství čistých rozpouštědel. Vzhledem k teplotám varu použitých rozpouštědel může být také obtížné vyhovět požadavkům na maximální přípustné limity zbytkových rozpouštědel.

Z výše popsaného popisu dosavadního stavu techniky vyplývá potřeba přípravy vysoce čistého produktu vzorce I bez použití chromatografické separace či z důvodu malé účinnosti opakované krystalizace či ekologicky závadných rozpouštědel a oxidačních činidel, jejichž residua se nevyhnutelně vyskytují v konečném produktu.

Způsob přípravy vysoce čistého bicalutamidu prostého nadlimitních nečistot včetně zbytkových rozpouštědel by byl podstatným farmaceutickým zlepšením.

Nyní byla neočekávaně nalezena nová příprava vysoce čistého produktu, u kterého se výše popsané nedostatky nevyskytují, a která je zvláště výhodná pro průmyslovou výrobu.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je způsob výroby vysoce čistého 4_kyano-3-trifluoromethyl-N-(3_pfluorfenylsulfonyl-2-hydroxy-2-methylpropionyl)anilinu vzorce I (bicalutamidu) oxidací sulfi45 du vzorce II peroxidem vodíku a kyselinou mravenčí v methylacetátu jako reakčním rozpouštědle.

Oxidačním činidlem pro přípravu bicalutamidu při způsobu podle vynálezu je směs kyseliny mravenčí a peroxidu vodíku, která je již sama o sobě ze stavu techniky známa. Překvapivě však bylo zjištěno, že pokud se použije jako rozpouštědlo v reakční směsi namísto C1-C4 alkoholu a/nebo acetonitrilu methylacetát, získá se produkt s velmi vysokou čistotou.

Methylacetát použitý jako rozpouštědlo v reakční směsi zabraňuje předčasnému vysrážení sulfoxidu a zajišťuje homogenní prostředí během celé doby reakce. Experimentálně bylo zjištěno,

-3CZ 299577 B6 že při provedení reakce podle přihlášky vynálezu W02004/039769 se produkt sráží již během reakce (do 1 hodiny) i s nedoreagovaným sulfoxidem, zatímco methylacetát brání krystalizaci produktů oxidační reakce po dobu několika hodin. Použitím methylacetátu jako rozpouštědla lze tedy dosáhnout velmi nízkého obsahu obtížně odstranitelných nečistot v hotovém produktu.

Další výhodou je, že se z důvodů homogenního prostředí nemusí používat katalyzátor fázového přenosu, jak tomu bylo v některých provedeních dokumentu WO 01/00608.

Popsané výhodné vlastnosti byly specificky prokázány pouze pro methylacetát použitý jako roz10 pouštědlo v reakční směsi. Jako rozpouštědlo není možné při způsobu podle vynálezu použít ani nejbližší vyšší ester ethylacetát, neboť po přídavku vody k reakční směsi nedojde za použitých podmínek ke krystalizaci produktu, ale k vytvoření emulze.

Použitá kyselina mravenčí má s výhodou koncentraci 80% hmotn. a bylo zjištěno, že voda 15 přítomná v kyselině způsob podle vynálezu nenarušuje. Způsob podle vynálezu je velmi účinný když objemový poměr kyseliny mravenčí k methylacetátu je 1:3. Je však možné použít i vyšší koncentraci kyseliny mravenčí a/nebo objemový poměr kyseliny mravenčí k methylacetátu až do

1:9. Nižší množství kyseliny mravenčí, které je nutno v poměru k rozpouštědlu použít, je tedy další výhodou ve srovnání se způsobem podle W02004/039769 (kyselina mravenčí :tetrahydro20 furan 1:1 až 5:1).

Optimální koncentrace použitého peroxidu vodíku je 30 až 40 % hmotn. při způsobu podle vynálezu nedochází ke vzniku a hromadění výbušných nebo jinak nebezpečných sloučenin.

Optimální reakční teplota oxidace je 25 až 35 °C. Není tedy nutné zařízení pro práci při nízkých teplotách.

Pro úplné dokončení oxidační reakce se používá přebytek peroxidu vodíku vzhledem k vypočtenému stechiometrickému množství. Optimální molámí poměr sulfidu vzorce II k peroxidu vodíku je 1:4.

Produkt se z reakční směsi získává snížením rozpustnosti přídavkem vody čištěné reverzní osmózou (čištěné vody RO) do reakční směsi, což způsobí jeho precipitaci, a po promytí čištěnou vodou RO se získá odfiltrováním produkt, který se za vakua a teploty 100 až 120 °C zbaví použi35 tých rozpouštědel.

Takto získaný produkt má čistotu min. 99,8% (HPLC) a po krystalizaci 99,9% (HPLC).

V dalším provedení vynálezu se surový produkt s výhodou dále čistí rekrystalizací ze směsi 40 methylacetátu a methanolu.

Surový bicalutamid se rozpustí za refluxu ve směsi methylacetátu a methanolu. Za teploty refluxu se postupně během 1,5 až 2 hodin přidává čištěná voda. Směs se poté postupně ochladí na teplotu 20 až 25 °C a míchá se 2 hodiny. Krystaly bicalutamidu se odfiltrují a promyjí čištěnou vodou a suší při teplotě 70 až 120 °C za vakua.

Pro rozpuštění 100 g surového bicalutamidu se s výhodou použije přibližně 380 ml methylacetátu a přibližně 120 ml methanolu. Množství vody přidané na 100 g surového bicalutamidu je přibližně 1200 ml. Doba chlazení směsi je s výhodou přibližně 1 hod.

Tímto způsobem lze dosáhnout potřebné čistoty a obsahu zbytkových rozpouštědel již v jednom stupni a s podstatně nižší spotřebou čistých rozpouštědel než při použití způsobů podle dosavadního stavu techniky.

-4CZ 299577 B6

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Příprava surového bicalutamidu:

K míchanému a chlazenému roztoku kyseliny mravenčí 85 % hmotn. (433 ml) se přidá při teplotě až 5 °C vodný peroxid vodíku 37 °C hmotn. (156,6 ml; 1,697 mol). Pak se bez chlazení oxidační směsi zředí 600 ml methylacetátu. Dále se do této směsi přidá roztok připravený z 4-kyano-3trifluoromethyl-N-(3-p-fluorfenylsulfonyl-2-hydroxy-2-methylpropionyl)anilinu (170,0 g;

ío 0,4267 mol) a 697 ml methylacetátu tak rychle, aby teplota reakční směsi nepřestoupila 35 °C.

Reakční směs se míchá při teplotě 25 až 35 °C a monitoruje HPLC.

Po doreagování směsi (cca 3 až 5 h) se reakční směs postupně zředí čištěnou vodou RO (1700 ml, až 25 °C). Precipitovaná látka se odfiltruje a promyje 1700 ml čištěné vody RO.

Surový bicalutamid se suší při teplotě od 70 °C. Bílá látka se získá s výtěžkem 170,28 g, 92,7 %.

Příklad 2

Porovnání různých způsobů oxidace sulfidu vzorce II na sulfon vzorce 1 (bicalutamid)

V následující tabulce jsou shrnuty experimenty týkající se přípravy bicalutamidu z výchozího sulfidu vzorce II s čistotou 99,65 % (čistota by vždy měla být co nejvyšší). Jako oxidovadlo se používal buď komplex peroxid vodíku-močovina (UHP) nebo peroxid vodíku, vždy v molámím poměru vzhledem k sulfidu vzorce II 1:4. Jako reakční rozpouštědlo se používal methylacetát (MeOAc) nebo tetrahydrofuran (THF). Použitý peroxid vodíku měl vždy koncentraci 37 % hmotn.

Tabulka 1: Porovnání různých způsobů oxidace

Pokus:	Sulfid II (9)	Rozpouštědlo (ml)	Kyselina mravenči (ml)	Oxidovadlo	Čistota surového bicalutamidu % plochy HPLC
A	1,965	MeOAc 18,0	2,0 (97%)	UHP 1,86 g	99,76
B	1,965	THF 3,5	16,5 (97%)	H₂O₂ 1,81 ml	99,04
C W02004/039769	1,965	THF 3,5	16,5 (85%)	UHP 1,86 g	99,28
D podle vynálezu	1,965	MeOAc 15,0	5,0 (85%)	H₂O₂ 1,81 ml	99,80
E podle vynálezu	1,965	MeOAc 15,0	5,0 (97%)	h₂o₂ 1,81 ml	99,71

-5CZ 299577 B6

F	1,965	MeOAc15,0	5,0 (85%)	UHP 1,86 g	99,69
G	1,965	MeOAc15,0	5,0 (97%)	UHP 1,86 g	99,69

(v závorce je uvedena koncentrace použité kyseliny mravenčí v % hmotn.)

Z tabulky vyplývá, že v případě použití pouze 25 % obj. kyseliny mravenčí ve směsi s methylacetátem (kyselina mravenčí : methylacetát 1:3) podle vynálezu (pokus D) se dosáhne čistoty až

99,80 % ve srovnání s postupem podle WO 2004/039769 (pokus C) používajícího směsi kyselina mravenčí-THF v objemovém poměru 16:5:3,5. Jestliže se u tohoto provedení podle stavu techniky zvýší poměr použitého THF ke kyselině mravenčí (pokus B), dochází k dřívějšímu vysrážení látky z reakční směsi a tedy vyššímu obsahu nečistot (rozpustnost bicalutamidu v kyselině mravenčí je vyšší než rozpustnost v THF.

o

Při provádění způsobu podle vynálezu ve větším měřítku s použitím 170 g sulfidu vzorce II jako výchozí suroviny, bylo ve dvou experimentech získáno vždy 170 g surového bicalutamidu o čistotě 99,84 %, popř. 99,80 % (procenta plochy HPLC). Při dalším pokusu ještě ve větším měřítku bylo získáno 269,9 g produktu opět s velmi vysokou čistotou 99,91 % plochy HPLC.

Tyto látky byly pouze jednou rekrystalizovány s výtěžkem 97 % a čistotou 99,89 až 99,94 % plochy HPLC.

Příklad 3

Příprava čištěného bicalutamidu

Surový bicalutamid získaný v příkladu 1 (170,0 g) se rozpustí za refluxu ve směsi methylacetátu (646 ml) a methanolu (204 ml). Za teploty refluxu se postupně během 1,5 až 2 hodin přidává celkem 2040 ml čištěné vody RO.

Směs se poté postupně během 1 hodiny ochladí na teplotu 20 až 25 °C a míchá se 2 hodiny.

Krystaly bicalutamidu se odfiltrují a promyjí čištěnou vodou RO (2040 ml) a suší při teplotě 70 30 až 120 °C za vakua. Získané bílé krystaly mají čistotu 99,90 % (HPLC) při výtěžku 167,64 g (98,6 % výtěžek).

Obsah rozpouštědel (plynová chromatografíe):

methanol do 10xl0'⁴% (100 ppm), což plně odpovídá požadavkům platné směrnice ICH Q3C pro 35 zbytková rozpouštědla (ICH Harmonized Tripartitě Guideline) vydané International conference on harmonisation of technical requirements for registration of pharmaceuticals for human use)

Elementární analýza: C]₈H₁₄O₄SF₄

	Nalezeno:	Teorie:
Uhlík	50,22 %	50,23 %
Vodík	3,23 %	3,28 %
Dusík	6,41 %	6,51 %
Fluor	17,66%	17,66%
Síra	7,62 %	7,45 %

Infračervená spektroskopie (FTIR Bruker Equinox 55spektrometer, KBr, tableta):

-6CZ 299577 B6

Charakteristické pásy v cm'¹:

v_OH3576, 3442, v_NH3115, 3071, 3052, 2991, 2944, v_c=N2231, v_c=01689, v_NH 1517, v_arom 1613, 1592, 1504, 1495, překryv v_C-n a v_S021141

Další pásy vcm'¹: 1454, 1431, 1409, 1380, 1312, 1291, 1242, 1181, 1102, 1082, 1053, 1015, 954, 906, 895, 860, 841, 820, 781, 762, 743, 709, 675, 642, 578, 561, 537, 515, 508, 477, 440 ío Závěr: infračervené spektrum měřeného vzorkuje ve shodě se strukturou Bicalutamidu.

NMR spektrometrie:

’Η-NMR (500 MHz, FT-NMR spectrometr Bruker AVANCE-500) v DMSO při 32 °C:

¹³C-NMR při 125,7 MHz v DMSO při 32 °C.

Výsledek:

δ: 1,43 (s, 3H), 3,96 (AB, 2H, ²J=14,8 Hz), 6,40 (s, 1H), 7,33-7,38 (m, 2H), 7,92-7,96 (m, 2H),

8,07 (d, 1H, J₁₂ ^:(bs, 1H).

=8,6 Hz), 8,22 (dd, 1H, J₂₁=8,6 Hz, J_2>3=2,2 Hz), 8,43 (d, 1H, J_3j2=2,2 Hz), 10,37

Závěr: Spektra ’H a ¹³C NMR jsou v plném souhlasu s se strukturou Bicalutamidu a neobsahují signály nečistot.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob výroby vysoce čistého 4-kyano-3_trifluormethyI-N-(3-p-fluorfenylsulfonyl-2hydroxy-2-methylpropionyl)anilinu oxidací 4-kyano-3-trifluormethyl-N-(3-p-fluorfenylthio2-hydroxy-2-methylpropionyl)anilinu peroxidem vodíku a kyselinou mravenčí, vyznačující se tím, že oxidace se provádí v methylacetátu jako reakčním rozpouštědle a produkt

35 se případně dále čistí použitím methylacetátu.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se v reakční směsi použije objemový poměr kyseliny mravenčí k methylacetátu 1:
3 až 1:9.

40 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že kyselina mravenčí přidávaná do reakční směsi má koncentraci 80 % hmotnostních.
4. Způsob podle některého z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že se v reakční směsi použije přebytek peroxidu vodíku vzhledem k vypočtenému stechiometrickému množství,

45 s výhodou v molámím poměru 4-kyano-3-trifluormethyl-N-(3-p-fluorfenylthio-2-hydroxy-2methylpropionyl)anilinu k peroxidu vodíku 1:4.
5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že koncentrace peroxidu vodíku přidávaného do reakční směsi je 30 až 40 % hmotnostních.
6. Způsob podle některého z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že oxidační reakce se provádí při teplotě 25 až 35 °C.

-7CZ 299577 B6
7. Způsob podle některého z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že získaný 4-kyano-3-trifluormethyl-N-(3-p-fluorfenylsulfonyl-2-hydroxy_2-methylpropionyl)anilin se dále čistí rekrystalizací ze směsi methylacetátu a methanolu.

5
8. Způsob podle nároku 7, v y z n a č u j í c í se tím, že zahrnuje následující kroky:

a) 4-kyano-3-trifIuormethyl-N-(3-p-fluorfenylsulfonyl-2-hydroxy-2-methylpropionyl)anilin se na refluxu rozpustí ve směsi methylacetátu a methanolu;

b) ke směsi z kroku a) se za refluxu postupně v průběhu 1,5 až 2 hodin přidává voda;

c) směs z kroku b) se ochladí na teplotu 20 až 25 °C a míchá se 2 hodiny;

10 d) kiystaly 4-kyano-3-trifluormethyl-N-(3-p-fluorfenylsulfonyl-2-hydroxy-2-methylpropionyljanilinu získané v kroku c) se odfiltrují, promyjí vodou a suší při teplotě 70 až 120 °C ve vakuu.
9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že na 100 g 4-kyano-3-trifluor15 methyl-N-(3-p-fluorfenylsulfonyl-2-hydroxy-2-methylpropionyl)anilinu se v kroku a) použije pro rozpouštění 380 ml methylacetátu a 120 ml methanolu a v kroku b) se přidá 1200 ml vody.
10. Způsob podle nároku 8 nebo 9, vyznačující se tím, že doba chlazení v kroku c) je 1 hodina.